CN116063281B - 作为配体门控离子通道受体调节剂的一种化合物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的一种新型的苯并噻吩类化合物，该化合物是配体门控离子通道γ‑氨基丁酸A受体(GABAAR)正向变构调节剂(PAM)。所述化合物适用于治疗可通过调节GABAAR治疗的疾病，例如癫痫等。本发明还公开了所述化合物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地涉及作为γ-氨基丁酸A受体调节剂的一种苯并噻吩类化合物及其制备和应用。
背景技术
配体门控离子通道(Ligand-gated ion channels，LGICs)是一类在细胞膜上广泛分布的蛋白复合物。LGICs的空间结构中有一个能够介导特定离子跨膜流动的中央孔道，LGICs可以通过这些中央孔道来完成细胞内外特定离子的交换。LGICs介导的离子跨膜流动是被动运输，即根据电化学梯度，从高浓度一侧流向低浓度一侧。这些通道被特定的配体结合后，会引起构象的特定改变，从而形成通道的开放和关闭状态。在神经系统中，LGICs可以根据其在神经元突触中的分布位置调节快突触传递和慢突触传递。配体门控的离子通道包括兴奋性的阳离子选择性受体，以及抑制性的阴离子选择性受体如GABAAR、甘氨酸受体。
GABAAR和甘氨酸受体是神经系统中主要的抑制性神经递质受体，二者都属于配体门控离子通道家族。其中，GABAAR是γ-氨基丁酸门控氯离子通道。GABAAR通常以异源五聚体的形式存在，包括19种不同的亚基。GABAAR亚基的结构与甘氨酸受体亚基具有相似性，都具有四个跨膜片段、一个高度保守的N末端以及一个较短的C末端。GABAAR依靠TM2跨膜片段形成氯离子孔道。GABAAR一般由2个α亚基、2个β亚基以及1个γ亚基或者δ亚基构成。
GABAAR作为神经系统主要的抑制性神经递质受体，是各种神经系统疾病的潜在治疗靶点。研究表明，GABAAR与精神错乱、认知功能障碍、焦虑以及癫痫等神经系统疾病具有十分密切的关系(Journal of Receptor and SignalTransduction Research,2009,17(1-3):1-10.；Journal of Neurochemistry,2011,117(4):613-622.；Annu Rev PharmacolToxicol,2014,54(1):483-507.)。
癫痫是大脑神经元突发性异常放电，进而导致脑功能障碍的一种神经系统疾病。研究表明，癫痫在世界疾病中所占比例高达0.5％，影响到全世界大约5000万人。目前，临床上主要通过手术切除和抗癫痫药物手段来治疗癫痫。手术切除以及长期使用传统抗癫痫药如苯二氮卓类药物都会为患者带来身体和精神上的永久损伤。熊伟等研究了抑制性离子通道受体在家族性惊厥病和癫痫中的作用(Nat.Neurosci.2014,17,232-239，iScience,2019，19:634-646)，2020年揭示了大麻素类化合物通过甘氨酸受体治疗癫痫类疾病的分子机制(Cell Reports,2020,30(12):4209-4219)，证明甘氨酸受体和GABAAR是治疗癫痫的潜在靶点。
苯二氮卓类药物是临床上治疗癫痫等神经系统疾病的重要药物，但由于其头昏、乏力、嗜睡等副作用，严重限制了苯二氮卓类药物在临床上的大规模使用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式I所示化合物及其制备方法和其作为γ-氨基丁酸A受体调节剂的用途。
本发明的第一方面，提供了一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
本发明的第二方面提供了一种药物组合物，包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备药物，所述药物用于选自下组的用途：
1)预防和/或治疗与γ-氨基丁酸A受体相关的疾病；
2)调节哺乳动物的氯离子通道中的离子流；
3)预防和治疗对氯离子通道中离子流的异常有响应的病症或情况。
在另一优选例中，所述药物用于预防和/或治疗选自下组的病症或情况：中枢神经系统的病症或情况、疼痛、脑卒中、神经变性病症、神经元兴奋过度状态。
在另一优选例中，所述中枢神经系统的病症或情况为癫痫发作病。
在另一优选例中，所述神经变性病症选自下组：阿尔茨海默病、帕金森病、创伤诱导的神经变性。
在另一优选例中，所述神经元兴奋过度状态为药物戒断或中毒中的状态。
在另一优选例中，所述癫痫发作病选自下组：惊厥、癫痫和癫痫持续状态。
本发明的第四方面提供了一种γ-氨基丁酸A受体正向变构调节剂，包含一种本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第五方面提供了一种预防和/或治疗与γ-氨基丁酸A受体相关的疾病的方法，包括给需要的对象施用预防和/或治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐或本发明第三方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述与γ-氨基丁酸A受体相关的疾病选自下组：中枢神经系统的病症或情况、疼痛、脑卒中、神经变性病症、神经元兴奋过度状态，具体的包括如癫痫，疼痛，阿尔兹海默症等疾病。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，通过结构优化，意外地制备了一种具有优异的活性、药代动力学性质和安全性且结构新颖的式I所示化合物。在此基础上，发明人完成了本发明。
本发明化合物具有更好的GABAAR调节活性、理想药代性质，优异安全性和更好的体内药效，可用于治疗疼痛、癲痫、阿尔兹海默症等疾病。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
由于本发明化合物具有优异的GABAAR调节活性，因此本发明化合物以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与GABAAR相关的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病(但并不限于)：癫痫、疼痛、神经变性疾病等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。所述的“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-1000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。
所述的“药学上可以接受的赋形剂”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的赋形剂部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选10～200mg。具体剂量还应综合考虑给药途径、病人健康状况等因素。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)所述化合物具有更优的药代动力学性质，如更优的脑血比；
(2)所述化合物具有更好的GABAAR调节活性、优异的体内药效以及更好的安全性；
(3)所述化合物有望用于治疗和/或预防受GABAAR活性影响的疾病和病症。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1：化合物I的制备
(1)5-溴-2-(羟甲基)苯酚的制备
1L三口瓶投入300mL甲基叔丁基醚、硼氢化钠(9.6g，0.24mol)，降温至0～10℃，N2保护，搅拌。称取4-溴-2-羟基苯甲酸(55.4g，0.26mol)溶于110mL甲基叔丁基醚中，置于恒压滴定漏斗缓滴入三口瓶中，控温不高于35℃，待滴加完成后，反应体系在常温下搅拌过夜。反应完全(12h)后取样HPLC检测，直至原料基本反应完全(＜2％)。
缓缓降温至0℃，量取氯化铵水溶液(7mol/L，220mL)，缓滴入三口瓶中，控温0～10℃，滴毕，升温至室温搅拌0.5h。然后向三口瓶中缓慢滴加35mL稀盐酸水溶液(5％)，直到pH为5-6，向三口瓶中加入250mL水，搅拌0.5h。反应液转移至1L分液漏斗中，充分混匀后静置10min，待两相分液界面清晰，分出下层水相，收集上层有机相。向有机相中加入无水硫酸钠，室温搅拌0.5h，倒入布氏漏斗，抽滤，收集有机相。旋转蒸发仪蒸设定40～45℃减压除溶剂，得到胶状残渣。然后用石油醚：乙酸乙酯为5:1的洗脱剂进行洗脱纯化，收集产品相，50℃减压浓缩得到42.0g淡黄色固体，收率：81.0％。
m.p.＝109-111℃(Lit.109-114℃)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.78(s,
1H),7.14(d,1H,J＝2.1Hz),7.05(dd,1H,J＝8.4,2.1Hz),6.60(d,1H,J＝8.1Hz),6.50(s,1H)，4.54(s,2H)；13CNMR(300MHz,CDCl3)δ154.5,130.5,130.0,128.7,117.2,110.8,61.2；HRMS(ESI)m/z:Calculate for C7H6O2Br[M-H]-:200.9629.Found:200.9625.
(2)5-(4,4-二甲基戊基)-2-(羟甲基)苯酚的制备
1L三口瓶投入230mL四氢呋喃、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(1.5g，2.06mmol)和5-溴-2-(羟甲基)苯酚(42.0g，0.207mol)，降温至-78℃，N2保护，搅拌。量取200mL(4,4-二甲基-戊基)-溴化镁四氢呋喃(1.5mol/L)溶液缓滴入，控制好滴定速度，控温不高于-40℃。滴毕，-78℃保温搅拌10min。然后将反应在室温下搅拌3h。HPLC监控直至原料基本反应完全(＜1.5％)。反应装置缓缓降温至0℃，将5％盐酸水溶液(270mL)缓滴入三口瓶中，控温0～10℃，滴毕，撤掉冰水浴，室温搅拌0.5h。向三口瓶中加入160mL甲基叔丁基醚和50g水。反应液转移至1L分液漏斗中，充分混匀后静置10min，待两相分液界面清晰，分出下层水相，收集上层有机相。向有机相中加入10g无水硫酸钠，室温搅拌0.5h，抽滤，收集有机相。有机相抽滤完后再用甲基叔丁基醚洗冲洗。40-50℃旋蒸后得到得到胶状残渣。然后用石油醚：乙酸乙酯为5:1的洗脱剂进行洗脱纯化，收集产品相，50℃减压浓缩得到38.4g白色固体，收率：83.5％。
m.p.＝129-132℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.68(s,1H)，δ7.03(d,
1H,J＝2.1Hz)，δ6.77(dd,1H,J＝1.5，1.5Hz)，δ7.11(d,1H,J＝7.5Hz)，δ6.64(dd,1H，J＝7.5，1.5Hz)，δ4.61(s,2H)，δ2.64(t，2H，J＝7.1Hz)，δ1.59(m，2H)，δ1.22(t，2H，J＝7.1Hz)，δ0.91(s，9H)；13C NMR(300MHz,CDCl3)δ147.5，142.0，128.3，126.0,120.9,115.2,59.9,45.8,36.6,30.2,29.8,25.5.HRMS(ESI)m/z:Calculated for C14H21O2[M-H]-:221.1620.Found:221.1625.
(3)2-(溴甲基)-5-(4,4-二甲基戊基)苯酚的制备
1L三口烧瓶中加入二氯甲烷(398g)，5-(4,4-二甲基戊基)-2-(羟甲基)苯酚(38.4g，172.7mmol)，搅拌，将体系降温至0℃，缓慢滴加三溴化磷(100.8g，372.4mmol)，维持体系温度不超过15℃，滴毕，升温至25℃保温反应4h。量取600g水，搅拌，将反应液转移至恒压滴液漏斗，缓滴入水中淬灭，控温不高于35℃，滴毕室温搅拌0.5h。将混合液转移至分液漏斗中，静置分层，分离出水相。有机相中加入300g水，搅拌0.5h。分相萃取，收集有机相，将有机相30℃减压浓缩至去除溶剂，得到黄色液体50.6g，收率：85.8％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H)，δ6.77(dd,1H,J＝1.5，1.5Hz)，δ7.11(d,1H,J＝7.5Hz)，δ6.64(dd,1H，J＝7.5，1.5Hz)，δ4.61(s,2H)，δ2.64(t，2H，J＝7.1Hz)，δ1.59(m，2H)，δ1.22(t，2H，J＝7.1Hz)，δ0.91(s，9H)；13C NMR(300MHz,CDCl3)δ155.5，143.3，130.2,126.0，121.0,115.30,45.5，36.6，30.2,29.8,29.1,25.8.HRMS(ESI)m/z:CalculatedforC14H20BrO[M-H]-:283.0776.Found:283.0767.
(4)2-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-5-(4,4-二甲基戊基)苯酚的制备
1L三口瓶依次加入1,4-二氧六环(210g)、2-(溴甲基)-5-(4,4-二甲基戊基)苯酚(50.6g，177mmol)、3-苯并噻吩硼酸(36.9g，207mmol)、碳酸钠(53.4g，503.8mmol)、四三苯基膦钯(4.5g，3.90mmol)、水(5g)，在氮气保护下，搅拌，升温至100℃回流反应6h。冷却至室温，60～70℃减压浓缩，旋蒸去除大部分溶剂，加入200g水和250g二氯甲烷，室温搅拌0.5g，萃取分相，收集有机相。将有机相30～40℃减压旋蒸去除溶剂，得到黄色固体。然后用石油醚：乙酸乙酯(10:1～4:1)梯度法柱层析纯化，收集产品相，50℃减压浓缩得到42.6g白色固体，收率：78.7％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.68(s,1H),δ7.39(s,1H),δ7.93(d,1H,J＝7.5Hz),δ7.73(d,1H,J＝7.5Hz),δ7.49(dd,1H,J＝7.5Hz,7.5Hz,1.5Hz),δ7.42(dd,1H,J＝7.5Hz,7.5Hz,1.5Hz),δ6.73(d,1H,J＝1.5Hz),δ7.01(d,1H,J＝7.5Hz),δ6.60(d,1H,J＝7.5Hz),δ4.04(s,2H),δ2.64(td,2H,J＝7.1Hz,1.5Hz),δ1.59(dd,2H,J＝7.1Hz,7.1Hz),δ1.22(t,2H,J＝7.1Hz),δ0.91(s,9H)；13C NMR(300MHz,CDCl3)155.5,143.3,130.2,126.0,121.0,115.30,45.5,36.6,30.2,29.8,29.1,25.8.HRMS(ESI)m/z:Calculated for C22H25OS[M-H]-:337.1704.Found:337.1714.
实施例2：生物学实施例：GABAAR调节活性测试
1、电生理实验流程：
(1)稳定转染表达α5类型的GABAAR的HEK293T细胞，转染时细胞培养贴壁60％-70％，使细胞数量充足；
(2)实验前2小时使用胰酶处理稳定表达GABAARα5的HEK293T细胞，将其均匀的分散成2-3皿(35mm)，并使其充分的分散为单个细胞并轻微贴壁；
(3)2小时候后，将细胞从细胞培养箱取出，将培养基更换成37度预热的人工配制的细胞外记录液；
(4)使用人工配制的细胞外液配制10μM的GABAAR的激动剂GABA，同时将配制的100mM的化合物储存液稀释成1μM，化合物以及激动剂各配50mL；
(5)运用电生理膜片钳技术将细胞钳制在-60mV，检测化合物对GABA激活GABAAR产生电流的增强作用。每隔1分钟，记录一次，待所记录电流稳定后，继续记录5次，观察记录电流的变化。
(6)设置不同化合物I浓度梯度包括(0.05μM、0.1μM、0.3μM、1μM、10μM、100μM、300μM、1mM、3mM)，检测GABAAR的剂量反应曲线。
2、数据分析
实验数据由Excel 2007、GraphPad Prism软件进行分析，计算激动效应。化合物激动效应由如下公式计算：
激动百分比＝(加入化合物的电流信号比值-未加化合物的电流信号比值)/未加化合物的电流信号比值*100％
3、测定结果
化合物I的EC50＝0.164uM。
上述测试方法的参考文献：Guichang Zou,Qi Chen,Kai Chen,Xin Zuo,YushuGe,Yiwen Hou,Tao Pan,Huilin Pan,Dan Liu,Li Zhang and Wei Xiong.HumanHyperekplexic Mutations in Glycine Receptors Disinhibit the BrainstembyHijacking GABAA Receptors.iScience,19:634-646(2019)
实施例3：化合物I体内抗癫痫活性测试
1、研究目的
为了获得化合物I在戊四唑(PTZ)化学点燃小鼠模型体内的抗癫痫活性2、实验内容
(1)主要溶液配置
0.5％羧甲基纤维素钠(sodium carboxymethylcellulose，CMC-Na)：称取5g CMC-Na粉末，溶于1L水中，玻璃棒搅拌，65℃过夜，备用。
化合物I灌胃液：取化合物I 25mg加5mL乙醇，溶解，得浓度为5mg/mL的母液，取0.1mL母液分散于10mL 0.5％的羧甲基纤维素钠基质中，即得浓度为0.05mg/mL的灌胃液，当灌胃容积为0.2mL/10g时，给药量为1mg/kg；
PTZ注射液：称取42.5mg PTZ粉末，溶于5mL水中，混匀，即得8.5mg/mL的注射液，给药容积为0.1mL/10g。
空白溶剂：取0.1mL乙醇分散于10mL 0.5％的羧甲基纤维素钠基质中制得。
(2)实验方法
c57雌性小鼠，按体重随机分为2组，每组20只，雌雄各半。先将小鼠至于实验环境中适应2h，之后用化合物I和空白溶剂灌胃，灌胃后1h，PTZ注射液颈背部皮下注射(0.1mL/10g)。注射后小鼠迅速放入安有摄像装置的观察箱，记录发作阈值，和未发作的动物例数，每只小鼠观察30min。阈值为从注射PTZ开始，至小鼠发生第一次广泛的全身阵挛性发作并丧失翻正反射为止的时间，如果30min内小鼠未发作，阈值按照30min记录，比较各组未发作小鼠的比例(即保护率)。
3、实验结果
对于PTZ致癫痫的保护率，化合物I1mg/kg剂量保护率为65％，而空白溶剂组为5％。相比之下，化合物I具有明显的体内抗癫痫活性。
表1化合物I对戊四唑(PTZ)化学点燃小鼠的保护率
| 组别 | 剂量 | 总数量 | 未发作数量 | 保护率 |
| 化合物I | 1mg/kg | 20 | 13 | 65％ |
| 空白溶剂 | - | 20 | 5 | 5％ |
实施例4：药代动力学研究
1、研究目的
为了获得化合物I在c57小鼠体内的药代动力学特征及透过血脑屏障情况2、实验内容
分别取健康c57小鼠(体重范围为18-25克)，随机分组，24只鼠/组，每个时间点3只小鼠，实验开始前禁食12小时以上，给药后于时间点0.083(仅静脉给药iv)，0.25，0.5，1.2，4，6(仅口服灌胃给药po)，8和24h经心脏穿刺采血，采集至少0.4mL全血至抗凝管，4℃下5000转离心8min取血浆，样品-20℃冻存备用。口服给药组小鼠处死后采集脑组织，经生理盐水冲洗后用吸干称重，-20℃冻存备用。
3、实验结果
根据所得血药浓度数据，采用WinNonLin@7.0软件的非房室模型计算给药后的药代动力学参数。
表2c57小鼠单次给药化合物I PK参数
| 参数 | 静脉0.3mg/kg | 口服1mg/kg |
| T1/2(h) | 6.35 | 6.46 |
| Tmax(h) | / | 0.55 |
| Cmax(ng/mL) | 120 | 92 |
| AUClast(h*ng/mL) | 75 | 56 |
| AUCinf(h*ng/mL) | 78 | 57 |
| F(％) | / | 22 |
表3c57小鼠单次口服给药化合物I后各时间点脑血比
从表3可知，本发明化合物I具有优异的脑血比，由于脑血比对中枢神经类药物十分重要，将带来更好的药效和优异的安全性。
实施例4：安全性研究
1、研究目的
观察Sprague-DawLey(SD)大鼠单次经尾静脉注射给予化合物I的毒性反应。
2、实验方法
挑选雄性SD大鼠，每剂量组6只大鼠，经尾静脉注射给药。单次给药后观察7天。试验期间每天进行两次笼边观察。毒性研究动物在每天测定体重并记录，每天测定每只动物24小时的耗食量并记录。
3、实验结果
单次静脉注射给予0(溶剂对照)，所有动物无异常反应。
表4SD大鼠静脉给药化合物I安全性研究实验结果
由以上实验结果可知，本发明的化合物I在30mg/kg剂量下均未发现明显的毒性反应。
本说明书所呈现的实施例阐释本发明的特定实施方案。这些实施例具有代表性且并未意图以任何方式限制权利要求书的范围。在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改。这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
2.一种药物组合物，其包含如权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
3.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将式A所示化合物与硼氢化钠反应，得到式B所示化合物；
步骤2：将式B所示化合物与(4,4-二甲基-戊基)-溴化镁反应，得到式C所示化合物；
步骤3：将式C所示化合物与三溴化磷反应，得到式D所示化合物；
步骤4：将式D所示化合物与式E所示化合物反应，得到式I所示化合物；
4.一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备药物；
所述药物为γ-氨基丁酸A受体正向变构调节剂。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述药物用于选自下组的用途：
1)预防和/或治疗与γ-氨基丁酸A受体相关的疾病；
2)调节哺乳动物的氯离子通道中的离子流；
3)预防和治疗对氯离子通道中离子流的异常有响应的病症或情况。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述药物用于预防和/或治疗中枢神经系统的病症。
7.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述药物用于预防和/或治疗疼痛。
8.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述药物用于预防和/或治疗神经变性病症。
9.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述药物用于预防和/或治疗神经元兴奋过度状态。
10.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述药物用于预防和/或治疗癫痫，阿尔兹海默症。
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