MXPA06013675A - Antagonistas de nk1. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a compuestos que presentan propiedades inhibidoras de neuroquininas, a composiciones farmaceuticas que los comprenden y a metodos de tratamiento para afecciones mediadas por neuroquininas.

Description

ANTAGONISTAS DE NK1 CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos que son antagonistas de taquiquininas, incluyendo la sustancia P y otras neuroquininas (NK); a composiciones farmacéuticas que los comprenden; y a métodos de tratamiento de enfermedades mediadas por neuroquininas, entre otras cosas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El péptido de mamíferos Neuroquinina B (NKB) pertenece a la familia peptídica de las Taquiquininas (TK), que también incluye la Sustancia P (SP) y la Neuroquinina A (NKA). Ciertas pruebas farmacológicas y de biología molecular han demostrado la existencia de tres subtipos de receptor de TK (NK-1, NK-2 y NK-3). La Sustancia P (también conocida como NK-1) es un undecapéptido natural denominado así debido a su rápida acción estimuladora sobre el tejido muscular liso. Más específicamente, la sustancia P es un neuropéptido farmacológicamente activo producido en mamíferos y que posee una secuencia de aminoácidos característica como se ilustra en la Patente de Estados Unidos N° 4.680.283. En el documento EP528495A1 se han presentado previamente antagonistas de NK-1.

Compendio de la Invención En una práctica, la invención se refiere a un compuesto que tiene la Fórmula I: o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, donde: m es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; p es 0 ó 1 ; L es -O-, -C(=O)N(R5)- o -N(R5)-; M es R2, -NR2R3 o -NR2R4; cada uno de R1 y R2 es independientemente H, -alquilo (C-i-Cß), -arilo (CrC6), -heterocicloalquilo (C Cß), -NR1-arilo (CrC6) o -heteroarilo (d-C6), donde cada uno de dichos grupos -alquilo (C Cß), -arilo (C Cß), -heterocicloalquilo (CrC6), -NR1-arilo (C Cß)) o -heteroarilo (C Cß) está opcíonalmente sustituido con 1-3 restos seleccionados independientemente entre X'. Y' o Z'; cada uno de R3, R4 y R5 se selecciona independientemente entre H, CH3 o -alquilo (C C6); y cada uno de X, Y, X', Y' y Z se selecciona independientemente entre H, CH3, -alquilo (C C6), CF3, OH, OCH3, -O-alquilo (C?-C6), halógeno y CN. Otra práctica de la invención se refiere a una composición farmacéutica para antagonizar el efecto de NK-1 en sus sitios receptores en un mamífero que comprende una cantidad para antagonizar el receptor de NK-1 de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra práctica de la invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar una afección o trastorno asociado con la actividad, preferiblemente la hiperactividad de receptores de NK-1 en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde la cantidad de dicho compuesto de Fórmula I es eficaz para (1) antagonizar el receptor de NK-1 , y/o (2) tratar dicha afección o trastorno. La "actividad" de los receptores de NK-1 se refiere a la hiperactiviad, hipoactividad o actividad normal de estos receptores. Otra práctica de la invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar en un mamífero una afección o trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en trastornos del sueño, autismo, trastorno del desarrollo generalizado, artritis reumatoide, osteoartritis, fíbromíalgia, infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), emesis, trastornos depresivos mayores, trastornos disociativos, anorexia, bulimia, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, dolor abdominal funcional, síndrome de fatiga crónica, síndrome de muerte súbita en el lactante (SIDS), vejiga hiperactiva, cistitis crónica, cistitis inducida por quimioterapia, tos, tos inducida por la enzima convertidora de angiotensina (ACE), comezón, hipo, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica generalizada, trastorno esquizofreniforme, trastornos amenorreicos tales como dismenorrea, obesidad, epilepsia, trastornos primarios del movimiento, espasticidades, síndrome de Scott, síndrome de Tourette, parálisis, esclerosis amiolateral (ALS), trastornos rígido-acinéticos, acinesias, discinesias, síndrome de las piernas inquietas, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Huntington, síndromes de mastalgia, mareo por movimiento, disfunciones inmunes, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, fobia social, agorafobia, fobias específicas, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil, depresión postparto, distimia, ciclotimia, trastorno bipolar, síncope neurocardiaco, síncope neurogénico, seno carotídeo hipersensible, síndrome neurovascular, arritmias, trastornos adictivos que implican comportamientos adictivos, demencia asociada con VIH-1 , demencia compleja del SIDA, encefalopatía por VIH, neuralgias relacionadas con VIH, neuralgias relacionadas con el SIDA, epilepsia, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, un trastorno somatoforme seleccionado entre el grupo que consiste en trastorno de somatización, hipocondriasis, trastorno de dolor somatoforme y trastorno somatoforme indiferenciado, y síntomas somáticos seleccionados entre el grupo que consiste en pérdida de apetito, insomnio, sueño interrumpido, despertar temprano por la mañana, despertar con cansancio, pérdida de libido, agitación, fatiga, estreñimiento, dispepsia, palpitaciones cardiacas, dolor de cabeza, dolor de cuello, dolor de espalda, dolor de extremidades, dolor articular, dolor abdominal, desvanecimientos, náuseas, acidez, nerviosismo, temblores, sensaciones de quemazón y hormigueo, rigidez matutina, dolor abdominal, distensión abdominal, sonido de borboteo, diarrea, y los síntomas asociados con el trastorno de ansiedad generalizada, que comprende una cantidad de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde ia cantidad de dicho compuesto de Fórmula I es eficaz para (1) antagonizar un receptor de NK-1 y/o (2) tratar dicha afección o trastorno. Otra práctica de la invención se refiere a un método para antagonizar un receptor de NK-1 en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad para antagonizar NK-1 de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. Otra práctica de la invención se refiere a un método para tratar una afección o trastorno asociado con la actividad, preferiblemente la hiperactividad de receptores de NK-1 en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, donde la cantidad de dicho compuesto de Fórmula I es eficaz para (1) antagonizar el receptor de NK-1 , y/o (2) tratar dicha afección o trastorno, donde dicho mamífero necesita dicho tratamiento. Otra práctica de la invención se refiere a un método para tratar en un mamífero una afección o trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en trastornos del sueño, autismo, trastorno del desarrollo generalizado, artritis reumatoide, emesis, trastornos depresivos mayores, osteoartritis, fibromialgia, infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), trastornos disociativos, anorexia, bulimia, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, dolor abdominal funcional, síndrome de fatiga crónica, síndrome de muerte súbita en el lactante (SIDS), vejiga hiperactiva, cistitis crónica, cistitis inducida por quimioterapia, tos, tos inducida por la enzima convertidora de angiotensina (ACE), comezón, hipo, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psícótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica generalizada, trastorno esquizofreniforme, trastornos amenorreicos tales como dismenorrea, obesidad, epilepsia, trastornos primarios del movimiento, espasticidades, Síndrome de Scott, Síndrome de Tourette, parálisis, esclerosis amiolateral (ALS), trastornos rígido-acinéticos, acinesias, discinesias, síndrome de las piernas inquietas, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Huntington, síndromes de mastalgia, mareo por movimiento, disfunciones inmunes, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, fobia social, agorafobia, fobias específicas, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil, depresión postparto, distimia, ciclotimia, trastorno bipolar, síncope neurocardiaco, síncope neurogénico, seno carotídeo hipersensible, síndrome neurovascular, arritmias, trastornos adictivos que implican comportamientos adictivos, demencia asociada con VIH-1 , demencia compleja del SIDA, encefalopatía por VIH, neuralgias relacionadas con VIH, neuralgias relacionadas con el SIDA, epilepsia, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, un trastorno somatoforme seleccionado entre el grupo que consiste en trastorno de somatización, hipocondriasis, trastorno de dolor somatoforme y trastorno somatoforme indiferenciado, y síntomas somáticos seleccionados entre el grupo que consiste en pérdida de apetito, insomnio, sueño interrumpido, despertar temprano por la mañana, despertar con cansancio, pérdida de libido, agitación, fatiga, estreñimiento, dispepsia, palpitaciones cardiacas, dolor de cabeza, dolor de cuello, dolor de espalda, dolor de extremidades, dolor articular, dolor abdominal, desvanecimientos, náuseas, acidez, nerviosismo, temblores, sensaciones de quemazón y hormigueo, rigidez matutina, dolor abdominal, distensión abdominal, sonido de borboteo, diarrea, y los síntomas asociados con el trastorno de ansiedad generalizada, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, donde la cantidad de dicho compuesto de Fórmula I es eficaz para (1) antagonizar un receptor de NK-1 y/o (2) tratar dicha afección o trastorno, donde dicho mamífero necesita dicho tratamiento. En otro aspecto, el compuesto de Fórmula I se usa en un ensayo de unión de NK-1 donde dicho compuesto presenta una Ki de aproximadamente 5 nM o menor, preferiblemente 2 nM o menor, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 nM o menor.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto (que en diversas prácticas comprende derivados de piperidina, pirrolidina y diazepano) que es un antagonista de taquiquininas, incluyendo la sustancia P y otras neuroquininas (NK), tales como NK-1 , y por lo tanto es útil para el tratamiento de afecciones mediadas por neuroquininas, entre otras cosas. En una modalidad preferida, el compuesto de la invención tiene la Fórmula I, mostrada anteriormente, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por ejemplo sales de adición de ácidos, sales de adición de bases y profármacos y solvatos del mismo. Sin limitación, son ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I sales de ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido tartárico, malato, ácido di-p-toluoiltartárico, ácido láctico, ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido mandélíco. El compuesto de Fórmula I puede tener centros ópticos y por lo tanto puede aparecer en diferentes configuraciones enantioméricas. La invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros e isómeros ópticos de tal compuesto de Fórmula I, así como mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula I incluye los enantiómeros (R) y (S) y los isómeros cis y trans. La presente invención incluye adicionalmente todas las formas radiomarcadas del compuesto de Fórmula I. Los compuestos radiomarcados preferidos son aquellos en los que los radiomarcadores se seleccionan entre 3H, 11C, 14C, 18F, 123l y 125l. Tales compuestos radiomarcados son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmcocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión en animales y seres humanos. Como apreciará el especialista en la técnica, el uso de la Fórmula I supone una ventaja y se entiende que la invención prevé e incluye todas y cada una de las especies indicadas más adelante como si se identificaran y presentaran individualmente en el presente documento. De esta manera, la presente invención contempla individualmente cada especie por separado y todas y cada una de las combinaciones y permutaciones de especies incluidas dentro de la Fórmula I.

En una primera práctica preferida del compuesto de Fórmula I, L es O, M es -NR2R3, p es 0 ó 1 , m es 0 ó 1 ; n es 1 ; cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C Cß), bencilo, -CH2-heterocicloalquilo y -CH3-heteroarilo, donde cada uno de dichos grupos bencilo, -CH2-heterocicloalquilo y -CH3-heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente entre X', Y' y Z'; R3, es H o alquilo (C-?-C6); y cada uno de X, Y, X', Y' y Z' se selecciona independientemente entre H, alquilo (C Ce), CF3, OH, OCH3, -O-alquilo (d-Ce), halógeno y CN. En una modalidad de esta práctica, cada uno de R3 y R4 es metilo. Los ejemplos no limitantes de los compuestos de esta práctica preferida incluyen: [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-et¡l]-metil-amida del ácido 1-hidroxi-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [1-(3,5-bis-trifluorometil-fen¡l)-etil]-metil-amida del ácido 1-hidroxi-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos. En una segunda práctica preferida del compuesto de Fórmula I, L es O, M es R2, p es 1 , m es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre H, CH3, alquilo (Ci-Cß), bencilo, -CH2-heterocicloalquilo y -CH2-heteroarilo, donde cada uno de dichos grupos bencilo, -CH2-heterocicloalquilo y -CH2-heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 restos seleccionados independientemente entre X', Y' y Z'; y cada uno de X, Y, X', Y' y Z' se selecciona independientemente entre H, - - alquílo (C C6), CF3, OH, -O-alquilo (CrC6), halógeno y CN. Los ejemplos no limitantes de esta práctica preferida incluyen: 1-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano; {5-[1 -(3,5-bis-trifluorometil-bencilox¡metil)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-ilmetil}-dimetil-amina; [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 1-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 1-hidroximetil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1-hidroximetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1-hidroximetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos. En una tercera práctica preferida del compuesto de Fórmula I, L es NR5, M es R2, p es 1 , m es 0 ó 1; n es 0 ó 1 ; cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre H, alquilo (CrC6), bencilo, -CH2-heterocicloalquilo y -CH2-heteroarilo, donde cada uno de dichos grupos bencilo, -CH2-heterocicloalquilo y -CH2-heteroarilo está opcíonalmente sustituido con 1-3 restos seleccionados independientemente entre X', Y' y Z'; R5 es H, CH3 o alquilo (C Cß); y cada uno de X, Y, X', Y' y Z se selecciona independientemente entre H, CH3, alquilo (CrC6), CF3, OH, -O-alquilo (C?-C6), halógeno y CN. Los ejemplos no limitantes de esta práctica preferida incluyen: 6-metoxi-3-metil-5-[(2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-ilamino)-metil]-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; 6-metoxi-3-metil-5-{[(2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-ilmetil)-amino]-metil}-1 , 1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (6-metoxi-1-metil-1-trifluorometil-isocroman-7-ilmetil)-(2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1 -ilmetil)-amina; [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 1-metilaminometil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 1-aminometil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos. En una cuarta práctica preferida del compuesto de Fórmula I, L es O, M es R2, p es 0, m es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre H, alquilo (d-Cß), bencilo, -CH2-heterocicloalquilo y -CH2-heteroarilo, donde cada uno de dichos grupos bencilo, -CH2-heterocicloalquilo y -CH2-heteroarilo está opcíonalmente sustituido con 1-3 restos seleccionados independientemente entre X', Y' y Z'; y cada uno de X, Y, X', Y' y Z' se selecciona independientemente entre H, CH3, alquilo (C?-C6), CF3, OH, -O-alquilo (C?-C6), halógeno y CN. Los ejemplos no limitantes de esta práctica preferida incluyen: 5-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-ona; 5-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-bic¡clo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-ona; {5-[1-(3,5-b¡s-trifluorometil-benc¡loxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3H-[1 ,2,3]triazol-4-ilmetil}-dimetil-amina; {5-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benciloxí)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-¡lmetil]-3H-[1 ,2,3]triazol-4-ilmetil}-dimetil-amina; 1-(3,5-bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano; 1-(3,5-Bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos. En una quinta práctica preferida del compuesto de Fórmula I, L = -NR5, M = -NR2R4, p es 1 , m es 0 ó 1; n es 1 ; cada uno de R1 y R2 es independientemente H, CH3, alquilo (C Cß), bencilo, -CH3-heterocicloalquilo o -CH3-heteroarilo, donde cada uno de dichos grupos bencilo, -CH3-heterocicloalquilo o -CH3-heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 restos seleccionados independientemente entre X', Y' y Z'; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre H, CH3 y alquilo (Ci-Cd); y cada uno de X, Y, X', Y' y Z' se selecciona independientemente entre H, CH3, alquilo (Ci-Cd), CF3, OH, -O-alquilo (C-i-Cß), halógeno y CN. Los ejemplos no limitantes de esta práctica preferida incluyen: [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 1 -amino- 2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 1-aminometil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 1-metilamino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [1-(3,5-bis-trifluoromet¡l-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 1-metilamino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 1-metilamino-2-fenil-3-aza-b¡ciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos. En una sexta práctica preferida del compuesto de Fórmula I, L es -NR5, M es R2, p es 0, m es 0 ó 1; n es 0 ó 1; cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre H, CH3, alquilo (C?-C6), bencilo, -CH2-heterocicloalquilo y -CH2-heteroarilo, donde cada uno de dichos grupos bencilo, -CH2-heterocicloalquilo y -CH2-heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 restos seleccionados independientemente entre X', Y' y Z'; R5 es H, CH3 o alquilo (C?-C6); y cada uno de X, Y, X', Y' y Z' se selecciona independientemente entre H, CH3, alquilo (C?-C6), CF3, OH, OCH3, -O-alquilo (CrCß), halógeno y CN. Los ejemplos no limitantes de esta práctica preferida incluyen: 6-metoxi-3-metil-5-[(2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-ílam¡no)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (5-terc-butil-2-metoxi-bencil)-(2-feníl-3-aza-bic¡clo[3.1.0]hex-1-il)- amina; 6-metoxi-1 -metil-1 -trifluorometil-isocroman-7-ilmetil)-(2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1 -il)-amina; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos. En una séptima práctica preferida del compuesto de Fórmula I, L es O, M es -NR2R3, p es 1 , m es 0 ó 1; n es 0 ó 1 ; cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre H, CH3, alquilo (C?-C6), bencilo, -CH2-heterocicloalquilo y -CH3-heteroarilo, donde cada uno de dichos grupos bencilo, -CH2-heterocícloalquilo y -CH2-heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 restos seleccionados independientemente entre X', Y' y Z'; R3 es H, CH3 o alquilo (C-i-Cß); y cada uno de X, Y, X', Y' y Z' se selecciona independientemente entre H, alquilo (CrC6), CF3, OH, OCH3, -O-alquilo (d-Cß), halógeno y CN. Los ejemplos no limitantes de esta práctica preferida incluyen: [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-am¡da del ácido 2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1 -carboxílico; [1-(3,5-b¡s-trifluorometil-fenil)-et¡l]-met¡l-am¡da del ácido 3-bencil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1 -carboxílico; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos. Los compuestos preferidos que se indican a continuación incluyen: 5-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-ona; 5-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-ona {5-[1-(3,5-b¡s-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-bic¡clo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-dimetil-amina; {5-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benciloxí)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3H-[1 ,2,3]triazol-4-ilmetil}-dimetil-amina; 1-(3,5-bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano; 1-(3,5-bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano; [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 1-amino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 1-aminometil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [1-(3,5-b¡s-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-et¡l]-met¡l-am¡da del ácido 1-metilamino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 1-metilamino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [1-(3,5-bis-trífluorometil-fenil)-etil]-metil-am¡da del ácido 1-metilamino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1 -carboxílico; [1-(3,5-bís-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 3-bencil- - - 2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1 -carboxílico; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos. La presente invención también se refiere a un método para tratar uno o más trastornos o afecciones tales como trastornos del sueño (por ejemplo, apnea del sueño, insomnio, sonambulismo, falta de sueño, Trastornos del sueño REM, hipersomnio, parasomnio, trastornos del ciclo de sueño-vigilia, narcolepsia, trastornos del sueño asociados con el trabajo en turnos o con programas de trabajo irregulares, y otros trastornos del sueño); trastorno del desarrollo generalizado; artritis reumatoide; osteoartritis; fibromialgia; infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); trastornos disociativos tales como trastornos dismórficos corporales; trastorno de la alimentación tal como anorexia y bulimia, colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; síndrome del intestino irritable; dolor abdominal funcional; síndrome de fatiga crónica; síndrome de muerte súbita en el lactante (SIDS); vejiga hiperactiva; cistitis crónica; cistitis inducida por quimioterapia; tos, tos inducida por la enzima convertidora de angiotensina (ACE); comezón; hipo; síndrome premenstrual: trastorno disfórico premenstrual; esquizofrenia; trastorno esquizoafectivo; trastorno delirante; trastorno psicótico inducido por sustancias; trastorno psicótico breve; trastorno psicótico compartido; trastorno psicótico debido a una afección médica generalizada; trastorno esquizof reniforme; trastornos amenorreicos tales como dismenorrea; obesidad; epilepsia: trastornos del movimiento tales como trastornos primarios del movimiento, espasticidades, síndrome de Scott, síndrome de Tourette, parálisis (por ejemplo, parálisis de Bell, parálisis cerebral, parálisis obstétrica, parálisis braquial, parálisis de debilitamiento, parálisis isquémica, parálisis bulbar progresiva y otras parálisis), esclerosis amiolateral (ALS), trastornos rígido-acinéticos, acinesias, discinesias (por ejemplo, discinesia paroxismal familiar, discinesia tardía, temblor, corea, mioclonus, tics y otras discinesias), síndrome de las piernas inquietas y trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Huntington; síndromes de mastalgia; mareo por movimiento; disfunciones inmunes (por ejemplo, disfunciones inmunes inducidas por estrés tales como disfunciones inmunes idiopáticas, disfunciones inmunes después de una infección, disfunciones inmunes después de una lumpectomía, síndrome de estrés porcino, fiebre del transporte bovino, fibrilación paroxismal equina, disfunción por confinamiento en pollos, estrés por esquileo en ovejas, y estrés por interacción humano-animal en perros); trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de pánico; fobias, incluyendo fobia social, agorafobia, y fobias específicas; trastorno obsesivo-compulsivo; emesis; trastorno de estrés postraumático; trastornos depresivos incluyendo trastorno depresivo mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil, depresión postparto y distimia; cíclotimia; trastorno bipolar; trastornos neurocardiacos tales como síncope neurocardiaco, síncope neurogénico, seno carotídeo hipersensible, síndrome neurovascular y arritmias incluyendo arritmias secundarias a alteraciones gastrointestinales; trastornos adictivos que implican comportamientos adictivos (por ejemplo, adicciones al juego y otros comportamientos adictivos); demencia asociada con VIH-1; encefalopatía por VIH; demencia compleja del SIDA (ADC); neuralgias relacionadas con VIH; neuralgias relacionadas con el SIDA; epilepsia; y trastorno de hiperactividad con déficit de atención en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, que es eficaz para antagonizar el efecto de la sustancia P en su sitio receptor, donde dicho mamífero necesita dicho tratamiento. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen cualquiera de los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando se selecciona entre trastornos del movimiento tales como trastornos primarios del movimiento, espasticidades, Síndrome de Scott, Síndrome de Tourette, parálisis (por ejemplo, Parálisis de Bell, parálisis cerebral, parálisis obstétrica, parálisis braquial, parálisis de debilitamiento, parálisis isquémica, parálisis bulbar progresiva y otras parálisis), esclerosis amiolateral (ALS), trastornos rígido-acinéticos, acinesias, discinesias (por ejemplo, discinesia paroxismal familiar, discinesia tardía, temblor, corea, mioclonus, tics y otras discinesias) síndrome de las piernas inquietas y trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Huntington. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es trastorno depresivo mayor.

Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es trastorno depresivo mayor, y en los que el mamífero que se está tratando es un ser humano que no ha presentado una respuesta de tratamiento adecuada después del tratamiento para el mismo trastorno o afección con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI). La expresión "respuesta de tratamiento adecuada" a un SSRI, como se usa en este documento, significa que el SSRI con el que se trató el paciente humano de acuerdo con un protocolo de tratamiento aceptado por los especialistas en la técnica de tratamiento del trastorno o afección para el que se estaba tratando dicho paciente no produjo un grado de mejoría de los síntomas de dicho trastorno o afección que hiciera que dichos especialistas en la técnica consideraran satisfactorio dicho tratamiento. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es un trastorno depresivo mayor somático. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es un trastorno depresivo mayor somático, y en los que el mamífero que se está tratando es un ser humano que no ha presentado una respuesta de tratamiento adecuada después del tratamiento para el mismo trastorno o afección con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI). La expresión "respuesta de tratamiento adecuada" a un SSRI, como se usa en este documento, significa que el SSRI con el que se trató el paciente humano de acuerdo con un protocolo de tratamiento aceptado por los especialistas en la técnica de tratamiento del trastorno o afección para el que se estaba tratando dicho paciente no produjo un grado de mejoría de los síntomas de dicho trastorno o afección que hiciera que dichos especialistas en la técnica consideraran satisfactorio dicho tratamiento. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es síndrome del intestino irritable. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es una infección por VIH. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando se selecciona entre demencia asociada con VIH-1 , demencia compleja del SIDA (ADC), encefalopatía por VIH, y neuralgias relacionadas con VIH. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es disfunciones inmunes (por ejemplo, disfunciones inmunes inducidas por estrés tales como disfunciones inmunes idiopáticas, disfunciones inmunes después de una infección, disfunciones inmunes después de una lumpectomía, síndrome de estrés porcino, fiebre del transporte bovino, fibrilación paroxismal equina, disfunción por confinamiento en pollos, estrés por esquileo en ovejas, o estrés por interacción humano-animal en perros). Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es un trastorno neurocardiaco tal como síncope neurocardiaco, síncope neurogénico, seno carotídeo hipersensible, síndrome neurovascular o arritmias incluyendo arritmias secundarias a alteraciones gastrointestinales. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil, depresión postparto, distimia, ciclotimia o trastorno bipolar. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil, depresión postparto, distimia, cíclotimia o trastorno bipolar, en los que el mamífero que se está tratando es un ser humano que no ha presentado una respuesta de tratamiento adecuada después del tratamiento para el mismo trastorno o afección con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonína (SSRI). La expresión "respuesta de tratamiento adecuada" a un SSRI, como se usa en este documento, significa que el SSRI con el que se trató el paciente humano de acuerdo con un protocolo de tratamiento aceptado por los especialistas en la técnica de tratamiento del trastorno o afección para el que se estaba tratando dicho paciente no produjo un grado de mejoría de los síntomas de dicho trastorno o afección que hiciera que dichos especialistas en la técnica consideraran satisfactorio dicho tratamiento. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es un trastorno dismórfico corporal o un trastorno de la alimentación tal como anorexia y bulimia. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica generalizada, o trastorno esquizofreniforme. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, y trastornos amenorreicos tales como dismenorrea. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, o trastornos amenorreicos tales como dismenorrea, en los que el mamífero que se está tratando es un ser humano que no ha presentado una respuesta de tratamiento adecuada después del tratamiento para el mismo trastorno o afección con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI). La expresión "respuesta de tratamiento adecuada" a un SSRI, como se usa en este documento, significa que el SSRI con el que se trató el paciente humano de acuerdo con un protocolo de tratamiento aceptado por los especialistas en la técnica de tratamiento del trastorno o afección para el que se estaba tratando dicho paciente no produjo un grado de mejoría de los síntomas de dicho trastorno o afección que hiciera que dichos especialistas en la técnica consideraran satisfactorio dicho tratamiento. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable o dolor abdominal funcional. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando se selecciona entre autismo, trastorno del desarrollo generalizado, o trastorno de hiperactividad con déficit de atención. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando se selecciona entre síndrome de fatiga crónica, síndrome de muerte súbita en el lactante (SIDS), obesidad, o epilepsia. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo- compulsivo, trastorno de estrés postraumático, o fobias, incluyendo fobia social, agorafobia, y fobías específicas. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, y fobias, incluyendo fobia social, agorafobia, o fobias específicas, en los que el mamífero que se está tratando es un ser humano que no ha presentado una respuesta de tratamiento adecuada después del tratamiento para el mismo trastorno o afección con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI). La expresión "respuesta de tratamiento adecuada" a un SSRI, como se usa en este documento, significa que el SSRI con el que se trató el paciente humano de acuerdo con un protocolo de tratamiento aceptado por los especialistas en la técnica de tratamiento del trastorno o afección para el que se estaba tratando dicho paciente no produjo un grado de mejoría de los síntomas de dicho trastorno o afección que hiciera que dichos especialistas en la técnica consideraran satisfactorio dicho tratamiento. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es tos, tos inducida por la enzima convertidora de angiotensina (ACE), comezón o hipo. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es vejiga hiperactiva; cistitis crónica o cistitis inducida por quimioterapia. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es trastorno de hiperactívidad con déficit de atención. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es un trastorno del sueño (por ejemplo, apnea del sueño, insomnio, sonambulismo, falta de sueño, trastornos del sueño REM, hipersomnio, parasomnio, trastornos del ciclo de sueño-vigilia, narcolepsia, trastornos del sueño asociados con el trabajo en turnos o con programas de trabajo irregulares, y otros trastornos del sueño). La presente invención también se refiere a un método para tratar un trastorno o afección seleccionada entre el grupo que consiste en dolor debido a lesiones en tejidos blandos y periféricas, tales como traumatismo agudo; neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino, neuralgia segmentaria o intercostal y otras neuralgias; dolor asociado con osteoartritis y artritis reumatoide; dolor musculoesquelético, tal como el dolor experimentado después de un traumatismo; dolor espinal, dolor dental, síndromes de dolor miofascial, dolor por episiotomía, y dolor debido a quemaduras; dolor profundo y visceral, tal como dolor cardiaco, dolor muscular, dolor oftálmico, dolor orofacial, por ejemplo, odontalgia, dolor abdominal, dolor ginecológico, por ejemplo, dismenorrea, dolor de parto y dolor asociado con endometriosis; dolor asociado con lesiones de nervios y raíces, tal como dolor asociado con trastornos de nervios periféricos, por ejemplo, compresión de nervios y avulsiones del plexo braquial, amputación, neuropatías periféricas, tic doloroso, dolor facial atípico, dolor de raíces nerviosas, dolor neuropático lumbar, Dolor neuropático relacionado con VIH, dolor neuropático diabético, y aracnoiditis; dolor neuropático y no neuropático asociado con carcinoma, a menudo denominado dolor oncogéníco; dolor del sistema nervioso central, tal como dolor debido a lesiones en la médula espinal o en el tallo cerebral; dolor lumbar; ciática; dolor fantasma de extremidades, dolor de cabeza, incluyendo migraña y otros dolores de cabeza vasculares, dolor de cabeza por tensión agudo o crónico, dolor de cabeza en racimos, dolor temporomandibular y dolor del seno maxilar; dolor debido a espondilitis anquilosante y gota; dolor debido a un aumento de contracciones de la vejiga; dolor postoperatorio; dolor de cicatrices; y dolor crónico no neuropático tal como dolor asociado con fibromialgia, VIH, artritis reumatoide y osteoartritis, antralgia y mialgia, torceduras, esguinces y traumatismos tales como fracturas óseas; y dolor postquirúrgico en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de Fórmula I como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, que es eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección. La presente invención también se refiere a un método para tratar un trastorno o afección seleccionada entre el grupo que consiste en dolor debido a lesiones en tejidos blandos y periféricas, tales como traumatismo agudo; neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino, neuralgia segmentaria o intercostal y otras neuralgias; dolor asociado con osteoartritis y artritis reumatoide; dolor musculoesquelético, tal como el dolor experimentado después de un traumatismo; dolor espinal, dolor dental, síndromes de dolor miofascial, dolor por episiotomía, y dolor debido a quemaduras; dolor profundo y visceral, tal como dolor cardiaco, dolor muscular, dolor oftálmico, dolor orofacial, por ejemplo, odontalgia, dolor abdominal, dolor ginecológico, por ejemplo, dismenorrea, dolor de parto y dolor asociado con endometriosis; dolor asociado con lesiones de nervios y raíces, tal como dolor asociado con trastornos de nervios periféricos, por ejemplo, compresión de nervios y avulsiones del plexo braquial, amputación, neuropatías periféricas, tic doloroso, dolor facial atípico, dolor de raíces nerviosas, dolor neuropático lumbar, Dolor neuropático relacionado con VIH, dolor neuropático diabético, y aracnoiditis; dolor neuropático y no neuropático asociado con carcinoma, a menudo denominado dolor oncogénico; dolor del sistema nervioso central, tal como dolor debido a lesiones en la médula espinal o en el tallo cerebral; dolor lumbar; ciática; dolor fantasma de extremidades, dolor de cabeza, incluyendo migraña y otros dolores de cabeza vasculares, dolor de cabeza por tensión agudo o crónico, dolor de cabeza en racimos, dolor temporomandibular y dolor del seno maxilar; dolor debido a espondilitis anquilosante y gota; dolor debido a un aumento de contracciones de la vejiga; dolor postoperatorio; dolor de cicatrices; y dolor crónico no neuropático tal como dolor asociado con fibromialgia, VIH, artritis reumatoide y osteoartritis, antralgia y mialgia, torceduras, esguinces y traumatismos tales como fracturas óseas; y dolor postquirúrgico en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de Fórmula I como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable^del mismo, que es eficaz para antagonizar el efecto de la sustancia P en su sitio receptor. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es dolor neuropático. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es Neuralgia relacionada con VIH. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es dolor asociado con fibromialgia. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es dolor neuropático lumbar, dolor neuropático relacionado con VIH, dolor neuropático diabético, aracnoiditis o dolor neuropático y no neuropático asociado con carcinoma. A menos que se indique otra cosa, los siguientes términos y variaciones relacionadas de los mismos, como se usan en este documento, tienen de forma representativa los significados proporcionados: Los términos "halógeno", "halo" y similares incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "alquilo" incluyendo cuando aparece en cualquier término tal como "alcoxi" y "alquiloxicarbonilo", o en cualquier sustituyente tal como -O-alquilo C(?-6), -O-alquilo C(?-6) o -alquil C(?-6)-C(O)-R6, incluye radicales hidrocarbonados, monovalentes, saturados, que tienen restos lineales o ramificados. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. El término "alcoxi" es -O-alquilo C(?-6). El término "alcoxicarbonilo" es -C(=O)-ORA donde RA es alquilo C(?-6) como se ha definido anteriormente. La expresión "sustituyente del sistema de anillos" se refiere a un sustituyente unido a un sistema de anillos aromáticos o no aromáticos que, por ejemplo, reemplaza a un hidrógeno disponible en el sistema de anillos. Los sustituyentes del sistema de anillos pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de ellos independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, -CH2-N(CH3)2, cicloalquilo, arilo, -O-arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi (Ci-Cß), ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi y heterociclilo. El término "cicloalquilo" incluye restos alquilo cíclicos, saturados, no aromáticos, donde el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente.

Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; y grupos bicicloalquilo y tricicloalquilo que son grupos carbocíclicos, saturados, no aromáticos, que consisten en dos o tres anillos respectivamente, donde dichos anillos comparten al menos un átomo de carbono. Para los fines de la presente invención, y a menos que se indique otra cosa, los grupos bicicloalquilo incluyen grupos espiro y grupos de anillo condensado. Los ejemplos de grupos bicicloalquilo incluyen, pero sin limitación, biciclo-[3.1.0]-hexilo, bíciclo- [2.2.1]-hept-1-ilo, norbornilo, espiro[4.5]decilo, espiro[4.4]nonilo, espiro[4.3]octilo y espiro[4.2]heptilo. Un ejemplo de un grupo tricicloalquilo es adamantanilo. Los grupos cicloalquilo también incluyen grupos que están sustituidos con uno o más restos oxo. Los ejemplos de tales grupos con restos oxo son oxociclopentilo y oxociclohexilo. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes del sistema de anillos. El término "alquenilo" incluye restos alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono donde el grupo alquilo es como se ha definido en este documento; por ejemplo etenilo y propenilo. El término "acilo" es -C(=O)-RB donde RB es hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo C?-6, arilo C5-1o y similares; por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, benzoílo y similares. El término "amino" es -NRCRD donde cada uno de Rc y RD es independientemente hidrógeno o alquilo (C-i-Cß). El término "amido" incluye los grupos -C(=O)-NRERF (C-amido) y -NRE-C(=O)-RF (N-amido), donde cada uno de RE y RF es independientemente hidrógeno, alquilo o alcoxi C?-6. El término "arilo" se refiere a grupos monocíclicos y multicíclicos que incluye un radical orgánico obtenido a partir de un hidrocarburo aromático por retirada de un hidrógeno, tal como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo y fluorenilo; y grupos de anillo condensado donde al menos un anillo es aromático. Los grupos arilo de esta invención también pueden incluir sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. El término "oxo" es =O. El término "heterocíclico" se refiere a grupos monocíclicos y multicíclicos, no aromáticos, que contienen uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado entre O, S y N. Los grupos heterocíclicos también incluyen sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Son ejemplos no limitantes de grupos heterocíclicos aziridinílo, azetidinilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahídrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolino, tiomorfolino, tioxanílo, pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, quinolizinilo, quinuclidinilo, 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decilo, 1 ,4-dioxaespíro[4.4]nonilo, 1 ,4-dioxaespiro[4.3]octilo y 1,4-dioxaespiro[4.2]heptilo. Los grupos heterocíclicos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes del sistema de anillos. El término "heteroarilo" se refiere a grupos aromáticos que pueden ser monocíclicos o multicíclicos, que contienen uno o más heteroátomos (O, S o N), preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos. Un grupo multicíclico que contiene uno o más heteroátomos donde al menos un anillo del grupo es aromático es un grupo "heteroarilo". Los grupos heteroarilo de esta invención también pueden incluir sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Son ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo piridinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo; 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, tetrazolilo, furilo, furanilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, cromanilo, isocromanilo, tiocromanilo, tiofenilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, isoindolilo, 1-oxoisoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirolopirimidinilo y azaindolilo. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes del sistema de anillos. El término "heterobicíclico" se refiere a grupos cíclicos de dos anillos no aromáticos, incluyendo sistemas de anillos enlazados, donde al menos uno de los anillos contiene un heteroátomo de O, S o N, incluyendo, sin limitación, grupos azabicíclicos tales como 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo y 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo. Los grupos heterobicíclicos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes del sistema de anillos. Los grupos anteriores, que se obtienen a partir de los compuestos indicados anteriormente, pueden estar C-enlazados o N-enlazados donde sea posible. Por ejemplo, un grupo obtenido a partir de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (N-enlazado) o pirrol-3-ilo (C-enlazado). Las expresiones que se refieren a los grupos también incluyen todos los tautómeros posibles. La expresión "tratamiento" y "tratar" se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección a la que se aplica tal expresión, o uno o más síntomas de tal afección o trastorno. Como se usa en este documento, la expresión también incluye, dependiendo de la afección del paciente, prevenir el trastorno, incluyendo prevenir el comienzo del trastorno o de cualquiera de los síntomas asociados con él, así como reducir la gravedad del trastorno o de cualquiera de sus síntomas antes del comienzo. La expresión "tratar", como se usa en este documento, también se refiere a prevenir una reaparición de un trastorno. El término "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere al acto de tratar, tal como se ha definido "tratar" justo antes. El término "mamífero" se refiere a cualquier miembro de la clase "Mammalia", incluyendo, pero sin limitación, seres humanos, perros y gatos. El término "solvatos" de los compuestos de la invención también se incluye en este documento. El término "solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas disolventes. Esta asociación física implica grados variables de enlaces ¡ónicos y covalentes, incluyendo enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas de disolventes en la estructura cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" incluye solvatos de fase en solución y aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. El término "hidrato" es un solvato en el que la molécula de disolvente es H2. La expresión "respuesta de tratamiento adecuada" a un SSRI, como se usa en este documento, significa que el SSRI con el que se trató el paciente humano de acuerdo con un protocolo de tratamiento aceptado por los especialistas en la técnica de tratamiento del trastorno o afección para el que se estaba tratando dicho paciente no produjo un grado de mejoría de los síntomas de dicho trastorno o afección que hiciera que dichos especialistas en la técnica consideraran satisfactorio dicho tratamiento. La expresión "uno o más sustituyentes," como se usa en este documento, incluye de uno al número máximo de sustituyentes posibles basándose en el número de sitios de unión disponibles.

AFECCIONES MEDIADAS POR NK La presente invención también se refiere a un método para tratar uno o más trastornos o afecciones tales como trastornos del sueño (por ejemplo, apnea del sueño, insomnio, sonambulismo, falta de sueño, trastornos del sueño REM, hipersomnio, parasomnio, trastornos del ciclo de sueño-vigilia, narcolepsia, trastornos del sueño asociados con el trabajo en turnos o con programas de trabajo irregulares, y otros trastornos del sueño); trastorno del desarrollo generalizado; artritis reumatoide; osteoartritis; fibromialgia; infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); trastornos disociativos tales como trastornos dismórficos corporales; trastorno de la alimentación tal como anorexia y bulimia, colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; síndrome del intestino irritable; dolor abdominal funcional; síndrome de fatiga crónica; síndrome de muerte súbita en el lactante (SIDS); vejiga hiperactiva; cistitis crónica; cistitis inducida por quimioterapia; tos, tos inducida por la enzima convertidora de angiotensina (ACE); comezón; hipo; síndrome premenstrual: trastorno disfórico premenstrual; esquizofrenia; trastorno esquizoafectivo; trastorno delirante; trastorno psicótico inducido por sustancias; trastorno psicótico breve; trastorno psicótico compartido; trastorno psicótico debido a una afección médica generalizada; trastorno esquizofreniforme; trastornos amenorreicos tales como dismenorrea; obesidad; epilepsia: trastornos del movimiento tales como trastornos primarios del movimiento, espasticidades, Síndrome de Scott, Síndrome de Tourette, parálisis (por ejemplo, Parálisis de Bell, parálisis cerebral, parálisis obstétrica, parálisis braquial, parálisis de debilitamiento, parálisis isquémica, parálisis bulbar progresiva y otras parálisis), esclerosis amiolateral (ALS), trastornos rígido-acinéticos, acinesias, discinesias (por ejemplo, discinesia paroxismal familiar, discinesia tardía, temblor, corea, mioclonus, tics y otras discinesias) síndrome de las piernas inquietas y trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Huntington; síndromes de mastalgia; mareo por movimiento; disfunciones inmunes (por ejemplo, disfunciones inmunes inducidas por estrés tales como disfunciones inmunes idiopáticas, disfunciones inmunes después de una infección, disfunciones inmunes después de una lumpectomía, síndrome de estrés porcino, fiebre del transporte bovino, fibrilación paroxismal equina, disfunción por confinamiento en pollos, estrés por esquileo en ovejas, y estrés por interacción humano-animal en perros); trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de pánico; fobias, incluyendo fobia social, agorafobia, y fobias específicas; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés postraumático; depresión incluyendo trastorno depresivo mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil, depresión postparto y distímia; ciclotimia; trastorno bipolar; trastornos neurocardiacos tales como síncope neurocardiaco, síncope neurogénico, seno carotídeo hipersensible, síndrome neurovascular y arritmias incluyendo arritmias secundarias a alteraciones gastrointestinales; trastornos adictivos que implican comportamientos adictivos (por ejemplo, adicciones al juego y otros comportamientos adictivos); demencia asociada con VIH-1 ; encefalopatía por VIH; demencia compleja del SIDA (ADC); neuralgias relacionadas con VIH; neuralgias relacionadas con el SIDA; epilepsia; y trastorno de hiperactividad con déficit de atención en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de Fórmula | como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para antagonizar el efecto de la sustancia P en su sitio receptor. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen cualquiera de los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando se selecciona entre trastornos del movimiento tales como trastornos primarios del movimiento, espasticidades, Síndrome de Scott, Síndrome de Tourette, parálisis (por ejemplo, Parálisis de Bell, parálisis cerebral, parálisis obstétrica, parálisis braquial, parálisis de debilitamiento, parálisis isquémica, parálisis bulbar progresiva y otras parálisis), esclerosis amiolateral (ALS), trastornos rígido-acinéticos, acinesias, discinesias (por ejemplo, discinesia paroxismal familiar, discinesia tardía, temblor, corea, mioclonus, tics y otras discinesias) síndrome de las piernas inquietas y trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Huntington. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es trastorno depresivo mayor. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es trastorno depresivo mayor, y en los que el mamífero que se está tratando es un ser humano que no ha presentado una respuesta de tratamiento adecuada después del tratamiento para el mismo trastorno o afección con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI). La expresión "respuesta de tratamiento adecuada" a un SSRI, como se usa en este documento, significa que el SSRI con el que se trató el paciente humano de acuerdo con un protocolo de tratamiento aceptado por los especialistas en la técnica de tratamiento del trastorno o afección para el que se estaba tratando dicho paciente no produjo un grado de mejoría de los síntomas de dicho trastorno o afección que hiciera que dichos especialistas en la técnica consideraran satisfactorio dicho tratamiento. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es trastorno depresivo mayor somático. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es trastorno depresivo mayor somático, y en los que el mamífero que se está tratando es un ser humano que no ha presentado una respuesta de tratamiento adecuada después del tratamiento para el mismo trastorno o afección con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI). La expresión "respuesta de tratamiento adecuada" a un SSRI, como se usa en este documento, significa que el SSRI con el que se trató el paciente humano de acuerdo con un protocolo de tratamiento aceptado por los especialistas en la técnica de tratamiento del trastorno o afección para el que se estaba tratando dicho paciente no produjo un grado de mejoría de los síntomas de dicho trastorno o afección que hiciera que dichos especialistas en la técnica consideraran satisfactorio dicho tratamiento. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es síndrome del intestino irritable. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es una infección por VIH. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando se selecciona entre demencia asociada con VIH-1 , demencia compleja del SIDA (ADC), encefalopatía por VIH, y neuralgias relacionadas con VIH. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es disfunciones inmunes (por ejemplo, disfunciones inmunes inducidas por estrés tales como disfunciones inmunes idiopáticas, disfunciones inmunes después de una infección, disfunciones inmunes después de una lumpectomía, síndrome de estrés porcino, fiebre del transporte bovino, fibrilación paroxismal equina, disfunción por confinamiento en pollos, estrés por esquileo en ovejas, o estrés por interacción humano-animal en perros). Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es un trastorno neurocardiaco tal como síncope neurocardiaco, síncope neurogénico, seno carotídeo hipersensible, síndrome neurovascular o arritmias incluyendo arritmias secundarias a alteraciones gastrointestinales. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil, depresión postparto, distimia, ciclotimia o trastorno bipolar. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil, depresión postparto, distimia, ciclotimia o trastorno bipolar, donde el mamífero que se está tratando es un ser humano que no ha presentado una respuesta de tratamiento adecuada después del tratamiento para el mismo trastorno o afección con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI). La expresión "respuesta de tratamiento adecuada" a un SSRI, como se usa en este documento, significa que el SSRI con el que se trató el paciente humano de acuerdo con un protocolo de tratamiento aceptado por los especialistas en la técnica de tratamiento del trastorno o afección para el que se estaba tratando dicho paciente no produjo un grado de mejoría de los síntomas de dicho trastorno o afección que hiciera que dichos especialistas en la técnica consideraran satisfactorio dicho tratamiento. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es un trastorno dismórfico corporal y trastornos de la alimentación tales como anorexia y bulimía. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica generalizada, o trastorno esquizofreniforme. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, y trastornos amenorreicos tales como dismenorrea. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, o trastornos amenorreicos tales como dismenorrea, en los que el mamífero que se está tratando es un ser humano que no ha presentado una respuesta de tratamiento adecuada después del tratamiento para el mismo trastorno o afección con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI). La expresión "respuesta de tratamiento adecuada" a un SSRI, como se usa en este documento, significa que el SSRI con el que se trató el paciente humano de acuerdo con un protocolo de tratamiento aceptado por los especialistas en la técnica de tratamiento del trastorno o afección para el que se estaba tratando dicho paciente no produjo un grado de mejoría de los síntomas de dicho trastorno o afección que hiciera que dichos especialistas en la técnica consideraran satisfactorio dicho tratamiento. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable o dolor abdominal funcional. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando se selecciona entre autismo, trastorno del desarrollo generalizado o trastorno de hiperactividad con déficit de atención. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando se selecciona entre síndrome de fatiga crónica, síndrome de muerte súbita en el lactante (SIDS), obesidad, o epilepsia. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático o fobias, incluyendo fobia social, agorafobia, y fobias específicas. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático y fobias, incluyendo fobia social, agorafobia, o fobias específicas, en los que el mamífero que se está tratando es un ser humano que no ha presentado una respuesta de tratamiento adecuada después del tratamiento para el mismo trastorno o afección con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI). La expresión "respuesta de tratamiento adecuada" a un SSRI, como se usa en este documento, significa que el SSRI con el que se trató el paciente humano de acuerdo con un protocolo de tratamiento aceptado por los especialistas en la técnica de tratamiento del trastorno o afección para el que se estaba tratando dicho paciente no produjo un grado de mejoría de los síntomas de dicho trastorno o afección que hiciera que dichos especialistas en la técnica consideraran satisfactorio dicho tratamiento. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es tos, tos inducida por la enzima convertidora de angiotensina (ACE), comezón, o hipo. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es vejiga hiperactiva; cistitis crónica o cistitis inducida por quimioterapia. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es trastorno de hiperactividad con déficit de atención. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es un trastorno del sueño (por ejemplo, apnea del sueño, insomnio, sonambulismo, falta de sueño, trastornos del sueño REM, hipersomnio, parasomnio, trastornos del ciclo de sueño-vigilia, narcolepsia, trastornos del sueño asociados con el trabajo en turnos o con programas de trabajo irregulares, y otros trastornos del sueño). Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es dolor neuropático. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es neuralgia relacionada con VIH. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es dolor asociado con fibromialgia. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el trastorno o afección que se está tratando es dolor neuropático lumbar, dolor neuropático relacionado con VIH, dolor neuropátíco diabético, aracnoiditis o dolor neuropático y no neuropático asociado con carcinoma. Los métodos preferidos específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el compuesto de Fórmula I que se emplea en dicho método es uno o más de los siguientes antagonistas de NK1 : (1 aS,2R)-6-Metoxi-3-metil-5-[((1 R,2S,5S)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (5-terc-Butil-2-metoxi-bencil)-((1R,2S,5S)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-íl)-amina; (6-Metoxi-1 -metil-1 -trifluorometil-isocroman-7-ilmetil)-((1 R,2S,5S)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il)-amina; Sal del ácido trifluoroacético de [1-((R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1 R,2S,5S)-1-metilamino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [1 -((R)-3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1 S,2S,5R)-1 -metilamino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; Sal del ácido trifluroacético de [1-((S)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etílj-metil-amida del ácido (1S,2R,5R)-1-metilamino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; Sal del ácido trifluoroacético de [1-((S)-3, 5-bis-trifluoromet.il-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1 R,2S,5S)-1-metilamino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílíco; Éster terc-butílico del ácido ciclopropa[a]naftalen-5-ilmetil)-amino]-metil}-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; (6-Metoxi-1 -metil-1 -trifluorometil-isocroman-7-ilmetil)-((1R,2S)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-ilmetil)-amina; (1S,2S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benciloximetil)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.Ojhexano; 5-[(1 S,2S)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil-benciloximetil)-2-fenil-3-aza-b¡ciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-2,4-díh¡dro-[1 ,2,4]triazol-3-ona; {5-[(1S,2S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencíloximetil)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-ilmetil}-dimet¡l-amina; [(S)-1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1S,2S)-1-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; (1 R,2S)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano; (1S,2S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano; 5-[(1 R,2S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-ona; 5-[(1S,2S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-ona; {5-[(1 R,2S)-1-(3,5-B¡s-trífluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-b¡ciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3H-[1 ,2,3]triazol-4-ilmetil}-dimetil-amina; {5-[(1S,2S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmet¡l]-3H-[1 ,2,3]triazol-4-ilmetil}-dimetil-amina; [(S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1S,2S)-1-hidroxi-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [(S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1 R,2S)-1-hidroxi-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; (1 R,2S)-2-Fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1 -il éster del ácido [(S)-1 - (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-carbámico; [(R)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1 S,2S)-1 -hidroximetil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [(R)-1-(3,5-B¡s-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1 R,2S)-1-metilaminomet¡l-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [(R)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-et¡l]-metil-amida del ácido (1R,2S)-1-aminometil-2-fenil-3-aza-b¡ciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [(S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1 R,2R)-3-bencil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1 -carboxílico; [(S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-3-aza-bíciclo[3.1.0]hexano-1 -carboxílico; [(S)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metíl-amida del ácido (1S,2S)-1-metilamino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [(S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1S,2S)-1-amino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; (2-Metoxi-5-trifluorometoxi-bencil)-((1S,2S)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il)-amina; y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos. Los compuestos de Fórmula I pueden contener centros quirales y por lo tanto pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y a todos los estereoisómeros de compuestos de Fórmula I, incluyendo mezclas racémicas y como enantiómeros y diastereoismeros individuales, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento definidos anteriormente que contienen o emplean a los mismos, respectivamente. Los isómeros individuales pueden obtenerse por métodos conocídos, tales como resolución óptica, reacción ópticamente selectiva o separación cromatográfica en la preparación del producto final o de su intermedio. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el compuesto de Fórmula I se administra a un ser humano para el tratamiento de un trastorno depresivo mayor y • un trastorno de ansiedad generalizada concomitante. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el compuesto de Fórmula I se administra a un ser humano para el tratamiento de un trastorno depresivo mayor y un síndrome del intestino irritable concomitante. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el compuesto de Fórmula I se administra a un ser humano para el tratamiento de un trastorno depresivo mayor y un dolor abdominal funcional concomitante. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el compuesto de Fórmula I se administra a un ser humano para el tratamiento de un trastorno depresivo mayor y un dolor neuropático concomitante. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el compuesto de Fórmula I se administra a un ser humano para el tratamiento de un trastorno depresivo mayor y un trastorno disfórico premenstrual concomitante.

Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el compuesto de Fórmula I se administra a un ser humano para el tratamiento de un trastorno depresivo mayor y una distimia concomitante. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el compuesto de Fórmula I se administra a un ser humano para el tratamiento de un trastorno depresivo mayor y una fibromialgia concomitante. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el compuesto de Fórmula I se administra a un ser humano para el tratamiento de un trastorno depresivo mayor y un trastorno somatoforme concomitante tal como trastorno de somatizacíón, trastorno de conversión, trastorno dismórfico corporal, hipocondriasis, trastorno de dolor somatoforme o trastorno somatoforme indiferenciado. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el compuesto de Fórmula I se administra a un ser humano para el tratamiento de un trastorno de ansiedad generalizada y un síndrome del intestino irritable concomitante. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el compuesto de Fórmula I se administra a un ser humano para el tratamiento de un trastorno de ansiedad generalizada y un dolor abdominal funcional concomitante. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el compuesto de Fórmula I se administra a un ser humano para el tratamiento de un trastorno de ansiedad generalizada y un dolor neuropático concomitante. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el compuesto de Fórmula I se administra a un ser humano para el tratamiento de un trastorno de ansiedad generalizada y un trastorno disfórico premenstrual concomitante. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el compuesto de Fórmula I se administra a un ser humano para el tratamiento de un trastorno de ansiedad generalizada y una distimia concomitante. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el compuesto de Fórmula I se administra a un ser humano para el tratamiento de un trastorno de ansiedad generalizada y fibromialgia concomitante. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el compuesto de Fórmula I se administra a un ser humano para el tratamiento de un trastorno de ansiedad generalizada y un trastorno somatoforme concomitante seleccionado entre el grupo que consiste en trastorno de somatizacíón, trastorno de conversión, hipocondriasis, trastorno de dolor somatoforme (o simplemente "trastorno de dolor"), trastorno dismórfico corporal, trastorno somatoforme indiferenciado y trastorno somatoforme no especificado de otra manera. Véase Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders, cuarta edición (DSM-IV), American Psychiatric Associatíon, Washington, D.C., Can 1194, páginas 435-436. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el compuesto de Fórmula I se administra a un ser humano para el tratamiento de un trastorno depresivo mayor acompañado por uno o más síntomas somáticos tales como pérdida de apetito, alteraciones del sueño (por ejemplo, insomnio, sueño interrumpido, despertar temprano por la mañana, despertar con cansancio), pérdida de libido, agitación, fatiga, estreñimiento, dispepsia, palpitaciones cardiacas, molestias y dolores (por ejemplo, dolor de cabeza, dolor de cuello, dolor de espalda, dolor de extremidades, dolor articular, dolor abdominal), desvanecimientos, náuseas, acidez, nerviosismo, temblores, sensaciones de quemazón y hormigueo, rigidez matutina, síntomas abdominales (por ejemplo, dolor abdominal, distensión abdominal, sonido de borboteo, diarrea) o los síntomas asociados con el trastorno de ansiedad generalizada (por ejemplo, ansiedad y preocupación excesivas (expectación aprensiva), que suceden la mayoría de los días con una duración de al menos seis meses, en relación con varios sucesos y actividades, dificultad de controlar la preocupación, etc.). Véase Díagnostic and Statístical manual of Mental Disorders, Cuarta Edición (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., Can 1194, páginas 435-436 y 445-469. Este documento se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el compuesto de Fórmula I se administra a un ser humano para el tratamiento de un trastorno depresivo mayor acompañado por uno o más síntomas somáticos tales como fatiga, dolor de cabeza, dolor de cuello, dolor de espalda, dolor de extremidades, dolor articular, dolor abdominal, distensión abdominal, sonido de borboteo, diarrea, nerviosismo, o los síntomas asociados con el trastorno de ansiedad generalizada (por ejemplo, ansiedad y preocupación excesivas (expectación aprensiva), que se producen la mayoría de los días con una duración de al menos seis meses, en relación con varios sucesos y actividades, dificultad de controlar la preocupación, etc. Véase Diagnostíc and Statistical manual of Mental Disorders, cuarta edición (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., Can 1194, páginas 435-436 y 445-469. Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el compuesto de Fórmula I se administra a un ser humano para el tratamiento de un trastorno de ansiedad generalizada acompañado por uno o más síntomas somáticos tales como pérdida de apetito, alteraciones del sueño (por ejemplo, insomnio, sueño interrumpido, despertar temprano por la mañana, despertar con cansancio), pérdida de libido, agitación, fatiga, estreñimiento, dispepsia, palpitaciones cardiacas, molestias y dolores (por ejemplo, dolor de cabeza, dolor de cuello, dolor de espalda, dolor de extremidades, dolor articular, dolor abdominal), desvanecimientos, náuseas, acidez, nerviosismo, temblores, sensaciones de quemazón y hormigueo, rigidez matutina, síntomas abdominales (por ejemplo, dolor abdominal, distensión abdominal, sonido de borboteo, diarrea), o los síntomas asociados con el trastorno depresivo mayor (por ejemplo, tristeza, emotividad, pérdida de interés, timidez, indefensión, desesperanza, fatiga, baja autoestima, reflexiones obsesivas, pensamientos suicidas, pérdida de memoria y de concentración, pérdida de motivación, parálisis de voluntad, reducción del apetito, aumento del apetito). Otros métodos más específicos de esta invención incluyen los métodos anteriores en los que el compuesto de Fórmula I se administra a un ser humano para el tratamiento de un trastorno de ansiedad generalizada acompañado por uno o más síntomas somáticos tales como fatiga, dolor de cabeza, dolor de cuello, dolor de espalda, dolor de extremidades, dolor articular, dolor abdominal, distensión abdominal, sonido de borboteo, diarrea nerviosismo, o los síntomas asociados con un trastorno depresivo mayor (por ejemplo, tristeza, emotividad, pérdida de interés, timidez, indefensión, desesperanza, baja autoestima, reflexiones obsesivas, pensamientos suicidas, fatiga, pérdida de memoria y de concentración, pérdida de motivación, parálisis de voluntad, reducción del apetito y aumento del apetito). La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los mencionados en los compuestos de Fórmula I, pero en los que uno o más átomos se han reemplazado por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos of isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 180,17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente el tritio, es decir, 3H, y el carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o la necesidad de dosis menores, e incluso pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de Fórmula I de esta invención y sus profármacos generalmente pueden prepararse realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones presentados más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente adquirible. En otra práctica, el compuesto de Fórmula I puede usarse junto con uno o más de otros agentes terapéuticos, por ejemplo, diferentes agentes antidepresívos tales como antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, dothiepin, doxepin, trimipramina, butriptilina, clomipramina, desipramina, imipramina, iprindol, lofepramina, nortriptilina o protriptilina), inhibidores de monoamina oxidasa (por ejemplo, isocarboxazid, fenelzina o tranílciclopramina) o inhibidores de la recaptación de 5-HT (por ejemplo, fluvoxamina, sertralina, fluoxetina o paroxetina) y/o con agentes antiparkinsonianos tales como agentes antiparkinsonianos dopaminérgicos (por ejemplo, levodopa, preferiblemente junto con un inhibidor periférico de descarboxilasa, por ejemplo, benserazida o carbidopa, o con un agonista de dopamina, por ejemplo, bromocriptina, lisurida o pergolida). En una práctica preferida, el compuesto de Fórmula I se usa junto con un inhibidor de la recaptación de 5-HT (por ejemplo, fluvoxamina, sertralina, fluoxetina o paroxetina), preferiblemente sertralina (o una sal farmacéuticamente aceptable o polimorfo de la misma, como comprenderá el especialista en la técnica) como psicoterapéutico y puede usarse en el tratamiento o prevención de trastornos cuyo tratamiento o prevención se facilita por medio de la modulación de la neurotransmisión serotonérgica tales como hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión en pacientes oncológicos, depresión en pacientes con Parkinson, depresión después de un infarto de miocardio, depresión sintomática subsindrómíca, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil y depresión postparto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad evitativo, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiacepinas), dolor de cabeza en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y deterioro cognitivo relacionado con la edad (ARCD)), enfermedad de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y díscinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en el sistema vascular cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la motilidad y en la secreción), síntomas negativos de la esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgía, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma microcítico de pulmón), hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza (asociado con trastornos vasculares). La sertralina, (1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1 -naftalenamina, tiene la fórmula química C? H? NC|2; su síntesis se describe en la Patente de Estados Unidos 4.536.518 incorporada en este documento como referencia. El hidrocloruro de sertralina es útil como agente antidepresivo y anoréctico, y también es útil en el tratamiento de la depresión, dependencias químicas, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, fobias, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático y eyaculación precoz.

ADMINISTRACIÓN El compuesto de la invención puede administrarse solo o junto con vehículos farmacéuticamente aceptables, en una sola dosis o en dosis múltiples. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen diluyentes o cargas sólidas inertes, soluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas de este modo pueden administrarse fácilmente en una diversidad de formas de dosificación tales como comprimidos, polvos, grageas, preparaciones líquidas, jarabes, soluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas opcionalmente pueden contener ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. De esta manera, el compuesto de la invención puede formularse para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), transdérmica (por ejemplo, en un parche) o rectal o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. Por ejemplo, para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil - - metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato calcico); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse por métodos conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para reconstituirse con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Estas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, esteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o grageas formuladas de la manera convencional. El compuesto de la invención puede formularse para administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización convencionales o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos u oleosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes del uso. El compuesto de la invención también puede formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención que contienen, por ejemplo, bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para administración intranasal o administración por inhalación, el compuesto de la invención convenientemente se suministra en forma de una solución o suspensión desde un recipiente de pulverización con una bomba que se aprieta o bombea por el paciente o como una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodífluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente o nebulizador presurizado puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse de manera que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria, que puede administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Las formulaciones de aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente en un ser humano adulto medio preferiblemente se disponen de manera que cada dosis medida o "presión" de aerosol contenga de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 10 mg.

La administración puede realizarse una o varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, administrando, por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. En relación con el uso del compuesto de la invención con un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, para el tratamiento de pacientes que tienen cualquiera de las afecciones anteriores, debe indicarse que puede administrarse solo o junto con vehículos farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las rutas indicadas anteriormente, y que esta administración puede realizarse tanto en una sola dosis como en dosis múltiples. Más particularmente, la combinación activa puede administrarse en una gran diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Estos vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, estas formulaciones farmacéuticas orles pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente por medio de diversos agentes del tipo empleado comúnmente para estos fines. En general, los compuestos de Fórmula I se presentan en estas formas de dosificación a niveles de concentración que varían de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 90% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para proporcionar la dosificación unitaria deseada y en estas formas de dosificación está presente un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, a niveles de concentración que varían de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 90% en peso de la composición total, es decir en cantidades que son suficientes para proporcionar la dosificación unitaria deseada. Una dosis diaria propuesta del compuesto de la invención en la formulación de combinación (una formulación que contiene el compuesto de la invención y un inhibidor de la recaptación de 5-HT) para administración oral, parenteral, rectal o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo del compuesto de Fórmula I por dosis unitaria, que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.

Una dosis diaria propuesta de un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, en la formulación de combinación para administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg del inhibidor de la recaptación de 5-HT por dosis unitaria, que puede administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Una relación de dosificación preferida entre la sertralina y un compuesto activo de esta invención en la formulación de combinación para administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente es de aproximadamente 0,00005 a aproximadamente 20000; preferiblemente de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 2000. Las formulaciones de combinación de aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente en un ser humano adulto medio preferiblemente se disponen de manera que cada dosis medida o "presión" contenga de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg del compuesto activo de esta invención, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de dicho compuesto. La administración puede realizarse una o varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, administrando, por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Las formulaciones de aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente en un ser humano adulto medio, preferiblemente se disponen de manera que cada dosis medida o "presión" de aerosol contenga de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg de un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de sertralina. La administración puede realizarse una o varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, administrando, por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Como se ha indicado previamente, un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, junto con compuestos de Fórmula I, se adapta fácilmente al uso terapéutico como un agente antidepresivo. En general, estas composiciones antidepresivas que contienen un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, y un compuesto de Fórmula I normalmente se administran en dosificaciones que varían de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal al día de un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal al día de sertralina; con de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal al día de un compuesto de Fórmula I, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal al día de un compuesto de Fórmula I, aunque necesariamente habrá variaciones dependiendo de las afecciones del sujeto a tratar y la vía de administración particular elegida. Además, también es posible administrar los compuestos de Fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos, tópicamente, y esto puede realizarse preferiblemente por medio de cremas, gelatinas, geles, pastas, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. ENSAYOS DE NK1 : La actividad de los compuestos de Fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos, como antagonistas de la sustancia P (NK1) puede determinarse por su capacidad de inhibir la unión de la sustancia P a sus sitios receptores en tejido caudal bovino, empleando ligandos radiactivos para visualizar los receptores de taquiquinina por medio de autorradiografía. La actividad antagonista de la sustancia P de los compuestos descritos en este documento puede evaluarse usando el procedimiento de ensayo convencional descrito por M. A. Cascieri et al, como se indica en el Journal of Biological Chemistrv. Vol. 258, p. 5158 (1983). Este método implica esencialmente la determinación de la concentración del compuesto individual necesaria para reducir en 50% la cantidad de ligandos de sustancia P radiomarcados en sus sitios receptores en dichos tejidos aislados de vaca, proporcionando de esta manera valores de CI5o característicos para cada compuesto ensayado. En este procedimiento, se retira tejido caudal bovino de un congelador a -70°C y se homogeneiza en 50 volúmenes (p./v.) de tampón Tris (es decir, trimetamína que es 2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol) hidrocloruro 50 mM enfriado con hielo que tiene un pH de 7,7. El homogeneizado se centrifuga a 30.000 x G durante un periodo de 20 minutos. El sedimento se resuspende en 50 volúmenes de tampón Tris, se vuelve a homogeneizar y después se vuelve a centrifugar a 30.000 x G durante otro periodo de veinte minutos. El sedimento después se resuspende en 40 volúmenes de tampón Tris 50 mM enfriado con hielo (pH 7,7) que contiene una concentración 2 mM de cloruro calcico, 2 mM de cloruro de magnesio, 40 g/ml de bacitracina, 4 pg/ml de leupeptina, 2 pg de quimostatina y 200 g/ml de albúmina de suero bovino. Esta etapa completa la producción de la preparación de tejido. Después se realiza el procedimiento de unión a radioligando de la siguiente manera, particularmente, iniciando la reacción mediante la adición de 100 µl del compuesto de ensayo llevado a una concentración de 1 µM, seguido de la adición de 100 µl de ligando radiactivo llevado a una concentración final de 0,5 mM y después finalmente mediante la adición de 800 µl de la preparación de tejido producida como se ha descrito anteriormente. De esta manera, el volumen final es 1 ,0 ml, y la mezcla de reacción posteriormente se somete a agitación vorticial y se incuba a temperatura ambiente (aprox. 20°C) durante un periodo de 20 minutos. Los tubos después se filtran usando un recolector de células, y los filtros de fibra de vidrio (Whatman GF/B) se lavan cuatro veces con tampón Tris 50 mM (pH 7,7), habiendo remojado previamente los filtros durante un periodo de dos horas antes del procedimiento de filtración. Después se determina la radiactividad en un contador Beta una eficacia de recuento de 53%, y se calculan los valores de Cl50 usando métodos estadísticos convencionales. Los compuestos de Fórmula I que son básicos en la naturaleza son capaces de formar una gran diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque estas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administrarse a los animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de Fórmula I o de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable, después simplemente convertir esta última en la base libre del compuesto por tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la última base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Después de la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. Los compuestos de Fórmula I que son ácidos en la naturaleza, son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales farmacéuticamente aceptables de bases de esta invención son las que forman sales no tóxicas de bases con los compuestos ácidos de Fórmula I. Estas sales no tóxicas de bases incluyen las que se obtienen a partir de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente por tratamiento de los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, también pueden prepararse mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de garantizar que se completa la reacción y que se obtienen rendimientos máximos del producto final deseado.

ESQUEMAS SINTÉTICOS GENERALES Los siguientes esquemas son representativos de los métodos útiles para sintetizar el compuesto de la presente invención; y no limitan el alcance del mismo de ningún modo.

Esauema 1 En el Esquema 1 , los compuestos de la Fórmula (I) se preparan como se indica a continuación: Etapa A: Los compuestos de Fórmula (IA) se sintetizan a partir del compuesto (1) que puede prepararse usando las condiciones descritas en J. Org. Chem. Soc. 1998, 63, 5031. La reacción de (1) con yoduro de trimetilsulfoxonio en un disolvente inerte a la reacción, donde se prefiere THF en presencia de DMSO y una base, preferiblemente hidruro sódico o hidruro potásico a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente -78°C a la temperatura ambiente, donde la temperatura de reacción preferida es de aproximadamente -20°C a la temperatura ambiente, produce el compuesto (2). Etapa B: El compuesto (2) se hidroliza usando condiciones convencionales conocidas en la técnica. El método de hidrólisis preferido es por reacción de (2) con una solución de hidróxido sódico acuosa en un disolvente prótico, preferiblemente alcohol etílico, a la temperatura de reflujo del disolvente para producir el compuesto (3). Etapa C: El compuesto (3) se convierte en el cloruro de ácido correspondiente usando condiciones convencionales que se encuentran en la bibliografía. La reacción del compuesto (3) con cloruro de tionilo en presencia de una cantidad catalítica de DMF en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente tolueno, a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente usado, que varía preferiblemente de aproximadamente 0°C a la ta, produce un compuesto de cloruro de ácido (4). Etapa D: El compuesto (4) se hace reaccionar en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente acetona, con una solución acuosa de azida sódica a una temperatura que varía de aproximadamente la ta a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente aproximadamente a la ta, produciendo un compuesto de azida de acilo (5).

Etapa E: El compuesto (5) se calienta en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente benceno o tolueno, a la temperatura de reflujo del disolvente empleado, para producir el compuesto de isocianato (6). Etapa F: La hidrólisis del compuesto de isocianato (6) puede realizarse usando condiciones convencionales que se encuentran en la bibliografía. El método de hidrólisis preferido es hacer reaccionar el compuesto de isocianato (6) con un ácido inorgánico, preferiblemente HCl acuoso, en un disolvente inerte a la reacción tal como THF o dioxano, a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente 0°C a la ta. La sal HCl resultante se convierte en la base libre usando hidróxido sódico acuoso para dar el compuesto de amina (7). Etapa G: La aminación reductora del compuesto (7) para dar el compuesto (8) puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto (7) en presencia de una cantidad catalítica de ácido, preferiblemente ácido acético, y en presencia de un agente reductor, preferiblemente triacetoxiborohidruro sódico, con la cetona o aldehido apropiado a una temperatura de reacción de aproximadamente la ta para producir el compuesto de amina (8). Etapa H: La retirada del grupo protector de tosilo puede realizarse usando métodos conocidos. Un método preferido es por reacción de (8) con sodio/naftaleno en un disolvente inerte a la reacción, donde el disolvente preferido es dimetoxietano, a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente -78°C a aproximadamente la ta, preferiblemente a aproximadamente -78°C para dar el compuesto (9). Pueden prepararse compuestos ejemplares de Fórmula (I) de acuerdo con la invención mediante el Esquema 2. Esquema 2 En el Esquema 2, los compuestos de la Fórmula (IB) se preparan como se indica a continuación. Etapa I: La redisposición de Curtius del compuesto (3) (preparado como en el Esquema I anterior) puede realizarse usando condiciones conocidas en la técnica. Un método preferido es por reacción del compuesto (3) con difenilfosforilazida en alcohol t-butílico en presencia de una base de amina, preferiblemente trietilamina, a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente la ta a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente empleado, preferiblemente a aproximadamente 80°C, para dar el compuesto de amina protegida (10). Etapa J: La reacción del compuesto (10) en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente DMF, en presencia de una base inorgánica, preferiblemente hidruro sódico, o hidruro potásico, con un yoduro de alquilo, tal como yoduro de metilo, yoduro de etilo, yoduro de n-propilo o yoduro de isopropilo, a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente la ta a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente empleado, preferiblemente a la ta, produce el compuesto (11). Etapa K: La retirada del grupo protector de tosilo del compuesto (11) puede realizarse por métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, T. W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organíc Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999). Un método de retirada preferido es por reacción del compuesto (11) en un disolvente prótico, preferiblemente metanol, con un metal de magnesio la temperatura ambiente para dar el compuesto (12). Un método alternativo es por reacción del compuesto (11) con metal sodio en amoniaco a una temperatura de reacción de aproximadamente -78°C para dar la amina (12). Etapa L: El acoplamiento de una amina con el compuesto (12) se realiza típicamente en un disolvente inerte a la reacción tal como cloruro de metileno o diclorometano, a una temperatura que varía de aproximadamente -78°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente empleado, preferiblemente de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente empleado, más preferiblemente a aproximadamente 55°C, en presencia de un equivalente de carbonilo tal como fosgeno, trifosgeno o carbonildiimidazol, y en presencia de una base de trialquilamina, tal como trietilamína o diisopropiletilamina, para producir el compuesto (13). Etapa M: El grupo protector de BOC del compuesto (13) se retira por métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, T. W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999). El método preferido de retirada de BOC es por reacción de (13) en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente cloruro de metileno o 1 ,2-dicloretano, con un ácido tal como cloruro de hidrógeno, ácido p-toluenosulfónico monohidrato o TFA, preferiblemente TFA, a una temperatura que varía de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente empleado para dar un compuesto de amina (14), que es el compuesto de Fórmula (IB). Los compuestos ejemplares de Fórmula (1C) de acuerdo con la invención pueden prepararse mediante el Esquema 3.

Esquema 3 22 23 Fórmula IC En el Esquema 3, los compuestos de la Fórmula (1C) se preparan como se indica a continuación: Etapa N: El compuesto (1) (preparado como en el Esquema 1 anterior) se reduce con un reactivo de reducción apropiado tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico o tricloruro de aluminio, en diglima, o hidruro de diisobutilaluminio. Típicamente, la reacción se realiza en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente empleado, produciendo un compuesto de alcohol (15). Etapa O: La reacción del compuesto (15) con yoduro de trimetilsulfoxonio en un disolvente inerte a la reacción, donde se prefiere THF en presencia de DMSO y una base, preferiblemente hidruro sódico, o hidruro potásico a una temperatura de reacción de aproximadamente -78°C a la ta, donde la temperatura de reacción preferida es de aproximadamente -20 a la ta, produce el ciclopropano (16). Etapa P: La retirada de un grupo protector de tosilo puede realizarse por métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, T. W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999). Un método de retirada del tosilato preferido es hacer reaccionar el compuesto (16) en un disolvente prótico, preferiblemente metanol con metal magnesio a temperatura ambiente, para dar el compuesto (17). Un método alternativo es hacer reaccionar el compuesto (16) con metal sodio en amoniaco a una temperatura de reacción de aproximadamente -78°C para dar un compuesto de amina (17). Otra alternativa más es hacer reaccionar el compuesto (16) en un disolvente inerte, preferiblemente DME, con sodio/naftaleno para dar el compuesto (17). Etapa R: La protección del compuesto (17) puede realizarse por métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, T. W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999). Preferiblemente, el compuesto (17) se hace reaccionar con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de una base de amina, preferiblemente trietilamina, en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente diclorometano o 1 ,2-dicloroetano, a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente 0°C aproximadamente a la ta para dar el compuesto (19). Etapa S: El desplazamiento del compuesto (19) puede realizarse en condiciones de Mitsunobu. La reacción del compuesto (19) en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente tetrahidrofurano, con ftalimida en presencia de un reactivo de activación, preferiblemente dietilazodicarboxilato, en presencia de trifenilfosfina a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente la ta a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente empleado, da el compuesto (20). Etapa T: La retirada selectiva del grupo protector de ftalimida a partir del compuesto (20) puede realizarse por métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, T. W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons inc. New York, 1999). Un método de retirada preferido es hacer reaccionar el compuesto (20) en un disolvente de alcohol (C Ce), preferiblemente etanol, con hidrazina acuosa, a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente la ta a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente empleado, preferiblemente a la temperatura de reflujo del disolvente empleado, para dar el compuesto de amina primaria (21). Etapa U: La aminación reductora del compuesto (21) se realiza haciendo reaccionar el compuesto (21) en un disolvente inerte a la reacción tal como cloruro de metileno, dicloroetano, tetrahidrofurano, preferiblemente cloruro de metileno, en presencia de un aldehido o cetona apropiada, y en presencia de Na(OAc)3BH a temperatura ambiente para dar el compuesto (22). Un procedimiento alternativo es pre-formar una imina antes de la adición de metanol y Na(OAc)3BH. Etapa V: La retirada del grupo protector de BOC a partir del compuesto (22) puede realizarse usando condiciones descritas en la bibliografía. Un método preferido de retirada del grupo protector es hacer reaccionar el compuesto (22) en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente cloruro de metileno, con un ácido, preferiblemente TFA, o HCl acuoso, a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente empleado, preferiblemente aproximadamente a la ta, para dar el compuesto (23). Los compuestos ejemplares de Fórmula (I) de acuerdo con la invención pueden prepararse mediante el Esquema 4. Esquema 4 Formula (ID) En el Esquema 4, los compuestos de Fórmula (I) se preparan como se indica a continuación. Etapa W: La alquilación del compuesto (19) (preparado como en el Esquema 3 anterior) puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto (19) del Esquema 3 en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, con una base tal como hídruro sódico, t-butóxido potásico o bis(trimetilsilil)amida potásica, con R1-haluro, por ejemplo 1-yodometil-3,5-bis-trifluorometil-benceno, a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente -78°C a aproximadamente la ta, preferiblemente a aproximadamente -78°C, para dar el compuesto (24). Etapa X: La retirada del grupo protector de BOC a partir del compuesto 24 puede realizarse usando condiciones descritas en la bibliografía. Un método de retirada del grupo protector preferido es hacer reaccionar el compuesto (24) en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente cloruro de metileno, con un ácido, preferiblemente TFA o HCl acuoso, a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente empleado, preferiblemente a aproximadamente la ta, para dar el compuesto (25). Etapa Y: La reacción del compuesto (25) en DMF con un R2-haluro, preferiblemente un R2-cloruro, R2-bromuro o R2-yoduro, a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente la ta a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente empleado, da el compuesto (26). Como alternativa, la alquilación del compuesto (25) puede realizarse mediante un proceso de aminación reductora. La reacción del compuesto (25) en un disolvente inerte a la reacción tal como cloruro de metileno, dicloroetano o tetrahidrofurano, preferiblemente cloruro de metileno, en presencia de un aldehido o cetona apropiada, y en presencia de Na(OAc)3BH a temperatura ambiente, da el compuesto (26). Los compuestos ejemplares de Fórmula (I) de acuerdo con la invención pueden prepararse mediante el Esquema 5. Esquema 5 En el Esquema 5, los compuestos de las Fórmulas (IE)(¡) e IE(ii) se preparan como se indica a continuación. Etapa Z: Adición del compuesto (27) en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente tetrahídrofurano, a una solución de isopropóxido de titanio (IV) en tetrahidrofurano a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente 0°C a -78°C, preferiblemente a aproximadamente -78°C, y en presencia de cloruro de isopropilmagnesio. Después de que se complete la adición del compuesto (27), la mezcla de reacción se calienta a aproximadamente la ta para dar un compuesto de alcohol (28). Etapa AA: La alquilación del compuesto (28) puede realizarse por reacción del compuesto (28) en un disolvente inerte a la reacción tal como tetrahidrofurano, con una base, es decir hidruro sódico, t-butóxido potásico, o bis(trimetilsilil)amida potásica, y con un R1-haluro, por ejemplo 1-bromometil-3,5-bis-trifluorometil-benceno, a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente -78°C a aproximadamente la ta para dar el compuesto (29). Etapa BB: La reacción del compuesto (29) en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente un disolvente de alcohol (CrC6) tal como metanol o etanol con gas hidrógeno (aproximadamente a 275,790 kPa (40 psi)) en presencia de Catalizador de Pearlman (hidróxido de paladio al 20% sobre carbono), a una temperatura de reacción de aproximadamente la ta, da el compuesto (30). Etapa CC: La reacción del compuesto (30) en DMF con un R2-haluro, preferiblemente R2-cloruro, R2-bromuro o R2-yoduro, a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente la ta a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente empleado, da el compuesto (31). Como alternativa, la alquilación del compuesto (30) puede realizarse por aminación reductora. La reacción del compuesto (30) en un disolvente inerte a la reacción tal como cloruro de metileno, dicloroetano o tetrahidrofurano, preferiblemente cloruro de metileno, en presencia de un aldehido o cetona apropiada, y en presencia de Na(OAc)3BH, a una temperatura de reacción de aproximadamente la temperatura ambiente, da el compuesto (31). Etapa DD: La reacción del compuesto (28) en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente disolventes de alcohol (Ci-Cß) tales como metanol y etanol, con gas hidrógeno (aproximadamente a 275,790 kPa (40 psi)) en presencia de Catalizador de Pearlman (hidróxido de paladio al 20% sobre carbono), a una temperatura de reacción de aproximadamente la ta, da el compuesto (32). Etapa EE: El acoplamiento de una amina, donde se prefieren bencilaminas sustituidas, con el intermedio (32) se realiza típicamente en un disolvente inerte a la reacción tal como cloruro de metileno o diclorometano, a una temperatura que varía de aproximadamente -78°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente empleado, preferiblemente de aproximadamente 0°C a la ta, en presencia de un equivalente de carbonilo, seleccionado entre fosgeno, trifosgeno o carbonildiimidazol, y en presencia de una base de trialquilamina tal como trietilamina o diisopropiletilamina, produce el compuesto (34). Etapa FF: Una amina, donde se prefieren bencilaminas sustituidas, se añade a un disolvente inerte, preferiblemente disolventes clorados tales como cloruro de metileno, en presencia de una base de amina, preferiblemente trietilamina, y con trifosgeno a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente la ta. A esta mezcla se le añade una mezcla de trietilamina y el compuesto (32) en acetonitrilo. La mezcla de reacción se calienta para retirar cloruro de metileno y después se calienta a reflujo a aproximadamente la temperatura del acetonitrilo para producir el compuesto de carbamato (33). Los compuestos ejemplares de Fórmula (IF) de acuerdo con la invención pueden prepararse mediante el Esquema 6. Esquema 6 En el Esquema 6, los compuestos de las Fórmulas IF(i) y IF(ii) se preparan como se indica a continuación. Etapa GG: El acoplamiento de una amina (por favor, proporciónese una lista de aminas), preferiblemente una bencílamina sustituida, con el compuesto (17) (preparado como en el Esquema 3 anterior) se realiza típicamente en un disolvente inerte a la reacción tal como cloruro de metileno o diclorometano, a una temperatura que varía de aproximadamente -78°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente empleado, que varía preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente la ta, en presencia de un equivalente de carbonilo seleccionado entre fosgeno, trifosgeno o carbonildiimídazol, y en presencia de una base de trialquilamina tal como trietilamina o diisopropiletilamina, para producir el compuesto (35). Etapa HH: La reacción del compuesto (35) con un cloruro de sulfonilo, preferiblemente cloruro de metanosulfonilo, en presencia de una base, preferiblemente piridina, o trietilamina en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente tetrahidrofurano, a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente la ta, da el compuesto (36). Etapa II: La reacción del compuesto (36) con una amida o una amina en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente dimetilacetamida, a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente la ta a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente empleado, da el compuesto (37). Etapa JJ: El grupo protector para el compuesto (17) del Esquema III puede seleccionarse entre los grupos protectores conocidos en la técnica y descritos en la bibliografía (por ejemplo, T. W. Greene; P. G. Wuts, Protectíve Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999). Por ejemplo, la protección/alquilación del compuesto (17) puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto (17) en un disolvente de alcohol (C?-C6), preferiblemente metanol, con una base tal como bicarbonato sódico o carbonato potásico, y con haluro de alquilo, por ejemplo bromuro de bencilo, a una temperatura de reacción de aproximadamente la ta, para dar el compuesto (38). Etapa KK: La oxidación del compuesto (38) puede realizarse en condiciones de oxidación de Jones convencionales. La reacción del compuesto (38) en acetona con una solución de óxido de cromo (VI) en agua y ácido sulfúrico a una temperatura de reacción de aproximadamente la ta, da el compuesto (39). Etapa LL: El compuesto (39) puede convertirse en el cloruro de ácido correspondiente usando condiciones convencionales que se encuentran en la bibliografía. La reacción del compuesto (39) con cloruro de tionilo en presencia de una cantidad catalítica de DMF en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente tolueno, a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente usado, donde la temperatura de reacción preferida varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente la ta, da el compuesto de cloruro de ácido (40). Etapa MM: El acoplamiento de una amina, preferiblemente bencilaminas sustituidas, con el compuesto (40) se realiza típicamente en un disolvente inerte a la reacción tal como cloruro de metileno o diclorometano, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente en presencia de una base de trialquilamina tal como trietilamina o diisopropiletilamina, produce el compuesto (41). Etapa NN: La reacción del compuesto (41) en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente disolventes de alcohol (C?-C6) tal como metanol o etanol, con gas hidrógeno (aproximadamente a 275,790 kPa (40 psi)) en presencia de Catalizador de Pearlman (hidróxido de paladio al 20% sobre carbono) a una temperatura de reacción de aproximadamente la ta, da el compuesto (42). Pueden prepararse compuestos ejemplares de Fórmula (IG) de acuerdo con la invención mediante el Esquema 7.

Esquema 7 En el Esquema 7, los compuestos de la Fórmula (I) se preparan como se indica a continuación. Etapa OO: La oxidación del compuesto (16) (preparado como en el Esquema 3 anterior) puede realizarse en condiciones convencionales de oxidación de Jones. La reacción del compuesto (16) en acetona con una solución de óxido de cromo (VI) en agua y ácido sulfúrico a una temperatura de reacción de aproximadamente la ta, da el compuesto (43). Etapa PP: El compuesto (43) se convierte en el cloruro de ácido correspondiente usando condiciones convencionales que se encuentran en la bibliografía. La reacción del compuesto (43) con cloruro de tionilo en presencia de una cantidad catalítica de DMF en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente tolueno, a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente usado, que varía preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente la ta, da un compuesto de cloruro de ácido (44). Etapa QQ: La reacción del compuesto (44) en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente acetona, con una solución acuosa de azida sódica a una temperatura que varía de aproximadamente la ta a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente empleado, preferiblemente a aproximadamente la ta, produce un compuesto de azida de acilo (45). Etapa RR: El compuesto (45) se calienta en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente benceno o tolueno aproximadamente a la temperatura de reflujo del disolvente empleado, para producir un compuesto de isocianato (46). Etapa SS: La hidrólisis del compuesto (46) puede realizarse usando condiciones convencionales que se encuentran en la bibliografía (J. Org.

Chem. 61 , 1996, 2423). Un método de hidrólisis preferido es hacer reaccionar el compuesto (46) en alcohol terc-butílico con clorotrimetilsilano en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente cloruro de metileno, a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente, para dar el compuesto (47). Etapa TT: La retirada del grupo protector de tosilo del compuesto 47 puede realizarse por métodos conocidos en la técnica. Un método preferido es hacer reaccionar el compuesto (47) con metal sodio en presencia de amonio líquido en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -78°C para dar el compuesto (48). Etapa UU: El acoplamiento de una amina, donde se prefieren bencílaminas sustituidas, con el compuesto (48) se realiza típicamente en un disolvente inerte a la reacción tal como cloruro de metileno o diclorometano a una temperatura que varía de aproximadamente -78°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente empleado, preferiblemente de aproximadamente 0°C a la ta, en presencia de un equivalente de carbonilo seleccionado entre fosgeno, trifosgeno o carbonildiimidazol, y en presencia de una base de trialquilamina tal como trietilamina o diisopropiletilamina, para producir el compuesto (49). Etapa W: La reacción del compuesto (49) con un R5-haluro, preferiblemente R5-bromuro o R5-yoduro tal como yoduro de metilo, en presencia de una base, preferiblemente hidruro sódico o hidruro potásico, en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente DMF, a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente empleado, da el compuesto (50). Etapa WW: La retirada del grupo protector de BOC puede realizarse usando las condiciones descritas en la bibliografía (Por favor, proporciónese referencia). El método preferido de retirada del grupo protector es hacer reaccionar el compuesto (50) en un disolvente inerte, preferiblemente cloruro de metileno, con un ácido, preferiblemente TFA o HCl acuoso, a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente empleado, preferiblemente a aproximadamente la ta, para dar el compuesto (51). Etapa XX: La retirada del grupo protector de BOC puede realizarse usando las condiciones descritas en la bibliografía. El método preferido de retirada del grupo protector es por reacción del compuesto (49) en un disolvente inerte a la reacción, donde se prefiere cloruro de metileno con un ácido, donde los ácidos preferidos son TFA y HCl acuoso a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente empleado, donde se prefiere aproximadamente la ta, para dar el compuesto (52). Etapa YY: La protección del compuesto (48) puede realizarse por métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, T. W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups ¡n Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999). Preferiblemente, la protección del compuesto (48) puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto (48) con ácido trifluoroacético en presencia de una base de amina terciaria tal como trietílamina o diisopropil etil amina, en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente disolventes clorados tales como cloruro de metileno, a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente para dar el compuesto (53). Etapa ZZ: La retirada del grupo protector de BOC puede realizarse usando las condiciones descritas en la bibliografía. El método preferido de retirada del grupo protector es hacer reaccionar el compuesto (53) en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente cloruro de metileno, con un ácido tal como TFA y HCl acuoso a una temperatura de reacción que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente empleado, preferiblemente a la ta, para dar el compuesto (54). Etapa AAA: La alquilación del compuesto (54) puede realizarse mediante un proceso de aminación reductora. La reacción de (54) en un disolvente inerte a la reacción tal como cloruro de metileno, dicloroetano o tetrahidrofurano, preferiblemente cloruro de metileno, en presencia de un aldehido o cetona apropiada, y en presencia de Na(OAc)3BH a temperatura ambiente, da el compuesto (55).

Como alternativa, un método preferido es por reacción del compuesto (54) en tolueno con un aldehido o cetona apropiada en presencia de tamices moleculares secos para producir la imina correspondiente que se reduce con borohidruro sódico en etanol junto con la retirada simultánea del grupo protector para dar el compuesto (55). En los ejemplos que se muestran a continuación, los siguientes términos pretenden tener los siguientes significados generales: DIPEA: diisopropiletilamina DMF: dimetílformamida MgSO : sulfato de magnesio DMA: dimetilacetamida LRMS: espectroscopia de masas de baja resolución °C: grados centígrados cale: calculado d: día(s); doblete (en datos espectrales) DCE: 1 ,2-dicloretano EtOAc: acetato de etilo g: gramos h: horas Hz: hertzios J: constante de acoplamiento (en RMN) I: litro(s) LAH: hidruro de litio y aluminio MHz: megahertzios min: minuto(s) m/z: relación de masa a carga (en espectrometría de masas) (RMN): resonancia magnética nuclear obs.: observado PPT: p-toluenosulfonato de piridinio TsO: p-toluenosulfonato Fr: factor de retención (en cromatografía) Tr: tiempo de retención (en cromatografía) ta: temperatura ambiente s: singlete s: segundo(s) t: triplete TFA: ácido trifluoroacético TFAA: anhídrido trifluoroacético THF: tetrahidrofurano TLC: cromatografía de capa fina Ts: tosilo, p-toluenosulfonilo TsOH: ácido p-toluenosulfónico Los disolventes se adquirieron y se usaron sin purificación. Los rendimientos se calcularon para el material, que se determinó que era homogéneo por cromatografía de capa fina y RMN. La cromatografía de capa fina se realizó sobre placas Kieselgel 60 F 254 de Merck eluyendo con los disolventes indicados, visualizadas mediante una lámpara de UV de 254 nm, y teñidas con una solución acuosa de KMnO4 o una solución etanólica de ácido 12-molibdofosfórico. La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó usando columnas Bíotage® o ISCO® pre-cargadas usando el tamaño indicado. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se adquirieron en un Unity 400 ó 500 a 400 MHz o a 500 MHz para 1H, respectivamente, y a 100 MHz o a 125 MHz para 13C RMN, respectivamente. Los desplazamientos químicos para los espectros de 1H RMN de protones se proporcionan en partes por millón con respecto al singlete de CDCI3 a 7,24 ppm. Los desplazamientos químicos para los espectros de 13C RMN se proporcionan en partes por millón campo abajo con respecto a la línea central del triplete de CDCI a 77,0 ppm. Los análisis por espectro de masas se realizaron en un espectrómetro APCI Gilson 215, micromass ZMD (Acetonitrilo al 50%/agua al 50%). Los siguientes ejemplos son únicamente ilustrativos; y no son restrictivos. EJEMPLOS Intermedio 2- Esquema 1 Etapa A: Éster etílico del ácido 2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.0 hexano-1 -carboxílíco (Racémico) Se disolvieron éster metílico del ácido 2-fenil-1-(tolueno-4-sulfonil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxílíco racémico (JOC 1998, 63, 5031-5041), (10,2 g, 27,5 mmol) y yoduro de trimetiisulfoxonio (Aldrich), (6,6 g, 30,2 mmol) en DMSO (100 ml) y la mezcla se diluyó con THF (200 ml) y se enfrió a -20°C. Se añadió en porciones hidruro sódico sin aceite (0,8 g, 33,0 mmol) durante aproximadamente 20 minutos y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió aproximadamente en 500 ml de agua fría y se extrajo con EtOAc. El EtOAc se lavó dos veces con agua y los extractos acuosos se combinaron y se extrajeron con EtOAc. El último extracto de EtOAc se lavó dos veces con agua y los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar una goma amarilla. La goma se diluyó con 45-50 ml de Et2O y se enfrió. El rascado indujo la cristalización y los cristales resultantes se recogieron por filtración para producir éster etílico del ácido 2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1-carboxílíco (6,23 g, rendimiento de 58,8%). Anal. elem. cale, para C21H23NO4S: C, 65,43 H, 6,01 N,3,36 Encontrado: C, 65,26 H, 6,09 N, 3,72, p.f. 123-124°C Intermedio 3 - Esquema 1 Etapa B: Ácido 2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclor3.1.0lhexano-1-carboxílico (racémico) Una solución de éster etílico del ácido 2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1 -carboxílico racémico (Intermedio 1) en 400 ml de NaOH al 10% y 80 ml de etanol se calentó a reflujo durante 6 horas.

La solución se dejó enfriar, se trató con carbón decolorante y se filtró a través de supercel. El etanol se evaporó a presión reducida y la solución residual se enfrió en un baño de hielo y se acidificó con HCl concentrado a pH 1. El producto precipitó, se granuló durante una hora y después se recogió por filtración para dar ácido 2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1 -carboxílico en forma de un sólido blanco (19,38 g, cuantitativo). Intermedio 4 - Esquema 1 Etapa C: Cloruro de 2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexa-no-1 -carbonilo (racémico) A una solución en agitación de ácido 2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1 -carboxílico racémico (1 ,5 g, 4,2 mmol) (Intermedio 2) y una gota de DMF en 10 ml de tolueno a 0°C se le añadió cloruro de tionilo (8,6 ml, 11 ,8 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se calentó a 73°C durante 2,5 horas. El disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se evaporaron a presión reducida para dar cloruro de 2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1-carbonilo (1 ,6 g, rendimiento bruto de 100%). FR = 0,45 (EtOAc al 30%/Hex). Intermedio 5 - Esquema 1 Etapa D: 2-Fen¡l-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclof3.1.0]hexano-1-carbonil azida (racémico) A una solución agitada de azida sódica (5,63 g, 86,62 mmol) en 17 ml de agua se le añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1 -carbonilo racémico (5,0 g, 13,3 mmol) (Intermedio 3) en 30 ml de acetona. Después, a la reacción se le añadieron 3 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La acetona se retiró a presión reducida y la reacción se diluyó con cloruro de metileno y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1-carbonil azída (5,1 g, rendimiento bruto de 100%). FR = 0,42 (EtOAc al 30%/Hex) LRMS m/z cale, para C?9H18N4O3S 382, obs. LRMS (m+1) 383 Intermedio 6 - Esquema 1 Etapa E: 1-lsocianato-2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.01he-xano (racémico) Una solución de 2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1 -carbonil azida racémica (5,1 g, 13,3 mmol) (Intermedio 4) en 104 ml de benceno se calentó a reflujo durante 16 horas. El disolvente se retiró a presión reducida para dar 1-isocianato-2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)- 3-aza-bicíclo[3.1.0]hexano (4,7 g, rendimiento bruto de 100%). FR = 0,54 (EtOAc al 30%/Hex). LRMS m/z cale, para C?9H18N2O3S 354, obs. LRMS (m+1) 355 Intermedio 7 - Esquema 1 Etapa F: 2-Fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-b¡cicloí3.1.Ojhex-1 -ilamina (racémico) A una solución de 1-isocianato-2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano racémico (Intermedio 5) en 1 ,4-dioxano (150 ml) se le añadió gota a gota HCl acuoso al 12% (75 ml) y la reacción se dejó en agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente orgánico se retiró a presión reducida y el matraz que contenía el residuo de la reacción se puso en un baño a 0°C. Se añadieron cloruro de metileno y NaOH 2 N hasta que el valor de pH de la capa acuosa fue de aproximadamente 9 a aproximadamente 11. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el filtrado se concentró hasta un peso bruto de 3,9 g. Éste se absorbió sobre sílice y se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice con un gradiente de EtOAc al 40%/Hexanos a EtOAc como eluyente. Se obtuvo 2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1 -ilamina (2,0 g, rendimiento de 59%). El material se disolvió en cloroformo caliente y cristalizó mediante la adición a la solución de refrigeración de una pequeña cantidad de éter. LRMS m/z cale, para C18H20N2O2S 328, obs. LRMS (m+1) 329 Intermedio 8 - Esquema 1 Etapa G: Mezcla de diastereómeros. siendo uno (1aS.2R)-6-Metoxi-3- metil-5-(r(1R.2S.5S)-2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-b¡c¡clof3.1.01hex-1-ilamino1-metil)-1.1a.3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropafalnaftalen-2-ona En una solución de (1aR,7bS)-6-metoxi-3-metil-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1 H-3-aza-ciclopropa[a]naftaleno-5-carbaldehído (0,141 g, 0,61 mmol) en cloruro de metileno se puso el Intermedio 6 racémico, siendo un enantiómero (1R,2S,5S)-2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-ilamina (0,2 g, 0,6 mmol). La mezcla se agitó durante 2,0 horas. La espec. de masas por APCI mostró la completa formación de la imina (m+1 : 542). Se añadieron ácido acético glacial (0,038 ml, 0,7 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (0,14 g, 0,67 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 16 horas. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y las fases se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se absorbió sobre sílice. La cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de disolventes de EtOAc al 50%/Hexanos a MeOH al 7%/EtOAc dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,19 g, 57%). FR = 0,21 (EtOAc al 30%/Hex). LRMS m/z cale, para C26H28N2O3S 448, obs. LRMS (m+1) 449 Eiemplo 1 Esquema 1 Etapa H: Mezcla de diastereómeros, siendo uno (1aS.2R)-6-metoxi-3-metil-5-rf(1R.2S.5S)-2-fenil-3-aza-b¡ciclof3.1.0lhex-1-ilamino)-metill-1.1a.3.7b-tetrah¡dro-3-aza-ciclopropaía1naftalen-2-ona En un matraz de fondo redondo se combinaron el Intermedio 7, una mezcla de díastereómeros, siendo uno (1aS,2R)-6-metoxi-3-metil-5-{[(1 R,2S,5S)-2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-ilamino]-metil}-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona (0,09 g, 0,17 mmol), metanol (5 ml), hidrogenofosfato sódico dibásico (0,24 g, 1 ,7 mmol) y amalgama de sodio-mercurio (sodio al 5%, 1 ,3 g). La mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. La reacción se dejó enfriar y el disolvente se decantó y se evaporó. El residuo se repartió entre una solución saturada de bicarbonato sódico y cloruro de metileno y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se sometieron a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando Metanol al 10%/NH OH al 0,3%/EtOAc para dar el compuesto del título en forma de un aceite (0,032 g, 49%). FR = 0,30 (MeOH al 15%/EtOAc con NH4OH al 0,2%). LRMS m/z cale, para C24H27N3O2; 389; obs. LRMS (M+1) 390. Eiemplo 2 Esquema 1 Mezcla racémica. siendo un enantiómero (5- erc-butil-2-metoxi-bencil)-((1 R.2S.5S)-2-fenii-3-aza-bíciclor3.1.01hex-1-il)-amina Se preparó como se ha descrito para el Ejemplo 1 , Etapa H. FR = 0,37 (MeOH al 5%/EtOAc con NH4OH al 0,2); LRMS m/z cale, para C23H30N2O; 350; obs. LRMS (M+1) 351. Eiemplo 2 Esquema 1 Mezcla de cuatro isómeros, siendo uno (6-metoxi-1 -metil-1 -trifluorometil-isocroman-7-ilmetil)-(1R.2S.5S)-2-fen¡l-3-aza-biciclo[3.1.01hex-1- ¡l)-amina Se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1 , Etapa H. FR = 0,22 (MeOH al 5%/EtOAc con NH4OH al 0,2%); LRMS m/z cale, para C24H27F3N2O2; 432; obs. LRMS (M+1) 433. Intermedio 10 - Esquema 2 Etapa I: Ester ferc-butílico del ácido í2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclor3.1.01hex-1-¡n-carbámico (racémico) En un matraz de fondo redondo se combinaron el material de partida ácido 2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1-carboxílico racémico (0,36 g, 1 ,0 mmol) y alcohol terc-butílico (5 ml). Se añadieron trietilamina (0,28 ml, 2,0 mmol) y difenilfosforilazida (0,3 ml, 1 ,4 mmol) y la reacción se puso en un baño de aceite a 83°C y se dejó a una temperatura de suave reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mayor parte del alcohol ferc-butílico se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución saturada de bicarbonato sódico y EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de calcio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite que se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando EtOAc al 10%-20%/Hexanos para dar éster terc-butílíco del ácido [2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il]-carbámico (0,14 g, 34%). FR = 0,5 (EtOAc al 50%/Hex); LRMS m/z cale, para C23H28N2O4S; 428; obs. LRMS (M+1) 429.

Intermedio 11 - Esquema 2 Etapa J: Éster ferc-butílico del ácido metil-r2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.Ojhex-1 -ifl-carbámico (racémico) El material de partida, éster ferc-butílico del ácido [2-fenil-3- (tolueno-4-sulfonil)-3-aza-bic¡clo[3.1.0]hex-1-il]-carbámico racémico (Intermedio 8) (0,6 g, 1 ,4 mmol) se suspendió en DMF (5 ml) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió en porciones hidruro sódico (sin aceite, 0,05 g, 2,1 mmol) y después la reacción se agitó durante 0,75 horas a temperatura ambiente. Se añadió yoduro de metilo (0,13 ml, 2,1 mmol) y la reacción se agitó durante una hora más a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre una solución 1 N de cloruro de litio y EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de calcio, se filtraron y se concentraron para dar éster ferc-butílico del ácido metil-[2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il]-carbámico en forma de un sólido cristalino amarillo (0,654 g, 105%) que contenía aproximadamente 0,33% en moles de DMF mediante análisis por 1H RMN. FR = 0,2 (EtOAc al 25%/Hex); LRMS m/z cale, para C24H30N2O4S; 442; obs. LRMS (M+1) 443. Intermedio 12 - Esquema 2 Etapa K: Éster ferc-butílico del ácido metil-((1 R,2S,5S)-2-fenil-3-aza-biciclof3.1.0]hex-1-il)-carbámico (racémico).

A un matraz de fondo redondo de 125 ml, secado a la llama y equipado con un condensador de hielo seco se le añadió metal sodio recién preparado (0,32 g, 14,0 mmol). El matraz se sumergió en un baño a -78°C y el gas amoniaco se condensó en el matraz hasta que éste se llenó a aproximadamente un tercio del total. Al matraz se le añadió el Intermedio 11 racémico, siendo un enantiómero éster ferc-butílico del ácido metil-[(1R,2S,5S)-2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il]-carbámico (0,62 g, 1 ,4 mmol) en THF (10 ml) en una corriente constante y fina y la mezcla se agitó durante 10 minutos hasta que la reacción se completó. Se añadió cloruro de amonio sólido y la reacción se calentó a temperatura ambiente. Se dejó que se evaporaran los disolventes volátiles y el residuo se repartió entre NaOH 1 N y cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite (0,40 g, rendimiento cuantitativo). A un matraz de fondo redondo, de 125 ml, secado a la llama y equipado con un condensador de hielo seco se le añadió metal sodio recién preparado (0,32 g, 14,0 mmol). El matraz se sumergió en un baño a -78°C y el gas amoniaco se condensó en el matraz hasta que éste se llenó a aproximadamente un tercio del total. Al matraz se le añadió el material de partida éster ferc-butílico del ácido metil-[2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il]-carbámico (Intermedio 9) (0,62 g, 1 ,40 mmol) en THF (10 ml) en una corriente constante y fina y la mezcla se agitó durante 10 minutos, momento en el que el análisis por TLC indicó que la reacción se había completado. Se añadió cuidadosamente cloruro de amonio sólido y la reacción se calentó a temperatura ambiente. Se dejó que los disolventes volátiles se evaporaran y el residuo se repartió entre NaOH 1 N y cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar éster ferc-butílico del ácido metil-(2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il)-carbámico en forma de un aceite (0,40 g, rendimiento cuantitativo). LRMS m/z cale, para C17H24N2O2; 288; obs. LRMS (M+1) 289. Intermedio 13 - Esquema 2 Etapa L: Diastereómeros. siendo uno éster ferc-butílico del ácido ((1 R.2S.5S)-3-(ri-((S)-3.5-bis-trifluoromet¡l-fenil)-etill-metil-carbamoil)-2-fenil-3-aza-biciclof3.1.0]hex-1-il)-metil-carbámico y el otro éster ferc-butílico del ácido ((1S.2R.5R)-3-(ri-((S)-3.5-bis-trifluoromet¡l-fen¡l)-et¡n-metil-carbamoil -2-fen¡l- 3-aza-biciclof3.1.01hex-1-¡l)-metil-carbámico. A un matraz de fondo redondo se le añadieron cloruro de metileno (7 ml), trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol) y [1-(R-3,5-bis-trifluorometíl-feníl)-etil]-metil-amina (0,21 g, 0,78 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota trifosgeno (0,087 g, 0,29 mmol) en cloruro de metileno (3 ml). La solución transparente se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron el Intermedio 12 racémico, siendo un enantíómero éster ferc-butílico del ácido metil-((1 R,2S,5S)-2-fenil-3- aza-bíciclo[3.1.0]hex-1-il)-carbámico (0,21 g, 0,78 mmol), diisopropil etil amina (0,21 ml, 1 ,2 mmol) y acetonitrilo (9 ml). La reacción se calentó para retirar el cloruro de metileno y después se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se repartió entre una solución saturada de ácido cítrico y cloruro de metileno y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar un aceite con un rendimiento cuantitativo. Este material se sometió a cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc de 5 a 30%/Hexanos para producir el diastereómero menos polar del compuesto del título (0,086 g, rendimiento de 21%) en forma de un aceite y el diastereómero más polar del compuesto del título (0,057 g, rendimiento de 14%) también en forma de un aceite. FR = 0,31 (EtOAc al 40%/Hex); LRMS m/z cale, para C29H33F6N3?3; 585; obs. LRMS (M+1) 586. FR = 0,39 (EtOAc al 40%/Hex); LRMS m/z cale, para C24H3oN2O4S; 585; obs. LRMS (M+1) 586. Intermedio 13 - Esquema 2 Etapa Alternativa L: Diastereómeros, siendo uno éster ferc-butílico del ácido ((1 R.2S,5S)-3-(p-((S)-3,5-bis-tr¡fluoromet¡l-fenil)-etill-metil-carbamoil)-2-fenil-3-aza-biciclof3.1.0lhex-1-il)-metil-carbámico v el otro éster ferc-butílico del ácido ((1S.2R,5R)-3-lf1-((S)-3.5-bis-trifl?orometil-fenil)-et¡n-met¡l-carbamoil>-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.01hex-1 -il)-met¡l-carbámico.

A un matraz de fondo redondo se le añadieron cloruro de metileno (7 ml), trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol), y [1-(S-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amína (0,21 g, 0,78 mmol. La mezcla se enfrió a 0°C y se le añadió gota a gota trifosgeno (0,087 g, 0,29 mmol) en cloruro de metileno (3 ml). La solución transparente se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron el Intermedio 12 racémico, siendo un enantiómero éster ferc-butílico del ácido met¡l-((1R,2S,5S)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-¡l)-carbámico (0,20 g, 0,69 mmol), diisopropil etil amina (0,21 ml, 1 ,2 mmol) y acetonitrilo (9 ml). La reacción se calentó para retirar el cloruro de metileno y después se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se repartió entre una solución saturada de ácido cítrico y cloruro de metileno y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar un aceite con un rendimiento cuantitativo. Este material se sometió a cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de EtOAc de 5 a 30%/Hexanos para producir el diastereómero menos polar del compuesto del título (0,13 g, rendimiento de 32%) en forma de un aceite y el diastereómero más polar del compuesto del título (0,1 g, rendimiento de 25%) también en forma de un aceite. Ejemplo 3 - Esquema 2 Etapa M: Sal del ácido trifluoroacético de í1-((R)-3.5-bis-trifluorometil-feniD-etill-metil-amida del ácido (1R,2S,5S)-1-metilamino-2-fenil-3-aza- b¡c¡clof3.1.0]hexano-3-carboxílico. Un matraz que contenía el material de partida del Intermedio 13, éster ferc-butílico del ácido ((1 R,2S,5S)-3-{[1-((R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1 -il)-metíl-carbám¡co (0,086 g, 0,15 mmol) y cloruro de metileno (6 ml) se sumergió en un baño a 0°C, se añadió ácido trifluoroacético (0,226 ml, 2,93 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida, la reacción se recogió en EtOH y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite resultante se trituró con hexanos para dar el compuesto del título en forma de la sal del ácido trifluoroacético con un rendimiento cuantitativo). LRMS m/z cale, para C24H25F6N3O; 485 (base libre); obs. LRMS (M+1) 486. Intermedio 15 - Esquema 3 Etapa N: r2-Fen¡l-1-(tolueno-4-sulfonil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il1-metanol (racémico). El intermedio 1 racémico, siendo un enantiómero éster etílico del ácido (S)-2-fenil-1-(tolueno-4-sulfonil)-2,5-dihídro-1 H-pirrol-3-carboxílico (1 ,8 g, 5,0 mmol), se disolvió en cloruro de metileno (60 ml) en un matraz de tres bocas equipado con un embudo de adición y un termómetro interno. La mezcla se enfrió a -25°C, se añadió gota a gota DIBAL (1 M/tolueno, 12,5 ml, 12,5 mmol) y la reacción se agitó durante 0,5 horas más. A la solución fría se le añadió metanol hasta que cesó el desprendimiento de gas y después los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se repartió entre una solución saturada de sal de Rochelle y cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc de 20% a 60%/Hexanos para producir el compuesto del título en forma de una espuma pegajosa (1 ,6 g, rendimiento de 98%). FR = 0,31 (EtOAc al 60%/hexanos): LRMS m/z cale, para C?8H?9NO3S; 329; obs. LRMS m/z (M+1 ) 330. Intermedio 16 - Esquema 3 Etapa O: r2-Fenil-3-(tolueno-4-sulfon¡l)-3-aza-bic¡clo[3.1.01hex-1-il1-metanol. A un matraz que contenía el Intermedio 15 racémico, siendo un enantiómero [(S)-2-fenil-1 -(tolueno-4-sulfonil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-il]-meta-nol (19,0 g, 57,8 mmol), y cloruro de metileno (190 ml) a 0°C y en una atmósfera de nitrógeno se le añadió todo de una vez dietilcinc (1 ,1 M/tolueno, 57,8 ml, 63,5 mmol) mediante una jeringa. La reacción se agitó durante veinte minutos y se añadieron en sucesión rápida yodo (14,7 g, 57,7 mmol), otra porción de dietilcinc (1 ,1 M/tolueno, 57,7 ml, 63,5 mmol), y cloroyodometano (8,8 ml, 121 ,3 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 3 horas, momento en el que estaba presente gran cantidad de precipitado blanco. El análisis por GC-MS de una alícuota no mostró producto en este punto. La entrada de nitrógeno se retiró y se reemplazó por un tubo de secado con CaSO4, se añadió una tercera porción de dietilcinc (1 ,1 M/tolueno, 2,0 ml, 1 ,8 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El análisis por GC-MS de una alícuota mostró la completa conversión en el producto. La reacción se diluyó con una solución saturada de cloruro de amonio y las fases se separaron. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite pegajoso (19,4 g, 98%). FR = 0,22 (EtOAc al 50%/hexanos): LRMS m/z cale, para C?9H2?NO3S; 342; obs. LRMS m/z (M+1) 344. Intermedio 17 - Esquema 3 Etapa P: 2-Fenil-3-aza-biciclo[3.1.0"lhex-1-il)-metanol 9 (racémico) Racémico, siendo un enantiómero ((1S,2S,5S)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il)-metanol. A un matraz de fondo redondo, de 125 ml, secado a la llama y equipado con un condensador de hielo seco se le añadió metal sodio recién preparado (0,134 g, 5,8 mmol). El matraz se sumergió en un baño a -78°C y el gas amoniaco se condensó en el matraz hasta que éste se llenó a aproximadamente un tercio del total. Al matraz se le añadió el Intermedio de partida 16: Procedimiento general 3: Etapa O, racémico, siendo un enantiómero [(1 S,2S,5S)-2-Fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il]-metanol (1 ,0 g, 2,9 mmol) en THF (8 ml en total, el material de partida no es muy soluble en THF) y la mezcla se agitó durante 10 minutos, momento en el que el análisis por TLC indicó que la reacción se había completado. Se añadió cuidadosamente cloruro de amonio sólido (2 g) y la reacción se calentó a temperatura ambiente. Se dejó que los disolventes volátiles se evaporaran, el residuo se repartió entre NaOH 1 N y cloruro de metileno y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite (0,53 g, rendimiento de 97%). Este material se procesó sin purificación adicional. Intermedio 19 - Esquema 3 Etapa R: Éster ferc-butílico del ácido 1-hidroximetil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.01hexano-3-carboxílico (racémico) Al Intermedio 17 racémico, siendo un enantíómero ((1S,2S,5S)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il)-metanol (2,61 g, 13,8 mmol) disuelto en cloruro de metileno (20 ml) se le añadió trietilamina (2,5 ml, 17,9 mmol). La solución se enfrió a 0°C y se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (1 M/THF, 14,5 ml, 14,5 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se repartió entre una solución saturada de bicarbonato sódico y cloruro de metileno y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. El material se purificó por cromatografía sobre sílice usando un sistema biotage flash 40 eluyendo con un gradiente de EtOAc de 0 a 35%/Hexanos para dar el -i n¬ compuesto del título en forma de un aceite (1 ,9 g, rendimiento de 48%). FR = 0,06 (EtOAc al 15%/hexanos). Intermedio 20 - Esquema 3 Etapa S: Éster ferc-butílico del ácido 1-(1 ,3-d¡oxo-1.3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-2-fenil-3-aza-biciclor3.1.01hexano-3-carboxíl¡co (racémico) Al Intermedio 19 racémico, siendo un enantiómero éster ferc-butílico del ácido (1S,2S,5S)-1-hidroximetil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílíco (0,40 g, 1 ,4 mmol) se le añadieron THF anhidro (5 ml), trifenilfosfina (0,43 g, 1 ,6 mmol), ftalimida (0,30 g, 2,1 mmol) y dietilazodicarboxilato (0,22 ml, 1 ,7 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se repartió entre una solución saturada de bicarbonato sódico y cloruro de metileno y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. El material se purificó por cromatografía sobre sílice por elución con un gradiente de EtOAc de 5 a 20%/Hexanos para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,56 g, rendimiento de 97%). FR = 0,32 (EtOAc al 30%/hexanos). Intermedio 21 - Esquema 3 Etapa T: Éster ferc-butílico del ácido 1-aminometil-2-fenil-3-aza-bici-cloí3.1.01hexano-3-carboxílico (racémico).

Al material de partida, éster ferc-butílico del ácido 1-(1 ,3-dioxo- 1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (0,560 g, 1 ,34 mmol) (Intermedio 20) se le añadieron etanol (10 ml) e hidrazina (al 35% en H2O, 0,483 ml, 5,36 mmol). La reacción se calentó a reflujo y aunque precipitó un sólido en unos minutos que impidió la agitación, la reacción se calentó durante un tiempo total de 80 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución 1 N de NaOH y cloruro de metíleno. Los extractos orgánicos se lavaron dos veces con una solución saturada de ácido cítrico y el cloruro de metileno se desechó. La capa acuosa se basificó con bicarbonato sódico y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar éster ferc-butílíco del ácido 1-aminometil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico en forma de un aceite (0,268 g, rendimiento de 69%). Intermedio 22 - Esquema 3 Etapa U: Mezcla de diastereómeros, siendo uno Éster ferc-butílico del ácido (1 R,2S,5S)-1 -(í((1 aR.7bS)-6-metoxi-3-metil-2-oxo-1 a.2.3,7b-tetrahidro-1 H-3-aza-ciclopropafalnaftalen-5-ilmetil)-amino]-metil)-2-fen¡l-3-aza-biciclor3.1.01hexano-3-carboxíl¡co. El Intermedio 21 racémico, siendo un enantiómero éster ferc-butílico del ácido (1 R,2S,5S)-1-aminometil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (0,055 g, 0,19 mmol) se combinó con (1aR,7bS)-6-metox¡-3- metil-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1 H-3-aza-ciclopropa[a]naftaleno-5-carbal-dehído (0,046 g, 0,20 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) y la mezcla se agitó durante 3,0 horas. La espec. de masas por APCI mostró la completa formación de la imina (m+1 : 503). Se añadieron metanol (1 ,0 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (0,053 g, 0,25 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 16 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se repartió entre una solución saturada de bicarbonato sódico y cloruro de metileno y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,10 g, rendimiento bruto cuantitativo). Este material se usó sin purificación adicional. Eiemplo 4A - Esquema 3 Etapa V: Mezcla de diastereómeros, siendo uno Éster ferc-butílico del ácido (1 R,2S.5S)-1 -ff((1 S.7bR)-6-metoxi-3-metil-2-oxo-1 a.2,3,7b-tetrahidro- 1H-3-aza-ciclopropaíalnaftalen-5-¡lmetil)-am¡no1-metil>-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0lhexano-3-carboxílico. ' Un matraz que contenía el Intermedio 22 racémico, siendo un enantiómero éster ferc-butílico del ácido (1 R,2S,5S)-1-{[((1aR,7bS)-6-metoxi-3-meti l-2-oxo-1 a,2,3,7b-tetrahidro-1 H-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-5-ilmetil)-amino]-metil}-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (0,19 mmol) y cloruro de metileno (4 ml) se sumergió en un baño a 0°C, se añadió ácido trifluoroacético (0,35 ml, 4,5 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se repartió entre una solución saturada de bicarbonato sódico y cloruro de metileno y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. El material se purificó por cromatografía sobre sílice por elución con un gradiente de EtOAc al 50%/Hexanos a EtOAc al 100% y después cambiando a MeOH al 5%/NH4OH al 0,2%/EtOAc para dar el compuesto del título en forma de un aceite (0,044 g, rendimiento de 57%). Eiemplo 4B: Esquema 3 Etapa V Mezcla de cuatro isómeros, (6-Metoxi-1 -metil-1 -trifluorometil-isocroman-7-ilmetil)-2-fen¡l-3-aza-biciclo[3.1.01hex-1 -ilmetiQ-amina. Se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 4A, Esquema 3, usando los materiales de partida apropiados. FR = 0,25 (MeOH al 10%/EtOAc con NH4OH al 0,2%); LRMS m/z cale, para C25H29F3N2O2; 446; obs. LRMS m/z (M+1) 447. Intermedio 24 - Esquema 4 Etapa W: Éster ferc-butílico del ácido 1-(3,5-bis-trifluorometil-benciloxi-metil)-2-fenil-3-aza-bicicloí3.1.01hexano-3-carboxílico (racémico). Al Intermedio 19, siendo un enantiómero éster ferc-butílico del ácido (1S,2S)-1-hidroximetil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (0,40 g, 1 ,4 mmol) en THF (10 ml) a -78°C se le añadió gota a gota bis(trímetilsilil)amida de potasio (0,5 M/tolueno, 4,1 ml, 2,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos más. Se añadió 1-yodometil-3,5-bis-trifluorometil-benceno (0,69 g, 1 ,9 mmol) en THF (4 ml) y la reacción se agitó a -78°C durante 10 minutos, después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió cuidadosamente agua y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartió entre H2O y EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de calcio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida por elución con un gradiente de hexanos a EtOAc al 20%/Hexanos para dar el compuesto del título (0,52 g, rendimiento de 73%). FR = 0,06 (EtOAc al 15%/hexanos). Intermedio 25 - Esquema 4 Etapa X: (1S.2S)-1-(3.5-Bis-triflüorometil-benciloximetil)-2-fenil-3-aza-bicicloí3.1.01hexano (racémico). Un matraz que contenía el Intermedio 24 racémico, siendo un enantiómero éster ferc-butílico del ácido (1S,2S)-1-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-2-fenil-3-aza-bicíclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (0,25 g, 0,49 mmol) y cloruro de metileno (10 ml) se sumergió en un baño a 0°C. Se añadió ácido trifluoroacético (0,75 ml, 9,7 mmol) y la reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió cuidadosamente una solución al 20% de NaOH y después se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico hasta un valor de pH = 8. Las fases se separaron; y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (0,20 g, rendimiento cuantitativo). Eiemplo 5 - Esquema 4 Etapa Y-1 : 5-f1-(3,5-B¡s-trifluorometil-benciloximetil)-2-fenil-3-aza-bici-clor3.1.01hex-3-ilmetin-2,4-dihidro-[1 ,2,41triazol-3-ona (racémico) Al intermedio 25 racémico, siendo un enantiómero (1S,2S)-1-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.Ojhexano (0,075 g, 0,18 mmol) en DMF (1 ,2 ml) se le añadieron éster metílico del ácido /-(1-amino-2-cloro-etilideno)-hidrazinacarboxílico (0,07 g, 0,42 mmol) y carbonato potásico (0,075 g, 0,54 mmol) y la mezcla se calentó a 60°C durante 1 hora y después a 140°C durante 2 horas. La reacción se repartió entre una solución 1 N de LiCI y EtOAc, la capa acuosa se extrajo de nuevo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de calcio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando elución con un gradiente de EtOAc al 50%/Hexanos a EtOAc al 100% para dar el compuesto del título. (0,039 g, rendimiento de 42%). Ejemplo 6 - Esquema 4 Etapa Y2: (5-H-(3,5-B¡s-tr¡f1uorometil-benc¡loximetil)-2-fenil-3-aza-bici- cloí3.1.01hex-3-ilmetill-3/-/-p .2.31triazol-4-ilmetil)-dimetil-amina (racémica) Al Intermedio 24 racémico, siendo un enantiómero (1S,2S)-1- (3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.OJhexano (0,08 g, 0,18 mmol) en DME (1 ,0 ml) se le añadió 5-dimetilaminometil-1H-[1 ,2,3]triazol-4-carbaldehído (puro al -50%, 0,14 g, 0,91 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Al matraz de reacción se le añadió triacetoxiborohídruro sódico (0,08 g, 0,36 mmol) y la agitación se continuó durante 16 horas. Al matraz de reacción se le añadió HCl 1 N (2 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió cuidadosamente una solución 1 N de NaOH y después se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico hasta que se obtuvo un valor de pH - 8. La mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando elución con un gradiente de EtOAc al 50%/Hexanos a MeOH al 3%/EtOAc para dar el compuesto del título (0,065 g, rendimiento de 66%). FR = 0,13 (MeOH al 5%/EtOAc); LRMS m/z cale, para C27H29F6N6O; 553; obs. LRMS m/z (M+1) 554. Intermedio 28 - Esquema 5 Etapa Z: Mezcla de diastereómeros. (1R.2S)-3-bencil-2-fenil-3-aza-biciclof3.1.0lhexan-1-ol. A un matraz de fondo redondo, de 3 bocas, secado a la llama y equipado con un embudo de adición se le añadieron THF (20 ml) y ¡sopropóxido de titanio (IV) (2,6 ml, 8,8 mmol) y el matraz se sumergió en un baño a -78°C. A esta mezcla se le añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (2 M/éter dietílico, 8,8 ml, 17,6 mmol) y la agitación se continuó a -78°C durante 15 minutos. Después, al matraz de reacción se le añadió gota a gota el material de partida éster metílico del ácido (S)-(alil-bencil-amino)-fenil-acético (JACS, 19, 30, 1997, 6984) (puro al -40%, 2,0 g, 2,7 mmol) en THF (7 ml total) y la reacción se dejó en agitación a -78°C durante 2,5 horas, se calentó a -10°C, se agitó durante 3 horas más, se dejó calentar gradualmente a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas.

La reacción se vertió cuidadosamente en una solución saturada de sal de Rochelle, se añadió bicarbonato sódico sólido hasta un valor de pH = 8, se añadió EtOAc y la mezcla se dejó en agitación durante 1 hora. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de calcio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó sobre un sistema Biotage flash 40 eluido con un gradiente de Hexanos a EtOAc al 12%/Hexanos para dar el compuesto del título en forma de un aceite (0,57 g, rendimiento de 32%). FR = 0,20 (EtOAc al 15%/hexanos); LRMS m/z cale, para C?8H?9NO; 265; obs. LRMS m/z 265 Intermedio 29 - Esquema 5 Etapa AA: Mezcla de diastereómeros, siendo uno (1R,2S)-3-Bencil-1-(3,5-bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.01hexano. Al Intermedio 28, mezcla de diastereómeros, ((1 R,2S)-3-bencil- 2-fenil-3-aza-bicíclo[3.1.0]hexan-1-ol (0,40 g, 1 ,5 mmol), y yoduro de tetrabutilamonio (0,26 g, 0,70 mmol) en un matraz se le añadió THF (15 ml) y la mezcla se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida potásica (0,5 M/tolueno, 4,5 ml, 2,2 mmol) y la reacción se agitó durante 10 minutos. Se añadió gota a gota 1-bromometil-3,5-bis-trifluorometil-benceno (0,39 ml, 2,1 mmol) y la reacción se agitó durante 10 minutos más y después se dejó calentar a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se repartió entre H2O y EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de calcio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó sobre un sistema Biotage flash 40 eluyendo con un gradiente de EtOAc al 1%/Hexanos a EtOAc al 2%/Hexanos para dar el compuesto del título en forma de un aceite. (0,55 g, rendimiento de 74%). FR = 0,44, 0,37 (EtOAc al 8%/hexanos); LRMS m/z cale, para C27H23F6NO; 491; obs. LRMS m/z (M+1) 492. Ejemplo 7 - Esquema 5 Etapa BB: (1 R.2S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-bici-clof3.1.01hexano. La sal HCl del material de partida Intermedio 29 (0,6 g, 1 ,2 mmol), se preparó por disolución en un exceso de HCl 1 N/MeOH y retirando el disolvente a presión reducida. Después, la sal del material de partida se combinó con paladio al 20% sobre carbono (Catalizador de Pearlman, 0,6 g) y EtOH (26 ml) y se hidrogenó a 275,790 kPa (40 psi) durante 16 horas. El material se filtró a través de celíte, se concentró y después se repartió entre una solución saturada de bicarbonato sódico y cloruro de metileno y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereómeros (0,49 g, rendimiento cuantitativo). Una porción de esta mezcla (0,16 g, 0,39 mmol) se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de EtOAc al 50%/Hexanos a EtOAc al 75%/Hexanos como eluyente para dar el diastereómero menos polar (0,031 g), una porción de diastereómeros mezclados y el diastereómero más polar (0,036 g). FR = 0,34 (MeOH al 5%/EtOAc con NH4OH al 0,2%; LRMS m/z cale, para C20H?7F6NO; 401 ; obs. LRMS m/z (M+1) 402. Ejemplo 8 - Esquema 5 Etapa CC(¡): 5-r(1 R.2S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-bici-cloí3.1.01hex-3-ilmetill-2,4-dihidro-n ,2,41triazol-3-ona. Al material de partida en forma de una mezcla de diastereómeros, Ejemplo 6 y Ejemplo 7, siendo uno (1 R,2S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano, (0,100 g, 0,249 mmol), en DMF (1 ,2 ml) se le añadieron éster metílico del ácido ?/-(1-amino-2-cloro-etilideno)-hidrazinacarboxílico (0,046 g, 0,28 mmol) y carbonato potásico (0,10 g, 0,75 mmol) y la mezcla se calentó a 60°C durante 1 hora y después a 140°C durante 3 horas. La reacción se repartió entre una solución 1 N de LiCI y EtOAc, la fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de calcio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando elución con un gradiente de EtOAc al 20%/Hexanos a MeOH al 2%/EtOAc para producir el diastereómero menos polar del compuesto del título. (0,017 g, rendimiento de 14%). FR = 0,37 (EtOAc al 100%); LRMS m/z cale, para C23H2oF6N4O2; 498; obs. LRMS m/z (M+1) 499. Eiemplo 9 - Esquema 5 Etapa CC(ii): 5-r(1S.2S)-1-(3.5-bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-bici-clor3.1.01hex-3-¡lmetill-2,4-dih¡dro-p ,2.41triazol-3-ona. Al material de partida, una mezcla de diastereómeros, Ejemplo 6 y Ejemplo 7, siendo uno (1S,2S)-1-(3,5-bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-bicíclo[3.1.0]hexano (0,10 g, 0,25 mmol), en DMF (1 ,2 ml) se le añadieron éster metílico del ácido ?/-(1-amino-2-cloro-etilideno)-hidrazinacarboxílico (0,046 g, 0,28 mmol) y carbonato potásico (0,10 g, 0,75 mmol) y la mezcla se calentó a 60°C durante 1 hora y después a 140°C durante 3 horas. La reacción se repartió entre una solución 1 N de LiCI y EtOAc, la fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de calcio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando elución con un gradiente de EtOAc al 20%/Hexanos a MeOH al 2%/EtOAc para producir el diastereómero más polar del compuesto del título (0,016 g, rendimiento de 13%). FR = 0,25 (100% EtOAc); LRMS m/z cale, para C23H20F6N O2; 498; obs. LRMS m/z (M+1) 499. Ejemplo 10 - Esquema 5 Etapa CC(iii): (5-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-bic¡clor3.1.0lhex-3-ilmetin-3H-p ,2.31triazol-4-ilmetil)-dimetil-amina Al material de partida, una mezcla de diastereómeros, Ejemplo 6 y Ejemplo 7, siendo uno (1 R,2S)-1-(3,5-bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (0,100 g, 0,249 mmol), en DME (1 ,0 ml) se le añadió 5-dimetilaminometil-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-carbaldehído (puro -50%, 0,15 g, 0,45 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. Al matraz de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,10 g, 0,50 mmol) y la agitación se continuó durante 64 horas. El matraz de reacción se puso en un baño a 0°C, al matraz de reacción se le añadió HCl 1 N (2 ml) y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió cuidadosamente una solución 1 N de NaOH 1 N y después se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico hasta que se obtuvo un valor de pH = 8. La mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando elución con un gradiente de EtOAc al 30%/Hexanos a EtOAc al 100% para dar el diastereómero menos polar del compuesto del título. (0,033 g, rendimiento de 25%). FR = 0,19 (MeOH al 5%/EtOAc con NH4OH al 0,2%); LRMS. m/z cale, para C26H27F6N5O; 539; obs. LRMS m/z (M+1) 540. Eiemplo 11- Esquema 5 CC(iv): 5-r(1S.2S)-1-(3.5-bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclor3.1.01hex-3-ilmet¡n-3H-í1 ,2.31triazol-4-ilmetil)-dimetil-amina. Al material de partida en forma de una mezcla de diastereómeros, Ejemplo 6 y Ejemplo 7, siendo uno (1S,2S)-1-(3,5-bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (0,10 g, 0,25 mmol) en DME (1 ,0 ml) se le añadió 5-dimetilaminometil-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-carbaldehído (puro -50%, 0,15 g, 0,45 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. Al matraz de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,10 g, 0,50 mmol) y la agitación se continuó durante 64 horas. El matraz de reacción se puso en un baño a 0°C, al matraz de reacción se le añadió HCl 1 N (2 ml) y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución 1 N de NaOH y después se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico hasta que se obtuvo un valor de pH = 8. La mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando elución con un gradiente de EtOAc al 30%/Hexanos a EtOAc al 100% para dar el diastereómero más polar del compuesto del título (0,034 g, rendimiento de 25%). FR = 0,12 (MeOH al 5%/EtOAc con NH4OH al 0,2%); LRMS m/z cale, para C26H27F6N5O; 539; obs. LRMS m/z (M+1) 540. Intermedio 32 - Esquema 5 Etapa DD: Mezcla de diastereómeros, siendo uno (1R.2S)-2-Fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-1-ol. La sal HCl del material de partida Intermedio 28, mezcla de diastereómeros, (1R,2S)-3-Bencil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-1-ol (1 ,2 g, 4,1 mmol), se combinó con paladio al 20% sobre carbono (Catalizador de Pearlman, 0,7 g) y MeOH (35 ml) y se hidrogenó a 275,790 kPa (40 psi) durante 16 horas. El material se filtró a través de celite y se concentró para producir los compuestos del título en forma de una mezcla de diastereómeros (0,88 g, rendimiento cuantitativo). LRMS m/z cale, para C11H13NO; 175; obs. LRMS m/z (M+1) 176. Ejemplo 12 - Esquema 5 Etapa EE(i): f(S)-1-(3,5-B¡s-trifluorometil-fenil)-etill-metil-amida del ácido (1S,2S)-1-H¡drox¡-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.01hexano-3-carboxíl¡co. A un matraz de fondo redondo se le añadieron cloruro de metileno (12 ml), trietilamína (0,55 ml, 3,9 mmol) y [(S)-1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (0,35 g, 1 ,3 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota trifosgeno (0,15 g, 0,50 mmol) en cloruro de metileno (4 ml). La solución transparente se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron el Intermedio 32, mezcla de diastereómeros, siendo uno sal HCl de (1S,2S)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-1-ol (0,25 g, 1 ,2 mmol), diisopropil etil amina (0,41 ml, 2,4 mmol) y acetonitrilo (10 ml). La reacción se calentó para retirar el cloruro de metileno y después se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre HCl 0,25 N y cloruro de metileno y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar un aceite con un rendimiento cuantitativo. Este material se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de EtOAc de 20 a 40%/Hexanos y la primera mancha eluida se cromatografió de nuevo dos veces usando TLC preparativa eluyendo con MeOH al 5%/CHCI3 para producir el diastereómero menos polar del compuesto del título (0,027 g, rendimiento de 4,8%). FR = 0,36 (EtOAc al 50%/hexanos); LRMS m/z cale, para C23H22F6N2O2; 472; obs. LRMS m/z 472. Ejemplo 13 - Esquema 5 Etapa EE: f(S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil)-metil-amida del ácido (1 R,2S)-1-hidroxi-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0lhexano-3-carboxílico. A un matraz de fondo redondo se le añadieron cloruro de metileno (12 ml), trietilamina (0,55 ml, 3,9 mmol), y [(S)-1-(3,5-Bis-trifluoromet¡l-fenil)-etil]-metil-amina (0,35 g, 1 ,3 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota trifosgeno (0,15 g, 0,50 mmol) en cloruro de metíleno (4 ml). La solución transparente se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron el Intermedio 32, mezcla de diastereómeros, siendo uno (1 R,2S)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-1-ol - sal HCl (0,25 g, 1 ,2 mmol), diisopropil etil amina (0,41 ml, 2,4 mmol) y acetonitrilo (10 ml). La reacción se calentó para retirar el cloruro de metileno y después se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre HCl 0,25 N y cloruro de metileno y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar un aceite con un rendimiento cuantitativo. Este material se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de EtOAc de 20 a 40%/Hexanos para dar el diastereómero más polar del compuesto del título (0,05 g, rendimiento de 8,9%). FR = 0,25 (EtOAc al 50%/hexanos); LRMS m/z cale, para C23H22F6N2O2; 472; obs. LRMS m/z 472. Eiemplo 14 - Esquema 5 Etapa FF: Una mezcla de diastereómeros, uno (1R,2S)-2-fenil-3-aza-biciclor3.1.Olhex-1-il éster del ácido [(S)-1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil1-metil-carbámico. A un matraz de fondo redondo se le añadieron cloruro de metileno (12 ml), trietilamina (0,55 ml, 3,9 mmol) y [(S)-1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (0,35 g, 1 ,3 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota trifosgeno (0,15 g, 0,50 mmol) en cloruro de metileno (4 ml). La solución transparente se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron (2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il)-metanol (0,25 g, 1 ,2 mmol), diisopropil etil amina (0,41 ml, 2,4 mmol) y acetonitrilo (10 ml). La reacción se calentó para retirar el cloruro de metileno y después se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre HCl 0,25 N y cloruro de metileno y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar un aceite con rendimiento cuantitativo. Este material se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de EtOAc de 20 a 40%/Hexanos y la primera mancha eluida (FR = 0,39 (EtOAc al 50%/hexanos) se cromatografió de nuevo usando TLC prep. eluyendo con MeOH al 5%/CHCI3 para producir el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereómeros (0,031 g, rendimiento de 5,5%) y en forma de un aceite.

FR de la mezcla de díastereómeros = 0,39 (EtOAc al 50%/hexanos); LRMS m/z cale, para C23H22F6N2O2; 472; obs. LRMS m/z (M+1) 473. Intermedio 35 - Esquema 6 Etapa GG: 1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etill-metil-amida del ácido 1-hidroxi-metil-2-fenil-3-aza-bic¡clo[3.1.01hexano-3-carboxílico: Mezcla de 4 isómeros, siendo uno [(R)-1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1S,2S)-1-hidroximetil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico. A un matraz de fondo redondo se le añadieron cloruro de metileno (8 ml), trietilamina (0,63 ml, 5,0 mmol) y [1-(3,5-bis-tr¡fluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (0,36 g, 1 ,2 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota trifosgeno (0,13 g, 0,49 mmol) en cloruro de metileno (3 ml). La suspensión se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron el Intermedio 17 racémico, ((1S,2S)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il)-metanol (0,20 g, 1 ,1 mmol), y diisopropil etil amina (0,19 ml, 1 ,2 mmol) en acetonitrilo (8 ml). La reacción se calentó para retirar el cloruro de metileno y después se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se repartió entre HCl 1 N y cloruro de metileno y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar un aceite. El producto bruto se purificó sobre un sistema Biotage Flash 40 eluido con EtOAc al 20%/Hexanos para dar el compuesto del título en forma de un aceite que es una mezcla 1 :1 de diastereómeros racémicos (0,29 g, rendimiento de 57%). FR (mezcla de diastereómeros racémicos) = 0,28 (EtOAc al 50%/hexanos); LRMS m/z cale, para C24H24F6N2O2; 486; obs. LRMS m/z (M+1) 487. Intermedio 36 - Esquema 6 Etapa HH: Mezcla de 4 isómeros, siendo uno (1S,2S)-3-{í(R)-1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-et¡ll-metil-carbamoil>-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0lhex-1-ilmetil éster del ácido metanosulfónico. A una solución agitada del Intermedio 35, 4 isómeros, siendo uno [(R)-1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1S,2S)-1-hidroximetil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (0,28 g, 0,57 mmol) y trietilamina (0,13 ml, 0,96 mmol) en cloruro de metileno (6 ml) a 0°C se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,06 ml, 0,79 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se lavó con HCl frío 0,5 N y las fases se separaron. El cloruro de metileno se lavó con NaOH 0,5 N frío, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de una espuma rosa (0,32 g, rendimiento cuantitativo). Este material se procesó sin purificación adicional. FR = 0,29 (EtOAc al 50%/hexanos); LRMS m/z cale, para C25H26F6N2O4S; 564; obs. LRMS m/z (M+1) 565.

Eiemplo 15 - Esquema 6 Etapa ll(i): Mezcla de cuatro isómeros, siendo uno [(R)-1-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-et¡n-metil-amida del ácido (1 R.2S)-1-metilaminometil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.01hexano-3-carboxílico: A una solución agitada del Intermedio 36, mezcla de 4 isómeros, siendo uno (1 S,2S)-3-{[(R)-1 -(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-}-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-ilmetil éster del ácido metanosulfónico (0,16 g, 0,27 mmol) en THF (6 ml) a 0°C se le añadió gas metilamina mediante una pipeta en forma de una corriente de burbujas constantes bajo la superficie de la reacción. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y en agitación durante 16 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución saturada de bicarbonato sódico y cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por TLC prep. eluyendo con MeOH al 5% y NH4OH al 0,1%/EtOAc para dar los compuestos del título (0,061 g, rendimiento de 44%). FR = 0,22 (MeOH al 9%/EtOAc); LRMS m/z cale, para C25H27F6N3O; 499; obs. LRMS m/z (M+1) 500. Ejemplo 16- Esquema 6 Etapa ll(ii): Mezcla de cuatro isómeros, siendo uno f(R)-1-(3,5-bis-trifluoro-metil-feníD-etin-metil-amida del ácido (1 R,2S)-1-aminometil-2-fenil-3-aza-bic¡-clof3.1.OIhexano-3-carboxílico. A una solución agitada del Intermedio 36, mezcla de 4 isómeros, siendo uno (1 S,2S)-3-{[(R)-1 -(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-ilmetil éster del ácido metanosulfónico (0,15 g, 0,27 mmol) en EtOH (6 ml) se le añadió hidróxido de amonio (al 28-30% en agua, 6,0 ml). La reacción se interrumpió y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se repartió entre una solución saturada de bicarbonato sódico y cloruro de metileno y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. Los productos brutos se purificaron por TLC prep. eluyendo con MeOH al 3%, NH4OH al 0,25%/EtOAc para dar los compuestos del título (0,034 g, rendimiento de 26%). FR = 0,22 (MeOH al 5%/EtOAc); LRMS m/z cale, para C24H25F6N3O; 485; obs. LRMS m/z (M+1) 486. Intermedio 38 - Esquema 6 Etapa JJ: Mezcla racémica. siendo un enantiómero ((1S,2S)-3-bencil-2-fenil-3-aza-bicicloí3.1.01hex-1 -¡l)-metanol. A una solución agitada del Intermedio 17 racémico, siendo un enantiómero ((1S,2S)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il)-metanol (0,50 g, 2,6 mmol), en MeOH (7 ml) se le añadió carbonato sódico (0,56 g, 5,3 mmol) y después alfa-bromotolueno (0,33 ml, 2,8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y cloruro de metileno, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (0,69 g, rendimiento de 93%) en forma de un aceite. LRMS m/z cale, para C?9H2?NO; 279; obs. LRMS m/z (M+1) 280 Intermedio 39 - Esquema 6 Etapa KK: Ácido (1S.2S)-3-bencil-2-fenil-3-aza-biciclor3.1.01hexano-1-carboxílico (racémico) A una solución agitada del Intermedio 38 racémico, siendo un enantiómero ((1S,2S)-3-bencil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il)-metanol (0,69 g, 2,5 mmol) en acetona (20 ml) se le añadió gota a gota con agitación Reactivo de Jones (3 ml). Se añadió más acetona (50 ml) y el material se trituró y después se filtró para retirar el sólido. El filtrado se concentró y se repartió entre agua con un valor de pH = 6 y cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (0,45 g, rendimiento de 62%). LRMS m/z cale, para d9H?9NO2; 293; obs. LRMS m/z (M+1) 294 Intermedio 40 - Esquema 6 Etapa LL: Cloruro de (1S.2S)-3-bencil-2-fenil-3-aza-biciclor3.1.01hexano-1-carbonilo (racémico). Al Intermedio 39 racémico, siendo un enantiómero ácido (1S,2S)-3-bencil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1-carboxíl¡co (0,16 g, 0,56 mmol) se le añadió gota a gota con agitación cloruro de tionilo (2 ml). La solución homogénea se calentó suavemente a la temperatura de reflujo durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida para producir el compuesto del título (0,17 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite, que se usó sin purificación adicional. Eiemplo 17A - Esquema 6 Etapa MM(i): f(S)-1 -(3.5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido ((1 R.2R)-3-bencil-2-fenil-3-aza-biciclor3.1.01hexano-1 -carboxílico. Al Intermedio 40 racémico, siendo un enantiómero cloruro de (1R,2R)-3-bencil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1-carbonílo (0,17 g, 0,56 mmol) en MC (5 ml) se le añadieron trietilamina (0,23 ml, 1 ,7 mmol) y (S)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N-metiletanamína 0,15 g, 0,56 mmol) en MC (1 ml). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche.

La reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato sódico y las fases se separaron. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. Este material se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de EtOAc de 5 a 10%/Hexanos para producir el compuesto del título (0,056 g, rendimiento de 18%). FR = 0,42 (EtOAc al 20%/hexanos); LRMS m/z cale, para C3oH28F6N2O; 546; obs. LRMS m/z (M+1) 547.

Eiemplo 17B - Esquema 6 Etapa MM(ii): Í(S)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etin-metil-amida del ácido (1S,2S)-3-bencil-2-fenil-3-aza-biciclof3.1.0lhexano-1 -carboxílíco. Al Intermedio 40 racémico, siendo un enantiómero cloruro de (1S,2S)-3-bencil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1 -carbonilo (0,17 g, 0,56 mmol) en MC (5 ml) se le añadieron trietilamina (0,24 ml, 1 ,7 mmol) y (S)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N-metiletánamina 0,15 g, 0,56 mmol) en MC (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato sódico y las fases se separaron. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. Este material se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de EtOAc de 5 a 10%/Hexanos para producir el compuesto del título (0,06 g, rendimiento de 19%). FR = 0,19 (EtOAc al 20%/hexanos); LRMS m/z cale, para C3oH28F6N2O; 546; obs. LRMS m/z (M+1) 547. Eiemplo 18 - Esquema 6 Etapa NN: í(S)-1 -(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etill-metil-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0lhexano-1 -carboxílico. El Intermedio 41 , isómero más polar, [(S)-1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1S,2S)-3-bencil-2-fenil-3-aza- biciclo[3.1.0]hexano-1 -carboxílico (0:06 g, 0,11 mmol), se combinó con paladio al 20% sobre carbono (Catalizador de Pearlman, 0,08 g) y HOAc (8 ml) y se hidrogenó a 275,790 kPa (40 psi) durante 16 horas. El material se filtró a través de celite, se concentró, después se repartió entre una solución saturada de bicarbonato sódico y cloruro de metileno y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó por TLC prep. usando EtOAc como eluyente para dar el compuesto del título (0,027 g, rendimiento de 54%). FR = 0,11 (EtOAc al 75%/hexanos); LRMS m/z cale, para C23H22F6N2O; 456; obs. LRMS m/z (M+1) 457. Intermedio 43 - Esquema 7 Etapa OO: Ácido (1S.2S)-2-fenil-3-tosil-3-aza-bic¡clor3.1.01hexano-1-carboxílico (racémico) A una solución agitada del Intermedio 16 racémico, siendo un enantiómero [(1 S,2S)-2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1 -il]-metanol I (34,5 g, 101 mmol) en acetona (1330 ml) se le añadió gota a gota con agitación Reactivo de Jones (104 ml). La solución naranja se agitó durante 20 minutos más. Se añadió cuidadosamente MeOH (-10 ml) hasta que la solución se volvió verde. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Este material se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de EtOAc de 10% a 80%/Hexanos para dar el compuesto del título (23,0 g, rendimiento de 64%) en forma de un sólido amarillo. FR = 0,2 (EtOAc al 60%/hexanos). Intermedio 4- Esquema 7 Etapa PP: Cloruro de (1S.2S)-2-fenil-3-tosil-3-aza-biciclor3.1.0lhexano-1-carbonilo (racémico) Al Intermedio 43 racémico, siendo un enantiómero ácido (1S,2S)-2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1-carboxílíco (10,0 g, 28,0 mmol), suspendido en tolueno (67 ml), se le añadió DMF (3 gotas). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota con agitación cloruro de tionilo (5,72 ml, 78,4 mmol). La solución homogénea se calentó a 73°C durante 2,5 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió dos veces en tolueno y el disolvente se retiró a presión reducida cada vez para producir los compuestos del título (10,5 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite. FR = 0,23 (EtOAc al 20%/hexanos); LRMS m/z cale, para C19H18CINO3S; 375; obs. LRMS m/z (M+1) 376. Intermedio 45 - Esquema 7 Etapa QQ: Azido(((1S,2S)-2-fenil-3-tosil-3-aza-bicicloí3.1.01hexan-1-¡Dmetanona (racémica).

A una solución agitada de azida sódica (11 ,83 g, 182,0 mmol) en agua (37 ml) se le añadió gota a gota una solución del Intermedio 44 racémico, siendo un enantiómero cloruro de (1S,2S)-2-fenil-3-tosil-3-aza-bíciclo[3.1.0]hexano-1 -carbonilo (10,5 g, 28,01 mmol) en acetona (60 ml). La reacción se dejó en agitación durante 2 horas, momento en el que se había formado una gran cantidad de precipitado blanco. La agitación se continuó durante 16 horas más. La acetona se retiró a presión reducida y la reacción se diluyó con cloruro de metileno y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar los compuestos del título (10,1 g, rendimiento bruto de 100%) en forma de una espuma de color castaño. FR = 0,23 (EtOAc al 20%/hexanos); LRMS m/z cale, para C?9H18N4O3S; 382; obs. LRMS m/z (M+1) 383. Intermedio 46 - Esquema 7 Etapa RR: (1 S,2S)-1 -lsocianato-2-feníl-3-tosil-3-aza-bicicloí3.1.Olhexano (racémico) Una solución del Intermedio 45 racémico, siendo un enantiómero (1S,2S)-2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1 -carbonil azida (10,7 g, 28,0 mmol), en 220 ml de tolueno se calentó a 90°C durante 16 horas. El disolvente se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título (9,92 g, rendimiento cuantitativo), que se usó sin purificación adicional. FR = 0,27 (EtOAc al 75%/hexanos).

Intermedio 47 - Esquema 7 Etapa SS: (1 S,2S)-2-Fenil-3-tosil-3-aza-b¡ciclor3.1.Qlhexan-1 -ilcarbamato de ferc-butilo (racémico) A una solución del Intermedio 46 racémico, siendo un enantiómero (1S,2S)-1-lsocianato-2-fenil-3-tosil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (1 ,00 g, 2,82 mmol) y alcohol ferc-butílico (0,81 ml, 8,5 mmol) en MC (.11 ,5 ml) a 0°C se le añadió gota a gota clorotrimetilsílano (0,57 ml, 4,5 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y en agitación durante 16 horas. La reacción se puso en un baño a 0°C, se añadió gota a gota una solución saturada de bicarbonato sódico (-20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el filtrado se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de EtOAc al 20%/Hexanos a EtOAc al 40%/Hexanos como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido cristalino blanco (0,90 g, rendimiento de 74%). FR = 0,62 (EtOAc al 50%/hexanos); LRMS m/z cale, para C23H28N2O4S; 428; obs. LRMS m/z (M+1) 429. Intermedio 48 - Esquema 7 Etapa TT: Racémico, siendo un enantiómero éster ferc-butílico del ácido ((1S.2S)-2-fenil-3-aza-b¡ciclof3.1.01hex-1-il)-carbámico.

A un matraz de fondo redondo, de 250 ml, secado a la llama y equipado con un condensador de hielo seco se le añadió metal sodio recién preparado (0,32 g, 14 mmol). El matraz se sumergió en un baño a -78°C y el gas amoniaco se condensó en el matraz (-30 ml). Al matraz se le añadió gota a gota el Intermedio 47 racémico, siendo un enantiómero éster ferc-butílico del ácido [(1S,2S)-2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il]-carbámico (3,0 g, 7,0 mmol) en THF (7 ml, 2 ml de aclarado) y la mezcla pegajosa se agitó durante 5 minutos, momento en el que el análisis por TLC indicó que la reacción se había completado. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó que los disolventes volátiles se evaporaran. El residuo se repartió entre H2O y cloruro de metileno y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de una espuma (1 ,9 g, rendimiento cuantitativo). FR = 0,47 (MeOH al 10%/EtOAc con NH4OH al 0,2%); LRMS m/z cale, para C?6H22N2O2; 274; obs. LRMS m/z (M+1) 275. Intermedio 49 - Esquema 7 Etapa UU Mezcla de cuatro isómeros, siendo uno éster ferc-butílico del ácido ((1S.2S)-3-(r(S)-1-(3.5-bis-tr¡fluorometil-fenil)-etin-metil-carbamoil)-2-fenil-3-aza-biciclof3.1.0]hex-1-¡l)-carbám¡co. A un matraz de fondo redondo se le añadieron cloruro de metileno (8 ml), trietilamina (0,87 ml, 6,3 mmol) y [(SR)-1-(3,5-bis- trifluoromet¡l-fenil)-etil]-metil-amina (0,49 g, 1 ,6 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota trifosgeno (0,18 g, 0,61 mmol) en cloruro de metileno (3 ml). La solución transparente se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron el Intermedio 48 racémico, siendo un enantiómero éster ferc-butílico del ácido ((1S,2S)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il)-carbámico (0,40 g, 1 ,5 mmol), diisopropil etil amina (0,25 ml, 1 ,5 mmol) y acetonítrilo (8 ml). La reacción se calentó para retirar el cloruro de metileno y después se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución saturada de ácido cítrico y cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar los compuestos del título en forma de una espuma (0,84 g, rendimiento cuantitativo). FR = 0,54 (EtOAc al 50%/hexanos); LRMS m/z cale, para C28H3iF6N3?3; 571 ; obs. LRMS m/z (M+1) 572. Intermedio 50 - Esquema 7 Etapa W: Mezcla de cuatro isómeros, siendo uno Éster ferc-butílico del ácido ((1 S.2S)-3-fí(S)-1 -(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-etill-metil-carbamoil -2-fenil-3-aza-biciclof3.1.01hex-1 -il)-metil-carbámico. El Intermedio 49, mezcla de cuatro isómeros, siendo uno éster ferc-butílico del ácido ((1S,2S)-3-{[(S)-1-(3,5-bis-trifluorometil-feníl)-etil]-met¡l-carbamoil}-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il)-carbámíco (0,30 g, 0,52 mmol), se suspendió en DMF (3 ml) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió en porciones hidruro sódico (sin aceite, 0,038 g, 1 ,6 mmol) y después la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió yoduro de metilo (0,098 ml, 1 ,6 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas más a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre una solución 1 N de cloruro de litio y EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de calcio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de EtOAc al 5%/Hexanos a EtOAc al 20%/Hexanos como eluyente dio los compuestos del título en forma de una espuma blanca (0,17 g, rendimiento de 57%). FR = 0,19 (EtOAc al 20%/hexanos); LRMS m/z cale, para C29H33F6N3O3; 585; obs. LRMS m/z (M+1) 586. Ejemplo 19 - Esquema 7 Etapa WW: Mezcla de cuatro isómeros, siendo uno f(S)-1-(3,5-bis-trifluoro-metil-feniD-etill-metil-amida del ácido (1S,2S)-1-metilamino-2-fenil-3-aza-bici-cloF3.1.01hexano-3-carboxílico. Un matraz que contenía el Intermedio 50, una mezcla de cuatro isómeros, siendo uno éster ferc-butílíco del ácido ((1S,2S)-3-{[(S)-1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il)-metil-carbámico (0,17 g, 0,30 mmol), y cloruro de metileno (5 ml) se sumergió en un baño a 0°C. Se añadió ácido trifluoroacético (0,46 ml, 6,0 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se repartió entre una solución saturada de bicarbonato sódico y cloruro de metileno y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite (0,15 g, rendimiento cuantitativo). FR = 0,22 (MeOH al 2%/EtOAc con NH4OH al 0,2%); LRMS m/z cale, para C2 H25F6N3O; 486; obs. LRMS m/z (M+1) 487. Eiemplo 20 - Esquema 7 Etapa XX: Mezcla de cuatro isómeros, siendo uno [(S)-1-(3,5-Bis-trifluoro-metil-feniD-etill-metil-amida del ácido (1S,2S)-1-amino-2-fenil-3-aza-bici-clo[3.1.0]hexano-3-carboxílico. Un matraz que contenía el intermedio 49, una mezcla de cuatro isómeros, siendo uno éster ferc-butílíco del ácido ((1S,2S)-3-{[(S)-1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il)-carbámico (0,54 g, 0,95 mmol), y cloruro de metileno (10 ml) se sumergió en un baño a 0°C. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (1 ,5 ml, 19,2 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió NaOH 1 N y después una solución saturada de bicarbonato sódico hasta que se obtuvo un valor de pH de -9, las fases se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida usando el sistema biotage flash 40 eluyendo con un gradiente de EtOAc al 25%/Hexanos a EtOAc al 100% y finalmente MeOH al 5%/EtOAc como eluyente dio los compuestos del título (0,22 g, rendimiento de 50%). FR = 0,16 (EtOAc al 100%); LRMS m/z cale, para C23H23F6N3O; 471 ; obs. LRMS m/z (M+1) 472. Intermedio 38 - Esquema 7 Etapa YY: Mezcla de enantiómeros, siendo uno éster ferc-butílico del ácido r(1S,2S)-2-fen¡l-3-(2,2.2-trifloro-acetil)-3-aza-biciclor3.1.0lhex-1-ill-carbámico. Al Intermedio 48 racémico, siendo un enantiómero éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il)-carbámico (3,2 g, 11 ,5 mmol), disuelto en cloruro de metileno (39 ml) se le añadió trietilamina (2,4 ml, 17,2 mmol). La solución se enfrió a 0°C y se añadió anhídrido trifluoroacético (1 ,8 ml, 12,6 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos y después se dejó calentar a temperatura ambiente y en agitación durante 3 horas. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico, las fases se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de una espuma (4,4 g, rendimiento cuantitativo). FR = 0,69 (EtOAc al 100%). Intermedio 54 - Esquema 7 Etapa ZZ: 1-((1S.2S)-1-Amino-2-fenil-3-aza-bicíclor3.1.01hexano-3-il)-2.2.2-trifluoroetanona (racémica) Un matraz que contenía el Intermedio 53 racémico, siendo un enantiómero éster ferc-butílico del ácido [(1S,2S)-2-fenil-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il]-carbámico (4,3 g, 11 ,5 mmol), y cloruro de metileno (75 ml) se sumergió en un baño a 0°C, se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (8,0 ml, 103 mmol) y la reacción se agitó a 0°C durante 5 minutos y después se dejó calentar a temperatura ambiente y en agitación durante 5 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el material se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de una sal del ácido trifluoroacético (rendimiento cuantitativo). FR = 0,31 (EtOAc al 100%); LRMS m/z cale, para C?3H?3F3N2O; 270; obs. LRMS m/z Ejemplo 15 - Esquema 7 Etapa AAA: (2-Metoxi-5-tr¡fluorometoxi-bencil)-((1S,2S)-2-fenil-3-aza-bici-clo[3.1.Ojhex-1 -il)-amina. El material de partida, Intermedio 54 racémico, siendo un enantiómero 1-((1S,2S)-1-amino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (0,10 g, 0,26 mmol), se combinó con 5-(1 ,1-trifluoro-etoxi)-2-metoxí-benzaldehído (0,074 g, 0,34 mmol) en 3 ml de CH2CI2,1 ml de MeOH y 15 ml de tolueno. El recipiente de reacción se equipó con un purgador Dean Stark y se calentó a reflujo durante 1 h. La reacción se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El material bruto se recogió en cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró. La imina bruta se recogió en 1 ,2-dicloretano (6 ml) y se añadieron 3 gotas de HOAc, seguido de triacetoxiborohidruro sódico (375 mg, 1 ,8 mmol). Después de 48 h, la reacción se diluyó con cloruro de metileno y se interrumpió con una solución saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró para producir el racemato intermedio, siendo un enantíómero 2,2,2-trifluoro-1-[(1S,2S)-1-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-íl]-etanona (0,14 g). Este material bruto se recogió en EtOH (6 ml) y se añadió borohidruro sódico (0,020 g, 0,53 mmol). Después de 16 h, la reacción se concentró, después se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró. La purificación de este material se realizó por cromatografía ultrarrápida en columna usando un gradiente de EtOAc de 75% a 100%/hexanos y después MeOH al 2%/EtOAc para dar los compuestos del título (0,032 g. rendimiento de 33% en dos etapas). FR = 0,2 (MeOH al 5%/CH2CI2 con NH4OH al 0,1%); LRMS m/z cale, para C20H21F3N2O; 378; obs. LRMS m/z (M+1) 279. Los compuestos ejemplares de Fórmula I de acuerdo con la presente invención son los siguientes: (1 aS,2R)-6-Metoxi-3-metíl-5-[((1 R,2S,5S)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-ílamino)-metil]-1 ,1a,3,7b4etrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona (5-ferc-Butil-2-metoxi-bencil)-((1 R,2S,5S)-2-feníl-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-1-íl)-amina (6-Metoxi-1 -metil-1 -trifluorometil-ísocroman-7-ilmetil)-((1 R,2S,5S)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il)-amina Sal del ácido trifluoroacético de [1-((R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1R,2S,5S)-1-Metilamino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico [1 -((R)-3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1S,2S,5R)-1-metilamino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico Sal el ácido trifluoroacético de [1-((S)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etilj-metíl-amida del ácido (1S,2R,5R)-1-metilamino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico Sal del ácido trifluoroacético de [1-((S)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido: (1 R,2S,5S)-1-metílamino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico Éster ferc-butílico del ácido (1 R,2S,5S)-1-{[((1S,7bR)-6-metoxi-3-metil-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-3-aza-cíclopropa[a]naftalen-5-ilmetil)-amino]-metil}-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (6-Metoxi-1 -metil-1 -trifluorometil-isocroman-7-ílmetil)-((1 R,2S)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-ilmetil)-amina (1 S,2S)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil-benciloximetil)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.Ojhexano 5-[(1S,2S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benciloximetil)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetíl]-2,4-dihídro-[1 ,2,4]triazol-3-ona {5-[(1S,2S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benciloximetil)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-ilmetil}-dimetil-amina [(S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (IS^SM-^.S-bis-trifluorometíl-benciloximetiO^-fenil-S-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (1 R,2S)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (1 S,2S)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano 5-[(1 R,2S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-bicíclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-ona 5-[(1S,2S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-bíciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-2,4-dihidro-[1 ,2,4]tríazol-3-ona {5-[(1R,2S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencilox¡)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3H-[1 ,2,3]triazol-4-ilmetil}-dímetil-amina {5-[(1S,2S)-1-(3,5-Bis-trífluorometil-bencilox¡)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3H-[1 ,2,3]triazol-4-ilmetil}-dimetil-amina [(S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1 S.2S -1 -hidroxi-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico [(S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1R,2S)-1-hidroxi-2-fenil-3-aza-bicíclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (1R,2S)-2-Fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il éster del ácido [(S)-1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-et¡l]-metil-carbámico [(R)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1S,2S)-1-hidroximetil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico [(R)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1 R,2S)-1 -metilaminometil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico [(R)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1 R,2S)-1-aminometil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico [(S)-1 -(3,5-Bis-trifluoromet¡l-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1 R,2R)-3-bencil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1 -carboxílico [(S)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1 -carboxílico [(S)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1S,2S)-1-metilamino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxíl¡co [(S)-1 -(3,5-Bis-trífiuorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1S,2S)-1-amino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (2-Metoxi-5-trifluorometoxi-bencil)-((1 S,2S)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il)-amina. Basándose en una lectura de la presente descripción y de las reivindicaciones, para un especialista en la técnica serán evidentes ciertas modificaciones de los compuestos, composiciones y métodos descritos en este documento. Las reivindicaciones adjuntas pretenden incluir estas modificaciones.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que tiene la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que: m es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; p es 0 ó 1 ; L es -O-, -C(=O)N(R5)- o -N(R5)-; M es R2, -NR2R3 o -NR R4; cada uno de R1 y R2 es independientemente H, -alquilo (CrC6), -arilo (C-?-C6), -heterocicloalquilo (CrC6), -NR -arilo (C-i-Cß) o -heteroarilo (d-CT), donde cada uno de dichos grupos -alquilo (C Cß), -arilo (CrCe), -heterocicloalquilo (CrCß), -NR1-arilo (C-i-Cß) o -heteroarilo (C-i-Cß) está opcionalmente sustituido con 1-3 restos seleccionados independientemente entre X', Y' y Z'; cada uno de R3, R4 y R5 se selecciona independientemente entre H, CH3 y -alquilo (C C6); y cada uno de X, Y, X', Y' y S se selecciona independientemente entre H, CH3, -alquilo (CrC6), CF3, OH, OCH3, -O-alquilo (C C6), halógeno y CN.

2.- El compuesto de la reivindicación 1 , en el que L es O, M es NR2R3, p es 0 ó 1 , m es 0 ó 1 ; n es 1 ; cada uno de R1 y R2 es independientemente H, alquilo (C C6), bencilo, -CH2-heterocicloalquilo o -CH2-heteroarilo, donde cada uno de dichos grupos bencilo, -CH2-heterocicloalquilo o -CH3-heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 restos seleccionados independientemente entre X', Y' y Z'; R3 es H o alquilo (CrC6); y cada uno de X, Y, X', Y' y Z' es independientemente H, alquilo (d-C6), CF3, OH, -O-alquilo (C C6), halógeno o CN.

3.- El compuesto de la reivindicación 1 , en el que L es O, M es R2, p es 1, m es 0 ó 1; n es 0 ó 1; cada uno de R1 y R2 es independientemente H, CH3, alquilo (C-?-C6), bencilo, -CH2-heterocicloalquilo o -CH2-heteroarilo, donde cada uno de dichos grupos bencilo, -CH2-heterocicloalquilo o -CH2-heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 restos seleccionados independientemente entre X', Y' y Z'; y cada uno de X, Y, X', Y' y Z' es independientemente H, alquilo (C?-C6), CF3, OH, -halógeno o CN.

4.- El compuesto de la reivindicación 1 , en el que L es NR5, M es R2, p es 1 , m es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1; cada uno de R1 y R2 es independientemente H, alquilo (Ci-Cß), bencilo, -CH2-heterocicloalquilo o -CH2-heteroarilo, donde cada uno de dichos grupos bencilo, -CH2-heterocicloalquilo o -CH2-heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 restos seleccionados independientemente entre X', Y' y Z'; R5 es H, CH3l o alquilo (C?-C6); y cada uno de X, Y, X', Y' y Z' es independientemente H, CH3, alquilo (C?-C6), CF3, OH, -O-alquilo (C?-C6), halógeno o CN.

5.- El compuesto de la reivindicación 1 , en el que L es O, M es R2, p es 0, m es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; cada uno de R1 y R2 es independientemente H, alquilo (CrC6), bencilo, -CH3-heterocicloalquilo o -CH2-heteroarilo, donde cada uno de dichos grupos bencilo, -CH2-heterocicloalquilo o -CH2-heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 restos seleccionados independientemente entre X', Y' y Z'; y cada uno de X, Y, X', Y' y Z' es independientemente H, CH3, alquilo (CrC6), CF3, OH, -O-alquilo (C-i-Cß), halógeno o CN.

6.- El compuesto de la reivindicación 1 , en el que L es -NR5, M es -NR2R4, p es 1 , m es 0 ó 1 ; n es 1 ; cada uno de R1 y R2 es independientemente H, CH3, alquilo (CrCß), bencilo, -CH3-heterocicloalquilo o -CH3-heteroarilo, donde cada uno de dichos grupos bencilo, -CH3-heterocicloalquilo o -CH3-heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 restos seleccionados independientemente entre X', Y' y Z'; cada uno de R4 y R5 es independientemente H, CH3 o alquilo (CrC6); y cada uno de X, Y, X', Y' y Z' es independientemente H, CH3, alquilo (C?-C6), CF3, OH, -O-alquilo (Cr C6), halógeno o CN.

7.- El compuesto de la reivindicación 1, en el que L es -NR5, M es R2, p es 0, m es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; cada uno de R1 y R2 es independientemente H, CH3, alquilo (C?-C6), bencílo, -CH2-heterocicloalquilo o -CH2-heteroarilo, donde cada uno de dichos grupos bencilo, -CH2-heterocicloalquilo o -CH2-heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 restos seleccionados independientemente entre X', Y' y Z'; R5 es H, CH3, o alquilo (C-?-C6); y cada uno de X, Y, X', Y' y Z' es independientemente H, CH3, alquilo (C C6), CF3, OH, OCH3, -O-alquilo (CrC6), halógeno o CN.

8.- El compuesto de la reivindicación 1 , en el que L es O, M es NR2R3, p es 1 , m es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; cada uno de R1 y R2 es independientemente H, CH3, alquilo (CrCß), bencilo, -CH2-heterocicloalquilo o -CH3-heteroarilo, donde cada uno de dichos grupos bencilo, -CH2-heterocicloalquilo o -CH2-heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 restos seleccionados independientemente entre X', Y' y Z'; R3 es H, CH3, o alquilo C Cß; y cada uno de X, Y, X', Y' y Z' es independientemente H, alquilo (CrC6), CF3, OH, OCH3, -O-alquilo (C?-C6), halógeno o CN.

9.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado entre el grupo que consiste en: (1 aS,2R)-6-Metoxi-3-metil-5-[((1 R,2S,5S)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-cíclopropa[a]naftaleno-2-ona; (5-ferc-Butil-2-metoxi-bencil)-((1R,2S,5S)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il)-amina; (6-Metoxi-1 -metil-1 -trifluorometil-isocroman-7-ilmetil)-((1 R,2S,5S)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il)-amina; Sal del ácido trifluoroacético de [1-((R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1R,2S,5S)-1-metilamino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [1 -((R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1S,2S,5R)-1-metilamino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; Sal del ácido trifluoroacético de [1-((S)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1S,2R,5R)-1-metilamino-2-fen¡l-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; Sal del ácido trifluoroacético de [1-((S)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1R,2S,5S)-1-metilamino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; Éster ferc-butílico del ácido (1 R,2S,5S)-1-{[((1S,7bR)-6-metoxi-3-metil-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-3-aza-ciclopropa[a]naftaleno-5-ilmetil)-amino]-metil}-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílíco; (6-Metoxi-1 -metil-1 -trifluorometil-isocroman-7-ilmetil)-((1R,2S)-2-feníl-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-ilmetil)-amina; (1S,2S)-1-(3,5-Bis-tr¡fluorometil-benciloximetil)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano; 5-[(1S,2S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benciloximetil)-2-fenil-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-3-ilmet¡l]-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-ona; {5-[(1S,2S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benciloximetil)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-ílmetil}-d¡metil-amina; [(S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1 S,2S)-1 -(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; (1 R,2S)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil-benciloxi)-2-feníl-3-aza-bicíclo[3.1.0]hexano; (1 S,2S)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano; 5-[(1R,2S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-ona; 5-[(1S,2S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-ona; {5-[(1 R,2S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benciloxi)-2-feníl-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3H-[1 ,2,3]triazol-4-ilmetil}-dimetil-am¡na; {5-[(1S,2S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3H-[1 ,2,3]triazol-4-ilmetil}-dimetil-amina; [(S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1S,2S)-1-hidroxi-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [(S)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1 R,2S)-1 -hidroxi-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; (1 R,2S)-2-Fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il éster del ácido [(S)-1- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-carbámíco; [(R)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-fen¡l)-etil]-metil-amida del ácido (1S,2S)-1-hidroximetil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílíco; [(R)-1-(3,5-Bis-tr¡fluorometil-fen¡l)-etil]-metil-amida del ácido (1 R,2S)-1 -metilaminometil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [(R)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1 R,2S)-1-aminometil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [(S)-1-(3,5-Bis-trífluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1R,2R)-3-bencil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1 -carboxílíco; [(S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1 S,2S)-2-fenil-3-aza-bicicío[3.1.0]hexano-1 -carboxílíco; [(S)-1 -(3,5-Bís-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1S,2S)-1-metilamino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [(S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido (1 S,2S)-1 -amino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; (2-Metoxi-5-trífluorometoxi-benc¡l)-((1S,2S)-2-fenil-3-aza-bíciclo[3.1.0]hex-1 -il)-amina; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.

10.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en: 5-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmet¡l]-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-ona; 5-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-ona; {5-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3H-[1 ,2,3]triazol-4-ilmetil}-dimetil-amina; {5-[1 -(3,5-bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3H-[1 ,2,3]triazol-4-ilmetil}-dimetil-amina; 1-(3,5-bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-bicíclo[3.1.0]hexano; 1-(3,5-Bis-trifluorometil-benciloxi)-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano; [1-(3,5-B¡s-trifluorometíl-fenil)-etil]-metil-am¡da del ácido 1-amíno-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [1-{3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amída del ácido 1-aminometil-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [1-(3,5-Bis-trifluorometil-fen¡l)-et¡l]-metil-amida del ácido 1-metilamíno-2-fenil-3-aza-b¡ciclo[3.1.0]hexano-3-carboxíl¡co; [1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 1-metílamino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 1-metilamino-2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; [1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1 -carboxílico; [1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 3-bencil- 2-feníl-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1 -carboxílíco; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.

11.- Una composición farmacéutica para antagonizar el efecto de NK-1 en sus sitios receptores en un mamífero, que comprende una cantidad para antagonizar el receptor de NK-1 de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12.- Una composición farmacéutica para tratar una afección o trastorno asociado con la actividad de receptores de NK-1 en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde la cantidad de dicho compuesto es eficaz para (1) antagonizar el receptor de NK-1 , y/o (2) tratar dicha afección o trastorno.

13.- Una composición farmacéutica para tratar en un mamífero una afección o trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en trastornos del sueño, autismo, trastorno del desarrollo generalizado, artritis reumatoide, osteoartritis, fibromialgia, infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), trastornos disociativos, anorexia, bulimia, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, dolor abdominal funcional, síndrome de fatiga crónica, síndrome de muerte súbita en el lactante (SIDS), emesis, trastornos depresivos, vejiga hiperactiva, cistitis crónica, cistitis inducida por quimioterapia, tos, tos inducida por la enzima convertidora de angiotensina (ACE), comezón, hipo, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psícótico debido a una afección médica generalizada, trastorno esquizofreniforme, trastornos amenorreicos tales como dismenorrea, obesidad, epilepsia, trastornos primarios del movimiento, espasticidades, síndrome de Scott, síndrome de Tourette, parálisis, esclerosis amiolateral (ALS), trastornos rígido-acinéticos, acinesias, discinesias, síndrome de las piernas inquietas, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Huntington, síndromes de mastalgia, mareo por movimiento, disfunciones inmunes, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, fobia social, agorafobia, fobias específicas, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil, depresión postparto, distimía, ciclotimia, trastorno bipolar, síncope neurocardiaco, síncope neurogénico, seno carotídeo hipersensible, síndrome neurovascular, arritmias, trastornos adjetivos que implican comportamientos adictivos, demencia asociada con VIH-1 , demencia compleja del SIDA, encefalopatía por VIH, neuralgias relacionadas con VIH, neuralgias relacionadas con el SIDA, epilepsia, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, un trastorno somatoforme seleccionado entre el grupo que consiste en trastorno de somatizacíón, hipocondriasis, trastorno de dolor somatoforme y trastorno somatoforme indiferenciado, y síntomas somáticos seleccionados entre el grupo que consiste en pérdida de apetito, insomnio, sueño interrumpido, despertar temprano por la mañana, despertar con cansancio, pérdida de libido, agitación, fatiga, estreñimiento, dispepsia, palpitaciones cardiacas, dolor de cabeza, dolor de cuello, dolor de espalda, dolor de extremidades, dolor articular, dolor abdominal, desvanecimientos, náuseas, acidez, nerviosismo, temblores, sensaciones de quemazón y hormigueo, rigidez matutina, dolor abdominal, distensión abdominal, sonido de borboteo, diarrea, y los síntomas asociados con el trastorno de ansiedad generalizada, que comprende una cantidad de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde la cantidad de dicho compuesto es eficaz para (1) antagonizar un receptor de NK-1 , y/o (2) tratar dicha afección o trastorno.

14.- Un método para antagonizar un receptor de NK-1 en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad para antagonizar NK-1 de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

15.- Un método para tratar una afección o trastorno asociado con la actividad de receptores de NK-1 en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, donde la cantidad de dicho compuesto es eficaz para (1) antagonizar el receptor de NK-1 , y/o (2) tratar dicha afección o trastorno, donde dicho mamífero necesita dicho tratamiento.