KR20180100646A - 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료제 - Google Patents
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Abstract
멜라토닌 수용체에 대해 친화성을 갖는 화합물 (I) 을 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료제가 제공된다. 식 (I) 로 나타나는 화합물 또는 이의 염.
[식 중, 각각의 부호의 의미는 본 명세서에 정의된 바와 같음].
[식 중, 각각의 부호의 의미는 본 명세서에 정의된 바와 같음].
Description
본 발명은 가능하게는 멜라토닌 수용체 친화성을 갖고, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료에 효과적인 것으로 예측되는 화합물을 함유하는 약제에 관한 것이다.
자폐 스펙트럼 장애는 사회성 장애 (예를 들어, 사회적 커뮤니케이션 장애, 대인 상호 반응 장애 등), 한정된 반복적 양상 (예를 들어, 행동, 흥미, 활동 등) 등의 증상을 특징으로 하는 신경발달 장애 중 하나로 알려져 있다 (비특허문헌 1). 현재, 치료 방법은 아직 확립되지 않았고, 약물을 처방함으로써 생활의 향상이 시도되어 왔다. 예를 들어, 항정신병 약물이 자폐 스펙트럼 장애와 관련된 행동 장애인 공격적 행동 및 자해 행동의 예방을 위해 사용된다. 그러나, 이는 대증 치료이며 영구적인 치유를 목표로 하는 것은 아니다.
따라서, 의료 현장에서 자폐 스펙트럼 장애에 효과적인 치료 약물 (특히, 사회성 장애에 효과적인 약제) 을 기다리고 있다.
비특허문헌 2 는 자폐증과 동반되는 불면증을 갖는 두 환자에 라멜테온 (ramelteon) 을 투여하여, 수면 장애에 대한 라멜테온의 치료적 효과를 확인하고 수면 장애에 관한 항목을 평가한 것을 개시한다.
특허문헌 1 은 5HTR 작용제 등과 라멜테온의 조합된 사용을 개시하고, 이의 적용으로 자폐증을 개시한다.
특허문헌 2 는 (S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드를 개시한다.
비특허문헌 3 은 자폐 스펙트럼 장애를 갖는 환자에서 멜라토닌의 양이 감소하고, 신체의 멜라토닌 합성에 관여하는 ASMT 가 관여한다는 것을 시사한다.
비특허문헌 4 는 자폐증 환자의 소변에서의 멜라토닌 대사물질 (6-SM) 이 낮 중, 밤 중 및 하루에 걸쳐 감소한다는 결과, 밤의 소변 6-SM 의 양 및 언어 능력 등과 같은 자폐증의 중증도가 음의 상관관계를 나타낸다는 결과, 및 낮 중 소변 6-SM 의 양 및 IQ 점수 등이 양의 상관관계를 나타낸다는 결과를 개시한다.
비특허문헌 5 는 멜라토닌이 취약성 X (프래자일 (Fragile) X) 증후군과 자폐 스펙트럼 장애와 동반되는 불면증 및 수면 장애를 갖는 아동의 수면 장애에 대해 치료적 효과를 갖는다는 것을 시사한다.
비특허문헌 6 은 자폐 스펙트럼 장애 환자 등에서 멜라토닌의 야간 투여에 의해 일상의 행동 개선이 보고된, 과거의 6 개의 검정이 있음을 보고한다.
Diagnostic and Statistical Manual of Psychiatric disorders, 5th Edition [DSM-5], p. 50-59
Stigler K. A., et., J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006 Oct; 16(5):631-6
Melke J et. al., Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders., Mol Psychiatry. 2008 Jan; 13(1):90-8
Tordjman S et. al., Day and nighttime excretion of 6-sulphatoxymelatonin in adolescents and young adults with autistic disorder., Psychoneuroendocrinology. 2012 Dec; 37(12):1990-7
Wirojanan J et. al., The efficacy of melatonin for sleep problems in children with autism, fragile X syndrome, or autism and fragile X syndrome., J Clin Sleep Med. 2009 Apr 15; 5(2):145-50
Rossignol DA et. al., Melatonin in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis. Dev Med Child Neurol., 2011 Sep; 53(9):783-92
본 발명의 목적은 가능하게는 멜라토닌 수용체 친화성을 갖고, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료에 효과적인 것으로 예측되는 화합물을 함유하는 약제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 집중 연구를 실시하였고, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료에 효과적일 수 있는 본 발명의 하기 언급된 화합물을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 하기 등에 관한 것이다:
[1] 활성 성분 (때때로, 본 명세서에서 "본 발명의 작용제" 로 약칭됨) 으로서 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염 (때때로, 본 명세서에서 "본 발명의 화합물" 로 약칭됨) 을 포함하는 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료제:
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(S)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드;
[2] 활성 성분으로서 (S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드 또는 이의 염을 포함하는 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료제;
[3] 유효량의, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료 방법:
(N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
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(R)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드, 및
(S)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드;
[4] 유효량의, (S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드 또는 이의 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료 방법.
[5] 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료제로서 사용하기 위한, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염:
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
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(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드, 및
(S)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드;
[6] 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, (S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드 또는 이의 염;
[7] 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료 약물의 제조에서의, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염의 용도:
(N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]프로피온아미드,
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에틸}아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드, 및
(S)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드;
[8] 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료 약물의 제조에서의, (S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드 또는 이의 염의 용도.
본 발명에 있어서, 가능하게는 활성 성분으로서 멜라토닌 수용체 친화성을 갖고, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료에 효과적인 것으로 예측되는 화합물을 함유하는 약제가 제공될 수 있다.
도 1 은 래트 발프로산-노출 자폐증 모델의 사회성 장애에 대한 본 발명의 화합물의 효과 (스니핑 인덱스 (Sniffing index) 및 물체 (무생물) 를 갖는 실린더에 대한 스니핑 시간 (물체에 대한 스니핑 시간 (Sniffing time to object)) 를 나타내는 그래프이다.
본 발명의 화합물 중, (S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드가 바람직하다.
본 발명의 화합물의 염으로서, 약물학적으로 허용가능한 염 등이 사용된다. 이의 예는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 포함한다. 무기 염기와의 염의 바람직한 예는 알칼리 금속 염, 예컨대 소듐 염, 포타슘 염 등, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등, 알루미늄 염, 암모늄 염 등을 포함한다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다. 무기 산과의 염의 바람직한 예는 염산, 히드로브롬산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다. 유기 산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함하고, 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
특히, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 본 발명의 화합물이 염기성 관능기를 갖는 경우, 이의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 히드로브롬산, 질산, 황산, 인산 등과의 염, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 산성 관능기를 갖는 경우, 이의 예는 알칼리 금속 염, 예컨대 소듐 염, 포타슘 염 등, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등, 암모늄 염 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 수화물 또는 비수화물일 수 있다.
본 발명의 화합물은 자체로 알려진 방법, 예를 들어 2007년 6월 18일, PCT 출원되고, 공개된 WO 2007/148808 에 기재된 제조 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 결정일 수 있고, 단일 결정 및 결정 혼합물이 모두 본 발명의 화합물에 포함된다. 결정은 자체로 알려진 결정화 방법을 적용하여 결정화에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염은 약학적으로 허용가능한 공결정 또는 공결정 염일 수 있다. 본원에서, 공결정 또는 공결정 염은 실온에서 고체인 둘 이상의 특정 물질로 이루어진 결정성 물질을 의미하고, 각각은 상이한 물리적 특성 (예를 들어, 구조, 융점, 융용열, 흡습성, 용해성, 안정성 등) 을 갖는다. 공결정 및 공결정 염은 자체로 알려진 공결정화 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이의 범위 내의 용매화물 (예를 들어, 수화물) 및 비-용매화물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 동위원소 (예를 들어, 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 125I) 라벨링되거나 동위원소 치환된 화합물일 수 있다. 동위원소 라벨링되거나 동위원소 치환된 화합물은 예를 들어 양전자 단층 촬영 (Positron Emission Tomography (PET)) 에 사용한 트레이서 (tracer) (PET 트레이서) 로서 사용될 수 있고, 의료 진단 등의 분야에서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 등과 같은 이성질체가 존재할 수 있다. 상기 이성질체 및 이의 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 이성질체가 입체 구조화 또는 호변이성질체화로 인해 형성되는 경우, 상기 이성질체 및 이의 혼합물은 또한 본 발명의 화합물에 포함된다.
본 발명의 화합물에서, 입체 이성질체가 치환기의 유형에 따라 생성될 수 있다. 상기 이성질체 (단독 또는 이의 혼합물) 는 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 프로드러그로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 프로드러그는 생체 내의 생리적 조건 하에서 효소, 위산 등과의 반응에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 다시 말해서, 이는 효소적 산화, 환원, 가수분해 등을 거쳐 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물 및 위산 등에 의한 가수분해를 거쳐 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 포유 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등) 에서 자폐 스펙트럼 장애 [예를 들어, 사회성 장애 (예를 들어, 사회적 커뮤니케이션 장애, 대인 상호 반응 장애 등) 를 갖는 자폐 스펙트럼 장애, 한정된 반복적 양상 (예를 들어, 행동, 흥미, 활동 등) 을 갖는 자폐 스펙트럼 장애, 전반적 발달 장애, 자폐증 (예를 들어, 아동기 자폐증, 유아기 자폐증, 고기능 자폐증, 아동기 정신증, 캐너 증후군, 비전형 자폐증, 등), 레트 증후군, 아스퍼거 증후군 (예를 들어, 자폐성 정신병질, 정신분열증 장애, 등), 아동기 붕괴성 장애 (예를 들어, 유아기 치매, 붕괴성 정신증, 헬러 증후군, 공생 정신병, 등), 다운 증후군, 가부키 증후군, 프래자일 증후군 X 증후군, 클리프스트라 증후군, 루빈스타인-테이비 증후군, 신경섬유종증 1 형 (NF1), 누난 증후군, 결절성 경화증, 코핀-로우리 증후군, 소토스 증후군, 스미스-마제니스 증후군, 위버 증후군, 코넬리아 디란지 증후군, 베크위트-비데만 증후군, 앙겔만 증후군, 5p 증후군, 4p 증후군, 18 트리소미 증후군, 13 트리소미 증후군, 상염색체 이상 증후군, CFC 증후군, 마판 증후군, 코스텔로 증후군, 차지 증후군, 베르드니히-호프만 병, 두보위츠 질환, 쿠겔베르그-벨란더 질환, 지적능력 장애 군 (예를 들어, 지적능력 장애, 전반적 발달 지연, 지혜 지연 (wisdom delay), 낮은 등급 지능, 정신 지체, 우둔성 (stupidity), 우매함 (foolishness), 백치 (idiocy), 지능 결함 등), 커뮤니케이션 장애 (예를 들어, 언어 장애, 조음 음운 장애, 아동기-발병 유창성 장애, 사회적 커뮤니케이션 장애 등), 특수 학습 장애, 지각운동 장애 (예를 들어, 발달성 협음 장애, 정형적 운동 장애 등), 틱 장애 군 (예를 들어, 투렛 장애, 지속적 지각운동 또는 음성 틱장애, 잠재적 틱 장애 등), 학습 장애 (예를 들어, 난독증, 난산증, 난필증 등), 선택적 함구증, 경계 지능, 지적능력 장애를 갖는 자폐 스펙트럼 장애, 언어 장애를 갖는 자폐 스펙트럼 장애, 긴장증을 갖는 자폐 스펙트럼 장애, 기타 신경발달, 행동 장애 또는 정신 질환을 갖는 자폐 스펙트럼 장애 (예를 들어, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 협동 장애, 파괴적 행동, 충동 조절 장애, 행동 장애, 불안증, 우울증, 양극성 장애, 틱 장애, 투렛 장애, 공격적 행동, 자해 행동, 식이 장애, 배설 장애, 수면 장애, 등), 간질을 갖는 자폐 스펙트럼 장애] 용 예방 또는 치료제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 멜라토닌 수용체 (MT1 수용체, MT2 수용체) 에 대해 고친화성을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 멜라토닌 아고니스트로서 작용할 수 있고, 멜라토닌 수용체 친화성, 특히, 멜라토닌 수용체 아고니스트를 갖는 조성물로서 유용할 수 있다. 따라서, 상기 언급된 질환에 대한 우수한 치료 효과가 예측될 수 있다.
WO 96/08466 (1995년 9월 11일 출원되어 공개됨), WO 97/01539 (1996년 6월 26일 출원되어 공개됨), WO 97/05098 (1996년 7월 25일 출원되어 공개됨), WO 97/32871 (1997년 3월 5일 출원되어 공개됨), WO 2008/069311 (2007년 12월 7일 출원되어 공개됨), WO 2008/084717 (2007년 12월 27일 출원되어 공개됨), 및 WO 2008/136382 (2008년 4월 25일 출원되어 공개됨) 의 출원 명세서에 기재되고, 멜라토닌 수용체 친화성을 갖는 화합물은 또한 상기 기재된 질환, 특히 자폐 스펙트럼 장애 등의 예방, 증상의 개선, 진행의 억제 또는 치료에 유용할 수 있다.
추가로, WO 2007/148808 에 기재된 하기 식으로 나타나는 화합물 또는 이의 염 (때때로, 본 명세서에서 "화합물 (I)" 로 약칭됨) 이 또한 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다:
[식 중,
R1 은 임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기, 임의로 치환기(들)을 갖는 아미노, 임의로 치환기(들)을 갖는 히드록시 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릭기이고;
R5 는 수소 원자, 할로겐 원자, 임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기, 임의로 치환기(들)을 갖는 아미노, 임의로 치환기(들)을 갖는 히드록시 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 메르캅토이고;
R6 은 수소 원자 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기이고;
X 는 산소 원자 또는 황 원자이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
고리 A 는 임의로 치환기(들)을 갖는 5-원 고리이고;
고리 B 는 임의로 치환기(들)을 갖는 6-원 고리이고;
고리 C 는 임의로 치환기(들)을 갖는 5-원 고리이고;
화합물 (I) 중, 하기 식으로 나타나는 화합물, 또는 이의 염이 바람직하다:
[식 중,
R1 은 임의로 치환기(들)을 갖는 C1-6 알킬, 임의로 치환기(들)을 갖는 C3-6 시클로알킬 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 C2-6 알케닐이고;
R2 는 수소 원자, 임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릭기이고;
R3 은 수소 원자, 임의로 치환기(들)을 갖는 C1-6 알킬, 임의로 치환기(들)을 갖는 C2-6 알케닐 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 아미노이고;
R4a 및 R4b 는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 임의로 치환기(들)을 갖는 히드록시 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 C1-6 알킬이고;
R5 는 수소 원자 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 C1-6 알킬이고;
R6 은 수소 원자 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 C1-6 알킬임].
상기 언급된 식에서, 
로 나타나는 고리는 
또는 
이다.
화합물 (I) 중, 특히 하기 식으로 나타나는 화합물 또는 이의 염이 바람직하다:
[식 중,
R1a 는 (a) C1-6 알킬-카르보닐옥시, 히드록시 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬, (b) C3-6 시클로알킬, (c) 페닐 또는 (d) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노이고;
R2a 는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
R2b 는 수소 원자 또는 히드록시이고;
R3a 는 (a) 수소 원자, (b) 페닐, 히드록시, 할로겐 원자, C1-6 알킬-카르보닐, C7-13 아르알킬옥시 및 피리딜로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬, (c) C3-6 시클로알킬, (d) 페닐, (e) C1-6 알콕시, (f) 메르캅토, (g) C1-6 알킬티오 또는 (h) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노임].
상기 언급된 식에서, 
로 나타나는 고리는 
또는 
이다.
또한, 타시멜테온, 아고멜라틴, 멜라토닌 서방형 제제, 아동용 멜라토닌 서방형 제제 등과 같은 약제가 또한 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 의약품로서 우수한 특성을 가질 수 있는데, 이는 이것이 물, 일본 약전 용출 시험의 제 2 용액, 또는 일본 약전 붕괴 시험의 제 2 용액 중에서 우수한 용해도를 갖고, 우수한 약물동태학 (예를 들어, 혈중 약물 반감기, 뇌내 이동성, 대사 안정성, CYP 저해) 를 갖고, 낮은 독성 (예를 들어, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심독성, 약물 상호작용, 암원성, 광독성 등의 점에서 약제로서 보다 우수함) 을 갖고, 적은 부작용 등을 갖는 것으로 예측될 수 있기 때문이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 포유 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등) 에, 경구적 또는 비경구적으로 안전하게 투여할 수 있다. "비경구" 는 정맥내, 근육내, 피하, 장기내, 비강내, 피내, 점안, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내 및 종양내 투여, 종양 부근에의 투여, 및 병변에의 직접 투여를 포함한다.
본 발명의 작용제는 분말제, 과립제, 정제, 캡슐, 경구 붕괴 필름 등과 같은 고체 제제, 또는 시럽제, 에멀젼, 주사제 등과 같은 액체 중 어느 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 작용제는 이의 형태에 따라, 예를 들어 혼화, 혼련, 과립화, 타정, 코팅, 멸균 처리, 에멀젼화 등의 종래 사용된 방법에 의해 제조할 수 있다. 제제의 제조에 관해서는, 예를 들어 일본 약전 제제 총칙의 각 항 등을 참조할 수 있다. 또한, 본 발명의 작용제는 활성 성분 및 생분해성 중합체 화합물을 함유하는 서방형 제제로 제형화될 수 있다. 상기 서방형 제제는 JP-A-H9-263545 에 기재된 방법에 따라서 제형화될 수 있다.
본 발명의 작용제에서, 본 발명의 화합물의 함량은 제제의 형태에 따라 가변적이다. 이는 일반적으로 전체 제제 (전체 약제) 에 대한 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 양에 따라, 약 0.01 - 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 - 50 wt%, 추가로 바람직하게는 약 0.5 - 20 wt% 이다.
본 발명의 화합물은 그 자체로 또는 적절한 약물학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 부형제 (예를 들어, 전분, 락토오스, 수크로오스, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 등), 결합제 (예를 들어, 전분, 아라비아 검, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 등), 붕괴제 (예를 들어, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 탈크 등), 희석제 (예를 들어, 주사용수, 생리 식염수 등), 첨가제 (예를 들어, 안정화제, 방부제, 착색제, 향료, 가용화제, 에멀젼화제, 완충제, 등장화제 등) (필요에 따름) 등과 종래의 방법으로 혼합함으로써 고체 작용제, 예컨대 분말제, 미세 과립제, 과립제, 정제, 캡슐 등 또는 액체 작용제, 예컨대 주사제 등의 형태로, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 국소 투여용 제제로서 제형화하는 경우, 이것은 관절 질환 등의 영향을 받는 부분에 직접 투여할 수 있다. 이 경우에는, 주사제의 형태가 바람직하다. 화합물은 국소 투여용 비경구제 (예를 들어, 근육내 주사제, 피하 주사제, 장기 주사제, 관절 부근 등에의 주사제, 임플란트, 과립제, 분말제 등과 같은 고체 제제, 현탁액 등과 같은 액체 제제, 연고제 등) 등으로서 투여할 수 있다.
예를 들어, 주사제가 형성된 경우, 본 발명의 화합물은 분산제 (예를 들어, Tween 80, HCO-60 등과 같은 계면활성제, 카르복시메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 히알루론산 등과 같은 다당류, 폴리소르베이트 등), 방부제 (예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 등장화제 (예를 들어, 소듐 클로라이드, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스 등), 완충제 (예를 들어, 칼슘 카르보네이트 등), pH 조정제 (예를 들어, 소듐 포스페이트, 포타슘 포스페이트 등) 등과 함께 수성 현탁액으로 제형화시켜, 실용적인 주사용 제제를 수득할 수 있다. 대안적으로, 화합물을 참깨씨유, 옥수수유 등과 같은 식물성 오일 또는 레시틴 등과 같은 인지질, 또는 중쇄 지방산 트리글리세리드 (예를 들어, miglyol 812 등) 와 이의 혼합물과 함께 분산시켜, 실제 사용될 수 있는 주사제를 제공하기 위한 유성 현탁액을 수득한다.
본 발명의 화합물은 투여량은 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환, 증상 등에 따라 가변적이다. 예를 들어, 성인에 대한 경구 투여의 경우, 단일 투여량은 일반적으로 약 0.01 - 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.1 - 50 mg/kg 체중, 추가로 바람직하게는 0.5 - 20 mg/kg 체중이다. 이 양은 1일 1회 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 작용제는 약학 제제의 제조 방법으로서 자체로 알려진 방법 (예를 들어, 일본 약전에 기재된 방법 등) 에 따라, 약물학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 수득된 약학 조성물의 형태 또는 단독으로 사용될 수 있다. 본 발명의 작용제는, 약학 조성물, 예를 들어 정제 (당의정, 필름-코팅정, 설하정, 경구 붕괴정, 구강정 등 포함), 환제, 분말제, 과립제, 캡슐 (소프트 캡슐, 마이크로캡슐 포함), 트로키제, 시럽제, 액제, 유제, 현탁제, 방출 제어 제제 (예를 들어, 속방형 제제, 서방형 제제, 서방형 마이크로캡슐), 에어로졸제, 필름제 (예를 들어, 경구 붕괴 필름, 구강 점막-첩부 필름), 주사제 (예를 들어, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제), 점적제, 경피 흡수형 제제, 연고제, 로션제, 첩부 제제, 좌제 (예를 들어, 항문 좌제, 질 좌제), 펠렛, 비강 제제, 경폐 제제 (흡입제), 점안제 등으로서, 경구적 또는 비경구적 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 장기내, 비강내, 피내, 점안, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내 투여, 및 병변에의 투여 등) 으로 안전하게 투여할 수 있다.
상기 언급한 "약물학적으로 허용가능한 담체" 로서, 제제 물질 (개시 물질) 로서 통상적으로 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 고체 제제의 경우, 부형제, 윤활제, 결합제, 및 붕괴제 등이 사용될 수 있고, 액체 제제의 경우, 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 및 무통화제 등이 사용될 수 있다. 필요한 경우, 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등과 같은 제제 첨가제가 사용될 수 있다.
부형제의 예는 락토오스, 백당, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 포함한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드 실리카 등을 포함한다.
결합제의 예는 결정질 셀룰로오스, 백당, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐 등을 포함한다.
붕괴제의 예는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸전분 소듐, L-히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다.
용매의 예는 주사용수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 매크로골, 참깨씨유, 옥수수유, 올리브유 등을 포함한다.
가용화제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 소듐 카르보네이트, 소듐 시트레이트 등을 포함한다.
현탁화제의 예는 스테아릴 트리에탄올아민, 소듐 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리(비닐 알코올), 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체 등을 포함한다.
등장화제의 예는 글루코오스, D-소르비톨, 소듐 클로라이드, 글리세린, D-만니톨 등을 포함한다.
완충제의 예는 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충 용액을 포함한다.
무통화제의 예는 벤질 알코올 등을 포함한다.
방부제의 예는 파라히드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 포함한다.
항산화제의 예는 술파이트, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 포함한다.
약학 조성물은 제형, 투여 방법, 담체 등에 따라 다르지만, 본 발명의 화합물을 제제의 총량에 대해 일반적으로 0.01 - 100% (w/w), 바람직하게는 0.1 - 95% (w/w) 의 비율로 첨가함으로써, 종래의 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 매우 낮은 독성을 갖는 것으로 예측될 수 있고, 기타 약제와 조합하여 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료에 사용할 수 있고, 상기 기타 약제와 상기 조합된 사용으로 우수한 예방 또는 치료 효과를 나타내는 것으로 예측될 수 있다. 또한, 이는 상기 병용 요법에 의해 투여량을 감소시킴으로써 자폐 스펙트럼 장애의 기타 예방 또는 치료제의 부작용을 감소시킨다고 예측될 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 상기 약제 (이하, 병용 약물로 약칭됨) 로서, 예를 들어 "자폐 스펙트럼 장애의 기타 예방 또는 치료제" (예를 들어, 세로토닌·도파민 길항제 (리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 클로자핀, 지프라시돈 등), 도파민 부분 아고니스트 (아리피프라졸 등) 등) 를 언급할 수 있다.
하기에서, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 조합된 사용을 "본 발명의 병용제" 로 나타낸다.
상기 언급된 병용 약물 중 둘 이상의 유형은 적절한 비로 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 병용 약물과 조합되어 사용되는 경우, 약물의 양은 약물의 반대 효과를 고려하여 안전한 범위 내에서 감소할 수 있다. 따라서, 이러한 약물에 의해 유도되는 것으로 가정되는 반대 효과가 안전하게 방지될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비-약물 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 비-약물 요법의 특정 예는 하기를 포함한다: (1) 수술; (2) 안지오텐신 II 등을 이용하는 승압 화학요법; (3) 유전자 요법; (4) 온열 요법; (5) 냉동요법; (6) 레이저 소작법; (7) 방사선 요법; (8) 면역요법; (9) 재생 의료법; (10) 세포 치료법; (11) 정신 요법 또는 심리사회적 요법.
이러한 병용 약물은 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 약물이 산성 관능기를 갖는 경우, 상기 염의 예는 무기 염, 예컨대 알칼리 금속 염 (예를 들어, 소듐 염, 포타슘 염 등), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등) 등, 암모늄 염 등을 포함한다. 약물이 염기성 관능기를 갖는 경우, 이의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 히드로브롬산, 질산, 황산, 인산 등과의 염, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염 등을 포함한다. 본원에 예시된 병용 약물은 시판품으로서 용이하게 얻을 수 있거나 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 병용 약물이 조합되어 사용되는 경우, 투여 방식의 예는 하기를 포함한다:
(1) 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 동시 가공하여 수득된 단일 제제를 투여함,
(2) 별도 제조된 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 제제의 두 유형을 동일한 투여 경로로 동시 투여함,
(3) 별도 제조된 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 제제의 두 유형을 시간차를 둔 방식으로 동일한 투여 경로로 투여함,
(4) 별도 제조된 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 제제의 두 유형을 상이한 투여 경로로 동시 투여함,
(5) 별도 제조된 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 제제의 두 유형을 시간차를 둔 방식으로 상이한 투여 경로 (예를 들어, 본 발명의 화합물; 병용 약물의 순서, 또는 반대 순서로 투여) 로 투여함 등.
환자의 편의의 관점에서, 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 동시 가공하여 수득된 단일 제제를 투여하는 것이 특히 바람직한 구현예이다.
병용 약물의 투여량은 표준으로서 임상적으로 사용된 투여량을 사용하여 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 혼합 비는 투여 대상, 투여 경로, 증상, 사용된 병용 약물의 유형 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 일반적으로, 이는 표준으로서 사용된 병용 약물의 일반 투여량을 사용하여 결정될 수 있다. 투여 대상이 인간인 경우, 예를 들어 본 발명의 화합물의 1 중량부 당 0.01 - 100 중량부의 병용 약물이 사용된다.
본 발명의 병용제는, 본 발명의 화합물을 혼합함으로써 수득되는 본 발명의 작용제와 같은 약학 조성물로서 사용될 수 있거나 (있고), 상기 언급된 병용 약물은 약물학적으로 허용가능한 담체와 혼합된다.
본 발명의 병용제 중 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 혼합 비는 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환, 증상, 조합 등을 기준으로 적절히 선택할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 병용제 중 본 발명의 화합물의 함량은 제제 형태에 따라 가변적인 한편, 이는 일반적으로 총 제제의 약 0.01 내지 약 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 wt%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 wt% 이다.
본 발명의 병용제 중 병용 약물의 함량은 제제 형태에 따라 가변적이고, 일반적으로 총 제제의 약 0.01 내지 약 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 wt%, 추가로 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 wt% 이다.
본 발명의 병용제 중 담체 등과 같은 첨가제의 함량은 제제 형태에 따라 가변적인 한편, 이는 일반적으로 총 제제를 기준으로 약 1 내지 약 99.99 wt%, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 wt% 이다.
본 발명의 화합물 및 병용 약물이 개별 제조되는 경우, 이의 함량은 상기와 동일하다.
[실시예]
본 발명은 하기 제조예, 실시예, 제제예를 참조로 상세히 설명되지만, 이는 제조예, 실시예, 제제예에 불과하고, 본 발명을 제한하지 않는다.
하기 제조예의 화합물은 자체 알려진 방법, 예를 들어 2007년 6월 18일, PCT 출원되고, 공개된 WO 2007/148808 에 기재된 참조예 및 실시예 또는 이와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
하기 실시예 및 제제예에서, (S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드 (제조예 12 의 화합물) 가 화합물 A 이다.
제조예 1
N-[2-(6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드
제조예 2
N-[2-(6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]프로피온아미드
제조예 3
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드
제조예 4
N-[2-(2-메틸-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 5
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]프로피온아미드
제조예 6
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제조예 7
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제조예 8
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드
제조예 9
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(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드
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제조예 27
N-{2-[2-(3-히드록시부틸)-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아미드
제조예 28
N-{2-[2-(3-옥소부틸)-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아미드
제조예 29
N-[2-(2-시클로프로필-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 30
N-[2-(2-페닐-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 31
N-[2-(2-벤질-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 32
N-{2-[2-(2-페닐에틸)-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아미드
제조예 33
N-{2-[2-(3-페닐프로필)-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아미드
제조예 34
N-(2-{2-[(벤질옥시)메틸]-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일}에틸)아세트아미드
제조예 35
N-(2-{2-[4-(벤질옥시)부틸]-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일}에틸)아세트아미드
제조예 36
N-(2-{2-[3-(벤질옥시)부틸]-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일}에틸)아세트아미드
제조예 37
N-{2-[2-(4-피리딘-2-일부틸)-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아미드
제조예 38
N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 39
N-{2-[2-(메틸티오)-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아미드
제조예 40
N-{2-[2-(디메틸아미노)-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아미드
제조예 41
1-메틸-2-{[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아미노}-2-옥소에틸 아세테이트
제조예 42
2-히드록시-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로판아미드
제조예 43
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]시클로프로판카르복사미드
제조예 44
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]벤즈아미드
제조예 45
2,2,2-트리플루오로-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 46
1-에틸-3-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]우레아
제조예 47
N-[2-(2-메르캅토-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 48
N-[2-(8-히드록시-7-이소프로필-2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
제조예 49
N-[2-(7-이소프로필-2-메틸-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드
실시예 1
래트 발프로산-노출 자폐증 모델의 사회성 장애에 대한 본 발명의 화합물의 효과
래트 태생기 발프로산-노출 자폐증 모델을 시험에 사용하였다. 태생기 단계 12.5일째에, Sprague-Dawley 계 임신한 래트에 소듐 발프로에이트 (VPA) 500 mg/kg (mpk) 를 복강내 투여하였다. 새끼를 생후 21일째에 이유하였고 (weaned), 실험에서는 수컷 래트만을 사용하였다. 이유 후 3주령부터 14 일 동안 하루에 한 번 18 시에 화합물 A (0.2 또는 1 mg/kg) 를 경구 투여하였고, 5주령에 행동 시험을 실시하였다. 시험일까지, 시험될 래트 (시험 래트) 와 접촉시키지 않은 미지의 래트 (스트레인저 래트 (Stranger rat)), 동일 계통 및 동일 주령의 구입한 수컷 래트를 사용하였다.
실험에서, 흑색 플라스틱의 3 챔버 실험 장치 (90×60×34 cm, 각 챔버 30×60×34 cm) 를 사용하였다. 투명 플라스틱으로 하단에 10×12 cm 의 오프닝을 갖는 각 챔버의 분할을 만들었고, 이를 통해 래트가 구획 사이를 자유롭게 이동할 수 있었다. 실험 장치의 좌우 구획에 하나의 투명 아크릴 실린더 (직경 12 cm, 높이 25 cm, 동일한 간격으로 측면에 홀 (직경 1.5 cm), 흑색 반구형 금속 리드를 가짐) 를 설치함으로써, 미지의 래트와 직접 접촉을 저해하였다.
시험 당일, 시험될 래트와 미지의 래트를 1 시간 이상 동안 시험 환경에 적응시킨 후, 시험을 개시하였다. 3 챔버 장치에서, 오프닝이 없는 투명 분할 플레이트를 두어 좌우 구획으로의 진입을 방지하였고, 시험 래트를 5 분 동안 중앙 구획에 두었다. 5 분 후, 미지의 래트를 한 실린더에 두고, 물체 (백색 구체) 를 다른 실린더에 두었다. 오프닝이 없는 투명 분할 플레이트를 조심히 제거하여, 시험 래트가 좌우 구획 사이를 자유롭게 오갈 수 있도록 하였다. 각 실린더에 대한 스니핑 (sniffing) (물체 또는 동물을 스니핑하는 행동) 을 10 분 동안 시각적으로 측정하였다. 다른 동물에 대한 흥미의 지표인 스니핑 인덱스를, 10 분 동안 각 실린더에 대한 스니핑 시간을 기준으로 하기 식에 따라 산출하였다. 결과를 도 1 에 제시한다.
스니핑 인덱스 = ((미지의 래트를 갖는 실린더에 대한 스니핑 시간 (sec)) - (물체를 갖는 실린더에 대한 스니핑 시간 (sec))/(미지의 래트를 갖는 실린더에 대한 스니핑 시간 (sec)) + (물체를 갖는 실린더에 대한 스니핑 시간 (sec))
사회성 행동 시험에서, 태생기 발프로산-노출 래트는, 대조군에 비해 다른 동물에 대한 흥미의 지표인 스니핑 인덱스가 유의하게 감소하였고 (***P < 0.001), 물체 (무생물) 를 함유하는 실린더에 대한 스니핑 시간이 유의하게 증가하여 (**P < 0.01), 이를 기준으로 사회성 장애가 인정되었다. 대조적으로, 화합물 A (0.2 또는 1 mg/kg) 의 만성 투여는 사회성 수행능력에 대한 유의한 개선 효과를 보였다 (#P < 0.025).
화합물 A 의 만성 투여는 태생기 래트 발프로산-노출 자폐증 모델의 사회성 장애에 대해 효과를 보였다.
제제예 1
화합물 A (160 g), 락토오스 (4064 g), 및 옥수수 전분 (640 g) 을 유동층 과립 건조기에서 균일하게 혼합하고, 내부에서 히드록시프로필셀룰로오스 (160 g) 의 수용액을 분무하면서 혼합물을 과립화하고, 내부에서 건조시켰다. 체질된 분말을 제공하기 위해, 수득한 과립화 생성물을 파워 밀 (power mill) 을 사용하여 1.5 mmφ 펀칭 스크린으로 해쇄 (crush) 하였다. 체질된 분말 (3894 g) 을 측정하고, 옥수수 전분 (124 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (12.4 g) 를 이에 첨가하고, 이를 혼합하여 타정용 과립제를 제공하였다. 7.0 mmφ 파운더 (pounder) 로 타정기에 의해 130 mg 의 중량으로 과립제를 타정하여, 미코팅된 정제를 제공하였다. 필름 코팅기에서, 수득한 미코팅된 정제 상에 코폴리비돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 에 분산된 티타늄 옥시드, 황색 페릭 옥시드의 용액을 분무하여, 정제 당 4 mg 의 화합물 A 를 함유하고, 하기 표 1 에 나타난 제형을 갖는 약 25000 개의 필름-코팅정을 제공하였다.
표 1
본 발명에 있어서, 가능하게는 활성 성분으로서 멜라토닌 수용체 친화성을 갖고, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료에 효과적인 것으로 예측되는 화합물을 함유하는 약제가 제공될 수 있다.
본 출원은 Us 가출원 제 62/276,354 호를 기초로 하고, 이의 내용은 본원에 전부 포함되어 있다.
Claims (8)
- 활성 성분으로서 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염을 포함하는 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료제:
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]프로피온아미드,
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에틸}아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드, 및
(S)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드. - 활성 성분으로서 (S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드 또는 이의 염을 포함하는 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료제.
- 유효량의, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료 방법:
(N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]프로피온아미드,
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에틸}아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드, 및
(S)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드. - 유효량의, (S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드 또는 이의 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료 방법.
- 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염:
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]프로피온아미드,
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에틸}아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드, 및
(S)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드. - 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, (S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드 또는 이의 염.
- 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료 약물의 제조에서의, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염의 용도:
(N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]프로피온아미드,
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에틸}아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아미드,
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N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아미드,
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(R)-N-[2-(2-에틸-7,8-디히드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아미드,
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007134077A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| WO2007148808A1 (en) | 2006-06-19 | 2007-12-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof |
Family Cites Families (11)
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|---|---|---|---|---|
| ATE193700T1 (de) | 1994-09-12 | 2000-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Benzozykloalkenverbindungen, deren herstellung und verwendung |
| JP2992677B2 (ja) | 1995-06-05 | 1999-12-20 | 武田薬品工業株式会社 | 骨形成促進医薬組成物 |
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| DE69616357T2 (de) | 1995-07-26 | 2002-07-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Benzocycloalken-verbindungen mit bindungsaffinität an den melatonin-rezeptor, ihre herstellung und verwendung |
| PL188093B1 (pl) | 1996-03-08 | 2004-12-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | Związek trójpierścieniowy, sposób jego wytwarzania i zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna oraz związki pośrednie |
| US8273761B2 (en) | 2006-12-08 | 2012-09-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tricyclic compound and medical use thereof |
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| KR20100017297A (ko) | 2007-04-26 | 2010-02-16 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | ２환식 화합물 및 이의 약학적 용도 |
| KR20180100646A (ko) * | 2016-01-08 | 2018-09-11 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료제 |
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Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| WO2007134077A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| WO2007148808A1 (en) | 2006-06-19 | 2007-12-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| Diagnostic and Statistical Manual of Psychiatric disorders, 5th Edition [DSM-5], p. 50-59 |
| Melke J et. al., Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders., Mol Psychiatry. 2008 Jan; 13(1):90-8 |
| Rossignol DA et. al., Melatonin in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis. Dev Med Child Neurol., 2011 Sep; 53(9):783-92 |
| Stigler K. A., et., J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006 Oct; 16(5):631-6 |
| Tordjman S et. al., Day and nighttime excretion of 6-sulphatoxymelatonin in adolescents and young adults with autistic disorder., Psychoneuroendocrinology. 2012 Dec; 37(12):1990-7 |
| Wirojanan J et. al., The efficacy of melatonin for sleep problems in children with autism, fragile X syndrome, or autism and fragile X syndrome., J Clin Sleep Med. 2009 Apr 15; 5(2):145-50 |
Also Published As
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