JP2022504988A - Ｌｒｒｋ２の野生型および変異型のアザインドール阻害剤 - Google Patents

Ｌｒｒｋ２の野生型および変異型のアザインドール阻害剤 Download PDF

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Abstract

ＬＲＲＫ２に対する阻害活性を有する化合物が開示される。パーキンソン病などの神経変性疾患および障害ならびに脳がん（例えば、神経膠腫および神経膠芽腫）を含む、疾患および障害を治療するための、化合物を含有する医薬組成物および化合物を使用する方法も開示される。
【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、それぞれ全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１８年１０月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／７４６，２７３号および２０１９年１０月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／９１３，５７８号に基づく、米国特許法第１１９条（ｅ）の下での優先権の利益を主張する。
パーキンソン病（ＰＤ）は、ドーパミン産生ニューロンの進行性の喪失に起因する運動障害である。これは世界で２番目に一般的な神経変性疾患であり、１００万人超のアメリカ人が罹患している。毎年６万人超の患者が新たに診断されている（Ｇａｎｄｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．８７：１２８３－１２９５（２００９）；Ｄａｎｉｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｉｇｎａｌｓ １９：１－１５（２０１１））。パーキンソン病に関連する症状には、運動障害、振戦、動作緩慢、不安定、およびその他の運動関連障害が含まれる。認知機能障害、自律神経機能障害および睡眠障害などの非運動症状も存在する。これらの症状は、パーキンソン病を患っている人々の生活の質を大幅に低下させる。
ＰＤに関連する遺伝子に関する限り、ミスセンス変異Ｇ２０１９Ｓを有するロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）が、家族性ＰＤと孤発性ＰＤの両方の症例で頻繁に見られる。（Ｈｅａｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．７：５８３－５９０（２００８）、Ｄａｃｈｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌ．６７：５４２－５４７（２０１０）、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３３（７）：３６５－３７３（２０１２）、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．２０：３９３３－３９４２（２０１１））。Ｇ２０１９Ｓ変異はキナーゼ活性を増加させ、神経細胞死シグナル経路の活性化をもたらし得る（Ｇｒｅｇｇｉｏ ｅｔ ａｌ．，ＡＳＮ Ｎｅｕｒｏ １（１）：ｅ００００２（２００９）、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１３：ｅ２０（２０１１））。１２～１６月齢のトランスジェニックＧ２０１９Ｓ ＬＲＲＫ２マウスは、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）ドーパミン作動性ニューロンの進行性変性およびパーキンソン病の運動機能障害の表現型を示した（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．１９（１０）：１６２３－３３（２０１２））。
Ｇａｎｄｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．８７：１２８３－１２９５（２００９） Ｄａｎｉｅ ｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｉｇｎａｌｓ １９：１－１５（２０１１） Ｈｅａｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．７：５８３－５９０（２００８） Ｄａｃｈｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌ．６７：５４２－５４７（２０１０） Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３３（７）：３６５－３７３（２０１２） Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．２０：３９３３－３９４２（２０１１） Ｇｒｅｇｇｉｏ ｅｔ ａｌ．，ＡＳＮ Ｎｅｕｒｏ １（１）：ｅ００００２（２００９） Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１３：ｅ２０（２０１１） Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．１９（１０）：１６２３－３３（２０１２）
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）によって表される構造を有する化合物：
Figure 2022504988000001
 （式中、
ＸおよびＹはそれぞれ独立に、ＣＲ１またはＣＲ２を表し、Ｒ１は
Figure 2022504988000002
Figure 2022504988000003
Figure 2022504988000004
Figure 2022504988000005
Figure 2022504988000006
 （式中、Ｒはメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはＣＦ３を表し、Ｒ’はＯ、ＮＨまたはＮＭｅである）
を表し；
Ｒ２はＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）またはＣＦ３を表し；
ＺはＣＲ３を表し、Ｒ３は
Figure 2022504988000007
 を表す）
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体に関する。
本発明の第２の態様は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、異常な（例えば、調節不全または機能不全の）ＬＲＲＫ２活性によって媒介される疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法に関する。
いくつかの実施形態では、疾患または障害が神経変性疾患または脳がんである。
本発明のさらなる態様は、化合物を調製する方法に関する。
したがって、本発明の化合物は、ＬＲＲＫ２を阻害することによって、パーキンソン病などの神経変性疾患の治療のきっかけを提供し得る。
１つまたは複数の実施例に示されるように、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびその立体異性体は、アダプター関連プロテインキナーゼ１（ＡＡＫ１）、受容体チロシンキナーゼ（ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）－リン酸化）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）、ＡＳＫ２、オーロラキナーゼＡ（ＡＵＲＫＡ）、ＡＵＲＫＢ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ（ＡＸＬ）、ＢＭＰ－２誘導性プロテインキナーゼ（ＢＩＫＥ）、ＢＭＸ（ＢＭＸ非受容体チロシンキナーゼ）、細胞分裂サイクル２様プロテインキナーゼ５（ＣＤＣ２Ｌ５）、サイクリン依存性キナーゼ１１（ＣＤＫ１１）、チェックポイントキナーゼ２（ＣＨＥＫ２）、シトロンｒｈｏ相互作用セリン／スレオニンキナーゼ（ＣＩＴ）、ＣＤＣ様キナーゼ１（ＣＬＫ１）、ＣＬＫ２、ＣＬＫ４、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）、ＣＳＦ１Ｒ自己抑制、Ｃ末端Ｓｒｃキナーゼ（ＣＳＫ）、カゼインキナーゼＩアイソフォームイプシロン（ＣＳＮＫ１Ｅ）、カゼインキナーゼＩアイソフォームガンマ１（ＣＳＮＫ１Ｇ１）、ＣＳＮＫ１Ｇ３、二重ロイシンジッパーキナーゼ（ＤＬＫ）、細胞死関連プロテインキナーゼ関連２（ＤＲＡＫ２）、二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ１Ａ（ＤＹＲＫ１Ａ）、ＤＹＲＫ２、エフリンＡ型受容体２（ＥＰＨＡ２）、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ１（ＦＬＴ１）、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、Ｇタンパク質共役型受容体キナーゼ４（ＧＲＫ４）、セリン／スレオニンプロテインキナーゼハスピン（ＨＡＳＰＩＮ）、ホメオドメイン相互作用プロテインキナーゼ１（ＨＰＫ１）、腸細胞キナーゼ（ＩＣＫ）、ＩカッパＢキナーゼアルファ（ＩＫＫ－アルファ）、ＩＫＫ－ベータ、インターロイキン１受容体関連キナーゼ１（ＩＲＡＫ１）、ＩＲＡＫ４、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）（ＪＨ１ドメイン触媒）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン触媒）、ｃ－Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ１（ＪＮＫ１）、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、チロシンプロテインキナーゼｋｉｔ（ＫＩＴ）、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｔ６７０Ｉ）、ＫＩＴ－自己抑制、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ２（ＭＡＰ３Ｋ２）、ＭＡＰ３Ｋ１５、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ２（ＭＡＰ４Ｋ２）、ＭＡＰ４Ｋ４、微小管関連セリン／スレオニンキナーゼ１（ＭＡＳＴ１）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ１（ＭＥＫ１）、ＭＥＫ２、ＭＥＫ３、ＭＥＫ４、ＭＥＫ５、ＭＥＫ６、母系胚性ロイシンジッパーキナーゼ（ＭＥＬＫ）、ｍｅｔプロトオンコジーン（ＭＥＴ）、ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、ＭＥＴ（Ｙ１２３５Ｄ）、Ｍｉｓｓｈａｐｅｎ様キナーゼ１（ＭＩＮＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ相互作用セリン／スレオニンキナーゼ－２（ＭＫＮＫ２）、ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、核Ｄｂｆ２関連キナーゼ２（ＮＤＲ２）、Ｆ－カッパＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）、ｐ２１活性化キナーゼ４（ＰＡＫ４）、血小板由来成長因子受容体アルファ（ＰＤＧＦＲＡ）、ＰＤＧＦＲベータ（ＰＤＧＦＲＢ）、ホスホリラーゼｂキナーゼガンマ触媒鎖、骨格筋アイソフォーム２（ＰＨＫＧ２）、ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスリン酸３－キナーゼ触媒サブユニットアルファ（ＰＩＫ３ＣＡ）（Ｅ５４５Ｋ）、ホスファチジルイノシトール４－リン酸－５キナーゼ１Ａ（ＰＩＰ５Ｋ１Ａ）、ＰＩＰ５Ｋ２Ｂ、ポロ様ナーゼ４（ＰＬＫ４）、セリン／スレオニンプロテインキナーゼＤ１（ＰＲＫＤ１）、ＰＲＫＤ２、ＰＲＫＤ３、ｒｅｔプロトオンコジーン（ＲＥＴ）、（ＲＥＴ）（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＩＯキナーゼ１（ＲＩＯＫ１）、ＲＩＯＫ２、ＲＩＯＫ３、受容体相互作用セリン／スレオニン－プロテインキナーゼ１（ＲＩＰＫ１）、ＲＩＰＫ４、二重セリン／スレオニンおよびチロシンプロテインキナーゼ（ＲＩＰＫ５）、ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ１（ＲＯＣＫ１）、ＲＯＣＫ２、リボソームＳ６キナーゼ４（ＲＳＫ４）（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１－Ｎ末端）、血清およびグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）、ＳＧＫ２、セリン－アルギニンプロテインキナーゼ１（ＳＲＰＫ１）、ＳＲＰＫ２、ＳＲＰＫ３、セリン／スレオニンキナーゼ１６（ＳＴＫ１６）、ＳＴＫ３９、ＴＧＦ－ベータ活性化キナーゼ１（ＴＡＫ１）、ＴＲＡＦ２およびＮＣＫ相互作用キナーゼ（ＴＮＩＫ）、トロポミオシン受容体キナーゼＡ（ＴＲＫＡ）、ＴＲＫＢ、単極紡錘体１（Ｍｐｓ１）キナーゼ（ＴＴＫ）、チロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）（ＪＨ１ドメイン触媒）、ｕｎｃ－５１様オートファジー活性化キナーゼ１（ＵＬＫ１）、ＵＬＫ２、ＵＬＫ３、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、およびＭＡＰ３Ｋ１９としても知られるＹＳＫ４の少なくとも１つを含む、複数の異常なキナーゼを阻害し得る。したがって、本発明のなおさらなる態様は、これらのキナーゼのいずれか１つまたは複数の異常な活性によって媒介される疾患および障害を治療するための本発明の化合物の使用を伴う。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本明細書の主題が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、別途指定がない限り、以下の用語は、本発明の理解を容易にするために示される意味を有する。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、文脈がそうではないと明確に示さない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は複数指示対象を含む。したがって、例えば、「組成物（ａ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」への言及は、２つ以上のこのような組成物の混合物を含み、「阻害剤（ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」への言及は、２つ以上のこのような阻害剤の混合物を含む等などである。
特に明記しない限り、「約」という用語は、「約」という用語によって修飾される特定の値の１０％以内（例えば、５％、２％または１％以内）を意味する。
「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）」と同義である「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という移行用語は、包括的またはオープンエンドであり、追加の列挙されていない要素または方法ステップを排除しない。対照的に、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という移行句は、請求項で指定されていない要素、ステップまたは成分を排除する。「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という移行句は、特許請求の範囲の範囲を、指定される材料またはステップ、および請求される発明の「基本的かつ新規な特性に実質的に影響を及ぼさないもの」に限定する。
本発明の化合物に関して、および以下の用語がそれらをさらに説明するために本明細書で使用される範囲で、以下の定義が適用される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、飽和の直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素基を指す。一実施形態では、アルキル基がＣ１～Ｃ１８基である。他の実施形態では、アルキル基が、Ｃ０～Ｃ６、Ｃ０～Ｃ５、Ｃ０～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ１２、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４またはＣ１～Ｃ３基である（Ｃ０アルキルは結合を指す）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、ｉ－プロピル、１－ブチル、２－メチル－１－プロピル、２－ブチル、２－メチル－２－プロピル、１－ペンチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、３，３－ジメチル－２－ブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基がＣ１～Ｃ３アルキル基である。いくつかの実施形態では、アルキル基がＣ１～Ｃ２アルキル基である。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」（または「ハロ」または「ハロゲン化物」）という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
概して、本発明の化合物は、式（Ｉ）：
Figure 2022504988000008
 （式中、
ＸおよびＹはそれぞれ独立に、ＣＲ１またはＣＲ２を表し、Ｒ１は
Figure 2022504988000009
Figure 2022504988000010
Figure 2022504988000011
Figure 2022504988000012
Figure 2022504988000013
Figure 2022504988000014
 （式中、Ｒはメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはＣＦ３を表し、Ｒ’はＯ、ＮＨまたはＮＭｅを表す）
を表し；
Ｒ２はＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）またはＣＦ３を表し；
ＺはＣＲ３を表し、Ｒ３は
Figure 2022504988000015
 を表す）
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体によって表される構造を有する。
ＸがＣＲ１を表し、ＹがＣＲ２を表し、ＺがＣＲ３を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記の通りである、いくつかの実施形態では、本発明の化合物が、式（Ｉａ）：
Figure 2022504988000016
 またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体によって表される構造を有する。
ＸがＣＲ２を表し、ＹがＣＲ１を表し、ＺがＣＲ３を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記の通りである、いくつかの実施形態では、本発明の化合物が、以下の式（Ｉｂ）：
Figure 2022504988000017
 またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体によって表される構造を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が、以下の構造：
Figure 2022504988000018
Figure 2022504988000019
Figure 2022504988000020
Figure 2022504988000021
Figure 2022504988000022
Figure 2022504988000023
Figure 2022504988000024
Figure 2022504988000025
Figure 2022504988000026
Figure 2022504988000027
 またはその薬学的に許容される塩および立体異性体のいずれかによって表される。
式（Ｉ）の化合物は、遊離酸もしくは遊離塩基、または薬学的に許容される塩の形態であり得る。本明細書で使用される場合、塩の文脈における「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性または特性を無効にせず、比較的非毒性である化合物の塩を指す、すなわち、塩形態の化合物が、望ましくない生物学的効果（めまいまたは胃の不調など）を引き起こすことも、それが含有されている組成物の他の成分のいずれかと有害な方法で相互作用することもなく、対象に投与され得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と適切な酸または塩基との反応によって得られる生成物を指す。本発明の化合物の薬学的に許容される塩の例としては、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ａｌ、ＺｎおよびＭｎ塩などの適切な無機塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、４－メチルベンゼンスルホン酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩等などの無機酸で形成されるアミノ基の塩である。本発明の一定の化合物は、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミンまたはメトホルミンなどの様々な有機塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有し得、よって、本明細書で使用される場合、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の化合物の全ての異性体を包含する立体異性体の形態であり得る。立体異性体という用語は、鏡像異性体（化合物の（Ｒ－）または（Ｓ－）配置を含むエナンチオマー）、化合物の鏡像異性体の混合物（エナンチオマーの物理的混合物、およびラセミ体またはラセミ混合物）、化合物の幾何（シス／トランスまたはＥ／Ｚ、Ｒ／Ｓ）異性体、および互いの鏡像ではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオ異性体）を含む。化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化を受け得るので、これらの化合物について、その（Ｒ－）形態の化合物の投与は、その（Ｓ－）形態の化合物の投与と等価であると見なされる。したがって、本発明の化合物は、個々の異性体の形で、他の異性体を実質的に含まずに、または様々な異性体の混合物、例えば立体異性体のラセミ混合物の形態で調製および使用され得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、同位体の天然存在量を超える、すなわち濃縮された量で、原子の少なくとも１つの所望の同位体置換を有するという点で、同位体誘導体である。一実施形態では、化合物が、重水素または複数の重水素原子を含む。重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から得られる一定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または投与量要件の減少をもたらし、よって、状況によっては有利になり得る。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ－オキシド、結晶形態（多形としても知られる）、同じタイプの活性を有する化合物の活性代謝産物、互変異性体、ならびに化合物の非溶媒和形態および水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和形態の使用を包含する。本明細書に提示されるコンジュゲートの溶媒和形態もまた、本明細書に開示されると見なされる。
合成方法
いくつかの態様では、本発明は、本発明の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を調製する方法に関する。広義には、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、化学的に関連する化合物の調製に適用できることが知られている任意の方法によって調製され得る。本発明の化合物は、様々な実施例に記載され、本発明の化合物を調製することができる非限定的な方法を例示する合成スキームに関連してよりよく理解されるだろう。
医薬組成物
別の態様では、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。本発明の化合物は、任意の所望の投与様式に適した、治療上有効量の化合物と、薬学的に許容される担体とを含有するいくつかの異なるタイプの医薬組成物に製剤化され得る。
概して、式（Ｉ）の化合物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入および圧縮工程などの従来の薬務に従って、所与のタイプの組成物に製剤化され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ ｅｄ．），ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ参照）。製剤のタイプは、経腸（例えば、経口、頬側、舌下および直腸）、非経口（例えば、皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）および胸骨内注射、または注入技術、眼内、動脈内、髄内、髄腔内、脳室内、経皮、皮内、膣内、腹腔内、粘膜、鼻腔、気管内注入、気管支注入、および吸入）および局所（例えば、経皮）を含み得る投与様式に依存する。一般に、最も適切な投与経路は、例えば、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）、および／または対象の状態（対象が経口投与に耐えられるかどうか）を含む様々な因子に依存する。例えば、非経口（例えば、静脈内）投与はまた、単回投与治療および／または急性状態の場合などに、化合物が比較的迅速に投与され得るという点で有利であり得る。
いくつかの実施形態では、化合物が、経口または静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）用に製剤化される。
当技術分野で知られている「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の化合物を哺乳動物に投与するのに適した、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを指す。適切な担体には、例えば、ある臓器または体の一部から別の臓器または体の一部へ化合物を運ぶまたは輸送するように機能する液体（水性と非水性の両方、およびこれらの組み合わせ）、固体、カプセル化材料、気体、およびこれらの組み合わせ（例えば、半固体）が含まれ得る。担体は、製剤の他の成分に対して生理学的に不活性であり、製剤の他の成分と適合性であるという意味で「許容され」、対象または患者に対して非毒性である。製剤のタイプに応じて、組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
したがって、式（Ｉ）の化合物は、固体組成物（例えば、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェおよび坐剤）、液体組成物（例えば、化合物が溶解されている溶液、化合物の固体粒子が分散されている懸濁液、エマルジョン、およびリポソーム、ミセルまたはナノ粒子を含有する溶液、シロップおよびエリキシル）；半固形組成物（例えば、ゲル、懸濁液およびクリーム）；およびガス（例えば、エアロゾル組成物のための噴霧剤）に製剤化され得る。化合物はまた、迅速放出、中間放出または延長放出のために製剤化され得る。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物が、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの担体、ならびにａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばメチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ）保水剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば架橋ポリマー（例えば、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、およびｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物などの追加の担体または賦形剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形が緩衝剤も含み得る。ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、同様の種類の固体組成物を軟質および硬質ゼラチンカプセルに充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは不透明化剤をさらに含有し得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、ハードまたはソフトゼラチンカプセルに製剤化され得る。使用され得る代表的な賦形剤には、アルファ化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、フマル酸ステアリルナトリウム、無水ラクトース、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムが含まれる。ゼラチンシェルは、ゼラチン、二酸化チタン、酸化鉄および着色剤を含み得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、酒石酸マグネシウムおよび疎水性コロイドシリカなどの賦形剤を含み得る錠剤に製剤化され得る。
これらは、特にこれらが水溶性である限り、非経口および経口送達形態のための溶液として製剤化され得る。非経口投与はまた、単回投与治療および／または急性状態の場合などに、化合物が比較的迅速に投与され得るという点で有利であり得る。
非経口投与のための注射可能な調製物は、滅菌水溶液または油性懸濁液を含み得る。これらは、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、標準的な技術に従って製剤化され得る。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば１，３－ブタンジオール中溶液であってもよい。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液、米国薬局方および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌不揮発性油が、溶媒または懸濁化媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の、無刺激不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。化合物の効果は、その吸収を遅くすることによって延長することができ、これは液体懸濁液、または水溶性が低い結晶性もしくは非晶質の材料を使用することによって達成され得る。非経口投与製剤からの化合物の長期吸収は、化合物を油性ビヒクルに懸濁することによっても達成され得る。
一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、例えばコンジュゲートを臓器に直接注射することを介して、しばしばデポー製剤または徐放製剤で全身的ではなく局所的に投与され得る。具体的な実施形態では、長時間作用型製剤が、埋め込み（例えば、皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射によって投与される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド－ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーの比率および使用される特定のポリマーの性質を変化させることによって、化合物の放出速度を制御することができる。デポー注射製剤はまた、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を封入することによって調製される。さらに、他の実施形態では、化合物が、標的化薬物送達システム、例えば、臓器特異的抗体でコーティングされたリポソームで送達される。このような実施形態では、リポソームが、臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。
経口投与用の液体剤形には、液剤、分散剤、懸濁剤、乳剤、マイクロエマルジョン、シロップおよびエリキシルが含まれる。化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される水性または非水性担体（化合物の溶解度に依存する）、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有し得る。経口組成物はまた、湿潤剤、懸濁化剤、着色剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの賦形剤を含み得る。
化合物は、頬側または舌下投与用に製剤化することができ、その例としては、錠剤、ロゼンジおよびゲルが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、吸入による投与のために製剤化され得る。吸入による投与に適した様々な形態には、エアロゾル、ミストおよび粉末が含まれる。医薬組成物は、適切なガス状噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガス）を使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で送達され得る。いくつかの実施形態では、加圧エアロゾルの投与単位が、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。いくつかの実施形態では、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤と粉末混合物を含有する、例えば吸入器または注入器で使用するためのゼラチンを含むカプセルおよびカートリッジが製剤化され得る。
式（Ｉ）の化合物は、本明細書で使用される場合、表皮への製剤の施用による皮内投与を指す局所投与用に製剤化され得る。これらのタイプの組成物は、典型的には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液およびスプレーの形態である。
局所施用のための組成物を製剤化するのに有用な担体の代表的な例としては、溶媒（例えば、アルコール、ポリアルコール、水）、クリーム、ローション、軟膏、油、プラスター、リポソーム、粉末、エマルジョン、マイクロエマルジョン、および緩衝液（例えば、低張または緩衝生理食塩水）が挙げられる。クリームは、例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミトオレイン酸、セチルまたはオレイルアルコールなどの飽和または不飽和脂肪酸を使用して製剤化され得る。クリームはまた、ポリオキシ－４０－ステアレートなどの非イオン性界面活性剤を含有し得る。
いくつかの実施形態では、局所製剤が賦形剤も含み得、その例は浸透促進剤である。これらの薬剤は、薬理学的に活性な化合物を角質層を通して表皮または真皮に、好ましくは全身吸収をほとんどまたは全く伴わずに輸送することができる。多種多様な化合物が、皮膚を通る薬物の浸透速度を高めることにおけるそれらの有効性に関して評価されてきた。例えば、種々の皮膚浸透促進剤の使用および試験を調査している、Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，Ｍａｉｂａｃｈ Ｈ．Ｉ．ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ Ｈ．Ｅ．（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９９５）、およびＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅａｎｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ａｎｄ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｏｓｈ Ｔ．Ｋ．，Ｐｆｉｓｔｅｒ Ｗ．Ｒ．，Ｙｕｍ Ｓ．Ｉ．（Ｅｄｓ．），Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ Ｇｒｏｖｅ，Ｉｌｌ．（１９９７）を参照されたい。浸透促進剤の代表的な例としては、トリグリセリド（例えば、大豆油）、アロエ組成物（例えば、アロエベラゲル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクトリフェニルポリエチレングリコール（ｏｃｔｏｌｙｐｈｅｎｙｌｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ－デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセリンおよびプロピレングリコールモノオレエート）、およびＮ－メチルピロリドンが挙げられる。
局所ならびに他のタイプの製剤に（それらが適合性である範囲で）含めることができるさらに他の賦形剤の代表的な例としては、保存剤、抗酸化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、緩衝剤、可溶化剤、皮膚保護剤および界面活性剤が挙げられる。適切な保存剤には、アルコール、第四級アミン、有機酸、パラベンおよびフェノールが含まれる。適切な抗酸化剤には、アスコルビン酸およびそのエステル、亜硫酸水素ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール、ならびにＥＤＴＡおよびクエン酸などのキレート剤が含まれる。適切な保湿剤には、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素およびプロピレングリコールが含まれる。適切な緩衝剤には、クエン酸、塩酸および乳酸緩衝液が含まれる。適切な可溶化剤には、塩化第四級アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチンおよびポリソルベートが含まれる。適切な皮膚保護剤には、ビタミンＥ油、アラトイン、ジメチコン、グリセリン、ワセリンおよび酸化亜鉛が含まれる。
経皮製剤は、典型的には、式（Ｉ）の化合物が親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液中に製剤化され、ポリマーまたは接着剤に溶解および／または分散されている、経皮送達装置および経皮送達パッチを使用する。パッチは、医薬品の連続的、パルス状またはオンデマンド送達用に構成され得る。化合物の経皮送達は、イオン導入パッチによって達成され得る。経皮パッチは、速度制御膜を使用することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内に化合物を捕捉することによって吸収速度が遅延される化合物の制御送達を提供することができる。吸収促進剤を使用して吸収を増加させてもよく、その例としては、皮膚の通過を助ける吸収可能な薬学的に許容される溶媒が挙げられる。
眼科用製剤には点眼薬が含まれる。
直腸投与用の製剤には、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤、ならびにポリビニルピロリドン、ＰＥＧ等などの合成ポリマーを含有し得る、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、および停留浣腸が含まれる。直腸または膣内投与用の組成物はまた、化合物を、その全てが周囲温度で固体であるが体温で液体であるので、直腸または膣腔内で融解して、化合物を放出する適切な非刺激性担体および賦形剤、例えばカカオ脂、脂肪酸グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスおよびこれらの組み合わせと混合することによって調製することができる坐剤として製剤化され得る。
投与量
本明細書で使用される場合、「治療上有効量」という用語は、疾患または障害を患っている特定の患者において所望の治療反応をもたらすのに有効な式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の量を指す。したがって、「治療上有効量」という用語は、投与されると、治療される疾患もしくは障害において正の修飾を誘導し得る（例えば、ＬＲＲＫ２ ＧＴＰ結合活性および／またはＬＲＲＫ２プロテインキナーゼ活性およびミクログリア活性化を阻害するおよび／または低下させる、ならびに変異ＬＲＲＫ２誘導神経細胞変性を阻害する）、または疾患もしくは障害の発症もしくは進行を阻害するもしくは停止するのに十分である、または対象で治療されている疾患もしくは障害の１つもしくは複数の症状をある程度軽減する、または病気にかかった細胞を単に殺傷するもしくはその増殖を阻害する、または病気にかかった細胞（例えば、基底核および黒質神経細胞）のＬＲＲＫ２の量を減少させる、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の量を含む。化合物の治療上有効量は、確立された、またはそうでなければ健全な医学的基準に従って決定される過度のまたは重篤な副作用を引き起こすことを回避するのに十分に少ない。
式（Ｉ）の化合物の総１日投与量およびその使用は、標準的な医療行為に従って、例えば、健全な医学的判断を使用して担当医によって決定され得る。任意の特定の対象のための具体的な治療上有効用量は、医学分野で周知の、治療中の疾患または障害およびその重症度（例えば、その現在の状態）；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；対象の年齢、体重、健康全般、性別および食餌；投与の時間、投与経路、および使用される具体的な化合物の排出速度；治療の持続期間；使用される具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物などの因子を含む、種々の因子のいずれか１つまたは複数に依存するだろう（例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｇｉｌｍａｎ，Ｊ．Ｈａｒｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｐｒｅｓｓ，１５５－１７３，２００１参照）。
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体は、広い投与量範囲にわたって有効であり得る。いくつかの実施形態では、（例えば、成人についての）総１日投与量が、約０．００１～約１６００ｍｇ、０．０１～約１０００ｍｇ、０．０１～約５００ｍｇ、約０．０１～約１００ｍｇ、約０．５～約１００ｍｇ、１～約１００～４００ｍｇ／日、約１～約５０ｍｇ／日、約５～約４０ｍｇ／日、およびさらに他の実施形態では、約１０～約３０ｍｇ／日に及び得る。個々の投与量は、化合物が１日当たりに投与される回数に応じて、所望の投与量を含有するように製剤化され得る。例として、カプセルは、約１～約２００ｍｇの化合物（例えば、１、２、２．５、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、１００、１５０および２００ｍｇ）を用いて製剤化され得る。いくつかの実施形態では、化合物が、約０．０１ｍｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、１日当たり１回または複数回の投与で、０．１～１００、例えば、１～３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量が有効となり得る。例として、経口投与に適した用量は、１～３０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり得、静脈内投与に適切な用量は、１～１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり得る。
いくつかの実施形態では、化合物の１日投与量が約３７．５ｍｇ～約５０ｍｇである。このような投与を容易にするために、化合物が１２．５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇの投与量のカプセルに製剤化され得る。
使用方法
いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体が、異常な（例えば、機能不全または調節不全の（例えば、上方制御された））ＬＲＲＫ２活性によって特徴付けられるまたは媒介される疾患および障害の治療に使用され得る。機能不全のタンパク質活性は、非病理学的状態またはタンパク質の変異型（例えば、Ｇ２０１９Ｓ変異）と比較して上昇したタンパク質レベルに起因し得る。「疾患」は、一般に、対象がホメオスタシスを維持することができず、疾患が改善されない場合、対象の健康が悪化し続ける、対象の健康状態と見なされる。対照的に、対象の「障害」は、対象がホメオスタシスを維持することができるが、対象の健康状態が、障害がない場合よりも好ましくない健康状態である。治療せずに放置すると、障害によって必ずしも動物の健康状態がさらに低下するわけではない。
したがって、本方法は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。本明細書で使用される「対象」（または「患者」）という用語は、指示される疾患または障害になりやすいまたはこれを患っている動物界の全てのメンバーを含む。いくつかの実施形態では、対象が哺乳動物、例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。本方法は、イヌおよびネコなどのコンパニオンアニマル、ならびにウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ならびにその他の飼育動物および野生動物にも適用可能である。具体的な疾患または障害「を患っているまたは患っている疑いのある」対象は、医療専門家が、対象が疾患または障害を患っていると診断するまたは疑うことができるような、十分な数の危険因子を有する、または十分な数のもしくは組み合わせの徴候もしくは症状を呈している場合がある。したがって、具体的な疾患または障害を患っている、および患っている疑いのある対象は、必ずしも２つの異なる群ではない。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体が、神経変性疾患および障害の治療に有用であり得る。本明細書で使用される場合、「神経変性疾患および障害」という用語は、運動（運動失調）または精神機能（認知症）の問題を含む、神経細胞の進行性変性もしくは死、またはその両方を特徴とする状態を指す。このような疾患および障害の代表的な例としては、アルツハイマー病（ＡＤ）およびＡＤ関連認知症、パーキンソン病（ＰＤ）およびＰＤ関連認知症、プリオン病、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、原発性進行性失語（ＰＰＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、多発性硬化症（ＭＳ）、認知症（例えば、血管性認知症（ＶａＤ）、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、意味性認知症および前頭側頭型認知症（ＦＴＤ））が挙げられる。
他の実施形態では、本発明の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体が、脳がんの治療に有用であり得る。脳がんの代表的な例としては、毛細血管芽細胞腫、髄膜腫、脳転移、神経膠腫、神経芽細胞腫、髄芽腫および上衣腫が挙げられる。
本発明の治療法で治療可能であり得る神経膠腫の代表的な例としては、神経膠芽腫、退形成星状細胞腫および退形成乏突起膠腫を含む再発性高悪性度神経膠腫、ならびにびまん性橋膠腫（ＤＩＰＧ）などの高悪性度小児神経膠腫が挙げられる。
本発明の治療法で治療可能であり得る神経膠芽腫の代表的な例としては、グレードＩＩ（低悪性度星状細胞腫）、グレードＩＩＩ（退形成星状細胞腫）、およびグレードＩＶ（神経膠芽腫）および多形性膠芽腫（ＧＢＭ）が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体は、アダプター関連プロテインキナーゼ１（ＡＡＫ１）、受容体チロシンキナーゼ（ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）－リン酸化）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）、ＡＳＫ２、オーロラキナーゼＡ（ＡＵＲＫＡ）、ＡＵＲＫＢ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ（ＡＸＬ）、ＢＭＰ－２誘導性プロテインキナーゼ（ＢＩＫＥ）、ＢＭＸ（ＢＭＸ非受容体チロシンキナーゼ）、細胞分裂サイクル２様プロテインキナーゼ５（ＣＤＣ２Ｌ５）、サイクリン依存性キナーゼ１１（ＣＤＫ１１）、チェックポイントキナーゼ２（ＣＨＥＫ２）、シトロンｒｈｏ相互作用セリン／スレオニンキナーゼ（ＣＩＴ）、ＣＤＣ様キナーゼ１（ＣＬＫ１）、ＣＬＫ２、ＣＬＫ４、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）、ＣＳＦ１Ｒ自己抑制、Ｃ末端Ｓｒｃキナーゼ（ＣＳＫ）、カゼインキナーゼＩアイソフォームイプシロン（ＣＳＮＫ１Ｅ）、カゼインキナーゼＩアイソフォームガンマ１（ＣＳＮＫ１Ｇ１）、ＣＳＮＫ１Ｇ３、二重ロイシンジッパーキナーゼ（ＤＬＫ）、細胞死関連プロテインキナーゼ関連２（ＤＲＡＫ２）、二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ１Ａ（ＤＹＲＫ１Ａ）、ＤＹＲＫ２、エフリンＡ型受容体２（ＥＰＨＡ２）、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ１（ＦＬＴ１）、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、Ｇタンパク質共役型受容体キナーゼ４（ＧＲＫ４）、セリン／スレオニンプロテインキナーゼハスピン（ＨＡＳＰＩＮ）、ホメオドメイン相互作用プロテインキナーゼ１（ＨＰＫ１）、腸細胞キナーゼ（ＩＣＫ）、ＩカッパＢキナーゼアルファ（ＩＫＫ－アルファ）、ＩＫＫ－ベータ、インターロイキン１受容体関連キナーゼ１（ＩＲＡＫ１）、ＩＲＡＫ４、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）（ＪＨ１ドメイン触媒）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン触媒）、ｃ－Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ１（ＪＮＫ１）、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、チロシンプロテインキナーゼｋｉｔ（ＫＩＴ）、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｔ６７０Ｉ）、ＫＩＴ－自己抑制、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ２（ＭＡＰ３Ｋ２）、ＭＡＰ３Ｋ１５、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ２（ＭＡＰ４Ｋ２）、ＭＡＰ４Ｋ４、微小管関連セリン／スレオニンキナーゼ１（ＭＡＳＴ１）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ１（ＭＥＫ１）、ＭＥＫ２、ＭＥＫ３、ＭＥＫ４、ＭＥＫ５、ＭＥＫ６、母系胚性ロイシンジッパーキナーゼ（ＭＥＬＫ）、ｍｅｔプロトオンコジーン（ＭＥＴ）、ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、ＭＥＴ（Ｙ１２３５Ｄ）、Ｍｉｓｓｈａｐｅｎ様キナーゼ１（ＭＩＮＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ相互作用セリン／スレオニンキナーゼ－２（ＭＫＮＫ２）、ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、核Ｄｂｆ２関連キナーゼ２（ＮＤＲ２）、Ｆ－カッパＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）、ｐ２１活性化キナーゼ４（ＰＡＫ４）、血小板由来成長因子受容体アルファ（ＰＤＧＦＲＡ）、ＰＤＧＦＲベータ（ＰＤＧＦＲＢ）、ホスホリラーゼｂキナーゼガンマ触媒鎖、骨格筋アイソフォーム２（ＰＨＫＧ２）、ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスリン酸３－キナーゼ触媒サブユニットアルファ（ＰＩＫ３ＣＡ）（Ｅ５４５Ｋ）、ホスファチジルイノシトール４－リン酸－５キナーゼ１Ａ（ＰＩＰ５Ｋ１Ａ）、ＰＩＰ５Ｋ２Ｂ、ポロ様ナーゼ４（ＰＬＫ４）、セリン／スレオニンプロテインキナーゼＤ１（ＰＲＫＤ１）、ＰＲＫＤ２、ＰＲＫＤ３、ｒｅｔプロトオンコジーン（ＲＥＴ）、（ＲＥＴ）（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＩＯキナーゼ１（ＲＩＯＫ１）、ＲＩＯＫ２、ＲＩＯＫ３、受容体相互作用セリン／スレオニン－プロテインキナーゼ１（ＲＩＰＫ１）、ＲＩＰＫ４、二重セリン／スレオニンおよびチロシンプロテインキナーゼ（ＲＩＰＫ５）、ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ１（ＲＯＣＫ１）、ＲＯＣＫ２、リボソームＳ６キナーゼ４（ＲＳＫ４）（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１－Ｎ末端）、血清およびグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）、ＳＧＫ２、セリン－アルギニンプロテインキナーゼ１（ＳＲＰＫ１）、ＳＲＰＫ２、ＳＲＰＫ３、セリン／スレオニンキナーゼ１６（ＳＴＫ１６）、ＳＴＫ３９、ＴＧＦ－ベータ活性化キナーゼ１（ＴＡＫ１）、ＴＲＡＦ２およびＮＣＫ相互作用キナーゼ（ＴＮＩＫ）、トロポミオシン受容体キナーゼＡ（ＴＲＫＡ）、ＴＲＫＢ、単極紡錘体１（Ｍｐｓ１）キナーゼ（ＴＴＫ）、チロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）（ＪＨ１ドメイン触媒）、ｕｎｃ－５１様オートファジー活性化キナーゼ１（ＵＬＫ１）、ＵＬＫ２、ＵＬＫ３、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、およびＭＡＰ３Ｋ１９としても知られるＹＳＫ４の少なくとも１つを含む、複数の異常なキナーゼを阻害し得る。したがって、本発明の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体は、これらのキナーゼのいずれか１つまたは複数の異常な活性によって媒介される疾患および障害を治療するのに有用であり得る。このような疾患および障害は当技術分野で知られている。
本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を患者に単回投与または複数回投与（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１５、２０またはそれ以上の投与）で投与することを伴い得る。例えば、投与頻度は１日１回～８週間毎に約１回の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、投与頻度が、１、２、３、４、５または６週間、１日約１回の範囲であり、他の実施形態では、３週間（２１日間）の毎日の投与を含む２８日サイクルを伴う。他の実施形態では、化合物が、２日半のクールにわたって１日２回（ＢＩＤ）（合計５回の投与）で、または２日のクールにわたって１日１回（ＱＤ）（合計２回の投与）で投与され得る。他の実施形態では、化合物が５日のクールにわたって１日１回（ＱＤ）投与され得る。
本発明の化合物は、単独療法として、患者、例えば、神経変性疾患もしくは障害、または脳がん（例えば、神経膠腫および神経膠芽腫）を患っている患者に投与され得る。他の実施形態では、対象が、本発明の化合物が別の活性剤と同時に投与される併用療法によって治療される。神経変性疾患および障害を治療することが知られている活性剤の代表的な例としては、ドーパミン作動性治療剤（例えば、カルビドパ－レボドパ、プラミペキソール（Ｍｉｒａｐｅｘ）、ロピニロール（Ｒｅｑｕｉｐ）およびロチゴチン（Ｎｅｕｐｒｏ、パッチとして与えられる））、ＰＤおよび運動障害のためのアポモルフィンおよびモノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ－Ｂ）阻害剤（例えば、セレギリン（Ｅｌｄｅｐｒｙｌ、Ｚｅｌａｐａｒ）、ラサギリン（Ａｚｉｌｅｃｔ）およびサフィナミド（Ｘａｄａｇｏ））、認知障害のためのコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ベンズトロピン（Ｃｏｇｅｎｔｉｎ）またはトリヘキシフェニジル）、認知症の行動的および心理的症状のための抗精神病薬、ならびにＡＬＳ、小脳失調およびハンチントン病のためのＲｉｌｕｚｏｌｅなどの疾患の発達を遅らせることを目的とした薬剤、アルツハイマー病のための非ステロイド性抗炎症薬、ならびにパーキンソン病の神経保護のためのカフェインＡ２Ａ受容体拮抗薬およびＣＥＲＥ－１２０（アデノ随伴ウイルス血清型２－ニュールツリン）が挙げられる。脳がんを治療することが知られている活性剤の代表的な例としては、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ、Ｃｅｅｎｕ）、カルムスチンウエハー（ＢＣＮＵ、Ｇｌｉａｄｅｌ）およびＴｏｃａ ５（Ｔｏｃａｇｅｎ）が挙げられる。「同時に」という用語は、全く同じ時の抗神経変性治療薬または抗がん治療薬の投与に限定されない。むしろ、これらが、一緒に（例えば、相乗的に）作用して、別の方法で投与した場合よりも増加した利益を提供することができるような順序および時間間隔内などの、同じ治療経過の一部として対象に投与されることを意味する。
医薬キット
本組成物は、キットまたは医薬システムに組み立てられ得る。本発明のこの態様によるキットまたは医薬システムは、本発明の化合物または医薬組成物を含有する、バイアル、チューブ、アンプルまたはボトルなどの１つまたは複数の容器をその中に密に閉じ込めたボックス、カートン、チューブ等などのキャリアまたはパッケージを含む。本発明のキットまたは医薬システムはまた、化合物および組成物を使用するための印刷された説明書を含み得る。
実施例１：２－メチル－２－（４－（４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンニトリル（１）の合成．
Figure 2022504988000028
Figure 2022504988000029
 ５－ブロモ－４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ－１）
中間体１（Ｉｎｔ－１）は、国際公開第２０１８／８１５０９１４号パンフレットに記載される手順に従って調製した。
Figure 2022504988000030
 ５－ブロモ－Ｎ－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（Ｉｎｔ－２）
５－ブロモ－４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（５ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ（２．７２ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）中ＣＨ３ＮＨ２（２Ｍ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下で１時間２００℃に加熱した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、凝縮して黄色油を得た。粗生成物を、ヘキサン中５～１５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色油（１８７ｍｇ、収率９４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５７．４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2022504988000031
５－ブロモ－Ｎ－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（３１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）および２－メチル－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンニトリル（２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．２２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）に溶解した。超音波処理装置を使用して混合物を脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を反応バイアルに添加した。バイアルにＮ２を流し、混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、凝縮して褐色油を得た。得られた油をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した後、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した残渣に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温（ｒｔ）で６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で凝縮して褐色油を得た。粗生成物を、Ｈ２Ｏ中１～６０％ＭｅＣＮの勾配を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を白色固体（８ｍｇ、収率３３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．３（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，２Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１．６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２：Ｎ－メチル－５－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（２）の合成．
Figure 2022504988000032
化合物２を、実施例１の化合物１と同様の方法で調製した（９ｍｇ、収率３４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、３．３８－２．１５（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１．４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３：Ｎ－メチル－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（３）の合成．
Figure 2022504988000033
化合物３を、実施例１の化合物１と同様の方法で調製した（９ｍｇ、収率３５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．３２（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）、２．０２－１．９１（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８．８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４：２－（４－（３－クロロ－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパンニトリル（４）の合成．
Figure 2022504988000034
Figure 2022504988000035
 ５－ブロモ－３，４－ジクロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ－４）
５－ブロモ－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（６３４ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した後、反応物を水（１５０ｍＬ）でクエンチした。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、Ｎ２下で乾燥させて、所望の生成物をベージュ色固体（１．１４ｇ、収率９７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６．５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2022504988000036
 ５－ブロモ－３，４－ジクロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ－５）
中間体５（Ｉｎｔ－５）を、実施例１の化合物Ｉｎｔ－１と同様の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2022504988000037
 ５－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（Ｉｎｔ－６）
中間体６（Ｉｎｔ－６）を、実施例１の化合物Ｉｎｔ－２と同様の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2022504988000038
化合物４を、実施例１の化合物１と同様の方法で調製した。所望の生成物を黄色固体（４ｍｇ、収率１５％）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．４１（ｂｒ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｂｒ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５．２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５：３－クロロ－Ｎ－メチル－５－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（５）の合成．
Figure 2022504988000039
化合物５を、実施例４の化合物４と同様の方法で調製した。所望の生成物を黄色固体（４ｍｇ、収率１６％）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．３８（ｂｒ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｂｒ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．３３－２．１５（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５．６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６：３－クロロ－Ｎ－メチル－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（６）の合成．
Figure 2022504988000040
化合物６を、実施例４の化合物４と同様の方法で調製した。所望の生成物を黄色固体（５ｍｇ、収率１８％）として単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７：２－メチル－２－（４－（４－（メチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンニトリル（７）の合成．
Figure 2022504988000041
Figure 2022504988000042
 ４－クロロ－３－ヨード－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ－７）
４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）およびＮ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（１．１２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）中で一緒に、ｒｔで２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加して、反応物をクエンチした。得られた沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎ２下で乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した（１．５ｇ、収率９６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７．８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2022504988000043
 ４－クロロ－３－ヨード－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ－８）
中間体８（Ｉｎｔ－８）を、実施例１の化合物Ｉｎｔ－１と同様の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2022504988000044
 ３－ヨード－Ｎ－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（Ｉｎｔ－９）
中間体９（Ｉｎｔ－９）を、実施例１の化合物Ｉｎｔ－２と同様の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２．２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2022504988000045
化合物７を、実施例１の化合物１と同様の方法で調製した。所望の生成物を黄色固体（１０ｍｇ、収率２８％）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．２１（ｂｒ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｂｒ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９．６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８：Ｎ－メチル－３－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（８）の合成．
Figure 2022504988000046
化合物８を、実施例１の化合物１と同様の方法で調製した。所望の生成物を黄色固体（８ｍｇ、収率２０％）として単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９：３－クロロ－５－（３－メトキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（１７）の合成．
Figure 2022504988000047
Figure 2022504988000048
５－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（Ｉｎｔ－６）（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－３－メトキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４３．４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４８．７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０８ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中脱気溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ（１３．７６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２でバックフィルし（ｂａｃｋｆｉｌｌｅｄ）、反応が完了するまで（約１時間）、９０℃でｒｔ撹拌した。次いで、混合物をｒｔに冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。プールした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物（Ｉｎｔ－１１）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物をｒｔで１時間（出発物質が消費されるまで）撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を添加し、混合物をｒｔで６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。プールした有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ－ｄ６に溶解し、濾過し、次いで、Ｈ２Ｏ中１～６０％アセトニトリル（ＣＡＮ）の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（１７）９ｍｇを収率１９．４％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４３（ｂｒ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｂｒ，１Ｈ）、４．２９－４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．９８－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．４９－３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．０１－１．８９（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０：３－クロロ－５－（５－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（９）の合成．
Figure 2022504988000049
化合物９を、実施例９の化合物１７と同様の方法で調製した（１６．３ｍｇ、収率２３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４３（ｂｒ，１Ｈ）、９．１８（ｂｒ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１：３－クロロ－５－（５－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（１０）の合成．
Figure 2022504988000050
化合物１０を、実施例９の化合物１７と同様の方法で調製した（１７．７ｍｇ、収率１６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３４（ｂｒ，１Ｈ）、８．８８（ｂｒ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、４．４２－４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２：３－クロロ－Ｎ－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（１１）の合成．
Figure 2022504988000051
化合物１１を、実施例９の化合物１７と同様の方法で調製した（６．１ｍｇ、収率１８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４３（ｂｒ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３：３－クロロ－Ｎ－イソプロピル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（１２）の合成．
Figure 2022504988000052
化合物１２を、実施例９の化合物１７と同様の方法で調製した（１０．７ｍｇ、収率３４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３４（ｂｒ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８－４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４：３－クロロ－５－（３－シクロプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（１３）の合成．
Figure 2022504988000053
化合物１３を、実施例９の化合物１７と同様の方法で調製した（８．４ｍｇ、収率６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４１（ｂｒ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｂｒ，１Ｈ）、４．３５－４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．９６－３．９３（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、１．９８－１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．９１－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６４－１．５９（ｍ，１Ｈ）、０．７８－０．７３（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５：３－（３－クロロ－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボニトリル（１４）の合成．
Figure 2022504988000054
化合物１４を、実施例９の化合物１７と同様の方法で調製した（１４ｍｇ、収率８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４２（ｂｒ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｂｒ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６：３－（３－クロロ－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（１５）の合成．
Figure 2022504988000055
化合物１５を、実施例９の化合物１７と同様の方法で調製した（４．７ｍｇ、収率９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４１（ｂｒ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１．９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７：３－クロロ－５－（５－メトキシ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（１６）の合成．
Figure 2022504988000056
化合物１６を、実施例９の化合物１７と同様の方法で調製した（６．３ｍｇ、収率１２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２１（ｂｒ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８：３－（３－クロロ－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１８）の合成．
Figure 2022504988000057
化合物１８を、実施例９の化合物１７と同様の方法で調製した（１６．７ｍｇ、収率１４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３２（ｂｒ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｂｒ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６．９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９：３－クロロ－Ｎ－メチル－５－（４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（１９）の合成．
Figure 2022504988000058
化合物１９を、実施例９の化合物１７と同様の方法で調製した（１６ｍｇ、収率２８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３４（ｂｒ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｂｒ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０：３－（３－メトキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（２０）の合成．
Figure 2022504988000059
化合物２０を、実施例９の化合物１７と同様の方法で調製した（２ｍｇ、収率５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１３（ｂｒ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．１６（ｂｒ，１Ｈ）、４．２６－４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．９７－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．４８－３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．００－１．８８（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１：Ｎ－メチル－３－（４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（２１）の合成．
Figure 2022504988000060
化合物２１を、実施例９の化合物１７と同様の方法で調製した（１１ｍｇ、収率２８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３６（ｂｒ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｂｒ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２：（４－（３－クロロ－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（２２）の合成．
Figure 2022504988000061
化合物２２を、実施例９の化合物１７と同様の方法で調製した（２１ｍｇ、収率１８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４６（ｂｒ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｂｒ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３：（３－メトキシ－４－（４－（メチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（２３）の合成．
Figure 2022504988000062
化合物２３を、実施例９の化合物１７と同様の方法で調製した（７．８ｍｇ、収率４９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２２（ｂｒ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｂｒ，１Ｈ）、３．７５（ｂｒ）、３．６４（ｂｒ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４：Ｎ－メチル－３－（４－モルホリノピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（２４）の合成．
Figure 2022504988000063
化合物２４を、実施例９の化合物１７と同様の方法で調製した（８ｍｇ、収率１５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６３（ｂｒ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５：３－クロロ－Ｎ－イソプロピル－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（２５）の合成．
Figure 2022504988000064
化合物２５を、実施例９の化合物１７と同様の方法で調製した（９ｍｇ、収率２１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３３（ｂｒ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、５．８７（ｂｒ，１Ｈ）、４．４９－４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．９８－３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．６９－３．６４（ｍ，２Ｈ）、２．０１－１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．９６－１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６：アザインドール中間体ｉｎｔ－１２からｉｎｔ－１６の合成．
Figure 2022504988000065
 ５－ブロモ－Ｎ－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（ｉｎｔ－１２）
中間体１２（ｉｎｔ－１２）を、実施例１の中間体ｉｎｔ－２と同様の方法で合成した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１０／１）によって精製して、ｉｎｔ－１２を黄色油（４ｇ、収率９７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、３．８６－３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．６２－３．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９－０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．０２－０．０３（ｍ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７１．９［Ｍ＋１］＋ ．
Figure 2022504988000066
 ５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（ｉｎｔ－１３）
中間体１３（ｉｎｔ－１３）を、実施例１の中間体ｉｎｔ－２と同様の方法で合成した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５０／１）によって精製して、ｉｎｔ－１３を黄色油（３．８ｇ、収率３０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、４．２０－４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．５５－３．４５（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、０．９８－０．９４（ｍ，２Ｈ）、－０．０６（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８４．２［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022504988000067
 ５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（ｉｎｔ－１４）
中間体１４（ｉｎｔ－１４）を、実施例１の中間体ｉｎｔ－２と同様の方法で合成した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製して、ｉｎｔ－１４を黄色油（２．８５ｇ、収率３２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，２Ｈ）、５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６４－３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．１６－３．０６（ｍ，１Ｈ）、１．０５－０．９１（ｍ，４Ｈ）、０．８９－０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．０５－０．０４（ｍ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８２．２［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022504988000068
 ５－ブロモ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（ｉｎｔ－１５）
中間体１５（ｉｎｔ－１５）を、実施例１の中間体ｉｎｔ－２と同様の方法で合成した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）によって精製して、ｉｎｔ－１５を黄色油（４ｇ、収率７２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、５．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．９５－３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７２－３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．５８－３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、０．９９－０．８３（ｍ，２Ｈ）、－０．０６（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４００．０［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022504988000069
 ５－ブロモ－Ｎ－シクロペンチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（ｉｎｔ－１６）
中間体１６（ｉｎｔ－１６）を、実施例１の中間体ｉｎｔ－２と同様の方法で合成した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１０／１）によって精製して、ｉｎｔ－１６を黄色油（３．９ｇ、収率７３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、４．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．５６－４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．５７－３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．１５－２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８７－１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７７－１．６４（ｍ，４Ｈ）、０．９４－０．８８（ｍ，２Ｈ）、－０．０５（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１０．１［Ｍ＋１］＋。
実施例２７：中間体ビス（ピナコラト）ジボロン（Ｂｐｉｎ）中間体（ｉｎｔ－２１からｉｎｔ－４１）の合成．
Figure 2022504988000070
Figure 2022504988000071
 （３Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（ｉｎｔ－１７）
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（４０ｇ、１８２．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（３６．９２ｇ、３６４．８８ｍｍｏｌ、５０．７９ｍＬ）の混合物に、ＭｓＣｌ（２５．０８ｇ、２１８．９３ｍｍｏｌ、１６．９４ｍＬ）をＮ２下－３０℃で添加した。次いで、混合物を－３０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）は、反応物質が完全に消費され、新たなスポットが観察されることを示した。混合物を氷水（８００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ｉｎｔ－１７（５４ｇ、１８１．６１ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。
Figure 2022504988000072
 （３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－（４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（ｉｎｔ－１８）
ＤＭＦ（６００ｍＬ）中ｉｎｔ－１７（５４ｇ、１８１．６１ｍｍｏｌ）、４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（３５．２３ｇ、１８１．６１ｍｍｏｌ）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（８８．７６ｇ、２７２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１００℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が完全に消費されていることを示し、所望の質量の５５％が検出された。混合物を氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）によって精製して、ｉｎｔ－１８（４９ｇ、１２１．５０ｍｍｏｌ、収率６７％）を無色油として得た。
Figure 2022504988000073
 （３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン（ｉｎｔ－１９）
ｉｎｔ－１８（１２．４ｇ、３１．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１００ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が完全に消費されていることを示し、所望の質量の８６％が検出された。残渣を真空中で濃縮して、ｉｎｔ－１９（９．６ｇ、２８．９５ｍｍｏｌ、収率９２％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。
Figure 2022504988000074
 （３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン（ｉｎｔ－２０）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中ｉｎｔ－１９（４．８ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、オキセタン－３－オン（３．１３ｇ、４３．４３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１．４３ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、１５℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（２．７３ｇ、４３．４３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が完全に消費されていることを示し、所望の質量の７５％が検出された。混合物を氷－Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～０／１）によって精製して、ｉｎｔ－２０（３．６ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色固体として得た。
Figure 2022504988000075
 （３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン（ｉｎｔ－２１）
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中ｉｎｔ－２０（３．６ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３．９０ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．０２ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＸＰＨＯＳ－ＰＤ－Ｇ２（８０６．６１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が完全に消費されていることを示し、所望の質量の６２％が検出された。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～０／１）によって精製して、ｉｎｔ－２１（３．２ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、５．０２－４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．７０－４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．６４－４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．２３－４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．７１－３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．２４－３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．８７－２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．３７－２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１８－１．９７（ｍ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，１２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５２．０［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022504988000076
Figure 2022504988000077
 （３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－（４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（ｉｎｔ－２２）
ｉｎｔ－１８（１０ｇ、２５．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（２Ｍ、３１．６３ｍＬ）をＮ２下－６５℃で添加した。混合物を－６５℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（２４．２４ｇ、１７０．８０ｍｍｏｌ、１０．６３ｍＬ）をＮ２下－６５℃で混合物に添加した。反応物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が完全に消費されていることを示し、所望の質量の８１％が検出された。反応混合物を氷水（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５／１）によって精製して、ｉｎｔ－２２（１０ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。
Figure 2022504988000078
 （３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン（ｉｎｔ－２３）
ｉｎｔ－２２（１４．４ｇ、３５．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１００ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が完全に消費されていることを示し、所望の質量の９８％が検出された。混合物を真空中で濃縮して、ｉｎｔ－２３（１２．１６ｇ、３５．１９ｍｍｏｌ、収率１００％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。
Figure 2022504988000079
 （３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン（ｉｎｔ－２４）
ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中ｉｎｔ－２３（１２．１６ｇ、３５．１９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、オキセタン－３－オン（７．６１ｇ、１０５．５６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３．４６ｇ、４２．２２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、１５℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（６．６３ｇ、１０５．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が完全に消費されていることを示し、所望の質量の８１％が検出された。混合物を氷水（８００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）によって粉砕して、ｉｎｔ－２４（１０ｇ、２７．３８ｍｍｏｌ、収率７８％）を白色固体として得た。
Figure 2022504988000080
 （３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン（ｉｎｔ－２５）
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中ｉｎｔ－２４（５ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５．２２ｇ、２０．５４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．０３ｇ、４１．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＸＰＨＯＳ－ＰＤ－Ｇ２（１．０８ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を５０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が完全に消費されていることを示し、所望の質量の５５％が検出された。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～０／１）によって精製して、ｉｎｔ－２５（４．１ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ）、５．１４－４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．７０－４．６０（ｍ，４Ｈ）、４．１７－４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７２－３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．２７－３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．８９－２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．４７－２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．２０－１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｓ，１２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６６．２［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022504988000081
Figure 2022504988000082
 （３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（ｉｎｔ－２６）
ｉｎｔ－１８（２９ｇ、７３．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下－６５℃でＬＤＡ（２Ｍ、９１．７２ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を－６５℃で１時間撹拌した。１，１，１，２，２，２－ヘキサクロロエタン（５２．１１ｇ、２２０．１４ｍｍｏｌ、２４．９４ｍＬ）を－６５℃で混合物に添加し、得られた混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）は、反応物質が完全に消費され、新たなスポットが観察されることを示した。混合物を氷－ＨＣｌ（１Ｍ、６００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）によって精製して、ｉｎｔ－２６（２５ｇ、５８．１９ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色固体として得た。
Figure 2022504988000083
 （３Ｓ，４Ｓ）－４－（５－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン（ｉｎｔ－２９）
Ｉｎｔ－２９を、上記のｉｎｔ－２６と同様の方法で調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～０／１）によって精製して、ｉｎｔ－２９（３６７ｍｇ、５２３．３８μｍｏｌ、収率４０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｓ，１Ｈ）、５．２０－４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．７４－４．５７（ｍ，４Ｈ）、４．４９－４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．７１－３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．２８－３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．８９－２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．４０－２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１８－１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．４２－１．２９（ｓ，１２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８６．３［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022504988000084
Figure 2022504988000085
 １－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタノン（ｉｎｔ－３３）
中間体ｉｎｔ－１９（１当量）のＤＣＭ中溶液に、ＴＥＡ（３当量）および塩化アセチル（１．１当量）をＮ２下０℃で添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が完全に消費されていることを示した。混合物を氷水に注ぎ入れた。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｉｎｔ－３０を得た。
ｉｎｔ－３０（１当量）のＤＭＳＯ中溶液に、４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．５当量）、ＫＯＡｃ（３当量）、ＸＰＨＯＳ－ＰＤ－Ｇ２（０．１当量）をＮ２下で添加し、次いで、混合物を４０～６０℃で２～１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が完全に消費されていることを示した。混合物を水に注ぎ入れた。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）によって精製して、ｉｎｔ－３３を白色固体（３．０ｇ、２ステップで収率６２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７９－７．７８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４－４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．３９－４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．２２－３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．４０－３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．０３－２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．３３－２．１４（ｍ，５Ｈ）、１．３２（ｓ，１２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３３８．０［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022504988000086
 １－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタノン（ｉｎｔ－３４）
Ｉｎｔ－３４を、上記のｉｎｔ－３３と同様の方法で調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）によって精製して、ｉｎｔ－３４（２．３ｇ、２ステップで収率７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ，１Ｈ）、５．０９－４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．３４－３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．３６－３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．９２－２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．２３（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．０９－１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，１２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３５２．１［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022504988000087
 １－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（５－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）エタノン（ｉｎｔ－３５）
Ｉｎｔ－３５を、上記のｉｎｔ－３３と同様の方法で調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～０／１）によって精製して、ｉｎｔ－３５（１．０ｇ、２ステップで収率３９％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３７２．１［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022504988000088
Figure 2022504988000089
化合物Ａ（１当量）のＤＣＭ中溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（１．５当量）およびＤＭＦ（０．１当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、０℃でＤＣＭ中モルホリン（１当量）およびＴＥＡ（３当量）の混合物に滴加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了に達していることを示した。次いで、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体ｉｎｔ－３６を得た。
中間体ｉｎｔ－３６（１当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５当量）のジオキサン中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）およびＫＯＡｃ（３当量）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していることを示した。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｉｎｔ－３７を得た。
Figure 2022504988000090
 モルホリノ（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタノン（ｉｎｔ－３８）
Ｉｎｔ－３８を、上記のｉｎｔ－３７と同様の方法で調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２／１）によって精製して、ｉｎｔ－３８（４．５ｇ、３ステップで収率９４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９－３．２７（ｍ，８Ｈ）、１．２６（ｓ，１２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１８．０［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022504988000091
 （４－モルホリノピペリジン－１－イル）（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２イル）フェニル）メタノン（ｉｎｔ－３９）
Ｉｎｔ－３９を、上記のｉｎｔ－３７と同様の方法で調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１００／１～５０／１）によって精製して、ｉｎｔ－３９（７．４３ｇ、３ステップで収率７７％）を暗褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９－７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ）、４．８４－４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．８０－３．６５（ｍ，５Ｈ）、３．１３－２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．６２－２．２７（ｍ，５Ｈ）、２．０９－１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｓ，１２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０１．１［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022504988000092
 （３－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（ｉｎｔ－４０）
Ｉｎｔ－４０を、上記のｉｎｔ－３７と同様の方法で調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１０／１）によって精製して、ｉｎｔ－４０（６．７８ｇ、３ステップで収率４５％）を黄色ガムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６－６．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８３－３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．６６－３．３９（ｍ，４Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３４８．０［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022504988000093
 （３－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン（ｉｎｔ－４１）
Ｉｎｔ－４１を、上記のｉｎｔ－３７と同様の方法で調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１００／１～５０／１）によって精製して、ｉｎｔ－４１（５．７０ｇ、３ステップで収率４６％）を暗褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４－６．８７（ｍ，２Ｈ）、４．８３－４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．８７－３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．７４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．０８－２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８６－２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２．４８－２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，１Ｈ）、２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９－１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４３１．２［Ｍ＋１］＋。
実施例２８：実施例２６の適切なアザインドール中間体および実施例２７のビス（ピナコラト）ジボロン（Ｂｐｉｎ）中間体から化合物２６～６９を合成する一般的な方法．
カップリング反応の一般的な手順
Figure 2022504988000094
手順１：アザインドール中間体（１当量）のｎ－ＢｕＯＨとＨ２Ｏの混合物（１０：１、０．１Ｍ～０．２Ｍ）中溶液に、ＢＰｉｎ中間体（１当量）、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．１当量）およびＫ３ＰＯ４（３当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、６０℃または５０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体ｉｎｔ－４２を得た。
手順２：アザインドール中間体（１当量）のＴＨＦ（０．１Ｍ～０．２Ｍ）中溶液に、ＢＰｉｎ中間体（１当量）、Ｋ３ＰＯ４（３当量）およびＡｄ２ｎＢｕＰ Ｐｄ Ｇ３（０．１当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体ｉｎｔ－４２を得た。
手順３：アザインドール中間体（１当量）のジオキサンとＨ２Ｏの混合物（１０：１、０．１Ｍ～０．２Ｍ）中溶液に、ＢＰｉｎ中間体（１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）およびＫ２ＣＯ３（２当量）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で４～１２時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、濾過した。得られた溶液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体ｉｎｔ－４２を得た。
２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）脱保護の一般的な手順
Figure 2022504988000095
手順４：ｉｎｔ－４２（１当量）のＤＣＭ（０．１Ｍ～０．２Ｍ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、１５～２０当量）を添加した。混合物を３０℃で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。粗混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＨ（０．１Ｍ～０．２Ｍ）に溶解し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（純度２８％、４０～５０当量）で処理した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、ｒｔに冷却させ、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
手順５：ｉｎｔ－４２（１当量）のＤＣＭ（０．１Ｍ～０．２Ｍ）中溶液に、ＴＦＡ（９０～１００当量）を添加した。混合物を４０℃で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。粗混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＨ（０．１Ｍ～０．２Ｍ）に溶解し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（純度２８％、４０～５０当量）で処理した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、ｒｔに冷却させ、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
実施例２９：５－（１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（２６）の合成．
Figure 2022504988000096
化合物２６を、実施例２８の手順１および５を介して合成し、白色固体（１０．７５ｍｇ、３ステップで収率２６％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３－５．４９（ｍ，１Ｈ）、５．１０－４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．６０－４．２５（ｍ，５Ｈ）、３．６０－３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２５－３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．８５－２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．１５－１．９０（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７１．１［Ｍ＋１］＋。
実施例３０：Ｎ－エチル－５－（１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（２７）の合成．
Figure 2022504988000097
化合物２７を、実施例２８の手順１および５を介して合成し、白色固体（９１．１８ｍｇ、３ステップで収率２２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９１－９．３４（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．７３－４．６２（ｍ，５Ｈ）、４．３４－４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．７６－３．６４（ｍ，３Ｈ）、３．２８－３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９３－２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４７－２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．１８－２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８５．２［Ｍ＋１］＋。
実施例３１：５－（１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（２８）の合成．
Figure 2022504988000098
化合物２８を、実施例２８の手順１および５を介して合成し、白色固体（８５．０ｍｇ、３ステップで収率２４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６－４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．７６－４．５５（ｍ，５Ｈ）、４．３７－４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．２８－３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９５－２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１９－２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９９．２［Ｍ＋１］＋。
実施例３２：Ｎ－シクロプロピル－５－（１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（２９）の合成．
Figure 2022504988000099
化合物２９を、実施例２８の手順１および５を介して合成し、白色固体（８５．０ｍｇ、３ステップで収率２５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１－４．８６（ｍ，２Ｈ）、４．７４－４．６２（ｍ，４Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．２７－３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．０５－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９２－２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４７－２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１７－２．０４（ｍ，２Ｈ）、０．９４－０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．７５－０．６７（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９７．２［Ｍ＋１］＋。
実施例３３：５－（１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（３０）の合成．
Figure 2022504988000100
化合物３０を、実施例２８の手順１および５を介して合成し、白色固体（１２４．０ｍｇ、３ステップで収率３０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２－４．８６（ｍ，２Ｈ）、４．７３－４．６２（ｍ，４Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．７１－３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．２７－３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９２－２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４７－２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１７－２．０６（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１５．２［Ｍ＋１］＋。
実施例３４：Ｎ－シクロペンチル－５－（１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（３１）の合成．
Figure 2022504988000101
化合物３１を、実施例２８の手順１および５を介して合成し、白色固体（１１５．２ｍｇ、３ステップで収率２８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３８－９．１４（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５－４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．７５－４．６１（ｍ，５Ｈ）、４．５４－４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．２８－４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．３０－３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．９５－２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１８－１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．７１－１．４８（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２５．２［Ｍ＋１］＋。
実施例３５：５－（１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（３２）の合成．
Figure 2022504988000102
化合物３２を、実施例２８の手順１および５を介して合成し、白色固体（８１．０ｍｇ、３ステップで収率５６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７－４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．７３－４．６４（ｍ，４Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．１９－４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．３２－３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６１－２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．２２－２．０５（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８５．２［Ｍ＋１］＋。
実施例３６：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（４－（４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（３３）の合成．
Figure 2022504988000103
化合物３３を、実施例２８の手順１および５を介して合成し、黄色固体（９０．０ｍｇ、３ステップで収率２３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３－４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．６８－４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．６－４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．４０－３．３１（ｍ，５Ｈ）、２．１６－２．０４（ｍ，５Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５７．１［Ｍ＋１］＋。
実施例３７：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（４－（エチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（３４）の合成．
Figure 2022504988000104
化合物３４を、実施例２８の手順１および５を介して合成し、白色固体（１５４．０ｍｇ、３ステップで収率３８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０－４．６２（ｍ，３Ｈ）、４．４６－４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．２９－３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．７６－３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．４０－３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９９－２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．４３－２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７１．２［Ｍ＋１］＋。
実施例３８：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（４－（４－（イソプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（３５）の合成．
Figure 2022504988000105
化合物３５を、実施例２８の手順１および５を介して合成し、白色固体（１８０．０ｍｇ、３ステップで収率５２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１－４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．７６－４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．４５－４．２０（ｍ，３Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．４１－３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．００－２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．４８－２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８５．２［Ｍ＋１］＋。
実施例３９：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（４－（シクロプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（３６）の合成．
Figure 2022504988000106
化合物３６を、実施例２８の手順１および５を介して合成し、白色固体（１６０．０ｍｇ、３ステップで収率４６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３－４．５７（ｍ，３Ｈ）、４．４４－３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．４１－３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．０６－２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．４４－２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５－０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．７４－０．６６（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８３．２［Ｍ＋１］＋。
実施例４０：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（４－（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（３７）の合成．
Figure 2022504988000107
化合物３７を、実施例２８の手順１および５を介して合成し、白色固体（１６０．０ｍｇ、３ステップで収率４６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１－４．５６（ｍ，３Ｈ）、４．４５－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．６７－３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４１－３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．３６－３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．０１－２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．４４－２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０１．２［Ｍ＋１］＋。
実施例４１：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（３８）の合成．
Figure 2022504988000108
化合物３８を、実施例２８の手順１および５を介して合成し、白色固体（１４８．０ｍｇ、３ステップで収率５５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１－４．５９（ｍ，３Ｈ）、４．５７－３．９３（ｍ，３Ｈ）、３．４５－３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．０３－２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．５０－２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１４－１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８９－１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．６２－１．４７（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１１．２［Ｍ＋１］＋。
実施例４２：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（５－メチル－４－（４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（３９）の合成．
Figure 2022504988000109
化合物３９を、実施例２８の手順１および５を介して合成し、黄色固体（１３３．０ｍｇ、３ステップで収率３１％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２２－１１．１０（ｍ，１Ｈ）、７．５３－７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４６－７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．１２－７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．６８－６．６３（ｍ，１Ｈ）、５．３１－５．２０（ｍ，１Ｈ）、５．０８－４．３６（ｍ，３Ｈ）、４．２９－３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．３３－３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１３－３．０７（ｍ，３Ｈ）、２．９７－２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．１５－１．９１（ｍ，８Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７１．２［Ｍ＋１］＋。
実施例４３：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（４－（エチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（４０）の合成．
Figure 2022504988000110
化合物４０を、実施例２８の手順１および５を介して合成し、白色固体（７０．０ｍｇ、３ステップで収率２６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６－４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．４２－４．２３（ｍ，３Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．４２－３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９８－２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５７－２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８５．２［Ｍ＋１］＋。
実施例４４：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（４－（４－（イソプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（４１）の合成．
Figure 2022504988000111
化合物４１を、実施例２８の手順１および５を介して合成し、白色固体（６５．０ｍｇ、３ステップで収率２３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３－４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．４０－４．２１（ｍ，４Ｈ）、４．０５－３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．４０－３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９４－２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．５９－２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９９．２［Ｍ＋１］＋。
実施例４５：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（４－（シクロプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（４２）の合成．
Figure 2022504988000112
化合物４２を、実施例２８の手順１および５を介して合成し、白色固体（７４．０ｍｇ、３ステップで収率２５％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４－４．６４（ｍ，３Ｈ）、４．３８－３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．４０－３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．０４－２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．５７－２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，７Ｈ）、０．９２－０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．６９－０．６３（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９７．２［Ｍ＋１］＋。
実施例４６：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（４－（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（４３）の合成．
Figure 2022504988000113
化合物４３を、実施例２８の手順１および５を介して合成し、白色固体（９２．０ｍｇ、３ステップで収率３１％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７－４．６１（ｍ，３Ｈ）、４．４４－３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９０－３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．６７－３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．４５－３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．９９－２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．６３－２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２８－２．１２（ｍ，７Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１５．２［Ｍ＋１］＋。
実施例４７：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（４４）の合成．
Figure 2022504988000114
化合物４４を、実施例２８の手順１および５を介して合成し、白色固体（５５．０ｍｇ、３ステップで収率１８％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４－４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．５１－３．９８（ｍ，４Ｈ）、３．４０－３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９４－２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６０－２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，７Ｈ）、１．７５－１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．５５－１．４２（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２５．２［Ｍ＋１］＋。
実施例４８：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（５－クロロ－４－（４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（４５）の合成．
Figure 2022504988000115
化合物４５を、実施例２８の手順２および５を介して合成し、黄色固体（１０１．０ｍｇ、３ステップで収率３７％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．６５－８．６１（ｍ，１Ｈ）、７．７１－７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６１－７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．８２－６．７７（ｍ，１Ｈ）、５．３６－５．２７（ｍ，１Ｈ）、５．１８－４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．７２－４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．３５－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，１Ｈ）、２．９４－２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．４０－２．１５（ｍ，５Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９１．１［Ｍ＋１］＋。
実施例４９：（４－（４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（４６）の合成．
Figure 2022504988000116
化合物４６を、実施例２８の手順３および４を介して合成し、灰白色固体（４７．４３ｍｇ、３ステップで収率１９％）として得た。化合物４６をギ酸塩として単離した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４８－７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．１３－７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．７０－６．７０（ｍ，１Ｈ）、５．６６－５．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５４－３．４５（ｍ，８Ｈ）、３．０８－３．０６（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３６．９［Ｍ＋１］＋。
実施例５０：（４－（４－（エチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（４７）の合成．
Figure 2022504988000117
化合物４７を、実施例２８の手順３および４を介して合成し、灰白色固体（４７．４３ｍｇ、３ステップで収率１９％）として得た。化合物４７を塩酸塩（ＨＣｌ）塩として単離した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．０６（ｓ，１Ｈ）、１２．４１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５７－７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５０－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．８９－６．８９（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，８Ｈ）、３．５０－３．４７（ｍ，２Ｈ）、１．２３－１．１９（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５１．２［Ｍ＋１］＋。
実施例５１：（４－（４－（イソプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（４８）の合成．
Figure 2022504988000118
化合物４８を、実施例２８の手順３および４を介して合成し、黄色固体（１４．６９ｍｇ、３ステップで収率１６％）として得た。化合物４８をＨＣｌ塩として単離した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．２５（ｓ，１Ｈ）、１２．４９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５７－７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．５１－７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．６９－６．６７（ｍ，１Ｈ）、４．３７－４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．６２－３．４７（ｍ，８Ｈ）、１．２５－１．２３（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６５．５［Ｍ＋１］＋。
実施例５２：（４－（４－（シクロプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（４９）の合成．
Figure 2022504988000119
化合物４９を、実施例２８の手順３および４を介して合成し、白色固体（１３．８０ｍｇ、３ステップで収率８％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．５２－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４８－７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．１３－７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０４－７．０３（ｍ，１Ｈ）、４．８８９（ｓ，１Ｈ）、３．７５－３．６５（ｍ，８Ｈ）、３．０１－２．９９（ｍ，１Ｈ）、０．９１－０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．６９－０．６５（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６３．３［Ｍ＋１］＋。
実施例５３：（４－（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（５０）の合成．
Figure 2022504988000120
化合物５０を、実施例２８の手順３および４を介して合成し、黄色固体（５６．４６ｍｇ、３ステップで収率２８％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５１－７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．５９－６．５８（ｍ，１Ｈ）、５．３５－５．３２（ｍ，１Ｈ）、３．６３－３．５５（ｍ，１２Ｈ）、３．５－３．２１（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８１．０［Ｍ＋１］＋。
実施例５４：４－（４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（５１）の合成．
Figure 2022504988000121
化合物５１を、実施例２８の手順３および４を介して合成し、ピンク色固体（２６．８１ｍｇ、３ステップで収率１４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９８－８．８２（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．５９－７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，１Ｈ）、４．６０－４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．０２－３．５５（ｍ，８Ｈ）、２．１５－１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，４Ｈ）、１．５６－１．４７（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９１．２［Ｍ＋１］＋。
実施例５５：（４－（４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン（５２）の合成．
Figure 2022504988000122
化合物５２を、実施例２８の手順３および４を介して合成し、黄色固体（８６．０ｍｇ、３ステップで収率２１％）として得た。化合物５２をギ酸塩として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４７－７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２－５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．５５－４．２５（ｍ，４Ｈ）、３．９０－３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．５９－３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．９４－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４７－１．３０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２０．０［Ｍ＋１］＋。
実施例５６：（４－（４－（エチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン（５３）の合成．
Figure 2022504988000123
化合物５３を、実施例２８の手順３および４を介して合成し、黄色固体（４３．２４ｍｇ、３ステップで収率１７％）として得た。化合物５３をＨＣｌ塩として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．００（ｓ，１Ｈ）、１２．４４－１２．２７（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５６－７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．４０－７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ）、４．０５－３．８１（ｍ，８Ｈ）、３．８０－３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．１６－２．９８（ｍ，４Ｈ）、２．９０－２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．２５－２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．７８－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３４．３［Ｍ＋１］＋。
実施例５７：（４－（４－（イソプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン（５４）の合成．
Figure 2022504988000124
化合物５４を、実施例２８の手順３および４を介して合成し、黄色固体（１３５．０ｍｇ、３ステップで収率３６％）として得た。化合物５４をＨＣｌ塩として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．３２（ｓ，１Ｈ）、１２．５２（ｓ，１Ｈ）、１１．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５７－７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．４１－７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．９２－６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．７８－６．６６（ｍ，１Ｈ）、４．７５－４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．４６－４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．９８－３．９２（ｍ，４Ｈ））、３．９０－３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５３－３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．２０－３．０２（ｍ，３Ｈ）、２．９３－２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．２９－２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８４－１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４８．４［Ｍ＋１］＋。
実施例５８：（４－（４－（シクロプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン（５５）の合成．
Figure 2022504988000125
化合物５５を、実施例２８の手順３および４を介して合成し、黄色固体（１３５．０ｍｇ、３ステップで収率３６％）として得た。化合物５５をＨＣｌ塩として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．３２（ｓ，１Ｈ）、１２．４７（ｓ，１Ｈ）、１１．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５３－７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．３９－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２４－７．２１（ｍ，１Ｈ）、４．７７－４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．０５－３．７０（ｍ，６Ｈ）、３．５１－３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．１６－３．０１（ｍ ４Ｈ）、２．９２－２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．３０－２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８２－１．６８（ｍ，２Ｈ）、０．９５－０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．７８－０．７１（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．４［Ｍ＋１］＋。
実施例５９：（４－（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン（５６）の合成．
Figure 2022504988000126
化合物５６を、実施例２８の手順３および４を介して合成し、黄色固体（２２．６３ｍｇ、３ステップで収率８％）として得た。化合物５６をＨＣｌ塩として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ＝７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６８－７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．６１－７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４－４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．９５－３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２－３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．３５－３．３３（ｍ，３Ｈ）、３．３２－３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．３０－３．１７（ｍ，３Ｈ）、３．０６－２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．４８－２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．９４－１．６９（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６４．４［Ｍ＋１］＋。
実施例６０：（４－（４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン（５７）の合成．
Figure 2022504988000127
化合物５７を、実施例２８の手順３および４を介して合成し、白色固体（７６．０ｍｇ、３ステップで収率３９％）として得た。化合物５７をギ酸塩として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，２Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．６０－４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．３５－４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．８１－３．５０（ｍ，８Ｈ）、３．１５－２．９９（ｍ，４Ｈ）、１．９８－１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．６５－１．３２（ｍ，８Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７４．２［Ｍ＋１］＋。
実施例６１：（３－メトキシ－４－（４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（５８）の合成．
Figure 2022504988000128
化合物５８を、実施例２８の手順３および４を介して合成し、淡褐色固体（６５．０ｍｇ、３ステップで収率２９％）として得た。化合物５８をギ酸塩として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０－５．３４（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５４－３．７１（ｍ，８Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６７．４［Ｍ＋１］＋。
実施例６２：（４－（４－（エチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（５９）の合成．
Figure 2022504988000129
化合物５９を、実施例２８の手順３および４を介して合成し、白色固体（７２．４１ｍｇ、３ステップで収率３３％）として得た。化合物５９をＨＣｌ塩として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．５１－１４．３１（ｍ，１Ｈ）、１１．８７－１１．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５９－７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．２７－７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１６－７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．７５－６．６９（ｍ，１Ｈ）、５．１６－５．０９（ｍ，１Ｈ）、３．９７－３．４５（ｍ，１３Ｈ）、１．３８－１．２７（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８１．１［Ｍ＋１］＋。
実施例６３：（４－（４－（イソプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（６０）の合成．
Figure 2022504988000130
化合物６０を、実施例２８の手順３および４を介して合成し、黄色固体（３３．５８ｍｇ、３ステップで収率１１％）として得た。化合物６０をＨＣｌ塩として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．１３（ｓ，１Ｈ）、１２．４６（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１７－７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．１３－７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．９０－６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．５４－６．２７（ｍ，１Ｈ）、４．４７－４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７２－３．４１（ｍ，８Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９５．３［Ｍ＋１］＋。
実施例６４：（４－（４－（シクロプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（６１）の合成．
Figure 2022504988000131
化合物６１を、実施例２８の手順３および４を介して合成し、白色固体（３２．６９ｍｇ、３ステップで収率１５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１３－７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．０９－７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０６－７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．０２－６．９９（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９２－３．６４（ｍ，１１Ｈ）、３．０５－２．９８（ｍ，１Ｈ）、０．９２－０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．６９－０．５９（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９３．２［Ｍ＋１］＋。
実施例６５：（３－メトキシ－４－（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（６２）の合成．
Figure 2022504988000132
化合物６２を、実施例２８の手順３および４を介して合成し、白色固体（３７．０２ｍｇ、３ステップで収率１８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．４１－１４．２５（ｍ，１Ｈ）、１１．９４－１１．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．２７－７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．７１－６．６７（ｍ，１Ｈ）、５．７７－５．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９８－３．６６（ｍ，１２Ｈ）、３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．３４－３．３０（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１１．１［Ｍ＋１］＋。
実施例６６：（４－（４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（６３）の合成．
Figure 2022504988000133
化合物６３を、実施例２８の手順３および４を介して合成し、白色固体（２１．０ｍｇ、３ステップで収率７％）として得た。化合物６３をＨＣｌ塩として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．３２（ｓ，１Ｈ）、１１．９０－１１．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６４－７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．２７－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１７－７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．７４－６．６６（ｍ，１Ｈ）、５．１５－５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．５７－４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．９２－３．４７（ｍ，１１Ｈ）、２．２０－１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７７－１．４５（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．１［Ｍ＋１］＋。
実施例６７：（３－メトキシ－４－（４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン（６４）の合成．
Figure 2022504988000134
化合物６４を、実施例２８の手順３および４を介して合成し、黄色固体（１９０．０ｍｇ、３ステップで収率３４％）として得た。化合物６４をギ酸塩として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４－７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８－５．３８（ｍ，１Ｈ）、４．８９－４．２６（ｍ，８Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６６－３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３ Ｈ）、２．９８－２．８４（ｍ，１ Ｈ）、２．００－１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．３９（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５０．０［Ｍ＋１］＋。
実施例６８：（４－（４－（エチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メトキシフェニル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン（６５）の合成．
Figure 2022504988000135
化合物６５を、実施例２８の手順３および４を介して合成し、淡黄色固体（１０．８３ｍｇ、３ステップで収率５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３２－７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１５－７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．６８（ｍ，１Ｈ）、４．９１－４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．０９－３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７９－３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．２５－２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．６５－２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．０８－１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６３－１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．２１（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６４．２［Ｍ＋１］＋。
実施例６９：（４－（４－（イソプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メトキシフェニル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン（６６）の合成．
Figure 2022504988000136
化合物６６を、実施例２８の手順３および４を介して合成し、黄色固体（９５．０ｍｇ、３ステップで収率２５％）として得た。化合物６６をＨＣｌ塩として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．１３（ｓ，１Ｈ）、１２．４５（ｓ，１Ｈ）、１１．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１２－７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９０－６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．５６－６．２９（ｍ，１Ｈ）、４．４８－４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．０４－３．８５（ｍ，５Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５３－３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．２０－３．００（ｍ，３Ｈ）、２．９１－２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．３０－２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８６－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７８．４［Ｍ＋１］＋。
実施例７０：（３－メトキシ－４－（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（６７）の合成．
Figure 2022504988000137
化合物６７を、実施例２８の手順３および４を介して合成し、黄色固体（２３．０６ｍｇ、３ステップで収率６％）として得た。化合物６７をＴＦＡ塩として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３１－７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１７－７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．１５－７．１１（ｍ，１Ｈ）、４．１９－３．９６（ｍ，３Ｈ）、３．９６－３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６０－３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３６－３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．２９－３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．１４－３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．０２－２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．４１－２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．８７－１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．０８－０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．７７－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７６．３［Ｍ＋１］＋。
実施例７１：（３－メトキシ－４－（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン（６８）の合成．
Figure 2022504988000138
化合物６８を、実施例２８の手順３および４を介して合成し、黄色固体（４２．０ｍｇ、３ステップで収率２１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９－８．８３（ｍ，１Ｈ）、７．８５－７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１２－７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．６５－６．６１（ｍ，１Ｈ）、４．８５－４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．６５－４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．０８－３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８３－３．７７（ｍ，５Ｈ）、３．７７－３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．６１－３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３３－３．３１（ｍ，３Ｈ）、３．２０－２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．６１－２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．５３－２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．１０－１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５９－１．４１（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９４．２［Ｍ＋１］＋。
実施例７２：（４－（４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メトキシフェニル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン（６９）の合成．
Figure 2022504988000139
化合物６９を、実施例２８の手順３および４を介して合成し、白色固体（４５．０ｍｇ、３ステップで収率１８％）として得た。化合物６９をギ酸塩として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１４－７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１－４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．８４－４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．６１－４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．０４－３．６８（ｍ，８Ｈ）、３．２３－２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．７４－２．５６（ｍ，５Ｈ）、２．１６－１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．７６－１．４２（ｍ，８Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０４．３［Ｍ＋１］＋。
実施例７３：化合物７０～１１３を合成する一般的な方法．
Figure 2022504988000140
手順６：化合物Ｘ（１当量）のＣＨ３ＣＮ（０．１Ｍ～０．２Ｍ）中溶液に、ＮＣＳ（１．２当量）を添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却させ、真空中で濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
手順７：化合物Ｘ（１当量）のＴＨＦ（０．１Ｍ～０．２Ｍ）中溶液に、ＮＣＳ（１．２当量）を添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2022504988000141
手順８：中間体ｉｎｔ－４２（実施例２８参照）（１当量）のＣＨ３ＣＮ（０．１Ｍ～０．２Ｍ）中溶液に、ＮＣＳ（１．２当量）を添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却させ、真空中で濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣによって精製して、中間体ｉｎｔ－４３を得た。
ｉｎｔ－４３（１当量）のＤＣＭ（０．１Ｍ～０．２Ｍ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、１５～２０当量）を添加した。混合物を３０℃で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＨ（０．１Ｍ～０．２Ｍ）に溶解し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（純度２８％、４０～５０当量）で処理した。反応物を６０℃で２時間撹拌した。粗混合物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
実施例７４：３－クロロ－５－（１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（７０）の合成．
Figure 2022504988000142
化合物７０を、実施例７３の手順６を介して合成し、黄色固体（１３．０ｍｇ、１ステップで収率１３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、５．４９－５．４５（ｍ，１Ｈ）、４．５８－４．４４（ｍ，５Ｈ）、３．６０－３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．３１－３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．６４－２．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２－２．４９（ｍ，３Ｈ）、２．０７－２．０３（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０５．１［Ｍ＋１］＋。
実施例７５：３－クロロ－Ｎ－エチル－５－（１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（７１）の合成．
Figure 2022504988000143
化合物７１を、実施例７３の手順７を介して合成し、白色固体（２５．５７ｍｇ、１ステップで収率３６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４－４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．７４－４．６１（ｍ，４Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．２６－３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．０６－２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９２－２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４６－２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１７－２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１９．２［Ｍ＋１］＋。
実施例７６：３－クロロ－５－（１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（７２）の合成．
Figure 2022504988000144
化合物７２を、実施例７３の手順７を介して合成し、灰白色固体（１６．７８ｍｇ、１ステップで収率３５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、５．０８－４．８４（ｍ，２Ｈ）、４．７５－４．６１（ｍ，４Ｈ）、４．２６－４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．７２－３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．２７－３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．９２－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．４７－２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１８－２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３３．２［Ｍ＋１］＋。
実施例７７：３－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５－（１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（７３）の合成．
Figure 2022504988000145
化合物７３を、実施例７３の手順７を介して合成し、黄色固体（１４．０６ｍｇ、１ステップで収率１９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｍ，１Ｈ）、５．０４－４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．７３－４．６１（ｍ，４Ｈ）、４．２４－４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．２６－３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．４５－２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２８－２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１７－２．００（ｍ，２Ｈ）、０．４３－０．３５（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３１．１［Ｍ＋１］＋。
実施例７８：３－クロロ－５－（１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（７４）の合成．
Figure 2022504988000146
化合物７４を、実施例７３の手順７を介して合成し、黄色固体（２１．０ｍｇ、１ステップで収率５２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６－４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．７４－４．６８（ｍ，２Ｈ）、４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．２６－４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．４５－３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．２６－３．０８（ｍ，３Ｈ）、２．９３－２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．４８－２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１７－２．０３（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４９．２［Ｍ＋１］＋。
実施例７９：３－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－５－（１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（７５）の合成．
Figure 2022504988000147
化合物７５を、実施例７３の手順６を介して合成し、黄色固体（１５．０３ｍｇ、１ステップで収率２５％）として得た。
方法Ａ、１５．０３ｍｇが黄色固体として得られ、１ステップで収率２５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４－４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．７４－４．６２（ｍ，４Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．８１－３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．２７－３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．４８－２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１７－２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．７０－１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．５１－１．３７（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５９．２［Ｍ＋１］＋。
実施例８０：３－クロロ－５－（１－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（７６）の合成．
Figure 2022504988000148
化合物７６を、実施例７３の手順７を介して合成し、灰白色固体（２２．６８ｍｇ、１ステップで収率２５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｍ，１Ｈ）、５．１４－４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．７５－４．６２（ｍ，４Ｈ）、４．１６－４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．２７－３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．９４－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．２１－２．０１（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１９．２［Ｍ＋１］＋。
実施例８１：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－クロロ－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（７７）の合成．
Figure 2022504988000149
化合物７７を、実施例７３の手順６を介して合成し、褐色油（２６．４８ｍｇ、１ステップで収率４３％）として得た。
方法Ａ、１１．２３ｍｇが黄色固体として得られ、１ステップで収率１５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、５．３１－４．５８（ｍ，３Ｈ）、４．４２－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４４－３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．０７－２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．４６－２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０５．１［Ｍ＋１］＋。
実施例８２：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－クロロ－４－（エチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（７８）の合成．
Figure 2022504988000150
化合物７８を、実施例７３の手順６を介して合成し、黄色固体（１１．２３ｍｇ、１ステップで収率１５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、５．３１－４．５８（ｍ，３Ｈ）、４．４２－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４４－３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．０７－２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．４６－２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０５．１［Ｍ＋１］＋。
実施例８３：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－クロロ－４－（イソプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（７９）の合成．
Figure 2022504988000151
化合物７９を、実施例７３の手順７を介して合成し、黄色固体（５０．０２ｍｇ、１ステップで収率２７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、５．１０－４．５９（ｍ，３Ｈ）、４．４３－３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．４０－３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９８－２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．４３－２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８－１．０２（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１９．１［Ｍ＋１］＋。
実施例８４：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（８０）の合成．
Figure 2022504988000152
化合物８０を、実施例７３の手順７を介して合成し、黄色固体（２２．２９ｍｇ、１ステップで収率１３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、５．１２－４．６１（ｍ，２Ｈ）、４．４２－３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．４０－３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．９５－２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．４１－２．２２（ｍ，３Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．４５－０．３３（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１７．１［Ｍ＋１］＋。
実施例８５：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－クロロ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（８１）の合成．
Figure 2022504988000153
化合物８１を、実施例７３の手順７を介して合成し、黄色固体（３５．０ｍｇ、１ステップで収率３９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、５．１９－４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．４７－３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．４５－３．１２（ｍ，８Ｈ）、２．９８－２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．４６－２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３５．１［Ｍ＋１］＋。
実施例８６：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（８２）の合成．
Figure 2022504988000154
化合物８２を、実施例７３の手順６を介して合成し、黄色固体（１４．９ｍｇ、１ステップで収率１０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、５．４６－５．３８（ｍ，１Ｈ）、５．１４－４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．４４－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７９－３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．４１－３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９８－２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．４７－２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，３Ｈ）、１．７０－１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．５３－１．３４（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．２［Ｍ＋１］＋。
実施例８７：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－クロロ－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（８３）の合成．
Figure 2022504988000155
化合物８３を、実施例７３の手順７を介して合成し、黄色固体（２５．１１ｍｇ、１ステップで収率２４％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、５．６２－５．５１（ｍ，１Ｈ）、５．０５－３．８０（ｍ，４Ｈ）、２．９６－２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．１４－１．９８（ｍ，８Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０５．１［Ｍ＋１］＋。
実施例８８：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－クロロ－４－（エチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（８４）の合成．
Figure 2022504988000156
化合物８４を、実施例７３の手順７を介して合成し、白色固体（１２．７１ｍｇ、１ステップで収率２４％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、５．１４－４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．３７－３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３９－３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９４－２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．５９－２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２４－２．１６（ｍ，７Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１９．１［Ｍ＋１］＋。
実施例８９：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－クロロ－４－（イソプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（８５）の合成．
Figure 2022504988000157
化合物８５を、実施例７３の手順７を介して合成し、灰白色固体（１５．０５ｍｇ、１ステップで収率２９％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、５．２６－５．１７（ｍ，１Ｈ）、５．１４－４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．３７－３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３８－３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．９２－２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．５９－２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，７Ｈ）、１．０３－０．９４（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３３．１［Ｍ＋１］＋。
実施例９０：１－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（８６）の合成．
Figure 2022504988000158
化合物８６を、実施例７３の手順７を介して合成し、灰白色固体（１４．９１ｍｇ、１ステップで収率２０％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、５．１３－４．６７（ｍ，２Ｈ）、４．３５－３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３７－３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９０－２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５７－２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２６－２．１６（ｍ，８Ｈ）、０．４４－０．２４（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３１．１［Ｍ＋１］＋。
実施例９１：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－クロロ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（８７）の合成．
Figure 2022504988000159
化合物８７を、実施例７３の手順７を介して合成し、灰白色固体（１６．９０ｍｇ、１ステップで収率１９％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、５．９３－５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．１５－４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．３７－３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４－３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．９２－２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．５９－２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２５－２．１６（ｍ，７Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４９．１［Ｍ＋１］＋。
実施例９２：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（８８）の合成．
Figure 2022504988000160
化合物８８を、実施例７３の手順７を介して合成し、灰白色固体（１３．７６ｍｇ、１ステップで収率３０％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｍ，１Ｈ）、５．１４－４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．３７－３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３８－３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９２－２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．５９－２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２５－２．１５（ｍ，７Ｈ）、１．６３－１．３１（ｍ，８Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５９．２［Ｍ＋１］＋。
実施例９３：１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（５－クロロ－４－（３－クロロ－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（８９）の合成．
Figure 2022504988000161
化合物８９を、実施例７３の手順７を介して合成し、灰白色固体（１９．３７ｍｇ、１ステップで収率２５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｍ，１Ｈ）、５．１３－４．５５（ｍ，３Ｈ）、４．３３－３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．４４－３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９８－２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．１９（ｍ，５Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２５．１［Ｍ＋１］＋。
実施例９４：（４－（３－クロロ－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（９０）の合成．
Figure 2022504988000162
化合物９０を、実施例７３の手順８を介して合成し、ピンク色固体（３２．０ｍｇ、２ステップで収率１４％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，４Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｍ，１Ｈ）、３．７３－３．４４（ｍ，８Ｈ）、２．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７１．０［Ｍ＋１］＋。
実施例９５：（４－（３－クロロ－４－（エチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（９１）の合成．
Figure 2022504988000163
化合物９１を、実施例７３の手順８を介して合成し、黄色固体（２１．０ｍｇ、２ステップで収率７％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８９－９．５１（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．４８－７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｍ，１Ｈ）、３．８６－３．４７（ｍ，８Ｈ）、２．７６－２．６４（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８５．２［Ｍ＋１］＋。
実施例９６：（４－（３－クロロ－４－（イソプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（９２）の合成．
Figure 2022504988000164
化合物９２を、実施例７３の手順８を介して合成し、黄色固体（３９．１３ｍｇ、２ステップで収率２３％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５３－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，１Ｈ）、３．８３－３．６１（ｍ，９Ｈ）、３．２３－３．２１（ｍ，１Ｈ）、１．００－０．９６（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９９．１［Ｍ＋１］＋。
実施例９７：（４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（９３）の合成．
Figure 2022504988000165
化合物９３を、実施例７３の手順８を介して合成し、黄色固体（２２．３６ｍｇ、２ステップで収率１５％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９８（ｓ，１Ｈ）、８．００－７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．５６－７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４８－７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．１０－７．０１（ｍ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，８Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、０．３９－０．２１（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９７．１［Ｍ＋１］＋。
実施例９８：（４－（３－クロロ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（９４）の合成．
Figure 2022504988000166
化合物９４を、実施例７３の手順６を介して合成し、黄色固体（１７．０ｍｇ、１ステップで収率７８％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５７－７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９６－３．５１（ｍ，８Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１５．２［Ｍ＋１］＋。
実施例９９：（４－（３－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（９５）の合成．
Figure 2022504988000167
化合物９５を、実施例７３の手順８を介して合成し、黄色固体（２６．２１ｍｇ、２ステップで収率１５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８２－９．６８（ｍ，１Ｈ）、７．９１－７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．５７－７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５１－７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．０９－７．０７（ｍ，１Ｈ）、５．５２－５．４３（ｍ，１Ｈ）、３．９７－３．５５（ｍ，８Ｈ）、３．４７－３．３６（ｍ，１Ｈ）、１．５６－１．３３（ｍ，８Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２５．２［Ｍ＋１］＋。
実施例１００：（４－（３－クロロ－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン（９６）の合成．
Figure 2022504988000168
化合物９６を、実施例７３の手順８を介して合成し、黄色固体（１３．０ｍｇ、２ステップで収率５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．６５－１０．１６（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５５－７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｍ，１Ｈ）、４．９１－４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．０７－３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７８－３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．１９－２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．６８－２．５３（ｍ，７Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．０７－１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６４－１．４５（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５４．３［Ｍ＋１］＋。
実施例１０１：（４－（３－クロロ－４－（エチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン（９７）の合成．
Figure 2022504988000169
化合物９７を、実施例７３の手順８を介して合成し、灰白色固体（１６．０ｍｇ、２ステップで収率６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５４－７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｍ，１Ｈ）、４．８９－４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．１０－３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７９－３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．１９－２．８５（ｍ，４Ｈ）、２．６５－２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．１０－１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．５８－１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６８．２［Ｍ＋１］＋。
実施例１０２：（４－（３－クロロ－４－（イソプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン（９８）の合成．
Figure 2022504988000170
化合物９８を、実施例７３の手順８を介して合成し、白色固体（２４．４８ｍｇ、２ステップで収率９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５８－７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５１－７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．９２－４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．０８－３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７８－３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．３３－２．８１（ｍ，３Ｈ）、２．６１－２．４４（ｍ，５Ｈ）、２．０８－１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６０－１．４８（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８２．２［Ｍ＋１］＋。
実施例１０３：（４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン（９９）の合成．
Figure 2022504988000171
化合物９９を、実施例７３の手順８を介して合成し、黄色固体（１１．０ｍｇ、２ステップで収率７％）として得た。化合物９９をギ酸塩として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８５－１１．６３（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５０－７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４３－７．３４（ｍ，３Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３－４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．８３－３．５０（ｍ，８Ｈ）、３．１０－２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．１４－２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．９２－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４６－１．２８（ｍ，２Ｈ）、０．３０（ｍ，２Ｈ）、０．２１－０．１２（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．２［Ｍ＋１］＋。
実施例１０４：（４－（３－クロロ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン（１００）の合成．
Figure 2022504988000172
化合物１００を、実施例７３の手順６を介して合成し、褐色ガム（２４．０ｍｇ、１ステップで収率９％）として得た。化合物１００をギ酸塩として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．４９－７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、５．７０－５．６７（ｍ，１Ｈ）、４．５０－４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．８０－３．２０（ｍ，１５Ｈ）、２．８６－２．８２（ｍ，４Ｈ）、１．９５－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４７－１．３０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９８．２［Ｍ＋１］＋。
実施例１０５：（４－（３－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン（１０１）の合成．
Figure 2022504988000173
化合物１０１を、実施例７３の手順８を介して合成し、白色固体（８．５９ｍｇ、２ステップで収率４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８７－９．３３（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５５－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、５．５６－５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．８８－４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．０２－３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．８０－３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．５５－３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．２５－２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２．５２－２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．０９－１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．５６－１．２１（ｍ，１０Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０８．２［Ｍ＋１］＋。
実施例１０６：（４－（３－クロロ－４－（エチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（１０２）の合成．
Figure 2022504988000174
化合物１０２を、実施例７３の手順６を介して合成し、黄色固体（２０．６７ｍｇ、１ステップで収率１０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２－６．９５（ｍ，３Ｈ）、５．４５（ｍ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，１１Ｈ）、２．８１－２．７２（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１５．１［Ｍ＋１］＋。
実施例１０７：（４－（３－クロロ－４－（イソプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（１０３）の合成．
Figure 2022504988000175
化合物１０３を、実施例７３の手順８を介して合成し、灰白色固体（４４．７１ｍｇ、２ステップで収率１７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９７－９．８７（ｍ，１Ｈ）、７．８５－７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１２－７．００（ｍ，３Ｈ）、５．３１－５．２５（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，１１Ｈ）、３．２６－３．１３（ｍ，１Ｈ）、１．０６－０．８５（ｍ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２９．１［Ｍ＋１］＋。
実施例１０８：（４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（１０４）の合成．
Figure 2022504988000176
化合物１０４を、実施例７３の手順８を介して合成し、白色固体（６．０ｍｇ、２ステップで収率９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８－６．９１（ｍ，３Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７－３．３８（ｍ，１１Ｈ）、２．０３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．４２－０．３１（ｍ，１Ｈ）、０．２８－０．１５（ｍ，２Ｈ）、０．０６－０．０８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２７．１［Ｍ＋１］＋。
実施例１０９：（４－（３－クロロ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（１０５）の合成．
Figure 2022504988000177
化合物１０５を、実施例７３の手順８を介して合成し、白色固体（３４．０ｍｇ、２ステップで収率１８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、５．６７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７１－３．４３（ｍ，８Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．８８－２．７８（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．０［Ｍ＋１］＋。
実施例１１０：（４－（３－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（１０６）の合成．
Figure 2022504988000178
化合物１０６を、実施例７３の手順８を介して合成し、ピンク色固体（１２．４６ｍｇ、２ステップで収率４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９０－９．２５（ｍ，１Ｈ）、７．８２－７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．３９－７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．０５－６．９８（ｍ，２Ｈ）、５．５９－５．５２（ｍ，１Ｈ）、３．８６－３．７６（ｍ，１１Ｈ）、３．４５－３．３１（ｍ，１Ｈ）、１．５０－１．２９（ｍ，８Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５５．１［Ｍ＋１］＋。
実施例１１１：（４－（３－クロロ－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メトキシフェニル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノンの合成（１０７）．
Figure 2022504988000179
化合物１０７を、実施例７３の手順６を介して合成し、黄色固体（１３．０ｍｇ、１ステップで収率１０％）として得た。化合物１０７をギ酸塩として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．０４－６．９７（ｍ，２Ｈ）、４．８７－４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．９８－３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７８－３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．１９－２．９８（ｍ，３Ｈ）、２．６６－２．５８（ｍ，７Ｈ）、２．５７－２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．１１－１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６７－１．４２（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８４．４［Ｍ＋１］＋。
実施例１１２：（４－（３－クロロ－４－（エチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メトキシフェニル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノンの合成（１０８）．
Figure 2022504988000180
化合物１０８を、実施例７３の手順８を介して合成し、黄色固体（２０．０ｍｇ、２ステップで収率６％）として得た。化合物１０８をギ酸塩として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．０５－７．００（ｍ，２Ｈ）、４．９３－４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．０２－３．６９（ｍ，９Ｈ）、３．２２－２．７６（ｍ，５Ｈ）、２．６８－２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．１２－１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７０－１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９８．２［Ｍ＋１］＋。
実施例１１３：（４－（３－クロロ－４－（イソプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メトキシフェニル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノンの合成（１０９）．
Figure 2022504988000181
化合物１０９を、実施例７３の手順８を介して合成し、黄色固体（１０．３８ｍｇ、２ステップで収率４％）として得た。化合物１０９をギ酸塩として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５－６．９３（ｍ，３Ｈ）、４．８３－４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．７７－３．６５（ｍ，９Ｈ）、３．３０－３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１０－２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．６４－２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．０３－１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６４－１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．０３－０．７８（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法４）：ｍ／ｚ ５１２．３［Ｍ＋１］＋。
実施例１１４：（４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メトキシフェニル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノンの合成（１１０）．
Figure 2022504988000182
化合物１１０を、実施例７３の手順８を介して合成し、白色固体（１４．０ｍｇ、２ステップで収率７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０４－９．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０４－６．８７（ｍ，３Ｈ）、５．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．８６－４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．９６－３．５９（ｍ，８Ｈ）、３．１５－２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．６４－２．３２（ｍ，５Ｈ）、２．３４－２．３０（ｍ，３Ｈ）、１．５２－１．３１（ｍ，２Ｈ）、０．４６－０．１５（ｍ，３Ｈ）、０．１０－０．０６（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法４）：ｍ／ｚ ５１０．２［Ｍ＋１］＋。
実施例１１５：（４－（３－クロロ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メトキシフェニル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン（１１１）の合成．
Figure 2022504988000183
化合物１１１を、実施例７３の手順８を介して合成し、黄色固体（４０．０ｍｇ、２ステップで収率４２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５２－９．３２（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８－６．９７（ｍ，３Ｈ）、６．０３－５．９５（ｍ，１Ｈ）、４．９２－４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．１１－３．６７（ｍ，８Ｈ）、３．４０－３．２５（ｍ，５Ｈ）、３．１６－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９７－２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．５９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２．５２－２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．０９－１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．４３（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ５２８．４［Ｍ＋１］＋。
実施例１１６：（４－（３－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メトキシフェニル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノンの合成（１１２）．
Figure 2022504988000184
化合物１１２を、実施例７３の手順８を介して合成し、黄色固体（７．７７ｍｇ、２ステップで収率３％）として得た。化合物１１２をギ酸塩として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２－８．４１（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２－７．００（ｍ，３Ｈ）、４．９２－４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８０－３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．１１－２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．７０－２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．１０－１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７２－１．３１（ｍ，１０Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法５）：ｍ／ｚ ５３８．３［Ｍ＋１］＋。
実施例１１７：本発明の化合物によるＬＲＲＫ２阻害．
ＩＣ５０実験を本発明の化合物に実施した。結果を表１に示す。このアッセイを実施するための例示的なキットには、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）、カタログ番号ＰＶ５０９９）によるＡｄａｐｔａ（商標）スクリーニングプロトコルおよびアッセイ条件が含まれる。
全てのＬＲＲＫ２キナーゼ阻害アッセイを、Ｐｒｏｍｅｇａ ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイシステム（カタログ番号；Ｖ４４７５）を使用して行った。阻害剤を、５倍段階希釈系列の１２の濃度（５０μＭ、１０μＭ、２μＭ、４００ｎＭ、８０ｎＭ、１６ｎＭ、３．２ｎＭ、６４０ｐＭ、１２８ｐＭ、２５．６ｐＭ、５．１２ｐＭおよび１．０２４ｐＭ）および陽性対照としてのＰＦ０６４４７４７５で試験した。ＬＲＲＫ２野生型（ＷＴ）酵素アッセイでは、各阻害剤を、３８４ウェルプレートで、０．２μｇ／μＬの基質（ＬＲＲＫｔｉｄｅ、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＢＣ、カナダ）、１０μｍｏｌ／ＬのＡＴＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）、２４ｎｇのＬＲＲＫ２ ＷＴ酵素（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＰＲ８６０４Ｂ）と混合した。ＬＲＲＫ Ｇ２０１９Ｓでは、各化合物を０．２μｇ／μＬの基質、２５μｍｏｌ／ＬのＡＴＰ、１６ｎｇのＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ酵素（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ、Ｌ１０－１２ＧＧ）と混合した。全ての試料をキナーゼ反応バッファー（４０ｍｍｏｌ／Ｌ ＴｒｉｓＨＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２、および０．１μｇ／μＬ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン））で希釈した。２５℃で２時間後、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）試薬を添加し、試料をｒｔで４０分間インキュベートした。最後に、キナーゼ検出試薬を添加し、得られた混合物をｒｔで１０分間反応させた。Ｓｙｎｅｒｇｙ（商標）Ｎｅｏ２マイクロプレートリーダー（Ｂｉｏ－Ｔｅｋ）を使用して発光シグナルを検出した。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０ソフトウェアを使用して化合物阻害曲線を当てはめた。
表１．本発明の化合物のＩＣ５０．
Figure 2022504988000185
 表２．ＬＲＲＫ２ ＷＴおよびＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓに対する酵素活性（ＩＣ５０）．
Figure 2022504988000186
表１および表２のデータは、本発明の化合物が、酵素アッセイにおいて野生型ＬＲＲＫ２およびＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）変異体を強力に阻害したことを示している。
実施例１１８：キナーゼプロファイリング．
本発明の化合物７７、９６および１０１のキナーゼ選択性を、ＫｉｎｏｍｅＳｃａｎ（登録商標）によって評価した。ＫｉｎｏｍｅＳｃａｎ（登録商標）分析を、４６８種のキナーゼのほぼ包括的なパネルに対して実施した。結果を表３に示す。ＤＭＳＯ中１μＭの本発明の化合物の対照パーセンテージ（対照％）を、式１によって決定した：
式１
対照％＝（発明の化合物－陽性対照）／（陰性対照－陽性対照）ｘ １００％、
（式中、陽性対照は、０％相対光単位（ＲＬＵ）の対照値％を有する化合物であり、陰性対照（すなわち、ＤＭＳＯ）は、１００％ＲＬＵの対照値％を有する）。本発明における酵素選択性は、以下のように定義される：観察された対照％が３５％未満（＜３５％）である場合、本発明の化合物は酵素に対して活性であると見なされる。
表３．本発明の化合物７７、９６および１０１を用いたキナーゼプロファイリングアッセイ．
Figure 2022504988000187
Figure 2022504988000188
Figure 2022504988000189
Figure 2022504988000190
Figure 2022504988000191
Figure 2022504988000192
Figure 2022504988000193
Figure 2022504988000194
Figure 2022504988000195
Figure 2022504988000196
Figure 2022504988000197
Figure 2022504988000198
Figure 2022504988000199
全ての特許公開および非特許公開は、本発明が関係する当業者の技能のレベルを示している。これら全ての刊行物が、個々の刊行物が参照により組み込まれると具体的かつ個別的に示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書では本発明を特定の実施形態を参照して説明してきたが、これらの実施形態は本発明の原理および用途の単なる例示であることを理解すべきである。したがって、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、例示的な実施形態に対して多数の修正を行うことができ、他の配置を考案することができることを理解すべきである。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）によって表される構造を有する化合物：
    Figure 2022504988000200
     （式中、
    ＸおよびＹはそれぞれ独立に、ＣＲ１またはＣＲ２を表し、Ｒ１は
    Figure 2022504988000201
    Figure 2022504988000202
    Figure 2022504988000203
    Figure 2022504988000204
    Figure 2022504988000205
    Figure 2022504988000206
     （式中、Ｒはメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはＣＦ３を表し、Ｒ’はＯ、ＮＨまたはＮＭｅを表す）
    を表し、
    Ｒ２はＨ、ハロゲンまたはＣＦ３を表し、
    ＺはＣＲ３を表し、Ｒ３は
    Figure 2022504988000207
     を表す）
    またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  2. ＸがＣＲ１を表し、ＹがＣＲ２を表し、ＺがＣＲ３を表す、式（Ｉａ）：
    Figure 2022504988000208
     によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  3. Figure 2022504988000209
    Figure 2022504988000210
    Figure 2022504988000211
    Figure 2022504988000212
    Figure 2022504988000213
    Figure 2022504988000214
    Figure 2022504988000215
    Figure 2022504988000216
    Figure 2022504988000217
    Figure 2022504988000218
     からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  4. ＸがＣＲ２を表し、ＹがＣＲ１を表し、ＺがＣＲ３を表す、式（Ｉｂ）：
    Figure 2022504988000219
     によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  5. Figure 2022504988000220
     からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  6. 治療上有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  7. 錠剤またはカプセル剤の形態である、請求項６に記載の組成物。
  8. 前記薬学的に許容される担体が液体である、請求項６に記載の組成物。
  9. 異常なＬＲＲＫ２活性を伴う疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
  10. 前記疾患が神経変性疾患である、請求項９に記載の方法。
  11. 前記神経変性疾患がパーキンソン病である、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記疾患が脳がんである、請求項９に記載の方法。
  13. 前記脳がんが神経膠腫である、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記脳がんが神経膠芽腫である、請求項１２に記載の方法。
  15. アダプター関連プロテインキナーゼ１（ＡＡＫ１）、受容体チロシンキナーゼ（ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）－リン酸化）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）、ＡＳＫ２、オーロラキナーゼＡ（ＡＵＲＫＡ）、ＡＵＲＫＢ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ（ＡＸＬ）、ＢＭＰ－２誘導性プロテインキナーゼ（ＢＩＫＥ）、ＢＭＸ（ＢＭＸ非受容体チロシンキナーゼ）、細胞分裂サイクル２様プロテインキナーゼ５（ＣＤＣ２Ｌ５）、サイクリン依存性キナーゼ１１（ＣＤＫ１１）、チェックポイントキナーゼ２（ＣＨＥＫ２）、シトロンｒｈｏ相互作用セリン／スレオニンキナーゼ（ＣＩＴ）、ＣＤＣ様キナーゼ１（ＣＬＫ１）、ＣＬＫ２、ＣＬＫ４、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）、ＣＳＦ１Ｒ自己抑制、Ｃ末端Ｓｒｃキナーゼ（ＣＳＫ）、カゼインキナーゼＩアイソフォームイプシロン（ＣＳＮＫ１Ｅ）、カゼインキナーゼＩアイソフォームガンマ１（ＣＳＮＫ１Ｇ１）、ＣＳＮＫ１Ｇ３、二重ロイシンジッパーキナーゼ（ＤＬＫ）、細胞死関連プロテインキナーゼ関連２（ＤＲＡＫ２）、二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ１Ａ（ＤＹＲＫ１Ａ）、ＤＹＲＫ２、エフリンＡ型受容体２（ＥＰＨＡ２）、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ１（ＦＬＴ１）、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、Ｇタンパク質共役型受容体キナーゼ４（ＧＲＫ４）、セリン／スレオニンプロテインキナーゼハスピン（ＨＡＳＰＩＮ）、ホメオドメイン相互作用プロテインキナーゼ１（ＨＰＫ１）、腸細胞キナーゼ（ＩＣＫ）、ＩカッパＢキナーゼアルファ（ＩＫＫ－アルファ）、ＩＫＫ－ベータ、インターロイキン１受容体関連キナーゼ１（ＩＲＡＫ１）、ＩＲＡＫ４、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）（ＪＨ１ドメイン触媒）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン触媒）、ｃ－Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ１（ＪＮＫ１）、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、チロシンプロテインキナーゼｋｉｔ（ＫＩＴ）、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｔ６７０Ｉ）、ＫＩＴ－自己抑制、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ２（ＭＡＰ３Ｋ２）、ＭＡＰ３Ｋ１５、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ２（ＭＡＰ４Ｋ２）、ＭＡＰ４Ｋ４、微小管関連セリン／スレオニンキナーゼ１（ＭＡＳＴ１）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ１（ＭＥＫ１）、ＭＥＫ２、ＭＥＫ３、ＭＥＫ４、ＭＥＫ５、ＭＥＫ６、母系胚性ロイシンジッパーキナーゼ（ＭＥＬＫ）、ｍｅｔプロトオンコジーン（ＭＥＴ）、ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、ＭＥＴ（Ｙ１２３５Ｄ）、Ｍｉｓｓｈａｐｅｎ様キナーゼ１（ＭＩＮＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ相互作用セリン／スレオニンキナーゼ－２（ＭＫＮＫ２）、ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、核Ｄｂｆ２関連キナーゼ２（ＮＤＲ２）、Ｆ－カッパＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）、ｐ２１活性化キナーゼ４（ＰＡＫ４）、血小板由来成長因子受容体アルファ（ＰＤＧＦＲＡ）、ＰＤＧＦＲベータ（ＰＤＧＦＲＢ）、ホスホリラーゼｂキナーゼガンマ触媒鎖、骨格筋アイソフォーム２（ＰＨＫＧ２）、ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスリン酸３－キナーゼ触媒サブユニットアルファ（ＰＩＫ３ＣＡ）（Ｅ５４５Ｋ）、ホスファチジルイノシトール４－リン酸－５キナーゼ１Ａ（ＰＩＰ５Ｋ１Ａ）、ＰＩＰ５Ｋ２Ｂ、ポロ様ナーゼ４（ＰＬＫ４）、セリン／スレオニンプロテインキナーゼＤ１（ＰＲＫＤ１）、ＰＲＫＤ２、ＰＲＫＤ３、ｒｅｔプロトオンコジーン（ＲＥＴ）、（ＲＥＴ）（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＩＯキナーゼ１（ＲＩＯＫ１）、ＲＩＯＫ２、ＲＩＯＫ３、受容体相互作用セリン／スレオニン－プロテインキナーゼ１（ＲＩＰＫ１）、ＲＩＰＫ４、二重セリン／スレオニンおよびチロシンプロテインキナーゼ（ＲＩＰＫ５）、ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ１（ＲＯＣＫ１）、ＲＯＣＫ２、リボソームＳ６キナーゼ４（ＲＳＫ４）（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１－Ｎ末端）、血清およびグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）、ＳＧＫ２、セリン－アルギニンプロテインキナーゼ１（ＳＲＰＫ１）、ＳＲＰＫ２、ＳＲＰＫ３、セリン／スレオニンキナーゼ１６（ＳＴＫ１６）、ＳＴＫ３９、ＴＧＦ－ベータ活性化キナーゼ１（ＴＡＫ１）、ＴＲＡＦ２およびＮＣＫ相互作用キナーゼ（ＴＮＩＫ）、トロポミオシン受容体キナーゼＡ（ＴＲＫＡ）、ＴＲＫＢ、単極紡錘体１（Ｍｐｓ１）キナーゼ（ＴＴＫ）、チロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）（ＪＨ１ドメイン触媒）、ｕｎｃ－５１様オートファジー活性化キナーゼ１（ＵＬＫ１）、ＵＬＫ２、ＵＬＫ３、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、およびＹＳＫ４ａから選択される少なくとも１つのキナーゼの異常な活性に関連する疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112174951A (zh) * 2019-07-02 2021-01-05 深圳美莹基因科技有限公司 作为詹纳斯激酶1选择抑制剂的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物
WO2023064349A1 (en) * 2021-10-12 2023-04-20 Biosplice Therapeutics, Inc. 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines as dyrk1a inhibitors

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008545660A (ja) * 2005-05-20 2008-12-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピロロピリジン化合物
US20110039822A1 (en) * 2005-12-28 2011-02-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
JP2013511541A (ja) * 2009-11-18 2013-04-04 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物および方法、ならびにその適応
JP2013537218A (ja) * 2010-09-22 2013-09-30 メディカル リサーチ カウンシル テクノロジー キナーゼｌｒｒｋ２の阻害薬としてのピラゾロピリジン
JP2015521600A (ja) * 2012-06-13 2015-07-30 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ阻害剤としての置換三環式化合物
JP2016540794A (ja) * 2013-12-17 2016-12-28 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規の３，４−二置換−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび４，５−二置換−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン
US20170027956A1 (en) * 2010-10-29 2017-02-02 Biogen Ma Inc. Heterocyclic tyrosine kinase inhibitors
WO2018136202A2 (en) * 2016-12-23 2018-07-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107801397B (zh) * 2015-02-13 2021-07-30 达纳－法伯癌症研究所公司 Lrrk2抑制剂及其制备和使用方法
CN106543143B (zh) * 2015-09-22 2019-03-22 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一类新型的flt3激酶抑制剂及其用途
WO2017049462A1 (zh) * 2015-09-22 2017-03-30 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一类新型的flt3激酶抑制剂及其用途
WO2018150914A1 (ja) 2017-02-17 2018-08-23 アルプス電気株式会社 装着判定装置及び電子機器

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008545660A (ja) * 2005-05-20 2008-12-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピロロピリジン化合物
US20110039822A1 (en) * 2005-12-28 2011-02-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
JP2013511541A (ja) * 2009-11-18 2013-04-04 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物および方法、ならびにその適応
JP2013537218A (ja) * 2010-09-22 2013-09-30 メディカル リサーチ カウンシル テクノロジー キナーゼｌｒｒｋ２の阻害薬としてのピラゾロピリジン
US20170027956A1 (en) * 2010-10-29 2017-02-02 Biogen Ma Inc. Heterocyclic tyrosine kinase inhibitors
JP2015521600A (ja) * 2012-06-13 2015-07-30 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ阻害剤としての置換三環式化合物
JP2016540794A (ja) * 2013-12-17 2016-12-28 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規の３，４−二置換−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび４，５−二置換−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン
WO2018136202A2 (en) * 2016-12-23 2018-07-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JACLYN L. HENDERSON ET AL.: "Palladium-Catalyzed Amination of Unprotected Halo-7-azaindoles", ORGANIC LETTERS, vol. 12, no. 20, JPN6023040431, 22 September 2010 (2010-09-22), pages 4438 - 4441, XP055037423, ISSN: 0005163395, DOI: 10.1021/ol101928m *
PUBCHEM[ONLINE], PUBCHEM CID 20784594, JPN6023040430, 5 December 2007 (2007-12-05), ISSN: 0005163394 *

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