JP7462681B2 - 睡眠改善用組成物及び概日リズム改善用組成物 - Google Patents
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Description
〔1〕イソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンを有効成分として含む睡眠改善用組成物。
〔2〕概日リズムを改善することにより睡眠を改善する上記〔1〕に記載の睡眠改善用組成物。
〔3〕時計遺伝子の発現調節により概日リズムを改善する上記〔1〕又は〔2〕に記載の睡眠改善用組成物。
〔4〕時計遺伝子の発現調節が、時計遺伝子の発現リズムの振幅の増幅である上記〔3〕に記載の睡眠改善用組成物。
〔5〕時計遺伝子が、Bmal1遺伝子である上記〔3〕又は〔4〕に記載の睡眠改善用組成物。
〔6〕メラトニン受容体のアゴニスト作用により概日リズムを改善する上記〔1〕~〔5〕のいずれかに記載の睡眠改善用組成物。
〔7〕イソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンを有効成分として含む概日リズム改善用組成物。
〔8〕時計遺伝子の発現調節により概日リズムを改善する上記〔7〕に記載の概日リズム改善用組成物。
〔9〕時計遺伝子の発現調節が、時計遺伝子の発現リズムの振幅の増幅である上記〔8〕に記載の概日リズム改善用組成物。
〔10〕時計遺伝子が、Bmal1遺伝子である上記〔8〕又は〔9〕に記載の概日リズム改善用組成物。
〔11〕メラトニン受容体のアゴニスト作用により概日リズムを改善する上記〔7〕~〔10〕のいずれかに記載の概日リズム改善用組成物。
〔12〕夜間の排尿頻度の低減又は改善のために使用される上記〔7〕~〔11〕のいずれかに記載の概日リズム改善用組成物。
〔13〕経口用組成物である上記〔1〕~〔12〕のいずれかに記載の組成物。
〔14〕飲食品である上記〔1〕~〔13〕のいずれかに記載の組成物。
〔15〕イソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンを投与する睡眠を改善する方法。
〔16〕イソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンを投与する概日リズムを改善する方法。
〔17〕睡眠を改善するための、イソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンの使用。
〔18〕概日リズムを改善するための、イソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンの使用。
イソキサントフモールは、ポリフェノールの一種である。イソキサントフモールは、アサ科の植物であるホップ(学名:Humulus lupulus)に含まれるポリフェノールであるキサントフモールが異性化した化合物である。8-プレニルナリンゲニンは、ホップ等に含まれるポリフェノールである。
概日リズムの改善には、乱れた概日リズム(概日リズムの異常)を正常に近づけること又は戻すこと、概日リズムの乱れ(異常)を抑制すること等が含まれるが、これに限定されない。
時計遺伝子の発現調節として、時計遺伝子の発現リズムの振幅の増幅が挙げられる。時計遺伝子の発現リズムとは、時計遺伝子の発現量を経時的に測定した際に観察される周期的な発現量の変動をいう。図6に、時計遺伝子の発現リズムのモデル図を示す。ここで、時計遺伝子の発現リズムのリズム性の指標として、周期長(1周期の長さ。およそ24時間)、位相(発現のピーク時間で示される発現のピーク位置)、振幅(発現量の変動幅)がある。イソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンは、特に、時計遺伝子の発現リズムの振幅を増幅させるために有用である。時計遺伝子の発現リズムの振幅を増幅するとは、時計遺伝子の発現量が最も高いときの発現量と、時計遺伝子の発現量が最も低いときの発現量との差を大きくする、すなわち、時計遺伝子の発現量の変動幅を大きくすることをいう。
時計遺伝子の発現リズムの振幅が減少すると、概日リズムが乱れる。時計遺伝子の発現リズムの振幅を増幅することにより、概日リズムを改善することができる。時計遺伝子の発現リズムの振幅の増幅は、少なくとも1つの時計遺伝子の発現リズムの振幅を増幅させればよい。
加齢に伴う概日リズムの乱れは、中高年者における加齢に伴う概日リズムの乱れであってよい。加齢に伴う時計遺伝子の発現リズムの振幅の減少は、中高年者における加齢に伴う時計遺伝子の発現リズムの振幅の減少であってよい。中高年者は、高齢者を含む。本発明において、中高年者は、例えば、40歳以上のヒトであってよい。高齢者は、例えば、60歳以上又は65歳以上のヒトであってよい。
高齢者では概日リズムが乱れる傾向がある。本発明の睡眠改善用組成物は時計遺伝子の発現リズムの振幅を増加させることができるため、例えば、高齢者の睡眠障害を予防又は改善するために使用することができる。
概日リズムの改善により予防又は改善し得る状態又は疾患として、概日リズムの乱れに起因する状態又は疾患が挙げられる。例えば、夜間の排尿リズムは、概日リズムによって調整されていることが報告されている(例えばNegoro et al., Nature Communications volume 3, Article number: 809 (2012))。概日リズムの乱れは、夜間頻尿の原因になる。夜間頻尿とは、夜間睡眠時に、排尿のために1回以上起きなければならない症状や、「夜間、排尿のために1回以上起きなければならない」という訴えや、これにより困っている状態をいう。概日リズムの乱れに起因する状態又は疾患として、例えば、睡眠障害、夜間頻尿、時差ぼけ、易疲労性、自律神経失調、疲労、全身倦怠、代謝リズムの乱れ、内分泌障害、眠気、食欲不振、体調不良、集中力又は意欲の低下、鬱病、不安神経症、胃腸管の機能障害等が挙げられる。
一態様において、本発明の概日リズム改善用組成物は、睡眠障害、夜間の頻尿、時差ぼけ、易疲労性、自律神経失調、疲労、全身倦怠、代謝リズムの乱れ、内分泌障害、眠気、食欲不振、体調不良、集中力又は意欲の低下、鬱病、不安神経症及び胃腸管の機能障害からなる群より選択される1又は2以上の状態又は疾患の予防又は改善のために使用することができる。
本発明の組成物に使用されるイソキサントフモールは、その製造方法等に何ら制限されない。イソキサントフモールは、例えば、ホップ抽出物から加熱等のプロセスを経て調製することができる。ホップ抽出物を加熱することにより、該抽出物中にイソキサントフモールを生成させることができる。ホップ抽出物は、通常、ホップの毬花を溶媒で抽出し、必要に応じて精製に係るプロセスを介して調製され、公知のホップ抽出物の調製方法により得ることができる。抽出方法として、例えば、ビール醸造に用いられるホップ抽出物の調製法として用いられる、エタノール溶媒による抽出法が挙げられる。ホップ抽出物は市販されており、市販のホップ抽出物を使用することもできる。イソキサントフモールを生成させるためのホップ抽出物の加熱は、80~140℃(より好ましくは85~100℃)で15分~5時間(より好ましくは20分~3時間)行うことが好ましい。イソキサントフモールを調製するためのホップ抽出物の精製は、公知の方法で実施される。精製方法として、例えば、HPLCや吸着カラム等の使用や、溶解度の変化を利用した析出などの方法が挙げられる。また、イソキサントフモールは、キサントフモールを加熱することによって製造することもできる。この際の加熱温度は、好ましくは80~140℃(より好ましくは85~100℃)で15分~5時間(より好ましくは20分~3時間)を採用することができる。異性化処理により得られたイソキサントフモールは、必要に応じて、公知の方法(例えば、ろ過、減圧濃縮、凍結乾燥等)により濃縮したり、精製したりすることができる。イソキサントフモールは、市販品を使用することもできる。
本発明においては、本発明の効果を奏することになる限り、精製されたイソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンを使用してもよく、イソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンを豊富に含む植物由来原料等を本発明の組成物に含有させてもよい。
本発明の一態様によれば、睡眠改善作用や概日リズム改善作用を示し、熱に安定であり、健康の維持、増進に資する種々の機能性食品、機能性飲料等を提供することが可能となる。
またイソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンは、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により公知の方法で定量することが可能である。イソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンは、簡便に定量分析が可能であり、有効成分の定量分析及び規格化が必要となる機能性表示食品等の有効成分として使用しやすいという利点もある。
本発明の組成物は、飲食品、化粧料、医薬品、医薬部外品、飼料等の形態とすることができる。本発明の組成物は、それ自体が睡眠改善ため又は概日リズム改善のために用いられる飲食品、化粧料、医薬品、医薬部外品、飼料等であってもよく、これらに配合して使用される素材又は製剤等であってもよい。
本発明の睡眠改善用組成物及び概日リズム改善用組成物は、一例として、剤の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではない。当該剤をそのまま組成物として、又は、当該剤を含む組成物として提供することもできる。一態様において、本発明の睡眠改善用組成物は、睡眠改善剤ということもできる。一態様において、本発明の概日リズム改善用組成物は、概日リズム改善剤ということもできる。
本発明の組成物は、経口用組成物、非経口用組成物のいずれであってもよいが、好ましくは経口用組成物である。経口用組成物としては、飲食品、経口用の医薬品、医薬部外品、飼料が挙げられ、好ましくは飲食品又は経口用医薬品であり、より好ましくは飲食品である。非経口用組成物として、化粧料、非経口用医薬品、非経口用医薬部外品が挙げられる。
飲料は、ノンアルコール飲料、アルコール飲料のいずれであってもよい。ノンアルコール飲料として、例えば、茶系飲料、コーヒー飲料、ノンアルコールビールテイスト飲料、炭酸飲料、機能性飲料、果実・野菜系飲料、乳性飲料、豆乳飲料、フレーバーウォーター等が挙げられる。
本発明の組成物が茶系飲料である場合、紅茶飲料又は無糖茶飲料であることが好ましい。無糖茶飲料として、緑茶飲料、ウーロン茶飲料、麦茶飲料、玄米茶飲料、ハト麦茶飲料、無糖の紅茶飲料等が挙げられる。
本発明の組成物がコーヒー飲料である場合、容器詰コーヒー又はリキッドコーヒーであることが好ましい。
本発明の組成物がビール系飲料である場合、発泡酒又は第三のビールであることが好ましい。
本発明の組成物がビール及びビール系飲料以外のアルコール飲料である場合、焼酎、チューハイ、リキュール、カクテル、スピリッツ、ウイスキーであることが好ましい。
本発明の組成物が機能性飲料である場合、スポーツドリンク、エナジードリンク、健康サポート飲料又はパウチゼリー飲料であることが好ましい。
本発明の組成物が乳性飲料である場合、牛乳、ドリンクヨーグルト、乳酸菌飲料又は乳類入清涼飲料であることが好ましい。
本発明の組成物が豆乳飲料である場合、豆乳又は大豆飲料であることが好ましい。
本発明の組成物中のイソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンの含有量は、イソキサントフモール及び8-プレニルナリンゲニンの総含有量として、例えば、0.01重量%以上が好ましく、0.1重量%以上がより好ましく、また、99重量%以下が好ましく、70重量%以下がより好ましい。上限及び下限は、いずれの組み合わせによる範囲としてもよい。一態様において、イソキサントフモール及び8-プレニルナリンゲニンの総含有量は、本発明の組成物中に0.01~99重量%が好ましく、0.01~70重量%がより好ましく、0.1~70重量%がさらに好ましい。上記総含有量は、組成物がイソキサントフモール及び8-プレニルナリンゲニンのいずれか一方だけを含む場合は、イソキサントフモール又は8-プレニルナリンゲニンの含有量である。
本発明の組成物は、経口で摂取(経口投与)されることが好ましい。本発明の組成物の投与量(摂取量ということもできる)は特に限定されない。本発明の組成物の投与量は、睡眠改善効果、概日リズム改善効果が得られるような量であればよく、投与形態、投与方法、対象の体重等に応じて適宜設定すればよい。
一態様においては、上記量のイソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンを、ヒトに経口で摂取させる又は投与することが好ましく、上記量のイソキサントフモールを、ヒトに経口で摂取させる又は投与することがより好ましい。一態様において、本発明の組成物は、ヒトに、体重60kgあたり、1日あたり上記量のイソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンを経口で摂取させる又は投与するために使用することができる。
本発明の組成物は、睡眠改善、概日リズム改善により予防が期待できる状態又は疾患の予防等を目的として、健常者に対して使用することもできる。
本発明の一態様において、本発明の組成物は、上記の表示が付された飲食品であることが好ましい。また上記の表示は、上記の機能を得るために用いる旨の表示であってもよい。当該表示は、組成物自体に付されてもよいし、組成物の容器又は包装に付されていてもよい。
イソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンを投与する睡眠を改善する方法。
イソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンを投与する概日リズムを改善する方法。
睡眠を改善するための、イソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンの使用。
概日リズムを改善するための、イソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンの使用。
本発明は、イソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンを投与する概日リズムの乱れに起因する状態又は疾患を予防又は改善する方法も包含する。本発明は、概日リズムの乱れに起因する状態又は疾患を予防又は改善するための、イソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンの使用も包含する。本発明は、イソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンを投与する夜間頻尿を予防又は改善する方法;イソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンを投与する夜間の排尿頻度を低減又は改善する方法;夜間頻尿を予防又は改善するため、例えば夜間の排尿頻度を低減又は改善するための、イソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンの使用も包含する。本発明は、概日リズムを改善することによって夜間頻尿を予防又は改善するための、イソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンの使用も包含する。
上記方法は、治療的な方法であってもよく、非治療的な方法であってもよい。上記使用は、治療的な使用であってもよく、非治療的な使用であってもよい。
なお、本明細書中に記載された学術文献及び特許文献の全ては、参照として本明細書に組み入れられる。
イソキサントフモールのメラトニン受容体に対する親和性を検討した。検討には、ヒトI型メラトニン(MT1)受容体及びII型メラトニン(MT2)受容体遺伝子を導入したCHO細胞を用いて、メラトニン受容体によって活性化されるGαiタンパク質の作用、すなわち細胞内cAMP量の抑制活性を検出する評価系(細胞内cAMP濃度測定系)を用いた。
ホップ抽出物(アサマ化成(株)製)から、以下の方法でイソキサントフモールを精製した。すなわち、順相カラムクロマトグラフィー、逆相カラムクロマトグラフィー、分取HPLC精製によりホップ抽出物を原料に、イソキサントフモールを精製し、HPLC分析により純度が95%以上であることを確認した。なおHPLC分析においては、カラムとしてDevelosil C30-UG-5(野村化学(株))を使用し、検出器の紫外線吸収測定波長は280nmとした。得られたイソキサントフモールを、標品(純度95%以上)として実験で使用した。
発光量測定には、化学発光シグナル検出用のPerkinElmer EnVisionTM機器を用いた。cAMP量の抑制活性(Activity)は、次の式で計算した。この活性が高いほど、メラトニン受容体に対する親和性が高いことを示す。抑制活性値から、50%効果濃度(EC50)を算出した。
% Activity=100%×(1-(“mean RLU of test sample”-“mean RLU of MAX control”)/(“mean RLU of vehicle control”-“mean RLU of MAX control”))
mean RLU of test sample:イソキサントフモールを添加した際の発光量(RLU)
mean RLU of MAX control:フォルスコリンを添加した際の発光量(RLU)
mean RLU of vehicle control:溶媒コントロールを添加した際の発光量(RLU)
<培養細胞におけるBmal1遺伝子の発現リズムに対するイソキサントフモール及び8-プレニルナリンゲニンの影響>
細胞株はBmal1-ELucマウスから調製した胚性線維芽細胞を用いた。Bmal1-ELucマウスとは、時計遺伝子Bmalのプロモーターとレポーターであるルシフェラーゼ遺伝子のレポーター配列が導入されているトランスジェニックマウスである。したがって、Bmal1-ELucマウス由来胚性線維芽細胞株では、時計遺伝子の周期的な発現に合わせてルシフェラーゼ遺伝子が発現する。Bmal1-ELucマウス由来胚性線維芽細胞をルシフェラーゼの基質であるルシフェリン含有培地にて培養すると、細胞は周期的に化学発光するため、その発光をモニターすることで、時計遺伝子Bmal1の発現リズムを評価することが可能になる。
イソキサントフモールの摂取が、概日リズム同調機能に対する何らかの作用を有するか否かを検討するために、強制時差環境負荷モデルマウスを用いてその有用性を検討した。本動物実験は、動物愛護管理法他関連法令を遵守し、社内動物実験委員会の審査を経て機関の長が承認した計画に基づき実施した。
イソキサントフモールの摂取が、睡眠リズムに対する何らかの作用を有するか否かを検討するために、強制時差環境負荷モデルラットを用いてその有用性を検討した。本動物実験は、動物愛護管理法他関連法令を遵守し、社内動物実験委員会の審査を経て機関の長が承認した計画に基づき実施した。
以上のことから、イソキサントフモールは睡眠/覚醒のリズムの乱れを脳波レベルで改善することが示された。
Claims (17)
- イソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンを有効成分として含み、イソキサントフモール及び8-プレニルナリンゲニンの総含有量が0.1~70重量%である睡眠改善用組成物。
- 概日リズムを改善することにより睡眠を改善する請求項1に記載の睡眠改善用組成物。
- 時計遺伝子の発現調節により概日リズムを改善する請求項1又は2に記載の睡眠改善用組成物。
- 時計遺伝子の発現調節が、時計遺伝子の発現リズムの振幅の増幅である請求項3に記載の睡眠改善用組成物。
- 時計遺伝子が、Bmal1遺伝子である請求項3又は4に記載の睡眠改善用組成物。
- メラトニン受容体のアゴニスト作用により概日リズムを改善する請求項1~5のいずれか一項に記載の睡眠改善用組成物。
- イソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンを有効成分として含む概日リズム改善用組成物。
- イソキサントフモール及び8-プレニルナリンゲニンの総含有量が0.1~70重量%である請求項7に記載の概日リズム改善用組成物。
- 時計遺伝子の発現調節により概日リズムを改善する請求項7又は8に記載の概日リズム改善用組成物。
- 時計遺伝子の発現調節が、時計遺伝子の発現リズムの振幅の増幅である請求項9に記載の概日リズム改善用組成物。
- 時計遺伝子が、Bmal1遺伝子である請求項9又は10に記載の概日リズム改善用組成物。
- メラトニン受容体のアゴニスト作用により概日リズムを改善する請求項7~11のいずれか一項に記載の概日リズム改善用組成物。
- 夜間の排尿頻度の低減又は改善のために使用される請求項7~12のいずれか一項に記載の概日リズム改善用組成物。
- 経口用組成物である請求項1~13のいずれか一項に記載の組成物。
- 飲食品である請求項1~14のいずれか一項に記載の組成物。
- イソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンを投与する概日リズムを改善する方法(但し、ヒトに対する医療行為を除く)。
- 概日リズムを改善するための、イソキサントフモール及び/又は8-プレニルナリンゲニンの使用(但し、ヒトに対する医療行為を除く)。
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