JP2015511943A - 卵胞刺激ホルモン受容体のアゴニストとしての重水素化されたチアゾリジノン類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
技術分野
本発明は、卵胞刺激ホルモン受容体のアゴニストとしての重水素化されたチアゾリジノン類似体 (analogue)、及び受胎障害を治療するためのそれらの使用に関する。
ゴナドトロピンは、代謝、体温調節及び繁殖過程を含む様々な身体機能において、重要な機能を果たす。ゴナドトロピンは、特定の性腺細胞型に作用し、卵巣及び精巣の分化、並びにステロイド産生を開始させる。ゴナドトロピンFSH(卵胞刺激ホルモン)は、ゴナドトロピン放出ホルモン及びエストロゲンの影響下で下垂体前葉から、並びに妊娠時には胎盤から放出される。FSHは、両方共同じく下垂体で生成される黄体化ホルモン (luteinizing hormone)(LH)及び甲状腺刺激ホルモン (thyroid stimulating hormone)(TSH)、並びに胎盤において生成される絨毛性ゴナドトロピン (chorionic gonadotropin)(CG)と構造類似性を共有する、ヘテロ二量体糖タンパク質ホルモンである。女性において、FSHは、卵胞発育及び成熟の刺激において、中枢的役割を果たし、加えてこれは、エストロゲンの分泌を調節する主要なホルモンであるのに対し、LHは排卵を誘導する。男性において、FSHは、精細管の完全性に関与し、かつセルトリ (Sertoli)細胞に作用し、配偶子形成を支持する。
Pelletier JCらは、高度に置換されたγ−ラクタム卵胞刺激ホルモン受容体アゴニストの調製を明らかにしている(Bioorg.Med.Chem.、2005、13:5986−5995)。
本発明は、FSHRのアゴニストとしての、重水素化されたチアゾリジノン類似体を提供するという目的を有する。
各Yは、互いに独立して、「水素(H)、重水素(D)」からなる群から選択され;
Xは、「S、スルホキシド」からなる群から選択され;
R1、R2は、互いに独立して、「水素(H)、重水素(D)、メチル、CH2D、CHD2、CD3、エチル、CHDCH3、CHDCH2D、CHDCHD2、CHDCD3、CD2CH3、CD2CH2D、CD2CHD2、CD2CD3」からなる群から選択され;
但し、Yの少なくとも1つは、重水素(D)であるか、又はR1、R2の少なくとも一方は、少なくとも1個の重水素(D)を含むことを条件とし;
任意に、炭素原子の少なくとも1個は、互いに独立して、13Cにより置換される。)。
式中、
(a)Y15、Y16、Y17、Y18が、重水素(D)であり、及び他のYが、水素(H)であり、並びにR1、R2のいずれも、1個又は複数の重水素(D)を含まないか;又は
(b)Y15、Y16、Y17、Y18が、重水素(D)であり、及び他のYが、水素(H)であり、並びにR1、R2の一方がCD3であり、及びR1、R2の他方が、1個又は複数の重水素(D)を含まないか;又は
(c)全てのYが、水素(H)であり、並びにR1、R2の一方がCD3であり、及びR1、R2の他方が、1個又は複数の重水素(D)を含まないか;又は
(d)Y1、Y2、Y3、Y4、Y5が、重水素(D)であり、及び他のYが、水素(H)であり、並びにR1、R2のいずれも、1個又は複数の重水素(D)を含まないか;又は
(e)全てのYが、水素(H)であり、並びにR1、R2の両方がCD3であるか;又は
(f)Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y15、Y16、Y17、Y18が、重水素(D)であり、及び他のYが、水素(H)であり、並びにR1、R2のいずれも、1個又は複数の重水素(D)を含まないか;又は
(g)Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y15、Y16、Y17、Y18が、重水素(D)であり、及び他のYが、水素(H)であり、並びにR1、R2の一方がCD3であり、及びR1、R2の他方が、1個又は複数の重水素(D)を含まないか;又は
(h)Y6、Y7、Y8、Y9、Y15、Y16、Y17、Y18が、重水素(D)であり、及び他のYが、水素(H)であり、並びにR1、R2の一方がCD3であり、及びR1、R2の他方が、1個又は複数の重水素(D)を含まないか;又は
(i)Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y15、Y16、Y17、Y18が、重水素(D)であり、及び他のYが、水素(H)であり、並びにR1、R2の両方が、CD3であるか;又は
(j)Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y15、Y16、Y17、Y18が、重水素(D)であり、及び他のYが、水素(H)であり、並びにR1、R2の一方が、CD3であり、及びR1、R2の他方が、1個又は複数の重水素(D)を含まない;
前掲の及び先の実施形態の式(I)の化合物、及びそれらの生理的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体、並びに全ての比でのそれらの混合物が提供される。
用語「置換の」とは、対応するラジカル、基又は部分が、1又は複数の置換基を有することを意味する。ここでラジカルが複数の置換基を有し、かつ様々な置換基の選択が特定される場合、これらの置換基は、互いに独立して選択され、かつ同一である必要はない。
(i)Wermuth CGら、第31章:671−696、「実践医化学(The Practice of Medicinal Chemistry)」、Academic Press社、1996年;
(ii)Bundgaard H、「プロドラッグのデザイン(Design of Prodrugs)」、Elsevier社、1985年;及び
(iii)Bundgaard H、第5章:131−191、「薬物設計と開発テキスト(A Textbook of Drug Design and Development)」、Harwood Academic Publishers社、1991年。
前記参考文献は、参照により本明細書中に組み込まれている。
(a)受胎障害を治療する先の方法に従い、哺乳動物を処置する工程;
(b)該哺乳動物から卵子を採取する工程;
(c)該卵子を受精させる工程;並びに
(d)該受精された卵子を、宿主哺乳動物へ移植する工程:を含む方法が、提供される。
分析装置の標準的説明
1H NMRは、内部標準として重水素化された溶媒の残留シグナルを使用し、Joel 400MHz分光計において記録した。化学シフト(δ)は、残留溶媒シグナルについてppmで報告した(DMSO−d6中の1H NMRについてδ=2.49ppm)。1H NMRデータは、以下のように報告した:化学シフト(多重性、結合定数、及び水素数)。多重性は、以下のように略記した:s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(クァルテット)、m(マルチプレット)、br(ブロード)。
カラム:Xbridge C8、4.6×50mm 5μm
移動相A:水+0.1%TFA
移動相B:ACN+0.1%TFA
勾配:3.5分間で、5%から95%B
流量:0.8mL/分
波長:254nm
質量スキャン:100〜900Da
MeCN(240ml)中の4−(フェニルエチニル)ベンズアルデヒド(2.8g、13.6mmol、1当量)の溶液へ、(S)−2−メルカプトコハク酸(6.12g、40.8mmol、3当量)及び3−アミノベンズアミド(1.85g、13.6mmol、1当量)を添加した。この反応物を、83℃で3日間攪拌した。この反応物を冷却し、濾過し、固形物を生じた。この固形物を、飽和Na2CO3によりpH=8〜9に調整し、酢酸エチル(50ml×3)により抽出した。水相を、4N HClによりpH=3〜4に調整し、濾過し、固形物を生じた。この固形物を、EtOH(10ml)及びMeCN(10ml)により洗浄し、表題化合物を明黄色固形物(3g、51.7%)として供した。
THF(127.5ml)中の2−((2S,5S)−3−(3−カルバモイルフェニル)−4−オキソ−2−(4−(フェニルエチニル)フェニル)チアゾリジン−5−イル)酢酸(2.5g、5.58mmol、1当量)の溶液へ、DBU(8.5g、55.8mmol、10当量)及びMeOH(12.75ml)を添加した。この反応物を、70℃で一晩攪拌した。この反応物を冷却し、エバポレーションした。残渣を、酢酸エチル及び1N HCl中に溶かし、濾過した。濾液を1N HCl、食塩水により洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、エバポレーションし、固形物(1.7g)を生じた。この固形物を、MeCNから再結晶させ、2−((2S,5R)−3−(3−カルバモイルフェニル)−4−オキソ−2−(4−(フェニルエチニル)フェニル)チアゾリジン−5−イル)酢酸(0.6g、24%)を得た。
1H NMR (500MHz, cd3od) δ 7.81 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.5, 1H), 7.51-7.25 (m, 11H), 6.77 (s, 1H), 6.73-6.57 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.50 (dd, J=8.4, 3.9, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.10 (dd, J=15.2, 4.0, 1H), 2.89 (dd, J=15.2, 8.5, 1H)。m/z: 609 ; 610 [M+H]+
1H NMR (500MHz, cd3od) δ 7.83-7.78 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.50-7.30 (m, 11H), 6.81 (dd, J=5.0, 3.1, 2H), 6.74 (dd, J=8.2, 2.0, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 3.76 (t, J=4.6, 6H), 3.10 (dd, J=15.3, 4.1, 1H), 2.89 (dd, J=15.3, 8.5, 1H).
m/z: 624 ; 625 [M+H]+
1H NMR (500MHz, cd3od) δ 7.83-7.79 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.48-7.30 (m, 11H), 6.83-6.77 (m, 2H), 6.74 (dd, J=8.2, 2.0, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (dd, J=15.2, 4.1, 1H), 2.89 (dd, J=15.3, 8.5, 1H)。
m/z: 626 ; 627 [M+H]+
1H NMR (500MHz, cd3od) δ 7.81 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.6, 1H), 7.50-7.29 (m, 11H), 6.87-6.69 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 4.50 (dd, J=8.4, 3.9, 1H), 3.99 (dt, J=12.3, 6.2, 2H), 3.80-3.71 (m, 3H), 3.09 (dd, J=15.2, 3.8, 1H), 2.90 (dd, J=15.3, 8.4, 1H), 1.38-1.25 (m, 3H)。
m/z: 637 ; 638 [M+H]+
1H NMR (500MHz, cd3od) δ 7.83-7.79 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.50-7.26 (m, 11H), 6.80 (dd, J=8.4, 5.0, 2H), 6.74 (dd, J=8.1, 2.0, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.09 (dd, J=15.3, 4.0, 1H), 2.90 (dd, J=15.3, 8.4, 1H), 1.33 (t, J=7.0, 3H)。
m/z: 640 ; 641 [M+H]+
1H NMR (500MHz, cd3od) δ 7.84-7.79 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.49-7.29 (m, 11H), 6.79 (dd, J=7.5, 5.0, 2H), 6.74 (dd, J=8.1, 2.0, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.09 (dd, J=15.3, 4.0, 1H), 2.90 (dd, J=15.3, 8.4, 1H), 2.76-2.69 (m, 2H), 1.35-1.30 (m, 3H)。
m/z: 636 ; 637 [M+H]+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.5, 1H), 7.53-7.32 (m, 11H), 6.82 (d, J=4.4, 2H), 6.77 (d, J=8.2, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.52 (dd, J=8.4, 4.0, 1H), 3.46 (t, J=7.1, 2H), 3.13 (dd, J=15.3, 4.1, 1H), 2.92 (dd, J=15.3, 8.5, 1H), 2.77 (t, J=7.1, 2H)。
m/z: 625 ; 626 [M+H]+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.3, 1H), 7.43 (dt, J=14.3, 7.8, 6H), 6.90-6.70 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 4.52 (dd, J=8.2, 3.8, 1H), 4.02 (dd, J=14.0, 6.9, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (t, J=7.1, 2H), 3.12 (dd, J=15.5, 4.4, 1H), 2.92 (dd, J=15.5, 8.3, 1H), 2.76 (t, J=7.1, 2H), 1.35 (dd, J=16.1, 9.1, 3H)。
m/z: 638 ; 639 [M+H]+
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.3, 1H), 7.38 (ddd, J=15.1, 14.3, 8.4, 5H), 6.91-6.60 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.48 (dd, J=7.7, 4.6, 1H), 4.08 (dd, J=13.7, 6.7, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.17 (dd, J=15.4, 4.5, 1H), 2.81 (dd, J=15.4, 8.3, 1H), 1.45 (t, J=7.0, 3H)。
m/z: 642 ; 643 [M+H]+
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.3, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 6.81 (d, J=8.6, 1H), 6.74 (dd, J=5.7, 2.0, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.48 (dd, J=8.2, 4.4, 1H), 4.08 (dd, J=14.4, 7.3, 2H), 3.17 (dd, J=15.4, 4.5, 1H), 2.81 (dd, J=15.4, 8.3, 1H), 1.45 (t, J=7.0, 3H)。
m/z: 645 ; 646 [M+H]+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.4, 1H), 7.49-7.38 (m, 6H), 7.11 (dd, J=8.1, 1.6, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.78 (dd, J=8.2, 2.0, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.53 (dd, J=7.9, 4.5, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.11 (d, J=4.0, 1H), 2.92 (dd, J=15.3, 8.4, 1H)。
m/z: 614 ; 615 [M+H]+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.3, 1H), 7.55-7.29 (m, 6H), 7.08 (d, J=8.0, 1H), 6.86 (dd, J=25.6, 8.1, 1H), 6.68 (dd, J=8.2, 1.9, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.53 (dd, J=8.3, 4.0, 1H), 3.44 (qd, J=13.6, 7.5, 2H), 3.14 (dd, J=15.2, 4.2, 1H), 2.91 (dd, J=15.3, 8.5, 1H), 2.81-2.70 (m, 2H)。
m/z: 596 ; 597 [M+H]+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.83 (d, J=1.8, 1H), 7.70 (dt, J=7.4, 1.5, 1H), 7.44 (ddd, J=19.0, 11.4, 6.5, 6H), 6.83 (dd, J=5.0, 3.1, 2H), 6.77 (dd, J=8.2, 1.9, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.53 (dd, J=8.2, 3.8, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.13 (dd, J=15.3, 4.1, 1H), 2.92 (dd, J=15.3, 8.5, 1H)。
m/z: 631 ; 632 [M+H]+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.83 (d, J=1.7, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.54-7.27 (m, 7H), 6.88-6.72 (m, 3H), 6.44 (d, J=0.8, 1H), 4.52 (dd, J=8.2, 3.9, 1H), 4.07-3.95 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.12 (dd, J=15.3, 4.1, 1H), 2.92 (dd, J=15.3, 8.4, 1H), 1.35 (t, J=7.0, 3H)。
m/z: 641 ; 642 [M+H]+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.83 (t, J=1.7, 1H), 7.70 (dt, J=7.4, 1.5, 1H), 7.51-7.33 (m, 7H), 6.82 (dd, J=7.0, 5.1, 2H), 6.77 (dd, J=8.1, 2.0, 1H), 6.44 (d, J=0.9, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.12 (dd, J=15.3, 4.1, 1H), 2.92 (dd, J=15.3, 8.4, 1H), 1.36 (t, J=7.0, 3H)。
m/z: 644 ; 645 [M+H]+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.5, 1H), 7.50-7.35 (m, 2H), 6.79 (ddd, J=10.1, 9.0, 5.1, 3H), 6.44 (s, 1H), 4.52 (dd, J=8.3, 4.0, 1H), 4.01 (q, J=7.0, 2H), 3.12 (dd, J=15.3, 4.1, 1H), 2.92 (dd, J=15.3, 8.4, 1H), 1.35 (t, J=7.0, 3H)。
m/z: 649 ; 650 [M+H]+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.83 (d, J=1.7, 1H), 7.70 (d, J=7.5, 1H), 7.43 (dt, J=15.4, 4.8, 2H), 6.83 (dd, J=5.0, 3.1, 2H), 6.77 (dd, J=8.2, 1.9, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.53 (dd, J=8.4, 4.0, 1H), 3.12 (dd, J=15.3, 4.1, 1H), 2.92 (dd, J=15.3, 8.5, 1H)。
m/z: 638 ; 639 [M+H]+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.85 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.5, 1H), 7.48-7.35 (m, 2H), 6.93-6.84 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.1, 1.9, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.55 (dd, J=10.6, 3.8, 1H), 3.23 (dd, J=16.8, 3.8, 1H), 3.02 (dd, J=16.7, 10.7, 1H)。
m/z: 654 ; 655 [M+H]+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.07 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.9, 1H), 7.71 (d, J=9.4, 1H), 7.53 (t, J=8.0, 1H), 6.86 (dd, J=7.0, 5.1, 2H), 6.77 (dd, J=8.1, 2.0, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.41 (dd, J=10.5, 4.0, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.90 (dd, J=16.8, 10.5, 1H)。
m/z: 654 ; 655 [M+H]+
実施例20:1H NMR (500MHz, cd3od) δ 7.86 (d, J=14.5, 1H), 7.67 (d, J=8.0, 1H), 7.58-7.23 (m, 2H), 7.07-6.68 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 4.54 (d, J=7.0, 1H), 4.06 (q, J=6.8, 2H), 3.24-3.08 (m, 1H), 3.00 (dd, J=16.8, 10.9, 1H), 1.38 (t, J=7.0, 3H).
m/z: 654 ; 655 [M+H]+
実施例21:1H NMR (500MHz, cd3od) δ 8.06 (s, 1H), 7.74 (dd, J=34.9, 8.1, 2H), 7.51 (t, J=7.9, 1H), 6.97-6.68 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 4.39 (dd, J=10.5, 3.9, 1H), 4.05 (q, J=7.0, 2H), 3.18-3.02 (m, 1H), 2.89 (dd, J=16.8, 10.6, 1H), 1.43-1.23 (m, 3H).
m/z: 654 ; 655 [M+H]+
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.9, 1H), 7.52 (dd, J=12.3, 5.4, 2H), 7.44 (d, J=8.3, 2H), 7.36 (dd, J=5.8, 2.6, 3H), 7.27-7.19 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.8, 1H), 6.80-6.74 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.14-4.03 (m, 3H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.53 (d, J=12.7, 1H), 1.42 (t, J=7.0, 3H)。
m/z: 637 ; 638 [M+H]+
2500個のCho−FSHR−LUC−1−1−43細胞を、1ウェルにつき、フェノールレッド非含有DMEM/F12+1%FBSの5μL中に播種した。細胞を、384ウェル固定型白色低容積プレート(Greiner 784075)中にMultidropにより播種した。384ウェルプレート中にスタンプされた(stamped)被験化合物2μLへ、DMEM/F12+0.1%BSA中の2×EC20 FSH/IBMXの100μLを、Multidropにより添加することにより、細胞をアッセイした(化合物は、1:50希釈した)。最終FSH濃度は、0.265pMであり、最終IBMX濃度は、200μMであった。化合物のプレートマップは、以下のようであった:第1列:DMSOの2μL;第2列:DMSOの2μL;第3−12列及び第13−24列:100%DMSO中に1:4希釈した被験化合物2μL、又はDMEM/F12+0.1%BSA中に1:4希釈したFSHの2μL。FSHの出発濃度は、50nMであった(最終濃度は0.5nMであった)。更に、第23列は、EC100 FSH参照(100×)(DMEM/F12+0.1%BSA中に希釈)の2μLを、最終濃度0.5nMで含み、かつ第24列は、1mM AS707664/2参照化合物2μLを含んだ。化合物+EC20 FSH混合物2.5μLを、細胞プレートに移した(細胞培地5μLへ1:2希釈)。これらのプレートを、37℃で1時間インキュベーションした。混合したHTRF(CisBio社、#62AM4PEC)試薬10μLを、ウェル毎に添加し、室温で1時間インキュベーションした。これらのプレートを、cAMP HTRF−低容積384ウェルプロトコールを用い、Envision上で読み取った。読み値は、計算した蛍光比(665nm/620nm)であった。
結果を、表1に示す。
計測器
Tecan Genesisワークステーション(RSP150/8)を使用し、ミクロソームのインキュベーションを実行した。ABSciex API3000質量分析計に連結したWaters社ACQUITY UPLCシステムを使用し、分析を行った。データ解析は、Assay Explorer(Symyx社)を用いて実行した。
カラム:Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm(Waters社)
移動相:A=水中0.1%ギ酸
B=アセトニトリル
勾配:時間 %A %B
開始時 90 10
0.47 5 95
0.65 5 95
0.66 90 10
流量:0.750mL/分
検出:ESI、MRM
注入:10μL
カラム温度:50℃
1mM MgCl2を含有する0.1Mリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)
リン酸緩衝液中の15mM NADPH
リン酸緩衝液中の肝ミクロソーム4.4mgタンパク質/mL
アセトニトリル
水中の20%DMSO
各実験は、12の被験化合物及び2つの参照化合物からなる。参照化合物は、カクテルとしてインキュベーションした。
被験化合物の希釈は、10mM DMSOストック溶液から2工程で行った。最初に4μLストック溶液を、リン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中の20% DMSOの196μLへ添加した。第二工程において、第一の希釈物10μLを、リン酸カリウム緩衝液1890μL及び内部標準溶液100μLへ添加し、最終濃度0.8μMとした。
各化合物の代謝安定性は、経時的なLC−MS/MSピーク面積の変化の測定により決定した。Assay Explorerソフトウェアを使用し、下り坂の勾配kを自動的に計算した。その後各化合物の固有クリアランス(Clint)を、下記式に従い算出した:
Clint(μL/分/mgタンパク質)=k×1000/タンパク質濃度
Claims (15)
- 式(I)の重水素化されたチアゾリジノン誘導体、及びそれらの生理的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体、並びに全ての比でのそれらの混合物:
各Yは、互いに独立して、「水素(H)、重水素(D)」からなる群から選択され;
Xは、「S、スルホキシド」からなる群から選択され;
R1、R2は、互いに独立して、「水素(H)、重水素(D)、メチル、CH2D、CHD2、CD3、エチル、CHDCH3、CHDCH2D、CHDCHD2、CHDCD3、CD2CH3、CD2CH2D、CD2CHD2、CD2CD3」からなる群から選択され;
但し、Yの少なくとも1つは、重水素(D)であるか、又はR1、R2の少なくとも一方は、少なくとも1個の重水素(D)を含むことを条件とし;
任意に、炭素原子の少なくとも1個は、互いに独立して、13Cにより置換される。)。 - 式中、炭素原子の少なくとも1個が13Cにより置換される、請求項1記載の重水素化されたチアゾリジノン誘導体、及びそれらの生理的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体、並びに全ての比でのそれらの混合物。
- 式中、Y15、Y16、Y17、Y18が、重水素(D)である、請求項1又は2記載の重水素化されたチアゾリジノン誘導体、及びそれらの生理的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体、並びに全ての比でのそれらの混合物。
- 式中、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5が重水素(D)である、請求項1〜3のいずれか一項記載の重水素化されたチアゾリジノン誘導体、及びそれらの生理的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体、並びに全ての比でのそれらの混合物。
- 式中、Y6、Y7、Y8、Y9が重水素(D)である、請求項1〜4のいずれか一項記載の重水素化されたチアゾリジノン誘導体、及びそれらの生理的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体、並びに全ての比でのそれらの混合物。
- 式中、R1及び/又はR2がCD3である、請求項1〜5のいずれか一項記載の重水素化されたチアゾリジノン誘導体、及びそれらの生理的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体、並びに全ての比でのそれらの混合物。
- 式中、
(a)Y15、Y16、Y17、Y18が、重水素(D)であり、そして他のYが、水素(H)であり、並びにR1、R2のいずれも、1個又は複数の重水素(D)を含まないか;又は
(b)Y15、Y16、Y17、Y18が、重水素(D)であり、そして他のYが、水素(H)であり、並びにR1、R2の一方がCD3であり、そしてR1、R2の他方が、1個又は複数の重水素(D)を含まないか;又は
(c)全てのYが、水素(H)であり、並びにR1、R2の一方がCD3であり、及びR1、R2の他方が、1個又は複数の重水素(D)を含まないか;又は
(d)Y1、Y2、Y3、Y4、Y5が、重水素(D)であり、及び他のYが、水素(H)であり、並びにR1、R2のいずれも、1個又は複数の重水素(D)を含まないか;又は
(e)全てのYが、水素(H)であり、並びにR1、R2の両方がCD3であるか;又は
(f)Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y15、Y16、Y17、Y18が、重水素(D)であり、及び他のYが、水素(H)であり、並びにR1、R2のいずれも、1個又は複数の重水素(D)を含まないか;又は
(g)Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y15、Y16、Y17、Y18が、重水素(D)であり、及び他のYが、水素(H)であり、並びにR1、R2の一方がCD3であり、及びR1、R2の他方が、1個又は複数の重水素(D)を含まないか;又は
(h)Y6、Y7、Y8、Y9、Y15、Y16、Y17、Y18が、重水素(D)であり、及び他のYが、水素(H)であり、並びにR1、R2の一方がCD3であり、及びR1、R2の他方が、1個又は複数の重水素(D)を含まないか;又は
(i)Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y15、Y16、Y17、Y18が、重水素(D)であり、及び他のYが、水素(H)であり、並びにR1、R2の両方が、CD3であるか;又は
(j)Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y15、Y16、Y17、Y18が、重水素(D)であり、及び他のYが、水素(H)であり、並びにR1、R2の一方が、CD3であり、及びR1、R2の他方が、1個又は複数の重水素(D)を含まない、請求項1〜6のいずれか一項記載の重水素化されたチアゾリジノン誘導体、及びそれらの生理的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体、並びに全ての比でのそれらの混合物。 - 請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物を少なくとも1つ含む、薬剤。
- 受胎障害の予防的又は治療的処置及び/又はモニタリングにおいて使用するための、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物を少なくとも1つ含む、薬剤。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物の少なくとも1つの治療有効量を含有し、任意に生理的に許容し得る賦形剤、補助剤、助剤、希釈剤、担体及び/又は請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物以外の追加の医薬活性物質からなる群から選択される少なくとも1つの追加の化合物を更に含む、医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物の少なくとも1つ及び/又は請求項11記載の医薬組成物の少なくとも1つの治療有効量、並びに請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物以外の少なくとも1つの更なる薬理学的活性物質の治療有効量を含んでなる、キット。
- 正のアロステリックな様式でFSH受容体を調節する方法であって、FSH受容体を発現することが可能な細胞を、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物の少なくとも1つ又は請求項11記載の医薬組成物の少なくとも1つと、FSHの存在下で接触させる、前記方法。
- 受胎障害を治療する方法であって、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物の少なくとも1つ又は請求項11記載の医薬組成物の少なくとも1つの治療有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物へ投与する、前記方法。
- 体外受精の方法であって:
(a)請求項14記載の方法に従い、哺乳動物を処置する工程;
(b)前記哺乳動物から卵子を採取する工程;
(c)前記卵子を受精させる工程;並びに
(d)前記受精された卵子を、宿主哺乳動物へ移植する工程:を含んでなる、前記方法。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004505051A (ja) * | 2000-07-27 | 2004-02-19 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 卵胞刺激ホルモン活性のアゴニスト |
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US6221335B1 (en) * | 1994-03-25 | 2001-04-24 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
ATE329911T1 (de) | 1998-08-07 | 2006-07-15 | Applied Research Systems | Fsh mimetika zur behandlung von infertilität |
US6440710B1 (en) * | 1998-12-10 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds |
US6426357B1 (en) | 1999-07-27 | 2002-07-30 | Affymax, Inc. | Antagonists of follicle stimulating hormone activity |
ATE234299T1 (de) * | 1999-12-03 | 2003-03-15 | Pfizer Prod Inc | Sulfamoylheteroarylpyrazolverbindungen zur verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes mittel |
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