CN103781785A

CN103781785A - 作为α2肾上腺素能受体的调节剂的N-(咪唑烷-2-亚基)-杂环戊并[b]吡啶衍生物

Info

Publication number: CN103781785A
Application number: CN201280043028.2A
Authority: CN
Inventors: S·C·辛哈; 王黎明; 周健雄; M·I·蒂巴斯; M·E·贾斯特
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2011-07-25
Filing date: 2012-07-11
Publication date: 2014-05-07
Also published as: BR112014001951A2; MX336578B; US20130324571A1; AU2012287338A1; JP2014521642A; IL230653A0; US9034896B2; KR20140082643A; WO2013015984A1; US8513419B2; US20140228395A1; HK1198763A1; CA2843245A1; EP2736906A1; RU2014106367A; IL230653A; US20130030014A1; JP6052685B2; EP2736906B1; US8741921B2

Abstract

本发明涉及新型N-(咪唑烷-2-亚基)-杂环戊并[b]吡啶衍生物、制备它们的方法、含有它们的药物组合物以及其作为药物的用途。

Description

作为α2肾上腺素能受体的调节剂的N-(咪唑烷-2-亚基)-杂环戊并[b]吡啶衍生物

相关申请

本申请要求于2011年7月25日提交的美国临时申请序列号61/511,372的权益，其公开内容在此以引用方式整体10并入本文。

发明领域

本发明涉及新型N-(咪唑烷-2-亚基)-杂环戊并[b]吡啶衍生物，其作为α2肾上腺素能调节剂。通过分子和药理方法对α2肾上腺素能受体进行了表征，所述受体包括了α1A、α1B、α2A、α2B和α2C。这些α受体的活化引起生理反应。在本发明中描述的肾上腺素能调节剂活化α2受体并具有有用的治疗作用。

发明背景

人肾上腺素能受体是整合膜蛋白，其分为两大类，α肾上腺素能受体和β肾上腺素能受体。两种类型的受体介导外周交感神经系统对儿茶酚胺、去甲肾上腺素和肾上腺素结合的作用。去甲肾上腺素由肾上腺素能神经末梢产生，而肾上腺素由肾上腺髓质产生。肾上腺素能受体对这些化合物的结合亲和力形成分类的一个依据：α受体与去甲肾上腺素的结合往往会强于肾上腺素且更加强于合成化合物异丙肾上腺素的结合。对于β受体，这些激素的优选结合亲和力正好相反。在很多组织中，α受体活化诱导的功能反应(诸如平滑肌收缩)与β受体结合诱导的反应相反。

随后，通过这些来自各种动物和组织来源的受体的药理学表征，α和β受体之间的功能差异被进一步突出和完善。α₁受体和α₂受体之间的功能差异已经被确认，且已开发出在这两种亚型之间显示出选择性结合的化合物。

发明概述

本发明涉及新型N-(咪唑烷-2-亚基)-杂环戊并[b]吡啶衍生物，其作为α2肾上腺素能调节剂。这些新型的化合物可用于治疗哺乳动物(包括人)的一系列病状和疾病，该病状和疾病可通过α2A、α2B、α2C活化而缓解，包括但不限于治疗青光眼、高眼压、缺血性神经病变、视神经病变、疼痛、内脏痛、角膜痛、头痛、偏头痛、癌症痛、背痛、肠易激综合征痛、肌肉痛和与糖尿病性神经病变相关的疼痛，治疗糖尿病视网膜病变、其它视网膜退行性病状、中风、认知障碍、神经精神病状、药物依赖和成瘾、戒断症状、强迫症、肥胖症、胰岛素抵抗、压力相关病状、腹泻、多尿、鼻充血、痉挛、注意力缺乏症、精神病、焦虑、抑郁、自身免疫性疾病、克罗恩病(Crohn’s disease)、胃炎、阿尔茨海默病(Alzheimer’s)、帕金森病(Parkinson’s)ALS、神经退行性疾病、视网膜神经保护、皮肤病状、皮肤疾病、酒渣鼻、晒斑、银屑病、粉刺酒渣鼻、绝经期相关热潮红、睾丸切除术皮炎产生的热潮红、光老化、脂溢性皮炎、粉刺、过敏性皮炎、皮肤红肿、面部毛细血管扩张(以前存在的小血管的扩张)、肥大性酒渣鼻(伴有小囊扩张的鼻肥大)、红色球状鼻、粉刺样皮疹(可渗出或结痂)、面部烧灼或刺痛感、眼睛受刺激并充血和溢泪、皮肤红斑、伴有皮肤血管扩张的皮肤活动过度、莱尔氏综合征(Lyell′s syndrome)、斯蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome)、轻型多形红斑、重型多形红斑和或其它炎症性皮肤疾病、与年龄相关的黄斑变性、湿性黄斑变性、干性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、肿瘤、伤口愈合、炎症和视网膜静脉闭塞、提高因包括青光眼、色素性视网膜炎和继发于多发性硬化的神经炎在内的病状导致的视力下降患者的视力。

在一个方面，本发明因此提供一种式I的化合物、其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、晶型及单独的同分异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹是氢、C_1-8烷基或卤素；

Y是CH或N；

X是O、S、NR；并且

R是H或C_1-3烷基。

在另一方面，本发明提供具有式I的化合物

其中：

R¹是氢、甲基、溴或氯；

Y是CH或N；

X是O、S、NR；并且

R是氢或甲基。

在另一方面，本发明提供具有式I的化合物

其中：

R¹是氢；

Y是CH；

X是O、NR；并且

R是氢或甲基。

在另一方面，本发明提供具有式I的化合物

其中：

R¹是氢；

Y是CH；

X是NR；并且

R是氢或甲基。

在另一方面，本发明提供具有式I的化合物

其中：

R¹是甲基；

Y是CH；

X是NR；并且

R是甲基。

在另一方面，本发明提供具有式I的化合物

其中：

R¹是溴或氯；

Y是CH；

X是NR；并且

R是氢。

在另一方面，本发明提供具有式I的化合物

其中：

R¹是氢；

Y是N；

X是O、S、NR；并且

R是氢或甲基。

在另一方面，本发明提供具有式I的化合物

其中：

R¹是氢；

Y是N；

X是S、NR；并且

R是氢或甲基。

在另一方面，本发明提供具有式I的化合物

其中：

R¹是氢；

Y是N；并且

X是S。

在另一方面，本发明提供具有式I的化合物

其中：

R¹是氢；

Y是N；

X是NR；并且

R是氢或甲基。

如本文所用的术语″烷基″被定义为包括具有直链或支链部分的饱和一价烃基或其组合并且含有1-8个碳原子(优选1-6个碳原子且更优选1-4个碳原子)。烷基部分可任选被氨基、卤素取代，或一个亚甲基(-CH₂-)可被羰基、NH、羧基替换或可被氧替换。

如本文所用的术语″H″是指氢原子。

如本文所用的术语″O″是指氧原子。

如本文所用的术语″S″是指硫原子。

如本文所用的术语″N″是指氮原子。

如本文所用的术语“氨基”是指式-NH₂的基团。

如本文所用的术语“卤素”是指氯、溴、碘或氟的原子。

如本文所用的术语“羰基”是指式-C=O的基团。

如本文所用的术语“羧基”是指式-C(O)O-的基团。

本发明的化合物是：

N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺；

N-(咪唑烷-2-亚基)-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺；

4-氯-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺；

4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺；

N-(咪唑烷-2-亚基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺；

N-(咪唑烷-2-亚基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-胺；

N-(咪唑烷-2-亚基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺；

N-(咪唑烷-2-亚基)噻唑并[5，4-b]吡啶-6-胺。

式开的一些化合物及一些它们的中间体在其结构中具有至少一个手性中心。此手性中心可以R或S构型存在，所述R和S标记的使用与Pure Appli.Chem.(1976)，45，11-13中所述的规则一致。

如本文所用，“互变异构体”是指在相邻单键或双键之间质子的迁移。互变异构化过程是可逆的。本文描述的化合物可经历在化合物的物理特性内的任何可能的互变异构。

术语“药学上可接受的盐”是指保持上述识别化合物的所需生物活性并且展现最小或没有非所要毒性效应的盐或复合物。根据本发明的“药学上可接受的盐”包括式I的化合物能够形成的治疗活性、无毒碱或酸式盐形式。

作为碱以其游离形式存在的式I化合物的酸加成盐形式可通过用合适的酸处理游离碱而获得，所述酸诸如无机酸例如氢卤酸(诸如盐酸、氢溴酸)、硫酸、磷酸、硝酸等；或有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、延胡索酸、马来酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、扑酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲酸等(Handbook of Pharmaceutical Salts，P.Heinrich Stahal&Camille G.Wermuth(编辑)，Verlag HelveticaChemica Acta-Zürich，2002，329-345)。

式I化合物及其盐可以呈溶剂化物形式，溶剂化物包括在本发明的范围内。这些溶剂化物包括例如水合物、醇化物等。

关于本发明，提到化合物或多种化合物旨在包括每种可能的异构体形式的该化合物及其混合物，除非具体所指的是特定的异构体形式。

根据本发明的化合物可以不同的多态形式存在。虽然在上述式中并没有明确地指出，但这种形式也旨在包括于本发明的范围内。

在任何给定情况下待施用的化合物的实际量将由医生考虑相关情况而确定，诸如病状的严重性、患者的年龄和体重、患者的一般身体状况、病状的原因和施用途径。

将以任何可接受的形式向患者口服施用所述化合物，诸如片剂、液体、胶囊、粉末等，或者其它途径可能是可取的或必要的，特别是如果患者出现恶心的情况。此类其它途径可以毫无例外地包括透皮、肠胃外、皮下、鼻内、经由植入支架、鞘内、玻璃体内、眼局部、眼后部、眼前部、肌内、静脉内和直肠内递送模式。另外，可设计配方以在治疗过程期间的给定时间段上延迟活性化合物的释放，或在给定的时间仔细地控制释放的药量。

在本发明的另一实施方案中，提供了药物组合物，其包括在其药学上可接受的载体中的至少一种本发明的化合物。短语“药学上可接受的”意味着载体、稀释剂或赋形剂必须和制剂的其它成分相容且对其接受者无害。

本发明的药物组合物可以固体、溶液、乳液、分散体、贴剂、胶束、脂质体等形式使用，其中所得到的组合物包含作为活性成分与适用于肠内或肠胃外施用的有机或无机载体或赋形剂配混的一种或多种本发明化合物。本发明化合物可与通常无毒的药学上可接受的载体结合，用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳液、混悬液和任何其它适用的形式。可用的载体包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯树胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石粉、玉米淀粉、角蛋白、硅胶、马铃薯淀粉、尿素、中等链长甘油三酯、右旋糖酐及适合用于生产制备的固体、半固体或液体形式的其它载体。此外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂和着色剂以及芳香剂。本发明化合物包括在药物组合物中，其量足以对进程或病情产生所需的效果。

含有本发明化合物的药物组合物可以呈适合口服使用的形式，例如作为片剂、含片、锭剂、水性或油性混悬剂、分散性粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、或糖浆剂或酏剂。可以根据药物组合物生产领域中已知的任何方法制备拟用于口服使用的组合物，并且这种组合物可含有一种或多种选自以下的试剂：甜味剂，诸如蔗糖、乳糖或糖精；调味剂，诸如薄荷、冬青或樱桃油；着色剂和防腐剂，以便提供药学上雅致且可口的制剂。也可以按已知的方法生产含有本发明化合物与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的片剂。所用的赋形剂可以(例如)为：(1)惰性稀释剂，诸如碳酸钙、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；(2)成粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；(3)粘合剂，诸如黄蓍胶、玉米淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及(4)润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以无包衣或者它们可通过已知的技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并因此在较长的时间内提供持续作用。例如，可以采用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时材料。

在一些情况下，口服使用的制剂可以呈硬明胶胶囊剂形式，其中本发明化合物与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合。它们还可以呈软明胶胶囊剂形式，其中本发明化合物与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

药物组合物可以呈无菌注射用混悬剂形式。该混悬剂可根据已知的方法使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射用制剂也可以为无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液或混悬剂，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。通常将无菌、不挥发性油用作溶剂或混悬介质。为此目的可以使用任何无刺激性的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯、脂肪酸(包括油酸)、天然植物油(如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等)或合成的脂肪媒介物(如油酸乙酯)等。可根据需要掺入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。

本发明化合物也可以用于药物直肠施用的栓剂形式施用。这些组合物可通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂诸如可可油、合成的聚乙二醇甘油酯，它们在常温下是固体，但在直肠腔内则液化和/或溶解以释放药物。

由于个体受试者在症状严重性方面可表现出较大的变化并且每种药物具有其独特的治疗特性，因此每名受试者所采用的精确施用模式和剂量将由从业者决定。

眼科可接受的药物组合物可局部施用于需要其治疗的受试者的眼。应该将正在施用此组合物的受试者的舒适度最大化，但是，其它考虑因素(诸如药物稳定性)可能需要提供低于最佳舒适度的药物组合物。在这种情况下，应当配制组合物以使受试者可承受被局部施用该组合物。

所要求的药物组合物可以溶液剂或混悬剂、软膏剂、凝胶剂、霜剂等形式局部施用。“药学上可接受的赋形剂”是与该组合物的活性成分相容且对正在施用该药物组合物的受试者无害。用于眼科施用的溶液剂通常使用生理盐水作为主要媒介物而制备。其它媒介物包括聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯化水。有用的赋形剂的实例包括防腐剂、缓冲剂、其它pH调节剂、张力调节剂、表面活性剂、抗氧化剂和螯合剂。

有用的防腐剂包括苯扎氯铵、三氯叔丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。缓冲剂的实例包括磷酸盐、硼酸盐、硫酸盐、醋酸盐和柠檬酸盐缓冲液。可用酸或碱以按需调节组合物的pH。张力调节剂的实例包括甘油、甘露醇、氯化钠和氯化钾。有用的表面活性剂包括(例如)吐温80。眼科可接受的抗氧化剂的实例包括偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚以及丁基化羟基甲苯。有用的螯合剂是乙二胺四乙酸二钠。

可使用任意适合的赋形剂的两种或更多种的混合物。

除了局部施用以治疗影响眼睛的疾病(包括青光眼)，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物还可眼周、眼内施用或通过其它本领域可获得的有效方法。

本领域技术人员应当容易理解，含有一种或多种本文公开的化合物的药物可以适于口服或胃肠外施用或吸入的粉末、丸剂、片剂等，或以溶液、乳液、悬浮液、气雾剂、糖浆或酏剂形式配制。对于固体剂型或药剂，用于与本文公开的化合物配混的无毒固体赋形剂包括(但不限于)药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、聚亚烷基二醇、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁。此固体剂型可通过在已知技术中使用的物质(诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收以便在较长的时间内提供持续作用。也可以通过美国专利号4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技术来对固体剂型进行包衣以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。

药学上可施用的液体剂型可以(例如)包含至少一种本文公开的化合物和任选的药物佐剂在载体(例如水、盐水、葡聚糖水溶液、甘油、乙醇等)中的溶液或悬浮液。此液体剂型还可包含无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。此类助剂的实例包括醋酸钠、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺、醋酸钠、三乙醇胺油酸酯等。制备此剂型的方法已为本领域技术人员熟知(参见，例如，Reminton’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，第16版，1980)。

肠胃外施用通常特征在于皮下注射、肌内注射或静脉内注射。注射剂可以制备为液体溶液或混悬剂、注射前可复溶为溶液或混悬剂的固体形式、或为乳剂。合适的赋形剂包括水、盐水葡聚糖、甘油、乙醇等。此类可注射药物组合物也可含有微量的无毒辅助物质，例如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等。

本文提及的实施例不旨在以任何方式限制本发明的范围。

下面提出的合成方案阐明了如何制备根据本发明的化合物。本领域技术人员将能够按常规方式修改和/或改动以下方案以合成由式I所涵盖的本发明的任何化合物。

一般方案

在第一个程序中，式I化合物的合成从吡啶-3-胺衍生物开始，其与2-(乙硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑-1-羧酸乙酯(CAS86366-45-2)反应，然后用在甲醇中的5N氢氧化钠除去保护基团，得到所需的式I化合物。

在第二个程序中，式I化合物的合成从吡啶-3-胺衍生物开始，其与4，5-二氢-1H-咪唑-2-磺酸(CAS64205-92-1)在微波炉中使用乙醇作为溶剂反应，得到所需的式I的化合物。

下列实施例仅用于示例的目的，并不旨在也不应将其解释为以任何方式限制本发明。本领域技术人员应理解，可在不超出本发明的精神或范围的情况下对下列实施例进行变更和修改。

实施例中提到的化合物的IUPAC名称由ACD版本8生成。

除非在实施例中另外指定，否则根据以下方法进行化合物的鉴定：

NMR光谱在300MHz Varian上记录并在室温获得。参考内部TMS或参考残留溶剂的信号以ppm给出化学位移。

未描述合成的所有试剂、溶剂、催化剂购自化学品供应商(诸如Sigma Aldrich、Fluka、Lancaster)，然而一些已知的反应中间体(CAS登记号被提及)通过以下已知程序内部制备。

通常本发明化合物通过快速柱色谱法纯化。

在实施例中使用以下缩写：

DCM 二氯甲烷

EtOH 乙醇

MeOH 甲醇

NH₃ 氨

NaOH 氢氧化钠

MgSO₄ 硫酸镁

EtOAc 乙酸乙酯

MPLC 中压液相色谱

DMF 二甲基甲酰胺

THF 四氢呋喃

Na₂CO₃ 碳酸钠

PdCl₂(PPh₃)₂ 双(三苯基膦)二氯化钯(II)

Pd/C 钯/碳

实施例1

中间体1

4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

于室温在氩气下将4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(CAS889939-25-7)(1.54g，4.56mmol)在DMF(20mL)中的溶液加入到四甲基锡烷(1.65g，9.22mmol)然后加入PdCl₂(PPh₃)₂(328mg)。在150℃下搅拌反应混合物过夜。加入硅胶，并将混合物浓缩并经硅胶柱色谱用己烷∶EtOAc(3∶1)纯化，且得到为淡黄色固体的中间体1(1.2g，97％收率)。

实施例2

中间体2

4-甲基-5-硝基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

于0℃在氩气下向四丁基硝酸铵(2.48g，8.0mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液加入三氟乙酸酐(1.68g，8.0mmol)。然后将在无水二氯甲烷(20mL)中的中间体1(1.2g，4.42mmol)于0℃下缓慢加入到上述反应混合物中。于0℃下搅拌该混合物1.5小时。将反应物用水淬灭且在二氯甲烷中萃取。二氯甲烷层经MgSO₄干燥并过滤、浓缩并通过MPLC(固体负荷)使用己烷∶EtOAc(8∶2)纯化，得到中间体2。

实施例3

中间体3

4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺

在氩气下将中间体2(410mg，1.29mmol)在THF(15mL)和EtOH(10mL)中的混合物加入到10％钯/碳(10重量％的Pd/C；45mg)。在室温下使用氢气球将混合物氢化16小时。将反应混合物用氮气冲洗并通过塞过滤，且在真空中浓缩。粗料通过快速柱色谱在硅胶上用己烷∶EtOAc(4∶6)纯化，得到中间体3(370mg)。

实施例4

中间体4

2-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氨基)-4，5-二氢-1H-咪唑-1-羧酸乙酯

将中间体3(390mg，1.25mmol)和1H-咪唑-1-羧酸、2-(乙硫基)-4，5-二氢-、乙酯(CAS86366-45-2)384mg，1.9mmol)在乙酸(8mL)中的溶液于90℃下加热过夜。将混合物浓缩并将残余物用水稀释，用Na₂CO₃水溶液淬灭，灰色固体沉淀。滤出固体并用水洗涤，得到为灰色固体的中间体4(380mg，66％)。

实施例5

中间体5

2-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氨基)-4，5-二氢-1H-咪唑

将中间体4(390mg，1.25mmol)和2-(乙硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑-1-羧酸乙酯(CAS86366-45-2)(384mg，1.9mmol)在乙酸(8mL)中的溶液在90℃下加热过夜。浓缩后，将残余物用水稀释，用Na₂CO₃水溶液淬灭，灰色固体沉淀。滤出固体并用水洗涤，得到为灰色固体的中间体5(380mg，66％)。

实施例6

化合物1

N-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺

向中间体5(380mg，0.89mmol)在MeOH(10mL)中的混合物加入5N NaOH水溶液(1.5mL)并将混合物在80℃下加热4小时。一旦冷却至室温，形成白色固体沉淀，将其滤出。向滤液中加入硅胶并浓缩。将该材料通过MPLC使用具有10％MeOH:DCM的胺柱纯化，得到化合物1(26mg)。

¹H NMR(甲醇-d₄)δ：7.77(s，1H)，7.27(d，J=3.2Hz，1H)，6.45(d，J=3.5Hz，1H)，3.46(s，4H)，2.39(s，3H)。

化合物2、3和4用与实施例6中描述的制备化合物1的方法相似的方式制备。对于每种情况所用原料和结果列于表1中。

表1

实施例7

化合物6

N-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-6-胺

将噻唑并[5，4-b]吡啶-6-胺(CAS948306-28-3)(200mg，1.3mmol)和4，5-二氢-1H-咪唑-2-磺酸(298mg，1.98mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在微波中于150℃下加热40分钟。将混合物减压蒸发。将此物质通过硅胶色谱用5％NH₃-MeOH:DCM纯化，得到(40mg，30％基于回收的原料)化合物6。

¹H NMR(甲醇-d₄)δ：9.28(s，1H)，8.30(d，J=2.1Hz，1H)，7.95(d，J=2.1Hz，1H)，3.52(s，4H)，3.47(s，1H)，3.27-3.37(m，3H)。

本发明的化合物7和8是根据实施例7中描述的制备化合物6的程序制备的，从相应的氨基吡啶衍生物(其可以商购获得)开始。结果列表于下表2中。

表2

下面的试验和动物模型用于证明根据本发明的化合物的效力和选择性。

实施例8

RSAT化合物筛选

合成本发明的新型化合物并使用受体选择和扩增技术(RSAT)测定测试了α肾上腺素能活性(Messier等人，1995，Pharmacol.Toxicol.76，第308-311页)。将细胞表达的每个α2肾上腺素能受体与多种化合物单独培养且测量受体介导的生长响应。化合物的活性表示为其与标准的全激动剂相比的相对效力(参见表3)。本发明的化合物活化α2受体。

表3.生物学数据：固有活性EC₅₀nM(效力)

NA=无活性

Claims

1.一种具有式I的化合物，其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、晶型及单独的同分异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹是氢、C_1-8烷基或卤素；

Y是CH或N；

X是O、S、NR；并且

R是H或C_1-3烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中：

R¹是氢、甲基、溴或氯；

Y是CH或N；

X是O、S、NR；并且

R是氢或甲基。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中：

R¹是氢；

Y是CH；

X是O、NR；并且

R是氢或甲基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中：

R¹是甲基；

Y是CH；

X是NR；并且

R是甲基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中：

R¹是溴或氯；

Y是CH；

X是NR；并且

R是氢。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中：

R¹是氢；

Y是N；

X是O、S、NR；并且

R是氢或甲基。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中：

R¹是氢；

Y是N；

X是S、NR；并且

R是氢或甲基。

8.根据权利要求1所述的化合物，其选自：

N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺；

N-(咪唑烷-2-亚基)-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺；

4-氯-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺；

4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺；

N-(咪唑烷-2-亚基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺；

N-(咪唑烷-2-亚基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-胺；

N-(咪唑烷-2-亚基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺；

N-(咪唑烷-2-亚基)噻唑并[5，4-b]吡啶-6-胺。

9.一种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述化合物选自：

N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺；

N-(咪唑烷-2-亚基)-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺；

4-氯-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺；

4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺；

N-(咪唑烷-2-亚基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺；

N-(咪唑烷-2-亚基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-胺；

N-(咪唑烷-2-亚基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺；

N-(咪唑烷-2-亚基)噻唑并[5，4-b]吡啶-6-胺。

11.一种治疗与α2受体相关的病症的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用包含治疗有效量的至少一种式I的化合物的药物组合物

其中：

R¹是氢、C_1-8烷基或卤素；

Y是CH或N；

X是O、S、NR；并且

R是H或C_1-3烷基。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症是选自以下的视网膜疾病：与年龄相关的黄斑变性、湿性黄斑变性、干性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、肿瘤、视网膜静脉闭塞、高眼压、青光眼、色素性视网膜炎和继发于多发性硬化的神经炎。

13.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症是选自以下的皮肤病状：酒渣鼻、晒斑、银屑病、粉刺酒渣鼻、绝经期相关热潮红、睾丸切除术皮炎产生的热潮红、光老化、脂溢性皮炎、粉刺、过敏性皮炎、皮肤红肿、面部毛细血管扩张(以前存在的小血管的扩张)、肥大性酒渣鼻(伴有小囊扩张的鼻肥大)、红色球状鼻、粉刺样皮疹(可渗出或结痂)、面部烧灼或刺痛感、眼睛受刺激并充血和溢泪、皮肤红斑、伴有皮肤血管扩张的皮肤活动过度、莱尔氏综合征、斯蒂文斯-约翰逊综合征、轻型多形红斑、重型多形红斑和或其它炎症性皮肤疾病。

14.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症是青光眼、高眼压、缺血性神经病变、视神经病变、疼痛、内脏痛、角膜痛、头痛、偏头痛、癌症痛、背痛、肠易激综合征痛、肌肉痛和与糖尿病性神经病变相关的疼痛，治疗糖尿病视网膜病变、其它视网膜退行性病状、中风、认知障碍、神经精神病状、药物依赖和成瘾、戒断症状、强迫症、肥胖症、胰岛素抵抗、压力相关病状、腹泻、多尿、鼻充血、痉挛、注意力缺乏症、精神病、焦虑、抑郁、自身免疫性疾病、克罗恩病、胃炎、阿尔茨海默病、帕金森病ALS、神经退行性疾病。

15.一种制品，其包括包装材料和包含在所述包装材料中的药剂，其中所述药剂是治疗有效的且其中所述包装材料包含标签，所述标签指示所述药剂可用于治疗与α2受体相关的病症，且其中所述药剂含有有效量的至少一种式I的化合物：

其中：

R¹是氢、C_1-8烷基或卤素；

Y是CH或N；

X是O、S、NR；并且

R是H或C_1-3烷基。