MXPA05013770A - Antagonista de neuroquinina 1. - Google Patents

Antagonista de neuroquinina 1.

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MXPA05013770A
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Abstract

La invencion es un compuesto de la formula (I) (ver formula (I)) que presenta propiedades inhibidoras de neuroquininas, una composicion farmaceutica que comprende el mismo, y un metodo de tratamiento de afecciones mediadas por neuroquininas.

Description

ANTAGONISTA DE NEUROQUININA 1 ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a un compuesto que es un antagonista de las taquiquininas, incluyendo la sustancia P y otras neuroquininas (NK); a una composición farmacéutica que lo comprende; y a un método de tratamiento de enfermedades mediadas por neuroquininas, entre otras.
DESCRIPCION DE LA TECNICA ANTERIOR La sustancia P (también conocida como NK-1) es un undecapéptido natural que pertenece a la familia de péptidos de las taquiquininas, llamadas así debido a su acción estimulante rápida en el tejido muscular liso. Más específicamente, la sustancia P es un neuropéptido farmacológicamente activo producido en mamíferos, y que tiene una secuencia de aminoácidos característica como se ilustra en la patente de EE.UU. 4680283.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere a un compuesto que tiene la Fórmula o a sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, sus enantiómeros (R) y (S) y sus isómeros cis y trans. en la que m=0 ó 1 , n=0 ó 1 ; p=0, 1 , 2 ó 3; a=0, 1 , 2 ó 3; R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo C1-6, alcoxi C-i-6, -CF3, -OCF3, o halógeno; R3 es hidrógeno o alquilo ??-ß; R4 es hidrógeno, alquilo Ci-6. aiquenilo C2-Q, cicloalquilo C3-7, o R4 y R3 junto con los átomos de C y N a los que están unidos respectivamente forman un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros; R5 es hidrógeno, alquilo Ci-6, o R5 y R4 junto con el átomo de C al que están unidos forman un cicloalquilo C3-7; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C-i-6 o, cuando del = 1 , R10 y R8 junto con R9 y los átomos de carbono a los que están unidos respectivamente, pueden formar un anillo heterobicíclico de 8 a 14 miembros, cuyo anillo heterobicíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C-i-6 o arilo C5-i0; R11 es hidrógeno, o R11 y R9 junto con los átomos de C a los que están unidos respectivamente, forman un cicloalquilo C3-7 o cuando =0 y R10 es hidrógeno, R9 y R11 junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; R8 es: i) hidrógeno, un grupo alquilo C^, o un grupo acilo C -7, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, amino, alcoxi C1-6, o sustituido con un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo de heteroarilo de 5 a 7 miembros, cualquiera de cuyos anillos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C-M, amino, hidroxi, alcoxi C1-6 o acilo Ci-7; en el que b = 0, 1 , 2 ó 3 y R12 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno o uno de los siguientes grupos: alquilo Ci-B, cicloalquilo 03- , alcoxi(Ci-6)carbonilo, arilo C5.10, alcoxi C-i-6, acilo Ci-7l amino, amido, acilamino Ci-7, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un anillo de heteroarilo de 5 a 7 miembros, o un anillo heterobicíclico C6-14, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, oxo, acilo C1-7, amino, morfolino o alquilo 01.4; en el que q = O ó 1 R14, R15 y R16 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C-i-4 u oxo; X es O, S o NR17, en el que R17 es hidrógeno, alquilo C-i-6, cicloalquilo C3-7, arilo C5-10, alcoxi(Ci-6)carbonilo, acilo C1.7, amido, o anillo de heteroariio de 5 a 7 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más hidrógeno, halógeno alquilo C1-4 o alcoxi Ci-4; o R17 y R15 junto con los átomos de N y C a los que están unidos respectivamente forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros, o un anillo de heteroariio de 5 a 7 miembros, cualquiera de cuyos anillos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alquilo Ci-4; en la que r = 0, 1, 2, 3 6 4 s= 0, 1 , 2 ó 3 cada R18 es individualmente hidrógeno, hidroxilo, arilo Cs-io, acilo Ci_7, amino, piperidinilo, oxadiazolilo, alcoxi Ci-6, cuyo alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con un amido o alquilo C-1.6 cuyo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi, amino, hidroxi o pirrolilo; o cuando del = 0, R8 y R9 junto con los átomos de C a los que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de 5 miembros cuyo anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con a) alquilo C-i-6 cuyo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con arilo C5-i0, o b) un grupo de fórmula O -c-íCHjtr-*19 en la que t= 0, 1 ó 2 y R19 es un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un compuesto (que en diferentes prácticas comprende derivados de pipendina, pirroiidina, diazepán) que es un antagonista de taquiquininas, incluyendo la sustancia P y otras neuroquininas (NK), tales como NK1 , y por lo tanto son útiles para el tratamiento de afecciones mediadas por neuroquininas, entre otras cosas. En una modalidad preferida, el compuesto de la invención tiene la Fórmula I anterior, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición de ácido, sales de adición de base, y sus profármacos y solvatos. Los ejemplos de sales de adición de ácido de los compuestos de Fórmula I farmacéuticamente aceptables, son, sin limitación, sales de ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido tartárico, maleato, ácido di-p-toluil-tartárico, y ácido mandélico. El compuesto de Fórmula I puede tener centros ópticos y por lo tanto encontrarse en diferentes configuraciones enantiomeras. La invención incluye todos los enantiómeros, diastereoisómeros y otros estereoisómeros e isómeros ópticos de dicho compuesto de Fórmula I, así como sus mezclas racémicas y otras mezclas. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula I incluye los enantiómeros (R) y (S) y los isómeros cis y trans. La presente invención incluye además todas las formas radiomarcadas del compuesto de Fórmula I. Los compuestos radiomarcados preferidos son aquellos en los que los radiomarcadores se seleccionan de 3H, 11C, 1 C, 18F, 123l y 125l. Dichos compuestos radiomarcados son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos de metabolismo y en ensayos de unión en animales y en el hombre. Como observará el experto, se usa la Fórmula I por comodidad, y se entiende que la invención prevé y abarca todas y cada una de las especies expuestas por esta como si se identificaran y expusieran individualmente en esta memoria. Por lo tanto, la presente invención contempla individualmente cada especie por separado y en cualquiera y todas las combinaciones y permutaciones de especies que están dentro de la Fórmula I.
En una primera práctica preferida del compuesto de Fórmula I, del = 0, n = 1 , p = 0, a = 0 ó 1 ; R1 y R2 son cada uno -CF3; R3 y R4 son cada uno alquilo C1-6; R5, R9, R10 y R1 1 son cada uno hidrógeno; R6 es alquilo C-i-6, R7 es halógeno. En una modalidad de esta práctica, R3, R4 y R6 son cada uno metilo; R7 es F; y R8 es (i). En otra modalidad de esta práctica, a = 0; R3, R4 y R6 son cada uno metilo; R7 es F; y R8 es (ii). En una tercera modalidad de esta práctica, a = 1 , R3, R4 y R6 son cada uno metilo; R7 es F; y R8 es (ii). En una cuarta modalidad de esta práctica, a = 1 , R3, R4 y R6 son cada uno metilo; R7 es F; y R8 es (iii). En una quinta modalidad de esta práctica, a = 0, R9 y R11 junto con los átomos de C a los que están unidos respectivamente forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; R5 y R10 son cada uno hidrógeno; R6 es metilo; R7 es F; R1 y R2 son cada uno CF3; R3 y R4 son cada uno alquilo C1-3 y R8 es (i), preferiblemente R8 es hidrógeno. En una segunda práctica preferida, del = 1 , n = 0, p = 1 , a = 0 ó 1 ; R1 y R2 son cada uno - CF3; R6, R7, R9, R10 y R11 son cada uno hidrógeno; y R8 es (¡i) o (iii). En modalidades más preferidas de esta práctica, cuando a = 0, R8 es (ii); y a = 1 , R8 es (¡ii). En una tercera práctica preferida del = 1, n = 1 , p = 0 y a = 1. En una modalidad de esta práctica, R8 y R10 junto con R9 y los átomos de C a los que están unidos respectivamente, forman un anillo heterobicíclico de 8 a 14 miembros; en un aspecto más preferido de esta modalidad, R5, R9 y R11 son cada uno hidrógeno; R7 es metilo; R6 es F, R1 y R2 son cada uno CF3; y R3 y R4 son cada uno alquilo Ci-3. d En otro aspecto, el compuesto de la invención se usa en un ensayo de unión de NK-1 en el que dicho compuesto presenta una Ki de aproximadamente 1 µ? o menos; preferiblemente, preferiblemente dicha K es aproximadamente 10 nM o menos. La presente invención también se dirige a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención; y a un vehículo farmacéuticamente aceptable. Salvo que se indique lo contrario, los siguientes términos y variaciones relacionadas de los mismos, tal como se usan en esta memoria, tienen respectivamente los significados que se atribuyen: "Halógeno" y similares incluye flúor, cloro, bromo y yodo. "Alquilo" incluyendo cuando aparece en los términos "alcoxi" y "alcoxicarbonilo" incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales o ramificados. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y tere-butilo. "Alcoxicarbonilo" es -C(=0)-ORA en el que RA es alquilo Ci.B como se define en esta memoria. "Cicloalquilo" incluye restos alquilo cíclicos saturados, no aromáticos, en los que alquilo es como se ha definido antes. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; y grupos bicicloalquilo y tricicloalquilo que son grupos carbocíclicos saturados no aromáticos que consisten en dos o tres anillos respectivamente, en los que dichos anillos comparten al menos un átomo de carbono. Para los propósitos de la presente invención, y a menos que se indique de otro modo, los grupos bicicloalquilo incluyen grupos espiro y grupos de anillos condensados. Los ejemplos de grupos bicicloalquilo incluyen, pero no se limitan, biciclo-[3.1.0]-hexilo, biciclo-[2.2.1]-hept-1 -ilo, nor-bornilo, espiro-[4.5]decilo, espiro[4.4]nonilo, espiro[4.3]octilo y espiro[4.2]hep-tilo. Un ejemplo de grupo tricicloalquilo es adamantanilo. Los grupos cicloal-quilo también incluyen grupos que están sustituidos con uno o más restos oxo. Ejemplos de dichos grupos con restos oxo son oxociclopentilo y oxociclohexilo. "Alquenilo" incluye restos alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono en el que alquilo es como se define en esta memoria; por ejemplo etenilo y propenilo. "Acilo" es -C(=0)-RB en el que RB es hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C-3- , arilo C5-10 y similares; por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, benzoilo y similares. "Amino" es -NRCRD en el que Rc y RD son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo(CrC6). "Amido" incluye los grupos -C(=0)-NRERF (C-amido) y -NRE-C(=0)-RF (N-amido), en los que RE y RF son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C-i-6 o alcoxi C1-6. "Arilo" incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo, naftilo, indenilo, indanilo y fluorenilo; y grupos de anillos condensados en los que al menos un anillo es aromático.
"Oxo" es -0. "Heterocíclico" se refiere a grupos cíclicos no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado de O, S y N. Los grupos heterocíclicos también incluyen sistemas de anillo sustituidos con uno o más restos oxo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidi-nilo, azepinüo, piperazinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, quinolizinilo, quinuclidinilo, 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decilo, 1 ,4-dioxaespiro[4.4]nonilo, 1 ,4-dioxaespiro[4.3]oc-tilo, y 1 ,4-dioxaespiro-[4.2]heptilo. "Heteroarilo" se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos (O, S o N), preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos. Un grupo multicíclico que contiene uno o más heteroátomos en el que al menos un anillo del grupo es aromático es un grupo "heteroarilo". Los grupos heteroarilo de esta invención también pueden incluir sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Son ejemplos de grupos heteroarilo piridinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranllo, cinolinilo, indazolllo, ¡ndolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, 1 ,2,4- triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, isoindolilo, 1-oxoisoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirrolopirimidinilo, y azaindolilo. "Heterobicíclico" se refiere a grupos cíclicos de dos anillos no aromáticos, incluyendo sistemas de anillos con puente, en los que al menos uno de los anillos contiene un heteroátomo O, S o N, incluyendo sin limitación azabiciclos tales como 3-azabicicIo[3.1.0]-hexanilo y 3-azabiciclo[4.1.0]-heptanilo. Los grupos anteriores, derivados de los compuestos listados anteriormente, pueden estar unidos al C o unidos al N, cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado del pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por N) o pirrol-3-ilo (unido por C). Los términos referidos a los grupos también abarcan todos los posibles tautómeros. "Tratamiento" y "tratar" se refieren a invertir, aliviar, inhibir el avance, o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dichos términos, o uno o más síntomas de dicha afección o trastorno. Tal como se usa en esta memoria, el término también abarca, dependiendo de la afección del paciente, prevenir el trastorno, incluyendo prevenir la aparición del trastorno o cualquiera de los síntomas asociados con este, así como reducir la gravedad del trastorno o cualquier de sus síntomas antes de la aparición. "Tratar" tal como se usa en esta memoria también se refiere a prevenir la recurrencia de un trastorno. El término "tratamiento", como se usa en esta memoria, se refiere al acto de tratar, como se ha definido "tratar" inmediatamente antes. "Mamífero" se refiere a cualquier miembro de la clase "mamífero", incluyendo, pero sin limitar, seres humanos, perros y gatos.
Afecciones mediadas por NK La invención también se refiere a un método para tratar a un mamífero de afecciones mediadas por neuroquininas, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula I. Las afecciones mediadas por NK contempladas para el tratamiento de la presente invención incluyen, sin limitación, las siguientes: enfermedades mediadas por neuroquininas tales como colagenosis, disfunción del tracto urinario, hemorroides, náuseas, vómitos y dolor; enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio, enfermedades alérgicas del tracto respiratorio, enfermedades de los ojos, enfermedades de la piel, enfermedades del tracto gastrointestinal, enfermedades de las articulaciones. También se contempla el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC) incluyendo, sin limitación, la demencia, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, psicosis, depresión, cefaleas, cefaleas con migraña o una cefalea tensional y epilepsia; y el tratamiento y/o prevención de trastornos del SNC tales como trastornos de depresión mayor incluyendo depresión bipolar, depresión unipolar, episodios aislados o recurrentes de depresión mayor con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o aparición posparto, el tratamiento de la ansiedad y el tratamiento de trastornos de pánico. Otros trastornos del estado de ánimo abarcados en la expresión de trastornos de depresión mayor incluyen trastorno distímico con aparición tardía o temprana y con o sin características atípicas, depresión neurótica, trastornos de estrés postraumático y fobia social; demencia de tipo Aizheimer, con aparición temprana o tardía inducida por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opiáceos, feciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias. La invención también es útil en el tratamiento de la emesis, es decir, náuseas, arcadas y vómitos; incluyendo emesis aguda, emesis retardada (incluyendo emesis retardada inducida por quimioterapia) y emesis anticipatoria. En otra práctica, el compuesto de Fórmula I se puede usar junto con uno o más agentes terapéuticos diferentes, por ejemplo, diferentes agentes antidepresivos tales como antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, dotiepina, doxepina, trimipramina, butripilina, clomipramina, desipramina, imipramina, iprindol, lofepramina, nortriptilina o protriptilina), inhibidores de monoaminooxidasa (por ejemplo, isocarboxazid, fenelzina o tranilciclopramina) o inhibidores de la recaptación de 5-HT (por ejemplo, fluvoxamina, sertralina, fluoxetina o paroxetina), y/o con agentes antiparkinsonianos tales como agentes antiparkinsonianos dopaminérgicos (por ejemplo, levodopa, preferiblemente combinado con un inhibidor de descarboxilasa periférico, por ejemplo, benserazida^ o carbidopa, o con un agonista de dopamina, por ejemplo, bromocriptina, lisurida o pergolida). En una práctica preferida, el compuesto de Fórmula I se usa combinado con un inhibidor de la recaptación de 5-HT (por ejemplo, fluvoxamina, sertralina, fluoxetina o paroxetina), preferiblemente sertralina (o una sal o polimorfo del mismo farmacéuticamente aceptable, como entenderá el experto) como producto psicoterapéutico, y se puede usar en el tratamiento o prevención de trastornos cuyo tratamiento o prevención es facilitado por modulación de la neurotransmisión serotonérgica tal como la hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión posinfarto de miocardio, depresión sintomática subsintomática, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión de episodio aislado, depresión recurrente, depresión inducida por maltrato de niños, y depresión posparto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad de evitación, eyaculación precoz, trastornos de alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa, y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiacepinas), grupos de cefaleas, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos, declive cognitivo relacionado con la edad (ARCD, por sus siglas en inglés age-related cognitive decline)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la movilidad y secreción), síntomas negativos de la esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma de pulmón de células pequeñas), hemicrania paroxismal crónica y cefaleas (asociadas con trastornos vasculares). La sertralina, (1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamina, tiene la fórmula química C17H17NCI2; su síntesis se describe en la patente de EE.UU. 4,536,518 incorporada en esta memoria por referencia. El hidrocloruro de setralina es útil como agente antidepresivo y anoréxico, y también es útil en el tratamiento de la depresión, dependencias de sustancias químicas, trastornos de ansiedad obsesivo compulsivo, fobias, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático y eyaculación precoz. La actividad de la combinación activa como antidepresivos y propiedades farmacológicas relacionadas se puede determinar por los siguientes métodos (1 )-(4), que son descritos por Koe, B. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226 (3), 686-700 (1983). Específica mente, la actividad se puede determinar estudiando (1 ) su capacidad para afectar a los esfuerzos de los ratones para escapar de un tanque para nadar (Prueba de Porsolt de "comportamiento desesperado" del ratón), (2) su capacidad para potenciar los síntomas del comportamiento inducidos por 5-hidroxitriptófano en ratones ¡n vivo, (3) su capacidad para antagonizar la actividad reductora de serotonina del hidrocloruro de p-cloroanfetamina en el cerebro de la rata ¡n vivo, y (4) la capacidad para bloquear la recaptación de serotonina, norepinefrina y dopamina por las células del cerebro de rata sinaptosomales, in vitro. La capacidad de la combinación activa para contrarrestar la hipotermia por la reserpina en ratones in vivo, se puede determinar de acuerdo con los métodos descritos en la patente de EE.UU. 4,029,731.
Administración El compuesto de la invención se puede administrar solo o combinado con vehículos farmacéuticamente aceptables, en una sola dosis o dosis múltiples. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas sólidos inertes, soluciones acuosas estériles y diferentes disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas de esta forma se pueden administrar fácilmente en una variedad de formas de dosificación tales como comprimidos, polvos, pastillas, preparaciones líquidas, jarabes, soluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas pueden contener opcionalmente ingredientes adicionales tales como agentes de sabor, aglutinantes, excipientes y similares. Por lo tanto, el compuesto de la invención se puede formular para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, o subcutánea), transdérmica (por ejemplo, parche) o rectal, o en una forma adecuada para administrar por inhalación o insuflación. Por ejemplo, para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetil-celulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón-glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrir por métodos conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes o suspensiones o se pueden presentar como un producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por métodos convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ásteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formulados de manera convencional. El compuesto de la invención se puede formular para administración parenterai por inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización o infusión convencionales. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis unitaria, p. ej., en ampollas o en envases de dosis múltiples, con un conservante agregado. Pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes de su uso. El compuesto de la invención también se puede formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención que contienen, p. ej., bases para supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para administración intranasal o administración por inhalación, el compuesto de la invención se suministra de forma conveniente en forma de una solución o suspensión de un recipiente pulverizador con bomba que es apretado o presionado por el paciente, o en forma de una presentación de pulverizador de aerosol de un recipiente presurizado o un nebulizador, usando un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, se puede determinar la unidad de dosificación proporcionando una válvula para dispensar una caníidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una disolución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto promedio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 200 mg del principio activo por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día. Las formulaciones de aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente en el ser humano adulto promedio, preferiblemente se disponen de forma que cada dosis medida o "soplo" de aerosol contenga de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto de la invención. La dosis diaria total con el aerosol estará en el intervalo de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo , 2 ó 3 dosis cada vez. En relación con el uso del compuesto de la invención con un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente setralina, para el tratamiento de sujetos que tienen cualquiera de las afecciones anteriores, hay que indicar que éste se puede administrar solo o combinado con vehículos farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías previamente indicadas, y que dicha administración se puede llevar a cabo tanto en una sola dosis como en dosis múltiples. Más particularmente, la combinación activa se puede administrar en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, se pueden combinar con diferentes vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizadores, suspensión acuosa, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diferentes disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, dichas formulaciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o aromatizar de forma conveniente mediante diferentes agentes del tipo usados habitualmente para dichos propósitos. En general, los compuestos de Fórmula I están presentes en dichas formas de dosificación con niveles de concentración que están en el intervalo de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 90% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para proporcionar la dosificación unitaria deseada y en dichas formas de dosificación está presente un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente setralina, con niveles de concentración que están en el intervalo de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 90% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para proporcionar la dosificación unitaria deseada.
Una dosis propuesta diaria del compuesto de la invención en la formulación combinada (una formulación que contiene el compuesto de la invención y un inhibidor de la recaptación de 5-HT) para administración orai, parenteral, rectal o bucal al ser humano adulto promedio para tratar las afecciones menciona das anteriormente es de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 200 mg de principio activo de Fórmula l por dosis unitaria, que se podría administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. Una dosis diaria propuesta de un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente setralina, en la formulación combinada para administración oral, parenteral o bucal, al ser humano adulto promedio para tratar las afecciones anteriormente mencionadas es de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg del inhibidor de la recaptación de 5-HT por dosis unitaria, que se podría administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. Una relación preferida de dosis de setralina a un compuesto activo de esta invención en la formulación combinada para administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto promedio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente es de aproximadamente 0.00005 a aproximadamente 20000; preferiblemente de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 2000. Las formulaciones combinadas de aerosol para tratar las afecciones mencionadas anteriormente en el ser humano adulto promedio, preferiblemente se disponen de forma que cada dosis medida o "soplo" de aerosol contenga de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg del compuesto activo de esta invención, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de dicho compuesto. La administración puede ser varias veces al día, por, ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Las formulaciones de aerosoles para , tratar las afecciones mencionadas anteriormente en el ser humano adulto promedio preferiblemente se disponen para que cada dosis medida o "soplo" de aerosol contenga de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 2000 mg de un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente setralina, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de setralina. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Como se ha indicado previamente, un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente setralina, combinado con compuestos de Fórmula l, se adaptan fácilmente para uso terapéutico como agentes antidepresivos. En general, estas composiciones antidepresivas que contienen un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente setralina, y un compuesto de Fórmula I, normalmente se administran en dosificaciones que están en el intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día de un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente setralina, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día de setralina; con de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día de un compuesto de Fórmula I, preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día de un compuesto de Fórmula I, aunque se producirán variaciones necesariamente dependiendo de la afección del sujeto que se está tratando y de la vía de administración particular elegida. Los siguientes Esquemas y Ejemplos se ofrecen para ilustrar la presente invención; y no se debe considerar de ninguna forma que limitan el alcance de la misma.
ESQUEMAS SINTÉTICOS GENERALES Los siguientes esquemas son representativos de métodos útiles para sintetizar el compuesto de la presente invención. Los compuestos de Fórmula I en los que el centro es un núcleo de piperidina y a = 1 , se pueden preparar convenientemente como se describe en el Esquema 1.
ESQUEMA 1 En el Esquema 1 , se hace reaccionar un bromuro de arilo/heteroarilo adecuadamente sustituido (1 ) con 4,4,5, 5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolano, en presencia de un catalizador de paladio (Pd), preferiblemente PdCI2(dppf), y en presencia de trietiiamina, en un disolvente inerte para la reacción, tal como dioxano, a una temperatura de reacción entre aproximadamente temperatura ambiente (t.a.) y aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente usado, y da el éster borónico (2). La reacción del éster borónico (2) con 2-cloro-nicotinato de etilo, en presencia de un catalizador de Pd, preferiblemente Pd(Ph3)4l en dicloroetano, a la temperatura de reflujo, da la piridina (3). La reducción de la piridina (3) usando métodos conocidos da (4); por ejemplo, la reacción de la piridina (3) en etanol, en presencia de ácido trifluoroacético (TFA), Pt02, y H2 (3.5 kg/cm2) da la piperidina (4). La reducción del éster (4) con hidruro de litio y aluminio (LAH), en un disolvente inerte para la reacción, preferiblemente tetrahidrofurano (THF) a una temperatura de reacción de aproximadamente 0°C a aproximadamente t.a., da el alcohol (5). La piperidina (5) se puede convertir en la urea (7) de acuerdo con métodos conocidos. El acoplamiento de una amina tal como (6) con la piperidina (5) típicamente se lleva a cabo en un disolvente inerte para la reacción tal como cloruro de metileno o diclorometano, a una temperatura entre aproximadamente -78°C a la temperatura de reflujo del disolvente usado, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 55°C, en presencia de un equivalente de carbonilo seleccionado de fosgeno, trifosgeno, o carbonildiimidazol, y en presencia de una base trialquilamina, tal como una trietilamina, diisopropiletilamina para dar (7). La reacción del alcohol (7) con un agente de reacción oxidante, preferiblemente perrutenato de tetra-n-propil-amonio (TPAP), en presencia de N-óxido de 4-metil-morfolina en un disolvente inerte para la reacción, por ejemplo diclorometano, da el aldehido (8). La aminación reductora de (8) con una amina primaria o secundaria, en un disolvente inerte para la reacción, preferiblemente tolueno, tetrahidrofurano, metanol o diclorometano, en presencia de un agente de reducción, tal como NaBH4 y Na(OAC)3BH da un compuesto de Fórmula I. Los compuestos de Fórmula I en los que el centro es un núcleo de piperidina y a = 0, se pueden preparar convenientemente como se describe en el Esquema 2.
En el Esquema 2, el ácido 2, 2-bromo-nicotínico se puede convertir en la N-BOC-piridina (9) usando métodos conocidos. Por ejemplo, la reacción del ácido 2-bromonicotínico con difenilfosforazida, en presencia de alcohol t-butílico da la N-BOC-piridina (9). La reacción del bromuro (2), como se describe en el Esquema 1 , con el éster borónico (2) da (3). La reducción del anillo de piridina usando las condiciones indicadas en el Esquema 1 , da la piperidina (11). La piperidina intermedia (11 ) se puede convertir en la urea intermedia (12) de acuerdo con métodos conocidos. El acoplamiento de una amina tal como (6) con el producto intermedio (11 ) típicamente se lleva a cabo en un disolvente inerte para la reacción tal como cloruro de metileno o diclorometano, a, una temperatura entre aproximadamente -78°C y la temperatura de reflujo del disolvente usado, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente ta., en presencia de un equivalente de carbonita seleccionado de fosgeno, trifosgeno, o carbonildiimidazol, y en presencia de una base trialquilamina, tal como una trietilamina, diisopropiletilamina para dar (12). Un producto intermedio de estructura general (12) se puede convertir en la Fórmula I eliminando primero el grupo protector por métodos conocidos. Preferiblemente, (12) se trata con ácido trifluoroacético, en presencia de trietilsilano. La aminación reductora de la amina resultante con un aldehido adecuado, en presencia de un reactivo de reducción tal como triacetoxiborohidruro sódico da un compuesto de Fórmula I. Alternativamente, el producto intermedio (12) se puede alquilar por métodos conocidos; por ejemplo, el tratamiento de (12) con NaH, en un disolvente inerte para la reacción, tal como THF, y en presencia de un haluro de alquilo, da (13). La eliminación del grupo protector de (13) se puede llevar a cabo por reacción de (13) en un disolvente inerte para la reacción, tal como cloruro de metileno, en presencia de ácido trifluoroacético, y trietilsilano, para dar un compuesto de Fórmula I. Además, la aminación reductora de la amina secundaria resultante con un aldehido o cetona adecuado, y triacetoxiborohidruro sódico da un compuesto de Fórmula I. Los compuestos de Fórmula I en los que el centro es un núcleo de pirrolidina y a = 1 , se pueden preparar convenientemente como se describe en el Esquema 3.
ESQUEMA 3 En el Esquema 3, se hace reaccionar un bromuro de arilo/heteroarilo adecuadamente sustituido (1) con un reactivo organometálico, tal como organolitio, haluro de organomagnesio, a una temperatura de reacción entre aproximadamente -78°C y aproximadamente ta. durante un tiempo de reacción adecuado, por ejemplo, alrededor de 15 min, y después se añade dimetilformamida para dar el aldehido (14). La reacción del aldehido (14) en un disolvente inerte para la reacción, tal como tolueno, a la temperatura de reflujo del disolvente usado, en presencia de p-toluenosulfonamida y" en presencia de un ácido de Lewis, preferiblemente eterato de trifluoruro de boro, da la ¡mina ( 5). La reacción de la ¡mina (15) con éster de etilo del ácido 2-butinoico, en presencia de tributilfosfina, en un disolvente inerte para la reacción, tal como tolueno, a la temperatura de reflujo da (16). La reducción de la olefina se puede llevar a cabo en condiciones de hidrogenación habituales que aparecen en la bibliografía. El método de reducción preferido es la reacción de (16) en presencia de paladio sobre carbón, y en presencia de hidrógeno, a una presión de aproximadamente 3.15 kg/cm2, en un disolvente de alcohol inferior, ta! como metano!, etanol, para dar (17). La hidrólisis e isomerización del éster (17) se lleva a cabo en un disolvente de alcohol inferior, tal como metanol, etanol, en presencia de una base, donde las bases preferidas son hidróxido potásico e hidróxido sódico, a una temperatura de reacción de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente usado, y da (18). El ácido (18) se hace reaccionar con un reactivo de reducción, tal como hidruro de litio y aluminio en un disolvente inerte para la reacción, donde se prefiere THF, a una temperatura de reacción de aproximadamente 0°C a ta., y da (19). La eliminación del grupo protector tosilo se puede llevar a cabo por métodos conocidos. Un método preferido es por reacción de (19) con sodio/nafta leño en un disolvente inerte para la reacción, donde el dimetoxietano es el disolvente preferido, a una temperatura de reacción de aproximadamente -78°C a ta., donde se prefiere aproximadamente -78°C, para dar (20). El acoplamiento de una amina (6) con el producto intermedio (20) se lleva a cabo típicamente en un disolvente inerte para la reacción tal como cloruro de metileno o diclorometano, a una temperatura de aproximadamente -78°C y la temperatura de reflujo del disolvente usado, preferiblemente de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente usado, donde la temperatura de reacción preferida es aproximadamente 55°C, en presencia de un equivalente de carbonilo, seleccionado de fosgeno, trifosgeno, o carbonildiimidazol, y en presencia de una base trialquilamina, tal como trietiiamina, düsopropilamina, para dar (21 ). La oxidación del alcohol (21 ) se puede llevar a cabo usando condiciones conocidas que aparecen en la bibliografía. El método preferido es la reacción de (21 ) en un disolvente inerte para la reacción, preferiblemente cloruro de metileno, en presencia de tamices moleculares, N-óxido de N-metilmorfolina, y peruretenato de tetrapropilamonio, de aproximadamente 0°C a ta., da (22). La aminación reductora de (22) se lleva a cabo preferiblemente por reacción de (22) en un disolvente inerte para la reacción, tal como cloruro de metileno, diclorometano, tetrahidrofurano, donde el disolvente preferido es tetrahidrofurano, y en presencia de una amina adecuada, amina primaria o amina secundaria, en presencia de Na(OAC)3BH para dar un compuesto de Fórmula l. Los compuestos de Fórmula I en los que el centro es un núcleo de pirrolidina y a = 0, se pueden preparar convenientemente como se describe en el Esquema 4.
ESQUEMA 4 En el Esquema 4, el ácido (18) del Esquema 3 se convierte en la amina protegida con BOC (23) como se describe en el Esquema 2. La eliminación del grupo protector tosilo se puede llevar a cabo como se describe en el Esquema 3. El acoplamiento de una amina (6) con el producto intermedio (24) se lleva a cabo típicamente como se describe en el Esquema 3 para dar la urea (25). La conversión de la BOC-amina (25) en compuestos de Fórmula I se puede llevar a cabo usando condiciones descritas en ei Esquema 2. La actividad de los compuestos de la presente invención como antagonistas de la sustancia P se determina por su capacidad para inhibir la unión de la sustancia P en los sitios del receptor en células IM-9 usando ligandos radiactivos. La actividad de antagonista de la sustancia P de los compuestos descritos en esta memoria, se evalúa usando el procedimiento de ensayo habitual descrito por D. G. Payan et al., como se describe en The Journal of Immunoloqy, 133. 3260 (1984). Este método implica esencialmente determinar la concentración del compuesto individual necesario para reducir el 50% la cantidad de ligandos de la sustancia P radiomarcados en el sitio del receptor en dichos tejidos de vaca aislados o células N-9, dando de esta forma los valores de CI5o característicos para cada compuesto ensayado. Más específicamente, la inhibición de la unión de [3H]SP a células IM-9 humanas por los compuestos, se determina en tampón de ensayo (Tris-HCI (pH 7.4) 50 mM, MnCI2 1 mM, albúmina de suero bovino al 0.02%, bacitracina (40 pg/ml), leupeptina (4 pg/ml), quimostatina (2 pg/ml) y fosforamidón (30 pg/ml)). La reacción se inicia por la adición de células al tampón de ensayo que contiene [3H]SP 0.56 nM y diferentes concentraciones de compuestos (volumen total 0.5 mi) y se deja incubar durante 120 min a 4°C. La incubación se termina por filtración sobre filtros GF/B (previamente empapados en polietilenamina al 0.1 % durante 2 horas). La unión no específica se define como la radiactividad que queda en presencia de SP 1 µ?. Los filtros se ponen en tubos y se hace el recuento usando un contador de centelleo de líquidos. La actividad de los compuestos de esta invención frente al trastorno de ansiedad generalizada se puede determinar por inhibición del ensayo de golpeo inducido por GR73632 en jerbos. Más específica mente, se anestesia ligeramente a jerbos con éter y se deja expuesta la superficie del cráneo. Se administra GR73632 o vehículo (PBS, 5 µ?) directamente en los ventrículos laterales mediante una aguja de calibre 25 insertada 4.5 mm por debajo de la bregma precedido por el tratamiento con un antagonista (0.11- 32.0 mg/kg, s.c. o p.o.). Después de inyección, los jerbos se ponen en un vaso de precipitados de 1 litro individualmente y se controlan los golpes con las patas traseras repetidos. Se ensayaron algunos compuestos preparados en los siguientes Ejemplos de acuerdo con los métodos de ensayo. Como resultado, se encontró que los compuestos de la presente invención tienen buena actividad antagonista frente a la sustancia P, particularmente buena actividad frente a los trastornos del SNC con menos efectos secundarios. Los siguientes ejemplos son sólo ilustrativos, no son limitantes.
EJEMPLOS Productos intermedios PRODUCTO INTERMEDIO 1 2-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4A5,5-tetrametil-f1,3,21dioxaborolano Se lavó por barrido con N2 PdCI2(dppf)-CH2CI2 (2.9 g, 4.0 mmoles). Se lavó por separado por barrido con N2 dioxano (200 mi) y después se añadió al matraz de reacción que contenía el catalizador. Después se añadió 2-bromo-5-f!uorotolueno (25.0 g, 132.3 mmoles), seguido de Et3N (55,3 mi, 397 mmoles). Se añadió en porciones a la mezcla de reacción 4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolano (28.8 mi, 198 mmoles) en 20 min a t.a. Se puede observar algo de evolución de gas y reacción exotérmica. Una vez que se completó la adición, la reacción se calentó en un baño de aceite a 80°C en atmósfera de N2 y se controló por CG-EM. Al calentarse la reacción, se añadió catalizador reciente (5.0 g, 6.8 mmoles) cada 8-12 horas hasta que se consumió el material de partida (3.0 equivalentes de catalizador en total) en 96 horas. Después, la reacción se enfrió a t.a. y se inactivo con solución acuosa de NH4CI (25 mi) y se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado bruto se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice Biotage 75S eluyendo con EtOAc/Hexanos al 10%, recogiendo fracciones de 250 mi. Se recogieron las fracciones que contenían producto (1-2) y se concentraron a presión reducida para dar un sólido cristalino incoloro (18.6 g, 60% de rendimiento); Rf 0.75 (EtOAc/Hexanos al 10%): CG-EM: columna HP-1 (12 del x 0.200 mm x 0.33 pm), 65-300°C con una variación con el tiempo de 30°C/min en 9.0 min, tiempo de retención = 3,56, 236 [M]; 400 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.75 (t, J=7.5 Hz, 1H); 6.87-6.83, (m, 2H); 2.54 (s, 3H); 1.34 (s, 12H), 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 166.1 , 163.6, 148.4 138.4, 138.3, 116.9, 116.7, 112.0, 111.9, 83.7, 25.1 , 22.4.
PRODUCTO INTERMEDIO 2 4-Fluoro-2-metil-benzaldehído Se disolvió 2-bromo-5-fluorotolueno (15.0 g, 79.3 mmoles) en THF anhidro y se enfrió a -78°C en un baño de acetona/hielo seco. Se añadió N-butil-Iitio (48.0 mi, 119 mmoles) gota a gota por la pared del matraz de reacción y la solución resultante se agitó durante 10 min. Después se añadieron de la misma forma 64.0 mi de DMF seca (793 mmoles). Después de 1 hora, la reacción se inactivo con solución acuosa fría de NH4CI y se diluyó con 500 mi de Et20 y se lavó con agua (3 x 300 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. Después el material bruto se puso en un aparato de destilación y el baño de aceite se calentó a 110°C. Se recogieron las fracciones que contenían producto para dar un aceite incoloro (10.0 g , 72.4 mmoles, 92% de rendimiento); LRMS m/z (APCI+) 139 [M+ H]; 400 MHz RMN 1H (CDCI3) d 10.91 (s, 1H); 7.81 (dd, J=6.2, 2.5 Hz, 1H); 7.03 (ddd, J=8.2, 8.2, 2.5 Hz, 1 H); 6.95 (ddd, J=9.5, 2.5, 0.0 Hz, 1H); 2.67 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 3 N-(4-Fluoro-2-metil-benciliden)-4-metil-bencenosulfonamida El producto intermedio 2 (42.5 g, 308 mmoles) se disolvió en 400 mi de tolueno anhidro. Se añadió p-toluenosulfonamida (47.4 g, 277 mmoles), seguido de adición gota a gota de BF3.0Et2 (0.6 mi, 6.2 mmoles). Después la reacción se calentó a reflujo en un baño de aceite a 120°C, equipado con una trampa Dean Stark y se siguió por CG-EM. Después de 12 horas, se hizo otra adición de BF3.OEt2 y la reacción se calentó durante 12 horas adicionales. La reacción se enfrió a t.a. y se inactivo con 250 mi de solución acuosa saturada de NaHC03. Después, la suspensión se extrajo con EtOAc (2 x 400 mi) y los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se cristalizó con Et20 para dar productos limpios en forma de agujas incoloras (68.4 g, 234.7 mmoles, 76% de rendimiento); Rf 0.8 (EtOAc/Hexanos al 50%); LRMS m/z (APCI+) 292 [M+ H]; CG-EM: columna HP-1 (12 del x 0.200 mm x 0.33 um), 105-300°C con una variación con el tiempo de 18°C/min en 12.0 min, tiempo de retención = 8.34, 291 [M]; 400 MHz RMN H (CDCI3) d 9.27 (s, 1H); 8.04 (ddd, J =5.8FH, 3.7, 3.7 Hz, 1 H); 7.88 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.34 (d, J=7.9 Hz, 2H); 6.99-6.95 (m, 2H); 2.61 (s, 3H); 2.44 (s, 3H), 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 167.9, 167.4, 145.9, 144.8, 135.5, 133.7, 133.6, 130.1 , 128.2, 127.3, 118.7, 118.5, 114.6, 1 14.4, 21.9, 20.0.
PRODUCTO INTERMEDIO 4 Ester de etilo del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1 -ftolueno-4-sulfonil)-2,5- d¡hidro-1 H-pirrol-3-carboxílico Se disolvieron el producto intermedio 3 (74.5 g, 256 mmoles) y 2-butinoato de etilo (29.8 mi, 256 mmoles) en 300 mi de tolueno anhidro. Después se añadió tributilfosfina (6.5 mi, 25.6 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo en un baño de aceite a 120°C durante 2 h. La reacción se 7 enfrió a t.a. y se concentró a presión reducida. Se llevó a cabo la purificación por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice Biotage 75L eluyendo con un gradiente de EtOAC/Hexanos al 10%, 20%, 30%, 50%, recogiendo fracciones de 100 mi. Se recogieron las fracciones que contenían producto y se concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo pálido. Después, el producto se cristalizó en éter ¡sopropílico caliente para dar un sólido incoloro (66.9 g; 166 mmoies, 65% de rendimiento); Rf 0.75 (EtOAc/Hexanos); LRMS m/z (APCI+) 404 [M+ H]; 400 MHz RMN H (CDCI3) d 7.34 (ddd, J=3.7, 2.1 , 2.1Hz, 2H); 7.13 (d, J= 7.9 Hz, 2H); 6.82-6.76 (m, 3H); 6.61 (ddd, J=8.3, 8.3, 2.4 Hz, 1 H); 6.00 (ddd, J=4.6, 2.5, 2.5 Hz, H); 4.55 (ddd, J=5.0, 2.5, 2.5 Hz, 1H); 4.37 (ddd, J=17.0, 6.2, 2.1 Hz, 1 H); 4.06-3.95 (m, 2H); 2.54 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 1.10 (t, J=7.3 Hz, 3H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 163.4, 161.9, 160.9, 143.6, 139.5, 139.4, 136.4, 136.0, 135.5, 133.8, 129.6, 129.5, 129.4, 127.1 , 117.1 , 116.9, 1 3.2, 113.0, 64.4, 61.1 , 55.1 , 21.7, 19.5, 14.1.
Enantiómeros separados PRODUCTO INTERMEDIO 5 Ester de etilo del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenH -(tolueno^-sulfoniQ- 2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxíiico Sólido cristalino incoloro: Chiralpak AS (10em x 50cm) 275 ml/min, Heptaína/IPA 55/45, tiempo de retención 7.26 min; [a]22D = +213.63° (c 1.21, CH2CI2); Análisis calculado para C2iH22FN04S: C, 62.51 ; H, 5.50; N, 3.47. Encontrado: C, 62.88; H, 5.42; N, 3.49.
PRODUCTO INTERMEDIO 6 Ester de etilo del ácido 2-(S)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-1-tolueno- -sulfonil)- 2,5-dihidro-1 H pirrol-3-carboxílico Sólido cristalino, amarillo pálido: Chiralpak AS (10cm x 50cm) 275 ml/min, 55/45 Heptaína/IPA tiempo de retención 11.42 ruin; [a]22D = -210.18° (c 1.00, CH2CI2); Análisis calculado para C21H27FN04S: C, 62.51 ; H, 5.50; N, 3.47. Experimental: C, 62.50; H, 5.22; N, 3.44.
PRODUCTO INTERMEDIO 7 Ácido trans-RS,RS-2-(4-fluoro-2-metil-fenilM -ftolueno-4-sulfonil)- pirrolidina-3-carboxílico Se suspendió el producto intermedio 4 (42.2 g, 0.10 moles) en 650 mi de EtOH y se lavó por barrido con N2. Se añadió Pd/C (2.10 g, al 5% en peso) y la reacción se lavó por barrido con H2 y después se mantuvo con atmósfera de H2 a 3.15 kg/cm2 durante 2 h. Después se añadieron 200 mi de EtOAc para disolver completamente el producto que aparecía en la solución, y la reacción se volvió a someter a 3.15 kg/cm2 de H2 durante 112 adicional. Después la reacción se filtró a través de un tapón de celita y se concentró a presión reducida para dar un aceite incoloro (42.4 g); Rf 0.4 (EtOAc/Hexanos al 50%). El éster bruto se usó directamente en la siguiente etapa. A una solución de 200 mi de MeOH/200 mi de H20 se añadió el éster, seguido de pelets de NaOH (41.6 g, 104 moles). Después de 15 min de agitación a ta., la reacción se calentó en un baño de aceite a 65°C durante H. Se separó el MeOH a presión reducida y la capa acuosa que quedaba se acidificó con HCI conc. (pH=3.0) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 200ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un sólido incoloro (38.0 g, 0.10 moles, 97% de rendimiento); Rf 0.5 (MeOH/CH2CI2 al 10%), LRMS m/z (APCI+) 376 378 [M -1+ H]: 400 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.63 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.29 (dd, J=8.3, 5.8 Hz, 1H); 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 6.87-6.80 (m, 2H); 5.25 (d, J=2.9 Hz, 1H); 3.74 (ddd, J=10.8, 7.1 , 3.3 Hz, 1H); 3.47 (ddd, J=9.1 , 9.1 , 7.1Hz, 1H); 2.77 (dddd, J=3.7, 3.7, 3.7, 3.7 Hz, 1H); 2.38 (s, 3H); 2.33 (s, 3H); 2.20-2.08 (m, 2H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 178.5, 162.1 (d, Jc-F = 245 HZ), 143.8, 137.0, 136.9, 135.8, 134.7, 129.6, 128.3, 128.2, 127.8, 117.5 (d, Jc-F = 20 HZ), 113.1 (d, Jc-F = 20 Hz), 62.2, 51.8, 48.2, 26.9, 21.7, 19.7.
PRODUCTO INTERMEDIO 8 Trans-RS,RS-f2-(4-Fluoro-2-metil-fenin-1-(toiueno-4-sulfonin-pirrolidin-3- ¡?-metanol Se disolvió el producto intermedio 7 (20.2 g, 53.5 mmoles) en 200 ml de THF anhidro en atmósfera de N2 y se enfrió a 0°C en un baño de hielo/agua. Se añadió en porciones una solución de LAH en THF 1 M (68.0 ml, 68.0 mmoles) en 20 min. Una vez que se completó la adición, la reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 1 H. La reacción se inactivo con 2.4 ml de H2O, seguido de 2.4 ml de solución acuosa de NaOH al 15% y otros 7.2 ml de H2O. Después, la solución resultante se volvió a disolver con 150 ml de EtOAc y se filtró a través de un tapón de celita. El filtrado se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite incoloro (16.2 g, 44.6 mmoles, 83% de rendimiento); Rf 0.85 (10% MeOH/CH2CI2); LRMS m/z (APCI+) 364 [M+ H]; 400 MHz RMN H (CDCI3) d 7.63 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.28 (d, J=7.5 Hz, 2H); 7.21 (dd, J=8.7, 6.2 Hz, 1 H); 6.82-6.76 (m, 2H); 4.84 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 3.65 (ddd, J=12.0, 7.9, 4.2 Hz, 1 H); 3.44 (ddd, J=16.2, 8.3, 0.0 Hz, 1 H); 3.22 (dd, J = 10.8, 6.6 Hz, 1 H), 3.13 (dd, J = 10.8, 6.6 Hz, 1 H); 2.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.11 (dddd, J=6.6, 6.6, 3.3, 3.3 Hz, 1 H); 2.04-1.95 (m, 1 H); 1.67-1.60 (m, 2H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 161.8 (d, JC-F = 244 Hz), 143.8, 137.0, 136.9, 136.7, 135.3, 129.8, 128.2, 128.2, 127.6, 17.2 (d, JC-F = 21 Hz), 1 12.8 (d, JC-F = 21 Hz), 62.7, 62.0, 50.2, 47.9, 25.9, 21.8, 19.7.
Enantiómeros separados PRODUCTO INTERMEDIO 9 r2-fR)-f4-Fluoro-2-metil-fenil)-1-(toiueno-4-sulfonil)-pirrolidin-3-(RVin- metanol HRMS m/z calculado (Cale.) para C 9H23N03FS, 364.1382. Encontrado, 364.1383; [a]22D = +122.9° (c 1 .05, CH2CI2); Análisis calculado para Ci9H22FN03: C, 62.79; H, 6.10; N, 3.85. Experimental: C, 62.48; H, 6.00; N, 3.77; 400 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.24 (dd, J=8.3, 6.2 Hz, 1 H); 6.84-6.79 (m, 2H); 4.87 (d, J=3.1Hz, 1H); 3.68 (ddd, J=11.9, 8.3, 4.2 Hz, 1H); 3.47 (ddd, J= 17.1, 8.3, 0.0 Hz, 1H); 3.24 (dd, J = 10.9, 6.7 Hz, 1H); 3.15 (dd, J = 10.9 Hz, 6.7 Hz, 1H); 2.44 (s, 3H); 2.38 (s, 3H); 2.13 (dddd, J=18.7, 18.7, 8.8, 8.8 Hz, 1H); 2.06-1.99 (m, 1 H); 1.69-1.63 (m, 1 H); 1.57 (s ancho, 1 H); 100 MHz R N 3C (CDCl3) d 162.9, 160.9, 143.8, 137.0, 136.9, 136.7, 136.7, 135.4, 129.8, 128.3, 128.2, 127.6, 117.3, 117.1, 113.0, 112.8, 62.8, 62.0, 50.2, 48.0, 26.0, 21.8, 19.7.
PRODUCTO INTERMEDIO 10 2-fS^(4-Fluoro-2-metil-fenil)-1-(tolueno-4-sulfon¡l)-Pirrolidin-3-(S)-H1- metanol HRMS m/z Calculado para C9H23 03FS, 364.1382. Encontrado, 364.1383; [a]^0 = - 16° (c 1.05, CH2C2); Análisis calculado para Ci9H22FN03: C, 62.79; H, 6.10; N, 3.85. Experimental/ C, 63.00; H, 6.21; N, 3.73; 400 MHz RMN H (CDCfe) d 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.29 (d, J=7.9 Hz, 2H); 7.24 (dd, J=8.3, 6.2 Hz, 1H); 6.84-6.79 (m, 2H); 4.87 (d, J=3.1 Hz, 1H); 3.68 (ddd, J=11.9, 8.3, 4.2 Hz, 1H); 3.47 (ddd, J=17.1, 8.3, 0.0 Hz, 1H); 3.24 (dd, J = 10.9, 6.7 Hz, 1H); 3.15 (dd, J = 10.9 Hz, 6.7 Hz, 1H); 2.44 (s, 3H); 2.38 (s, 3H); 2.13 (dddd, J=18.7, 18.7, 8.8, 8.8 Hz, 1H); 2.06-1.99 (m, 1H); 1.69-1.63 (m, 1H); 1.57 (sancho, 1H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 162.9, 160.9, 143.8, 137.0, 136.9, 136.7, 136.7, 135.4, 129.8, 128.3, 128.2, 127.6, 117.3, 117.1. 113.0, 112.8, 62.8, 62.0, 50.2, 48.0, 26.0, 21.8, 19.7.
PRODUCTO INTERMEDIO 11 Trans-RS,RS-r2-(4-Fluoro-2-met¡l-fenil)-pirrolidin-3-¡n-metanol Se preparó una disolución de Na/Naftaleno 1 M disolviendo 26.7 g de naftaleno y 3.5 g Na en 150 mi de DME anhidro y agitando esta suspensión a t.a. toda la noche. Se disolvió por separado el producto intermedio 8 (16.2 g, 44.6 mmoles) en 200 mi de DME anhidro y se enfrió a -78°C en un baño de acetona/hielo seco. Después se añadió gota a gota la solución de naftilida sódica 1 del (134 mi) hasta que el color azul oscuro de la solución de la reacción era permanente. La reacción se agitó durante 10 min adicionales, y después se inactivo con 50 mi de ?½0 y se calentó a t.a. Se concentró el DME a presión reducida y el aceite residual se disolvió en HCI 1 del (200 mi) y se extrajo con CH2CI2 (2x 200 mi). Después, la capa acuosa se hizo básica con 100 mi de NaOH al 15% y se extrajo con CH2CI2 reciente (2 x 100 mi). Se combinaron los extractos orgánicos que contenían producto, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite transparente e incoloro (8.8 g, 42.1 mmoles, 95% de rendimiento); Rf 0.2 (MeOH/CH2CI2 al 10%): LRMS m/z (APCI+) 210 [M+ H]; 400 MHz RMN H (CDCI3) d 7.33 (dd, J=8.3, 5.8 Hz, 1H); 6.89-6.81 (m, 2H); 4.13 (d, J=7.1 Hz, 1H); 3.61 (dddd, J= 10.4, 10.4, 10.4, 5.8 Hz, 2H); 3.22 (ddd, J=10.3, 8.3, 5.0 Hz, 1 H); 3.06 (ddd, J=10.4, 8.7, 7.1 Hz, 1 H); 2.36 (s, 3H); 2.26-2.19 (m, 1 H); 2.09 (dddd, J=12.9, 12.9, 8.3, 6.6 Hz, 1 K); 1.74 (dddd, J=13.3, 8.3, 5.4 Hz, 1 H); 100 MHz RMN 3C (CDCI3) d 161.6 (d, Jc-F = 244 Hz), 38.8 (d, JC-F 8.2 Hz), 137.7, 127.9 (d, JC-F = 8.2 Hz), 1 17.1 (d, JC-F = 20 Hz), 113.1 (d, JC-F 20 Hz), 64.8, 60.8, 49.4, 46.2, 28.9, 19.9.
PRODUCTO INTERMEDIO 12 f1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etin-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2- metil-fenil)-3-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico Se disolvió la bencilamina racémica, [1-(3,5-bis-trifIuorometil-fenil)-etil]-metil-amina (0.065 g, 0.221 mmoles) en 2 ml de DCE anhidro y 0.120 ml (0.845 mmoles) de Et,3N anhidra. Se disolvió por separado trifosgeno (0.021 g, 0.070 mmoles) en DCE y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción en atmósfera de N2. La solución resultante se agitó durante 1 1/2h a ta. Se disolvió el producto intermedio 11 (0.044 g, 0.211 mmoles) en DCE reciente y después se añadió a la reacción. Después la solución resultante se calentó a reflujo en un baño de aceite a 55°C durante 19 h. La reacción se enfrió a t.a. y se extrajo con solución acuosa saturada de NaHC03 (2x10 ml). Después los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación se llevó a cabo por cristalización con éter isopropílico caliente para dar un sólido incoloro (0.102 g, 0.202 mmoles, 95% de rendimiento); Rf 0.3 (EtOAc/Hexanos al 50%); LRMS m/z (APCI+) 507 [M+ H]; 400 MHz RMN iH (CDCI3) d pico de diagnóstico del hidrógeno bencílico de la cadena lateral racémica a 5.42 (c, J=7.1 Hz, 1 H) del isómero trans en una relación 1:1 respecto al isómero cis; 5.31 (c, J=6.9 Hz, 1H).
PRODUCTO INTERMEDIO 13 ri -(R)-(3,5-bis-Tr¡fluorometil-feniO-etin-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro- 2-metil-fenin-3-hidroximetil-pirrolid¡na-1-carboxnico Se disolvió la bencilamina, [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (11.4 g, 42.1 mmoles) en 100 mi de DCE anhidro y 23.5 mi (168 mmoles) de Et3N anhidra. Se disolvió por separado trifosgeno (4.1 g, 13.9 mmoles) en DCE y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción en atmósfera de N2.La solución resultante se agitó durante 1 1/2 h a t.a. El producto intermedio 11 (2.0 g, 9.6 mmoles) se disolvió en DCE reciente y se añadió a la reacción y la solución se calentó a reflujo en un baño de aceite a 55°C durante 19 h. Después la reacción se enfrió a t.a. y se extrajo con solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice 75S Biotage eluyendo con EtOAc/H exanos al 50% y se recogieron fracciones de 25 mi. Se recogieron las fracciones que contenían producto y se concentraron a presión reducida para dar un sólido incoloro (17.4 g, 34.5 mmoles, 82% de rendimiento); Rf 0.3 (EtOAc/H exanos al 50%); LRMS m/z (APCI+) 507 [M+ H]; 400 MHz RMN 1H (CDCI3) d pico de diagnóstico del hidrógeno bencílico de la cadena lateral racémica a 5.42 (c, J=7.1Hz, 1H) del isómero trans en una relación 1 :1 respecto al isómero cis; 5.31 (c, J=6.9 Hz, 1H).
Diastereoisomeros separados: PRODUCTO INTERMEDIO 14 ri-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)etil1-metil-amida del ácido 2-(SV(4- fluoro-2-metil-feniH-3-(S)-hidroximetil-pirrolidina-carboxílico Sólido cristalino incoloro: R, R Whelk 0-1 (4.6 mmx 25 cm) 1 ml/min, Heptano/EtOH 85/15, tiempo de retención 9.08 min; [a]22D = +5.78° (c 1.00, CH2CI2); 400 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.73 (s, 1 H); 7.64 (s, 2H); 7.21 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 1 H); 6.89-6.83 (m, 2H); 5.44 (c, J=7.1 Hz, 1H); 5.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 3.76 (ddd, J=9.3, 7.3, 7.3 Hz, 1H); 3.71-3.61 (m, 3H); 2.60 (s, 3H); .43 (s, 3H); 2.28 (dddd, J=14.0, 5.7, 5.7, 5.7 Hz, 1 H); 2.14 (dddd, J=12.4, 6.7, 6.7, 3.6 Hz, 1 H); 1.91-1.85 (m, 2H); 1.50 (d, J=6.7 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 15 ri-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-et¡n-metil-amida del ácido 2-(R)-(4- fluoro-2-met¡l-fenil)-3-(R)-hidroximetil-pirrolidina-1 -carboxílico Sólido cristalino incoloro: R, R Whelk 0-1 (4.6 mmx 25 cm) 1 ml/min, Heptano/EtOH 85/15, tiempo de retención 1 1.09 min; [a]22D = +93.5° (c .02, CH2CI2); 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.73 (s, 1 H); 7.64 (s, 2H); 7.20 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 1 H); 6.88-6.82 (m, 2H); 5.43 (c, J=7.1 Hz, 1 H); 5.08 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 3.74 (dddd, J=9.3, 9.3, 9.3, 0.0 Hz, 1 H); 3.70-3.60 (m, 2H); 2.60 (s, 3H); 2.42 (s, 3H); 2.27 (dddd, J=14.0, 5.7, 5.7, 5.7 Hz, 1 H); 2.19-2.10 (m, 1 H); 1.90-1.82 (m, 1 H); 1.49 (d, J=7.3 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 16 Ester de etilo del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfen¡n-1 -(tolueno-4-sulfonil)- pirrolidina-3-carboxílico Se lavaron por barrido con N2 el producto intermedio 6 (10.0 g, 24.8 mmoles) y Pd/C al 10% (1.00 g, al 10% en peso) y después se suspendieron en EtOH. La reacción se lavó por barrido con H2 y se mantuvo en atmósfera de H2 a 3.5 kg/cm2 durante 1 Hora. Después la reacción se filtró por un tapón de celita y se concentró a presión reducida para dar un aceite incoloro. La purificación se llevó a cabo por cristalización en éter isopropílico caliente para dar un sólido incoloro (10.0 g, 24.8 mmoles, 100% de rendimiento); Rf 0.4 (EtOAc/Hexanos al 50%). LRMS m/z (APCI+) 406 [M+ H]; 400 MHz RMN 1H (CDCI3) d pico de diagnóstico del hidrógeno bencílico a 5.28 (d, J=9.5 Hz, 1 H) del isómero trans en relación 3:1 respecto al isómero cis; 5.21 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
PRODUCTO INTERMEDIO 17 Ácido 2-(R)-f4-fluoro-2-metil-fenil)-1-ftolueno-4-sutfon¡l)-p¡rrol¡dina-3-(R)- carboxílico Se suspendió el producto' intermedio 16 (10.0 g, 24.7 mmoles) en 250 mi de MeOH. Se añadieron 250 mi de NaOH acuoso 1 del y la reacción se calentó en un baño de aceite a 40°C durante 18 h. Se separó el disolvente a presión reducida y después la capa acuosa que quedaba se acidificó con HCI 1 del (250 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un sólido incoloro. (9.35 g, 24.7 mmoles, 100% de rendimiento); Rf 0.5 (MeOH/CH2CI2 10%); LRMS m/z (APCI+) 376/378 [M -/+ H]; 400 MHz RMN H (CD3OD) d 7.62 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.27 (dd, J=8.3, 5.8 Hz, 1H); 7.22 (d, J=7.9 Hz, 2H); 6.88-6.80 (m, 2H); 5.27 (d, J = 2.9 Hz, 1 H); 3.74 (dddd, J=7.5, 7.5, 7.5, 3.7 Hz, 1 H); 3.49 (dddd, J=9.5, 7.1, 7.1 , 7.1 Hz, 1H); 2.79 (dddd, J=3.3, 3.3, 3.3, 3.3 Hz, 1 H); 2.39 (s, 3H); 2.34 (s, 3H); 2.21-2.08 (m, 2H); 100 MHz RMN 13C (CD3OD) d 178.1 , 162.1 (d, JC-F= 150 Hz), 143.8, 137.0, 136.9, 135.8, 134.9, 129.6, 128.3, 128.2, 127.8, 117.5 (d, JC-F = 20 HZ), 113.1 (d, JC-F = 20 Hz), 62.2, 51.8, 48.2, 27.0, 21.8, 19.7.
PRODUCTO INTERMEDIO 18 (2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidin-3-fR)-in-metanol Se preparó una solución de Na/naftaleno 1 dei disolviendo 26.7 g de naftaleno y 3.5 g de Na en 150 mi de DME anhidro y agitando esta suspensión a t.a. durante 2 días. Se disolvió por separado el producto intermedio 9 (5.00 g, 13.8 mmoles) en 100 mi de DME anhidro y se enfrió en atmósfera de N2 a -78°C en un baño de hielo seco/acetona. Después se añadió en porciones la solución de Na/naftaleno, recién preparada (69.0 mi, 68.9 mmoles) hasta que permaneció el color azul oscuro de la reacción. La reacción se agitó durante otros 10 min, y después se inactivo con 10 mi de H2O y se dejó calentar a t.a. Después la solución se concentró a presión reducida, se volvió a disolver en HCI acuoso 1 del y se extrajo con CH2CI2 (2 x 40 mi). Después la capa acuosa se hizo básica con NaOH acuoso 1 del a un pH 9.0, y se extrajo con CH2CI2 reciente (3 x 50 mi). Después se secó la capa orgánica sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo pálido. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice Biotage 40 eluyendo con un sistema de gradiente de MeOH/CH2CI2 al 2%, 5%, 10%, 20%, recogiendo fracciones de 18 mi. Se recogieron las fracciones que contenían producto (98-258) y se concentraron a presión reducida para dar un aceite pálido (2.11 g, 10.1 mmoles, 73% de rendimiento); Rf 0.2 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LR S m/z (APCI+) 210 [M+ H]; 400 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.33 (dd, J=8.3, 5.8 Hz, 1 H); 6.89-6.81 (m, 2H); 4.13 (d, J = 7.1 Hz, 1 H); 3.61 (dddd, J=10.4, 10.4, 10.4, 5.8 Hz, 2H); 3.22 (ddd, J=10.3, 8.3, 5.0 Hz, 1 H); 3.06 (ddd, J=10.4, 8.7, 7.1 Hz, 1 H); 2.36 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H); 2.09 (dddd, J=12.9, 12.9, 8.3, 6.6 Hz, 1 H); 1.74 (dddd, J=13.3, 8.3, 5.4 Hz, 1 H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 161.6 (d, Jc-F = 244 Hz), 138.8 (d, JC-F = 8.2 Hz), 137.7, 127.9 (d, JC-F = 8.2 Hz), 117.1 (d, JC-F = 20 Hz), 113.1 (d, JC-F = 20 Hz), 64.8, 60.8, 49.4, 46.2, 28.9, 19.9.
PRODUCTO INTERMEDIO 19 r2-ÍS)-f4-Fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidin-3-(S)-¡n-metanol Se preparó una solución de Na/naftaleno 1 del disolviendo 26.7 g de naftaleno y 3.5 g de Na en 150 mi de DME anhidro y agitando esta suspensión a ta. durante 2 días. Se disolvió por separado el producto intermedio 10 (4.40 g, 12.1 mmoles) en 50 mi de DME anhidro y se enfrió en atmósfera de N2 a -78°C en, un baño de hielo seco/acetona. Después se añadió en porciones la solución de Na/naftaleno recién preparada (60.1 mi, 60.1 mmoles) hasta que permaneció el color azul oscuro de la reacción. La reacción se agitó durante otros 10 min, y después se inactivo con 5 mi de H20 y se dejó calentar a t.a. Después la solución se concentró a presión reducida, se volvió a disolver en HCI acuoso 1 del y se extrajo con CH2CI2 (2 x 20 mi). Después la capa acuosa se hizo básica con NaOH acuoso 1 del a un pH 9.0, y se extrajo con CH2CI2 reciente (3 x 30 mi). Después se secó la capa orgánica sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo pálido (2.35 g, 11.2 mmoles, 93% de rendimiento); Rf 0.2 (MeOH/CH2CI2 al 10%, LRMS m/z (APCI+) 210 [M+ H]; 400 MHz RMN H (CDCI3) d 7.33 (dd, J=8.3, 5.8 Hz, 1H); 6.89-6.81 (m, 2H); 4.13 (d, J=7.1 Hz, 1H); 3.61 (dddd, J=10.4, 10.4, 10.4, 5.8 Hz, 2H); 3.22 (ddd, J=10.3, 8.3, 5.0 Hz, 1H); 3.06 (ddd, J=10.4, 8.7, 7.1 Hz, 1 H); 2.36 (s, 3H); 2.26-2.19 (m, 1 H); 2.09 (dddd, J=12.9, 12.9, 8.3, 6.6 Hz, 1 H); 1.74 (dddd, J=13.3, 8.3, 5.4 Hz, 1 H); 100 MHz RMN 3C (CDCI3) d 161.6 (d, Jc-F = 244 Hz), 138.8 (d, JC-F = 8.2 Hz), 137.7, 127.9 (d, JC.F = 8.2 Hz), 17.1 (d, JC-F = 20 Hz), 113.1 (d, JC-F = 20 Hz), 64.8, 60.8, 49.4, 46.2, 28.9, 19.9.
PRODUCTO INTERMEDIO 20 51-(S)-(3,5-Bis-Trifluorometil-fenin-etin-metil-amina A la bencilamina, [1-(S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (11.0 g, 0.04 mmoles) en 100 mi de EtOAc se añadió ácido R-(-)-málico (5.50 g, 0.04 mmoles). Se formó un precipitado en la solución incolora después de 20 min de agitación y después se volvió a disolver. Después de 30 minutos adicionales volvió a aparecer el precipitado. Después de 2 horas, la reacción se enfrió a 0°C en un baño de agua helada y se agitó durante 3 h adicionales. La suspensión después se filtró y se lavó con 40 mi de EtOAc. Después, el sólido incoloro se recogió en 75 mi de EtOAc caliente a reflujo y después se dejó enfriar a t.a. toda la noche. Los sólidos se filtraron y se lavaron con 50 mi de EtOAc seguido de 25 mi de hexanos y se secaron a presión reducida. Después los sólidos se trataron con base con NaOH 1 del y se extrajeron con EtOAc (2 x 50 mi), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite incoloro (9.00 g, 33.2 mmoles). La purificación se llevó a cabo por destilación a 1 mm (baño de aceite a 100°C) para dar un aceite incoloro (7.80 g, 28.8 mmoles, 72% de rendimiento); LR S m/z (APCI+) 272 [M+H]; 400 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.81 (s, 2H); 7.76 (s, 1H); 3.80 (c, J=6.6 Hz, 1H); 2.31 (s, 3H); 1.74 (s ancho, 1H); 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H); [a]20D= -45.2° (e 1.00, CH2CI2).
PRODUCTO INTERMEDIO 21 f1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenih-etin-metil-arnida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2- metil-fenil)-3-(S)-hidroximetil-pirroHdina-1 -(S)-carboxílico Se disolvió el producto intermedio 20 (3.0 g, 1.0 mmoles) en 50 mi DCE anhidro y EtaN anhidra (6.13 mi 44.0 mmoles). Se disolvió por separado írifosgeno (1.1 g, 3.6 mmoles) en DCE y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción en atmósfera de N2. La solución resultante se agitó durante 1 1/2 h a t.a. El producto intermedio 9 se disolvió en DCE reciente y se añadió a la reacción, y la solución se calentó a reflujo en un baño de aceite a 55°C durante 19 h. Después la reacción se enfrió a t.a. y se extrajo con solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 25 ml).Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice Biotage 75S eluyendo con un sistema de gradiente de EtOAc/Hexanos al 25%, 50%, recogiendo fracciones de 25 mi. Se recogieron las fracciones que contenían producto (8-90) y se concentraron a presión reducida para dar un sólido incoloro (17.4 g, 34.5 mmoles, 82% de rendimiento); Rf 0,3 (EtOAc/Hexanos al 50%); LR S m/z (APCI+) 507 [M+ H]; 500 MHz RMN H (CDCI3) d 7.75 (s, 1H); 7.58 (s, 2H); 7.18 (dd, J=8.3, 5.8 Hz, 1H); 6.86-6.79 (m, 2H); 5.30 (c, J=6.9 Hz, 1 H); 5.05 (d, J=7.9 Hz, 1 H); 3.76 (dddd, J=9.1 , 7.1 , 7.1 , 0.0 Hz, 1 H); 3.69-3.57 (m, 3H); 2.52 (s, 3H); 2.38 (s, 3H); 2.25 (dddd, J=14.9, 6.2, 6.2, 6.2 Hz, 1 H); 2.13 (dddd, J=6.6, 6.6, 6.6, 3.3 Hz, 1 H); 1.87-1.80 (m, 2H); 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 22 G1 -(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-et¡n-met¡l-amida del ácido 2-(R)-í4-fluoro- 2-metil-fenil)-3-(R)-h¡drox¡metH-pirrol¡dina-1 -(S)-carboxílico Se disolvió el producto intermedio 20 (2.59 g, 9.56 mmoles) en 100 mi de DCE anhidro y 5.33 mi (38.20 mmoles) de Et3N anhidra. Se disolvió por separado trifosgeno (0.94 g, 3.15 mmoles) en DCE y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción en atmósfera de N2. La solución resultante se agitó durante 1 1/2 h a t.a. El producto intermedio 18 se disolvió en DCE y se añadió a la reacción y después la solución se calentó a reflujo en un baño de aceite a 55°C durante 19 h. Después la reacción se enfrió a t.a. y se extrajo con solución acuosa saturada de NaHCC>3 (2 x 25 mi). Después los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice Biotage 40M eluyendo con un sistema de gradiente de MeOH/CH2CI2 al 5%, 10%, y recogiendo fracciones de 18 mi. Se recogieron las fracciones que contenían producto (16-30) y se concentraron a presión reducida para dar un sólido incoloro (4.48 g, 8.85 mmoles, 93% de rendimiento); Rf 0.5 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS m/z (APCI+) 507 [M+ H], 400 Hz MN 1H (CDCI3) d 7.71 (s, 1H); 7.62 (s, 2H); 7.19 (dd, J=8.3, 5.8 Hz, 1 H); 6.88-6.81 (m, 2H); 5.40 (c, J=6.9 Hz, 1 H); 5.06 (d, J=7.9 Hz, 1 H); 3.77-3.59 (m, 4H); 2.58 (s, 3H); 2.41 (s, 3H); 2.26 (dddd, J-9.1 , 6.2, 6.2, 6.2 Hz, 1H); 2.13 (dddd, J=6.6, 6.6, 6.6, 3.3 Hz, 1 H); 1.88-1.83 (m, 1 H); 1.67 (s ancho, 1 H); 1.48 (d, J=7.1 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 23 ri-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etin-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro- 2-metil-fenil)-3-formil-pirrolidina-1-carboxíl¡co A una solución del producto intermedio 13 (3.10 g, 6.16 mmoles) en 200 ml de CH2CI2 anhidro en un baño de agua helada a 0°C se añadió polvo de 4Á (3.10 g, 1/1 en peso) y N-óxido de 4-metilmorfolina (NMO) (1.08 g, 9.24 mmoles). La reacción se agitó en atmósfera de N2 durante 1/2 hora. Después se añadió pentenato de tetra-n-propilamonio (TPAP) (0. 1 g, 0.31 mmoles) y la reacción se dejó calentar a t.a. y agitar durante una hora adicional. La reacción se concentró a presión reducida y el aceite residual se volvió a disolver en EtOAc y se filtró por un tapón de sílice/celita/MgS04. Después el filtrado se concentró a presión reducida para dar una espuma marrón pálido. El material bruto se usó directamente en la etapa de aminación reductora.
PRODUCTO INTERMEDIO 24 ri-(R)-f3.5-bis-Trifluorometil-fenj|)-etin-metil-amida del ácido 2-(R)-(4- fluoro-2-metil-fenil)-3-(R)-formil-pirrolidina-1 -carboxílico A una solución del producto intermedio 15 (5.0 g, 9.9 mmoles) en 200 mi de CH2CI2 anhidro en un baño de agua helada a 0°C se añadió polvo de 4Á (5.0 g, 1/1 en peso) y N-óxido de 4-metil morfolina (1.7 g, 15 mmoles). La reacción se agitó en atmósfera de N2 durante 1/2 hora. Después se añadió TPAP (0.173 g, 0.49 mmoles) y la reacción se dejó calentar a ta. y agitar durante una hora adicional. La reacción se concentró a presión reducida y el aceite residual se volvió a disolver en EtOAc y se filtró por un tapón de sílice/celita/MgS04. Después el filtrado se concentró a presión reducida para dar una espuma marrón pálido. El material bruto se usó directamente en la etapa de aminación reductora.
PRODUCTO INTERMEDIO 25 n-(S)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etin-metil-amida del ácido 2-ÍR)-(4- fluoro-2-metil-fenin-3-(R)-formil-pirrol¡dina-1 -carboxílico A una solución del producto intermedio 22 (2.97 g, 5.90 mmoles) en 100 mi de CH2CI2 anhidro en un baño de agua helada a 0°C se añadió polvo de 4Á (3.00 g, 1/1 en peso) y N-óxido de 4-metil morfolina (1.03 g, 8.80 mmoles). La reacción se agitó en atmósfera de N2 durante 1/2 hora. Después se añadió TPAP (0.10 g, 0.29 mmoles) y la reacción se dejó calentar a ta. y agitar durante una hora adicional. La reacción se concentró a presión reducida y el aceite residual se volvió a disolver en EtOAc y se filtró por un tapón de sílice/celita/ gSC . Después el filtrado se concentró a presión reducida para dar una espuma marrón pálido. El material bruto se usó directamente en la etapa de aminación reductora.
PRODUCTO INTERMEDIO 26 ri-(S)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-et»n-metil-amida del ácido 2-(S)-(4- fluoro-2-metil-fenil)-3-(S)-form¡l-pirrolidina-1 -carboxílico A una solución del producto intermedio 21 (1.50 g, 2.96 mmoles) en 100 mi de CH2CI2 anhidro en un baño de agua helada a 0°C se añadió polvo de 4Á (1.50 g, 1/1 en peso) y N-óxido de 4-metil morfolina (0.52 g, 4.44 mmoles). La reacción se agitó en atmósfera de N2 durante 1/2 hora. Después se añadió TPAP (0.05 g, 0.15 mmoles) y la reacción se dejó calentar a t.a. y agitar durante una hora adicional. La reacción se concentró a presión reducida y el aceite residual se volvió a disolver en EtOAc y se filtró por un tapón de sílice/celita/MgS04. Después el filtrado se concentró a presión reducida para dar una espuma marrón pálido. El material bruto se usó directamente en la etapa de aminación reductora.
PRODUCTO INTERMEDIO 27 ri-(R) 3,5-bis-Tr¡fluorometil-fenH)-et¡n-metH-amida del ácido 2-(SH4- fluoro-2-metil-fenil)-3-(S)-formil-pirrolidina-1-carboxílico A una solución del producto intermedio 14 (0.50 g, 0.99 mmoles) en 30 mi de CH2CI2 anhidro en un baño de agua helada a 0°C se añadió polvo de 4Á (0.50 g, 1/1 en peso) y N-óxido de 4-metil-morfolina (0.17 g, 1.48 mmoles). La reacción se agitó en atmósfera de N2 durante 1/2 hora. Después se añadió TPAP (20.0 mg, 0.05 mmoles) y la reacción se dejó calentar a t.a. y agitar durante una hora adicional. La reacción se concentró a presión reducida y el aceite residual se volvió a disolver en EtOAc y se filtró por un tapón de sílice/ceiita/ gS04. Después ei filtrado se concentró a presión reducida para dar una espuma marrón pálido. El material bruto se usó directamente en la etapa de aminación reductora.
PRODUCTO INTERMEDIO 28 Ester de tere-butilo del ácido (2-bromo-píridin-3-il)-carbámico Se añadió al material de partida conocido el ácido 2-bromo-nicotínico (J. Org. Chem.; 14; 1949; 509, 513) (3.0 g, 13.0 mmoles) en 26 mi de t-BuOH, difenilfosforil-azida (3.9 g, 14.3 mmoles). La solución resultante se calentó en un baño de aceite a 80°C durante 3 h. Después de enfriar, la solución de la reacción se concentró y se volvió a diluir en EtOAc, y se lavó con H20 (50 mi), seguido de solución acuosa saturada de NaHCÜ3 (30 mi) y salmuera (30 mi). Después los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice Biotage 35L eluyendo con EtOAc/Hexanos al 20% y recogiendo fracciones de 18 mi. Se recogieron las fracciones que contenían producto (19-29) y se concentraron a presión reducida para dar un aceite incoloro (3.5 g, 12.8 mimóles, 99% de rendimiento); Rf 0.75 (EtOAc/Hexanos al 20%); LRMS m/z (APCI+) 274/275 [M+ H]; 400 MHz RMN H (CDCI3) d 8.44 (dd, J= 7.9, 1.5 Hz, 1 H); 8.02 (dd, J=4.6, 1.7 Hz, 1 H); 7.23 (dd, J=8.3, 4.6 Hz, 1 H); 7.03 (s ancho, 1 H); 1.53 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 29 Éster de tere-butilo del ácido r2-(4-fluoro-2-metM-fen¡l)-piridin-3-¡n- carbámico Se disolvió el producto intermedio 28 (1.67 g, 6.13 mmoles) en 15 mi de DME anhidro en atmósfera de N2. Después se añadió el catalizador Pd(Ph3P)4 (0.08 g, 5% en peso) y la reacción se agitó durante 1/2 h a t.a. La solución incolora pasa de amarillo a naranja y vuelve a amarillo. Después se añadió el producto intermedio 1 (1.59 g, 6.74 mmoles) seguido de 18.5 mi de K2CO3 1 del y la solución bifásica se calentó a reflujo durante 2 h. La suspensión verde resultante se enfrió a t.a., se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un sólido verde pálido (2.51 g). La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice Biotage 40M usando un gradiente de EtOAc/Hexanos al 10%, 20%, 30%, y recogiendo fracciones de 18 mi. Se combinaron las fracciones que contenían producto (31-50) y se concentraron a presión reducida para dar un sólido cristalino incoloro (1.42 g, 4.70 mmoles, 77% de rendimiento); Rf 0.5 (EtOAc/Hexanos al 25%); LRMS m/z (APCI+) 301/303 [M -/+H]; 400 MHz RMN H (CDCI3) d 8.59 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.34 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1 H); 7.30-7.22 (m, 2H); 7.04 (ddd, J=17.4, 9.5, 2.5 Hz, 2H); 6.14 (s ancho); 2.13 (s, 3H); 1.46 (s, 9H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 192.9, 162.0, 152.8, 143.7, 133.5, 131.4, 131.3, 126.6, 123.3, 118.0, 117.8, 113.9, 113.7, 81.6, 45.2, 28.4, 19.7.
PRODUCTO INTERMEDIO 30 Ester terc-butílico del ácido r2-(4-fluoro-2-metil-feni0-piper¡din-3-¡n carbámico El producto intermedio 29 (1.40 g, 4.63 mmoles) se disolvió en 20/25 mi de una solución de EtOH/AcOH 1/1.25 y se lavó por barrido con 2.
Se añadió Pt02 (0.28 g, 20% en peso) y la reacción se lavó por barrido con H2 y se mantuvo con atmósfera de H2 a 3.15 kg/cm2 durante 2 h. La reacción se filtró por un tapón de celita y se concentró a presión reducida. Después, el aceite residual se volvió a disolver en EtOAc (50 mi) y H2O (30 mi). La capa acuosa se hizo básica a pH 8.0 con solución saturada de NaHC03 y se extrajo. Después los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar un aceite color canela (2.27 g). La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice Biotage 40 usando un sistema de gradiente de MeOH/CH2CI2 al 0%, 5%, 7%, 10%, y recogiendo fracciones de 18 mi. Las fracciones que contenían producto (60-86) se combinaron y se concentraron para dar una espuma incolora. Después, este material se recristalizó en EtOAc/Hexanos al 25% en caliente para dar un sólido incoloro (1.20 g, 3.90 mmoles, 84% de rendimiento); Rf 0.5 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS m/z (APCL) 309 [M+ H].
PRODUCTO INTERMEDIO 31 Ester de tere-butilo del ácido ri{n-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etin-metíl- carbamoil>-2- 4-fluoro-2-metil-fenin-Piperidin-3-in-carbámico Al producto intermedio 30 (0.95 g, 3.08 mmoles) en 10 mide CH2CI2 anhidro se añadieron 1.68 mi de Et3N (12.00 mmoles). Se disolvió por separado trifosgeno (0.30 g, 1.02 mmoles) en CH2CI2 y se añadió gota a gota a la reacción en atmósfera de 2. La solución resultante se agitó durante 1 1/2 h. Después se añadieron la forma racámica del producto intermedio 20 (0.95 g, 3.08 mmoles) y 0.72 mi de base de Hunig (DIPEA) y la reacción se calentó a reflujo en un baño de aceite a 45°C durante 22 h. La reacción se enfrió a t.a. y se suspendió en HCI acuoso 1 del (30 mi) y se extrajo con CH2CI2 (2 x 20 mi). Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron a presión reducida para dar una espuma pálida (2.02 g). La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice Biotage 40M usando un sistema de gradiente de MeOH/CH2CI2 al 2%, 4%, 6%, y recogiendo fracciones de 18 mi. Se combinaron las fracciones que contenían producto (70-76) y se concentraron a presión reducida para dar 1.12 g de una espuma incolora (1.85 mmoles, 60% de rendimiento); mezcla de isómeros cis:trans 1 :1.
Diastereoisomeros Separados PRODUCTO INTERMEDIO 32 Ester de tere-butilo del ácido f1-IM-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etin-metH- carbamoU -2-(4-fluoro-2-rnetíl-feninpiperidin-3-in-carbámíco: (isómero menos polar, racémico) La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice Biotage 40M usando un sistema de gradiente de EtOAc/Hexanos al 30%, 40%, 50%, 60%, y recogiendo fracciones de 13 mi. Se combinaron las fracciones que contenían producto (42-64) y se concentraron para dar una espuma incolora (0.271 g, 0.45 mmoles, 15% de rendimiento); Rf 0.80 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS m/z (APCI+) 606 [M+ H].
PRODUCTO INTERMEDIO 33 Ester de tere-butilo del ácido F1-{H-(3,5-bis-trifluorometii-fenin-etin-metil- carbamoil>-2-f4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-3-¡n-carbámico: (isómero más polar, racémico) La purificación e llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice Biotage 40M usando un sistema de gradiente de EtOAc/Hexanos al 30%, 40%, 50%, 60%, y recogiendo fracciones de 13 mi.
Se combinaron las fracciones que contenían producto (82-1 18) y se concentraron a presión reducida para dar una espuma incolora (0.290 g, 0.48 mmoles, 16% de rendimiento); Rf 0.70 (10% MeOH/CH2CI2); LRMS m/z (APCI+) 606 [M+ H]; 400 MHz R N 1H (CDCI3) d 7.76 (s, 1 H); 7.54 (s, 2H); 6.94-6.90 (m, 1 H); 6.86 (dd, J=10.0, 2.9 Hz, 1 H); 6.74-6.70 (m, 1 H); 5.63 (c, J=7.1 Hz, 1 H); 4.49 (s ancho, 1 H); 4.00 (s ancho, H); 3.32 (dd, J=10.8, 0.0 Hz, 1 H); 2.86 (s, 3H); 2.71 (s, 3H); 2.04-2.00 (m, 1 H); 1.89-1.68 (m, 4H); 1.52 (d, J=7.1 Hz, 3H); 1.25 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 34 Ester de etilo del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-nicotín¡co Se disolvieron el 2-cloro-nicotinato de etilo (1.00 g; 5.48 mmoles) y el producto intermedio 1 (1.53 g, 7.47 mmoles) en 66.0 mi de DCE anhidro y 22.0 mi (21.6 mmoles) de solución acuosa de K2C03 1.0 M, seguido de Pd(Ph3)4 (0.32 g, 0.27 mmoles). La solución resultante se calentó en un baño de aceite a 90°C durante 1 1/2 h. Después la reacción se dejó enfriar a t.a. toda la noche. El material bruto se disolvió en EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCC>3 (3 x 25 mi). Después los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de 35 g de gel de sílice Isco eluyendo con EtOAc/Hexanos al 20% y recogiendo fracciones de 18 mi. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar el producto en forma de un aceite amarillo viscoso (1.20 g, 4.63 mmoles, 91% de rendimiento); Rf 0.4 (EtOAc/Hexanos al 25%); LRMS m/z (APCI+) 260 [M+ H]; 400 MHz RMN H (CDCI3) d 8.76-8.74 (m, 1 H); 8.24 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H); 7.39-7.35 (m, 1 H); 7.09 (ddd, J=7.9, 5.8, 2.1 Hz, 1 H); 6.95-6.87 (m, 2H); 4.07 (c, J=7.2 Hz, 2H); 2.09 (s, 3H); 1.00 (ddd, J=7.1 , 7.1 , 2.5 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 35 Ester de etilo del ácido 2-(2,4-dimetil-fenil)-piperidina-3-carboxílico Se disolvió el producto intermedio 34 (5.5 g, 21.2 mmoles) en 100 mi de EtOH y se lavó por banido con N2. Después se añadió Pt02 (96.0 mg, 4.2 mmoles) y la reacción se sometió a H2 a 3.5 kg/cm2. Después de 4 horas, se añadieron 40 mi de TFA y la reacción se volvió a someter a H2 a 3.5 kg/cm2 durante 1/2 h adicional. La solución de la reacción después se filtró a través de un tapón de celita y el filtrado se concentró a presión reducida. El aceite residual se repartió entre CH2CI2 y solución acuosa saturada de NaHCOs. Los extractos orgánicos se extrajeron y secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice Biotage 40M eluyendo con un sistema de gradiente de EtOAc/Hexanos al 50%-90%, y recogiendo fracciones de 18 mi. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar el producto en forma de un aceite incoloro (4.3 g, 16.3 mmoles, 76% de rendimiento); Rf 0.1 (EtOAc/Hexanos al 50%); LRMS m/z (APCI+) 266 [M+ H]; 400 MHz RMN H (CDCI3) d 7.21 (dd, J=9.5, 6.2 Hz, 1 H); 6.83-6.79 (m, 2H); 4.05 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 3.92-3.82 (m, 2H); 3.36 (dd, J=13.3, 0.0 Hz, 1 H); 2.86 (ddd, J=12.4, 2.9, 0.0 Hz, 1 H); 2.81 (dd, J=2.9, 2.9 Hz, 1 H); 2.31 (d, J=2.5 Hz, 3H); 2.14-2. 1 (m, 1 H); 2.01-1.92 (m, 1 H); 1.91-1.86 (m, 2H); 1.55-1.51 (m, 1 H); 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H); 100 MHz RMN 3C (CDCI3) d 173.6, 161.7 (d, JC-F = 240 Hz), 137.1 , 135.6, 127.5, 117.0 (d, JC-F = 20 Hz), 112.6 (d, JC-F = 20 HZ), 60.2, 58.5, 47.7, 47.5, 42.6, 27.8, 21.7, 19.5, 14.1.
PRODUCTO INTERMEDIO 36 r2-f4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-3-in-metanol Se disolvió el producto intermedio 35 (4.3 g. 16.2 mmoles) en una solución de EtOH/H20 (100 mi) 1/1 y se añadieron gránulos de NaOH (6.5 g, 162.3 mmoles). La solución resultante se calentó en un baño de aceite a 85°C durante 16 h. Después la reacción se enfrió y se concentró a presión reducida, eliminando el agua formando el azeótropo con isopropanol.
Después, los sólidos brutos se agitaron en una solución de isopropanol/éter isopropílico durante 112 h. Los sólidos marrones se filtraron y se secaron para dar el producto limpio. Después se volvió a concentrar el filtrado y se sometió también a solución de isopropanol/éter isopropílico durante 1/2 h. Se añadió HCI hasta que el pH de la solución era 5.0. Se formó la sal de HCI y se filtró y secó para dar producto adicional. Se recuperó un total de 13.1 g de producto bruto (53.2 mmoles). Este material se llevó directamente a la etapa siguiente sin purificación adicional. El ácido bruto (3.5 g, 12.8 mmoles) se disolvió en 100 mi de THF anhidro y se enfrió a 0°C en atmósfera de N2. Después se añadió gota a gota LAH en THF 1.0 M (19.2 mi, 19.2 mmoles) y la reacción resultante se dejó calentar a ta. y se agitó durante 1H. La reacción se inactivo con H2O y NaOH al 15% y después se filtró a través de un tapón de celíta/MgS04. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto deseado en forma de un aceite incoloro (1.8 g, 8.1 mmoles, 63% de rendimiento); LRMS m/z (APCI+) 224 [M+ H]; 400 Hz RMN 1H (CDCI3) mezcla de isómeros cis:trans 1 :1.
PRODUCTO INTERMEDIO 37 n-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fen¡D-etin-metil-amida del ácido 2-(R)-(4- fluoro-2-metil-fen¡l)-3-(R)-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico (trans menos polar) PRODUCTO INTERMEDIO 38 f1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etín-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2- metil-fenil)-3-hidroximetil-piper¡dina-1-carboxílico (cís. más polar) Se disolvió la bencilamina, [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amina (2.19 g, 8.07 mmoles) en 80 ml de DCE anhidro y se añadió Et3N (4.50 ml, 32.28 mmoles). Se disolvió por separado trifosgeno (0.79 g, 2.66 mmoles) en 1 ml de DCE y se añadió gota a gota a la reacción. La solución resultante se agitó a t.a. durante 1 1/2 h. Después se disolvió por separado el producto intermedio 36 (1.80 g, 8.07 mmoles) en otros 5 ml de DCE y se añadió a la reacción. Después la solución resultante se calentó en un baño de aceite a 65°C durante 16 h. Después la reacción se enfrió a t.a. y se inactivo con solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Después los extractos orgánicos combinados se secaron sobre gS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice Biotage 75S eluyendo con un sistema de gradiente de acetona/Hexanos al 10%-25%, y recogiendo fracciones de 18 ml. Se aislaron los dos diastereoisómeros. Producto intermedio 37: El isómero trans, menos polar, se recuperó en forma de un sólido incoloro (0.19 mg, 0.37 mmoles, 5% de rendimiento); LRMS m/z (APCl+) 521 [M+ H]; 400 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.77 (s, 1H); 7.58 (s, 2H); 7.26-7.22 (m, 1 H); 6.82 (dd, J=10.0, 2.9 Hz, 1H); 6.77 (ddd, J=8.3, 8.3, 2.5 Hz, 1 H); 5.46 (c, J=6.9 Hz, 1H); 4.35 (d, J = 9.1 Hz, 1 H); 3.34 (ddd, J=44.0, 10.8, 5.0 Hz. 2H); 3.20 (ddd, J=12.0, 3.7, 3.7 Hz, 1H); 2.93 (ddd, J=13.3, 10.4, 2.9 Hz, 1H); 2.63 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); 2.08-2.04 (m, 2H); 1.89-1.81 (m, 2H); 11.72-1.69 (m, 1 H); 1.41 (d, J=7.1 Hz, 3H). Producto intermedio 38 Ei isómero cis, más polar, se recuperó en forma de un sólido amarillo pálido; LRMS m/z (APCI+) 521 [M+ H]; 400 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.76 (s, 1H); 7.66 (s, 2H); 7.15 (dd, J=8.7, 5.8 Hz, 1H); 6.87 (dd, J=10.0, 2.9 Hz, 1 H); 6.76 (ddd, J=8.3, 8.3, 2.5 Hz, 1 H); 5.54 (c, J=71 Hz, 1H); 4.92 (d, J=5.0 Hz, 1H); 3.56 (ddd, J=29.7, 10.8, 7.5 Hz, 2H); 3.25 (dddd, J=6.6, 6.6, 3.3, 3.3 Hz, 1H); 3.01 (ddd, J=12.0, 8.3, 3.3 Hz, H); 2.70 (s, 3H); 2.35 (s, 3H); 2.22-2.19 (m, H); 2.06-2.03 (m, H); 1.87 (dddd, J=8.3, 8.3, 8.3, 4.6 Hz, 1 H); 1.78-1.72 (m, 1 H); 1.64-1.60 (m, 1H); 1.53 (d, J=7.5 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 39 n-fR)-r3.5-bis-Trifluorometil-fen¡n-etin-metH-amida del ácido 2-(R)-f4- fluoro-2-metil-fenil)-3-(R)-formil-piperidina-1 -carboxílico Se disolvió el producto intermedio 37 (0.162 g, 0.321 mmoles) en 6.0 mi de CH2CI2 anhidro y se añadieron polvo de 4Á (0.162 g, 1/1 en peso) y N-óxido de 4-metil morfolina (40.0 mg, 0.34 mmoles). La reacción se agitó en atmósfera de N2 durante 1/2 h. Después se añadió TPAP (5.5 mg, 0.02 mmoles) y la reacción se agitó durante una hora adicional y después se concentró a presión reducida. Después el aceite residual se volvió a disolver en EtoAc y se filtró a través de un tapón de sílice/celita/MgS04. El filtrado se concentró a presión reducida para dar una espuma marrón pálido (0.150 g, 0.290 mmoles, 93% de rendimiento). El material bruto se usó directamente en la etapa de aminación reductora.
PRODUCTO INTERMEDIO 40 Ester de tere-butilo del ácido (2-(S)-fenil-piperidin-3-(S)-il)-carbámico Se disolvió la cis-2-(S)-fenil-piperidin-3-(S)-ilamina (1.60 g, 0.91 mmoles) en 50 mi de acetonitrilo y se añadió (Boc)20 (1.98 g, 0.91 mmoles). La reacción se agitó a t.a. en atmósfera de N2 durante 1H. Después la solución se concentró a presión reducida para dar un sólido incoloro. El material bruto se repartió entre EtOAc y H2O y la capa acuosa se hizo básica a pH 8.0 con NaOH 1 N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc varias veces y después los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación se llevó a cabo por cromato-grafía ultrarrápida en una columna de gel de sílice Biotage 40M eluyendo con un sistema de gradiente de MeOH/ChfeCb al 2%, 5%, 10%, y recogiendo fracciones de 25 mi. Se combinaron las fracciones que contenían producto (21-34) y se concentraron a presión reducida para dar el producto en forma de un sólido cristalino incoloro (1.06 g, 0.38 mmoles, 42% de rendimiento); Rf 0.7 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS m/z (APCI+) 277 [ + H]; 400 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.33-7.26 (m, 4H); 7.23-7.19 (m, 1 H); 5.40 (d, J=9.1 Hz, 1 H); 3.90 (dd, J=9.1 , 0.0 Hz, 1 H); 3.84 (s, 1H); 3.17 (ddd, J=11.2, 1.7, 1.7 Hz, 1 H); 2.79 (ddd, J=11.2, 2.9, 2.9 Hz, 1 H); 1.98-1.53 (m, 4H); 1.24 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 41 Ester de tere-butilo del ácido (1-{f1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etin-metil- carbamo¡l}-2-(S)-fen¡l-piperidin-3-(S)-il)-carbámico (menos polar, más activo) PRODUCTO INTERMEDIO 42 Ester de tere-butilo del ácido (1-{f1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etin-metil- carbamoíl -2-(S)-fenil-piperídin-3-(S)-in-carbámico (más polar) Se disolvió el producto intermedio 40 (0.20 g, 0.72 mmoles) en 7.2 mi de CH2CI2 anhidro y se añadió Et3N (0.29 g, 2.82 mmoles). Se disolvió por separado trifosgeno (0.07 g, 0.23 mmoles) en 1.0 mi de CH2CI2 y se añadió gota a gota a la reacción. La solución resultante se agitó a t.a. durante 1 1/2 h. En un matraz separado, se disolvieron la forma racémica de la bencilamina conocida [1 -(3,5-bis-trifluorometil-feniI)-etil]-metil-amina [documento WO 01/25219A2] (0.22 g, 0.72 mmoles) y DIPEA (0.13 g, 0.97 mmoles) en 5.0 mi de CH2CI2 y se agitaron a t.a. durante 1 1/2 h. Este último material se añadió al primer matraz de reacción y la solución resultante se calentó en un baño de aceite a 50°C durante 16 h. Después, la reacción se enfrió a t.a. y se diluyó con CH2CI2 adicional y se lavó con HCI 1 N (20 mi), seguido de salmuera. Después los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación se llevó a cabo por cromato-grafía ultrarrápida en una columna de 10 g de gel de sílice Isco eluyendo con EtOAc/Hexanos al 30% y recogiendo fracciones de 8 mi. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron a presión reducida. Se aislaron los dos diastereoisómeros. Producto intermedio 41 : Isómero menos polar: Rf 0.5 (EtOAc/Hexanos al 40%); LRMS m/z (APCf) 574 [M+H]. Producto intermedio 42: Isómero más polar: Rf 0.4 (40% EtOAc/Hexanos); LRMS m/z (APCI+) 574 [M+ H].
PRODUCTO INTERMEDIO 43 Ester de tere-butilo del ácido f1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil-carbamoil)- 2-fS)-fenil-piperidin-3-(S)-in-carbámico Se disolvió el producto intermedio 40 (2.0 g, 7.3 mmoles) en 72.0 mi de CH2CI2 anhidro y se añadió Et3N (3.9 mi, 28.3 mmoles). Se disolvió por separado trifosgeno (0.7 g, 0.3 mmoles) en 1.0 mi de CH2CI2 y se añadió gota a gota a la reacción. La solución resultante se agitó a t.a. durante 1 1/2 h. En un matraz separado, se disolvieron la 3,5-bis-trifluorometil-bencilamina (1.8 g, 1.3 mmoles) y DIPEA (1.7 mi, 9.7 mmoles) en 5 mi de CH2CI2 y se agitaron a t.a. durante 1 112 h. Este último material se añadió al primer matraz de reacción, y la solución resultante se calentó en un baño de aceite a 50°C durante 16 h. Después, la reacción se enfrió y se lavó con HCI 1 N, seguido de salmuera. Después los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice Biotage 40M eluyendo con un sistema de gradiente de EtOAc/Hexanos al 25-40%, y recogiendo fracciones de 18 mi. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado en forma de un sólido incoloro (2.7 g, 5.0 mmoles, 68% de rendimiento); LRMS m/z (APCI+) 546 [M+ H].
PRODUCTO INTERMEDIO 44 Ester de tere-butilo del ácido (2-(R -fenil-piperidin-3-(R)-il)-carbámico Se disolvió la cis-2-(R)-fenil-piperidin-3-(R)-ilamina (0.80 g, 4.55 mmoles) en 23 mi de acetonitrilo y se añadió (Boc)2Ü (0.99 g, 4.55 mmoles). La reacción se agitó a t.a. en atmósfera de N2 durante 2 h. La solución se concentró a presión reducida para dar un aceite incoloro. El material bruto después se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de 10 g de gel de sílice Isco usando un sistema de gradiente de MeOH/CH2Cl2 al 4-6% y recogiendo fracciones de 8 mi. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (0.70 g, 2.54 mmoles, 56% de rendimiento); Rf 0.5 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS m/z (APCI+) 277 [M+H]; 400 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.29-7.23 (m, 4H); 7.20-7.16 (m, 1 H); 5.42 (d, J=9.1 Hz, 1 H); 3.87 (dd, J=9.1 , 0.0 Hz, 1 H); 3.80 (s, 1 H); 3.13 (ddd, J=10.4, 2.9, 0.0 Hz, 1 H); 2.75 (ddd, J= 11.2, 11.2, 2.5 Hz, 1H); 1.95-1.90 (m, 1 H); 1.71-1.61 (m, 3H); 1.21 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 45 Ester de tere-butilo del ácido (1-(f1-ÍR Í3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etin- metil-carbamoil>-2-(R)-fenil-piperidin-3-il)-carbámico Usando el producto intermedio 44, se siguió el mismo procedimiento que para el producto intermedio 41. La mezcla bruta de diastereoisómeros se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una columna de 35 g de gel de sílice Isco, con EtOAc/Hexanos al 20% y recogiendo fracciones de 25 mi. Se aislaron satisfactoriamente los dos diastereoisómeros, y se concentraron a presión reducida. Producto intermedio 45: (Isómero menos polar): (0.16 g, 0.27 mmoles, 11 % de rendimiento); Rf 0,6 (EtOAc/Hexanos al 40%); LRMS m/z (APCI+) 575 [M+H].
PRODUCTO INTERMEDIO 46 (Isómero más polar) (0.18 g, 0.32 mmoles, 13% de rendimiento); (EtOAc/Hexanos al 40%); EM 574 [M+H].
PRODUCTO INTERMEDIO 47 Ester de tere-butilo del ácido trans-(2-fenil-piper¡d¡n-3-il)-carbámico Usando una mezcla racémica de los isómeros trans de la 2-fenil-piperid¡n-3-ilam¡na, se siguió el mismo procedimiento que para el producto intermedio 40. El producto deseado se obtuvo en forma de un sólido incoloro (2.42 g, 8.77 mmoles, 30% de rendimiento); Rf 0.2 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS m/z (APCI+) 277 [M+H]. La mezcla de isómeros se usó directamente para el acoplamiento con la cadena lateral racémica de 3,5-bis-trifluorometil-fenilo, siguiendo el mismo procedimiento usado para el producto intermedio 41. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice Biotage 40M eluyendo con un sistema de gradiente de EtOAc/Hexanos al 15-30%, y recogiendo fracciones de 25 mi. Se separaron de, esta forma los dos isómeros.
PRODUCTO INTERMEDIO 48 Ester de tere-butilo del ácido trans-(1-(f1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil)- metil-carbamoil}-2-fenil-piperidin-3-il)-carbámico (menos polar) (0.26 g, 0.45 mmoles, 5% de rendimiento); Rf 0.5 (EtOAc/Hexanos al 40%): LRMS m/z (APCI+) 574 [M+H]: 400 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.74 (s, 1 H); 7.73 (s, 2H); 7.40-7.31 (m, 4H); 7.24 (dd, J=12.0, 5.0 Hz, 1 H); 5.52 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 5.42 (c, J=6.6 Hz, 1 H); 4.85 (s, 1 H); 4.32-4.27 (m, 1 H); 3.61 (dd, J=12.9, 0.0 Hz, 1 H); 3.09 .(ddd, J=14.1 , 11.6, 3.3 Hz, 1 H); 2.57 (s, 3H); 1.89-1.80 (m, H); 1.71-1.69 (m, 2H); 1.54 (d, J=7.1 Hz, 3H); 1.40 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 49 Ester de tere-butilo del ácido (1-ff1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etin-metil- carbamoil>-2-fen¡l-piperidin-3-il)-carbámlco (más polar) (0.15 g, 0.26 mmoles, 3% de rendimiento); Rf 0.4 (40% EtOAc/Hexanos); LRMS m/z (APCI+) 574 [ +H]; 400 MHz RMN H (CDCI3) d 7.75 (s, 1 H); 7.68 (s, 2H); 7.33-7.27 (m, 4H); 7.26-7.21 (m, 1 H); 5.55 (d, J=5.8 Hz, H); 5.31 (c, J=6.2 Hz, 1 H); 4.76 (s, 1H); 4.22 (s ancho, 1 H); 3.40-3.37 (m, 1H); 3.19-3.11 (m, 1 H); 2.71 (s, 3H); 1.85-1.73 (m, 3H); 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H); 1.37 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 50 Ester de tere-butilo del ácido trans-f1fn -(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etin- metil-carbamoil)-2-fenil-p¡peridin-3-ill-metil-carbámico (isómero menos polar) El producto intermedio 48 (0.20 g, 0.34 mmoles) se disolvió en 3.40 mi de THF anhidro y se añadió Mel (0.24 g. 1.70 mmoles) seguido de NaOH sólido (0.04 g, 1.70 mmoles). Se añadieron cuatro gotas de MeOH para ayudar a catalizar la reacción. Después la solución se agitó a t.a. en atmósfera de N2 durante 16 h. La reacción se repartió entre EtOAc (10 mi) y solución acuosa saturada de NaHC03 (15 mi) y se extrajo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04l se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite de color canela. Este material se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de 15 g de gel de sílice Isco eluyendo con EtOAc/Hexanos al 20% y recogiendo fracciones de 8 mi. Después se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron a presión reducida para dar el material deseado en forma de una goma incolora (0.15 g, 0.25 mmoles, 74% de rendimiento); Rf 0.8 (EtOAc/Hexanos al 50%); LRMS m/z (APCI+) 588 [M+H]; 400 MHz RMN H (CDCI3) d 7.74 (s, 1 H); 7.55 (d, J=2.9 Hz, 2H); 7.30-7.26 (m, 1 H); 7.22-7.12 (m, 4H); 5.54 (s, 1 H); 4.12-4.05 (m, 1H); 3.16 (ddd, J=9.5, 9.5, 0.0 Hz, 1H); 2.81-2.66 (m, 8H); 1.87-1.71 (m, 4H); 1.34 (dd, J=7.3, 0.0 Hz, 3H); 1.15 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 51 Ester de tere-butilo del ácido (1-{r -(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-et¡n-metil- carbamoil>-2-fenil-piperidin-3-il)-metil-carbámico (isómero más polar) Se siguió el mismo procedimiento que para el producto intermedio 50, usando el producto intermedio 49. El producto deseado se obtuvo en forma de una espuma incolora (0.10 g, 0.17 mmoles, 100% de rendimiento); Rf 0.6 (EtOAc/Hexanos al 50%); LRMS m/z (???G) 488/588 [M+H]: 400 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.69 (s, 1 H); 7.38 (d, J=2.1 Hz, 2H); 7.28-7.21 (m, 1 H); 7.20-7.13 (m, 4H); 5.57 (c, J=7.1 Hz, 1 H); 4.13-4.08 (m, 1 H); 3.23 (dd, J=12.0, 12.0, 0.0 Hz, 1H), 2.81-2.66 (m, 8H); 1.88-1.74 (m, 4H); 1.46 (dd, J=5.6, 0.0 Hz, 3H); 1.16 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 52 Trans-5-Nitro-6-o-tolil-piperidin-2-ona Se disolvieron 4-nitrobutirato de metilo (25.0 g, 169.9 mmoles) y 16.4 mi de tolualdehído (17.0 g, 141.6 mmoles) en 160.0 mi de etanol y se añadió acetato amónico (21.8 g, 283.2 mmoles), y la solución resultante se calentó a 85°C durante 16 h. Una vez enfriada, la reacción se concentró a presión reducida a 114 de su volumen y se añadió éter isopropílico para precipitar el producto. Después, el precipitado se volvió a disolver en CH2CI2 (50 mi) y se lavó con H2O (50 mi), seguido de salmuera (50 mi). Después los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado en forma de un sólido incoloro (29.0 g, 123.8 mmoles, 73% de rendimiento); LRMS m/z (APCI+) 235 [M+H]; 400 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.31-7.24 (m, 3H); 7.20 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, 1 H); 6.51 (s, 1H); 5.58 (dd, J=2.9, 2.9 Hz, 1 H); 4.64 (ddd, J=5.8, 4.2, 4.2 Hz, 1H); 2.58 (ddd, J= 0.4, 91 , 6.6 Hz, 2H); 2.55-2.48 (m, 1H); 2.39 (s, 3H); 2.27-2.18 (m, 1H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 170.5, 135.9, 135.4, 131.7, 129.2, 127.3, 126.5, 82.6, 55.5, 27.3, 21.8, 19.1.
PRODUCTO INTERMEDIO 53 Trans-5-Amino-6-o-tolil-p!peridin-2-ona El producto intermedio 52 (29,0 g, 123,9 mmoles) se disolvió en 1 ,2 litros de EtOH en una botella Parr grande de 4 litros en atmósfera de N2. Por separado, se lavaron 12.0 g de níquel Raney con H20 (3x), seguido de EtOH (2x). Después, se añadió el catalizador con cuidado al recipiente de reacción. Esta solución se sometió a una atmósfera de H2 de 3.15 kg/cm2 durante 1 1/2h. En este momento, se añadieron otros 12.0 g de níquel Raney reciente, y la reacción se volvió a someter a H2 a 3.15 kg/cm2 durante 1 1/2 h adicionales. Después la solución se filtró a través de un tapón de celita y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un material semisólido. La trituración con Et20 dio el producto deseado en forma de un sólido cristalino incoloro (22.7 g, 1 1 1 .3 mmoles, 90% de rendimiento); LRMS m/z (APCI+) 205 [M+H]; 500 MHz RMN iH (CDCI3) d 7.32 (dd, J=9.1 , 1.7 Hz, 1 H); 7.26-7.13 (m, 3H); 5.77 (s, H); 4.47 (d, J=7.9 Hz, 1 H); 3.15 (ddd, J=10.4, 7.9, 3.3 Hz, 1 H); 2.56 (ddd, J=10.0, 7.1 1 , 4.2 Hz, 2H); 2.40 (s, 3H); 2.01 (dddd, J=6.9, 4.1 , 4.1 , 4.1 Hz, 1 H); 1.80 (dddd, J=17.0, 0.0; 10.0, 7.1 Hz, 1 H); 125 MHz RMN 3C (CDCI3) d, 171.9, 138.2, 136.5, 131.1 , 128.4, 127.0, 61.1 , 62.5, 29.7, 28.7, 19.8.
PRODUCTO INTERMEDIO 54 Ester de tere-butilo del ácido trans-(6-oxo-2-o-tolil-piperidin-3-il)- carbámico El producto intermedio 53 (21.6 g, 106.0 mmoles) se disolvió en 500 mi de acetonitrilo anhidro y 74.0 mi de Et3N. Se añadió anhídrido de Boc (23.1 g, 106.0 mmoles) y la reacción se agitó a ta. durante 1 H. Cuando se con-sumió el material de partida, precipitó el producto en la solución. La reacción se concentró a la 1/2 del volumen y los sólidos se recogieron por filtración con succión. El aclarado con Et20/Hexanos 1 :1 dio el material deseado de forma limpia (19.9 g, 65.4 mmoles, 62% de rendimiento); LR S m/z (APCI+) 305 [M+H]; 500 Hz RMN H (CDCI3) d 7.52-7.15 (m, 4H); 5.89 (s ancho, 1 H); 4.91 (s ancho, 1H); 4.73 (s ancho, 1 H); 3.95 (s ancho, 1 H); 2.56 (ddd, J=6.2, 6.2, 6.2 Hz, 2H); 2.43 (s, 3H); 2.04-1.96 (m, 1 H); 1.64 (dddd, J=12.9, 6.2, 6.2, 6.2 Hz, 1 H); 1.38 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 55 Ester de tere-butilo del ácido (2-o-tolil-piperidin-3-il)-carbámico El producto intermedio 54 (1.00 g, 3.28 mmoles) se disolvió en 30 mi de THF anhidro en atmósfera de N2. Se añadió una solución de BH3 1.0 M (6.56 mi) a t.a. en 10 min. Después la reacción se calentó en un baño de aceite a 85°C durante 18 h. Después la reacción se enfrió y se diluyó en CH2CI2 y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCÜ3. Después los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de 35 g de gel de sílice lsco usando un gradiente de eluyente de acetona/hexanos al 20-25% y se recogieron fracciones de 8 mi. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron a presión reducida para dar el material deseado en forma de un sólido incoloro (0.43 g, 1.48 mmoles, 45% de rendimiento); LRMS m/z (APCI+) 291 (M+H); 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.48 (dd, J=7.1, 0.0 Hz, H); 7. 6-7.08 (m, 3H); 4.86 (s, 2H); 3.77-3.71 (m, 2H); 3.04 (dd, J=12.4, 0.0 Hz, 1 H); 2.65 (ddd, J=12.0, 12.0, 0.0 Hz, 1H); 2.43 (s, 3H); 2.08 (dd, J= 12.0, 0.0 Hz, 1 H); 1.80-1.66 (m, 2H); 1.58-1.50 (m, 1 H); 1.22 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 56 Ester de tere-butilo del ácido (1-fn-(R)-(3-5-bis-trifluorometil-fenin-etin- metil-carbamoil -2-o-tolil-piperidin-3-il)-carbámico (menos polar) Se siguió el mismo procedimiento que para el producto intermedio 13, usando producto intermedio 55 y la bencilamina [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamina. El producto deseado se obtuvo en forma de un sólido pálido y los isómeros se separaron por cromatografía en columna ultrarrápida en una columna de 35 g de gel de sílice Isco. El isómero menos polar se aisló en forma de un sólido incoloro (0.13 g, 0.22 mmoles, 15% de rendimiento): Rf 0.5 (EtOAc/H exanos al 40%), LRMS m/z (APCI+) 588 [M+H]; PRODUCTO INTERMEDIO 57 M-(3-5-bis-Trifluorometil-fen!l)-etin-metil-amida del ácido 3-amino-2-o- tolil-piperidina-1 -carboxílico El producto intermedio 56 (0.10 g, 0.17 mmoies) se disolvió en 1.7 mi de DCE y se añadieron 270 µ? de Et3S¡ (1.70 mmoies), seguido de 270 µ? de TFA (3.41 mmoies). La reacción se calentó en un baño de aceite a 75°C durante 4 horas y después se enfrió a t.a. toda la noche. Después, la solución se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida usando una columna de 15 g de gel de sílice Isco y eluyendo con MeOH/CH2CI2 al 5% con NH4OH al 0.2% y recogiendo fracciones de 8 mi. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar el material deseado en forma de un aceite incoloro (0.70 g, 0.14 mmoies, 85% de rendimiento): Rf 0.5 (MeOH/CH2CI2 al 10% con NH4OH al 0.2%); LRMS m/z (APCI+) 488 [M+H].
PRODUCTO INTERMEDIO 58 Ester de tere-butilo del ácido (1-iri-(3,5-bis-trifluoromet¡l-fenil)-et¡l-metíl- carbamoil>-2-o-tolil-piperidin-3-il)-metil-carbámico El producto intermedio 56 (0.81 g, 1.37 mmoies) se disolvió en THF anhidro y se añadió Mel (0.97 g, 6.87 mmoies), seguido de la adición gota a gota de una solución de KOtBu en THF 1.0 del (6.87 mmoles). La solución turbia se agitó durante 1 h a t.a. Después la reacción se diluyó en CH2CI2 y se extrajo con solución acuosa saturada de NaHC03, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar el material deseado en forma de un sólido pálido (0.82 g, 1.37 mmoles, 100% de rendimiento); LRMS m/z (APCI+) 602 [M+H].
PRODUCTO INTERMEDIO 59 ri-(3,5-bis-Trifluorometilfenil)-etm-metil-amida del ácido 3-metilamino-2- o-tolil-piperidina-1 -carboxílico Usando el producto intermedio 58 y siguiendo el mismo procedimiento usado para el producto intermedio 57. se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido incoloro (0.21 g, 0.41 mmoles, 30% de rendimiento); Rf 0.3 (MeOH/CH2CI2 al 5% con NH4OH al 0.2%; LRMS m/z (APC-G) 502 [M+H]; 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.85 (s, 1 H); 7.70 (s, 2H); 7.41 (dd, J=5.8 Hz, 1 H); 7.17-7.11 (m, 3H); 5.43 (c, J=6.9 Hz, 1 H); 4.46 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 3.34 (s, 3H); 3.32-3.29 (m, 1H); 3.20 (ddd, J=9.5, 9.5; 3.7 Hz, 1 H); 2.98 (ddd, J=10.4, 10.4, 3.3 Hz, 1 H); 2.69 (s, 3H); 2.43 (s, 3H); 2.38-2.31 (m, 1 H); 1.97-1.82 (m, 2H); 1.62 (ddd, J=23.6, 10.4, 4.6 Hz, 1 H); 1.47 (d, J=7.1 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 60 4-Metil-N-(2-metil-benciliden)-bencenosulfonamida Se combinaron O-tolualdehído (50.0 g, 416.0 mmoles) y p-tolueno-sulfonamida (74.7 g, 437.0 mmoles) en 500 ml de tolueno anhidro. Se añadió gota a gota BF3.0EÍ2 (0.8 ml, 8.3 mmoles) a la reacción y la solución resultante se calentó en un baño de aceite a 105°C equipado con una trampa Dean Stark y un refrigerante de reflujo. Después de calentar 3 1/2, se añadió una porción adicional de BF3.OEt2 (0.8 ml, 8.3 mmoles) y la reacción se calentó durante 16 h adicionales. Después la solución se enfrió a t.a. y se inactivo con solución acuosa saturada de NaHC03. Después la reacción se extrajo con EtOAc (3 x 400 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron. Después, el material bruto se trituró en Et20 toda la noche y los sólidos limpios se filtraron y secaron para obtener el producto deseado en forma de cristales incoloros (74.5 g, 273 mmoles, 66% de rendimiento); LRMS m/z (APCI+) 274 [ +H]; 500 MHz RMN 1H (CDCI3) d 9.33 (s, 1H); 7.89 (ddd, J=8.3, 2.1 , 2.1 Hz, 1H); 7.81 (ddd, J=8.3, 2.1 , 2.1 Hz, 2H); 7.35-7.25 (m, 5H); 2.43 (s, 3H); 2.42 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 61 Ester de etilo del ácido 1-(tolueno-4-sulfonil)-2-o-tolil-2,5-dihidro-1H- pirrol-3-carboxflíco El producto Intermedio 60 (74.0 g, 271.0 mmoles) se disolvió en 740 mi de tolueno anhidro y se añadió 2-butinoato de etilo (30.4 g, 271.0 mmoles), seguido de tributilfosfina (5.5 g, 27.1 mmoles). Después, la solución resultante se calentó en un baño de aceite a 85°C durante 1 H. La reacción se enfrió a t.a. y se concentró a presión reducida para dar un sólido pálido. Este material se trituró con éter isopropílico y se dejó agitando en solución durante 2 días. Después, los sólidos se filtraron y secaron para dar el producto limpio en forma de un sólido cristalino incoloro (60.0 g, 156.0 mmoles, 58% de rendimiento). La separación de enantiómeros se llevó a cabo usando una columna quiral.
PRODUCTO INTERMEDIO 62 Ester de etilo del ácido l-ftolueno^-sulfonin^-ÍS -o-toHI^.S-dihidro-IH- pirrol-3-carboxílico (menos polar) Sólido cristalino incoloro (7.2 g, 18.8 mmoles): Chiralcel OD (1.0 cm x 50 cm) 250 ml/min, Heptano/BOH 83/17, tiempo de retención 9.69 min; LRMS m/z (APCI+) 386 [M+H]; 500 MHz RMN H (CDCI3) d 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.10-7.05 (m, 4H); 6.94-6.90 (m, 1 H), 6.83-6.79 (m, 2H); 6.06 (ddd, J=4.2, 2.5, 2.5 Hz, 1 H); 4.57 (ddd, J=17.0, 2.5, 2.5 Hz, 1 H); 4.37 (ddd, J=17.0, 6.2, 2.1 Hz, 1 H); 4.00 (dddd, J=-25.3, 14.5, 10.8, 7.1 Hz, 2H); 2.55 (s, 3H); 2.34 (s, 3H); 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3H); 125 MHz RMN 3C (CDCI3) d 162.0, 143.3, 137.8, 136.9, 136.6, 136.0, 135.4, 130.6, 129.6, 127.9, 127.7, 127.1 , 126.2, 65.0, 61.1 , 55.1 , 21.7, 19.4, 14.1.
PRODUCTO INTERMEDIO 63 Ester de etilo del ácido 1-(tolueno-4-sulfonil)-2-(R)-o-toni-2,5-dihidro-1H- pirrol-3-carboxílico (más polar) Sólido cristalino incoloro (8.7 g, 22.6 mmoles): Chiralcel OD (10 cm x 50 cm) 250 ml/min, Heptano/EtOH 83/17, tiempo de retención 6.75 min; LRMS m/z (APCI+) 386 [M+H]: 500 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.31 (d. J=8.3 Hz, 2H); 7.10-7.08 (m, 4H); 6.92 (ddd, J=7.9, 5.4, 3.3 Hz, 1 H); 6.82 (d, J=7.5 Hz, 1 H); 6.80 (ddd, J=2.1 , 2.1 , 2.1 Hz, 1 H); 6.06 (ddd, J=4.2, 2.1 , 2.1 Hz, 1 H); 4.56 (ddd, J=16.6, 2.5, 2.5 Hz, 1 H); 4.38 (ddd, J=17.0, 6.2, 2.1 Hz, 1 H); 4.00 (.dddd, J=25.3, 14.1 , 10.8, 7.1 Hz, 2H); 2.55 (s, 3H); 2.34 (s, 3H); 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H); 100 MHz RMN 3C (CDCI3) d 162.0, 143.3, 137.8, 136.9, 136.6, 136.0, 135.4, 130.6, 129.6, 127.9, 127.7, 127.1 , 126.2, 65.6, 61.1 , 55.1 , 21.7, 19.4, 14.1.
PRODUCTO INTERMEDIO 64 Ester de etilo del ácido cis-1-(tolueno-4-sulfon¡l)-2-o-tolil-pirrol¡dina-3- carboxílico Se disolvió el producto intermedio 62 (7.0 g, 18.2 mmoles) en 100 mi de BOH en una botella Parr y se lavó por banido con N2. Después se añadió Pd/C (0.7 g, al 10% en peso) y la reacción se sometió a una atmósfera de H2 de 3.15 kg/cm2 durante 16 h. Después se filtró el catalizador por un tapón de celita y el filtrado se concentró para dar el producto deseado en forma de un sólido pálido (6.8 g, 17.6 mmoles, 97% de rendimiento): LRMS m/z (APCI+) 388 [M+H]; 500 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.67 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.38-7.35 (m, 1 H); 7.28 (d, J=7.9 Hz, 2H); 7.17-7.12 (m, 3H); 5.29 (d, J=2.9 Hz, 1 H); 3.92-3.75 (m, 3H); 3.51 (ddd, J=17.8, 9.1, 0.0 Hz, 1 H); 2.75 (dddd, J=5.4, 2.9, 2.9, 2.9 Hz, 1 H); 2.42 (s, 3H); 2.40 (s, 3H); 2.14-2.09 (m, 2H); 1.31 (t, J=7.3 Hz, 3H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 172.2, 143.6, 140.6, 135.1 , 134.5, 130.8, 129.7, 127.9, 127.6, 126.4, 126.4, 63.3, 61.4, 52.1 , 48.6, 26.6, 21.8, 19.6, 14.2.
PRODUCTO INTERMEDIO 65 Ácido 1 -(tolueno-4-sulfon¡l)-2-(R)-o-tol¡l-p¡rrolidina-3-(R)-carboxílico El producto intermedio 64 (6.8 g, 17.6 mmoles) se disolvió en una solución de MeOH/NaOH 1 del 1 :1 (350 mi) y se calentó en un baño de aceite a 40°C durante 16 h. La reacción pasó de una solución incolora y transparente a una suspensión turbia tras completarse. La reacción se enfrió y se concentró a la 1/2 del volumen a presión reducida. Después la solución se acidificó con HCI 1 del (pH = 4.0) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 75 mi). Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado en forma de un sólido incoloro (16.3 g, 7.5 mmoles, 100% de rendimiento); LRMS m/z (APCI+) 360 (M+H); 500 MHz RMN H (CDCI3) d 7.64 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.34-7.32 (m, 1H); 7.22 (d, J=7.9 Hz, 2H); 7.18-7.13 (m, 3H); 5.34 (d, J=2.5 Hz, 1H); 3.77 (dddd, J=7.9, 7.9, 7.9, 3.3 Hz, 1H); 3.49 (ddd, J=9.5, 9.5, 7.1 Hz 1 H); 2.82 (ddd, J=6.2, 2.9, 2.9 Hz, 1 H); 2.41 (s, 3H); 2.35 (s, 3H); 2.23-2.17 (m, H); 2.15-9.6 (m, 1 H).
PRODUCTO INTERMEDIO 66 Ester de tere-butilo del ácido f1-(tolueno-4-sulfonil)-2-(R)-o-tolil-pirrolidin- 3-(R)-il)-carbámico El producto intermedio 65 (5.0 g, 13.9 mmoles) se disolvió en 100 mi de t-butanol y se añadió Et3N (2.1 mi. 15.3 mmoles), seguido de difenilfosforilazida (3.1 mi, 15.3 mmoles). Después, la reacción se calentó en un baño de aceite a 75°C durante 6 1/2 h. Tras enfriarse, la reacción se concentró a presión reducida, se volvió a disolver en CH2CI2 y después se extrajo con solución acuosa saturada de NaHC03, seguido de H2O y después salmuera. Después, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice Biotage 75S usando un gradiente de eiuyente de EtoAc/Hexanos al 30-50% y recogiendo fracciones de 25 mi. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron a presión reducida para dar el material deseado en forma de un sólido incoloro (2.3 g, 5.3 mmoles, 39% de rendimiento); Rf 0.8 (MeOH/CH2CI2 al 5%); LRMS m/z (APCI+) 431 [M+H].
PRODUCTO INTERMEDIO 67 Ester de tere-butilo del ácido (2-(R)-o-tolil-pirroiidin-3-(R)-in-carbámico Se preparó una solución de Na/naftaleno 1 del e n DME combinando naftaleno (6.0 g, 46.8 mmoles) y sodio (0.8 g, 32.2 mmoles) en 46.0 mi de DME y agitando esta solución durante 48 horas antes de usarla. En un matraz separado, se disolvió el producto intermedio 66 (2.3 g, 5.4 mmoles) en 25 mi de DME y se enfrió a -78°C en atmósfera de N2. Después, se añadió gota a gota la solución de Na/naftaleno 1.0 del a la solución de la reacción hasta que se mantuvo el color azul oscuro en la solución de la reacción. La reacción se agitó durante otros 10 min adicionales, y después se inactivo con 2 mi de H2O y se dejó calentar a ta. Después, la solución resultante se concentró a presión reducida y el aceite residual se volvió a disolver en NaOH 1 del y se extrajo con CH2CI2 (2 x 25 mi). Después, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron para dar el producto bruto. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de 35 g de gel de sílice Isco usando un gradiente de MeOH/CH2CI2 al 5-10% y recogiendo fracciones de 8 mi. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron a presión reducida para dar el material deseado en forma de un sólido incoloro (0.9 g, 3.2 mmoles, 57% de rendimiento); LRMS m/z (APCI+) 177/277 [M+H]; 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.38 (dd, J=7.5, 0.0 Hz, 1H); 7.19-7.17 (m, 1 H); 7.14-7.10 (m, 2H); 4.17 (dd, J=6.6, 0.0 Hz, 1H); 4.07 (dddd, J=6.2, 6.2, 6.2, 6.2 Hz, 1 H); 3.18 (dddd, J=10.8, 10.8, 7.9, 7.9 Hz, 1 H); 3.05 (dddd, J=7.5, 7.5, 7.5, 7.5 Hz, 1 H); 2.40 (s, 3H); 2.25-2.16 (m, 1 H); 1.80-1.73 (m, 1H); 1.38 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 68 (TAMBIÉN EL EJEMPLO 241) Ester de tere-butilo del ácido (1-fR)-fri-f3.5-b¡s-trifluorometil-fenin-et¡n- metil arbamoil -2-(S -o-tolil-pirrolidin-3-(R)-il)-carbárnico Se disolvió la bencilamina, [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (1.13 g, 4.17 mmoles) en 40 mi de DCE anhidro y 2.30 mi (16.68 mmoles) de Et3N anhidra. Se disolvió por separado trifosgeno (0.41 g, 1.38 mmoles) en DCE y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción en atmósfera de N2. La solución resultante se agitó durante 1 1/2 h a t.a. El producto intermedio 67 (0.87 g, 3.13 mmoles) se disolvió en DCE reciente y se añadió a la reacción, y la solución se calentó a reflujo en un baño de aceite a 55°C durante 19 h. Después, la reacción se enfrió a t.a. y se extrajo con solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de 35 g de gel de sílice Isco eluyendo con EtOAc/Hexanos al 25% y recogiendo fracciones de 18 mi. Se recogieron las fracciones que contenían producto y se concentraron a presión reducida para dar un sólido incoloro (1.69 g, 2.95 mmoles, 94% de rendimiento); Rf 0.4 (EtOAc/Hexanos al 40%); LRMS m/z (APCI+) 574 [M+ H]; 500 MHz RMN H (CDCI3) d 7.68 (s, 1 H); 7.52 (s, 2H); 7.17-7.02 (m, 4H); 5.26 (c, J=6.8 Hz, 1H); 5.13 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.99 (s ancho, 1H); 4.01-3.74 (m, 3H); 2.49 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.14 (dddd, J=12.9, 12.9, 7.1 , 7.1 Hz, 1H); 1.56 (m, 1 H); 1.47 (d, J=7.1 Hz, 3H); 1.36 (s ancho, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 69 Ester de tere-butilo del ácido (1-fri-(R)-(3,5-b¡s-trifluoromet!l-fenil)-etin- met¡l-carbamoil -2-(S)-o-tolil-pirrolidin-3-(R)-il)-metil-carbámico Se siguió el mismo procedimiento que para el producto intermedio 58, usando el producto intermedio 68. El producto se obtuvo en forma de un sólido pálido (0.13 g, 0.21 mmoles, 98% de rendimiento); LRMS m/z (APCI+) 588 [M+H]; 500 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.71 (s, 1 H); 7.54 (s, 2H); 7.21-7.19 (m, 1H); 7.13-7.02 (m, 3H); 5.29 (c, J=6.3 Hz, H); 5.03 (d, J=7.9 Hz, 1H); 4.64 (ddd, J=11.2, 8.7, 6.2 Hz, 1 H); 3.79-3.72 (m, 1H); 3.63-3.50 (m, 1H); 2.88 (s ancho, 3H); 2.50 (s, 3H); 2.30 (s, 3H); 2.21-2.16 (m, 1H); 2.06-2.03 (m, 1 H); 1.53 (d, J=6.6 Hz, 3H); 1.22 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 70 (TAMBIÉN EL EJEMPLO 242) ri-f3,5-Bistrifluorometil-feníl)-etin-metil-amida del ácido 3-(R)-amino-2- (S)-o-tolil-p¡rrolidina-1-(R)-carboxílico Usando el producto intermedio 68, se siguió el mismo procedimiento que para el producto intermedio 59. El material deseado se obtuvo en forma de un aceite incoloro (15.00 g, 0.03 mmoles, 22% de rendimiento); Rf 0.3 (MeOH/CH2CI2 al 5% con NH4OH al 0.2%); LRMS m/z (APCI+) 474 [M+ H].
EJEMPLO 1 (TAMBIÉN PRODUCTO INTERMEDIO 12) M-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etin-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2- metil-fenil)-3-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico Se disolvió la bencilamina racémica, [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (0.07 g. 0.22 mmoles) en 2 mi de DCE anhidro y 0.12 mi (0.85 mmoles) de Et3N anhidra. Se disolvió por separado trifosgeno (0.02 g, 0.07 mmoles) en DCE y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción en atmósfera de N2. La solución resultante se agitó durante 1 1/2 h a t.a. El producto intermedio 11 (0.04 g, 0.21 mmoles) se disolvió en DCE reciente y se añadió a la reacción, y la solución se calentó a la temperatura de reflujo en un baño de aceite a 55°C durante 19 h. Después la reacción se enfrió a t.a. y se extrajo con solución acuosa saturada de NaHCC>3 (2 x 10 mi). Después los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentra-ron a presión reducida. La purificación se llevó a cabo por cristalización en éter isopropílico caliente para dar un sólido incoloro (0.10 g, 0.20 mmoles, 95% de rendimiento); Rf 0.3 (EtOAc/Hexanos al 50%); LRMS m/z (APCI+) 507 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CDCI3) d pico de diagnóstico del hidrógeno bencílico de la cadena lateral racémica 5.42 (c, J=7.1 Hz, 1H) del isómero trans en una relación 1:1 respecto al isómero cis; 5.31 (c, J=6.9 Hz, 1H).
EJEMPLO 2 (TAMBIÉN PRODUCTO INTERMEDIO 13) ri(R (3,5-bis-Trifluorometil-fenilVetin-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2- metil-fenil)-3-hidroximetil-pirrolid¡na-1 -carboxílico Se disolvió la bencilamina, [1-(3,5-bis-trifluorometil-fen¡l)-et¡l]-metil-amina (11.4 g, 42.1 mmoles) en 100 mi de DCE anhidro y 23.6 mi (168 mmoles) de Et3N anhidra. Se disolvió por separado trifosgeno (4.1 g, 13.9 mmoles) en DCE y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción en atmósfera de N2. La solución resultante se agitó durante 1 1/2 h a t.a. El producto intermedio 11 (2.0 g, 9.6 mmoles) se disolvió en DCE reciente y se añadió a la reacción y la solución se calentó a reflujo en un baño de aceite a 55°C durante 19 h. Después la reacción se enfrió a t.a. y se extrajo con solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 50 mi). Después los extractos orgánicos combinados se seca-ron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice 75S Biotage eluyendo con EtOAc/Hexanos y se recogieron fracciones de 25 mi. Se recogieron las fracciones que contenían producto y se concentraron a presión reducida para dar un sólido incoloro (17.4 g, 34.5 mmoles, 82% de rendimiento); Rf 0.3 (EtOAc/Hexanos al 50%); LRMS m/z (APCI+) 507 [M+ H].
Enantiomeros separados EJEMPLO 3 (PRODUCTO INTERMEDIO 141 ri-fR)-f3.5-b¡s-Trifluorometilfenil)-etin-metil-amida del ácido 2-(S)-(4- fluoro-2-metil-fenin-3-(S)-hidroxSmetil-pirrolidina-1 -carboxílico; Sólido cristalino incoloro: R, R Whelk 0-1 (4.6 mmx 25 cm) 1 ml/min, Heptano/EtOH 85/15, tiempo de retención 9.08 min; [a]22D = +5.780 (c 1.00, CH2CI2): EJEMPLO 4 (PRODUCTO INTERMEDIO 15) ri-fR)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etin-metH-am¡da del ácido 2-(RH4- fluoro-2-metil-fenil)-3-fR)-hidroximetil-pirrolidina-1 -carboxílico Sólido cristalino incoloro: R, R Whelk 0-1 (4.6 mmx 25 cm) 1 ml/min, Heptano/EtOH 85/15, tiempo de retención 11.09 min; [a]22D= +93.5° (c 1.02, CH2CI2).
EJEMPLO 5 (PRODUCTO INTERMEDIO 21) F1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenH)-etin-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2- metil-fenil)-3(S)-hidrox¡metil-pirrolidina-1 -(S)-carboxílico Se disolvió el producto intermedio 20 (3.0 g, 11.0 mmoles) en 50 mi de DCE anhidro y 6.13 mi (44.0 mmoles) de Et3N anhidra. Se disolvió por separado trifosgeno (1.1 g, 3.6 mmoles) en DCE y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción en atmósfera de N2. La solución resultante se agitó durante 1 1/2 h a t.a. El producto intermedio 19 se disolvió en DCE reciente y se añadió a la reacción y la solución se calentó a reflujo en un baño de aceite a 55°C durante 19 h. Después la reacción se enfrió a t.a. y se extrajo con solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 25 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice Biotage 75S eluyendo con un sistema de gradiente de EtOAc/Hexanos al 25%, 50%, recogiendo fracciones de 25 mi. Se recogieron las fracciones que contenían producto (8-90) y se concentraron a presión reducida para dar un sólido incoloro (17.4 g, 34.5 mmoles, 82% de rendimiento); Rf 0.3 (EtOAc/Hexanos al 50%); LRMS m/z (APCI+) 507 [M+ H].
EJEMPLO 6 (PRODUCTO INTERMEDIO 22) n-(3,5-bis-Trifluorometil-fenin-etil1-metil-amida del ácido 2-(R)-(4-fluoro- 2-metil-fenil)-3-(R)-hidroximetil-pirrolidina-1 -(S)-carboxílico Se disolvió el producto intermedio 20 (2.59 g, 9.56 mmoles) en 100 mi de DCE anhidro y 5.33 mi (38.20 mmoles) de Et3N anhidra. Se disolvió por separado trifosgeno (0.94 g, 3.15 mmoles) en DCE y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción en atmósfera de N2. La solución resultante se agitó durante 1 1/2 h a t.a. El producto intermedio 18 se disolvió en DCE reciente y se añadió a la reacción y después la solución se calentó a la temperatura de reflujo en un baño de aceite a 55°C durante 19 h. Después la reacción se enfrió a t.a. y se extrajo con solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 25 mi). Después los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice Biotage 40M eluyendo con un sistema de gradiente de MeOH/Cf-kCb al 5%, 10%, y recogiendo fracciones de 18 mi. Se recogieron las fracciones que contenían producto (16-30) y se concentraron a presión reducida para dar un sólido incoloro (4.48 g, 8.85 mmoles, 93% de rendimiento); Rf 0.5 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS m/z (APCI+) 507 [M+ H].
EJEMPLO 7 ri-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fen¾n-etin-metil amida del ácido 3-(S)- aminometil-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidina-1 -carboxíiico El producto intermedio 24 (0.10 g, 0.20 mmoles) se disolvió en 5 mi de NH3 7 N en metanol y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 2 1/2 horas. Después se añadió borohidruro sódico (0.01 g, 0.20 mmoles)), dando como resultado la evolución de gas. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1/2 h adicional, y después se concentró para dar un aceite amarillo. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de 10 g de gel de sílice Isco eluyendo con un gradiente de MeOH/CH2CI2 al 5%, 10%, 20% con NH4OH al 0.1 %), recogiendo fracciones de 8 mi. Después, las fracciones que contenían producto (36-50) se concentraron a presión reducida para dar un aceite transparente e incoloro (0.017g. 0.03 mmoles, 17% de rendimiento en las dos etapas); Rf 0.35 (MeOH/CH2CI2 al 10% con NH4OH al 0.1%); LRMS m/z (APCI+) 507 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.75 (s, 1 H); 7.58 (s, 2H); 7.18 (dd, J=7.9, 5.8 Hz, 1 H); 6.85-6.80 (m, 2H); 5.30 (c, J = 6.6 Hz, 1 H); 4.88 (d, J=8.3 Hz, 1H); 3.73 (ddd, J=14.9, 14.9, 8.7 Hz, 1H); 3.58 (ddd, J= 9.1, 0.0, 0.0 Hz, 1 H); 2.86-2.59 (m, 2H); 2.50 (s, 3H); 2.40 (s, 3H); 2.23-2.15 (m, 2H); 1.76 (dddd, J=19.5, 10.0, 10.0, 10.0 Hz, 1 H); 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3H).
EJEMPLO 8 f1 -(R)-(3,5-b¡s-Trifluoromet¡l-fen¡l)-etin-metil-amida del ácido 3-fR)- dimetHaminometil-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirrolid¡na-1 -carboxílico El producto intermedio 27 (0.21 g, 0.42 mmoles) se disolvió en 10 mi de THF anhidro en atmósfera de N2. Se añadió dimetilamina (solución en metanol 2 M, 4.16 mi, 8.32 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 12 horas. Después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.18 g, 0.83 mmoles) y la suspensión resultante se agitó durante una hora adicional. La reacción se inactivo con solución acuosa saturada de NaHC03, y se extrajo con EtOAc (3x 20ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron para dar un aceite marrón. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de 10 g de gel de sílice lsco eluyendo con un gradiente de MeOH/CHaC al 2%, 5%, 10%, recogiendo fracciones de 8 mi. Después, las fracciones que contenían producto (12-36) se concentraron a presión reducida para dar un aceite de color canela pálido (0.05 g, 0.09 mmoles, 21 % de rendimiento en las dos etapas); Rf 0.5 (MeOH/CH2CI2 al 10%): LRMS m/z (APCI+) 534 [M+ H]; 500 MHz RMN H (CDCI3) d 7.70 (s, 1 H); 7.59 (s, 2H)¡ 7.18 (dd, J=8.3, 5.8 Hz, 1 H); 6.86-6.79 (m, 2H); 5.41 (c, J=7.1 Hz, 1 H); 4.86 (d, J=6.6 Hz, 1 H); 3.69 (ddd, J=10.0, 10.0, 6.6 Hz, 1 H); 3.64 (ddd, J=8.3, 8.3, 3.3 Hz, 1 H); 2.54 (s, 3H); 2.41 (s, 3H); 2.41-2.21 (m, 4H); 2.18 (s, 6H); 1.74 (dddd, J= 13.7, 10.4, 10.4, 10.4 Hz, 1 H); 1.48 (d, J=7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 9 G1-(3)-(3,5^?5-?p???G???ß??1-?6???)-????-??6??-3??!?3 del ácido 2-(R)-(4- fluoro-2-metil-fen¡n-3-(S)-metilam¡nomet¡l-pirrolid»na-1 -carboxílico Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 8, usando el producto intermedio 25. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color canela pálido (24.2 mg, 16% de rendimiento en las dos etapas); Rf 0.3 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS m/z (APC¡+) 520 [M+ H].
EJEMPLO 10 ri-(S)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etin-metil-amida del ácido 3-fS)- dimetilaminometil-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidina-1 -carboxílico Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 8, usando el producto intermedio 25. El producto se obtuvo en forma de un aceite pálido (74.5 mg, 47% de rendimiento en las dos etapas); Rf 0.5 (MeOH/CH2Cl2 al 10%), LRMS m/z (APCI+) 534 [M+ H]; 500 MHz RMN H (CDCI3) d 7.71 (s, 1H); 7.59 (s, 2H); 7.18 (dd, J=8.3, 5.8 Hz, 1H); 6.87-6.80 (m, 2H); 5.41 (c, J=6.6 Hz, 1H); 4.87 (d, J=6.6 Hz, H); 3.74-3.62 (m, 2H); 2.54 (s, 3H); 2.41 (s, 3H); 2.28-2.21 (m, 4H); 2.19 (s, 6H); .78-1.73 (m, 1 H); 1.48 (d, J=7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 11 n-(S)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenll)-et¡n-metil-am¡da del ácido 2-(S)-f4- fluoro-2-metil-fenil)-3-(R)-r(isopropil-metil-amino)-metinpirrolidina-1- carboxílico Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 8, usando el producto intermedio 26. El producto se obtuvo en forma de un aceite incoloro y transparente (41.0 mg, 37% de rendimiento en las dos etapas); Rf 0.4 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS m/z (APCI+) 562 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CDC!3) d 7.72 (s, 1 H); 7.54 (s, 2H); 7.15 (dd, J=8.7, 6.2 Hz, 1 H); 6.84-6.75 (m, 2H); 5.25 (c, J = 7.1 Hz, 1 H); 4.85 (d, J=5.4 Hz, 1 H); 3.68 (t ap.f J = 6.2 Hz, 2H); 2.77-2.76 (m, 1 H); 2.48 (s, 3H); 2.33 (d, J=6.2 Hz, 2H); 2.28 (s, 3H); 2.20-2.07 (m, 2H); 2.10 (s, 3H); 1.68 (dddd, J=16.6, 16.6, 8.7, 0.0 Hz, 1H); 1.49 (d, J=6.6 Hz, 3H); 0.96 (d, J=6.6 Hz, 3H); 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3H).
EJEMPLO 12 n-(S)-(3.5>bis-Trifluorometii-fenil)-etin-metil-amida del ácido 3-(R -f4-etil- piperazin-1-ilmetil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidina-1 -carboxilico Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 8, usando el producto intermedio 26. El producto se obtuvo en forma de un aceite incoloro y transparente (42.9 mg, 36% de rendimiento en las dos etapas); Rf 0.4 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS m/z (APCI+) 603 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.71 (s, 1 H); 7.53 (s, 2H); 7.12 (dd, J=8.3, 5.8 Hz, 1 H); 6.81-6.75 (m, 2H); 5.25 (c, J=7.1 Hz, 1 H); 4.90 (d, J=6.6 Hz, 1 H); 3.70 (ddd, J=9.6, 9.6, 9.6 Hz, 1 H); 3.62-3.55 (m, H); 2.46 (s, 3H); 2.44-2.25 (m, 16H); 2.11-2.04 (m, 1 H); 1.68 (dddd, J=12.5, 8.3, 8.3, 8.3 Hz, H); 1.50 (d, J=7.1 Hz, 3H); 1.05 (t, J=7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 13 ri-fS)-(3,5-bis-Trifluorometií-fenin-etin-metil-'amida del ácido 3-(R)- azetidin-1-ilmetil-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fen¡l)-pirrolidina-1 -carboxílico Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 8, usando el producto intermedio 26. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color canela (20.0 mg, 19% de rendimiento en las dos etapas); Rf 0.45 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS m/z (APCI+) 546 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.74 (s, 1 H); 7.56 (s, 2H); 7.17 (dd, J=6.2, 6.2 Hz, 1 H); 6.85-6.81 (m, 2H); 5.29 (c, J=6.6 Hz, 1 H); 4.82 (d, J=9.1 Hz, 1 H); 3.72 (ddd, J=10.0, 10.0, 6.2 Hz, 1 H); 3.55 (ddd, J=10.3, 2.1 , 2.1 Hz, 1 H); 3.32 (c ap., J=7.1 Hz, 4H); 2.60-2.49 (m, 2H); 2.49 (s, 3H); 2.41 (s, 3H); 2.30-2.25 (m, 1 H); 2.16-2.09 (m, 3H); 1.74 (dddd, J=10.0, 10.0, 10.0, 10.0 Hz, 1 H); 1.53 (d, J=7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 14 ri-(S)-(3,5-bis-TrifluorometH-fenil)-etin-metií-amida del ácido 3-(R)- cicloprop¡laminometil-2-(S)-1l4-fluoro-2-metH-fenii)-pirrolidina-1 - carboxílico Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 8, usando el producto intermedio 26. El producto se obtuvo en forma de un aceite transparente (23.3 mg, 22% de rendimiento en las dos etapas); Rf 0.5 (MeOH/CH2Cl2 al 10%); LRMS m/z (APCI+) 546 [M+ H]; 500 MHz RMN H (CDCI3) d 7.74 (s, 1 H); 7.57 (s, 2H); 7.17 (dd, J=7.9, 5.8 Hz, H); 6.85-6.80 (m, 2H); 5.29 (c, J=6.6 Hz, 1 H); 4.87 (d, J=7.9 Hz, 1 H); 3.72 (ddd, J=9.5, 9.5, 6.6 Hz, 1 H); 3.58 (ddd, J = 9.5, 9.5, 6.6 Hz, 1 H); 2.80-2.69 (m, 2H); 2.49 (s, 3H); 2.40 (s, 3H); 2.25-2.14 (m, 2H); 2.06 (dddd, J=6.6, 6.6, 3.3, 3.3 Hz, 1 H); 1.74 (dddd, J = 6.6, 6.6, 3.3, 3.3, 1 H); 1.53 (d, J=7.1 Hz, 3H); 0.43-0.39 (m, 2H); 0.31 (d, J=2.9 Hz, 2H).
EJEMPLO 15 ri-(S=-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-et¡n-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenH)-3-(R)-{fmetil-piperídin^-H)-am¡no1-metil>-p}rroHdina-1 - carboxílico Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 8, usando el producto intermedio 26. El producto se obtuvo en forma de un aceite transparente (31.1 mg, 25% de rendimiento en las dos etapas); Rf 0.2 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS m/z (APCI+) 617 [M+ H].
EJEMPLO 16 ri-(S)-(3,5-bis-Trifluorometil-fen¡n-etin-metil-amida del ácido 2-fS)-(4- fluoro-2-metil-fenií)-3-(R)-(4-metil-p¡perazin-1 -ilmetii)pirrolidina-1- carboxíüco Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 8, usando el producto intermedio 26. El producto se obtuvo en forma de un aceite pálido (42.0 mg, 36% de rendimiento en las dos etapas); Rf 0.35 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS miz (APCf) 589 [M+ H]; 500 MHz RMN H (CDCI3) d 7.72 (s, 1 H); 7.54 (s, 2H); 7.13 (dd, J=8.3, 5.8 Hz, 1 H); 6.83-6.76 (m, 2H); 5.26 (c, J=7.0 Hz, 1 H); 4.91 (d, J=7.1 Hz, 1H); 3.75-3.68 (m, 1H); 3.61 (ddd, J=8.3, 8.3, 3.7 Hz, 1 H); 2.47 (s, 3H); 2.40 (s, 3H); 2.39-2.22 (m, 11 H); 2.27 (s, 3H); 2.08 (dddd, J=10.0, 10.0, 10.0, 6.2 Hz, 1 H); 1.69 (dddd, J=12.4, 8.3, 8.3, 8.3 Hz, 1 H); 1.51 (d, J=6.6 Hz, 3H).
EJEMPLO 17 n-(S)- 3,5-bis-Trifluorometil-fenin-et¡n-metil-amida del ácido 3-ÍRH3-dimetilamino-pirrolidin-1 -ilmetíl)-2-fS)-(4-fluoro-2-metH-feninpirrolidina-1- carboxílico Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 8, usando el producto intermedio 26. El producto se obtuvo en forma de un aceite amarillo (49.6 mg, 42% de rendimiento en las dos etapas); Rf 0.25 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS m/z (APCI+) 603 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.73 (s, 1 H); 7.56 (s, 2H); 7.15 (dd, J=8.3, 5.8 Hz, 1 H); 6.83-6.77 (m, 2H); 5.28 (c, J=7.1 Hz, H); 4.86 (d, J = 7.9 Hz, 1 H); 3.73 (ddd, J=9.5, 9.5, 7.1 Hz, 1 H); 3.59 (ddd, J=8.3, 8.3, 2.9 Hz, 1 H); 2.68-2.56 (m, 2H); 2.48 (s, 3H); 2.42-2.10 (m, 10H); 2.39 (s, 3H); 2.18 (s, 3H); 1.89 (dddd, J=13.3, 8.3, 8.3, 8.3 Hz, 1 H); 1.75 (ddd, J= 11.6, 78.7, 8.7, 8.7 Hz, 1 H); 1.66-1.62 (m, 1 H); 1.53 (d, J=7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 18 ri-(R)-(315-bis-Trífluorometil-fenil)-etin-metil-amida del ácido 2-(R)-(4- fluoro-2-metil-fen¡l)-3-(S)-piperidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carboxílico Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 8, usando el producto intermedio 24. El producto se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido: Rf 0.3 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS m/z (APCI+) 574 [M+ H].
EJEMPLO 19 f1(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etin-metil-amida del ácido 3-(S)- d¡metilaminometil-2-(R)-(4-f!uoro-2-metil-fenil)-pirrol¡dina-1-carboxn Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 8, usando el producto intermedio 24. El producto se obtuvo en forma de un aceite pálido (0.118 g, 57% de rendimiento en las dos etapas); Rf 0.5 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS m/z (APCI+) 534 (M+ H) 500 MHz, RMN 1H (CDCI3) d 7.73 (s, 1 H); 7.55 (s, 2H); 7.17 (dd, J=8.3, 5.8 Hz, 1 H); 6.84-6.76 (m, 2H); 5.26 (c, J=6.6 Hz, 1 H); 4.86 (d, J=6.2 Hz, 1 H); 3.73 (ddd, J=17.0, 10.0, 10.0, 10.0 Hz, 1 H); 3.85 (ddd, J=8.7, 8.7, 3.7 Hz, 1 H); 2.50 (s, 3H); 2.33 (s, 3H); 2.43-2.14 (m, 4H); 2.14 (s, 6H); 1.73 (dddd, J=12.0, 8.3, 8.3, 8.3 Hz, H); 1.52 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 20 ri-(R)-(3,5-bis-Trifiuorometil-fenil)-etin-metíl-amida del ácido 2-(S)-(4- fluoro-2-metil-fenil)-3-(R)-metilaminometil-pirrolidína-1-carboxílico Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 8, usando el producto intermedio 27. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color canela pálido (23.4 mg, 10% de rendimiento en las dos etapas); Rf 0.2 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS m/z (APCI+) 520 [M+ H]; 500 MHz RMN H (CDCI3) d 7.70 (s, 1H); 7.57 (s, 2H); 7.20 (dd, J=8.7, 5.8 Hz, 1 H); 6.88-6.81 (m, 2H); 5.42 (c, J=7.1 Hz, 1 H); 4.87 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 3.80 (sancho, 1 H), 3.72 (ddd, J=10.0, 10.0, 6.2 Hz, 1 H); 3.58 (ddd, J=14.5, 14.5, 0.0 Hz, 1 H); 2.74-2.62 (m, 2H); 2.58 (s, 3H); 2.42 (s, 6H); 2.33-2.25 (m, 2H); 1.79 (dddd, J= 19.5, 9.5, 9.5, 9.5 Hz, 1 H); 1.48 (d, J=7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 21 n-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etin-metil-amida del ácido 2-(R)-(4- fluoro-2-metil-fenil)-3-(S}-metilaminometil-p¡rrolidina-1 -carboxílico Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 8, usando el producto intermedio 24. El producto se obtuvo en forma de un aceite incoloro y transparente (0.103 g, 51 % de rendimiento en las dos etapas); Rf 0.30 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS m/z (APCI+) 520 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.74 (s, 1 H); 7.57 (s, 2H); 7.18 (dd, J=8.3, 5.8 Hz, 1 H); 6.81 (d, J=5.8 Hz, 1 H); 6.80 (d, J=9.9 Hz, 1 H); 5.29 (c, J=6.6 Hz, 1 H); 4.88 (d, J= 8.3 Hz, 1 H); 3.74 (ddd, J=10.0, 10.0, 6.6 Hz, 1H); 3.58 (ddd, J=7.9, 0.0, 0.0 Hz, 1 H); 2.86 (s ancho, 1 H); 2.68-2.58 (m, 2H); 2.50 (s, 3H); 2.40 (s, 3H); 2.38 (s, 3H); 2.29-2.18 (m, 2H); 1.76 (dddd, J=10.0, 10.0, 10.0, 10.0 Hz, 1 H); 1.53 (d, J=7.0 Hz, 3H).
PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL PARA LOS EJEMPLOS 22-35 (CUADRO 1) Los compuestos listados en el Cuadro 1 se prepararon de una mezcla de isómeros del producto intermedio 23. El aldehido (0.10 g, 0.20 mmoles) se disolvió en 1 mi de THF anhidro. Después se añadió la amina correspondiente a la cadena lateral "Z" en el siguiente esquema en esta memoria, y la reacción se agitó á t.a. durante 19 h. Se añadió Na(OAC)3BH (0.40 mmoles) y la reacción se agitó durante una hora adicional. Después, la reacción se inactivo con solución acuosa saturada de NaHC03, se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos se secaron y concentraron para dar un aceite marrón bruto. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de 10 g de gel de sílice Isco.
CUADRO 1 Ejemplo Z m/z G?+?1 22 ^ 562 i 26 546 27 -^ 575 28 -|* 546 HjN- ! 29 ~ 617 30 t — /""\ 589 31 I /~? 617 — ?-? — 32 ¿U{ 33 , /— \ 574 34 _?_ 534 35 I G~\ 576 ?-? O PROCEDIMIENTO PARA LOS EJEMPLOS 36-53 Los compuestos 36-53 se prepararon usando el producto intermedio 24. Se pesaron previamente las aminas (0.2 mmoles, 4.0 eq) en viales tapados con septum de 1 dracma. El aldehido (0.05 mmoles, 1.0 eq) se disolvió en 1 mi de THF anhidro y se añadió a los viales de reacción, y las soluciones resultantes se agitaron a t.a. durante 16 h. Después se añadió a cada vial de reacción Na(OAc)BH (30.00 mg, 2.5 eq), y los viales se agitaron 4.5 h adicionales. Las reacciones se inactivaron por adición de NaOH 1 N y 2.25 mi de EtOAc. Se separaron los productos orgánicos y se cargaron en columnas SCX SPE equilibradas (acondicionadas con 5 mi de MeOH, 2 x 5 mi de EtOAc). Después, los productos deseados se eluyeron usando TEA en MeOH 1 N (5 mi). Estas soluciones se recogieron en viales tarados y se secaron con una corriente de N2. Las purificaciones se llevaron a cabo por separación por HPLC en una columna Waters Symmetry C18 (5 mm, 3.9 x 150 mm) con un caudal de 1.0 ml/min, eluyendo con un sistema de gradiente de (TFA en H2O al 0.1 % /CH3CN) al 100%, 80%, 0%, inyectando cada muestra en 2 mi de disolvente.
EJEMPLO 36 n-(R)-f3,5-bis-Trifiuoromet¡l-fen¡l)-etin-metH-amida del ácido 2-ÍRH4- fluoro-2-metil-feniO-3-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carboxílico: LRMS m/z (APCI+) 560 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.88 (s, 1 H): 7.70 (s, 2H); 7.44 (dd, J=7.8, 5.2 Hz, 1 H); 6.94-6.90 (m, 2H); 5.29 (c, J=7.1 Hz, 1 H); 4.93 (d, 1 H); 4.00 (ddd, J=10.4, 10.4, 5.7 Hz, 1 H); 3.71-3.64 (m, 3H); 3.51 (t ap., J=11.9 Hz, 1 H); 3.14-3.09 (m, 2H); 2.85 (dddd, J=8.8, 8.8, 8.8, 0.0 Hz, 1 H); 2.61-2.58 (m, 1 H); 2.52 (s, 3H); 2.49 (s, 3H); 2.41 (dddd, J=5.7, 5.7, 5.7, 5.7 Hz, 1 H); 2. 2-2.07 (m, 2H); 2.03-1.91 (m, 3H); 1.66 (d, J=6.7, 3H).
EJEMPLO 37 n-(R)-(3,5-bis-Tr¡fluorometil-fenil)-etin-metil-amida del ácido 2-(R)-(4- fluoro-2-metil-fenii)-3-(S)-(4-metil-piperidin-1 -ilmetil)-pirrolidina-1- carboxílico LRMS m/z (APCI+) 588 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.88 (s, 1 H); 7.69 (s, 2H); 7.44 (dd, J=7.8, 5.7 Hz, 1 H); 6.93-6.90 (m, 2H); 5.29 (c, J=6.9 Hz, 1 H); 4.90 (s, 1 H); 3.99 (ddd, J=9.9, 9.9, 5.7 Hz, 1 H); 3.69 (ddd, J=8.8, 8.8, 0.0 Hz, 1 H); 3.52 (ddd, J=11.9, 1 -0.4, 0.0 Hz, 2H); 3.39 (ddd, J=13.0, 10.9, 0.0 Hz, 1 H); 3.02-2.99 (m, 2H); 2.75 (dddd, J=13.0, 13.0, 3.1 , 0.0 Hz, 1 H); 2.80-2.62 (m, 1 H), 2.52 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 2.45-2.41 (m, 1 H); 1 .93-1.86 (m, 3H); 1 .65 (d, J=6.7 Hz, 3H); .67- .62 (m, 1 H); 1.42-1 .40 (m, 2H); 1 .00 (d, J=6.7 Hz, 3H).
EJEMPLO 38 ri-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenin-etin-metil-amida del ácido 2-(RV(4- fluoro-2-met¡l-fenil)-3-(S)-(isopropilamino-metíl)-pirrolidina-1-carboxílico LRMS m/z (APCI+) 548 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.88 (s, 1 H); 7.70 (s, 2H); 7.42 (dd, J=8.3, 6.2 Hz, 1 H); 6.94-6.90 (m, 2H); 5.30 (c, J=6.9 Hz, 1 H); 4.95 (d, J=6.9 Hz, 1 H); 3.99 (ddd, J=10.4, 10.4, 6.2 Hz, 1 H); 3.71 (dddd, J=8.8, 8.8, 0.0 Hz, 1 H); 3.36 (dddd, J=1 1.4, 6.2, 6.2, 6.2 Hz, 1 H); 3.25 (dddd, J=1 1.9, 1 1 ,9, 0.0, 0.0 Hz, 1 H); 2.93(ddd, J=12.4, 2.6, 0.0 Hz, 1 H); 2.53-2.45 (m, 1 H); 2.53 (s, 3H); 2.49 (s, 3H); 2.39 (dddd, J=5.7, 5.7, 5.7, 5.7 Hz, 1 H); 1.88 (dddd, J=11.4, 1 1.4, 11.4, 8.3 Hz, 1 H); 1 .66 (d, J=6.7 Hz, 3H); 1 .29 (d, J=6.2 Hz, 6H).
EJEMPLO 39 f1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etin-metil-amida del ácido 2-(R)-(4- fiuoro-2-meti[-feniO-3-(S)-piperazin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carboxílico LRMS m/z (APCI+) 575 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.86 (s, 1 H); 7.67 (s, 2H); 7.37 (dd, J=7.8, 5.7 Hz, 1 H); 6.89-6.86 (m, 2H); 5.26 (c, J=7.1 Hz, 1 H); 4.94 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 3.95 (ddd, J = 9.9, 9.9, 6.2 Hz, 1 H); 3.66 (ddd, J=1.6, 1.6, 1.6 Hz, 1 H); 3.12-3.08 (m, 2H); 2.96 (s ancho, 2H); 2.72-2.48 (m, 7H); 2.51 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 2.21 (dddd, J=9.9, 5.7, 5.7, 5.7 Hz, 1 H); 1.78 (dddd, J=18.7, 18.7, 10.4, 10.4 Hz, 1 H); 1.65 (d, J=7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 40 ri-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil)-metH-amida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(SH(3-metilam carboxílico LRMS m/z (APCI+) 577 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.88 (s, 1 H); 7.70 (s, 2H); 7.41 (dd, J=7.8, 5.7 Hz, 1 H); 6.94-6.90 (m, 2H); 5.30 (c, J=6.9, Hz, 1 H)¡ 4.94 (d, 1 H); 3.95 (ddd, J=10.4, 10.4, 6.2 Hz, 1 H); 3.70 (ddd, J=8.8, 8.8, 0.0 Hz, 1 H); 3.23 (dddd, J=1 .9, .9, 0.0, 0.0 Hz, 1 H); 3.21-2.99 (m, 5H); 2.71 (s, 3H); 2.60-2.50 (m, 1 H); 2.52 (s, 3H); 2.48 (s, 3H); 2.44-2.38 (m, 1 H); 2.14-2.02 (m, 2H); 1.09 (dddd, J=10.9, 10.9, 10.9, 8.3 Hz, 1 H); 1.66 (d, J=7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 41 fl-ÍRHS.S-bis-Trífluorometil-feniO-etin-metil-amida del ácido 3-(S)- azetidin-1 -ilmetil-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidina-1 -carboxílico LRMS m/z (APCI+) 546 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.88 (s, 1 H); 7.69 (s, 2H); 7.42 (dd, J=8.8, 6.2 Hz, 1 H); 6.94-6.90 (m, 2H); 5.29 (c, J=6.9 Hz, 1 H); 4.90 (d, 1 H); 4.27 (sancho, 1 H); 4.15 (m, 2H); 3.98-3.91 (m, 2H); 3.67 (ddd, J=8.8, 8.8, 0.0 Hz, 1 H); 3.40-3.36 (m, 1 H); 3.21 (ddd, J=12.4, 3.1 , 0.0 Hz, 1 H); 2.66-2.54 (m, 1H); 2.51 (s, 3H); 2.49 (s, 3H); 2.41-2.34 (m, 2H); 2.26 (ddd, J=11.4, 5.2, 5.2 Hz, 1 H); 1.87 (dddd, J=11.4, 11.4, 11.4, 8.3 Hz, 1 H); 1.65 (d, J=7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 42 ri-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etin-metil-amida del ácido 3-(S)-r(etil- metil-amino)-metin-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidina-1 -carboxílico LRMS m/z (APCI+) 548 [M+ H].
EJEMPLO 43 ri-(R)-f3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etill-metil-amida del ácido 2-(R)-(4- fluoro-2-metil-fenil)-3-(S)-(3-oxo-piperazin-1 -ilmetil)-pirrolidina-1- carboxílico LRMS m/z (APCI+) 589 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.88 (s, 1 H); 7.69 (s, 2H); 7.42 (dd, J=9.3, 6.2 Hz, 1 H); 6.93-6.89 (m, 2H); 5.28 (c, J=6.9 Hz, H); 4.94 (d, J=9.3 Hz, 1 H); 3.98 (ddd, J=9.9, 9.9, 5.7 Hz, 1 H); 3.69 (dd, J=8.8, 0.0 Hz, 2H); 3.53 (dd, J=16.1 , 0.0 Hz, 1 H); 3.45-3.38 (m, 2H); 3.30-3.20 (m, 3H); 2.99 (ddd, J=13.0, 4.2, 0.0 Hz, 1 H); 2.67-2.63 (m, 1 H); 2.51 (s, 3H); 2.49 (s, 3H); 2.36 (ddd, J=10.9, 5.2, 5.2 Hz, 1 H); 1.88 (dddd, J=19.2, 10.9, 10.9, 10.9 Hz, 1 H); 1 .65 (d, J=7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 44 n-(R)-f3,5-bis-Trifluoromet¡l-fenil)-et¡n-met¡lamida del ácido 2-(R)-(4- fluoro-2-metM-fenil1-3-(SH(2-morfoíin^-H-etilam carboxílico LRMS m/z (APCI+) 6 9 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.88 (s, 1 H); 7.70 (s, 2H); 7.43 (dd, J=7.8, 5.2 Hz, 1 H); 6.93-6.89 (m, 2H); 5.30 (c, J=6.9 Hz, 1 H); 4.94 (s, 1 H); 3.99 (ddd, J=10.4, 10.4, 5.7 Hz, 1 H); 3.83 (s, 4H); 3.71 (ddd, J=8.8, 8.8, 0.0 Hz, 1 H); 3.43-3.00 (m, 10H); 2.59-2.56 (m, 1 H); 2.52 (s, 3H); 2.49 (s, 3H); 2.42 (ddd, J=11.4, 5.2, 5.2 Hz, 1 H); 1.90 (dddd, J=11.4, 11.4, 11.4, 8.3 Hz, 1 H); 1.66 (d, J=7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 45 ri-(R)-f3,5-bis-Trifluorometil-fen¡l)-etin-metil-amida del ácido 2-(R)-(4- fiuoro-2-metil-fenil)-3-(SH(2,2,2 rifluoro carboxílico LRMS m/z (APCI+) 588 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.87 (s, 1 H); 7.69 (s, 2H); 7.38 (dd, J=9.3, 6.2 Hz, 1 H); 6.92-6.89 (m, 2H); 5.28 (c, J=6.9 Hz, 1 H); 4.95 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 3.95 (ddd, J=9.9, 9.9, 6.2 Hz, 1 H); 3.70 (ddd, J=10.4, 2.1 , 2.1 Hz, 1H); 3.63 (ddd, J=8.8, 8.8, 0.0 Hz, 2H); 3.07 (dddd, J=11.9, 11.9, 0.0, 0.0 Hz, 1 H); 2.97 (ddd, J=1 1.9, 4.2, 0.0 Hz, 1 H), 2.52 (s, 3H); 2.45 (s, 3H); 2.42-2.41 (m, 1H); 2.33 (ddd, J=10.4, 6.2, 4.2 Hz, 1 H); 1.85 (dddd, J=18.7, 18.7, 10.4, 0.4 Hz, 1 H); 1.65 (d, J=6.7 Hz, 3H).
EJEMPLO 46 f1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometilfenil)-etil1-metil-amida del ácido 3-(S)-f(2- dimetilamino-etilamino)-metin-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-p¡rrol!dina-1- carboxílico LRMS m/z (APC!+) 577 [M+ H], 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.88 (s, 1H); 7.70 (s, 2H); 7.42 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 1H); 6.93-6.91 (m, 2H); 5.30 (c J=6.9 Hz, 1H); 4.94 (d, J=9.9 Hz, 1H); 3.99 (ddd, J=10.4, 10.4, 5.7 Hz, 1H); 3.65 (t ap., J = 8.8 Hz, 1H); 3.48-3.46 (m, 4H); 3.28 (dddd, J=11.9, 11.9, 0.0, 0.0 Hz, 1H); 3.08 (ddd, J=1 .9, 3.1, 0.0 Hz, 1H); 2.94 (s, 6H); 2.62-2.54 (m, 1H); 2.52 (s, 3H); 2.49 (s, 3H); 2.46-2.38 (m, 1H); 1.90 (dddd, J=11.4, 11.4, 11.4, 8.3 Hz, 1H); 1.66 (d, J=6.7 Hz, 3H).
EJEMPLO 47 f1-(R)-(3.5-b¡s-TrifluorometiS-fenil)-et¡n-metil-amida del ácido 2-ÍR)-(4- fluoro-2-metil-fenil)-3-(S)-r(3-metoxi-propilamino)-metil-1 -carboxíiico LRMS m/z (APCI+) 578 [M+ H]; 500 MHz RMN H (CD3OD) d 7.87 (s, 1H); 7.70 (s, 2H); 7.41 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H); 6.93-6.90 (m, 2H); 5.30 (c, J=6.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J=9.9 Hz, 1H); 3.99 (ddd, J=10.4, 10.4, 6.2 Hz, 1H); 3.70 (ddd, J=8.8, 8.8, 0.0 Hz, 1H); 3.49 (t, J = 5.5 Hz, 2H); 3.32 (s, 3H); 3.20 (ddd, J=11.9, 11.9, 0.0 Hz, 1H); 3.11 (t, J=7.0 Hz, 2H); 3.01 (ddd, J=13.0, 3.1 , 0.0 Hz, 1 H); 2.52 (s, 3H); 2.52-2.48 (m, 1 H); 2.48 (s, 3H); 2.38 (ddd, J=11.4, 5.7, 5.7 Hz, 1 H); 1.94-1.86 (m, 3H); 1.66 (d, J=6.7 Hz, 3H).
EJEMPLO 48 f1-(R -(3,5-bis-TrifluorometH-fenin-etin-metil-amida del ácido 3-(S)-c¡clobutilaminometil-2-(R)-(4 iuoro-2-metil-fenil)-p¡rrolidina-1-carboxíl¡co LRMS m/z (APCI+) 560 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.87 (s, 1 H); 7.70 (s, 2H); 7.41 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 1 H); 6.93-6.90 (m, 2H); 5.29 (c, J=6.5 Hz, 1 H); 4.93 (d, 1 H); 3.99 (ddd, J=8.8, 8.8, 0.0 Hz, 1 H); 3.76-3.68 (m, 2H); 3.09 (ddd, J=12.4, 12.4, 0.0 Hz, 1 H); 2.83 (dd, J=12.5, 0.0 Hz, 1 H); 2.52 (s, 3H); 2.47 (s, 3H); 2.52-2.47 (m, 1 H); 2.38 (ddd, J=11.4, 5.7, 5.7 Hz, 1 H); 2.30-2.24 (m, 2H); 2.13 (dddd, J=18.7, 9.3, 9.3, 9.3 Hz, 2H); 1.94-1.84 (m, 3H); 1.66 (d, J=6.7 Hz, 3H).
EJEMPLO 49 ri-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenií)-et¡n-metil-amida del ácido 2-(R)-f4- fluoro-2-metil-fenil)-3-(S)-fr3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilaminol-metil)- pirrolidina-1 -carboxílico LRMS m/z (APCI+) 631 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.88 (s, 1H); 7.70 (s, 2H); 7.42 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1 H); 6.93-6.90 (m, 2H); 5.30 (c, J=6.9 Hz, 1H); 4.94 (s, 1 H); 4.00 (ddd, J=10.4, 10.4, 6.2 Hz, 1 H); 3.71 (ddd, J=9.3, 9.3, 0.0 Hz, 1 H); 3.50-3.35 (m, 4H); 3.18 (dddd, J=11.9, 11.9, 0.0, 0.0 Hz, 1 H); 3.01-2.97 (m, 3H); 2.53 (s, 3H); 2.53-2.48 (m, 1 H); 2.48 (s, 3H); 2.46-2.40 (m, 3H); 2.08 (dddd, J=7.8, 7.8, 7.8, 7.8 Hz, 2H); 1.93-1.87 (m, 3H); 1.66 (d, J=7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 50 n-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etin-metil-amida del ácido 3-(S)-(3- etoxi-propilamino)-metin-2-ÍR)-f4-fluoro-2-metil-fenií)-pirrolidina-1- carboxílico LRMS m/z (APCI+) 592 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.88 (s, 1H); 7.70 (s, 2H); 7.41 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1 H); 6.93-6.90 (m, 2H); 5.30 (c, J=6.9 Hz, 1 H); 4.93 (d, J=9.9 Hz, 1 H); 4.00 (ddd. J=10.4, 10.4, 6.3 Hz, 1 H); 3.70 (ddd, J=8.8, 8.8, 0.0 Hz, 1 H); 3.53 (t, J=5.5 Hz, 2H); 3.49 (c, J=7.1 Hz, 2H); 3.21 (dddd, J=11 .9; 11.9, 0.0, 0.0 Hz, 1 H); 3.12 (t, J=7.3 Hz, 2H); 3.02 (ddd, J=1 1.9, 2.6, 0.0 Hz, 1 H); 2.52 (s, 3H); 2.48 (s, 3H); 2.55-2.48 (m, 1 H); 2.37 (ddd, J=11.9, 6.2, 6.2 Hz, 1 H); 1.95-1.84 (m, 3H); 1.66 (d, J=6.7 Hz, 3H); 1.16 (dddd, J=7.3, 7.3, 0.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 51 f1-(R)-(3,5-bis-Trifiuorometil-fenil)-etin-metil-amida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenin-3-(S -f(2-hidroxi-1-metil-etilamino)-metin-pirrolidi^ carboxílico LRMS m/z (APCI+) 564 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.88 (s, H), 7.70 (s, 2H); 7.42 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 1H); 6.93-6.90 (m, 2H), 5.30 (c, J=6.6 Hz, 1H); 4.94 (d, J=9.9 Hz, 1 H); 3.99 (ddd, J=16.6, 16.6, 10.4 Hz, 1 H); 3.76 (ddd, J=12.4, 3.6, 0.0 Hz, 1 H); 3.70 (ddd, J=8.8, 8.8, 0.0 Hz, 1 H); 3.55 (ddd, J=12.4, 2.1 , 2.1 Hz, 1 H); 3.36-3.32 (m, 2H); 3.26 (dddd, J=12.4, 12.4, 0.0 Hz, 1 H); 3.03 (dd, J= 11.9, 0.0 Hz, 1 H), 2.53 (s, 3H); 2.49 (s, 3H); 2.53-2.49 (m, 1 H); 2.45-2.42 (m, 1 H); 1.89 (dddd, J=10.9, 10.9, 10.9, 10.9 Hz, 1 H); 1.66 (d, J=6.7 Hz, 3H); 1.28 (d, J=6.7 Hz, 3H).
EJEMPLO 52 ri-(R)-(3,5-bis-Tr¡fluorometil-fenil)-etin-metil-amida del ácido 2-(R)-(4- fluoro-2-metíi-fenii -3-(SH(1-hidroximetil-propitamíno)-metin-pirroHdina- 1 -carboxílico LRMS m/z (APCI+) 578 [M+ H]; 500 MHz RMN H (CD3OD) d 7.88 (s, 1 H); 7.70 (s, 2H); 7.42 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 1 H); 6.93-6.90 (m, 2H); 5.30 (c, J=6.9 Hz, 1 H); 4.94 (d, J=9.9 Hz, 1H); 3.99 (ddd, J=10.4, 10.4, 5.7 Hz, 1H); 3.78 (ddd, J=12.4, 3.1, 0.0 Hz, 1H); 3.70 (ddd, J=8.8, 8.8, 0.0 Hz, 1H); 3.64 (ddd, J=12.4, 5.7, 0.0 Hz, 1H); 3.24 (ddd, J=12.4, 12.4, 0.0 Hz, 1H); 3.12-3.06 (m, 2H); 2.57-2.49 (m, 1H); 2.53 (s, 3H); 2.49 (s, 3H); 2.44 (ddd, J=11.9, 6.2, 0.0 Hz, 1H); 1.89 (dddd, j=11.4, 1 .4, 11.4, 11.4 Hz, 1H); 1.69-1.63 (m, 5H); 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H).
EJEMPLO 53 f1-CR (3,5-bis-Trifluorometil-fen¡n-etin-metil-amida de! ácido 3-(S)- r(ciclopropilmetil-amino)-metin-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidina-^ carboxílico LRMS m/z (APCI+) 560 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.88 (s, 1H); 7.70 (s, 2H); 7.42 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 1H); 6.93-6.90 (m, 2H); 5.30 (c, J=6.7 Hz, 1H); 4.92 (s, 1H); 4.00 (ddd, J=10.4, 10.4, 5.7 Hz, 1H); 3.70 (ddd, J=8.3, 8.3, 0.0 Hz, 1H); 3.20 (ddd, J=11.9, 1 .9, 0.0 Hz, 1H); 3.03-2.97 (m, 2H); 2.82 (ddd, J=12.4, 7.8, 0.0 Hz, 1H); 2.52-2.48 (m, 1H); 2.52 (s, 3H); 2.48 (s, 3H); 2.46-2.39 (m, 1H); 1.89 (dddd, J= 11.4, 11.4, 11.4, 11.4 Hz, 1H); 1.66 (d, J=7.3 Hz, 3H); 1.04 (dddd, J=7.8, 7.8, 5.2, 5.2 Hz, 1H); 0.68-0.66 (m, 2H); 0.36-0.35 (m, 2H).
PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL PARA LOS EJEMPLOS 54-123 (CUADRO 2) Los compuestos listados en el Cuadro 2 se prepararon a partir del producto intermedio 24. Se pesaron previamente las aminas para la cadena lateral "Z" (0.2 mmoles, 4.0 eq) en viales tapados con septum de 1 dracma. El aldehido (0.05 mmoles, 1.0 eq) se disolvió en 1 mi de THF anhidro y se añadió a los viales de reacción, y las soluciones resultantes se agitaron a t.a. durante 16 h. Después se añadió a cada vial de reacción Na(OAC)3BH (30.00 mg, 2.5 eq), y los viales se agitaron 4.5 h adicionales. Las reacciones se inactivaron por adición de NaOH 1 N y 2.25 mi de EtOAc. Se separaron los productos orgánicos y se cargaron en columnas SCX SPE equilibradas (acondicionada con 5 mi de MeOH, 2x 5 mi de EtOAc). Después, los productos deseados se eluyeron usando TEA en MeOH 1 N (5ml). Las soluciones se recogieron en viales tarados y se secaron con una corriente de N2. Las purificaciones se llevaron a cabo por separación por HPLC en una columna Waters Symmetry C18 (5 mm, 3.9 x 150 mm) con un caudal de 1.0 ml/min, eluyendo con un sistema de gradiente de (TFA en H20 al 0.1 % /CH3CN) al 100%, 80%, 0%, inyectando cada muestra en 2 mi de disolvente. Se aislaron y ensayaron como las sales de TFA.
CUADRO 2 55 604 0CH3 56 / 645 57 673 63 -OH 578 Ejemplo M/z ÍM+H1 106 •OH 576 10 562 N PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL PARA LOS EJEMPLOS 124-173 (CUADRO 3) Los compuestos listados en el Cuadro 3 se prepararon a partir del producto intermedio 25. Se pesaron previamente las aminas (para la cadena lateral "Z") (0.2 mmoles, 4.0 eq) en viales tapados con septum de 1 dracma. El aldehido (0.1 mmoles, 1.0 eq, 50.4 mg) se disolvió en 1 mi de THF anhidro y se añadió a los viales de reacción, y las soluciones resultantes se agitaron a ta. durante 16 h. Después se añadió a cada vial de reacción Na(OAC)3BH (2.0 mg, 0.2 mmoles, 50.0 eq), y los viales se agitaron 6 h adicionales. Las reacciones se inactivaron por adición de 2.4 mi de NaOH 1 N y 2.4 mi de EtOAc. Se separaron los productos orgánicos y se cargaron en columnas SCX SPE equilibradas (acondicionadas con 5 mi de MeOH, 2 x 5 mi de EtOAc). Después, los productos deseados se eluyeron usando TEA en MeOH 1 N (5ml). Estas soluciones se recogieron en viales tarados y se secaron con una corriente de N2. Las purificaciones se llevaron a cabo por separación por HPLC en una columna Waters Symmetry C 8 (5 mm, 3.9 x 150 mm) con un caudal de 1.0 ml/min, eluyendo con un sistema de gradiente de (TFA en H20 al 0.1 % /CH3CN) al 100%, 80%, 0%, inyectando cada muestra en 2 mi de disolvente. Se aislaron y ensayaron como las sales de TFA. 150 597 151 604 r> ..r Ejemplo Z m/z FM+ I 164 i r~ 575 PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL PARA LOS EJEMPLOS 174-211 (CUADRO 4) Los compuestos listados en el Cuadro 4 se prepararon a partir del compuesto conocido 2-o-tolil-pirrolidina (J. Med. Chem.; EN; 33; 10; 1990; 2793-2797). La pirrolidina (0.66 g, 4.10 mmoles) se disolvió en 20.0 mi de CH2O2 anhidro y se añadió Et3N (2.23 mi, 16.0 mmoles). Se disolvió por separado trifosgeno (0.42 g, 1.39 mmoles) en 20.0 mi, adicionales de CH2CI2 anhidro, y se añadió gota a gota a la solución de la reacción en atmósfera de La reacción se agitó a ta. durante 1 1/2 h. A las diferentes aminas previamente pesadas (para la cadena lateral Z) se añadió ?,?,?-diisopropiletilamina (11.7 µ?, 0.07 mmoles), seguido de 520 µ? de la solución de cloruro de carbamoilo formada antes. Después, los viales cerrados se pusieron en una placa calentadora/agitadora a 42°C durante 16 h. Las reacciones se inactivaron con PS-isocianato (0.10 g, 1.47 mmoles). Los viales se agitaron durante una hora adicional a ta. Después se transfirió cada vial a un tambor sinterizado de 6 mi para filtrar la resina. Las soluciones de las reacciones se recogieron en viales separados. Estas suspensiones se separaron más por adición de 0.5 mi de solución acuosa de NaOH 3 N a cada vial y separación de las capas orgánicas para evaporar en el Savant. Las purificaciones se llevaron a cabo por separación por HIPI-C en una columna Waters Symmetry C16 (5 mm, 3.9 x 150 mm) con un caudal de 1.0 ml/min, eluyendo con un sistema de gradiente de (TFA en H20 al 0.1% /CH3CN) al 100%, 80%, 0%, inyectando cada muestra en 2 mi de disolvente. Se aislaron y ensayaron como las sales de TFA.
EJEMPLO 212 ri-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etin-metii-amida del ácido 2-o-tolil- pirrolidina-1 -carboxílico Al compuesto conocido 2-o-tolil-pirrolidina (J. Med. Chem.;IEN; 33; 10; 1990; 2793-2797) (0.20 g, 1.24 mmoles) en 10 mi de CH2CI2 anhidro, se añadió Et3N (0.67 mi, 4.84 mmoles). Se disolvió por separado trifosgeno (0.12 g, 0.41 mmoles) en CH2CI2 y se añadió gota a gota a la reacción. La suspensión resultante se agitó a t.a. durante 1 1/2 h. Se añadió a la reacción la forma racémica del producto intermedio 20 (0.38 g, 1.24 mmoles), seguido de düsopropiletilamina (0.29 mi, 1.66 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo en un baño de aceite a 45°C durante 21 h. La reacción se enfrió a t.a. y se diluyó con CH2CI2, se lavó con HCI 1 del (20 mi) y se extrajo. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite marrón. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de 35 g de gel de sílice Isco, eluyendo con un sistema de gradiente de MeOH/CH2CI2 al 2%, 5%, 8%, 10% y recogiendo fracciones de 13 mi. Se combinaron las fracciones que contenían producto (11-32) y se concentraron a presión reducida para dar una espuma incolora (0.28 g, 0.60 mmoles, 48% de rendimiento); Rf 0.80 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS m/z (APCI+) 459 [M+ H]; 500 MHz RMN H (CDCI3) d pico de diagnóstico del hidrógeno bencílico a 4.93 (d, J=7.1 Hz, 1H) del isómero trans en una relación 2:1 respecto al isómero cis; 4.89 (d, J=7.9 Hz, 1H).
EJEMPLO 213 ri-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etin-metil-amida del ácido 3-am¡no-2-(4- fluoro-2-metil-fenil)piper¡dina-1-carboxílico (isómero más polar) El producto intermedio 33 (0.042 g, 0.069 mmoles) se disolvió en 5 mi de CH2CI2 anhidro en atmósfera de N2. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (TFA, 0.053 mi, 0.690 mmoles) y la reacción se agitó a t.a. durante 15 h. La reacción se diluyó en EtOAc (20 mi) y se extrajo con solución acuosa saturada de NaHC03 (3x 20 mi). Después los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar un aceite incoloro. Este material se usó directamente para hacer la sal de HCI, para dar un sólido cristalino incoloro (0.025 g, 0.050 mmoles, 71% de rendimiento); Rf (0.45 MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS m/z (APCI+) 505 [M+ H].
EJEMPLO 214 r -(3,5-bis-Trifluorometil-fen8n-etin-metil-amida del ácido 3-amino-2-(4- fluoro-2-metil-fenin-piper¡dina-1-carboxílico (isómero menos polar) Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 213, usando el producto intermedio 32. El producto se obtuvo en forma de una sal de HCl cristalina incolora (15.5 mg, 0.03 mmoles, 63% de rendimiento); Rf 0.50 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS m/z (APCI+) 505 [M+ H].
EJEMPLO 215 r -(3,5-bis-Trifluorometii-fenil)-etil1-metií-amida del ácido 2-(4-fluoro-2- metil-fenin-3-metilam¡no-p»peridina-1-carbox»lico Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 213, usando el producto intermedio 32. El producto se obtuvo en forma de un aceite incoloro (68.0 g, 0.13 mmoles, 92% de rendimiento); Rf 0.70 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS m/z (APCI+) 520 [M+ H]; EJEMPLO 216 ri-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etin-metil-am¡da del ácido 3-dímetilamino- 2-(4-fluoro-2-met»l-fenin-p»perídina-1-carboxílico El producto del ejemplo 215 (0.03 g, 0.06 mmoles) se disolvió en 2 mi de THF anhidro en atmósfera de N2. Se añadió formaldehído (en H20 al 37%, 2.00 µ?, 0.29 mmoles), seguido de la adición dé Na(OAC)3BH (0.06 g, 0.29 mmoles) y la reacción se agitó a t.a. durante 1H. Después, la reacción se inactivo con solución acuosa saturada de NaHC03, y se extrajo con EtOAc (3x 15 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron a presión reducida para dar un aceite incoloro (0.03 g, 0.60 mmoles). La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de 10 g de gel de sílice Isco eluyendo con un sistema de gradiente de MeOH/CH2Cl2 al 2%, 4%, 6% y recogiendo fracciones de 8 mi. Se combinaron las fracciones que contenían producto (28-48) y se concentraron a presión reducida para dar un aceite incoloro (9.00 mg, 0.02 mmoles, 30% de rendimiento); Rf 0.65 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LR S m/z (APCI+) 534 [M+ H].
EJEMPLO 217 ri-(3,5-bis-Tr¡fluorometil-fenil)-etin-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2- metil-fenil)-3-metilamino-piperidina-1 -carboxílico Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 213, usando el producto intermedio 33. El producto deseado se obtuvo en forma de un aceite incoloro (76.0 mg, 0.146 mmoles, rendimiento cuantitativo); Rf 0.25 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS m/z (APCI+) 520 [M+ H].
EJEMPLO 218 ri-(3,5-b8s-Trifluorometil-fenil)-et¡n-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2- met¡l-fenil)-3-met¡lamino-piperidina-1 -carboxílico Igual que en el ejemplo 217, pero la forma de base libre.
EJEMPLO 219 ri-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etin-metil-amida del ácido 3-dimetilamino- 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirperidina-1 -carboxílico Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 216, usando el producto del ejemplo 217. El producto se obtuvo en forma de un aceite incoloro (60.0 g, 0.11 mmoles, 92% de rendimiento); Rf 0.55 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LR S m/z (APCI+) 534 [M+ H].
EJEMPLO 220 fl -O.S-bis-Trifluorometil-feniD-etin-metií-amida del ácido 2-(R)- 4-fluoro- 2-metil-fenll)-3-fS)-metilaminometil-piperid¡na-1-(R)-carboxílico El aldehido de partida, el producto intermedio 39 (0. 5 g, 0.29 mmoles) se disolvió en 7.24 mi (14.48 mmoles), de metilamina en MeOH 2 M y se agitó a ta. durante 1H en atmósfera de N2. Después se añadió NaBH4 (10.90 mg, 0.29 mmoles) y la reacción se agitó durante 30 minutos adicionales. El material bruto se concentró a presión reducida para dar un aceite marrón. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida usando una columna de 10 g de gel de sílice Isco y eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 5% con NH4OH al 0.2% y se recogieron fracciones de 8 mi. Se combinaron las fracciones que contenían producto para dar un aceite viscoso (0.105 g, 0.197 mmoles, 68% de rendimiento); Rf 0.25 (MeOH/CH2CI2 aM0% + NH4OH al 0.2%); LRMS m/z (APCI+) 534 [M+ H].
EJEMPLO 221 ri-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etin-metil-amida del ácido 3-(S)- dimets!aminornetil-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil>-piperidina-1 -(R)- carboxílico El producto del Ejemplo 220 (42.0 mg, 0.1 mmoles) se disolvió en 1 mi de THF anhidro. Se añadió una solución acuosa de formaidehído al 37% (38.0 µ?, 14.1 mg, 0.6 mmoles), seguido de Na(0Ac)3BH (0.1 g, 0.5 mmoles) y la reacción se agitó a t.a. durante 16 h. El material bruto se concentró a presión reducida para dar un aceite viscoso. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida usando una columna de 4 g de gel de sílice Isco, usando MeOH/CH2CI2 al 5% con NH4OH al 0.2% como eluyente, y recogiendo fracciones de 8 mi. Se combinaron las fracciones que contenían producto para dar una goma viscosa (25.0 mg, 0.1 mmoles, 58% de rendimiento); Rf 0.5 (MeOH/CH2CI2 al 10% con NH4OH al 0.2%); LRMS m/z (APCI+) 548 [M+ H].
EJEMPLO 222 ri -(3,5-bis-TrifluorometH-fenil)-etin-metH-am¡da del ácido cis-3-amino-2- fenil-piperidina-1 -carboxílico (isómero menos polar) Usando el producto del ejemplo 41 (67.00 mg, 0.12 mmoles) se disolvió en 2 mi de DCE anhidro. Se añadió Et3SiH (186 µ?, 1.17 mmoles) a la solución, seguido de TFA (180 µ?, 2.34 mmoles) y después la reacción se calentó a 75°C durante 1 H. Después la solución se enfrió y concentró a presión reducida. Después el aceite residual se repartió entre CH2CI2 (10 mi) Y solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite bruto. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de 10 g de gel de sílice Isco usando eOH/CH2CI2 al 5% y recogiendo fracciones de 8 mi. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron a presión reducida para dar el material deseado (27.0 mg, 0.057 mmoles, 49% de rendimiento); Rf 0.4 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS m/z (APCI+) 474 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.76 (s, 1 H); 7.63 (s, 2H); 7.23-7.19 (m, 5H); 5.56 (c, J=7.1 Hz, 1 H); 4.42 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 3.32 (ddd, J=8.6, 4.2, 4.2 Hz, 1 H); 3.09 (ddd, J=12.9, 9.5, 2.9 Hz, 1 H); 2.95 (ddd, J=12.9, 9.5, 2.9 Hz, 1 H); 2.83 (s, 3H); 1.95-1.66 (m, 6H); 1.52 (d, J=7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 223 f1-(3,5^is-Trifluorometn-fenin-etin-metil-amida del ácido cis-3-amino-2- fenil-piperidina-1-carboxílico (más polar) Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 222, usando el producto del ejemplo 42. El producto se obtuvo en forma de un aceite incoloro (26.0 g, 0.06 mmoles, 41 % de rendimiento); Rf 0.35 ( eOH/CH2CI2 al 10%); . LRMS m/z (APCf ) 474 [M+ H]; 500 Hz RMN 1H (CDCI3) d 7.77 (s, 1 H); 7.85 (s, 2H); 7.34-7.19 (m, 5H); 5.43 (c, J=6.9 Hz, 1 H); 4.56 (d, J=3.7 Hz, 1 H); 3.32-3.26 (m, 1 H); 3.14-3.08 (m, 2H); 2.74 (s, 3H); 1.97-1.89 (m, 2H); 1.86-1.65 (m, 4H); 1 .52 (d, J=7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 224 Ester de tere-butilo del ácido f1 -r(3,5-bis-tr¡fluorometil-bencil)-metil- carbamoin-2-(R)-fenil-piperidin-3-^R)-il}-metil-carbámico El producto intermedio 43 (0.30 g, 0.55 mmoles) se disolvió en 5.5 mi de THF anhidro y 171 µ? de Mel (0.39 g, 2.75 mmoles). Se añadió NaH sólido (66.0 mg, 2.75 mmoles) y la reacción se agitó en atmósfera de N2 a t.a. durante 1 H. Después la reacción se inactivo con 5 mi de solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mi). Después los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSC , se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de 10 g de gel de sílice Isco usando MeOH/Hexanos al 20% y recogiendo fracciones de 8 mi. Se combinaron las fracciones que contenían producto para obtener el material deseado en forma de sólido incoloro (0.32 g, 0.55 mmoles, 100% de rendimiento); Rf 0.5 (EtOAc/Hexanos al 50%); LRMS m/z (APCI+) 574/474 [M+H].
EJEMPLO 225 (3t5-bis-Trifluorometil-bencil)-metil-amida dei ácido 3-(R)-metilamino-2- (RHenilpiperidina-1 -carboxíiico Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 222, usando el producto del ejemplo 224. Después, el producto deseado se volvió a disolver en THF y se formó la monosal de HCI usando 1 mi de HCL/Et20 2 N y se aisló en forma de un sólido incoloro (0.23 g, 0.45 mmoles, 89% de rendimiento); LRMS m/z (APCI+) 474 [M+H]; 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.88 (s, 1 H); 7.78 (s, 2H); 7.39-7.36 (m, 5H); 4.84 (d, J=4.2 Hz, 1H); 4.50 (dddd, J=15.3, 15.3, 15.3, 0.0 Hz, 2H); 3.63 (ddd, J=7.1, 3.7, 3.7 Hz, 1H); 3.56-3.51 (m, 1H); 3.12 (ddd, J=12.0, 8.7, 3.7 Hz, 1H); 3.06 (s, 3H); 2.48 (s, 3H); 2.30-2.21 (m, 1 H); 2.14-2.04 (m, 1H); 1.92, 1.70 (m, 2H).
EJEMPLO 228 (3,5-bis-Trif[uorometii-bencil)-metil-amída del ácido 3-(R)-di-metilamino- 2(R)-fenil-piperidina-1 -carboxílico Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 221 , usando la base libre del ejemplo 225. El producto deseado se obtuvo en forma de un sólido incoloro (47.0 mg, 0.10 mmoles, 91 % de rendimiento); Rf 0.7 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS m/z (APCI+) 488 [M+ H].
EJEMPLO 227 Ester de tere-butilo del ácido f1-{ri-f3,5-bis-trifluorometil-feniD-et¡n-metil- carbamoil -2-(R)-fenilpiperidin-3-(R)-il)-metil-carbámico (menos polar) Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 224, usando el producto intermedio 41. El producto deseado se obtuvo en forma de un sólido incoloro (0.532 g, 0.905 mmoles, 86% de rendimiento); Rf, 0.7 (EtOAc/Hexanos al 40%); LRMS m/z (APCI+) 588/488 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.68 (s, 1 H); 7.55 (s, 2H); 7.27-7.20 (m, 5H); 5.15 (d, J=6.2 Hz, 1 H); 5.06 (c, J=6.8 Hz, 1H); 4.30 (s ancho, 1 H); 3.70-3.61 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.00 (s ancho, 4H); 1.84-1.68 (m, 3H); 1 .53 (d, J=6.6 Hz, 3H); 1.44 (s, 9H).
EJEMPLO 228 Ester de tere-butilo del ácido (1 -{f1 -(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etin-metil- carbamoil)-2-(R)-fenil-piperídin-3-(R)-il)-metil-carbámico (más polar) Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 224, usando el producto intermedio 42. El material deseado se obtuvo en forma un sólido amarillo pálido (0.23 g, 0.39 mmoles, 36% de rendimiento); Rf 0.7, (EtOAc/Hexanos ai 40%); LR S m/z (APCI+) 588/488 [M+H]; 500 MHz RMN H (CDCI3) d 7.74 (s, 1 H); 7.72 (s, 2H); 7.27-7.22 (m, 5H); 5.09 (s ancho, 2H); 4.30 (s ancho, 1 H); 3.71-3.57 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.03-2.00 (m, 4H); 1.80-1.68 (m, 3H); 1.45-1.38 (m, 12H).
EJEMPLO 229 ri-(3,5-bis-Trifluorometií-fenil)-etill-metil-amída del ácido 3-(S)-amino-2- (S)-fenil-piperidina- -carboxíiico (menos polar) Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 222, usando el producto intermedio 45. El material deseado se obtuvo en forma de aceite viscoso y se convirtió en la monosal de HCI en EtOH, usando 65 µ? de HCI/Et20 2 N y se recristalizó con éter isopropílico para dar un sólido incoloro (420 mg, 0.08 mmoles, 63% de rendimiento); LRMS m/z (APCI+) 474 [M+ H]; 500 MHz RMN H (CD3OD) d 7.90 (s, 1 H); 7.79 (s, 2H); 7.40-7.30 (m, 5H); 5.40 (c, J=6.9 Hz, 1 H); 4.66 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 3.74 (s ancho, 1 H); 3.51-3.48 (m, 1 H); 3.12-3.07 (m, 1 H); 2.91 (s, 3H); 2.19-2.14 (m, 1 H); 2.10-2.04 (m, 1 H); 1.89-1.79 (m, 2H); 1.58 (d, J=7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 230 ri-(3,5-b¡s-Tr»fluorometil-fenil)-etin-metil-am¡da del ácido 3-(S)-amino-2- (S)-fenil-piperidina-l-carboxílico (más polar) Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 222, usando el producto intermedio 46. El producto se convirtió en la monosal de HCI en 2 mi de EtOAc, usando 70 µ? de HCI/Et20 2 N y se recristalizó en éter isopropílico para dar el material deseado en forma de un sólido incoloro (42.0 mg, 0.08 mmoles, 59% de rendimiento); LRMS m/z (APCI+) 474 [M+ H]¡ 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.89 (s, 1 H); 7.73 (s, 2H); 7.37-7.29 (m, 3H); 7.23 (dd, J=6.6, 0.0 Hz, 2H); 5.49 (c, J=7.1 Hz, 1H); 4.51 (d, J=2.5 Hz, 1 H); 3.64 (d. J=3.3 Hz, 1 H); 3.53-3.50 (m, 1 H); 3.03 (s, 3H); 2.90 (ddd, J=12.4, 4.2, 4.2 Hz, 1 H); 2.18-2.14 (m, 1 H); 2.08-2.03 (m, 1 H); 1.89-1.85 (m, 2H); 1.59 (d, J=7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 231 M -(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etin-metil-amida del ácido 3-(S) metilamino-2-(S)-fenil-piperidina-1 -carboxílico Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 222, usando el producto intermedio 227. El material deseado se obtuvo en forma de un aceite viscoso y se convirtió directamente en la monosal de HCI usando 440 µ? de HCI/Et20 2 N y se cristalizó en éter isopropílico para dar el producto en forma de un sólido incoloro (0.22 g, 0.42 mmoles, 48% de rendimiento); LRMS m/z (APCI+) 488 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.89 (s, 1H); 7.81 (s, 2H); 7.43-7.37 (m, 5H); 5.30 (c, J=6.9 Hz, 1 H); 4.96 (d, J=3.7 Hz, 1 H); 3.70-3.67 (m, 1 H); 3.55-3.49 (m, 1 H); 3.26-3.23 (m, 1 H); 2.82 (s, 3H); 2.55 (s, 3H); 2.17-2.23 (m, 1 H); 2.17-2.1 1 (m, 1 H); 1.92 (s ancho, 1 H); 1.82-1.80 (m, 1 H); 1.60 (d, J=7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 232 ri-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etin-metii-amida del ácido 3-(S)- metilamino-2-(S)-fenil-piperidina-1 -carboxílico (más polar) Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 222, usando el producto intermedio 228. El material deseado se obtuvo en forma de un aceite viscoso y se convirtió directamente en la monosal de HCI usando 170 µ? de HCI/Et20 2 N y se cristalizó en éter isopropílico para obtener el producto en forma de un sólido incoloro (60.0 g, 0.12 mmoles, 34% de rendimiento); LRMS m/z (APCI+) 488 [ + H]; 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.88 (s, 1H); 7.79 (s, 2H); 7.41-7.33 (m, 5H); 5.43 (c, J=7.1 Hz, 1H); 4.77 (d, J=2.9 Hz, 1 H); 3.60 (s ancho, 1 H); 3.52-3.49 (m, 1H); 3.06-3.03 (m, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.44 (s, 3H); 2.27-2.26 (m, 1H); 2.09 (dddd, J=6.2, 6.2, 0.0, 0.0 H, 1H); 1.85-1.84 (m, 2H); 1.60 (d, J=7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 233 ri-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-et¡n-metil-amida del ácido 3-(5)-amino-2- (R)-fenil-piperidina-l -carboxílíco Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 222, usando el producto intermedio 48. El material deseado se obtuvo en forma de un aceite y se convirtió directamente en la monosal de HCI usando 50 µ? de HCI/Et20 2 N y se cristalizó en éter isopropílico para dar el producto en forma de un sólido incoloro (23.0 g, 0.05 mmoles, 48% de rendimiento); LRMS m/z (APCI+) 474 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.89 (s, 1 H); 7.78 (s, 2H); 7.40-7.31 (m, 5H); 5.41 (c, J=6.8 Hz, 1H); 4.52 (d, J=6.2 Hz, 1 H); 3.76 (s ancho, 1 H); 3.28-3.25 (m, 1H); 3.13-3.09 (m, 1 H); 2.76 (s, 3H); 2.15-2.12 (m, 1 H); 1 .91 (s ancho, 1 H); .82-1.73 (m, 2H); 1.56 (d, J=7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 234 n-(3,5-bis-Trifluorometil-fenin-etin-metil-amlda del ácido 3-(R)- met¡lamino-2-(S)-fenil-p¡peridina-1-carboxílico Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 222, usando el producto intermedio 50. El material deseado se obtuvo en forma de un aceite y se convirtió directamente en la monosal de HCI usando 120 µ? de HCI/Et20 2 N y se cristalizó en éter isopropílico para dar el producto en forma de un sólido incoloro (65.0 g, 0.12 mmoles, 52% de rendimiento); LRMS m/z (APCI+) 488 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CD3OD) d 7.92 (s, 1 H); 7.88 (s, 2H); 7.44-7.39 (m, 4H); 7.36-7.34 (m, 1 H); 5.44 (c, J=6.9 Hz, 1 H); 5,16 (d, J=3.7 Hz, 1 H); 3.98-3.97 (m, 1 H); 3.38-3.22 (m, 2H); 2.82 (s, 3H); 2.73 (s, 3H); 2.08-2.05 (m, 1 H), 1 .98-1.97 (m. 1 H); 1.90-1.80 (m, 2H); 1.66 (d, J=7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 235 F1-(3,5-bis-Tr¡fluorometil-fenil)-etin-metil-amida del ácido 3-(R)- metilamino-2-(S)-fenil-piperidina-1 -carboxílico Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 222, usando el producto intermedio 51. El material deseado se obtuvo en forma de un aceite y se convirtió directamente en la monosal de HCI usando 75 µ? de HCI/Et20 2 N y se cristalizó en hexanos para dar el producto en forma de un sólido incoloro (35.0 g, 0.07 mmoles, 43% de rendimiento); LRMS m/z (APCI+) 488 [ + H]; 500 MHz R N 1H (CD3OD) d 7.87 (s, 1 H); 7.81 (s, 2H); 7.42-7.37 (m, 4H); 7.34-7.31 (m, 1 H); 5.48 (c, J=7.1 Hz, 1 H); 4.88 (d, 1 H); 3.84 (s ancho, 1 H); 3.30-3.25 (m, 2H); 2.86 (s, 3H); 2.73 (s, 3H); 2.17-2.16 (m, 1 H); 1.86-1.80 (m ancho, 2H); 1.72 (s ancho, H); 1.61 (d, J=7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 236 fl-f^-O.S-bis-Trífluorometil-feniD-etin-metil-amída del ácido 3-(R)-amino- 2-(S)-o-toni-piperidina-1 -carboxílico Se siguió el mismo procedimiento que para ei ejemplo 222, usando el producto intermedio 56. El material deseado se obtuvo en forma de un aceite incoloro (70.0 g, 0.14 mmoles, 85% de rendimiento); Rf 0.5 ( eOH/CH2CI2 al 10% con NH OH al 0.2%); LRMS m/z (APCl+) 488 [M+ H].
EJEMPLO 237 Ester de tere-butilo del ácido (1-(R)-IT1-f3,5-bis-trifluoromet¡l-fen¡])-etiil- metil-carbamoil>-2-(S)-o-tolil-p¡peridin-3-(R)-in-metil-carbámico El producto intermedio 56 (0.368 g, 0.627 mmoles) se disolvió en 6.5 mi de THF anhidro y se añadió gota a gota tBuOK en THF 1.0 del a la solución y la suspensión resultante se agitó durante 10 minutos. Después se añadió Mel (0.444 g, 3.130 mmoles) y la reacción se agitó a t.a. durante 88 h. Después la reacción se concentró a presión reducida y se repartió entre CH2CI2 y solución acuosa saturada de NaHC03. Los extractos orgánicos se extrajeron y secaron sobre MgS0 ) se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida usando una columna de 40 g de gel de sílice Biotage usando MeOH/Hexanos al 20% y recogiendo fracciones de 18 mi. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado en forma de un sólido incoloro (53.0 g, 0.09 mmoles, 14% de rendimiento); Rf 0.3 (EtOAc/tolueno al 25%); LRMS m/z (APCI+) 6.02 [M+ H].
EJEMPLO 238 ri -ÍRH3.5-bis-Tr¡fluorometil-fen¡l)-etín-metil-amída del ácido 3-fR)- pirrol¡din-1-il-2-(S)-o-tolHpiperidína-1-carboxíl¡co El producto del ejemplo 236 (58.0 mg, 0.1 mmoles) se disolvió en 1.5 mi de DMF en atmósfera de 2. Se añadió EÍ3N (46.0 mg, 0.5 mmoles), seguido de 1 ,4-dibromobutano (56.1 mg, 0.3 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 65°C durante 24 h. Después la reacción se enfrió a t.a. y se agitó durante 96 h adicionales. Después la reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó una vez con 10 mi de solución acuosa saturada de NaHCC>3, seguido de lavado con 10 mi de H2O y los extractos orgánicos combinados después se secaron sobre MgSC , se filtraron y concentraron a presión reducida" La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de 4 g de gel de sílice Isco eluyendo con acetona/Hexanos al 20% y recogiendo fracciones de 8 mi. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron a presión reducida para dar el material deseado en forma de un sólido incoloro (40.0 g, 0.1 mmoles, 58% de rendimiento); Rf 0.2 (acetona/hexanos al 20%); LRMS m/z (APCI+) 542 [M+H].
EJEMPLO 239 f1-(R)-(3,5-bis-Trifiuorometilfenil)-etil1-metn-amida del ácido 3-(R)- dimetilamino-2-(S)-o-tolil-piperldina-1 -carboxílico Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 221 , usando el producto intermedio 59. El material deseado se obtuvo en forma de un aceite pálido y se convirtió directamente en la monosal de HCI usando HCI/Et20 2 N para dar el producto en forma de un sólido incoloro (0.165 g, 0.299 mmoles, 91 % de rendimiento); LRMS m/z (APCI+) 515 [M+ H]; 500 MHz R N 1H (CD3OD) d 7.87 (s, H); 7.67 (s, 2H); 7.48 (dd, J=7.9, 0.0 Hz, 1 H); 7.26-7.25 (m, 2H); 7.22-7.18 (m, 1 H); 5.38 (c, J=6.9 Hz, 1 H); 4.72 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 3.90 (sancho, 1 H); 3.27 (sancho, 1 H); 3.00 (ddd, J=13.7, 3.7, 3.7 Hz, 1 H); 2.87 (s, 3H); 2.79 (s, 3H); 2.68 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 2.34 (ddd, J=9.1 , 4.6, 4.6 Hz, 1 H); 2.03-1.85 (m, 3H); 1.44 (d, J=7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 240 Ester de tere-butilo del ácido ( -í^-ffl-fS.S-bis-trifluorometil-feniD-eti'll- metil-carbamoil)-2-(S)-o-tolil-pirrolidin-3-(R)-il)-carbárTiico Se disolvió la bencilamina conocida, [1 -(R)-(3,5-bis-tr¡fluorometií-fenil)-etil]-metil-am¡na [documento WO 01/25219AZ] (1.13 g, 4.17 mmoles), en 40 mi de DCE anhidro y se añadieron 2.3 mi de Et3N (1 .69 g, 16.90 mmoles).
Se disolvió por separado trifosgeno (0.41 g, 1.38 mmoies) en 5 mi de DCE y se añadió gota a gota a la reacción en 10 minutos. La solución resultante se agitó a t.a. durante 1 1/2 h. Después, se disolvió por separado el producto intermedio 67 (0.86 g, 3.13 mmoies) en 10 mi de DCE y se añadió a la reacción. Después, la solución de la reacción se calentó en un baño de aceite a 55°C durante 1 H. Después la reacción se enfrió y se inactivo con solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mi). Después los extractos orgánicos combinados se secaron sobre gS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida en una columna de 35 g de gel de sílice Isco eluyendo con EtOAc/Hexanos al 25% y recogiendo fracciones de 18 mi. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron a presión reducida para dar el material deseado en forma de un sólido incoloro (1.69 g, 2.95 mmoies, 71 % de rendimiento); Rf 0.4 (EtOAc/Hexanos al 40%); LR S m/z (APCI+) 574/474 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.68 (s, 1 H); 7.52 (s, 2H); 7.17-7.02 (m, 4H); 5.26 (c, J=6.9 Hz, 1 H); 5.13 (d, J=6.2 Hz, 1 H); 4.99 (s ancho, 1 H); 4.01-3.97 (m, 1 H); 3.88-3.78 (m, 2H); 2.49 (s, 3H); 2.28 (sancho, 3H); 2.13 (ddd, J=19.9, 12.9, 7.1 Hz, 1 H); 1.86 (sancho, 1 H); 1.47 (d, J=7.1 Hz, 3H); 1.36 (s, 9H).
EJEMPLO 241 f1-(3,5-bis-TrifIuorornetil-fenil)-etin-metil-amida del ácido 3-(R)-amino-2- (S)-o-tolil-pirrolidina-l -(R)-carboxílico Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 222, usando el producto intermedio 68. El material deseado se obtuvo en forma de un aceite incoloro (15.0 g, 0.03 mmoles, 22% de rendimiento); Rf 0.3, (MeOH/CH2Cl2 al 5% con NH4OH al 0.2%); LRMS m/z (APCI+) 474 [M+ H]; 500 Hz RMN H (CD3OD) d 7.83 (s, 1H); 7.70 (s, 2H); 7.26 (dd, J=7.1 , 0.0 Hz, 1 H); 7.17-7.08 (m, 3H); 5.26 (c, J=7.2 Hz, 1 H); 4.92 (d, J=6.2 Hz, 1 H); 3.91 (ddd, J=10.0, 7.1 , 7.1 Hz, 1 H); 3.74-3.69 (m, 1 H); 3.38-3.34 (m, 1 H); 2.52 (s, 3H); 2.43 (s, 3H); 2.22-2.15 (m, 1 H); 1.85 (dddd, J=12.0, 7.9, 7.9, 7.9 Hz, 1 H); 1.60 (d, J=7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 242 f1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenin-etin-metil-amida del ácido 3-(R)- metilamino-2-(S)-o-tolii-pirrolidina-1-carboxnico Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 222, usando el producto intermedio 69. El material deseado se obtuvo en forma de un aceite viscoso (75.0 g, 0.15 mmoles, 81 % de rendimiento); Rf 0.3 (MeOH/CH2CI2 al 5% con NH4OH al 0.2%); LRMS m/z (APCI+) 488 [M+ H]; 500 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.73 (s, 1 H); 7.56 (s, 2H); 7.23-7.07 (m, 4H); 5.28 (c, J=6.8 Hz, 1 H); 4.98 (d, J=4.6 Hz, 1 H); 3.81-3.73 (m, 2H); 3.06 (dddd, J=5.4, 5.4, 5.4, 0.0 Hz, 1 H); 2.52 (s, 3H); 2.43 (s, 3H); 2.31 (s, 3H); 2.17-2.11 (m, 1 H); 1.83-1.77 (m, 2H); 1.51 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Procedimiento experimental para los ejemplos 243-264 (Cuadro 5) Los compuestos listados en el Cuadro 5 se prepararon usando el producto intermedio 24. Se pesaron previamente las aminas (para la cadena lateral 70) (0.20 mmoles, 4.0 eq) en viales tapados con septum, de 1 dracma. Se disolvió el aldehido (0.05 mmoles, 1.0 eq) en THF anhidro y se añadió a los viales de reacción en porciones de 0.5 mi. Las soluciones resultantes se agitaron a t.a. durante 16 h. Después se añadió a cada vial de reacción Na(OAc)3BH (30.00 mg, 2.5 eq) y los viales se agitaron 5 h adicionales. Después, las reacciones se inactivaron usando NaOH (0.75 mi) 1 N y EtOAc (1.75 mi). Se separaron los productos orgánicos y se cargaron en una columna SCX SPE equilibrada (acondicionada con 6 mi de MeOH, CH2CI2 y EtOAc). Después, los productos deseados se eluyeron usando TEA en MeOH 1 N (5 mi). Estas soluciones se recogieron en viales tarados y se secaron con una corriente de N2. Las purificaciones se llevaron a cabo por separación por HPLC en una columna Waters Symmetry C18 (5 mm, 3.9 x 150 mm) con un caudal de 1.0 ml/min eluyendo con un sistema de gradiente de (TFA en H2O al 0.1%/CH3CN) al 100%, 80%, 0% inyectando cada muestra en 2 mi de disolvente. Se aislaron y ensayaron como las sales de TFA. CUADRO 5 Se pueden preparar otras modalidades de la invención de acuerdo con el Esquema 5: Se trató un benzaldehído sustituido, fenetilaldehído o un fenilacetaldehído sustituido en un disolvente tal como tolueno, benceno, ciclohexano o disolvente inerte similar, pero preferiblemente tolueno, con trimetilsililmetilamina u otra (alquil sustituida)sililmet¡lamina con o sin un desecante tal como tamices moleculares de 3 angstroms, sulfato magnésico, sulfato sódico o hidróxido sódico. La reacción se agitó en una atmósfera inerte protegida de la humedad durante 16-48 horas a temperatura ambiente o hasta la temperatura de reflujo del disolvente, recogiendo el agua usando un aparato de tipo Dean Stark sin usar un desecante. La mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se evaporó a vacío para dar el producto intermedio. Las condiciones más preferidas con un benzaldehído usan tamices moleculares de 3 A en tolueno durante 24 horas a temperatura ambiente. En un disolvente inerte anhidro adecuado tal como éter THF, dioxano, tolueno o diclorometano, se cargó de la forma más conveniente cloruro de carbobenciloxicarbonilo (CBz-CI), pero también otros cloruros de ácido o cloroformiatos tales como cloroformiato de t-butilox¡ , cloroformiato de metilo o etilo, cloroformiato de tricloroetilo y cloroformiato de fluorenilmetilo, seguido de N-bencilmaleimida u otras formas N-protegidas de la maleimida compatibles con la protección del nitrógeno de la ¡mida del anillo. La mezcla de reacción se calentó de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, siendo la temperatura más preferida 45°C. Se añadió gota a gota una solución del producto intermedio trimetilsilanilmetil-bencilideno preparado antes mediante una bomba con jeringuilla u otro dispositivo calibrado en un periodo de 30 minutos a dos horas, siendo más preferido una hora. La reacción se agitó durante una a 16 horas, siendo preferido dos horas adicionales, y después se enfrió a temperatura ambiente. El producto se obtuvo después de concentración a vacío y cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/hexanos u otro disolvente o mezcla de disolventes adecuados para dar dos productos diastereoisómeros separados. Se llevó cada uno de estos diastereoisómeros separados por la siguiente serie de etapas, juntos o por separado. Se disolvió uno o los dos productos diastereoisómeros preparados antes en un disolvente anhidro tal como éter etílico, 'dioxano, dimetoxietano o más preferiblemente THF. A esta solución se añadió más preferiblemente borohidruro sódico u otro agente de reducción adecuado tal como borano, borano-THF o borano-sulfuro de dimetilo, seguido de enfriamiento de la mezcla de reacción a 0°C. Si se usa borohidruro sódico, entonces se añade gota a gota eterato de trifluoruro de boro en 0.5 a 2 minutos, prefiriéndose un minuto, y la reacción se calentó a temperatura ambiente seguido de calentamiento a la temperatura de reflujo del disolvente durante 2-12 horas, preferiblemente 4 horas. La mezcla de reacción se puede inactivar en una variedad de formas. En una de ellas, la mezcla se trató cuidadosamente con exceso de piperazina en porciones seguido de adición de agua. Alternativamente, se puede usar dimetilamina u otras aminas secundarias en una solución de agua o alcohol. Alternativamente, se puede usar simplemente agua, metanol o etanol para inactivar. Adicionalmente, se puede usar una olefina tal como ciclohexano y paladio sobre carbón o hidróxido de paladio como parte del sistema de inactivación. Sin embargo, para la inactivación llevada a cabo con piperazina u otra amina o alcoholes, la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo del disolvente durante 12-24 horas, prefiriéndose 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con un disolvente orgánico tal como acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó para dar un aceite amarillo claro. El material preparado antes se puede monodesproteger en el nitrógeno usando uno de varios métodos. El sustrato en metanol (etanol u otro alcohol adecuado) se puede tratar con formiato amónico y paladio sobre carbón al 10%. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 0.5-12 horas, preferiblemente 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el disolvente se evaporó a vacío. Alternativamente, el sustrato se hidrogenó a 1-10 atmósferas de hidrógeno y un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbón o hidróxido de paladio en un disolvente adecuado tal como metanol, etanoi o similar. Alternativamente, el método preferido usa HBr en ácido acético al 48% agitando durante 0.5-10 horas, preferiblemente 30 minutos. La mezcla oscura se trató con éter dietílico u otro disolvente orgánico adecuado, con lo cual se formó y recogió un precipitado de la sal de HBr del producto deseado. Una bencilamina o fenetilamina sustituida de forma adecuada, en un disolvente tal como tolueno, dicloroetano, dioxano, THF, éter etílico, cloruro de metileno, pero preferiblemente tolueno, se trató con una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, pero preferiblemente trietilamina. A esta solución se añadió fosgeno gaseoso, fosgeno al 20% en tolueno o cloroformiato de triclorometilo, pero preferiblemente fosgeno en tolueno al 20%, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1-10 horas, pero preferiblemente 4 horas. Después, la mezcla se trató con un catalizador de acilación tal como piridina, pero preferiblemente DMAP, y una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, pero preferiblemente trietilamina, seguido de adición del sustrato de amina monodesprotegida preparado antes. La mezcla de reacción se calentó a 100°C o a la temperatura de reflujo del disolvente durante 1-24 horas, pero preferiblemente 16 horas, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre un disolvente orgánico adecuado y solución acuosa de base. Típicamente, se usa cloruro de metileno o acetato de etilo combina-do con una solución saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y después se secó y evaporó a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con THF-éter de petróleo u otros disolventes adecuados tales como mezclas de éter etílico-hexano o acetato de etilo-hexano, para dar los productos deseados. El material de partida anterior se disolvió en metanol (etanol u otro alcohol adecuado) y se trató con formiato amónico y paladio sobre carbón al 10%. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 0.5-12 horas, preferiblemente 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el disolvente se evaporó a vacío. Alternativamente, el sustrato se hidrogenó a 1-10 atmósferas de hidrógeno y un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbón o hidróxido de paladio en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, agua, acetato de etilo, ácido acético o similares. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se recogió en cloruro de metileno, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío para dar un aceite transparente.
En un matraz de fondo redondo secado con llama con entrada de nitrógeno y barra agitadora magnética se añadió el producto anterior y un aminoácido adecuado en un disolvente tal como cloruro de metileno, THF, dioxano, acetato de etilo, dicloroetano, éter etílico, dimetoxietano, tolueno, pero preferiblemente cloruro de metileno. La mezcla se trató con una base tal como trietilamina, N-metilmorfolina, l-metil piperidina, pero preferiblemente diisopropiletilamina (base de Hunig) y un reactivo de acoplamiento adecuado elegido, pero no limitado, de BOP-CI, diciclohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, HBTU, TBTU, cloroformiato de isobutilo, pero preferiblemente el "reactivo BOP n° CAS [56602-33-6]" . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10-48 horas, pero preferiblemente 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica se lavó varias veces con agua y después se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío. El residuo se trituró con éter etílico para dar un sólido amarillo.
En el Esquema 6 anterior, una solución de una 6-alcoxipiridina tal como 6-benciloxipiridina o 6-etoxipiridina, pero preferiblemente 6-metoxipiridina, en un disolvente anhidro tal como THF, cloruro de metileno, diclorometano, éter etílico, pero preferiblemente THF, se trató gota a gota con un reactivo de grignard aromático o bencílico sustituido de forma adecuada, en THF, tolueno o éter dietílico, en 1-60 minutos, preferiblemente 10 minutos. La solución se dejó agitar durante 1-5 horas a temperatura ambiente, preferiblemente 1 hora, y después se enfrió entre 0 y -40°C, preferiblemente -23°C. Se añadió gota a gota un cloroformiato adecuado tal como cloroformiato de fenilo, metilo, etilo, tricloroetilo, fluorenilmetilo, t-butiloxi, vinilo, o preferiblemente bencilo, y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1-10 horas, preferiblemente 1 hora. La mezcla se inactivo en ácido acuoso tal como ácido sulfúrico o preferiblemente HCI, y se agitó durante 16-24 horas a temperatura ambiente, preferiblemente 16 horas. El disolvente orgánico se separó usando un rotavapor y se sustituyó por un volumen igual de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de carbonato y después salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el volumen se redujo usando un rotavapor. Se añadieron hexanos para dar un precipitado blanco. La filtración seguida de lavado con hexano proporcionaron un sólido amarillo pálido. Se trató una solución del producto anterior en ácido acético con cinc metálico en cualquier forma, pero preferiblemente en forma de "polvo". La mezcla de reacción se agitó durante 2-48 horas, pero preferiblemente 20 horas, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la masa sólida se lavó con un disolvente orgánico tal como, pero sin limitar, acetato de etilo. El filtrado se evaporó a vacío y el residuo se diluyó con agua y después se hizo básico por adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de carbonato potásico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío para dar un aceite amarillo. Alternativamente, cuando no se usó bencilo para la protección, el material de partida anterior se disolvió en metanol (etanol u otro alcohol adecuado) y se trató con formiato amónico y paladio sobre carbón al 10%. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 0.5-12 horas, preferiblemente 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el disolvente se evaporó a vacío. Alternativamente, el sustrato se hidrogenó a 1-10 atmósferas de hidrógeno y un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbón o hidróxido de paladio en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, agua, acetato de etilo, ácido acético o similar. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se recogió en cloruro de metileno, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío para dar un aceite transparente. Una solución que contenía una amina primaria tal como metilamina o bencilamina, junto con solución de formalina o paraformaldehído, ácido acético, ácido clorhídrico o sulfúrico acuoso y metanol o etanol, se calentó hasta la temperatura de reflujo del disolvente, pero preferiblemente a 65°C, durante 1-6 horas, pero preferiblemente 1 hora. Después se añadió gota a gota una segunda solución que consistía en el producto del experimento previo y ácido acético en metanol o etanol, y la mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 10-24 horas, pero preferiblemente 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se separó a vacío. El residuo se diluyó con agua y después se hizo básico por adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de carbonato potásico. La mezcla se extrajo con un disolvente orgánico como acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera y después se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo en hexano para dar una espuma blanca. En un matraz de fondo redondo con una sola boca, equipado con un refrigerante y entrada de nitrógeno, se combinaron tosilhidrazina o hidrazina y el producto anterior en metanol o etanol o etilenglicol.
Preferiblemente se usaron tosilhidrazona y metanol. La mezcla de reacción se calentó a 50-100°C, preferiblemente 65°C durante 1-5 horas, pero preferiblemente 2 horas, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 10 a 24 horas, pero preferiblemente 16 horas. Cuando se usa hidrazina, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en etilenglicol con hidróxido sódico a una temperatura cercana a 200°C. La solución se evaporó a vacío para dar un sólido blanco que se usó sin purificación. En un matraz de fondo redondo secado a la llama se cargó la tosilhidrazona preparada antes y dicloroetano, cloruro de metileno o preferiblemente cloroformo. A esto le siguió la adición de catecolborano, borano, diacetoxiborano u otros agentes de reducción derivados de borano y la mezcla de reacción se agitó durante 1-6 horas, pero preferiblemente 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se trató con acetato sódico, con lo cual se observó evolución de gas. La mezcla se agitó durante 10-24 horas, pero preferiblemente 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se separó a vacío y el residuo se trató con metanol y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a vacío. El residuo se recogió en cloruro de metileno o dicloroetano, se filtró a través de celita, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice (elución con acetato de etilo en hexano u otras mezclas de disolventes orgánicos tales como éter etílico/hexano) para dar el producto deseado. Desprotección del carbamato de fenilo: A una solución de hidróxido de litio, hidróxido sódico o preferiblemente hidróxido potásico en 10 mi de etanol u otro alcohol, se añadió el carbamato de fenilo anterior. La reacción se calentó a reflujo durante 10-24 horas, pero preferiblemente 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se concentró a vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno o acetato de etilo u otro disolvente orgánico adecuado. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. La cromatografía en gel de sílice (elución con metanol en cloruro de metileno al 15% con 1 % de hidróxido amónico añadido) proporcionó un aceite incoloro. Desprotección del carbamato de bencilo: Al éster de bencilo a 0°C se añadió una solución de HBr al 30%, preferiblemente en ácido acético, pero es igualmente eficaz una solución acuosa. La mezcla se agitó durante 2-10 horas, pero preferiblemente 2 horas, y después se diluyó con éter dietílico o éter diisopropílico. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se recogió en agua. La mezcla se hizo básica a pH 10 con hidróxido sódico 2 N y después se extrajo con cloruro de metileno u otro disolvente orgánico adecuado. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y después se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío. La cromatografía en gel de sílice (elución con metanol en cloruro de metileno al 3% con 1 % de hidróxido amónico añadido) proporcionó un aceite amarillo pálido. Alternativamente, el material de partida anterior se disolvió en metanol (etanol u otro alcohol adecuado) y se trató con formiato amónico y paladio sobre carbón al 10%. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 0.5-12 horas, preferiblemente 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el disolvente se evaporó a vacío. Alternativamente, el sustrato se hidrogenó a 1-10 atmósferas de hidrógeno y un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbón o hidróxido de paladio en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, agua, acetato de etilo, ácido acético o similar. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se recogió en cloruro de metileno, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío para dar un aceite transparente. Una bencilamina o fenetilamina sustituida de forma adecuada, en un disolvente tal como tolueno, dicloroetano, dioxano, THF, éter etílico, cloruro de metileno, pero preferiblemente tolueno, se trató con una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, pero preferiblemente trietilamina. A esta solución se añadió fosgeno gaseoso, fosgeno al 20% en tolueno o cloroformiato de triclorometilo, pero preferiblemente fosgeno en tolueno al 20%, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1-10 horas, pero preferiblemente 4 horas. Después la mezcla se trató con un catalizador de acilación tal como piridina, poliestireno-dimetilaminopiridina (PS-DMAP), pero preferiblemente dimetilaminopiridina (DMAP) y una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidi-na, N-metilmorfolina, pero preferiblemente trietilamina seguido de la adición del sustrato de amina monodesprotegido preparada antes. La mezcla de reacción se calentó a 100°C o a la temperatura de reflujo del disolvente durante 1-24 horas, pero preferiblemente 16 horas, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a vacio y el residuo se repartió entre un disolvente orgánico acuoso y solución acuosa de base. Típicamente, se usa cloruro de metileno o acetato de etilo combinado con una solución saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y después se secó y evaporó a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 0-30% para dar un sólido amarillo pálido, alternativamente THF-éter de petróleo, u otros disolventes adecuados tales como mezclas de éter etílico y hexano o acetato de etilo y hexano, para proporcionar los productos deseados. El producto anterior se disolvió en metanol (etanol u otro alcohol adecuado) y se trató con formiato amónico y paladio sobre carbón al 10%. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 0.5-12 horas, preferiblemente 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el disolvente se evaporó a vacío. Alternativa mente, el sustrato se hidrogenó a 1-10 atmósferas de hidrógeno y un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbón o hidróxido de paladio en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, agua, acetato de etilo, ácido acético o similares. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se recogió en cloruro de metileno, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío para dar un aceite transparente.
ESQUEMA 7 En el Esquema 7 anterior, se disolvió una de una variedad de piperidin-4-onas N-sustituidas posibles en un alcohol tal como etanol, y se trató con hidrocloruro de hidroxilamina y piridina. La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 0.5-3 horas, pero preferiblemente 1.5 h. Se separó el disolvente y el residuo se trató con agua y se enfrió a 0°C. La suspensión resultante se filtró y se secó a vacío para dar una oxima en forma de un sólido blanco. La oxima se disolvió en etanol en una botella Parr y se trató con 0.2 g de níquel Raney que se había lavado varias veces con agua. La reacción se puso en un aparato Parr y se hidrogenó a 0.07-14 kg/cm2, pero preferiblemente 3.5 kg/cm2 de presión de hidrógeno durante 10-24 horas, pero preferiblemente 16 horas. La mezcla se filtró con cuidado y el filtrado se evaporó a vacío para dar la amina deseada en forma de un sólido. Una solución de piperidin-4-ona N-sustituida y éster de tere-butilo del ácido 2-bencil-3-oxopiperidina-1-carboxílico preparado de acuerdo con el procedimiento de Brubaker y Colley: J. Medicinal Chem. 1986, 29, 1528-1531 preferiblemente en tolueno, pero también en benceno o ciclohexano, se calentó a temperatura de reflujo con un separador de agua Dean Stark, durante 10-24 horas, pero normalmente 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se trató con un agente de reducción tal como cianoborohidruro sódico, trietilsilano, cianoborohidruro de tetrabutilamonio, o preferiblemente triacetoxiborohidruro sódico. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 10-36 horas, o preferiblemente durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo por adición de solución saturada de bicarbonato y después se extrajo con cloruro de metileno u otro disolvente orgánico adecuado tal como dicloroetano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se cromatografió en gel de sílice (elución con metanol en cloruro de metileno al 5% con 1 ml/100 mi de hidróxido amónico concentrado) para dar un aceite. Una solución del producto anterior en cloruro de metileno, tolueno o preferiblemente dicloroetano, se trató preferiblemente con ácido trifluoroacético u otros ácidos tal como ácido acético, clorhídrico y bromhídrico, y después se calentó a reflujo durante 1-6 horas, pero normalmente 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a vacío. El residuo se diluyó con agua y se hizo básico por adición de solución de hidróxido sódico 2 N a pH 9.0, y después se extrajo con cloruro de metileno u otro disolvente orgánico tal como acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío para dar un aceite.
A una solución del producto anterior en cloruro de metileno, tolueno o preferiblemente dicloroetano, se añadió un catalizador de acilación tal como plridina, PS-DMAP, pero preferiblemente DMAP y una base tal como trietilamina, diisopropiletllamina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, pero preferiblemente trietilamina. La solución se trató con un cloruro de benzoilo sustituido y se agitó a temperatura ambiente, preferiblemente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío. El residuo se cromatografíó en gel de sílice (elución con metanol en cloruro de metileno al 5% con 1 ml/100 mi de hidróxido amónico concentrado) para dar una espuma amarillo pálido. Este compuesto es una mezcla de isómeros cis y trans que se separaron por cromatografía quiral en una mezcla de pares de enantiómeros cis y trans. Por ejemplo en Chiralcel OD (4.6 mm x 25 cm) Heptano/EtOH 80/20.
ESQUEMA 8 En el Esquema 8 anterior, a una solución agitada de cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio en éter dietílico anhidro o preferiblemente THF a -78°C se añadió una solución de una base tal como t-butóxido potásico, hidruro sódico, hexametildisilazida de sodio o litio o preferiblemente diisopropilamiduro de litio (preparado a -78°C, n-butil-litio y diisopropilamina) en dimetoxietano, éter dietílico o preferiblemente THF anhidro. La mezcla de reacción se agitó durante 30-120 minutos, pero normalmente 40 min a una temperatura de 0 - -100°C, preferiblemente -78°C y después se añadió una solución del éster de tere-butilo del ácido 2-bencil-3-oxopiperidina-1-carboxílico preparado de acuerdo con el procedimiento de Brubaker y Colley: J. Medicinal Chem. 1986, 29, 1528-1531 en éter etílico anhidro o preferiblemente THF. La mezcla se agitó durante 1-60 minutos, pero preferiblemente a 0 - -100°C, preferiblemente -78°C, y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1-5 horas, pero normalmente 1 ,5 horas. Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10-24 horas, preferiblemente 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivo por adición de solución saturada de salmuera y después se extrajo con cloruro de metileno u otro disolvente orgánico, tal como acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico seguido de agua y salmuera saturada. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se cromatografió en gel de sílice (elución con una mezcla de acetato de etilo en hexano) para dar un aceite. A una solución de ácido a temperatura ambiente tal como ácido clorhídrico, sulfúrico, trifluoroacético o preferiblemente HCI acuoso 3 del y THF, u otro disolvente miscible con el agua, se añadió el producto anterior, y se agitó durante 5-24 horas, pero preferiblemente 6 horas. La mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno u otro disolvente orgánico tal como acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico seguido de salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío para dar un aceite amarillo. Una solución del aldehido anterior y piperazina monosustituida en dicloroetano se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos antes de añadir un agente de reducción tal como cianoborohidruro sádico, trietilsilano, cianoborohidruro de tetrabutilamonio o preferiblemente triacetoxiborohidruro sódico. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 10-36 horas, o preferiblemente durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo por adición de solución saturada de bicarbonato y después se extrajo con cloruro de metileno u otro disolvente orgánico adecuado tal como dicloroetano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se cromatografió en gel de sílice (elución con metanol en cloruro de metileno al 5% con 1 ml/100 mi de hidróxido amónico, concentrado) para dar un aceite. Una solución del producto anterior en cloruro de metileno, tolueno o preferiblemente dicloroetano, se trató preferiblemente con ácido trifluoroacético u otros ácidos tal como ácido acético, clorhídrico y bromhídrico, y después se calentó a reflujo durante 1-6 horas, pero normalmente 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a vacío. El residuo se diluyó con agua y se hizo básico por adición de solución de hidróxido sódico 2 N a pH 9.0, y después se extrajo con cloruro de metileno u otro disolvente orgánico tal como acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío para dar un aceite. A una solución del producto anterior en cloruro de metileno, tolueno o preferiblemente dicloroetano, se añadió un catalizador de acilación tal como piridina, PS-DMAP, pero preferiblemente DMAP y una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, pero preferiblemente trietilamina. La solución se trató con un cloruro de benzoilo sustituido y se agitó a temperatura ambiente, preferiblemente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice (elución con metanol en cloruro de metileno al 5% con 1 ml/100 mi de hidróxido amónico concentrado) para dar una espuma amarillo pálido. Este compuesto es una mezcla de isómeros cis y trans que se separaron por cromatografía quiral en una mezcla de pares de enantiómeros cis y trans. Por ejemplo en Chiralcel OD (4.6 mm x 25 cm) Heptano / EtOH 80/20. Los siguientes son ejemplos específicos: EJEMPLO 265 (4-Fluoro-2-metil-benciliden)-trimetilsilanilmetil-amina Se trataron 0.56 g (4 mmoles) de 4-fluoro-2-metil-benzaldehído en 10 mi de tolueno con 0.566 mi (4 mmoles) de trimetilsililmetilamina seguido de una punta de espátula (cantidad no medida) de tamices moleculares de 3 ángstrom. La reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se evaporó a vacío para dar 0.770 g (86%). El producto se usó directamente en la siguiente etapa. Espectro de masas APCI m/z = 224(p+1) EJEMPLO 266 (2-Metil-benciliden)-trimetilsílan¡lmet¡l-amina Usando un procedimiento similar al Ejemplo 265; Espectro de masas APCI m/z = 206 (p+1 ) EJEMPLO 267 Benciliden-trimetilsilanilmetil-amina: Usando un procedimiento similar al Ejemplo 265; Espectro de masas APCI m/z = 192 (p+1 ) EJEMPLO 268 Ester de bencilo del ácido 5-benciM-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4,6-dioxo- hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2-carboxíl¡co: [ref. Chem. Pharm. Bull, 31 (11)3939-3945 (1983)1 En un matraz de fondo redondo secado a la llama y equipado con una entrada de nitrógeno, barra agitadora magnética, refrigerante y un aparato de jeringuilla con bomba, se cargaron 40 mi de THF, 0.92 mi (6.4 mmoles) de CBz-CI y 1.3 g (7.1 mmoles) de N-bencilmaleimida. La solución se calentó a 45°C en un baño de aceite con agitación, Se añadió una solución en THF (7 mi) de 1.43 g (6.4 mmoles) de (4-fluoro-2-metilbenciliden)-trimetilsilanilmetil-amina mediante la jeringuilla con bomba en un periodo de una hora. La reacción se agitó durante dos horas adicionales a 45°C y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos 6/4 para dar dos productos diastereoisómeros. Espectro de masas APCI m/z = 473 (p+1 ) EJEMPLO 269 Éster de bencilo del ácido 5-bencjl-1-fenil-4,6-dioxo-hexahidro- pirrolor3,4-clpirrol-2-carboxílico Usando un procedimiento similar al Ejemplo 268; Espectro de masas APCI m/z =441 (p+1) EJEMPLO 270 Éster de bencilo del ácido 5-bencil-1-(2-metil-fen¡I ,6-dioxo-hexahidro- pirrolor3,4-clpirrol-2-carboxílico Usando un procedimiento similar al Ejemplo 268; Espectro de masas APCI m/z = 455 (p+1 ) EJEMPLO 271 Éster de bencilo del ácido 5-bencil-1-(4-fluoro-2-metil-fenil)-hexahidro- pirrolor3,4-clpirrol-2-carboxílico En un matraz secado a la llama con una entrada de nitrógeno y barra agitadora, se cargaron 0.53 g (1.12 mmoles) del isómero cis del éster de bencilo del ácido de 5-bencil-1-(4-fluoro-2-met¡l-fenil)-4,6-dioxo-hexah¡dro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxí!ico preparado antes. E! materia! de partida se disolvió en THF (50 mi) y se añadieron 90 mg (2.36 mmoles) de borohidruro sódico, seguido de enfriamiento de la mezcla de reacción a 0°C. Se añadió gota a gota eterato de trifluoruro de boro (0.4 mi 3.14 mmoles) en un minuto, y la reacción se calentó a temperatura ambiente y después se calentó a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se trató cuidadosamente con 0.58 g (6.72 mmoles) de piperazina en porciones, seguido de 10 mi de agua. La reacción se calentó a 80°C durante 6 horas. Se quitó el baño de aceite y la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó para dar un aceite amarillo claro (0.486 g, 98%). Espectro de masas APCI m/z = 445 (p+1 ) EJEMPLO 272 Ester de bencilo del ácido 5-benc¡l-1-(2-metil-fenil)-hexahidro-pirrolof3,4- clpirrol-2-carboxílico Usando un procedimiento similar al Ejemplo 271 ; Espectro de masas APCI m/z = 427 (p+1 ) EJEMPLO 273 Éster de bencilo del ácido 5-bencil-1-fenil-hexahidro-pirrolor3,4-c1pirrol- 2-carboxílico Usando un procedimiento similar al Ejemplo 271; Espectro de masas APCI m/z = 413 (p+1 ) EJEMPLO 274 5-Bencil-1 -(4-fluoro-2-metil-fenil)-octahidro-p¡rrolof3,4-clpirrol El éster de bencilo del ácido 5-bencil-1-(4-fluoro-2-metil-fenil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico preparado antes (0.654 g, 1.47 mmoles) y 0.47 mi (5.89 mmoles) de HBr en ácido acética al 48% se agitaron durante 30 minutos. La mezcla oscura se trató con 20 mi de éter dietílico, después de lo cual se formó un precipitado. La suspensión se agitó durante 30 minutos, y después la mezcla se filtró para dar un sólido marrón. El material se recogió en NaOH 2 N y cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío para dar un aceite transparente (0.32 g, 70%). Espectro de masas APCI m/z = 311 (p+1 ) EJEMPLO 275 5-Bencil-1 -(2-metil-fenin-octahidro-pirrolof3,4-clpirrol Usando un procedimiento similar al Ejemplo 274; Espectro de masas APCI m/z = 293 (p+1 ) EJEMPLO 276 5-Benc8l-1 -fenil-octahidro-pirrolor3,4-c1pirrol Usando un procedimiento similar al Ejemplo 274; Espectro de masas APCI m/z = 278 (p+1) EJEMPLO 277 n-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etin-metil-amida del ácido 5-bencil-1-(4- fluoro-2-metil-fenil)-hexah¡dro-pirrolor3,4-c1pirrol-2-carboxíl¡co En un matraz de fondo redondo secado a la llama con entrada de nitrógeno y agitador magnético, se añadieron 0.213 g (0.79 mmoles) de (R)-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (preparada y resuelta de acuerdo con el procedimiento del documento WO 01/25219) en 50 mi de tolueno. La solución se trató con 0.184 mi (1.43 mmoles) de trietilamina y 0.085 (0.86 mmoles) de fosgeno en tolueno al 20% y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se trató con 0.44 g (0.019) de DMAP y 0.184 mi (1.43 mmoles) de trietilamina, seguido de 0.222 g (0.716) de 5-bencil-1 -(4-fluoro-2-metil-fenil)-octahidro-p¡rrolo[3,4-c]pirrol preparado antes. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 horas, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente en 2 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y después se secó y evaporó a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con THF 41 éter de petróleo 6, para dar 65,6 mg del diastereoisómero 1 menos polar. Espectro de masas APCI m/z = 607 (p+1) y 47 mg del diastereoisómero 2 más polar. Espectro de masas APCI m/z = 607 (P+1) EJEMPLO 278 f1 -(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etH1-metií-am¡da del ácido 5-bencil-1-(2- metilfenil)-hexah¡dro-pirrolor3,4-c1pirrol-2-carboxílico Usando un procedimiento similar al Ejemplo 277; Especti masas APCI m/z = 590 (P+1) EJEMPLO 279 n-(3,5-bis-Trifluorometil-fenin-etin-metil-amida del ácido 5-bencil-1 -fenil- hexahidro-pirrolor3,4-clpirrol-2-carboxílico Usando un procedimiento similar al Ejemplo 277; Espectro de masas APCl m/z = 576 (p+1 ) EJEMPLO 280 f1-(3,5-bis-Tr¡fluorometil-fenil)-etin-metH-amida del ácido 1 -(4-fluoro-2- metil-fenil)-hexahidro-pirrolof3.4-c1pirrol-2-carboxíIico Un matraz de fondo redondo secado a la llama con entrada de nitrógeno, refrigerante y barra agitadora, se cargó con 0.150 g (0.25 mmoies) de [1-(3,5-bis-trifluoromet¡l-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 5-bencil-1-(4-fluoro-2-metil-fenil)-hexa idro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxí ico preparado antes. El material de partida se disolvió en metanol y se trató con 0.078 9 (1.23 mmoies) de formiato amónico y 0.15 g de paladio sobre carbón al 10%. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se recogió en cloruro de metileno, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío para dar un aceite transparente ( 5 mg).Espectro de masas APCl m/z = 518 (p+1 ) EJEMPLO 281 ri-(3,5-bis-Tr¡fluorometil-fenil)-etin-metil-am¡da del ácido 1-(2-metilfenil)- hexahidro-pirrolof3,4-clpirrol-2-carboxílico Usando un procedimiento similar al Ejemplo 280; Espectro de masas APCI m/z = 500 (p+1) EJEMPLO 282 n-(3,5-bis-Trifluorometil-feni¡)-etin-metil-amida del ácido 1-fenil- hexahidro-pirrolor3,4-c1pirrol-2-carboxílico Usando un procedimiento similar al Ejemplo 280; Espectro de masas APCI m/z = 486 (p+1 ) EJEMPLO 283 f1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenin-etin-metil-amida del ácido 1-(4-fluoro-2- metil-fenil)-5-(pirrolidin-1 -il-acetil)-hexah¡dro-p¡rrolor3,4-c1pirrol-2- carboxílico En un matraz de fondo redondo secado a la llama con entrada de nitrógeno, refrigerante y barra agitadora, se añadió [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 1-(4-fluoro-2-metil-fenil)-hexahidro-pirroIo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico (46 mg, 0.089 mmol; preparado antes) e hidrocloruro del ácido pirrolidin-1-il-acético (18 mg; 0.11 mmoles) en 5 mi cloruro de metileno. La mezcla se trató con 80 µ? (0.445 mmoles) de base de Hunig y 40 mg (0.089 mmoles) del "reactivo BOP n° CAS [56602-33-6]". La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica se lavó varias veces con agua y después se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío. El residuo se trituró con éter etílico para dar un sólido amarillo. Espectro de masas APCI m/z = 629 (p+1 ) EJEMPLO 284 Éster de bencilo del ácido 2-(2-metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H- piridina-1 -carboxílico Una solución de 2.03 mi (20 mmoles) de 6-metoxipiridina en 150 mi de THF anhidro se trató gota a gota con 10 mi (20 mmoles) de bromuro de o-toluil-magnesio 2 del en éter dietílico en 10 minutos. La solución se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente y después se enfrió a -23°C. Se añadieron gota a gota 2.86 mi (20 mmoles) de cloroformiato de bencilo y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla se inactivo en 200 mi de HCI acuoso al 10% y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El THF se separó usando un rotavapor y se sustituyó con un volumen igual de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de carbonato y después salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el volumen se redujo usando un rotavapor. Se añadieron hexanos para dar un precipitado blanco. La filtración seguida de lavado con hexano proporcionaron 5 g (78%) de un sólido amarillo pálido. Espectro de masas APCI m/z = 322 (p+1) EJEMPLO 285 Ester de fenilo (y también de bencilo) del ácido 2-(4-fluoro-2-metii-fenil)- Usando un procedimiento similar al Ejemplo 284; Especti masas APCI m/z = 340 (p+1 ) EJEMPLO 286 Ester de fenilo (y también de bencilo) del ácido 2-fenil-4-oxo-3,4-dihidro- 2H-piridina-1 -carboxílico Usando un procedimiento similar al Ejemplo 284; Espectro de masas APCI m/z = 308 (p+1 ) EJEMPLO 287 Ester de bencilo del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-piperidina-1- carboxílico Una solución de 3.4 g (10 mmoles) de éster de bencilo del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-pir¡dina-1 -carboxílico en 80 mi de ácido acético, se trató con 13 g (200 mmoles) de cinc en polvo. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la masa sólida se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a vacío y el residuo se diluyó con agua y después se hizo básico por adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de carbonato potásico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío para dar 3.42 g (100%) de un aceite amarillo. Espectro de masas APCI m/z = 342 (p+1 ) EJEMPLO 288 Éster de fenilo (y también de bencilo) del ácido 2-(2-metil-fenil¾-4-oxo- piperidina-1 -carboxílico Usando un procedimiento similar al Ejemplo 287; Espectro de masas APCI m/z = 324 (p+1 ) EJEMPLO 289 Éster de fenilo (y también de bencilo) del ácido 2-(fenil)-4-oxo-piperidina- 1-carboxílico Usando un procedimiento similar al Ejemplo 287; Espectro de masas APCI m/z = 310 (p+1 ) EJEMPLO 290 Éster de bencilo del ácido 7-benciU2-(2-metil-fenii)-9-oxo-3,7-diaza- biciclor3.3.nnonano-3-carboxílico Una solución que contenía 1.11 mi (9.28 mmoles) de bencilamina, 1.11 g (37.12 mmoles) de paraformaldehído, 0.55 mi (9.28 mmoles) de ácido acético, 0.049 mi (0.46 mmoles) de ácido clorhídrico al 35% y 50 mi de metanol, se calentó a 65°C durante 1 hora. Después se añadió gota a gota una segunda solución que consistía en 3 g (9.28 mmoles) de éster de bencilo del ácido 2-(2-metil-fenil)-4-oxo-piperidina-1-carboxíl¡co y 0.55 mi (9.28 mmoles) de ácido acético en 50 mi de metanol y la mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se separó a vacío. El residuo se diluyó con agua y después se hizo básico por adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de carbonato potásico. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera y después se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 10%-35% para dar 2.25 g (53%) de una espuma blanca. Espectro de masas APCI m/z = 455 (p+1 ) EJEMPLO 291 Ester de bencilo del ácido 7-bencil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-9-oxo-3 J- diaza-biciclor3.3.11nonano-3-carboxílico Usando un procedimiento similar al Ejemplo 290; Espectro de masas APCI m/z = 473 (p+1) (y también éster de fenilo) Espectro de masas APCI m/z = 459 (p+1) EJEMPLO 292 Éster de bencilo del ácido 7-bencil-2-fenil-9-oxo-3,7-diaza- bicíclor3.3.nnonano-3-carboxHico Usando un procedimiento similar al Ejemplo 290; Espectro de masas APCI m/z = 441 (p+1 ) (y también éster de fenilo) Espectro de masas APCI m/z = 427 (p+1 ) EJEMPLO 293 Ester de fenilo del ácido 7-benc8!-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-3,7- diazabiciclor3.3.nnonano-3-carboxílico En un matraz de fondo redondo con una sola boca y equipado con un refrigerante y una entrada de nitrógeno se combinaron 0.205 g (1.1 mmoles) de tosilhidrazina y 0.458 g (1 mmoles) de éster de fenilo del ácido 7-bencil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-9-oxo-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico en 20 mi de metanol. La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 2 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La solución se evaporó a vacío para dar un sólido blanco que se usó sin purificación. Un matraz de fondo redondo secado a la llama se cargó con la tosiihidrazona [62 mg, (0.1 mmoles)] preparada antes y 2 mi de cloroformo. A esto le siguió la adición de 16 µ? (0,15 mmoles) de catecolborano y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se trató con 82 mg (0.6 mmoles) de acetato, sódico, después de lo cual se observó evolución de gas. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se separó el disolvente a vacío y el residuo se trató con 5 mi de metanol y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a vacío. El residuo se recogió en cloruro de metileno, se filtró a través de celita, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice (elución con acetato de etilo en hexano al 20%) para dar 17 mg (39%) del producto deseado. Espectro de masas APCI m/z = 445 (p+1 ) EJEMPLO 294 Ester de fenilo del ácido 7-bencil-2-(2-metHfen¡¡)-3,7- diazabiciclor3.3.1lnonano-3-carboxHico Usando un procedimiento similar al Ejemplo 293; Espectro de masas APCI m/z = 427 (p+1) (y éster de bencilo) Espectro de masas APCI m/z = 441 (p+1) EJEMPLO 295 Éster de feniío del ácido 7-bencil-2-fenil-3,7-diazabiciclo-r3.3.nnonano-3- carboxílico Usando un procedimiento similar al Ejemplo 293; Espectro de masas APCI m/z = 413 (p+1 ) (y éster de bencilo); Espectro de masas APCI m/z = 427 (p+1) EJEMPLO 296 7-Bencil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,7-diaza-biciclor3.3.nnoneno A partir del carbamato de fenilo: A una solución de 0.4 g (7.2 mmoles) de hidróxido potásico en 10 mi de etanol se añadieron 80 mg (0.18 mmoles) de éster de fenilo del ácido 7-bencil-2-(4-fluoro-2-meti!fenil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-nonano-3-carboxílico. La reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se concentró a vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. La cromatografía en gel de sílice (elución con metanol en cloruro de metileno, al 15% con 1 % de hidróxido amónico añadido) proporcionó 58 mg (100%) de un aceite incoloro. A partir del carbamato de bencilo: Se añadieron a 250 mg (0.56 mmoles) de éster de bencilo del ácido 7-bencil-2-(2-metilfen¡l)-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-3-carboxílico a 0°C, 0.5 mi de una solución de HBr en ácido acético al 30%. La mezcla se agitó durante 2 horas y después se diluyó con éter etílico. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se recogió en agua. La mezcla se hizo básico a pH 10 con hidróxido sódico 2 N y después se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y después se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío. La cromatografía en gel de sílice (elución con metanol en cloruro de metileno al 3% con 1 % de hidróxido amónico añadido) proporcionó 41 mg (24%) de un aceite amarillo pálido. Espectro de masas APCI m/z = 325 (p+1 ) EJEMPLO 297 7-Bencii-2-(2-metilfenin-3,7-diaza-biciclor3.3.n-nonano Usando un procedimiento similar al Ejemplo 296; Espectro de masas APCI m/z = 307(p+1 ) EJEMPLO 298 7-Bencil-2-fenil-3J-diaza-bic clor3.3.1lnonano Usando un procedimiento similar al Ejemplo 296; Espectro de masas APCI m/z = 293 (p+1) EJEMPLO 299 f1-(3,5-bis-Trifluorometilfenil)-etin-metil-amida del ácido 7-bencil-2-(4- fluoro-2-met¡i-fenil)-3J-diaza-biciclor3.3.nnonano-3carboxnico En un matraz de fondo redondo secado a la llama con entrada de nitrógeno y agitador magnético se añadieron 0.236 g (0.87 mmoles) de (R)-[1-(3,5-bis-trifluoromet¡l-fenil)-etil]-metil-amina (preparada y resuelta de acuerdo con el procedimiento del documento WO 01/25219) en 5 mi de tolueno. La solución se trató con 50 µ? (0,36 mmoles) de trietilamina y 455 µ? (0.92 mmoles) de fosgeno en tolueno al 20% y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se trató con 0.18 g (0.026 mmoles) de PS-DMAP y 50 µ? (0.36 mmoles) de trietilamina seguido de 0.130 g (0.4 mmoles) de 7-bencil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]-nonano preparado antes. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h y después se trató con 100 µ? (0.72 mmoles) de trietilamina y se calentó 4 horas adicionales y después finalmente se dejó enfriar a temperatura ambiente en 2 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y después se secó y evaporó a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 10%-30% para dar 205 g (82%) de un sólido amarillo pálido. Espectro de masas APCI m/z = 622 (p+ ) EJEMPLO 300 ri-(3,5-bis-Trifluorometil-fenH)-etill-metH-amida del ácido 7-bencil-2- 2- metil-fenSI)-3J-dia2a-biciclor3.3.1lnonano-3-carboxílico Usando un procedimiento similar al Ejemplo 299; Espectro de masas APCI m/z = 604(p+1 ) EJEMPLO 301 ri -(3,5-bis-Trifluorometit-fenil)-etin-metil-amida del ácido 7-bencil-2-fenil- 3,7-dlaza-biciclof3.3.nnonano-3-carboxíllco Usando un procedimiento similar al Ejemplo 299; Espectro de masas APCI m/z = 590 (p+1) EJEMPLO 302 51-(3,5-b¡s-Trifluorometil-fenil)-etill-metil-amida del ácido 2-(4-fíuoro-2- metil-feniD-S -diaza-biciclorS.S.nnonano-S-carboxílico En un matraz de fondo redondo secado a la llama, con entrada de nitrógeno, refrigerante y barra agitadora, se cargaron 0.205 g (0.33 mmoles) de [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 7-bencil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,7-diana-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico preparada antes. El material de partida se disolvió en 20 mi de metanol y se trató con 0.83 g (13.2 mmoles) de formiato amónico y 0.140 g de paiadio sobre carbón al 10%. La mezcla se calentó a reflujo durante 120 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se recogió en cloruro de metileno, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con metanol en cloruro de metileno al 2-10 % con hidróxido amónico al 1 % para proporcionar 177 mi (100%) de un sólido amarillo pálido. Espectro de masas APCI m/z = 5,32(p+1 ) EJEMPLO 303 ri-f3,5-bis-Trifluoromet¡l-fenil)-etin-metil-amida del ácido 2-(2-metü-feniQ- 3,7-diaza-bic¡clof3.3.nnonano-3-carboxílico Usando un procedimiento similar al Ejemplo 302; Espectro de masas APCI m/z = 514 (p+1 ) EJEMPLO 304 n-(3,5-b¡s-Trifluorometil-fenin-et¡n-metil-amida del ácido 2-fenil-3J- diaza-biciclof3.3.nnonano-3-carboxílico Usando un procedimiento similar al Ejemplo 302; Espectro de masas APCI m/z = 500 (p+1 ) EJEMPLO 305 1 -{4-[2-Benc¡l-1 -í3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-piperidin-3-ilamino)- piperidin-1-iQ-etanona V EJEMPLO 306 Ester de terc-butilo del ácido 2-bencil-3-oxopiperidina-1-carboxíl¡co Preparado de acuerdo con el procedimiento de Brubaker y Colley: J. Medicinal Chem. 1986, 29, 1528-1531 a partir del éster de terc-butilo del ácido 3-oxo-piperidina-1-carboxílico disponible en el comercio.
EJEMPLO 307 1 -(4-Amino-piperidin-1 -¡Q-etanona Se disolvió 1-acetil-piperidin-4-ona (10 g (70 mmoles)) en 200 mi de etanol y se trató con 10 g (143 mmoles) de hidrocloruro de hidroxiiamina y 10 mi de piridina. La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 1.5 h. Se separó el disolvente y el residuo se trató con agua y se enfrió a 0°C. La suspensión resultante se filtró y se secó a vacío para dar 6.5 g de la oxima de la 1-acetil-piper¡din-4-ona en forma de un sólido blanco (59 %). La oxima (2.0 g (12 inmoles)) en una botella Parr se disolvió en 50 mi de etanol y se trató con 0.2 g de níquel Raney que se lavó varias veces con agua. La reacción se puso en un aparato Parr y se hidrogenó a 3.5 kg/cm2 de presión de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtró con cuidado y el filtrado se evaporó a vacío para dar 1.7 g (100%) de la amina deseada en forma de un sólido verde. CG- Espectro de masas m/z = 142 EJEMPLO 308 Ester de tere-butilo del ácido 3-(1-acetil-piperidin-4-ilamino)-2-bencil piperidina-1 -carboxílico Una solución de 0.53 g (3.72 mmoles) de 1-(4-amino-p¡per¡din-1-il)-etanona y 1.07 g (3.72 mmoles) de éster de tere-butilo del ácido 2-bencil-3-oxopiperidina- -carboxílico en tolueno se calentó a la temperatura de reflujo con un separador de agua Dean-Stark water durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se trató con 2.37 g (1.2 mmoles) de triacetoxiborohidruro sódico. La mezcla de reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se inactivo por adición de solución saturada de bicarbonato y después se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se cromatografió en gel de sílice (elución con metanol en cloruro de metileno al 5% con 1 ml/100 mi de hidróxido amónico concentrado) para proporcionar 890 mg (58%) de un aceite. Espectro de masas APCI m/z = 416 (p+1 ) EJEMPLO 309 1-r4-(2-Bencil-piperid¡n-3-i!amino)-piperidin-1 -W-etanona Una solución de 890 mg (2.14 mmoles) de áster de tere-butilo del ácido 3-(1-acetil-piper¡din-4-ilamino)-2-bencil-piperid¡na-1-carboxílico en 25 mi de dicloroetano se trató con 1.65 mi (21.4 mmoles) de ácido trifluoroacético y después se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió á temperatura ambiente y se evaporó a vacío. El residuo se diluyó con agua y se hizo básico por adición de solución de hidróxido sódico 2 N a pH 9.0 y después se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío para dar 640 mg (95%) de un aceite. Espectro de masas APCI m/z = 316 (p+1 ) EJEMPLO 310 1-(4 2-Bencil-1-(3,5-b¡s-trifluorometil^enzoil)-Piperid¡n-3-¡larnino1- piperidin-1 -M}-etanona Una solución de 640 mg (2.03 mmoles) de 1-[4-(2-bencil-piperidin-3-ilamino)piperidin-1-il]-etanona en 56 mi de dicioroetano se trató con 1.13 mi (8.12 mmoles) de trietilamina, 68 mg (0.12 mmoles) de PS-DMAP, seguido de 0.37 mi (2.03 mmoles) de cloruro de 3,5-bis-trifluorometil-benzoilo a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice (elución con metanol en cloruro de metileno al 5% con 1 ml/100 mi de hidróxido amónico concentrado) para proporcionar 1.0 g (89%) de una espuma amarillo pálido. Espectro de masas APCI m/z = 556 (p+1). Este compuesto es una mezcla de isómeros cis y trans que se separaron por cromatografía quiral en una mezcla de pares de enantiómeros cis y trans. Chiralcel OD (4.6 mm x 25 cm) Heptano / EtOH 80/20 a 1 ml/min. Tiempos de retención: 6.0 min, 6.8 min, 7.5 min y 9.3 min.
EJEMPLO 311 1 -{4-f2-Benc8l-1 -f3,5-bis rifluorometH-benzoil)-piperidin-3-il-metSn- piperazin-1 -il}-etanona EJEMPLO 312 Ester de tere-butilo del ácido 2-bencil-3-oxopiperidina-1 -carboxílico Preparado de acuerdo con el procedimiento de Brubaker y Colley: J. Medicinal Chem. 1986, 29, 1528-1531 a partir del éster de tere-butilo del ácido 3-oxo-piperidina-1-carboxílico disponible en el comercio.
EJEMPLO 313 Ester de tere-butilo del ácido 2-bencil-3-metoximetilen-piperidina-1- carboxílico A una solución agitada de 1.82 g (5.3 mmoles) de cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio en 48 mi de THF anhidro a -78°C se añadió una solución de diisopropilamiduro de litio (preparado a -78°C con 1.6 mi (4 mmoles) de n-butil-litio y 0.56 mi (4 mmoles) de diisopropilamina) en 4 mi de THF anhidro. La mezcla de reacción se agitó durante 40 min a -78°C y después se añadió una solución de 722 mg (2.5 mmoles) de éster de tere-butilo del ácido 2-bencil-3-oxopiperidina-1-carboxílico en 12 mi de THF anhidro. La mezcla se agitó durante 10 min a -78°C y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 horas. Después, la mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivo por adición de solución saturada de salmuera y después se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico seguido de agua y salmuera saturada. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se cromatografió en gel de sílice (elución con acetato de etilo en hexano al 20%) para proporcionar 512 mg (64%) de un aceite. Espectro de masas APCI m/z = 318:(p+1 ) EJEMPLO 314 Éster de tere-butilo del ácido 2-bencil-3-formil-piperidina-1-carboxíl¡co Una solución a temperatura ambiente de 15 mi de HCI acuoso 3 del y 20 mi de THF se trató con 512 mg (1.64 mmoles) de éster de tere-butilo del ácido 2-bencil-3-metoximetilen-piperidina-1-carboxíl¡co y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico seguido de salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío para dar 495 mg de un aceite amarillo (100%). Espectro de masas APCI m/z = 303 (p+1) EJEMPLO 315 Ester de tere-butilo del ácido 3-(4-acetil-píperazin-1-ilmetil)-2-bencil- piperidina-1 -carboxílico Una solución de 495 mg (1.64 mmoles) de éster de tere-butilo del ácido 2-bencil-3-formil-piperidina-1 -carboxílico y 630 mg (4.93 mmoles) de 1-piperazin- -il-etanona en 200 mi de dicloroetano se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos antes de añadir 2.1 g (9.84 mmoles) de triacetoxiborohidruro sódico en porciones en 2 minutos. La mezcla de reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se inactivo por adición de solución saturada de bicarbonato y después se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se cromatografió en gel de sílice (elución con metanol en cloruro de metileno al 2% con 1 ml/100 mi de hidróxido amónico concentrado) para proporcionar 533 mg (78%) de un aceite. Espectro de masas APCI m/z = 416 (p+1) EJEMPLO 316 1 -f4-í2-Bencíi-piperidin-3-ilmetil)-piperazin-1 -ill-etanona Una solución de 533 mg (1.28 mmoles) de éster de tere-butilo del ácido 3-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-2-bencil-piperidina-1-carboxíl¡co en 25 mi de dicloroetano se trató con 1.0 mi (12.8 mmoles) de ácido trifluoroacético y después se calentó a reflujo durante H. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hizo básica por adición de solución de hidróxido sódico 1 N a pH 9.0 y después se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío para dar 392 mg (97%) de un aceite. Espectro de masas APCI m/z = 316 (p+1 ) EJEMPLO 317 1-{4-r2-Benc¡l-1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-piperidin-3-il-metin- piperazin- -il)-etanona Una solución de 392 mg (1.24 mmoles) de 1-[4-(2-bencil-piperidin-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-etanona en 25 mi de dicloroetano se trató con 0.52 mi (3.72 mmoles) de trietilamina, 68 mg (0.12 mmoles) de PS-DMAP seguido de 0.23 mi (1.24 mmoles) de cloruro de 3,5-bis-trifluorometil-benzoilo a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice (elución con gradiente con acetato de etilo en hexano al 80% seguido de metanol en cloruro de metileno al 5% seguido de metanol en cloruro de metileno al 10% con 1 ml/100 mi de hidróxido amónico concentrado) para proporcionar 432 mg (63%) de una espuma amarillo pálido. Espectro de masas APCI m/z = 556 (p+1 ). Este compuesto es una mezcla de isómeros cis y trans que se separaron por cromatografía quiral en una mezcla de pares de enantiómeros cis y trans. Chiralcel OD (4.6 mm x 25 cm) Heptano / EtOH 85/15 con TFA al 0.1 %, a 1 ml/min. Tiempos de retención: 8.9 min, 1 1.6 min, 14.5 min y 7.9 min.

Claims (7)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que tiene la fórmula: o a sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, sus enantiómeros (R) y (S) y sus isómeros cis y trans, en la que m=0 ó 1 ; n=0 ó 1 ; p=0, 1 , 2 ó 3; a = 0, 1 , 2 ó 3; R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -CF3, -OCF3, o halógeno; R3 es hidrógeno o alquilo Ci-6; R4 es hidrógeno, alquilo Ci-6> alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, o R4 y R3 junto con los átomos de C y N a los que están unidos respectivamente forman un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros; R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, o R5 y R4 junto con el átomo de C al que están unidos forman un cicloalquilo C3-7; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C-i-6, R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o, cuando m = 1 , R10 y R8 junto con R9 y los átomos de C a los que están unidos respectivamente pueden formar un anillo heterobicíclico de 8 a 14 miembros; R11 es hidrógeno, o R11 y R9 junto con los átomos de C a los que están unidos respectivamente forman un cicloalquilo C3-7, o cuando m=0 y R10 es hidrógeno, R9 y R11 junto con los átomos de C a los que están unidos respectivamente forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; R8 es: i) hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6, o un grupo acilo C1-7, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, amino, alcoxi Ci-6, o sustituido con un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo de heteroarilo de 5 a 7 miembros, cualquiera de cuyos anillos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1.4, amino, hidroxi, alcoxi C -6 o acilo Ci-7; — N (CH2 R13 en el que b = 0, 1 , 2 ó 3 y R12 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno o uno de los siguientes grupos: alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi(Ci-6)carbonilo, arilo C5-io, alcoxi Ci-6, acilo Ci-7, amino, amido, acilamino C1-7, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un anillo de heteroarilo de 5 a 7 miembros, o un anillo heterobicíclico C6-i4, cualquier de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, oxo, acilo Ci. 7, amino, morfolino o alquilo Ci-4; en el que q = 0 ó 1 ; R14, R15 y R16 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci_ u oxo; X es O, S o NR17, en el que R17 es hidrógeno, alquilo C-i-6, cicloalquilo C3-7, arilo C5.10, alcoxi(Ci-6)carbonilo, acilo C-1.7, amido, o anillo de heteroarilo de 5 a 7 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno alquilo C-i-4 o alcoxi Ci^; o R17 y R15 junto con los átomos de N y C a los que están unidos respectivamente forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros, o un anillo de heteroarilo de 5 a 7 miembros, cualquiera de cuyos anillos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alquilo Ci-4; lv) en la que r=0, 1, 2, 3 ó 4; s=0, 1 , 2 ó 3; cada R18 es individualmente hidrógeno, hidroxilo, arilo C5-10, acilo C -7, amino, piperidinilo, oxadiazolilo, alcoxi C1.6 cuyo alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con un amido o alquilo C-i-6 cuyo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi, amino, hidroxi o pirrolilo; o cuando m = 0, R8 y R9 junto con los átomos de C a los que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de 5 miembros cuyo anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con a) alquilo Ci-6 cuyo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con arilo C5- 10, o b) un grupo de fórmula en la que t= 0, 1 ó 2 y R19 es un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros.
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque m = 0, n = 1 , p 0, a = 0 ó 1; R1 y R2 son cada uno -CF3; R3 y R4 son cada uno alquilo Ci-8; R5, R9 y R10 son cada uno hidrógeno; R6 es alquilo Ci-6l R7 es halógeno.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R3, R4 y R6 son cada uno metilo; R7 es F; y R8 es (i).
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque a = 1 , R3, R4 y R6 son cada uno metilo; R7 es F; y R8 es (iii).
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque a = 0, R3 y R4 son cada uno alquilo Ci-3; R6 es metilo; R9 y R1 1 junto con los átomos de C a los que están unidos respectivamente forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; R7 es F; y R8 es (i).
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R8 es hidrógeno.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m = 1 , n = 1 , p=0, a = 0 ó 1 ; R1 y R2 son cada uno -CF3; R3 y R4 son cada uno alquilo C1-6; R5, R9 y R10 son cada uno hidrógeno; R6 es alquilo Ci-ß; R7 es halógeno; y R8 es (i). 8 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m = 1 , n = 1 , p=0, a = 1 ; R1 y R2 son cada uno CF3; R3 y R4 son cada uno alquilo Ci-3; RS, R9 y R1 1 son cada uno hidrógeno; y R8 y R10 junto con R9 y los átonnos de C a los que están unidos respectivamente, forman un anillo heterobicíclico de 8 a 14 miembros. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m = 1 , n = 0, p=1 , a = 0; R1 y R2 son cada uno CF3; R9, R10 y R11 son cada uno hidrógeno; y R8 es (¡i). 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m = 1 , n = 0, p = 1 , a = 1 ; R1 y R2 son cada uno CF3; R9, R 0 y R11 son cada uno hidrógeno; y R8 es (iii). 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende: 1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etilJ- metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico; [1 (RJ-ÍS.S-bis-Trifluorornetil-feniIJ-etiIJ-metii-arnida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-hidrox¡metil-p¡rrolidina-1-carboxílico; [1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(S)-hidroximetil-pirrolidina-carboxílico; [1-(R)-(3,5-b¡s-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(R)-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico; [1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(S)-hidroximetil-pirrolidina-1 -(S)-carboxílico; [1 -(3,5-bis-Trifluoromet¡l-fenil)-et¡l]-metil-amida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(R)-hidroximetil-pirrolidina-l -(S)-carboxílico; [1 -(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fen¡l)-3-formil-pirrolidina-1-carboxílico; [1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(R)- 2 X9 (4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(R)-formil-pirrolid¡na-1 -carboxílico; [1 -(S)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-et¡l]-metil-amida del ácido 2-(R)-(4-fIuoro-2-metil-fenil)-3-(R)-formil-pirrol¡d¡na-1 -carboxílico; [1 -(S)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenN)-etil]-met¡l-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(S)-formil-pirrol¡dina-1-carboxílico; [1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(S)-formil-pirrolidina-1 -carboxílico; Ester de tere-butilo del ácido [1 -{[1 -(3,5-bis-trífluorometil-fen¡l)-etil]-metil-carbamoil}-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)piperidin-3-il]-carbámico; [1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(R)-hidroximetil-piperidina- 1 -carboxílico; [1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil enil)-etil3-metil-amida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(R)-formil-piperidina-1 -carboxílico; Ester de tere-butilo del ácido (1-{[1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-2-(S)-fenil-piperidin-3-(S)-il)-carbámico; Ester de tere-butilo del ácido [1-(3,5-bis-trifluorometil-bencilcarbamoil)-2-(S)-fen¡l-piperidin-3-(S)-il]-carbámico:; Ester de tere-butilo del ácido (1-{[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-2-(R)-fenil-piperidin-3-il)-carbám¡co; Ester de tere-butilo del ácido trans-(1{[1-(3,5-bis-trifluorometil-fen¡l)-etil]-metil-carbamoil}-2-fen¡l-piper¡^ il)-carbámico; Ester de tere-butilo del ácido trans-(1-{[1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-et¡l]-met¡l-carbamoil}-2-fen¡lpiperidin-3-il)-metil-carbám¡co; Ester de tere-butilo del ácido (1 [1-(R)-(3,5-b¡s-Tr¡fluorometil-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-2-o-tol¡l-piperidin-3-il)-carbámico; [1-(3,5-bis-Trifluoromet¡l-fenil)-et¡l)-metil-amida del ácido 3-amino-2-o-tolil-piperidina-1 -carboxílico; Ester de tere-butilo del ácido (1-{[1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-2-o-tolil-piperidi 3-il)-metii-carbámico; [1-(3,5-bis-Trifluorometilfenil)-etil]-metil-amicla del ácido 3-metilamino-2-o-tolil-piperidina-1-carboxíl¡co; Ester de tere-butilo del ácido (1-(R)-{[1-(3,5-bis-Trifluorometil-fen¡l)-et¡l]-m 3-(R)-il)-carbámico; Ester de tere-butilo del ácido (1-{[1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-2-(S)-o-toni-pirrolidin-3-(R)-i carbámico; [1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 3-(R)-amino-2-(S)-o-tolil-pirrolid¡na-1-(R)-carboxílico; [1-(3,5-bis-Tr¡fluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-met¡l-fenil)-3-h¡droximet¡l-p¡rrolidina-1-carboxílico; [1(R)-(3,5-bis-Trifluororrietil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-hidroximetil-pirrolidina-1 -carboxilico; [1 -(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenii)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(S)-hidroximetil-pirrolidina-l-carboxílico; [1-(R)-(3,5-b¡s-Trifluorometil-fen¡¡)-etilj-metil-amida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(R)-h¡drox¡metil-pirrolidina-1 -carboxilico; [1 -(3,5-bis-Trifluoromet¡l-fenil)-etil]-metil-am¡da del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(S)-hidroximetiI-pirrolidina-1-(S)-carboxílico; [1-(3,5-bis-Tr¡fluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(R)-(4-fIuoro-2-metil-fenil)-3-(R)-hidroximetil-pirrolidina-1 -(S)-carboxílico; [1 -(R)-(3,5-bis-Tr¡fluorometil-fenil)-etil]-metil amida del ácido 3-(S)-aminometil-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidina-1 -carboxilico; [1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 3-(R)-di-metilaminomet¡l-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidina-1 carboxilico; [1 -(S)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(S)-metilaminometil-pirrolidina-1 -carboxilico; [1-(S)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-rnetil-amida del ácido 3- (S)-dimetilaminometil-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidina-1-carboxilico; [1-(S)-(3,5-bis-TrifIuorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(R)-[(isopropil-metil-am¡no)-metil]-pirrolidina-1 -carboxílico; [1 -(S)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 3-(R)-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-2-(S)-(4-fluoro-2-met¡l-fenil)-pirrolidina-1-carboxílico; [1-(S)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-met¡l-amida del ácido 3-(R)-azetidin-1-ilmetil-2-(S)-(4-íluoro-2-met¡l-fenil)-pirrolidina-1 -carboxílico; [1 -(S)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 3-(R)-c¡clo-propilaminomet¡l-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidina-1 -carboxílico; [1-(S)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(R)-{[metil-piperid¡'n-4-il)-amino]-metil}-pirrolidina-1 -carboxílico; [1-(S)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(R)-(4-metil-pierazin-1-ilmetil)p¡rrolidina-1 -carboxílico; [1-(S)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 3-(R)-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-2-(S)-(4-fIuoro-2-metil-fenil)pirrolidina-1 -carboxílico; [1 -(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(S)-piperidin-1-ilmetil-pirrolidina-1 -carboxílico; [1 (R)-(3,5-bis-Tr¡fluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 3-(S)-dimetilaminometil-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidina-1-carboxílico; [1-(R)-(3,5-b¡s-trufluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(R)-metilaminometil-pirrolidina-1 -carboxílico,; [1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(S)-metilaminometil-pirrolidina-1 -carboxílico; [1 -(R)-(3,5-bis- Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3- (S)-p¡rrol¡d¡n-1-ilmetil-pirrolidina-1 -carboxílico; [1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fen¡l)-etil]-metil-amida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(S)-(4-metil-piper¡din-1-ilmet¡l)-pirrolidina-1 -carboxílico; [1-(R)-(3,5-bis-Tr¡fluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(S)-(isopropilamino-meíil)-pirrolid¡na-1 -carboxílico; [1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil- amida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(S)-piperazin-1-ilmetil-pirrolidina-1 -carboxílico; [1 -(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(S)-[(3-metilamino-prop¡lamino-metil]-pirrolidlna-1 -carboxílico; [1 -(RHS.S-bis-Trifluorometil-feni -etiIj-metil-amida del ácido 3-(S)-azetidin-1-ilmetil-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidina-1-carboxílico; [1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 3-(S)-[(etil-metil-amino)-metil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidina-1-carboxíli [1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-a mida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(S)-(3-oxo-p¡perazin-1-ilmetil)-p¡rrolidina-1 -carboxílico; [1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenii)-etil]-metil-amida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metíl-fenil)-3-(S)-[(2-morfol¡n-4-il-etilamino)-metil]-pirrolidina-1 -carboxílico; [1 -(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(S)-[(2,2,2-trifluoro-eíilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxíIi [1-(R)-(3,5-b¡s-Trifluorometil-fenil)-eíil]-metil-amida del ácido 3-(S)-[(2-dimetilam¡no-etilamino)-metil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidina-1 -carboxílico; [1 -(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(S)-[(3-metoxi-propilamino)-metil]-pirrolidina-1 -carboxílico; [1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida de! ácido 3-(S)-ciclo-butilaminometil-2- (R)-{4-fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidina-1-carboxilico; [1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(S)-{[3-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-propilamino]-metil}-pirrol¡d¡na-1 -carboxíüco; [1 -(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-eíil]-metil-amida del ácido 3-(S-(3-etoxi- propilam!no)-metil)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirrol¡dina-1 -carboxíüco; [1 -(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-(S)-[(2-hidroxi-1 -metil-etilamino)-metil]-pirrolidina-1 -carboxíüco; [1 -(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metii-fenil)-3-(S)-(1 -hidroximetil-propilamino)-metil]-pirrolidina-1 -carboxíüco; [1 -(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 3-(S)-[(ciclopropilmetil-amino)-metil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidina-1-carboxílico; [1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-o-tolil-pirrolidina-1 -carboxíüco; [1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 3-amino-2-(4-fluoro-2-metil-fenil) piperidina-1 -carboxíüco, (isómero más polar); [1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metilamino-piperidina-1 -carboxíüco; [1 -(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-met¡l-amida del ácido 3-dimetilamino-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico; [1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metilamino-piperid¡na-1 -carboxíüco; [1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metilamino-piperidina-1 -carboxíüco; [1-(3,5-bis-Trifluorometil-fen¡l)-etil]-met¡l-amida del ácido 3-d¡metilamino-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperid¡na-1-carboxílico; [1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(R)-(4- fluoro-2-metil-fenil-3-(S)-metilaminomet¡l-pipericlina-1 -(R)-carboxílico; [1 -(3,5-bis-Tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-et¡l]-metil-am¡da del ácido 3-(S)-d¡met¡Iam¡nometil-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1 -R)-carboxílico; [1 -(3,5-bis-Trifluorometil- fenil)-etil]-metil-amida del ácido cis-3-amino-2-fenil-p¡peridina-1-carboxílico (isómero menos polar); [1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido cis-3-amino-2-fenil-piper¡dina-1-carboxílico; Ester de tere-butilo del ácido {l-KS.S-bis-Trifluorometil-benci -metil-carbamoiO^-íRHenil-piperidin-S-ÍR)-'!!}-metil-carbámico; (3,5-b¡s-Trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 3-(R)-metilamino-2-(R)-fenil-piperidina-1-carboxílico; (3,5-bis-Trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 3-(R)-dimetilamino-2(R)-fenil-piperidina-1-carboxílico; Ester de tere-butilo del ácido (1-{[1-(3,5-bis-Trifluorometil-feniI)-etil]-metil-carbamoil}-2-(R)-fenil-piperidin-3-(R)-il)-metil-carbámico (menos polar); Ester de tere-butilo del ácido (1-{[1-(3,5-bis-Trifluorometil-fen¡l)-etil]-metil-carbamoil}-2-(R)-fenil-piperidin-3-(R)-¡l)-metil-carbámico; [1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido á-(S)-amino-2-(S)-fenil-piperidina-1-carboxílico; [1-(3,5-bis-TrifIuorometil-fenil)-et¡l]-metil-amida del ácido 3-(S)-metilamino-2-(S)-fenil-piperidina-1 -carboxílico; [1 -(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil-metil-amida del ácido 3-(S)-metilamino-2-(S)-fenil-piperidina-1-carboxílico; [1-(3,5-bis-Trifluorometilfenil)-etil]-metil-amida del ácido 3-(S)-amino-2-(R)-fenil-piperidina-1 -carboxílico; [1-(3,5-bis-Trifluorometil-fen¡l)-etil]-metil-amida del ácido 3-(R)-metilamino-2-(S)-fenil-piperidina-1 -carboxílico,; [1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-met¡l-amida del ácido 3-(R)-metilamino-2-(S)-fen¡l-piperidina-1 -carboxílico; [1 -(R)-(3,5-bis-Trifluorometilfenil)-etil]-metil-am¡da del ácido 3-(R)-amino-2-(S)-o-tolil-piperidina-1-carboxílico; Ester de terc-butilo del ácido (1 -(R)-{[1 -(S.S-bis-trifluorometil-feni -etill-metil-carbamoill^-ÍS)^^!!!-piperid¡n-3-(R)-il)-metil-carbámico; [l-ÍRHS.S-bis-Trifluorometil-feni -etil]-metil-amida del ácido 3-(R)-pirrolidin-1-il-2-(S)-o-tolil-piperidina-1-carboxílico,; [1-(R)-(3,5-bis-TrifIuorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 3-(R)-dimetilamino-2-(S)-o-tolil-p¡peridina-1-carboxíl¡co; Ester de terc-butilo del ácido (1-(R)-{[1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-met¡l-carbamoil}-2-(S)-o-tolil-pirrolidin-3-(R)-il)-carbámico; [1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-met¡l-amida del ácido 3-(R)-amino-2-(S)-o-tolil-pirrolid¡n-1-(R)-carboxílico; [1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 3-(R)-metilamino-2-(S)-o-tolil-pirrolidin-1 -carboxílico; [1 -(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 1 -(4-fluoro-2-metil-fen¡l)-hexahidro-p¡rrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxíl¡co; [1 -(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 1 -(2-metilfenil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico; [1-(3,5-bis-Trifluorometil-fen¡l)-et¡l]-metil-amida del ácido 1-fenil-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico; [1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 1-(4-fluoro-2-metil-fenil)-5-(pirrolidin-1-il-acetil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico; (1-3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil)-metil-amida del ácido 5-bencil-1-(4-fluoro-2-metil-fenil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico; [1-(3,5-bis-TrifluorometiI-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 5-bencil-1-(2-metilfenil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico; [1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil-metil-amida del ácido 5-bencil-1-fenil-hexah¡dro-pirrolo[3,4-c]p¡rrol-2-carboxílico; 1-(3,5-b¡s-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,7-diaza- biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; [1 -(3,5-bis-Trifluoro metil-fenil)-etil]-metil- amida del ácido 2-(2-metil-fenil)-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; [1 -(3,5-bis-Trifluoro metil-fenil)-etil]-met¡l-amida del ácido 2-fenil-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; [1 -(3 , 5-bis-Trif luorom etilfen il)-etil]-met¡l-amida del ácido 7-bencil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico; [1-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 7-bencil-2-(2-metil-fenil)-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-1-carboxílico,; [1-(3,5-b¡s-Trifluorometil-fenil)-et¡I]-metil-amida del ácido 7-bencil-2-feniI-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nona ??-3-carboxílico; 1-{4-[2-Bencil-1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-piperidin-3-¡lamino]-piperid¡n-1 -il}-etanona; 1 -{4-[2- Bencil-1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-piperidin-3-ilmetil]-piperazin-1-il^ etanona. 12. - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto que se define en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en un ensayo de unión a NK- , dicho compuesto presenta una K de aproximadamente 1 µ? o menos. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque dicha K es aproximadamente. 10 nM o menos. 15. - El uso del compuesto que se define en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar a un mamífero de afecciones mediadas por neuroquininas.
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