JP2014525432A - ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン化合物 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたは−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R2は、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたは−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R3aは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))m−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R5aR5b))m−OR7、−C(O)N(R8)2、−(C(R5aR5b))n−NHC(O)R8または−(C(R5aR5b))n−N(R8)2であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立に、1〜5個のR10で置換されていてもよく、
R3bは、水素、C1〜3アルキル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜5シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜5員ヘテロシクロアルキル)または−(C(R5aR5b))m−OR7であり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R4aおよびR4eは、独立に、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、−CNまたは−OR9であり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R4bおよびR4dは、独立に、フルオロ、クロロ、水素、C1〜6アルキル、−CNまたは−OR12であり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR4cおよびR4dは、これらが結合している炭素と一緒になって、5〜6員シクロアルキルまたは6員アリールを形成し、前記シクロアルキルまたはアリールは、1〜3個の−CF3、フルオロ、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−OH、−NH2または−NH−C1〜6アルキルで置換されていてもよく、
R4cは、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、−CNまたは−OR12であり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR4bおよびR4cは、これらが結合している炭素と一緒になって、5〜6員シクロアルキルまたは6員アリールを形成し、前記シクロアルキルまたはアリールは、1〜3個の−CF3、フルオロ、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−OH、−NH2または−NH−C1〜6アルキルで置換されていてもよく、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、フルオロ、水素またはC1〜6アルキルであり、
R6は、独立に、フルオロ、−CN、C1〜6アルキルまたはOR9であり、
R7は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)または−C(O)R11であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R8は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)または−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R9は、独立に、水素、C1〜6アルキルまたはC3〜6アルケニル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R10は、独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキルまたは−OC1〜6アルキルであり、前記アルキル基は、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R11は、独立に、C6〜10アリール、C1〜6アルキルまたは−NR13aR13bであり、
R12は、水素またはC1〜6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R13aおよびR13bは、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR13aおよびR13bは、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは1個の酸素を含んでモルホリン部分を形成してもよく、
mは、0、1または2であり、
nは、1または2であり、
tは、0または1であり、
ただし、
(i)R4aまたはR4eの一方がフルオロであるのに対して他方が水素であり、R1、R2、R4b、R4cおよびR4dが水素であり、R3aまたはR3bの一方が水素、メチル、−CH2OCH3、−CH2OCH2−フェニルまたは−CH2OHである場合、他方(R3aまたはR3b)は、水素であり得ず、
(ii)R4aまたはR4eの一方がフルオロであるのに対して他方が水素であり、R3a、R3b、R4b、R4cおよびR4dが水素であり、R2がフルオロ、−CH3または−OCH3である場合、R1は、水素であり得ず、
(iii)R4aまたはR4eの一方がフルオロであるのに対して他方が水素であり、R2、R3a、R3b、R4b、R4cおよびR4dが水素である場合、R1は、メチルであり得ず、
(iv)R4aまたはR4eの一方が−OR9(R9は、−CF3である)であるのに対して他方が水素であり、R4b、R4cおよびR4dが水素である場合、R1、R2またはR3a、R3bの少なくとも1つは、水素であり得ない]、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を対象とする。
R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたは−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R2は、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたは−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R3aは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))m−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R5aR5b))m−OR7、−C(O)N(R8)2、−(C(R5aR5b))n−NHC(O)R8または−(C(R5aR5b))n−N(R8)2であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立に、1〜5個のR10で置換されていてもよく、
R3bは、水素、C1〜3アルキル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜5シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜5員ヘテロシクロアルキル)または−(C(R5aR5b))m−OR7であり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、フルオロ、水素、C1〜6アルキルであり、
R6は、独立に、フルオロ、−CN、C1〜6アルキルまたはOR9であり、
R7は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)または−C(O)R11であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R8は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)または−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R9は、独立に、水素、C1〜6アルキルまたはC3〜6アルケニル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R10は、独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキルまたは−OC1〜6アルキルであり、前記アルキル基は、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R11は、独立に、C6〜10アリール、C1〜6アルキルまたは−NR13aR13bであり、
R12は、水素またはC1〜6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R13aおよびR13bは、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR13aおよびR13bは、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは1個の酸素を含んでモルホリン部分を形成してもよく、
mは、0、1または2であり、
nは、1または2であり、
tは、0または1である]、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物によって表される。
R3aは、メチル(少なくとも1個のハロゲンで置換されている)、C2〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))m−(5〜10員ヘテロアリール)、−OR7a、−CH2−OR7b、−(C(R5aR5b))q−OR7c、−C(O)N(R8)2、−(C(R5aR5b))n−NHC(O)R8または−(C(R5aR5b))n−N(R8)2であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立に、1〜5個のR10で置換されていてもよく、
R3bは、水素、C1〜3アルキル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜5シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜5員ヘテロシクロアルキル)または−(C(R5aR5b))m−OR7であり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、フルオロ、水素またはC1〜6アルキルであり、
R6は、独立に、フルオロ、−CN、C1〜6アルキルまたはOR9であり、
R7aは、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)または−C(O)であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R7bは、C2〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−C6〜10アリール、−(C(R5aR5b))q−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)または−C(O)R11であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R7cは、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)または−C(O)R11であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R8は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)または−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R9は、独立に、水素またはC1〜6アルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R10は、独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキルまたは−OC1〜6アルキルであり、前記アルキル基は、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R11は、独立に、C6〜10アリール、C1〜6アルキルまたは−NR13aR13bであり、
R12は、水素またはC1〜6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R13aおよびR13bは、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR13aおよびR13bは、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは1個の酸素を含んでモルホリン部分を形成してもよく、
mは、0、1または2であり、
nは、1、2または3であり、
qは、2または3であり、
tは、0または1である]、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物によって表される。
R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたは−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R2は、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたは−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R3aは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))m−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R5aR5b))m−OR7、−C(O)N(R8)2、−(C(R5aR5b))n−NHC(O)R8または−(C(R5aR5b))n−N(R8)2であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立に、1〜5個のR10で置換されていてもよく、
R3bは、水素、C1〜3アルキル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜5シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜5員ヘテロシクロアルキル)または−(C(R5aR5b))m−OR7であり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R4cは、ハロゲン、C1〜6アルキル、−CNまたは−OR9であり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R4dは、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、−CNまたは−OR12であり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR4cおよびR4dは、これらが結合している炭素と一緒になって、5〜6員シクロアルキルまたは6員アリールを形成し、前記シクロアルキルまたはアリールは、1〜3個の−CF3、フルオロ、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−OH、−NH2または−NH−C1〜6アルキルで置換されていてもよく、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、フルオロ、水素またはC1〜6アルキルであり、
R6は、独立に、フルオロ、−CN、C1〜6アルキルまたはOR9であり、
R7は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)または−C(O)R11であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R8は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)または−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R9は、独立に、水素、C1〜6アルキルまたはC3〜6アルケニル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R10は、独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R11は、独立に、C6〜10アリール、C1〜6アルキルまたは−NR13aR13bであり、
R12は、水素またはC1〜6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R13aおよびR13bは、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR13aおよびR13bは、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは1個の酸素を含んでモルホリン部分を形成してもよく、
mは、0、1または2であり、
nは、1または2であり、
tは、0または1である]、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物によって表される。
R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたは−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R2は、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたは−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R3aは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))m−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R5aR5b))m−OR7、−C(O)N(R8)2、−(C(R5aR5b))n−NHC(O)R8または−(C(R5aR5b))n−N(R8)2であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立に、1〜5個のR10で置換されていてもよく、
R3bは、水素、C1〜3アルキル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜5シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜5員ヘテロシクロアルキル)または−(C(R5aR5b))m−OR7であり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R4dは、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、−CNまたは−OR12であり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR4cおよびR4dは、これらが結合している炭素と一緒になって、5〜6員シクロアルキルまたは6員アリールを形成し、前記シクロアルキルまたはアリールは、1〜3個の−CF3、フルオロ、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−OH、−NH2または−NH−C1〜6アルキルで置換されていてもよく、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、フルオロ、水素またはC1〜6アルキルであり、
R6は、独立に、フルオロ、−CN、C1〜6アルキルまたはOR9であり、
R7は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)または−C(O)R11であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R8は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)または−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R9は、独立に、水素、C1〜6アルキルまたはC3〜6アルケニル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R10は、独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R11は、独立に、C6〜10アリール、C1〜6アルキルまたは−NR13aR13bであり、
R12は、水素またはC1〜6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R13aおよびR13bは、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR13aおよびR13bは、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは1個の酸素を含んでモルホリン部分を形成してもよく、
mは、0、1または2であり、
nは、1または2であり、
tは、0または1である]、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を対象とする。
R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたは−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R2は、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたは−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、ただし、R1およびR2が両方とも水素であるわけではなく、
R3aは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))m−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R5aR5b))m−OR7、−C(O)N(R8)2、−(C(R5aR5b))n−NHC(O)R8または−(C(R5aR5b))n−N(R8)2であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立に、1〜5個のR10で置換されていてもよく、
R3bは、水素、C1〜3アルキル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜5シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜5員ヘテロシクロアルキル)または−(C(R5aR5b))m−OR7であり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、フルオロ、水素またはC1〜6アルキルであり、
R6は、フルオロ、−CN、C1〜6アルキルまたはOR9であり、
R7は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)または−C(O)R11であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R8は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)または−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R9は、独立に、水素、C1〜6アルキルまたはC3〜6アルケニル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R10は、独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R11は、独立に、C6〜10アリール、C1〜6アルキルまたは−NR13aR13bであり、
R12は、水素またはC1〜6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R13aおよびR13bは、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR13aおよびR13bは、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは1個の酸素を含んでモルホリン部分を形成してもよく、
mは、0、1または2であり、
nは、1または2であり、
tは、0または1である]、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を対象とする。
(4aR,6R,8aS)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,8aS)−8a−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,8aS)−8a−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
4−[(4aR,8aS)−2−アミノ−4,4a,5,6−テトラヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−8a(8H)−イル]−3−フルオロフェノール;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(フルオロメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
[(4aR,6R,8aS)−2−アミノ−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−イル]メタノール;
(4aR,8aS)−8a−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,8aS)−8a−(2,6−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,8aS)−8a−(2−メトキシフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−(フェノキシメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−[(ピリジン−2−イルオキシ)メチル]−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−(エトキシメチル)−8a−(2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
[(4aR,6R,8aS)−2−アミノ−8a−(2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−イル]メチルベンゾエート;
(4aR,6R,8aS)−6−(フルオロメチル)−8a−(2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;および
(4aR,8aS)−8a−フェニル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を対象とする。
R1およびR2は、独立に、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたは−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R3aは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))m−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R5aR5b))m−OR7、−C(O)N(R8)2、−(C(R5aR5b))n−NHC(O)R8または−(C(R5aR5b))n−N(R8)2であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立に、1〜5個のR10で置換されていてもよく、
R3bは、水素、C1〜3アルキル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜5シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜5員ヘテロシクロアルキル)または−(C(R5aR5b))m−OR7であり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R4aは、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、−CNまたは−OR9であり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R4bおよびR4cは、独立に、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、−CNまたは−OR12であり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR4bおよびR4cは、これらが結合している炭素と一緒になって、5〜6員シクロアルキルまたは6員アリールを形成し、前記シクロアルキルまたはアリールは、1〜3個の−CF3、フルオロ、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−OH、−NH2または−NH−C1〜6アルキルで置換されていてもよく、
R4dは、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、−CN、−NO2または−OR12であり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR4bおよびR4c、またはR4cおよびR4dは、これらが結合している炭素と一緒になって、5〜6員シクロアルキルまたは6員アリールを形成し、前記シクロアルキルまたはアリールは、1〜3個の−CF3、フルオロ、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−OH、−NH2または−NH−C1〜6アルキルで置換されていてもよく、
R4eは、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、−CNまたは−OR9であり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R5aおよびR5bは、独立に、フルオロ、水素またはC1〜6アルキルであり、
R6は、フルオロ、−CN、C1〜6アルキルまたはOR9であり、
R7は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)または−C(O)R11であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R8は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)または−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R9は、独立に、水素、C1〜6アルキルまたはC3〜6アルケニル(1〜2個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R10は、独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R11は、独立に、C6〜10アリール、C1〜6アルキルまたは−NR13aR13bであり、
R12は、水素またはC1〜6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R13aおよびR13bは、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR13aおよびR13bは、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは1個の酸素を含んでモルホリン部分を形成してもよく、
mは、0、1または2であり、
nは、1または2であり、
tは、0または1である]、またはその医薬塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤または担体の医薬組成物を対象とする。
rel−(4aR,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6S,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−6−(メトキシメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,8aS)−8a−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6S,8aS)−8a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−6−メチル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aS,5S,8aS)−5−フルオロ−8a−(2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,8aS)−8a−[5−ニトロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−(メトキシメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−8a−(2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−8a−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aS,5R,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−5−メトキシ−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
[(4aR,6R,8aS)−2−アミノ−8a−(2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−イル]メタノール;
(4R,4aR,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;および
[(4aR,6R,8aS)−2−アミノ−8a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−イル]メタノール
から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含有する。
用語「アルキル」とは、一実施形態では1個〜12個の炭素原子、別の実施形態では1個〜10個の炭素原子、別の実施形態では1個〜6個の炭素原子、別の実施形態では1個〜4個の炭素原子を含んでいる、直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基(すなわち、水素の除去によって炭化水素から得られる置換基)を指す。そのような置換基の例として、メチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびイソプロピルを含めた)、ブチル(n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルを含めた)、ペンチル、iso−アミル、ヘキシルなどが挙げられる。
(i)アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル塩酸塩(ARICEPT(登録商標)、MEMAC)、サリチル酸フィゾスチグミン(ANTILIRIUM(登録商標))、硫酸フィゾスチグミン(ESERINE)、メトリフォネート、ネオスチグミン、ガンスチグミン、ピリドスチグミン(MESTINON)、アンベノニウム(MYTELASE(登録商標))、デメカリウム、DEBIO(登録商標)(ZT−1;DEBIOPHARM(登録商標)としてもまた公知である)、リバスチグミン(EXELON(登録商標))、ラドスチギル、NP−0361、ガランタミン臭化水素酸塩(RAZADYNE(登録商標)、REMINYL(登録商標)、NIVALIN(登録商標))、タクリン(COGNEX(登録商標))、トルセリン、マレイン酸ベルナクリン、メモキン、ヒューペルジンA(HUP−A;Neuro−Hitech)、フェンセリン、エドロホニウム(ENLON(登録商標)、TENSILON(登録商標))、およびINM−176;
(ii)アミロイド−β(またはその断片)、例えば、汎HLA DR−結合エピトープにコンジュゲートしているAβ1−15(PADRE(登録商標))、ACC−001(Elan/Wyeth)、ACI−01、ACI−24、AN−1792、Affitope AD−01、CAD106、およびV−950;
(iii)アミロイド−βへの抗体(またはその断片)、例えば、ポネズマブ、ソラネズマブ、バピヌズマブ(AAB−001としてもまた公知である)、AAB−002(Wyeth/Elan)、ACI−01−Ab7、BAN−2401、静脈内Ig(GAMMAGARD(登録商標))、LY2062430(ヒト化m266;Lilly)、R1450(Roche)、ACU−5A5、huC091、ならびに国際公開第WO04/032868号、同第WO05/025616号、同第WO06/036291号、同第WO06/069081号、同第WO06/118959号、米国特許出願公開第US2003/0073655号、同第US2004/0192898号、同第US2005/0048049号、同第US2005/0019328号、欧州特許出願公開第EP0994728号および同第1257584号、および米国特許第5,750,349号に開示されているもの;
(iv)アミロイド低下剤または阻害剤(アミロイドの産生、蓄積および線維化を低減させるものを含めた)、例えば、ディメボン、ダブネチド、エプロジセート、ロイプロリド、SK−PC−B70M、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、オキシラセタム、プラミラセタム、バレニクリン、ニセルゴリン、コロストリニン、ビスノルシムセリン(BNCとしてもまた公知である)、NIC5−15(Humanetics)、E−2012(エーザイ)、ピオグリタゾン、クリオキノール(PBT1としてもまた公知である)、PBT2(Prana Biotechnology)、フルルビプロフェン(ANSAID(登録商標)、FROBEN(登録商標))およびそのR−エナンチオマーであるタレンフルルビル(FLURIZAN(登録商標))、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン(FENOPRON、NALFON(登録商標))、イブプロフェン(ADVIL(登録商標)、MOTRIN(登録商標)、NUROFEN(登録商標))、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム(MECLOMEN(登録商標))、インドメタシン(INDOCIN(登録商標))、ジクロフェナクナトリウム(VOLTAREN(登録商標))、ジクロフェナクカリウム、スリンダク(CLINORIL(登録商標))、スリンダク硫化物、ジフルニサル(DOLOBID(登録商標))、ナプロキセン(NAPROSYN(登録商標))、ナプロキセンナトリウム(ANAPROX(登録商標)、ALEVE(登録商標))、ARC031(Archer Pharmaceuticals)、CAD−106(Cytos)、LY450139(Lilly)、インスリン分解酵素(インスリジンとしてもまた公知である)、イチョウ(gingko biloba)抽出物EGb−761(ROKAN(登録商標)、TEBONIN(登録商標))、トラミプロセート(CEREBRIL(登録商標)、ALZHEMED(登録商標))、エプロジセート(FIBRILLEX(登録商標)、KIACTA(登録商標))、化合物W(3,5−ビス(4−ニトロフェノキシ)安息香酸)、NGX−96992、ネプリライシン(中性エンドペプチダーゼ(NEP)としてもまた公知である)、シロ−イノシトール(シリトールとしてもまた公知である)、アトルバスタチン(LIPITOR(登録商標))、シンバスタチン(ZOCOR(登録商標))、KLVFF−(EEX)3、SKF−74652、メシル酸イブタモレン、BACE阻害剤、例えば、ASP−1702、SCH−745966、JNJ−715754、AMG−0683、AZ−12304146、BMS−782450、GSK−188909、NB−533、E2609およびTTP−854;γセクレターゼモジュレーター、例えば、ELND−007;およびRAGE(糖化最終産物についての受容体)阻害剤、例えば、TTP488(Transtech)およびTTP4000(Transtech)、ならびに米国特許第7,285,293号に開示されているもの(PTI−777を含めた);
(v)α−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、例えば、グアンファシン(INTUNIV、TENEX)、クロニジン(CATAPRES)、メタラミノール(ARAMINE)、メチルドパ(ALDOMET、DOPAMET、NOVOMEDOPA)、チザニジン(ZANAFLEX)、フェニレフリン(neosynephrineとしてもまた公知である)、メトキサミン、シラゾリン、グアンファシン(INTUNIV)、ロフェキシジン、キシラジン、モダフィニル(PROVIGIL)、アドラフィニル、およびアルモダフィニル(NUVIGIL);
(vi)β−アドレナリン作動性受容体遮断剤(β遮断薬)、例えば、カルテオロール、エスモロール(BREVIBLOC)、ラベタロール(NORMODYNE、TRANDATE)、オクスプレノロール(LARACOR、TRASACOR)、ピンドロール(VISKEN)、プロパノロール(INDERAL)、ソタロール(BETAPACE、SOTALEX、SOTACOR)、チモロール(BLOCADREN、TIMOPTIC)、アセブトロール(SECTRAL、PRENT)、ナドロール(CORGARD)、メトプロロール酒石酸塩(LOPRESSOR)、コハク酸メトプロロール(TOPROL−XL)、アテノロール(TENORMIN)、ブトキサミン、およびSR59230A(Sanofi);
(vii)抗コリン作用薬、例えば、アミトリプチリン(ELAVIL、ENDEP)、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン(COGENTIN)、トリヘキシフェニジル(ARTANE)、ジフェンヒドラミン(BENADRYL)、オルフェナドリン(NORFLEX)、ヒヨスチアミン、アトロピン(ATROPEN)、スコポラミン(TRANSDERM−SCOP)、臭化メチルスコポラミン(PARMINE)、ジシクロベリン(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE)、トルテロジン(DETROL)、オキシブチニン(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、臭化ペンチエネート、プロパンテリン(PRO−BANTHINE)、シクリジン、イミプラミン塩酸塩(TOFRANIL)、マレイン酸イミプラミン(SURMONTIL)、ロフェプラミン、デシプラミン(NORPRAMIN)、ドキセピン(SINEQUAN、ZONALON)、トリミプラミン(SURMONTIL)、およびグリコピロレート(ROBINUL);
(viii)抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン(TEGRETOL、CARBATROL)、オクスカルバゼピン(TRILEPTAL)、フェニトインナトリウム(PHENYTEK)、ホスフェニトイン(CEREBYX、PRODILANTIN)、ジバルプロックスナトリウム(DEPAKOTE)、ガバペンチン(ニューロンティン)、プレガバリン(LYRICA)、トピリメート(TOPAMAX)、バルプロ酸(DEPAKENE)、バルプロ酸ナトリウム(DEPACON)、1−ベンジル−5−ブロモウラシル、プロガビド、ベクラミド、ゾニサミド(TRERIEF、EXCEGRAN)、CP−465022、レチガビン、タランパネル、およびプリミドン(MYSOLINE);
(ix)抗精神病剤、例えば、ルラシドン(LATUDA、SM−13496としてもまた公知である、大日本住友製薬)、アリピプラゾール(ABILIFY)、クロルプロマジン(THORAZINE)、ハロペリドール(HALDOL)、イロペリドン(FANAPTA)、デカン酸フルペンチキソール(DEPIXOL、FLUANXOL)、レセルピン(SERPLAN)、ピモジド(ORAP)、デカン酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、プロクロルペラジン(COMPRO)、アセナピン(SAPHRIS)、ロキサピン(LOXITANE)、モリンドン(MOBAN)、ペルフェナジン、チオリダジン、チオチキシン、トリフルオペラジン(STELAZINE)、ラメルテオン、クロザピン(CLOZARIL)、ノルクロザピン(ACP−104)、リスペリドン(RISPERDAL)、パリペリドン(INVEGA)、メルペロン、オランザピン(ZYPREXA)、クエチアピン(SEROQUEL)、タルネタント、アミスルプリド、ジプラシドン(GEODON)、ブロナンセリン(LONASEN)、およびACP−103(Acadia Pharmaceuticals);
(x)カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ロメリジン、ジコノチド、ニルバジピン(ESCOR、NIVADIL)、ジペルジピン、アムロジピン(NORVASC、ISTIN、AMLODIN)、フェロジピン(PLENDIL)、ニカルジピン(CARDENE)、ニフェジピン(ADALAT、PROCARDIA)、MEM1003およびその親化合物であるニモジピン(NIMOTOP)、ニソルジピン(SULAR)、ニトレンジピン、ラシジピン(LACIPIL、MOTENS)、レルカニジピン(ZANIDIP)、リファリジン、ジルチアゼム(CARDIZEM)、ベラパミル(CALAN、VERELAN)、AR−R18565(AstraZeneca)、ならびにエネカジン;
(xi)カテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤、例えば、ニテカポン、トルカポン(TASMAR)、エンタカポン(COMTAN)、およびトロポロン;
(xii)中枢神経系刺激物質、例えば、アトモキセチン、レボキセチン、ヨヒンビン、カフェイン、フェンメトラジン、フェンジメトラジン、ペモリン、フェンカンファミン(GLUCOENERGAN、REACTIVAN)、フェネチリン(CAPTAGON)、ピプラドール(MERETRAN)、デアノール(ジメチルアミノエタノールとしてもまた公知である)、メチルフェニデート(DAYTRANA)、メチルフェニデート塩酸塩(RITALIN)、デクスメチルフェニデート(FOCALIN)、アンフェタミン(単独で、または他のCNS刺激物質、例えば、ADDERALL(アスパラギン酸アンフェタミン、硫酸アンフェタミン、サッカリン酸デキストロアンフェタミン、および硫酸デキストロアンフェタミンと組み合わせて))、硫酸デキストロアンフェタミン(DEXEDRINE、DEXTROSTAT)、メタンフェタミン(DESOXYN)、リスデキサンフェタミン(VYVANSE)、ならびにベンズフェタミン(DIDREX);
(xiii)コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン(STERAPRED、DELTASONE)、プレドニゾロン(PRELONE)、酢酸プレドニゾロン(OMNIPRED、PRED MILD、PRED FORTE)、リン酸プレドニゾロンナトリウム(ORAPRED ODT)、メチルプレドニゾロン(MEDROL);酢酸メチルプレドニゾロン(DEPO−MEDROL)、およびコハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム(A−METHAPRED、SOLU−MEDROL);
(xiv)ドパミン受容体アゴニスト、例えば、アポモルヒネ(APOKYN)、ブロモクリプチン(PARLODEL)、カベルゴリン(DOSTINEX)、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノールドパム(CORLOPAM)、リスリド(DOPERGIN)、テルグリド スペルゴリド(spergolide)(PERMAX)、ピリベジル(TRIVASTAL、TRASTAL)、プラミペキソール(MIRAPEX)、キンピロール、ロピニロール(REQUIP)、ロチゴチン(NEUPRO)、SKF−82958(GlaxoSmithKline)、カリプラジン、パルドプルノキスおよびサリゾタン;
(xv)ドパミン受容体アンタゴニスト、例えば、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、リスペリドン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、テトラベナジン(NITOMAN、XENAZINE)、7−ヒドロキシアモキサピン、ドロペリドール(INAPSINE、DRIDOL、DROPLETAN)、ドンペリドン(MOTILIUM)、L−741742、L−745870、ラクロプリド、SB−277011A、SCH−23390、エコピパム、SKF−83566、およびメトクロプラミド(REGLAN);
(xvi)ドパミン再取込み阻害剤、例えば、ブプロピオン、サフィナミド、マレイン酸ノミフェンシン(MERITAL)、バノキセリン(GBR−12909としてもまた公知である)およびそのデカン酸エステルであるDBL−583、ならびにアミネプチン;
(xvii)γ−アミノ酪酸(GABA)受容体アゴニスト、例えば、バクロフェン(LIORESAL、KEMSTRO)、シクロフェン、ペントバルビタール(NEMBUTAL)、プロガビド(GABRENE)、およびクロメチアゾール;
(xviii)ヒスタミン3(H3)アンタゴニスト、例えば、シプロキシファン、チプロリサント、S−38093、イルダビサント、ピトリサント、GSK−239512、GSK−207040、JNJ−5207852、JNJ−17216498、HPP−404、SAR−110894、trans−N−エチル−3−フルオロ−3−[3−フルオロ−4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]シクロブタンカルボキサミド(PF−3654746)、ならびに米国特許出願公開第US2005−0043354号、同第US2005−0267095号、同第US2005−0256135号、同第US2008−0096955号、同第US2007−1079175号、および同第US2008−0176925号;国際公開第WO2006/136924号、同第WO2007/063385号、同第WO2007/069053号、同第WO2007/088450号、同第WO2007/099423号、同第WO2007/105053号、同第WO2007/138431号、および同第WO2007/088462号;および米国特許第7,115,600号)に開示されているもの;
(xix)免疫調節剤、例えば、酢酸グラチラマー(コポリマー−1;COPAXONEとしてまた公知である)、MBP−8298(合成ミエリン塩基性タンパク質ペプチド)、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド(FTY720としてもまた公知である)、ロキニメクス(リノマイド)、ラキニモド(ABR−215062およびSAIK−MSとしてもまた公知である)、ABT−874(ヒト抗−IL−12抗体;Abbott)、リツキシマブ(RITUXAN)、アレムツズマブ(CAMPATH)、ダクリズマブ(ZENAPAX)、ならびにナタリズマブ(TYSABRI);
(xx)免疫抑制剤、例えば、メソトレキセート(TREXALL、RHEUMATREX)、ミトキサントロン(ノバントロン)、ミコフェノール酸モフェチル(CELLCEPT)、ミコフェノール酸ナトリウム(MYFORTIC)、アザチオプリン(AZASAN、IMURAN)、メルカプトプリン(PURI−NETHOL)、シクロホスファミド(NEOSAR、CYTOXAN)、クロランブシル(LEUKERAN)、クラドリビン(LEUSTATIN、MYLINAX)、α−フェトプロテイン、エタネルセプト(ENBREL)、および4−(ベンジルオキシ)−5−[(5−ウンデシル−2H−ピロール−2−イリデン)メチル]−1H,1’H−2,2’−ビピロール(PNU−156804としてもまた公知である);
(xxi)インターフェロン(インターフェロンベータ−1a(AVONEX、REBIF)およびインターフェロンベータ−1b(BETASERON、BETAFERON)を含めた);
(xxii)レボドパ(またはそのメチルもしくはエチルエステル)(単独で、またはDOPAデカルボキシラーゼ阻害剤と組み合わせて)(例えば、カルビドパ(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、ベンセラジド(MADOPAR)、α−メチルドパ、モノフルオロメチルドパ、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシン、またはm−ヒドロキシベンジルヒドラジン);
(xxiii)N−メチル−D−アスパルテート(NMDA)受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン(NAMENDA、AXURA、EBIXA)、アマンタジン(SYMMETREL)、アカンプロサート(CAMPRAL)、ベソンプロジル、ケタミン(KETALAR)、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、CP−283097、ヒマンタン、イダンタドール、イペノキサゾン、L−701252(Merck)、ランシセミン、レボルファノール(DROMORAN)、LY−233536およびLY−235959(両方ともLilly)、メサドン、(DOLOPHINE)、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン(STABLON)、ジゾシルピン(MK−801としてもまた公知である)、EAB−318(Wyeth)、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール(RILUTEK)、アプチガネル(CERESTAT)、ガベスチネル、ならびにレマシミド(remacimide);
(xxiv)モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤、例えば、セレギリン(EMSAM)、セレギリン塩酸塩(l−デプレニル、ELDEPRYL、ZELAPAR)、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン(NARDIL)、トラニルシプロミン(PARNATE)、モクロベミド(AURORIX、MANERIX)、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド(MARPLAN)、ニアラミド(NIAMID)、ラサギリン(AZILECT)、イプロニアジド(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、CHF−3381(Chiesi Farmaceutici)、イプロクロジド、トロキサトン(HUMORYL、PERENUM)、ビフェメラン、デスオキシペガニン、ハルミン(テレパチンまたはバナステリンとしてもまた公知である)、ハルマリン、リネゾリド(ザイボックス、ZYVOXID)、ならびにパルギリン(EUDATIN、SUPIRDYL);
(xxv)ムスカリン受容体(特に、M1サブタイプ)アゴニスト、例えば、セビメリン、レベチラセタム、ベタネコール塩化物(DUVOID、URECHOLINE)、イタメリン、ピロカルピン(SALAGEN)、NGX267、アレコリン、L−687306(Merck)、L−689660(Merck)、ヨウ化フルトレトニウム(FURAMON、FURANOL)、ベンゼンスルホン酸フルトレトニウム、フルトレトニウムp−トルエンスルホネート、McN−A−343、オキソトレモリン、サブコメリン、AC−90222(Acadia Pharmaceuticals)、ならびにカルバコール(CARBASTAT、MIOSTAT、CARBOPTIC);
(xxvi)神経保護薬、例えば、ボスチニブ、コンドリアーゼ、アイルモクロモール(airmoclomol)、ラモトリギン、ペランパネル、アニラセタム、ミナプリム、リルゾール2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−オンオキシム、デスモテプラーゼ、アナチバント、アスタキサンチン、ニューロペプチドNAP(例えば、AL−108およびAL−208;両方ともAllon Therapeutics)、ニューロストロール、ペランペネル(perampenel)、イスプロニクリン、ビス(4−β−D−グルコピラノシルオキシベンジル)−2−β−D−グルコピラノシル−2−イソブチルタルトレート(ダクチロルヒンBまたはDHBとしてもまた公知である)、ホルモバクチン、キサリプロデン(XAPRILA)、ラクタシスチン、ジメボリン塩酸塩(ディメボン)、ジスフェントン(CEROVIVE)、アルンド酸(ONO−2506、PROGLIA、CEREACT)、シチコリン(シチジン5’−ジホスホコリンとしてもまた公知である)、エダラボン(RADICUT)、AEOL−10113およびAEOL−10150(両方ともAeolus Pharmaceuticals)、AGY−94806(SA−450およびMsc−1としてもまた公知である)、顆粒球−コロニー刺激因子(AX−200としてもまた公知である)、BAY−38−7271(KN−387271としてもまた公知である、Bayer AG)、アンクロド(VIPRINEX、ARWIN)、DP−b99(D−Pharm Ltd)、HF−0220(17−β−ヒドロキシエピアンドロステロン;Newron Pharmaceuticals)、HF−0420(オリゴトロピンとしてもまた公知である)、ピリドキサール5’−ホスフェート(MC−1としてもまた公知である)、マイクロプラスミン、S−18986、ピクロゾタン、NP031112、タクロリムス、L−セリル−L−メチオニル−L−アラニル−L−リシル−L−グルタミル−グリシル−L−バリン、AC−184897(Acadia Pharmaceuticals)、ADNF−14(米国国立衛生研究所)、スチルバズレニルニトロン、SUN−N8075(第一サントリー生物医学研究所)、ならびにゾナンパネル;
(xxvii)ニコチン性受容体アゴニスト、例えば、エピバチジン、ブプロピオン、CP−601927、バレニクリン、ABT−089(Abbott)、ABT−594、AZD−0328(AstraZeneca)、EVP−6124、R3487(MEM3454としてもまた公知である、Roche/Memory Pharmaceuticals)、R4996(MEM63908としてもまた公知である、Roche/Memory Pharmaceuticals)、TC−4959およびTC−5619(両方ともTargacept)、ならびにRJR−2403;
(xxviii)ノルエピネフリン(ノルアドレナリン)再取込み阻害剤、例えば、アトモキセチン(STRATTERA)、ドキセピン(APONAL、ADAPIN、SINEQUAN)、ノルトリプチリン(AVENTYL、PAMELOR、NORTRILEN)、アモキサピン(ASENDIN、DEMOLOX、MOXIDIL)、レボキセチン(EDRONAX、VESTRA)、ビロキサジン(VIVALAN)、マプロチリン(DEPRILEPT、LUDIOMIL、PSYMION)、ブプロピオン(WELLBUTRIN)、ならびにラダファキシン;
(xxix)下記を含めたホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤。(a)PDE1阻害剤(例えば、ビンポセチン(CAVINTON、CERACTIN、INTELECTOL)および米国特許第6,235,742号に開示されているもの、(b)PDE2阻害剤(例えば、エリスロ−9−(2−ヒドロキシ−3−ノニル)アデニン(EHNA)、BAY60−7550、および米国特許第6,174,884号に記載されているもの)、(c)PDE3阻害剤(例えば、アナグレリド、シロスタゾール、ミルリノン、オルプリノン、パログレリル、およびピモベンダン)、(d)PDE4阻害剤(例えば、アプレミラスト、ロフルミラスト、ロリプラム、Ro20−1724、イブジラスト(KETAS)、ピクラミラスト(RP73401としてもまた公知である)、CDP840、シロミラスト(ARIFLO)、トフィミラスト、オグレミラスト(GRC3886としてもまた公知である)、テトミラスト(OPC−6535としてもまた公知である)、リリミファスト、テオフィリン(UNIPHYL、THEOLAIR)、アロフィリン(LAS−31025としてもまた公知である)、ドキソフィリン、RPR−122818、またはメセンブリン)、および(e)PDE5阻害剤(例えば、シルデナフィル(VIAGRA(登録商標)、REVATIO(登録商標))、タダラフィル(CIALIS(登録商標))、バルデナフィル(LEVITRA(登録商標)、VIVANZA(登録商標))、ウデナフィル、アバナフィル、ジピリダモール(PERSANTINE)、E−4010、E−4021、E−8010、ザプリナスト、イオデナフィル(iodenafil)、ミロデナフィル、DA−8159、ならびに国際出願第WO2002/020521号、同第WO2005/049616号、同第WO2006/120552号、同第WO2006/126081号、同第WO2006/126082号、同第WO2006/126083号、および同第WO2007/122466号に開示されているもの)、(f)PDE9阻害剤(例えば、BAY73−6691(Bayer AG)、ならびに米国特許出願公開第US2003/0195205号、同第US2004/0220186号、同第US2006/0111372号、同第US2006/0106035号、およびUSSN12/118,062(2008年5月9日に出願)に開示されているもの)、ならびに(g)PDE10阻害剤、例えば、2−({4−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェノキシ}メチル)キノリン(PF−2545920)、およびSCH−1518291;
(xxx)キノリン、例えば、キニーネ(その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩およびグルコン酸塩を含めた)、クロロキン、ソントキン、ヒドロキシクロロキン(PLAQUENIL)、メフロキン(LARIAM)、ならびにアモジアキン(CAMOQUIN、FLAVOQUINE);
(xxxi)β−セクレターゼ阻害剤、例えば、ASP−1702、SCH−745966、JNJ−715754、AMG−0683、AZ−12304146、BMS−782450、GSK−188909、NB−533、LY−2886721、E−2609、HPP−854、(+)−フェンセリンタルトレート(POSIPHEN)、LSN−2434074(LY−2434074としてもまた公知である)、KMI−574、SCH−745966、Ac−rER(N2−アセチル−D−アルギニル−L−アルギニン)、ロキシスタチン(E64dとしてもまた公知である)、ならびにCA074Me;
(xxxii)γ−セクレターゼ阻害剤およびモジュレーター、例えば、BMS−708163(Avagacestat)、WO20060430064(Merck)、DSP8658(Dainippon)、ITI−009、L−685458(Merck)、ELAN−G、ELAN−Z、4−クロロ−N−[2−エチル−1(S)−(ヒドロキシメチル)ブチル]ベンゼンスルホンアミド;
(xxxiii)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)1A(5−HT1A)受容体アンタゴニスト、例えば、スピペロン、レボ−ピンドロール、BMY7378、NAD−299、S(−)−UH−301、NAN190、レコゾタン;
(xxxiv)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)2C(5−HT2c)受容体アゴニスト、例えば、バビカセリン、およびジクロナピン;
(xxxv)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)4(5−HT4)受容体アゴニスト、例えば、PRX−03140(Epix);
(xxxvi)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)6(5−HT6)受容体アンタゴニスト、例えば、A−964324、AVI−101、AVN−211、ミアンセリン(TOLVON、BOLVIDON、NORVAL)、メチオテピン(メチテピンとしてもまた公知である)、リタンセリン、ALX−1161、ALX−1175、MS−245、LY−483518(SGS518としてもまた公知である、Lilly)、MS−245、Ro04−6790、Ro43−68544、Ro63−0563、Ro65−7199、Ro65−7674、SB−399885、SB−214111、SB−258510、SB−271046、SB−357134、SB−699929、SB−271046、SB−742457(GlaxoSmithKline)、Lu AE58054(Lundbeck A/S)、ならびにPRX−07034(Epix);
(xxxvii)セロトニン(5−HT)再取込み阻害剤、例えば、アラプロクラート、シタロプラム(CELEXA、CIPRAMIL)、エスシタロプラム(LEXAPRO、CIPRALEX)、クロミプラミン(ANAFRANIL)、デュロキセチン(CYMBALTA)、フェモキセチン(MALEXIL)、フェンフルラミン(PONDIMIN)、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン(PROZAC)、フルボキサミン(LUVOX)、インダルピン、ミルナシプラン(IXEL)、パロキセチン(PAXIL、SEROXAT)、セルトラリン(ZOLOFT、LUSTRAL)、トラゾドン(DESYREL、MOLIPAXIN)、ベンラファクシン(EFFEXOR)、ジメリジン(NORMUD、ZELMID)、ビシファジン、デスベンラファキシン(PRISTIQ)、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジンならびにテソフェンシン;
(xxxviii)栄養因子、例えば、神経増殖因子(NGF)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF;ERSOFERMIN)、ニューロトロフィン−3(NT−3)、カルジオトロフィン−1、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ノイブラスチン、メテオリン、グリア由来神経栄養因子(GDNF)、ならびに栄養因子の産生を刺激する薬剤、例えば、プロペントフィリン、イデベノン、PYM50028(COGANE;Phytopharm)、およびAIT−082(NEOTROFIN);
(xxxix)グリシン輸送体−1阻害剤、例えば、パリフルチン、ORG−25935、JNJ−17305600、およびORG−26041;
(xl)AMPA型グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、ペランパネル、ミバンパトル、セルランパネル、GSK−729327、およびN−{(3S,4S)−4−[4−(5−シアノチオフェン−2−イル)フェノキシ]テトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミド;
(xli)P450阻害剤、例えば、リトナビル
など。
式I、I−a、1−b、1−c、1−dおよび1−eの化合物(総称的に式Iの化合物と記載される)は、以下に記載の方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者によく知られている変更形態および変換形態によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されているか、または当業界で知られているごく普通の方法[例えば、「Compendium of Organic Synthetic Methods」、第I巻〜第VII巻(Wiley−Interscience刊)などの標準の参考書に記載の方法]によって調製することができる。好ましい方法として、限定はしないが、以下に記載の方法が挙げられる。
下記は、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内のさらなる化合物は、単独で、または当技術分野において一般に知られている技術と組合せて、これらの実施例において例示した方法を使用して調製し得る。
ジエチルエーテル(150mL)中の(2R)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン(9.8g、60mmol)およびヨウ化銅(I)(648mg、3.40mmol)の混合物を、−78℃に冷却した。ビニルマグネシウムクロライド(テトラヒドロフラン中の1.6M溶液;41.0mL、65.6mmol)を滴下で添加し、反応混合物を室温にゆっくり温め、18時間撹拌した。氷および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この材料を、それ以上精製することなくそれに続くステップにおいて使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 2.25-2.31(m, 2H), 3.39(dd, J=9.4, 7.4Hz,
1H), 3.53(dd, J=9.5, 3.4Hz, 1H), 3.87-3.93(m, 1H), 4.57(s, 2H), 5.09-5.16(m,
2H), 5.78-5.89(m, 1H), 7.3-7.4(m, 5H).
(2R)−1−(ベンジルオキシ)ペンタ−4−エン−2−オール(C1)(前のステップの材料、≦60mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%、11.0g、275mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)懸濁液に0℃にて滴下で添加した。反応混合物をこの温度で30分間撹拌した後、2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(97%、13.3mL、85.8mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を0℃で加え、反応混合物を18時間加熱還流させた。さらなる2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(11mL、71mmol)を加え、さらに24時間加熱を続けた。反応混合物を0℃に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜15%酢酸エチル)によって、生成物を無色の油として得た。収量:11.04g、35.80mmol、2ステップに亘り60%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.21(t, J=7.1Hz, 3H), 1.22(t, J=7.0Hz, 3H), 2.31-2.36(m, 2H),
3.49-3.74(m, 9H), 4.55(s, 2H), 4.61(t, J=5.3Hz, 1H), 5.02-5.12(m, 2H),
5.78-5.90(m, 1H), 7.27-7.38(m, 5H).
({[(2R)−2−(2,2−ジエトキシエトキシ)ペンタ−4−エン−1−イル]オキシ}メチル)ベンゼン(C2)(10.14g、32.88mmol)を、テトラヒドロフラン(110mL)に溶解した。塩酸水溶液(2M、19.5mL、39.0mmol)を加え、反応混合物を75℃で1時間加熱した。反応物を最初の容量の概ね半分に濃縮し、次いで、酢酸エチルおよび水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を無色の油として得て、これを下記のステップにおいて直接使用した。収量:7.76g。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.28-2.42(m, 2H), 3.54-3.57(m, 2H), 3.62-3.68(m, 1H), 4.18-4.28(m,
2H), 4.53(br s, 2H), 5.06-5.15(m, 2H), 5.78-5.89(m, 1H), 7.27-7.39(m, 5H),
9.72(t, J=1.0Hz, 1H).
{[(2R)−1−(ベンジルオキシ)ペンタ−4−エン−2−イル]オキシ}アセトアルデヒド(C3)(7.76g、≦32.88mmol)を、エタノールおよび水の2:1混合物(127mL)に溶解した。酢酸ナトリウム(13.6g、166mmol)を加え、混合物を15分間撹拌した。次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩(98%、7.05g、99.4mmol)を加え、反応混合物を60℃に18時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜30%酢酸エチル)によって、生成物を無色の油として得た(1H NMRスペクトルからEおよびZオキシムの混合物であると推定される)。収量:7.12g、28.6mmol、2ステップに亘り87%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.30-2.37(m, 2H), 3.47-3.65(m, 3H), {[4.20(dd, ABXパターンの半分, J=12.9, 5.8Hz)および4.25(dd, ABXパターンの半分, J=12.9, 5.6Hz)]および4.45-4.49(br m), 計2H}, 4.55および4.56(2 s, 計2H), 5.05-5.14(m, 2H), 5.75-5.87(m, 1H), 6.93-7.01および7.47-7.55(2 br m, 計1H), 7.27-7.39(m, 5H).
2−{[(2R)−1−(ベンジルオキシ)ペンタ−4−エン−2−イル]オキシ}−N−ヒドロキシエタンイミン(C4)(7.12g、28.6mmol)のジクロロメタン(168mL)溶液を、室温の水浴中に入れた。トリエチルアミン(0.299mL、2.14mmol)を加え、続いて内部反応温度を22℃〜25.5℃に維持するのに十分なゆっくりとした速度で漂白剤(次亜塩素酸ナトリウム水溶液、6.15%、71mL、59mmol)を加えた。添加が完了すると、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜35%酢酸エチル)による精製によって、生成物を黄色の油として得た。化合物P1の示された相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究に基づいて割り当て、これによって炭素3aおよび5上のメチンプロトン間の相互作用が明らかとなった。収量:5.65g、22.8mmol、80%。LCMS m/z 248.1(M+1).1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.51-1.63(m, 1H), 2.17-2.24(m, 1H), 3.40-3.52(m, 1H), 3.49(dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 4.2Hz, 1H), 3.57(dd, ABXパターンの半分,
J=10.2, 5.8Hz, 1H), 3.68-3.77(m, 1H), 3.79(dd, J=11.8, 8.1Hz, 1H), 4.23(dd, J=13.5,
1.2Hz, 1H), 4.54-4.65(m, 3H), 4.77(d, J=13.5Hz, 1H), 7.27-7.39(m, 5H).
(4aR,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(1)
ブタ−3−エン−1−オール(96%、28.0mL、312mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%、59.9g、1.50mol)のテトラヒドロフラン(700mL)懸濁液に0℃にて加えた。反応混合物をこの温度で30分間撹拌した後、2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(97%、72.6mL、468mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液を0℃で加え、反応混合物を68℃に66時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、水(150mL)でゆっくりとクエンチし、真空中で濃縮し、テトラヒドロフランを除去した。酢酸エチルによる3回の抽出の後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、生成物を油として得て、これを下記のステップに直接供した。収量:77g。1H NMR(400MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 1.23(t, J=7.0Hz, 6H), 2.32-2.38(m, 2H),
3.50(d, J=5.3Hz, 2H), 3.53-3.62(m, 4H), 3.67-3.75(m, 2H), 4.63(t, J=5.3Hz, 1H),
5.02-5.06(m, 1H), 5.07-5.13(m, 1H), 5.77-5.88(m, 1H).
4−(2,2−ジエトキシエトキシ)ブタ−1−エン(C5)(前述のステップの77g、≦312mmol)のテトラヒドロフラン(515mL)溶液を、塩酸水溶液(2M、105mL)で処理した。次いで、反応混合物を70℃にし、その温度で30分間維持した。室温に冷却した後に、真空中での溶媒の除去によって、生成物を琥珀色の油として得て、これを下記のステップに直接かけた。収量:40g。
(ブタ−3−エン−1−イルオキシ)アセトアルデヒド(C6)(前述のステップから40g、≦312mmol)を、エタノールおよび水の2:1混合物(700mL)に溶解した。酢酸ナトリウム(128g、1560mmol)を加え、混合物を20分間撹拌した。次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩(98%、66.4g、936mmol)を加え、反応混合物を60℃に18時間加熱し、この時点でこれを室温に冷却し、減圧下で濃縮し、エタノールを除去した。水性残渣を水(500mL)に注ぎ、酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜40%酢酸エチル)によって、生成物を油として得た(1H NMRスペクトルからEおよびZオキシムの混合物と推定される)。収量:24g、0.19mmol、3ステップに亘り60%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.33-2.41(m, 2H), 3.51-3.57(m, 2H), [4.11(d, J=5.7Hz)および4.36(d, J=3.7Hz), 計2H], 5.04-5.16(m, 2H),
5.76-5.89(m, 1H), [6.92(t, J=3.7Hz)および7.51(t, J=5.6Hz),
計1H].
化合物C8を、調製1における(3aR,5R)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(P1)の合成のための一般手順によって、2−(ブタ−3−エン−1−イルオキシ)−N−ヒドロキシエタンイミン(C7)から調製した。生成物を、黄色の油として得た。収量:4.1g、32mmol、77%;回収した出発材料に基づいて85%収率。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.73-1.84(m, 1H), 2.13-2.20(m, 1H), 3.34-3.45(m, 1H), 3.50(ddd,
J=12.3, 12.1, 2.0Hz, 1H), 3.79(dd, J=11.6, 8.1Hz, 1H), 4.03-4.09(m, 1H),
4.12(dd, J=13.5, 1.2Hz, 1H), 4.62(dd, J=10.2, 8.0Hz, 1H), 4.70(br d, J=13Hz,
1H).
3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C8)のエナンチオマー(4.1g、32mmol)を、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Chiralpak AS−H、5μm;溶離液:95:5CO2/2−プロパノール)を使用して分離した。油として得られた第2の溶出エナンチオマーは、所望の絶対立体化学のエナンチオマーであった(C9)。収量:1.2g、9.4mmol、30%。LCMS m/z 128.0(M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.63-1.75 (m, 1H), 2.15-2.22 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 1H), 3.54 (ddd,
J=12.3, 12.3, 1.9 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=11.5, 8.0 Hz, 1H), 3.96-4.02 (m, 1H),
4.16 (dd, J=13.3, 1.2 Hz, 1H), 4.52-4.61 (m, 2H).実施例1へのC9の変換、および実施例20へのC9のエナンチオマー(Chiralpakカラムからの第1の溶出エナンチオマー)の変換によって、C9の示した絶対立体化学を解明した。表7に示すように、実施例1は、BACE1酵素に対する活性を示すが、一方、実施例20は示さない。したがって、C9の絶対立体化学(ならびにその延長上で、実施例1およびC9に由来する他の化合物の絶対立体化学)は、化合物C17(生物活性のある実施例2の前駆体)の絶対立体化学と相関するように割り当てた(これは、単結晶X線分析によって決定した)(下記参照)。C9のエナンチオマーが最初にカラムから溶出し、油として得た。収量:1.1g、8.6mmol、27%。LCMS m/z 128.0(M+1).1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.63-1.75(m, 1H), 2.15-2.22(m, 1H), 3.44-3.55(m, 1H), 3.54(ddd,
J=12.3, 12.3, 1.8Hz, 1H), 3.73(dd, J=11.5, 8.0Hz, 1H), 3.97-4.02(m, 1H),
4.16(dd, J=13.2, 1.3Hz, 1H), 4.52-4.61(m, 2H).
n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液、3.95mL、9.88mmol)を、1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン(0.558mL、4.94mmol)のテトラヒドロフランおよびトルエン(1:3混合物)(25mL)溶液に−78℃にて加え、反応混合物をこの温度で1時間撹拌した。別々のフラスコ中で、(3aR)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C9)(628mg、4.94mmol)のトルエン(15mL)溶液を−78℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(1.22mL、9.88mmol)で処理した。この混合物をまた−78℃で1時間撹拌し、次いで、カニューレによってアリールリチウム溶液に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。酢酸エチルによる希釈の後、層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜40%酢酸エチル)によって、生成物を得た。収量:610mg、2.53mmol、51%。cis環融合は、その立体化学が単結晶X線分析によって確認された化合物C17との類推に基づいて割り当てた(下記参照)。LCMS m/z 242.0(M+1). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.75-1.93(m, 2H), 3.03-3.10(m, 1H), 3.53-3.76(m, 4H), 3.95-4.02(br
m, 1H), 4.03(dd, J=12.5, 1.8Hz, 1H), 6.93-7.00(m, 2H), 7.84-7.92(m, 1H).
(3aR,7aS)−7a−(2,4−ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C10)(1.06g、4.39mmol)を、酢酸(10mL)と混合した。亜鉛末(3.74g、57.2mmol)を添加した後、反応混合物を18時間撹拌した。不溶性材料を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。このように得られたペーストを酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下での濾過および溶媒の除去によって、生成物を得た。収量:900mg、3.70mmol、84%。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.71-1.78(m, 1H), 2.00-2.12(m, 1H), 2.40-2.48(m, 1H), 3.37-3.40(m,
2H), 3.50(d, J=11.5Hz, 1H), 3.62(ddd, J=12.7, 11.5, 2.7Hz, 1H), 4.01(dd,
J=11.3, 2.0Hz, 1H), 4.09-4.15(m, 1H), 6.96-7.05(m, 2H), 7.64-7.71(m, 1H).
9H−フルオレン−9−イルメチルカルボンイソチオシアナチデート(Fmoc−イソチオシアネート)(827mg、2.94mmol)を、[(3S,4R)−3−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノール(C11)(650mg、2.67mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。真空中での溶媒の除去によってペーストが得られたが、これをシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜5%メタノール)によって精製し、生成物を得た。収量:1.17g、2.23mmol、84%。LCMS m/z 525.2(M+1).
9H−フルオレン−9−イルメチル{[(3S,4R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバモチオイル}カルバメート(C12)(1.417g、2.701mmol)のメタノール(20mL)懸濁液を、濃塩酸(12M、0.675mL、8.10mmol)で処理し、70℃で2時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル(20mL)に溶解し、ピペリジン(2mL)で処理した。この反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜7%メタノール)による精製によって、生成物を白色の固体として得た。収量:281mg、0.988mmol、37%。LCMS m/z 285.0(M+1). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.45-1.52(m, 1H), 1.99-2.12(m, 1H), 2.67-2.73(m, 1H), 2.82-2.90(m,
2H), 3.62-3.70(m, 1H), 3.63(br d, J=10.9Hz, 1H), 3.99-4.05(m, 2H), 6.92-7.00(m,
2H), 7.35(ddd, J=9.5, 8.7, 6.7Hz, 1H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン、トリフルオロ酢酸塩(2)
n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液、11.3mL、28.3mmol)を、1−フルオロ−2−ヨードベンゼン(3.30mL、28.3mmol)のテトラヒドロフラン(26mL)およびトルエン(116mL)混合物溶液に−78℃にて滴下の様式で添加し、反応混合物をこの温度で30分間撹拌した。別々のフラスコにおいて、(3aR,5R)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(P1)(3.50g、14.2mmol)のトルエン(116mL)溶液を−78℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(3.49mL、28.3mmol)で処理した。この混合物をまた−78℃で30分間撹拌し、次いで、カニューレによって3〜4分に亘りアリールリチウム溶液に加えた。反応混合物を−78℃で概ね30分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜20%酢酸エチル)によって、生成物を黄色の油として得た。収量:4.39g、12.8mmol、90%。この反応(cis環融合)の立体化学的結果を、中間体C17の単結晶X線分析によって確立した(下記のデータを参照されたい)。LCMS m/z 344.5(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.50-1.61(m, 1H), 1.82-1.90(m, 1H), 3.10-3.18(m, 1H), 3.50(dd, ABXパターンの半分, J=10.3, 4.1Hz, 1H), 3.55-3.60(m, 2H), 3.72(br d, J=7.2Hz, 1H),
3.85-3.93(m, 2H), 4.20(dd, J=12.7, 1.8Hz, 1H), 4.61(AB四重線, JAB=12.1Hz, ΔνAB=22.5Hz, 2H), 7.04(ddd, J=12.1, 8.2, 1.2Hz, 1H), 7.17(ddd, J=7.8,
7.4, 1.4Hz, 1H), 7.26-7.40(m, 6H), 7.95(ddd, J=8.1, 8.0, 1.8Hz, 1H).
化合物C14を、実施例1における[(3S,4R)−3−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノール(C11)の合成のための一般手順によって(3aR,5R,7aS)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−7a−(2−フルオロフェニル)ヘキサヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C13)から調製した。生成物を下記のステップにおいて直接使用した。LCMS m/z 346.2(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.65(ddd, J=14.0, 4.3, 2.5Hz, 1H), 2.01-2.14(m, 1H), 2.32-2.41(m,
1H), 3.35(dd, J=11.5, 2.9Hz, 1H), 3.47-3.61(m, 3H), 3.66(dd, J=10.2, 6.6Hz,
1H), 3.84-3.92(m, 1H), 4.27(dd, J=11.5, 2.0Hz, 1H), 4.61(AB四重線, JAB=12.1Hz, ΔνAB=25.1Hz, 2H), 7.06(ddd, J=13.0, 8.1, 1.3Hz, 1H), 7.20-7.26(m, 1H),
7.28-7.41(m, 6H), 7.64-7.72(m, 1H).
{(2R,4R,5S)−5−アミノ−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−(2−フルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル}メタノール(C14)を、実施例1における9H−フルオレン−9−イルメチル{[(3S,4R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバモチオイル}カルバメート(C12)の合成のための一般法によって生成物に変換した。収量:1.65g、2.63mmol、2ステップに亘り89%。LCMS m/z 627.4(M+1).
(9H−フルオレン−9−イル)メチル{(3S,4R,6R)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−3−(2−フルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}カルバモチオイルカルバメート(C15)(1.6g、2.6mmol)を3つのポーションに分割し、各ポーションをメタノール(8mL)に溶解した。濃塩酸(12M、212μL、2.54mmol)をそれぞれのポーションに加え、3つの反応混合物を70℃で2時間加熱した。反応物を合わせ、真空中で濃縮し、生成物をオフホワイトの固体として得て、これをさらなる精製をせずに使用した。収量:1.4g、2.3mmol、88%。LCMS m/z 609.4(M+1).
9H−フルオレン−9−イルメチル[(4aR,6R,8aS)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−8a−(2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]カルバメート(C16)(1.4g、2.3mmol)を2つのポーションに分割し、それぞれを濃塩酸(12M、6mL)と混合し、120℃に3時間加熱した。反応混合物を合わせ、真空中で濃縮した。このように得られた白色の固体をアセトニトリル(20mL)に溶解し、ピペリジン(5mL)で処理した。反応混合物を室温で42時間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲル(勾配:ジクロロメタン中の0%〜4%メタノール)上でクロマトグラフにかけ、生成物を固体として得た。収量:601mg、2.03mmol、88%。LCMS m/z 297.1(M+1). 1H NMR(400MHz, CD3OD), 特徴的ピーク: δ 2.86(dd, ABXパターンの半分, J=12.7, 2.7Hz, 1H), 2.98(dd, ABXパターンの半分,
J=12.9, 4.1Hz, 1H), 3.17-3.24(m, 1H), 3.59(d, J=5.1Hz, 2H), 3.72-3.79(m, 1H),
3.84(d, J=11.9Hz, 1H), 4.14(dd, J=11.9, 1.4Hz, 1H), 7.19(ddd, J=13.1, 8.2,
1.2Hz, 1H), 7.23-7.28(m, 1H), 7.33(ddd, J=8.0, 7.9, 1.9Hz, 1H), 7.39-7.45(m,
1H).表題化合物の絶対および相対配置を、X線結晶構造解析によって確認した。
データ収集は、Bruker APEX回折計で室温にて行った。データ収集は、低角度での3回のωスキャンおよび高角度での3回のスキャンからなった(各々、0.5ステップを有する)。さらに、2φスキャンを集め、吸収補正の質を改善した。
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
36, 7-13
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P.
McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. TowlerおよびJ. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457
R. W. W. Hooftら, J.
Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881
トリエチルアミン(0.455mL、3.26mmol)を、[(4aR,6R,8aS)−2−アミノ−8a−(2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−イル]メタノール(C17)(601mg、2.03mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)およびメタノール(5mL)混合物溶液に加えた。次いで、ジ−tert−ブチルジカーボネート(575mg、2.63mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。この時点で、出発材料が薄層クロマトグラフィーによって観察され、そのため、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(25mg、0.20mmol)を加え、反応混合物を50℃に24時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜4%メタノール)によって精製し、生成物を白色の固体として得た。収量:350mg、0.883mmol、43%。LCMS m/z 397.2(M+1). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.51(s, 9H), 1.62-1.69(m, 1H), 1.73-1.85(m, 1H), 2.68-2.74(m, 1H),
2.87-2.94(m, 1H), 3.12-3.21(m, 1H), 3.59(d, J=5.1Hz, 2H), 3.71-3.78(m, 1H),
3.81(d, J=11.9Hz, 1H), 4.15(dd, J=12.0, 1.3Hz, 1H), 7.14-7.21(m, 1H),
7.22-7.28(m, 1H), 7.33(ddd, J=8.1, 8.0, 1.9Hz, 1H), 7.37-7.44(m, 1H).
メタンスルホニルクロリド(36.2μL、0.474mmol)を、0℃のtert−ブチル[(4aR,6R,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]カルバメート(C18)(94mg、0.24mmol)およびトリエチルアミン(0.198mL、1.42mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に滴下で添加した。反応物を室温に温め、18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜50%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:86mg、0.18mmol、75%。LCMS m/z 475.4(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.53(s, 9H), 1.60-1.68(br m, 1H), 1.92-2.07(br m, 1H), 2.56(dd,
J=12.9, 2.9Hz, 1H), 2.93(dd, J=12.7, 3.9Hz, 1H), 3.07-3.19(br m, 1H), 3.09(s,
3H), 3.79(d, J=12.1Hz, 1H), 3.96-4.04(m, 1H), 4.21(dd, J=12.0, 1.5Hz, 1H),
4.27(dd, ABXパターンの半分, J=11.3, 6.2Hz, 1H), 4.32-4.38(br
m, 1H), 7.06-7.13(m, 1H), 7.18-7.24(m, 1H), 7.30-7.39(br m, 2H).
2−プロパノールのナトリウム塩(34mg、0.41mmol)を2−プロパノール(1.5mL)に溶解し、これを[(4aR,6R,8aS)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8a−(2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−イル]メタンスルホン酸メチル(C19)(40mg、0.084mmol)の2−プロパノール(0.5mL)溶液に加えた。18時間後、さらなるナトリウム塩(34mg、0.41mmol)を加え、撹拌を66時間続けた。塩化アンモニウム水溶液を添加した後、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。精製をシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:1:1酢酸エチル/ヘプタン)によって行い、生成物を白色の泡として得た。収量:11.2mg、0.255mmol、30%。LCMS m/z 439.4(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.19(br d, J=6.2Hz, 6H), 1.54(s, 9H), 1.63-1.71(br m, 1H),
1.83-1.97(br m, 1H), 2.50-2.59(m, 1H), 2.93(dd, J=13, 4Hz, 1H), 3.07-3.18(br m,
1H), 3.41(dd, J=9.9, 4.8Hz, 1H), 3.58-3.68(m, 2H), 3.72-3.89(m, 2H), 4.20(br d,
J=12Hz, 1H), 7.05-7.12(m, 1H), 7.17-7.23(m, 1H), 7.30-7.40(m, 2H).
トリフルオロ酢酸(0.5mL)を、0℃のtert−ブチル{(4aR,6R,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル}カルバメート(C20)(11.2mg、0.0255mmol)のジクロロメタン(1.5mL)溶液に加え、反応混合物を室温に温め、18時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残渣を逆相HPLC(カラム:Waters Sunfire C18、5μm;移動相A:水中の0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中の0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);勾配:20%〜100%B)によって精製し、生成物を油として得た。収量:11.8mg、0.026mmol、定量的。LCMS m/z 339.3(M+1). 1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ 1.09(d, J=5.7Hz, 3H), 1.09(d, J=6.1Hz, 3H), 1.52-1.60(m, 1H),
1.70-1.75(m, 1H), 2.84(dd, J=12.7, 4.0Hz, 1H), 3.04(dd, J=13.2, 2.6Hz, 1H), 3.17-3.23(m,
1H), 3.42(dd, ABXパターンの半分, J=10.3, 4.2Hz, 1H), 3.46(dd,
ABXパターンの半分, J=10.5, 5.7Hz, 1H), 3.58(七重線, J=6.1Hz, 1H), 3.76-3.81(m, 1H), 3.91(AB四重線,
JAB=12Hz, ΔνAB=32Hz, 2H), 7.23-7.28(m, 1H), 7.29-7.36(m, 2H), 7.46-7.51(m, 1H)
[(4aR,6R,8aS)−2−アミノ−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−イル]メタノール(3)
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.603mL、4.88mmol)を、(3aR,5R)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(P1)(500mg、2.02mmol)のトルエンおよびジプロパン−2−イルエーテル(20mL)(3:1混合物)溶液に−78℃にて加えた。反応物をこの温度で30分間撹拌し、次いで、2,4−ジフルオロ−1−ヨードベンゼン(0.271mL、2.27mmol)で処理した。反応温度を−78〜−73℃に維持する一方で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、0.855mL、2.14mmol)をゆっくりと加えた。反応物を−78℃で1時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液および水でクエンチした。酢酸エチルによる3回の抽出の後、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜20%酢酸エチル)によって、生成物を無色の油として得た。ヘプタン中の30%酢酸エチルへと勾配を増加させることによって、回収した出発材料を得た(241mg、0.974mmol)。収量:399mg、1.10mmol、54%(回収した出発材料に基づいた定量的収率)。LCMS m/z 362.2(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.48-1.60(m, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.82-1.90(m, 1H), 3.04-3.12(m, 1H), 3.50(dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 4.1Hz, 1H), 3.53-3.59(m, 2H), 3.72(br d, J=7Hz, 1H),
3.82-3.90(m, 2H), 4.14(dd, J=12.7, 1.8Hz, 1H), 4.60(AB四重線, JAB=12.1Hz, ΔνAB=21.4Hz, 2H), 6.80(ddd, J=11.9, 8.6, 2.5Hz, 1H), 6.87-6.93(m, 1H),
7.28-7.40(m, 5H), 7.93(ddd, J=9.1, 9.0, 6.8Hz, 1H).
(3aR,5R,7aS)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−7a−(2,4−ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C21)(742mg、2.05mmol)を、酢酸(6.8mL)と混合した。亜鉛末(1.75g、26.7mmol)を添加した後、反応混合物を18時間撹拌した。不溶性材料を濾過によって除去し、固体を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、生成物を不透明の油として得て、これを下記の反応においてさらなる精製をせずに使用した。収量:748mg、定量的。LCMS m/z 364.4(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.65(ddd, J=14.0, 4.3, 2.6Hz, 1H), 1.98-2.16(br m, 1H),
2.24-2.41(br m, 1H), 3.32-3.41(m, 1H), 3.42-3.60(m, 3H), 3.60-3.73(br m, 1H),
3.82-3.92(br m, 1H), 4.22(dd, J=11.5, 2.3Hz, 1H), 4.61(AB四重線, 高磁場シグナルが広幅化している, JAB=12.1Hz, ΔνAB=29Hz, 2H), 6.83(ddd, J=12.6, 8.6,
2.6Hz, 1H), 6.92-7.05(br m, 1H), 7.27-7.40(m, 5H), 7.62-7.79(br m, 1H).
生成物への[(2R,4R,5S)−5−アミノ−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノール(C22)の変換を、実施例1における9H−フルオレン−9−イルメチル{[(3S,4R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバモチオイル}カルバメート(C12)の合成のための一般手順によって行った。生成物を、白色の固体として得た。収量:995mg、1.54mmol、75%。LCMS m/z 645.6(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 3.52(dd, J=10.3, 4.1Hz, 1H), 3.64(dd,
J=10.2, 6.0Hz, 1H), 4.46(dd, ABXパターンの半分, J=10.6, 6.9Hz,
1H), 4.60(AB四重線, JAB=12.0Hz, ΔνAB=11.1Hz, 2H), 6.73-6.81(m, 1H),
6.86-6.92(m, 1H), 7.20-7.25(m, 1H), 7.42-7.48(m, 2H), 7.54-7.59(m, 2H).
濃塩酸(12M、17.6mL)を、9H−フルオレン−9−イルメチル{[(3S,4R,6R)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバモチオイル}カルバメート(C23)(995mg、1.54mmol)のメタノール溶液に加え、反応混合物を70℃に2時間加熱した。この時点で、LCMS分析は、出発材料が消費されたことを示した。メタノールを蒸留し、水性残渣を120℃に3時間加熱した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。これらの有機層は、クロマトグラフィー分離、それに続く1H NMRおよびLCMS分析によって、フルオレニルメトキシカルボニル保護基をまだ保持する環化材料を含有することを示した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで3回抽出した。これらの抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで粉砕し、生成物を白色の固体として得た。粉砕からの濾液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで粉砕し、また白色の固体としてさらなる生成物を得た。収量:235mg、0.748mmol、49%。LCMS m/z 315.3(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.41-1.47(m, 1H), 1.84-1.96(m, 1H), 2.61-2.68(m, 1H), 2.92-3.01(m,
2H), 3.65(dd, ABXパターンの半分, J=11.7, 6.7Hz, 1H), 3.70(dd,
ABXパターンの半分, J=11.7, 3.2Hz, 1H), 3.73-3.81(m, 1H),
3.85(d, J=11.3Hz, 1H), 4.11(dd, J=11.2, 2.2Hz, 1H), 6.82(ddd, J=12.4, 8.5,
2.6Hz, 1H), 6.86-6.92(m, 1H), 7.34(ddd, J=9.1, 9.0, 6.7Hz, 1H).
データ収集は、Bruker APEX回折計で室温にて行った。データ収集は、低角度での3回のωスキャンおよび高角度での3回のスキャンからなった(各々、0.5ステップを有する)。さらに、2φスキャンを集め、吸収補正の質を改善した。
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(フルオロメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(4)
トリエチルアミン(0.168mL、1.20mmol)を、[(4aR,6R,8aS)−2−アミノ−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−イル]メタノール(3)(235mg、0.748mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(1mL)混合物溶液に加えた。次いで、ジ−tert−ブチルジカーボネート(212mg、0.971mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜10%メタノール)による精製によって、生成物を白色の泡として得た。収量:257mg、0.620mmol、83%。LCMS m/z 415.3(M+1). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.50(s, 9H), 1.60-1.68(m, 1H), 1.71-1.83(m, 1H), 2.71(dd, J=12.8,
2.6Hz, 1H), 2.91(dd, J=13.2, 4.0Hz, 1H), 3.05-3.15(br m, 1H), 3.58(d, J=5.1Hz,
2H), 3.69-3.76(m, 1H), 3.80(d, J=11.7Hz, 1H), 4.07-4.12(m, 1H), 7.00-7.09(m,
2H), 7.32-7.40(m, 1H).
tert−ブチル[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]カルバメート(C24)(82mg、0.20mmol)を、アセトニトリル(0.8mL)およびテトラヒドロフラン(0.2mL)の混合物に溶解した。1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホニルフルオリド(71.1μL、0.396mmol)、続いてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(64.4μL、0.395mmol)、次いで、トリエチルアミン(0.166mL、1.19mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン中の5%メタノール)による精製によって、生成物を淡黄色の泡として得た。収量:22mg、0.053mmol、27%。LCMS m/z 415.4(M-1). 1H NMR(400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 1.53(s, 9H), 1.87-1.99(m, 1H), 2.57(dd,
J=12.9, 2.8Hz, 1H), 2.93(dd, J=12.9, 3.8Hz, 1H), 3.01-3.10(br m, 1H), 3.79(br
d, J=12Hz, 1H), 3.91-4.03(m, 1H), 4.15(dd, J=11.9, 1.9Hz, 1H), 4.42(ddd, ABXYパターンの半分, J=46.7, 9.9, 3.6Hz, 1H), 4.50(ddd, ABXYパターンの半分, J=47.7, 9.9, 6.4Hz, 1H), 6.85(ddd, J=12.4, 8.4, 2.4Hz, 1H),
6.89-6.96(m, 1H), 7.28-7.36(m, 1H).
tert−ブチル[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(フルオロメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]カルバメート(C25)を、実施例2における(4aR,6R,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン、トリフルオロ酢酸塩(2)の合成のための一般手順によって生成物に変換した。この場合は、逆相HPLC精製を、異なる系(カラム:Waters XBridge C18、5μm;移動相A:水中の0.03%水酸化アンモニウム(v/v);移動相B:アセトニトリル中の0.03%水酸化アンモニウム(v/v);勾配:5%〜100%B)を使用して行い、生成物を油として得た。収量:17mg、0.054mmol、定量的。LCMS m/z 317.2(M+1). 1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.64(m, 1H), 1.66-1.72(m, 1H), 2.88(dd, J=13.2, 3.5Hz, 1H),
3.02(br d, J=13Hz, 1H), 3.14-3.21(m, 1H), 3.88(d, AB四重線の半分, J=12.3Hz, 1H), 3.92-4.01(m, 2H), 4.38-4.57(m, 2H), 7.21-7.26(m,
1H), 7.28-7.34(m, 1H), 7.36-7.41(m, 1H).
(4aR,6R,8aS)−6−(フルオロメチル)−8a−(2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(5)。
化合物C26は、粗生成物にはクロマトグラフィーを行わなかったことを除いては、実施例4におけるtert−ブチル[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(フルオロメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]カルバメート(C25)の合成のための一般手順によってtert−ブチル[(4aR,6R,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]カルバメート(C18)から調製した。収量:40mg、0.10mmol、100%。LCMS m/z 397.4(M-1).
tert−ブチル[(4aR,6R,8aS)−6−(フルオロメチル)−8a−(2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]カルバメート(C26)を、実施例2における(4aR,6R,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン、トリフルオロ酢酸塩(2)の合成のための一般手順によって生成物に変換した。この場合は、異なる系(カラム:Waters XBridge C18、5μm;移動相A:水中の0.03%水酸化アンモニウム(v/v);移動相B:アセトニトリル中の0.03%水酸化アンモニウム(v/v);勾配:25%〜100%B)を使用して逆相HPLC精製を行った。収量:3mg、0.01mmol、10%。LCMS m/z 299.1(M+1). 1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.48(m, 1H), 1.63-1.72(m, 1H), 2.64-2.72(m, 2H), 2.75-2.80(m,
1H), 3.60(d, J=11.0Hz, 1H), 3.76-3.85(m, 1H), 3.96(dd, J=10.8, 1.5Hz, 1H),
4.30-4.48(m, 2H), 6.13(br s, 2H), 7.14-7.22(m, 2H), 7.30-7.36(m, 2H).
無細胞アッセイ:β−セクレターゼ(BACE)は、アルツハイマー病患者のアミロイド斑において見出されるアミロイドβペプチドの産生に関与する酵素の1つである。β−セクレターゼ酵素は非天然ペプチドを切断するため、このアッセイはβ−セクレターゼ酵素の阻害を測定する。
Claims (36)
- 式(I)による絶対立体化学を有する化合物
R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたは−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R2は、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたは−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R3aは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))m−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R5aR5b))m−OR7、−C(O)N(R8)2、−(C(R5aR5b))n−NHC(O)R8または−(C(R5aR5b))n−N(R8)2であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール部分は、独立に、1〜5個のR10で置換されていてもよく、
R3bは、水素、C1〜3アルキル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜5シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜5員ヘテロシクロアルキル)または−(C(R5aR5b))m−OR7であり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R4aおよびR4eは、独立に、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、−CNまたは−OR9であり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R4bおよびR4dは、独立に、フルオロ、クロロ、水素、C1〜6アルキル、−CNまたは−OR12であり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR4cおよびR4dは、これらが結合している炭素と一緒になって、5〜6員シクロアルキルまたは6員アリールを形成し、前記シクロアルキルまたはアリールは、1〜3個の−CF3、フルオロ、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−OH、−NH2または−NH−C1〜6アルキルで置換されていてもよく、
R4cは、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、−CNまたは−OR12であり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR4bおよびR4cは、これらが結合している炭素と一緒になって、5〜6員シクロアルキルまたは6員アリールを形成し、前記シクロアルキルまたはアリールは、1〜3個の−CF3、フルオロ、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−OH、−NH2または−NH−C1〜6アルキルで置換されていてもよく、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、フルオロ、水素またはC1〜6アルキルであり、
R6は、独立に、フルオロ、−CN、C1〜6アルキルまたはOR9であり、
R7は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)または−C(O)R11であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R8は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)または−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R9は、独立に、水素、C1〜6アルキルまたはC3〜6アルケニル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R10は、独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキルであり、前記アルキル基は、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R11は、独立に、C6〜10アリール、C1〜6アルキルまたは−NR13aR13bであり、
R12は、水素またはC1〜6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R13aおよびR13bは、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR13aおよびR13bは、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは1個の酸素を含んでモルホリン部分を形成してもよく、
mは、0、1または2であり、
nは、1または2であり、
tは、0または1であり、
ただし、
(i)R4aまたはR4eの一方がフルオロであるのに対して他方が水素であり、R1、R2、R4b、R4cおよびR4dが水素であり、R3aまたはR3bの一方が水素、メチル、−CH2OCH3、−CH2OCH2−フェニルまたは−CH2OHである場合、他方(R3aまたはR3b)は、水素であり得ず、
(ii)R4aまたはR4eの一方がフルオロであるのに対して他方が水素であり、R3a、R3b、R4b、R4cおよびR4dが水素であり、R2がフルオロ、−CH3または−OCH3である場合、R1は、水素であり得ず、
(iii)R4aまたはR4eの一方がフルオロであるのに対して他方が水素であり、R2、R3a、R3b、R4b、R4cおよびR4dが水素である場合、R1は、メチルであり得ず、
(iv)R4aまたはR4eの一方が−OR9(R9は、−CF3である)であるのに対して他方が水素であり、R4b、R4cおよびR4dが水素である場合、R1、R2またはR3a、R3bの少なくとも1つは、水素であり得ない]、または薬学的に許容できるその塩。 - R4aまたはR4eの一方がフルオロであり、他方が水素である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R4cが、フルオロ、クロロ、C1〜6アルキル、−CNまたは−OR12であり、前記アルキルが、1〜3個のフルオロで置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R4bまたはR4dの一方が、フルオロ、クロロ、C1〜6アルキル、−CNまたは−OR12であり、前記アルキルが、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、他方が、水素である、請求項3に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R3aが、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))m−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R5aR5b))m−OR7、−C(O)N(R8)2、−(C(R5aR5b))n−NHC(O)R8または−(C(R5aR5b))n−N(R8)2であり、R3bが、水素である、請求項4に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R1が、水素またはC1〜6アルキルであり、R2が、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたは−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分が、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよい、請求項5に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- (4aR,8aS)−8a−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,8aS)−8a−(2,6−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;および
(4aR,8aS)−8a−(2−メトキシフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン
から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - 式(I−a)の絶対立体化学を有する化合物
R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたは−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R2は、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたは−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R3aは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))m−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R5aR5b))m−OR7、−C(O)N(R8)2、−(C(R5aR5b))n−NHC(O)R8または−(C(R5aR5b))n−N(R8)2であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール部分は、独立に、1〜5個のR10で置換されていてもよく、
R3bは、水素、C1〜3アルキル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜5シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜5員ヘテロシクロアルキル)または−(C(R5aR5b))m−OR7であり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、フルオロ、水素、C1〜6アルキルであり、
R6は、独立に、フルオロ、−CN、C1〜6アルキルまたはOR9であり、
R7は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)または−C(O)R11であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R8は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)または−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R9は、独立に、水素、C1〜6アルキルまたはC3〜6アルケニル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R10は、独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキルまたは−OC1〜6アルキルであり、前記アルキル基は、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R11は、独立に、C6〜10アリール、C1〜6アルキルまたは−NR13aR13bであり、
R12は、水素またはC1〜6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R13aおよびR13bは、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR13aおよびR13bは、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは1個の酸素を含んでモルホリン部分を形成してもよく、
mは、0、1または2であり、
nは、1または2であり、
tは、0または1である]、または薬学的に許容できるその塩。 - R1が、水素またはC1〜6アルキルであり、R2が、ハロゲン、水素またはC1〜6アルキルである、請求項8に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- (4aR,8aS)−8a−フェニル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミンである、請求項9に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- 式(I−b)の絶対立体化学を有する化合物
R3aは、メチル(少なくとも1個のハロゲンで置換されている)、C2〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))m−(5〜10員ヘテロアリール)、−OR7a、−CH2−OR7b、−(C(R5aR5b))q−OR7c、−C(O)N(R8)2、−(C(R5aR5b))n−NHC(O)R8または−(C(R5aR5b))n−N(R8)2であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール部分は、独立に、1〜5個のR10で置換されていてもよく、
R3bは、水素、C1〜3アルキル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜5シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜5員ヘテロシクロアルキル)または−(C(R5aR5b))m−OR7であり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、フルオロ、水素またはC1〜6アルキルであり、
R6は、独立に、フルオロ、−CN、C1〜6アルキルまたはOR9であり、
R7aは、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)または−C(O)R11であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R7bは、C2〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−C6〜10アリール、−(C(R5aR5b))q−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)または−C(O)R11であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R7cは、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)または−C(O)R11であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R8は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)または−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R9は、独立に、水素またはC1〜6アルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R10は、独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキルまたは−OC1〜6アルキルであり、前記アルキル基は、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R11は、独立に、C6〜10アリール、C1〜6アルキルまたは−NR13aR13bであり、
R12は、水素またはC1〜6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R13aおよびR13bは、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR13aおよびR13bは、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは1個の酸素を含んでモルホリン部分を形成してもよく、
mは、0、1または2であり、
nは、1、2または3であり、
qは、2または3であり、
tは、0または1である]、または薬学的に許容できるその塩。 - R3aが、メチル(1〜3個のフルオロで置換されている)または−CH2−OR7bであり、R7bが、C2〜6アルキル、−C6〜10アリール、−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)または−C(O)R11であり、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリール部分が、1〜3個のR10で置換されていてもよく、R3bが、水素である、請求項11に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- 下記の化合物:
(4aR,6R,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−(フェノキシメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−[(ピリジン−2−イルオキシ)メチル]−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−(エトキシメチル)−8a−(2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
[(4aR,6R,8aS)−2−アミノ−8a−(2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−イル]メチルベンゾエート;
(4aR,6R,8aS)−6−(フルオロメチル)−8a−(2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−[(ピラジン−2−イルオキシ)メチル]−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン、トリフルオロ酢酸塩;および
(4aR,6R,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−[(ピリミジン−2−イルオキシ)メチル]−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン、トリフルオロ酢酸塩
から選択される、請求項12に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - 式(I−c)の絶対立体化学を有する化合物
R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたは−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R2は、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたは−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R3aは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))m−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R5aR5b))m−OR7、−C(O)N(R8)2、−(C(R5aR5b))n−NHC(O)R8または−(C(R5aR5b))n−N(R8)2であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール部分は、独立に、1〜5個のR10で置換されていてもよく、
R3bは、水素、C1〜3アルキル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜5シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜5員ヘテロシクロアルキル)または−(C(R5aR5b))m−OR7であり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R4cは、ハロゲン、C1〜6アルキル、−CNまたは−OR9であり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R4dは、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、−CNまたは−OR12であり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR4cおよびR4dは、これらが結合している炭素と一緒になって、5〜6員シクロアルキルまたは6員アリールを形成し、前記シクロアルキルまたはアリールは、1〜3個の−CF3、フルオロ、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−OH、−NH2または−NH−C1〜6アルキルで置換されていてもよく、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、フルオロ、水素またはC1〜6アルキルであり、
R6は、独立に、フルオロ、−CN、C1〜6アルキルまたはOR9であり、
R7は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)または−C(O)R11であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R8は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)または−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R9は、独立に、水素、C1〜6アルキルまたはC3〜6アルケニル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R10は、独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R11は、独立に、C6〜10アリール、C1〜6アルキルまたは−NR13aR13bであり、
R12は、水素またはC1〜6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R13aおよびR13bは、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR13aおよびR13bは、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは1個の酸素を含んでモルホリン部分を形成してもよく、
mは、0、1または2であり、
nは、1または2であり、
tは、0または1である]、または薬学的に許容できるその塩。 - R4cが、フルオロ、クロロ、メチルまたは−OR9であり、R9が、水素またはC1〜6アルキルである、請求項14に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R4dが、水素である、請求項15に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R1およびR2が、独立に、水素またはメチルであり、
R3aが、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))m−(C6〜10アリール)または−(C(R5aR5b))m−OR7であり、前記アルキル部分が、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、前記アリール部分が、独立に、1〜5個のR10で置換されていてもよく、R3bが、水素であり、
R4cが、クロロ、フルオロ、ヒドロキシルまたはメチルである、請求項16に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - (4aR,6R,8aS)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,8aS)−8a−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,8aS)−8a−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
4−[(4aR,8aS)−2−アミノ−4,4a,5,6−テトラヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−8a(8H)−イル]−3−フルオロフェノール;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(フルオロメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;および
[(4aR,6R,8aS)−2−アミノ−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−イル]メタノール
から選択される、請求項14に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - 式(I−d)の絶対立体化学を有する化合物
R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたは−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R2は、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたは−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R3aは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))m−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R5aR5b))m−OR7、−C(O)N(R8)2、−(C(R5aR5b))n−NHC(O)R8または−(C(R5aR5b))n−N(R8)2であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール部分は、独立に、1〜5個のR10で置換されていてもよく、
R3bは、水素、C1〜3アルキル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜5シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜5員ヘテロシクロアルキル)または−(C(R5aR5b))m−OR7であり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R4dは、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、−CNまたは−OR12であり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR4cおよびR4dは、これらが結合している炭素と一緒になって、5〜6員シクロアルキルまたは6員アリールを形成し、前記シクロアルキルまたはアリールは、1〜3個の−CF3、フルオロ、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−OH、−NH2または−NH−C1〜6アルキルで置換されていてもよく、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、フルオロ、水素またはC1〜6アルキルであり、
R6は、独立に、フルオロ、−CN、C1〜6アルキルまたはOR9であり、
R7は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)または−C(O)R11であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R8は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)または−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R9は、独立に、水素、C1〜6アルキルまたはC3〜6アルケニル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R10は、独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R11は、独立に、C6〜10アリール、C1〜6アルキルまたは−NR13aR13bであり、
R12は、水素またはC1〜6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R13aおよびR13bは、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR13aおよびR13bは、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは1個の酸素を含んでモルホリン部分を形成してもよく、
mは、0、1または2であり、
nは、1または2であり、
tは、0または1である]、または薬学的に許容できるその塩。 - R1が、水素またはC1〜6アルキルであり、前記アルキル部分が、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、R2が、ハロゲン、水素またはC1〜6アルキルであり、前記アルキル部分が、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよい、請求項19に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R3aが、水素、C1〜6アルキルまたは−(C(R5aR5b))m−OR7であり、前記アルキルが、1〜3個のR10で置換されていてもよい、請求項20に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- 式(I−e)の絶対立体化学を有する化合物
R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたは−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R2は、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたは−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、ただし、R1およびR2が両方とも水素であるわけではなく、
R3aは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))m−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R5aR5b))m−OR7、−C(O)N(R8)2、−(C(R5aR5b))n−NHC(O)R8または−(C(R5aR5b))n−N(R8)2であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール部分は、独立に、1〜5個のR10で置換されていてもよく、
R3bは、水素、C1〜3アルキル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜5シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜5員ヘテロシクロアルキル)または−(C(R5aR5b))m−OR7であり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、フルオロ、水素またはC1〜6アルキルであり、
R6は、フルオロ、−CN、C1〜6アルキルまたはOR9であり、
R7は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)または−C(O)R11であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R8は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)または−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R9は、独立に、水素、C1〜6アルキルまたはC3〜6アルケニル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R10は、独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R11は、独立に、C6〜10アリール、C1〜6アルキルまたは−NR13aR13bであり、
R12は、水素またはC1〜6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R13aおよびR13bは、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR13aおよびR13bは、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは1個の酸素を含んでモルホリン部分を形成してもよく、
mは、0、1または2であり、
nは、1または2であり、
tは、0または1である]、または薬学的に許容できるその塩。 - R1およびR2が、独立に、水素またはC1〜6アルキルである、請求項22に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- 請求項1から23のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤または担体を含む医薬組成物。
- アミロイド−βタンパク質の産生を阻害するための、請求項24に記載の医薬組成物。
- β部位アミロイド−β前駆体タンパク質切断酵素1(BACE)を阻害するための、請求項25に記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患を治療するための、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物
R1およびR2は、独立に、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたは−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R3aは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))m−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R5aR5b))m−OR7、−C(O)N(R8)2、−(C(R5aR5b))n−NHC(O)R8または−(C(R5aR5b))n−N(R8)2であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール部分は、独立に、1〜5個のR10で置換されていてもよく、
R3bは、水素、C1〜3アルキル、−(C(R5aR5b))m−(C3〜5シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))m−(4〜5員ヘテロシクロアルキル)または−(C(R5aR5b))m−OR7であり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
R4aは、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、−CNまたは−OR9であり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R4bおよびR4cは、独立に、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、−CNまたは−OR12であり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR4bおよびR4cは、これらが結合している炭素と一緒になって、5〜6員シクロアルキルまたは6員アリールを形成し、前記シクロアルキルまたはアリールは、1〜3個の−CF3、フルオロ、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−OH、−NH2または−NH−C1〜6アルキルで置換されていてもよく、
R4dは、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、−CN、−NO2または−OR12であり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR4bおよびR4c、またはR4cおよびR4dは、これらが結合している炭素と一緒になって、5〜6員シクロアルキルまたは5〜6員アリールを形成し、前記シクロアルキルまたはアリールは、1〜3個の−CF3、フルオロ、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−OH、−NH2または−NH−C1〜6アルキルで置換されていてもよく、
R4eは、ハロゲン、水素、C1〜6アルキル、−CNまたは−OR9であり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R5aおよびR5bは、独立に、フルオロ、水素またはC1〜6アルキルであり、
R6は、フルオロ、−CN、C1〜6アルキルまたはOR9であり、
R7は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)、−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)または−C(O)R11であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R8は、独立に、水素、C1〜6アルキル、−(C(R5aR5b))t−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R5aR5b))t−(C6〜10アリール)または−(C(R5aR5b))t−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R9は、独立に、水素、C1〜6アルキルまたはC3〜6アルケニル(1〜2個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R10は、独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R11は、独立に、C6〜10アリール、C1〜6アルキルまたは−NR13aR13bであり、
R12は、水素またはC1〜6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、
R13aおよびR13bは、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキルであり、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、またはR13aおよびR13bは、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは1個の酸素を含んでモルホリン部分を形成してもよく、
mは、0、1または2であり、
nは、1または2であり、
tは、0または1である]、またはその医薬塩、および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤または担体の医薬組成物。 - 神経変性疾患を治療するための、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、
rel−(4aR,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6S,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−6−(メトキシメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,8aS)−8a−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6S,8aS)−8a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−6−メチル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aS,5S,8aS)−5−フルオロ−8a−(2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,8aS)−8a−[5−ニトロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−(メトキシメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−8a−(2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−8a−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aS,5R,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−5−メトキシ−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
[(4aR,6R,8aS)−2−アミノ−8a−(2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−イル]メタノール;
(4R,4aR,8aS)−8a−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
[(4aR,6R,8aS)−2−アミノ−8a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−イル]メタノール;
または薬学的に許容できるその塩から選択される、請求項31に記載の医薬組成物。 - アミロイド−βタンパク質の産生を阻害するための、請求項29および32に記載の医薬組成物。
- β部位アミロイド−β前駆体タンパク質切断酵素1を阻害するための、請求項33に記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患を治療するための、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病である、請求項35に記載の医薬組成物。
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