KR20100017297A - ２환식 화합물 및 이의 약학적 용도 - Google Patents

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다카후미 다카이
야스타카 호아시
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

멜라토닌의 작용과 관련된 질환의 예방/치료제로 유용한 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 개시된다:
Figure 112009072034166-PCT00460
(식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 히드록시기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기를 나타내고; R2 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타내고; Xa 및 Xb 는 각각 C, N, O 또는 S 를 나타내고; Xc 및 Xd 는 각각 C 또는 N 을 나타내고; m 은 0-2 의 수를 나타내고; n 은 1-3 의 수를 나타내고; 고리 A 는 임의 치환된 5-원 고리를 나타내고; 고리 B 는 임의 치환된 6-원 고리를 나타내고; 고리 C 는 임의 치환된 3- 내지 5-원 고리를 나타내고; 단, Xa, Xc 및 Xd 가 C 인 경우, Xb 는 N 또는 S 임).
멜라토닌, 멜라토닌 수용체, 2환식 화합물, 수면 장애

Description

２환식 화합물 및 이의 약학적 용도 {BICYCLIC COMPOUND AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF}
본 발명은, 우수한 멜라토닌 수용체 친화성을 가져, 멜라토닌의 작용과 관련 한 질환의 예방 또는 치료제로서 유용한 2환식 화합물에 관한 것이다.
멜라토닌 (N-아세틸-5-메톡시트립타민) 은 주로 뇌의 송과체에서 합성 및 분비되는 호르몬으로, 어두운 환경에서는 증가하고, 밝은 환경에서는 감소한다. 멜라토닌은 색소세포 및 여성 생식선에 대해 억제적으로 작용하며, 광주기 정보 전달에 관여하면서 생물 시계의 동조 인자로서 작용한다. 따라서, 멜라토닌은, 생식 및 내분비 장애, 수면-각성 리듬 장애, 비행 시차 증후군, 노화에 관련된 각종 장애 등의 멜라토닌 활성과 관련된 질환의 치료에 사용가능할 것으로 예기된다. 멜라토닌의 생성량은 노화와 함께 감소하는 것으로 밝혀졌고, 멜라토닌의 생성량을 유지함으로써 노화 자체를 방지할 수 있다는 보고도 있다[Ann. N. Y. Acad. Sci., vol. 719, 456-460 페이지, (1994) (비(非)-특허 문헌 1)]. 그러나, 멜라토닌은 생체내의 대사 효소에 의해 용이하게 대사된다[Clinical Examinations, vol. 38, No. 11, 282-284 페이지 (1994) (비(非)-특허 문헌 2)]. 따라서, 멜라토닌은 약물로서 전적으로 적합한 것은 아니다.
WO 98/25606 (특허 문헌 1) 에는 멜라토닌 작용제로 유용한 하기 식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물 등이 기재되어 있다:
Figure 112009072034166-PCT00001
[식 중, Q1 및 Q2 는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고; X 는 CH2, CH 또는 산소이고; Y 는 CR3, CR3R4 또는 (CH2)n 이고; n 은 1-4 이고; Z 는 CH2, CH 또는 산소이고; R 은 두 경우 모두 수소, 할로겐 또는 C1-4 알킬이고; m 은 1 또는 2 이고; R1 은 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시(C1-4)알킬, C1-4 알킬티오(C1-4)알킬 또는 C1-4 트리플루오로메틸알킬이고; R2 는 수소 또는 C1-4 알킬이고; R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬임].
US 2003/0216456 (특허 문헌 2) 에는, 멜라토닌 작용제로 유용한 하기 식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물 등이 기재되어 있다:
Figure 112009072034166-PCT00002
[식 중, A 는 C1-4 알킬렌 또는 1,2 이치환 시클로프로필이고; B 는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-4 알킬아미노이고; X 는 수소, 할로겐, C2-4 알케닐, C1-6 알킬, 푸릴, 또는 할로겐, C1-6 알콕시 또는 할로알킬로 임의 치환된 페닐이고; Y 는 수소, 페닐, 또는 페닐로 임의 치환된 C1-6 알킬임].
문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, vol. 14, 1197-1200 페이지] (비(非)-특허 문헌 3) 에는 멜라토닌 작용성 리간드 (melatonergic ligand) 로서의 하기 식으로 표시되는 화합물, 등이 기재되어 있다:
Figure 112009072034166-PCT00003
[식 중, R 은 Ph(CH2)4 등이고, R1 은 Et 등임].
US 6,569,894 (특허 문헌 3) 에는, 멜라토닌 작용제로 유용한 하기 식으로 표시되는 화합물, 등이 기재되어 있다:
Figure 112009072034166-PCT00004
[식 중, R1 및 R2 는 각각 수소 또는 할로겐이고; R3 은 수소 또는 C1-4 알킬이고; R4 는 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 할로알킬, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-2 트리플루오로메틸알킬 또는 C1-4 알킬아미노이고; R5 는 수소, 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고; Y 는 수소 또는 할로겐이고; W 는 에틸렌 또는 1,2 이치환 시클로프로필이고; m 은 1 또는 2 이고; n 은 1-9 임].
문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, vol. 14, 3799-3802 페이지] (비(非)-특허 문헌 4) 에는 멜라토닌 수용체 아고니스트로서의 하기 식으로 표시되는 화합물, 등이 기재되어 있다:
Figure 112009072034166-PCT00005
[식 중, R 은 Me 등이고, R1 은 Et, c-Pr 등임].
WO 99/62515 (특허 문헌 4) 에는 멜라토닌 작용제로 유용한 하기 식으로 표 시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물 등이 기재되어 있다:
Figure 112009072034166-PCT00006
[식 중, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고; X 는 CH2, CH 또는 산소이고; Y 는 CR5, CR5R6 또는 (CH2)n 이고; n 은 1-2 이고; Z 는 CH2, CH 또는 산소이고; m 은 1 또는 2 이고; R3 은 수소 또는 C1-4 알킬이고; R4 는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 할로알킬, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시(C1-4)알킬, C1-4 알킬티오(C1-4)알킬 또는 C1-4 트리플루오로메틸알킬이고; R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬임].
WO 97/32871 (특허 문헌 5) 및 US 6,034,239 (특허 문헌 6) 에는, 멜라토닌 수용체에 대한 친화성을 가져 수면 장애 치료제 등으로서 유용한 하기 식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염 등이 개시되어 있다:
Figure 112009072034166-PCT00007
[식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 아미노 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기를 나타내고; R2 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타내고; R3 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기를 나타내고; X 는 CHR4, NR4, O 또는 S 를 나타내고, 이 때 R4 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타내고; Y 는 C, CH 또는 N 을 나타내고, 단, X 가 CH2 인 경우, Y 는 C 또는 CH 이고;
Figure 112009072034166-PCT00008
는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
고리 A 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 산소-포함 헤테로시클릭 고리를 나타내고; 고리 B 는 임의 치환된 벤젠 고리를 나타내고; m 은 1 내지 4 의 정수를 나타냄].
특허 문헌 1: WO 98/25606
특허 문헌 2: US 2003/0216456
특허 문헌 3: US 6,569,894
특허 문헌 4: WO 99/62515
특허 문헌 5: WO 97/32871
특허 문헌 6: US 6,034,239
비(非)-특허 문헌 1: Ann. N. Y. Acad. Sci., vol. 719, 456-460 페이지, 1994
비(非)-특허 문헌 2: Clinical Examinations, vol. 38, No. 11, 282-284 페이지, 1994
비(非)-특허 문헌 3: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, vol. 14, 1197-1200 페이지
비(非)-특허 문헌 4: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, vol. 14, 3799-3802 페이지
발명의 개시
멜라토닌과 구조가 상이하고, 멜라토닌 수용체에 대한 친화성이 우수하고, 뇌내 이행성 및 대사 안정성도 우수한 멜라토닌 수용체 아고니스트는, 수면 장애 등의 치료에 있어서 멜라토닌보다 더욱 효과적일 것으로 기대된다. 멜라토닌 수용체 아고니스트로서는 상기 언급한 화합물 등이 보고되어 있지만, 상기 언급한 공지의 화합물과는 화학 구조가 상이하고, 우수한 멜라토닌 수용체 작동 활성을 가져, 의약품으로서 유용한 신규 화합물의 개발이 요망되고 있다.
본 발명자들은 여러 가지로 연구를 수행하여, 하기 식 (I) 로 표시되는 신규한 화합물 또는 이의 염의 제조에 최초로 성공하였다. 본 발명자들은 나아가 상기 화합물 및 이의 염이 예상 밖에도 멜라토닌 수용체 아고니스트로서의 우수한 특성을 가지고 있어서 약학제로서 유용한 것을 발견하였고, 이러한 발견에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[1] 하기 식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염 (이하, 간혹 화합물 (I) 로 약기함):
Figure 112009072034166-PCT00009
[식 중,
R1 은 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 히드록시 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고,
R2 는 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기이고,
Xa 및 Xb 는 각각 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고,
Xc 및 Xd 는 각각 탄소 원자 또는 질소 원자이고,
m 은 0, 1 또는 2 이고,
n 은 1, 2 또는 3 이고,
고리 A 는 치환기(들)를 임의로 갖는 5-원 고리이고,
고리 B 는 치환기(들)를 임의로 갖는 6-원 고리이고,
고리 C 는 치환기(들)를 임의로 갖는 3- 내지 5-원 고리이고,
Figure 112009072034166-PCT00010
는 단일결합 또는 이중결합이고,
단, Xa, Xc 및 Xd 가 탄소 원자인 경우, Xb 는 질소 원자 또는 황 원자임];
[2] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 고리 A 및 고리 B 로 이루어진 2환식 고리가 하기 식으로 표시되는 고리인 화합물:
Figure 112009072034166-PCT00011
[이 때, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음];
[3] 상기 언급한 [1] 에 있어서, R1 이 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐, 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노 또는 치환기를 임의로 갖는 히드록시인 화합물;
[4] 상기 언급한 [1] 에 있어서, R2 가 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬인 화합물;
[5] 상기 언급한 [1] 에 있어서, m 이 1 인 화합물;
[6] 상기 언급한 [1] 에 있어서, n 이 1 인 화합물;
[7] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 고리 A 가 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 히드록시 및 치환기를 임의로 갖는 메르캅토로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 5-원 고리인 화합물;
[8] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 고리 B 가 할로겐 원자, 시아노, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 히드록시, 치환기를 임의로 갖는 메르캅토 및 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 6-원 고리인 화합물;
[9] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 고리 C 가 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기를 임의로 갖는 C3-5 시클로알칸인 화합물;
[10] N-{[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드,
N-{[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}프로판아미드,
N-{[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드,
N-{[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}프로판아미드,
N-{[2-(3-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드,
N-{[2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드,
N-{[2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드,
N-{[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}시클로프로판카르복스아미드, 또는
N-{[2-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드, 또는 이들의 염;
[11] 상기 언급한 [1] 의 화합물의 프로드러그;
[12] 상기 언급한 [1] 의 화합물 또는 이의 프로드러그를 포함한 약학 조성물;
[13] 상기 언급한 [12] 에 있어서, 멜라토닌 수용체 아고니스트인 약학 조성물;
[14] 상기 언급한 [12] 에 있어서, 수면 장애에 대한 예방 또는 치료제인 약학 조성물;
[15] 하기 식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:
Figure 112009072034166-PCT00012
[식 중, 각 기호는 상기 언급한 [1] 에서 정의된 바와 같음];
[16] 유효량의 상기 언급한 [1] 의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 수면 장애를 예방 또는 치료하는 방법;
[17] 수면 장애에 대한 예방 또는 치료제의 제조를 위한 상기 언급한 [1] 의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 용도, 등.
화합물 (I) 은 우수한 멜라토닌 수용체 친화성, 우수한 약동력학 (예컨대, 대사 안정성) 등을 나타내므로, 생체 내에서의 멜라토닌의 작용과 관련된 질환에 대한 임상적으로 유용한 예방 또는 치료제를 제공할 수 있다.
상기 식 (I) 에는 하기 식들이 모두 포함된다.
Figure 112009072034166-PCT00013
본 명세서에서 사용된 "할로겐 원자"라는 용어에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
본 명세서에서 사용된 "C1-6 알킬"이라는 용어의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "C2-6 알케닐"이라는 용어의 예로서는 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "C2-6 알키닐"이라는 용어의 예로서는 에티닐, 프로파르길, 1-프로피닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "C3-6 시클로알킬"이라는 용어의 예로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "C6-14 아릴"이라는 용어의 예로서는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-안트릴 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "C6-10 아릴"이라는 용어의 예로서는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "C1-6 알콕시"라는 용어의 예로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "모노-C1-6 알킬아미노"라는 용어의 예로서는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "디-C1-6 알킬아미노"라는 용어의 예로서는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "C1-6 알킬-카르보닐"이라는 용어의 예로서는 아세틸, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "C1-6 알콕시-카르보닐"이라는 용어의 예로서는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "모노-C1-6 알킬-카르바모일"이라는 용어의 예로서는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸카르바모일, tert-부틸카르바모일 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "디-C1-6 알킬-카르바모일"이라는 용어의 예로서는 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디프로필카르바모일, 디이소프로필카르바모일 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "C6-14 아릴-카르바모일"이라는 용어의 예로서는 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일, 비페닐릴카르바모일, 2-안트릴카르바모일 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "C6-14 아릴옥시"라는 용어의 예로서는 페녹시, 1-나프톡시, 2-나프톡시, 비페닐릴옥시, 2-안트릴옥시 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "C1-6 알킬-카르보닐아미노"라는 용어의 예로서는 아세틸아미노, 에틸카르보닐아미노, 프로필카르보닐아미노, 이소프로필카르보닐아미노, 부틸카르보닐아미노, tert-부틸카르보닐아미노 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "C7-12 아르알킬"이라는 용어의 예로서는 벤질, α-메틸벤질, 펜에틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "C1-6 알킬-카르보닐옥시"라는 용어의 예로서는 아세틸옥시, 에틸카르보닐옥시, 프로필카르보닐옥시, 이소프로필카르보닐옥시, 부틸카르보닐옥시, tert-부틸카르보닐옥시 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "C6-14 아릴-카르보닐옥시"라는 용어의 예로서는 벤조일옥시, 나프토일옥시 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "C7-12 아르알킬옥시-카르보닐"이라는 용어의 예로서는 벤질옥시카르보닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "탄소 원자 및 1 개의 질소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 3- 내지 6-원 환식 아미노"라는 용어의 예로서는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "C1-3 알킬렌디옥시"라는 용어의 예로서는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "모노-C1-6 알킬술파모일"이라는 용어의 예로서는 N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N-프로필술파모일, N-이소프로필술파모일, N-부틸술파모일 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "디-C1-6 알킬술파모일"이라는 용어의 예로서는 N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일, N,N-디프로필술파모일, N,N-디부틸술파모일 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "C1-6 알킬티오"라는 용어의 예로서는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "C6-14 아릴티오"라는 용어의 예로서는 페닐티오, 나프틸티오 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "C1-6 알킬술피닐"이라는 용어의 예로서는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 부틸술피닐 등을 들 수있다.
본 명세서에서 사용된 "C6-14 아릴술피닐"이라는 용어의 예로서는 페닐술피닐, 나프틸술피닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "C1-6 알킬술포닐"이라는 용어의 예로서는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "C6-14 아릴술포닐"이라는 용어의 예로서는 페닐술포닐, 나프틸술포닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"의 "탄화수소기"라는 용어의 예로서는 지방족 탄화수소기, 단환식 포화 탄화수소기, 방향족 탄화수소기 등을 들 수 있고, 탄소수가 1 내지 16 인 것이 바람직하다. 구체적으로, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 등이 사용된다.
"알킬"로서는, 예를 들어, 저급 알킬 (C1-6 알킬) 등이 바람직하다.
"알케닐"로서는, 예를 들어, 저급 알케닐 (C2-6 알케닐) 등이 바람직하다.
"알키닐"로서는, 예를 들어, 저급 알키닐 (C2-6 알키닐) 등이 바람직하다.
"시클로알킬"로서는, 예를 들어, 저급 시클로알킬 (C3-6 시클로알킬) 등이 바람직하다.
"아릴"로서는, 예를 들어, C6-14 아릴 등이 바람직하고, C6-10 아릴이 더욱 바람직하며, 예를 들어, 페닐 등이 널리 사용된다.
"치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"의 "탄화수소기"가 임의로 갖는 치환기의 예로서는 하기가 있다:
(1) 할로겐 원자,
(2) 니트로,
(3) 시아노,
(4) 히드록시,
(5) (a) 할로겐 원자, (b) 니트로, (c) 시아노, (d) 히드록시, (e) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알콕시, (f) 아미노, (g) 모노-C1-6 알킬아미노, (h) 디-C1-6 알킬아미노, (i) 카르복시, (j) C1-6 알킬-카르보닐, (k) C1-6 알콕시-카르보닐, (l) 카르바모일, (m) 모노-C1-6 알킬-카르바모일, (n) 디-C1-6 알킬-카르바모일, (o) C6-14 아릴-카르바모일, (p) C6-14 아릴, (q) C6-14 아릴옥시, 및 (r) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬-카르보닐아미노로 이루어진 치환기 군 (이하, 간혹 치환기 군 A 로 약기함) 으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬,
(6) 상기 언급한 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알콕시,
(7) 아미노,
(8) 상기 언급한 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 모노-C1-6 알킬아미노,
(9) 상기 언급한 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 디-C1-6 알킬아미노,
(10) 카르복시,
(11) 상기 언급한 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬-카르보닐,
(12) 상기 언급한 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알콕시-카르보닐,
(13) 카르바모일,
(14) 상기 언급한 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 모노-C1-6 알킬-카르바모일,
(15) 상기 언급한 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 디-C1-6 알킬-카르바모일,
(16) (a) 치환기 군 A 및 (b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C6-14 아릴-카르바모일,
(17) (a) 치환기 군 A 및 (b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C6-14 아릴,
(18) (a) 치환기 군 A 및 (b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C6-14 아릴옥시,
(19) 상기 언급한 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬-카르보닐아미노,
(20) 옥소,
(21) C6-14 아릴-카르보닐옥시,
(22) C1-6 알콕시-카르보닐,
(23) C7-12 아르알킬옥시-카르보닐,
(24) 아미디노,
(25) 이미노,
(26) 탄소 원자 및 1 개의 질소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 포함하고, (a) 치환기 군 A, (b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬 및 (c) 옥소로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는, 3- 내지 6-원 환식 아미노,
(27) C1-3 알킬렌디옥시,
(28) 메르캅토,
(29) 술포,
(30) 술피노,
(31) 포스포노,
(32) 술파모일,
(33) 모노-C1-6 알킬술파모일,
(34) 디-C1-6 알킬술파모일,
(35) C1-6 알킬티오,
(36) C6-14 아릴티오,
(37) C1-6 알킬술피닐,
(38) C6-14 아릴술피닐,
(39) C1-6 알킬술포닐, 및
(40) C6-14 아릴술포닐 등. "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"의 "탄화수소기"는 상기 탄화수소기의 치환가능한 위치(들)에 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 상기 언급한 치환기를 가질 수 있다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 치환기들은 동일 또는 상이할 수 있다.
상기 "탄화수소기"가 임의로 갖는 치환기(들)는 바람직하게는 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 치환기이다: (1) 할로겐 원자, (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 히드록시, (5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬, (6) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알콕시, (7) 아미노, (8) 모노-C1-6 알킬아미노, (9) 디-C1-6 알킬아미노, (10) 카르복시, (11) C1-6 알킬-카르보닐, (12) C1-6 알콕시-카르보닐, (13) 카르바모일, (14) 모노-C1-6 알킬-카르바모일, (15) 디-C1-6 알킬-카르바모일, (16) C6-14 아릴-카르바모일, (17) C6-14 아릴, (18) C6-14 아릴옥시, (19) C1-6 알킬-카르보닐아미노, (20) 옥소 등.
본 명세서에서 사용된 "치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"라는 용어의 "헤테로시클릭기"로서는, 예를 들어, 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 를 포함하는 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) (단환식, 2환식 또는 3환식, 바람직하게는 단환식 또는 2환식) 헤테로시클릭기를 언급할 수 있다. 예를 들어, 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 5-원 고리기, 예컨대 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피라졸리디닐, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 2- 또는 4-이미다졸리닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1H- 또는 2H-테트라졸릴 등; 예를 들어, 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 6-원 고리기, 예컨대 2-, 3- 또는 4-피리딜, N-옥시도-2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, N-옥시도-2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피페리디노, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 티오피라닐, 1,4-옥사지닐, 1,4-티아지닐, 1,3-티아지닐, 1- 또는 2-피페라지닐, 트리아지닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, N-옥시도-3- 또는 4-피리다지닐 등; 예를 들어, 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 2환식 또는 3환식 융합 고리기 (바람직하게는, 상기 언급한 5- 또는 6-원 고리와, 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 임의로 포함한 1 또는 2 개의 5- 또는 6-원 고리기(들)와의 축합으로 형성된 기), 예컨대 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 1,8-나프티리디닐, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 펜안트리디닐, 크로마닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등; 등이 사용된다. 이들 중에서, 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 7-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 헤테로시클릭기가 바람직하다.
"치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"가 가질 수 있는 치환기로서는, 상기 언급한 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기", 및 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"가 가질 수 있는 치환기의 예로서 언급된 기들을 언급할 수 있다. 특히 바람직하게는, 예를 들어, 하기가 사용된다:
(1) 할로겐 원자,
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬,
(3) C3-6 시클로알킬,
(4) C2-6 알키닐,
(5) C2-6 알케닐,
(6) C7-12 아르알킬,
(7) C6-14 아릴,
(8) C1-6 알콕시,
(9) C6-14 아릴옥시,
(10) C1-6 알킬-카르보닐,
(11) 아릴카르보닐 (예컨대, 벤조일, 나프토일 등의 C6-14 아릴-카르보닐, 등),
(12) C1-6 알킬-카르보닐옥시,
(13) C6-14 아릴-카르보닐옥시,
(14) 카르복시,
(15) C1-6 알콕시-카르보닐,
(16) C7-12 아르알킬옥시-카르보닐,
(17) 카르바모일,
(18) 옥소,
(19) 아미디노,
(20) 이미노,
(21) 아미노,
(22) 모노-C1-6 알킬아미노,
(23) 디-C1-6 알킬아미노,
(24) 탄소 원자 및 1 개의 질소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 포함하고, (a) 치환기 군 A, (b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬 및 (c) 옥소로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 3- 내지 6-원 환식 아미노,
(25) C1-3 알킬렌디옥시,
(26) 히드록시,
(27) 니트로,
(28) 시아노,
(29) 메르캅토,
(30) 술포,
(31) 술피노,
(32) 포스포노,
(33) 술파모일,
(34) 모노-C1-6 알킬술파모일,
(35) 디-C1-6 알킬술파모일,
(36) C1-6 알킬티오,
(37) C6-14 아릴티오,
(38) C1-6 알킬술피닐,
(39) C6-14 아릴술피닐,
(40) C1-6 알킬술포닐,
(41) C6-14 아릴술포닐 등. "치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"는 상기 헤테로시클릭기의 치환가능한 위치(들)에 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 상기 언급한 치환기들을 가질 수 있다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 치환기들은 동일 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "치환기(들)를 임의로 갖는 아미노"라는 용어는, 치환기로서, 예를 들어, 상기 언급한 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기", 및 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"가 가질 수 있는 치환기의 예로서 언급된 기들 등으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 동일 또는 상이한 기를 임의로 갖는 아미노를 의미한다. 상기 "아미노"가 가질 수 있는 바람직한 치환기의 예로서는, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴 등을 들 수 있다. "C1-6 알킬" 및 "C6-14 아릴"이 가질 수 있는 치환기로서는, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 치환기와 유사한 것들이 사용된다.
본 명세서에서 사용된 "치환기를 임의로 갖는 히드록시"라는 용어는 (1) 히드록시 또는 (2) 히드록시의 수소 원자 대신에, 예를 들어, 상기 언급한 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기", "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"가 가질 수 있는 치환기의 예로서 언급된 기들 등으로부터 선택되는 하나의 기를 갖는 히드록시를 의미한다. "치환기를 임의로 갖는 히드록시"로서는, 예를 들어, 히드록시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알콕시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐옥시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알키닐옥시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬옥시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴옥시 등을 언급할 수 있다. 바람직한 것은 히드록시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알콕시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴옥시 등이다. "C1-6 알콕시", "C2-6 알케닐옥시", "C2-6 알키닐옥시", "C3-6 시클로알킬옥시" 및 "C6-14 아릴옥시"가 가질 수 있는 치환기로서는, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 치환기와 유사한 것들이 사용된다.
본 명세서에서 사용된 "치환기를 임의로 갖는 메르캅토"라는 용어는 (1) 메르캅토 또는 (2) 메르캅토의 수소 원자 대신에, 예를 들어, 상기 언급한 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기", "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"가 가질 수 있는 치환기의 예로서 언급된 기들 등으로부터 선택되는 하나의 기를 갖는 메르캅토를 의미한다. "치환기를 임의로 갖는 메르캅토"로서는, 예를 들어, 메르캅토, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬티오, 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐티오, 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알키닐티오, 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬티오, 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴티오 등을 언급할 수 있다. 바람직한 것은 메르캅토, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬티오, 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴티오 등이다. "C1-6 알킬티오", "C2-6 알케닐티오", "C2-6 알키닐티오", "C3-6 시클로알킬티오" 및 "C6-14 아릴티오"가 가질 수 있는 치환기로서는, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 치환기와 유사한 것들이 사용된다.
상기 언급한 식들에서, R1 은 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 히드록시 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기이다.
R1 에 있어서의 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"의 "탄화수소기"의 바람직한 예로서는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬 및 C6-14 아릴 등을 들 수 있다. 바람직하게는, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C2-6 알케닐, C6-14 아릴 등을 언급할 수 있다. 더욱 바람직한 예로서는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C2-6 알케닐, 페닐 등을 들 수 있다. 상기 "C1-6 알킬", "C2-6 알케닐", "C2-6 알키닐", "C3-6 시클로알킬" 및 "C6-14 아릴"은, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 임의로 갖는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자, C1-6 알콕시, 히드록시 등) 등을 임의로 갖는다.
R1 에 있어서 "치환기(들)를 임의로 갖는 아미노"의 치환기로서는, 바람직하게는, 예를 들어, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴 등으로부터의 1 또는 2 개가 사용되며, 특히, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬 등으로부터의 1 개가 사용된다. 상기 "C1-6 알킬"은, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 임의로 갖는 1 내지 3 개의 치환기 등을 임의로 갖는다. 상기 "C6-14 아릴"은 상기 언급한 "탄화수소기"가 임의로 갖는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자, C1-6 알콕시 등) 를 가질 수 있다. "치환기(들)를 임의로 갖는 아미노"로서는, 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시 등) 를 임의로 갖는 C6-14 아릴아미노 (예컨대, 페닐아미노 등), 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, tert-부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 등) 등이 널리 사용된다. R1 에 있어서 "치환기를 임의로 갖는 히드록시"의 바람직한 예로서는, 히드록시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알콕시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐옥시 (예컨대, 비닐옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알키닐옥시 (예컨대, 에티닐옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬옥시 (예컨대, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴옥시 (예컨대, 페녹시 등) 등을 들 수 있고, 특히, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알콕시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐옥시 (예컨대, 비닐옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬옥시 (예컨대, 시클로프로필옥시 등) 등을 언급할 수 있다. 상기 "C1-6 알콕시", "C2-6 알케닐옥시", "C2-6 알키닐옥시", "C3-6 시클로알킬옥시" 및 "C6-14 아릴옥시"는, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 임의로 갖는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자, C1-6 알콕시 등) 등을 임의로 갖는다.
R1 에 있어서 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"의 바람직한 예로서는, 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기 등을 들 수 있다. 구체적으로, 예를 들어, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 4-이미다졸리닐, 2-, 3- 또는 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 1- 또는 2-피페라지닐, 모르폴리닐, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸릴, 피라지닐, 2-피리미디닐, 3-피롤릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 3-이속사졸릴 등을 언급할 수 있다. 특히 바람직하게는, 6-원 질소-포함 헤테로시클릭기 (예컨대, 피리딜 등) 등이 사용된다. R1 에 있어서 "치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 바람직한 치환기의 예로서는, 할로겐 원자, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C7-12 아르알킬옥시-카르보닐, 등을 들 수 있다.
R1 은 바람직하게는, 예를 들어, (i) 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, (ii) 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬, (iii) 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐, (iv) 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴, (v) 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, (vi) 치환기를 임의로 갖는 히드록시 등이다.
R1 으로서, (i) 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, (ii) 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬, (iii) 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐 등이 더욱 바람직하다.
R1 으로서, (i) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬 또는 (ii) C3-6 시클로알킬이 바람직하고, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필이 특히 바람직하다.
R1 으로서, (i) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C6-14 아릴, (ii) C1-6 알콕시 및 (iii) 모노-C1-6 알킬아미노가 또한 바람직한데, 4-브로모페닐, tert-부톡시 및 에틸아미노를 구체적으로 언급할 수 있다.
상기 언급한 식에서, R2 는 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기이다.
R2 에 있어서 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"의 "탄화수소기"의 바람직한 예로서는, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬 및 C6-14 아릴 등, 특히 C1-6 알킬 및 C6-14 아릴 등을 들 수 있다. 상기 "C1-6 알킬", "C2-6 알케닐", "C2-6 알키닐", "C3-6 시클로알킬" 및 "C6-14 아릴"은, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 임의로 갖는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자, C1-6 알콕시 등) 등을 임의로 갖는다.
R2 는 바람직하게는 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-6 알킬, 특히 바람직하게는 수소 원자이다.
상기 언급한 식에서, 고리 A 는 치환기(들)를 임의로 갖는 5-원 고리이다.
상기 "치환기(들)를 임의로 갖는 5-원 고리"의 치환기의 예로서는, 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 히드록시, 치환기를 임의로 갖는 메르캅토, 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기 등을 들 수 있다. 고리 A 는 임의로는 상기 언급한 치환기 중 1 또는 2 개를 치환가능한 위치(들)에 갖는다.
"치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"의 "탄화수소기"의 바람직한 예로서는, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬 및 C6-14 아릴 등을 들 수 있다. 이들 중에서, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 등이 바람직하다. 상기 "C1-6 알킬", "C2-6 알케닐", "C2-6 알키닐", "C3-6 시클로알킬" 및 "C6-14 아릴"은, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 임의로 갖는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자, C1-6 알콕시 등) 등을 임의로 갖는다.
상기 "치환기(들)를 임의로 갖는 아미노"의 바람직한 예로서는, 아미노, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬아미노, 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴아미노 등을 들 수 있다. 이들 중에서, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C6-14 아릴아미노 등을 언급할 수 있다.
상기 "치환기를 임의로 갖는 히드록시"의 바람직한 예로서는, 히드록시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알콕시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐옥시 (예컨대, 비닐옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알키닐옥시 (예컨대, 에티닐옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬옥시 (예컨대, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴옥시 등을 들 수 있다. 이들 중에서, 히드록시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알콕시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴옥시 등이 바람직하다. 상기 "C1-6 알콕시", "C2-6 알케닐옥시", "C2-6 알키닐옥시", "C3-6 시클로알킬옥시" 및 "C6-14 아릴옥시"는, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 임의로 갖는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 염소, 불소 등과 같은 할로겐 원자; 메톡시, 에톡시 등과 같은 C1-6 알콕시; 등) 등을 임의로 갖는다.
상기 "치환기(들)를 임의로 갖는 메르캅토"의 바람직한 예로서는, 메르캅토, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬티오, 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐티오 (예컨대, 비닐티오 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알키닐티오 (예컨대, 에티닐티오 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬티오 (예컨대, 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴티오 등을 들 수 있다. 이들 중에서, 메르캅토, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬티오 (예컨대, 메틸티오 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴티오 등이 바람직하다. 상기 "C1-6 알킬티오", "C2-6 알케닐티오", "C2-6 알키닐티오", "C3-6 시클로알킬티오" 및 "C6-14 아릴티오"는, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 임의로 갖는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 염소, 불소 등과 같은 할로겐 원자; 메톡시, 에톡시 등과 같은 C1-6 알콕시; 등) 등을 임의로 갖는다.
"치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"의 바람직한 예로서는, 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, 등을 들 수 있다. 구체적으로, 예를 들어, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 4-이미다졸리닐, 2-, 3- 또는 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 1- 또는 2-피페라지닐, 모르폴리닐, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸릴, 피라지닐, 2-피리미디닐, 3-피롤릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 3-이속사졸릴 등을 언급할 수 있다. 특히 바람직하게는, 6-원 질소-포함 헤테로시클릭기 (예컨대, 피리딜 등) 등이 사용된다. 상기 "치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 치환기의 바람직한 예로서는, 할로겐 원자, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C7-12 아르알킬옥시-카르보닐, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노 등을 들 수 있다.
고리 A 는 바람직하게는 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 히드록시 및 치환기를 임의로 갖는 메르캅토로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 5-원 고리이다.
고리 A 는, 더욱 바람직하게는, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐 및 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 5-원 고리이다. 특히, 치환기(들)를 임의로 갖는 1 또는 2 개의 C1-6 알킬을 임의로 갖는 5-원 고리가 바람직하다. 나아가, 치환기(들)를 임의로 갖는 1 개의 C1-6 알킬을 임의로 갖는 5-원 고리가 바람직하다.
더 구체적으로는, 고리 A 가 (1) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 메틸 및 (2) 에틸로부터 선택되는 1 또는 2 개의 (더욱 바람직하게는 1 개) 치환기를 임의로 갖는 5-원 고리인 것이 바람직하다.
상기 언급한 식에서, 고리 B 는 치환기(들)를 임의로 갖는 6-원 고리이다.
"치환기(들)를 임의로 갖는 6-원 고리"의 치환기는 할로겐 원자, 시아노, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 히드록시, 치환기를 임의로 갖는 메르캅토, 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기 등이다. 고리 B 는 임의로는, 상기 언급한 치환기 중 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개) 를 치환가능한 위치에 갖는다.
고리 B 는 바람직하게는 할로겐 원자, 시아노, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 히드록시 및 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 6-원 고리이다.
고리 B 는, 더욱 바람직하게는, 할로겐 원자, 시아노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C6-14 아릴, C1-6 알콕시 및 6-원 헤테로시클릭기 (예컨대, 6-원 질소-포함 헤테로시클릭기, 예컨대 피리딜 등) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 6-원 고리, 특히, 1 또는 2 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 6-원 고리가 바람직하다. 나아가, 비치환 6-원 고리가 바람직하다.
상기 언급한 식에서, 고리 C 는 치환기(들)를 임의로 갖는 3- 내지 5-원 고리이다.
상기 "치환기(들)를 임의로 갖는 3- 내지 5-원 고리"의 "3- 내지 5-원 고리"로서는, 3- 내지 5-원 포화 또는 불포화 환식 탄화수소를 언급할 수 있는데, 예를 들어, C3-5 시클로알칸 (예컨대, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄), C3-5 시클로알켄 (예컨대, 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로부타디엔, 시클로펜타디엔) 등을 언급할 수 있다.
상기 "치환기(들)를 임의로 갖는 3- 내지 5-원 고리"의 치환기의 예로서는, 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기 등을 들 수 있다. 고리 C 는 임의로는 상기 언급한 치환기 중 1 내지 4 개 (바람직하게는 1 또는 2 개) 를 치환가능한 위치(들)에 갖는다.
상기 "할로겐 원자"의 바람직한 예로서는 불소, 염소 및 브롬을 들 수 있다.
"치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"의 "탄화수소기"의 바람직한 예로서는, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬 및 C6-14 아릴 등, 특히 C1-6 알킬 및 C6-14 아릴 등을 들 수 있다. 상기 "C1-6 알킬", "C2-6 알케닐", "C2-6 알키닐", "C3-6 시클로알킬" 및 "C6-14 아릴"은, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 임의로 갖는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 염소, 불소 등과 같은 할로겐 원자; 메톡시, 에톡시 등과 같은 C1-6 알콕시; 등) 등을 임의로 갖는다.
"치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"의 바람직한 예로서는, 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기 등을 들 수 있다. 구체적으로, 예를 들어, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 4-이미다졸리닐, 2-, 3- 또는 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 1- 또는 2-피페라지닐, 모르폴리닐, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸릴, 피라지닐, 2-피리미디닐, 3-피롤릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 3-이속사졸릴 등을 언급할 수 있다. 특히 바람직하게는, 6-원 질소-포함 헤테로시클릭기 (예컨대, 피리딜 등) 등을 언급할 수 있다. 상기 "치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 치환기의 바람직한 예로서는, 할로겐 원자, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C7-12 아르알킬옥시-카르보닐, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노 등을 들 수 있다.
고리 C 는 바람직하게는 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기를 임의로 갖는 C3-5 시클로알칸이다.
고리 C 는, 더욱 바람직하게는, 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬 및 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 시클로프로판이다. 상기 "C1-6 알킬", "C3-6 시클로알킬" 및 "C6-14 아릴"이 임의로 갖는 치환기로서는, 할로겐 원자, C1-6 알킬, C6-14 아릴, C1-6 알콕시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노 등으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 들 수 있다. 고리 C 는 더욱 바람직하게는 시클로프로판이다.
고리 A 및 고리 B 로 이루어진 2환식 고리의 예로서는, 하기 식들로 표시되는 고리 등을 들 수 있다:
Figure 112009072034166-PCT00014
[이 때, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
바람직한 예로서는 하기 식들로 표시되는 고리 등을 들 수 있다:
Figure 112009072034166-PCT00015
[이 때, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
더욱 바람직한 예로서는 하기 식들로 표시되는 고리 등을 들 수 있다:
Figure 112009072034166-PCT00016
[이 때, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음]. 이들 중에서, 고리 A 가 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 히드록시 및 치환기를 임의로 갖는 메르캅토로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 5-원 고리이고; 고리 B 가 할로겐 원자, 시아노, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 히드록시, 치환기를 임의로 갖는 메르캅토 및 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 6-원 고리인 상기 언급한 식의 고리, 등이 바람직하다.
화합물 (I) 은 바람직하게는,
R1 은 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐, 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노 또는 치환기를 임의로 갖는 히드록시이고;
R2 는 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬이고;
m 은 1 이고;
고리 A 는 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 히드록시 및 치환기를 임의로 갖는 메르캅토로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 5-원 고리이고;
고리 B 는 할로겐 원자, 시아노, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 히드록시, 치환기를 임의로 갖는 메르캅토 및 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 6-원 고리이고;
고리 C 는 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기를 임의로 갖는 C3-5 시클로알칸인 화합물 등이고, 더욱 바람직하게는,
R1 은 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐이고;
R2 는 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬이고;
m 은 1 이고;
고리 A 는 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 히드록시 및 치환기를 임의로 갖는 메르캅토로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 5-원 고리이고;
고리 B 는 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 히드록시 및 치환기를 임의로 갖는 메르캅토로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 6-원 고리이고;
고리 C 는 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기를 임의로 갖는 C3-5 시클로알칸인 화합물, 등이다.
더욱 바람직하게는, R1 이 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고; R2 가 수소 원자이고; m 은 1 이고; 고리 A 는 할로겐 원자 및 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 5-원 고리이고; 고리 B 는 할로겐 원자 및 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 6-원 고리이고; 고리 C 는 비치환 시클로프로판인 화합물 등을 언급할 수 있다.
화합물 (I) 의 바람직한 예로서는 하기 식으로 표시되는 화합물 등을 들 수 있다:
Figure 112009072034166-PCT00017
[식 중, 고리 Aa 는 상기 언급한 고리 A 에 대해 정의된 바와 같고, 고리 Ba 는 상기 언급한 고리 B 에 대해 정의된 바와 같고, 나머지 기호들은 상기 정의된 바와 같음].
특히, R1 이 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고; R2 가 수소 원자이고; m 은 1 이고; 고리 Aa 는 할로겐 원자 및 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 5-원 고리이고; 고리 Ba 는 할로겐 원자 및 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 6-원 고리이고; 고리 C 는 비치환 시클로프로판인 화합물 등을 언급할 수 있다.
나아가, R1 이 C1-6 알킬이고; R2 가 수소 원자이고; m 은 1 이고; 고리 Aa 는 C1-6 알킬을 임의로 갖는 5-원 고리이고; 고리 Ba 는 비치환 6-원 고리이고; 고리 C 는 비치환 시클로프로판인 화합물 등을 또한 예로서 언급할 수 있다.
화합물 (I) 의 바람직한 예로서는, 고리 A 및 고리 B 로 이루어진 2환식 고리가 하기 식으로 표시되는 고리이고:
Figure 112009072034166-PCT00018
;
R1 은 (i) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬, (ii) C3-6 시클로알킬, (iii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C6-14 아릴, (iv) C1-6 알콕시 또는 (v) 모노-C1-6 알킬아미노이고;
R2 는 수소 원자이고;
m 은 1 이고;
고리 A 는 할로겐 원자 및 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 5-원 고리이고;
고리 B 는 할로겐 원자, 시아노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C6-14 아릴, C1-6 알콕시 및 6-원 헤테로시클릭기 (예컨대, 피리딜 등과 같은 6-원 질소-포함 헤테로시클릭기) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 6-원 고리이고;
고리 C 는 비치환 시클로프로판인 화합물 등을 또한 언급할 수 있다.
더 구체적으로, 실시예 1 내지 63 의 화합물이 바람직하고, 특히, 하기 화합물들이 바람직하다.
N-{[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드,
N-{[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}프로판아미드,
N-{[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드,
N-{[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}프로판아미드,
N-{[2-(3-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드,
N-{[2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드,
N-{[2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드,
N-{[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}시클로프로판카르복스아미드, 또는
N-{[2-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드, 또는 이들의 염.
화합물 (I) 의 염으로서는, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염 등이 사용된다. 예를 들어, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 언급할 수 있다. 무기 염기와의 염의 바람직한 예로서는, 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리토금속염, 및 알루미늄염, 암모늄염 등을 들 수 있다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예로서는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 들 수 있다. 무기 산과의 염의 바람직한 예로서는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 들 수 있다. 유기 산과의 염의 바람직한 예로서는, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 들 수 있다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 들 수 있고, 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 들 수 있다. 이들 중에서, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 화합물 (I) 이 염기성 작용기를 가진 경우 이의 예로서는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기 산과의 염, 및 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기 산과의 염을 들 수 있다. 화합물 (I) 이 산성 작용기를 가진 경우 이의 예로서는 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리토금속염, 암모늄염 등을 들 수 있다.
화합물 (I) 의 제조 방법을 하기에서 기술한다.
하기 화합물 (II) - (LV) 에는 이들의 염도 포함된다. 염으로서는, 예를 들어, 화합물 (I) 의 염과 유사한 것 등이 사용된다.
각 단계에서 수득한 화합물은 반응 혼합물 또는 미정제 생성물로서 다음 반응에서 바로 사용가능하다. 상기 화합물을 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리가능하며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제가능하다.
이들에 대한 반응식은 하기에 나타나 있으며, 여기에서 화합물 내의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다. 식들에서,
R3a-3n 는 각각 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고,
R3o 는 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고,
R4a-4h 는 각각 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기이고,
Y 는 할로겐 원자이고,
R5 는 수소 원자, -CO2R4a, -CHO, -Y 또는 -CH2OH 이고,
R8 은 수소 원자, -CO2R4g 또는 -CN 이고,
R9 는 수소 원자, -CO2R4h, -CN, -CH2OH, -CH2NHR2, -CHO 또는 -C=N-OH 이고,
P1-8 은 각각 수소 원자 또는 아미노-보호기이다.
화합물 (I) 의 제조 방법에 사용되는 용매로서는, 하기 용매들을 언급할 수 있다.
알콜류:
메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜 등
에테르류:
디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등
할로겐화 탄화수소류:
디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등
산 무수물:
아세트산 무수물 등
유기 산류:
포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등
무기 산류:
황산 등
에스테르류:
메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등
케톤류:
아세톤, 메틸 에틸 케톤 등
방향족 탄화수소류:
벤젠, 톨루엔, 자일렌 등
포화 탄화수소류:
시클로헥산, 헥산 등
아미드류:
N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등
니트릴류:
아세토니트릴, 프로피오니트릴 등
술폭시드류:
디메틸 술폭시드 등
방향족 유기 염기류:
피리딘, 루티딘 등
화합물 (I) 의 제조 방법에 사용되는 염기로서는, 하기 염기들을 언급할 수 있다.
무기 염기류:
수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘 등
염기성 염:
탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등
유기 염기류:
트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등
금속 알콕시드류:
나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등
알칼리금속 수소화물:
수소화나트륨, 수소화칼륨 등
금속 아미드류:
나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등
유기 리튬류:
메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등
방향족 아민류:
피리딘, 루티딘 등
3차 아민류:
트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등
화합물 (I) 의 제조 방법에 사용되는 산으로서는, 하기 산을 언급할 수 있다.
무기 산류:
염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 등
유기 산류:
아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 10-캠퍼술폰산 등
화합물 (I) 의 제조 방법에 사용되는 디아조화 (diazotizing) 시약으로서의 아질산염 및 아질산 에스테르로서는, 하기 화합물들을 언급할 수 있다.
아질산염:
아질산나트륨, 아질산칼륨 등
아질산 에스테르류:
아질산 에틸, 아질산 아밀 등
화합물 (I) 의 제조 방법에 사용되는 할로겐화제로서의 인 할로겐화물, 숙신이미드류, 할로겐, 할로겐화수소 및 할로겐화물 염으로서는, 하기 화합물들을 언급할 수 있다.
인 할로겐화물:
삼염화인, 옥시염화인, 오염화인, 삼브롬화인, 삼요오드화인 등
숙신이미드류:
브로모숙신이미드, 요오도숙신이미드 등
할로겐:
염소, 브롬, 요오드, 일불화요오드, 일염화요오드 등
할로겐화수소:
염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등
할로겐화물 염:
염화나트륨, 브롬화나트륨, 요오드화칼륨 등
화합물 (I) 의 제조 방법에 사용되는 금속 촉매로서는, 리간드를 가진 각종 금속 복합체가 사용되며, 팔라듐 화합물, 니켈 화합물, 로듐 화합물 및 구리 화합물로서는, 구체적으로 하기 화합물들이 사용된다.
팔라듐 화합물:
아세트산팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), [2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]팔라듐(II) 클로라이드, 아세트산팔라듐(II)과 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센의 복합체, 등
니켈 화합물:
테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0), 비스(트리에틸포스핀)니켈(II) 클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 클로라이드 등
로듐 화합물:
트리스(트리페닐포스핀)로듐(III) 클로라이드 등
구리 화합물:
산화구리, 염화구리(II) 등
(반응 01)
Figure 112009072034166-PCT00019
Figure 112009072034166-PCT00020
Figure 112009072034166-PCT00021
Figure 112009072034166-PCT00022
Figure 112009072034166-PCT00023
Figure 112009072034166-PCT00024
Figure 112009072034166-PCT00025
화합물 (III-l) 은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem., vol. 44, 2691 페이지 (2001)] 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법으로 제조가능하다.
화합물 (III-m) 은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem., vol. 43, 41 페이지 (2000)], [J. Med. Chem., vol. 43, 4084 페이지 (2000)], [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1159 페이지 (1987)], [J. Heterocyclic Chem., vol. 12, 877 페이지 (1975)], [Pestic. Sci., vol. 50, 275 페이지 (1997)] 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법으로 제조가능하다.
화합물 (III-n) 은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [J. Org. Chem., vol. 45, 3738 페이지 (1980)], [Eur. J. Org. Chem., vol. 17, 3761 페이지 (2005)], [J. Med. Chem., vol. 34, 108 페이지 (1991)], [J. Chem. Soc., 268 페이지 (1969)], [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1954 페이지 (1973)], [J. Heterocyclic Chem., vol. 7, 629 페이지 (1970)] 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법으로 제조가능하다.
화합물 (III-p) 는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [J. Org. Chem., vol. 57, 5538 페이지 (1992)], [J. Org. Chem., vol. 61, 5130 페이지 (1996)], [J. Heterocyclic Chem., vol. 23, 897 페이지 (1986)], [Heterocycles, vol. 45, 955 페이지 (1997)] 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법으로 제조가능하다.
화합물 (II), (III-o), (IV), (VII), (VIII), (IX), (XI), (XII), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XXII), (XXIV), (XXIX) 및 (XXXI), 및 하기 (반응 02) 에 기재된 화합물 (XXXVIII-a), (XXXVIII-b), (XXXVIII-c), (XXXVIII-d) 및 (XXXVIII-e) 는 자체 공지된 방법, 또는 이와 유사한 방법으로 제조가능하다.
상기 제조 방법에 대한 설명에 사용된 화합물이 시판중인 것인 경우, 이러한 시판중인 제품 또한 바로 사용가능하다.
Xb, Xc 및 Xd 가 탄소 원자이고, Xa 가 질소 원자인 화합물 (III-a) 은 화합물 (II) 를 산의 존재하에서 디아조화 시약과 반응시켜 제조가능하다. 상기 산의 예로서는 무기 산, 유기 산, 삼불화붕소 에테르 착물 등을 들 수 있다. 디아조화 시약의 예로서는 아질산, 아질산염, 아질산 에스테르 등을 들 수 있다. 상기 산은 화합물 (II) 1 몰당 약 2.0 내지 200 몰, 바람직하게는 약 5.0 내지 100 몰의 비율로 사용된다. 디아조화 시약은 화합물 (II) 1 몰당 약 1.0 내지 20 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 알콜류, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류, 산 무수물, 유기 산류, 무기 산류, 물 등의 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 170 hr, 바람직하게는 1 hr 내지 80 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃이다.
화합물 (II) 의 식에서, P1 및 P2 로 표시되는 기들은 동일 또는 상이하고, 각각 i) 수소 원자, ii) 포르밀, 또는 iii) C1-6 알킬-카르보닐 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등), 벤조일, C1-6 알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 (Boc) 등), 알릴옥시카르보닐 (Aloc), 페녹시카르보닐, 플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), C7-10 아르알킬-카르보닐 (예컨대, 벤질카르보닐 등), C7-10 아르알킬옥시-카르보닐 (예컨대, 벤질옥시카르보닐 (Z) 등), C7-10 아르알킬 (예컨대, 벤질 등), 트리틸, 프탈로일 또는 N,N-디메틸아미노메틸렌 (각각 치환기(들)를 임의로 가짐) 등이다. 이들의 치환기로서는, 페닐, 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6 알킬-카르보닐 (예컨대, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐 등), 니트로 등이 사용되며, 치환기의 수는 약 1 내지 3 이다. P1 또는 P2 로 표시되는 기는 아미노-보호기로 사용가능하며, 이는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Wiley-Interscience, 1999, "Protective Groups in Organic Synthesis, 제 3 판" (by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts)] 등에 기재된 방법으로 도입 및 제거가능하다.
Xb, Xc 및 Xd 가 탄소 원자이고, Xa 가 질소 원자인 화합물 (III-b) 는 화합물 (III-a) 을 알킬화제와 반응시켜 제조가능하다. 알킬화제의 예로서는, 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트, 트리에틸옥소늄 헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있다. 상기 알킬화제는 화합물 (III-a) 1 몰당 약 1.0 내지 50 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류, 에스테르류, 케톤류 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 30 hr, 바람직하게는 1 hr 내지 10 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃이다.
R3a 가 수소 원자인 화합물 (III-b) 는 바람직한 경우, 염기의 존재하에서 알킬화제 (예컨대, R3aX (이 때 X 는 할로겐 원자임) 로 표시되는 알킬 할로겐화물, 등) 를 이용한 알킬화 반응에 적용가능하다. 상기 알킬화제는 화합물 (III-b) 1 몰당 약 1.0 내지 50 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 몰의 비율로 사용된다. 상기 염기의 예로서는, 무기 염기류, 염기성 염, 유기 염기류, 금속 알콕시드류, 알칼리금속 수소화물, 금속 아미드류 등을 들 수 있다. 상기 염기는 화합물 (III-b) 1 몰당 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류, 술폭시드류 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 30 분 내지 48 hr, 바람직하게는 30 분 내지 6 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 200℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 150℃ 이다.
R3aX 로 표시되는 알킬 할로겐화물로서는, 시판중인 제품을 사용할 수도 있고, 또는 자체 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수도 있다.
화합물 (V) 는 화합물 (IV) 을 니트로화 시약과 반응시켜 제조가능하다. 니트로화 시약의 예로서는 질산나트륨, 질산칼륨 등과 같은 금속 질산염, 질산 아세틸, 오산화이질소, 니트로늄염, 질산, 혼합산 (질산 및 황산의 혼합물), 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 상기 니트로화 시약은 화합물 (IV) 1 몰당 약 0.8 내지 20 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 비율로 사용된다. 질산, 혼합산 등을 니트로화 시약으로 사용하는 경우, 이들의 과량을 또한 반응 용매로도 사용가능하다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 알콜류, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류, 술폭시드류, 산 무수물, 유기 산류, 무기 산류 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 24 hr, 바람직하게는 30 분 내지 12 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃ 이다.
P3 또는 P4 로 표시되는 기가 P1 또는 P2 로 표시되는 기에 대해 정의된 바와 같은 화합물 (VI) 은 화합물 (V) 를 환원 반응에 적용시켜 제조가능하다. 상기 환원 반응은 일반적으로 통상적인 방법에 따라 환원제를 사용하여 수행된다. 환원제의 예로서는, 수소화알루미늄, 수소화 디이소부틸알루미늄, 수소화 트리부틸주석 등과 같은 금속 수소화물, 수소화 시아노 붕소 나트륨, 수소화 트리아세톡시 붕소 나트륨, 수소화 붕소 나트륨, 수소화 리튬 알루미늄 등과 같은 금속 수소 착화합물, 보란 테트라히드로푸란 착물, 보란 디메틸 술피드 착물 등과 같은 보란 착물, 텍실보란, 디시아밀보란 등과 같은 알킬보란류, 디보란, 아연, 알루미늄, 주석, 철 등의 금속류, 알칼리금속(예컨대, 나트륨, 리튬 등)/액체 암모니아 (버치 (Birch) 환원) 등을 들 수 있다. 상기 환원제의 사용량은 환원제의 종류에 따라 적절히 결정된다. 예를 들어, 금속 수소화물, 금속 수소 착화합물, 보란 착물, 알킬보란 또는 디보란은 화합물 (V) 1 몰당 약 0.25 내지 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 5 몰의 비율로 사용되며, 금속 (버치 환원에 사용되는 알칼리금속 포함) 은 화합물 (V) 1 몰당 약 1.0 내지 20 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 5.0 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 알콜류, 에테르류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 유기 산류, 물 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 100 hr, 바람직하게는 30 분 내지 50 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃ 이다.
덧붙여, 상기 환원 반응은 또한 수소화 반응으로도 수행가능하다. 이러한 경우에, 예를 들어, 팔라듐 탄소, 산화백금(IV), 라니 (Raney) 니켈, 라니 코발트 등과 같은 촉매 등이 사용된다. 상기 촉매는 화합물 (V) 에 대해 약 1.0 내지 2000 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 300 중량% 의 비율로 사용된다. 또한, 가스상 수소 대신 다양한 수소 공급원을 사용하는 것도 가능하다. 상기 수소 공급원의 예로서는 포름산, 포름산 암모늄, 포름산 트리에틸암모늄, 포스핀산 나트륨, 히드라진 등을 들 수 있다. 상기 수소 공급원은 화합물 (V) 1 몰당 약 1.0 내지 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 5.0 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 예를 들어, 알콜류, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 에스테르류, 유기 산류, 물 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 환원제의 종류 및 양 및 촉매의 활성 및 양에 따라 다양하지만, 일반적으로 30 분 내지 100 hr, 바람직하게는 1 hr 내지 50 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃ 이다. 수소화 촉매를 사용하는 경우, 수소의 압력은 일반적으로 1 내지 100 atm 이다.
Xa, Xc 및 Xd 가 탄소 원자이고, Xb 가 질소 원자인 화합물 (III-c) 는 화합물 (VI) 을 고리화 반응에 적용하여 제조가능하다. 상기 고리화 반응을 위해서는, 예를 들어, 가열에 의한 방법, 산을 이용한 방법, 이와 유사한 방법 등이 사용된다. 가열에 의한 폐환을 위해서는, 상기 반응을 유리하게는 용매 부재하에서 또는 상기 반응에 불활성인 용매 중에서 수행한다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 유기 산류, 무기 산류, 물 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 100 hr, 바람직하게는 1 hr 내지 10 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 50℃ 내지 300℃, 바람직하게는 100℃ 내지 200℃ 이다.
산을 이용한 폐환을 위해서는, 예를 들어, 무기 산류, 유기 산류, 삼불화붕소 에테르 착물 등이 사용된다. 상기 산은 화합물 (VI) 1 몰당 약 0.05 내지 100 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 10 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응을 유리하게는 용매 부재하에서 또는 상기 반응에 불활성인 용매 중에서 수행한다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 술폭시드류, 유기 산류, 무기 산류, 물 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 100 hr, 바람직하게는 30 분 내지 12 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다.
Xa, Xb 및 Xd 가 탄소 원자이고, Xc 가 질소 원자인 화합물 (III-d) 는 P5 또는 P6 으로 표시되는 기가 P1 또는 P2 로 표시되는 기에 대해 정의된 바와 같은 화합물 (VII) 및 화합물 (VIII) 을 산 또는 염기의 존재하에서 축합하여 제조가능하다. 상기 산의 예로서는 무기 산류, 유기 산류, 삼불화붕소 에테르 착물 등을 들 수 있다. 상기 염기의 예로서는 무기 염기류, 염기성 염, 유기 염기류, 금속 알콕시드류, 알칼리금속 수소화물, 금속 아미드류, 유기 리튬류 등을 들 수 있다. 화합물 (VIII) 은 화합물 (VII) 1 몰당 약 1.0 내지 20 몰, 바람직하게는 약 2.0 내지 10 몰의 비율로 사용되며; 상기 산은 화합물 (VII) 1 몰당 약 2.0 내지 200 몰, 바람직하게는 약 5.0 내지 100 몰의 비율로 사용되고; 상기 염기는 화합물 (VII) 1 몰당 약 1.0 내지 20 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응을 유리하게는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행한다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 알콜류, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류, 술폭시드류, 에스테르류, 케톤류, 방향족 유기 염기류, 산 무수물, 유기 산류, 무기 산류, 물 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 170 hr, 바람직하게는 1 hr 내지 80 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 200℃ 이다. 또한, 상기 반응을 촉진시키기 위해 마이크로파 조사를 사용할 수도 있다.
화합물 (IX) 은 화합물 (VII) 을 디아조화 시약 및 할로겐화제와 반응시켜 제조가능하다. 상기 디아조화 시약의 예로서는 아질산, 아질산염, 아질산 에스테르류 등을 들 수 있다. 상기 할로겐화제의 예로서는 인 할로겐화물, 숙신이미드류, 할로겐, 할로겐화수소, 할로겐화물 염, 티오닐 클로라이드 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 상기 디아조화 시약은 화합물 (VII) 1 몰당 약 1.0 내지 50 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 몰의 비율로 사용된다. 상기 할로겐화제는 화합물 (VII) 1 몰당 약 2.0 내지 200 몰, 바람직하게는 약 5.0 내지 100 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응을 유리하게는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행한다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 에스테르류, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류, 케톤류 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 30 hr, 바람직하게는 1 hr 내지 10 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 이다.
화합물 (X) 은 화합물 (IX) 을 히드라진을 이용한 치환 반응에 적용하여 제조가능하다. 히드라진의 예로서는 히드라진 카르보네이트 수용액, 히드라진 디히드로브로마이드 2수화물, 히드라진 모노히드로클로라이드, 히드라진 디히드로클로라이드, 히드라진 1수화물, 히드라진 모노히드로브로마이드, 히드라진 술페이트 등을 들 수 있다. 상기 반응을 촉진시키기 위해, 반응을 또한 산 또는 염기의 존재하에서 수행할 수도 있다. 상기 산의 예로서는 무기 산류, 유기 산류, 삼불화붕소 에테르 착물 등을 들 수 있다. 상기 염기의 예로서는 무기 염기류, 염기성 염, 유기 염기류, 금속 알콕시드류, 알칼리금속 수소화물, 금속 아미드류, 유기 리튬류 등을 들 수 있다. 상기 히드라진은 화합물 (IX) 1 몰당 약 1.0 내지 20 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 10 몰의 비율로 사용된다. 상기 산은 화합물 (IX) 1 몰당 약 0.1 내지 200 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 100 몰의 비율로 사용된다. 상기 염기는 화합물 (IX) 1 몰당 약 0.1 내지 200 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 100 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응을 유리하게는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행한다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 알콜류, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류, 술폭시드류, 에스테르류, 케톤류, 방향족 유기 염기류, 산 무수물, 유기 산류, 무기 산류, 물 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 30 hr, 바람직하게는 1 hr 내지 10 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 이다.
Xb 및 Xd 가 탄소 원자이고, Xa 및 Xc 가 질소 원자인 화합물 (III-e) 는 화합물 (X) 및 화합물 (XI) 을 산 또는 염기의 존재하에서 축합하여 제조가능하다. 상기 산의 예로서는 무기 산류, 유기 산류, 삼불화붕소 에테르 착물 등을 들 수 있다. 상기 염기의 예로서는 무기 염기류, 염기성 염, 유기 염기류, 금속 알콕시드류, 알칼리금속 수소화물, 금속 아미드류, 유기 리튬류 등을 들 수 있다. 화합물 (XI) 은 화합물 (X) 1 몰당 약 1.0 내지 20 몰, 바람직하게는 약 2.0 내지 10 몰의 비율로 사용된다. 상기 산은 화합물 (X) 1 몰당 약 0.1 내지 200 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 100 몰의 비율로 사용된다. 상기 염기는 화합물 (X) 1 몰당 약 0.1 내지 200 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 100 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 알콜류, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류, 술폭시드류, 에스테르류, 케톤류, 방향족 유기 염기류, 산 무수물, 유기 산류, 무기 산류, 물 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 170 hr, 바람직하게는 1 hr 내지 80 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 200℃ 이다. 또한, 상기 반응을 촉진시키기 위해 마이크로파 조사를 사용할 수도 있다.
화합물 (XIII) 은 화합물 (VII) 및 화합물 (XII) 을 산 또는 염기의 존재하에서 축합하여 제조가능하다. 상기 산의 예로서는 무기 산류, 유기 산류, 삼불화붕소 에테르 착물 등을 들 수 있다. 상기 염기의 예로서는 무기 염기류, 염기성 염, 금속 알콕시드류, 알칼리금속 수소화물, 금속 아미드류, 유기 리튬류 등을 들 수 있다. 화합물 (XII) 은 화합물 (VII) 1 몰당 약 1.0 내지 20 몰, 바람직하게는 약 2.0 내지 10 몰의 비율로 사용된다. 상기 산은 화합물 (VII) 1 몰당 약 0.1 내지 200 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 100 몰의 비율로 사용된다. 상기 염기는 화합물 (VII) 1 몰당 약 0.1 내지 200 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 100 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 알콜류, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류, 술폭시드류, 에스테르류, 케톤류, 방향족 유기 염기류, 산 무수물, 유기 산류, 무기 산류, 물 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 170 hr, 바람직하게는 1 hr 내지 80 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 200℃ 이다. 또한, 상기 반응을 촉진시키기 위해 마이크로파 조사를 사용할 수도 있다.
화합물 (XIV) 은 화합물 (XIII) 및 히드록실아민을 산 또는 염기의 존재하에서 축합하여 제조가능하다. 히드록실아민으로서는, 히드록실아민 수용액, 히드록실암모늄 클로라이드, 히드록실암모늄 옥살레이트, 히드록실암모늄 포스페이트, 히드록실암모늄 술페이트 등을 언급할 수 있다. 상기 산의 예로서는 무기 산류, 유기 산류, 삼불화붕소 에테르 착물 등을 들 수 있다. 상기 염기의 예로서는 무기 염기류, 염기성 염, 유기 염기류, 금속 알콕시드류, 알칼리금속 수소화물, 금속 아미드류, 유기 리튬류 등을 들 수 있다. 상기 히드록실아민은 화합물 (XIII) 1 몰당 약 1.0 내지 20 몰, 바람직하게는 약 2.0 내지 10 몰의 비율로 사용된다. 상기 산은 화합물 (XIII) 1 몰당 약 0.1 내지 200 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 100 몰의 비율로 사용된다. 상기 염기는 화합물 (XIII) 1 몰당 약 0.1 내지 200 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 100 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 알콜류, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류, 술폭시드류, 에스테르류, 케톤류, 방향족 유기 염기류, 산 무수물, 유기 산류, 무기 산류, 물 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 170 hr, 바람직하게는 1 hr 내지 80 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 200℃ 이다. 또한, 상기 반응을 촉진시키기 위해 마이크로파 조사를 사용할 수도 있다.
또한, 화합물 (XIV) 을 또한 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [제 4 판 Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 20, 353-354 페이지 (The Chemical Society of Japan Ed.)] 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조하는 것도 가능하다.
Xa 및 Xd 가 탄소 원자이고, Xb 및 Xc 는 질소 원자인 화합물 (III-f) 은 화합물 (XIV) 을 탈수제의 존재하에서 고리화 반응에 적용하여 제조가능하다. 탈수제의 예로서는 오산화이인, 옥시염화인, 오염화인, 트리페닐포스핀, 포스겐, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 알루미나, 폴리인산, 아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드, 이산화나트륨, 티오닐 클로라이드, 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 트리플루오로아세트산 무수물 등을 들 수 있다. 탈수제는 화합물 (XIV) 1 몰당 약 1.0 내지 50 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류, 에스테르류, 케톤류 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 30 hr, 바람직하게는 1 hr 내지 10 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 이다.
화합물 (XVI) 은 화합물 (XV) 을 아미노화 시약과 반응시켜 제조가능하다. 아미노화 시약의 예로서는, O-메시틸렌술포닐히드록실아민, O-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민, 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 이들 시약은, 예를 들어, 문헌 [J. Org. Chem., vol. 38, 1239 페이지 (1973)], [J. Org. Chem., vol. 68, 7119 페이지 (2003)] 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조가능하다. 상기 아미노화 시약은 화합물 (XV) 1 몰당 약 1.0 내지 20 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 알콜류, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류, 술폭시드류 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 170 hr, 바람직하게는 1 hr 내지 80 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 20℃ 내지 80℃ 이다.
Xa, Xb 및 Xc 가 탄소 원자이고, Xd 가 질소 원자인 화합물 (III-g) 은 염기의 존재하에서의 화합물 (XVI) 및 화합물 (XVII) 의 축합 반응으로 제조가능하다. 상기 염기의 예로서는 무기 염기류, 염기성 염, 유기 염기류, 금속 알콕시드류 등을 들 수 있다. 상기 염기는 화합물 (XVI) 1 몰당 약 1.0 내지 20 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 5.0 몰의 비율로 사용된다. 화합물 (XVII) 은 화합물 (XVI) 1 몰당 약 1.0 내지 20 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 5.0 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 알콜류, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류, 술폭시드류 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 50 hr, 바람직하게는 1 hr 내지 25 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃ 이다.
Xa, Xb 및 Xc 가 탄소 원자이고, Xd 가 질소 원자인 화합물 (III-h) 은 화합물 (III-g) 을 탈탄산 반응에 적용하여 제조가능하다. 상기 탈탄산 반응은 자체 공지된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 실시가능한데, 예를 들어, 산을 이용한 방법, 이와 유사한 방법 등을 언급할 수 있다. 상기 산의 예로서는 무기 산류, 유기 산류 등을 들 수 있다. 상기 산은 화합물 (III-g) 1 몰당 약 0.0001 내지 20 몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 5.0 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 유리하게는 용매 부재하에서 또는 상기 반응에 불활성인 용매 중에서 수행한다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 알콜류, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 술폭시드류, 유기 산류, 무기 산류, 물 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 200 hr, 바람직하게는 30 분 내지 100 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다.
R5 가 카르복실산인 화합물 (III-h) 을 에스테르화하면, 이의 에스테르 형태가 수득된다. 상기 에스테르화 반응은, 예를 들어, 문헌 [제 4 판 Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 22, 43-54 페이지 (The Chemical Society of Japan Ed.)] 에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 실시가능하다.
Xa 및 Xc 가 탄소 원자이고, Xb 및 Xd 가 질소 원자인 화합물 (III-i) 은 염기의 존재하에서의 화합물 (XVI) 및 화합물 (XVIII) 의 축합 반응으로 제조가능하다. 상기 염기의 예로서는 무기 염기류, 염기성 염, 유기 염기류, 금속 알콕시드류 등을 들 수 있다. 상기 염기는 화합물 (XVI) 1 몰당 약 1.0 내지 20 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 5.0 몰의 비율로 사용된다. 화합물 (XVIII) 은 화합물 (XVI) 1 몰당 약 1.0 내지 20 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 5.0 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 알콜류, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류, 술폭시드류 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 50 hr, 바람직하게는 1 hr 내지 25 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃ 이다.
화합물 (XIX) 은 화합물 (XV) 을 염기의 존재하에서 포르밀화 시약 또는 아실화 시약과 반응시켜 제조가능하다. 상기 염기의 예로서는 유기 염기류, 금속 알콕시드류, 알칼리금속 수소화물, 금속 아미드류, 유기 리튬류 등을 언급할 수 있다. 상기 포르밀화 시약의 예로서는, N,N-디메틸포름아미드, N-포르밀피페리딘, N-포르밀모르폴린, 포름산 에틸 등과 같은 포름산 에스테르, 등을 들 수 있고, 아실화 시약의 예로서는, N,N-디메틸벤즈아미드 등과 같은 아미드류 등을 들 수 있다. 상기 염기는 화합물 (XV) 1 몰당 약 1.0 내지 50 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 10 몰의 비율로 사용된다. 상기 포르밀화 시약 또는 아실화 시약은 화합물 (XV) 1 몰당 약 1.0 내지 50 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 10 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 24 hr, 바람직하게는 30 분 내지 10 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 25℃ 이다.
부가적으로, 화합물 (XIX) 을 또한 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 3597 페이지 (1997)], [J. Org. Chem., vol. 56, 2866 페이지 (1991)] 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조하는 것도 가능하다.
화합물 (XX) 은 화합물 (XIX) 및 히드록실아민을 산 또는 염기의 존재하에서 축합하여 제조가능하다. 상기 축합 반응은 화합물 (XIII) 로부터 화합물 (XIV) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 수행가능하다.
화합물 (XXI) 은 화합물 (XX) 을 아미노화 시약과 반응시켜 제조가능하다. 상기 아미노화 반응은 화합물 (XV) 로부터 화합물 (XVI) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 수행가능하다.
Xb 및 Xc 가 탄소 원자이고, Xa 및 Xd 가 질소 원자인 화합물 (III-j) 은 화합물 (XXI) 을 고리화 반응에 적용하여 제조가능하다. 상기 고리화 반응을 위해서는, 예를 들어, 가열에 의한 방법, 산을 이용한 방법, 탈수제를 이용한 방법, 이와 유사한 방법 등이 사용된다. 가열에 의한 고리화는 유리하게는 용매 부재하에서 또는 상기 반응에 불활성인 용매 중에서 수행한다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 유기 산류, 무기 산류, 물 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 100 hr, 바람직하게는 1 hr 내지 10 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 50℃ 내지 300℃, 바람직하게는 100℃ 내지 200℃ 이다.
산을 이용한 고리화를 위해서는, 예를 들어, 무기 산류, 유기 산류, 삼불화붕소 에테르 착물 등이 사용된다. 상기 산은 화합물 (XXI) 1 몰당 약 0.05 내지 100 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 10 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 유리하게는 용매 부재하에서 또는 상기 반응에 불활성인 용매 중에서 수행한다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 술폭시드류, 유기 산류, 무기 산류, 물 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 100 hr, 바람직하게는 30 분 내지 12 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다.
탈수제를 이용하여 고리화할 때, 탈수제의 예로서는 오산화이인, 옥시염화인, 오염화인, 트리페닐포스핀, 포스겐, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 알루미나, 이산화나트륨, 티오닐 클로라이드, 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 트리플루오로아세트산 무수물, 아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드, 폴리인산 등을 들 수 있다. 상기 탈수제는 화합물 (XXI) 1 몰당 약 1.0 내지 100 몰, 바람직하게는 약 5.0 내지 30 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 유리하게는 용매 부재하에서 또는 상기 반응에 불활성인 용매 중에서 수행한다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 케톤류, 산 무수물 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 100 hr, 바람직하게는 1 hr 내지 50 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 10℃ 내지 300℃, 바람직하게는 20℃ 내지 150℃ 이다.
화합물 (XXIII) 은 화합물 (XXII) (이 때, P7 또는 P8 로 표시되는 기는 P1 또는 P2 로 표시되는 기에 대해 정의된 바와 같음) 을 할로겐화제와 반응시켜 제조가능하다. 상기 할로겐화제의 예로서는 인 할로겐화물, 숙신이미드류, 할로겐, 티오닐 클로라이드, 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 상기 할로겐화제는 화합물 (XXII) 1 몰당 약 1.0 내지 100 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 10 몰의 비율로 사용된다. 상기 반응을 촉진시키기 위해, 상기 반응을 염기의 존재하에서 수행할 수 있다. 상기 염기의 예로서는 무기 염기류, 염기성 염 등을 언급할 수 있다. 당해 반응은 유리하게는 용매 부재하에서 또는 상기 반응에 불활성인 용매 중에서 수행한다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 알콜류, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류, 술폭시드류, 산 무수물, 유기 산류, 무기 산류, 물 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 50 hr, 바람직하게는 30 분 내지 12 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 10℃ 내지 100℃ 이다.
Xa, Xc 및 Xd 가 탄소 원자이고, Xb 가 황 원자인 화합물 (III-k) 은 화합물 (XXIII) 을 티오아미드 (XXIV) 와 반응시켜 제조가능하다. 상기 반응은 일반적으로 염기의 존재하에서 수행한다. 상기 염기의 예로서는 무기 염기류, 염기성 염, 방향족 아민류, 3차 아민류, 알칼리금속 수소화물, 금속 아미드류, 금속 알콕시드류 등을 들 수 있다. 금속 촉매를 이용하여 상기 반응을 촉진시키는 것도 가능하다. 금속 촉매로서는, 리간드를 가진 각종 금속 복합체가 사용되는데, 예를 들어, 팔라듐 화합물, 니켈 화합물, 로듐 화합물, 코발트 화합물, 구리 화합물, 백금 화합물 등을 언급할 수 있다. 이들 중에서, 팔라듐 화합물, 니켈 화합물 및 구리 화합물이 바람직하다. 티오아미드 (XXIV) 의 사용량은 화합물 (XXIII) 1 몰당 약 0.8 내지 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 몰이다. 상기 염기의 사용량은 화합물 (XXIII) 1 몰당 약 1.0 내지 20 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 5.0 몰이다. 상기 금속 촉매의 사용량은 화합물 (XXIII) 1 몰당 약 0.000001 내지 5 몰, 바람직하게는 약 0.0001 내지 1 몰이다. 산소에 불안정한 금속 촉매를 당해 반응에 사용하는 경우, 상기 반응을 바람직하게는, 예를 들어, 아르곤 가스, 질소 가스 등과 같은 불활성 가스 스트림 중에서 수행한다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 알콜류, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류, 에스테르류, 술폭시드류, 술포란, 헥사메틸포스포라미드, 물 등과 같은 용매, 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 온도는 일반적으로 -10℃ 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다. 반응 시간은 화합물 (XXIII), 티오아미드 (XXIV), 염기, 금속 촉매 및 용매의 종류, 반응 온도 등에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 100 hr, 바람직하게는 30 분 내지 50 hr 이다.
화합물 (III-l) 은 화합물 (III-m) 을 환원 반응에 적용하여 제조가능하다. 상기 환원 반응은 화합물 (V) 로부터 화합물 (VI) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 수행가능하다.
화합물 (III-m) 은 화합물 (III-l) 을 산화 반응에 적용하여 제조가능하다. 상기 산화 반응은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [제 4 판 Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 23, 1-550 페이지 (The Chemical Society of Japan Ed.)] 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 실시가능하다. 예를 들어, 산화제를 이용한 산화 반응, 옥살릴 클로라이드 및 디메틸 술폭시드를 이용한 스베른 (Swern) 산화 반응, 크롬산을 이용한 산화 반응, 과루테늄산(VII) 테트라-n-프로필암모늄 및 N-메틸모르폴린 N-옥시드를 이용한 산화 반응 등을 언급할 수 있다. 상기 산화제의 예로서는, 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산 (MCPBA), 과아세트산 등과 같은 유기 과산, 과염소산 리튬, 과염소산 은, 과염소산 테트라부틸암모늄 등과 같은 과염소산염, 과요오드산 나트륨, 데스-마틴 (Dess-Martin) 퍼요오디난 (periodinane), o-요오독시벤조산 (IBX) 등과 같은 과요오드산류, 이산화망간, 과망간산칼륨 등과 같은 망간산, 테트라아세트산 납 등과 같은 납류, 클로로크롬산 피리디늄, 2크롬산 피리디늄 등과 같은 크롬산염, 아실 니트레이트, 사산화이질소 등과 같은 무기 질소 화합물, 할로겐, N-브로모숙신이미드 (NBS), N-클로로숙신이미드 (NCS) 등과 같은 할로겐 화합물, 술푸릴 클로라이드, 클로라민 T, 산소, 과산화수소 등을 들 수 있다. 상기 산화제는 화합물 (III-l) 1 몰당 약 0.8 내지 20 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 5.0 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 상기 용매는 반응이 진행하는 한 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류, 술폭시드류, 에스테르류, 물 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 100 hr, 바람직하게는 30 분 내지 50 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 150℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 100℃ 이다.
화합물 (III-m) 은 또한 화합물 (III-n) 으로부터 공지의 탄소 사슬 연장 반응에 따라 제조가능하다. 상기 탄소 사슬 연장 반응은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [제 4 판 Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 22, 14-30 페이지 (The Chemical Society of Japan Ed.)] 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 실시가능하다.
화합물 (III-n) 은 화합물 (III-o) 를 할로겐화제와 반응시켜 제조가능하다. 상기 할로겐화는 화합물 (XXII) 로부터 화합물 (XXIII) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 수행가능하다.
화합물 (III-p) 는 화합물 (III-l) 을 산화 반응에 적용하여 제조가능하다. 상기 산화 반응은 화합물 (III-l) 로부터 화합물 (III-m) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 수행가능하다.
화합물 (III-p) 는 또한 화합물 (III-m) 을 환원 반응에 적용하여 제조가능하다. 상기 환원 반응은 화합물 (V) 로부터 화합물 (VI) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 수행가능하다.
화합물 (III-p) 는 또한 화합물 (III-n) 으로부터 공지의 포르밀화 반응에 따라 제조가능하다. 상기 포르밀화 반응은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [제 4 판 Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 21, 23-43 페이지 (The Chemical Society of Japan Ed.)] 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 실시가능하다.
화합물 (XXV) 은 화합물 (III-p) 를 메틸화제와 반응시키고, 상기 화합물을 탈수 반응에 적용시켜 제조가능하다. 상기 메틸화제의 예로서는 메틸리튬, 메틸마그네슘 브로마이드 등을 들 수 있다. 상기 메틸화제는 화합물 (III-p) 1 몰당 약 1.0 내지 20 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 30 hr, 바람직하게는 1 hr 내지 10 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 20℃ 이다.
탈수 반응을 위해서는, 예를 들어, 가열에 의한 방법, 산을 이용한 방법, 탈수제를 이용한 방법, 이와 유사한 방법 등이 사용된다. 가열에 의한 탈수는 유리하게는 용매 부재하에서 또는 상기 반응에 불활성인 용매 중에서 수행한다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 유기 산류, 무기 산류, 물 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 100 hr, 바람직하게는 1 hr 내지 10 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 50℃ 내지 300℃, 바람직하게는 100℃ 내지 200℃ 이다.
산을 사용하는 경우, 예를 들어, 무기 산류, 유기 산류, 삼불화붕소 에테르 착물 등이 사용된다. 상기 산은 화합물 (III-p) 1 몰당 약 0.05 내지 100 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 10 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 유리하게는 용매 부재하에서 또는 상기 반응에 불활성인 용매 중에서 수행한다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 술폭시드류, 유기 산류, 무기 산류, 물 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 100 hr, 바람직하게는 30 분 내지 12 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다.
탈수제를 사용하는 경우, 탈수제의 예로서는 오산화이인, 옥시염화인, 오염화인, 트리페닐포스핀, 포스겐, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 알루미나, 이산화나트륨, 티오닐 클로라이드, 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 트리플루오로아세트산 무수물, 아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드, 폴리인산 등을 들 수 있다. 상기 탈수제는 화합물 (III-p) 1 몰당 약 1.0 내지 100 몰, 바람직하게는 약 5.0 내지 30 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 용매 부재하에서 또는 상기 반응에 불활성인 용매 중에서 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 케톤류, 산 무수물 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 100 hr, 바람직하게는 1 hr 내지 50 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 10℃ 내지 300℃, 바람직하게는 20℃ 내지 150℃ 이다.
화합물 (XXV) 은 또한 화합물 (III-p) 를 메틸렌화 반응에 적용하여 제조가능하다. 상기 메틸렌화 반응은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [제 4 판 Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 19, 53-101 페이지 (The Chemical Society of Japan Ed.)], [제 4 판 Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 25, 273-275 페이지 (The Chemical Society of Japan Ed.)] 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 실시가능하다.
화합물 (XXVI) 은 화합물 (XXV) 을 수산화 반응에 적용하여 제조가능하다. 상기 수산화 반응은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [제 4 판 Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 20, 39-44 페이지 (The Chemical Society of Japan Ed.)], [제 4 판 Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 26, 9-15 페이지 (The Chemical Society of Japan Ed.)], [Chem. Rev., vol. 94, 2483 페이지 (1994)] 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 실시가능하다.
화합물 (XXVII) 은 화합물 (XXVI) 을 폐환 반응에 적용하여 제조가능하다. 상기 폐환 반응은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [제 4 판 Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 20, 218-224 페이지 (The Chemical Society of Japan Ed.)] 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 실시가능하다.
화합물 (XXVII) 은 화합물 (XXV) 을 에폭시화 반응에 적용하여 제조가능하다. 상기 에폭시화 반응은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [제 4 판 Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 20, 213-215 페이지 (The Chemical Society of Japan Ed.)], [제 4 판 Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 26, 8-9 페이지 (The Chemical Society of Japan Ed.)] 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 실시가능하다.
화합물 (XXVIII-a) 는 화합물 (XXVII) 을, 알킬포스폰산 디에스테르의 염기 처리에 의해 생성한 포스포네이트 탄소음이온 (carbanion) 과 반응시켜 제조가능하다. 알킬포스폰산 디에스테르로서는, 디에틸 시아노메틸포스포네이트, 디에틸 (1-시아노에틸)포스포네이트 등이 사용된다. 상기 알킬포스폰산 디에스테르는 화합물 (XXVII) 1 몰당 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 비율로 사용된다. 상기 염기의 예로서는 금속 알콕시드류, 알칼리금속 수소화물, 금속 아미드류 등을 들 수 있다. 상기 염기는 화합물 (XXVII) 1 몰당 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 알콜류, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 30 분 내지 50 hr, 바람직하게는 1 hr 내지 10 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다.
화합물 (XXX) 은 화합물 (III-p) 를 알킬포스폰산 디에스테르의 염기 처리에 의해 생성한 포스포네이트 탄소음이온과 반응시켜 제조가능하다. 알킬포스폰산 디에스테르로서는, 에틸 디에틸포스포노아세테이트 등이 사용된다. 상기 알킬포스폰산 디에스테르는 화합물 (III-p) 1 몰당 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 비율로 사용된다. 상기 염기의 예로서는 금속 알콕시드류, 알칼리금속 수소화물, 금속 아미드류 등을 들 수 있다. 상기 염기는 화합물 (III-p) 1 몰당 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 알콜류, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 30 분 내지 50 hr, 바람직하게는 1 hr 내지 10 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다.
화합물 (XXX) 은 또한, 화합물 (III-p) 를, 식 R3mCH2CO2R4d 로 표시되는 에스테르의 염기 처리에 의해 생성한 탄소음이온과 반응시키고, 상기 화합물을 탈수 반응에 적용시켜 제조가능하다. 상기 에스테르의 예로서는 에틸 아세테이트, 에틸 프로피오네이트, 메틸 페녹시아세테이트 등을 들 수 있다. 상기 에스테르는 화합물 (III-p) 1 몰당 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 비율로 사용된다. 상기 염기의 예로서는 금속 알콕시드류, 알칼리금속 수소화물, 금속 아미드류 등을 들 수 있다. 상기 염기는 화합물 (III-p) 1 몰당 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 알콜류, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 30 분 내지 50 hr, 바람직하게는 1 hr 내지 10 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 200℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 50℃ 이다. 상기 탈수 반응은 화합물 (III-p) 로부터 화합물 (XXV) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 수행가능하다.
식 R3mCH2CO2R4d 로 표시되는 에스테르로서는, 시판중인 제품을 이용할 수도 있고 또는 자체 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법으로 제조할 수도 있다.
화합물 (XXX) 는 또한 화합물 (III-n) 을 금속 촉매의 존재하에서 화합물 (XXIX) 과 축합시켜 제조할 수도 있다. 금속 촉매로서는, 리간드를 가진 각종 금속 복합체가 사용되는데, 예를 들어, 팔라듐 화합물, 니켈 화합물, 로듐 화합물, 코발트 화합물, 구리 화합물, 백금 화합물 등을 언급할 수 있다. 이들 중에서, 팔라듐 화합물, 니켈 화합물 및 구리 화합물이 바람직하다. 화합물 (XXIX) 은 화합물 (III-n) 1 몰당 약 0.8 내지 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 몰의 비율로 사용된다. 상기 금속 촉매는 화합물 (III-n) 1 몰당 약 0.000001 내지 5 몰, 바람직하게는 약 0.0001 내지 1 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응을 바람직하게는 염기의 존재하에서 수행한다. 상기 염기의 예로서는 무기 염기류, 염기성 염, 유기 염기류, 금속 알콕시드류, 알칼리금속 수소화물, 금속 아미드류 등을 언급할 수 있다. 상기 염기는 화합물 (III-n) 1 몰당 약 1.0 내지 20 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 5.0 몰의 비율로 사용된다. 산소에 불안정한 금속 촉매를 당해 반응에 사용하는 경우, 상기 반응을 바람직하게는, 예를 들어, 아르곤 가스, 질소 가스 등과 같은 불활성 가스 스트림 중에서 수행한다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 알콜류, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류, 술폭시드류, 에스테르류, 물 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 100 hr, 바람직하게는 30 분 내지 50 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -10℃ 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다.
화합물 (XXX) 은 또한 화합물 (XXXII) 로부터 공지의 치환기 변환 반응에 따라 제조할 수도 있다. 예를 들어, 시아노를 알칼리성 또는 산성 조건 하에서 가수분해하여 카르복시를 생성하고, 바람직할 경우 상기 카르복시를 에스테르화하는 방법 등을 이용한다.
화합물 (XXXII) 은 화합물 (III-n) 및 화합물 (XXXI) 을 금속 촉매의 존재하에서 축합하여 제조가능하다. 상기 축합 반응은 화합물 (III-n) 으로부터 화합물 (XXX) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 수행가능하다.
화합물 (XXXII) 은 또한 화합물 (XXX) 로부터 공지의 치환기 변환 반응에 따라 제조할 수도 있다. 예를 들어, 에스테르 또는 카르복시를 아미드화하여 카르복스아미드를 생성하고, 상기 카르복스아미드를 탈수 반응에 적용하는 방법 등을 이용한다.
화합물 (XXVIII-a) 는 화합물 (XXX) 을 트리메틸술폭소늄의 염기 처리에 의해 생성한 트리메틸술폭소늄 일리드 (ylide) 와 반응시켜 제조가능하다. 트리메틸술폭소늄으로서는, 트리메틸술폭소늄 브로마이드, 트리메틸술폭소늄 요오다이드 등이 사용된다. 상기 트리메틸술폭소늄은 화합물 (XXX) 1 몰당 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 비율로 사용된다. 상기 염기의 예로서는 금속 알콕시드류, 알칼리금속 수소화물, 금속 아미드류 등을 들 수 있다. 상기 염기는 화합물 (XXX) 1 몰당 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 알콜류, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 30 분 내지 50 hr, 바람직하게는 1 hr 내지 10 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다.
화합물 (XXVIII-a) 는 또한 화합물 (XXX) 을 디아조 화합물과 반응시켜 제조할 수도 있다. 디아조 화합물로서는, 디아조메탄, 2-디아조프로판, 디아조디페닐메탄, 메틸 디아조아세테이트 등이 사용된다. 상기 디아조 화합물은 화합물 (XXX) 1 몰당 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 비율로 사용된다. 상기 반응은, 예를 들어, 금속 촉매를 사용한 방법, 광조사를 이용한 방법, 이와 유사한 방법 등에 의해 실시한다. 상기 금속 촉매의 예로서는 팔라듐 화합물 [예컨대: 아세트산팔라듐(II)], 구리 화합물 [예컨대: 구리(II) 아세틸아세토네이트, 염화구리(II) 등] 등을 들 수 있다. 상기 금속 촉매는 화합물 (XXX) 1 몰당 약 0.000001 내지 5 몰, 바람직하게는 약 0.0001 내지 1 몰의 비율로 사용된다. 산소에 불안정한 금속 촉매를 당해 반응에 사용하는 경우, 상기 반응을 바람직하게는, 예를 들어, 아르곤 가스, 질소 가스 등과 같은 불활성 가스 스트림 중에서 수행한다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 알콜류, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 30 분 내지 50 hr, 바람직하게는 1 hr 내지 10 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다.
화합물 (XXVIII-a) 는 또한 화합물 (XXX) 을, 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Synthesis, vol. 4, 533 페이지 (2002)], [Tetrahedron, vol 37., 3229 페이지 (1981)], [Bull. Chem. Soc. Jpn., vol. 53, 160 페이지 (1980)], [Tetrahedron Lett., vol. 40, 3225 페이지 (1999)] 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 시클로알킬화 반응에 적용하여 제조가능하다.
화합물 (XXVIII-a) 은 또한 공지의 치환기 변환 반응에 따라 화합물 (XXXIII-a) 로부터 제조할 수도 있다. 상기 치환기 변환 반응은 화합물 (XXXII) 로부터 화합물 (XXX) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 수행가능하다.
화합물 (XXXIII-a) 는 화합물 (XXXII) 을 시클로알킬화 반응에 적용하여 제조가능하다. 상기 시클로알킬화 반응은 화합물 (XXX) 로부터 화합물 (XXVIII-a) 를 제조하는 방법과 유사한 방법으로 수행가능하다.
화합물 (XXXIII-a) 는 또한 화합물 (XXVIII-a) 로부터 공지의 치환기 변환 반응에 따라 제조할 수도 있다. 상기 치환기 변환 반응은 화합물 (XXX) 로부터 화합물 (XXXII) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 수행가능하다.
화합물 (XXVIII-b) 는 화합물 (XXXIII-b) 로부터 공지의 치환기 변환 반응에 따라 제조할 수 있다. 상기 치환기 변환 반응은 화합물 (XXXII) 로부터 화합물 (XXX) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 수행가능하다.
화합물 (XXVIII-c) 는 화합물 (XXVIII-b) 로부터 공지의 탄소 사슬 연장 반응에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (XXVIII-b) 의 카르복시 또는 알콕시-카르보닐을 환원 반응에 적용하여 알콜 형태를 생성하고, 이를 그 후 할로겐화 및 시안화에 적용하고, 시아노를 알칼리성 또는 산성 조건 하에서 가수분해하여 카르복시를 생성하거나, 또는 상기 카르복시를 에스테르 형태로 유도하는 반응 등을 이용한다.
화합물 (XXXIII-b) 는 화합물 (XXVIII-b) 로부터 공지의 치환기 변환 반응에 따라 제조할 수 있다. 상기 치환기 변환 반응은 화합물 (XXX) 로부터 화합물 (XXXII) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 수행가능하다.
화합물 (XXXIII-c) 는 화합물 (XXXIII-b) 로부터 공지의 탄소 사슬 연장 반응에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 시아노를 알칼리성 또는 산성 조건 하에서 가수분해하여 카르복시를 생성하거나, 또는 상기 카르복시를 에스테르 형태로 유도한 후, 환원 반응에 적용하여 알콜 형태를 생성하고, 그 후 할로겐화 및 시안화에 적용하는 반응 등을 이용한다.
m 이 1 또는 2 인 화합물 (XXXIV) 는 화합물 (XXVIII-b) 또는 (XXVIII-c) 를 환원 반응에 적용하여 제조가능하다. 상기 환원 반응은 화합물 (V) 로부터 화합물 (VI) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 수행가능하다.
m 이 1 또는 2 인 화합물 (XXXV) 는 화합물 (XXXIV) 를 산화 반응에 적용하여 제조가능하다. 상기 산화 반응은 화합물 (III-l) 로부터 화합물 (III-m) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 수행가능하다.
m 이 1 또는 2 인 화합물 (XXXVI) 는 화합물 (XXXV) 및 히드록실아민을 산 또는 염기의 존재하에서 축합하여 제조가능하다. 상기 축합 반응은 화합물 (XIII) 로부터 화합물 (XIV) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 수행가능하다.
화합물 (XXXVII) 는 화합물 (XXXVI) 를 환원 반응에 적용하여 제조가능하다. 상기 환원 반응은 화합물 (V) 로부터 화합물 (VI) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 수행가능하다.
화합물 (XXXVII) 은 또한 화합물 (XXXIV) 로부터 공지의 치환기 변환 반응에 따라 제조할 수도 있다. 예를 들어, 히드록시를 이탈기로 변환한 후, 아민과의 치환 반응에 적용하는 것을 포함하는 방법, 상기 이탈기를 아지드와의 치환 반응에 적용하고, 아지도를 아미노로 환원시키는 것을 포함하는 방법, 히드록시를 Mitsunobu 반응으로 프탈이미도로 변환시키고, 프탈산을 제거하는 것을 포함하는 방법, 히드록시를 알데히드로 산화시키고, 알데히드를 환원성 아미노화 반응에 적용하는 것을 포함하는 방법 등을 이용한다.
화합물 (XXXVII) 은 또한 화합물 (XXXIII-b) 또는 화합물 (XXXIII-c) 를 환원 반응에 적용하여 제조가능하다. 상기 환원 반응은 화합물 (V) 로부터 화합물 (VI) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 수행가능하다.
화합물 (I) 은 화합물 (XXXVII) 을 카르복실산, 이의 염 또는 이의 반응성 유도체 또는 이소시아네이트와 반응시켜 제조가능하다. 상기 카르복실산의 예로서는 식 R1-COOH 로 표시되는 화합물을 들 수 있다. 카르복실산의 상기 반응성 유도체의 예로서는, 산 염화물, 산 브롬화물 등과 같은 산 할로겐화물, 피라졸, 이미다졸, 벤조트리아졸 등과 같은 산 아미드류, 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 부티르산 무수물 등과 같은 산 무수물, 산 아지드류, 디에톡시인산 에스테르, 디페녹시인산 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 시아노메틸 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, N-히드록시숙신이미드와의 에스테르, N-히드록시프탈이미드와의 에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸과의 에스테르, 6-클로로-1-히드록시벤조트리아졸과의 에스테르, 1-히드록시-1H-2-피리돈과의 에스테르 등과 같은 활성 에스테르, 2-피리딜 티오에스테르, 2-벤조티아졸릴 티오에스테르 등과 같은 활성 티오에스테르, 등을 들 수 있다. 상기 반응성 유도체를 사용하는 대신에, 카르복실산 또는 이의 염을 적당한 축합제의 존재하에서 화합물 (XXXVII) 과 직접 반응시킬 수도 있다. 상기 축합제의 예로서는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (WSC) 히드로클로라이드 등과 같은 N,N'-이치환 카르보디이미드류, N,N'-카르보닐디이미다졸 등과 같은 아조라이드(azolide)류, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 옥시염화인, 알콕시아세틸렌 등과 같은 탈수제, 2-클로로메틸피리디늄 요오다이드, 2-플루오로-1-메틸피리디늄 요오다이드 등과 같은 2-할로게노피리디늄 염 등을 들 수 있다. 이러한 축합제를 사용하는 경우, 상기 반응은 카르복실산의 반응성 유도체를 거쳐 진행하는 것으로 여겨진다. 이소시아네이트로서는, 예를 들어, 식 R1-NCO 로 표시되는 화합물을 언급할 수 있다. 상기 카르복실산, 이의 염 또는 이의 반응성 유도체, 또는 상기 이소시아네이트는 화합물 (XXXVII) 1 몰당 일반적으로 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 유기 염기류 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 상기 반응에 의해 산성 물질이 방출되는 경우, 상기 반응을 탈산성화제의 존재하에서 수행하여 상기 산성 물질을 반응계로부터 제거할 수 있다. 상기 탈산성화제의 예로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등과 같은 유기 염기류 등을 들 수 있다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 24 hr, 바람직하게는 30 분 내지 4 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 70℃ 이다.
화합물 (I) 은 화합물 (XXXVII) 을 탄산화제와 반응시켜 제조가능하다. 상기 탄산화 반응은, 예를 들어, 문헌 [Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), vols. 14 및 15, 230-239 페이지 (The Chemical Society of Japan Ed.)] 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 실시가능하다.
식 R1-COOH 로 표시되는 카르복실산, 이의 염 또는 이의 반응성 유도체, 또는 식 R1-NCO 로 표시되는 이소시아네이트는 시판중인 제품일 수도 있고, 또는 자체 공지된 방법, 또는 이와 유사한 방법으로 제조한 것일 수도 있다.
화합물 (I) 또는 화합물 (XXXVII) 중, R2 가 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기인 화합물은 R2 가 수소 원자인 화합물 (I) 또는 화합물 (XXXVII) 을 상응하는 알킬화제 (예컨대, 알킬 할로겐화물, 알콜의 술폰산 에스테르 등) 를 이용하여 염기의 존재하에서 알킬화 반응에 적용하여 제조가능하다. 상기 알킬화제는 화합물 (XXXVII) 1 몰당 약 1.0 내지 50 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 몰의 비율로 사용된다. 상기 염기의 예로서는 무기 염기류, 염기성 염, 유기 염기류, 금속 알콕시드류, 알칼리금속 수소화물, 금속 아미드류 등을 들 수 있다. 상기 염기는 화합물 (I) 또는 화합물 (XXXVII) 1 몰당 약 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰의 비율로 사용된다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류, 술폭시드류 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 30 분 내지 48 hr, 바람직하게는 30 분 내지 6 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 200℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 150℃ 이다.
화합물 (I), (XXVIII-a), (XXVIII-b), (XXVIII-c), (XXX), (XXXII), (XXXIII-a), (XXXIII-b), (XXXIII-c), (XXXIV), (XXXV), (XXXVI) 및 (XXXVII) 는 단일한 배위 이성질체 또는 입체이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 제조가능하다. 이들 이성질체들은, 각각 자체 공지된, 합성 방법, 분리 방법 (예컨대, 농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등), 광학 분할 방법 (예컨대, 분별 재결정, 키랄 컬럼 방법, 부분입체이성질체 방법 등), 등에 의해 각각 단일 생성물로 수득가능하다. 또한, 이들을, 문헌 [Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), vol. 14, 251-253 페이지 (The Chemical Society of Japan Ed.)], [제 4 판 Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 19, 273-274 페이지 (The Chemical Society of Japan Ed.)] 등에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 가열, 산 촉매, 전이 금속 착물, 금속 촉매, 라디칼 종 촉매, 광조사, 강염기 촉매 등을 이용하여 원하는 이성질체로 변환시킬 수 있다.
(반응 02)
Figure 112009072034166-PCT00026
Figure 112009072034166-PCT00027
Figure 112009072034166-PCT00028
화학식이 집합적으로 Xc, Xd, R6 및 R7 의 조합을 나타내는 화합물 (XXXVIII-a) [Xc:C, Xd:C, R6:-CH2-R3a, R7:-NP1P2], [Xc:C, Xd:C, R6:H, R7:-NH-CO-R3c], [Xc:C, Xd:C, R6:NO2, R7:-NH-CO-R3c], [Xc:C, Xd:C, R6:-NP3P4, R7:-NH-CO-R3c], [Xc:N, Xd:C, R6:H, R7:-NP5P6], [Xc:N, Xd:C, R6:H, R7:-N=C(R3f)N(CH3)2], [Xc:N, Xd:C, R6:H, R7:-NH-C(R3f)=N-OH], [Xc:N, Xd:C, R6:H, R7:Y], [Xc:N, Xd:C, R6:H, R7:-NH-NH2], [Xc:C, Xd:N, R6:H, R7:H], [Xc:C, Xd:N, R6:-CO-R3i, R7:H], [Xc:C, Xd:N, R6:-C(R3i)=N-OH, R7:H], [Xc:C, Xd:C, R6:H, R7:-NP7P8] 및 [Xc:C, Xd:C, R6:Y, R7:-NP7P8] (이 때, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음) 은 화합물 (III-l) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조가능하다.
화합물 (XXXVIII-b) 는 화합물 (III-m) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조가능하고, 화합물 (XXXVIII-c) 는 화합물 (III-n) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조가능하고, 화합물 (XXXVIII-d) 는 화합물 (III-o) 를 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조가능하고, 화합물 (XXXVIII-e) 는 화합물 (III-p) 를 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조가능하고, 화합물 (XXXIX) 는 화합물 (XXV) 를 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조가능하고, 화합물 (XL) 은 화합물 (XXVI) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조가능하고, 화합물 (XLI) 는 화합물 (XXVII) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조가능하고, 화합물 (XLII-a) 는 화합물 (XXVIII-a) 를 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조가능하고, 화합물 (XLIII) 는 화합물 (XXX) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조가능하고, 화합물 (XLIV) 는 화합물 (XXXII) 를 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조가능하고, 화합물 (XLV-a) 는 화합물 (XXXIII-a) 를 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조가능하고, 화합물 (XLII-c) 는 화합물 (XXVIII-c) 를 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조가능하고, 화합물 (XLII-b) 는 화합물 (XXVIII-b) 를 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조가능하고, 화합물 (XLV-b) 는 화합물 (XXXIII-b) 를 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조가능하고, 화합물 (XLV-c) 는 화합물 (XXXIII-c) 를 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조가능하고, 화합물 (XLVI) 는 화합물 (XXXIV) 를 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조가능하고, 화합물 (XLVII) 는 화합물 (XXXV) 를 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조가능하고, 화합물 (XLVIII) 는 화합물 (XXXVI) 를 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조가능하고, 화합물 (XLIX) 는 화합물 (XXXVII) 를 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조가능하고, 화합물 (L) 은 화합물 (I) 를 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조가능하다.
화합물 (III) 은 화합물 (LI) 를 고리화 반응을 포함하는 일련의 반응 단계에 적용하여 제조가능하다. 고리화 반응을 포함하는 상기 일련의 반응 단계의 예로서는, 화합물 (II) 로부터 화합물 (III-a) 또는 (III-b) 를 제조하는 방법, 화합물 (VI) 로부터 화합물 (III-c) 를 제조하는 방법, 화합물 (VII) 로부터 화합물 (III-d) 를 제조하는 방법, 화합물 (XIV) 로부터 화합물 (III-f) 를 제조하는 방법, 화합물 (X) 로부터 화합물 (III-e) 를 제조하는 방법, 화합물 (XV) 로부터 화합물 (III-g), 화합물 (III-h) 또는 화합물 (III-i) 를 제조하는 방법, 화합물 (XX) 로부터 화합물 (III-j) 를 제조하는 방법, 화합물 (XXIII) 로부터 화합물 (III-k) 를 제조하는 방법 등을 들 수 있으며, 상기 반응은 이들을 제조하는 방법들과 유사한 방법으로 실시할 수 있다.
화합물 (LIII) 은 화합물 (LII) 를 고리화 반응을 포함하는 일련의 반응 단계에 적용하여 제조가능하다. 이들 반응은 화합물 (LI) 로부터 화합물 (III) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 수행가능하다.
화합물 (LV) 는 화합물 (LIV) 를 고리화 반응을 포함하는 일련의 반응 단계에 적용하여 제조가능하다. 이들 반응은 화합물 (LI) 로부터 화합물 (III) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 수행가능하다.
화합물 (I) 은 화합물 (L) 을 고리화 반응을 포함하는 일련의 반응 단계에 적용하여 제조가능하다. 이들 반응은 화합물 (LI) 로부터 화합물 (III) 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 수행가능하다.
(반응 03)
Figure 112009072034166-PCT00029
화합물 (I-f) 는 화합물 (I) 을 할로겐화제와 반응시켜 화합물 (I-a) 를 생성한 후, 상기 화합물을 유기 보론산 또는 유기 보론산 에스테르 및 금속 촉매를 이용한 축합 반응에 적용하여 제조할 수 있다. 상기 할로겐화제의 예로서는 인 할로겐화물, 숙신이미드류, 할로겐, 티오닐 클로라이드, 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 상기 할로겐화제는 화합물 (I) 1 몰당 약 1.0 내지 100 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 10 몰의 비율로 사용된다. 상기 반응을 촉진시키기 위해, 상기 반응을 염기의 존재하에서 수행할 수 있다. 상기 염기의 예로서는 무기 염기류, 염기성 염 등을 들 수 있다. 당해 반응은 유리하게는 용매 부재하에서 또는 상기 반응에 불활성인 용매 중에서 수행한다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 알콜류, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류, 술폭시드류, 산 무수물, 유기 산류, 무기 산류, 물 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 내지 50 hr, 바람직하게는 30 분 내지 12 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 10℃ 내지 100℃ 이다.
상기 축합 반응은 화합물 (I-a) 를 금속 촉매의 존재하에서 유기 보론산 또는 유기 보론산 에스테르와 반응시켜 수행한다. 상기 유기 보론산 또는 유기 보론산 에스테르의 예로서는 식 R3o-M 으로 표시되는 화합물 (식 중, M 은 유기 보론산 또는 유기 보론산 에스테르의 붕소 원자 부분임) 을 들 수 있다. M 의 바람직한 예로서는 디히드록시보라닐기, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일기 등을 들 수 있다. 금속 촉매로서는, 팔라듐 화합물이 바람직하다. 상기 반응은 일반적으로 염기의 존재하에서 수행한다. 상기 염기의 예로서는 무기 염기류, 염기성 염 등을 들 수 있다. 상기 유기 보론산 또는 유기 보론산 에스테르는 화합물 (I-a) 1 몰당 약 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 약 0.8 내지 2.0 몰의 비율로 사용된다. 상기 금속 촉매는 화합물 (I-a) 1 몰당 약 0.000001 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 0.0001 내지 1.0 몰의 비율로 사용된다. 상기 염기는 화합물 (I-a) 1 몰당 약 1.0 내지 20 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 5.0 몰의 비율로 사용된다. 산소에 불안정한 금속 촉매를 이들 반응에 사용하는 경우, 상기 반응을 바람직하게는, 예를 들어, 아르곤 가스, 질소 가스 등과 같은 불활성 가스 스트림 중에서 수행한다. 당해 반응은 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 알콜류, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 포화 탄화수소류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류, 에스테르류, 물 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 1 분 내지 200 hr, 바람직하게는 5 분 내지 100 hr 이다. 반응 온도는 -10℃ 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다.
식 R3o-M 으로 표시되는 유기 보론산 또는 유기 보론산 에스테르로서는, 시판중인 제품을 이용할 수도 있고 또는 자체 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법으로 제조할 수도 있다.
화합물 (I-f) 는 또한 화합물 (I-a) 를 자체 공지된 원하는 치환기 교환 반응에 적용하여 제조할 수도 있다. 상기 반응은, 예를 들어, 문헌 [Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), vols. 14 및 15 (edited by the Chemical Society of Japan)] 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법으로 실시가능하다.
화합물 (I-g), (I-h), (I-i) 및 (I-j) 는 화합물 (I) 로부터 화합물 (I-f) 를 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조가능하다.
하기 식으로 표시되는 화합물:
Figure 112009072034166-PCT00030
[이 때, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염은 상기 언급한 화합물 (I) 을 수득하는 반응 단계에서 수득되는 것으로서, 이는 신규한 화합물이며, 본 발명의 화합물의 출발 물질로 사용가능하다. 바람직한 화합물로서는 하기를 들 수 있다:
1-[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민,
1-[2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)시클로프로필]메탄아민,
1-[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메탄아민,
1-[2-(2-에틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민,
1-[2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민,
1-[2-(5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민,
1-[2-(5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민,
1-[2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민,
1-[2-(7-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민,
1-[2-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)시클로프로필]메탄아민,
1-{2-[2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]시클로프로필}메탄아민,
1-[2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)시클로프로필]메탄아민,
1-[2-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-일)시클로프로필]메탄아민,
1-[2-(1,2,3-벤조티아디아졸-7-일)시클로프로필]메탄아민,
1-[2-(2,1-벤즈이소티아졸-4-일)시클로프로필]메탄아민, 이들의 광학 활성 형태, 이들의 염 등.
상기 언급한 각각의 반응에서, 출발 화합물이 아미노, 카르복시, 히드록시 또는 헤테로시클릭기를 가진 경우, 이러한 기들을 펩티드 화학 등에서 일반적으로 사용되는 보호기로 보호할 수 있다. 이러한 경우에, 반응 후 필요에 따라 보호기를 제거하여 목적 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 보호기들의 도입 및 제거는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis, 제 3 판" (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999)] 등에 기재된 방법으로 실시가능하다.
상기 언급한 화합물 (II) - (LV) 의 배위 이성질체는 이성질체화가 일어나는 시점에서, 예를 들어, 추출, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 분리 수단에 의해 단리 및 정제 할 수 있고, 이로써 순수한 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 문헌 [Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), vol. 14, pp. 251-253 (edited by the Chemical Society of Japan)], [Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), 제 4 판, vol. 19, pp. 273-274 (edited by the Chemical Society of Japan)] 등에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라, 가열, 산 촉매, 전이 금속 착물, 금속 촉매, 라디칼 종 촉매, 광조사 또는 강염기 촉매 등에 의해 이중결합의 이성질체화를 진행시켜, 대응하는 순수한 이성질체를 수득할 수 있다. 화합물 (I) 이 치환기의 종류에 따른 입체이성질체를 갖지만, 이성질체 자체 뿐만 아니라, 그들의 혼합물도 본 발명에 포함된다. 상기 언급한 반응 단계들에서, 원하는 바에 따라, 공지의 가수분해, 탈보호, 아실화 반응, 알킬화 반응, 수소화 반응, 산화 반응, 환원 반응, 탄소 사슬 연장 반응 또는 치환기 교환 반응을 개별적으로 또는 이들 중 둘 이상을 조합하여 수행하여 화합물 (I) 을 제조할 수 있다. 이들 반응은, 예를 들어, 문헌 [Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), vols. 14 및 15 (edited by the Chemical Society of Japan)] 등에 기재된 방법에 따라 실시가능하다.
화합물 (I) 은 공지의 수단, 예를 들어, 상 전이, 농축, 용매 추출, 분별 증류, 액체 전환, 결정화, 재결정, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제 할 수 있다.
화합물 (I) 이 유리 화합물로 수득되는 경우, 이를 자체 공지된 방법 또는 그를 변형한 방법으로 목적하는 염으로 변환시킬 수 있고; 반대로, 화합물 (I) 이 염으로서 수득되는 경우, 이를 자체 공지된 방법 또는 그를 변형한 방법에 의해 유리 형태 또는 또 다른 목적하는 염으로 변환시킬 수 있다.
화합물 (I) 을 프로드러그로 이용할 수도 있다. 화합물 (I) 의 프로드러그는 생체 내에서의 생리적 조건 하에서 효소, 위산, 등으로 인한 반응에 의해 화합물 (I) 로 변환되는 화합물, 즉, 효소에 의한 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 변환되는 화합물; 위산 등에 기인한 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 변환되는 화합물을 의미한다.
화합물 (I) 의 프로드러그는, 화합물 (I) 중의 아미노를 아실화, 알킬화 또는 인산화하여 수득하는 화합물 (예컨대, 화합물 (I) 중의 아미노를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 및 tert-부틸화, 등에 적용하여 수득하는 화합물); 화합물 (I) 중의 히드록시를 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화하여 수득하는 화합물 (예컨대, 화합물 (I) 중의 히드록시를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화, 등에 적용하여 수득하는 화합물); 화합물 (I) 중의 카르복시를 에스테르화 또는 아미드화하여 수득하는 화합물 (예컨대, 화합물 (I) 중의 카르복시를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 및 메틸아미드화, 등에 적용하여 수득하는 화합물) 등일 수 있다. 이들 화합물 중 어떠한 것도 자체 공지된 방법에 의해 화합물 (I) 로부터 제조할 수 있다.
화합물 (I) 에 대한 프로드러그는 또한 문헌 [IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7 (Design of Molecules), p. 163-198 (HIROKAWA SHOTEN)] 에 기재된 것들과 같은 생리적 조건 하에서 화합물 (I) 로 전환되는 것일 수도 있다.
화합물 (I) 이 광학 이성질체, 입체이성질체, 위치 이성질체, 회전 이성질체 등과 같은 이성질체를 갖는 경우에는, 임의의 이성질체 및 혼합물이 화합물 (I) 에 포함된다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 광학 이성질체를 갖는 경우, 라세미체로부터 분리된 광학 이성질체도 화합물 (I) 에 포함된다. 이들 이성질체들을 자체 공지된 합성 수단 또는 분리 수단 (예컨대, 농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등), 광학 분할 방법 (예컨대, 분별 재결정, 키랄 컬럼 방법, 부분입체이성질체 방법 등) 등에 의해 독립적인 생성물로 수득가능하다.
화합물 (I) 은, 고리 C 로 인해 부분입체이성질체를 갖는데, 트랜스 형태가 바람직하다.
화합물 (I) 은 결정일 수 있는데, 단일한 결정 및 결정 혼합물 모두 본 발명의 화합물 (I) 에 포함된다. 결정은 자체 공지된 결정화 방법에 따른 결정화에 의해 제조가능하다.
화합물 (I) 은 용매화물 (예컨대, 수화물 등) 또는 비(非)-용매화물 (예컨대, 비(非)-수화물 등) 일 수 있는데, 이들 모두 본 발명의 화합물 (I) 에 포함된다.
동위원소 (예컨대, 2H, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 로 표지된 화합물 또한 본 발명의 화합물 (I) 에 포함된다.
본 발명의 화합물 (I) 은 멜라토닌 수용체 (MT1 수용체, MT2 수용체) 에 높은 친화성을 나타낸다. 화합물 (I) 은 멜라토닌 아고니스트로 작용하고, 멜라토닌 수용체 친화성 등과 같은 생리 활성을 가지며, 독성 (예컨대, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심장 독성, 약물 상호작용, 발암성 등) 이 낮고, 안정성 및 생체내 동태 (흡수, 분포, 대사, 배설 등) 도 우수하여, 의약품으로서 유용하다. 화합물 (I) 은 포유동물 (예컨대, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 사람 등) 에서 멜라토닌 아고니스트로 작용하여, 멜라토닌 수용체에 대한 결합 친화성을 가진 조성물, 특히, 멜라토닌 수용체 아고니스트로서 유용하고, 멜라토닌에 의해 영향받을 가능성이 있는 질환에 대한 예방 또는 치료 약물로서 사용가능하다. "멜라토닌에 의해 영향받을 가능성이 있는 질환"으로서는, 예를 들어, 수면 장애 [예컨대, 내인성 수면 장애 (예컨대, 정신생리성 불면증 등), 외인성 수면 장애, 일주기 리듬 장애 (예컨대, 시간대역 변화 증후군 (비행 시차 (jet lag)), 교대 근무 수면 장애, 불규칙형 수면 각성 패턴, 수면상 지연 증후군, 수면상 전진 증후군, 비(非)-24 시간 수면-각성 증후군 등), 사건수면, 내과적 또는 정신 장애 (예컨대, 만성 폐색성 폐질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌혈관성 치매, 정신분열증, 우울증, 불안신경증) 에 수반된 수면 장애, 불면증 등], 신경변성 질환 (예컨대, 노인성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 크로이츠펠트-야콥병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 헌팅턴병, 척수소뇌 변성증, 다발성 경화증 (MS) 등), 정신신경 질환 (예컨대, 우울증, 불안증, 양극성 장애, 외상 후 스트레스 장애 (PTSD), 계절성 멜랑콜리아, 정신분열증 등), 기억 장애 (예컨대, 노인성 치매, 경도 인지 기능 장애 (MCI), 건망증 등), 허혈성 중추 신경 장애 (예컨대, 뇌경색, 뇌출혈, 뇌부종 등), 중추 신경계 손상 (예컨대, 두부 외상, 척수 손상, 편타성 손상 등), 혈관성 치매 (예컨대, 다발경색 치매, 빈스방거병 등), 암 (예컨대, 뇌종양, 뇌하수체 선종, 신경교종, 청신경초종, 망막모세포종, 갑상선 암, 인두암, 후두암, 설암, 흉선종, 중피 종양, 유방암, 폐암, 비(非)-소세포 폐암, 소세포 폐암, 위암, 식도암, 십이지장암, 결장직장암, 결장암, 직장암, 간암, 간세포 암종, 췌장암, 췌장 내분비 종양, 담관암, 담낭암, 음경암, 신장암, 신우요관암, 수뇨관암, 신장 세포 암, 고환 종양, 전립선암, 방광암, 외음부암, 자궁암, 자궁경부암, 자궁체부암, 자궁 육종, 융모성 질환, 질암, 난소암, 생식세포 난소 종양, 피부암, 악성 흑색종, 균상식육종, 기저 세포 종양, 연조직 육종, 악성 림프종, 호지킨병, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 성인 T 세포 백혈병, 만성 골수증식성 질환, 췌장 내분비 종양, 섬유성 조직구종, 평활근 육종, 횡문근 육종, 원발성 불명암 등), 고인슐린혈증, 대사 증후군, 비만, 당뇨병, 당뇨 합병증 (예컨대, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증 등), 고중성지방혈증 (고지혈증), 고혈압, 순환기계 질환 [예컨대, 허혈성 심장 질환 (예컨대, 심근 경색증, 협심증 등), 뇌졸중, 동맥경화증, PTCA 후의 동맥 재협착 등], 하부 요로 질환 또는 장애 (예컨대, 배뇨 장애, 요실금 등), 골다공증, 생식 및 신경 내분비 질환, 경련, 녹내장, 두통, 과민성 장 증후군 등을 언급할 수 있다. 또한, 이는 면역 조절, 인지기능 강화, 정신 안정, 스트레스 또는 배란 조정 (예컨대, 피임 등) 에도 유효하다.
화합물 (I) [간혹 "본 발명의 화합물"로 약기함] 은 그 자체로, 또는 통상적인 방법 (예컨대, 일본 약전에 기재된 방법 등) 에 따라, 약리학적으로 허용가능한 담체를 함유한 약학 조성물, 예컨대 정제 (당의정, 필름 코팅정 등도 포함), 분말제, 과립제, 캡슐제, 액제, 유제, 현탁제, 주사제, 좌제, 서방형 제제 (예컨대, 설하정, 마이크로캡슐 등), 플라스터 (plaster), 구강 붕해정, 구강 붕해 필름 등의 형태로, 경구적으로 또는 비경구적으로 (예컨대, 피하, 국소, 직장, 정맥내 투여 등) 안전하게 투여할 수 있다.
상기 약리학적으로 허용가능한 담체로서는, 제제 물질로서 통상 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 언급할 수 있다. 예를 들어, 적당한 양의 첨가제, 예컨대 고체 제제에 있어서의 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제, 또는 액체 제제에 있어서의 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장화제, 완충제 및 진정제 (soothing agent), 및 필요할 경우, 통상적인 보존제, 산화방지제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등을 적절히 사용할 수 있다.
부형제로서는, 예를 들어, 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수전분, 결정성 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 언급할 수 있다. 윤활제로서는, 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 탈크, 콜로이드 실리카 등을 언급할 수 있다. 결합제로서는, 예를 들어, 결정성 셀룰로오스, 수크로오스, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 등을 언급할 수 있다. 붕해제로서는, 예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 전분, L-히드록시프로필셀룰로오스 등을 언급할 수 있다. 용매로서는, 예를 들어, 주사용수, 알콜, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참깨유, 옥수수유, 올리브유 등을 언급할 수 있다. 가용화제로서는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤조산 벤질, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 언급할 수 있다. 현탁화제로서는, 예를 들어, 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴 황산 나트륨, 라우릴 아미노프로피오네이트, 레시틴, 염화 벤즈알코늄, 염화 벤즈에토늄, 글리세릴 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 예를 들어, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체 등을 언급할 수 있다. 등장화제로서는, 예를 들어, 글루코오스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨 등을 언급할 수 있다. 완충제로서는, 예를 들어, 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산 염등의 완충액 등을 언급할 수 있다. 진정제로서는, 예를 들어, 벤질 알콜 등을 언급할 수 있다. 보존제로서는, 예를 들어, p-히드록시벤조에이트류, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 펜에틸 알콜, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 언급할 수 있다. 산화방지제로서는, 예를 들어, 아황산염, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 언급할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은, 투여 대상, 투여 경로 및 증상에 따라 상이하고, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 불면증의 치료를 위해 성인 환자에게 경구투여하는 경우, 활성 성분인 본 발명의 화합물로서 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 3 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.005 내지 약 2 mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 1 mg 이다. 상기 투여량을 증상에 따라 1 일 약 1 내지 3 회 투여하는 것이 바람직하다.
상기 언급한 "제제(약학 조성물)" 중의 본 발명의 화합물의 함량은, 전체 조성물의 약 0.01 내지 100 중량%이다.
본 발명의 화합물을 상기 언급한 각 질환에 적용할 때, 이를 해당 질환에 일반적으로 이용되는 약학제 또는 치료 방법과 적절히 병행하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 화합물과 병용 약물을 조합하여 사용하는 것을 "본 발명의 조합 제제"로 칭한다.
이러한 병용 약물로서는, 예를 들어, 수면유도제 (예컨대, 브로티졸람 (brotizolam), 에스타졸람 (estazolam), 플루라제팜 (flurazepam), 니트라제팜 (nitrazepam), 트리아졸람 (triazolam), 플루니트라제팜 (flunitrazepam), 로르메타제팜 (lormetazepam), 릴마자폰 (rilmazafone), 쿠아제팜 (quazepam), 조피클론 (zopiclone), 에스조피클론 (eszopiclone), 졸피뎀 (zolpidem), 잘레플론 (zaleplon), 인디플론 (indiplon), 가복사돌 (gaboxadol) 등과 같은 GABA 계 수면유도제; 에플리반세린 (eplivanserin), 프루반세린 (pruvanserin), 디펜히드라민 (diphenhydramine), 트라조돈 (trazodone), 독세핀 (doxepin) 등과 같은 비(非)-GABA 계 수면유도제, 등), 항우울제 (예컨대, 플루옥세틴 (fluoxetine), 세르트랄린 (sertraline), 파록세틴 (paroxetine), 벤라팍신 (venlafaxine), 네파조돈 (nefazodone), 레복세틴 (reboxetine), 미르타자핀 (mirtazapine), 염산 이미프라민 (imipramine), 둘록세틴 (duloxetine), 에스시탈로프람 (escitalopram), 미페프리스톤 (mifepristone), 독세핀, 등), 항불안제 (예컨대, 알프라졸람 (alprazolam), 브로마제팜 (bromazepam), 클로르디아제폭시드 (chlordiazepoxide), 디아제팜 (diazepam), 에티졸람 (etizolam), 플루토프라제팜 (flutoprazepam), 로라제팜 (lorazepam), 등), 알츠하이머병 치료제 (예컨대, 도네페질 (donepezil), 리바스티그민 (rivastigmine), 갈란타민 (galanthamine), 자나페질 (zanapezil) 등과 같은 콜린에스테라제 (cholinesterase) 저해제; 이데베논 (idebenone), 메만틴 (memantine), 빈포세틴 (vinpocetine) 등과 같은 뇌기능 활성화제; 알제메드 (Alzhemed) 등과 같은 진행 억제제, 등), 항파킨슨제 (예컨대, L-DOPA, 데프레닐 (deprenyl), 카르비도파 (carbidopa) + 레보도파 (levodopa), 페르골리드 (pergolide), 로피니롤 (ropinirole), 카베르골린 (cabergoline), 프라미펙솔 (pramipexole), 엔타카폰 (entacapone), 라자베미드 (lazabemide) 등), 근위축성 측삭 경화증 치료제 (예컨대, 릴루졸 (riluzole), 메카세르민 (mecasermin), 가바펜틴 (gabapentin), 등), 신경 영양 인자, 정신분열증 치료제 (예컨대, 올란자핀 (olanzapine), 리스페리돈 (risperidone), 쿠에티아핀 (quetiapine), 일로페리돈 (iloperidone), 등), 지질저하제 (hypolipidemic agent) (예컨대, 심바스타틴 (simvastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 아토르바스타틴 (atorvastatin), 등), 항고혈압제 (예컨대, 캅토프릴 (captopril), 델라프릴 (delapril), 에날라프릴 (enalapril), 니페디핀 (nifedipine), 니카르디핀 (nicardipine), 암로디핀 (amlodipine), 알프레놀롤 (alprenolol), 프로프라놀롤 (propranolol), 메토프롤롤 (metoprolol), 로사르탄 (losartan), 발사르탄 (valsartan), 칸데사르탄 (candesartan), 등), 당뇨병 치료제 (예컨대, 피오글리타존 (pioglitazone), 로시글리타존 (rosiglitazone), 메트포르민 (metformin), 글리벤클라미드 (glibenclamide), 나테글리니드 (nateglinide), 보글리보스 (voglibose), 등), 항혈소판제 (예컨대, 티클로피딘 (ticlopidine), 헤파린 (heparin), 유로키나아제 (urokinase), 알테플라제 (alteplase), 티소키나제 (tisokinase), 나사루플라제 (nasaruplase), 실로스타졸 (cilostazol), 등), 산화방지제 (예컨대, 리놀렌산, 아스코르브산, 이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 토코페롤, 등), 비타민류 (예컨대, 토코페롤, 아스코르브산, 등), 성 호르몬 (예컨대, 에스트로겐, 에스트론 (estrone), 에스트라디올, 등), 항염증제 (예컨대, 프레드니솔론 (prednisolone), 베타메타손 (betamethasone), 덱사메타손 (dexamethasone), 등), 비스테로이드성 항염증제 (예컨대, 인도메타신 (indomethacin), 이부프로펜 (ibuprofen), 아세틸살리실산, 디클로페낙 (diclofenac), 나프록센 (naproxen), 피록시캄 (piroxicam), 등), COX-2 저해제 (예컨대, 셀레콕시브 (celecoxib), 로페콕시브 (rofecoxib), 등), 뇌순환 대사 개선제 (예컨대, 니세르골린 (nicergoline), 이부딜라스트 (ibudilast), 이펜프로딜 (ifenprodil), 등), 항경련제 (예컨대, 카르바마제핀 (carbamazepine), 발프로산 (valproic acid), 클로나제팜 (clonazepam), 비가바트린 (vigabatrin), 라모트리진 (lamotrigine), 가바펜틴, 등) 및 이들의 약리학적으로 허용가능한 염 등을 언급할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 병용 약물을 조합함으로써, 하기와 같은 우수한 효과를 얻을 수 있다:
(1) 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 단독으로 투여하는 경우에 비해, 투여량을 경감할 수 있음,
(2) 환자의 상태 (경미한 사례, 중증 사례 등) 에 따라, 병용 약물을 선택 할 수 있음,
(3) 본 발명의 화합물과 작용 및 기작이 상이한 병용 약물을 선택함으로써, 치료 기간을 보다 길게 설정할 수 있음,
(4) 본 발명의 화합물과 작용 및 기작이 상이한 병용 약물을 선택함으로써, 치료 효과의 지속을 도모할 수 있음,
(5) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 조합하여 사용함으로써, 상승효과를 얻을 수 있음, 등.
본 발명의 조합 제제는, 독성이 낮고, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및/또는 상기 언급한 병용 약물을 자체 공지된 방법에 따라, 약리학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 약학 조성물, 예컨대 정제 (당의정, 필름 코팅정 등도 포함), 분말제, 과립제, 캡슐제, 액제, 유제, 현탁제, 주사제, 좌제, 서방형 제제 (예컨대, 설하정, 마이크로캡슐 등), 플라스터, 구강 붕해정, 구강 붕해 필름 등을 수득할 수 있고, 이를 경구적 또는 비경구적 (예, 피하, 국소, 직장, 정맥내 투여 등) 으로 안전하게 투여 할 수 있다.
본 발명의 조합 제제의 제조에 이용가능한 약리학적으로 허용가능한 담체로서는, 제제 물질로서 통상 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 언급할 수 있다. 예를 들어, 적당한 양의 첨가제, 예컨대 고체 제제에 있어서의 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제, 또는 액체 제제에 있어서의 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장화제, 완충제 및 진정제, 및 필요할 경우, 통상적인 보존제, 산화방지제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등을 적절히 사용할 수 있다.
본 발명의 조합 제제를 사용할 때, 본 발명의 화합물과 병용 약물의 투여 시기는 한정되지 않으며, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물 및 병용 약물 또는 이의 약학 조성물을, 투여 대상에 대해, 동시에 투여해도 되고, 시간차를 두고 투여해도 된다. 병용 약물의 투여량은, 임상적으로 이용되는 투여량에 따라 결정할 수 있고, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 병용 약물의 투여 양식은, 특별히 한정되지 않으며, 투여시에, 본 발명의 화합물과 병용 약물이 조합되어 있으면 된다. 이러한 투여 양식의 예로서는 하기가 있다:
(1) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 동시에 가공하여 수득되는 단일한 제제의 투여, (2) 개별적으로 제조된 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2종의 제제의, 동일 투여 경로로의 동시 투여, (3) 개별적으로 제조된 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2종의 제제의, 동일 투여 경로로의 시간차를 둔 투여, (4) 개별적으로 제조된 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2종의 제제의, 상이한 투여 경로로의 동시 투여, (5) 개별적으로 제조된 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2종의 제제의, 상이한 투여 경로로의 시간차를 둔 투여 (예컨대, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 순서로, 또는 역의 순서로 투여) 등.
본 발명의 조합 제제에서의 본 발명의 화합물 대 병용 약물의 배합비는, 투여 대상, 투여 경로, 질환 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 조합 제제 중의 본 발명의 화합물의 함량은, 제제의 형태에 따라 상이하며, 보통 전체 제제를 기준으로 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 20 중량%이다.
본 발명의 조합 제제 중의 병용 약물의 함량은, 제제의 형태에 따라 상이하며, 보통 전체 제제를 기준으로 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 20 중량%이다.
본 발명의 조합 제제 중의 담체 등의 첨가제의 함량은, 제제의 형태에 따라 상이하며, 일반적으로 전체 제제를 기준으로 약 1 내지 99.99 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 90 중량%이다.
본 발명의 화합물 및 병용 약물의 개별적인 제제에 있어서도 유사한 함량을 이용할 수 있다.
본 명세서 내의 서열목록에 있는 서열번호들은 하기 서열들을 나타낸다.
서열번호: 1 은 전장 인간 멜라토닌 1 수용체 (인간 MT1 수용체) 를 인코딩하는 cDNA 단편의 염기 서열을 나타낸다. (참조: Gen Bank ACCESSION No. NM_005958)
서열번호: 2 는 전장 인간 멜라토닌 2 수용체 (인간 MT2 수용체) 를 인코딩하는 cDNA 단편의 염기 서열을 나타낸다. (참조: Gen Bank ACCESSION No. NM_005959)
이하, 본 발명을 참조예, 실시예, 제형예 및 실험예를 들어 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예들은 단순한 예시로서 본 발명을 제한하는 것이 아니다. 본 발명은 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 변형가능하다. 하기 참조예 및 실시예에서, "실온"은 일반적으로 약 10℃ 내지 약 35℃ 를 의미하며, % 는 수율에 있어서는 몰/몰%, 크로마토그래피에 사용되는 용매에 있어서는 부피%, 및 기타에 대해서는 중량%를 의미한다. M 은 몰/L 를 의미한다.
본문에서 사용된 기타 약어들은 하기를 의미한다.
s : 단일항
d : 이중항
t : 삼중항
q : 사중항
m : 다중항
br: 넓은
J : 결합 상수
Hz: 헤르츠 (Hertz)
CDCl3: 중수소화클로로포름
DMSO-d6: 중수소화디메틸 술폭시드
METHANOL-d4: 중수소화메탄올
1H-NMR: 양성자 핵자기공명
하기 실시예들에서 컬럼 크로마토그래피에 있어서의 용출은 TLC (박층 크로마토그래피) 에 의한 관찰하에 실시되었다. TLC 관찰에 있어서, TLC 플레이트로서는 Merck 사제의 60F254 또는 Fuji Silysia Chemical Ltd. 사제의 NH (DM1020) 를 사용하였다.
다르게 언급되지 않는 한, 컬럼에 충전한 실리카 겔은 실리카 겔 60 (70-230 메쉬 또는 230-400 메쉬) (Merck 사제) 또는 PURIF-팩 (SI 60 μm) (Moritex Corporation 사제) 였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (NH) 로 기재한 경우에는, CHROMATOREX-NH DM1020 (100-200 메쉬) (Fuji Silysia Chemical Ltd. 사제) 또는 PURIF-팩 (NH 60 μm) (Moritex Corporation 사제) 을 사용하였다. 나아가, 다르게 언급되지 않는 한, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피용 용출 용매는 용적비로 표시된다.
TLC 에 의한 분취 정제를 위해서는, 다르게 언급되지 않는 한, Merck 사제의 60F254 를 사용하였다. TLC (NH) 로 기재한 경우에는, Fuji Silysia Chemical Ltd. 사제의 NH (DM1020) 를 사용하였다. 용출 용매의 단위는, 다르게 언급되지 않는 한, 용적혼합비이다.
HPLC (고성능 액체 크로마토그래피) 에 의한 분취 및 정제는 하기 장치 및 조건들 (조건 A 및 조건 B) 을 이용하여 실시하였다.
조건 A
장치: Gilson 고속 정제 시스템
컬럼: YMC CombiPrep ODS-A S-5 μm, 50 × 20 mm
용매: A; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액, B; 0.1% 트리플루오로아세트산 아세토니트릴 용액
구배: A/B=100/0 에서 A/B=0/100
검출: UV 220 nm
조건 B
장치: Waters 분취용 HPLC 시스템
컬럼: Develosil ODS-UG-10 컬럼, 50 × 100 mm 또는 YMC CombiPrep ODS-A S-5 μm, 50 × 20 mm
용매: A; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액, B; 0.1% 트리플루오로아세트산 아세토니트릴 용액
구배: A/B=100/0 에서 A/B=0/100
검출: UV 220 nm
참조예 및 실시예에서, 1H-NMR 스펙트럼은 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 이용하여 측정하였고, 화학적 이동은 δ 값으로 표시하였고, 결합 상수는 Hz 로 표시하였다.
하기 참조예 및 실시예에서, 융점, 질량 스펙트럼 (MS) 및 핵자기공명 스펙트럼 (NMR) 은 하기 조건들 하에서 측정하였다.
융점 장치: Yanagimoto 미량융점 장치, 또는 Buchi B-545 융점 장치
MS 측정 기기: Waters ZMD, Waters ZQ, 또는 Thermo Fisher Scientific Inc. Finnigan LCQ Advantage MAX, 이온화 방법: 전자 분무 이온화 (Electron Spray Ionization; ESI)
NMR 측정 기기: Varian, Inc., Varian Mercury 300 (300 MHz), Varian, Inc., Varian VNMRS-400 (400 MHz) 또는 Bruker BioSpin AVANCE 300 (300 MHz)
참조예 1
메틸 1H-인다졸-4-카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00031
메틸 3-아미노-o-톨루에이트 (100 g, 605 mmol), 암모늄 테트라플루오로보레이트 (83.0 g, 787 mmol) 의 물 (600 mL) 중의 용액 및 진한 염산 (121 mL, 3.93 mmol) 의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 상기 혼합물에 아질산나트륨 (41.8 g, 605 mmol) 의 물 (88 mL) 중의 용액을 25 분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 35 분간 교반하고, 생성된 고체를 여과로 수집하였다. 이 고체를 물, 메탄올 및 디에틸 에테르로 세정하고, 질소 대기 하에서 건조시키고, 아세트산칼륨 (65.4 g, 666 mmol) 및 18-크라운-6 (4.50 g, 17.0 mmol) 의 클로로포름 (1.37 L) 중의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하고, 물 (700 mL) 을 첨가하였다. 분할된 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄 (trituration) 하고, 여과로 수집하여 표제 화합물 (63.0 g, 수율 59%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00032
MS (ESI+): 177 (M+H).
참조예 2
메틸 2-메틸-2H-인다졸-4-카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00033
메틸 1H-인다졸-4-카르복실레이트 (63.0 g, 358 mmol) 의 에틸 아세테이트 (1.19 L) 중의 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (68.8 g, 465 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 재결정 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여 표제 화합물 (57.0 g, 수율 84%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00034
참조예 3
(2-메틸-2H-인다졸-4-일)메탄올
Figure 112009072034166-PCT00035
수소화알루미늄 리튬 (14.27 g, 421 mmol) 의 테트라히드로푸란 (315 mL) 중의 현탁액에 메틸 2-메틸-2H-인다졸-4-카르복실레이트 (40.0 g, 210 mmol) 의 테트 라히드로푸란 (106 mL) 중의 용액을 질소 대기 하에서 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 0℃에서 디에틸 에테르로 희석하고, 물 (15 mL), 10% 수산화나트륨 수용액 (15 mL) 및 물 (30 mL) 을 첨가하고, 기체 생성이 정지될 때까지 혼합물을 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 분쇄하여 표제 화합물 (30.7 g, 수율 90%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00036
참조예 4
2-메틸-2H-인다졸-4-카르브알데히드
Figure 112009072034166-PCT00037
질소 대기 하에서, 디메틸 술폭시드 (70.0 mL, 987 mmol) 를 옥살릴 클로라이드 (43.2 mL, 493 mmol) 의 디클로로메탄 (2.47 L) 중의 용액에 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 (2-메틸-2H-인다졸-4-일)메탄올 (40.0 g, 247 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 트리에틸아민 (139 mL, 987 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하고, 4 hr 에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 상기 반응 혼합물에 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 재결정 (디클로로메탄/헥산) 으로 정제하여 표제 화합물 (36.3 g, 수율 92%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00038
참조예 5
1-아미노-3-(히드록시메틸)피리디늄 2,4-디니트로벤즈에놀레이트
Figure 112009072034166-PCT00039
1-(아미노옥시)-2,4-디니트로벤젠 (117 g, 0.590 mol) 의 아세토니트릴 (1.18 L) 중의 용액에 3-피리딘메탄올 (64.1 g, 0.590 mol) 을 40℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 24 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (1 L × 2) 으로 세정하여 표제 화합물 (150 g, 수율 83%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00040
참조예 6
(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올
Figure 112009072034166-PCT00041
1-아미노-3-(히드록시메틸)피리디늄 2,4-디니트로벤즈에놀레이트 (100 g, 323 mmol) 의 아세토니트릴 (1.08 L) 중의 용액에, 2 N 수산화나트륨 (485 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 12 hr 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 증발시키고, 잔류 수용액을 클로로포름으로 3 회 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 재결정 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여 표제 화합물 (14.0 g, 수율 29%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00042
참조예 7
2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카르브알데히드
Figure 112009072034166-PCT00043
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드 (16.0 mL, 180 mmol) 의 디클로로메탄 (200 mL) 중의 용액에 디메틸 술폭시드 (30.0 mL, 0.420 mol) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 (2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올 (23.0 g, 0.141 mmol) 의 디클로로메탄 (82 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 트리에틸아민 (99.0 mL, 0.710 mol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=1/10) 로 정제하여 표제 화합물 (19.0 g, 수율 84%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00044
참조예 8
에틸 4-(히드록시메틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00045
1-아미노-3-(히드록시메틸)피리디늄 2,4-디니트로벤즈에놀레이트 (200 g, 0.650 mol) 의 디메틸포름아미드 (1.3 L) 중의 용액에 탄산칼륨 (224 g, 1.62 mol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물에 에틸 2-부티노에이트 (72.8 g, 0.650 mol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/3) 로 정제하여 표제 화합물 (41.0 g, 수율 27%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00046
참조예 9
(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)메탄올
Figure 112009072034166-PCT00047
에틸 4-(히드록시메틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (41.0 g, 0.180 mol) 및 40% 황산 수용액 (350 mL) 의 혼합물을 100℃에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물 (28.0 g, 수율 99%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00048
참조예 10
2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르브알데히드
Figure 112009072034166-PCT00049
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드 (18.9 mL, 216 mmol) 의 디클로로메탄 (200 mL) 중의 용액에 디메틸 술폭시드 (35.4 mL, 499 mmol) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 (2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)메탄올 (27.0 g, 166 mmol) 의 디클로로메탄 (133 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 트리에틸아민 (117 mL, 831 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (7.00 g, 수율 26%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00050
참조예 11
에틸 (2E)-3-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)아크릴레이트
Figure 112009072034166-PCT00051
질소 대기 하에서, 수소화나트륨 (1.26 g, 31.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 현탁액에 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (7.06 g, 31.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 2-메틸-2H-인다졸-4-카르브알데히드 (4.60 g, 28.7 mmol) 의 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2 hr 에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (6.50 g, 수율 98%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00052
참조예 12
에틸 (2E)-3-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)아크릴레이트
Figure 112009072034166-PCT00053
질소 대기 하에서, 수소화나트륨 (1.42 g, 35.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (35 mL) 중의 현탁액에 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (7.10 mL, 35.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카르브알데히드 (5.20 g, 32.3 mmol) 의 테트라히드로푸란 (60 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 4 hr 에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (6.30 g, 수율 84%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00054
참조예 13
에틸 (2E)-3-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)아크릴레이트
Figure 112009072034166-PCT00055
질소 대기 하에서, 수소화나트륨 (2.70 g, 61.8 mmol) 의 테트라히드로푸란 (42 mL) 중의 현탁액에 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (13.8 g, 61.8 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르브알데히드 (9.00 g, 56.2 mmol) 의 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 4 hr 에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=3/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (11.8 g, 수율 91%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00056
참조예 14
트랜스-에틸 2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로판카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00057
질소 대기 하에서, 수소화나트륨 (0.650 g, 15.6 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (5.0 mL) 중의 현탁액에 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (3.34 g, 15.6 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (35 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 (2E)-3-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)아크릴레이트 (3.00 g, 13.0 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (30 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.10 g, 수율 35%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00058
참조예 15
에틸 2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)시클로프로판카르복실 레이트
Figure 112009072034166-PCT00059
질소 대기 하에서, 수소화나트륨 (0.830 g, 20.8 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (10 mL) 중의 현탁액에 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (4.57 g, 20.8 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (35 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 (2E)-3-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)아크릴레이트 (4.00 g, 17.3 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (30 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/2) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.84 g, 수율 43%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00060
참조예 16
트랜스-에틸 2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로판카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00061
질소 대기 하에서, 수소화나트륨 (1.64 g, 41.0 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (30 mL) 중의 현탁액에 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (9.01 g, 41.0 mmol) 를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 (2E)-3-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)아크릴레이트 (7.86 g, 34.1 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (120 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/2) 로 정제하여, 표제 화합물 (5.10 g, 수율 61%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00062
참조예 17
트랜스-[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄올
Figure 112009072034166-PCT00063
질소 대기 하에서, 트랜스-에틸 2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로판카르복실레이트 (3.89 g, 15.9 mmol) 의 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 용액에 수소화알루미늄 리튬 (0.540 g, 15.9 mmol) 을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 아세테이트, 물 및 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 2 N 염산 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 재결정 (에틸 아세테이트) 으로 정제하여, 표제 화합물 (3.00 g, 수율 93%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00064
참조예 18
[2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)시클로프로필]메탄올
Figure 112009072034166-PCT00065
질소 대기 하에서, 참조예 15 에서 수득한 에틸 2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)시클로프로판카르복실레이트 (1.80 g, 7.37 mmol) 의 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 용액에 수소화알루미늄 리튬 (0.250 g, 7.37 mmol) 을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 아세테이트, 물 및 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 2 N 염산 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 재결정 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여, 표제 화합물 (1.30 g, 수율 87%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00066
참조예 19
트랜스-[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메탄올
Figure 112009072034166-PCT00067
질소 대기 하에서, 트랜스-에틸 2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로판카르복실레이트 (5.40 g, 22.1 mmol) 의 테트라히드로푸란 (150 mL) 중의 용액에 수소화알루미늄 리튬 (0.750 g, 22.1 mmol) 을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 아세테이트, 물 및 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 2 N 염산 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 재결정 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여, 표제 화합물 (4.30 g, 수율 96%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00068
참조예 20
트랜스-2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로판카르브알데히드
Figure 112009072034166-PCT00069
트랜스-[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄올 (500 mg, 2.47 mmol), 4 Å 분자체 (200 mg), 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (724 mg, 6.18 mmol) 및 과루테늄산(VII) 테트라-n-프로필암모늄 (43.6 mg, 0.124 mmol) 을 아세토니트릴 (25 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 2-프로판올을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (382 mg, 수율 77%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00070
참조예 21
2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)시클로프로판카르브알데히드
Figure 112009072034166-PCT00071
참조예 18 에서 수득한 [2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)시클로프로필]메탄올 (900 mg, 4.43 mmol), 4 Å 분자체 (400 mg), 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (1.30 g, 11.1 mmol) 및 과루테늄산(VII) 테트라-n-프로필암모늄 (77.8 mg, 0.221 mmol) 을 아세토니트릴 (45 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 2-프로판올을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반한 후, 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50→80/20) 로 정제하여, 표제 화합물 (564 g, 수율 63%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00072
참조예 22
트랜스-2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로판카르브알데히드
Figure 112009072034166-PCT00073
트랜스-[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메탄올 (2000 mg, 9.89 mmol), 4 Å 분자체 (800 mg), 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (1.74 g, 14.8 mmol) 및 과루테늄산(VII) 테트라-n-프로필암모늄 (174 mg, 0.494 mmol) 을 아세토 니트릴 (100 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 2-프로판올을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.62 g, 수율 82%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00074
참조예 23
트랜스-2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로판카르브알데히드 옥심
Figure 112009072034166-PCT00075
트랜스-2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로판카르브알데히드 (330 mg, 1.65 mmol), 8 M 수산화나트륨 수용액 (824 μL, 6.59 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (378 mg, 5.44 mmol) 를 에탄올/물 (15 mL/3 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 60℃에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물 (349 mg, 수율 98%) 을 수득하였다.
MS (ESI+): 216 (M+H).
참조예 24
2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)시클로프로판카르브알데히드 옥심
Figure 112009072034166-PCT00076
참조예 21 에서 수득한 2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)시클로프로판카르브알데히드 (560 mg, 2.78 mmol), 8 M 수산화나트륨 수용액 (1.39 mL, 11.1 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (592 mg, 9.18 mmol) 를 에탄올/물 (22 mL/6 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 70℃에서 16 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 농축하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (196 mg, 수율 33%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00077
참조예 25
트랜스-2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로판카르브알데히드 옥심
Figure 112009072034166-PCT00078
트랜스-2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로판카르브알데히드 (1.62 g, 8.08 mmol), 8 M 수산화나트륨 수용액 (4.04 mL, 32.3 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.85 g, 26.7 mmol) 를 에탄올/물 (65 mL/13 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 60℃에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물 (1.67 g, 수율 96%) 을 수득하였다.
MS (ESI+): 216 (M+H).
참조예 26
트랜스-1-[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민
Figure 112009072034166-PCT00079
수소화알루미늄 리튬 (319 mg, 8.61 mmol) 의 테트라히드로푸란 (17 mL) 중 의 현탁액에 트랜스-2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로판카르브알데히드 옥심 (349 mg, 1.62 mmol) 의 테트라히드로푸란 (17 mL) 중의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (3.5 g) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여, 표제 화합물 (325 mg, 수율 99%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00080
참조예 27
1-[2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)시클로프로필]메탄아민
Figure 112009072034166-PCT00081
수소화알루미늄 리튬 (150 mg, 3.24 mmol) 의 테트라히드로푸란 (8 mL) 중의 현탁액에 참조예 24 에서 수득한 2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)시클로프로판카르브알데히드 옥심 (175 mg, 0.809 mmol) 의 테트라히드로푸란 (8 mL) 중의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (1.8 g) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (8 mL) 에 용해시키고, 용액을 수소화알루미늄 리튬 (150 mg, 3.24 mmol) 의 테트라히드로푸란 (8 mL) 중의 현탁액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (1.8 g) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 셀라이트로 여과하여, 표제 화합물 (98.9 mg, 수율 60%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00082
참조예 28
트랜스-1-[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메탄아민
Figure 112009072034166-PCT00083
수소화알루미늄 리튬 (1.18 g, 31.0 mmol) 의 테트라히드로푸란 (70 mL) 중의 현탁액에 트랜스-2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로판카르브알데히드 옥심 (1.67 g, 7.76 mmol) 의 테트라히드로푸란 (8 mL) 중의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (17 g) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여, 표제 화합물 (1.39 g, 수율 89%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00084
참조예 29
1-[(1S,2S)-2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 디히드로클로라이드
Figure 112009072034166-PCT00085
tert-부틸 {[(1S,2S)-2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}카르바메이트 (2.68 g, 8.89 mmol) 의 에틸 아세테이트 (50 mL) 중의 용액에 4 M 염산/에틸 아세테이트 (50 mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 농축한 후, 수득된 결정을 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (2.40 g, 수율 98%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00086
[α]D 20: +27.5° (c 0.50, 메탄올),
원소 분석: C12H17N3Cl2 에 대해
계산치 (%): C, 52.57; H, 6.25; N, 15.33; Cl, 25.86
실측치 (%): C, 52.20; H, 6.27; N, 15.25; Cl, 25.53.
참조예 30
1-[(1R,2R)-2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 디히드로클로라이드
Figure 112009072034166-PCT00087
tert-부틸 {[(1R,2R)-2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}카르바메이트 (2.68 g, 8.89 mmol) 의 에틸 아세테이트 (50 mL) 중의 용액에 4 M 염산/에틸 아세테이트 (50 mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 농축한 후, 수득된 결정을 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (2.38 g, 수율 98%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00088
융점: 210 - 212℃,
[α]D 20: -27.6° (c 0.52, 메탄올),
원소 분석: C12H17N3Cl2 에 대해
계산치 (%): C, 52.57; H, 6.25; N, 15.33; Cl, 25.86
실측치 (%): C, 52.17; H, 6.38; N, 15.16; Cl, 25.65.
참조예 31
1-아세틸-4-브로모-1H-인다졸
Figure 112009072034166-PCT00089
3-브로모-2-메틸아닐린 (2.00 mL, 16.0 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.60 g, 16.3 mmol) 의 톨루엔 (160 mL) 중의 혼합물에 아세트산 무수물 (4.54 mL, 48.0 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 30 분간 교반하였다. 아질산이소아밀 (3.22 mL, 24.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 18 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물을 조 정제물로서 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00090
참조예 32
4-브로모-1H-인다졸
Figure 112009072034166-PCT00091
참조예 31 에서 수득한 1-아세틸-4-브로모-1H-인다졸의 조 정제물을 6 M 염산 (32 mL) 에 현탁시키고, 혼합물을 60℃에서 2 hr 동안 교반하고, 8 M 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물 (2.24 g, 참조예 31 로부터의 총 수율, 71%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00092
참조예 33
4-브로모-2-메틸-2H-인다졸
Figure 112009072034166-PCT00093
4-브로모-1H-인다졸 (2.24 g, 11.4 mmol) 의 에틸 아세테이트 (110 mL) 중의 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (2.19 g, 14.8 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=10/90→40/60) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.29 g, 수율 95%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00094
참조예 34
3-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)프로프-2-인-1-올
Figure 112009072034166-PCT00095
아르곤 가스 대기 하에서, 4-브로모-2-메틸-2H-인다졸 (1.00 g, 4.74 mmol), 프로파르길 알콜 (1.10 mL, 18.9 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (665 mg, 0.947 mmol) 의 트리에틸아민 (47 mL) 중의 혼합물을 70℃에서 14 hr 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 불용성 물질을 여과제거하였다. 여과액을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산=70/30→100/0) 로 정제 하고, 수득된 조 정제물을 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (403 mg, 수율 46%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00096
융점: 139 - 140℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 187 (M+H),
원소 분석: C11H10N2O 에 대해
계산치 (%): C, 70.95; H, 5.41; N, 15.04
실측치 (%): C, 70.98; H, 5.50; N, 15.05.
참조예 35
(2Z)-3-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)프로프-2-엔-1-올
Figure 112009072034166-PCT00097
수소 가스 대기 하에서, 3-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)프로프-2-인-1-올 (50.0 mg, 0.269 mmol) 및 5% 팔라듐-탄산칼슘 (납 피독화된 것 (lead poisoned), Lindlar 촉매, 5 mg) 의 메탄올 (3 mL) 중의 혼합물을 -10℃ 에서 90 분간 교반하고, 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (41.6 mg, 수율 82%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00098
참조예 36
시스-[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄올
Figure 112009072034166-PCT00099
아르곤 가스 대기 하에서, (2Z)-3-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)프로프-2-엔-1-올 (60.0 mg, 0.319 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중의 현탁액에 1 M 디에틸아연 헥산 용액 (1.60 mL, 1.60 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 디요오도메탄 (128 μL, 1.59 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 수용액 및 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95) 로 정제하여, 표제 화합물 (40.5 mg, 수율 63%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00100
참조예 37
시스-2-{[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
Figure 112009072034166-PCT00101
아르곤 가스 대기 하에서, 시스-[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄올 (130 mg, 0.643 mmol) 의 테트라히드로푸란 (6.5 mL) 중의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트의 톨루엔 중의 용액 (40%, 0.351 mL, 0.771 mmol), 트리페닐포스핀 (219 mg, 0.835 mmol) 및 프탈이미드 (123 mg, 0.836 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트의 톨루엔 중의 용액 (40%, 0.176 mL, 0.386 mmol) 을 첨가하고, 트리페닐포스핀 (110 mg, 0.419 mmol) 및 프탈이미드 (61.5 mg, 0.418 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80→50/50) 로 정제하여, 표제 화합물을 조 정제물로서 수득하였다.
MS (ESI+): 322 (M+H).
참조예 38
시스-1-[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민
Figure 112009072034166-PCT00102
시스-2-{[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 조 정제물을 에탄올 (6.5 mL) 에 용해시키고, 히드라진 1수화물 (3 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 하에 20 분간 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물을 조 정제물로서 수득하였다.
MS (ESI+): 202 (M+H).
참조예 39
메틸 5-브로모-2-에틸-2H-인다졸-4-카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00103
메틸 5-브로모-1H-인다졸-4-카르복실레이트 (2.00 g, 7.84 mmol) 의 에틸 아세테이트 (80 mL) 중의 용액에 트리에틸옥소늄 헥사플루오로포스페이트 (2.92 g, 11.8 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 15 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산=5/95→50/50) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.03 g, 수율 91%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00104
참조예 40
(2-에틸-2H-인다졸-4-일)메탄올
Figure 112009072034166-PCT00105
수소화알루미늄 리튬 (1.09 g, 28.7 mmol) 의 테트라히드로푸란 (60 mL) 중의 현탁액에 메틸 5-브로모-2-에틸-2H-인다졸-4-카르복실레이트 (2.03 g, 7.17 mmol) 의 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 용액을 질소 대기 하에서 0℃에서 첨가하 고, 혼합물을 실온에서 50 hr 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (10 g) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=25/75→60/40) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.14 g, 수율 90%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00106
참조예 41
2-에틸-2H-인다졸-4-카르브알데히드
Figure 112009072034166-PCT00107
(2-에틸-2H-인다졸-4-일)메탄올 (1.14 g, 6.47 mmol), 4 Å 분자체 (550 mg), 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (1.89 g, 16.2 mmol) 및 과루테늄산(VII) 테트라-n-프로필암모늄 (114 mg, 0.323 mmol) 을 아세토니트릴 (70 mL) 에 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 2-프로판올을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=10/90→50/50) 로 정제하 여, 표제 화합물 (820 mg, 수율 73%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00108
참조예 42
(2E)-3-(2-에틸-2H-인다졸-4-일)아크릴로니트릴
Figure 112009072034166-PCT00109
디에틸 시아노메틸포스포네이트 (254 μL, 1.57 mmol) 의 테트라히드로푸란 (6 mL) 중의 용액에 60% 수소화나트륨 (57.9 mg, 1.45 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15 분간 교반하였다. 상기 혼합물에 2-에틸-2H-인다졸-4-카르브알데히드 (210 mg, 1.20 mmol) 의 테트라히드로푸란 (6 mL) 중의 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=15/85→50/50) 로 정제하여, 표제 화합물 (222 mg, 수율 93%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00110
참조예 43
2-(2-에틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로판카르보니트릴
Figure 112009072034166-PCT00111
수소화나트륨 (122 mg, 3.04 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (15 mL) 중의 현탁액에 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (725 mg, 3.30 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 (2E)-3-(2-에틸-2H-인다졸-4-일)아크릴로니트릴 (500 mg, 2.56 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (10 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=10/90→50/50) 로 정제하여, 표제 화합물 (304 mg, 수율 57%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00112
참조예 44
1-[2-(2-에틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민
Figure 112009072034166-PCT00113
참조예 43 에서 수득한 2-(2-에틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로판카르보니트릴 (304 mg, 1.44 mmol) 의 에탄올 (7.5 mL) 중의 용액에 라니 코발트 (1.5 g) 및 2 M 암모니아/에탄올 용액 (7.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에서 실온에서 8 hr 동안 교반하였다. 상기 촉매를 셀라이트로 여과제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 에탄올 (7.5 mL) 용액에 용해시키고, 라니 코발트 (3.0 g) 및 2 M 암모니아/에탄올 용액 (7.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에서 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 촉매를 셀라이트로 여과제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하여, 표제 화합물 (303 mg, 수율 98%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00114
참조예 45
6-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조산
Figure 112009072034166-PCT00115
질산 (6.96 mL, 156 mmol) 의 황산 (44 mL) 중의 용액에 2-플루오로-6-메틸벤조산 (16 g, 104 mmol) 의 진한 황산 (150 mL) 중의 용액을 -15℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 얼음물 (500 mL) 에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물을 조 정제물 (20.7 g, 수율 100%) 로서 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00116
참조예 46
메틸 6-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조에이트
Figure 112009072034166-PCT00117
6-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조산의 조 정제물 (20.7 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (208 mL) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (28.7 g, 208 mmol) 및 요오도메탄 (8.45 mL, 135 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 12 hr 동안 교반하고, 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물을 조 정제물 (21.0 g, 수율 95%) 로서 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00118
참조예 47
메틸 3-아미노-6-플루오로-2-메틸벤조에이트
Figure 112009072034166-PCT00119
메틸 6-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조에이트의 조 정제물 (27.7 g, 130 mmol) 의 메탄올 (260 mL) 중의 용액에 팔라듐 탄소 (6.00 g, 10중량%) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 촉매를 셀라이트로 여과제거하고, 여과액을 감압하에서 농축한 후, 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬 럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (15.0 g, 수율 63%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00120
참조예 48
메틸 3-[(tert-부틸티오)디아제닐]-6-플루오로-2-메틸벤조에이트
Figure 112009072034166-PCT00121
메틸 3-아미노-6-플루오로-2-메틸벤조에이트 (12.0 g, 65.5 mmol) 의 염산 (6 N, 200 mL) 중의 용액에 아질산나트륨 (4.97 g, 72.1 mmol) 의 물 (10 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 아세트산칼륨 수용액 (30%) 을 0℃에서 첨가하여 상기 반응 용액을 pH 4 로 조정하고, 2-메틸프로판-2-티올 (8.12 mL, 72.1 mmol) 의 에탄올 (10 mL) 중의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 12 hr 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물 (18.5 g, 수율 99%) 을 조 정제물로서 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00122
참조예 49
메틸 5-플루오로-2H-인다졸-4-카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00123
메틸 3-[(tert-부틸티오)디아제닐]-6-플루오로-2-메틸벤조에이트의 조 정제물 (18.5 g, 65.1 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (200 mL) 중의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (10.6 g, 98.0 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (125 mL) 중의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/2) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.20 g, 수율 25%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00124
참조예 50
메틸 5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00125
메틸 5-플루오로-2H-인다졸-4-카르복실레이트 (4.50 g, 23.2 mmol) 의 에틸 아세테이트 (93 mL) 중의 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (4.46 g, 30.1 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 5 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/2) 로 정제하여, 표제 화합물 (4.10 g, 수율 85%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00126
참조예 51
(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)메탄올
Figure 112009072034166-PCT00127
메틸 5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-카르복실레이트 (4.10 g, 19.7 mmol) 의 테트라히드로푸란 (197 mL) 중의 용액에 수소화 디이소부틸알루미늄의 헥산 중 의 용액 (1 M, 59.1 mL, 59.1 mmol) 을 -78℃ 에서 천천히 가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.30 g, 수율 93%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00128
참조예 52
5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-카르브알데히드
Figure 112009072034166-PCT00129
디메틸 술폭시드 (7.56 mL, 107 mmol) 의 디클로로메탄 (100 mL) 중의 용액에 옥살릴 클로라이드 (4.86 mL, 53.3 mmol) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 (5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)메탄올 (3.20 g, 17.8 mmol) 의 디클로로메탄 (78.0 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 트리에틸아민 (22.5 mL, 160 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼 합물을 감압하에서 농축한 후, 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/3) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.00 g, 수율 95%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00130
참조예 53
에틸 (2E)-3-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)아크릴레이트
Figure 112009072034166-PCT00131
수소화나트륨 (0.88 g, 21.9 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 현탁액에 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (4.38 mL, 21.9 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-카르브알데히드 (3.0 g, 16.8 mmol) 의 테트라히드로푸란 (8.7 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 4 hr 에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/3) 로 정제하여, 표제 화합물 (4.10 g, 수율 98%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00132
참조예 54
트랜스-에틸 2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로판카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00133
수소화나트륨 (0.793 g, 18.2 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (100 mL) 중의 현탁액에 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (4.00 g, 18.2 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (100 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 (2E)-3-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)아크릴레이트 (4.10 g, 16.5 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (130 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/3) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.00 g, 수율 46%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00134
참조예 55
트랜스-[2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄올
Figure 112009072034166-PCT00135
트랜스-에틸 2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로판카르복실레이트 (2.00 g, 7.63 mmol) 의 테트라히드로푸란 (76 mL) 중의 용액에 수소화 디이소부틸알루미늄의 헥산 중의 용액 (1 M, 22.9 mL, 22.9 mmol) 을 -78℃ 에서 천천히 가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/3) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.51 g, 수율 90%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00136
참조예 56
트랜스-1-[2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민
Figure 112009072034166-PCT00137
트랜스-[2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄올 (500 mg, 2.27 mmol) 의 테트라히드로푸란 (22 mL) 중의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트의 톨루엔 중의 용액 (40%, 1.24 mL, 2.72 mmol), 트리페닐포스핀 (774 mg, 2.95 mmol) 및 프탈이미드 (434 mg, 2.95 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산=10/90→40/60) 로 정제하여, 트랜스-2-{[2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 조 정제물 (893 mg) 로서 수득하였다.
수득된 트랜스-2-{[2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 조 정제물 (893 mg) 로부터 780 mg 을 에탄올 (20 mL) 에 용해시키고, 히드라진 1수화물 (8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 5 분간 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감 압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산=50/50→70/30, 그 후 메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95) 로 정제하여, 표제 화합물 (231 mg) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00138
참조예 57
1-[(1S,2S)-2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 디히드로클로라이드
Figure 112009072034166-PCT00139
tert-부틸 {[(1S,2S)-2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}카르바메이트 (315 mg, 0.986 mmol) 의 메탄올 (1 mL) 중의 용액에 염산-메탄올 시약 (TCI 사제, 3 mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 농축하고, 수득된 결정을 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (297 mg, 수율 100%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00140
참조예 58
1-[(1R,2R)-2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 디히드로클로라이드
Figure 112009072034166-PCT00141
tert-부틸 {[(1R,2R)-2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}카르바메이트 (343 mg, 1.07 mmol) 의 메탄올 (1 mL) 중의 용액에 염산-메탄올 시약 (TCI 사제, 3 mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 농축하고, 수득된 결정을 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (246 mg, 수율 79%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00142
참조예 59
메틸 3-아미노-6-클로로-2-메틸벤조에이트
Figure 112009072034166-PCT00143
메틸 3-아미노-2-메틸벤조에이트 (25.0 g, 151 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미 드 (757 mL) 중의 용액에 N-클로로숙신이미드 (20.2 g, 151 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3 일간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 부피를 절반으로 하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/5) 로 정제하여, 표제 화합물 (13.5 g, 수율 45%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00144
참조예 60
메틸 5-클로로-2H-인다졸-4-카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00145
메틸 3-아미노-6-클로로-2-메틸벤조에이트 (25.0 g, 125 mmol) 의 물 (139 mL) 중의 용액에 진한 염산 (26.1 mL, 313 mmol), 암모늄 테트라플루오로보레이트 (17.1 g, 163 mmol) 및 아질산나트륨 (8.64 g, 125 mmol) 을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수득된 수성 층의 물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 클로로포름 (287 mL) 에 용해시켰다. 18-크라운-6 (993 mg, 3.76 mmol) 및 아세트산칼륨 (13.5 g, 138 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/3) 로 정제하여, 표제 화합물 (4.10 g, 수율 20%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00146
참조예 61
메틸 5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00147
메틸 5-클로로-2H-인다졸-4-카르복실레이트 (3.80 g, 18.0 mmol) 의 에틸 아세테이트 (72 mL) 중의 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (3.47 g, 23.5 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 5 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/3) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.20 g, 수율 79%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00148
참조예 62
(5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)메탄올
Figure 112009072034166-PCT00149
메틸 5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-카르복실레이트 (3.00 g, 13.4 mmol) 의 테트라히드로푸란 (129 mL) 중의 용액에 수소화 디이소부틸알루미늄의 헥산 중의 용액 (1 M, 40.1 mL, 40.1 mmol) 을 -78℃ 에서 천천히 가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/2) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.63 g, 수율 99%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00150
참조예 63
5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-카르브알데히드
Figure 112009072034166-PCT00151
디메틸 술폭시드 (5.70 mL, 80.0 mmol) 의 디클로로메탄 (100 mL) 중의 용액에 옥살릴 클로라이드 (3.51 mL, 40.1 mmol) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 (5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)메탄올 (2.63 g, 13.4 mmol) 의 디클로로메탄 (34 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 트리에틸아민 (16.9 mL, 120 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축한 후, 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/4) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.20 g, 수율 85%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00152
참조예 64
에틸 (2E)-3-(5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)아크릴레이트
Figure 112009072034166-PCT00153
수소화나트륨 (0.488 g, 12.2 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 현탁액에 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (2.44 mL, 12.2 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-카르브알데히드 (2.16 g, 11.1 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 4 hr 에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/3) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.54 g, 수율 86%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00154
참조예 65
에틸 2-(5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로판카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00155
수소화나트륨 (0.453 g, 10.4 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (50.0 mL) 중의 현탁액에 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (2.29 g, 10.4 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (89 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 (2E)-3-(5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)아크릴레이트 (4.20 g, 18.2 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (50.0 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/3) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.10 g, 수율 80%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00156
참조예 66
[2-(5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄올
Figure 112009072034166-PCT00157
참조예 65 에서 수득한 에틸 2-(5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로판카르복실레이트 (2.66 g, 9.54 mmol) 의 테트라히드로푸란 (95.0 mL) 중의 용액에 수소화 디이소부틸알루미늄의 헥산 중의 용액 (1 M, 28.6 mL, 28.6 mmol) 을 -78℃ 에서 천천히 가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반 응 혼합물에 물을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/3) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.77 g, 수율 78%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00158
참조예 67
메틸 3-아미노-6-브로모-2-메틸벤조에이트
Figure 112009072034166-PCT00159
메틸 3-아미노-2-메틸벤조에이트 (5.00 mL, 34.7 mmol) 의 아세트산 (100 mL)-메탄올 (200 mL) 중의 혼합물에 브롬 (5.55 g, 34.7 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 티오황산나트륨 수용액으로 희석하고, 유기 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류 수용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테 이트/헥산=5/95→20/80) 로 정제하여, 표제 화합물 (4.66 g, 수율 55%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00160
참조예 68
메틸 5-브로모-1H-인다졸-4-카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00161
메틸 3-아미노-6-브로모-2-메틸벤조에이트 (5.44 g, 22.3 mmol) 의 아세트산 (110 mL) 중의 용액에 아질산나트륨 (1.69 g, 24.5 mmol) 의 물 (11 mL) 중의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 20 hr 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류 수용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산=10/90→30/70) 로 정제하여, 표제 화합물 (4.86 g, 수율 86%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00162
융점: 164 - 165℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정),
원소 분석: C9H7N2O2Br·0.1H2O 에 대해
계산치 (%): C, 42.08; H, 2.83; N, 10.91
실측치 (%): C, 41.97; H, 2.93; N, 10.97.
참조예 69
메틸 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-4-카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00163
메틸 5-브로모-1H-인다졸-4-카르복실레이트 (4.50 g, 17.6 mmol) 의 에틸 아세테이트 (176 mL) 중의 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (3.38 g, 22.9 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2.5 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=5/95→30/70) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.42 g, 수율 73%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00164
융점: 103 - 104℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
원소 분석: C10H9N2O2Br 에 대해
계산치 (%): C, 44.63; H, 3.37; N, 10.41
실측치 (%): C, 44.69; H, 3.30; N, 10.50.
참조예 70
(5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-4-일)메탄올
Figure 112009072034166-PCT00165
수소화알루미늄 리튬 (152 mg, 4.00 mmol) 의 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 현탁액에 메틸 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-4-카르복실레이트 (534 mg, 2.00 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 황산 황산나트륨 10수화물 (1.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하고, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=40/60→80/20) 로 정제하여, 표제 화합물 (351 mg, 수율 73%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00166
융점: 123 - 125℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 161 (M+H),
원소 분석: C9H9N2OBr 에 대해
계산치 (%): C, 44.84; H, 3.76; N, 11.62
실측치 (%): C, 44.56; H, 3.77; N, 11.58.
참조예 71
5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-4-카르브알데히드
Figure 112009072034166-PCT00167
(5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-4-일)메탄올 (324 mg, 1.34 mmol) 및 o-요오독시벤조산 (414 mg, 1.48 mmol) 을 디메틸 술폭시드 (6.7 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (311 mg, 수율 97%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00168
융점: 137 - 140℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 239 (M+H),
원소 분석: C9H7N2OBr 에 대해
계산치 (%): C, 45.22; H, 2.95; N, 11.72
실측치 (%): C, 45.14; H, 2.86; N, 11.72.
참조예 72
(2E)-3-(5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-4-일)아크릴로니트릴
Figure 112009072034166-PCT00169
디에틸 시아노메틸포스포네이트 (88.0 μL, 0.544 mmol) 의 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 용액에 60% 수소화나트륨 (20.1 mg, 0.502 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15 분간 교반하였다. 상기 혼합물에 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-4-카르브알데히드 (100 mg, 0.418 mmol) 의 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=40/60→80/20) 로 정제하여, 표제 화합물 (108 mg, 수율 98%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00170
참조예 73
2-(5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로판카르보니트릴
Figure 112009072034166-PCT00171
수소화나트륨 (19.6 mg, 0.490 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (2 mL) 중의 현탁액에 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (117 mg, 0.531 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 거기에 (2E)-3-(5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-4-일)아크릴로니트릴 (107 mg, 0.408 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (2 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 48 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=30/70→100/0) 로 정제하여, 표제 화합물 (50.0 mg, 수율 44%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00172
융점: 154 - 156℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 276 (M+H),
원소 분석: C12H10N3Br 에 대해
계산치 (%): C, 52.20; H, 3.65; N, 15.22
실측치 (%): C, 52.35; H, 3.57; N, 15.49.
참조예 74
1-[2-(5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민
Figure 112009072034166-PCT00173
참조예 73 에서 수득한 2-(5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로판카르보니트릴 (300 mg, 1.09 mmol) 의 에탄올 (5.5 mL) 중의 용액에 라니 코발트 (3.0 g) 및 2 M 암모니아/에탄올 용액 (5.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에서 실온에서 2.5 hr 동안 교반하였다. 상기 촉매를 셀라이트로 여과제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하여, 표제 화합물 (287 mg, 수율 94%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00174
참조예 75
메틸 3-아미노-4-플루오로-2-메틸벤조에이트
Figure 112009072034166-PCT00175
발연 질산 (20.3 mL, 409 mmol) 에 반응 혼합물의 온도를 5-10℃로 유지시키면서 4-플루오로-2-메틸벤조산 (4.50 g, 29.2 mmol) 을 천천히 적가하였다. 상기 반응 용액을 0-5℃에서 1 hr 동안 교반하고, 얼음에 부었다. 침전된 고체를 회수하고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조하여, 4-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조산 (5.70 g, 순도 25%) 을 조 정제물로서 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00176
수득된 4-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조산의 조 정제물 (5.70 g, 순도 25%) 및 황산 (1.00 mL, 18.8 mmol) 의 메탄올 (100 mL) 중의 용액을 환류 하에 12 hr 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수산화나트륨 수용액 (10%), 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 메틸 4-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조에이트 (6.01 g, 순도 25%) 를 조 정제물로서 수득하였다. 에테르로부터 재결정하여, 메틸 4-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조에이트 (3.01 g, 순도 50%) 를 조 정제물로서 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00177
메틸 4-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조에이트의 조 정제물 (6.00 g, 순도 50%) 및 젖은 팔라듐 탄소 (10중량%, 300 mg, 2.81 mmol) 의 메탄올 (100 mL) 중의 혼합물을 수소 대기하에서 4 hr 동안 교반하였다. 상기 촉매를 셀라이트로 여과제거하고, 여과액을 감압하에서 농축한 후, 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/20→1/10) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.13 g, 수율 42%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00178
참조예 76
메틸 7-플루오로-1H-인다졸-4-카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00179
메틸 3-아미노-4-플루오로-2-메틸벤조에이트 (3.00 g, 16.4 mmol) 의 염산 (6 N, 54.6 mL) 중의 용액에 아질산나트륨 (1.24 g, 18.0 mmol) 의 물 (3 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 아세트산칼륨 수용액 (30%) 을 0℃에서 첨가하여, 상기 반응 용액을 pH 4 로 조정하고, 2-메틸프로판-2-티올 (2.03 mL, 18.0 mmol) 의 에탄올 (3 mL) 중의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 12 hr 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 메틸 3-[(tert-부틸티오)디아제닐]-4-플루오로-2-메틸벤조에이트 (2.90 g, 수율 62%) 를 조 정제물로서 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00180
수득된 메틸 3-[(tert-부틸티오)디아제닐]-4-플루오로-2-메틸벤조에이트의 조 정제물 (2.90 g, 10.2 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (20 mL) 중의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (2.29 g, 20.4 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (41 mL) 중의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/2) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.23 g, 수율 62%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00181
참조예 77
메틸 7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00182
메틸 7-플루오로-1H-인다졸-4-카르복실레이트 (2.93 g, 15.1 mmol) 의 에틸 아세테이트 (60 mL) 중의 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (2.90 g, 19.6 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 5 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/2) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.10 g, 수율 67%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00183
참조예 78
(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)메탄올
Figure 112009072034166-PCT00184
메틸 7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-카르복실레이트 (2.10 g, 10.1 mmol) 의 테트라히드로푸란 (101 mL) 중의 용액에 수소화 디이소부틸알루미늄의 헥산 중의 용액 (1 M, 30.3 mL, 30.3 mmol) 을 -78℃ 에서 천천히 가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무 수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.80 g, 수율 99%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00185
참조예 79
7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-카르브알데히드
Figure 112009072034166-PCT00186
디메틸 술폭시드 (4.30 mL, 60.5 mmol) 의 디클로로메탄 (50 mL) 중의 용액에 옥살릴 클로라이드 (2.65 mL, 30.3 mmol) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 (7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)메탄올 (1.82 g, 10.1 mmol) 의 디클로로메탄 (51 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 트리에틸아민 (12.8 mL, 91.0 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/3) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.60 g, 수율 89%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00187
참조예 80
에틸 (2E)-3-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)아크릴레이트
Figure 112009072034166-PCT00188
수소화나트륨 (0.467 g, 11.7 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 현탁액에 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (2.34 mL, 11.7 mmol) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-카르브알데히드 (1.60 g, 8.98 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 4 hr 에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/3) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.85 g, 수율 83%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00189
참조예 81
에틸 2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로판카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00190
질소 대기 하에서, 수소화나트륨 (290 mg, 7.25 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (45 mL) 중의 현탁액에 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (1.73 g, 7.86 mmol) 를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 (2E)-3-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)아크릴레이트 (1.50 g, 6.04 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (15 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 27 hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=15/85→50/50) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.20 g, 수율 76%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00191
참조예 82
[2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄올
Figure 112009072034166-PCT00192
수소화알루미늄 리튬 (695 mg, 18.3 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 현탁액에 참조예 81 에서 수득한 에틸 2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로판카르복실레이트 (1.20 g, 4.58 mmol) 의 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 용액을 질소 대기 하에서 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15 분간 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (7.0 g) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=15/85→100/0) 로 정제하여, 표제 화합물 (961 mg, 수율 95%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00193
참조예 83
1-[2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민
Figure 112009072034166-PCT00194
참조예 82 에서 수득한 [2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄올 (942 mg, 4.28 mmol) 의 테트라히드로푸란 (43 mL) 중의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트의 톨루엔 중의 용액 (40%, 2.34 mL, 5.13 mmol), 트리페닐포스핀 (1.46 g, 5.56 mmol) 및 프탈이미드 (818 mg, 5.56 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 2-{[2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 조 정제물로서 수득하였다. 수득된 2-{[2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 조 정제물을 에탄올 (42 mL) 에 용해시키고, 히드라진 1수화물 (17 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 10 분간 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 테트라히드로푸란으로 추출하고, 상기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 헥산/에틸 아세테이트=55/45→45/55, 그 후 에틸 아세테이트/메탄올=100/0→90/10) 로 정제하여, 표제 화합물 (721 mg, 수율 77%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00195
참조예 84
메틸 3-아미노-4-클로로-2-메틸벤조에이트
Figure 112009072034166-PCT00196
발연 질산 (20.4 mL, 410 mmol) 에 반응 혼합물의 온도를 5-10℃로 유지시키면서 4-클로로-2-메틸벤조산 (5.0 g, 29.3 mmol) 을 천천히 적가하였다. 상기 반응 용액을 0-5℃에서 1 hr 동안 교반하고, 얼음에 부었다. 침전된 고체를 회수하고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조하여, 4-클로로-2-메틸-3-니트로벤조산 (6.14 g, 순도 33%) 을 조 정제물로서 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00197
수득된 4-클로로-2-메틸-3-니트로벤조산 (6.14 g, 순도 33%) 의 조 정제물 및 황산 (1.00 mL, 18.8 mmol) 의 메탄올 (100 mL) 중의 용액을 환류 하에 12 hr 동안 가열하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수산화나트륨 수용액 (10%), 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 메틸 4-클로로-2-메틸-3-니트로벤조에이트 (6.50 g, 순도 33%) 를 조 정제물로서 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00198
수득된 메틸 4-클로로-2-메틸-3-니트로벤조에이트 (14.6 g, 순도 33%) 의 조 정제물을 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 메탄올 (50 mL) 에 용해시키고, 염화주석(IV) (2.30 g, 382 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 3 일간 가열하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/20) 로 정제하여, 표제 화합물 (5.60 g, 44%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00199
참조예 85
메틸 7-클로로-1H-인다졸-4-카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00200
메틸 3-아미노-4-클로로-2-메틸벤조에이트 (6.50 g, 32.6 mmol) 및 암모늄 테트라플루오로보레이트 (4.44 g, 42.3 mmol) 의 물 (2.0 mL) 및 진한 염산 (17.6 mL, 212 mmol) 중의 용액에 아질산나트륨 (2.25 g, 32.6 mmol) 의 물 (8 mL) 중의 용액을 0℃에서 25 분간 첨가하고, 혼합물을 35 분간 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에테르로 세정하고, 감압하에서 건조하였다. 수득된 고체를 클로로포름 (100 mL) 에 용해시키고, 18-크라운-6 (258 mg, 0.98 mmol) 및 아세트산칼륨 (3.52 g, 35.8 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하고, 여과로 수집하여 표제 화합물 (16.1 g, 수율 50%) 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00201
참조예 86
메틸 7-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00202
메틸 7-클로로-1H-인다졸-4-카르복실레이트 (5.40 g, 25.6 mmol) 의 에틸 아세테이트 (150 mL) 중의 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (5.69 g, 38.5 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 5 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물 을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/2) 로 정제하여, 표제 화합물 (4.10 g, 수율 71%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00203
참조예 87
(7-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)메탄올
Figure 112009072034166-PCT00204
메틸 7-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-카르복실레이트 (4.10 g, 18.3 mmol) 의 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 용액에 수소화 디이소부틸알루미늄의 헥산 중의 용액 (1 M, 54.8 mL, 54.8 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 20 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 0℃에서 첨가하였다. 수산화나트륨 수용액 (1 N, 20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 6 M 염산 (10 mL) 으로 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.40 g, 수율 95%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00205
참조예 88
7-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-카르브알데히드
Figure 112009072034166-PCT00206
옥살릴 클로라이드 (2.93 mL, 34.6 mmol) 의 디클로로메탄 (50 mL) 중의 용액에 디메틸 술폭시드 (3.68 mL, 51.9 mmol) 를 -78℃ 에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 (7-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)메탄올 (3.40 g, 17.3 mmol) 의 디클로로메탄 (10 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 트리에틸아민 (14.6 mL, 104 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합한 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 미정제 생성물을 재결정 (헥산/디클로로메탄) 으로 정제하여, 표제 화합물 (3.07 g, 수율 91%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00207
참조예 89
(2E)-3-(7-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)아크릴로니트릴
Figure 112009072034166-PCT00208
디에틸 시아노메틸포스포네이트 (1.62 mL, 10.02 mmol) 의 테트라히드로푸란 (70 mL) 중의 용액에 60% 수소화나트륨 (370 mg, 9.25 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물에 7-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-카르브알데히드 (1.50 g, 7.71 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=15/85→40/60) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.45 g, 수율 86%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00209
참조예 90
[2-(7-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]아세토니트릴
Figure 112009072034166-PCT00210
질소 대기 하에서, 수소화나트륨 (320 mg, 7.99 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (50 mL) 중의 현탁액에 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (1.91 g, 8.866 mmol) 를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 (2E)-3-(7-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)아크릴로니트릴 (1.45 g, 6.66 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (16 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 23 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=15/85→40/60) 로 정제하여, 표제 화합물 (832 mg, 수율 54%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00211
참조예 91
1-[2-(7-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민
Figure 112009072034166-PCT00212
참조예 90 에서 수득한 [2-(7-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]아세토니트릴 (837 mg, 3.61 mmol) 의 에탄올 (25 mL) 중의 용액에 라니 코발트 (8.3 g) 및 2 M 암모니아/에탄올 용액 (18 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에서 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 촉매를 셀라이트로 여과제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하여, 표제 화합물 (827 mg, 수율 97%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00213
참조예 92
1-[(1S,2S)-2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메탄아민 디히드로클로라이드
Figure 112009072034166-PCT00214
tert-부틸 {[(1S,2S)-2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}카르바메이트 (1.84 g, 6.11 mmol) 의 메탄올 (6 mL) 중의 용액에 염산-메탄올 시약 (TCI 사제, 18 mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 농축하여, 표제 화합물 (1.69 g, 수율 100%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00215
참조예 93
1-[(1R,2R)-2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메탄아민 디히드로클로라이드
Figure 112009072034166-PCT00216
tert-부틸 {[(1R,2R)-2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}카르바메이트 (1.71 g, 5.67 mmol) 의 메탄올 (6 mL) 중의 용액에 염산-메탄올 시약 (TCI 사제, 18 mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 hr 동안 교반하였 다. 용매를 감압하에서 농축하여, 표제 화합물 (1.61 g, 수율 100%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00217
참조예 94
5-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112009072034166-PCT00218
6-브로모피리딘-2-아민 (25.0 g, 144 mmol) 및 1-클로로아세톤 (20.0 mL, 251 mmol) 을 에탄올 (300 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 환류 하에 3 일간 가열하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물 (25.0 g, 수율 75%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00219
참조예 95
에틸 (2E)-3-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)아크릴레이트
Figure 112009072034166-PCT00220
5-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (5.00 g, 23.7 mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (60 mL) 중의 용액에 아세트산나트륨 3수화물 (3.89 g, 47.4 mmol), 에틸 아크릴레이트 (3.10 mL, 28.4 mmol) 및 [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물 (1.73 g, 2.37 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 질소 스트림 하에서 100℃에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.00 g, 수율 55%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00221
참조예 96
에틸 2-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)시클로프로판카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00222
60% 수소화나트륨 (1.10 g, 25.3 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (50 mL) 중의 현탁액에 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (5.56 g, 25.3 mmol) 를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 (2E)-3-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)아크릴레이트 (4.85 g, 21.1 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (100 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=33/67) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.40 g, 수율 66%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00223
참조예 97
[2-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)시클로프로필]메탄올
Figure 112009072034166-PCT00224
참조예 96 에서 수득한 에틸 2-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)시클로프로판카르복실레이트 (1.60 g, 6.55 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 용액에 수소화 디이소부틸알루미늄의 헥산 중의 용액 (1 M, 19.7 mL, 19.7 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 20 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 가온시켰다. 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 6 M 염산으로 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 결정을 재결정 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여 표제 화합물 (1.24 g, 수율 94%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00225
참조예 98
2-{[2-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)시클로프로필]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
Figure 112009072034166-PCT00226
참조예 97 에서 수득한 [2-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)시클로프로필]메탄올 (303 mg, 1.50 mmol), 트리페닐포스핀 (826 mg, 3.15 mmol) 및 프탈이미드 (463 mg, 3.15 mmol) 의 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트의 톨루엔 중의 용액 (40%, 1.37 mL, 3.00 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50→100/0) 로 정제하여, 표제 화합물 (461 mg, 수율 93%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00227
참조예 99
1-[2-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)시클로프로필]메탄아민
Figure 112009072034166-PCT00228
참조예 98 에서 수득한 2-{[2-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)시클로프로필]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (230 mg, 0.694 mmol) 을 에탄올 (7.0 mL) 에 용해시키고, 히드라진 1수화물 (2.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 30 분간 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물 (94.2 mg, 수율 67%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00229
참조예 100
5-브로모-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112009072034166-PCT00230
6-브로모피리딘-2-아민 (20.0 g, 116 mmol) 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤 (24.0 mL, 231 mmol) 을 에탄올 (200 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 환류 하에 4 일간 가열하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물 (26.0 g, 수율 85%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00231
참조예 101
에틸 (2E)-3-[2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]아크릴레이트
Figure 112009072034166-PCT00232
5-브로모-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (10.0 g, 37.7 mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (60 mL) 중의 용액에 아세트산나트륨 3수화물 (6.19 g, 75.0 mmol), 에틸 아크릴레이트 (4.94 mL, 45.3 mmol) 및 [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물 (2.76 g, 3.77 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 질소 스트림 하에서 110℃에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80) 로 정제하여, 표제 화합물 (6.74 g, 수율 63%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00233
참조예 102
에틸 2-[2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]시클로프로판카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00234
60% 수소화나트륨 (1.24, 28.5 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (50 mL) 중의 현탁액에 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (6.26 g, 28.5 mmol) 를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 (2E)-3-[2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]아크릴레이트 (6.74 g, 23.7 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (100 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=33/67) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.40 g, 수율 48%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00235
참조예 103
{2-[2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]시클로프로필}메탄올
Figure 112009072034166-PCT00236
참조예 102 에서 수득한 에틸 2-[2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]시클로프로판카르복실레이트 (2.89 g, 9.69 mmol) 의 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 용액에 수소화 디이소부틸알루미늄의 헥산 중의 용액 (1 M, 29.1 mL, 29.1 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 20 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 가온시켰다. 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 6 M 염산으로 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 결정을 재결정 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여, 표제 화합물 (2.40 g, 수율 97%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00237
참조예 104
2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112009072034166-PCT00238
1-아미노피리디늄 요오다이드 (139 g, 626 mmol) 의 아세토니트릴 (1.25 L) 중의 용액에 10% 수산화나트륨 수용액 (751 mL, 1.88 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 절반을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물 (47.0 g, 수율 56%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00239
참조예 105
5-요오도-2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112009072034166-PCT00240
2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (63.2 g, 475 mmol) 의 테트라히드로푸란 (1.37 L) 중의 용액에 2.5 M n-부틸리튬/헥산 용액 (5.62 mL, 8.99 mmol) 을 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 30 분간 교반하였다. 요오드 (181 g, 712 mmol) 의 테트라히드로푸란 (1.00 L) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 30 분간 및 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 (500 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/2) 로 정제하여, 표제 화합물 (45.0 g, 수율 37%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00241
참조예 106
(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올
Figure 112009072034166-PCT00242
5-요오도-2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (13.5 g, 52.1 mmol) 의 메탄올 (521 mL) 중의 용액에 팔라듐 아세테이트 (1.17 g, 5.21 mmol), 탄산칼륨 (21.6 g, 156 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (2.15 g, 5.21 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 2 atm 의 일산화탄소 대기 하에서 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 50℃로 가온시키고, 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물 (300 mL) 에 용해시키고, 클로로포름으로 세정하고, 2 M 염산을 첨가하여 상기 용액을 pH 2 로 조정하였다. 수성 층을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 불용성 물질을 여과제거하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실산을 조 정제물로서 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00243
수득된 2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실산의 조 정제물을 메탄올 (353 mL) 에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (10.3 mL, 141 mmol) 를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류 하에 12 hr 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 메틸 2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실레이트를 조 정제물로서 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00244
수득된 메틸 2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실레이트의 조 정제물을 에탄올 (157 mL) 에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (5.34 g, 141 mmol) 을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 (200 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=5/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.00 g, 수율 39%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00245
참조예 107
2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카르브알데히드
Figure 112009072034166-PCT00246
디메틸 술폭시드 (7.83 mL, 110 mmol) 의 디클로로메탄 (100 mL) 중의 용액에 옥살릴 클로라이드 (4.83 mL, 55.2 mmol) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 (2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)메탄올 (3.00 g, 18.4 mmol) 의 디클로로메탄 (84.0 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 트리에틸아민 (22.3 mL, 165 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/3) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.80 g, 수율 95%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00247
참조예 108
에틸 (2E)-3-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아크릴레이트
Figure 112009072034166-PCT00248
수소화나트륨 (0.570 g, 13.0 mmol) 의 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 현탁액에 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (2.36 mL, 11.8 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카르브알데히드 (1.90 g, 11.8 mmol) 의 테트라히드로푸란 (58 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 4 hr 에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/2) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.50 g, 수율 92%) 을 수득하 였다.
Figure 112009072034166-PCT00249
참조예 109
에틸 2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)시클로프로판카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00250
수소화나트륨 (0.950 g, 24.8 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (82 mL) 중의 현탁액에 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (4.77 g, 21.8 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (35 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 (2E)-3-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아크릴레이트 (4.20 g, 18.2 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (100 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/2) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.80 g, 수율 40%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00251
참조예 110
[2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)시클로프로필]메탄올
Figure 112009072034166-PCT00252
참조예 109 에서 수득한 에틸 2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)시클로프로판카르복실레이트 (4.40 g, 17.9 mmol) 의 테트라히드로푸란 (179 mL) 중의 용액에 수소화알루미늄 리튬 (0.61 g, 17.9 mmol) 을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물 및 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 재결정 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여 표제 화합물 (2.60 g, 수율 71%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00253
참조예 111
2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)시클로프로판카르브알데히드
Figure 112009072034166-PCT00254
참조예 110 에서 수득한 [2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)시클로프로필]메탄올 (500 mg, 2.47 mmol), 4 Å 분자체 (200 mg), 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (721 mg, 6.15 mmol) 및 과루테늄산(VII) 테트라-n-프로필암모늄 (43.2 mg, 0.123 mmol) 을 아세토니트릴 (25 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 2-프로판올을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90) 로 정제하여, 표제 화합물 (257 mg, 수율 52%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00255
참조예 112
2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)시클로프로판카르브알데히드 옥심
참조예 111 에서 수득한 2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)시클로프로판카르브알데히드 (236 mg, 1.17 mmol), 8 M 수산화나트륨 수용액 (590 μL, 4.69 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (269 mg, 3.87 mmol) 를 에탄올/물 (10 mL/2 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 60℃에서 18 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 농축하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물 (210 mg, 수율 83%) 을 수득하였다.
MS (ESI+): 217 (M+H).
참조예 113
1-[2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)시클로프로필]메탄아민
Figure 112009072034166-PCT00257
참조예 110 에서 수득한 [2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)시클로프로필]메탄올 (500 mg, 2.46 mmol) 의 테트라히드로푸란 (25 mL) 중의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (40%, 1.34 mL, 2.95 mmol), 트리페닐포스핀 (840 mg, 3.20 mmol) 및 프탈이미드 (471 mg, 3.20 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50→90/10) 로 정제하여, 2-{[2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)시클로프로필]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 조 정제물로서 수득하였다. 수득된 2-{[2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)시클로프로필]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 조 정제물을 에탄올 (4 mL) 에 용해시키고, 히드라진 1수화물 (1.6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 20 분간 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90) 로 정제하여, 표제 화합물 (135 mg, 수율 27%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00258
참조예 114
메틸 2-(아세틸아미노)-3-니트로벤조에이트
Figure 112009072034166-PCT00259
메틸 안트라닐레이트 (21.0 mL, 162 mmol) 의 아세트산 무수물 (170 mL) 중의 용액을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 아세트산 무수물 (35 mL), 아세트산 (30 mL) 및 60% 질산 (50 mL, 162 mmol) 의 혼합물을 10-15℃에서 2 hr 에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 10-15℃에서 2.5 hr 동안 교반하고, 얼음-냉수에 부었다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 재결정 (클로로포름 /메탄올) 후, 결정을 여과로 수집하였다. 여과액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물 (20.0 g, 수율 52%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00260
참조예 115
2-요오도-3-니트로벤조산
Figure 112009072034166-PCT00261
메틸 2-(아세틸아미노)-3-니트로벤조에이트 (4.19 g, 17.6 mmol) 및 수산화칼륨 (4.93 g, 88.0 mmol) 의 물 (20 mL) 중의 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세정하고, 물 (14 mL) 에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 진한 염산 (7.3 mL, 88 mmol) 을 첨가하고, 아질산나트륨 (1.88 g, 27.3 mmol) 의 물 (10 mL) 중의 용액을 0℃에서 1.5 hr 에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 요오드화칼륨 (4.53 g, 27.3 mmol) 및 요오드 (3.73 g, 14.7 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (130 mL) 중의 용액에 5℃에서 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 20 분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 세정하여, 표제 화합물 (3.71 g, 수율 72%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00262
참조예 116
메틸 2-요오도-3-니트로벤조에이트
Figure 112009072034166-PCT00263
2-요오도-3-니트로벤조산 (31.0 g, 106 mmol) 및 진한 황산 (24.9 mL, 317 mmol) 의 메탄올 (600 mL) 중의 혼합물을 환류 하에 12 hr 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 재결정 (클로로포름 /헥산) 으로 정제하여, 표제 화합물 (31.0 g, 수율 95%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00264
참조예 117
메틸 3-아미노-2-요오도벤조에이트
Figure 112009072034166-PCT00265
메틸 2-요오도-3-니트로벤조에이트 (77.0 g, 251 mmol) 및 촉매량의 라니 니켈의 에틸 아세테이트 (100 mL) 중의 혼합물을 수소 대기하에서 실온에서 2 일간 교반하고, 셀라이트로 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/10) 로 정제하여, 표 제 화합물 (60.0 g, 수율 86%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00266
참조예 118
메틸 3-(아세틸아미노)-2-요오도벤조에이트
Figure 112009072034166-PCT00267
메틸 3-아미노-2-요오도벤조에이트 (70.0 g, 253 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (1000 mL) 중의 용액에 트리에틸아민 (52.8 mL, 379 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 아세틸 클로라이드 (35.9 mL, 505 mmol) 를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/10) 로 정제하여, 표제 화합물 (76.6 g, 수율 95%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00268
참조예 119
메틸 3-(에탄티오일아미노)-2-요오도벤조에이트
Figure 112009072034166-PCT00269
메틸 3-(아세틸아미노)-2-요오도벤조에이트 (77.0 g, 240 mmol) 의 테트라히드로푸란 (500 mL) 중의 용액에 Lawesson 시약 (90.0 g, 223 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 4 hr 동안 가열하고, 셀라이트로 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/2) 로 정제하여, 표제 화합물 (60.0 g, 순도 65%) 을 미정제물로서 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00270
참조예 120
메틸 2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00271
질소 대기 하에서, 참조예 119 에서 수득한 메틸 3-(에탄티오일아미노)-2-요오도벤조에이트 (6.00 g, 11.6 mmol), 요오드화구리(I) (0.110 g, 0.580 mmol), 1,10-펜안트롤린 (0.210 g, 1.16 mmol) 및 칼륨 t-부톡시드 (1.96 g, 17.5 mmol) 의 1,2-디메톡시에탄 (50 mL) 중의 혼합물을 환류 하에 24 hr 동안 가열하고, 셀라이트로 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/2) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.80 g, 수율 75%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00272
참조예 121
(2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-일)메탄올
Figure 112009072034166-PCT00273
질소 대기 하에서, 메틸 2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-카르복실레이트 (6.00 g, 29.0 mmol) 의 테트라히드로푸란 (150 mL) 중의 용액에 수소화알루미늄 리튬 (1.18 g, 34.7 mmol) 을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 1 M 수산화나트륨 수용액 (10 mL) 및 2 M 염산 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (4.78 g, 수율 92%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00274
참조예 122
2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-카르브알데히드
Figure 112009072034166-PCT00275
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드 (3.78 mL, 44.6 mmol) 의 디클로로메탄 (20 mL) 중의 용액에 디메틸 술폭시드 (4.75 mL, 66.9 mmol) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 (2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-일)메탄올 (4.00 g, 22.3 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 트리에틸아민 (18.8 mL, 134 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 혼합물을 추가로 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 재결정 (디클로로메탄/헥산) 으로 정제하여 표제 화합물 (3.54 g, 수율 90%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00276
참조예 123
에틸 (2E)-3-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-일)아크릴레이트
Figure 112009072034166-PCT00277
질소 대기 하에서, 60% 수소화나트륨 (1.26 g, 31.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 현탁액에 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (7.06 g, 31.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-카르브알데히드 (4.60 g, 26.0 mmol) 의 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2 hr 에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (6.50 g, 수율 98%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00278
참조예 124
에틸 2-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-일)시클로프로판카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00279
60% 수소화나트륨 (0.600 g, 15.6 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (10 mL) 중의 현탁액에 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (3.44 g, 15.6 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (35 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 (2E)-3-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-일)아크릴레이트 (1.60 g, 6.47 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (30 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/2) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.62 g, 수율 69%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00280
참조예 125
[2-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-일)시클로프로필]메탄올
Figure 112009072034166-PCT00281
질소 대기 하에서, 참조예 124 에서 수득한 에틸 2-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-일)시클로프로판카르복실레이트 (3.60 g, 13.8 mmol) 의 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 용액에 수소화알루미늄 리튬 (0.56 g, 16.5 mmol) 을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 1 M 수산화나트륨 수용액 (5 mL) 및 2 M 염산 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.65 g, 수율 88%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00282
참조예 126
2-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-일)시클로프로판카르브알데히드
Figure 112009072034166-PCT00283
참조예 125에서 수득한 [2-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-일)시클로프로필]메탄올 (1000 mg, 4.56 mmol), 4 Å 분자체 (400 mg), 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (1340 mg, 11.4 mmol) 및 과루테늄산(VII) 테트라-n-프로필암모늄 (80.1 mg, 0.228 mmol) 을 아세토니트릴 (45 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 40 분간 교반하였다. 2-프로판올을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80→50/50) 로 정제하여, 표제 화합물 (620 mg, 수율 63%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00284
참조예 127
2-{[2-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-일)시클로프로필]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
Figure 112009072034166-PCT00285
참조예 125 에서 수득한 [2-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-일)시클로프로필]메탄올 (800 mg, 3.65 mmol) 의 테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트의 톨루엔 중의 용액 (40%, 1.97 mL, 4.38 mmol), 트리페닐포스핀 (1240 mg, 4.74 mmol) 및 프탈이미드 (697 mg, 4.74 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 23 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산=10/90→45/55) 로 정제하여, 표제 화합물 (948 mg, 수율 75%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00286
융점: 151 - 153℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 349 (M+H),
원소 분석: C20H16N2O2S 에 대해
계산치 (%): C, 68.95; H, 4.63; N, 8.04
실측치 (%): C, 68.80; H, 4.61; N, 7.98.
참조예 128
1-[2-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-일)시클로프로필]메탄아민
Figure 112009072034166-PCT00287
참조예 127 에서 수득한 2-{[2-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-일)시클로프로필]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (333 mg, 0.96 mmol) 의 에탄올 (10 mL) 중의 용액에 히드라진 1수화물 (4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 20 분간 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90) 로 정제하여, 표제 화합물 (142 mg, 수율 68%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00288
참조예 129
메틸 2-클로로-3-니트로벤조에이트
Figure 112009072034166-PCT00289
2-클로로-3-니트로벤조산 (24.8 g, 123 mmol) 및 황산 (3.00 mL, 38.2 mmol) 의 메탄올 (400 mL) 중의 혼합물을 80℃에서 12 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이 혼합물을 10% 수산화나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물 (26.5 g, 수율 99%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00290
참조예 130
메틸 2-(벤질티오)-3-니트로벤조에이트
Figure 112009072034166-PCT00291
질소 대기 하에서, 메틸 2-클로로-3-니트로벤조에이트 (20.8 g, 96.5 mmol) 및 탄산칼륨 (40.0 g, 289 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (300 mL) 중의 혼합물에 벤질 메르캅탄 (11.5 mL, 98.0 mmol) 을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 6 hr 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수 및 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/1→1/2) 로 정제하여, 표제 화합물 (28.5 g, 수율 97%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00292
참조예 131
메틸 3-아미노-2-(벤질티오)벤조에이트
Figure 112009072034166-PCT00293
수소 대기하에서, 메틸 2-(벤질티오)-3-니트로벤조에이트 (28.5 g, 94.0 mmol) 및 촉매량의 라니 니켈의 에틸 아세테이트 (500 mL) 중의 혼합물을 실온에서 12 hr 동안 교반하고, 셀라이트로 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물 (25.7 g, 수율 96%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00294
참조예 132
메틸 1,2,3-벤조티아디아졸-7-카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00295
메틸 3-아미노-2-(벤질티오)벤조에이트 (26.9 g, 98.4 mmol), 아세트산 (1.00 L, 1.75 mol), 물 (200 mL) 및 진한 염산 (172 mL, 2.06 mol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 아질산나트륨 (7.59 g, 110 mmol) 의 물 (200 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0-5℃에서 2 hr 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조하여, 표제 화합물 (12.5 g, 수율 65%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00296
참조예 133
1,2,3-벤조티아디아졸-7-일메탄올
Figure 112009072034166-PCT00297
메틸 1,2,3-벤조티아디아졸-7-카르복실레이트 (10.0 g, 51.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (200 mL) 중의 용액에 수소화 디이소부틸알루미늄의 헥산 중의 용액 (1 M, 154 mL, 154 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 20 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하고, 물 및 1 M 수산화나트륨 수용액 (20 mL) 을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 6 M 염산 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 재결정 (에틸 아세테이트/메탄올) 으로 정제하여, 표제 화합물 (8.25 g, 수율 96%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00298
참조예 134
1,2,3-벤조티아디아졸-7-카르브알데히드
Figure 112009072034166-PCT00299
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드 (7.03 mL, 83.0 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중의 용액에 디메틸 술폭시드 (8.84 mL, 125 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 1,2,3-벤조티아디아졸-7-일메탄올 (6.90 g, 41.5 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 트리에틸아민 (35.0 mL, 249 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 재결정 (메틸렌 클로라이드/헥산) 으로 정제하여, 표제 화합물 (6.20 g, 수율 91%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00300
참조예 135
에틸 (2E)-3-(1,2,3-벤조티아디아졸-7-일)아크릴레이트
Figure 112009072034166-PCT00301
55% 수소화나트륨 (1.81 g, 41.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 현탁액에 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (8.31 mL, 41.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 1,2,3-벤조티아디아졸-7-카르브알데히드 (6.20 g, 37.8 mmol) 의 테트라히드로푸란 (60 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/1) 및 재결정 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여, 표제 화합물 (8.70 g, 수율 98%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00302
참조예 136
에틸 2-(1,2,3-벤조티아디아졸-7-일)시클로프로판카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00303
60% 수소화나트륨 (1.34 g, 30.7 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (20 mL) 중의 현탁액에 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (6.76 g, 30.7 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (50 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 (2E)-3-(1,2,3-벤조티아디아졸-7-일)아크릴레이트 (6.00 g, 25.6 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (130 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/2) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.00 g, 수율 47%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00304
참조예 137
[2-(1,2,3-벤조티아디아졸-7-일)시클로프로필]메탄올
Figure 112009072034166-PCT00305
참조예 136 에서 수득한 에틸 2-(1,2,3-벤조티아디아졸-7-일)시클로프로판카르복실레이트 (800 mg, 3.22 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 용액에 수소화 디이소부틸알루미늄의 헥산 중의 용액 (1 M, 9.67 mL, 9.67 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 hr 에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 상기 반응 혼합물에 물 및 1 M 수산화나트륨 수용액 (10 mL) 을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 2 M 염산 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/3) 로 정제하여, 표제 화합물 (660 mg, 수율 99%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00306
참조예 138
2-{[2-(1,2,3-벤조티아디아졸-7-일)시클로프로필]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
Figure 112009072034166-PCT00307
참조예 137 에서 수득한 [2-(1,2,3-벤조티아디아졸-7-일)시클로프로필]메탄올 (1.00 g, 3.65 mmol) 의 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트의 톨루엔 중의 용액 (40%, 2.65 mL, 5.81 mmol), 트리페닐포스핀 (1.65 g, 6.30 mmol) 및 프탈이미드 (927 mg, 6.30 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 20 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.32 mL, 2.90 mmol), 트리페닐포스핀 (825 mg, 3.15 mmol) 및 프탈이미드 (463 mg, 3.15 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 질소 대기 하에서 실온에서 20 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산=10/90→45/55) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.32 g, 수율 82%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00308
융점: 123 - 125℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 336 (M+H).
참조예 139
1-[2-(1,2,3-벤조티아디아졸-7-일)시클로프로필]메탄아민
Figure 112009072034166-PCT00309
참조예 138 에서 수득한 2-{[2-(1,2,3-벤조티아디아졸-7-일)시클로프로필]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (1.00 g, 2.98 mmol) 의 에탄올 (30 mL) 중의 용액에 히드라진 1수화물 (12 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 15 분간 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90) 로 정제하여, 표제 화합물 (507 mg, 수율 83%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00310
참조예 140
메틸 2-메틸-3-(술피닐아미노)벤조에이트
Figure 112009072034166-PCT00311
티오닐 클로라이드 (6.63 mL, 91.0 mmol) 의 벤젠 (60 mL) 중의 용액에 메틸 3-아미노-2-메틸벤조에이트 (13.1 g, 91.0 mmol) 의 벤젠 (31 mL) 중의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 18 hr 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물 (17.3 g, 수율 90%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00312
참조예 141
메틸 2,1-벤즈이소티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00313
메틸 2-메틸-3-(술피닐아미노)벤조에이트 (15.0 g, 71.0 mmol) 의 벤젠 (200 mL) 중의 용액에 N-술피닐메탄술폰아미드 (10.0 g, 71.0 mmol) 및 피리딘 (9.19 mL, 114 mmol) 의 벤젠 (80 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류 하에 18 hr 동안 가열하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80) 로 정제하여, 표제 화합물 (5.0 g, 수율 36%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00314
참조예 142
2,1-벤즈이소티아졸-4-일메탄올
Figure 112009072034166-PCT00315
메틸 2,1-벤즈이소티아졸-4-카르복실레이트 (5.00 g, 25.9 mmol) 의 테트라히드로푸란 (129 mL) 중의 용액에 수소화 디이소부틸알루미늄 (1 M 헥산 용액, 78.0 mL, 78.0 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80) 로 정제하여, 표제 화합물 (4.2 g, 수율 98%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00316
참조예 143
2,1-벤즈이소티아졸-4-카르브알데히드
Figure 112009072034166-PCT00317
질소 대기 하에서, 디메틸 술폭시드 (10.8 mL, 153 mmol) 를 옥살릴 클로라이드 (6.68 mL, 76.0 mmol) 의 디클로로메탄 (200 mL) 중의 용액에 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 2,1-벤즈이소티아졸-4-일메탄올 (4.20 g, 25.4 mmol) 의 디클로로메탄 (54 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 트리에틸아민 (32.2 mL, 229 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.94 g, 수율 95%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00318
참조예 144
에틸 (2E)-3-(2,1-벤즈이소티아졸-4-일)아크릴레이트
Figure 112009072034166-PCT00319
질소 대기 하에서, 수소화나트륨 (60%, 1.16 g, 26.6 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 현탁액에 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (4.83 mL, 5.41 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 2,1-벤즈이소티아졸-4-카르브알데히드 (3.94 g, 24.1 mmol) 의 테트라히드로푸란 (8.3 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 4 hr 에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80) 로 정제하여, 표제 화합물 (4.80 g, 수율 85%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00320
참조예 145
에틸 2-(2,1-벤즈이소티아졸-4-일)시클로프로판카르복실레이트
Figure 112009072034166-PCT00321
질소 대기 하에서, 수소화나트륨 (60%, 1.08 g, 24.7 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (100 mL) 중의 현탁액에 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (5.43 g, 24.7 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (100 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 (2E)-3-(2,1-벤즈이소티아졸-4-일)아크릴레이트 (4.80 g, 20.6 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (200 mL) 중의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.70 g, 수율 53%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00322
참조예 146
[2-(2,1-벤즈이소티아졸-4-일)시클로프로필]메탄올
Figure 112009072034166-PCT00323
참조예 145 에서 수득한 에틸 2-(2,1-벤즈이소티아졸-4-일)시클로프로판카르복실레이트 (2.70 g, 10.9 mmol) 의 테트라히드로푸란 (54.6 mL) 중의 용액에 수소화 디이소부틸알루미늄 (1 M 헥산 용액, 32.8 mL, 32.8 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 0℃로 냉각 시키고, 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=33/67) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.48 g, 수율 66%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00324
참조예 147
2-{[2-(2,1-벤즈이소티아졸-4-일)시클로프로필]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
Figure 112009072034166-PCT00325
참조예 146 에서 수득한 [2-(2,1-벤즈이소티아졸-4-일)시클로프로필]메탄올 (700 mg, 3.41 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트의 톨루엔 중의 용액 (40%, 745 mg, 4.09 mmol), 트리페닐포스핀 (1.16 g, 4.43 mmol) 및 프탈이미드 (652 mg, 4.43 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 26 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 디에틸 아조 디카르복실레이트 (745 mg, 4.09 mmol), 트리페닐포스핀 (1.16 g, 4.43 mmol) 및 프탈이미드 (652 mg, 4.43 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 질소 대기 하에서 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트 을 첨가하였다. 불용성 물질을 여과제거하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정하여, 표제 화합물 (690 mg, 수율 61%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00326
융점: 148 - 151℃ (메탄올로부터 재결정),
MS (ESI+): 335 (M+H),
원소 분석: C14H19N2O2S 에 대해
계산치 (%): C, 68.24; H, 4.22; N, 8.38
실측치 (%): C, 68.09; H, 4.20; N, 8.49.
참조예 148
1-[2-(2,1-벤즈이소티아졸-4-일)시클로프로필]메탄아민
Figure 112009072034166-PCT00327
참조예 147 에서 수득한 2-{[2-(2,1-벤즈이소티아졸-4-일)시클로프로필]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (500 mg, 1.50 mmol) 의 에탄올 (15 mL) 중의 용액에 히드라진 1수화물 (6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 20 분간 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90) 로 정제하여, 표제 화합물 (263 mg, 수율 86%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00328
실시예 1
트랜스-N-{[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00329
트랜스-1-[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 (100 mg, 0.497 mmol) 및 트리에틸아민 (104 μL, 0.746 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액에 아세트산 무수물 (70.5 μL, 0.746 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용 액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90) 및 재결정 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여, 표제 화합물 (63.2 mg, 수율 52%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00330
융점: 153 - 154℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 244 (M+H),
원소 분석: C14H17N3O 에 대해
계산치 (%): C, 69.11; H, 7.04; N, 17.27
실측치 (%): C, 68.96; H, 7.09; N, 17.24.
실시예 2
트랜스-N-{[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}프로판아미드
Figure 112009072034166-PCT00331
트랜스-1-[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 (64.0 mg, 0.318 mmol) 및 트리에틸아민 (88.7 μL, 0.636 mmol) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 용액에 프로피온산 무수물 (49.0 μL, 0.382 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→15/85) 로 정제하여, 표제 화합물 (68.0 mg, 수율 83%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00332
융점: 104 - 106℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 258 (M+H),
원소 분석: C15H19N3O 에 대해
계산치 (%): C, 70.01; H, 7.44; N, 16.33
실측치 (%): C, 69.78; H, 7.36; N, 16.37.
실시예 3
N-{[2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00333
참조예 27 에서 수득한 1-[2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일) 시클로프로필]메탄아민 (49.5 mg, 0.245 mmol) 및 트리에틸아민 (51.2 μL, 0.367 mmol) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 용액에 아세트산 무수물 (34.7 μL, 0.367 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→20/80) 및 재결정 (에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르) 으로 정제하여, 표제 화합물 (23.5 mg, 수율 39%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00334
융점: 116 - 118℃ (에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 재결정),
MS (ESI+): 245 (M+H),
원소 분석: C13H16N4O 에 대해
계산치 (%): C, 63.91; H, 6.60; N, 22.93
실측치 (%): C, 63.81; H, 6.54; N, 22.53.
실시예 4
N-{[2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)시클로프로필]메틸}프로판아미드
Figure 112009072034166-PCT00335
참조예 27 에서 수득한 1-[2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)시클로프로필]메탄아민 (49.5 mg, 0.245 mmol) 및 트리에틸아민 (51.2 μL, 0.367 mmol) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 용액에 프로피온산 무수물 (47.1 μL, 0.367 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90) 로 정제하여, 표제 화합물 (16.1 mg, 수율 25%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00336
실시예 5
트랜스-N-{[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00337
트랜스-1-[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메탄아민 (200 mg, 0.994 mmol) 및 트리에틸아민 (208 μL, 1.49 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 용액에 아세트산 무수물 (113 μL, 1.20 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90) 및 재결정 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여, 표제 화합물 (131 mg, 수율 54%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00338
융점: 114 - 115℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 244 (M+H),
원소 분석: C14H17N3O 에 대해
계산치 (%): C, 69.11; H, 7.04; N, 17.27
실측치 (%): C, 69.06; H, 7.00; N, 17.35.
실시예 6
트랜스-N-{[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}프로판아미드
Figure 112009072034166-PCT00339
트랜스-1-[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메탄아민 (600 mg, 2.98 mmol) 및 트리에틸아민 (499 μL, 3.58 mmol) 의 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 용액에 프로피온산 무수물 (420 μL, 3.28 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95) 로 정제하여, 표제 화합물 (521 mg, 수율 68%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00340
융점: 95 - 98℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 258 (M+H),
원소 분석: C15H19N3O 에 대해
계산치 (%): C, 70.01; H, 7.44; N, 16.33
실측치 (%): C, 70.01; H, 7.41; N, 16.40.
실시예 7
트랜스-tert-부틸 {[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}카르바메이트
Figure 112009072034166-PCT00341
트랜스-1-[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 (5.75 g, 28.6 mmol) 의 테트라히드로푸란 (150 mL) 중의 용액에 트리에틸아민 (7.96 mL, 57.1 mmol) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (9.36 g, 42.9 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50→100/0) 로 정제하여, 표제 화합물 (7.69 g, 수율 89%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00342
융점: 120 - 121℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 302 (M+H),
원소 분석: C17H23N3O2 에 대해
계산치 (%): C, 67.75; H, 7.69; N, 13.94
실측치 (%): C, 67.81; H, 7.73; N, 14.01.
실시예 8
tert-부틸 {[(1S,2S)-2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}카르바메이트
Figure 112009072034166-PCT00343
트랜스-tert-부틸 {[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}카르바메이트 (5.90 g) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (기기: Prep LC 2000 (Nihon Waters K.K. 사제), 컬럼: CHIRALPAK AD (50 mm ID × 500 mm L, Dicel Chemical Industries, Ltd. 사제), 이동상: A) 헥산 100%, B) 에탄올 100%, 혼합비: A/B=900/100, 유속: 80 mL/분, 컬럼 온도: 30℃, 시료 주입량: 200 mg (이동상 100 mL 에 용해시킨 것) 로 분획화하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 체류 시간이 보다 짧은 광학 활성 화합물이 함유된 분획 용액을 농축하여, 표제 화합물 (2.92 g, 99.6% ee) 을 수득하였다. 거울상 초과량 (enantiomer excess; ee) 은 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (4.6 mm ID × 250 mm L, Dicel Chemical Industries, Ltd. 사제), 이동상: 헥산/에탄올=900/100, 유속: 1.0 mL/분, 컬럼 온도: 30℃, 시료 농도: 0.5 mg/mL (이동상), 주입량: 10 μL) 로 측정하였다.
Figure 112009072034166-PCT00344
융점: 141 - 142℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
[α]D 20: -16.7° (c 0.53, 메탄올),
MS (ESI+): 302 (M+H),
원소 분석: C17H23N3O2 에 대해
계산치 (%): C, 67.75; H, 7.69; N, 13.94
실측치 (%): C, 67.76; H, 7.65; N, 14.16.
실시예 9
tert-부틸 {[(1R,2R)-2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}카르바메이트
Figure 112009072034166-PCT00345
트랜스-tert-부틸 {[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}카르바메이트 (5.90 g) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (기기: Prep LC 2000 (Nihon Waters K.K. 사제), 컬럼: CHIRALPAK AD (50 mm ID × 500 mm L, Dicel Chemical Industries, Ltd. 사제), 이동상: A) 헥산 100%, B) 에탄올 100%, 혼합비: A/B=900/100, 유속: 80 mL/분, 컬럼 온도: 30℃, 시료 주입량: 200 mg (이동상 100 mL 에 용해시킨 것) 로 분획화하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 체류 시간이 보다 긴 광학 활성 화합물이 함유된 분획 용액을 농축하여, 표제 화합물 (2.88 g, 99.0% ee) 을 수득하였다. 거울상 초과량 (ee) 은 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (4.6 mm ID × 250 mm L, Dicel Chemical Industries, Ltd. 사제), 이동상: 헥산/에탄올=900/100, 유속:1.0 mL/분, 컬럼 온도: 30℃, 시료 농도: 0.5 mg/mL (이동상), 주입량: 10 μL) 로 측정하였다.
Figure 112009072034166-PCT00346
융점: 140 - 142℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
[α]D 20: +15.5° (c 0.53, 메탄올),
MS (ESI+): 302 (M+H),
원소 분석: C17H23N3O2 에 대해
계산치 (%): C, 67.75; H, 7.69; N, 13.94
실측치 (%): C, 67.71; H, 7.66; N, 14.10.
실시예 10
N-{[(1S,2S)-2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00347
1-[(1S,2S)-2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 디히드로클로라이드 (300 mg, 1.09 mmol) 및 트리에틸아민 (305 μL, 2.19 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 용액에 아세트산 무수물 (124 μL, 1.31 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=5/95→20/80) 로 정제하여, 표제 화합물 (242 mg, 수율 99%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00348
융점: 145 - 147℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
[α]D 20: +7.7° (c 0.51, 메탄올),
MS (ESI+): 244 (M+H),
원소 분석: C14H17N3O 에 대해
계산치 (%): C, 69.11; H, 7.04; N, 17.27
실측치 (%): C, 68.99; H, 6.96; N, 17.21.
실시예 11
N-{[(1R,2R)-2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00349
1-[(1R,2R)-2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 디히드로클로라이드 (2.00 g, 7.29 mmol) 및 트리에틸아민 (4.07 mL, 29.2 mmol) 의 테트라히드로푸란 (70 mL) 중의 용액에 아세트산 무수물 (828 μL, 8.75 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=5/95→20/80) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.65 g, 수율 93%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00350
융점: 145 - 147℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정),
[α]D 20: -6.9° (c 0.52, 메탄올),
MS (ESI+): 244 (M+H),
원소 분석: C14H17N3O 에 대해
계산치 (%): C, 69.11; H, 7.04; N, 17.27
실측치 (%): C, 69.31; H, 7.11; N, 17.41.
실시예 12
N-{[(1S,2S)-2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}프로판아미드
Figure 112009072034166-PCT00351
1-[(1S,2S)-2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 디히드로클로라이드 (500 mg, 1.82 mmol) 및 트리에틸아민 (1.02 mL, 7.29 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 용액에 프로피온산 무수물 (281 μL, 2.19 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→15/85) 로 정제하여, 표제 화합물 (477 mg, 수율 100%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00352
융점: 79 - 80℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
[α]D 20: +4.4° (c 0.52, 메탄올),
MS (ESI+): 258 (M+H),
원소 분석: C15H19N3O 에 대해
계산치 (%): C, 70.01; H, 7.44; N, 16.33
실측치 (%): C, 69.89; H, 7.39; N, 16.42.
실시예 13
N-{[(1R,2R)-2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}프로판아미드
Figure 112009072034166-PCT00353
1-[(1R,2R)-2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 디히드로클로라이드 (2.00 g, 7.29 mmol) 및 트리에틸아민 (4.00 mL, 28.7 mmol) 의 테트라히드로푸란 (80 mL) 중의 용액에 프로피온산 무수물 (1.38 mL, 10.8 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→15/85) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.79 g, 수율 95%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00354
융점: 78 - 80℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
[α]D 20: -4.3° (c 0.51, 메탄올),
MS (ESI+): 258 (M+H),
원소 분석: C15H19N3O 에 대해
계산치 (%): C, 70.01; H, 7.44; N, 16.33
실측치 (%): C, 70.01; H, 7.36; N, 16.43.
실시예 14
시스-N-{[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}프로판아미드
Figure 112009072034166-PCT00355
시스-1-[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민의 조 정제물 및 트리에틸아민 (134 μL, 0.961 mmol) 의 테트라히드로푸란 (6.5 mL) 중의 혼합물에 프로피온산 무수물 (124 μL, 0.967 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90) 및 재결정 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여, 표제 화합물 (55.6 mg, 참조예 38 로부터의 총 수율, 34%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00356
융점: 155 - 156℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 258 (M+H),
원소 분석: C15H19N3O 에 대해
계산치 (%): C, 70.01; H, 7.44; N, 16.33
실측치 (%): C, 70.00; H, 7.50; N, 16.37.
실시예 15
4-브로모-N-{[(1R,2R)-2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}벤즈아미드
Figure 112009072034166-PCT00357
1-[(1R,2R)-2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 디히드로클로라이드 (200 mg, 0.729 mmol) 및 트리에틸아민 (407 μL, 2.92 mmol) 의 테트라히 드로푸란 (7 mL) 중의 용액에 4-브로모벤조일 클로라이드 (192 mg, 0.875 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=40/60→90/10) 로 정제하여, 표제 화합물 (247 mg, 수율 88%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00358
융점: 140 - 142℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
[α]D 20: -3.5° (c 0.50, 메탄올),
MS (ESI+): 385 (M+H),
원소 분석: C15H19N3O 에 대해
계산치 (%): C, 59.39; H, 4.72; N, 10.94; Br, 20.79
실측치 (%): C, 59.47; H, 4.75; N, 10.89; Br, 20.82.
실시예 16
N-{[2-(2-에틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00359
참조예 44 에서 수득한 1-[2-(2-에틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 (100 mg, 0.464 mmol) 및 트리에틸아민 (77.7 μL, 0.557 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액에 아세트산 무수물 (48.3 μL, 0.511 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90) 로 정제하여, 표제 화합물 (108 mg, 수율 90%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00360
융점: 155 - 159℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 258 (M+H),
원소 분석: C15H19N3O 에 대해
계산치 (%): C, 70.01; H, 7.44; N, 16.33
실측치 (%): C, 69.92; H, 7.45; N, 16.30.
실시예 17
N-{[2-(2-에틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}프로판아미드
Figure 112009072034166-PCT00361
참조예 44 에서 수득한 1-[2-(2-에틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 (100 mg, 0.464 mmol) 및 트리에틸아민 (77.7 μL, 0.557 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액에 프로피온산 무수물 (65.6 μL, 0.511 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90) 로 정제하여, 표제 화합물 (119 mg, 수율 94%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00362
융점: 114 - 115℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 272 (M+H),
원소 분석: C16H21N3O 에 대해
계산치 (%): C, 70.82; H, 7.80; N, 15.49
실측치 (%): C, 70.85; H, 7.75; N, 15.55.
실시예 18
트랜스-N-{[2-(3-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00363
트랜스-N-{[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드 (400 mg, 1.644 mmol) 의 아세토니트릴 (16 mL) 중의 용액에 이불화제논 (306 mg, 1.808 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 4.5 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산=50/50→100/0), HPLC 및 TLC 로 정제하여, 표제 화합물 (24 mg, 수율 6%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00364
융점: 109 - 111℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 262 (M+H),
원소 분석: C14H16FN3O 에 대해
계산치 (%): C, 64.35; H, 6.17; N, 16.08
실측치 (%): C, 64.13; H, 6.29; N, 16.03.
실시예 19
N-{[(1R,2R)-2-(3-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00365
N-{[(1R,2R)-2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드 (100 mg, 0.411 mmol) 의 아세토니트릴 (4.1 mL) 중의 용액에 이불화제논 (76.5 mg, 0.452 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산=50/50→100/0) 및 분취용 TLC (메탄올/에틸 아세테이트=10/90) 로 정제하여, 표제 화합물 (13.9 mg, 수율 11%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00366
융점: 138 - 139℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 262 (M+H),
원소 분석: C14H16N3FO 에 대해
계산치 (%): C, 64.35; H, 6.17; N, 16.08
실측치 (%): C, 64.03; H, 6.18; N, 16.09.
실시예 20
트랜스-tert-부틸 {[2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}카르바메이트
Figure 112009072034166-PCT00367
트랜스-1-[2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 (514 mg, 2.34 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 용액에 트리에틸아민 (654 μL, 4.69 mmol) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (613 mg, 2.81 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50→100/0) 로 정제하여, 표제 화합물 (741 mg, 수율 99%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00368
실시예 21
tert-부틸 {[(1S,2S)-2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}카르바메이트
Figure 112009072034166-PCT00369
트랜스-tert-부틸 {[2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}카르바메이트 (735 mg) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (기기: K-Prep (YMC 사제), 컬럼: CHIRALPAK AS (50 mm ID × 500 mm L, Dicel Chemical Industries, Ltd. 사제), 이동상: A) 헥산 100%, B) 2-프로판올 100%, 혼합비: A/B=900/100, 유속: 80 mL/분, 컬럼 온도: 25℃, 시료 농도: 21 mg/mL (헥산/2-프로판올=900/100), 주입량: 735 mg) 로 분획화하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 체류 시간이 보다 긴 광학 활성 화합물이 함유된 분획 용액을 농축하여, 표제 화합물 (353 mg, 99.9% ee) 을 수득하였다. 거울상 초과량 (ee) 은 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AS (4.6 mm ID × 250 mm L, Dicel Chemical Industries, Ltd. 사제), 이동상: 헥산/2-프로판올=90/10, 유속: 1.0 mL/분, 컬럼 온도: 30℃, 시료 농도: 0.5 mg/mL (헥산/2-프로판올=90/10), 주입량: 10 μL) 로 측정하였다.
Figure 112009072034166-PCT00370
실시예 22
tert-부틸 {[(1R,2R)-2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}카르바메이트
Figure 112009072034166-PCT00371
트랜스-tert-부틸 {[2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}카르바메이트 (735 mg) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (기기: K-Prep (YMC 사제), 컬럼: CHIRALPAK AS (50 mm ID × 500 mm L, Dicel Chemical Industries, Ltd. 사제), 이동상: A) 헥산 100%, B) 2-프로판올 100%, 혼합비: A/B=900/100, 유속: 80 mL/분, 컬럼 온도: 25℃, 시료 농도: 21 mg/mL (헥산/2-프로판올=900/100), 주입량: 735 mg) 로 분획화하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 체류 시간이 보다 짧은 광학 활성 화합물이 함유된 분획 용액을 농축하여, 표제 화합물 (323 mg, 99.9% ee) 을 수득하였다. 거울상 초과량 (ee) 은 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AS (4.6 mm ID × 250 mm L, Dicel Chemical Industries, Ltd. 사제), 이동상: 헥산/2-프로판올=90/10, 유속: 1.0 mL/분, 컬럼 온도: 30℃, 시료 농도: 0.5 mg/mL (헥산/2-프로판올=90/10), 주입량: 10 μL) 로 측정하였다.
Figure 112009072034166-PCT00372
실시예 23
트랜스-N-{[2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00373
트랜스-1-[2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 (95.0 mg, 0.433 mmol) 및 트리에틸아민 (72.4 μL, 0.520 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액에 아세트산 무수물 (45.1 μL, 0.477 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95) 로 정제하여, 표제 화합물 (97 mg, 수율 86%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00374
융점: 157 - 159℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 262 (M+H),
원소 분석: C14H16FN3O 에 대해
계산치 (%): C, 64.35; H, 6.17; N, 16.08
실측치 (%): C, 64.00; H, 6.16; N, 16.05.
실시예 24
N-{[(1S,2S)-2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00375
1-[(1S,2S)-2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 디 히드로클로라이드 (230 mg, 0.787 mmol) 및 트리에틸아민 (549 μL, 3.936 mmol) 의 테트라히드로푸란 (8 mL) 중의 용액을 실온에서 20 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 아세트산 무수물 (112 μL, 1.181 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95) 로 정제하여, 표제 화합물 (213 mg, 수율 99%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00376
융점: 120℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
[α]D 20: +84.6° (c 0.54, 메탄올),
MS (ESI+): 262 (M+H),
원소 분석: C14H16FN3O 에 대해
계산치 (%): C, 64.35; H, 6.17; N, 16.08
실측치 (%): C, 64.35; H, 6.17; N, 16.17.
실시예 25
N-{[(1R,2R)-2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세 트아미드
Figure 112009072034166-PCT00377
1-[(1R,2R)-2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 디히드로클로라이드 (258 mg, 0.883 mmol) 및 트리에틸아민 (615 μL, 4.415 mmol) 의 테트라히드로푸란 (9 mL) 중의 용액을 실온에서 20 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 아세트산 무수물 (125 μL, 1.325 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95) 로 정제하여, 표제 화합물 (227 mg, 수율 98%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00378
융점: 120℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 262 (M+H),
[α]D 20: -83.7° (c 0.47, 메탄올),
원소 분석: C14H16FN3O 에 대해
계산치 (%): C, 64.35; H, 6.17; N, 16.08
실측치 (%): C, 64.36; H, 6.15; N, 16.16.
실시예 26
트랜스-N-{[2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}프로판아미드
Figure 112009072034166-PCT00379
트랜스-1-[2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 (45.0 mg, 0.205 mmol) 및 트리에틸아민 (34.3 μL, 0.246 mmol) 의 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 용액에 프로피온산 무수물 (28.9 μL, 0.226 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→8/92) 로 정제하여, 표제 화합물 (53.2 mg, 수율 94%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00380
융점: 158 - 159℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 276 (M+H),
원소 분석: C15H18FN3O 에 대해
계산치 (%): C, 65.44; H, 6.59; N, 15.26
실측치 (%): C, 65.13; H, 6.57; N, 15.25.
실시예 27
N-{[2-(5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00381
참조예 66 에서 수득한 [2-(5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄올 (750 mg, 3.17 mmol) 의 테트라히드로푸란 (35 mL) 중의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트의 톨루엔 중의 용액 (40%, 1.72 mL, 3.80 mmol), 트리페닐포스핀 (1.08 g, 4.12 mmol) 및 프탈이미드 (606 mg, 4.12 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산=10/90→40/60) 로 정제하여, 2-{[2-(5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 조 정제물로서 수득하였다. 수득된 2-{[2-(5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디 온의 조 정제물을 에탄올 (50 mL) 에 용해시키고, 히드라진 1수화물 (15 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 15 분간 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트=0/100→8/92) 로 정제하여, 1-[2-(5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민을 조 정제물로서 수득하였다(1.84 g). 수득된 1-[2-(5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민의 조 정제물 (1.84 g) 로부터 1.23 g 을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (353 μL, 2.534 mmol) 및 아세트산 무수물 (220 μL, 2.323 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 10 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95, 그 후 NH, 에틸 아세테이트/헥산=35/65→100/0) 및 재결정 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여, 표제 화합물 (409 mg, 수율 70%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00382
융점: 149 - 150℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 278 (M+H),
원소 분석: C14H16ClN3O 에 대해
계산치 (%): C, 60.54; H, 5.81; N, 15.13
실측치 (%): C, 60.54; H, 5.78; N, 15.18.
실시예 28
N-{[2-(5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}프로판아미드
Figure 112009072034166-PCT00383
참조예 66 에서 수득한 [2-(5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄올 (750 mg, 3.17 mmol) 의 테트라히드로푸란 (35 mL) 중의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트의 톨루엔 중의 용액 (40%, 1.72 mL, 3.80 mmol), 트리페닐포스핀 (1.08 g, 4.12 mmol) 및 프탈이미드 (606 mg, 4.12 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산=10/90→40/60) 로 정제하여, 2-{[2-(5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 조 정제물로서 수득하였다. 수득된 2-{[2-(5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 조 정제물을 에탄올 (50 mL) 에 용해시키고, 히드라진 1수화물 (15 mL) 을 첨 가하고, 혼합물을 환류 하에 15 분간 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트=0/100→8/92) 로 정제하여, 1-[2-(5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민을 조 정제물로서 수득하였다(1.84 g). 수득된 1-[2-(5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민의 조 정제물 (1.84 g) 로부터 613 mg 을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (177 μL, 1.267 mmol) 및 프로피온산 무수물 (149 μL, 1.162 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 10 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95) 및 재결정 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여, 표제 화합물 (216 mg, 수율 70%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00384
융점: 152 - 153℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 292 (M+H),
원소 분석: C15H18ClN3O 에 대해
계산치 (%): C, 61.75; H, 6.22; N, 14.40
실측치 (%): C, 61.60; H, 6.21; N, 14.63.
실시예 29
N-{[2-(5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00385
참조예 74 에서 수득한 1-[2-(5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 (232 mg, 0.829 mmol) 및 트리에틸아민 (139 μL, 0.995 mmol) 의 테트라히드로푸란 (8.3 mL) 중의 용액에 아세트산 무수물 (86.2 μL, 0.912 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90) 로 정제하여, 표제 화합물 (250 mg, 수율 94%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00386
융점: 135 - 137℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 322 (M+H),
원소 분석: C14H16N3BrO 에 대해
계산치 (%): C, 52.19; H, 5.01; N, 13.04
실측치 (%): C, 52.25; H, 4.96; N, 13.20.
실시예 30
N-{[2-(5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}프로판아미드
Figure 112009072034166-PCT00387
참조예 74 에서 수득한 1-[2-(5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 (54.8 mg, 0.195 mmol) 및 트리에틸아민 (32.6 μL, 0.234 mmol) 의 테트라히드로푸란 (2.0 mL) 중의 용액에 프로피온산 무수물 (27.6 μL, 0.215 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90) 로 정제하여, 표제 화합물 (64.8 mg, 수율 99%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00388
융점: 119 - 121℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 336 (M+H),
원소 분석: C15H18N3BrO 에 대해
계산치 (%): C, 53.58; H, 5.40; N, 12.50
실측치 (%): C, 53.61; H, 5.42; N, 12.42.
실시예 31
N-{[2-(2,5-디메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00389
실시예 29 에서 수득한 N-{[2-(5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드 (200 mg, 0.621 mmol), 메틸보론산 (74.5 mg, 1.241 mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (17.8 mg, 0.0372 mmol), 탄산칼륨 (206 mg, 1.49 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (22.7 mg, 0.0248 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3.1 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 100℃에서 2 일간 교반하고, 그 후 120℃에서의 가열 하에 2 일간 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 수득된 여과액을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95) 및 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물 (53.4 mg, 수율 33%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00390
융점: 139 - 140℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 258 (M+H),
원소 분석: C15H19N3O 에 대해
계산치 (%): C, 70.01; H, 7.44; N, 16.33
실측치 (%): C, 69.86; H, 7.38; N, 16.45.
실시예 32
N-{[2-(5-에틸-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00391
실시예 29 에서 수득한 N-{[2-(5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드 (200 mg, 0.621 mmol), 에틸보론산 (229 mg, 3.105 mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (30.0 mg, 0.0621 mmol), 탄산칼륨 (206 mg, 1.49 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (29.3 mg, 0.0311 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3.1 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 120℃에서 가열하면서 하루 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 수득된 여과액을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95), 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트=0/100→20/80) 및 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물 (31 mg, 수율 18%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00392
실시예 33
N-{[2-(5-시클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00393
실시예 29 에서 수득한 N-{[2-(5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드 (200 mg, 0.621 mmol), 시클로프로필보론산 (80 mg, 0.931 mmol), 탄산칼륨 (85.8 mg, 0.621 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (71.8 mg, 0.062 mmol) 을 물 (0.25 mL) 및 1,2-디메톡시에탄 (2.75 mL) 의 혼합 용액에 첨가하고, 혼합물을 마이크로파를 이용하여 120℃에서 20 분간, 그 후 130℃에서 40 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층들을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90) 및 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물 (68 mg, 수율 39%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00394
융점: 102 - 103℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 284 (M+H),
원소 분석: C17H21N3O·0.1H2O 에 대해
계산치 (%): C, 71.60; H, 7.48; N, 14.73
실측치 (%): C, 71.39; H, 7.32; N, 14.65.
실시예 34
N-{[2-(2-메틸-5-페닐-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00395
실시예 29 에서 수득한 N-{[2-(5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드 (100 mg, 0.310 mmol), 페닐보론산 (94.6 mg, 0.776 mmol), 2 M 탄산나트륨 수용액 (3 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (35.8 mg, 0.031 mmol) 을 에탄올 (1.5 mL) 및 톨루엔 (1.5 mL) 의 혼합 용액에 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 80℃에서 가열하면서 15 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90) 로 정제하여, 표제 화합물 (98.9 mg, 수율 99%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00396
융점: 156 - 158℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정),
MS (ESI+): 320 (M+H),
원소 분석: C20H21N3O·0.1H2O 에 대해
계산치 (%): C, 74.79; H, 6.64; N, 13.08
실측치 (%): C, 74.75; H, 6.61; N, 13.12.
실시예 35
N-{[2-(2-메틸-5-피리딘-3-일-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00397
실시예 29 에서 수득한 N-{[2-(5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드 (200 mg, 0.621 mmol), 피리딘-3-일보론산 (191 mg, 1.552 mmol), 2 M 탄산나트륨 수용액 (6 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (71.8 mg, 0.062 mmol) 을 에탄올 (3 mL) 및 톨루엔 (3 mL) 의 혼합 용액에 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 80℃에서 가열하면서 16 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→20/80) 로 정제하여, 표제 화합물 (187 mg, 수율 94%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00398
융점: 136 - 138℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 321 (M+H).
실시예 36
N-{[2-(5-시아노-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00399
실시예 29 에서 수득한 N-{[2-(5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드 (200 mg, 0.621 mmol) 의 N-메틸피롤리디논 (3 mL) 의 용액에 브롬화니켈(II) (136 mg, 0.621 mmol) 및 시안화나트륨 (61 mg, 1.241 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파를 이용하여 180℃에서 40 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95) 및 재결정 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여, 표제 화합물 (52 mg, 수율 31%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00400
융점: 189 - 192℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 269 (M+H),
원소 분석: C15H16N4O 에 대해
계산치 (%): C, 67.15; H, 6.01; N, 20.88
실측치 (%): C, 66.87; H, 5.99; N, 20.58.
실시예 37
N-{[2-(5-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00401
실시예 29 에서 수득한 N-{[2-(5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드 (200 mg, 0.621 mmol), 브롬화구리(I) (89.0 mg, 0.621 mmol) 및 메틸 아세테이트 (148 μL, 1.863 mmol) 를 28% 나트륨 메톡시드 메탄올 용액 (8 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 환류 하에 1.5 hr 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 염산 수용액으로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하 였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=3/97→10/90), HPLC 및 재결정 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여, 표제 화합물 (27.1 mg, 수율 16%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00402
융점: 104 - 105℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 274 (M+H),
원소 분석: C15H19N3O2 에 대해
계산치 (%): C, 65.91; H, 7.01; N, 15.37
실측치 (%): C, 65.82; H, 7.01; N, 15.50.
실시예 38
N-{[2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00403
참조예 83 에서 수득한 1-[2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 (200 mg, 0.912 mmol) 및 트리에틸아민 (153 μL, 1.095 mmol) 의 테 트라히드로푸란 (9 mL) 중의 용액에 아세트산 무수물 (112 μL, 1.186 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트=1/99→5/95) 로 정제하여, 표제 화합물 (192 mg, 수율 81%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00404
융점: 147 - 148℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 262 (M+H),
원소 분석: C14H16FN3O 에 대해
계산치 (%): C, 64.35; H, 6.17; N, 16.08
실측치 (%): C, 64.29; H, 6.21; N, 16.12.
실시예 39
N-{[2-(7-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00405
참조예 91 에서 수득한 1-[2-(7-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 (200 mg, 0.849 mmol) 및 트리에틸아민 (142 μL, 1.018 mmol) 의 테트라히드로푸란 (8 mL) 중의 용액에 아세트산 무수물 (104 μL, 1.10 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95) 로 정제하여, 표제 화합물 (197 mg, 수율 84%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00406
융점: 153 - 155℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 278 (M+H),
원소 분석: C14H16ClN3O 에 대해
계산치 (%): C, 60.54; H, 5.81; N, 15.13
실측치 (%): C, 60.54; H, 5.78; N, 15.14.
실시예 40
트랜스-tert-부틸 {[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}카르바메이트
Figure 112009072034166-PCT00407
트랜스-1-[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메탄아민 (3.60 g, 17.9 mmol) 및 트리에틸아민(3.00 mL, 21.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (90 mL) 중의 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (4.52 mL, 19.7 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=30/70→50/50) 로 정제하여, 표제 화합물 (4.98 g, 수율 92%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00408
융점: 105 - 107℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 302 (M+H),
원소 분석: C17H23N3O2 에 대해
계산치 (%): C, 67.75; H, 7.69; N, 13.94
실측치 (%): C, 67.78; H, 7.74; N, 13.99.
실시예 41
tert-부틸 {[(1S,2S)-2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}카르바메이트
Figure 112009072034166-PCT00409
트랜스-tert-부틸 {[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}카르바메이트 (4.80 g) 를 초임계 유체 크로마토그래피 (기기: Multigram II (Mettler-Toledo 사제), 컬럼: CHIRALPAK AD-HKG-010 (20 mm ID × 250 mm L, Dicel Chemical Industries, Ltd. 사제), 이동상: A) 이산화탄소 100%, B) 메탄올 100%, 혼합비: A/B=900/100, 유속: 50 mL/분, 컬럼 온도: 35℃, 시료 농도: 10 mg/mL (메탄올), 주입량: 2.5 mL) 로 분획화하였다. 상기 언급한 초임계 유체 크로마토그래피 조건 하에서 체류 시간이 보다 짧은 광학 활성 화합물이 함유된 분획 용액을 농축하여, 표제 화합물 (2.21 g, 99.9% ee) 을 수득하였다. 거울상 초과량 (ee) 은 초임계 유체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD-H LA-145 (4.6 mm ID × 250 mm L, Dicel Chemical Industries, Ltd. 사제), 이동상: A) 이산화탄소 100%, B) 메탄올 100%, 혼합비: A/B=900/100, 유속: 2.35 mL/분, 컬럼 온도: 35℃, 시료 농도: 0.5 mg/mL (메탄올), 주입량: 5 μL) 를 이용하여 측정하였다.
Figure 112009072034166-PCT00410
융점: 117 - 118℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 302 (M+H),
원소 분석: C17H23N3O2 에 대해
계산치 (%): C, 67.75; H, 7.69; N, 13.94
실측치 (%): C, 67.72; H, 7.78; N, 14.05.
실시예 42
tert-부틸 {[(1R,2R)-2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}카르바메이트
Figure 112009072034166-PCT00411
트랜스-tert-부틸 {[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}카르바메이트 (4.80 g) 를 초임계 유체 크로마토그래피 (기기: Multigram II (Mettler-Toledo 사제), 컬럼: CHIRALPAK AD-HKG-010 (20 mm ID × 250 mm L, Dicel Chemical Industries, Ltd. 사제), 이동상: A) 이산화탄소 100%, B) 메탄올 100%, 혼합비: A/B=900/100, 유속: 50 mL/분, 컬럼 온도: 35℃, 시료 농도: 10 mg/mL (메탄올), 주입량: 2.5 mL) 로 분획화하였다. 상기 언급한 초임계 유체 크로마토그래피 조건 하에서 체류 시간이 보다 긴 광학 활성 화합물이 함유된 분획 용액을 농축하여, 표제 화합물 (2.20 g, 99.9% ee) 을 수득하였다. 거울상 초과량 (ee) 은 초임계 유체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD-H LA-145 (4.6 mm ID × 250 mm L, Dicel Chemical Industries, Ltd. 사제), 이동상: A) 이산화탄소 100%, B) 메탄올 100%, 혼합비: A/B=900/100, 유속: 2.35 mL/분, 컬럼 온도: 35℃, 시료 농도: 0.5 mg/mL (메탄올), 주입량: 5 μL) 를 이용하여 측정하였다.
Figure 112009072034166-PCT00412
융점: 118 - 119℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 302 (M+H),
원소 분석: C17H23N3O2 에 대해
계산치 (%): C, 67.75; H, 7.69; N, 13.94
실측치 (%): C, 67.60; H, 7.66; N, 13.92.
실시예 43
N-{[(1S,2S)-2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00413
1-[(1S,2S)-2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메탄아민 디히드로클로라이드 (750 mg, 2.74 mmol) 및 트리에틸아민 (1.52 mL, 10.9 mmol) 의 테트라히드로푸란 (27 mL) 중의 현탁액에 아세트산 무수물 (388 μL, 4.10 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90) 로 정제하여, 표제 화합물 (623 mg, 수율 93%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00414
융점: 69 - 70℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
[α]D 20: -34.9° (c 0.49, 메탄올),
MS (ESI+): 244 (M+H),
원소 분석: C15H19N3O-0.5H2O 에 대해
계산치 (%): C, 66.64; H, 7.18; N, 16.65
실측치 (%): C, 66.48; H, 7.18; N, 16.79.
실시예 44
N-{[(1R,2R)-2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00415
1-[(1R,2R)-2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메탄아민 디히드로클로라이드 (750 mg, 2.74 mmol) 및 트리에틸아민 (1.52 mL, 10.9 mmol) 의 테트라히드로푸란 (27 mL) 중의 현탁액에 아세트산 무수물 (388 μL, 4.10 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90) 로 정제하여, 표제 화합물 (600 mg, 수율 90%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00416
융점: 100 - 101℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
[α]D 20: +36.5° (c 0.49, 메탄올),
MS (ESI+): 244 (M+H),
원소 분석: C15H19N3O-0.5H2O 에 대해
계산치 (%): C, 66.64; H, 7.18; N, 16.65
실측치 (%): C, 66.64; H, 7.14; N, 16.81.
실시예 45
트랜스-N-{[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}butan아미드
Figure 112009072034166-PCT00417
트랜스-1-[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메탄아민 (100 mg, 0.497 mmol) 및 트리에틸아민 (83.2 μL, 0.596 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액에 부탄산 무수물 (89.4 μL, 0.547 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수 소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95) 로 정제하여, 표제 화합물 (97.4 mg, 수율 72%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00418
융점: 82 - 84℃ (헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 272 (M+H),
원소 분석: C16H21N3O 에 대해
계산치 (%): C, 70.82; H, 7.80; N, 15.49
실측치 (%): C, 70.67; H, 7.86; N, 15.46.
실시예 46
트랜스-2,2,2-트리플루오로-N-{[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00419
트랜스-1-[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메탄아민 (100 mg, 0.497 mmol) 및 트리에틸아민 (83.2 μL, 0.596 mmol) 의 테트라히드로푸 란 (5 mL) 중의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (76.0 μL, 0.547 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 20 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=15/85→55/45) 로 정제하여, 표제 화합물 (90.2 mg, 수율 61%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00420
융점: 136 - 138℃ (디이소프로필 에테르/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 298 (M+H),
원소 분석: C14H14F3N3O 에 대해
계산치 (%): C, 56.56; H, 4.75; N, 14.14
실측치 (%): C, 56.62; H, 4.66; N, 14.13.
실시예 47
트랜스-N-{[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}시클로프로판카르복스아미드
Figure 112009072034166-PCT00421
트랜스-1-[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메탄아민 (100 mg, 0.497 mmol) 및 트리에틸아민 (83.2 μL, 0.596 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (49.6 μL, 0.547 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 10 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=35/65→90/10) 로 정제하여, 표제 화합물 (87.0 mg, 수율 65%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00422
융점: 133 - 135℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 270 (M+H),
원소 분석: C16H19N3O 에 대해
계산치 (%): C, 71.35; H, 7.11; N, 15.60
실측치 (%): C, 71.09; H, 7.13; N, 15.42.
실시예 48
N-{[(1S,2S)-2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}시클로프로판카르복스아미드
Figure 112009072034166-PCT00423
1-[(1S,2S)-2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메탄아민 디히드로클로라이드 (750 mg, 2.74 mmol) 및 트리에틸아민 (1.52 mL, 10.9 mmol) 의 테트라히드로푸란 (27 mL) 중의 현탁액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (372 μL, 4.10 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 에탄올을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95) 로 정제하여, 표제 화합물 (646 mg, 수율 88%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00424
융점: 124 - 128℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 270 (M+H),
원소 분석: C16H19N3O 에 대해
계산치 (%): C, 71.35; H, 7.11; N, 15.60
실측치 (%): C, 71.38; H, 7.16; N, 15.68.
실시예 49
N-{[(1R,2R)-2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}시클로프로판카르복스아미드
Figure 112009072034166-PCT00425
1-[(1R,2R)-2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메탄아민 디히드로클로라이드 (750 mg, 2.74 mmol) 및 트리에틸아민 (1.52 mL, 10.9 mmol) 의 테트라히드로푸란 (27 mL) 중의 현탁액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (372 μL, 4.10 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 에탄올을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95) 로 정제하여, 표제 화합물 (647 mg, 수율 88%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00426
융점: 127 - 129℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 270 (M+H),
원소 분석: C16H19N3O 에 대해
계산치 (%): C, 71.35; H, 7.11; N, 15.60
실측치 (%): C, 71.35; H, 7.14; N, 15.65.
실시예 50
트랜스-N-{[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}벤즈아미드
Figure 112009072034166-PCT00427
트랜스-1-[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메탄아민 (50.0 mg, 0.248 mmol) 및 트리에틸아민 (41.6 μL, 0.298 mmol) 의 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중의 용액에 벤조일 클로라이드 (31.7 μL, 0.273 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95) 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95) 로 정제하여, 표제 화합물 (51.0 mg, 수율 67%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00428
융점: 112 - 113℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 306 (M+H),
원소 분석: C19H19N3O 에 대해
계산치 (%): C, 74.73; H, 6.27; N, 13.76
실측치 (%): C, 74.58; H, 6.29; N, 13.66.
실시예 51
트랜스-N-에틸-N'-{[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}우레아
Figure 112009072034166-PCT00429
트랜스-1-[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메탄아민 (100 mg, 0.497 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액에 이소시아나토에탄 (43.3 μL, 0.547 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 10 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=3/97→15/85) 및 재결정 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여, 표제 화합물 (52.0 mg, 수율 38%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00430
융점: 108 - 110℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 273 (M+H),
원소 분석: C15H20N4O 에 대해
계산치 (%): C, 66.15; H, 7.40; N, 20.57
실측치 (%): C, 66.08; H, 7.50; N, 20.22.
실시예 52
N-{[2-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00431
참조예 99 에서 수득한 1-[2-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)시클로프로필]메탄아민 (47.1 mg, 0.234 mmol) 및 트리에틸아민 (39.2 μL, 0.281 mmol) 의 테트라히드로푸란 (2.3 mL) 중의 용액에 아세트산 무수물 (24.3 μL, 0.257 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90) 로 정제하여, 표제 화합물 (48.5 mg, 수율 85%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00432
융점: 170 - 171℃ (에탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정),
MS (ESI+): 244 (M+H),
원소 분석: C14H17N3O 에 대해
계산치 (%): C, 69.11; H, 7.04; N, 17.27
실측치 (%): C, 68.81; H, 6.98; N, 17.14.
실시예 53
N-{[2-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)시클로프로필]메틸}프로판아미드
Figure 112009072034166-PCT00433
참조예 99 에서 수득한 1-[2-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)시클로프로필]메탄아민 (47.1 mg, 0.234 mmol) 및 트리에틸아민 (39.2 μL, 0.281 mmol) 의 테트라히드로푸란 (2.3 mL) 중의 용액에 프로피온산 무수물 (33.0 μL, 0.257 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트=0/100 →10/90) 로 정제하여, 표제 화합물 (47.0 mg, 수율 78%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00434
융점: 88 - 90℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 258 (M+H),
원소 분석: C15H19N3O 에 대해
계산치 (%): C, 70.01; H, 7.44; N, 16.33
실측치 (%): C, 69.71; H, 7.44; N, 16.52.
실시예 54
N-({2-[2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]시클로프로필}메틸)아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00435
참조예 103 에서 수득한 {2-[2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]시클로프로필}메탄올 (700 mg, 2.73 mmol), 트리페닐포스핀 (1.50 g, 5.73 mmol) 및 프탈이미드 (843 mg, 5.73 mmol) 의 테트라히드로푸란 (27 mL) 중의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트의 톨루엔 중의 용액 (40%, 2.49 mL, 5.46 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=10/90→50/50) 로 정제하여, 2-({2-[2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]시클로프로필}메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 조 정제물로서 수득하였다.
MS (ESI+): 386 (M+H).
수득된 2-({2-[2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]시클로프로필}메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 조 정제물을 에탄올 (27 mL) 에 용해시키고, 히드라진 1수화물 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 30 분간 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 1-{2-[2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]시클로프로필}메탄아민을 조 정제물로서 수득하였다(875 mg).
MS (ESI+): 256 (M+H),
수득된 1-{2-[2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]시클로프로필}메탄아민의 조 정제물 (875 mg) 로부터 428 mg 및 트리에틸아민 (144 μL, 1.03 mmol) 을 테트라히드로푸란 (8.6 mL) 에 용해시키고, 아세트산 무수물 (89.4 μL, 0.946 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=30/70→ 100/0) 로 정제하여, 표제 화합물 (240 mg, 수율 59%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00436
융점: 135 - 137℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 298 (M+H),
원소 분석: C14H14N3F3O 에 대해
계산치 (%): C, 56.56; H, 4.75; N, 14.14
실측치 (%): C, 56.54; H, 4.72; N, 14.24.
실시예 55
N-({2-[2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]시클로프로필}메틸)프로판아미드
Figure 112009072034166-PCT00437
참조예 103 에서 수득한 {2-[2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]시클로프로필}메탄올 (700 mg, 2.73 mmol), 트리페닐포스핀 (1.50 g, 5.73 mmol) 및 프탈이미드 (843 mg, 5.73 mmol) 의 테트라히드로푸란 (27 mL) 중의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트의 톨루엔 중의 용액 (40%, 2.49 mL, 5.46 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=10/90→50/50) 로 정제하여, 2-({2-[2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]시클로프로필}메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 조 정제물로서 수득하였다.
MS (ESI+): 386 (M+H).
수득된 2-({2-[2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]시클로프로필}메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 조 정제물을 에탄올 (27 mL) 에 용해시키고, 히드라진 1수화물 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 30 분간 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 1-{2-[2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]시클로프로필}메탄아민을 조 정제물로서 수득하였다(875 mg).
MS (ESI+): 256 (M+H),
수득된 1-{2-[2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]시클로프로필}메탄아민의 조 정제물 (875 mg) 로부터 428 mg 및 트리에틸아민 (144 μL, 1.03 mmol) 을 테트라히드로푸란 (8.6 mL) 에 용해시키고, 프로피온산 무수물 (121 μL, 0.946 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80→ 100/0) 로 정제하여, 표제 화합물 (265 mg, 수율 62%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00438
융점: 148 - 151℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 312 (M+H),
원소 분석: C15H16N3F3O 에 대해
계산치 (%): C, 57.87; H, 5.18; N, 13.50
실측치 (%): C, 57.87; H, 5.12; N, 13.60.
실시예 56
N-{[2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00439
참조예 113 에서 수득한 1-[2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)시클로프로필]메탄아민 (78 mg, 0.386 mmol) 및 트리에틸아민 (107 μL, 0.771 mmol) 의 테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 용액에 아세트산 무수물 (43.8 μL, 0.463 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압하에서 농축한 후, 잔류물을 재결정 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여 표제 화합물 (68.4 mg, 수율 73%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00440
융점: 124 - 126℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 245 (M+H).
실시예 57
N-{[2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)시클로프로필]메틸}프로판아미드
Figure 112009072034166-PCT00441
수소화알루미늄 리튬 (141 mg, 3.70 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 현탁액에 참조예 112 에서 수득한 2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)시클로프로판카르브알데히드 옥심 (200 mg, 0.925 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안, 및 60℃에서 2 hr 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여, 1-[2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)시클로프 로필]메탄아민을 조 정제물로서 수득하였다.
수득된 1-[2-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)시클로프로필]메탄아민의 조 정제물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (258 μL, 1.85 mmol) 및 프로피온산 무수물 (143 μL, 1.11 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압하에서 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→20/80) 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90) 로 정제하여, 표제 화합물 (33.0 mg, 수율 14%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00442
융점: 118 - 119℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 259 (M+H),
원소 분석: C15H19N3O 에 대해
계산치 (%): C, 65.09; H, 7.02; N, 21.69
실측치 (%): C, 64.94; H, 7.09; N, 21.61.
실시예 58
N-{[2-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00443
참조예 128 에서 수득한 1-[2-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-일)시클로프로필]메탄아민 (58.0 mg, 0.266 mmol) 및 트리에틸아민 (44.5 μL, 0.319 mmol) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 용액에 아세트산 무수물 (27.6 μL, 0.292 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95) 로 정제하여, 표제 화합물 (62.0 mg, 수율 90%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00444
융점: 96 - 98℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 261 (M+H),
원소 분석: C14H16N2OS 에 대해
계산치 (%): C, 64.58; H, 6.19; N, 10.76
실측치 (%): C, 64.61; H, 6.28; N, 10.74.
실시예 59
N-{[2-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-일)시클로프로필]메틸}프로판아미드
Figure 112009072034166-PCT00445
참조예 128 에서 수득한 1-[2-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-일)시클로프로필]메탄아민 (58.9 mg, 0.270 mmol) 및 트리에틸아민(45.1 μL, 0.323 mmol) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 용액에 프로피온산 무수물 (38.1 μL, 0.297 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95) 로 정제하여, 표제 화합물 (67.0 mg, 수율 91%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00446
융점: 59 - 61℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 275 (M+H),
원소 분석: C15H18N2OS 에 대해
계산치 (%): C, 65.66; H, 6.61; N, 10.21
실측치 (%): C, 65.32; H, 6.55; N, 10.14.
실시예 60
N-{[2-(1,2,3-벤조티아디아졸-7-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00447
참조예 139 에서 수득한 1-[2-(1,2,3-벤조티아디아졸-7-일)시클로프로필]메탄아민 (100 mg, 0.487 mmol) 및 트리에틸아민 (81.4 μL, 0.584 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액에 아세트산 무수물 (50.7 μL, 0.536 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90) 로 정제하여, 표제 화합물 (108 mg, 수율 90%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00448
융점: 81 - 82℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 248 (M+H),
원소 분석: C12H13N3OS 에 대해
계산치 (%): C, 58.28; H, 5.30; N, 16.99
실측치 (%): C, 58.26; H, 5.30; N, 16.97.
실시예 61
N-{[2-(1,2,3-벤조티아디아졸-7-일)시클로프로필]메틸}프로판아미드
Figure 112009072034166-PCT00449
참조예 139 에서 수득한 1-[2-(1,2,3-벤조티아디아졸-7-일)시클로프로필]메탄아민 (100 mg, 0.487 mmol) 및 트리에틸아민 (81.4 μL, 0.584 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액에 프로피온산 무수물 (68.8 μL, 0.536 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90) 로 정제하여, 표제 화합물 (121 mg, 수율 95%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00450
융점: 67 - 69℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 262 (M+H),
원소 분석: C13H15N3OS 에 대해
계산치 (%): C, 59.74; H, 5.79; N, 16.08
실측치 (%): C, 59.85; H, 5.64; N, 16.15.
실시예 62
N-{[2-(2,1-벤즈이소티아졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드
Figure 112009072034166-PCT00451
참조예 148 에서 수득한 1-[2-(2,1-벤즈이소티아졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 (125 mg, 0.612 mmol) 및 트리에틸아민 (170 μL, 1.22 mmol) 의 테트라히드로푸란 (6 mL) 중의 용액에 을 첨가하고 아세트산 무수물 (69.4 μL, 0.734 mmol), 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95) 로 정제하여, 표제 화합물 (144 mg, 수율 96%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00452
융점: 96 - 97℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 247 (M+H),
원소 분석: C13H14N2OS 에 대해
계산치 (%): C, 63.39; H, 5.73; N, 11.37
실측치 (%): C, 63.37; H, 5.72; N, 11.36.
실시예 63
N-{[2-(2,1-벤즈이소티아졸-4-일)시클로프로필]메틸}프로판아미드
Figure 112009072034166-PCT00453
참조예 148 에서 수득한 1-[2-(2,1-벤즈이소티아졸-4-일)시클로프로필]메탄아민 (125 mg, 0.612 mmol) 및 트리에틸아민 (170 μL, 1.22 mmol) 의 테트라히드로푸란 (6 mL) 중의 용액에 프로피온산 무수물 (94 μL, 0.734 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=80/20→100/0) 로 정제하여, 표제 화합물 (127 mg, 수율 79%) 을 수득하였다.
Figure 112009072034166-PCT00454
융점: 84 - 86℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정),
MS (ESI+): 261 (M+H),
원소 분석: C14H16N2OS 에 대해
계산치 (%): C, 64.58; H, 6.19; N, 10.76
실측치 (%): C, 64.53; H, 6.12; N, 10.98.
제형예 1
(1) 실시예 1 에서 수득한 화합물 10.0 g
(2) 락토오스 60.0 g
(3) 옥수수전분 35.0 g
(4) 젤라틴 3.0 g
(5) 스테아르산 마그네슘 2.0 g
실시예 1 에서 수득한 화합물 (10.0 g), 락토오스 (60.0 g) 및 옥수수전분 (35.0 g) 의 혼합물을 10 중량% 젤라틴 수용액 (30 mL) (젤라틴으로서 3.0 g) 을 이용하여 1 mm 메쉬 체에 통과시켜 과립화하고, 40℃에서 건조시키고, 다시 체로 거른다. 수득된 과립을 스테아르산 마그네슘 (2.0 g) 과 혼합시키고, 혼합물을 압축한다. 수득된 중심 정제를 사카로오스, 이산화티탄, 탈크 및 아라비아 고무의 수성 현탁액을 이용하여 당의로 코팅한다. 코팅된 정제를 밀랍으로 광택이 나게 하여, 1000 개의 코팅정을 생성한다.
제형예 2
(1) 실시예 1 에서 수득한 화합물 10.0 g
(2) 락토오스 70.0 g
(3) 옥수수전분 50.0 g
(4) 가용성 전분 7.0 g
(5) 스테아르산 마그네슘 3.0 g
실시예 1 에서 수득한 화합물 (10.0 g) 및 스테아르산 마그네슘 (3.0 g) 을 가용성 전분 수용액 (70 mL) (가용성 전분으로서 7.0 g) 을 이용하여 과립화하고, 건조 후, 락토오스 (70.0 g) 및 옥수수전분 (50.0 g) 과 혼합한다. 혼합물을 압축하여, 1000 개의 정제를 생성한다.
실험예 1
멜라토닌 수용체 결합 저해 시험
(1) 인간 멜라토닌 1 수용체를 발현하는 CHO-hMelR7 세포의 제조
인간 멜라토닌 1 수용체 (인간 MT1 수용체) 의 전장을 인코딩하는 cDNA 단편 (서열번호: 1) 을 발현 벡터 pAKKO-111H (이전 명칭 pAKKO1.11H; Biochim Biophys Acta. Vol. 1219(2), pp. 251-259, 1994) 내로 편입시켜, 동물 세포 발현용 플라스미드 pAKKO-hMelR7 를 생성하였다. CHO/dhfr-세포 (ATCC, #CRL-9096) 를 6 cm 배양 접시 (Becton Dickinson) 에서 0.3 x 106 개 세포/접시의 밀도로 플레이팅(plating)하고, 48 hr 동안 37℃, 5% CO2 조건 하에서 배양하였다. 상기 세포에, Cellphect 트랜스펙션 키트 (Amersham, #27-9268-01) 를 이용하여, pAKKO-hMelR7 플라스미드 DNA (5 μg) 를 트랜스펙션하였다. 트랜스펙션된 세포를, 10% 투석된 FBS (Biowest, #S180D), 1x 비(非)-필수 아미노산 (Invitrogen, #11140-050) 및 50 μg/mL 겐타마이신 (Gentamycin) (Invitrogen, #15750-060) 을 함유한 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) (Sigma, #D6046) 에서 배양하고, 상기 플라스미드 유전자를 안정적으로 발현하는 세포주를 선별하였다. 수득된 클론 중에 서, 2-[125I] 요오도멜라토닌을 이용한 수용체 결합 검정에 의해, 2-[125I] 요오도멜라토닌의 특이적 결합을 나타내는 CHO-hMelR7 세포주를 선별하였다.
(2) 인간 멜라토닌 2 수용체를 발현하는 CHO-hMT2 세포의 제조
인간 멜라토닌 2 수용체 (인간 MT2 수용체) 전장을 인코딩하는 cDNA 단편 (서열번호: 2) 을 발현 벡터 pCMV-Script (Stratagene, #212220) 내로 편입시켜, 동물 세포 발현용 pCMV-인간 MT2 수용체 발현 벡터인 플라스미드를 생성하였다. CHO-K1 세포 (ATCC, #CCL-61) 를 6 웰 플레이트 (ASAHI TECHNO GLASS) 에 1.5 x 105 개 세포/cm2 의 밀도로 플레이팅하고, 24 hr 동안 37℃, 5% CO2 조건 하에서 배양하였다. 유전자 트랜스펙션을 위해, 1 개 웰당의 세포에 pCMV-인간 MT2 수용체 발현 벡터 (1.9 μg), Lipofectamine 트랜스펙션 시약 (Invitrogen, #18324-012) (11.3 μL) 및 MEM (Minimum Essential Medium Eagle) 배지 (Sigma, M8042) (93.8 μL) 를 배합하여 실온에서 20 분간 반응시켜 수득한 용액을 첨가하였다. 트랜스펙션된 세포를 10% FBS (Life Technology) 및 300 μg/mL 제네티신 (Geneticin) (GIBCO, #10131) 을 함유한 MEM 배지에서 배양하고, 상기 플라스미드 유전자를 안정적으로 발현하는 세포주를 선별하였다. 수득된 클론 중에서, 2-[125I] 요오도멜라토닌을 이용한 수용체 결합 검정에 의해, 2-[125I] 요오도멜라토닌의 특이적 결합을 나타내는 CHO-hMT2 세포주를 선별하였다.
(3) 인간 MT1 및 MT2 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포 (CHO-hMelR7 및 CHO-hMT2) 의 세포막 분획의 조제
CHO-hMelR7 및 CHO-hMT2 세포를 Cellfactory (Nunc, #170009) 를 이용하여 1 x 108 개 세포/2000 mL/플라스크의 조건으로 플레이팅하였다. 상기 세포를 포화 상태 (confluent) 가 될 때까지 증식시키고, 하기 방법으로 회수하였다. CHO-hMelR7 및 CHO-hMT2 용의 배지로서, 10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유한 MEM
Figure 112009072034166-PCT00455
를 이용하였다. CHO-hMT2 용 배지에는 300 ng/mL 의 제네티신을 첨가하였다.
배지를 폐기하고, 200 mL 의 EDTA/PBS(-) 로 세포를 2 회 세정하고, 200 mL의 EDTA/PBS(-) 를 추가로 첨가하고, 세포가 방출될 때까지 실온에서 20분간 정치시켰다. 세포를 50 mL 튜브 (Becton Dickinson, #352070) 4 개에 회수하고, 1,500 rpm 에서, 10 분간, 4℃로 저속 냉각 원심분리기 (Hitachi, CF7D2) 를 이용하여 원심분리하였다. 상청액을 폐기하고, 4 개의 튜브의 펠릿을 10 mL 의 PBS(-) 에 현탁하고, 1 개의 튜브 (Becton Dickinson, #352070) 에 수합하였다. 상기 혼합물을 1,500 rpm 에서 10 분간 4℃ 로 추가로 원심분리하고, 수득된 펠릿을 20 mL 의 얼음-냉각된 균질화 완충액 (homogenizing buffer) [10 mM NaHCO3, 5 mM EDTA, Protease Inhibitor Complete (Roche), pH 7.4] 에 현탁시켰다. 상기 세포 현탁액을 폴리트론 균질기를 이용하여 20,000 rpm 에서 30 초간 3 회 균질화하였다. 수득된 균질 현탁액 (homogenate) 을 저속 냉각 원심분리기를 이용하여 원심분리하였다(2,000 rpm, 10 분, 4℃). 상청엑을 초원심분리 튜브에 회수 하여, 초원심분리기 (Beckman, L-90K) 를 이용하여 초원심분리하였다(40,000 rpm, 60 분, 4℃). 수득된 펠릿에 현탁 완충액 [50 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA, Protease Inhibitor Complete (Roche), pH 7.4] 을 첨가하고, 펠릿을 피펫팅 (pipetting) 에 의해 현탁하였다. 이 현탁액의 단백질 농도를 측정하고, 2 mg/mL 가 되도록 희석하여, CHO-hMelR7 및 CHO-hMT2 세포의 세포막 분획을 생성하였다. 상기 막 분획물을 1.5 mL 튜브 (Eppendorf, #0030120.086) 에 100 μL 씩 분주하고, 냉동고 (-80℃) 에서 보관하고, 결합 검정에 사용하였다. 단백질은 BSA 를 표준으로 하여 BCA 단백질 검정 키트 (Pierce) 를 이용하여 정량하였다.
(4) 막 분획 현탁액의 조제
사용 직전에, 상기 언급한 (3) 의 CHO-hMelR7 및 CHO-hMT2 세포의 막 분획을 검정 완충액 (50 mM Tris-HC1, pH 7.7) 으로 20 배 희석하였다.
(5) 2-[125I] 요오도멜라토닌 용액의 조제
2-[125I] 요오도멜라토닌 (#NEX236, PerkinElmer) 을 상기 검정 완충액으로, MT1 에 대해서는 400 pM 및 MT2 에 대해서는 1 nM 이 되도록 희석하였다.
(6) 결합 반응
96-웰 플레이트 (타입 3363, Corning) 의 각 웰에, 상기 언급한 (4) 의 검정 완충액 (80 μL) 을 첨가하였다. 다음으로, 시험 화합물 (최종 측정 농도의 200 배가 되도록 DMSO 로 희석한 화합물 용액) 을 2 μL 씩 첨가하였다. 총 결합 대조군 부분의 각 웰에는 2 μL 의 DMSO 를, 비특이적 결합 대조군 부분의 각 웰에는 100 μM 저온 멜라토닌 용액 (Sigma, DMSO 로 희석하여 100 μM 로 한 것) 을 2μL 씩 첨가하였다. 그 후, 막 분획 현탁액 (100μL) 을 첨가하였다. 상기 언급한 (5) 의 2-[125I] 요오도멜라토닌 용액을 상기 언급한 각 웰에 20 μL 씩 첨가하고, 25℃에서 2.5 시간 동안, 마이크로믹서 (TAITEC, Bioshaker M.BR-024) 에서 결합 반응을 실시하였다.
(7) 측정
세포 수집기 (cell harvester; PerkinElmer) 를 이용하여, 상기 96-웰 플레이트의 각 웰 내의 결합 반응 혼합물을 처리된 (사전에 50 mM Tris, pH 7.7 에 침지시킨) 필터 플레이트 (UniFilter GF/C, PerkinElmer) 로 옮기고, 여과하였다. 여과 후, 상기 플레이트를 검정 완충액으로 4 회 세정하고, 건조기 (42℃) 내에서 2 hr 이상 건조하였다. 건조 후 필터 플레이트의 각 웰에 액체 신틸레이터 (MicroScint O, PerkinElmer) 를 25 μL 씩 첨가하고, TopCount (PerkinElmer) 로 1 분간 신틸레이터의 발광을 측정하였다.
특이적 결합은, 총 결합에서 비특이적 결합을 제하여 수득되는 값이다. 시험 화합물의 결합 저해 활성은, 총 결합에서 시험 화합물을 첨가했을 경우의 측정 값을 제하여 수득한 값의 특이적 결합에 대한 비율로 나타난다. 50%의 결합 저해 활성을 나타내는 화합물 농도 (IC50 값) 는, 용량 반응 곡선으로부터 산출하였다.
실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 51, 52, 53, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62 및 63 의 화합물들의 결합 저해 활성은 MT1 에 있어서 IC50 값으로서 100 nM 이하이었다.
실시예 1, 2, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 51, 52, 53, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62 및 63 의 화합물들의 결합 저해 활성은 MT2 에 있어서 IC50 값으로서 100 nM 이하이었다.
본 출원은, 일본에서 출원된 출원 제 2007-117676 호를 기초로 하며, 그 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
<110> TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED <120> Bicyclic compound and pharmaceutical use thereof <130> 091190 <150> JP 2007-117676 <151> 2007-04-26 <160> 2 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 1053 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atgcagggca acggcagcgc gctgcccaac gcctcccagc ccgtgctccg cggggacggc 60 gcgcggccct cgtggctggc gtccgccctg gcctgcgtcc tcatcttcac catcgtggtg 120 gacatcctgg gcaacctcct ggtcatcctg tcggtgtatc ggaacaagaa gctcaggaac 180 gcaggaaaca tctttgtggt gagcttagcg gtggcagacc tggtggtggc catttatccg 240 tacccgttgg tgctgatgtc gatatttaac aacgggtgga acctgggcta tctgcactgc 300 caagtcagtg ggttcctgat gggcctgagc gtcatcggct ccatattcaa catcaccggc 360 atcgccatca accgctactg ctacatctgc cacagtctca agtacgacaa actgtacagc 420 agcaagaact ccctctgcta cgtgctcctc atatggctcc tgacgctggc ggccgtcctg 480 cccaacctcc gtgcagggac tctccagtac gacccgagga tctactcgtg caccttcgcc 540 cagtccgtca gctccgccta caccatcgcc gtggtggttt tccacttcct cgtccccatg 600 atcatagtca tcttctgtta cctgagaata tggatcctgg ttctccaggt cagacagagg 660 gtgaaacctg accgcaaacc caaactgaaa ccacaggact tcaggaattt tgtcaccatg 720 tttgtggttt ttgtcctttt tgccatttgc tgggctcctc tgaacttcat tggcctggcc 780 gtggcctctg accccgccag catggtgcct aggatcccag agtggctgtt tgtggccagt 840 tactacatgg cgtatttcaa cagctgcctc aatgccatta tatacgggct actgaaccaa 900 aatttcagga aggaatacag gagaattata gtctcgctct gtacagccag ggtgttcttt 960 gtggacagct ctaacgacgt ggccgatagg gttaaatgga aaccgtctcc actgatgacc 1020 aacaataatg tagtaaaggt ggactccgtt taa 1053 <210> 2 <211> 1089 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 atgtcagaga acggctcctt cgccaactgc tgcgaggcgg gcgggtgggc agtgcgcccg 60 ggctggtcgg gggctggcag cgcgcggccc tccaggaccc ctcgacctcc ctgggtggct 120 ccagcgctgt ccgcggtgct catcgtcacc accgccgtgg acgtcgtggg caacctcctg 180 gtgatcctct ccgtgctcag gaaccgcaag ctccggaacg caggtaattt gttcttggtg 240 agtctggcat tggctgacct ggtggtggcc ttctacccct acccgctaat cctcgtggcc 300 atcttctatg acggctgggc cctgggggag gagcactgca aggccagcgc ctttgtgatg 360 ggcctgagcg tcatcggctc tgtcttcaat atcactgcca tcgccattaa ccgctactgc 420 tacatctgcc acagcatggc ctaccaccga atctaccggc gctggcacac ccctctgcac 480 atctgcctca tctggctcct caccgtggtg gccttgctgc ccaacttctt tgtggggtcc 540 ctggagtacg acccacgcat ctattcctgc accttcatcc agaccgccag cacccagtac 600 acggcggcag tggtggtcat ccacttcctc ctccctatcg ctgtcgtgtc cttctgctac 660 ctgcgcatct gggtgctggt gcttcaggcc cgcaggaaag ccaagccaga gagcaggctg 720 tgcctgaagc ccagcgactt gcggagcttt ctaaccatgt ttgtggtgtt tgtgatcttt 780 gccatctgct gggctccact taactgcatc ggcctcgctg tggccatcaa cccccaagaa 840 atggctcccc agatccctga ggggctattt gtcactagct acttactggc ttatttcaac 900 agctgcctga atgccattgt ctatgggctc ttgaaccaaa acttccgcag ggaatacaag 960 aggatcctct tggccctttg gaacccacgg cactgcattc aagatgcttc caagggcagc 1020 cacgcggagg ggctgcagag cccagctcca cccatcattg gtgtgcagca ccaggcagat 1080 gctctctag 1089

Claims (17)

  1. 하기 식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:
    Figure 112009072034166-PCT00456
    [식 중,
    R1 은 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 히드록시 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고,
    R2 는 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기이고,
    Xa 및 Xb 는 각각 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고,
    Xc 및 Xd 는 각각 탄소 원자 또는 질소 원자이고,
    m 은 0, 1 또는 2 이고,
    n 은 1, 2 또는 3 이고,
    고리 A 는 치환기(들)를 임의로 갖는 5-원 고리이고,
    고리 B 는 치환기(들)를 임의로 갖는 6-원 고리이고,
    고리 C 는 치환기(들)를 임의로 갖는 3- 내지 5-원 고리이고,
    Figure 112009072034166-PCT00457
    는 단일결합 또는 이중결합이고,
    단, Xa, Xc 및 Xd 가 탄소 원자인 경우, Xb 는 질소 원자 또는 황 원자임].
  2. 제 1 항에 있어서, 고리 A 및 고리 B 로 이루어진 2환식 고리가 하기 식으로 표시되는 고리인 화합물:
    Figure 112009072034166-PCT00458
    [이 때, 각 기호는 제 1 항에 정의된 바와 같음].
  3. 제 1 항에 있어서, R1 이 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐, 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노 또는 치환기를 임의로 갖 는 히드록시인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R2 가 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, m 이 1 인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, n 이 1 인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 고리 A 가 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 히드록시 및 치환기를 임의로 갖는 메르캅토로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 5-원 고리인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 고리 B 가 할로겐 원자, 시아노, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 히드록시, 치환기를 임의로 갖는 메르캅토 및 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 6-원 고리인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 고리 C 가 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기를 임의로 갖는 C3-5 시클로알칸인 화합물.
  10. N-{[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드,
    N-{[2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}프로판아미드,
    N-{[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드,
    N-{[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}프로판아미드,
    N-{[2-(3-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드,
    N-{[2-(5-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드,
    N-{[2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드,
    N-{[2-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)시클로프로필]메틸}시클로프로판카르복스아미드, 또는
    N-{[2-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-7-일)시클로프로필]메틸}아세트아미드, 또는 이들의 염.
  11. 제 1 항의 화합물의 프로드러그.
  12. 제 1 항의 화합물 또는 이의 프로드러그를 포함한 약학 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 멜라토닌 수용체 아고니스트인 약학 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서, 수면 장애에 대한 예방 또는 치료제인 약학 조성물.
  15. 하기 식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:
    Figure 112009072034166-PCT00459
    [식 중, 각 기호는 제 1 항에서 정의된 바와 같음].
  16. 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 수면 장애를 예방 또는 치료하는 방법.
  17. 수면 장애에 대한 예방 또는 치료제의 제조를 위한 제 1 항의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 용도.
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