CN100360508C - 咪唑-2-酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种咪唑-2-酮类化合物及其制备方法和用途。咪唑-2-酮类化合物结构通式为I式和II式。其制备方法为0.5～2.0当量取代的α-氨基苯乙酮的盐酸盐(III)与1当量的取代的苯基异氰酸酯(IV)，在惰性溶剂甲苯的存在下，常压回流过夜，得到相应的化合物I和II。该类化合物及其生理可接受的盐用于制备治疗前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌及白血病药物。本发明的优点是：所需原料容易制备、价格低廉，原料在易得溶剂甲苯的存在下，常压回流过夜后，用氯仿提取回收，即可得目标化合物。并首次发现其具有上述抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种咪唑-2-酮类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
使君子科(Combretastaceae)的风车藤(Combretum)属植物是一类分布于热带和亚热带的灌木和树木，其中有25个种在非洲和印度被用于治疗麻风(Combretum sp.Roots)和癌症(Combretum latifolium)等，但仅有几个种得到过一些研究，主要是Combretum micratbum和Combretum zeyberi。70年代末，美国国家癌症研究所在筛选中发现Combretum属的一个种Combretumcaffrum植物对小鼠P388淋巴白血病细胞具有很高的抑制作用。80年代开始，人们开始对这种植物进行了广泛的研究，分离、鉴定出了大量高活性的化合物，其中，Combretastin A-4(CA-4)是Combretum caffrum植物提取物的最有效活性成分之一，它的磷酸盐作为前药现在已经处于临床II期研究中。鉴于这类化合物在抗肿瘤方面很好的前景，这类化合物的结构修饰也在不断的进行中。日本学者Koji.Ohsumi等人在研究此类化合物AC-7739的构效关系时发现其与秋水仙碱具有相似的结构因素，进一步研究发现，当结构中的两个苯环处于顺式构象时活性最好，于是他们于1998年引入五元杂环来连接两苯环结构固定AC-7739的构象，得到了在体内外具有更好活性的化合物。之后朝鲜等国有人分别将五元杂环替换成吡唑、噻唑、三唑、四唑、噁唑、呋喃酮、环醚、环戊酮等，得到了体内外活性很好的化合物。从而可以看出此类五元环限制的CA-4类似物具有光明的前景。
发明内容
本发明目的是提供一种咪唑-2-酮类化合物及其制备方法和用途。
咪唑-2-酮类化合物结构通式为：
其中R1＝氢，2、3或4-溴，2、3或4-氯，3，4-二氯，2，4-二氟，2、3或4-硝基，2、3或4-甲氧基，2、3或4-羟基，3，4-二甲氧基，3，4，5-三甲氧基，3，4-二氧亚甲基，3，4-二乙烯基，3-硝基-4-甲氧基，3-氨基-4-甲氧基，2、3或4-乙氧基，4-二甲氨基；
R2＝氢，4-甲基，4-氯，4-溴，2或3-氯，2或3-溴，2、3或4-甲氧基，3，4-二甲氧基，3，4，5-三甲氧基，2、3或4-羟基，4-羟基-3，5-二甲氧基，3-硝基-4-甲氧基，3-氨基-4-甲氧基，
其中R1＝氢，2、3或4-溴，2、3或4-氯，3，4-二氯，2，4-二氟，2、3或4-硝基，2、3或4-甲氧基，2、3或4-羟基，3，4-二甲氧基，3，4，5-三甲氧基，3，4-二氧亚甲基，3，4-二乙烯基，3-硝基-4-甲氧基，3-氨基-4-甲氧基，2、3或4-乙氧基，4-二甲氨基；
R2＝2、或3-氯，2、或3-溴，2、3或4-甲氧基，3，4-二甲氧基，3，4，5-三甲氧基，2、3或4-羟基，4-羟基-3，5-二甲氧基，3-硝基-4-甲氧基，3-氨基-4-甲氧基。
一种咪唑-2-酮类化合物的制备方法：0.5～2.0当量的氢、4-甲基、4-氯、4-溴取代的α-氨基苯乙酮的盐酸盐III与1当量的氢、2-溴、3-溴、4-溴、2-氯、3-氯、4-氯、3，4-二氯、2，4-二氟、
2-硝基、3-硝基、4-硝基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-羟基、3-羟基、4-羟基、3，4-二甲氧基、3，4，5-三甲氧基、3，4-二氧亚甲基、3，4-二乙烯基，、3-硝基-4-甲氧基，3-氨基-4-甲氧基、2-乙氧基、3-乙氧基、4-乙氧基、4-二甲氨基取代的苯基异氰酸酯IV，在惰性溶剂甲苯的存在下，常压回流过夜，交叉反应得到相应的化合物I，
另一种咪唑-2-酮类化合物的制备方法：0.5～2.0当量的2-氯、3-氯、2-溴、3-溴、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、3，4-二甲氧基、3，4，5-三甲氧基、2-羟基、3-羟基、4-羟基、4-羟基-3，5-二甲氧基、3-硝基-4-甲氧基，3-氨基-4-甲氧基取代的α-氨基苯乙酮的盐酸盐III和1当量的氢、2-溴、3-溴、4-溴、2-氯、3-氯、4-氯、3，4-二氯、2，4-二氟、2-硝基、3-硝基、4-硝基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-羟基、3-羟基、4-羟基、3，4-二甲氧基、3，4，5-三甲氧基、3，4-二氧亚甲基、3，4-二乙烯基、3-硝基-4-甲氧基，3-氨基-4-甲氧基、2-乙氧基、3-乙氧基、4-乙氧基、4-二甲氨基取代的苯基异氰酸酯IV，在惰性溶剂甲苯的存在下，常压回流过夜，交叉反应同时得到相应的化合物I和II；或是相应的1当量的取代苯胺合成化合物IV后不经纯化直接和0.5～2.0当量的化合物III在惰性溶剂甲苯的存在下，常压回流过夜，交叉反应得到相应的化合物I和II，
该类化合物及其生理可接受的盐用于制备前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌及白血病药物，
其中R1、R2如权利要求1所定义。
本发明的优点是：所需原料容易制备、价格低廉，原料在在易得惰性溶剂甲苯的存在下，常压回流过夜后，用常用溶剂如氯仿提取回收，即可得目标化合物。
附图说明
附图是MZ-3对HL60细胞生长曲线的影响示意图。
具体实施方式
本发明结构通式I和II可通过以下步骤制得：
根据上述反应式，化合物III与IV在惰性溶剂如甲苯的存在下回流过夜，经过柱层析分离可分别得到目标化合物；也可以将取代苯胺合成化合物IV后不经纯化直接和化合物III反应得到目标化合物。其中当R2＝H、4-CH3、4-Cl、4-Br时得到化合物I，R1＝H、2、3或4-Br、2、3或4-Cl、3，4-2Cl、2，4-2F、2、3或4-NO2、2、3或4-CH3O、2、3或4-OH、3，4-2CH3O、3，4，5-3CH3O、3，4-OCH2O、3，4-(CH＝CH-)2、3-NO2-4-CH3O、3-NH2-4-CH3O、3-NH3 +Cl--4-CH3O、2、3或4-OC2H5、4-N(Me)2；当R2＝2或3-Cl、2或3-Br、2、3或4-CH3O、3，4-2CH3O、3，4，5-3MeO、2、3或4-OH、4-OH-3，5-2CH3O、3-NO2-4-CH3O、3-NH2-4-CH3O、3-NH3 +Cl--4-CH3O时，同时得到化合物I和II，其中R1＝H、2、3或4-Br、2、3或4-Cl、3，4-2Cl、2，4-2F、2、3或4-NO2、2、3或4-CH3O、2、3或4-OH、3，4-2CH3O、3，4，5-3CH3O、3，4-OCH2O、3，4-(CH＝CH-)2、3-NO2-4-CH3O、3-NH2-4-CH3O、3-NH3 +Cl--4-CH3O、2、3或4-OC2H5、4-N(Me)2。
原料III可通过相应的α-溴代苯乙酮制得(参照M.C.Rebstock.et.J.A.C.S，77，24-26，1955)，IV可通过取代苯胺和固体光气反应制得(参照实施例22)。
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：N-苯基-3-苯基-4-(4′-氯)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)的制备
0.95g(4.62mmol)4-氯-α-氨基苯乙酮盐酸盐(III)溶于16.9ml甲苯中，加入0.5g(4.20mmol)苯基异氰酸酯(IV)，回流过夜，停止回流，抽滤除去固体，并用氯仿20ml×2洗涤，合并滤液，依次用饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压回收溶剂，得到黄褐色固体，柱层析分离，得到白色固体0.72g，收率88.4％。m.p.206.6-208.5℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：10.90(s，1H)，7.60-7.62(m，2H)，7.36-7.47(m，6H)，7.33(s，1H)，7.23-7.29(m，3H)，7.17(m，1H)，7.04-7.07(m，2H).
实施例2：N-苯基-3-苯基-4-(4′-溴)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)的制备
操作同实施例1，只是用4-溴-α-氨基苯乙酮盐酸盐代替了4-氯-α-氨基苯乙酮盐酸盐，得到白色固体，收率76.8％。m.p.218.6-220.5℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：10.86(s，1H)，7.60-7.62(m，2H)，7.37-7.48(m，7H)，7.34(s，1H)，7.23-7.25(m，2H)，7.17(m，1H)，6.98-7.01(m，2H).
实施例3：N-苯基-3-苯基-4-苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)的制备
操作同实施例1，只是用α-氨基苯乙酮盐酸盐代替了4-氯-α-氨基苯乙酮盐酸盐，得到白色固体，收率93.8％。m.p.168.8-171.3℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：10.92(s，1H)，7.62-7.64(d，2H)，7.37-7.45(m，5H)，7.33(s，1H)，7.25-7.31(m，5H)，7.12-7.18(m，3H).
实施例4：N-苯基-3-苯基-4-(3′，4′-二氯)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)的制备
操作同实施例1，只是用3，4-二氯-α-氨基苯乙酮盐酸盐代替了4-氯-α-氨基苯乙酮盐酸盐，得到白色固体，收率81.5％。m.p.168.8-171.3℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：10.82(s，1H)，7.60-7.62(m，2H)，7.45-7.48(m，3H)，7.37-7.41(m，3H)，7.32(s，1H)，7.26-7.27(m，2H)，7.24(m，1H)，7.17(m，1H)，6.87-6.90(m，1H).
实施例5：N-苯基-3-苯基-4-(2′，4′-二氟)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)的制备
操作同实施例1，只是用2，4-二氟-α-氨基苯乙酮盐酸盐代替了4-氯-α-氨基苯乙酮盐酸盐，得到白色固体，收率79.8％。m.p.214.7-217.2℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：10.90(s，1H)，7.60-7.65(d，2H)，7.37-7.44(m，5H)，7.37(s，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.12-7.17(m，2H)，6.80-6.85(m，2H).
实施例6：N-苯基-3-苯基-4-(4′-硝基)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)的制备
操作同实施例1，只是用4-硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐代替了4-氯-α-氨基苯乙酮盐酸盐，得到淡黄色固体，收率83.7％。m.p.221.5-222.9℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：10.80(s，1H)，8.13-8.15(d，2H)，7.60-7.62(d，2H)，7.53(s，1H)，7.49-7.51(m，3H)，7.38-7.42(m，2H)，7.25-7.31(m，5H)，7.19(m，1H).
实施例7：N-苯基-3-苯基-4-(4′-甲氧基)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)的制备
操作同实施例1，只是用4-甲氧基-α-氨基苯乙酮盐酸盐代替了4-氯-α-氨基苯乙酮盐酸盐，得到白色固体，收率83.5％。m.p.191.1-191.9℃。
1HNMR(8，CDCl3)：10.93(s，1H)，7.61-7.63(d，2H)，7.39-7.44(m，4H)，7.36(s，1H)，7.24-7.26(m，3H)，7.16(m，1H)，7.04-7.06(d，2H)，6.73-6.81(d，2H)，3.80(s，3H).
实施例8：N-苯基-3-苯基-4-取代苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)的制备
操作过程同实施例1，分别用2或3-Br、2或3-Cl、2或3-NO2、2或3-CH3O、2、3或4-OH、3，4-2CH3O、3，4，5-3CH3O、3，4-OCH2O、3，4-(CH＝CH-)2、3-NO2-4-CH3O、3-NH2-4-CH3O、3-NH3 +Cl--4-CH3O、2、3或4-OC2H5、4-N(Me)2取代的α-氨基苯乙酮盐酸盐代替4-氯-α-氨基苯乙酮盐酸盐，可以得到相应的产物I，收率从72.3-93.8％不等。
实施例9：N-(4′-甲基)苯基-3-(4′-甲基)苯基-4-(4′-氯)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)的制备
操作同实施例1，用4-甲基苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，得到白色固体，收率86.7％。m.p.234.3-235.8℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：10.77(s，1H)，7.45-7.47(d，2H)，7.29(s，1H)，7.21-7.24(m，4H)，7.15-7.17(d，2H)，7.08-7.10(d，2H)，7.03-7.05(d，2H)，2.33-2.38(d，6H).
实施例10：N-(4′-甲基)苯基-3-(4′-甲基)苯基-4-(4′-溴)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)的制备
操作同实施例1，用4-甲基苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，同时用4-溴-α-氨基苯乙酮盐酸盐代替了4-氯-α-氨基苯乙酮盐酸盐，得到白色固体，收率87.6％。m.p.242.9-244.4℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：10.76(s，1H)，7.45-7.47(d，2H)，7.38-7.40(d，2H)，7.30(s，1H)，7.21-7.23(d，2H)，7.15-7.17(d，2H)，7.08-7.10(d，2H)，6.97-6.99(d，2H)，2.33-2.38(d，6H).
实施例11：N-(4′-甲基)苯基-3-(4′-甲基)苯基-4-苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)的制备
操作同实施例1，用4-甲基苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，同时用α-氨基苯乙酮盐酸盐代替了4-氯-α-氨基苯乙酮盐酸盐，得到白色固体，收率84.3％。m.p.179.5-180.0℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：10.85(s，1H)，7.49-7.51(d，2H)，7.31(s，1H)，7.28-7.30(m，3H)，7.12-7.23(m，8H)，2.35-2.41(d，6H).
实施例12：N-(4′-甲基)苯基-3-(4′-甲基)苯基-4-(3′，4′-二氯)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)的制备
操作同实施例1，用4-甲基苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，同时用3，4-二氯-α-氨基苯乙酮盐酸盐代替了4-氯-α-氨基苯乙酮盐酸盐，得到白色固体，收率85.5％。m.p.194.8-197.2℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：10.73(s，1H)，8.81-8.82(m，2H)，7.45-7.47(d，2H)，7.29-7.33(m，2H)，7.23(s，1H)，7.15-7.17(d，2H)，7.09-7.11(d，2H)，6.85-6.87(d，2H)，2.33-2.39(d，6H).
实施例13：N-(4′-甲基)苯基-3-(4′-甲基)苯基-4-(2′，4′-二氟)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)的制备
操作同实施例1，用4-甲基苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，同时用2，4-二氟-α-氨基苯乙酮盐酸盐代替了4-氯-α-氨基苯乙酮盐酸盐，得到白色固体，收率82.5％。m.p.208.0-210.6℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：10.80(s，1H)，7.46-7.48(t，2H)，7.32(s，1H)，7.15-7.20(t，3H)，7.06-7.10(t，3H)，6.76-6.82(m，2H)，2.33-2.36(d，6H).
实施例14：N-(4′-甲基)苯基-3-(4′-甲基)苯基-4-(4′-硝基)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)的制备
操作同实施例1，用4-甲基苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，同时用4-硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐代替了4-氯-α-氨基苯乙酮盐酸盐，得到淡黄色固体，收率79.6％。m.p.233.5-235.1℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：10.73(s，1H)，8.12-8.15(d，2H)，7.51(s，1H)，7.47-7.49(d，2H)，7.29-7.30(d，2H)，7.26-7.27(d，2H)，7.18-7.20(d，2H)，7.12-7.14(d，2H)，2.36-2.42(d，6H).
实施例15：N-(4′-甲基)苯基-3-(4′-甲基)苯基-4-(4′-甲氧基)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)的制备
操作同实施例1，用4-甲基苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，同时用4-甲氧基-α-氨基苯乙酮盐酸盐代替了4-氯-α-氨基苯乙酮盐酸盐，得到白色固体，收率80.6％。m.p.219.8-220.5℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：10.86(s，1H)，7.48-7.50(d，2H)，7.23(s，1H)，7.21-7.22(d，2H)，7.17-7.19(d，2H)，7.11-7.13(d，2H)，7.05-7.07(d，2H)，6.79-6.81(d，2H)，3.80(s，3H)，2.35-2.40(d，6H).
实施例16：N-(4′-甲基)苯基-3-(4′-甲基)苯基-4-取代苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)的制备
操作过程同实施例1，分别用2或3-Br、2或3-Cl、2或3-NO2、2或3-CH3O、2、3或4-OH、3，4-2CH3O、3，4，5-3CH3O、3，4-OCH2O、3，4-(CH＝CH-)2、3-NO2-4-CH3O、3-NH2-4-CH3O、3-NH3 +Cl--4-CH3O、2、3或4-OC2H5、4-N(Me)2取代的α-氨基苯乙酮盐酸盐代替4-氯-α-氨基苯乙酮盐酸盐，同时用4-甲基苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，可以得到相应的产物I，收率从69.5-95.2％不等。
实施例17：N-(4′-氯)苯基-3-(4′-氯)苯基-4-(4′-氯)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)的制备
操作同实施例1，用4-氯-苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，得到白色固体，收率83.3％。m.p.215.6-217.4℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：10.82(s，1H)，7.50-7.56(m，4H)，7.45(s，1H)，7.43(s，1H)，7.39(s，1H)，7.39(m，1H)，7.34(m，2H)，7.31(s，1H)，7.16-7.18(d，2H)，7.04-7.06(d，2H).
实施例18：N-(4′-氯)苯基-3-(4′-氯)苯基-4-(4′-溴)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)的制备
操作同实施例1，用4-氯-苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，同时用4-溴-α-氨基苯乙酮盐酸盐代替了4-氯-α-氨基苯乙酮盐酸盐，得到白色固体，收率78.5％。m.p.212.8-215.2℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：10.02(s，1H)，7.56(s，1H)，7.56-7.57(d，2H)，7.51-7.53(d，2H)，7.41-7.43(d，2H)，7.34-7.36(d，2H)，7.30(d，1H)，6.92-6.94(d，2H).
实施例19：N-(4′-氯)苯基-3-(4′-氯)苯基-4-(2′，4′-二氟)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)的制备
操作同实施例1，用4-氯-苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，同时用2，4-二氟-α-氨基苯乙酮盐酸盐代替了4-氯-α-氨基苯乙酮盐酸盐，得到白色固体，收率80.3％。m.p.188.0-190.0℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：10.82(s，1H)，7.64-7.66(m，1H)，7.51-7.54(m，3H)，7.33-7.36(m，5H)，7.10-7.15(m，2H)，6.92(m，1H)，6.81-6.88(m，1H)，6.76-6.81(m，1H).
实施例20：N-(4′-氯)苯基-3-(4′-氯)苯基-4-(4′-甲氧基)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)的制备
操作同实施例1，用4-氯-苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，同时用4-甲氧基-α-氨基苯乙酮盐酸盐代替了4-氯-α-氨基苯乙酮盐酸盐，得到白色固体，收率75.7％。m.p.219.6-222.5℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：10.86(s，1H)，7.48-7.55(m，3H)，7.31-7.40(m，4H)，7.14-7.19(m，2H)，6.95-7.03(dd，2H)，5.80-5.82(d，2H)，3.80(s，3H).
实施例21：N-(4′-氯)苯基-3-(4′-氯)苯基-4-取代苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)的制备
操作过程同实施例1，分别用H、2或3-Br、2或3-Cl、3，4-2Cl、2、3或4-NO2、2或3-CH3O、2、3或4-OH、3，4-2CH3O、3，4，5-3CH3O、3，4-OCH2O、3，4-(CH＝CH-)2、3-NO2-4-CH3O、3-NH2-4-CH3O、3-NH3 +Cl--4-CH3O、2、3或4-OC2H5、4-N(Me)2取代的α-氨基苯乙酮盐酸盐代替4-氯-α-氨基苯乙酮盐酸盐，同时用4-氯-苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，可分别得到相应的产物I，收率从76.2-93.2不等。
实施例22：N-(3′，4′，5′-三甲氧基)苯基-3-(3′，4′，5′-三甲氧基)苯基-4-(4′-溴)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)及3-(3′，4′，5′-三甲氧基)苯基-4-(4′-溴)苯基-咪唑-2-酮(II)的制备
0.20g(1.09mmol)3，4，5-三甲氧基苯胺溶于4ml甲苯中，冰浴下滴入0.24g固体光气和4ml甲苯的溶液，搅拌反应1小时后，开始室温反应，慢慢升温至回流，4小时后，加入0.55g(2.19mmol)4-溴-α-氨基苯乙酮盐酸盐(III)，补加甲苯10ml，回流过夜，冷却，抽滤除去固体，并用氯仿20ml×2洗涤，合并滤液，依次用饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压回收溶剂，得到黄褐色固体，过柱，分别得白色固体I 0.16g，收率47.8％，m.p.190.0-191.8℃；白色固体II 0.10g，收率22.6％，m.p.170.4-172.1℃。
I：1HNMR(δ，CDCl3)：9.83(s，1H)，7.55-7.57(m，3H)，7.39-7.41(d，2H)，6.84(s，2H)，3.88(s，6H)，3.83(s，3H).
II：1HNMR(δ，CDCl3)：10.82(s，1H)，7.42-7.44(d，2H)，7.30(s，1H)，7.01-7.03(d，2H)，6.89(s，2H)，6.44(s，2H)，3.87(s，9H)，3.83(s，3H)，3.75(s，6H).
实施例23：N-(3′，4′，5′-三甲氧基)苯基-3-(3′，4′，5′-三甲氧基)苯基-4-(4′-溴)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)及3-(3′，4′，5′-三甲氧基)苯基-4-(4′-溴)苯基-咪唑-2-酮(II)的制备
0.55g(2.19mmol)4-溴-α-氨基苯乙酮盐酸盐(III)溶于15ml甲苯中，加入0.23g(1.09mmol)3，4，5-三甲氧基-苯基异氰酸酯(IV)，回流过夜，冷却，抽滤除去固体，并用氯仿20ml×2洗涤，合并滤液，依次用饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压回收溶剂，得到黄褐色固体，过柱，分别得白色固体I 0.20g，收率59.8％，白色固体II 0.12g，收率27.18％。
实施例24：N-(3′，4′，5′-三甲氧基)苯基-3-(3′，4′，5′-三甲氧基)苯基-4-(4′-氯)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)及3-(3′，4′，5′-三甲氧基)苯基-4-(4′-氯)苯基-咪唑-2-酮(II)的制备
操作同实施例22，只是用4-氯-α-氨基苯乙酮盐酸盐代替了4-溴-α-氨基苯乙酮盐酸盐，分别得白色固体I，收率52.7％，m.p.206.6-208.2℃；白色固体II，收率20.4％，m.p.177.7-180.8℃。
I：1HNMR(δ，CDCl3)：10.82(s，1H)，7.26-7.28(d，2H)，7.08-7.09(d，2H)，6.89(s，2H)，6.44(s，2H)，3.87(s，9H)，3.83(s，3H)，3.75(s，6H).
II：1HNMR(δ，CDCl3)：9.85(s，1H)，7.54(s，1H)，7.48-7.50(d，2H)，7.42-7.44(d，2H)，3.89(s，6H)，3.85(s，3H).
实施例25：N-(3′，4′，5′-三甲氧基)苯基-3-(3′，4′，5′-三甲氧基)苯基-4-(2′，4′-二氟)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)及3-(3′，4′，5′-三甲氧基)-苯基-4-(2′，4′-二氟)苯基-咪唑-2-酮(II)的制备
操作同实施例22，只是用2，4-二氟-α-氨基苯乙酮盐酸盐代替了4-溴-α-氨基苯乙酮盐酸盐，分别得白色固体I，收率61.7％，m.p.206.5-207.5℃；白色固体II，收率15.5％，m.p.201.6-202.3℃。
I：1HNMR(δ，CDCl3)：10.86(s，1H)，7.33(s，1H)，7.14(s，1H)，6.90(s，2H)，6.85(m，2H)，6.43(s，2H)，3.88(s，6H)，3.84(s，6H)，3.75(s，6H).
II：1HNMR(δ，CDCl3)：9.84(s，1H)，7.66(s，2H)，6.96-7.01(m，2H)，6.85(s，2H)，3.89(s.6H)，3.84(s，3H).
实施例26：N-(3′，4′，5′-三甲氧基)苯基-3-(3′，4′，5′-三甲氧基)苯基-4-取代苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)及3-(3′，4′，5′-三甲氧基)苯基-4-取代苯基-咪唑-2-酮(II)的制备
操作同实施例22，分别用H、2或3-Br、2或3-Cl、3，4-2Cl、2、3或4-NO2、2或3-CH3O、2、3或4-OH、3，4-2CH3O、3，4，5-3CH3O、3，4-OCH2O、3，4-(CH＝CH-)2、3-NO2-4-CH3O、3-NH2-4-CH3O、3-NH3 +Cl--4-CH3O、2、3或4-OC2H5、4-N(Me)2取代的α-氨基苯乙酮的盐酸盐代替4-溴-α-氨基苯乙酮的盐酸盐，同时得相应的产物I和II，其中I的收率从12.3-59.4％不等，II的收率从27.6-79.8％不等。
实施例27：N-(2′-溴)苯基-3-(2′-溴)苯基-4-(4′-溴)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)及3-(2′-溴)苯基-4-(4′-溴)苯基-咪唑-2-酮(II)的制备
操作同实施例22，用2-溴-苯胺代替3，4，5-三甲氧基苯胺，分别得白色固体I，收率61.2％，m.p.187.2-188.4℃；白色固体II，收率19.7％，m.p.168.2-170.6℃。
I：1HNMR(δ，CDCl3)：11.11(s，1H)，8.35-8.37(m，1H)，7.66-7.70(m，1H)，7.57-7.59(d，1H)，7.33-7.42(m，4H)，6.98-7.06(m，2H).
II：1HNMR(δ，CDCl3)：11.10(s，1H)，8.35-8.37(d，1H)，7.67-7.69(d，2H)，7.57-7.59(d，2H)，7.32-7.42(m，7H)，6.98-7.02(m，3H).
实施例28：N-(2′-溴)苯基-3-(2′-溴)苯基-4-(4′-氯)-苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)及3-(2′-溴)-苯基-4-(4′-氯)苯基-咪唑-2-酮(II)的制备
操作同实施例22，用2-溴-苯胺代替3，4，5-三甲氧基苯胺，同时用4-氯-α-氨基苯乙酮盐酸盐代替了4-溴-α-氨基苯乙酮盐酸盐，分别得白色固体I，收率62.9％，m.p.204.1-207.0℃；白色固体II，收率19.7％，m.p.203.5-205.1℃。
I：1HNMR(δ，CDCl3)：11.10(s，1H)，8.35-8.37(d，1H)，8.67-8.69(d，2H)，7.57-7.59(d，2H)，7.33-7.41(m，5H)，7.21-7.23(d，2H)，7.00-7.07(m，3H).
II：1HNMR(δ，CDCl3)：10.42(s，1H)，8.24-8.26(d，1H)，7.61-7.63(d，1H)，7.57(s，1H)，7.50-7.52(d，2H)，7.42-7.44(d，2H)，7.26(m，1H)，7.05-7.09(m，1H).
实施例29：N-(2′-溴)苯基-3-(2′-溴)苯基-4-取代苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)及3-(2′-溴)苯基-4-取代苯基-咪唑-2-酮(II)的制备
操作同实施例22，分别用H、2或3-Br、2或3-Cl、3，4-2Cl、2，4-2F、2、3或4-NO2、2、3或4-CH3O、2、3或4-OH、3，4-2CH3O、3，4，5-3CH3O、3，4-OCH2O、3，4-(CH＝CH-)2、3-NO2-4-CH3O、3-NH2-4-CH3O、3-NH3 +Cl--4-CH3O、2、3或4-OC2H5、4-N(Me)2取代的α-氨基苯乙酮盐酸盐代替了4-溴-α-氨基苯乙酮盐酸盐，同时用2-溴-苯胺代替3，4，5-三甲氧基苯胺，可同时得相应的产物I和II，其中I的收率从10.8-19.7％不等，II的收率从32.6-83.2％不等。
实施例30：N-(4′-甲氧基)苯基-3-(4′-甲氧基)苯基-4-(4′-溴)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)及3-(4′-甲氧基)苯基-4-(4′-溴)苯基-咪唑-2-酮(II)的制备
操作同实施例22，用4-甲氧基苯胺代替3，4，5-三甲氧基苯胺，分别得白色固体I，收率62.5％，m.p.212.7-215.3℃；白色固体II，收率19.7％，m.p.243.5-245.4℃。
I：1HNMR(δ，CDCl3)：10.70(s，1H)，7.38-7.40(d，2H)，7.26-7.29(d，2H)，7.14(s，1H)，6.97-6.99(d，2H)，6.92-6.94(d，2H)，6.89-6.91(m，4H).
II：1HNMR(δ，CDCl3)：9.78(s，1H)，7.59-7.61(m，3H)，7.43-7.49(m，4H)，6.93-6.95(d，2H)，3.84(s，3H).
实施例31：N-(4′-甲氧基)苯基-3-(4′-甲氧基)苯基-4-(4′-氯)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)及3-(4′-甲氧基)苯基-4-(4′-氯)苯基-咪唑-2-酮(II)的制备
操作同实施例22，用4-甲氧基苯胺代替3，4，5-三甲氧基苯胺，同时用4-氯-α-氨基苯乙酮盐酸盐代替4-溴-α-氨基苯乙酮盐酸盐，分别得白色固体I，收率60.4％，m.p.188.9-191.0℃，白色固体II，收率20.5％，m.p.230.4-233.4℃。
I：1HNMR(δ，CDCl3)：10.70(s，1H)，7.48-7.50(d，2H)，7.28(s，1H)，7.12-7.14(d，2H)，7.03-7.05(d，2H)，6.91-6.94(d，2H)，6.88-6.91(m，4H)，3.80-3.83(d，6H).
II：1HNMR(δ，CDCl3)：9.76(s，1H)，7.55(s，1H)，7.50(s，1H)，7.48(s，1H)，7.45(s，1H)，7.43(s，1H)，7.40(s，1H)，6.91-6.93(2H).
实施例32：N-(4′-甲氧基)苯基-3-(4′-甲氧基)苯基-4-取代苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)及3-(4′-甲氧基)苯基-4-取代苯基-咪唑-2-酮(II)的制备
操作同实施例22，分别用H、2或3-Br、2或3-Cl、3，4-2Cl、2、3或4-NO2、2或3-CH3O、2、3或4-OH、3，4-2CH3O、3，4，5-3CH3O、3，4-OCH2O、3，4-(CH＝CH-)2、3-NO2-4-CH3O、3-NH2-4-CH3O、3-NH3 +Cl--4-CH3O、2、3或4-OC2H5、4-N(Me)2取代的α-氨基苯乙酮盐酸盐代替了4-溴-α-氨基苯乙酮盐酸盐，同时用4-甲氧基苯胺代替3，4，5-三甲氧基苯胺，可同时得相应产物I和II，其中I的收率从22.9-79.2％不等，II的收率从19.8-80.2％不等。
实施例33：N-(2′-甲氧基)苯基-3-(2′-甲氧基)苯基-4-(4′-溴)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)及3-(2′-甲氧基)苯基-4-(4′-溴)苯基-咪唑-2-酮(II)的制备
操作同实施例22，用2-甲氧基苯胺代替3，4，5-三甲氧基苯胺，分别得白色固体I，收率55.0％，m.p.178.8-182.9℃；白色固体II，收率28.6％，m.p.218.0-218.5℃。
I：1HNMR(δ，CDCl3)：10.43(s，1H)，8.11-8.13(d，2H)，7.59(d，2H)，7.42-7.44(d，1H)，7.00-7.02(m，2H)，6.94-6.99(m，4H)，6.88-6.90(d，1H)，3.96(s，3H)，3.88(s，3H).
H：1HNMR(δ，CDCl3)：10.43(s，1H)，8.21-8.24(d，1H)，7.57-7.59(d，3H)，7.42-7.44(d，2H)，7.11-7.13(m，1H)，6.01-7.03(m，1H)，6.94-6.96(2，1H).
实施例34：N-(2′-甲氧基)苯基-3-(2′-甲氧基)苯基-4-(2′，4′-二氟)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)及3-(2′-甲氧基)苯基-4-(2′，4′-二氟)苯基-咪唑-2-酮(II)的制备
操作同实施例22，用2-甲氧基苯胺代替3，4，5-三甲氧基苯胺，同时用2，4-二氟-α-氨基苯乙酮盐酸盐代替了4-溴-α-氨基苯乙酮盐酸盐，分别得白色固体I，收率54.6％，m.p.167.0-170.1℃；白色固体II，收率24.5％，m.p.170.1-173.3℃。
I：1HNMR(δ，CDCl3)：11.16(s，1H)，8.34-8.36(d，1H)，7.34-7.37(m，3H)，7.08-7.10(m，1H)，7.00-7.05(m，3H)，6.87-6.94(m，2H)6.76-6.78(m，2H)，6.73-6.74(m，2H)，3.91(s，3H)，3.64(s，3H).
II：1HNMR(δ，CDCl3)：10.45(s，1H)，8.24-8.26(d，1H)，7.66-7.70(m，2H)7.13-7.15(m，1H)，6.95-7.05(m，4H).
实施例35：N-(2′-甲氧基)苯基-3-(2′-甲氧基)苯基-4-取代苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)及3-(2′-甲氧基)苯基-4-取代苯基-咪唑-2-酮(II)的制备
操作同实施例22，用H、2或3-Br、2、3或4-Cl、3，4-2Cl、2、3或4-NO2、2、3或4-CH3O、2、3或4-OH、3，4-2CH3O、3，4，5-3CH3O、3，4-OCH2O、3，4-(CH＝CH-)2、3-NO2-4-CH3O、3-NH2-4-CH3O、3-NH3 +Cl--4-CH3O、2、3或4-OC2H5、4-N(Me)2取代的α-氨基苯乙酮盐酸盐代替4-溴-α-氨基苯乙酮盐酸盐，同时用2-甲氧基苯胺代替3，4，5-三甲氧基苯胺，分别可得相应的产物I和II，其中I的收率从12.5-56.4％不等，II的收率从32.1-78.3％不等。
实施例36：N-取代苯基-3-取代苯基-4-取代苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(I)及3-取代苯基-4-取代苯基-咪唑-2-酮(II)的制备
操作同实施例22，分别用H、2或3-Br、2、3或4-Cl、2、3或4-NO2、2、3或4-CH3O、2、3或4-OH、3，4-2CH3O、3，4，5-3CH3O、3，4-OCH2O、3，4-(CH＝CH-)2、3-NO2-4-CH3O、3-NH2-4-CH3O、3-NH3 +Cl--4-CH3O、2、3或4-OC2H5、4-N(Me)2取代的α-氨基苯乙酮盐酸盐代替4-溴-α-氨基苯乙酮盐酸盐，同时用2或3-Cl、3-Br、3-CH3O、3，4-2CH3O、2、3或4-OH、4-OH-3，5-2CH3O、3-NO2-4-CH3O、3-NH2-4-CH3O、3-NH3 +Cl--4-CH3O取代苯胺代替3，4，5-三甲氧基苯胺进行交叉反应，可以同时得到相应的产物I和II。其中I的收率从12.8-80.2％不等，II的收率从13.5-79.8％不等。
实施例37：药理活性试验
采用MTT法测定该类化合物对PC-3人前列腺癌细胞、HO-8910人卵巢癌细胞、Hela人宫颈癌细胞、A549人肺癌细胞、K562和HL60人白血病细胞、耐药HL60人白血病细胞的半数抑制浓度(IC50)，显示具有不同程度的体外抑制作用，其中N-(3′，4′，5′-三甲氧基)苯基-3-(3′，4′，5′-三甲氧基)苯基-4-(4′-溴)苯基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺(MZ-3)对K562和HL60等人白血病细胞的抑制作用尤为明显，其IC50值均小于1ug/ml，对耐药HL60人白血病细胞也显示极强的抑制作用，其IC50值为1.46ug/ml，见表1。
表1 对不同肿瘤细胞的体外抑制作用
| 肿瘤细胞株 | IC<sub>50</sub>(ug/ml) |
| PC-3人前列腺癌细胞 | 9.52 |
| HO-8910人卵巢癌细胞 | 8.77 |
| Hela人宫颈癌细胞 | 10.24 |
| A549人肺癌细胞 | 9.53 |
| K562人白血病细胞 | 0.74 |
| HL60人白血病细胞 | 0.79 |
| 耐药HL60人白血病细胞 | 1.46 |
在MZ-3对HL60细胞生长曲线影响的研究中，发现MZ-31.25ug/ml浓度呈现明显抑制效果，作用第4天，细胞大部分死亡；MZ-30.625ug/ml浓度也呈现较强的抑制作用，HL60细胞的生长明显比溶剂对照减慢，见附图。
用不同浓度MZ-3处理72小时后，对HL60细胞进行细胞周期分析，发现MZ-31.25ug/ml可使细胞终止于G2/M期。G2/M期细胞的比例从11.96％上升到36.28％，而G1/G0期细胞比例从47.45％下降为26.47％，见表2。
表2 MZ-3对HL60细胞周期的影响
| 组别 | G1/G0期(％) | G2/M期(％) | S期(％) | 凋亡细胞(％) |
| 溶剂DMSO | 47.45 | 11.96 | 40.59 | 6.92 |
| ATRA | 66.16 | 9.59 | 24.26 | 2.87 |
| MZ-3 0.625ug/ml | 37.66 | 20.71 | 41.64 | 15.94 |
| MZ-3 1.25ug/ml | 26.47 | 36.28 | 37.25 | 25.71 |
将HL60人白血病细胞接种于裸鼠腋下，MZ-3肌内注射可显著抑制移植瘤的生长，而小鼠体重无明显变化，显示了良好的治疗作用。另外，MZ-3对P388和L1210小鼠白血病腹水瘤也有显著的治疗作用。
Claims (4)
1、一种咪唑-2-酮类化合物，其特征在于：咪唑-2-酮类化合物结构通式为
其中R1＝氢，2、3或4-溴，2、3或4-氯，3，4-二氯，2，4-二氟，2、3或4-硝基，2、3或4-甲氧基，2、3或4-羟基，3，4-二甲氧基，3，4，5-三甲氧基，3，4-二氧亚甲基，3，4-二乙烯基，3-硝基-4-甲氧基，3-氨基-4-甲氧基，2、3或4-乙氧基，4-二甲氨基；R2＝氢，4-甲基，4-氯，4-溴，2或3-氯，2或3-溴，2、3或4-甲氧基，3，4-二甲氧基，3，4，5-三甲氧基，2、3或4-羟基，4-羟基-3，5-二甲氧基，3-硝基-4-甲氧基，3-氨基-4-甲氧基，
其中R1＝氢，2、3或4-溴，2、3或4-氯，3，4-二氯，2，4-二氟，2、3或4-硝基，2、3或4-甲氧基，2、3或4-羟基，3，4-二甲氧基，3，4，5-三甲氧基，3，4-二氧亚甲基，3，4-二乙烯基，3-硝基-4-甲氧基，3-氨基-4-甲氧基，2、3或4-乙氧基，4-二甲氨基；R2＝2或3-氯，2或3-溴，2、3或4-甲氧基，3，4-二甲氧基，3，4，5-三甲氧基，2、3或4-羟基，4-羟基-3，5-二甲氧基，3-硝基-4-甲氧基，3-氨基-4-甲氧基。
2、一种咪唑-2-酮类化合物的制备方法，其特征在于：0.5～2.0当量的R1为氢、4-甲基、4-氯、4-溴取代的α-氨基苯乙酮的盐酸盐III与1当量的R2为氢、2-溴、3-溴、4-溴、2-氯、3-氯、4-氯、3，4-二氯、2，4-二氟、2-硝基、3-硝基、4-硝基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-羟基、3-羟基、4-羟基、3，4-二甲氧基、3，4，5-三甲氧基、3，4-二氧亚甲基、3，4-二乙烯基，、3-硝基-4-甲氧基，3-氨基-4-甲氧基、2-乙氧基、3-乙氧基、4-乙氧基、4-二甲氨基取代的苯基异氰酸酯IV，在惰性溶剂甲苯的存在下，常压回流过夜，交叉反应得到相应的化合物I，
3、一种咪唑-2-酮类化合物的制备方法，其特征在于：0.5～2.0当量的R1为2-氯、3-氯、2-溴、3-溴、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、3，4-二甲氧基、3，4，5-三甲氧基、2-羟基、3-羟基、4-羟基、4-羟基-3，5-二甲氧基、3-硝基-4-甲氧基，3-氨基-4-甲氧基取代的α-氨基苯乙酮的盐酸盐III和1当量的R2为氢、2-溴、3-溴、4-溴、2-氯、3-氯、4-氯、3，4-二氯、2，4-二氟、2-硝基、3-硝基、4-硝基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-羟基、3-羟基、4-羟基、3，4-二甲氧基、3，4，5-三甲氧基、3，4-二氧亚甲基、3，4-二乙烯基、3-硝基-4-甲氧基，3-氨基-4-甲氧基、2-乙氧基、3-乙氧基、4-乙氧基、4-二甲氨基取代的苯基异氰酸酯IV，在惰性溶剂甲苯的存在下，常压回流过夜，交叉反应同时得到相应的化合物I和II；或是相应的1当量的取代苯胺合成化合物IV后不经纯化直接和0.5～2.0当量的化合物III在惰性溶剂甲苯的存在下，常压回流过夜，交叉反应得到相应的化合物I和II，
4、如权利要求1所述的咪唑-2-酮类化合物I或II的用途，其特征在于：该类化合物及其生理可接受的盐用于制备前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌及白血病药物，
其中R1、R2如权利要求1所定义。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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