KR19990008109A - 1,4-이치환 피페리딘 유도체 - Google Patents

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KR19990008109A
KR19990008109A KR1019970707634A KR19970707634A KR19990008109A KR 19990008109 A KR19990008109 A KR 19990008109A KR 1019970707634 A KR1019970707634 A KR 1019970707634A KR 19970707634 A KR19970707634 A KR 19970707634A KR 19990008109 A KR19990008109 A KR 19990008109A
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phenylacetoamide
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요시미 쓰치야
다까시 노모또
히로까즈 오사와
구미꼬 가와까미
겐지 오와끼
마사루 니시끼베
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나가사까 겐지로
반유 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 식
[식 중, Ar은 환상의 임의의 1∼2개의 수소원자가 할로겐원자 및 저급알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 좋은 페닐기, 또는 산소원자, 질소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 선택되는 1∼2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로방향환기를 나타내고, R1은 탄소수 3∼6개의 시클로알킬기 또는 탄소수 3∼6개의 시클로알케닐기를 나타내며, R2는 탄소수 5∼15개의 포화 또는 불포화의 지방족 탄화수소기를 나타내고, 그리고 X는 O 또는 NH를 나타낸다]로 표시되는 신규의 1,4-디치환피페리딘 유도체 및 약학적으로 허용될 수 있는 염을 제공한다.
본 발명의 화합물은, 선택적 머스카린 M3수용체 길항작용을 가지고 있어, 부작용이 적고 안전하여, 천식, 만성기도폐색 및, 폐섬유증 등의 호흡기계 질환, 빈뇨, 요의절박감, 요실금 등의 배뇨장애를 동반하는 비뇨기계 질환, 과민성대장 및 소화관의 경련 혹은 운동기능항진 등의 소화기계 질환의 치료 또는 예방제로서 유용하다.

Description

1,4-이치환 피페리딘 유도체
머스카린 수용체 길항작용을 갖는 화합물은 기관지확장, 위장운동억제, 산분비억제, 구갈, 산동, 방광수추억제, 발한감소, 빈맥 등을 일으킨다는 것이 알려져 있다[Basic and Chlinical Pharmacology 4th Ed., (APPLENTON LANGE)PP83-PP92, (1989); Drug News Perspective, 5(6), PP345-PP352(1992) 등 참조].
이 머스카린 수용체에는 3종의 서브타입이 존재하고, M1수용체는 주로 뇌에, M2수용체는 심장 등에, 그리고 M3수용체는 평활근이나 선조직에 존재한다.
머스카린 수용체에 길항작용을 갖는 화합물은 현재까지 수 많이 알려져 있지만, 기존의 화합물은 머스카린 수용체의 3종의 서브타입에 대하여 비선택적으로 길항하기 때문에, 호흡기계 질환의 치료제 또는 예방제로서 사용하고자 하는 경우, 구갈, 오심, 사동 등의 부작용, 특히 M2수용체에 기인하는 심계항진 등의 심장에 관한 부작용이 문제가 되어, 그의 개선이 강하게 요구되고 있다.
본 발명은 신규의 1,4-디치환피페리딘 유도체, 및 그의 제조방법 및 의약, 특히 각종 호흡기계 질환, 비뇨기계 질환 또는 소화기계 질환의 치료 또는 예방을 위한 사용에 관한 것이다.
내용없음
[식중, Ar은 환상(環上)의 임의의 1~2개의 수소원자가 할로겐원자 및 저급알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 좋은 페닐기, 또는 산소원자, 질소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로방향환기를 나타내고, R1은 탄소수 3~6개의 시클로알킬기 또는 탄소수 3~6개의 시클로알케닐기를 나타내며, R2는 탄소수 5~15개의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기를 나타내고, 그리고 X는 0 또는 NH를 나타낸다]로 표시되는 신규의 1,4-디치환피페리딘 유도체 및 약학적으로 허용될 수 있는 염을 제공하는 것이다.
본 발명에 의해 제공되는 상기 식 [Ⅰ]의 화합물은, 유효한 선택적 머스카린 M3수용체 길항작용을 가지고 있으며, 이로 인해, 부작용이 적고 안전하여, 천식, 만성기도폐색, 페섬유증 등의 호흡기계 질환; 빈뇨, 요의절박감, 요실금 등의 배뇨장애를 동반하는 비뇨기계 질환; 과민성대장, 소화관의 경련 혹은 운동기능항진 등의 소화기계 질환의 치료 또는 예방을 위해 매우 유용하다.
이하에 본 발명에 대하여 더욱 상세히 설명한다.
본 명세서에 있어서, 「할로겐원자」란 단어는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를 포함한다.
「저급알킬기」란 단어는, 탄소수 1~6개의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 나타내며, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기, 이소헥실기 등을 들 수 있다.
「산소원자, 질소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로방향환기」로서는, 예를들면, 2-피롤릴기, 3-피롤릴기, 2-푸릴기, 3-푸릴기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 3-피라졸릴기, 4-피라졸릴기, 3-이소옥사졸릴기, 5-이소옥사졸릴기, 3-이소타이졸릴기, 4-이소티아졸릴기, 5-이소티아졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기, 5-옥사졸릴기, 2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기, 5-티아졸릴기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 3-피리다지닐기, 4-피리다지닐기, 2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기, 2-피라지닐기를 들 수 있다.
「탄소수 3~6개의 시클로알킬기」로서는, 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기를 들 수 있다.
「탄소수 3~6개의 시클로알케닐기」로서는, 예를 들면, 시클로프로페닐기, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기를 들 수 있다.
「탄소수 5~15개의 포화 또는 불포화의 지방족탄화수소기」는, 탄소수 5~15개의 직쇄상 혹은 분지상이며, 예를 들면, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬환상의 임의의 수소원자가 저급알킬로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬알킬기 및 시클로알킬알케닐기, 비시클로알킬환상의 임의의 수소원자가 저급알킬로 치환되어 있어도 좋은 비시클로알킬기 및 비시클로알킬알케닐기, 시클로알케닐환상의 임의의 수소원자가 저급알킬로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐알킬기 및 시클로알케닐알케닐기, 비시클로알케닐환상의 임의의 수소원자가 저급알킬로 치환되어 있어도 좋은 비시클로알케닐알킬기 및 비시클로알케닐알케닐기, 시클로알킬알키닐기, 시클로알케닐알키닐기 등을 포함한다.
이와 같은 지방족 탄화수소기로서는, 구체적으로 예를 들면, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 헥실기, 이소헥실기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 2,4-디메틸펜틸기, 2-에틸헥실기, 4,5-디메틸헥실기, 4,4-디메틸펜틸기, 헵틸기, 4-메틸헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 트리데실기, 테트라데실기, 펜타데실기 등의 알킬기;
3-메틸-2-부테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 4-펜테닐기, 3-메틸-2-펜테닐기,3-메틸-3-펜테닐기, 4-메틸-2-펜테닐기, 4-메틸-3-펜테닐기, 4-메틸-4-펜테닐기, 2-헥세닐기, 3-헥세닐기, 4-헥세닐기, 4-메틸-2-헥세닐기, 4-메틸-3-헥세닐기, 4-메틸-4-헥세닐기, 5-메틸-2-헥세닐기, 5-메틸-3-헥세닐기, 5-메틸-4-헥세닐기, 5-메틸-2-헵테닐기, 5-메틸-3-헵테닐기, 5-메틸-4-헵테닐기, 5-메틸-5-헵테닐기, 3,5-디메틸-2-펜테닐기, 3,5-디메틸-3-펜테닐기, 4,5-디메틸-2-헥세닐기, 4,5-디메티-3-헥세닐기, 4,5-디메틸-4-헥세닐기, 옥테닐기, 노네닐기, 데세닐기, 운데세닐기, 도데세닐기, 트리데세닐기, 테트라데세닐기, 펜타데세닐기 등의 알케닐기;
2-펜테닐기, 3-펜티닐기, 4-펜티닐기, 4-메틸-2-펜티닐기, 4-메틸-3-펜티닐기, 4-메틸-4-펜티닐기, 2-헥시닐기, 3-헥시닐기, 4-헥시닐기, 4-메틸-2-헥시닐기, 4-메틸-3-헥시닐기, 4-메틸-4-헥시닐기, 옥티닐기, 노니닐기, 데시닐기, 운데시닐기, 도데시닐기, 트리데시닐기, 테트라데시닐기, 펜타데시닐기 등의 알키닐기;
시클로프로필에틸기, 시클로프로필프로필기, 시클로프로필부틸기, 시클로프로필펜틸기, 시클로프로필헥실기, 시클로프로필헵틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로부틸에틸기, 시클로부틸프로필기, 시클로부틸부틸기, 시클로부틸펜틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로펜틸에틸기, 시클로펜틸프로필기, 시클로펜틸부틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헥실에틸기, 시클로헥실프로필기, 시클로헥실부틸기, 시클로헵틸메틸기, 시클로헵틸에틸기, 시클로헵틸프로필기, 시클로헵틸부틸기, 시클로옥틸메틸기, 시클로옥틸에틸기, 시클로옥틸프로필기, 시클로옥틸부틸기, 1-메틸시클로펜틸메틸기, 2-메틸시클로펜틸메틸기, 3-메틸시클로펜틸메틸기, 1-에틸시클로펜틸메틸기, 2-에틸시클로펜틸메틸기, 3-에틸시클로펜틸메틸기, 2-시클로펜틸에틸기, 2-(1-메틸시클로펜틸)에틸기, 2-(2-메틸시클로펜틸)에틸기, 2-(3-메틸시클로펜틸)에틸기, 2-(1-에틸시클로펜틸)에틸기, 2-(2-에틸시클로펜틸)에틸기, 2-(3-에틸시클로펜틸)에틸기, 1-메틸시클로헥실메틸기, 2-메틸시클로헥실메틸기, 3-메틸시클로헥실메틸기, 4-메틸시클로헥실메틸기, 1-에틸시클로헥실메틸기, 2-에틸시클로헥실메틸기, 3-에틸시클로헥실메틸기, 4-에틸시클로헥실메틸기, 시클로헥실에틸기, 2-(1-메틸시클로헥실)에틸기, 2-(2-메틸시클로헥실)에틸기, 2-(3-메틸시클로헥실)에틸기, 2-(4-메틸시클로헥실)에틸기, 2-(1-에틸시클로헥실)에틸기, 2-(2-에틸시클로헥실)에틸기, 2-(3-에틸시클로헥실)에틸기, 2-(4-에틸시클로헥실)에틸기, 1-메틸시클로헵틸메틸기, 2-메틸시클로헵틸메틸기, 3-메틸시클로헵틸메틸기, 4-메틸시크로헵틸메틸기, 1-에틸시클로헵틸메틸기, 2-에틸시클로헵틸메틸기, 3-에틸시클로헵틸메틸기, 4-에틸시클로헵틸메틸기, 2-시클로헵틸에틸기, 2-(1-메틸시클로헵틸)에틸기, 2-(1-메틸시클로헵틸)에틸기, 2-(2-메틸시클로헵틸)에틸기, 2-(3-메틸시클로헵틸)에틸기, 2-(4-메틸시클로헵틸)에틸기, 2-(1-에틸시클로헵틸)에틸기, 2-(2-에틸시클로헵틸)에틸기, 2-(3-에틸시클로헵틸)에틸기, 2-(4-에틸시클로헵틸)에틸기, 1-메틸시클로옥틸메틸기, 2-메틸시클로옥틸메틸기, 3-메틸시클로옥틸메틸기, 4-메틸시클로옥틸메틸기, 5-메틸시클로옥틸메틸기, 1-에틸시클로옥틸메틸기, 2-에탈시클로옥틸메틸기, 3-에틸시클로옥틸메틸기, 4-에틸시클로옥틸메틸기, 5-에틸시클로옥틸메틸기, 2-(1-메틸시클로옥틸)에틸기, 2-(2-메틸시클로옥틸)에틸기, 2-(3-메틸시클로옥틸)에틸기, 2-(4-메틸시클로옥틸)에틸기, 2-(5-메틸시클로옥틸)에틸기, 2-(1-에틸시클로옥틸)에틸기, 2-(2-에틸시클로옥틸)에틸기, 2-(3-에틸시클로옥틸)에틸기, 2-(4-에틸시클로옥틸)에틸기, 2-(5-에틸시클로옥틸)에틸기 등의 시클로알킬환상의 임의의 수소원자가 저급알킬로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬알킬기;
시클로프로필리덴에틸기, 시클로프로필리덴프로필기, 시클로프로필리덴부틸기, 시클로프로필리덴펜틸기, 시클로부틸리덴에틸기, 시클로부틸리덴프로필기, 시클로부틸리덴부틸기, 시클로부틸리덴펜틸기, 시클로펜틸리덴에틸기, 시클로펜틸리덴프로필기, 시클로펜틸리덴부틸기, 시클로펜틸리덴펜틸기, 시클로헥실리덴에틸기, 시클로헥실리덴프로필기, 시클로헥실리덴부틸기, 시클로헥실리덴펜틸기, 시클로헵틸리덴에틸기, 시클로헵틸리덴프로필기, 시클로헵틸리덴부틸기, 시클로헵틸리덴펜틸기, 시클로옥틸리덴에틸기, 시클로옥틸리덴프로필기, 시클로옥틸리덴부틸기, 시클로옥틸리덴펜틸기 등의 시클로알킬리덴알킬기;
시클로프로필프로페닐, 시클로프로필부테닐기, 시클로프로필펜테닐기, 시클로프로필헥셀기, 시클로프로필헵테닐기, 시클로부틸프로필페닐기, 시클로부틸부테닐기, 시클로부틸펜테닐기, 시클로펜틸프로페닐기, 시클로펜틸부테닐기, 시클로펜틸펜테닐기, 시클로헥실프로페닐기, 시클로헥실부테닐기, 시클로헥실펜테닐기, 시클로헵틸프로페닐기, 시클로옥틸프로페닐기 등의 시클로알킬알케닐기;
비시클로[4.1.0]헵타-1-일메틸기, 비시클로[4.1.0]헵타-2-일메틸기, 비시클로[4.1.0]헵타-일메틸기, 비시클로[4.1.0]헵타-7-일메틸기, 비시클로[3.3.0]옥타-1-일메틸기, 비시클로[3.3.0]옥타-2-일메틸기, 비시클로[3.3.0]옥타-3-일메틸기, 비시클로[4.1.0]헵타-1-일에틸기, 비시클로[4.1.0]헵타-2-일에틸기, 비시클로[4.1.0]헵타-3-일에틸기, 비시클로[4.1.0]헵타-7-일에틸기, 비시클로[3.3.0]옥타-1-일에틸기, 비시클로[3.3.0]옥타-2-일에틸기, 비시클로[3.3.0]옥타-3-일에틸기, 비시클로[3.2.1]옥타-1-일메틸기, 비시클로[3.2.1]옥타-2-일메틸기, 비시클로[3.2.1]옥타-3-일메틸기, 비시클로[3.2.1]옥타-8-일메틸기, 비시클로[4.4.0]데카-1-일메틸기, 비시클로[4.4.0]데카-2-일메틸기, 비시클로[4.4.0]데카-3-일메틸기, 비시클로[4.3.0]노나-1-일메틸기, 비시클로[4.3.0]노나-2-일메틸기, 비시클로[4.3.0]노나-3-일메틸기, 비시클로[4.3.0]노나-7-일메틸기, 비시클로[3.3.1]노나-1-일메틸기, 비시클로[3.3.1]노나-2-일메틸기, 비시클로[3.3.1]노나-3-일메틸기, 비시클로[3.3.1]노나-9-일메틸기, 비시클로[3.1.0]헥사-1-일메틸기, 비시클로[3.1.0]헥사-2-일메틸기, 비시클로[3.1.0]헥사-3-일메틸기, 비시클로[3.1.0]헥사-6-일메틸기 등의 비시클로알킬환상의 임의의 수소원자가 저급알킬로 치환되어 있어도 좋은 비시클로알킬알킬기;
비시클로[4.1.0]헵타-1-일에테닐기, 비시클로[4.1.0]헵타-2-일에테닐기, 비시클로[4.1.0]헵타-3-일에테닐기, 비시클로[4.1.0]헵타-7-일에테닐기 등의 비시클로알킬환상의 임의의 수소원자가 저급알킬로 치환되어 있어도 좋은 비시클로알킬알케닐기;
시클로프로필프로피닐, 시클로프로필부티닐기, 시클로프로필펜티닐기, 시클로프로필헥시닐기, 시클로프로필헵티닐기, 시클로부틸프로피닐기, 시클로부틸부티닐기, 시클로부틸펜티닐기, 시클로펜틸프로피닐기, 시클로펜틸부티닐기, 시클로펜틸펜티닐기, 시클로헥실프로피닐기, 시클로헥실부티닐기, 시클로헥실펜티닐기 등의 시클로알킬알키닐기;
시클로프로페닐에틸기, 시클로프로페닐프로필기, 시클로프로페닐부틸기, 시클로프로페닐펜틸기, 시클로프로페닐헥실기, 시클로프로페닐헵틸기, 시클로부테닐메틸기, 시클로부테닐에틸기, 시클로부테닐프로필기, 시클로펜테닐메틸기, 시클로헥세닐메틸기, 시클로헥세닐에틸기, 시클로헵테닐메틸기, 시클로헵테닐에틸기, 시클로옥테닐메틸기, 시클로옥테닐에틸기, (1-메틸-1-시클로펜테닐)메틸기, (1-메틸-2-시클로펜테닐)메틸기, (1-메틸-3-시클로펜테닐)메틸기, (2-메틸-1-시클로펜테닐)메틸기, (2-메틸-2-시클로펜테닐)메틸기, (2-메틸-3-시클로펜테닐)메틸기, (2-메틸-4-시클로펜테닐)메틸기, (2-메틸-5-시클로펜테닐)메틸기, (3-메틸-1-시클로펜테닐)메틸기, (3-메틸-2-시클로펜테닐)메틸기, (3-메틸-3-시클로펜테닐)메틸기, (3-메틸-4-시클로펜테닐)메틸기, (3-메틸-5-시클로펜테닐)메틸기, (1-메틸-1-시클로헥세닐)메틸기, (1-메틸-2-시클로헥세닐)메틸기, (1-메틸-3-시클로헥시닐)메틸기, (2-메틸기-1-시클로헥세닐)메틸기, (2-메틸-2-시클로헥세닐)메틸기, (2-메틸-3-시클로헥세닐)메틸기, (2-메틸-4-시클로헥세닐)메틸기, (2-메틸-5-시클로헥세닐)메틸기, (2-메틸-6-시클로헥세닐)메틸기, (3-메틸-1-시클로헥세닐)메틸기, (3-메틸-2-시클로헥세닐)메틸기, (3-메틸-3-시클로헥세닐)메틸기, (3-메틸-4-시클로헥세닐)메틸기, (3-메틸-5-시클로헥세닐)메틸기, (3-메틸-6-시클로헥세닐)메틸기, (4-메틸-1-시클로헥세닐)메틸기, (4-메틸-2-시클로헥세닐)메틸기, (4-메틸-3-시클로헥세닐)메틸기, (1-메틸-1-시클로헵테닐)메틸기, (1-메틸-2-시클로헵테닐)메틸기, (1-메틸-3-시클로헵테닐)메틸기, (1-메틸-4-시클로헵테닐)메틸기, (2-메틸-1-시클로헵테닐)메틸기, (2-메틸-2-시클로헵테닐)메틸기, (2-메틸-3-시클로헵테닐)메틸기, (2-메틸-4-시클로헵테닐)메틸기, (2-메틸-5-시클로헵테닐)메틸기, (2-메틸-6-시클로헵테닐)메틸기, (2-메틸-7-시클로헵테닐)메틸기, (3-메틸-1-시클로헵테닐)메틸기, (3-메틸-2-시클로헵테닐)메틸기, (3-메틸-3-시클로헵테닐)메틸기, (3-메틸-4-시클로헵테닐)메틸기, (3-메틸-5-시클로헵테닐)메틸기, (3-메틸-6-시클로헵테닐)메틸기, (3-메틸-7-시클로헵테닐)메틸기, (4-메틸-1-시클로헵테닐)메틸기, (4-메틸-2-시클로헵테닐)메틸기, (4-메틸-3-시클로헵테닐)메틸기, (4-메틸-4-시클로헵테닐)메틸기, (4-메틸-5-시클로헵테닐)메틸기, (4-메틸-6-시클로헵테닐)메틸기, (4-메틸-7-시클로헵테닐)메틸기, (1-메틸-1-시클로옥테닐)메틸기, (1-메틸-2-시클로옥테닐)메틸기, (1-메틸-3-시클로옥테닐)메틸기, (1-메틸-4-시클로옥테닐)메틸기, (2-메틸-1-시클로옥테닐)메틸기, (2-메틸-2-시클로옥테닐)메틸기, (2-메틸-3-시클로옥테닐기)메틸기, (2-메틸-4-시클로옥테닐)메틸기, (2-메틸-5-시클로옥테닐)메틸기, (2-메틸-6-시클로옥테닐)메틸기, (2-메틸-7-시클로옥테닐)메틸기, (2-메틸-8-시클로옥테닐)메틸기, (3-메틸-1-시클로옥테닐)메틸기, (3-메틸-2-시클로옥테닐)메틸기, (3-메틸-3-시클로옥테닐)메틸기, (3-메틸-4-시클로옥테닐)메틸기, (3-메틸-5-시클로옥테닐)메틸기, (3-메틸-6-시클로옥테닐)메틸기, (3-메틸-7-시클로옥테닐)메틸기, (3-메틸-8-시클로옥테닐)메틸기, (4-메틸-1-시클로옥테닐)메틸기, (4-메틸-2-시클로옥테닐)메틸기, (4-메틸-3-시클로옥테닐)메틸기, (4-메틸-4-시클로옥테닐)메틸기, (4-메틸-5-시클로옥테닐)메틸기, (4-메틸-6-시클로옥세틸)메틸기, (4-메틸-7-시클로옥테닐)메틸기, (4-메틸-8-시클로옥테닐)메틸기, (5-메틸-1-시클로옥테닐)메틸기, (5-메틸-2-시클로옥테닐)메틸기, (5-메틸-3-시클로옥테닐)메틸기, (5-메틸-4-시클로옥테닐)메틸기 등의 시클로알케닐환상의 임의의 수소원자가 저급알킬로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐알킬기;
비시클로[4.1.0]헵타-2-엔-1-일메틸기, 비시클로[4.1.0]헵타-3-엔-1-일메틸기, 비시클로[4.1.0]헵타-4-엔-1-일메틸기, 비시클로[4.1.0]헵타-3-엔-2-일메틸기, 비시클로[4.1.0]헵타-4-엔-2-일메틸기, 비시클로[4.1.0]헵타-2-엔-3-일메틸기,
비시클로[4.1.0]헵타-3-엔-3-일메틸기, 비시클로[4.1.0]헵타-4-엔-3-일메틸기, 비시클로[4.1.0]헵타-2-엔-7-일메틸기, 비시클로[3.3.0]옥타-2-엔-2-일메틸기, 비시클로[3.3.0]옥타-2-엔-3-일메틸기, 비시클로[4.1.0]헵타-2-엔-1-일메틸기, 비시클로[4.1.0]헵타-2-엔-1-일메틸기, 비시클로[4.1.0]헵타-2-엔-2-일메틸기, 비시클로[4.1.0]헵타-2-엔-3-일메틸기, 비시클로[4.1.0]헵타-2-엔-4-일메틸기, 비시클로[4.1.0]헵타-2-엔-7-일메틸기, 비시클로[3.3.0]옥타-2-엔-1-일메틸기, 비시클로[3.3.0]옥타-2-엔-2-일메틸기, 비시클로[3.3.0]옥타-2-엔-3-일메틸기 등의 비시클로알케닐환상의 임의의 수소원자가 저급알킬로 치환되어 있어도 좋은 비시클로알케닐알킬기;
비시클로[4.1.0]헵타-2-엔-1-일에테닐기, 비시클로[4.1.0]헵타-3-엔-1-일에테닐기, 비시클로[4.1.0]헵타-4-엔-1-일에테닐기, 비시클로[4.1.0]헵타-3-엔-2-일에테닐기, 비시클로[4.1.0]헵타-4-엔-2-일에테닐기, 비시클로[4.1.0]헵타-2-엔-3-일에테닐기, 비시클로[4.1.0]헵타-3-엔-3-일에테닐기, 비시클로[4.1.0]헵타-4-엔-3-일에테닐기, 비시클로[4.1.0]헵타-2-엔-7-일에테닐기, 비시클로[3.3.0]옥타-2-엔-2-일에테닐기, 비시클로[3.3.0]옥타-2-엔-3-일에테닐기 등의 비시클로알케닐환사의 임의의 수소원자가 저급알킬로 치환되어 있어도 좋은 비시클로알케닐알케닐기;
시클로프로페닐프로페닐기, 시클로프로페닐부테닐기, 시클로부테닐부테닐기, 시클로펜테닐프로페닐기, 시클로펜테닐부테닐기, 시클로프로페닐펜테닐기, 시클로프로페닐헥세닐기, 시클로프로페닐헵테닐기, 시클로부테닐프로페닐기, 시클로헥세닐프로페닐기, 시클로헥세닐부테닐기 등의 시클로알케닐알케닐기;
시클로프로페닐프로피닐기, 시클로프로페닐부티닐기, 시클로프로페닐펜티닐기, 시클로프로페닐헥시닐기, 시클로프로페닐헵티닐기, 시클로부테닐프로피닐기, 시클로부테닐부티닐기, 시클로펜테닐프로피닐기, 시클로펜테닐부티닐기, 시클로헥세닐프로피닐기, 시클로헥세닐부티닐기 등의 시클로알케닐알키닐기 등을 들 수 있다.
상기 식[Ⅰ]에 있어서, (1) A은 환상의 임의 1~2개의 수소원자가 할로겐원자 및 저급알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 좋은 페닐기, 또는 산소원자, 질소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로방향환기를 나타내며, 그 중에서도, 환상의 임의의 1~2개의 수소원자가 플루오르원자 및 메틸기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 좋은 페닐기, 또는 2-피롤릴기, 3-피롤릴기, 2-푸릴기, 3-푸릴기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 3-피라졸릴기, 4-피라졸릴기, 3-이소옥사졸릴기, 5-이소옥사졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기, 5-옥사졸릴기, 2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기, 5-티아졸릴기, 2-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기가 매우 바람직하다.
(2) R1은 탄소수 3~6개의 시클로알킬기 또는 탄소수 3~6개의 시클로알케닐기를 나타내며, 특히 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로펜테닐기가 바람직하다.
(3) X는 0 또는 NH를 나타내며, 그 중에서도 NH가 바람직하다.
(4) R2는 탄소수 5~15개의 포화 또는 불포화의 지방족 탄화수소기를 나타내며, 그 중에서도 하기 식 [Ⅱ]로 표시되는 기가 매우 바람직하다.
식 중, Q는 탄소수 1~4개, 예를 들면, 틸렌기, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기 등을 나타내며, Ra및 Rc는 각각 수소원자를 나타내거나 또는 RaRc는 함께 단결합을 형성하고, Rb, Rd및 Re는 동일 혹은 상이하며, 각각, 수소원자, 저급알킬기 또는 탄소수 3~8개의 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 비시클로알킬기 혹은 비시클로알케닐기를 나타내거나 혹은 Rb와 Rd또는 Rd와 Re는, 각각 함께 탄소수 3~8개의 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 비시클로알킬기 또는 비시클로알케닐기를 형성한다.
본 발명의 식 [Ⅰ]의 화합물의 구체예로서는, 후기 실시예에 기재하는 것 이외에, 다음의 것을 예측할 수 있다.
N-[1-(3-메틸헥실)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드, N-[1-(5-메틸헥실)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드, N-[1-(3,3-디메틸헵틸)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드, N-[1-(2-메틸헵틸)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드, N-[1-(3-메틸헵틸)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드, N-[1-(3-에틸헥실)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드, N-[1-(3-에틸헵틸)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드, N-[1-(3-헥시닐)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드, N-(1-시클로헵틸메틸피페리딘-4-일)-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드, N-(1-시클로헵틸메틸피페리딘-4-일)-2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세토아미드, 등.
본 발명의 화합물은, 그 치환의 태양에 의해서, 광학이성체, 디아스테레오이성체, 기하이성체 등의 입체이성체가 존재하는 경우가 있는데, 본 발명의 화합물은 이들 모든 입체이성체 및 이들의 혼합물까지도 포함한다.
또, 본 발명의 화합물은, 약학적으로 허용될 수 있는 염의 형태로 존재할 수 있고, 그와 같은 염으로서는, 예를 들면 염삼염, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염 등의 무기산염; 예를 들면 말레인산염, 푸말산염, 호박산염, 타르타르산염, 구연산염, 아스코르빈산염 등의 유기카르복실산염; 예를 들면 메탄술폰산염, 이세티온산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 유기술폰산염 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 식[Ⅰ]의 화합물은, 예를 들면,
(a) 식[Ⅲ]
[식 중, Ar 및 R1은 상기의 의미를 갖는다]로 표시되는 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체를, 식 [Ⅳ]
[식 중, R20은 탄소수 5~15개의 포화 혹은 불포화의 지방족 탄화수소기 또는 보호 혹은 미보호의 옥소기를 갖는 탄소수 2~14개의 포화 혹은 분포화의 지방족 탄화수소기를 나타내며, 그리고 X는 상기의 의미를 갖는다]로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 그리고 R20이 보호 혹은 미보호의 옥소기를 갖는 탄소수 2~14개의 포화 혹은 불포화의 지방족 탄화수소기인 경우에는, 수득되는 생성물, 필요에 따라서 탈보호한 후, 위티히반응시키고, 그리고 필요에 따라서, 존재하는 이중결합을 환원하거나, 혹은
(b) 상기 식(Ⅲ)의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체를 식 [Ⅴ]
[식 중, E는 이미노기의 보호기를 나타내며, X는 상기의 의미를 갖는다]로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시켜, 수득되는 식 [Ⅵ]
[식 중, Ar, R1, X 및 E는 상기의 의미를 갖는다]로 표시되는 화합물을 탈보호한 후, 식 [Ⅶ] 또는 [Ⅷ]
R20-L [Ⅶ] 또는 R21-CH=CR22-COR23[Ⅷ]
[식 중, R21및 R22는 동일 혹은 상이하며, 각각 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, R23은 수소 원자 또는 탄소수 1~12개의 포화 혹은 불포화의 지방족 탄화수소기를 나타내며, L은 탈리기를 나타내고, 그리고 R20은 상기의 의미를 갖는다]로 표시되는 화합물과, 필요에 따라서, 염기의 존재하에 반응시키고, 그리고 R20이 보호 혹은 미보호의 옥소기를 갖는 탄소수 2~14개의 포화 혹은 불포화의 지방족 탄화수소기인 식 [Ⅶ]의 화합물 또는 식 [Ⅷ]의 화합물을 반응시킨 경우에는, 수득되는 생성물을, 필요에 따라서 탈보호한 후, 위티히반응시키고, 그리고 다시 필요에 따라서, 존재하는 이중결합을 환원하거나, 혹은
(c) 상기 식 [Ⅵ]의 화합물을 탈보호한 후, 식 [Ⅸ]
R24-CHO [Ⅸ]
[식 중, R24는 탄소수 4~14개의 포화 혹은 불포화의 지방족 탄화수소기를 나타낸다]로 표시되는 화합물과 환원적 알킬화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 [Ⅳ] 및 [Ⅶ]에 있어서, R20에 의해서, 표시될 수 있는 「보호 또는 미보호의 옥소기를 갖는 탄소수 2~14개의 포화 또는 불포화의 지방족 탄화수소기」로서는, 예를 들면, CH2, CH2CH2CHO, CH2CH2-CO-CH3등과 같은 알킬렌쇄에 옥소기를 갖는 기 또는 CH2-CH(OR6)(OR7), CH2CH2-CH(OR6)(OR7), CH2C(CH3)(OR6)(OR7)[여기서, R6및 R7은 각각 저급알킬기를 나타내거나 또는 R6및 R7이 함께 에틸렌기 또는 트리메틸렌기를 형성한다) 등과 같은 알킬쇄에 아세탈 또는 케탈의 형태로 보호된 옥소기를 갖는 지방족 탄화수소기가 포함된다.
또, 상기 식 [Ⅶ]에 있어서, L에 의해서 표기되는 「탈리기」로서는, 예를 들면 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등의 할로겐원자; 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등의 알킬술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
또한, 상기 식[Ⅴ] 및 [Ⅵ]에 있어서, E에 의해 표시되는 「이미노기의 보호기」로서는, 예를 들면, 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기 등의 아르알킬기; 예를 들면 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기 등의 저급알키노일기; 예를 들면 페닐아세틸기, 페녹시아세틸기 등의 아릴 알카노일기; 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등의 저급알콕시카르보닐기; 예를 들면 2-프로페닐옥시카르보닐기 등의 알케닐옥시카르복실기; 예를 들면 벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기 등의 아르알킬옥시카르보닐기; 예를 들면 트리메틸시릴기, t-부틸디메틸시릴기 등의 저급알킬시릴기 등을 들 수 있고, 특히 t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등이 바람직하다.
상기 제조공정 (a)에 있어서, 식 [Ⅲ]의 카르복실산은, 식 [Ⅳ]의 화합물 또는 그의 염과 적당한 축합제의 존재하에서 반응시켜, 하기 식 [Ⅹ]
[식 중, Ar, R1, X 및 R20은 상기의 의미를 갖는다]로 표시되는 커플링화합물이 수득된다.
상기 축합반응에 있어서, 출발원료로서 사용되는 식 [Ⅲ]의 카르복실산은, 예를 들면, S. B. 카딘(Kadin) 등의 방법[J. Org. Chem., 27권, 240-245쪽 (1962년)] 등에 따라서, 용이하게 제조할 수 있다.
또, 상기 반응에서 사용되는 축합제로서는, 카르복실기와 수신기 또는 아미노기와이 사이의 축합반응시에 유기합성화학분야에서 통상 사용되는, 예를 들면, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(-3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 디페닐포스포릴아지드, 디피리딜디술피드-트리페닐포스핀 등을 들 수 있고, 특히 1-에틸-3-(-3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드가 바람직하다.
이들 축합제의 사용량은 엄밀히 제한되는 것은 아니지만, 통상, 식 [Ⅲ]의 화합물 1몰에 대하여 1~5당량, 특히 1~2당량의 범위내로 할 수 있다.
또, 상기 축합반응은, 필요에 따라서, 염기의 존재하에 실시할 수 있고, 사용할 수 있는 염기로서는, 예를 들면, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린 등의 방향족아민을 들 수 있고, 특히 4-디메틸아미노피리딘이 바람직하다.
상기 축합반응은 불활성의 용매중에서 행하는 것이 바람직하며, 이와 같은 불활성 유기용매로서는, 예를 들면, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 또는 상기 용매의 혼합물을 들 수 있고, 특히 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산이 바람직하다.
반응온도는, 통상, -70℃ 내지 반응에 사용되는 용매의 비점, 바람직하게는 -20℃~100℃의 범위내로 할 수 있으며, 이러한 조건하에서 반응은, 통상, 5분간~7일간, 바람직하게는 10분간~24시간에 종료시킬 수 있다.
식 [Ⅲ]의 화합물에 대한 식[Ⅳ]의 화합물 또는 그의 염의 사용비율은, 엄밀하게 제한되는 것은 아니며, 이들 화합물의 종류 또는 사용하는 반응조건 등에 따라서 변경할 수 있는데, 통상, 식 [Ⅲ]의 화합물 1몰당 식 [Ⅳ]의 화합물 또는 그의 염은, 1~5몰, 바람직하게는 1~2몰의 범위내에서 사용할 수 있다.
또, 상기 식[Ⅹ]의 커플링화합물은 식 [Ⅲ]의 카르복실산을 반응성 유도체로 변환한 후, 식 [Ⅳ]의 화합물 또는 그의 염과 축합시켜도 수득할 수 있다.
식 [Ⅲ]의 카르복실산의 반응성 유도체로서는, 예를 들면 에스테르화 또는 아미드화 반응에 있어서 카르복실기의 활성화를 위해 유기합성화학의 분야에서 통상 사용되는, 예를 들면 혼합산무수물, 활성에스테르, 활성아미드 등을 들 수 있다.
식 [Ⅲ]의 카르복실산의 혼합무수물은, 식 [Ⅲ]의 카르복실산을 통상의 방법에 따라서, 예를 들면 클로로탄산에틸 등의 클로로탄산알킬; 아세틸클로라이드, 피발로일클로라이드 등의 지방족 카르복실산 클로라이드 등과 반응시킴으로써 수득할 수 있고, 활성에스테르는, 식 [Ⅲ]의 카르복실산을 통상의 방법에 따라서, 예를 들면 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 디페닐포스포릴아지드, 디피리딜디술피드-트리페닐포스핀 등의 축합제의 존재하에, 예를 들면 N-히드록시숙신이미드, N-히드록시푸탈이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등의 N-히드록시화합물; 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 2,4,5-트리클로로페놀, 펜타클로로페놀 등의 페놀화합물 등과 반응시켜 수득할 수 있고, 활성아미드는, 식 [Ⅲ]의 카르복실산을 통상의 방법에 따라서, 예를 들면 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1-1'-카르보닐비스(2-메틸이미다졸) 등과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
식 [Ⅲ]의 카르복실산의 반응성 유도체와 식 [Ⅳ]의 화합물 또는 그의 염과 축합반응은, 불활성의 촉매중에서 행하는 것이 바람직하고, 그와 같은 불활성 유기용매로선은, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, N,N'-디메틸포름아미드, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 상기 용매의 혼합물을 들 수 있고, 특히 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, N,N'-디메틸포름아미드, 디옥산 등이 바람직하다.
반응온도는 통상 -70℃ 내지 반응에 사용하는 용매의 비점, 바람지하게는 -20℃~100℃의 범위내로 할 수 있다.
또, 식 [Ⅲ]의 카르복실산의 반응성 유도체에 대한 식 [Ⅳ]의 화합물 또는 그의 염의 사용비율은 엄밀하게 제한되는 것은 아니며, 상기 반응성 유도체의 종류 등에 따라서 변경할 수 있는데, 통상, 식 [Ⅲ]의 카르복실산의 반응성 유도체 1몰당 식 [Ⅳ]의 화합물 또는 그의 염은 1~5몰, 바람직하게는 1~2몰의 범위내에서 사용할 수 있다.
상기 축합반응에 있어서, 식 [Ⅳ]의 화합물로서, R20이 탄소수 5~15의 포화 혹은 불포화의 지방족 탄화수소기인 것을 사용한 경우에는, R이 상기의 의미를 갖는 식 [Ⅹ]의 화합물, 즉, 본 발명의 식 [Ⅰ]의 화합물을 직접 수득할 수 있다.
한편, 식[Ⅳ]의 화합물로서, R20이 보호 혹은 미보호의 옥소기를 갖는 탄소수 2~14의 포화 혹은 불호화의 지방족 탄화수소기인 것을 사용한 경우에는, 수득되는 R20이 상기의 의미를 갖는 식 [Ⅹ]의 화합물은, 그대로 또는 보호기를 제거한 후, 위티히반응을 시키고, 그리고 필요에 따라서, 존재하는 이중축합을 환원함으로써, 본 발명의 식 [Ⅰ]의 화합물로 유도할 수 있다.
식 [Ⅹ]의 화합물에 있어서의 보호된 옥소기로부터의 보호기의 제거는, 통상, 함수용매주에서 무기산, 유기산, 약산성염 등을 사용하여 행할 수 있고, 상기 무기산으로서는, 예를 들면, 염산, 황산 등을 들 수 있고, 유기산으로서는, 예를 들면 파라톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 캄파술폰산, 아세트산 등을 들 수 있고, 또, 상기 약산성염으로서는, 예를 들면, 염화암모늄, 피리듐, 파라톨루엔술포네이트 등을 들 수 있다. 함수용매로서는, 함수메탄올, 함수에탄올, 함수테트라히드로푸란, 함수디옥산 등이 바람직하다. 반응은 통상, 촉매량 ~5당량, 바람직하게는, 촉매량 ~1당량의 산 또는 염을 사용하여 0℃~100℃, 바람직하게는 실온 ~50℃의 온도에서 행할 수 있다.
또, 위티히반응은, 적당히 보호기가 제거된 식 [Ⅹ]의 화합물을, 예를 들면, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자로 치환되어 있는 탄소수 1~12개의 포화 또는 불포화의 지방족 탄화수소와 트리페닐포스핀으로 형성되는 포스포늄염을 불활성 용매중, 적당한 염기로 처리함으로써 수득되는 일리드화합물과 반응시킴으로써 행해진다. 상기 불활성 용매로서는, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 헥산, 톨루엔, 벤젠, N,N-디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있다. 또 상기 염기로서는, 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨아미드, 니트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, n-부틸리튬 등을 사용할 수 있다. 반응온도는, 상기의 일리드화합물의 생성반응 및 위티히반응과 함께 통상, -25℃~100℃, 바람직하게는 0℃~50℃의 범위내로 할 수 있으며, 식 [Ⅹ]의 옥소화합물에 대하여 일리드화합물은 통상 1~5당량, 바람직하게는 1~2당량의 범위내에서 사용할 수 있다.
또한, 이상과 같이 수득되는 화합물의 피페리딘환의 N-치환기중에 존재하는 이중결합은, 필요에 따라서 환원함으로써 포화결합으로 할 수 있다. 상기 이중결합의 환원은, 통상, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 물, 아세트산 등의 불활성용매 또는 그의 혼합용매중, 예를 들면 파라듐-탄소촉매, 물-산화파라듐, 라니니켈, 산화백금촉매 등의 촉매를 사용하고, 바람직하게는 약 1~약 20kg/cm2의 수소압하에서, 바람직하게는 약 0℃~약 40℃의 범위내의 온도에서 10분간~24시간 접촉환원함으로써 행할 수 있다.
또, 제조공정(b)에 있어서, 제1 단계에서의 식 [Ⅲ]의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체와 식 [Ⅴ]의 피페리딘 유도체와의 축합반응은, 제조공정(a)에서의 식 [Ⅲ]의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체와 식 [Ⅳ]의 화합물과의 축합반응과의 동일하게 하여 실시할 수 있다.
이 축합반응에 의해 수득되는 상기 식 [Ⅵ]의 화합물은, 계속해서, 이미노기의 보호기가 제거된다.
식 [Ⅵ]의 화합물로부터의 이미노보호기의 제거는, 그 자체가 기지의 방법, 예를 들면, 프로텍티브·그룹스·인 오르가닉·신세시스(Protective Groups in Orgainc Synthesis), T.W. 그린(T.W. Greene)저, Jonh Wiley Sons사(1981년) 등에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법에 따라서, 예를 들면, 산 또는 염기를 사용하는 가용매분해, 수호화 금속착체 등을 사용하는 화학적 환원, 파라듐-탄소촉매, 라니니켈촉매 등을 사용하는 촉매환원 등으로 행할 수 있다.
산에 의한 가용매분해는 통상, 예를 들면 염화메틸렌, 아니솔, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올 등의 불활성용매 혹은 그들과 물과의 혼합용매이거나, 또는 용매의 비존재하에서, 예를 들면 포름산, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등의 산을 사용하여, 바람직하게는 약 0℃~약 100℃의 범위내의 온도에서 10분간~24시간 처리함으로써 행할 수 있다.
염기에 의한 가용매분해는 통상, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 반응에 악영향을 미치지 않는 불활성용매 또는 그들과 물과의 혼합용매중, 예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속탄산염 등을, 바람직하게는 약 -20℃~약 80℃의 범위내의 온도에서 10분간~24시간 작용시킴으로써 행해진다.
접촉환원은 통상 예를들면, 메탄올, 에탄올, 물, 아세트산 등의 불활성 용매 또는 그의 혼합용액중, 예를 들면 파라듐-탄소촉매, 수산화파라듐, 라니니켈, 산화백금촉매 등의 촉매를 사용하고, 바람직하게는 약 1~약 20kg/cm2의 수소압하에서, 바람직하게는 약 0℃~약 40℃의 범위내의 온도에서 10분간~24시간 접촉환원함으로써 행해진다.
이렇게하여 수득되는 식 [Ⅸ]
[식 중, Ar, R1및 X는 상기의 의미를 갖는다]로 표시되는 화합물은, 제 2 단계에 있어서, 식 [Ⅶ] 또는 [Ⅷ]의 화합물과, 필요에 따라 염기의 존재하에 반응시킨다.
식 [ⅩⅠ]의 화합물과 식 [Ⅶ] 또는 [Ⅷ]의 화합물과의 반응은, 적당한 용매중, 통상, 거의 등(等)몰량 또는 어느 한 쪽을 소과잉량(예를 들면, 식 [ⅩⅠ]의 화합물 1몰당 식 [Ⅶ] 또는 [Ⅷ]의 화합물 1~1.3몰의 비율로) 사용하여 행해지는데, 필요에 따라서 어느 한 쪽을 대과잉 사용하여 행할 수도 있다. 또 필요에 따라서 적당한 염기 또는 반응보조제를 사용하여 행할 수도 있다.
용매로서는, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매, 또는 그들의 혼합용매 등을 들 수 있다.
또, 사용할 수 있는 염기로서는, 예를 들면 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속중탄산염; 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속탄산염; 예를 들면 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔(DBN) 등의 제3급 지방족아민; 예를 들면 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린 등의 방향족아민을 들 수 있고, 특히 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민이 바람직하다.
상기 반응에 사용할 수 있는 반응보조제로서는, 예를 들면, 요오드화리튬, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등의 알칼리금속요오드화물을 들 수 있고, 특히 요오드화 칼륨이 바람직하다.
통상, 반응온도는 약 0℃~용매의 비점까지의 온도가 이용되고, 또 반응시간은 10분간~48시간으로 할 수 있는데, 필요에 따라서 이 이상 또는 이 이하의 조건을 이용할 수도 있다.
이렇게 하여, 상기 제2 단계의 반응에 있어서, R20이 탄소수 5~15의 포화 혹은 불포화의 지방족 탄화수소기인 식 [Ⅷ]의 화합물을 출발원료로서 사용한 경우에는, 본 발명의 식[Ⅰ]의 화합물이 직접 수득된다.
한편, R20이 보호 또는 미보호의 옥소기를 갖는 탄소수 2~14의 지방족 탄화수소기의 식 [Ⅶ]의 화합물 또는 식(Ⅷ]의 화합물을 사용한 경우에는, 수득되는 생성물을 그대로 또는 존재할 수 있는 옥소보호기를 제거한 후, 위티히 반응시키고, 그리고 필요에 따라서 다시 지방족 탄화수소쇄중에 존재할 수 있는 이중결합을 환원함으로써, 본 발명의 식 [Ⅰ]의 화합물로 유도할 수 있다. 상기 옥소보호기의 제거, 위티히 반응 및 이중결합의 환원은 제조공정 (a)에 대해서 전술한 것과 동일하게 하여 수행할 수 있다.
또한, 제조공정(c)에 따른 상기 식 [ⅩⅠ]의 화합물의 식 [Ⅸ]의 알데히드에 의한 환원적 알킬화 반응은, 통상, 반응에 악영향을 미치지 않는 불활성 용매중에서 행해지며, 당해 불활성용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 알콜류; 예를 들면 디엔틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 또는 그들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 특히 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등이 바람직하다.
반응온도는 통상 약 -30℃~약 200℃, 바람직하게는 약 0℃~약 100℃로 할 수 있고, 또, 반응시간 통상 10분간~7일간, 바람직하게는 10분간~24시간으로 할 수 있다.
또, 상기 환원적 알킬화반응은, 쉬프염기가 생성되기 쉬운 약산성하에서 행하는 것이 바람직하며, 그를 위한 pH 조절에 사용할 수 있는 산으로서는, 예를 들면 p-톨루엔술폰산, 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다.
환원적 알킬화는, 예를 들면 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화리튬알루미늄 등의 수소화금속착제 등을 사용하거나, 또는 예를 들면 파라듐-탄소촉매, 라니니켈촉매 등을 사용한 접촉환원으로 행할 수 있으며, 예를 들면 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 등의 수소화금속착체를 사용하여 행하는 것이 바람직하다. 특히 쉬프염기가 생성되기 쉬운 약산성하에 환원반응을 행하는 경우, 산성하에서 비교적 안정한 시아노수소화붕소나트륨 등을 사용하는 것이 바람직하다.
환원제로서 수소화금속착체를 사용하는 경우, 환원제의 사용량은 통상 식 [Ⅸ]의 화합물 1몰에 대하여, 1몰~과잉몰, 바람직하게는 1~10몰로 할 수 있다.
이상에서 설명한 제조공정(a),(b) 및 (c)에서 수득되는 식 [Ⅰ]의 화합물은, 그 자체가 기지의 방법, 예를 들면 실리카겔, 흡착수지 등을 사용하는 칼럼크로마토그래피, 액체크로마토그래피, 박층크로마토그래피, 용매추출 또는 재결정·재침전 등의 상용의 분해수단을 이용하여 정제·단리할 수 있다.
또, 본 발명의 화합물 및 중간체는, 광학이성체, 디아스테레오이성체, 기하이성체 등의 입체이성체로서 존재하는데, 본 발명의 화합물은, 입체이성적으로만 순수한 형태의 물질 및 이들의 혼합물까지도 포함한다.
본 발명의 화합물 및 중간체가 라세미체인 경우의 광학분할은, 키랄 담체를 사용하는 고속액체크로마토그래피 또는 디아스테레오메릭 염의 분별결정화 등의 통상의 수단으로 달성된다.
상기의 방법에 의해 수득되는 식 [Ⅰ]의 화합물은, 통상의 방법에 의해 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 할 수 있고, 또 반대로 염으로부터 유리아민으로의 변환도 통상의 방법에 따라서 행할 수 있다.
본 발명의 식 [Ⅰ]의 화합물은, 강력하고 또한 선택적 머스카린 수용체 결정 저해작용 및 시험관내 및 in vivo에서의 머스카린 수용체 길항작용을 보인다.
본 발명의 화합물이 가지는 이러한 작용은, 이하에 나타내는 머스카린 수용체 결합 저해 시험 및 머스카린 수용체 길항시험에 의해서 실증된다. 이들 시험에 있어서, 저해작용 및 길항작용은, 머스카린 M1수용체에 대해서는, 표지리간드로서 [3H]-텔레제핀의 결합, 그리고 머스카린 M2수용체 및 머스카린 M3수용체에 대해서는 표지리간드로서 [3H]-N-메틸스코폴라민의 결합 50% 억제하는 피검화합물의 농도 (IC50)로부터 산출한 해리정수(Ki)로 구하였다.
[머스카린 수용체 결합저해시험]
1) 막표본의 조제
체중 250g~350g 정도의 SD계 웅성 쥐[일본챨스리버(주) 제조]를 도살한 후, 대뇌피질, 심장 및 눈물샘을 적출하여, 빙냉한 5배량의 50mM 트리스-염산, 5Mm 염화마그네슘, 1mM 에틸렌디아민사아세트산삼나트륨, 20% 사카로오스를 함유하는 완충액(pH 7.4) 중에서 폴리트론(셋팅 5)에 의해 호모게니즈하였다. 이것을 3,000×g, 4℃에서 15분간 원심분리하고, 그 상청을 가제로 여과한 후, 다시 100,000×g, 4℃에서 45분간 초원심분리하였다. 수득된 침전을 빙냉한 50mM 트리스-염산, 5mM 염화마그네슘을 함유하는 완충액(pH 7.4, 이하 트리스버퍼라 약칭함)에 현탁하고 100,000×g, 4℃에서 45분간 초원심분리하여 수득된 침전을 트리스버퍼로 50mg/ml가 되도록 현탁하여, -80℃에서 사용할 때까지 보존하였다. 이후 사용할 때에 융해하여 결합저해 시험을 하였다.
2) 머스카린 M1수용체 결합저해시험
하그리브(Hargreaves) 등의 방법[Br. J. Pharmacol., 107권, 494-501 쪽(1992년)]을 개량하여 행하였다. 즉, 대뇌피질막표본, 1nM[3H]-텔레제핀([3H]-Telenzepine, 85 Ci/mmol, New Englane Nuclear 제조) 및 피검화합물 0.5ml의 트리스버퍼중에서 실온(약 20~25℃), 120분간 인큐베이트한 후, 0.5ml의 빙냉한 트리스버퍼를 첨가하여 글래스필터(Packard 유니필터 플레이트 GF/C)로 흡인여과하고, 1ml의 빙냉한 트리스버퍼로 4회 세정하였다. 필터를 50℃에서 1시간 건조한 후, 신틸레이터(Packard 마이크로신티 0)를 첨가하여 필터에 흡착한 [3H]-텔레제핀의 방사활성을 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(Packard 탑카운트)로 측정하였다. 또한 [3H]-텔레제핀의 수용체 비특이적 결합은 10μM 피렌제핀(Pirenzepine)을 첨가하여 구하였다. 본 발명 화합물의 머스카린 M1수용체에 대한 결합친화성은, 쳉 및 프루소프(Cheng and Prusoff)의 방법[Biochem. Pharmacol., 22권, 3099-3108쪽 (1973년)]에 따라서, 표지리간드인 [3H]-텔레제핀의 결합을 50% 억제하는 피검화합물의 농도 (IC50)로부터 산출한 해리정수(Ki)를 구하였다.
3) 머스카린 M2수용체 결합저해시험
막표본으로서 심장막표본, 표지리간드로서 0.2nM [3H]-N-메틸스코폴라민([3H]-N-methylscopolamine, 84 Ci/mmol, New England Nuclear제)을 사용한 것 이외에는 상기 2)의 머스카린 M1수용체 결합저해시험과 동일한 방법으로 행하였다. 또한 [3H]-N-메틸스코폴라민의 수용체 비특이적 결합은, 1μM N-메틸스코폴라민을 첨가하여 구하였다.
4) 머스카린 M3수용체 결합저해시험
막표본으로서 눈물샘막표본, 표지리간드로서 0.2nM [3H]-N-메틸스코폴라민을 사용한 것 이외에는 상기 2)의 머스카린 M1수용체 결합저해시험과 동일한 방법으로 행하였다. 또한 [3H]-N-메틸스코폴라민의 수용체 비특이적 결합은, 1μm N-메틸스코폴라민을 첨가하여 구하였다.
[표 1]
머스카린 M1, M2및 M3수용체 결합저해작용
상기 표 1에 나타내는 결과로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 머스카린 M1및 M2수용체보다도 M3수용체에 대하여 강하에 길항하였다.
머스카린 M 수용체 길항시험(시험관내)
1) 적출토끼 수정관에 있어서의 M1수용체 길항시험
본 시험법은 통상의 방법에 따라서 행하였다. 응성 일본백색 토끼 (3kg 전후)를 펜트바르비탈 마취하에서 대퇴동맥으로부터 탈혈치사시켜, 수정관을 적출하였다. 수정관표본은 전립선에 가까운 부분(길이 1cm)을 사용하였다. 표본을 20ml의 클레브스-헨질라이트영양액[95% O2, 5% CO2통기, 32℃, 1μM yohimbine(α2길항약)을 함유함]으로 채운 마그누스관내에 최기장력 1.0g으로 장축방향으로 현수하였다. 표본의 장력은 등척성(等尺性)으로 기록하였다. 30분간 평형화한 후, 쌍극전극을 사용하여 전기자극(0.5ms, 30V)에 의한 추출 20초마다 야기시켰다. 전기자극에 의한 수축이 안정된 후, McN A-343(2.5×10-6M, M1선택적 아고니스트)에 의한 수축억제반응을 3회 관찰하였다(연습반응). 신선액으로 세정하여 수축이 회복된 후, McN A-343(10-7~10-5M)을 저농도로부터 3배용량으로 최대반응이 수득될 때까지 누적적으로 투여하고, 콘트롤의 용량반응곡선을 얻었다. 신선액으로 세정하여 수축이 회복된 후, 피험화합물을 처리하여 10분후부터 다시 McN A-343을 누적투여하였다. McN A-343에 의한 반응은, McN A-343 투여전의 수축높이를 100%로 하여 표시하였다. 피험화합물처치에 의한 용량반응곡선의 시프트의 정도로부터, 피험화합물의 길항효력(KB치)을 구하였다.
2) 적출 쥐 우심방에 있어서의 M2수용체 길항시험
본 시험법은 통상의 방법에 따라서 행하였다. SD계 웅서쥐(300~500g)를 탈혈치사시켜, 우심방을 적출하였다. 표본을 20ml의 그래브스헨젤라이트영양액(95% O2, 5% CO2통기, 32℃)으로 채운 마그누스관내에 최기장력 0.5g으로 등척성으로 현수하였다. 박동수는 심박계를 사용하여 기록하였다.
30분간 평형화한 후, 카르바콜(10-9~10-6M)을 저농도로부터 3배용량으로 누적적으로 투여하여, 박동수의 감소를 측정하여, 콘트롤의 용량반응곡선을 얻었다. 신선액으로 세정하여 박동수가 회복된 후, 피험화합물을 투여하고, 그 10분후에 다시 카르바콜을 누적적으로 투여하였다. 카르바콜에 의한 반응은, 카르바콜 투여전의 박동수를 100%로 하여 표시하였다. 본 발명의 화합물처치에 의한 용량반응곡선의 시프트의 정도로부터, 피험화합물의 길항효력(KB치)을 구하였다.
3) 적출 쥐 기관에 있어서의 기도 M3수용체 길항시험
본 시험법은 통상의 방법에 따라서 행하였다. SD 계 웅성쥐(300~500g)를 탈혈치사시켜, 기관을 적출하였다. 기관을 20mm 폭의 링모양으로 한 후, 복측 연골부분을 절개하여 횡절표본을 작성하였다. 표본을 5ml의 클레브스헨젤라이트영양액(95% O2, 5% CO2통기, 32℃)으로 채운 마그누스관내에, 최기장력 1.0g, 정지(靜止) 장력 0.6g으로 현수하였다. 표본의 장력은 등척성으로 기록하였다. 1시간 평형화한 후, 10-4M의 카르바콜로 2회 수축시켜, 2회째의 카르바콜 수축을 리퍼런스의 수축으로 하였다. 신선액으로 세정하여 기선으로 되돌린 후, 피험화합물을 투여하고 (혹은 무처치), 그 10분후부터 카르바콜(10-8~10-3M)을 3 배용량으로 누적적으로 투여하여, 용량반응곡선을 얻었다. 용량반응곡선은 각 표본에 있어서의 리퍼런스의 수축을 100%로 하여 표시하였다. 피험화합물처치에 의한 용량반응곡선의 시프트의 정도로부터, 본 발명의 피험화합물의 길항효력(KB치)을 구하였다.
4) 적출 쥐 회장에 있어서의 장관 M3수용체 길항시험
SD 계 웅성쥐(300~500g)를 탈혈치사시켜, 회장을 적출하고, 길이 2cm의 표본을 작성하였다. 표본을 20ml의 클레브스헨젤라이트영양액(95% O2, 5% CO2통기, 32℃)으로 채운 마그누스관내에, 0.5g의 부하로 현수하였다. 표본의 장력은 등장력성으로 기록하였다. 1시간 평형한 후, 10-4M의 카르바콜로 2회 수축시켜, 2회째의 카르바콜 수축을 리퍼런스의 수축으로 하였다. 신선액으로 세정하여 기선으로 되돌린 후, 피험화합물을 투여하고 (혹은 무처치), 그 10분 후로부터 카르바콜(10-8~10-3M)을 저농도로부터 3배용량으로 누적적으로 투여하여, 용량반응곡선을 얻었다. 용량반응곡선은 각 표본에 있어서의 리퍼런스의 수축을 100%로하여 표시하였다. 피험화합물처치에 의한 용량반응곡선의 시프트의 정도로부터, 피험화합물의 길항효력(KB치)을 구하였다.
5) 적출 쥐 방광에 있어서의 방광 M3수용체 길항시험
본 발명은 통상의 방법에 따라서 행하였다. SD계 웅성쥐(200~400g)를 탈혈치사시켜, 방광을 적출하였다. 방광을 정축방향으로 8개로 잘라서 표본을 작성하였다. 표본을 5ml의 클레브스헨젤라이트영양액(95% O2, 5% CO2통기, 32℃)으로 채운 마그누스관내에, 최기장력 0.5g으로 현수하였다.
표본의 장력은 등척성으로 기록하였다. 1시간 평형화한 후, 10-4M의 카르바콜로 2회 수축시켜, 2회째의 카르바콜 수축을 리퍼런스의 수축으로 하였다.
신선액으로 세정하여 기선으로 되돌린 후, 피험화합물을 투여하고(혹은 무처치), 그 10분후부터 카르바콜(10-8~10_3M)을 3 저농도부터 3배용량으로 누적적으로 투여하여, 용량반응곡선을 얻었다. 용량반응곡선은 각 표면에 있어서의 리퍼런스의 수축을 100%로 하여 표시하였다. 피험화합물처치에 의한 용량반응곡선의 시프트의 정도로부터, 피험화합물의 길항효력(KB치)을 구하였다.
[표 2]
머스카린 수용체 길항작용(시험관내)
상기 표 2에 나타내는 결과로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 수정관 M1, 심방 M2, 기관 M3, 회장 M3및 방광 M3의 각 머스카린 수용체에 대하여 각각 길항하고, 그 작용은 기관, 회장 및 방광의 M3수용체에 대하여 더욱 선택적이며, 특히 기관 M3수용체에 대하여 강하에 길항하였다. 즉, 본 발명의 화합물은 기관 M3수용체에, 더욱 선택적인 화합물이다.
[머스카린 M3수용체의 길항시험(생체내)]
1) 쥐에 있어서의 기관지확장 작용
8-11주된(300-400g)의 스플러그드리계 웅성쥐를 우레탄(750mg/kg, i.p.) 및 α-크롤러오스(37.5mg/kg, i.p)로 마취하고, 기관지에 캐뉼러를 삽입하였다. 또, 약물투여용으로서, 우총경정맥에 캐뉼러를 삽입하였다. 삭시닐콜린 (5mg/kg, s.c.)으로 자발호흡을 완전히 억제한 후, Pulmonary Mechanics Model 6(Buxo)를 사용하여 인공환기하에서 기도저항을 측정하였다.
아세틸콜린(5μg/kg, i.v)으로 기도저항 증가를 야기하였다. 피검물질투여 5분전(콘트롤) 및 투여 5분후의 아세틸콜린 유발 기도저항 증가의 평균치를 각각 계산하여, 콘트롤의 반응을 100%로 하여 나타내었다. 콘트롤군에서의 아세틸콜린 유발 기도저항 증가를 50%로 억제하는 용량을 ID50치로 정의하고, 피검물질의 용량반응곡선으로부터 프로빗해석을 사용하여 ID50치를 산출하였다.
2) 쥐에 있어서의 타액분비 억제작용
5-7주 된 스플러그드리계 웅성쥐를 벤토바르비탈(65mg/kg, i.p.)로 마취하고, 약물투여용으로서 우총경정맥에 캐뉼러를 삽입하였다. 피검물질의 정맥내 투여 5분후에, 타액분비를 야기시키기 위해 카르바콜(10μg/kg, i.v)을 투여하였다. 각각의 쥐에 대하여, 카르바콜의 투여직후부터 10분간, 분비타액을 수집하였다. 타액의 수집은 글래스케필러리(Drummond, 100μl)를 쥐의 구강내에 1분간격으로 삽입함으로써 행하였다. 타액분비량은 글래스케필러리의 길이로부터 환산하여 구하였다(75mm=100μl). 콘트롤군으로서 생리식염수를 사용하여, 콘트롤군에서의 카르바콜 유발 타액분지를 50%로 억제하는 용량을 ID50치로 정의하고, 피검물질의 용량반응곡선으로부터 프로빗해석을 사용하여 ID50치를 산출하였다.
3) 쥐에 있어서의 산동(散瞳) 작용
5-7주 된 스플러그드리계 웅성쥐를 벤토바르비탈(65mg/kg, i.p.)로 마취하고, 약물투여용으로서 우총경정맥에 캐뉼러를 삽입하였다. 눈금이 붙은 확대경(퓨피로미터)을 사용하여, 피검물질에 대한 동공지름의 최대반응을 약 0.1mm의 단위로 측정하였다. 피검물질의 정맥내 투여후, 피검물질 투여전에 대한 동공지름의 변화를 측정하였다. 아트로핀(30μg/kg, i.v) 투여로 발생한 최대 동공지름 증가를 100%로 하고, 피검물질에서 발생한 반응을 백분율로 나타내었다. 최대반응의 50%을 야기하는 용량을 ED50치로 정의하고, 피검물질의 용량반응곡선으로부터 프로빗해석을 사용하여 ED50치를 산출하였다.
4) 쥐를 사용하여 방광내압 억제작용
메기(Maggi) 등의 방법[(Drug Dev. Res., 10권, 157-170쪽(1987년)]의 방법에 따라서 검토를 하였다. 즉, 8-10주 된 스플러그드리계 웅성쥐(330-370g)에 우레탄(1g/kg) 및 α-크롤러로오스(50mg/kg)를 피하투여하여 마취하고, 약물투여용으로서 우총경정맥에 캐뉼러를 유지하였다. 보온판을 사용하여 체온을 37도로 유지하고, 북부 정중(正中) 절개를 실시하였다. 노출된 방광을 손가락으로 가볍게 집어서 방광내의 뇨를 배출시켰다. 미리 폴리에틸렌 튜브를 사용하여 압트랜스듀서 및 인퓨젼 펌프에 묶고, 전체를 생리식염수로 채운 20 게이지의 침을 방광정점부로부터 3-4mm 내공에 삽입하였다. 방광내용량이 0인 상태에서 30분간 안정하게 한 후, 방광내 최대압을 반영하고 있는 기능적이고 또한 지속적인 수축이 발생할 때 생리식염수를 주입하였다(2.8ml/hr). 그 후, 손가락으로 방광을 비워 5분간 안정시켰다. PvesP를 최대 방광내압 및 정지상태의 방광내압의 차(差)로서 정의하였다. 이상을 적어도 5회 이상 반복하여, 안정된 방광내 최대압을 나타낸 동물을 선별하여 피검물질의 평가를 하였다. 5분간의 안정기에 피검물질을 정맥투여하여, 약물작용(ID50)을 구하였다. 약물투여 5분후에, 배뇨수축을 발생시키기 위해 생리식염수의 주입을 개시하고, 방광내 최대압을 기록하였다. 피검물질 투여전의 대조 방광내 최대압을 100%로 하고, 피검물질 투여후의 방광내 최대압의 억제 %를 구하였다. 프로빗해석을 사용하여 대조 방광내 최대압의 25% 억제용량 ID25로서 구하였다.
5) 쥐를 사용한 위장관수송 억제작용
5-7주 된 스플러그드리계 웅성쥐를 하룻밤 굶기고, 다음날, 피검물질을 쥐의 정맥내에 투여하였다. 그 5분 후에 5%의 탄말현탁액을 1ml 경구투여하였다. 30분후에 쥐를 단두하고, 위관장을 적출하였다. 유문으로부터 탄말도착점까지의 거리를 측정하여 수송율을 산출하였다. 대조군의 장관수송율을 15% 억제하는 용량을 ID50로 정의하고, 프로빗해석을 사용하여 용량반응곡선으로 부터 ID50치를 구하였다.
6) 쥐에 있어서의 서맥(徐脈)에 대한 작용
8-11주 된(300-400g) 스플러그드리계 웅성쥐를 우레탄(750mg/kg, i.p) 및 α-크롤러오스(37.5mg/kg, i.p)로 마취하고, 기관지에 캐뉼러를 삽입하였다. 또, 약물투여용으로서, 우청경정맥에 캐뉼러를 삽입하였다. 삭시닐콜린(5mg/kg, s.c.)으로 자발호흡을 완전히 억제한 후, 인공환기하에서 심박수를 측정하였다. 아세틸콜린(50μg/kg, i.v)으로 서맥을 야기하였다.
피검물질투여 5분전(콘트롤) 및 투여 5분후의 아세틸콜린 유발 심박수 저하의 평균치를 각각 계산하여, 콘트롤의 반응을 100%로하여 나타내었다. 콘트롤군에서의 아세틸콜린 유발 심박수 저하를 50%로 억제하는 용량을 ID50치로 정의하고, 피검물질의 용량반응곡선으로부터 프로빗해석을 사용하여 ID50치를 산출하였다. 투여전의 서맥을 50% 억제하는 피검화합물의 용량을 ID50치로 하였다.
[표 3]
머스카린 수용체 길항작용(생체내)
상기 표 3에 나타내는 결과로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 강한 기관지확장작용을 보이며, 종래의 항콜린제가 가지고 있던 구갈, 산동, 위장장애, 배뇨장애, 빈맥 등의 부작용에 관련된 머스카린 수용체가 존재하는 다른 조직에 대하여 선택적이었다. 특히 머스카린 M2수용체가 관여하는 서맥반응에 대해서 보다 선택적이었다. 한편, 대조화합물인 아트로핀, 이플라트로퓸은 이번에 검토한 6종의 반응에 대하여, 모두 강한 활성을 보이며, 그 작용을 비선택적이었다.
이상과 같이, 본 발명의 식 [Ⅰ]의 화합물은, 강력하고 선택적인 머스카린 M3수용체 길항작용을 가지고 있으며, 부작용이 적은 안전한 의약으로서, 특히 천식, 만성기도폐색, 폐섬유증 등의 호흡기질환; 빈뇨, 요의절박감, 요실금 등의 배뇨장애를 동반하는 비뇨기계 질환; 과민성대장, 소화관의 경련 혹은 운동기능항진 등의 소화기계 질환의 치료 또는 예방을 위해서, 환자에 대하여 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 강력한 기관지 확장작용을 보임에도 불구하고, 뇌, 심장 등의 다른 기관에 영향을 주지 않으므로, 기관지확장제 등의 각종의 호흡기계 질환의 치료 또는 예방제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은, 상기와 같은 질환의 치료 또는 예방을 위해 실제로 사용할 때, 통상의 방법에 따라서, 약학적으로 허용될 수 있는 첨가제와 함께, 투여에 적합한 제형으로 제제화할 수 있다. 상기 첨가제로서는, 제제분야에 있어서 통상 사용되는 각종 첨가제가 사용가능하며, 예를 들면 젤라틴, 젖당, 백당, 산화티탄, 전분, 결정셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 옥수수전분, 마이크로크리스탈린왁스, 백색바셀린, 메타규산 알루민산마그네슘, 무수인산칼슘, 구연산, 구연산삼나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 소르비톨, 소르비탄지방산에스테르, 폴리소르베이트, 사카로오스지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌, 경화피마유, 폴리비닐피롤리돈, 스테아린산마그네슘, 경질무수규산, 탤크, 식물유, 벤질알콜, 아라비아고무, 프로필렌글리콜, 폴리알킬렌글리콜, 시클로덱스트린 또는 히드록시프로필시클로덱스트린 등을 들 수 있다.
이들 첨가제를 사용하여 제제화된 제형으로서는, 예를 들면 정제, 캅셀제, 과립제, 산제 혹은 좌제 등의 고형제제; 예를 들면 시럽제, 에릭실제, 주사제 등의 액체제제 등을 들 수 있고, 이들은, 제제분야에서 통상의 방법에 따라서 조제할 수 있다. 또한, 액체제제는, 사용할 때에 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁시키는 형태의 것이라도 좋다. 또, 특히 주사제는, 미리 생리식염수 또는 포도당액에 용해 또는 현탁시킨 형태라도 좋으며, 또는 사용할 때에 생리식염수 또는 포도당액에 용해 또는 현탁시켜서 사용하는 분말형태라도 좋으며, 또한 경우에 따라서는 완충제 또는 보존제를 함유시켜도 좋다.
이들 제제는, 본 발명의 화합물을 전약제의 1.0~100중량%, 바람직하게는 1.0~60중량%의 비율로 함유할 수 있다. 이들 제제는 또한 치료상 유효한 다른 화합물을 함유하고 있어도 좋다.
본 발명의 화합물을 기관지확장제로서 사용하는 경우, 그 투여량 및 투여회수는 환자의 성별, 년령, 체중, 증상의 정도 및 목적으로 하는 치료효과의 종류와 범위 등에 따라서 다른데, 일반적으로 경구투여인 경우, 성인 하루당, 0.1~100mg/kg의 1~수회에 나누고, 또 비경구투여인 경우에는, 0.001~10mg/kg을 1~수회에 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
[실시예의 화합물 구조식]
실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
합성
공정 1. 시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세트산의 합성
S.B. 카딘(Kadin) 등의 방법 [J. Org. Chem., 27권, 240-245쪽 (1962)]에 준하여 합성하였다.
실온에서 리튬 아세틸리드·에틸렌디아민착체 4.23g의 디메틸술폭시드 50ml 용액에, 시클로부틸페닐케톤 6.24g의 디메틸술폭시드 15ml 용액을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 부어서, 디에틸에테르 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개 용매:헥산/아세트산에틸-20/1~9/1)로 정제하고, 1-시클로부틸-1-페닐-2-프로핀-1-올 6.19g을 수득하였다. 어어서 이 1-시클로부틸-1-페닐-2-프로핀-1-올 6.19g의 물 20ml 용액에 과망간산칼륨 15.04g의 물 250ml 용액을 0~5℃에서 첨가하여 2시간 심하게 교반시켰다. 실온에서 아황산나트륨 수용액을 첨가하여 발생하는 침전을 셀라이트상여과하고, 수득된 여액을 디에틸에테르 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 아세트산에틸-헥산으로부터 재결정하여, 표제화합물 1.4g을 수득하였다.
공정 2. 합성
2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세트산 2.69g, 4-아미노-1-t-부톡시카르보닐피페리딘 2.17g, 1,1'-카르보닐디이미다졸 2.09g 및 4-디메틸아미노피리딘 1.58g을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 100ml에 용해하고 하룻밤 교반하였다.
반응액에 물을 첨가하여 디에틸에테르 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(전개용매:헥산/아세트산에틸=10/1~4/1)로 정제하여 표제화합물 2.18g을 수득하였다.
공정 3. N-(피페리딘-4-일)-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드·염산염의 합성
N-(1-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드 1.0g을 4N염산디옥산용매 25ml에 용해하여 실온에서 하룻밤 교반한 후 용매를 감압증류하여, 표제화합물 0.83g을 수득하였다.
공정 4. 합성
N-(피페리딘-4-일)-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드·염산염 0.83g, 5-브로모-2-펜텐 0.42g, 요오드화칼륨 42mg 및 무수탄산칼륨 1.42g을 무수 N,N-디메틸포름아미드 25ml에 현탁하고, 70℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 물을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(전개용매:헥산/아세트산에틸=2/1~1/4)로 정제하여 표제화합물 449mg을 수득하였다.
저분해능 FAB-MSD(m/e, (C23H34N2O2+H)+로서:371
[실시예 2]
N-(1-헥실피페리딘-4-일)-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드
브로모헥산을 사용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 3]
N-{1-[(Z)-3-헥세틸]피페리딘-4-일}-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드
(Z)-3-헥세닐 메탄술포네이트를 사용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 4]
N-{1-[(E)-3-헥세닐]피페리딘-4-일}-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드
(E)-3-핵세닐 메탄술포네이트를 사용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 5]
N-[1-(6-메틸-5-헵테닐)피페리딘-4-일]-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드
6-메틸-5-헵테닐 메탄술포네이트를 사용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 6]
시클로부틸 4-플루오로페닐 케톤을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C23H33FN2O2+H)+로서:389
[실시예 7]
N-[1-(5-메틸-4-헥세닐)피페리딘-4-일]-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드
5-메틸-4-헥세닐 메탄술포네이트를 사용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 8]
N-[1-(4-메틸펜테닐)피페리딘-4-일]-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드
1-브로모-4-메틸펜탄을 사용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 9]
N-[1-(4-메틸-2-펜티닐)피페리딘-4-일]-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드
1-브로모-4-메틸-2-펜틴을 사용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 10]
N-[1-(5-메틸-3-헥시닐)피페리딘-4-일]-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드
1-브로모-5-메틸-3-헥신을 사용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 11]
N-[1-(4-메틸-3-펜테닐)피페리딘-4-일]-2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세토아미드
2-시클로헥실-히드록시-2-페닐아세트산을 사용하여, 실시예 1의 공정 2∼4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C25H38N2O2+H)+로서 :399
[실시예 12]
N-{1-[(4S)-4-메틸헥실)피페리딘-4-일]-2-시클로헥실-2-히드록실-2-페닐아세토아미드
(4S)-4-메틸헥실 메탄술포네이트를 사용하여, 실시예 11과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C26H42N2O2+H)+로서:415
[실시예 13]
4,5-디메틸-4-헥세닐 메탄술포네이트를 사용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 14]
2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐아세트산을 사용하여, 실시예 1의 공정 2∼4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C22H32N2O2+H)+로서:357
[실시예 15]
N-{1-[(4S)-4-메틸헥실]피페리딘-4-일}-2-시클로프뢸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드
(4S) -4-메틸헥실 메탄술포네이트를 사용하여, 실시예 14와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C23H36N2O2+H)+로서:373
[실시예 16]
N-[1-(4-메틸-3-펜테닐)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드
2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세트산을 사용하여, 실시예 1의 공정 2∼4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C24H36N2O2+H)+로서:385
[실시예 17]
N-{1-[(4S)-4-메틸헥실]피페리딘-4-일}-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드
(4S)-4-메틸헥실 메탄술포네이트를 사용하여, 실시예 16의 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C25H40N2O2+H)+로서:401
[실시예 18]
공정 1. (2R)-2-(1시클로펜텐-1-일)-2-히드록시-2-페닐아세트산의 합성
공정 1-1. (2S,5S)-2-(t-부틸)-5-(1-히드록시시클로펜탄-1-일)-5-페닐-1,3-디옥소란-4-온의 합성
D. 제바하(Seebach) 등의 방법[Tetrahedron, 40권 1313-1324족(1984년)]에 따라서 합성한 (2S,5S)-2-(t-부틸)-5-페닐-1,3-디옥소란-4-온 379mg의 테트라히드로푸란 15ml 용액에 -78℃에서 1.5M 리튬디이소프로필아미드헥산용액에 1.3ml를 적하하고, 45분간 교반한 후, 시클로펜타논 0.25ml를 첨가하고 2.5시간에 걸쳐서 실온으로 온도를 상승시켰다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 부어서, 디에틸에테르 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(전개용매:헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여, 표제화합물 126mg을 수득하였다.
공정 1-2. (2S,5S)-2-(t-부틸)-5-(1-시클로펜텐-1-일)-5-페닐-1,3-디옥소란-4-온의 합성
(2S,5S)-2-(t-부틸)-5-(1-히드록시시클로펜탄-1-일)-5-페닐-1,3-디옥소란-4-온 126mg의 피리딘 8ml 용액에 0℃에서 염화티오닐 2ml를 적하하였다. 실온에서 14시간 교반한 후, 반응액을 얼음물에 넣어 디에틸에테르 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 분취박층 크로마토그래피[KieselgelTM60F254, Art 5744(메르크사 제조) 전개용매:헥산/아세트산에틸=19/1)]로 정제하여, 표제화합물 99mg을 수득하였다.
공정 1-3. (2R)-2-(1-시클로펜텐-1-일)-2-히드록시-2-페닐아세트산의 합성
(2S,5S)-2-(t-부틸)-5-(1-시클로펜텐-1-일)-5-페닐-1,3-디옥소란-4-온 96mg의 메탄올 4ml 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 2ml을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 메탄올을 감압증류한 후 수득된 잔사를 디에틸에테르세정하고 클로로포름과 1N염산의 혼합액에 용해하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 표제화합물 70mg을 수득하였다.
공정 2. 합성
(2R)-2-(1-시클로펜텐-1-일)-2-히드록시-2-페닐아세트산을 사용하여, 실시예 1의 공정 2∼4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C24H34N2O2+H)+로서:383
[실시예 19]
[1-(4-메틸-3-펜테닐)피페리딘-4-일]-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세테이트의 합성
공정 1. (1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일) 2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세테이트의 합성
실시예 1의 공정 1에서 수득한 2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세트산 4.48g 및 1,1'-카르보닐디이마졸 3.41g을 N,N-디메틸포름아미드 100ml에 용해하고 1시간 실온에서 교반하였다. 0℃로 냉각한 후에 4-히드록시-1-t-부톡시카르보닐피페리딘 3.60g 및 수소화나트륨 0.36g을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 디에틸에테르 추출하고, 유기층을 포화식염수 세정한후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매:헥산/아세트산에틸=10/1∼4/1)로 정제하여, 표제화합물 5.39g을 수득하였다.
공정 2. (피페리딘-4-일) 2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세테이트·염산염의 합성
(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일) 2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세테이트 2.68g의 메탄올 50ml 용액에 10% 염산메탄올을 첨가하고, 실온에서 10시간 교반하였다. 용매를 감압증류하여 표제화합물 2.24g을 수득하였다.
공정3. [1-(4-메틸-3-펜테닐)피페리딘-4-일]2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세테이트의 합성
(피페리딘-4-일) 2-시클로부틸-2-페닐아세테이트·염산염 50mg, 5-브로모-2-메틸-2-펜텐 25mg, 요오도화칼륨 25mg 및 무수탄산칼륨 47mg을 무수 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 현탁하고, 70℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 반응액에 물을 첨가하여 디에틸에테르 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매:클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여, 표제화합물 35g을 수득하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C23H33NO3+H)+로서:372
[실시예 20]
[(4-메틸펜틸)피페리딘-4-일]-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세테이트
1-브로모-4-메틸펜탄을 사용하여, 실시예 19의 공정 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C23H35NO3+H)+로서:374
[실시예 21]
[1-(1-시클로헥실에틸)피페리딘-4-일]2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세테이트
1-시클로헥실에틸 메탄술포네이트를 사용하여 실시예 19의 공정 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C25H37NO3+H)+로서:400
[실시예 22]
공정 1. 2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세트산의 광학분할
칸타(Canter)등의 방법[J. Med. Chem., 34권, 3065-3074쪽]을 참고로, 이하와 같이 2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세트산의 광학활성체를 수득하였다.
2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세트산 4g 및 R-(+)-메틸벤질아민 2.35g을 무수톨루엔 60ml에 열시(熱時) 용해하고, 실온에서 24시간 방치하였다. 석출한 백색침상결정을 다시 톨루엔 100ml에 용해하고, 24시간 방치하는 조작을 5회 반복함으로써 표제화합물인 R-(+)-메틸벤질아민염 0.37g을 수득하였다.
이것을 디에틸에테르와 1N 염산의 혼합액에 용해하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 (2R)-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세트산 0.22g을 수득하였다.
대장체(對掌體) 인(2S)-체에 대해서도 동일하게 하여, (S)-(-)-메틸벤질아민으로 광학분할하고, (2S)-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세트산 0.13g을 수득하였다.
공정 2. 4-t-부톡시카르보닐아미노 -1-[(4S)-4-메틸헥실]피페리딘의 합성
(4S)-4-메틸헥실 메탄술포네이트 315mg, 4-t-부톡시카르보닐아미노피페리딘 320mg, 무수탄산칼륨 280mg 및 요오드화칼륨 266mg(10.6mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 현탁하고, 70℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 반응액에 물을 첨가하여 디에틸에테르 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(전개용매:헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, 표제화합물 328mg을 수득하였다.
공정 3. 4-아미노-1-[(4S)]-4-메틸헥실]피페리딘·2여산염의 합성
4-t-부톡시카르보닐아미노-1-[(4S)-4-메틸헥실]피페리딘 320mg(1.1mmol)의 메탄올 5ml용액에 10% 염산메탄올을 2ml 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후 용매를 감압증류하여 표제화합물 296mg(수율정량적)을 수득하였다.
공정 4. (2R)-N0{1-[(4S)-4-메틸헥실]피페리딘-4-일}-2-히드록시-2-페닐아세토아미드의 합성
(2R)-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세트산 60mg 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 47mg을 무수 N,N-디메틸포름아미드 3ml에 용해하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 4-아미노-1-[(4S)-4-메틸헥실]피페리딘·2염산염 95mg 및 4-디메틸아미노피리딘 86mg을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디에틸에테르 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 박층크로마토그래피[KieselegelTM60F254, Art 5744(메르크사 제조) 전개용매:클로로포름/메탄올=9/1]로 정제하여 표제화합물 67mg을 수득하였다.
공정 5. 합성
67mg을 4N 염산디옥산에 용해하여 실온에서 10분간 교반하였다.
용매를 감압증류하고, 수득된 고체를 클로로포름-디에틸에테르로부터 재결정하여 표제화합물 50mg을 수득하였다.
[실시예 23]
[1-(3-시클로펜틸리덴프로필)피페리딘-4-일] 2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세테이트의 합성
A. Chensnyl 등의 방법[Synthetic Communications, 20권 3167-3180쪽(1990)년)] 따라서 실시예 1의 공정 1에서 수득한 2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세트산 50mg 및 촉매량의 DBU를 테트라히드로푸란 2ml에 용해하고, -15℃에서 아크롤레인 15μl를 첨가하고, 20분간 교반하였다. 이 용액을, 시클로펜틸트리페닐포스포늄요오지드 156mg과 n-부틸리튬(1.69M 헥산 용액) 200μl로 조제한 일리드화합물에 0℃에서 첨가하여, 0℃에서 30분, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물 200ml를 첨가하여 아세트산에틸 추출(30ml×3)하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 박층크로마토그래피[KieselgelTM60F254, Art 5744[메르크사 제조] 전개용매:헥산/아세트산에틸=1/2]로 정제하여, 표제화합물 2.0mg을 수득하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C25H35NO3+H)+로서:398
[실시예 24]
및 합성
공정 1. N-[1-(4-옥소펜틸)피페리딘-4-일]-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐 아세토아미드 에틸렌케탈의 합성
실시예 1의 공정 3.에서 수득한 N-(피페리딘-4-일)-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드·염산염 98mg, 2-(3-클로로프로필)-2-메틸-1,3-디옥소란 50μl, 무수탄산칼슘 50mg 및 요오드화칼륨 10mg을 무수 N,N-디메틸포름아미드 3mg에 현탁하고, 60℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 용매를 감압증류하여 수득된 잔사에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매:클로로포름∼클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제화합물 91mg을 수득하였다.
공정 2. N-[1-(4-옥소펜틸)피페리딘-4-일]-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐 아세토아미드의 합성
N-[1-(4-옥소펜틸)피페리딘-4-일]-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드 에틸렌케탈 86mg의 테트라히드로푸란 2ml 용액에 1N염산 2ml를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 테트라히드로푸란을 감압증류하여, 수득된 잔사를 클로로포름과 탄산나트륨 수용액의 혼액에 용해하고, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압증류하여, 표제화합물 68mg을 수득하였다.
공정 3. 및 합성
에틸트리페닐포스포늄블로미드 124mg과 n-부틸리튬[1.61M 헥산 용액) 200μl로 조제한 일리드화합물에 0℃에서 N-[1-(4-옥소펜틸)페페리진-4-일]-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드 62mg을 첨가하고, 0℃에서 30분, 실온에서 4시간 교반하였다. 용매를 감압 증류하여, 수득된 잔사에 물 20ml를 첨가하여 클로로포름 추출[30ml×3]하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 분취박층 크로마토그래피[KieselgelTM60F254, Art 5744(메르크사 제조) 전개용매:클로로포름∼클로로포름-메탄올 =10/1]로 정제하여, 18.0 mg 및 9.0mg을 수득하였다.
N-[1-(Z)-(4-메틸-4-헥세닐)피페리딘-4-일]-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐 아세토아미드의 NMR스펙트럼
N-[1-(E)-(4-메틸-4-헥세닐)피페리딘-4-일]-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐 아세토아미드의 NMR 스펙트럼
[실시예 25]
공정 1. 4-아미노-1-(4-메틸-3-펜테닐)피페리딘·2염산염의 합성
5-브로모-2-메틸-2-펜텐을 사용하여, 실시예 22의 공정 2∼3과 동일한 방법으로 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
공정 2. 합성
4-아미노-1-(4-메틸-3-펜테닐)피페리딘·2염산염을 사용하여, 실시예 22의 공정 4와 동일한 방법으로 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
공정 3. 합성
42mg을 에탄올에 용해하고, 푸말산 13.2mg을 첨가하여 헥산/에탄올로부터 재결정하여 표제화합물 48mg을 수득하였다.
[실시예 26]
합성
(4S)-4-메틸헥실 술포네이트를 사용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C24H38N2O2+H)+로서:387
[실시예 27]
합성
공정 1. 2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세트산의 합성
페닐글리옥실산에틸 23.5g의 테트라히드로푸란 200ml 용액에, 빙냉하에 시클로펜틸마그네슘 클로라이드의 디에틸에테르용액을 적하하고, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸 추출하고, 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다.
용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=30/1∼20/1)로 정제하여, 2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세트산에틸 11g을 수득하였다. 이것을 메탄올 40ml에 용해하고, 실온에서 4N 수산화나트륨 수용액 20ml를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반하여 50℃에서 1시간 교반하였다. 메탄올을 감압증류한 후 수층을 4N 염산으로 약산성으로 하여 아세트산에틸 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 고체를 디에틸에테르/헥산=1/1로 세정하여 표제화합물 8.7g을 수득하였다.
공정 2. N-(피페리딘-4-일)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드의 합성
2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세트산을 사용하여, 실시예 1의 공정 2∼3과 동일한 방법으로 표제화합물의 염산염을 수득하였다. 이어서 그 염산염을 아세트산에틸과 1N수산화나트륨 수용액의 혼합액에 용해하여 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 용매를 감압증류하여 표제화합물을 수득하였다.
공정 3. 합성
N-(피페리딘-4-일)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드를 사용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일한 방법으로 표제화합물의 염산염을 제조하였다.
그 NMR 및 MS스펙트럼은 실시예 16에서 수득된 화합물의 스펙트럼과 일치하였다.
[실시예 28]
공정 1. (2R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세트산의 합성
공정 1-1. 2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세트산의 광학분할
실시예 27의 공정 1에서 수득한 2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세트산 8.7g 및 신코니딘 11.6g을 톨루엔 1.51에 열시용해하여 약 4시간에 걸쳐서 실온까지 냉각하였다. 석출한 백색침상결정을 다시 톨루엔 900ml에 용해하여 약 4시간에 걸쳐서 실온까지 냉각하였다. 석출한 백색침상결정을 여취함으로써 (2R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세트산의 신코니딘염 8.0g을 수득하였다. 이것을 디에틸에테르와 1N염산의 혼합액에 용해하고 유기층을 물, 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 표제화합물 3.0g을 수득하였다.
공정 1-2. (2R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-페닐아세트산의 부제합성
(2S,5S)-2-(t-부틸)-5-페닐-1,3-디옥소란-4-온 293mg의 테트라히드로푸란 10ml용액에 -78℃에서 1.5M 리튬디이소프로필아미드헥산 용액 1ml를 적하하여, 30분간 교반한 후 시크로펜테논 0.15ml를 첨가하고, 다시 1시간 교반하였다. 반응액에 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 510mg의 테트라히드로푸란 5ml용액을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 부어서 아세트산에틸 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(전개용매:헥산/아세트산에틸=40/1)로 정제하여 360m의 황색유상물질을 수득하였다. 이것을 메탄올 4ml에 용해하고, 아세트산나트륨 45mg, 10% 파라듐-탄소 15mg을 첨가하여 수소분위기하에서, 상압실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트여과한 후 용매를 감압증류하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(전개용매:헥산/아세트산에틸=19/1)로 정제하여 63mg의 무색유상물질을 수득하였다. 이것을 메탄올 1ml에 용해하고 1N수산화나트륨 수용액 1ml를 첨가하여 60℃에서 3시간 교반하였다. 메탄올을 감압증류하여 수득된 잔사를 디에틸에테르로 세정하여 1N 염산하여 산성으로 한 후 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 용매를 감압증류하여 표제화합물 46mg을 수득하였다.
공정 1-1, 공정 1-2에서 생성된 화합물은 키랄 칼럼을 사용한 고속액체 크로마토그래피로 동일한 것을 확인하였다.(칼럼:DAICEL CHIRALCEL OJ, 구경 0.46×250cm) 공정 1-2에서 수득된 것의 2위의 입체배치는 합성화학적 견지로부터 R로 추정하였다.
공정 2. 합성
(2R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세트산염을 사용하여, 실시예 25와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 29]
(2R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세트산을 사용하여, 실시예 22의 공정 5와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 30]
4-메틸-2-펜테닐 메탄술포네이트를 사용하여, 실시예 27의 공정 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C24H38N2O2+H)+로서:385
[실시예 31]
하성
(E)-4-메틸-2-헥세닐 메탄술포네이트를 사용하여, 실시예 27의 공정 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C25H38N2O2+H)+로서:399
[실시예 32]
N-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드
시클로헥실메틸 파라톨루엔술포네이트를 사용하여, 실시예 27의 공정 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C25H36N2O2+H)+로서:399
[실시예 33]
N-[1-(시클로헵틸메틸)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드
실시예 27의 공정 2에서 수득된 N-(피페리딘-4-일)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드 34mg, 시클로합탈카르발데히드 50mg 및 아세트산 10mg을 테트라히드로푸란에 용해하여 트리아세톡시수소화붕소나트륨 70mg을 첨가하여, 17시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 분취용 박층크로마토그래피[KieselgelTM60F254, Art 5744(메르크사 제조) 전개용매:클로로포름/메탄올=10/1]로 정제하여 표제화합물을 수득하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C26H40N2O2+H)+로서:413
[실시예 34]
(2R)-N-[1-(시클로헵틸메틸)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐 아세토아미드
실시예 28의 공정 1에서 수득한 (2R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세트산 및 시클로헵틸메틸 메탄술포네이트를 사용하여, 실시예 22의 공정 2∼4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 35]
(2R)-N-[1-(시클로헵틸메틸)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐 아세토아미드염산염
실시예 34에서 수득된 클로로포름에 용해하고, 4N염산아세트산에틸을 첨가하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 디에틸에테르로 세정하였다. 수득된 고체를 에탄올-디에틸에테르로부터 재결정하여 표제화합물을 수득하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C26H40N2O2+H)+로서:413
[실시예 36]
N-[1-(1-시클로헵테닐메틸)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐 아세토아미드
1-시클로헵텐카르발데히드를 사용하여, 실시예 33과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C26H38N2O2+H)+로서:411
[실시예 37]
N-[1-(1-시클로헥세닐메틸)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐 아세토아미드
1-시클로헥센카르발데히드를 사용하여 실시예 33과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C25H36N2O2+H)+로서:397
[실시예 38]
N-[1-(1-시클로펜틸메틸)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐 아세토아미드
시클로펜틸메틸 메탄술포네이트를 사용하여, 실시예 27의 공정 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C24H36N2O2+H)+로서:385
[실시예 39]
N-[1-(1-시클로펜테닐메틸)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐 아세토아미드
1-시클로펜테닐메틸 메탄술포네이트를 사용하여, 실시예 27의 공정 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C24H34N2O2+H)+로서:383
[실시예 40]
3-메틸-1-시클로헥세닐메틸 메탄술포네이트를 사용하여, 실시예 27의 공정 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C26H38N2O2+H)+로서:411
[실시예 41]
4-메틸-1-시클로헥세닐메틸 메탄술포네이트를 사용하여, 실시예 27의 공정 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C26H38N2O2+H)+로서:411
[실시예 42]
N-[1-(2-시클로헥세닐메틸)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐 아세토아미드
2-시클로헥세닐메틸 4-톨루엔수로네이트를 사용하여, 실시예 27의 공정 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 43]
N-(1-펜틸피페리딘-4-일)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드
1-펜틸 4-톨루엔술포네이트를 사용하여, 실시예 27의 공정 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 44]
트랜스-3-메틸시클로헥실메틸 4-톨루엔술포네이트를 사용하여, 실시예 27의 공정 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C26H40N2O2+H)+로서:413
[실시예 45]
시스-3-메틸시클로헥실메틸 4-톨루엔술포네이트를 사용하여, 실시예 27의 공정 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C26H40N2O2+H)+로서:413
[실시예 46]
3-메틸-1-시클로펜테닐메틸 메탄술포네이트를 사용하여, 실시예 27의 공정 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C26H36N2O2+H)+로서:397
[실시예 47]
공정 1. 2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(2-티에닐)아세트산의 합성
시클로펜틸마그네슘 클로라이드의 디에틸에테르용액을 -40℃하에서 30분에 걸쳐서 2-티에닐글리옥실산 5.00g의 테트라히드로푸란용액에 적하하고, 같은 온도에서 25분간 교반하였다. 반응액에 1N염산을 첨가하여 유기층을 분취하고, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로하고 디에틸에테르세정후 다시 1N 염산으로 산성으로 하고, 디에틸에테르로 추출하여 유기층을 물, 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 디에틸에테르에 현탁하여, 고형물을 여과제거하였다. 용매를 감압농축하여 표제화합물을 수득하였다.
공정 2. 합성
2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(2-티에닐)아세트산을 사용하며, 실시예 25의 공정 2와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C22H34N2O2S+H)+로서:391
[실시예 48]
3-티에글리옥실산을 사용하여, 실시예 47과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C22H34N2O2+H)+로서:391
[실시예 49]
N-[1-(4-메틸-3-펜테닐)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-(3-푸릴)-2-히드록시 아세토아미드
공정 1. 3-푸릴글리옥실산에틸의 합성
3-브로모푸란 1ml의 디에틸에테르 6ml 용액에 n-부틸리튬의 헥산용액을 -78℃에서 적하하고, 같은 온도에서 15분간 교반하였다. 옥살산디에틸 22ml의 디에틸에테르 9ml 용액을 적하하고, -78℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 같은 온도에서 1N염산 14ml를 첨가한 후, 실온까지 서서히 데운다.
디에틸에테르 추출하여 유기층은 물, 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(전개용매:헥산/아세트산에틸=10/1)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다.
공정 2. 2-시클로펜틸-2-(3-푸릴)-2-히드록시아세트산의 합성
3-푸릴글리옥실산에틸을 사용하여, 실시예 27의 공정1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
공정 3. 합성
2-시클로펜틸-2-(3-푸릴)-2-히드록시아세트산을 사용하여, 실시예 47의 공정 2와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C22H34N2O3+H)+로서:375
[실시예 50]
N-[1-(4-메틸-3-펜테닐)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-(2-푸릴)-2-히드록시 세토아미드
푸란을 사용하여, 실시예 49와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C22H34N2O3+H)+로서 : 375
[실시예 51]
티아졸을 사용하여, 실시예 49와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C21H33N3O2S+H)+로서 : 392
[실시예 52]
2-브로모피리딘을 사용하여, 실시예 49와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C23H35N3O2+H)+로서 : 386
[실시예 53]
3-플루오로페닐글리옥실산메틸을 사용하여, 실시예 49의 공정 2∼3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C24H35FN2O2+H)+로서 : 403
[실시예 54]
2-플루오로페닐글리옥실산메틸을 사용하여, 실시예 53과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C24H35FN2O2+H)+로서 : 403
[실시예 55]
4-플루오로페닐글리옥실산메틸을 사용하여, 실시예 53 및 실시예 25의 공정 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C24H35FN2O2+H)+로서 : 403
[실시예 53]
공정 1. N-[2-(트리메틸시릴)에톡시메틸]이미다졸의 합성
이미다졸 2.93g의 테트라히드로푸란용액에 빙냉하에 수소화나트륨 2.23g을 첨가하여 25분간 교반한 후 클로로메틸 2-(트리메틸시릴)에틸 에테르 7.5㎖를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름 / 메탄올 = 40/1)로 정제하여, 표제화합물 8.02g을 수득하였다.
공정 2. 합성
N-[2-(트리메틸시릴)에톡시메틸]이미다졸을 사용하여, 실시예 49와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
공정 3. 합성
44mg의 테트라히드로푸란 2㎖ 용액에 60℃에서 1N테트라부틸암모늄풀루오라이드테트라히드로푸란용액 0.3㎖를 첨가하여, 같은 온도에서 5시간 교반하였다. 반응액에 포화중조수를 첨가하여 디에틸에테르 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 분취박층 크로마토그래피[Kieselge1TM60F254, Art 5744(메르크사 제조) 전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 71]로 정제하여, 표제화합물 14mg을 수득하였다.
[실시예 57]
5-티아졸릴글리옥실산에틸을 사용하여, 실시예 49의 공정 2∼3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C21H33N3O2S+H)+로서 : 392
[실시예 58]
공정 1. 2-피롤릴글리옥시산에틸의 합성
피롤 1.1g 및 피리딘 1.5g을 1,2-디클로로에탄 30㎖에 용해하고, 클로로옥살산에틸 2.2㎖를 첨가하여 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄용액을 첨가하여 디에틸에테르 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(전개용매 : 헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여, 표제화합물 2.1g을 수득하였다.
공정 2. N-[1-(4-메틸-3-펜테닐)피페리딘-4-일]-(2-피롤릴)글리옥실산아미드의 합성
2-피롤릴글리옥실산에틸 2.1g을 테트라히드로푸란 10㎖ 물 5㎖ 혼합액에 용해하여 수산화리튬-수화물 1.9g을 첨가하여, 50℃에서 1시간 교반하였다.
반응액을 포화중조수 추출하고, 수층에 1N염산을 첨가하여 산성으로 하여 디에틸에테르 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압농축한 후 N,N-디메틸포름아미드 10㎖에 용해하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 700mg을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 4-아미노-1-(4-메틸-3-펜테닐)피페리딘·2염산염 990mg, 4-디메틸아미노피리딘 48mg 및 트리에틸아민 1.5㎖를 첨가하고, 실온에서 이틀밤 교반하였다. 반응액에 포화중조수를 첨가하여 디에틸에테르 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름 / 메탄올 = 19/1)로 정제하여, 표제화합물 570mg을 수득하였다.
공정 3.
N-[1-(4-메틸-3-펜테닐)피페리딘-4-일]-(2-피롤릴)글리옥실산아미드 540mg 및 과염소산리튬 280mg의 테트라히드로푸란 2㎖ 용액에, 빙냉하에 시클로펜틸 마그네슘 클로라이드의 디에틸에테르용액을 적하하고, 같은 온도에서 40분간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 디에틸에테르 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=15/1)로 정제하여, 표제화합물 570mg을 수득하였다.
[실시예 59]
공정 1. 2-(5-브로모-4-피리미디닐)아세트산에틸의 합성
아세트산에틸 2.1g의 테트라히드로푸란 80㎖ 용액에 -78℃하에서 1.5M리튬디이소프로필아미드헥산용액 11.6㎖를 적하하여 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액에 5-브로모피리미딘 3.35g의 테트라히드로푸란 20㎖ 용액을 적하하고, 실온으로 온도를 상승시키면서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 클로로포름 200㎖에 용해하고, 이산화망간 15g을 첨가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여액을 감압농축하여 수득된 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(전개용매 : 헥산 / 아세트산에틸=20/1∼5/1)로 정제하여, 표제화합물 3.6g을 수득하였다.
공정 2. 4-(피리미디닐)글리옥실산에틸의 합성
2-(5-브로모-4-피리미디닐)아세트산에틸 2g, N-브로모호박산이미드 1.74g 및 α,α'-아조비스이소부티롤니트릴 100mg의 사염화탄소 50㎖ 용액을 85℃에서 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 수득된 잔사를 아세토니트릴 30㎖에 용해하였다. 이 용액을 빙냉하에 피리딘 N-옥시드 4.8g 및 질산은 9.3g의 아세토니트릴 100㎖용액에 적하하여 실온으로 온도를 상승시켜 20시간 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민 4㎖를 첨가하여 1시간 교반한 후, 아세트산에틸로 희석하여 여과하였다. 여액을 감압농축하여 수득된 잔사를 클로로포름에 용해하고, 포화중조수 및 포화식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(전개용매 : 헥산/아세트산에틸 = 4/1∼2/1)로 정제하여, 800mg의 백색고체를 수득하였다. 이 고체 350mg, 중조 380mg 및 10% 파라듐-탄소 90mg의 에탄올 15㎖ 용액을 수소분위기하에서, 상압 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트여과한 후 에탄올을 감압증류하여, 수득된 잔사를 분취박층 크로마토그래피[KieselgelTM60F254, Art 5744(메르크사 제조) 전개용매 : 헥산 / 아세트산에틸 = 12/1]로 정제하여, 표제화합물 110mg을 수득하였다.
공정 3. 2-시클로펜틸-2-(4-피리미디닐)아세트산에틸의 합성
(4-피리미디닐)글리옥실산에틸을 사용하여, 실시예 27의 공정 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
공정 4. 합성
4-아미노-1-(4-메틸-3-펜테닐)피페리딘·2염산염 85mg의 톨루엔 5㎖ 용액에 빙냉하에 1M트메틸알루미늄헥산용액 0.65㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액에 2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(4-피리미딜)아세트산 에틸 29mg의 톨루엔 3㎖ 용액을 첨가하고, 100℃에서 18시간 가열교반하였다. 빙냉하에 1N염산을 첨가한 후, 포화중조수로 알칼리성으로 하고 클로로포름 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압증류하여 수득된 잔사를 분취박층 크로마토그래피[KiseslgelTM60F254, Art 5744(메르크사 제조) 전개용매 : 클로로포름 / 메탄올 = 9 / 1]로 정제하여, 표제화합물 6mg을 수득하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C22H34N4O2+H)+로서 : 387
[실시예 60]
공정 1. 4-아미노-1-(시클로헵틸메틸)피페리딘·2염산염의 합성
시클로헵틸메틸 메탄술포네이트를 사용하여, 실시예 22의 공정 2∼3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
공정 2. 합성
실시예 57에서 수득한 2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(5-티아졸릴)아세트산 및 4-아미노-1-(시클로헵틸메틸)피페리딘·2염산염을 사용하여 실시예 22의 공정 4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C23H37N3O2S+H)+로서 : 420
[실시예 61]
실시예 47에서 수득한 2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(5-티에닐)아세트산 및 4-아미노-1-(시클로헵틸메틸)피페리딘·2염산염을 사용하여 실시예 22의 공정 4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS (m/e, (C24H38N2O2S+H)+로서 : 419
[실시예 62]
실시예 50에서 수득한 2-시클로펜틸-2-(2-푸릴)-2-히드록시아세트산 및 4-아미노-1-(시클로헵틸메틸)피페리딘·2염산염을 사용하여 실시예 22의 공정 4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 63]
실시예 51에서 수득한 2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(2-티아졸릴)아세트산 및 4-아미노-1-(시클로헵틸메틸)피페리딘·2염산염을 사용하여 실시예 22의 공정 4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS (m/e, (C23H37N3O2S+H)+로서 : 420
[실시예 64]
2-티에닐글리옥실산에틸 및 4-아미노-1-(시클로헵틸메틸)피페리딘·2염산염을 사용하여, 실시예 58의 공정 2∼3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 65]
실시예 52에서 수득한 2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(2-피리딜)아세트산 및 4-아미노-1-(시클로헵틸메틸)피페리딘·2염산염을 사용하여 실시예 22의 공정 4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C25H39N3O2+H)+로서 : 414
[실시예 66]
실시예 53에서 수득한 2-(3-플루오로페닐)-2-시클로펜틸-2-히드록시아세트산 및 4-아미노-1-(시클로헵틸메틸)피페리딘·2염산염을 사용하여 실시예 22의 공정4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C26H39FN2O2+H)+로서 : 431
[실시예 67]
실시예 54에서 수득한 2-(2-플루오로페닐)-2-시클로펜틸-2-히드록시아세트산 및 4-아미노-1-(시클로헵틸메틸)피페리딘·2염산염을 사용하여 실시예 22의 공정4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C26H39FN2O2+H)+로서 : 431
[실시예 68]
실시예 55에서 수득한 2-시클로펜틸-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시아세트산 및 4-아미노-1-(시클로헵틸메틸)피페리딘·2염산염을 사용하여 실시예 22의 공정4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C26H39FN2O2+H)+로서 : 431
[실시예 69]
N-[1-(시클로펜틸메틸)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드
2-시클로펜틸에틸 메탄술포네이트를 사용하여 실시예 27의 공정 3와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C25H38FN2O2+H)+로서 : 399
[실시예 70]
N-[1-(시클로옥틸메틸)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드
시클로옥틸카르발데히드를 사용하여, 실시예 33과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 71]
5-브로모-2-메틸펜탄을 사용하여, 실시예 27의 공정3 및 실시예 22의 공정 5와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 72]
트랜스-4-메틸시클로펜틸메틸 메탄술포네이트를 사용하여, 실시예 27의 공정3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS (m/e, (C26H40N2O2+H)+로서 : 413
[실시예 73]
비시클로[3.3.0]옥타-2-카르발데히드를 사용하여 실시예 33과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
저분해능 FAB-MS(m/e, (C26H40N2O2+H)+로서 : 425
[실시예 74]
비시클로[4.1.0]헵타-2-일메틸-4-톨루엔술포네이트를 사용하여 실시예 27의 공정 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
[제제예 1]
. 1정당 mg 수
실시예 28의 화합물5.0
젖당103.8
결정셀룰로오스20.0
부분알파화전분20.0
스테아린산마그네슘1.2
. 계 150.0mg
실시예 28의 화합물 20.0g, 젖당 415.2g, 결정셀룰로오스 80g 및 부분 알파화전분 80g을 V형혼합기를 사용하여 혼합한 후, 스테아린산마그네슘 4.8g을 첨가하여 혼합하였다. 혼합말을 통상의 방법에 따라서 타정하여 직경 7.0mm, 1정의 중량이 150mg인 정제 3000정을 수득하였다.
[제제예 2]
. 1 정당 mg 수
제제예 1의 화합물150
히드록시프로필셀룰로오스29103.6
폴리에틸렌글리콜60000.7
이산화티탄0.7
. 계 155mg
히드록시프로필셀룰로오스2910 10.8g 및 폴리에틸렌글리콜6000 2.1g을 정제수 172.5g에 용해한 후, 이산화티탄 2.1g을 분산하고, 코팅액을 조제하였다. 따로 조제한 제제예 1의 정제 3000정에 하이코터미니를 사용하여 코팅액을 스프레이 코팅하여, 중량 155mg의 필름코트정을 수득하였다.
[제제예 3]
실시예 28의 화합물 0.1g을 생리식염수 900㎖에 용해하고, 다시 생리식염수를 첨가하여 전량을 1000㎖로 한 후, 공경 0.25㎛의 멤브란필터로 제균 여과하였다. 이 용액을 1㎖ 씩 멸균처리한 앰플에 분주하여, 흡입액제로 하였다.
[제제예 4]
실시예 28의 화합물 10g과 젖당 70g을 균일하게 혼합하고, 혼합말 100mg을 전용 분말흡수기에 충전하여, 분말흡입제제(1흡입 400㎍)로 하였다.
본 발명의 1,4-디치환피페리딘 유도체는 선택적 머스카린 M3수용체 길항작용을 가짐으로써, 부작용이 적고 안전하여 유효한, 천식, 만성기도폐색 및 폐섬유증 등의 호흡기계 질환, 빈뇨, 요의절박감 및 요실금 등의 배뇨장애를 동반하는 비뇨기계 질환, 과민성대장 및 소화관의 경련 혹은 운동기능항진 등의 소화기계 질환의 치료 또는 예방제로서 유용하다.

Claims (12)

  1. 식[I]
    [식중, Ar은 환상의 임의의 1∼2개의 수소원자가 할로겐원자 및 저급알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 좋은 페닐기, 또는 산소원자, 질소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 선택되는 1∼2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로방향환기를 나타내고, R1은 탄소수 3∼6개의 시클로알킬기 또는 탄소수 3∼6개의 시클로알케닐기를 나타내며, R2는 탄소수 5∼15개의 포화 또는 불포화의 지방족 탄화수소기를 나타내고, 그리고 X는 O 또는 NH를 나타낸다]로 표시되는 신규의 1,4-디치환피페리딘 유도체 및 약학적으로 허용될 수 있는 염.
  2. 제 1 항에 있어서, Ar이 환상의 임의의 1∼2개의 수소원자가 플루오르원자 및 메틸기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 좋은 페닐기, 또는 2-피롤릴기, 3-피롤릴기, 2-푸릴기, 3-푸릴기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 3-피라졸릴기, 4-피라졸릴기, 3-이소옥사졸릴기, 5-이소옥사졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기, 5-옥사졸릴기, 2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기, 5-티아졸릴기, 2-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 탄소수 3∼6개의 시클로알킬기 또는 탄소수 3∼6개의 시클로알케닐기, 특히 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로펜테닐기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, X가 NH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염.
  5. 제 1 항에 있어서, R2가 하기 식
    [식중, Q가 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기를 나타내며, Ra및 Rc가 각각 수소원자를 나타내거나, 또는 Ra및 Rc는 함께 단결합을 형성하고, Rb, Rd및 Re가 동일 혹은 상이하며, 각각, 수소원자, 저급알킬기 또는 탄소수 3∼8개의 시클로알킬기 혹은 시클로알케닐기를 나타내거나, 혹은 Rb와 Rd또는 Rd와 Re는, 각각 함께 탄소수 3∼8개의 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기를 형성한다]로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염.
  6. 제 1 항에 있어서, R2가 탄소수 5∼15개의 직쇄상 혹은 분지상의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬환상의 임의의 수소원자가 저급알킬로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬알킬기 혹은 시클로알킬알케닐기, 비시클로알킬환상의 임의의 수소원자가 저급알킬로 치환되어 있어도 좋은 비시클로알킬알킬기 혹은 비시클로알킬알케닐기, 시클로알케닐환상의 임의의 수소원자가 저급알킬로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐알킬기 혹은 시클로알케닐알케닐기, 비시클로알케닐 환상의 임의의 수소원자가 저급알킬로 치환되어 있어도 좋은 비시클로알케닐알킬기 혹은 비시클로알케닐알케닐기, 시클로알킬알키닐기 또는 시클로알케닐알키닐기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    N-[1-(4-메틸-3-펜테닐)피페리딘-4-일]-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드,
    N-(1-헥실피페리딘-4-일)-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드,
    N-{1-[(Z)-3-헥세닐]피페리딘-4-일}-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드,
    N-{1-[(E)-3-헥세닐]피페리딘-4-일}-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드,
    N-[1-(6-메틸-5-헵테닐)피페리딘-4-일]-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드,
    N-[1-(5-메틸-4-헥세닐)피페리딘-4-일]-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드,
    N-[1-(4-메틸펜테닐)피페리딘-4-일]-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드,
    N-[1-(4-메틸-2-펜티닐)피페리딘-4-일]-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드,
    N-[1-(5-메틸-3-헥시닐)피페리딘-4-일]-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드,
    N-[1-(4-메틸-3-펜테닐)피페리딘-4-일]-2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세토아미드,
    N-{1-[(4S)-4-메틸헥실)피페리딘-4-일]-2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세토아미드,
    N-[1-(4-메틸-3-펜테닐)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드,
    N-{1-[(4S)-4-메틸헥실]피페리딘-4-일}-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드,
    [1-(4-메틸-3-펜테닐)피페리딘-4-일] 2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세테이트,
    [(4-메틸펜틸)피페리딘-4-일] 2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세테이트,
    [1-(1-시클로헥실에틸)피페리딘-4-일] 2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세테이트,
    [1-(3-시클로펜틸리덴프로필)피페리딘-4-일] 2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세테이트,
    N-{-[(4S)-4-메틸헥실]피페리딘-4-일}-2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드,
    N-[1-(4-메틸-3-펜테닐)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드,
    N-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드,
    N-[1-(시클로헵틸메틸)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드,
    N-[1-(시클로펜틸메틸)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드,
    N-(1-펜틸피페리딘-4-일)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드,
    N-[1-(시클로옥틸메틸)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세토아미드,
    및
    및 이들 화합물의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염.
  8. 제 1 항에 있어서, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염.
  9. 청구항 1기재의 식[I]의 1,4-디치환피페리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염 및 1종 이상의 약학적으로 허용될 수 있는 첨가제로 이루어진 의약조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 천식, 만성기도폐색, 폐섬유증, 배뇨장애, 소화관의 경련 또는 운동기능항진의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 의약조성물.
  11. 청구항 1 기재의 식 [I]의 1,4-디치환피페리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 환자에게 투여하여 이루어지는, 천식, 만성기도폐색, 폐섬유증, 배뇨장애, 과민성대장, 소화관의 경련 또는 운동기능항진의 치료 또는 예방법.
  12. (a) 식 [III]
    [식 중, Ar 및 R1은 상기의 의미를 갖는다]로 표시되는 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체를, 식 [IV]
    [식 중, R20은 탄소수 5∼15개의 포화 혹은 불포화의 지방족 탄화수소기 또는 보호 혹은 미보호의 옥소기를 갖는 탄소수 2∼14개의 포화 혹은 불포화의 지방족 탄화수소기를 나타내며, 그리고 X는 상기의 의미를 갖는다]로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 그리고 R20이 보호 혹은 미보호의 옥소기를 갖는 탄소수 2∼14개의 포화 혹은 불포화의 지방족 탄화수소기인 경우에는, 수득되는 생성물을, 필요에 따라서 탈보호한 후, 위티히반응시키고, 그리고 다시 필요에 따라서, 존재하는 이중결합을 환원하거나, 혹은
    (b) 상기 식 [III]의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체를 식 [V]
    [식 중, E는 이미노기의 보호기를 나타내며, X는 상기의 의미를 갖는다]로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시켜, 수득되는 식 [VI]
    [식 중, Ar, R1, X 및 E는 상기의 의미를 갖는다]로 표시되는 화합물을 탈보호한 후, 식 [VII] 또는 [VII]
    R20-L [VII] 또는 R21-CH=CR22-COR23[VIII]
    [식 중, R21및 R22는 동일 혹은 상이하며, 각각 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, R23은 수소원자 또는 탄소수 1∼12개의 포화 혹은 불포화의 지방족 탄화수소기를 나타내며, L은 탈리기를 나타내고, 그리고 R20은 상기의 의미를 갖는다]로 표시되는 화합물과, 필요에 따라서, 염기의 존재하에 반응시키고, 그리고 R20이 보호 혹은 미보호의 옥소기를 갖는 탄소수 2∼14개의 포화혹은 불포화의 지방족 탄화수소기인 식 [VII]의 화합물 또는 식 [VIII]의 화합물을 반응시킨 경우에는, 수득되는 생성물을, 필요에 따라서 탈보호한 후, 위티히반응시키고, 그리고 다시 필요에 따라서, 존재하는 이중결합을 환원하거나, 혹은 (c) 상기 식 [VI]의 화합물을 탈보호한 후, 식 [IX]
    R24- CHO [IX]
    [식 중, R24는 탄소수 4∼14개의 포화 혹은 불포화의 지방족 탄화수소기를 나타낸다]로 표시되는 화합물과 환원적 알킬화 반응시켜 이루어진 식[I]의 1,4-디치환피페리딘 유도체의 제조방법
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