WO2021131570A1 - 認知機能の低下抑制又は改善用組成物 - Google Patents

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WO2021131570A1
WO2021131570A1 PCT/JP2020/044982 JP2020044982W WO2021131570A1 WO 2021131570 A1 WO2021131570 A1 WO 2021131570A1 JP 2020044982 W JP2020044982 W JP 2020044982W WO 2021131570 A1 WO2021131570 A1 WO 2021131570A1
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WO
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suppressing
composition
improving
isoxanthohumol
cognitive
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PCT/JP2020/044982
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English (en)
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秀行 有江
優 小南
友紀 八木田
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サントリーホールディングス株式会社
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    • A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
    • A23L2/52—Adding ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
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    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a composition for suppressing or improving cognitive decline.
  • the present invention also relates to a method for suppressing or improving cognitive decline.
  • the present invention also relates to the use of isoxanthohumol and the like for suppressing deterioration of cognitive function or improving cognitive function.
  • NADPH Oxidase NADPH Oxidase: hereinafter also referred to NOX
  • superoxide is a kind of active oxygen (O 2 -) to generate the (sometimes referred to as superoxide anion) Is a known enzyme.
  • NOX-derived superoxide induces inflammation in the brain and causes cognitive decline (Non-Patent Document 1).
  • suppression of superoxide generation by inhibiting NOX activity suppresses deterioration of cognitive function (Non-Patent Document 2). Therefore, inhibiting NOX activity and suppressing the production of active oxygen is considered to be effective in preventing or ameliorating a condition or disease caused by active oxygen, for example, suppressing or ameliorating a decrease in cognitive function.
  • isoxanthohumol has an excellent NOX activity inhibitory effect, and that isoxanthohumol has an effect of suppressing or improving cognitive decline. It was.
  • the present invention is not limited to this, but the present invention relates to the following compositions for suppressing or improving the decline in cognitive function, methods for suppressing or improving the decline in cognitive function, and the like.
  • a composition for suppressing or improving cognitive decline which contains isoxanthohumol as an active ingredient.
  • the composition for suppressing or improving cognitive function decline according to the above [1], which suppresses intracerebral inflammation to suppress cognitive decline or improve cognitive function.
  • NOX NADPH oxidase
  • the present invention it is possible to provide a composition for suppressing or improving the decline in cognitive function, which is effective for suppressing or improving the decline in cognitive function such as memory function. Further, according to the present invention, it is possible to provide a method for suppressing or improving a decrease in cognitive function. By ingesting or administering isoxanthohumol, it is possible to suppress or improve the decline in cognitive function.
  • FIG. 1 is a graph showing the inhibition rate of NADPH oxidase (NOX) activity of isoxanthohumol.
  • FIG. 2 is a graph showing the result of the reaction latency of the mouse at the time of the acquisition trial.
  • FIG. 3 is a graph showing the result of the reaction latency of the mouse during the retention trial.
  • the composition for suppressing or improving the deterioration of cognitive function of the present invention contains isoxanthohumol as an active ingredient.
  • the composition for suppressing or improving the deterioration of cognitive function of the present invention may be simply referred to as the composition of the present invention below.
  • the composition of the present invention is used to suppress a decrease in cognitive function or improve cognitive function.
  • Isoxanthohumol is a type of polyphenol.
  • Isoxanthohumol is a compound obtained by isomerizing xanthohumol, which is a polyphenol contained in hops (scientific name: Humulus lupulus), which is a plant of the family Cannabaceae.
  • Isoxanthohumol is not limited in its production method or the like.
  • Isoxanthohumol can be prepared, for example, from a hop extract through a process such as heating. By heating the hop extract, isoxanthohumol can be produced in the extract.
  • the hop extract is usually prepared by extracting the hop flower with a solvent and, if necessary, through a process related to purification, and can be obtained by a known method for preparing a hop extract. Examples of the extraction method include an extraction method using an ethanol solvent, which is used as a method for preparing a hop extract used for beer brewing.
  • the hop extract is commercially available, and a commercially available hop extract can also be used.
  • the heating of the hop extract for producing isoxanthohumol is preferably carried out at 80 to 140 ° C. (more preferably 85 to 100 ° C.) for 15 minutes to 5 hours (more preferably 20 minutes to 3 hours).
  • Purification of the hop extract for preparing isoxanthohumol is carried out by known methods. Examples of the purification method include the use of HPLC, an adsorption column, and the like, and a method such as precipitation utilizing a change in solubility.
  • Isoxanthohumol can also be produced by heating xanthohumol. The heating temperature at this time is preferably 80 to 140 ° C.
  • the isoxanthohumol obtained by the isomerization treatment can be concentrated or purified by a known method (for example, filtration, concentration under reduced pressure, freeze-drying, etc.), if necessary. Commercially available products can also be used for isoxanthohumol. In the present invention, purified isoxanthohumol may be used, and as long as the effects of the present invention are exhibited, a plant-derived raw material rich in isoxanthohumol is contained in the composition of the present invention. You may.
  • Isoxanthohumol is a compound contained in foods and drinks and has eating experience. Therefore, from the viewpoint of safety, isoxanthohumol is considered to have few problems in ingestion every day, for example. Therefore, according to the present invention, it is possible to provide a composition for suppressing or improving cognitive decline, which contains a highly safe ingredient as an active ingredient. It has also been reported that isoxanthohumol is stable even under high temperature conditions of, for example, 100 ° C.
  • the Food Sanitation Law stipulates sterilization conditions as standards for soft drinks, etc., but for example, those with a pH of 4.0 or higher (excluding those with a pH of 4.6 or higher and a water activity of more than 0.94). Requires heating at 85 ° C.
  • isoxanthohumol is stably contained in the beverage, and therefore has an advantage that it can be easily blended in the beverage.
  • Isoxanthohumol can also be quantified by a known method, for example, by high performance liquid chromatography (HPLC). Isoxanthohumol can be easily quantitatively analyzed, and has an advantage that it can be easily used as an active ingredient in foods with functional claims that require quantitative analysis and standardization of the active ingredient.
  • the cognitive function means a brain function such as an attention function, a memory function, a collation function, and an integrated function.
  • suppression of cognitive decline includes maintenance of cognitive function, delaying the progression of cognitive decline, stopping cognitive decline, and the like.
  • Improvement of cognitive function includes reduction (alleviation) of the degree of deterioration of cognitive function, recovery of cognitive function, improvement of cognitive function, and the like.
  • Suppression or improvement of cognitive decline includes some suppression or improvement of cognitive decline.
  • Recovery involves at least partial recovery.
  • the composition for suppressing or improving the deterioration of cognitive function of the present invention is suitably used for suppressing or improving the deterioration of memory function.
  • the memory may be long-term memory and / or short-term memory.
  • memory is preferably long-term memory.
  • Suppression of deterioration of memory function includes maintenance of memory function, delaying the progress of deterioration of memory function, stopping deterioration of memory function, and the like.
  • Improvement of memory function includes reduction (alleviation) of the degree of deterioration of memory function, recovery of memory function, improvement of memory function, and the like.
  • the memory function is a function that retains past experience and later reproduces and uses it, and is divided into a short-term memory function and a long-term memory function according to the difference in time duration.
  • isoxanthohumol has the effect of suppressing the deterioration of long-term memory, suppressing the deterioration of memory function, and improving the memory function. Therefore, isoxanthohumol has an inhibitory or ameliorating effect on cognitive function. Isoxanthohumol is effective in suppressing or improving cognitive decline such as memory function, and can be used as an active ingredient for suppressing or improving cognitive decline. In addition, as shown in the examples below, isoxanthohumol has an excellent NOX activity inhibitory action. Therefore, isoxanthohumol has an effect of suppressing the production of active oxygen.
  • active oxygen is known to promote inflammation. Inflammation in the brain is considered to be one of the causes of cognitive decline in Alzheimer's disease and the like. It has been reported that suppression of superoxide generation by inhibition of NOX activity suppresses deterioration of cognitive function (Non-Patent Document 2 above).
  • NOX activity By ingesting or administering isoxanthohumol, NOX activity can be inhibited and production of active oxygen can be suppressed.
  • inflammation such as inflammation in the brain can be suppressed.
  • By suppressing the inflammation in the brain it is possible to suppress the decrease in cognitive function or improve the cognitive function.
  • the composition for suppressing or improving cognitive decline of the present invention can be used to suppress inflammation in the brain to suppress decline in cognitive function or improve cognitive function.
  • the composition for suppressing or improving cognitive decline of the present invention can be used for suppressing or improving cognitive decline associated with intracerebral inflammation.
  • the composition for suppressing or improving cognitive decline of the present invention can be used to suppress inflammation in the brain by inhibiting NADPH oxidase (NOX) activity, thereby suppressing decline in cognitive function or improving cognitive function. it can. NOX activity is known to increase with age and is thought to be involved in the acceleration of age-related diseases and aging phenomena.
  • Inhibition of NOX activity not only inhibits the enzymatic activity of NOX, but also suppresses gene expression of NOX constituent subunits, suppresses protein production of NOX constituent subunits, inhibits binding of NOX constituent subunits, and activates NOX. Includes any action that suppresses the action of NOX, such as inhibition of NOX.
  • the composition for suppressing or improving the decline in cognitive function of the present invention is suitably used as a composition for suppressing or improving the decline in cognitive function for middle-aged and elderly people.
  • the composition of the present invention is suitably used for suppressing the deterioration of cognitive function due to aging, improving the cognitive function deteriorated due to aging, and the like. Above all, it is more preferably used for suppressing the deterioration of cognitive function due to aging, improving the cognitive function deteriorated due to aging, and the like in middle-aged and elderly people.
  • Middle-aged and elderly people include the elderly.
  • the middle-aged person may be, for example, a person aged 40 years or older.
  • the elderly person may be, for example, a person aged 60 years or older or a person aged 65 years or older.
  • composition for suppressing or ameliorating the decline in cognitive function of the present invention can be used for the prevention or amelioration of a condition or disease in which a preventive or ameliorating effect can be obtained by suppressing or ameliorating the decline in cognitive function.
  • a state or disease include a state or disease presenting a decrease in cognitive function, a state associated with a decrease in cognitive function, for example, memory loss, memory impairment (forgetfulness), agnosia (difficulty in naming things), and so on.
  • the composition for suppressing or improving the deterioration of cognitive function of the present invention is suitably used for preventing or improving memory deterioration, forgetfulness, aphasia, apraxia and the like.
  • the composition for suppressing or improving the deterioration of cognitive function of the present invention is more preferably used for preventing or improving memory deterioration, forgetfulness, aphasia, apraxia, etc. due to aging.
  • the composition for suppressing or ameliorating cognitive decline of the present invention can be used to suppress inflammation in the brain and prevent or ameliorate the above-mentioned conditions or diseases.
  • prevention of a condition or disease includes preventing the onset, delaying the onset, reducing the incidence, reducing the risk of developing the disease, and the like. Improvement of a condition or disease is to recover the subject from the condition or disease, reduce the symptoms of the condition or disease, improve the symptoms of the condition or disease, delay the progression of the condition or disease, or prevent it. Etc. are included.
  • the composition for suppressing or improving cognitive decline of the present invention can be applied to either therapeutic use (medical use) or non-therapeutic use (non-medical use).
  • Non-therapeutic is a concept that does not include medical practice, ie human surgery, treatment or diagnosis.
  • the composition for suppressing or improving the deterioration of cognitive function of the present invention can be in the form of foods and drinks, pharmaceuticals, quasi-drugs, feeds and the like.
  • the composition for suppressing or improving the decline in cognitive function of the present invention may itself be a food or drink, a pharmaceutical product, a quasi-drug, a feed or the like used for suppressing or improving the decline in cognitive function. It may be a material or a preparation used in combination.
  • the composition for suppressing or improving the deterioration of cognitive function of the present invention can be provided in the form of an agent as an example, but is not limited to this form.
  • the agent can be provided as it is as a composition or as a composition containing the agent.
  • the composition for suppressing or improving the decline in cognitive function of the present invention can also be said to be an agent for suppressing or improving the decline in cognitive function.
  • the composition for suppressing or improving the decrease in cognitive function of the present invention may be either an oral composition or a parenteral composition, but is preferably an oral composition.
  • the composition for suppressing or improving the decline in cognitive function of the present invention is suitably used as an oral composition that exerts the effect of suppressing or improving the decline in cognitive function.
  • the oral composition include foods and drinks, oral medicines, quasi-drugs, and feeds, preferably foods and drinks, quasi-drugs or oral medicines, and more preferably foods and drinks. ..
  • composition for suppressing or improving the deterioration of cognitive function of the present invention may contain any additive and any component in addition to isoxanthohumol as long as the effect of the present invention is not impaired.
  • additives and ingredients can be selected according to the form of the composition and the like, and generally those that can be used for foods and drinks, pharmaceuticals, quasi-drugs, feeds and the like can be used.
  • the composition for suppressing or improving the deterioration of cognitive function of the present invention is a food or drink, a pharmaceutical product, a quasi-drug, a feed or the like
  • the production method thereof is not particularly limited and can be produced by a general method. ..
  • isoxanthohumol contains an ingredient that can be used in the food or drink (for example, a food material, a food additive used as needed).
  • Etc. can be blended to make various foods and drinks.
  • Foods and drinks are not particularly limited, and examples thereof include general foods and drinks, health foods, health drinks, foods with functional claims, foods for specified health use, dietary supplements, foods and drinks for the sick, and the like.
  • the above-mentioned health foods, foods with functional claims, foods for specified health use, dietary supplements, etc. are, for example, fine granules, tablets, granules, powders, capsules, chewables, dry syrups, syrups, liquids, beverages, fluids. It can be used as various formulations such as food.
  • the beverage may be either a non-alcoholic beverage or an alcoholic beverage.
  • non-alcoholic beverages include tea-based beverages, coffee beverages, non-alcoholic beer-taste beverages, carbonated beverages, functional beverages, fruit / vegetable-based beverages, dairy beverages, soymilk beverages, flavored water and the like.
  • the composition of the present invention when the composition of the present invention is a beverage, it may be a tea-based beverage, a coffee beverage, an alcoholic beverage, a non-alcoholic beer-taste beverage, a carbonated beverage, a functional beverage, a fruit / vegetable beverage, a dairy beverage, a soy milk beverage, or flavored water. It is preferable to have.
  • a tea-based beverage it is preferably a black tea beverage or a sugar-free tea beverage.
  • sugar-free tea beverages include green tea beverages, oolong tea beverages, barley tea beverages, brown rice tea beverages, pigeon barley tea beverages, and sugar-free black tea beverages.
  • the composition of the present invention is a coffee beverage, it is preferably packaged coffee or liquid coffee.
  • alcoholic beverages examples include beer, beer-based beverages, beer and alcoholic beverages other than beer-based beverages.
  • the composition of the present invention is a beer-based beverage, it is preferably low-malt beer or a third beer.
  • the composition of the present invention is beer and alcoholic beverages other than beer-based beverages, it is preferably shochu, chu-hi, liqueur, cocktails, spirits, and whiskey.
  • non-alcoholic beer-taste beverage means a carbonated beverage with a beer-like flavor, which is usually a non-fermented non-alcoholic type, which is substantially free of alcohol.
  • the non-alcoholic beer-taste beverage does not exclude a beverage containing a very small amount of alcohol that cannot be detected.
  • composition of the present invention is a carbonated drink
  • it is preferably a cola soft drink, a clear carbonated drink, ginger ale, a fruit juice-based carbonated drink, a milk-containing carbonated drink, or a sugar-free carbonated drink.
  • the composition of the present invention is a functional beverage, it is preferably a sports drink, an energy drink, a health support beverage or a pouch jelly beverage.
  • composition of the present invention is a fruit / vegetable-based beverage, it is preferably a 100% fruit beverage, a fruit-containing beverage, a low-fruit juice-containing soft beverage, a fruit grain-containing fruit beverage, or a fruit meat beverage.
  • a dairy beverage it is preferably milk, drink yogurt, lactic acid bacteria beverage or dairy soft drink.
  • the composition of the present invention is a soymilk beverage, it is preferably soymilk or a soybean beverage. Since isoxanthohumol is heat-stable, in one embodiment, a composition for suppressing or improving cognitive decline containing isoxanthohumol is suitable for beverages.
  • the form of the beverage is not particularly limited, and can be a packaged beverage.
  • the container of the packaged beverage is not particularly limited, and a container of any form and material may be used.
  • a metal container such as an aluminum can or a steel can
  • a resin container such as a PET bottle
  • a paper such as a paper pack.
  • Containers; glass containers such as glass bottles; commonly used containers such as wooden containers such as barrels can be used.
  • composition for suppressing or improving the deterioration of cognitive function of the present invention is used as a pharmaceutical product or a quasi-drug
  • Etc. can be blended to obtain various dosage forms of drugs or quasi-drugs.
  • Such carriers, additives and the like may be pharmacologically acceptable as long as they can be used in pharmaceutical products or quasi-drugs, for example, excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc.
  • antioxidants, colorants and the like can be mentioned.
  • Examples of the administration (ingestion) form of the drug or quasi-drug include oral or parenteral (transdermal, transmucosal, intestinal, injection, etc.) administration forms.
  • oral or parenteral transdermal, transmucosal, intestinal, injection, etc.
  • the composition of the present invention is a drug or a quasi-drug, it is preferably an oral drug or an oral quasi-drug.
  • Dosage forms for oral administration include, for example, liquids, tablets, powders, fine granules, granules, sugar-coated tablets, capsules, suspensions, emulsions, chewables and the like.
  • parenteral administration include, for example, injections, infusions, ointments, lotions, patches, suppositories, nasal agents, pulmonary agents (inhalants) and the like.
  • the drug may be a non-human veterinary drug.
  • isoxanthohumol may be added to the feed.
  • the feed also contains feed additives.
  • the feed include livestock feed used for cattle, pigs, chickens, sheep, horses and the like; small animal feed used for rabbits, rats, mice and the like; pet food used for dogs, cats, small birds and the like.
  • the content of isoxanthohumol contained in the composition for suppressing or improving the deterioration of cognitive function of the present invention is not particularly limited and can be set according to its form and the like.
  • the content of isoxanthohumol in the composition of the present invention is, for example, preferably 0.01% by weight or more, more preferably 0.1% by weight or more, and 99% by weight in the composition. % Or less is preferable, and 70% by weight or less is more preferable.
  • the upper limit and the lower limit may be in any combination.
  • the content of isoxanthohumol is preferably 0.01 to 99% by weight, more preferably 0.01 to 70% by weight, and 0.1 to 0.1 to 70% by weight in the composition for suppressing or improving the deterioration of cognitive function. 70% by weight is more preferable.
  • the composition for suppressing or improving the decline in cognitive function of the present invention is preferably taken orally (orally administered).
  • the dose (which can also be referred to as ingestion) of the composition for suppressing or improving the decline in cognitive function of the present invention is not particularly limited.
  • the dose of the composition of the present invention may be any amount as long as it can suppress or improve the cognitive function, and may be appropriately set according to the administration form, administration method, body weight of the subject, and the like.
  • the dose thereof is the dose of isoxanthohumol per day.
  • the dose of the composition of the present invention is, as the dose of isoxanthohumol, for humans (adults), preferably 0.01 to 1000 mg per 60 kg of body weight per day, more preferably 0.
  • the dose of the composition for suppressing or improving the decline in cognitive function is preferably 10 to 1000 mg as the dose of isoxanthohumol. It is preferable to ingest or administer the above amount once or more a day, for example, once a day or several times (for example, 2 to 3 times). In one aspect, it is preferred that the above amounts of isoxanthohumol be orally ingested or administered to humans. In one aspect, the composition for suppressing or ameliorating cognitive decline of the present invention can be used for ingesting or administering the above amount of isoxanthohumol per 60 kg of body weight per day.
  • composition for suppressing or improving the decline in cognitive function of the present invention is preferably continuously ingested or administered. Continuous ingestion or administration of isoxanthohumol is expected to enhance the above effects.
  • composition for suppressing or improving the deterioration of cognitive function of the present invention is preferably continuously ingested or administered for 1 week or longer, more preferably 4 weeks or longer, still more preferably 8 weeks or longer.
  • administration targets include subjects that require or desire to suppress or improve cognitive decline. Examples of such a target include a target that requires or desires prevention or improvement of cognitive decline, a subject with cognitive decline, and the like.
  • the administration target includes a subject who needs or desires prevention or improvement of memory dysfunction, a subject who has deficient memory function, a subject who has intracerebral inflammation, and the like.
  • the decrease in cognitive function may be a decrease in cognitive function due to inflammation in the brain, a decrease in cognitive function with aging, or the like.
  • the administration target in the present invention includes middle-aged and elderly people. Among middle-aged and elderly people, the elderly are preferable as the target.
  • the composition of the present invention can also be used for a healthy person, for example, for the purpose of preventing or preventing a state in which deterioration or improvement of cognitive function can be expected to prevent or improve.
  • composition for suppressing or improving the decline in cognitive function of the present invention is provided with an indication that it has an effect of suppressing or improving the decline in cognitive function, or an indication of a function exerted by suppressing or improving the decline in cognitive function. You may.
  • a display is also called a functional display, and the display content is not particularly limited.
  • Such indications include, for example, "enhancing cognitive function”, “suppressing cognitive decline”, “maintaining good cognitive function”, “preventing dementia”, “improving dementia”, and “improving dementia”.
  • the composition for suppressing or improving the deterioration of cognitive function of the present invention is preferably a food or drink with the above indication. Further, the above display may be a display to the effect that it is used to obtain the above function.
  • the label may be affixed to the composition itself or to the container or packaging of the composition.
  • Isoxanthohumol can be used as an active ingredient for inhibiting NOX activity.
  • the present invention also includes a composition for inhibiting NADPH oxidase (NOX) activity containing isoxanthohumol as an active ingredient.
  • NOX NADPH oxidase
  • the above-mentioned composition for suppressing or improving the decrease in cognitive function can also be used as a composition for inhibiting NOX activity.
  • the present invention also includes the following methods.
  • a method for suppressing or improving cognitive decline by administering isoxanthohumol A method of suppressing inflammation in the brain by administering isoxanthohumol.
  • the present invention also includes the following uses.
  • the above method may be a therapeutic method or a non-therapeutic method.
  • the above use may be a therapeutic use or a non-therapeutic use.
  • isoxanthohumol is suitably used for suppressing or improving the deterioration of memory function (memory).
  • NOX activity can be inhibited and production of active oxygen can be suppressed.
  • NOX activity for example, inflammation in the brain can be suppressed, deterioration of cognitive function can be suppressed, or cognitive function can be improved.
  • isoxanthohumol is used to suppress or ameliorate cognitive decline associated with intracerebral inflammation.
  • isoxanthohumol is administered (ingest) isoxanthohumol to the subject at least once a day, for example, once to several times a day (for example, 2 to 3 times).
  • isoxanthohumol is preferably orally administered (ingested).
  • the above use is preferably in humans or non-human mammals, more preferably in humans.
  • an amount of isoxanthohumol that can obtain a desired effect (which can also be called an effective amount) may be used.
  • the preferred dose of isoxanthohumol, the subject to be administered, and the like are the same as those of the above-mentioned composition for suppressing or improving the decline in cognitive function of the present invention.
  • Isoxanthohumol may be administered as it is, or may be administered as a composition containing the same.
  • the above-mentioned composition for suppressing or improving the deterioration of cognitive function of the present invention may be used.
  • the present invention also includes the use of isoxanthohumol for producing compositions for suppressing or improving cognitive decline.
  • the composition for suppressing or improving the decrease in cognitive function, a preferred embodiment thereof, and the like are the same as those of the above-mentioned composition of the present invention. All academic and patent documents described herein are incorporated herein by reference.
  • NOX NADPH oxidase
  • HL-60 cells were differentiated into NOX-expressing granulocytes by the following methods. First, undifferentiated HL-60 cells cultured in RPMI1640 medium containing 10% FBS (fetal bovine serum) are suspended in RPMI1640 medium containing 1% DMSO at 5 ⁇ 10 5 cells / mL. did. Then, 15 mL of the suspension was dispensed into a petri dish having an inner diameter of 10 cm and cultured in a CO 2 incubator (37 ° C.) for 3 days. Then, 10% FBS-containing RPMI1640 medium containing 10 mL of 1% DMSO was added to each petri dish and cultured for an additional 3 days. Through the above steps, HL-60 cells were differentiated into granulocytes expressing NOX. These differentiated HL-60 cells were used for the measurement of NOX activity described later.
  • FBS fetal bovine serum
  • Isoxanthohumol preparation Isoxanthohumol was purified from the hop extract (manufactured by Asama Kasei Co., Ltd.) by the following method. That is, isoxanthohumol was purified from hop extract as a raw material by normal phase column chromatography, reverse phase column chromatography, and preparative HPLC purification, and it was confirmed by HPLC analysis that the purity was 95% or more. In the HPLC analysis, Develosil C30-UG-5 (Nomura Chemical Co., Ltd.) was used as a column, and the ultraviolet absorption measurement wavelength of the detector was set to 280 nm. The obtained isoxanthohumol was used as a standard (purity of 95% or more) in the following experiments.
  • test sample solution group Isoxanthohumol is dissolved in DMSO so as to be 10 mg / mL, and a 2-fold dilution series of solutions is prepared from this using DMSO, and each solution is further D. -Diluted with MEM medium to prepare test sample solution groups with isoxanthohumol concentrations of 400 ⁇ g / mL, 200 ⁇ g / mL, 100 ⁇ g / mL, and 50 ⁇ g / mL.
  • WST-1 (2- (4-Iodophenyl) -3- (4-nitrophenyl) -5- (2,4-disulphophenyl) so as to be 0.8 mg / mL.
  • -2H-tetrazolium, monosodium salt was dissolved in D-MEM medium to prepare a WST-1 solution.
  • WST-1 will react with superoxide to produce yellow formasan. Since yellow formazan absorbs light having a wavelength of 450 nm, the amount of yellow formazan produced can be measured by measuring the absorbance at a wavelength of 450 nm. Moreover, since the amount of yellow formazan produced is proportional to the amount of superoxide during the reaction, the amount of superoxide can be measured by measuring the amount of yellow formazan produced.
  • PMA Phobol 12-Myristate 13-acetylate
  • D-MEM medium so as to have a concentration of 4 ⁇ M
  • PMA solution was prepared.
  • PMA is known to have the function of activating NOX and producing superoxide.
  • the final concentration of isoxanthohumol in each test sample to which the isoxanthohumol solution was added was 100, 50, 25 or 12.5 ⁇ g / mL. Then, the amount of yellow formazan produced was measured by measuring the absorbance at a wavelength of 450 nm, and the amount of superoxide produced by NOX was measured. In this reaction system, it has been confirmed that NOX is not activated unless PMA is added to the medium.
  • the rate at which the amount of superoxide produced in the D-MEM medium-added group was suppressed by the addition of the test sample was calculated as the NOX activity inhibition rate (%). For example, when completely suppressed, the NOX activity inhibition rate is 100%.
  • the NOX activity inhibition rate of isoxanthohumol is shown in FIG. The horizontal axis of FIG. 1 is the concentration of isoxanthohumol ( ⁇ g / mL). The concentration of isoxanthohumol (50% inhibitory concentration) that inhibits 50% of superoxide production was 50 ⁇ g / mL (141 ⁇ M). It was revealed that isoxanthohumol has an action of inhibiting NOX activity.
  • isoxanthohumol Since isoxanthohumol has a NOX activity inhibitory action, it has an action of suppressing the production of active oxygen. Isoxanthohumol was thought to suppress inflammation in the brain through inhibition of NOX activity.
  • Example 2 It is known that the deposition of amyloid ⁇ in the brain causes inflammation in the brain (Nature volume 552, pages355-361), which triggers a decrease in cognitive function (BMC Neuroscience 20:13, 2019).
  • a ⁇ ⁇ -amyloid
  • mice Six-week-old male Slc: ddY mice were used. Group composition is sham surgery group (10 animals, no A ⁇ injection, no isoxanthohumol intake), vehicle control group (10 animals, A ⁇ injection, no isoxanthohumol intake), isoxanthohumol group (10 animals, A ⁇ ) Injection, isoxanthohumol intake) was set. A 0.5% aqueous solution of sodium carboxymethyl cellulose (CMC-Na) was orally administered at 10 mL / kg once a day for 16 days to the sham surgery group and the vehicle control group.
  • CMC-Na sodium carboxymethyl cellulose
  • isoxanthohumol group 10 mL of an isoxanthohumol solution whose concentration was adjusted with a CMC-Na aqueous solution so that the daily dose of isoxanthohumol (manufactured by Hopstainer) was 100 mg / kg. / Kg, orally administered once daily for 16 days.
  • Surgery was performed on the 8th day of administration. The surgery was performed under anesthesia, and 3 ⁇ L (6 nmol / 3 ⁇ L) of ⁇ -amyloid solution (water for injection in the sham surgery group) was injected into the ventricle with a microsyringe pump over 3 minutes.
  • a passive avoidance test was performed on the 16th day of administration of the CMC-Na aqueous solution or the isoxanthohumol solution according to a conventional method.
  • the passive avoidance test is a test that evaluates long-term memory function. This study takes advantage of the habit of avoiding behavior when animals that remember the aversive experience of electrical stimulation are placed in the same environment again. In A ⁇ -injected mice, memory function is impaired and avoidance behavior is slowed. If memory function is maintained, take the same avoidance behavior as in the sham surgery group. Avoidance behavior can be evaluated by the reaction latency, and it can be said that the memory function is maintained when the reaction latency is long.
  • Measurements of the passive avoidance test were performed 1 hour after administration of the CMC-Na aqueous solution or the isoxanthohumol solution.
  • the door was gently opened 10 seconds after the animal was placed in the light room, and the time until the animal entered the dark room (reaction latency) was measured.
  • the acquisition trial (conducted on the 15th day of administration), the door was closed and electrical stimulation (0.2 mA, 2 sec, scramble method) was given as soon as the animal entered the dark room.
  • the reaction latency was measured up to 300 seconds.
  • the retention trial (conducted on day 16 of administration) was terminated when the animal entered the dark room or 300 seconds in the bright room.
  • the significance test was performed by Dunnett's test (significance level: P ⁇ 0.05).
  • the isoxanthohumol group showed no specific abnormalities in body weight transition or general findings.
  • the result of the reaction latency at the time of the acquisition trial is shown in FIG.
  • the response latency during the trial acquisition of the sham surgery group was 4.73 ⁇ 0.61 seconds, which was about the same in the other groups.
  • the results of the reaction latency during the retention trial are shown in FIG. 3 (*: p ⁇ 0.05, relative to the vehicle control group).
  • the reaction latency during the retention trial of the sham surgery group was 255.13 ⁇ 18.93 seconds.
  • the response latency during the retention trial of the vehicle control group was 129.2 ⁇ 28.56 seconds, which was significantly shorter than that of the sham surgery group.
  • the reaction latency of the isoxanthohumol group during the retention trial was 234.69 ⁇ 23.79 seconds, which was significantly longer than that of the vehicle control group, and suppressed the decline in long-term memory function of isoxanthohumol. Or the improvement effect was confirmed.
  • isoxanthohumol has an effect of suppressing or improving cognitive decline. It was suggested that isoxanthohumol suppresses intracerebral inflammation, suppresses cognitive decline, or improves cognitive function.

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Abstract

本発明は、記憶機能等の認知機能の低下抑制又は改善に有効な認知機能の低下抑制又は改善用組成物、及び、認知機能の低下抑制又は改善方法を提供することを目的とする。 本発明は、イソキサントフモールを有効成分として含む認知機能の低下抑制又は改善用組成物等に関する。

Description

認知機能の低下抑制又は改善用組成物
本発明は、認知機能の低下抑制又は改善用組成物に関する。また、本発明は、認知機能の低下抑制又は改善方法に関する。また、本発明は、認知機能の低下を抑制又は認知機能を改善するための、イソキサントフモールの使用等に関する。
記憶機能等の認知機能の改善は、世代に関係なく求められるものである。また近年、日本のように人口構成における高齢者比率が高い国では、加齢に伴う認知機能の低下が問題となっており、飲食品等として日常的に摂取することで認知機能の低下を抑制又は認知機能を改善することができる成分の探索が行われている。
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＡＤＰＨ　ｏｘｉｄａｓｅ：以下、ＮＯＸとも記載する）は、好中球などに存在し、活性酸素の一種であるスーパーオキシド（Ｏ２ －）（スーパーオキシドアニオンと呼ばれることもある）を生成することが知られている酵素である。ＮＯＸ由来スーパーオキシドは、脳内で炎症を惹起し、認知機能低下を引き起こすという報告がある（非特許文献１）。また、ＮＯＸ活性阻害によるスーパーオキシドの発生抑制は、認知機能の低下を抑制するという報告がある（非特許文献２）。このためＮＯＸ活性を阻害し、活性酸素の産生を抑制することは、活性酸素が原因となる状態又は疾患の予防又は改善、例えば認知機能の低下抑制又は改善に有効であると考えられる。
Ｑｉｕ　Ｌ．Ｌ．　ｅｔ．ａｌ．，　Ｂｒａｉｎ，　Ｂｅｈａｖｉｏｒ，　ａｎｄ　Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，　Ｖｏｌ．　５１，　２０１６，　Ｐａｇｅｓ　１０９－１１８ Ｒａｚ　Ｌ　ｅｔ　ａｌ．，　ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ．　２０１０　Ｓｅｐ　７；５（９）：ｅ１２６０６
本発明は、記憶機能等の認知機能の低下抑制又は改善に有効な認知機能の低下抑制又は改善用組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、認知機能の低下抑制又は改善方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究した結果、イソキサントフモールが優れたＮＯＸ活性阻害作用を有すること、及び、イソキサントフモールが認知機能の低下抑制又は改善作用を有することを見出した。
すなわち、これに限定されるものではないが、本発明は以下の認知機能の低下抑制又は改善用組成物、認知機能の低下抑制又は改善方法などに関する。
〔１〕イソキサントフモールを有効成分として含む認知機能の低下抑制又は改善用組成物。
〔２〕脳内炎症を抑制して認知機能の低下を抑制又は認知機能を改善する上記〔１〕に記載の認知機能の低下抑制又は改善用組成物。
〔３〕ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）活性阻害により脳内炎症を抑制する上記〔１〕又は〔２〕に記載の認知機能の低下抑制又は改善用組成物。
〔４〕認知機能が記憶機能である上記〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の認知機能の低下抑制又は改善用組成物。
〔５〕経口用組成物である上記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の認知機能の低下抑制又は改善用組成物。
〔６〕飲食品である上記〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の認知機能の低下抑制又は改善用組成物。
〔７〕「認知機能を高める」、「認知機能の低下を抑える」、「認知機能を良好に保つ」、「記憶力を高める」、「記憶力の低下を抑える」、「記憶力を良好に保つ」、「記憶の精度を高める」、「記憶障害を予防する」、「記憶障害を改善する」、「認知機能の一部である記憶力を維持する」、「記憶力の低下が気になる方に適した機能」及び「認知機能の一部である記憶力の精度や判断の正確さを向上させる」からなる群より選択される１又は２以上の機能の表示を付した上記〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の認知機能の低下抑制又は改善用組成物。
〔８〕イソキサントフモールを投与する認知機能の低下抑制又は改善方法。
〔９〕認知機能の低下を抑制又は認知機能を改善するための、イソキサントフモールの使用。
本発明によれば、記憶機能等の認知機能の低下抑制又は改善に有効な認知機能の低下抑制又は改善用組成物を提供することができる。また、本発明によれば、認知機能の低下抑制又は改善方法等を提供することができる。イソキサントフモールを摂取又は投与することによって、認知機能の低下抑制又は改善が可能となる。
図１は、イソキサントフモールのＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）活性阻害率を示すグラフである。 図２は、獲得試行時のマウスの反応潜時の結果を示すグラフである。 図３は、保持試行時のマウスの反応潜時の結果を示すグラフである。
本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、イソキサントフモールを有効成分として含む。本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物を、以下では単に本発明の組成物ということもある。本発明の組成物は、認知機能の低下を抑制又は認知機能を改善するために使用される。
イソキサントフモールは、ポリフェノールの一種である。イソキサントフモールは、アサ科の植物であるホップ（学名：Ｈｕｍｕｌｕｓ　ｌｕｐｕｌｕｓ）に含まれるポリフェノールであるキサントフモールが異性化した化合物である。
イソキサントフモールは、その製造方法等に何ら制限されない。イソキサントフモールは、例えば、ホップ抽出物から加熱等のプロセスを経て調製することができる。ホップ抽出物を加熱することにより、該抽出物中にイソキサントフモールを生成させることができる。ホップ抽出物は、通常、ホップの毬花を溶媒で抽出し、必要に応じて精製に係るプロセスを介して調製され、公知のホップ抽出物の調製方法により得ることができる。抽出方法として、例えば、ビール醸造に用いられるホップ抽出物の調製法として用いられる、エタノール溶媒による抽出法が挙げられる。ホップ抽出物は市販されており、市販のホップ抽出物を使用することもできる。イソキサントフモールを生成させるためのホップ抽出物の加熱は、８０～１４０℃（より好ましくは８５～１００℃）で１５分～５時間（より好ましくは２０分～３時間）行うことが好ましい。イソキサントフモールを調製するためのホップ抽出物の精製は、公知の方法で実施される。精製方法として、例えば、ＨＰＬＣや吸着カラム等の使用や、溶解度の変化を利用した析出などの方法が挙げられる。また、イソキサントフモールは、キサントフモールを加熱することによって製造することもできる。この際の加熱温度は、好ましくは８０～１４０℃（より好ましくは８５～１００℃）で１５分～５時間（より好ましくは２０分～３時間）を採用することができる。異性化処理により得られたイソキサントフモールは、必要に応じて、公知の方法（例えば、ろ過、減圧濃縮、凍結乾燥等）により濃縮したり、精製したりすることができる。
イソキサントフモールは、市販品を使用することもできる。本発明においては、精製されたイソキサントフモールを使用してもよく、本発明の効果を奏することになる限り、イソキサントフモールを豊富に含む植物由来原料を本発明の組成物に含有させてもよい。
イソキサントフモールは、飲食品に含まれ、食経験がある化合物である。このため安全性の観点から、イソキサントフモールは、例えば毎日摂取することにも問題が少ないと考えられる。従って本発明によれば、安全性が高い成分を有効成分として含む認知機能の低下抑制又は改善用組成物を提供することができる。またイソキサントフモールは、例えば１００℃の高温条件でも安定であることが報告されている。食品衛生法においては清涼飲料水等の規格基準として殺菌条件が定められているが、例えばｐＨ４．０以上のもの（ｐＨ４．６以上で、かつ、水分活性が０．９４を超えるものを除く）においては８５℃において３０分間の加熱が必要である。このような殺菌工程においても、イソキサントフモールは安定的に飲料中に含まれるため、飲料に配合しやすいという利点もある。
本発明の一態様によれば、熱に安定であり、認知機能の低下抑制又は改善に資する種々の機能性食品、機能性飲料等を提供することが可能となる。
またイソキサントフモールは、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により公知の方法で定量することが可能である。イソキサントフモールは、簡便に定量分析が可能であり、有効成分の定量分析及び規格化が必要となる機能性表示食品等の有効成分として使用しやすいという利点もある。
本発明において、認知機能とは、注意機能、記憶機能、照合機能、統合機能等の脳の機能を意味する。
本発明において、認知機能の低下抑制は、認知機能の維持、認知機能の低下の進行を遅延させること、認知機能の低下を停止させること等を含む。認知機能の改善は、認知機能の低下の程度の軽減（緩和）、認知機能の回復、認知機能の向上等を含む。認知機能の低下抑制又は改善は、一部の認知機能の低下抑制又は改善を含む。回復は、少なくとも部分的に回復させることを含む。
一態様において、本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、記憶機能の低下抑制又は改善のために好適に使用される。記憶は、長期記憶及び／又は短期記憶であってよい。一態様において、記憶は、好ましくは長期記憶である。記憶機能の低下抑制は、記憶機能の維持、記憶機能の低下の進行を遅延させること、記憶機能の低下を停止させること等を含む。記憶機能の改善は、記憶機能の低下の程度の軽減（緩和）、記憶機能の回復、記憶機能の向上等を含む。記憶機能とは、過去経験を保持し、後にそれを再現して利用する機能のことであり、時間的な持続の違いから、短期記憶機能と長期記憶機能に分けられる。長期記憶は記憶の性質の違いから、特定の日時や場所と関連した個人的経験に関する記憶は「エピソード記憶」、特定の日時や場所と無関係な記憶は「意味記憶」、やり方やルールの記憶、体で憶えた記憶は「手続き記憶」に分類される。
後記の実施例に示されるように、イソキサントフモールは、長期記憶の低下を抑制し、記憶機能の低下を抑制又記憶機能を改善する作用を有する。従ってイソキサントフモールは、認知機能の低下抑制又は改善作用を有する。イソキサントフモールは、記憶機能等の認知機能の低下抑制又は改善に有効であり、認知機能の低下抑制又は改善のための有効成分として使用することができる。
また、後記の実施例に示されるように、イソキサントフモールは、優れたＮＯＸ活性阻害作用を有する。従ってイソキサントフモールは、活性酸素の産生を抑制する作用を有する。
例えば、活性酸素は炎症を促進することが知られている。脳内炎症は、アルツハイマー病等における認知機能低下の原因の一つと考えられている。ＮＯＸ活性阻害によるスーパーオキシドの発生抑制は認知機能の低下を抑制することが報告されている（上記の非特許文献２）。
イソキサントフモールを摂取又は投与することによって、ＮＯＸ活性を阻害することができ、活性酸素の産生を抑制することができる。活性酸素の産生抑制により、脳内炎症等の炎症を抑制することができる。脳内炎症を抑制することにより、認知機能の低下を抑制又は認知機能を改善することができる。
一態様において、本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、脳内炎症を抑制して認知機能の低下を抑制又は認知機能を改善するために使用することができる。一態様において、本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、脳内炎症に伴う認知機能低下の抑制又は改善のため等に使用することができる。本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）活性阻害により脳内炎症を抑制し、これにより認知機能の低下を抑制又は認知機能を改善するために使用することができる。
ＮＯＸ活性は、加齢に伴い上昇することが知られており、加齢性疾患や老化現象の加速に関与していると考えられている。ＮＯＸ活性阻害は、ＮＯＸの酵素活性を阻害することだけでなく、ＮＯＸの構成サブユニットの遺伝子発現抑制、ＮＯＸの構成サブユニットのタンパク質生成抑制、ＮＯＸの構成サブユニットの結合阻害、ＮＯＸの活性化の阻害等、ＮＯＸの働きを抑制する任意の作用を含む。
一態様において、本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、中高年者用の認知機能の低下抑制又は改善用組成物として好適に使用される。一態様において、本発明の組成物は、加齢による認知機能の低下抑制、加齢により低下した認知機能の改善等のために好適に使用される。中でも、中高年者における、加齢による認知機能の低下抑制、加齢により低下した認知機能の改善等のためにより好適に使用される。中高年者は、高齢者を含む。本発明において、中高年者は、例えば、４０歳以上のヒトであってよい。高齢者は、例えば、６０歳以上又は６５歳以上のヒトであってよい。
本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、認知機能の低下抑制又は改善により、予防又は改善効果が得られる状態又は疾患の予防又は改善のために使用することができる。このような状態又は疾患として、認知機能の低下を呈する状態又は疾患、認知機能の低下に伴う状態が挙げられ、例えば、記憶力低下、記憶障害（物忘れ）、失語（ものの名前が出にくくなる）、失行、失認（よく知っているはずの場所で道に迷う等）、遂行機能障害（計画を立てて物事を行うことができなくなる）、集中力低下、注意力低下、判断力低下、空間認識力低下、認知柔軟性低下、遂行機能低下、情報処理速度低下等が挙げられる。中でも、本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、記憶力低下、物忘れ、失語、失行等の予防又は改善のために好適に使用される。一態様において、本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、加齢による記憶力低下、物忘れ、失語、失行等の予防又は改善のためにより好適に使用される。一態様において、本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、脳内炎症を抑制して上記の状態又は疾患を予防又は改善するために使用することができる。
本明細書において、状態又は疾患の予防は、発症を防止すること、発症を遅延させること、発症率を低下させること、発症のリスクを軽減すること等を包含する。状態又は疾患の改善は、対象を状態又は疾患から回復させること、状態又は疾患の症状を軽減すること、状態又は疾患の症状を好転させること、状態又は疾患の進行を遅延させること、防止すること等を包含する。
本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、治療的用途（医療用途）又は非治療的用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。非治療的とは、医療行為、すなわち人間の手術、治療又は診断を含まない概念である。
本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等の形態とすることができる。本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、それ自体が認知機能の低下抑制又は改善のために用いられる飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等であってもよく、これらに配合して使用される素材又は製剤等であってもよい。
本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、一例として、剤の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではない。当該剤をそのまま組成物として、又は、当該剤を含む組成物として提供することもできる。一態様において、本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、認知機能の低下抑制又は改善剤ということもできる。
本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、経口用組成物、非経口用組成物のいずれであってもよいが、好ましくは経口用組成物である。一態様において、本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、認知機能の低下抑制又は改善効果を発揮する経口用組成物として好適に使用される。経口用組成物としては、飲食品、経口用の医薬品、医薬部外品、飼料が挙げられ、好ましくは飲食品、経口用医薬部外品又は経口用医薬品であり、より好ましくは飲食品である。
本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、本発明の効果を損なわない限り、イソキサントフモールに加えて、任意の添加剤、任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び成分は、組成物の形態等に応じて選択することができ、一般的に飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等に使用可能なものが使用できる。本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物を、飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等とする場合、その製造方法は特に限定されず、一般的な方法により製造することができる。
例えば本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物を飲食品とする場合、イソキサントフモールに、飲食品に使用可能な成分（例えば、食品素材、必要に応じて使用される食品添加物等）を配合して、種々の飲食品とすることができる。飲食品は特に限定されず、例えば、一般的な飲食品、健康食品、健康飲料、機能性表示食品、特定保健用食品、健康補助食品、病者用飲食品等が挙げられる。上記健康食品、機能性表示食品、特定保健用食品、健康補助食品等は、例えば、細粒剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、チュアブル剤、ドライシロップ剤、シロップ剤、液剤、飲料、流動食等の各種製剤形態として使用することができる。
本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物の好ましい形態の一例として、飲料が挙げられる。
飲料は、ノンアルコール飲料、アルコール飲料のいずれであってもよい。ノンアルコール飲料として、例えば、茶系飲料、コーヒー飲料、ノンアルコールビールテイスト飲料、炭酸飲料、機能性飲料、果実・野菜系飲料、乳性飲料、豆乳飲料、フレーバーウォーター等が挙げられる。
本発明の組成物が飲料である場合、茶系飲料、コーヒー飲料、アルコール飲料、ノンアルコールビールテイスト飲料、炭酸飲料、機能性飲料、果実・野菜系飲料、乳性飲料、豆乳飲料又はフレーバーウォーターであることが好ましい。
本発明の組成物が茶系飲料である場合、紅茶飲料又は無糖茶飲料であることが好ましい。無糖茶飲料として、緑茶飲料、ウーロン茶飲料、麦茶飲料、玄米茶飲料、ハト麦茶飲料、無糖の紅茶飲料等が挙げられる。
本発明の組成物がコーヒー飲料である場合、容器詰コーヒー又はリキッドコーヒーであることが好ましい。
アルコール飲料としては、ビール、ビール系飲料、ビール及びビール系飲料以外のアルコール飲料が挙げられる。
本発明の組成物がビール系飲料である場合、発泡酒又は第三のビールであることが好ましい。
本発明の組成物がビール及びビール系飲料以外のアルコール飲料である場合、焼酎、チューハイ、リキュール、カクテル、スピリッツ、ウイスキーであることが好ましい。
本明細書における「ノンアルコールビールテイスト飲料」とは、ビール様の風味をもつ炭酸飲料を意味し、通常非発酵のノンアルコールタイプのものであり、これはアルコールを実質的に含まない。ここで、ノンアルコールビールテイスト飲料は、検出できない程度の極く微量のアルコールを含有する飲料を除くものではない。
本発明の組成物が炭酸飲料である場合、コーラフレーバー飲料、透明炭酸飲料、ジンジャエール、果汁系炭酸飲料、乳類入炭酸飲料又は無糖炭酸飲料であることが好ましい。
本発明の組成物が機能性飲料である場合、スポーツドリンク、エナジードリンク、健康サポート飲料又はパウチゼリー飲料であることが好ましい。
本発明の組成物が果実・野菜系飲料である場合、１００％果実飲料、果実入飲料、低果汁入清涼飲料、果粒含有果実飲料又は果肉飲料であることが好ましい。
本発明の組成物が乳性飲料である場合、牛乳、ドリンクヨーグルト、乳酸菌飲料又は乳類入清涼飲料であることが好ましい。
本発明の組成物が豆乳飲料である場合、豆乳又は大豆飲料であることが好ましい。
イソキサントフモールは熱に安定であることから、一態様において、イソキサントフモールを含む認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、飲料に適している。
飲料の形態は特に限定されず、容器詰飲料とすることができる。容器詰飲料の容器は特に限定されず、いずれの形態及び材質の容器を用いてもよく、例えば、アルミ缶、スチール缶等の金属製容器；ペットボトル等の樹脂製容器；紙パック等の紙容器；ガラス瓶等のガラス製容器；樽等の木製容器等の通常用いられる容器のいずれも用いることができる。このような容器に飲料を充填及び密閉することにより、容器詰飲料が得られる。
本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物を医薬品又は医薬部外品とする場合、例えば、イソキサントフモールに、薬理学的に許容される担体、必要に応じて添加される添加剤等を配合して、各種剤形の医薬品又は医薬部外品とすることができる。そのような担体、添加剤等は、医薬品又は医薬部外品に使用可能な、薬理学的に許容されるものであればよく、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤等の１又は２以上が挙げられる。医薬品又は医薬部外品の投与（摂取）形態としては、経口又は非経口（経皮、経粘膜、経腸、注射等）投与の形態が挙げられる。本発明の組成物を医薬品又は医薬部外品とする場合、経口用医薬品又は経口用医薬部外品とすることが好ましい。経口投与のための剤形としては、例えば、液剤、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁液、乳剤、チュアブル剤等が挙げられる。非経口投与のための剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）等が挙げられる。医薬品は、非ヒト動物用医薬であってもよい。
本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物を飼料とする場合には、イソキサントフモールを飼料に配合すればよい。飼料には飼料添加剤も含まれる。飼料としては、例えば、牛、豚、鶏、羊、馬等に用いる家畜用飼料；ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料；犬、猫、小鳥等に用いるペットフードなどが挙げられる。
本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物に含まれるイソキサントフモールの含有量は特に限定されず、その形態等に応じて設定することができる。
一態様において、本発明の組成物中のイソキサントフモールの含有量は、例えば、該組成物中に０．０１重量％以上が好ましく、０．１重量％以上がより好ましく、また、９９重量％以下が好ましく、７０重量％以下がより好ましい。上限及び下限は、いずれの組み合わせによる範囲としてもよい。一態様において、イソキサントフモールの含有量は、認知機能の低下抑制又は改善用組成物中に０．０１～９９重量％が好ましく、０．０１～７０重量％がより好ましく、０．１～７０重量％がさらに好ましい。
本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、経口で摂取（経口投与）されることが好ましい。本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物の投与量（摂取量ということもできる）は特に限定されない。本発明の組成物の投与量は、認知機能の低下抑制又は改善効果が得られるような量であればよく、投与形態、投与方法、対象の体重等に応じて適宜設定すればよい。
一態様において、本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物をヒト（成人）を対象に経口で摂取させる又は投与する場合、その投与量は、イソキサントフモールの投与量として、１日当たり体重６０ｋｇあたり、好ましくは０．０１ｍｇ以上、より好ましくは０．１ｍｇ以上、さらに好ましくは１ｍｇ以上、特に好ましくは１０ｍｇ以上、また、好ましくは１０００ｍｇ以下、２００ｍｇ以下、より好ましくは１００ｍｇ以下である。一態様において、本発明の組成物の投与量は、イソキサントフモールの投与量として、ヒト（成人）であれば、１日当たり体重６０ｋｇあたり、好ましくは０．０１～１０００ｍｇ、より好ましくは０．０１～２００ｍｇ、さらに好ましくは０．１～１００ｍｇ、さらにより好ましくは１～１００ｍｇ、特に好ましくは１０～１００ｍｇである。また、一態様において、認知機能の低下抑制又は改善用組成物の投与量は、イソキサントフモールの投与量として、１０～１０００ｍｇであることも好ましい。上記量を、１日１回以上、例えば、１日１回又は数回（例えば２～３回）に分けて、摂取又は投与することが好ましい。一態様においては、上記量のイソキサントフモールを、ヒトに経口で摂取させる又は投与することが好ましい。一態様において、本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、ヒトに、体重６０ｋｇあたり、１日あたり上記量のイソキサントフモールを摂取させる又は投与するために使用することができる。
本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、継続して摂取又は投与されるものであることが好ましい。イソキサントフモールを継続的に摂取又は投与すれることによって、上記の効果が高まることが期待される。一態様において、本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、好ましくは１週間以上、より好ましくは４週間以上、さらに好ましくは８週間以上継続して摂取又は投与されることが好ましい。
本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物を摂取させる又は投与する対象（投与対象ということもできる）は、特に限定されない。好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
一態様において、投与対象として、認知機能の低下抑制又は改善を必要とする又は希望する対象等が挙げられる。このような対象として、例えば、認知機能低下の予防又は改善を必要とする又は希望する対象、認知機能が低下した対象等が挙げられる。一態様において、投与対象として、記憶機能低下の予防又は改善を必要とする又は希望する対象、記憶機能が低下した対象、脳内炎症を有する対象等が挙げられる。認知機能の低下は、脳内炎症による認知機能の低下、加齢に伴う認知機能の低下等であってよい。一態様において、本発明における投与対象として、中高年者が挙げられる。中高年者の中でも、対象として高齢者が好ましい。本発明の組成物は、例えば、認知機能の低下抑制又は改善により予防又は改善が期待できる状態の予防等を目的として、健常者に対して使用することもできる。
本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物には、認知機能の低下抑制又は改善作用を有する旨の表示、又は、認知機能の低下抑制又は改善により発揮される機能の表示が付されていてもよい。このような表示は機能性表示ともいい、その表示内容は特に限定されない。このような表示として、例えば、「認知機能を高める」、「認知機能の低下を抑える」、「認知機能を良好に保つ」、「認知症を予防する」、「認知症を改善する」、「記憶力を高める」、「記憶力の低下を抑える」、「記憶力を良好に保つ」、「記憶の精度を高める」、「記憶障害を予防する」、「記憶障害を改善する」、「認知機能の一部である記憶力を維持する」、「記憶力の低下が気になる方に適した機能」、「認知機能の一部である記憶力の精度や判断の正確さを向上させる」等、又は、これらと同視できる表示又は機能性表示が挙げられる。
本発明の一態様において、本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、上記の表示が付された飲食品であることが好ましい。また上記の表示は、上記の機能を得るために用いる旨の表示であってもよい。当該表示は、組成物自体に付されてもよいし、組成物の容器又は包装に付されていてもよい。
イソキサントフモールは、ＮＯＸ活性阻害のための有効成分として使用することができる。本発明は、イソキサントフモールを有効成分として含むＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）活性阻害用組成物も包含する。上記の認知機能の低下抑制又は改善用組成物は、ＮＯＸ活性阻害用組成物として使用することもできる。
本発明は、以下の方法も包含する。
イソキサントフモールを投与する認知機能の低下抑制又は改善方法。
イソキサントフモールを投与する脳内炎症を抑制する方法。
イソキサントフモールを投与するＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）活性を阻害する方法。
イソキサントフモールを投与する活性酸素の産生を抑制する方法。
本発明は、以下の使用も包含する。
認知機能の低下を抑制又は認知機能を改善するための、イソキサントフモールの使用。
脳内炎症を抑制するための、イソキサントフモールの使用。
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）活性を阻害するための、イソキサントフモールの使用。
活性酸素の産生を抑制するための、イソキサントフモールの使用。
上記方法は、治療的な方法であってもよく、非治療的な方法であってもよい。上記使用は、治療的な使用であってもよく、非治療的な使用であってもよい。イソキサントフモールを投与することにより、認知機能の低下抑制又は改善が可能となる。これにより、例えば、記憶力低下、物忘れ、失語、失行、失認、遂行機能障害、集中力低下、注意力低下、判断力低下、空間認識力低下、認知柔軟性低下、遂行機能低下、情報処理速度低下などの予防又は改善が可能となる。一態様において、イソキサントフモールは、記憶機能（記憶）の低下抑制又は改善のために好適に使用される。イソキサントフモールを投与することにより、例えばＮＯＸ活性を阻害することができ、活性酸素の産生を抑制することができる。ＮＯＸ活性阻害によって、例えば脳内炎症を抑制することができ、認知機能の低下を抑制又は認知機能を改善することができる。一態様において、イソキサントフモールは、脳内炎症に伴う認知機能低下の抑制又は改善のために使用される。
上記方法及び使用においては、１日に１回以上、例えば、１日１回～数回（例えば２～３回）、イソキサントフモールを対象に投与する（摂取させる）ことが好ましい。上記方法及び使用においては、イソキサントフモールを、経口投与（摂取）することが好ましい。上記の使用は、好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物、より好ましくはヒトにおける使用である。
上記方法及び使用においては、所望の作用が得られる量（有効量ということもできる）のイソキサントフモールを使用すればよい。イソキサントフモールの好ましい投与量や投与対象等は上述した本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物と同じである。イソキサントフモールは、そのまま投与してもよく、これを含む組成物として投与してもよい。例えば、上述した本発明の認知機能の低下抑制又は改善用組成物を使用してもよい。
本発明は、認知機能の低下抑制又は改善用組成物を製造するための、イソキサントフモールの使用も包含する。認知機能の低下抑制又は改善用組成物及びその好ましい態様等は、上記の本発明の組成物と同じである。
なお、本明細書中に記載された学術文献及び特許文献の全ては、参照として本明細書に組み入れられる。
以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、これにより本発明の範囲を限定するものではない。
＜実施例１＞
＜ＮＯＸ活性阻害率の測定＞
（１）分化させたＨＬ－６０細胞の調製
ヒト骨髄性白血病細胞ＨＬ－６０細胞は未分化状態で増殖を繰り返すが、ＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ　ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）やレチノイン酸などを添加することにより成熟顆粒球に分化し、増殖能を失うとともに、分化の指標ともなっているＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）が細胞内に発現することが知られている。
以下の方法により、ＨＬ－６０細胞を、ＮＯＸを発現する顆粒球へと分化させた。
まず、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）含有ＲＰＭＩ１６４０培地で培養した未分化ＨＬ－６０細胞を、１％ＤＭＳＯを含有する１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地に５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁した。その後、当該懸濁液を内径１０ｃｍのシャーレに１５ｍＬずつ分注してＣＯ２インキュベータ（３７℃）において３日間培養した。
その後、１０ｍＬの１％ＤＭＳＯを含有する１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地を各シャーレに追加して、さらに３日間培養した。
以上の工程を経て、ＨＬ－６０細胞を、ＮＯＸを発現する顆粒球へと分化させた。
この分化したＨＬ－６０細胞を後述するＮＯＸ活性の測定に用いた。
（２）測定用試薬の調製
（２－１）イソキサントフモール調製
ホップ抽出物（アサマ化成社製）から、以下の方法でイソキサントフモールを精製した。すなわち、順相カラムクロマトグラフィー、逆相カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ精製によりホップ抽出物を原料に、イソキサントフモールを精製し、ＨＰＬＣ分析により純度が９５％以上であることを確認した。なおＨＰＬＣ分析においては、カラムとしてＤｅｖｅｌｏｓｉｌ　Ｃ３０－ＵＧ－５（野村化学社）を使用し、検出器の紫外線吸収測定波長は２８０ｎｍとした。得られたイソキサントフモールを、標品（純度９５％以上）として以下の実験で使用した。
（２－２）試験サンプル溶液群の調製
１０ｍｇ／ｍＬとなるように、イソキサントフモールをＤＭＳＯに溶解させ、ここからＤＭＳＯを用いて２倍希釈系列の溶液を調製し、さらに各溶液をＤ－ＭＥＭ培地で希釈し、イソキサントフモール濃度が４００μｇ／ｍＬ、２００μｇ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬの試験サンプル溶液群を調製した。
（２－３）ＷＳＴ－１溶液の調製
０．８ｍｇ／ｍＬとなるように、ＷＳＴ－１（２－（４－Ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｌｙ）－５－（２，４－ｄｉｓｕｌｆｏｐｈｅｎｙｌ）－２Ｈ－ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ，ｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍ　ｓａｌｔ）を、Ｄ－ＭＥＭ培地に溶解し、ＷＳＴ－１溶液を調製した。
ＷＳＴ－１はスーパーオキシドと反応し、黄色フォルマザンを生成することになる。黄色フォルマザンは波長４５０ｎｍの光を吸収するので、波長４５０ｎｍの吸光度を測定することにより、黄色フォルマザンの生成量を測定することができる。また、黄色フォルマザンの生成量と、反応時のスーパーオキシドの量とは比例するので、黄色フォルマザンの生成量を測定することにより、スーパーオキシドの量を測定することができる。
（２－４）ＰＭＡ溶液の調製
４μＭとなるようにＰＭＡ（Ｐｈｏｒｂｏｌ　１２－Ｍｙｒｉｓｔａｔｅ　１３－ａｃｅｔａｔｅ）をＤ－ＭＥＭ培地に溶解し、ＰＭＡ溶液を調製した。ＰＭＡは、ＮＯＸを活性化し、スーパーオキシドを生じさせる機能を有することが知られている。
（３）ＮＯＸ活性の測定
上記の分化させたＨＬ－６０細胞を遠心処理により集め、ＦＢＳおよびフェノールレッドを含まないＤ－ＭＥＭ培地に５×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁した。
次に、９６ｗｅｌｌのマイクロプレートに１ｗｅｌｌあたり２５μＬの上記細胞懸濁液を注いだ。
次に、調製したＷＳＴ－１溶液２５μＬをｗｅｌｌに添加した。
さらに、調製したイソキサントフモールの試験サンプル溶液群の各溶液、又は、Ｄ－ＭＥＭ培地２５μＬをｗｅｌｌに添加した。各溶液を添加後、細胞懸濁液を撹拌した。
その後、調製したＰＭＡ溶液を２５μＬ添加（培地中のＰＭＡ終濃度１μＭ）して、ＮＯＸを活性化し、３７℃、６０分間の反応を行った。イソキサントフモール溶液を添加した各試験サンプルのイソキサントフモールの終濃度は１００、５０、２５又は１２．５μｇ／ｍＬとなった。
そして、波長４５０ｎｍの吸光度を測定することにより、黄色フォルマザンの生成量を測定し、ＮＯＸにより生じたスーパーオキシドの生成量を測定した。
なお、この反応系において、培地にＰＭＡを添加しない限りＮＯＸが活性化しないことは確認されている。
（４）阻害率の算出
Ｄ－ＭＥＭ培地添加群におけるスーパーオキシドの生成量が、試験サンプル添加により抑制された割合をＮＯＸ活性阻害率（％）として算出した。例えば、完全に抑制された場合は、ＮＯＸ活性阻害率は１００％となる。イソキサントフモールのＮＯＸ活性阻害率を図１に示す。図１の横軸は、イソキサントフモールの濃度（μｇ／ｍＬ）である。スーパーオキシドの生成の５０％を阻害するイソキサントフモールの濃度（５０％阻害濃度）は、５０μｇ／ｍＬ（１４１μＭ）であった。
イソキサントフモールはＮＯＸ活性を阻害する作用を持つことが明らかとなった。
イソキサントフモールは、ＮＯＸ活性阻害作用を有するため、活性酸素の産生を抑制する作用を有する。イソキサントフモールは、ＮＯＸ活性阻害を介して、脳内炎症を抑制すると考えられた。
＜実施例２＞
アミロイドβの脳内での沈着は、脳内炎症を引き起こし（Ｎａｔｕｒｅ　ｖｏｌｕｍｅ５５２，　ｐａｇｅｓ３５５－３６１）、それが引き金となり認知機能が低下することが知られている（ＢＭＣ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　２０：１３，　２０１９）。
イソキサントフモールの摂取が、脳内炎症に伴う長期記憶機能に対する何らかの作用を有するか否かを検討するために、脳内炎症モデルマウスであるβアミロイド（Ａβ）脳室内注入マウスを用いて検討した。本動物実験は、動物愛護管理法他関連法令を遵守し、社内動物実験委員会の審査を経て機関の長が承認した計画に基づき実施した。
６週齢の雄性Ｓｌｃ：ｄｄＹマウスを使用した。群構成は偽手術群（１０匹、Ａβ注入なし、イソキサントフモール摂取なし）、媒体対照群（１０匹、Ａβ注入、イソキサントフモール摂取なし）、イソキサントフモール群（１０匹、Ａβ注入、イソキサントフモール摂取）を設定した。偽手術群、媒体対照群には、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）水溶液を１０ｍＬ／ｋｇ、１６日間１日１回経口投与した。イソキサントフモール群は、１日あたり体重当たりのイソキサントフモール（Ｈｏｐｓｔｅｉｎｅｒ社製）の投与量が１００ｍｇ／ｋｇになるように、ＣＭＣ－Ｎａ水溶液で濃度を調節したイソキサントフモール溶液を１０ｍＬ／ｋｇ、１６日間１日１回経口投与した。投与８日目に手術を行った。手術は麻酔下で行い、脳室内にβアミロイド溶液（偽手術群は注射用水）３μＬ（６ｎｍｏｌ／３μＬ）をマイクロシリンジポンプで３分間かけて注入した。ＣＭＣ－Ｎａ水溶液又はイソキサントフモール溶液の投与１６日目に定法に従い、受動回避試験を行った。受動回避試験とは長期記憶機能を評価する試験である。この試験では、電気刺激による嫌悪体験を記憶した動物が再び同じ環境下に置かれると、回避行動を取る習性を利用する。Ａβ注入マウスでは記憶機能が低下し、回避行動が鈍化する。記憶機能が維持されている場合は、偽手術群と同様の回避行動を取る。回避行動は反応潜時で評価することができ、反応潜時が長いと記憶機能が維持されていると言える。
受動回避試験の測定は、ＣＭＣ－Ｎａ水溶液又はイソキサントフモール溶液の投与１時間後に行った。動物を明室に入れて１０秒後にドアを静かに開け、動物が暗室に入るまでの時間（反応潜時）を測定した。獲得試行（投与１５日目に実施）は、動物が暗室に入ると同時にドアを閉め電気刺激（０．２ｍＡ、２ｓｅｃ、スクランブル方式）を与えた。反応潜時の測定は最長３００秒までとした。保持試行（投与１６日目に実施）は、動物が暗室に入るか、明室で３００秒経過したら終了とした。有意差検定は、Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ　ｔｅｓｔにより行った（有意水準：Ｐ＜０．０５）。
媒体対照群と比較して、イソキサントフモール群に体重推移や一般所見に関する特異的な異常はみられなかった。
獲得試行時の反応潜時の結果を図２に示す。図２に示す結果は、平均±標準誤差（Ｎ＝１０）である。偽手術群の獲得試行時の反応潜時は４．７３±０．６１秒であり、他群も同程度の値であった。保持試行時の反応潜時の結果を図３に示す（＊：ｐ＜０．０５、媒体対照群に対して）。図３に示す結果は、平均±標準誤差（Ｎ＝１０）である。偽手術群の保持試行時の反応潜時は２５５．１３±１８．９３秒であった。媒体対照群の保持試行時の反応潜時は１２９．２±２８．５６秒であり、偽手術群と比較して有意な短縮がみられた。イソキサントフモール群の保持試行時の反応潜時は２３４．６９±２３．７９秒であり、媒体対照群と比較して有意な延長がみられ、イソキサントフモールの長期記憶機能の低下抑制又は改善効果が確認された。
以上のことから、イソキサントフモールは、認知機能の低下抑制又は改善効果を有することが確認された。イソキサントフモールは、脳内炎症を抑制し、認知機能の低下を抑制又は認知機能を改善することが示唆された。

 

Claims (9)

  1. イソキサントフモールを有効成分として含む認知機能の低下抑制又は改善用組成物。
  2. 脳内炎症を抑制して認知機能の低下を抑制又は認知機能を改善する請求項１に記載の認知機能の低下抑制又は改善用組成物。
  3. ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）活性阻害により脳内炎症を抑制する請求項１又は２に記載の認知機能の低下抑制又は改善用組成物。
  4. 認知機能が記憶機能である請求項１～３のいずれか一項に記載の認知機能の低下抑制又は改善用組成物。
  5. 経口用組成物である請求項１～４のいずれか一項に記載の認知機能の低下抑制又は改善用組成物。
  6. 飲食品である請求項１～５のいずれか一項に記載の認知機能の低下抑制又は改善用組成物。
  7. 「認知機能を高める」、「認知機能の低下を抑える」、「認知機能を良好に保つ」、「記憶力を高める」、「記憶力の低下を抑える」、「記憶力を良好に保つ」、「記憶の精度を高める」、「記憶障害を予防する」、「記憶障害を改善する」、「認知機能の一部である記憶力を維持する」、「記憶力の低下が気になる方に適した機能」及び「認知機能の一部である記憶力の精度や判断の正確さを向上させる」からなる群より選択される１又は２以上の機能の表示を付した請求項１～６のいずれか一項に記載の認知機能の低下抑制又は改善用組成物。
  8. イソキサントフモールを投与する認知機能の低下抑制又は改善方法。
  9. 認知機能の低下を抑制又は認知機能を改善するための、イソキサントフモールの使用。

     
     
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040156950A1 (en) * 2001-04-05 2004-08-12 Green Martin Richard Use of hop components in foods
JP2004537604A (ja) * 2001-08-10 2004-12-16 ドクター．ヴィルマー シュワーベ ゲーエムベーハー ウント ツェーオー．カーゲー ホップ抽出物、それらの製法、およびそれらの使用
WO2017179354A1 (ja) * 2016-04-12 2017-10-19 キリン株式会社 認知機能改善用組成物
JP2018095580A (ja) * 2016-12-12 2018-06-21 キリン株式会社 抗不安用組成物
JP2018104414A (ja) * 2016-12-22 2018-07-05 サントリーホールディングス株式会社 タウタンパク質凝集阻害用組成物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040156950A1 (en) * 2001-04-05 2004-08-12 Green Martin Richard Use of hop components in foods
JP2004537604A (ja) * 2001-08-10 2004-12-16 ドクター．ヴィルマー シュワーベ ゲーエムベーハー ウント ツェーオー．カーゲー ホップ抽出物、それらの製法、およびそれらの使用
WO2017179354A1 (ja) * 2016-04-12 2017-10-19 キリン株式会社 認知機能改善用組成物
JP2018095580A (ja) * 2016-12-12 2018-06-21 キリン株式会社 抗不安用組成物
JP2018104414A (ja) * 2016-12-22 2018-07-05 サントリーホールディングス株式会社 タウタンパク質凝集阻害用組成物

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