BG63915B1 - Арилсулфонамиди и техни аналози и използването имза лечение на невродегенеративни заболявания - Google Patents

Арилсулфонамиди и техни аналози и използването имза лечение на невродегенеративни заболявания Download PDF

Info

Publication number
BG63915B1
BG63915B1 BG103646A BG10364699A BG63915B1 BG 63915 B1 BG63915 B1 BG 63915B1 BG 103646 A BG103646 A BG 103646A BG 10364699 A BG10364699 A BG 10364699A BG 63915 B1 BG63915 B1 BG 63915B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
alkyl
residue
different
compounds
Prior art date
Application number
BG103646A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103646A (bg
Inventor
Joachim Mittendorf
Juergen Dressel
Michael Matzke
Joerg Keldenich
Klaus-Helmut Mohrs
Siegfried Raddatz
Juergen Franz
Peter Spreyer
Verena Voehringer
Joachim Schuhmacher
Michael-Harold Rock
Ervin Horvath
Arno Friedl
Frank Mauler
Vry Jean-Marie-Viktor De
Reinhard Jork
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19740785A external-priority patent/DE19740785A1/de
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of BG103646A publication Critical patent/BG103646A/bg
Publication of BG63915B1 publication Critical patent/BG63915B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/90—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. amino-diphenylethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/32—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/35—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4461—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4476—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aromatic amines (N-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Abstract

Изобретението се отнася до нови арилсулфонамиди итехни аналози, до метод за тяхното получаване и до използването им за лечение на невродегенеративнизаболявания, по-специално за профилактика и лечение на невродегенеративни заболявания, в частност за лечение на мозъчен удар и черепно-мозъчни травми. </P>

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови арилсулфонамиди и аналози, до метод за тяхното получаване и използването им за профилактика и лечение на невродегенеративни заболявания, по-специално за лечение на мозъчна апоплексия и черепно-мозъчна травма.
Предшестващо състояние на техниката
А9-тетрахидроканабинол (Δ’-ТНС) и в незначително количество също Δ’-ТНС са биологично активна съставна част в екстракти на растение Cannabis sativa (Marihuana, Haschisch) и са причина за ефектите върху централната нервна система (ЦНС) у човека. Потенциалните исторически и съвременни терапевтични приложения на препарати от канабис обхващат между другото аналгезия, кинезис, анорексия, глаукома и смущения в движенията.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединения с обща формула
R‘-A-D-E-G-L-R2 в която R1 означава (С6-С|0) арил, хинолил, изохинолил или остатък с формула
в които а означава число 1 или 2, R3 означава водород, (Ц-Ц)алкенил, (Ц-Ц) алкил или (Ц-Ц) ацил, и в които всички пръстенни системи и остатъци по-горе, в даден случай са геминално заместени с един или повече еднакви или различни заместители, които са избрани от групата: халоген, карбокси, хидрокси, фенил, (Ц-Ц) алкокси, (Ц-Ц) алкоксикарбонил, (Ц-Ц) алкил, който от своя страна може да бъде заместен с халоген, (Ц-Ц)алкилсулфонилокси, азидо, амино, моно(Ц-Ц) алкиламино, ди(Ц-Ц) алкиламино или хидрокси, група с формула -(CO)b-NR4R5, в която b означава число 0 или 1, R4 и R3 са еднакви или 45 различни и независимо един от друг означават водород, фенил, (Ц-Ц) ацил, цикло (Ц-С7) ацил, бензоил или (Ц-Ц) алкил, който от своя страна може да бъде заместен с амино, моно(Ц-С6) алкиламино, ди(Ц-Ц) алкиламино, 50 или R4 и R5 заедно с азотния атом образуват
5- или 6-атомен наситен хетероцикъл, който в даден случай може да съдържа един или пове2 че други хетероатоми от реда S, О и/или един или повече остатъци с формула NR8, в която R8 означава водород, (Сг-С6) алкил или (ЦСб) ацил и група с формула -NR6-SO2-R7, в която R6 означава водород, фенил, (С,-С6) алкил или (С]-С6) ацил, R7означава фенил или (C,-C6)алкил, А и Е са еднакви или различни и означават връзка или (Cj-C4) алкиден, D означава кислороден атом или остатък с формула -S(O)c- или -N(R’)-, в която с означава число 0, 1 или 2, R’ означава водород, (Ц-Ср алкил или (С]-Сб) ацил, G означава двойно свързан (С6-С10) алил или двойно свързан 5до 7-атомен ароматен хетероцикъл с до 3 хетероатома от реда S/Ν и/или 0, които в даден случай са заместени с един или повече еднакви или различни заместители, които са избрани от групата хидрокси, трифлуорометил, кар бокси, халоген, (C,-Ct) алкил, хидрокси (Ц-Ср алкил, (Cj-Cp алкокси, (С^Ср алкоксикарбонил, както и групи с формули -CO-O-(CH2)d-NR,0-R’1, -NR12-SO2R13, -(СН2)е-(СО)-NR14R15 и -OR16, в които d означава число 1, 2, 3 и 4, е и f са еднакви или различни и означават число 0 или 1, R10 и R11 имат дадените по-горе значения за R4 и R5 и са еднакви или различни с тях, R12 има значенията, дадени по-горе за R6 и са еднакви или различни с тях, R'3 има значенията дадени по-горе за R7 и са еднакви или различни с тях, R14 и R15 имат значенията, дадени по-горе за R4 и R5 и са еднакви или различни с тях, или независимо един от друг означават остатък с формула -(СНр,NR17R18, в която g е число 1, 2, 3 или 4 и R17 и R18 имат значенията, дадени по-горе за R4 и R5 и са еднакви или различни с тях, R16 означава (Ц-Цр арил, L означават остатък с формула -Ο-, NH-,
--N(R®)—SO—
ο —ί—NCR23)—
Ο
Ο —NCR34)—ί—
Ο —ο—S— --NCR26)—Ρ (Ο)—OR27 и I ο 1 он ο
-ιΜΑ при което връзката на остатъка с G е отляво, и R”, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R“ и R27 са еднакви или различни и означават водород или (С,-Ср алкил, или R” означава остатък с формула -SOjR2, R2 означава (С6-С10) арил или 5- или 7-атомен наситен или ароматен хетероцикъл с до 3 хетероатома от реда S, N и/или О, които в даден случай са заместени с един или повече еднакви или различни заместители, които са избрани от групата: халоген, трифлуорометил, нитро, амино и (С^-Ср алкил, или означават остатък с формула
или морфолин или С3-С8 циклоалкил, или (С]-С12) алкил, (С2-С12) алкенил или (С2-С12) алкинил, които в даден случай са заместени с един или повече, еднакви или различни, заместители, които са избрани от групата халоген, трифлуорометил, хидрокси, циано, азидо, (С,-С6) алкокси, (C-Ct) перфлуороалкокси, частично флуориран (С,-Ср алкокси, остатък с формула
-NRMR29, в която R28 и R2’ имат значенията, дадени по-горе за R4 и R5 и са еднакви или различни с тях, фенил, в даден случай заместен с един или повече еднакви или различни заместители, които са избрани от групата халоген, нитро, хидрокси, СС(-Ср алкил, (С,-С6) алкокси и група с формула -NR^R31, в която R30 и R31 са еднакви или различни и означават водород или (С -Ср алкил или (С,-С6)
ацил, и 5- или 6-атомен ароматен хетероцикъл с до три хетероатома от реда S, N и/или 0, в даден случай заместен с един или повече еднакви или различни заместители, избрани от групата: халоген, нитро, хидрокси, (С^-Ср ал- 5 кил, (С,-С6) алкокси и група с формула -NR^R31, където R30 и R31 имат горните значения, или L и R2 заедно означават остатък с формула и техни соли.
Предпочитани са съединения с формула I, в която R1 означава фенил, нафтил, хинолил, изохинолил или остатък с формула
в която а означава число 1 или 2, R3 означава водород, (С2-С6) алкенил, (С,-С6) алкил или (C,-Ct) ацил, и в които всички пръстенни системи и остатъци по-горе, в даден случай се заместени с един или повече еднакви, или различни заместители, които са избрани от групата: халоген, карбокси, хидрокси, фенил, (С]-С4) алкокси, (С^-Ср алкоксикарбонил, (Cj-Cp алкил, който от своя страна може да бъде заместен с халоген, (С1-С4) алкилсулфонилокси, азидо, амино, моно(С1-С4) алкиламино, ди «р-Ср алкиламино или хидрокси, група с формула -(CO)b-NR4R5, в която b означава число 0 или 1, R4 и R3 са еднакви или различни и независимо един от друг означават водород, фенил, (С,-С4) ацил, цикло (С4-С7) ацил, бензоил или (С,-С4) алкил, който в даден случай може да бъде заместен с амино, моно(С]-С4) алкиламино, даЦЦ-Ср алкиламино, или R4 и R5 заедно с азотния атом образу ват морфолинов, пиперидинов или N-метилпиперазинов пръстен, и група с формула -NR6SO2-R7, в която R6 означава водород, фенил, (Cj-Cp алкил или (Ц-Ср ацил, R7 означава фенил или (Cj-Cp алкил, А и Е са еднакви или различни и означават връзка или (С^-Ср алкиден, D означава кислороден атом или остатък с формула -S(0)c- или -N(R’)-, в която с означава число 0, 1 или 2, R* означава водород, (Cj-Cp алкил или (Cj-C4) ацил, G означава двойно свързан фенил, нафтил, пиримидил, пиридазинил или пиридил, които в даден случай са заместени с един или повече, еднакви или различни заместители, които са избрани от групата хидрокси, трифлуорометил, карбокси, халоген, (С7-С4) алкил, хидрокси(С]-С4) алкил, (С^Ср алкокси, (С,-С4) алкоксикарбонил, както и групи с формули -CO-O-(CH2)d-NR10-R11, -NR'2-SO2R13, -(СН2)е-(СО) ,-NR,4R15h -OR16, в които d означава число 1, 2, 3 или 4, е и f са еднакви или различни и означават число 0 или 1, R10 и R11 имат значенията, дадени по-горе за R4 и R5 и са еднакви или различни с тях, R12 има значенията, дадени по-горе за R6 и са еднакви или различни с тях, R13 има значенията, 5 дадени по-горе за R’ и са еднакви или различни с тях, R14 и RIS имат значенията, дадени по горе за R4 и R5 и са еднакви или различни с тях, или независимо един от друг означават остатък с формула -(CH,) -NR,7R*·, в която g е число 1, 2 или 3 и R1’ и R18 имат значенията, дадени по-горе за R4 и R5 и са еднакви или различни с тях, R16 означава фенил или нафтил, L означава остатък с формула -Ο-, NH-,
—NCR20)—SO—
O —S—NCR25)—
II
Ο
II
Ο
--NCR26)—P(O)— OR27
OH 0
при което връзката на остатъка с G е отляво, и R1S, R30, R21, R22, R23, R24, R25, R26 и R27 са еднакви или различни и означават водород или (C^Cj) алкил, или R1’ означава остатък с формула -SO2R2, R2 означава фенил, нафтил, пирцдил, фурил, тиенил или пиримидил, които в даден случай са заместени с един или повече еднакви или различни заместители, които са избрани от групата:
халоген, трифлуорометил, нитро, амино и (С]-С4) алкил, или означават остатък с формула $
или морфолин или циклопропил, циклохексил или циклопентил, или CCj-C10) алкил, (С2-С10) алкенил или (С2-С10) алкинил, които в даден случай са заместени с един или повече, еднакви или различни, заместители, които са избрани от групата халоген, трифлуорометил, хидрокси, азидо, (С,-С4) алкокси, (С,-С5) перфлуороалкокси, частично флуориран (С,С4) алкокси, остатък с формула или -NR28R2’, в която R2* и R29 имат значенията, дадени по-горе за R4 и R5 и са еднакви или различни с тях, фенил, в даден случай заместен с един или повече еднакви или раз35 лични заместители, които са избрани от групата: халоген, нитро, хидрокси, (С,-С4) алкил, (С,-С ) алкокси и група с формула -NRMR31, в която R30 и R31 са еднакви или различни и означават водород или (С-С4) алкил или (С,-С4) ацил, 40 и пиридил и пиримидил, в даден случай заместен с един или повече еднакви или различни заместители, избрани от групата: халоген, нитро, хидрокси, (С]-С4) алкил, (С]-С4) алкокси и група с формула -NRMR31, където R30 и R31 имат горните значения, 45 или L и R2 заедно означават остатък с формула
и техни соли. Особено предпочитани са 5θ съединенията с формула I, в която R* означава фенил, нафтил, хинолил, изохинолил или остатък с формула
в която а означава число 1 или 2, R3 означава водород, (С2-С3) алкенил, (Ц-Ср алкил или (С]-С3) ацил, и в които всички пръстенни системи и остатъци по-горе, в даден случай са заместени с един или повече еднакви или различни заместители, които са избрани от групата: хлоро, флуоро, карбокси, хидрокси, фенил, (С]-С3) алкокси, (С^-Ср алкоксикарбонил, (Cj-Cp алкил, който от своя страна може да бъде заместен с хлоро, метилсулфонилокси или хидрокси, група с формула -(CO)b-NR4R5, в която b означава число 0 или 1, R4 и Rs са еднакви или различни и независимо един от друг означават водород, (Ц-Cj ацил, цикло (С4-С6) ацил, бензоил или (С,-С3) алкил, който от своя страна може да бъде заместен с амино, moho(Cj-C3) алкиламино, ди(С,-Ср алкиламино, или R4 и R5 заедно с азотния атом образуват морфолинов, пиперидинов или N-метилпиперазинов пръстен, ipyna с формула -NR6-SO2-R7, в която R6 означава водород, фенил, (С(-С3) алкил или (Cj-Cj) ацил, R7 означава фенил или (Cj-Cp алкил, А и Е са еднакви или различни и означават връзка или (Ct-Cp алкиден, D означава кислороден атом или остатък с формула -S(O)c- или -N(R9)-, в която с означава число 0, 1 или 2, R’ означава водород, (С3-С3) алкил или (Cj-Cp ацил, G означава двойно свързан фенил, нафтил, пиримидил, пиридазинил или пиридил, които в даден случай са заместени с един или повече еднакви или различни заместители, които са избрани от групата: хидрокси, трифлуорометил, карбокси, флуоро, хлоро, бромо, (С]-С3) алкил, хидрокси(С]-С3) алкил, (Cj-Cp алкокси, (Ц-Ср алкоксикарбонил, както и групи с формули -CO-O-(CH2)d-NR10-Rn, -NR12-SO2R13, -(CH2)c-(CO)t-NR14R15, -СН2ОН и -OR16, в които d означава число 1, 2, или е и f са еднакви или различни и означават число 0 или 1, R10 и R11 означават водород или метил, R12 означава водород, R13 означава (С,-Ср алкил, R14 и R15 имат значенията, дадени по-горе за R4 и R5, и са еднакви или различни с тях, или независимо един от друг означават остатък с формула -(СН^Nri’ris, в която g е число 1, 2 или 3 и R17 и R*8 означават водород или метил, или R14 и R13 заедно с азотния атом образуват остатък с формула —
R16 означава фенил или нафтил, или L означава остатък с формула - Ο-, NH-,
--NfR20)—SO—
Ο —N(R)—j—NCR23)— ii
o —I—NCR25)—
O
O ii -sll o
--N(R;6)—P (O)—OR27
OH O
I >i
при което връзката на остатъка с G е отляво, и R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 и R27 са еднакви или различни и означават водород, метил или етил, или R19 означава остатък с формула -SOjR2, R2 означава фенил, фурил или пиридил, които в даден случай са заместени с един или повече еднакви или различни заместители, които са избрани от групата: флуоро, хлоро, бромо или трифлуорометил, или означават остатък с формула
или морфолин, или циклопропил или циклохексил, или (С,-С8) алкил, (С2-С8) алкенил или (С2-С8) алкинил, които в даден случай са заместени с един или повече еднакви или различни заместители, които са избрани от групата флуоро, хлоро, бромо, трифлуорометил, хидрокси, азидо, (С,-С3) алкокси, (C-CJ перфлуороалкокси, трифлуорометил, заместен с (Cj-Cp алкокси, остатък с формула
или -NR2iR29, в която R28 и R29 означават водород или метил, фенил, пиридил и пиримидил, в даден случай заместен с един или пове20 че еднакви или различни заместители, които са избрани от групата: флуоро, хлоро, бромо, нитро, хидрокси, (С,-С3) алкил, (С(-С3) алкокси и група с формула NR^R31, в която R30 и R31 са еднакви или различни и означават 25 водород или метилкарбонил, или L и R2 заедно означават остатък с формула и техни соли.
Изобретението се отнася също така до съединение с формула I, в която R1 означава (С6-С10) арил, хинолил или остатък с формула
а означава число 1 или 2, и в които всички пръстенни системи и остатъци, посочени по-горе, в даден случай са заместени с 1 до 3, еднакви или различни, заместители, които са избрани от групата: халоген, карбокси, хидрокси, (Cj-Cp алкокси, (С(-С6) алкоксикарбонил, (Cj-C8) алкил, който от своя страна може да бъде заместен с халоген или хидрокси, група с формула -(CO)b-NR4R5, в която b означава число 0 или 1, R4 и R3 са еднакви или различни и означават водород, фенил, (С,-С6) алкил и група с формула -NR6-SO2-R7, в която R6 означава водород, фенил, (С,-С6) алкил, R7 означава фенил или (С(-Сб) алкил, А и Е са еднакви или различни и означават връзка или (Cj-Cp алкилен, D означава кислороден атом или остатък с формула -S(O) - или -NH-, в СА С която с означава число 0, 1 или 2, G означава двойно свързан (С6-Со) арил, или 5- или 7атомен ароматен хетероцикъл с до 3 хетеро7 атома от реда S, N и/или 0, които в даден случай са заместени с един или повече еднакви или различни заместители, които са избрани от групата: хидрокси, карбокси, халоген, (Cj-Cp алкил, хидроксиЦ^-С,.) алкил, (C,-C6) алкокси, (С(-С6) алкоксикарбонил, както и групи с формули -CO-O-(CH2)d-NR10R11, -NR12SO2R13, -(CO)-NR14R15, в които d означава число 1, 2, 3 или 4, R10 и R” имат посочените значения за R4 и R5 и са еднакви или различни с тях, R12 има значенията по-горе, дадени за R6, и са еднакви или различни с тях, R13 има значенията, дадени по-горе за R7 по-горе, и са еднакви или различни с тях, R14 и R13 имат значенията, 5 дадени по-горе за R4 и R5, и са еднакви или различни с тях, или заедно с азотния атом образуват
5- или 6-атомен наситен хетероцикъл, който в даден случай допълнително съдържа хетероатоми от реда S и О или група с формула -NH-, L означава 10 остатък с формула -Ο-, NH-,
--NCR20)—SO—
при което връзката на остатъка с G е отляво, и R1’, R20, R21, R22, R23 и R24 са еднакви или различни и означават водород или (С,-С4) алкил, R2 означава означава фенил, който в даден случай е заместен с халоген, трифлуорометил, нитро, амино или (С,-С6) алкил или означава остатък с формула НзСх,СН3 или морфолин, или перфлуороалкил с до 12 флуорни атоми, или (С]-С12) алкил, (С2-С12) алкинил, които в даден случай са заместени с халоген, трифлуорометил, хидрокси, азидо, или остатък с формула
или -NR2’R2’, в която R28 и R2* имат значенията, дадени по-горе за R4 и R3, и са еднакви или различни с тях, в даден случай са заместени с фенил или 5- или 6-атомен ароматен 25 хетероцикъл с до 3 хетероатома от реда S, N и/или 0, които от своя страна са до двукратно заместени с еднакви или различни заместители като халоген, нитро, хидрокси, (С-С6) алкил, (С1-С6) алкокси или може да бъде за30 местен с група с формула -NR^R31, в която R30 и R31 са еднакви или различни и означават водород, (C^-Cj) алкил или (Ο,-Cj) ацил, L и R2 заедно означават остатък с формула и техни соли. Съвсем особено предпочитани съгласно изобретението са съединенията 40 с формула I, в която R1 означава нафт-1-ил, в даден случай (С,-С6) алкил, заместен с хидрокси, (Cj-Cp ациламино, амино или (С,-С6) алкокси, индан-4-ил, заместен с хидрокси (С.-Ср алкил, остатък с формула
в която R3 е (С,-С6) алкил, Е и А образуват връзка, D означава кислород, G означава 1,3-фенилен, 1,4-фенилен или 2,5-пириди лен, в даден случай заместен с халоген, L означава остатък с формула -NH-SO2- или -ОSO2- и R2 означава (С,-С6) алкил, в даден слу чай заместен с хлоро, трифлуорометил, с остатък с формула -O-CH2-CF3 или с фенил, или с пиридил, които от своя страна могат да бъдат заместени с бромо или хлоро, и техни соли. Могат да се посочат следните предпочитани съединения:
рацемат и енанпюмер
хна xhci
xHCl
рацемат и енантиомер
Съединенията с формула I могат да съществуват също и под формата на техни соли. Най-общо могат да се споменат соли с органични или неорганични основи.
В обхвата на настоящото изобретение са включени физиологично приемливи соли. Физиологично приемливи соли на веществата съгласно изобретението могат да бъдат соли на веществата съгласно изобретението с минерални, карбоксилни или сулфонови киселини. Особено предпочитани са например соли със солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, толуенсулфонова киселина, бензенсулфонова киселина, нафталинсулфонова киселина, оцетна киселина, пропионова киселина, млечна киселина, винена киселина, лимонена киселина, фумарова киселина или бензоена киселина. Физиологично приемливи соли могат да бъдат също метални и амониеви соли на съединенията съгласно изобретението. Особено предпочитани са например натриева, калиева, магнезиева или калциева сол, както и амониеви соли, които се получават от амоняк или органични амини, например етиламин, ди-, съответно триетиламин, дициклохексиламин, диметиламиноетанол, аргинин, лизин, етилендиамин или 2-фенилетиламин.
Към настоящото изобретение принадлежат също амониеви съединения, които могат да се получат чрез превръщане на свободен амин чрез алкилиране.
В обхвата на настоящото изобретение най-общо заместителите имат следните значения: (С,-С12) алкил означава най-общо в зависимост от цитираните заместители, с права или разклонена верига въглеводороден остатък с 1 до 12 въглеродни атома. Примери са метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, хексил, изохексил, хептил, изохептил, октил и изооктил.
Предпочитан е (С,-С8) алкил с 1 до 8 въглеродни атома, например нонил, децил, ундецил, додецил.
(С2-С12) алкенил означава най-общо в зависимост от цитираните заместители, с права или разклонена верига въглеводороден остатък с 2 до 6 и 2 до 20 въглеродни атома и една или повече, за предпочитане една или две двойни връзки. Предпочитан е нисш алкилов остатък с2до4и2до!0 въглеродни атома и една двойна връзка. Особено предпочитан е алкиленов остатък с 2 до 3 и 2 до 8 въглеродни атома и една двойна връзка. Примери са алил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, изопентенил, хексенил, изохексенил, хептенил, изохептенил, октенил и изооктенил.
(С2-С12) алкинил означава най-общо в зависимост от цитираните заместители, с права или разклонена верига въглеводороден остатък с 2 до 6 и 2 до 20 въглеродни атома и една или повече, за предпочитане една или две тройни връзки. Предпочитан е нисш алкилов остатък с 2 до 10 въглеродни атома и една тройна връзка. Особено предпочитан е алкилов остатък с 2 до 8 въглеродни атома и една тройна връзка. Примери са ацетилен, 2-бутин,
2-пентин и 2-хексин, (С,-С6) ацил означава най-общо в зависимост от цитираните заместители, нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни това, които са свързани с карбонилна група. Предпочитани са алкилови остатъци с до 4 въглеродни атома. Особено предпочитани са например алкилови остатъци с до 3 въглеродни атома. Примери са ацетил, етилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, бутилкарбонил и изобутилкарбонил.
(С,-С6) алкокси означава най-общо в зависимост от цитираните заместители, свързан с кислород въглеводороден остатък с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, които са свързани с карбонилна група. Предпочитан е нисш алкокси с 1 до 4 въглеродни атома. Особено предпочитан алкоксиостатък с 1 до 3 въглеродни атома. Примери са метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси, изопентокси, хексокси, изохексокси, хептокси, изохептокси или изооктокси.
(С]-С6) алкоксикарбонил може да се представи примерно с формула —^—ОАлкил където алкил означава с права или разклонена верига въглеводороден остатък с 1 до 6 въглеродни атома. Предпочитан е нисш алкоксикарбонил с 1 до 4 въглеродни атома в алкиловата част. Примери са следните алкоксикарбонилни остатъци: метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропокси карбонил, бутоксикарбонил или изобутоксикарбонил.
(С3-С8) циклоалкил означава най-общо цикличен въглеводороден остатък с 3 до 8 въглеродни атома. Предпочитани са циклопропил, циклопентил и циклохексил. Примери са циклопентил, циклохексил, циклохептил и циклооктил.
Цикло(С4-С7) ацил означава най-общо в зависимост от цитираните заместители циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил или циклохексилкарбонил.
(С6-С10) арил означава най-общо ароматен остатък с 6 до 10 въглеродни атома. Предпочитани арилови остатъци са фенил и нафтил.
(Ц-С,) перфлуороалкокси в обхвата на изобретението означава алкоксиостатък с 1 до 6 въглеродни атома и 3 до 13 флуорни атома. Предпочитан е алкоксиостатък с 1 до 5 въглеродни атома и 3 до 9 флуорни атома.
(С1-Сб) частично флуориран алкокси в обхвата на изобретението означава алкоксиостатьк с 1 до 6 въглеродни атома и 3 до 5 флуорни атома. Предпочитан е алкоксиостатьк с 1 до 4 въглеродни атома и 3 флуорни атома. Особено предпочитан е алкоксиостатък с 1 до 3 въглеродни атома, който е заместен с трифлуорометил.
Халоген в обхвата на изобретението означава флуоро, хлоро, бромо, йодо.
Ароматни, наситени и ненаситени хетероцикли в обхвата на изобретението означават в зависимост от цитираните заместители най-общо 5- до 7-атомен или 5- или 6-атомен, за предпочитане 5- до 6-атомен хетероцикъл, който съдържа до 3 хетероатома от реда S, N и/или 0, и който в даден случай може също да бъде свързан с азотен атом. Примери са пиридил, тиенил, фурил, пиролил, пиролидинил, пиперазинил, пиримидил, тиазолил, оксадзолил, имидазолил, морфолинил или пиперидил. Предпочитани са пиридил, фурил, морфолинил, пиперидил и пиперазинил.
Отцепващи се групи в смисъл на изобретението са групи, които при нуклеофилно заместване могат да се заместят с нуклеофил (Streitwieser, A., Jr.; Heathcock, С.Н., Organische Chemie, Verlag Chemie, 1980, S. 169ff). Предпочитани напускащи групи са халогенид и естер/анхидрид на сулфонова киселина. Особено предпочитана напускаща група е хлорид.
(С3-С6) кетон в обхвата на изобретението означава с права или разклонена верига кетон с 3 до 6 въглеродни атома. Примери са ацетон, бутанон, бутен-1-ен-З-он, бут-1-ин-3он, пентан-3-он, пентан-2-он, пент-1-ен-З-он, пент-1-ин-З-он, пента-1,4-диен-3-он, 3-метилбутан-2-он, циклопропил-метилкетон, циклопентанон, хексан-2-он, хексан-3-он, циклохексанон, 2-метилциклопентанон, 2-етилциклобутанон.
(С1-Сб) алдехид означава в обхвата на изобретението с наситена или ненаситена верига алдехид с 1 до 6 въглеродни атома. Примери са формалдехид, ацеталдехид, пропионалдехид, бутиралдехид, изобутиралдехцд, циклопропилкарбалдехид, бут-2-инал, бут-2-инал, пентанал, изопентанал, пивалдехид, циклобутилкарбалдехид, 2-метилциклопропилкарбалдехид, пент-2-енал, пент-4-енал, хексанал, 2-циклобутилацеталдехид.
Съединенията съгласно изобретението могат да съществуват като стереоизомерни форми, които се отнасят или като огледални образи (енантиомери), или не се отнасят като огледални образи (диастереомери). Изобретението се отнася както до енентиомерите или диастереомерите, така и до техните съответни смеси. Тези смеси на енантиомери и диастереомери по познат начин могат да се разделят на отделни съдържащи стереоизомер части.
Освен това изобретението се отнася до метод за получаване на съединенията с формула I съгласно изобретението, при който [А] Съединение с обща формула
R'-A-D-E-G-M-H II в която R1, A, D, Е и G имат значенията, дадени в претенция 1 и М означава кислород или -N (R32)-, където R32 означава водород или (С,-С4) алкил, взаимодейства със съединение с обща формула
R33 - Q - R2 Ш в която R2 има значенията, дадени в претенция 1, R33 означава халоген, за предпочитане хлоро или йодо, Q означава остатък с формула -SO2-, -SO-, -CO-, -Р(О) (OR27) - или единична връзка, където R27 има горните значения, до съединение с обща формула
R1 -A-D-E-G-M-Q-R2 1а
В която R1, A, D, Е, G, М, Q и R2 имат горните значения, в инертен разтворител, в да ден случай в присъствие на основа, или [В] Съединение с обща формула II найнапред взаимодейства с триалкилсилилов хлоросулфонат, за предпочитане триметилсилилов хлоросулфонат, смесва се с киселина, след това взаимодейства с хлориращо средство, за предпочитане фосфорен пентахлорид, до съединение с обща формула
R'-A-D-E-G-M-SO2-C1 IV в която R1, A, D, Е, G и М имат горните значения и след това със съединение с обща формула
Н - Т - R2 V в която R2 има значенията, дадени в претенция 1, и Т означава кислороден или азотен атом, до съединения с обща формула
R* - А - D - Е - G - М - SO2 - Т - R2 lb в която R*,A, D, Е, G, Μ, Т и R2 имат посочените значения, в инертен разтворител в присъствие на Bzl - Net/Cl и основа, или [C] Съединения с обща формула
R1 - А - D’ - Η VI в която R1 и А имат горните значения и D’ означава кислород, сяра или -N(R’)-, където R9 има горните значения, взаимодейства със съединения с обща формула
R34 _ Е - G - SO2 - NH - R2 VII в която Е, G и R2 имат горните значения и R34 означава напускаща група, за предпочитане халоген, особено за предпочитане флуоро, хлоро или бромо, до съединения с обща формула
R* - A-D’-E-G-SO2-NH-R2 1с в която R’, A, D’, Е, G и R2 имат горните значения, или [D] Съединение с обща формула
R37 - А - D - Е - G - L - R2 Id в която A, D, Е, G, L и R2HMaT горните значения и R37 означава остатък с формула
в която R41 означава (С(-С6) алкил, взаимодейства с естер на мравчена киселина, за предпочитане хлоромравчена киселина-1-(1хлоро) етилов естер или метилов естер на хлоромравчена киселина и след това с алкохоли, за предпочитане метанол, в даден случай в присъствие на основа, до съединения с обща формула
R38 - А - D - Е - G - L - R2 Ie в която A, D, Е, G, L и R, имат горните значения и RJg означава остатък с формула
или [E] Съединения с обща формула 1е взаимодейства с (Ц-С&) кетони или (С,-С6) алдехиди в присъствие на редукционно средство, за предпочитане натриев цианоборохидрид, в даден случай в присъствие на киселина, до съединение с обща формула
R39-A-D-E-G-L-R2 If в която A, D, Е, G, L и R2 имат горните значения и R3’ означава (С3-С6) алкенил или (С-С.) алкилили
0 [F] Съединения с обща формула 1е взаимодействат със съединения с обща формула
RS5 _ R3 νΙΠ в която R3 има значенията, дадени в претенция 1, R35 означава напускаща група, за предпочитане халоген, в инертен разтворител, в даден случай в присъствие на основа, до съединение с обща формула 10 R^-A-D-E-G-L-R2 Ig в която A, D, Е, G, L и R2 имат горните значения и R40 означава остатък с формула
в която R3 има посочените значения, или [G] Съединения с обща формула
в която A, D, Е, G, L и R2 имат посочените значения, чрез радикалово бромиране, напри мер с N-бромосукцивимид, се превръщат в инертен разтворител, в съединения с обща формула Ii
в която A, D, Е, G, L и R2HMaT горните значения, и след това взаимодейства със съединения с обща формула IX или X
CH2(CO2R42)2 IX
H2N - R3 X в която R42 означава (С,-С6) алкил и R3 има горните значения, в инертен разтворител, в даден случай в присъствие на основа, до съединения с обща формула
R43-A-D-E-G-L-R2 Ij в която A, D, Е, G, L и R2 имат горните значения и R43 означава
R42C>2C
R42O->C'
в която R42 и R43 имат горните значения, и в даден случай горните цитирани заместители се превръщат по познати методи и се получават производни, и в случай на D - -SO- или -SO2- се излиза от съответните тиоетери (D =
S) и се провежда окисление по познати методи, и в случай на амониеви съединения, като се излиза от съответните амини, се провежда алкилиране. Методите съгласно изобретението могат да се обяснят със следните схеми:
[А]
[В]
[С]
SO2—NHHPcrt [D]
[Е]
[QI
Като разтворители са подходящи етер като диетилов етер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилов етер или въглеводород като бензен, толуен, ксилен, хексан, циклохексан или фракции земно масло, или халогеновъглеводород като дихлорометан, трихлорометан, тетрахлорометан, дихлороетилен, трихлороетилен или хлоробензен, или етилацетат, или триетиламин, пиридин, диметилсулфоксид, диметилформамид, триамид на хексаметилфосфорна киселина, ацетонитрил, ацетон или нитрометан. Също така е възможно да се използват смеси от горните разтворители. Предпочитан е дихлорометан.
Като основи са подходящи най-общо алкален хидрид или алкохолат, например натриев хидрид или калиев трет.-бутилат или цикличен амин, например пиперидин, пиридин, диметиламинопиридин или С,-С4 алкиламин като например триетиламин. Предпочитани са триетиламин, натриев хидрид, пиридин и/или диметиламинопиридин.
Като основи са подходящи обичайните неорганични основи. Към тях принадлежат за предпочитане алкален хидроксид или алкало30 земен хидроксид, например натриев, калиев, или бариев хидроксид, или алкален карбонат като натриев или калиев карбонат, или натриев хидрогенкарбонат, или алкален алкохолат като натриев метанолат, натриев етанолат, калиев метанолат, калиев етанолат, или калиев трет.-бутанолат. Особено предпочитани са калиев карбонат и натриев хидроксид.
В един вариант взаимодействието се провежда в пиридин, който съдържа каталитично количество DMAP. В даден случай може да се прибави още толуен.
Методите се провеждат при нормално налягане. Възможно е също така методите да се проведат при по-високо и при по-ниско налягане (напр. в областта от 0,5 до 5 bar).
Изобретението се отнася освен това до съединения с обща формула ri - a- D- E- G- M- H II в която R1, А, D, Е, G и М имат горните значения.
Предпочитани са съединения с обща формула II, в която R1 означава нафт-1-ил, в даден случай заместен с (Cj-C6) алкил, заместен с хидрокси, (Cj-C6) ациламино, амино или (Cj-Cp алкокси, индан-4-ил, заместен с хидрокси (C^Cj) алкил, остатък с формула
в която R3 означава (СГС6) алкил, Е и А означават връзка, D означава кислороден атом, G означава 1,3-фенилен, 1,4-фенилен, или
2,5-пиридилен, които в даден случай са заместени с халоген, L означава остатък с формула -NH-SOj- или -O-SO2-, R2 означава (Cj-Cp алкил, който в даден случай може да бъде заместен с хлоро, трифлуорометил, с остатък с формула -O-CH2-CF3 или чрез фенил, или чрез пиридил, които от своя страна могат да бъдат заместени с бромо или хлоро, М означава кислород или -N(R32)-, в която R32 означава водород или (С(-С4) алкил. Съединенията с обща формула II могат например да се получат като:
[А] Съединения с обща формула
R* - А - D’ - Η VI в която R1, А и D* имат значенията, дадени в претенция 7, взаимодействат със съединения с обща формула
R44 - Е - G - NO2 XI в която Е и G имат значенията, дадени в претенция 1 и R44 означава напускаща гру па, за предпочитане халоген, в инертен разтворител, в даден случай в присъствие на ос нова, и след това взаимодейства с обичайно редукционно средство, за предпочитане H2/Pd/ С в инертен разтворител, или с хидразинхидрат, Pd/C, в даден случай при едновременно хидрогениране на (С-С)-многократно свързване, до съединение с обща формула след това следва нагряване, за предпочитане от 60 до 100°С, до съединение с обща формула
R* - А - D - Е - G - ОН Пс в която R1, A, D’, Е и G имат горните значения, или [С] Съединения с обща формула
R1 - R34 XII в която R' има горните значения и R36 означава напускаща група, за предпочитане халоген, особено за предпочитане бромо, взаимодействат със съединения с обща формула
НО - G - О - R43 XIII в която G има горните значения и R45 означава (С,-Сб) алкил, за предпочитане метил, в инертен разтворител, за предпочитане диметилформамид или пиридин, в даден случай в присъствие на основа, за предпочитане калиев карбонат, и в даден случай в присъствие на медна (Ι/П) сол, за предпочитане меден (П)оксид или меден (1)йодид, в температурна граница от 0 до 200°С, за предпочитане от 80 до 150°С и нормално налягане, до съединения с обща формула
R1 -О - G - О - R45 Ik в която R1, G и R43 имат горните значения, и след това в присъствие на киселина, за предпочитане бромоводородна киселина, реагира до съединение с обща формула
R* - О - G - OH Hd
Ri-A-D’-E-G - NH2 Па в която R1, A, D, Е и G имат горните значения, или [В] Съединения с обща формула ri _ а - D - Е - G - NH2 ПЬ в която R1, A, D, Е и G имат значенията, дадени в претенция 1, взаимодейства с нитрозиращо средство, за предпочитане воден разтвор на сярна киселина и натриев нитрит, и или [D] Съединения с обща формула
R* - А - D’ - Η VI в която R1, А и D’ имат значенията, дадени в претенция 7, взаимодействат със съединения с обща формула
R* - Е - G’ - R4’ XIV в която R46 има значенията, дадени за R3*, и са еднакви или различни с тях, Е има горните значения, G’ означава двойно свързан
5- или 7-атомен ароматен хетероцикъл с до 3 хетероатома от реда сяра, азот и/или кислород, който в даден случай е заместен с един или повече еднакви или различни заместители, както са дефинирани за G в претенция 1, R47 означава халоген, за предпочитане хлоро или бромо, до съединение с обща формула
R1 - А - D’ - Е - G’ - R47 XV в която R1, A, D’, Е, G’ и R47 имат горните знамения, в инертен разтворител, в даден случай в присъствие на основа, и след това се трансформира с калиев амид в течен амоняк до съответния свободен амин с обща формула
R* - А - D’ - Е - G’ - NH2 Ле в която R*, A, D’, Е и G’ имат горните значения.
В DOS 1 942 264 е описано получаването на флуорирани хлориди на алкансулфонови киселини, в US 5 149 357 е описано получаването на 4,4,4-трифлуоробутансулфонамиди, без обаче да се разкрива получаването на хлориди на сулфонови киселини.
Флуорираните хлориди на сулфонови киселини се получават аналогично на DOS 1 942 264.
Настоящото изобретение се отнася до съединения с обща формула в която R48 е напускаща група, U означава кислород или проста връзка, R4’ и R50 са еднакви или различни и означават водород, F, С1 или CF3, RSI означава водород, F, С1 или Br, h означава число 1 или 2 и i означава число 0 или 1, с изключение на съединенията, където U означава проста връзка, R49 и R30 са еднакви и означават Н или F, RJl означава F, и с изключение на съединенията, където U е кислород, R49 и RJ0 са С1 и i означава число 0.
Настоящото изобретение се отнася и до съединения с обща формула r«-so2-ch2-ch2-ch2-cf3 XVI или r4«-so2-ch2-ch2-ch2-cf2-cf3 XVII в която R49 означава напускаща група.
Предпочитани са съединенията, където R48 е хлоро.
Като разтворител е подходящ етер като диетилов етер, диоксан, тетрахидрофуран, гли колдиметилетер или въглеводород като бензен, толуен, ксилен, хексан, циклохексан или фракции на земно масло, или халогеновъглеводороди като дихлорометан, трихлорометан, тетрахлорометан, дихлороетилен, трихлороетилен или хлоробензен, или етилацетат, или триетиламин, пиридин, диметилсулфоксид, диметилформамид, триамид на хексаметилфосфорна киселина, ацетонитрил, ацетон или нитрометан. Също така е възможно да се използва смес от тези разтвори. Предпочита се дихлорометан.
Като основа най-общо се използва алкален хидрид или алкален алкохолат, като например натриев хидрид или калиев трет.-бутилат, или цикличен амин, например пиперидин, диметиламинопиридин или С(-С4 алкиламин, например триетиламин. Предпочитани са натриев хидрид, пиридин и/или диметиламинопиридин.
Като основи са подходящи обичайни неорганични основи. Тук принадлежат за предпочитане алкални хидроксиди, например натриев хидроксид, калиев хидроксид или бариев хидроксид, алкален карбонат като натриев или калиев карбонат, или натриев хидрогенкарбонат, или алкални алкохолати като натриев метанолат, натриев етанолат, калиев метанолат, калиев етанолат, или калиев трет.-бутанолат. Особено предпочитани са калиев карбонат и натриев хидрокси.
Основата се прибавя в количество 1-20 еквивалента, за предпочитане 2 до 10 еквивалента, за предпочитане 2 до 10 еквивалента, особено 1 еквивалент съединение с формула X и XII.
Методите се провеждат най-общо при нормално налягане. Но е възможно методът да се проведе при повишено и при намалено налягане (напр. в границата от 0,5 до 5 bar).
Методите най-общо се провеждат при температура от 0 до 200°С, за предпочитане от стайна температура до 140°С.
Съединенията с обща формула III, V, VIII, IX, X и XII са познати или се получават по известни методи.
Алкилирането за получаване на амониеви съединения се провежда най-общо с алкилиращо средство, например алкилхалогенид, естер на сулфонова киселина или заместен или незаместен диалкил- или диарилсулфат, за предпочитане с метилйодид или диметилсулфат.
Алкилирането се извършва най-общо в един от цитираните по-горе разтворители, за предпочитане диметилформамид в температурна граница от 0 до +70°С, за предпочитане от 0 до +ЗО°С.
Новите арилсулфонамиди и техни аналози показват неочакван ценен фармакологичен спектър на действие.
Те се отличават като високоактивни агонисти на СВ1 рецепторите и отчасти на СВ2 рецептори. Те могат да бъдат въведени самостоятелно или в комбинация с други лекарствени средства за лечение и/или превенция на невронални увреждания с различни причини, например от исхемичен, тромбичен и/или тромбоемболичен и хеморагичен апоплектичен удар, състояния след преки или непреки увреждания в областта на мозъка и черепа, освен това за лечение и/или превенция на мозъчни исхемия след цялостни хирургически интервенции в мозъка или периферни органи, например части на тялото и настъпващи или произтичащи от това състояния с болестна, съответно алергична природа, които първично или вторично могат да водят до невронални увреждания. Също така съединенията съгласно изобретението са подходящи за терапия на първични и/или вторични болестни състояния на мозъка, например през време на или след мозъчен вазоспазъм, хипоксия и/или аноксия с неназована предварително генеза, перинатална асфиксия, автоимунни заболявания, заболявания на органи и обмяната, които могат да настъпват с увреждане на мозъка, както и увреждания на мозъка вследствие на първични мозъчни заболявания, например гърчове и атеро и/или артериосклеротични изменения, за лечение на хронични или психиатрични страдания, например депресия, невродегенеративни заболявания, например болест на Alzheimer, Parkinson или Huntington, мултиплена склероза, амиотрофна латерална склероза, невродегенерация от остра и/или хронична вирусна или бактериална инфекции и мултиинфарктна деменция.
Освен това те могат да бъдат вложени в лекарствени средства за лечение на болкови състояния, повръщане, гадене, глаукома, астма, анорексия, конвулсии, ревматизъм, седиране и смущения в движенията.
Съединенията съгласно изобретението са подходящи също за лечение на заболявания, които са причинени от бактериални и/или ви русни инфекции, които се основават на преки и/или непреки изменения на имунната система, съответно на неправилна ретулация под съдействие на имунната система, например при локални или системни автоимунни заболявания (напр. Lupus erythematodes във всички негови варианти), възпалителни и/или автоимунно обусловени заболявания на ставите (напр. първичен хроничен полиартрит, травматично обусловени възпаления), възпалителни и/или автоимунно обусловени заболявания на костния и мускулния апарат, възпалителни и/или имунно обусловени болестни процеси на вътрешни органи (напр. болест на Crohn, гломерулонефрит) и на външни органи (напр. алергични реакции от аерогенно приемане на антигени) и на централната нервна система (напр. мултиплена склероза, болест на Alzheimer, психиатрични заболявания) както и на сетивните органи, първични и/или вторични и/или автоимунни заболявания на кръвотворната система и на имунната система (напр. реакции на отхвърляне, спин) дори, както и при кожни заболявания с възпалителни и/или имунологична генеза при човека и животни. Веществата действат при непреки симптоми на тези заболявания, например болка.
Предпочита се тяхното използване за лечение на мозъчни исхемии и черепно-мозъчни травми.
Тест СВ1 - луцифераза репортерен ген
1. Клониране на канабиноидни рецептори СВ1 на плъхове
Цялостна RNA от мозъка на плъхове (тъканта се взема от прясно убити животни и се замразява шоково в течен азот) се изолира чрез кисела гуанидин-тиоцианат/фенол/хлороформена екстракция (J. Biol. Chem. 1979, 18, 5294) и се превръща в cDNA чрез обратна транкриптаза и произволен праймер (когато е нежно от инвитроген). Реакцията на полимеразни вериги (PCR, условия: 4 min 94°С, lx, 1 min 94°С, 2 min 53°С, 1 min 72°С, 50 цикъла; 1 min 94°С, 2 min 53°С, 4 min 72°С, 1х) се провежда в Perkin Elmer Thermocycler, с ензим Taq Polymerase (Perkin Elmer); вложенитеолигонуклеотид-праймери (бази 99 до 122: 5’ -> 3’, “down”; 1556-1575: 3’ -> 5’, “up”) са изведени от публикуваната последователност на канабиноид-рецептори на плъхове (Nature 1990, 346, 561) и се синтезират на DNA Synthesizer, Modell 1380 на фирма Applied Biosysthems. Част от PCR-реакцията се разделя на 1 %-ен агарозен гел в 1х ТВЕ-буфер и след това се оцветява с етидиев бромид, при което се вижда само една ивица с очакваната дължина (около 1,5 kb). Този PCR-продукт се субклонира в TA-Cloning Vector (Invitrogen) и нуклеотидната последователност на инсерта се определя с T7DNA полимераза (Sequenase, USA/Amerham) чрез реакция на дидеоксинуклеотид-разкъсване на веригата. Инсертът притежава дължина от 1477 базови двойки и съдържа отворена четяща звезда от 1419 базови двойки, което отговаря на протеин с 473 аминокиселини. Броят на базовите двойки, разположението на отворените звезди за разчитане и броят на аминокиселините съвпада с публикуваната последователност. Компютърните анализи се провеждат с помощта на GCG Software Suite (Genetic Computer Group). cDNA инсертът се субклонира в експресионния вектор pRc/CMV (Invitrogen) след частично смилане с Hindlll и Notl (Biolabs). Тази конструкция (плазмид CMVRH) се използва, за експериментите на трансфекция.
2. Стабилна трансфекция на СНО1ис9 репортерни клетки
СНО1ис9 се отглеждат в 50% Dulbeco модифицирана среда на Eagle (50% F-12 (DME/F12), която съдържа 10% серум от телешки зародиш (FCS). Трансфекциите се извършват на 6-ямкови плаки. 7,5 μg Qiagenпречистена CMV-RH плазмидна DNA се прибавя за 105 клетки с DOTAP трансфекционна система, съответно на протокола на производителя (Boeringer Manheim). Трансфицираните клетки се селекционират с 1 mg/ml G418 и отделните клонове се получават чрез ограничаващо разреждане на 96-ямкови плаки. Клетъчните линии, които експресират канабиноиден рецептор, се идентифицират след инкубация с канабиноид-рецепторни агонисти, WIN55, 212-2, в присъствието на форсколин за инхибиране на експресията на репортерен ген. Няколко стабилно трансфектирани и субклонирани клетъчни линии се охарактеризират понататък посредством RT-PCR, както е описано в 1.
3. Оптимизиране на теста и фармаколо гична характеристика на СНОСВ1 репортерната клетъчна линия
Луциферазният тест, с цел по-висока чувствителност и възпроизводимост, минимална изменчивост и добро съответствие за провеждане, се оптимизира на роботна система чрез вариране на няколко параметъра, като напр. клетъчна плътност, времетраене на фазата за култивиране и на инкубацията при теста, концентрацията на форсколин, състава на средата. За фармакологично охарактеризиране и за подкрепено от роботната система отсяване на веществата, се прилага следният протокол. Културите от щамове се отглеждат в 50% Dulbeco’ea модифицирана среда на Eagle (50% F-12 (DMEM/F12) с 10% FCS при 37°С под 10% СО2 и след около 2 до 3 дни се разреждат 1:10. Тестовите култури се посяват в 96-ямкови плаки по 5000 клетки за паничка и се отглеждат 70 h при 37°С. След това културите се промиват внимателно с фосфатно-буфериран физиологичен разтвор и се реконструират с несъдържаща серум Ultra-CHO среда (Bio-Whittaker). Разтворените в DMSO вещества се разреждат 1х в средата и се отпипетират към тестовите култури (максимална крайна концентрация на DMSO в началото на теста: 0,5%). 20 min по-късно се прибавя форсколин и културите се инкубират след това 3 h в инкубатор при 37°С. След това надутаечната част се отстранява и клетките се лизират чрез прибавяне на 25 μΐ лизиращ реактив (25 тМ трифосфат, pH 7,8 с 2 mM DTT, 10% глицерин, 3% Triton X 100). Непосредствено след това се прибавя луциферазен субстратен разтвор (2,5 mM АТР, 0,5 тМ луциферин, 0,1 тМ коензим А, 10 тМ Tricin, 1,35 тМ MgSO4,15 тМ DTT, pH 7,8), разклаща се за кратко време и активността на луциферазата се измерва с камерна система на Hamamatsu.
За инактивиране на С^протеините, тесткултурите се обработват преди теста 16 s 5 ng/ml (крайна концентрация) Pertussis токсин.
1С50-стойностите се пресмятат с програмата GraphPadPrism (Hill-равновесие, специално: one-site competition).
Активност при тест СВ1-рецептор-луцифераза рецепторен ген от плъхове.
Пример IC5o (nmol/1)
1 15
33 10
51 0,9
65 13
99 2,9
Тест 11СВ2-луцифераза репортерен ген·
СНО1ис9 клетки се трансфектират стабилно с човешки СВ2-рецептор. Трансфекцията, клонселекцията и развитието на теста се провежда аналогично на работите с СВ1-рецептор от плъхове. Прилага се следният тестпротокол за фармакологично охарактеризиране на клетките и за изпитване на веществата.
Щамовите култури се отглеждат в 50% Dulbeco’ea модифицирана среда на Eagle (50% Е-12 (DMEM/F12) с 10% FCS при 37°С под 10% СО2 и след 2 до 3 дни се разреждат 1:10. Тестовите култури се посяват с 5000 клетки за паничка в 96-ямкови плаки в DMEM/E12 среда с 5% FCS и се отглеждат 70 h при 37°С. След това средата от културите се отстранява и се замества с несъдържаща серум Ultra-CHO среда (Bio-Whittaker). Разтворените в DMSO вещества (200х крайна концентрация) се отпипетират към тестовите култури (максимална DMSO-крайна концентрация в началото на опита: 0,5%) и 20 min по-късно се прибавя форсколин. След това културите се инкубират 3,5 h в инкубатор при 37°С. След това надутаечната течност се отстранява и клетките се лизират чрез прибавяне на 25 μΐ лизиращ реактив (25 mM трифосфат, pH 7,8 с 2 mM DTT, 10% глицерин, 3% Triton X 100). Непосредствено след това се прибавят 50 μΐ луциферазен субстратен разтвор, двойно концентриран (5 mM АТР, 1 mM Luciferin, 0,2 тМ коензим А, 10 mM Tricin,
1,35 mM MgSO4, 15 mM DTT, pH 7,8), разклаща се за кратко време и се определя активността на луциферазата с фотомултиплираща камерна измерваща система (Hamamatsu).
1С50-стойностите се пресмятат с програмата GraphPadPrism™ (Hill-уравнение; специално: one site competition).
Изследване на свързването с мембрани от мозъчната кора на плъхове
Приготвя се мембранен протеин по стандартни методи от различни тъкани, съответно клетки. Буфер, маркирана лиганда, DMSO или изпитваната субстанция се отпипетират заедно, след това се прибавя 100 gg протеин, сместа се разбърква добре и се инкубира 60 min при 30°С на водна баня. След изтичане на времето за инкубация реакцията във всяка епруветка се спира чрез прибавяне на леденостуден инкубационен буфер. След филтриране се промива с ? ml инкубационен буфер. Филтрите се прехвърлят в минифлакони, радиоактивността се определя в течностен сцинтилационен брояч.
Афинитет към СВ1-рецептора (мембрани от мозъчна кора на плъхове).
Пример Kj (nmol/1)
1 590
33 420
51 41
65 250
Инхибиране освобождаването на глутамат
След декапитиране на плъх се отваря черепа, изважда се мозъка и се разрязва по дължината на средната бразда. Хипокампусът се освобождава, отделя се от останалата тъкан, нарязва се на срезове с дебелина 350 μπι и се инкубира 60 min в решетести съдове при 37°С. Последвано от базалната стойност и стимулация 1 с 75 mM КС1 (S1), срезовете се инкубират с изпитваното вещество и след това се повтаря стимулацията с КС1 изпитваното вещество (S2). След това се измерва концентрацията на глутамат на изследваните проби чрез ензимна реакция (GLDH) и флуорометрично измерване на NADH. Въз основа на калибровъчна крива се определя съдържанието на глутамат на пробата и при познаване на съдържанието на протеин може да се изчисли глутаматното съдържание/mg протеин. Сравняват се съотношенията S2/S1, инхибиторите на освобождаване на глутамат намаляват то5 ва съотношение, зависимо от концентрацията.
Хипотермия
1. Изследване на агонизма min след определяне на базалната телесна температура чрез температурна сонда в 10 езофагуса, се прилага изпитваното вещество (i.v.). Контролна група получава също i.v. само разтворителя на изследваното вещество. Телесната температура се измерва след 7,5, 15, 30 и 60 min след i.v. приложение. Големи15 ната на групите за доза възлиза на 5-7 животни (плъхове).
Хипотермия у плъхове - изследване на агонизма
Пример ED.].C‘> [mg/kg]
1 1,0a) Ь)
33 0,6Ь)
51
65 ϊξθΐΠ
99
a) ефективна доза за 1°С намаляване на телесната температура
b) хипотермията се намалява значително чрез прилагане на специфични СВ1-антагонисти SR 141716А (виж метода “Изследване на антагонизма”).
2. Изследване на антагонизма min преди прилагането на изпитваното вещество се прилага интраперитонеално специфичният СВ1 антагонист SR 141716А, на контролната група - само разтворител (Solutol/ 0,9% NaCl). Базалната телесна температура се измерва 5 min преди прилагането на SR 141716А чрез температурна сонда в езофагуса. По-нататъшният ход отговаря на метода “изследване на агонизма”. Големината на групите за доза възлиза на 5-7 животни (плъхове).
Перманентна фокална церебрална исхе35 мия у плъхове (МСА-О)
Под изофуранова анестезия се отпрепарират едностранно Arteria cerbri media, те и техните съседни клонове се затварят необратимо. Вследствие на интервенцията възниква мозъчен инфаркт. През време на операцията телесната температура на животното се поддържа на 37°С. След затваряне на раната и отзвучаване на наркозата, животните се оставят отново в кафезите. Прилагането на веществата се извършва по различни времеви схеми и чрез различни пътища на приложение (i.v., i.p.) след оклузията. Големината на инфаркта се определя след 7 дни. За целта мозъкът се изважда, обработва се хистологично и с помощта на компютърна система за оценка се определя обема на инфаркта.
Активност при модел на перманентна фокална церебрална исхемия (МСА-О)
Пример % на намаляване на обема на инфаркта Доза
1 35 0,03 mg/kg/hb’
33 33 0,1 mg/kg”
51 24 0,1 mg/kge)
65 37 (47) 0,03 mg/kg/ha) b) (0,01 mg/kg/h)
a) прилагане на веществото като венозна болусна инжекция започва веднага, 2 и 4 часа след оклузията
b) прилагане на веществото като венозна непрекъсната инфузия веднага до 4 h след оклузията
Субдурален хематом у плъхове
Под анестезия на животните се инжектира едностранно субдурално собствена кръв.
Под хематома се образува инфаркт. Прилагането на веществото се извършва по различни времеви схеми и различни пътища на приложение i.v., i.p.). Определянето на големината на инфаркта се осъществява, както е описано при модела на перманентна фокална исхемия у плъхове (МСА-О).
Активност при модела “Субдурален хематон у плъхове (SDH) ”
Пример % на намаляване на обема на инфаркта Доза
1 54 (84) 0,1 mg/kg·’ (1,0 mg/kg”
33 42 0,1 mg/kg”
51 54 0,01 mg/kg/h1*’
65 53 (65) 0,1 mg/kg” (0,3 mg/kg/h”
a) прилагане на веществото като венозна болусна инжекция почти непосредствено, 2 и 4 h след оклузията
b) прилагане на веществото като венозна непрекъснато инфузия непосредствено до 4 h след травмата.
Новите активни вещества могат да се преработват по известните начини в обичайни готови форми, като таблети, дражета, пилюли, гранулата, аерозоли, сиропи, емулсии, суспензии и разтвори, при използването на инертни, нетоксични, фармацевтично подходящи носители или разтворители. За целта терапевтично активното съединение се намира в концентрация от около 0,5 до 90% тегл. от общата смес, т.е. в количества, които са достатъчни да се достигне даден обхват на дозиране.
Готовите форми се приготвят например чрез разреждане на активното вещество с разтворител и/или носител, в даден случай при прилагането на емулгатори и/или диспергиращи средства, при което, например в случай на използване на вода като разредител, в даден случай могат да се използват органични разтворители като средство, подпомагащо разтварянето.
Прилагането се извършва по обичаен начин, за предпочитане орално, трансдермално или парентерално, по-специално перлингвално или венозно.
Доказано като подходящо при венозно приложение е да се приемат количествата от около 0,01 до 10 mg/kg, за предпочитане около 0,1 до 10 mg/kg телесно тегло, за да се постигнат активни резултати.
Въпреки, че в даден случай може да се изисква отклоняване от назованите количества, и именно в зависимост от телесното тегло, съ ответно вида на пътя на приложение, от индивидуалното поведение спрямо лекарството, вида на неговата готова форма и времето, съответно интервала, при който се осъществява приемането. В отделни случаи може да бъде достатъчно да се мине с по-малки от назованите количества, докато в други случаи ще трябва да бъдат превишени посочените горни граници. В случай на прилагане на по-големи количества, е за препоръчване те да бъдат разпределени в няколко единични приема за деня.
Използвани съкращения
Ме - СН3
Et - С2Н5 пРг - н-(СН2)2СН3 nBu - н-(СН2)3СН3 nPent-H-(CH2)4CH3 пНех - н-(СН2)3СН3 nOkt- н-(СН2)7СН3 РЕ ж петролев етер То1 = толуен
ЕЕ = етилацетат
Et2O = диетилов етер
Разтворители
I - PE:Et2O 10:1
II - PE:Et2O 5:1
III = РЕ:дихлорометан 5:1
IV - ТокЕЕ 10:1
V “ циклохексанщихлорометан 5:1
VI - ТокЕЕ 5:1
VII = ТокЕЕ 1:1
VIII « ТокЕЕ 5:3
IX = РЕ:дихлорометан 1:1
X - ТокЕЕ 20:1
XI - РЕ:ЕЕ 5:1
XII - ТокЕЕ 8:1
XIII · ЕЕ:ацетон 20:1
XIV - РЕ:ЕЕ 10:1
XV = дихлорометан:мравчена киселина 40:1
XVI - ТокЕЕ 3:1
XVII дихлорометан:Е12О 10:1
XVIII - ТокЕЕ 1:2
XIX = ЕЕ:ацетон 20:3
XX и ЕЕ:ацетон 10:1
XXI “ дихлорометан:мравчена киселина 10:1
XXII То1:ЕЕ:мравчена киселина 10:1:0,05 ХХШ-дихлорометанздеганалжонц. NHj 10:1:0,5
XXIV дихлорометан:етанол 20:1
XXV “ дихлорометан:метанол 10:1
XXVI “ дихлорометан:метанол 5:1
XXVII - ТокЕЕ 2:1
XXVIII« Хексан:ЕЕ 4:1
XXIX - ТокЕЕ 15:1
XXX Толуен
XXXI - Толуен:ЕЕ 30:1
XXXII = дихлорометан:метанол 9:1
XXXIII = дихлорометан:метанол 9:1
XXXIV дихлорометан:метанол 4:1
XXXV етилацетат
XXXVI циклохексан:етилацетат 3:1 ХХХУП=циклохексаняталацегат: метанол 10:2:1 XXXVIII - н-хексан:етилацетат 2:1
XXXIX - дихлорометан:метанол 3:2
XL = етилацетат:метанол 4:1
XLI “ дихлорометан:метанол 95:5
XLII - ЕЕ:изооктан 1:1
XLIII “ ЕЕ:циклохексан 8:2
XLIV ЕЕ:циклохексан 3:7
XLV-дихлорометан:метансиггриетиламин 9:1:0,1 XL VI - дихлорометан:метанол 98:2.
Примери за изпълнение на изобретението Масспектроскопски методи
AEI
В Del, NH3
CESI
DFAB
EDC1, изобутан
Изходни съединения
Пример1А
- (нафтил-1 -окси) -4-нитробензен
Разтвор на 1-нафтол (102 g, 0,709 mol) в DMF (800 ml) се смесва с К2СО3 (97,9 g, 0,709 mol) и се разбърква 2 h при стайна температура. След прибавяне на капки на разтвор на 4-флуоро-1-нитробензен (100 g, 0,709 mol) в DMF (200 ml), реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура. След това разтворителят се дестилира под вакуум и остатъкът се смесва с етилацетат (600 ml). След филтриране по-голямата част от разтворителя се дестилира под вакуум. Продуктът, който се отделя, се филтрира на Нуч филтър, промива се с малко етилацетат и се суши под вакуум.
Добив 107 g.
След изпаряване на матерната луга се получават още 25 g продукт.
Общ добив 132 g (69% от теор.). Т.т. 143°С. MS(EI): m/z 265 (Μ).
Аналогично на пример 1А се получават описаните в таблица I съединения:
Таблица I
Ο ζ ο
I
Q
I ai
MS (m/z) V ffi z + <*) 00 <N >4 ffi 4-Z s z + tcn
P? 0,59 (I) 0,56 (I)
u o b 102-103 82-83
Добив (% от теор) •Л r* SO
O Φ
Q o o
aM Cd o o
2 ci. c < < r*> i 1
к 6 Ч«И· ОП 2 /**Ч аз #-*ч < X Ζ + S ч/ СН РП СП 0) /—ч X Z + S ч«/ Ό СЧ ffl г**ч X Z + S г> ос <ч
«н 0,62 (II) 0,17 (III) 0,21 (III)
т.т. (°C) L 93-95 г* Г оо
Добив (% от теор) «л •л о <*> · ь* (*)
Ф ф ф
Q о 0 о
αί 8- R X д
£ а с < < < so
,ν S сл 0 ^**4 < κ z ψ •Λ 00 (Ч х-ч 0 /*ч 0 Z + s tn 00 cn z-*v 0 < 0 z 4s Srt' Os Ov ¢4
«Μ cd 0,85 (IV) > z—S Ch 00 *> o /-\ > ¥*V Λ Φ
u 0 **✓ H ¢4 \O 1 Ο VO rt 00 1 o oo ’T Ov
Добив (% от теор) сч 00 <4 OV
Ф ф 0
Q ο 0 o
at о~ 1Я 8-
Пр.№ < г- < 00 < Ov
MS (m/z) ffl /*ч sc z + s rσ* cs Z*\ ffl <r SC z + s ч_^ r· σχ СЧ ffi Ч-Z /*4 < Я z + S rSO ts
od 0,23 (V) > <7s o' 0,7 (VI)
Q 0 m 0 0 00
Добив | (% от теор) SO’ oo 00 ¥Ί r- ’ r-
Ф 1¼ σ1 ’ ώ
Q 0 0 o
oi 8~ θ~ 1
2 cL G < 0 •Μ < *4 < СЧ
m 4«ζ ffl <“S η Чер/
Ν Ζ“\ /*Ч
2 κ д д
ζ ζ ζ
с/> s + + +
S s s
f—4 Я4
Ο\ ТГ ф
CN m сп
/—ч
X > >
ьч d
αΣ сч Ф
«Ί 00
ο ф o'
Z\
υ
0 s-г ί*ί ф
¢-: 00 Г
Η
/*4
Q.
Μ S <ο Ο <0 Η τΓ ф >/->
ο Η SO Os <ΖΊ
ο
£
4^*
1 л 1
1 1
Ο □ О' т □
τ 8 1
и
1 а 1
Q Q CQ 0 ο
£ V
Qd ϊ_7 L_y Xj
д
< < <
Q, >Ο г- 00
κ чй
/-“4 Χ“4 /—ч
0 0 0
4.Ζ Ч-г*
,•*4 /*4.
Ν * W
a κ 0 X
ч*г ζ Z
+ + +
2 2. 2
Λ >·✓ Че/
wH r> <м
г-м ц 00
m m Г4
/-Ч /-ч.
Μ > Μ *ч >
<м 4·^ ч·**
βά ο © 00
00 сп <п
•4 «к г»
ο © ©
\© *м
ο СЧ г-
0 Ч-Z wM ©
• ΜΊ 00 ©
Η СЧ ©
Η •-Μ w-t
Q.
« ® Ю Η \Ο νη С4
я f- Γ- © Г·
« ο 4®
4/
Λ А А
Φ ψ /V V
τ
1 ° 1 1
Q ο 0 NH !
/=\
ν?-~ /=\ /=\
У 7 У ?
0 / \ / \
1
Πρ.№ © σ\ 20А i >© < сч
MS (m/z) 281 (M+H)(B) ffl Д z + 2 «Λ m 0 '•u' < z + s *й m
cd /—4 X SO Г ft o 0,89 (IV) 0,89 (IV)
U 0 00 SO 801-901
Добив (% от теор) o 00 00 o «Л □s
Ο =¾
Q 0 o 0
cd & C/- O~
ci. C < ¢4 ts < N < Ό- СЧ 1
а) Изходен продукт
b) Взаимодействие при 140°С
c) Изходен продукт 1-тионафтол
d) Взаимодействие на 1-аминонафталин и 4-флуоро-1-нитробензен, аналогично на J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1988, 1331.
e) Изходен продукт
CHj
f) Изходен продукт 1-хидрокси-6-метоксикарбонилнафталин, получен съгласно J. Chem. Soc. 1923, 123, 1649 и последващо естерифициране.
Пример 25А
- (нафтил-1 -метилокси) -4-нитробензен
Разтвор от 4-нитрофенол (15,7 g, 113 mmol) в DMF (300 ml) се смесва с К2СО3 (30,8 g, 223 mmol) и се нагрява 1 h при стайна температура. След прибавяне на 1-нафтилметил$ бромид (25,0 g, 113 mmol) реакционната смес се разбърква при 50°С една нощ. Разтворителят се дестилира под вакуум и остатъкът се разбърква с етилацетат (600 ml) и вода (250 ml). След филтриране фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 300 ml). Обединените органични фази се промиват с вода (200 ml), сушат се над MgSO4 и се концентрира под вакуум. Продуктът, който се U отделя, се филтрира на Нуч филтър, разбърква се в етилацетат/петролев етер, отново се филтрира на Нуч филтър и се суши. Пречистването на продукта се осъществява чрез прекристализиране из СН2С12/метанол.
Добив: 15,7 g (50% от теор.)
Т.т. 145-146°С.
MS (DC1, NH3): m/z - 297 (Μ + ΝΗ4). Rf-0,83 (IV).
По аналогичен начин на описания в 25 пример 25А се получават съединенията от таблица II:
Таблица II
R1 - (СН2)„ - О - (СН2). - G
Пр.№ R1 η m G Добив (% от теор) т.т. (*С) Rr MS (m/z)
26А са 1 0 93 151-152 0,86 (X) 297(M<-NH«)(B)
27 А1 Сф 0 1 -Ο* 29 137-139 0,70 (IV) 297(M+NH«)(B)
28А 09 0 1 82 68-72 0,82 (IV) 297 (M+NH„)(B)
Редукция на нитрогрупите от пример 1А до 29А
Метод А
Пример 29А
-амино-4- (2,3-диметилфенил-1 -окси) бензен
Суспензия от съединението от пример 5А (13,5 g, 55,6 mmol) и 10% паладий върху активен въглен (1,45 g) в метанол (132 ml) се нагрява под аргон под обратен хладник. След прибавяне на капки на хидразинхидрат (5,4 ml, 111 mmol) се разбърква още 2 h под обратен хладник. Реакционната смес се филтрира през кизелгел, промива се с метанол и след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с толуен:етилацетат (10:1).
Добив: 0,33 (IV).
MS (DC1, NH3): m/z = 231 (Μ + ΝΗ4).
Метод В
Пример ЗОА
Норм.бутилов 5 - (4-аминофенил-1 -окси) нафталин-1 -карбоксилат
Разтвор на съединение от пример 8А (10,96 g, 30,0 mmol) в THF (100 ml) се смесва с 10% паладий върху активен въглен (0,25 g) и се хидрогенира в продължение на 5 h при нормално налягане. Реакционната смес се филтрира през кизелгел, промива се с THF и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разбърква в диетилов етер, филтрира се на Нуч филтър и се суши.
Добив: 8,38 g (83% от теор.).
Т.т. 104-105°С.
Rf-0,31 (IV).
MS (ESI): m/z - 336 (M + H).
Метод C
Пример 31A
-амино-4- (5,8-дихидронафтил-1 -окси) бензен
Към разтвор на съединение от пример 7А (10,7 g, 40,0 mmol) ледена оцетна киселина (380 ml) и вода (80 ml) на капки се прибавя 15% разтвор на калаен-(III)-хлорид в 10% солна киселина (212 ml, 243 mmol) и се разбърква една нощ. Разтворителят се дестилира под вакуум и остатъкът се разбърква в етилацетат/вода. Чрез прибавяне на 3N натриев хидроксид pH стойността се коригира на 9-10 и след разделяне на фазите водната фаза се екстрахира 3 х с етилацетат. Обединените органични фази се промиват с вода 2 х, сушат се над MgSO4 и се концентрират под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с толуен/етилацетат (20:1).
Добив: 2,1 g (22% от теор.).
Rf = 0,25 (X).
MS (DC1, NH3): m/z - 238 (M + H).
По аналогичен начин на описания в примери 29А-31А се получават съединенията от таблица III.
Таблица III
g ч—· CO s 253 CQ Я z s s-** 287 z—\ ffl Д z 4s 303 CQ 4·Ζ /*4 Я z +
z*4 /**4
M нн > >
ού Tj· m as
’ * m r*>
© ». o os ©
r- 00
u ©
1 I
• •Λ Г-
H ©
H
Φ4
CL.
09 o 4> 40
s © o i- 00 't r->
b
et o
O Ί] Λ K4, ϊΓ^Ί
β T L,
E © © o
O O O O
a © © ©
04 4 // o- ~Я~ /=
v w 4 J
4
o
δ < < <
S
< < <
Q. n •φ
Uh m m t*>
MS (m/z) <4 0 s S « z + S 0 /*4 M3 Я O’ Z + s 0 Й ί Οί z + s 0 S £ O< Z + 4/
at 0,33 (IV) 0,23 (VI) /—4 > taM *4 e· o 0,15 (IV)
т.т. (®C) 1 135 ^r m rrt 1
Добив (% от теор) ro 00 ΙΛ 00
Ф Ф Ф ’4 Φ
ε © © © o
Q O o 0 O
α © ^4 © f—4
04 a \\ /7
Метод 1 < 0 < 0
£· * 35A 36A < b m < 00
N 6 GQ s 267 ffl X д + S г© <ч ffl /•*4 X д Z + © <ч ffi /-S ’X д Ζ 4* S *Чи/
/*4 /•ч z*s
> hM X >
НИ ·“< ©
(*) я сп ►
© © ο
о
1 1
ь
н
£ <*ч
S.Z сх
ва о Q г- © ©
S © н © ©
о ь·
Ρί о •
1 1 J 1
у у
Ф S £ J ί
ε © © яИ
Q 0 0 ο
а о © ©
у у // у
at у 4_ 4_ J7
я
о
S < < ш
2
.а» < < <
сх 2* © о ЯМ
Д еп чГ чГ
MS (m/z) 267 /-S ffi Ζ**\ 4 ffi ζ + 2 4·»/ 237 /•s ffi <✓ /-Ч ffi ζ 4“ 2 237 /*4 ffi S·/ z*s ffi z + s S·/
ζ—\ > /*4 ΗΜ НИ нч h-4
«Μ ffi НИ \> 00 > > 00
СЛ ’Τ fn
© © *> ©
ο αο m СЧ
0 00
ь Γ- C4
00 CN
Η w
/—s
ο.
Я ο υ <5s Os w
3S Ю Η σ» Γ r·
ο Η
КС ο
f D A A
Φ S > 9
6 - © ©
Q 0 Ο O
е © © ©
_ζ/ Q_ AA
04 4 Ο
4
ο δ ffi < <
2 < < <
ο. СЧ <*>
Tf
s ч-/ ол 2 236 (Μ+Η)(Β) 238 (М+Н)(В) 1 251 (М)(А)
<М Pd 0,59 (IV) 0,09 (ХШ) 0,17 (IX) I
/•ч Q 0 Η Ρ В г«л им 00
Добив (% оттеор) wM Ь· ос 4· \0
0 ф ф
б © © о
Q О О GQ
α © о О
4 oi ЕФ S'
Метод <1 <
Μ 45А 46А 47А
MS (m/z) и Z + S Ч»·' SO еп Z*4 < m •л гч 293 (М)(В)
0,23 (IV) >—4 М > SO «л * о 0,17 (VI)
o 0 ь ь 1 1 1
Добив (% от теор) 66 сч os 98
Ф ф ф
S о о о
Q О О О
а о © о
0 a? ν 5>—ί ч 1 я м” О
Метод а < 0
о. % Д 48А 49А 50А
MS (m/z) 236 (М+Н)(С) co •Ν**’ X 4* S ΙΑ <Ν 235 (Μ+Η)(Β)
«Μ cd > м >·✓ еп о Μ > so (*> j 0.51 (IV)
Q Ο Η Η SO »а 73-75
Добив (% от теор) Os 00 ае ΙΛ « * Η oo ♦
© ф 5·φ 1 1 1 1 1 9
б © © ©
Q О Ο ί a ζ •
а © © 1 ο ! I
ч oi „ 1 о /=\ К\ /λ γ·—( л_? ΐ \\ /7 ί V/ 1 1 t i
Метод i » 1 < t 1 < 1 1
< •А < η ΙΑ < ! гл ! •A
N s Чн' И г*ъ a + Mg ^“4 β « 'w' O «*) < Z*4 s 4rf* en O en
Hi Pd <—s > H* s_x r. © z> b. F** * 4> k© r> o
u 0 P P 1 1
л « 8 ± £ *° Σ. O A t£ ° ΓΟΟ rCh
Φ ιΓ I '\A· 1.!) Ϊ ..0 ϊ T
ε © ©
Q o 0
c o o
-Й ¢4 c5 8
Метод ffl CQ
> я G < ЧГ «Λ < •Λ 4Ί
Пример 56А
4- (нафтил-1 -окси) фенол
mmol) в 50%-на водна сярна киселина (400 ml) на капки, при 0°С се прибавя разтвор от NaNO2 (7,6 g, 110 mmol) във вода (45 ml) и се разбърква 10 min. След това реакционната смес се нагрява 2,5 h при 100°С и след охлаждане се екстрахира с дихлорометан (3 х 150 ml). Отделените органични фази се промиват с вода (1 х 100 ml), сушат се (Na2SO4) и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с дихлорометан.
Добив: 6,1 g (24% от теор.).
Rf-0,39 (IV).
MS (DC1, NH3): m/z - 237 (M + H)> Пример 57A
З-метил-4- (нафгил-1 -окси) фенол
Получаването се извършва по аналогичен начин на синтезата от пример 56А, като се излиза от съединението от пример 39 А (5,0 g, 20 mmol).
Добив: 2,1 g (42% от теор.).
Rf = 0,36 (IV).
MS (DC1, NH3): 251 (M + H).
Пример 58A [4- (нафтил-1 -окси) фенил] аминосулфонова киселина
Към разтвор на хлорометилсилан (6,93 g,
63,8 mmol) в циклохексан, на капки при 5°С под аргон се прибавя триетиламин (6,44 g, 63,8 mmol) и се разбърква I h при охлаждане с лед. Съединението от пример 51А (15,00 g, 63,8 mmol) се разтваря на горещо в циклохексан и при 5°С на капки се прибавя към разтвор на хлоротриметилсилан/триетиламин. Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура и отделеният триетиламониев хлорид се филтрира. Промива се с циклохексан и филтратът се изпарява под вакуум. Остатъкът се разбърква в дихлорометан (120 ml) и под аргон при -15°С за период от 40 min на капки се прибавя триметилсилилов хлоросулфонат (12,0 g, 63,8 mmol). Реакционната смес се разбърква една нощ при -15°С, след това се филтрира под аргон, при -15°С се смесва на капки с трифлуорооцетна киселина (7,3 g, 63,8 mmol) и се разбърква още 3 h при -15°С. Отделеният продукт се филтрира на Нуч филтър, промива се с дихлорометан и се суши под вакуум.
Добив: 5,6 g (28% от теор.).
Т.т. 220°С.
MS FAB: m/z = 316 (M + H).
Пример 59A
4-амино-2- (нафтил-2-окси) пиридин
Суспензия от 4-алгино-2-хлоропиридин (4,20 g, 32,7 mmol), 1-нафгал (7,06 g, 49,0 mmol) и калиев карбонат (6,77 g, 49,0 mmol) в пиридин (50 ml) се нагрява под обратен хладник, смесва се с меден(П)-оксид (5,8 g, 73,5 mmol) и се разбърква още 18 h при температура на обратен хладник.
След това пиридинът се концентрира под вакуум, остатъкът се разбърква в дихлорометан (100 ml) и се филтрира през кизелгур. Филтратът се промива с вода и водната фаза се екстрахира два пъти с дихлорометан. Отделените дихлорометанови фази се сушат (Na2SO4) и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с толуен:етилацетат (10:1).
Добив: 4,63 g (60% от теор.).
Т.т. 156°С.
Rf = 0,12 (VI).
MS (CDC1, NH3): m/z = 237 (M + H).
Пример 60A
6-амино-2- (нафтил-1 -окси) пиридин
Аналогично на пример 59А 6-амино-2хлоропиридин (6,60 g, 51,3 mmol) взаимодейства с 1-нафтол (11,1 g, 77,0 mmol).
Добив: 4,04 g (33% от теор.).
R,-0,59 (IV).
MS (ESI): m/z - 237 (M + H).
Пример 61A и 62A
4-амино-2-хлоро-6- (нафтил-1 -окси) пиридин (пример 61 А)
4-амино-2,6- [бис (нафтил) -1 -окси] пиридин (пример 62А)
Аналогично на пример 59А, 4-амино-2,6дихлоропиридин (4,96 g, 30,4 mmol) взаимодейства с 1-нафтол (6,59 g, 45,6 mmol).
Добив: (пример 61А): 0,14 g (1,8% от теор.).
Т.т. 174°С.
Rf-0,37 (IV).
MS (DC1, NH,): m/z = 271 (M + H).
Добив: (пример 62A): 3,59 g (44% от теор.). Т.т. 169°С.
Rf - 0,48 (IV).
MS (DC1/NH,): m/z = 379 (M + H).
Пример 63A
3-(нафтил-1-окси) фенол
Получаването се извършва аналогично на синтезата от пример 5 6А, като се излиза от съединението от пример 45А (9,40 g, 40,0 mmol).
Добив: 3,08 g (33% от теор.).
R, - 0,41 (СН2С12).
MS (DC1, NH,): m/z - 237 (M + H).
Пример 64A
З-бромо-5- (нафтил-1 -окси) пиридин
3,5-дибромопиридин (24,9 g, 105 mmol),
1-нафтол (15,1 g, 105 mmol) и калиев карбонат (12,8 g, 158 mmol) в пиридин (200 ml) се поставят под аргон. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник, за период от 15 min се прибавя меден-(П)-оксид (0,8 g, 10 mmol) и след това се нагрява 10 h под обратен хладник.
След охлаждане до стайна температура реакционната смес се филтрира и остатъкът се промива с дихлорометан. Филтратът се изпарява под вакуум. Остатъкът се разбърква в дихлорометан и се филтрира отново, дихлорометановият разтвор се промива с вода. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан и обединените дихлорометанови фази се сушат (MgSO4) и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с толуен :ледена оцетна киселина (10:1). Така полученият продукт се прекристализира из диетилов етер/петролев етер.
Добив: 2,9 g (10% от теор.).
Т.т. 59-61°С.
Rf-0,54 (IV).
MS (DCl/NHj): m/z - 300, 302 (M + H).
Пример 65A
3-амино-5-(нафтил-1-окси) пиридин
Към калиев амид [26,4 mmol, получен от калий (1,03 g и каталитично количество Fed,] в течен амоняк (50 ml), при температура -33°С на капки се прибавя разтвор на съединението от пример 64А (1,98 g, 6,6 mmol) в THF (15 ml).
След 10 min се прибавя NH4C1 (2,0 g) и се оставя амонякът да се изпари. Остатъкът се екстрахира с конц. воден NH4C1 разтвор (25 ml) и вода (25 ml) и се екстрахира с дихлорометан (5 х 25 ml). Обединените органични фази се промиват с вода (1 х 25 ml), сушат се и се концентрират под вакуум.
Добив: 1,40 g (90% от теор.).
Т.т. 91-92°С.
Rf-0,22 (VII).
MS (ESI): m/z - 237 (M + H).
По аналогичен начин на описания в пример 1А се получават съединенията от примерите на таблица IV:
Таблица IV м Ο ζ
I ©
I Q αί
MS (m/z; I 1 1 η si + s 296 (M+Na)(C)
oi 0,53 (XXXIX) > 40 Λ o
т.т. (°C) a 66-75
Добив (% от теор) •A 00 Tf r-
Ф •β Ф
Q o 0
ai 5
сх С V99 67 A
Ζ4
1ч ο □ и
g 4t /*Ч С0 ч· св © <6
CO wM cn 2 + еч * Z + 00 сч 2 +
s 2 ч«^ % ч-Z S >—✓
> /*Ч > /*Ч X X X
66 (1 © © 0,71
© ©
и r* © ©
0 1 <л •л 1
·* <*J ТГ
C
>бив г теор) АЛ о * 90
W БС о
чЛ о4
J А 1 • μ S
о ) ф )
Q 0 о о
γ_ ? О-
РЙ /а 5? >/
cd ο с j \=/ sT
X •j
л < < <
о. 00 © ο
с >0 >0
MS (m/z) и Ο ctf 00 ζ СЧ φ S 4^/ 296 (M+Na)(C) 252 (M+Na)(C)
км сй 0,68 (XXX) (ΛΙ) £fr‘O 0,65 (IV)
/ч υ o Ь 72-75 68,5-71,5 62-64
Добив (% от теор) Γ* 00 Ю
Ф φ φ φ
Q 0 ο 0
Μ Cd ί g ο F
s ά Й 71Α 72Α 73 A
N s GO 2 /-s U ._. ''v © » © !Z <4 £ . S • 1
at (ΛΙ) 69*0 1 1
o o H H 1 1 1
Добив (% от теор) © «Л 00 © •Л ©
Ф Φ Ф Ф
Q o o 0
4 С4 z4_ u rfr ΖΛ_ O
* ο. < r· < •Л c- < © Г*
N В оо 294 (M+Na)(C) 252 (M+Na)(C) 280 (M+Na)(C) и Я Z «η Z
с? 0,58 (XXX) > Ό \© О* > м Чи' г* о* 0,72 (XXX)
и • Н н Ох е 1 Ό О 1 1 Ch 00 «и 00
Добив (% от теор) 00 00 00 00 00 «и
О ф ф ф ф
Q о о о о
ai % £ £ £
о. В г- < 00 г- ОХ о 00
Пример 81А
Метилов 4-флуоро-2-нитробензоат
Тионилхлорид (31,5 ml, 0,432 mol) бавно, при 0°С, се прибавя на капки към разтвор на 4-флуоро-2-нитробензоена киселина (16,0 g, 86,4 mmol) в метанол (240 ml). След затопляне до стайна температура за една нощ и нагряване под обратен хладник в продължение на 4 h, реакционният разтвор се концентрира под вакуум и се разпределя между етилацетат и разтвор на калиев хидрогенкарбонат. След сушене и концентриране на органичната фаза се получава жълто масло.
Добив: 15,7 g (85% от теор.).
Rf - 0,53 (XXIX).
MS (El): m/z - 199 (Μ).
По аналогичен начин на метода от пример 29А (метод А) и ЗОА (метод В) се получават съединенията от таблица V:
Таблица V сч д Z
I ф
I о
I аб
MS (m/z) 294 (М+Н)(В) 244 (М+Н)(С)
Pd > ьм Ch тГ * о 0,17 (IV)
/*Ч и ο Η Η • 1
Добив (% от теор) 00 СА О\
Ф ό ф
4 Pd р- 1
Метод ffl <
* ά. е 82А 83А
MS (m/z) /**> о <ч © SC ся + 242 (M+H)(C)
04 0,29 (IV) 0,30 (IV)
Q 9 1 1
Добив (% от теор) SO σ> •Μ ο
Ο Φ φ
•и 04 Л ζ~χ
Метод <
а СХ 4 < ЧГ 00 < «η 00
MS (m/z) 228 (М+Н)(С) 228 (М+Н) 244 (М+Н)(С) 1
& 0,31 (IV) 0,15 (X) 0,10 (X)
/**4 u 0 H F 1 90-93 е*
Добив (% от теор) о\ г- о 00 00 сп
0 ф ф ΐ-
ч oi X ί ч^- &
Метод < < <
G. «ί чй < ю оо 87А < 00 00
ZS
N u υ Q
S © cm
© ffi s \O ffi
GO CM + CM + CM +
s
4/
X X X
«« 4Z 4·*/ чг
ffi so
ртИ *4
© o ©
Q ГЧ © 00
0 t*. OS 00
4*/ 1 I 1
• © 00 •A
so 00 00
H
z*4
a.
n M Ю o . o H \O SO
o H 00 00 00
4 o
£
s-z
o 'll / Ίί / 'll
s J1 s s J1
S
M < > / _ /< ЛЛ — II,
ffi \= =/
£ \ s X 7
et
O
S < < <
3
* < < <
Qu Os © pM
c 00 OS 0s
z** Ν в W 2 242 (M+H)(C) U <ч X * s <4 + 4·/ 199 (M) (D)
Ям & 0,21 (X) 0,18 (X) 0,20 (X)
>4 □ ο • Η Η 1 1 52-56
Добив (% от теор) «η OS <*> Os 00 00
Φ ψ Ф
Μ 04 A O-
Метод < < <
* d. a < Μ Os < t*S os < Os
MS (m/z) /*4 ο з s_z гся СЯ Z—ч Q /*ч 3 '•w' Os Ό СЯ
км & 0,22 (X) 0,18 (X)
o 0 f Й 1 92-95
Добив (% от теор) •л Os SO OS
Φ ф Φ
ми dd (Л Rj3 ’ \ я
Метод < <
* ά. C < •л Os < SO Os
Пример 97А
4- (2-етоксикарбонилиндан-4-окси) -1 нитробензен
Получаването се извършва аналогично на пример Ϊ А, като се излиза от 4-флуоро-1-нитробензен (3,76 g, 26,7 mmol) и етилов 4-хидроксииндан-
2-карбоксилат (5,50 g, 26,7 mmol), ЕР (425 946).
Добив: 0,70 g (7,5% от теор.).
Rf 0,37 (X).
MS (DC1, NH3): m/z = 345 (M + NH4).
Пример 98A
4- (2-етоксикарбонилиндан-4-окси) анилин
Получаването се извършва аналогично на пример ЗОА, като се излиза от съединението от пример 97А (0,70 g, 2,14 mmol).
Добив: 0,616 g (94% от теор.).
Rf = 0,12 (XXXI).
MS (DC1, NH3): m/z - 315 (M + NH4). Пример 99A
3-флуоро-5-(нафтип-1-окси)-1-нитро-бензен
Получаването се извършва аналогично на пример 13А от 1-нафтол (13,59 g, 94,3 mmol) и 3,5-дифлуоронитробензен (15,00 g, 94,3 mmol).
Добив: 17,9 g (67% от теор.).
R, - 0,32 (III).
MS (DC1, NH3): m/z - 425 (M + NH4).
Пример 100A и 101A
3-флуоро-5-(нафтил-1-окси)анилин (пример 100A)
N- [З-флуоро-5- (нафтил-1 -окси)фенил]
Пример 100А Пример 101А
Разтвор на съединението от пример 99А 2θ в метанол (200 ml) и ТНР (15 ml) се смесва с паладий, 10% върху активен въглен (0,2 g) и при 1 atm и се хидрира при поглъщане на 1,8 L водород. Реакционната смес се филтрира върху кизелгур и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху 25 кизелгел с толуен:етилацетат (10:1).
Добив: (пример 100А): 3,92 g (44% от теор.).
Rf = 0,55 (IV).
MS (DC1, NH3): m/z - 254 (M + H).
Добив: (пример 101A): 5,2 g (47% от теор.).
Rj-0,33 (IV).
MS (DC1, NH3): m/z - 270 (M + H).
Аналогично на пример 1A се получават съединенията от примерите на таблица VI:
Таблица VI
Пр.№ R* Добив (% от теор) т.т. (*С) Rf MS (m/z)
102А £ 84 20$ 0,34 (XVI 321 (М-НХС)
103 А “Ό9 74 80 0,17 (XXXV) 285 (М+Н)(С)
104 А 009 99 0,80 (VII) 311 (М+Н)(С)
105А Op 74 215 269 (М+Н)(С)
a) излиза се от 2-ацетил-1,2,3,4Н-тетрахидроизохинолин-5-ол
b) излиза се от М-метил-1,2,3,4Н-тетрахидроизохинолин-5-ол, който се получава съгласно Bull. Soc. Chim. Fr. 1961, 270 от изохинолин-5-ол
c) излиза се от N-awi-l ,2,3,4Н-тетрахидроизохинолин-5-ол, който се получава съгласно DOS 3329098 от изохинолин-5-ол.
Пример 106Λ
- (2-ацетил-1,2,3,4Н-тетрахидроизохинолин-5-окси) -4-нитробензен
Разтвор на съединението от пример 105А (12 g, 45 mmol), ацетаихидрид (4,3 ml, 45 mmol) и пиридин (3,6 ml, 45 mmol) в дихлорометан се кипи 4 h под обратен хладник. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се излива върху лед, промива се четири пъти с вода и се концентрира. Остатъкът се прекристализира из дихлорометан/петролев етер.
Добив: 11,1 g (79% от теор.).
Т.т. 137°С.
MS (ESI): m/z-313 (М + Н).
По аналогичен начин от съединението от пример 29А (метод А) и съединението от пример ЗОА (метод В) се получават съединенията от примерите на таблица VII.
Пр.№ R* Метод Добив (% от теор) т.т. (°C) Rf MS (m/z)
107А с& А 61 173 0,28 (VII)
108 А *Х9 А 98 0,13 (XXXV )
109А В 74 0,13 (VIII) 283 (М+1ЙС)
110А Αχ В 86 97-98 0,23 (XXVII) 283 (М+Ц(С)
а) излиза се от съединение 104А Метилов 2-флуоро-6-нитробензоат
Пример ША
2-флуоро-6-нитробензоена киселина COjCH3
Аналогично на Kaminski et al., J. Med.
Chem., 1987, 30, 2047 се получава съединение- ιθ то от пример ША.
Добив: 70% от теор.
Т.т. 149-51°С.
R,» 0,35 (XXXIX).
MS 185 (М) (A). 15
Пример 112A
Аналогично на описания в пример 81А метод се получава съединението 112А.
Добив: 93% от теор.
Т.т. 60-61°С.
Rf - 0,83 (XXVII).
MS 199 (М) (A).
Аналогично на описания в пример 1А метод се получават съединенията от примерите на таблица VIII:
Таблица VIII
Пр.№ Добив (%) т.т. (°C) Rf MS (m/z)
113А 20 масло 0,61 (IV) 346 (M+NO2) (C)
I14A ”29 Хк 48 0,76 (XXXVIII) 285 (M Cl) (C)
а) след получаване на хидрохлориди чрез третиране на свободни амини с 1N НС1/етер, като се излиза от N-метил-!,2,3,4Н-тетрахидрохинолин-8-ол, който се получава съгласно
DOS 750339 от хинолин-8-ол.
Аналогично на описания метод в пример ЗОА се получават съединенията от таблица IX.
Таблица IX
Пр.№ Добив (%) т.т. (°C) Rf MS (m/z)
115A cOjCH, °'ViAr-NHi u 71 масло 0,42 (VI) 294 (M+H) (C) ·
116 A 2? 12 масло 0,06 (XXXVIIII 455 (M+H) (C)
Пример 117А
2-пропил-5- (4-хидроксифенокси) - [ 1,2,3,4Н] тетрахидроизохинолин
Аналогично на описания метод в пример 56А и утаяване с 1N HCl/етер се получава съединението от пример 117А.
Добив: 47% от теор.
Т.т. 239-240°С.
Rf“0,58 (XL).
MS 284 (M+H) (C).
MS (m/z) 324 (M+H) (E) < o 00 СЧ 296 (M+H) (E)
04 0,67 (XXXIII) /—s cn U o * /**> X SvZ •Λ vs * ©
o 0 • H СЧ Os Os 145-48
Добив (% от теор) СЧ r* w> •Λ η сч
0 ZA \=K 0 0
4 04 ^°~Н~
J? ex «1 < © СЧ Ή o < ¢4 122 А
.N έ СД й х-ц ш *wX х-ч д + *г* V1 М «Ν
►—< Я—4 яА Ш X 6’ X X О> ι-ч Г4 U 81-
и 0 4 н <4
U § S £ г & ° ЧО *ч 'w' СМ 1 1 1 ЧЙ « *
Q
н od & f υ £ Я г и й’
* я. Е В С*1 Н чй < *т м чй
Взаимодействие при 140°С Ь} след взаимодействие пълно ацилиране с аиетан хидрид, пиридия, стайна температура
По аналогичен начин на получаването на съединения 29 А, се получават включените в таблица я
•fl о »—I >4
ч· Ον ГЧ 293 (M+H) (Ε)
0,11 (VII) 0,53 (XXXIV) 0,28 (XLI)
ο η ΓΟΟ
ο ο »—4 Ο 00 СП
0 0 0
й_Л~О~ Ο 8Λ>
126 A 127 A 128 A
Пример 131А
4- (2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-
5-ил-окси) фенолсемихидросулфат
Към суспензия от съединението от пример 108А (5 g, 19,7 mmol) в 20%-на сярна киселина (200 g) се прибавя на капки за период от 60 min при температура 3-4°С, 5%-ен воден разтвор на NaNO2 (30 ml, 21,7 mmol). След това излишния нитрит се разрушава с прибавяне на 200 mg амид-сярна киселина и съставът се нагрява 4 h при 100°С. Реакционната смес се охлажда до 3°С, отделената утайка се филтрира и се промива с изопропанол.
Добив: 4,1 g (68% от теор.).
Rf - 0,28 (XXXII).
Т.т. 207°С.
MS (Del, изобутан): m/z - 256 (M + H).
Пример 132 A
Метилов 5-хидроксинафталин-2-карбоксилат
5-метокси-2-нафтоена киселина (49,7 g, 0,246 mol, J. Med. Chem., 1993, 36, 2485) в ледена оцетна киселина (450 ml) и 48%-ен разтвор на бромоводород (450 ml) се нагрява 15 h под обратен хладник. След охлаждане реакционната смес се концентрира под вакуум и се екстрахира след прибавяне на вода с дихлорометан.
Органичната фаза се промива с вода, суши се над MgSO4 и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в метанол (1,6 L). Разтворът се насища с хлороводород (около 1 h), при което реакционната смес се затопля до температура под обратен хладник. След това разтворителят се отделя под вакуум, остатъкът се разбърква в етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с дихлорометан:етилацетат (20:1). Полученият продукт се разбърква с дихлорометан/петролев етер, филтрира се на Нуч филтър и се суши под вакуум.
Добив: 31,5 g (63% от теор.).
Т.т. 116-117°С.
Rf-0,33 (IV).
MS (ESI): m/z “ 220 (Μ + NH4).
Пример 133 A
6-хидроксиметил-1 -нафтол
Към разтвор на съединение от пример 132А (18,2 g, 90 mmol) в THF (500 ml) на капки се прибавя 1N разтвор на литиевоалуминиев хидрид в THF (112,5 ml, 112,5 mmol) при 20-25°С. След 3 h се смесва с концентриран воден разтвор на NH4C1 (250 ml) и се екстрахира с етилацетат (Зх). Обединените органични фази се промиват с концентриран воден разтвор на NH4C1 (2х), сушат се (MgSO4) и се концентрират под вакуум. Остатъкът се прекристализира из етилацетат.
Добив: 11,7 g (75% от теор.).
Т.т. 169-170°С.
Rf - 0,22 (дихлорометансетилацетат 10:1).
MS (DC1): m/z = 192 (Μ + NH4).
Пример 134A
-бромо-6-хидроксиметилнафталин
Получаването се извършва аналогично на получаването от пример 133А, като се излиза от метилов 5-бромонафталин-2-карбоксилат (104,7 g, 395 mmol, Aust. J. Chem., 1965, 18,1351).
Добив: 78,7 g (84% от теор.).
Rf-0,52 (VII).
MS (DCI/NH3): m/z - 254 (M + NH4).
Пример 135A
4-хидрокси-2-хидроксиметилиндан
Получаването се извършва аналогично на получаването от пример 133А, като се из69 лиза от етилов 4-хидроксииндан-2-карбоксилат (10,0 g, 48,5 mmol, ЕР 425 946).
Добив: 7,0 g (84% от теор.).
Т.т. 101°С.
R, - 0,33 (VII).
MS (DC1/NH3): m/z - 224 (Μ + NH4). Пример 136A.
4-(1 -нафтилокси) пиридин
Суспензия от 1-тафгал (24,00 g, 166,5 mmoD,
4-хлоропиридин хидрохлорид (24,97 g, 166,5 mmol) и калиев карбонат (46,02 g, 332,9 mmol) се деоксигенира в пиридин (200 ml) с аргон. След това се прибавя меден-(II)-оксид (26,48 g, 332,9 mmol) и реакционната смес се разбърква под обратен хладник и под аргон. След това пиридинът се отделя под вакуум, остатъкът се разбърква в дихлорометан, промива се с вода, суши се (Na2SO4) и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с толуен:ЕЕ (10:1)- Полученият продукт се разбърква с диетилов етер, филтрира се на Нуч филтър и се суши под вакуум.
Добив: 6,80 g (18% от теор.).
Т.т. 85-86°С.
Rf = 0,29 (VII).
MS (DCl/NHj): m/z - 222 (Μ + NH4).
Пример 137 A
4- (1 -нафтилокси) пиридин-N-оксид
Разтвор на съединение от пример 136А (6,62 g, 29,9 mmol) в дихлорометан (40 ml) се смесва с m-хлоропербензоена киселина, 80 %на (7,10 g, 32,9 mmol), разбърква се 24 h при стайна температура и след това още 2 h се нагрява под обратен хладник. Реакционната смес се промива два пъти с наситен воден разтвор на NaHCO3. Обединените водни фази се екстрахират с дихлорометан и обединените дихлорометанови фази се сушат (Na2SO4) и се концентрират под вакуум. Остатъкът кристализира из дихлорометан/петролев етер.
Добив: 3,85 g (54% от теор.).
Т.т. 128°С.
MS (ESI): m/z - 260 (Μ + Na).
Пример 138A
2-хлоро-4- (1 -нафтилокси) пиридин
Суспензия от съединението от пример 137А (4,50 g, 19,0 mmol) във фосфорилхлорид (50 ml) се нагрява за период от 1,5 h под обратен хладник и се разбърква една нощ при тази температура. Фосфорилхлоридът се отделя под вакуум, остатъкът се смесва с ледена вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на NaHCO3, суши се (Na2SO4) и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с толуен:ЕЕ (5:1).
Добив: 2,99 g (60% от теор.).
Rf-0,58 (VII).
MS (ESI): m/z-256 (M + H).
Пример 139A
2-амино-4- (1 -нафтилокси) пиридин
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 65А, като се излиза от съединението от пример 138А (2,08 g, 8,13 mmol).
Добив: 1,32 g (69% от теор.).
Т.т. 97-99°С.
Rj-0,23 (VII).
MS (ESI): m/z-237 (M + H).
Пример 140A
- (6-хидроксиметилнафтил-2-окси) -3нитробензен
Разтвор на съединение от пример 133А (9,40 g, 54,0 mmol) в DMP (200 ml) се смесва с калиев карбонат (7,50 g, 54,0 mmol), разбърква се 1 h при стайна температура. След прибавяне на З-флуоро-1-нитробензен (7,60 g, 54,0 mmol) реакционната смес се разбърква под аргон при 155°С (температура на банята). След това DMF се кондензира под вакуум, остатъкът се разбърква във вода и етилацетат (1:1) и се филтрира. След разделяне на фазите водната фаза се екстрахира още три пъти с етилацетат. Обединените органични фази се промиват два пъти с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и се изпаряват на ротационен вакуумизпарител. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с дихлорометан:ЕЕ (20:1).
Добив: 1,75 g (11% от теор.). Rf 0,56 (дихлорометан:ЕЕ 20:3). MS (DC1/NH3): m/z - 313 (Μ + NH4). Пример 141А
3-(6-метилнафтил-1 -окси)анилин
Суспензия от съединението от пример 140А (1,94 g, 6,60 mmol) и паладий върху активен въглен, 10%-ен (0,6 g) в THF:MeOH (1:1,50 ml) се хидрогенира с водород при 3 bar в продължение на 3 h. Реакционната смес се филтрира през кизелгел. Филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се хроматографира върху кизелгел с дихлорометан.
Добив: 1,05 g (64% от теор.).
R{ - 0,60 (дихлорометан).
MS (ESI): m/z - 250 (Μ + Η).
Пример 142Α
2- (6-хидроксиметилнафтил-1 -окси) -5нитропиридин
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 12А, като се излиза от съединението от пример 133А (10,0 g, 57,4 mmol).
Добив: 15,2 g (88% от теор.).
Т.т. 94°С.
R,-0,12 (IV).
MS (ESI): m/z ~ 297 (M + H).
Пример 143A
5-амино-2- (6-хидроксиметилнафтил-1 -окси) пиридин
Суспензия от съединението от пример 142А (10,3 g, 34,8 mmol) и платина върху активен въглен, 10% (1,0 g) в THF (80 ml), се хидрогенира при 1 bar в продължение на 4 h при стайна температура. Реакционната смес се филтрира през кизелгел и се концентрира под вакуум.
Добив: 9,2 g (89% от теор.).
Т.т. 163°С.
Rf-0,09 (VII).
MS (ESI): m/z - 267 (Μ + Η).
Пример 144Α
3-(6-метоксиметилнафтил-1-окси) анилин
Към натриев хидрид, 60% в парафиново масло (0,152 g, 3,80 mmol) в THF (5 ml), при 50°С (температура на банята) се прибавя йодометан (0,853 g, 6,01 mmol), на капки се прибавя разтвор на съединението от пример 140А (0,901 g, 3,05 mmol) в THF (10 ml) за период от 15 min и се разбърква още 10 min при 50°С. След прибавяне на вода се екстрахира с етилацетат. Органичните фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и се концентрират под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с дихлорометан. Така полученият 1 - (6метоксиметилнафтил-1 -окси) -3-нитробензен (0,43 g) без по-нататъшно пречистване се хидрогенира с водород с платина върху активен въглен, 10% (0,1 g) в THF (15 ml) в продължение на 3 h при стайна температура и 1 bar. Реакционната смес се филтрира върху кизелгур и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с дихлорометан:ЕЕ (20:1).
Добив: 0,070 g (7% от теор.).
Т.т. 101°С.
Rf ш 0,50 (дихлорометан:ЕЕ - 10:1).
MS (El): m/z - 279 (Μ).
Пример 145 A (R,S) -1 - (2-хидроксиметилинданил-4-окси) -3-нитробензен
Получаването се извършва съгласно метода от пример 140А, като се излиза от съединението от пример 135А (60,0 g, 365,4 mmol).
Добив: 34,4 g (32% от теор.).
Т.т. 77-79°С.
Rf = 0,24 (VI).
MS (ESI): m/z - 286 (Μ + Η).
Пример 146А (R,S) -3- (2-хидроксиметилинданил-4-ок-
Получаването се извършва аналогично на получаването на съединението от пример ЗОА, като се излиза от пример 145А (4,45 g,
15,60 mmol)
Добив: 3,93 g (97% от теор.), масло.
Rf - 0,42 (VII).
MS (ESI): m/z - 256 (Μ + Η).
Пример 147Α (R,S) -3- (2-хидроксиметилинданил-4-ок-
Получаването се извършва аналогично на получаването на съединението от пример 56А, като се излиза от пример 146А (3,07 g, 12,0 mmol).
Добив: 1,17 g (38% от теор.).
Rf-0,49 (VII).
MS (DC1, NH3): m/z - 247 (M + NH4). Пример 148 A
3- (6-хидроксиметилнафтил-1 -окси) фенол
Разтвор на съединението от пример 134А (88,9 g, 375 mmol) и З-метоксифенол (88,3 g, 651 mmol) в пиридин (1000 ml) се смесва с калиев карбонат (89,9 g, 651 mmol), деоксигенира се с аргон и под аргон се нагрява до температура под обратен хладник. След прибавяне на меден-(II)-оксид (38,8 g, 488 mmol) реакционната смес се нагрява под обратен хладник една нощ. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се филтрира и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се разбърква в етилацетат, отново се филтрира и филтратът се промива с вода трикратно, суши се (MgSO4) и се изпарява на ротационен вакуумизпарител. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с дихлорометан:ЕЕ (5:2). Така получената смес от 3-(6-хидроксиметилнафтил- 1 -окси) анизол (Rf - 0,56 (VII), пример 134А (R, - 0,51 (VII)) и З-метоксифенол (R, - 0,6 (VII)) в съотношение 49% : 32% : 5% (HPLC) се премества в N-метилпиролидон (470 ml), смесва се с безводен натриев сулфид (111,2 g, 1,42 mol) и 3 h се разбърква при 140°С. Реакционната смес след това се поставя в 2N НС1 (1000 ml) и pH се коригира с 20%-на солна киселина на pH 2-3. Сместа след това се екстрахира три пъти с етилацетат и обединените органични фази се промиват двукратно с вода, сушат се над MgSO4 и се концентрират под вакуум.
Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с толуен:ЕЕ (10:3).
Добив: 8,7 g (9% от теор.).
R(-0,54 (тол:ЕЕ) -5:4).
MS (DC1/NH3): m/z - 284 (Μ + ΝΗ4). Пример 149 A
3- (2,3-диметилфенилокси) анизол
2,3-диметил-1-бромобензен (80,0 g, 0,432mol),
З-метоксифенол (107,3 g, 0,865 mol) и калиев карбонат (119,5 g, 0,865 mol) под аргон се поставят в пиридин (350 ml) и се нагряват при 100°С. След прибавяне на меден-(II)-оксид (51,6 g, 0,648 mol) сместа се разбърква при 140°С. След 15 h и 40 h се прибавят още
2,3-диметил-1-бромобензен (80,0 g, 0,432 mol след 15 h и 66,0 g, 0,357 mol след 40 h). След 64 h сместа се концентрира под вакуум, остатъкът се разбърква с етилацетат и pH се коригира с полуконцентрирана солна киселина на 2-3. След разделяне на фазите органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се (Na2SO4) и се изпарява на рота72 ционен вакуумизпарител. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с тол:ЕЕ = 5:1.
Добив: 94,9 g (36% от теор.).
Rf = 0,76 (толуен).
MS (DCl/NH,): m/z - 246 (Μ + ΝΗ4), Пример 150Α
3-(2,3-диметилфенилокси) фенол
ΊΓ
Съединението от пример 149А (109,6 g, 480 mmol) се прибавя към 48%-ен воден бромоводород (900 ml) и оцетна киселина (1500 ml) и една нощ се разбърква под обратен хладник. След това сместа се концентрира под вакуум, остатъкът - в ротационен изпарител. Сместа се концентрира под вакуум, остатъкът се разбърква с вода и се екстрахира три пъти с етилацетат. Обединените органични фази се промиват двукратно с вода, сушат се (MgSO4) и се концентрират под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с толуен:ЕЕ (10:1).
Добив: 86,5 g (83 % от теор.).
Rf-0,15 (толуен).
MS (ESI): m/z = 215 (M + H).
Пример 151A
4,4,4-трифлуоробутилов тиоцианат
FsC^^^^SCN
Разбъркван разтвор от 4,4,4-трифлуоробутанол (35 g, 0,027 mol) и триетиламин (28,3 g, $ 0,280 mol) в 200 ml дихлорометан се смесва при 0°С на капки с разтвор на метансулфонилхлорид (32,1 g, 0,280 mol) в 100 ml дихлорометан. След края на прибавянето се разбърква още 30 min, след това се излива в лед 10 и след това фазите се разделят. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Получават се 55 g суров 4,4,4-трифлуоробутилов метансулфонат като оранжево масло.
Мезилатът (55 g) се кипи с натриев тиоцианат (30,6 g, 0,30 mol) в ацетон (300 ml) в продължение на 6 h под обратен хладник. След охлаждане до стайна температура сместа се излива върху лед, фазите се разделят и органичната се суши върху магнезиев сулфат. След филтриране и концентриране под намалено налягане се получават 41 g (89% от теор.) 4,4,4трифлуоробутилов тиоцианат като масло.
*’F-NMR (376 MHz, CDCI3; CFC13) δ [ppm]: -66,3.
Ή NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ [ppm]:
2,15 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 3,05 (t, J - 7,1 Hz, 2H).
Аналогично на пример 151A се получават включените в таблица XII съединения
Таблица VII
R51-CF2-CR4’RJ0-U-CH2-CH2-SCN
Пример № и R” R55 pi-- Добив (%)
152 А О Н Η F 91,5
153 А 0 CF3 Η F 94
154 А сн2 F F F 93
155 А - Cl F C1 55
Пример 156А
4,4,4-трифлуоробутансулфононилхлорид
Fj-CHj-CHj-CHj-SOjCI
Към разтвор на съединение от пример 151А (40 g, 0,236 mol) във водна оцетна киселина (150 ml оцетна киселина и 70 ml вода) при 20 до 40°С се прибавя хлор и напредването на реакцията се следи газхроматографски. Когато хлорирането е пълно, излишният хлор се изгонва чрез пропускане на поток от азот, прибавя се 200 ml вода и реакционната смес се екстрахира с дихлорометан неколкократно. Обединените органични фази се сушат върху магнезиев сулфат, след това се филтрират и се концентрират под намалено налягане. Получават се 44 g (89% от теор.) 4,4,4-трифлуоробутансулфонилхлорид като масло.
19F-NMR (376 MHz, CDC13; CFC13) δ [ppm]: -66,65 (t, J - 10 Hz).
‘H-NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ [ppm]: 3,8 (m, 2H), 2,35 (m, 4H).
Аналогично на пример 156A се получават включените в таблица XIII съединения.
Таблица XIII
Ri‘-CF2-CR4’Ri0.U-CH2-CH2-SO2-Cl
Пр.№ и R”“ R50 rTT- NMR-данни (CDCIj) ‘*F: CFClj/lH: TMS: δ [ppm] Добив [%]
157 А о Н Η F -74,5(t,8Hz)/4,2(m,2H), 3,95 (m,4H) 87
‘*F: СГС1з/‘Н: TMS: δ [ppm] [*/.]
158А 0 CFj Η F -74,2/4,45(m,2H), 4,2 (m,lH),3,95(m,2H). 75
159А сн2 F F F -74,2 (CF3);-U8 (CF2)/ 3,8 (m, 2H), 2,4(m, 4H) 91
160 А - Cl F Cl -68,5(2F); -120(IF) 60
Примери за получаване
Пример 1 (Метод А)
1-N- (1 -бутилсулфонил)амино-4- (нафтил-
1-окси)бензен
Към разтвор на съединението от пример 51А (17,0 g, 72,3 mmol) в дихлорометан (300 ml), под аргон, на капки, при стайна температура, се прибавя разтвор на норм-бутилсулфонилхлорид (9,5 ml, 72,0 mmol) в дихлорометан (100 ml) и се разбърква 1 h при стайна температура. След прибавяне на пиридин (11,7 ml, 140 mmol) се разбърква една нощ при стайна температура. Реакционната смес се промива едно след друго с вода, 1N солна киселина (2х), вода (2х), суши се (NajSO4) и се концентрира под вакуум. Остатъкът се прекристализира на горещо из етанол и след това се разтваря в дихлорометан. След прибавяне на активен въглен и филтриране, се концентрира под 45 вакуум и се прекристализира из метанол.
Добив: 12,7 g (49% от теор.).
Т.т. 108-109°С. R(“0,32 (IV).
MS (DC1, NH3): m/z - 373 (M + NH4). 5Q Пример 2 и 3 (Метод В)
3- (нафтил-1 -окси) -1-N-(1 -пропилсулфонил)-аминобензен (пример 2)
3- (нафтил-1 -окси) -1 -бис-N- (1 -пропилсулфонил)-аминобензен (пример 3)
Към разтвор на съединението от пример 45А (353 mg, 1,50 mmol) в дихлорометан (10 ml), на капки, при стайна температура, под аргон, се прибавят 1-пропансулфонилхлорид (224 mg, 1,57 mmol) и триетиламин (304 mg, 3,00 mmol) и се разбърква една нощ при стайна температура. След добавяне на дихлорометан (40 ml) се промива с вода (50 ml), 40 2N солна киселина (2 х 50 ml), 5%-на сярна киселина (70 ml) и вода (50 ml). Органичната фаза се суши над Na2SO4 и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с дихлорометан:мравчена киселина (200:1).
Добив (пример 2): 259 mg (51 % от теор.). R, 0,40 (XV).
MS (DC1, NH3): m/z - 359 (Μ + ΝΗ4). Добив (пример 3): 111 mg (16% оттеор.). Т.т. 112°С.
Rj-0,48 (XV).
MS (DC1, NH3): m/z - 465 (M + NH4).
Аналогично на получаването от пример 1 (метод А) и пример 2 и 3 (метод В), се получават включените от таблица 1 съединения:
Таблица 1
MS (m/z) <*ч 0 Ч « в co Ζ + **✓ /*4 Β ’ ί σ> Ζ + S 'W' Ζ-4 η S.Z «λ Ж « ζ + S /-Ч ffi ί σ> Ζ S
«Μ OA (ΛΙ) 60‘0 »*» ο _* <—1 ο Ό Β •Λ > ο X 4^ •Λ f“' en > ο Ο
υ “ 4^ 138-9 \ο I «Λ «4 Μ 150-1 οο Ο
Добив (% от теор) Μ Ό \0 00 Ό 00
fi Об Λ Β □ 4— Μ «4 1 S S CQ • β
Μ &4 Β X X X
© φ φ φ Φ
s ο ο ο ο
Q Ο 0 Ο Ο
a ο ο ο ο
o oi & /4 ο
Метод < < < <
ά В. τΓ V» *ο ϊ*·
MS (m/z) /—s ffl >·✓ /-*4 ° ί + s 0 Я £ m Z + s s·/ <*4 ffl 4·^ £ £ «*> z + Ч/ ffl m iJj еч X * Z + s 4/
«Μ 04 © O ’e > _r *-« O Ч_/ cn J“4 O’ > _л ·“* © Ч_/ oo C4 cri £> • © ч_г 0,87 (XVII)
b Q r*« © <Л © 00 00 СЧ 1 ¢4 mH
Добив (% от теор) © 'φ rr 00 © SO m r-
N 04 s n 1 BS 9 m 1 S 9 ffl 1 S 9 ffl 1 Я
04 X X X X
Φ Φ Ф Ф фз
s © © © ©
Q o o 0 0
a o o © ©
04 Qu u £ £ a a
Метод < < <
• Q· -H Uh oo Os © Ml mH ♦M
MS (m/z) ffl i <*> 2 + S 4«z Z“S 0 g 3 * 2 4- s . 0 O « * 2 + 4·»* >4 0 Ч/ z—% © X oo *c <*> 2 + 2 z*\ 0 sS и- 2 + 3 ЧУ
«w (ΛΙ) Z£‘O ~ c ·* > o Ф» © <4 X o 2 > ο O 00 ci > • ·O 4_z
f- O u ° 00 © 1Л ^4 o <*> pH H· ©
Добив (% от теор) чГ Ci r* cn pH 00 «Л 00
Ν 0 0 1 « -2 P 9 0 1 9 9 0 1 S
Bl αί 2 2 2 X X
φ Ф Ф Ф Ф
8 o © © © ©
Q O O o o o
9 o © © © ©
οά ЕФ A 8 «ο-
Метод < 0 0 < <
Cu 4 Ci m wH •Л © pH *
MS (m/z) 429 /*4 ffi z*s Su z + s*z 387 /*S ffi ffi z + Хм/ c* 00 tn η ί ζ + 4«Ζ 387 Ζ4 ffi ч·/ < ffi ζ + s 4μΖ 359 /*S ffi ί z + 4/
o ЧИ 0\ tn
«Μ fid Xf > m > CM > CM > b> >
o' o’ 4/ o’ 4^ ο* 4Ζ ο’
т.т. u a 79 120 135 os οο 123
H <*>
я © o o a и _ o X ο 52 tn M· 49 OS 00 см m
4 ©^ 7\ *m H
Μ» Q 3 s я u ffi
N ffi 0 ffi I ffi fl ffi 1 O
Я Я я я Λ K
a ffi
4 ffi ffi ffi ffi ffi
's / ·> Λ A- >1
0 J 4 ί D J 9 s J
X
6 o o ο ο o
a O O Ο Ο O
a o •M •м ο o
/Г v_ v_ /Ч л_ v_
ffi /555\
\ / / xJ ν 7 v /
O
H Q < < < <
s
• Qu r*· 00 os ο
•M wM CM cm
Cm
MS (m/z) 419 /*4 to 4Z < z + s s»x 399 X*4 CQ X*\ V X z + 4/ 387 x“\ CQ x*\ < X z 4- 2 4/ 421 X*S CQ Ч/ 5 z + 4»/ 392 X*4 u s-x x-\ z + ч«х
4 /^4 IA XS СЧ хч «H z—4 r*. X*\
Ό > xf HM > XT > XT > cn >
O o \«X o o o’ Ч-Х
* O еч C© 1 Os o w cn
•M O' 0-4 o>
« f- /-Ч
© a. ю a «Л 00 Xf tn
o £ S «Λ Ό «Λ «Λ
f-
A m u« s ( s
(4 04 Γ u X X 1 X r =/ 0 1 Ш
υ 1
9s 4 04 X X X X X
1 1 ί 1 1 . 1
Il X) 8 \ r 'll
Ό s Ji s Ji 9 9 s Ji
6 o © o © ^4
Q O O O O o
a © © o o o
(Γ V_ Γ v_ /- A_ V_
04 \ \ / £ 4. j 4 /
¢(
0 & co ffi < < <
S
ci Ci • СП •Λ v©
¢4 <N Ci ci Ci
M
MS (m/z) 392 (M+Na) (C) Z*4 0 * z + s 472 (M+Na)(C) z*s C3Q Sv* r* л 00 S z + 2. 0 /•s 3 « чг X + s
£ w ***** я· > o' Ξ* (ΛΙ) efr‘o (ПЛ) 8S‘O 0,37 (IV) (ΛΙ) Sfr‘O
r* 1 •4 oo © © t4· «Л r~ 00 ©
Добив (% от теор) OS cn r* <**» r*· © © CN ©
N Об 9 0 1 S P н-Pent X o K 1 a
Si <· Pti K S 0
© 9 4 Ф Ф Ф
S e o o o
Q o O O O O
s o o o o o
4 0 R & 8-
Метод 0 0 0 0
• ex t* CN 00 <4 © C4 o cn m
MS (m/z) 357 (М+Н) (В) 391 (М+Н) (В) 373 X ч_г л“ч X Z + 357 (М+Н) (В) 452 /*4 0 X z + ч^
/4
сп ζ**4 им 4· им 00 о Л“Ч им •Μ IM IM
O' •к © им > Ч-o' Г> VI о м > 0,3 >< 04 к о им > 4«z 0,5 >
*w
T.T. υ 0 127- 00 04 га 1 Ό 162 1 103- 104 104,5
9B 10 о а <п © г*> с*> 04
0 щ £ ° 00 40 Ό 00 O'·
ei ί-
S г X S f
N oi е 1 > / CQ 1 х > <
х ( X X \ §·
•
pi X X X X X
\ 1 1 1 1
S А > 1 h
0 J *Ί S s Jj
6 © о © о o
Q О О О 0 O
a о © © о ©
г V- г /г А_ ν_ /7~ // Λ—
Pi ?35\ /=\
С V /
K
V δ < < < < X
ά 04 <*> МГ «л 40
сл m СП <n
1
MS (m/z) 441 <4 0 0 + 2 4·Ζ 429 (M+H)(C) 00 «Λ <*i /·> ffl s·/ + S i4 Os en /**4 0 *·✓ ЛЧ + s 4/ 452 Z“S ffl s*/ /*“S <r ffi z + 4Z
so /*4 r- ***\ © Z*4 X o S> <4 /—4
Ό > <N b-4 b t X >
P5 o M 4·^ «« o > •k o X VS o X 4·^ «1 © 4»/
u m so Ф pH Ά b· m 1 •Л o ro Os m
H w4 wM ««4 СЧ СЧ
SB Ю H /*>
o a o o n «М
0 Ж o SO r- 00 SO 00
4 © ΖΣ H
N /4 c > 3 0 c > €
0 \з=/ Г t Г r
\ Ж \
Λ 04 0 0 0 is 0
A Ί] A Ίί v A Al
Φ JJ Ί J 2¾ ? S
S o o o o o
Q O 0 O o. O
a o © o o o
Г V_ Γ v_ A_ f Λ_
4 04
\ / c \ / £ £
RI
O
0 < < < <
2
Q. t 00 Os o ·“<
0 <*» m Ф
MS (m/z) ^4 ffl 4«* Z“4 * 5 en + υ <Ci be Ό· + s /*Ч ffl s5 <*» z + s SmZ ffl \·/ /*> g ί <*> z +
04 ГП i—t 00 M © C СЧ *** m > © 4-' «л C? Os ьм O > 4.Z O .-4 * X ©
и O Ml •И mH • © © t
Доби B (% OT теор) 00 m ся σ> © 00 © Γ
N 04 P 9 ffl X s ffl 1 X s 03 1 X
Λ 04 X X X X
o Ф φί Φ
g o © © ©
Q O ο co o
a o © © ©
~04 ч ч SB x а a
Метод < <
O' СЧ cn 4k Tf «Λ 4k
z-Ч #-ч X z-ч /—4. X /—4 X
Ν Г) 4^ sz b· 4.Z 4«z
**4 s 04 SO ч«/ /“ч X •м Z-4 ▼ X tn so /-Ч bd 00 •s z“4 V X 4fr b· /*4 rf
tZJ S ЧГ + S ч^ чГ z + s чф + 2 Ч- <A oo z + s t*> z + s
>w< ЧшУ
/—ч /*4 04 Z4 00 /-Ч m /—4
¢4 чГ > чф > > ГА > 4i >
©’ О Ч-/ Ο o’ O O ч-*'
/—ч и 00 © SO 4f 4f 00 0- 95
H 0 s^z •м «Μ *ч *4
Η /-<
s Ю о a Os b· SO SO
o X ο •а 04 b* •M >A
X © ?* ъ^г Η
=\ « 0 B J
M οά £ £ λ° c d
\ σ \ c Г <
cd х X X X X
Ίι Ίί Ti 'll μ
ο S > s J* s s β S >
8 © o o © ©
Q О O O o o
β © © © © ©
/ / Λ— <T v_ f Λ—
Μ X
4 у £ j/ v v
ч
ο 5 « X X X
S
ο. SO b· 00 Os ©
C чГ чг •A
MS (m/z) 0 ° S z + s 4^ Л*ч 0 4-, /“S * 5 2 + 2 . 371 (M+H)(B)
(X) 8Z‘O © —ч <*> X © 0,19 (IV)
н u H * 139,5 1 140
Доби B (% OT теор) Г o r* o> en
N 04 P *· β o cu 1 Я H-Pent
a X X X
Ф Л5 V Ф
ε o © ©
Q O o o
a © © o
И R & R
Метод ffl < ffl
CU K еч •A <*> »A
MS (m/z) 505 (M+H)(B) 401 /—S 00 Ч-/ /“Ч •*r s z + m ’Г <*) 0 ЧЧ* Ζ*4 0 ζ + S 4.Ζ 437 0 а ζ + 4·^
Im 00 so /*S > 69 /*ч нм X 00 > СЧ 00 ζ“4 >
o M •t o X A ο X «> ο X ч·/
T.T. /**4 □ 0 100 1 00 ο m VS
¢- z-ч
SB KO o a o SO 00
o is O СЧ Ш чг
4
N ♦* s V * « 4·· **
ai Ck Я щ W
Я X
1 1
Λ cd M o 09 a 4> S « η ο co Μ
X X X Ϊ^Λΐ
<&
Φ Ύ V V V
S o o ο ο
Q 0. O Ο Ο
a o o ο ο
/Г V- А_ ν_ <Γ ν_
o£
v // v j C / ν
st
o s 03 00 00 00
s
a. in SO t—
И n n η m
MS (m/z) 0 Я f <*> z + s /*> 0 § £ * z + s Z*4 ffi 4·^ /-Ч CH Ж * Z + s Z4 0 = f z + s
04 (ЛХ) 1 S£‘O (ЛХ) 69‘0 2 > o (ΙΛ) n‘o
ь Q H 0 1 w> •—t 1 4 2 RM w<
Доби B (% OT теор) o VO СЧ СЧ rH co 00 m
Pi V 3 O s 9 0 1 X 9 0 1 X
* M* 04 Д 1 n Q O 2 co .« • 9 o « GO M
Ф 'V Ф Ф
6 o o o o
A O O O O
¢4 o o o o
cd R
Метод 0 0 0 0
ex M rm 00 Ov <л o VO RR \O
/*ч 0 /-Ч 0 0 /—ч са
N Чя* Ч< 4Ζ 0
s ХЙ сч а? хЧ сч X 0 © сч X д сп © X Д хй r- 4»/ as
(/) N· 2 чг 2 N· 2 сп 2 cn +
+ 3 + + + 3 s 4/
ч-г ЧХ S·/
«Μ Об 00 vs «в /•*4 нч > оо © е Х*ч НИ > чг © я (XV) 00 © А /**4 > ,69 /**4 HM J>
о Ч^ о о о ЧХ ο
ь и 1 «г> © Г © 1 ХИ сч чй 1
ь ЧХ* ХИ х<
н
я хо О А я о 00 хй 00 ©
0 й* о 4t vs vs 00
Ч С н
Р4 J I г м X* Q f 9
9 у- V 0 ffl
г \ В ( в
а .
й Cd 0 д Д д Д
m
I 1 1 B.
Ф Ί] Lfl Ίι Hi
S Ji S Ji т s Ji Y
S о о о ο ©
Q О О 0 Ο 0
й о о о ο ©
v_ г у_ Л— Γ у_ /Г A_
at
с / ν v
я
о
S 0 0 0 < <
2
о< сч сп N· V» ©
Е © © © © ©
MS (m/z) 405 (Μ+Η)(Β) η S £ * ζ + S ^4 X 4·^ /•*4 s 1 <*> ζ + a >«✓ ° S ζ + 2 χ·χ X Γ X 2 * X S ζ 5 + * S w*
0,71 (VII) 0,29 (IV) (ΙΑ) rt‘o (ΙΛ) Zfr‘0 (ΛΙ) S*‘O
η □ и L, * X© «Λ 1 1 ¥Ί t** Ο Ο <=> 2 ° 2 wM 1
Доби в (% от теор) Ο\ \ο Οχ 1*· tn 00 χ© tn
N oi Ρ ρ s X 1 Я ρ to ρ
X X X X X
ο •R V ф φ
s ο ο ο ο ο
Q Ο 0 X ζ X Ζ Ο
е ο ο ο ο ο
8
5 6 s < < < < <
ά Г· х© 00 χ© Οχ X© ο Γ- Γ
Пример 72 и 73
1-N- [1-(метил)бутилсулфонил]амино-4- (нафтил-1 -окси)бензен (пример 72)
1-N- [ 1 - (диметил) бутилсулфонил] амино-
4-(нафтил-1-окси) бензен (пример 73) метанол; Т - 40°С).
Добив (пример 72): 222 mg (38% от теор.). Време на задържане (HPLC): 7,07 min MS (DC1, NH3): m/z = 378 (M + NH4).
Добив (пример 73): 59 mg (10% от теор.). Т.т. 97-980С.
Време на задържане (HPLC): 8,45 min MS (DC1, ΝΗ3): m/z - 400 (M + NH4).
Пример 74
5- [4- (норм.-бутилсулфонил) аминофенил1 -окси] нафталин- 1-карбоксилна киселина
Към разтвор на съединение от пример 1 (500 mg, 1,40 mmol) в THF (15 ml) на капки, под аргон, при -78°С се прибавя норм.-бутиллитий, 1,6 N в хексан (1,84 ml, 2,94 mmol) и се разбърква 2 h при -20°С при 30°С. Реакционната смес се охлажда при -70°С до -78°С и при тази температура на капки се прибавя разтвор на йодометан (199 mg, 1,40 mmol) в THF (5 ml). Разбърква се 1 h при -70°С до -78°С и остатъкът се затопля до стайна температура. След добавяне на 1N солна киселина (10 ml) се разрежда с етилацетат (30 ml) и се разклаща. След разделяне на фазите, водната фаза се екстрахира с етилацетат (2 х 20 ml). Обединените органични фази се промиват с 5%-ен воден разтвор на натриев тиосулфат (2 х 20 ml) и се промива с вода (3 х 40 ml), суши се (MgSO4) и се концентрира под вакуум. Остатъкът (442 mg) се разтваря в THF (10 ml) и след прибавяне на съединението от пример 1 (60,0 mg, 0,17 mol), при -70°С при -78°С, под аргон, на капки се прибавя норм.-бутиллитий,
1,6 N в хексан (1,8 ml, 2,94 mmol). След това реакционната смес се разбърква 2 h при 0°С, охлажда се до -70°С до -78°С и на капки се прибавя разтвор на йодометан (199 mg, 1,40 mmol) в THF (5 ml). След следващо разбъркване от 1 h при -70°С при -78°С, сместа се затопля до стайна температура и се обработва, както по-горе. Суровият продукт (523 mg) се състои от смес от съединенията от примери 72, 73 и 1 в съотношение 66:18:16. Разделянето на съединенията 72 и 73 от тази смес се постига с препаративна HPLC (Колона: 250 х 20 mm, напълнена с Kromasil 100, С-18, 5 pm; Изтичане 15 ml/min; Елуент: 25% вода, 75% \—/ н
Към разтвор на съединението от пример 16 (4,10 g, 9,0 mmol) в диоксан (20 ml), на капки, при стайна температура се прибавя разтвор на калиев хидроксид (1,51 g, 27,0 mmol) във вода (10 ml) и се разбърква една нощ при стайна температура. След прибавяне на вода (100 ml) се екстрахира с етилацетат (100 ml). Органичната фаза се отстранява и pH на водната фаза се коригира на 3 с 2N солна киселина. Продуктът, който се отделя, се филтрира, промива се с вода (50 ml) и се суши под вакуум.
Добив: 3,16 g (88% от теор.).
Т.т. 193°С.
R, - 0,24 (XXII).
MS (DC1, NH3): m/z - 417 (M + NH4).
Пример 75
5- (М-(норм.-бутилсулфонил)амино] -2(нафтил-1-окси)бензоена киселина \—/ Η
Аналогично на получаването от пример 74 се получава съединението съгласно заглавието, като се излиза от съединението от пример 43 (3,74 g, 9,4 mmol).
Добив: 3,49 g (93% от теор.).
Т.т. 162°С.
Rf = 0,22 (XXII).
MS (DC1, NH3): m/z - 417 (M + NH4).
Пример 76
- [N- (норм.-бутилсулфонил) амино] -2метокси-4- (нафтил- 1-окси) бензен
Разтвор на съединението от пример 15 (463 mg, 1,25 mmol) в ацетон (10 ml) се смесва при стайна температура с К2СО3 (345 mg,
2,50 mmol) и след 10 min с йодометан (177 mg,
1,25 mmol). Реакционната смес се разбърква 48 h при стайна температура и след това разтворителят се дестилира под вакуум. Остатъкът се разбърква във вода (50 ml) и се екстрахира с етилацетат (3 х 50 ml). Обединените органични фази се сушат (Na2SO4) и се концентрират под вакуум. Суровият продукт се хроматографира върху кизелгел с толуен:етилацетат (10:1).
Добив: 180 mg (39% от теор.).
Т.т. 119°С.
Rt-0,35 (IV).
MS (ESI): 424 (Μ + К).
Пример 77
- [N- (нонафлуоробутилсулфонил) амино] -4- (нафтил-1 -окси) бензен
Към разтвор на съединението от пример 51А (1,20 g, 5,10 mmol) в THF (20 ml), на капки, под аргон, при -70°С до -75°С, се прибавя норм.-бутиллитий, 1,6 N в хексан (3,50 ml, 5,61 mmol) и се разбърква 30 min. Получената реакционна смес се прибавя на капки при -70°С до -75°С към разтвор на перфлуоробутан-1-сулфофлуорид (1,54 g, 5,10 mmol) в THF (20 ml). Сместа се затопля до стайна температура, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разбърква в дихлорометан (40 ml). Промива се с 1 N солна киселина (2 х 40 ml), филтрира се през кизелгур, промива се с вода (40 ml), суши се над Na2SO4 и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с толуен:еталацетат (20:1).
Добив: 665 mg (25% от теор.).
Т.т. 75°С.
Rf-0,38 (X).
MS (FAB): m/z »517 (Μ).
Пример 78
4- (нафтил-1 -окси) -1 - [Ν- (2-фенилетилсулфонил) -амино] бензен
Разтвор на съединението от пример 22 (630 mg, 1,57 mmol) в етанол (30 ml) и THF (20 ml) се смесва с 5% паладий върху активен въглен (100 mg) и при 3 bar се хидрогенира с Н2 в продължение на 43 h. След филтриране през кизелгур разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се хроматографира през кизелгел с петролев етер:диетилов етер (5:1). Получава се смес от съединенията от примери 22 и 78 в съотношение 1,3:1 (Rf - 0,74 (II)), която се разбърква в етанол, която се възстановява с прибавяне на 5% паладий върху активен въглен (100 mg) при 40°С и хидрогениране при 3 bar с водород. Реакционната смес се филтрира през кизелгур, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се прекристализира из метанол.
Добив: 260 mg (41 % от теор.).
Т.т. 109,5°С.
R(-0,74 (II).
MS (DC1, NH3): m/z - 421 (M + NH4).
Пример 79
Метилов 5- [4-(норм-бутилсулфонил)аминофенил-1-окси] нафтарин-1 -карбоксилат
Към суспензия от съединението от пример 74 (1,25 g, 3,15 mmol) в дихлорометан (14 ml), при -10°С едно след друго се прибавят метанол (0,64 ml, 15,8 mmol), 4-Ь1,М-диметиламинопиридин (38 mg, 0,32 mmol) и 1Я’-(3-диметиламино-пропил)-М-етилкарбодиимид хидрохло91 рид (0,66 g, 3,46 mmol) и получената смес се оставя да се затопли една нощ при стайна температура. След прибавяне на дихлорометан се промива с вода (50 ml), наситен воден разтвор на NaHCO3 (2 х 50 ml) и вода (50 ml), суши се (Na2SO4) и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с толуен:етилацетат (10:1).
Добив: 0,94 g (72% от теор.). Т.т. 98°С.
Rf-0,23 (IV).
MS (DC1, NH3): m/z - 431 (M + NH4).
Аналогично на получаването от пример се получават съединенията от примерите, включени в таблица 2:
Таблица 2
Пр. № R00 Добив (% от теор.) т.т. со Rr MS m/z
80 СООизоРг 21 109 0,28(IV) 459(M+NH4)
81 56 142,5 0,27(XXIV) 471(M+H)(B)
82 25 84 0,28 (XXV) 428(M+HXC)
83 >-< 25 76 0.64(XXV) 459(M+Na)(C)
Пример 84
Амид на [М-(норм-бутилсулфонил)ами· но] -2-(нафтил-1-окси)бензоена киселина
Към разтвор на съединение от пример 75 (799 mg, 2,00 mmol) и N-метилморфолин (0,33 ml, 3,00 mmol) в етилацетат (10 ml), на капки, при -15°С, под аргон се прибавя изо- 50 бутилхлороформиат (0,40 ml, 3,00 mmol) и се разбърква 1 h при -15°С. След това на капки се прибавя 25%-ен воден разтвор на амоняк (0,47 ml, 6,3 mmol) и сместа се затопля до стайна температура. След прибавяне на етилацетат (80 ml) и THF (20 ml) се промива с 40 50%-ен воден разтвор на Na2CO3 (50 ml) и наситен воден разтвор на NaCl (50 ml), суши се над Na2SO4 и разтворителят се отделя под вакуум. Остатъкът се разбърква с етилацетат/ диетилов етер (2:1, 6 ml). Утаеният продукт се 45 филтрира на Нуч филтър, промива се с диетилов етер и се суши под вакуум.
Добив: 630 mg (79% от теор.).
Т.т. 214°С.
R, = 0,ll (XXII).
MS (DC1, NH3): m/z - 416 (M + NH4). Аналогично на пример 84 се получават съединенията от таблица 3:
Таблица 3
Η
Пр. № r41 R52 Добив (% от теор.) т.т. Rt MS m/z
85 CONHj Η 32 206 0,45 (XXII) 416(M+NH<) (В)
86 Η CONHCHj 82 204 . 0,11 (XXII) 430(M+NH«) (В)
По аналогичен начин на описания в пример 29, се получават съединенията от таблица 4:
Таблица 4
Πρ· № Изходен продукт пример № X Y Добив (% от теор.) т.т. Rf MS m/z
87 36 NH, Н 57 103,5 0,50 (VII) 405(М+Н) (В)
88 41 Н NHa 70 182 - 405(М+Н)(С)
Пример 89
- [Ν- (2-ацетиламинофенилметилсулфонил) амино] -4- (нафтил-1 -окси) бензен
Към разтвор на съединението от пример 87 (250 mg, 0,62 mmol) и триетиламин (125 mg,
1,24 mmol) в дихлорометан (5 ml) на капки се прибавя ацетилхлорид (49 mg, 0,62 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h. Реакционната смес се промива с вода (5 ml), 2N солна киселина (2x5 ml) и вода (5 ml), суши се (Na2SO4) и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разбърква в THF (8 ml), на капки се смесва с разтвор на LiOH х
Н20 (52 mg, 1,24 mmol) и се разбърква една нощ при стайна температура. THF се отстранява под вакуум и pH на разтвора се коригира на 2 с прибавяне на 1 N солна киселина. Продуктът се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните фази се сушат (Na2SO4) и се концентрират под вакуум.
Добив: 209 mg (75% от теор.).
Т.т. 173,5°С.
Rf “0,38 (VII).
MS (DC1): m/z = 464 (Μ + NH4). Пример 90
- [N- (3-ацетиламинофенилметилсулфонил) амино] -4- (нафтил-1 -окси) бензен
Получаването се извършва по аналогичен начин на пример 89, като се излиза от съединението от пример 88 (500 mg, 1,23 mmol).
Добив: 232 mg (42% от теор.).
Т.т. 169°С.
Rf = 0,74 (II).
MS (DC1, NH3): m/z - 464 (M + NH4). Пример 91
- [N- (бутилсулфонил) амино] -3-хидроксиметил-4- (нафтил-1 -окси) бензен
Разтвор на съединение от пример 43 (750 mg,
1,81 mmol) в THF (6 ml) се прибавя на капки 15 под аргон, при стайна температура към 1N разтвор на литиевоалуминиев хидрид в THF (2,0 ml, 2,0 mmol) в THF (5 ml) и се разбърква една нощ при стайна температура. След прибавяне на наситен воден разтвор на NaCl (30 ml) се екстрахира с етилацетат (3 х 30 ml). Обединените органични фази се сушат (Na2SO4) и се концентрират под вакуум.
Добив: 698 mg (100%).
Rf = 0,61 (VII). MS (DC1, NH3): m/z = 403 (M + NH4).
По аналогичен начин на описания в пример 91 се получават съединенията от таблица 5:
Таблица 5
R«
Пр. № Ri3 r”- Добив (% от теор.) т.т. co Rr MS m/z
92 сн2он н 51 200 0,06 (IV) 403 (М+№Ц)(В)
93 н CHjOH 91 0,13 (VI) 403 (M+NH»)(B)
Пример 94
-нафтил-4- [N- (норм-бутилсулфонил) амино] -фенилсулфоксид
Разтвор на съединението от пример 44 (500 mg, 1,34 mmol) в дихлорометан (15 ml) се смесва с m-хлоропербензоена киселина, 80%на (290 mg, 1,34 mmol) и една нощ се разбърква при стайна температура. Реакционната смес се промива с вода, суши се (Na2SO4) и се концентрира под вакуум. Остатъкът се прекристализира из диетилов етер.
Добив: 402 mg (78% от теор.).
Т.т. 161°С.
Rf“0,40 (VII).
MS (ESI): 426 (Μ + К).
Пример 95
-нафтил-4- [N- (норм-бутилсулфонил) амино] фенилсулфон
Към разтвор на съединението от пример 51А (3,50 g, 15,0 mmol) и пиридин (2,40 g, 30,0 mmol) в дихлорометан се прибавя нормбутансулфонилхлорид (2,20 g, 15,8 mmol, получен съгласно JOC, 1968, 33, 2104) и се разбърква една нощ при стайна температура. Реакционната смес се прибавя в дихлорометан (70 ml) и вода (30 ml) и се разбърква. Утаеният продукт се филтрира на Нуч филтър, промива се с вода и се суши.
Добив: 440 mg (9% от теор.).
Т.т. 138-139°С.
Rf-0,06 (VI).
MS (ESI): m/z - 362 (Μ + Na).
Пример 97
- (норм-бутилсулфонилокси) -4- (нафгил-
1-окси)-бензен
Разтвор на съединението от пример 44 (500 mg, 1,34 mmol) в дихлорометан (15 ml) се смесва с m-хлоропербензоена киселина, 80%на (580 mg, 2,68 mmol) и се разбърква една нощ при стайна температура. След филтриране филтратът се промива с вода (2 х 15 ml), суши се (Na2SO4) и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разбърква с диетилов етер и след това се хроматографира върху кизелгел с толуен:етилацетат (8:1).
Добив: 218 mg (40% от теор.).
Т.т. 180°С.
Rf-0,67 (VII).
MS (ESI): m/z - 442 (Μ + K).
Пример 96
1- [N-(норм-бутилсулфонил) амино] -4нафтил-1 -окси) бензен
Към разтвор на съединението от пример 56А (300 mg, 1,27 mmol) в дихлорометан (10 ml) при стайна температура се прибавя триетиламин (0,35 ml, 2,54 mmol) и 1-бутансулфонилхлорид (0,18 ml, 1,33 mmol) и се разбърква една нощ при стайна температура. След прибавяне на дихлорометан (50 ml) се промива с вода (50 ml), IN солна киселина (2 х 50 ml) и вода (50 ml) и се суши над Na2SO4 и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с толуен.
Добив: 384 mg (85% от теор.).
R, = 0,44 (толуен).
MS (DC1, NH3): m/z - 374 (Μ + ΝΗ4).
По аналогичен начин на описания в пример 97 се получават съединенията от таблица 6:
Таблица 6
Пр. № G R5“ Добив (% от теор.) т.т. (°C) Rf MS m/z
98 н-Ви 80 0,43 (IV) 509 (M+NH4XB)
99 H-Pcnt 88 0,53 (толуен) 388 (Μ+ΝΗ«)(Β)
100 ЧУ пз 29 90 0,43 (толуен) 408 (Μ+ΝΗ4)(Β)
101 Ъ- н-Ви 73 0,83 (IV) 388 (Μ+ΝΗ4ΧΒ)
102 Ъ- ^0 87 0,82 (IV) 422 (Μ+ΝΠ,)(Β)
Пример 103
- [N - (1 -пропилоксисулфонил) амино] -4(нафтил-1 -окси) бензен
Съединението от пример 58А (3,20 g, 10,0 mmol) се поставя в толуен. След прибавяне на фосфорен пентахлорид (2,08 g, 10,0 mmol) реакционната смес се загрява бавно в разстоя- 45 ние на 1 h до температурата под обратен хладник и се разбърква още 1,5 h под обратен хладник. След това се охлажда до стайна температура, разтворът се отдекантира от трудноразтворимите вискозни компоненти и се кон- 50 центрира под вакуум. От получения аминосулфонилхлорид (са. 3,4 g), 1,73 g (са. 5 mmol) се разбъркват с дихлорометан (40 ml) и последователно се смесва с Na2CO3 (3,0 g), бензилтриетиламониев хлорид (228 mg, 1,0 mmol) и
1-пропанол (301 mg, 5,0 mmol). Получената смес се нагрява под обратен хладник една нощ, филтрира се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с толуен:етилацетат (12:1).
Добив: 700 mg (39% от теор.).
Т.т. 95°С.
Rf = 0,40 (IV).
MS (DC1, NH3): m/z = 375 (M + NH4). Пример 104
1- [N- (1 -пропиламиносулфонил)амино] -4(нафтил-1 -окси) бензен
Получаването се извършва по аналогичен начин на синтезата на пример 103 при използване на норм-пропиламин, вместо на нормпропилов алкохол.
Добив: 280 mg (16% от теор.).
Т.т. 113-115’С.
Rf-0,38 (IV).
MS (DC1, NH3): m/z - 374 (M + NH4). Пример 105
1-(Н-бутилсулфонил-Н-мет>Оамино-4-(нафтил-1 -окси) бензен
Метилйодид (0,18 ml, 2,8 mmol) се прибавя към смес от 51А (500 mg, 1,41 mmol) и калиев карбонат (389 mg, 2,81 mmol) в DMF (10 ml). След 30 min разбъркване при стайна температура реакционният разтвор се излива във вода и се екстрахира два пъти с етилацетат. Обединените органични фази се промиват с вода, сушат се над натриев сулфат и се концентрират, като се получава смола, която постепенно се втвърдява.
Добив: 190 mg (37% от теор.).
Rf“0,67 (XVI).
MS (DC1, NH3): m/z - 378 (M + NH3).
Пример 106 и пример 107
-N- (4-азидо-1-пропилсулфонил)амино-
4- (нафтил-1 -окси) бензен (пример 106)
N - (4-нафтил-1 -окси) фенил-1,3-пропансултам (пример 107)
Разтвор на съединението от пример 65 (15,51 g, 41,3 mmol) в DMSO (100 ml) се смесва с натриев азид (2,95 g, 45,4 mmol) и се нагрява в продължение на 15 h при 80°С. След прибавяне на вода (300 ml) се екстрахира с диетилов етер (3 х 200 ml). Обединените органични фази се промиват с наситен разтвор на NaCl (200 ml), сушат се (Na2SO4) и се концентрират под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с толуендаетилов етер (10:1).
Добив (пример 106): 9,80g (62% оттеор.). Т.т. 77,5®С.
R, - 0,29 (IV).
MS (DC1, ΝΗ3): m/z - 400 (Μ + ΝΗ4). Добив (пример 107): 1,61 g (12% от теор.). Т.т. 150°С.
R, 0,21 (IV).
MS (DC1, NH3): m/z - 357 (M + NH4).
Пример 108
-N- (4-амино-1 -пропилсулфонил)амино-
4- (нафтил-1 -окси) бензен
Разтвор на съединението от пример 106 (4,76 g, 12,4 mmol) в метанол (100 ml) се смесва с 10% паладий върху активен въглен (0,5 g) и се хидрогенира в продължение на 3,5 h при 3 bar и стайна температура. Реакционната смес се филтрира през кизелгур и се концентрира под вакуум.
Добив: 3,67 (87% от теор.).
Т.т. 159®С.
R, - 0,08 (XXIII).
MS (DC1, NH3): m/z - 357 (М + Н).
Получаването на изброените съединения в примерите от таблица 7 се провежда аналогично на примери от 1 до 71 (методи А и В):
Таблица 7
/-S Ζ*4
Ν и υ υ
S»/ SX
g с* ο ЧЙ Χ**4 ЧЙ Λ
4·χ «λ Д t- X O' X
GO <*» + <η + <η +
X X
*4* ν-χ Ч/
/—S /“s
Ο *“· <4 ί“· OS ИМ
«Μ ЧГ > η· ί> m >
4 ο X © X ο X
η υ ο Xf ο «Μ ©ν r*
Η L, 44 чН
® Η
μ ο α 10 Λ XT χτ Os
Ο 3? S en СП m
Η
♦* /=\
Ν X OD α ν W
Ρ4 1 CU 1
X 1 S \
а ¢4 X X ' X
ΎΊ ΎΥ
φ V V V
S ο ο o
Q Ο Ο O
α ο ο o
/-γ_ Ο—
4 'Ч/' \ /
αί 2—\ 2—\ f—X.
W W KJ
4
ο
& X X X
2
οχ ο 4
ο« ο 44 4»
Ε ЧЙ 4^
MS (m/z) /—4 ffl t-. Б д Λ + 2 4/ л“ч X мч c z-> s ? ® s /**4 ί £ s S' 4k + >-* /*Ч a? _ 3 2 ffl 2 4/
cd 0,51 (XVI) Z-ч «4 t*W ** СП W © 5 4.Z /*s <4 S ч ©“ 5 eo ο η © 4 Л Я ° o 4·/
H Ф H 0 1 (·» 00 00 * 1 00 00
Добив (% от теор) o СЧ •n 00 00 oo Os w4
N ой 9 ffl 1 « 9 ffl 1 X 9 0 • X
№ Μ 04 X X X X
Φ 0 1 №
g o o o ©
ffl O O 0 O
a o o © o
M 04 R R ET
Метод < < < <
Qo c 04 mm I MM Ι on St fM МИ m w
MS (m/z) £ р- Й о 5 ? е £ р- S о 5 ? £ 425 (М+Н)(С)
«Μ /-S м 5 ч =>' 3 ч< <·> > X о * »л й Ό > ο X
ь и 1 А £ 2 2 Р*
Добив (% от теор) 00 •л 00 с* Tf
N ОЙ <п Ок ч <л N X и и« Q 1 л /**ч г» X υ ч·^ ?
9* рй X X X
о V ф у
S о о ο
Q О О Ο
а о о ο
X ЕТ РР &
Метод < < <
Пр. ХО •м Р·» 00 *Μ
100
MS (m/z) 533 (M+H)(C) Ζ*4 £ 3 ? « 3 \·Χ £ 3 ? « O' + s-* 425 (М+Н)(С)
oS (ΙΛΧ) η‘ο $ > ο X W «η f4 <4 > ο (ΙΛΧ) Sfr‘O
z**4 η U ь L ο 00 «η 00 1 4 40 5 Ό
Добив (% от теор) м е*> 00 ο Ό
Μ rt ? «ьи X υ φ J? X и 4ό 1 «Λ X ο υ мд Χϋ ο £
a χ X X X
Φ ν·δ φ φ
б ο ο ο o
Q Ο Ο 0 O
α ο ο ο o
Cd ΕΦ R
Метод < < <
d. Сч Os мЧ *4 ^4 СЧ яЧ <4 <4 ^4
101
/—ч Z*4 Z4
Ν □ □ □
8 4·Ζ Г* Z*Ч Z4 z-4
<Α X Os X 0- X
ο» + OS + OS +
X 2 2 2
s«/
Ο Z“\ ЙН Ο Z*4 HM 4f
m ьм «А M «Α M
06 λ ο > » © > •s © > 4«z
ь υ I >Ο SO 00 so I CH Γ OS 1 O m 04 SA
Η «И fM 04 04
£ { /Ч
* Ο & кЛ Μ Os ЧГ
ο £ S К(Ъ и SO 04 O'
9 1 s
Μ X X X X
s < X •
*
X X X X
Hr
φ V T V
S ο © ©
Q Ο o O
α ο © ©
/ Λ— “V.
•0 X
£ у V
i
< < <
2
, m < <A
CX 04 СЧ 04
Ц цн •H
102
Пример 126
- (бензилсулфонилокси) -3- (нафтил-1 -окси) бензен
Получаването се провежда аналогично на пример 97, като се излиза от съединение 63А (0,709 g, 3,00 mmol).
Добив: 0,680 g (58% от теор.).
Rf“0,50 (толуен).
MS (DC1, NH3): m/z - 408 (Μ + ΝΗ4). Пример 127
3- (нафтил-1 -окси) -1 - (фенилсулфонилокси)бензен
Получаването се извършва по аналогичен начин на пример 97, като се излиза от съединението от пример 63А (0,709 g, 3,00 mmol).
Добив: 0,800 g (72% от теор.).
R( - 0,52 (толуен).
MS (DC1, NH3): m/z - 388 (Μ + ΝΗ4). Пример 128
Натриева сол на 2-(нафтил-1-окси)-4(пентилсулфониламино)пиридин
Разтвор на съединението от пример 110 (0,227 g, 0,61 mmol) в тетрахидрофуран (2 ml) се смесва при стайна температура под аргон с 15 разтвор на натриев метилат (0,033 g, 0,61 mmol) в МеОН (1,56 ml). Реакционната смес се разбърква още 15 min и след това разтворителят се отстранява под вакуум.
Остатъкьтсе разбърква в диетилов етер, фил20 трира се на Нуч филтър и се суши под вакуум.
Добив: 0,240 g (99% от теор.).
Т.т. 168°С (разлагане).
Аналогично на метода от пример 128 се получават изредените в таблица 8 съединения.
Тавлжж* ·
Пр. м о R’ Доввв (Hot теор.) т.т. со
129 н-Ви 99 163(р*зя.)
130 96 170 (рил.)
131 64 116(рил.)
132 96 72(разя.)
133 -Ви 93 160 (рил.)
134 -о 69 160(рил.)
133 -Q- -Pent 91 210(р«зл.)
103
Пример 136
- (нафтил-1 -окси) -4- (3-пиридилметилсулфониламино) бензен
Разтвор на съединението от пример 48 (2,1 g, 5,0 mmol) в THF (40 ml) и метанол (100 ml) се смесва с паладий 10% върху активен въглен (0,5 g) и в продължение на 15 h се хидрогенира при 3 bar. Реакционната смес се филтрира върху кизелгур и филтратът се концентрира под вакуум.
Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с толуен:етилацетат (2:1).
Добив: 0,668 g (34% от теор.).
Т.т. 174-176°С.
Rf-0,13 (XXVII).
MS (ESI): m/z-391 (M + H).
Пример 137
- (нафтил-1 -окси) -3- (3-пиридилметилсулфониламино) бензен
Таблица 9
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 136, като се излиза от пример 118 (1,38 g, 4,2 mmol).
Добив: 1,43 g (85% от теор.).
R, - 0,09 (XVI).
MS (ESI): m/z-391 (M + H).
Пример 138
4- (норм-бутилсулфониламино) -2- (Ν ,Νдиметиламино) метил-1 - (нафтил-1 -окси) бензен
Разтвор на съединение от пример 83 (0,200 g, 0,469 mmol) в THF (5 ml) ,7 се смесва при стайна температура под аргон с 1N разтвор на LiAlH4 в THF (0,94 ml, 0,94 mmol) и се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 h. След добавяне на вода (20 ml) реакционната смес се екстрахира с етилацетат (3 х 20 ml). Обединените органични фази се сушат (Na2SO4) и се концентрират под вакуум.
Добив: 0,190 g (98% от теор.).
R, - 0,77 (XXVI).
MS (DC1, ΝΗ3): m/z - 413 (Μ + Η).
Аналогично на пример 138 се получават изброените в таблица 9 съединения.
Пр. № ----R”----- Добив (%от теор.) т.т. co Rr MS m/z
139 —сн,-М^ ^-си. 97 0.60 (XXVI) 468 (М+НХВ)
140 *) -CHaNHCHjxHCl 12 120 (раза) 0,40 (XXVII) 399 (М+НХВ)
а) последващо превръщане в хидрохлорид с наситен разтвор на НС1 в етер
Пример 141
- [3- (Ν,Ν-диметиламино] пропилсулфонил)амино-4- (нафтил-1 -окси)бензен
Разтвор на съединението от пример 108 (0,505 g, 1,40 mmol), цинков-(ID-хлорид (0,772 g,
5,70 mmol) и параформалдехид (0,170 g, 5,70 mmol) в дихлорометан (25 ml) се разбърква 1 h под аргон при стайна температура, след това се смесва с натриев борохидрид (0,214 g, 5,70 mmol) и се разбърква при стайна температура една нощ. След прибавяне на воден разтвор на 2,6 N
104 амоняк (8,6 ml) се разрежда с вода (50 ml) и се екстрахира два пъти с СН2С\2 (50 ml). Обединените органични фази се сушат (Na2SO4) и се концентрират под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с дихлорометан:етанол (5:1).
Добив: 0,107 g (20% от теор.).
Rf - 0,60 (XXVI).
MS (DC1, NH3): m/z = 385 (M + H). Пример 142
3-((4- (нафтил-1 -окси) фенил) аминосулфонил] пропил-1Ч,Ь1,1Ч-триметиламониев йодид
Разтвор на съединението от пример 108 (1,07 g, 3,00 mmol) в THF (50 ml) се смесва с йодометан при стайна температура (0,43 g, 3,00 mmol) и се разбърква 72 h при стайна температура. Продуктът се филтрира през Нуч филтър и се суши под вакуум.
Добив: 0,341 g (0,22% от теор.).
Т.т. >210®С (разлагане).
MS (DC1, NH3): m/z - 399 (M + H).
По аналогичен начин на метод от пример 1 (метод А) и 2 (метод В) се получават включените в таблица 10 съединения.
MS (m/z) и βο X «η + s ч·/ . £ 3 ζ * 7 2 JS4 (M+Na)(C)
£ ΙΑ ο' > ? Ο W O' S 2 > O w
Н и Н tz 8 1 αχ 00 ο • 00 <A 00 4 00
е яй ο а 1*! Ч4-' н <4 Γ\Ο 00 00
N 3 A I β 9 А 1 9 9 A 1
о φ
at У ί ΛΛ
Метод ·<
Пр.
105
MS (m/z) X\ u _- Ж 00 « 5 ? . S 00 cn x*\ υ >»* o > <«* «a 2 + 3 s—/ x> υ /*> υ
420 л*Ч « 2 + 3 404 х·^ 4 2 + 3 чх
4 ,40 M > cn •ЧГ /**s > cn * x-> Μ > © 4b XS м >
© 4/ o 4/ © чх Ο чх
© ЧГ
u cn •—4 1 cn 00 t*· 1 vs 00 1
0 © cn © сч
ЧХ CN cn Γ- 00
X яМ
ай b x**
X © o o ex νβ X © o 00 r*· © ЧГ vs © οο
4 V ь
( o ο о
N =/ Γ е г
A A A А
Ό 9 9 ? V
X 0 Ϊ —/Л— v_ (У & я
\ —/ сЛ ί
г ί £
5
& < < < <
3
• © t* 00 ©
cu Tf 4t ЧГ
C X
106
z*S Ζ\ /*4
ο υ Q и и
4Ζ >^ζ \«ζ '·—ζ
g ο ζ*\ * © /—4 <Μ ο /**4
из Γ* <η ζ + ο ”φ ζ + 00 <*» ζ + η ζ +
2 2 .
4Ζ 4**
ο /—\ /**4 ο ΖΧ
04 © * > «Λ «4 ►ч > СП ·* НЧ > m •b НЧ >
ο 4Ζ ο X*Z ο 4*/ ο
m © СЧ
η <Ν <η *4
ь ο 1 t** •
н 0 0*4 τΓ *Μ Ο
4Ζ η <4 ь· ο
*Μ «Μ
X Η
© Ο Λ ο ¢4 СЧ СЧ σ\
о * © ©
Η
ο Γ\
9 X
N ffi 03 W 0) 1
Μ с S C
Λ A Λ A
ф 0 ] ί
Ύ Ϋ Υ Υ
J? J?
_J 7 ( V ( Λ-
1*» Λ \ — \- _/
04 S- <γ S- < 4* 4 ο Λ ο
κ <$·
X 4 Β
« S υ
ч
о
ϋ < < < <
ο <4 СП
Qa © © © ©
ffi *< *Μ
107
MS (m/z) 370 (M+Na)(C) и ЧИ* <А $ 3 Ч·** и ч.г £ £ <*» + S ч·»* Z*4 и SO ζ? ά ζ еп ψ Ч*
*4 OA ·—* 2 > о 2 > о »—· os о 3 > о **** (ΙΛ) frfr‘0
и o 00 чг 1 г- SO г* 1 •А so wM 1 ю ^Ч *4 00 ο I C* Ο ·—<
Добив (% от теор) г* •н о 00 (*· 00
N Р4 S А 1 И а 0 1 И Р 9 0 • 1 S
ф ф ф ф Φ
0 г Сн S £ \
Метод < < < <
• GU С «А «и «А <А Ό •А *м I* •Α •Μ
108
MS (m/z) 390 (M+Na)(C) □ ao Χ * 5 * τ S 404 (M+Na)(C)
*4 at ο* r> 2 > ο 00 ~ 2 > ο (ΙΛ) «>‘0
H 9 πι-οιι 157,5- 158,5 157-159
Добив (% от теор) Μ «0 «Γ> >Ο σ\ ΙΛ
Μ ОЙ Ρ Ρ ο X • Μ
0 φ φ φ
X £ <Γ (Γ
Метод < <
ά 00 «Λ ·»< Οχ *Λ ο SO —Μ
109
/•“Ч z*4 Хч 0^4
N o υ o
S X o X X
04 X 40 X 04 X
MS t*4 1 <*i 1 m
>·✓ s ч./ s
Im X сч V4 •k Z*4 HM > o »r> •4 х“ч ьч > cs 4/4 Ok z“s’ HM >
© 4Z © Sw/ ©
© 04
o Τ' 04
н U ОЙ 00
U 9 105 V4 00 Ok t* 04
X H Ач
SOO. © Ό o <4 00 Ο 04 40 00
o Л)
X
N 0 /—' X 1
Г X c
A A A
o 9 9 9
fV Л- ( Л-
if >=/ £ )=/ \z =(-
X a g α. £ f st
Ϊ ts
4
o & < < <
<ч cn
cL 40 40 40
cs F·*
110
MS (m/z) Q ο X 40 9 m ί /S Q _ X е* 9 сп + 392 (М+Н)(В) 358 (М+Н)(С)
¢4 оо О о* > 0,16 (XXVIII) (ПА) 15*0 (ПА) >5*0
ь υ t- ъ Ό г*. 1 <л t- •м ш w4 154-155 141-142
Добив (% от теор) Ό Г* m •ч 00 сч <л 40
Ν 04 я 9 1 S Р Р в-Ви
© ф /л ^=¾ ъ
Η ού у *·? η &- 8“ ЕТ
Метод 9 9 <
• Q. е 'ф Ό *4 «А 4© *а« 40 40 г- 40
111
MS (m/z) 318 (M+H)(C) 346 (М+Н)(С) /*s υ οο X οο a СЛ . 2 4 0 - 3 ί*> ® * ζ +
(ΙΛ) як — 2· > Ο Ч-. f· 2 > Ο Ч-' 0,26 (XXX)
H Q 63-64 1 96-97
Добив (% от теор) е» 00 © <* ея * m ся
N cd 9 0 1 S 9 0 t SS 9 0 1 S 9 0 I В
Φ Φ Φ Φ
OA 1 ЕФ
Метод _ < <
ά. 00 © ги <* © ο Γ- ρμ t*4
112
Пример 172 и 173
2-N- (норм-бутилсулфонил) амино-4- (нафтил-1-окси) бензоена киселина (пример 172)
норм-пропилов 2-N-(норм-бутилсулфонил) амино-4- (нафтил-1 -окси) бензоат
Разтвор на съединението от пример 172 (0,500 g, 1,21 mmol) в 6 ml норм-пропанол се смесва с 1N натриев хидроксид (2,50 ml) и се разбърква една нощ при 85°С. Реакционната смес се излива във вода, екстрахира се три пъти с етилацетат, подкислява се и още веднъж се екстрахира с етилацетат. Всички етилацетатни фази се обединяват, концентрират се под вакуум и се хроматографират върху кизелгел.
Пример 172. Добив: 0,213 g (42% оттеор.). Т.т. 145-146°С.
R, - 0,35 (XXV).
MS (ESI): m/z - 400 (N + H).
Пример 173. Добив: 0,195 g (36,5% от теор.).
Жълто масло
Rr - 0,63 (IV).
MS (ESI): m/z - 364 (M + Na).
Пример 174.
Натриева сол на 4-N-(норм-бутилсулфонил (амино-2- (нафтил-1 -окси) пиримидин
Съединението от пример 167 (0,310 g, 0,84 mmol) се разтваря в THF (2 ml) и се смесва с 1 N натриев хидроксид (0.84 ml). THF се отстранява под вакуум, полученият разтвор се лиофилизира.
Добив: 0,317 g бял прах (100% от теор.).
Rf-0,47 (VII).
Пример 175
Натриева сол на метилов 2-М-(бензилсулфонил) -амино-4- (нафтил-1 -окси) бензоат
Аналогично на метода от пример 1, от съединението от пример 82А (0,590 g, 2,01 mmol) се получава метилов 2-норм-(бензилсулфонил)амино-4-(нафтил-1-окси)бензоат. Продуктът, получен след хроматографиране (0,274 g), се разтваря в THF (3 ml) и се смесва с натриев метилат (0,033 g, 0.61 mmol). Суспензията се разтваря напълно чрез прибавяне на метанол (5 ml), разтворът се концентрира, твърдият остатък се обработва с малко горещ метанол и се филтрира на Нуч-филтър.
Добив: 0,186 g бяло твърдо вещество (20% от теор.).
Rf-0,67 (IV).
MS (съответстваща киселина, DC1,NH3): m/z 465 (M+Na).
Пример 176.
- (нафтил-1 -окси) -4-N - (норм-пентаноил)аминобензен
Към разтвор на съединението от пример 51А (2,0 g, 8,5 mmol) и хлорид на валериановата киселина (1,0 ml, 8,5 mmol) в метиленхлорид (20 ml) се прибавя пиридин (1,0 ml, 3 mmol) и се разбърква една нощ при стайна температура. Реакционният разтвор се излива във вода, екстрахира се с метиленхлорид (2х). Органичните фази се промиват с вода (2х) и се сушат над Na2SO4 и концентрират. Полученото твърдо вещество се разбърква с етер, филтрира се на Нуч филтър и се суши.
Добив: 2,37 g (87% от теор.).
Т. т. 8047.
R, - 0,57 (XVI)
MS (DC1/NH3: m/z - 320 (Μ +Η).
Аналогично на пример 176 се получават съединенията от таблица 11.
113
Таблица 11
Пр. № Rj Добив (%) т.т. СС) Rr MS (m/z)
177 Ό 64 163 0,30 (IV) 346 (М+Н)(В)
178 82 134 0,25 (IV) 330 (М+Н)(В)
179 -СНа-О-СНз 63 85 0,12 (IV) 308 (М+НХВ)
Пример 180.
- (нафтил-1 -окси) -4-N- (фенилсулфонил) аминобензен
Аналогично на метода от пример 1, от съединението от пример 51 А (2,0 g, 8,5 mmol), се получава съединението от пример 180.
Добив: 2,35 g (74% от теор.).
Т.т. 143-144°С.
Rf w0,25 (IV)
MS (DC1/NH3 m/z - 393 (M+NH4). Пример 181.
Натриева сол на l-N-U-бутгилсулфонил)амино-4- (нафтил-1 -окси) бензен
Получаването се извършва по аналогичен начин на метода от пример 128, като се излиза от съединението от пример 1 (0,500 g,
1,41 mmol).
Добив: 0,479 mg (91% от теор.).
Т.т.> 210°С.
R, ” 0,32 (IV, съответстваща киселина, MS (съответстваща киселина DC1,NH3) m/z - 373 (M+NH4).
Пример 182.
5- (N-бутилсулфонил) амино-2- (1 -нафтил-
-окси) -пиридинхидрохлорид
Разтвор на съединението от пример 32 (0,500 g, 1,40 mmol) в THF (10 ml) се смесва 35 с 2,6 N разтвор на НС1 в диетилов етер (0,77 ml, 2,0 mmol), разбърква се 10 min и се концентрира под вакуум, докато продуктът започне да се утаява. След прибавяне на диетилов етер продуктът се филтрира на Нуч фил40 тър и се суши под вакуум.
Добив 0,55 g (100 % от теор.).
Т.т. 136-138’С.
Пример 183.
Метилов норм-бутанфосфонат-Н-(4. _ (нафтил-1 -окси)фенил)амид
Към разтвор на дихлорид на норм-бутанфосфонова киселина (2,00 g, 11,9 mmol) и триетиламин (2,30 g, 22,8 mmol) в толуен (40 ml),
114 на капки под аргон, при 0-5°С се прибавя разтвор на метанол (0,365 g, 11,4 mmol) в толуен (10 ml) и се разбърква 2 h при тази температура. Реакционната смес се филтрира под аргон и филтратът се смесва последователно при стайна температура с триетиламин (2,30 g, 22,8 mmol) и разтвор на съединението от пример 51А (2,35 g 10,0 mmol) в толуен (10 ml). Разбърква се една нощ при стайна температура и органичната фаза се прибавя към етилацетат (100 ml) и се екстрахира с вода (3 х 50 ml).
Органичната фаза се суши (MgSO4) и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с толуен: етилацетат (1:1). Полученият продукт се разбърква с етер, филтрира се на Нуч-филтър и се суши под вакуум.
Добив: 2,60 g (70% от теор.).
Т.т. 119-12041
R,-0,14 (VII). MS(DC1, NH3) m/z- 387 (M+NH4). Пример 184.
4-(нафтол-1-окси)бензенсулфонил-Ь1-бензиламид
1-нафтил (10,7 g 74 mmol) и калиев карбонат (20,5 g, 148 mmol) се поставя в DMF (200 ml) и се разбърква 1,5 h при стайна температура. След прибавяне на 4-флуоро-бензенсулфонил-Н-бензиламид (19,6 g, 74 mmol), Bull.Soc.Chim Fr., 1961,488), реакционната смес се разбърква една нощ при 804? и 5 h при 12043. DMF се кондензира под вакуум, остатъкът се смесва с вода и се екстрахира четири пъти с етилацетат. Обединените органични фази се промиват двукратно с вода, сушат се (MgSO4) и се концентрират под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с толуен: етил-ацетат (10:1). Полученият продукт се разбърква с диетилов етер, филтрира се на Нуч филтър и се суши под вакуум.
Добив: 3,45 g (12% от теор.).
Т. на топене 144-14643.
Rf-0,39 (IV).
MS(ESl): m/z - 390 (М+Н).
Пример 185.
1-N- (норм-пентилсулфонил) амино-4- (2етокси-карбонилиндан-4-окси) бензен
Получаването се извършва по аналогичен начин на метода от пример 1, като се излиза от съединението от пример 98А (0,546 g,
1,84 mmol) и хлорид на 1-пентансулфонова киселина (0,313 g, 1,84 mmol).
Добив: 0,432 g (70% от теор.).
Rf-0,45 (VII).
MS(ESl): m/z - 432 (М+Н).
Пример 186.
(1-N- (норм-пентилсулфонил) амино-4- (2хидроксиметилиндан-4-окси) бензен.
Получаването се извършва по аналогичен начин на метода от пример 91, като се излиза от съединението от пример 185 (0,260 g, 0,60 mmol).
Добив: 0,209 g (87% от теор.).
Rf-0,56 (VII).
MS(ESI): m/z - 412 (M+Na).
Пример 187.
N- (3-флуоро- (5-нафтил-1 -окси) фенил) N -хидрокси-1 -пентансулфонилхлорид
Получаването се извършва по аналогичен начин на метода от пример 1, като се излиза от съединението от пример 101А (1,29 g, 5,10 mmol) и 1-пентансулфонилхлорид (0,91 g, 5,36 mmol).
Добив 0,24 g (12% от теор.).
Rf - 0,27 (X)
MS (FAB: m/z - 404 (М+Н).
Пример 188.
- [ (4,4,4-трифлуоро-1 -бутил) сулфонилокси] -3- (нафтил-1 -окси) бензен
Получаването се извършва аналогично на пример 97, като се излиза от съединението от пример 63А (0,709 g, 3,00 mmol).
Добив 1,10 g (89% от теор.).
Rf - 0,50 (XXX).
MS(DCl.NHj): m/z - 428 (М+ NH4).
Пример 189.
5- [ (4,4,4-трифлуоро- 1-бутил)сулфонила115 мино] -2- (нафтил-1 -окси) пиридин
Получаването се извършва аналогично на пример 1, като се излиза от съединението от пример 43А (0,945 g, 4,00 mmol). Добив 1,20 g (75% от теор.). Т.т. 136-137°С.
Rf-0,69 (VII).
MS(DCl/NHj): m/z - 411 (Μ + Η). По аналогичен начин на метода от пример 1 се получават съединенията от примерите, включени в таблица 12:
MS (m/z) 447 (М+Н)(Е) 413 (М+Н)(Е)
X (ПХХХ) 8**0 0,63 (ХХХШ)
еч сч чГ 00
Добив (% от теор) to·* сч сп
м Qi 8 □ 0 < я
ф Ф ф
X Р
Q. с § Os •м
116
MS (m/z) 409 (Μ+Η)(Ε) 403 (Μ+Η)(Ο 437 (M+H)(C)
X (ΛΙΧΧΧ) SS‘O (ΙΙΛΧΧ) $9*0 0,73 (VII)
T.T. co ν» 00 • 1
Добив (% от теор) чф νΗ 04 • 00
Ν oi 0 X 1 и ρ
φ φ φ φ
4 X β β- Я
ά Κ 04 Ο* •Μ <η Ο» 4ο •4
117
MS (m/z) 403 (M-CI)(B) 437 (М-С1)(В)
at 0,17 (VII) г- * о
н ο fa* ® 80 (разл) 120 (разл.)
Добив (% от теор) о «п ся г-
N ОЛ 9 0 Я Р
ф ф ф
м at •СУ /-1 S А7 ч 9
ά 0 £
a) c HCi/диетилов етер се отделя като хидрохлорид
118
Аналогично на метода от пример 2 се получават съединенията от таблица 13.
Таблица 13
Пр. R> Добив (%) т.т. СС) Rf MS (m/z)
197 в-Вв 49 92-93 0,23 (XXX) 436 (M+Na)(C)
198 Bzl 14 112-113 0,44 (XXX) 470 (M+Na)(C)
199 в-Peat 39 88-89 0,52 (XXXVI) 428 (M+H)(C)
200 18 масло 0,27 (XI) 490 (M+Na)(C)
Пример 201.
2- (норм-бутилсулфониламино) -4- (1 -нафтилокси) -бензоилморфолинамид
Към разтвор на съединението от пример 172 (0,420 g, 1,05 mmol) и морфолин (40 μΐ, 11 mmol) в DMF (5 ml) се прибавя триетиламин (1,8 ml, 13 mmol и 20% анхидрид на пропанфосфонова кисел и на/етилацетат (1,04 ml,
1,58 mmol) и се разбърква при стайна темпе- ратура една нощ. След прибавяне на същото количество морфолин, триетиламин и разтвор на анхидрид на пропанфосфорна киселина и разбъркване една нощ, реакционната смес се 40 излива във вода и се екстрахира с етилацетат.
Органичната фаза се суши над Na2SO4, филтрира се, концентрира, остатъкът се хроматографира върху кизелгел (метиленхлорид: мета нол - 30:1). След прекристализация из метанол се получават бели кристали.
Добив 33 mg (6,29% от теор.). Т.т. 105-108°С.
R, - 0,55 (XXV). MS: 469 (М + Н)(В).
По аналогичен начин на метода от пример
201 се получават съединенията от таблица 14.
119
Таблица 14
Пр. Добив (%) т.т. co Rf MS (m/z)
202 3,18 масло 0.23 (XXV) 482 (M+H) •(C)
203 5,1 масло 0,53 (XXVI) 470 (M+H) (C)
204 -хГ^ОСН’ 9,0 масло 0,64 (XXV) 457 (M+H) (B)
205ч / 1V хНС1 74 190 (разл.) 482 (M-Cl)
а) получава се чрез обработване на съединението от пример 202 с 1 N НС1/етер.
По аналогичен начин на пример 91 се получават съединенията от таблица 15.
Таблица 15
Пр. ”RJ Добив (%) т.т. (*C) Rf MS (m/z)
206 h-Bu 81 0,45 (XXXVII) 403 (M+NH4) (B)
207 Bzl 82 масло 0,45 (XXX) 437 (M+NH<) (B)
Аналогично на метода от пример, се получават съединенията от таблица 16.
120
Таблжжя 16
Пр.4 R* R’ Добп (%) т.т. co Rr MS (m/z)
20» ^9 33 196-197 0,79 (XXVI) 457 (M-CI)(C)
209 29 219-220 0,76 (XXVI) 507 (М-Cl) (C)
210 -Pent 15 143-144 0.23 (IV) 309 (M-C1)(C)
211 «$? Bzl 13 192-194 0.21 (IV) 409 (M-CI)(O
212 1- Naphth 20 207-210 0.20 (IV) 445 (M-CI)(O
213 *1«. н-Pent 32 0.24 (XXV) 417 (M«CI)(C)
а) получава се чрез обработване на съответните амини с 1N НС1/етер.
По аналогичен начин на метода от пример 97 се получават съединенията от таблица 17.
Таблица 17 хна
Пр.4 -- Доби (*) т.т. CC) Rf MS (m/z)
214 -Pent 31 151.5-152.5 0,30 (XXXVII) 410 (M-CI) (O
215 Bzl 48 164-160,5 0,27 (XXXVII) 430 (M-C1)(C)
216 50 171-172 0.24 (XXX VII) 450 (M-Cl)(O
217 1-Naphth 64 156-157,5 0.31 (XXXVII) 474 (M-Cl)(C)
а) получава се чрез обработване на съответните амини с 1N Нс1/етер.
По аналогичен начин на метода от пример се получават съединенията от таблица 18.
121
Таблица 18
MS (m/z) 354 (М+Н)(Е) 382 (М+Н)(Е) 424 (М+Н)(Е)
Cd 0,76 (XLIII) 0,74 (XLIII) 0,74 (XLIII)
н □ сч 00 го «и
Добив (% от теор) «Л 00 00
N Qd Р Р Р
ф ф ф ф
cd У £ 1
Пр. 218 219 220
122
MS (m/z) 391 (Μ+Η)(Ε) ζ“\ Μ «η ο cj X * + 2 4»/ /-Ч Μ Чя* 2 X * + 2
X 0,68 (XLIII) 0,68 (XLIII) 0,56 (XXXIII)
* ? 4φ Г <4 ια Г* Ο «α Os wH
Добив (% от теор) cn СЧ <4 •A η
Ν Od 9 X I » Ρ 9 X I Я
ο Φ φ Φ
ι< X Q Q
Λ X <4 <4 СЧ a сч
123
MS (m/z) 447 (М+Н)(Е) 428 (М+Н)(Е)
0Й (ШХХХ) г$‘о (ПХХХ) S€‘O
H Q Р* сч сч еч оо
Добив (% от теор) 00 о 4·
N Ой р H-Pent
Ο ф 8
X
• А с еч сч «л сч сч
124
MS (m/z) ω 4«* οο ο * X * + 1 420 (М+Н)(Е)
X 0,39 (XXXII) 0,41 (XLIII) 1
be · 00 00 аморфно 00 4©
Добив (% от теор) «Μ • V» 0b Γ- о <*>
N ού Ρ н-Pent Р
ο ο φ ф
-4 X *^Γ\- *~V?~ ο
ά. X 3 CM rCM см 00 см см
125
MS (m/z) 400 (M+H)(E) 1 cd *—* © o oo S cn + 3
4 at 0,41 (XLIV) (ЛПХ) fr£0 i (ЛПХ) 8£‘O
¢- □ <4 CN © © VS CN ^4
Добив (% от теор) VS CN © cn
N cd н-Pent l· 3 0 1 И
е 0
oi
ex e © CN <4 O cn CN •4 cn CN
126
MS (m/z) 409 (Μ+Η)(Ε) ω OS ο 00 S <η + w *-/ os сч S * +
04 0,55 (XXXIV) /*“Ч > r- ** Ο X ο X X s-Z (ΛΙΧΧΧ) £S‘O
* ? Η ζ_, сч сч сч аморфно o СЧ <4
Добив (%от теор) xf сч 00 tn
Ν 04 8 ♦* α ο Ο. • X <
© Ф φ Ф
04 В £ Я Μ ζ—' cy ?p 4 a
Пр. 17 сч сп сч “ϊ tn cn сч a * cn СЧ
127
MS (m/z) 429 (М+Н)(Е) 1
«Μ PA (ШХХХ) £fr‘O ί (ШХХХ) «£‘0
т.т. (°C) аморфно 115
Добив (% от теор) «*»
N Ой н-Нех
ф
м ОА о- г 3 Й к
Пр. ϊ <*» ся © <*> СЯ
128
Пример 237.
-бис-N - (1 -пентилсулфонил) амино-4- (2метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-5-ил-окси)бензен
Съединението от пример 108А (3,5 g,
13,8 mmol) взаимодейства аналогично на метода от пример 3 с 1- пентансулфонилфлорид (5,17 g,
30,3 mmol) и триетиламин (9,6 ml, 70 mmol) в дихлорометан (30 ml) при 35 до 40°С. След пълно взаимодействие реакционната смес се екстрахира с вода, разтвор на натриев хидрогенкарбонат и вода. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху кизелгел (дихлорометан/метанол 98:2.)
Добив 1,7 g (24% от теор.).
Rf - 0,58 (XLV).
MS (DC1, изобутан): m/z- 523 (M + H). Пример 238.
-бис-N- (1 -пентилсулфонил) амино-4(1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-5-илокси) бензен хидрохлорид
Към разтвор на съединението от пример 237 (1 g, 1,92 mmol) в абсолютен 1,2-дихлороетан, при 0°С се прибавя а-хлороетилхлороформиат (1,1 g, 7,7 mmol). След това се нагрява в продължение на 16 h под обратен хладник. Реакционната смес се концентрира под вакуум, смесва се с метанол (20 ml) и се нагрява под обратен хладник 1 h. След завършване на реакцията се концентрира под вакуум и се прекристализира из абсолютен станел (13 ml).
Добив 625 mg (64,0% от теор.).
R, - 0,22 (XXXIII).
Т.т.162°С
MS(DC1, изобутан): m/z 509 (М + Н). Пример 239.
1-бис-К-(1-пентилсулфонил)амино-4- (2изопропил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-5илокси)бензен
Към разтвор на съединението от пример 238 (300 mg, 0,55 mmol) в абсолютен метанол (15 ml), при стайна температура се прибавят ацетон (1,0 g, 17,2 mmol), молекулно сито (20 перли, ЗА) и натриев цианоборохидрид (240 mg,
2,81 mmol). Стойността на pH се коригира на 5 и 6 с няколко капки оцетна киселина. Разбърква се 20 min при стайна температура. След това се алкализира с натриев хидроксид, екстрахира се с дихлорометан, органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум.
Добив 300 mg суров продукт, който се използва директно в следващия пример 240.
R, - 0,37 (XXXIII),
MS(DC1, изобутан): m/z ” 551 (М + Н). Пример 240.
N- (1 -пентилсулфонил) амино-4- (2-изопропил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-5-ил-окси) бензен хидрохлорид
HjC и* оо
си.
Разтвор на съединение от пример 239 (370 mg, 0,672 mmol) в тетрахидрофуран (10 ml) и 1N натриев хидроксид (1,35 ml, 1,35 mmol) се разбърква 8 h при стайна температура. След това pH на сместа се коригира на 1 с 1 N
129 солна киселина и се екстрахира с дихлорметан. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография върху кизелгел (елуент: дихлорометан/метанол, 5 98:2). Продуктът се превръща в хидрохлорид чрез разтваряне в етанол, смесване с 1N солна киселина и след това концентриране под вакуум.
Добив 239 mg (79% от теор.).
R,-0,39 (XXXIII). 10
Т.т. на аморфно вещество MS(DC1, изобутан): m/z « 417 (М + Н). Пример 241.
-бис-N - (1 -пентилсулфонил) амино-4- (2бутил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-5-ил-ок- 15 си)бензен метода от пример 239, от съединението от пример 238 (215 mg 0,394 mmol) и бутиралдехид (889 mg, 12,3 mmol).
Добив 260 mg суров продукт, който се използва директно в пример 242.
R, - 0,7 (XXXIII).
MS(DC1, изобутан): m/z 565 (М + Н).
Пример 242. М-(1-пентансулфонил)амино-4- (2-бутил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-5ил-окси)бензен
Таблица 19
Продуктът се получава аналогично на метода от пример 240 от съединението от пример 241 (255 mg, 0,451 mmol).
Добив 236 mg (64% от теор.).
R, - 0,25 (XXXIII).
Т.т. 187°С
MS(DC1, изобутан): m/z = 431 (М + Н).
По аналогичен начин на метода от пример 97 се получават съединенията от таблица 19.
Пр. ----gi---- Добяв(% от теор.) т.т. co Rf (елуент) MS (m/z)
243 и-Pent 71 аморф 0,5 (XLV) 390 (Μ+ΗΧΕ)
244 28 маело • 430 (Μ+ΗΧΕ)
245 -X) 20 маело 410 (Μ+ΗΧΕ)
Съединенията от таблица 19 се превръщат в съответните хидрохлориди от таблица 20 чрез разтваряне в метанол или етанол, при бавяне на 1 N солна киселина и след това концентриране под вакуум.
130
Таблица 20
Пример -- Т. иа топене (*С)
246 H-Pent аморфен
247 176
248 87
Пример 249.
4-(1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-5-илокси) -1 - (1 -пентансулфонил) оксибензен
метода от пример 238 от съединението от пример 243 (2 g, 5, 14 mmol).
Добив 1,60 g (75% от теор.).
Rf “ 0,23 (XXXIII).
Т.т. 143°С.
MS(DC1, изобутан): m/z - 376(М + Н).
По аналогичен начин на метода от пример 97 се получават включените в таблица 21 съединения. Аминът се превръща в хидрохлорид чрез разтваряне в метанол или етанол, смесване с 1N солна киселина и след това концентриране под вакуум.
Таблица 21
Пр. R* Добив(% от теор.) т.т. СС) Rr MS (m/z)
250 етил 22 0,48 (XXXIII)
251 изопропил 85 185 0,56 (XXXUI) 418 (Μ+ΗΜΕ)
252 н-бутил 55 151 0,69 XXXIII) 432 (Μ+ΗΧΕ)
131
Пример 253.1-(4-аминонафт-1-илокси)-4(бензилсулфонил-амино)бензен хидрохлорид
Съединението от пример 190 (374 mg, 0,839 mmol) се разтваря в горещ етанол (200 ml). След прибавяне на полуконцентрирана солна киселина (200 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 1,5 h и след това се концентрира под вакуум.
Добив 370 mg (100% от теор.).
Rf - 0,46 (XLI).
Т.т. 252°С.
MS (FAB): m/z - 405 (M + H).
Пример 254.
4- (бензилсулфониламино) -1 - (4-етилкарбониламино-нафт-1 -илокси) бензен
Смес от съединението от пример 253 (52 mg, 0,12 mmol) в абсолютен дихлорометан (40 ml) и в абсолютен тетрахидрофуран (30 ml), триетиламин (24 mg, 0,24 mmol) и пропионхлорид (18 mg, 0,18 mmol) се разбърква 16 h под обратен хладник. Реакционната смес се концентрира под вакуум и суровият продукт се прекристализира из етанол.
Добив 42 mg (% от теор.).
Rj-0,35 (XLI).
Т.т. 180°С.
MS(DC1, изобутан): m/z - 461° (М + Н).
По аналогичен начин на метода от пример 254 се получават съединенията от таблица 22.
Таблжцж 22
Пр. ----rW---- Добжв(% от теор.) т.т. (•С) Rf MS (m/z)
255 цжжлопропжл карбожжл 66 177 0,54 (XU) 473 (M+HXE)
256 бевзоал 46 197 0.56 (XU) 509 (M+HXE)
257 метансулфожнл 22 205 0.3 (XL VI) 423 (M+HXE)
132
Пример 258.
2- (6-хидроксиметилнафтил-1 -окси) -5- (N-
-пентил-сулфонил) аминопиридин
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 1, като се излиза от съединението от пример 143 А (7,30 g, 27,4 mmol).
Добив 2,98 g (27% от теор.).
Rf-0,42 (VII).
MS(ESl): m/z - 401 (Μ + Η).
Пример 259.2-(6-хвдроксиметилнафтил1 -окси) -5- (4,4,4,-трифлуоро-1 -бутилсулфонил) аминопиридин
О—ΝΗ—
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 1, като се излиза от съединението от пример 143А (1,01 g, 3,78 mmol).
Добив 0,62 mg (36% от теор.). Т.т.60°С.
Rf-0,36 (VII).
MS(DG1/NH3): m/z - 441 (М+Н). Пример 260.
3- (6-метилнафтил-1 -окси) -1-(4,4,4, -трифлуоро-1 -бутилсулфонил) аминобензен
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 1, като се излиза от съединението от пример 141 А (0,90 g, 3,61 mmol).
Добив 1,09 g (71% от теор.). Т.т.75-77С
Rf-0,38 (дихлорометан).
MS (Esl): m/z - 424 (М+Н).
Пример 261.5-(1-бутилсулфонил) амино-
2- (нафтил-1 -окси) -бензоил-Н-морфолинамид
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 79, като се излиза от съединението от пример 75 (0,509 g, 1,27 mmol).
Добив 0,425 g (71% от теор.).
R, - 0,29 (дихлорометан:метанол - 40:1). MS (DC1, ΝΗ3): m/z - 486 (М+Н). Пример 262.
4- (нафт-1 -илокси) -2- (1-N -пентилсулфонил) аминопиридин
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 2, като се излиза от съединението от пример 139А (0,300 g, 1,27 mmol).
Добив 0,164 g (35% от теор.). Rf-0,66 (VII).
MS (ESI): m/z - 371 (М + Н). Пример 263.
2-(Ь1-бензилсулфонил)амино-4-(нафтил-
1-окси) пиридин
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 2, като се излиза от съединението от пример 139А (0,300 g, 1,27 mmol).
Добив 0,289 g (58% от теор.).
Rf-0,55 (VII).
MS (Esl): m/z - 391 (М+Н).
Пример 264.
З-флуоро-5- (нафтил-1 -окси) -1 - (N-1 -пентилсулфонил (аминобензен
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 1, като се излиза от съединението от пример 100А (1,00 g, 3,95 mmol).
Добив 1,49 g (96% от теор.).
Т.Т.72-С
R, - 0,50 (IV).
MS (Esl): m/z - 410 (Μ + Na).
Пример 265.
133
1-(1Ч-бензилсулфонил)амино-3-флуоро-5- (нафтил-1 -окси) бензен
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 1, като се излиза от съединението от пример 100 А (1,00 g, 3,95 mmol).
Добив 1,29 g (77% от теор.).
Т.т. 122°С
R.-0.54 (IV).
MS (DC1, NH3): m/z « 425 (M+NH4). Пример 266.
З-флуоро-5- (нафтил-1 -окси) - (4,4,4-трифлуоро-1 -бутилсулфонил) аминобензен
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 1, като се излиза от съединението от пример 100А (1,00, 3,95 mmol).
Добив 1,18 g (69% от теор.).
R, - 0,49 (IV).
MS (DC1, NH3): m/z - 445 (Μ + ΝΗ4). Пример 267 и 268.
(R)- и (8)-1-1Ч-(норм-пентилсулфонил) амино-4- (2-хидроксиметилинданил-4-окси)бензен
Енантиомер А (пример 267) и енантиомер В (пример 268).
Съединението от пример 186 (0,100 g, 0,257 mmol) се разделя чрез препаративна HPLC (Chiralpak AD, 250 mm х 20 mm, елуент 82% петролев етер/18% изопропанол, Т “ 50°С, поток -* 0,2 ml/min) на двата енантиомера А (пример 267) и В (пример 268).
Пример 267.
Добив 34,3 mg (68% от теор.).
Време на задържане 10,6 min
Пример 268.
Добив 13,3 mg (26% от теор.). Време на задържане 11,4 min. Пример 269.
3-(1Ч-нафтил-1-окси)-1-[2-(бис-трифлуорометилметокси) етил сулфонил] аминобензен
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 1, като се излиза от съединението от пример 45А (0,518 g, 2,20 mmol).
Добив 0,315 g (28% от теор.). R,-0,56 (дихлорометан).
MS (DC1, NHj): m/z - 511 (Μ + ΝΗ4). Пример 270.
3- (нафтил-1 -окси) -1 - (4,4,5,5,5-пентафлуоро-1 -пентилсулфонил) аминобензен
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 1, като се излиза от съединението от пример 45А (0,518 g, 2,20 mmol). Добив 0,665 g (63% от теор.).
R, “ 0,54 (дихлорометан).
MS (DC1, NHj): m/z - 477 (Μ + ΝΗ4). Пример 271.
3-(Нафгил-1-окси)-1-(4,4,5,5,5-пенгафлуоро-1 -пентилсулфонил) окси) аминобензен
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 97, като се излиза от съединението от пример 63А (0,210 g, 0,89 mmol).
Добив 0,346 g (85% от теор.).
R, “ 0,38 (дихлорометан). MS (ERC): m/z - 461 (M + H).
Пример 272.3-(6-метоксиметил-нафтил1 -окси) -1 - (N-пентилсулфонил) аминобензен
I
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 1, като се излиза от съединението от пример 144А (59,0 mg, 0,21 mmol).
Добив 64 g (74% от теор.).
Rf-0,77 (дихлорометан: ЕЕ « 10:1). MS (DC1, NH3): m/z - 431 (Μ +ΝΗ4). Пример 273.
(К,8)-1-Н-(4,4,4-триф71у<фо-1-бугилсулфонш0амино-3-(2гхцдрокаше1илшщанил-4-акси)б»за1
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 1, като се излиза от съединението от пример 146 А (0, 800 g, 3,13 mmol).
Добив 0,832 g (64% от теор.). R,-0,50 (VII).
MS (DC1, NH3): m/z - 447 (M + NH4). Пример 274 и 275.
(R) и (8)-1-М-(4,4,4-трифлуоро-1-бутилсулфонил)амино-3-(2-хидроксиметилинданил-4окси)бензен
Енантиомер А (пример 274) и енантиомер В (пример 275)
Съединението от пример 273 (0,560 g,
1.30 mmol) се разделя с помощта на препаративна HPLC (Chiralpak AD pm, 250 х 20 mm, елуент 88% петролев етер 40-70°С/12% етанол, Т - 15°С) на енантиомер А (пример 274) и енантиомер В (пример 275).
Пример 274.
Добив 85 mg (15% от теор.).
Време на задържане 13,3 min.
Пример 275.
Добив 80 mg (14% от теор.).
Време на задържане 15,6 min.
Пример 276.
(R,S) -1 - (4,4,4-трифлуоро-1 -бутилсулфонил)окси-3-(2-хцдроксиметиливданил-4-<жси)бензен
Разтвор на съединението от пример 147 А (1,228 g, 4,79 mmol) в ТНР (10 ml) се смесва при стайна температура под аргон с калиев трет-бутанолат (0,538 g, 4,79 mmol) и се разбърква 30 min при стайна температура. След това на капки се прибавя 4,4,4-трифлуоробутан-1 -сулфонилхлорид (1,009 g, 4, 79 mmol) и реакционната смес се разбърква още 16 h. След прибавяне на етиалцетат (50 ml) се промива с вода (50 ml) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml), суши се (Na2SO4) и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се хроматоррафира върху кизелгел с толуен: ЕЕ (3:1).
Добив 0,894 g (41% от теор.).
R, - 0,39 (тол:ЕЕ - 3:1)
MS (DC1, NH3): m/z - 448 (M+NH4).
Пример 277 и 278.
(R)- и (S) -1- (4,4,4-трифлуоро-1-бутилсулфонил) окси-3- (2-хидроксиметилинданил-4окси)бензен
(+) -енантиомер А (пример 277) и (-)енантиомер В (пример 278)
Съединението от пример 276 (460 mg,
1,14 mmol) се разделя чрез препаративна HPLC (Chiracel OD, 10 pm, 250 х 20 mm, поток 10 ml/ min, елуент 80% петроев етер 40-70“С/20% изопропанол, T“10°C) на енантиомер А (пример 277) и енантиомер В (пример 278).
Пример 277.
Добив 111 mg (23% от теор.).
Т.т. 60-61°С.
Време на задържане 12,5 min.
(а] „ 30 (с -1, МеОН) - +10,70.
Пример 278.
Добив 105 mg (21% от теор.).
Т.т.60-61*С.
Време на задържане 15,4 min.
[ct] D 20 (с -1, МеОН) - -10,35
Пример 279.
5-[(4,4,4-трифлуоро-1-бутил)сулфониламино]-2-(нафтил-1-окси)пиридин натриева сол
135
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 128, като се излиза от съединението от пример 189 (452 mg, 1,10 mmol).
Добив 315 mg (66% от теор.).
Т.т. 170°С (разлагане).
По аналогичен начин на метода от пример 279 се получават съединенията от таблица 23.
Пр. О R1 Добив(% от теор.) т.т. со
280 XX н-Pent 82 150 (рвзл.)
281 XX 92 210 (Р«зл.)
282 н-Peot 99 95 (Рвзл.) 105
283 γ 98 (рвзл.)
284 γ 98 56-60
Пример 285.
5-флуоро-1 - [ (4,4,4-трнфлуоро-1 -бутил) сулфонил] -амино-3- (нафтил-1 -окси) бензен калиева сол
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 128, като се излиза от съединението от пример 266 (400 mg, 0,94 mmol) с калиев трет-бутанолат (105 mg, 0,94 mmol), вместо натриев метилат.
Добив 433 mg (99% от теор.).
Т.т.46-50°С.
Пример 286.
(R,S) -1 - [ (4,4,4-трифлуоро-1 -бутил) сулфонил] амино-3- (2-метансулфонилоксиметилинданил-4-окси) бензен
Към разтвор на съединението от пример 276 (665 mg, 1,55 mmol) и триетиламин (235 mg,
2,32 mmol) в дихлорометан (10 ml) на капки
136 под аргон при -10°С се прибавя хлорид на метансулфонова киселина (195 mg, 1,70 mmol), разбърква се 30 min при -10*С и остатъкът се оставя да се затопли до стайна температура. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан (10 ml) и се промива с вода (20 ml), IN солна киселина (10 ml), наситен воден разтвор на NaHCOj (20 ml) и вода (20 ml), суши се (Na2SO4) и се концентрира под вакуум.
Добив 706 mg (88% от теор.). R,-0,74 (VII).
MS (Esl): m/z - 509 (M + H).
Пример 287.
(R,S) -3- (2-азидометилинданил-4-окси) -1 [(4,4,4-трифлуоро-1-бутил)сулфонил]аминобензен
Разтвор на съединението от пример 286 (637 mg, 1,25 mmol) в DMSO (5 ml) се смесва с натриев азид (407 mg, 6,26 mmol) и се разбърква 1 h при 80°С под аргон. След прибавяне на вода (50 ml) се екстрахира с диетилов етер (2 х 50 ml). Обединените органични фази се промиват с вода (30 ml), сушат се (Na2SO4) и се концентрират под вакуум.
Добив 507 mg (87% от теор.).
R,-0,78 (IV).
MS (El): m/z - 427 (M-N2).
Пример 288.
(R,S) -3- (2-аминометилинданил-4-окси) -1 [(4,4,4-трифлуоро-1-бутил)сулфонил]аминобензен хидрохлорид
Съединението от пример 287 (457 mg, 1, 00 mmol) се разтваря в метанол (10 ml), прибавя се паладий върху активен въглен, 10%-ен (50 mg) и се хидрогенира 1,5 h при 1 bar налягане на водород. Сместа се филтрира през кизелгел и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разбърква с диетилов етер (5 ml) и метанол (4 ml) и се смесва с наситен разтвор на Нс1 в диетилов етер (2 ml). След това разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъкът се разбърква в диетилов етер, филтрира се на Нуч филтър и се суши под вакуум. Добив 321 mg (69% от теор.). Т.т. 192°С
Rf “ 0,10 (дихлорометан:метанол - 20:1) MS (DC1, NHj): m/z - 430 (M+H). Пример 289.
(R,S) -3- (2-диметиламинометилинданил-4окси) -1 - [4,4,4,-трифлуоро-1 -бутил) сулфонил] аминобензен хидрохлорид
Съединението от пример 288 (140 mg, 0,30 mmol) се разтваря в дихлорметан и се промива с воден разтвор на NH3 Водната фаза се промива с дихлорметан (2 х 20 ml). Обединените фази се сушат (Na2SO4) и се концентрират под вакуум. Остатъкът се разтваря в ацетонитрил (5,0 ml) и се смесва при стайна температура с 37%-ен воден разтвор на формалдехид (246 mg, 3,0 mmol) и натриев ционоборхидрид (191 mg, 3,0 mmol). Разбърква се 30 min при стайна температура, pH се коригира на 3 с оцетна киселина, разбърква се 5 min и се прибавят 20 ml IN NaOH. Реакционната смес се промива с дихлорметан (2 х 20 ml). Обединените органични фази се сушат (Na2SO4) и се изпаряват на ротационен вакуумизпарител. Остатъкът се разтваря в метанол (5 ml) и се смесва с наситен разтвор на НС1 в диетилов етер (0,1 ml). След това разтворът се концентрира под вакуум.
Добив 134 mg (90% от теор.).
R, - 0,33 (XXV).
MS (DC1, NH3): m/z - 458 (M+H).
Пример 290.
- [ (4,4,4-трифлуоро-1 -бутил)сулфонил] амино-3-(6-хидроксиметилнафгил-1-окси)бензен
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 276, като се излиза от съединение 148А (1,01 g, 3,80 mmol).
Добив 0,72 g, (43% от теор.).
R, - 0,60 (Тол:ЕЕ - 5:4)
MS (DS1, NH3): m/z - 458 (M+NH4).
137
Пример 291.
3- (6-хидроксиметилнафтил-1 -окси) -1 - (1 пентилсулфонил) оксибензен
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 276, като се излиза от съединение 148 (5,33 g, 20,0 mmol).
Добив 4,00 g, (49% от теор.).
R, - 0,67 (VI)
MS (DC1, NH3): m/z - 418 + NH4). Пример 292.
3- (6-метансулфонилоксиметилнфтил-1 окси (-1-(1 -пентилсулфонил) оксибензен
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 286, като се излиза от съединение 291 (3,73 g, 9,00 mmol).
Добив 3,19 g, (74% от теор.).
R, - 0,64 (Тол:ЕЕ - 5:2)
MS (DC1, NH3): m/z - 496 (M+NH4). Пример 293.
3- (6-Азидометилнафтил-1 -окси) -1-(1 -пентил-сулфонил) оксибензен
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 287, като се излиза от съединение 292 (3,60 g, 7,52 mmol).
Добив 2,68 g, (84% от теор.).
Rf - 0,88 (Тол:ЕЕ « 5:2)
MS (DC1, NH3): m/z - 443 (M+NH4). Пример 294.
3- (6-аминометилнафгил-1 -окси) -1-(1 -пентилсулфонил)оксибензен хидрохлорид
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 288, като се излиза от съединение 293 (2,40 g, 5,64 mmol).
Добив 2,23 g, (90% от теор.).
Т.т. > 150°С (разлагане).
R, 0,41 (XXV)
MS (DC1, NH3): m/z - 400 (M+H). Пример 295.
3- (6-N, N-диметиламинометилнафтил-1 окси)-1-(1-пеитилсулфоиил)оксибензен хидрохлорид
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 289, като се излиза от съединение 294 (1,09 g, 2,50 mmol).
Добив 0,220g, (19% от теор.). Е,-0,49 (XXXV) MS (DC1, МН3): m/z - 428 (M + H). Пример 296.
1-(1-пентилсулфонил)амино-4-(2,3-диметилфенил-1 -окси) бензен
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 1, като се излиза от съединение 29А (7,25 g, 34,0 mmol).
Добив 10,9 g, (93% от теор.).
Rf-0,43 (IV)
MS (Esl): m/z - 348 (M + H).
Пример 297.
1- [Н,Н-бис-(1-пентилсулфонил)амино] -4(2,3-диметилфенил-1 -окси) бензен
X)
Към разтвор на съединението от пример 296 (3,48 g, 10,0 mmol) в THF (40 ml) при охлаждане с лед се прибавя калиев трет-бутилат (1,18 g 10,5 mmol), разбърква се 20 min и тогава се прибавя на капки 1-пентансулфонилхлорид (2,04 g, 12,0 mmol) при 0°С. Раз
138 бърква се една нощ при стайна температура и се екстрахира след прибавяне на вода трикратно с етилацетат. Обединените органични фази се промиват двукратно с вода, сушат се (MgSO4) и се концентрират под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с нолуен.
Добив 3,71 g (77% от теор.).
Т.т.91°С.
Rt - 0,64 (РЕ: диетилов етер - 10:3). MS (Esl): m/z - 482 (М + Н).
Пример 298.
1-[К^-бис-(1-пентилсулфонил)амино] -4[2,3- (бис-бромометил) фенил-1 -окси] бензен
Към разтвор на съединението от пример 297 (13,0 g, 27,0 mmol) в СС14 (250 ml) се прибавя N-бромосукцинимид (10,2 g, 57,4 mmol) и сместа се нагрява под обратен хладник при едновременно облъчване с 300 W лампа в продължение на 4 h. След охлаждане сместа се филтрира и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с циклохексан/диетиловетер (10:1). Полученият продукт се кристализира из циклохексан.
Добив: 13,4 g (78% от теор.).
Т.т. 68-75’С.
R( 0,90 (РЕ: диетилов етер · 10:3) MS: (ESI): m/z - 662 (M+Na).
Пример 299.
4- (1 -N-бутилизоиндолил-3-окси (-1 -(1- пентилсулфонил)аминобензен хидрохлорид.
Разтвор на съединението от пример 298 (0,750 mg, 1,17 mmol) и норм-бутиламин (0,858 g,
11,7 mmol) в THF (150 ml) се разбърква една нощ при стайна температура. След това се смес15 ва с IN NaOH (5,0 ml) и сместа се разбърква 24 h при 50°С. Разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се разбърква в етилацетат (50 ml) и се промива с вода (50 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацтат (25 ml) 2θ и обединените органични фази се сушат (Na2SO4) и концентрират под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с толуен: етилацетат (1:1). Полученият амин се разтваря в диетилов етер (5 ml) и се смесва с наситен разтвор на НС1 в 25 диетилов етер (1 ml). Разтворителят се отстранява под вакуум и продуктът се суши под вакуум.
Добив 0,255 g (47% от теор.).
Т.т. 70-73°С (разлагане).
Rf-0,37 (VII).
MS (DC1, ΝΗ3): m/z “ 417 (M + H).
По аналогичен начин на метода от пример 299 се получават съединенията от таблица 24.
Пр. R* Добив (% от теор.). Rr MS
300 Ме 63 0,50 (XXV) 375 (М+Н),В
301 н-Рг 50 0,58 (XXV) 403 (М+Н),В
139
Пример 302.
4- [2,2-бис (етоксикарбонил) инданил-4-окси] -1- [М,М-бис(1-пентилсулфонил)амино] бензен
Разтвор на съединението от пример 298 (2,00 g, 3,13 mmol) и диетилов малонат (0,50 g,
3,13 mmol) в 2-бутанон (30 ml) се смесва с калиев карбонат (1,88 g, 13,6 mmol) и се разбърква 18 h под обратен хладник. Оставя се да се охлади до стайна температура, филтрира се и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с тол: ЕЕ (30:1).
Добив 0,480 g (24% от теор.).
R, 0,53 (X).
MS (Esl): m/z - 638 (M + H).
Пример 303.
4- [2,2-бис(хидроксиметил)инданил-4-окси] -1 - [N-1 -пентилсулфонил] аминобензен
Към разтвор на съединението от пример 302 (452 mg, 0,71 mmol) в THF (5,0 ml) на капки под аргон при стайна температура се прибавя литиевоалуминиев хидрид, 1N разтвор на THF (1,42 ml, 1,42 mmol) и се разбърква 18 h при стайна температура. След прибавяне на наситен воден разтвор на NH4C1 (20 ml), се екстрахира с етилацетата 1 х 50 ml, 2 х 25 ml).
Обединените органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид (25 ml), сушат се (Na2SO4) и се концентрират под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с тол: ЕЕ - 1:1.
Добив 149 mg (49% от теор.).
Т.т. 135-137*0.
Rj-0,25 (VII).
MS (Esl: m/z - 442 (Μ + Na).
Пример 304
3- (2,3-диметилфенил-1 -окси) -1 - (4,4,4трифлуоро- 1 -бутилсулфонил)оксибензен
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 97, като се излиза от съединението от пример 150 А (4,54 g, 21,2 mmol).
Добив 7,80 g, (95% от теор.).
Rf-0,51 (Толен)
MS (DC1, ΝΗ3): m/z - 406 (M+NH4). Пример 305.
3- (2,3-бис-бромометилфенил-1 -окси) -1 (4,4,4-трифлуоро-! -бутилсулфонил)оксибензен
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 298, като се излиза от съединението от пример 304 (6,76 g, 17,4 mmol).
Добив 7,98 g, (84% от теор.).
Rf-0,71 (IV)
MS (DC1, NH3): m/z - 564 (M+NH4). Пример 306.
- (4,4,4-трифлуоро-1 -бутилсулфонил) okси-2- [2,2-бис (метоксикарбонил) инданил-4-окси]бензен
Получаването се извършва аналогично на метода от пример 302, като се излиза от съединението от пример 305 (6,00 g, 10,2 mmol).
Добив 1,95 g, (37% от теор.).
R, - 0,45 (X)
MS (DC1, NH3): m/z - 534 (M+NH4). Пример 307.
- (4,4,4-трифлуоро-1 -бутмлсулфонил)окси-3-(1 -М-пропилизоиндолинил-3-окси)бензен
Разтвор на съединението от пример 305 (2,00 g, 3,66 mmol) и норм-пропиламин (2,16 g,
36,6 mmol) в THF (200 ml) се разбърква 5 h при стайна температура. THF се отстранява под вакуум, остатъкът се разбърква във вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се екстрахира с 5%-ен разтвор на К2СО3 и два пъти с вода, суши се и се концентрира под
140 вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с дихлорметан: метанол - 20:1. Полученият амин се разтваря в диетилов етер (5 ml) и се смесва с наситен разтвор на НС1 в диетилов етер (1,5 ml). Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се обработва с диетилов етер, филтрира се на Нуч филтър и се суши под вакуум.
Добив 0,775 g, (44% от теор.).
R, - 0,29 (XXXII),
MS (ESI): m/z - 444 (М+Н).
Пример 308
3-(1-хексил)окси-3-(нафтил-1-окси)бензен
Пример 309.
Ν-1 -хексил-3- (нафтил-1 -окси) анилин
Разтвор на съединението от пример 63А (300 mg, 1,27 mmol) в ацетон (5,0 ml) се смесва с калиев карбонат (193 mg, 1,40 mmol) и 1йодохексан (296 mg, 1,40 mmol) и се разбърква 18 h под обратен хладник. След това ацетонът се отстранява под вакуум, остатъкът се разбърква във вода (30 ml) и се екстрахира с диетилов етер (3 х 30 ml) Обединените органични фази се сушат (Na^SOp и се концентрират под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с циклохексан: дихлорометан (4:1).
Добив 285 mg, (60% от теор.).
R( - 0,50 (РЕ: дихлорметан -4:1) MS (DC1, NH3): m/z - 321 (М+Н).
Разтвор на съединението от пример 45А (1,176 g, 5,00 mmol) и 1-йодохексан (0,509 g, 2,40 mmol) в петролев етер (10 ml) се нагрява една нощ под обратен хладник. След прибавяне на 1-йодохексан (0,170 g, 0,80 mmol) и THF (4 ml) се разбърква 3 h под обратен хладник. След прибавяне на диетилов етер (50 ml) се промива с разреден амонячен разтвор (50 ml) и вода (2 х 50 ml), суши се (Na2SO4 и разтворителят се отделя под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с циклохексан: дихлорометан (3:1).
Добив 0,211 g (28% от теор.).
Rf-0,86 (IV).
MS (DC1, ΝΗ3): m/z - 320 (M + H).

Claims (19)

1. Съединения c обща формула I R'-A-D-E-G-L-R2 в която R1 означава (С6-С10)арил, хинолил, изохинолил или остатък с формула
141 в която а означава числото 1 или 2, R3 означава водород, (С2-С6) алкенил, (С(-С4) алкил или (Ц-Суацил, и в които всички пръстенни системи и остатъци по-горе, в даден случай са геминално заместени с един или повече, еднакви или различни заместители, които са избрани от групата: халоген, карбокси, хидрокси, фенил (С(-С6) алкокси, (С(-С4) алкоксикарбонил, (Cj-Cp алкил, който от своя страна може да бъде заместен с халоген, C(-C4 алкилсулфонилокси, азидо, амино, MOHo(Ct-Ct) алкиламино, ди(С'-Ср алкиламино или хидрокси, група с формула ~(CO)b-NR4RJ, в която b означава число 0 или 1, R4 и R3 са еднакви или различни и независимо един от друг означават водород, фенил, (С^-Ср ацил, цикло (С4-С2) ацил, бензоил или (С{-С6) алкил, който от своя страна може да бъде заместен с амино, моно (С.-Сралкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, или R4 и R5 заедно с азотния атом образуват
5- или 6-атомен наситен хетероцикъл, който в даден случай може да съдържа един или повече други хетероатоми от реда S, О и/или един или повече остатъци с формула NR*, в която R3 означава водород, (C,-Ct) алкил или (С,С4)ацил и ipyna с формула ~NR6-SO2-R7, в която R6 означава водород, фенил, (Ct-Cp алкил или (С,-С4) ацил, R7 означава фенил или (С,Ср алкил, А и Е са еднакви или различни и означават връзка или (Cj-Сралкилен, D означава кислороден атом или остатък с формула -S(O)c- или -N(R*)-, в която с означава число 0,1 или 2, R’ означава водород, (С,-Ср алкил или (Cj-Cp ацил, G означава двойно свързан (С6-С10) арил или двойно свързан 5- до 7-атомен ароматен хетероцикъл с до 3 хетероатома от реда S, N и/или О, които в даден случай са заместени с един или повече еднакви или различни заместители, които са избрани от групата, хидрокси, трифлуорометил, карбокси, халоген, (С(-Сралкил, хидрокси (Ц-Сралкил, (Cj-Сралкокси, <С2-С6) алкоксикарбонил, както и групи с формули -CO-O-(CH2)d-NR10R, -NR,2-SO2R'3, -(СН2)е-(СО)-NRMR1J и -OR“, в които d означава число 1,2,3 или 4, е и f са еднакви или различни и означават число 0 или 1, R10 и R11 имат дадените по-горе значения за R4 и R5 и са еднакви или различни с тях, R12 има значенията, дадени по-горе за R6 и са еднакви или различни с тях, R'3 има значенията дадени, погоре за R7 и са еднакви или различни с тях, R14 и R13 имат значенията, дадени по-горе за R4 и R5 и са еднакви или различни с тях, или независимо един от друг означават остатък с формула -(СНраNR17R“, в която g е число 1,2,3 или 4 и R17 и R1* имат значенията, дадени по-горе за R4 и R5 и са еднакви или различни с тях, R“ означава (С4С10)арил, L означава остатък с формула -0-,ΝΗ-, —NCR30)—SO— —N(R21) —N[R“)—P(O)—OR27 при което връзката на остатъка с G е отляво, и R1’, R20, R«, R22, R23, R24, R23, R“ и 45 R27 са еднакви или различни и означават водород или (С(-Ср алкил, или R1’ означава остатък с формула -SO2R2, R2 означава (С4-С10) арил или 5- или 7-атомен наситен или ароматен хетероцикъл с до 3 хетероатома от реда S, N и/или О, които в даден случай са заместени с един или повече еднакви или различни за местители, които са избрани от групата: халоген, трифлуорометил, нитро, амино и (С,-С4)алкил, или означават остатък с формула
142 или морфолин, или С3-Са циклоалкил, или (С^-С^алкил, (С2-С12)алкенил или (С2С12) алкинил, които в даден случай са заместени с един или повече еднакви или различни заместители, които са избрани от групата халоген, трифлуорометил, хидрокси, циано, азидо, (С(-С6) алкокси, (С(-С6) перфлуороалкокси, частично флуориран (С(-С6)алкокси, остатък с формула
-NR28R29, в която RM и R” имат значенията, дадени по-горе за R4 и R5 и са еднакви или различни с тях, фенил, в даден случай заместен с един или повече еднакви или различни заместители, които са избрани от групата халоген, нитро, хидрокси, (С(-Ср алкил, (С(-Сралкокси и група с формула -NR“R31, в която R30 и R31 са еднакви или различни и означават водород или (С,-С6) алкил или (С,С6) ацил, и 5- или 6-атомен ароматен хетеро5 цикъл с до три хетероатома от реда S, N и/или
0, в даден случай заместен с един или повече, еднакви или различни заместители, избрани от групата, халоген, нитро, хидрокси, (С,-Ср алкил, (С,-Сралкокси и група с формула 10 NR“R31, където R3® и R3* имат горните значения или L и R2 заедно означават остатък с формула и техни соли.
2. Съединения с обща формула I съгласно претенция 1, в която формула
R* означава фенил, нафтил, хинолил, 30 изохинолил или остатък с формула
R3 в която а означава число 1 или 2, R3 означава водород, (С2-Сралкенил, (С,-Сралкил или (С]-Срацил, и в които всички пръстенни системи и остатъци по-горе, в даден случай са заместени с един или повече еднакви или различни заместители, които са избрани от групата: халоген, карбокси, хидрокси, фенил, (Cj-C4) алкокси, (С|-С5)алкоксикарбонил, (С|-С4)алкил, който от своя страна може да бъде заместен с халоген, (С(-С4)алкилсулфонилокси, азидо, амино, моно(С,-С4)алкиламино, ди(С]-С4)алкиламино или хидрокси, група с формула -(CO)b-NR4R5, в която b означава число 0 или 1, R4 и R3 са еднакви или различни и независимо един от друг означават водород, фенил, (С,-С4) ацил, цикло (С4-С7)ацил, бензоил или (С(-С4) алкил, който в даден случай може да бъде заместен с амино, моно^-Ср
143 алкиламино, ди(С(-С4) алкиламино, или R4 и R5 заедно с азотния атом образуват морфолинов, пиперидинов или N-метилпиперазинов пръстен, и група с формула -NR‘ -SO2-R7, в която R6 означава водород, фенил, (С,-С4) алкил или (С,-С4)ацил, R7 означава фенил или (C,-Cs) алкил, А и Е са еднакви или различни и означават връзка или (С(-С4)алкилен, D означава кислороден атом или остатък с формула -S(O)c- или -N(R*)-, в която с означава число 0, 1 или 2, R9 означава водород, <С2-С4) алкил или (Cj-Срацил, G означава двойно свързан фенил, нафтил, пиримидил, пиридазинил или пиридил, които в даден случай са заместени с един или повече еднакви или различни заместители, които са избрани от групата хидрокси, трифлуорометил, карбокси, халоген, (С,-С4)алкил, хидрокси(С(-С4) алкил, (С,С4) алкокси, (С(-С4) алкоксикарбонил, както и групи с формули -СО-О-(СНр4-МЕ“Еи, NR12-SO2R13, -<СН2)е-(СО)-NR,4R15 и -OR, в които d означава число 1, 2, 3 или 4, е и f са 5 еднакви или различни и означават число 0 или
1, R10 и R имат значенията, дадени по-горе за R4 и R3 и са еднакви или различни с тях, R12 има значенията, дадени по-горе за R6 и са еднакви или различни с тях, R13 има значенията, 10 дадени по-горе за R7 и са еднакви или различ- ни с тях, R14 и R13 имат значенията, дадени погоре за R4 и R3 и са еднакви или различни с тях, или независимо един от друг означават остатък с формула -(CH2)f-NR17R, в която g 15 е число 1, 2 или 3 и R17 и R имат значенията дадени по-горе за R4 и R3 и са еднакви или различни с тях, R означава фенил или нафтил, L означава остатък с формула -Ο-,ΝΗ-,
--NCR39)—SO— —NCR21)
Ο
Ο —NCR3*)—Ρ(Ο)—OR27 при което връзката на остатъка с G е отляво, и R1’, R20, R21, R22, R23,R24, R23, R2* и R27 са еднакви или различни и означават водород или (Ct-C3) алкил, или R19 означава остатък с формула -SO2R2, R2 означава фенил, нафтил, пиридил, фурил, тиенил или пиримидил, които в даден случай са заместени с един или повече еднакви или различни заместители, които са избрани от групата халоген, трифлуорометил, нитро, амино и (С,-С4) алкил, или означават остатък с формула я
или морфолин, или циклопропил, циклохексил или циклопентил, или (С,-С1в) алкил, (С2-С10) алкенил или (С2-С1в) алкинил, които
35 в даден случай са заместени с един или повече еднакви или различни заместители, които са избрани от групата халоген, трифлуорометил, хидрокси, азидо, (0,-(^) алкокси, (С(-С5) перфлуороалкокси, частично флуориран (С,-С4)
40 алкокси, остатък с формула hah-NR“R2*, в която R2* и R2* имат значенията, дадени по-горе за R4 и R5 и са еднакви или различни с тях, фенил, в даден случай заместен с един или повече еднакви или раз50 лични заместители, които са избрани от групата халоген, нитро, хидрокси, (C,-C4) алкил, (С,-С4) алкокси и група с формула -NR^R31, в
144 която R30 и R31, в която R30 и R31 са еднакви или различни и означават водород или (С(-С4) алкил или (С,-С4) ацил и пиридил и пиримидил, в даден случай заместен с един или повече еднакви или различни заместители, избрани от групата: халоген, нитро, хидрокси, (С,-С4) алкил, (С,-С4) алкокси и група с формула -NRMR31, където R30 и R31 имат горните значения, или L и R2 заедно означават остатък с формула
5 и техни соли.
3. Съединения с формула I съгласно претенция 1 или 2, в която формула R* означава фенил, нафтил, хинолил, изохинолил или остатък с формула в която а означава число 1 или 2, R3 означава водород, (С2-С3)алкенил, (Ct-C3) алкил или (Cj-C3) ацил, и в които всички пръстенни системи и остатъци по-горе в даден случай са заместени с един или повече еднакви или различни заместители, които са избрани от групата хлоро, флуоро, карбокси, хидрокси, фенил, (С(-С3) алкокси, (С,-С4)алкоксикарбонил, (Ц-Сралкил, който от своя страна може да бъде заместен с хлоро, или хидрокси, група с формула -(CO)b-NR4RJ, в която b означава число 0 или 1, R4 и R5 са еднакви или различни и независимо един от друг означават водород, (C,-C3) ацил, цикло (С4-С4) ацил, бензоил или (С,-С3) алкил, който от своя страна може да бъде заместен с амино, моно (С(-С3) алкиламино, ди(С,-С3) алкиламино, или R4 и R5 заедно с азотния атом образуват морфолинов, пиперидинов или N-метилпиперазинов пръстен, група с формула -NR6-SO2-R7, в която R6 означава водород, (Ό,-Ср алкил или (С,С3) ацил, R7 означава фенил или (С(-С4) алкил, А и Е са еднакви или различни и означават връзка или (С^-Сралкилен, D означава кислороден атом или остатък с формула -S(O)Cили -N (R’) -, в която с означава число 0, 1 или 2, R’ означава водород, (С^-Ср алкил или (С,С3)ацил, G означава двойно свързан фенил, нафтил, пиримидил, пиридазинил или пиридил, които в даден случай са заместени с един или повече еднакви или различни заместители, които са избрани от групата хидрокси, трифлуорометил, карбокси, флуоро, хлоро, бромо, (С,С3)алкил, хидрокси^-Сралкил, (СУСралкокси, (С,-С3) алкоксикарбонил, както и групи с формули -CO-O-(CHp<|-NR,eR11, -NR'2-SO2R'3, -(СНре -(CO),-NR'4R'3, -СН2ОН и -OR16, в които d означава число 1, 2 или е и f са еднак
145 ви или различни и означават число 0 или 1, R10 и R11 означават водород или метил, R12 означава водород, R13 означава (C,-C4)алкил, R14 и R13 имат значенията, дадени по-горе за R4 и R5 и са еднакви или различни с тях, или неза- 5 висимо един от друг означават остатък с формула -(CH2)g-NR17 R1*, в която g е число 1, 2 или 3 и R*7 и R” означават водород или метил, или R14 и R15 заедно с азотния атом образуват остатък с формула —ϊζ^ί-чзь
R16 означава фенил или нафтил, или L означава остатък с формула -0-, NH-, —N(R®)—SO—
--N[R“)—P(O)—OR27
Ο —NCR3*)—4— при което връзката на остатъка с G е отляво, и R19, R20, R, R22, R23, R24, R23, R2* и R27 са еднакви или различни и означават водо- 25 род, метил или етил, или R19 означава остатък с формула -SOjR2, R2 означава фенил, фурил или пиридил, които в даден случай са заместени с един или повече еднакви или различни заместители, които са избрани от групата флу- ^0 оро,хлоро, бромо или трифлуорометил, или означават остатък с формула или морфолин, или циклопропил или циклохексил, или (С1-С2)алкил, (С2-Ср алкенил или (С2-С,) алкинил, които в даден случай са заместени с един или повече еднакви или различни заместители, които са избрани от групата флуоро, хлоро, бромо, трифлуорометил, хидрокси, азидо, (С(-С3) алкокси, (С,С4) перфлуороалкокси, трифлуорометил, заместен с (Ц-Сралкокси, остатък с формула или -NRMR29, в която R2* и R29 означават водород или метил, фенил, пиридил и пиримидил, в даден случай заместен с един или повече еднакви или различни заместители, които са избрани он групата флуоро, хлоро, бромо, нитро, хидрокси, (С,-С3) алкил, (С^Сралкокси и група с формула -NRMR31, в която R30 и R31 са еднакви или различни и означават водород, метил или метилкарбонил, или L и R2 заедно означават остатък с формула
-о и техни соли.
4. Съединения с формула I съгласно претенция 1, в която формула R* означава (С4С10) арил, хинолил или остатък с формула
146 в която а означава число 1 или 2, и в които всички пръстенни системи и остатъци погоре в даден случай са заместени с 1 до 3, еднакви или различни заместители, които са избрани от групата халоген, карбокси, хидрокси, (Ц-С,) алкокси, (С^Сралкоксикарбонил, (С,-С3) алкил, който от своя страна може да бъде заместен с халоген или хидрокси, група с формула -(CO)b-NR4RJ, в която b означена число 0 или 1, R4 и R5 са еднакви или различни и означават водород, фенил, (С(-С6) алкил, и група с формула -NR*-SO2-R7, в която R6 означава водород, фенил, (С,-С6) алкил, А и Е са еднакви или различни и означават връзка или (С(-С4) алкиден, D означава кислороден атом или остатък с формула -S-(O)c- или NH-, в която с означава число 0,1 или 2, G означава двойно свързан (С6-С10) арил, или 5или 7- атомен ароматен хетероцикъл с до 3 хетероатома от реда S, N и/или О, които в даден случай са заместени с един или повече еднакви или различни заместители, които са избрани от групата хидрокси, карбокси, халоген, (С^Сралкил, хидрокси(С(-Сралкил, (С^ 5 Сралкокси, (Ц-Ср алкоксикарбонил, както и груписформули-СО-О-ССНр^^11, -NR12-SO2R13, -CO-NR14R15, в които d означава число 1, 2, 3 или 4, R10 и R имат горните значения за R4 и R5 и са еднакви или различни с тях, R12 има 10 значенията по-горе, дадени за R6, и са еднакви или различни с тях, R12 има значенията, дадени за R7 по-горе, и са еднакви или различни с тях, R14 и R15 имат значенията, дадени по-горе за R4 и R5 и са еднакви или различни с 15 тях или заедно с азотния атом образуват 5или 6-атомен наситен хетероцикъл, който в даден случай допълнително съдържа хетероатоми от реда S и 0 или група с формула -NH, L означава остатък с формула —N(R®)—SO— —N(RM) при което връзката на остатъка с G е отляво, и R1’, R20, R21, R22, R23 и R24 са еднакви или различни и означават водород или (С,С4) алкил, R2 означава фенил, който в даден случай е заместен с халоген, трифлулорометил, нитро, амино или (С1-С6)алкил или озна- 35 чава остатък с формула или -NR^R2’, в която R2* и R2* имат значенията, дадени по-горе за R4 и RJ и са еднакви или различни с тях, в даден случай са заместени с фенил или 5-или 6-атомен ароматен хетероцикъл с до 3 хетероатома от реда S, N и/или О, които от своя страна са до двукратно заместени с еднакви или различни заместители като халоген, нитро, хидрокси, (С,-Ср алкил, (С(-Ср алкокси или може да бъде заместен с група с формула -NR^R31, в която R3® и R31 са еднакви или различни и означават водород, (Cj-Cp алкил или (С,-Ср ацил, L и R2 заедно означават остатък с формула или морфолин, или перфлуороалкил с до 12 флуорни атома или (С(-С12) алкил, (С2С|2)алкинил, които в даден случай са заместени с халоген, трилуорометил, хидрокси, азидо, или остатък с формула
- -й и техни соли.
5. Съединения с формула I съгласно някоя от претенции 1 до 3, в която формула R1 означава нафт-1-ил, в даден случай (С.-С.) алкил, заместен с хидрокси, (С,-С6) ациламино, амино или (С^Сралкокси, индан-4-ил, заместен с хидрокси (C,-Ct) алкил, остатък с формула
147 с остатък с формула -O-CHj-CF3 или с фенил или с пиридал, които от своя страна метат да бодат заместени с бромо или хлоро, и техни соли.
R3 e (Ct-C6) алкил, Е и А образуват връзка, D означава кислород, G означава 1,3-фенилен, 1,4фенилен или 2,5-пирвдилен, в даден случай заместени с халоген, L означава остатък с формула -NH-SO2- или -O-SO2 и R2 означава (Ц-Ср алкил,
6. Съединения съгласно някоя от претенции 1 до 3, със следните формули
148
Ά5
Ο хна хна
149
150
151
152
7. Метод за получаване на съединения с формула I съгласно някоя от претенции от 1 до 6, характеризиращ се с това, че [А] Съединение с обща формула II
R'-A-D-E-G-M-H в която R1, A, D, Е и G имат значенията, дадени в претенция 1, и М означава кислород или -N (R32)-, където R32 означава водород или (Ct-C4) алкил, взаимодейства със съединение с обща формула III
R33 - Q - R2 III в която R2 има значенията, дадени в претенция 1, R33 означава халоген, за предпочитане хлоро или йодо, Q означава остатък с формула -SO2-, -SO-, -CO-, -Р(О) (OR17) - или единична връзка, където R27 има горните значения, до съединение с обща формула 1а те значения, и след това със съединение с обща формула V
Н - Т - R2 V
5 в която R2 има значенията, дадени в претенция 1, и Т означава кислороден или азотен атом, до съединения с обща формула 1Ь
R1 - A- D- E- G- M-SOj-T-R2 lb
IQ в която R1, A, D, Е, G, М, Ти R1 имат горните значения, в инертен разтворител в присъствие на Bzl - NEt3 + Cl' и основа, или [С] Съединение с обща формула VI
R* - А - D’ - Η VI в която R1 и А имат горните значения и D’ означава кислород, сяра или -N (R9)-, където R9 има значенията, дадени в претенция 1, взаимодейства със съединения с обща формула
R34 - Е - G - SOj - NH - R2 VII в която R*, A, D, Е, G, М, Q и R2 имат горните значения, в инертен разтворител, в даден случай в присъствие на основа, или [В]. Съединение с обща формула II найнапред взаимодейства с триалкилсилилов хлорсулфонат, за предпочитане триметилсилилов хлоросулфонат, смесва се с киселина, след това взаимодейства с хлориращо средство, за предпочитане фосфорен пентахлорид, до съединение с обща формула IV
R1 - А - D - Е - G - М - SO2 - Cl IV в която R1, A, D, Е, G и М имат горни- в която R41 означава (С]-С6) алкил, взаимодейства с естер на хлоромравчена киселина, за предпочитане хлоромравчена киселина -1-(1-хлоро)етилов естер или метилов естер на хлоромравчена киселина и след това с алкохоли, за предпочитане метанол, в даден случай в в която Е, G и R2 имат горните значения и R34 означава напускаща група, за предпочитане халоген, особено за предпочитане флуоро, хлоро или бромо, до съединения с обща формула 1с
Ri _А -D’ -Е - G - SO2 - NH - R2 Ic в която R1, A, D’, E , G и R2 имат горните значения, или [Dl. Съединение с обща формула Id
R37 - А - D - Е - G - L - R2 Id в която A, D, Е, G, L и R2 имат горните значения и R37 означава остатък с формула присъствие на основа, до съединения с обща формула 1е
R3* - А - D - Е - G - L - R2 1е в която A, D, Е, G, L и R2 имат горните значения и R3* означава остатък с формула
153 [E] Съединения с обща формула 1е взаимодействате (С,-С6)кетони или (С1-С6) алдехиди в присъствие на редукционно средство, за предпочитане натриев цианоборохидрид, в даден случай в присъствие на киселина, до съединение с обща формула If
R” - А - D - Е - G - L - R2 If в която A, D, Е, G, L и R2 имат горните значения и R3’ означава (С3-С4) алкенил или (Cf-Cf.) алкил или [F] . Съединения с обща формула (1е) вза имодействат със съединения с обща формула (VIII)
R35 - R3 (VIII) в която R3 има значенията дадени в претенция 1, R3S означава напускаща група, за предпочитане халоген, в инертен разтворител, в даден случай в присъствие на основа, до съединение с обща формула (lg)
R*-A-D-E-G-L-R2 (lg) в която A,D, Е, G, L и R2 имат горните значения, и R40 означава остатък с формула в която R3 има горните значения, или [G] Съединения с обща формула Ih
154 в която A, D, Е, G, L и R2 имат горните значения, чрез радикалово бромиране, напри мер с N-бромосукцивимид, се превръщат в инертен разтворител, в съединения с обща формула И в която A, D, Е, G, L и R2 имат горните значения, и след това взаимодейства със съединения с обща формула IX или X
CH3(CO2R42)2 IX
H2N - R3 X в която R42 означава (С^Ср алкил и R3
IQ има горните значения, в инертен разтворител, в даден случай в присъствие на основа, до съединения с обща формула I
R43 - А - D - Е - G - L - R2 Ij
15 в която A, D, Е, G, L и R2 имат горните значения и R43 означава в която R42 и R43 имат горните значения, и в даден случай горните цитирани заместители се превръщат по познати методи и се полу- 35 чават производни, и в случай на D ” -SO- или -SO2-, се излиза от съответните тиоетери (D S) и се провежда окисление по познати методи, и в случай на амониеви съединения, като се излиза от съответните амини, се провежда 50 алкилиране.
8. Съединения с обща формула II
Ri -A-D-E-G-M-H II в която R1, A, D, Е, G и М имат значе- 35 нията, дадени в претенция 1 и 7.
9. Съединения съгласно претенция 8, характеризиращи се с това, че R1, A, D, Е и G имат значенията, дадени в претенция 5, и М има значенията, дадени в претенция 7. 40
10. Метод за получаване на съединение с обща формула II
R* - A- D- E- G- M- H II в която R1, A, D, Е и G имат значения- 45 та, дадени в претенция 1, и М има значенията, дадени в претенция 7, характеризиращ се с това, че [А] Съединения с обща формула
R* - А - D’ -Η VI 50 дени в претенция 7, взаимодействат със съединения с обща формула XI
R44 - Е - G - NO2 XI в която Е и G имат значенията, дадени в претенция 1 и R44 означава напускаща група, за предпочитане халоген, в инертен разтворител, в даден случай в присъствие на основа, и след това взаимодейства с обичайно редукционно средство, за предпочитане H2/Pd/ С в инертен разтворител, или с хидразинхидрат, Pd/C, в даден случай при едновременно хидрогениране на (С - С)-многократно свързване, до съединение с обща формула
R‘ - А - D’ - Е - G - NH2 Па в която R*, A, D’, Е и G имат горните значения, или [В] Съединения с обща формула ПЬ
R1 - А - D - Е - G - NH2 ПЬ в която R1, A, D, Е и G имат значенията, дадени в претенция 1, взаимодейства с нитрозиращо средство, за предпочитане воден разтвор на сярна киселина и натриев нитрит, и след това нагряване, за предпочитане 60 до 100°С, до съединение с обща формула Пс
R* - A- D- E- G-OH Пс в която R1, А и D’ имат значенията, дав която R1, A, D’, Е и G имат горните
155 значения, или [С] Съединения с обща формула XII
R* - R3* XII в която R' има горните значения и R34 означава напускаща група, за предпочитане халоген, особено за предпочитане бромо, взаимодействат със съединения с обща формула XIII
НО - G - О -R43 XIII в която G има горните значения и R43 означава (С1-С<) алкил, за предпочитане метил, в инертен разтворител, за предпочитане диметилформамид или пиридин, в даден случай в присъствие на основа, за предпочитане калиев карбонат, и в даден случай в присъствие на медна (Ι/П) сол, за предпочитане меден II оксид или меден I йодид, в температурна граница от 0°С до 200°С, за предпочитане 80°С до 150°С и нормално налягане, до съединения с обща формула Ik
Ri - О - G - О - R45 Ik в която R1, G и R45 имат горните значения и след това в присъствие на киселина, за предпочитане бромоводородна киселина, реагира до съединение с обща формула lid
R1 - О - G - OH lid или [D]. Съединения с обща формула (VI)
R* - А - D’ - Η (VI) в която R1, А и D* имат значенията, дадени в претенция 7, взаимодействат със съединения с обща формула XIV
R46 - Е - G’ - R47 XIV в която R46 имат значенията, дадени за R36, и са еднакви или различни с тях, Е има горните значения, G* означава двойно свързани 5- или 7-атомен ароматен хетероцикъл с до 3 хетероатома от реда сяра, азот и/или кислород, който в даден случай е заместен с един или повече еднакви или различни заместители, както са дефинирани за G в претенция 1, R47 означава халоген, за предпочитане хлоро или бромо, до съединение с обща формула XV
R‘ - А - D’ - Е - G’ - R47 (XV) в която R1, A, D’, Е, G’ и R47 имат горните значения, в инертен разтворител, в даден случай в присъствие на основа, и след това се трансформира с калиев амид в течен амоняк до съответния свободен амин с обща формула Пе
R’ - А - D’ - Е - G’ - NHj Пе в която R1, A, D’, Е и G’ имат горните значения.
11. Съединения с обща формула XV
R4’-SO2-(CH2)h-U-(CH2)i-CR4’Rw-CF2-R51 XV в която R4* е напускаща група, U означава кислород или проста връзка, R4’ и R30 са еднакви или различни и означават водород, F, С1 или CF3, R31 означава водород, F, С1 или CF3, h означава число 1 или 2 и i означава число 0 или 1, с изключение на съединенията, където U означава проста връзка, R4’ и R30 са еднакви и означават Н или F, R51 означава F, и с изключение на съединенията, където U е кислород, R49 или R3® са С1 и i означава число 0.
12. Съединения с общи формули XVI и XVII
R4· -so2-ch2-ch2-ch2-cf3 XVI или
R^-SOj-CHj-CHj-CHj-CFj-CFj XVII в която R4’ означава напускаща група.
13. Съединения съгласно претенции 11 и 12, характеризиращи се с това, че R4* е хлоро.
14. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че като активен компонент съдържа най-малко едно съединение съгласно някоя от претенции 1 до 6, заедно с най-малко едно фармацевтично поносимо в обичаен нетоксичен носител или ексципиенти.
15. Съединения съгласно някоя от претенции 1 до 6 за използване като лекарствени средства за лечение на хора и животни.
16. Използване на съединения съгласно някоя от претенции 1 до 6 за получаване на лекарствени средства за предотвратяване и/или лечение на невродегенеративни заболявания.
17. Използване на съединения съгласно някоя от претенции 1 до 6 за получаване на лекарствени средства за предотвратяване и/ или лечение на церебрална исхемия и черепномозъчна травма.
18. Използване на съединения съгласно някоя от претенции 1 до 6 за лечение на болкови състояния, емезис, гадене, глаукома, астма, анорексия, конвулсии, ревматизъм, седиране и смущения в движенията.
19. Използване на съединения съгласно някоя от претенции 1 до 6 за лечение на бактериални или вирусни инфекции, автоимунни
156 заболявания, възпалително или автоимунологично обусловени заболявания на ставите, на костния и мускулния апарат, на вътрешни и външни органи, на централната нервна система, на сетивните органи и кръвотворната система у човека и животните.
BG103646A 1997-02-21 1999-08-10 Арилсулфонамиди и техни аналози и използването имза лечение на невродегенеративни заболявания BG63915B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19706902 1997-02-21
DE19740785A DE19740785A1 (de) 1997-02-21 1997-09-17 Arylsulfonamide und Analoga
PCT/EP1998/000716 WO1998037061A1 (de) 1997-02-21 1998-02-10 Arylsulfonamide und analoga und ihre verwendung zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103646A BG103646A (bg) 2000-02-29
BG63915B1 true BG63915B1 (bg) 2003-06-30

Family

ID=26034164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103646A BG63915B1 (bg) 1997-02-21 1999-08-10 Арилсулфонамиди и техни аналози и използването имза лечение на невродегенеративни заболявания

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6262112B1 (bg)
EP (1) EP0966436B1 (bg)
JP (1) JP4346113B2 (bg)
KR (1) KR100586349B1 (bg)
CN (1) CN100453529C (bg)
AR (1) AR011157A1 (bg)
AT (1) ATE229502T1 (bg)
AU (1) AU735137B2 (bg)
BG (1) BG63915B1 (bg)
BR (1) BRPI9807848B8 (bg)
CA (2) CA2281929C (bg)
CZ (1) CZ300754B6 (bg)
DK (1) DK0966436T3 (bg)
ES (1) ES2189142T3 (bg)
HU (1) HU228509B1 (bg)
ID (1) ID24476A (bg)
IL (1) IL131010A (bg)
IS (1) IS2107B (bg)
MY (1) MY125142A (bg)
NO (1) NO314141B1 (bg)
NZ (1) NZ337331A (bg)
PL (1) PL198816B1 (bg)
PT (1) PT966436E (bg)
RU (1) RU2203272C2 (bg)
SI (1) SI0966436T1 (bg)
TR (1) TR199902012T2 (bg)
TW (1) TW527343B (bg)
UY (1) UY24895A1 (bg)
WO (1) WO1998037061A1 (bg)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
SI0966436T1 (en) * 1997-02-21 2003-04-30 Bayer Aktiengesellschaft Aryl sulfonamides and analogues thereof and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
US6200995B1 (en) * 1998-01-29 2001-03-13 Tularik Inc. PPAR-γ modulators
DE19837627A1 (de) 1998-08-19 2000-02-24 Bayer Ag Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga
US7041691B1 (en) * 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
DE10015866A1 (de) 2000-03-30 2001-10-11 Bayer Ag Aryl- und Heteroarylsulfonate
US20090124690A1 (en) * 2000-04-03 2009-05-14 Alberte Randall S Generation of Combinatorial Synthetic Libraries and Screening for Novel Proadhesins and Nonadhesins
WO2001082916A2 (en) * 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and methods of use
US20030171399A1 (en) * 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
DE10047486A1 (de) * 2000-09-26 2002-04-11 Bayer Ag Phenoxyphenyl Alkansulfonate
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
UA75093C2 (en) 2000-10-06 2006-03-15 Dimensional Pharm Inc Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors
AU2006200813A1 (en) * 2000-11-24 2006-03-16 Novartis Ag Naphthalene derivatives
GB0028702D0 (en) 2000-11-24 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
US6708906B2 (en) * 2000-12-29 2004-03-23 Siemens Automotive Corporation Modular fuel injector having a surface treatment on an impact surface of an electromagnetic actuator and having an integral filter and dynamic adjustment assembly
US7507767B2 (en) * 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US20040171613A1 (en) * 2001-12-27 2004-09-02 Japan Tobacco Inc. Therapeutic agent for non-immediate type allergic diseases
WO2003061699A1 (fr) * 2001-12-27 2003-07-31 Japan Tobacco, Inc. Remedes pour affections allergiques
ES2333214T3 (es) * 2002-02-19 2010-02-18 SHIONOGI &amp; CO., LTD. Antipruriticos.
NZ535349A (en) * 2002-03-08 2007-01-26 Signal Pharm Inc JNK inhibitors with chemotherapeutic agents in a combination therapy for treating or preventing cancer and other proliferative disorders in refractory patients in particular
NZ534757A (en) 2002-03-12 2006-07-28 Merck & Co Inc Substituted amides
WO2003082190A2 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Spirocyclic amides as cannabinoid receptor modulators
WO2003082191A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
DE10215942A1 (de) * 2002-04-11 2003-10-23 Bayer Ag Wässrige Formulierungen von (2-Hydroxymethyl-indanyl-4-oxy)-phenyl-4,4,4-trifluorbutan-1-sulfonat
WO2003086288A2 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Bicyclic amides
US7176322B2 (en) 2002-05-23 2007-02-13 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US6908935B2 (en) 2002-05-23 2005-06-21 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US7094789B2 (en) * 2002-07-22 2006-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-substituted isoquinoline derivatives
JP2006504667A (ja) * 2002-08-08 2006-02-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 炎症過程に関与するサイトカインの抑制剤としてのフッ素化フェニル−ナフタレニル−尿素化合物
JP2006510597A (ja) 2002-09-27 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換ピリミジン類
TW200510311A (en) * 2002-12-23 2005-03-16 Millennium Pharm Inc CCr8 inhibitors
WO2004058709A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr8 inhibitors
US7491827B2 (en) * 2002-12-23 2009-02-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Aryl sulfonamides useful as inhibitors of chemokine receptor activity
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2005037286A1 (en) 2003-03-25 2005-04-28 Vasopharm Biotech Gmbh Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure and secondary ischemia
US8268885B2 (en) * 2003-09-11 2012-09-18 Janssen R&D Ireland Entry inhibitors of the HIV virus
US20070105914A1 (en) * 2003-09-18 2007-05-10 Armstrong Helen M Substituted sulfonamides
EP1669350B1 (en) 2003-09-22 2012-02-29 Msd K.K. Piperidine derivatives
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
TW200522944A (en) 2003-12-23 2005-07-16 Lilly Co Eli CB1 modulator compounds
CA2555914A1 (en) * 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
AU2005286592A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
US20090156474A1 (en) 2004-11-01 2009-06-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity and obesity related diseases and disorders
US8394765B2 (en) * 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
RU2007122351A (ru) * 2004-11-15 2008-12-20 Тайсо Фармасьютикал Ко. Иминовое соединение
DE602006016564D1 (de) * 2005-03-03 2010-10-14 Santen Pharmaceutical Co Ltd Neue cyclische verbindung mit chinolylalkylthiogruppe
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
KR101397913B1 (ko) 2005-05-30 2014-05-26 엠에스디 가부시키가이샤 신규 피페리딘 유도체
CA2613678A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
AU2006277253A1 (en) 2005-08-10 2007-02-15 Msd K.K. Pyridone compound
CA2617649A1 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
WO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. フェニルピリドン誘導体
JPWO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2009-03-19 萬有製薬株式会社 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
JP4879988B2 (ja) 2005-09-29 2012-02-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
JP4371164B2 (ja) 2005-11-10 2009-11-25 萬有製薬株式会社 アザ置換スピロ誘導体
US7935715B2 (en) * 2006-07-28 2011-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
CA2770486C (en) 2006-09-22 2014-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
AU2007300295A1 (en) * 2006-09-25 2008-04-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
EP2072519A4 (en) 2006-09-28 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLKETIMINDERIVAT
WO2008098025A1 (en) * 2007-02-08 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylsulfonamide compounds which modulate the cb2 receptor
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
JP5492092B2 (ja) * 2007-11-07 2014-05-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
CA2705708A1 (en) * 2007-11-14 2009-05-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity and obesity related diseases and disorders
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
WO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2009-10-01 萬有製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
CA2727914A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative technical field
EP2326629B1 (en) * 2008-07-10 2013-10-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Sulfone compounds which modulate the cb2 receptor
US20110124674A1 (en) 2008-07-30 2011-05-26 Hiroyuki Kishino 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
EA201100523A1 (ru) * 2008-09-25 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Соединения сульфонила, которые селективно модулируют рецептор св2
US8410284B2 (en) 2008-10-22 2013-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
NZ592544A (en) 2008-10-30 2013-01-25 Merck Sharp & Dohme Isonicotinamide orexin receptor antagonists
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
WO2010075068A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
JP2012513464A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク ホスホジエステラーゼ阻害剤及びその使用
US8299103B2 (en) * 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
JP5756800B2 (ja) 2009-06-16 2015-07-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節するアゼチジン２−カルボキサミド誘導体
EP2480544A1 (en) * 2009-09-22 2012-08-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
WO2011069951A1 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Glaxo Group Limited Imidazolidinedione derivatives
US9315454B2 (en) 2010-01-15 2016-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
EP2538784B1 (en) 2010-02-25 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8329735B2 (en) 2010-03-05 2012-12-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrazole compounds which selectively modulate the CB2 receptor
WO2012012307A1 (en) 2010-07-22 2012-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the cb2 rece
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
JP2015525782A (ja) 2012-08-02 2015-09-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病性三環式化合物
CN104994848A (zh) 2013-02-22 2015-10-21 默沙东公司 抗糖尿病二环化合物
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
DK3054936T5 (da) 2013-10-10 2024-03-18 Eastern Virginia Medical School 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino) benzensulfonamid derivater som 12-lipoxygenase inhibitorer
MX2017002610A (es) 2014-08-29 2017-10-11 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE ACIDO A-AMINO-ß-CARBOXIMUCONICO SEMIALDEHIDO DESCARBOXILASA.
US9585867B2 (en) 2015-08-06 2017-03-07 Charles Everett Ankner Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal
CA3038185A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
AU2019385644A1 (en) 2018-11-20 2021-06-03 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of α-Amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
AU2021329805B2 (en) 2020-08-18 2024-02-29 Merck Sharp & Dohme Llc Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3462473A (en) * 1967-03-06 1969-08-19 Upjohn Co Phenoxyphenyl alkanesulfonates
US4610829A (en) * 1968-08-21 1986-09-09 Produits Chimiques Ugine Kuhlmann Polyfluorinated sulphonic acids and their derivatives
FR1600425A (bg) * 1968-08-21 1970-07-27
BE786644A (fr) * 1971-07-23 1973-01-24 Hoechst Ag Derives d'acides phenoxy-4 phenoxy-alcane-carboxyliques leur preparation et les medicaments qui en contiennent
DE3632329A1 (de) * 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
US4931457B1 (en) * 1989-06-28 1993-11-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Naphthylamino-and naphthyloxy-pyridineamin compounds useful as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5532237A (en) * 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
SI0966436T1 (en) * 1997-02-21 2003-04-30 Bayer Aktiengesellschaft Aryl sulfonamides and analogues thereof and their use in the treatment of neurodegenerative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CN1253545A (zh) 2000-05-17
US6262112B1 (en) 2001-07-17
AR011157A1 (es) 2000-08-02
AU735137B2 (en) 2001-07-05
RU2203272C2 (ru) 2003-04-27
NO994014D0 (no) 1999-08-19
CA2281929C (en) 2007-07-10
JP4346113B2 (ja) 2009-10-21
BR9807848B1 (pt) 2013-11-05
HUP0001111A2 (hu) 2000-08-28
US6573278B2 (en) 2003-06-03
NZ337331A (en) 2001-05-25
DK0966436T3 (da) 2003-03-31
HUP0001111A3 (en) 2000-11-28
KR20050097554A (ko) 2005-10-07
AU6396598A (en) 1998-09-09
EP0966436B1 (de) 2002-12-11
CA2281929A1 (en) 1998-08-27
SI0966436T1 (en) 2003-04-30
EP0966436A1 (de) 1999-12-29
BG103646A (bg) 2000-02-29
IS5157A (is) 1999-08-19
BRPI9807848B8 (pt) 2016-05-31
CZ300754B6 (cs) 2009-08-05
IS2107B (is) 2006-05-15
KR100586349B1 (ko) 2006-06-08
IL131010A (en) 2004-03-28
CZ297999A3 (cs) 1999-12-15
CN100453529C (zh) 2009-01-21
UY24895A1 (es) 2001-08-27
NO994014L (no) 1999-10-12
ES2189142T3 (es) 2003-07-01
JP2001515470A (ja) 2001-09-18
IL131010A0 (en) 2001-01-28
WO1998037061A1 (de) 1998-08-27
US20020072529A1 (en) 2002-06-13
ID24476A (id) 2000-07-20
PL335194A1 (en) 2000-04-10
MY125142A (en) 2006-07-31
HU228509B1 (en) 2013-03-28
TW527343B (en) 2003-04-11
PT966436E (pt) 2003-03-31
CA2470183C (en) 2008-01-29
PL198816B1 (pl) 2008-07-31
TR199902012T2 (xx) 2000-01-21
ATE229502T1 (de) 2002-12-15
CA2470183A1 (en) 1998-08-27
BR9807848A (bg) 2000-03-21
NO314141B1 (no) 2003-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63915B1 (bg) Арилсулфонамиди и техни аналози и използването имза лечение на невродегенеративни заболявания
US6469054B1 (en) Aryl sulphonamides and analogues
JP2002523396A (ja) 新規なアリールスルホンアミドアミノ酸エステル類および同族体
JP2005501873A (ja) アミン誘導体
DE3719924A1 (de) 8-substituierte 2-aminotetraline
JPH01153662A (ja) 置換された塩基性２−アミノテトラリン類
HU206337B (en) Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH10182583A (ja) 新規ヒドロキサム酸誘導体
EP1069901A1 (en) Calcilytic compounds and method of use
KR100546534B1 (ko) 아릴술폰아미드 및 그의 동족체, 및 신경 변성 질병 치료에 있어서 그의 용도
JPH0819058B2 (ja) 新規置換アミン化合物およびその製造方法
US20040009980A1 (en) Calcilytic compounds
DE3807813A1 (de) Neue benzocycloheptenderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
CA3050255A1 (en) Inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor
JP2003192660A (ja) 尿素誘導体
JP2010512339A (ja) Ａｍｐａ受容体増強剤
TWI624466B (zh) 苯并噻吩化合物
EP0030030A1 (de) Derivate des 2-Amino-äthanols, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und Verwendung von letzteren
MXPA99007687A (en) Aryl sulfonamides and analogues thereof and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
EP0239533B1 (de) Pyridin-Derivate
US20020052509A1 (en) Calcilytic compounds and method of use
KR20040108784A (ko) 히드록시 테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체