EA009059B1 - Замещенные производные азабициклогексана в качестве антагонистов мускаринового рецептора - Google Patents

Замещенные производные азабициклогексана в качестве антагонистов мускаринового рецептора Download PDF

Info

Publication number
EA009059B1
EA009059B1 EA200501594A EA200501594A EA009059B1 EA 009059 B1 EA009059 B1 EA 009059B1 EA 200501594 A EA200501594 A EA 200501594A EA 200501594 A EA200501594 A EA 200501594A EA 009059 B1 EA009059 B1 EA 009059B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
group
hydroxy
halogen
Prior art date
Application number
EA200501594A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501594A1 (ru
Inventor
Анита Мехта
Арундутт Висванатхам Силамкоти
Джанг Бахадур Гупта
Original Assignee
Рэнбакси Лабораториз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рэнбакси Лабораториз Лимитед filed Critical Рэнбакси Лабораториз Лимитед
Publication of EA200501594A1 publication Critical patent/EA200501594A1/ru
Publication of EA009059B1 publication Critical patent/EA009059B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным замещенных азабициклогексанов формулы I. Соединения по изобретению могут выступать в качестве антагонистов мускариновых рецепторов и могут использоваться для лечения различных заболеваний дыхательной, мочевыводящей и желудочно-кишечной систем, опосредованных мускариновыми рецепторами. Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений по изобретению, фармацевтическим композициям, содержащим соединения по изобретению, и способам лечения заболеваний, опосредованных мускариновыми рецепторами.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к производным замещенных азабициклогексанов.
Соединения по изобретению могут выступать в качестве антагонистов мускаринового рецептора и могут использоваться для лечения различных заболеваний дыхательной, мочевыводящей и желудочнокишечной систем, опосредованных мускариновыми рецепторами.
Изобретение также относится к способу получения соединений по изобретению, фармацевтическим композициям, содержащим соединения по изобретению, и к способам лечения заболеваний, опосредованных мускариновыми рецепторами.
Предшествующий уровень техники
Мускариновые рецепторы как члены рецепторов, связанных с С-белком (ОРСК), представляют собой семейство из 5 подтипов рецепторов (Μι, М2, М3, М4 и М5) и активируются нейтротрансмиттером ацетилхолином. Эти рецепторы широко распространены в различных органах и тканях и являются критичными для управления центральной и периферической холинэргической нейтротрансмиссией. Было описано распределение подтипов этих рецепторов в мозге и других органах. Например, подтип М1 локализован преимущественно в нервных тканях, таких как кора головного мозга и автономные ганглии, подтип М2 присутствует главным образом в сердце, он опосредует холинэергическую брадикардию, а подтип М3 локализован преимущественно в гладкой мускулатуре и слюнных железах (№11игс. 1986; 323: 411; §с1еисе, 1987; 237: 527).
Обзор в Ситтеи! Ορίηίοηδ ίη Сйеш1са1 Вю1оду, 1999; 3: 426, а также в Тгеибк ίη Рйаттасо1од1са1 8с1еисек, 2001; 22: 409 Ед1е1'1 и др., описывают биологические потенциалы модулирования лигандами подтипов мускариновых рецепторов в случае различных заболеваний, например, болезни Альцгеймера, боли, заболеваний мочевыводящей системы, хронической обструктивной легочной болезни и подобных.
Обзор в 1. Меб. Сйет., 2000; 43: 4333 С.’йп8Шт С. Ее1бет и др. описывает терапевтические возможности мускариновых рецепторов в центральной нервной системе и детально разрабатывает структуру и функции мускариновых рецепторов, фармакологию и их терапевтические применения.
Фармакологические и медицинские аспекты агонистов и антагонистов ацетилхолина мускаринового типа представлены в обзоре в Мо1еси1е8. 2001, 6: 142.
Ν.1Μ. В1гб8а11 и др. в Тгег1б8 ίη Рйаттасо1од1са1 8аег1се8. 2001; 22: 215 также обобщил последние достижения в определении роли различных подтипов мускариновых рецепторов с использованием мышей при воздействии на различные мускариновые рецепторы.
Мускариновые агонисты, такие как мускарин и пилокарпин, и антагонисты, такие как атропин, известны более ста лет, однако, незначительные успехи в области открытия соединений, селективных к определенному подтипу рецепторов, затрудняют определение специфических функций индивидуальных рецепторов. Хотя классические мускариновые антагонисты, такие как атропин, являются мощными бронхорасширяющими средствами, их клиническое использование ограничено из-за высокой частоты как периферических, так и центральных побочных эффектов, таких как тахикардия, расплывчатое зрение, сухость во рту, запор, слабоумие и т.д. Позднее были разработаны четвертичные производные атропина, такие как ипратропиум бромид, которые лучше переносятся, чем парентерально вводимые предшественники, однако большинство из них не являются идеальными антихолинэргическими бронхорасширяющими средствами из-за недостаточной селективности к подтипам мускариновых рецепторов. Существующие соединения предлагают ограниченные терапевтические возможности из-за недостатка селективности, приводящей к дозолимитирующим побочным эффектам, таким как, жажда, тошнота, мидриазис, и сердечным побочным эффектам, таким как, тахикардия, обусловленная воздействием на М2 рецептор.
Αиииа1 ге\зе\\· о1 Рйаттасо1одюа1 Тох1со1 2001; 41: 691 описывает фармакологию инфекций мочевыводящих путей. Несмотря на то, что антимускариновые агенты, такие как оксибутинин и толтеродин, неселективно воздействующие на мускариновые рецепторы, на протяжении многих лет использовались для лечения гиперактивности мочевого пузыря, клиническая эффективность этих агентов ограничена изза побочных эффектов, таких как сухость во рту, помутнение зрения, запор. Считается, что толтеродин в целом переносится лучше, чем оксибутинин. (\У.Э.81еег5 и др. в Сигг. Ορίη. Ιη\Ό8ΐ. Эгид8. 2: 268, С.К. Сйарр1е и др. в Ито1оду. 55: 33), 8!еег8 ν.Ό., Ватто! Р.М., \Уеш А.Е, 1996, Уо1бшд 6у81ипс!юп: 61Н£ио818 с1а88|Пса1юг1 апб таиадетегИ. В Аби1! апб Реб1а!пс иго1оду, еб. ΕΥ. СШетсаиег РТ. Сгауйаск, 8.8. Но^атбб, IV. Оискей, рр. 1220-1325, 8!. Ьош8, МО; Мо8Йу. 3гб ебШош).
Несмотря на эти достижения, существует потребность в развитии новых высоко селективных мускариновых антагонистов, которые могут взаимодействовать с определенными подтипами, таким образом, избегая побочных эффектов.
Соединения, имеющие антагонистическую активность в отношении мускариновых рецепторов были описаны в заявке 1Р 92921/1994 и 135958/1994; νΟ 93/16048; И8 3,176,019; СВ 940,540; ЕР 0325 571; νΟ 98/29402; ЕР 0801067; ЕР 0388054; νΟ 9109013; И8 5,281,601. И8 6,174,900, 6,130,232 и 5,948,792; νΟ 97/45414 и относятся к 1,4-дизамещенным производным пиперидина; νΟ 98/05641 описывает фторированные 1,4-дизамещенные производные пиперидина; νΟ 93/16018 и νΟ96/33973 представляют собой другие ссылки ближайшего уровня техники.
- 1 009059
Статья в I. Меб. СИет., 2002; 44:984 описывает циклогексилметилпиперидинилтрифенилпропиоамидные производные в качестве селективных М3 антагонистов, не взаимодействующие с другими подтипами рецепторов.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение описывает замещенные азабициклогексаны в качестве антагонистов мускариновых рецепторов, полезных в качестве безопасных и эффективных терапевтических или профилактических агентов для лечения различных заболеваний дыхательной, мочевыводящей и желудочнокишечной систем, и способ получения этих соединений.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, которые также могут содержать фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты или разбавители, которые полезны для лечения различных заболеваний дыхательной, мочевыводящей и желудочнокишечной систем.
Изобретение также включает энантиомеры, диастереомеры, Ν-оксиды, полиморфные формы, фармацевтические приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты, эфиры и метаболиты этих соединений, имеющие тот же вид активности.
Далее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, их метаболиты, эфиры, энантиомеры, диастереомеры, Ν-оксиды, полиморфные формы или фармацевтические приемлемые соли или фармацевтически приемлемые сольваты в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и необязательно включающие эксципиенты.
Другие преимущества изобретения будут установлены в последующем описании и частично будут ясны из описания, или могут быть обнаружены при осуществлении изобретения.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, описываются соединения, имеющие структуру формулы I
и их фармацевтические приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, эфиры, энантиомеры, диастереомеры, Ν-оксиды, полиморфные формы или метаболиты, где
Аг представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, арильное или гетероарильное кольца могут быть незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из низшего алкила (С1-С4), низшего пергалогеналкила (С1-С4), циано, гидрокси, нитро, галогена (пример, Р, С1, Вг, I), низшего алкокси (С1-С4), низшего пергалогеналкокси (С1-С4), незамещенного амино, Νнизшего алкиламино (С1-С4) или Ν-низшего алкиламинокарбонила (С1-С4);
К1 представляет собой водород, гидрокси, гидроксиметил, амино, алкокси, карбамоил или галоген (например, фтор, хлор, бром и йод);
К2 представляет собой водород, алкил, С3-С7 циклоалкильное кольцо, С3-С7 циклоалкенильное кольцо, арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, арильное или гетероарильное кольцо могут быть незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из низшего алкила (С1-С4), циано, гидрокси, нитро, низшего алкоксикарбонила, галогена, низшего алкокси (С1-С4), низшего пергалогеналкокси (С1-С4), незамещенного амино, Ν-низшего алкиламино (С1-С4), Ν-низшего алкиламинокарбонила (С1-С4);
Ш представляет собой (СН2)р, где р представляет собой 0 или 1;
X представляет собой кислород, серу, -ΝΚ или отсутствие атома, где К представляет собой Н или алкил;
Υ представляет собой (СН2)д, где с] представляет собой 0 или 1;
К3, К5 и К6 независимо выбраны из Н, низшего алкила, СООН, СОХ1 Р, ΝΗ2, СЩХН2; и
К4 представляет собой водород, С1-С15 насыщенный или ненасыщенный алифатический углеводород (с прямой цепью или разветвленный), в котором от 1 до 6 любых атомов водорода могут быть замещены группой, независимо выбранной из галогена, арилалкила, арилалкенила, гетероарилалкила или гетероарилалкенила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, при условии, что от 1 до 3 любых атомов водорода в арильном или гетероарильном кольце в указанных выше арилалкильной, арилалкенильной, гетероарилалкильной или гетероарилалкенильной группах могут быть замещены низшим алкилом (С1-С4), низшим пергалогеналкилом (С1-С4), циано, гидрокси, нитро, низшим алкоксикарбонилом, галогеном, низшим алкокси (С1-С4), низшим пергалогеналкокси (С1-С4),
- 2 009059 незамещенным амино, Ν-низшим алкиламино (С1-С4) или Ν-низшим алкиламинокарбонилом (С1-С4).
В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ лечения или профилактики животного или человека, страдающего расстройством или заболеванием дыхательной, мочевыделительной и желудочно-кишечной систем, где заболевание или расстройство опосредованы мускариновыми рецепторами.
В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ лечения или профилактики животного или человека, страдающего заболеванием или расстройством, связанным с мускариновыми рецепторами, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества описанного выше соединения, антагониста мускаринового рецептора.
В соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ лечения или профилактики животного или человека, страдающего заболеванием или расстройством мочевыводящей системы, которое вызывает нарушения работы мочевыводящей системы, такие как недержание мочи, симптомы нижних мочевыводящих путей (БИТЗ) и т.д.; дыхательной системы, таким как бронхиальная астма, хронические обструктивные легочные расстройства (СОРЭ), легочный фиброз и т.д.; и желудочно-кишечной системы, таким как синдром раздраженной кишки, ожирение, диабеты и желудочнокишечная гиперкинезия, описанными выше соединениями, где заболевание или нарушение связаны с мускариновыми рецепторами, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества описанного выше соединения.
В соответствии с пятым аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ получения описанных выше соединений.
Соединения по настоящему изобретению обладают значительным потенциалом в плане их активности, которая была определена ΐη νίΐΓΟ связыванием с рецептором и функциональными пробами. Было обнаружено, что некоторые из соединений по настоящему изобретению являются мощными антагонистами мускариновых рецепторов с высокой аффиностью по отношению к М3 рецепторам. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции для лечения заболеваний или нарушений, связанных с мускариновыми рецепторами. Соединения и композиции, описанные здесь, могут вводиться перорально или парентерально.
Подробное описание изобретения
Описанные здесь соединения могут быть получены методами, известными из уровня техники и знакомыми среднему специалисту в области химии органического синтеза. Кроме того, соединения, описанные здесь, могут быть получены следующей последовательностью реакций.
- 3 009059
Соединения формулы I настоящего изобретения могут быть получены последовательностью реакций, представленной на схеме I. Получение включает конденсацию соединения формулы II с соединением формулы III, где
Аг представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, арильное или гетероарильное кольца могут быть незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из низшего алкила (С1-С4), низшего пергалогеналкила (С1-С4), циано, гидрокси, нитро, галогена (пример, Р, С1, Вг, I), низшего алкокси (С1-С4), низшего пергалогеналкокси (С1-С4), незамещенного амино, Ν’низшего алкиламино (С1-С4) или Ν-низшего алкиламинокарбонила (С1-С4);
В1 представляет собой водород, гидрокси, гидроксиметил, амино, алкокси, карбамоил или галоген (например, фтор, хлор, бром и йод);
В2 представляет собой водород, алкил, С3-С7 циклоалкильное кольцо, С3-С7 циклоалкенильное кольцо, арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, арильное или гетероарильное кольцо могут быть незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из низшего алкила (С1-С4), циано, гидрокси, нитро, низшего алкоксикарбонила, галогена, низшего алкокси (С1-С4), низшего пергалогеналкокси (С1-С4), незамещенного амино, Ν-низшего алкиламино (С1-С4), Ν-низшего алкиламинокарбонила (С1-С4);
V представляет собой (СН2)Р, где р представляет собой 0 или 1;
X представляет собой кислород, серу, -ΝΚ или отсутствие атома, где В представляет собой Н или алкил;
Υ представляет собой (СН2)Ч, где с.| представляет собой 0 или 1;
В3, В5 и Вз независимо выбраны из Н, низшего алкила, СООН, ί.ΌΝΗ2. ΝΗ2, ί.’Η2ΝΗ2;
В4 представляет собой водород, С1-С15 насыщенный или ненасыщенный алифатический углеводород (с прямой цепью или разветвленный), в котором от 1 до 6 любых атомов водорода могут быть замещены группой, независимо выбранной из галогена, арилалкила, арилалкенила, гетероарилалкила или гетероарилалкенила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, при условии, что от 1 до 3 любых атомов водорода в арильном или гетероарильном кольце в указанных выше арилалкильной, арилалкенильной, гетероарилалкильной или гетероарилалкенильной группах могут быть замещены низшим алкилом (С1-С4), низшим пергалогеналкилом (С1-С4), циано, гидрокси, нитро, низшим алкоксикарбонилом, галогеном, низшим алкокси (С1-С4), низшим пергалогеналкокси (С1-С4), незамещенным амино, Ν-низшим алкиламино (С1-С4) или Ν-низшим алкиламинокарбонилом (С1-С4);
и Р представляет собой любую группу, которая может быть использована для защиты аминогруппы, например, бензил, трет-бутилоксикарбонил, в присутствии конденсирующего агента дающую защищенное соединение формулы IV, которое при удалении защитной группы реакцией с удаляющим защиту агентом в органическом растворителе дает деблокированное соединение формулы V, которое наконец Νалкилируется или бензилируется подходящим алкилирующим или бензилирующим агентом Ь-В4, приводя к получению соединений формулы I, где Ь представляет собой любую уходящую группу и В4 определен выше.
Реакция соединения формулы II с соединением формулы III с получением соединений формулы IV может проводиться в присутствии конденсирующего агента, например, гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕРС) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена(РВИ).
Реакция соединения формулы II с соединением формулы III с получением соединений формулы IV может проводиться в подходящем растворителе, например, Ν,Ν-диметилформамиде, диметилсульфоксиде, толуоле и ксилоле при температуре в диапазоне от около 0 до около 140°С.
Удаление защиты в соединении формулы IV с получением соединений формулы V может проводиться удаляющим защиту агентом, например, палладием на угле, трифторуксусной кислотой (ТФУК) и хлороводородной кислотой.
Удаление защиты в соединении формулы IV с получением соединений формулы V может проводиться в подходящем органическом растворителе, например, метаноле, этаноле, тетрагидрофуране и ацетонитриле при подходящей температуре в диапазоне от около 10 до около 50°С.
Ν-Алкилирование или бензилирование соединения формулы V с получением соединений формулы I может проводиться подходящим алкилирующим или бензилирующим агентом Ь-В4, где Ь представляет собой любую уходящую группу, известную из уровня техники, например галоген, О-мезильную и Отозильную группы.
Ν-Алкилирование или бензилирование соединения формулы V с получением соединений формулы I может проводиться в подходящем органическом растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран и ацетонитрил, при подходящей температуре в диапазоне от около 25 до около 100°С.
Необходимо понимать, что для приведенной выше схемы, для которой упомянуты конкретные ос- 4 009059 нования, конденсирующие агенты, защитные группы, удаляющие защиту агенты, Νалкилирующие/бензилирующие агенты, растворители, катализаторы и т.д., могут использоваться другие основания, конденсирующие агенты, защитные группы, удаляющие защиту агенты, Νалкилирующие/бензилирующие агенты, растворители, катализаторы и т.д., известные специалисту в данной области техники. Подобным образом, температура реакции и ее продолжительность могут регулироваться в зависимости от необходимости.
Подходящие соли соединения, представленного формулой I, были получены для того, чтобы солюбилизировать соединение в водной среде для биологических испытаний. Примерами таких солей являются фармацевтически приемлемые соли, такие как соли с неорганической кислотой (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, нитрат и фосфат), соли с органической кислотой (например, ацетат, тартрат, цитрат, фумарат, малеат, толуолсульфонат и метансульфонат). Когда в качестве заместителя в формуле I присутствует карбоксильная группа, это может быть соль щелочного металла (например, натрия, калия, кальция, магния и им подобных). Эти соли могут быть получены обычными методами, известными из уровня техники, такими как обработка соединения эквивалентным количеством неорганической или органической кислоты или основания в подходящем растворителе.
Иллюстрирующий список некоторых соединений, которые могут быть получены по схеме I и также представлены в табл. 1, включает номер соединения, химическое название:
1. (1а,5а)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2-гидрокси-2,2-дифенилацетат,
2. (1а,5а)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2-гидрокси-2-циклогексил-2-фенилацетат,
3. (1а,5а)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетат,
4. (1а,5а)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]-2-гидроксиметил-2-фенилацетамид,
5. (1а,5а)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]-2-гидрокси-2,2-дифенилацетамид,
6. (1 α,5 α)-[3 -(2-метил-2-пентенил)-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-1 -илметил]-2-гидрокси-2-циклогексил2-фенилацетат,
7. (1 α,5 а)-[3-(3,4-метилендиоксифенил)этил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-1-метил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетат.
(где \7 (СН;У. где р=0, 1С Ч.К.. Н)
- 5 009059
Различные растворители, такие как ацетон, метанол, пиридин, эфир, тетрагидрофуран, гексаны и дихлорметан были осушены с использованием различных осушающих реагентов по методикам, известным из уровня техники. ИК спектры записывали в неупорядоченном виде или в тонких пленках на приборе Регкш Е1тег Рагадоп, спектры Ядерного Магнитного Резонанса (ЯМР) записывали на приборе Уаг1ап ХЬ-300 ΜΗζ с использованием в качестве внутреннего стандарта тетраметилсилана.
Пример 1. Получение (1а,5а)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2-гидрокси-2,2дифенилацетата (Соединение 1)
Стадия а: Получение этилового эфира 3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновой кислоты
К суспензии 3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновой кислоты (8,5 г, 0,0390 моль), (полученной, как описано в ЕР 0413455А2) в этиловом спирте (250 мл) добавляли конц. Н28О4 (10 мл). Полученный бледно-желтый раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до 0°С и нейтрализовали водным аммиаком. Нейтральный раствор концентрировали и растворяли в дихлорметане. Органическую фракцию промывали насыщенным раствором ЫаНСО3, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фракцию высушивали безводным Ыа28О4 и концентрировали, получая сырой продукт, который далее очищали колоночной хроматографией (100-200 тезй, силикагель), элюируя соединение 5% этилацетатом в гексане, получая чистый конечный продукт в виде желтого масла.
ИК: 1721.4 см-1 1Н ЯМР (СОС13): 7,20-7,29 (м, 5Н), 4,0 (к, 1=7,12, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 3,04 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 2,92 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 2,70 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,46 (м, 1Н), 1,29 (м, 1Н), 1,20-1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Η)
- 6 009059
Стадия б: Получение 3-бензил-1-гидроксиметил-3-азабицикло[3.1.0]гексана
Раствор этилового эфира 3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновой кислоты (2,5 г, 0,0108 моль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли к суспензии литийалюмогидрида (0,966 г, 0,026 моль) в тетрагидрофуране (50 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. К реакционной смеси осторожно добавляли насыщенный водный раствор ЫН4С1 (1 мл), обрабатывали этилацетатом (50 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Раствор отфильтровывали, удаление растворителя из маточного раствора приводило к получению сырого целевого соединения, которое очищали колоночной хроматографией (100-200 меш, силикагель), элюируя соединение 15% этилацетатом в гексане, получая продукт в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (СБС13): 7,21-7,31 (ушс, 5Н), 3,66-3,74 (м, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 3,00 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,92 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,40 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 1,22-1,27 (м, 2Н), 1,10-1,11 (м, 1Н), 0,43-0,47 (м, 1Н).
Стадия в: Получение 3-бензил-1-метансульфонилметил-3-азабицикло[3.1.0]гексана
К раствору 3-бензил-1-гидроксиметил-3-азабицикло[3.1.0]гексана в этилацетате добавляли триэтиламин (2,15 г, 0,02125 моль) и метансульфонилхлорид (1,947 г, 0,017 моль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Гасили реакцию добавлением насыщенного водного раствора ЫаНСОз. Отделенную органическую фракцию промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали и упаривали, получая сырой продукт, который был использован для следующей стадии.
Стадия г: Получение (1а,5а)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2-гидрокси-2,2дифенилацетата
Раствор, содержащий дифенилгликолевую кислоту (коммерчески доступна) (0,389 г, 0,0017 моль), 3бензил-1-метансульфонил-3-азабицикло[3.1.0]гексан (0,40 г, 0,0014 моль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,323 г, 0,00213 моль) в толуоле (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры. Раствор упаривали досуха на роторном испарителе. Полученное масло очищали колоночной хроматографией (100-200 меш, силикагель), элюируя соединение 5% этилацетатом в гексане, получая чистый продукт в виде белого порошка, т.пл.: 65,2°С.
ИК:1707,4 см-1
Ή ЯМР: 7,19-7,49 (м, 15Н), 4,42 (с, 2Н), 3,42 (д, 1=9 Гц, 2Н), 2,77-2,87 (дд, 9 Гц, 2Н), 2,22 (м, 1Н), 2,10 (д, 1=9 Гц, 1Н), 1,22-1,26 (м, 1Н), 1,11-1,12 (м, 1Н), 0,45-0,49 (м, 1Н).
Пример 2. Получение (1а,5а)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2-гидрокси-2циклогексил-2-фенилацетата (Соединение 2)
Раствор 2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты (полученной, как описано в 1. Атег. Сйет. 8ое, 75, 2654, 1953) (0,398 г, 0,0017 моль), 3-бензил-1-метансульфонил-5-азабицикло[3.1.0]гексана (0,40 г, 0,0014 моль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (323 мг, 0,002 моль) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и удаляли растворитель, получая сырой маслянистый продукт. Сырой продукт далее очищали колоночной хроматографией (100-200 меш., силикагель), элюируя соединение 5% этилацетатом в гексане, получая целевой продукт.
ИК: 1721,0 см-1
Ή ЯМР: 7,64-7,68 (м, 2Н), 7,26-7,38 (м, 8Н), 4,26 (с, 2Н), 3,73 (ушс, 1Н), 3,56-3,73 (м, 2Н), 2,90-2,95 (м, 2Н), 2,25-2,30 (м, 3Н), 1,13-1,4 (м, 12Н), 0,25 (м, 1Н)
Пример 3. Получение (1а,5а)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2-гидрокси-2циклопентил-2-фенилацетата (Соединение 3)
Раствор 2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты (полученной, как описано в 1. Атег. Сйет. 8ое, 75, 2654, 1953) (375 мг, 0.0017 моль), 3-бензил-1-метансульфонил-3-азабицикло[3.1.0]гексана (400 мг, 0.00142 моль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (323 мг, 0.00213 моль) в толуоле (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и удаляли растворитель, получая сырой маслянистый продукт. Сырой продукт далее очищали колоночной хроматографией (100-200 меш, силикагель), элюируя соединение 5% этилацетатом в гексане, получая целевой продукт.
ИК: 1720,3 см-1
Ή ЯМР (СОС13): 7,17-7,66 (м, 10Н), 4,21 (с, 2Н), 3,75 (ушс, 1Н), 3,53 (с, 2Н), 2,86-2,91 (м, 2Н), 2,212,27 (м, 2Н), 1,31-1,38 (м, 8Н), 1,12-1,15 (м, 2Н), 0,25 (м, 1Н).
Пример 4. Получение (1а,5а)-Ы-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]-2-гидроксиметил-2фенилацетамида (Соединение 4)
К охлажденному раствору 3-гидрокси-2-фенилпропионовой кислоты (353 мг, 0,0021 моль, коммерчески доступна) и 1-амино-3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексана (400 мг, 0,00212 моль, получен, как описано в ЕР 0413455А2) в ДМФА (50 мл) добавляли Ν-метилморфолин (536 мг, 0,0053 моль), после чего добавляли гидроксибензотриазол (286 мг, 0.002 моль) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (400 мг, 0,002 моль). Температуру реакционной смеси поднимали до комнатной и перемешивали реакционную смесь в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фракцию промывали насыщенным раствором NаНСО3, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фрак
- 7 009059 цию высушивали безводным Иа28О4 и концентрировали на роторном испарителе, получая сырой продукт, который далее очищали колоночной хроматографией (100-200 меш, силикагель), элюируя соединение 30% этилацетатом в гексане, получая чистое желтое масло.
ИК: 1657.9 см-1 1Н ЯМР (СИС13): 7,20-7,52 (м, 10Н), 5,9 (с, 1Н), 4,07-4,10 (м, 2Н), 3,60-3,62 (ушс, 2Н), 3,02-3,07 (м, 1Н), 2,89-2,90 (м, 1Н), 2,65-2,86 (м, 1Н), 2,49-2,52 (м, 1Н), 1,51 (ушс, 2Н), 1,3-1,5 (ушс, 1Н), 0,63-0,66 (ушс, 1Н)
Пример 5. Получение (1а,5а)-Ы-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]-2-гидрокси-2,2дифенилацетамида (Соединение 5)
К охлажденному раствору дифенилгликолевой кислоты (269,5 мг, 0,001 моль) и 1-амино-3-бензил3-азабицикло[3.1.0]гексана (222 мг, 0,0011 моль, полученного как описано в ЕР0413455А2) в ДМФА (50 мл) добавляли Ν-метилморфолин (298 мг, 0,003 моль), а затем 1-гидроксибензотриазол (159 мг, 0,0011 моль) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (225 мг, 0,0011 моль). Температуру реакционной смеси поднимали до комнатной и перемешивали реакционную смесь в течение 1 дня. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фракцию промывали насыщенным раствором ИаНСО3, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фракцию высушивали безводным Иа28О4 и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который далее очищали колоночной хроматографией (100200 меш, силикагель), элюируя соединение 30% этилацетатом в гексане, получая бледно-желтый порошок.
т.пл.: 137,5-138,6°С
ИК(ИСМ): 1662,6 см-1 1Н ЯМР (СИС13): 7,24-7,34 (м, 15Н), 6,67 (с, 1Н), 3,82 (ушс, 1Н); 3,66 (с, 2Н), 3,0 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 2,87 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,66-2,70 (м, 1Н), 2,54 (д, 1=8 Гц, 1Н), 1,56-1,58 (м, 1Н), 1,37-1,40 (м, 1Н), 0,67-0,72 (м, 1Н)
Пример 6. Получение (1а,5а)[3-(2-метил-2-пентенил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2гидрокси-2-циклогексил-2-фенилацетата (Соединение 6)
Стадия а: Получение (1а,5а)-[3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2-гидрокси-2-циклогексил-2фенилацетата
Раствор соединения 2 (2,25 г, 0,005 моль) в метаноле помещали в сосуд Парра. В сосуд добавляли 10% Рб на угле С (сухой). Раствор подвергали гидрированию в гидрогенизаторе в течение 4 ч при давлении 60 ρδΐ. Реакционную смесь отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, получая целевой продукт в виде бесцветной полутвердой массы.
1Н ЯМР (СИС13): 7,62-7,65 (м, 2Н), 7,20-7,36 (м, 3Н), 4,25-4,37 (м, 2Н), 2,88-3,46 (м, 4Н), 2,26 (ушс, Ш), 1,18-1,84 (м, 13Н), 0,6-0,72 (м, 1Н).
ИК(ИСМ): 1661см-1
Стадия б: Получение (1а,5а)[3-(2-метил-2-пентенил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2гидрокси-2-циклогексил-2-фенилацетата
К раствору эфира 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-метилен-2-гидрокси-2-циклогексил-2фенилкарбоксиловой кислоты (250 мг, 0,000760 моль), 5-бромо-2-метил-2-пентена (148,6 мг, 0,000911 моль) в ацетонитриле добавляли карбонат калия (210,0 мг, 0,0015 моль) и йодид калия (252 мг, 0,0015 моль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат концентрировали. Остаток помещали в этилацетат и промывали водой. Органическую фракцию высушивали безводным Иа28О4 и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который далее очищали колоночной хроматографией (100-200 меш, силикагель), элюируя соединение 15% этилацетатом в гексане, получая целевой продукт.
ИК(ИСМ): 1722,9 см-1 1Н ЯМР (СИС13): 7,63-7,66 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м, 3Н), 5,05-5,098 (ушм, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 3,71 (с, 1Н), 2,95-3,02 (м, 2Н), 2,26-2,37 (м, 2Н), 2,19-2,24 (м,2Н), 1,79 (м, 2Н), 0,75-1,32 (м, 19Н), 0,512 (м, 1Н).
Пример 7. Получение (1а,5а)-[3-(3,4-метилендиоксифенил)этил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1илметил]-2-гидрокси-2-циклогексил-2-фенилацетата (Соединение 7)
К раствору 3 -азабицикло [3.1.0]гекс-1-(метил)-ил-2-гидрокси-2-циклогексил-2-фенилкарбоксилового эфира (250 мг, 0,0007 моль) и 3,4-метилендиоксифенэтилбромида (207,8 мг, 0,00091 моль) в ацетонитриле добавляли карбонат калия (210 мг, 0,0051 моль) и йодид калия (252,0 мг, 0,0051 моль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат концентрировали. Остаток помещали в этилацетат и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фракцию высушивали безводным Иа28О4, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт далее очищали колоночной хроматографией (100-200 шеей, силикагель), элюируя соединение 15% этилацетатом в гексане, получая целевой продукт.
- 8 009059
ИК(БСМ): 1722,4 см-1 1Н ЯМР (СЭС13): 7,66-7,64 (м, 2Н), 7,24-7,37 (м, 3Н), 6,60-6,74 (м, 3Н), 5,92 (с, 2Н), 4,25 (с, 2Н), 3,03 (ушс, 1Н), 2,97-3,03 (м, 2Н), 2,53-2,59 (м, 4Н), 2,20-2,26 (м, 2Н), 1,04-1,32 (м, 13Н), 0,52 (м, 1Н).
Биологическая активность
Пробы по связывания с радиолигандами
Аффинность тестируемых соединений по отношению к М2 и М3 подтипам мускариновых рецепторов определяли изучением связывания с [3Н]-№-метилскополамином, используя сердце крысы и подчелюстную железу соответственно, как описано Мопуа и др., 8еь, 1999, 64(25):2351-2358) с незначительными модификациями.
Получение мембраны: сублимированные железы и сердце непосредственно после умерщвления помещали в ледяной гомегенизирующий буфер (НЕРБ8 20 ммоль, 10 ммоль ΕΌΤΆ, рН 7,4). Ткани гомогенизировали в 10 объемах гомогенизирующего буфера и гомогенизат отфильтровывали через два слоя мокрой марли, фильтрат центрифугировали при 500 д в течение 10 мин. Супернатант затем центрифугировали при 40,000 д в течение 20 мин. Полученный таким образом остаток повторно суспендировали в таком же объеме буфера для проб (НЕРБ8 20 ммоль, ΕΌΤΆ 5 ммоль, рН 7,4) и хранили при -70°С до ис пользования.
Пробы по связыванию с лигандом: соединения растворяли и разбавляли в ДМСО. Гомогенизаты мембран (150-250 цг белка) инкубировали в 250 цл буфера для проб (НЕРЕ8 20 ммоль, рН 7,4) при 2425 °С в течение 3 ч. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 1 цмоль атропина. Инкубацию завершали вакуумным фильтрованием через СР/В волокнистые фильтры (Аа11ас). Фильтры затем промывали ледяным 50 ммоль Тп§ НС1-буфером (рН 7,4). Фильтровальные матрицы высушивали, и подсчитывали связанную радиоактивность, оставшуюся на фильтрах. 1С50 и Кб подсчитывали с использованием программы нелинейного построения кривых, используя программное обеспечение С Раб Рпзш. Значение константы ингибирования Κΐ посчитывали, исходя из изучения конкурентного связывания, используя уравнение СРепа & РгизоПП (Вюейет РРагтасо!., 1973., 22: 3099-3108), Κΐ = 1С50/(11Е/Кб), где Р представляет собой концентрацию [3Н]НМ8, использованного в отдельном эксперименте. ρΚΐ = -(Роа Κΐ).
Функциональные эксперименты с использованием изолированного мочевого пузыря крысы Методика
Животных умерщвляли передозировкой уретана, целый мочевой пузырь изолировали, быстро удаляли и помещали в ледяной Тугобе буфер следующего состава (ммоль/л) ЫаС1 137; КС1 2,7; СаС12 1,8; МдС12 0,1; ЫаНСО3 11,9; ЫаН2РО4 0,4; глюкоза 5,55 и длительно продували 95% О2 и 5% СО2.
Мочевой пузырь нарезали на продольные полоски (3 мм шириной и 5-6 мм длиной) и помещали в 10-миллилитровые органные бани при 30°С, при этом один конец подсоединяли к основанию держателя тканей, а другой подсоединяли к полиграфу через датчик смещения силы. Каждую ткань подвергали постоянному натяжению в 2 г, позволяли прийти в равновесие в течение 1 ч, в течение которого Р88 изменялся каждые 15 мин. В конце периода равновесия стабилизацию ответного сжатия ткани оценивали с помощью 1 цмоль/л Карбахола (СагЬаейо1) последовательно 2-3 раза. Затем получали кривую кумулятивного концентрационного ответа на Карбахол (10-9 моль/л до 3 х 10-5 моль/л). После нескольких промываний, когда была достигнута базовая линия, кривую кумулятивного концентрационного ответа получали в присутствии ΝΕΕ ^СЕ добавляли за 20 мин до второго СКС).
Полученные результаты выражены в % от контрольного Е тах. Значения ΕΌ50 были рассчитаны путем построения нелинейной регрессионной кривой (Сгарй Раб Рпзт). Значения рКВ были рассчитаны по формуле рКВ = - 1од [(молярная концентрация антагониста/ (отношение доз-1))], где отношение доз = ΕΌ50 в присутствии антагониста/ЕБ50 в отсутствии антагониста.
Результаты тестов ΐπ уйго представлены в табл. II.
Тест ΐπ уйго
Таблица II
Номер соединения Проба связывания с рецептором ρΚΐ Функциональная проба рКв
М2 М3
1 7.71 7.95 7.69±0.15
2 8.2 8.54 7.74±0.001
3 8.34 8.54 7.51±0.33
4 4.8 5.1 -
5 6.75 6.96 -
6 9.16 8.74 -
7 8.96 8.62 -
Толтеродин 8.68 8.47 8.86±0.12
- 9 009059
Хотя настоящее изобретение было описано в терминах и на примерах его конкретных воплощений, определенные модификации и эквиваленты ясны специалисту в данной области техники и также включены в объем настоящего изобретения.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения структурной формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, эфиры, энантиомеры, диастереомеры, Ν-оксиды, полиморфные формы, где
    Аг представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, арильное или гетероарильное кольца могут быть незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из низшего алкила (С1-С4), низшего пергалогеналкила (С1-С4), циано, гидрокси, нитро, галогена (пример, Е, С1, Вг, I), низшего алкокси (С1-С4), низшего пергалогеналкокси (С1-С4), незамещенного амино, Νнизшего алкиламино (С1-С4) или Ν-низшего алкиламинокарбонила (С1-С4);
    К1 представляет собой водород, гидрокси, гидроксиметил, амино, алкокси, карбамоил или галоген (например, фтор, хлор, бром и йод);
    К2 представляет собой водород, алкил, С3-С7циклоалкильное кольцо, С3-С7циклоалкенильное кольцо, арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, арильное или гетероарильное кольцо могут быть незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из низшего алкила (С1-С4), циано, гидрокси, нитро, низшего алкоксикарбонила, галогена, низшего алкокси (С1-С4), низшего пергалогеналкокси (С1-С4), незамещенного амино, Ν-низшего алкиламино (С1-С4), Ν-низшего алкиламинокарбонила (С1-С4);
    представляет собой (СН2)р, где р представляет собой 0 или 1;
    X представляет собой кислород, серу, -ΝΚ или отсутствие атома, где К представляет собой Н или алкил;
    Υ представляет собой (СН2)Ч, где ς представляет собой 0 или 1;
    К3, К5 и Кб независимо выбраны из Н, низшего алкила, СООН, СΟNН2, ΝΗ2, СН2КН2 и
    К4 представляет собой водород, С1-С15 насыщенный или ненасыщенный алифатический углеводород (с прямой цепью или разветвленный), в котором от 1 до б любых атомов водорода могут быть замещены группой, независимо выбранной из галогена, арилалкила, арилалкенила, гетероарилалкила или гетероарилалкенила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, при условии, что от 1 до 3 любых атомов водорода в кольце в указанных выше арилалкильной, арилалкенильной, гетероарилалкильной или гетероарилалкенильной группах могут быть замещены низшим алкилом (С1-С4), низшим пергалогеналкилом (С1-С4), циано, гидрокси, нитро, низшим алкоксикарбонилом, галогеном, низшим алкокси (С1-С4), низшим пергалогеналкокси (С1-С4), незамещенным амино, Ν-низшим алкиламино (С1-С4) или Ν-низшим алкиламинокарбонилом (С1-С4).
  2. 2. Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих:
    (1 а5а)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2-гидрокси-2,2-дифенилацетат (соединение 1), (1а,5а)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2-гидрокси-2-циклогексил-2-фенилацетат (соединение 2), (1а,5а)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетат эфир (соединение 3), (1а,5а)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]-2-гидроксиметил-2-фенилацетамид (соединение 4), (1а,5а)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]-2-гидрокси-2,2-дифенилацетамид (соединение 5), (1а,5а)-[3-(2-метил-2-пентенил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2-гидрокси-2-циклогексил-2фенилацетат (соединение б), (1а,5а)-[3-(3,4-метилендиоксифенил)этил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-илметил]-2-гидрокси-2циклогексил-2-фенилацетат (соединение 7).
  3. 3. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или 2, необязательно вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями.
  4. 4. Способ лечения или профилактики животного или человека, страдающего заболеванием или рас- 10 009059 стройством дыхательной, мочевыводящей или желудочно-кишечной систем, в котором заболевание или расстройство связано с мускариновыми рецепторами, включающий введение указанному животному или и его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, эфиров, энантиомеров, диастереомеров, Ν-оксидов, полиморфных форм, где
    Аг представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, арильное или гетероарильное кольца могут быть незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из низшего алкила (С1-С4), низшего пергалогеналкила (С1-С4), циано, гидрокси, нитро, галогена (например, Р, С1, Вг, I), низшего алкокси (С1-С4), низшего пергалогеналкокси (С1-С4), незамещенного амино, Νнизшего алкиламино (С1-С4) или Ν-низшего алкиламинокарбонила (С1-С4);
    К1 представляет собой водород, гидрокси, гидроксиметил, амино, алкокси, карбамоил или галоген (например, фтор, хлор, бром и йод);
    К2 представляет собой водород, алкил, С3-С7 циклоалкильное кольцо, С3-С7 циклоалкенильное кольцо, арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, арильное или гетероарильное кольца могут быть незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из низшего алкила (С1-С4), циано, гидрокси, нитро, низшего алкоксикарбонила, галогена, низшего алкокси (С1-С4), низшего пергалогеналкокси (С1-С4), незамещенного амино, Ν-низшего алкиламино (С1-С4), Ν-низшего алкиламинокарбонила (С1-С4);
    представляет собой (СН2)р, где р представляет собой 0 или 1;
    X представляет собой кислород, серу, -ΝΚ. или отсутствие атома, где В представляет собой Н или алкил;
    Υ представляет собой (СН2)Ч, где с.| представляет собой 0 или 1;
    К3, К5 и Кб независимо выбраны из Н, низшего алкила, СООН, ΟΟΝΗ2. ΝΗ2, СН2ЛН2 и
    К4 представляет собой водород, С1-С15 насыщенный или ненасыщенный алифатический углеводород (с прямой цепью или разветвленный), в котором от 1 до 6 любых атомов водорода могут быть замещены группой, независимо выбранной из галогена, арилалкила, арилалкенила, гетероарилалкила или гетероарилалкенила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, при условии, что от 1 до 3 любых атомов водорода в арильном или гетероарильном кольце в указанных выше арилалкильной, арилалкенильной, гетероарилалкильной или гетероарилалкенильной группах могут быть замещены низшим алкилом (С1-С4), низшим пергалогеналкилом (С1-С4), циано, гидрокси, нитро, низшим алкоксикарбонилом, галогеном, низшим алкокси (С1-С4), низшим пергалогеналкокси (С1-С4), незамещенным амино, Ν-низшим алкиламино (С1-С4) или Ν-низшим алкиламинокарбонилом (С1-С4).
  5. 5. Способ по п.4, где заболеванием или расстройством является недержание мочи, симптомы нижних мочевыводящих путей (ЪиТ8), бронхиальная астма, хронические обструктивные легочные расстройства (СОРБ), легочный фиброз, синдром раздраженной кишки, ожирение, диабеты и желудочнокишечная гиперкинезия.
  6. 6. Способ лечения или профилактики животного или человека, страдающего заболеванием дыхательной, мочевыводящей или желудочно-кишечной систем, где заболевание или расстройство связано с мускариновыми рецепторами, включающий введение указанному животному или человеку терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.3.
  7. 7. Способ по п.б, где заболеванием или расстройством является недержание мочи, симптомы нижних мочевыводящих путей (ЪиТ8), бронхиальная астма, хронические обструктивные легочные расстройства (СОРБ), легочный фиброз, синдром раздраженной кишки, ожирение, диабеты и желудочнокишечная гиперкинезия.
  8. 8. Способ получения соединений формулы I
    - 11 009059
    Формула I и его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, эфиров, энантиомеров, диастереомеров, Ν-оксидов, полиморфных форм, где
    Аг представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, арильное или гетероарильное кольца могут быть незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из низшего алкила (С1-С4), низшего пергалогеналкила (С1-С4), циано, гидрокси, нитро, галогена (например, Г, С1, Вг, I), низшего алкокси (С1-С4), низшего пергалогеналкокси (С1-С4), незамещенного амино, Νнизшего алкиламино (С1-С4) или Ν-низшего алкиламинокарбонила (С1-С4);
    К1 представляет собой водород, гидрокси, гидроксиметил, амино, алкокси, карбамоил или галоген (например, фтор, хлор, бром и йод);
    К2 представляет собой водород, алкил, С3-С7 циклоалкильное кольцо, С3-С7 циклоалкенильное кольцо, арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, арильное или гетероарильное кольца могут быть незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из низшего алкила (С1-С4), циано, гидрокси, нитро, низшего алкоксикарбонила, галогена, низшего алкокси (С1-С4), низшего пергалогеналкокси (С1-С4), незамещенного амино, Ν-низшего алкиламино (С1-С4), Ν-низшего алкиламинокарбонила (С1-С4);
    представляет собой (СН2)р, где р представляет собой 0 или 1;
    X представляет собой кислород, серу, -ΝΚ или отсутствие атома, где К представляет собой Н или алкил;
    Υ представляет собой (СН2)Ч, где с| представляет собой 0 или 1;
    К3, К5 и Кб независимо выбраны из Н, низшего алкила, СООН, ίΌΝΗ2, ΝΗ2, СН2ИН2 и
    Кд представляет собой водород, С1-С15 насыщенный или ненасыщенный алифатический углеводород (с прямой цепью или разветвленный), в котором от 1 до б любых атомов водорода могут быть замещены группой, независимо выбранной из галогена, арилалкила, арилалкенила, гетероарилалкила или гетероарилалкенила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, при условии, что от 1 до 3 любых атомов водорода в арильном или гетероарильном кольце в указанных выше арилалкильной, арилалкенильной, гетероарилалкильной или гетероарилалкенильной группах могут быть замещены низшим алкилом (С1-С4), низшим пергалогеналкилом (С1-С4), циано, гидрокси, нитро, низшим алкоксикарбонилом, галогеном, низшим алкокси (С1-С4), низшим пергалогеналкокси (С1-С4), незамещенным амино, Ν-низшим алкиламино (С1-С4) или Ν-низшим алкиламинокарбонилом (С1-С4), включающий (а) реакцию соединения формулы II с соединением формулы III в присутствии конденсирующего агента с получением соединения формулы IV
    - 12 009059 (б) удаление защитной группы в соединении формулы IV удаляющим защитную группу агентом с получением соединения формулы V и (в) Ν-алкилирование или бензилирование соединения формулы V соединением формулы ЙК4, где Б представляет собой уходящую группу, с получением соединения формулы I.
  9. 9. Способ по п.8, где Р выбран из группы, состоящей из бензильной и трет-бутилоксикарбонильной групп.
  10. 10. Способ по п.8, где реакция соединения формулы III с соединением формулы II с получением соединений формулы IV проводится в присутствии конденсирующего агента, который выбран из группы, состоящей из гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС) и 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ΌΒυ).
  11. 11. Способ по п.8, где реакция соединения формулы III с соединением формулы II с получением соединений формулы IV проводится в подходящем растворителе, выбранном из группы, состоящей из Ν,Νдиметилформамида, диметилсульфоксида, толуола и ксилола.
  12. 12. Способ по п.8, где реакция соединения формулы II с соединением III формулы проводится при температуре в диапазоне от около 0 до около 140°С.
  13. 13. Способ по п.8, где удаление защиты в соединении формулы IV с получением соединений формулы V проводится удаляющим защиту агентом, выбранным из группы, состоящей из палладия на угле, трифторуксусной кислоты (ТФУК) и хлороводородной кислоты.
  14. 14. Способ по п.8, где удаление защиты в соединении формулы IV с получением соединений формулы V проводится в подходящем растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола, тетрагидрофурана и ацетонитрила.
  15. 15. Способ по п.8, где Ν-алкилирование или бензилирование соединения формулы V с получением соединений формулы I проводится подходящим алкилирующим или бензилирующим агентом Б-К4, где Б представляет собой любую уходящую группу, а К4 определен выше.
  16. 16. Способ по п.15, где уходящая группа Б выбирается из группы, состоящей из галогена, Омезильной и О-тозильной групп.
  17. 17. Способ по п.15, где Ν-алкилирование или бензилирование соединения формулы V с получением соединений формулы I проводится в подходящем органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из Ν,Ν-диметилформамида, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана и ацетонитрила.
EA200501594A 2003-04-10 2003-04-10 Замещенные производные азабициклогексана в качестве антагонистов мускаринового рецептора EA009059B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB2003/001333 WO2004089363A1 (en) 2003-04-10 2003-04-10 Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501594A1 EA200501594A1 (ru) 2006-08-25
EA009059B1 true EA009059B1 (ru) 2007-10-26

Family

ID=33156168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501594A EA009059B1 (ru) 2003-04-10 2003-04-10 Замещенные производные азабициклогексана в качестве антагонистов мускаринового рецептора

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7592359B2 (ru)
EP (1) EP1615634B1 (ru)
JP (1) JP2006514978A (ru)
CN (1) CN100406009C (ru)
AT (1) ATE362364T1 (ru)
AU (1) AU2003214535B2 (ru)
BR (1) BR0318242A (ru)
CA (1) CA2521788A1 (ru)
DE (1) DE60313898T2 (ru)
EA (1) EA009059B1 (ru)
WO (1) WO2004089363A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002345266B2 (en) 2002-07-08 2009-07-02 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
US7517905B2 (en) 2003-04-09 2009-04-14 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
BRPI0409302A (pt) 2003-04-11 2006-04-11 Ranbaxy Lab Ltd derivados azabiciclo como antagonistas de recetores muscarìnicos, método para sua preparação e composição farmacêutica contendo os mesmos
US20100016400A1 (en) * 2004-11-19 2010-01-21 Naresh Kumar Azabicyclic muscarinic receptor antagonists
EP1904495A2 (en) * 2005-07-11 2008-04-02 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
EP1934184A1 (en) 2005-10-05 2008-06-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. 3 -azabicyclooctane derivatives as muscarinic receptor antagonists
KR20080089461A (ko) 2005-12-30 2008-10-06 랜박시 래보러터리스 리미티드 무스카린 수용체 길항제
US20090137623A1 (en) 2005-12-30 2009-05-28 Naresh Kumar Muscarinic receptor antagonists
WO2008029349A2 (en) * 2006-09-04 2008-03-13 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
US20090326004A1 (en) 2008-06-03 2009-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
US9012489B2 (en) * 2011-08-03 2015-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Phenyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl-methanones and the use thereof as medicament

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0863141A1 (en) * 1995-10-13 1998-09-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted heteroaromatic derivatives
US6307060B1 (en) * 1996-11-11 2001-10-23 Christian Noe Enantiomerically pure basic N-heterocyclic arylcycloalkylhydroxycarboxylic esters, processes for their preparation and their use in medicaments

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL267508A (ru) * 1960-07-26
SE8800207D0 (sv) 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
GB8906166D0 (en) 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
WO1991002526A1 (en) 1989-08-16 1991-03-07 Pfizer Inc. Azabicyclo quinolone carboxylic acids
US5281601A (en) * 1989-12-12 1994-01-25 Pfizer Inc. Muscarinic receptor antagonists
GB8928042D0 (en) 1989-12-12 1990-02-14 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
GB9202443D0 (en) 1992-02-05 1992-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co A novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof
FI100051B (fi) 1992-02-18 1997-09-15 Favorit Oy Kompostori
JP3429338B2 (ja) 1992-07-27 2003-07-22 杏林製薬株式会社 新規なアリールグリシンアミド誘導体及びその製造法
JPH06135958A (ja) 1992-10-28 1994-05-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾシクロヘプテン誘導体及びその製法
NO2005012I1 (no) 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
WO1996033973A1 (fr) 1995-04-28 1996-10-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives disubstitues en position 1,4 de piperidine
CA2179574A1 (en) * 1995-06-26 1996-12-27 Tomomi Okada Substituted piperidine derivative and medicine comprising the same
AU2793197A (en) 1996-05-31 1998-01-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-disubstituted piperidine derivatives
PE92198A1 (es) * 1996-08-01 1999-01-09 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,4-piperidina disustituida que contienen fluor
KR20000057548A (ko) 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
EP2177511A2 (en) * 2002-12-10 2010-04-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparing 3,6-disubstituted azabicyclo derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0863141A1 (en) * 1995-10-13 1998-09-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted heteroaromatic derivatives
US6307060B1 (en) * 1996-11-11 2001-10-23 Christian Noe Enantiomerically pure basic N-heterocyclic arylcycloalkylhydroxycarboxylic esters, processes for their preparation and their use in medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
DE60313898T2 (de) 2008-01-17
AU2003214535A8 (en) 2004-11-01
WO2004089363A1 (en) 2004-10-21
US7592359B2 (en) 2009-09-22
ATE362364T1 (de) 2007-06-15
US20070287732A1 (en) 2007-12-13
EP1615634A1 (en) 2006-01-18
EP1615634B1 (en) 2007-05-16
BR0318242A (pt) 2006-04-04
CA2521788A1 (en) 2004-10-21
CN1794984A (zh) 2006-06-28
AU2003214535A1 (en) 2004-11-01
AU2003214535B2 (en) 2009-09-03
EA200501594A1 (ru) 2006-08-25
CN100406009C (zh) 2008-07-30
DE60313898D1 (de) 2007-06-28
JP2006514978A (ja) 2006-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2092486C1 (ru) Замещенные 3-аминохинуклидины
JP5139307B2 (ja) ナトリウムチャネルモジュレーターとしてのプロリンアミド誘導体
ES2274275T3 (es) Derivados azabiciclo utilizados como antagonistas de los receptores muscarinicos.
JP2006501236A (ja) ムスカリン性レセプター拮抗薬としてのフルオロおよびスルホニルアミノ含有３，６−二置換アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン誘導体
JPH08333363A (ja) インドール誘導体
CZ287272B6 (en) Quaternary basic amide, process of its preparation and pharmaceutical composition in which the amide is comprised
EP1499589A1 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006035282A2 (en) Muscarinic receptor antagonists
EA009059B1 (ru) Замещенные производные азабициклогексана в качестве антагонистов мускаринового рецептора
US7446123B2 (en) Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
RU2162470C2 (ru) 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения
US5712288A (en) Quaternary basic amides, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
CA2266565C (en) Azabicyclic rotomase inhibitors
JP6364545B2 (ja) 結晶性（２ｓ）−３−［（３ｓ，４ｓ）−３−［（１ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−（４−メトキシ−３−｛［１−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１，２−ジオ−ル
JPH05255313A (ja) Ｎ，ｎ’−ジ置換アミド誘導体
EP1765809B1 (en) Xanthine derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
FR2816619A1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2719063B2 (ja) 置換３−アミノキヌクリジンｐ物質拮抗剤
KR20050023401A (ko) 무스카린 수용체 길항제로서 사용가능한 3,6-이치환된아자비시클로 [3.1.0]헥산 유도체
KR20060014373A (ko) 무스카린 수용체 길항제로서의 치환된 아자비시클로 헥산유도체
KR20050023400A (ko) 무스카린 수용체 길항제로서의 아자비시클로 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU