CN102905527B - 烟碱型乙酰胆碱受体调节剂 - Google Patents

烟碱型乙酰胆碱受体调节剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102905527B
CN102905527B CN201180013438.8A CN201180013438A CN102905527B CN 102905527 B CN102905527 B CN 102905527B CN 201180013438 A CN201180013438 A CN 201180013438A CN 102905527 B CN102905527 B CN 102905527B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
aryl
composition
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201180013438.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102905527A (zh
Inventor
N.T.扎维里
F.蒋
L.托尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astraea Therapeutics LLC
Original Assignee
Astraea Therapeutics LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astraea Therapeutics LLC filed Critical Astraea Therapeutics LLC
Publication of CN102905527A publication Critical patent/CN102905527A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102905527B publication Critical patent/CN102905527B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

本文提供新的和选择性高亲合力α3β4烟碱型乙酰胆碱受体配体及其药用组合物。在其他的实施方案中，本文提供的是采用本文公开的化合物和组合物治疗、预防或改善多种疾患，例如，毒品成瘾或疼痛的方法。在另外的其他实施方案中，本文提供的是调制烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)的方法。在另外的其他实施方案中，本文提供的是采用本文公开的化合物和组合物选择性地拮抗受体，例如，α3β4烟碱型乙酰胆碱受体的方法。

Description

烟碱型乙酰胆碱受体调节剂
本申请依据35 U.S.C. § 119 (e)，要求2010年1月11日提交的美国临时申请序号61/294,044的优先权，所述文献通过全文参考结合于本文。
发明领域
本文提供新颖的和选择性的高亲合性α3β4烟碱型乙酰胆碱受体配体及其药用组合物。在其他的实施方案中，本文提供的是采用本文公开的化合物和组合物治疗、预防或改善多种医学疾患，例如，毒品成瘾或疼痛的方法。在另外的其他实施方案中，本文提供的是调节烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)的方法。在另外的其他实施方案中，本文提供的是采用本文公开的化合物和组合物选择性地拮抗受体，例如，α3β4烟碱型乙酰胆碱受体的方法。
发明背景
烟碱型乙酰胆碱受体是形成配体门控离子通道的胆碱能受体并由多种亚型组成。烟碱型乙酰胆碱受体通过介导内源性神经递质乙酰胆碱调节CNS和其他生理功能。因此，宽泛种类的医学病症(如，学习和进食障碍、神经退行性疾病、疼痛和化学物成瘾)与烟碱型乙酰胆碱受体相关联并且可用扰乱这些受体功能发挥的化合物进行治疗或预防。
因此，存在对调节烟碱型乙酰胆碱受体和/或拮抗特定受体亚型以治疗和/或预防多种紊乱，诸如例如，毒品成瘾、神经退行性疾病、疼痛等的化合物的持续需求。
发明简述
本发明通过提供式(I)化合物或其盐、水合物或溶剂化物而满足这种以及其他需求：
(I)
其中：
R1是氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基或-CO2R2；
R2是烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；
Y是-NR3；
R3是氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、芳基杂烷基或取代的芳基杂烷基；
X是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
前提是当R1是甲基和Y是-NH-时，则X不是苯基，以及当R1是H和Y是-NH-时，则X不是3-氯代苯基，以及式(I)化合物不包括N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1H吲唑-5-胺。
本文也提供治疗、预防或改善医学疾患，例如，毒品成瘾(如，可卡因成瘾、鸦片成瘾(如，海洛因、吗啡、奥斯康定(羟考酮，oxycontin)、曲马多等)、苯丙胺(如，甲基苯丙胺、右旋苯丙胺硫酸盐(dexedrine)、MDMA等)、尼古丁成瘾、酒精成瘾、大麻成瘾或其组合和变体)、疼痛、神经退行性疾病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和精神紊乱(如，精神分裂症)的方法。在实施所述方法中，给予有效量的化合物或含有效治疗浓度的化合物的组合物。
在一些实施方案中，本文提供调节烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)的方法。在其他的实施方案中，本文也提供拮抗受体，例如，α3β4烟碱型乙酰胆碱受体的方法。在实施所述方法中，给予有效量的式(I)化合物或其组合物。在一些实施方案中，式(I)化合物对α3β4烟碱型乙酰胆碱受体的选择性为α4β2乙酰胆碱烟碱型受体的10倍。
发明详述
定义
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。在对于本文术语的存在多种定义的事件中，以本章节为准，除非另有所指。
“烷基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，指的是衍生自去除母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上的一个氢原子的饱和的或未饱和的支链、直链或环状一价烃基。典型的烷基包括，但不限于甲基；乙基类，诸如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基类，诸如丙-1-基、丙-2-基、环丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，诸如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-l,3-二烯-1-基、丁-l,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-l,3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。术语“烷基”特别地意欲包括具有任何饱和度或饱和水平的基团，即具有专有地碳-碳单键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳叁键的基团以及具有混合碳-碳单键、碳-碳双键和碳-碳叁键的基团。当意欲要特定饱和水平时，使用表达“烷烃基(alkanyl)”、“烯基”和“炔基”。在一些实施方案中，烷基包含从1至20个碳原子(C1-C20烷基)。在另外的实施方案中，烷基包含从1至10个碳原子(C1-C10烷基)。在另外的其他实施方案中，烷基包含从1至6个碳原子(C1-C6烷基)。
“烷烃基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，指的是衍生自母体烷烃的单个碳原子上去除一个氢原子的饱和的支链、直链或环状烷基。典型的烷烃基包括，但不限于甲烷基；乙烷基；丙基类，诸如丙-1-基、丙-2-基(异丙基)、环丙-1-基等；丁烷基，诸如丁-1-基、丁-2-基(仲-丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔-丁基)、环丁-1-基等。
“烯基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，指的是衍生自母体烯烃的单个碳原子上去除一个氢原子的、具有至少一个碳-碳双键的未饱和的支链、直链或环状烷基。该基团关于双键可为或者顺式或者反式构象。典型的烯基包括，但不限于乙烯基；丙烯基，诸如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基，诸如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-l,3-二烯-1-基、丁-l,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基等。
“炔基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，指的是衍生自母体炔烃的单个碳原子上去除一个氢原子的、具有至少一个碳-碳叁键的未饱和的支链、直链或环状烷基。典型的炔基包括，但不限于乙炔基；丙炔基，诸如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，诸如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。
“烷氧基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，指的是式-O-R400基，此处R400是如本文定义的烷基或取代的烷基。
“酰基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言指的是基团-C(O)R401，此处R401是如本文定义的氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。代表性的实例包括，但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。
“芳基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，指的是衍生自从如本文定义的母体芳环系统的单个碳原子去除一个氢原子的一价芳烃基。典型的芳基包括，但不限于醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯、荧烯(acephenanthrylene)、蒽、甘菊环、苯、1,2-苯并菲、蔻、萤蒽、芴、并六苯、己芬、己烯、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、辛烯(octacene)、辛芬(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、苝、非那烯(phenalene)、菲、苉(picene)、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、联三萘(trinaphthalene)等。在一些实施方案中，芳基包含从6至20个碳原子(C6-C20芳基)。在其他的实施方案中，芳基包含从6至15个碳原子(C6-C15芳基)。在另外的其他实施方案中，芳基包含从6至10个碳原子(C6-C10芳基)。
“芳基烷基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，指的是被如本文定义的芳基替换的、其中一个氢原子键合至碳原子，通常是末端或sp3碳原子的无环的烷基。典型的芳基烷基包括，但不限于苄基、2-苯乙烷-1-基、2-苯乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘乙烷-1-基、2-萘乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯乙烷-1-基等。当意欲特定的烷基部分时，使用术语芳基烷烃基、芳基烯基和/或芳基炔基。在一些实施方案中，芳基烷基是(C6-C30)芳基烷基，如芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基部分是(C1-C10)烷基而芳基部分是(C6-C20)芳基。在其他的实施方案中，芳基烷基是(C6-C20)芳基烷基，如芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基部分是(C1-C8)烷基而芳基部分是(C6-C12)芳基。在另外的其他实施方案中，芳基烷基是(C6-C15)芳基烷基，如芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基部分是(C1-C5)烷基而芳基部分是(C1-C10)芳基。
“化合物”指的是由本文公开的结构式所包括的化合物且包括这些式的结构在本文公开的任何特定化合物。可或者通过它们的化学结构和/或化学名称鉴别化合物。当化学结构和化学名称矛盾时，化学结构在化合物的鉴别方面是决定性的。本文所描述的化合物可含一个或多个手性中心和/或双键，并因此，可作为立体异构体，诸如双键异构体(即，几何异构体)、对映体或非对映异构体存在。因此，本文所描绘的化学结构包括所阐述的化合物的所有可能的对映体和立体异构体，包括立体异构体纯形式(如，几何纯、对映体纯或非对映异构体纯)和对映体的和立体异构体的混合物。
可采用熟练技工熟悉的分离技术或手性合成技术，将对映体的和立体异构体的混合物拆分为它们的组分对映体或立体异构体。化合物也可作为几个互变异构体形式存在，包括烯醇式、酮式及其混合物。因此，本文所描绘的化学结构包括所阐述的化合物的所有可能的互变异构形式。所描述的化合物也包括同位素标记的化合物，其中的一个或多个原子具有不同于天然常规发现的原子质量的原子质量。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括，但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O等。
化合物可作为非溶剂化物或非水合物形式以及包括水合物形式的溶剂化物形式存在，和作为N-氧化物。一般地，化合物可为水合的、溶剂化的或N-氧化物。某些化合物可作为多样结晶形式或无定形形式存在。一般地，所有物理形式对于本文预期的应用而言是等价的并且意欲纳入本发明范畴之内。再有，应该理解的是，当阐述化合物的部分结构时，括号指出部分结构与分子的其余部分相连接的点。
“卤代”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，指的是基团-F、-Cl、-Br或-I。
“杂烷基”、“杂烷烃基”、“杂烯基”和“杂炔基”，就它们本身或作为其他取代基的部分而言，分别指的是烷基、烷烃基、烯基和炔基，其中一个或多个碳原子(并任选任何相连的氢原子)，各自相互独立，并被相同或不同的杂原子或杂原子基团替代。可替代碳原子的、典型的杂原子或杂原子基团包括，但不限于-O-、-S-、-N-、-Si-、-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NH-、-S(O)2H-等及其组合。杂原子或杂原子基团可位于烷基、烯基或炔基的任何内部位置上。可包括在这些基团中的典型的杂原子基团包括，但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR501R502-、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR503R404、-PR505-、-P(O)2-、-POR506-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR507R508-等，此处的R501、R502、R503、R504、R505、R506、R507和R508独立为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
“杂芳基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，指的是衍生自如本文定义的母体杂芳环系统的单个原子上去除一个氢原子的一价杂芳基。典型的杂芳基包括，但不限于衍生自吖啶、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等的基团。在一些实施方案中，杂芳基包含从5至20个环原子(5-20元杂芳基)。在其他的实施方案中，杂芳基包含从5至10个环原子(5-10元杂芳基)。作为例证的杂芳基包括那些衍生自呋喃、噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、吲哚、吡啶、吡唑、喹啉、咪唑、噁唑、异噁唑和吡嗪的杂芳基。
“杂芳基烷基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，指的是其中键合至碳原子、通常是末端或sp3碳原子的氢原子之一被杂芳基取代的无环的烷基。当意欲特定的烷基部分时，使用术语杂芳基烷烃基、杂芳基烯基和/或杂芳基炔基。在一些实施方案中，杂芳基烷基是6-21元杂芳基烷基，如，杂芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基部分是(C1-C6)烷基而杂芳基部分是5-15-元杂芳基。在其他的实施方案中，杂芳基烷基是6-13元杂芳基烷基，如，烷烃基、烯基或炔基部分是(C1-C3)烷基而杂芳基部分是5-10元杂芳基。
“母体芳环系统”指的是具有共轭的π电子系统的未饱和的环状或多环的环系统。特别纳入该“母体芳环系统”定义的是稠合的环系统，其中一个或多个环是芳族的而一个或多个环是饱和的或未饱和的，例如，芴、茚满、茚、非那烯等。典型的母体芳环系统包括，但不限于醋蒽烯、苊烯、荧烯、蒽、甘菊环、苯、1,2-苯并菲、蔻、萤蒽、芴、并六苯、己芬、己烯、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、辛烯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、联三萘等。
“母体杂芳环系统”指的是母体芳环系统，其中一个或多个碳原子(并且任选任何相连的氢原子)各自独立被相同或不同的杂原子所取代。将取代碳原子的典型的杂原子包括，但不限于N、P、O、S、Si等。具体纳入该“母体杂芳环系统”定义的是稠合的环系统，其中一个或多个环是芳族的而一个或多个环是饱和的或未饱和的，例如，苯并二氧杂环己烷、苯并呋喃、色烷、色烯、吲哚、吲哚啉、呫吨等。典型的母体杂芳环系统包括，但不限于砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。
“预防”或“防止”指的是降低获得疾病或紊乱的风险(即，引起疾病的至少一种临床症状不在患者中发生，所述患者可暴露于或先倾向于疾病但是尚未体验或展现疾病的症状)。治疗剂对于预防或防止紊乱的疾病的应用已知为“预防(prophylaxis)”。在一些实施方案中，本文提供的化合物提供良好的预防，因为在在长时间段内具更低时期的副作用。
“保护性基团”指的是一个分组的原子，当其连接至分子屏蔽中的反应性官能团时，在化学合成过程中减少或防止官能团的反应性。保护性基团的实例可在Green等，"有机化学的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)", (Wiley, 第2版 1991)和Harrison等，"Compendium of Synthetic Organic Methods"，第1-8卷(John Wiley和Sons, 1971-1996)中找到。代表性氨基保护性基团包括，但不限于甲酰基、乙酰基、三氟代乙酰基、苄基、苄基氧基羰基("CBZ")、叔-丁氧基羰基("Boc")、三甲基甲硅烷基("TMS")、2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺酰基("SES")、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基("FMOC")、硝基-藜芦基氧基羰基("NVOC")等。代表性羟基保护性基团包括，但不限于那些羟基被或者酰基化或者烷基化的基团，诸如苄基，和三苯甲基醚以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
“盐”指的是拥有母体化合物需要的药理学活性的化合物的盐。这样的盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸形成的，所述无机酸有例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当存在于母体化合物的酸性质子被金属离子，如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代而形成的盐；或与有机碱，诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位形成的盐。
“取代的”，当用于修饰特定基团或残基时，意味着特定基团或残基的一个或多个氢原子各自、相互独立地被相同或不同的取代基替代。用于取代特定基团或残基中的饱和的碳原子的取代基包括，但不限于-Ra、卤代、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、=S、-NRcRc、=NRb、=N-ORb、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2NRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，此处Ra选自烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；各个Rb独立为氢或Ra；和各个Rc独立为Rb，或，备选地，两个Rc与和它们相连的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元环杂烷基，所述环杂烷基可任选包含从1至4个相同或不同的选自O、N和S的额外的杂原子。如特定实例的，-NRCRC意味着包括-NH2、-NH-烷基、N-吡咯烷基和N-吗啉基。
类似地，用于取代特定基团或基中的未饱和的碳原子的取代基包括，但不限于-Ra、卤代、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，此处Ra、Rb和Rc如前述定义。
用于取代杂烷基和环杂烷基中的氮原子的取代基包括，但不限于-Ra、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤代甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，此处Ra、Rb和Rc如前述定义。
自以上列出的用于取代其他特定基团或原子的取代基将为本领域技术人员所明白。
用于取代特定基团的取代基可被通常是选自以上指定的多个基团中的一个或多个相同或不同的基团进一步取代。
“受试者”、“个体”或“患者”在本文交互使用，且指的是脊椎动物，优选哺乳动物。哺乳动物包括，但不限于鼠科动物、啮齿类动物、猿猴类、人类、农畜、运动动物和宠物。
在一些实施方案中，“治疗”或“处理”任何疾病或紊乱，指的是改善疾病或紊乱(即，遏止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。治疗也可被认为包括事先或预防性给药以改善、遏止或预防疾病或其至少一种临床症状的发展。在进一步的特征中，提供的治疗经多年具有较低的潜在长期副作用。在其他的实施方案中，“治疗”或“处理”指的是改善至少一个可不由患者识别的物理参数。在另外的其他实施方案中，“治疗”或“处理”指的是抑制疾病或紊乱，无论是身体上的(如，使可识别的症状稳定)、还是生理上的(如，使物理参数稳定)或两者。在另外的其他实施方案中，“治疗”或“处理”指的是延缓疾病或紊乱的发作。
“有效治疗量”意指当给予患者用于治疗疾病时的化合物的量，这样的治疗对于疾病是足够有效的。“有效治疗量”将依化合物、疾病及其严重性以及被治疗的患者的年龄、体重、吸收、发布、代谢和排泄等而变化。
“媒介物”指的是与化合物一起给予患者的稀释剂、赋形剂或载体。
化合物
本文提供式(I)化合物：
(I)
或其盐、水合物或溶剂化物，其中，R1是氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基或-CO2R2，R2是烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，Y是-NR3，R3是氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、芳基杂烷基或取代的芳基杂烷基且X是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，前提是当R1是甲基和Y是-NH-时，则X不是苯基，当R1是H和Y是-NH-时，则X不是3-氯代苯基，以及式(I)化合物不包括N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1H吲唑-5-胺。
在一些实施方案中，R1是氢、烷基、取代的烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基或-CO2R2。在其他的实施方案中，R1是氢、烷基或取代的烷基。在另外的其他实施方案中，R1是氢、甲基、乙基、。在另外的其他实施方案中，R1是芳基烷基或取代的芳基烷基。在另外的其他实施方案中，R1是。仍在其他的实施方案中，R1是苯基或取代的苯基。在另外的其他实施方案中，R1是。
在一些实施方案中，R1是-CO2R2，而R2是二取代的苯基。在其他的实施方案中，R2是。
在一些实施方案中，X是苯基或取代的苯基。在其他的实施方案中，X是邻-取代的苯基。在另外的其他实施方案中，X是其中R4是-Cl、-Br、-F、-I、-CH3 -CF3、-OCF3、-OH、-CO2t-Bu、-NO2、-NH2、-COCH3或-CN。
在一些实施方案中，X是间-取代的苯基。在其他的实施方案中，
X是取代的芳基。在另外的其他实施方案中，X是。
在一些实施方案中，X是杂芳基或取代的杂芳基。在另外的其他实施方案中，X是2-吡啶基或在5位被-Br或-NO2取代的2-吡啶基。
在一些实施方案中，R3是氢、甲基或烷基。在其他的实施方案中，Y是-NH-或-NCH3-。
在一些实施方案中，R1是氢、烷基、取代的烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基或-CO2R2，X是芳基、杂芳基、苯基、取代的苯基、邻-取代的苯基、间-取代的苯基和Y是-NH-或-NCH3-。在其他的实施方案中，R1是氢、烷基或取代的烷基、X是芳基、杂芳基、苯基、取代的苯基、邻-取代的苯基、间-取代的苯基和Y是-NH-或-NCH3-。在另外的其他实施方案中，R1是芳基烷基或取代的芳基烷基、X是芳基、杂芳基、苯基、取代的苯基、邻-取代的苯基、间-取代的苯基和Y是-NH-或-NCH3-。在另外的其他实施方案中，R1是-CO2R2，R2是二取代的苯基、X是芳基、杂芳基、苯基、取代的苯基、邻-取代的苯基、间-取代的苯基和Y是-NH-或-NCH3-。
在另外的其他实施方案中，R1是氢、甲基、乙基、，X是芳基、杂芳基、苯基、取代的苯基、邻-取代的苯基、间-取代的苯基和Y是-NH-或-NCH3-。在另外的其他实施方案中，R1是，X是芳基、杂芳基、苯基、取代的苯基、邻-取代的苯基、间-取代的苯基和Y是-NH-或-NCH3-。在另外的其他实施方案中，R1是，X是芳基、杂芳基、苯基、取代的苯基、邻-取代的苯基、间-取代的苯基和Y是-NH-或-NCH3-。在另外的其他实施方案中，R1是-CO2R2，R2是，X是芳基、杂芳基、苯基、取代的苯基、邻-取代的苯基、间-取代的苯基和Y是-NH-或-NCH3-。
在一些实施方案中，R1是氢、烷基、取代的烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基或-CO2R2，X是，其中R4是-Cl、-Br、-F、-I、-CH3 -CF3、-OCF3、-OH、-CO2t-Bu、-NO2、-NH2、-COCH3或-CN，而Y是-NH-或-NCH3-。在其他的实施方案中，R1是氢、烷基或取代的烷基，X是，其中R4是-Cl、-Br、-F、-I、-CH3 -CF3、-OCF3、-OH、-CO2t-Bu、-NO2、-NH2、-COCH3或-CN，而Y是-NH-或-NCH3-。在另外的其他实施方案中，R1是芳基烷基或取代的芳基烷基，X是，其中R4是-Cl、-Br、-F、-I、-CH3 -CF3、-OCF3、-OH、-CO2t-Bu、-NO2、-NH2、-COCH3或-CN，而Y是-NH-或-NCH3-。
R1是-CO2R2，R2是二取代的苯基，X是，其中R4是-Cl、-Br、-F、-I、-CH3 -CF3、-OCF3、-OH、-CO2t-Bu、-NO2、-NH2、-COCH3或-CN，而Y是-NH-或-NCH3-。在另外的其他实施方案中，R1是氢、甲基、乙基、，X是，其中R4是-Cl、-Br、-F、-I、-CH3 -CF3、-OCF3、-OH、-CO2t-Bu、-NO2、-NH2、-COCH3或-CN，而Y是-NH-或-NCH3-。
在另外的其他实施方案中，R1是，X是，其中R4是-Cl、-Br、-F、-I、-CH3 -CF3、-OCF3、-OH、-CO2t-Bu、-NO2、-NH2、-COCH3或-CN，而Y是-NH-或-NCH3-。在另外的其他实施方案中，R1是，X是，其中R4是-Cl、-Br、-F、-I、-CH3 -CF3、-OCF3、-OH、-CO2t-Bu、-NO2、-NH2、-COCH3或-CN，而Y是-NH-或-NCH3-。在另外的其他实施方案中，R1是-CO2R2，R2是，X是，其中R4是-Cl、-Br、-F、-I、-CH3 -CF3、-OCF3、-OH、-CO2t-Bu、-NO2、-NH2、-COCH3或-CN，而Y是-NH-或-NCH3-。
在一些实施方案中，R1是甲基，Y是-NH和X是，其中R4是-Cl、-Br、-F、-I、-CH3 -CF3、-OCF3、-OH、-CO2t-Bu、-NO2、-NH2、-COCH3或-CN。在其他的实施方案中，R1是甲基，Y是-NH-和X是，其中R4是-Cl、-Br、-F、-I、-CF3、-OCF3、-NO2或-CN。
在另外的其他实施方案中，R1是甲基，Y是-NH-和X是在间位被溴代或氯代取代的苯基。在另外的其他实施方案中，R1是甲基，Y是-NCH3-和X是，其中，R4是-Br。在另外的其他实施方案中，R1是氢，Y是-NH-和X是，其中，R4是-NO2。
在一些实施方案中，R1是甲基，Y是-NH-和X是在3位被-Br或-NO2取代的2-吡啶基或2-吡啶基。在其他的实施方案中，R1是乙基、，Y是-NH-和X是，其中R4是-Br。在另外的其他实施方案中，R1是甲基，X是2-溴代苯基，Y是-NR3-，和R3是-CH2CH2OZ，其中Z是取代的苯基。在一些实施方案中，Z是对-溴代苯基、间-甲氧基苯基或间-硝基苯基。
式(I)化合物，包括下表1描绘的化合物：
在一些实施方案中，本文公开的化合物对α3β4烟碱型乙酰胆碱受体的亲合力小于约10 μΜ。在其他的实施方案中，本文公开的化合物对α3β4烟碱型乙酰胆碱受体的亲合力小于约2 μΜ。在其他的实施方案中，本文公开的化合物对α3β4烟碱型乙酰胆碱受体的亲合力小于约0.5 μΜ。
在一些实施方案中，本文公开的化合物的α异构体对α3β4烟碱型乙酰胆碱受体的亲合力小于约10 μΜ。在一些实施方案中，本文公开的化合物的α异构体对α3β4烟碱型乙酰胆碱受体的亲合力小于约2 μΜ。在其他的实施方案中，本文公开的化合物的α异构体对α3β4烟碱型乙酰胆碱受体的亲合力小于约0.5 μΜ。
在一些实施方案中，本文公开的化合物的α异构体对α3β4烟碱型乙酰胆碱受体的亲合力大于本文公开的化合物的β异构体。
化合物的制备
一般地，可通过有机化学领域技术人员熟悉的方法制备式(I)化合物。如在流程1中阐述的，可用氨基化合物处理可通过已知合成方法制备的化合物A，提供中间体亚氨化合物B，其经还原得到想要的化合物C
。
流程1
或者，如在流程2中阐述的，使中间体羟胺加成物原位还原提供胺B'，其可采用过渡金属化学物，例如，用苯基卤进行交联偶合以提供化合物C。本领域技术人员将认识到，也可用芳基和杂芳基卤使胺B'交联偶合
。
流程2
药用组合物和给药方法
本文提供的药用组合物含有效治疗量的一个或多个本文提供的化合物和药学上可接受的媒介物，所述化合物用于预防、治疗或改善本文所描述的疾病或紊乱一个或多个症状。适于本文提供的化合物给药的药用媒介物包括本领域技术人员已知的将适于具体给药模式的任何这样的载体。
另外，可将本化合物配制成组合物中的单一的药用活性成分或可将其与其他的活性成分组合。
组合物含本文提供的一个或多个化合物。在一些实施方案中，将所述化合物配制成适宜药用制剂，诸如口服给药的溶液剂、悬浮剂、片剂、可分散的片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、缓释制剂或酏剂，或胃肠外给药以及局部给药、透皮给药和经由喷雾器、加压计量剂量吸入器和干粉吸入器吸入给药的灭菌溶液剂或混悬剂。在一些实施方案中，采用本领域熟悉的技术和工艺(参见，如，Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第七版(1999)将以上所描述的化合物配制成药用组合物。
在组合物中，有效浓度的一个或多个化合物或其药学上可接受的衍生物与适宜的药用媒介物混合。在配制前，可如上所述使化合物衍生为相应的盐、酯、烯醇醚或酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂化物、离子对、水合物或前药。组合物中的化合物浓度对于在给药时传递治疗的量是有效的，导致预防或改善本文所描述的疾病或紊乱的一个或多个症状。在一些实施方案中，将组合物配制成单个的给药剂量。为了配制组合物，将化合物的重量份数(weight fraction)以有效浓度溶解、悬浮、分散于选择的媒介物中或以其他方式与选择的媒介物混合，以便缓解、预防被治疗的病症，或改善一个或多个症状。
活性化合物以足以发挥治疗上有用的效应而没有对被治疗的病人产生不需要的副作用的量包含在药学上可接受的媒介物中。可通过本领域技术人员熟悉的离体和在体系统对化合物进行试验而凭经验确定治疗上的有效浓度，然后由此推断人用剂量。然后通常在临床试用中精调人的剂量并测量反应(titrated to response)。
药用组合物中的活性化合物的浓度将取决于活性化合物的吸收、失活和排泄速率、化合物的物理化学特征、给药方案和给予的量以及本领域技术人员已知的其他因素。例如，传递的量足以改善如本文所描述的疾病或紊乱的一个或多个症状。
在一些实施方案中，有效治疗剂量应该产生从约0.001 ng/ml至约50-200 μg/ml的活性成分的血浆浓度。在其他的实施方案中，药用组合物应该提供每天每公斤体重从约0.0001 mg至约70 mg的化合物的剂量。制备药用剂量单位形式以提供每剂量单位形式从约0.01 mg、0.1 mg或1 mg至约500 mg、1000 mg或5000 mg的活性成分，且在一些实施方案中提供从约10 mg至约500 mg的活性成分或基本成分的组合。
可立即给予活性成分，或可将活性成分在多个时间间隔细分成许多更小的剂量给予。应该理解，精准的剂量和疗程是正被治疗的疾病的函数，并且可采用已知的试验方案凭经验确定，或者从在体或离体试验数据或随后的临床试验进行推断。将要指出的是，浓度和剂量值也可随将被缓解的病症的严重程度变化。还应该理解，对于任何具体的患者而言，应该随时间的推移依个体需要和组合物给药者或给予组合物的监督者的专业判断调节特定剂量方案，并且本文提出的浓度范围仅作为例证并不意欲限制要求的组合物的范畴或实践。
在化合物表现不充分的溶解性的例子中，可采用使化合物溶解的方法，诸如使用脂质体、前药、配位作用/螯合作用、纳米粒子或乳剂或三级模板(tertiary templating)。这样的方法为本领域技术人员所已知，并且包括，但不限使用共溶剂，诸如二甲基亚砜(DMSO)、使用表面活性剂或表面改性剂，诸如TWEEN®，或通过增强电离分解(即，溶解于碳酸氢钠水溶液中)。在配制有效的药用组合物中也可使用化合物的衍生物，诸如化合物的前药。
在混合或加入化合物时，得到的混合物可为溶液、混悬液、乳剂等。得到的混合物的形式取决于许多因素，包括意欲的给药模式和化合物在所选择的媒介物中的溶解度。有效浓度足以改善被治疗的疾病、紊乱或病症的症状，并且可凭经验确定。
提供以单位剂型给予人和动物的药用组合物，所述单位剂型有例如干粉吸入剂(DPIs)、加压计量剂量吸入剂(pMDIs)、喷雾剂、片剂、胶囊剂、丸剂、舍下带(sublingualtapes)/生物可侵蚀的条(bioerodible strips)、片剂或胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、洗剂、药膏剂(salves)、栓剂、快速融化的制剂(fast melts)、透皮贴剂或其他透皮应用装置/制剂、灭菌胃肠外溶液剂或悬浮剂，和口服溶液剂或混悬剂，和含适宜量的化合物或其药学上可接受的衍生物的水包油乳剂。在一些实施方案中，以单位-剂型或多-剂量剂型配制和给予药学上治疗性活性化合物及其衍生物。如在本文使用的单位-剂量形式，指的是如本领域已知的适于人和动物患者并单独包装的在物理上离散的单位。各单位-剂量含足以产生想要的治疗效应的、与必需的药用媒介物组合的、预定量的治疗学上的活性化合物。单位-剂量形式的实例包括安瓿和注射器和个别包装的片剂或胶囊剂。可分部分或其多份给予单位-剂量形式。多份装-剂量形式是包装在单个容器中的许多同样的单位-剂量形式，以分开的单位-剂量形式给药。多份装-剂量形式的实例包括小瓶、片剂或胶囊剂的瓶装或数品脱或数加仑的瓶装。因此，多份装剂量形式是在包装中不分开的多份单位-剂量。
例如，可通过溶解、分散或其他方式使如上定义的活性化合物和任选的药用辅助剂在媒介物，例如，水、盐水、葡萄糖水溶液、丙三醇、二醇、乙醇等中混合，制备可给予的液体药用组合物，由此形成溶液剂或混悬液、胶质分散体、乳剂或脂质体制剂。如果想要，将要给予的药用组合物也可含少量的无毒的辅助物质，诸如润湿剂、乳化剂、助溶剂、pH缓冲剂等，例如，乙酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、山梨糖醇酐单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸盐和其他这样的试剂。
制备这样的剂型的实际的方法是已知的，或者对于本领域技术人员而言是显而易见的；例如，参见Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack出版公司，Easton, Pa.,第15版，1975或其较后的版本。
可制备由媒介物或载体平衡的、含范围在0.005%至100%活性成分的剂型或组合物。制备这些组合物的方法为本领域技术人员所已知。预期的组合物可含0.001%-100%的活性成分，在一个实施方案中，为0.1-95%，在另一个实施方案中为0.4-10%的活性成分。
在某些实施方案中，组合物是含赋形剂的无乳糖的组合物，所述赋形剂为本领域已知并且列于，例如，美国药典(USP) 25-NF20 (2002)。一般地，无乳糖的组合物含活性成分、药学上适配的和药学上可接受的量的粘合剂/填充剂和滑润剂。独特的无乳糖的剂型含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。
还提供包含活性成分的无水药用组合物和剂型，因为水可促使某些化合物降解。例如，加水(如，5%)在制药领域为广泛接受的，如模拟长期存储的手段以测定特征，诸如保存期或制剂随时间过去的稳定性。参见，如，Jens T. Carstensen, 药物稳定性：原理和实践(Drug Stability: Principles & Practice)，第2版，Marcel Dekker, NY, NY, 1995,pp. 379-80。实际上，水和热加速某些化合物的分解。从而，水对于制剂的作用可具有非常的重要性，因为在制剂的制备、加工处理、包装、存储、装运和使用中经常遭遇潮湿和/或湿气。
可采用无水或含低潮湿度成分并在低湿度或低湿气条件下，制备本文提供的无水药用组合物和剂型。
应该制备和存储无水药用组合物，这样维持其无水性质。因此，一般，采用已知防止暴露于水的材料包装无水组合物，这样可将它们包纳在适宜的处方药盒(formularykits)中。适宜的包装实例包括，但不限于防潮密封金属箔(hermetically sealed foils)、塑料、单位剂量容器(如，小瓶)、泡罩眼包装(blister packs)和条形包装(strip packs)。
口服药用剂型或者为固体、凝胶或者为液体。固体剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、和散装粉剂(bulk powders)。口服片剂的类型包括压制片、咀嚼锭剂和可进行肠溶包衣、包糖衣或薄膜衣的片剂。胶囊剂可为硬或软明胶胶囊剂，而颗粒剂和散剂可与本领域技术人员已知的其他成分组合以非泡腾的或泡腾的形式提供。
在某些实施方案中，所述制剂是固体剂型，例如，胶囊剂或片剂。片剂、丸剂、胶囊剂、含片(troches)等可含一个或多个以下成分或性质上类似的化合物：粘合剂；滑润剂；稀释剂；助流剂；崩解剂；着色剂；甜味剂；调味剂；润湿剂；肠溶衣；薄膜包衣剂和改性释放剂(modified release agent)。粘合剂的实例包括微晶纤维素、黄蓍树胶、葡萄糖溶液、阿拉伯树粘质、明胶溶液、糖蜜、聚乙烯基吡咯烷、聚乙烯基吡咯烷酮、交联聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和淀粉和淀粉衍生物。滑润剂包括滑石粉、淀粉、硬脂酸镁/硬脂酸钙、石松粉和硬脂酸。稀释剂包括，例如，乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸氢二钙。助流剂包括，但不限于胶体二氧化硅。崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧基甲基纤维素。着色剂包括，例如，任何经认可证明的水溶性FD和C染料、其混合物；和悬浮于氧化铝水合物上的水不溶性FD和C染料和本领域技术人员已知的高级着色剂或防伪色(anti-forgery color)/乳白色添加剂。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇和人造甜味剂，诸如糖精和许多喷雾干燥的香料。调味剂包括从植物，诸如水果中提取的天然的香料和产生令人愉快的感觉或遮蔽令人不愉快的味觉的化合物的合成混合物，诸如，但不限于胡椒薄荷和水杨酸甲酯。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。肠溶衣料包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫漆、氨化的虫漆和乙酸邻苯二甲酸纤维素酯。薄膜包衣剂包括羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和乙酸邻苯二甲酸纤维素酯。改性释放剂包括聚合物，诸如Eudragit®系列和纤维素酯。
可在胃的酸性环境中受保护的组合物中提供化合物或其药学上可接受的衍生物。例如，可以在胃中维持其完整性并在肠中释放活性化合物的肠溶衣配制组合物。也可联合抗酸剂或其他这样的成分配制组合物。
当单位剂型是胶囊剂时，其除了以上类型的材料外，还可含液体载体，诸如脂肪油。另外，单位剂型可含修饰剂量单位的物理形式的各种其他的材料，例如，糖包衣料和其他肠溶剂(enteric agents)。也可作为酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂(wafer)、喷淋剂(sprinkle)、咀嚼胶等的成分给予化合物。除了活性化合物外，糖浆剂可含作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料、着色剂和香料。
也可将活性原料与不削弱想要的作用的其他活性原料混合，或与补充想要的作用的原料，诸如抗酸剂类、H2阻滞剂和利尿剂混合。活性成分是本文所描述的化合物或其药学上可接受的衍生物。可包含更高浓度，最高至以重量计约98%的活性成分。
在所有的实施方案中，可如本领域技术人员已知的对片剂和胶囊剂制剂进行包衣，以修饰或维持活性成分的溶解。因此，例如，可用常规肠内可消化的包衣料，诸如水杨酸苯酯、蜡和乙酸邻苯二甲酸纤维素酯对它们包衣。
液体口服剂型包括水溶液剂、乳剂、混悬剂、从非-泡腾颗粒剂重新组成的溶液剂和/或混悬剂和从泡腾颗粒剂重新组成的泡腾制剂。水溶液剂包括，例如，酏剂和糖浆剂。乳剂或者是水包油的或者为油包水的。酏剂是澄清的、加糖的水醇制剂。
用于酏剂的药学上可接受的媒介物包括溶剂。糖浆剂为浓缩的糖，例如，蔗糖的水溶液，并且可含防腐剂。乳剂是两相系统，其中一种液体以小水珠形式充分分散于另一种液体中。
用于乳剂的药学上可接受的载体为非-水性液体、乳化剂和防腐剂。混悬剂使用药学上可接受的助悬剂和防腐剂。用于非-泡腾颗粒剂中、以重新组成液体口服剂型的药学上可接受的物质，包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。用于泡腾颗粒剂中、以重新组成液体口服剂型的药学上可接受的物质，包括有机酸和二氧化碳源。着色剂和调味剂用于以上所有的剂型中。
溶剂包括丙三醇、山梨醇、乙醇和糖浆。防腐剂的实例包括丙三醇、尼泊金甲酯和基尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。应用于乳剂的非-水性液体的实例包括矿物油和棉花子油。乳化剂的实例包括明胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，诸如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。助悬剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、硅酸铝镁(Veegum)和阿拉伯树胶。甜味剂包括蔗糖、糖浆剂、丙三醇和人工甜味剂，诸如糖精。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醇醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括经认可证明的任何水溶性FD和C染料及其混合物。调味剂包括从植物，诸如水果中提取的天然香料，和产生愉快味觉的化合物的合成混合物。
对于固体剂型而言，于例如碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液剂或混悬剂，在一些实施方案中，被包囊在明胶胶囊中。这样的溶液和制备以及包囊，均在美国专利号4,328,245；4,409,239和4,410,545中公开。对于液体剂型，如例如在聚乙二醇中的溶液剂，可用足量的药学上可接受的液体媒介物，如，水稀释，将易于测量给药。
或者，可通过将活性化合物或盐溶解或分散于植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(如，碳酸丙烯酯)和其他这样的载体中，并将这些溶液或悬浮液包囊在硬或软的明胶胶囊壳中，制备液体或半固体口服用制剂。其他有用的制剂包括那些在美国专利号RE28,819和4,358,603中提出的制剂。简言之，这样的制剂包含，但不限于那些含本文提供的化合物、二烷基化的单-或聚-亚烷基二醇，包括但不限于1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚，其中，350、550和750指的是聚乙二醇的大致的平均分子量，和一个或多个抗氧化剂，诸如丁基化的羟基甲苯(BHT)、丁基化的羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、硫代二丙酸和其酯和二硫代氨基甲酸酯。
其他制剂包括，但不限于包括药学上可接受的缩醛的醇性水溶液。用于这些配方中的醇类为任何药学上可接受的水-易混溶的溶剂，所述溶剂具有一个或多个羟基，包括，但不限于丙二醇和乙醇。缩醛类包括，但不限于低级烷基醛的二(低级烷基)乙缩醛，诸如乙醛缩二乙醇。
在一些实施方案中，本文也期望以注射，或者皮下、肌肉内或者静脉内注射为特征的胃肠外给药。可制备常规形式的可注射剂，或者作为液体溶液剂或混悬剂、适于在注射之前在液体中的溶液剂或混悬剂的固体形式，或者作为乳剂。可注射的溶液剂和乳剂也含一种或多种赋形剂。适宜的赋形剂是，例如，水、盐水、右旋糖、丙三醇或乙醇。另外，如果需要，要给予的药用组合物也可含少量的无毒性辅助物质，诸如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解促进剂和其他这样的试剂，诸如例如，乙酸钠、山梨糖醇酐单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精。
本文也期望植入缓慢-释放或持续-释放系统，以便维持恒定水平的剂量(参见，如美国专利号3,710,795)。简言之，将本文提供的化合物分布于固体内在基质中，如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化的或未塑化的聚氯乙稀、塑化的尼龙、塑化的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅碳酸酯共聚物、亲水性聚合物，诸如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯类的水凝胶、胶原质、交联的聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙烯基乙酸酯，所述基质外面包围不溶于体液的高分子膜，如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、1,1-二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物。化合物以速率控制步骤释放通过外在的高分子膜扩散。包含在这样的胃肠外组合物中的活性化合物的百分率高度依赖于其特别的性质以及化合物的活性和患者的需求。
组合物的胃肠外给药包括静脉、皮下和肌肉给药。胃肠外给药的制剂包括易于注射的灭菌溶液剂、灭菌的干燥的可溶解的产品，诸如易于在使用之前即时与溶剂组合的冻干粉剂，包括皮下注射的片剂、易于注射的灭菌混悬剂、在使用之前即时与媒介物组合的灭菌干燥不溶性产品和灭菌乳剂。溶液剂可为或者水性的或者非水性的。
如果静脉给药，适宜的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)和含增稠剂和助溶剂，诸如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物的溶液。
用于胃肠外制剂的药学上可接受的媒介物包括水性媒介物、非水性媒介物、抗菌剂、等张剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、乳化剂、掩蔽剂或螯合剂和其他药学上可接受的物质。
水性媒介物的实例包括氯化钠注射剂、Ringers注射剂、等张葡萄糖注射剂、灭菌水注射剂、葡萄糖和加乳酸盐(Lactated)的Ringers注射剂。非水性胃肠外媒介物包括植物来源的不挥发性油、棉花子油、玉米油、芝麻油和花生油。
必需将抑制细菌或抑制真菌浓度的抗菌剂加至以包装多份-剂量容器的胃肠外制剂中，所述抗菌剂包括苯酚或甲酚、汞剂、苯甲醇、氯代丁醇、对-羟基苯甲酸甲酯和对-羟基苯苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等张剂包括氯化钠和葡萄糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。助悬剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨酸酯80(Tween®80)。掩蔽剂或金属离子螯合剂包括EDTA。
药用载体也包括针对水可溶混的媒介物的乙醇、聚乙二醇和丙二醇；和针对pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
调节药用活性化合物的浓度，这样注射剂提供有效量以产生想要的药理效应。如本领域已知的，确切的剂量取决于患者或动物的年龄、体重、体表面积和病症。
用针将单位-剂量胃肠外制剂装在安瓿、小瓶或注射器中。如本领域已知的和实际的情况，胃肠外给药的所有制剂必须是灭菌的。
例证性地，静脉或动脉输注含活性化合物的灭菌水性溶液剂是有效的给药模式。另一个实施方案是含活性原料的灭菌水性或油性溶液剂或混悬剂，在需要时注射以产生想要的药理效应。
设计可注射剂为局部和全身给药。在一个实施方案中，配制有效治疗剂量以含浓度至少约0.01% w/w至最高约90% w/w或更多，在某些实施方案中，大于0.1% w/w的活性化合物至治疗组织。
可将化合物以微粒化的形式或其他适合形式悬浮或可使化合物衍生以产生更多可溶性活性产物或产生前药。得到的混合物的形式依赖于许多因素，包括意欲的给药模式和化合物在选定的载体或媒介物中的溶解度。有效浓度足以改善病症的症状并且可凭经验确定。
可通过控制释放的手段或通过本领域普通技术人员熟悉的传递装置给予本文提供的活性成分。实例包括，但不限于那些在以下美国专利号中描述的传递装置：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；6,699,500和6,740,634。这样的剂型可被用于提供缓释或控释一个或多个活性成分，采用，例如，羟基丙基甲基纤维素、其他聚合物介质、凝胶、可渗透的膜、渗透系统、多层包衣(multilayer coatings)、微粒、脂质体、微球或其组合，以提供不同比例的想要的释放特性。为本领域普通技术人员已知的适宜的控释制剂，包括本文所描述的的那些，可易于被选择与本文提供的活性成分一起应用。
所有控释药用产品均具有共同的目的，即通过与它们的非控释对照品比较实现，改善药物的治疗。理想地，在药物治疗中采用最佳设计的控释制剂的特点在于所使用的药物最少，以在最少量的时间内治愈或控制病症。
控释制剂的优势包括药物的活性延长、减少给药频率和提高患者的依从性。另外，可使用控释制剂以影响作用起效时间或其他特征，诸如血药水平，并因此可影响副作用(如，不良反应)的出现。
大多数控释制剂被设计为最初释放迅速产生想要的治疗效应的一定量的药物(活性成分)，并且逐渐和不断地释放药物的另外的量以在延长的时期内维持该治疗或预防作用的水平。为了维持体内该恒定的药物水平，必须以将替代被代谢和从体内排泄掉的药物的量的速率从剂型释放药物。可通过多种条件，包括，但不限于pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物刺激活性成分的控释。
在某些实施方案中，可采用静脉输注、可植入的渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其他给药模式给予药剂。在一些实施方案中，可使用泵(参见，Sefton，CRC Crit. Ref. Biomed.Eng. 14 : 201 (1987)；Buchwald等，Surgery 88 : 507 (1980)；Saudek等，N. Engl. J.Med. 321 : 574 (1989)。在其他的实施方案中，可使用聚合性材料。在其他的实施方案中，可将控释系统置于靠近治疗靶位，即因此仅需要全身剂量的一部分(参见，如，Goodson, 控释的医药应用(Medical Applications of Controlled Release), vol. 2, pp. 115-138(1984)。在一些实施方案中，将控释装置导入患者的靠近不适当免疫激活或肿瘤的部位。在Langer (Science 249: 1527-1533 (1990)的综述中讨论其他的控释系统。可将活性成分散于固体内在基质中，如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化的或未塑化的聚氯乙稀、塑化的尼龙、塑化的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅碳酸酯共聚物、亲水性聚合物，诸如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯类的水凝胶、胶原质、交联的聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙烯基乙酸酯，所述基质外面包围不溶于体液的高分子膜，如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、1,1-二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物。然后，活性成分以释放速率控制步骤通过聚合性外膜扩散。包含在这样的胃肠外组合物中的活性成分的百分率高度依赖于其特定的性质以及患者的需求。
本文有兴趣的也为冻干粉剂，其可重新组配以给予溶液剂、乳剂和其他的混合物。也可将它们重新组配和配制为固体或凝胶。
通过使本文提供的化合物或其药学上可接受的衍生物溶解于适宜的溶剂中，制备灭菌、冻干粉剂。该溶剂可含改善稳定性的赋形剂或粉剂或由粉剂制备的重新组配的溶液剂的其他药理学成分。可使用的赋形剂包括，但不限于抗氧化剂、缓冲剂和填充剂。在一些实施方案中，赋形剂选自葡萄糖、山梨醇、果糖、玉米糖浆剂、木糖醇、丙三醇、葡萄糖、蔗糖和其他适宜的试剂。溶剂可含缓冲剂，诸如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或本领域技术人员已知的、在大约中性pH下的其他的这样的缓冲剂。对溶液剂的后续的无菌过滤之后，在本领域技术人员已知的标准条件下冷冻干燥，提供想要的制剂。在一些实施方案中，将得到的溶液分配装入小瓶进行冷冻干燥。各小瓶将含单一剂量或多份剂量的化合物。可将冻干粉剂存储于适当的条件下，诸如于约4℃至室温。
为了注射将这种冻干粉剂与水的重新组配，提供用于胃肠外给药的制剂。为了重新组配，将冻干粉剂加入灭菌用水或其他适宜的载体中。精准的量取决于所选择的化合物。可凭经验确定这样的量。
如对局部或全身给药所描述的那样制备局部用混合物。得到的混合物可为溶液剂、混悬剂、乳剂等并且可将它们配制成乳膏、凝胶、油膏、乳剂、溶液剂、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂或适于局部给药的任何其他的制剂。
可将化合物或其药学上可接受的衍生物配制成局部应用，诸如通过吸入的气雾剂(参见，如，美国专利号4,044,126、4,414,209和4,364,923，它们描述了传递用于治疗炎性疾病，特别是哮喘的类固醇的气雾剂)。这些向呼吸道给药的制剂可呈现为适于喷雾器的气雾剂或溶液剂形式，或为用于吹入的微细粉碎的粉末形式，单独或与惰性载体，诸如乳糖组合。在这样的情况下，制剂的粒子将，在一些实施方案中，具有小于5微米的质量中位几何直径，在其他的实施方案中，小于10微米的质量中位几何直径。
可配制化合物作局部或局部应用，诸如以凝胶、乳膏和洗剂的形式局部用于皮肤和粘膜，诸如眼，和应用于眼或作脑池内或脊柱内应用。对于透皮传递，局部给药是预期的，并且也适于眼或粘膜给药，或适于吸入疗法。也可给予活性化合物单独或与其他药学上可接受的赋形剂组合的鼻用溶液剂。
对于鼻腔给药，制剂可含溶解或悬浮于液体载体，特别是对于气雾剂应用而言的水性载体中的酯化的膦酸盐化合物。载体可含助溶剂，诸如丙二醇、表面活性剂、吸收增强剂，诸如卵磷脂或环糊精或防腐剂。
这些溶液剂，特别是那些意欲眼用的溶液剂，可用适当的盐配制为pH约5-7.4的0.01%-10%等张的溶液剂。
本文也预期其他给药途径，诸如透皮贴剂，包括离子导入(iontophoretic)装置和电泳(electrophoretic)装置和直肠给药。
透皮贴剂，包括离子导入和电泳装置，为本领域技术人员所熟悉。例如，这样的贴剂在美国专利号6,267,983、6,261,595、6,256,533、6,167,301、6,024,975、6,010715、5,985,317、5,983,134、5,948,433和5,860,957中公开。
例如，直肠给药的药用剂型为起全身作用的直肠栓剂、胶囊剂和片剂。本文使用直肠栓剂，意指插入直肠的固体，其在体温下中融化或软化，释放一个或多个药理上或治疗上活性成分。在直肠栓剂中应用的药学上可接受的物质为基料或媒介物和提高熔点的试剂。基料的实例包括可可脂(可可属的油)、丙三醇-明胶、聚乙二醇(聚氧乙烯二醇)和适当的脂肪酸甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物。可使用多种这样的基料的组合。提高栓剂的熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。可或者通过压制法或者通过模制法制备直肠栓剂。在一个实施方案中，直肠栓剂的重量为约2至3 gm。采用与口服给药制剂同样的药学上可接受的物质和方法，制备直肠给药的片剂和胶囊剂。
也可将本文提供的化合物或其药学上可接受的衍生物配制成靶向待治疗患者身体的特别的组织、受体或其他区域的制剂。许多这样的靶向方法为本领域技术人员所熟悉。本文预期所有这样的靶向方法用于本组合物中。对于非-选择性的靶向方法的实施例而言，参见如美国专利号6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874。
在一些实施方案中，脂质体混悬剂，包括靶向组织的脂质体，诸如靶向肿瘤的脂质体，也可为适宜作为药学上可接受的载体。可依据本领域技术人员已知的方法制备这些。例如，可如在美国专利号4,522,811中描述的那样制备脂质体制剂。简言之，可通过在烧瓶里使磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸(7 : 3摩尔比)干燥形成脂质体，诸如多层囊泡脂质体(multilamellar vesicles) (MLV's)。加入本文提供的化合物在缺乏二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液，并且振摇烧瓶直至驱散脂质薄膜。洗涤得到的囊泡以去除未包囊的化合物，通过离心成小球团，然后再将其悬浮于PBS中。
可将化合物或药学上可接受的衍生物包装成含包装材料、本文提供的化合物或其药学上可接受的衍生物的加工品和标签的商品，在包装材料中的化合物或其药学上可接受的衍生物有效用于治疗、预防或改善上述的疾病或紊乱的一个或多个症状，所述标签指示化合物或组合物或其药学上可接受的衍生物用于治疗、预防或改善上述的疾病或紊乱的一个或多个症状。
本文提供的加工品包含包装材料。用于包装药用产品的包装材料为本领域技术人员所熟悉。参见，如，美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252。药用包装材料的实例，包括，但不限于泡罩眼包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶和适于所选制剂和意欲的给药模式和治疗的任何包装材料。本文提供的各种各样的化合物和组合物的制剂是预期的，因为其是本文所描述的任何疾病或紊乱的多种治疗手段。
剂量
在人的疗法中，医师将依据预防性或治疗性治疗和依据特定的待治疗患者的年龄、体重、疾病状态和其他因素确定最适当的剂量方案。在其他的实施方案中，应该提供的药用组合物的剂量为每天每公斤体重从约0.0001 mg至约70 mg的化合物。制备药用单位剂型，以提供从约0.01 mg、0.1 mg或1 mg至约500 mg、1000 mg或5000 mg，且在一些实施方案中，从约10 mg至约500 mg的活性成分或每单位剂型基本成分的组合。本文提供的制剂中的、将在预防或治疗紊乱或其一个或多个症状中为有效的活性成分的量，将因疾病或病症的性质和严重程度以及活性成分的给予途径不同而异。频率和剂量也将依据各位特定患者基于给予的特定疗法(如，治疗或预防剂)的因素、紊乱、疾病或病症的严重程度、给予途径以及患者的年龄、体重、反应和以前病史的不同而异。
制剂的作为例证的剂量包括毫克量或微克量的活性化合物每公斤患者或样本重量(如，从约1微克每公斤至约50毫克每公斤，从约10微克每公斤至约30毫克每公斤，从约100微克每公斤至约10毫克每公斤或从约100微克每公斤至约5毫克每公斤)。
可为必需的是，如将为本领域普通技术人员明白的那样，在一些情况下，使用在本文公开范围之外的活性成分的剂量。此外，应该指出的是，临床医师或治疗医师将知道如何以及何时结合患者反应中断、调整或终止治疗。
将易于为本领域普通技术人员已知的，不同的有效治疗量可适合不同的疾病和病症。类似地，足以预防、控制、治疗或改善这样的紊乱，但不足以引起，或足以减少与本文提供的组合物相关的不良反应的量，也纳入以上描述的给药量和给药频率方案中。再有，当给予患者多份剂量的本文提供的组合物时，不是所有的剂量需求都是相同的。例如，可增大给予患者的剂量以改善组合物的预防或治疗效应，或可减小剂量以减少特定患者所经历的一个或多个副作用。
在某些实施方案中，可重复给予相同的本文提供的制剂，并且可隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月给药。
化合物和组合物的使用方法
本文也提供治疗、预防或改善疾患的方法，所述疾患为例如，毒品成瘾 (如，可卡因成瘾、鸦片成瘾 (如，海洛因、吗啡、奥施康定曲马多等)、苯丙胺(如，甲基苯丙胺、右旋苯丙胺、MDMA等)、尼古丁成瘾、酒精成瘾大麻成瘾或其组合和变体)、疼痛、神经退行性疾病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和精神紊乱(如，精神分裂症)。在实施所述方法中，给予有效量的化合物或含有效治疗浓度的化合物的组合物。
在一些实施方案中，本文提供调节烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)的方法。在其他的实施方案中，本文也提供拮抗受体，例如，α3β4烟碱型乙酰胆碱受体的方法。在另外的其他实施方案中，式(I)化合物对α3β4烟碱型乙酰胆碱受体的选择性比对α4β2烟碱型乙酰胆碱受体的选择性高200倍。在另外的其他实施方案中，式(I)化合物对α3β4烟碱型乙酰胆碱受体的选择性比对α4β2烟碱型乙酰胆碱受体的选择性高100倍。在另外的其他实施方案中，式(I)化合物对α3β4烟碱型乙酰胆碱受体的选择性比对α4β2烟碱型乙酰胆碱受体的选择性高50倍。在另外的其他实施方案中，式(I)化合物对α3β4烟碱型乙酰胆碱受体的选择性比对α4β2烟碱型乙酰胆碱受体的选择性高10倍。在实施所述方法中，给予有效治疗量的本文以上所描述的化合物或组合物。
联合疗法
也可将本文公开的化合物和组合物与一个或多个其他活性成分联合使用。在某些实施方案中，可与另一个治疗剂联合、序贯地给予所述化合物。这样的其他治疗剂包括那些已知治疗、预防或改善与毒品成瘾、疼痛、神经退行性疾病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和精神紊乱(如，精神分裂症)相关联的一个或多个症状的治疗剂。
应该理解的是，任何适宜的本文提供的化合物和组合物与一个或多个以上的治疗剂和任选的一个或多个另外的药理活性物质的组合，被认为纳入本公开的范畴内。在一些实施方案中，在给予一个或多个额外的活性成分之前或之后给予本文提供的化合物和组合物。
也应该理解的是，可使用本文提供的化合物和组合物与其他药物的任何适宜的联合，以拮抗α3β4烟碱型乙酰胆碱受体。
最后，应该指出的是，有备选的途径实现本发明。因此，本实施方案被认为是例证性的而不是限制性的，并且本发明并不受限于本文给出的细节，但是可在附属的权力要求书的范畴和等价物内在进行修饰。
本文引用的所有出版物和专利通过全文参考结合于本文。
提供以下的实施列仅是为了阐述目的而不意欲限制本发明的范畴。
实施例
总则：1H NMR光谱记录在Varian Gemini 300 MHz分光计(分别是300 MHz和75MHz)和于δ 7.27以氯仿内参。1H NMR数据报告如下：化学位移(δ ppm)、多样性(s =单峰、d=双重峰、t =三重峰、q =四重峰、m =多重峰)、偶合常数(Hz)、积分和归属(assignment)。采用ThermoFinnigan LCQ Duo LC/MS/MS仪器和电喷雾电离探针获得质谱。在AnaltechUniplate 硅胶TLC板上进行薄层色谱法。采用硅胶，Merck级9385，230-400目实施快速色谱法。
实施列1：
流程III
通用方法：
步骤1：9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-胺(化合物1-1)
向250 mL RB烧瓶中加入9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮(10 g)、NH2OH.HCl (5.26 g)、NaOAc.3 H2O (10.26 g)、EtOH (56 mL)和H2O (26 mL)。将混合物回流1.5 h并冷却至RT。去除溶剂并使残余物在K2CO3水溶液(3 M)和CHCl3之间分配。分离有机相并用CHCl3提取水相两次。合并的CHCl3溶液用盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤和蒸发至呈褐色的油，其经静置固化。将固体转移至500 mL Parr烧瓶中。向该瓶中加入雷尼镍(Raney-Ni) (6.2 g，湿的)和由向MeOH鼓泡通入NH3 20 min制备的NH3的MeOH溶液(150mL)。于RT在40-45 psi H压力下使该混合物氢化18 h。混合物经硅藻土垫过滤。
在旋转蒸发器上去除所有挥发性物质。将EtOH (50 mL)加至残余物中，然后蒸发，给出油样1-1 (9.5 g, 94%)。该粗产物含两个异构体且无需进一步纯化即用。
步骤2：与取代的芳基溴化物偶联
将从步骤1得到的胺1-1 (1 eq)、2-取代的溴代苯(2 eq)、Pd(OAc)2 (2 mol%)、rac-BTNAP (2 mol%)、NaO'Bu (4 eq)和PhMe (3 mL/mmol)于Schlenk烧瓶中混合，并于80℃搅拌至反应完成(2-3 h)。使得到的深色混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相且水相用乙酸乙酯提取一次。合并的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤和蒸发至深色油，其经硅胶色谱法，用DCM MeOH (含10% NH3.H2O) (95/5至90/10)洗提。通常得到两个异构体。以下报告较小极性的异构体的数据。
N溴代苯基)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-胺：以51%收率得到发泡的固体样游离碱，
用HCl/Et2O溶液处理游离碱，得到灰白色粉末样HCl盐。
N氯代苯基)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-胺：以55%收率得到发泡的固体样游离碱，
用HCl/Et2O溶液处理游离碱，得到灰白色粉末样HCl盐。
N三氟甲基苯基)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-胺：以41%收率得到发泡的固体样游离碱，
用HCl/Et2O溶液处理游离碱，得到灰白色粉末样HCl盐。
N硝基苯基)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-胺：以54%收率得到橙色蜡状固体样游离碱，
用HCl/Et2O溶液处理游离碱，得到橙色结晶样HCl盐。
N氰基苯基)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-胺：以18%收率得到淡黄色固体样游离碱，
。
甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)氨基)苯基)(苯基)甲酮：以28%收率得到黄色固体样游离碱，
。
N吲哚并苯基)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-胺：以53%收率得到蜡状固体样游离碱，
用HCl/Et2O溶液处理游离碱，得到白色粉末样HCl盐。
实施列2：
流程IV
通用方法：
去甲基化：于0℃，向N-(2-R4-苯基)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-胺(1eq)和NaHCO3 (10 eq)的DCE (15 mL/mmol)的混合物中，加入1-氯甲酸氯乙酯(10-15 eq)。使得到的混合物回流过夜。在冷却至RT后，将反应混合物倾至Na2CO3 (2 N)并用DCM (2x)提取。合并的提取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤和蒸发干燥。将残余物溶解于EtOH (10mL/mmol)和回流3 h。去除所有挥发物，得到粗产物。该粗原料可不经进一步纯化而用于还原胺化。通过硅胶色谱法、用DCM/MeOH (10% NH3.H2O) (95/5至80/20)洗提，获得纯产物。
N溴代苯基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-胺：以92%收率得到蜡状固体样游离碱，
。
N硝基苯基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-胺：以91%收率得到橙色固体样游离碱，
。
还原胺化：向N-(2-R4-苯基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-胺盐酸盐(1 eq)和适当的醛(1.5 - 2.0 eq)的1,2-二氯代乙烷的混合物中接连加入NaBH(OAc)3 (2.0 - 3.0 eq)和HOAc (1.0 - 2.0 eq)。于RT搅拌得到的混悬剂直至起始的胺消失。使混合物在乙酸乙酯和NaHCO3 (sat.)之间分配。分离有机相，并用乙酸乙酯提取水相一次。合并的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和蒸发至成油状物，其经历硅胶色谱法，用乙酸乙酯/正己烷(0/100至30/70)洗提。
N溴代苯基)-9-肉桂酰基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-胺：以81%收率得到淡黄色蜡状固体样游离碱，
用HCl/Et2O溶液处理游离碱，得到灰白色固体样HCl盐。
N溴代苯基)-9-(3-苯基丙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-胺：以65%收率得到无色油样游离碱，
用HCl/Et2O溶液处理游离碱，得到白色固体样HCl盐。
N溴代苯基)-9-(4-甲氧基苄基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-胺：以11%收率得到油样游离碱，
用HCl/Et2O溶液处理游离碱，得到灰白色固体样HCl盐。
N溴代苯基)-9-(4-溴代苄基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-胺：以61%收率得到橙色固体样游离碱，
用HCl/Et2O溶液处理游离碱，得到橙色固体样HCl盐。
实施列3：
体外试验配体在α3β4和α4β2受体与[3H]地棘蛙素竞争的结合亲合力。
测定各个化合物与[3H]地棘蛙素竞争的Ki ± SEM。在衍生自已经转染了大鼠α3β4和α4β2受体的HEK细胞的膜上对化合物进行试验。以下描述具体实验：
细胞培养。在补充了10%胎牛血清(FBS)、0.5%青霉素/链霉素和0.4 mg/ml的遗传霉素的Dulbecco's改良Eagle's培养基(DMEM)中培养KX α3β4 R2和KX α4β2 R2细胞。将细胞在37°C、7.5% CO2气氛的潮湿培养器中维持。对于结合分析，将细胞平铺于100-mm盘上。为了功能试验，将细胞以大致50,000细胞/孔的密度接种于96-孔胶原质-包被板(BectonDickinson Biocoat)上。以该密度接种的细胞生长24至30 h成汇合的单层细胞(confluentmonolayer)。
结合试验：通过用细胞刮铲(rubber policeman)刮板收集细胞，然后于500 x g(2200 rpm)离心10 min。将细胞小球团悬浮于Tris缓冲液中，在高速匀浆机(PolytronHomogenizer)中匀浆并于20,000 x g (13,500 rpm)离心重复两次20 min。最好将细胞悬浮于5 ml的Tris缓冲液中以测定它们的蛋白质含量。对于结合，在存在0.3 nM的[3H]地棘蛙素下，将浓度范围从10"5至10"10 M的试验化合物与细胞膜一起培养。于室温培养3 h后，经玻璃纤维滤器过滤样本，并用Tomtec细胞收集器预浸于0.1%聚乙烯亚胺(PEI)中。在betaplate读板器(Wallac)上对滤器进行计数。采用0.1 μΜ的未标记的地棘蛙素测定非特异性结合。化合物的全部特征包括通过使用程序PRISM分析IC50值数据和Hill系数。将采用Cheng Prusoff转换计算Ki值：
此处，L是放射配体浓度而Kd是放射配体的结合亲合力，由之前通过饱和分析测定。典型地，本文公开的化合物对α3β4烟碱型乙酰胆碱受体具有大于2 μΜ亲合力，在与α4β2烟碱型乙酰胆碱受体比较时，α3β4烟碱型乙酰胆碱受体的选择性至少为10 x。

Claims (26)

1.一种式(I)化合物：
(I)
或其盐，其中：
R1是氢、烷基、-Ra或-ORb取代的烷基，
其中Ra选自烷基、芳基和取代的芳基，其中所述芳基上的取代基选自卤代、烷基、-O-烷基或NO2；Rb独立为氢或Ra；
其中该烷基包括1-10个碳原子并且指的是去除母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上的一个氢原子的饱和的或未饱和的支链、直链或环状一价烃基，和
其中该芳基是C6-C10芳基；
Y是-NH；
X是邻-取代的苯基，其中该取代基选自-Cl、-Br、-F、-I、-CH3、-CF3、-NO2或-CN。
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢、烷基、芳基烷基或取代的芳基烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R1是氢或烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R1是氢、甲基、乙基、或。
5.权利要求1的化合物，其中R1是芳基烷基或取代的芳基烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R1是
。
7.权利要求1的化合物，其中R1是
。
8.权利要求1的化合物，其中R1是氢、甲基、或。
9.权利要求1的化合物，其中R1是甲基。
10.权利要求1的化合物，其中R1是氢，X是，且R4是-NO2。
11.权利要求1的化合物，其中R1是乙基、或，X是，且R4是-Br。
12.权利要求1的化合物，其中R1是甲基，X是，且R4是-Br。
13.权利要求1的化合物，其中R1是氢，X是，且R4是-Br。
14.权利要求1的化合物，其中R1是甲基，X是，且R4是-Cl。
15.权利要求1的化合物，其中R1是甲基，X是，且R4是-CN。
16.一种包含权利要求1的化合物和媒介物的组合物。
17.权利要求1的化合物或权利要求16的组合物在制备用于在有需要的患者中拮抗α3β4烟碱型受体的药物中的用途。
18.权利要求1的化合物，其中权利要求1的化合物对α3β4烟碱型乙酰胆碱受体的选择性比对α4β2烟碱型乙酰胆碱受体的选择性高50倍。
19.权利要求1的化合物，其中权利要求1的化合物对α3β4烟碱型乙酰胆碱受体的选择性比对α4β2烟碱型乙酰胆碱受体的选择性高100倍。
20.权利要求1的化合物，其中权利要求1的化合物对α3β4烟碱型乙酰胆碱受体的选择性比对α4β2烟碱型乙酰胆碱受体的选择性高200倍。
21.权利要求1的化合物或权利要求16的组合物在制备用于在有需要的患者中治疗或预防药物成瘾的药物中的用途。
22.权利要求21的用途，其中的药物成瘾是可卡因、鸦片、苯丙胺、酒精、大麻、尼古丁成瘾或其组合。
23.权利要求1的化合物或权利要求16的组合物在制备用于在有需要的患者中治疗或预防疼痛的药物中的用途。
24.权利要求1的化合物或权利要求16的组合物在制备用于在有需要的患者中治疗或预防神经退行性疾病的药物中的用途。
25.权利要求1的化合物或权利要求16的组合物在制备用于在有需要的患者中治疗或预防阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
26.权利要求1的化合物或权利要求16的组合物在制备用于在有需要的患者中治疗或预防帕金森氏病的药物中的用途。
CN201180013438.8A 2010-01-11 2011-01-11 烟碱型乙酰胆碱受体调节剂 Active CN102905527B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29404410P 2010-01-11 2010-01-11
US61/294044 2010-01-11
PCT/US2011/020881 WO2011085389A1 (en) 2010-01-11 2011-01-11 Nicotinic acetylcholine receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102905527A CN102905527A (zh) 2013-01-30
CN102905527B true CN102905527B (zh) 2016-08-24

Family

ID=44258996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180013438.8A Active CN102905527B (zh) 2010-01-11 2011-01-11 烟碱型乙酰胆碱受体调节剂

Country Status (9)

Country Link
US (4) US9062042B2 (zh)
EP (1) EP2523562B1 (zh)
JP (1) JP5840143B2 (zh)
CN (1) CN102905527B (zh)
CA (1) CA2787063C (zh)
IL (1) IL220839B (zh)
MX (1) MX2012008082A (zh)
RU (1) RU2560729C2 (zh)
WO (1) WO2011085389A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5840143B2 (ja) 2010-01-11 2016-01-06 アストライア セラピューティクス， エルエルシーＡｓｔｒａｅａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｌｌｃ ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーター
CN110804051B (zh) * 2019-10-17 2020-10-20 杭州励德生物科技有限公司 一种格拉司琼中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101291931A (zh) * 2005-09-30 2008-10-22 欧加农股份有限公司 作为单胺再摄取抑制剂的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物
JP4208267B2 (ja) * 1993-07-30 2009-01-14 キヤノン株式会社 制御装置
WO2009058120A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5198447A (en) * 1986-11-21 1993-03-30 Glaxo Group Limited Medicaments
US5200413A (en) * 1987-01-05 1993-04-06 Beecham Group P.L.C. Indolyl carboxamides useful treating migraine, cluster headache, trigeminal neuralgia or emesis
US4835162A (en) * 1987-02-12 1989-05-30 Abood Leo G Agonists and antagonists to nicotine as smoking deterents
DE3852145T2 (de) * 1987-02-18 1995-04-06 Beecham Group Plc Indolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten.
DE3822792C2 (de) * 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
US5223511A (en) * 1987-09-23 1993-06-29 Boehringer Ingelheim Italia S.P.A. Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid compounds useful as 5-HT receptor antagonists
EP0315390B1 (en) * 1987-11-04 1994-07-20 Beecham Group Plc Novel 4-oxobenzotriazines and 4-oxoquinazolines
GB2236751B (en) * 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US5446050A (en) * 1989-11-17 1995-08-29 Pfizer Inc. Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists
JP3122671B2 (ja) * 1990-05-23 2001-01-09 協和醗酵工業株式会社 複素環式化合物
JP3087763B2 (ja) 1990-11-30 2000-09-11 三井化学株式会社 新規な複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物
US5491148A (en) * 1991-04-26 1996-02-13 Syntex (U.S.A.) Inc. Isoquinolinone and dihydroisoquinolinone 5-HT3 receptor antagonists
PH30413A (en) * 1992-03-26 1997-05-09 Boehringer Ingelheim Italia Crystalline forms of endo-2,3-dihydro-n-(8-methyl)-8-azabicyclo-(3,2,1)oct-3-yl)-2-oxo-1h-benzimidazole-1-carboxamides
US5280028A (en) * 1992-06-24 1994-01-18 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
JPH11501282A (ja) * 1993-09-10 1999-02-02 サイトメッド、インコーポレイテッド コリン受容体作用薬及び拮抗薬としてのエピバチジン及びその誘導体
US5399562A (en) * 1994-02-04 1995-03-21 G. D. Searle & Co. Indolones useful as serotonergic agents
US6117889A (en) * 1994-04-01 2000-09-12 University Of Virginia 7-Azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents
GB9410441D0 (en) * 1994-05-25 1994-07-13 Erba Carlo Spa Azabicycloakyl derivatives of imidazo (1,5-a) indol-3-one and process for their preparation
JPH11505547A (ja) * 1996-03-13 1999-05-21 エール ユニバーシティ ナルトレキソン及び関連化合物を用いる禁煙処置
IL132437A0 (en) * 1997-05-30 2001-03-19 Neurosearch As 8-Azabicyclo(3,2,1)oct-2-ene and octane derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ach receptors
WO1998054182A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Neurosearch A/S 9-AZABICYCLO(3.3.1)NON-2-ENE AND NONANE DERIVATIVES AS CHOLINERGIC LIGANDS AT NICOTINIC ACh RECEPTORS
BR9813279B1 (pt) * 1997-10-27 2010-11-16 derivado de homopiperazina, composição farmacêutica, e, uso do derivado de homopiperazina.
JP2002501891A (ja) * 1998-01-29 2002-01-22 セプラコア インコーポレーテッド 光学的に純粋な（＋）−ビュープロピオンの医薬用途
IT1303123B1 (it) * 1998-10-13 2000-10-30 Rotta Research Lab Derivati basici di benz(e)isoindol-1-oni e pirrolo(3,4-c)chinolin-1-oni ad attivita' 5ht3 antagonista, loro preparazione ed
WO2000032600A1 (en) 1998-11-27 2000-06-08 Neurosearch A/S 8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene and -octane derivatives
FR2788982B1 (fr) 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
DE10045112A1 (de) 2000-09-11 2002-03-21 Merck Patent Gmbh Verwendung von Indolderivaten zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems
MXPA03009600A (es) 2001-04-18 2004-04-02 Euro Celtique Sa Analogos de nociceptina.
AR036041A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036040A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP1403255A4 (en) * 2001-06-12 2005-04-06 Sumitomo Pharma INHIBITORS OF RHO KINASE
US7642278B2 (en) * 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
MXPA04002377A (es) * 2001-09-12 2004-11-22 Upjohn Co 7-aza[2,2,1]bicicloheptanos sustituidos para el tratamiento de enfermedad.
PL369895A1 (en) * 2001-10-02 2005-05-02 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
US6951849B2 (en) * 2001-10-02 2005-10-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents
US6849620B2 (en) * 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
EP1442041A1 (en) * 2001-11-08 2004-08-04 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic-substituted-heteroaryl compounds for the treatment of disease
CA2466344A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-22 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic-phenyl-fused-heterocyclic compounds and their use as alpha7 nachr ligands
EP1480977A2 (en) * 2002-02-15 2004-12-01 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Substituted aryl compounds for treatment of disease
AU2003219690A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
WO2003070731A2 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
AU2003253686A1 (en) 2002-08-01 2004-02-23 Pharmacia & Upjohn Company Llc 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
AU2003269401A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds having both alpha7 nachr agonist and 5ht antagonist activity for treatment of cns diseases
WO2004052889A1 (en) 2002-12-06 2004-06-24 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds as radioligands for the diagnosis of disease
US7402592B2 (en) 2003-10-15 2008-07-22 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for relieving pain and treating central nervous system disorders
US20050228023A1 (en) * 2003-12-19 2005-10-13 Sri International Agonist and antagonist ligands of the nociceptin receptor
PT1697378E (pt) * 2003-12-22 2008-02-28 Memory Pharm Corp Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles e 1,2-benzisotiazoles, sua preparação e utilizações
US7488737B2 (en) * 2004-04-22 2009-02-10 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1H-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
EP1745046B1 (en) 2004-05-07 2011-04-13 Memory Pharmaceuticals Corporation 1 h-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benziosoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
US20090131430A1 (en) * 2004-11-23 2009-05-21 Palle Venkata P Pyrido'2,3-dipyrimidines as anti-inflammatory agents
US7868017B2 (en) * 2005-09-30 2011-01-11 N.V. Organon 9-azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
JP4871290B2 (ja) * 2005-10-06 2012-02-08 日本曹達株式会社 架橋環状アミン化合物および有害生物防除剤
JP5512268B2 (ja) 2006-08-07 2014-06-04 アルバニー モルキュラー リサーチ，インコーポレイテッド ５ｈｔ３モジュレーターとしての２−アミノベンゾオキサゾールカルボキサミド
GB0719644D0 (en) * 2007-10-05 2007-11-14 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
US8697722B2 (en) * 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
BRPI0820418A2 (pt) * 2007-11-21 2015-05-19 Abbott Lab "derivados de alcano azabicíclico substituído com biarila como moduladores da atividade do receptor nicotínico de acetilcolina"
KR20110082569A (ko) * 2008-11-14 2011-07-19 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 Ｈｉｆ 억제제로서의 헤테로시클릭 치환된 아릴 화합물
MX2011010396A (es) * 2009-03-30 2011-10-24 Astellas Pharma Inc Compuesto de pirimidina.
JP5840143B2 (ja) 2010-01-11 2016-01-06 アストライア セラピューティクス， エルエルシーＡｓｔｒａｅａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｌｌｃ ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーター

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4208267B2 (ja) * 1993-07-30 2009-01-14 キヤノン株式会社 制御装置
CN101291931A (zh) * 2005-09-30 2008-10-22 欧加农股份有限公司 作为单胺再摄取抑制剂的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物
WO2009058120A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A structural model of agonist binding to the α3β4 neuronal nicotinic receptor;Valeria Costa et al;《British Journal of Pharmacology》;20031231;第140卷(第5期);第921-931页 *
Synthesis and structural and conformational study of some amines derived from the norgranatane system;M.J.Fernandez et al;《Journal of Molecular Structure》;19910101;第246卷(第3/04期);第360页 Scheme 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2523562B1 (en) 2019-01-02
US20110172264A1 (en) 2011-07-14
US10085975B2 (en) 2018-10-02
JP5840143B2 (ja) 2016-01-06
EP2523562A4 (en) 2013-04-17
WO2011085389A1 (en) 2011-07-14
RU2560729C2 (ru) 2015-08-20
US9062042B2 (en) 2015-06-23
CN102905527A (zh) 2013-01-30
MX2012008082A (es) 2013-02-07
IL220839A0 (en) 2012-08-30
RU2012129257A (ru) 2014-02-20
US9670198B2 (en) 2017-06-06
US20170224665A1 (en) 2017-08-10
IL220839B (en) 2018-07-31
CA2787063C (en) 2018-11-27
US20150148541A1 (en) 2015-05-28
JP2013516496A (ja) 2013-05-13
US20180318270A1 (en) 2018-11-08
EP2523562A1 (en) 2012-11-21
CA2787063A1 (en) 2011-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103998443B (zh) 具有β2肾上腺素能激动剂及M3毒蕈碱拮抗剂的活性的环己胺衍生物
ES2261234T5 (es) Metabolitos de bupropion y metodos de sintesis y uso.
CN1946714B (zh) 用作多巴胺d3受体调节剂的氮杂二环(3.1.0)己烷衍生物
CN106659719B (zh) 毒蕈碱受体激动剂
CN102803269B (zh) Ampk的噻吩并[2,3-b]嘧啶二酮活化剂及其治疗用途
CN107406449A (zh) 作为毒蕈碱m1受体和/或m4受体的激动剂的螺环化合物
CN108884019A (zh) 氘代氯胺酮衍生物
HRP20050214A2 (en) Crystal for oral solid drug and oral solid drug for dysuria treatment containing the same
CN104725359A (zh) 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
CN1391475A (zh) 酮替芬的旋光异构体及其治疗学上的活性代谢产物
CN104163813A (zh) 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
JP6174695B2 (ja) ホスホジエステラーゼ１０酵素の阻害剤
CN1258219A (zh) 苯并环庚并噻吩化合物
CN108884093A (zh) 6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂*多巴胺D3配体
DE19607395C2 (de) Salze aus einem kationischen narkotischen Analgetikum mit einem anionischen nichtnarkotischen Analgetikum, Verfahren zu deren Herstellung und die diese Salze enthaltenden pharmazeutischen Präparate
CN104230742B (zh) 萘衍生物及其在药物上的应用
CN102905527B (zh) 烟碱型乙酰胆碱受体调节剂
SA04250161B1 (ar) مشتقات (بنزايميدازيل) التراكيب التي ، تحتويها، وتحضيريها واستخداماتها
CN110357858A (zh) 具有穿过血脑屏障能力的5取代二氟哌啶化合物
US10081600B2 (en) 2-alkoxy-11-hydroxyaporphine derivatives and uses thereof
WO2006086978A2 (de) Verwendung deuterierter n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)-ethyl]acetamide und deren pharmazeutisch verträglicher salze sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DD300105A5 (de) Neue R(-)3-Quinuliclidinol - Derivate
CN103781785A (zh) 作为α2肾上腺素能受体的调节剂的N-(咪唑烷-2-亚基)-杂环戊并[b]吡啶衍生物
CN104292126B (zh) 萘衍生物及其在药物上的应用
CN109734712A (zh) 芳基或杂芳基取代的吡咯烷酰胺衍生物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant