JP2016540794A - LRRK2阻害薬としての新規の3,4−二置換−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンおよび4,5−二置換−7H−ピロロ[2,3−c]ピリダジン - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である
[式中、
Xは、NまたはCR5であり、
R1は、−NR6R7、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリール、N、O、およびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、かつ環炭素原子で結合している4〜7員のヘテロシクロアルキル、ならびにN、O、およびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、かつ環炭素原子で結合している4〜7員のヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、5〜10員のヘテロアリール、4〜7員のヘテロシクロアルキル、および4〜7員のヘテロシクロアルケニルは、1〜3個のR8で置換されていてもよく、
R2は、フェニル、またはN、O、およびSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリールであり、フェニルおよび5〜10員のヘテロアリールは、1〜3個のR9で置換されていてもよく、フェニルは、C5〜C6シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、かつオキソで置換されていてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキルと縮合していてもよく、
R3は、水素、ハロ、またはC1〜C3アルキルであり、
R4は、水素、シアノ、−CO2(C1〜C3アルキル)、またはヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、もしくはシアノで置換されていてもよいC1〜C3アルキルであり、
R5は、水素またはC1〜C3アルキルであり、
R6およびR7はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、N、O、およびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜7員のヘテロシクロアルキル、もしくはN、O、およびSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリールであり、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、または5〜6員のヘテロアリールは、1〜3個のR10で置換されていてもよいか、または
R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、N、O、およびSから独立に選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい4〜7員のヘテロシクロアルキル、もしくはN、O、およびSから独立に選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい6〜12員のヘテロビシクロアルキルであり、4〜7員のヘテロシクロアルキルまたは6〜11員のヘテロビシクロアルキルは、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R8、R9、およびR10は出現する毎に、1〜3個のハロ、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、もしくはシアノで置換されていてもよいC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)NRaRb、−S(O)2NRaRb、またはN、O、およびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、かつC1〜C3アルキルで置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリールから独立に選択され;
RaおよびRbは出現する毎にそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、または−C(O)C1〜C6アルキルである]。
からなる群から選択され、
R2が、1〜3個のR9でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリドニル、またはイミダゾ[1,2−b]ピリダジニルであり、R9が出現する毎に、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、および−C(O)NH2から独立に選択される、第2の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
3−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
2−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
1−メチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
1−メチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−2−カルボニトリル;
1−メチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−c]ピリダジン−5−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
4−[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
3−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−[6−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−[5−(ヒドロキシメチル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−(3−シアノフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
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3−(3−シアノ−2−フルオロフェニル)−4−(ジメチルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
3−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
2−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
2−フルオロ−3−[6−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
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3−(3−クロロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
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3−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(3−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(2−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
{3−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]フェニル}メタノール;
{4−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]フェニル}メタノール;
3−[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(3−メトキシフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(モルホリン−4−イル)−3−(2,3,5−トリフルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
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4−(モルホリン−4−イル)−3−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−フルオロ−5−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
2−フルオロ−5−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
6−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
3−(3−シアノ−2−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
4−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−フルオロ−4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−(ヒドロキシメチル)−5−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−(4−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
2−メチル−3−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(3−クロロフェニル)−2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−3−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(3−フルオロフェニル)−2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−フルオロ−5−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
1−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]ピペリジン−3−オール;
4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
{1−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]ピペリジン−3−イル}メタノール;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
N,N−ジメチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(チオモルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−[4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[2−(メトキシメチル)モルホリン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
4−(モルホリン−4−イル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−[4−(1,4−オキサゼパン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(3−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[(3R,4R)−3,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−[4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[(2R)−2−メチルモルホリン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−[4−(ピロリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−[4−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリジン−2(1H)−オン;
メチル3−(3−シアノフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシレート;
3−[5−(シアノメチル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−[5−(メトキシメチル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
1−メチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド;
4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
1−メチル−4−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
3−[4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−c]ピリダジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[3−(3−シアノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−N−シクロプロピルベンズアミド;
2−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−c]ピリダジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(3−クロロフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−[3−(3−シアノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
4−シクロプロピル−3−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
3−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(フラン−3−イル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1,3−ベンゾチアゾール;
{3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]フェニル}アセトニトリル;
3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]ベンゾニトリル;
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−c]ピリダジン;
4−[3−(メトキシメチル)フェニル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−{4−[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル
からなる群から選択される第1の実施形態による化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
3−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
2−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
1−メチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
1−メチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−2−カルボニトリル;
1−メチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−c]ピリダジン−5−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
4−[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
3−(3−シアノフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(3−シアノ−2−フルオロフェニル)−4−(ジメチルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(2−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(3−シアノ−2−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
3−[4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(ピロリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリジン−2(1H)−オン;
メチル3−(3−シアノフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシレート;
1−メチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド;
4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
1−メチル−4−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
3−[4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;および
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
からなる群から選択される第1の実施形態による化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
「アルキル」という用語は、一実施形態では、1〜6個の炭素原子(すなわち、C1〜C6アルキル);別の実施形態では、1〜3個の炭素原子(すなわち、C1〜C3アルキル)の直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基(すなわち、炭化水素から、1個の水素を除去することによって得られる置換基)を指す。そのような置換基の例には、メチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびイソプロピルを含む)、ブチル(n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルを含む)、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。
)を使用して示され得る。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子での可能な立体異性体(例えば、個々の鏡像異性体、ラセミ混合物など)のすべてが含まれることを示すこととする。不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線のくさび型の使用は、示されている立体異性体のみが包含されることを意味することを示すこととする。式Iの化合物は、1個を超える不斉炭素原子を含有することも可能である。これらの化合物では、不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、可能な立体異性体のすべてが包含されることを意味することを示すこととする。例えば、別段に述べられていない限り、式Iの化合物は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として、またはラセミ化合物およびそれらの混合物として存在し得ることが意図されている。式Iの化合物中の1個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線のくさび型の使用は、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すこととする。
(i)単独か、またはDOPAデカルボキシラーゼ阻害薬(例えば、カルビドパ(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、ベンセラジド(MADOPAR)、α−メチルドーパ、モノフルオロメチルドーパ、ジフルオロメチルドーパ、ブロクレシン、またはm−ヒドロキシベンジルヒドラジン)との組合せでのレボドパ(またはそのメチルまたはエチルエステル);
(ii)アミトリプチリン(ELAVIL、ENDEP)、ブトリプチリン、ベンゾトロピンメシラート(COGENTIN)、トリヘキシフェニジル(ARTANE)、ジフェンヒドラミン(BENADRYL)、オルフェナドリン(NORFLEX)、ヒヨスチアミン、アトロピン(ATROPEN)、スコポラミン(TRANSDERM−SCOP)、スコポラミンメチルブロミド(PARMINE)、ジシクロベリン(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE)、トルテロジン(DETROL)、オキシブチニン(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、ペンチエナートブロミド、プロパンテリン(PRO−BANTHINE)、シクリジン、イミプラミンヒドロクロリド(TOFRANIL)、イミプラミンマレアート(SURMONTIL)、ロフェプラミン、デシプラミン(NORPRAMIN)、ドキセピン(SINEQUAN、ZONALON)、トリミプラミン(SURMONTIL)、およびグリコピロラート(ROBINUL)などの抗コリン作動薬;
(iii)ニテカポン、トルカポン(TASMAR)、エンタカポン(COMTAN)、およびトロポロンなどのカテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害薬;
(iv)セレギリン(EMSAM)、セレギリンヒドロクロリド(l−デプレニル、ELDEPRYL、ZELAPAR)、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン(NARDIL)、トラニルシプロミン(PARNATE)、モクロベミド(AURORIX、MANERIX)、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド(MARPLAN)、ニアラミド(NIAMID)、ラサギリン(AZILECT)、イプロニアジド(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、イプロクロジド、トロキサトン(HUMORYL、PERENUM)、ビフェメラン、デソキシペガニン、ハルミン(テレパチンまたはバナステリンとしても知られている)、ハルマリン、リネゾリド(ZYVOX、ZYVOXID)、およびパルギリン(EUDATIN、SUPIRDYL)などのモノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害薬;
(v)ドネペジルヒドロクロリド(ARICEPT(登録商標)、MEMAC)、フィゾスチグミンサリチラート(ANTILIRIUM(登録商標))、フィゾスチグミンスルファート(ESERINE)、ガンスチグミン、リバスチグミン(EXELON(登録商標))、ラドスチジル、NP−0361、ガランタミンヒドロブロミド(RAZADYNE(登録商標)、REMINYL(登録商標)、NIVALIN(登録商標))、タクリン(COGNEX(登録商標))、トルセリン、メモキン、フペルジンA(HUP−A;Neuro−Hitech)、フェンセリン、ビスノルシムセリン(BNCとしても知られている)、およびINM−176などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬;
(vi)pan HLA DR結合エピトープにコンジュゲートしているAβ1〜15(PADRE(登録商標))、ACC−001(Elan/Wyeth)、およびアフィトープ(Affitope)などのアミロイド−β(またはその断片);
(vii)ポネズマブ、ソラネズマブ、バピヌズマブ(AAB−001としても知られている)、AAB−002(Wyeth/Elan)、ガンテネルマブ、静脈内Ig(GAMMAGARD(登録商標))、LY2062430(ヒト化m266;Lilly)、ならびに国際特許公開第WO04/032868号、同第WO05/025616号、同第WO06/036291号、同第WO06/069081号、同第WO06/118959号、米国特許公開第US2003/0073655号、同第US2004/0192898号、同第US2005/0048049号、同第US2005/0019328号、欧州特許公開第EP0994728号および同第1257584号、および米国特許第5,750,349号において開示されているものなどのアミロイド−β(またはその断片)に対する抗体;
(viii)エプロジセート、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、コロストリニン、ピオグリタゾン、クリオキノール(PBT1としても知られている)、PBT2(Prana Biotechnology)、フルルビプロフェン(ANSAID(登録商標)、FROBEN(登録商標))およびそのR−鏡像異性体タレンフルルビル(FLURIZAN(登録商標))、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン(FENOPRON、NALFON(登録商標))、イブプロフェン(ADVIL(登録商標)、MOTRIN(登録商標)、NUROFEN(登録商標))、イブプロフェンリシナート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム(MECLOMEN(登録商標))、インドメタシン(INDOCIN(登録商標))、ジクロフェナクナトリウム(VOLTAREN(登録商標))、ジクロフェナクカリウム、スリンダク(CLINORIL(登録商標))、硫化スリンダク、ジフルニサル(DOLOBID(登録商標))、ナプロキセン(NAPROSYN(登録商標))、ナプロキセンナトリウム(ANAPROX(登録商標)、ALEVE(登録商標))、インスリン分解酵素(インスリシンとしても知られている)、イチョウ(gingko biloba)抽出物EGb−761(ROKAN(登録商標)、TEBONIN(登録商標))、トラミプロセート(CEREBRIL(登録商標)、ALZHEMED(登録商標))、KIACTA(登録商標))、ネプリリシン(中性エンドペプチダーゼ(NEP)としても知られている)、シロ−イノシトール(シリトールとしても知られている)、アトルバスタチン(LIPITOR(登録商標))、シンバスタチン(ZOCOR(登録商標))、イブタモレンメシラートなどのアミロイド低減または阻害剤(アミロイド産生、蓄積、および線維化を低減するものを含む)、LY450139(Lilly)、BMS−782450、GSK−188909などのBACE阻害薬;ELND−007、BMS−708163(Avagacestat)、およびDSP8658(Dainippon)などのガンマセクレターゼモジュレーターおよび阻害薬;ならびにTTP488(Transtech)およびTTP4000(Transtech)、およびPTI−777を含む米国特許第7,285,293号において開示されているものなどのRAGE(最終糖化産物の受容体)阻害薬;
(ix)アルファ−アドレナリン受容体アゴニストおよびベータ−アドレナリン受容体遮断剤(ベータ遮断薬);抗コリン作動薬;抗痙攣薬;抗精神病薬;カルシウムチャネル遮断薬;カテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害薬;中枢神経系刺激薬;コルチコステロイド;ドーパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト;ドーパミン再取り込み阻害薬;ガンマ−アミノ酪酸(GABA)受容体アゴニスト;免疫抑制薬;インターフェロン;ムスカリン様受容体アゴニスト;神経保護薬;ニコチン様受容体アゴニスト;ノルエピネフリン(ノルアドレナリン)再取り込み阻害薬;キノリン;ならびに栄養因子;
(x)PF−3654746、ならびに米国特許公開第US2005−0043354号、同第US2005−0267095号、同第US2005−0256135号、同第US2008−0096955号、同第US2007−1079175号、および同第US2008−0176925号;国際特許公開第WO2006/136924号、同第WO2007/063385号、同第WO2007/069053号、同第WO2007/088450号、同第WO2007/099423号、同第WO2007/105053号、同第WO2007/138431号、および同第WO2007/088462号;および米国特許第7,115,600に開示されているものなどのヒスタミン3(H3)アンタゴニスト;
(xi)メマンチン(NAMENDA、AXURA、EBIXA)、アマンタジン(SYMMETREL)、アカンプロサート(CAMPRAL)、ベソンプロジル、ケタミン(KETALAR)、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、CP−283097、ヒマンタン(himantane)、イダンタドール(idantadol)、イペノキサゾン、L−701252(Merck)、ランシセミン(lancicemine)、レボルファノール(DROMORAN)、メタドン(DOLOPHINE)、ネラメキサン、ペルジンホテル(perzinfotel)、フェンシクリジン、チアネプチン(STABLON)、ジゾシルピン(MK−801としても知られている)、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール(RILUTEK)、アプチガネル(CERESTAT)、ガベスチネル(gavestinel)、およびレマクイミドなどのN−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニスト;
(xii)(a)PDE1阻害薬;(b)PDE2阻害薬;(c)PDE3阻害薬;(d)PDE4阻害薬;(e)PDE5阻害薬;(f)PDE9阻害薬(例えば、PF−04447943、BAY73−6691(Bayer AG)ならびに米国特許公開第US2003/0195205号、同第US2004/0220186号、同第US2006/0111372号、同第US2006/0106035号、およびUSSN12/118,062号(2008年5月9日出願)において開示されているもの);および(g)2−({4−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェノキシ}メチル)キノリン(PF−2545920)などのPDE10阻害薬を含むホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬;
(xiii)スピペロン、levo−ピンドロール、レコゾタン(lecozotan)などのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)1A(5−HT1A)受容体アンタゴニスト;
(xiv)バビカセリンおよびジクロナピンなどのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)2C(5−HT2c)受容体アゴニスト;PRX−03140(Epix)およびPF−04995274などのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)4(5−HT4)受容体アゴニスト/アンタゴニスト;
(xv)オンダンセトロン(Zofran)などのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)3C(5−HT3c)受容体アンタゴニスト;
(xvi)ミアンセリン(TOLVON、BOLVIDON、NORVAL)、メチオテピン(メチテピンとしても知られている)、リタンセリン、SB−271046、SB−742457(GlaxoSmithKline)、Lu AE58054(Lundbeck A/S)、SAM−760、およびPRX−07034(Epix)などのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)6(5−HT6)受容体アンタゴニスト;
(xvii)アラプロクラート、シタロプラム(CELEXA、CIPRAMIL)、エスシタロプラム(LEXAPRO、CIPRALEX)、クロミプラミン(ANAFRANIL)、デュロキセチン(CYMBALTA)、フェモキセチン(MALEXIL)、フェンフルラミン(PONDIMIN)、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン(PROZAC)、フルボキサミン(LUVOX)、インダルピン、ミルナシプラン(IXEL)、パロキセチン(PAXIL、SEROXAT)、セルトラリン(ZOLOFT、LUSTRAL)、トラゾドン(DESYREL、MOLIPAXIN)、ベンラファキシン(EFFEXOR)、ジメリジン(NORMUD、ZELMID)、ビシファジン、デスベンラファキシン(PRISTIQ)、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジン、およびテソフェンシンなどのセロトニン(5−HT)再取り込み阻害薬;
(xviii)パリフルチン(paliflutine)、ORG−25935、およびORG−26041などのグリシン輸送体−1阻害薬;ならびにAFQ−059およびアマンチジンなどのmGluRモジュレーター;
(xix)ペラムパネル(perampanel)、ミバムパトル(mibampator)、セルラムパネル(selurampanel)、GSK−729327、およびN−{(3S,4S)−4−[4−(5−シアノチオフェン−2−イル)フェノキシ]テトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドなどのAMPA型グルタミン酸受容体モジュレーター;
(xx)リトナビルなどのP450阻害薬;
(xxi)ダブネチド(davunetide)などのタウ治療ターゲット;などが含まれる。
式Iの化合物は、有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者に熟知されている変更および変換と一緒に、下記の方法によって調製することができる。本明細書において使用される出発物質は、市販されているか、または当技術分野において知られている日常的な方法によって調製することができる[Compendium of Organic Synthetic Methods、Vol.I−XII(Wiley−Interscienceによって刊行)などの標準的な参考書において開示されている方法など]。好ましい方法には、これらに限定されないが、下記の方法が含まれる。
式Iの化合物およびその中間体は、次の反応スキームおよび添付の論述に従って調製することができる。別段に示さない限り、反応スキームおよびその後の論述におけるR1、R2、R3、R4、およびXは、本明細書において上記で定義した通りである。一般に、本発明の化合物は、化学分野において知られているプロセスと類似のプロセスを含むプロセスによって、特に、それに含まれる説明を考慮して作製することができる。本発明の化合物およびその中間体を製造するためのある種のプロセスを、本発明のさらなる特徴として提供し、次の反応スキームによって図示する。他のプロセスを、実験セクションにおいて記載することもある。本明細書において提供するスキームおよび実施例(対応する説明を含めて)は、単なる例示のためのものであって、本発明の範囲を制限することを意図したものではない。
次では、様々な本発明の化合物の合成を例示する。これらの実施例において例示する方法を単独で、または当技術分野で一般に知られている技術と組み合わせて使用して、本発明の範囲内の追加の化合物を調製することができる。
3−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル(1)
テトラヒドロフラン(200mL)中の4−クロロ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(12g、43mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(300mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%、2.6g、65mmol)の0℃懸濁液に滴下添加した。添加の完了後に、反応混合物を15分間撹拌し、その後、p−トルエンスルホニルクロリド(12.4g、65.0mmol)を、温度が5℃に維持されるような速度で少しずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で3時間撹拌し、この時点で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)と酢酸エチル(300mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(3×300mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の25%〜100%酢酸エチル)によって、生成物を黄色の固体として得た。収量:8.0g、18mmol、42%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 2H),
7.40-7.47 (m, 3H), 2.34 (s, 3H).
1,4−ジオキサンおよび水の4:1混合物(50mL)中のC1(3g、7mmol)および(3−シアノフェニル)ボロン酸(1g、7mmol)の撹拌溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.4g、0.3mmol)および炭酸セシウム(6.8g、21mmol)を添加した。混合物を脱気し、窒素で3回パージし、次いで、マイクロ波反応器内で20分間、120℃で照射した。酢酸エチル(3×200mL)で抽出した後に、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜10%酢酸エチル)によって、生成物を黄色の固体として得た。収量:1.0g、2.5mmol、36%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06-8.10 (m, 3H), 7.92 (ddd,
J=7.8, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J=7.8, 1.5, 1.1 Hz, 1H), 7.65 (br dd,
J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.46 (br d, J=8 Hz, 2H), 2.36 (s,
3H).
C2(1.0g、2.5mol)およびモルホリン(15mL)の混合物をマイクロ波反応器内で2時間、200℃で照射した。次いで、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し;合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、5μm;移動相A:アンモニア水溶液、pH10;移動相B:アセトニトリル;勾配:26%〜46%B)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:52mg、0.17mmol、7%。LCMS m/z 305.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.87 (br s, 1H), 8.28 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.96 (br s,
1H), 7.85 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.61 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=7.8, 7.6
Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.71 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.46-3.53 (m, 4H), 2.93-3.00 (m,
4H).
2−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル(2)
1−メチルピロリジン−2−オン(20mL)中の4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(3g、20mmol)およびモルホリン(8.5g、98mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(12.7g、98mmol)を添加した。反応混合物を密閉管中で6時間、180℃で加熱し、次いで、水(150mL)に注ぎ入れた。得られた懸濁液を濾過して、生成物を黄色の固体として得た。収量:3.5g、17mmol、85%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (br s, 1H), 7.96 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=3.3 Hz, 1H),
6.49 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.74-3.82 (m, 4H), 3.30-3.38
(m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
N,N−ジメチルホルムアミド(80mL)中のC3(3.5g、17mmol)の0℃溶液に、水酸化カリウム(2.4g、43mmol)およびヨウ素(4.36g、17.2mmol)を添加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、その後、氷水(50mL)に注ぎ入れ;得られた懸濁液を濾集して、生成物を黄色の固体として得た。収量:3.9g、12mmol、71%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (br s, 1H), 8.09 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.65 (d,
J=5.3 Hz, 1H), 3.84-3.93 (m, 4H), 3.05-3.15 (m, 4H).
テトラヒドロフラン(300mL)中のC4(13.0g、39.5mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、2.37g、59.2mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、p−トルエンスルホニルクロリド(8.3g、44mmol)を添加し、撹拌を0℃で5時間継続した。次いで、反応混合物を塩酸水溶液(0.5M、200mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×200mL)で抽出し;合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンから再結晶化させて、生成物を黄色の固体として得た。収量:12g、25mmol、63%。LCMS m/z 483.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.30 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.09 (br d, J=8.4 Hz, 2H),
7.84 (s, 1H), 7.29 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.95-4.01 (m,
4H), 3.10-3.17 (m, 4H), 2.39 (s, 3H).
1,4−ジオキサン(10mL)および水(2mL)中のC5(500mg、1.03mmol)および(3−シアノ−2−フルオロフェニル)ボロン酸(206mg、1.25mmol)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(120mg、0.104mmol)および炭酸ナトリウム(220mg、2.08mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で数回パージし、次いで、密閉管に入れ、120℃で、マイクロ波反応器内で40分間撹拌した。水(30mL)で希釈した後に、反応混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し;合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜15%酢酸エチル)によって、生成物を黄色の固体として得、さらに精製せずに、次のステップに入れた。収量:0.30g、≦0.63mmol。LCMS m/z 477.0 [M+H]+。
水酸化カリウム(233mg、4.15mmol)を1,4−ジオキサン(5mL)中のC6(先行するステップから、0.30g、≦0.63mmol)の溶液に添加し、反応混合物を30℃で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を逆相HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、8μm;移動相A:アンモニア水溶液、pH10;移動相B:アセトニトリル;勾配:37%〜57%B)によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:18.4mg、57.1μmol、2ステップで6%。LCMS m/z 323.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 12.08 (br s, 1H), 8.16 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.83-7.91
(m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (dd, J=7.8, 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J=5.4 Hz, 1H),
3.22-3.29 (m, 4H), 2.75-2.81 (m, 4H).
3−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(3)
[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタン複合体(84mg、0.10mmol)、およびトリエチルアミン(418mg、4.13mmol)を、1,4−ジオキサン(10mL)中のC5(0.50g、1.0mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(530mg、4.14mmol)の溶液に添加した。反応混合物を脱気し、窒素で数回パージし、次いで、密閉管に入れ、120℃で、マイクロ波反応器内で30分間撹拌した。水(20mL)で希釈した後に、混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜30%酢酸エチル)によって、生成物を茶色の油状物として得た。収量:0.45g、0.93mmol、93%。LCMS m/z 483.8 [M+H]+。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(64mg、55μmol)および炭酸ナトリウム(118mg、1.11mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)および水(1mL)中の3−ブロモイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(110mg、0.555mmol)およびC7(295mg、0.610mmol)の溶液に添加した。反応混合物を脱気し、窒素で数回パージし、次いで密閉管に入れ、120℃で、マイクロ波反応器内で30分間加熱した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出し;合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)によって、生成物を黄色の固体として得た。収量:120mg、253mmol、46%。LCMS m/z 475.1 [M+H]+。
メタノール(5mL)中のC8(120mg、253μmol)の溶液に、水酸化カリウム(71mg、1.3mmol)を添加し、反応混合物を50℃で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を逆相HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、8μm;移動相A:アンモニア水溶液、pH10;移動相B:アセトニトリル;勾配:18%〜38%B)によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:55.2mg、172μmol、68%。LCMS m/z 321.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 12.04 (v br s, 1H), 8.48 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H),
8.18 (dd, J=9.3, 1.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (s,
1H), 7.23 (dd, J=9.3, 4.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.96-3.04 (m, 4H),
2.70-2.77 (m, 4H).
1−メチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル(4)
1,4−ジオキサン(100mL)中の4−ブロモ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(5.5g、30mmol)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(11.3g、44.5mmol)の溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(2.1g、2.9mmol)および酢酸カリウム(5.7g、58mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で3回パージし、次いで、18時間、100℃に加熱した。水を添加した後に、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜3%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:3.0g、13mmol、43%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18 (br d, J=1 Hz, 1H), 7.10 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.31
(s, 12H).
2−メチルテトラヒドロフラン(20mL)および水(8mL)中のC5(2.0g、4.1mmol)およびC9(1.15g、4.95mmol)の溶液に、リン酸カリウム(2.63g、12.4mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタン複合体(135mg、0.165mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で3回パージし、次いで、2時間、70℃に加熱し、その後、水で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、酢酸エチルから残渣を再結晶化して、生成物を赤色の固体として得た。収量:1.6g、3.5mmol、85%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.10 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H),
7.28 (br d, J=8 Hz, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.08 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J=5.5
Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54-3.59 (m, 4H), 2.91-2.96 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).
テトラヒドロフラン(60mL)中のC10(8.0g、17mmol)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(13.6g、52.0mmol)を添加し、反応混合物を70℃で30時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、pH10に調整し、濾過し、濾過ケークを水で洗浄して、生成物を黄色の固体として得た。収量:4.00g、13.0mmol、76%。LCMS m/z 307.9 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ 11.67 (br s, 1H), 8.08 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.38 (d,
J=1.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J=5.3
Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.52-3.61 (m, 4H), 2.85-2.94 (m, 4H).
1−(3H3)メチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル(4A)
テトラヒドロフラン(100mL)中の1H−ピロール−2−カルボニトリル(10.0g、109mmol)の溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中60%、6.3g、160mmol)で少量ずつ処理した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(27.0g、162mmol)を添加し、反応混合物を室温に加温した。2時間後に、これを飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)でクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した;シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:5:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって、生成物を無色の油状物として得た。収量:20g、90mmol、83%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (dd, J=2.8, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=3.9, 1.6 Hz, 1H), 6.25
(dd, J=3.9, 2.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.51-3.57 (m, 2H), 0.89-0.96 (m, 2H),
-0.01 (s, 9H).
ジクロロメタン(150mL)中のC11(10g、45mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(8.8g、49mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:5:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって、生成物を無色の油状物として得た。収量:6.0g、20mmol、44%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H),
3.51-3.57 (m, 2H), 0.89-0.96 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
実施例4においてC9の合成について記載した方法を使用して、化合物C12を生成物に変換した。生成物を白色の固体として単離した。収量:2.5g、7.2mmol、42%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H),
3.50-3.56 (m, 2H), 1.32 (s, 12H), 0.89-0.95 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
実施例4においてC10の合成について記載した方法に従って、化合物C13をC5と反応させた。生成物を白色の固体として得た。収量:500mg、0.87mmol、35%。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 8.31 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.11 (br d,
J=8.5 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.06 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J=5.1 Hz, 1H),
5.41 (s, 2H), 3.62-3.67 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 4H), 2.92-2.96 (m, 4H), 2.39 (s,
3H), 0.96-1.02 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
C14(1.5g、2.6mmol)の溶液を室温で2時間、トリフルオロ酢酸(5mL)中で撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製のヒドロキシメチル中間体(1.24g)を黄色の油状物として得、これをアセトニトリル(5mL)に溶かし、pHが12超になるまで、固体の炭酸カリウムで処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過した後に、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を石油エーテルおよび酢酸エチルの1:1混合物中で18時間撹拌した。得られた物質を濾集して、生成物を白色の固体として得た。収量:800mg、1.8mmol、69%。LCMS m/z 448.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.19 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.99 (br d, J=8.3 Hz, 2H),
7.76 (s, 1H), 7.45-7.46 (m, 1H), 7.40 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.18-7.19 (m, 1H),
6.84 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.44-3.50 (m, 4H), 2.81-2.88 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
N,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)中のC15(10mg、22μmol)の溶液に、炭酸カリウム(12mg、87μmol)を添加した。反応混合物を30分間、室温で撹拌し、その後、3H3−ヨードメタン(500mCi)に注入し、室温で30分間撹拌した。水(3mL)を添加し、揮発性物質を除去し、粗製の生成物を酢酸エチル(10mL)に溶かした。逆相HPLC(カラム:Advanced Chromatography Technologies、ACE analytical C18、250×4.6mm、5μm;移動相A:水中の0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:アセトニトリル;勾配:15分かけて5%〜100%B)による分析によって、所望の生成物が存在することが示された。保持時間:8分。この物質を次のステップにそのまま入れた。推定収量:23%。
テトラヒドロフラン(2mL)中の粗製のC10A(先行するステップから、480mCi)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(5mg、19μmol)を室温で添加した。反応混合物を70℃で24時間撹拌し、その後、水で希釈し、pH10に調整し、酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。粗製の物質のHPLC分析は、約24%の生成物への変換を示した(カラム:Advanced Chromatography Technologies、ACE analytical C18、250×4.6mm、5μm、移動相A:水中の0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:アセトニトリル;勾配:15分かけて5%〜100%B)。保持時間:10.23分。粗製の生成物を分取HPLC(カラム:Advanced Chromatography Technologies、ACE−5 C18半分取、250×10mm、10μm;移動相A:水中の0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:アセトニトリル;勾配:50分かけて5%〜100%B)によって精製した。保持時間:42分。純粋な画分を一緒に貯留し、真空中で濃縮し;生成物をエタノール中で再構成した。収率=23mCi;放射化学的純度:>97%;MSによる具体的な活性:83.99Ci/mmol。4と同時注入して、HPLCによって単一のピークを得た。LCMS m/z 314.2 [M+H]+。
1−メチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−2−カルボニトリル(5)
リチウムジイソプロピルアミド(ヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン中の2M溶液、24mL、48mmol)を、テトラヒドロフラン(250mL)中の4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(7.0g、43mmol)の−10℃溶液に添加した。1時間後に、N,N−ジメチルホルムアミド(4.8g、66mmol)を0℃で添加し、反応混合物をさらに1時間撹拌した。次いで、飽和クエン酸水溶液(50mL)を添加し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。この物質をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。収量:7.0g、37mmol、86%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).
水酸化アンモニウム水溶液(100mL)およびテトラヒドロフラン(30mL)中のC16(7.0g、37mmol)およびヨウ素(12.1g、47.7mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム水溶液(50mL)の添加によって、反応物をクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し;合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜40%酢酸エチル)によって、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:4.0g、22mmol、59%。LCMS m/z 185.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.79 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
実施例3においてC7の合成について記載した方法を使用して、化合物C17を、9つのバッチで生成物に変換した。生成物を白色の固体として得た。収量:2.5g、6.2mmol、33%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 2H), 8.27 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (br d,
J=8.4 Hz, 2H), 7.41 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.75-3.82 (m,
4H), 2.98-3.05 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
化合物C17(580mg、3.12mmol)、炭酸セシウム(2.4g、7.4mmol)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(271mg、0.370mmol)を、1,4−ジオキサン(15mL)および水(2mL)中のC18(1.5g、3.7mmol)の溶液に添加した。反応混合物を脱気し、窒素で数回パージし、3時間、100℃で撹拌し、水(50mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜50%酢酸エチル)によって、生成物を黄色の固体として得た。収量:1.0g、2.2mmol、59%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.09 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H),
7.51 (s, 1H), 7.27 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H),
3.59-3.64 (m, 4H), 2.94-2.99 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).
化合物C19(1.0g、2.2mmol)を、テトラヒドロフラン(1M、6.5mL、6.5mmol)中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液と混合し、50℃で18時間加熱した。次いで、反応混合物を水(6.5mL)に注ぎ入れ、1M水酸化ナトリウム水溶液でpH8に調整し、濾過した。濾過ケークを石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物(5:1、20mL)で洗浄し、生成物を黄色の固体として得た。収量:570mg、1.85mmol、84%。LCMS m/z 308.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.85 (br s, 1H), 8.11 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.77 (s,
1H), 7.54 (s, 1H), 6.68 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.56-3.64 (m, 4H),
2.86-2.94 (m, 4H).
1−メチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−c]ピリダジン−5−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル(6)
塩酸水溶液(6M、350mL)中のメチル4−ヒドロキシ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリダジン−6−カルボキシレート(Y.S.Babuら、PCT国際出願WO2011/031554、2011年3月17日により記載されている方法を使用して調製することができる)(35g、0.18mol)の溶液を18時間、120℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物を灰色の固体として得た。収量:28.0g、0.156mol、87%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (br s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 7.48 (s, 1H).
テトラヒドロチオフェン1,1−ジオキシド(スルホラン、50mL)を270℃に加熱した。化合物C20(13.0g、72.6mmol)を、その温溶媒に少量ずつ添加し;反応混合物を15分間、270℃で維持し、次いで、直ちに室温に冷却した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の1%〜17%メタノール)によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:7.5g、56mmol、77%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 6.63 (d, J=3.3
Hz, 1H).
4−(ジメチルアミノ)ピリジン(21.6g、177mmol)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(40.0g、176mmol)、およびオキシ塩化リン(160g、1.04mol)を、アセトニトリル(240mL)中のC21(16.0g、118mmol)の懸濁液に添加し、反応混合物を2時間、80℃で加熱した。次いで、これを氷水に注ぎ入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって、pH7〜8に調整した。混合物を酢酸エチル(6×200mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を灰色の固体として得た。収量:9.5g、62mmol、53%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.04 (dd, J=3.3, 2.6 Hz, 1H), 6.65
(dd, J=3.3, 1.6 Hz, 1H).
ジクロロメタン(50mL)中のC22(1.0g、6.5mmol)の溶液に、トリエチルアミン(990mg、9.8mmol)およびトリフェニルメチルクロリド(塩化トリチル、3.6g、13mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、その後、水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜17%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:1.3g、3.3mmol、51%。
tert−ブタノール(60mL)中のC23(1.5g、3.8mmol)、モルホリン(645mg、7.40mmol)、および炭酸セシウム(2.5g、7.7mmol)の混合物に、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos、181mg、0.380mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(347mg、0.379mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で3回パージし、次いで、18時間、125℃で加熱した。真空中で溶媒を除去した後に、残渣を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し;合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜50%酢酸エチル)によって、生成物を黄色の固体として得た。収量:1.0g、2.2mmol、58%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.33 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 15H), 6.44 (d,
J=3.9 Hz, 1H), 3.89-3.93 (m, 4H), 3.49-3.54 (m, 4H).
ジクロロメタン(50mL)中のC24(500mg、1.12mmol)の溶液に、N−ヨードスクシンイミド(1.25g、4.44mmol)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜50%酢酸エチル)によって、生成物を黄色の固体として得た。収量:200mg、0.35mmol、31%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.26-7.34 (m, 15H), 3.97-4.02 (m, 4H),
3.27-3.32 (m, 4H).
C25とC9との反応を、実施例2においてC6の合成について記載した方法を使用して実施した。この場合、精製を分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:1:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって実施して、生成物を黄色の油状物として得、次のステップにそのまま入れた。収量:90mg、0.16mmol、31%。LCMS m/z 551.3 [M+H]+。
トリフルオロ酢酸(5mL)およびジクロロメタン(5mL)中のC26(90mg、0.16mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって、反応混合物のpHを5〜6に調整し;得られた混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、8μm;移動相A:アンモニア水溶液、pH10;移動相B:アセトニトリル;勾配:20%〜44%B)によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:6.6mg、21μmol、13%。LCMS m/z 309.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.58 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.15
(d, J=1.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.59-3.64 (m, 4H), 2.99-3.04 (m, 4H).
4−[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(7)
テトラヒドロフラン(15mL)中のジイソプロピルアミン(60mg、0.59mmol)の−78℃溶液に、n−ブチルリチウム(2.5M溶液、240uL、0.60mmol)を、続いて、テトラヒドロフラン(15mL)中のC5(200mg、0.41mmol)の溶液を添加した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、その後、ベンゼンスルホニルクロリド(100mg、0.57mmol)を滴下で導入した。次いで、反応混合物を室温に加温し、18時間撹拌した。水(80mL)でクエンチした後に、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の5%〜50%酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:100mg、0.19mmol、46%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.11 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (br d,
J=8.5 Hz, 2H), 6.80 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.95-4.01 (m, 4H), 3.07-3.17 (m, 4H),
2.40 (s, 3H).
実施例4においてC10の合成について記載した方法を使用して、化合物C27(100mg、0.19mmol)を生成物に変換した。この場合、精製を分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:1:1の酢酸エチル/石油エーテル)によって行った。生成物を黄色の固体(50mg)として単離し、次のステップにおいてそのまま使用した。収量:50mg、≦0.10mmol、≦53%。
テトラブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中の1M溶液、3mL、3mmol)中のC28(先行するステップから、50mg、≦0.10mmol)の溶液を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:1:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって、次いで、逆相HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、8μm;移動相A:ギ酸0.225%を含有する水;移動相B:アセトニトリル;勾配:17%〜37%B)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:4.0mg、12μmol、2ステップで6%。LCMS m/z 341.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.08 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.07
(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.4-3.46 (m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 2.81-2.87 (m, 4H).
3−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩(8)
モルホリン(1.0g、11mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2mL)を、1−メチルピロリジン−2−オン(15mL)中の4−クロロ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.0g、6.0mmol)の混合物に添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内で3時間、170℃で加熱し、次いで、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮し;シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜50%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:1.0g、4.6mmol、77%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (br s, 1H), 7.86 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J=5.5 Hz, 1H),
6.15-6.17 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 4H), 3.26-3.31 (m, 4H), 2.33 (br s, 3H).
N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中のC29(1.0g、4.6mmol)の−20℃混合物に、水酸化カリウム(770mg、13.7mmol)を添加した。N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のヨウ素(1.2g、4.7mmol)の溶液を導入し、反応混合物を−20℃で3時間撹拌し、次いで、氷水に注ぎ入れた。生成物の白色の固体を濾過によって単離した。収量:0.70g、2.0mmol、43%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (br s, 1H), 8.01 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J=5.3 Hz, 1H),
3.84-3.92 (m, 4H), 3.02-3.11 (m, 4H), 2.36 (s, 3H).
テトラヒドロフラン(50mL)中のC30(6.0g、17mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(100mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%、1.4g、35mmol)の懸濁液に0℃で滴下添加した。添加の完了後に、反応混合物を0℃でさらに30分間撹拌し、その後、反応温度を約5℃で維持する速度で、p−トルエンスルホニルクロリド(4.0g、21mmol)を少しずつ添加した。次いで、反応混合物を10℃で5時間撹拌し、その時点で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5L)と酢酸エチル(150mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:3:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって、生成物を黄色の固体として得た。収量:3.91g、7.86mmol、46%。LCMS m/z 498.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.15 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.97-8.02 (m, 2H), 7.37-7.41
(m, 2H), 6.87 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.82-3.87 (m, 4H), 2.98-3.04 (m, 4H), 2.78 (s,
3H), 2.33 (s, 3H).
実施例1においてC2の合成について記載した方法を使用して、化合物C31(100mg、0.20mmol)を生成物に変換した。この場合、粗製の生成物の黄色の固体を次のステップにおいてそのまま使用した。
アセトニトリル(20mL)中のC32(先行するステップから、≦0.20mmol)の撹拌溶液に、水酸化カリウム(28mg、0.50mmol)を添加し、反応混合物を5時間、50℃で加熱した。逆相HPLC(カラム:DIKMA Diamonsil(2)C18、5μm;移動相A:トリフルオロ酢酸0.225%を含有する水;移動相B:アセトニトリル;勾配:10%〜30%B)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:4.0mg、9.2μmol、2ステップで5%。LCMS m/z 319.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
特徴的ピーク: δ 11.80 (br s, 1H),
8.05 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.72-7.80 (m, 3H), 7.64 (dd, J=8.0, 7.5 Hz, 1H), 6.64
(d, J=5.0 Hz, 1H), 2.72-2.77 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).
3−[6−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル(9)
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の4−クロロ−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.7g、10mmol)の0℃懸濁液に、水酸化カリウム(1.14g、20.3mmol)を、続いて、ヨウ素(2.54g、10.0mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌し、その後、水で希釈し、濾過して、生成物を白色の固体として得た。収量:1.6g、5.5mmol、55%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 2.54 (s, 3H).
水素化ナトリウム(鉱油中60%、438mg、11.0mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)中のC33(1.6g、5.5mmol)の0℃懸濁液に添加した。20分後に、p−トルエンスルホニルクロリド(1.56g、8.18mmol)を0℃反応混合物に添加し;次いで、室温に加温し、18時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し;合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:1.28g、2.87mmol、52%。
実施例1において1の合成について記載した方法を使用して、化合物C34をモルホリンと反応させた。生成物を白色の固体として得た。収量:600mg、1.2mmol、42%。LCMS m/z 498.1 [M+H]+。
実施例2においてC6の合成について記載した方法を使用して、化合物C35を(3−シアノフェニル)ボロン酸と反応させた。この場合、精製を分取薄層クロマトグラフィーによって実施して、生成物を黄色の固体として得た。収量:50mg、0.11mmol、55%。LCMS m/z 473.2 [M+H]+。
1,4−ジオキサン(3mL)中のC36(50mg、0.11mmol)の溶液に、水酸化カリウム(12mg、0.21mmol)を添加した。反応混合物を30℃で4時間撹拌し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、5μm;移動相A:アンモニア水溶液、pH10;移動相B:アセトニトリル;勾配:28%〜48%B)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:7.0mg、22μmol、20%。LCMS m/z 319.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.8 (br s, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H),
7.57-7.61 (m, 1H), 7.53 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.57 (s, 1H),
3.47-3.53 (m, 4H), 2.92-2.97 (m, 4H), 2.65 (s, 3H).
3−[5−(ヒドロキシメチル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル(10)
ジクロロメタン(30mL)中の4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボアルデヒド(1.59g、8.80mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(97%、2.14g、9.23mmol)の溶液を室温で30分間撹拌した。反応物を、亜硫酸ナトリウム水溶液(1M、70mL)の添加によってクエンチし、真空中で濃縮して、ジクロロメタンを除去し、アセトン(40mL)で希釈した。15分間撹拌した後に、混合物を濾過して、生成物を固体として得た。収量:2.5g、8.16mmol、93%。LCMS m/z 306.9, 308.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 12.91 (br s, 1H), 10.42 (s, 1H),
8.66 (s, 1H), 7.97 (s, 1H).
水素化ナトリウム(鉱油中60%、384mg、9.60mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中のC37(2.45g、7.99mmol)の溶液に1回で添加した。5分後に、p−トルエンスルホニルクロリド(98%、1.71g、8.79mmol)を導入した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後、水(175mL)を添加し、撹拌を10分間継続した。生成物のオフホワイト色の固体を濾集し、水で洗浄した。収量:3.20g、6.95mmol、87%。LCMS m/z 461.0, 463.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 10.55 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.10
(br d, J=8.5 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.33 (br d, J=8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H).
モルホリン(1.5mL、17mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中のC38(1.00g、2.17mmol)の懸濁液に添加し、得られた溶液を1時間、75℃で加熱した。追加のモルホリン(1mL)を導入し、加熱を50℃で1.5時間継続した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物を10分間撹拌した後に、固体を濾集し、ジクロロメタンに溶かし、硫酸マグネシウムで脱水し、シリカゲルクロマトグラフィー処理した(勾配:ヘプタン中の10%〜40%酢酸エチル)。生成物は、白色の固体として得られた。収量:250mg、0.489mmol、22%。その後、熱源が、この実験の経過中に故障したかもしれないと決定した。LCMS m/z 512.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.48 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.12 (br d, J=8.4 Hz,
2H), 7.96 (s, 1H), 7.33 (br d, J=8 Hz, 2H), 4.00-4.05 (m, 4H), 3.34-3.39 (m,
4H), 2.41 (s, 3H).
C39(216mg、0.422mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタン複合体(17.1mg、20.9μmol)、およびリン酸カリウム(271mg、1.28mmol)の混合物を、真空/窒素充填のサイクルに3回掛けた。2−メチルテトラヒドロフラン(4mL)および水(1.5mL)を添加し、反応混合物を再び、真空/窒素充填のサイクルに3回掛けた。反応混合物を1.5時間、65℃で加熱した後に、冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の10%〜40%酢酸エチル)によって、生成物を粘着性の白色の固体として得た。収量:133mg、0.273mmol、65%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.36 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.16 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.72-7.76
(m, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.60 (dd, J=7.7,
7.5 Hz, 1H), 7.35 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 3.26-3.30 (m, 4H), 3.04-3.09 (m, 4H),
2.43 (s, 3H).
メタノール(1mL)中のC40(14mg、29μmol)の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(90%、1.2mg、29μmol)を1回で添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、濾過して、生成物を白色の固体(17mg)として得た。1H NMR分析によると、この物質は、生成物および出発物質の約2:1の混合物からなり、これを次のステップにそのまま入れた。LCMS m/z 489.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的生成物ピーク: δ 8.38 (s, 1H), 8.15
(br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
化合物C41(先行するステップから、17mg、<29μmol)をテトラブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中の1M溶液、0.2mL、0.2mmol)と合わせて、反応混合物を18時間、60℃で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相HPLC(カラム:Waters XBridge C18、5μm;移動相A:水中の0.03%水酸化アンモニウム(v/v);移動相B:アセトニトリル中の0.03%水酸化アンモニウム(v/v);勾配:5%〜100%B)によって精製して、生成物を得た。収量:1.75mg、5.23μmol、2ステップで18%。LCMS m/z 335.3 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)
δ 8.03 (s, 1H), 7.87 (dd, J=1.6, 1.3 Hz, 1H), 7.80
(ddd, J=7.8, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (br ddd, J=7.8, 1, 1 Hz, 1H), 7.57 (dd,
J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.13-3.20 (m, 4H), 3.04-3.10
(m, 4H).
3−(3−シアノフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(11)
水酸化カリウム(0.63g、11mmol)およびヨウ素(2.15g、8.47mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(1.0g、5.63mmol)の0℃懸濁液に添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その後、水で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:1.1g、3.6mmol、64%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.05 (d, J=2.5 Hz, 1H).
水素化ナトリウム(鉱油中60%、290mg、7.2mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)中のC42(1.1g、3.6mmol)の0℃懸濁液に添加した。30分後に、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.90g、5.4mmol)を0℃反応混合物に添加し、その後、室温に加温し、18時間撹拌した。水で希釈した後に、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、生成物を赤色の固体として得た。1H NMR分析によると、この物質は、外来の[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル含有不純物で汚染されていた。これを次のステップにそのまま入れた。収量:1.0g、<2.3mmol、<64%。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 8.52 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.65 (s,
2H), 3.49-3.56 (m, 2H), 0.89-0.95 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
モルホリン(0.40g、4.6mmol)を、n−ブタノール(6mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3mL)中のC43(先行するステップから、1.0g、<2.3mmol)の溶液に添加した。反応混合物を100℃で18時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、生成物を黄色の油状物として得た。収量:700mg、1.4mmol、2ステップで39%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.02-4.08 (m, 4H),
3.58-3.64 (m, 4H), 3.50-3.57 (m, 2H), 0.88-0.96 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
実施例2においてC6の合成について記載した手順に従って、化合物C44を(3−シアノフェニル)ボロン酸と反応させた。この場合、精製を分取薄層クロマトグラフィーによって実施して、生成物を茶色の油状物として得た。収量:150mg、0.326mmol、79%。LCMS m/z 460.2 [M+H]+。
化合物C45(150mg、0.326mmol)をトリフルオロ酢酸(3mL)に溶かした。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、生成物を茶色の油状物(110mg)として得、これをさらに精製せずに、次のステップにおいてそのまま使用した。
化合物C46(先行するステップから、110mg、≦0.326mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶かし;固体炭酸カリウムを添加して、pHを>12に調整し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、8μm;移動相A:アンモニア水溶液、pH10;移動相B:アセトニトリル;勾配:28%〜48%B)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:67mg、0.20mmol、2ステップで61%。LCMS m/z 330.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.30 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.76 (dd, J=1.5, 1.4
Hz, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.37
(s, 8H).
4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(12)
この実験を12バッチで実施した。実施例1においてC2の合成について記載した方法を使用して、化合物C1を1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールと反応させた。生成物を白色の固体として得た。収量:6.1g、16mmol、58%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.10 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H),
7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J=5.2 Hz, 1H),
3.98 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(36.7mg、52.3μmol)および炭酸カリウム(143mg、1.03mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)中のC47(200mg、0.517mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン(109mg、0.519mmol)の溶液に添加した。反応混合物を脱気し、窒素で3回パージし、次いで、18時間80℃で加熱した。室温に冷却した後に、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:1:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって、生成物を黄色の油状物として得た。収量:50mg、0.12mmol、23%。LCMS m/z 435.0 [M+H]+。
メタノール(15mL)中のC48(100mg、0.23mmol)の溶液に、水酸化カリウム(26mg、0.46mmol)を添加した。反応混合物を2時間、50℃で加熱し、次いで、真空中で濃縮した。逆相HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、8μm;移動相A:アンモニア水溶液、pH10;移動相B:アセトニトリル;勾配:16%〜36%B)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:35mg、0.12mmol、52%。LCMS m/z 281.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.17 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (s, 1H),
7.38 (s, 1H), 6.94 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.65-5.68 (m, 1H), 4.10-4.14 (m, 2H),
3.94 (s, 3H), 3.65 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H).
鈴木反応による3−置換4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの合成
1,4−ジオキサン(0.167M、600μL、100μmol)中の適切な3−ヨード−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの溶液を、反応バイアル内の必要なボロン酸またはボロナート(120μmol)に添加した。リン酸カリウム水溶液(0.5M、400μL、200μmol)を、続いて、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(4mg、6μmol)を添加し、反応混合物を110℃で16時間振盪し、その後、次のステップにそのまま入れた。
C49(先行するステップから、≦100μmol)を含有する粗製の反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液(1.0M、1.0mL、1.0mmol)で処理し、110℃で16時間振盪した。SpeedVac濃縮器を使用して溶媒を除去した後に、残渣をメタノールに溶かし、濾過した。精製を逆相HPLCによって、次のシステムの1つにおいて適切な勾配を使用して実施した:1)カラム:Phenomenex Synergi C18、4μmまたはDIKMA Diamonsil(2)C18、5μm;移動相A:ギ酸0.225%を含有する水;移動相B:アセトニトリル;または2)カラム:Phenomenex Gemini C18(10μm、8μm、または5μm)またはYMC−Actus Triart C18、5μm;移動相A:水酸化アンモニウム水溶液、pH10;移動相B:アセトニトリル。
求核性芳香族置換反応による4−アミノ−置換1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの合成
1−メチルピロリジン−2−オン(0.333M、300μL、100μmol)中の適切な4−クロロ−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの溶液を、必要なアミン(700μmol、または揮発性物質ならば1mmol)に添加した。アミンの塩を使用した場合には、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1当量)を添加した。反応容器を密閉し、Biotageマイクロ波反応器内で2時間、180℃で照射した。溶媒を、SpeedVac濃縮器を使用して除去し、粗製の残渣を次のステップにおいてそのまま利用した。
C50(先行するステップから、≦100μmol)を含有する粗製の残渣を1,4−ジオキサン(1mL)と混合し、水酸化ナトリウム水溶液(1.0M、500μL、500μmol)で処理した。反応バイアルのキャップを締め、100℃で16時間振盪し、溶媒を、SpeedVac濃縮器を使用して除去した。精製を逆相HPLCによって、次のシステムの1つを使用する適切な勾配で行った:1)カラム:DIKMA Diamonsil(2)C18、5μm;移動相A:ギ酸0.225%を含有する水;移動相B:アセトニトリル;または2)カラム:Phenomenex Gemini C18、8μm;移動相A:水酸化アンモニウム水溶液、pH10;移動相B:アセトニトリル。
鈴木反応による4−置換1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの合成
Buchwald−Hartwigアミノ化による4−アミノ−置換1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの合成
LRRK2アッセイ
InvitrogenによるLantha Screen技術を使用して、LRRK2キナーゼ活性を測定した。Invitrogen製のGSTタグ付き短縮化LRRK2(Cat # PV4874)を、エズリン/ラジキシン/モエシン(ERM)をベースとするフルオレセイン標識ペプチド基質(LRRKチドとしても知られている、Invitrogen cat # PR8976A)と共に、化合物の用量応答の存在下でインキュベートした。完了したら、アッセイを停止し、テルビウム標識抗ホスホ−ERM抗体(Invitrogen、cat # PR8975A)で検出した。アッセイを、次のプロトコル下で実施した:アッセイ緩衝液(2mM DTTおよび0.01% Brij35を新たに添加した50mM HEEPES、pH7.5、3mM MgCl2)中で調製した基質の希釈標準溶液3μL(233nM LRRKチド、117μM ATP)を、低体積Greiner 384ウェルプレートに添加した。100%DMSO中の3.16mMの最高濃度まで化合物を希釈することによって、化合物用量応答を調製し、DMSO中でhalf−logで11回連続希釈した。100%DMSO用量応答のアリコート(3.5μL)を水46.5μLと混合し、次いで、384ウェルプレート内で、この混合物1μLを基質ミックス3μLに添加した。4μg/mLの濃度のLRRK2酵素の希釈標準溶液3μLで、キナーゼ反応を開始した。最終反応濃度は、100nM LRRKチド、50μM ATP、1.7μg/mL LRRK2酵素、および32μMの最高用量の化合物用量応答であった。反応を、室温で2時間進行させ、次いで、検出緩衝液(2nMテルビウム標識抗ホスホ−ERMを含む20mM トリス pH7.6、0.01%NP−40、0.02%NaN3、6mM EDTA)7μLを添加して停止させた。室温で1時間インキュベーションした後に、プレートを、340nmの励起波長、ならびに520nmおよび495nmの両方の読取り発光波長を用いるEnvisionで読取った。520nmおよび495nm発光の比を、データを分析するために使用した。
Claims (19)
- 式I
の化合物またはその薬学的に許容できる塩
[式中、
Xは、NまたはCR5であり、
R1は、−NR6R7、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリール、N、O、およびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、かつ環炭素原子で結合している4〜7員のヘテロシクロアルキル、ならびにN、O、およびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、かつ環炭素原子で結合している4〜7員のヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、5〜10員のヘテロアリール、4〜7員のヘテロシクロアルキル、および4〜7員のヘテロシクロアルケニルは、1〜3個のR8で置換されていてもよく、
R2は、フェニル、またはN、O、およびSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリールであり、フェニルおよび5〜10員のヘテロアリールは、1〜3個のR9で置換されていてもよく、かつフェニルは、C5〜C6シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、かつオキソで置換されていてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキルと縮合していてもよく、
R3は、水素、ハロ、またはC1〜C3アルキルであり、
R4は、水素、シアノ、−CO2(C1〜C3アルキル)、またはヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、もしくはシアノで置換されていてもよいC1〜C3アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜C3アルキルであり、
R6およびR7はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、N、O、およびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜7員のヘテロシクロアルキル、もしくはN、O、およびSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリールであり、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、または5〜6員のヘテロアリールは、1〜3個のR10で置換されていてもよいか、または
R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、N、O、およびSから独立に選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい4〜7員のヘテロシクロアルキル、もしくはN、O、およびSから独立に選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい6〜12員のヘテロビシクロアルキルであり、4〜7員のヘテロシクロアルキルまたは6〜11員のヘテロビシクロアルキルは、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R8、R9、およびR10は出現する毎に、1〜3個のハロ、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、もしくはシアノで置換されていてもよいC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)NRaRb、−S(O)2NRaRb、またはN、O、およびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、C1〜C3アルキルで置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリールから独立に選択され、
RaおよびRbは出現する毎に、それぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、または−C(O)C1〜C6アルキルである]。 - R3が、水素、クロロ、またはメチルであり、
R4が、水素、シアノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、または−C(O)2CH3であり、
R5が、水素またはメチルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - R1が、−NR6R7であり、
R6およびR7が、それらが結合している窒素と一緒になって、1〜3個のR8でそれぞれ置換されていてもよいピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イルまたは8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - R6およびR7が、それらが結合している窒素と一緒になって、メチルで置換されていてもよいモルホリン−4−イルである、請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R6およびR7が、それらが結合している窒素と一緒になって、1〜2個のR8でそれぞれ置換されていてもよいピロリジニルまたはピペリジニルであり、各R8が、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、およびメトキシメチルから独立に選択される、請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R1が、N、O、およびSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、1〜2個のR8で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールであり、5〜10員のヘテロアリールが、ピラゾリル、フラニル、ピリジニル、およびベンゾチアゾリルから選択される、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R1が、1〜2個のR8で置換されていてもよいフェニルであり、
各R8が、フルオロ、メトキシ、メトキシメチル、シアノ、シアノメチル、−C(O)NRaRb、−S(O)2NRaRb、および5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルから独立に選択される、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - R1が、1〜2個のR8で置換されていてもよいC3〜C7シクロアルキルである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- Xが、CR5である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- Xが、Nである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R2が、1〜3個のR9でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリドニル、またはイミダゾ[1,2−b]ピリダジニルであり、
R9が出現する毎に、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、および−C(O)NH2から独立に選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - R6およびR7が、それらが結合している窒素と一緒になって、1〜2個のR8でそれぞれ置換されていてもよいピロリジン−1−イルまたはピペリジン−1−イルであり、
R8が出現する毎に、フルオロ、メチル、メトキシ、メトキシメチル、ヒドロキシ、またはヒドロキシメチルから独立に選択される、請求項3に記載の化合物。 - 3−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
2−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
1−メチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
1−メチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−2−カルボニトリル;
1−メチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−c]ピリダジン−5−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
4−[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
3−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−[6−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−[5−(ヒドロキシメチル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−(3−シアノフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(3−シアノ−2−フルオロフェニル)−4−(ジメチルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
3−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
2−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
2−フルオロ−3−[6−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
6−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
3−(3−クロロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(2−クロロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(3−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(2−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
{3−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]フェニル}メタノール;
{4−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]フェニル}メタノール;
3−[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(3−メトキシフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(モルホリン−4−イル)−3−(2,3,5−トリフルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(モルホリン−4−イル)−3−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−フルオロ−5−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
2−フルオロ−5−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
6−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
3−(3−シアノ−2−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
4−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−フルオロ−4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−(ヒドロキシメチル)−5−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−(4−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
2−メチル−3−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(3−クロロフェニル)−2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−3−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(3−フルオロフェニル)−2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−フルオロ−5−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
1−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]ピペリジン−3−オール;
4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
{1−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]ピペリジン−3−イル}メタノール;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
N,N−ジメチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(チオモルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−[4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[2−(メトキシメチル)モルホリン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
4−(モルホリン−4−イル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−[4−(1,4−オキサゼパン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(3−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[(3R,4R)−3,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−[4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[(2R)−2−メチルモルホリン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−[4−(ピロリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−[4−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリジン−2(1H)−オン;
メチル3−(3−シアノフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシレート;
3−[5−(シアノメチル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−[5−(メトキシメチル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
1−メチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド;
4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
1−メチル−4−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
3−[4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−c]ピリダジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[3−(3−シアノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−N−シクロプロピルベンズアミド;
2−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−c]ピリダジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(3−クロロフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−[3−(3−シアノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
4−シクロプロピル−3−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
3−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(フラン−3−イル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1,3−ベンゾチアゾール;
{3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]フェニル}アセトニトリル;
3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]ベンゾニトリル;
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−c]ピリダジン;
4−[3−(メトキシメチル)フェニル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−{4−[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 3−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
2−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
1−メチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
1−メチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−2−カルボニトリル;
1−メチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−c]ピリダジン−5−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
4−[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
3−(3−シアノフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(3−シアノ−2−フルオロフェニル)−4−(ジメチルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(2−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−(3−シアノ−2−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
3−[4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(ピロリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリジン−2(1H)−オン;
メチル3−(3−シアノフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシレート;
1−メチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド;
4−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
1−メチル−4−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
3−[4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;および
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 治療有効量の請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できる担体と一緒に含む、医薬組成物。
- 患者においてパーキンソン病を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- パーキンソン病の処置において使用するための、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
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