KR20180100646A - 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료제 - Google Patents
자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180100646A KR20180100646A KR1020187022719A KR20187022719A KR20180100646A KR 20180100646 A KR20180100646 A KR 20180100646A KR 1020187022719 A KR1020187022719 A KR 1020187022719A KR 20187022719 A KR20187022719 A KR 20187022719A KR 20180100646 A KR20180100646 A KR 20180100646A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ethyl
- dihydro
- indeno
- acetamide
- oxazol
- Prior art date
Links
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 240
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 155
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 52
- -1 2-methyl-7,8-dihydro-6H-indeno [5,4- d] [1,3] oxazol- (S) -N- [2- (2-methyl-7,8-dihydro-6H-indeno [5,4- d] [1,3] oxazol-8- yl) ethyl] propionamide Chemical compound 0.000 claims description 32
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 26
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N N-ethylacetamide Chemical compound CCNC(C)=O PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- ABMDIECEEGFXNC-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropanamide Chemical compound CCNC(=O)CC ABMDIECEEGFXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- PRSOKHLAVCZMEG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,6,7,8-tetrahydrocyclopenta[g][1,3]benzoxazole-2-carboxamide Chemical compound CC1(OC2=C(N1)C=CC=1CCCC=12)C(=O)N PRSOKHLAVCZMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 abstract description 8
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 abstract description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 48
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 27
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 17
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 12
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 8
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 7
- CCRUCMHMQXUZAT-LBPRGKRZSA-N n-[2-[(8s)-2-methyl-7,8-dihydro-6h-cyclopenta[g][1,3]benzoxazol-8-yl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=C2N=C(C)OC2=C2[C@H](CCNC(=O)C)CCC2=C1 CCRUCMHMQXUZAT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 7
- UCNZSBCOWWGNDB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7,8-dihydro-6H-cyclopenta[g][1,3]benzoxazole Chemical compound Cc1nc2ccc3CCCc3c2o1 UCNZSBCOWWGNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WETFZQYZPPZMQM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7,8-dihydro-6H-cyclopenta[g][1,3]benzothiazole Chemical compound Cc1nc2ccc3CCCc3c2s1 WETFZQYZPPZMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- JROBZLKCLLSHNV-LBPRGKRZSA-N n-[2-[(8s)-2-methyl-7,8-dihydro-6h-cyclopenta[g][1,3]benzoxazol-8-yl]ethyl]propanamide Chemical compound C1=C2N=C(C)OC2=C2[C@H](CCNC(=O)CC)CCC2=C1 JROBZLKCLLSHNV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- ZJMBWEFVBKVNRX-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1OC2=C(N1)C=CC=1CCCC12 Chemical compound C(C)C=1OC2=C(N1)C=CC=1CCCC12 ZJMBWEFVBKVNRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- FIPHYUVXAUQDEU-LBPRGKRZSA-N n-[2-[(8s)-2-ethyl-7,8-dihydro-6h-cyclopenta[g][1,3]benzoxazol-8-yl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=C2CC[C@@H](CCNC(C)=O)C2=C2OC(CC)=NC2=C1 FIPHYUVXAUQDEU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- HYWXBNWGKSZHFA-NSHDSACASA-N n-[2-[(8s)-2-methoxy-7,8-dihydro-6h-cyclopenta[g][1,3]benzoxazol-8-yl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=C2CC[C@@H](CCNC(C)=O)C2=C2OC(OC)=NC2=C1 HYWXBNWGKSZHFA-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 description 3
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 2
- YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N N-[2-[(8S)-2,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[e]benzofuran-8-yl]ethyl]propanamide Chemical compound C1=C2OCCC2=C2[C@H](CCNC(=O)CC)CCC2=C1 YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 2
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025890 Social Communication disease Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000024825 childhood disintegrative disease Diseases 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001150 ramelteon Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUUVBWNADIZWRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-3,6,7,8-tetrahydrocyclopenta[g][1,3]benzoxazol-2-yl)acetamide Chemical compound CC1(OC2=C(N1)C=CC=1CCCC=12)CC(=O)N KUUVBWNADIZWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 3-(dodecylazaniumyl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCNCCC(O)=O AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QQEILXDLZRLTME-UHFFFAOYSA-N 6-sulfatoxymelatonin Chemical compound C1=C(OS(O)(=O)=O)C(OC)=CC2=C1NC=C2CCNC(C)=O QQEILXDLZRLTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027446 Acetylserotonin O-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010061040 Childhood psychosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027521 Childhood-Onset Fluency disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001353 Coffin-Lowry syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067380 Costello Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 101000936718 Homo sapiens Acetylserotonin O-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007367 Kabuki syndrome Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102100024970 Melatonin receptor type 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710098567 Melatonin receptor type 1B Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000029726 Neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018920 Paranasal Sinus disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000032991 Profound mental retardation Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033712 Self injurious behaviour Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028790 Speech Sound disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 208000030251 communication disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004578 fetal growth Effects 0.000 description 1
- 239000004503 fine granule Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 229940053999 hypnotics and sedatives melatonin receptor agonists Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 208000011977 language disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003698 laser cutting Methods 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N methanetriamine Chemical compound NC(N)N WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- JROBZLKCLLSHNV-GFCCVEGCSA-N n-[2-[(8r)-2-methyl-7,8-dihydro-6h-cyclopenta[g][1,3]benzoxazol-8-yl]ethyl]propanamide Chemical compound C1=C2N=C(C)OC2=C2[C@@H](CCNC(=O)CC)CCC2=C1 JROBZLKCLLSHNV-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 230000001123 neurodevelopmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
멜라토닌 수용체에 대해 친화성을 갖는 화합물 (I) 을 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료제가 제공된다. 식 (I) 로 나타나는 화합물 또는 이의 염.
[식 중, 각각의 부호의 의미는 본 명세서에 정의된 바와 같음].
[식 중, 각각의 부호의 의미는 본 명세서에 정의된 바와 같음].
Description
본 발명은 가능하게는 멜라토닌 수용체 친화성을 갖고, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료에 효과적인 것으로 예측되는 화합물을 함유하는 약제에 관한 것이다.
자폐 스펙트럼 장애는 사회성 장애 (예를 들어, 사회적 커뮤니케이션 장애, 대인 상호 반응 장애 등), 한정된 반복적 양상 (예를 들어, 행동, 흥미, 활동 등) 등의 증상을 특징으로 하는 신경발달 장애 중 하나로 알려져 있다 (비특허문헌 1). 현재, 치료 방법은 아직 확립되지 않았고, 약물을 처방함으로써 생활의 향상이 시도되어 왔다. 예를 들어, 항정신병 약물이 자폐 스펙트럼 장애와 관련된 행동 장애인 공격적 행동 및 자해 행동의 예방을 위해 사용된다. 그러나, 이는 대증 치료이며 영구적인 치유를 목표로 하는 것은 아니다.
따라서, 의료 현장에서 자폐 스펙트럼 장애에 효과적인 치료 약물 (특히, 사회성 장애에 효과적인 약제) 을 기다리고 있다.
비특허문헌 2 는 자폐증과 동반되는 불면증을 갖는 두 환자에 라멜테온 (ramelteon) 을 투여하여, 수면 장애에 대한 라멜테온의 치료적 효과를 확인하고 수면 장애에 관한 항목을 평가한 것을 개시한다.
특허문헌 1 은 5HTR 작용제 등과 라멜테온의 조합된 사용을 개시하고, 이의 적용으로 자폐증을 개시한다.
특허문헌 2 는 (S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드를 개시한다.
비특허문헌 3 은 자폐 스펙트럼 장애를 갖는 환자에서 멜라토닌의 양이 감소하고, 신체의 멜라토닌 합성에 관여하는 ASMT 가 관여한다는 것을 시사한다.
비특허문헌 4 는 자폐증 환자의 소변에서의 멜라토닌 대사물질 (6-SM) 이 낮 중, 밤 중 및 하루에 걸쳐 감소한다는 결과, 밤의 소변 6-SM 의 양 및 언어 능력 등과 같은 자폐증의 중증도가 음의 상관관계를 나타낸다는 결과, 및 낮 중 소변 6-SM 의 양 및 IQ 점수 등이 양의 상관관계를 나타낸다는 결과를 개시한다.
비특허문헌 5 는 멜라토닌이 취약성 X (프래자일 (Fragile) X) 증후군과 자폐 스펙트럼 장애와 동반되는 불면증 및 수면 장애를 갖는 아동의 수면 장애에 대해 치료적 효과를 갖는다는 것을 시사한다.
비특허문헌 6 은 자폐 스펙트럼 장애 환자 등에서 멜라토닌의 야간 투여에 의해 일상의 행동 개선이 보고된, 과거의 6 개의 검정이 있음을 보고한다.
Diagnostic and Statistical Manual of Psychiatric disorders, 5th Edition [DSM-5], p. 50-59
Stigler K. A., et., J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006 Oct; 16(5):631-6
Melke J et. al., Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders., Mol Psychiatry. 2008 Jan; 13(1):90-8
Tordjman S et. al., Day and nighttime excretion of 6-sulphatoxymelatonin in adolescents and young adults with autistic disorder., Psychoneuroendocrinology. 2012 Dec; 37(12):1990-7
Wirojanan J et. al., The efficacy of melatonin for sleep problems in children with autism, fragile X syndrome, or autism and fragile X syndrome., J Clin Sleep Med. 2009 Apr 15; 5(2):145-50
Rossignol DA et. al., Melatonin in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis. Dev Med Child Neurol., 2011 Sep; 53(9):783-92
본 발명의 목적은 가능하게는 멜라토닌 수용체 친화성을 갖고, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료에 효과적인 것으로 예측되는 화합물을 함유하는 약제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 집중 연구를 실시하였고, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료에 효과적일 수 있는 본 발명의 하기 언급된 화합물을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 하기 등에 관한 것이다:
[1] 활성 성분 (때때로, 본 명세서에서 "본 발명의 작용제" 로 약칭됨) 으로서 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염 (때때로, 본 명세서에서 "본 발명의 화합물" 로 약칭됨) 을 포함하는 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료제:
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]프로피온아미드,
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에틸}아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드, 및
(S)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드;
[2] 활성 성분으로서 (S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드 또는 이의 염을 포함하는 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료제;
[3] 유효량의, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료 방법:
(N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]프로피온아미드,
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에틸}아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드, 및
(S)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드;
[4] 유효량의, (S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드 또는 이의 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료 방법.
[5] 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료제로서 사용하기 위한, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염:
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]프로피온아미드,
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에틸}아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드, 및
(S)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드;
[6] 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, (S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드 또는 이의 염;
[7] 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료 약물의 제조에서의, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염의 용도:
(N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]프로피온아미드,
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에틸}아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드, 및
(S)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드;
[8] 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료 약물의 제조에서의, (S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드 또는 이의 염의 용도.
본 발명에 있어서, 가능하게는 활성 성분으로서 멜라토닌 수용체 친화성을 갖고, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료에 효과적인 것으로 예측되는 화합물을 함유하는 약제가 제공될 수 있다.
도 1 은 래트 발프로산-노출 자폐증 모델의 사회성 장애에 대한 본 발명의 화합물의 효과 (스니핑 인덱스 (Sniffing index) 및 물체 (무생물) 를 갖는 실린더에 대한 스니핑 시간 (물체에 대한 스니핑 시간 (Sniffing time to object)) 를 나타내는 그래프이다.
본 발명의 화합물 중, (S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드가 바람직하다.
본 발명의 화합물의 염으로서, 약물학적으로 허용가능한 염 등이 사용된다. 이의 예는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 포함한다. 무기 염기와의 염의 바람직한 예는 알칼리 금속 염, 예컨대 소듐 염, 포타슘 염 등, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등, 알루미늄 염, 암모늄 염 등을 포함한다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다. 무기 산과의 염의 바람직한 예는 염산, 히드로브롬산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다. 유기 산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함하고, 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
특히, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 본 발명의 화합물이 염기성 관능기를 갖는 경우, 이의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 히드로브롬산, 질산, 황산, 인산 등과의 염, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 산성 관능기를 갖는 경우, 이의 예는 알칼리 금속 염, 예컨대 소듐 염, 포타슘 염 등, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등, 암모늄 염 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 수화물 또는 비수화물일 수 있다.
본 발명의 화합물은 자체로 알려진 방법, 예를 들어 2007년 6월 18일, PCT 출원되고, 공개된 WO 2007/148808 에 기재된 제조 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 결정일 수 있고, 단일 결정 및 결정 혼합물이 모두 본 발명의 화합물에 포함된다. 결정은 자체로 알려진 결정화 방법을 적용하여 결정화에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염은 약학적으로 허용가능한 공결정 또는 공결정 염일 수 있다. 본원에서, 공결정 또는 공결정 염은 실온에서 고체인 둘 이상의 특정 물질로 이루어진 결정성 물질을 의미하고, 각각은 상이한 물리적 특성 (예를 들어, 구조, 융점, 융용열, 흡습성, 용해성, 안정성 등) 을 갖는다. 공결정 및 공결정 염은 자체로 알려진 공결정화 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이의 범위 내의 용매화물 (예를 들어, 수화물) 및 비-용매화물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 동위원소 (예를 들어, 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 125I) 라벨링되거나 동위원소 치환된 화합물일 수 있다. 동위원소 라벨링되거나 동위원소 치환된 화합물은 예를 들어 양전자 단층 촬영 (Positron Emission Tomography (PET)) 에 사용한 트레이서 (tracer) (PET 트레이서) 로서 사용될 수 있고, 의료 진단 등의 분야에서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 등과 같은 이성질체가 존재할 수 있다. 상기 이성질체 및 이의 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 이성질체가 입체 구조화 또는 호변이성질체화로 인해 형성되는 경우, 상기 이성질체 및 이의 혼합물은 또한 본 발명의 화합물에 포함된다.
본 발명의 화합물에서, 입체 이성질체가 치환기의 유형에 따라 생성될 수 있다. 상기 이성질체 (단독 또는 이의 혼합물) 는 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 프로드러그로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 프로드러그는 생체 내의 생리적 조건 하에서 효소, 위산 등과의 반응에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 다시 말해서, 이는 효소적 산화, 환원, 가수분해 등을 거쳐 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물 및 위산 등에 의한 가수분해를 거쳐 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 포유 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등) 에서 자폐 스펙트럼 장애 [예를 들어, 사회성 장애 (예를 들어, 사회적 커뮤니케이션 장애, 대인 상호 반응 장애 등) 를 갖는 자폐 스펙트럼 장애, 한정된 반복적 양상 (예를 들어, 행동, 흥미, 활동 등) 을 갖는 자폐 스펙트럼 장애, 전반적 발달 장애, 자폐증 (예를 들어, 아동기 자폐증, 유아기 자폐증, 고기능 자폐증, 아동기 정신증, 캐너 증후군, 비전형 자폐증, 등), 레트 증후군, 아스퍼거 증후군 (예를 들어, 자폐성 정신병질, 정신분열증 장애, 등), 아동기 붕괴성 장애 (예를 들어, 유아기 치매, 붕괴성 정신증, 헬러 증후군, 공생 정신병, 등), 다운 증후군, 가부키 증후군, 프래자일 증후군 X 증후군, 클리프스트라 증후군, 루빈스타인-테이비 증후군, 신경섬유종증 1 형 (NF1), 누난 증후군, 결절성 경화증, 코핀-로우리 증후군, 소토스 증후군, 스미스-마제니스 증후군, 위버 증후군, 코넬리아 디란지 증후군, 베크위트-비데만 증후군, 앙겔만 증후군, 5p 증후군, 4p 증후군, 18 트리소미 증후군, 13 트리소미 증후군, 상염색체 이상 증후군, CFC 증후군, 마판 증후군, 코스텔로 증후군, 차지 증후군, 베르드니히-호프만 병, 두보위츠 질환, 쿠겔베르그-벨란더 질환, 지적능력 장애 군 (예를 들어, 지적능력 장애, 전반적 발달 지연, 지혜 지연 (wisdom delay), 낮은 등급 지능, 정신 지체, 우둔성 (stupidity), 우매함 (foolishness), 백치 (idiocy), 지능 결함 등), 커뮤니케이션 장애 (예를 들어, 언어 장애, 조음 음운 장애, 아동기-발병 유창성 장애, 사회적 커뮤니케이션 장애 등), 특수 학습 장애, 지각운동 장애 (예를 들어, 발달성 협음 장애, 정형적 운동 장애 등), 틱 장애 군 (예를 들어, 투렛 장애, 지속적 지각운동 또는 음성 틱장애, 잠재적 틱 장애 등), 학습 장애 (예를 들어, 난독증, 난산증, 난필증 등), 선택적 함구증, 경계 지능, 지적능력 장애를 갖는 자폐 스펙트럼 장애, 언어 장애를 갖는 자폐 스펙트럼 장애, 긴장증을 갖는 자폐 스펙트럼 장애, 기타 신경발달, 행동 장애 또는 정신 질환을 갖는 자폐 스펙트럼 장애 (예를 들어, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 협동 장애, 파괴적 행동, 충동 조절 장애, 행동 장애, 불안증, 우울증, 양극성 장애, 틱 장애, 투렛 장애, 공격적 행동, 자해 행동, 식이 장애, 배설 장애, 수면 장애, 등), 간질을 갖는 자폐 스펙트럼 장애] 용 예방 또는 치료제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 멜라토닌 수용체 (MT1 수용체, MT2 수용체) 에 대해 고친화성을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 멜라토닌 아고니스트로서 작용할 수 있고, 멜라토닌 수용체 친화성, 특히, 멜라토닌 수용체 아고니스트를 갖는 조성물로서 유용할 수 있다. 따라서, 상기 언급된 질환에 대한 우수한 치료 효과가 예측될 수 있다.
WO 96/08466 (1995년 9월 11일 출원되어 공개됨), WO 97/01539 (1996년 6월 26일 출원되어 공개됨), WO 97/05098 (1996년 7월 25일 출원되어 공개됨), WO 97/32871 (1997년 3월 5일 출원되어 공개됨), WO 2008/069311 (2007년 12월 7일 출원되어 공개됨), WO 2008/084717 (2007년 12월 27일 출원되어 공개됨), 및 WO 2008/136382 (2008년 4월 25일 출원되어 공개됨) 의 출원 명세서에 기재되고, 멜라토닌 수용체 친화성을 갖는 화합물은 또한 상기 기재된 질환, 특히 자폐 스펙트럼 장애 등의 예방, 증상의 개선, 진행의 억제 또는 치료에 유용할 수 있다.
추가로, WO 2007/148808 에 기재된 하기 식으로 나타나는 화합물 또는 이의 염 (때때로, 본 명세서에서 "화합물 (I)" 로 약칭됨) 이 또한 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다:
[식 중,
R1 은 임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기, 임의로 치환기(들)을 갖는 아미노, 임의로 치환기(들)을 갖는 히드록시 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릭기이고;
R5 는 수소 원자, 할로겐 원자, 임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기, 임의로 치환기(들)을 갖는 아미노, 임의로 치환기(들)을 갖는 히드록시 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 메르캅토이고;
R6 은 수소 원자 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기이고;
X 는 산소 원자 또는 황 원자이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
고리 A 는 임의로 치환기(들)을 갖는 5-원 고리이고;
고리 B 는 임의로 치환기(들)을 갖는 6-원 고리이고;
고리 C 는 임의로 치환기(들)을 갖는 5-원 고리이고;
화합물 (I) 중, 하기 식으로 나타나는 화합물, 또는 이의 염이 바람직하다:
[식 중,
R1 은 임의로 치환기(들)을 갖는 C1-6 알킬, 임의로 치환기(들)을 갖는 C3-6 시클로알킬 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 C2-6 알케닐이고;
R2 는 수소 원자, 임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릭기이고;
R3 은 수소 원자, 임의로 치환기(들)을 갖는 C1-6 알킬, 임의로 치환기(들)을 갖는 C2-6 알케닐 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 아미노이고;
R4a 및 R4b 는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 임의로 치환기(들)을 갖는 히드록시 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 C1-6 알킬이고;
R5 는 수소 원자 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 C1-6 알킬이고;
R6 은 수소 원자 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 C1-6 알킬임].
상기 언급된 식에서, 
로 나타나는 고리는 
또는 
이다.
화합물 (I) 중, 특히 하기 식으로 나타나는 화합물 또는 이의 염이 바람직하다:
[식 중,
R1a 는 (a) C1-6 알킬-카르보닐옥시, 히드록시 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬, (b) C3-6 시클로알킬, (c) 페닐 또는 (d) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노이고;
R2a 는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
R2b 는 수소 원자 또는 히드록시이고;
R3a 는 (a) 수소 원자, (b) 페닐, 히드록시, 할로겐 원자, C1-6 알킬-카르보닐, C7-13 아르알킬옥시 및 피리딜로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬, (c) C3-6 시클로알킬, (d) 페닐, (e) C1-6 알콕시, (f) 메르캅토, (g) C1-6 알킬티오 또는 (h) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노임].
상기 언급된 식에서, 
로 나타나는 고리는 
또는 
이다.
또한, 타시멜테온, 아고멜라틴, 멜라토닌 서방형 제제, 아동용 멜라토닌 서방형 제제 등과 같은 약제가 또한 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 의약품로서 우수한 특성을 가질 수 있는데, 이는 이것이 물, 일본 약전 용출 시험의 제 2 용액, 또는 일본 약전 붕괴 시험의 제 2 용액 중에서 우수한 용해도를 갖고, 우수한 약물동태학 (예를 들어, 혈중 약물 반감기, 뇌내 이동성, 대사 안정성, CYP 저해) 를 갖고, 낮은 독성 (예를 들어, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심독성, 약물 상호작용, 암원성, 광독성 등의 점에서 약제로서 보다 우수함) 을 갖고, 적은 부작용 등을 갖는 것으로 예측될 수 있기 때문이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 포유 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등) 에, 경구적 또는 비경구적으로 안전하게 투여할 수 있다. "비경구" 는 정맥내, 근육내, 피하, 장기내, 비강내, 피내, 점안, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내 및 종양내 투여, 종양 부근에의 투여, 및 병변에의 직접 투여를 포함한다.
본 발명의 작용제는 분말제, 과립제, 정제, 캡슐, 경구 붕괴 필름 등과 같은 고체 제제, 또는 시럽제, 에멀젼, 주사제 등과 같은 액체 중 어느 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 작용제는 이의 형태에 따라, 예를 들어 혼화, 혼련, 과립화, 타정, 코팅, 멸균 처리, 에멀젼화 등의 종래 사용된 방법에 의해 제조할 수 있다. 제제의 제조에 관해서는, 예를 들어 일본 약전 제제 총칙의 각 항 등을 참조할 수 있다. 또한, 본 발명의 작용제는 활성 성분 및 생분해성 중합체 화합물을 함유하는 서방형 제제로 제형화될 수 있다. 상기 서방형 제제는 JP-A-H9-263545 에 기재된 방법에 따라서 제형화될 수 있다.
본 발명의 작용제에서, 본 발명의 화합물의 함량은 제제의 형태에 따라 가변적이다. 이는 일반적으로 전체 제제 (전체 약제) 에 대한 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 양에 따라, 약 0.01 - 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 - 50 wt%, 추가로 바람직하게는 약 0.5 - 20 wt% 이다.
본 발명의 화합물은 그 자체로 또는 적절한 약물학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 부형제 (예를 들어, 전분, 락토오스, 수크로오스, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 등), 결합제 (예를 들어, 전분, 아라비아 검, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 등), 붕괴제 (예를 들어, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 탈크 등), 희석제 (예를 들어, 주사용수, 생리 식염수 등), 첨가제 (예를 들어, 안정화제, 방부제, 착색제, 향료, 가용화제, 에멀젼화제, 완충제, 등장화제 등) (필요에 따름) 등과 종래의 방법으로 혼합함으로써 고체 작용제, 예컨대 분말제, 미세 과립제, 과립제, 정제, 캡슐 등 또는 액체 작용제, 예컨대 주사제 등의 형태로, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 국소 투여용 제제로서 제형화하는 경우, 이것은 관절 질환 등의 영향을 받는 부분에 직접 투여할 수 있다. 이 경우에는, 주사제의 형태가 바람직하다. 화합물은 국소 투여용 비경구제 (예를 들어, 근육내 주사제, 피하 주사제, 장기 주사제, 관절 부근 등에의 주사제, 임플란트, 과립제, 분말제 등과 같은 고체 제제, 현탁액 등과 같은 액체 제제, 연고제 등) 등으로서 투여할 수 있다.
예를 들어, 주사제가 형성된 경우, 본 발명의 화합물은 분산제 (예를 들어, Tween 80, HCO-60 등과 같은 계면활성제, 카르복시메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 히알루론산 등과 같은 다당류, 폴리소르베이트 등), 방부제 (예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 등장화제 (예를 들어, 소듐 클로라이드, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스 등), 완충제 (예를 들어, 칼슘 카르보네이트 등), pH 조정제 (예를 들어, 소듐 포스페이트, 포타슘 포스페이트 등) 등과 함께 수성 현탁액으로 제형화시켜, 실용적인 주사용 제제를 수득할 수 있다. 대안적으로, 화합물을 참깨씨유, 옥수수유 등과 같은 식물성 오일 또는 레시틴 등과 같은 인지질, 또는 중쇄 지방산 트리글리세리드 (예를 들어, miglyol 812 등) 와 이의 혼합물과 함께 분산시켜, 실제 사용될 수 있는 주사제를 제공하기 위한 유성 현탁액을 수득한다.
본 발명의 화합물은 투여량은 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환, 증상 등에 따라 가변적이다. 예를 들어, 성인에 대한 경구 투여의 경우, 단일 투여량은 일반적으로 약 0.01 - 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.1 - 50 mg/kg 체중, 추가로 바람직하게는 0.5 - 20 mg/kg 체중이다. 이 양은 1일 1회 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 작용제는 약학 제제의 제조 방법으로서 자체로 알려진 방법 (예를 들어, 일본 약전에 기재된 방법 등) 에 따라, 약물학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 수득된 약학 조성물의 형태 또는 단독으로 사용될 수 있다. 본 발명의 작용제는, 약학 조성물, 예를 들어 정제 (당의정, 필름-코팅정, 설하정, 경구 붕괴정, 구강정 등 포함), 환제, 분말제, 과립제, 캡슐 (소프트 캡슐, 마이크로캡슐 포함), 트로키제, 시럽제, 액제, 유제, 현탁제, 방출 제어 제제 (예를 들어, 속방형 제제, 서방형 제제, 서방형 마이크로캡슐), 에어로졸제, 필름제 (예를 들어, 경구 붕괴 필름, 구강 점막-첩부 필름), 주사제 (예를 들어, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제), 점적제, 경피 흡수형 제제, 연고제, 로션제, 첩부 제제, 좌제 (예를 들어, 항문 좌제, 질 좌제), 펠렛, 비강 제제, 경폐 제제 (흡입제), 점안제 등으로서, 경구적 또는 비경구적 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 장기내, 비강내, 피내, 점안, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내 투여, 및 병변에의 투여 등) 으로 안전하게 투여할 수 있다.
상기 언급한 "약물학적으로 허용가능한 담체" 로서, 제제 물질 (개시 물질) 로서 통상적으로 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 고체 제제의 경우, 부형제, 윤활제, 결합제, 및 붕괴제 등이 사용될 수 있고, 액체 제제의 경우, 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 및 무통화제 등이 사용될 수 있다. 필요한 경우, 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등과 같은 제제 첨가제가 사용될 수 있다.
부형제의 예는 락토오스, 백당, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 포함한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드 실리카 등을 포함한다.
결합제의 예는 결정질 셀룰로오스, 백당, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐 등을 포함한다.
붕괴제의 예는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸전분 소듐, L-히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다.
용매의 예는 주사용수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 매크로골, 참깨씨유, 옥수수유, 올리브유 등을 포함한다.
가용화제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 소듐 카르보네이트, 소듐 시트레이트 등을 포함한다.
현탁화제의 예는 스테아릴 트리에탄올아민, 소듐 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리(비닐 알코올), 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체 등을 포함한다.
등장화제의 예는 글루코오스, D-소르비톨, 소듐 클로라이드, 글리세린, D-만니톨 등을 포함한다.
완충제의 예는 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충 용액을 포함한다.
무통화제의 예는 벤질 알코올 등을 포함한다.
방부제의 예는 파라히드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 포함한다.
항산화제의 예는 술파이트, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 포함한다.
약학 조성물은 제형, 투여 방법, 담체 등에 따라 다르지만, 본 발명의 화합물을 제제의 총량에 대해 일반적으로 0.01 - 100% (w/w), 바람직하게는 0.1 - 95% (w/w) 의 비율로 첨가함으로써, 종래의 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 매우 낮은 독성을 갖는 것으로 예측될 수 있고, 기타 약제와 조합하여 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료에 사용할 수 있고, 상기 기타 약제와 상기 조합된 사용으로 우수한 예방 또는 치료 효과를 나타내는 것으로 예측될 수 있다. 또한, 이는 상기 병용 요법에 의해 투여량을 감소시킴으로써 자폐 스펙트럼 장애의 기타 예방 또는 치료제의 부작용을 감소시킨다고 예측될 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 상기 약제 (이하, 병용 약물로 약칭됨) 로서, 예를 들어 "자폐 스펙트럼 장애의 기타 예방 또는 치료제" (예를 들어, 세로토닌·도파민 길항제 (리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 클로자핀, 지프라시돈 등), 도파민 부분 아고니스트 (아리피프라졸 등) 등) 를 언급할 수 있다.
하기에서, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 조합된 사용을 "본 발명의 병용제" 로 나타낸다.
상기 언급된 병용 약물 중 둘 이상의 유형은 적절한 비로 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 병용 약물과 조합되어 사용되는 경우, 약물의 양은 약물의 반대 효과를 고려하여 안전한 범위 내에서 감소할 수 있다. 따라서, 이러한 약물에 의해 유도되는 것으로 가정되는 반대 효과가 안전하게 방지될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비-약물 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 비-약물 요법의 특정 예는 하기를 포함한다: (1) 수술; (2) 안지오텐신 II 등을 이용하는 승압 화학요법; (3) 유전자 요법; (4) 온열 요법; (5) 냉동요법; (6) 레이저 소작법; (7) 방사선 요법; (8) 면역요법; (9) 재생 의료법; (10) 세포 치료법; (11) 정신 요법 또는 심리사회적 요법.
이러한 병용 약물은 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 약물이 산성 관능기를 갖는 경우, 상기 염의 예는 무기 염, 예컨대 알칼리 금속 염 (예를 들어, 소듐 염, 포타슘 염 등), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등) 등, 암모늄 염 등을 포함한다. 약물이 염기성 관능기를 갖는 경우, 이의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 히드로브롬산, 질산, 황산, 인산 등과의 염, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염 등을 포함한다. 본원에 예시된 병용 약물은 시판품으로서 용이하게 얻을 수 있거나 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 병용 약물이 조합되어 사용되는 경우, 투여 방식의 예는 하기를 포함한다:
(1) 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 동시 가공하여 수득된 단일 제제를 투여함,
(2) 별도 제조된 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 제제의 두 유형을 동일한 투여 경로로 동시 투여함,
(3) 별도 제조된 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 제제의 두 유형을 시간차를 둔 방식으로 동일한 투여 경로로 투여함,
(4) 별도 제조된 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 제제의 두 유형을 상이한 투여 경로로 동시 투여함,
(5) 별도 제조된 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 제제의 두 유형을 시간차를 둔 방식으로 상이한 투여 경로 (예를 들어, 본 발명의 화합물; 병용 약물의 순서, 또는 반대 순서로 투여) 로 투여함 등.
환자의 편의의 관점에서, 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 동시 가공하여 수득된 단일 제제를 투여하는 것이 특히 바람직한 구현예이다.
병용 약물의 투여량은 표준으로서 임상적으로 사용된 투여량을 사용하여 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 혼합 비는 투여 대상, 투여 경로, 증상, 사용된 병용 약물의 유형 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 일반적으로, 이는 표준으로서 사용된 병용 약물의 일반 투여량을 사용하여 결정될 수 있다. 투여 대상이 인간인 경우, 예를 들어 본 발명의 화합물의 1 중량부 당 0.01 - 100 중량부의 병용 약물이 사용된다.
본 발명의 병용제는, 본 발명의 화합물을 혼합함으로써 수득되는 본 발명의 작용제와 같은 약학 조성물로서 사용될 수 있거나 (있고), 상기 언급된 병용 약물은 약물학적으로 허용가능한 담체와 혼합된다.
본 발명의 병용제 중 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 혼합 비는 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환, 증상, 조합 등을 기준으로 적절히 선택할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 병용제 중 본 발명의 화합물의 함량은 제제 형태에 따라 가변적인 한편, 이는 일반적으로 총 제제의 약 0.01 내지 약 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 wt%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 wt% 이다.
본 발명의 병용제 중 병용 약물의 함량은 제제 형태에 따라 가변적이고, 일반적으로 총 제제의 약 0.01 내지 약 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 wt%, 추가로 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 wt% 이다.
본 발명의 병용제 중 담체 등과 같은 첨가제의 함량은 제제 형태에 따라 가변적인 한편, 이는 일반적으로 총 제제를 기준으로 약 1 내지 약 99.99 wt%, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 wt% 이다.
본 발명의 화합물 및 병용 약물이 개별 제조되는 경우, 이의 함량은 상기와 동일하다.
[실시예]
본 발명은 하기 제조예, 실시예, 제제예를 참조로 상세히 설명되지만, 이는 제조예, 실시예, 제제예에 불과하고, 본 발명을 제한하지 않는다.
하기 제조예의 화합물은 자체 알려진 방법, 예를 들어 2007년 6월 18일, PCT 출원되고, 공개된 WO 2007/148808 에 기재된 참조예 및 실시예 또는 이와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
하기 실시예 및 제제예에서, (S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드 (제조예 12 의 화합물) 가 화합물 A 이다.
제조예 1
N-[2-(6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드
제조예 2
N-[2-(6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]프로피온아미드
제조예 3
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드
제조예 4
N-[2-(2-메틸-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 5
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]프로피온아미드
제조예 6
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에틸}아세트아미드
제조예 7
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에틸}프로피온아미드
제조예 8
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드
제조예 9
N-[2-(7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 10
N-[2-(7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드
제조예 11
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 12
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 13
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 14
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드
제조예 15
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드
제조예 16
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드
제조예 17
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아미드
제조예 18
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}프로피온아미드
제조예 19
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 20
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 21
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 22
N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 23
N-{2-[2-(히드록시메틸)-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아미드
제조예 24
N-[2-(2-이소프로필-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 25
N-{2-[2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아미드
제조예 26
N-{2-[2-(4-히드록시부틸)-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아미드
제조예 27
N-{2-[2-(3-히드록시부틸)-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아미드
제조예 28
N-{2-[2-(3-옥소부틸)-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아미드
제조예 29
N-[2-(2-시클로프로필-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 30
N-[2-(2-페닐-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 31
N-[2-(2-벤질-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 32
N-{2-[2-(2-페닐에틸)-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아미드
제조예 33
N-{2-[2-(3-페닐프로필)-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아미드
제조예 34
N-(2-{2-[(벤질옥시)메틸]-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일}에틸)아세트아미드
제조예 35
N-(2-{2-[4-(벤질옥시)부틸]-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일}에틸)아세트아미드
제조예 36
N-(2-{2-[3-(벤질옥시)부틸]-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일}에틸)아세트아미드
제조예 37
N-{2-[2-(4-피리딘-2-일부틸)-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아미드
제조예 38
N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 39
N-{2-[2-(메틸티오)-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아미드
제조예 40
N-{2-[2-(디메틸아미노)-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아미드
제조예 41
1-메틸-2-{[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아미노}-2-옥소에틸 아세테이트
제조예 42
2-히드록시-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로판아미드
제조예 43
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]시클로프로판카르복사미드
제조예 44
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]벤즈아미드
제조예 45
2,2,2-트리플루오로-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 46
1-에틸-3-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]우레아
제조예 47
N-[2-(2-메르캅토-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 48
N-[2-(8-히드록시-7-이소프로필-2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 49
N-[2-(7-이소프로필-2-메틸-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
실시예 1
래트 발프로산-노출 자폐증 모델의 사회성 장애에 대한 본 발명의 화합물의 효과
래트 태생기 발프로산-노출 자폐증 모델을 시험에 사용하였다. 태생기 단계 12.5일째에, Sprague-Dawley 계 임신한 래트에 소듐 발프로에이트 (VPA) 500 mg/kg (mpk) 를 복강내 투여하였다. 새끼를 생후 21일째에 이유하였고 (weaned), 실험에서는 수컷 래트만을 사용하였다. 이유 후 3주령부터 14 일 동안 하루에 한 번 18 시에 화합물 A (0.2 또는 1 mg/kg) 를 경구 투여하였고, 5주령에 행동 시험을 실시하였다. 시험일까지, 시험될 래트 (시험 래트) 와 접촉시키지 않은 미지의 래트 (스트레인저 래트 (Stranger rat)), 동일 계통 및 동일 주령의 구입한 수컷 래트를 사용하였다.
실험에서, 흑색 플라스틱의 3 챔버 실험 장치 (90×60×34 cm, 각 챔버 30×60×34 cm) 를 사용하였다. 투명 플라스틱으로 하단에 10×12 cm 의 오프닝을 갖는 각 챔버의 분할을 만들었고, 이를 통해 래트가 구획 사이를 자유롭게 이동할 수 있었다. 실험 장치의 좌우 구획에 하나의 투명 아크릴 실린더 (직경 12 cm, 높이 25 cm, 동일한 간격으로 측면에 홀 (직경 1.5 cm), 흑색 반구형 금속 리드를 가짐) 를 설치함으로써, 미지의 래트와 직접 접촉을 저해하였다.
시험 당일, 시험될 래트와 미지의 래트를 1 시간 이상 동안 시험 환경에 적응시킨 후, 시험을 개시하였다. 3 챔버 장치에서, 오프닝이 없는 투명 분할 플레이트를 두어 좌우 구획으로의 진입을 방지하였고, 시험 래트를 5 분 동안 중앙 구획에 두었다. 5 분 후, 미지의 래트를 한 실린더에 두고, 물체 (백색 구체) 를 다른 실린더에 두었다. 오프닝이 없는 투명 분할 플레이트를 조심히 제거하여, 시험 래트가 좌우 구획 사이를 자유롭게 오갈 수 있도록 하였다. 각 실린더에 대한 스니핑 (sniffing) (물체 또는 동물을 스니핑하는 행동) 을 10 분 동안 시각적으로 측정하였다. 다른 동물에 대한 흥미의 지표인 스니핑 인덱스를, 10 분 동안 각 실린더에 대한 스니핑 시간을 기준으로 하기 식에 따라 산출하였다. 결과를 도 1 에 제시한다.
스니핑 인덱스 = ((미지의 래트를 갖는 실린더에 대한 스니핑 시간 (sec)) - (물체를 갖는 실린더에 대한 스니핑 시간 (sec))/(미지의 래트를 갖는 실린더에 대한 스니핑 시간 (sec)) + (물체를 갖는 실린더에 대한 스니핑 시간 (sec))
사회성 행동 시험에서, 태생기 발프로산-노출 래트는, 대조군에 비해 다른 동물에 대한 흥미의 지표인 스니핑 인덱스가 유의하게 감소하였고 (***P < 0.001), 물체 (무생물) 를 함유하는 실린더에 대한 스니핑 시간이 유의하게 증가하여 (**P < 0.01), 이를 기준으로 사회성 장애가 인정되었다. 대조적으로, 화합물 A (0.2 또는 1 mg/kg) 의 만성 투여는 사회성 수행능력에 대한 유의한 개선 효과를 보였다 (#P < 0.025).
화합물 A 의 만성 투여는 태생기 래트 발프로산-노출 자폐증 모델의 사회성 장애에 대해 효과를 보였다.
제제예 1
화합물 A (160 g), 락토오스 (4064 g), 및 옥수수 전분 (640 g) 을 유동층 과립 건조기에서 균일하게 혼합하고, 내부에서 히드록시프로필셀룰로오스 (160 g) 의 수용액을 분무하면서 혼합물을 과립화하고, 내부에서 건조시켰다. 체질된 분말을 제공하기 위해, 수득한 과립화 생성물을 파워 밀 (power mill) 을 사용하여 1.5 mmφ 펀칭 스크린으로 해쇄 (crush) 하였다. 체질된 분말 (3894 g) 을 측정하고, 옥수수 전분 (124 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (12.4 g) 를 이에 첨가하고, 이를 혼합하여 타정용 과립제를 제공하였다. 7.0 mmφ 파운더 (pounder) 로 타정기에 의해 130 mg 의 중량으로 과립제를 타정하여, 미코팅된 정제를 제공하였다. 필름 코팅기에서, 수득한 미코팅된 정제 상에 코폴리비돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 에 분산된 티타늄 옥시드, 황색 페릭 옥시드의 용액을 분무하여, 정제 당 4 mg 의 화합물 A 를 함유하고, 하기 표 1 에 나타난 제형을 갖는 약 25000 개의 필름-코팅정을 제공하였다.
표 1
본 발명에 있어서, 가능하게는 활성 성분으로서 멜라토닌 수용체 친화성을 갖고, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료에 효과적인 것으로 예측되는 화합물을 함유하는 약제가 제공될 수 있다.
본 출원은 Us 가출원 제 62/276,354 호를 기초로 하고, 이의 내용은 본원에 전부 포함되어 있다.
Claims (8)
- 활성 성분으로서 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염을 포함하는 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료제:
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]프로피온아미드,
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에틸}아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드, 및
(S)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드. - 활성 성분으로서 (S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드 또는 이의 염을 포함하는 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료제.
- 유효량의, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료 방법:
(N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]프로피온아미드,
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에틸}아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드, 및
(S)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드. - 유효량의, (S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드 또는 이의 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료 방법.
- 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염:
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]프로피온아미드,
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에틸}아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드, 및
(S)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드. - 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, (S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드 또는 이의 염.
- 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료 약물의 제조에서의, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염의 용도:
(N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]프로피온아미드,
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에틸}아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드, 및
(S)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드. - 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료 약물의 제조에서의, (S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드 또는 이의 염의 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662276354P | 2016-01-08 | 2016-01-08 | |
| US62/276,354 | 2016-01-08 | ||
| PCT/JP2017/000166 WO2017119455A1 (ja) | 2016-01-08 | 2017-01-05 | 自閉症スペクトラム障害の予防または治療剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020247033986A Division KR20240152427A (ko) | 2016-01-08 | 2017-01-05 | 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료제 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180100646A true KR20180100646A (ko) | 2018-09-11 |
Family
ID=59274141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187022719A KR20180100646A (ko) | 2016-01-08 | 2017-01-05 | 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료제 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10759768B2 (ko) |
| EP (1) | EP3400939B1 (ko) |
| JP (2) | JP6893476B2 (ko) |
| KR (1) | KR20180100646A (ko) |
| CN (1) | CN108697689B (ko) |
| AU (1) | AU2017205722B2 (ko) |
| CA (1) | CA3010804A1 (ko) |
| ES (1) | ES2909904T3 (ko) |
| WO (1) | WO2017119455A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2017205722B2 (en) * | 2016-01-08 | 2022-02-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Prophylactic or therapeutic agent for autism spectrum disorder |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007134077A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| WO2007148808A1 (en) | 2006-06-19 | 2007-12-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6235789B1 (en) | 1994-09-12 | 2001-05-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzocycloalkene compounds, their production and use |
| JP2992677B2 (ja) | 1995-06-05 | 1999-12-20 | 武田薬品工業株式会社 | 骨形成促進医薬組成物 |
| US5910492A (en) | 1995-06-05 | 1999-06-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Osteogenic promoting pharmaceutical composition |
| WO1997001539A1 (en) | 1995-06-27 | 1997-01-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 4-acylamino(halogeno) alkyl-quinoline derivatives, their preparation and their use as melatonin agonists |
| EP0848699B1 (en) | 1995-07-26 | 2001-10-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzocycloalkene compounds with melatonine receptor binding affinity, their production and use |
| HU224220B1 (hu) | 1996-03-08 | 2005-06-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Triciklusos vegyületek, eljárás előállításukra és alkalmazásuk |
| CN101605795A (zh) | 2006-12-08 | 2009-12-16 | 武田药品工业株式会社 | 三环化合物及其药物用途 |
| US8247429B2 (en) | 2006-12-28 | 2012-08-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof |
| EA200971003A1 (ru) | 2007-04-26 | 2010-04-30 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Бициклическое соединение и его фармацевтическое применение |
| WO2017119456A1 (ja) * | 2016-01-08 | 2017-07-13 | 武田薬品工業株式会社 | せん妄の予防または治療剤 |
| AU2017205722B2 (en) * | 2016-01-08 | 2022-02-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Prophylactic or therapeutic agent for autism spectrum disorder |
-
2017
- 2017-01-05 AU AU2017205722A patent/AU2017205722B2/en active Active
- 2017-01-05 KR KR1020187022719A patent/KR20180100646A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-01-05 ES ES17735992T patent/ES2909904T3/es active Active
- 2017-01-05 CA CA3010804A patent/CA3010804A1/en active Pending
- 2017-01-05 EP EP17735992.4A patent/EP3400939B1/en active Active
- 2017-01-05 WO PCT/JP2017/000166 patent/WO2017119455A1/ja active Application Filing
- 2017-01-05 JP JP2017560410A patent/JP6893476B2/ja active Active
- 2017-01-05 CN CN201780014690.8A patent/CN108697689B/zh active Active
- 2017-01-05 US US16/068,553 patent/US10759768B2/en active Active
-
2020
- 2020-07-22 US US16/935,531 patent/US20210130305A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-04-16 JP JP2021069768A patent/JP7167235B2/ja active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007134077A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| WO2007148808A1 (en) | 2006-06-19 | 2007-12-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| Diagnostic and Statistical Manual of Psychiatric disorders, 5th Edition [DSM-5], p. 50-59 |
| Melke J et. al., Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders., Mol Psychiatry. 2008 Jan; 13(1):90-8 |
| Rossignol DA et. al., Melatonin in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis. Dev Med Child Neurol., 2011 Sep; 53(9):783-92 |
| Stigler K. A., et., J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006 Oct; 16(5):631-6 |
| Tordjman S et. al., Day and nighttime excretion of 6-sulphatoxymelatonin in adolescents and young adults with autistic disorder., Psychoneuroendocrinology. 2012 Dec; 37(12):1990-7 |
| Wirojanan J et. al., The efficacy of melatonin for sleep problems in children with autism, fragile X syndrome, or autism and fragile X syndrome., J Clin Sleep Med. 2009 Apr 15; 5(2):145-50 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3010804A1 (en) | 2017-07-13 |
| ES2909904T3 (es) | 2022-05-10 |
| AU2017205722B2 (en) | 2022-02-17 |
| US10759768B2 (en) | 2020-09-01 |
| CN108697689A (zh) | 2018-10-23 |
| EP3400939B1 (en) | 2022-03-16 |
| JP2021107434A (ja) | 2021-07-29 |
| CN108697689B (zh) | 2022-04-26 |
| US20190040022A1 (en) | 2019-02-07 |
| US20210130305A1 (en) | 2021-05-06 |
| EP3400939A1 (en) | 2018-11-14 |
| JP7167235B2 (ja) | 2022-11-08 |
| EP3400939A4 (en) | 2019-09-04 |
| JP6893476B2 (ja) | 2021-06-23 |
| AU2017205722A1 (en) | 2018-07-26 |
| JPWO2017119455A1 (ja) | 2018-10-25 |
| WO2017119455A1 (ja) | 2017-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3445757B1 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity | |
| CN102421784B (zh) | 作为gsk-3抑制剂的7-环烷基氨基喹诺酮 | |
| EA036837B1 (ru) | Ингибиторы vmat2 для лечения неврологических заболеваний или расстройств | |
| AU2017253937A1 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity | |
| PT1888080E (pt) | Composiães farmacuticas de um esterëide neuroactivo e as suas utilizaães | |
| EA037517B1 (ru) | Антипролиферативные соединения и их фармацевтические композиции и применения | |
| KR20070085973A (ko) | 수면 장애 예방 또는 치료제 | |
| CN103038216A (zh) | 羟基吡啶酮衍生物、其药物组合物及其用于治疗增生性疾病的治疗用途 | |
| EP3400940B1 (en) | Compounds having melatonin receptor affinity as prophylactic or therapeutic agent for delirium | |
| JPWO2006115135A1 (ja) | 過敏性腸症候群治療剤 | |
| KR20240017910A (ko) | 인지 향상제로서 line-1 억제제 | |
| JP7167235B2 (ja) | 自閉症スペクトラム障害の予防または治療剤 | |
| KR20240152427A (ko) | 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료제 | |
| EP3782620A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising derivative compound of 1,2-naphthoquinone for preventing or treating solid cancer or blood cancer | |
| KR20040007425A (ko) | 불안 및 공황 장애를 치료하기 위한 비펩티드 봄베신수용체 길항물질의 신규 용도 | |
| US8741893B2 (en) | 6,7-dihydro-[1,3,4]thiadiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as hypnotic or anesthetic agent and method for their preparation | |
| JP2015511943A (ja) | 卵胞刺激ホルモン受容体のアゴニストとしての重水素化されたチアゾリジノン類似体 | |
| WO2024039653A1 (en) | Therapeutic composition, methods, and uses for the control of seizures | |
| CN102807514B (zh) | 取代的苯二胺类衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP2024524572A (ja) | クリオピリン関連周期性症候群（ｃａｐｓ）のための処置 | |
| BR112017027839B1 (pt) | Uso de inibidores de vmat2 para preparação de uma composição farmacêutica para tratar mania em um transtorno de humor em um indivíduo; e/ou tratar transtorno obsessivo-compulsivo (toc) refratário ao tratamento | |
| JP2012097032A (ja) | 併用医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision |