JP2008501777A - Nk1拮抗薬として活性なアザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ニューロキニン阻害性を示す化合物、それを含む医薬組成物及びニューロキニンが仲介する疾患を治療する方法である。
Description
本発明は、P物質及びその他のニューロキニン(NK)を包含するタキキニンに対する拮抗薬である化合物;それを含む医薬組成物、及び、なかんずくニューロキニンが仲介する疾患を治療する方法に関する。
哺乳類ペプチドのニューロキニンB(NKB)は、P物質(SP)及びニューロキニンA(NKA)をも包含するタキキニン(TK)ペプチドファミリーに属する。薬理学的及び分子生物学的証拠は、TK受容体(NK−1、NK−2及びNK−3)の3つのサブタイプの存在を示している。P物質(NK−1としても知られている)は、平滑筋組織に対する急速な刺激作用の故にそのように命名された天然に存在するウンデカペプチドである。より詳細には、P物質は、哺乳類において産生される薬理学的に活性な神経ペプチドであり、米国特許第4,680,283号に説明されているような特徴的なアミノ酸配列を有している。NK−1拮抗薬は、欧州特許第528495A1号に以前に報告されている。
1つの実施態様において、本発明は、式I:
ここで、
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
pは、0又は1であり;
Lは、−O−、−C(=O)N(R5)−又は−N(R5)−であり;
Mは、R2、−NR2R3又は−NR2R4であり;
R1及びR2は、各々独立に、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アリール、−(C1−C6)ヘテロシクロアルキル、−NR1−(C1−C6)アリール又は−(C1−C6)ヘテロアリールであり、ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アリール、−(C1−C6)ヘテロシクロアルキル、−NR1−(C1−C6)アリール又は−(C1−C6)ヘテロアリールの各々は、X’、Y’又はZ’から独立に選択される1〜3個の部分で場合により置換され;
R3、R4及びR5は、各々独立に、H、CH3又は−(C1−C6)アルキルから選択され;そして、
X、Y、X’、Y’及びZ’は、各々独立に、H、CH3、−(C1−C6)アルキル、CF3、OH、OCH3、−O−(C1−C6)アルキル、ハロゲン及びCNから選択される;
を有する化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物に関する。
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
pは、0又は1であり;
Lは、−O−、−C(=O)N(R5)−又は−N(R5)−であり;
Mは、R2、−NR2R3又は−NR2R4であり;
R1及びR2は、各々独立に、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アリール、−(C1−C6)ヘテロシクロアルキル、−NR1−(C1−C6)アリール又は−(C1−C6)ヘテロアリールであり、ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アリール、−(C1−C6)ヘテロシクロアルキル、−NR1−(C1−C6)アリール又は−(C1−C6)ヘテロアリールの各々は、X’、Y’又はZ’から独立に選択される1〜3個の部分で場合により置換され;
R3、R4及びR5は、各々独立に、H、CH3又は−(C1−C6)アルキルから選択され;そして、
X、Y、X’、Y’及びZ’は、各々独立に、H、CH3、−(C1−C6)アルキル、CF3、OH、OCH3、−O−(C1−C6)アルキル、ハロゲン及びCNから選択される;
を有する化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物に関する。
本発明の別の態様は、哺乳類において、NK−1の受容体部位でNK−1の効果に拮抗するための医薬組成物であって、NK−1受容体拮抗量の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、哺乳類において、NK−1受容体の活性、好ましくは過剰活性、に関連する疾患又は障害を治療するための医薬組成物であって、該式Iの化合物の量が、(1)NK−1受容体に拮抗し、及び/又は、(2)該疾患又は障害を治療する際に効果的である、或る量の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、哺乳類において、睡眠障害、自閉症、広汎性発達障害、関節リウマチ、変形性関節症、線維筋痛、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、嘔吐、抑うつ障害、解離型障害、食欲不振、過食症、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、機能性腹痛、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群(SIDS)、過活動膀胱、慢性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素(ACE)誘発咳嗽、そう痒、しゃっくり、月経前症候群、月経前不快気分障害、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、統合失調症様障害、月経困難症のような無月経性障害、肥満症、てんかん、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害、下肢静止不能症候群、パーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、乳房痛症候群、乗り物酔い、免疫機能障害、全般性不安障害、恐慌性障害、対人恐怖症、広場恐怖症、特異性恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質、双極性障害、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、不整脈、習慣への耽溺を包含する耽溺障害、HIV−1関連痴呆、エイズ痴呆複合症、HIV脳炎、HIV関連神経痛、エイズ関連神経痛、てんかん、注意欠陥多動性障害、及び身体化障害、心気症、身体型疼痛障害及び未分化身体化障害から成る群から選択される身体表現性障害、及び食欲不振、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢、及び全般性不安障害に関連する症状から成る群から選択される身体症状、から成る群から選択される疾患又は障害を治療するための医薬組成物であって、式Iの化合物の量が、(1)NK−1受容体に拮抗し、及び/又は、(2)該疾患又は障害を治療する際に効果的である、或る量の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、哺乳類において、NK−1受容体と拮抗させる方法であって、該哺乳類に、NK−1受容体拮抗量の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
本発明の別の態様は、哺乳類において、NK−1受容体の活性、好ましくは過活性、に関連する疾患又は障害を治療する方法であって、該哺乳類がそのような治療を必要とする場合において、式Iの化合物の量が、(1)NK−1受容体に拮抗し、及び/又は、(2)該疾患又は障害を治療する際に効果的である、或る量の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
本発明の別の態様は、哺乳類において、睡眠障害、自閉症、広汎性発達障害、関節リウマチ、嘔吐、抑うつ障害、変形性関節症、線維筋痛、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、解離型障害、食欲不振、過食症、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、機能性腹痛、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群(SIDS)、過活動膀胱、慢性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素(ACE)誘発咳嗽、そう痒、しゃっくり、月経前症候群、月経前不快気分障害、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、統合失調症様障害、月経困難症のような無月経性障害、肥満症、てんかん、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害、下肢静止不能症候群、パーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、乳房痛症候群、乗り物酔い、免疫機能障害、全般性不安障害、恐慌性障害、対人恐怖症、広場恐怖症、特異性恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質、双極性障害、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、不整脈、習慣への耽溺を包含する耽溺障害、HIV−1関連痴呆、エイズ痴呆複合症、HIV脳炎、HIV関連神経痛、エイズ関連神経痛、てんかん、注意欠陥多動性障害、及び身体化障害、心気症、身体型疼痛障害及び不分化身体化障害から成る群から選択される身体表現性障害、及び食欲不振、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢、及び全般性不安障害に関連する症状から成る群から選択される身体症状、から成る群から選択される疾患又は障害を治療する方法であって、該哺乳類がそのような治療を必要とする場合において、式Iの化合物の量が、(1)NK−1受容体に拮抗し、及び/又は、(2)該疾患又は障害を治療する際に効果的である、或る量の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、哺乳類に投与することを含む方法に関する。
別の態様において、式Iの化合物は、該化合物が、Ki約5nM以下、好ましくは2nM以下、より好ましくは約0.1nM以下を示す場合における、NK−1結合のアッセイにおいて使用される。
本発明は、P物質、及びNK−1のようなその他のニューロキニン(NK)を包含するタキキニンの拮抗薬である(種々の態様において、ピペリジン、ピロリジン及びジアゼパン誘導体を含む)化合物に関し、それ故に、とりわけニューロキニン仲介疾患の治療に有用である。
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、薬学的に許容されるその塩、例えば、酸付加塩、塩基付加塩、並びにそのプロドラッグ及び溶媒和物を包含する、上記した、式Iを有する。限定されないが、式Iの化合物の薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、シュウ酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ジ−p−トルオイル酒石酸塩、乳酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マンデル酸塩である。
式Iの化合物は、光学中心を有しており、それ故に、異なったエナンチオ配位で存在する。本発明は、式Iのそのような化合物の全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、並びにその他の立体異性体及び光学異性体のみならず、そのラセミ体及びその他の混合物を包含する。例えば、式Iの化合物は、(R)及び(S)エナンチオマー並びにシス及びトランス異性体を包含する。本発明は、更に、式Iの化合物の全ての放射性標識化形態を包含する。好ましい放射性標識化化合物としては、放射性標識元素が3H、11C、14C、18F、123I及び125Iから選択される化合物である。そのような放射能標識化合物は、動物及びヒトにおける代謝薬物動学的研究及び結合アッセイにおける研究及び診断用ツールとして有用である。
当業者によって理解されている様に、式Iを用いることは便利であり、本発明は、式で表される各々のそして全ての化学種が、あたかも本明細書で個別に同定され定義されるように、企図され、包含されるものと理解される。それ故、本発明は、個々の化学種を個別に、そして、式Iの範囲内にある化学種の全ての組合せ及び置換を、個別に意図している。
式Iの化合物の第一の好ましい態様において、LはOであり;Mは−NR2R3であり;pは0又は1であり;mは0又は1であり;nは1であり;R1及びR2は、各々独立に、H、(C1−C6)アルキル、ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル及び−CH2−ヘテロアリールから選択され、ここで、該ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル及び−CH2−ヘテロアリールの各々は、X’、Y’及びZ’から独立に選択される1〜3個の部分で場合により置換され;R3は、H又は(C1−C6)アルキルであり;そして、X、Y、X’、Y’及びZ’は、各々独立に、H、(C1−C6)アルキル、CF3、OH、−O(C1−C6)アルキル)、ハロゲン及びCNから選択される。
この態様の1つの実施態様において、R3及びR4は、各々メチルである。この好ましい態様における化合物の例としては、
1−ヒドロキシ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;及び、
1−ヒドロキシ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
1−ヒドロキシ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;及び、
1−ヒドロキシ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
式Iの化合物の第二の好ましい実施態様において、LはOであり;MはR2であり;pは1であり;mは0又は1であり;nは0又は1であり;R1及びR2は、各々独立に、H、CH3、(C1−C6)アルキル、ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル及び−CH2−ヘテロアリールから選択され、ここで、該ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル及び−CH2−ヘテロアリールの各々は、X’、Y’及びZ’から独立に選択される、1〜3個の部分で場合により置換され;そして、X、Y、X’、Y’及びZ’は、各々独立に、H、(C1−C6)アルキル、CF3、OH、−O(C1−C6)アルキル、ハロゲン及びCNから選択される。この好ましい態様の例としては、
1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
{5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−ヒドロキシメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;及び、
2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−ヒドロキシメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
{5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−ヒドロキシメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;及び、
2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−ヒドロキシメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
式Iの化合物の第三の好ましい態様において、LはNR5であり;MはR2であり;pは1であり;mは0又は1であり;nは0又は1であり;R1及びR2は、各々独立に、H、(C1−C6)アルキル、ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル及び−CH2−ヘテロアリールから選択され、ここで、該ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル及び−CH2−ヘテロアリールの各々は、X’、Y’及びZ’から独立に選択される、1〜3個の部分で場合により置換され;R5はH、CH3又は(C1−C6)アルキルであり;X、Y、X’、Y’及びZ’は、各々独立に、H、(C1−C6)アルキル、CF3、OH、−O(C1−C6)アルキル、ハロゲン及びCNから選択される。この好ましい態様の例としては、
6−メトキシ−3−メチル−5−[(2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
6−メトキシ−3−メチル−5−{[(2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−(2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルメチル)−アミン;
1−メチルアミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;及び、
1−アミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
6−メトキシ−3−メチル−5−[(2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
6−メトキシ−3−メチル−5−{[(2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−(2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルメチル)−アミン;
1−メチルアミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;及び、
1−アミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
式Iの化合物の第四の好ましい態様において、LはOであり;MはR2であり;pは0であり;mは0又は1であり;nは0又は1であり;R1及びR2は、各々独立に、H、(C1−C6)アルキル、ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル及び−CH2−ヘテロアリールから選択され、ここで、該ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル及び−CH2−ヘテロアリールは、X’、Y’及びZ’から独立に選択される、1〜3個の部分で場合により置換され;X、Y、X’、Y’及びZ’は、各々独立に、H、CH3、(C1−C6)アルキル、CF3、OH、−O(C1−C6)アルキル、ハロゲン及びCNから選択される。この好ましい態様の例としては、
5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
{5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
{5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;及び、
1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
{5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
{5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;及び、
1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
式Iの化合物の第五の好ましい態様において、L=−NR5であり;M=−NR2R4であり;pは1であり;mは0又は1であり;nは1であり;R1及びR2は、各々独立に、H、CH3、(C1−C6)アルキル、ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル及び−CH2−ヘテロアリールから選択され、ここで、該ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル及び−CH2−ヘテロアリールは、X’、Y’及びZ’から独立に選択される、1〜3個の部分で場合により置換され;R4及びR5は、各々独立に、H、CH3及び(C1−C6)アルキルから選択され;そして、X、Y、X’、Y’及びZ’は、各々独立に、H、CH3、(C1−C6)アルキル、CF3、OH、−O(C1−C6)アルキル、ハロゲン及びCNから選択される。この好ましい態様の例としては、
1−アミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
1−アミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;及び、
1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
1−アミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
1−アミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;及び、
1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
式Iの化合物の第六の好ましい態様において、Lは−NR5であり;MはR2であり;pは0であり;mは0又は1であり;nは0又は1であり;R1及びR2は、各々独立に、H、CH3、(C1−C6)アルキル、ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル及び−CH2−ヘテロアリールから選択され、ここで、該ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル及び−CH2−ヘテロアリールは、X’、Y’及びZ’から独立に選択される、1〜3個の部分で場合により置換され;R5は、H、CH3及び(C1−C6)アルキルであり;そして、X、Y、X’、Y’及びZ’は、各々独立に、H、CH3、(C1−C6)アルキル、CF3、OH、−OCH3、−O(C1−C6)アルキル、ハロゲン及びCNから選択される。この好ましい態様の例としては、
6−メトキシ−3−メチル−5−[(2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミン;及び、
6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−(2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミン;又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
6−メトキシ−3−メチル−5−[(2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミン;及び、
6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−(2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミン;又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
式Iの化合物の第七の好ましい態様において、LはOであり;Mは−NR2R3であり;pは1であり;mは0又は1であり;nは0又は1であり;R1及びR2は、各々独立に、H、CH3、(C1−C6)アルキル、ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル及び−CH2−ヘテロアリールから選択され、ここで、該ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル及び−CH2−ヘテロアリールの各々は、X’、Y’及びZ’から独立に選択される、1〜3個の部分で場合により置換され;R3は、H、CH3又は(C1-6)アルキルであり;そして、X、Y、X’、Y’及びZ’は、各々独立に、H、(C1−C6)アルキル、CF3、OH、OCH3、−O(C1−C6)アルキル、ハロゲン及びCNから選択される。この好ましい態様の例としては、
2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;及び、
3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;及び、
3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
上記にリストアップされた化合物の内、好ましい化合物としては、
5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
{5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
{5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
1−アミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
1−アミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;及び、
3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物が挙げられる。
5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
{5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
{5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
1−アミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
1−アミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;及び、
3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物が挙げられる。
本発明は、又、哺乳類における、睡眠障害(例えば、睡眠無呼吸、不眠症、夢遊症、断眠、REM睡眠障害、過睡眠、錯睡眠、睡眠覚醒循環障害、発作睡眠、交替勤務又は不規則労働スケジュールに関連する睡眠障害、及びその他の睡眠障害);広汎性発達障害;関節リウマチ;変形性関節症;線維筋痛;ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染;体型異形態障害のような解離型障害;食欲不振及び過食症のような摂食障害;潰瘍性大腸炎;クローン病;過敏性腸症候群;機能性腹痛;慢性疲労症候群;乳幼児突然死症候群(SIDS);過活動膀胱;慢性膀胱炎;化学療法誘発性膀胱炎;咳嗽;アンジオテンシン変換酵素(ACE)誘発咳嗽;そう痒;しゃっくり;月経前症候群;月経前不快気分障害;統合失調症;統合失調性感情障害;妄想性障害;物質誘発性精神病性障害;短期精神病性障害;感応精神病性障害;一般的病状に起因する精神病性障害;統合失調症様障害;月経困難症のような無月経性障害;肥満症;てんかん;一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺(例えば、ベル麻痺、脳性麻痺、分娩麻痺、上腕神経麻痺、進行性筋萎縮症、虚血性麻痺、進行性球麻痺及びその他の麻痺)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害(例えば、家族性発作性運動障害、遅発性異常運動症、振戦、舞踏病、ミオクローヌス、チック症およびその他の運動障害)、下肢静止不能症候群及びパーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、のような運動障害;乳房痛症候群;乗り物酔い;免疫機能障害(例えば、特発性免疫機能不全、感染後免疫機能不全、乳腺腫瘤摘出後免疫機能不全、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動、ニワトリにおける拘束性機能不全、ヒツジにおける剪毛ストレス、及びイヌにおけるヒト・動物相互作用ストレスのようなストレス誘発免疫機能不全);全般性不安障害;恐慌性障害;対人恐怖症、広場恐怖症及び特異性恐怖症を包含する恐怖症;強迫性障害;嘔吐;心的外傷後ストレス障害;大うつ病性障害、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症及び気分変調症を包含する抑うつ性障害;循環気質;双極性障害;神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、及び胃腸障害に次ぐ不整脈を包含する不整脈のような神経心臓障害;習慣(例えばギャンブルへの耽溺及びその他の耽溺性習慣)への耽溺を包含する耽溺障害;HIV−1関連痴呆;HIV脳炎;エイズ痴呆複合症(ADC);HIV関連神経痛;エイズ関連神経痛;てんかん;及び注意欠陥多動性障害のような、1つ又はそれ以上の障害又は疾患を治療する方法であって、その哺乳類がそのような治療を必要とする場合に、P物質の受容体部位におけるその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺(例えば、ベル麻痺、脳性麻痺、分娩麻痺、上腕神経麻痺、進行性筋萎縮症、虚血性麻痺、進行性球麻痺及びその他の麻痺)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害(例えば、家族性発作性運動障害、遅発性異常運動症、振戦、舞踏病、ミオクローヌス、チック症及びその他の運動障害)、下肢静止不能症候群及びパーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害のような運動障害から選択されるものである、上記の方法のいずれかを包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、大抑うつ障害である障害又は疾患である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が大抑うつ障害であり、そして治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で、適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、SSRIに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療される際に用いられたSSRIが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、身体性大抑うつ障害である障害又は疾患である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が身体性大抑うつ障害であり、そして治療されている哺乳類が選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で、適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、SSRIに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療されたSSRIが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が過敏性腸症候群である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患がHIV感染である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、HIV−1関連痴呆、エイズ痴呆複合症(ADC)、HIV脳炎及びHIV関連神経痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、免疫機能障害(例えば、特発性免疫機能不全、感染後免疫機能不全、乳腺腫瘤摘出後免疫機能不全、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動、ニワトリにおける拘束性機能不全、ヒツジにおける剪毛ストレス、又はイヌにおけるヒト・動物相互作用ストレスのようなストレス誘発免疫機能不全)である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、及び胃腸障害に次ぐ不整脈を包含する不整脈のような神経心臓障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質又は双極性障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質又は双極性障害であり、治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、SSRIに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療されたSSRIが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、体型異形態障害及び食欲不振及び過食症のような摂食障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、又は統合失調症様障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、月経前症候群、月経前不快気分障害、及び月経困難症のような無月経性障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が月経前症候群、月経前不快気分障害、又は月経困難症のような無月経性障害であり、治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、SSRIに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療されたSSRIが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、クローン病、過敏性腸症候群又は機能性腹痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、自閉症、広汎性発達障害又は注意欠陥多動性障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群(SIDS)、肥満症又はてんかんである、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、又は対人恐怖症、広場恐怖症及び特異性恐怖症を包含する恐怖症である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、及び対人恐怖症、広場恐怖症又は特異性恐怖症を包含する恐怖症であり、治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、SSRIに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療されたSSRIが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素(ACE)誘発咳嗽、そう痒又はしゃっくりである、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、過活動膀胱、慢性膀胱炎又は化学療法誘発性膀胱炎である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、注意欠陥多動性障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、睡眠障害(例えば、睡眠無呼吸、不眠症、夢遊症、断眠、REM睡眠障害、過睡眠、錯睡眠、睡眠覚醒循環障害、発作睡眠、交替勤務又は不規則労働スケジュールに関連する睡眠障害、及びその他の睡眠障害)である、上記の方法を包含する。
本発明は、又、哺乳類における、急性外傷のような軟部組織及び周辺の損傷に起因する疼痛;治療後神経痛、三叉神経痛、脊髄節神経痛又は肋間神経痛及びその他の神経痛;変形性関節症及び関節リウマチに関連する疼痛;外傷後に経験する疼痛のような筋骨格痛;脊髄痛、歯痛、筋膜疼痛性症候群、会陰切開痛、及び火傷に起因する疼痛;心臓痛、筋肉痛、眼痛、口顔痛、例えば歯痛、腹痛、婦人科領域の疼痛、例えば月経困難、陣痛及び子宮内膜症のような深部痛及び内臓痛;末梢神経に関連する疼痛、例えば、神経絞扼及び上腕神経剥離、切断、末梢神経障害、三叉神経痛、非定型性顔面痛、神経根痛、神経障害性腰痛、HIV関連神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、及びくも膜炎のような神経及び神経根損傷に関連する疼痛;しばしば癌性疼痛として表される癌に関連した神経障害及び非神経障害痛;脊髄又は脳幹損傷による疼痛のような中枢神経系疼痛;腰痛;坐骨神経痛;幻想肢痛、偏頭痛及びその他の血管性頭痛を包含する頭痛、急性又は慢性緊張性頭痛、群発頭痛、顎関節痛及び上顎洞痛;剛直性脊椎炎及び痛風に起因する疼痛;膀胱収縮の増加に原因する疼痛;術後痛;瘢痕痛;及び繊維筋痛症、HIV、リウマチ及び変形性関節炎、関節痛及び筋肉痛、捻挫、挫傷及び骨折のような外傷に関連する疼痛のような慢性非神経障害性疼痛;及び術後疼痛から成る群から選択される障害又は疾患を治療する方法であって、そのような障害又は疾患を治療する際に効果的である、或る量の上記に定義したような式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
本発明は、又、哺乳類における、急性外傷のような軟部組織及び周辺の損傷に起因する疼痛;治療後神経痛、三叉神経痛、脊髄節神経痛又は肋間神経痛及びその他の神経痛;変形性関節症及び関節リウマチに関連する疼痛;外傷後に経験する疼痛のような筋骨格痛;脊髄痛、歯痛、筋膜疼痛性症候群、会陰切開痛、及び火傷に起因する疼痛;心臓痛、筋肉痛、眼痛、口顔痛、例えば歯痛、腹痛、婦人科領域の疼痛、例えば月経困難、陣痛及び子宮内膜症のような深部痛及び内臓痛;末梢神経に関連する疼痛、例えば、神経絞扼及び上腕神経剥離、切断、末梢神経障害、三叉神経痛、非定型性顔面痛、神経根痛、神経障害性腰痛、HIV関連神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、及びくも膜炎のような神経及び神経根損傷に関連する疼痛;しばしば癌性疼痛として表される癌に関連した神経障害及び非神経障害痛;脊髄又は脳幹損傷による疼痛のような中枢神経系疼痛;腰痛;坐骨神経痛;幻想肢痛、偏頭痛及びその他の血管性頭痛を包含する頭痛、急性又は慢性緊張性頭痛、群発頭痛、顎関節痛及び上顎洞痛;剛直性脊椎炎及び痛風に起因する疼痛;膀胱収縮の増加に原因する疼痛;術後痛;瘢痕痛;及び繊維筋痛症、HIV、リウマチ及び変形性関節炎、関節痛及び筋肉痛、捻挫、挫傷及び骨折のような外傷に関連する疼痛のような慢性非神経障害性疼痛;及び術後疼痛から成る群から選択される障害又は疾患を治療する方法であって、P物質の受容体部位におけるその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の上記に定義したような式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、神経障害性疼痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、HIV関連神経痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、繊維筋痛症に関連する疼痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、神経障害性腰痛、HIV関連神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、くも膜炎又は癌に関連した神経障害及び非神経障害痛である、上記の方法を包含する。
特に指示のない限り、本明細書で典型的に用いられる以下の用語及びそのその変形語は、以下意味を有するとみなす。
「ハロゲン」及び「ハロ」等は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
「アルコキシ」及び「アルキルオキシカルボニル」の様ないずれの用語においても、又は−O−(C1-6)アルキル、−O−(C1-6)アルキル若しくは−(C1-6)アルキル−C(O)−R6の様ないずれの置換基においても見られるものを含めて、「アルキル」は、直鎖状の又は分枝鎖状の部分を有する飽和の一価の炭化水素基を包含する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びt−ブチルが挙げられるが、それらに限定されない。
「アルコキシ」は、−O−C(1-6)アルキルである。
「アルコキシカルボニル」は、−C(=O)−ORAであり、ここで、RAは、本明細書で定義するようにC(1-6)アルキルである。
「ハロゲン」及び「ハロ」等は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
「アルコキシ」及び「アルキルオキシカルボニル」の様ないずれの用語においても、又は−O−(C1-6)アルキル、−O−(C1-6)アルキル若しくは−(C1-6)アルキル−C(O)−R6の様ないずれの置換基においても見られるものを含めて、「アルキル」は、直鎖状の又は分枝鎖状の部分を有する飽和の一価の炭化水素基を包含する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びt−ブチルが挙げられるが、それらに限定されない。
「アルコキシ」は、−O−C(1-6)アルキルである。
「アルコキシカルボニル」は、−C(=O)−ORAであり、ここで、RAは、本明細書で定義するようにC(1-6)アルキルである。
「環系の置換基」とは、芳香族又は非芳香族環系に結合した置換基であって、例えば、環系の利用可能な水素を代替した置換基を意味する。環系の置換基は、同一でも異なっても良く、各々独立に、アルキル、−CH2−N(CH3)2、シクロアルキル、アリール、−O−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、(C1−C6)アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ及びヘテロシクリルから選択される。
「シクロアルキル」は非芳香族の飽和環状アルキル部分を包含し、ここで、アルキルは上記で定義した通りである。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル; そして、それぞれ2つ又は3つの環、ここで、該環は、少なくとも1つの炭素原子を共有する、から成る非芳香族系の飽和炭素環基であるビシクロアルキル及びトリシクロアルキル基が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の目的のために、そして、特に指示のない限り、ビシクロアルキル基には、スピロ基及び縮合環基が包含される。ビシクロアルキル基の例としては、ビシクロ−[3.1.0]−ヘキシル、ビシクロ−[2.2.1]−ヘプタ−1−イル、ノルボルニル、スピロ[4.5]デシル、スピロ[4.4]ノニル、スピロ[4.3]オクチル及びスピロ[4.2]ヘプチルが挙げられるが、それらに限定されない。トリシクロアルキル基の例としては、アダマンチルがある。シクロアルキル基は、又、1つ又はそれ以上のオキソ部分で置換された基を含む。その様なオキソ部分を有する基の例としては、オキソシクロペンチル及びオキソシクロヘキシルがある。シクロアルキル基は、1つ又はそれ以上の環系置換基で置換することができる。
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分であり、ここで、アルキルは本明細書で定義した通りであり;例えば、エテニル及びプロペニルである。
「アシル」は、−C(=O)−RBであり、ここで、RB は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C5-10アリールなどであり;例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等である。
「アミノ」は、−NRCRDであり、ここで、RC及びRDは、各々独立に、水素又は(C1−C6)アルキルである。
「アミド」としては、−C(=O)−NRERF(C−アミド)及び−NRE−C(=O)−RF(N−アミド)が挙げられ、ここで、RE 及びRFは、各々独立に、水素、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである。
「アシル」は、−C(=O)−RBであり、ここで、RB は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C5-10アリールなどであり;例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等である。
「アミノ」は、−NRCRDであり、ここで、RC及びRDは、各々独立に、水素又は(C1−C6)アルキルである。
「アミド」としては、−C(=O)−NRERF(C−アミド)及び−NRE−C(=O)−RF(N−アミド)が挙げられ、ここで、RE 及びRFは、各々独立に、水素、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである。
「アリール」は単環及び多環基を意味し、それらは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル及びフルオレニルの様な水素原子が1つ除去された芳香族炭化水素から誘導された有機基;そして、少なくとも1つの環が芳香族である縮合環を包含する。本発明のアリール基としては、又、1つ又はそれ以上のオキソ部分で置換された環系を挙げることができる。
「オキソ」は=Oである。
「オキソ」は=Oである。
「ヘテロサイクリック」は、1つ又はそれ以上のヘテロ原子、好ましくは1〜4個のO、S及びNから選択されるヘテロ原子を含む単環及び多環基を意味する。ヘテロサイクリック基は、又、1個又はそれ以上のオキソ部分で置換された環系を包含する。ヘテロサイクリック基の例としては、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、キノリジニル、キヌクリジニル、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デシル、1,4−ジオキサスピロ[4.4]ノニル、1,4−ジオキサスピロ[4.3]オクチル及び1,4−ジオキサスピロ[4.2]ヘプチルがある。ヘテロサイクリック基は、1つ又はそれ以上の環系置換基で置換することができる。
「ヘテロアリール」は、1つ又はそれ以上のヘテロ原子(O、S又はN)、好ましくは1〜4個のヘテロ原子を含む単環又は多環であっても良い、芳香族基を意味する。1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む多環基であって、その基の少なくとも1つの環が芳香族である基は、「ヘテロアリール」基である。本発明のヘテロアリール基としては、1つ又はそれ以上のオキソ部分で置換された環系を挙げることができる。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、フリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、イソインドリル、1−オキソイソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル及びアザインドリルがある。ヘテロアリール基は1つ又はそれ以上の環系置換基で置換することができる。
「ヘテロビシクロ」は、橋かけ環系を含む非芳香族の2つの環を有する環状基を意味し、ここで、その環の少なくとも1つがO、S又はNのヘテロ原子を含み、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル及び3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニルの様なアザビシクロ系を包含するが、これらに限定されない。ヘテロビシクロ基は、1つ又はそれ以上の環系置換基で置換することができる。
上記で挙げた化合物から誘導されるような前述の基は、可能であればC−結合又はN−結合であり得る。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−1−イル(N−結合)又はピロール−3−イル(C−結合)が可能である。基に関連する用語は、又、あらゆる可能な互変異性体を包含する。
「治療」及び「治療する」は、そのような状態又は障害の1つ又はそれ以上の症状の進行を逆転すること、緩和すること、阻害すること、又はそのような用語が適用される障害又は疾患を予防することを表す。本明細書で使用されるように、この用語は、患者の状態によって、障害又はそれに関連するいずれかの症状の発症を予防すること、同様に障害又はその発症前の症状のいずれかの重症度を減じることを包含する障害を予防することも包含している。本明細書で使用される「治療する」は、又、障害の再発を予防することも表している。本明細書で使用される用語「治療」は、直ぐ上で「治療する」が定義されているように、治療する行為を表す。
「哺乳類」は、ヒト、イヌ及びネコを包含する「哺乳動物」綱のいずれかの構成員を表すが、これらに限定されない。
本発明の化合物の「溶媒和物」も、又、本明細書で想定されている。「溶媒和物」は、本発明の化合物と、1つ又はそれ以上の溶媒分子との物理的会合体を意味する。この物理的会合体は、様々な程度の水素結合を含むイオン結合及び共有結合を包含する。ある場合においては、溶媒和物は単離可能であり、例えば、1つ又はそれ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合がそうである。「溶媒和物」は溶液相及び単離可能な溶媒和物の両者を含む。好適な溶媒和物としては、エタノレート、メタノレート等が挙げられるが、これらに限定されない。
「水和物」は溶媒分子がH2の溶媒和物である
「水和物」は溶媒分子がH2の溶媒和物である
本明細書で使用される用語、SSRIに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療されたSSRIが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
本明細書で使われる「1つ又はそれ以上の置換基」とは、1つから、利用可能な結合位置での最大数の置換基を含む。
NK仲介疾患
本発明は、又、哺乳類における、睡眠障害(例えば、睡眠無呼吸、不眠症、夢遊症、断眠、REM睡眠障害、過睡眠、錯睡眠、睡眠覚醒循環障害、発作睡眠、交替勤務又は不規則労働スケジュールに関連する睡眠障害、及びその他の睡眠障害);広汎性発達障害;関節リウマチ;変形性関節症;線維筋痛;ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染;体型異形態障害のような解離型障害;食欲不振及び過食症のような摂食障害;潰瘍性大腸炎;クローン病;過敏性腸症候群;機能性腹痛;慢性疲労症候群;乳幼児突然死症候群(SIDS);過活動膀胱;慢性膀胱炎;化学療法誘発性膀胱炎;咳嗽;アンジオテンシン変換酵素(ACE)誘発咳嗽;そう痒;しゃっくり;月経前症候群;月経前不快気分障害;統合失調症;統合失調性感情障害;妄想性障害;物質誘発性精神病性障害;短期精神病性障害;感応精神病性障害;一般的病状に起因する精神病性障害;統合失調症様障害;月経困難症のような無月経性障害;肥満症;てんかん;一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺(例えば、ベル麻痺、脳性麻痺、分娩麻痺、上腕神経麻痺、進行性筋萎縮症、虚血性麻痺、進行性球麻痺及びその他の麻痺)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害(例えば、家族性発作性運動障害、遅発性異常運動症、振戦、舞踏病、ミオクローヌス、チック症およびその他の運動障害)、下肢静止不能症候群及びパーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、のような運動障害;乳房痛症候群;乗り物酔い;免疫機能障害(例えば、特発性免疫機能不全、感染後免疫機能不全、乳腺腫瘤摘出後免疫機能不全、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動、ニワトリにおける拘束性機能不全、ヒツジにおける剪毛ストレス、及びイヌにおけるヒト・動物相互作用ストレスのようなストレス誘発免疫機能不全);全般性不安障害;恐慌性障害;対人恐怖症、広場恐怖症及び特異性恐怖症を包含する恐怖症;強迫性障害;嘔吐;心的外傷後ストレス障害;大うつ病性障害、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症及び気分変調症を包含するうつ病;循環気質;双極性障害;神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、及び胃腸障害に次ぐ不整脈を包含する不整脈のような神経心臓障害;習慣(例えばギャンブルへの耽溺及びその他の耽溺性習慣)への耽溺を包含する耽溺障害;HIV−1関連痴呆;HIV脳炎;エイズ痴呆複合症(ADC);HIV関連神経痛;エイズ関連神経痛;てんかん;及び注意欠陥多動性障害のような、1つ又はそれ以上の障害又は疾患を治療する方法であって、P物質の受容体部位におけるその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の上に定義した式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
本発明は、又、哺乳類における、睡眠障害(例えば、睡眠無呼吸、不眠症、夢遊症、断眠、REM睡眠障害、過睡眠、錯睡眠、睡眠覚醒循環障害、発作睡眠、交替勤務又は不規則労働スケジュールに関連する睡眠障害、及びその他の睡眠障害);広汎性発達障害;関節リウマチ;変形性関節症;線維筋痛;ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染;体型異形態障害のような解離型障害;食欲不振及び過食症のような摂食障害;潰瘍性大腸炎;クローン病;過敏性腸症候群;機能性腹痛;慢性疲労症候群;乳幼児突然死症候群(SIDS);過活動膀胱;慢性膀胱炎;化学療法誘発性膀胱炎;咳嗽;アンジオテンシン変換酵素(ACE)誘発咳嗽;そう痒;しゃっくり;月経前症候群;月経前不快気分障害;統合失調症;統合失調性感情障害;妄想性障害;物質誘発性精神病性障害;短期精神病性障害;感応精神病性障害;一般的病状に起因する精神病性障害;統合失調症様障害;月経困難症のような無月経性障害;肥満症;てんかん;一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺(例えば、ベル麻痺、脳性麻痺、分娩麻痺、上腕神経麻痺、進行性筋萎縮症、虚血性麻痺、進行性球麻痺及びその他の麻痺)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害(例えば、家族性発作性運動障害、遅発性異常運動症、振戦、舞踏病、ミオクローヌス、チック症およびその他の運動障害)、下肢静止不能症候群及びパーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、のような運動障害;乳房痛症候群;乗り物酔い;免疫機能障害(例えば、特発性免疫機能不全、感染後免疫機能不全、乳腺腫瘤摘出後免疫機能不全、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動、ニワトリにおける拘束性機能不全、ヒツジにおける剪毛ストレス、及びイヌにおけるヒト・動物相互作用ストレスのようなストレス誘発免疫機能不全);全般性不安障害;恐慌性障害;対人恐怖症、広場恐怖症及び特異性恐怖症を包含する恐怖症;強迫性障害;嘔吐;心的外傷後ストレス障害;大うつ病性障害、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症及び気分変調症を包含するうつ病;循環気質;双極性障害;神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、及び胃腸障害に次ぐ不整脈を包含する不整脈のような神経心臓障害;習慣(例えばギャンブルへの耽溺及びその他の耽溺性習慣)への耽溺を包含する耽溺障害;HIV−1関連痴呆;HIV脳炎;エイズ痴呆複合症(ADC);HIV関連神経痛;エイズ関連神経痛;てんかん;及び注意欠陥多動性障害のような、1つ又はそれ以上の障害又は疾患を治療する方法であって、P物質の受容体部位におけるその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の上に定義した式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺(例えば、ベル麻痺、脳性麻痺、分娩麻痺、上腕神経麻痺、進行性筋萎縮症、虚血性麻痺、進行性球麻痺及びその他の麻痺)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害(例えば、家族性発作性運動障害、遅発性異常運動症、振戦、舞踏病、ミオクローヌス、チック症およびその他の運動障害)、下肢静止不能症候群及びパーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害のような運動障害から選択されるものである、上記の方法のいずれかを包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、大抑うつ障害である障害又は疾患である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が大抑うつ障害であり、そして治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、SSRIに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療されたSSRIが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、身体性大抑うつ障害である障害又は疾患である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が身体性大抑うつ障害であり、そして治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、SSRIに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療されたSSRIが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、過敏性腸症候群である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、HIV感染である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、HIV−1関連痴呆、エイズ痴呆複合症(ADC)、HIV脳炎及びHIV関連神経痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、免疫機能障害(例えば、特発性免疫機能不全、感染後免疫機能不全、乳腺腫瘤摘出後免疫機能不全、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動、ニワトリにおける拘束性機能不全、ヒツジにおける剪毛ストレス、又はイヌにおけるヒト・動物相互作用ストレスのようなストレス誘発免疫機能不全)である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、及び胃腸障害に次ぐ不整脈を包含する不整脈のような神経心臓障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質又は双極性障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質又は双極性障害であり、治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、SSRIに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療されたSSRIが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、体型異形態障害及び食欲不振及び過食症のような摂食障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、又は統合失調症様障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、月経前症候群、月経前不快気分障害、及び月経困難症のような無月経性障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が月経前症候群、月経前不快気分障害、又は月経困難症のような無月経性障害であり、治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、SSRIに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療されたSSRIが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、クローン病、過敏性腸症候群又は機能性腹痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、自閉症、広汎性発達障害又は注意欠陥多動性障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群(SIDS)、肥満症又はてんかんである、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、又は対人恐怖症、広場恐怖症及び特異性恐怖症を包含する恐怖症である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、及び対人恐怖症、広場恐怖症又は特異性恐怖症を包含する恐怖症であり、治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、SSRIに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療されたSSRIが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素(ACE)誘発咳嗽、そう痒又はしゃっくりである、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、過活動膀胱、慢性膀胱炎又は化学療法誘発性膀胱炎である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、注意欠陥多動性障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、睡眠障害(例えば、睡眠無呼吸、不眠症、夢遊症、断眠、REM睡眠障害、過睡眠、錯睡眠、睡眠覚醒循環障害、発作睡眠、交替勤務又は不規則労働スケジュールに関連する睡眠障害、及びその他の睡眠障害)である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、神経障害性疼痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、HIV関連神経痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、繊維筋痛症に関連する疼痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、神経障害性腰痛、HIV関連神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、くも膜炎又は癌に関連した神経障害痛及び非神経障害痛である、上記の方法を包含する。
本発明の特異的な好ましい方法は、その方法で用いられる式Iの化合物が、1つ又はそれ以上の以下のNK1拮抗薬:
(1aS,2R)−6−メトキシ−3−メチル−5−[((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミン;
(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミン;
(1R,2S,5S)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−((R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩;
(1S,2S,5R)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−((R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1S,2R,5R)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−((S)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩;
(1R,2S,5S)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−((S)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩;
(1R,2S,5S)−1−{[((1S,7bR)−6−メトキシ−3−メチル−2−オキソ−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−5−イルメチル)−アミノ]−メチル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−((1R,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルメチル)−アミン;
(1aS,2R)−6−メトキシ−3−メチル−5−[((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミン;
(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミン;
(1R,2S,5S)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−((R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩;
(1S,2S,5R)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−((R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1S,2R,5R)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−((S)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩;
(1R,2S,5S)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−((S)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩;
(1R,2S,5S)−1−{[((1S,7bR)−6−メトキシ−3−メチル−2−オキソ−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−5−イルメチル)−アミノ]−メチル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−((1R,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルメチル)−アミン;
(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
5−[(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
{5−[(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1R,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
5−[(1R,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
5−[(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
{5−[(1R,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
{5−[(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−diメチル−アミン;
5−[(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
{5−[(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1R,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
5−[(1R,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
5−[(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
{5−[(1R,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
{5−[(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−diメチル−アミン;
(1S,2S)−1−ヒドロキシ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1R,2S)−1−ヒドロキシ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバミド酸(1R,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルエステル;
(1S,2S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1R,2S)−1−メチルアミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1R,2S)−1−アミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1R,2R)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1S,2S)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1S,2S)−1−アミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−((1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミン;
及び薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物である、上記の方法を包含する。
(1R,2S)−1−ヒドロキシ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバミド酸(1R,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルエステル;
(1S,2S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1R,2S)−1−メチルアミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1R,2S)−1−アミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1R,2R)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1S,2S)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1S,2S)−1−アミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−((1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミン;
及び薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物である、上記の方法を包含する。
式Iの化合物は、キラル中心を含むことができ、それ故、異なったエナンチオマー及びジアステレオマーの形態で存在することが可能である。本発明は、ラセミ混合物、個々のエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにそれらの混合物を含む、式Iの化合物のあらゆる光学異性体及びあらゆる立体異性体、並びにそれらを含有又は使用する上記で定義された全ての医薬組成物及び治療方法に関する。個々の異性体は、最終生成物又はその中間体の製造において、光学分割、光学的選択反応又はクロマトグラフィー分離の様な公知の方法で得ることができる。
本発明の別のより特異的な方法は、式Iの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する全般性不安障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、式Iの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する過敏性腸症候群の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、式Iの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する機能性腹痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、式Iの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する神経因性疼痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、式Iの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する月経前不快気分障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、式Iの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する気分変調症の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、式Iの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する線維筋痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、式Iの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する身体化障害、転換性障害、身体形成異常障害、心気症、身体型疼痛障害又は不分化身体化障害のような身体表現性障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、式Iの化合物が、全般性不安障害及び随伴する過敏性腸症候群の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、式Iの化合物が、全般性不安障害及び随伴する機能性腹痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、式Iの化合物が、全般性不安障害及び随伴する神経因性疼痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、式Iの化合物が、全般性不安障害及び随伴する月経前不快気分障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、式Iの化合物が、全般性不安障害及び随伴する気分変調症の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、式Iの化合物が、全般性不安障害及び随伴する線維筋痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、式Iの化合物が、全般性不安障害及び身体化障害、転換性障害、心気症、身体表現性疼痛障害(又は単に「疼痛障害」)、身体形成異常障害、未分化身体化障害及び他に特定されない身体表現性障害から成る群から選択される、随伴する身体表現性障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., Can 1194, pp.435-436を参照。
本発明の別のより特異的な方法は、式Iの化合物が、食欲不振、睡眠障害(例えば、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒)、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、痛みと疼痛(例えば、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛)、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹部症状(例えば、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢)、又は全般性不安障害に関連する症状(例えば、事象及び行動の数、心配ごとを制御する困難さ等について、少なくとも6ヵ月を超えない日数に起こった過度の心配及び憂慮(懸念される期待))、のような1つ又はそれ以上の身体症状を伴った大抑うつ障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., Can 1194, pp.435-436 and 445-469を参照。この文献は、参照することによってその全文が本明細書に取り入れられている。
本発明の別のより特異的な方法は、式Iの化合物が、疲労、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、腹部膨満、腹鳴、神経性下痢、又は全般性不安障害に関連する症状(例えば、事象及び行動の数、心配ごとを制御する困難さ等について、少なくとも6ヵ月を超えない日数に起こった過度の心配及び憂慮(懸念される期待))、のような1つ又はそれ以上の身体症状を伴った大抑うつ障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., Can 1194, pp.435-436 and 445-469を参照。
本発明の別のより特異的な方法は、式Iの化合物が、食欲不振、睡眠障害(例えば、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒)、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、痛みと疼痛(例えば、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛)、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹部症状(例えば、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢)、又は大抑うつ障害に関連する症状(例えば、悲しみ、涙もろい、無関心、恐怖、無力、絶望、倦怠感、低い自己評価、強迫的反芻、自殺思考、記憶障害と集中力障害、動機喪失、意志制止、食欲減少、食欲増加)のような、1つ又はそれ以上の身体症状を伴った全般性不安障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより特異的な方法は、式Iの化合物が、疲労、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、腹部膨満、腹鳴、神経性下痢、又は大抑うつ障害に関連する症状(例えば、悲しみ、涙もろい、無関心、恐怖、無力、絶望、倦怠感、低い自己評価、強迫的反芻、自殺思考、倦怠感、記憶障害と集中力障害、動機喪失、意志制止、食欲減少、食欲増加)、のような、1つ又はそれ以上の身体症状を伴った全般性不安障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明は、又、1つ又はそれ以上の原子が、天然に通常見出される原子量又は質量数とは異なった原子量又は質量数を有する原子によって置換されていることを別にすれば、式Iの化合物に列挙されたものと同じである、同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に取り込まれることができる同位体の例としては、それぞれ、2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素の同位体が挙げられる。上記の同位体及び/又は他の原子の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、及び該化合物の又は該プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば3H及び14Cのような放射性同位体が取り込まれた化合物は、薬物及び/又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された、即ち、3H、及び炭素-14、即ち、14Cの同位体は、それらの製造の容易さ及び検出性能のために特に好ましい。更に、重水素、即ち、2Hのような重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボでの半減期の増加又は投与必要量の減少がもたらすある種の治療的な利点を提供することができ、それ故、ある種の環境において好ましい。本発明の同位体標識した式Iの化合物及びそのプロドラッグは、非同位体標識試薬に対して、容易に入手できる同位体標識試薬で置換することにより、以下に記載されるスキーム及び/又は実施例及び製造例に開示される手順を実行することによって、一般的に製造することができる。
別の態様において、式Iの化合物は、1つ又はそれ以上の治療薬、例えば、三環系抗うつ薬(例えば、アミトリプチリン、ドチエピン、ドキセピン、トリミプラミン、ブトリピリン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、イプリンドール、イオフェプラミン、ノルトリプチリン又はプロトリプチリン)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(例えば、イソカルボキサジド、フェネルジン又はトラニルシクロプラミン)、又は5−HT再取り込み阻害剤(例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチン又はパロキセチン)のような異なった抗うつ薬、及び/又は、ドーパミン作動性抗パーキンソン病薬(例えば、レボドパ、好ましくは末梢デカルボキシラーゼ阻害剤、例えば、ベンゼラジド又はカルビドパとの組合せ、又はドーパミン拮抗薬、例えば、ブロモクリプチン、リスリド又はペルゴリド、との組合せ)のような抗パーキンソン病薬と併用して使用することができる。
好ましい態様において、式Iの化合物は、精神治療薬として、5−HT再取り込み阻害剤(例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチン又はパロキセチン)、好ましくは、セルトラリン(又は当業者によって理解されているであろうように薬学的に許容されるその塩又は多形体)と併用して使用され、そして、高血圧症、うつ病(例えば、癌患者における抑うつ症、パーキンソン病患者における抑うつ症、心筋梗塞後の抑うつ症、亜症候群性症候性抑うつ症、不妊女性における抑うつ症、小児抑うつ症、大抑うつ症、単エピソード抑うつ症、反復性うつ病、乳幼児虐待誘発うつ病、及び産後抑うつ症)、全般性不安障害、恐怖症(例えば、広場恐怖症、対人恐怖症及び単純恐怖症)、心的外傷後ストレス障害、回避的人格障害、早漏、摂食障害(例えば、拒食症及び多食症)、肥満、薬物依存(例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピンに対する依存症)、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、恐慌性障害、記憶障害(例えば、痴呆、健忘障害、及び加齢性認知減退(ARCD))、パーキンソン病(例えば、パーキンソン病における痴呆、神経安定剤誘発パーキンソン病様症状及び遅発性ジスキネジア)、内分泌障害(例えば、過プロラクチン血症)、血管攣縮(特に脳血管における)、小脳性運動失調、消化管障害(運動及び分泌の変動を含む)、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、緊張性尿失禁、トゥレット症候群、抜毛癖、病的盗癖、男性の性的不能症、癌(例えば、小細胞性肺癌)、慢性発作性偏頭痛及び頭痛(血管障害に関連する)のような障害の治療又は予防、ここで、それらの治療又は予防は、セロトニン作動性神経伝達を調節することにより促進される、において、使用することができる。
セルトラリン、(1S−シス)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メチル−1−ナフタレンアミン、は化学式C17H17NCl2を有し、その合成は米国特許第4,536,518に記載されており、この特許は、参照することによって本明細書に取り入れられている。セルトラリン塩酸塩は、抗うつ薬及び食欲抑制薬として有用であり、うつ病、薬物依存症、不安強迫性障害、恐怖症、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害及び早漏の治療においても有用である。
投与
本発明の化合物は、単独で、又は薬学的に許容される担体と組み合わせて、単回又は多回投与することができる。好適な医薬担体は、不活性固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性溶液及び種々の有機溶媒を包含する。それらによって形成される医薬組成物は、錠剤、粉剤、口中錠、液剤、シロップ剤、注射剤、その他のような種々の剤形で容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、任意に、着香料、結合剤、増量剤、その他のような追加成分を含有することができる。
本発明の化合物は、単独で、又は薬学的に許容される担体と組み合わせて、単回又は多回投与することができる。好適な医薬担体は、不活性固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性溶液及び種々の有機溶媒を包含する。それらによって形成される医薬組成物は、錠剤、粉剤、口中錠、液剤、シロップ剤、注射剤、その他のような種々の剤形で容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、任意に、着香料、結合剤、増量剤、その他のような追加成分を含有することができる。
従って、本発明の化合物は、経口、舌下、経鼻、非経口(例えば、静脈内、筋肉内又は皮下)、経皮(例えば、パッチ)又は経直腸投与に、又は吸入若しくは吹入による投与に適した形態に製剤化することができる。例えば、経口投与用には、医薬組成物は、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(例えば、乳糖、微結晶セルロース又はリン酸カルシウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム);又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)のような薬学的に許容される賦形剤を用いて、常法により製造される錠剤又はカプセルの形態をとることができる。錠剤は、技術的に公知の方法によって被覆することができる。経口投与用の液剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとることができ、又は使用前に、水又はその他の好適な媒体で構成するためのドライ製品として提供することができる。そのような液剤は、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は硬化食用油脂);懸濁剤(例えば、レシチン又はアラビアゴム);非水性賦形剤(例えば、アーモンドオイル、油性エステル又はエチルアルコール);及び保存料(例えば、メチル又はプロピルp−ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸)のような薬学的に許容される添加物を用いて常法により製造することができる。舌下投与用としては、組成物は、常法で処方された錠剤又は薬用ドロップの形態をとることができる。
本発明の化合物は、常法のカテーテル技術又は注入の使用を包含する注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用の処方は、例えば、添加した保存料と共に、アンプルの又は多回投与の単位剤形として提供することができる。それらは懸濁液、溶液又は油性若しくは水性媒体のエマルジョンのような形態をとることができ、懸濁剤、安定剤及び/又は分散剤のような処方剤を含有することができる。代わりに有効成分は、好適な媒体、例えば、無菌の発熱物質のない水で使用前に再構成するための、粉末形態であり得る。
本発明の化合物は、例えばカカオバター又はその他のグリセリドのような常法の坐薬基材を含有する坐薬、又は停留浣腸のような直腸用組成物の処方とすることもできる。
経鼻投与又は吸入による投与用としては、本発明の化合物は、患者によって圧搾又は押し出すポンプ噴霧容器からの溶液又は懸濁液の形態、又は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭酸ガス又はその他の好適なガスの使用と共に、加圧容器又はネブライザーからのエアゾル噴霧提供として、都合よく送達される。加圧エアゾルの場合、投与単位は定量を送達するバルブを提供することによって決定することができる。加圧容器又はネブライザーは、有効成分の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸入器又はインサフレーターに使用するためのカプセル及びカートリッジ(例えばゼラチン製)は、本発明の化合物の粉末混合物及び乳糖又はデンプンのような好適な粉末基材を含有して処方することができる。
上記の疾患の治療のための、平均的成人への経口、非経口又は舌下投与用の本発明の活性化合物の提案される投与量は、例えば、投与単位当たり約0.1から約200mgの有効成分であり、この単位投与量で、1日当たり1から4回投与することができる。
上記の疾患の治療のための、平均的成人におけるエアゾル処方は、好ましくは、エアゾルの各定量投与量又は「ひと吹き」が、約20mgから約1000mgの本発明の化合物を含有するように準備されている。エアゾルを用いた1日投与量の全量は、約100mgから約10mgの範囲内であろう。投与は、1日当たり1回又は数回、例えば2、3、4又は8回で、各回1、2又は3投与量であり得る。
上記の疾患のいずれかを有している対象の治療用として、本発明の化合物と5HT再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリン、の使用に関しては、これらは前に示唆した経路のいずれかによって、単独で、又は薬学的に許容される担体と組み合わせて投与することができ、そしてそのような投与は、単回又は多回投与の両者で実施することができることに注意する必要がある。より詳細には、有効成分の組合せは、いろいろな組合せの異なった剤形で投与することができる。即ち、それらは、錠剤、カプセル、口中錠、トローチ剤、ハードキャンディ、粉剤、噴霧剤、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル剤、シロップ剤、その他の形態で、種々の薬学的に許容される不活性担体との組み合わせであり得る。そのような担体は、固形希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒、等を包含する。更に、そのような経口医薬処方は、そのような目的に普通に採用されている型の種々の薬剤によって好適に甘味付け及び/又は香り付けすることができる。一般的に、式Iの化合物は、総組成物の約0.5%から約90%の範囲の濃度レベルでの剤形で、即ち、所望の単位投与量を提供するのに十分な量で提供され、そして5−HT再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンは、総組成物の約0.5%から約90%の範囲の濃度レベルでの剤形で、即ち、所望の単位投与量を提供するのに十分な量で提供される。
上記の疾患の治療のための、平均的成人への経口、非経口、直腸又は舌下投与用の組合せ処方(本発明の化合物及び5−HT再取り込み阻害剤を含有する処方)における、本発明の化合物の提案される1日投与量は、単位投与量当たり約0.01mgから約2000mg、好ましくは約0.1mgから約200mgの式Iの化合物の有効成分であり、この単位投与量で、例えば、1日当たり1から4回投与することができる。
上記の疾患の治療のための、平均的成人への経口、非経口又は舌下投与用の組合せ処方における5−HT再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンの提案される1日投与量は、単位投与量当たり約0.1mgから約2000mg、好ましくは約1mgから約200mgの5−HT再取り込み阻害剤であり、この単位投与量で、例えば、1日当たり1から4回投与することができる。
上記の疾患の治療のための、平均的成人への経口、非経口又は舌下投与用の組合せ処方における、本発明の活性化合物に対するセルトラリンの好ましい投与量比は、約0.00005から約20000、好ましくは約0.25から約2000である。
上記の疾患の治療のための、平均的成人におけるエアゾル組合せ処方は、好ましくは、エアゾルの各定量投与量又は「ひと吹き」が、約0.01mgから約100mg、好ましくはそのような化合物の約1mgから約10mgの本発明の活性化合物を含有するように準備されている。投与は、1日当たり1回又は数回、例えば2、3、4又は8回で、例えば、各回1、2又は3投与量を与えることができる。
上記の疾患の治療のための、平均的成人におけるエアゾル処方は、好ましくは、エアゾルの各定量投与量又は「ひと吹き」が、約0.01mgから約2000mg、好ましくはセルトラリンの約1mgから約200mgの5−HT再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンを含有するように準備されている。投与は、1日当たり1回又は数回、例えば2、3、4又は8回で、例えば、各回1、2又は3投与量を与えることができる。
前記で示唆したように、式Iの化合物と5−HT再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンの組合せは、抗うつ薬としての治療的使用に容易に適用される。一般的に、5−HT再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリン、と式Iの化合物を含有する抗うつ薬組成物は、通常、1日当たり体重kg当たり約0.01mgから約100mgの範囲の5−HT再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリン、好ましくは1日当たり体重kg当たり約0.1mgから約10mgの範囲のセルトラリンと、1日当たり体重kg当たり約0.001mgから約100mgの範囲の式Iの化合物、好ましくは1日当たり体重kg当たり約0.01mgから約10mgの範囲の式Iの化合物との投与量において投与される。しかしながら、治療される対象の疾患及び選択された特定の投与経路によっては、必然的に変形が起こり得る。
更に、式Iの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を局所的に投与することもでき、これは、好ましくは、標準的医薬実務に従って、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤、その他によって実施することができる。
NK1アッセイ
P物質拮抗薬としての式Iの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の活性は、オートラジオグラフィーによってタキキニン受容体を可視化する放射活性リガンドを使って、ウシの尾組織のP物質受容体部位でのP物質の結合阻害能によって定量することができる。本明細書に記載した化合物のP物質拮抗活性は、Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, p. 5158 (1983)に報告されたように、M. A. Cascieriらによって記載された標準アッセイ手順を使用することによって評価することができる。この方法は、単離されたウシ組織での受容体部位における放射能標識されたP物質リガンドの量を50%まで減少するのに要する個々の化合物の濃度を定量し、それによって試験された各化合物についての特徴的IC50値を得ることを含む。
P物質拮抗薬としての式Iの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の活性は、オートラジオグラフィーによってタキキニン受容体を可視化する放射活性リガンドを使って、ウシの尾組織のP物質受容体部位でのP物質の結合阻害能によって定量することができる。本明細書に記載した化合物のP物質拮抗活性は、Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, p. 5158 (1983)に報告されたように、M. A. Cascieriらによって記載された標準アッセイ手順を使用することによって評価することができる。この方法は、単離されたウシ組織での受容体部位における放射能標識されたP物質リガンドの量を50%まで減少するのに要する個々の化合物の濃度を定量し、それによって試験された各化合物についての特徴的IC50値を得ることを含む。
この手順において、ウシ尾組織は、−70℃のフリーザーで分離し、pH7.7の氷冷50mMトリス(即ち、2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオールであるトリメタミン)塩酸バッファ(50容量(w/v))にてホモジナイズする。ホモジネートを20分間、30,000×Gで遠心分離する。ペレットをトリスバッファ(50容量)に再懸濁し、再ホモジナイズし、更に20分間の間、30,000×Gで再度遠心分離する。ペレットを、2mM塩化カルシウム、2mM塩化マグネシウム、40g/mlのバシトラシン、4μg/mlのロイペプチン、2μg/mlのキモスタチン及び200mg/mlのウシ血清アルブミンを含有する氷冷50mMトリスバッファ(pH7.7)(40容量)に再懸濁する。この工程により組織標品の製造が完了する。
放射性リガンド結合手順は以下の方法で実施される。即ち、試験化合物(100μl)を添加して濃度1μMにし、反応を開始する。次いで放射活性リガンド(100μl)を最終濃度0.5mMになるように加え、かくして最後に上記のようにして製造された組織標品(800μl)を添加することによって実施される。従って、最終容量は1.0mlであり、次に、反応混合物をボルテックスし、室温(約20℃)で、20分間インキュベートする。次いで、チューブをセル・ハーベスターを使用して濾過し、ガラス繊維濾紙(Whatman GF/B)を50mMトリスバッファ(pH7.7)で4回洗滌する(濾紙を濾過処理の前に2時間の間あらかじめ浸しておく)。放射活性を、放射効率53%でベータカウンターで定量し、IC50値を標準統計的手法を使って計算する。
塩基性の性質を有する式Iの化合物は、種々の無機酸及び有機酸と多くの種類の異なった塩を形成することができる。そのような塩は、動物に投与するために薬学的に許容されるものでなくてはならないが、実際においては、式Iの化合物を最初に反応混合物から単離するのに、医薬として許容されない塩として単離し、次いで後者をアルカリ性試薬を用いた処理によって遊離塩基化合物へと単に変換し、次いで後者の遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体中で、又はメタノール又はエタノールのような好適な有機溶媒中で、実質的に等量の選択された鉱酸又は有機酸を用いて塩基化合物を処理することによって容易に製造することができる。注意深く溶媒を蒸発することにより、所望の固体塩が容易に得られる。
酸性の性質でもある式Iの化合物は、種々の薬学的に許容される陽イオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土金属塩、特に、ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。これらの塩は、全て、常法技術によって製造される。本発明の薬学的に許容される塩基塩を製造するために使用される化学塩基は、式Iの酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩は、ナトリウム塩、カリウム、カルシウム及びマグネシウム、等のような薬学的に許容される陽イオンから誘導されたものを包含する。これらの塩は、相当する酸性化合物を、所望の薬学的に許容される陽イオンを含有する水性溶液で処理し、次いで得られた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固することによって容易に製造することができる。もう1つの方法として、酸性化合物の低級アルカノール溶液を所望のアルカリ金属アルコキシドと共に混合し、次いで、上記と同じ方法で、得られた溶液を乾固するために蒸発することによって製造することもできる。どちらの場合にも、反応の完了及び所望する最終産物の最大収量を確実にするために、好ましくは試薬の化学量論的量が採用される。
一般的合成スキーム
以下のスキームは、本発明の化合物の合成に有用な代表的方法であるが、それらは、本発明の範囲を決して制約するものではない。
スキーム1において、式(I)の化合物は、下記の様に製造される。
以下のスキームは、本発明の化合物の合成に有用な代表的方法であるが、それらは、本発明の範囲を決して制約するものではない。
工程A:
式(IA)の化合物は、J. Org. Chem. Soc. 1998, 63, 5031に記載された条件を用いて製造することができる化合物(1)から合成される。(1)とトリメチルスルホキソニウム・ヨージドとの不活性な反応溶媒中での反応、ここで、DMSO及び塩基、好ましくは水素化ナトリウム又は水素化カリウム、の存在下でTHFが好ましく、約−78℃〜室温の範囲の反応温度、好ましくは反応温度は約−20℃〜室温である、により化合物(2)を生成する。
式(IA)の化合物は、J. Org. Chem. Soc. 1998, 63, 5031に記載された条件を用いて製造することができる化合物(1)から合成される。(1)とトリメチルスルホキソニウム・ヨージドとの不活性な反応溶媒中での反応、ここで、DMSO及び塩基、好ましくは水素化ナトリウム又は水素化カリウム、の存在下でTHFが好ましく、約−78℃〜室温の範囲の反応温度、好ましくは反応温度は約−20℃〜室温である、により化合物(2)を生成する。
工程B:
化合物(2)を、当業者に公知の標準的条件を用いて加水分解する。加水分解の好ましい方法は、極性溶媒中、好ましくはエチルアルール中で、溶媒の還流温度において、(2)と水酸化ナトリウム水溶液との反応により化合物(3)を生成する方法である。
化合物(2)を、当業者に公知の標準的条件を用いて加水分解する。加水分解の好ましい方法は、極性溶媒中、好ましくはエチルアルール中で、溶媒の還流温度において、(2)と水酸化ナトリウム水溶液との反応により化合物(3)を生成する方法である。
工程C:
化合物(3)を、文献に見られる標準条件を用いて、対応する酸クロリドに転換する。化合物(3)の塩化チオニルとの反応おいて、触媒量のDMFの存在下で、不活性反応溶媒中、好ましくはトルエン中で、約0℃から用いた溶媒の還流温度の範囲内の温度で、好ましくは約0℃から室温の範囲内で、酸クロリド化合物(4)を生成する。
化合物(3)を、文献に見られる標準条件を用いて、対応する酸クロリドに転換する。化合物(3)の塩化チオニルとの反応おいて、触媒量のDMFの存在下で、不活性反応溶媒中、好ましくはトルエン中で、約0℃から用いた溶媒の還流温度の範囲内の温度で、好ましくは約0℃から室温の範囲内で、酸クロリド化合物(4)を生成する。
工程D:
化合物(4)を、不活性溶媒中で、好ましくはアセトン中で、ナトリウムアジドの水溶液と、略室温から略溶媒の還流温度の範囲内で、好ましくは略室温で反応させ、アシルアジド化合物(5)を生成する。
化合物(4)を、不活性溶媒中で、好ましくはアセトン中で、ナトリウムアジドの水溶液と、略室温から略溶媒の還流温度の範囲内で、好ましくは略室温で反応させ、アシルアジド化合物(5)を生成する。
工程E:
化合物(5)を、不活性溶媒中で、好ましくはベンゼン又はトルエン中で、用いた溶媒の還流温度で加熱し、イソシアネート化合物(6)を生成する。
化合物(5)を、不活性溶媒中で、好ましくはベンゼン又はトルエン中で、用いた溶媒の還流温度で加熱し、イソシアネート化合物(6)を生成する。
工程F:
イソシアネート化合物(6)の加水分解は、文献で見出される標準条件を用いて行うことができる。加水分解の好ましい方法は、イソシアネート化合物(6)を無機酸、ここで、HCl水溶液が好ましい、と、THF又はジオキサンの様な不活性な反応溶媒中で、約0℃から室温の温度範囲内で反応させることである。得られたHCl塩は、水酸化ナトリウム水溶液を用いて遊離の塩基とし、アミン化合物(7)を得る。
イソシアネート化合物(6)の加水分解は、文献で見出される標準条件を用いて行うことができる。加水分解の好ましい方法は、イソシアネート化合物(6)を無機酸、ここで、HCl水溶液が好ましい、と、THF又はジオキサンの様な不活性な反応溶媒中で、約0℃から室温の温度範囲内で反応させることである。得られたHCl塩は、水酸化ナトリウム水溶液を用いて遊離の塩基とし、アミン化合物(7)を得る。
工程G:
化合物(8)を得るための、化合物(7)の還元アミノ化は、式(7)の化合物を、触媒量の酸、好ましくは酢酸の存在下で、且つ、還元剤、好ましくはナトリムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で、適切なケトン又はアルデヒドと、略室温の温度で反応させ、アミン化合物(8)を生成する方法である。
化合物(8)を得るための、化合物(7)の還元アミノ化は、式(7)の化合物を、触媒量の酸、好ましくは酢酸の存在下で、且つ、還元剤、好ましくはナトリムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で、適切なケトン又はアルデヒドと、略室温の温度で反応させ、アミン化合物(8)を生成する方法である。
工程H:
トシル保護基の脱離は、公知の方法で行うことができる。好ましい方法は、(8)を、ナトリウム/ナフタレンと、不活性反応溶媒、ここでは、ジメトキシエタンが好ましい溶媒である、中で、約−78℃から略室温の反応温度範囲内で、好ましくは約−78℃で反応させ、化合物(9)を得る方法である。
トシル保護基の脱離は、公知の方法で行うことができる。好ましい方法は、(8)を、ナトリウム/ナフタレンと、不活性反応溶媒、ここでは、ジメトキシエタンが好ましい溶媒である、中で、約−78℃から略室温の反応温度範囲内で、好ましくは約−78℃で反応させ、化合物(9)を得る方法である。
工程I:
化合物(3)(上記のスキーム1の通りに製造した)のCurtius転位は、当業者に公知の条件を用いて行うことができる。好ましい方法は、化合物(3)を、ジフェニルホスホリルアジドと、t−ブチルアルコール中、アミン塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の反応温度で、好ましくは約80℃で反応させ、保護されたアミン化合物(10)を得る方法である。
化合物(3)(上記のスキーム1の通りに製造した)のCurtius転位は、当業者に公知の条件を用いて行うことができる。好ましい方法は、化合物(3)を、ジフェニルホスホリルアジドと、t−ブチルアルコール中、アミン塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の反応温度で、好ましくは約80℃で反応させ、保護されたアミン化合物(10)を得る方法である。
工程J:
化合物(10)を、不活性溶媒中、好ましくはDMF中で、無機塩基、好ましくは水素化ナトリウム又は水素化カリウムの存在下で、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化n−プロピル又はヨウ化イソプロピルの様なヨウ化アルキルと、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の反応温度で、好ましくは室温で、反応させ、化合物(11)を生成する。
化合物(10)を、不活性溶媒中、好ましくはDMF中で、無機塩基、好ましくは水素化ナトリウム又は水素化カリウムの存在下で、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化n−プロピル又はヨウ化イソプロピルの様なヨウ化アルキルと、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の反応温度で、好ましくは室温で、反応させ、化合物(11)を生成する。
工程K:
化合物(11)のトシル保護基の脱離は、当業者に公知の方法(例えば、T.W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999)を用いて行うことができる。脱離の好ましい方法は、化合物(11)を、極性溶媒中で、好ましくはメタノール中で、マグネシウム金属と室温で反応させ、化合物(12)を得る方法である。代わりの方法は、化合物(11)を、アンモニア中のナトリウム金属と、約−78℃の温度で反応させ、アミン(12)を得る方法である。
化合物(11)のトシル保護基の脱離は、当業者に公知の方法(例えば、T.W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999)を用いて行うことができる。脱離の好ましい方法は、化合物(11)を、極性溶媒中で、好ましくはメタノール中で、マグネシウム金属と室温で反応させ、化合物(12)を得る方法である。代わりの方法は、化合物(11)を、アンモニア中のナトリウム金属と、約−78℃の温度で反応させ、アミン(12)を得る方法である。
工程L:
アミンと化合物(12)とのカップリングは、一般的には塩化メチレン又はジクロロメタンの様な不活性な反応溶媒中で、約−78℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で、好ましくは約0℃から用いた溶媒の還流温度で、より好ましくは約55℃で、ホスゲン、トリホスゲン又はカルボニルジイミダゾールの様なカルボニル等価体の存在下で、且つ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンの様なトリアルキルアミンの存在下で行われ、化合物(13)を得る。
アミンと化合物(12)とのカップリングは、一般的には塩化メチレン又はジクロロメタンの様な不活性な反応溶媒中で、約−78℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で、好ましくは約0℃から用いた溶媒の還流温度で、より好ましくは約55℃で、ホスゲン、トリホスゲン又はカルボニルジイミダゾールの様なカルボニル等価体の存在下で、且つ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンの様なトリアルキルアミンの存在下で行われ、化合物(13)を得る。
工程M:
化合物(13)のBOC保護基は、当業者に公知の方法で脱離される(例えば、 T.W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999)。BOC脱離の好ましい方法は、不活性溶媒中で、好ましくは、塩化メチレン又は1,2−ジクロロエタン中で、化合物(13)を、塩酸、p−トルエンスルホン酸一水和物又はTFAの様な酸、好ましくはTFAと、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で反応させ、式(IB)の化合物であるアミン化合物(14)を得る方法である。
化合物(13)のBOC保護基は、当業者に公知の方法で脱離される(例えば、 T.W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999)。BOC脱離の好ましい方法は、不活性溶媒中で、好ましくは、塩化メチレン又は1,2−ジクロロエタン中で、化合物(13)を、塩酸、p−トルエンスルホン酸一水和物又はTFAの様な酸、好ましくはTFAと、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で反応させ、式(IB)の化合物であるアミン化合物(14)を得る方法である。
工程N:
化合物(1)(上記スキーム1の通り製造される)は、リチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウムボロヒドリド又はアルミニウムトリクロリドの様な適切な還元剤を用いて、ジグライム又はジイソプロピルアルミニウムヒドリド中で還元される。反応は、一般的に、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルの様な非極性溶媒中で、約0℃から用いられる溶媒の還流温度の範囲内の反応温度で起こり、アルコール化合物(15)を生成する。
化合物(1)(上記スキーム1の通り製造される)は、リチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウムボロヒドリド又はアルミニウムトリクロリドの様な適切な還元剤を用いて、ジグライム又はジイソプロピルアルミニウムヒドリド中で還元される。反応は、一般的に、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルの様な非極性溶媒中で、約0℃から用いられる溶媒の還流温度の範囲内の反応温度で起こり、アルコール化合物(15)を生成する。
工程O:
化合物(15)とトリメチルスルホキソニウム・ヨージドとの、不活性溶媒中での反応、ここでは、DMSO及び塩基、好ましくは水素化ナトリウム又は水素化カリウムの存在下で、THFが好ましく、約−78℃から室温の温度、ここで、好ましい反応温度は約−20℃から室温である、での反応、によりシクロプロパン(16)を生成する。
化合物(15)とトリメチルスルホキソニウム・ヨージドとの、不活性溶媒中での反応、ここでは、DMSO及び塩基、好ましくは水素化ナトリウム又は水素化カリウムの存在下で、THFが好ましく、約−78℃から室温の温度、ここで、好ましい反応温度は約−20℃から室温である、での反応、によりシクロプロパン(16)を生成する。
工程P:
トシル保護基の脱離は、当業者に公知の方法(例えば、T.W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999)で行うことができる。トシル基脱離の好ましい方法は、化合物(16)を、極性溶媒中で、好ましくはメタノール中で、マグネシウム金属と室温で反応させ、化合物(17)を得る方法である。代わりの方法は、化合物(16)を、アンモニア中で金属ナトリウムと、約−78℃の温度で反応させ、アミン化合物(17)を得る方法である。又別の代わりの方法は、化合物(16)を不活性溶媒、好ましくはDME中で、ナトリウム/ナフタレンと反応させ、化合物(17)を得る方法である。
トシル保護基の脱離は、当業者に公知の方法(例えば、T.W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999)で行うことができる。トシル基脱離の好ましい方法は、化合物(16)を、極性溶媒中で、好ましくはメタノール中で、マグネシウム金属と室温で反応させ、化合物(17)を得る方法である。代わりの方法は、化合物(16)を、アンモニア中で金属ナトリウムと、約−78℃の温度で反応させ、アミン化合物(17)を得る方法である。又別の代わりの方法は、化合物(16)を不活性溶媒、好ましくはDME中で、ナトリウム/ナフタレンと反応させ、化合物(17)を得る方法である。
工程R:
化合物(17)の保護化は、当業者に公知の方法(e.g. T.W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999)を用いて、行うことができる。好ましくは、化合物(17)は、二炭酸ジ−tert−ブチルと、アミン塩基、好ましくはトリエチルミンの存在下で、不活性溶媒、好ましくはジクロロメタン又は1,2−ジクロロエタン中で、約0℃から約室温の範囲内の温度で反応させ、化合物(19)を得る。
化合物(17)の保護化は、当業者に公知の方法(e.g. T.W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999)を用いて、行うことができる。好ましくは、化合物(17)は、二炭酸ジ−tert−ブチルと、アミン塩基、好ましくはトリエチルミンの存在下で、不活性溶媒、好ましくはジクロロメタン又は1,2−ジクロロエタン中で、約0℃から約室温の範囲内の温度で反応させ、化合物(19)を得る。
工程S:
化合物(19)の置換は、Mitsunobu条件下で行うことができる。化合物(19)を不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、フタルイミドと、活性化剤、好ましくはアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で、トリフェニルホスフィンの存在下で、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で反応させ、化合物(20)得る。
化合物(19)の置換は、Mitsunobu条件下で行うことができる。化合物(19)を不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、フタルイミドと、活性化剤、好ましくはアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で、トリフェニルホスフィンの存在下で、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で反応させ、化合物(20)得る。
工程T:
化合物(20)からのフタルイミド保護基の選択的脱離は、当業者に公知の方法(例えば、T.W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999)で行うことができる。脱離の好ましい方法は、化合物(20)を(C1−C6)アルコール、好ましくはエタノール中で、ヒドラジン水溶液と、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で反応させ、化合物(21)の第一級アミンを得る方法である。
化合物(20)からのフタルイミド保護基の選択的脱離は、当業者に公知の方法(例えば、T.W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999)で行うことができる。脱離の好ましい方法は、化合物(20)を(C1−C6)アルコール、好ましくはエタノール中で、ヒドラジン水溶液と、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で反応させ、化合物(21)の第一級アミンを得る方法である。
工程U:
化合物(21)の還元アミノ化は、化合物(21)を、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランの様な不活性溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、適切なアルデヒド又はケトンの存在下で、且つ、Na(OAc)3BHの存在下で、室温で反応させることにより行われ、化合物(22)を得る。代わりの手順は、メタノール及びNa(OAc)3BHを添加する前に、イミンを予備生成することである。
化合物(21)の還元アミノ化は、化合物(21)を、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランの様な不活性溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、適切なアルデヒド又はケトンの存在下で、且つ、Na(OAc)3BHの存在下で、室温で反応させることにより行われ、化合物(22)を得る。代わりの手順は、メタノール及びNa(OAc)3BHを添加する前に、イミンを予備生成することである。
工程V:
化合物(22)からのBOC保護基の脱離は、文献に記載された条件を用いて行うことができる。保護基脱離の好ましい方法は、化合物(22)を、不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、酸、好ましくはTFA又はHCl水溶液と、約0℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で、好ましくは略室温で反応させることにより、化合物(23)を得る方法である。
化合物(22)からのBOC保護基の脱離は、文献に記載された条件を用いて行うことができる。保護基脱離の好ましい方法は、化合物(22)を、不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、酸、好ましくはTFA又はHCl水溶液と、約0℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で、好ましくは略室温で反応させることにより、化合物(23)を得る方法である。
工程W:
化合物(19)(上記スキーム3のように製造される)のアルキル化は、スキーム3からの化合物(19)をテトラヒドロフランの様な不活性溶媒中で、水素化ナトリウム、カリウムt−ブトキシド又はカリウムビス(トリメチルシリル)アミドの様な塩基と、R1−ハライド、例えば、1−ヨードメチル−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンと、約−78℃から略室温の範囲内の温度で、好ましくは約−78℃で反応させることにより行うことができ、化合物(24)を得る。
化合物(19)(上記スキーム3のように製造される)のアルキル化は、スキーム3からの化合物(19)をテトラヒドロフランの様な不活性溶媒中で、水素化ナトリウム、カリウムt−ブトキシド又はカリウムビス(トリメチルシリル)アミドの様な塩基と、R1−ハライド、例えば、1−ヨードメチル−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンと、約−78℃から略室温の範囲内の温度で、好ましくは約−78℃で反応させることにより行うことができ、化合物(24)を得る。
工程X:
化合物(24)からのBOC保護基の脱離は、文献に記載された条件を用いて行うことができる。保護基脱離の好ましい方法は、化合物(24)を、不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、酸、好ましくはTFA又はHCl水溶液と、約0℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で、好ましくは略室温で反応させ、化合物(25)を得る。
化合物(24)からのBOC保護基の脱離は、文献に記載された条件を用いて行うことができる。保護基脱離の好ましい方法は、化合物(24)を、不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、酸、好ましくはTFA又はHCl水溶液と、約0℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で、好ましくは略室温で反応させ、化合物(25)を得る。
工程Y:
化合物(25)をDMF中、R2−ハライドと、好ましくは、R2−クロリド、R2−ブロミド、R2−ヨージドと、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で反応させ、化合物(26)を得る。代わりに、化合物(25)のアルキル化は、還元アミノ化法により行うことができる。化合物(25)を、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランの様な不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中、適切なアルデヒド又はケトンの存在下で、且つ、Na(OAc)3BHの存在下で、室温で反応することにより、化合物(26)を得る。
化合物(25)をDMF中、R2−ハライドと、好ましくは、R2−クロリド、R2−ブロミド、R2−ヨージドと、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で反応させ、化合物(26)を得る。代わりに、化合物(25)のアルキル化は、還元アミノ化法により行うことができる。化合物(25)を、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランの様な不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中、適切なアルデヒド又はケトンの存在下で、且つ、Na(OAc)3BHの存在下で、室温で反応することにより、化合物(26)を得る。
工程Z:
化合物(27)を、不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、チタン(IV)イソプロポキシドのテトラヒドロフラン溶液に、約0℃から−78℃の範囲内の温度で、好ましくは約−78℃で、イソプロピルマグネシウムクロリドの存在下で加える。化合物(27)を完全に添加した後、反応混合物を略室温まで温め、アルコール化合物(28)を得る。
化合物(27)を、不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、チタン(IV)イソプロポキシドのテトラヒドロフラン溶液に、約0℃から−78℃の範囲内の温度で、好ましくは約−78℃で、イソプロピルマグネシウムクロリドの存在下で加える。化合物(27)を完全に添加した後、反応混合物を略室温まで温め、アルコール化合物(28)を得る。
工程AA:
化合物(28)のアルキル化は、化合物(28)をテトラヒドロフランの様な不活性反応溶媒中で、塩基、例えば、水素化ナトリウム、カリウムt−ブトキシド又はカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、及び、R1−ハライド、例えば、1−ブロモメチル−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンと、約−78℃から略室温の範囲内の温度で反応させることにより行うことができ、化合物(29)を得る。
化合物(28)のアルキル化は、化合物(28)をテトラヒドロフランの様な不活性反応溶媒中で、塩基、例えば、水素化ナトリウム、カリウムt−ブトキシド又はカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、及び、R1−ハライド、例えば、1−ブロモメチル−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンと、約−78℃から略室温の範囲内の温度で反応させることにより行うことができ、化合物(29)を得る。
工程BB:
化合物(29)を、テトラヒドロフランの様な不活性反応溶媒、好ましくはメタノール又はエタノールの様な(C1−C6)アルコール中で、水素ガス(約40psi)雰囲気下で、Pearlman触媒(炭素上20%水酸化パラジウム)の存在下で、略室温の温度で反応させ、化合物(30)を得る。
化合物(29)を、テトラヒドロフランの様な不活性反応溶媒、好ましくはメタノール又はエタノールの様な(C1−C6)アルコール中で、水素ガス(約40psi)雰囲気下で、Pearlman触媒(炭素上20%水酸化パラジウム)の存在下で、略室温の温度で反応させ、化合物(30)を得る。
工程CC:
化合物(30)を、DMF中、R2−ハライド、好ましくはR2−クロリド、R2−ブロミド、R2−ヨージドと、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で反応させ、化合物(31)を得る。代わりに、化合物(30)のアルキル化は、還元アミノ化により行うことができる。化合物(30)を、塩化メチレン、ジクロロエタン又はテトラヒドロフランの様な不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、適切なアルデヒド又はケトンの存在下で、且つ、Na(OAc)3BHの存在下で、略室温で反応させ、化合物(31)を得る。
化合物(30)を、DMF中、R2−ハライド、好ましくはR2−クロリド、R2−ブロミド、R2−ヨージドと、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で反応させ、化合物(31)を得る。代わりに、化合物(30)のアルキル化は、還元アミノ化により行うことができる。化合物(30)を、塩化メチレン、ジクロロエタン又はテトラヒドロフランの様な不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、適切なアルデヒド又はケトンの存在下で、且つ、Na(OAc)3BHの存在下で、略室温で反応させ、化合物(31)を得る。
工程DD:
化合物(28)を、不活性反応溶媒、好ましくはメタノール又はエタノールの様な(C1−C6)アルコール中で、水素ガス(約40psi)雰囲気下で、Pearlman触媒(炭素上20%水酸化パラジウム)の存在下で、略室温で反応することにより、化合物(32)を得る。
化合物(28)を、不活性反応溶媒、好ましくはメタノール又はエタノールの様な(C1−C6)アルコール中で、水素ガス(約40psi)雰囲気下で、Pearlman触媒(炭素上20%水酸化パラジウム)の存在下で、略室温で反応することにより、化合物(32)を得る。
工程EE:
アミン、ここでは、置換ベンジルアミンが好ましい、と中間体(32)とのカップリングは、一般的には、塩化メチレン又はジクロロメタンの様な不活性反応溶媒中で、約−78℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度、好ましくは、約0℃から室温で、ホスゲン、トリホスゲン又はカルボニルジイミダゾールから選択されるカルボニル等価体の存在下で、且つ、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの様なトリアルキルアミンの存在下で行われ、化合物(34)を得る。
アミン、ここでは、置換ベンジルアミンが好ましい、と中間体(32)とのカップリングは、一般的には、塩化メチレン又はジクロロメタンの様な不活性反応溶媒中で、約−78℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度、好ましくは、約0℃から室温で、ホスゲン、トリホスゲン又はカルボニルジイミダゾールから選択されるカルボニル等価体の存在下で、且つ、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの様なトリアルキルアミンの存在下で行われ、化合物(34)を得る。
工程FF:
アミン、ここでは、置換ベンジルアミンが好ましい、を、不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレンの様な塩素化溶媒に、アミン塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、トリホスゲンと、約0℃から略室温の範囲内の温度で加える。この混合物に、アセトニトリル中のトリエチルアミン及び化合物(32)の混合物を加える。反応混合物を加熱して塩化メチレンを除去し、アセトニトリルの還流温度で還流し、カルバメート化合物(33)を生成する。
アミン、ここでは、置換ベンジルアミンが好ましい、を、不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレンの様な塩素化溶媒に、アミン塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、トリホスゲンと、約0℃から略室温の範囲内の温度で加える。この混合物に、アセトニトリル中のトリエチルアミン及び化合物(32)の混合物を加える。反応混合物を加熱して塩化メチレンを除去し、アセトニトリルの還流温度で還流し、カルバメート化合物(33)を生成する。
工程GG:
アミン(アミンリストで提供される)、ここでは、置換ベンジルアミンが好ましい、と化合物(17)(上記のスキーム3で製造される)とのカップリングは、一般的には、塩化メチレン又はジクロロメタンの様な不活性反応溶媒中で、約−78℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で、好ましくは、約0℃から略室温の範囲内で、ホスゲン、トリホスゲン又はカルボニルジイミダゾールから選択されるカルボニル等価体の存在下で、且つ、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの様なトリアルキルアミンの存在下で行われ、化合物(35)を得る。
アミン(アミンリストで提供される)、ここでは、置換ベンジルアミンが好ましい、と化合物(17)(上記のスキーム3で製造される)とのカップリングは、一般的には、塩化メチレン又はジクロロメタンの様な不活性反応溶媒中で、約−78℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で、好ましくは、約0℃から略室温の範囲内で、ホスゲン、トリホスゲン又はカルボニルジイミダゾールから選択されるカルボニル等価体の存在下で、且つ、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの様なトリアルキルアミンの存在下で行われ、化合物(35)を得る。
工程HH:
化合物(35)と、スルホニルクロリド、好ましくはメタンスルホニルクロリドとを、塩基、好ましくはピリジン又はトリエチルアミンの存在下で、不活性反応溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、約0℃から略室温の範囲内の温度で反応させ、化合物(36)を得る。
化合物(35)と、スルホニルクロリド、好ましくはメタンスルホニルクロリドとを、塩基、好ましくはピリジン又はトリエチルアミンの存在下で、不活性反応溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、約0℃から略室温の範囲内の温度で反応させ、化合物(36)を得る。
工程II:
化合物(36)とアミド又はアミンを、不活性反応溶媒、好ましくはジメチルアセトアミド中で、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で反応させ、化合物(37)を得る。
化合物(36)とアミド又はアミンを、不活性反応溶媒、好ましくはジメチルアセトアミド中で、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で反応させ、化合物(37)を得る。
工程JJ:
スキーム3からの化合物(17)の保護基は、当業者に公知の、及び、文献(例えば、T. W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999)に記載された保護基から選択することができる。例えば、化合物(17)の保護/アルキル化は、化合物(17)を、(C1−C6)アルコール、好ましくはメタノール中で、重炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの様な塩基、及び、アルキルハライド、例えば、ベンジルブロミドと、略室温で反応させることにより行うことができ、化合物(38)を得る。
スキーム3からの化合物(17)の保護基は、当業者に公知の、及び、文献(例えば、T. W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999)に記載された保護基から選択することができる。例えば、化合物(17)の保護/アルキル化は、化合物(17)を、(C1−C6)アルコール、好ましくはメタノール中で、重炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの様な塩基、及び、アルキルハライド、例えば、ベンジルブロミドと、略室温で反応させることにより行うことができ、化合物(38)を得る。
工程KK:
化合物(38)の酸化は、標準的なJones酸化条件下で行うことができる。アセトン中の化合物(38)と、水及び硫酸中での酸化クロム(VI)溶液とを、略室温での温度で反応させ、化合物(39)を得る。
化合物(38)の酸化は、標準的なJones酸化条件下で行うことができる。アセトン中の化合物(38)と、水及び硫酸中での酸化クロム(VI)溶液とを、略室温での温度で反応させ、化合物(39)を得る。
工程LL:
化合物(39)は、文献に見られる標準条件を用いて、対応する酸クロリドに転換することができる。化合物(39)を、塩化チオニルと、触媒量のDMFの存在下で、不活性反応溶媒、好ましくはトルエン中、約0℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度、ここで、好ましい反応温度は約0℃から約室温の範囲内である、で反応させ、酸クロリド化合物(40)を得る。
化合物(39)は、文献に見られる標準条件を用いて、対応する酸クロリドに転換することができる。化合物(39)を、塩化チオニルと、触媒量のDMFの存在下で、不活性反応溶媒、好ましくはトルエン中、約0℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度、ここで、好ましい反応温度は約0℃から約室温の範囲内である、で反応させ、酸クロリド化合物(40)を得る。
工程MM:
アミン、好ましくは置換ベンジルアミンの、スキーム6で得られた化合物(40)とのカップリングは、一般的には、塩化メチレン又はジクロロメタンの様な不活性反応溶媒中で、略室温の温度で、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの様なトリアルキルアミンの存在下で行われ、化合物(41)を得る。
アミン、好ましくは置換ベンジルアミンの、スキーム6で得られた化合物(40)とのカップリングは、一般的には、塩化メチレン又はジクロロメタンの様な不活性反応溶媒中で、略室温の温度で、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの様なトリアルキルアミンの存在下で行われ、化合物(41)を得る。
工程NN:
化合物(41)を、不活性反応溶媒、好ましくはメタノール又はエタノールの様な(C1−C6)アルコール溶媒中で、水素ガス(約40psi)と、Pearlman触媒(炭素上20%水酸化パラジウム)の存在下、略室温の温度で反応することにより、化合物(42)を得る。
化合物(41)を、不活性反応溶媒、好ましくはメタノール又はエタノールの様な(C1−C6)アルコール溶媒中で、水素ガス(約40psi)と、Pearlman触媒(炭素上20%水酸化パラジウム)の存在下、略室温の温度で反応することにより、化合物(42)を得る。
工程OO:
化合物(16)(上記のスキーム3で製造される)の酸化は、標準的なJonesの酸化条件下で行うことができる。アセトン中の化合物(16)と、水及び硫酸中の酸化クロム(VI)溶液とを、略室温の温度で反応させ、化合物(43)を得る。
化合物(16)(上記のスキーム3で製造される)の酸化は、標準的なJonesの酸化条件下で行うことができる。アセトン中の化合物(16)と、水及び硫酸中の酸化クロム(VI)溶液とを、略室温の温度で反応させ、化合物(43)を得る。
工程PP:
化合物(43)は、文献に見られる標準条件を用いて、対応する酸クロリドに転換することができる。化合物(43)を塩化チオニルと、触媒量のDMFの存在下で、不活性反応溶媒、好ましくはトルエン中、約0℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の、好ましくは約0℃から略室温の範囲内の反応温度で反応させ、酸クロリド化合物(44)を得る。
化合物(43)は、文献に見られる標準条件を用いて、対応する酸クロリドに転換することができる。化合物(43)を塩化チオニルと、触媒量のDMFの存在下で、不活性反応溶媒、好ましくはトルエン中、約0℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の、好ましくは約0℃から略室温の範囲内の反応温度で反応させ、酸クロリド化合物(44)を得る。
工程QQ:
化合物(44)を、不活性反応溶媒、好ましくはアセトン中で、ナトリウムアジド水溶液と、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内、好ましくは略室温の温度で反応させ、アシルアジド化合物(45)を生成する。
化合物(44)を、不活性反応溶媒、好ましくはアセトン中で、ナトリウムアジド水溶液と、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内、好ましくは略室温の温度で反応させ、アシルアジド化合物(45)を生成する。
工程RR:
化合物(45)を、不活性反応溶媒、好ましくはベンゼン又はトルエン中で、用いた溶媒の還流温度近辺で加熱し、イソシアネート化合物(46)を生成する。
化合物(45)を、不活性反応溶媒、好ましくはベンゼン又はトルエン中で、用いた溶媒の還流温度近辺で加熱し、イソシアネート化合物(46)を生成する。
工程SS:
化合物(46)の加水分解は、文献(J. Org. Chem. 61, 1996, 2423)に見られる標準条件で行うことができる。好ましい加水分解の方法は、tert−ブチルアルコール中の化合物(46)を、不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、クロロトリメチルシランと、約0℃から略室温の範囲内の反応温度で反応させ、化合物(47)を得る方法である。
化合物(46)の加水分解は、文献(J. Org. Chem. 61, 1996, 2423)に見られる標準条件で行うことができる。好ましい加水分解の方法は、tert−ブチルアルコール中の化合物(46)を、不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、クロロトリメチルシランと、約0℃から略室温の範囲内の反応温度で反応させ、化合物(47)を得る方法である。
工程TT:
化合物(47)からのトシル保護基の脱離は、当業者に公知の方法で行うことができる。好ましい方法は、化合物(47)を、金属ナトリウムと、液体アンモニアの存在下で、不活性反応溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、約−78℃から略室温の範囲内の温度で反応させ、化合物(48)を得る方法である。
化合物(47)からのトシル保護基の脱離は、当業者に公知の方法で行うことができる。好ましい方法は、化合物(47)を、金属ナトリウムと、液体アンモニアの存在下で、不活性反応溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、約−78℃から略室温の範囲内の温度で反応させ、化合物(48)を得る方法である。
工程UU:
アミン、ここでは、置換ベンジルアミンが好ましい、と化合物(48)とのカップリングは、一般的には、塩化メチレン又はジクロロメタンの様な不活性反応溶媒中で、約−78℃から用いた溶媒の略還流温度、好ましくは約0℃から室温の範囲内の温度で、ホスゲン、トリホスゲン又はカルボニルジイミダゾールから選択されるカルボニル等価体の存在下で、且つ、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの様なトリアルキルアミンの存在下で行われ、化合物(49)を得る。
アミン、ここでは、置換ベンジルアミンが好ましい、と化合物(48)とのカップリングは、一般的には、塩化メチレン又はジクロロメタンの様な不活性反応溶媒中で、約−78℃から用いた溶媒の略還流温度、好ましくは約0℃から室温の範囲内の温度で、ホスゲン、トリホスゲン又はカルボニルジイミダゾールから選択されるカルボニル等価体の存在下で、且つ、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの様なトリアルキルアミンの存在下で行われ、化合物(49)を得る。
工程VV:
化合物(49)を、R5−ハライド、好ましくはR5−ブロミド又はメチルヨージドの様なR5−ヨージドと、塩基、好ましくは水素化ナトリウム又は水素化カリウムの存在下で、不活性反応溶媒、好ましくはDMF中で、約0℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で反応させ、化合物(50)を得る。
化合物(49)を、R5−ハライド、好ましくはR5−ブロミド又はメチルヨージドの様なR5−ヨージドと、塩基、好ましくは水素化ナトリウム又は水素化カリウムの存在下で、不活性反応溶媒、好ましくはDMF中で、約0℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で反応させ、化合物(50)を得る。
工程WW:
BOC保護基の脱離は、文献(参考文献として提供されている)に記載された条件を用いて行うことができる。保護基脱離の好ましい方法は、化合物(50)を、不活性溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、酸、好ましくはTFA又はHCl水溶液と、約0℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の、好ましくは略室温の反応温度で反応させることにより、化合物(51)を得る方法である。
BOC保護基の脱離は、文献(参考文献として提供されている)に記載された条件を用いて行うことができる。保護基脱離の好ましい方法は、化合物(50)を、不活性溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、酸、好ましくはTFA又はHCl水溶液と、約0℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の、好ましくは略室温の反応温度で反応させることにより、化合物(51)を得る方法である。
工程XX:
BOC保護基の脱離は、文献に記載された条件を用いて行うことができる。保護基脱離の好ましい方法は、化合物(49)を、不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、酸、好ましくはTFA及びHCl水溶液と、約0℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で、好ましくは略室温で反応させることにより、化合物(52)を得る方法である。
BOC保護基の脱離は、文献に記載された条件を用いて行うことができる。保護基脱離の好ましい方法は、化合物(49)を、不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、酸、好ましくはTFA及びHCl水溶液と、約0℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で、好ましくは略室温で反応させることにより、化合物(52)を得る方法である。
工程YY:
化合物(48)の保護は、当業者に公知の方法(例えば、 T. W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999)により行うことができる。好ましくは、化合物(48)の保護は、化合物(48)をトリフルオロ酢酸と、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの様な第三級アミンの存在下で、不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレンの様な塩素化溶媒中で、約0℃から略室温の範囲内の反応温度で反応させることにより行うことができ、化合物(53)を得る。
化合物(48)の保護は、当業者に公知の方法(例えば、 T. W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999)により行うことができる。好ましくは、化合物(48)の保護は、化合物(48)をトリフルオロ酢酸と、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの様な第三級アミンの存在下で、不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレンの様な塩素化溶媒中で、約0℃から略室温の範囲内の反応温度で反応させることにより行うことができ、化合物(53)を得る。
工程ZZ:
BOC保護基の脱離は、文献に記載された条件を用いて行うことができる。保護基脱離の好ましい方法は、化合物(53)を、不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、TFA及びHCl水溶液の様な酸と、約0℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の反応温度で、好ましくは室温で反応させることにより、化合物(54)を得る方法である。
BOC保護基の脱離は、文献に記載された条件を用いて行うことができる。保護基脱離の好ましい方法は、化合物(53)を、不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、TFA及びHCl水溶液の様な酸と、約0℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の反応温度で、好ましくは室温で反応させることにより、化合物(54)を得る方法である。
工程AAA:
化合物(54)のアルキル化は、還元アミノ化法により行うことができる。(54)を、塩化メチレン、ジクロロエタン又はテトラヒドロフランの様な不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、適切なアルデヒド又はケトンの存在下で、且つ、Na(OAc)3BHの存在下で、室温で反応させることにより、化合物(55)を得る。
化合物(54)のアルキル化は、還元アミノ化法により行うことができる。(54)を、塩化メチレン、ジクロロエタン又はテトラヒドロフランの様な不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、適切なアルデヒド又はケトンの存在下で、且つ、Na(OAc)3BHの存在下で、室温で反応させることにより、化合物(55)を得る。
代わりに、好ましい方法は、化合物(54)を、トルエン中で、適切なアルデヒド又はケトンと、乾燥モレキュラーシーブの存在下で反応させることにより、対応するイミンを得、これをエタノール中ナトリウムボロヒドリドで還元し、同時に保護基の脱離を起こして、化合物(55)を得る方法である。
以下の実施例において、下記の用語は、下記の一般的意味を有することを意図している。
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
MgSO4:硫酸マグネシウム
DMA:ジメチルアセトアミド
LRMS:低分解能質量分析
℃:摂氏度
calcd;計算値
d;日;二重項(スペクトル)
DCE:1,2−ジクロロエタン
EtOAc:酢酸エチル
g:グラム
hr;時間
Hz:ヘルツ
J:カップリング定数(NMR)
L:リットル
LAH:リチウムアルミニウムヒドリド
MHz:メガヘルツ
Min:分
m/z:質量/電荷比(質量分析)
(NMR):核磁気共鳴
obsd:実測値
PPTs:ピリジニウム・p−トルエンスルホネート
TsO:p−トルエンスルホネート
Rf:保持因子(クロマトグラフィー)
Rt:保持時間(クロマトグラフィー)
rt:室温
s:一重項
s:秒
t:三重項
TFA:トリフルオロ酢酸
TFAA:トリフルオロ酢酸無水物
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
Ts:トシル、p−トルエンスルホニル
TsOH:p−トルエンスルホン酸
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
MgSO4:硫酸マグネシウム
DMA:ジメチルアセトアミド
LRMS:低分解能質量分析
℃:摂氏度
calcd;計算値
d;日;二重項(スペクトル)
DCE:1,2−ジクロロエタン
EtOAc:酢酸エチル
g:グラム
hr;時間
Hz:ヘルツ
J:カップリング定数(NMR)
L:リットル
LAH:リチウムアルミニウムヒドリド
MHz:メガヘルツ
Min:分
m/z:質量/電荷比(質量分析)
(NMR):核磁気共鳴
obsd:実測値
PPTs:ピリジニウム・p−トルエンスルホネート
TsO:p−トルエンスルホネート
Rf:保持因子(クロマトグラフィー)
Rt:保持時間(クロマトグラフィー)
rt:室温
s:一重項
s:秒
t:三重項
TFA:トリフルオロ酢酸
TFAA:トリフルオロ酢酸無水物
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
Ts:トシル、p−トルエンスルホニル
TsOH:p−トルエンスルホン酸
溶媒は購入し、精製せずに用いた。収率は、薄層クロマトグラフィー及びNMRにより、均一であると判断された物質に対して計算した。薄層クロマトグラフィーは、Merck Kieselgel 60 F 254 platesで、表示された溶媒で溶出し、254nmのUVランプで可視化し、KMnO4水溶液又は12−モリブドリン酸のエタノール溶液で染色した。フラッシュクロマトグラフィーは、事前に充填された、Biotage (登録商標)又はISCO (登録商標)のカラムで、表示されたサイズを使って実施した。核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、1HNMRの場合は400又は500MHzで、そして、13CNMRの場合は100MHz又は125MHzで、Unity 400型又は500型を用いて得られた。1HNMRスペクトルのプロトンのケミカルシフトは、7.24ppmにおけるCDCl3の一重項に対する百万分率で報告した。13CNMRスペクトルのケミカルシフトは、77.0ppmにおけるCDCl3の三重項の中心線に対する下方百万分率で報告した。質量スペクトル分析は、APCI Gilson 215, micromass ZMD (アセトニトリル/水=50%/50%)スペクトロメーターで行った。
以下の実施例は、説明のためだけのものであり、これらに限定するものではない。
以下の実施例は、説明のためだけのものであり、これらに限定するものではない。
〔実施例〕
中間体2
スキーム1−工程A:
2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸エチルエステル(ラセミ体)
ラセミ体の2−フェニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル(JOC 1998, 63, 5031-5041)(10.2g、27.5mmol)及びトリメチルスルホキソニウム・ヨージド(Aldrich)(6.6g、30.2mmol)をDMSO(100mL)に溶解し、THF(200mL)で希釈し、そして、−20oCに冷却した。オイルフリーの水素化ナトリウム(0.8g、33.0mmol)を、約20分間にわたって分割して加え、反応溶液を室温まで温め、16時間撹拌した。反応混合物を約500mLの冷水中に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。EtOAcを水で2回洗浄し、水相抽出物を集め、EtOAcで抽出した。最後のEtOAc抽出物を水で2回洗浄し、有機抽出物を集め、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して黄色の粘着物質を得た。粘着物質をEt2O(45〜50mL)で希釈し、冷却した。擦って結晶化させ、生成した結晶を濾過して集め、2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸エチルエステル(6.23g、58.8%収率)を得た。
元素分析:計算値:C21H23NO4S:C65.43:H6.01:N3.36。実測値:C65.26:H6.09:N3.72。融点:123〜124℃。
中間体2
スキーム1−工程A:
2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸エチルエステル(ラセミ体)
ラセミ体の2−フェニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル(JOC 1998, 63, 5031-5041)(10.2g、27.5mmol)及びトリメチルスルホキソニウム・ヨージド(Aldrich)(6.6g、30.2mmol)をDMSO(100mL)に溶解し、THF(200mL)で希釈し、そして、−20oCに冷却した。オイルフリーの水素化ナトリウム(0.8g、33.0mmol)を、約20分間にわたって分割して加え、反応溶液を室温まで温め、16時間撹拌した。反応混合物を約500mLの冷水中に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。EtOAcを水で2回洗浄し、水相抽出物を集め、EtOAcで抽出した。最後のEtOAc抽出物を水で2回洗浄し、有機抽出物を集め、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して黄色の粘着物質を得た。粘着物質をEt2O(45〜50mL)で希釈し、冷却した。擦って結晶化させ、生成した結晶を濾過して集め、2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸エチルエステル(6.23g、58.8%収率)を得た。
元素分析:計算値:C21H23NO4S:C65.43:H6.01:N3.36。実測値:C65.26:H6.09:N3.72。融点:123〜124℃。
中間体3
スキーム1−工程B:
2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸(ラセミ体)
10%NaOH溶液(400mL)及びエタノール(80mL)中のラセミ体の2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸エチルエステル(中間体1)の溶液を、6時間還流した。溶液を冷却し、脱色用木炭で処理し、スーパーセルを通して濾過した。エタノールを減圧下で蒸発させ、残留溶液を氷浴で冷却し、濃HClでpH1の酸性にした。生成物が沈澱し、これを1時間かけて粒状化させ、次いで、濾過して集めて、2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸(19.38g、定量的)を白色固体として得た。
スキーム1−工程B:
2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸(ラセミ体)
10%NaOH溶液(400mL)及びエタノール(80mL)中のラセミ体の2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸エチルエステル(中間体1)の溶液を、6時間還流した。溶液を冷却し、脱色用木炭で処理し、スーパーセルを通して濾過した。エタノールを減圧下で蒸発させ、残留溶液を氷浴で冷却し、濃HClでpH1の酸性にした。生成物が沈澱し、これを1時間かけて粒状化させ、次いで、濾過して集めて、2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸(19.38g、定量的)を白色固体として得た。
中間体4
スキーム1−工程C:
2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニルクロリド(ラセミ体)
トルエン(10mL)及び一滴のDMF中の、ラセミ体の2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸(1.5g、4.2mmol)(中間体2)に、0℃で撹拌しつつ、塩化チオニル(8.6mL、11.8mmol)を加えた。反応溶液を室温まで温め、次いで、73℃で2.5時間加熱した。溶媒及び過剰の塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニルクロリド(1.6g、100%:粗収率)を得た。
Rf=0.45(EtOAc/ヘキサン=30/70%)。
スキーム1−工程C:
2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニルクロリド(ラセミ体)
トルエン(10mL)及び一滴のDMF中の、ラセミ体の2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸(1.5g、4.2mmol)(中間体2)に、0℃で撹拌しつつ、塩化チオニル(8.6mL、11.8mmol)を加えた。反応溶液を室温まで温め、次いで、73℃で2.5時間加熱した。溶媒及び過剰の塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニルクロリド(1.6g、100%:粗収率)を得た。
Rf=0.45(EtOAc/ヘキサン=30/70%)。
中間体5
スキーム1−工程D:
2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニルアジド(ラセミ体)
水(17mL)中のナトリウムアジド(5.63g、86.62mmol)の溶液に、撹拌しつつ、アセトン(30mL)中のラセミ体の2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニルクロリド(5.0g、13.3mmol)(中間体3)の溶液を滴下しながら加えた。次いで、水(3mL)を反応溶液に加え、反応混合物を16時間撹拌した。アセトンを減圧下で除去し、そして、反応溶液を塩化メチレン及びブラインの両者で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニルアジド(5.1g、100%粗収率)を得た。
Rf=0.42(30/70%=EtOAc/ヘキサン)、LRMS:m/z:計算値:C19H18N4O3S:382;実測値LRMS:(m+1)383。
スキーム1−工程D:
2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニルアジド(ラセミ体)
水(17mL)中のナトリウムアジド(5.63g、86.62mmol)の溶液に、撹拌しつつ、アセトン(30mL)中のラセミ体の2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニルクロリド(5.0g、13.3mmol)(中間体3)の溶液を滴下しながら加えた。次いで、水(3mL)を反応溶液に加え、反応混合物を16時間撹拌した。アセトンを減圧下で除去し、そして、反応溶液を塩化メチレン及びブラインの両者で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニルアジド(5.1g、100%粗収率)を得た。
Rf=0.42(30/70%=EtOAc/ヘキサン)、LRMS:m/z:計算値:C19H18N4O3S:382;実測値LRMS:(m+1)383。
中間体6
スキーム1−工程E:
1−イソシアナト−2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(ラセミ体)
ベンゼン(104mL)中のラセミ体2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニルアジド(5.1g、13.3mmol)(中間体4)の溶液を、16時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、1−イソシアナト−2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(4.7g、100%:粗収率)を得た。
Rf=0.54(30/70%=EtOAc/ヘキサ)、LRMS:m/z:計算値:C19H18N2O3S:354、実測値:LRMS(m+1):355。
スキーム1−工程E:
1−イソシアナト−2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(ラセミ体)
ベンゼン(104mL)中のラセミ体2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニルアジド(5.1g、13.3mmol)(中間体4)の溶液を、16時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、1−イソシアナト−2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(4.7g、100%:粗収率)を得た。
Rf=0.54(30/70%=EtOAc/ヘキサ)、LRMS:m/z:計算値:C19H18N2O3S:354、実測値:LRMS(m+1):355。
中間体7
スキーム1−工程F:
2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルアミン(ラセミ体)
1,4−ジオキサン(150mL)中のラセミ体の1−イソシアナト−2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(中間体5)の溶液に、12%HCl水溶液(75mL)を滴下しながら加え、反応溶液を室温で16時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、反応残留物を含むフラスコを、0℃の浴に置いた。塩化メチレン及び2NのNaOH溶液を、水層のpHが約9から約11になるまで加えた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物(3.9g)を得た。これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、溶出液として酢酸エチル/ヘキサン=40/60%から酢酸エチル=100%の勾配溶出液を用いて、2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルアミン(2.0g、59%収率)を得た。この物質を熱いクロロホルムに溶解し、そして、少量のエーテルを冷却した溶液に加えて、結晶化した。
LRMS:m/z:計算値:C18H20N2O2S:328、実測値:LRMS:(m+1):329。
スキーム1−工程F:
2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルアミン(ラセミ体)
1,4−ジオキサン(150mL)中のラセミ体の1−イソシアナト−2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(中間体5)の溶液に、12%HCl水溶液(75mL)を滴下しながら加え、反応溶液を室温で16時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、反応残留物を含むフラスコを、0℃の浴に置いた。塩化メチレン及び2NのNaOH溶液を、水層のpHが約9から約11になるまで加えた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物(3.9g)を得た。これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、溶出液として酢酸エチル/ヘキサン=40/60%から酢酸エチル=100%の勾配溶出液を用いて、2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルアミン(2.0g、59%収率)を得た。この物質を熱いクロロホルムに溶解し、そして、少量のエーテルを冷却した溶液に加えて、結晶化した。
LRMS:m/z:計算値:C18H20N2O2S:328、実測値:LRMS:(m+1):329。
中間体8
スキーム1−工程G:
1つが(1aS,2R)−6−メトキシ−3−メチル−5−{[(1R,2S,5S)−2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルアミノ]−メチル}−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オンであるジアステレオマー混合物
塩化メチレン中の(1aR,7bS)−6−メトキシ−3−メチル−2−オキソ−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−5−カルボアルデヒド(0.141g、0.61mmol)の溶液に、1つのエナンチオマーが、(1R,2S,5S)−2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルアミン(0.2g、0.6mmol)である、ラセミ体の中間体6を入れた。混合物を2.0時間撹拌した。APCI質量スペクトルは、完全なイミンの生成を示した(m+1:542)。氷酢酸(0.038mL、0.7mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.14g、0.67mmol)を加え、反応溶液を16時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカに吸着させた。EtOAc/ヘキサン=50/50%から、MeOH/EtOAc=7/93%の勾配溶媒を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物を無色の油状物質(0.19g、57%)として得た。
Rf=0.21(30/70%=EtOAc/ヘキサ)、LRMS:m/z:計算値:C26H28N2O3S:448、実測値:LRMS:(m+1):449。
スキーム1−工程G:
1つが(1aS,2R)−6−メトキシ−3−メチル−5−{[(1R,2S,5S)−2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルアミノ]−メチル}−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オンであるジアステレオマー混合物
塩化メチレン中の(1aR,7bS)−6−メトキシ−3−メチル−2−オキソ−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−5−カルボアルデヒド(0.141g、0.61mmol)の溶液に、1つのエナンチオマーが、(1R,2S,5S)−2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルアミン(0.2g、0.6mmol)である、ラセミ体の中間体6を入れた。混合物を2.0時間撹拌した。APCI質量スペクトルは、完全なイミンの生成を示した(m+1:542)。氷酢酸(0.038mL、0.7mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.14g、0.67mmol)を加え、反応溶液を16時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカに吸着させた。EtOAc/ヘキサン=50/50%から、MeOH/EtOAc=7/93%の勾配溶媒を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物を無色の油状物質(0.19g、57%)として得た。
Rf=0.21(30/70%=EtOAc/ヘキサ)、LRMS:m/z:計算値:C26H28N2O3S:448、実測値:LRMS:(m+1):449。
実施例1
スキーム1−工程H:
1つが、(1aS,2R)−6−メトキシ−3−メチル−5−[((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オンであるジアステレオマー混合物
丸底フラスコ内に、1つが(1aS,2R)−6−メトキシ−3−メチル−5−{[(1R,2S,5S)−2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルアミノ]−メチル}−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オンである中間体7のジアステレオマー混合物(0.09g、0.17mmol)、メタノール(5mL)、リン酸水素二ナトリウム(0.24g、1.7mmol)及びナトリウム−水銀アマルガム(5%ナトリウム、1.3g)を集めた。混合物を窒素雰囲気下で、15分間還流した。反応溶液を冷却し、溶媒をデカンンテーションと蒸発により除去した。残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、10%メタノール/0.3%NH4OH/ETOAcを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物(0.032g、49%)を油状物質として得た。
Rf=0.30(15%MeOH/EtOAc:w/0.2%NH4OH)。LRMS:m/z:計算値:C24H27N3O2;389、実測値:LRMS:(M+1):390。
スキーム1−工程H:
1つが、(1aS,2R)−6−メトキシ−3−メチル−5−[((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オンであるジアステレオマー混合物
丸底フラスコ内に、1つが(1aS,2R)−6−メトキシ−3−メチル−5−{[(1R,2S,5S)−2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルアミノ]−メチル}−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オンである中間体7のジアステレオマー混合物(0.09g、0.17mmol)、メタノール(5mL)、リン酸水素二ナトリウム(0.24g、1.7mmol)及びナトリウム−水銀アマルガム(5%ナトリウム、1.3g)を集めた。混合物を窒素雰囲気下で、15分間還流した。反応溶液を冷却し、溶媒をデカンンテーションと蒸発により除去した。残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、10%メタノール/0.3%NH4OH/ETOAcを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物(0.032g、49%)を油状物質として得た。
Rf=0.30(15%MeOH/EtOAc:w/0.2%NH4OH)。LRMS:m/z:計算値:C24H27N3O2;389、実測値:LRMS:(M+1):390。
実施例2
スキーム1
1つのエナンチオマーが、(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミンであるラセミ体混合物
実施例1、工程Hに記載した通りに製造した。
Rf=0.37(5%MeOH/EtOAc:w/0.2%NH4OH);LRMS:m/z:計算値:C23H30N2O:350、実測値:LRMS:(M+1)351。
スキーム1
1つのエナンチオマーが、(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミンであるラセミ体混合物
実施例1、工程Hに記載した通りに製造した。
Rf=0.37(5%MeOH/EtOAc:w/0.2%NH4OH);LRMS:m/z:計算値:C23H30N2O:350、実測値:LRMS:(M+1)351。
実施例2
スキーム1
1つが、(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミンである4つの異性体混合物
実施例1、工程Hに記載した通りに製造した。
Rf=0.22(5% MeOH/EtOAc:w/0.2%NH4OH);LRMS:m/z:計算値:C24H27F3N2O2:432、実測値:LRMS:(M+1)433。
スキーム1
1つが、(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミンである4つの異性体混合物
実施例1、工程Hに記載した通りに製造した。
Rf=0.22(5% MeOH/EtOAc:w/0.2%NH4OH);LRMS:m/z:計算値:C24H27F3N2O2:432、実測値:LRMS:(M+1)433。
中間体10
スキーム2−工程I:
[2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル(ラセミ体)
丸底フラスコに、出発物質であるラセミ体の2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸(0.36g、1.0mmol)及びtert−ブチルアルコール(5mL)を集めた。トリエチルアミン(0.28mL、2.0mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(0.3mL、1.4mmol)を加え、反応溶液を83℃の油浴に置き、窒素雰囲気下で、16時間穏やかに還流した。大半のtert−ブチルアルコールを減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及びEtOAc間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得、それを、ETOAc/ヘキサン=10〜20%/90〜80%を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、[2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル(0.14g、34%)を得た。
Rf=0.5(EtOAc/ヘキサン=50/50%);LRMS:m/z:計算値:C23H28N2O4:428、実測値:LRMS:(M+1)429。
スキーム2−工程I:
[2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル(ラセミ体)
丸底フラスコに、出発物質であるラセミ体の2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸(0.36g、1.0mmol)及びtert−ブチルアルコール(5mL)を集めた。トリエチルアミン(0.28mL、2.0mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(0.3mL、1.4mmol)を加え、反応溶液を83℃の油浴に置き、窒素雰囲気下で、16時間穏やかに還流した。大半のtert−ブチルアルコールを減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及びEtOAc間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得、それを、ETOAc/ヘキサン=10〜20%/90〜80%を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、[2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル(0.14g、34%)を得た。
Rf=0.5(EtOAc/ヘキサン=50/50%);LRMS:m/z:計算値:C23H28N2O4:428、実測値:LRMS:(M+1)429。
中間体11
スキーム2−工程J:
メチル−[2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル(ラセミ体)
出発物質である、ラセミ体の[2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル(中間体8)(0.6g、1.4mmol)を、DMF(5mL)中でスラリー状にし、混合物を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(オイルフリー、0.05g、2.1mmol)を分割して加え、次いで、反応溶液を室温で0.75時間撹拌した。ヨウ化メチル(0.13mL、2.1mmol)を加え、反応溶液を室温で更に1時間撹拌した。混合物を1Nの塩化リチウム溶液及びEtOA間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、メチル−[2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−カルバミド酸tert−ブチルエステルを黄色の固体(0.654g、105%)として得た。この中には、約0.33mol%のDMFが含まれていることが、1HNMRで分かった。
Rf=0.2(EtOAc/ヘキサン=25/75%);LRMS;m/z:計算値:C24H30N2O4S;442、実測値:LRMS:(M+1)443。
スキーム2−工程J:
メチル−[2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル(ラセミ体)
出発物質である、ラセミ体の[2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル(中間体8)(0.6g、1.4mmol)を、DMF(5mL)中でスラリー状にし、混合物を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(オイルフリー、0.05g、2.1mmol)を分割して加え、次いで、反応溶液を室温で0.75時間撹拌した。ヨウ化メチル(0.13mL、2.1mmol)を加え、反応溶液を室温で更に1時間撹拌した。混合物を1Nの塩化リチウム溶液及びEtOA間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、メチル−[2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−カルバミド酸tert−ブチルエステルを黄色の固体(0.654g、105%)として得た。この中には、約0.33mol%のDMFが含まれていることが、1HNMRで分かった。
Rf=0.2(EtOAc/ヘキサン=25/75%);LRMS;m/z:計算値:C24H30N2O4S;442、実測値:LRMS:(M+1)443。
中間体12
スキーム2−工程K:
メチル−((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−カルバミド酸tert−ブチルエステル(ラセミ体)
ドライアイスコンデンサーを装備し、火炎で乾燥した丸底フラスコ(125mL)に、新鮮な金属ナトリウム(0.32g、14.0mmol)を加えた。フラスコを−78℃の浴に浸し、アンモニアガスを凝縮してこの中に約1/3満たした。THF(10mL)中の、1つのエナンチオマーがメチル−[(1R,2S,5S)−2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−カルバミド酸tert−ブチルエステルであるラセミ体の中間体11(0.62g、1.4mmol)を、フラスコに希薄な一定の流れとして加え、そして、混合物を、反応が完結するまで10分間撹拌した。固体の塩化アンモニウムを加え、反応溶液を室温まで温めた。揮発性の溶媒を蒸発させ、残留物を1NのNaOH溶液及び塩化メチレン間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物(0.40g、定量的収率)を油状物質として得た。
スキーム2−工程K:
メチル−((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−カルバミド酸tert−ブチルエステル(ラセミ体)
ドライアイスコンデンサーを装備し、火炎で乾燥した丸底フラスコ(125mL)に、新鮮な金属ナトリウム(0.32g、14.0mmol)を加えた。フラスコを−78℃の浴に浸し、アンモニアガスを凝縮してこの中に約1/3満たした。THF(10mL)中の、1つのエナンチオマーがメチル−[(1R,2S,5S)−2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−カルバミド酸tert−ブチルエステルであるラセミ体の中間体11(0.62g、1.4mmol)を、フラスコに希薄な一定の流れとして加え、そして、混合物を、反応が完結するまで10分間撹拌した。固体の塩化アンモニウムを加え、反応溶液を室温まで温めた。揮発性の溶媒を蒸発させ、残留物を1NのNaOH溶液及び塩化メチレン間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物(0.40g、定量的収率)を油状物質として得た。
ドライアイスコンデンサーを装備し、火炎で乾燥した丸底フラスコ(125mL)に、新鮮な金属ナトリウム(0.32g、14.0mmol)を加えた。フラスコを−78℃の浴に浸し、アンモニアガスを凝縮して、この中に約1/3満たした。THF(10mL)中の、出発物質であるメチル−[2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル(中間体9)(0.62g、1.40mmol)を、希薄な一定の流れとしてフラスコに加え、混合物を反応が完結するまで10分間撹拌した。この時点で、薄層クロマトグラフィーは反応が完結したことを示唆した。固体の塩化アンモニウムを注意深く加え、反応溶液を室温まで温めた。揮発性の溶媒を蒸発させ、残留物を1NのNaOH溶液及び塩化メチレン間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、メチル−(2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−カルバミド酸tert−ブチルエステル(0.40g、定量的収率)を油状物質として得た。
LRMS:m/z:計算値:C17H24N2O2:288、実測値:LRMS(M+1):289。
LRMS:m/z:計算値:C17H24N2O2:288、実測値:LRMS(M+1):289。
中間体13
スキーム2−工程L:
1つが((1R,2S,5S)−3−{[1−((S)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メチル−カルバミド酸tert−ブチルエステル、そしてもう1つが((1S,2R,5R)−3−{[1−((S)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メチル−カルバミド酸tert−ブチルエステルであるジアステレオマー
丸底フラスコに、塩化メチレン(7mL)、トリエチルアミン(0.32mL、2.3mmol)及び[1−(R−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(0.21g、0.78mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、塩化メチレン(3mL)中のトリホスゲン(0.087g、0.29mmol)を滴下しながら加えた。透明な溶液を4時間室温で撹拌した。1つのエナンチオマーがメチル−((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−カルバミド酸tert−ブチルエステルであるラセミ体の中間体12(0.21g、0.78mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.2mmol)及びアセトニトリル(9mL)を反応混合物に加えた。反応溶液を加熱して塩化メチレンを除去し、次いで1時間還流した。溶媒を減圧下で除き、残留物をクエン酸飽和溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を定量的収率で得た。この物質を、EtOAc/ヘキサン=5〜30/95〜70%の勾配溶媒を用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、極性のより低い標題化合物のジアステレオマー(0.086g、21%収率)を油状物質として得、そして、極性のより高い標題化合物のジアステレオマー(0.057g、14%収率)も油状物質として得た。
Rf=0.31(EtOAc/ヘキサン=40/60%);LRMS:m/z:計算値:C29H33F6N3O3:585、実測値:LRMS:(M+1):586。
Rf=0.39(EtOAc/ヘキサン=40/60%);LRMS:m/z:計算値:C24H30N2O4S:585、実測値:LRMS:(M+1):586。
スキーム2−工程L:
1つが((1R,2S,5S)−3−{[1−((S)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メチル−カルバミド酸tert−ブチルエステル、そしてもう1つが((1S,2R,5R)−3−{[1−((S)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メチル−カルバミド酸tert−ブチルエステルであるジアステレオマー
丸底フラスコに、塩化メチレン(7mL)、トリエチルアミン(0.32mL、2.3mmol)及び[1−(R−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(0.21g、0.78mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、塩化メチレン(3mL)中のトリホスゲン(0.087g、0.29mmol)を滴下しながら加えた。透明な溶液を4時間室温で撹拌した。1つのエナンチオマーがメチル−((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−カルバミド酸tert−ブチルエステルであるラセミ体の中間体12(0.21g、0.78mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.2mmol)及びアセトニトリル(9mL)を反応混合物に加えた。反応溶液を加熱して塩化メチレンを除去し、次いで1時間還流した。溶媒を減圧下で除き、残留物をクエン酸飽和溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を定量的収率で得た。この物質を、EtOAc/ヘキサン=5〜30/95〜70%の勾配溶媒を用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、極性のより低い標題化合物のジアステレオマー(0.086g、21%収率)を油状物質として得、そして、極性のより高い標題化合物のジアステレオマー(0.057g、14%収率)も油状物質として得た。
Rf=0.31(EtOAc/ヘキサン=40/60%);LRMS:m/z:計算値:C29H33F6N3O3:585、実測値:LRMS:(M+1):586。
Rf=0.39(EtOAc/ヘキサン=40/60%);LRMS:m/z:計算値:C24H30N2O4S:585、実測値:LRMS:(M+1):586。
中間体13
スキーム2−代替工程L:
1つが((1R,2S,5S)−3−{[1−((S)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メチル−カルバミド酸tert−ブチルエステル、そしてもう1つが((1S,2R,5R)−3−{[1−((S)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メチル−カルバミド酸tert−ブチルエステルであるジアステレオマー
丸底フラスコに、塩化メチレン(7mL)、トリエチルアミン(0.32mL、2.3mmol)及び[1−(S−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(0.21g、0.78mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、塩化メチレン(3mL)中のトリホスゲン(0.087g、0.29mmol)を滴下しながら加えた。透明な溶液を4時間室温で撹拌した。反応混合物に、1つのエナンチオマーがメチル−((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−カルバミド酸tert−ブチルエステルであるラセミ体の中間体12(0.20g、0.69mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.2mmol)及びアセトニトリル(9mL)を加えた。反応溶液を加熱して塩化メチレンを除き、次いで1時間還流した。溶媒を減圧下で除き、残留物をクエン酸飽和溶液及び塩化メチレン間で分配した。有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を定量的収率で得た。この物質を、EtOAc/ヘキサン=5〜30/95〜70%の勾配溶媒を用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、より極性の低い標題化合物のジアステレオマー(0.13g、32%収率)を油状物質として得、そして、極性のより高い標題化合物のジアステレオマー(0.1g、25%収率)も油状物質として得た。
スキーム2−代替工程L:
1つが((1R,2S,5S)−3−{[1−((S)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メチル−カルバミド酸tert−ブチルエステル、そしてもう1つが((1S,2R,5R)−3−{[1−((S)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メチル−カルバミド酸tert−ブチルエステルであるジアステレオマー
丸底フラスコに、塩化メチレン(7mL)、トリエチルアミン(0.32mL、2.3mmol)及び[1−(S−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(0.21g、0.78mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、塩化メチレン(3mL)中のトリホスゲン(0.087g、0.29mmol)を滴下しながら加えた。透明な溶液を4時間室温で撹拌した。反応混合物に、1つのエナンチオマーがメチル−((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−カルバミド酸tert−ブチルエステルであるラセミ体の中間体12(0.20g、0.69mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.2mmol)及びアセトニトリル(9mL)を加えた。反応溶液を加熱して塩化メチレンを除き、次いで1時間還流した。溶媒を減圧下で除き、残留物をクエン酸飽和溶液及び塩化メチレン間で分配した。有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を定量的収率で得た。この物質を、EtOAc/ヘキサン=5〜30/95〜70%の勾配溶媒を用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、より極性の低い標題化合物のジアステレオマー(0.13g、32%収率)を油状物質として得、そして、極性のより高い標題化合物のジアステレオマー(0.1g、25%収率)も油状物質として得た。
実施例3
スキーム2−工程M:
(1R,2S,5S)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−((R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩
出発物質である中間体13、((1R,2S,5S)−3−{[1−((R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メチル−カルバミド酸tert−ブチルエステル(0.086g、0.15mmol)及び塩化メチレン(6mL)を含むフラスコを、0℃の浴に浸し、トリフルオロ酢酸(0.226mL、2.93mmol)を加え、反応溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応溶液をEtOHに取り込み、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物質をヘキサン中ですり潰し、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩(定量的収率)として得た。
LRMS:m/z:計算値:C24H25F6N3O:485(遊離塩基)、実測値:LRMS:(M+1):486。
スキーム2−工程M:
(1R,2S,5S)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−((R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩
出発物質である中間体13、((1R,2S,5S)−3−{[1−((R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メチル−カルバミド酸tert−ブチルエステル(0.086g、0.15mmol)及び塩化メチレン(6mL)を含むフラスコを、0℃の浴に浸し、トリフルオロ酢酸(0.226mL、2.93mmol)を加え、反応溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応溶液をEtOHに取り込み、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物質をヘキサン中ですり潰し、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩(定量的収率)として得た。
LRMS:m/z:計算値:C24H25F6N3O:485(遊離塩基)、実測値:LRMS:(M+1):486。
中間体15
スキーム3−工程N:
[2−フェニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−メタノール(ラセミ体)
1つのエナンチオマーが(S)−2−フェニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル であるラセミ体の中間体1(1.8g、5.0mmol)を、滴下漏斗と内部温度計を装備した3つ口フラスコ内で、塩化メチレン(60mL)に溶解した。混合物を−25℃に冷却し、DIBAL(1M/トルエン、12.5mL、12.5mmol)を滴下しながら加え、反応溶液を更に0.5時間撹拌した。メタノールを冷却した溶液にガスの発生が止むまで加え、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ロシェル塩飽和溶液及び塩化メチレン間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン=20〜60/80〜40%の勾配溶媒を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を粘着性のある泡状体(1.6g、98%収率)として得た。
Rf=0.31(EtOAc/ヘキサン=60/40%)、LRMS:m/z:計算値:C18H19NO3S:329、実測値:LRMS:m/z:(M+1)330。
スキーム3−工程N:
[2−フェニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−メタノール(ラセミ体)
1つのエナンチオマーが(S)−2−フェニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル であるラセミ体の中間体1(1.8g、5.0mmol)を、滴下漏斗と内部温度計を装備した3つ口フラスコ内で、塩化メチレン(60mL)に溶解した。混合物を−25℃に冷却し、DIBAL(1M/トルエン、12.5mL、12.5mmol)を滴下しながら加え、反応溶液を更に0.5時間撹拌した。メタノールを冷却した溶液にガスの発生が止むまで加え、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ロシェル塩飽和溶液及び塩化メチレン間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン=20〜60/80〜40%の勾配溶媒を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を粘着性のある泡状体(1.6g、98%収率)として得た。
Rf=0.31(EtOAc/ヘキサン=60/40%)、LRMS:m/z:計算値:C18H19NO3S:329、実測値:LRMS:m/z:(M+1)330。
中間体16
スキーム−3工程O:
[2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−メタノール
1つのエナンチオマーが[(S)−2−フェニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−メタノールであるラセミ体の中間体15(19.0g、57.8mmol)及び塩化メチレン(190mL)を含むフラスコに、0℃、窒素雰囲気下で、ジエチル亜鉛(1.1M/トルエン、57.8mL、63.5mmol)を注射器で一度に加えた。反応溶液を20分間撹拌し、ヨウ素(14.7g、57.7mmol)、もう1回分のジエチル亜鉛(1.1M/トルエン、57.7mL、63.5mmol)及びクロロヨードメタン(8.8mL、121.3mmol)を連続して素早く加えた。反応溶液を0℃で3時間撹拌し、その時点で、白色の沈殿物が多量に存在した。アリコートのGC−MS分析は、この時点で生成物が存在しないことを示した。窒素導入管を外し、CaSO4乾燥チューブに置き換え、ジエチル亜鉛(1.1M/トルエン、2.0mL、1.8mmol)の三回目の部分を加え、反応溶液を室温で終夜撹拌した。アリコートのGC−MS分析は、生成物への完全な転換を示した。反応溶液を塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物を高粘度の油状物質(19.4g、98%)として得た。
Rf=0.22(EtOAc/ヘキサン=50/50%)、LRMS:m/z:計算値:C19H21NO3S:342、実測値:LRMS:m/z:(M+1):344。
スキーム−3工程O:
[2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−メタノール
1つのエナンチオマーが[(S)−2−フェニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−メタノールであるラセミ体の中間体15(19.0g、57.8mmol)及び塩化メチレン(190mL)を含むフラスコに、0℃、窒素雰囲気下で、ジエチル亜鉛(1.1M/トルエン、57.8mL、63.5mmol)を注射器で一度に加えた。反応溶液を20分間撹拌し、ヨウ素(14.7g、57.7mmol)、もう1回分のジエチル亜鉛(1.1M/トルエン、57.7mL、63.5mmol)及びクロロヨードメタン(8.8mL、121.3mmol)を連続して素早く加えた。反応溶液を0℃で3時間撹拌し、その時点で、白色の沈殿物が多量に存在した。アリコートのGC−MS分析は、この時点で生成物が存在しないことを示した。窒素導入管を外し、CaSO4乾燥チューブに置き換え、ジエチル亜鉛(1.1M/トルエン、2.0mL、1.8mmol)の三回目の部分を加え、反応溶液を室温で終夜撹拌した。アリコートのGC−MS分析は、生成物への完全な転換を示した。反応溶液を塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物を高粘度の油状物質(19.4g、98%)として得た。
Rf=0.22(EtOAc/ヘキサン=50/50%)、LRMS:m/z:計算値:C19H21NO3S:342、実測値:LRMS:m/z:(M+1):344。
中間体17
スキーム3−工程P:
2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メタノール9(ラセミ体)
ドライアイス凝縮器を装備し、火炎で乾燥した丸底フラスコ(125mL)中の、1つのエナンチオマーが((1S,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メタノールであるラセミ体の中間体16に、新鮮な金属ナトリウム(0.134g、5.8mmol)を加えた。フラスコを−78℃の浴に浸し、アンモニアガスを凝縮して、その中に約1/3まで満たした。THF(合計8mL、出発物質はTHFに良く溶解しない)中の、出発物質である中間体16:一般的手順3:工程O:エナンチオマーの1つが[(1S,2S,5S)−2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−メタノールであるラセミ体(1.0g、2.9mmol)をフラスコに加え、混合物を10分間撹拌し、その時点で、薄層クロトグラフィーは、反応が完結したことを示唆した。固体の塩化アンモニウム(2g)を注意深く加え、反応溶液を室温まで温めた。揮発性溶媒を蒸発させ、残留物を1NのNaOH溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物を油状物質(0.53g、97%収率)として得た。
この物質は、更に精製することなく反応に用いた。
スキーム3−工程P:
2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メタノール9(ラセミ体)
ドライアイス凝縮器を装備し、火炎で乾燥した丸底フラスコ(125mL)中の、1つのエナンチオマーが((1S,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メタノールであるラセミ体の中間体16に、新鮮な金属ナトリウム(0.134g、5.8mmol)を加えた。フラスコを−78℃の浴に浸し、アンモニアガスを凝縮して、その中に約1/3まで満たした。THF(合計8mL、出発物質はTHFに良く溶解しない)中の、出発物質である中間体16:一般的手順3:工程O:エナンチオマーの1つが[(1S,2S,5S)−2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−メタノールであるラセミ体(1.0g、2.9mmol)をフラスコに加え、混合物を10分間撹拌し、その時点で、薄層クロトグラフィーは、反応が完結したことを示唆した。固体の塩化アンモニウム(2g)を注意深く加え、反応溶液を室温まで温めた。揮発性溶媒を蒸発させ、残留物を1NのNaOH溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物を油状物質(0.53g、97%収率)として得た。
この物質は、更に精製することなく反応に用いた。
中間体19
スキーム3−工程R:
1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(ラセミ体)
1つのエナンチオマーが((1S,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メタノールであるラセミ体の中間体17(2.61g、13.8mmol)を、塩化メチレン(20mL)に溶解し、これにトリエチルアミン(2.5mL、17.9mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却し、二炭酸ジ−tert−ブチル(1M/THF、14.5mL、14.5mmol)を加えた。溶液を室温まで温め、16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。この物質を、Biotage flash 40システムを用いて、EtOAc/ヘキサン=0〜35/100〜65%の勾配溶媒で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を油状物質(1.9g、48%収率)として得た。
Rf=0.06(EtOAc/ヘキサン=15/85)。
スキーム3−工程R:
1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(ラセミ体)
1つのエナンチオマーが((1S,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メタノールであるラセミ体の中間体17(2.61g、13.8mmol)を、塩化メチレン(20mL)に溶解し、これにトリエチルアミン(2.5mL、17.9mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却し、二炭酸ジ−tert−ブチル(1M/THF、14.5mL、14.5mmol)を加えた。溶液を室温まで温め、16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。この物質を、Biotage flash 40システムを用いて、EtOAc/ヘキサン=0〜35/100〜65%の勾配溶媒で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を油状物質(1.9g、48%収率)として得た。
Rf=0.06(EtOAc/ヘキサン=15/85)。
中間体20
スキーム3−工程S:
1−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(ラセミ体)
1つのエナンチオマーが(1S,2S,5S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルであるラセミ体の中間体19(0.40g、1.4mmol)に、無水のTHF(5mL)、トリフェニルホスフィン(0.43g、1.6mmol)、フタルイミド(0.30g、2.1mmol)及びアゾジカルボン酸ジエチル(0.22mL、1.7mmol)を加えた。反応溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。この物質をEtOAc/ヘキサン=5〜20/95〜80%の勾配溶媒で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を白色固体(0.56g、97%収率)として得た。
Rf=0.32(EtOAc/ヘキサン=30/70)。
スキーム3−工程S:
1−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(ラセミ体)
1つのエナンチオマーが(1S,2S,5S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルであるラセミ体の中間体19(0.40g、1.4mmol)に、無水のTHF(5mL)、トリフェニルホスフィン(0.43g、1.6mmol)、フタルイミド(0.30g、2.1mmol)及びアゾジカルボン酸ジエチル(0.22mL、1.7mmol)を加えた。反応溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。この物質をEtOAc/ヘキサン=5〜20/95〜80%の勾配溶媒で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を白色固体(0.56g、97%収率)として得た。
Rf=0.32(EtOAc/ヘキサン=30/70)。
中間体21
スキーム3−工程T:
1−アミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(ラセミ体)
出発物質である1−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.560g、1.34mmol)(中間体20)に、エタノール(10mL)及びヒドラジン(35%H2O溶液、0.483mL、5.36mmol)を加えた。反応溶液を還流下で加熱し、数分以内で個体が沈殿して撹拌の邪魔になったが、反応溶液を合計80分まで加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を1NのNaOH溶液及び塩化メチレン間で分配した。有機相をクエン酸飽和溶液で2回洗浄し、塩化メチレンを捨てた。水層を重炭酸ナトリウムで塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、1−アミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルを油状物質(0.268g、69%収率)として得た。
スキーム3−工程T:
1−アミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(ラセミ体)
出発物質である1−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.560g、1.34mmol)(中間体20)に、エタノール(10mL)及びヒドラジン(35%H2O溶液、0.483mL、5.36mmol)を加えた。反応溶液を還流下で加熱し、数分以内で個体が沈殿して撹拌の邪魔になったが、反応溶液を合計80分まで加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を1NのNaOH溶液及び塩化メチレン間で分配した。有機相をクエン酸飽和溶液で2回洗浄し、塩化メチレンを捨てた。水層を重炭酸ナトリウムで塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、1−アミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルを油状物質(0.268g、69%収率)として得た。
中間体22
スキーム3−工程U:
1つが、(1R,2S,5S)−1−{[((1aR,7bS)−6−メトキシ−3−メチル−2−オキソ−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−5−イルメチル)−アミノ]−メチル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルであるジアステレオマー混合物
1つのエナンチオマーが(1R,2S,5S)−1−アミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルであるラセミ体の中間体21(0.055g、0.19mmol)と、(1aR,7bS)−6−メトキシ−3−メチル−2−オキソ−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−5−カルボアルデヒド(0.046g、0.20mmol)を、塩化メチレン(3ml)中に集め、混合物を3.0時間撹拌した。APCIマススペクトルは、完全なイミンの生成(m+1:503)を示した。メタノール(1.0mL)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.053g、0.25mmol)を加え、反応溶液を16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液及び塩化メチレン間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、標題の化合物を白色泡状体(0.10g、定量的粗収率)として得た。
この物質は、更に精製せずに反応に用いた。
スキーム3−工程U:
1つが、(1R,2S,5S)−1−{[((1aR,7bS)−6−メトキシ−3−メチル−2−オキソ−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−5−イルメチル)−アミノ]−メチル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルであるジアステレオマー混合物
1つのエナンチオマーが(1R,2S,5S)−1−アミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルであるラセミ体の中間体21(0.055g、0.19mmol)と、(1aR,7bS)−6−メトキシ−3−メチル−2−オキソ−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−5−カルボアルデヒド(0.046g、0.20mmol)を、塩化メチレン(3ml)中に集め、混合物を3.0時間撹拌した。APCIマススペクトルは、完全なイミンの生成(m+1:503)を示した。メタノール(1.0mL)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.053g、0.25mmol)を加え、反応溶液を16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液及び塩化メチレン間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、標題の化合物を白色泡状体(0.10g、定量的粗収率)として得た。
この物質は、更に精製せずに反応に用いた。
実施例4A
スキーム3−工程V:
1つが(1R,2S,5S)−1−{[((1S,7bR)−6−メトキシ−3−メチル−2−オキソ−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−5−イルメチル)−アミノ]−メチル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルであるジアステレオマー混合物
1つのエナンチオマーが(1R,2S,5S)−1−{[((1aR,7bS)−6−メトキシ−3−メチル−2−オキソ−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−5−イルメチル)−アミノ]−メチル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルであるラセミ体の中間体22(0.19mmol)及び塩化メチレン(4mL)を含むフラスコを、0℃の浴に浸し、トリフルオロ酢酸(0.35mL、4.5mmol)を加え、反応溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。この物質をEtOAc/ヘキサン=50〜100/50〜0%の勾配溶媒で、次いで、5%MeOH/0.2%NH4OH/EtOAcで溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を油状物質(0.044g、57%収率)として得た。
スキーム3−工程V:
1つが(1R,2S,5S)−1−{[((1S,7bR)−6−メトキシ−3−メチル−2−オキソ−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−5−イルメチル)−アミノ]−メチル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルであるジアステレオマー混合物
1つのエナンチオマーが(1R,2S,5S)−1−{[((1aR,7bS)−6−メトキシ−3−メチル−2−オキソ−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−5−イルメチル)−アミノ]−メチル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルであるラセミ体の中間体22(0.19mmol)及び塩化メチレン(4mL)を含むフラスコを、0℃の浴に浸し、トリフルオロ酢酸(0.35mL、4.5mmol)を加え、反応溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。この物質をEtOAc/ヘキサン=50〜100/50〜0%の勾配溶媒で、次いで、5%MeOH/0.2%NH4OH/EtOAcで溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を油状物質(0.044g、57%収率)として得た。
実施例4B
スキーム3−工程V:
(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−(−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルメチル)−アミンの4種の異性体の混合物
適切な出発物質を用いて、実施例4A、スキーム3に記載された通りに製造した。
Rf=0.25(MeOH/EtOAC=10/90%:w/0.2%NH4OH);LRMS:m/z:計算値:C25H29F3N2O2:446、実測値:LRMS:m/z:(M+1):447。
スキーム3−工程V:
(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−(−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルメチル)−アミンの4種の異性体の混合物
適切な出発物質を用いて、実施例4A、スキーム3に記載された通りに製造した。
Rf=0.25(MeOH/EtOAC=10/90%:w/0.2%NH4OH);LRMS:m/z:計算値:C25H29F3N2O2:446、実測値:LRMS:m/z:(M+1):447。
中間体24
スキーム4−工程W:
1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(ラセミ体)
THF(10mL)中の、1つのエンンチオマーが(1S,2S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルである中間体19(0.40g、1.4mmol)に、−78℃でカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5M/トルエン、4.1mL、2.1mmol)を滴下しながら加え、混合物を5分間撹拌した。THF(4mL)中の、1−ヨードメチル−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン(0.69g、1.9mmol)を加え、反応溶液を−78℃で10分間撹拌し、次いで室温まで温め、2時間撹拌した。水を注意深く加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物をH2O及びEtOAc間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。粗生成物をヘキサンからEtOAc/ヘキサン=20/80%の勾配溶媒を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物(0.52g、73%収率)を得た。
Rf=0.06(EtOAc/ヘキサン=15/85%)。
スキーム4−工程W:
1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(ラセミ体)
THF(10mL)中の、1つのエンンチオマーが(1S,2S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルである中間体19(0.40g、1.4mmol)に、−78℃でカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5M/トルエン、4.1mL、2.1mmol)を滴下しながら加え、混合物を5分間撹拌した。THF(4mL)中の、1−ヨードメチル−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン(0.69g、1.9mmol)を加え、反応溶液を−78℃で10分間撹拌し、次いで室温まで温め、2時間撹拌した。水を注意深く加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物をH2O及びEtOAc間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。粗生成物をヘキサンからEtOAc/ヘキサン=20/80%の勾配溶媒を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物(0.52g、73%収率)を得た。
Rf=0.06(EtOAc/ヘキサン=15/85%)。
中間体25
スキーム4−工程X:
(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(ラセミ体)
1つのエナンチオマーが(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルであるラセミ体の中間体24(0.25g、0.49mmol)及び塩化メチレン(10mL)を含むフラスコを、0℃の浴に浸した。トリフルオロ酢酸(0.75mL、9.7mmol)を加え、反応溶液を室温で3時間撹拌した。20%NaOH溶液を注意深く加え、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液をpH=8になるまで加えた。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物(0.20g、定量的収率)を得た。
スキーム4−工程X:
(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(ラセミ体)
1つのエナンチオマーが(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルであるラセミ体の中間体24(0.25g、0.49mmol)及び塩化メチレン(10mL)を含むフラスコを、0℃の浴に浸した。トリフルオロ酢酸(0.75mL、9.7mmol)を加え、反応溶液を室温で3時間撹拌した。20%NaOH溶液を注意深く加え、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液をpH=8になるまで加えた。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物(0.20g、定量的収率)を得た。
実施例5
スキーム4−工程Y1:
5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン(ラセミ体)
DMF(1.2mL)中の、1つのエナンチオマーが(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンであるラセミ体の中間体25(0.075g、0.18mmol)に、N−(1−アミノ−2−クロロ−エチリデン)−ヒドラジンカルボン酸メチルエステル(0.07g、0.42mmol)及び炭酸カリウム(0.075g、0.54mmol)を加え、混合物を60℃で1時間、次いで、140℃で2時間加熱した。反応溶液を1NのLiCl溶液及びEtOAc間で分配し、水相をEtOAcで2回再抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン=50/50%からEtOAc=100%の勾配溶媒を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物(0.039g、42%収率)を得た。
スキーム4−工程Y1:
5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン(ラセミ体)
DMF(1.2mL)中の、1つのエナンチオマーが(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンであるラセミ体の中間体25(0.075g、0.18mmol)に、N−(1−アミノ−2−クロロ−エチリデン)−ヒドラジンカルボン酸メチルエステル(0.07g、0.42mmol)及び炭酸カリウム(0.075g、0.54mmol)を加え、混合物を60℃で1時間、次いで、140℃で2時間加熱した。反応溶液を1NのLiCl溶液及びEtOAc間で分配し、水相をEtOAcで2回再抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン=50/50%からEtOAc=100%の勾配溶媒を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物(0.039g、42%収率)を得た。
実施例6
スキーム4−工程Y2:
{5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン(ラセミ体)
DME(1.0mL)中の、1つのエナンチオマーが(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンであるラセミ体の中間体24(0.08g、0.18mmol)に、5−ジメチルアミノメチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボアルデヒド(純度:〜50%、0.14g、0.91mmol)を加え、そして、混合物を室温で3時間撹拌した。反応フラスコに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.08g、0.36mmol)を加え、撹拌を16時間継続した。反応フラスコに1NのHCl(2mL)を加え、混合物を2時間撹拌した。1NのNaOH溶液を注意深く加え、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液をpH=8になるまで加えた。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン=50/50%からMeOH/EtOAc=3/93%の勾配溶媒で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物(0.065g、66%収率)を得た。
Rf=0.13(MeOH/EtOAC=5/95%)、LRMS:m/z:計算値:C27H29F6N6O:553、実測値:LRMS:m/z:(M+1):554。
スキーム4−工程Y2:
{5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン(ラセミ体)
DME(1.0mL)中の、1つのエナンチオマーが(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンであるラセミ体の中間体24(0.08g、0.18mmol)に、5−ジメチルアミノメチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボアルデヒド(純度:〜50%、0.14g、0.91mmol)を加え、そして、混合物を室温で3時間撹拌した。反応フラスコに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.08g、0.36mmol)を加え、撹拌を16時間継続した。反応フラスコに1NのHCl(2mL)を加え、混合物を2時間撹拌した。1NのNaOH溶液を注意深く加え、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液をpH=8になるまで加えた。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン=50/50%からMeOH/EtOAc=3/93%の勾配溶媒で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物(0.065g、66%収率)を得た。
Rf=0.13(MeOH/EtOAC=5/95%)、LRMS:m/z:計算値:C27H29F6N6O:553、実測値:LRMS:m/z:(M+1):554。
中間体28
スキーム5−工程Z:
(1R,2S)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−オールのジアステレオマー混合物
滴下漏斗を備え、火炎で乾燥した3口丸底フラスコに、THF(20mL)及びチタン(IV)イソプロポキシド(2.6mL、8.8mmol)を加え、フラスコを−78℃の浴に浸した。この混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリド(2M/ジエチルエーテル、8.8mL、17.6mmol)を滴下して加え、撹拌を−78℃で、15分間継続した。反応フラスコに、THF(7mL)中の、出発物質である(S)−(アリル−ベンジル−アミノ)−フェニル−酢酸メチルエステル(JACS, 19, 30, 1997, 6984)(純度:〜40%、2.0g、2.7mmol)を滴下しながら加え、反応溶液を−78℃で、2.5時間撹拌し、−10℃に温めて更に3時間撹拌し、室温まで徐々に温め、そして、16時間撹拌した。反応溶液を注意深くロシェル塩飽和溶液に注いだ。固体の重炭酸ナトリウムをpH=8になるまで加え、EtOAcを加え、混合物を1時間撹拌した。相を分離し、水相をETOAcで抽出し、集めた有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンからETOAc/ヘキサン=12/82%の勾配溶媒を用いて溶出する、Biotageフラッシュ40システムで精製し、標題の化合物を油状物質(0.57g、32%収率)として得た。
Rf=0.20(EtOAC/ヘキサン=15/85%)、LRMS:m/z:計算値:C18H19NO:265、実測値LRMS:m/z:265。
スキーム5−工程Z:
(1R,2S)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−オールのジアステレオマー混合物
滴下漏斗を備え、火炎で乾燥した3口丸底フラスコに、THF(20mL)及びチタン(IV)イソプロポキシド(2.6mL、8.8mmol)を加え、フラスコを−78℃の浴に浸した。この混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリド(2M/ジエチルエーテル、8.8mL、17.6mmol)を滴下して加え、撹拌を−78℃で、15分間継続した。反応フラスコに、THF(7mL)中の、出発物質である(S)−(アリル−ベンジル−アミノ)−フェニル−酢酸メチルエステル(JACS, 19, 30, 1997, 6984)(純度:〜40%、2.0g、2.7mmol)を滴下しながら加え、反応溶液を−78℃で、2.5時間撹拌し、−10℃に温めて更に3時間撹拌し、室温まで徐々に温め、そして、16時間撹拌した。反応溶液を注意深くロシェル塩飽和溶液に注いだ。固体の重炭酸ナトリウムをpH=8になるまで加え、EtOAcを加え、混合物を1時間撹拌した。相を分離し、水相をETOAcで抽出し、集めた有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンからETOAc/ヘキサン=12/82%の勾配溶媒を用いて溶出する、Biotageフラッシュ40システムで精製し、標題の化合物を油状物質(0.57g、32%収率)として得た。
Rf=0.20(EtOAC/ヘキサン=15/85%)、LRMS:m/z:計算値:C18H19NO:265、実測値LRMS:m/z:265。
中間体29
スキーム5−工程AA:
1つが(1R,2S)−3−ベンジル−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンであるジアステレオマー混合物
フラスコ内の((1R,2S)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−オールのジアステレオマー混合物(中間体28)(0.40g、1.5mmol)及びテトラブチルアンモニウム・ヨージド(0.26g、0.70mmol)に、THF(15mL)を加え、混合物を−78℃に冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5M/トルエン、4.5mL、2.2mmol)を滴下しながら加え、反応溶液を10分間撹拌した。1−ブロモメチル−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン(0.39mL、2.1mmol)を滴下しながら加え、反応溶液を更に10分間撹拌し、次いで室温に温めた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をH2O及びEtOAc間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン=1〜2/99〜98%の勾配溶媒で溶出するBiotage flash 40 システムを用いて精製し、標題の化合物を油状物質(0.55g、74%収率)として得た。
Rf=0.44、0.37(EtOAC/ヘキサン=8/92%)、LRMS:m/z:計算値:C27H23F6NO:491、実測値:LRMS:m/z:(M+1):492。
スキーム5−工程AA:
1つが(1R,2S)−3−ベンジル−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンであるジアステレオマー混合物
フラスコ内の((1R,2S)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−オールのジアステレオマー混合物(中間体28)(0.40g、1.5mmol)及びテトラブチルアンモニウム・ヨージド(0.26g、0.70mmol)に、THF(15mL)を加え、混合物を−78℃に冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5M/トルエン、4.5mL、2.2mmol)を滴下しながら加え、反応溶液を10分間撹拌した。1−ブロモメチル−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン(0.39mL、2.1mmol)を滴下しながら加え、反応溶液を更に10分間撹拌し、次いで室温に温めた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をH2O及びEtOAc間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン=1〜2/99〜98%の勾配溶媒で溶出するBiotage flash 40 システムを用いて精製し、標題の化合物を油状物質(0.55g、74%収率)として得た。
Rf=0.44、0.37(EtOAC/ヘキサン=8/92%)、LRMS:m/z:計算値:C27H23F6NO:491、実測値:LRMS:m/z:(M+1):492。
実施例7
スキーム5−工程BB:
(1R,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
出発物質である中間体29のHCl塩(0.6g、1.2mmol)を、過剰の1NのHCl/MeOHに中間体29を溶解し、溶媒を減圧下で除去して製造した。出発物質の塩を炭素上パラジウム(20%)(Pearlman触媒、0.6g)、EtOH(26L)と一緒に集め、40psiで、16時間水素化した。この物質をCeliteを通して濾過し、濃縮し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物をジアステレオマー混合物(0.49g、定量的収率)として得た。この混合物の一部(0.16g、0.39mmol)を、溶出液として、EtOAc/ヘキサン=50〜75/50〜25%の勾配溶媒を用いた、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、より極性の低いジアステレオマー(0.031g)、ジアステレオマーの混合部分、及びより極性の高いジアステレオマー(0.036g)を得た。
Rf=0.34(MeOH/EtOAC=5/95%:w/0.2%NH4OH、LRMS:m/z:計算値:C20H17F6NO:401、実測値:LRMS:m/z:(M+1)402。
スキーム5−工程BB:
(1R,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
出発物質である中間体29のHCl塩(0.6g、1.2mmol)を、過剰の1NのHCl/MeOHに中間体29を溶解し、溶媒を減圧下で除去して製造した。出発物質の塩を炭素上パラジウム(20%)(Pearlman触媒、0.6g)、EtOH(26L)と一緒に集め、40psiで、16時間水素化した。この物質をCeliteを通して濾過し、濃縮し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物をジアステレオマー混合物(0.49g、定量的収率)として得た。この混合物の一部(0.16g、0.39mmol)を、溶出液として、EtOAc/ヘキサン=50〜75/50〜25%の勾配溶媒を用いた、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、より極性の低いジアステレオマー(0.031g)、ジアステレオマーの混合部分、及びより極性の高いジアステレオマー(0.036g)を得た。
Rf=0.34(MeOH/EtOAC=5/95%:w/0.2%NH4OH、LRMS:m/z:計算値:C20H17F6NO:401、実測値:LRMS:m/z:(M+1)402。
実施例8
スキーム5−工程CC(i):
5−[(1R,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン
DMF(1.2mL)中の、1つが(1R,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンである実施例6及び実施例7のジアステレオマー混合物の出発物質(0.100g、0.249mmol)に、N−(1−アミノ−2−クロロ−エチリデン)−ヒドラジンカルボン酸メチルエステル(0.046g、0.28mmol)及び炭酸カリウム(0.10g、0.75mmol)を加え、混合物を60℃で1時間、次いで、140℃で3時間加熱した。反応溶液を1NのLiCl溶液及びEtOAc間で分配し、水相をEtOAcで2回再抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン=20/80%〜MeOH/EtOAC=2/98%での勾配溶出によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物のより極性の低いジアステレオマー(0.017g、14%収率)を得た。
Rf=0.37(EtOAc=100%)、LRMS:m/z:計算値:C23H20F6N4O2:498、実測値:LRMS:m/z:(M+1):499。
スキーム5−工程CC(i):
5−[(1R,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン
DMF(1.2mL)中の、1つが(1R,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンである実施例6及び実施例7のジアステレオマー混合物の出発物質(0.100g、0.249mmol)に、N−(1−アミノ−2−クロロ−エチリデン)−ヒドラジンカルボン酸メチルエステル(0.046g、0.28mmol)及び炭酸カリウム(0.10g、0.75mmol)を加え、混合物を60℃で1時間、次いで、140℃で3時間加熱した。反応溶液を1NのLiCl溶液及びEtOAc間で分配し、水相をEtOAcで2回再抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン=20/80%〜MeOH/EtOAC=2/98%での勾配溶出によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物のより極性の低いジアステレオマー(0.017g、14%収率)を得た。
Rf=0.37(EtOAc=100%)、LRMS:m/z:計算値:C23H20F6N4O2:498、実測値:LRMS:m/z:(M+1):499。
実施例9
スキーム5−工程CC(ii):
5−[(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン
DMF(1.2mL)中の、1つが(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンである実施例6及び実施例7のジアステレオマー混合物の出発物質(0.10g、0.25mmol)に、N−(1−アミノ−2−クロロ−エチリデン)−ヒドラジンカルボン酸メチルエステル(0.046g、0.28mmol)及び重炭酸カリウム(0.10g、0.75mmol)を加え、混合物を60℃で1時間、次いで、140℃で3時間加熱した。反応溶液を1NのLiCl溶液及びEtOAc間で分配し、水相をEtOAcで2回再抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン=20/80%〜MeOH/EtOAC=2/98%での勾配溶出によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物のより極性の高いジアステレオマー(0.016g、13%収率)を得た。
Rf=0.25(EtOAc=100%)、LRMS:m/z:計算値:C23H20F6N4O2:498、実測値:LRMS:m/z:(M+1):499。
スキーム5−工程CC(ii):
5−[(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン
DMF(1.2mL)中の、1つが(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンである実施例6及び実施例7のジアステレオマー混合物の出発物質(0.10g、0.25mmol)に、N−(1−アミノ−2−クロロ−エチリデン)−ヒドラジンカルボン酸メチルエステル(0.046g、0.28mmol)及び重炭酸カリウム(0.10g、0.75mmol)を加え、混合物を60℃で1時間、次いで、140℃で3時間加熱した。反応溶液を1NのLiCl溶液及びEtOAc間で分配し、水相をEtOAcで2回再抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン=20/80%〜MeOH/EtOAC=2/98%での勾配溶出によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物のより極性の高いジアステレオマー(0.016g、13%収率)を得た。
Rf=0.25(EtOAc=100%)、LRMS:m/z:計算値:C23H20F6N4O2:498、実測値:LRMS:m/z:(M+1):499。
実施例10
スキーム5−工程CC(iii):
{5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン
DME(1.0mL)中の、1つが(1R,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンである実施例6及び実施例7のジアステレオマー混合物の出発物質(0.100g、0.249mmol)に、5−ジメチルアミノメチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボアルデヒド(純度:〜50%、0.15g、0.45mmol)を加え、その混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応フラスコに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.10g、0.50mmol)を加え、撹拌を64時間継続した。反応フラスコを0℃の浴に置き、1NのHCl(2mL)を加え、混合物を4時間室温で撹拌した。1NのNaOH溶液を注意深く加え、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液をpH=8になるまで加えた。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油を得た。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン=30/70%〜EtOAc=100%での勾配溶出によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物のより極性の低いジアステレオマー(0.033g、25%収率)を得た。
Rf=0.19(MeOH/EtOAC=5/95%:w/0.2%:NH4OH)、LRMS:m/z:計算値:C26H27F6N5O:539、実測値:LRMS:m/z:(M+1):540。
スキーム5−工程CC(iii):
{5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン
DME(1.0mL)中の、1つが(1R,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンである実施例6及び実施例7のジアステレオマー混合物の出発物質(0.100g、0.249mmol)に、5−ジメチルアミノメチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボアルデヒド(純度:〜50%、0.15g、0.45mmol)を加え、その混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応フラスコに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.10g、0.50mmol)を加え、撹拌を64時間継続した。反応フラスコを0℃の浴に置き、1NのHCl(2mL)を加え、混合物を4時間室温で撹拌した。1NのNaOH溶液を注意深く加え、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液をpH=8になるまで加えた。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油を得た。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン=30/70%〜EtOAc=100%での勾配溶出によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物のより極性の低いジアステレオマー(0.033g、25%収率)を得た。
Rf=0.19(MeOH/EtOAC=5/95%:w/0.2%:NH4OH)、LRMS:m/z:計算値:C26H27F6N5O:539、実測値:LRMS:m/z:(M+1):540。
実施例11
スキーム5−工程CC(iv):
{5−[(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン
DME(1.0mL)中の、1つが(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンである実施例6及び実施例7のジアステレオマー混合物の出発物質(0.10g、0.25mmol)に、5−ジメチルアミノメチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボアルデヒド(純度:〜50%、0.15g、0.45mmol)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応フラスコに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.10g、0.50mmol)を加え、撹拌を64時間継続した。反応フラスコを0℃の浴に置き、1NのHCl(2mL)を加え、混合物を4時間室温で撹拌した。1NのNaOH溶液を加え、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液をpH=8になるまで加えた。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン=30/70%〜EtOAc=100%での勾配溶出によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物のより極性の高いジアステレオマー(0.034g、25%収率)を得た。
Rf=0.12(MeOH/EtOAC=5/95%:w/0.2%:NH4OH)、LRMS:m/z:計算値:C26H27F6N5O:539、実測値:LRMS:m/z:(M+1):540。
スキーム5−工程CC(iv):
{5−[(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン
DME(1.0mL)中の、1つが(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンである実施例6及び実施例7のジアステレオマー混合物の出発物質(0.10g、0.25mmol)に、5−ジメチルアミノメチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボアルデヒド(純度:〜50%、0.15g、0.45mmol)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応フラスコに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.10g、0.50mmol)を加え、撹拌を64時間継続した。反応フラスコを0℃の浴に置き、1NのHCl(2mL)を加え、混合物を4時間室温で撹拌した。1NのNaOH溶液を加え、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液をpH=8になるまで加えた。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン=30/70%〜EtOAc=100%での勾配溶出によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物のより極性の高いジアステレオマー(0.034g、25%収率)を得た。
Rf=0.12(MeOH/EtOAC=5/95%:w/0.2%:NH4OH)、LRMS:m/z:計算値:C26H27F6N5O:539、実測値:LRMS:m/z:(M+1):540。
中間体32
スキーム5−工程DD:
1つが(1R,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−オールであるジアステレオマー混合物
出発物質である、中間体28の(1R,2S)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−オールのジアステレオマー混合物のHCl塩(1.2g、4.1mmol)を、炭素上パラジウム(20%)(Pearlman触媒、0.7g)及びMeOH(35mL)と組合せ、40psiで16時間水素化した。この物質を、celiteを通して濾過し、濃縮して、標題化合物をジアステレオマー混合物(0.88g、定量的収率)として生成した。
LRMS:m/z:計算値:C11H13NO:175、実測値:LRMS:m/z:(M+1):176。
スキーム5−工程DD:
1つが(1R,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−オールであるジアステレオマー混合物
出発物質である、中間体28の(1R,2S)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−オールのジアステレオマー混合物のHCl塩(1.2g、4.1mmol)を、炭素上パラジウム(20%)(Pearlman触媒、0.7g)及びMeOH(35mL)と組合せ、40psiで16時間水素化した。この物質を、celiteを通して濾過し、濃縮して、標題化合物をジアステレオマー混合物(0.88g、定量的収率)として生成した。
LRMS:m/z:計算値:C11H13NO:175、実測値:LRMS:m/z:(M+1):176。
実施例12
スキーム5−工程EE(i):
(1S,2S)−1−ヒドロキシ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド
丸底フラスコに、塩化メチレン(12mL)、トリエチルアミン(0.55mL、3.9mmol)及び[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(0.35g、1.3mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、塩化メチレン(4mL)中のトリホスゲン(0.15g、0.50mmol)を滴下しながら加えた。透明な溶液を16時間室温で撹拌した。反応混合物に、中間体32で、1つが(1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−オール・HCl塩であるジアステレオマー混合物(0.25g、1.2mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.4mmol)及びアセトニトリル(10mL)を加えた。反応溶液を加熱して塩化メチレンを除去し、次いで1時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を0.25NのHCl及び塩化メチレン間で分配し、有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を定量的収率で得た。この物質を、EtOAc/ヘキサン=20〜40/80〜60%での勾配溶媒を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、第一の溶出スポットを、5%MeOH/CHCl3で溶出する分取型薄層クロマトグラフィーを用いて、2回クロマトグラフィーで精製し、標題化合物のより極性の低いジアステレオマー(0.027g、4.8%収率)を得た。
Rf=0.36(EtOAc/ヘキサン=50/50%)、LRMS:m/z:計算値:C23H22F6N2O2:472、実測値:LRMS:m/z:472。
スキーム5−工程EE(i):
(1S,2S)−1−ヒドロキシ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド
丸底フラスコに、塩化メチレン(12mL)、トリエチルアミン(0.55mL、3.9mmol)及び[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(0.35g、1.3mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、塩化メチレン(4mL)中のトリホスゲン(0.15g、0.50mmol)を滴下しながら加えた。透明な溶液を16時間室温で撹拌した。反応混合物に、中間体32で、1つが(1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−オール・HCl塩であるジアステレオマー混合物(0.25g、1.2mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.4mmol)及びアセトニトリル(10mL)を加えた。反応溶液を加熱して塩化メチレンを除去し、次いで1時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を0.25NのHCl及び塩化メチレン間で分配し、有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を定量的収率で得た。この物質を、EtOAc/ヘキサン=20〜40/80〜60%での勾配溶媒を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、第一の溶出スポットを、5%MeOH/CHCl3で溶出する分取型薄層クロマトグラフィーを用いて、2回クロマトグラフィーで精製し、標題化合物のより極性の低いジアステレオマー(0.027g、4.8%収率)を得た。
Rf=0.36(EtOAc/ヘキサン=50/50%)、LRMS:m/z:計算値:C23H22F6N2O2:472、実測値:LRMS:m/z:472。
実施例13
スキーム5−工程EE:
(1R,2S)−1−ヒドロキシ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸 [(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド
丸底フラスコに、塩化メチレン(12mL)、トリエチルアミン(0.55mL、3.9mmol)及び[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(0.35g、1.3mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、塩化メチレン(4mL)中のトリホスゲン(0.15g、0.50mmol)を滴下しながら加えた。透明な溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物に、中間体32で、1つが(1R,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−オール・HCl塩であるジアステレオマー混合物(0.25g、1.2mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.4mmol)及びアセトニトリル(10mL)を加えた。反応溶液を加熱して、塩化メチレンを除去し、次いで1時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を0.25NのHCl及び塩化メチレン間で分配し、有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を定量的収率で得た。この物質を、EtOAc/ヘキサン=20〜40/80〜60%での勾配溶媒を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物のより極性の高いジアステレオマー(0.05g、8.9%収率)を得た。
Rf=0.25(EtOAc/ヘキサン=50/50%)、LRMS:m/z:計算値:C23H22F6N2O2:472、実測値:LRMS:m/z:472。
スキーム5−工程EE:
(1R,2S)−1−ヒドロキシ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸 [(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド
丸底フラスコに、塩化メチレン(12mL)、トリエチルアミン(0.55mL、3.9mmol)及び[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(0.35g、1.3mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、塩化メチレン(4mL)中のトリホスゲン(0.15g、0.50mmol)を滴下しながら加えた。透明な溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物に、中間体32で、1つが(1R,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−オール・HCl塩であるジアステレオマー混合物(0.25g、1.2mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.4mmol)及びアセトニトリル(10mL)を加えた。反応溶液を加熱して、塩化メチレンを除去し、次いで1時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を0.25NのHCl及び塩化メチレン間で分配し、有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を定量的収率で得た。この物質を、EtOAc/ヘキサン=20〜40/80〜60%での勾配溶媒を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物のより極性の高いジアステレオマー(0.05g、8.9%収率)を得た。
Rf=0.25(EtOAc/ヘキサン=50/50%)、LRMS:m/z:計算値:C23H22F6N2O2:472、実測値:LRMS:m/z:472。
実施例14
スキーム5−工程FF:
1つが、[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバミド酸(1R,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルエステルであるジアステレオマーの混合物
丸底フラスコに、塩化メチレン(12mL)、トリエチルアミン(0.55mL、3.9mmol)及び[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(0.35g、1.3mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、塩化メチレン(4mL)中のトリホスゲン(0.15g、0.50mmol)を滴下しながら加えた。透明な溶液を16時間室温で撹拌した。反応混合物に、(2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メタノール(0.25g、1.2mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.4mmol)及びアセトニトリル(10mL)を加えた。反応溶液を加熱して塩化メチレンを除去し、次いで1時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を0.25NのHCl及び塩化メチレン間で分配し、有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を定量的収率で得た。この物質を、EtOAc/ヘキサン=20〜40/80〜60%での勾配溶媒を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、第一の溶出スポット(Rf=0.39:EtOAc/ヘキサン=50/50%)を、5%MeOH/CHCl3で溶出する分取型薄層クロマトグラフィーを用いて、再度クロマトグラフィーで精製し、標題化合物をジアステレオマー混合物の油状物質(0.031g、5.5%収率)として得た。
Rf(ジアステレオマーの混合物)=0.39(EtOAc/ヘキサン=50/50%)、LRMS:m/z:計算値:C23H22F6N2O2:472、実測値:LRMS:m/z:(M+1):473。
スキーム5−工程FF:
1つが、[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバミド酸(1R,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルエステルであるジアステレオマーの混合物
丸底フラスコに、塩化メチレン(12mL)、トリエチルアミン(0.55mL、3.9mmol)及び[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(0.35g、1.3mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、塩化メチレン(4mL)中のトリホスゲン(0.15g、0.50mmol)を滴下しながら加えた。透明な溶液を16時間室温で撹拌した。反応混合物に、(2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メタノール(0.25g、1.2mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.4mmol)及びアセトニトリル(10mL)を加えた。反応溶液を加熱して塩化メチレンを除去し、次いで1時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を0.25NのHCl及び塩化メチレン間で分配し、有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を定量的収率で得た。この物質を、EtOAc/ヘキサン=20〜40/80〜60%での勾配溶媒を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、第一の溶出スポット(Rf=0.39:EtOAc/ヘキサン=50/50%)を、5%MeOH/CHCl3で溶出する分取型薄層クロマトグラフィーを用いて、再度クロマトグラフィーで精製し、標題化合物をジアステレオマー混合物の油状物質(0.031g、5.5%収率)として得た。
Rf(ジアステレオマーの混合物)=0.39(EtOAc/ヘキサン=50/50%)、LRMS:m/z:計算値:C23H22F6N2O2:472、実測値:LRMS:m/z:(M+1):473。
中間体35
スキーム6−工程GG:
1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド
丸底フラスコ中の、1つが(1S,2S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミドである4種の異性体混合物に、塩化メチレン(8mL)、トリエチルアミン(0.63mL、5.0mmol)及び[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(0.36g、1.2mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、塩化メチレン(3mL)中のトリホスゲン(0.13g、0.49mmol)を滴下しながら加えた。スラリー溶液を16時間室温で撹拌した。反応混合物に、アセトニトリル(8mL)中の、ラセミ体の中間体17である((1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メタノール(0.20g、1.1mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.19mL、1.2mmol)を加えた。反応溶液を加熱して塩化メチレンを除去し、次いで2時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を1NのHCl及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン=20/80で溶出するBiotageフラッシュ40システムで精製し、標題の化合物をジアステレオマーの1:1ラセミ体混合物である油状物質(0.29g、57%収率)として得た。
Rf(ジアステレオマー混合物)=0.28(EtOAc/ヘキサン=50/50%)、LRMS:m/z:計算値:C24H24F6N2O2:486、実測値:LRMS:m/z:(M+1)487。
スキーム6−工程GG:
1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド
丸底フラスコ中の、1つが(1S,2S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミドである4種の異性体混合物に、塩化メチレン(8mL)、トリエチルアミン(0.63mL、5.0mmol)及び[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(0.36g、1.2mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、塩化メチレン(3mL)中のトリホスゲン(0.13g、0.49mmol)を滴下しながら加えた。スラリー溶液を16時間室温で撹拌した。反応混合物に、アセトニトリル(8mL)中の、ラセミ体の中間体17である((1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メタノール(0.20g、1.1mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.19mL、1.2mmol)を加えた。反応溶液を加熱して塩化メチレンを除去し、次いで2時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を1NのHCl及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン=20/80で溶出するBiotageフラッシュ40システムで精製し、標題の化合物をジアステレオマーの1:1ラセミ体混合物である油状物質(0.29g、57%収率)として得た。
Rf(ジアステレオマー混合物)=0.28(EtOAc/ヘキサン=50/50%)、LRMS:m/z:計算値:C24H24F6N2O2:486、実測値:LRMS:m/z:(M+1)487。
中間体36
スキーム6−工程HH:
1つがメタンスルホン酸 (1S,2S)−3−{[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルメチルエステルである4種の異性体混合物
塩化メチレン(6mL)中の、中間体35である、1つが(1S,2S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミドである4種の異性体混合物(0.28g、0.57mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL、0.96mmol)の溶液に、0℃で撹拌しつつ、メタンスルホニルクロリド(0.06mL、0.79mmol)を加えた。反応溶液を室温まで温め、2時間撹拌した。反応溶液を冷たい0.5NのHClで洗浄し、相を分離した。塩化メチレン相を冷たい0.5NのNaOH溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物をピンク色の泡状体(0.32g、定量的収率)として得た。
この物質は、更に精製することなく反応に使用した。
Rf=0.29(EtOAc/ヘキサン=50/50%)、LRMS:m/z:計算値:C25H26F6N2O4S:564、実測値:LRMS:m/z:(M+1):565。
スキーム6−工程HH:
1つがメタンスルホン酸 (1S,2S)−3−{[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルメチルエステルである4種の異性体混合物
塩化メチレン(6mL)中の、中間体35である、1つが(1S,2S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミドである4種の異性体混合物(0.28g、0.57mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL、0.96mmol)の溶液に、0℃で撹拌しつつ、メタンスルホニルクロリド(0.06mL、0.79mmol)を加えた。反応溶液を室温まで温め、2時間撹拌した。反応溶液を冷たい0.5NのHClで洗浄し、相を分離した。塩化メチレン相を冷たい0.5NのNaOH溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物をピンク色の泡状体(0.32g、定量的収率)として得た。
この物質は、更に精製することなく反応に使用した。
Rf=0.29(EtOAc/ヘキサン=50/50%)、LRMS:m/z:計算値:C25H26F6N2O4S:564、実測値:LRMS:m/z:(M+1):565。
実施例15
スキーム6−工程II(i):
1つが(1R,2S)−1−メチルアミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミドである4種の異性体混合物
THF(6mL)中の、中間体36であり、1つがメタンスルホン酸(1S,2S)−3−{[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルメチルエステル(0.16g、0.27mmol)である4種の異性体混合物の溶液を、0℃で撹拌しつつ、メチルアミンのガスを、ピペットを通じて、反応溶液の水面下に一定の気泡の流れとなる様に加えた。反応溶液を室温まで温め、16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液及び塩化メチレン間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、5%MeOH及び0.1%NH4OH/EtOAcで溶出する分取型薄層クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物(0.061g、44%収率)を得た。
Rf=0.22(MeOH/EtOAc=9/91%)、LRMS:m/z:計算値:C25H27F6N3O:499、実測値:LRMS:m/z:(M+1):500。
スキーム6−工程II(i):
1つが(1R,2S)−1−メチルアミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミドである4種の異性体混合物
THF(6mL)中の、中間体36であり、1つがメタンスルホン酸(1S,2S)−3−{[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルメチルエステル(0.16g、0.27mmol)である4種の異性体混合物の溶液を、0℃で撹拌しつつ、メチルアミンのガスを、ピペットを通じて、反応溶液の水面下に一定の気泡の流れとなる様に加えた。反応溶液を室温まで温め、16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液及び塩化メチレン間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、5%MeOH及び0.1%NH4OH/EtOAcで溶出する分取型薄層クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物(0.061g、44%収率)を得た。
Rf=0.22(MeOH/EtOAc=9/91%)、LRMS:m/z:計算値:C25H27F6N3O:499、実測値:LRMS:m/z:(M+1):500。
実施例16
スキーム6−工程II(ii):
1つが、(1R,2S)−1−アミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸 [(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミドである4種の異性体混合物
EtOH(6mL)中の、中間体36であり、1つがメタンスルホン酸(1S,2S)−3−{[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルメチルエステルである4種の異性体混合物(0.15g、0.27mmol)の溶液に、撹拌しつつ水酸化アンモニウム(28〜30%/水、6.0mL)を加えた。反応容器に栓をし、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。粗生成物を、3%MeOH及び0.25%NH4OH/EtOAcで溶出する分取型薄層クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物(0.034g、26%収率)を得た。
Rf=0.22(MeOH/EtOAc=5/95%)、LRMS:m/z:計算値:C24H25F6N3O:485、実測値:LRMS:m/z:(M+1):486。
スキーム6−工程II(ii):
1つが、(1R,2S)−1−アミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸 [(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミドである4種の異性体混合物
EtOH(6mL)中の、中間体36であり、1つがメタンスルホン酸(1S,2S)−3−{[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルメチルエステルである4種の異性体混合物(0.15g、0.27mmol)の溶液に、撹拌しつつ水酸化アンモニウム(28〜30%/水、6.0mL)を加えた。反応容器に栓をし、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。粗生成物を、3%MeOH及び0.25%NH4OH/EtOAcで溶出する分取型薄層クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物(0.034g、26%収率)を得た。
Rf=0.22(MeOH/EtOAc=5/95%)、LRMS:m/z:計算値:C24H25F6N3O:485、実測値:LRMS:m/z:(M+1):486。
中間体38
スキーム6−工程JJ:
1つのエナンチオマーが((1S,2S)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メタノールであるラセミ体混合物
MeOH(7mL)中の、1つが((1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メタノールであるであるラセミ体の中間体17(0.50g、2.6mmol)の溶液に、撹拌しつつ炭酸ナトリウム(0.56g、5.3mmol)を加え、次いで、α−ブロモトルエン(0.33mL、2.8mmol)を加えた。反応溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物を油状物質(0.69g、93%収率)として得た。
LRMS:m/z:計算値:C19H21NO:279、実測値:LRMS:m/z:(M+1)280。
スキーム6−工程JJ:
1つのエナンチオマーが((1S,2S)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メタノールであるラセミ体混合物
MeOH(7mL)中の、1つが((1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メタノールであるであるラセミ体の中間体17(0.50g、2.6mmol)の溶液に、撹拌しつつ炭酸ナトリウム(0.56g、5.3mmol)を加え、次いで、α−ブロモトルエン(0.33mL、2.8mmol)を加えた。反応溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物を油状物質(0.69g、93%収率)として得た。
LRMS:m/z:計算値:C19H21NO:279、実測値:LRMS:m/z:(M+1)280。
中間体39
スキーム6−工程KK:
(1S,2S)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸(ラセミ体)
アセトン(20mL)中の、1つのエナンチオマーが((1S,2S)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メタノールであるラセミ体の中間体38(0.69g、2.5mmol)の溶液に、撹拌しつつJones試薬(3mL)を滴下しながら加えた。更にアセトン(50mL)を加え、この物質を粉砕し、濾過して固体を除去した。濾液を濃縮し、pH=6の水及び塩化メチレン間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物(0.45g、62%収率)を得た。
LRMS:m/z:計算値:C19H19NO2:293、実測値:LRMS:m/z:(M
+1):294。
スキーム6−工程KK:
(1S,2S)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸(ラセミ体)
アセトン(20mL)中の、1つのエナンチオマーが((1S,2S)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メタノールであるラセミ体の中間体38(0.69g、2.5mmol)の溶液に、撹拌しつつJones試薬(3mL)を滴下しながら加えた。更にアセトン(50mL)を加え、この物質を粉砕し、濾過して固体を除去した。濾液を濃縮し、pH=6の水及び塩化メチレン間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物(0.45g、62%収率)を得た。
LRMS:m/z:計算値:C19H19NO2:293、実測値:LRMS:m/z:(M
+1):294。
中間体40
スキーム6−工程LL:
(1S,2S)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニル クロリド(ラセミ体)
1つのエナンチオマーが(1S,2S)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸であるラセミ体の中間体39(0.16g、0.56mmol)に、撹拌しつつ、塩化チオニル(2mL)を滴下しながら加えた。均一な溶液を穏やかに2時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、標題の化合物(0.17g、定量的収率)を油状物質として得た。この物質は、更に精製することなく使用した。
スキーム6−工程LL:
(1S,2S)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニル クロリド(ラセミ体)
1つのエナンチオマーが(1S,2S)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸であるラセミ体の中間体39(0.16g、0.56mmol)に、撹拌しつつ、塩化チオニル(2mL)を滴下しながら加えた。均一な溶液を穏やかに2時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、標題の化合物(0.17g、定量的収率)を油状物質として得た。この物質は、更に精製することなく使用した。
実施例17A
スキーム6−工程MM(i):
((1R,2R)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸 [(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド
塩化メチレン(5mL)中の、1つのエナンチオマーが(1R,2R)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニルクロリドであるラセミ体の中間体40(0.17g、0.56mmol)に、塩化メチレン(1mL)中の、トリエチルアミン(0.23mL、1.7mmol)及び(S)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N−メチルエタンアミン(0.15g、0.56mmol)を加えた。反応溶液を室温で、終夜撹拌した。反応溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。この物質を、EtOAc/ヘキサン=5〜10/95〜90%での勾配溶媒を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物(0.056g、18%収率)を得た。
Rf=0.42(EtOAc/ヘキサン=20/80%)、LRMS:m/z:計算値:C30H28F6N2O:546、実測値:LRMS:m/z:(M+1):547。
スキーム6−工程MM(i):
((1R,2R)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸 [(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド
塩化メチレン(5mL)中の、1つのエナンチオマーが(1R,2R)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニルクロリドであるラセミ体の中間体40(0.17g、0.56mmol)に、塩化メチレン(1mL)中の、トリエチルアミン(0.23mL、1.7mmol)及び(S)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N−メチルエタンアミン(0.15g、0.56mmol)を加えた。反応溶液を室温で、終夜撹拌した。反応溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。この物質を、EtOAc/ヘキサン=5〜10/95〜90%での勾配溶媒を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物(0.056g、18%収率)を得た。
Rf=0.42(EtOAc/ヘキサン=20/80%)、LRMS:m/z:計算値:C30H28F6N2O:546、実測値:LRMS:m/z:(M+1):547。
実施例17B
スキーム6−工程MM(ii):
(1S,2S)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸 [(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド
塩化メチレン(5mL)中の、1つのエナンチオマーが(1S,2S)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニルクロリドであるラセミ体の中間体40(0.17g,0.56mmol)に、塩化メチレン(1mL)中の、トリエチルアミン(0.24mL、1.7mmol)及び(S)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N−メチルエタンアミン(0.15g、0.56mmol)を加えた。反応溶液を室温で、終夜撹拌した。反応溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。この物質を、EtOAc/ヘキサン=5〜10/95〜90%での勾配溶媒を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物(0.06g、19%収率)を得た。
Rf=0.19(EtOAc/ヘキサン=20/80%)、LRMS:m/z:計算値:C30H28F6N2O:546、実測値:LRMS:m/z:(M+1)547。
スキーム6−工程MM(ii):
(1S,2S)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸 [(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド
塩化メチレン(5mL)中の、1つのエナンチオマーが(1S,2S)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニルクロリドであるラセミ体の中間体40(0.17g,0.56mmol)に、塩化メチレン(1mL)中の、トリエチルアミン(0.24mL、1.7mmol)及び(S)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N−メチルエタンアミン(0.15g、0.56mmol)を加えた。反応溶液を室温で、終夜撹拌した。反応溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。この物質を、EtOAc/ヘキサン=5〜10/95〜90%での勾配溶媒を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物(0.06g、19%収率)を得た。
Rf=0.19(EtOAc/ヘキサン=20/80%)、LRMS:m/z:計算値:C30H28F6N2O:546、実測値:LRMS:m/z:(M+1)547。
実施例18
スキーム6−工程NN:
(1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸 [(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド
中間体41であり、より極性の高い異性体である、(1S,2S)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド(0.06g、0.11mmol)を、炭素上パラジウム(20%)(Pearlman触媒、0.08g)及びHOAc(8mL)と組合せ、40psiで16時間水素化した。この物質をceliteを通して濾過し、濃縮し、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液と塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ETOAcを溶出液として用いた分取型薄層クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物(0.027g、54%収率)を得た。
Rf=0.11(EtOAc/ヘキサン=75/25%)、LRMS:m/z: 計算値:C23H22F6N2O:456、実測値:LRMS:m/z:(M+1):457。
スキーム6−工程NN:
(1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸 [(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド
中間体41であり、より極性の高い異性体である、(1S,2S)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド(0.06g、0.11mmol)を、炭素上パラジウム(20%)(Pearlman触媒、0.08g)及びHOAc(8mL)と組合せ、40psiで16時間水素化した。この物質をceliteを通して濾過し、濃縮し、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液と塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ETOAcを溶出液として用いた分取型薄層クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物(0.027g、54%収率)を得た。
Rf=0.11(EtOAc/ヘキサン=75/25%)、LRMS:m/z: 計算値:C23H22F6N2O:456、実測値:LRMS:m/z:(M+1):457。
中間体43
スキーム7−工程OO:
(1S,2S)−2−フェニル−3−トシル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸(ラセミ体)
アセトン(1330mL)中の、1つのエナンチオマーが[(1S,2S)−2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−メタノールIであるラセミ体の中間体16(34.5g、101mmol)の溶液を、撹拌しつつ、 Jones試薬(104mL)を滴下しながら加えた。オレンジ色の溶液を更に20分間撹拌した。MeOH(〜10mL)を、溶液が緑色になるまで注意深く加えた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水及び塩化メチレン間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この物質を、ETOAc/ヘキサン=10〜80/90〜20%の勾配溶媒用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物(23.0g、64%収率)を黄色の固体として得た。
Rf=0.2(EtOAc/ヘキサン=60/40%)。
スキーム7−工程OO:
(1S,2S)−2−フェニル−3−トシル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸(ラセミ体)
アセトン(1330mL)中の、1つのエナンチオマーが[(1S,2S)−2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−メタノールIであるラセミ体の中間体16(34.5g、101mmol)の溶液を、撹拌しつつ、 Jones試薬(104mL)を滴下しながら加えた。オレンジ色の溶液を更に20分間撹拌した。MeOH(〜10mL)を、溶液が緑色になるまで注意深く加えた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水及び塩化メチレン間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この物質を、ETOAc/ヘキサン=10〜80/90〜20%の勾配溶媒用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物(23.0g、64%収率)を黄色の固体として得た。
Rf=0.2(EtOAc/ヘキサン=60/40%)。
中間体4
スキーム7−工程PP:
(1S,2S)−2−フェニル−3−トシル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニルクロリド(ラセミ体)
トルエン中にスラリー化した、1つのエナンチオマーが(1S,2S)−2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸であるラセミ体の中間体43(10.0g、28.0mmol)に、DMF(3滴)を加えた。混合物を0℃に冷却し、塩化チオニル(5.72mL、78.4mmol)を撹拌しつつ滴下した。均一な溶液を73℃で2.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエン中に2回取り込み、溶媒を減圧下でその都度除去し、標題の化合物(10.5g、定量的収率)を油状物質として得た。
Rf=0.23(EtOAc/ヘキサン=20/80%)、LRMS:m/z:計算値:C19H18ClNO3S:375、実測値:LRMS:m/z:(M+1)376。
スキーム7−工程PP:
(1S,2S)−2−フェニル−3−トシル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニルクロリド(ラセミ体)
トルエン中にスラリー化した、1つのエナンチオマーが(1S,2S)−2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸であるラセミ体の中間体43(10.0g、28.0mmol)に、DMF(3滴)を加えた。混合物を0℃に冷却し、塩化チオニル(5.72mL、78.4mmol)を撹拌しつつ滴下した。均一な溶液を73℃で2.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエン中に2回取り込み、溶媒を減圧下でその都度除去し、標題の化合物(10.5g、定量的収率)を油状物質として得た。
Rf=0.23(EtOAc/ヘキサン=20/80%)、LRMS:m/z:計算値:C19H18ClNO3S:375、実測値:LRMS:m/z:(M+1)376。
中間体45
スキーム7−工程QQ:
アジド(((1S,2S)−2−フェニル−3−トシル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)メタノン(ラセミ体)
水(37mL)に懸濁させたナトリウムアジド(11.83g、182.0mmol)溶液に、撹拌しつつ、アセトン(60mL)中の、1つのエナンチオマーが(1S,2S)−2−フェニル−3−トシル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニルクロリドであるラセミ体の中間体44(10.5g、28.01mmol)の溶液を滴下しながら加えた。反応溶液を2時間撹拌し、その時点で白色の沈殿物が生成した。撹拌を16時間継続した。アセトンを減圧下で除去し、反応溶液を塩化メチレン及びブラインで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物(10.1g、100%粗収率)を褐色の泡状体として得た。
Rf=0.23(EtOAc/ヘキサン=20/80%)、LRMS:m/z:計算値:C19H18N4O3S:382、実測値:LRMS:m/z:(M+1)383。
スキーム7−工程QQ:
アジド(((1S,2S)−2−フェニル−3−トシル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)メタノン(ラセミ体)
水(37mL)に懸濁させたナトリウムアジド(11.83g、182.0mmol)溶液に、撹拌しつつ、アセトン(60mL)中の、1つのエナンチオマーが(1S,2S)−2−フェニル−3−トシル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニルクロリドであるラセミ体の中間体44(10.5g、28.01mmol)の溶液を滴下しながら加えた。反応溶液を2時間撹拌し、その時点で白色の沈殿物が生成した。撹拌を16時間継続した。アセトンを減圧下で除去し、反応溶液を塩化メチレン及びブラインで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物(10.1g、100%粗収率)を褐色の泡状体として得た。
Rf=0.23(EtOAc/ヘキサン=20/80%)、LRMS:m/z:計算値:C19H18N4O3S:382、実測値:LRMS:m/z:(M+1)383。
中間体46
スキーム7−工程RR:
(1S,2S)−1−イソシアナト−2−フェニル−3−トシル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(ラセミ体)
トルエン(220mL)中の、1つのエナンチオマーが(1S,2S)−2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニルアジドであるラセミ体の中間体45(10.7g、28.0mmol)の溶液を、90℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、標題の化合物(9.92g、定量的収率)を得た。この物質は、更に精製することなく使用した。
Rf=0.27(EtOAc/ヘキサン=75/25%)。
スキーム7−工程RR:
(1S,2S)−1−イソシアナト−2−フェニル−3−トシル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(ラセミ体)
トルエン(220mL)中の、1つのエナンチオマーが(1S,2S)−2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニルアジドであるラセミ体の中間体45(10.7g、28.0mmol)の溶液を、90℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、標題の化合物(9.92g、定量的収率)を得た。この物質は、更に精製することなく使用した。
Rf=0.27(EtOAc/ヘキサン=75/25%)。
中間体47
スキーム7−工程SS:
(1S,2S)−2−フェニル−3−トシル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1イルカルバミド酸tert−ブチル(ラセミ体)
塩化メチレン(11.5mL)中の、1つのエナンチオマーが(1S,2S)−1−イソシアナト−2−フェニル−3−トシル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンであるラセミ体の中間体46(1.00g、2.82mmol)及びtert−ブチルアルコール(0.81mL、8.5mmol)の溶液に、0℃で、クロロトリメチルシラン(0.57mL、4.5mmol)を滴下しながら加えた。反応溶液を室温まで温め、16時間撹拌した。反応溶液を0℃の浴に置き、重炭酸ナトリウム飽和溶液(〜20mL)を滴下しながら加え、混合物を室温で1時間撹拌した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。粗物質を、ETOAc/ヘキサン=20〜40/80〜60%の勾配溶媒を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。標題の化合物(0.90g、74%収率)を白色結晶性固体として得た。
Rf=0.62(EtOAc/ヘキサン=50/50%)、LRMS:m/z:計算値:C23H28N2O4S:428、実測値:LRMS:m/z:(M+1):429。
スキーム7−工程SS:
(1S,2S)−2−フェニル−3−トシル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1イルカルバミド酸tert−ブチル(ラセミ体)
塩化メチレン(11.5mL)中の、1つのエナンチオマーが(1S,2S)−1−イソシアナト−2−フェニル−3−トシル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンであるラセミ体の中間体46(1.00g、2.82mmol)及びtert−ブチルアルコール(0.81mL、8.5mmol)の溶液に、0℃で、クロロトリメチルシラン(0.57mL、4.5mmol)を滴下しながら加えた。反応溶液を室温まで温め、16時間撹拌した。反応溶液を0℃の浴に置き、重炭酸ナトリウム飽和溶液(〜20mL)を滴下しながら加え、混合物を室温で1時間撹拌した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。粗物質を、ETOAc/ヘキサン=20〜40/80〜60%の勾配溶媒を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。標題の化合物(0.90g、74%収率)を白色結晶性固体として得た。
Rf=0.62(EtOAc/ヘキサン=50/50%)、LRMS:m/z:計算値:C23H28N2O4S:428、実測値:LRMS:m/z:(M+1):429。
中間体48
スキーム7−工程TT:
1つのエナンチオマーが、((1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−カルバミド酸tert−ブチルエステルであるラセミ体
ドライアイスコンデンサーを装備し、火炎で乾燥した丸底フラスコ(125mL)に、新鮮な金属ナトリウム(0.32g、14.0mmol)を加えた。フラスコを−78℃の浴に浸し、アンモニアガスを、フラスコに凝縮した(〜30mL)。THF(7mL、リンス2mL)中の、1つのエナンチオマーが[(1S,2S)−2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−カルバミド酸tert−ブチルエステルであるラセミ体の中間体47(3.0g、7.0mmol)を、このフラスコに迅速に滴下しながら加え、そして、濃厚な混合物を5分間撹拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィーは反応が完結したことを示唆した。反応溶液を室温まで温め、揮発性溶媒を蒸発させた。残留物をH2O及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物(1.90g、定量的収率)を泡状体として得た。
Rf=0.47(MeOH/EtOAc=10/90%:w/0.2%NH4OH)、LRMS:m/z:計算値:C16H22N2O2:274、実測値:LRMS:m/z:(M+1):275。
スキーム7−工程TT:
1つのエナンチオマーが、((1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−カルバミド酸tert−ブチルエステルであるラセミ体
ドライアイスコンデンサーを装備し、火炎で乾燥した丸底フラスコ(125mL)に、新鮮な金属ナトリウム(0.32g、14.0mmol)を加えた。フラスコを−78℃の浴に浸し、アンモニアガスを、フラスコに凝縮した(〜30mL)。THF(7mL、リンス2mL)中の、1つのエナンチオマーが[(1S,2S)−2−フェニル−3−(トルエン−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−カルバミド酸tert−ブチルエステルであるラセミ体の中間体47(3.0g、7.0mmol)を、このフラスコに迅速に滴下しながら加え、そして、濃厚な混合物を5分間撹拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィーは反応が完結したことを示唆した。反応溶液を室温まで温め、揮発性溶媒を蒸発させた。残留物をH2O及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物(1.90g、定量的収率)を泡状体として得た。
Rf=0.47(MeOH/EtOAc=10/90%:w/0.2%NH4OH)、LRMS:m/z:計算値:C16H22N2O2:274、実測値:LRMS:m/z:(M+1):275。
中間体49
スキーム7−工程UU:
1つが((1S,2S)−3−{[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−カルバミド酸tert−ブチルエステルである4種の異性体混合物
丸底フラスコに、塩化メチレン(8mL)、トリエチルアミン(0.87mL、6.3mmol)及び[(SR)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(0.49g、1.6mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、塩化メチレン(3mL)中のトリホスゲン(0.18g、0.61mmol)を滴下しながら加えた。透明な溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物に、1つのエナンチオマーが((1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−カルバミド酸tert−ブチルエステルであるラセミ体の中間体48(0.40g、1.5mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.25mL、1.5mmol)及びアセトニトリル(8mL)を加えた。反応溶液を加熱して塩化メチレンを除去し、次いで、2時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクエン酸飽和溶液及び塩化メチレン間で分配した。有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物(0.84g、定量的収率)を泡状体として得た。
Rf=0.54(EtOAc/ヘキサン=50/50%)、LRMS:m/z:計算値:C28H31F6N3O3:571、実測値:LRMS:m/z:(M+1):572。
スキーム7−工程UU:
1つが((1S,2S)−3−{[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−カルバミド酸tert−ブチルエステルである4種の異性体混合物
丸底フラスコに、塩化メチレン(8mL)、トリエチルアミン(0.87mL、6.3mmol)及び[(SR)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(0.49g、1.6mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、塩化メチレン(3mL)中のトリホスゲン(0.18g、0.61mmol)を滴下しながら加えた。透明な溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物に、1つのエナンチオマーが((1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−カルバミド酸tert−ブチルエステルであるラセミ体の中間体48(0.40g、1.5mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.25mL、1.5mmol)及びアセトニトリル(8mL)を加えた。反応溶液を加熱して塩化メチレンを除去し、次いで、2時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクエン酸飽和溶液及び塩化メチレン間で分配した。有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物(0.84g、定量的収率)を泡状体として得た。
Rf=0.54(EtOAc/ヘキサン=50/50%)、LRMS:m/z:計算値:C28H31F6N3O3:571、実測値:LRMS:m/z:(M+1):572。
中間体50
スキーム7−工程VV:
1つが((1S,2S)−3−{[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メチル−カルバミド酸tert−ブチルエステルである4種の異性体混合物
1つが((1S,2S)−3−{[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−カルバミド酸tert−ブチルエステルである4種の異性体の混合物の中間体49を、DMF(3mL)中でスラリー化し、混合物を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(オイルフリー、0.038g、1.6mmol)を分割して加え、反応溶液を1時間室温で撹拌した。ヨウ化メチル(0.098mL、1.6mmol)を加え、反応溶液を更に2時間室温で撹拌した。混合物を1Nの塩化リチウム溶液及びEtOAc間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。溶出液として、ETOAc/ヘキサン=5〜20/95〜80%の勾配溶媒を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物(0.17g、57%収率)を白色の泡状体として得た。
Rf=0.19(EtOAc/ヘキサン=20/80%)、LRMS:m/z:計算値:C29H33F6N3O3:585、実測値:LRMS:m/z:(M+1):586。
スキーム7−工程VV:
1つが((1S,2S)−3−{[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メチル−カルバミド酸tert−ブチルエステルである4種の異性体混合物
1つが((1S,2S)−3−{[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−カルバミド酸tert−ブチルエステルである4種の異性体の混合物の中間体49を、DMF(3mL)中でスラリー化し、混合物を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(オイルフリー、0.038g、1.6mmol)を分割して加え、反応溶液を1時間室温で撹拌した。ヨウ化メチル(0.098mL、1.6mmol)を加え、反応溶液を更に2時間室温で撹拌した。混合物を1Nの塩化リチウム溶液及びEtOAc間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。溶出液として、ETOAc/ヘキサン=5〜20/95〜80%の勾配溶媒を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物(0.17g、57%収率)を白色の泡状体として得た。
Rf=0.19(EtOAc/ヘキサン=20/80%)、LRMS:m/z:計算値:C29H33F6N3O3:585、実測値:LRMS:m/z:(M+1):586。
実施例19
スキーム7−工程WW:
1つが(1S,2S)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミドである4種の異性体混合物
1つが((1S,2S)−3−{[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メチル−カルバミド酸tert−ブチルエステルである4種の異性体混合物の中間体50(0.17g、0.30mmol)及び塩化メチレン(5mL)を含むフラスコを、0℃の浴に浸した。トリフルオロ酢酸(0.46mL、6.0mmol)を加え、そして、反応溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物(0.15g、定量的収率)を油状物質として得た。
Rf=0.22(MeOH/EtOAc=2/98%:w/0.2%NH4OH)、LRMS:m/z:計算値:C24H25F6N3O:486、実測値:LRMS:m/z:(M+1):487
スキーム7−工程WW:
1つが(1S,2S)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミドである4種の異性体混合物
1つが((1S,2S)−3−{[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メチル−カルバミド酸tert−ブチルエステルである4種の異性体混合物の中間体50(0.17g、0.30mmol)及び塩化メチレン(5mL)を含むフラスコを、0℃の浴に浸した。トリフルオロ酢酸(0.46mL、6.0mmol)を加え、そして、反応溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物(0.15g、定量的収率)を油状物質として得た。
Rf=0.22(MeOH/EtOAc=2/98%:w/0.2%NH4OH)、LRMS:m/z:計算値:C24H25F6N3O:486、実測値:LRMS:m/z:(M+1):487
実施例20
スキーム7−工程XX:
1つが(1S,2S)−1−アミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミドである4種の異性体混合物
1つが((1S,2S)−3−{[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メチル−カルバミド酸tert−ブチルエステルである4種の異性体混合物の中間体49(0.54g、0.95mmol)及び塩化メチレン(10mL)を含むフラスコを、0℃の浴に浸した。トリフルオロ酢酸(1.5mL、19.2mmol)を滴下しながら加え、そして、反応溶液を室温で16時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液をpHが〜9になるまで加えた。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。EtOAc/ヘキサン=25/75%からEtOAc=100%で、最後に、MeOH/EtOAc=5/95%を用いる勾配溶媒で溶出する、Biotageフラッシュ40システムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物(0.22g、50%収率)を得た。
Rf=0.16(EtOAc=100%)、LRMS:m/z:計算値:C23H23F6N3O:471、実測値:LRMS:m/z:(M+1):472。
スキーム7−工程XX:
1つが(1S,2S)−1−アミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミドである4種の異性体混合物
1つが((1S,2S)−3−{[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−メチル−カルバミド酸tert−ブチルエステルである4種の異性体混合物の中間体49(0.54g、0.95mmol)及び塩化メチレン(10mL)を含むフラスコを、0℃の浴に浸した。トリフルオロ酢酸(1.5mL、19.2mmol)を滴下しながら加え、そして、反応溶液を室温で16時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液をpHが〜9になるまで加えた。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。EtOAc/ヘキサン=25/75%からEtOAc=100%で、最後に、MeOH/EtOAc=5/95%を用いる勾配溶媒で溶出する、Biotageフラッシュ40システムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物(0.22g、50%収率)を得た。
Rf=0.16(EtOAc=100%)、LRMS:m/z:計算値:C23H23F6N3O:471、実測値:LRMS:m/z:(M+1):472。
中間体38
スキーム7−工程YY:
1つが[(1S,2S)−2−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−カルバミド酸tert−ブチルエステルであるエナンチオマー混合物
塩化メチレン(39mL)に溶解した、1つのエナンチオマーが((1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−カルバミド酸tert−ブチルエステルであるラセミ体の中間体48(3.2g、11.5mmol)に、トリエチルアミン(2.4mL、17.2mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物(1.8mL、12.6mmol)を加えた。反応溶液を0℃で20分間撹拌し、次いで室温まで温め、3時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液を加え、相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物(4.4g、定量的収率)を泡状体として得た。
Rf=0.69(EtOAc=100%)。
スキーム7−工程YY:
1つが[(1S,2S)−2−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−カルバミド酸tert−ブチルエステルであるエナンチオマー混合物
塩化メチレン(39mL)に溶解した、1つのエナンチオマーが((1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−カルバミド酸tert−ブチルエステルであるラセミ体の中間体48(3.2g、11.5mmol)に、トリエチルアミン(2.4mL、17.2mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物(1.8mL、12.6mmol)を加えた。反応溶液を0℃で20分間撹拌し、次いで室温まで温め、3時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液を加え、相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物(4.4g、定量的収率)を泡状体として得た。
Rf=0.69(EtOAc=100%)。
中間体54
スキーム7−工程ZZ:
1−((1S,2S)−1−アミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(ラセミ体)
1つのエナンチオマーが[(1S,2S)−2−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−カルバミド酸tert−ブチルエステルであるラセミ体の中間体53(4.3g、11.5mmol)及び塩化メチレン(75mL)を含むフラスコを、0℃の浴に浸し、トリフルオロ酢酸(8.0mL、10.3mmol)を滴下しながら加え、そして、反応溶液を0℃で5分間撹拌し、次いで室温まで温め、5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この物質を減圧乾燥して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩(定量的収率)として得た。
Rf=0.31(EtOAc=100%)、LRMS:m/z:計算値:C13H13F3N2O:270、実測値:LRMS:m/z:(M+1):271。
スキーム7−工程ZZ:
1−((1S,2S)−1−アミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(ラセミ体)
1つのエナンチオマーが[(1S,2S)−2−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−カルバミド酸tert−ブチルエステルであるラセミ体の中間体53(4.3g、11.5mmol)及び塩化メチレン(75mL)を含むフラスコを、0℃の浴に浸し、トリフルオロ酢酸(8.0mL、10.3mmol)を滴下しながら加え、そして、反応溶液を0℃で5分間撹拌し、次いで室温まで温め、5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この物質を減圧乾燥して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩(定量的収率)として得た。
Rf=0.31(EtOAc=100%)、LRMS:m/z:計算値:C13H13F3N2O:270、実測値:LRMS:m/z:(M+1):271。
実施例15
スキーム7−工程AAA:
(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−((1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミン
出発物質であって、1つのエナンチオマーが1−((1S,2S)−1−アミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンであるラセミ体の中間体54(0.10g、0.26mmol)を、CH2Cl2(3mL)、MeOH(1mL)及びトルエン(15mL)中の、5−(1,1−トリフルオロ−エトキシ)−2−メトキシ−ベンズアルデヒド(0.074g、0.34mmol)と組み合わせた。反応容器にDean Starkトラップを取り付け、1時間還流下で加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。未精製のこの物質を塩化メチレンに取り込み、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物のイミンを、1,2−ジクロロエタン(6mL)に取り込み、HOAc(3滴)を加え、その後、ナトリムトリアセトキシボロヒドリド(375mg、1.8mmol)を加えた。48時間後、反応溶液を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチした。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、1つのエナンチオマーが2,2,2−トリフルオロ−1−[(1S,2S)−1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−エタノンである中間体のラセミ体(0.14g)を得た。この粗生成物をEtOH(6mL)に取り込み、ナトリムトリアセトキシボロヒドリド(0.020g、0.53mmol)を加えた。16時間後、反応溶液を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。EtOAc/ヘキサン=75〜100%/25〜0%の勾配溶媒、次いで、MeOH/EtOAc=2%/98%を用いるフラッシュクロマトグラフィーで、この物質の精製を行い、標題の化合物(0.032g、33%:2段階通算の収率)を得た。
Rf=0.2(MeOH/CH2Cl2=5/96%:w/0.1%NH4OH)、LRMS:m/z:計算値:C20H21F3N2O:378、実測値:LRMS:m/z:(M+1)279。
スキーム7−工程AAA:
(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−((1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミン
出発物質であって、1つのエナンチオマーが1−((1S,2S)−1−アミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンであるラセミ体の中間体54(0.10g、0.26mmol)を、CH2Cl2(3mL)、MeOH(1mL)及びトルエン(15mL)中の、5−(1,1−トリフルオロ−エトキシ)−2−メトキシ−ベンズアルデヒド(0.074g、0.34mmol)と組み合わせた。反応容器にDean Starkトラップを取り付け、1時間還流下で加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。未精製のこの物質を塩化メチレンに取り込み、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物のイミンを、1,2−ジクロロエタン(6mL)に取り込み、HOAc(3滴)を加え、その後、ナトリムトリアセトキシボロヒドリド(375mg、1.8mmol)を加えた。48時間後、反応溶液を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチした。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、1つのエナンチオマーが2,2,2−トリフルオロ−1−[(1S,2S)−1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−エタノンである中間体のラセミ体(0.14g)を得た。この粗生成物をEtOH(6mL)に取り込み、ナトリムトリアセトキシボロヒドリド(0.020g、0.53mmol)を加えた。16時間後、反応溶液を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。EtOAc/ヘキサン=75〜100%/25〜0%の勾配溶媒、次いで、MeOH/EtOAc=2%/98%を用いるフラッシュクロマトグラフィーで、この物質の精製を行い、標題の化合物(0.032g、33%:2段階通算の収率)を得た。
Rf=0.2(MeOH/CH2Cl2=5/96%:w/0.1%NH4OH)、LRMS:m/z:計算値:C20H21F3N2O:378、実測値:LRMS:m/z:(M+1)279。
本発明に従う式Iの典型的な化合物は以下の通りである。
(1aS,2R)−6−メトキシ−3−メチル−5−[((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミン;
(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミン;
(1R,2S,5S)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−((R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩;
(1S,2S,5R)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−((R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1S,2R,5R)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−((S)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩;
(1R,2S,5S)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−((S)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩;
(1R,2S,5S)−1−{[((1S,7bR)−6−メトキシ−3−メチル−2−オキソ−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−5−イルメチル)−アミノ]−メチル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−((1R,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルメチル)−アミン;
(1aS,2R)−6−メトキシ−3−メチル−5−[((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミン;
(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミン;
(1R,2S,5S)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−((R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩;
(1S,2S,5R)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−((R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1S,2R,5R)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−((S)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩;
(1R,2S,5S)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−((S)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩;
(1R,2S,5S)−1−{[((1S,7bR)−6−メトキシ−3−メチル−2−オキソ−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−5−イルメチル)−アミノ]−メチル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−((1R,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルメチル)−アミン;
(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
5−[(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
{5−[(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1R,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
5−[(1R,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
5−[(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
{5−[(1R,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
{5−[(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
5−[(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
{5−[(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1R,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
5−[(1R,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
5−[(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
{5−[(1R,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
{5−[(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
(1S,2S)−1−ヒドロキシ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1R,2S)−1−ヒドロキシ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバミド酸(1R,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルエステル;
(1S,2S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1R,2S)−1−メチルアミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1R,2S)−1−アミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1R,2R)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1S,2S)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1S,2S)−1−アミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−((1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミン。
(1R,2S)−1−ヒドロキシ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバミド酸(1R,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルエステル;
(1S,2S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1R,2S)−1−メチルアミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1R,2S)−1−アミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1R,2R)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1S,2S)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1S,2S)−1−アミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−((1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミン。
本発明の明細書、特許請求の範囲の知識に基づく、本明細書に記載された化合物、組成物及び方法の一定の変更は、当業者の通常の技量の1つであることは明白である。本明細書に添付された特許請求の範囲は、これらの変更を包含することを意図している。
Claims (15)
- 式I:
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
pは、0又は1であり;
Lは、−O−、−C(=O)N(R5)−又は−N(R5)−であり;
Mは、R2、−NR2R3又は−NR2R4であり;
R1及びR2は、各々独立に、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アリール、−(C1−C6)ヘテロシクロアルキル、−NR1−(C1−C6)アリール又は−(C1−C6)ヘテロアリールであり、ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アリール、−(C1−C6)ヘテロシクロアルキル、−NR1−(C1−C6)アリール又は−(C1−C6)ヘテロアリールの各々は、場合によりX’、Y’及びZから独立に選択される1〜3個の部分で置換され;
R3、R4及びR5は、各々独立に、H、CH3及び−(C1−C6)アルキルから選択され;そして、
X、Y、X’、Y’及びZ’は、各々独立に、H、CH3、−(C1−C6)アルキル、CF3、OH、OCH3、−O−(C1−C6)アルキル、ハロゲン及びCNから選択される〕
を有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。 - LはOであり;MはNR2R3であり;pは0又は1であり;mは0又は1であり;nは1であり;R1及びR2は、各々独立に、H、(C1−C6)アルキル、ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル又は−CH2−ヘテロアリールであり、ここで、該ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル又は−CH2−ヘテロアリールは、場合により、X’、Y’及びZ’から独立に選択される1〜3個の部分で置換され;R3は、H又は(C1−C6)アルキルであり;そして、X、Y、X’、Y’及びZ’は、各々独立に、H、(C1−C6)アルキル、CF3、OH、−O(C1−C6)アルキル、ハロゲン又はCNである、請求項1に記載の化合物。
- LはOであり;MはR2であり;pは1であり;mは0又は1であり;nは0又は1であり;R1及びR2は、各々独立に、H、CH3、(C1−C6)アルキル、ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル又は−CH2−ヘテロアリールであり、ここで、該ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル又は−CH2−ヘテロアリールの各々は、X’、Y’及びZ’から独立に選択される1〜3個の部分で場合により置換され;そして、X、Y、X’、Y’及びZ’は、各々独立に、H、(C1−C6)アルキル、CF3、OH、−O(C1−C6)アルキル、ハロゲン又はCNである、請求項1に記載の化合物。
- LはNR5であり;MはR2であり、pは1であり;mは0又は1であり;nは0又は1であり;R1及びR2は、各々独立に、H、(C1−C6)アルキル、ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル又は−CH2−ヘテロアリールであり、ここで、該ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル又は−CH2−ヘテロアリールは、X’、Y’及びZ’から独立に選択される1〜3個の部分で場合により置換され;R5は、H、CH3又は(C1−C6)アルキルであり;そして、X、Y、X’、Y’及びZ’は、各々独立に、H、CH3、(C1−C6)アルキル、CF3、OH、−O(C1−C6)アルキル、ハロゲン又はCNである、請求項1に記載の化合物。
- LはOであり;MはR2であり;pは0であり;mは0又は1であり;nは0又は1であり;R1及びR2は、各々独立に、H、(C1−C6)アルキル、ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル又は−CH2−ヘテロアリールであり、ここで、該ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル又は−CH2−ヘテロアリールの各々は、X’、Y’及びZ’から独立に選択される1〜3個の部分で場合により置換され;そして、X、Y、X’、Y’及びZ’は、各々独立にH、CH3、(C1−C6)アルキル、CF3、OH、−O(C1−C6)アルキル、ハロゲン又はCNである、請求項1に記載の化合物。
- Lは−NR5であり;Mは−NR2R4であり;pは1であり;mは0又は1であり;nは1であり;R1及びR2は、各々独立に、H、CH3、(C1−C6)アルキル、ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル又は−CH2−ヘテロアリールであり、ここで、該ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル又は−CH2−ヘテロアリールの各々は、X’、Y’及びZ’から独立に選択される1〜3個の部分で場合により置換され;R4及びR5は、各々独立に、H、CH3又は(C1−C6)アルキルであり;そして、X、Y、X’、Y’及びZ’は、各々独立に、H、CH3、(C1−C6)アルキル、CF3、OH、−O(C1−C6)アルキル、ハロゲン又はCNである、請求項1に記載の化合物。
- Lは−NR5であり;MはR2であり;pは0であり、mは0又は1であり;nは0又は1であり;R1及びR2は、各々独立に、H、CH3、(C1−C6)アルキル、ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル又は−CH2−ヘテロアリールであり、ここで、該ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル又は−CH2−ヘテロアリールの各々は、X’、Y’及びZ’から独立に選択される1〜3個の部分で場合により置換され;R5は、H、CH3又は(C1−C6)アルキルであり;そしてX、Y、X’、Y’及びZ’は各々独立に、H、CH3、(C1−C6)アルキル、CF3、OH、OCH3、−O(C1−C6)アルキル、ハロゲン又はCNである、請求項1に記載の化合物。
- LはOであり;MはNR2R3であり;pは1であり、mは0又は1であり;nは0又は1であり;R1及びR2は各々独立に、H、CH3、(C1−C6)アルキル、ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル又は−CH2−ヘテロアリールであり、ここで、該ベンジル、−CH2−ヘテロシクロアルキル又は−CH2−ヘテロアリールの各々は、X’、Y’及びZ’から独立に選択される1〜3個の部分で場合により置換され;R3は、H、CH3又はC1-6アルキルであり;そして、X、Y、X’、Y’及びZ’は、各々独立に、H、(C1−C6)アルキル、CF3、OH、OCH3、−O(C1−C6)アルキル、ハロゲン、又はCNである、請求項1に記載の化合物。
- 以下:
(1aS,2R)−6−メトキシ−3−メチル−5−[((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミン;
(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−((1R,2S,5S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミン;
(1R,2S,5S)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸 [1−((R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩;
(1S,2S,5R)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−((R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1S,2R,5R)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−((S)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸;
(1R,2S,5S)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−((S)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩;
(1R,2S,5S)−1−{[((1S,7bR)−6−メトキシ−3−メチル−2−オキソ−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−5−イルメチル)−アミノ]−メチル}−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−((1R,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルメチル)−アミン;
(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
5−[(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
{5−[(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1R,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
5−[(1R,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
5−[(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
{5−[(1R,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
{5−[(1S,2S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
(1S,2S)−1−ヒドロキシ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1R,2S)−1−ヒドロキシ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバミド酸(1R,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イルエステル;
(1S,2S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1R,2S)−1−メチルアミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1R,2S)−1−アミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(R)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1R,2R)−3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1S,2S)−1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
(1S,2S)−1−アミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;及び、
(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−((1S,2S)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−アミン;
の化合物から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物、及び薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物。 - 以下:
5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
{5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
{5−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル}−ジメチル−アミン;
1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
1−アミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
1−アミノメチル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
1−メチルアミノ−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;及び、
3−ベンジル−2−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド;
の化合物から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物、及び薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物。 - 哺乳類において、NK−1の受容体部位でNK−1の効果に拮抗するための医薬組成物であって、NK−1受容体拮抗量の請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 哺乳類において、NK−1受容体の活性に関連する疾患又は障害を治療するための、或る量の請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、該化合物の量が、(1)NK−1受容体に拮抗し、及び/又は、(2)該疾患又は障害を治療する際に効果的な量である医薬組成物。
- 哺乳類において、睡眠障害、自閉症、広汎性発達障害、関節リウマチ、変形性関節症、線維筋痛、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、解離型障害、食欲不振、過食症、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、機能性腹痛、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群(SIDS)、嘔吐、抑うつ障害、過活動膀胱、慢性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素(ACE)誘発咳嗽、そう痒、しゃっくり、月経前症候群、月経前不快気分障害、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、統合失調症様障害、月経困難症のような無月経性障害、肥満症、てんかん、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害、下肢静止不能症候群、パーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、乳房痛症候群、乗り物酔い、免疫機能障害、全般性不安障害、恐慌性障害、対人恐怖症、広場恐怖症、特異性恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質、双極性障害、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、不整脈、習慣への耽溺を包含する耽溺障害、HIV−1関連痴呆、エイズ痴呆複合症、HIV脳炎、HIV関連神経痛、エイズ関連神経痛、てんかん、注意欠陥多動性障害、また身体化障害、心気症、身体型疼痛障害及び未分化身体化障害から成る群から選択される身体表現性障害、また食欲不振、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢、及び全般性不安障害に関連する症状から成る群から選択される身体症状から成る群から選択される疾患又は障害を治療するための、或る量の請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、該化合物の量が、(1)NK−1受容体に拮抗し、及び/又は、(2)該疾患又は障害を治療する際に効果的な量である医薬組成物。
- 哺乳類において、NK−1受容体と拮抗させる方法であって、該哺乳類に、NK−1受容体拮抗量の、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む方法。
- 哺乳類において、NK−1受容体の活性に関連する疾患又は障害を治療するための、或る量の請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物をそのような治療を必要とする哺乳類に投与することを含む方法であって、該化合物の量が、(1)NK−1受容体に拮抗し、及び/又は、(2)該疾患又は障害を治療する際に効果的な量である、上記方法。
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