WO2021131568A1 - 身体活動量低下の抑制又は改善用組成物 - Google Patents

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WO2021131568A1
WO2021131568A1 PCT/JP2020/044979 JP2020044979W WO2021131568A1 WO 2021131568 A1 WO2021131568 A1 WO 2021131568A1 JP 2020044979 W JP2020044979 W JP 2020044979W WO 2021131568 A1 WO2021131568 A1 WO 2021131568A1
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physical activity
composition
decrease
isoxanthohumol
suppressing
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PCT/JP2020/044979
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秀行 有江
優 小南
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サントリーホールディングス株式会社
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    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
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    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones

Definitions

  • the present invention relates to a composition for suppressing or improving a decrease in physical activity.
  • the present invention also relates to a method for suppressing or ameliorating a decrease in physical activity.
  • the present invention also relates to the use of isoxanthohumol and the like for suppressing or ameliorating a decrease in physical activity.
  • Patent Document 1 describes that a capsinoside compound has an action of recovering a decrease in physical activity with aging.
  • the present invention provides a composition for suppressing or improving a decrease in physical activity, particularly a composition for suppressing or improving a decrease in physical activity that can improve circadian rhythm to suppress or improve a decrease in physical activity.
  • the purpose is to provide.
  • Another object of the present invention is to provide a method for suppressing or ameliorating a decrease in physical activity.
  • isoxanthohumol is useful for suppressing or ameliorating a decrease in physical activity.
  • the present invention is not limited to this, but the present invention relates to the following composition for suppressing or improving a decrease in physical activity, a method for suppressing or ameliorating a decrease in physical activity, and the like.
  • a composition for suppressing or improving a decrease in physical activity containing isoxanthohumol as an active ingredient.
  • the composition for suppressing or improving the decrease in physical activity according to the above [1] or [2] which improves the circadian rhythm and suppresses or improves the decrease in physical activity.
  • the present invention it is possible to provide a composition for suppressing or improving a decrease in physical activity, which can improve the circadian rhythm and suppress or improve a decrease in physical activity. According to the present invention, it is possible to provide a method for suppressing or ameliorating a decrease in the amount of physical activity. According to the present invention, it is possible to suppress or improve a decrease in the amount of physical activity.
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of isoxanthohumol on the amplitude of the expression rhythm of the Bmal1 gene.
  • composition for suppressing or ameliorating a decrease in physical activity of the present invention contains isoxanthohumol as an active ingredient.
  • the composition for suppressing or improving the decrease in the amount of physical activity of the present invention is hereinafter simply referred to as the composition of the present invention.
  • the composition of the present invention can suppress or ameliorate a decrease in the amount of physical activity by containing isoxanthohumol as an active ingredient.
  • Isoxanthohumol is a type of polyphenol.
  • Isoxanthohumol is a compound obtained by isomerizing xanthohumol, which is a polyphenol contained in hops (scientific name: Humulus lupulus), which is a plant of the family Cannabaceae.
  • Isoxanthohumol is not limited in its production method or the like.
  • Isoxanthohumol can be prepared, for example, from a hop extract through a process such as heating. By heating the hop extract, isoxanthohumol can be produced in the extract.
  • the hop extract is usually prepared by extracting the hop flower with a solvent and, if necessary, through a process related to purification, and can be obtained by a known method for preparing a hop extract.
  • the extraction method include an extraction method using an ethanol solvent, which is used as a method for preparing a hop extract used for beer brewing.
  • the hop extract is commercially available, and a commercially available hop extract can also be used.
  • the heating of the hop extract for producing isoxanthohumol is preferably carried out at 80 to 140 ° C. (more preferably 85 to 100 ° C.) for 15 minutes to 5 hours (more preferably 20 minutes to 3 hours). Purification of the hop extract for preparing isoxanthohumol is carried out by known methods.
  • Isoxanthohumol can also be produced by heating xanthohumol.
  • the heating temperature at this time is preferably 80 to 140 ° C. (more preferably 85 to 100 ° C.) for 15 minutes to 5 hours (more preferably 20 minutes to 3 hours).
  • the isoxanthohumol obtained by the isomerization treatment can be concentrated or purified by a known method (for example, filtration, concentration under reduced pressure, freeze-drying, etc.), if necessary. Commercially available products can also be used for isoxanthohumol.
  • purified isoxanthohumol may be used as long as the effects of the present invention are exhibited, and a plant-derived raw material or the like rich in isoxanthohumol is contained in the composition of the present invention. You may let me.
  • the composition of the present invention may contain only isoxanthohumol as an active ingredient.
  • Isoxanthohumol is a compound that is contained in natural products and foods and drinks and has eating experience. Therefore, from the viewpoint of safety, isoxanthohumol is considered to have few problems in ingestion every day, for example. Therefore, according to the present invention, it is possible to provide a composition for suppressing or improving a decrease in the amount of physical activity containing a highly safe ingredient as an active ingredient. Further, for example, isoxanthohumol has been reported to be stable even under high temperature conditions of, for example, 100 ° C.
  • the Food Sanitation Law stipulates sterilization conditions as standards for soft drinks, etc., but for example, those with a pH of 4.0 or higher (excluding those with a pH of 4.6 or higher and a water activity of more than 0.94). Requires heating at 85 ° C. for 30 minutes. Even in such a sterilization step, isoxanthohumol is stably contained in the beverage, and therefore has an advantage that it can be easily blended in the beverage. According to one aspect of the present invention, it is possible to provide various functional foods, functional beverages and the like which show an action of suppressing or ameliorating a decrease in physical activity, are stable to heat, and contribute to maintenance and promotion of health. It will be possible.
  • Isoxanthohumol can also be quantified by a known method, for example, by high performance liquid chromatography (HPLC). Isoxanthohumol can be easily quantitatively analyzed, and has an advantage that it can be easily used as an active ingredient in foods with functional claims that require quantitative analysis and standardization of the active ingredient.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • physical activity has the same meaning as the definition of physical activity in the "Exercise Guideline for Health Promotion 2006" issued by the Ministry of Health, Labor and Welfare of Japan.
  • Physical activity is any activity that consumes more energy than it is in a resting state.
  • suppressing the decrease in the amount of physical activity includes maintaining the amount of physical activity, delaying the progress of the decrease in the amount of physical activity, stopping the decrease in the amount of physical activity, and the like.
  • Improvement of the decrease in physical activity includes reduction (alleviation) of the decrease in physical activity, recovery of physical activity, increase in physical activity, and the like.
  • Recovery of physical activity includes at least partial recovery of physical activity.
  • the amount of physical activity is usually the amount of physical activity during the active period (for example, in the case of humans, usually in the daytime).
  • the amount of physical activity can be measured as the amount of physical activity and / or the time of physical activity. That is, the suppression or improvement of the decrease in the amount of physical activity means the suppression or improvement of the decrease (decrease) in the amount of physical activity and / or the time of physical activity.
  • the amount of physical activity can be measured using an activity meter with a built-in triaxial accelerometer or the like. In animals, it can be measured using a momentum measuring device or the like.
  • Isoxanthohumol has the effect of improving circadian rhythm. Isoxanthohumol has the effect of amplifying the amplitude of the expression rhythm of the clock gene.
  • the expression rhythm of a clock gene refers to a periodic fluctuation in the expression level observed when the expression level of the clock gene is measured over time. Cycle length (length of one cycle, about 24 hours), phase (peak position of expression indicated by peak time of expression), and amplitude (fluctuation range of expression level) are indicators of the rhythmic nature of the expression rhythm of a clock gene. is there.
  • Amplifying the amplitude of the expression rhythm of a clock gene increases the difference between the expression level when the expression level of the clock gene is the highest and the expression level when the expression level of the clock gene is the lowest, that is, the expression level of the clock gene. It means to increase the fluctuation range of the expression level.
  • the circadian rhythm can be improved, the sharpness of day and night can be improved, and the decrease in the amount of physical activity can be suppressed or improved.
  • Amplitude of the expression rhythm of the clock gene may be amplified by amplifying the amplitude of the expression rhythm of at least one clock gene.
  • Isoxanthohumol can improve the circadian rhythm by amplifying the amplitude of the clock gene expression rhythm.
  • the composition for suppressing or improving the decrease in physical activity of the present invention can be used to improve the circadian rhythm and suppress or ameliorate the decrease in physical activity.
  • the composition of the present invention can be used to improve the circadian rhythm and suppress or ameliorate a decrease in physical activity by amplifying the amplitude of the clock gene expression rhythm. Improvement of circadian rhythm includes, but is limited to, bringing the disturbed circadian rhythm closer to or returning to normal, and suppressing the disturbance (abnormality) of circadian rhythm. Not done.
  • Clock genes are a group of genes that regulate circadian rhythms.
  • Clock genes include Bmal gene, Period gene and the like.
  • the clock gene is preferably the Bmal gene, more preferably the Bmal1 gene.
  • the composition of the present invention can amplify the amplitude of the expression rhythm of the Bmal1 gene.
  • the composition of the present invention can be used, for example, to suppress or ameliorate a decrease in physical activity with aging.
  • the decrease in physical activity associated with aging may be a decrease in physical activity associated with aging in middle-aged and elderly people.
  • Middle-aged and elderly people include the elderly.
  • the middle-aged person may be, for example, a person aged 40 years or older.
  • the elderly person may be, for example, a person aged 60 years or older or a person aged 65 years or older.
  • isoxanthohumol has the effect of improving the circadian rhythm, it suppresses or suppresses the decrease in physical activity caused by the disturbance of the circadian rhythm and the decrease in the amount of physical activity caused by the disturbance of the circadian rhythm due to aging. It is effective for improvement.
  • the composition of the present invention suppresses or improves the decrease in physical activity caused by the disturbance of the circadian rhythm, for example, suppresses or improves the decrease in the amount of physical activity caused by the disturbance of the circadian rhythm with aging. Can be used to improve.
  • the decrease in physical activity may be a decrease in physical activity in middle-aged and elderly people (preferably elderly people).
  • composition for suppressing or ameliorating a decrease in physical activity of the present invention can be applied to either therapeutic use (medical use) or non-therapeutic use (non-medical use).
  • Non-therapeutic is a concept that does not include medical practice, ie human surgery, treatment or diagnosis.
  • the composition of the present invention can be in the form of foods and drinks, cosmetics, pharmaceuticals, quasi-drugs, feeds and the like.
  • the composition of the present invention may itself be a food or drink, a cosmetic, a pharmaceutical product, a quasi-drug, a feed, etc. used for suppressing or ameliorating a decrease in the amount of physical activity, and is used in combination with these. It may be a material or a preparation to be used.
  • composition for suppressing or improving the decrease in physical activity of the present invention can be provided in the form of an agent as an example, but is not limited to this form.
  • the agent can be provided as it is as a composition or as a composition containing the agent.
  • the composition for suppressing or improving the decrease in physical activity of the present invention can also be said to be an agent for suppressing or improving the decrease in physical activity.
  • the composition of the present invention may be either an oral composition or a parenteral composition, but is preferably an oral composition.
  • the oral composition include foods and drinks, oral medicines, quasi-drugs, and feeds, preferably foods and drinks or oral medicines, and more preferably foods and drinks.
  • parenteral compositions include cosmetics, parenteral medicines, and parenteral quasi-drugs.
  • composition of the present invention may contain any additive and any component in addition to isoxanthohumol as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • additives and ingredients can be selected according to the form of the composition and the like, and generally, those that can be used for foods and drinks, cosmetics, pharmaceuticals, quasi-drugs, feeds and the like can be used.
  • the composition of the present invention is a food or drink, a pharmaceutical product, a quasi-drug, a feed or the like, the production method thereof is not particularly limited and can be produced by a general method.
  • isoxanthohumol may be mixed with ingredients that can be used in the food or drink (for example, food materials, food additives used as needed, etc.).
  • Foods and drinks are not particularly limited, and examples thereof include general foods and drinks, health foods, health drinks, foods with functional claims, foods for specified health use, dietary supplements, foods and drinks for the sick, and the like.
  • the above-mentioned health foods, foods with functional claims, foods for specified health use, dietary supplements, etc. are, for example, fine granules, tablets, granules, powders, capsules, chewables, dry syrups, syrups, liquids, beverages, fluids. It can be used as various formulations such as food.
  • Beverages are an example of a preferred form of the composition of the present invention. Since isoxanthohumol is heat-stable, in one embodiment, a composition for suppressing or ameliorating a decrease in physical activity containing isoxanthohumol is suitable for a beverage.
  • the beverage may be either a non-alcoholic beverage or an alcoholic beverage. Examples of non-alcoholic beverages include tea-based beverages, coffee beverages, non-alcoholic beer-taste beverages, carbonated beverages, functional beverages, fruit / vegetable-based beverages, dairy beverages, soymilk beverages, flavored water and the like.
  • the composition of the present invention when the composition of the present invention is a beverage, it may be a tea-based beverage, a coffee beverage, an alcoholic beverage, a non-alcoholic beer-taste beverage, a carbonated beverage, a functional beverage, a fruit / vegetable beverage, a dairy beverage, a soy milk beverage, or flavored water. It is preferable to have.
  • a tea-based beverage it is preferably a black tea beverage or a sugar-free tea beverage.
  • sugar-free tea beverages include green tea beverages, oolong tea beverages, barley tea beverages, brown rice tea beverages, pigeon barley tea beverages, and sugar-free black tea beverages.
  • the composition of the present invention is a coffee beverage, it is preferably packaged coffee or liquid coffee.
  • alcoholic beverages examples include beer, beer-based beverages, beer and alcoholic beverages other than beer-based beverages.
  • the composition of the present invention is a beer-based beverage, it is preferably low-malt beer or a third beer.
  • the composition for the present invention is beer and alcoholic beverages other than beer-based beverages, it is preferably shochu, chu-hi, liqueur, cocktails, spirits, and whiskey.
  • non-alcoholic beer-taste beverage means a carbonated beverage with a beer-like flavor, which is usually a non-fermented non-alcoholic type, which is substantially free of alcohol.
  • the non-alcoholic beer-taste beverage does not exclude a beverage containing a very small amount of alcohol that cannot be detected.
  • composition of the present invention is a carbonated drink
  • it is preferably a cola soft drink, a clear carbonated drink, ginger ale, a fruit juice-based carbonated drink, a milk-containing carbonated drink, or a sugar-free carbonated drink.
  • the composition of the present invention is a functional beverage, it is preferably a sports drink, an energy drink, a health support beverage or a pouch jelly beverage.
  • composition of the present invention is a fruit / vegetable-based beverage, it is preferably a 100% fruit beverage, a fruit-containing beverage, a low-fruit juice-containing soft beverage, a fruit grain-containing fruit beverage, or a fruit meat beverage.
  • composition for suppressing or improving the decrease in physical activity of the present invention is a milky beverage, it is preferably milk, drink yogurt, a lactic acid bacteria beverage, or a soft drink containing milk.
  • soymilk beverage it is preferably soymilk or a soybean beverage.
  • the form of the beverage is not particularly limited, and can be a packaged beverage.
  • the container of the packaged beverage is not particularly limited, and a container of any form and material may be used.
  • a metal container such as an aluminum can or a steel can
  • a resin container such as a PET bottle
  • a paper such as a paper pack.
  • Containers; glass containers such as glass bottles; commonly used containers such as wooden containers such as barrels can be used.
  • composition of the present invention is a pharmaceutical product or a quasi-drug
  • a pharmacologically acceptable carrier for example, isoxanthohumol
  • additives added as necessary, and the like to prepare various preparations.
  • It can be a form of drug or quasi-drug.
  • Such carriers, additives and the like may be pharmacologically acceptable as long as they can be used in pharmaceutical products or quasi-drugs, for example, excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc.
  • antioxidants, colorants and the like can be mentioned.
  • Examples of the administration (ingestion) form of the drug or quasi-drug include oral or parenteral (transdermal, transmucosal, intestinal, injection, etc.) administration forms.
  • composition of the present invention is a drug or a quasi-drug
  • it is preferably an oral drug or an oral quasi-drug.
  • Dosage forms for oral administration include, for example, liquids, tablets, powders, fine granules, granules, sugar-coated tablets, capsules, suspensions, emulsions, chewables and the like.
  • Dosage forms for parenteral administration include, for example, injections, infusions, ointments, lotions, patches, suppositories, nasal agents, pulmonary agents (inhalants) and the like.
  • the drug may be a non-human veterinary drug.
  • isoxanthohumol may be added to the feed.
  • the feed also contains feed additives.
  • the feed include livestock feed used for cattle, pigs, chickens, sheep, horses and the like; small animal feed used for rabbits, rats, mice and the like; pet food used for dogs, cats, small birds and the like.
  • the content of isoxanthohumol contained in the composition for suppressing or improving the decrease in physical activity of the present invention is not particularly limited and can be set according to the form or the like.
  • the content of isoxanthohumol in the composition of the present invention is, for example, preferably 0.01% by weight or more, more preferably 0.1% by weight or more, and preferably 99% by weight or less, preferably 70% by weight or less. Is more preferable.
  • the upper limit and the lower limit may be in any combination.
  • the content of isoxanthohumol is preferably 0.01 to 99% by weight, more preferably 0.01 to 70% by weight, and even more preferably 0.1 to 70% by weight in the composition of the present invention. preferable.
  • the composition of the present invention is used to suppress or ameliorate a decrease in physical activity of a subject.
  • the composition of the present invention is preferably taken orally (orally administered).
  • the dose (which can also be referred to as ingestion) of the composition for suppressing or improving the decrease in physical activity of the present invention is not particularly limited.
  • the dose of the composition of the present invention may be any amount as long as it can suppress or improve the decrease in physical activity, and may be appropriately set according to the administration form, administration method, body weight of the subject, and the like.
  • the dose when the composition for suppressing or improving the decrease in physical activity of the present invention is orally ingested or administered to a human (adult), the dose is 1 as the dose of isoxanthohumol. It is preferably 0.01 mg or more, more preferably 0.1 mg or more, and preferably 250 mg or less, more preferably 200 mg or less, per 60 kg of body weight per day. In one embodiment, the dose of the composition of the present invention is 60 kg per day for humans (adults), preferably 0.01 to 250 mg, more preferably 0. 1 to 200 mg. It is preferable to ingest or administer the above amount once or more a day, for example, once a day or several times (for example, 2 to 3 times).
  • compositions of the present invention can be used to allow humans to orally ingest or administer the above amounts of isoxanthohumol per 60 kg body weight per day.
  • composition of the present invention is preferably continuously ingested or administered. Continuous ingestion or administration of isoxanthohumol is expected to enhance the above effects.
  • the composition of the present invention is preferably continuously ingested or administered for 3 days or longer, more preferably 1 week or longer, further preferably 4 weeks or longer, and particularly preferably 8 weeks or longer.
  • the subject to ingest or administer the composition of the present invention (which may also be the subject of administration) is not particularly limited. It is preferably a human or non-human mammal, more preferably a human.
  • the administration target of the composition of the present invention includes a subject who needs or desires to suppress or improve the decrease in the amount of physical activity, and examples thereof include a subject having a decreased amount of physical activity.
  • the subject to which the composition of the present invention is administered includes a subject who needs or desires to suppress or ameliorate a decrease in physical activity with aging (for example, a subject whose physical activity decreases with aging), and a circadian rhythm.
  • compositions of the present invention can be used as a composition for suppressing or improving a decrease in physical activity for middle-aged and elderly people (preferably elderly people).
  • the composition of the present invention can also be used for a healthy person for the purpose of preventing a condition or disease that can be expected to be prevented by suppressing or improving a decrease in physical activity.
  • the composition of the present invention may be labeled with a function exerted by suppressing or improving a decrease in physical activity.
  • the composition for suppressing or improving the decrease in the amount of physical activity of the present invention includes, for example, "improving the amount of physical activity that decreases with aging", “improving the amount of physical activity that decreases with aging", and “daily life”. It may be labeled with one or more functions such as “maintaining or improving the amount of physical activity such as walking" and "supporting an active life”.
  • the composition of the present invention is preferably a food or drink with the above indication.
  • the above display may be a display to the effect that it is used to obtain the above function.
  • the label may be affixed to the composition itself or to the container or packaging of the composition.
  • the present invention also includes the following methods and uses.
  • the above method may be a therapeutic method or a non-therapeutic method.
  • the above use may be a therapeutic use or a non-therapeutic use.
  • Isoxanthohumol can be used to suppress or ameliorate a decrease in physical activity in a subject. By administering isoxanthohumol, it becomes possible to suppress or ameliorate a decrease in the amount of physical activity.
  • the decrease in physical activity is the same as described above, and may be a decrease in physical activity with aging.
  • Isoxanthohumol can be used to improve circadian rhythms and suppress or ameliorate a decrease in physical activity.
  • isoxanthohumol it is preferable to administer (ingest) isoxanthohumol to the subject at least once a day, for example, once to several times a day (for example, 2 to 3 times).
  • isoxanthohumol it is preferable to orally administer isoxanthohumol.
  • the above use is preferably in humans or non-human mammals, more preferably in humans.
  • an amount of isoxanthohumol that can obtain a desired effect (which can also be called an effective amount) may be used.
  • the preferable dose, administration target, and the like of isoxanthohumol are the same as those of the above-mentioned composition for suppressing or improving the decrease in physical activity of the present invention.
  • Isoxanthohumol may be administered as it is, or may be administered as a composition containing the same.
  • the composition for suppressing or improving the decrease in physical activity of the present invention may be administered.
  • the present invention also includes the use of isoxanthohumol to produce compositions for suppressing or ameliorating a decrease in physical activity.
  • the composition for suppressing or improving the decrease in the amount of physical activity, a preferred embodiment thereof, and the like are the same as the above-mentioned composition of the present invention. All academic and patent documents described herein are incorporated herein by reference.
  • Example 1 The effect of isoxanthohumol on physical activity was investigated. This animal experiment was conducted based on a plan approved by the head of the institution after being examined by the in-house animal experiment committee in compliance with the Act on Welfare and Management of Animals and other related laws and regulations.
  • mice 55-week-old male C57BL / 6J mice were used. Mice were bred under a 12-hour light-dark cycle.
  • the group composition was set to two groups, a medium control group (4 animals) and an isoxanthohumol group (4 animals). Olive oil was orally administered from Day 0 at 5 mL / kg to the vehicle control group.
  • isoxanthohumol group 5 mL of isoxanthohumol solution adjusted in concentration with olive oil so that the dose of isoxanthohumol (manufactured by Hopstainer) per body weight was 60 mg / kg per day. Orally administered from / kg, Day 0.
  • the activity amount which is an index of physical activity amount
  • nano tag exercise amount measuring device, manufactured by Kissei Comtec Co., Ltd.
  • time difference environmental load light-dark cycle
  • Table 1 shows the measurement results of the activity amounts of Day 0 (administration start date), Day 1 and Day 7.
  • Each value of the dark period activity amount (%) in Table 1 is the ratio of the activity amount in the dark period (dark period activity amount / total activity amount) to the total daily activity amount, one day before the start of administration (Day-). It is shown as a relative value (%) when the value of 1) (dark period activity amount / total activity amount) is set to 100%.
  • Day 1 (2nd day of administration) that is, when the staggered environmental load was applied, the dark period activity ratio dropped transiently. In other words, it can be seen that Day 1 is in a jet lag state in which it is not active during the active period.
  • Table 2 shows the amount of dark period activity of Day 9.
  • the significance test in Table 1 was performed by a paired t-test (significance level: p ⁇ 0.05 vs Day 0).
  • the significance test in Table 2 was performed by the unpaired t-test (significance level: p ⁇ 0.05 vs. medium control group).
  • the results shown in Tables 1 and 2 are mean ⁇ standard error, and * indicates that there was a significant difference (p ⁇ 0.05).
  • the isoxanthohumol group had significantly higher dark-term activity than the vehicle control group, that is, isoxanthohumol was shown to increase physical activity.
  • Isoxanthohumol was purified from the prepared hop extract (manufactured by Asama Kasei Co., Ltd.) by the following method. That is, isoxanthohumol was purified from hop extract as a raw material by normal phase column chromatography, reverse phase column chromatography, and preparative HPLC purification, and it was confirmed by HPLC analysis that the purity was 95% or more. In the HPLC analysis, Develosil C30-UG-5 (Nomura Chemical Co., Ltd.) was used as a column, and the ultraviolet absorption measurement wavelength of the detector was set to 280 nm. The obtained isoxanthohumol was used in an experiment as a standard (purity of 95% or more).
  • embryonic fibroblasts prepared from Bmal1-ELuc mice were used.
  • the Bmal1-ELuc mouse is a transgenic mouse into which the reporter sequence of the luciferase gene, which is the promoter and reporter of the clock gene Bmal, has been introduced. Therefore, in the Bmal1-ELuc mouse-derived embryonic fibroblast cell line, the luciferase gene is expressed in accordance with the periodic expression of the clock gene.
  • isoxanthohumol increases the amplitude of the circadian rhythm of Bmal1 gene expression.

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Abstract

本発明は、身体活動量低下の抑制又は改善用組成物、特に、概日リズムを改善して身体活動量の低下を抑制又は改善することができる身体活動量低下の抑制又は改善用組成物、及び、身体活動量低下を抑制又は改善する方法を提供することを目的とする。 本発明は、イソキサントフモールを有効成分として含む身体活動量低下の抑制又は改善用組成物等に関する。

Description

身体活動量低下の抑制又は改善用組成物
本発明は、身体活動量低下の抑制又は改善用組成物に関する。また、本発明は、身体活動量低下を抑制又は改善する方法に関する。また、本発明は、身体活動量低下を抑制又は改善するための、イソキサントフモールの使用等に関する。
日本などの国においては、人口構成における高齢者比率が増加し、健康寿命の延長や高齢者の日常生活の質（ＱＯＬ）の向上が課題となっている。健康寿命の短縮の要因の一つとして、加齢に伴う身体活動量の低下が挙げられる。このため、経口摂取等によって身体活動量の低下を抑制又は改善することができる成分の探索が行われている。特許文献１には、カプシノシド化合物が、加齢に伴い低下した身体活動量を回復させる作用を有することが記載されている。
国際公開第２０１７／１７９２２５号
本発明は、身体活動量低下の抑制又は改善用組成物、特に、概日リズムを改善して身体活動量の低下を抑制又は改善することができる身体活動量低下の抑制又は改善用組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、身体活動量低下を抑制又は改善する方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究した結果、イソキサントフモールが身体活動量低下の抑制又は改善に有用であることを見出した。
すなわち、これに限定されるものではないが、本発明は以下の身体活動量低下の抑制又は改善用組成物、身体活動量低下を抑制又は改善する方法などに関する。
〔１〕イソキサントフモールを有効成分として含む身体活動量低下の抑制又は改善用組成物。
〔２〕身体活動量低下が、加齢に伴う身体活動量低下である上記〔１〕に記載の身体活動量低下の抑制又は改善用組成物。
〔３〕概日リズムを改善して身体活動量低下を抑制又は改善する上記〔１〕又は〔２〕に記載の身体活動量低下の抑制又は改善用組成物。
〔４〕経口用組成物である上記〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の身体活動量低下の抑制又は改善用組成物。
〔５〕飲食品である上記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の身体活動量低下の抑制又は改善用組成物。
〔６〕イソキサントフモールを投与する身体活動量低下を抑制又は改善する方法。
〔７〕身体活動量低下を抑制又は改善するための、イソキサントフモールの使用。
本発明によれば、概日リズムを改善して身体活動量の低下を抑制又は改善することができる身体活動量低下の抑制又は改善用組成物を提供することができる。本発明によれば、身体活動量低下を抑制又は改善する方法を提供することができる。本発明によれば、身体活動量低下を抑制又は改善することが可能となる。
図１は、Ｂｍａｌ１遺伝子の発現リズムの振幅に対するイソキサントフモールの影響を示すグラフである。
本発明の身体活動量低下の抑制又は改善用組成物は、イソキサントフモールを有効成分として含む。本発明の身体活動量低下の抑制又は改善用組成物を、以下では単に本発明の組成物ともいう。本発明の組成物は、イソキサントフモールを有効成分として含むことにより、身体活動量低下を抑制又は改善することができる。
イソキサントフモールは、ポリフェノールの一種である。イソキサントフモールは、アサ科の植物であるホップ（学名：Ｈｕｍｕｌｕｓ　ｌｕｐｕｌｕｓ）に含まれるポリフェノールであるキサントフモールが異性化した化合物である。
イソキサントフモールは、その製造方法等に何ら制限されない。イソキサントフモールは、例えば、ホップ抽出物から加熱等のプロセスを経て調製することができる。ホップ抽出物を加熱することにより、該抽出物中にイソキサントフモールを生成させることができる。ホップ抽出物は、通常、ホップの毬花を溶媒で抽出し、必要に応じて精製に係るプロセスを介して調製され、公知のホップ抽出物の調製方法により得ることができる。抽出方法として、例えば、ビール醸造に用いられるホップ抽出物の調製法として用いられる、エタノール溶媒による抽出法が挙げられる。ホップ抽出物は市販されており、市販のホップ抽出物を使用することもできる。イソキサントフモールを生成させるためのホップ抽出物の加熱は、８０～１４０℃（より好ましくは８５～１００℃）で１５分～５時間（より好ましくは２０分～３時間）行うことが好ましい。イソキサントフモールを調製するためのホップ抽出物の精製は、公知の方法で実施される。精製方法として、例えば、ＨＰＬＣや吸着カラム等の使用や、溶解度の変化を利用した析出などの方法が挙げられる。また、イソキサントフモールは、キサントフモールを加熱することによって製造することもできる。この際の加熱温度は、好ましくは８０～１４０℃（より好ましくは８５～１００℃）で１５分～５時間（より好ましくは２０分～３時間）を採用することができる。異性化処理により得られたイソキサントフモールは、必要に応じて、公知の方法（例えば、ろ過、減圧濃縮、凍結乾燥等）により濃縮したり、精製したりすることができる。
イソキサントフモールは、市販品を使用することもできる。本発明においては、本発明の効果を奏することになる限り、精製されたイソキサントフモールを使用してもよく、イソキサントフモールを豊富に含む植物由来原料等を本発明の組成物に含有させてもよい。一態様において、本発明の組成物は、イソキサントフモールのみを有効成分として含むものであってよい。
イソキサントフモールは、天然物や飲食品に含まれ、食経験がある化合物である。このため安全性の観点から、イソキサントフモールは、例えば毎日摂取することにも問題が少ないと考えられる。従って本発明によれば、安全性が高い成分を有効成分として含む身体活動量低下の抑制又は改善用組成物を提供することができる。また、例えばイソキサントフモールは、例えば１００℃の高温条件でも安定であることが報告されている。食品衛生法においては清涼飲料水等の規格基準として殺菌条件が定められているが、例えばｐＨ４．０以上のもの（ｐＨ４．６以上で、かつ、水分活性が０．９４を超えるものを除く）においては８５℃において３０分間の加熱が必要である。このような殺菌工程においても、イソキサントフモールは安定的に飲料中に含まれるため、飲料に配合しやすいという利点もある。
本発明の一態様によれば、身体活動量低下を抑制又は改善する作用を示し、熱に安定であり、健康の維持、増進に資する種々の機能性食品、機能性飲料等を提供することが可能となる。
またイソキサントフモールは、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により公知の方法で定量することが可能である。イソキサントフモールは、簡便に定量分析が可能であり、有効成分の定量分析及び規格化が必要となる機能性表示食品等の有効成分として使用しやすいという利点もある。
本発明において、身体活動は、日本の厚生労働省から発行されている「健康づくりのための運動指針２００６」における身体活動の定義と同一の意味である。
身体活動とは、安静にしている状態より多くのエネルギーを消費するすべての営みのことである。
本発明において、身体活動量低下の抑制は、身体活動量の維持、身体活動量の低下の進行を遅延させること、身体活動量の低下を停止させること等を含む。身体活動量低下の改善は、身体活動量の低下の程度の軽減（緩和）、身体活動量の回復、身体活動量の増加等を含む。身体活動量の回復は、身体活動量を少なくとも部分的に回復させることを含む。身体活動量は、通常、活動期（例えばヒトであれば、通常昼間）における身体活動量である。
本発明において、身体活動量は、身体活動量及び／又は身体活動時間として測定することができる。すなわち、身体活動量低下の抑制又は改善は、身体活動量及び／又は身体活動時間の低下（減少）の抑制又は改善を意味する。身体活動量は、例えば、ヒトにおいては三軸加速度センサー内蔵活動量計等を用いて測定することができる。動物においては運動量計測装置等を用いて測定することができる。
Ｉｎ　ｖｉｖｏマウスを用いた研究により、加齢に伴い概日リズムが障害されると、活動のメリハリが失われ、活動期における活動量が低下することが知られている。またヒトにおいても、時差ボケ状態、つまり概日リズムが乱れた状態では、日中の身体活動量が低下することが知られている。
イソキサントフモールは、概日リズムを改善する作用を有する。イソキサントフモールは、時計遺伝子の発現リズムの振幅を増幅する作用を有する。
時計遺伝子の発現リズムとは、時計遺伝子の発現量を経時的に測定した際に観察される周期的な発現量の変動をいう。時計遺伝子の発現リズムのリズム性の指標として、周期長（１周期の長さ。およそ２４時間）、位相（発現のピーク時間で示される発現のピーク位置）、振幅（発現量の変動幅）がある。時計遺伝子の発現リズムの振幅を増幅するとは、時計遺伝子の発現量が最も高いときの発現量と、時計遺伝子の発現量が最も低いときの発現量との差を大きくする、すなわち、時計遺伝子の発現量の変動幅を大きくすることをいう。
時計遺伝子の発現リズムの振幅を増幅することにより、概日リズムを改善することができ、昼夜のメリハリが改善されて身体活動量低下を抑制又は改善することができる。時計遺伝子の発現リズムの振幅の増幅は、少なくとも１つの時計遺伝子の発現リズムの振幅を増幅させればよい。
イソキサントフモールは、時計遺伝子の発現リズムの振幅を増幅して概日リズムを改善することができる。一態様において、本発明の身体活動量低下の抑制又は改善用組成物は、概日リズムを改善して身体活動量低下を抑制又は改善するために使用することができる。一態様において、本発明の組成物は、時計遺伝子の発現リズムの振幅を増幅することにより、概日リズムを改善して身体活動量低下を抑制又は改善するために使用することができる。
概日リズムの改善には、乱れた概日リズム（概日リズムの異常）を正常に近づけること又は戻すこと、概日リズムの乱れ（異常）を抑制すること等が含まれるが、これに限定されない。
時計遺伝子は、概日リズムの調節に働く一群の遺伝子をいう。時計遺伝子には、Ｂｍａｌ遺伝子、Ｐｅｒｉｏｄ遺伝子等がある。本発明において、時計遺伝子は、好ましくはＢｍａｌ遺伝子、より好ましくはＢｍａｌ１遺伝子である。本発明の組成物は、Ｂｍａｌ１遺伝子の発現リズムの振幅を増幅することができる。
本発明の組成物は、例えば、加齢に伴う身体活動量低下を抑制又は改善するために使用することができる。加齢に伴う身体活動量の低下は、中高年者における加齢に伴う身体活動量の低下であってよい。中高年者は、高齢者を含む。本発明において、中高年者は、例えば、４０歳以上のヒトであってよい。高齢者は、例えば、６０歳以上又は６５歳以上のヒトであってよい。
イソキサントフモールは概日リズムを改善する作用を有することから、概日リズムの乱れに起因する身体活動量低下、加齢に伴う概日リズムの乱れに起因する身体活動量低下等を抑制又は改善するために有効である。
一態様において、本発明の組成物は、概日リズムの乱れに起因する身体活動量低下を抑制又は改善するため、例えば加齢に伴う概日リズムの乱れに起因する身体活動量低下を抑制又は改善するために使用することができる。身体活動量低下は、中高年者（好ましくは高齢者）の身体活動量低下であってよい。
本発明の身体活動量低下の抑制又は改善用組成物は、治療的用途（医療用途）又は非治療的用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。非治療的とは、医療行為、すなわち人間の手術、治療又は診断を含まない概念である。
本発明の組成物は、飲食品、化粧料、医薬品、医薬部外品、飼料等の形態とすることができる。本発明の組成物は、それ自体が身体活動量低下を抑制又は改善するために用いられる飲食品、化粧料、医薬品、医薬部外品、飼料等であってもよく、これらに配合して使用される素材又は製剤等であってもよい。
本発明の身体活動量低下の抑制又は改善用組成物は、一例として、剤の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではない。当該剤をそのまま組成物として、又は、当該剤を含む組成物として提供することもできる。一態様において、本発明の身体活動量低下の抑制又は改善用組成物は、身体活動量低下の抑制又は改善剤ということもできる。
本発明の組成物は、経口用組成物、非経口用組成物のいずれであってもよいが、好ましくは経口用組成物である。経口用組成物としては、飲食品、経口用の医薬品、医薬部外品、飼料が挙げられ、好ましくは飲食品又は経口用医薬品であり、より好ましくは飲食品である。非経口用組成物として、化粧料、非経口用医薬品、非経口用医薬部外品が挙げられる。
本発明の組成物は、本発明の効果を損なわない限り、イソキサントフモールに加えて、任意の添加剤、任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び成分は、組成物の形態等に応じて選択することができ、一般的に飲食品、化粧料、医薬品、医薬部外品、飼料等に使用可能なものが使用できる。本発明の組成物を、飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等とする場合、その製造方法は特に限定されず、一般的な方法により製造することができる。
例えば本発明の組成物を飲食品とする場合、イソキサントフモールに、飲食品に使用可能な成分（例えば、食品素材、必要に応じて使用される食品添加物等）を配合して、種々の飲食品とすることができる。飲食品は特に限定されず、例えば、一般的な飲食品、健康食品、健康飲料、機能性表示食品、特定保健用食品、健康補助食品、病者用飲食品等が挙げられる。上記健康食品、機能性表示食品、特定保健用食品、健康補助食品等は、例えば、細粒剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、チュアブル剤、ドライシロップ剤、シロップ剤、液剤、飲料、流動食等の各種製剤形態として使用することができる。
本発明の組成物の好ましい形態の一例として、飲料が挙げられる。イソキサントフモールは熱に安定であることから、一態様において、イソキサントフモールを含む身体活動量低下の抑制又は改善用組成物は、飲料に適している。
飲料は、ノンアルコール飲料、アルコール飲料のいずれであってもよい。ノンアルコール飲料として、例えば、茶系飲料、コーヒー飲料、ノンアルコールビールテイスト飲料、炭酸飲料、機能性飲料、果実・野菜系飲料、乳性飲料、豆乳飲料、フレーバーウォーター等が挙げられる。
本発明の組成物が飲料である場合、茶系飲料、コーヒー飲料、アルコール飲料、ノンアルコールビールテイスト飲料、炭酸飲料、機能性飲料、果実・野菜系飲料、乳性飲料、豆乳飲料又はフレーバーウォーターであることが好ましい。
本発明の組成物が茶系飲料である場合、紅茶飲料又は無糖茶飲料であることが好ましい。無糖茶飲料として、緑茶飲料、ウーロン茶飲料、麦茶飲料、玄米茶飲料、ハト麦茶飲料、無糖の紅茶飲料等が挙げられる。
本発明の組成物がコーヒー飲料である場合、容器詰コーヒー又はリキッドコーヒーであることが好ましい。
アルコール飲料としては、ビール、ビール系飲料、ビール及びビール系飲料以外のアルコール飲料が挙げられる。
本発明の組成物がビール系飲料である場合、発泡酒又は第三のビールであることが好ましい。
本発明の用組成物がビール及びビール系飲料以外のアルコール飲料である場合、焼酎、チューハイ、リキュール、カクテル、スピリッツ、ウイスキーであることが好ましい。
本明細書における「ノンアルコールビールテイスト飲料」とは、ビール様の風味をもつ炭酸飲料を意味し、通常非発酵のノンアルコールタイプのものであり、これはアルコールを実質的に含まない。ここで、ノンアルコールビールテイスト飲料は、検出できない程度の極く微量のアルコールを含有する飲料を除くものではない。
本発明の組成物が炭酸飲料である場合、コーラフレーバー飲料、透明炭酸飲料、ジンジャエール、果汁系炭酸飲料、乳類入炭酸飲料又は無糖炭酸飲料であることが好ましい。
本発明の組成物が機能性飲料である場合、スポーツドリンク、エナジードリンク、健康サポート飲料又はパウチゼリー飲料であることが好ましい。
本発明の組成物が果実・野菜系飲料である場合、１００％果実飲料、果実入飲料、低果汁入清涼飲料、果粒含有果実飲料又は果肉飲料であることが好ましい。
本発明の身体活動量低下の抑制又は改善用組成物が乳性飲料である場合、牛乳、ドリンクヨーグルト、乳酸菌飲料又は乳類入清涼飲料であることが好ましい。
本発明の組成物が豆乳飲料である場合、豆乳又は大豆飲料であることが好ましい。
飲料の形態は特に限定されず、容器詰飲料とすることができる。容器詰飲料の容器は特に限定されず、いずれの形態及び材質の容器を用いてもよく、例えば、アルミ缶、スチール缶等の金属製容器；ペットボトル等の樹脂製容器；紙パック等の紙容器；ガラス瓶等のガラス製容器；樽等の木製容器等の通常用いられる容器のいずれも用いることができる。このような容器に飲料を充填及び密閉することにより、容器詰飲料が得られる。
本発明の組成物を医薬品又は医薬部外品とする場合、例えば、イソキサントフモールに、薬理学的に許容される担体、必要に応じて添加される添加剤等を配合して、各種剤形の医薬品又は医薬部外品とすることができる。そのような担体、添加剤等は、医薬品又は医薬部外品に使用可能な、薬理学的に許容されるものであればよく、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤等の１又は２以上が挙げられる。医薬品又は医薬部外品の投与（摂取）形態としては、経口又は非経口（経皮、経粘膜、経腸、注射等）投与の形態が挙げられる。本発明の組成物を医薬品又は医薬部外品とする場合、経口用医薬品又は経口用医薬部外品とすることが好ましい。経口投与のための剤形としては、例えば、液剤、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁液、乳剤、チュアブル剤等が挙げられる。非経口投与のための剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）等が挙げられる。医薬品は、非ヒト動物用医薬であってもよい。
本発明の組成物を飼料とする場合には、イソキサントフモールを飼料に配合すればよい。飼料には飼料添加剤も含まれる。飼料としては、例えば、牛、豚、鶏、羊、馬等に用いる家畜用飼料；ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料；犬、猫、小鳥等に用いるペットフードなどが挙げられる。
本発明の身体活動量低下の抑制又は改善用組成物に含まれるイソキサントフモールの含有量は特に限定されず、その形態等に応じて設定することができる。
本発明の組成物中のイソキサントフモールの含有量は、例えば、０．０１重量％以上が好ましく、０．１重量％以上がより好ましく、また、９９重量％以下が好ましく、７０重量％以下がより好ましい。上限及び下限は、いずれの組み合わせによる範囲としてもよい。一態様において、イソキサントフモールの含有量は、本発明の組成物中に０．０１～９９重量％が好ましく、０．０１～７０重量％がより好ましく、０．１～７０重量％がさらに好ましい。
本発明の組成物は、対象の身体活動量低下を抑制又は改善するために使用される。本発明の組成物は、経口で摂取（経口投与）されることが好ましい。本発明の身体活動量低下の抑制又は改善用組成物の投与量（摂取量ということもできる）は特に限定されない。本発明の組成物の投与量は、身体活動量低下の抑制又は改善効果が得られるような量であればよく、投与形態、投与方法、対象の体重等に応じて適宜設定すればよい。
一態様において、本発明の身体活動量低下の抑制又は改善用組成物をヒト（成人）を対象に経口で摂取させる又は投与する場合、その投与量は、イソキサントフモールの投与量として、１日当たり体重６０ｋｇあたり、好ましくは０．０１ｍｇ以上、より好ましくは０．１ｍｇ以上、また、好ましくは２５０ｍｇ以下、より好ましくは２００ｍｇ以下である。一態様において、本発明の組成物の投与量は、イソキサントフモールの投与量として、ヒト（成人）であれば、１日当たり体重６０ｋｇで、好ましくは０．０１～２５０ｍｇ、より好ましくは０．１～２００ｍｇである。上記量を、１日１回以上、例えば、１日１回又は数回（例えば２～３回）に分けて、摂取させる又は投与することが好ましい。一態様においては、上記量のイソキサントフモールを、ヒトに経口で摂取させる又は投与することが好ましい。一態様において、本発明の組成物は、ヒトに、体重６０ｋｇあたり、１日あたり上記量のイソキサントフモールを経口で摂取させる又は投与するために使用することができる。
本発明の組成物は、継続して摂取又は投与されるものであることが好ましい。イソキサントフモールを継続的に摂取又は投与することによって、上記の効果が高まることが期待される。一態様において、本発明の組成物は、好ましくは３日以上、より好ましくは１週間以上、さらに好ましくは４週間以上、特に好ましくは８週間以上継続して摂取又は投与されることが好ましい。
本発明の組成物を摂取させる又は投与する対象（投与対象ということもできる）は、特に限定されない。好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
一態様において、本発明の組成物の投与対象として、身体活動量低下の抑制又は改善を必要とする又は希望する対象が挙げられ、例えば、身体活動量が低下した対象等が挙げられる。本発明の組成物の投与対象として、加齢に伴う身体活動量低下の抑制又は改善を必要とする又は希望する対象（例えば、加齢に伴い身体活動量が低下した対象）、概日リズムの乱れに起因する身体活動量低下の抑制又は改善を必要とする又は希望する対象（概日リズムの乱れに起因して身体活動量が低下した対象）等が挙げられる。概日リズムの乱れは、加齢によるものであってよい。このような対象として、中高年者が挙げられる。中でも、高齢者が好ましい。一態様において、本発明の組成物は、中高年者（好ましくは高齢者）用の身体活動量低下の抑制又は改善用組成物として使用することができる。本発明の組成物は、身体活動量低下の抑制又は改善により予防が期待できる状態又は疾患の予防等を目的として、健常者に対して使用することもできる。
本発明の組成物には、身体活動量低下の抑制又は改善により発揮される機能の表示が付されていてもよい。本発明の身体活動量低下の抑制又は改善用組成物には、例えば、「加齢とともに低下する身体活動量を改善する」、「加齢とともに低下する身体活動時間を改善する」、「日常生活における歩行などの身体活動量を維持または改善する」、「活動的な生活をサポートする」等の１又は２以上の機能の表示が付されていてもよい。本発明の一態様において、本発明の組成物は、上記の表示が付された飲食品であることが好ましい。また上記の表示は、上記の機能を得るために用いる旨の表示であってもよい。当該表示は、組成物自体に付されてもよいし、組成物の容器又は包装に付されていてもよい。
本発明は、以下の方法及び使用も包含する。
イソキサントフモールを投与する身体活動量低下を抑制又は改善する方法。
身体活動量低下を抑制又は改善するための、イソキサントフモールの使用。
上記方法は、治療的な方法であってもよく、非治療的な方法であってもよい。上記使用は、治療的な使用であってもよく、非治療的な使用であってもよい。イソキサントフモールは、対象の身体活動量低下を抑制又は改善するために使用することができる。イソキサントフモールを投与することにより、身体活動量の低下を抑制又は改善することが可能となる。身体活動量低下は、上記と同じであり、加齢に伴う身体活動量の低下であってよい。イソキサントフモールは、概日リズムを改善して身体活動量低下を抑制又は改善するために使用することができる。
上記方法及び使用においては、１日に１回以上、例えば、１日１回～数回（例えば２～３回）、イソキサントフモールを対象に投与する（摂取させる）ことが好ましい。上記方法及び使用においては、イソキサントフモールを経口投与することが好ましい。上記の使用は、好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物、より好ましくはヒトにおける使用である。
上記方法及び使用においては、所望の作用が得られる量（有効量ということもできる）のイソキサントフモールを使用すればよい。イソキサントフモールの好ましい投与量や投与対象等は、上述した本発明の身体活動量低下の抑制又は改善用組成物と同じである。イソキサントフモールは、そのまま投与してもよく、これを含む組成物として投与してもよい。例えば、本発明の身体活動量低下の抑制又は改善用組成物を投与してもよい。
本発明は、身体活動量低下の抑制又は改善用組成物を製造するための、イソキサントフモールの使用も包含する。身体活動量低下の抑制又は改善用組成物及びその好ましい態様等は、上記の本発明の組成物と同じである。
なお、本明細書中に記載された学術文献及び特許文献の全ては、参照として本明細書に組み入れられる。
以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、これにより本発明の範囲を限定するものではない。
＜実施例１＞
イソキサントフモールの身体活動量に対する作用を調べた。本動物実験は、動物愛護管理法他関連法令を遵守し、社内動物実験委員会の審査を経て機関の長が承認した計画に基づき実施した。
５５週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを使用した。マウスは１２時間明暗サイクル下で飼育した。群構成は媒体対照群（４匹）、イソキサントフモール群（４匹）の２群を設定した。媒体対照群には、オリーブオイルを５ｍＬ／ｋｇ、Ｄａｙ０から経口投与した。イソキサントフモール群には、１日あたり、体重あたりのイソキサントフモール（Ｈｏｐｓｔｅｉｎｅｒ社製）の投与量が６０ｍｇ／ｋｇになるように、オリーブオイルで濃度を調節したイソキサントフモール溶液を５ｍＬ／ｋｇ、Ｄａｙ０から経口投与した。投与開始２日前からｎａｎｏ　ｔａｇ（運動量計測装置、キッセイコムテック（株）製）による身体活動量の指標である活動量の測定を行い、投与開始日（Ｄａｙ０）に８時間の時差環境負荷（明暗サイクルを８時間前進させる）を行った。投与は、新規明暗サイクルの消灯直前に行った。この測定では、振動数を計測し、活動量とした。
Ｄａｙ０（投与開始日）、Ｄａｙ１及びＤａｙ７の活動量の測定結果を表１に示す。表１の暗期活動量（％）の各値は、１日の総活動量に占める暗期での活動量の比率（暗期活動量／総活動量）を、投与開始１日前（Ｄａｙ－１）の値（暗期活動量／総活動量）を１００％としたときの相対値（％）として示している。Ｄａｙ１（投与２日目）、つまり時差環境負荷すると、一過性に暗期活動量比率が落ち込んだ。つまり、Ｄａｙ１には、活動期に活動できていない、時差ぼけ状態にあることが分かる。また、Ｄａｙ７（投与８日目）では新規明暗サイクルに同調している、つまり負荷前の状態に戻っていることが分かる。Ｄａｙ９の暗期活動量を表２に示す。表１の有意差検定は、対応のあるｔ検定で行った（有意水準：ｐ＜０．０５　ｖｓＤａｙ０）。表２の有意差検定は対応のないｔ検定で行った（有意水準：ｐ＜０．０５　ｖｓ媒体対照群）。表１及び表２に示す結果は、平均値±標準誤差であり、＊は有意差があった（ｐ＜０．０５）ことを示す。
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イソキサントフモール群では、媒体対照群と比較し有意に暗期活動量が多かった、つまり、イソキサントフモールは、身体活動量を増加させることが示された。
＜実施例２＞
イソキサントフモール調製
ホップ抽出物（アサマ化成（株）製）から、以下の方法でイソキサントフモールを精製した。すなわち、順相カラムクロマトグラフィー、逆相カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ精製によりホップ抽出物を原料に、イソキサントフモールを精製し、ＨＰＬＣ分析により純度が９５％以上であることを確認した。なおＨＰＬＣ分析においては、カラムとしてＤｅｖｅｌｏｓｉｌ　Ｃ３０－ＵＧ－５（野村化学（株））を使用し、検出器の紫外線吸収測定波長は２８０ｎｍとした。得られたイソキサントフモールを、標品（純度９５％以上）として実験で使用した。
＜培養細胞におけるＢｍａｌ１遺伝子の発現リズムに対するイソキサントフモールの影響＞
細胞株はＢｍａｌ１－ＥＬｕｃマウスから調製した胚性線維芽細胞を用いた。Ｂｍａｌ１－ＥＬｕｃマウスとは、時計遺伝子Ｂｍａｌのプロモーターとレポーターであるルシフェラーゼ遺伝子のレポーター配列が導入されているトランスジェニックマウスである。したがって、Ｂｍａｌ１－ＥＬｕｃマウス由来胚性線維芽細胞株では、時計遺伝子の周期的な発現に合わせてルシフェラーゼ遺伝子が発現する。Ｂｍａｌ１－ＥＬｕｃマウス由来胚性線維芽細胞をルシフェラーゼの基質であるルシフェリン含有培地にて培養すると、細胞は周期的に化学発光するため、その発光をモニターすることで、時計遺伝子Ｂｍａｌ１の発現リズムを評価することが可能になる。
まず、Ｂｍａｌ１－ＥＬｕｃマウス由来胚性線維芽細胞株約３×１０４個を２４ウェルプレートに播種した後、２００ｎＭデキサメタゾンで２時間処理することにより、細胞の生体リズムを一旦リセット（同調）した。その後、発光基質ルシフェリンを含む培地へ培地交換し、被験物質であるイソキサントフモールを３０μｇ／ｍＬ添加して細胞培養を続けながら、ルミノメーター（ＬｕｍｉＣｙｃｌｅ、Ａｃｔｉｍｅｔｒｉｃｓ社製）を用いて、リアルタイムでレポーター遺伝子の化学発光を１０分毎に１分間測定し、それを５日間継続した。得られた波形から、振幅を算出し、被験物質の影響を評価した。有意差検定は、対応のないｔ検定で行った（有意水準：ｐ＜０．０５　ｖｓ無処置群）。その結果を図１に示す。
図１は、Ｂｍａｌ１遺伝子の発現リズムの振幅に対するイソキサントフモールの影響を調べた結果（Ｎ＝３の平均±標準誤差）を示すグラフである（＊：ｐ＜０．０５　ｖｓ無処置群）。無処置は、被験物質を添加しなかった細胞である。
イソキサントフモールは、Ｂｍａｌ１遺伝子発現の概日リズムの振幅を大きくすることが確認された。

 

Claims (7)

  1. イソキサントフモールを有効成分として含む身体活動量低下の抑制又は改善用組成物。
  2. 身体活動量低下が、加齢に伴う身体活動量低下である請求項１に記載の身体活動量低下の抑制又は改善用組成物。
  3. 概日リズムを改善して身体活動量低下を抑制又は改善する請求項１又は２に記載の身体活動量低下の抑制又は改善用組成物。
  4. 経口用組成物である請求項１～３のいずれか一項に記載の身体活動量低下の抑制又は改善用組成物。
  5. 飲食品である請求項１～４のいずれか一項に記載の身体活動量低下の抑制又は改善用組成物。
  6. イソキサントフモールを投与する身体活動量低下を抑制又は改善する方法。
  7. 身体活動量低下を抑制又は改善するための、イソキサントフモールの使用。

     
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