CN1794984A - 作为毒蕈碱受体拮抗剂的取代的氮杂双环己烷衍生物 - Google Patents

作为毒蕈碱受体拮抗剂的取代的氮杂双环己烷衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明总的涉及通式I的取代的氮杂双环己烷衍生物。本发明化合物可作为毒蕈碱受体拮抗剂起作用，用于治疗各种毒蕈碱受体介导的呼吸、泌尿和胃肠道系统疾病。本发明还涉及制备本发明化合物，含有本发明化合物的药物组合物的方法以及治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法。

Description

作为毒蕈碱受体拮抗剂的取代的氮杂双环己烷衍生物
技术领域
本发明总的涉及取代的氮杂双环己烷的衍生物。
本发明化合物可作为毒蕈碱受体拮抗剂起作用，用于治疗各种毒蕈碱受体介导的呼吸、泌尿和胃肠道系统疾病。
本发明还涉及制备本发明化合物，含有本发明化合物的药物组合物的方法以及治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法。
发明背景
毒蕈碱受体是一类G蛋白偶联受体(GPCR)，其由一组5个受体亚型(M1、M2、M3、M4和M5)组成，由神经递质乙酰胆碱活化。这些受体广泛分布于多种器官和组织中，在维持中枢和外周胆碱能神经传递中其关键作用。已记录了这些受体亚型在脑和其它器官中的局部分布。例如，M1亚型主要分布于神经组织如大脑皮层和自主神经节中，M2亚型主要存在于心脏中，介导胆碱能诱导的心动过缓，M3主要分布于平滑肌和唾液腺(Nature，323，411页(1986)；Science，237，527页(1987))。
Eglen等在Current Opinions in Chemical Biology，3,426页(1999)，和Trends in Pharmacological Sciences，22,409页(2001)中的综述阐述了在不同疾病如阿尔茨海默病、疼痛、泌尿疾病、慢性阻塞性肺病等中，配体调节毒蕈碱受体亚型的生物学前景。
Felder等在J.Med.Chez.，43，4333页(2000)中的综述阐述了毒蕈碱受体在中枢神经系统中的治疗可能性，并详细说明了毒蕈碱受体的结构和功能，药理学及其治疗应用。
Molecules，6，142页(2001)中的综述阐述了毒蕈碱类乙酰胆碱激动剂和拮抗剂的药理学和医学方面。
N.J.M.Birdsall等在Trends in Pharmacological Sciences，22，215页(2001)中也综述了使用不同的毒蕈碱受体基因敲除小鼠，研究不同毒蕈碱受体亚型作用的最近发展趋势。
虽然毒蕈碱激动剂如毒蕈碱和毛果芸香碱以及拮抗剂如阿托品的发现已有100多年，但是在开发受体亚型选择性化合物中的进展至今很小，使得难以确定每个受体的具体功能。虽然典型的毒蕈碱拮抗剂如阿托品是强效支气管扩张剂，但是由于其外周和中枢性的副作用如心动过速、视力模糊、口干、便秘、痴呆等的高发生率限制了其临床应用。虽然后来开发的阿托品季类衍生物如异丙托溴铵比非胃肠给药途径耐受性更好，但是大多数这些药物不是理想的抗胆碱能支气管扩张剂，因为其缺乏对毒蕈碱受体亚型的选择性，导致剂量限制性副作用如口渴、恶心、瞳孔扩大、和心脏相关疾病如M2受体介导的心动过速。
Annual Review of Pharmacological Toxicol.，41，691页(2001)阐述了下泌尿道感染的药理学。虽然可非选择性作用于毒蕈碱受体的抗毒蕈碱药剂如奥昔布宁和托特罗定地已使用了许多年，用于治疗膀胱活动过度，但是由于这些药剂的副作用如口干、视力模糊和便秘，其临床疗效是有限的。通常认为托特罗定比奥昔布宁的耐受性更好。(Steers等，Curr.Opin.Invest.Drugs，2，268；Chapple等，Urology，55，33；Steers等，《成人和儿童泌尿学》(Adult andPediatric Urology)，Gillenwatter等编，1220-1325页，St.Louis，MO；Mosby.第三版(1996))。
虽然存在上述进展，仍然需要开发一种新的高选择性毒蕈碱拮抗剂，可与各个亚型相互作用，因而避免副作用的发生。
具有毒蕈碱受体拮抗活性的化合物已在以下专利中公开：日本专利申请公开92921/1994和135958/1994；WO93/16048；美国专利3,176,019；GB940,540；EP 0325571；WO98/29402；EP 0801067；EP 0388054；WO 9109013；美国专利5,281,601。而且，美国专利6,174,900、6,130,232和5,948,792；WO 97/45414涉及1，4-二取代哌啶衍生物；WO 98/05641公开了氟化的1，4-二取代哌啶衍生物；WO 93/16018和W096/33973是其它有关参考。
J.Med.Chem.，44，984页(2002)中的一篇报道阐述了环己基甲基哌啶基三苯基丙酰胺衍生物，作为区别于抗其它受体亚型的选择性M3拮抗剂。
发明概述
本发明提供了取代的氮杂双环己烷衍生物作为毒蕈碱受体拮抗剂，安全有效地用于治疗或预防各种呼吸、泌尿和胃肠道系统疾病。还提供合成该化合物的方法。
本发明也提供了含有该化合物与可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，用于治疗各种呼吸、泌尿和胃肠道系统疾病。
本发明还包括这些化合物的对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶形物、药学上可接受的盐和溶剂化物、酯以及具有相同活性类型的代谢物。
本发明还包括含有本发明化合物、其代谢物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶形物、药学上可接受的盐或溶剂化物，结合药学上可接受的载体和任选的赋形剂的药物组合物。
下面本说明书将提及本发明的其它优点，从本说明中部分将显而易见或通过实施本发明可认识到。
根据本发明的一方面，提供了具有通式I的结构的化合物：
Figure A0382653700101
                           通式1
及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶形物或代谢物，其中，
Ar是芳基或含有1-2个选自氧、硫、氮的杂原子的杂芳基环，所述芳基或杂芳基环可未取代或被1-3个独立地选自下组的取代基取代：低级烷基(C1-C4)、低级全卤烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、卤素(例如F、Cl、Br、I)、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基氨基(C1-C4)或N-低级烷基氨基羰基(C1-C4)；
R1是氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨甲酰基或卤素(例如氟、氯、溴、碘)；
R2是氢、烷基、C3-C7环烷基环、C3-C7环烯基环、芳基或含有1-2个选自氧、硫、氮的杂原子的杂芳基环，所述芳基或杂芳基环未取代或被1-3个独立地选自下组的取代基取代：低级烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代氨基、N-低级烷基氨基(C1-C4)、N-低级烷基氨基羰基(C1-C4)；
W是(CH2)p，其中，p是0-1；
X是氧、硫、-NR或无原子，其中，R是H或烷基；
Y是(CH2)q，其中，q是0-1；
R3、R5和R6独立的选自：H、低级烷基、COOH、CONH2、NH2、CH2NH2；和
R4是氢、C1-C15饱和或不饱和脂族烃(直链或支链)，其中，任何1-6氢原子可被独立地选自下组的基团取代：卤素、芳烷基、芳烯基、杂芳烷基或杂芳烯基，含有1-2个选自氮、氧、硫的杂原子，任选在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烷基、杂芳烯基中任何芳基或杂芳基环上的1-3个氢原子可被低级烷基(C1-C4)、低级全卤烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代氨基、N-低级烷基氨基(C1-C4)或N-低级烷基氨基羰基(C1-C4)取代。
根据本发明的第二方面，提供了治疗或预防患有呼吸、泌尿和胃肠道系统疾病或病症的动物或人的方法，其中，所述疾病或病症是由毒蕈碱受体介导的。
根据本发明的第三方面，提供了治疗或预防患有毒蕈碱受体相关疾病或病症的方法，其包括给予需要这种治疗的患者有效量的上述毒蕈碱受体拮抗化合物。
根据本发明的第四方面，提供了使用上述化合物治疗或预防患有以下疾病或病症的动物或人的方法：泌尿系统疾病如尿失禁、下泌尿道综合症(LUTS)等；呼吸系统疾病如支气管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化等；胃肠道系统疾病如肠易激综合征、肥胖、糖尿病、胃肠功能亢进，其中，所述疾病与毒蕈碱受体有关，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的上述化合物。
根据第五方面，提供了制备上述化合物的方法。
体内受体结合及功能试验测定，本文所述化合物显示显著强效的活性。发现一些本发明化合物是强效的毒蕈碱受体拮抗剂，其对M3受体具有高亲和力。因此，本文提供了可用于治疗毒蕈碱受体相关疾病或病症的药物组合物。可口服或非胃肠给予所述化合物和组合物。
发明详述
可通过本领域公知技术和普通有机合成人员所熟悉的技术，制备本文所述化合物。此外，可通过以下反应步骤制备本文所述化合物。
                          流程I
可通过流程I的反应步骤制备本发明通式I的化合物。制备过程包括通式II的化合物与通式III的化合物的缩合，其中，
Ar是芳基或含有1-2个选自氧、硫、氮的杂原子的杂芳基环，所述芳基或杂芳基环可未取代或被1-3个独立地选自下组的取代基取代：低级烷基(C1-C4)、低级全卤烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、卤素(例如F、Cl、Br、I)、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基氨基(C1-C4)或N-低级烷基氨基羰基(C1-C4)；
R1是氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨甲酰基或卤素(例如氟、氯、溴、碘)；
R2是氢、烷基、C3-C7环烷基环、C3-C7环烯基环、芳基或含有1-2个选自氧、硫、氮的杂原子的杂芳基环，所述芳基或杂芳基环未取代或被1-3个独立地选自下组的取代基取代：低级烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代氨基、N-低级烷基氨基(C1-C4)、N-低级烷基氨基羰基(C1-C4)；
W是(CH2)p，其中，p是0-1；
X是氧、硫、-NR或无原子，其中，R是H或烷基；
Y是(CH2)q，其中，q是0-1；
R3、R5和R6独立的选自：H、低级烷基、COOH、CONH2、NH2、CH2NH2；和
R4是氢、C1-C15饱和或不饱和脂族烃(直链或支链)，其中，任何1-6氢原子可被独立地选自下组的基团取代：卤素、芳烷基、芳烯基、杂芳烷基或杂芳烯基，含有1-2个选自氮、氧、硫的杂原子，任选在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烷基、杂芳烯基中任何芳基或杂芳基环上的1-3个氢原子可被低级烷基(C1-C4)、低级全卤烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代氨基、N-低级烷基氨基(C1-C4)或N-低级烷基氨基羰基(C1-C4)取代；P是任何氨基保护基如苄基或叔丁氧羰基，在缩合剂的存在下，得到保护的通式IV的化合物，其在有机溶剂中，脱保护剂的存在下脱保护，得到未保护的通式V中间体，最后，该化合物与合适的烷基化或苄基化试剂L-R4反应发生N-烷基化或苄基化，得到通式I的化合物，其中，L是任何离去基团，R4如上所述。
在缩合剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的存在下，通式II的化合物与通式III的化合物反应，得到通式IV的化合物。
约0-140℃的温度范围内，在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯或二甲苯中，进行通式II的化合物与通式III的化合物的反应，得到通式IV的化合物。
通式IV的化合物与脱保护剂如钯碳、三氟乙酸(TFA)和盐酸进行脱保护反应，得到通式V的化合物。
约10-50℃合适的温度范围内，在有机溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈中，进行通式IV的化合物的脱保护反应，得到通式V的化合物。
通式V的化合物与烷基化或苄基化试剂L-R4，其中，L是任何本领域已知的离去基团如卤素、O-甲磺酰基或O-甲苯磺酰基，进行N-烷基化或苄基化反应，得到通式I的化合物。
约25-100℃合适的温度范围内，在合适的有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或乙腈中，进行通式V的化合物的N-烷基化或苄基化反应，得到通式I的化合物。
在上述方案中，提及了具体的碱、缩合剂、保护基、脱保护剂、N-烷基化/苄基化试剂、溶剂、催化剂等，需要理解的是，也可使用本领域技术人员已知的其它碱、缩合剂、保护基、脱保护剂、N-烷基化/苄基化试剂、溶剂、催化剂等。相似地，可根据需要调节本发明的反应温度和时间。
制备了通式I的化合物的合适的盐，以使该化合物在水性介质中溶解用于生物学评价。盐的例子包括药学上可接受的盐如无机酸的盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐)、有机酸的盐(例如醋酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、甲苯磺酸盐和甲磺酸盐)。当通式I中含有羧基取代基时，其可以是碱金属盐(例如钠、钾、钙、镁等)。可通过常规现有技术，例如在合适的溶剂中，用一定量的无机或有机酸或碱处理所述化合物，制备这些盐。
如表1所示，可通过流程I制备的具体化合物的示例性列表包括：
化合物编号                           化合物名称
1.(1α，5α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基羧酸酯
2.(1α，5α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基羧酸酯
3.(1α，5α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基羧酸酯
4.(1α，5α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-基]-2-羟甲基-2-苯基乙酰胺
5.(1α，5α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺
6.(1α，5α)-[3-(2-甲基-2-戊烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基羧酸酯
7.(1α，5α)-[3-(3，4-亚甲基二氧苯基)乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基羧酸酯
                                  表1
(其中，W＝(CH2)p，p＝0，R3＝R6＝R5＝H)
具体实施方式
根据文献所述方法，使用各种干燥剂，干燥各种溶剂如丙酮、甲醇、吡啶、乙醚、四氢呋喃、己烷和二氯甲烷。在Perkin Elmer Paragon仪器上，以石蜡糊或薄净膜记录IR光谱，在Varian XL-300MHz仪器上，使用三甲基硅烷作为内标，记录核磁共振谱(NMR)。
实施例1：制备(1α，5α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基羧酸酯(化合物编号1)
步骤a：制备3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯
在3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸(8.5gm，0.0390mol)，(根据EP0413455A2所述方法制备)的乙醇悬浮液(250ml)中，加入浓H2SO4(10ml)。将所得淡黄色溶液回流加热2小时，冷却至0℃，用氨水中和。将中和的溶液浓缩并溶解于二氯甲烷中。用饱和NaHCO3、水和盐水洗有机层。用无水Na2SO4干燥并浓缩有机层，得到粗品，采用柱色谱法(100-200目，硅胶)，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱该化合物，得到黄色油形式的纯品。
IR：1721.4cm-1
1HNMR(CDCl3)：7.20-7.29(m，5H)，4.0(q，J＝7.12，2H)，3.61(s，2H)，3.04(d，J＝8.9Hz，1H)，2.92(d，J＝8.8Hz，1H)，2.70(d，J＝8.0Hz，1H)，2.42(m，1H)，1.90(m，1H)，1.46(m，1H)，1.29(m，1H)，1.20-1.28(t，J＝7.1Hz，3H)
步骤b：制备3-苄基-1-羟甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
在3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯(2.5gm，0.0108mol)的四氢呋喃溶液(20ml)中，加入氢化铝锂(0.966gm，0.026mol)的四氢呋喃悬浮液(50ml)。将所得混合液回流加热2小时。用饱和NH4Cl水溶液(1ml)小心终止反应，用乙酸乙酯(50ml)处理，搅拌1小时。将该溶液过滤，除去滤液中的溶液，得到粗的标题化合物，采用柱色谱法(100-200目，硅胶)，用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱该化合物，得到无色油形式的纯品。
1HNMR(CDCl3)：7.21-7.31(brs，5H)，3.66-3.74(m，2H)，3.60(s，2H)，3.00(d，J＝8.4Hz，1H)，2.92(d，J＝8.4Hz，1H))，2.40(d，J＝8.2Hz，2H)，1.22-1.27(m，2H)，1.10-1.11(m，1H)，0.43-0.47(m，1H)
步骤c：制备3-苄基-1-甲磺酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
在3-苄基-1-羟甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的乙酸乙酯溶液中，加入三乙胺(2.15gm，0.02125mol)和甲磺酰氯(1.947gm，0.017mol)。将该混合液在0℃下搅拌1小时。加入饱和NaHCO3终止反应。用水、盐水洗分离的有机层，干燥蒸发后，得到粗品，用于下一步反应。
步骤d：制备(1α，5α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基羧酸酯
将含有二苯基乙醇酸(市售)(0.389gm，0.0017mol)、3-苄基-1-甲磺酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(0.40gm，0.0014mol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.323gm，0.00213mol)的甲苯溶液(50ml)回流2小时。将该溶液冷却至室温。在旋转蒸发仪上干燥溶液。所得的油采用(100-200目，硅胶)，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱纯化，得到白色固体形式的纯品。
m.p：65.2℃
IR：1707.4cm-1
1HNMR：7.19-7.49(m，15H)，4.42(s，2H)，3.42(d，J＝9Hz，2H)，2.77-2.87(dd，9Hz，2H)，2.22(m，1H)，2.10(d，J＝9Hz，1H)，1.22-1.26(m，1H)，1.11-1.12(m，1H)，0.45-0.49(m，1H)
实施例2：制备(1α，5α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基羧酸酯(化合物编号2)
将2-环己基-2-羟基-2-苯基醋酸(根据J.Amer.Chem.Soc.，75，2654，1953中所述方法制备)(0.398g，0.0017mol)、3-苄基-1-甲磺酰基-5-氮杂双环[3.1.0]己烷(0.40gm，0.0014mol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(323mg，0.002mol)溶液回流1小时。将该溶液冷却至室温，除去溶剂，得到粗品，采用柱色谱法(100-200目，硅胶)，用5％乙酸乙酯的己烷溶液进一步洗脱该化合物，得到所需产物。
IR：1721.0cm-1
1HNMR：7.64-7.68(m，2H)，7.26-7.38(m，8H)，4.26(s，2H)，3.73(bs，1H)，3.56-3.73(m，2H)，2.90-2.95(m，2H)，2.25-2.30(m，3H)，1.13-1.4(m，12H)，0.25(m，1H)
实施例3：制备(1α，5α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基羧酸酯(化合物编号3)
将2-环戊基-2-羟基-2-苯基醋酸(根据J.Amer.Chem.Soc.，75，2654，1953中所述方法制备)(375mg，0.0017mol)、3-苄基-1-甲磺酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(400mg，0.00142mol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(323mg，0.00213mol)的甲苯溶液(50ml)回流2小时。将该溶液冷却至室温，除去溶剂，得到粗的油产物。将该粗品通过柱色谱法(100-200目，硅胶)进一步纯化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱该化合物，得到所需产物。
IR：1720.3cm-1
1HNMR(CDCl3)：7.17-7.66(m，10H)，4.21(s，2H)，3.75(bs，1H)，3.53(s，2H)，2.86-2.91(m，2H)，2.21-2.27(m，2H)，1.31-1.38(m，8H)，1.12-1.15(m，2H)，0.25(m，1H)
实施例4：制备(1α，5α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-羟甲基-2-苯基乙酰胺(化合物编号4)
在预冷的3-羟基-2-苯基丙酸(353mg，0.0021mol，市售)和1-氨基-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(400mg，0.00212mol，根据EP 0413455A2中所述方法制备)的DMF溶液(50ml)中，加入N-甲基吗啉(536mg，0.0053mol)，再加入羟基苯并三唑(286mg，0.002mol)，0℃小搅拌1小时。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(400mg，0.002mol)。使该溶液达到室温，进一步搅拌24小时。用水终止该反应混合液，用乙酸乙酯萃取。用饱和NaHCO3、水和盐水洗有机层。用无水Na2SO4干燥有机层，旋转蒸发仪上浓缩，得到粗品，采用柱色谱法(100-200目，硅胶)进一步纯化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱该化合物，得到黄色油。
IR：1657.9cm-1
1HNMR(CDCl3)：7.20-7.52(m，10H)，5.9(s，1H)，4.07-4.10(m，2H)，3.60-3.62(bs，2H)，3.02-3.07(m，1H)，2.89-2.90(m，1H)，2.65-2.86(m，1H)，2.49-2.52(m，1H)，1.51(bs，2H)，1.3-1.5(bs，1H)，0.63-0.66(bs，1H)
实施例5：制备(1α，5α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物编号5)
在预冷的二苯基乙醇酸(269.5mg，0.001mol)和1-氨基-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(222mg，0.0011mol，根据EP0413455A2所述方法制备)的DMF溶液(50ml)中，加入N-甲基吗啉(298mg，0.003mol)，再加入1-羟基苯并三唑(159mg，0.0011mol)，0℃下搅拌1小时。然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(225mg，0.0011mol)。将该溶液冷却至室温，搅拌1天。用水和终止反应，用乙酸乙酯萃取。用饱和NaHCO3、水和盐水洗有机层。用无水Na2SO4干燥有机层，真空浓缩，得到粗品，该粗品采用柱色谱法(100-200目，硅胶)进一步纯化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱该化合物，得到淡黄色粉末。
m.p：137.5-138.6℃
IR(DCM)：1662.6cm-1
1HNMR(CDCl3)：7.24-7.34(m，15H)，6.67(s，1H)，3.82(bs，1H)；3.66(s，2H)，3.0(d，J＝8.0Hz，1H)，2.87(d，J＝8.4Hz，1H)，2.66-2.70(m，1H)，2.54(d，J＝8Hz，1H)，1.56-1.58(m，1H)，1.37-1.40(m，1H)，0.67-0.72(m，1H)
实施例6：制备(1α，5α)-N-[3-(2-甲基-2-戊烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基羧酸酯(化合物编号6)
步骤a：制备(1α，5α)-[3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基羧酸酯.
将部分化合物编号2(2.25g，0.005mol)的甲醇溶液加入到帕尔烧瓶中。加入10％钯碳(干)。将该溶液置于帕尔氢化装置中，压力60psi下氢化4小时。然后过滤该反应混合液。浓缩滤液，得到米色半固体形式的所需产物。
1HNMR(CDCl3)：7.62-7.65(m，2H)，7.20-7.36(m，3H)，4.25-4.37(m，2H)，2.88-3.46(m，4H)，2.26(bs，1H)，1.18-1.84(m，13H)，0.6-0.72(m，1H)
IR(DCM)：1661cm-1
步骤b：(1α，5α)-N-[3-(2-甲基-2-戊烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基羧酸酯.
在3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-亚甲基-2-羟基-2-环己基-2-苯基羧酸酯(250mg，0.000760mol)、5-溴-2-甲基-2-戊烯(148.6mg，0.000911mol)的乙腈溶液中，加入碳酸钾(210.0mg，0.0015mol)和碘化钾(252mg，0.0015mol)。将该反应混合液回流12小时。该反应混合液冷却至室温后，过滤，浓缩滤液。将残留物加入到乙酸乙酯中，用水洗。用无水Na2SO4干燥有机层，减压浓缩。采用柱色谱法(100-200目，硅胶)纯化粗品，用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱该化合物，得到所需产物。
IR：1722.9cm-1
1HNMR(CDCl3)：7.63-7.66(m，2H)，7.26-7.36(m，3H)，5.05-5.098(bm，1H)，4.24(s，2H)，3.71(s，1H)，2.95-3.02(m，2H)，2.26-2.37(m，2H)，2.19-2.24(m，2H)，1.79(m，2H)，0.75-1.32(m，19H)，0.512(m，1H).
实施例7：制备(1α，5α)-[3-(3，4-亚甲基二氧苯基)乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基羧酸酯(化合物编号7)
在3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-(甲基)-基-2-羟基-2-环己基-2-苯基羧酸酯(250mg，0.0007mol)和3，4-亚甲基二氧苯乙基溴(207.8mg，0.00091mol)的乙腈溶液中，加入碳酸钾(210mg，0.0051mol)和碘化钾(252.0mg，0.0051mol)。将该反应混合液回流12小时。该反应混合液冷却至室温后，过滤，浓缩滤液。将残留物加入到乙酸乙酯中，用水和盐水洗。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。采用柱色谱法(100-200目，硅胶)纯化粗品，用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱该化合物，得到所需产物。
IR：1722.4cm-1
1HNMR(CDCl3)：7.66-7.64(m，2H)，7.24-7.37(m，3H)，6.60-6.74(m，3H)，5.92(s，2H)，4.25(s，2H)，3.03(bs，1H)，2.97-3.03(m，2H)，2.53-2.59(m，4H)，2.20-2.26(m，2H)，1.04-1.32(m，13H)，0.52(m，1H)
生物活性
放射性配体结合试验
根据Moriya等，(Life Sci，1999，64(25)：2351-2358)所述方法，稍稍改进后，分别使用大鼠心脏和下颌下腺，通过[3H]-N-甲基东莨菪碱结合实验，测定受试化合物对M2和M3毒蕈碱受体亚型的亲和力。
膜的制备：处死后立即将下颌下腺和心脏分离并置于冰冷的匀浆缓冲液(HEPES 20mM，10mM EDTA，pH7.4)中。在10体积的匀浆缓冲液中进行组织匀浆，将所得匀浆液过滤通过两层湿纱布，将滤液在500g下离心10分钟。上清液在40,000g在再离心20分钟。然后，将所得沉淀物重悬于相同体积的试验缓冲液(HEPES 20mM，EDTA 5mM，pH7.4)中，-70℃下贮存直到试验。
配体结合试验：将化合物在DMSO中溶解并稀释。将膜匀浆液(150-250μg蛋白)在250μl试验缓冲液(HEPES 20mM，pH7.4)中，24-25℃下孵育3小时。在1μM阿托品存在下，测定非特异结合。在GF/B纤维滤器(Wallac)抽滤，终止孵育。然后用预冷的50mM Tris盐酸缓冲液(pH7.4)洗涤滤器。将过滤沉淀干燥，计数滤器上保留的结合放射性活度。采用G Pad Prism软件，得到的非线性曲线拟合方程，估计IC50和Kd。根据竞争结合实验，使用Cheng & Prusoff方程(BiochemPharinaeol，1973，22：3099-3108)计算抑制常数Ki的值，Ki＝IC50/(1+L/Kd)，其中，L是具体实验中所使用的[3H]NMS。pKi＝-(Log ki)。
离体大鼠膀胱的功能实验：
方法：
过量乌拉坦处死动物，分离全膀胱，快速移入置于冰冷的含有以下组成的Tyrode缓冲液中(mMol/L)：NaCl 137；KCl 2.7；CaCl2 1.8；MgCl2 0.1；NaHCO3 11.9；NaH2PO4 0.4；葡萄糖5.55并连续通入95％O2和5％CO2。
将膀胱切成长条(3mm宽5-6mm长)，30℃下置于的10ml器官浴槽中，一端连接组织夹的基座，另一端通过力位移探测换能器连接多导记录仪。使每个组织维持2g恒定的基线张力，平衡1小时，期间，每15分钟换生理盐水溶液(PSS)。平衡后，用1μumol/L的卡巴胆碱连续2-3次评价组织收缩反应的稳定性。然后，得到卡巴胆碱(10-9mol/L-3×10-5mol/L)的累积浓度反应曲线。洗涤几次后，一旦得到基线，即得到新化学实体(NCE)[累积反应曲线(CRC)前正好20分钟加入]存在下的累积浓度反应曲线。
收缩结果以对照Emax的％表示。拟合非线性回归曲线(Graph PadPrism)，计算ED50值。由公式pKB＝-log[(拮抗剂的摩尔浓度/(剂量比-1))]计算pKB值，其中，
剂量比＝拮抗剂存在下的ED50/激动剂存在下的ED50
体外试验的结检见表II。
体外试验
表II
化合物编号     受体结合试验pKi 作用试验pKB
  M2   M3
  1   7.71   7.95   7.69±0.15
  2   8.2   8.54   7.74±0.001
  3   8.34   8.54   7.51±0.33
  4   4.8   5.1   -
  5   6.75   6.96   -
  6   9.16   8.74   -
  7   8.96   8.62   -
  托特罗定   8.68   8.74   8.86±0.12
虽然本发明以具体实施例描述，但某些改变和替换对本领域技术人员是显而易见的且包括在本发明范围内。

Claims (17)

1.一种具有通式I结构的化合物：
及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶形物或代谢物，其中，
Ar是芳基或含有1-2个选自氧、硫、氮的杂原子的杂芳基环，所述芳基或杂芳基环可未取代或被1-3个独立地选自下组的取代基取代：低级烷基(C1-C4)、低级全卤烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、卤素(例如F、Cl、Br、I)、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基氨基(C1-C4)或N-低级烷基氨基羰基(C1-C4)；
R1是氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨甲酰基或卤素(例如氟、氯、溴、碘)；
R2是氢、烷基、C3-C7环烷基环、C3-C7环烯基环、芳基或含有1-2个选自氧、硫、氮的杂原子的杂芳基环，所述芳基或杂芳基环未取代或被1-3个独立地选自下组的取代基取代：低级烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代氨基、N-低级烷基氨基(C1-C4)、N-低级烷基氨基羰基(C1-C4)；
W是(CH2)p，其中，p是0-1；
X是氧、硫、-NR或无原子，其中，R是H或烷基；
Y是(CH2)q，其中，q是0-1；
R3、R5和R6独立选自：H、低级烷基、COOH、CONH2、NH2、CH2NH2；和
R4是氢、C1-C15饱和或不饱和脂族烃(直链或支链)，其中，任何1-6个氢原子可被独立地选自下组的基团取代：卤素、芳烷基、芳烯基、杂芳烷基或杂芳烯基，含有1-2个选自氮、氧、硫的杂原子，任选在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烷基、杂芳烯基中环上的1-3个氢原子可被低级烷基(C1-C4)、低级全卤烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代氨基、N-低级烷基氨基(C1-C4)或N-低级烷基氨基羰基(C1-C4)取代。
2.一种选自下组的化合物：
(1α，5α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基羧酸酯(化合物编号1)
(1α，5α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基羧酸酯(化合物编号2)
(1α，5α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基羧酸酯(化合物编号3)
(1α，5α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-基]-2-羟甲基-2-苯基乙酰胺(化合物编号4)
(1α，5α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物编号5)
(1α，5α)-[3-(2-甲基-2-戊烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基羧酸酯(化合物编号6)
(1α，5α)-[3-(3，4-亚甲基二氧苯基)乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基羧酸酯(化合物编号7)
3.一种含有治疗有效量的如权利要求1或2所述的化合物与任选的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
4.一种治疗或预防患有呼吸、泌尿和胃肠道系统疾病或病症的动物或人的方法，其中，所述疾病或病症是由毒蕈碱受体介导的，所述方法包括给予所述动物或人治疗有效量的具有通式I结构的化合物，
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶形物或代谢物，其中，
Ar是芳基或含有1-2个选自氧、硫、氮的杂原子的杂芳基环，所述芳基或杂芳基环可未取代或被1-3个独立地选自下组的取代基取代：低级烷基(C1-C4)、低级全卤烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、卤素(例如F、Cl、Br、I)、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基氨基(C1-C4)或N-低级烷基氨基羰基(C1-C4)；
R1是氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨甲酰基或卤素(例如氟、氯、溴、碘)；
R2是氢、烷基、C3-C7环烷基环、C3-C7环烯基环、芳基或含有1-2个选自氧、硫、氮的杂原子的杂芳基环，所述芳基或杂芳基环未取代或被1-3个独立地选自下组的取代基取代：低级烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代氨基、N-低级烷基氨基(C1-C4)、N-低级烷基氨基羰基(C1-C4)；
W是(CH2)p，其中，p是0-1；
X是氧、硫、-NR或无原子，其中，R是H或烷基；
Y是(CH2)q，其中，q是0-1；
R3、R5和R6独立的选自：H、低级烷基、COOH、CONH2、NH2、CH2NH2；和
R4是氢、C1-C15饱和或不饱和脂族烃(直链或支链)，其中，任何1-6个氢原子可被独立地选自下组的基团取代：卤素、芳烷基、芳烯基、杂芳烷基或杂芳烯基，含有1-2个选自氮、氧、硫的杂原子，任选在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烷基、杂芳烯基中任何芳基或杂芳基环上的1-3个氢原子被低级烷基(C1-C4)、低级全卤烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代氨基、N-低级烷基氨基(C1-C4)或N-低级烷基氨基羰基(C1-C4)取代。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述疾病或病症是尿失禁、下泌尿道综合症(LUTS)、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、肠易激综合征、肥胖、糖尿病、胃肠功能亢进。
6.一种治疗或预防患有呼吸、泌尿和胃肠道系统疾病或病症的动物或人的方法，其中，所述疾病或病症是由毒蕈碱受体介导的，所述方法包括给予所述动物或人治疗有效量的如权利要求3所述药物组合物。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述疾病或病症是尿失禁、下泌尿道综合症(LUTS)、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、肠易激综合征、肥胖、糖尿病、胃肠功能亢进。
8.一种制备通式I的化合物的方法，
及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶形物或代谢物，其中，
Ar是芳基或含有1-2个选自氧、硫、氮的杂原子的杂芳基环，所述芳基或杂芳基环可未取代或被1-3个独立地选自下组的取代基取代：低级烷基(C1-C4)、低级全卤烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、卤素(例如F、Cl、Br、I)、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基氨基(C1-C4)或N-低级烷基氨基羰基(C1-C4)；
R1是氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨甲酰基或卤素(例如氟、氯、溴、碘)；
R2是氢、烷基、C3-C7环烷基环、C3-C7环烯基环、芳基或含有1-2个选自氧、硫、氮的杂原子的杂芳基环，所述芳基或杂芳基环未取代或被1-3个独立地选自下组的取代基取代：低级烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代氨基、N-低级烷基氨基(C1-C4)、N-低级烷基氨基羰基(C1-C4)；
W是(CH2)p，其中，p是0-1；
X是氧、硫、-NR或无原子，其中，R是H或烷基；
Y是(CH2)q，其中，q是0-1；
R3、R5和R6独立的选自：H、低级烷基、COOH、CONH2、NH2、CH2NH2；和
R4是氢、C1-C15饱和或不饱和脂族烃(直链或支链)，其中，任何1-6个氢原子可被独立地选自下组的基团取代：卤素、芳烷基、芳烯基、杂芳烷基或杂芳烯基，含有1-2个选自氮、氧、硫的杂原子，任选在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烷基、杂芳烯基中任何芳基或杂芳基环上的1-3个氢原子被低级烷基(C1-C4)、低级全卤烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代氨基、N-低级烷基氨基(C1-C4)或N-低级烷基氨基羰基(C1-C4)取代，
所述方法包括：
(a)在缩合剂的存在下，使通式II的化合物与通式III的化合物反应，
            通式II                                        通式III
得到通式IV的化合物，
(b)通式IV的化合物用脱保护剂脱保护，得到通式V的化合物，和
Figure A038265370006C3
(c)用通式LR4的化合物使通式V的化合物进行N-烷基化或苄基化，其中，L是离去基团，得到通式I的化合物。
9.如权利要求8所述的方法，其中，P选自苄基和叔丁氧基羰基。
10.如权利要求8所述的方法，其中，所述通式II的化合物与通式III的化合物在选自1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的缩合剂的存在下进行反应，得到通式IV的化合物。
11.如权利要求8所述的方法，其中，所述通式II的化合物与通式III的化合物在合适的选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯和二甲苯的溶剂中进行反应，得到通式IV的化合物。
12.如权利要求8所述的方法，其中，所述通式II的化合物与通式III的化合物的反应在约0-140℃下进行。
13.如权利要求8所述的方法，其中，通式IV的化合物与选自钯碳、三氟乙酸(TFA)和盐酸的脱保护剂进行脱保护反应，得到通式V的化合物。
14.如权利要求8所述的方法，其中，通式IV的化合物在合适的选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙腈的有机溶剂中进行脱保护反应，得到通式V的化合物。
15.如权利要求8所述的方法，其中，通式V的化合物与合适的烷基化或苄基化试剂L-R4发生N-烷基化或苄基化反应，其中，L是任何离去基团，R4如上述定义，得到通式I的化合物。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述离去基团选自卤素、O-甲磺酰基或O-甲苯磺酰基。
17.如权利要求15所述的方法，其中，通式V的化合物在选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃和乙腈的合适有机溶剂中，进行N-烷基化或苄基化反应，得到通式I的化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103797005A (zh) * 2011-08-03 2014-05-14 勃林格殷格翰国际有限公司 苯基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基-甲酮及其作为药物的用途

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60230683D1 (de) 2002-07-08 2009-02-12 Ranbaxy Lab Ltd 3,6-disubstituierte azabicyclo-3.1.0 hexan-derivat
EP1618091A1 (en) 2003-04-09 2006-01-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
CN100436414C (zh) 2003-04-11 2008-11-26 兰贝克赛实验室有限公司 作为毒蕈碱受体拮抗剂的氮杂双环衍生物
WO2006054162A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclic muscarinic receptor antagonists
WO2007007281A2 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
EP1934184A1 (en) 2005-10-05 2008-06-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. 3 -azabicyclooctane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US20100222393A1 (en) 2005-12-30 2010-09-02 Naresh Kumar Muscarinic receptor antagonists
US20090137623A1 (en) 2005-12-30 2009-05-28 Naresh Kumar Muscarinic receptor antagonists
WO2008029349A2 (en) * 2006-09-04 2008-03-13 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
US20090326004A1 (en) 2008-06-03 2009-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
WO2022034146A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cognitive impairement associated with schizophrenia

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL267508A (zh) 1960-07-26
SE8800207D0 (sv) 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
GB8906166D0 (en) 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
IE66202B1 (en) 1989-08-16 1995-12-13 Pfizer Azabicyclo quinolone carboxylic acids
GB8928042D0 (en) 1989-12-12 1990-02-14 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
US5281601A (en) * 1989-12-12 1994-01-25 Pfizer Inc. Muscarinic receptor antagonists
GB9202443D0 (en) 1992-02-05 1992-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co A novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof
FI100051B (fi) 1992-02-18 1997-09-15 Favorit Oy Kompostori
JP3429338B2 (ja) 1992-07-27 2003-07-22 杏林製薬株式会社 新規なアリールグリシンアミド誘導体及びその製造法
JPH06135958A (ja) 1992-10-28 1994-05-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾシクロヘプテン誘導体及びその製法
NO2005012I1 (no) 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
KR19990008109A (ko) 1995-04-28 1999-01-25 나가사까 겐지로 1,4-이치환 피페리딘 유도체
CA2179574A1 (en) * 1995-06-26 1996-12-27 Tomomi Okada Substituted piperidine derivative and medicine comprising the same
ATE205490T1 (de) * 1995-10-13 2001-09-15 Banyu Pharma Co Ltd Substituierte heteroaromatische derivate
AU2793197A (en) 1996-05-31 1998-01-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-disubstituted piperidine derivatives
PE92198A1 (es) * 1996-08-01 1999-01-09 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,4-piperidina disustituida que contienen fluor
RU2238936C2 (ru) * 1996-11-11 2004-10-27 Кристиан Р. НОЕ Энантиомерно чистые основные эфиры арил-циклоалкилгидроксикарбоновых кислот, способ их получения и применение в лекарственных средствах
KR20000057548A (ko) 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
US7232835B2 (en) * 2002-12-10 2007-06-19 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103797005A (zh) * 2011-08-03 2014-05-14 勃林格殷格翰国际有限公司 苯基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基-甲酮及其作为药物的用途
CN103797005B (zh) * 2011-08-03 2016-05-11 勃林格殷格翰国际有限公司 苯基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基-甲酮及其作为药物的用途
CN105837562A (zh) * 2011-08-03 2016-08-10 勃林格殷格翰国际有限公司 苯基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基-甲酮及其作为药物的用途
CN105837562B (zh) * 2011-08-03 2020-01-17 勃林格殷格翰国际有限公司 苯基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基-甲酮及其作为药物的用途

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