JP7272709B2 - 3-アリールオキシル-3-5員ヘテロアリール-プロピルアミン化合物およびその使用 - Google Patents
3-アリールオキシル-3-5員ヘテロアリール-プロピルアミン化合物およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7272709B2 JP7272709B2 JP2021532506A JP2021532506A JP7272709B2 JP 7272709 B2 JP7272709 B2 JP 7272709B2 JP 2021532506 A JP2021532506 A JP 2021532506A JP 2021532506 A JP2021532506 A JP 2021532506A JP 7272709 B2 JP7272709 B2 JP 7272709B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- pain
- substituted
- ring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
ここで、前記化合物は、式Zの構造を有し、
環Aは、置換または非置換の5-7員炭素環、置換または非置換の5-7員複素環、または置換または非置換の5-7員複素芳香族環であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のC1-C6アルキル基(alkyl group)および置換または非置換のC3-C7シクロアルキル基(cycloalkyl group)であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1-C6アルキル基、または置換または非置換のC3-C7シクロアルキル基であり、
nは、1、2または3であり、
「*」は、化合物の配置がラセミ体であることを示し、
別の好ましい例において、Xは、SまたはOである。
別の好ましい例において、R1およびR2は、それぞれ独立して水素または置換または非置換のC1-C3アルキル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のC1-C6アルキル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のC1-C4アルキル基である。
別の好ましい例において、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、メチル基またはエチル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、nは、1である。
別の好ましい例において、nは、1、2または3である。
別の好ましい例において、Xは、Sである。
別の好ましい例において、環Aは、フラン環である。
別の好ましい例において、Xを含む環は、チオフェン環である。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内臓疼痛、神経性疼痛、繊維筋痛症、頭痛、神経痛、混合疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、およびその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、慢性炎症性疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、骨関節炎疼痛または関節リウマチ性疼痛である。
別の好ましい例において、前記頭痛は、片頭痛または筋肉緊張性疼痛である。
別の好ましい例において、前記神経痛は、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、坐骨神経痛または帯状疱疹後神経痛である。
ここで、前記化合物は、式Iの構造を有し、
環Aは、置換または非置換の5-7員炭素環、置換または非置換の5-7員複素環、または置換または非置換の5-7員複素芳香族環であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のC1-C6アルキル基、または置換または非置換のC3-C7シクロアルキル基であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1-C6アルキル基、または置換または非置換のC3-C7シクロアルキル基であり、
nは、1、2または3であり、
ここで、前記複素環、複素芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立してN、OおよびSから選択される1~3個(好ましくは1、2または3個)のヘテロ原子を有する。
別の好ましい例において、Xは、SまたはOである。
別の好ましい例において、R1およびR2は、それぞれ独立して水素または置換または非置換のC1-C3アルキル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のC1-C6アルキル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のC1-C4アルキル基である。
別の好ましい例において、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、メチル基またはエチル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、nは、1である。
別の好ましい例において、nは、1、2または3である。
別の好ましい例において、Xは、Sである。
別の好ましい例において、環Aは、フラン環である。
別の好ましい例において、Xを含む環は、チオフェン環である。
別の好ましい例において、一過性受容体電位型チャネルタンパク質(TRP)に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害、炎症性腸疾患、およびその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内臓疼痛、神経性疼痛、繊維筋痛症、頭痛、神経痛、混合疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、およびその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、慢性炎症性疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、骨関節炎疼痛または関節リウマチ性疼痛である。
別の好ましい例において、前記頭痛は、片頭痛または筋肉緊張性疼痛である。
別の好ましい例において、前記神経痛は、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、坐骨神経痛または帯状疱疹後神経痛である。
環Aは、置換または非置換の5-7員炭素環、置換または非置換の5-7員複素環、または置換または非置換の5-7員複素芳香族環であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のC1-C6アルキル基、または置換または非置換のC3-C7シクロアルキル基であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1-C6アルキル基、または置換または非置換のC3-C7シクロアルキル基であり、
nは、1、2または3であり、
「*」は、化合物の配置がラセミ体であることを示し、
ここで、前記複素環、複素芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立してN、OおよびSから選択される1~3個(好ましくは1、2または3個)のヘテロ原子を有する。
別の好ましい例において、Xは、SまたはOである。
別の好ましい例において、R1およびR2は、それぞれ独立して水素または置換または非置換のC1-C3アルキル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のC1-C6アルキル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のC1-C4アルキル基である。
別の好ましい例において、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、メチル基またはエチル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、nは、1である。
別の好ましい例において、nは、1、2または3である。
別の好ましい例において、Xは、Sである。
別の好ましい例において、環Aは、フラン環である。
別の好ましい例において、Xを含む環は、チオフェン環である。
環Aは、置換または非置換の5-7員炭素環、置換または非置換の5-7員複素環、または置換または非置換の5-7員複素芳香族環であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のC1-C6アルキル基、または置換または非置換のC3-C7シクロアルキル基であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1-C6アルキル基、または置換または非置換のC3-C7シクロアルキル基であり、
nは、1、2または3であり、
ここで、前記複素環、複素芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立してN、OおよびSから選択される1~3個(好ましくは1、2または3個)のヘテロ原子を有する。
別の好ましい例において、Xは、SまたはOである。
別の好ましい例において、R1およびR2は、それぞれ独立して水素または置換または非置換のC1-C3アルキル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のC1-C6アルキル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のC1-C4アルキル基である。
別の好ましい例において、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、メチル基またはエチル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、nは、1である。
別の好ましい例において、nは、1、2または3である。
別の好ましい例において、Xは、Sである。
別の好ましい例において、環Aは、フラン環である。
別の好ましい例において、Xを含む環は、チオフェン環である。
(b)次の群から選択した反応のいずれかを実行して、化合物Iを形成し:
(b-1)不活性溶媒中で、中間体IIをR1-NH-R2と反応させて、化合物Iを形成し、または
(b-2)不活性溶媒中で、中間体IIをフタルイミドカリウムと反応させて、中間体IIIを形成し、中間体IIIをヒドラジン分解反応させて、化合物Iを形成する。
(i)不活性溶媒中で、縮合剤の存在下で、化合物
(ii)不活性溶媒中で、中間体IIをフタルイミドカリウムと反応させて、中間体IIIを形成する。
別の好ましい例において、前記対象は、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物(げっ歯類動物、ウサギ、サル、家畜、イヌおよびネコ等)を含む。
A1は、
ここで、前記複素環またはヘテロアリール基は、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含み、
Y1は、炭素原子または窒素原子であり、
X1とY1との少なくとも一つは、ヘテロ原子であり、
R8は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1-C6アルキル基、または置換または非置換のC3-C7シクロアルキル基であり、
mは、1、2、3、4または5であり、
「*」は、キラル炭素原子を表し、前記キラル炭素原子の絶対配置は、R型およびS型であり、
別の好ましい例において、A1は、置換または非置換的C6-C12二環式ヘテロアリール基、置換または非置換的5-6員複素環式フェニル基、置換または非置換的5-6員の複素環式5-6員ヘテロアリール基、または置換または非置換的C6-C12ベンゾ脂環式基である。
別の好ましい例において、X1とY1との少なくとも一つは、ヘテロ原子である。
別の好ましい例において、X1は、SまたはOである。。
別の好ましい例において、X1は、Sである。
別の好ましい例において、前記ヘテロアリール基は、N、OまたはSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含む。
別の好ましい例において、R6およびR7は、それぞれ独立して水素原子、C1-C3アルキル基、C2-C4アシル基であり、またはR6、R7および接続されたN原子は、カルボキシ基またはC2-C4エステル基により置換されたテトラヒドロピロリル基を形成する。
別の好ましい例において、R8は、水素原子、ハロゲン、または置換または非置換のC1-C3アルキル基である。
別の好ましい例において、R6およびR7は、それぞれ独立して水素原子、メチル基、アセチル基であるか、またはR6、R7およびN原子は、プロリン基またはプロリンメチルエステル基を形成する。
別の好ましい例において、R8は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、一過性受容体電位型チャネルタンパク質(TRP)に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害または炎症性腸疾患からなる群から選択される。
別の好ましい例において、一過性受容体電位型チャネルタンパク質(TRP)に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害、炎症性腸疾患、およびその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内臓疼痛、神経性疼痛、繊維筋痛症、頭痛、神経痛、混合疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、およびその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、慢性炎症性疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、骨関節炎疼痛または関節リウマチ性疼痛である。
別の好ましい例において、前記頭痛は、片頭痛または筋肉緊張性疼痛である。
別の好ましい例において、前記神経痛は、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、坐骨神経痛または帯状疱疹後神経痛である。
本明細書に使用されるように、「含む」、「包括」、「含有」という用語は、交換して使用することができ、閉鎖式定義だけでなく、半閉鎖式および開放式の定義をさらに含む。言い換えれば、前記用語は、「からなる」および「基本的にからなる」を含む。
本明細書に使用されるように、「R1」、「R1」および「R1」は、同じ意味を有し、互い置き換えることができ、他の類似な定義は、同じ意味を有する。
本明細書に使用されるように、「C1-C6ハロアルコキシ基」という用語は、例えば、モノクロロメトキシ(monochloromethoxy group)、モノクロロエトキシ(monochloroethoxy group)、または類似の基等の1~6炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基の一つまたは多数の水素原子がハロゲン基によって置換されることを指す。
本明細書に使用されるように、「C2-C4アミド基」という用語は、例えば、CH3-CO-NH-、C2H5-CO-NH-、C3H8-CO-NH-、-COOCH3、-CO-NH-C2H5、-CO-NH-C3H8、または類似の基等のC1-C3アルキル基-CO-NH-構造を有する基または-NH-CO-C1-C3アルキル基構造を有する基を指し、ここで、アルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
本明細書に使用されるように、「C3-C7ヘテロシクロアルキル基」という用語は、例えば、ピペリジン基、テトラヒドロピロリル基、または類似の基等の3-7個のシクロ炭素原子および1~3個のヘテロ原子(好ましくは、一つの窒素原子、すなわち、R1およびR2に共同に隣接する窒素原子を含み)を有する単環和多環式複素環(好ましくは、単環複素環)を指す。
本明細書に使用されるように、「C1-C4カルボキシ基」という用語は、例えば、CH3COOH、C2H5COOH、C3H8COOH、(CH3)2CHCOOH、または類似の基等のC1-C3アルキル基-COOH構造の基を指し、ここで、アルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
本明細書に使用されるように、「ハロゲン」という用語は、F、Cl、BrおよびIを指す。
同様に、当業者は、本発明の化合物の置換基および置換基パターンを選択して、化学的に安定的な化合物を生産することができ、前記化合物は、当技術分に知られている技術および以下に記載の方法によって合成することができることを理解されたい。複数の置換基によって置換される場合、安定的な構造が生産される限り、この複数の基が同じ炭素または異なる炭素にあることができることを理解されたい。
本明細書に使用されるように、本発明の式Iの化合物は、式Iの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを指す。当該用語は、前述成分の混合物をさらに含むことを理解されたい。
本明細書に使用されるように、本発明の式Zの化合物は、式Zの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを指す。当該用語は、前述成分の混合物をさらに含むことを理解されたい。
本明細書に使用されるように、本発明の式Gの化合物は、式Gの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを指す。当該用語は、前述成分の混合物をさらに含むことを理解されたい。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と薬物として使用に適した酸または塩基によって形成される塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機塩と有機塩とを含む。好ましいタイプの塩は、本発明の化合物と酸とによって形成される塩であり、塩の形成に適した酸は、例えば、塩酸(hydrochloric acid)、臭化水素酸(hydrobromic acid)、フッ化水素酸(hydrofluoric acid)、硫酸(sulfuric acid)、硝酸(nitric acid)およびリン酸(phosphoric acid)等の無機酸、ギ酸(formic acid)、
本発明は、本発明の式Iに記載の(R)-3-アリールオキシル-3-5員ヘテロアリール-プロピルアミン化合物の調製方法をさらに提供する。
本発明は、上記化合物を調製するための中間体II~IIIの調製方法をさらに提供する。
具体的な合成策略は、それぞれ次のとおりである。
1)縮合フラン環フェノールまたは縮合脂肪族環フェノール、(S)-1-(n(R3)-5員アリールヘテロ)-3-クロロ-プロパノールおよびトリフェニルホスフィンを、無水テトラヒドロフランに溶解し、氷浴条件下でアゾジカルボン酸ジイソプロピルをゆっくりとシステムに滴下し、滴下完了後、システムを20~25℃に移して一晩反応させた。反応完了後、システムを直接スピン乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、中間体IIを得た。
本発明に記載の式I、式Zまたは式Gに示された化合物は、従来の方法により、その薬学的に許容される塩に変換することができ、例えば、上記化合物の溶液に対応する酸の溶液を加え、塩の形成が完了した後、溶媒を減圧下で除去して、本発明に記載の化合物に対応する塩を得ることができる。
(R)-3-(ベンゾフラン-7-イルオキシ)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロプ-1-アミン塩酸塩(化合物I-1塩酸塩)の調製
一過性受容体電位型チャンネルタンパク質は、細胞膜上に存在する重要な陽イオンチャネルで構成されるタイプのタンパク質スーパーファミリーである。一過性受容体電位型チャンネルタンパク質は、例えば、TRPA、TRPC、TRPM、TRPV、TRPMLおよびTRPPサブファミリー等の複数のサブファミリーを含む。
TRPA1は、TRPAサブファミリーのメンバーであり、TRPA1は、一過性受容体電位アンキリン1とも呼ばれる。研究によると、TRPA1チャネルタンパク質は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害および炎症性腸疾患等の疾患に関連し、TRPA1は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害および炎症性腸疾患等の疾患を治療する標的である。
本発明は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質(TPR)を阻害する方法、および一過性受容体電位型チャンネルタンパク質に関連する疾患を治療する方法をさらに提供する。
本発明の上記式I、式Zまたは式Gの化合物は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質を阻害することにより、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質に関連する疾患を予防または治療することができる。
好ましくは、前記対象は、ヒトとヒト以外の哺乳動物(げっ歯類動物、ウサギ、サル、家畜、イヌおよびネコ等)とを含む。
本発明は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質の活性を阻害するための組成物を提供する。前記組成物は、薬物組成物、食品組成物、栄養補助食品および飲料組成物等を含むが、これらに限定されない。
典型的には、前記組成物は、薬物組成物であり、前記薬物組成物は、本発明に記載の式I、式Zまたは式Gの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む。
代表的には、錠剤、カプセル、注射剤、輸液剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤、ミクロスフェアおよび膜剤を含むが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される担体」という用語は、ヒトまたは動物の使用に適しており、必ず十分な純度および十分に低い毒性を有する、一つまたは複数の相容性固体、半固体、液体またはグル充填剤を指す。「相容性」とは、薬物の効力を著しく低下させることなく、薬物組成物中の各成分および薬物の有効成分、ならびにそれらの相互混合を指す。
(a)本発明は、構造が新規で、優れたTRPチャネル(特に、TRPA1)阻害活性を有する式I、式Zまたは式Gの化合物を提供する。
(b)本発明の化合物は、様々な動物モデルにおいて強力な鎮痛薬物効果を示す。
(c)本発明の化合物は、毒性が低く、活性が高いため、安全ウィンドウがもっと大きい。
(d)本発明の化合物は、良好な創薬可能性を有する。
(e)本発明の化合物は、優れた薬物動態特性を有する。
(f)本発明の化合物は、経口投与に適する。
TRPA1の阻害活性試験
本実施例において、一過性受容体電位型チャネルタンパク質TRPA1に対する本発明のいくつかの実施例で調製された化合物(表1に示される)の阻害活性を試験した。ここで、陽性対照化合物は、式Aの化合物(WO2010075353)を採用する。
IonWorks Barracuda (IWB)自動パッチクランプ検出による試験方法:TRPA1を安定的に発現するHEK293細胞を、15μg/mLのブラストサイジン(Blasticidin) S HCl、200μg/mLのハイグロマイシン(Hygromycin) Bおよび10%のFBS血清を含むDMEM培地を使用し、T175の培養瓶に入れ、37℃、5%のCO2のインキュベーターに入れて培養し、細胞密度が~80%に達したら、培養液を取り除き、カルシウムとマグネシウムを含まないリン酸緩衝液(PBS)で1回リンスし、3mLのトリプシン(Trypsin)を加えて2分間消化し、7mLの培養液を加えて消化を終了する。
本発明の実施例で調製されたいくつかの化合物は、IonWorks Barracuda (IWB)自動パッチクランプ検出の試験方法により、IC50阻害活性試験を行い、活性データは、表2に示される。
なお、化合物I-1 (ヘテロアリール基含有)と比較化合物C2(フェニル基含有)との活性比(化合物C2のIC50/化合物I-1のIC50)は、約6.3であり、これは、ヘテロアリール基含有の本発明の化合物(例えば、I-1)は、TRPA1に対する阻害活性がより高いことを示す。
細胞毒性試験
本実施例において、I-1化合物およびS-デュロキセチンの肝臓細胞毒性および神経細胞毒性を測定する実験
1.I-1化合物の肝臓細胞毒性および神経細胞毒性の実験
HepG-2およびSH-SY5Y細胞を用意し、37℃、5%のCO2細胞インキュベーター内で10cmdishで培養し、トリプシンで細胞を消化して再懸濁し、カウントし、100μl/ウェルのシステムで、8000cellsの量で、96ウェルプレートに細胞を移す。37℃、5%のCO2細胞インキュベーター内で24時間培養し、I-1化合物(本発明の実施例2で調製される)グラジエント濃度システムを用意し、2倍希釈し、システムは、100μl/ウェルである。
A(投与):細胞、CCK-8溶液および薬物溶液を有するウェルの吸光度
A(空白):培地およびCCK-8溶液を有するが、細胞を有さないウェルの吸光度
A(0投与):細胞およびCCK-8溶液を有するが、薬物溶液を有さないウェルの吸光度
測定方法は、上記I-1化合物の肝臓細胞毒性および神経細胞毒性の実験と同様であるが、異なることは、I-1化合物の代わりにS-デュロキセチンを使用する。
実験結果
I-1化合物の肝臓細胞毒性(HepG2細胞)および神経細胞(SH-SY5Y)毒性の結果によると、
S-デュロキセチンは、肝臓細胞毒性および神経細胞毒性(IC50,μM)に対してそれぞれ33.33μMおよび28.59μMであるが、本発明のI-1化合物は、肝臓細胞毒性および神経細胞毒性(IC50,μM)に対して、約113.80μMおよび100.70μMであり、これは、本発明の化合物の毒性副作用が有意に低く、優れた安全性を有することを示す。
マウスホルマリン疼痛モデルを介して、急性疼痛および炎症疼痛に対する化合物I-1の治療効果を観察
実験方法
150匹のC57BL/6マウス(雄、9週間)を選択し、10匹のマウスの各グループをランダムに15のグループに分け、マウスホルマリン疼痛モデルにおける三つの化合物の鎮痛活性試験に使用し、それぞれ、化合物I-1グループ(実施例2で調製された化合物I-1であり、その塩酸塩を実験に使用する)、S-デュロキセチングループ(その塩酸塩を実験に使用する)および化合物C1グループ(比較例1で調製された化合物C1であり、その塩酸塩を実験に使用する)である。実験を開始する前に、マウスを絶食させる必要なく72時間実験環境に適応させた。試験薬は、腹腔内注射によって与えられ、投与量の設定は、次のとおりである。
S-デュロキセチングループ:空白ビヒクル(空白生理食塩水対照)、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kgおよび20mg/kg
化合物C1グループ:空白ビヒクル(空白生理食塩水対照)、0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kgおよび10mg/kg
マウスホルマリン疼痛モデルの試験結果は、表3および図3に示される。表3および図3から、3個の化合物の鎮痛活性は、すべて投与量依存性を示したことが分かる。0.5mg/kgの投与で、本発明の化合物I-1のフェーズII(10~60分間)の足舐め時間は、空白ビヒクルと比較して、50%以上低下し、フェーズIIの疼痛における鎮痛薬物効果ED50は、0.26mg/kgである。フェーズII疼痛におけるS-デュロキセチンのED50は、8.00mg/kgであり、フェーズII疼痛における比較化合物C1のED50は、2.22mg/kgである。上記のデータから、本発明の化合物I-1は、マウスホルマリン疼痛モデルおいて非常に強い鎮痛活性を示し、そのED50は、S-デュロキセチンよりも30.8倍強く、同時に、C1化合物より8.5倍強い、マウスホルマリンモデルは、急性疼痛および炎症疼痛の薬物効果を評価する評価するための古典的なモデルであり、したがって、本発明の化合物I-1は、急性疼痛および炎症疼痛に対して優れた治療効果を有する。
ラットホットプレート疼痛モデルを介して、急性疼痛に対する化合物I-1の治療効果を観察
実験方法:
雄の成熟した未交配のSprague-Dawley健康ラットを選択し、コールドホットプレート(製品モデル:PE34,米国IITC)の温度を53±0.1℃で一定になるように調整し、5~10秒内に足舐め、足震えまたは微弱なスキップ等の疼痛反応があるラット(回避およびジャンプするラットを放棄する)をスクリーニングする。
ラットホットプレート疼痛モデルにおける化合物の鎮痛活性の結果を表4および図4に示される。表4および図4の結果から、生理食塩水対照グループと比較して、本発明の化合物I-1は、30mg/kgの投与量で非常に強い鎮痛效果を示し、有意な差を有することが分かる。陽性対照グループと比較して、本発明の化合物I-1の鎮痛活性は、2時間以内に100mg/kgのガバペンチンよりも顕著に優れ、30mg/kgのS-デュロキセチンおよび比較化合物C1の鎮痛效果よりも優れる。ラットホットプレート疼痛モデルは、急性疼痛に対する薬物の有効性を評価するための典型的なモデルであるため、本発明の化合物I-1は、急性疼痛に対して優れた治療効果を有する。
マウス酢酸身もだえ痛モデルを介して、内臓痛および炎症疼痛に対する化合物I-1の治療効果を観察
実験方法
22~25gの雄のICRマウスを取り、投与前に2時間絶食し、絶水しない。すべてのICRマウスの体重を測定し、ランダムにグループに分け、各グループの動物数は、10匹である。陰性対照グループは、生理食塩水グループ(ビヒクル,空白対照)であり、陽性対照グループは、10mg/kgの投与量のインドメタシン(非ステロイド性抗炎症薬)、10mg/kgのアニソダミン(臨床的に鎮痛活性を有する鎮痙薬)、10mg/kgの投与量のS-デュロキセチン(その塩酸塩を実験に使用する)および20mg/kgの投与量のS-デュロキセチン(その塩酸塩を実験に使用する)である。
マウス酢酸身もだえ痛モデルの試験は、図5に示され、図5から、本発明の化合物I-1(5mg/kgおよび10mg/kg)は、単回経口投与で酢酸による引き起こされるマウス身もだえの反応回数を有意に減少させ、生理食塩水グループ(ビヒクル,空白対照)(49回)に比較して、有意な差があることが分かる。5mg/kgの投与量の化合物I-1において、マウス内臓痛の回数は、19回であり、生理食塩水対照グループの49回の50%より少なく、このモデルにおける化合物I-1の半分の有效投与量(ED50)は、5mg/kg未満である。
ラットSNLモデルを介して、神経痛に対する化合物I-1の治療効果を観察
実験方法
1.手術
体重が150g~180gのSPFグレードの雄のSDラットを選択して手術する。手術中は、無菌操作で行う。動物をペントバルビタールナトリウム(50mg/kg、腹腔内注射)で麻酔する。動物の腰部位の手術エリアを剃り、ヨードフォアと70%のエタノールとで皮膚を3回消毒する。皮膚が乾いたら、手術を開始する。メスを使用して動物の腰部位の仙骨の後ろを縦に切り、左傍脊柱筋を暴露し、ストレッチャーを使用して筋肉組織を分離して脊椎を暴露する。左脊髄神経L5とL6とを分離し、6~0の絹糸を結紮し、傷口を縫合する。手術後、動物を電気毛布上に置き、脱水を防ぐために5mLの生理食塩水を皮下注射する。動物が完全に目覚めたら(自由に動き回る)、動物を籠に戻す。
手術後、動物を実験環境に15分/日で三日間適応させる。投与1日前に、ラットに対して機械的痛覚過敏のベースライン試験を行い、機械的痛覚過敏を示さなかった動物(足の引き抜き閾値が5gを超える)を排除し、ランダムに一つの対照グループおよび三つの実験グループに分けた。
動物の体重を測定し、投与量で計算し、三つの実験グループには、それぞれ100mg/kgのガバペンチン、10mg/kgのS-デュロキセチン(その塩酸塩を実験に使用する)および10mg/kgの化合物I-1(実施例2で調製された化合物I-1、その塩酸塩を実験に使用する)を経口投与し、対照グループには、同量の生理食塩水を経口投与する。投与後、機械的痛覚過敏試験を行う。ラットを個別にプレキシガラスボックスに入れ、ボックスの底部は、ラットの足を試験できるようにするためのメッシュである。試験前に、ラットを15分間適応させる。適応が完了した後、試験繊維を使用してラットの左足の足裏の中心部位を試験する。試験繊維は、3.61(0.4g)、3.84(0.6g)、4.08(1g)、4.31(2g)、4.56(4g)、4.74(6g)、4.93(8g)および5.18(15g)の八つの試験強度を含む。
50%反応閾値(g)=(10(Xf+kδ))/10000
Xf=試験で使用される最終試験繊維値
k=テーブル値
δ=平均差
Excelソフトウェアを使用してデータを収集し、Prism 6.01(Graph pad software,Inc.)ソフトウェアを使用してデータを分析する。足の引き抜き閾値(PWT)が大きいほど、化合物の鎮痛効力がより強いことを示す。
ラットSNLモデルにおける鎮痛活性の結果は、表5および図6に示される。表5および図6の結果ら、生理食塩水の対照グループと比較して、本発明の化合物I-1は、10mg/kgの投与量で非常に強力な鎮痛效果を示し、有意な差があることが分かる。陽性対照グループと比較して、本発明の化合物I-1の鎮痛活性は、投与1時間後の100mg/kgのガバペンチンおよび10mg/kgのS-デュロキセチンの鎮痛效果より優れる。ラットSNLモデルは、神経痛の治療における薬物の有効性を評価するための典型的なモデルであり、従って、本発明の化合物I-1は、神経痛に対して優れた治療效果を有する。
Claims (21)
- 化合物、またはその薬学的に許容される塩の
(a)一過性受容体電位型チャネルタンパク質(TRPA1)阻害剤の調製、
(b)一過性受容体電位型チャネルタンパク質(TRPA1)に関連する疾患を予防および/または治療する薬物の調製における使用であって、
ここで、前記化合物は、式Zの構造を有し、
環Aは、フラン環であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のC1-C6アルキル基、または置換または非置換のC3-C7シクロアルキル基であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
R3は、水素、ハロゲン、C 1-C6アルキル基、またはC 3-C7シクロアルキル基であり、
nは、1、2または3であり、
「*」は、化合物の配置がラセミ体であることを示し、
ここで、前記「置換」のいずれかは、基上の1~4個の水素原子がそれぞれ独立してC1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、C1-C3ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、C1-C4カルボキシ基、C2-C4エステル基、C2-C4アミド基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、ベンジル基、6員アリール基、5員または6員ヘテロアリール基からなる群から選択される置換基によって置換され、
ここで、前記ヘテロアリール基は、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有することを特徴とする、前記使用。 - 一過性受容体電位型チャネルタンパク質(TRPA1)に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害、炎症性腸疾患、およびその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内臓疼痛、神経性疼痛、繊維筋痛症、頭痛、神経痛、混合疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、およびその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項3に記載の使用。
- 化合物、またはその薬学的に許容される塩の
(a)一過性受容体電位型チャネルタンパク質(TRP)阻害剤の調製、
(b)一過性受容体電位型チャネルタンパク質(TRP)に関連する疾患を予防および/または治療する薬物の調製における使用であって、
ここで、前記化合物は、式Iの構造を有し、
環Aは、フラン環であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のC1-C6アルキル、または置換または非置換のC3-C7シクロアルキル基であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
R3は、水素、ハロゲン、C 1-C6アルキル基、またはC 3-C7シクロアルキル基であり、
nは、1、2または3であり、
ここで、前記「置換」のいずれかは、基上の1~4個の水素原子がそれぞれ独立してC1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、C1-C3ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、C1-C4カルボキシ基、C2-C4エステル基、C2-C4アミド基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、ベンジル基、6員アリール基、5員または6員ヘテロアリール基からなる群から選択される置換基によって置換され、
ここで、前記ヘテロアリール基は、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有することを特徴とする、前記使用。 - 前記化合物は、次の群から選択される一つまたは複数の特徴を含み:
環Aは、フラン環であり、
Xは、SまたはOであり、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素または置換または非置換のC1-C3アルキル基であり、および/または
R3は、水素、ハロゲン、またはC 1-C6アルキル基であることを特徴とする、請求項5に記載の使用。 - 前記一過性受容体電位型チャネルタンパク質(TRP)は、TRPA1であることを特徴とする、請求項5に記載の使用。
- 一過性受容体電位型チャネルタンパク質(TRP)に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害、炎症性腸疾患、およびその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項5に記載の使用。
- 前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内臓疼痛、神経性疼痛、繊維筋痛症、頭痛、神経痛、混合疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、およびその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項10に記載の使用。
- 化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
前記化合物は、式Zの構造を有し、
環Aは、フラン環であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のC1-C6アルキル基、または置換または非置換のC3-C7シクロアルキル基であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
R3は、水素、ハロゲン、C 1-C6アルキル基、またはC 3-C7シクロアルキル基であり、
nは、1、2または3であり、
「*」は、化合物の配置がラセミ体であることを示し、
ここで、前記「置換」のいずれかは、基上の1~4個の水素原子がそれぞれ独立してC1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、C1-C3ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、C1-C4カルボキシ基、C2-C4エステル基、C2-C4アミド基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、ベンジル基、6員アリール基、5員または6員ヘテロアリール基からなる群から選択される置換基によって置換され、
ここで、前記ヘテロアリール基は、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有することを特徴とする、前記化合物。 - 化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
前記化合物は、式Iの構造を有し、
環Aは、フラン環であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のC1-C6アルキル基、または置換または非置換のC3-C7シクロアルキル基であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
R3は、水素、ハロゲン、C 1-C6アルキル基、またはC 3-C7シクロアルキル基であり、
nは、1、2または3であり、
ここで、前記「置換」のいずれかは、基上の1~4個の水素原子がそれぞれ独立してC1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、C1-C3ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、C1-C4カルボキシ基、C2-C4エステル基、C2-C4アミド基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、ベンジル基、6員アリール基、5員または6員ヘテロアリール基からなる群から選択される置換基によって置換され、
ここで、前記ヘテロアリール基は、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有することを特徴とする、前記化合物。 - 前記化合物は、次の群から選択される一つまたは複数の特徴を含み:
環Aは、フラン環であり、
Xは、SまたはOであり、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素または置換または非置換のC1-C3アルキル基であり、および/または
R3は、水素、ハロゲン、またはC 1-C6アルキル基であることを特徴とする、請求項14に記載の化合物。 - 薬物組成物であって、
前記薬物組成物は、請求項12または請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、前記薬物組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810942562.6 | 2018-08-17 | ||
CN201810942562 | 2018-08-17 | ||
CN201910411311.X | 2019-05-16 | ||
CN201910411311 | 2019-05-16 | ||
PCT/CN2019/100846 WO2020035040A1 (zh) | 2018-08-17 | 2019-08-15 | 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021534248A JP2021534248A (ja) | 2021-12-09 |
JP7272709B2 true JP7272709B2 (ja) | 2023-05-12 |
Family
ID=69525149
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021532506A Active JP7272709B2 (ja) | 2018-08-17 | 2019-08-15 | 3-アリールオキシル-3-5員ヘテロアリール-プロピルアミン化合物およびその使用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210332035A1 (ja) |
EP (1) | EP3838899A4 (ja) |
JP (1) | JP7272709B2 (ja) |
CN (1) | CN112566909B (ja) |
WO (1) | WO2020035040A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022532746A (ja) * | 2019-05-16 | 2022-07-19 | シャンハイ リード ファーマテック カンパニー リミテッド | 3―アリールオキシル―3―5員ヘテロアリール―プロピルアミン化合物およびその結晶形態ならびに用途 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112654616B (zh) * | 2018-08-17 | 2024-03-12 | 漳州片仔癀药业股份有限公司 | 3-芳氧基-3-芳香基-丙胺类化合物及其用途 |
CN111943943A (zh) * | 2019-05-16 | 2020-11-17 | 上海璃道医药科技有限公司 | 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其晶型和用途 |
JP7446591B2 (ja) * | 2020-02-14 | 2024-03-11 | チャンチョウ ピエン ツェ フアン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 3-アリールオキシ-3-5員ヘテロアリール-プロピルアミン化合物の調製方法および結晶形 |
CN112794860B (zh) * | 2021-03-24 | 2021-06-29 | 上海肇钰医药科技有限公司 | 噁唑嘧啶酮酰胺类化合物或其可药用盐,制备方法及用途 |
CN115703767A (zh) * | 2021-08-12 | 2023-02-17 | 上海璃道医药科技有限公司 | 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物的制备方法 |
WO2023133502A1 (en) * | 2022-01-07 | 2023-07-13 | The Johns Hopkins University | Treatment and prevention of trigeminal neuralgia |
CN116063281B (zh) * | 2023-03-01 | 2023-11-21 | 中国科学技术大学 | 作为配体门控离子通道受体调节剂的一种化合物及其制备和应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004534037A (ja) | 2001-05-18 | 2004-11-11 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ヘテロアリールオキシ3−置換プロパンアミン |
JP2011525497A (ja) | 2008-06-23 | 2011-09-22 | 中国人民解放軍軍事医学科学院毒物薬物研究所 | アミン化合物及びそれを含有する医薬組成物 |
CN105497019A (zh) | 2014-09-25 | 2016-04-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 胺类化合物治疗疼痛的医药用途 |
CN107625762A (zh) | 2016-07-25 | 2018-01-26 | 上海璃道医药科技有限公司 | 萘环类药物的新用途 |
CN107840845A (zh) | 2016-09-19 | 2018-03-27 | 上海璃道医药科技有限公司 | 胺类化合物的新用途 |
JP2021534249A (ja) | 2018-08-17 | 2021-12-09 | チャンチョウ ピエン ツェ フアン ファーマシューティカル カンパニー リミテッドZhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. | 3−アリールオキシ−3−アリール−プロピルアミン化合物およびその用途 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7037932B2 (en) * | 2001-05-18 | 2006-05-02 | Eli Lilly And Company | Heteroaryloxy 3-substituted propanamines as serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors |
ATE552250T1 (de) * | 2006-12-22 | 2012-04-15 | Synthon Bv | Verfahren zur herstellung von duloxetin und verwandten verbindungen |
US8362025B2 (en) | 2008-12-22 | 2013-01-29 | Hydra Biosciences, Inc. | Compositions useful for treating disorders related to TRPA1 |
EP2332930A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-06-15 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Salts of duloxetine and NSAIDs for the treatment of pain |
CN107151241B (zh) * | 2016-03-03 | 2020-12-04 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 新的胺类化合物及其治疗抑郁症的用途 |
EP3339307A1 (en) * | 2016-12-20 | 2018-06-27 | Laboratorios del Dr. Esteve, S.A. | Nitrogen containing bicyclic derivatives for treating pain and pain related conditions |
EP3339304A1 (en) * | 2016-12-20 | 2018-06-27 | Laboratorios del Dr. Esteve, S.A. | Quinoline and isoquinoline derivatives for treating pain and pain related conditions |
-
2019
- 2019-08-15 CN CN201980052852.6A patent/CN112566909B/zh active Active
- 2019-08-15 US US17/268,914 patent/US20210332035A1/en active Pending
- 2019-08-15 JP JP2021532506A patent/JP7272709B2/ja active Active
- 2019-08-15 WO PCT/CN2019/100846 patent/WO2020035040A1/zh unknown
- 2019-08-15 EP EP19849600.2A patent/EP3838899A4/en active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004534037A (ja) | 2001-05-18 | 2004-11-11 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ヘテロアリールオキシ3−置換プロパンアミン |
JP2011525497A (ja) | 2008-06-23 | 2011-09-22 | 中国人民解放軍軍事医学科学院毒物薬物研究所 | アミン化合物及びそれを含有する医薬組成物 |
CN105497019A (zh) | 2014-09-25 | 2016-04-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 胺类化合物治疗疼痛的医药用途 |
CN107625762A (zh) | 2016-07-25 | 2018-01-26 | 上海璃道医药科技有限公司 | 萘环类药物的新用途 |
CN107840845A (zh) | 2016-09-19 | 2018-03-27 | 上海璃道医药科技有限公司 | 胺类化合物的新用途 |
JP2021534249A (ja) | 2018-08-17 | 2021-12-09 | チャンチョウ ピエン ツェ フアン ファーマシューティカル カンパニー リミテッドZhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. | 3−アリールオキシ−3−アリール−プロピルアミン化合物およびその用途 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Bioorganic & Medicinal Chemistry,2009年,Vol.17,p.6890-6897 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022532746A (ja) * | 2019-05-16 | 2022-07-19 | シャンハイ リード ファーマテック カンパニー リミテッド | 3―アリールオキシル―3―5員ヘテロアリール―プロピルアミン化合物およびその結晶形態ならびに用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3838899A1 (en) | 2021-06-23 |
US20210332035A1 (en) | 2021-10-28 |
CN112566909B (zh) | 2023-01-03 |
JP2021534248A (ja) | 2021-12-09 |
WO2020035040A1 (zh) | 2020-02-20 |
EP3838899A4 (en) | 2022-02-16 |
CN112566909A (zh) | 2021-03-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7272709B2 (ja) | 3-アリールオキシル-3-5員ヘテロアリール-プロピルアミン化合物およびその使用 | |
JP7283669B2 (ja) | 3-アリールオキシ-3-アリール-プロピルアミン化合物およびその用途 | |
RU2669367C2 (ru) | Модуляторы натриевого канала для лечения боли | |
AU2014236719B2 (en) | Compounds and methods for inducing chondrogenesis | |
CN108558831B (zh) | 取代吡咯-4-烷基胺类化合物及其用途 | |
JP2020114831A (ja) | ビグアニド化合物及びその使用 | |
JP2017538676A (ja) | ミトコンドリア透過性遷移孔(mtPTP)の小分子阻害剤 | |
JP2011519354A (ja) | 正のアロステリックなモジュレーターとしてのアミド誘導体およびこれらの使用方法 | |
JP2021508318A (ja) | チューブリン阻害剤 | |
JP7429998B2 (ja) | 3―アリールオキシル―3―5員ヘテロアリール―プロピルアミン化合物およびその結晶形態ならびに用途 | |
CA3140231C (en) | 3-aryloxyl-3-five-membered heteroaryl-propylamine compound, and crystal form and use thereof | |
CN114181170A (zh) | 一种10h-吩噻嗪类铁死亡抑制剂及其制备方法与应用 | |
JPWO2005079845A1 (ja) | 片頭痛予防薬 | |
BR112021009921A2 (pt) | composição farmacêutica que compreende inibidores de histona desacetilase 6 | |
EP3470404A1 (en) | Five-membered heterocyclic derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same | |
JP7446591B2 (ja) | 3-アリールオキシ-3-5員ヘテロアリール-プロピルアミン化合物の調製方法および結晶形 | |
JP7185633B2 (ja) | 7員アザ複素環を含有するデルタ-オピオイド受容体調節化合物、その使用方法及び製造方法 | |
CN115477626B (zh) | N-取代苯基磺酰胺类化合物及其用途 | |
EP2924028A1 (en) | Trpv-1 receptor antagonist compound derived from 1,3,4-thiadiazole alkylamides and chalcones | |
JP2021505573A (ja) | ベータ−2選択的アドレナリン性受容体アゴニスト | |
KR20140120903A (ko) | 여포 자극 호르몬수용체의 아고니스트로서 중수소화 티아졸리디논 유사체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210416 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220420 |
|
A256 | Written notification of co-pending application filed on the same date by different applicants |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A2516 Effective date: 20220420 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220720 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220916 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221124 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230224 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230404 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230420 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7272709 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |