WO1996033973A1 - Derives disubstitues en position 1,4 de piperidine - Google Patents

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WO1996033973A1
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hydroxy
cyclopentyl
methyl
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Yoshimi Tsuchiya
Takashi Nomoto
Hirokazu Ohsawa
Kumiko Kawakami
Kenji Ohwaki
Masaru Nishikibe
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Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel 1,4-disubstituted piperidine derivative, a method for producing the same, and a medicament, particularly, for use in treating or preventing various respiratory diseases, urological diseases or digestive diseases.
  • M Mus force phosphate receptor present 3 subtypes, M, mainly brain receptor, M 2 receptors in the heart or the like, and M 3 receptors exist in smooth muscle and glandular tissue You.
  • M Mus force phosphate receptor
  • Many compounds that have an antagonistic effect on the muscarinic receptor have been known to date, but existing compounds non-selectively antagonize the three subtypes of the musculin receptor and thus have a respiratory tract.
  • TSS it used as a therapeutic or prophylactic agent system diseases, Russia thirst, nausea, adverse effects of mydriasis or the like, in particular become side effects problems with heart heart ⁇ advances like due to M 2 receptor, the improvement There is a strong need.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula [I]
  • Ar is a phenyl group in which one or two hydrogen atoms on the ring may be substituted with a substituent selected from the group consisting of a halogen atom and a lower alkyl group, or an oxygen atom, a nitrogen atom And a 5- or 6-membered heteroaromatic ring group having 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of and a sulfur atom, wherein R ′ is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 3 to 6 carbon atoms.
  • R 2 represents a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 5 to 15 carbon atoms
  • X represents 0 or NH.
  • halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • lower alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group. Tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group, isohexyl group and the like.
  • Examples of the “5- or 6-membered heteroaromatic ring group having 1-2 hetero atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom” include a 2-pyrrolyl group and a 3-pyrrolyl group , 2-furyl, 3-furyl, 2-thenyl, 3-thenyl, 3-birazolyl, 4-birazolyl, 3-isooxo Sazolyl group, 5-isoxazolinole group, 3-isothiazolyl group, 4-isothiazolyl group, 5-isothiazolyl group, 2-imidazolyl group, 4-imidazolyl group, 2-year-old xazolyl group, 4-year-old xazolyl group , 5-oxazolyl group, 2-thiazolyl group, 4-thiazolyl group, 5-thiazolyl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 3-pyridazinyl group
  • C3-C6 cycloalkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • Examples of the “cycloalkenyl group having 3 to 6 carbon atoms” include a cyclopropenyl group, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, and a cyclohexenyl group.
  • a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 5 to 15 carbon atoms is a straight or branched chain having 5 to 15 carbon atoms, for example, an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group.
  • Such an aliphatic hydrocarbon group examples include a 1-methylbutyl group, a 2-methylbutyl group, a 3-methylbutyl group, a pentyl group, a neopentyl group, a tert-pentyl group, a 1-methylpentyl group, and a 2-methylpentyl group.
  • oct-2-en-2-ylmethyl group bicyclo [3.3.0] octa-2-en-3-ylmethyl group, bicyclo [4.1.0] hepter 2-en-1-ylethyl group, Bicyclo [4. 1. 0] hepter 2-1-ylethyl group, bicyclo [4. 1. 0] hepter 2-1-2-ylethyl group, bicyclo [4. 1. 0] hepter 2- 3-ylethyl group, bicyclo [4. 1. 0] Hepter 2-4- ylethyl group, bicyclo [4. 1. 0] Hepter 2-7-7-ylethyl group, binclo [3. 3.
  • bicyclo [3.3.0] octa 2-ene- 2-ylethyl group, bicyclo [3.3.0] octa-l 2-en-3-ylethyl group on bicycloalkenyl ring A bicycloalkenylalkyl group in which any hydrogen atom may be replaced by lower alkyl;
  • hepter 2 Yen —3—Illetenyl group, Vinclo [4.1.0] Hepter 3—Yen-3—Lythenyl group, Bicyclo [4.1.0] Hepter 4—1—3-Ilhetenyl group, Bicyclo [4.1] .
  • a cycloalkenylalkynyl group such as a pentenylbutynyl group, a cyclohexenylpropynyl group, and a cyclohexenylbutynyl group.
  • Ar is a phenyl or an oxygen atom, wherein any one or two hydrogen atoms on the ring may be substituted with a substituent selected from the group consisting of a halogen atom and a lower alkyl group;
  • a phenyl group which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of an atom and a methyl group, or a 2-pyrrolyl group, a 3-pyrrolinole group, a 2-furyl group, a 3-furyl group, a 2-phenyl group, a 3-phenyl group; Chenyl group, 3-birazolyl group, 4-birazolyl group, 3-isoxazolyl group, 5-isooxazolyl group, 2-imidazolyl
  • R ' represents a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms or a cycloalkenyl group having 3 to 6 carbon atoms, particularly preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclopentenyl group.
  • X represents 0 or NH, and NH is particularly preferred.
  • Q represents 1 to 4 carbon atoms, for example, a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group or a tetramethylene group,
  • R a and R e each represent a hydrogen atom, or R a and R ⁇ together form a single bond,
  • the compound of the present invention may have stereoisomers such as optical isomers, diastereoisomers, and geometric isomers depending on the mode of substitution, but the compound of the present invention includes all of these stereoisomers and those And mixtures thereof.
  • the compound of the present invention may exist in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • salts include inorganic salts such as, for example, hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate, etc .; for example, maleate, fumarate, succinate, tartrate, quat Organic carboxylate such as acid salt and ascorbate; for example, organic sulfonic acid salt such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • the compound of the general formula [I] of the present invention includes, for example,
  • R 2 ° represents a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 5 to 15 carbon atoms or a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 2 to 14 carbon atoms having a protected or unprotected oxo group.
  • X has the meaning described above, or a salt thereof
  • R 2D has a protected or unprotected oxo group and has 2 to 14 carbon atoms. If it is a saturated aliphatic hydrocarbon group, the resulting product is deprotected, if necessary, subjected to the Wittig reaction, and further, if necessary, to remove any existing double bonds.
  • R 2 ′ and R 22 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 23 is a hydrogen atom or a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon having 1 to 12 carbon atoms.
  • L represents a leaving group
  • R 2 ° has the meaning given above
  • R 2 ° has the meaning given above
  • R 24 represents a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 4 to 14 carbon atoms] and a reductive alkylation reaction.
  • the “saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 2 to 14 carbon atoms having a protected or unprotected oxo group” which can be represented by R 2 ° includes: , For example, a group having an oxo group in an alkylene chain, such as CH 2 CHO, CH 2 CH 2 CHO, CH 2 CH 2 —CO—CH 3, or CH 2 —CH (OR 6 ) (OR 7 ), CH 2 CH 2 -CH (OR 6 ) (OR 7 ), CH 2 C (CH 3 ) (OR 6 ) (OR 7 ) wherein R 6 and R 7 each represent a lower alkyl group or R 6 And R 7 together ethylene Or an aliphatic hydrocarbon group having an oxo group protected in the form of an acetal or a ketal in the alkyl chain.
  • a group having an oxo group in an alkylene chain such as CH 2 CHO, CH 2 CH 2 CHO, CH 2 CH 2 —CO—CH 3, or CH
  • the “leaving group” represented by L includes, for example, a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom; an alkyl such as a methanesulfonyloxy group and a p-toluenesulfonyloxy group. Examples include a snolephonyloxy group and an arylsulfonyloxy group.
  • the “protecting group for the amino group” represented by E is, for example, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a p-nitrobenzyl group, a benzhydryl group.
  • aralkyl groups such as trityl group; lower alkanol groups such as formyl group, acetyl group and propionyl group; aryl alkanol groups such as phenylacetyl group, phenyloxyacetyl group; methoxycarbonyl group and ethoxy group; Lower alkoxycarbonyl groups such as carbonyl group and t-butoxycarbonyl group; alkenyloxycarbonyl groups such as 2-propenyloxycarbonyl group; and alkenyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl group and p-nitrobenzyloxycarbonyl group Aralkyloxycarbonyl group; for example, trimethylsilyl group, t-butyldi Include such lower alkylsilyl groups such as Chirushiriru group, especially, t - butoxycarbonyl group, a benzyl O butoxycarbonyl group are preferred.
  • the carboxylic acid of the formula [III] used as a starting material can be obtained by, for example, the method of SB Kadin et al. [J. Org. Chem., 27, 240-245 (1962)] and the like.
  • Examples of the condensing agent used in the above reaction include those usually used in the field of organic synthetic chemistry in the condensation reaction between a carboxyl group and a hydroxyl group or an amino group.
  • the condensing agent used in the above reaction include those usually used in the field of organic synthetic chemistry in the condensation reaction between a carboxyl group and a hydroxyl group or an amino group.
  • the condensation reaction can be carried out in the presence of a base, if necessary.
  • a base examples include pyridine, 4-dimethylaminopyridin, picoline, lutidine, quinoline, and isoquinoline.
  • 4-dimethylaminopyridine is particularly preferable.
  • the condensation reaction is preferably performed in an inert solvent.
  • an inert organic solvent include getyl ether, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dioxane, benzene, toluene, and chloroform.
  • examples include benzene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, trichloroethylene, or a mixture of the above solvents.
  • Particularly preferred are getyl ether, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, and dioxane. Better.
  • the reaction temperature is usually, - 7 (TC to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably be in the range of one 20 e C ⁇ l 00 ° C, the reaction in such conditions, usually, 5 minutes It can be completed in up to 7 days, preferably in 10 minutes to 24 hours.
  • the use ratio of the compound of the formula [IV] or the salt thereof to the compound of the formula [III] is not strictly limited, and can be changed depending on the kind of the compound, the reaction conditions used, and the like. Usually, 1 mole of the compound of formula [III] The compound of the formula [IV] or a salt thereof can be used in an amount of 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol.
  • the coupling compound of the formula [X] can also be obtained by converting a carboxylic acid of the formula [III] into a reactive derivative and then condensing the compound with a compound of the formula [IV] or a salt thereof. it can.
  • Examples of the anti-it, sex derivative of the carboxylic acid of the formula [III] include those commonly used in the field of organic synthetic chemistry for activation of carboxyl groups in esterification or amidation reactions, for example, mixed acids. Anhydrides, active esters, active amides and the like are enumerated.
  • the mixed acid anhydride of the carboxylic acid of the formula [III] can be obtained by converting the carboxylic acid of the formula [III] according to a conventional method, for example, to a chloroalkyl carbonate such as ethyl chlorocarbonate;
  • the active ester can be obtained by reacting a carboxylic acid of the formula [III] according to a conventional method, for example, ⁇ , ⁇ 'dicyclohexylcarpoimide, 1 3-ethyl (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, diphenylphosphoryl azide, dipyridyl disulphide triphenylphosphine, etc.
  • the active amide can be prepared by converting a carboxylic acid of the formula [III] according to a conventional method. It can be obtained by reacting with 1,1'-carbonyldiimidazole, 1,1-carbonylbis (2-methylimidazole) and the like.
  • the condensation reaction between the reactive derivative of the carboxylic acid of the formula [III] and the compound of the formula [IV] or a salt thereof is preferably carried out in an inert solvent.
  • the reaction temperature can be generally from 70 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 120 ° C to 100 ° C.
  • the ratio of the compound of the formula [IV] or the salt thereof to the reactive derivative of the carboxylic acid of the formula [III] is not strictly limited, and varies depending on the type of the reactive derivative.
  • the compound of the formula [IV] or a salt thereof may be used in an amount of 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the reactive derivative of the carboxylic acid of the formula [III]. it can.
  • R 2 ° has 5 to 5 carbon atoms.
  • the compound of the formula [IV] is a compound wherein R 2 ° is a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 2 to 14 carbon atoms having a protected or unprotected oxo group
  • R 2 ° has the above-mentioned meaning is subjected to Wittig reaction as it is or after removing the protecting group, and if necessary, reducing the existing double bond.
  • Wittig reaction as it is or after removing the protecting group, and if necessary, reducing the existing double bond.
  • the removal of the protecting group from the protected oxo group in the compound of the formula [X] can be usually carried out using a mineral acid, an organic acid, a weak acid salt or the like in a water-containing solvent.
  • a mineral acid examples thereof include hydrochloric acid and sulfuric acid
  • examples of the organic acid include paratoluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, and acetic acid.
  • the weakly acidic salt include ammonium chloride. And pyridinium para-toluenesulfonate.
  • As the hydrated solvent hydrated methanol, hydrated ethanol, hydrated tetrahydrofuran, hydrated dioxane and the like are preferable.
  • the reaction is usually a catalytic amount to 5 equivalents, preferably 0 with acids or salts of catalytic amount to 1 equivalent e C ⁇ l 00. C, preferably at room temperature to 50 ° C.
  • the Wittig reaction is carried out with a compound of the formula [X], where the protecting group is removed as appropriate.
  • a phosphonium salt formed from a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon having 1 to 12 carbon atoms and substituted with a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom and triphenylphosphine in an inert solvent
  • the reaction is carried out by reacting with an ylide compound obtained by treating with an appropriate base.
  • the inert solvent for example, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, hexane, toluene, benzene, N, N-dimethylformamide and the like can be used.
  • Examples of the base include sodium hydride, lithium hydride, sodium amide, sodium methoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium. Butyllithium and the like; preferably, sodium hydride, potassium tert-butoxide, n-butyllithium and the like can be used.
  • the reaction temperature can be generally in the range of -25 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C for both the above-mentioned reaction for producing an ylide compound and the Wittig reaction, and the formula [X]
  • the iridium compound is used in an amount of usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents to the oxo compound.
  • the double bond present in the N-substituent of the piperidine ring of the compound obtained as described above can be reduced to a saturated bond as required.
  • the reduction of the double bond is usually carried out in an inert solvent such as methanol, ethanol, water or acetic acid or a mixed solvent thereof, for example, a catalyst such as a palladium-carbon catalyst, a palladium hydroxide, a Raney nickel or a platinum oxide catalyst.
  • a hydrogen pressure of about 1 to about 20 kg / cm 2 at a temperature in the range of about 0 ° C. to about 40 ° C. for 10 minutes to 24 hours.
  • a monkey There is a monkey.
  • the condensation reaction between the carboxylic acid of the formula [III] or a reactive derivative thereof and the piperidine derivative of the formula [V] in the first step is carried out according to the formula [III] in the production process (a). And the reactive derivative thereof with the compound of the formula [IV].
  • the compound of the formula [VI] obtained by this condensation reaction is The protecting group of the group is removed.
  • Removal of the imino protecting group from the compound of formula [VI] can be carried out in a manner known per se, for example, protective 'groups in' organic synthesis, TW Greene.
  • protective 'groups in' organic synthesis for example, solvolysis using an acid or a base, chemical reduction using a metal hydride complex, palladium ion, etc., according to the method described in J. John Wiley & Sons (1981) or a method analogous thereto. It can be carried out by catalytic reduction using a carbon catalyst, Raney nickel catalyst or the like.
  • the solvolysis with an acid is usually carried out in an inert solvent such as, for example, methylene chloride, anisol, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol or a mixed solvent thereof and water, or in the absence of a solvent.
  • the treatment can be carried out by using an acid such as formic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, or sulfuric acid, preferably at a temperature in the range of about 0 ° C to about 100 ° C for 10 minutes to 24 hours.
  • the catalytic reduction is usually carried out in an inert solvent such as methanol, ethanol, water or acetic acid or a mixed solvent thereof, for example, using a catalyst such as palladium-carbon catalyst, palladium hydroxide, Raney nickel, platinum oxide catalyst, and the like. It is carried out by catalytic reduction under a hydrogen pressure of about 1 to about 20 kg / cm 2 , preferably at a temperature in the range of about 0 ° C to about 40 ° C for 10 minutes to 24 hours.
  • an inert solvent such as methanol, ethanol, water or acetic acid or a mixed solvent thereof
  • a catalyst such as palladium-carbon catalyst, palladium hydroxide, Raney nickel, platinum oxide catalyst, and the like. It is carried out by catalytic reduction under a hydrogen pressure of about 1 to about 20 kg / cm 2 , preferably at a temperature in the range of about 0 ° C to about 40 ° C for 10 minutes to 24 hours.
  • reaction of a compound of the formula [XI] with a compound of the formula [VII] or [VIII] is usually carried out in a suitable solvent in a nearly equimolar amount or a small excess of either (for example, a compound of the formula [XI] It is carried out using a compound of the formula [VII] or [VIII] in a ratio of 1 to 1.3 mol per mol of the compound), but if necessary, it can be carried out using a large excess of either one. If necessary, the reaction can be carried out using a suitable base or a reaction aid.
  • the solvent examples include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclobenzene, and xylene; dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, acetonitrile,
  • a non-protonic polar solvent such as hexamethyl phosphate triamide, or a mixed solvent thereof may, for example, be mentioned.
  • Examples of a base that can be used include sodium bicarbonate and potassium bicarbonate such as potassium bicarbonate: sodium bicarbonate and potassium bicarbonate such as potassium bicarbonate; and trimethylamine and triethylamine.
  • sodium bicarbonate and potassium bicarbonate such as potassium bicarbonate: sodium bicarbonate and potassium bicarbonate such as potassium bicarbonate; and trimethylamine and triethylamine.
  • Reaction aids that can be used in the above reaction include, for example, lithium iodide, iodine Examples thereof include alkali metal iodides such as sodium iodide and potassium iodide, and potassium iodide is particularly preferred.
  • the reaction temperature is from about 0 ° C to the boiling point of the solvent, and the reaction time can be from 10 minutes to 48 hours, but if necessary, use conditions higher or lower than this You can also.
  • the reductive alkylation reaction of the compound of the formula [XI] with the aldehyde of the formula [IX] according to the production step (c) is usually carried out in an inert solvent which does not adversely influence the reaction.
  • the solvent include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and mixed solvents thereof.
  • methanol, ethanol, tetrahydrofuran, toluene and the like are preferable.
  • the reaction temperature is usually about 130 ° C to about 200 ° C, preferably about 0 ° C to about 10 (TC, and the reaction time is usually 10 minutes to 7 days, preferably It can be from 10 minutes to 24 hours.
  • the above-mentioned reductive alkylation reaction is preferably carried out under weak acidity, where a Schiff base is generated.
  • acids that can be used for pH adjustment include, for example, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like. Is mentioned.
  • Reductive alkylation includes, for example, sodium borohydride, cyanoborohydride
  • the reaction can be carried out by force using a metal hydride complex such as sodium or lithium aluminum hydride, or by contact reduction using, for example, a palladium-carbon catalyst, Raney nickel catalyst, etc., for example, sodium borohydride, cyano
  • a metal hydride complex such as sodium borohydride.
  • the reduction reaction is carried out under a weak acidic condition in which a Schiff base is easily generated, it is preferable to use sodium cyanoborohydride which is relatively stable under an acidic condition.
  • the amount of the reducing agent used is usually expressed by the formula
  • the amount can be from 1 mol to excess mol, preferably from 1 to 10 mol, per 1 mol of the compound [XI].
  • the compounds of the formula [I] obtained in the above-mentioned production steps (a), (b) and (c) can be obtained by a method known per se, for example, column chromatography using silica gel or an adsorption resin, liquid chromatography, Purification and isolation can be carried out using conventional separation means such as chromatography, thin-layer chromatography, solvent extraction or recrystallization / reprecipitation.
  • the compounds and intermediates of the present invention exist as stereoisomers such as optical isomers, diastereoisomers, and geometric isomers. And mixtures thereof.
  • Optical resolution in the case where the compound of the present invention and the intermediate are in a racemic form can be achieved by ordinary means such as high performance liquid chromatography using a chiral carrier or fractional crystallization of diastereomeric salts.
  • Cerebral cortex, heart and lacrimal gland are removed and contain 5 volumes of ice-cold 5 mM 50 mM Tris-HCl, 5 mM magnesium chloride, ImM ethylenediaminetetrasodium trisodium, 20% sucrose Homogenized in a buffer (pH 7.4) with Polytron (setting 5). This was centrifuged at 3,000 X g, 4 ° C for 15 minutes, and the supernatant was filtered through a case.
  • the plate was washed four times with 1 ml of ice-cold Tris buffer. After 1 hour drying at filters 50, sucking the scintillator one coater (Pa c ka rd Microscint 0) to a pressurized forte filter [3 H] - microplate Radioactivity telenzepine rate scintillation counter one (P ac ka rd Top count).
  • the non-receptor binding of [ 3 H] -telenzepine is 1 It was determined by adding pirenzepine.
  • the binding affinities of the compounds of the present invention for muscarin M and the receptor were determined by the method of Cheng and Prusoff, LB ioche m.
  • Muscarinic M receptor antagonist test (inv i tro)
  • This test method was performed according to a conventional method. Male Japanese White Heron (about 3 kg) was bled to death from the femoral artery under pentobarbital anesthesia, and the vas deferens were removed. The vas deferens were used near the prostate (1 cm in length). Nzerai DOO nutrient solution specimen to click Repusu one 20ml [95% 0 2, 5 % C0 2 aeration, 32. C, was suspended longitudinally in initial tension 1. 0 g in Magnus tube filled with containing 1 ⁇ yohi mb ine ( ⁇ 2 antagonist). Specimen tension was recorded isometrically.
  • This test method was performed according to a conventional method.
  • An SD male rat 300-500 g was bled to death and the right atrium was removed.
  • Specimens were isometrically suspended at an initial tension of 0.5 g in a Magnus tube filled with 20 ml of Creps-Henselite nutrient solution (95% O 2 , 5% CO 2 aeration, 32 ° C).
  • Beat rate was recorded using a heart rate monitor.
  • carbachol (10- 9 ⁇ 10- 6 M) was administered cumulatively at low concentrations or we triple doses, by measuring the decrease in the number of beats, the dose-response curves of control Obtained.
  • the compounds of the present invention is the vas deferens M ,, atrium M 2, trachea M 3, and antagonize each pair to each muscarinic receptor ileum M 3 and bladder M 3, its action the trachea is more selective for M 3 receptors of the ileum and bladder, particularly antagonistic strongly to the trachea M 3 receptor.
  • the compounds of the present invention is the trachea M 3 receptor, which is more selective compounds.
  • ID 5 to suppress the dose to 50%.
  • the value was defined as ID5, and ID 5 was determined from the dose-response curve of the test substance using probit analysis. Values were calculated.
  • a 5- to 7-week-old male Sprague-Dawley rat was anesthetized with pentobarbital (65 mg / kg, i.p.) and a power tube was applied to the right common jugular vein for drug administration. Yure inserted.
  • carbachol (10 / g / kg, i.v.) was administered to induce salivation.
  • Secretory saliva was collected from each rat for 10 minutes immediately after carbachol administration.
  • a 5-7 week old male Sprague-Dawley rat was anesthetized with pentobarbital (65 mg / kg, ip) and a forcenula was inserted into the right common jugular vein for drug administration.
  • the maximum response of the pupil diameter to the test substance was measured in units of about 0.1 mm using a graduated magnifier (Pupyrometer). After intravenous administration of the test substance, the change in pupil diameter before administration of the test substance was measured. The response that occurred with the test substance was expressed as a percentage, with the maximum increase in pupil diameter caused by administration of the atotinal pin (30 / xg / kg, iv) as 100%.
  • ED 5 was defined as the value, and ED 5 was determined from the dose-response curve of the test substance using probit analysis. Values were calculated.
  • the body temperature was maintained at 37 ° C using a heat insulator, and a midline abdominal incision was made.
  • the exposed bladder was gently pinched with fingers to drain urine from the bladder.Pressure transducer and infusion using a polyethylene tube beforehand Connected to a pump, a 20-gauge needle filled entirely with saline was inserted into the lumen of the bladder 3-4 mm from the apex of the bladder. To reflect the pressure Saline was injected until a functional and sustained contraction occurred (2.8 ml Zhr). The bladder was then emptied with a finger and allowed to rest for 5 minutes.
  • PV es P was defined as the difference between the maximal and quiescent intravesical pressure. The above procedure was repeated at least 5 times, and animals showing stable maximum bladder pressure were selected and the test substance was evaluated. The test substance was administered intravenously to the rest period of 5 minutes, was determined drug action a (ID 2 5). Five minutes after drug administration, infusion of saline was started to induce micturition contraction, and the maximum bladder pressure was recorded. Assuming that the maximum pressure in the control bladder before administration of the test substance was 100%, the inhibition% of the maximum pressure in the bladder after administration of the test substance was determined. The 25% inhibitory dose of control maximum bladder pressure was determined as ID 25 using probit analysis.
  • the compound of the present invention shows a strong bronchodilator effect, and has the effects of conventional anticholinergic drugs such as ⁇ , mydriasis, gastrointestinal tract disorders, dysuria, frequent dysfunction. It was selective for other tissues where there were musculin receptors associated with side effects such as pulse. It was more selective, especially Mus force phosphoric M 2 receptors and against the bradycardia reactions involving.
  • the control compounds atoto-pin and iprat-pi-m showed strong activity in all of the six reactions studied in this study, and their effects were non-selective.
  • the compounds of the formula [I] of the present invention has a potent and selective muscarinic M 3 receptor antagonistic action, as few side effects safe pharmaceutical, in Koto, asthma, chronic airway obstruction Respiratory diseases such as pulmonary fibrosis; urinary diseases with dysuria such as urinary frequency, urgency, urinary incontinence; digestive system such as irritable colon, gastrointestinal spasm or increased motor function It can be administered orally or parenterally to patients for treatment or prevention of the disease.
  • the compound of the present invention has a strong bronchodilator effect, it does not affect other organs such as the brain and heart, and is therefore useful as an agent for treating or preventing various respiratory diseases such as bronchodilators. Useful.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is actually used for treatment or prevention of the above-mentioned diseases, it can be formulated into a dosage form suitable for administration together with pharmaceutically acceptable additives according to a conventional method.
  • pharmaceutically acceptable additives various additives commonly used in the field of pharmaceutical preparations can be used. For example, gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, etc.
  • Lulose carboxymethylcellulose, corn starch, microcrystalline wax, white petrolatum, magnesium aluminate metasilicate, anhydrous calcium phosphate, citrate, trisodium citrate, hydroxypropylcellulose, sorbitol, sorbitan fatty acid ester, polysorbate, sucrose Fatty acid esters, polyoxyethylene, hydrogenated castor oil, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, light gay anhydride, talc, vegetable oil, benzyl alcohol, gum arabic, propylene glycol, polyalkylene glycol, cyclodextrin or hydroxypropyl cyclodextrin, etc. Is mentioned.
  • Dosage forms formulated with these additives include solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders and suppositories: liquid preparations such as syrups, elixirs, injections, etc. These can be prepared according to a usual method in the pharmaceutical field.
  • the liquid preparation may be in the form of being dissolved or suspended in water or another appropriate medium before use.
  • the injection may be in the form of being dissolved or suspended in physiological saline or glucose solution beforehand, or powder for use by dissolving or suspending in physiological saline or glucose solution before use. It may be in a form, and may further contain a buffer or a preservative in some cases.
  • These preparations may contain the compounds of the present invention in a proportion of from 1.0 to 100% by weight, preferably from 1.0 to 60% by weight of the total drug. These formulations may also contain other therapeutically effective compounds.
  • the dose and frequency of administration vary depending on the patient's sex, age, body weight, degree of symptoms, and the type and range of the intended therapeutic effect.
  • O mgZkg is divided into 1 to several times, and for parenteral administration, 0.01 to 1 OmgZkg is 1 to It is preferable to administer in several divided doses.
  • Structural formulas of the compounds of the examples Example number Structural formula
  • Step 1 Synthesis of 2-cyclobutyl-2-hydroxy-2-phenylacetic acid The method of S.B.Kadin et al. [J.Org.Chem.,
  • 2-cyclobutyl-2-hydroxy-2-phenylacetate 2.69 g, 4-amino 1.1-t-butoxycarbylbiperidine 2.17 g, 1, 1'-l-pulponyldimidazole 2.09 g and 4 -Dimethylaminopyridine (1.58 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (100 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for a while. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the title compound was produced in the same manner as in Step 4 of Example 1 using 6-methyl-5-heptenyl methanesulfonate.
  • the title compound was produced in the same manner as in Example 1 using cyclobutyl 4-fluorophenyl ketone.
  • the title compound was produced in the same manner as in Steps 2 to 4 of Example 1 using 2-cyclohexane-2-hydroxy-2-phenylacetic acid.
  • Step 1 2. Synthesis of (2 S, 5 S) 1 2— (t-butyl) 1 5— (1-cyclopentene 1-yl) 1-5-phenyl-1,3-dioxolan 1-4ion (2 S, 5 S) — 2— (t-butyl) 1 5— (1—hydroxine chloropentane 1 1 yl) 1—5—Fenryl 1, 3—dioxolan 1 4-one 126 mg 2 ml of thionyl chloride was added dropwise to a solution of 8 ml of pyridine at 0 C. After stirring at room temperature for 14 hours, the reaction mixture was extracted with ice water and extracted with ethyl ether.
  • the title compound was produced in the same manner as in Step 3 of Example 19 using 1-cyclohexylethyl methanesulfonate.
  • Step 3 N- [1- (E)-(4-methyl-4-hexenyl) piperidin-4-yl112-cyclobutyl-2-hydroxy-2-phenylacetamide and N- [1-1 (Z )-(4-Methyl-4-1-hexenyl) piperidine-14-yl] -12-cyclobutyl-2-hydroxy-2-phenylacetamide
  • Step 1-1 2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetic acid damage lj
  • Step 11 Asymmetric synthesis of (2R) -12-cyclopentyl-2-hydroxy-monophenylacetic acid
  • the reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the title compound was produced in the same manner as in Step 3 of Example 27 using 4-methyl-2-pentenyl methanesulfonate.
  • the title compound was produced in the same manner as in Step 3 of Example 27 using cyclohexylmethyl p-toluenesulfonate.
  • N- (piperidine-14-yl) -12-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetamide obtained in step 2 of Example 27 34 mg, cycloheptancarbaldehyde 5 Omg and acid 1 Omg After dissolving in tetrahydrofuran, 7 Omg of sodium triacetoxyborohydride was added, and the mixture was stirred for 17 hours. A saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, and the solution was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the title compound was produced in the same manner as in Example 33 using 1-cycloheptenecarbaldehyde.
  • the title compound was produced in the same manner as in Example 33 using 1-cyclohexenecarbaldehyde.
  • the title compound was produced in the same manner as in Step 3 of Example 27 using 1-cyclopentenylmethyl methanesulfonate.
  • the title compound was produced in the same manner as in Step 3 of Example 27 using 4-methyl-1-cyclohexenylmethyl methanesulfonate.
  • the title compound was produced in the same manner as in Step 3 of Example 27 using 3-methyl-1-cyclopentenylmethyl methanesulfonate.
  • a solution of cyclopentylmagnesium chloride in getyl ether was added dropwise at 140 ° C. over 30 minutes to a tetrahydrofuran solution of 5.00 g of 2-phenylglyoxylic acid, followed by stirring at the same temperature for 25 minutes.
  • the organic layer was separated by adding 1N hydrochloric acid to the reaction solution, made basic with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, washed with dimethyl ether, acidified again with 1N hydrochloric acid, extracted with dimethyl ether, and the organic layer was saturated with water. After washing with a saline solution, the extract was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was suspended in getyl ether, and the solid was filtered off. The solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound.
  • Step 3 • Synthesis of N— [1- (4-Methyl-1-3-pentenyl) piperidine—4-yl] —2-cyclopentyl-2- (3-furyl) 1-2-hydroxyacetamide
  • the title compound was produced in the same manner as in Example 49 using furan.
  • the title compound was produced in the same manner as in Example 49 using 2-bromopyridine.
  • N— [2- (Trimethylsilyl) ethoxymethyl] imidazole in imidabul 2.93 g of sodium hydride was added to a solution of 2.93 g of tetrahydrofuran under ice-cooling and stirred for 25 minutes, and then chloromethyl 2- (trimethylsilyl) ethyl ether 7.5 m 1 was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform.The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • This solution was added dropwise to a solution of 4.8 g of pyridine N-amine oxide and 9.3 g of silver nitrate in 100 ml of acetonitrile under ice-cooling, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 20 hours. 4 ml of triethylamine was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 1 hour, diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in chloroform, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane ethyl acetate: ⁇ ? ⁇ ) To obtain 80 Omg of a white solid. A solution of 350 mg of this solid, 38 Omg of sodium bicarbonate and 9 Omg of 10% palladium / carbon in 15 ml of ethanol was stirred under a hydrogen atmosphere at normal pressure and room temperature for 2 hours. After the reaction solution was filtered through celite, ethanol was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was separated by preparative thin-layer chromatography.
  • Step 2 of Example 22 was performed using cycloheptylmethyl methanesulfonate.
  • Step 4 of Example 22 using 2-cyclopentyl-2-hydroxy-1- (5-phenyl) acetic acid and 4-amino-11- (cycloheptylmethyl) piperidine dihydrochloride obtained in Example 47 The title compound was produced in the same manner as in.
  • Example 22 Using the 2-cyclopentyl-2- (2-furyl) -12-hydroxyacetic acid and 4-amino-11- (cycloheptylmethyl) piperidine dihydrochloride obtained in Example 50, the process of Example 22 The title compound was produced in the same manner as in 4.
  • Example 5 Using the 2-cyclopentyl-2-hydroxy-2- (2-thiazolyl) acetic acid obtained in 1 and 4-amino-1- (cycloheptylmethyl) piberidine dihydrochloride, Step 4 of Example 22 was carried out. The title compound was prepared in a similar manner.
  • Example 52 Same as step 4 of Example 22 using 2-cyclopentyl-2-hydroxy-1- (2-pyridyl) acetic acid and 4-amino-1- (cycloheptylmethyl) piperidine 'dihydrochloride obtained in Example 52
  • the title compound was produced by the method described above.
  • the title compound was produced in the same manner as in Example 33 using cyclooctylcarbaldehyde.
  • the title compound was produced in the same manner as in Example 33 using bicyclo [3.3.0] octane-1-carbaldehyde.
  • Example 28 0.1 g of the compound of Example 28 was dissolved in 900 ml of physiological saline, and further physiological saline was added to make the total volume 1 000 ml, and then sterilized with a membrane filter having a pore size of 0.25 ⁇ m. did. This solution was dispensed into sterilized ampoules, 1 ml each, to give an inhalation solution.

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Description

明 細 書 1, 4—ジ置換ピペリジン誘導体 技術分野
本発明は、 新規な 1, 4—ジ置換ピペリジン誘導体、 並びにその製造方法 及び医薬、 特に各種の呼吸器系疾患、 泌尿器系疾患または消化器系疾患の治 療または予防のための使用に関する。
背景技術
ムス力リン受容体拮抗作用を有する化合物は気管支拡張、 胃腸運動抑制、 酸分泌抑制、 ロ渴、 散瞳、 膀胱収縮抑制、 発汗減少、 頻脈等を引き起こすこ とが知られている [ B a s i c a n d C l i n i c a l Ph a rma c o l o gy t h Ed. , (AP P LETON & LANGE) PP 83-PP 92, ( 1989) ； D r u g N ews & P e r s p e c t i v e, 5 (6) , P P 3 4 5 - P P 3 5 2 (1992) 等参照] 。
このムス力リン受容体には 3種のサブタイプが存在し、 M,受容体は主に 脳に、 M2受容体は心臓等に、 そして M3受容体は平滑筋や腺組織に存在す る。 ムスカリ ン受容体に拮抗作用を有する化合物は、 現在までに数多く知ら れているが、 既存の化合物はムス力リン受容体の 3種のサブタイプに対して 非選択的に拮抗するため、 呼吸器系疾患の治療剤または予防剤として用いよ うとする場合、 ロ渴、 悪心、 散瞳等の副作用、 特に M2受容体に起因する心 悸亢進等の心臓に関わる副作用が問題となり、 その改善が強く求められてい る。
発明の開示
本発明は、 一般式 [I]
Figure imgf000004_0001
[式中、 A rは環上の任意の 1〜2個の水素原子がハロゲン原子および低級 アルキル基よりなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいフエニル 基、 または酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子よりなる群から選ばれる 1〜2 個のへテロ原子を有する 5または 6員のへテロ芳香環基を表し、 R 'は炭素 数 3〜 6個のシクロアルキル基または炭素数 3〜 6個のシクロアルケニル基 を表し、 R 2は炭素数 5〜1 5個の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を 表し、 そして Xは 0または N Hを表す] で示される新規な 1 , 4—ジ置換ピ ぺリジン誘導体及び薬学的に許容されうる塩を提供するものである。
本発明により提供される上記式 [ I ] の化合物は、 有効な選択的ムスカリ M3受容体拮抗作用を有しており、 そのため、 副作用が少なく安全であ り、 喘息、 慢性気道閉塞、 肺繊維症等の呼吸器系疾患；頻尿、 尿意切迫感、 尿失禁等の排尿障害を伴う泌尿器系疾患；過敏性大腸、 消化管の痙攀もしく は運動機能亢進等の消化器系疾患の治療または予防のために極めて有用であ 。
以下に、 本発明についてさらに詳細に説明する。
本明細書において、 「ハロゲン原子」 なる語はフッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子およびョゥ素原子を包含する。
「低級アルキル基」 なる語は、 炭素数 1〜6個の直鎖状または分岐状のァ ルキル基を示し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル 基、 ブチル基、 s e c一ブチル基、 t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチ ル基、 へキシル基、 イソへキシル基等が挙げられる。
「酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子よりなる群から選ばれる 1 ~ 2個のへ テロ原子を有する 5または 6員のへテロ芳香環基」 としては、 例えば、 2— ピロリル基、 3—ピロリル基、 2—フリル基、 3—フリル基、 2 -チェニル 基、 3—チェニル基、 3—ビラゾリル基、 4一ビラゾリル基、 3—イソォキ サゾリル基、 5 -イソォキサゾリノレ基、 3—イソチアゾリル基、 4—イソチ ァゾリル基、 5 —イソチアゾリル基、 2 —イミダゾリル基、 4 —イミダゾリ ル基、 2—才キサゾリル基、 4一才キサゾリル基、 5—ォキサゾリル基、 2 一チアゾリル基、 4 一チアゾリル基、 5 -チアゾリル基、 2 —ピリジル基、 3—ピリジル基、 4 一ピリジル基、 3—ピリダジニル基、 4 一ピリダジニル 基、 2 —ピリミジニル基、 4一ピリミジニル基、 2 -ビラジニル基が挙げら れる。
「炭素数 3〜 6個のシクロアルキル基」 としては、 例えば、 シクロプロピ ル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基が挙げられ な o
「炭素数 3〜 6個のシクロアルケニル基」 としては、 例えば、 シクロプロ ぺニル基、 シクロブテニル基、 シクロペンテニル基、 シクロへキセニル基が 挙げられる。
「炭素数 5〜1 5個の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基」 は、 炭素数 5〜1 5個の直鎖状もしくは分岐状であり、 例えば、 アルキル基、 アルケニ ル基、 アルキニル基、 シクロアルキル環上の任意の水素原子が低級アルキル で置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基及びシクロアルキルアル ケニル基、 ビシクロアルキル環上の任意の水素原子が低級アルキルで置換さ れていてもよいビシク口アルキルアルキル基及びビシク口アルキルアルケニ ル基、 シクロアルケニル環上の任意の水素原子が低級アルキルで置換されて いてもよいシクロアルケニルアルキル基及びシクロアルケニルアルケニル 基、 ビシクロアルケニル環上の任意の水素原子が低級アルキルで置換されて いてもよいビシクロアルケニルアルキル基及びビシクロアルケニルァルケ二 ル基、 シクロアルキルアルキニル基、 シクロアルケニルアルキニル基等を包 含" 5る。
そのような脂肪族炭化水素基としては、 具体的に例えば、 1—メチルプチ ル基、 2 —メチルブチル基、 3—メチルブチル基、 ペンチル基、 ネオペンチ ル基、 t e r t —ペンチル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル 基、 3—メチルペンチル基、 4—メチルペンチル基、 へキシル基、 イソへキ シル基、 1 一メチルへキシル基、 2—メチルへキシル基、 3—メチルへキシ ル基、 4 一メチルへキシル基、 5 —メチルへキシル基、 2 , 4 —ジメチルぺ ンチル基、 2 _ェチルへキシル基、 4 , 5 —ジメチルへキシル基、 4， 4 一 ジメチルペンチル基、 ヘプチル基、 4 一メチルヘプチル基、 ォクチル基、 ノ ニル基、 デシル基、 ゥンデシル基、 ドデシル基、 トリデシル基、 テトラデシ ル基、 ペンタデシル基等のアルキル基；
3 —メチルー 2 —ブテニル基、 2—ペンテニル基、 3—ペンテニル基、 4— ペンテニル基、 3 —メチルー 2 —ペンテニル基、 3 —メチルー 3 —ペンテ二 ル基、 4ーメチルー 2 —ペンテニル基、 4ーメチルー 3 —ペンテニル基、 4 一メチル— 4 一ペンテニル基、 2—へキセニル基、 3—へキセニル基、 4 一 へキセニル基、 4 一メチル— 2—へキセニル基、 4—メチルー 3—へキセニ ル基、 4ーメチルー 4一へキセニル基、 5—メチルー 2—へキセニル基、 5 ーメチルー 3—へキセニル基、 5—メチルー 4一へキセニル基、 5—メチル 一 2 —ヘプテニル基、 5—メチルー 3 —ヘプテニル基、 5—メチル—4—へ プテニル基、 5—メチルー 5 —ヘプテニル基、 3 , 5 —ジメチル— 2 —ペン テニル基、 3， 5 —ジメチルー 3 —ペンテニル基、 4， 5 —ジメチルー 2— へキセニル基、 4 , 5—ジメチルー 3—へキセニル基、 4 , 5—ジメチルー 4一へキセニル基、 ォクテニル基、 ノネニル基、 デセニル基、 ゥンデセニル 基、 ドデセニル基、 トリデセニル基、 テトラデセニル基、 ペンタデセニル基 等のアルケニル基；
2—ペンチニル基、 3—ペンチニル基、 4 一ペンチニル基、 4ーメチルー 2 一ペンチニル基、 4ーメチルー 3—ペンチニル基、 4—メチルー 4 一ペンチ ニル基、 2—へキシニル基、 3—へキンニル基、 4一へキシニル基、 4ーメ チルー 2—へキシニル基、 4ーメチルー 3 —へキン二ル基、 4一メチル— 4 一へキシニル基、 ォクチ二ル基、 ノニニル基、 デシニル基、 ゥンデシニル 基、 ドデシ二ル基、 トリデシニル基、 テ卜ラデシニル基、 ペンタデシ二ル基 等のアルキニル基；
シクロプロピルェチル基、 シクロプロピルプロピル基、 シクロプロピルブチ ル基、 シクロプロピルペンチル基、 シクロプロピルへキシル基、 シクロプロ ピルへプチル基、 シクロブチルメチル基、 シクロブチルェチル基、 シクロブ チルプロピル基、 シクロブチルブチル基、 シクロプチルペンチル基、 シクロ ペンチルメチル基、 シクロペンチルェチル基、 シクロペンチルプロピル基、 シクロペンチルブチル基、 シクロへキシルメチル基、 シクロへキシルェチル 基、 シクロへキシルプロピル基、 シクロへキシルブチル基、 シクロへプチル メチル基、 シクロへプチルェチル基、 シクロへプチルプロピル基、 シクロへ プチルブチル基、 シクロォクチルメチル基、 シクロォクチルェチル基、 シク ロォクチルプロピル基、 シクロォクチルブチル基、 1 ーメチルシクロペンチ ルメチル基、 2 —メチルシクロペンチルメチル基、 3—メチルシクロペンチ ルメチル基、 1 —ェチルンクロペンチルメチル基、 2—ェチルシクロペンチ ルメチル基、 3—ェチルシクロペンチルメチル基、 2 —シクロペンチルェチ ル基、 2— ( 1—メチルシクロペンチル） ェチル基、 2— （2—メチルシク 口ペンチル） ェチル基、 2— ( 3—メチルシクロペンチル） ェチル基、 2— ( 1 ーェチルンクロペンチル） ェチル基、 2— （2—ェチルシクロペンチ ル） ェチル基、 2— （3—ェチルンクロペンチル） ェチル基、 1 ーメチルシ クロへキシルメチル基、 2—メチルシクロへキシルメチル基、 3—メチルシ クロへキシルメチル基、 4ーメチルシクロへキシルメチル基、 1ーェチルシ クロへキシルメチル基、 2 —ェチルシクロへキシルメチル基、 3—ェチルシ クロへキシルメチル基、 4ーェチルシクロへキシルメチノレ基、 シクロへキン ルェチル基、 2 — ( 1ーメチルシクロへキンル） ェチル基、 2— （2—メチ ルシクロへキシル） ェチル基、 2— （3—メチルシクロへキシル） ェチル 基、 2— （4ーメチルシクロへキシル） ェチル基、 2— ( 1—ェチルシクロ へキシル） ェチル基、 2— （2—ェチルシクロへキシル） ェチル基、 2— ( 3—ェチルシクロへキシル） ェチル基、 2— （4—ェチルシクロへキシ ル） ェチル基、 1ーメチルシクロへプチルメチル基、 2—メチルシクロヘプ チルメチル基、 3—メチルシクロへプチルメチル基、 4ーメチルシクロヘプ チルメチル基、 1ーェチルシクロへプチルメチル基、 2—ェチルシクロヘプ チルメチル基、 3—ェチルシクロへプチルメチル基、 4ーェチルシクロヘプ チルメチル基、 2 —シクロへプチルェチル基、 2— （ 1ーメチルシクロヘプ チル） ェチル基、 2— （ 1 ーメチルシクロへプチル） ェチル基、 2— （2— メチルシクロへプチル） ェチル基、 2— （3—メチルシクロへプチル） ェチ ル基、 2— ( 4—メチルシクロへプチル） ェチル基、 2— ( 1—ェチルシク 口へプチル） ェチル基、 2— （2—ェチルンクロへプチル） ェチル基、 2— ( 3—ェチルシクロへプチル） ェチル基、 2— （4—ェチルシクロへプチ ル） ェチル基、 1 ーメチルシクロォクチルメチル基、 2—メチルシクロォク チルメチル基、 3—メチルシクロォクチルメチル基、 4ーメチルンクロォク チルメチル基、 5—メチルシクロォクチルメチル基、 1 ーェチルシクロォク チルメチル基、 2—ェチルシクロォクチルメチル基、 3—ェチルシクロォク チルメチル基、 4ーェチルシクロォクチルメチル基、 5—ェチルシクロォク チルメチル基、 2— （1 —メチルシクロォクチル） ェチル基、 2— ( 2—メ チルシクロォクチル） ェチル基、 2— ( 3—メチルシクロォクチル） ェチル 基、 2— （4ーメチルンクロォクチル） ェチル基、 2— （5—メチルシクロ ォクチル） ェチル基、 2— （ 1 ーェチルシクロォクチル） ェチル基、 2— ( 2 —ェチルシクロォクチル） ェチル基、 2— （3—ェチルシクロォクチ ル） ェチル基、 2— （4 —ェチルンクロォクチル） ェチル基、 2— ( 5—ェ チルシクロォクチル） ェチル基等のシク口アルキル環上の任意の水素原子が 低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基； シクロプロピリデンェチル基、 シクロプロピリデンプ口ピル基、 シクロプロ ピリデンプチル基、 シクロプロピリデンペンチル基、 シクロブチリデンェチ ル基、 シクロブチリデンプ口ピル基、 シクロブチリデンプチル基、 シクロブ チリデンペンチル基、 シクロペンチリデンェチル基、 シクロペンチリデンプ 口ピル基、 シクロペンチリデンプチル基、 シクロペンチリデンペンチル基、 シクロへキシリデンェチル基、 シクロへキシリデンプ口ピル基、 シクロへキ シリデンプチル基、 シクロへキシリデンペンチル基、 シクロヘプチリデンェ チル基、 シクロヘプチリデンプ口ピル基、 シクロヘプチリデンプチル基、 シ クロへプチリデンペンチル基、 シクロォクチリデンェチル基、 シクロォクチ リデンプ口ピル基、 シクロォクチリデンプチル基、 シクロォクチリデンペン チル基等のシクロアルキリデンアルキル基：
シクロプロピルプロぺニル、 シクロプロピルブテニル基、 シクロプロピルべ ンテニル基、 シクロプロピルへキセル基、 シクロプロピルヘプテニル基、 シ クロブチルプロぺニル基、 シクロブチルブテニル基、 シクロブチルペンテ二 ル基、 シクロペンチルプロぺニル基、 シクロペンチルブテニル基、 シクロべ ンチルペンテニル基、 シクロへキシルプロぺニル基、 シクロへキシルブテニ ル基、 シクロへキンルペンテニル基、 シクロへプチルプロぺニル基、 シクロ ォクチルプロぺニル基等のシクロアルキルアルケニル基；
ビンクロ [4. 1. 0] ヘプタ一 1ーィルメチル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプタ - 2—ィルメチル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプタ— 3—ィル メチル基、 ビンクロ [4. 1. 0] ヘプター 7—ィルメチル基、 ビシクロ [3. 3. 0] ォクタ一 1ーィルメチル基、 ビシクロ [3. 3. 0] ォクタ 一 2—ィルメチル基、 ビシクロ [3. 3. 0] ォクタ— 3 -ィルメチル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプ夕— 1ーィルェチル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプタ— 2—ィルェチル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプタ— 3—ィル ェチル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプター 7—ィルェチル基、 ビシクロ [3. 3. 0] ォクター 1ーィルェチル基、 ビシクロ [3. 3. 0] ォクタ 一 2—ィルェチル基、 ビシクロ [3. 3. 0] ォクター 3—ィルェチル基、 ビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 1ーィルメチル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクター 2—ィルメチル基、 ビンクロ [3. 2. 1] ォクター 3—ィル メチル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 8—ィルメチル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカ一 1—ィルメチル基、 ビンクロ [4. 4. 0] デカー 2 ーィルメチル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカー 3—ィルメチル基、 ビシク 口 [4. 3. 0] ノナ— 1ーィルメチル基、 ビシクロ [4. 3. 0] ノナ一 2—ィルメチル基、 ビシクロ [4. 3. 0] ノナー 3—ィルメチル基、 ビシ クロ [4. 3. 0] ノナ一 7—ィルメチル基、 ビシクロ [3. 3. 1] ノナ 一 1ーィルメチル基、 ビシクロ [3. 3. 1] ノナー 2—ィルメチル基、 ビ シクロ [3. 3. 1] ノナー 3-ィルメチル基、 ビシクロ [3. 3. 1] ノ ナー 9ーィルメチル基、 ビシクロ [3. 1. 0] へキサー 1—ィルメチル 基、 ビシクロ [3. 1. 0] へキサー 2—ィルメチル基、 ビシクロ [3· 1. 0] へキサー 3—ィルメチル基、 ビシクロ [3. 1. 0] へキサー 6— ィルメチル基等のビシクロアルキル環上の任意の水素原子が低級アルキルで 置換されていてもよいビシクロアルキルアルキル基；
ビシクロ [4. 1. 0] ヘプター 1一ィルェテニル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプター 2—ィルェテニル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプター 3—ィ ルェテニル基、 ビシクロ [ 4 . 1 . 0 ] ヘプター 7—ィルェテニル基等のビ シクロアルキル環上の任意の水素原子が低級アルキルで置換されていてもよ ぃビシクロアルキルアルケニル基：
シクロプロピルプロピニル、 シクロプロピルブチニル基、 シクロプロピルべ ンチニル基、 シクロプロピルへキシニル基、 シクロプロピルへプチニル基、 シクロブチルプロピニル基、 シクロブチルブチニル基、 シクロブチルペンチ ニル基、 シクロペンチルプロピニル基、 シクロペンチルブチニル基、 シクロ ペンチルペンチニル基、 シクロへキシルプロピニル基、 シクロへキシルブチ ニル基、 シクロへキシルペンチニル基等のシクロアルキルアルキニル基： シクロプロぺニルェチル基、 シクロプロぺニノレプロピノレ基、 シクロプロぺニ ルブチル基、 シクロプロぺニルペンチル基、 シクロプロぺニルへキシル基、 シクロプロぺニルへプチノレ基、 シクロブテニルメチル基、 シクロブテニルェ チル基、 シクロブテニルプロピル基、 シクロペンテニルメチル基、 シクロへ キセニルメチル基、 シクロへキセニルェチル基、 シクロヘプテニルメチル 基、 シクロヘプテニルェチル基、 シクロォクテニルメチル基、 シクロォクテ ニルェチル基、 （ 1 ーメチルー 1 ーシクロペンテニル） メチル基、 （1ーメ チルー 2—シクロペンテニル） メチル基、 （ 1 —メチルー 3—シクロペンテ ニル） メチル基、 （2—メチルー 1 ーシクロペンテニル） メチル基、 （2— メチルー 2—シクロペンテニル） メチル基、 （2—メチル— 3—シクロペン テニル） メチル基、 （2—メチルー 4—シクロペンテニル） メチル基、 （2 —メチルー 5—シクロペンテニル） メチル基、 （3—メチル一 1ーシクロべ ンテニル） メチル基、 （3—メチル— 2—シクロペンテニル） メチル基、 ( 3—メチルー 3—シクロペンテニル） メチル基、 （3—メチル一 4ーシク 口ペンテニル） メチル基、 （3—メチルー 5—シクロペンテニル） メチル 基、 （ 1ーメチルー 1 —シクロへキセニル） メチル基、 （1 -メチル— 2— シクロへキセニル） メチル基、 （1ーメチルー 3—シクロへキセニル） メチ ル基、 （2—メチル— 1 —シクロへキセニル） メチル基、 （2—メチルー 2 ーシクロへキセニル） メチル基、 （2—メチルー 3—シクロへキセニル） メ チル基、 （2—メチル— 4ーシクロへキセニル） メチル基、 （2—メチルー 5—シクロへキセニル） メチル基、 （2—メチルー 6—シクロへキセニル） メチル基、 （3—メチル— 1—シクロへキセニル） メチル基、 （3—メチル 一 2—シクロへキセニル） メチル基、 （3—メチルー 3—シクロへキセニ ノレ） メチル基、 （3—メチル— 4ーシクロへキセニル） メチル基、 （3—メ チルー 5—シクロへキセニル） メチル基、 （3—メチルー 6—シクロへキセ ニル） メチル基、 （4ーメチルー 1ーシクロへキセニル） メチル基、 （4一 メチルー 2—シクロへキセニル） メチル基、 （4一メチル一 3—シクロへキ セニル） メチル基、 （1 ーメチルー 1 —シクロへプテニル） メチル基、 （1 一メチル— 2—シクロへプテニル） メチル基、 （ 1 —メチルー 3—シクロへ プテニル） メチル基、 （ 1 —メチルー 4—シクロへプテニル） メチル基、 ( 2—メチル— 1ーシクロへプテニル） メチル基、 （2—メチル— 2—シク 口へプテニル） メチル基、 （2—メチルー 3—シクロへプテニル） メチル 基、 （2—メチルー 4ーシクロへプテニル） メチル基、 （2—メチルー 5— シクロへプテニル） メチル基、 （2—メチル—6—シクロへプテニル） メチ ル基、 （2—メチルー 7—シクロへプテニル） メチル基、 （3—メチルー 1 ーシクロへプテニル） メチル基、 （3—メチルー 2—シクロへプテニル） メ チル基、 （3—メチル - 3—シクロへプテニル） メチル基、 （3—メチルー 4ーシクロへプテニル） メチル基、 （3—メチル—5—シクロへプテニル） メチル基、 （3—メチル— 6—シクロへプテニル） メチル基、 （3—メチル 一 7—シクロへプテニル） メチル基、 （4—メチルー 1 ーシクロへプテニ ノレ） メチル基、 （4一メチル— 2—シクロへプテニル） メチル基、 （4ーメ チルー 3—シクロへプテニル） メチル基、 （4ーメチルー 4ーシクロへプテ ニル） メチル基、 （4—メチルー 5—シクロへプテニル） メチル基、 （4一 メチルー 6—シクロへプテニル） メチル基、 （4ーメチルー 7—シクロヘプ テニル） メチル基、 1—メチルー 1ーシクロォクテニル） メチル基、 （1 一 メチル一 2—シクロォクテニル） メチル基、 （ 1一メチル一 3—シクロォク テニル） メチル基、 （1一メチル一 4ーシクロォクテニル） メチル基、 （2 ーメチルー 1 —シクロォクテニル） メチル基、 （2—メチルー 2—シクロォ クテニル） メチル基、 （2—メチルー 3—シクロォクテニル） メチル基、 ( 2—メチル一 4ーシクロォクテニル） メチル基、 （2—メチル一 5—シク 口ォクテニル） メチル基、 （2—メチルー 6—シクロォクテニル） メチル 基、 （2—メチルー 7—シクロォクテニル） メチル基、 （2—メチル— 8— シクロォクテニル） メチル基、 （3—メチルー 1ーシクロォクテニル） メチ ル基、 （3—メチルー 2—シクロォクテニル） メチル基、 （3—メチルー 3 ーシクロォクテニル） メチル基、 （3—メチルー 4ーシクロォクテニル） メ チル基、 （3—メチル— 5—シクロォクテニル） メチル基、 （3—メチルー 6—シクロォクテニル） メチル基、 （3—メチルーアーシクロォクテニル） メチル基、 （3—メチルー 8—シクロォクテニル） メチル基、 （4一メチル 一 1ーシクロォクテニル） メチル基、 （4一メチル一 2—シクロォクテ二 ノレ） メチル基、 （4 -メチルー 3—シクロォクテニル） メチル基、 （4ーメ チル一 4ーシクロォクテニル） メチル基、 （4ーメチルー 5—シクロォクテ ニル） メチル基、 （4ーメチルー 6—シクロォクテニル） メチル基、 （4— メチル— 7—シクロォクテニル） メチル基、 （4ーメチルー 8—シクロォク テニル） メチル基、 （5—メチルー 1ーシクロォクテニル） メチル基、 (5 —メチルー 2 -シクロォクテニル） メチル基、 （5—メチルー 3—シクロォ クテニル） メチル基、 （5—メチルー 4—シクロォクテニル） メチル基等の シクロアルケニル環上の任意の水素原子が低級アルキルで置換されていても よいシクロアルケニルアルキル基：
ビシクロ [4. 1. 0] ヘプタ— 2—ェンー 1ーィルメチル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプタ一 3—ェンー 1—ィルメチル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプター 4一ェンー 1—ィルメチル基、 ビンクロ [4. 1. 0] ヘプタ
— 3—ェン— 2—ィルメチル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプター 4-ェン - 2—ィルメチル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプター 2—ェンー 3—ィル メチル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプター 3—ェンー 3—ィルメチル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプター 4一ェンー 3—ィルメチル基、 ビンクロ [4. 1. 0] ヘプター 2—ェンー 7—ィルメチル基、 ビシクロ [3. 3.
0] ォクター 2 -ェン一 2—ィルメチル基、 ビシクロ [3. 3. 0] ォクタ — 2—ェン 3—ィルメチル基、 ビシクロ [4. 1· 0] ヘプター 2—ェン— 1ーィルェチル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプター 2—ェンー 1一ィルェ チル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプター 2—ェン一 2—ィルェチル基、 ビ シクロ [4. 1. 0] ヘプター 2—ェン— 3—ィルェチル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプター 2—ェンー 4—ィルェチル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプター 2—ェン— 7—ィルェチル基、 ビンクロ [3. 3. 0] ォクタ 一 2—ェン— 1—ィルェチル基、 ビシクロ [3. 3. 0] ォクター 2—ェン — 2—ィルェチル基、 ビシクロ [3. 3. 0] ォクタ一 2—ェンー 3—ィル ェチル基等のビシクロアルケニル環上の任意の水素原子が低級アルキルで置 換されていてもよいビシクロアルケニルァルキル基；
ビシクロ [4. 1. 0] ヘプタ一 2—ェンー 1—ィルェテニル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプ夕— 3—ェンー 1一ィルェテニル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプタ— 4—ェンー 1一ィルェテニル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプタ— 3—ェンー 2—ィルェテニル基、 ビシクロ [4· 1. 0] ヘプター 4—ェンー 2—ィルェテニル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプター 2—ェン —3—ィルェテニル基、 ビンクロ [4. 1. 0] ヘプター 3—ェンー 3—ィ ルェテニル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプター 4一ェンー 3—ィルェテニ ル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプター 2—ェン— 7—ィルェテニル基、 ビ シクロ [3. 3. 0] ォクタ一 2 -ェンー 2—ィルェテニル基、 ビシクロ [3. 3. 0] ォクター 2—ェン一 3—ィルェテニル基等のビシクロアルケ ニル環上の任意の水素原子が低級アルキルで置換されていてもよいビンク口 アルケニルアルケニル基；
シクロプロぺニルプロぺニル基、 シクロプロぺニルブテニノレ基、 シクロブテ ニルブテニル基、 シクロペンテニルプロぺニル基、 シクロペンテ二ルブテ二 ル基、 シクロプロぺニルペンテニル基、 シクロプロぺニルへキセニル基、 シ クロプロぺニルヘプテニル基、 シクロブテニルプロぺニル基、 シクロへキセ ニルプロぺニル基、 シクロへキセニルブテニル基等のシクロアルケニルアル ケニル基；
シクロプロぺニルプロピニル基、 シクロプロべニルブチニル基、 シクロプロ ぺニノレペンチニル基、 シクロプロぺニルへキシニル基、 シクロプロぺニルへ プチニル基、 シクロブテニルプロピニル基、 シクロブテニルブチニル基、 シ クロペンテニルプロピニル基、 シクロペンテニルブチニル基、 シクロへキセ ニルプロピニル基、 シクロへキセニルブチニル基等のシクロアルケニルアル キニル基等が挙げられる。 前記一般式 [ I ] において、
( 1 ) A rは環上の任意の 1〜2個の水素原子がハロゲン原子および低級ァ ルキル基よりなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいフ Xニル 基、 または酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子よりなる群から選ばれる 1〜2 個のへテロ原子を有する 5または 6員のへテロ芳香環基を表し、 中でも、 環 上の任意の 1〜 2個の水素原子がフッ素原子およびメチル基よりなる群から 選ばれる置換基で置換されていてもよいフヱニル基、 または 2 -ピロリル 基、 3—ピロリノレ基、 2—フリル基、 3—フリル基、 2—チェニル基、 3— チェニル基、 3—ビラゾリル基、 4一ビラゾリル基、 3—イソォキサゾリル 基、 5—イソォキサゾリル基、 2 -イミダゾリル基、 4一イミダゾリル基、 2 -ォキサゾリル基、 4一才キサゾリル基、 5 -才キサゾリル基、 2 -チア ゾリル基、 4—チアゾリル基、 5—チアゾリル基、 2—ピリジル基、 4ーピ リジル基、 2—ピリミジニル基、 4一ピリミジニル基が好適である。
( 2 ) R 'は炭素数 3〜6個のシクロアルキル基または炭素数 3〜6個のシ クロアルケニル基を表し、 特にシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロ ペンチル基またはシクロペンテニル基が好ましい。
( 3 ) Xは 0または N Hを表し、 中でも N Hが好ましい。
( 4 ) 1¾ 2は炭素数5〜1 5個の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を表 し、 中でも下記式 [ I I ] で示される基が好適である。
Figure imgf000014_0001
式中、 Qは炭素数 1〜4個、 例えば、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレ ン基またはテトラメチレン基等を表し、
R aおよび R eはそれぞれ水素原子を表すか、 または R aおよび R εは一緒に なって単結合を形成し、
R b、 R dおよび R eは同一もしくは相異なり、 それぞれ、 水素原子、 低級 アルキル基または炭素数 3〜 8個のシク口アルキル基、 シクロアルケニル 基、 ビシクロアルキル基若しくはビシクロアルケ二ル基を表すか、 或いは Rbと Rdまたは Rdと Reは、 それぞれ一緒になって炭素数 3〜 8個のシクロ アルキル基、 シクロアルケニル基、 ビシクロアルキル基またはビシクロアル ケニル基を形成する。
本発明の式 [I] の化合物の具体例としては、 後記実施例に掲げるものの ほか、 次のものを例示することができる。
N— [1— (3—メチルへキシル） ピぺリジン— 4一ィル] — 2—シクロべ ンチルー 2—ヒドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N— [1— (5—メチルへキシル） ピぺリジン一 4—ィル] — 2—シクロべ ンチルー 2—ヒドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N- [1一 （3， 3—ジメチルヘプチル） ピぺリジン— 4一ィル] 一 2—シ クロペンチルー 2—ヒドロキシ一 2—フヱニルァセトアミ ド、
N— [1一 （2—メチルヘプチル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 2—シクロべ ンチルー 2 -ヒドロキン一 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N- [ 1 - (3—メチルヘプチル） ピぺリジン一 4—ィル] —2—シクロべ ンチルー 2—ヒドロキシ— 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N- [1— (3—ェチルへキシル） ピぺリジン一 4—ィル] —2—シクロべ ンチルー 2—ヒドロキン— 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N— [1一 （3—ェチルヘプチル） ピぺリジン— 4一ィル] 一 2—シクロべ ンチルー 2—ヒドロキシー 2 -フエ二ルァセトアミ ド、
N— [ 1 - (E) 一 （3—メチルー 2—へキセニル） ピぺリジン一 4ーィ ル] - 2—シクロペンチル一 2—ヒドロキシ一 2 -フエニルァセトアミ ド、 N- [ 1 - (Z) - (3—メチル— 2—へキセニル） ピぺリジン一 4ーィ ル] - 2 -シクロペンチル一 2—ヒドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド、 N— [1一 （E) — （4一メチル— 3—ォクテニル） ピぺリジン一 4ーィ ル] - 2 -シクロペンチルー 2—ヒドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド、 N— [ 1 - (Z) - (4ーメチルー 3—ォクテニル） ピぺリジン一 4ーィ ル] 一 2—シクロペンチルー 2—ヒドロキシー 2—フエニルァセトアミ ド、 N— [1— (E) 一 （3—メチルー 3—へキセニル） ピぺリジン一 4ーィ ノレ] — 2—シクロペンチルー 2—ヒドロキシ— 2—フエニルァセトアミ ド、 N - [ 1 - ( Z ) 一 （3—メチルー 3—へキセニル） ピぺリ ジン- 4 -ィ ル] 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド、 N - [ 1 - ( 3—へキシニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2—シクロペンチ ルー 2—ヒ ドロキシ— 2—フエ二ルァセ卜アミ ド、
N— [ 1 一 （3—メチルー 4一ペンチニル） ピぺリジン一 4 -ィル] ー 2— シクロペンチル— 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトァミ ド、
N - 1 一 [ 2— （2—メチルシクロペンチル） ェチル] ピぺリジン一 4— ィル] 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシ一 2—フエ二ルァセトアミ ド'、
- 1 一 （3—シクロへキシルプロピル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2— シク口ペンチノレ— 2—ヒ ドロキシ一 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N - 1 —シクロへプチルメチルビペリジン一 4—ィル） 一 2—シクロペン チルー 2— （3—フリル） 一 2—ヒ ドロキシァセトアミ ド、
N - 1 ーシクロへプチルメチルビペリジン一 4一ィル） 一 2—シクロペン チル 2—ヒ ドロキシー 2— （ 3 -ビラゾリル） ァセトアミ ド、
N - 1 一シクロへプチルメチルピペリジン一 4一ィル） 一 2—シクロペン チルー 2—ヒ ドロキシ一 2— ( 4—ピラゾリル） ァセトアミ ド、
N— 1 ーシクロへプチルメチルビペリジン一 4—ィル） 一 2—シクロペン チルー 2—ヒ ドロキシー 2— （3—イソキサゾリル） ァセトアミ ド、 N一 1 一シクロへプチルメチルビペリジン一 4—ィル） 一 2—シクロペン チルー 2—ヒ ドロキシ— 2— ( 4—イソキサゾリル） ァセトアミ ド、
N - 1 —シクロヘプチルメチルピぺリジン一 4—ィル） 一 2—シクロペン チル- 2—ヒ ドロキシー 2— （5—イソキサゾリル） ァセトアミ ド、 N— 1 一シクロへプチルメチルピペリジン一 4—ィル） 一 2—シクロペン チル 2—ヒ ドロキシ— 2— （3—イソチアゾリル） ァセトアミ ド、
N - 1一シクロへプチルメチルピペリジン一 4—ィル） 一 2—シクロペン チル 2—ヒ ドロキシー 2— （4一イソチアゾリル） ァセトアミ ド、 N - 1 -シクロへプチルメチルピペリジン一 4一ィル） 一 2—シクロペン チル 2—ヒ ドロキシ一 2— （5—イソチアゾリル） ァセトアミ ド、 N— 1 -シクロへプチルメチルピペリジン一 4一ィル） 一 2—シクロペン チル— 2—ヒ ドロキシー 2— （2—イミダゾリル） ァセ卜ァミ ド'、
N - ( 1 ーシクロへプチルメチルビペリジン一 4—ィル） ― 2 -シクロペン チルー 2—ヒ ドロキシー 2— （ 4一イミダゾリル） ァセ卜ァミ ド'、
N - ( 1 ーシクロへプチルメチルビペリジン一 4—ィル） 一 2一シクロペン チルー 2—ヒ ドロキシ— 2— （2—ォキサゾリル） ァセトァミ ド'、
N - ( 1—シクロへプチルメチルビペリジン一 4一ィル） 一 2—シクロペン チルー 2—ヒ ドロキシー 2— （4—ォキサゾリル） ァセトァミ ド'、
N - ( 1 ーシクロへプチルメチルビペリジン一 4一ィル） 一 2 -シクロペン チルー 2—ヒ ドロキシ— 2— ( 5 -ォキサゾリル） ァセ卜ァミ ト"、
N - ( 1 ーシクロへプチルメチルビペリジン一 4一ィル） 一 2ーシクロペン チルー 2—ヒ ドロキシー 2— （5—チアゾリル） ァセトアミ ト"、
N - ( 1—シクロへプチルメチルビペリジン— 4—ィル） 一 2—シクロペン チルー 2—ヒ ドロキシー 2— （3—ピリジル） ァセトアミ ド
N - ( 1—シクロへプチルメチルビペリジン一 4 _ィル） 一 2一シクロペン チルー 2—ヒ ドロキシー 2— （4一ピリジル） ァセトアミ ド
N - ( 1—シクロへプチルメチルビペリジン一 4—ィル） ― 2—シクロペン チルー 2—ヒ ドロキシ— 2— （3—ピリダジニル） ァセトァミ ト"、
N - ( 1ーシクロへプチルメチルビペリジン一 4—ィル） 一 2—シクロペン チルー 2—ヒ ドロキシー 2— （ 4—ピリダジニル） ァセトァミ ド'、
N - ( 1 ーシクロへプチルメチルビペリジン一 4—ィル） 一 2—シクロペン チルー 2—ヒ ドロキシー 2— （2—ピリ ミジニル） ァセトァミ ド'、
N - ( 1ーシクロへプチルメチルビペリジン一 4—ィル） 一 2—シクロペン チルー 2—ヒ ドロキシ— 2— （4一ピリ ミ ジニル） ァセトァミ ド'、
N - ( 1 ーシクロへプチルメチルビペリジン一 4—ィル） 一 2一シクロペン チルー 2—ヒ ドロキシ— 2— ( 2—ピラジニル） ァセトアミ ド'、
N - ( 1 ーシクロへプチルメチルビペリジン一 4—ィル） ― 2—シクロブチ ルー 2一ヒ ドロキシ— 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N - ( 1 ーシクロへプチルメチルビペリジン一 4一ィル） 一 2—シクロへキ シルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N - [ 1 一 （3—シクロへキセニル） メチルビペリジン— 4一ィル） 一2— シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシ一 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N- [ 1 - (2—シクロへプテニル） メチルビペリジン一 4一ィル） 一 2— シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトァミ ド、
N- [ 1 - (3—シクロへプテニル） メチルビペリジン— 4—ィル） — 2 - シクロペンチルー 2 -ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N- [ 1 - (4ーシクロへプテニル） メチルビペリジン一 4—ィル） — 2— シクロペンチルー 2 -ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトァミ ド、
N— [1一 （3—シクロブチリデンプ口ピル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2 -シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシ一 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N - [ 1 - (3—シクロペンチリデンェチル） ピぺリジン一 4—ィル] — 2 -シクロペンチル一 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N— [1— (E) - (4—シクロペンチル一 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトァ ミ ト"、
N— [1— (Z) 一 (4ーシクロペンチル一 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2 -フエ二ルァセトァ ミ ド'、
N— [1— (E) - (3—シクロペンチル一 2—プロぺニル） ピぺリジン一 4一ィル] — 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキン一 2—フエ二ルァセトァ トヽ
Ν- [ 1 - (Ζ) - (3—シクロペンチルー 2—プロぺニル） ピぺリジン一 4 -ィル] — 2—シクロペンチル一 2 -ヒ ドロキシ— 2—フエ二ルァセトァ ミ ド'、
Ν— [1— (Ε) — (4—シクロペンチル— 2—ブテニル） ピぺリジン一 4 一ィル] — 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシ一 2—フエニルァセトアミ ト"、
Ν— [ 1 - (Ζ) - (4ーシクロペンチル— 2—ブテニル） ピぺリジン一 4 一ィル] 一 2—シクロペンチル一 2—ヒ ドロキシ一 2 -フエニルァセトアミ ド'、
- [ 1 - (3—シクロペンチル— 2—プロぺニル） ピぺリジン一 4ーィ ル] - 2 -シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド、 N- [ 1 - (4—シクロペンチルー 2—ブチニル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 2—シクロペンチルー 2 -ヒ ドロキシ一 2—フエ二ルァセトアミ ド、 N— { 1 - [2 - ( 1—シクロペンテニル） ェチル] ピぺリジン一 4ーィ ノレ } — 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシ一 2—フエニルァセトアミ ド、 N- { 1 - [2 - (5—メチル— 1ーシクロペンテニル） ェチル] ピベリジ ンー 4ーィル } 一 2—シクロペンチル— 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセ トアミ ド、
N- { 1 - [ (Z) 一 3— （1ーシクロへキセニル） 一 2—プロぺニル] ピ ペリジン一 4—ィル } 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二 ルァセトアミ ド、
N— { 1 - [ (E) — 3— （1ーシクロへキセニル） —2—プロぺニル] ピ ペリジン一 4—ィル } — 2—シク口ペンチル一 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二 ルァセトアミ ド、
N- { 1 - [ (E) - 4 - (3—シクロへキセニル） 一 3—ブテニル] ピぺ リジン一 4—ィル } - 2 -シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエニル ァセトアミ ド、
N- { 1 - [ (Z) — 4一 （3—シクロへキセニル） 一 3—ブテニル] ピぺ リジン一 4—ィル } 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシ一 2—フエニル ァセ卜アミ ド、
N— { 1 - [3 - (1ーシクロへキセニル） 一 2—プロピニル] ピぺリジン 一 4ーィル } 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキン— 2—フエ二ルァセト ァミ ド、
N— { 1 - [4 - (3—シクロへキセニル） 一 3 -ブチニル] ピぺリジン一 4ーィル } — 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシ— 2—フエニルァセトァ ミ ドなど。
本発明の化合物は、 その置換の態様によって、 光学異性体、 ジァステレオ 異性体、 幾何異性体等の立体異性体が存在することがあるが、 本発明の化合 物はこれら全ての立体異性体およびそれらの混合物をも包含する。
また、 本発明の化合物は、 薬学的に許容しうる塩の形態で存在することが でき、 そのような塩としては、 、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸 塩、 過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸 塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 ァスコルビン酸塩等の有機カルボン酸塩；例え ばメタンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トル エンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられる。
本発明の前記一般式 [I] の化合物は、 例えば、
(a) —般式 [I I I]
Ar
Figure imgf000020_0001
[式中、 A rおよび R1は前記の意味を有する] で示されるカルボン酸また はその反応性誘導体を、 一般式 [ I V]
Figure imgf000020_0002
[式中、 R2°は炭素数 5〜15個の飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素基 または保護もしくは未保護のォキソ基を有する炭素数 2〜 14個の飽和もし くは不飽和の脂肪族炭化水素基を表し、 そして Xは前記の意味を有する] で 示される化合物またはその塩と反応させ、 そして R2Dが保護もしくは未保護 のォキソ基を有する炭素数 2〜 14個の飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化水 素基である場合には、 得られる生成物を、 必要に応じて脱保護したのち、 ゥ ィテイツヒ反応に付し、 そして更に'必要に応じて、 存在する二重結合を還元 するか、 或いは
(b) 上記一般式 [I I I] のカルボン酸またはその反応性誘導体を一般式
[V]
Figure imgf000020_0003
[式中、 Eはィミノ基の保護基を表し、 Xは前記の意味を有する] で示され る化合物またはその塩と反応させ、 得られる一般式 [V I]
Figure imgf000021_0001
[式中、 A r、 R'、 Xおよび Eは前記の意味を有する] で示される化合物 を脱保護した後、 一般式 [V I I] または [V I I I]
R20- L [VII] または R2に CH=CR22- COR23 [Vm]
[式中、 R2'および R22は同一もしくは相異なり、 それぞれ水素原子または 低級アルキル基を表し、 R23は水素原子または炭素数 1〜12個の飽和もし くは不飽和の脂肪族炭化水素基を表し、 Lは脱離基を表し、 そして R2°は前 記の意味を有する] で示される化合物と、 必要に応じて、 塩基の存在下に反 応させ、 そして R2Qが保護もしくは未保護のォキソ基を有する炭素数 2〜 14個の飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素基である式 [VI I] の化合 物または式 [V I I I] の化合物を反応させた場合には、 得られる生成物 を、 必要に応じて脱保護したのち、 ウィティッヒ反応に付し、 そして更に必 要に応じて、 存在する二重結合を還元するか、 或いは
(c) 上記一般式 [V I] の化合物を脱保護した後、 一般式 [I X]
R24 - CHO [IX]
[式中、 R24は炭素数 4〜14個の飽和もしくは不飽和の脂肪族炭ィヒ水素基 を表す] で示される化合物と還元的アルキル化反応に付すことより製造する ことができる。
上記式 [I V] 及び [V I I] において、 R2°によって、 表されうる 「保 護または未保護のォキソ基を有する炭素数 2〜14個の飽和または不飽和の 脂肪族炭化水素基」 としては， 例えば、 CH2CHO、 CH2CH2CHO、 CH2CH2— CO— CH3等のようなアルキレン鎖にォキソ基を有する基ま たは CH2— CH (OR6 ) (O R7) 、 CH2CH2- CH (OR6 ) (OR7) 、 CH2C (CH3) (OR6) (OR7) [ここで、 R6および R7 はそれぞれ低級アルキル基を表すかまたは R 6と R7が一緒になってエチレン 基またはトリメチレン基を形成する） 等のようなアルキル鎖にァセタールま たはケタールの形で保護されたォキソ基を有する脂肪族炭化水素基が包含さ れ
また、 上記式 [V I I] において、 Lによって表される 「脱離基」 として は、 例えば塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子； メタンスル ホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基等のアルキルスノレホニル ォキシ基またはァリールスルホニルォキシ基等が挙げられる。
さらに、 上記式 [V] および [VI] において、 Eによって表される 「ィ ミノ基の保護基」 としては、 例えばべンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 p—ニトロべンジル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基等のァラルキル基； 例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基等の低級アルカノィル基； 例えばフヱニルァセチル基、 フヱノキシァセチル基等のァリ一ルアルカノィ ル基；例えばメ トキシカルボニル基、 ェトキシカルボニル基、 t一ブトキシ カルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば 2—プロぺニルォキ シカルボニル基等のアルケニルォキシカルボニル基；例えばべンジルォキシ カルボニル基、 p—二トロべンジルォキシカルボニル基等のァラルキルォキ シカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、 tーブチルジメチルシリル基 等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、 特に、 t -ブトキシカルボニル 基、 ベンジルォキシカルボニル基等が好ましい。
前記製造工程 （a) において、 式 [I I I] のカルボン酸は、 式 [I V] の化合物またはその塩と適当な縮合剤の存在下で反応せしめられ、 下記一般 式 [X]
Figure imgf000022_0001
[式中、 Ar、 R'、 Xおよび R2eは前記の意味を有する] で表されるカツ プリング化合物が得られる。
上記縮合反応において、 出発原料として使用される式 [I I I] のカルボ ン酸は、 例えば、 S. B. 力ディン （Kad i n) らの方法 [J. Or g. C h e m. , 27巻， 240 - 245頁 （1962年） ] 等に従って、 容易 に製造することができる。
また、 上記反応において用いられる縮合剤としては、 カルボキシル基と水 酸基またはァミノ基との間の縮合反応に際して有機合成化学分野で通常用い られる、 例えば、 N， N' —ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1—ェチル 一 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド、 ジフヱニルホスホ リルァジド、 ジピリジルジスルフイ ド一卜リフエニルホスフィ ン等が挙げら れ、 特に 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド が好ましい。
これら縮合剤の使用量は厳密に制限されるものではないが、 通常、 式
[I I I] の化合物 1モルに対して 1〜5当量、 特に 1〜2当量の範囲内と することができる。
また、 上記縮合反応は、 必要に応じて、 塩基の存在下で実施することがで き、 用いうる塩基としては、 例えば、 ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジ ン、 ピコリン、 ルチジン、 キノリン、 イソキノリン等の芳香族ァミンが挙げ られ、 特に 4—ジメチルァミノピリジンが好ましい。
該縮合反応は不活性な溶媒中で行うことが好ましく、 そのような不活性有 機溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 N， N ージメチルホルムアミ ド、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 クロ口べンゼ ン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタン、 トリクロ 口エチレン、 または上記溶媒の混合物が挙げられ、 特にジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジォキサンが好まし い。
反応温度は、 通常、 - 7 (TCないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは 一 20eC〜l 00°Cの範囲内とすることができ、 かかる条件下に反応は、 通 常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 10分間〜 24時間で終了せしめることが できる。
式 [I I I] の化合物に対する式 [I V] の化合物またはその塩の使用割 合は、 厳密に制限されるものではなく、 これら化合物の種類や用いる反応条 件等に応じて変えることができるが、 通常、 式 [I I I] の化合物 1モルあ たり式 [ I V] の化合物またはその塩は、 1〜5モル、 好ましくは 1〜2モ ルの範囲内で使用することができる。
また、 前記式 [X] のカップリング化合物は、 式 [ I I I ] のカルボン酸 を反応性誘導体に変換した後、 式 [ I V] の化合物またはその塩と縮合させ ることによつても得ることができる。
式 [ I I I ] のカルボン酸の反 it、性誘導体としては、 例えばエステル化ま たはァミ ド化反応においてカルボキシル基の活性化のために有機合成化学の 分野で通常使用される、 例えば混合酸無水物、 活性エステル、 活性アミ ド等 力く挙げられる。
式 [ I I I ] のカルボン酸の混合酸無水物は、 式 [ I I I ] のカルボン酸 を常法に従って、 例えばクロ口炭酸ェチル等のクロ口炭酸アルキル；ァセチ ルク口リ ド、 ピバロイルク口リ ド等の脂肪族カルボン酸ク口リ ド等と反応さ せることにより得ることができ、 活性エステルは、 式 [ I I I ] のカルボン 酸を常法に従って、 例えば Ν, Ν' ージシクロへキシルカルポジイミ ド、 1 ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド、 ジフエ二 ルホスホリルァジド、 ジピリジルジスルフィ ドー トリフエニルホスフィ ン等 の縮合剤の存在下、 例えば Ν—ヒドロキシスクシンィミ ド、 Ν—ヒドロキシ フタルイミ ド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール等の Ν—ヒドロキシ化合 物； 4 —ニトロフエノール、 2 , 4 —ジニトロフエノール、 2， 4 , 5—ト リクロロフヱノール、 ペンタクロロフヱノール等のフヱノール化合物等と反 応させ得ることができ、 活性アミ ドは、 式 [ I I I ] のカルボン酸を常法に 従って、 例えば 1 , 1 ' 一カルボニルジイミダゾール、 1， Γ 一カルボ二 ルビス （2—メチルイミダゾール） 等と反応させることにより得ることがで さる。
式 [ I I I ] のカルボン酸の反応性誘導体と式 [ I V] の化合物またはそ の塩との縮合反応は、 不活性な溶媒中で行うことが好ましく、 そのような不 活性有機溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、
Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 クロ口 ベンゼン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 ト リクロロエチレンまたは上記溶媒の混合物が挙げられ、 特にジェチルエーテ ル、 テトラヒ ドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジォキサン等が 好ましい。
反応温度は、 通常、 一 70°Cないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは 一 20°C〜100°Cの範囲内とすることができる。
また、 式 [I I I] のカルボン酸の反応性誘導体に対する式 [I V] の化 合物またはその塩の使用割合は厳密に制限されるものではなく、 該反応性誘 導体の種類等に応じて変えることができるが、 通常、 式 [I I I] のカルボ ン酸の反応性誘導体 1モルあたり式 [I V] の化合物またはその塩は 1〜5 モル、 好ましくは 1〜 2モルの範囲内で用いることができる。
上記縮合反応において、 式 [I V] の化合物として、 R2°が炭素数 5〜
15の飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素基であるものを用いた場合に は、 R2°が上記の意味を有する式 [X] の化合物、 すなわち、 本発明の式 [I] の化合物が直接得られる。
—方、 式 [I V] の化合物として、 R2°が保護もしくは未保護のォキソ基 を有する炭素数 2〜14の飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素基であるも のを用いた場合には、 得られる R2°が上記の意味を有する式 [X] の化合物 は、 そのまままたは保護基を除去した後、 ウィティッヒ反応に付し、 そして 必要に応じて、 存在する二重結合を還元することにより、 本発明の式 [I] の化合物に導くことができる。
式 [X] の化合物における保護されたォキソ基からの保護基の除去は、 通 常、 含水溶媒中で無機酸、 有機酸、 弱酸性塩等を用いて行うことができ、 該無機酸としては、 例えば、 塩酸、 硫酸等が挙げられ、 有機酸としては、 例 えばパラ トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 カンファースルホン 酸、 酢酸等が挙げられ、 また、 該弱酸性塩としては、 例えば、 塩化アンモニ ゥ厶、 ピリジニゥム パラ トルエンスルホネート等が挙げられる。 含水溶媒 としては、 含水メタノール、 含水エタノール、 含水テトラヒドロフラン、 含 水ジォキサン等が好ましい。 反応は通常、 触媒量〜 5当量、 好ましくは、 触 媒量〜 1当量の酸または塩を用いて 0eC〜l 00。C、 好ましくは室温〜 50 °Cの温度にて行うことができる。
また、 ウィティ ッヒ反応は、 適宜保護基が除去された式 [X] の化合物 を、 例えば、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子で置換されている炭素数 1-12個の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素とトリフエニルホスフィン とから形成されるホスホニゥム塩を不活性溶媒中、 適当な塩基で処理するこ とにより得られるイリ ド化合物と反応させることにより行われる。 該不活性 溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テ ル、 へキサン、 トルエン、 ベンゼン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等を用 いることができる。 また該塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素 化力リウム、 ナトリウムァミ ド、 ナトリウムメ トキシド、 ナ卜リウ厶ェトキ シド、 カリウム t e r t—ブトキシド、 n—ブチルリチウム、 s e c —プチルリチウム、 t e r t—ブチルリチウム等が挙げられ、 好ましくは 水素化ナトリウム、 カリウム t e r t—ブトキシド、 n—プチルリチ ゥム等を用いることができる。 反応温度は、 上記のイリ ド化合物の生成反応 及びウィティッヒ反応共に、 通常、 -25°C〜100°C、 好ましくは 0°C〜 50°Cの範囲内とすることができ、 式 [X] のォキソ化合物に対してイリ ド 化合物は通常 1〜5当量、 好ましくは 1〜2当量の範囲内で用いることがで さる。
さらに、 以上の如く得られる化合物のピペリジン環の N—置換基中に存在 する二重結合は、 必要に応じて還元することにより飽和結合にすることがで きる。 該二重結合の還元は、 通常、 例えばメタノール、 エタノール、 水、 酢 酸等の不活性溶媒またはその混合溶媒中、 例えばパラジウム一炭素触媒、 水 酸化パラジウム、 ラネ一ニッケル、 酸化白金触媒等の触媒を用いて、 好まし くは約 1〜約 20 k gノ cm2の水素圧下に、 好ましくは約 0 C〜約 40°C の範囲内の温度で 10分間〜 24時間接触還元することにより行うことがで さる。
また、 製造工程 （b) において、 第一段階における式 [I I I] のカルボ ン酸またはその反応性誘導体と式 [V] のピペリジン誘導体との縮合反応 は、 製造工程 （a) における式 [I I I] のカルボン酸またはその反応性誘 導体と式 [I V] の化合物との縮合反応と同様にして実施することができ る。
この縮合反応により得られる前記式 [V I] の化合物は、 次いで、 ィミノ 基の保護基が除去される。
式 [V I] の化合物からのィミノ保護基の除去は、 それ自体既知の方法、 例えば、 プロテクティブ ' グループス ·イン 'オーガニック · シンセシス P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c Syn t h e s i s) , T. W. グリーン （T. W. G r e e n e ) 著， J ohn Wi l e y & S o n s社 （ 1981年） 等に記載の方法また はそれに準ずる方法に従って、 例えば、 酸または塩基を用いる加溶媒分解、 水素化金属錯体等を用いる化学的還元、 パラジウム一炭素触媒、 ラネーニッ ケル触媒等を用いる接触還元等により行うことができる。
酸による加溶媒分解は、 通常、 例えば塩化メチレン、 ァニソール、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン、 メタノール、 エタノール等の不活性溶媒若しく はそれらと水との混合溶媒中か、 または溶媒の非存在下で、 例えばギ酸、 ト リフルォロ酢酸、 塩酸、 硫酸等の酸を用いて、 好ましくは約 0°C〜約 100 °Cの範囲内の温度で 10分間〜 24時間処理することにより行うことができ る。
塩基による加溶媒分解は、 通常、 例えばメタノール、 エタノール、 イソプ ロパノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等の反応に悪影響を及ぼさな い不活性溶媒またはそれらと水との混合溶媒中、 例えば水酸化リチウム、 水 酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等のアル力リ金属水酸化物；炭酸ナトリゥ ム、 炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等を、 好ましくは約— 20°C〜約 80°Cの範囲内の温度で 10分間〜 24時間作用させることにより行われ 。
接触還元は、 通常、 例えばメタノール、 エタノール、 水、 酢酸等の不活性 溶媒またはその混合溶媒中、 例えばパラジウム一炭素触媒、 水酸化パラジゥ ム、 ラネーニッケル、 酸化白金触媒等の触媒を用いて、 好ましくは約 1〜約 20 k g/ cm2の水素圧下に、 好ましくは約 0°C〜約 40°Cの範囲内の温 度で 10分間〜 24時間接触還元することにより行われる。
かくして得られる一般式 [X I]
Figure imgf000028_0001
[式中、 Ar、 R'および Xは前記の意味を有する] で表される化合物は、 第 2段階において、 式 [V I I] または [V I I I] の化合物と、 必要に応 じて、 塩基の存在下に反応せしめられる。
式 [X I] の化合物と式 [V I I] または [V I I I] の化合物との反応 は、 適当な溶媒中、 通常、 ほぼ等モル量またはどちらか一方を少過剰量 （例 えば、 式 [X I] の化合物 1モルあたり式 [V I I] または [V I I I] の 化合物 1〜1. 3モルの割合で） 使用して行われるが、 必要に応じてどちら か一方を大過剰使用して行うこともできる。 また必要に応じて適当な塩基や 反応助剤を用いて行うこともできる。
溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン等のエーテル類：ベンゼン、 トルエン、 クロ口ベンゼン、 キシレン等の芳 香族炭化水素類； ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等の非プロ トン性極性溶 媒、 またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。
また、 用いうる塩基としては、 例えば炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリ ゥム等のアル力リ金属重炭酸塩：例えば炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等の アル力リ金属炭酸塩；例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 N， N ージイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルピロリ ジン、 N—メチルビペリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 1, 8—ジァザ ビシクロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7-ェン （DBU) 、 1, 5—ジァザビ シクロ [4. 3. 0] ノナ一 5—ェン （DBN) 等の第 3級脂肪族ァミン； 例えばピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 キノ リン、 イソキノリン等の芳香族ァミンが挙げられ、 特に N， N—ジイソプロ ピルェチルァミン、 トリェチルァミンが好ましい。
上記反応に使用しうる反応助剤としては、 例えば、 ヨウ化リチウム、 ヨウ 化ナトリウム、 ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ヨウ化物が挙げられ、 特に ヨウ化カリウムが好ましい。
通常、 反応温度は、 約 0°C〜溶媒の沸点までの温度が用いられ、 また反応 時間は 10分間〜 48時間とすることできるが、 必要に応じてこれ以上また はこれ以下の条件を用いることもできる。
かくして、 前記第 2段階の反応において、 R2°が炭素数 5〜15の飽和も しくは不飽和の脂肪族炭化水素基である式 [V I I] の化合物を出発原料と して用いた場合には、 本発明の式 [I] の化合物が直接得られる。
他方、 R2Qが保護または未保護のォキソ基を有する炭素数 2〜14の脂肪 族炭化水素基である式 [V I I] の化合物または式 [V I I I] の化合物を 用いた場合には、 得られる生成物をそのまままたは存在しうるォキソ保護基 を除去した後、 ウィティッヒ反応に付し、 そして必要に応じて更に脂肪族炭 化水素鎖中に存在しうる二重結合を還元することにより、 本発明の式 [I] の化合物に導くことができる。 上記のォキソ保護基の除去、 ウィティッヒ反 応及び二重結合の還元は製造工程 （a) について前述したと同様にして行う ことができる。
さらに、 製造工程 （c) に従う前記式 [X I] の化合物の式 [I X] のァ ルデヒドによる還元的アルキル化反応は、 通常、 反応に悪影響を及ぼさない 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えばメタノール、 エタ ノール等のアルコール類；例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類；ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 ま たはそれらの混合溶媒等が挙げられ、 特にメタノール、 エタノール、 テトラ ヒ ドロフラン、 トルエン等が好ましい。
反応温度は、 通常、 約一 30°C〜約 200°C、 好ましくは約 0°C〜約 10 (TCとすることができ、 また、 反応時間は、 通常、 10分間〜 7日間、 好ましくは 10分間〜 24時間とすることができる。
また、 上記還元的アルキル化反応は、 シッフ塩基が生成しゃす 、弱酸性下 で行うことが好ましく、 そのための pH調節に用いうる酸としては、 例えば p -トルエンスルホン酸、 塩酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸等が挙げられる。 還元的アルキル化は、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ 素ナ卜リウム、 水素化リチウムアルミニウム等の水素化金属錯体等を用いる 力、、 または例えばパラジウム一炭素触媒、 ラネーニッケル触媒等を用いた接 触還元により行うことができ、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素 化ホウ素ナ卜リウム等の水素化金属錯体を用いて行うことが好ましい。 特に シッフ塩基が生成しやすい弱酸性下で還元反応を行う場合、 酸性下で比較的 安定なシァノ水素化ホウ素ナトリウム等を用いることが好ましい。
還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、 還元剤の使用量は、 通常、 式
[X I ] の化合物 1モルに対して、 1モル〜過剰モル、 好ましくは 1〜 1 0 モルとすることができる。
以上に述べた製造工程 （a ) 、 （b ) 及び （c ) で得られる式 [ I ] の化 合物は、 それ自体既知の方法、 例えばシリカゲル、 吸着樹脂等を用いるカラ ムクロマトグラフィー、 液体クロマ卜グラフィー、 薄層クロマトグラフ ィ一、溶媒抽出または再結晶 ·再沈澱等の常用の分離手段を用いて精製 ·単 離することができる。
また、 本発明の化合物および中間体は、 光学異性体、 ジァステレオ異性 体、 幾何異性体等の立体異性体として存在するが、 本発明の化合物は立体異 性的にみて純粋な形の物質およびそれらの混合物をも包含する。
本発明の化合物および中間体がラセミ体である場合の光学分割は、 キラル な担体を用いる高速液体クロマトグラフィーまたはジァステレオメリックな 塩の分別結晶化等の通常の手段により達成される。
上記の方法により得られる一般式 [ I ] の化合物は、 常法により薬学的に 許容されうる塩とすることができ、 また逆に塩から遊離ァミンへの変換も常 法に従って行うことができる。
本発明の式 [ I ] の化合物は、 強力かつ選択的ムスカリン受容体結合阻害 作用ならびに i n v i t r oおよび i n v i v oでのムスカリン受容体 拮抗作用を示す。 本発明の化合物がもっかかる作用は、 以下に示すムスカリ ン受容体結合阻害試験およびムスカリン受容体拮抗試験によって実証され る。 これらの試験において、 阻害作用および拮抗作用は、 ムスカリ ン M1受 容体に対しては、 標識リガンドとして [3 H] —テレンゼピンの結合を、 そ してムス力リン M2受容体およびムス力リン M3受容体に対しては標識リガン ドとして [3H] — N—メチルスコポラミンの結合を 50%抑制する被検化 合物の濃度 （I C5。） より算出した解離定数 （Ki) で求めた。
ムスカリン受容体結合阻害試験
1 ) 膜標本の調製
体重 250 g〜350 g程度の SD系雄性ラッ ト [日本チヤ一ルスリバ一
(株） 製] を屠殺後、 大脳皮質、 心臓および涙腺を摘出し、 氷冷した 5倍量 の 50mMトリス—塩酸、 5mM塩化マグネシウム、 ImMエチレンジアミ ン四酢酸三ナトリウム、 20%ショ糖を含有する緩衝液 （pH7. 4) 中で ポリ トロン （セッティング 5) によりホモジナイズした。 これを 3, 000 X g, 4°Cで 1 5分間遠心分離し、 その上清をカーゼで濾過した後、 さらに
100， O O O xg, 4eCで 45分間超遠心分離した。 得られた沈殿を氷冷 した 5 OmMトリス一塩酸、 5 mM塩化マグネシウムを含有する緩衝液 (pH 7. 4, 以下トリスバッファーと略） に懸濁して 100， 00 O x g, 4°Cで 45分間超遠心分離して得られた沈殿をト リスバッファーで 5 Omg/mlとなるように懸濁し、 一 80 °Cで使用するまで保存した。 以 後用時に融解して結合阻害試験を行った。
2) ムスカリン M,受容体結合阻害試験
ハーグリーブス （H a r g r e a v e s ) らの方法 [B r. J . Pha rma c o l. , 107巻， 494一 501頁 （1992年） ] を改 良して行った。 すなわち、 大脳皮質膜標本、 I nM [3H] —テレンゼピン ( [3H] - T e l e n z e p i n e, 85 C i /mm o 1 , N e w En l and N u c 1 e a r製） および被検化合物を 0. 5mlのトリ スバッファ一中で室温 （約 20〜25°C) 、 120分間インキュベートした 後、 0. 5 m 1の氷冷したトリスバッファーを加えてグラスフィルター (P a c k a r d ュニフィルタープレート GF/C) で吸引濂過し、
1 m 1の氷冷したトリスバッファ一で 4回洗浄した。 フィルターを 50でで 1時間乾燥後、 シンチレ一ター （Pa c ka r d マイクロシンチ 0) を加 えてフィルターに吸着した [3H] —テレンゼピンの放射活性をマイクロプ レートシンチレーシヨンカウンタ一 （P a c ka r d トップカウント） で 測定した。 なお [3H] —テレンゼピンの受容体非特異的結合は、 1 ピレンゼピン （P i r e n z e p i n e) を添加して求めた。 本発明化合物 のムスカ リ ン M,受容体に対する結合親和性は、 チヱンおよびプルソフ (C h e n g a n d P r u s o f f ) の方法 L B i o c h e m. Ph a rma c o l . , 2 2巻， 30 99— 3 1 08頁 （1 97 3年） ] に 従って、 標識リガンドである [3H] —テレンゼピンの結合を 50%抑制す る被検化合物の濃度 （I C5。） より算出した解離定数 （Κ,) を求めた。
3) ムスカリ ン Μ2受容体結合阻害試験
膜標本として心臓膜標本、 標識リガンドとして 0. 2 ηΜ [3Η] -Ν- メ チ ノレ ス コ ポ ラ ミ ン （ [3 Η ] — Ν — m e t h y l s c o p o 1 am i n e , 8 4 C i / mm o 1 , N e w En g l a n d Nu c l e a r製） を用いた他は上記 2) のムス力リン 受容体結合阻害試験と同様の方法で行った。 なお [3H] -N -メチルス コポラミ ンの受容体非特異的結合は、 1 //M N—メチルスコポラミンを添 加して求めた。
4) ムスカリ ン M3受容体結合阻害試験
膜標本として涙腺膜標本、 標識リガンドとして 0. 2 nM [3H] — N— メチルスコポラミンを用いた他は上記 2) のムス力リンM1受容体結合阻害 試験と同様の方法で行った。 なお [3H] — N—メチルスコポラミンの受容 体非特異的結合は、 1 βΜ Ν—メチルスコポラミンを添加して求めた。
表 1 ムスカ リ ン M,、 M 2及び M 3受容体結合阻害作用
Figure imgf000033_0001
上記表 1に示す結果から明らかなように、 本発明の化合物はムスカリン および M2受容体よりも M3受容体に対して強く拮抗した。
ムスカリン M,受容体拮抗試験 （ i n v i t r o)
1) 摘出ゥサギ輸精管における 受容体拮抗試験
本試験法は常法に従い行った。 雄性日本白色ゥサギ （3 kg前後） をペン トバルビタール麻酔下で大腿動脈より脱血致死させ、 輸精管を摘出した。 輸 精管標本は前立腺に近い部分 （長さ 1 cm) を用いた。 標本を 20mlのク レプス一へンゼライ ト栄養液 [95%02， 5%C02通気， 32。C, 1 Μ y o h i mb i n e (α2拮抗薬） を含む] で満たしたマグヌス管内に初 期張力 1. 0 gにて長軸方向に懸垂した。 標本の張力は等尺性に記録した。 30分間平衡化した後、 双極電極を用いて電気刺激 （0. 5ms， 30 V) による収縮を 20秒毎に惹起させた。 電気刺激による収縮が安定した後、 c N A- 343 (2. 5 x 10"6M, M,選択的ァゴニスト） による収 縮抑制反応を 3回観察した （ならしの反応） 。 新鲜液にて洗浄し収縮が回復 した後、 McN A— 343 (10-7〜10— 5M) を低濃度から 3倍用量に て最大反応が得られるまで累積的に投与し、 コントロールの用量反応曲線を 得た。 新鮮液にて洗浄し収縮が回復した後、 被験化合物を処置して 10分後 より再度 Mc N A- 343を累積投与した。 McN A - 343による反 応は、 McN A - 343投与前の収縮高を 100 %として表した。 被験化 合物処置による用量反応曲線のシフ卜の程度から、 被験化合物の拮抗効力 (ΚΒ値） を求めた。
2) 摘出ラッ 卜右心房における Μ2受容体拮抗試験
本試験法は常法に従い行った。 SD系雄性ラッ ト （300〜 500 g) を 脱血致死させ、 右心房を摘出した。 標本を 20mlのクレプス一へンゼライ ト栄養液 （95%02, 5%C02通気， 32°C) で満たしたマグヌス管内に 初期張力 0. 5 gにて等尺性に懸垂した。 拍動数は心拍計を用いて記録し た。 30分間平衡化した後、 カルバコール （10—9〜10—6M) を低濃度か ら 3倍用量にて累積的に投与し、 拍動数の減少を測定して、 コントロールの 用量反応曲線を得た。 新鲜液にて洗浄し拍動数が回復した後、 被験化合物を 投与し、 その 1 0分後に再びカルバコールを累積的に投与した。 カルパコー ルによる反応は、 カルバコール投与前の拍動数を 100%として表した。 本 発明の化合物処置による用量反応曲線のシフ 卜の程度から、 被験化合物の拮 抗効力 （KB値） を求めた。
3) 摘出ラッ 卜気管における気道 M3受容体拮抗試験
本試験法は常法に従い行った。 SD系雄性ラット （300〜 500 g) を 脱血致死させ、 気管を摘出した。 気管を 2 mm幅のリング状にしたのち、 腹 側軟骨部分を切り開き横切標本を作成した。 標本を 5m 1のクレプス一ヘン ゼライ ト栄養液 （95%02， 5%C02通気， 32 °C) で満たしたマグヌス 管内に、 初期張力 1. 0 g、 静止張力 0. 6 gにて懸垂した。 標本の張力は 等尺性に記録した。 1時間平衡化した後、 10—4Mのカルバコールにより 2 回収縮させ、 2回目のカルバコール収縮をリファレンスの収縮とした。 新鮮 液にて洗浄し基線に戻った後、 被験化合物を投与し （或いは無処置）、その 10分後からカルバコール （10—8〜10—3M) を 3倍用量で累積的に投与 し、 用量反応曲線を得た。 用量反応曲線は各標本におけるリファレンスの収 縮を 100%として表した。 被験化合物処置による用量反応曲線のシフ卜の 程度から、 本発明の化合物の拮抗効力 （KB値） を求めた。
4) 摘出ラッ ト回腸における腸管 M3受容体拮抗試験
SD系雄性ラット （300〜 500 g) を脱血致死させ、 回腸を摘出し、 長さ 2 cmの標本を作成した。 標本を 20mlのクレプス一へンゼライ ト栄 養液 （95%02, 5%C02通気， 32°C) で満たしたマグヌス管内に、 0. 5 gの負荷にて懸垂した。 標本の張力は等張力性に記録した。 1時間平 衡化した後、 10 4Mのカルバコールにより 2回収縮させ、 2回目の力ルバ コール収縮をリファレンスの収縮とした。 新鲜液にて洗浄し基線に戻った 後、 被験化合物を投与し （或いは無処置） 、 その 10分後からカルバコール (10- 8〜10— 3M) を低'濃度から 3倍用量で累積的に投与し、 用量反応曲 線を得た。 用量反応曲線は各標本におけるリフアレンスの収縮を 100 %と して表した。 被験化合物処置による用量反応曲線のシフ卜の程度から、 被験 化合物の拮抗効力 （KB値） を求めた。
5) 摘出ラッ ト膀胱における膀胱 M3受容体拮抗試験
本試験法は常法に従い行った。 SD系雄性ラット （200〜400 g) を 脱血致死させ、 膀胱を摘出した。 膀胱を正軸方向に八つ切りにし、 標本を作 成した。 標本を 5mlのクレプス—ヘンゼライ 卜栄養液 （95 02, 5 % C02通気， 32eC) で満たしたマグヌス管内に、 初期張力 0. 5 gにて懸 垂した。 標本の張力は等尺性に記録した。 1時間平衡化した後、 1 0·4Μの カルバコールにより 2回収縮させ、 2回目のカルバコール収縮をリファレン スの収縮とした。 新鲜液にて洗浄し基線に戻った後、 被験化合物を投与し
(或いは無処置） 、 その 10分後からカルバコール （10_8〜10"3Μ) を低濃度から 3倍用量で累積的に投与し、 用量反応曲線を得た。 用量反応曲 線は各標本におけるリファレンスの収縮を 100%として表した。 被験化合 物処置による用量反応曲線のシフ 卜の程度から、 被験化合物の拮抗効力
(ΚΒ値） を求めた。 表 2ムスカリン受容体拮抗作用 （in vitro)
Figure imgf000036_0001
上記表 2に示す結果から明らかなように、 本発明の化合物は輸精管 M,、 心房 M2、 気管 M3、 回腸 M3および膀胱 M3の各ムスカリン受容体に対 しそれぞれ拮抗し、 その作用は気管、 回腸および膀胱の M3受容体に対して より選択的であり、 特に気管 M3受容体に対して強く拮抗した。 すなわち、 本発明の化合物は気管 M3受容体に、 より選択的な化合物である。
ムスカリン M3受容体拮抗試験 （ i n v i v o)
1) ラッ トにおける気管支拡張作用
8— 1 1週齡 （300— 400 g) のスプラーグドーリィ系雄性ラットをゥ レタン （750 mg/k g, i . p. ) 及びな一クロラロース （37. 5mg/k g, i . p. ) で麻酔し、 気管支に力ニューレを挿入した。 ま た、 薬物投与用として、 右総頸静脈に力ニューレを挿入した。 サクシニルコ リ ン （5 mg/k g, s. c. ) により自発呼吸を完全に抑制した後、 P u l m o n a r y M e c h a n i c s M o d e l 6
(Bux c o) を用いて人工換気下にて気道抵抗を測定した。 ァセチルコリ ン （50 i g/kg, i. v. ) により気道抵抗増加を惹起した。 被検物 質投与 5分前 （コントロール） 及び投与 5分後における アセチルコリン誘 発気道抵抗増加の平均値をそれぞれ計算し、 コントロールの反応を 1 00 % として表した。 コントロール群におけるアセチルコリン誘発気道抵抗增加を
50%に抑制する用量を I D5。値と定義し、 被検物質の用量反応曲線よりプ ロビッ ト解析を用いて I D5。値を算出した。
2) ラッ トにおける唾液分泌抑制作用
5— 7週齢のスプラーグドーリィ系雄性ラッ トをペントバルビタール （65 mg/k g, i . p. ) で麻酔し、 薬物投与用として右総頸静脈に力二 ユーレを挿入した。 被検物質の静脈内投与 5分後に、 唾液分泌を惹起させる ためにカルバコール （10 / g/kg， i . v. ) を投与した。 それぞれ のラッ トに対し、 カルバコールの投与直後より 10分間、 分泌唾液を収集し た。 唾液の収集はグラスキヤビラリー （D r ummo n d, 100 1 ) を ラッ 卜の口腔内に 1分間隔で挿入することにより行った。 唾液分泌量はグラ スキヤビラリ一の長さより換算して求めた （75mm= 100〃 1) 。 コン トロール群として生理食塩水を用い、 コントロール群におけるカルバコール 誘発唾液分泌を 50%に抑制する用量を I D5。値と定義し、 被検物質の用 量反応曲線よりプロビッ 卜解析を用いて I D5。値を算出した。
3) ラッ トにおける散瞳作用
5 - 7週齢のスプラーグドーリ ィ系雄性ラッ トをペントバルビタール (65 mg/kg, i. p. ) で麻酔し、 薬物投与用として右総頸静脈に 力ニューレを挿入した。 目盛り付き拡大鏡 （ピュピロメータ） を用いて、 被 検物質に対する瞳孔径の最大反応を約 0. 1mmの単位で測定した。 被検物 質の静脈内投与後、 被検物質投与前に対する瞳孔径変化を測定した。 アト口 ピン （30 /xg/kg, i. v. ) 投与により生じた最大の瞳孔径増加を 100% として、 被検物質で生じた反応を百分率で示した。 最大反応の 50%を惹起する用量を ED 5。値と定義し、 被検物質の用量反応曲線よりプ ロビッ ト解析を用いて ED 5。値を算出した。
4) ラッ トを用いた膀胱内圧抑制作用
マツギ （M a g g i ) らの方法 [ (Drug De v. Re s. , 10巻， 157— 170頁 （1987年） ] の方法に従って検討を行なった。 即ち、 8- 10 週齢のスプラーグドーリイ系雄性ラッ ト （330— 370 g) に ウレタン （1 gZkg) 及びな—クロラロ一ス （5 OmgZkg) を皮下投 与して麻酔し、 薬物投与用として右総頸静脈に力ニューレを留置した。 保温 板を用いて体温を 37度に保ち、 腹部正中切開を施した。 露出した膀胱を指 で軽くつまんで膀胱内の尿を排出させた。 予め、 ポリエチレンチューブを用 いて圧トランスデューサ及びィンフュージョンポンプにつなぎ、 全体を生理 食塩水で満たした 20ゲージの針を膀胱頂点部より 3 - 4 mm内腔に挿入し た。 膀胱内用量が 0の状態で 30分間安静にした後、 膀胱内最大圧を反映し ている機能的且つ持続的な収縮が生じるまで生理食塩水を注入した （2. 8 m l Zh r) 。 その後、 指で膀胱を空にして 5分間安静にさせた。
P V e s P を最大膀胱内圧及び静止状態の膀胱内圧の差として定義した。 以上を少なくとも 5回以上繰り返し、 安定な膀胱内最大圧を示した動物を選 別し被検物質の評価を行なった。 5分間の安静期に被検物質を静脈内投与 し、 薬物作用 （I D25) を求めた。 薬物投与 5分後に、 排尿収縮を生じさせ る為に生理食塩水の注入を開始し、 膀胱内最大圧を記録した。 被検物質投与 前の対照膀胱内最大圧を 100%として、 被検物質投与後の膀胱内最大圧の 抑制 ％ を求めた。 プロビッ ト解析を用いて対照膀胱内最大圧の 25% 抑制用量を I D25として求めた。
5) ラッ トを用いた胃腸管輸送抑制作用
5 - 7週齢のスプラーグドーリイ系雄性ラッ 卜を一晚絶食し、 翌日、 被検物 質をラッ トの静脈内に投与した。 その 5分後に 5%の炭末懸濁液を lml経 口投与した。 30分後にラッ トを断頭し、 胃腸管を摘出した。 幽門から炭末 到着点までの距離を測定し輸送率を算出した。 対照群の腸管輸送率を 15 % 抑制する用量を I D15と定義し、 プロビッ ト解析を用いて用量反応曲線より I D15値を求めた。
6) ラッ トにおける徐脈に対する作用
8 - 1 1週齢 （300— 400 g) のスプラーグドーリイ系雄性ラッ トをゥ レタン （750mg/kg, i. p. ) 及び α—クロラロース （37. 5 mg/kg, i. p. ) で麻酔し、 気管支に力ニューレを挿入した。 また、 薬物投与用として、 右総頸静脈に力ニューレを挿入した。 サクシニルコリン (5 mg/kg, s. c. ) により自発呼吸を完全に抑制した後、 人工換 気下にて心拍数を測定した。 アセチルコリン （50〃g/kg, i. v. ) により徐脈を惹起した。 被検物質投与 5分前 （コントロール） 及び投与 5分 後におけるァセチルコリン誘発心拍数低下の平均値をそれぞれ計算し、 コン 卜ロールの反応を 100%として表した。 コントロール 群におけるァセチ ルコリン誘発心拍数低下を 50%に抑制する用量を I D5。値と定義し、 被検 物質の用量反応曲線よりプロビッ 卜解析を用いて I E 。値を算出した。 、 投与前の徐脈を 50%抑制する被検化合物の用量を I D3。値とした。 表 3 ムスカリン受容体拮抗作用 （in vivo)
Figure imgf000039_0001
上記表 3に示す結果から明らかなように、 本発明の化合物は強い気管支拡 張作用を示し、 従来の抗コリン剤の有していたロ渴、 散瞳、 胃腸管障害、 排 尿障害、 頻脈等の副作用に関連するムス力リン受容体が存在する他の組織に 対して選択的であった。 特にムス力リン M2受容体が関与する徐脈反応に対 してより選択的であった。 一方、 対照化合物であるアト口ピン、 ィプラ ト口 ピウムは今回検討した 6種の反応に対して、 いずれも強い活性を示し、 その 作用は非選択的であった。
以上のとおり、 本発明の式 [ I ] の化合物は、 強力かつ選択的なムスカリ ン M3受容体拮抗作用を有しており、 副作用の少ない安全な医薬として、 殊 に、 喘息、 慢性気道閉塞、 肺繊維症等の呼吸器系疾患；頻尿、 尿意切迫感、 尿失禁等の排尿障害を伴う泌尿器系疾患；過敏性大腸、 消化管の痙攀もしく は運動機能亢進等の消化器系疾患の治療または予防のために、 患者に対し経 口的または非経口的に投与することができる。 特に、 本発明の化合物は強力 な気管支拡張作用を示すにも関わらず、 脳、 心臟等の他の器官に影響を与え ないので気管支拡張剤等の各種の呼吸器系疾患の治療または予防剤として有 用である。
本発明の化合物は、 上記の如き疾患の治療または予防のために実際に使用 するに際して、 常法に従い、 薬学的に許容されうる添加剤と共に、 投与に適 した剤形に製剤化することができる。 該添加剤としては、 製剤分野において 通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、 例えばゼラチン、 乳糖、 白 糖、 酸化チタン、 デンプン、 結晶セルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース、 カルボキシメチルセルロース、 トウモロコシデンプン、 マイクロ クリスタリンワックス、 白色ワセリン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシゥ ム、 無水リン酸カルシウム、 クェン酸、 クェン酸三ナトリウム、 ヒドロキシ プロピルセルロース、 ソルビトール、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリソル ベ一ト、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン、 硬化ヒマシ油、 ポリ ビニルピロリ ドン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水ゲイ酸、 タルク、 植物油、 ベンジルアルコール、 アラビアゴム、 プロピレングリコール、 ポリ アルキレングリコール、 シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピルシク ロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤を用いて製剤化される剤形としては、 例えば錠剤、 カプセ ノレ剤、 顆粒剤、 散剤若しくは坐剤等の固形製剤：例えばシロップ剤、 エリキ シル剤、 注射剤等の液体製剤等が挙げられ、 これらは、 製剤分野における通 常の方法に従って調製することができる。 なお、 液体製剤は、 用時に水また は他の適当な媒体に溶解または懸濁させる形のものであってもよい。 また、 特に注射剤は、 予め生理食塩水またはブドウ糖液に溶解または懸濁させた形 態であつてもよく、 または用時に生理食塩水またはブドウ糖液に溶解または 懸濁させて用 L、る粉末形態であつてもよく、 更に場合によっては緩衝剤や保 存剤を含有させてもよい。
これらの製剤は、 本発明の化合物を全薬剤の 1 · 0〜1 0 0重量％、 好ま しくは 1 . 0〜6 0重量％の割合で含有することができる。 これらの製剤 は、 また、 治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明の化合物を気管支拡張剤として使用する場合、 その投与量および投 与回数は、 患者の性別、 年齢、 体重、 症状の程度および目的とする治療効果 の種類と範囲等により異なるが、 一般に経口投与の場合、 成人 1曰あたり、 0. 1 ~ 1 0 O m gZ k gを 1〜数回に分けて、 また非経口投与の場合は、 0. 0 0 1〜1 O m gZk gを 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。 実施例の化合物の構造式 実施例番号 構造式
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
実施例番号 構造式
70
71
Figure imgf000051_0001
72
{_/ OH
Figure imgf000051_0002
Ν Ν οヽ
73
74 八 八
Figure imgf000051_0003
実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらにより何ら 限定されるものではない。 実施例 1
N- 「 1一 _(4ーメチルー 3一ペンテニル） ピペリジン一 4一 一 2 ーシクロプチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエニルァセトアミ ドの合成
工程 1. 2—シクロプチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フヱニル酢酸の合成 S. B. 力ディ ン （Ka d i n) らの方法 [ J. O r g. C h e m. ，
27巻， 240— 245頁 （1962) ] に準じて合成した。 室温でリチウムァセチリ ド*エチレンジアミン錯体 4· 23 gのジメチル スルホキシド 5 Om 1溶液に、 シクロブチルフヱ二ルケトン 6. 24 gのジ メチルスルホキンド 15 m 1溶液を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を 氷水に注いで、 ジェチルエーテル抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 20/ 1〜9ノ1) にて精製し、 1ーシクロプチルー 1一フエ二ルー 2—プロピン - 1一オール 6. 19 gを得た。 ついでこの 1一シクロプチルー 1—フエ二 ルー 2—プロピン一 1一オール 6. 19 gの水 2 Oml溶液に過マンガン酸 カリウム 15. 04 gの水 25 Om 1溶液を 0〜5°Cで加え 2時間激しく撹 拌した。 室温で亜硫酸ナトリウム水溶液を加え生じる沈澱をセライ ト上濾過 し、 得られた濾液をジェチルエーテル抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣を酢酸ェ チル-へキサンから再結晶し、 表題化合物 1. 4 gを得た。
工程 2. N- (1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4ーィノレ） 一 2
-シクロプチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセ卜アミ ドの合成
2—シクロブチルー 2—ヒ ドロキシ— 2—フヱニル酢酸 2. 69 g, 4一 アミ ノー 1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン 2. 17 g, 1， 1 ' 一力 ルポ二ルジィ ミダゾール 2. 09 gおよび 4 -ジメチルァミノピリジン 1. 58 gを室温で N, N—ジメチルホルムァミ ド 100 m 1に溶解し一晚撹拌 した。 反応液に水を加えジェチルェ一テル抽出し、 有機層を飽和食塩水にて 洗浄後無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣を シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 10/1〜4/1) にて精製し表題化合物 2. 18 gを得た。
工程 3. N— （ピペリジン一 4一ィル） 一 2—シクロブチル一 2—ヒ ドロ キシ - 2—フヱニルァセトアミ ド *塩酸塩の合成
N- ( 1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィル） —2—シクロ プチルー 2—ヒドロキシ— 2 -フエ二ルァセトアミ ド 1. 0 gを 4 N塩酸ジ ォキサン溶液 25mlに溶解し室温で一晩撹拌後溶媒を減圧留去し、 表題化 合物 0. 83 gを得た。 工程 4. N— 「1一 （4一メチル— 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4ーィ ル] 一 2—シクロプチルー 2—ヒドロキシー 2—フエニルァセトアミ ドの合 成
N- (ピペリジン一 4—ィル） — 2—シクロブチルー 2—ヒドロキシ— 2 一フエニルァセトアミ ド '塩酸塩 0. 83 g, 5—ブロモー 2—メチルー 2 —ペンテン 0. 42 g, ヨウ化カリウム 42mgおよび無水炭酸カリウム 1. 42 gを無水 N, N—ジメチルホルムアミ ド 25m 1に懸濁し、 70°C で 3時間撹拌した。 室温に冷却後水を加えてジェチルエーテルで抽出し、 有 機層を飽和食塩水にて洗浄後無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へ キサン Z酢酸ェチル = 2/1-1/4) にて精製し、 表題化合物 449 m g を得た。
Ή-NMR (CDC 13, <5 p pm) : 1. 38 - 1. 56 (2 H, m) , 1. 62 (3H， s) , 1. 69 (3Η， s) , 1. 74-2. 22 (1 2 Η， m) , 2. 28 - 2. 38 (2 Η, m) , 2. 78-2. 88
( 2 Η, m) ， 3. 32 - 3. 42 ( 1 Η， m) ， 3. 47 ( 1 Η, b r s) . 3. 68-3. 81 (1 H, m) , 5. 03-5. 12 (1 H, m) ， 6. 1 8 ( 1 H, d, J = 7. 9 H z) , 7. 2 5— 7. 3 8 (3H， m) ， 7. 48 - 7. 52 (2H， m)
低分解能 FAB— MS (m/e, ( C 23 H34 N2 O 2 + H) -として） ：
37 1
実施例 2
N- ( 1—へキシルビペリジン一 4一ィル） 一2—シクロブチル一 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド
プロモへキサンを用い、 実施例 1の工程 4と同様の方法で表題化合物を製 造した。
Ή-NMR (C D C 13, 5 p pm) : 0. 87 (3 H, t , J = 6. 8 H z ) , 1. 2 1 - 1. 5 0 ( 8 H, m) , 1. 5 5 - 2. 1 2 ( 1 2 H, m) , 2. 24 - 2. 3 1 (2H, m) , 2. 70-2. 82 ( 2 H, m) , 3. 25 - 3. 60 (2H， m) ， 3. 64 - 3. 78 ( 1 H, m) , 6. 1 1 (1 H， d, J = 9. 6 H z) , 7. 23-7. 37 (3H， m) ， 7. 45-7. 51 (2H, m)
実施例 3
N- {1 - 「 （Z) — 3—へキセニル"！ ピぺリジン一 4-ィル } —2—シ クロブチルー 2—ヒドロキシー 2—フヱニルァセトアミ ド
(Z) 一 3—へキセニル メタンスルホネートを用い、 実施例 1の工程 4 と同様の方法で表題化合物を製造した。
'Η - NMR (CDC 13) <5 p pm) : 0. 95 (3 H, t, J = 7.
5 H z ) , 1. 3 2— 1. 5 1 (2 H, m) ， 1. 7 0 - 2. 1 6 ( 12 H, m) ， 2. 1 6-2. 27 (2H, m) , 2. 30 - 2. 39 (2 H, m) ， 2. 72 - 2. 85 (2 H, m) , 3. 30— 3. 60 (2 H， m) , 3. 65 - 3. 7 9 ( 1 H， m) ， 5. 28 ( 1 H, d t t , J = 10. 7, 6. 9， 1. 3Hz) , 5. 42 ( 1 H, d t t ,
J = 1 0. 7, 7. 1 , 1. 3H z) , 6. 1 4 ( 1 H, d, J = 7.
8H 2) , 7. 22 - 7. 38 (3H， m) , 7. 45-7. 51 (2 H, m)
実施例 4
N- { 1 - 「 （E) — 3—へキセニル"] ピぺリジン— 4ーィル } —2—シ クロブチルー 2—ヒドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド
(E) 一 3—へキセニル メタンスルホネートを用い、 実施例 1の工程 4 と同様の方法で表題化合物を製造した。
•H-NMR (C D C 13, 5 p pm) : 0. 95 (3 H, t , J = 7. δ H z ) , 1. 3 2 - 1. 5 0 ( 2 H, m) , 1. 6 0 - 2. 2 1
( 1 4 H， m) ， 2. 3 1 - 2. 39 (2 H, m) ， 2. 72 -2. 85 (2 H， m) , 3. 30 - 3. 49 (2 H， m) , 3. 64 - 3. 79 ( 1 H, m) , 5. 34 ( 1 H, d t t, J = 1 5. 3, 7. 0, 1. 3 H z ) ， 5 4 9 ( 1 H, d t t , J = 1 5. 3， 6. 2， 1. 3 H z ) . 6. 1 2 ( 1 H, d, J = 8. 6H z) , 7. 23 -7. 38 (3H, m) , 7. 47-7. 51 (2H， m)
実施例 5 N— 「1— (6—メチルー 5—へプテニル） ピぺリジン一 4ーィル Ί - 2 -シクロブチル— 2—ヒ ドロキン一 2—フエ二ルァセ卜アミ ド
6—メチル— 5—ヘプテニル メタンスルホネートを用い、 実施例 1のェ 程 4と同様の方法で表題化合物を製造した。
1 H - NMR (C D C 13, 5 p pm) ： 1. 25 - 1. 37 (2 H, m) , 1. 42 - 1. 56 (4H, m) , 1. 58 (3 H, s) , 1. 67 (3H, d， J = 1. 2Hz) , 1. 72-2. 18 (12H, m) , 2. 31 -2. 46 (2H, m) , 2. 79-2. 91 (2H, m) ， 3. 20 — 3. 60 (2 H, m) , 3. 65— 3. 80 ( 1 H, m) , 5. 03— 5. 1 1 ( 1 H, m) , 6. 18-6. 28 ( 1 H, m) , 7. 22— 7.
36 (3H, m) , 7. 46— 7. 51 (2H, m)
実施例 6
N- 「1— (4一メチル— 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4ーィル 1 一 2 ーシクロブチル— 2— （4—フルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシァセトァ J_
シクロブチル 4一フルオロフヱニル ケトンを用い、 実施例 1と同様の 方法で表題化合物を製造した。
Ή - NMR (C D C 13, <5 p pm) ： 1. 37 - 1. 55 (2 H, m) , 1. 61 (3H, s) ， 1. 68 (3 H, s) , 1. 72- 1. 97 (7 H, m) , 2. 00 - 2. 2 1 (5Η, m) , 2. 3 1 - 2. 36
( 2 H, m) ， 2. 78 - 2. 99 (2 H, m) ， 3. 20 - 3. 50 (2 H， m) , 3. 63 - 3. 79 ( 1 H， m) , 5. 0 1 - 5. 09 ( 1 H, m) , 6. 22 ( 1 H, d, J = 8. 2 H z) , 6. 97 - 7. 05 (2 H, m) , 7. 44-7. 51 (2H, m)
低分解能 FAB— MS (m/e. (C23H33FN202 + H) -として） ：
389
実施例 7
N— 「1— (5—メチルー 4—へキセニル） ピぺリジン一 4ーィル 1 一 2 一シクロプチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド
5—メチルー 4一へキセニル メタンスルホネートを用い、 実施例 1のェ 程 4と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (C D C 13, <5 p pm) ： 1. 37— 1. 56 ( 4 H, m) , 1. 58 (3 H, s) , 1. 68-2. 1 1 ( 15 H, m) , 2. 26 - 2. 34 (2 Η, m) ， 2. 72 - 2. 84 (2 Η, m) ， 3. 30 一 3. 55 (2 H, m) ， 3. 62— 3. 80 ( 1 H, m) , 5. 05— 5. 12 ( 1 H, m) , 6. 14 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) ， 7. 24 -7. 37 (3 H, m) , 7. 46 - 7. 52 (2 H, m)
実施例 8
N- 「1— (4ーメチルペンチル） ピぺリジン—4—ィル 1 一 2—シクロ ブチルー 2—ヒ ドロキシ— 2—フエ二ルァセトアミ ド
1一プロモー 4—メチルペンタンを用い、 実施例 1の工程 4と同様の方法 で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (CDC 1 a, <5 D pm) ： 0. 87 (6 H, d, J = 6.
6Hz) , 1. 10- 1. 20 (2 H, m) ， 1. 34 - 1. 60 (5 H, m) , 1. 70 - 2. 1 5 ( 1 0 H, m) , 2. 24 - 2. 33 (2 H, m) ， 2 72 - 2. 86 (2 H, m) ， 3. 30— 3. 60 (2 H, m) , 3. 65 - 3. 79 ( 1 H, m) ， 6. 13 (1 H， d, J = 8. 1 H z) , 7. 22 - 7. 38 (3H, m) , 7. 46— 7. 52 (2 H, m)
実施例 9
N— し 1一 し 4ーメチルー 2—ペンチニル） ピぺリジン一 4ーィル 2 ーシクロブチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド
1一プロモー 4一メチル—2—ペンチンを用い、 実施例 1の工程 4と同様 の方法で表題化合物を製造した。
•H-NMR (C D C 13, 5 p pm) ： 1. 1 5 (6 H, d, J = 6. 9Hz) , 1. 30 - 1. 55 (2H, m) , 1. 65-2. 15 (8 H, m) , 2. 1 5 - 2. 35 (2 H, m) ， 2. 45— 2. 65 ( 1 H， m) ， 2. 68 - 2. 85 (2 H, m) , 3. 2 1 (2H， d, J = 3. 0 H z ) 3. 25 - 3. 55 (2 H, m) ， 3. 60 - 3. 80 ( 1 H, m) , 6. 1 8 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 20 - 7. 4 0 (3H， m) , 7. 45 - 7. 53 (2H, m)
実施例 1 0
N— 「1一 （5—メチルー 3—へキシニル） ピぺリジン一 4ーィル Ί - 2 —シクロブチル— 2—ヒ ドロキシ一 2—フエ二ルァセトアミ ド
1一プロモ- 5—メチルー 3—へキシンを用い、 実施例 1の工程 4と同様 の方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (CDC 13, (5 p pm) ： 1. 1 2 (6 H, d, J = 6. 9H z) , 1. 25 - 1. 50 (2H, m) , 1. 65 - 2. 05 (8H, m) , 2. 0 5 - 2. 23 (2 H, m) , 2. 24— 2. 35 (2 H, m) , 2. 42 - 2. 60 (3 H, m) , 2. 68 - 2. 85 (2 H, m) ， 3. 25 - 3. 55 (2 H, m) , 3. 60— 3. 80 ( 1 H， m) ， 6. 1 2 ( 1 H, d， 3 = 7. 6 H z ) ， 7. 2 0 - 7. 4 0
(3H， m) , 7. 44 - 7. 53 (2H, m)
実施例 1 1
N— 「1— (4—メチル— 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4—ィル Ί - 2
-シクロへキシル一 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド
2—シクロへキンルー 2—ヒ ドロキシ— 2—フヱニル酢酸を用い、 実施例 1の工程 2〜4と同様の方法で表題化合物を製造した。
' Η - NMR (C D C 13, <5 p pm) : 0. 80 - 0. 95 ( 1 H, m) , 1. 09 - 1. 3 9 (6 H, m) , 1. 4 5 - 1. 98 (7 Η, m) ， 1. 6 1 (3 Η, s) , 1. 68 (3 Η, s) ， 2. 05-2. 23 (4Η， m) , 2. 31 -2. 45 (3Η， m) , 2. 75 (1 Η, s) ， 2. 80 - 2. 92 (2Η， m) , 3. 65— 3. 80 (1 Η, m) , 5. 01 - 5. 09 ( 1 Η, m) , 6. 55 - 6. 59 ( 1 Η, m) , 7. 23 - 7. 38 ( 3 Η, m) , 7. 57-7. 6 1 (2 Η, m)
低分解能 FAB— MS (m/e, (C25H38N202 + H) -として） ： 399
実施例 1 2
- { 1 - 「 （4 S) — 4—メチルへキシル 1 ピぺリジン一 4ーィル } - 2 -シク口へキシルー 2—ヒ ドロキシー 2—フヱ二ルァセトアミ—ド (4 S) 一 4—メチルへキシル メタンスルホネートを用い、 実施例 1 1 と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (CDC 13. 5 p pm) : 0. 84 (3 H, t , J = 7. 2H z) , 0. 84 (3 H, d, J = 6. 3Hz) , 1. 0 1— 1. 1 8 (3H, m) , 1. 1 8- 1. 38 (7 H, m) , 1. 40 - 1. 60
(4H， m) , 1. 60 - 1. 74 (4 H, m) , 1. 74 - 1. 84 (2 H, m) , 1. 86 - 1. 96 ( 1 H, m) , 2. 03— 2. 37 (2 H, m) ， 2. 28 - 2. 45 (3H， m) ， 2. 75 ( 1 H, s) ， 2. 80 - 2. 92 (2 H, m) , 3. 66 - 3. 79 (1 H， m) , 6. 58 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 23 - 7. 28 ( 1 H, m) ,
7. 31 -7. 37 (2H, m) ， 7. 57-7. 61 (2H, m) 低分解能 FAB— MS (m/e, ( C 26 H42 N202 + H) —として） ： 415
実施例 13
N- 「1一 （4, 5—ジメチルー 4一へキセニル） ピぺリジン一 4ーィ ル Ί - 2—シクロブチルー 2—ヒ ドロキシ— 2—フエ二ルァセ卜アミ ド
4, 5—ジメチル— 4一へキセニル メタンスルホネートを用い、 実施例 1の工程 4と同様の方法で表題化合物を製造した。
1 H - NMR (C D C 13, (5 p p m) : 1. 30— 1. 45 (2 H, m) , 1. 45 - 1. 58 (2H, m) ， 1. 62 (9H, s) , 1. 70 - 2. 15 ( 1 2Η, m) , 2. 22— 2. 30 (2Η, m) , 2. 70- 2. 82 ( 2 Η, m) , 3. 30 - 3. 42 ( 1 Η, m) , 3. 4 9 (1 Η， s) ， 3. 64 - 3. 79 ( 1 Η, m) ， 6. 14 ( 1 Η, d, J =8. 3 Η ζ ) , 7. 25 - 7. 38 (3 Η, m) , 7. 47 -7. 53 (2 Η, m)
実施例 14
Ν- [ 1 - (4一メチル— 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2 -シクロプロピル— 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド
2—シクロプロピル一 2—ヒ ドロキシ— 2 -フヱニル酢酸を用い、 実施例 1の工程 2〜 4と同様の方法で表題化合物を製造した。 1 H - NMR (C DC 13. (5 p pm) : 0. 4 7 - 0. 6 7 (4 H, m) , 1. 38 - 1. 59 (3H, m) , 1. 6 1 (3 H， s) , 1. 69 (3 H, s ) , 1. 8 5 - 1. 9 7 (2 H, m) , 2. 0 6 - 2. 2 1 (4 H， m) , 2. 2 5 - 2. 3 6 (2 H, m) , 2 7 5 - 2. 8 8 (2 H， m) , 3. 7 2 - 3. 86 ( 1 H, m) , 5 0 3 - 5. 0 8
( 1 H， m) ， 6. 09 ( 1 H, d, J = 8. 2 H z) 7. 27 - 7.
39 (3H, m) , 7. 57 - 7. 62 (2H, m)
低分解能 FAB— MS (m/e, ( C 22 H32 N202 + H) —として） ： 35 7
実施例 1 5
N- { 1 - [ (4 S) — 4一メチルへキンル] ピべリジン一 4ーィル } - 2一シクロプロピル— 2—ヒ ドロキシ一 2—フエ二ルァセトアミ ド
(4 S) — 4一メチルへキシル メタンスルホネートを用い、 実施例 1 4 と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή - NMR (C DC 13, <5 p p m) ： 0. 4 8 - 0. 6 8 (4 H, m) , 0. 85 (3H， t， J = 7. 2H z) , 0. 85 (3 H, d, J = 6. 3 H z ) , 1. 0 1 — 1. 1 8 (2 H, m) , 1. 2 1 - 1. 3 8 (2 H, m) , 1. 4 0 - 1. 7 5 ( 4 H, m) , 1. 5 7 ( 1 H, d d d, J = 5. 5 H z, 8. 1 H z , 1 3. 5 H z ) , 1. 85 - 1. 98 (2 H, m) , 2. 0 6 - 2. 1 8 (2 H, m) , 2. 3 2 (2 H, t， J = 7. 6H z) , 2. 7 7 - 2. 90 (2H， m) , 3. 28- 3.
4 0 ( 1 H, b r s ) , 3. 7 2 - 3. 8 7 ( 2 H， m) , 6. 0 4 ( 1 H, d, J = 6. 9 H z) , 7. 2 6 - 7. 4 0 (3 H, m) ， 7.
58 - 7. 6 3 (2H, m)
低分解能 FAB— MS (m/e, (C 23 H36 N2 O2 + H) -として） ：
37 3
実施例 1 6
N— 「 1 — (4—メチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン— 4 -ィル 1 - 2 -シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド
2—シクロペンチル— 2—ヒ ドロキシー 2—フヱニル酢酸を用い、 実施例 1の工程 2〜 4と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή - NMR (C D C 13, (5 p pm) : 1. 1 2 - 1. 28 ( 1 H, m) ， 1. 32 - 1. 90 ( 1 1 H, m) , 1. 60 (3H， s) , 1. 68 (3 H, s) , 2. 03-2. 19 (4H, m) ， 2. 26-2. 32 (2H， m) ， 2. 72 - 2. 82 (2 H, m) , 2. 95 - 3. 09
( 1 H, m) , 3. 14 ( 1 H, s) , 3. 62— 3. 77 ( 1 H, m) , 5. 0 4 - 5. 1 0 ( l H， m) , 6. 3 1 ( 1 H, d , J = 7. 9Hz) , 7. 23 - 7. 38 (3H， m) ， 7. 57-7. 61 (2H, m)
低分解能 FAB— MS (m/e, ( C 24 H36 N 202 + H) -として） ：
385
実施例 17
N— { 1 - 「 （4 S) — 4一メチルへキシル Ί ピぺリジン一 4ーィル } - 2一シクロペンチル— 2—ヒ ドロキシ— 2—フエ二ルァセトアミ ド
(4 S) — 4 -メチルへキシル メタンスルホネートを用い、 実施例 16 と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (CDC 1 a, (5 p pm) : 0. 84 (3 H, d, J = 6.
4 H z ) , 0. 85 (3 H, t , J = 7. 2 H z ) , 1. 00 - 1. 74 ( 1 7 H, m) , 1. 78 - 1. 9 1 (2H, m) , 2. 02 -2. 34 (2H， m) ， 2. 30 (2 H, t , J = 7. 6H z) , 2. 73- 2.
87 (2 H, m) . 2. 98- 3. 10 ( 1 H, m) ， 3. 10 (1 H, s) ， 3. 65 - 3. 79 ( 1 H, m) , 6. 33 ( 1 H, d, J = 8.
6Hz) , 7. 23 - 7. 30 ( 1 H, m) ， 7. 31 -7. 37 (2H, m) ， 7. 57 - 7. 62 (2 H, m)
低分解能 FAB— MS (m/e, ( C 25 H,0 N 202 + H) —として） ：
401
実施例 18
(2 R) -N- 「1一 （4ーメチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4一 ィル， —2— （ 1 -シクロペンテン一 1—ィル） 一 2-ヒ ドロキシー 2—フ ェニルァセトアミ ド 工程 1. (2 R) —2— （1ーシクロペンテン一 1一ィル） 一2—ヒ ドロキ シー 2—フヱニル醉酸の合成
工程 1 - 1. (2 S, 5 S) - 2 - (t—プチル） -5— (1—ヒ ドロキシ シクロペンタン一 1—ィル） 一 5—フエ二ルー 1, 3—ジォキソラン一 4一 オンの合成
D. セ— (S e e b a c hj りの方法 Lf e t r ahe d r on, 40巻 1313— 1324頁 （1984年） 〕 に従って合成した （2 S, 5 S) —2— （t一プチル） 一 5—フエ二ルー 1, 3—ジォキソラン一 4一 オン 379m gのテトラヒ ドロフラン 15ml溶液に一 78°Cで 1. 5M リチウムジイソプロピルァミ ドへキサン溶液 1. 3mlを滴下し、 45分間 撹拌した後シクロペンタノン 0. 25mlを加え 2. 5時間かけて室温に昇 温した。 反応液を飽和塩化アンモニゥ水溶液に注いで、 ジェチルエーテル抽 出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展 開溶媒 ： へキサン 酢酸ェチル = 4/ 1 ) にて精製し、 表題化合物 126mgを得た。
工程 1— 2. (2 S, 5 S) 一 2— （t—プチル） 一 5— （1ーシクロペン テン— 1 -ィル） 一 5—フエ二ルー 1, 3 -ジォキソラン一 4一オンの合成 (2 S, 5 S) — 2— (t—ブチル） 一 5— ( 1—ヒ ドロキシンクロペン タン一 1 一ィル） 一 5—フエ二ルー 1 , 3—ジォキソラン一 4一オン 126 m gのピリジン 8 m 1溶液に 0 Cで塩化チォニル 2 m 1を滴下した。 室温で 14時間撹拌後、 反応液を氷水にいでジェチルエーテル抽出し、 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシ'ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去し得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー [K i e s e 1 g e 1 TM 60 F254, Ar t 5744 (メルク社製） 展開溶媒：へキサンノ酢酸ェチ ル = 19ノ 1] にて精製し、 表題化合物 99 mgを得た。
工程 1 - 3. (2 R) - 2 - ( 1ーシクロペンテン一 1一ィル） 一 2—ヒ ド 口キシー 2—フヱニル酢酸の合成
(2 S, 5 S) 一 2— （tーブチル） 一 5— （1ーシクロペンテン一 1— ィル） 一 5—フエ二ルー 1 3—ジォキソラン一 4一オン 96mgのメタ ノール 4 m 1溶液に 1 N水酸化ナ卜リウム水溶液 2 m 1を加え室温で 4時間 撹拌した。 メタノールを減圧留去後得られた残渣をジェチルエーテル洗浄し クロ口ホルムと 1 N塩酸の混液に溶解し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し表題化合物 7 Omgを得 た。
工程 2. (2 R) 一 N— 「1— (4ーメチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン 一 4一ィル] 一 2- ( 1—シクロペンテン一 1—ィル） 一 2—ヒ ドロキシ一 2—フヱニルァセトアミ ドの合成
(2 R) 一 2— (1—シクロペンテン一 1一ィル） 一 2—ヒ ドロキシー 2 一フエニル酢酸を用い、 実施例 1の工程 2〜4と同様の方法で表題化合物を 製造した。
Ή-NMR (C D C 13, 5 p pm) : 1. 35— 2. 48 (16 H; m) , 1. 61 (3H， s) , 1. 69 (3 H. s) , 2. 70-2. 90 ( 2 H, m) , 3. 70 - 3. 92 (2 H, m) , 5. 00— 5. 1 2 ( 1 H, m) ， 5. 62 - 5. 70 ( 1 H, m) , 5. 98 - 6. 1 1
( 1 H， m) , 7. 27 - 7. 40 (3H， m) , 7. 42 - 7. 52 (2 H, m)
低分解能 FAB— MS (m/e, ( C 2, H34 N202 + H) 'として） ： 383
実施例 19
[ 1 - (4—メチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4—ィル] 2—シク ロブチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエニルァセテートの合成
工程 1. ( 1一 t一ブトキシカルボ二ルピぺリジン— 4一ィル） 2—シク ロブチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエニルァセテー卜の合成
実施例 1の工程 1で得た 2—シクロブチル- 2—ヒドロキシー 2—フエ二 ル酢酸 4. 48 gおよび 1， Γ 一カルボニルジイミダゾール 3. 41 gを N, N—ジメチルホルムアミ ド 1 0 Om 1に溶かし 1時間室温にて撹拌し た。 0°Cに冷却した後に 4一ヒ ドロキシー 1― t一ブトキシカルボ二ルピぺ リジン 3. 60 gおよび水素化ナトリウム 0. 36 gを加え、 室温にて 4時 間攪拌した。 反応液に水を加えてジェチルエーテル抽出し、 有機層を飽和食 塩水洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン Z酢酸ェ チル = 10ノ1〜4ノ1) にて精製し、 表題化合物 5. 39 gを得た。 工程 2. (ピペリジン一 4一ィル） 2—シクロプチルー 2—ヒドロキシ 一 2—フヱニルァセテート♦塩酸塩の合成
(1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィル） 2—シクロブチ ルー 2—ヒ ドロキシ一 2—フェニルァセテ一ト 2. 68 gのメタノール 5 Oml溶液に 10%塩酸メタノールを加え、 室温で 10時間撹拌した。 溶 媒を減圧留去し表題化合物 2. 24 gを得た。
工程 3. [ 1 - (4一メチル一 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4ーィル Ί
2 -シクロブチル— 2—ヒドロキシー 2—フエニルァセテー卜の合成 (ピペリジン- 4—ィル） 2—シクロブチルー 2—ヒドロキシー 2—フ ェニルァセテ一ト ·塩酸塩 5 Omg, 5—ブロモー 2 -メチルー 2—ペンテ ン 25mg, ヨウ化力リウム 25 mgおよび無水炭酸力リゥム 47mgを無 水 N， N—ジメチルホルムアミ ド 5m 1に懸濁し、 70。Cで 3時間撹拌し た。 室温に冷却後反応液に水を加えてジェチルエーテル抽出し、 有機層を飽 和食塩水にて洗浄後無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得 られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒： クロ口ホル ム Zメタノール =20 1) にて精製し、 表題化合物 35mgを得た。
Ή-NMR (CDC 1 a, 5 p p m) ： 1. 58 - 2. 22 ( 19 H, m) , 2. 23 - 2. 56 (4 H, m) ， 2. 59 - 2. 69 ( 1 H, m) , 3. 27— 3. 38 ( 1 H, m) , 3. 82 - 3. 87 ( 1 H, b r s) , 4. 80 - 4. 90 (1 H， m) , 5. 06-5. 13 (1 H， m) , 7. 2 1 -7. 37 (3 H, m) , 7. 56- 7. 61 (2H, m) 低分解能 FAB— MS (m/e, ( C 23 H33 N03 + H) -として） ：
372
実施例 20
[ (4—メチルペンチル） ピぺリジン一 4一ィル， 2—シクロブチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエニルァセテート
1一プロモ— 4—メチルペンタンを用い、 実施例 19の工程 3と同様の方 法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (C DC 13, 5 p pm) : 0. 88 (6 H, d, J = 6. 6 H z ) , 1 . 1 2 - 1 . 2 0 ( 2 H, m) , 1 . 4 1 - 2. 1 5 ( 1 3 H, m) , 2. 2 0 - 2. 6 8 (6 H, m) ， 3. 2 6— 3. 3 8 ( 1 H, m) , 3. 84 (1 H， s) , 4. 80— 4. 90 (1 H, m) ,
7. 2 1 - 7. 37 (3H, m) , 7. 56 - 7. 6 2 (2H， m) 低分解能 FAB— MS (m/e , ( C 23 H35 N 03 + H) -として） ： 374
実施例 2 1
[ 1一 ( 1 —シクロへキシルェチル） ピぺリジン— 4ーィル 1 2—シク ロブチルー 2—ヒドロキシ— 2—フヱニルァセテート
1ーシクロへキシルェチル メタンスルホネートを用い実施例 1 9の工程 3と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή - NMR (C D C 13 , (5 p pm) ： 0. 7 8 - 0. 9 5 (5 H, m) ， 1. 1 0 - 1. 36 (4 H, m) ， 1. 5 0 - 2. 7 6 (2 0 H, m) , 3. 25 - 3. 39 ( 1 H, m) , 3. 85 ( 1 H, s) ， 4. 75 — 4. 86 ( 1 H， m) ， 7. 2 1 - 7. 3 7 (3 H, m) , 7. 5 5 - 7. 6 1 (2H, m)
低分解能 F A B— MS (m/e， （C25H37 N03 + H) —として） ： 400
実施例 2 2
(2 R) -N- { 1 - 「 （4 S) — 4—メチルへキシル Ί ピぺリジン— 4 —ィル } - 2 -シクロプチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド ·塩酸塩
工程 1. 2—シクロブチル— 2—ヒドロキン— 2—フヱニル酢酸の光学分 ffl
カンター （C a n t e r) らの方法 [J. Me d. C h em. , 34巻， 306 5— 3 0 74頁] を参考に、 以下のように 2—シクロブチル— 2—ヒ ドロキシ- 2 -フ ニル酢酸の光学活性体を得た。
2—シクロブチル— 2—ヒ ドロキシー 2—フェニル酢酸 4 gおよび R— (+ ) —メチルペンジルァミン 2. 35 gを無水トルエン 6 Om Iに熱時溶 解し、 室温に 24時間放置した。 析出した白色針状結晶を再度トルエン 1 0 Omlに溶解し、 24時間放置する操作を 5回繰り返すことにより表題 化合物の R— （ + ) —メチルベンジルァミン塩 0. 37 gを得た。 これをジ ェチルエーテルと 1 N塩酸の混液に溶解し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄 後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し （2 R) —2—シク ロブチルー 2 -ヒ ドロキシ— 2—フヱニル酢酸 0. 22 gを得た。
[a] g° = + 1 1. 03° (C= 3. 1 0, E t OH)
対掌体である （2 S) —体についても同様にして、 （S) ― (-） ーメチ ルベンジルァミ ンにて光学分割し、 （2 S) — 2—シクロブチル - 2—ヒ ド 口キシー 2—フエニル酢酸 0. 1 3 gを得た。
[a g°=- 1 4. 5° (C = 6. 1 5, Me OH)
工程 2. 4— t一ブトキシカルボニルァミノ— 1一 [ (4 S) — 4ーメチ ルへキシル] ピぺリジンの合成
(4 S) — 4—メチルへキシル メタンスルホネート 3 1 5mg, 4— t 一ブトキシカルボニルァミ ノ ピぺリ ジン 320 m g， 無水炭酸力 リウム 28 Omgおよびヨウ化カリウム 266mg ( 1. 6mmo l) を N， N- ジメチルホルムァミ ド 10 m 1に懸濁し、 70 °Cで 3時間撹拌した。 室温に 冷却後反応液に水を加えてジェチルエーテル抽出し、 有機層を飽和食塩水で 洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣を シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサンノ酢酸ェチル =
1/1) にて精製し、 表題化合物 328 mgを得た。
工程 3. 4—アミノー 1一 「 （4 S) — 4ーメチルへキシル 1 ピぺリジ ン · 2塩酸塩の合成
4— t—ブトキシカルボニルアミノー 1— [ (4 S) —4—メチルへキシ ル] ピぺリジン 32 Omg ( 1. 1 mmo 1 ) のメタノール 5 m 1溶液に 1 0 %塩酸メタノールを 2 m 1加え、 室温で 1時間撹拌後溶媒を減圧留去し 表題化合物 296 mg (収率定量的） を得た。
工程 4. (2 R) — N— { 1 - 「 （4 S) —4—メチルへキシル Ί ピペリ ジン一 4ーィル 1_ _ 2—シクロプチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセ 卜アミ ドの合成
( 2 R) — 2— シクロブチルー 2—ヒ ドロキン一 2—フヱニル酢酸 601118ぉょび1, Γ —カルボニルジイミダゾール 47 mgを無水 N, N ージメチルホルムァミ ド 3 m 1に溶解し、 室温で 2時間撹拌した。 4—アミ ノー 1一 [ (4 S) — 4ーメチルへキシル] ピペリジン · 2塩酸塩 95mg および 4—ジメチルァミノピリジン 86mgを加え、 室温にて一晚撹拌し た。 反応液に水を加え、 ジェチルエーテル抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄後無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣を薄 層クロマトグラフィー [K i e s e 1 g e 1™ 60 F 254， A r t 5744 (メルク社製） 展開溶媒： クロ口ホルム/メタノール =9Z1] にて精製し 表題化合物 67 m gを得た。
工程 5. (2 R) — N— U— 「 （4 S) —4—メチルへキンル] ピペリ ジン一 4—ィル } - 2—シクロブチル— 2—ヒ ドロキシ— 2—フエ二ルァセ トアミ ド，塩酸塩の合成
(2 R) -N- { 1 - [ (4 S) —4—メチルへキシル] ピぺリジン一 4
—ィル } — 2—シクロブチルー 2—ヒドロキシ— 2—フエニルァセトアミ ド 67mgを 4N塩酸ジォキサンに溶解し室温で 10分間撹拌した。 溶媒を減 圧留去し、 得られた固体をクロ口ホルム—ジェチルエーテルから再結晶し表 題化合物 5 Omgを得た。
Ή-NMR (CD3OD， 5 p pm) ： 0. 90 (3 H, t, J = 7.
3H z) , 0. 9 1 (3 H, d， J = 6. 2H z) , 1. 10- 1. 27 (2H， m) ， 1. 30 - 1. 46 (3H, m) ， 1. 62 - 2. 29 ( 1 2 H, m) , 2. 93 - 3. 1 3 (4 H, m) , 3. 40— 3. 70 (3 H， m) , 3. 80 - 3. 95 ( 1 H， m) , 7. 1 9— 7. 33 (3H, m) , 7. 48 - 7. 54 (2H, m) ,
実施例 23
「1一 （3—シクロペンチリデンプ口ピル） ピぺリジン一 4一ィル] 2 -シクロプチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエニルァセテー卜の合成
A . C h e s n y l ら の 方法 [ S y n t h e t i c Commun i c a t i on s. 20卷 3167— 3180頁 （1990 年） ] に従つて実施例 1の工程 1で得た 2—シクロプチルー 2—ヒ ドロキシ 一 2—フエニル酢酸 5 Omgおよび触媒量の D BUをテトラヒ ドロフラン 2mlに溶解し、 ― 15 °Cにてァクロレイン 15/z 1を加え、 20分間撹拌 した。 この溶液を、 シクロペンチルトリフエニルホスホニゥムョージド 1 56mgと n—ブチルリチウム （1. 69 Mへキサン溶液） 200 1か ら調製したイリ ド化合物に 0eCで加え、 0°Cで 30分、 室温で 4時間撹拌し た。 反応液に水 2 Om 1を加えて酢酸ェチル抽出 （30ml X 3) し、 有機 層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 し得られた残渣を薄層クロマ トグラフィー [K i e s e 1 g e 1TM 60 F254， A r t 5744 (メルク社製） 展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチ ル = 1 2] にて精製し、 表題化合物 2. Omgを得た。
Ή-NMR (CDC 1 a, 5 p pm) : 1. 55— 2. 4 1 (24 H, m) , 2. 43 - 2. 55 ( 1 H, m) , 2. 59 - 2. 70 (1 H, m) , 3. 26 - 3. 39 ( 1 H, m) , 3. 84 ( 1 H. s) ， 4. 80 - 4. 89 ( 1 H, m) , 5. 1 7 - 5. 25 (1 H， m) , 7. 22 - 7. 3-7 (3H, m) , 7. 56-7. 61 (2H, m)
低分解能 FAB— MS (mZe， （ C 25 H35 N 03 + H ) -として） ： 398
実施例 24
N— 「 （E) — 1一 （4ーメチルー 4一へキセニル） ピぺリジン— 4ーィ ル Ί —2—シクロブチル一 2—ヒドロキシ一 2—フエニルァセトアミ ドおよ び N— 「 （Z) - 1 - (4ーメチルー 4—へキセニル） ピぺリジン一 4ーィ ノレ] 一 2—シクロブチルー 2—ヒドロキシー 2—フエ二ルァセ卜アミ ドの合 成
工程 1. N— [1— (4一ォキソペンチル） ピぺリジン— 4ーィル 1 一 2 一シクロプチルー 2—ヒドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド エチレンケ タールの合成
実施例 1の工程 3. で得た N— （ピペリジン一 4一ィル） —2—シクロブ チルー 2—ヒドロキシー 2—フエニルァセトアミ ド*塩酸塩 98mg, 2— (3—クロ口プロピル） 一 2—メチル一 1， 3—ジォキソラン 50 1 , 無 水炭酸力リウム 5 Omgおよびヨウ化力リウム 1 0111£を無水1^ N—ジメ チルホルムアミ ド 3mlに懸濁し、 60°Cで 3時間撹拌した。 室温に冷却後 溶媒を減圧留去し得られた残渣に水を加えてクロ口ホルムで抽出し、 有機層 を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： クロロホ ルム〜クロ口ホルム/メタノール = 10 Z 1 ) にて精製し、 表題化合物 91 mgを得た。
工程 2. N— 「1一 （4一ォキソペンチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2 一シクロプチルー 2—ヒドロキシー 2—フエ二ルァセトァミ ドの合成
N- [ 1 - (4一ォキソペンチル） ピぺリジン一 4—ィル] —2—シクロ ブチル— 2—ヒドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド エチレンケタール 86mgのテトラヒドロフラン 2ml溶液に 1 N塩酸 2 mlを加え室温で 1 時間撹拌した。 テトラヒドロフランを減圧留去し、 得られた残渣をクロロホ ルムと炭酸水素ナトリウム水溶液の混液に溶解し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、 表題化合物
68mgを得た。
工程 3. N- [1— (E) - (4ーメチルー 4一へキセニル） ピぺリジン -4—ィル 1 一 2—シクロブチルー 2—ヒドロキシ— 2—フエニルァセトァ ミ ドおよび N— [1一 (Z) - (4ーメチルー 4一へキセニル） ピぺリジン 一 4—ィル] 一 2—シクロプチルー 2—ヒドロキシ— 2—フエ二ルァセトァ ミ ドの合成
ェチノレトリフエニルホスホニゥムブロミ ド 124mgと n—ブチルリチウ ム （1. 62Mへキサン溶液） 200 μ 1から調製したイリ ド化合物に 0。C で N— [1— (4—ォキソペンチル） ピぺリジン一 4—ィル] —2—シクロ ブチルー 2—ヒドロキシー 2—フエニルァセトアミ ド 62mgを加え、 0°C で 30分、 室温で 4時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣に水 2 Omlを加えてクロ口ホルム抽出 （ 30 m 1 X 3 ) し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄後無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残 渣を分取薄層クロマトグラフィー [K i e s e 1 g e 1τΜ60 F254， Ar t 5744 (メルク社製） 展開溶媒： クロロホルム〜クロ口ホルム一メ タノール = 1 0 1] にて精製し、 N— [ 1 - (Z) ― (4—メチルー 4一 へキセニル） ピぺリジン一 4ーィノレ] - 2—シクロブチルー 2—ヒ ドロキン 一 2—フエ二ルァセトアミ ド 1 8. 01118ぉょび ^— [1一 (E) 一 (4 - メチル— 4一へキセニル） ピぺリジン- 4一ィル] - 2—シクロブチルー 2 一ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド 9. Omgを得た。
N— [ 1 — (Z) 一 （4一メチル— 4一へキセニル） ピぺリジン一 4ーィ ル] 一 2—シクロブチル— 2—ヒ ドロキシー 2 -フエ二ルァセトアミ ドの NMRスぺク トル
lH-NMR (CDC 13, δ ρτη) ： 1. 3 5 - 2. 1 7 (2 2 Η, m) ， 2. 2 7 - 2. 3 6 (2 H, m) , 2. 7 5 - 2. 9 0 ( 2 H， m) ， 3. 2 0 - 3. 6 0 (2 H, m) , 3. 6 6 - 3. 8 0 ( 1 H, m) , 5. 2 1 (1 H, q, J = 6. 8H z) , 6. 1 8 (1 H, d, J = 7. 5 H z ) , 7. 2 4 - 7. 3 8 (3 H, m) , 7. 4 6 - 7. 5 2 (2H, m)
N— [ 1 — (E) 一 （4—メチルー 4一へキセニル） ピぺリジン一 4ーィ ル] — 2—シクロプチルー 2—ヒ ドロキシ— 2—フエ二ルァセトアミ ドの NMRスぺク トル
'H - NMR (C D C 13, δ p p m) 1. 4 5 - 2. 2 2 (2 2 H, m) , 2. 3 3 - 2. 4 1 (2 H, m) 2. 8 5 - 2. 9 8 (2 H, m) , 3 3 0 - 3 6 0 (2 H, m) 3. 7 0 - 3. 85 ( 1 H, m) ， 5 1 7 - 5. 2 6 ( 1 H, m) , 6. 2 5 ( 1 H, d， J = 7. 6H z) , 77. 27 - 7. 4 1 (3H, m) , 7. 47 - 58 (2 H， m)
実施例 25
_(2 R) -N II一 （4ーメチルー 3—ペンテニル) _ピペリジン一 4ーィ ル] 一 2—シクロプチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド · フ マル酸塩
工程 1. 4一アミノー 1一 （4—メチル一 3—ペンテニル） ピぺリジン . 2塩酸塩の合成
5—ブロモー 2—メチル— 2—ペンテンを用い、 実施例 2 2の工程 2〜3 と同様の方法で表題化合物を製造した。
工程 2. (2R) — N— 「1一 （4ーメチルー 3—ペンテニル） ピベリジ ン— 4ーィル 1 一 2—シクロプチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フヱニルァセト ァミ ドの合成
4—ァミノ— 1一 （4ーメチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン · 2塩酸塩 を用い、 実施例 22の工程 4と同様の方法で表題化合物を製造した。
工程 3. (2R) — N— 「1— (4ーメチルー 3—ペンテニル） ピベリジ ン— 4—ィル - 2 -シクロブチル— 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセト アミ ド♦ フマル酸塩の合成
(2 R) -N- [ 1 - (4—メチルー 3 -ペンテニル） ピぺリジン一 4— ィル] 一 2—シクロプチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フヱニルァセトァミ ド 42mgをエタノールに溶解し、 フマル酸 13. 2mgを加えへキサン エ 夕ノールから再結晶し表題化合物 48mgを得た。
Ή-NMR (CD3OD， <5 p pm) ： 1. 67 (3 H, s) ， 1 72 (3H， s) ， 1. 74 - 2. 20 ( 10 H, m) ， 2. 35 - 2 46 (2 H, m) , 2. 90 - 3. 05 ( H, m) , 3. 39— 3 55
(3 H, m) 3. 79 - 3. 92 ( 1 H, m) , 5. 03 - 5. 1 2
( 1 H, m) 6. 69 (2 H, s) , 7. 19-7 34 (3H， m) , 7. 49-7 54 (2H, m)
実施例 26
N— 11 - 「 （4 S) —4—メチルへキシル] ピぺリジン一 4ーィル } - 2 -シクロプチルー 2—ヒ ドロキシ— 2—フエ二ルァセトアミ ドの合成
(4 S) 一 4一メチルへキシル スルホネートを用い、 実施例 1の工程 4 と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή- NMR (C D C 13( 5 p pm) : 0. 84 (3H， d, J = 6. 4Hz) , 0. 85 (3H， t , J = 7. 2 H z) , 1. 00- 1. 57 ( 10 H, m) ， 1. 70 - 2. 1 5 ( 1 1 H, m) ， 2. 27 (2 H, t, J = 7. 8Hz) , 2. 71 -2. 84 (2 H, m) , 3. 30- 3. 53 (2 H, m) , 3. 66— 3. 79 ( 1 H, m) , 6. 1 2 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z) ， 7. 23 - 7. 38 (3 H, m) 低分解能 FAB— MS (m/e， （ C 24 H 38 N 202 + H) ·として） ： 387
実施例 27
N- 「1一 （4ーメチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4一ィル] -1 -シクロペンチルー 2—ヒ ドロキン一 2—フエ二ルァセトアミ ドの合成 工程 1. 2—シク口ペンチルー 2—ヒドロキシー 2—フヱニル酢酸の合成 フエニルグリオキシル酸ェチル 2 3. 5 gのテ トラヒ ドロフラン 200ml溶液に、 氷冷下シクロペンチルマグネシウム クロライドのジェ チルエーテル溶液を滴下し、 同温にて 30分間撹拌した。 反応液に飽和塩化 アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチル抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 30/1 -20/1 ) にて精製し、 2—シクロペンチルー 2—ヒドロキシー 2—フエニル酢酸ェチ ノレ 1 1 gを得た。 これをメタノール 40m 1に溶解し、 室温にて 4 N水酸化 ナトリウム水溶液 20mlを加え、 同温にて 2時間撹拌し 50 °Cにて 1時間 撹拌した。 メタノールを減圧留去した後水層を 4 N塩酸にて弱酸性とし酢酸 ェチル抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去、 得られた固体をジェチルエーテル へキサン = 1Z1 にて洗浄し表題化合物 8. 7 gを得た。
工程 2. N- (ピペリジン一 4一ィル） 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロ キシー 2—フエ二ルァセトアミ ドの合成
2—シクロペンチル—2-ヒドロキシ— 2—フヱニル酢酸を用い、 実施例 1の工程 2〜 3と同様の方法で表題化合物の塩酸塩を得た。 ついでその塩酸 塩を酢酸ェチルと 1 N水酸化ナ卜リウム水溶液の混液に溶解し有機層を無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後溶媒を減圧留去し表題化合物を得た。
工程 3. N— [1一 （4 -メチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4ーィ ル 1 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトァミ ドの 合成
N- (ピペリジン一 4—ィル） 一 2—シクロペンチル一 2—ヒドロキシー 2—フヱニルァセトアミ ドを用い、 実施例 1の工程 4と同様の方法で表題化 合物を製造した。
その NMRおよび MSスぺクトルは実施例 16で得られた化合物のスぺク ト ルと一致した。
実施例 28
(2 R) -N- 「1一 （4—メチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4ーィ ル 1 - 2 -シクロペンチルー 2—ヒドロキシ一 2—フエ二ルァセ卜アミ ド · フマル酸塩
工程 1. (2 R) 一 2—シクロペンチルー 2—ヒドロキシー 2—フエニル酢 酸の合成
工程 1 - 1 · 2—シクロペンチル— 2—ヒドロキシ— 2—フエニル酢酸の 害 lj
実施例 27の工程 1で得た 2—シクロペンチル—2—ヒドロキシ— 2—フ ェニル酢酸 8. 7 gおよびシンコニジン 1 1. 6 gをトルエン 1. 51に熱 時溶解し約 4時間かけて室温まで冷却した。 析出した白色針状結晶を再度ト ルェン 900m 1に溶解し約 4時間かけて室温まで冷却した。 析出した白色 針状結晶を濂取することにより （2R) — 2—シクロペンチルー 2—ヒドロ キシー 2—フヱニル酢酸のシンコニジン塩 8. 0 gを得た。 これをジェチル エーテルと 1 N塩酸の混液に溶解し有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し表題化合物 3. O gを得 た。
工程 1一 2. (2R) 一 2—シクロペンチルー 2—ヒドロキシ一フエニル酢 酸の不斉合成
(2 S, 5 S) —2— (t—プチル） 一 5—フヱニルー 1， 3—ジォキソラ ンー 4一オン 293mgのテトラヒ ドロフラン 1 Oml溶液に一 78°Cで 1. 5Mリチウムジイソプロピルアミ ドへキサン溶液 lmlを滴下し、 30 分間攬拌した後シクロペンテノン 0. 15mlを加え、 更に 1時間撹拌し た。 反応液に N—フエニルトリフルォロメタンスルホンィミ ド 51 Omgの テトラヒドロフラン 5ml溶液を加え室温で一晩撹拌した。 反応液を飽和塩 化ァンモニゥム水溶液に注いで酢酸ェチル抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン 酢酸ェチル =
40/1) にて精製し 36 Omgの黄色油状物質を得た。 これをメタノール 4 m 1に溶解し、 酢酸ナトリウム 45mg、 1 0%パラジゥム一炭素 15 mgを加え水素雰囲気下、 常圧室温で 6時間撹拌した。 反応液をセライ トろ過した後溶媒を減圧留去し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラ厶ク 口マトグラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 19 1) にて精製 し 63 m gの無色油状物質を得た。 これをメタノール 1 m 1に溶解し 1 N水 酸化ナトリゥム水溶液 1 m 1を加え 60 °Cで 3時間撹拌した。 メタノールを 減圧留去し得られた残渣をジェチルエーテルで洗浄し 1 N塩酸で酸性にした 後クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後溶媒を減圧留去し表題化合物 46 m gを得た。
工程 1一 1、 工程 1一 2で生成した化合物はキラルカラムを用いた高速液 体クロマ トグラフィ一にて同一であることを確認した。 （カラム ： DAI CEL CH I RALCEL OJ、 口径 0. 46 X 250 c m) ェ 程 1一 2で得られたものの 2位の立体配置は合成化学的見地から Rと推定し た。
工程 2. (2 R) 一 N— 「1— (4ーメチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン — 4一ィル] 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシ— 2—フヱ二ルァセト アミ ド 'フマル酸塩の合成
(2 R) —2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシ一 2—フエニル酢酸を用 い、 実施例 25と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (CD3OD, <5 p pm) : 1. 20 - 2. 1 4 ( 1 2 H, m) , 1. 67 (3 Η, s) ， 1. 72 (3 Η, s) ， 2 37-2. 48 (2Η， m) ， 2. 97 - 3. 1 3 (5 Η, m) ， 3. 42 - 3. 58
(2H， m) 3. 80 - 3. 9 1 (1 Η, m) , 5, 04 - 5. 1 1
(1H, m) 6. 71 (2H, s) , 7. 18-7 33 (3H， m) ， 7. 58-7 63 (2 H, m)
実施例 29
(2 R) 一 N— { 1一 「 （4 S )_— 4—メチルへキシル 1 ピぺリジン一 4 ーィル } — 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド ·塩酸塩
(2 R) 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フヱニル酢酸を用 い、 実施例 22の工程 5と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή-N R (CD3OD, 5 p p m) : 0. 90 (3 H, t , J = 7. 3H z) ， 0. 9 1 (3H, d, J = 6. 0H z) , 1. 1 3 - 2. 16 ( 1 9 H, m) 2. 93 - 3. 1 6 (5 H, m) , 3. 44— 3. 67 (2H， m) , 3. 80— 3. 92 ( 1 H, m) , 7. 1 9- 7. 33 (3 H, m) ， 7. 59 - 7. 64 (2 H， m)
実施例 30
N- 「1一 （E) - (4ーメチルー 2—ペンテニル） ピぺリジン一 4ーィ ル 1 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシ— 2—フエ二ルァセトアミ ド
4ーメチルー 2—ペンテニル メタンスルホネー トを用い、 実施例 27の 工程 3と同様の方法で表題化合物を製造した。
'H— NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 97 (6 H, d, J = 6. 8H z ) ， 1. 1 5 - 2. 05 ( 1 4 H, m) , 2. 22 - 2. 33 (1 H， m) ， 2. 72 - 2. 77 (2H, m) ， 2. 88 (2H， d, J =6. 6 H z) , 2. 95 - 3. 09 ( 1 H, m) , 3. 1 4-3. 23 ( 1 H, m) , 3. 64 - 3. 75 ( 1 H, m) ， 5. 34 - 5. 43 (1 H, m) , 5. 51 -5. 58 ( 1 H, m) ， 6. 33 ( 1 Η, d， J =7. 6 H z ) , 7. 22— 7. 36 (3 H, m) , 7. 57-7. 6 1 (2H, m)
低分解能 FAB— MS (m/e, ( C 24 H36 N202 + H) -として） ： 385
実施例 31
N- 「1一 （E) - (4 -メチルー 2—へキセニル） ピぺリジン- 4ーィ ル] — 2—シクロペンチル— 2—ヒ ドロキシ— 2—フエ二ルァセトアミ ドの
(Ε) — 4—メチルー 2—へキセニル メタンスルホネ― トを用い、 実施 例 27の工程 3と同様の方法で表題化合物を製造した。 Ή-NMR (CDC l a, <5 p pm) : 0. 83 (3H， t , J = 7. 3H z) , 0. 96 (3 H, d, J = 6. 8H z) , 1. 20— 2. 06 (18 H， m) , 2. 71 -2. 77 (2H, m) ， 2. 90 (2H, d, J = 6. 2 H z ) , 2. 93 - 3. 08 ( 1 H, m) ， 3. 64-3. 74 (1 H, m) , 5. 39 - 5. 43 (2H, m) ， 6. 35 (1 H， d， J
= 7. 9H z) , 7. 22 - 7. 36 (3 H, m) , 7. 57 -7. 6 1 (2H, m)
低分解能 FAB— MS (m/e, ( C 25 H 38 N202 + H ) —として） ：
399
実施例 32
N— 「1— (シクロへキシルメチル） ピぺリジン一 4ーィル 1 一 2—シクロ ペンチルー 2—ヒ ドロキシ— 2 -フエ二ルァセトアミ ド
シクロへキシルメチル パラ トルエンスルホネートを用い、 実施例 27の 工程 3と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 73 - 0. 92 (2 H, m) ， 1. 03 - 1. 90 (21 H, m) , 1. 92 - 2. 30 (4 H, m) , 2. 1 2 ( 2 H, d， J = 6. 9 H z) ， 3. 6 1 - 3. 79 ( 1 H, m) ， 6. 32 ( 1 H, b r d, J = 8. 1 H z) , 7. 21 -
7. 40 (3H, m) , 7. 59 (2 H, b r d, J = 7. 5H z) 低分解能 FAB— MS (m/e, ( C 25 H38 N202 + H) —として ：
399
実施例 33
N— 「1一 （シクロへプチルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2—シクロ ペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエニルァセトアミ ド
実施例 27の工程 2で得られた N— (ピペリジン一 4一ィル） 一 2—シク 口ペンチルー 2—ヒ ドロキシ一 2—フエ二ルァセトアミ ド 34mg、 シクロ ヘプタンカルバルデヒド 5 Omgおよび 酸 1 Omgをテトラヒドロフラン に溶解し卜リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 7 Omgを加え、 17時間 撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥ厶水溶液を加えてクロ口ホルム抽 出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去 し得られた残渣を分取用薄層 ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 [K I e s e 1 g e 1™ 6 0 F25,, A r t 5 7 44 (メルク社製） 展開 溶媒： クロ口ホルム メタノール = 1 0/ 1 ] にて精製し表題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC 13, δρ ρτη) : 1. 00 - 1. 9 1 (2 5Η, m) ， 1. 9 6— 2. 1 9 (4 H, m) , 2. 6 1 - 2. 8 4 (2 H, m) , 2. 9 3 - 3. 1 1 ( l H， m) , 3. 2 1 ( 1 H, b r s) , 3. 63 - 3. 80 ( 1 H, m) ， 6. 3 1 ( 1 H, d, J = 7. 2 H z) , 7. 2 1 - 7. 4 1 (3H， m) ， 7. 56 - 7. 68 (2 H， m) 低分解能 F A B— M S (m/ e， （ C 26 H4。 N202 + H ) 'として ：
4 1 3
実施例 34
(2 R) — N— C 1 - (シクロへプチルメチル） ピぺリジン一 4—ィル] - 2—シクロペンチルー 2—ヒドロキシー 2—フエニルァセトアミ ド
実施例 28の工程 1で得た （2 R) — 2—シクロペンチル— 2—ヒドロキ シー 2—フヱニル酢酸およびシクロへプチルメチル メタンスルホネートを 用い、 実施例 2 2の工程 2〜4と同様の方法で表題化合物を製造した。 実施例 35
(2 R) -N- [ 1 - (シクロへプチルメチル） ピぺリジン一 4一ィル" 1 - 2 -シクロペンチル— 2—ヒドロキシ- 2—フエ二ルァセ卜アミ ド塩酸塩 実施例 34で得られた （2 R) -N- [1 - (シクロへプチルメチル） ピ ペリジン一 4一ィル] 一 2—シクロペンチルー 2 -ヒドロキン一 2—フエ二 ルァセトアミ ドをクロ口ホルムに溶解し、 4 N塩酸酢酸ェチルを加えた。 溶 媒を減圧留去し得られた残渣をジェチルエーテルで洗浄した。 得られた固体 をエタノ一ルージェチルエーテルから再結晶し表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13, 5 p pm) ： 1. 0 8 - 1. 2 7 ( 1 H, m) , 1. 2 9 - 2. 1 3 (2 2 H， m) , 2. 3 9— 2. 87 (4 H, m) , 2. 7 9 ( 2 H, d, J = 6. 6 H z ) , 3. 0 0 - 3. 1 5 (2 H， m) , 3. 46 - 3. 6 4 (2H, m) , 3. 8 5 - 4. 1 1 ( 1 H, m) , 6. 9 2 ( 1 H， b r d, J = 8. 4 H z ) , 7. 2 0— 7. 40 (3H, m) ， 7. 60 (2H, d, 3 = 7. 2H z)
低分解能 FAB-MS (m/e, ( C 26 H4。 N202 + H ) -として ： 413
実施例 36
N- 「1一 （1 -シクロへプテニルメチル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 2— シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2 -フエ二ルァセトアミ ド
1一シクロヘプテンカルバルデヒドを用い、 実施例 33と同様の方法で表 題化合物を製造した。
Ή-NMR (CDC 13( 5 p pm) : 1. 16- 2. 13 (2 1 H, m) , 2. 4 1 - 2. 54 (2 H, m) , 2. 63 - 2. 72 (2 H, m) , 2. 76 (2H, s) ， 2. 93 - 3. 03 (2H, m) , 3. 19 ( 1 H, b r s) , 3. 62 - 3. 73 ( 1 H, m) , 5. 62-5. 66 ( 1 H, m) , 6. 28 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 22 - 7. 34 (3H, m) , 7. 57 - 7. 60 (2 H， m)
低分解能 FAB— MS (m/e, ( C 26 H 38 N202 + H) ，として） ：
41 1
実施例 37
N- [ 1 - ( 1—シクロへキセニルメチル） ピぺリジン一 4-ィル] —2— シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド
1ーシクロへキセンカルバルデヒドを用い、 実施例 33と同様の方法で表 題化合物を製造した。
Ή-NMR (CDC 1 a, (5p pm) : 1. 10— 2. 12 (22H, m) ， 2. 64-2. 90 (2H, m) , 2. 85 (2H， b r s) , 2.
95 - 3. 09 ( 1 H, m) , 3. 15 ( 1 H. b r s) , 3. 60— 3. 81 ( 1 H) ， 5. 55 - 5. 62 ( 1 H， m) ， 6. 36 ( 1 H, d， J
= 9. 0 H z ) . 7. 2 1 - 7. 39 (3 H, m) , 7. 60 (2 H, b r d, J = 7. 5Hz)
低分解能 FAB— MS (m/e, (C25H36N202 + H) —として） ：
397
実施例 38 N— 「 1 — (シクロペンチルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] — 2—シクロ ペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド
シクロペンチルメチル メタンスルホネートを用い、 実施例 27の工程 3 と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (CD C 13, δ p pm) : 1. 1 0— 1. 3 1 (2 H, m) , 1. 3 5 - 1. 9 0 ( 1 8 H, m) , 1. 9 6— 2. 1 5 (3 H, m) , 2. 25 (2H， d, J = 7. 3H z) , 2. 7 8 (2 H， d, J = 1 1. 6 H z ) ， 2. 9 3 - 3. 1 0 ( 1 H, m) , 3. 2 7 ( 1 H， b r s ) , 3. 6 2— 3. 7 5 ( 1 H, m) , 6. 3 5 ( 1 H, J = 8. 3 H z ) , 7. 2 2 - 7. 4 1 (3 H, m) , 7. 5 9 (2 H, d， J =
6. 7 H z )
低分解能 FAB— MS (m/e, (C24 H36 N202 + H) 'として） ： 385
実施例 39
N— 「 1 - (1 —シクロペンテニルメチル） ピぺリジン一 4—ィル 1 一 2— シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトァミ ド
1 ーシクロペンテニルメチル メタンスルホネートを用い、 実施例 27の 工程 3と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (CDC 13, 5 p pm) : 1. 36 - 1. 7 3 (1 OH, m) , 1. 7 5 - 1. 9 4 (4 Η， m) , 1. 9 6 - 2. 1 0 (2 Η, m) , 2. 2 2 - 2. 3 8 (4 Η， m) , 2. 7 0 - 2. 8 0 (2 Η, m) ， 3. 00 (2Η， s) , 3. 0 1— 3. 1 8 (2Η， m) , 3. 63 - 3. 7 7 (1 Η, m) ， 5. 53 ( 1 Η, s) ， 6. 36 ( 1 Η, d, J = 8. 1 H z ) . 7. 2 4 - 7. 3 6 (3 Η, m) ， 7. 6 0 ( 1 H, d d， J = 8. 5， 1. 2 H z)
低分解能 FAB— MS (mZe， （C24 H34 N202 + H) -として） ： 383
実施例 40
N— 「 1 — (3—メチルー 1ーシクロへキセニルメチル） ピぺリジン— 4一 ィル] 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエニルァセトアミ ド 3—メチルー 1 -シクロへキセニルメチル メタンスルホネートを用い、 実施例 27の工程 3と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (CDC 13, 5 p pm) ： 0. 95 (3 H, d, J = 6. 9 H z ) , 1. 0 0 - 2. 2 1 ( 2 1 H, m) , 2. 6 0 - 2. 8 9 ( H, m) , 2. 9 4 - 3. 0 9 ( 1 H, m) , 3. 1 5 ( 1 H, b r s) ， 3. 6 1 - 3. 80 (1 H, m) , 5. 36— 5. 44 (1 H， m) , 6. 2 1 - 6. 3 9 ( 1 H, m) , 7. 20 - 7. 40 (3 H, m) . 7. 55 - 7. 63 (2H， m)
低分解能 FAB— MS (m/e, ( C 26 H38 N202 + H) 'として） ： 4 1 1
実施例 4 1
N- [ 1 - (4ーメチルー 1—シクロへキセニルメチル） ピぺリジン一 4— ィル" 1 一 2—シクロペンチル— 2—ヒ ドロキン一 2—フエ二ルァセトアミ ド
4ーメチルー 1ーシクロへキセニルメチル メタンスルホネー卜を用い、 実施例 27の工程 3と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (CDC 1 a, 5 pm) : 0. 95 (3H, d, J = 6. 0) , 1. 04 - 1. 30 (2H， m) , 1. 3 1 - 2. 1 7 (1 9 H, m) , 2. 5 9 - 2. 89 (4 H, m) , 2. 95— 3. 1 0 ( 1 H, m) ， 3. 1 7 (1 H, s) , 3. 61 -3. 79 ( 1 H, m) , 5. 49 一 5. 58 (1 H, m) , 6. 29 ( 1 H, d, J = 7. 2H z) ， 7. 2 1 - 7. 40 (3H, m) . 7. 56 - 7. 65 (2H, m)
低分解能 FAB - MS (m/e, ( C 26 H 38 N202 + H) —として） ： 4 1 1
実施例 42
N— 「1一 （2—シクロへキセニルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] -2— シクロペンチル— 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトァミ ド
2—シクロへキセニルメチル 4一トルエンスルホネートを用い、 実施例 27の工程 3と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή- NMR (CDC 1 a, (5 p pm) ： 0. 80 - 0. 96 ( 1 H, m) ， 1. 05 - 2. 39 (22 H, m) , 2. 69 - 2. 86 (2Η， m) , 2. 94-3. 10 (l H， m) , 3. 16 ( 1 H, b r s) , 3. 61 -3. 80 (1 H, m) , 5. 57 - 5. 65 ( 1 H, m) , 5. 67 — 5. 77 (1 H， m) ， 6. 27 - 6. 49 (1 H， m) , 7. 22 - 7. 42 (3H, m) . 7. 56 - 7. 65 (2H, m)
実施例 43
N— （ 1—ペンチルビペリジン一 4—ィル） 一 2—シクロペンチル一 2—ヒ ドロキン一 2—フヱニルァセトアミ ド
1—ペンチル 4一 トルエンスルホネートを用い、 実施例 27の工程 3と 同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (CDC 13, δ p pm) ： 0. 88 (3H, t， J = 6. 9) , 1. 10 - 1. 76 ( 1 6Η, m) 1. 78 - 1. 94 (2 H， m) , 2. 02 - 2. 1 9 (2 H, m) , 2. 28 - 2. 40 (2 H, m) , 2. 75 - 2. 92 (2 H, m) ， 2. 95 - 3. 20 (2 H， m) , 3. 62 - 3. 80 ( 1 H, m) ， 6. 37 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) , 7. 20 - 7. 39 (3H, m) . 7. 59 (2 H, d d， J =
8. 4, 1. 2Hz)
実施例 44
N— [ 1 - (トランス一 3—メチルシクロへキシルメチル） ピぺリジン一 4
- 2 -シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー _2—フエ二ルァセトァミ 上
トランス— 3—メチルシクロへキシルメチル 4一 トルエンスルホネート を用い、 実施例 27の工程 3と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (CDC 1 a, <5 p pm) : 0. 89 (3 H, d， J = 6. 9 H z ) , 1. 0 2 - 1. 90 ( 22 H, m) , 1. 97 - 2. 29 (4 H, m) , 2. 64 - 2. 84 (2H, m) , 2. 94 - 3. 1 0 ( 1 H, m) ， 3. 1 7 ( 1 H, b r s) , 3. 60 - 3. 79 (1 H， m) , 6. 3 1 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z ) , 7. 2 1 - 7. 4 0 (3 H, m) . 7. 57 - 7. 66 (2H, m)
低分解能 FAB— MS (m/e, (C26H4。N202 + H) *として） ： 413 実施例 45
N- 「1一 （シス一 3—メチルシクロへキシルメチル） ピぺリジン一 4ーィ ル 1 - 2 -シクロペンチルー 2 -ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド シス— 3—メチルシクロへキシルメチル 4一トルエンスルホネートを用 い、 実施例 27の工程 3と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (CDC 13, <5 p pm) : 0. 42 - 0. 58 ( 1 H, m) ， 0. 64 - 0. 95 (2H, m) ， 0. 87 (3 H, d, J = 6. 6 H z ) , 1. 1 2 - 1. 90 ( 1 9 H, m) , 1. 95— 2. 1 8 ( 4 H, m) , 2. 6 1 - 2. 8 1 (2H, m) , 2. 95— 3. 1 0 ( 1 H, m) , 3. 1 8 ( 1 H, b r s) ， 3. 60 - 3. 77 (1 H， m) ， 6. 29 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z) , 7. 20 - 7. 4 9 (3H, m) ， 7. 55 - 7. 63 (2 H， m)
低分解能 FAB— MS (m/e, ( C 26 H40 N 202 + H) -として） ： 413
実施例 46
N— 「1— (3—メチルー 1ーシクロペンテニルメチル） ピぺリジン一 4一 ィル Ί 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセ卜アミ ド
3ーメチル一 1ーシクロペンテニルメチル メタンスルホネ一トを用い、 実施例 27の工程 3と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (CDC 13, 5p pm) : 0. 99 (3H， d, J = 2.
9 H z ) , 1. 1 3 - 1. 93 ( 1 4 H, m) ， 2. 00— 2. 1 6 (3 H, m) , 2. 20 - 2. 38 (2H, m) , 2. 63 - 2. 80 (3H， m) ， 2. 98 (2H, s) , 2. 96 - 3. 08 (1 H， m) , 3. 08 - 3. 30 ( 1 H, m) , 3. 62 - 3. 77 ( 1 H, m) , 5. 44 ( 1 H, s) ， 6. 37 ( 1 H, d, J = 8. 2H z) , 7. 26—
7. 36 (3H， m) , 7. 60 (2H, d, J = 7. 1 H z)
低分解能 FAB— MS (mZe， （ C25 H36 N202 + H) +として） ： 397
実施例 47
N— 「1一 （4ーメチルー 3—ペンテニル) ピぺリジン一 4ーィル J - 2 - シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシ— 2— （2—チェニル） ァセトアミ ド 工程 I. 2一シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2 - (2—チェニル） 酢酸 の合成
シクロペンチルマグネシウム クロライ ドのジェチルエーテル溶液を一 40°C下 30分をかけて 2—チェニルグリオキシル酸 5. 00 gのテ卜ラヒ ドロフラン溶液に滴下して、 同温にて 25分間撹拌した。 反応液に 1 N塩酸 を加えて有機層を分取し、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性としジェ チルエーテル洗浄後再び 1 N塩酸で酸性にし、 ジェチルエーテルで抽出し有 機層を水、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナ卜リウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去し得られた残渣をジェチルエーテルに懸濁し、 固形物を濾去した。 溶媒 を減圧濃縮し表題化合物を得た。
工程 2. N— 「1一 （4一メチル— 3—ペンテニル） ピぺリジン— 4ーィ ル 1 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2— （2—チェニル） ァセト ァミ ドの合成
2—シクロペンチル— 2—ヒ ドロキシー 2— (2—チェニル） 酢酸を用 い、 実施例 25の工程 2と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (CDC 13, 5 p pm) ： 1. 36 - 1. 82 (20 H, m) , 1. 87 (2 H, m) , 2. 2 1 (4 H, m) , 2. 44 (2 H, m) , 2. 81 (1 H， m) ， 2. 94 (2 H, m) ， 3. 78 ( 1 H, m) , 5. 04 ( 1 H, m) . 6. 43 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 6. 95 ( 1 H, d d, J = 5. 2， 3. 6 H z ) , 7. 08 ( 1 H, d d， J = 3. 6, 0. 7H z) , 7. 22 ( 1 H, d d, J = 5. 0, 0. 7H z)
低分解能 FAB— MS (m/ e , (C22H34N202 S +H) —として） ： 391
実施例 48
N— 「1一 （4ーメチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4ーィル —2— シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2 - (3—チェニル） ァセトアミ ド 3—チェニルダリオキシル酸を用い、 実施例 47と同様の方法で表題化合 物を製造した。 H-NMR (CDC 1 <5 p p m) : 1 37 - 1. 77 (18H, m) ， 1. 80 - 1. 98 (2 H, m) ， 2 08 - 2. 24 (4 H, m) ， 2. 30 - 2. 42 (2 H, m) , 2 77 - 2. 92 (2 H, m) , 3. 66 - 3. 80 ( 1 H, m) , 5 02 - 5. 1 0 ( 1 H， m) , 6. 35 (1 H, d, J = 7. 9H z) , 7. 19 ( 1 H, d d，
= 5 - 0, 1. 4 H z ) , 7. 28 ( 1 H， d d J = δ . 0 , 3 0Hz) ， 7. 30 (1 H, d d, J = 3. 0, 1. 4H z)
低分解能 FAB— MS (m/e, (C22H34N202 S + H) 'として） ： 391
実施例 49
N- 「1一 （4—メチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 2- シクロペンチル一 2— (3—フリル） 一 2—ヒドロキンァセトアミ ド
工程 1. 3—フリルグリォキシル酸ェチルの合成
3—ブロモフラン 1 m 1のジェチルエーテル 6 m 1溶液に n—ブチルリチ ゥムのへキサン溶液を一 78 °Cで滴下し、 同温で 15分間撹拌した。 シユウ 酸ジェチル 22mlのジェチルエーテル 9m 1溶液を滴下し、 一 78 で 30分間撹拌した。 反応液に同温で 1 N塩酸 14mlを加えた後、 室温まで 徐々に温めた。 ジェチルエーテル抽出し有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン Z舴酸ェチル = 10Z1) にて精製し表題化合物を得た。
工程 2. 2—シクロペンチル— 2— （3—フリル） 一 2-ヒ ドロキシ^酸 の合成
3 -フリルグリオキシル酸ェチルを用い、 実施例 27の工程 1と同様の方 法で表題化合物を製造した。
工程 3· N— [1— (4一メチル一 3—ペンテニル） ピぺリジン— 4 -ィ ル] — 2—シクロペンチルー 2— (3—フリル） 一2—ヒドロキシァセトァ ミ ドの合成
2—シクロペンチルー 2- (3—フリノレ） 一 2—ヒドロキン酢酸を用い、 実施例 47の工程 2と同様の方法で表題化合物を製造した。 H-NMR (CDC 1 5 p p m) : 1 34 - 1. 84 (1 6H, m) ， 1. 83 - 1. 95 (2 H, m) , 2 09 - 2. 25 (4 H, m) . 2. 33 - 2. 40 ( 2 H, m) ， 2 60 - 2. 74 ( 1 H, m) , 2. 83 - 2. 92 (2 H, m) ， 2 90 - 3. 30 ( 1 H, m) , 3. 70 - 3. 84 ( 1 H， m) , 5 03 - 5. 1 1 ( 1 H, m) , 6. 42 (1 H, d, J = 7. 2Hz) , 6. 44 ( 1 H, d d( J = 2. 7, 1. 8H z) , 7. 33 ( 1 H， d， J = 1. 8H z) , 7. 46 ( 1 H, d, J = 2. 5H z)
低分解能 FAB— MS (m/e, ( C 22 H34 N203 + H) —として） ： 375 .
実施例 50
N— 「1一 （4ーメチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2— シクロペンチルー 2— (2—フリル） - 2—ヒ ドロキシァセトアミ ド
フランを用い、 実施例 49と同様の方法で表題化合物を製造した。
H-NMR (CDC 1 (5 p p m : 1 35 - 1. 77 ( 1 6 H, m) , 1. 78 - 1. 90 ( 1 H, m) , 1 9 1 - 2. 02 ( 1 H, m) , 2. 05— 2. 23 (4 H， m) , 2 30 - 2. 40 (2 H, m) ， 2. 60— 2. 70 ( 1 H, m) , 2 72 - 2. 92 ( 2 H, m) ， 3. 7 0 - 3. 83 ( 1 H, m) ， 3 95 - 4. 1 5 ( 1 H, m) ， 5. 03 - 5. 1 2 ( 1 H, m) 6. 20 ( 1 H, d, J = 7 5H z) , 6. 36 (1 H， d， J = 3. 3H z) 6. 39 ( 1 H, d J = 3. 3H z) ， 7. 38 (1 H， s)
低分解能 FAB— MS (m/e, (C 22 H34 N203 + H) —として） 375
実施例 5 1
N—丄 1—— ( 4—メチル - 3—ぺンテニル）—ピぺリジンー _4ーィル] - 2 シクロペンチル— 2—ヒ ドロキシー 2— （2—チアゾリル） ァセトアミ ド チアゾールを用い、 実施例 49と同様の方法で表題化合物を製造した。 Ή-NMR (CDC 13, (5p pm) ： 1. 40— 2. 08 (1 8H, m) , 2. 1 0— 2. 27 (4 H, m) , 2. 27 - 2. 40 (2 H, m) , 2. 6 1 - 2. 9 1 (3 H, m) ， 3. 62 - 3. 85 ( 1 H, m) ， 5. 00 - 5. 1 2 (2H, m) , 7. 29 ( 1 H, d， J = 3. 2H z) ， 7. 32 - 7. 42 (1 H, m) , 7. 72 ( 1 H, d, J = 3. 2 H z)
低分解能 FAB— MS (m/e, (C 2 , H33 N302 S + H) —として） ： 392
実施例 52
N— 「1一 （4—メチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン— 4ーィル 1 一 2— シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシ— 2— （2—ピリジル） ァセトアミ ド
2 -ブロモピリジンを用い、 実施例 49と同様の方法で表題化合物を製造 した。
Ή-NMR (C DC 13, 5 p pm) : 1. 30 - 2. 00 (18 H， m) , 2. 03 - 2. 23 ( 4 H. m) ， 2. 28 - 2. 37 (2 H, m) , 2. 74 - 2. 98 (3 H, m) ， 3. 62 - 3. 80 ( 1 H, m) , 5. 02-5. 10 ( 1 H, m) , 6. 23 ( 1 H, s) , 7. 23
( 1 H, d d, J = 5. 0, 7. 5H z) , 7. 46 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 73 ( 1 H, d d, J = 9. 2, 8. l H z) ， 7. 93
(1 H， d, J = 9. l Hz) ， 8. 44 ( 1 H, d, J = 4. 2Hz) 低分解能 FAB— MS (mZe， （ C23H35 N302 + H) -として ： 386
実施例 53
N- II - (4ーメチルー 3—ペンテニノ ） ピぺリジン一 4ーィル 1_一 2— シクロペンチルー 2— （3—フルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシァセトァ ミ ド'
3—フルオロフヱニルグリオキシル酸メチルを用い、 実施例 49の工程 2
〜3と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (CDC 13, 5ppm) ： 1. 10- 1. 76 (1 H, m) , 1. 77 - 1. 95 (4 H, m) , 2 00 - 2. 20 (4 H, m) ， 2. 27 - 2. 36 (2 H, m) , 2 70 - 2. 90 (2 H, m) , 2. 92— 3. 1 4 (2 H, m) ， 3 62 - 3. 78 ( 1 H， m) , 5. 02 - 5. 1 1 ( 1 H, m) , 6. 39 ( 1 H, d， J = 8. 2H z) , 6. 92 - 7. 00 (1 H, m) ， 7. 25- 7. 4 1 (3H， m)
低分解能 FAB— MS (m/e, ( C 24 H35 F N20 , + H) —として） ： 403
実施例 54
N- 「1一 （4—メチル— 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2— シクロペンチルー 2— （2—フルオロフェニル） —2—ヒドロキシァセトァ ミ ト"
2—フルオロフェニルダリオキシル酸メチルを用い、 実施例 53と同様の 方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (CDC 13( 5 p pm) 1. 24 - 1. ' 7 (1 OH, m) , 1. 77 - 1. 88 ( 2 H, m) , 1. 92 - 2. 04 (2 H, m) ， 2. 1 0 - 2. 28 (4 H, m) , 2. 32 - 2. 42 (2 H, m) , 2. 74 - 3. 06 ( 3 H, m) ， 3. 72 - 3. 86 ( 1 H, m) , 4. 5 1 ( 1 H, b r s) , 5. 07 ( 1 H, t t , J = 1. 4,
7. 0 H 2 ) , 6. 44 ( 1 H, b r t , J = 7. 3 H z) , 6. 98 -
7. 0 4 ( 1 H, m) , 7. 1 5 ( 1 H, d t , J = 1. 3， 7. 9Hz) , 7. 22 - 7. 32 ( 1 H, m) ， 7. 76 (1 H， d t, J = 1. 3， 7. 9Hz)
低分解能 FAB— MS (m/e, (C24H35FN202 + H) 'として） ： 403
実施例 55
N- 「1一 （4—メチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4一ィル， 一 2— シクロペンチルー 2— （4一フルオロフェニル） 一 2—ヒドロキシァセトァ ミ ド*フマル酸塩
4一フルオロフヱニルダリオキシル酸メチルを用い、 実施例 53および実 施例 25の工程 3と同様の方法で表題化合物を製造した。
'H-画 R (CD3OD, (5 p pm) ： 1. 1 6-2. 00 ( 1 3 H. m) ， 1. 67 (3H, s) ， 1. 72 (3 H, s) 2. 00-2. 1 4 ( 1 H, m) , 2. 34 - 2. 46 ( 2 H, m) ， 2. 88-3. 1 4 (5H, m) , 3. 40 - 3. 56 (2 H, m) , 3. 77-3. 90 (1 H, m)， 5. 02-5. 1 1 (1 H, m) , 6. 69 (2H， s)，
6. 97 -7. 06 (2 H, m) ， 7. 56-7. 66 (2H, m) 低分解能 FAB— MS (m/e , (C 24 H35 F N202 + H ) -として） ：
403
実施例 56
N— 「1一 （4ーメチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4一^ Γル] —2— (2—イミダゾリル） 一 2—シクロペンチルー 2—ヒドロキシァセトアミ ド 工程 1. N— [2- (トリメチルシリル） エトキシメチル] ィミダブールの ィミダゾール 2. 93 gのテトラヒドロフラン溶液に氷冷下水素化ナトリ ゥム 2. 23 gを加え 25分間撹拌した後クロロメチル 2— (卜リメチル シリル） ェチル エーテル 7. 5m 1を加え室温で一晚撹拌した。 反応液に 水を加えてクロ口ホルム抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー
(展開溶媒： クロロホルム Zメタノ一ル= 0/1) にて精製し、 表題化合 物 8. 02 gを得た。
工程 2. N— 「1一 （4ーメチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4ーィ ル:！ 一 2—シクロペンチルー 2—ヒドロキシ一 2— { 「2— (トリメチルシ リル） エトキシメチル] イミダゾールー 2—ィル } ァセトアミ ドの合成
N- [2— （トリメチルシリル） エトキンメチル] イミダゾールを用い、 実施例 49と同様の方法で表題化合物を製造した。
工程 3· N— 「1一 （4ーメチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4一^ Γ ル] —2— (2—イミダゾリル） 一 2—シクロペンチルー 2—ヒドロキシァ セトアミ ドの合成
N— [1一 （4一メチル一3—ペンテニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2—シクロペンチル一2—ヒドロキシ一 2— { [2— （トリメチルシリル） エトキシメチル] イミダゾールー 2—ィル } ァセトアミ ド 44mgのテトラ ヒドロフラン 2m 1溶液に 60。Cで 1 Nテトラプチルアンモニゥムフルオリ ドテトラヒドロフラン溶液 0. 3mlを加え、 同温で 5時間撹拌した。 反応 液に飽和重曹水を加えてジェチルエーテル抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄後無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣 を分取薄層クロマ トグラフィー [K i e s e 1 g e 1™ 6 0 F 254、 Ar t 5744 (メルク社製） 展開溶媒： クロ口ホルム メタノール = 7 / 1] にて精製し、 表題化合物 14mgを得た。
Ή-NMR (C D C 13, (5 p pm) ： 1. 1 7- 1. 98 ( 1 2 H, m) ， 1. 61 (3H, m) ， 1. 69 (3H， m) ， 2. 06— 2. 27 (4 H, m) , 2. 28- 2. 40 (2 H, m) , 2. 57-2. 9 1 (3 H， m) , 3. 68-3. 8 1 ( 1 H, m) ， 4. 73 ( 1 H, b r s) ， 5. 03-5. 13 ( 1 H, m) , 6. 91-7. 03 (2H， m) ， 7. 40-7. 59 ( 1 H， m) , 9. 57-9. 87 ( 1 H, m) 実施例 57
N— 「1一 （4ーメチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4一^ Γル 1 一 2— シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2— (5—チアゾリル） ァセトアミ ド 5一チアゾリルグリォキシル酸ェチルを用い、 実施例 49の工程 2〜 3と 同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (CDC 13, 5 p pm) : 1. 10- 1. 7 1 (1 0H, m) , 1. 68 (3H， s) , 1. 69 (3H， s) , 1. 80-1. 86 ( 1 H, m) , 1. 92 - 1. 98 ( 1 H, m) , 2. 1 1 -2. 22
(4 H, m) ， 2. 3 1 -2. 37 (2H, m) , 2. 69-2. 85 (3H, m) , 3. 70-3. 81 (1 H, m) , 4. 79 ( 1 H, s) ， 5. 0 5 - 5. 1 0 ( 1 H， m) , 7. 4 5 ( 1 H, d , J = 7. 9Hz) , 7. 49 ( 1 H, d， J = 2. 2Hz) ， 8. 72 ( 1 H, d， J = 2. 2H z)
低分解能 FAB— MS (m/e、 （ C 2 , H33 N3〇 2 S + H ) として） ： 392
実施例 58
N- 「1一 （4ーメチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 2— シクロペンチルー 2—ヒドロキシー 2— （2—ピロリル) _ァセトアミ ド 工程 1. 2—ピロリルグリォキシル酸ェチルの合成
ピロール 1. 1 gおよびピリジン 1. 5 gを 1， 2—ジクロロェタン 3 Omlに溶解し、 クロ口しゆう酸ェチル 2. 2m 1を加えて室温で 17時 間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥ厶溶液を加えてジェチルエーテル 抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去し得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒：へキサン 酢酸ェチル =4 1) にて精製し、 表題化合物 2. 1 gを得 た。
工程 2. N— Π— （4ーメチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4ーィ ル 1 一 ( 2—ピロリル） グリォキシル酸ァミ ドの合成
2—ピロリルグリォキシル酸ェチル 2. 1 gをテトラヒ ドロフラン 10ml 水 5 ml混液に溶解し水酸化リチウム一水和物 1. 9 gを加えて、 50 で 1時間撹拌した。 反応液を飽和重曹水抽出し、 水層に 1 N塩酸を加え酸性と してジェチルエーテル抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧澳縮した後 N, N—ジメチルホルムアミ ド 10mlに溶解し、 1， Γ 一カルボニルジイミダゾ一ル 70 Omgを加え 室温で 2時間撹拌した。 4一アミノー 1— (4ーメチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン.2塩酸塩 990 m g、 4一ジメチルァミノピリジン 48 m gお よびトリェチルァミン 1. 5mlを加え、 室温にてニ晚撹拌した。 反応液に 飽和重曹水を加えてジェチルエーテル抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリ力ゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： クロ口ホルム Zメタノール = 19 /\ ) にて精製し、 表題化合物 57 Omgを得た。
工程 3. N— 「1一 （4ーメチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4ーィ ル] 一 2—シクロペンチルー 2—ヒドロキシー 2— (2—ピロリル） ァセト アミ ド
N— [1一 （4ーメチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 ( 2—ピロリル） グリォキシル酸ァミ ド 540 m g及び過塩素酸リチウム 28 Omgのテトラヒドロフラン 2ml溶液に、 氷冷下シクロペンチルマグ ネシゥム クロライドのジェチルエーテル溶液を滴下し、 同温にて 40分間 撹拌した。 反応液に飽和塩化ァンモニゥム水溶液を加えてジェチルエーテル 抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥した。 溶 媒を減圧留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開 溶媒： クロ口ホルム/メタノール = 1 5/ 1 ) にて精製し、 表題化合物 570 mgを得た。
Ή-NMR (C DC 1 a, <5 p m) ： 1. 33 - 1. 67 ( 1 0 H, m) ， 1. 61 (3H, s) , 1. 68 (3 H, s) , 1. 81 - 1. 89 ( 2 H, m) ， 2. 03 -2. 1 7 ( 4 Η, m) , 2. 27-2. 32 ( 2 Η, m) ， 2. 49 - 2. 60 ( 1 Η, m) , 2. 72-2. 8 1 (2Η, m) , 3. 45 ( 1 Η, b r s) , 3. 64 -3. 78 ( 1 Η, m) ， 5. 03 - 5. 09 ( 1 Η, m) , 6. 08— 6. 1 6 (2 Η， m) , 6. 42 ( 1 Ή, d, J = 7. 9 Η ζ ) , 6. 7 0-6. 72
(1 Η， m) , 9. 04 (1 Η, b r s)
低分解能 FAB— MS (m/e, (C22 H35 N302 + H) +として） ： 374
実施例 59
N— 「1一 （4一メチル一3—ペンテニル） ピぺリジン一 4ーィル 1 一 2— シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2— （4一ピリ ミジル） ァセトアミ ド 工程 1. 2 - (5—プロモー 4—ピリ ミジニル） 昨酸ェチルの合成
酢酸ェチル 2. 1 gのテトラヒドロフラン 80m 1溶液に一 78°C下 1.
5Mリチウムジイソプロピルアミ ドへキサン溶液 1 1. 6mlを滴下し同温 で 1時間携拌した。 反応液に 5—ブロモピリミジン 3. 35 gのテトラヒド 口フラン 2 Oml溶液を滴下し、 室温へと昇温しながら 3時間撹拌した。 反 応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチル抽出し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得ら れた残渣をクロ口ホルム 20 Omlに溶解し、 二酸化マンガン 15 gを加え 室温で 24時間撹拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮し得られた残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン/ /酢酸ェチル =20 1〜5ノ1) にて精製し、 表題化合物 3. 6 gを得た。
工程 2. 【 4一ピリ ミジニル） グリオ^ ^ンル酸ェチルの今成 2 - (5—ブロモー 4一ピリミジニル） 酢酸ェチル 2 g、 N—ブロモこは く酸イ ミ ド 1. 7 4 ぉょびひ， a ーァゾビスイソブチロニトリル 1 0 Omgの四塩化炭素 5 Om 1溶液を 85°Cで 2時間撹拌した。 室温に冷 却後反応液を濂過し、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をァセトニトリル 3 Omlに溶解した。 この溶液を氷冷下ピリジン N—才キシド 4. 8 gお よび硝酸銀 9. 3 gのァセトニトリル 1 00 m 1溶液へ滴下し室温へと昇温 し 20時間撹拌した。 反応液にトリェチルァミン 4 m 1を加え 1時間撹拌 後、 酢酸ェチルで希釈し濾過した。 濾液を減圧濃縮し得られた残渣をクロ口 ホルムに溶解し、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシゥム で乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （展開溶媒：へキサン 酢酸ェチル： 〜？ ^ ) にて精製 し、 80 Omgの白色固体を得た。 この固体 350mg、 重曹 38 Omgお よび 1 0%パラジウム一炭素 9 Omgのエタノール 1 5ml溶液を水素雰囲 気下、 常圧室温で 2時間撹拌した。 反応液をセライ卜濾過した後エタノール を減圧留去し、 得られた残渣を分取薄層 ク ロマ ト グラ フ ィ ー
[K i e s e 1 g e 1™60 F 254、 A r t 5744 (メルク社製） 展開溶 媒：へキサン Z鲊酸ェチル = 1 2/1] にて精製し、 表題化合物 1 1 0 m g を得た。
工程 3. 2—シクロペンチルー 2—ヒドロキシ一 2— （4—ピリミジニル） 酢酸ェチルの合成
( 4—ピリミジニル） グリオキシル酸ェチルを用い、 実施例 27の工程 1 と同様の方法で表題化合物を製造した。
工程 4. N— 「1一 （4ーメチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4ーィ ル] 一 2—シクロペンチルー 2—ヒドロキシー 2— （4一ピリミジニル） ァ セトアミ ドの合成
4一アミノー 1— (4ーメチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン · 2塩酸塩 85mgのトルエン 5m 1溶液に氷冷下 1 Mトリメチルアルミニウムへキサ ン溶液 0. 65mlを加え、 同温で 2時間攬拌した。 反応液に 2—シクロべ ンチルー 2—ヒドロキン一 2— （4一ピリミジル） 酢酸ェチル 29mgのト ルェン 3 m 1溶液を加え、 100。Cで 18時間加熱掼拌した。 氷冷下 1 N塩 酸を加えた後、 飽和重曹水にてアルカリ性としクロ口ホルム抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し 得られた残渣を分取薄層クロマ トグラフィー [K i e s e l g e l TM 60 F254、 A r t 57 44 (メルク社製） 展開溶媒： クロ口ホルム/メタ ノール = 9 1 ] にて精製し、 表題化合物 6mgを得た。
】H— NMR (C D C 13, <5 p pm) : 0. 9 9 - 1. 9 8 ( 1 2 H, m) , 1. 63 (3 H, s) , 1. 70 (3H, s) ， 2. 08-2. 43 ( 6 H, m) , 2. 7 4 - 2. 9 6 (3 H, m) ， 3. 6 5 - 3. 8 2 ( 1 H, m)， 5. 04-5. 1 3 ( 1 H, m) , 5. 60 ( 1 H, s)， 7. 44 ( 1 H, b r d, J = 7. 8H z) , 7. 96 ( 1 H， b r d， J
= 5 - 4 H z ) , 8. 7 4 ( 1 H, d, J = 5. 4 H z ) , 9. 1 3 ( 1 H, b r s)
低分解能 FAB— MS (m/ e , (C22H34 N402 + H) ·として） ： 387
実施例 6 0
N- 「1一 （シクロへプチルメチル） ピぺリジン一 4—ィル 1 一 2—シクロ ペンチルー 2—ヒドロキシー 2— （5—チアゾリル） ァセトアミ ド
工程 1. 4一アミノー 1一 （シクロへプチルメチル） ピぺリジン · 2塩酸塩 の合成
シクロへプチルメチル メタンスルホネートを用い、 実施例 22の工程 2
〜3と同様の方法で表題化合物を製造した。
工程 2. N— 「1一 （シクロへプチルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2—シクロペンチルー 2—ヒドロキシー 2— （5—チアゾリル） ァセトアミ ドの合成
実施例 57で得た 2—シクロペンチルー 2—ヒドロキシー 2— （5—チア ゾリル） 酢酸および 4一アミノー 1一 （シクロへプチルメチル） ピベリジ ン · 2塩酸塩を用い実施例 22の工程 4と同様の方法で表題化合物を製造し た。
Ή-NMR (CDC 1 a, <5 p pm) ： 1. 0 4- 1. 8 0 (2 4 H, m) , 1. 8 8 - 1. 9 3 ( 1 H, m) , 2. 0 0 - 2. 1 4 ( 4 H, m) , 2. 65-2. 75 (3H, m) , 3. 66— 3. 8 1 (l H， m)
4. 79 ( 1 H, s)， 7. 42 ( 1 H， d， J = 7. 6 H z) , 7. 49 ( 1 H, d， J = 2. 2Hz) , 8. 72 (1 H, d, J = 2. 2 H z) 低分解能 FAB— MS (mZe, (C23H37N302 S + H) -として） ： 420
実施例 6 1
- 「1一 （シクロへプチルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2—シクロ ペンチルー 2—ヒ ドロキシ一 2— （2—チェニル） ァセトアミ ド
実施例 47で得た 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシ一 2— (5—チェ ニル） 酢酸および 4一アミノー 1一 （シクロへプチルメチル） ピぺリジン · 2塩酸塩を用い実施例 22の工程 4と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (CDC 13, <5 p pm) ： 1. 30- 1. 80 (22 H, m) ， 1. 79- 1. 90 (2 H, m) , 1. 98-2. 1 7 (4 H, m) ， 2. 66 - 2. 89 (4 H, m) , 3. 65 - 3. 78 ( 1 H， m) , 3. 70 -4. 08 ( 1 H, m) , 6. 34 ( 1 H, d, J = 7. 9H z) , 6. 96 ( 1 H, d d, J = 5. 0, '3. 6, Hz) ， 7. 07 ( 1 H. d d, J = 3. 6， 1. 2 H z) , 7. 26 ( 1 H, d d, J =
5. 0， 1. 2 H z)
低分解能 FAB— MS (m/e， （ C 24 H38 N202 S + H) *として） ： 4 1 9
実施例 62
N— 「1一 （シクロへプチルメチル） ピぺリジン一 4ーィル 1 一 2— （2— フリル） 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシァセトアミ ド
実施例 50で得た 2—シクロペンチルー 2— （2—フリル） 一 2—ヒ ドロ キシ酢酸および 4一アミノー 1一 （シクロへプチルメチル） ピぺリジン · 2 塩酸塩を用 、実施例 22の工程 4と同様の方法で表題化合物を製造した。
'Η - NMR (CDC 13, (5 p pm) ： 1. 32 - 1. 98 (24 H, m) , 1. 98— 2. 1 5 ( 4 H, m) , 2. 57 - 2. 80 (3 H， m) , 3. 69-3. 83 ( 1 H, m) , 4. 1 4 ( 1 H, s) ， 6. 1 7 ( 1 H, d, J = 7. 2Hz) , 6. 35 ( 1 H, d, J = 3. 3Hz) , 6. 38 ( 1 H, d d， J = 3. 3, 0. 9 H z) , 7. 36 ( 1 H, d， J = 0. 9 H z)
実施例 63
- 「1一 （シクロへプチルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2—シクロ ペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2— (2—チアゾリル） ァセトアミ ド
実施例 5 1で得た 2—シクロペンチルー 2—ヒドロキシー 2— (2—チア ゾリル） 酢酸および 4—アミ ノー 1一 （シクロへプチルメチル） ピベリジ ン · 2塩酸塩を用い実施例 22の工程 4と同様の方法で表題化合物を製造し た。
1 H - NMR (C D C 13, δ p m) ： 1. 00- 1. 1 8 (2 H, m) , 1. 1 9— 1. 84 (23 H, m) , 1. 85 - 1. 97 ( 1 H, m) ， 1. 98-2. 1 8 (3 H, m) , 2. 60— 2. 8 1 (3 H, m) ， 3. 66-3. 81 (l H， m) ， 5. 05 ( 1 H, s) ， 7. 29 (1 H, d， J =3. 3Hz) , 7. 38 (1 H， d， J = 7. 9Hz) , 7. 7 1 ( 1 H, d, J = 3. 3 H z)
低分解能 FAB— MS (mZe， （C23H37N302 S + H) として） ： 420
実施例 64
N— 「1一 （シクロへプチルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2—シクロ ペンチル一 2—ヒ ドロキシー 2— （3—チェニル） ァセトアミ ド
2—チェニルグリオキシル酸ェチルおよび 4—アミノー 1一 （シクロヘプ チルメチル） ピペリジン ' 2塩酸塩を用い、 実施例 58の工程 2〜3と同様 の方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (CDC 13, δ p pm) ： 1. 0 1 - 1. 92 (25 H, m) ， 1. 96-2. 1 8 (4H， m) , 2. 62 - 2. 94 (3 H， m) , 3. 2 1 ( 1 H, b r s) , 3. 64-3. 80 (1 H， m) , 6.
31 (1 H， b r d, J = 6. 8Hz) , 7. 19 ( 1 H, dd， J = 5.
0, 1. 4Hz) , 7. 25-7. 34 (2 H, m)
実施例 65
N- X 1 - ( クロへプチルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2—シクロ. ペンチルー 2—ヒ ドロキン一 2— （2—ピリジル） ァセトアミ ド
実施例 52で得た 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシ一 2— （2—ピリ ジル） 酢酸および 4一アミノー 1— (シクロへプチルメチル） ピペリジン ' 2塩酸塩を用い実施例 22の工程 4と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (CDC 13, 6 p pm) : 0. 96- 1. 1 6， (4 H, m) ， 1. 32 - 1. 78 (20 H, m) , 1. 86 - 1. 92 ( 1 H, m) , 1. 98 - 2. 09 (4H， m) , 2. 67 - 2. 75 (2 H, m) ， 2. 86 - 2. 96 ( 1 H, m) , 3. 62 -3. 76 ( 1 H, m) , 6. 21 ( 1 H, b r s) , 7. 21 -7. 26 (l H， m) ， 7. 45 ( 1 H, d, J = 7. 9 H z) , 7. 69-7. 45 (1 H， m) ,
7. 94 (1 H, d, J =7. 8Hz) , 8. 43-8. 45 ( 1 H， m) 低分解能 FAB— MS (m/e, ( C 25 H39 N3 O2 + H ) -として） ： 414
実施例 66
N- Γ 1 - (シクロへプチルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] —2— （3— フルオロフェニル） 一 2—シクロペンチルー 2 -ヒ ロキシァセトアミ ド 実施例 53で得た 2— （3—フルオロフヱニル） 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシ酢酸および 4ーァミノ一 1— (シクロへプチルメチル） ピぺ リジン · 2塩酸塩を用い実施例 22の工程 4と同様の方法で表題化合物を製 造した。
'Η— NMR (CDC 13, 5 p pm) ： 1. 00- 1. 28 (3 H, m) ， 1. 28 - 1. 90 (22 H, m) , 1. 95-2. 20 (4 H, m) , 2. 60-2. 80 (2H， m) , 2. 90-3. 04 (l H， m) 3. 08 ( 1 H, s) , 3. 62 - 3. 78 ( 1 H, m) , 6. 34 ( 1 H, d, J = 7. 4Hz) , 6. 90-7. 00 (1 H， m) ， 7.
24-7. 42 (3 H, m)
低分解能 FAB— MS (m/e, (C26H39 F N202 + H) +として） ： 431
実施例 67
N - J 1 - (シクロへプチルメチル) _ ピペリジン一 4一ィル] 一 2— （2— フルオロフヱニル） 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシァセトアミ 実施例 54で得た 2— （2—フルオロフヱニル） 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシ酢酸および 4ーァミノー 1一 (シクロへプチルメチル） ピぺ リジン · 2塩酸塩を用 、実施例 22の工程 4と同様の方法で表題化合物を製
1Ξした。
Ή-NMR (C D C 13, <5 p pm) ： 1. 00- 1. 1 5 (2 H, m) ， 1. 30 - 1. 82 (22 H, m) ， 1. 86-2. 1 2 (5 H, m) , 2. 58 - 2. 75 (2 H. m) ， 2. 86-3. 0 1 ( 1 H, m) , 3. 65— 3. 80 ( 1 H, m) , 4. 59 - 4. 62 ( 1 H, m) , 6. 30 - 6. 46 ( 1 H, m) , 6. 96— 7. 08 ( 1 H, m)， 7. 15 (1 H, d t， J = 1. 3, 7. 9H ζ) , 7. 22-7. 31 (1 H， m) , 7. 77 ( 1 H, d t, J = 1. 3, 7. 9 H z) 低分解能 FAB - MS (m/e, (C26H 39FN202 + H) -として） ： 431
実施例 68
N- J 1 - (シクロへプチルメチル) _ピペリジン一 4一ィル】 一 2—シクロ ペンチルー 2— (4—フルオロフェニル） 一2—ヒドロキンァセトアミ ド 実施例 55で得た 2—シクロペンチルー 2— （4一フルオロフヱニル） 一 2—ヒ ドロキシ酢酸および 4一アミノー 1一 （シクロへプチルメチル） ピぺ リジン， 2塩酸塩を用い実施例 22の工程 4と同様の方法で表題化合物を製 造した。
1 H - NMR (C D C 13, δ p pm) ： 1. 00 - 1. 30 (3 H, m) , 1. 30 - 1. 92 (22 H, m) , 1. 92-2. 1 5 (4 Η, m) , 2. 62- 2. 76 (2 Η, m) ， 2. 92-3. 10 ( 1 Η, m) , 3. 04 (1 Η, s) , 3. 60— 3. 74 (1 Η, m) , 6. 33 (1 Η， d, J = 8. 4Hz) , 6, 96-7. 06 (2 Η, m) , 7. 54-7. 62 (2 Η, m)
低分解能 FAB— MS (mZe， （C26H39 F N2 O2 + H) として） ： 431
実施例 69 N— 「 1一 （2—シクロペンチルェチル） ピぺリジン一 4ーィル Ί 一 2—シ クロペンチルー 2—ヒ ドロキン一 2—フエ二ルァセトアミ ド
2 シクロペンチルェチル メタンスルホネートを用い、 実施例 27のェ 程 3と同様の方法で表題化合物を製造した。
* H - NMR (C D C 13. 5 p pm) : 1. 0 3 - 1. 2 8 ( 2 H, m) ， 1. 4 2— 1. 9 0 (2 1 H, m) , 2. 0 3 -2. 1 0 (2 H, m) , 2. 2 9 - 2. 3 5 (2 H, m) , 2. 7 8 - 2. 8 8 (2 H, m) , 3. 0 0 - 3. 1 4 (2 H, m) , 3. 6 8 - 3. 7 2 ( 1 H, m) , 6. 3 3 ( 1 H， d， J = 7. 6 H z ) ， 7. 2 3 - 7. 3 6 (3H, m) , 7. 57-7. 6 1 (2H, m)
低分解能 F A B— MS (m/ e , ( C 25 H3e N202 + H ) として） ： 39 9
実施例 Ί 0
Ν— 「 1一 （シクロォクチルメチル） ピぺリジン一 4ーィノレ 1 一 2—シクロ ペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド
シクロォクチルカルバルデヒドを用い、 実施例 33と同様の方法で表題化 合物を製造した。
Ή - NMR (C D C 13, <5 p pm) : 1. 0 7 - 1. 2 5 ( 1 H， m) , 1. 3 5 -2. 1 7 (2 5 Η, m) , 2. 4 0 -2. 84 (6 Η, m) , 2. 9 9— 3. 1 6 ( 1 Η, m) ， 3. 4 9 - 3. 6 4 (2 Η, m) , 3. 85-4. 0 1 ( l H， m) , 6. 88 ( 1 Η, b r d, J = 8. 4 Η ζ) ， 7. 2 1 - 7. 4 1 (3 Η, m) ， 7. 5 9 (2 Η, b r d, J = 8. 3Η ζ)
実施例 7 1
Ν- 「 1一 （4ーメチルペンチル） ピぺリジン一 4一^ Τル Ί 一 _2—シクロべ ンチルー 2— (2—フルオロフェニル） 一2—ヒ ドロキシァセトアミ ド .塩 酸塩
5—プロモー 2—メチルペンタンを用い、 実施例 27の工程 3および実施 例 22の工程 5と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (C D3OD, <5 p p m) : 0. 9 2 (6 H, d, J = 6. 6 H z ) , 1. 2 0 -2. 1 4 ( 1 8 H, m) ， 2. 93 - 3. 1 6 (6 H, m) , 3. 50 - 3. 63 (2 H， m) , 3. 79-3. 90 ( 1 H, m) . 7. 20-7. 3 1 (3H, m) ， 7. 60 (2H, d, J
=7. 3 H z )
実施例 72
N— 「1一 （トランス一 4ーメチルシクロペンチルメチル） ピぺリ ジン一 4一^ Tル 1 一 2—シクロペンチルー 2— （2—フルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキンァセトアミ ド
トランス一 4ーメチルシクロペンチルメチル メタンスルホネートを用 い、 実施例 27の工程 3と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (C DC 13, (5 p pm) : 0. 86 (3H， d， J = 6. 9 H z ) , 1. 1 5 - 1. 98 ( 22 H, m) , 1. 9 1 - 2. 0 2 (2H, m) , 2. 05 (2 H, d, J = 7. 3 H z) , 2. 63-2. 7 1 (2 H, m) , 2. 93-3. 06 (1 H， m) , 3. 1 8 (1 H, s) ， 3. 60 -3. 73 ( 1 H, m) , 6. 25 ( 1 H， d, J = 8. 2 H z ) , 7. 2 1 -7. 37 (3 H, m) ， 7. 59 (2H， d， J = 7. 5 H z)
低分解能 FAB— MS (m/e, ( C 2e H 40 N202 + H ) —として） ： 413
実施例 73
N- 「1一 （ビシクロ [3. 3. 01 ォクター 3—ィルメチル） ピベリジ ン一 4一ィル， 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセ トアミ ド
ビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 2—カルバルデヒ ドを用い実施例 33 と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (CD3OD， 5 p p m) ： 1. 02 - 1. 75 ( 18 H, m) ， 1. 86 -2. 00 (2 H, m) , 2. 0 1 -2. 22 (2 H, m) ， 2. 23-2. 4 1 ( 1 H, m) ， 2. 43 - 2. 60 (2 H， m) , 2. 95 - 3. 23 (5 H, m) , 3. 50 - 3. 63 (2 H, m) ， 3. 77 - 3. 95 ( 1 H, m) , 7. 1 8-7. 33 (3 H， m) , 7. 56 -7. 64 (2 H, m)
低分解能 FAB— MS (m/e、 （ C 26 H 4。 N202 + H ) —として） ： 425
実施例 74
N— il一 （ビシクロ 「4. 1. 0] ヘプター 7—ィルメチル） ピベリジ ンー 4ーィル 1 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フヱニルァセ トアミ ド
ビシクロ [4. 1. 0] ヘプター 2—ィルメチル 4一トルエンスルホ ネートを用い実施例 27の工程 3と同様の方法で表題化合物を製造した。
Ή-NMR (CD3C 1 , δ p pm) : 0. 49 - 0. 59 ( 1 H, m) ， 0. 60 - 0. 72 (2 H, m) , 1. 08— 1. 38 (4 H, m) ， 1. 1 -2. 00 (1 6H， m) , 2. 04-2. 24 (2 H, m) ， 2. 30 ( 2 H, d， J = 6. 6 H z ) , 2. 82 - 3. 1 8 (4H， m) , 3. 63-3. 81 (1 H, m) ， 6. 37 ( 1 H, d， J =8. 4 H z ) , 7. 23 - 7. 40 (3 H. m) , 7. 6 1 (2 H, d, J = 7. 8H z)
製剤例 1
-錠あたりの mg数 実施例 28の化合物 5. 0
乳糖 103. 8
結晶セルロース 20. 0
部分アルファ一化デンプン 20. 0
ステアリン酸マグネシウム 1. 2
計 150. Omg 実施例 28の化合物 20. 0 、 乳糖4 1 5. 2 g、 結晶セルロース 80 g及び部分アルファ一化デンプン 80 gを V型混合機を用いて混合した 後、 ステアリン酸マグネシウム 4. 8 gを加え混合した。 混合末を常法に従 い打錠し直径 7. Omm. 1錠の重量 15 Omgの錠剤 3000錠を得た。 製剤例 2
—錠あたりの mg数 製剤例 1の錠剤 1 5 0
ヒドロキシプロピルセルロース 29 1 0 3. 6 ポリエチレングリコール 6000 0. 7
二酸化チタン 0. 7
I† 1 5 5mg ヒドロキシプロピルセルロース 29 1 0 1 0. 8 g及びポリエチレング リコール 60 00 2. l gを精製水 1 72. 5 gに溶解した後、 二酸化チ タン 2. 1 gを分散し、 コーティング液を調製した。 別に調製した製剤例 1 の錠剤 3 0 0 0錠にハイコーターミニを用いてコーティング液をスプレー コーティングし、 重量 1 55mgのフイルムコート錠を得た。
製剤例 3
実施例 28の化合物 0. 1 gを生理食塩水 900m lに溶解し、 更に生理 食塩水を加えて全量を 1 000m 1とした後、 孔径 0. 25〃mのメンブラ ンフィルターで除菌濂過した。 この溶液を 1 m 1ずつ滅菌処理したアンプル に分注し、 吸入液剤とした。
製剤例 4
実施例 2 8の化合物 1 0 gと乳糖 7 0 gを均一に混合し、 混合末 1 0 Omgを専用の粉末吸入器に充填し、 粉末吸入製剤 （1吸入 4 0 0 μ g) とした。 産業ヒの利用可能性
本発明の 1 , 4 -ジ置換ピペリジン誘導体は選択的ムス力リン^13受容体 拮抗作用を有することにより、 副作用が少なく安全で有効な、 喘息、 慢性気 道閉塞および肺繊維症等の呼吸器系疾患、 頻尿、 尿意切迫感および尿失禁等 の排尿障害を伴う泌尿器系疾患、 過敏性大腸および消化管の痙攣もしくは運 動機能亢進等の消化器系疾患の治療または予防剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
( 1 ) —般式 [ I ]
Figure imgf000101_0001
[式中、 A rは環上の任意の 1 ~ 2個の水素原子がハロゲン原子および低級 アルキル基よりなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいフエニル 基、 または酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子よりなる群から選ばれる 1〜2 個のへテ口原子を有する 5または 6員のへテロ芳香環基を表し、 R 1は炭素 数 3〜 6個のシク口アルキル基または炭素数 3〜 6個のシクロアルケニル基 を表し、 R 2は炭素数 5〜1 5個の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を 表し、 そして Xは 0または N Hを表す] で示される新規な 1， 4ージ置換ピ ペリジン誘導体及び薬学的に許容されうる塩。
( 2 ) A rが、 環上の任意の 1〜2個の水素原子がフッ素原子およびメチル 基よりなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいフユニル基、 また は 2—ピロリル基、 3—ピロリル基、 2—フリル基、 3—フリル基、 2—チ ェニル基、 3—チェニル基、 3—ビラゾリル基、 4一ビラゾリノレ基、 3—ィ ソォキサゾリル基、 5—ィソォキサゾリル基、 2—イミダゾリル基、 4ーィ ミダゾリル基、 2—才キサゾリル基、 4一才キサゾリル基、 5—ォキサゾリ ル基、 2—チアゾリル基、 4—チアゾリル基、 5—チアゾリノレ基、 2—ピリ ジル基、 4—ピリジル基、 2—ピリミジニル基、 4一ピリミジニル基である 請求項 1記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
( 3 ) R 1が炭素数 3〜6個のシクロアルキル基または炭素数 3〜6個のシ クロアルケニル基、 特にシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチ ル基またはシクロペンテニル基である請求項 1記載の化合物またはその薬学 的に許容されうる塩。
( 4 ) Xが N Hである請求項 1記載の化合物またはその薬学的に許容されう る塩。
( 5 ) R 2が下記式
Figure imgf000102_0001
[式中、 Qがメチレン基、 エチレン基、 卜リメチレン基またはテトラメチレ ン基を表し、 R aおよび R eがそれぞれ水素原子を表すか、 または R aおよび R cは一緒になって単結合を形成し、 R b、 R dおよび R eが同一もしくは相異 なり、 それぞれ、 水素原子、 低級アルキル基または炭素数 3〜 8個のシクロ アルキル基もしくはシクロアルケ二ル基を表すか、 或いは R bと R。または R ' 'と R eは、 それぞれ一緒になつて炭素数 3〜 8個のシク口アルキル基また はシクロアルケ二ル基を形成する] で示される基である請求項 1記載の化合 物またはその薬学的に許容されうる塩。
( 6 ) R 2が炭素数 5〜1 5個の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、 アル ケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル環上の任意の水素原子が低級アル キルで置換されていてもよいシク口アルキルアルキル基もしくはシクロアル キルアルケニル基、 ビシクロアルキル環上の任意の水素原子が低級アルキル で置換されていてもよいビシクロアルキルァルキル基もしくはビシクロアル キルアルケニル基、 シクロアルケニル環上の任意の水素原子が低級アルキル で置換されていてもよいシクロアルケニルアルキノレ基もしくはシクロアルケ ニルアルケニル基、 ビシクロアルケニル環上の任意の水素原子が低級アルキ ルで置換されていてもよいビシクロアルケニルアルキル基もしくはビシクロ アルケニルアルケニル基、 シクロアルキルアルキニル基またはシクロアルケ ニルアルキニル基である請求項 1記載の化合物またはその薬学的に許容され つる塩。
( 7 ) N— [ 1— ( 4—メチル— 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 2—シクロブチルー 2—ヒドロキシー 2—フヱニルァセ卜アミ ド、
N— （ 1一へキシルビペリジン一 4一ィル） 一 2—シクロブチルー 2—ヒド ロキシ一 2—フエニルァセトアミ ド、
N— { 1 - [ ( Z ) 一 3—へキセニル] ピぺリジン一 4ーィル } 一 2—シク ロブチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フヱニルァセトアミ ド、
N— { 1 - [ (E) — 3—へキセニル] ピぺリジン一 4ーィル } 一 2—シク ロブチルー 2—ヒ ドロキン一 2—フエ二ルァセトァミ ド、
N- [ 1 - (6—メチル— 5—へプテニル） ピぺリジン一 4一ィル] — 2— シクロブチル- 2—ヒ ドロキシ一 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N- [ 1 - (4—メチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4 -ィル] — 2— シクロブチル— 2— （4一フルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキンァセトアミ ト"、
N— [1一 （5—メチルー 4一へキセニル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 2— シクロブチル— 2—ヒ ドロキシー 2—フエニルァセトアミ ド、
N— [1— (4—メチルペンチル） ピぺリジン— 4—ィル] ー2—シクロブ チルー 2—ヒ ドロキシ— 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N- [ 1 - (4ーメチルー 2—ペンチニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2— シクロプチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエニルァセトァミ ド、
N - [ 1 - (5—メチル— 3—へキシニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2 - シクロプチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセ卜アミ ド、
N- [ 1 - (4—メチル— 3—ペンテニル） ピぺリジン— 4一ィル] 一 2— シクロへキシルー 2—ヒ ドロキン一 2—フエ二ルァセ卜アミ ド、
N— { 1 - [ (4 S) - 4—メチルへキシル] ピぺリジン— 4-ィル } - 2 -シクロへキシルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N— [ 1 - (4, 5—ジメチルー 4—へキセニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2—シクロブチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセ卜アミ ド、 N— [1一 （4—メチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2— シクロプロピル— 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N- { 1 - [ (4 S) 一 4—メチルへキシル] ピぺリジン一 4—ィル } 一 2 -シクロプロピル一 2—ヒ ドロキシー 2—フエニルァセトアミ ド、
N— [1— (4一メチル— 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4一ィル] — 2— シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N- {1 - [ (4 S) 一 4—メチルへキシル] ピぺリジン— 4ーィル } 一 2 -シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシ— 2 -フエ二ルァセ卜アミ ド- (2 R) -N- [1— (4一メチル— 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4—ィ ル] - 2 - ( 1—シクロペンテン一 1一ィル） 一 2—ヒ ドロキシー 2—フエ 二ルァセトアミ ド、
[ 1 - (4一メチル一 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4一ィル] 2—シク ロブチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエニルアセテート、
[ (4ーメチルペンチル） ピぺリジン— 4一ィル] 2—シクロブチルー 2 -ヒ ドロキシ— 2—フエニルァセテート、
[ 1 - ( 1ーシクロへキシルェチル） ピぺリジン- 4一ィル] 2—シクロ ブチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエニルァセテート、
(2 R) 一 N— {1 - [ (4 S) 一 4—メチルへキシル] ピぺリジン— 4— ィル } 一 2—シクロブチル— 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド、 [1— (3—シクロペンチリデンプ口ピル） ピぺリジン一 4—ィル] 2— シクロプチルー 2—ヒ ドロキシ一 2—フヱニルァセテート、
N— [ (E) — 1一 （4—メチルー 4一へキセニル） ピペリジン一 4ーィ ノレ] — 2—シクロプチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエニルァセトアミ ド、
N— [ (Z) 一 1一 （4一メチル— 4一へキセニル） ピぺリジン— 4ーィ ル] 一 2—シクロプチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド、
(2 R) 一 N— [1 - (4—メチル一 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4ーィ ノレ] 一 2—シクロプチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド、 N- { 1 - [ (4 S) 一 4ーメチルへキシル] ピぺリジン一 4—イノレ} 一 2 ーシクロブチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N- [ 1 - (4—メチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2— シクロペンチル—2—ヒ ドロキシー 2—フエニルァセトアミ ド、
(2 R) -N- [1一 （4—メチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4-ィ ノレ] — 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエニルァセトアミ ド、 (2 R) — N— {1 - [ (4 S) —4ーメチルへキシル] ピぺリジン— 4一 ィル } 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ト'、
N- [ 1 - (E) 一 (4—メチルー 2—ペンテニル） ピぺリジン一 4ーィ ノレ] - 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエニルァセトアミ ド、 N— [ 1 - (E) - (4—メチル— 2—へキセニル） ピぺリジン一 4ーィ ル] - 2 -シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシ一 2—フエ二ルァセトアミ ド、 N- [ 1 - (シクロへキシルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] — 2—シクロ ペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N- [ 1 - (シクロへプチルメチル） ピぺリジン一 4-ィノレ] 一 2—シクロ ペンチルー 2 -ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド、
(2 R) 一 N— [1— （シクロへプチルメチル） ピぺリジン— 4一ィル] 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド、 (2 R) -N- [ 1 - (シクロへプチルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2—シクロペンチル一 2—ヒ ドロキシ— 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N- [1 - (1—シクロへプテニルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2— シクロペンチル— 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N— [1— (1ーシクロへキセニルメチル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 2— シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N— [1— (シクロペンチルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] — 2—シクロ ペンチルー 2—ヒ ドロキシ - 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N- [ 1 - ( 1ーシクロペンテニルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] ー 2— シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2 -フェニルァセトアミ ド、
N— [1— (3—メチルー 1ーシクロへキセニルメチル） ピぺリジン一 4— ィル] — 2—シクロペンチルー 2 -ヒ ドロキン一 2—フエニルァセトアミ ド'、
N— [1— (4—メチルー 1—シクロへキセニルメチル） ピぺリジン一 4一 ィル] 一 2—シクロペンチル— 2—ヒ ドロキシ- 2 -フエ二ルァセ卜アミ ド'、
N- [ 1 - (2—シクロへキセニルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] -2— シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N- ( 1一ペンチルビペリジン一 4一ィル） 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシ— 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N- [ 1 - (トランス一 3—メチルシクロへキシルメチル） ピぺリジン一 4 一ィル] — 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキン— 2—フエニルァセトアミ ド'、
N- [1— (シス一 3—メチルシクロへキシルメチル） ピぺリジン一 4ーィ ノレ] — 2—シクロペンチル一 2—ヒ ドロキシ一 2—フエ二ルァセトアミ ド、 N- [1— (3—メチルー 1—シクロペンテニルメチル） ピぺリジン一 4— ィル] — 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキン一 2—フエニルァセトアミ ト"、
N- [1— (4—メチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4—ィル] ー 2— シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2— （2—チェニル） ァセトアミ ド、 N— [1— (4—メチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン— 4—ィル] — 2— シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2— (3—チェニル） ァセトアミ ド、
N- [ 1 - (4—メチル— 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 2— シクロペンチル一 2— (3—フリル） — 2—ヒ ドロキシァセトアミ ド、 N— [1— (4—メチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン— 4一ィル] 一 2— シクロペンチルー 2— (2—フリル） 一 2—ヒ ドロキシァセトアミ ド、 N- [ 1 - (4—メチルー 3 -ペンテニル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 2— シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2— (2—チアゾリル） ァセトアミ ド、 N— [1— (4—メチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 2— シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシ一 2— (2—ピリジル） ァセトアミ ド、 N- [ 1 - (4ーメチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 2— シクロペンチルー 2— (3—フルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシァセトァ ミ 卜"、
N— [1一 （4一メチル— 3—ペンテニル） ピぺリジン— 4—ィル] 一 2— シクロペンチルー 2— （2—フルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシァセトァ ミ 卜"、
N— [1一 （4ーメチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2— シクロペンチルー 2— （4一フルオロフェニル） 一2—ヒ ドロキシァセトァ ミ ド'、
N— [1一 （4ーメチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2— (2—イ ミダゾリル） 一 2—シクロペンチル一2—ヒ ドロキシァセトアミ ド、 N— [ 1 - ( 4ーメチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 2— シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2— （5—チアゾリル） ァセトアミ ド、 N— [ 1— （4ーメチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2— シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシ一 2— （2—ピロリル） ァセトアミ ド、 N - [ 1 - ( 4ーメチルー 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2— シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシ一 2— （4一ピリ ミジル） ァセトアミ ド、 N— [ 1一 （シクロへプチルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] —2—シクロ ペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2— （5—チアゾリル） ァセトアミ ド、 N— [ 1— (シクロへプチルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2—シクロ ペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2— （2—チェニル） ァセトアミ ド、
N - [ 1 - (シクロへプチルメチル） ピぺリジン一 4—ィル] ー2— （2— フリル） 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシァセ卜アミ ド、
N— [ 1一 （シクロへプチルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2—シクロ ペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2— （2—チアゾリル） ァセトアミ ド、 N— [ 1一 （シクロへプチルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2—シクロ ペンチルー 2—ヒドロキシ一 2— （3—チェニル） ァセトアミ ド、
N— [ 1一 （シクロへプチルメチル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 2—シクロ ペンチル一2—ヒ ドロキシ一 2— （2—ピリジル） ァセトアミ ド、
N— [ 1一 （シクロへプチルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2— （3— フルオロフェニル） 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシァセトアミ ド、 N— [ 1— （シクロへプチルメチル） ピぺリジン一 4一^ Γル] 一 2— （2— フルオロフェニル） 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシァセトアミ ド、 N— [ 1 - (シクロへプチルメチル） ピぺリジン一 4—ィル] ー2—シクロ ペンチルー 2— （4一フルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシァセトアミ ド、 N— [ 1一 （2—シクロペンチルェチル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 2—シ クロペンチルー 2—ヒ ドロキシ一 2—フエ二ルァセトァミ ド、
N— [ 1一 （シクロォクチルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2—シクロ ペンチルー 2—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルァセトアミ ド、
N— [ 1— ( 4ーメチルペンチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 2—シクロべ ンチルー 2— ( 2—フルオロフェニル） 一2—ヒ ドロキシァセトアミ ド、 N- [1— (卜ランス一 4ーメチルシクロペンチルメチル） ピぺリ ジン一 4一ィル] 一 2—シクロペンチルー 2— （2—フルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシァセトアミ ドおよび
N— [ 1一 （ビシクロ [3. 3. 0] ォクター 3—ィルメチル） ピベリ ジ ンー 4一ィル] 一 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシ一 2—フエ二ルァセ 卜アミ ド、
ならびにこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩よりなる群から選ばれる請 求項 1記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
(8) (2 R) -N- [ 1 - (4一メチル一 3—ペンテニル） ピぺリジン一 4—ィル] — 2—シクロペンチルー 2—ヒ ドロキシ一 2—フヱニルァセ卜ァ ミ ドである請求項 1記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
(9) 請求項 1記載の一般式 [I] の 1, 4—ジ置換ピペリジン誘導体また はその薬学的に許容しうる塩および 1種以上の薬学的に許容しうる添加剤か らなる医薬組成物。
(1 0) 喘息、 慢性気道閉塞、 肺繊維症、 排尿障害、 消化管の痙攀または運 動機能亢進の治療または予防のために使用される請求項 9記載の医薬組成 物。
(1 1) 請求項 1記載の一般式 [I] の 1， 4—ジ置換ピペリジン誘導体ま たはその薬学的に許容しうる塩を患者に投与することからなる、 喘息、 慢性 気道閉塞、 肺繊維症、 排尿障害、 過敏性大腸、 消化管の痙攣または運動機能 亢進の治療または予防法。
(1 2) (a) —般式 [I I I]
AT
Figure imgf000108_0001
[式中、 A Γおよび R'は前記の意味を有する] で示されるカルボン酸また はその反応性誘導体を、 一般式 [ I V]
Figure imgf000109_0001
[式中、 R2°は炭素数 5〜15個の飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素基 または保護もしくは未保護のォキソ基を有する炭素数 2〜 14個の飽和もし くは不飽和の脂肪族炭化水素基を表し、 そして Xは前記の意味を有する] で 示される化合物またはその塩と反応させ、 そして R2°が保護もしくは未保護 のォキソ基を有する炭素数 2〜 14個の飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化水 素基である場合には、 得られる生成物を、 必要に応じて脱保護したのち、 ゥ ィティッヒ反応に付し、 そして更に必要に応じて、 存在する二重結合を還元 するか、 或いは
(b) 上記一般式 [I I I] のカルボン酸またはその反応性誘導体を一般式
[V]
Figure imgf000109_0002
[式中、 Eはィミノ基の保護基を表し、 Xは前記の意味を有する] で示され る化合物またはその塩と反応させ、 得られる一般式 [V I] E 「VI]
Figure imgf000109_0003
[式中、 Ar、 R Xおよび Eは前記の意味を有する] で示される化合物 を脱保護した後、 一般式 [V I I] または [V I I I]
R20- L [νΠ] または R21-CH=CR22-COR23 [则
[式中、 R21および R22は同一もしくは相異なり、 それぞれ水素原子または 低級アルキル基を表し、 R23は水素原子または炭素数 1〜12個の飽和もし くは不飽和の脂肪族炭化水素基を表し、 Lは脱離基を表し、 そして R2°は前 記の意味を有する] で示される化合物と、 必要に応じて、 塩基の存在下に反 応させ、 そして R2eが保護もしくは未保護のォキソ基を有する炭素数 2〜
14個の飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素基である式 [V I I] の化合 物または式 [V I I I] の化合物を反応させた場合には、 得られる生成物 を、 必要に応じて脱保護したのち、 ウィティッヒ反応に付し、 そして更に必 要に応じて、 存在する二重結合を還元するか、 或いは
(c) 上記一般式 [V I] の化合物を脱保護した後、 一般式 [I X] R24- CHO [IX]
[式中、 R24は炭素数 4~14個の飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素基 を表す] で示される化合物と還元的アルキル化反応に付すことからなる請求 項 1記載の一般式 [I] の 1, 4ージ置換ピぺリジン誘導体の製造方法。
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