MX2014001060A - Derivados de n-(imidazolidin-2-ilideno)-heterociclopenta[b] pirididina como moduladores de receptores de alfa 2 adrenergicos. - Google Patents
Derivados de n-(imidazolidin-2-ilideno)-heterociclopenta[b] pirididina como moduladores de receptores de alfa 2 adrenergicos.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a derivados de N-(imidazolidin-2-ilideno)-heterociclo penta [b] piridina novedosos, procesos para prepararlos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como productos farmacéuticos.
Description
DERIVADOS DE N- (IMIDAZOLIDIN-2-ILIDENO) - HETEROCICLOPENTA[b] PIRIDINA COMO MODULADORES DE RECEPTORES ALFA 2 ADRENERGICOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a derivados de N-(imidazolidin-2-ilideno) -heterociclopenta [b]piridina
novedosos, como moduladores de alfa 2 adrenérgicos . Los receptores alfa 2 adrenérgicos se han caracterizado mediante métodos moleculares y farmacológicos que incluyen alfa 1A, alfa IB, alfa 2A, alfa 2B y alfa 2C. La activación de estos receptores alfa provoca respuestas fisiológicas. Los moduladores adrenérgicos descritos en la presente invención activan los receptores alfa 2 y presentan acciones terapéuticas útiles.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los receptores adrenérgicos humanos son proteínas de membrana esenciales que se han clasificado en dos clases amplias, los receptores alfa y beta adrenérgicos. Ambos tipos median en la acción del sistema nervioso simpático periférico sobre la unión de catecolaminas , norepinefriña y epinefrina. La norepinefriña es producida por las terminaciones nerviosas adrenérgicas , mientras que la epinefrina la produce la médula adrenal. La afinidad de unión de los receptores adrenérgicos de estos compuestos forma una base de la clasificación: los
REF: 246382
alfa receptores tienden a unirse a norepinefriña más fuertemente que la epinefrina y mucho más fuertemente que el compuesto sintético isoproterenol . La afinidad de unión preferida de estas hormonas se revierte para los beta receptores. En muchos tejidos, las respuestas funcionales, tal como la contracción de los músculos blandos, inducidas por la activación del alfa receptor, son contrarias a las respuestas inducidas por la unión al beta receptor.
Posteriormente, la distinción funcional entre los alfa y beta receptores se destacó y perfeccionó adicionalmente mediante la caracterización farmacológica de estos receptores a partir de varias fuentes animales y de tejido. Se han reconocido las diferencias funcionales entre los receptores «i y OÍ2, y se han desarrollado compuestos que exhiben unión selectiva entre estos dos subtipos.
SUMARIO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a derivados de N-(imidazolidin-2-ilideno) -heterociclopenta [bjpiridina novedosos, como moduladores de alfa 2 adrenérgicos . Estos compuestos novedosos serán útiles para el tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos, con un espectro de afecciones y enfermedades que se alivian mediante la activación de alfa 2A, 2B, 2C, incluyendo de modo no taxativo, tratar el glaucoma, la presión intraocular elevada, las neuropatías isquémicas, neuropatía óptica, dolor, dolor visceral, dolor de la córnea,
dolor de cabeza, migraña, dolor por cáncer, dolor de espalda, dolor de síndrome de intestino irritable, dolor muscular y dolor asociado a la neuropatía diabética, el tratamiento de la retinopatía diabética, otras afecciones degenerativas de la retina, apoplejía, déficits cognitivos, afecciones neuropsiquiátricas, dependencia de fármacos y adicción, síntomas de abstinencia, trastornos obsesivos-compulsivos, obesidad, resistencia a la insulina, afecciones relacionadas con el estrés, diarrea, diuresis, congestión nasal, espasticidad, trastorno de déficit atencional, psicosis, ansiedad, depresión, enfermedad autoinmune, enfermedad de Crohn, gastritis, enfermedad de Alzheimer, ELA de Parkinson, enfermedades neurodegenerativas, neuroprotección de la retina, afecciones de la piel, enfermedades de la piel, rosácea, quemadura solar, psoriasis, rosácea por acné, sofocos asociados con la menopausia, sofocos que resultan de la orquiectomía, dermatitis atópica, fotoenvejecimiento, dermatitis seborreica, acné, dermatitis alérgica, enrojecimiento de la piel, telangiectasia (dilataciones de los vasos sanguíneos pequeños previamente existentes) del rostro, rinofima (hipertrofia de la nariz con dilatación folicular) , nariz roja y bulbosa, erupciones de la piel tipo acné (pueden supurar o formar costra) , sensación de ardor o punzante del rostro, ojos irritados y enrojecidos y llorosos, eritema de la piel, hiperactividad cutánea con dilatación de los vasos sanguíneos
de la piel, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme menor, eritema multiforme mayor y/u otras enfermedades inflamatorias de la piel, degeneración macular relacionada con la edad, degeneración macular húmeda, degeneración macular seca, atrofia geográfica, retinopatía diabética, edema macular diabético, tumores, cicatrización de heridas, inflamación y oclusión de las venas de la retina, mejorar la visión en pacientes con pérdida de visión por afecciones que incluyen glaucoma, retinitis pigmentaria y neuritis asociada a la esclerosis múltiple.
En un aspecto, la invención, por lo tanto, proporciona un compuesto de la Fórmula I, sus enantiómeros , diastereoisómeros , hidratos, solvatos, formas cristalinas e isómeros individuales, tautómeros o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
Fórmula I
donde :
R1 es hidrógeno, alquilo Ci_8 o halógeno;
Y es CH o N;
X es 0, S, NR; y
R es hidrógeno o alquilo Ci-3.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto
que tiene la Fórmula I
donde :
R1 es hidrógeno, metilo, bromo o cloro;
Y es CH o N;
X es O, S, NR; y
R es hidrógeno o metilo.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula I
donde :
R1 es hidrógeno;
Y es CH;
X es 0, NR; y
R es hidrógeno o metilo.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula I
donde :
R1 es hidrógeno;
Y es CH;
X es NR; y
R es hidrógeno o metilo.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula I
donde :
R1 es metilo;
Y es CH;
X es NR; y
R es metilo.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula I
donde :
R1 es bromo o cloro;
Y es CH;
X es NR; y
R es hidrógeno.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula I
donde :
R1 es hidrógeno ,- Y es N;
X es O, S, NR; y
R es hidrógeno o metilo.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula I
donde :
R1 es hidrógeno;
Y es N;
X es S, NR; y
R es hidrógeno o metilo.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula I
donde :
R1 es hidrógeno ,- Y es N; y
X es S.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula I
donde :
R1 es hidrógeno;
Y es N;
X es NR; y
R es hidrógeno o metilo.
El término "alquilo", como se usa en la presente, se define como que incluye un resto de hidrocarburo monovalente saturado con restos lineales o ramificados o combinaciones de estos y que contiene 1-8 átomos de carbono, preferentemente 1-6 átomos de carbono y, más preferentemente, 1-4 átomos de carbono. Los restos alquilo opcionalmente se pueden sustituir por grupos amino, halógenos o un metileno (-CH2-) se puede reemplazar por carbonilo, NH, carboxilo o por oxígeno.
El término "H" , tal como se usa en la presente, se refiere a un átomo de hidrógeno.
El término "0", tal como se usa en la presente, se refiere a un átomo de oxígeno.
El término "S", tal como se usa en la presente, se refiere a un átomo de azufre.
El término "N", tal como se usa en la presente, se refiere a un átomo de nitrógeno.
El término "amino", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo de la fórmula -NH2.
El término "halógeno", tal como se usa en la presente, se refiere a un átomo de cloro, bromo, yodo o fluoro.
El término "carbonilo" , tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo de fórmula -C=0.
El término "carboxilo" , tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo de fórmula -C(0)0-.
Los compuestos de la invención son:
N- (imidazolidin-2-ilideno) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-amina ;
N- (imidazolidin-2-ilideno) - -metil- lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5 -amina;
4-Cloro-iV- (imidazolidin-2-ilideno) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5 -amina;
4-Bromo-iV- ( imidazolidin-2 - ilideno) -lH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-amina;
N- ( imidazolidin-2 - ilideno) -1-metil-lH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-amina;
N- (imidazolidin-2-ilideno) furo [2 , 3-b]piridin-5-amina;
N- ( imidazolidin-2 - ilideno) -3H- imidazo [4 , 5-b] piridin-6 -amina ;
N- (imidazolidin-2-ilideno) tiazolo [5, 4-b] piridin-6-
amina .
Algunos compuestos de Fórmula I y algunos de sus intermedios tienen al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S, la notación R y S se usa en correspondencia con las reglas descritas en Puré Appli. Chem. (1976) , 45, 11-13.
Tal como se usa en la presente, "tautómero" se refiere a la migración de protones entre los enlaces simples y dobles contiguos. El proceso de tautomerización es reversible. Los compuestos descritos en la presente pueden someterse a cualquier tautomerización posible que se encuentra dentro de las características físicas del compuesto.
El término "sales farmacéuticamente aceptables", se refiere a sales o complejos que retienen la actividad biológica deseada de los compuestos identificados anteriormente y presenta efectos toxicológicos no deseados mínimos o no presenta ninguno. Las "sales farmacéuticamente aceptables" de acuerdo con la invención incluyen formas de sales básicas o acidas terapéuticamente activas, no tóxicas, que los compuestos de Fórmula I pueden formar.
La forma de sal de adición de ácido de un compuesto de Fórmula I que se presenta en su forma libre como una base se puede obtener mediante el tratamiento de la base libre con un ácido apropiado, tal como ácido inorgánico, por ejemplo, un
ácido hidrohálico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; o un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido acético, hidroxiacético, propanoico, láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, cítrico, metilsulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, fórmico y similares (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds) , Verlag Helvética Chemica Acta- Zürich, 2002, 329-345).
Los compuestos de Fórmula I y sus sales pueden estar en forma de un solvato, lo cual se incluye dentro del alcance de la presente invención. Los solvatos incluyen, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Con respecto a la presente invención, cuando se hace referencia a un compuesto o compuestos se pretende abarcar ese compuesto en cada una de sus formas isoméricas posibles y mezclas de estas a menos que se haga referencia específicamente a la forma isomérica en particular.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir en diferentes formas polimórficas . Pese a que no se indica explícitamente en la fórmula anterior, se pretende que las formas estén incluidas en el alcance de la presente invención.
La cantidad real del compuesto a administrarse en cualquier caso dado será determinada por un médico tomando en cuenta las circunstancias pertinentes, tales como la gravedad de la afección, la edad y el peso del paciente, la condición física general del paciente, la causa de la afección y la vía de administración.
Al paciente se le administrará el compuesto oralmente en cualquier forma aceptable, tal como un comprimido, líquido, cápsula, polvo y similares, o se pueden desear o necesitar otras vías, particularmente si el paciente padece náuseas. Las otras vías pueden incluir, sin excepción, modos de administración transdérmica, parenteral, subcutánea, intranasal, mediante un stent implantado, intratecal, intravítrea, tópica al ojo, parte posterior del ojo, parte delantera del ojo, intramuscular, intravenosa e intrarrectal . Además, las formulaciones se pueden diseñar para retrasar la liberación del compuesto activo en un período de tiempo dado o para controlar de forma cuidadosa la cantidad de fármaco liberado en un momento dado durante el transcurso de la terapia.
En otra modalidad de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de la invención en un portador farmacéuticamente aceptable de este. La frase "farmacéuticamente aceptable" significa que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los
otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para su destinatario .
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden usar en la forma de un sólido, una solución, una emulsión, una dispersión, un parche, una micela, un liposoma y similares, donde la composición resultante contiene uno o más compuestos de la presente invención, como un ingrediente activo, mezclado con un excipiente o portador orgánico o no orgánico adecuado para aplicaciones entérales o parenterales . Los compuestos de la invención se pueden combinar, por ejemplo, con los portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos habituales, para comprimidos, gránulos, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para su uso. Los portadores que se pueden usar incluyen glucosa, lactosa, goma acacia, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de papa, urea, triglicéridos de longitud de cadena media, dextranos y otros portadores adecuados para usarse en la fabricación de preparaciones en forma sólida, semisólida o líquida. Además, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes y colorantes y perfumes. Los compuestos de la invención se incluyen en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en el proceso o enfermedad.
Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, pastillas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones deseadas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y las composiciones pueden contener uno o más agentes que se seleccionan del grupo que consiste en un agente endulzante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, agentes saborizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Los comprimidos que contienen compuestos de la invención mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos también se pueden fabricar mediante métodos conocidos. Los excipientes usados pueden ser, por ejemplo, (1) diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; (2) agentes de granulación y desintegrantes, tales como almidón de maíz, almidón de papa o ácido algínico; (3) agentes aglutinantes, tales como goma tragacanto, almidón de maíz, gelatina o acacia y (4) agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden estar recubiertos mediante
técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionan así una acción sostenida durante un período de tiempo más prolongado. Por ejemplo, se puede usar un material de acción retardada, tal como monoestearato de glicerlio o diestearato de glicerilo.
En algunos casos, las formulaciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura donde los compuestos de la invención se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. También pueden estar en forma de cápsulas de gelatina blanda donde los compuestos de la invención se mezclan con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con métodos conocidos usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol . Los aceites estériles y fijos se emplean convencionalmente como un solvente o un medio de suspensión. A estos efectos, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos, ácidos grasos (incluso ácido oleico) , aceites vegetales de origen
natural como aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de maní, aceite de algodón, etc., o vehículos grasos sintéticos como oleato de etilo o similares. Pueden incorporarse soluciones amortiguadoras, conservantes, antioxidantes y similares según se requiera.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando los compuestos de la invención con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos de polietilenglicoles , los cuales son sólidos a temperaturas comunes pero se licúan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Debido a que los sujetos individuales pueden presentar una amplia variedad en la gravedad de los síntomas y cada fármaco tiene sus características terapéuticas únicas, el modo exacto de administración y dosificación empleado para cada sujeto se deja a criterio del médico.
Una composición farmacéutica oftálmicamente aceptable es una que se puede administrar tópicamente al ojo de un sujeto que lo necesita. Se debería maximizar el confort del sujeto al que se le administra la composición, pero otras consideraciones, tal como estabilidad del fármaco, pueden requerir una composición farmacéutica que proporciona un confort inferior al óptimo. En el caso, la composición se
debería formular de modo que sea tolerable para un sujeto al que se administra tópicamente la composición.
La composición farmacéutica reivindicada se puede administrar tópicamente en forma de soluciones o suspensiones, ungüentos, geles, cremas, etc. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" es uno que es compatible con el ingrediente activo de la composición y no es dañino para el sujeto al que se le administra la composición farmacéutica. A menudo, las soluciones para aplicación oftálmica se preparan usando una solución salina fisiológica como vehículo principal. Otros vehículos incluyen alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y agua purificada. Los ejemplos de excipientes útiles también incluyen conservantes, amortiguadores, otros reguladores del pH, reguladores de la tonicidad, tensioactivos , antioxidantes y agentes quelantes.
Los conservantes útiles incluyen cloruro de benzalconio, clorobutanol , timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico. Los ejemplos de amortiguadores incluyen amortiguadores de fosfato, borato, sulfato, acetato y citrato. Se pueden usar ácidos o bases para ajustar el pH de las composiciones, según sea necesario. Los ejemplos de agentes de tonicidad incluyen glicerina, manitol, cloruro de sodio y cloruro de potasio. Los tensioactivos útiles incluyen, por ejemplo, Tween 80. Los ejemplos de antioxidantes oftálmicamente
aceptables incluyen metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado. Un agente quelante útil es edetato disódico.
Se pueden usar mezclas de dos o más excipientes adecuados .
Aparte de la aplicación tópica para tratar enfermedades que afectan el ojo, que incluyen glaucoma, las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la fórmula (I) también se pueden administrar por vía periocular, intraocular o mediante otro medio eficaz disponible en la técnica .
Los expertos en la técnica comprenderán fácilmente que un fármaco que contiene uno o más de los compuestos descritos en la presente se pueden elaborar como un polvo, pildora, comprimido o similar, o como una solución, emulsión, suspensión, aerosol, jarabe o elixir adecuado para la administración oral o parenteral o inhalación. Para las formas o medicamentos de dosificación sólida, los excipientes sólidos no tóxicos para la mezcla con los compuestos descritos en la presente incluyen, de modo no taxativo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, glicoles de polialquileno, talco, celulosa, glucosa, sacarosa y carbonato de magnesio. Las formas de dosificación sólida se pueden recubrir con un material como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, que se utiliza en
técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal a los efectos de proporcionar una acción sostenida durante un período más prolongado. Las formas de dosificación sólida también se pueden recubrir mediante las técnicas descritas en las patentes estadounidenses N° 4,256,108, 4,166,452 y 4,265,874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para controlar la liberación.
Las formas de dosificación líquida farmacéuticamente administrables, por ejemplo, pueden comprender una solución o suspensión de al menos uno de los compuestos descritos en la presente, y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, tal como agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares. Las formas de dosificación líquida también pueden contener sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes amortiguadores del pH y similares. Los ejemplos de los agentes auxiliares incluyen acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, trietanolamina, acetato de sodio, oleato de trietanolamina, etc. Los métodos para preparar las formas de dosificación son conocidos para los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Reminton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16a edición, 1980) .
La administración parenteral generalmente está caracterizada por la inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa. Los inyectables se pueden preparar como
soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas que se pueden reconstituir en soluciones o suspensiones antes de la inyección, o como emulsiones. Los excipientes adecuados incluyen agua, dextrosa salina, glicerol, etanol y similares. Las composiciones farmacéuticas inyectables también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, amortiguadores del pH y similares.
No se pretende que los ejemplos de la presente limiten el alcance de la invención de forma alguna.
El esquema de reacción sintético que se establece a continuación ilustra cómo se pueden realizar los compuestos de acuerdo con la invención. Los expertos en la técnica serán capaces de modificar y/o adaptar de forma rutinaria el siguiente esquema de reacción para sintetizar cualesquiera compuestos de la invención comprendidos en la Fórmula I .
Esquema de reacción general
Fórmula I
En el primer procedimiento, la síntesis de los compuestos de la Fórmula I se inició con un derivado de piridina- 3 -amina , que se hizo reaccionar con 2 - (etiltio) -4 , 5 -dihidro-lH-imidazol-l-carboxilato de etilo (CAS 86366-45-2) y luego se retiró del grupo protector usando hidróxido de sodio 5N en metanol para proporcionar el compuesto deseado de la Fórmula I .
En el segundo procedimiento, la síntesis de los compuestos de la Fórmula I se inició con un derivado de piridina-3-amina, que se hizo reaccionar con ácido 4,5-dihidro-lH-imidazol-2-sulfónico (CAS 64205-92-1) en microondas usando etanol como solvente para proporcionar el compuesto deseado de la Fórmula I .
Los siguientes ejemplos son a modo ilustrativo solamente y no se pretende, ni se deberían interpretar como que limitan la invención de forma alguna. Los expertos en la técnica comprenderán que las variaciones y modificaciones de los siguientes ejemplos se pueden realizar sin exceder el espíritu o alcance de la invención.
Los nombres IUPAC de los compuestos mencionados en los ejemplos se generaron con ACD versión 8.
A menos que se especifique de otro modo en los ejemplos, la caracterización de los compuestos se realiza de acuerdo con los siguientes métodos:
Los espectros NMR se registran en Varían 300 MHz y se
obtienen a temperatura ambiente. Los cambios químicos se dan en ppm con referencia al TMS interno o a la señal del solvente residual.
Todos los reactivos, solventes, catalizadores para los cuales la síntesis no se describe se adquieren de los proveedores químicos como Sigma Aldrich, Fluka, Lancaster, sin embargo, se prepararon de forma interna algunos intermedios de reacción conocidos, para los cuales se menciona el número de registro CAS, de acuerdo con los procedimientos conocidos.
Generalmente, los compuestos de la invención se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida.
Las siguientes abreviaturas se utilizan en los ejemplos: DCM diclorometano
EtOH etanol
MeOH metanol
NH3 amoníaco
NaOH hidróxido de sodio
MgS04 sulfato de magnesio
EtOAc acetato de etilo
MPLC cromatografía líquida de presión media
DMF dimetilformamida
THF tetrahidrofurano
Na2C03 carbonato de sodio
PdCl2(PPh3)2 dicloruro de Bis (trifenilfosfina) aladio (II) Pd/C paladio sobre carbono
Ejemplo 1
Intermedio 1
4-Metil-l- (fenilsulfonil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina
Se agregó una solución de 4-Bromo-l- ( fenilsulfonil ) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (CAS 889939-25-7) (1.54 g, 4.56 mmol) en DMF (20 mL) a tetra-metilestanano (1.65 g, 9.22 mmol) seguido de PdCl2(PP 3)2 (328 mg) en argón a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 150 °C durante la noche. Se agregó gel de sílice y la mezcla se concentró y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando hexano : EtOAc (3:1) y proporcionó el Intermedio 1 (1.2 g, 97% rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 2
Intermedio 2
4-Metil-5-nitro-l- (fenilsulfonil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] iridina
A una solución de nitrato de tetrabuti1amonio (2,48 g,
8.0 mmol) en diclorometano (30 mL) se agregó anhídrido trifluoroacético (1.68 g, 8.0 mmol) a 0 °C en argón. Luego se agregó lentamente el Intermedio 1 (1.2 g, 4.42 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL) a la mezcla de reacción que antecede a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1.5 hs . La reacción se inactivo con agua y se extrajo en diclorometano. La capa de diclorometano se secó sobre MgS04 y se filtró, se concentró y purificó mediante MPLC (carga sólida) usando hexano:EtOAc (8:2) y proporcionó el Intermedio 2.
Ejemplo 3
Intermedio 3
4 -Metil- 1- (fenilsulfonil) -lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-5-amina
Se agregó una mezcla del Intermedio 2 (410 mg, 1.29 mmol) en THF (15 mL) y EtOH (10 mL) a 10% de paladio sobre carbono (10% en peso de Pd/C; 45 mg) en argón. La mezcla se hidrogenó usando un globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enjuagó con nitrógeno y se filtró a través de un tapón de Celite® y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice usando
hexano : EtOAc (4:6) y proporcionó el Intermedio 3 (370 mg) .
?j em lo 4
Intermedio 4
2 - ( (4-metil-l- (fenilsulfonil) -lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5- il) amino) -4 , 5-dihidro-lH-imidazol-l-carboxilato de etilo
Una solución de Intermedio 3 (390 mg, 1.25 mmol) y ácido lH-Imidazol-l-carboxílico, éster de 2- (etiltio) -4, 5-dihidro- de etilo (CAS 86366-45-2) 384 mg, 1.9 mmol) en ácido acético (8 mL) se calentaron a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con agua inactivada con Na2C03 acuoso, se precipitó un sólido gris. El sólido se filtró y lavó con agua y proporcionó el Intermedio 4 (380 mg, 66%) como un sólido gris. Ejemplo 5
Intermedio 5
2- ( (4-metil-l- (fenilsulfonil) - lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin- 5 - il) amino) -4, 5-dihidro-lH-imidazol
Una solución de Intermedio 4 (390 mg, 1,25 mmol) y 2-(etiltio) - , 5-dihidro-lH-imidazol-l-carboxilato de etilo (CAS 86366-45-2) (384 mg, 1,9 mmol) en ácido acético (8 mL) se calentaron a 90 °C durante la noche. Luego de la concentración, el residuo se diluyó con agua, se inactivo con Na2C03 acuoso, se precipitó un sólido gris. El sólido se filtró y lavó con agua y proporcionó el Intermedio 5 (380 mg, 66%) como un sólido gris.
Ejemplo 6
Compuesto 1
N- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -4-metil-lH-pirrolo [2,3- b] iridin-5-amina
A una mezcla del Intermedio 5 (380 mg, 0,89 mmol) en MeOH (10 mL) se agregó una solución acuosa 5N de NaOH (1,5 mL) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 4 h. Una vez que se enfrió a temperatura ambiente, se formó un precipitado sólido blanco, que se extrajo por filtración. Se agregó gel de sílice al filtrado y se concentró. Este material se purificó mediante MPLC usando una columna de amina con MeOH:DCM al 10%y proporcionó el Compuesto 1 (26 mg) .
¾ N R (metanol-d4) d: 7,77 (s, 1H) , 7,27 (d, J = 3,2 Hz,
1H) , 6,45 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 3,46 (s, 4H) , 2,39 (s, 3H) .
Los Compuestos 2, 3 y 4 se prepararon de manera similar al método descrito en el Ejemplo 6 para el Compuesto 1. Los materiales de partida utilizados y los resultados se exponen en forma de tabla a continuación en la Tabla 1 para cada caso.
Tabla 1
Ej emplo 7
Compuesto 6
N- (4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) tiazolo [5, 4-b] piridin- 6-amina
Se calentó una mezcla de tiazolo [5 , -b] iridin- 6 -amina (CAS 948306-28-3) (200 mg, 1.3 mmol) y ácido 4, 5-dihidro- lH-imidazol-2-sulfónico (298 mg, 1,98 mmol) en EtOH (5 mL) en microondas a 150 °C durante 40 min. La mezcla se evaporó a presión reducida. Este material se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con NH3-MeOH:DCM al 5% y proporcionó (40 mg, 30% en base al material de partida recuperado) Compuesto 6.
XE NMR ( etanol-d4) d: 9,28 (s, 1H) , 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,52 (s, 4H) , 3,47 (s,
1H) , 3,27 - 3,37 (m, 3H) .
Los Compuestos 7 y 8 de la invención se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 para el Compuesto 6, comenzando con el derivado de amino piridina correspondiente, que está comercialmente disponible. Los resultados se exponen en forma de tabla en la Tabla 2.
Tabla 2
Número de nombre IUPAC 1 MR (Solvente, d ppm) compuesto
N- (imidazolidin-2- ¾ NMR (Metanol-d d: 7,95 (d, J = ilideno) -1H- 2,1 Hz, 5H) , 7,69 (d, J = 2,1 Hz, pirrolo [2,3-b] piridin- 1H) , 7,36 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 6,42 5-amina (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 3,55 (s, 4H)
N- (imidazolidin-2- ¾ NMR (Metanol-d4) d: 8,50 (s, 1H) , ilideno) -3H- 8,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,05 (d, J imidazo [4, 5-b]piridin- = 2,3 Hz, 1H) , 3,80 (s, 4H)
6-amina
Los siguientes ensayos y modelos animales se utilizan para demostrar la potencia y la selectividad de los compuestos de acuerdo con la invención.
Ejemplo 8
Análisis del compuesto RSAT
Los compuestos novedosos de la invención se sintetizaron y analizaron para determinar la actividad alfa adrenérgica usando el ensayo de tecnología de selección y amplificación de receptores (RSAT) (Messier et . ál . , 1995, Pharmacol . Toxicol. 76, pp. 308-311) . Las células que expresan cada uno de los receptores alfa 2 adrenérgicos solos se incubaron con los varios compuestos y se midió una respuesta de crecimiento mediado por el receptor. La actividad del compuesto se expresa como su eficacia relativa en comparación con un agonista total estándar (véase la Tabla 3) . Los compuestos de la presente invención activan los receptores alfa 2.
Tabla 3. Datos biológicos: Actividad intrínseca EC50 nM (eficacia)
NA = no activo
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (15)
1. Un compuesto que tiene la fórmula I, sus enantiómeros , diastereoisómeros , hidratos, solvatos, formas cristalinas e isómeros individuales, tautómeros o una sal farmacéuticamente aceptable de este, Fórmula I caracterizado porque: R1 es hidrógeno, alquilo Ci-ß o halógeno; Y es CH o N; X es 0, S, NR; y R es H o alquilo C1-3 .
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es hidrógeno, metilo, bromuro o cloruro; Y es CH o N; X es 0, S, NR; y R es hidrógeno o metilo.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque: R1 es hidrógeno ; Y es CH; X es O, NR; y R es hidrógeno o metilo.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque: R1 es metilo; Y es CH; X es NR; y R es metilo.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque: R1 es bromuro o cloruro; Y es CH; X es NR; y R es hidrógeno.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque: R1 es hidrógeno; Y es N; X es O, S, NR; y R es hidrógeno o metilo.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es hidrógeno; Y es N; X es S, NR; y R es hidrógeno o metilo.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N- (imidazolidin-2 -ilideno) - 1H-pirrólo [2 , 3 -b] iridin-5-amina ; N- (imidazolidin-2-ilideno) -4-metil-lH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-amina; 4 -Cloro-N- ( imidazolidin-2 - ilideno) - 1H-pirrólo [2,3-b] iridin-5-amina; 4-Bromo-N- ( imidazolidin-2 - ilideno) -lH-pirrolo [2,3-b] iridin-5-amina; N- (imidazolidin-2-ilideno) -1-metil-lH-pirrolo [2,3-b] piridin-5 -amina ; N- (imidazolidin-2-ilideno) furo [2 , 3 -b] iridin- 5 -amina ; N- (imidazolidin-2 -ilideno) -3H-imidazo [ , 5-b] iridin-6-amina ; jV- (imidazolidin-2-ilideno) tiazolo [5, 4-b] iridin-6-amina .
9. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el compuesto se selecciona de: N- (imidazolidin-2-ilideno) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-amina ; N- ( imidazolidin-2-ilideno) -4-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-amina; 4-Cloro-N- (imidazolidin-2-ilideno) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-amina ; 4-Bromo-N- ( imidazolidin-2-ilideno) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-amina; N- ( imidazolidin-2-ilideno) -1-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-amina; N- (imidazolidin-2-ilideno) furo [2, 3-b] piridin-5-amina; N- (imidazolidin-2-ilideno) -3H-imidazo [4,5-b]piridin-6-amina; N- ( imidazolidin-2-ilideno) tiazolo[5,4-b]piridin-6-amina.
11. Uso de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I Fórmula I en donde : R1 es hidrógeno, alquilo Ci-e o halógeno; Y es CH o N; X es 0, S, NR; y R es H o alquilo C1-3 , para elaborar un medicamento para tratar un trastorno asociado con los receptores alfa 2, en un mamífero que lo necesita .
12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el trastorno es una enfermedad de la retina que se selecciona de: degeneración macular relacionada con la edad, degeneración macular húmeda, degeneración macular seca, atrofia geográfica, retinopatía diabética, edema macular diabético, tumores, oclusión de las venas de la retina, hipertensión ocular, glaucoma, retinitis pigmentaria y neuritis asociada a esclerosis múltiple.
13. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el trastorno es una afección de la piel que se selecciona de: rosácea, quemadura solar, psoriasis, rosácea por acné, sofocos asociados a la menopausia, sofocos asociados con la menopausia, sofocos que resultan de la orquiectomia, dermatitis atópica, fotoenvejecimiento, dermatitis seborreica, acné, dermatitis alérgica, enrojecimiento de la piel, telangiectasia (dilataciones de los vasos sanguíneos pequeños previamente existentes) del rostro, rinofima (hipertrofia de la nariz con dilatación folicular), nariz bulbosa roja, erupciones de la piel tipo acné (pueden supurar o formar costra) , sensación de ardor o punzante del rostro, ojos irritados y enrojecidos y llorosos, eritema de la piel, hiperactividad cutánea con dilatación de los vasos sanguíneos de la piel, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme menor, eritema multiforme mayor y/u otras enfermedades inflamatorias de la piel .
14. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el trastorno es glaucoma, presión infraocular elevada, neuropatías isquémicas, neuropatía óptica, dolor, dolor visceral, dolor de la córnea, dolor de cabeza, migraña, dolor por cáncer, dolor de espalda, dolor de síndrome de intestino irritable, dolor muscular y dolor asociado a la neuropatía diabética, el tratamiento de la retinopatía diabética, otras afecciones degenerativas de la retina, apoplejía, déficits cognitivos, afecciones neuropsiquiátricas, dependencia de fármacos y adicción, síntomas de abstinencia, trastornos obsesivos-compulsivos, obesidad, resistencia a la insulina, afecciones relacionadas con el estrés, diarrea, diuresis, congestión nasal, espasticidad, trastorno de déficit atencional, psicosis, ansiedad, depresión, enfermedad autoinmune, enfermedad de Crohn, gastritis, enfermedad de Alzheimer, ELA de Parkinson, enfermedades neurodegenerativas.
15. Un articulo de fabricación caracterizado porque comprende un material de envasado y un agente farmacéutico contenido dentro del material de envasado, donde el agente farmacéutico es terapéuticamente eficaz y donde el material de envasado comprende una etiqueta que indica que el agente farmacéutico se puede usar para tratar un trastorno asociado a los receptores alfa 2 y donde el agente farmacéutico comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula I : Fórmula I en donde : R1 es hidrógeno, alquilo Ci-e o halógeno; Y es CH o N; X es 0, S, NR; y R es H o alquilo Cl-3 .
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