KR101973000B1 - 모노 글리세라이드를 유효 성분으로 함유하는 약학 또는 식품 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2개의 이중 결합을 가지는 불포화 지방산 에스테르인 모노 글리세라이드를 유효 성분으로 함유하는 수면 장애 치료용 약학 조성물 및/또는 수면 시간 증진 및 수면 질 개선용 기능성 식품 조성물에 관한 것이다. 본 발명에서 사용된 모노 글리세라이드는 생체 내에서 대사 과정 중에 생성되는 물질로서, 생체에 대한 독성이 없기 때문에 안전성을 확보할 수 있다. 이처럼, 본 발명에 따른 조성물은 의약품 및 건강기능식품의 유효 성분으로 사용될 수 있으며, 의약 산업과 식품 산업에 활용될 수 있다.

Description

모노 글리세라이드를 유효 성분으로 함유하는 약학 또는 식품 조성물{PHARAMCEUTICAL OR FOOD COMPOSITION CONTAINING MONO GLYCERIDES AS ACTIVE INGRADEIENT}
본 발명은 기능성 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 모노 글리세라이드를 유효 성분으로 포함하는 수면 장애 치료용 약학 조성물 및/또는 의약품 및/또는 수면 시간 증진 및/또는 수면 질 개선을 위한 조성물 또는 기능성 식품에 관한 것이다.
적절한 수면은 다음날 정상적인 활동을 하기 위하여 몸과 마음의 피로를 회복시키기 위해 반드시 필요하다. 최근의 연구 결과에 따르면, 적절한 수면을 통하여 집중력, 기억력이 향상될 뿐만 아니라, 비만 및 당뇨를 예방하며 졸음운전 등의 안전사고 예방 등과 관련해서도 적절한 수면은 밀접한 관련이 있다. 따라서 불면증 등의 수면장애 개선 및 수면의 질 향상은 곧 삶의 질 향상으로 이어질 수 있는 매우 중요한 요소이다.
그러나 현대사회에서 많은 사람들은 연장 업무나 야간 학습으로 인하여 물리적인 수면 시간이 부족해지거나 스트레스, 불안, 초조와 같은 심리적 압박감으로 인하여 수면 장애를 겪으면서 충분한 수면을 취하지 못하고 있다. 통계에 의하면 약 15%에 가까운 사람들이 불안 증상으로 인하여 불면증을 겪고 있어 약물치료가 필요하다고 알려져 있으며, 나이가 들수록 불면증 환자가 증가하고 있다고 알려져 있다.
수면 장애, 항-불안 등과 관련해서, GABAA 수용체가 신경 전달 채널로서 작동하는데, 이 수용체는 수면은 물론이고, 인체에서 진정, 불안, 근육 긴장, 경련 등과 관련된 생리 활동을 조절하는 것으로 알려져 있다. 이러한 기전을 이용하여 불면증과 같은 수면 장애를 치료하는 약물로는 벤조다이아제핀 계열과 세로토닌 계열 등의 약물이 사용되고 있으며, 이들 약물은 GABAA 수용체에 결합하여 불안 완화, 진정 작용 및 수면 유도 및 개선 효과를 보이는 것으로 알려져 있다. 하지만, 이러한 약물들을 장기간 복용할 때 약물에 대한 내성 및 약물 의존성이 형성되는 부작용이 발생하여 초기 또는 일시적인 불면을 호소하는 사람들에게 사용하기에는 부적합한 면이 있다.
따라서, 수면제를 장기 복용해야 하는 사람들에 대하여, 종래의 수면제를 대체할 수 있는 수단으로 부작용이 적으며 안전성이 확보된 소재를 개발할 필요가 있다. 선진국에서는 기존 수면제의 부작용이 밝혀지면서, 종래의 수면제를 대체하거나 수면제의 부작용을 회피할 수 있는 수면 증진 물질을 개발하기 위하여 많은 노력을 기울이고 있다. 예를 들어, 선진국에서는 화학 합성에 의해 제조되는 수면제를 대체하거나, 천연물에서 유래한 물질을 사용함으로써, 부작용이나 중독성을 줄이려는 연구가 활발하게 이루어지고 있다. 이처럼, 개인의 삶의 질에 대한 관심과 수면에 대한 중요성이 증가함에 따라 수면의 질을 개선하고자 하는 욕구가 높아지고 있어 불면증과 같은 수면 장애를 치료 또는 예방할 수 있는 의약품뿐만 아니라 일반인의 수면의 질을 향상시킬 수 있는 건강기능식품에 대한 수요도 더 커질 것으로 전망된다.
한편, 현대 한의학에서 수면 장애는 불안 및 신경과민과 관련된 질환으로 분류하고 있으며, 한의학적 접근을 통한 수면장애 연구가 다각적으로 보고되고 있다. 한방에서 신경 과민에 관한 연구로는 대표적으로 산조인, 길초근 등이 있다. 이러한 한약재는 저-용량에서 항-불안, 수면보고 효과를 나타내고, 고-용량에서는 진정작용, 항-우울 효과를 가지는 것으로 알려져 있다. 그 밖에 항-불안 생리활성 효능을 갖는 약재로는 황금, 현삼 및 천마 등이 있다.
한방에서 사용되는 천연 약재나 생약을 응용한 수면 장애를 치료 또는 수면 개선을 위한 연구가 활발하게 진행되었다. 예를 들어, 대한민국공개특허 제2007-0070307호에서는 항히스타민 약에 다양한 생약 성분을 포함하는 수면 개선 의약 조성물을 제안하고 있다.
하지만, 수면 장애를 비롯하여, 항-불안, 항-경련, 항-진정 작용을 가지면서, 인체에 무해하여 안전성이 확보될 수 있는 유효 성분을 개발할 필요성은 여전히 존재한다.
본 발명은 전술한 종래 기술의 문제점을 해소하기 위하여 제안된 것으로, 본 발명의 목적은 생체에 대해 무해하여 독성이 없고, 안전성이 확보될 수 있는 유효 성분을 함유하는 수면 장애 치료를 위한 약학 조성물 및/또는 약품을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 안정성이 확보되어 인체에 무해한 유효 성분을 함유하는 수면 시간 증진 및 수면 질 개선을 위한 기능성 식품 조성물 및/또는 건강기능식품을 제공하고자 하는 것이다.
전술한 목적을 가지는 본 발명의 일 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 모노 글리세라이드, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하는, 수면 장애 치료용 약학 조성물을 제공한다.
화학식 1
Figure 112017082883056-pat00001
(화학식 1에서, R1, R2, R3 중에서 선택된 어느 하나는 2개의 이중 결합을 가지는 C16~C24 불포화 지방산 에스테르이고, 나머지는 수산화기(-OH)임)
일례로, 상기 유효 성분은, 하기 화학식 2로 표시되는 모노 글리셀라이드, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다.
화학식 2
Figure 112017082883056-pat00002
(화학식 2에서, R4 및 R5 중에서 선택되는 어느 하나는 2개의 이중 결합을 가지는 C16~C20 불포화 지방산 에스테르이고, 나머지는 수산화기(-OH)임)
하나의 예시적인 실시형태에서, 상기 유효 성분은 상기 약학 조성물 중에 0.01 ~ 1000 ㎎/㎖의 농도로 함유될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 모노 글리세라이드, 이의 이성질체 또는 이의 식품공학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하는, 수면 시간 증진 및 수면 질 개선을 위한 기능성 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 이중 결합을 2개 가지는 불포화 지방산이 에스테르 결합을 통해 연결된 모노 글리세라이드를 유효 성분으로 함유하는 약학 조성물 및 기능성 식품 조성물을 제안한다.
본 발명에 따른 모노 글리세라이드를 동물에 투여하였을 경우, 수면 잠복기(sleep latency)가 감소하고 수면 시간(sleep duration)이 증가하였으며, 유효 성분인 모노 글리세라이드는 생체 내 신경 신호체계의 하나인 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 부위에 결합할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물 중의 유효 성분으로 함유되는 모노 글리세라이드는 생체 내 대사 과정에서 생성될 수 있는 소재로서, 생체에 대한 독성이나 부작용이 없을 것으로 예상된다. 따라서 인체에 대한 안전성이 확보될 수 있는 의약품 또는 식품 중의 유효 활성 성분으로 적용될 수 있으며, 의약 산업 및 식품 산업에서 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1과 도 2는 각각 본 발명의 예시적인 실시예에 따라 모노 글리세라이드를 투여한 래트(rat)를 대상으로 수면 시간 증진과 관련한 뇌전도(EEG; electroencephalogram)를 측정한 방법을 개략적으로 나타낸 모식도이다.
이하, 필요한 경우에 첨부하는 도면을 참조하면서 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 약학 조성물 및 기능성 식품 조성물 중에 유효 성분으로 사용되는 화합물은, 2개의 이중 결합을 가지는 불포화 지방산이 에스테르 결합을 통해 연결된 글리세라이드이다. 구체적으로, 본 발명에 따라 유효 성분으로 사용되는 화합물은, 하기 화학식 1로 표시되는 모노 글리세라이드(monoglycerides)/모노아실글리세롤(monoacyl glycerols), 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화학식 1
Figure 112017082883056-pat00003
(화학식 1에서, R1, R2, R3 중에서 선택된 어느 하나는 2개의 이중 결합을 가지는 C16~C24 불포화 지방산 에스테르이고, 나머지는 수산화기(-OH)임)
화학식 1에 정의된 바와 같이, 모노 글리세라이드는 2개의 이중 결합을 가지는 불포화 지방산의 카르복실기와, 글리세롤에 형성된 3개의 하이드록실기 중 하나의 하이드록실기가 에스테르 결합을 통해 연결된다. 일례로, 모노 글리세라이드는 1-모노 글리세라이드(R1 또는 R3이 지방산과 에스테르 결합) 또는 2-모노 글리세라이드(R2가 지방산과 에스테르 결합)일 수 있다.
하나의 예시적인 실시형태에서, 2개의 이중 결합을 가지는 불포화 지방산 에스테르는 리놀레산(linoleic acid, 18:2(9, 12), (9Z, 12Z)-octadeca-9,12-dienoic acid), 리놀레라이드산(linolelaidic acid, 18:2(9,12), (9E, 12E)-octadeca-9,12-dienoic acid), 에이코사디엔산(eicosadienoic acid, 20:2(11,14), (11Z, 14Z)-icosa-11,14-dienoic acid), 도코사디엔산(docosadienoic acid, 22:2(13,16), (13Z, 16Z)-docosa-13,16-dienoic acid)과 같은 지방산에서 유래한 것일 수 있지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
하나의 예시적인 실시형태에서, 유효 성분인 화학식 1로 표시되는 모노 글리세라이드의 이성질체(예를 들어 입체 이성질체)가 또한 사용될 수 있다.
화학식 1로 표시되는 모노 글리세라이드는 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있으며, 일례로 염으로는 약학적으로 허용되는 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산 부가염 또는 염기성 염이 유용할 수 있다.
유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 약학적으로 허용되는 무기산으로는 염산(염화수소산), 브롬화수소산, 인산, 황산, 질산 및/또는 주석산 등을 사용할 수 있지만, 본 발명이 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용되는 유기산은 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 말론산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid) 등을 사용할 수 있으나, 본 발명이 이에 한정되지 않는다.
한편, 약학적으로 허용되는 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민 및 tert-부틸아민이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
예를 들어, 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트를 포함하지만, 본 발명이 이에 한정되지 않는다.
예를 들어, 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화학식 1로 표시되는 모노 글리세라이드를 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동일한 몰량의 화학식 1로 표시되는 모노 글리세라이드 및 물 중의 산 또는 알코올(예를 들어 글리콜모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡입, 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용되는 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
하나의 예시적인 실시형태에서, 본 발명에 따른 유효 성분은 하기 화학식 2로 표시되는 2-모노 글리세라이드, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다.
화학식 2
Figure 112017082883056-pat00004
(화학식 2에서, R4 및 R5 중에서 선택되는 어느 하나는 2개의 이중 결합을 가지는 C16~C20 불포화 지방산 에스테르이고, 나머지는 수산화기(-OH)임)
한편, 수면의 종류에는 크게 REM (Rapid Eye Movement) 수면과 Non-REM (Non-rapid eyes movements) 수면이 존재한다. REM 수면은 수면 시에 베타-파가 방출되는 상태로 수면 시에 몸을 뒤척이며, 아침이 될수록 많아진다. 반면 Non-REM 수면은 델타-파가 방출되는 상태로 깊은 수면(숙면)에 해당한다. 인간이 수면을 취할 때, 일반적으로 Non-REM 수면을 3,4회 정도 겪는데, 횟수나 시간이 부족하게 되면, 수면 부족을 느끼게 된다. 따라서 수면의 질에 있어서 REM 수면 시간을 연장시키는 것보다는 Non-REM 수면 시간을 연장시키는 것이 중요하다. 본 발명의 예시적인 실시예에 따르면, 화학식 1로 표시되는 모노 글리세라이드를 동물 모델에 투여하고 뇌전도 분석을 수행한 결과, 대조군에 비하여 총 수면 시간과 숙면 시간(Non-REM 시간)을 크게 증가시킨다(실시예 참조).
특히, 화학식 1로 표시되는 모노 글리세라이드는 감마-아미노부티르산(gamma-aminobutyric acid; GABA)의 A 수용체(GABAA 수용체) 중의 벤조다이아제핀 결합 부위에 결합함으로써, 수면 잠복기(sleep latency)를 감소시키고, 수면 시간(sleep duration)을 증가시킨다(실시예 참조).
GABAA 수용체는 신경신호전달과 관련된 수용체로써 수면 유도 및 개선 효과와 관련되어 있으며 이 외에 불안 완화, 경련 개선, 진정 작용과 관련된 수용체로 연구되었다. GABAA 수용체는 특정 물질이 결합하면 염소 이온(Cl-)과 관련된 채널(channel)이 열리게 되고, 염소 이온의 세포 내외 농도 구배를 변화시킴으로써, 생체에서 진정, 수면, 불안, 근육 긴장, 경련 등과 관련된 생리 활동을 조절하는 신경물질 전달 채널로 기능한다.
현재 GABAA 수용체에 작용하는 약물이 연구되어 판매되고 있으며, 그 종류는 벤조다이아제핀(benzodiazepine), 다이아제팜(diazepam) 등이 있고, 길항제로서는 플루마제닐(flumazenil)이 존재한다. 현재 판매되는 의약품의 경우 수면증진에 효과가 있는 것으로 알려져 있으나 의존성이 있으며 부작용을 초래하는 결과가 보고되어 지속적으로 섭취 또는 복용하는데 한계가 있다. 반면, 본 발명에 따라 유효 성분으로 사용되는 모노 글리세라이드는 생체 내 대사 과정에서 생성되는 소재로서, 생체에 대한 독성이나 부작용이 없을 것으로 예상되므로 안전성이 확보될 수 있다.
하나의 예시적인 실시형태에서, 본 발명에 따른 유효 성분인 모노 글리세라이드는 0.01 ~ 1000 ㎎/㎖, 바람직하게는 0.1 ~ 1000 ㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 1 ~ 500 ㎎/㎖의 농도로 포함될 수 있지만, 본 발명이 이에 한정되지는 않는다.
따라서, 본 발명의 일 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 모노 글리세라이드, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하는, 수면 장애 치료용 약학 조성물 및/또는 약품에 관한 것이다.
본 발명에 따른 유효 성분의 약학적 투여 형태는 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 모노 글리세라이드로서는 물론이고, 이들의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
즉, 수면 장애 치료를 위한 약학 조성물은 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 모노 글리세라이드, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(이하, 본 발명에 따라 약학 조성물 또는 기능성 식품 조성물 중에 유효 성분으로 사용되는 모노 글리세라이드, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로(또는 식품공학적으로) 허용되는 염을 통칭하여 '모노 글리세라이드 등'이라 함)을 유효 성분으로 단독으로 포함할 수 있고, 이외 제형, 사용방법 및 사용목적에 따라 추가성분 즉, 약학적으로 허용되거나 영양학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분을 추가로 포함할 수 있다.
일례로, 본 발명에 따른 모노 글리세라이드를 포함하는 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물의 제형은 사용 방법에 따라 바람직한 형태일 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 모노 글리세라이드 등은 임상 투여 시에 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 계면활성제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제와 같은 희석제 또는 부형제 등을 더욱 포함할 수 있으며, 경구 또는 비경구 모두 사용할 수 있다.
예를 들어, 모노 글리세라이드 등의 유효 성분을 포함하는 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용 가능하다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 본 발명에 따른 유효 성분인 모노 글리세라이드에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다.
예를 들어, 경구 투여용 제제는 증강제와 함께 제공될 수 있다. 경구적으로 허용되는 흡수 증강제는 소듐라우릴설페이트 및 이들의 유도체 등의 계면활성제류; 소듐데옥시콜레이트, 소듐타우로콜레이트 등의 담즙염류; EDTA, 시트르산 및 살리실레이트 등의 킬레이트제류; 및 지방산류(예, 올레산, 라우르산, 아실카르니틴류, 모노 및 디글리세라이드류)를 들 수 있다. 기타 경구 흡수 증강제로는 벤잘코니움 클로라이드, 벤제토니움 클로라이드, 벤질알콜, 페놀류, 크레졸류, 및 알킬알콜류를 들 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제와 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61 등이 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 비경구 투여시 피하주사, 정맥 주사 또는 근육내 주사를 통할 수 있다.
비경구 투여를 위한 형태로는 치약, 구강세정제, 국소 투여제(크림, 연고, 드레싱 용액, 분무제, 기타 도포제 등) 등을 들 수 있다. 상기 국소 투여제의 제형의 일예로는, 유효 성분인 모노 글리세라이드 등을 천연 섬유 또는 합성 섬유로 만든 거즈 등의 담체에 함침시킨 것일 수 있다.
아울러, 상기 약학 조성물은 상기 유효 성분 외에 추가로 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 중진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 모노 글리세라이드 등을 포함하는 수면 장애 치료를 위한 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 사람(이하, 통상의 기술자)에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명에 따른 유효 성분인 모노 글리세라이드 등은 1일 0.01 내지 1000 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 내지 1000 ㎎/㎏의 양으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
일례로, 본 발명에 따른 유효 성분인 모노 글리세라이드 등은 GABAA 수용체, 특히 GABAA 벤조다이아제핀 수용체를 활성화시킴으로써, 수면 장애를 치료하기 위한 약학 조성물의 유효 성분으로 사용될 수 있다.
한편, 본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 모노 글리세라이드, 이의 이성질체 또는 이의 식품공학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 수면 시간 증진 및 수면 질 개선을 위한 기능성 식품 조성물 또는 건강기능식품에 관한 것이다.
화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 모노 글리세라이드의 식품공학적으로 허용되는 염으로서, 전술한 약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다. 본 발명의 기능성 식품 조성물의 예는 식품, 식품첨가제, 음료 또는 음료 첨가제를 들 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 모노 글리세라이드 등을 함유할 수 있는 식품은 각종 식품류, 음료, 껌, 캔디, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있으며 식품의 종류에는 특별한 제한이 없다. 구체적으로, 모노 글리세라이드 등을 첨가할 수 있는 식품의 예는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 검류, 아이스크림류를 포함하는 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
추가로, 본 발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영/유아식 등), 식육 가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류, 아이스크림류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등), 비타민 복합제, 알코올 음료, 주류 및 그 밖의 건강보조식품류를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
기능성 식품에는 식품공학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다. 본 발명의 모노 글리세라이드 등을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 모노 글리세라이드 등을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 상기 모노 글리세라이드 등을 유효 성분으로 포함하는 기능성 식품 조성물은 그 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
선택적으로 수면 시간 증진 및/또는 수면 질 개선을 위한 기능성 식품 조성물 중에 상기 모노 글리세라이드 등의 양은 전체 식품 중량의 0.01 중량% 내지 50 중량%로 포함될 수 있으며, 음료 조성물의 경우 식품 전체의 부피 100 ㎖을 기준으로 0.001 g 내지 50 g, 바람직하게는 0.01 g 내지 10 g의 비율로 포함될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
기능성 식품 조성물은 정제, 캡슐제, 환제, 액제 등의 형태를 포함한다. 기능성 식품 조성물 또는 건강기능식품은 지시된 비율로 필수 성분으로서 모노 글리세라이드 등을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물과 같은 식품 보조 첨가제 성분을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
천연 탄수화물의 예는 포도당, 과당과 같은 단당류; 말토오스, 수크로오스 등과 같은 이당류; 덱스트린, 시클로덱스트린과 같은 다당류 등과 같은 통상적인 당은 물론이고, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 기능성 식품 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내 지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다. 상기 천연탄수화물의 비율은 본 발명에 따른 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 0.01~0.04 g, 바람직하게는 약 0.02~0.03 g 이다.
상기 외에 본 발명의 기능성 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명에 따른 기능성 식품 조성물 중에는 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 모노 글리세라이드 등 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부, 바람직하게는 0.01 ~ 1.0 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
일례로, 본 발명에 따른 유효 성분인 모노 글리세라이드 등은 GABAA 수용체, 특히 GABAA 벤조다이아제핀 수용체를 활성화시킴으로써, 수면 시간 증진 등의 효능을 가질 수 있다.
이하, 예시적인 실시형태를 통하여 본 발명을 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 기재된 기술사상으로 한정되지 않는다.
실시예 1: 방사선 동위원소 [ 3 H] 표지법을 통한 글리세릴 모노리놀레이트의 GABA A -벤조다이아제핀 수용체 결합 활성 측정
글리세릴 모노리노레이트의 GABAA 벤조다이아제핀 수용체의 결합 능력을 확인하기 위하여 방사선 동위원소인 [3H] 표지법을 이용하였다. 머리를 절단한 Rat의 뇌의 대뇌피질 조직으로부터 GABAA 벤조다이아제핀 수용체 표본을 만들고 글리세릴 모노리노레이트를 농도 별로 방사선동위원소가 포함된 [3H] flumazenil로 처리한 후 글리세릴 모노리놀레이트를 농도 별로 처리하여 IC50([3H] flumazenil이 receptor에 절반이 결합한 상태)을 측정하여 benzodiazepine(BDZ)와 binding site에 대한 결합 경향성을 분석하였다. 구체적인 실험 방법은 다음과 같다.
2 마리씩 SD rat (200-250 g)의 cerebral cortex를 10 mL Tris-HCl buffer(30 mM, pH 7.4)에 넣고 tissulyser를 이용하여 bead에 넣어 10초간 homogenize 시켰다. 초원심분리(Ultra centrifuge; 48,000 rpm, 15분, 4)를 진행하고, 상층액을 버리고, pellet에 Tris-HCl buffer 10 mL을 넣어 세척(centrifuge 48,000 rpm, 15분)을 3회 반복 진행하였다. 37 water bath에서 30분간 incubation시켜 endogenous GABA 제거하였다. 새로운 centrifuge tube에 초원심분리(48,000 rpm, 10분, 4)를 진행하고, 상층액을 버리고, pellet에 Tris-HCl buffer 10 mL을 넣어 세척(centrifuge 48,000 rpm, 15분)을 진행하였다. 다시 상층액을 버리고 pellet에 Tris-HCl buffer(50 mM, pH 7.4) 15 mL을 넣고, binding시키기 전까지 -80에서 보관하였다(1-15일 보관 가능). 이를 녹인 후 tis-citrate buffer (50 mM, pH 7.1, 0-4) 1 mL씩 소분한 sample 5개(총 5 mL) 당 10 mL씩 분주하여 초원심분리(48,000 rpm, 10분, 4)를 2회 반복하였다. BCA(Bicinchoninic acid)를 측정하여 100 ㎍의 protein에 맞춰서 사용하였다.
1) CON(total binding = receptor 329 ㎕ + tris-HCl buffer 150 ㎕ + radio-ligand 21 ㎕); 2) NSB (non-specific binding = receptor 329 ㎕ + BDZ(10 ㎎/㎖) 100 ㎕ + tris-HCl buffer 125 ㎕ + radio-ligand 21 ㎕); 3) H10 (receptor 329 ㎕ + H(10 ㎎/㎖) 25 ㎕ + tris-HCl buffer 125 ㎕ + radio-ligand 21 ㎕); 4) H50 (receptor 329 ㎕ + H(50 ㎎/㎖) 25 ㎕ + tris-HCl buffer 125 ㎕ + radio-ligand 21 ㎕); 총 500 ㎕, 3H의 final concentration 0.84 nM), 글리세릴 모노리놀레이트 sample 외 여러 물질을 농도 1㎎/㎖로 측정하였다. 0-4(냉장고) 에서 40분간 incubation 진행하고, GF/B glass fiber filter로 필터링을 진행하였다. 다시 0-4(냉장고)에서 overnight한 뒤에, LSC (Liquid Scintillation Counter) 이용하여 하기 식 (1)에 따라 결합 정도를 측정하였다.
[ 3 H] Binding ( % )=
Figure 112017082883056-pat00005
x 100 ( 1)
식 (1)에서, GM은 글리세릴 모노리놀레이트 샘플, DPM은 disintegration per minute을 의미한다. total binding DPM은 수용체에 동위원소만 넣어 결합 부위에 동위원소가 전부 결합할 때 측정되는 값을 의미한다. non specific binding DPM은 과량의 benzodiazepine과 함께 동위원소를 처리하였을 때 수용체의 결합 부위에 benzodiazepine이 붙고 다른 specific하지 않은 부분에 동위원소가 결합되는 값을 측정하여 total binding 에서 non specific binding 한 값을 빼서 계산한다. 식 (1)에 따라, 최종적으로 동위원소가 수용체가 결합하는 [3H] Binding (%)를 구할 수 있다. 이어서, 하기 식 (2)에 따라 동위원소를 대신하여 샘플이 어느 정도 수용체에 결합한 상대 값을 측정하고, 이를 계산하였다.
Figure 112017082883056-pat00006
전술한 방법에 따라, [3H]-flumazenil방법을 GABAA-benzodiazepine receptor binding assay를 진행하였으며, 측정 결과를 하기 표 1에 나타낸다. 실험에 사용한 1-모노 글리세라이드인 글리세릴 모노리놀레이트(Glyceryl monolinoleate), Sigma사; 순도 97%)의 농도는 1 ㎎/㎖이었으며, 방사선 동위원소인 [3H]-flumazeni l(Ro15-1788) binding의 억제 활성을 분석하였다.
실시예 2: 방사선 동위원소 [ 3 H] 표지법을 통한 2- 모노리놀레인의 GABA A - 벤조다이아제핀 수용체 결합 활성 측정
실시예 1에서 사용한 글리세릴 모노리놀레이트를 대신하여 이성질체인 2-모노 글리세라이드인 2-모노리놀레인(2-monolinolein, Santa Cruz사) 1 ㎎/㎖을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 절차를 반복하였다. 측정 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
비교예 1 내지 8: 방사선 동위원소 [ 3 H] 표지법을 통한 GABA A - 벤조다이아제핀 수용체 결합 활성 측정
실시예 1에서 사용한 글리세릴 모노리놀레이트를 대신하여, 포화 지방산 디-글리세라이드인 글리세릴-디스테아레이트(Glyceryl stearate) 1 ㎎/㎖(비교예 1), 1개의 이중 결합을 가지는 불포화 지방산 모노 글리세라이드인 글리세릴 모노올리에이트(Glyceryl monooleate, Simga사) 1 ㎎/㎖(비교예 2), 포화 지방산 모노 글리세라이드인 글리세릴 모노스테아레이트(Glyceryl monostearate, Sigma사) 1 ㎎/㎖(비교예 3), 글리세릴 모노카프릴레이트(Glyceryl monocaprylate, Sigma사) 1 ㎎/㎖(비교예 4), 글리세릴 모노라우레이트(Glyceryl monolaurate, Tokyo Chemical Industry사) 1 ㎎/㎖(비교예 5), 글리세릴 모노카프레이트(Glyceryl monocaprate, Sigma사) 1 ㎎/㎖(비교예 6), 글리세릴 모노미리스테이트(Glyceryl monomyristate, Sigma사) 1 ㎎/㎖(비교에 7), 솔비탄 모노올리에이트(sorbitan monooleage, Sigma사) 1 ㎎/㎖(비교예 8)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 절차를 반복하였다. 측정 결과를 표 1에 나타낸다.
글리세라이드의 GABAA-벤조다이아제핀 수용체 결합 억제 활성

실시예		 샘플 억제 활성도(%)
(Displacement of [3H] Flumazenil 결합)
1 글리세릴 모노리놀레이트 50.3
2 2-모노리놀레인 40.2
비교예 1 글리세릴 디스테아레이트 3.4
비교예 2 글리세릴 모노올레이트 15.8
비교예 3 글리세릴 모노스테아레이트 2.3
비교예 4 글리세릴 모노카프릴레이트 3.4
비교예 5 글리세릴 모노라우레이트 5.1
비교예 6 글리세릴 모노카프레이트 2.5
비교예 7 글리세릴 모노미리스테이트 2.6
비교예 8 솔비탄 모노리놀리에이트 10.2
표 1에 나타낸 바와 같이, 2개의 이중 결합을 가지는 불포화 지방산 모노 글리세라이드인 글리세릴 모노리놀레이트는 중추성 벤조다이아제핀 수용체의 antagonist인 [3H]-flumazenil의 수용체 결합을 50.3% 억제하는 활성도를 나타내었으며, 글리세릴 모노리놀레이트의 이성질체인 2-모노리놀레인도 40.2%의 억제 활성도를 보여주었다. 또한 이중 결합을 1개 보유한 글리세릴 모노올레이트는 15.8%의 억제 활성을 나타냈고, 나머지 포화 지방산 모노 글리세라이드는 억제 활성이 매우 감소하여 대략 10.2% 이하의 억제 활성을 보여주었다.
실시예 3: SD-rat을 이용한 뇌전도(electroencephalogram; EEG)을 통한 수면 시간 및 수면의 질 분석
실시예 1에서 제조한 글리세릴 모노리놀레이트를 동물 모델에 투여한 뒤에 뇌전도 테스트를 수행하였다(도 1 및 도 2 참조). 실험에 사용한 동물은 평균 체중 250 g의 Sprague-Dawley(SD 래트)를 대한바이오링크(DBL)로부터 제공받아 사용하였다. 실험 동물은 5일간 환경에 적응시킨 후, 임의로 각 처리군당 8마리씩 나누어 배치하였다. 실험동물 사육실 환경온도는 20~22, 상대습도는 50~55%로 유지하였고, 명암은 12시간 주기로 조절했으며 물과 사료는 자유 급식시켰다.
수술 시 isoflurane을 통한 흡입마취 후 정위고정기(stereotaxic device)에 고정하여 Paxinos 및 Watson 해부도에 따라 뇌전도(Electroencephalogram, EEG) 전극을 삽입하였다. 수술이 끝난 동물은 일주일간 회복 시간을 거친 후 뇌전도 무선 송출기(EEG transmitter)를 부착시키고 시험 물질을 경구 투여한 시점을 기준으로 오전 10시부터 오후 6시까지 15 mm/sec으로 뇌전도 측정하였다.
뇌전도 측정 후 기준기록(baseline recording), 대조기록(control recording), 실험기록(experimental recording)을 통한 뇌파의 전위 분석으로 총 수면시간(total sleep) 및 수면의 질(sleep quality)을 분석하였다. 수면의 종류에는 크게 REM (Rapid Eye Movement) 수면과 Non-REM (Non-rapid eyes movements) 수면이 존재한다. 수면의 질에 있어서 REM(rapid eyes movements) 수면시간 보다는 Non-REM (Non-rapid eyes movements) 수면시간의 연장이 중요하므로, 이들 시간을 분리하여 측정하였다.
준비된 SD-rat에 각각 정상대조군(Control)은 소금물을 경구 투여하였고, 양성대조군으로 일반의약품인 길초근 추출물의 주성분인 valerenic acid 표준품을 80 ㎍/㎏ (길초근 추출물 160 ㎎/㎏ 상당)을 경구 투여하였고, 실험군으로 실시예 1에서 제조한 글리세릴 모노리놀레이트 40 ㎍/㎏을 경구 투여하였다. 이들의 EEG를 활용하여 10:00부터 18:00까지 총 8시간의 뇌파를 8일 동안 측정하였다. 측정된 뇌파를 총 수면시간, REM 수면시간과 Non-REM 수면시간으로 구분하여 분석하였다.
본 실시예에 따른 분석 결과를 표 2에 나타낸다. 양성대조군인 길초근 추출물 투여군에서 정상대조군(Control)에 비해 각성시간은 유의적으로 감소하고, 그에 따라 수면시간이 유의적으로 증가하였다. 수면시간 중 Non-REM 시간은 유의적으로 증가하고, REM 시간은 유의적으로 감소하여 수면시간의 증가는 Non-REM 시간 증가에 의한 것으로 나타났다.
글리세릴 모노리놀레이트를 투여하였을 때에는 정상대조군과 비교하여 각성시간의 유의적인 감소를 확인하였다. 그에 따라 글리세릴 모노리놀레이트 투여군에서 수면 시간이 유의적으로 증가하였으며, 정상대조군과 비교해 Non-REM 시간의 유의적인 증가와 REM 시간의 유의적인 감소를 확인하였다.
일반의약품으로 사용되는 길초근 추출물의 기능성분인 valerenic acid에 비하여 숙면 시간 (Non-REM)이 4.9 시간인 것에 비해 글리세릴 모노리놀레이트를 투여한 래트의 숙면 시간은 5.5 시간으로 약 15% 더 연장된 것을 볼 수 있었다. 따라서, 글리세릴 모노리놀레이트는 일반의약품과 비교하여 동등 이상의 수면시간과 NREM 수면 향상 효과를 확인할 수 있었다.
모노 글리세라이드의 숙면 효능
총 수면시간 숙면시간(Non-REM 수면)
Hour % hour %
Negative control 6.09 100 4.14 100
Valerenic acid 6.33 103 4.91 118
Glyceryl momolinoleate 6.52 107 5.51 133
제조예 1: 산제의 제조
글리세릴 모노리놀레이트 10 mg
유당 100 mg
탈크 35 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제조예 2: 정제의 제조
글리세릴 모노리노레이트 10 mg
비결정성 셀룰로오스 400 mg
말트덱스트린 150 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 정제의 통상적인 제조방법에 따라 타정하여 제조한다.
제조예 3: 칼셉제의 제조
글리세릴 모노리노레이트 10 mg
결정성 셀룰로오스 5 mg
유당 25 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 1 mg
글리세린지방산에스테르 0.5 mg
제조예 4: 기능성 음료의 제조
글리세릴 모노리놀레이트 100 mg
구연산 300 mg
올리고당 20 g
보리 추출물 농축액 3 g
현미 추출물 농축액 2.5 g
정백당 0.5 g
정제수 300 ml
통상의 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교분 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 기능성 음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였으나, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
상기에서는 본 발명의 예시적인 실시형태 및 실시예에 기초하여 본 발명을 설명하였으나, 본 발명이 상기 실시형태 및 실시예에 기재된 기술사상으로 한정되는 것은 아니다. 오히려 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 전술한 실시형태 및 실시예를 토대로 다양한 변형과 변경을 용이하게 추고할 수 있다. 하지만, 이러한 변형과 변경은 모두 본 발명의 권리범위에 속한다는 점은, 첨부하는 청구범위에서 분명하다.

Claims (6)

  1. 글리세릴 모노리놀레이트, 2-모노리놀레인 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하는 수면 장애를 치료하기 위한 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 유효 성분은 상기 약학 조성물 중에 0.01 ~ 1000 ㎎/㎖의 농도로 함유되는 약학 조성물.
  4. 글리세릴 모노리놀레이트, 2-모노리놀레인 또는 이들의 식품공학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하는 수면 시간 증진 및 수면 질 개선용 기능성 식품 조성물.
  5. 삭제
  6. 제 4항에 있어서,
    상기 유효 성분은 상기 기능성 식품 조성물 중에 0.01 ~ 1000 ㎎/㎖의 농도로 함유되는 기능성 식품 조성물.
KR1020170108484A 2017-08-28 2017-08-28 모노 글리세라이드를 유효 성분으로 함유하는 약학 또는 식품 조성물 KR101973000B1 (ko)

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