JP3282618B2 - 含フッ素１，４−ジ置換ピペリジン誘導体の新規製造中間体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な含フッ素
１，４−ジ置換ピペリジン誘導体、その製造方法、それ
を含む医薬及びその医薬としての使用、特に各種の呼吸
器系疾患、泌尿器系疾患又は消化器系疾患の治療又は予
防のための使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】ムスカリン受容体への拮抗は気管支拡
張、胃腸運動抑制、酸分泌抑制、口渇、散瞳、膀胱収縮
抑制、発汗減少、頻脈等の作用を引き起こすことが古く
から知られている［Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃ
ａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ａ
ＰＰＬＥＴＯＮ ＆ ＬＡＮＧＥ） ＰＰ８３−ＰＰ９
２，（１９８９）及びＤｒｕｇ Ｎｅｗｓ ＆ Ｐｅｒ
ｓｐｅｃｔｉｖｅ，５（６），ＰＰ３４５−ＰＰ３５２
（１９９２）等参照］。

【０００３】近年、ムスカリン受容体には少なくとも３
種のサブタイプが存在し、Ｍ₁受容体は主に脳に、Ｍ₂受
容体は心臓等に、そしてＭ₃受容体は平滑筋や腺組織に
存在することが明らかとなった。しかしながら、現在ま
でに数多く知られている既存のムスカリン受容体に拮抗
作用を有する化合物はいずれもこれら３種のサブタイプ
に対して非選択的に拮抗してしまう。そのため例えば、
呼吸器系疾患の治療剤又は予防剤として用いようとする
場合、口渇、悪心、散瞳等の副作用に加えて、特にＭ₁
受容体に起因する痴呆等の中枢神経系及びＭ₂受容体に
起因する心悸亢進等の心臓に関わる重篤な副作用が問題
となり、その改善が強く求められている。

【０００４】本発明者らは、このような薬剤として、
１，４−ジ置換ピペリジン誘導体を開示した（ＰＣＴ
ＷＯ９６／３３９７３参照）。しかし更に優れた薬剤の
創製が望まれる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、前記
の公知化合物より更に優れた薬剤を創製することによ
り、高選択的ムスカリンＭ₃受容体拮抗作用を有し、副
作用が少なく安全で有効な、ムスカリンＭ₃受容体が関
与する疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、
喘息及び鼻炎等の呼吸器系疾患；過敏性腸症候群、痙性
大腸炎、憩室炎及び消化器系平滑筋れん縮に伴う疼痛等
の消化器疾患；神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不
安定膀胱、膀胱痙縮、慢性膀胱炎等の疾患における尿失
禁及び頻尿等の泌尿器系疾患；及び乗り物酔いの治療又
は予防剤を提供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式［Ｉ］

【０００７】

【化１】 ［式中、Ａｒはアリ−ル基又は窒素原子、酸素原子及び
硫黄原子からなる群から選ばれる１〜２個のヘテロ原子
を有するヘテロアリール基（該アリ−ル基及びヘテロア
リ−ル基の環上の任意の１〜３個の水素原子は低級アル
キル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、水酸基、ニ
トロ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、
低級アルコキシ基、アミノ基又は低級アルキルアミノ基
で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ¹は任意の１〜
４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭
素数３〜６個のシクロアルキル基を表し、Ｒ²は任意の
１〜６個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよ
い炭素数５〜１５個の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素
基、アラルキル基、アリールアルケニル基又は窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１〜
２個のヘテロ原子を有するヘテロアリールアルキル基若
しくはヘテロアリールアルケニル基（該アラルキル基、
アリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキル基及び
ヘテロアリールアルケニル基の環上の任意の１〜３個の
水素原子は低級アルキル基、トリフルオロメチル基、シ
アノ基、水酸基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル
基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アミノ基又は低
級アルキルアミノ基で置換されていてもよい。）を表
し、そしてＸはＯ又はＮＨを表す。但し、Ｒ¹及びＲ²の
中、少なくとも一つは、一以上のフッ素原子を有す
る。］で示される新規な含フッ素１，４−ジ置換ピペリ
ジン誘導体又はその薬学的に許容されうる塩を提供する
ものである。

【０００８】本発明により提供される上記式［Ｉ］の化
合物は、有効な選択的ムスカリンＭ₃受容体拮抗作用を
有しており、かつ、優れた経口活性、作用持続性及び体
内動態を示すことから、副作用が少なく安全であり、慢
性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息及び鼻炎等の呼吸
器系疾患；過敏性腸症候群、痙性大腸炎、憩室炎及び消
化器系平滑筋れん縮に伴う疼痛等の消化器疾患；神経性
頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮、
慢性膀胱炎等の疾患における尿失禁及び頻尿等の泌尿器
系疾患；及び乗り物酔いの治療又は予防のために極めて
有用である。本発明は６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノピリジン−２−メタノール、６−ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニルアミノピリジン−２−イルメ
チルメタンスルホネート、６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニルアミノピリジン−２−イルメチルクロライド
又は６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピリ
ジン−２−イルメチルブロマイドに関する。

【０００９】以下に、明細書において用いられる用語の
意味を記載し、本発明についてさらに詳細に説明する。

【００１０】「アリール基（該アリール基の環上の任意
の１〜３個の水素原子は低級アルキル基、トリフルオロ
メチル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、低級アルコキ
シカルボニル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ア
ミノ基又は低級アルキルアミノ基で置換されていてもよ
い。）」とは未置換又は置換された炭素数６〜１１個の
アリール基を意味し、例えば未置換又は上記の置換基で
置換されたフェニル基、ナフチル基等を挙げることがで
きる。

【００１１】「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からな
る群から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロ
アリール基（該ヘテロアリール基の環上の任意の１〜３
個の水素原子は低級アルキル基、トリフルオロメチル
基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、低級アルコキシカル
ボニル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アミノ基
又は低級アルキルアミノ基で置換されていてもよ
い。）」とは、例えば未置換又は上記の置換基で置換さ
れた２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル
基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、２−チエニ
ル基、３−チエニル基、１−イミダゾリル基、２−イミ
ダゾリル基、４−イミダゾリル基、３−ピラゾリル基、
４−ピラゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−
ピロリル基、３−ピロリル基、２−ピリミジニル基、４
−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、２−ピラジニ
ル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−
キノリニル基、２−ベンゾチエニル基又は２−インドリ
ル基等を挙げることができる。

【００１２】「１〜４個の水素原子がフッ素原子で置換
されていてもよい炭素数３〜６個のシクロアルキル基」
としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−フルオ
ロシクロプロピル基、１−フルオロシクロブチル基、１
−フルオロシクロペンチル基、１−フルオロシクロヘキ
シル基、２−フルオロシクロプロピル基、２−フルオロ
シクロブチル基、２−フルオロシクロペンチル基、２−
フルオロシクロヘキシル基、３−フルオロシクロブチル
基、３−フルオロシクロペンチル基、３−フルオロシク
ロヘキシル基、４−フルオロシクロヘキシル基、２，２
−ジフルオロシクロプロピル基、２，２−ジフルオロシ
クロブチル基、２，２−ジフルオロシクロペンチル基、
２，２−ジフルオロシクロヘキシル基、３，３−ジフル
オロシクロブチル基、３，３−ジフルオロシクロペンチ
ル基、３，３−ジフルオロシクロヘキシル基、４，４−
ジフルオロシクロヘキシル基、３，３，４，４−テトラ
フルオロシクロペンチル基、３，３，４，４−テトラフ
ルオロシクロヘキシル基、２，３ージフルオロシクロブ
チル基、２，３ージフルオロシクロペンチル基、３，４
ージフルオロシクロペンチル基、２，３ージフルオロシ
クロヘキシル基、３，４ージフルオロシクロヘキシル
基、２，２，３，３ーテトラフルオロシクロブチル基、
２，２，３，３ーテトラフルオロシクロペンチル基が挙
げられる。

【００１３】「任意の１〜６個の水素原子がフッ素原子
で置換されていてもよい炭素数５〜１５個の飽和又は不
飽和の脂肪族炭化水素基」とは、炭素数５〜１５個の直
鎖状若しくは分岐状であり、例えば、任意の１〜６個の
水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数５
〜１５個のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
シクロアルキリデンアルキル基、シクロアルキル環上の
任意の水素原子が低級アルキルで置換されていてもよい
シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル
基及びシクロアルキルアルキニル基並びにシクロアルケ
ニル環上の任意の水素原子が低級アルキルで置換されて
いてもよいシクロアルケニルアルキル基及びシクロアル
ケニルアルケニル基等を包含する。

【００１４】そのような脂肪族炭化水素基としては、具
体的に例えば、２−メチルブチル基、３−メチルブチル
基、ペンチル基、ネオペンチル基、２−メチルペンチル
基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、ヘ
キシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル
基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、
２，４−ジメチルペンチル基、２−エチルヘキシル基、
４，５−ジメチルヘキシル基、４，４−ジメチルペンチ
ル基、ヘプチル基、４−メチルヘプチル基、オクチル
基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、
トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、３−
フルオロメチルブチル基、１ーフルオロペンチル基、４
ーフルオロペンチル基、５ーフルオロペンチル基、１，
１ージフルオロペンチル基、４，４ージフルオロペンチ
ル基、５，５，５ートリフルオロペンチル基、１，１，
４，４ーテトラフルオロペンチル基、１，１，５，５，
５ーペンタフルオロペンチル基、１ーフルオロヘキシル
基、５ーフルオロヘキシル基、６ーフルオロヘキシル
基、１，１ージフルオロヘキシル基、５，５ージフルオ
ロヘキシル基、６，６，６ートリフルオロヘキシル基、
１，１，５，５ーテトラフルオロヘキシル基、１，１，
６，６，６ーペンタフルオロヘキシル基、１ーフルオロ
ー４ーメチルペンチル基、２ーフルオロー４ーメチルペ
ンチル基、３ーフルオロー４ーメチルペンチル基、４ー
フルオロー４ーメチルペンチル基、４ーフルオロメチル
ペンチル基、１，１ージフルオロー４ーメチルペンチル
基、４ートリフルオロメチルペンチル基、５，５，５ー
トリフルオロー４ートリフルオロメチルペンチル基、
１，１ージフルオロー４ートリフルオロメチルペンチル
基、１，１，５ートリフルオロー４ーメチルペンチル
基、１ーフルオロー４ーメチルヘキシル基、４ーフルオ
ロー４ーメチルヘキシル基、５ーフルオロー４ーメチル
ヘキシル基、６ーフルオロ−４−メチルヘキシル基、
１，１ージフルオロー４ーメチルヘキシル基、５，５ー
ジフルオロー４ーメチルヘキシル基、４ートリフルオロ
メチルヘキシル基、６，６，６ートリフルオロー４ーメ
チルヘキシル基、６，６，６ートリフルオロー４ートリ
フルオロメチルヘキシル基、１，１ージフルオロー４ー
トリフルオロメチルヘキシル基、１，１ージフルオロー
６，６，６ートリフルオロー４ーメチルヘキシル基等の
未置換及びフッ素原子置換アルキル基；３−メチル−２
−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、
４−ペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基、３
−メチル−３−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテ
ニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、４−メチル−
４−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル
基、４−ヘキセニル基、４−メチル−２−ヘキセニル
基、４−メチル−３−ヘキセニル基、４−メチル−４−
ヘキセニル基、５−メチル−２−ヘキセニル基、５−メ
チル−３−ヘキセニル基、５−メチル−４−ヘキセニル
基、５−メチル−２−ヘプテニル基、５−メチル−３−
ヘプテニル基、５−メチル−４−ヘプテニル基、５−メ
チル−５−ヘプテニル基、３，４−ジメチル−２−ペン
テニル基、３，４−ジメチル−３−ペンテニル基、４，
５−ジメチル−２−ヘキセニル基、４，５−ジメチル−
３−ヘキセニル基、４，５−ジメチル−４−ヘキセニル
基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセ
ニル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニ
ル基、ペンタデセニル基、１ーフルオロー４ーメチルー
３ーペンテニル基、２ーフルオロー４ーメチルー３ーペ
ンテニル基、（Ｅ）ー４ーフルオロメチルー３ーペンテ
ニル基、（Ｚ）ー４ーフルオロメチルー３ーペンテニル
基、１，１ージフルオロー４ーメチルー３ーペンテニル
基、２，２ージフルオロー４ーメチルー３ーペンテニル
基、（Ｅ）ー４ートリフルオロメチルー３ーペンテニル
基、（Ｚ）ー４ートリフルオロメチルー３ーペンテニル
基、（Ｅ）ー１，１ージフルオロー４ートリフルオロメ
チルー３ーペンテニル基、（Ｚ）ー１，１ージフルオロ
ー４ートリフルオロメチルー３ーペンテニル基、５，
５，５ートリフルオロー４ートリフルオロメチルー３ー
ペンテニル基、１ーフルオロー４ーメチルー２ーペンテ
ニル基、４ーフルオロー４ーメチルー２ーペンテニル
基、４ーフルオロメチルー２ーペンテニル基、１，１ー
ジフルオロー４ーメチルー２ーペンテニル基、４ートリ
フルオロメチルー２ーペンテニル基、４ーフルオロー
１，１ージフルオロー４ーメチルー２ーペンテニル基、
１，１ージフルオロー４ートリフルオロメチルー２ーペ
ンテニル基、１ーフルオロー４ーメチルー４ーペンテニ
ル基、２ーフルオロー４ーメチルー４ーペンテニル基、
３ーフルオロー４ーメチルー４ーペンテニル基、４ーフ
ルオロメチルー４ーペンテニル基、１，１ージフルオロ
ー４ーメチルー４ーペンテニル基、２，２ージフルオロ
ー４ーメチルー４ーペンテニル基、３，３ージフルオロ
ー４ーメチルー４ーペンテニル基、４ートリフルオロメ
チルー４ーペンテニル基、１，１ージフルオロー４ート
リフルオロメチルー４ーペンテニル基、１，１，３，３
ーテトラフルオロー４ーメチルー４ーペンテニル基、１
ーフルオロー４ーメチルー３ーヘキセニル基、２ーフル
オロー４ーメチルー３ーヘキセニル基、４ーフルオロメ
チルー３ーヘキセニル基、６ーフルオロー４ーメチルー
３ーヘキセニル基、４−トリフルオロメチルー３ーヘキ
セニル基、１，１ージフルオロー４ーメチルー３ーヘキ
セニル基、２，２ージフルオロー４ーメチルー３ーヘキ
セニル基、４ートリフルオロメチルー３ーヘキセニル
基、５，５ージフルオロメチルー３ーヘキセニル基、
６，６，６ートリフルオロー４ーメチルー３ーヘキセニ
ル基、１，１ージフルオロー４ートリフルオロメチルー
３ーヘキセニル基、１，１ージフルオロー６，６，６ー
トリフルオロメチルー３ーヘキセニル基、６，６，６ー
トリフルオロー４ートリフルオロメチルー３ーヘキセニ
ル基等の未置換及びフッ素原子置換アルケニル基；２−
ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、
４−メチル−２−ペンチニル基、オクチニル基、ノニニ
ル基、デシニル基、ウンデシニル基、ドデシニル基、ト
リデシニル基、テトラデシニル基、ペンタデシニル基等
及びこれらの任意の１〜６個の水素原子がフッ素原子で
置換されたアルキニル基；シクロプロピルエチル基、シ
クロプロピルプロピル基、シクロプロピルブチル基、シ
クロプロピルペンチル基、シクロプロピルヘキシル基、
シクロプロピルヘプチル基、シクロブチルメチル基、シ
クロブチルエチル基、シクロブチルプロピル基、シクロ
ブチルブチル基、シクロブチルペンチル基、シクロペン
チルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロペンチ
ルプロピル基、シクロペンチルブチル基、シクロヘキシ
ルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘキシル
プロピル基、シクロヘキシルブチル基、シクロヘプチル
メチル基、シクロヘプチルエチル基、シクロヘプチルプ
ロピル基、シクロヘプチルブチル基、シクロオクチルメ
チル基、シクロオクチルエチル基、シクロオクチルプロ
ピル基、シクロオクチルブチル基、１−メチルシクロペ
ンチルメチル基、２−メチルシクロペンチルメチル基、
３−メチルシクロペンチルメチル基、１−エチルシクロ
ペンチルメチル基、２−エチルシクロペンチルメチル
基、３−エチルシクロペンチルメチル基、２−シクロペ
ンチルエチル基、２−（１−メチルシクロペンチル）エ
チル基、２−（２−メチルシクロペンチル）エチル基、
２−（３−メチルシクロペンチル）エチル基、２−（１
−エチルシクロペンチル）エチル基、２−（２−エチル
シクロペンチル）エチル基、２−（３−エチルシクロペ
ンチル）エチル基、１−メチルシクロヘキシルメチル
基、２−メチルシクロヘキシルメチル基、３−メチルシ
クロヘキシルメチル基、４−メチルシクロヘキシルメチ
ル基、１−エチルシクロヘキシルメチル基、２−エチル
シクロヘキシルメチル基、３−エチルシクロヘキシルメ
チル基、４−エチルシクロヘキシルメチル基、シクロヘ
キシルエチル基、２−（１−メチルシクロヘキシル）エ
チル基、２−（２−メチルシクロヘキシル）エチル基、
２−（３−メチルシクロヘキシル）エチル基、２−（４
−メチルシクロヘキシル）エチル基、２−（１−エチル
シクロヘキシル）エチル基、２−（２−エチルシクロヘ
キシル）エチル基、２−（３−エチルシクロヘキシル）
エチル基、２−（４−エチルシクロヘキシル）エチル
基、１−メチルシクロヘプチルメチル基、２−メチルシ
クロヘプチルメチル基、３−メチルシクロヘプチルメチ
ル基、４−メチルシクロヘプチルメチル基、１−エチル
シクロヘプチルメチル基、２−エチルシクロヘプチルメ
チル基、３−エチルシクロヘプチルメチル基、４−エチ
ルシクロヘプチルメチル基、２−シクロヘプチルエチル
基、２−（１−メチルシクロヘプチル）エチル基、２−
（２−メチルシクロヘプチル）エチル基、２−（３−メ
チルシクロヘプチル）エチル基、２−（４−メチルシク
ロヘプチル）エチル基、２−（１−エチルシクロヘプチ
ル）エチル基、２−（２−エチルシクロヘプチル）エチ
ル基、２−（３−エチルシクロヘプチル）エチル基、２
−（４−エチルシクロヘプチル）エチル基、１−メチル
シクロオクチルメチル基、２−メチルシクロオクチルメ
チル基、３−メチルシクロオクチルメチル基、４−メチ
ルシクロオクチルメチル基、５−メチルシクロオクチル
メチル基、１−エチルシクロオクチルメチル基、２−エ
チルシクロオクチルメチル基、３−エチルシクロオクチ
ルメチル基、４−エチルシクロオクチルメチル基、５−
エチルシクロオクチルメチル基、２−（１−メチルシク
ロオクチル）エチル基、２−（２−メチルシクロオクチ
ル）エチル基、２−（３−メチルシクロオクチル）エチ
ル基、２−（４−メチルシクロオクチル）エチル基、２
−（５−メチルシクロオクチル）エチル基、２−（１−
エチルシクロオクチル）エチル基、２−（２−エチルシ
クロオクチル）エチル基、２−（３−エチルシクロオク
チル）エチル基、２−（４−エチルシクロオクチル）エ
チル基、２−（５−エチルシクロオクチル）エチル基、
１ーフルオロー１ーシクロヘキシルメチル基、２ーフル
オロシクロヘキシルメチル基、３ーフルオロシクロヘキ
シルメチル基、４ーフルオロシクロヘキシルメチル基、
１，１ージフルオロー１ーシクロヘキシルメチル基、
２，２ージフルオロシクロヘキシルメチル基、３，３ー
ジフルオロシクロヘキシルメチル基、４，４ージフルオ
ロシクロヘキシルメチル基、１ーフルオロー１ーシクロ
ヘプチルメチル基、２ーフルオロシクロヘプチルメチル
基、３ーフルオロシクロヘプチルメチル基、４ーフルオ
ロシクロヘプチルメチル基、１，１ージフルオロー１ー
シクロヘプチルメチル基、２，２ージフルオロシクロヘ
プチルメチル基、３，３ージフルオロシクロヘプチルメ
チル基、４，４ージフルオロシクロヘプチルメチル基、
１ーフルオロー１ー（３ーメチルシクロヘキシル）メチ
ル基、２ーフルオロー３ーメチルシクロヘキシルメチル
基、３ーフルオロー３ーメチルシクロヘキシルメチル
基、４ーフルオロー３ーメチルシクロヘキシルメチル
基、１，１ージフルオロー１ー（３ーメチルシクロヘキ
シル）メチル基、２，２ージフルオロー３ーメチルシク
ロヘキシルメチル基、３ートリフルオロメチルシクロヘ
キシルメチル基、４，４ージフルオロー３ーメチルシク
ロヘキシルメチル基、１ーフルオロー２ーシクロペンチ
ルエチル基、２ー（２ーフルオロシクロペンチル）エチ
ル基、２ー（３ーフルオロシクロペンチル）エチル基、
１，１ージフルオロー２ーシクロペンチルエチル基、２
ー（２，２ージフルオロシクロペンチル）エチル基、２
ー（３，３ージフルオロシクロペンチル）エチル基、
１，１ージフルオロー２ー（２，２ージフルオロシクロ
ペンチル）エチル基、１，１ージフルオロー２ー（３，
３ージフルオロシクロペンチル）エチル基等のシクロア
ルキル環上の任意の水素原子が低級アルキルで置換され
ていてもよい未置換及びフッ素原子置換シクロアルキル
アルキル基；シクロプロピリデンエチル基、シクロプロ
ピリデンプロピル基、シクロプロピリデンブチル基、シ
クロプロピリデンペンチル基、シクロブチリデンエチル
基、シクロブチリデンプロピル基、シクロブチリデンブ
チル基、シクロブチリデンペンチル基、シクロペンチリ
デンエチル基、シクロペンチリデンプロピル基、シクロ
ペンチリデンブチル基、シクロペンチリデンペンチル
基、シクロヘキシリデンエチル基、シクロヘキシリデン
プロピル基、シクロヘキシリデンブチル基、シクロヘキ
シリデンペンチル基、シクロヘプチリデンエチル基、シ
クロヘプチリデンプロピル基、シクロヘプチリデンブチ
ル基、シクロヘプチリデンペンチル基、シクロオクチリ
デンエチル基、シクロオクチリデンプロピル基、シクロ
オクチリデンブチル基、シクロオクチリデンペンチル基
等及びこれらの任意の１〜６個の水素原子がフッ原子で
置換されたシクロアルキリデンアルキル基；シクロアル
キル環上の任意の水素原子が低級アルキル基で置換され
ていてもよいシクロプロピルプロペニル基、シクロプロ
ピルブテニル基、シクロプロピルペンテニル基、シクロ
プロピルヘキセニル基、シクロプロピルヘプテニル基、
シクロブチルプロペニル基、シクロブチルブテニル基、
シクロブチルペンテニル基、シクロペンチルプロペニル
基、シクロペンチルブテニル基、シクロペンチルペンテ
ニル基、シクロヘキシルプロペニル基、シクロヘキシル
ブテニル基、シクロヘキシルペンテニル基、シクロヘプ
チルプロペニル基、シクロオクチルプロペニル基等及び
これらの任意の１〜６個の水素原子がフッ原子で置換さ
れたシクロアルキルアルケニル基；シクロアルキル環上
の任意の水素原子が低級アルキル基で置換されていても
よいシクロプロピルプロピニル基、シクロプロピルブチ
ニル基、シクロプロピルペンチニル基、シクロプロピル
ヘキシニル基、シクロプロピルヘプチニル基、シクロブ
チルプロピニル基、シクロブチルブチニル基、シクロブ
チルペンチニル基、シクロペンチルプロピニル基、シク
ロペンチルブチニル基、シクロペンチルペンチニル基、
シクロヘキシルプロピニル基、シクロヘキシルブチニル
基、シクロヘキシルペンチニル基等及びこれらの任意の
１〜６個の水素原子がフッ原子で置換されたシクロアル
キルアルキニル基；シクロプロペニルエチル基、シクロ
プロペニルプロピル基、シクロプロペニルブチル基、シ
クロプロペニルペンチル基、シクロプロペニルヘキシル
基、シクロプロペニルヘプチル基、シクロブテニルメチ
ル基、シクロブテニルエチル基、シクロブテニルプロピ
ル基、シクロペンテニルメチル基、シクロヘキセニルメ
チル基、シクロヘキセニルエチル基、シクロヘプテニル
メチル基、シクロヘプテニルエチル基、シクロオクテニ
ルメチル基、シクロオクテニルエチル基、（１−メチル
−２−シクロペンテニル）メチル基、（１−メチル−３
−シクロペンテニル）メチル基、（２−メチル−１−シ
クロペンテニル）メチル基、（２−メチル−２−シクロ
ペンテニル）メチル基、（２−メチル−３−シクロペン
テニル）メチル基、（５−メチル−２−シクロペンテニ
ル）メチル基、（５−メチル−１−シクロペンテニル）
メチル基、（３−メチル−１−シクロペンテニル）メチ
ル基、（３−メチル−２−シクロペンテニル）メチル
基、（３−メチル−３−シクロペンテニル）メチル基、
（４−メチル−２−シクロペンテニル）メチル基、（４
−メチル−１−シクロペンテニル）メチル基、（１−メ
チル−２−シクロヘキセニル）メチル基、（１−メチル
−３−シクロヘキセニル）メチル基、（２−メチル−１
−シクロヘキセニル）メチル基、（２−メチル−２−シ
クロヘキセニル）メチル基、（２−メチル−３−シクロ
ヘキセニル）メチル基、（６−メチル−３−シクロヘキ
セニル）メチル基、（６−メチル−２−シクロヘキセニ
ル）メチル基、（６−メチル−１−シクロヘキセニル）
メチル基、（３−メチル−１−シクロヘキセニル）メチ
ル基、（３−メチル−２−シクロヘキセニル）メチル
基、（３−メチル−３−シクロヘキセニル）メチル基、
（５−メチル−３−シクロヘキセニル）メチル基、（５
−メチル−２−シクロヘキセニル）メチル基、（５−メ
チル−１−シクロヘキセニル）メチル基、（４−メチル
−１−シクロヘキセニル）メチル基、（４−メチル−２
−シクロヘキセニル）メチル基、（４−メチル−３−シ
クロヘキセニル）メチル基、（１−メチル−２−シクロ
ヘプテニル）メチル基、（１−メチル−３−シクロヘプ
テニル）メチル基、（１−メチル−４−シクロヘプテニ
ル）メチル基、（２−メチル−１−シクロヘプテニル）
メチル基、（２−メチル−２−シクロヘプテニル）メチ
ル基、（２−メチル−３−シクロヘプテニル）メチル
基、（２−メチル−４−シクロヘプテニル）メチル基、
（７−メチル−３−シクロヘプテニル）メチル基、（７
−メチル−２−シクロヘプテニル）メチル基、（７−メ
チル−１−シクロヘプテニル）メチル基、（３−メチル
−１−シクロヘプテニル）メチル基、（３−メチル−２
−シクロヘプテニル）メチル基、（３−メチル−３−シ
クロヘプテニル）メチル基、（３−メチル−４−シクロ
ヘプテニル）メチル基、（６−メチル−３−シクロヘプ
テニル）メチル基、（６−メチル−２−シクロヘプテニ
ル）メチル基、（６−メチル−１−シクロヘプテニル）
メチル基、（４−メチル−１−シクロヘプテニル）メチ
ル基、（４−メチル−２−シクロヘプテニル）メチル
基、（４−メチル−３−シクロヘプテニル）メチル基、
（４−メチル−４−シクロヘプテニル）メチル基、（５
−メチル−３−シクロヘプテニル）メチル基、（５−メ
チル−２−シクロヘプテニル）メチル基、（５−メチル
−１−シクロヘプテニル）メチル基、（１−メチル−２
−シクロオクテニル）メチル基、（１−メチル−３−シ
クロオクテニル）メチル基、（１−メチル−４−シクロ
オクテニル）メチル基、（２−メチル−１−シクロオク
テニル）メチル基、（２−メチル−２−シクロオクテニ
ル）メチル基、（２−メチル−３−シクロオクテニル）
メチル基、（２−メチル−４−シクロオクテニル）メチ
ル基、（８−メチル−４−シクロオクテニル）メチル
基、（８−メチル−３−シクロオクテニル）メチル基、
（８−メチル−２−シクロオクテニル）メチル基、（８
−メチル−１−シクロオクテニル）メチル基、（３−メ
チル−１−シクロオクテニル）メチル基、（３−メチル
−２−シクロオクテニル）メチル基、（３−メチル−３
−シクロオクテニル）メチル基、（３−メチル−４−シ
クロオクテニル）メチル基、（７−メチル−４−シクロ
オクテニル）メチル基、（７−メチル−３−シクロオク
テニル）メチル基、（７−メチル−２−シクロオクテニ
ル）メチル基、（７−メチル−１−シクロオクテニル）
メチル基、（４−メチル−１−シクロオクテニル）メチ
ル基、（４−メチル−２−シクロオクテニル）メチル
基、（４−メチル−３−シクロオクテニル）メチル基、
（４−メチル−４−シクロオクテニル）メチル基、（６
−メチル−４−シクロオクテニル）メチル基、（６−メ
チル−２−シクロオクテニル）メチル基、（６−メチル
−１−シクロオクテニル）メチル基、（５−メチル−１
−シクロオクテニル）メチル基、（５−メチル−２−シ
クロオクテニル）メチル基、（５−メチル−３−シクロ
オクテニル）メチル基、（５−メチル−４−シクロオク
テニル）メチル基等及びこれらの任意の１〜６個の水素
原子がフッ原子で置換されたシクロアルケニル環上の任
意の水素原子が低級アルキルで置換されていてもよいシ
クロアルケニルアルキル基；シクロアルケニル環上の任
意の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよい
シクロプロペニルプロペニル基、シクロプロペニルブテ
ニル基、シクロブテニルブテニル基、シクロペンテニル
プロペニル基、シクロペンテニルブテニル基、シクロプ
ロペニルペンテニル基、シクロプロペニルヘキセニル
基、シクロプロペニルヘプテニル基、シクロブテニルプ
ロペニル基、シクロヘキセニルプロペニル基、シクロヘ
キセニルブテニル基等及びこれらの任意の１〜６個の水
素原子がフッ素原子で置換されたシクロアルケニルアル
ケニル基等が挙げられる。

【００１５】「アラルキル基（該アラルキル基の環上の
任意の１〜３個の水素原子は低級アルキル基、トリフル
オロメチル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、低級アル
コキシカルボニル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、アミノ基又は低級アルキルアミノ基で置換されてい
てもよい。）」とは未置換又は置換された炭素数７〜１
２個のアラルキル基を意味し、例えば未置換又は上記の
置換基で置換されたベンジル基、フェネチル基、フェニ
ルプロピル基、ナフチルメチル基等を挙げることができ
る。

【００１６】「アリールアルケニル基（該アリールアル
ケニル基の環上の任意の１〜３個の水素原子は低級アル
キル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、水酸基、ニ
トロ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、
低級アルコキシ基、アミノ基又は低級アルキルアミノ基
で置換されていてもよい。）」とは未置換又は置換され
た炭素数８〜１２個のアリールアルケニル基を意味し、
例えば未置換又は上記の置換基で置換されたフェニルプ
ロペニル基、ナフチルプロペニル基等を挙げることがで
きる。

【００１７】「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からな
る群から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロ
アリールアルキル基（該ヘテロアリールアルキル基の環
上の任意の１〜３個の水素原子は低級アルキル基、トリ
フルオロメチル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、低級
アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、低級アルコキ
シ基、アミノ基又は低級アルキルアミノ基で置換されて
いてもよい。）」とは、例えば未置換又は上記の置換基
で置換された２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチ
ル基、４−ピリジルメチル基、２−チアゾリルメチル
基、４−チアゾリルメチル基、２−チエニルメチル基、
３−チエニルメチル基、１−イミダゾリルメチル基、２
−イミダゾリルメチル基、２−イミダゾリルメチル基、
４−イミダリルメチル基、３−ピラゾリルメチル基、４
−ピラゾリルメチル基、２−フリルメチル基、３−フリ
ルメチル基、２−ピロリルメチル基、３−ピロリルメチ
ル基、２−ピリミジニルメチル基、４−ピリミジニルメ
チル基、５−ピリミジニルメチル基、ピラジニルメチル
基、３−ピリダジニルメチル基、４−ピリダジニルメチ
ル基、３−キノリルメチル基、４−キノリルメチル基、
５−キノリルメチル基、６−キノリルメチル基、７−キ
ノリルメチル基、８−キノリルメチル基、１−イソキノ
リルメチル基、３−イソキノリルメチル基、４−イソキ
ノリルメチル基、５−イソキノリルメチル基、６−イソ
キノリルメチル基、７−イソキノリルメチル基、８−イ
ソキノリルメチル基、２−ベンゾチエニルメチル基、３
−ベンゾチエニルメチル基、４−ベンゾチエニルメチル
基、５−ベンゾチエニルメチル基、６−ベンゾチエニル
メチル基、７−ベンゾチエニルメチル基、２−インドリ
ルメチル基、３−インドリルメチル基、４−インドリル
メチル基、５−インドリルメチル基、６−インドリルメ
チル基、７−インドリルメチル基、２−ベンズイミダゾ
リルメチル基、４−ベンズイミダゾリルメチル基、５−
ベンズイミダゾリルメチル基、２−ベンゾチアゾリルメ
チル基、４−ベンゾチアゾリルメチル基、５−ベンゾチ
アゾリルメチル基、６−ベンゾチアゾリルメチル基、７
−ベンゾチアゾリルメチル基、２−ベンゾオキサゾリル
メチル基、４−ベンゾオキサゾリルメチル基、５−ベン
ゾオキサゾリルメチル基、６−ベンゾオキサゾリルメチ
ル基、７−ベンゾオキサゾリルメチル基、２−ベンゾフ
ラニルメチル基、３−ベンゾフラニルメチル基、４−ベ
ンゾフラニルメチル基、５−ベンゾフラニルメチル基、
６−ベンゾフラニルメチル基、７−ベンゾフラニルメチ
ル基、２−ピリジルエチル基、２−ピリジルプロピル
基、３−ピリジルエチル基、４−ピリジルエチル基、２
−チアゾリルエチル基、２−チエニルエチル基、３−チ
エニルエチル基、１−イミダゾリルエチル基、２−イミ
ダゾリルエチル基、３−ピラゾリルエチル基、４−ピラ
ゾリルエチル基、２−フリルエチル基、３−フリルエチ
ル基、２−ピロリルエチル基、３−ピロリルエチル基、
２−ピリミジニルエチル基、４−ピリミジニルエチル
基、５−ピリミジニルエチル基、ピラジニルエチル基、
３−ピリダジニルエチル基、４−ピリダジニルエチル
基、２−キニジルエチル基、２−ベンゾチエニルエチル
基、３−ベンゾチエニルエチル基、４−ベンゾチエニル
エチル基、５−ベンゾチエニルエチル基、６−ベンゾチ
エニルエチル基、７−ベンゾチエニルエチル基、２−イ
ンドリルエチル基、３−インドリルエチル基、４−イン
ドリルエチル基、５−インドリルエチル基、６−インド
リルエチル基、７−インドリルエチル基、２−ベンズイ
ミダゾリルエチル基、４−ベンズイミダゾリルエチル
基、５−ベンズイミダゾリルエチル基、２−ベンゾチア
ゾリルエチル基、４−ベンゾチアゾリルエチル基、５−
ベンゾチアゾリルエチル基、６−ベンゾチアゾリルエチ
ル基、７−ベンゾチアゾリルエチル基、２−ベンゾオキ
サゾリルエチル基、４−ベンゾオキサゾリルエチル基、
５−ベンゾオキサゾリルエチル基、６−ベンゾオキサゾ
リルエチル基、７−ベンゾオキサゾリルエチル基、２−
ベンゾフラニルエチル基、３−ベンゾフラニルエチル
基、４−ベンゾフラニルエチル基、５−ベンゾフラニル
エチル基、６−ベンゾフラニルエチル基、７−ベンゾフ
ラニルエチル基等を挙げることができる。

【００１８】「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からな
る群から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロ
アリールアルケニル基（該ヘテロアリールアルケニル基
の環上の任意の１〜３個の水素原子は低級アルキル基、
トリフルオロメチル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、
低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、低級アル
コキシ基、アミノ基又は低級アルキルアミノ基で置換さ
れていてもよい。）」とは、例えば未置換又は上記の置
換基で置換された２−ピリジルプロペニル基、３−ピリ
ジルプロペニル基、４−ピリジルプロペニル基、２−チ
アゾリルプロペニル基、２−チエニルプロペニル基、３
−チエニルプロペニル基、１−イミダゾリルブテニル
基、２−イミダゾリルプロペニル基、３−ピラゾリルプ
ロペニル基、４−ピラゾリルプロペニル基、２−フリル
プロペニル基、３−フリルプロペニル基、２−ピロリル
プロペニル基、３−ピロリルプロペニル基、２−ピリミ
ジニルプロペニル基、４−ピリミジニルプロペニル基、
５−ピリミジニルプロペニル基、ピラジニルプロペニル
基、３−ピリダジニルプロペニル基、４−ピリダジニル
プロペニル基、２−キニジルプロペニル基、２−ベンゾ
チエニルプロペニル基又は２−インドリルプロペニル基
等を挙げることができる。

【００１９】「ハロゲン原子」なる語はフッ素原子、塩
素原子、臭素原子及びヨウ素原子を包含する。

【００２０】「低級アルキル基」なる語は、炭素数１〜
６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基を示し、例えば、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル
基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘ
キシル基等が挙げられる。

【００２１】「低級アルコキシ基」とは、炭素数１ない
し６個の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を示し、例え
ばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポ
キシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキ
シ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチ
ルオキシ基、ヘキシルオキシ基又はイソヘキシルオキシ
基等が挙げられる。

【００２２】「低級アルコキシカルボニル基」とは、炭
素数１ないし７個の直鎖状又は分岐状のアルコキシカル
ボニル基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポ
キシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブ
トキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、
イソペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカル
ボニル基又はイソヘキシルオキシカルボニル基等が挙げ
られる。

【００２３】「アラルキルオキシカルボニル基」とは、
炭素数７〜１０個のアラルキルオキシカルボニル基を意
味し、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチ
ルオキシカルボニル基等を挙げることができる。

【００２４】「低級アルキルアミノ基」なる語は炭素数
１〜６個の直鎖状又は分岐状のアルキルアミノ基を示
し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピ
ルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、
ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ペンチ
ルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ
基、イソヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチ
ルアミノ基又はジプロピルアミノ基等が挙げられる。

【００２５】「保護された水酸基」とは、アセチル基等
のアシル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチル
シリル基等のアルキルシリル基、ベンジル基、トリチル
基等のアラルキル基、メトキシメチル基等のエーテル
基、イソプロピリデンケタール等のアルキリデンケター
ル形で保護された水酸基を意味する。

【００２６】「保護されたオキソ基」とは、エチレンケ
タール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等の
アセタール、ケタールの形で保護されたオキソ基を意味
する。

【００２７】「保護されたアミノ基又は低級アルキルア
ミノ基」とは、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリ
チル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基等の低級アルカノイル基；例えばフ
ェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリール
アルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブト
キシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例
えば２−プロペニルオキシカルボニル基等のアルケニル
オキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル
基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラル
キルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、
ｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基
等で保護されたアミノ基又は低級アルキルアミノ基を意
味し、特に、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基で保護されたアミノ基又は低級アルキル
アミノ基が好ましい。また脱保護とは有機化学の分野で
通常用いられる、例えば加水分解、加水素分解等による
保護基の除去を意味する。前記一般式［Ｉ］において、 （１）Ａｒはアリ−ル基又は窒素原子、酸素原子及び硫
黄原子からなる群から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を
有するヘテロアリール基（該アリ−ル基及びヘテロアリ
−ル基の環上の任意の１〜３個の水素原子は低級アルキ
ル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、水酸基、ニト
ロ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、低
級アルコキシ基、アミノ基又は低級アルキルアミノ基で
置換されていてもよい。）を表し、中でも未置換又は上
記置換基で置換されたフェニル基が好ましい。 （２）Ｒ¹は１〜４個のフッ素原子を環上に有していて
もよい炭素数３〜６個のシクロアルキル基を表し、中で
もシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル
基、２ーフルオロシクロブチル基、３ーフルオロシクロ
ブチル基、２，２ージフルオロシクロブチル基、３，３
ージフルオロシクロブチル基、２ーフルオロシクロペン
チル基、３ーフルオロシクロペンチル基、２，２ージフ
ルオロシクロペンチル基、３，３ージフルオロシクロペ
ンチル基、２，２，３，３ーテトラフルオロシクロペン
チル基、３，３，４，４ーテトラフルオロシクロペンチ
ル基、２ーフルオロシクロヘキシル基、３ーフルオロシ
クロヘキシル基、４ーフルオロシクロヘキシル基、２，
２ージフルオロシクロヘキシル基、３，３ージフルオロ
シクロヘキシル基及び４，４ージフルオロシクロヘキシ
ル基が好ましい。

【００２８】更には２ーフルオロシクロブチル基、３ー
フルオロシクロブチル基、２，２ージフルオロシクロブ
チル基、３，３ージフルオロシクロブチル基、２ーフル
オロシクロペンチル基、３ーフルオロシクロペンチル
基、２，２ージフルオロシクロペンチル基、３，３ージ
フルオロシクロペンチル基、２，２，３，３ーテトラフ
ルオロシクロペンチル基、３，３，４，４ーテトラフル
オロシクロペンチル基、２ーフルオロシクロヘキシル
基、３ーフルオロシクロヘキシル基、４ーフルオロシク
ロヘキシル基、２，２ージフルオロシクロヘキシル基、
３，３ージフルオロシクロヘキシル基及び４，４ージフ
ルオロシクロヘキシル基が好ましく、特に３，３ージフ
ルオロシクロペンチル基が好ましい。 （３）ＸはＯ又はＮＨを表し、中でもＮＨが好ましい。 （４）Ｒ²は任意の１〜６個の水素原子がフッ素原子で
置換されていてもよい炭素数５〜１５個の飽和又は不飽
和の脂肪族炭化水素基、アラルキル基、アリールアルケ
ニル基又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群
から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロアリ
ールアルキル基若しくはヘテロアリールアルケニル基
（該アラルキル基、アリールアルケニル基、ヘテロアリ
ールアルキル基及びヘテロアリールアルケニル基の環上
の任意の１〜３個の水素原子は低級アルキル基、トリフ
ルオロメチル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、低級ア
ルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、アミノ基又は低級アルキルアミノ基で置換されてい
てもよい。）を表し、中でも、任意の１〜６個の水素原
子がフッ素原子で置換されていてもよい下記式［ＩＩ］

【００２９】

【化２】 ［式中、Ｑはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基
又はテトラメチレン基等を表し、Ｒ^a及びＲ^cはそれぞれ
水素原子を表すか、又はＲ^a及びＲ^cは一緒になって単結
合を形成し、Ｒ^b、Ｒ^d及びＲ^eは同一若しくは相異な
り、それぞれ、水素原子、低級アルキル基又は炭素数３
〜８個のシクロアルキル基若しくはシクロアルケニル基
を表すか、或いはＲ^bとＲ^d又はＲ^dとＲ^eは、それぞれ一
緒になって炭素数３〜８個のシクロアルキル基又はシク
ロアルケニル基を形成する。］で示される基、ベンジル
基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルプロ
ペニル基又は２−ピリジルメチル基、２−ピリジルエチ
ル基、２−ピリジルプロピル基、３−ピリジルメチル
基、４−ピリジルメチル基、２−チアゾリルメチル基、
２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、１−イ
ミダゾリルメチル基、２−イミダゾリルメチル基、４−
イミダゾリルメチル基、２−フリルメチル基、３−フリ
ルメチル基、２−ピロリルメチル基、３−ピロリルメチ
ル基（但し、該ベンジル基、フェネチル基、フェニルプ
ロピル基、フェニルプロペニル基及びヘテロアリールア
ルキル基の環上の任意の１〜３個の水素原子は低級アル
キル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、水酸基、ニ
トロ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、
低級アルコキシ基、アミノ基又は低級アルキルアミノ基
で置換されていてもよい。）が好適である。

【００３０】更には、２−チエニルメチル基、３−チエ
ニルメチル基、２−フリルメチル基、３−フリルメチル
基、２−ピリジルメチル基又はベンジル基（但し、該チ
エニルメチル基、フリルメチル基、ピリジルメチル基及
びベンジル基の環上の任意の１〜３個の水素原子は低級
アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、水酸
基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン
原子、アミノ基、低級アルキルアミノ基又は低級アルコ
キシ基で置換されていてもよい。）が好ましく、特に６
−アミノピリジン−２−イルメチル基が好ましい。

【００３１】本発明の化合物は、その置換の態様によっ
て、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の
立体異性体が存在することがあるが、本発明の化合物は
これら全ての立体異性体及びそれらの混合物をも包含す
る。

【００３２】また、本発明の化合物は、薬学的に許容し
うる塩の形態で存在することができ、そのような塩とし
ては、、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過
塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマル酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン
酸塩等の有機カルボン酸塩；例えばメタンスルホン酸
塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられ
る。

【００３３】本発明の前記一般式［Ｉ］の化合物は、例
えば、 （ａ）一般式［ＩＩＩ］

【００３４】

【化３】 ［式中、Ａｒはアリ−ル基又は窒素原子、酸素原子及び
硫黄原子からなる群から選ばれる１〜２個のヘテロ原子
を有するヘテロアリール基（該アリ−ル基及びヘテロア
リ−ル基の環上の任意の１〜３個の水素原子は低級アル
キル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、水酸基、ニ
トロ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、
低級アルコキシ基、アミノ基又は低級アルキルアミノ基
で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ¹⁰は任意の１〜
４個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭
素数３〜６個のシクロアルキル基又は未保護若しくは保
護された１〜２個の水酸基若しくはオキソ基を有する炭
素数３〜６個のシクロアルキル基を表す。］で示される
カルボン酸又はその反応性誘導体を、一般式［ＩＶ］

【００３５】

【化４】 ［式中、Ｒ²⁰は任意の１〜６個の水素原子がフッ素原子
で置換されていてもよい炭素数５〜１５個の飽和若しく
は不飽和の脂肪族炭化水素基、未保護若しくは保護され
た１〜２個の水酸基又はオキソ基を有する炭素数５〜１
５個の飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基、アラル
キル基、アリールアルケニル基又は窒素原子、酸素原子
及び硫黄原子からなる群から選ばれる１〜２個のヘテロ
原子を有するヘテロアリールアルキル基若しくはヘテロ
アリールアルケニル基（但し、該アラルキル基、アリー
ルアルケニル基、ヘテロアリールアルキル基及びヘテロ
アリールアルケニル基の環上の任意の１〜３個の水素原
子は低級アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ
基、水酸基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、未保護若しくは保護
されたアミノ基、未保護若しくは保護された低級アルキ
ルアミノ基又はアラルキルオキシカルボニル基で置換さ
れていてもよい。）を表し、そしてＸはＮＨ又はＯを表
す。］で示される化合物又はその塩と反応させ、Ｒ¹⁰又
はＲ²⁰が未保護若しくは保護された１〜２個の水酸基又
はオキソ基を有する場合は、そのまま又は保護基を除去
した後、該水酸基又はオキソ基をフッ素原子に変換し、
保護されたアミノ基又は保護された低級アルキルアミノ
基を有する場合は保護基の除去を行い、低級アルコキシ
カルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基を有す
る場合はアミノ基への変換反応を行い、或いは （ｂ）上記一般式［ＩＩＩ］のカルボン酸又はその反応
性誘導体を一般式［Ｖ］

【００３６】

【化５】 ［式中、Ｅはイミノ基の保護基を表し、Ｘは前記の意味
を有する］で示される化合物又はその塩と反応させ、得
られる一般式［ＶＩ］

【００３７】

【化６】 ［式中、Ａｒ、Ｒ¹⁰、Ｘ及びＥは前記の意味を有する］
で示される化合物を脱保護した後、一般式［ＶＩＩ］

【００３８】

【化７】 ［式中、Ｌは脱離基を表し、そしてＲ²⁰は前記の意味を
有する］で示される化合物と、必要に応じて塩基の存在
下に反応させ、そして必要に応じて上記と同様のＲ¹⁰及
びＲ²⁰の変換反応を行い、或いは （ｃ）上記一般式［ＶＩ］の化合物を脱保護した後、一
般式［ＶＩＩＩ］

【００３９】

【化８】 ［式中、Ｒ²¹は任意の１〜６個の水素原子がフッ素原子
で置換されていてもよい炭素数４〜１４個の飽和若しく
は不飽和の脂肪族炭化水素基、未保護若しくは保護され
た１〜２個の水酸基又はオキソ基を有する炭素数４〜１
４個の飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基、アリー
ル基、アラルキル基、アリールアルケニル基又は窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１〜
２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基、ヘテロア
リールアルキル基若しくはヘテロアリールアルケニル基
（但し、該アリール基、アラルキル基、アリールアルケ
ニル基，ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基
及びヘテロアリールアルケニル基の環上の任意の１〜３
個の水素原子は低級アルキル基、トリフルオロメチル
基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、低級アルコキシカル
ボニル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、未保護若
しくは保護されたアミノ基、未保護若しくは保護された
低級アルキルアミノ基又はアラルキルオキシカルボニル
基で置換されていてもよい。）を表す。］で示される化
合物と還元的アルキル化反応に付し、そして必要に応じ
て上記と同様のＲ¹⁰及びＲ²¹の変換反応を行うことによ
り製造することが出来る。

【００４０】また、上記式［ＶＩＩ］において、Ｌによ
って表される「脱離基」としては、例えば塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メタンスルホニ
ルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基；ｐ−トル
エンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ
基等が挙げられる。

【００４１】さらに、上記式［Ｖ］及び［ＶＩ］におい
て、Ｅによって表される「イミノ基の保護基」とは前記
のアミノ基の保護基と同様の保護基を意味する。

【００４２】前記製造工程（ａ）において、式［ＩＩ
Ｉ］のカルボン酸は、式［ＩＶ］の化合物又はその塩と
適当な縮合剤の存在下で反応せしめられ、下記一般式
［ＩＸ］

【００４３】

【化９】 ［式中、Ａｒ、Ｒ¹⁰、Ｘ及びＲ²⁰は前記の意味を有す
る］で表されるカップリング化合物が得られる。

【００４４】上記縮合反応において、出発原料として使
用される式［ＩＩＩ］のカルボン酸は、例えば、後述の
参考例に記載した方法等により製造することができる。

【００４５】また、上記反応において用いられる縮合剤
としては、カルボキシル基と水酸基又はアミノ基との間
の縮合反応に際して有機合成化学分野で通常用いられ
る、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジピリ
ジルジスルフィド−トリフェニルホスフィン等が挙げら
れ、特に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドが好ましい。

【００４６】これら縮合剤の使用量は厳密に制限される
ものではないが、通常、式［ＩＩＩ］の化合物１モルに
対して１〜５当量、特に１〜２当量の範囲内とすること
ができる。

【００４７】また、上記縮合反応は、必要に応じて、塩
基の存在下で実施することができ、用いうる塩基として
は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン等の脂肪族３級アミン；ピリジン、４−ジメチル
アミノピリジン、キノリン等の芳香族アミンが挙げら
れ、特に４−ジメチルアミノピリジンが好ましい。

【００４８】該縮合反応は不活性な溶媒中で行うことが
好ましく、そのような不活性有機溶媒としては、例え
ば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ベンゼン、トルエ
ン、クロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレン、又は
上記溶媒の混合物が挙げられ、特にジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジオキサンが好ましい。

【００４９】反応温度は、通常、−７０℃ないし反応に
用いる溶媒の沸点、好ましくは−２０℃〜１００℃の範
囲内とすることができ、かかる条件下に反応は、通常、
５分間〜７日間、好ましくは１０分間〜２４時間で終了
せしめることができる。

【００５０】式［ＩＩＩ］の化合物に対する式［ＩＶ］
の化合物又はその塩の使用割合は、厳密に制限されるも
のではなく、これら化合物の種類や用いる反応条件等に
応じて変えることができるが、通常、式［ＩＩＩ］の化
合物１モルあたり式［ＩＶ］の化合物又はその塩は、１
〜５モル、好ましくは１〜２モルの範囲内で使用するこ
とができる。

【００５１】また、前記式［ＩＸ］のカップリング化合
物は、式［ＩＩＩ］のカルボン酸を反応性誘導体に変換
した後、式［ＩＶ］の化合物又はその塩と縮合させるこ
とによっても得ることができる。

【００５２】式［ＩＩＩ］のカルボン酸の反応性誘導体
としては、例えばエステル化又はアミド化反応において
カルボキシル基の活性化のために有機合成化学の分野で
通常使用される、例えば混合酸無水物、活性エステル、
活性アミド等が挙げられる。

【００５３】式［ＩＩＩ］のカルボン酸の混合酸無水物
は、式［ＩＩＩ］のカルボン酸を常法に従って、例えば
クロロ炭酸エチル等のクロロ炭酸アルキル；アセチルク
ロリド、ピバロイルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロ
リド等と反応させることにより得ることができ、活性エ
ステルは、式［ＩＩＩ］のカルボン酸を常法に従って、
例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジピリジルジ
スルフィド−トリフェニルホスフィン等の縮合剤の存在
下、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
等のＮ−ヒドロキシ化合物；４−ニトロフェノール、
２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロ
フェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化
合物等と反応させ得ることができ、活性アミドは、式
［ＩＩＩ］のカルボン酸を常法に従って、例えば１，
１’−カルボニルジイミダゾール、１，１’−カルボニ
ルビス（２−メチルイミダゾール）等と反応させること
により得ることができる。

【００５４】式［ＩＩＩ］のカルボン酸の反応性誘導体
と式［ＩＶ］の化合物又はその塩との縮合反応は、不活
性な溶媒中で行うことが好ましく、そのような不活性有
機溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサ
ン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリ
クロロエチレン又は上記溶媒の混合物が挙げられ、特に
ジエチルエーテル、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン等が好
ましい。

【００５５】反応温度は、通常、−７０℃ないし反応に
用いる溶媒の沸点、好ましくは−２０℃〜１００℃の範
囲内とすることができる。

【００５６】また、式［ＩＩＩ］のカルボン酸の反応性
誘導体に対する式［ＩＶ］の化合物又はその塩の使用割
合は厳密に制限されるものではなく、該反応性誘導体の
種類等に応じて変えることができるが、通常、式［ＩＩ
Ｉ］のカルボン酸の反応性誘導体１モルあたり式［Ｉ
Ｖ］の化合物又はその塩は１〜５モル、好ましくは１〜
２モルの範囲内で用いることができる。

【００５７】一般式［ＩＸ］で表される縮合化合物中、
Ｒ¹⁰が未保護若しくは保護された１〜２個の水酸基又は
オキソ基を有する炭素数３〜６個のシクロアルキル基で
ある場合又はＲ²⁰が未保護若しくは保護された１〜２個
の水酸基又はオキソ基を有する脂肪族炭化水素基の場合
はそのまま又は保護基を除去し、該水酸基又はオキソ基
をフッ素原子に変換する。

【００５８】例えば式［ＩＸ］の化合物におけるケター
ルの形で保護された水酸基及びオキソ基からの保護基の
除去は、通常、含水溶媒中で無機酸、 有機酸、弱酸性
塩等を用いて行うことができ、該無機酸としては、例え
ば、塩酸、硫酸等が挙げられ、有機酸としては、例えば
パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンフ
ァースルホン酸、酢酸等が挙げられ、また、該弱酸性塩
としては、例えば、塩化アンモニウム、ピリジニウム
パラトルエンスルホネート等が挙げられる。含水溶媒と
しては、含水メタノール、含水エタノール、含水テトラ
ヒドロフラン、含水ジオキサン等が好ましい。反応は通
常、触媒量〜５当量、好ましくは、触媒量〜１当量の酸
又は塩を用いて０℃〜１００℃、好ましくは室温〜８０
℃の温度にて行うことができる。

【００５９】水酸基又はオキソ基のフッ素原子への変換
は、通常、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジメチ
ルスルホキシド、ピリジン等の反応に悪影響を及ぼさな
い不活性溶媒中か又は溶媒の非存在下で、例えば、四フ
ッ化硫黄、三フッ化ジエチルアミノ硫酸、フッ化硫酸セ
シウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、トリス（ジ
メチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリ
カート、フッ化水素、フッ化トシル等のフッ素化剤を１
当量〜過剰量、好ましくは１〜２当量用いて、好ましく
は−８０℃〜１８０℃の範囲で、１０分間〜７２時間反
応させることにより行うことが出来る。

【００６０】一般式［ＩＶ］又は［ＩＸ］で表される化
合物中、Ｒ²⁰が保護されたアミノ基又は保護された低級
アルキルアミノ基を有する場合は、必要に応じて保護基
の除去を行い、低級アルコキシカルボニル基又はアリ−
ルオキシカルボニル基が存在する場合にはアミノ基への
適当な官能基変換を行う。アミノ保護基の除去はそれ自
体公知の方法、例えば、プロテクティブ・グループス・
イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ
ｅ）著，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８
１年）等に記載の方法又はそれに準ずる方法に従って、
例えば、酸又は塩基を用いる加溶媒分解、水素化金属錯
体等を用いる化学的還元、パラジウム−炭素触媒、ラネ
ーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行うことが
できる。

【００６１】酸による加溶媒分解は、通常、例えば塩化
メチレン、アニソール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、メタノール、エタノール等の不活性溶媒若しくはそ
れらと水との混合溶媒中か、又は溶媒の非存在下で、例
えばギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等の酸を用い
て、好ましくは約０℃〜約１００℃の範囲内の温度で１
０分間〜２４時間処理することにより行うことができ
る。

【００６２】塩基による加溶媒分解は、通常、例えばメ
タノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等の反応に悪影響を及ぼさない不
活性溶媒又はそれらと水との混合溶媒中、例えば水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアル
カリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
アルカリ金属炭酸塩等を、好ましくは約−２０℃〜約８
０℃の範囲内の温度で１０分間〜２４時間作用させるこ
とにより行われる。

【００６３】接触還元は、通常、例えばメタノール、エ
タノール、水、酢酸等の不活性溶媒又はその混合溶媒
中、例えばパラジウム−炭素触媒、水酸化パラジウム、
ラネーニッケル、酸化白金触媒等の触媒を用いて、好ま
しくは約１〜約２０ｋｇ／ｃｍ ²の水素圧下に、好まし
くは約０℃〜約４０℃の範囲内の温度で１０分間〜２４
時間接触還元することにより行われる。

【００６４】低級アルコキシカルボニル基又はアリ−ル
オキシカルボニル基のアミノ基への変換は、ヒドラジン
を反応させて酸ヒドラジドとしたのち酸アジドとする
か、加水分解によりカルボン酸としたのち酸アジドと
し、ついで転移、加水分解することにより行うことがで
きる。

【００６５】また、製造工程（ｂ）において、第一段階
における式［ＩＩＩ］のカルボン酸又はその反応性誘導
体と式［Ｖ］のピペリジン誘導体との縮合反応は、製造
工程（ａ）における式［ＩＩＩ］のカルボン酸又はその
反応性誘導体と式［ＩＶ］の化合物との縮合反応と同様
にして実施することができる。

【００６６】この縮合反応により得られる前記式［Ｖ
Ｉ］の化合物は、次いで、イミノ基の保護基が除去され
る。

【００６７】式［ＶＩ］の化合物からのイミノ保護基の
除去は、前記アミノ基の保護基の除去と同様の方法で行
うことができる。

【００６８】かくして得られる一般式［Ｘ］

【００６９】

【化１０】 ［式中、Ａｒ、Ｒ¹⁰及びＸは前記の意味を有する。］で
表される化合物は、第２段階において、式［ＶＩＩ］の
化合物と、必要に応じて、塩基の存在下に反応せしめら
れる。

【００７０】式［Ｘ］の化合物と式［ＶＩＩ］の化合物
との反応は、適当な溶媒中、通常、ほぼ等モル量又はど
ちらか一方を少過剰量（例えば、式［Ｘ］の化合物１モ
ルあたり式［ＶＩＩ］の化合物１〜１．３モルの割合
で）使用して行われるが、必要に応じてどちらか一方を
大過剰使用して行うこともできる。また必要に応じて適
当な塩基や反応助剤を用いて行うこともできる。

【００７１】溶媒としては、例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベン
ゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族
炭化水素類；ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はそれらの混合
溶媒等が挙げられる。

【００７２】また、用いうる塩基としては、例えば炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重
炭酸塩；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアル
カリ金属炭酸塩；例えばトリメチルアミン、トリエチル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メ
チルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢ
Ｕ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５
−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジ
ン、キノリン、イソキノリン等の芳香族アミンが挙げら
れ、特にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カ
リウムが好ましい。

【００７３】上記反応に使用しうる反応助剤としては、
例えば、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カ
リウム等のアルカリ金属ヨウ化物が挙げられ、特にヨウ
化カリウムが好ましい。

【００７４】通常、反応温度は、約０℃〜溶媒の沸点ま
での温度が用いられ、また反応時間は１０分間〜４８時
間とすることできるが、必要に応じてこれ以上又はこれ
以下の条件を用いることもできる。

【００７５】そして必要に応じて、製造工程（ａ）にお
いて記載したＲ¹⁰及びＲ²⁰の変換反応を行う。

【００７６】さらに、製造工程（ｃ）に従う前記式
［Ｘ］の化合物の式［ＶＩＩＩ］のアルデヒドによる還
元的アルキル化反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさな
い不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール等のアルコール類；例えば
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
類、又はそれらの混合溶媒等が挙げられ、特にメタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン等が好
ましい。

【００７７】反応温度は、通常、約−３０℃〜約２００
℃、好ましくは約０℃〜約１００℃とすることができ、
また、反応時間は、通常、１０分間〜７日間、好ましく
は１０分間〜２４時間とすることができる。

【００７８】また、上記還元的アルキル化反応は、シッ
フ塩基が生成しやすい弱酸性下で行うことが好ましく、
そのためのｐＨ調節に用いうる酸としては、例えばｐ−
トルエンスルホン酸、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等
が挙げられる。

【００７９】還元的アルキル化は、例えば水素化ホウ素
ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リ
チウムアルミニウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナト
リウム等の水素化金属錯体等を用いるか、又は例えばパ
ラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いた接
触還元により行うことができ、例えば水素化ホウ素ナト
リウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属
錯体を用いて行うことが好ましい。特にシッフ塩基が生
成しやすい弱酸性下で還元反応を行う場合、酸性下で比
較的安定なシアノ水素化ホウ素ナトリウム等を用いるこ
とが好ましい。

【００８０】還元剤として水素化金属錯体を用いる場
合、還元剤の使用量は、通常、式［Ｘ］の化合物１モル
に対して、１モル〜過剰モル、好ましくは１〜１０モル
とすることができる。

【００８１】そして必要に応じて、製造工程（ａ）にお
いて記載したＲ¹⁰及びＲ²¹の変換反応を行う。

【００８２】以上に述べた製造工程（ａ）、（ｂ）及び
（ｃ）で得られる式［Ｉ］の化合物は、それ自体既知の
方法、例えばシリカゲル、吸着樹脂等を用いるカラムク
ロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶・再沈澱等の常用
の分離手段を用いて精製・単離することができる。

【００８３】また、本発明の化合物及び中間体は、エナ
ンチオメリック異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性
体等の立体異性体として存在するが、本発明の化合物は
立体異性的にみて純粋な形の物質及びそれらの混合物を
も包含する。 本発明の化合物及び中間体がラセミ体で
ある場合の光学分割は、キラルな担体を用いる高速液体
クロマトグラフィー又はジアステレオメリックな塩の分
別結晶化等の通常の手段により達成される。

【００８４】上記の方法により得られる一般式［Ｉ］の
化合物は、常法により薬学的に許容されうる塩とするこ
とができ、また逆に塩から遊離アミンへの変換も常法に
従って行うことができる。

【００８５】本発明の式［Ｉ］の化合物は、強力かつ選
択的なムスカリン受容体結合阻害作用及びｉｎ ｖｉｔ
ｒｏにおける受容体拮抗作用を示し、更にｉｎ ｖｉｖ
ｏにおいて強力かつ持続的な気管支拡張作用を示した。
本発明の化合物がもつかかる作用は、以下に示すムスカ
リン受容体結合阻害試験及び各種ムスカリン受容体拮抗
試験によって実証される。ムスカリン受容体結合阻害試験 ハーグリーブス（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ）らの方法［Ｂ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０７巻，４９４−５
０１頁（１９９２年）］を改良して行った。すなわち、
ＣＨＯ細胞に発現させたｍ１〜ｍ５のムスカリン性アセ
チルコリンレセプター（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏ
ｇｙ社製）、０．２ｎＭ［³Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラ
ミン（８４Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ
Ｎｕｃｌｅａｒ製）及び被検化合物を０．５ｍｌの５０
ｍＭトリス−塩酸、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂，１ｍＭ Ｅ
ＤＴＡ溶液（ｐＨ７．４）中で室温（約２０〜２５
℃）、１２０分間インキュベートした後グラスフィルタ
ー（Ｐａｃｋａｒｄ ユニフィルタープレート ＧＦ／
Ｃ）で吸引濾過し、１ｍｌの氷冷したトリス−塩酸バッ
ファーで４回洗浄した。フィルターを５０℃で１時間乾
燥後、シンチレーター（Ｐａｃｋａｒｄ マイクロシン
チ０）を加えてフィルターに吸着した［³Ｈ］−Ｎ−メ
チルスコポラミンの放射活性をマイクロプレートシンチ
レーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ トップカウン
ト）で測定した。なお［³Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミ
ンの受容体非特異的結合は、１μＭＮ−メチルスコポラ
ミンを添加して求めた。本発明化合物のムスカリン受容
体に対する結合親和性は、チェン及びプルソフ（Ｃｈｅ
ｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ）の方法［Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２巻，３０９９−３１０
８頁（１９７３年）］に従って、標識リガンドである［
³Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミンの結合を５０％抑制す
る被検化合物の濃度（ＩＣ₅₀）より算出した解離定数
（Ｋ_i）を求めた。

【００８６】

【表１】 上記表１に示す結果から明らかなように、本発明の化合
物はムスカリンｍ₂受容体よりもｍ₃受容体に対してはる
かに強い結合阻害活性を示した。ムスカリン受容体拮抗試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ） １）摘出ラット右心房におけるＭ₂受容体拮抗試験 本試験法は常法に従い行った。ＳＤ系雄性ラット（３０
０〜５００ｇ）を脱血致死させ、右心房を摘出した。標
本を２０ｍｌのクレブスーヘンゼライト栄養液（９５％
Ｏ₂，５％ＣＯ₂通気，３２℃）で満たしたマグヌス管内
に初期張力０．５ｇにて等尺性に懸垂した。拍動数は心
拍計を用いて記録した。３０分間平衡化した後、カルバ
コール（１０^-9〜１０^-6Ｍ）を低濃度から３倍用量にて
累積的に投与し、拍動数の減少を測定して、コントロー
ルの用量反応曲線を得た。新鮮液にて洗浄し拍動数が回
復した後、被験化合物を投与し、その１０分後に再びカ
ルバコールを累積的に投与した。カルバコールによる反
応は、カルバコール投与前の拍動数を１００％として表
した。本発明の化合物処置による用量反応曲線のシフト
の程度から、被験化合物の拮抗効力（Ｋ_B値）を求め
た。 ２）摘出ラット気管における気道Ｍ₃受容体拮抗試験 本試験法は常法に従い行った。ＳＤ系雄性ラット（３０
０〜５００ｇ）を脱血致死させ、気管を摘出した。気管
を２ｍｍ幅のリング状にしたのち、腹側軟骨部分を切り
開き横切標本を作成した。標本を５ｍｌのクレブスーヘ
ンゼライト栄養液（９５％Ｏ₂，５％ＣＯ₂通気，３２
℃）で満たしたマグヌス管内に、初期張力１．０ｇ、静
止張力０．６ｇにて懸垂した。標本の張力は等尺性に記
録した。１時間平衡化した後、１０^-4Ｍのカルバコール
により２回収縮させ、２回目のカルバコール収縮をリフ
ァレンスの収縮とした。新鮮液にて洗浄し基線に戻った
後、被験化合物を投与し（或いは無処置）、その１０分
後からカルバコール（１０^-8〜１０^-3Ｍ）を３倍用量で
累積的に投与し、用量反応曲線を得た。用量反応曲線は
各標本におけるリファレンスの収縮を１００％として表
した。被験化合物処置による用量反応曲線のシフトの程
度から、被験化合物の拮抗効力（Ｋ_B値）を求めた。

【００８７】

【表２】 上記表２に示す結果から明らかなように、本発明の化合
物は右心房Ｍ₂より気管Ｍ₃の受容体に対しはるかに強く
拮抗した。したがって、本発明の化合物は気管Ｍ₃受容
体に、より選択的な化合物である。ムスカリンＭ₃ 受容体拮抗試験（ｉｎ ｖｉｖｏ） １−Ａ）ラットにおける気管支拡張作用（ｉ．ｖ．） ８−１１週齢（３８０−４２０ｇ）のスプラーグドーリ
ィ系雄性ラットをウレタン（７５０ ｍｇ／ｋｇ，ｉ．
ｐ．）及びα−クロラロース（３７．５ｍｇ／ｋｇ，
ｉ．ｐ．）で麻酔し、気管にカニューレを挿入した。ま
た、薬物投与用として、右総頚静脈にカニューレを挿入
した。サクシニルコリン（５ｍｇ／ｂｏｄｙ，ｓ．
ｃ．）により自発呼吸を完全に抑制した後、Ｐｕｌｍｏ
ｎａｒｙ Ｍｅｃｈａｎｉｃｓ Ｍｏｄｅｌ ６ （Ｂ
ｕｘｃｏ）を用いて人工換気下にて気道抵抗を測定し
た。被検物質投与５分前及び投与５分後におけるアセチ
ルコリン（５０μｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）誘発の気道抵抗
値を測定し、被検物質投与５分前の気道抵抗値に対する
投与５分後の気道抵抗値の割合を算出した。コントロー
ル群として、被検物質の代わりに生理食塩水を用い、同
様の操作を行い、気道抵抗値の割合を算出し、これを１
００％とした。コントロール群におけるアセチルコリン
誘発気道抵抗増加率を５０％に抑制する用量をＥＤ₅₀値
と定義し、被検物質の用量反応曲線よりプロビット解析
を用いてＥＤ₅₀値を算出した。 １−Ｂ）ラットにおける気管支拡張作用（ｐ．ｏ．） 被検物質を経口投与した、８−１１週齢（３８０−４２
０ｇ）のスプラーグドーリィー系雄性ラットを投与３０
分後よりｉ．ｖ．試験と同様の処置を施し、気道抵抗を
測定した。被検物質投与６０分後におけるアセチルコリ
ン（５０μｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）誘発の気道抵抗値を測
定した。コントロール群として、被検物質の代わりに生
理食塩水を用い、同様の操作を行い、気道抵抗値を測定
し、これを１００％とした。コントロール群におけるア
セチルコリン誘発気道抵抗値を５０％に抑制する用量を
ＥＤ₅₀値と定義し、被検物質の用量反応曲線よりプロビ
ット解析を用いてＥＤ₅₀値を算出した。

【００８８】

【表３】 ２）イヌにおける気管支拡張作用（Ｐ．Ｏ．） １２−２４ケ月齢（１０−１５ｋｇ）の雄性ビ−グル犬
をペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）で
麻酔後、気管カニューレを挿入し、メサコリン吸入誘発
試験によって、気道の感受性（メサコリン吸入閾値）を
２週間間隔で少なくとも２回以上測定し、再現性のある
メサコリン反応閾値¹⁾を示す犬を選択した。メサコリン
反応閾値が確定している犬に被験物質を経口投与（１ｍ
ｇ／ｋｇ）し、投与４時間後に再度メサコリン吸入誘発
試験を行うことにより、被験物質投与後のメサコリン反
応閾値²⁾を測定した。被験物質の気管支拡張作用は、以
下の式により求めた。

【００８９】

【数１】 メサコリン吸入誘発試験は、チェスト社製アストグラフ
ＴＣＫ−６１００Ｈ型を用いて行った。吸入誘発薬は、
塩化メサコリンを用い、生理食塩水にて、４００００μ
ｇ／ｍｌより順次２００００、１００００、５０００、
２５００、１２５０、６２５、３１２．５、１５６、７
８μｇ／ｍｌの１０段階の濃度に希釈した。このメサコ
リンエロゾルを低濃度より１分間ずつ吸入させ、呼吸抵
抗を連続的に描記した。呼吸抵抗が初期値の２倍になる
メサコリン濃度をメサコリン閾値とした。

【００９０】

【表４】 上記表４に示す結果から明らかなように、本発明の化合
物は強い気管支拡張作用及び持続性を示した。

【００９１】以上のとおり、本発明の式［Ｉ］の化合物
は、フッ素原子の導入を特徴として、強力かつ選択的な
ムスカリンＭ₃受容体拮抗作用を示し、かつ、優れた経
口活性、作用持続性及び体内動態を示す。従って、副作
用の少ない安全な医薬として、殊に、慢性閉塞性肺疾
患、慢性気管支炎、喘息及び鼻炎等の呼吸器系疾患；過
敏性腸症候群、痙性大腸炎、憩室炎及び消化器系平滑筋
れん縮に伴う疼痛等の消化器疾患；神経性頻尿、神経因
性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮、慢性膀胱炎等
の疾患における尿失禁及び頻尿等の泌尿器系疾患；及び
乗り物酔いの治療又は予防のために、患者に対し経口的
又は非経口的に投与することができる。

【００９２】本発明の化合物は、上記の如き疾患の治療
又は予防のために実際に使用するに際して、常法に従
い、薬学的に許容されうる添加剤と共に、投与に適した
剤形に製剤化することができる。該添加剤としては、製
剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能
であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デ
ンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシ
デンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリ
ン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カ
ルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪
酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、
ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリ
ドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タ
ルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プ
ロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シク
ロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキスト
リン等が挙げられる。

【００９３】これらの添加剤を用いて製剤化される剤形
としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若し
くは坐剤等の固形製剤；例えばシロップ剤、エリキシル
剤、注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤
分野における通常の方法に従って調製することができ
る。なお、液体製剤は、用時に水又は他の適当な媒体に
溶解又は懸濁させる形のものであってもよい。また、特
に注射剤は、予め生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は
懸濁させた形態であってもよく、又は用時に生理食塩水
又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させて用いる粉末形態で
あってもよく、更に場合によっては緩衝剤や保存剤を含
有させてもよい。

【００９４】また、経口投与製剤としては、通常の錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の他、エアロゾ−ル若
しくは乾燥粉末吸入剤形又は香料若しくは着色剤を含む
エリキシル剤若しくは懸濁液の形とすることができる。

【００９５】これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤
の１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量
％の割合で含有することができる。これらの製剤は、ま
た、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。

【００９６】本発明の化合物を薬剤として使用する場
合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体
重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲等
により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あた
り、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、ま
た非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇを
１〜数回に分けて投与するのが好ましい。

【００９７】

【発明の実施の形態】以下に実施例を挙げて本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定され
るものではない。

【００９８】

【実施例】実施例１（２Ｒ）ーＮー［１ー（４ーメチルー３ーペンテニル）
ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３ージ
フルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェ
ニルアセトアミド 構造式

【００９９】

【化１１】 工程１．１ー（４ーメチルー３ーペンテニル）−４−ピ
ペリドンの合成 ４ーピペリドン・一塩酸塩・一水和物２．５ｇのアセト
ニトリル１５０ｍｌ溶液に炭酸カリウム１１ｇ、５ーブ
ロモー２ーメチルー２ーペンテン２．６２ｇ及びヨウ化
カリウム８００ｍｇを順次加え、３時間加熱還流した。
反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄
後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し
表題化合物２．２４ｇを白色固体として得た。 工程２．４ーアミノー１ー（４ーメチルー３ーペンテニ
ル）ピペリジンの合成 １ー（４ーメチルー３ーペンテニル）−４−ピペリドン
２．２ｇのメタノール６０ｍｌ溶液に酢酸アンモニウム
１．１ｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム８６０ｍｇを
室温にて順次加え、同温にて一晩攪拌した。メタノール
を減圧留去後、１Ｎ塩酸にてｐＨ＝３としジエチルエー
テル洗浄した。水層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて
アルカリ性とし、クロロホルム抽出した。有機層を水、
飽和食塩水にて洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して表題化合物１．９ｇを無色油状
物質として得た。 工程３．（２Ｒ）ーＮー［１ー（４ーメチルー３ーペン
テニル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー
３，３ージフルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシ
ー２ーフェニルアセトアミドの合成 （２Ｒ）ー［（１Ｒ）ー３，３ージフルオロシクロペン
チル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸７５ｍｇの
Ｎ，Ｎージメチルホルムアミド３ｍｌ溶液に室温にて、
１，１’ーカルボニルジイミダゾール５５ｍｇを加え同
温にて２時間撹拌した。反応液に更に４ーアミノー１ー
（４ーメチルー３ーペンテニル）ピペリジン６０ｍｇ、
４ージメチルアミノピリジン５ｍｇを順次加え室温にて
１晩撹拌した。反応液をジエチルエーテルにて希釈し飽
和重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣を
分取用薄層クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ^TM
６０Ｆ₂₅₄、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）クロロホル
ム／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物２
３ｍｇを油状物質として得た。

【０１００】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．３２ー１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，
ｓ），１．６８（３Ｈ，ｓ），１．５８ー２．３４（１
２Ｈ，ｍ），２．４３ー２．４９（１Ｈ，ｍ），２．７
３ー２．８２（３Ｈ，ｍ），３．２３ー３．３６（１
Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６２ー３．
７３（１Ｈ，ｍ），５．０３ー５．０８（１Ｈ，ｍ），
６．２９ー６．３３（１Ｈ，ｍ），７．２５ー７．３９
（３Ｈ，ｍ），７．５４ー７．５７（２Ｈ，ｍ）低分解
能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₂＋Ｈ）⁺
として）：４２１ 実施例２ （２Ｒ）ーＮー［１ー（４ーメチルー３ーペンテニル）
ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｓ）ー３，３ージ
フルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェ
ニルアセトアミド 構造式

【０１０１】

【化１２】 （２Ｒ）ー［（１Ｓ）ー３，３ージフルオロシクロペン
チル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸を用い、実
施例１工程３と同様の方法にて表題化合物を製造した。

【０１０２】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．６０（３Ｈ，ｓ），１．６８（３Ｈ，ｓ），１．３
５ー２．４８（１５Ｈ，ｍ），２．７５ー２．８６（３
Ｈ，ｍ），３．２２ー３．３６（１Ｈ，ｍ），３．４８
（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６１ー３．７６（１Ｈ，ｍ），
５．０３ー５．０８（１Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６ー７．４０（３Ｈ，
ｍ），７．５５ー７．５８（２Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₂
＋Ｈ）⁺として）：４２１ 実施例３ （２Ｒ）ーＮー［１ー（４ーメチルー３ーペンテニル）
ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｓ，３Ｓ）ー３ー
フルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェ
ニルアセトアミド及び（２Ｒ）ーＮー［１ー（４ーメチ
ルー３ーペンテニル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー
［（１Ｓ，３Ｒ）ー３ーフルオロシクロペンチル］ー２
ーヒドロキシー２ーフェニルアセトアミド 構造式

【０１０３】

【化１３】 （２Ｒ）ー［（１Ｓ）ー３−フルオロシクロペンチル］
ー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸を用い、実施例１
工程３と同様の方法にて表題化合物を製造し最終工程で
分離した。 （２Ｒ）ーＮー［１ー（４ーメチルー３ーペンテニル）
ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｓ，３Ｓ）ー３ー
フルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェ
ニルアセトアミド ¹ ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：１．６０（３
Ｈ，ｓ），１．６８（３Ｈ，ｓ），１．３１ー２．３３
（１５Ｈ，ｍ），２．４４ー２．４９（１Ｈ，ｍ），
２．６９ー２．８１（２Ｈ，ｍ），３．１９ー３．３０
（１Ｈ，ｍ），３．６２ー３．７４（１Ｈ，ｍ），３．
９０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０３ー５．２８（２Ｈ，
ｍ），５．８７ー５．９１（１Ｈ，ｍ），７．２５ー
７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５３ー７．５７（２Ｈ，
ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₄Ｈ₃₅ＦＮ₂Ｏ₂＋
Ｈ）⁺として）：４０３（２Ｒ）ーＮー［１ー（４ーメチルー３ーペンテニル）
ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｓ，３Ｒ）ー３ー
フルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェ
ニルアセトアミド ¹ ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：１．６１（３
Ｈ，ｓ），１．６８（３Ｈ，ｓ），１．３７ー２．２６
（１４Ｈ，ｍ），２．３２ー２．３７（２Ｈ，ｍ），
２．７５ー２．９０（２Ｈ，ｍ），３．４３ー３．５６
（１Ｈ，ｍ），３．６２ー３．７６（１Ｈ，ｍ），５．
０４ー５．１３（２Ｈ，ｍ），６．９１ー６．９５（１
Ｈ，ｍ），７．２３ー７．３５（３Ｈ，ｍ），７．６７
ー７．７１（２Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₄Ｈ₃₅ＦＮ₂Ｏ₂＋
Ｈ）⁺として）：４０３ 実施例４（２Ｒ）ーＮー［１ー（４ーメチルー３ーペンテニル）
ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ，３Ｓ）ー３ー
フルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェ
ニルアセトアミド及び（２Ｒ）ーＮー［１ー（４ーメチ
ルー３ーペンテニル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー
［（１Ｒ，３Ｒ）ー３ーフルオロシクロペンチル］ー２
ーヒドロキシー２ーフェニルアセトアミド 構造式

【０１０４】

【化１４】 （２Ｒ）ー［（１Ｒ）ー３−フルオロシクロペンチル］
ー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸を用い、実施例１
工程３と同様の方法にて表題化合物を製造し最終工程で
分離した。（２Ｒ）ーＮー［１ー（４ーメチルー３ーペンテニル）
ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ，３Ｓ）ー３ー
フルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェ
ニルアセトアミド ¹ ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：１．６０（３
Ｈ，ｓ），１．７０（３Ｈ，ｓ），１．３８ー２．１７
（１４Ｈ，ｍ），２．２７ー２．３２（２Ｈ，ｍ），
２．７０ー２．８１（２Ｈ，ｍ），３．１９ー３．３２
（１Ｈ，ｍ），３．６３ー３．７４（１Ｈ，ｍ），３．
９３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．００ー５．２１（２Ｈ，
ｍ），５．９６ー６．０２（１Ｈ，ｍ），７．２６ー
７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５５ー７．５８（２Ｈ，
ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₄Ｈ₃₅ＦＮ₂Ｏ₂＋
Ｈ）⁺として）：４０３（２Ｒ）ーＮー［１ー（４ーメチルー３ーペンテニル）
ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ，３Ｒ）ー３ー
フルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェ
ニルアセトアミド ¹ ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：１．６０（３
Ｈ，ｓ），１．６８（３Ｈ，ｓ），１．３８ー２．３２
（６Ｈ，ｍ），２．７４ー２．８８（２Ｈ，ｍ），３．
４１ー３．５２（１Ｈ，ｍ），３．６３ー３．７４（１
Ｈ，ｍ），５．０２ー５．２１（２Ｈ，ｍ），６．９０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３ー７．３５
（３Ｈ，ｍ），７．６６ー７．６９（２Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₄Ｈ₃₅ＦＮ₂Ｏ₂＋
Ｈ）⁺として）：４０３ 実施例５Ｎー［１ー［（３Ｚ）ー４ートリフルオロメチルー３ー
ペンテニル］ピペリジンー４ーイル］ー２ーシクロペン
チルー２ーヒドロキシー２ーフェニルアセトアミド 構造式

【０１０５】

【化１５】 工程１．Ｎー（ピペリジンー４ーイル）ー２ーシクロペ
ンチルー２ーヒドロキシー２ーフェニルアセトアミドの
合成 ２ーシクロペンチルー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢
酸３．５１ｇのＮ，Ｎージメチルホルムアミド４０ｍｌ
溶液に１，１’ーカルボニルジイミダゾール２．６３ｇ
を加え室温で２時間撹拌した。４ーアミノー１ー（ｔー
ブトキシカルボニル）ピペリジン・１塩酸塩３．９６
ｇ、４ージメチルアミノピリジン２００ｍｇ及びジイソ
ピロピルエチルアミン６．９ｍｌを加え、室温にて一晩
撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えてジエチルエーテ
ル抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン
／酢酸エチル＝３／１）にて精製し白色固体２．８４ｇ
を得た。この固体を１０％塩酸ーメタノール３０ｍｌに
溶解し室温にて一晩攪拌した。メタノールを減圧留去し
得られた残渣を水にて希釈後ジエチルエーテル洗浄し
た。水層を水酸化ナトリウムにてアルカリ性としクロロ
ホルム抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し表
題化合物２．１５ｇを白色固体として得た。 工程２．（３Ｚ）ー４ートリフルオロメチルー３ーペン
テニル ｔーブチルジフェニルシリルエーテルの合成 臭化（３ーｔーブチルジフェニルシリル オキシプロピ
ル）トリフェニルホスホニウム２．９４ｇのテトラヒド
ロフラン４０ｍｌ溶液に、ー７８℃下ｎーブチルリチウ
ム１．７Ｍヘキサン溶液２．５ｍｌを滴下し、ー２０℃
へと昇温し１時間撹拌した。 再び ー７８℃へ冷却し
トリフルオロアセトン０．５ｍｌを滴下し室温へと昇温
しながら一晩攪拌した。反応液をヘキサンにて希釈し、
１０％塩酸、水、飽和食塩水にて順次洗浄後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘ
キサン／酢酸エチル＝９／１）にて精製し表題化合物
１．４４ｇを得た。 工程３．（３Ｚ）ー４ートリフルオロメチルー３ーペン
テノールの合成 （３Ｚ）ー４ートリフルオロメチルー３ーペンテニル
ｔーブチルジフェニルシリルエーテル１．４４ｇのテト
ラヒドロフラン８ｍｌ溶液にフッ化テトラブチルアンモ
ニウム１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液４．４ｍｌを加
え、室温にて２時間撹拌した。反応液をジエチルエーテ
ルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
酢酸エチル）にて精製し表題化合物４１４ｍｇを得た。 工程４．（３Ｚ）ー４ートリフルオロメチルー３ーペン
テニル ｐートルエンスルホネートの合成 （３Ｚ）ー４ートリフルオロメチルー３ーペンテノール
４１４ｍｇのピリジン６ｍｌ溶液に、氷冷下ｐートルエ
ンスルホニルクロリド５６５ｍｇを加え室温にて１６時
間撹拌した。反応液をジエチルエーテルにて希釈し水、
飽和食塩水にて順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝９／１）にて精製し表題化合物４１２ｍｇを得た。 工程５．Ｎー［１ー［（３Ｚ）ー４ートリフルオロメチ
ルー３ーペンテニル］ピペリジンー４ーイル］ー２ーシ
クロペンチルー２ーヒドロキシー２ーフェニルアセトア
ミドの合成 Ｎー（ピペリジンー４ーイル）ー２ーシクロペンチルー
２ーヒドロキシー２ーフェニルアセトアミド７７ｍｇの
Ｎ，Ｎージメチルホルムアミド３ｍｌ溶液に室温にて、
（３Ｚ）ー４ートリフルオロメチルー３ーペンテニル
ｐートルエンスルホネート７４ｍｇ、炭酸カリウム１０
２ｍｇ、ヨウ化カリウム４３ｍｇを順次加え３時間加熱
還流した。反応液をジエチルエーテルにて希釈し、水、
飽和食塩水にて順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し得られた残渣を分取用薄層クロ
マトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ^TM６０Ｆ₂₅₄、Ａ
ｒｔ５７４４（メルク社製）クロロホルム／メタノール
＝９／１）にて精製し、表題化合物２７ｍｇを油状物質
として得た。

【０１０６】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．１２ー１．８８（１６Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，
ｓ），２．０１ー２．１３（２Ｈ，ｍ），２．６８ー
２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９７ー３．１０（１Ｈ，
ｍ），３．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６２ー３．７６
（１Ｈ，ｍ），５．６５ー５．７２（１Ｈ，ｍ），６．
３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２３ー７．３
６（３Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂
＋Ｈ）⁺として）：４３９ 実施例６Ｎー［１ー［（３Ｚ）ー４ーフルオロメチルー３ーペン
テニル］ピペリジンー４ーイル］ー２ーシクロペンチル
ー２ーヒドロキシー２ーフェニルアセトアミド 構造式

【０１０７】

【化１６】 フルオロアセトンを用い、実施例５工程２−５と同様の
方法にて表題化合物を製造した。

【０１０８】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．０４ー２．１６（１４Ｈ，ｍ），１．７９（３Ｈ，
ｓ），２．１６ー２．２８（２Ｈ，ｍ），２．２８ー
２．４０（２Ｈ，ｍ），２．６６ー２．８６（２Ｈ，
ｍ），２．９４ー３．２４（２Ｈ，ｍ），３．６２ー
３．７８（１Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４
７．５Ｈｚ），５．３４ー５．４４（１Ｈ，ｍ），６．
３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２ー７．４
０（３Ｈ，ｍ），７．５６ー７．６４（２Ｈ，ｍ） 実施例７Ｎー［１ー［（３Ｅ）ー４ーフルオロメチルー３ーペン
テニル］ピペリジンー４ーイル］ー２ーシクロペンチル
ー２ーヒドロキシー２ーフェニルアセトアミド 構造式

【０１０９】

【化１７】 工程１．（２Ｅ）−５ーブロモー２ーメチルー２ーペン
テノールの合成 二酸化セレン６８１ｍｇのジクロロメタン１０ｍｌ溶液
に室温にて過酸化ｔーブチル２．５ｍｌを加え同温にて
３０分攪拌後、５ーブロモー２ーメチルー２ーペンテン
２．０ｇを加え、更に２時間撹拌した。反応液をジエチ
ルエーテルにて希釈しチオ硫酸ナトリウム水溶液、１０
％水酸化カリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜４／１）にて
精製し表題化合物１．２４ｇを得た。 工程２．（２Ｅ）−５ーブロモー２ーメチルー２ーペン
テニル ｔーブチルジメチルシリルエーテルの合成 （２Ｅ）−５ーブロモー２ーメチルー２ーペンテノール
３００ｍｇのＮ，Ｎージメチルホルムアミド１０ｍｌ溶
液にクロロｔーブチルジメチルシラン３０２ｍｇ、イミ
ダゾール１３７ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。
反応液をジエチルエーテルにて希釈し水、飽和食塩水に
て順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去することにより表題化合物６０４ｍｇを得た。 工程３．Ｎー［１ー［（３Ｅ）ー４ーｔーブチルジメチ
ルシリルオキシメチルー３ーペンテニル］ピペリジンー
４ーイル］ー２ーシクロペンチルー２ーヒドロキシー２
ーフェニルアセトアミドの合成 （２Ｅ）−５ーブロモー２ーメチルー２ーペンテニル
ｔーブチルジメチルシリルエーテル を用い、実施例５
工程５と同様の方法にて表題化合物を製造した。 工程４．Ｎー［１ー［（３Ｅ）ー４ーフルオロメチルー
３ーペンテニル］ピペリジンー４ーイル］ー２ーシクロ
ペンチルー２ーヒドロキシー２ーフェニルアセトアミド
の合成 フッ化テトラブチルアンモニウム３水和物５９ｍｇのテ
トラヒドロフラン３ｍｌ溶液にモレキュラーシーブス４
Ａ２００ｍｇ、Ｎー［１ー［（３Ｅ）ー４ーｔーブチル
ジメチルシリルオキシメチルー３ーペンテニル］ピペリ
ジンー４ーイル］ー２ーシクロペンチルー２ーヒドロキ
シー２ーフェニルアセトアミド３１ｍｇ、フッ化ｐート
ルエンスルホネート２２ｍｇを順次加え、８０℃にて一
晩加熱還流した。不溶物を濾去した後溶媒を減圧留去し
得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（Ｋｉｅ
ｓｅｌｇｅｌ^TM６０Ｆ₂₅₄、Ａｒｔ５７４４（メルク社
製）クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製
し、表題化合物１１ｍｇを油状物質として得た。

【０１１０】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．１０ー１．７６（１０Ｈ，ｍ），１．７０（３Ｈ，
ｓ），１．７６ー１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９５ー
２．４２（６Ｈ，ｍ），２．７２ー２．８８（２Ｈ，
ｍ），２．９４ー３．２４（２Ｈ，ｍ），３．６２ー
３．７８（１Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４
７．８Ｈｚ），５．４４ー５．５４（１Ｈ，ｍ），６．
３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２ー７．４
０（３Ｈ，ｍ），７．５６ー７．６４（２Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₄Ｈ₃₅ＦＮ₂Ｏ₂＋
Ｈ）⁺として）：４０３ 実施例８（２Ｒ）−Ｎー（１−シクロヘプチルメチルピペリジン
ー４ーイル）ー２ー［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシ
クロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニルアセト
アミド 構造式

【０１１１】

【化１８】 （２Ｒ）−２ー［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロ
ペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸及びシ
クロヘプチルメチル メタンスルホネートを用い、実施
例５工程１及び５と同様の方法にて表題化合物を製造し
た。

【０１１２】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．０３ー２．２７（２７Ｈ，ｍ），２．６３ー２．７
１（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．３３（１Ｈ，ｍ），
３．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６１ー３．７２（１
Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
７．２７ー７．３９（３Ｈ，ｍ），７．５３ー７．５７
（２Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₈Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₂
＋Ｈ）⁺として）：４４９ 実施例９（２Ｒ）−Ｎー［１−［（３Ｅ）−４−フルオロメチル
−３−ペンテニル］ピペリジンー４ーイル］ー２ー
［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］ー２
ーヒドロキシー２ーフェニルアセトアミド 構造式

【０１１３】

【化１９】 （２Ｒ）−２ー［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロ
ペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸を用
い、実施例７と同様の方法にて表題化合物を製造した。

【０１１４】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．３４ー１．５２（２Ｈ，ｍ），１．６９（３Ｈ，
ｓ），１．７５ー２．３１（１２Ｈ，ｍ），２．３１ー
２．４６（２Ｈ，ｍ），２．７２ー２．８６（２Ｈ，
ｍ），３．２４−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４３（１
Ｈ，ｂｒｓ），３．６２ー３．７８（１Ｈ，ｍ），４．
６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７．８Ｈｚ），５．４２−５．
５２（１Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．２４ー７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５２ー
７．６０（２Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂
＋Ｈ）⁺として）：４３９ 実施例１０（２Ｒ）−Ｎー［１−（６−メチルピリジン−２−イル
メチル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシ
ー２ーフェニルアセトアミド 構造式

【０１１５】

【化２０】 工程１．（２Ｒ）−Ｎー（ピペリジンー４ーイル）ー２
ー［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］ー
２ーヒドロキシー２ーフェニルアセトアミドの合成 （２Ｒ）−２ー［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロ
ペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸を用
い、実施例５工程１と同様の方法にて表題化合物を製造
した。

【０１１６】工程２．（２Ｒ）−Ｎー［１−（６−メチ
ルピリジン−２−イルメチル）ピペリジンー４ーイル］
ー２ー［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチ
ル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニルアセトアミドの合
成 （２Ｒ）−Ｎー（ピペリジンー４ーイル）ー２ー［（１
Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］ー２ーヒド
ロキシー２ーフェニルアセトアミド１７ｍｇのテトラヒ
ドロフラン２ｍｌ溶液に室温にて酢酸３μｌ、６−メチ
ルピリジン−２−カルバルデヒド１２ｍｇ及び水素化ト
リアセトキシホウ素ナトリウム２１ｍｇを順次加え、室
温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、
飽和食塩水にて洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し得られた残渣を分取用薄層クロマ
トグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ^TM６０Ｆ₂₅₄、Ａｒ
ｔ５７４４（メルク社製）クロロホルム／メタノール＝
１０／１）にて精製し、表題化合物９ｍｇを固体として
得た。

【０１１７】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．３５ー１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７２ー２．２３
（１０Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．７０−
２．８０（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．３５（１Ｈ，
ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．６０ー３．７８（１
Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２８ー７．３９（３
Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
７．５３ー７．５９（２Ｈ，ｍ） 実施例１１（２Ｒ）ーＮー［１ー（３ーチエニルメチル）ピペリジ
ンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３ージフルオロ
シクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニルアセ
トアミド 構造式

【０１１８】

【化２１】 チオフェンー３ーアルデヒドを用い、実施例１０工程２
と同様の方法にて表題化合物を製造した。

【０１１９】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．３０ー１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５６ー２．３０
（１０Ｈ，ｍ），２．６６ー２．８２（２Ｈ，ｍ），
３．２２ー３．３７（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，
ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．６１ー３．７８（１
Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），
７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈ
ｚ），７．０６ー７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２２ー
７．４２（４Ｈ，ｍ），７．５０ー７．６０（２Ｈ，
ｍ）低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₂
Ｏ₂Ｓ＋Ｈ）⁺として）：４３５ 実施例１２（２Ｒ）ーＮー［１ー（３ーフリルメチル）ピペリジン
ー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３ージフルオロシ
クロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニルアセト
アミド 構造式

【０１２０】

【化２２】 フランー３ーアルデヒドを用い、実施例１０工程２と同
様の方法にて表題化合物を製造した。

【０１２１】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．３２ー１．４７（２Ｈ，ｍ），１．７３ー２．２７
（１０Ｈ，ｍ），２．７０ー２．７８（２Ｈ，ｍ），
３．２４ー３．３５（１Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，
ｓ），３．４２（１Ｈ，ｓ），３．６２ー３．７５（１
Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
６．３４（１Ｈ，ｓ），７．２７ー７．４０（５Ｈ，
ｍ），７．５２ー７．５７（２Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₃
＋Ｈ）⁺として）：４１９ 実施例１３（２Ｒ）ーＮー［１ー（２ーフリルメチル）ピペリジン
ー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３ージフルオロシ
クロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニルアセト
アミド 構造式

【０１２２】

【化２３】 フランー２ーアルデヒドを用い、実施例１０工程２と同
様の方法にて表題化合物を製造した。

【０１２３】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．３５ー１．４９（２Ｈ，ｍ），１．７３ー２．２５
（１０Ｈ，ｍ），２．７０ー２．８０（２Ｈ，ｍ），
３．２３ー３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，
ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．６１ー３．７３（１
Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），
６．２７ー６．３１（２Ｈ，ｍ），７．２７ー７．３８
（４Ｈ，ｍ），７．５２ー７．５６（２Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₃
＋Ｈ）⁺として）：４１９ 実施例１４（２Ｒ）ーＮー［１ー（２ーピリジルメチル）ピペリジ
ンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３ージフルオロ
シクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニルアセ
トアミド 構造式

【０１２４】

【化２４】 ピリジンー２ーアルデヒドを用い、実施例１０工程２と
同様の方法にて表題化合物を製造した。

【０１２５】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．３９ー１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７５ー２．２５
（１０Ｈ，ｍ），２．７０ー２．８０（２Ｈ，ｍ），
３．２４ー３．３６（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，
ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．６７ー３．７７（１
Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，４．８Ｈ
ｚ，７．６Ｈｚ），７．２７ー７．３９（４Ｈ，ｍ），
７．５３ー７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｔ
ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１．８Ｈｚ，３．０Ｈｚ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₂
＋Ｈ）⁺として）：４３０ 実施例１５（２Ｒ）ーＮー［１ー（３ーメトキシベンジル）ピペリ
ジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３ージフルオ
ロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニルア
セトアミド 構造式

【０１２６】

【化２５】 （２Ｒ）ーＮー（ピペリジンー４ーイル）ー２ー［（１
Ｒ）ー３，３ージフルオロシクロペンチル］ー２ーヒド
ロキシー２ーフェニルアセトアミド７１ｍｇのＮ，Ｎー
ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液に室温にて、塩化３ー
メトキシベンジル７４ｍｇ、炭酸カリウム８０ｍｇを加
え、約１２時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルに
て希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣を
分取用薄層クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ^TM
６０Ｆ₂₅₄，Ａｒｔ５７４４（メルク社製）クロロホル
ム／メタノール＝９／１）にて精製し、表題化合物７５
ｍｇを白色固体として得た。

【０１２７】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．３２ー１．５４（２Ｈ，ｍ），１．６５ー２．３０
（１０Ｈ，ｍ），２．６８ー２．８５（２Ｈ，ｍ），
３．２１ー３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，
ｓ）３．４５（２Ｈ，ｓ），３．６２ー３．７８（１
Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７６ー６．８３（１Ｈ，
ｍ），６．８４ー６．９０（２Ｈ，ｍ），７．２１（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４ー７．４０（３
Ｈ，ｍ），７．５１ー７．５９（２Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₃
＋Ｈ）⁺として）：４５９ 実施例１６（２Ｒ）ーＮー（１ーベンジルピペリジンー４ーイル）
ー２ー［（１Ｒ）ー３，３ージフルオロシクロペンチ
ル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニルアセトアミド 構造式

【０１２８】

【化２６】 臭化ベンジルを用い、実施例１５と同様の方法にて表題
化合物を製造した。

【０１２９】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．３５ー１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７０ー２．２３
（１０Ｈ，ｍ），２．７０ー２．８１（２Ｈ，ｍ），
３．２２ー３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，
ｓ）３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６０ー３．８０（１
Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
７．２４ー７．３９（８Ｈ，ｍ），７．５４ー７．５６
（２Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₂
＋Ｈ）⁺として）：４２９ 実施例１７（２Ｒ）ーＮー［１ー（３ーフルオロベンジル）ピペリ
ジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３ージフルオ
ロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニルア
セトアミド 構造式

【０１３０】

【化２７】 塩化３ーフルオロベンジルを用い、実施例１５と同様の
方法にて表題化合物を製造した。

【０１３１】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．３４ー１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５２ー２．３０
（１０Ｈ，ｍ），２．６５ー２．８０（２Ｈ，ｍ），
３．２２ー３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，
ｓ）３．７２（２Ｈ，ｓ），３．６０ー３．８０（１
Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），
６．８８ー６．９７（１Ｈ，ｍ），７．００ー７．１０
（２Ｈ，ｍ），７．２０ー７．４２（４Ｈ，ｍ），７．
５１ー７．６０（２Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂
＋Ｈ）⁺として）：４４７ 実施例１８（２Ｒ）ーＮー［１ー（３ークロロベンジル）ピペリジ
ンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３ージフルオロ
シクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニルアセ
トアミド 構造式

【０１３２】

【化２８】 塩化３ークロロベンジルを用い、実施例１５と同様の方
法にて表題化合物を製造した。

【０１３３】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．３３ー１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６０ー２．２５
（１０Ｈ，ｍ），２．６７ー２．７７（２Ｈ，ｍ），
３．２４ー３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，
ｓ）３．６３ー３．７６（１Ｈ，ｍ），６．２９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３ー７．４０（７
Ｈ，ｍ），７．５３ー７．５７（２Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₅Ｈ₂₉ＣｌＦ₂Ｎ₂
Ｏ₂＋Ｈ）⁺として）：４６３ 実施例１９（２Ｒ）ーＮー［１ー（２ーチエニルメチル）ピペリジ
ンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３ージフルオロ
シクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニルアセ
トアミド 構造式

【０１３４】

【化２９】 塩化２ーチエニルメチルを用い、実施例１５と同様の方
法にて表題化合物を製造した。

【０１３５】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．３２ー１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５２ー２．３０
（１０Ｈ，ｍ），２．７０ー２．８２（２Ｈ，ｍ），
３．２２ー３．３６（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，
ｓ）３．６２ー３．７６（１Ｈ，ｍ），３．６８（２
Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），
６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４．８Ｈ
ｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４．８
Ｈｚ）７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．８
Ｈｚ），７．２４ー７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５０ー
７．５８（２Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₂
Ｓ＋Ｈ）⁺として）：４３５ 実施例２０（２Ｒ）ーＮー［１ー（６ーアミノピリジンー２ーイル
メチル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー
３，３ージフルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシ
ー２ーフェニルアセトアミド・二塩酸塩 構造式

【０１３６】

【化３０】 実施例２０の化合物は以下の製造法−１、２及び３の方
法で製造した。製造法−１ 工程１．６ーｔｅｒｔーブチルジフェニルシリルオキシ
メチルピリジンー２ーカルボン酸の合成 ６ーヒドロキシメチルピリジンー２ーカルボン酸エチル
１．８ｇのＮ，Ｎージメチルホルムアミド５５ｍｌ溶液
に氷冷下、イミダゾール１．４ｇ、塩化ｔｅｒｔーブチ
ルジフェニルシラン３．９ｇを順次加え室温にて１２時
間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹
水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をメタノ
ール６０ｍｌに溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
７．５ｍｌを加えて室温にて２０時間さらに６０度にて
２時間撹拌した。メタノールを減圧留去し得られた残渣
を１Ｎ塩酸にて酸性とした後、クロロホルムにて抽出
し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝４／１）にて精製し、表題化合物８９５ｍ
ｇを白色固体として得た。 工程２．６ーｔｅｒｔーブチルオキシカルボニルアミノ
ピリジンー２ーイルメチル ｔｅｒｔーブチルジフェニ
ルシリルエーテルの合成 工程１で得た６ーｔｅｒｔーブチルジフェニルシリルオ
キシメチルピリジンー２ーカルボン酸８９０ｍｇのトル
エン３０ｍｌ溶液に室温にて、トリエチルアミン０．６
３ｍｌ、ｔｅｒｔーブタノール３．２ｍｌ、ジフェニル
ホスホリルアジド８８７ｍｇを順次加え１００度にて１
６時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、
飽和重曹水、１０％クエン酸水溶液、水、飽和食塩水に
て順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）
にて精製し、表題化合物８６３ｍｇを油状物質として得
た。 工程３．６ーｔｅｒｔーブチルオキシカルボニルアミノ
ピリジンー２ーメタノールの合成 工程２で得た６ーｔｅｒｔーブチルオキシカルボニルア
ミノピリジンー２ーイルメチル ｔｅｒｔーブチルジフ
ェニルシリルエーテルを用い、実施例５工程３と同様の
方法にて表題化合物を製造した。 工程４．６ーｔｅｒｔーブチルオキシカルボニルアミノ
ピリジンー２ーイルメチル メタンスルホネートの合成 工程３で得た６ーｔｅｒｔーブチルオキシカルボニルア
ミノピリジンー２ーメタノール６１ｍｇのクロロホルム
２ｍｌ溶液に氷冷下、トリエチルアミン０．１９ｍｌ、
塩化メタンスルホニル０．０３２ｍｌを加え同温にて１
時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重
曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、表題化合物１２４ｍ
ｇを油状物質として得た。 工程５．（２Ｒ）ーＮー［１ー（６ーｔｅｒｔーブチル
オキシカルボニルアミノピリジンー２ーイルメチル）ピ
ペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３ージフ
ルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニ
ルアセトアミドの合成 工程４で得た６ーｔｅｒｔーブチルオキシカルボニルア
ミノピリジンー２ーイルメチル メタンスルホネートを
用い、実施例１５と同様の方法にて表題化合物を製造し
た。 工程６．（２Ｒ）ーＮー［１ー（６ーアミノピリジンー
２ーイルメチル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１
Ｒ）ー３，３ージフルオロシクロペンチル］ー２ーヒド
ロキシー２ーフェニルアセトアミドの合成 工程５で得た（２Ｒ）ーＮー［１ー（６ーｔｅｒｔーブ
チルオキシカルボニルアミノピリジンー２ーイルメチ
ル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３
ージフルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ー
フェニルアセトアミド を常法に従って塩酸で処理する
ことにより表題化合物を白色固体として得た。

【０１３７】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δｐｐｍ）：
１．７６ー２．１４（１０Ｈ，ｍ），３．２０ー３．６
３（５Ｈ，ｍ），３．８５ー４．００（１Ｈ，ｍ），
４．４４（２Ｈ，ｓ），７．０７ー７．３４（２Ｈ，
ｍ），７．２５ー７．３４（３Ｈ，ｍ），７．５８ー
７．６０（２Ｈ，ｍ），７．８９ー７．９４（１Ｈ，
ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₂
＋Ｈ）⁺として）：４４５製造法−２ 工程１．６ーｔｅｒｔーブチルオキシカルボニルアミノ
ピリジンー２ーカルボン酸エチルの合成 ６ーエトキシカルボニルピリジンー２ーカルボン酸を用
い、製造法−１の工程２と同様の方法にて表題化合物を
製造した。 工程２．６ーｔｅｒｔーブチルオキシカルボニルアミノ
ピリジンー２ーメタノールの合成 塩化カルシウム５００ｍｇのエタノール１０ｍｌ溶液に
氷冷下水素化ホウ素ナトリウム１５０ｍｇを加え同温に
て１５分間撹拌した。反応液に工程１で得た６ーｔｅｒ
ｔーブチルオキシカルボニルアミノピリジンー２ーカル
ボン酸エチル１．１ｇを加え室温にて１３時間撹拌し
た。エタノールを減圧留去後クロロホルムー水混液に懸
濁し不溶物を濾去した。有機層を水、飽和食塩水にて順
次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し表題化合物９９
６ｍｇを淡黄色油状物質として得た。 工程３．４ーｔｅｒｔーブチルオキシカルボニルアミノ
ー１ー（６ーｔｅｒｔーブチルオキシカルボニルアミノ
ピリジンー２ーイルメチル）ピペリジンの合成 工程２で得た６ーｔｅｒｔーブチルオキシカルボニルア
ミノピリジンー２ーメタノール及び４ーｔｅｒｔーブチ
ルオキシカルボニルアミノピペリジンを用い、製造法−
１の工程４ー５と同様の方法にて表題化合物を製造し
た。 工程４．（２Ｒ）ーＮー［１ー（６ーアミノピリジンー
２ーイルメチル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１
Ｒ）ー３，３ージフルオロシクロペンチル］ー２ーヒド
ロキシー２ーフェニルアセトアミドの合成 工程３で得た４ーｔｅｒｔーブチルオキシカルボニルア
ミノー１ー（６ーｔｅｒｔーブチルオキシカルボニルア
ミノピリジンー２ーイルメチル）ピペリジン１６３ｍｇ
を１０％ー塩酸メタノール５ｍｌに溶解し４０℃にて１
３時間攪拌した。メタノールを減圧留去し得られた残渣
のクロロホルム１５ｍｌ懸濁液に氷冷下トリエチルアミ
ン０．１６ｍｌ、（２Ｒ）ー２ー［（１Ｒ）ー３，３ー
ジフルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフ
ェニル酢酸８６ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール１
１４ｍｇ及び１ーエチルー３ー（３ージメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド７５ｍｇを順次加え、室温にて
１．５時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルにて希
釈し飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ク
ロロホルム／メタノール＝５０／１〜２０／１）にて精
製し、表題化合物１０１ｍｇを白色固体として得た。

【０１３８】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．３５ー１．５１（２Ｈ，ｍ），１．７０ー２．２５
（１０Ｈ，ｍ），２．６８ー２．８０（２Ｈ，ｍ），
３．２１ー３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，
ｓ），３．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６２ー３．７７
（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．２８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．２７ー７．４０（４Ｈ，ｍ），７．５３ー
７．５７（２Ｈ，ｍ） 工程５．（２Ｒ）ーＮー［１ー（６ーアミノピリジンー
２ーイルメチル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１
Ｒ）ー３，３ージフルオロシクロペンチル］ー２ーヒド
ロキシー２ーフェニルアセトアミド・２塩酸塩の合成 工程４で得られた（２Ｒ）ーＮー［１ー（６ーアミノピ
リジンー２ーイルメチル）ピペリジンー４ーイル］ー２
ー［（１Ｒ）ー３，３ージフルオロシクロペンチル］ー
２ーヒドロキシー２ーフェニルアセトアミドを常法によ
り塩酸で処理することにより表題化合物を製造した。製造法−３ 工程１．２ーｔｅｒｔーブチルオキシカルボニルアミノ
ー６ーメチルピリジンの合成 ６ーメチルー２ーアミノピリジン２ｇのクロロホルム３
０ｍｌ溶液に室温にてジｔｅｒｔーブチルオキシジカル
ボネート５ｇを加えた後７０℃に加温して４ージメチル
アミノピリジン２．５ｇを加え同温にて２時間撹拌し
た。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル
＝２０／１）にて精製し、表題化合物４．１ｇを白色固
体として得た。 工程２．（２Ｒ）ーＮー［１ー（６ーアミノピリジンー
２ーイルメチル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１
Ｒ）ー３，３ージフルオロシクロペンチル］ー２ーヒド
ロキシー２ーフェニルアセトアミド・二塩酸塩の合成 工程１で得た２ーｔｅｒｔーブチルオキシカルボニルア
ミノー６ーメチルピリジン１００ｍｇの四塩化炭素３ｍ
ｌ溶液に室温にて、Ｎーブロモコハク酸イミド９０ｍｇ
過酸化ベンゾイル１０ｍｇを順次加え６時間還流下撹拌
した。不溶物を濾去後溶媒を減圧留去し得られた残渣及
び４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピリジ
ンを用い、製造法−１の工程５及び製造法−２の工程４
ー５と同様の方法にて表題化合物を製造した。 実施例２１（２Ｒ）ーＮー［１ー（６ーアミノー４ーメトキシピリ
ジンー２ーイルメチル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー
［（１Ｒ）ー３，３ージフルオロシクロペンチル］ー２
ーヒドロキシー２ーフェニルアセトアミド・二塩酸塩 構造式

【０１３９】

【化３１】 ６ーヒドロキシメチルー４ーメトキシピリジンー２ーカ
ルボン酸エチルを用い、実施例２０と同様の方法にて表
題化合物を製造した。

【０１４０】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δｐｐｍ）：
１．６９ー２．２１（１０Ｈ，ｍ），３．１０ー３．７
０（５Ｈ，ｍ），３．８３ー３．９７（１Ｈ，ｍ），
３．９８（３Ｈ，ｓ），４．３０ー４．４６（２Ｈ，
ｍ），６．３９ー６．４７（１Ｈ，ｍ），６．７４ー
６．８９（１Ｈ，ｍ），７．２０ー７．３８（３Ｈ，
ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃
＋Ｈ）⁺として）：４７５ 実施例２２（２Ｒ）ーＮー［１ー（３ーアミノー５ーメチルベンジ
ル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３
ージフルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ー
フェニルアセトアミド・二塩酸塩 構造式

【０１４１】

【化３２】 工程１．Ｎー（ｔｅｒｔーブチルオキシカルボニル）ー
３，５ージメチルアニリンの合成 ３，５ージメチルアニリン１．２ｇのジオキサン２０ｍ
ｌー１０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌ混液にジｔ
ｅｒｔーブチルージカルボネート２．７ｇを加え、１０
０度にて１．５時間加熱攪拌した。反応液をジエチルエ
ーテルにて希釈し水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）にて精製し表題化合物
１．８ｇを油状物質として得た。 工程２．臭化 ３ー（ｔｅｒｔーブチルオキシカルボニ
ルアミノ）ー５ーメチルベンジルの合成 工程１で得たＮー（ｔｅｒｔーブチルオキシカルボニ
ル）ー３，５ージメチルアニリン１．８ｇの四塩化炭素
２０ｍｌ溶液にＮーブロモこはく酸イミド１．５ｇ、
２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）５３ｍｇを
順次加え、１００度にて３時間加熱攪拌した。反応液を
ヘキサンにて希釈して濾過し、溶媒を減圧留去し表題化
合物２．８ｇを油状物質として得た。 工程３．（２Ｒ）ーＮー［１ー（３ーアミノー５ーメチ
ルベンジル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）
ー３，３ージフルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキ
シー２ーフェニルアセトアミド二塩酸塩の合成 工程２で得た臭化 ３ー（ｔｅｒｔーブチルオキシカル
ボニルアミノ）ー５ーメチルベンジルを用い、実施例２
０の製造法−１の工程５、６と同様の方法にて表題化合
物を製造した。

【０１４２】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δｐｐｍ）：
１．６６ー２．１１（１２Ｈ，ｍ），２．９９ー３．４
８（３Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．７８ー
３．９８（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．１
８ー７．６０（８Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₂
＋Ｈ）⁺として）：４５８ 実施例２３（２Ｒ）ーＮー［１ー（３ーアミノベンジル）ピペリジ
ンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３ージフルオロ
シクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニルアセ
トアミド 構造式

【０１４３】

【化３３】 工程１．（２Ｒ）ーＮー［１ー（３ーニトロベンジル）
ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３ージ
フルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェ
ニルアセトアミドの合成 塩化３ーニトロベンジルを用い、実施例１５と同様の方
法にて表題化合物を製造した。 工程２．（２Ｒ）ーＮー［１ー（３ーアミノベンジル）
ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３ージ
フルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェ
ニルアセトアミドの合成 工程１で得た（２Ｒ）ーＮー［１ー（３ーニトロベンジ
ル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３
ージフルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ー
フェニルアセトアミド６．５ｍｇを含水エタノール中鉄
粉２ｍｇと共に６０℃に加熱し、濃塩酸１滴を加え更に
１００℃で約１時間攪拌した。反応液を４Ｎの水酸化ナ
トリウム水溶液にて塩基性とした後、クロロホルムで抽
出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を減圧留去することにより表題化合物４．８ｍｇを白
色固体として得た。

【０１４４】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．３０ー１．４８（２Ｈ，ｍ），１．５０ー２．２５
（１０Ｈ，ｍ），２．６８ー２．７８（２Ｈ，ｍ），
３．２４ー３．４０（１Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，
ｓ），３．４３（１Ｈ，ｓ），３．５２ー３．８０（１
Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），
６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．８Ｈ
ｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．６
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８ー７．３９（３Ｈ，
ｍ），７．５３ー７．５７（２Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₂
＋Ｈ）⁺として）：４４４ 実施例２４（２Ｒ）ーＮー［１ー（２ーアミノベンジル）ピペリジ
ンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３ージフルオロ
シクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニルアセ
トアミド・二塩酸塩 構造式

【０１４５】

【化３４】 塩化２ーニトロベンジルを用い、実施例２３と同様の方
法により、表題化合物（遊離塩基）を得、塩酸処理によ
り表題化合物を得た。

【０１４６】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δｐｐｍ）：
１．５０ー１．９５（１０Ｈ，ｍ），２．９２ー３．０
７（２Ｈ，ｍ），３．０７ー３．２０（１Ｈ，ｍ），
３．２４ー３．３８（２Ｈ，ｍ），３．６７ー３．８０
（１Ｈ，ｍ），４．１５ー４．２７（２Ｈ，ｍ），７．
０５ー７．４５（９Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₂
＋Ｈ）⁺として）：４４４ 実施例２５（２Ｒ）ーＮー［１ー（４ーアミノベンジル）ピペリジ
ンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３ージフルオロ
シクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニルアセ
トアミド 構造式

【０１４７】

【化３５】 塩化４ーニトロベンジルを用い、実施例２３と同様の方
法にて表題化合物を製造した。

【０１４８】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．３５ー１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７０ー２．２３
（１０Ｈ，ｍ），２．７０ー２．８２（２Ｈ，ｍ），
３．２３ー３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，
ｓ），３．３０ー３．７０（３Ｈ，ｍ），３．６５ー
３．７５（１Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８ー
７．３９（３Ｈ，ｍ），７．５２ー７．５６（２Ｈ，
ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₂
＋Ｈ）⁺として）：４４４ 実施例２６（２Ｒ）ーＮー［１ー（４ーアミノー３ーメトキシベン
ジル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，
３ージフルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２
ーフェニルアセトアミド 構造式

【０１４９】

【化３６】 塩化 ３ーメトキシー４ーニトロベンジルを用い、実施
例２３と同様の方法にて表題化合物を製造した。

【０１５０】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．３５ー１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７０ー２．３０
（１０Ｈ，ｍ），２．７０ー２．９０（２Ｈ，ｍ），
３．２２ー３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，
ｓ），３．４０ー３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６２ー
３．８５（３Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．３
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６０ー６．７０
（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．２４ー７．
４０（３Ｈ，ｍ），７．５１ー７．５８（２Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₃
＋Ｈ）⁺として）：４７４ 実施例２７（２Ｒ）ーＮー［１ー（３，５ージアミノベンジル）ピ
ペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３ージフ
ルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニ
ルアセトアミド 構造式

【０１５１】

【化３７】 塩化３，５ージニトロベンジルを用い、実施例２３と同
様の方法にて表題化合物を製造した。

【０１５２】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．３０ー２．２０（１２Ｈ，ｍ），２．７０ー２．８
０（２Ｈ，ｍ），３．２３ー３．３６（１Ｈ，ｍ），
３．２８（２Ｈ，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｓ），３．６
０ー３．７３（１Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ），６．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２
９ー７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５３ー７．５７（２
Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₂
＋Ｈ）⁺として）：４５９ 実施例２８（２Ｒ）ーＮー［１ー（５ーメチルフラン−２−イルメ
チル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，
３ージフルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２
ーフェニルアセトアミド 構造式

【０１５３】

【化３８】 工程１．４ー（ｔｅｒｔーブチルオキシカルボニルアミ
ノ）ー１ー（５ーメチルー２ーフリルメチル）ピペリジ
ンの合成 ４ー（ｔｅｒｔーブチルオキシカルボニルアミノ）ピペ
リジン２００ｍｇのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌに室
温下５ーメチルフランー３ーアルデヒド０．１ｍｌ、酢
酸０．０６ｍｌ及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリ
ウム３１８ｍｇを加え、１２時間攪拌した。反応液に飽
和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽
和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／ｎーヘキサ
ンより再結晶することにより表題化合物１９８ｍｇを得
た。 工程２．（２Ｒ）ーＮー［１ー（５ーメチルー２ーフリ
ルメチル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー
３，３ージフルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシ
ー２ーフェニルアセトアミドの合成 工程１で得た４ー（ｔｅｒｔーブチルオキシカルボニル
アミノ）ー１ー（５ーメチルー２ーフリルメチル）ピペ
リジン８８ｍｇに１０％の塩酸メタノール溶液２ｍｌを
室温下加え、約１２時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣のクロロホルム溶液４ｍｌに（２Ｒ）ー２
ー［（１Ｒ）ー３，３ージフルオロシクロペンチル］ー
２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸５９ｍｇ、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール９３ｍｇ、トリエチルアミン０．
２ｍｌ及び１ーエチルー３ー（３ージメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド６６ｍｇを室温下順次加え、２時
間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メ
タノール＝５０／１）にて精製し、表題化合物６３ｍｇ
を白色固体として得た。

【０１５４】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．３５ー１．５４（２Ｈ，ｍ），１．６０ー２．２５
（１０Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．７１ー
２．８６（２Ｈ，ｍ），３．２２ー３．３６（１Ｈ，
ｍ），３．４０（１Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｓ），
３．６０ー３．７６（１Ｈ，ｍ），５．８５ー５．９０
（１Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈ
ｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２
６ー７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５０ー７．５６（２
Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₃
＋Ｈ）⁺として）：４３３ 実施例２９（２Ｒ）ーＮー［１ー（３ーメチルベンジル）ピペリジ
ンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３ージフルオロ
シクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニルアセ
トアミド 構造式

【０１５５】

【化３９】 工程１．４ー（ｔｅｒｔーブチルオキシカルボニルアミ
ノ）ー１ー（３ーメチルベンジル）ピペリジンの合成 ４ー（ｔｅｒｔーブチルオキシカルボニルアミノ）ピペ
リジンと臭化３ーメチルベンジルを用いて実施例１５と
同様の方法にて表題化合物を製造した。 工程２．（２Ｒ）ーＮー［１ー（３ーメチルベンジル）
ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３ージ
フルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェ
ニルアセトアミドの合成 工程１で得た４ー（ｔｅｒｔーブチルオキシカルボニル
アミノ）ー１ー（３ーメチルベンジル）ピペリジンを用
いて実施例２８と同様の方法にて表題化合物を製造し
た。

【０１５６】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．２４ー１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５０ー２．２５
（１０Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．６０ー
２．８２（２Ｈ，ｍ），３．２０ー３．５５（３Ｈ，
ｍ），３．４２（２Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ），７．００ー７．１４（３Ｈ，ｍ），
７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３ー
７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５０ー７．６０（２Ｈ，
ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₂
＋Ｈ）⁺として）：４４３ 実施例３０（２Ｒ）ーＮー［１ー（４ーメトキシベンジル）ピペリ
ジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３ージフルオ
ロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニルア
セトアミド 構造式

【０１５７】

【化４０】 ｐーアニスアルデヒドを用い、実施例１０工程２と同様
の方法にて表題化合物を製造した。

【０１５８】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．３２ー１．４７（２Ｈ，ｍ），１．７５ー２．２３
（１０Ｈ，ｍ），２．６５ー２．７６（２Ｈ，ｍ），
３．２２ー３．３６（１Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，
ｓ），３．４６（１Ｈ，ｓ），３．６３ー３．７６（１
Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．２８ー７．３９（３Ｈ，ｍ），７．５２ー７．５６
（２Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₃
＋Ｈ）⁺として）：４５９ 実施例３１（２Ｒ）ーＮー［１ー（３ーアミノー５ーメトキシベン
ジル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，
３ージフルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２
ーフェニルアセトアミド・ 二塩酸塩 構造式

【０１５９】

【化４１】 工程１．３ーｔｅｒｔーブチルオキシカルボニルアミノ
ー５ーメトキシ安息香酸メチルの合成 ３ーメトキシー５ーニトロ安息香酸メチル８６４ｍｇの
メタノール１５ｍｌ溶液に、ジｔｅｒｔーブチルージカ
ルボネート１．０ｇ、１０％パラジウムー炭素９１２ｍ
ｇを加え水素雰囲気下室温にて７時間撹拌した。反応液
をセライト濾過し溶媒を減圧留去して、表題化合物１．
２８ｇを白色固体として得た。 工程２．３ーｔｅｒｔーブチルオキシカルボニルアミノ
ー５ーメトキシベンジルアルコールの合成 工程１で得た３ーｔｅｒｔーブトキシカルボニルアミノ
ー５ーメトキシ安息香酸メチル１．２８ｇのトルエン８
ｍｌ溶液にー７８℃下、１．０Ｍ水素化ジイソブチルア
ルミニウムテトラヒドロフラン溶液１２．１ｍｌを加え
同温にて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈
し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝７／３）にて精製し、表題化合物２６２ｍ
ｇを油状物質として得た。 工程３．３ーｔｅｒｔーブチルオキシカルボニルアミノ
ー５ーメトキシベンズアルデヒドの合成 工程２で得た３ーｔｅｒｔーブチルオキシカルボニルア
ミノー５ーメトキシベンジルアルコール１９４ｍｇのク
ロロホルム１０ｍｌ溶液に室温にて、二酸化マンガン
１．８９ｇを加え２時間撹拌した。反応液をセライト濾
過し溶媒を減圧留去して、表題化合物１３２ｍｇを油状
物質として得た。 工程４．（２Ｒ）ーＮー［１ー（３ーアミノー５ーメト
キシベンジル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１
Ｒ）ー３，３ージフルオロシクロペンチル］ー２ーヒド
ロキシー２ーフェニルアセトアミド・二塩酸塩の合成 工程３で得た３ーｔｅｒｔーブチルオキシカルボニルア
ミノー５ーメトキシベンズアルデヒドを用い、実施例１
０工程２及び実施例２０の製造法−１の工程６と同様の
方法にて表題化合物を製造した。

【０１６０】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δｐｐｍ）：
１．７４ー２．１４（１０Ｈ，ｍ），３．００ー３．１
５（２Ｈ，ｍ），３．２７ー３．５２（３Ｈ，ｍ），
３．８２ー３．９２（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，
ｓ）４．３２（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），
７．１８ー７．３５（５Ｈ，ｍ），７．５６ー７．６０
（２Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₃
＋Ｈ）⁺として）：４７４ 実施例３２（２Ｒ）ーＮー［１ー（４ーアミノー３ーフルオロベン
ジル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，
３ージフルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２
ーフェニルアセトアミド 構造式

【０１６１】

【化４２】 ３ーフルオロー４ーアミノトルエンを用い、実施例２２
と同様の方法にて表題化合物を製造した。

【０１６２】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．２８ー１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５０ー２．３２
（１０Ｈ，ｍ），２．６０ー２．８０（２Ｈ，ｍ），
３．２０ー３．３８（１Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，
ｓ），３．４５（１Ｈ，ｓ），３．５５ー３７６（３
Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），
６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．９Ｈｚ），
６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．１Ｈｚ），
６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，１２．０Ｈｚ），
７．２４ー７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５０ー７．５８
（２Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂
＋Ｈ）⁺として）：４６２ 実施例３３ （２Ｒ）ーＮー［１ー（６ーアミノー４ーメチルピリジ
ンー２ーイル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１
Ｒ）ー３，３ージフルオロシクロペンチル］ー２ーヒド
ロキシー２ーフェニルアセトアミド 構造式

【０１６３】

【化４３】 工程１．６ークロロメチルー４ーメチルー２ーアセチル
アミノピリジンの合成 ６ーアセチルアミノー４ーメチルピリジンー２ーメタノ
ール２３ｍｇのクロロホルム２ｍｌ溶液に室温下塩化チ
オニル０．０５ｍｌを加え、１５分間還流下攪拌した。
溶媒を減圧留去して表題化合物を得た。 工程２．（２Ｒ）ーＮー［１ー（６ーアセチルアミノー
４ーメチルピリジンー２ーイル）ピペリジンー４ーイ
ル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３ージフルオロシクロペン
チル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニルアセトアミドの
合成 工程１で得た６ークロロメチルー４ーメチルー２ーアセ
チルアミノピリジンを用い、実施例１５と同様の方法に
て表題化合物を製造した。 工程３．（２Ｒ）ーＮー［１ー（６ーアミノー４ーメチ
ルピリジンー２ーイル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー
［（１Ｒ）ー３，３ージフルオロシクロペンチル］ー２
ーヒドロキシー２ーフェニルアセトアミドの合成 工程２で得た（２Ｒ）ーＮー［１ー（６ーアセチルアミ
ノー４ーメチルピリジンー２ーイル）ピペリジンー４ー
イル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３ージフルオロシクロペ
ンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニルアセトアミド
１６．５ｍｇのメタノール１ｍｌ溶液に３Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液０．５ｍｌを加え、６０℃にて１．５時間
加熱攪拌した。反応液をジエチルエーテルにて希釈し
水、飽和食塩水にて順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣を分取用薄層
クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ^TM６０
Ｆ₂₅₄、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）クロロホルム／
メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物１４ｍ
ｇを油状物質として得た。

【０１６４】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．３０ー１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７１ー２．３０
（１０Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．６２ー
２．７６（２Ｈ，ｍ），３．２１ー３．３８（１Ｈ，
ｍ），３．２９（２Ｈ，ｓ），３．６０ー３．７８（１
Ｈ，ｍ），４．３５ー４．５１（２Ｈ，ｍ），６．２６
（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．２５ー７．４０（３
Ｈ，ｍ），７．５２ー７．６０（２Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₂
＋Ｈ）⁺として）：４５９ 実施例３４（２Ｒ）ーＮー［１ー（３ーアミノー４ーフルオロベン
ジル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，
３ージフルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２
ーフェニルアセトアミド・二塩酸塩 構造式

【０１６５】

【化４４】 ２ーフルオロー５ーメチルアニリンを用い、実施例２２
と同様の方法にて表題化合物を製造した。

【０１６６】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δｐｐｍ）：
１．６８ー２．１１（１０Ｈ，ｍ），３．００ー３．５
０（５Ｈ，ｍ），３．７９ー３．９０（１Ｈ，ｍ），
４．３２（２Ｈ，ｓ），７．１８ー７．３０（３Ｈ，
ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５
２ー７．５６（２Ｈ，ｍ），７．５７ー７．６５（１
Ｈ，ｍ），７．７３ー７．７８（１Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂
＋Ｈ）⁺として）：４６２ 実施例３５ （２Ｒ）ーＮー［１ー（５ーアミノー２ーフルオロベン
ジル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，
３ージフルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２
ーフェニルアセトアミド 構造式

【０１６７】

【化４５】 ２ーフルオロー５ーニトロトルエンを用い、実施例２２
工程２及び実施例２３と同様の方法にて表題化合物を製
造した。

【０１６８】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．３６ー１．４９（２Ｈ，ｍ），１．５７ー２．２６
（１０Ｈ，ｍ），２．７１ー２．７８（２Ｈ，ｍ），
３．２４ー３．３６（１Ｈ，ｍ），３．４２ー３．５７
（５Ｈ，ｍ），３．６６ー３．７５（１Ｈ，ｍ），６．
２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５１ー６．５
６（１Ｈ，ｍ），６．６５ー６．６８（１Ｈ，ｍ），
６．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２９ー
７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５３ー７．５７（２Ｈ，
ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂
＋Ｈ）⁺として）：４６２ 実施例３６（２Ｒ）ーＮー［１ー（２ーアミノー４ークロロピリジ
ンー６ーイルメチル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー
［（１Ｒ）ー３，３ージフルオロシクロペンチル］ー２
ーヒドロキシー２ーフェニルアセトアミド 構造式

【０１６９】

【化４６】 ４ークロロー６ーヒドロキシメチルピリジンー２ーカル
ボン酸メチルを用い、実施例２０の製造法−２と同様の
方法にて表題化合物を製造した。

【０１７０】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．４２ー１．５４（２Ｈ，ｍ），１．７８ー２．２６
（１０Ｈ，ｍ），２．７６ー２．７９（２Ｈ，ｍ），
３．２８ー３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４２ー３．４７
（３Ｈ，ｍ），３．６７ー３．７５（１Ｈ，ｍ），４．
５３ー４．５６（２Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈ
ｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２
５ー７．３９（３Ｈ，ｍ），７．５３ー７．５７（２
Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＣｌＦ₂Ｎ₄
Ｏ₂＋Ｈ）⁺として）：４７９ 実施例３７（２Ｒ）ーＮー［１ー（３ーアミノー５ークロロベンジ
ル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー３，３
ージフルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ー
フェニルアセトアミド 構造式

【０１７１】

【化４７】 工程１．３ークロロー５ーニトロベンジル メタンスル
ホネートの合成 ３ークロロー５ーニトロベンジルアルコール９２ｍｇの
クロロホルム３ｍｌ溶液に室温にてトリエチルアミン
０．３ｍｌ及び塩化メタンスルホネート０．１ｍｌを加
え、４０分間撹拌した後飽和重曹水を加え、更に３０分
間撹拌した。反応液をジエチルエーテルにて希釈し飽和
重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し表題化合物１１９ｍｇを
油状物質として得た。 工程２．（２Ｒ）ーＮー［１ー（３ーアミノー５ークロ
ロベンジル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）
ー３，３ージフルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキ
シー２ーフェニルアセトアミドの合成 工程１で得た３ークロロー５ーニトロベンジル メタン
スルホネートを用い、実施例２３と同様の方法にて表題
化合物を製造した。

【０１７２】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．３０ー１．４４（２Ｈ，ｍ），１．７３ー２．２２
（１０Ｈ，ｍ），２．６８ー２．７３（２Ｈ，ｍ），
３．２４ー３．３６（１Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，
ｓ），３．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６１ー３．７７
（３Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．５
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，１．９Ｈｚ），６．６６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２９ー７．３９
（３Ｈ，ｍ），７．５３ー７．５６（２Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₅Ｈ₃₀ＣｌＦ₂Ｎ₃
Ｏ₂＋Ｈ）⁺として）：４５９ 実施例３８（２Ｒ）ーＮー［１ー（４ーアミノー３，５ージフルオ
ロベンジル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）
ー３，３ージフルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキ
シー２ーフェニルアセトアミド 構造式

【０１７３】

【化４８】 ４ーアミノー３，５ージフルオロベンズアルデヒドを用
い、実施例１０工程２と同様の方法にて表題化合物を製
造した。

【０１７４】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．２４ー２．２２（１２Ｈ，ｍ），２．６６ー２．７
２（２Ｈ，ｍ），３．２７ー３．４１（４Ｈ，ｍ），
３．６６ー３．７１（３Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．２８ー７．３９（３Ｈ，ｍ），７．５４
ー７．５６（２Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｆ₄Ｎ₃Ｏ₂
＋Ｈ）⁺として）：４８０ 実施例３９（２Ｒ）ーＮー［１ー（ベンズイミダゾールー５ーイル
メチル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー
３，３ージフルオロシクロペンチル］ー２ーヒドロキシ
ー２ーフェニルアセトアミド 構造式

【０１７５】

【化４９】 ベンズイミダゾールー５ーカルバアルデヒドを用い、実
施例１０工程２と同様の方法にて表題化合物を製造し
た。

【０１７６】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δｐｐｍ）：
１．４５ー２．２５（１０Ｈ，ｍ），２．２５ー２．４
８（２Ｈ，ｍ），２．９０ー３．１０（２Ｈ，ｍ），
３．２０ー３．４２（１Ｈ，ｍ），３．５６ー３．７５
（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），７．１８ー７．
４０（４Ｈ，ｍ），７．５１ー７．７５（４Ｈ，ｍ），
８．１７（１Ｈ，ｓ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₂
＋Ｈ）⁺として）：４６９ 実施例４０（２Ｒ）ーＮー［１ー（６ーアミノピリジンー２ーイル
メチル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー（３，３ージフ
ルオロシクロブチル）ー２ーヒドロキシー２ーフェニル
アセトアミド 構造式

【０１７７】

【化５０】 （２Ｒ）ー（３，３ージフルオロシクロブチル）ー２ー
ヒドロキシフェニル酢酸と４ーアミノー１ー（６ーアミ
ノピリジンー２ーイルメチル）ピペリジン・３塩酸塩を
用い、実施例２０の製造法−２の工程４と同様の方法に
て表題化合物を製造した。

【０１７８】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．２０ー１．５２（２Ｈ，ｍ），１．６０ー１．８６
（２Ｈ，ｍ），２．０８ー２．２２（２Ｈ，ｍ），２．
４０ー２．８２（６Ｈ，ｍ），３．０７ー３．２１（１
Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｓ），３．６０ー３．８０
（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４０
（２Ｈ，ｂｒｓ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８ー７．４２
（４Ｈ，ｍ），７．４３ー７．５０（２Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₂
＋Ｈ）⁺として）：４３１ 実施例４１（２Ｒ）ーＮー［１ー（６ーアミノピリジンー２ーイル
メチル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー（４，４ージフ
ルオロシクロヘキシル）ー２ーヒドロキシー２ーフェニ
ルアセトアミド 構造式

【０１７９】

【化５１】 （２Ｒ）ー（４，４ージフルオロシクロヘキシル）ー２
ーヒドロキシフェニル酢酸と４ーアミノー１ー（６ーア
ミノピリジンー２ーイルメチル）ピペリジン・３塩酸塩
を用い、実施例２０の製造法−２の工程４と同様の方法
にて表題化合物を製造した。

【０１８０】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．２０ー１．９７（１０Ｈ，ｍ），１．９７ー２．２
２（４Ｈ，ｍ），２．４４ー２．６８（１Ｈ，ｍ），
２．７０ー２．９２（３Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，
ｓ），３．６２ー３．８０（１Ｈ，ｍ），４．４２（２
Ｈ，ｂｒｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２４ー７．４２
（４Ｈ，ｍ），７．５５ー７．６２（２Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₂
＋Ｈ）⁺として）：４５９ 実施例４２（２Ｒ）ーＮー［１ー（６ーアミノピリジンー２ーイル
メチル）ピペリジンー４ーイル］ー２ー［（１Ｒ）ー
３，３ージフルオロシクロペンチル］ー２ー（４ーフル
オロフェニル）ー２ーヒドロキシアセトアミド 構造式

【０１８１】

【化５２】 （２Ｒ）ー（３，３ージフルオロシクロペンチル）ー２
ー（４ーフルオロフェニル）ー２ーヒドロキシ酢酸を用
い、実施例２０の製造法−１と同様の方法にて表題化合
物を製造した。

【０１８２】¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．３９ー１．５５（２Ｈ，ｍ），１．７０ー２．２２
（１０Ｈ，ｍ），２．７３ー２．８１（２Ｈ，ｍ），
３．２３ー３．３６（１Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，
ｓ），３．６５ー３．７７（１Ｈ，ｍ），４．４３（２
Ｈ，ｂｒｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０１ー７．０８
（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，
８．２Ｈｚ），７．５１ー７．５８（２Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₂
＋Ｈ）⁺として）：４６３ 参考例１ （２Ｒ）−［（１Ｒ）−３−オキソシクロペンチル］−
２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸 工程１． （２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー
［（１Ｒ）ー３ーオキソシクロペンチル］ー５ーフェニ
ルー１，３ージオキソランー４ーオン及び（２Ｒ，５
Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー［（１Ｓ）ー３ーオキ
ソシクロペンチル］ー５ーフェニルー１，３ージオキソ
ランー４ーオンの合成 Ｄ．ゼーバッハ（Ｓｅｅｂａｃｈ）らの方法［Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ、４０巻、１３１３ー１３２４頁（１９
８４年）］に従って合成した（２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔ
ーブチル）ー５ーフェニルー１，３ージオキソランー４
ーオン５１０ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌーヘキ
サメチルリン酸トリアミド１ｍｌ混液にー７８℃下リチ
ウムジイソプロピルアミド１．５Ｍヘキサン溶液１．７
ｍｌを滴下し、３０分間撹拌した後シクロペンテノン２
８５ｍｇのテトラヒドロフラン１．５ｍｌ溶液を加え、
更に１．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈
し飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次
洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１〜
１０／１）にて精製し表題化合物をそれぞれ１５０ｍ
ｇ、２５４ｍｇ油状物質として得た。それぞれの立体配
置はＮＭＲのＮＯＥより決定した。 工程２．（２Ｒ）ー［（１Ｒ）ー３ーオキソシクロペン
チル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸の合成 （２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー［（１Ｒ）
ー３ーオキソシクロペンチル］ー５ーフェニルー１，３
ージオキソランー４ーオン６１ｍｇのメタノール３ｍｌ
溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温
にて３時間撹拌した。メタノールを減圧留去後、残渣を
水にて希釈しジエチルエーテル洗浄した。水層を１Ｎ塩
酸にて酸性としてジエチルエーテル抽出し、有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥して表題化合物４８ｍｇを得
た。 参考例２（２Ｒ）ー［（１Ｓ）ー３ーオキソシクロペンチル］ー
２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸 （２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー［（１Ｓ）
ー３ーオキソシクロペンチル］ー５ーフェニルー１，３
ージオキソランー４ーオンを用い、参考例１工程２と同
様の方法にて表題化合物を製造した。 参考例３（２Ｒ）ー［（１Ｒ）ー３，３ージフルオロシクロペン
チル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸 工程１．（２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー
［（１Ｒ）ー３，３ージフルオロシクロペンチル］ー５
ーフェニルー１，３ージオキソランー４ーオンの合成 （２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー［（１Ｒ）
ー３ーオキソシクロペンチル］ー５ーフェニルー１，３
ージオキソランー４ーオン２５６ｍｇのクロロホルム３
ｍｌ溶液に氷冷下三フッ化ジエチルアミノ硫酸０．３４
ｍｌを加え、室温にて２０時間撹拌した。反応液をジエ
チルエーテルにて希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）にて精製し
表題化合物１１５ｍｇを得た。 工程２．（２Ｒ）ー［（１Ｒ）ー３，３ージフルオロシ
クロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸の
合成 （２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー［（１Ｒ）
ー３，３ージフルオロシクロペンチル］ー５ーフェニル
ー１，３ージオキソランー４ーオンを用い、参考例１工
程２と同様の方法にて表題化合物を製造した。 参考例４（２Ｒ）ー［（１Ｓ）ー３，３ージフルオロシクロペン
チル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸 （２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー［（１Ｓ）
ー３ーオキソシクロペンチル］ー５ーフェニルー１，３
ージオキソランー４ーオンを用い、参考例３と同様の方
法にて表題化合物を製造した。 参考例５（２Ｒ）ー［（１Ｓ）ー３ーヒドロキシシクロペンチ
ル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸 工程１．（２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー
［（１Ｓ）ー３ーヒドロキシシクロペンチル］ー５ーフ
ェニルー１，３ージオキソランー４ーオンの合成 （２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー［（１Ｓ）
ー３ーオキソシクロペンチル］ー５ーフェニルー１，３
ージオキソランー４ーオン１６９ｍｇのメタノール２ｍ
ｌ溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム７１ｍｇを加
え同温にて３０分撹拌した。反応液をジエチルエーテル
にて希釈し，水、飽和食塩水にて洗浄後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物１５
７ｍｇを無色油状物質として得た。 工程２．（２Ｒ）ー［（１Ｓ）ー３ーヒドロキシシクロ
ペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸の合成 （２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー［（１Ｓ）
ー３ーヒドロキシシクロペンチル］ー５ーフェニルー
１，３ージオキソランー４ーオンを用い、参考例１工程
２と同様の方法にて表題化合物を製造した。 参考例６（２Ｒ）ー［（１Ｒ）ー３ーヒドロキシシクロペンチ
ル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸 （２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー［（１Ｒ）
ー３ーオキソシクロペンチル］ー５ーフェニルー１，３
ージオキソランー４ーオンを用い、参考例５と同様の方
法にて表題化合物を製造した。 参考例７（２Ｒ）ー［（１Ｓ）ー３ーフルオロシクロペンチル］
ー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸 （２Ｒ）ー［（１Ｓ）ー３ーヒドロキシシクロペンチ
ル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸を用い、参考
例３と同様の方法にて表題化合物を製造した。 参考例８（２Ｒ）ー［（１Ｒ）ー３ーフルオロシクロペンチル］
ー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸 （２Ｒ）ー［（１Ｒ）ー３ーヒドロキシシクロペンチ
ル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸を用い、参考
例３と同様の方法にて表題化合物を製造した。 参考例９２ーシクロペンチルー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢
酸 フェニルグリオキシル酸エチル２３．５ｇのテトラヒド
ロフラン２００ｍｌ溶液に、氷冷下２．０Ｍシクロペン
チルマグネシウム クロライド−ジエチルエーテル溶液
７０ｍｌを滴下し、同温にて３０分間撹拌した。反応液
を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶
液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝３０／１〜２０／１）にて精製し、２ーシクロペ
ンチルー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸エチル１１
ｇを得た。これをメタノール４０ｍｌに溶解し、室温に
て４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え、同温に
て２時間撹拌し５０℃にて１時間撹拌した。メタノール
を減圧留去後水層を４Ｎ塩酸にて弱酸性とし酢酸エチル
抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られ
た残渣をジエチルエーテル／ヘキサン＝１／１にて洗浄
し表題化合物８．７ｇを得た。 参考例１０（２Ｒ）ー［（１Ｒ）ー３，３ージフルオロシクロペン
チル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸 工程１．（２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー
［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）ー３ーオキソトリ
シクロ［５．２．１．０^2,6 ］デックー８−エン−５ー
イル］ー５ーフェニルー１，３ージオキソランー４ーオ
ンの合成 （２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ーフェニルー
１，３ージオキソランー４ーオン３２ｇのテトラヒドロ
フラン１．１ｌ溶液にー７８℃下リチウムジイソプロピ
ルアミド１．５Ｍヘキサン溶液１０５ｍｌを滴下し、３
０分間撹拌した後（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）ートリシ
クロ［５．２．１．０^2,6］デックー４，８−ジエン−
３−オン２３．４ｇのテトラヒドロフラン３００ｍｌ溶
液を加え、更に１．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ルにて希釈し飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食
塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し得られた残渣をヘキサンー酢酸エチルに
て再結晶し表題化合物３６．９ｇを白色固体として得
た。 工程２．（２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー
［（１Ｓ）ー４ーオキソー２ーシクロペンテニル］ー５
ーフェニルー１，３ージオキソランー４ーオンの合成 工程１で得た（２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５
ー［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）ー３ーオキソー
８ートリシクロ［５．２．１．０^2,6］デック−８−エ
ンー５ーイル］ー５ーフェニルー１，３ージオキソラン
ー４ーオン２５．６ｇの１，２ージクロロベンゼン３５
０ｍｌ溶液を窒素雰囲気下１７５℃にて７時間加熱撹拌
した。析出してきた固体を濾過後ヘキサンにて洗浄し表
題化合物１４ｇを白色固体として得た。 工程３．（２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー
［（１Ｒ）ー３ーオキソシクロペンチル］ー５ーフェニ
ルー１，３ージオキソランー４ーオンの合成 工程２で得た（２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５
ー［（１Ｓ）ー４ーオキソー２ーシクロペンテニル］ー
５ーフェニルー１，３ージオキソランー４ーオン１９．
１ｇの酢酸エチル７００ｍｌ溶液に１０％パラジウムー
炭素２．０ｇを加え、水素雰囲気下常温、常圧にて２時
間撹拌した。触媒を濾去後溶媒を減圧留去し得られた残
渣をヘキサンー酢酸エチルにて再結晶し表題化合物１４
ｇを白色固体として得た。 工程４．（２Ｒ）ー［（１Ｒ）ー３，３ージフルオロシ
クロペンチル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸の
合成 工程３で得た（２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５
ー［（１Ｒ）ー３ーオキソシクロペンチル］ー５ーフェ
ニルー１，３ージオキソランー４ーオンを用い、参考例
３と同様の方法にて表題化合物を製造した。 参考例１１（２Ｒ）ー（３，３ージフルオロシクロペンチル）ー２
ー（４ーフルオロフェニル）ー２ーヒドロキシ酢酸 （Ｒ）ー４ーフルオロマンデル酸を用い、参考例１工程
１及び参考例３と同様の方法にて表題化合物を製造し
た。 参考例１２（２Ｒ）ー（３，３ージフルオロシクロブチル）ー２ー
ヒドロキシー２ーフェニル酢酸 工程１．（２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー
（３ーベンジルオキシー１ーヒドロキシシクロブチル）
ー５ーフェニルー１，３ージオキソランー４ーオンの合
成 ３ーベンジルオキシシクロブタノンを用い、参考例１工
程１と同様の方法にて表題化合物を製造した。 工程２．（２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー
（３ーベンジルオキシシクロブチル）ー５ーフェニルー
１，３ージオキソランー４ーオンの合成 工程１で得た（２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５
ー（３ーベンジルオキシー１ーヒドロキシシクロブチ
ル）ー５ーフェニルー１，３ージオキソランー４ーオン
２．８２ｇのクロロホルム８０ｍｌ溶液に氷冷下４ージ
メチルアミノピリジン２．６ｇを加え同温にて１時間撹
拌した。反応液にメチルクロログリオキシレ−ト１ｍｌ
を加え更に１時間撹拌した。反応液をクロロホルムにて
希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣のヘ
キサン／酢酸エチル＝１／１混液をシリカゲルカラム濾
過した。濾液の溶媒を減圧留去し得られた残渣のトルエ
ン８０ｍｌ溶液に室温にて２，２’ーアゾビス（イソブ
チロニトリル）５６ｍｇ及び水素化トリーｎーブチルス
ズ２．３ｍｌを加え、１１０℃にて４時間加熱攪拌し
た。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル
＝８／１）にて精製し、表題化合物１．８２ｇを油状物
質として得た。 工程３．（２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー
（３ーオキソシクロブチル）ー５ーフェニルー１，３ー
ジオキソランー４ーオンの合成 工程２で得た（２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５
ー（３ーベンジルオキシシクロブチル）ー５ーフェニル
ー１，３ージオキソランー４ーオン１．８２ｇのエタノ
ール４０ｍｌ溶液に水酸化パラジウムー炭素４３０ｍｇ
を加え水素雰囲気下常温常圧にて６時間撹拌した。反応
液をセライト濾過し溶媒を減圧留去し得られた残渣のジ
クロロメタン５ｍｌ溶液をジメチルスルホキシド１．１
ｍｌのジクロロメタン５０ｍｌ溶液にー７８℃下オギザ
リルクロライド０．６３ｍｌを加えて５分間攪拌した反
応液にー７８℃下滴下し、同温にて１５分間攪拌した。
反応液に更にトリエチルアミン０．５ｍｌを加え、室温
へと昇温しながら３０分間攪拌した。反応液をクロロホ
ルムにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）にて精製し、表題
化合物１．３６ｇを油状物質として得た。 工程４．（２Ｒ）ー（３，３ージフルオロシクロブチ
ル）ー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸の合成 工程３で得た（２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５
ー（３ーオキソシクロブチル）ー５ーフェニルー１，３
ージオキソランー４ーオンを用い、参考例３と同様の方
法にて表題化合物を製造した。 参考例１３（２Ｒ）ー（４，４ージフルオロシクロヘキシル）ー２
ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸 工程１．（２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー
（１，４ージオキサスピロ［４．５］デカー８ーイル）
ー５ーフェニルー１，３ージオキソランー４ーオンの合
成 １，４ージオキサー８ーオキソスピロ［４．５］デカン
を用い、参考例１２工程１及び２と同様の方法にて表題
化合物を製造した。 工程２．（２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー
（４ーオキソシクロヘキシル）ー５ーフェニルー１，３
ージオキソランー４ーオンの合成 工程１で得た（２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５
ー（１，４ージオキサスピロ［４．５］デカー８ーイ
ル）ー５ーフェニルー１，３ージオキソランー４ーオン
８３ｍｇのアセトン４ｍｌ水０．４ｍｌ混液に室温にて
ｐートルエンスルホン酸５２ｍｇを加え５０℃にて１３
時間撹拌した。アセトンを減圧留去し酢酸エチルにて希
釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し表題化合物
７０ｍｇを油状物質として得た。 工程３．（２Ｒ）ー（４，４ージフルオロシクロヘキシ
ル）ー２ーヒドロキシフェニル酢酸の合成 工程２で得た（２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５
ー（４ーオキソシクロヘキシル）ー５ーフェニルー１，
３ージオキソランー４ーオンを用い、参考例３と同様の
方法にて表題化合物を製造した。 参考例１４（２Ｒ）ー［（１Ｒ）ー３，３−ジフルオロシクロペン
チル］ー２ーヒドロキシー２ーフェニル酢酸 工程１．（２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー
［（１Ｒ）−３ーヒドロキシイミノシクロペンチル］ー
５ーフェニルー１，３ージオキソランー４ーオンの合成 （２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー［（１Ｒ）
−３ーオキソシクロペンチル］ー５ーフェニルー１，３
ージオキソランー４ーオン４６ｍｇのピリジン１．５ｍ
ｌ溶液に室温にて塩酸ヒドロキシアミン８５ｍｇを加
え、室温にて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて
希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し表題化合物５５ｍｇを得
た。 工程２．（２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー
［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）ー５
ーフェニルー１，３ージオキソランー４ーオンの合成 四フッ化ホウ素ニトロソニウム２０ｍｇの７０％フッ化
水素−ピリジン０．５ｍｌ混合液に氷冷下（２Ｒ，５
Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー［（１Ｒ）−３ーヒド
ロキシイミノシクロペンチル］ー５ーフェニルー１，３
ージオキソランー４ーオン３４ｍｇのジクロロメタン
０．５ｍｌ溶液を加え、０℃にて１０分間、室温にて５
時間撹拌した。氷冷下反応液に水を加え酢酸エチルにて
抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し表
題化合物を３５ｍｇを得た。 工程３．（２Ｒ）ー［（１Ｒ）−（３，３ージフルオロ
シクロペンチル］ー２ーヒドロキシ−２−フェニル酢酸
の合成 （２Ｒ，５Ｒ）ー２ー（ｔーブチル）ー５ー［（１Ｒ）
−３，３ージフルオロシクロペンチル）ー５−フェニル
−１，３−ジオキソラン−４−オンを用い、参考例１工
程２と同様の方法にて表題化合物を製造した。

【０１８３】

【発明の効果】本発明の含フッ素１，４−ジ置換ピペリ
ジン誘導体は選択的ムスカリンＭ₃受容体拮抗作用を有
し、かつ、優れた経口活性、作用持続性及び体内動態を
示すため、副作用が少なく安全で有効な、例えば慢性閉
塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息及び鼻炎等の呼吸器系
疾患；過敏性腸症候群、痙性大腸炎、憩室炎及び消化器
系平滑筋れん縮に伴う疼痛等の消化器疾患；神経性頻
尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮、慢
性膀胱炎等の疾患における尿失禁及び頻尿等の泌尿器系
疾患；及び乗り物酔いの治療又は予防剤として有用であ
る。

【０１８４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大脇 健二 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬 株式会社 つくば研究所内 (72)発明者 錦辺 優 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬 株式会社 つくば研究所内 審査官 荒木 英則 (56)参考文献 ＬＡＲＯＣＫ，Ｒ．Ｃ．，ＣＯＭＰＲ ＥＨＥＮＳＩＶＥ ＯＲＧＡＮＩＣ Ｔ ＲＡＮＳＦＯＲＭＡＴＩＯＮＳ，ＷＩＬ ＥＹ−ＶＣＨ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏ ｎ，ｐｐ．689−702（1999) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/90 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルア
   ミノピリジン−２−メタノ−ル、６−ｔｅｒｔ−ブチル
   オキシカルボニルアミノピリジン−２−イルメチル メ
   タンスルホネート、６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
   ニルアミノピリジン−２−イルメチルクロライド又は６
   −ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピリジン−
   ２−イルメチルブロマイド