JPH10513191A - タキキニン受容体アンタゴニストとしての５−（４−置換−ピペリジニル−１）−３−アリール−ペンタン酸誘導体 - Google Patents

タキキニン受容体アンタゴニストとしての５−（４−置換−ピペリジニル−１）−３−アリール−ペンタン酸誘導体

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JPH10513191A JP8524072A JP52407296A JPH10513191A JP H10513191 A JPH10513191 A JP H10513191A JP 8524072 A JP8524072 A JP 8524072A JP 52407296 A JP52407296 A JP 52407296A JP H10513191 A JPH10513191 A JP H10513191A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は明細書に示したいずれかの意味をもつ）、それらのＮ−オキシドおよびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類はＳＰおよびＮＫＡの非ペプチド系アンタゴニストであり、喘息などの処置に有用である。薬剤組成物、ならびに式（Ｉ）の化合物および中間体の製造方法も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 タキキニン受容体アンタゴニストとしての ５−（４−置換−ピペリジニル−１）−３−アリール−ペンタン酸誘導体 本発明は、ニューロキニンとして知られる内因性神経ペプチドであるタキキニ ンの薬理作用に対し、特にニューロキニン１（ＮＫ１）およびニューロキニン２ （ＮＫ２）受容体において拮抗する、新規な置換５−（ヘテロサイクリック）バ レリル誘導体に関する。新規な５−（ヘテロサイクリック）バレリル誘導体は、 このような拮抗作用が望まれる場合は常に有用である。たとえばそれらの化合物 は、ＮＫ１および／またはＮＫ２受容体が関与する疾患の処置に、たとえば喘息 およびこれに関連する状態の処置に有用であろう。本発明は、そのような処置に 用いる、新規な５−（ヘテロサイクリック）バレリル誘導体を含有する薬剤組成 物、それらの使用方法、ならびに新規な５−（ヘテロサイクリック）バレリル誘 導体を製造するための方法および中間体をも提供する。 哺乳動物のニューロキニンは、末梢および中枢神経系に見られる一群のペプチ ド系神経伝達物質を含む。３つの主要なニューロキニンはＳＰ（ＳＰ）、ニュー ロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。また少なくと もＮＫＡのＮ−末端延長した形がある。これら３つの主要ニューロキニンについ ては少なくとも３つの受容体タイプが知られている。それらがニューロキニンア ゴニストＳＰ、ＮＫＡおよびＮＫＢを好む相対的選択性に基づいて、受容体はそ れぞれニューロキニン１（ＮＫ１）、ニューロキニン２（ＮＫ２）およびニュー ロキニン３（ＮＫ３）受容体として分類される。末梢ではＳＰおよびＮＫＡはＣ −求心性感覚性ニューロンに局在し（これらのニューロンはＣ−線維として知ら れる無髄神経終末を特色とする）、これらのニューロンの選択的脱分極またはＣ −線維の選択的刺激により放出される。Ｃ−線維は気道上皮に局在し、タキキニ ンは喘息患者に見られる多数の症状に明らかに対応する深在性の作用を生じるこ とが知られている。哺乳動物の気道におけるタキキニンの放出または導入の作用 には、気管支狭窄、微小血管透過性の増大、血管拡張、粘液分泌増加、および肥 満細胞の活性化が含まれる。このようにタキキニンは喘息患者に見られる病理お よび気道反応過剰に関与する；放出されたタキキニンの作用を遮断するのは喘息 および関連の状態を処置する際に有用であろう。ＮＫ１およびＮＫ２受容体の両 方に対して選択的なシクロペプチド系アンタゴニスト（ＦＫ−２２４）は、喘息 および慢性気管支炎を伴うヒト患者において臨床効果が証明された。Ｍ．Ｉｃｈ ｉｎｏｓｅら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９２，３４０，１２４８。非ペプチド系タキ キニンアンタゴニストは、たとえば欧州特許出願公開(ＥＰＡ)４２８４３４号、 ＥＰＡ ４７４５６１号、ＥＰＡ ５１２９０１号、ＥＰＡ ５１２９０２号、Ｅ ＰＡ ５１５２４０号、およびＥＰＡ ５５９５３８号、ならびに国際特許出願公 開ＷＯ ９４／１０１４６号、ＥＰＡ ０６２５５０９号、ＥＰＡ ０６３０８８ ７号、ＷＯ ９５／０５３７７号、ＷＯ ９５／１２５７７号、ＷＯ ９５／１５ ９６１号、ＥＰＡ ６８０９６２号およびＷＯ ９５／１６６８２号に報告されて いる。本発明者らはＮＫ１およびＮＫ２受容体の一連の非ペプチド系アンタゴニ ストを見出し、これが本発明の基礎となる。 本発明によれば、式Ｉ（式は、ローマ数字で表示した他の式と一緒に実施例の 後に示される）の化合物である本発明化合物が提供される： 式中、 Ｑ1は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊ、Ｉｋ、 Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｒ、Ｉｕ、Ｉｖ、ＩｗおよびＩｘの基の群から選択 される基であり、ここで 式Ｉａの基につき、Ｚaは窒素または基ＣＲadであり、ここでＲadは水素であ るか、またはＲadはＲacおよび既存の炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成し ；ＲaaはＡｒもしくはＨｅｔであり、Ｒabは水素であり、Ｒacは水素もしくはヒ ドロキシであり、またはＲacはＲadおよび既存の炭素−炭素結合と一緒に二重結 合を形成し、またはＲacとＲadは一緒にジラジカル−(ＣＨ2)j−を形成し、ここ でｊは１〜５の整数であり；またはＲabとＲacは一緒にジラジカル−(ＣＨ2)k− を形成し、ここでｋは２〜６の整数であり；またはＲabとＲacは一緒にオキソも しくは式＝Ｎ−Ｏ−(ＣＨ2)q−ＮＲaeＲafのジアルキルアミノアルキルオキシイ ミノを形成し、ここでｑは整数２または３であり、ＲaeおよびＲafは独立して水 素もしくは（１〜４Ｃ）アルキルであるか、または基ＮＲaeＲafはピロリジノ、 ピ ペリジノもしくはモルホリノであり； 式Ｉｂの基につき、Ｚbは置換イミノ基ＲbaＮまたはＲbaＣＨ2Ｎであり、ここ でＲbaは(３〜７Ｃ)シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａｒ(カルボニル)、Ｈｅｔ (カルボニル)、ＣＨ2ＮＲbeＲbf、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲbeＲbf、ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＲbeＲbf であり；あるいはＺbはジ置換メチレン基Ｒbb(ＣＨ2)p−Ｃ−Ｒbcであり、こ こでＲbbはＡｒまたはＨｅｔであり、ｐは整数０または１であり、Ｒbcは水素、 ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルカノイルオキシ、ＣＯ ＯＲbd（ここでＲbdは水素または(１〜３Ｃ)アルキルである）、シアノ、ＣＨ2 ＮＲbeＲbf、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲbeＲbf、ＮＲbeＲbfもしくはＳＲbgであり、ここでＲbe およびＲbfは独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ヒドロキシ アルキルもしくは（１〜４Ｃ）アルカノイルであり、または基ＮＲbeＲbfはピロ リジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり；そしてＲbgは水素もしくは（１ 〜４Ｃ）アルキルであり；またはＲbcはそれが結合している炭素原子およびピペ リジン環中の隣接炭素原子と一緒に二重結合を形成し；あるいはＺbはスピロ環 式環を形成したジ置換メチレン基ＲbhＣＲbiであり、ここでＲbhはフェニルであ ってオルト置換基ジラジカルＸbによりＲbiに結合し、その際フェニルＲbhはさ らにハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、（１ 〜３Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニルおよび（１〜３Ｃ） アルキルスルホニルから選択される置換基を保有してもよく；ジラジカルＸbは メチレン、カルボニルまたはスルホニルであり；そしてＲbiはオキシまたは式− ＮＲbj−のイミノであり、ここでＲbiは水素または（１〜３Ｃ）アルキルであり ； 式Ｉｃの基につき、ＲcaはＡｒまたはＨｅｔであり；そしてＺcはオキソ、チ オ、スルフィニル、スルホニル、または式−ＮＲcb−のイミノであり、ここでＲcb は（１〜３Ｃ）アルキルまたはＲccＲcdＮ−(ＣＨ2)q−であり、ここでｑは整 数２または３であり、ＲccおよびＲcdは独立して水素もしくは（１〜３Ｃ）アル キルであるか、または基ＲccＲcdＮはピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリ ノであり； 式Ｉｄの基につき、Ｒdaは、１、２または３であり； 式Ｉｅの基につき、Ｊeは酸素、硫黄またはＮＲeaであり、ここでＲeaは水素 または(１〜３Ｃ)アルキルであり；Ｒebは水素、（１〜６Ｃ）アルキル（これは ヒドロキシ置換基および／または１〜３個のフルオロ置換基を保有してもよい） 、（３〜６Ｃ）アルケニル（そのビニル炭素は窒素には結合していない）、２− ヒドロキシエチル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり；Ｒec は水素、（１〜６Ｃ）アルキル（これはヒドロキシ置換基および／または１〜 ３個のフルオロ置換基を保有してもよい）、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１ 〜５Ｃ）アルコキシ（Ｊeが酸素である場合のみ）、（３〜６Ｃ）シクロアルコ キシ（Ｊeが酸素である場合のみ）、または０〜７個の炭素原子を含む式ＮＲed Ｒeeのアミノ基であり、ここでＲedおよびＲeeはそれぞれ独立して水素、（１〜 ５Ｃ）アルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲed Ｒeeはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ− オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニル基は４−位に（１〜３Ｃ） アルキル置換基を保有してもよい）であり； 式Ｉｆの基につき、Ｊfは酸素、硫黄またはＮＲfaであり、ここでＲfaは水素 または（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｌfは二価の炭化水素基であって、その１ −位が基Ｊfを保有する炭素に結合し、二価の基Ｌfはトリメチレン、cis−プロ ペニレン、テトラメチレン、cis−ブテニレン、cis−ブト−３−エニレン、cis, cis−ブタジエニレン、ペンタメチレンおよびcis−ペンテニレンから選択され、 この二価の基Ｌf自身が１または２個のメチル置換基を保有してもよく； 式Ｉｇの基につき、Ｚgは（１〜８Ｃ）アルキルまたは（３〜８Ｃ）シクロア ルキルであり、これらは以下のものから成る群から選択される１またはそれ以上 の置換基を保有してもよく：ハロ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニト ロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、 アロイル、ヘテロアロイル、オキソ、イミノ(これらは（１〜６Ｃ）アルキル、 （３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜５Ｃ）アルカノイルまたはアロイル置換基 を保有しうる)、ヒドロキシイミノ（このヒドロキシイミノは酸素上に（１〜４ Ｃ）アルキルまたはフェニル置換基を保有しうる）、式ＮＲgaＲgbのアミノ基、 式ＮＲgcＲgdのアミノ基、式Ｃ(＝ＮＲgg)ＮＲgeＲgfのアミジノ基、式ＣＯＮ( ＯＲg h )Ｒgiのカルバモイル基；ただしヒドロキシとオキソ置換基が一緒にカルボキシ 基を形成した基はいずれも除外され、ここで式ＮＲgaＲgbのアミノ基は０〜７個 の炭素原子を含み、ＲgaおよびＲgbはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アル キルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲgaＲgbはピロ リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド） もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４−位に（１〜３Ｃ）アルキル置換 基を保有してもよい）であり；Ｒgcは水素もしくは(１〜３Ｃ)アルキルであり、 Ｒgdは(１〜５Ｃ)アルカノイル、アロイルもしくはヘテロアロイルであるか；ま たはＲgdは式Ｃ(＝Ｊg)ＮＲgeＲgfの基であり、ここでＪgは酸素、硫黄、ＮＲgg またはＣＨＲgiであり；アミノ基ＮＲgeＲgfは０〜７個の炭素原子を含み、Ｒge およびＲgfはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキルもしくは（３〜６Ｃ ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲgeＲgfはピロリジノ、ピペリジノ、モ ルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（ このピペラジニルは４−位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を保有してもよい）で あるか、またはＲgeは水素もしくは（１〜４Ｃ）アルキルであり、ＲgfはＲggと 一緒にエチレンもしくはトリメチレン基を形成し；Ｒggは水素、（１〜４Ｃ）ア ルキルであるか、またはＲgfと一緒にエチレンもしくはトリメチレン基を形成し ；Ｒgjはシアノ、ニトロまたはＳＯ2Ｒgkであり、Ｒgkは（１〜４Ｃ）アルキル またはフェニルであり；ＲghおよびＲgiは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであり ；Ｚg上の置換基であるかまたはＺg上の置換基が形成する環状の基は、炭素上に 追加の置換基として１またはそれ以上の（１〜３Ｃ）アルキル基を保有してもよ く；基Ｚgの一部であるアリールまたはヘテロアリール基はいずれも１またはそ れ以上のハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ、トリ フルオロメチルまたはニトロ置換基を保有してもよく； 式Ｉｈの基につき、Ｇhは単結合、二重結合または二価の炭化水素基を表し； ＪhはＧhが二重結合を表す場合には単結合により環に連結した基、他の場合には 二重結合により連結した基を表し；Ｍhは異種原子、置換された異種原子、また は単結合を表し；Ｌhは１−位がＭhに結合した炭化水素基を表し；Ｇh、Ｊh、Ｍh およびＬhの意味は以下のものから選択され： (ａ)Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソまたはチオキソであり；Ｍhはオキシ、 チオまたはＮＲhaであり；かつＬhはＬhaである； (ｂ)Ｇhは単結合であり；ＪhはＮＲhbであり；ＭhはＮＲhaであり；かつＬhは Ｌhaである； (ｃ)Ｇhは二重結合であり；ＪhはＯＲha、ＳＲhaまたはＮＲhcＲhdであり；Ｍh は窒素であり；かつＬhはＬhaである； (ｄ)Ｇhはメチレンであって、１または２個のメチル置換基を保有してもよく ；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhはオキシ、チオ、スルフィニ ル、スルホニルまたはＮＲhaであり；かつＬhはＬhbである； (ｅ)Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは 窒素であり；かつＬhはＬhcである； (ｆ)Ｇhはメチンであって、（１〜３Ｃ）アルキル置換基を保有してもよく； Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは窒素であり；かつＬhはＬhd である； (ｇ)Ｇhはcis−ビニレンであって、１または２個のメチル置換基を保有しても よく；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは窒素であり；かつＬh はＬheである；および (ｈ)Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソまたはチオキソであり；Ｍhは単結合で あり；かつＬhはＬhfである； これらにおいて Ｒhaは水素または（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｒhbは水素、（１〜３Ｃ）アル キル、シアノ、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルまたはニトロであり；Ｒhcおよ びＲhdは独立して水素もしくは(１〜３Ｃ)アルキルであるか、または基ＮＲhcＲhd はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オ キシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４−位に（１〜３Ｃ）アル キル置換基を保有してもよい）であり；Ｒheは水素または（１〜３Ｃ）アルキル であり；Ｌhaはエチレン、cis−ビニレン、トリメチレンまたはテトラメチレン であって、この基Ｌha自身が１または２個のメチル置換基を保有してもよく；Ｌhb はエチレンまたはトリメチレンであって、この基Ｌhb自身が１または２個のメ チ ル置換基を保有してもよく；Ｌhcはプロプ−２−エン−１−イリデン−３−イル であって、この基Ｌhc自身が１または２個のメチル置換基を保有してもよく;Ｌh d はcis−ビニレンであって、この基Ｌhd自身が１または２個のメチル置換基を保 有してもよく；Ｌheはメチンであって、この基Ｌhe自身が（１〜３Ｃ）アルキル 置換基を保有してもよく；そしてＬhfは４−オキサブタン−１，４−ジイルであ る； 式Ｉｊの基につき、Ｘjは(１〜６Ｃ)アルキル、−ＣＨ2ＯＲja、−ＣＨ2ＳＲj a 、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）Ｒjg、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2Ｒjg、−ＣＯＲja、−ＣＯＯＲja、 −Ｃ(＝Ｊja)ＮＲjbＲjc、−Ｃ(Ｒja)(ＯＲjd)(ＯＲje)、−ＣＨ2Ｎ(Ｒja)Ｃ(＝ Ｊja)Ｒjf、−ＣＨ2Ｎ(Ｒja)ＣＯＯＲjgまたは−ＣＨ2Ｎ(Ｒja)Ｃ(＝Ｊja)ＮＲjb Ｒjcであり； Ｂjは直接結合であり、Ｌjは１−位がＢjに結合した炭化水素鎖であり、Ｌjはト リメチレン、テトラメチレン、cis−１−ブテニレンおよびcis,cis−ブタジエニ レンから選択されるか；またはＢjはＮ(Ｒjh)であり、Ｌjはエチレン、トリメチ レンおよびcis−ビニレンから選択される炭化水素鎖であるか；またはＢjはＮで あり、Ｌjは１−位がＢjに結合した炭化水素鎖であり、Ｌjはcis,cis−プロプ− ２−エン−１−イリデン−３−イルであり；ＪjおよびＪjaは独立して酸素また は硫黄であり；Ｒja、ＲjfおよびＲjhは独立して水素または（１〜６Ｃ）アルキ ルであり；ＲjbおよびＲjcは独立して水素もしくは（１〜６Ｃ）アルキルである か；または基ＮＲjbＲjcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリ ノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４− 位に(１〜３Ｃ)アルキル置換基を保有してもよい）であり；ＲjdおよびＲjeは独 立して（１〜３Ｃ）アルキルであるか、または一緒にエチレンおよびトリメチレ ンから選択される二価の炭化水素鎖を形成し；Ｒjgは（１〜６Ｃ）アルキルであ り；これらにおいてＸjの一部の（１〜６Ｃ）アルキル基はいずれもヒドロキシ 、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アシルオキシ、（１〜３Ｃ）アルコキ シカルボニル、ＮＲjhＲjjおよびＣ(＝Ｏ)ＮＲjhＲjjから選択される１または２ 個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲjhおよびＲjjは独立して水素、（ １〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ヒドロキシアルキルもしくは（１〜４Ｃ）ア ル カノイルであるか、または基ＮＲjhＲjjはピロリジノ、ピペリジノもしくはモル ホリノであり； 式Ｉｋの基につき、Ｚkは窒素で連結した式ＩＩの基であり、式中のＥ1、Ｅ2 、Ｅ3およびＥ4は二価の４員鎖（−Ｅ1＝Ｅ2−Ｅ3＝Ｅ4−）を形成し、ここでＥ1 、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4はそれぞれメチンであるか；またはＥ1、Ｅ2、Ｅ3および Ｅ4のうち１つもしくは２つは窒素であり、残りのＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4はメ チンであり；さらにメチンであるＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4のうち１もしくはそれ 以上はハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（ １〜３Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニルもしくは（１〜３ Ｃ）アルキルスルホニル置換基を保有してもよく；基Ｆk、ＧkおよびＩk(Ｘk)は 以下のものから選択され： (ａ)Ｇkは直接結合であり、Ｉk(Ｘk)は式＝Ｃ(Ｚk)−の基であり、かつＦkは −ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択される基である； (ｂ)Ｇkは直接結合であり、Ｉk(Ｘk)は式−Ｃ(＝Ｊk)−の基であり、かつＦk は−Ｎ(Ｒkf)-、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｎ(Ｒkf)−およ び−ＣＨ＝Ｎ−から選択される基である； (ｃ)Ｇkは式−ＣＨ2−の基であり、Ｉk(Ｘk)は式−Ｃ(＝Ｊk)−の基であり、 かつＦkは−ＣＨ2−および−Ｎ(Ｒkf)から選択される；ならびに (ｄ)Ｇkは式−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｎ＝ＣＨ− から選択される基であり、Ｉk(Ｘk)は式−Ｃ(＝Ｊk)−の基であり、かつＦkは直 接結合である； これらにおいて Ｊkは酸素または硫黄であり；Ｚkは−ＯＲka、−ＳＲka、−ＣＯＲka、−ＣＯＯ Ｒka、−Ｃ(＝Ｊka)ＮＲkbＲkcまたは−Ｃ(Ｒka)(ＯＲkd)(ＯＲke)であり；Ｊka は酸素または硫黄であり；ＲkaおよびＲkfは独立して水素または（１〜６Ｃ）ア ルキルであり；ＲkbおよびＲkcは独立して水素もしくは（１〜６Ｃ）アルキルで あるか；または基ＮＲkbＲkcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモル ホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは ４−位に(１〜３Ｃ)アルキル置換基を保有してもよい）であり；ＲkdおよびＲke は独立して（１〜３Ｃ）アルキルであるか、またはＲkdとＲkeは一緒にエチレン もしくはトリメチレンを形成し；あるいはＺkはフタルイミド、スクシンイミド 、マレインイミド、グルタルイミド、ならびに３−オキサ−、３−チア−および ３−アザグルタルイミドから選択されるイミド基であり、これらにおいてイミド 基は１またはそれ以上の（１〜３Ｃ）アルキル置換基を保有してもよく、さらに フタルイミドの芳香族部分は１またはそれ以上のハロ、ヒドロキシまたは（１〜 ３Ｃ）アルコキシ置換基を保有してもよい； 式Ｉｍの基につき、ＲmaおよびＲmbはＡｒもしくはＨｅｔであり、Ｒmcはヒド ロキシ、(１〜３Ｃ)アルコキシおよび(１〜３Ｃ)アシルオキシから選択されるか ；またはＲmaは(Ａｒ)オキシもしくは(Ｈｅｔ)オキシであり、ＲmbおよびＲmcは 水素であり； 式Ｉｎの基につき、Ｘnは水素、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシおよび （１〜３Ｃ）アシルオキシから選択され； 式Ｉｐの基につき、ＲpaおよびＲpbは独立して水素、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アシルオキシ、ハロ、シアノおよびトリフルオロメ チルから選択され； 式Ｉｑの基につき、Ｒqa〜Ｒqdは独立して水素、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）ア ルコキシ、（１〜３Ｃ）アシルオキシ、ハロ、シアノおよびトリフルオロメチル から選択され； 式Ｉｕの基につき、Ｊuは酸素または硫黄であり；Ｒua〜Ｒudは独立して水素 、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ヒドロキシアルキルおよび（１〜４Ｃ） アルカノイルから選択されるか、または基ＮＲuaＲubもしくは基ＮＲucＲudはピ ロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり； 式Ｉｗの基につき、ｗは１、２または３であり；そして 基Ｑ1につき、Ａｒはフェニル基、または環原子９もしくは１０個のオルト縮 合二環式炭素環基であって、その際少なくとも１つの環は芳香族であり、この基 Ａｒは置換されていないか、または以下のものから選択される１もしくはそれ以 上の置換基を保有してもよく：ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、メルカ プ ト、−Ｓ(Ｏ)nＲxa、（１〜５Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルカノイルオ キシ、ニトロ、ＮＲxbＲxc、ＮＲxdＲxe、Ｃ（＝ＮＲxf）ＮＲxgＲxh、ＣＯＮＲxb ＲxcおよびＣＯＯＲxj；これらにおいてｎは整数０、１または２であり；Ｒxa は（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたはフェニル（このフ ェニルはハロ、トリフルオロメチル、(１〜３Ｃ)アルキルまたは(１〜３Ｃ)アル コキシ置換基を保有してもよい）；基ＮＲxbＲxcは０〜７個の炭素を含み、Ｒxb およびＲxcはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキルもしくは（３〜６Ｃ ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲxbＲxcはピロリジノ、ピペリジノ、モ ルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（ このピペラジニルは４−位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を保有してもよい）で あり；Ｒxdは水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒxeは（１〜５Ｃ）アル カノイル、ベンゾイルである；または式Ｃ（＝Ｊx）ＮＲxgＲxhの基、ここでＪx は酸素、硫黄、ＮＲxfまたはＣＨＲxiであり；Ｒxfは水素、（１〜５Ｃ）アルキ ルであるか、またはＲxgと一緒にエチレンもしくはトリメチレンジラジカルを形 成し、基ＮＲxgＲxhは０〜７個の炭素を含み、ＲxgおよびＲxhはそれぞれ独立し て水素、（１〜５Ｃ）アルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、 または基ＮＲxgＲxhはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（ またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４−位に （１〜３Ｃ）アルキル置換基を保有してもよい）であり；またはＲxgはＲxfと一 緒にエチレンもしくはトリメチレンジラジカルを形成し、そしてＲxhは水素もし くは(１〜５Ｃ)アルキルであり；Ｒxiはシアノ、ニトロ、（１〜５Ｃ）アルキル スルホニルまたはフェニルスルホニルであり；Ｒxjは水素、（１〜５Ｃ）アルキ ルまたはベンジルである；Ｈｅｔは、炭素、ならびに１〜４個の、酸素、硫黄お よび窒素から選択される異種原子からなる５もしくは６個の環原子を含む単環式 芳香環の環炭素を介して結合した基(またはその安定なＮ−オキシド)、またはプ ロペニレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはベンゾジラジカルを縮合す ることによりそれから誘導されたオルト縮合二環式複素環であり、この基Ｈｅｔ は置換されていないか、または炭素上において、前記にＡｒにつき定めた１もし くはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、また窒素上において（１〜３Ｃ ） アルキルで置換されていてもよく； Ｑ2はフェニルであり、これはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１ 〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキシから独立し て選択される１もしくは２個の置換基を保有してもよく；またはＱ2はチエニル 、イミダゾリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニルもしくはナフチルであり、これらはい ずれもハロ置換基を保有してもよく；またはＱ2はビフェニリルであり；または Ｑ2は炭素結合インドリルであり、これは１−位にベンジル置換基を保有しても よく； Ｑ3は水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり； Ｑ4は−ＯＲ2または−ＮＲ3Ｒ4であり；ここで Ｒ2は水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、アリール （１〜３Ｃ）アルキルまたはヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキルであり、これ らにおいてアリールまたはヘテロアリール基はハロ、トリフルオロメチル、ヒド ロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキル、シアノ、−Ｓ(＝Ｏ)2 ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10およびメチレンジオキシから独立し て選択される１、２または３個の置換基を保有してもよく、さらにアリールエチ ル、アリールプロピル、ヘテロアリールエチルまたはヘテロアリールプロピル基 はいずれも、アリールまたはヘテロアリール基に対してａの位置においてオキソ および＝ＮＯＲ11から選択される基で所望により置換されていてもよく； Ｒ3およびＲ4は、水素、（１〜８Ｃ）アルキル、ノルボルニル、アダマンチル 、キヌクリジニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、ピ ロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、１−ベンジルピペリジル、４ ，５−ジヒドロチアゾリル、３，４，５，６−テトラヒドロフェニル、フルオレ ニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−３−イル、アリール、ヘテロ アリール、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフ ィニル、ヘテロアリールスルホニル、１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾー ル−３−イル、１−ベンジルピロリジン−３−イルおよび式ＶＩＩの基から独立 して選択され、ここで（１〜８Ｃ）アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＯＲ11 、アミノ、ピロリジニル、１−メチルピロリジニル、ピペリジニル、（１〜３ Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルカノイル、（１〜３Ｃ）アルコキシカルボニ ル、 （３〜７Ｃ）シクロアルキル、アダマンチル、ノルボルニル、キヌクリジニル、 テトラヒドロフラニル、４，５−ジヒドロチアゾリル、３，４，５，６−テトラ ヒドロフェニル、フルオレニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−３ −イル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１、２または３個の置換 基で置換されていてもよく；さらにアリールもしくはヘテロアリール基または式 ＶＩＩの基は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキ シ、（１〜３Ｃ）アルキル、シアノ、（１〜４Ｃ）アルカノイル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ5 、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ1 0 およびメチレンジオキシから独立して選択される１、２または３個の置換基を 保有してもよく；ただしＲ3およびＲ4の両方が（１〜６Ｃ）アルコキシから選択 されることはなく；あるいは −ＮＲ3Ｒ4は一緒になってピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、１，２ ，３，６−テトラヒドロピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルおよ び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルから選択される環状アミノ基を表 し、これらの環状アミノ基は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜 ３Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルカノイル、（１〜３Ｃ）アルキル、シアノ 、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、ＣＨ2Ｎ(Ｒ7)Ｃ(＝ Ｏ)Ｒ8、ピロリジニル、２−（チオキソ）ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジ ル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、２−オキソベンゾイミダゾ リジン−１−イル、フェニル、ベンジル、アセトアミドメチルおよびメチレンジ オキシから独立して選択される１または２個の置換基を保有してもよく；これら においてフェニル、またはベンジルのフェニル部分は、ハロ、トリフルオロメチ ル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルまたはシアノ から独立して選択される１、２または３個の置換基を所望により保有してもよく ；あるいは −ＮＲ3Ｒ4は一緒になって式ＶIII、IＸおよびＸの基から選択されるアミノ基 を表し； Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ14)−、−Ｓ(＝Ｏ)−および−Ｓ(Ｏ)2−から選 択され； ｍは１または２であり；そして Ｒ5〜Ｒ11は水素および（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択される； あるいはＱ1において式Ｉａ〜ＩＸ中に△で指示した窒素の（またはＺaが窒素で ある場合にＱ1のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド； あるいはその薬剤学的に許容しうる塩； あるいはその第四級アンモニウム塩であって、Ｑ1において式Ｉａ〜Ｉｘ中に△ で指示した窒素（またはＺaが窒素である場合にＱ1のいずれかの塩基性ピペラジ ニル窒素）が四価アンモニウム窒素であり、その際窒素上の第４基Ｒ1が（１〜 ４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり、付随する対向イオンＡが薬剤学的に許容 しうるアニオンであるもの。 本発明の具体的な一組の化合物は、下記の式Ｉの化合物である： 式中、 Ｑ1は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩｊおよびＩ ｋの基の群から選択される基であり、ここで 式Ｉａの基につき、Ｚaは窒素または基ＣＲadであり、ここでＲadは水素であ るか、またはＲadはＲacおよび既存の炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成し ；ＲaaはＡｒもしくはＨｅｔであり、Ｒabは水素であり、Ｒacは水素もしくはヒ ドロキシであり、またはＲacはＲadおよび既存の炭素−炭素結合と一緒に二重結 合を形成し、またはＲacとＲadは一緒にジラジカル−(ＣＨ2)j−を形成し、ここ でｊは１〜５の整数であり；またはＲabとＲacは一緒にジラジカル−(ＣＨ2)k− を形成し、ここでｋは２〜６の整数であり；またはＲabとＲacは一緒にオキソも しくは式＝Ｎ−Ｏ−(ＣＨ2)q−ＮＲaeＲafのジアルキルアミノアルキルオキシイ ミノを形成し、ここでｑは整数２または３であり、ＲaeおよびＲafは独立して水 素もしくは（１〜４Ｃ）アルキルであるか、または基ＮＲaeＲafはピロリジノ、 ピペリジノもしくはモルホリノであり； 式Ｉｂの基につき、Ｚbは置換イミノ基ＲbaＮまたはＲbaＣＨ2Ｎであり、ここ でＲbaは（３〜７Ｃ）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり；あるいはＺb はジ置換メチレン基Ｒbb(ＣＨ2)p−Ｃ−Ｒbcであり、ここでＲbbはＡｒまたは Ｈｅｔであり、ｐは整数０または１であり、Ｒbcは水素、ヒドロキシ、（１〜４ Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルカノイルオキシ、ＣＯＯＲbd（ここでＲbdは 水素または(１〜３Ｃ)アルキルである）、シアノ、ＮＲbeＲbfもしくはＳＲbgで あり、ここでＲbeおよびＲbfは独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４ Ｃ）ヒドロキシアルキルもしくは（１〜４Ｃ）アルカノイルであり、または基Ｎ ＲbeＲbfはピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり；そしてＲbgは水 素もしくは（１〜４Ｃ）アルキルであり；またはＲbcはそれが結合している炭素 原子およびピペリジン環中の隣接炭素原子と一緒に二重結合を形成し；あるいは Ｚbはスピロ環式環を形成したジ置換メチレン基ＲbhＣＲbiであり、ここでＲbh はフェニルであってオルト置換基ジラジカルＸbによりＲbiに結合し、その際フ ェニルＲbhはさらにハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、ヒ ドロキシ、（１〜３Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニルおよ び（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルから選択される置換基を保有してもよく；ジ ラジカルＸbはメチレン、カルボニルまたはスルホニルであり；そしてＲbiはオ キシまたは式−ＮＲbj−のイミノであり、ここでＲbjは水素または（１〜３Ｃ） アルキルであり； 式Ｉｃの基につき、ＲcaはＡｒまたはＨｅｔであり；そしてＺcはオキソ、チ オ、スルフィニル、スルホニル、または式−ＮＲcb−のイミノであり、ここでＲcb は（１〜３Ｃ）アルキルまたはＲccＲcdＮ−(ＣＨ2)q−であり、ここでｑは整 数２または３であり、ＲccおよびＲcdは独立して水素もしくは（１〜３Ｃ）アル キルであるか、または基ＲccＲcdＮはピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリ ノであり； 式Ｉｄの基につき、Ｒdaは、１、２または３であり； 式Ｉｅの基につき、Ｊeは酸素、硫黄またはＮＲeaであり、ここでＲeaは水素 または(１〜３Ｃ)アルキルであり；Ｒebは水素、（１〜６Ｃ）アルキル（これは ヒドロキシ置換基および／または１〜３個のフルオロ置換基を保有してもよい） 、（３〜６Ｃ）アルケニル（そのビニル炭素は窒素には結合していない）、２− ヒドロキシエチル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり；Ｒec は水素、（１〜６Ｃ）アルキル（これはヒドロキシ置換基および／または１〜 ３ 個のフルオロ置換基を保有してもよい）、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜 ５Ｃ）アルコキシ（Ｊeが酸素である場合のみ）、（３〜６Ｃ）シクロアルコキ シ（Ｊeが酸素である場合のみ）、または０〜７個の炭素原子を含む式ＮＲedＲe e のアミノ基であり、ここでＲedおよびＲeeはそれぞれ独立して水素、（１〜５ Ｃ）アルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲedＲee はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オ キシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニル基は４−位に（１〜３Ｃ）ア ルキル置換基を保有してもよい）であり； 式Ｉｆの基につき、Ｊfは酸素、硫黄またはＮＲfaであり、ここでＲfaは水素 または（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｌfは二価の炭化水素基であって、その１ −位が基Ｊfを保有する炭素に結合し、二価の基Ｌfはトリメチレン、cis−プロ ペニレン、テトラメチレン、cis−ブテニレン、cis−ブト−３−エニレン、cis, cis−ブタジエニレン、ペンタメチレンおよびcis−ペンテニレンから選択され、 この二価の基Ｌf自身が１または２個のメチル置換基を保有してもよく； 式Ｉｇの基につき、Ｚgは（１〜８Ｃ）アルキルまたは（３〜８Ｃ）シクロア ルキルであり、これらは以下のものから成る群から選択される１またはそれ以上 の置換基を保有してもよく：ハロ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニト ロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、 アロイル、ヘテロアロイル、オキソ、イミノ(これらは（１〜６Ｃ）アルキル、 （３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜５Ｃ）アルカノイルまたはアロイル置換基 を保有しうる)、ヒドロキシイミノ（このヒドロキシイミノは酸素上に（１〜４ Ｃ）アルキルまたはフェニル置換基を保有しうる）、式ＮＲgaＲgbのアミノ基、 式ＮＲgcＲgdのアミノ基、式Ｃ(＝ＮＲgg)ＮＲgeＲgfのアミジノ基、式ＣＯＮ( ＯＲgh)Ｒgiのカルバモイル基；ただしヒドロキシとオキソ置換基が一緒にカル ボキシ基を形成した基はいずれも除外され、ここで式ＮＲgaＲgbのアミノ基は０ 〜７個の炭素原子を含み、ＲgaおよびＲgbはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ ）アルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲgaＲgb はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキ シド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４−位に（１〜３Ｃ）アルキ ル置換 基を保有してもよい）であり；Ｒgcは水素もしくは（１〜３Ｃ）アルキルであり 、Ｒgdは(１〜５Ｃ)アルカノイル、アロイルもしくはヘテロアロイルであるか； またはＲgdは式Ｃ(＝Ｊg)ＮＲgeＲgfの基であり、ここでＪgは酸素、硫黄、ＮＲgg またはＣＨＲgjであり；アミノ基ＮＲgeＲgfは０〜７個の炭素原子を含み、Ｒge およびＲgfはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキルもしくは（３〜６ Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲgeＲgfはピロリジノ、ピペリジノ、 モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル （このピペラジニルは４−位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を保有してもよい） であるか、またはＲgeは水素もしくは（１〜４Ｃ）アルキルであり、ＲgfはＲgg と一緒にエチレンもしくはトリメチレン基を形成し；Ｒggは水素、（１〜４Ｃ） アルキルであるか、またはＲgfと一緒にエチレンもしくはトリメチレン基を形成 し；Ｒgjはシアノ、ニトロまたはＳＯ2Ｒgkであり、Ｒgkは（１〜４Ｃ）アルキ ルまたはフェニルであり；ＲghおよびＲgiは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであ り；Ｚg上の置換基であるかまたはＺg上の置換基が形成する環状の基は、炭素上 に追加の置換基として１またはそれ以上の(１〜３Ｃ)アルキル基を保有してもよ く；基Ｚgの一部であるアリールまたはヘテロアリール基はいずれも１またはそ れ以上のハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ、トリ フルオロメチルまたはニトロ置換基を保有してもよく； 式Ｉｈの基につき、Ｇhは単結合、二重結合または二価の炭化水素基を表し； ＪhはＧhが二重結合を表す場合には単結合により環に連結した基、他の場合には 二重結合により連結した基を表し；Ｍhは異種原子、置換された異種原子、また は単結合を表し；Ｌhは１−位がＭhに結合した炭化水素基を表し；Ｇh、Ｊh、Ｍh およびＬhの意味は以下のものから選択され： (ａ)Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソまたはチオキソであり；Ｍhはオキシ、 チオまたはＮＲhaであり；かつＬhはＬhaである； (ｂ)Ｇhは単結合であり；ＪhはＮＲhbであり；ＭhはＮＲhaであり；かつＬhは Ｌhaである； (ｃ)Ｇhは二重結合であり；ＪhはＯＲha、ＳＲhaまたはＮＲhcＲhdであり；Ｍh は窒素であり；かつＬhはＬhaである； (ｄ)Ｇhはメチレンであって、１または２個のメチル置換基を保有してもよく ；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhはオキシ、チオ、スルフィニ ル、スルホニルまたはＮＲhaであり；かつＬhはＬhbである； (ｅ)Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは 窒素であり；かつＬhはＬhcである； (ｆ)Ｇhはメチンであって、（１〜３Ｃ）アルキル置換基を保有してもよく； Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは窒素であり；かつＬhはＬhd である； (ｇ)Ｇhはcis−ビニレンであって、１または２個のメチル置換基を保有しても よく；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは窒素であり；かつＬh はＬheである；および (ｈ)Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソまたはチオキソであり；Ｍhは単結合で あり；かつＬhはＬhfである； これらにおいて Ｒhaは水素または(１〜３Ｃ)アルキルであり；Ｒhbは水素、（１〜３Ｃ）アルキ ル、シアノ、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルまたはニトロであり；Ｒhcおよび Ｒhdは独立して水素もしくは(１〜３Ｃ)アルキルであるか、または基ＮＲhcＲhd はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキ シド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４−位に（１〜３Ｃ）アルキ ル置換基を保有してもよい）であり；Ｒheは水素または（１〜３Ｃ）アルキルで あり；Ｌhaはエチレン、cis−ビニレン、トリメチレンまたはテトラメチレンで あって、この基Ｌha自身が１または２個のメチル置換基を保有してもよく；Ｌhb はエチレンまたはトリメチレンであって、この基Ｌhb自身が１または２個のメチ ル置換基を保有してもよく；Ｌhcはプロプ−２−エン−１−イリデン−３−イル であって、この基Ｌhc自身が１または２個のメチル置換基を保有してもよく;Ｌh d はcis−ビニレンであって、この基Ｌhd自身が１または２個のメチル置換基を保 有してもよく；Ｌheはメチンであって、この基Ｌhe自身が（１〜３Ｃ）アルキル 置換基を保有してもよく；そしてＬhfは４−オキサブタン−１，４−ジイルであ る； 式Ｉｊの基につき、Ｘjは(１〜６Ｃ)アルキル、−ＣＨ2ＯＲja、−ＣＨ2ＳＲj a 、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）Ｒjg、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2Ｒjg、−ＣＯＲja、−ＣＯＯＲja、 −Ｃ(＝Ｊja)ＮＲjbＲjc、−Ｃ(Ｒja)(ＯＲjd)(ＯＲje)、−ＣＨ2Ｎ(Ｒja)Ｃ(＝ Ｊja)Ｒif、−ＣＨ2Ｎ(Ｒja)ＣＯＯＲjgまたは−ＣＨ2Ｎ(Ｒja)Ｃ(＝Ｊja)ＮＲj b Ｒjcであり； Ｂjは直接結合であり、Ｌjは１−位がＢjに結合した炭化水素鎖であり、Ｌjはト リメチレン、テトラメチレン、cis−１−ブテニレンおよびcis,cis−ブタジエニ レンから選択されるか；またはＢjはＮ(Ｒjh)であり、Ｌjはエチレン、トリメチ レンおよびcis−ビニレンから選択される炭化水素鎖であるか；またはＢjはＮで あり、Ｌjは１−位がＢjに結合した炭化水素鎖であり、Ｌjはcis,cis−プロプ− ２−エン−１−イリデン−３−イルであり；ＪjおよびＪjaは独立して酸素また は硫黄であり；Ｒja、ＲjfおよびＲjhは独立して水素または（１〜６Ｃ）アルキ ルであり；ＲjbおよびＲjcは独立して水素もしくは（１〜６Ｃ）アルキルである か；または基ＮＲjbＲjcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリ ノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４− 位に(１〜３Ｃ)アルキル置換基を保有してもよい）であり；ＲjdおよびＲjeは独 立して（１〜３Ｃ）アルキルであるか、または一緒にエチレンおよびトリメチレ ンから選択される二価の炭化水素鎖を形成し；Ｒjgは（１〜６Ｃ）アルキルであ り； 式Ｉｋの基につき、Ｚkは窒素で連結した式ＩＩの基であり、式中のＥ1、Ｅ2 、Ｅ3およびＥ4は二価の４員鎖（−Ｅ1＝Ｅ2−Ｅ3＝Ｅ4−）を形成し、ここでＥ1 、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4はそれぞれメチンであるか；またはＥ1、Ｅ2、Ｅ3および Ｅ4のうち１つもしくは２つは窒素であり、残りのＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4はメ チンであり；さらにメチンであるＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4のうち１もしくはそれ 以上はハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（ １〜３Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニルもしくは（１〜３ Ｃ）アルキルスルホニル置換基を保有してもよく；基Ｆk、ＧkおよびＩk(Ｘk)は 以下のものから選択され： (ａ)Ｇkは直接結合であり、Ｉk(Ｘk)は式＝Ｃ(Ｚk)−の基であり、かつＦkは −ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択される基である； (ｂ)Ｇkは直接結合であり、Ｉk(Ｘk)は式−Ｃ(＝Ｊk)−の基であり、かつＦk は−Ｎ(Ｒkf)−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｎ(Ｒkf)−お よび−ＣＨ＝Ｎ−から選択される基である； (ｃ)Ｇkは式−ＣＨ2−の基であり、Ｉk(Ｘk)は式−Ｃ(＝Ｊk)−の基であり、 かつＦkは−ＣＨ2−および−Ｎ(Ｒkf)から選択される；ならびに (ｄ)Ｇkは式−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｎ＝ＣＨ− から選択される基であり、Ｉk(Ｘk)は式−Ｃ(＝Ｊk)−の基であり、かつＦkは直 接結合である； これらにおいて Ｊkは酸素または硫黄であり；Ｚkは−ＯＲka、−ＳＲka、−ＣＯＲka、−ＣＯＯ Ｒka、−Ｃ(＝Ｊka)ＮＲkbＲkcまたは−Ｃ(Ｒka)(ＯＲkd)(ＯＲke)であり；Ｊka は酸素または硫黄であり；ＲkaおよびＲkfは独立して水素または（１〜６Ｃ）ア ルキルであり；ＲkbおよびＲkcは独立して水素もしくは（１〜６Ｃ）アルキルで あるか；または基ＮＲkbＲkcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモル ホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは ４−位に(１〜３Ｃ)アルキル置換基を保有してもよい）であり；ＲkdおよびＲke は独立して（１〜３Ｃ）アルキルであるか、またはＲkdとＲkeは一緒にエチレン もしくはトリメチレンを形成し；あるいはＺkはフタルイミド、スクシンイミド 、マレインイミド、グルタルイミド、ならびに３−オキサ−、３−チア−および ３−アザグルタルイミドから選択されるイミド基であり、これらにおいてイミド 基は１またはそれ以上の（１〜３Ｃ）アルキル置換基を保有してもよく、さらに フタルイミドの芳香族部分は１またはそれ以上のハロ、ヒドロキシまたは（１〜 ３Ｃ）アルコキシ置換基を保有してもよい；そして 基Ｑ1につき、Ａｒはフェニル基、または環原子９もしくは１０個のオルト縮 合二環式炭素環基であって、その際少なくとも１つの環は芳香族であり、この基 Ａｒは置換されていないか、または以下のものから選択される１もしくはそれ以 上の置換基を保有してもよく：ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、メルカ プト、−Ｓ(Ｏ)nＲxa、（１〜５Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルカノイル オキシ、ニトロ、ＮＲxbＲxc、ＮＲxdＲxc、Ｃ（＝ＮＲxf）ＮＲxgＲxh、ＣＯＮ ＲxbＲxcおよびＣＯＯＲxj；これらにおいてｎは整数０、１または２であり；Ｒxa は（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたはフェニル（この フェニルはハロ、トリフルオロメチル、(１〜３Ｃ)アルキルまたは(１〜３Ｃ)ア ルコキシ置換基を保有してもよい）；基ＮＲxbＲxcは０〜７個の炭素を含み、Ｒxb およびＲxcはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキルもしくは（３〜６ Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲxbＲxcはピロリジノ、ピペリジノ、 モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル （このピペラジニルは４−位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を保有してもよい） であり；Ｒxdは水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒxcは（１〜５Ｃ）ア ルカノイル、ベンゾイルである；または式Ｃ（＝Ｊx）ＮＲxgＲxhの基、ここで Ｊxは酸素、硫黄、ＮＲxfまたはＣＨＲxiであり；Ｒxfは水素、（１〜５Ｃ）ア ルキルであるか、またはＲxgと一緒にエチレンもしくはトリメチレンジラジカル を形成し、基ＮＲxgＲxhは０〜７個の炭素を含み、ＲxgおよびＲxhはそれぞれ独 立して水素、（１〜５Ｃ）アルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルである か、または基ＮＲxgＲxhはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリ ノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４− 位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を保有してもよい）であり；またはＲxgはＲxf と一緒にエチレンもしくはトリメチレンジラジカルを形成し、そしてＲxhは水素 もしくは(１〜５Ｃ)アルキルであり；Ｒxiはシアノ、ニトロ、（１〜５Ｃ）アル キルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり；Ｒxjは水素、(１〜５Ｃ)アル キルまたはベンジルであり；Ｈｅｔは、炭素、ならびに１〜４個の、酸素、硫黄 および窒素から選択される異種原子からなる５もしくは６個の環原子を含む単環 式芳 香環の環炭素を介して結合した基（またはその安定なＮ−オキシド）、またはプ ロペニレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはベンゾジラジカルを縮合す ることによりそれから誘導されたオルト縮合二環式複素環であり、この基Ｈｅｔ は置換されていないか、または炭素上において、前記にＡｒにつき定めた１もし くはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、また窒素上において（１〜３Ｃ ）アルキルで置換されていてもよく； Ｑ2はフェニルであり、これはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１ 〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキシから独立し て選択される１もしくは２個の置換基を保有してもよく；またはＱ2はチエニル 、イミダゾリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニルもしくはナフチルであり、これらはい ずれもハロ置換基を保有してもよく；またはＱ2はビフェニリルであり；または Ｑ2は炭素結合インドリルであり、これは１−位にベンジル置換基を保有しても よく； Ｑ3は水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり； Ｑ4は−ＯＲ2または−ＮＲ3Ｒ4であり；ここで Ｒ2は水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、アリール （１〜３Ｃ）アルキルまたはヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキルであり、これ らにおいてアリールまたはヘテロアリール基はハロ、トリフルオロメチル、ヒド ロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキル、シアノ、−Ｓ(＝Ｏ)2 ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10およびメチレンジオキシから独立し て選択される１、２または３個の置換基を保有してもよく、さらにアリールエチ ル、アリールプロピル、ヘテロアリールエチルまたはヘテロアリールプロピル基 はいずれも、アリールまたはヘテロアリール基に対してａの位置においてオキソ および＝ＮＯＲ11から選択される基で所望により置換されていてもよく； Ｒ3およびＲ4は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル 、アリール、ヘテロアリール、アリール（１〜３Ｃ）アルキルおよびヘテロアリ ール（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択され、ここでアリールまたはヘテロ アリール基はいずれもハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）ア ルコキシ、(１〜３Ｃ)アルキル、シアノ、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｒ8、 Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10およびメチレンジオキシから独立して選択される１、２また は ３個の置換基を保有してもよく；さらにアリールエチル、アリールプロピル、ヘ テロアリールエチルまたはヘテロアリールプロピル基はいずれも、アリールまた はヘテロアリール基に対してａの位置においてオキソおよび＝ＮＯＲ11から選択 される基で所望により置換されていてもよく；あるいは −ＮＲ3Ｒ4は一緒になってピロリジニル、ピペリジノ、１，２，３，６−テト ラヒドロピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルおよび１，２，３， ４−テトラヒドロイソキノリルから選択される環状アミノ基を表し、これらの環 状アミノ基は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキ シ、（１〜３Ｃ）アルキル、シアノ、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝ Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、フェニル、アセトアミドメチルおよびメチレンジオキシから独立 して選択される１または２個の置換基を保有してもよく；そして Ｒ5〜Ｒ11は水素および（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択される； あるいはＱ1において式Ｉａ〜Ｉｋ中に△で指示した窒素の（またはＺaが窒素で ある場合にＱ1のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド； あるいはその薬剤学的に許容しうる塩； あるいはその第四級アンモニウム塩であって、Ｑ1において式Ｉａ〜Ｉｋ中に△ で指示した窒素（またはＺaが窒素である場合にＱ1のいずれかの塩基性ピペラジ ニル窒素）が四価アンモニウム窒素であり、その際窒素上の第４基Ｒ1が（１〜 ４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり、付随する対向イオンＡが薬剤学的に許容 しうるアニオンであるもの。 本発明の他の具体的な一組の化合物は、下記の式Ｉの化合物である： 式中、 Ｑ1は、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリシノ、４−アセトアミド−４− フェニルピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ、４ −（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、または４−（２−オキソペルヒドロピ リミジン−１−イル）ピペリジノであり； Ｑ2はフェニルであり、これはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１ 〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキシから独立し て選択される１もしくは２個の置換基を保有してもよく；またはＱ2はチエニル 、イミダゾリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニルもしくはナフチルであり、これらはい ずれもハロ置換基を保有してもよく；またはＱ2はビフェニリルであり；または Ｑ2は炭素結合インドリルであり、これは１−位にベンジル置換基を保有しても よく； Ｑ3は水素であり；そして Ｑ4は−ＯＲ2または−ＮＲ3Ｒ4であり；ここで Ｒ2は水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、アリール （１〜３Ｃ）アルキルまたはヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキルであり、これ らにおいてアリールまたはヘテロアリール基はハロ、トリフルオロメチル、ヒド ロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキル、シアノ、−Ｓ(＝Ｏ)2 ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10およびメチレンジオキシから独立し て選択される１、２または３個の置換基を保有してもよく； Ｒ3およびＲ4は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル 、アリール、ヘテロアリール、アリール（１〜３Ｃ）アルキルおよびヘテロアリ ール（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択され、ここでアリールまたはヘテロ アリール基はいずれもハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）ア ルコキシ、(１〜３Ｃ)アルキル、シアノ、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｒ8、 Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10およびメチレンジオキシから独立して選択される１、２また は３個の置換基を保有してもよく；あるいは 基−ＮＲ3Ｒ4は一緒になってピロリジニル、ピペリジノ、１，２，３，６−テ トラヒドロピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルおよび１，２，３ ，４−テトラヒドロイソキノリルから選択される環状アミノ基を表し、これらの 環状アミノ基は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコ キシ、（１〜３Ｃ）アルキル、シアノ、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ( ＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、フェニル、アセトアミドメチルおよびメチレンジオキシから独 立して選択される１または２個の置換基を保有してもよく；そして Ｒ5〜Ｒ11は水素および（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択される； あるいはＱ1の窒素のＮ−オキシド； あるいはその薬剤学的に許容しうる塩； あるいはその第四級アンモニウム塩であって、Ｑ1の窒素が四価アンモニウム窒 素であり、その際窒素上の第４基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルで あり、付随する対向イオンＡが薬剤学的に許容しうるアニオンであるもの。 式Ｉの化合物が１またはそれ以上の非対称的に置換された炭素原子を含む場合 があること、またそのような化合物を光学活性形、ラセミ形および／またはジア ステレオマー形で単離しうることは自明であろう。化合物が多形で存在する可能 性もある。本発明は、ラセミ形、光学活性形、ジアステレオマー形、多形もしく は立体異性形、またはその混合物であって、ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト 特性をもつ形をいずれも包含すると解すべきであり、光学活性形の製造方法（た とえばラセミ形の分割によるか、または光学活性である出発物質からの合成によ る）、ならびにＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト特性を当技術分野で既知の標 準試験法および後記に述べる試験法により測定する方法は当技術分野で周知であ る。式Ｉに*で示した中心において少なくとも９５％、９８％または９９％鏡像 異性体過剰の（Ｓ）−配置をもつ形を含有することを特色とする形の式Ｉの化合 物を用いるのが好ましい。 本明細書中、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2などは総称を表す基であり、他の意味をもた ない。総称“(１〜３Ｃ)アルキル”および“(１〜６Ｃ)アルキル”は直鎖および 分枝鎖アルキル基の両方を含むが、個々のアルキル基について述べたもの、たと えば“プロピル”は直鎖（“ノルマル”）基のみを含み、分枝鎖異性体、たとえ ば“イソプロピル”については個々に述べると解すべきである。同様な取決めを 他の総称、たとえばアルコキシ、アルカノイルなどにも適用する。ハロはフルオ ロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アリールはフェニル基、または環原子 約９〜10個のオルト縮合二環式炭素環基を表し、その際少なくとも１つの環は芳 香族である。ヘテロアリールは、炭素、ならびに１〜４個の、酸素、硫黄および 窒素から選択される異種原子からなる５個の環原子を含むか、または炭素、およ び１もしくは２個の窒素からなる６個の環原子を含む単環式芳香環の基、ならび にそれから誘導される約８〜１０原子のオルト縮合二環式複素環基、特にベンゾ 誘導体、またはそれにプロペニレン、トリメチレンもしくはテトラメチレンジラ ジカル基を縮合することにより誘導されたもの、ならびにその安定なＮ−オキシ ドを 包含する。 基、置換基および範囲につき以下に挙げる具体的な意味は説明のためのものに すぎず、定められた他の意味、すなわち基および置換基につき定めた範囲内の他 の意味を除外するものではない。 Ａｒについての具体的な意味はフェニルであり、これは置換されていないか、 またはクロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシもしくはメチルスルフィニル置換 基を保有してもよい。Ｈｅｔについての具体的な意味は、フリル、チエニル、２ −イミダゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピリジルまたはピ リミジニルであり、この環は置換されていないか、またはクロロ、メチル、メト キシ、ヒドロキシ、メチルスルフィニル、メトキシカルボニルもしくはエトキシ カルボニル置換基を保有してもよい。アリールについての具体的な意味はフェニ ルである。ヘテロアリールについての具体的な意味は、フリル、ピリジル、イミ ダゾリル、インドリルまたはピリミジニルである。ハロについての具体的な意味 は、クロロまたはブロモである。（１〜３Ｃ）アルキルについての具体的な意味 は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；（１〜４Ｃ）アルキ ルについては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル またはｔ−ブチルであり；（１〜５Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、 プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはイ ソペンチルであり；（１〜６Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル 、ヘキシルまたはイソヘキシルであり；（１〜８Ｃ）アルキルについては、メチ ル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチル、１−エチルプロピル、ヘ キシル、イソヘキシル、１−プロピルブチルまたはオクチルである。（３〜６Ｃ ）シクロアルキルについての具体的な意味は、シクロプロピル、シクロペンチル またはシクロヘキシルであり；（３〜７Ｃ）シクロアルキルについては、シクロ プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；（３ 〜８Ｃ）シクロアルキルについては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロ ヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。（３〜６Ｃ）アルケニ ルについての具体的な意味は、アリル、２−ブテニルまたは３−メチル−２−ブ テニ ルである。（１〜４Ｃ）アルカノイルについての具体的な意味は、ホルミル、ア セチル、プロピオニル、ブチリルまたはイソブチリルであり；（１〜５Ｃ）アル カノイルについては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ リル、バレリル、イソバレリルまたはピバロイルである。 Ａｒについてのより具体的な意味は、置換されていないか、またはメトキシも しくはヒドロキシ置換基を保有してもよい、フェニルである。Ｈｅｔについての より具体的な意味はピリジルまたはピリミジニルであり、この環は置換されてい ないか、またはメトキシ、ヒドロキシもしくはメチルスルフィニル置換基を保有 してもよい。ヘテロアリールについてのより具体的な意味はピリジルである。ハ ロについてのより具体的な意味はクロロである。（１〜３Ｃ）アルキルについて のより具体的な意味はメチルであり；（１〜４Ｃ）アルキルについては、メチル またはエチルであり；（１〜５Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、プロ ピルまたはイソプロピルであり；（１〜６Ｃ）アルキルについては、メチル、エ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり； （１〜８Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 １−エチルプロピルまたは１−プロピルブチルである。（３〜６Ｃ）シクロアル キルについてのより具体的な意味は、シクロプロピルまたはシクロペンチルであ り；（３〜７Ｃ）シクロアルキルについては、シクロプロピルまたはシクロペン チルであり；（３〜８Ｃ）シクロアルキルについては、シクロプロピル、シクロ ペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。（３〜６Ｃ）アルケニ ルについてのより具体的な意味はアリルである。（１〜４Ｃ）アルカノイルにつ いてのより具体的な意味は、ホルミルまたはアセチルであり；（１〜５Ｃ）アル カノイルについては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはイソ ブチリルである。 Ｑ1についての具体的な意味は、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ、 ４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルフ ェニル）ピペリジノ、４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、または４−（ ２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノであり；Ｑ2について は３，４−ジクロロフェニル、または３，４−メチレンジオキシフェニルであり ； Ｑ3については水素であり；Ｑ4についてはベンジルアミノ、４−フェニルピペリ ジノ、４−メトキシベンジルアミノ、シクロヘキシルアミノ、４−メチルベンジ ルアミノ、(ベンジル)(メチル)アミノ、(メチル)(フェニル)アミノ、フェニルア ミノ、ベンジルオキシ、(２−メトキシベンジル)(メチル)アミノ、[３，５−ビ ス（トリフルオロメチル）ベンジル](メチル)アミノ、２−メトキシベンジルア ミノ、エトキシ、（３，５−ジクロロ−２−メトキシベンジル）アミノ、Ｎ−[ ３，５−ジクロロ−２−メトキシベンジル]−Ｎ−メチルアミノ、式ＶＩＩにお いてＥがオキシであり、ｍが１である基；式ＶＩＩにおいてＥがオキシであり、 ｍが２である基；または３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノで ある。 Ｑ1についてのより具体的な意味は、４−アセトアミド−４−フェニルピペリ ジノまたは４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノであり；Ｑ2については３ ，４−ジクロロフェニルであり；Ｑ4については(２−メトキシベンジル)(メチル )アミノである。 具体的な式Ｉの化合物群は、Ｑ1が式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、 Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｒ、Ｉｕ、Ｉｖ、Ｉｗま たはＩｘの基である化合物である。 具体的な式Ｉの化合物群は、Ｑ1が式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩｊまたはＩ ｋの基である化合物である。 具体的な式Ｉの化合物群は、式ＩＩＩにおいてＱ1およびＱ4が前記に定めたい ずれかの意味をもつ化合物である。 具体的な式Ｉの化合物群は、Ｑ4が−ＯＲ2である化合物である。 具体的な式Ｉの化合物群は、Ｑ4がＮＲ3Ｒ4である化合物である。 より具体的な式Ｉの化合物群は、式ＩＩＩにおいてＱ1が式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ 、Ｉｈ、ＩｊまたはＩｋの基である化合物である。 より具体的な式Ｉの化合物群は、式ＩＩＩにおいてＱ4が−ＯＲ2である化合物 である。 より具体的な式Ｉの化合物群は、式ＩＩＩにおいてＱ4がＮＲ3Ｒ4である化合 物である。 より具体的な式Ｉの化合物群は、Ｑ1が前記の式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉ ｇ、Ｉｈ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｒ、Ｉｕ、Ｉｖ、Ｉｗもし くはＩｘの基である化合物、または式Ｉｂの基であり、式中のＺbが置換イミノ 基ＲbaＮまたはＲbaＣＨ2Ｎであり、ここでＲbaが（３〜７Ｃ）シクロアルキル 、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａｒ(カルボニル)、Ｈｅｔ(カルボニル)、ＣＨ2ＮＲbeＲbf、 Ｃ(＝Ｏ)ＮＲbeＲbfであり；あるいはＺbがジ置換メチレン基Ｒbb(ＣＨ2)p−Ｃ −Ｒbcであり、ここでＲbbがＡｒまたはＨｅｔであり、ｐが整数０または１であ り、Ｒbcが水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルカノ イルオキシ、ＣＯＯＲbd（ここでＲbdは水素または（１〜３Ｃ）アルキルである ）、シアノ、ＣＨ2ＮＲbeＲbf、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲbeＲbf、ＮＲbeＲbfまたはＳＲbg であり、ここでＲbeおよびＲbfは独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜 ４Ｃ）ヒドロキシアルキルもしくは(１〜４Ｃ)アルカノイルであるか、または基 ＮＲbeＲbfはピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり；Ｒbgは水素ま たは（１〜４Ｃ）アルキルである。 式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうる塩類には、生理学的に許容しうるアニオ ンを与える強い無機または有機酸、たとえば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホ ン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を用いて調製したものが含まれる。 式Ｉの化合物は、構造的に類似の複素環式化合物の製造に関して化学技術分野 で既知の方法を含めた方法で製造できる。前記式Ｉの化合物を製造するためのそ れらの方法および中間体を本発明の他の態様として提供し、以下の方法により説 明する。これらにおいて総称を表す基の意味は別途指示しない限り前記に定めた とおりである。 (ａ)式−ＮＲ3Ｒ4のアミンを式ＩＶのエステル（式中、Ｒ12は好適なアルキル 基、たとえば（１〜３Ｃ）アルキルである）でアシル化する。アシル化は好適な 溶剤、たとえばジエチルエーテル、ベンゼンまたはトルエン中において、好適な 温度、たとえば−５０から１００℃の範囲、好ましくは０〜６０℃の温度で行う のが好都合である。この反応はトリアルキルアルミニウム化合物、たとえばトリ メチルアルミニウムの存在下で行うのが好都合である。このアシル化に好適な条 件を実施例１に記載する。 (ｂ)式Ｉの化合物の酸付加塩を得るためには、遊離塩基形である対応する式Ｉ の化合物を酸で処理する。塩は好適な溶剤、たとえばジエチルエーテル、ベンゼ ンまたはトルエン中で形成するのが好都合である。式Ｉの化合物の酸付加塩の形 成に適した条件は実施例２に見られる。 (ｃ)式Ｑ1−Ｈのアミンを式Ｖのアルデヒドで還元アルキル化によりアルキル 化する。アルキル化は通常の還元アルキル化条件で、たとえばその場で酸触媒に よりイミニウム塩を形成し、次いでアルコール系溶剤中においてナトリウムシア ノボロヒドリドで還元することにより行うのが好都合である。この反応は好適な 溶剤中で−２０から１００℃の範囲、好ましくは０〜５０℃の温度で実施できる 。アルキル化に適した条件は実施例２に見られる。 (ｄ)式−ＮＲ3Ｒ4のアミンを式ＩＶの酸（式中、Ｒ12は水素である）でアシル 化する。アシル化は好適な溶剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは テトラヒドロフラン中において、好適な温度、たとえば−５０から１００℃の範 囲、好ましくは０〜６０℃の温度で通常のカップリング試薬の存在下に行うのが 好都合である。このアシル化に好適な条件を実施例１０に記載する。 (ｅ)式Ｑ1−Ｈのアミンを式ＶＩのアルキル化剤（式中、Ｙは一般的な脱離基 、たとえばヨード、ブロミド、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート またはトリフルオロメタンスルホネートである）でアルキル化する。この反応は 標準的な条件下に、たとえば好適な溶剤中で−２０から１００℃の範囲、好まし くは０〜５０℃の温度で実施できる。 (ｆ)Ｑ1において式Ｉａ〜Ｉｘ中に△で指示した窒素の（またはＺaが窒素であ る場合にＱ1のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシドを得るため には、対応する式Ｉの化合物の窒素を常法により、たとえばメタノール中の過酸 化水素、過酢酸、不活性溶剤（たとえばジクロロメタン）中の３−クロロペルオ キシ安息香酸、またはアセトン中のジオキシランにより酸化する。 (ｇ)Ｑ1において式Ｉａ〜Ｉｘ中に△で指示した窒素（またはＺaが窒素である 場合にＱ1のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）の第四級アンモニウム塩を得 るためには、対応する式Ｉの化合物の窒素を式Ｒ1Ｙのアルキル化剤（Ｙは脱離 基である）でアルキル化する。 (ｈ)スルフィニル基を保有する式Ｉの化合物を得るためには、スルフィド基を 保有する対応する式Ｉの化合物の硫黄を常法により酸化する。 (ｉ)スルホニル基を保有する式Ｉの化合物を得るためには、対応する式Ｉの化 合物のスルフィドまたはスルフィニル基を常法により酸化する。 (ｊ)芳香族ヒドロキシ基を保有する式Ｉの化合物を得るためには、芳香族アル コキシ基を保有する対応する式Ｉの化合物のエーテルを常法により開裂する。 前記操作の全体または一部で所望により保護基を用いることが望ましい。その 場合、目的化合物を形成したいときに保護基を除去することができる。 その後、前記方法のいずれについても、式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうる 塩を必要とする場合、それは生理学的に許容しうる対向イオンを与える酸と式Ｉ の化合物を反応させることにより、または他のいずれかの常法により得られる。 本発明化合物の種々の任意置換基のあるものは、前記操作の前または直後に標 準的な芳香族置換反応により導入するか、または通常の官能基修飾法により生成 でき、これらが本発明方法に包含されることも自明であろう。それらの操作に用 いる試薬および反応条件は化学技術分野で周知である。 前記操作に必要な出発物質が市販されていない場合、有機化学の標準法、構造 的に類似する既知化合物の合成と同様な方法、および前記操作または実施例に記 載した操作と同様な方法から選択される方法で製造できる。出発物質およびそれ らの製造方法は、さらに本発明の態様である。 式Ｑ1−Ｈのピペリジンは容易に入手できる出発物質から既知の合成法で製造 できる。たとえば式Ｑ1−Ｈのピペリジンの製造は欧州特許出願公開（ＥＰＡ） ４２８４３４号、ＥＰＡ ４７４５６１号、ＥＰＡ ５１２９０１号、ＥＰＡ ５１２９０２号、ＥＰＡ ５１５２４０号およびＥＰＡ ５５９５３８号、な らびに国際特許出願公開ＷＯ ９４／１０１４６号、ＥＰＡ ０６２５５０９号 およびＥＰＡ ０６３０８８７号、ＷＯ ９５／０５３７７号、ＷＯ ９５／１ ２５７７号、ＷＯ ９５／１５９６１号、ＥＰＡ ６８０９６２号、ＷＯ ９５ ／１６６８２号に開示されている。当業者に自明のとおり、出発物質を製造する ための多様な経路があり、合成方法および存在する基に関して適切な考慮に従う ならば本発明の出発物質および生成物に至る経路を変更できる。 本発明化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩（以下、まとめて“本発明化 合物”と呼ぶ）の有用性は、前記の欧州特許出願公開明細書に開示されるものお よび以下に記載するものを含めた標準的な試験法および臨床試験により証明でき る。ＳＰ受容体結合アッセイ（試験法Ａ） 本発明化合物がＮＫ１受容体においてＳＰの結合に拮抗する効力は、マウス赤 白血病（ＭＥＬ）細胞中で発現したヒトＮＫ１受容体を用いるアッセイにより証 明できる。ヒトＮＫ１受容体を、B.Hopkinsら,“ヒト肺ＮＫ１受容体ｃＤＮＡの 単離および特性解明”,Biochem.Biophys.Res.Comm.,1991,180,1110-1117 の記載 に従って単離および解明し、下記の試験法Bに記載したものと同様な方法でマウ ス赤白血病（ＭＥＬ）細胞中に発現させた。ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）受容体結合アッセイ（試験法Ｂ） 本発明化合物がＮＫ２受容体においてＮＫＡの結合に拮抗する効力は、Aharony ,D.ら,“ハムスターニューロキニンＡ受容体ｃＤＮＡの単離および薬理学的特性 解明”,Molecular Pharmacology,1994,45,9-19 の記載に従って、マウス赤白血 病（ＭＥＬ）細胞中で発現したヒトＮＫ２受容体を用いるアッセイにより証明で きる。最初にこのアッセイ法を用いた際に、標準化合物Ｌ−６９５．８７７につ き測定したＩＣ50は、ＭＥＬＭへの3Ｈ−ＮＫＡ結合に対して３０ｎＭであるこ とが認められた。 ＮＫ１およびＮＫ２受容体における結合に対する本発明化合物の選択性は、標 準アッセイ法により、たとえばＮＫ３受容体に対して選択的なＮＫＢのトリチウ ム化誘導体を組織調製物中に用いて、他の受容体における結合性を測定すること により示すことができる。一般に本発明化合物は、試験法Ａおよび試験法Ｂにお いて統計学的に有意の結合活性を示した。１μｍで少なくとも２５％の阻害率を もつ化合物につきＫｉ測定を行った。たとえば実施例１の化合物は、試験法Ａで は３０ｎＭのＫｉ、試験法Ｂでは１５ｎＭのＫｉを示した。ウサギ肺動脈；ＮＫ１インビトロ機能アッセイ（試験法Ｃ） 本発明化合物が肺組織においてアゴニストAc-[Arg6,Sar9,Met(O2)11]SP(6-11) （ＡＳＭＳＰと表示）の作用に拮抗する効力は、Emonds-Alt,X.ら,“新規な有効 非ペプチド系タキキニンＮＫ１受容体アンタゴニストであるSr 140333 のインビ トロおよびインビボ生物活性”,Eur.J.Pharmacol.,1993,250,403-413 に記載さ れたものと同様な条件で実施する機能アッセイにより証明できる。これは以下の ように実施される。 雄ニュージーランドシロウサギを致死注射（ネンブタール、６０ｍｇ／ｋｇ、 カニューレ挿入した耳静脈内）により殺す。血液凝固を少なくするために、ネン ブタールの前にヘパリン（１０００Ｕ／ｍｌ溶液０．００２５ｍｌ／ｋｇ）を耳 静脈に注射する。肺動脈の左右の枝を残りの肺組織から分離し、半切して各動物 から環状セグメント４つを得る。無傷の内皮を含むこれらのセグメントをステン レス鋼製あぶみ金具間に吊るし、下記組成（ｍＭ）の生理的塩類溶液を入れた水 ジャケット（３７℃）付き組織浴に装入する：ＮａＣｌ，１１９.０；ＫＣｌ,４ .６；ＣａＣｌ2,１.８；ＭｇＣｌ2,０.５；ＮａＨ2ＰＯ4,１.０；ＮａＨＣＯ3, ２５.０；グルコース，１１.０；インドメタシン,０.００５(シクロオキシゲナ ーゼの阻害のため)：およびｄｌ−プロブラノロール,０.００１(ｂ−アドレナリ ン作動性受容体の阻害のため)；９５％Ｏ2−５％ＣＯ2を連続的に吹き込む。各 組織に与える初期張力は２ｇであり、これを０．５時間の平衡化期間中、維持す る。張力の変化をグラス（Ｇｒａｓｓ）ポリグラフでグラスＦＴ−０３力変換器 を介して測定する。 チオルファン(ｔｈｉｏｒｐｈａｎ)、１×１０-6Ｍ（E.C.3.4.24.11の阻害の ため）、および選択的ＮＫ２アンタゴニスト（ＮＫ２受容体の阻害のため）、た とえば国際特許出願公開ＷＯ ９４／１４８１８４号、欧州特許出願公開（ＥＰ Ａ）０６２５５０９号、ＥＰＡ ０６３０８８７号に記載されるアンタゴニスト 、またはアンタゴニストＳＲ４８９６８（３×１０-8Ｍ）を、被験化合物または そのビヒクルと共に組織浴に、ＮＫ１受容体アゴニストAc-[Arg6,Sar9,Met(O2)1 1 ]SP(6-11)（ＡＳＭＳＰと表示）の９０分前に添加する。フェニレフリン、３× １０-6Ｍを組織の緊張低下のために添加する。フェニレフリン導入の１時間後に 、 ＡＳＭＳＰの累積濃度応答作用を求め、各実験の終了時にパパベリン、１×１０-3 Ｍを添加して、最大弛緩の大きさを測定する（１００％として）。 各試験濃度につき標準方程式を用いて見かけの解離定数（ＫB）を計算するこ とにより、化合物の効力を判定する： ＫB＝［アンタゴニスト］／（用量率−１） 式中、 用量率＝antilog[(アゴニスト-log molar EC50、化合物無添加)− (アゴニスト-log molar EC50、化合物添加)] ＫB値を負の対数に変換し、-log molar ＫB（すなわちｐＫB）として表す。アゴ ニストの効力を各曲線においてそれ自身の最大弛緩の５０％として測定する。こ のＥＣ50値を負の対数に変換し、-log molar ＥＣ50として表す。アゴニストに 対する最大応答をパパベリンにより生じた弛緩に対する％として表すことにより 、ＡＳＭＳＰに対する最大弛緩応答を判定する。モルモット気管アッセイ：ＮＫ２インビトロ機能アッセイ（試験法Ｄ） 本発明化合物が肺組織においてアゴニスト[ｂ−Ａｌａ８]−ニューロキニンＡ （４−１０）（ＢＡＮＫと表示）の作用に拮抗する効力を、モルモット気管にお ける機能アッセイ法により証明できる。このアッセイは、Ellis,J.L.ら,“ヒト、 モルモットおよびハムスターから摘出した気道におけるタキキニンに対する受容 体仲介性収縮応答の薬理試験”,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1993,267,95-101に記載 されたものと同様な条件下で実施され、以下のように行われる： 雄モルモットを後頭部の強打により屠殺し、次いでしゃ血する。気管を摘出し 、余分な組織を取り除き（内皮の除去を含む）、らせん状に切断する。縦に切断 した気管セグメントそれぞれをストリップとして、以下の組成（ｍＭ）の生理的 塩類溶液を入れた水ジャケット付き（３７．５℃）組織浴に吊るす：ＮａＣｌ, １１９；ＫＣｌ,４.６；ＣａＣｌ2,１.８；ＭｇＣｌ2,０.５；ＮａＨ2ＰＯ4,１ ；ＮａＨＣＯ3,２５；グルコース,１１；およびインドメタシン,０.００５(シク ロオキシゲナーゼの阻害のため)；９５％Ｏ2−５％ＣＯ2を連続的に吹き込む。 各 組織に与える初期張力は５ｇであり、これを他の薬物の添加前０．５時間の平衡 化期間中、維持する。収縮応答をグラスポリグラフでグラスＦＴ−０３力変換器 を介して測定する。 組織を１種類の濃度のカプサイシン（１×１０-6Ｍ）で１回攻撃し、十分に洗 浄したのち、選択的ＮＫ１アンタゴニスト、たとえば（±）−ＣＰ９６３４５（ ３×１０-7Ｍ）（ＮＫ１受容体の遮断のため）、およびチオルファン、１×１０-6 Ｍ（E.C.3.4.24.11の阻害のため）を添加する。チオルファン添加の３５分後 にＮＫ２アゴニスト[β−Ａｌａ８]−ニューロキニンＡ（４−１０）（ＢＡＮＫ と表示）の累積添加を開始する。被験化合物はＢＡＮＫの１２０分前に添加され る。 各試験濃度につき標準方程式を用いて見かけの解離定数（ＫB）を計算するこ とにより、化合物の効力を評価する： ＫB＝［アンタゴニスト］／（用量率−１） 式中、 用量率＝antilog[(アゴニスト-log molar EC50、化合物無添加)− (アゴニスト-log molar EC50、化合物添加)] ＫB値を負の対数に変換し、-log molar ＫB（すなわちｐＫB）として表す。ＢＡ ＮＫの効力を各曲線においてそれ自身の最大応答の５０％として測定する。この ＥＣ50値を負の対数に変換し、-log molar ＥＣ50として表す。ＢＡＮＫに対す る最大応答をカプサイシンにより生じた初期収縮に対する％として表すことによ り、ＢＡＮＫに対する最大収縮応答を判定する。 一般に試験した本発明化合物は試験法ＣおよびＤにおいて機能的活性を示し、 各試験で一般に５を越えないｐＫＢが測定された。たとえば実施例１の化合物は 試験法Ｃでは５．４１のｐＫＢ、試験法Ｄでは６．１０のｐＫＢを示した。モルモットの複式呼吸困難（呼吸困難）のアッセイ；ＮＫ１およびＮＫ２インビ ボ機能アッセイ（試験法Ｅ） ＮＫ１およびＮＫ２受容体のアンタゴニストとしての化合物の活性もインビボ 実験動物において、たとえばロイコトリエン系アンタゴニストの評価につき記載 された下記のルーティンなモルモットエアゾール試験を適用することにより証明 できる：Snyderら,“ペプチドロイコトリエン系アンタゴニストのための覚醒モ ルモットエアゾールモデル”,,J.Pharmacol.Meth.,1988,19,219。これは下記に 従って実施される。 モルモットが頭部のみを気管支収縮薬アゴニストに暴露されるのを保証するた めに、Snyderらが以前に述べた透明プラスチックチャンバーを用いて、各試験期 間中６匹の意識モルモットに同時にアゴニストをエアゾールで投与する。タキキ ニンＮＫ１選択性アゴニストＡＳＭＳＰ、またはタキキニンＮＫ２選択性アゴニ ストＢＡＮＫ、いずれも３×１０-5Ｍを、デビルビス（Ｄｅｖｉｌｂｉｓｓ）モ デル２５超音波噴霧器から、チャンバーに進入する空気中へ、２Ｌ／分の速度で エアゾール状に吹き込む。 モルモット（２７５〜４００ｇ）を実験前約１６時間絶食させる。ＡＳＭＳＰ もしくはＢＡＮＫまたはそれらのビヒクル（塩類溶液中１０％ＰＥＧ４００）の 作用を遮断する効果を評価すべき本発明化合物を経口、静脈内、またはエアゾー ルによる投与経路で、エアゾール状アゴニスト攻撃前の種々の時点に投与する。 すべての動物をアトロピン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、４５分間の前処置）、イ ンドメタシン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、３０分間の前処置）、プロプラノロー ル（５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、３０分間の前処置）、およびチオルファン（５分間 につき１ｍｇ／ｍｌエアゾール、１５分間の前処置）で前処置する。 アゴニストでエアゾール攻撃すると、呼吸数が最初は増加し、次いで減少し、 それに伴って腹筋に対するわずかな影響の初期徴候が見られる。暴露の継続につ れて、呼吸数はさらに減少し、呼吸がより困難になり、腹筋への影響はさらに大 きくなる。顕著に認識できる終末点は、モルモットの呼吸パターンが一貫して低 下し、深くなり、かつ緩徐になり、腹筋への著しい影響を示す時点である。エア ゾール攻撃開始からこの終末点までの時間（秒）を各動物につきストップウオッ チで測定する。動物は一般に終末点に達したのち虚脱状態になり、このアゴニス ト誘導性呼吸困難から回復しなかった。アンタゴニストは終末点に達する時間を 延長する。動物にアゴニストのエアゾール投与を最高７８０秒間施す。 薬物処理群と対応するビヒクル処理対照群の相異を、非対合スチューデントｔ −試験により比較する。結果を保護率％値として報告する。ここで 保護率％＝ [(薬物時間−平均対照時間)／(最大エアゾール時間−平均対照時間)]×100臨床試験 本発明化合物の効果を証明するための臨床試験は標準法により実施できる。た とえば本発明化合物が喘息症状または喘息様の状態を予防または治療する効力は 、寒冷空気またはアレルゲンの吸入により攻撃し、そして標準的な肺測定値、た とえば標準的統計分析法で分析したＦＥＶ1（１秒間努力呼気容量）およびＦＶ Ｃ（努力肺活量）による評価により証明できる。 前記の試験法での本発明化合物の活性の関係は喘息に限定されず、これらの試 験法はＳＰおよびＮＫＡの両方の全般的拮抗作用の証拠を提示することは自明で あろう。 ＳＰおよびＮＫＡは、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、水腫、アレルギ ー性鼻炎、炎症痛、胃腸自発運動過剰、不安、嘔吐、ハンチントン病、精神病、 高血圧、片頭痛、膀胱自発運動過剰およびじんま疹を含めた多数の疾患の病理に 関係している。したがって本発明の態様のひとつは、ＳＰまたはＮＫＡが関係し 、その作用の拮抗が望まれる疾患の処置を必要とするヒトまたは他の哺乳動物の 疾患の処置における、式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩の使用で ある。 喘息は気道の慢性炎症および応答穴進の両方を特色とする。ＮＫ１受容体は気 道の炎症および粘液分泌過多を仲介することが知られており、ＮＫ２受容体は気 管支平滑筋の緊張の制御に関係する。したがって、それぞれＮＫ１およびＮＫ２ 受容体におけるＳＰおよびＮＫＡの作用に拮抗しうる物質は、喘息の症状である 慢性炎症および気道応答亢進の両方を軽減できる。ＮＫ１およびＮＫ２に対する 混合親和性をもつアンタゴニストは療法用として受容体選択性アンタゴニストよ り優れていることが示唆された。C.M.Maggi，“タキキニン受容体および気道病 態生理学”,EUR.Respir.J.,1993,6,735-742の739。ＮＫ１アンタゴニストとＮＫ ２アンタゴニストの同時投与により気管支収縮に対して相乗効果が得られる可能 性のあることも示唆された。D.M.Foulon ら，“モルモットにおけるＮＫ１およ びＮＫ２受容体仲介によるタキキニンおよびレジニフェラトキシン誘発性気管支 けいれん”,American Review of Respiratory Disease,1993,148,915-921。した がって本発明の他の態様は、喘息の処置を必要とするヒトまたは他の哺乳動物の 喘息の処置における、式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩の使用で ある。ＳＰおよびＮＫＡの作用に起因する影響の範囲は広いので、それらの作用 を遮断しうる化合物はタキキニン群の他の神経伝達物質の生物学的作用をさらに 評価するための道具としても有用であろう。その結果、式Ｉの化合物またはその 塩を、ＳＰおよびＮＫＡが関係する疾患の処置またはそれらの診断のためのアッ セイ法に用いる新規な療法薬の開発のための新規な疾患モデルまたはアッセイ法 を開発および標準化する薬理学的標準品として使用することにより、本発明の他 の特色が提供される。 疾患の処置に用いる場合、本発明化合物は一般に、前記式Ｉの化合物またはそ の薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうる希釈剤またはキャリヤ ーを含む適切な薬剤組成物として投与され、組成物は選択する個々の投与経路に 合わせて調製される。このような組成物は本発明の他の態様として提供される。 組成物は一般的な方法ならびに賦形剤および結合剤を用いて得られ、多様な投与 形態のいずれであってもよい。そのような形態には、たとえば経口投与のための 錠剤、カプセル剤、液剤もしくは懸濁剤；直腸投与のための坐剤；静脈内もしく は筋肉内への注入もしくは注射のための無菌の液剤もしくは懸濁剤；吸入による 投与のためのエアゾール剤または噴霧用の液剤もしくは懸濁剤；吹入による投与 のための、薬剤学的に許容しうる固体希釈剤、たとえば乳糖と合わせた散剤が含 まれる。 経口投与のためには、最高２５０ｍｇ（一般に５〜１００ｍｇ）の式Ｉの化合 物を含有する錠剤またはカプセル剤を用いるのが好都合である。吸入による投与 のためには、式Ｉの化合物をたとえば５〜１００ｍｇの１日量で、単回投与また は１日２〜４回の分割投与によりヒトに投与する。同様に静脈内または筋肉内へ の注入または注射のためには、最高１０％ｗ／ｗ（一般に０．０５〜５％ｗ／ｗ ） の式Ｉの化合物を含有する無菌の液剤もしくは懸濁剤を用いるのが好都合である 。 式Ｉの化合物の投与量は、投与経路、ならびに症状の程度、ならびに処置され る患者の体格および年齢を考慮して、当技術分野で周知の原理に従って必然的に 変更されるであろう。しかし一般に式Ｉの化合物は温血動物（たとえばヒト）に 、たとえば０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ（通常は０．１〜５ｍｇ／ｋｇ）の範囲の 量が付与されるように投与される。一般に式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうる 塩を当量使用しうることは理解されるであろう。 本発明を限定ではない以下の実施例により説明する。実施例において別途明記 しない限り： （ｉ）温度は摂氏（℃）で示される；操作は室温または周囲温度、すなわち１ ８〜２５℃で実施された； （ii）有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥された；溶剤の蒸発は回転式蒸 発器により減圧下に（６００〜４０００Ｐａ；４．５〜３０ｍｍＨｇ）、最高６ ０℃の浴温で実施された； （iii）クロマトグラフィーはシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ ーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で実 施された； （iv）一般に反応経路をＴＬＣで追跡し、反応時間は説明のために示されるに すぎない； （ｖ）融点は未補正であり、（ｄｅｃ）は分解を意味する；示した融点は記載 に従って製造した物質につき得たものである；ある調製物においては異なる融点 をもつ物質を単離する際に多形が生じる可能性がある； （vi）最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示 した； （vii）収率は説明のために示したにすぎず、必ずしも細心の注意をはらった プロセス開発により得られるものではない；より多量の物質が必要である場合に は調製を繰り返した； （viii）ＮＭＲデータを示した場合、それは３００ＭＨｚでジュウテリオクロ ロ ホルム（ＣＤＣｌ3）を溶剤として用いて、内標準としてのテトラメチルシラン( ＴＭＳ)に対するｐｐｍで示した、主要判定プロトンに関するδ値の形である； 信号の形状に関する一般的な略号を用いる；ＡＢスペクトルについては、直接に 観察されたシフトを報告する；カップリング定数（Ｊ）をＨｚで示す；Ａｒは芳 香族プロトンという帰属を行う場合にそれを表す； （ix）化学記号はそれらの通常の意味をもつ；ＳＩ単位および記号を用いる； （ｘ）減圧は絶対圧パスカル（Ｐａ）で示される；加圧はゲージ圧（バール） で示される； （xi）溶剤比は容量／容量（ｖ／ｖ）で示される；そして （xii）質量スペクトル（ＭＳ）は大気圧化学イオン化（ＡｐＣＩ）による自 動システムを用いて得られた。メタノール移動相がプローブに進入し、ここで空 気によりエーロゾルに変換され、プローブ先端で急激に加熱されて気相になる。 ブローブからの高温のガスは、一般に３ｋＶに維持したコロナ放電ピンを収容し た加熱容量源に進入する。メタノール分子はコロナ放電により生じたイオンと急 速に反応して、安定な試薬イオンを生成する。移動相に導入された被分析体分子 は大気圧で試薬イオンと反応し、一般にプロトン付加（陽イオンにつき）または 脱ブロトン（陰イオンにつき）される。指示した場合には以下の別のイオン化法 を用いた：ａ）メタン試薬ガスおよび直接暴露プローブを用いる脱着化学イオン 化法（ＣＩ）；ｂ）電子衝撃法（ＥＩ）またはｃ）高速原子衝撃法（ＦＡＢ）。 一般に親質量が観察されたスペクトルのみを報告する。 実施例 実施例１ Ｎ−ベンジル−５−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）− ３−（３，４−ジクロロフェニル）ペンタンアミド ０℃に冷却した、トルエン（２ｍＬ）中のベンジルアミン（１９１ｍｇ）の溶 液に、トリエチルアルミニウム（トルエン中の２．０Ｍ溶液０．６６ｍＬ）を添 加した。この混合物を２時間かけて室温にまで昇温させた。この溶液に撹拌下で 、トルエン中の５−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−３−（３， ４−ジクロロフェニル）ペンタン酸エチル（３００ｍｇ）を添加した。溶液を６ ０℃に２時間加温し、次いで室温で一夜撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈 し、ブラインとジクロロメタンの混合物に添加した。有機層を分離し、ブライン で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濾 過し、蒸発させて、油を得た。クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム (９７：３：０．２５)を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより、油を得 た。これはジエチルエーテル：ヘキサンに暴露すると結晶化し、表題化合物（５ ７ｍｇ）が得られた；融点６４〜６７℃； 分析：Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｃｌ2につき：計算値:Ｃ，68.09；Ｈ，6.30；Ｎ，5.47； 実測値:Ｃ，68.01；Ｈ，6.53；Ｎ，5.24. 中間体５−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−３−（３，４−ジ クロロフェニル）ペンタン酸エチルは下記に従って製造された。 ａ． ４，４−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３，４−ジクロロフェ ニル）ブタン酸エチル． テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のマロン酸ビス （ｔ−ブチル）（１３．７ｇ）の溶液に撹拌下で、カリウムｔ−ブトキシド（テ トラヒドロフラン中の１Ｍ溶液５３．１ｍＬ）を添加した。この混合物を２０分 間撹拌し、これに（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−プロペン酸 エチル（１２．９６ｇ，テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液として）を添 加した。この溶液を室温で１．５時間撹拌し、次いでジエチルエーテル（３０ｍ Ｌ）およびブライン（３０ｍＬ）で順に希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、 濾過し、蒸発させて、上記トリエステル（２２ｇ）を油として得た； ｂ． ４−カルボキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン酸エチル． ４，４−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル） ブタン酸エチル（２２ｇ）をそのまま４時間、徐々に１８０℃に加熱した。この 材料を室温にまで放冷して、上記の酸（１４．４ｇ）を得た； ｃ． ３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシペンタン酸エチル． ボラン−硫化メチル（テトラヒドロフラン中の２．０Ｍ溶液１．７６ｍＬ）を テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４−カルボキシ−３−（３，４−ジクロ ロフェニル）ブタン酸エチル（５．３４ｇ）の溶液に２０分かけて添加した。こ の混合物を５０℃に２時間加温した。溶液を室温に冷却させ、水（１００ｍＬ） および酢酸エチル（３５０ｍＬ）で順に希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸 エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、蒸発さ せて、油を得た。ヘキサン：アセトン（７０：３０）を溶離剤として用いるクロ マトグラフィーにより、上記アルコールを油（４．７０ｇ）として得た； ｄ． ３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソペンタン酸エチル． ク ロロクロム酸ピリジニウム（３．５ｇ）を、ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の３ −（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシペンタン酸エチル（４．６５ ｇ）の溶液に、０℃で添加した。撹拌した溶液を１．５時間還流させた。クロロ クロム酸ピリジニウム（０．３ｇ）を混合物に追加し、再びさらに０．７５時間 還流させた。混合物を冷却し、フロリシル［ＦＬＯＲＩＳＩＬ、ウィスコンシン 州ミルウォーキーのアルドリッヒ・ケミカル・カンパニーから購入、カタログ番 号３４.３９９−４］で濾過した。得られた濾液を蒸発させて、上記アルデヒ ト（３．７５ｇ）を油として得た。これをそれ以上精製せずにそのまま用いた； ｅ． ５−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−３−（３，４−ジク ロロフェニル）ペンタン酸エチル． ４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン （２．７４ｇ）を、メタノール（８０ｍＬ）中の３−（３，４−ジクロロフェニ ル）−５−オキソペンタン酸エチル（３．７４ｇ）の溶液に添加し、混合物を０ ℃に冷却した。ｐＨが５．５になるまで氷酢酸を添加した。ナトリウムシアノボ ロヒドリド（合計０．９７ｇ）を１時間の間隔で３等分して添加した。混合物を 一夜かけて室温に昇温させた。混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ，１００ ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）で順に希釈した。有機層を分離し、 ブラインで抽出した。水層をジクロロメタンで抽出した（２００ｍＬで３回）。 有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油を得た。クロロホルム：メ タノール：水酸化アンモニウム（９７：３：０．２５）を溶離剤として用いるク ロマトグラフィーにより、上記エステル（１．６ｇ）を油として得た； 上記のサブパートｅに記載した５−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ ノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）ペンタン酸エチルも本発明化合物であ る。実施例２ １−［５−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−３−（３ ，４−ジクロロフェニル）バレリル］−４−フェニルピペリジン塩酸塩 ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の１−［５−（４−ヒドロキシ−４−フェニ ルピペリジノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）バレリル］−４−フェニル ピペリジン（０．１８ｇ）の溶液に、ジエチルエーテル中の塩酸溶液（０．１５ ｍＬ，２Ｎ ＨＣｌ）を添加した。溶剤を蒸発させて固体を得た。この固体をジ エチルエーテル（２０ｍＬ）で２回摩砕処理し、減圧下に一夜乾燥させて、表題 の塩を灰白色固体（１４１．５２ｍｇ）として得た；融点１３５〜１４２℃； 分析：Ｃ33Ｈ38Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・0.5 Ｈ2０につき：計算値:Ｃ，65.94；Ｈ ，6.37；Ｎ，4.66；実測値:Ｃ，64.98；Ｈ，6.46；Ｎ，4.34. 中間体１−［５−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−３−（３， ４−ジクロロフェニル）バレリル］−４−フェニルピペリジンも本発明化合物で あるが、これは実施例１に記載したものと同様な方法で、ただしそこで用いたベ ンジルアミンの代わりに４−フェニルピペリジンを用いて製造された。 実施例３〜８ 実施例２に記載したものと同様な方法で、ただしそこで用いた１−［５−（４ −ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル） バレリル］−４−フェニルピペリジンの代わりに必要な化合物を用いて、式Ｉに おいてＱ1が４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンであり、Ｑ2が３，４−ジ クロロフェニルであり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4が下記の意味をもつ下記の化合物 の塩酸塩を製造した。 実施例３ Ｑ4＝４−メトキシベンジルアミノ；融点１０４〜１１０℃； 分析：Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｃｌ2Ｏ3・ＨＣｌにつき：計算値:Ｃ，62.34；Ｈ，6.10；Ｎ ，4.84；実測値:Ｃ，62.16；Ｈ，6.17；Ｎ，4.90. 実施例４ Ｑ4＝シクロヘキシルアミノ；融点１１２〜１１７℃； 分析：Ｃ20Ｈ36Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・0.4 Ｈ2０につき：計算値:Ｃ，62.28；Ｈ ，6.90；Ｎ，5.18；実測値:Ｃ，61.50；Ｈ，6.76；Ｎ，4.82. 実施例５ Ｑ4＝（４−メチルベンジル）アミノ；融点１１５〜１２０℃； 分析：Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｃｌ2Ｏ2・ＨＣｌにつき：計算値:Ｃ，64.11；Ｈ，6.27；Ｎ ，4.98；実測値:Ｃ，63.98；Ｈ，6.36；Ｎ，5.05. 実施例６ Ｑ4＝（ベンジル）（メチル）アミノ；融点７４〜８１℃； 分析：Ｃ30Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・0.5 Ｈ2０につき：計算値:Ｃ，64.11；Ｈ ，6.27；Ｎ，4.98；実測値:Ｃ，63.02；Ｈ，6.22；Ｎ，4.86. 実施例７ Ｑ4＝（メチル）（フェニル）アミノ；融点９６〜１０２℃； 分析：Ｃ29Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・0.5 Ｈ2０につき：計算値:Ｃ，63.56；Ｈ ，6.07；Ｎ，5.11；実測値:Ｃ，62.68；Ｈ，6.02；Ｎ，5.05. 実施例８ Ｑ4＝アニリノ；融点１１３〜１２０℃； 分析：Ｃ28Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・0.4 Ｈ2０につき：計算値:Ｃ，62.98；Ｈ ，5.85；Ｎ，5.24；実測値:Ｃ，62.17；Ｈ，5.82；Ｎ，5.49. 実施例３〜８で用いた中間体アミトは実施例１およびそのサブパートに記載し たものと同様な経路で、ただしそこで用いたベンジルアミンの代わりに必要なア ミンを用いて製造された。 実施例９ ５−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−３−（３， ４−ジクロロフェニル）ペンタン酸ベンジル ３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソペンタン酸ベンジル（０.８ ５ ０ｇ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の４−アセトアミド−４−フェニルピペリ ジン（０．５８ｇ）の溶液に添加し、５分間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒ ドリド(０.１５７ｇ)を添加し、５滴の氷酢酸を添加することにより混合物をｐ Ｈ５に調整した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、蒸発させた。得られた物質 を酢酸エチルで希釈し、洗浄し（飽和炭酸水素ナトリウム、ブライン）、乾燥さ せ、蒸発させて、油を得た。ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム (９５：５：０.１)を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより、表題化合 物を泡状の白色固体（０.５２ｇ）として得た；融点６２〜６４℃；ＭＳ(ＣＩ): 分析：Ｃ31Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3・0.5 Ｈ2０につき：計算値:Ｃ，66.19；Ｈ，6.27； Ｎ，4.98；実測値:Ｃ，66.35；Ｈ，6.09；Ｎ，4.78. 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソペンタン酸ベンジルは 下記に従って製造された。 ａ． ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−プロペン酸ベンジル． ３−（ ３，４−ジクロロフェニル）−２−プロペン酸（２０．０ｇ）を塩化チオニル（ ６０ｍＬ）に懸濁し、２時間加熱還流した。混合物を蒸発させ、残渣をジクロロ メタン（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液に０℃のベンジルアルコール（１０ ．９ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、さらに１００ｍＬのシクロ ロメタンで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。 ジエチルエーテル：ヘキサンから再結晶して、上記エステル（２０．９ｇ）を白 色固体として得た。 ｂ． ４，４−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３，４−ジクロロフェ ニル）ブタン酸ベンジル． テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のマロン酸ビ ス（ｔ−ブチル）（１６．３ｇ）の溶液を、カリウムｔ−ブトキシドの溶液（ｔ −ブタノール中の１Ｍ溶液７９ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ） に１０℃で滴加した。この混合物を徐々に室温にまで昇温させ、さらに４０分間 撹拌した。反応物を５℃に冷却し、テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の３− （３，４−ジクロロフェニル）−２−プロペン酸ベンジル（２１．０ｇ）の溶液 を１５分かけて滴加した。この混合物を室温にまで昇温させ、３時間撹拌した。 飽和一塩基性リン酸カリウム水溶液（６０ｍＬ）を反応物に添加した。混合物を １０分間撹拌し、エチルエーテル（５００ｍＬ）および飽和一塩基性リン酸カリ ウム水溶液（１００ｍＬ）を入れた分液漏斗に移した。エーテル相を分離し、水 相をエーテルで抽出した。エーテル抽出液を合わせて洗浄し（飽和炭酸水素ナト リウム、ブライン）、乾燥させ、蒸発させて、上記のトリエステルを灰白色固体 （３６．９ｇ）として得た； 0.72(1:1 ジエチルエーテル:ヘキサン). ｃ． ４−カルボキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン酸ベンジル． ４，４−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル ）ブタン酸ベンジル（３６．０５ｇ）を０℃においてトリフルオロ酢酸（１５０ ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を室温にまで昇温させ、溶解を補助するため にジクロロメタン（２５ｍＬ）で処理した。１時間後に混合物を蒸発させると赤 味を帯びた油が得られ、これを１２０℃に３時間加熱し、次いで真空下に（１２ ０℃、６７Ｐａ）３時間加熱した。この油は冷却すると凝固し、上記の酸が黄褐 色固体（２２．８ｇ）として得られた； メタノール：ジクロロメタン：水酸化アンモニウム）． ｄ． ３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシペンタン酸ベンジル ． ４−カルボキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン酸ベンジル（７ ．３４ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。ボラン−テトラヒ ドロフラン複合体（２１ｍＬ，テトラヒドロフラン中１Ｍ）を滴加し、この溶液 を０℃で１時間撹拌した。混合物を１．５時間加熱還流した。ボラン−テトラヒ ドロフラン複合体（５ｍＬ，テトラヒドロフラン中１Ｍ）を室温で追加し、反応 物を再び１時間還流させた。飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を０℃の反応 物に 添加した。混合物をジエチルエーテル（ｍＬ）で希釈し、洗浄し（飽和炭酸水素 ナトリウム、ブライン）、乾燥させ、蒸発させて、上記アルコールを黄色の油（ ７．０７ｇ）として得た； (1:1 ジエチルエーテル:ヘキサン). ｅ． ３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソペンタン酸ベンジル． ３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシペンタン酸ベンジル（１． ６０ｇ）を、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．８０ｇ）および４Åモ レキュラーシーブを含有するジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に添加した。混合 物を１５分間撹拌し、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．０９ｇ ）を添加した。１．５時間後に混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し 、洗浄し（１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、塩酸（１Ｍ、５０ｍＬ）、飽和炭酸 水素ナトリウム、ブライン）、乾燥させ、蒸発させた。短いフロリシルプラグ［ フロリシルはウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッヒ・ケミカル・カン パニーから購入、カタログ番号３４.３９９−４］により、ジエチルエーテルで 溶離するクロマトグラフィー処理して、上記アルデヒドを無色の油（０．８５ｇ ）として得た。 実施例１０ ５−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−３−（３， ４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルペンタン アミド ５−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−３−（３，４−ジクロ ロフェニル）ペンタン酸（０．６０ｇ）およびＮ−（２−メトキシベンジル）− Ｎ−（メチル）アミン塩酸塩（０．２２５ｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム アミド（１３ｍＬ）中で窒素下に混和した。トリエチルアミン（０．１２１ｇ） を添加し、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミトメチオダイド（０．５９５ｇ）を添加した。混合物を一夜撹拌した。混合物 を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで分配した。水相を酢酸エチル で抽出し、有機抽出液を合わせて洗浄し（ブライン）、乾燥させ、蒸発させて、 油を得た。ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム（９５：５：０． １）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより、表題化合物を白色固体（ ０．２４８ｇ）として得た；融点９６〜９８℃；ＭＳ(ＣＩ)：m/z-598(M+1)；Ｎ ＭＲ：1.90-2.34(m,10)，2.00(s,3)，2.61-2.73(m,4)，2.88(s,3)，3.31(m,1)， 3.78および3.82(s,3,回転異性体による2信号)，4.42-4.66(m,2)，5.46(broad,1) ，6.80-6.93(m,3)，7.02-7.39(m,9).分析：Ｃ33Ｈ39Ｎ3Ｃｌ2Ｏ3・0.20 Ｈ2０に つき：計算値:Ｃ，66.04；Ｈ，6.62；Ｎ，7.00；実測値:Ｃ，66.14；Ｈ，6.57； Ｎ，6.98. 中間体５−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−３−（３，４− ジクロロフェニル）ペンタン酸は下記に従って製造された。 ａ． ５−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−３−（３，４−ジ クロロフェニル）ペンタン酸． ５−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリ ジノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）ペンタン酸ベンジル（０．１００ｇ ）を、カーボン上１０％Ｐｄ（０．０５０ｇ）を含有するエタノール（３５ｍＬ ）に溶解した。混合物を水素添加した（２．４バール、１時間）。得られた混合 物をエタノールと共にけいそう土で濾過した。得られた溶液を蒸発させて、上記 の酸をろう状黄色固体（０．０７０ｇ）として得た。これは下記のサブパートｂ ．で製造した物質と同様なＮＭＲを示した。 あるいは中間体５−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−３−（ ３，４−ジクロロフェニル）ペンタン酸は下記に従って製造できる。 ｂ． ５−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−３−（３，４−ジ クロロフェニル）ペンタン酸． テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−（４ −アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル ）ペンタン酸エチル（１．００ｇ）（実施例１５の記載に従って製造）の溶液、 およびメタノール（１０ｍＬ）に、水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム・１水和 物（０．２２ｇ）の溶液を添加した。混合物を１６時間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌの 添加により酸性化し、蒸発させて、上記の酸を白色粉末（１．３ｇ）として得た 。 中間体５−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−３−（３，４− ジクロロフェニル）ペンタン酸も本発明化合物である。 実施例１１〜１４ 実施例１０に記載したものと同様な方法で、ただしＮ−メチル−Ｎ−（２−メ トキシベンジル）アミンの代わりに必要なアミンを用いて、式ＩにおいてＱ1が ４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノであり、Ｑ2が３，４−ジクロロフ ェニルであり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4が以下に定めるものである下記の化合物を 製造した。 実施例１１ Ｑ4＝４−ベンジルアミノ；融点１７３〜１７４℃； 分析：Ｃ31Ｈ35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・1.00 Ｈ2０・1.00 ＨＣｌにつき：計算値:Ｃ，61. 33；Ｈ，6.31；Ｎ，6.92；実測値:Ｃ，61.12；Ｈ，6.43；Ｎ，7.19. 実施例１２ Ｑ4＝（メチル）［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ ル］アミノ；融点８４〜８６℃； 分析：Ｃ34Ｈ35Ｃｌ2Ｆ6Ｎ3Ｏ2につき：計算値:Ｃ，58.13；Ｈ，5.02；Ｎ，5.98 ;実測値:Ｃ，58.07；Ｈ，5.16；Ｎ，5.80. 実施例１３ Ｑ4＝（メチル）（ベンジル）アミノ；融点８８〜９０℃； 分析：Ｃ32Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・1.00 Ｈ2０につき：計算値:Ｃ，65.75；Ｈ，6.72; Ｎ，7.19；実測値:Ｃ，65.59；Ｈ，6.34；Ｎ，7.39. 実施例１４ Ｑ4＝（２−メトキシベンジル）アミノ；融点１０２〜１０４℃ ； 分析：Ｃ32Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・0.30 Ｈ2０につき：計算値:Ｃ，65.37；Ｈ，6.44; Ｎ，7.15；実測値:Ｃ，65.34；Ｈ，6.36；Ｎ，7.21.実施例１５ ５−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−３−（３， ４−ジクロロフェニル）ペンタン酸エチル 実施例９およびそのサブパートに記載したものと同様な経路を用い、ただしサ ブパートａのベンジルアルコールの代わりにエタノールを用いて、表題化合物を 白色固体として製造した；融点９１〜１００℃； ジクロロメタン：メタノール）．分析：Ｃ26Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3・0.50 Ｈ2０につ き：計算値:Ｃ，62.39；Ｈ，6.65；Ｎ，5.60；実測値:Ｃ，62.74；Ｈ，6.53；Ｎ ，5.53.実施例１６ ４−アセトアミド−１−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４ −（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イルカルボニル）ブチル］ −４−フェニルピペリジン ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−（４−アセトアミド−４−フェニル ピペリジノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）ペンタン酸（０．２７６ｇ） を、１６×１００ｍｍの試験管中で１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン （０．０７５ｇ）に添加した。反応試験管を渦撹拌し、溶液を得た。１−（３− ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１０６ｇ） を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。溶剤を遠心蒸発により除去し、残渣を 酢酸エチル（３ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）の間で分配し た。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（３ｍＬで２回）。有機抽出 液を合わせて蒸発させ、得られた物質をボンド（Ｂｏｎｄ）溶離用シリカカラム によるクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た；ＭＳ：ｍ/ｚ＝ ５７８(Ｍ＋１)。分析：Ｃ33Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・1.0 Ｈ2０につき：計算値:Ｃ， ６6.44；Ｈ，6.59；Ｎ，7.04；実測値:Ｃ，66.43；Ｈ，6.39；Ｎ，6.80．この操 作はロボットの補助によって簡便に行うことができる。 実施例１７〜５４ 実施例１６に記載したものと同様な方法で、ただし１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリンの代わりに必要なアミンを用いて、式ＩにおいてＱ1が４−ア セトアミド−４−フェニルピペリジノであり、Ｑ2が３，４−ジクロロフェニル であり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4が以下に定めるものである下記の化合物を製造し た。反応生成物を、ハイパーシル（ＨＹＰＥＲＳＩＬ）ＯＤＳカラム（４．６× ２５０ｍｍ）で１．５ｍＬ／分の流量およびＵＶ検出（２８０ｎｍ）を用い、カ ラム温度４０℃での高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析した。 溶離剤を以下に従って調製した： 溶剤１＝水中の０．１％トリフルオロ酢酸 溶剤２＝アセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸 溶剤３＝水中の１ｍＭトリエチルアミン 溶剤４＝アセトニトリル中の１ｍＭトリエチルアミン 溶剤Ａ． 直線濃度勾配：時間０分，５：９５(溶剤４：溶剤３)；時間３.０分 ，５：９５（溶剤４：溶剤３）；時間１７.０分，９５：５（溶剤４：溶剤３） ；時間１８分，５：９５（溶剤４：溶剤３） 溶剤Ｂ． 直線濃度勾配：時間０分,７５:２５(溶剤２:溶剤１)；時間１７.０分 ，７５:２５（溶剤２：溶剤１）；時間１８分，９５:５（溶剤２：溶剤１）；時 間２０分，７５：２５（溶剤２：溶剤１） 実施例１７ Ｑ4＝４−カルバモイル−４−フェニルピペリジノ；ＭＳ：ｍ/ｚ ＝６４９(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ａ，保持時間＝１１.０７ 実施例１８ Ｑ4＝３−フェニル−１−プロピルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５８０ (Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ａ，保持時間＝１１.７０ 実施例１９ Ｑ4＝３−クロロベンジルアミノ；ＭＳ:ｍ/ｚ＝５８６(Ｍ＋１); ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝１５.２７ 実施例２０ Ｑ4＝２−チエニルメチルアミノ；ＭＳ:ｍ/ｚ＝５５８(Ｍ＋１); ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝６.８６ 実施例２１ Ｑ4＝４−（アミノスルホニル）フェネチルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ ＝６４５(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝４.５４ 実施例２２ Ｑ4＝４−フェニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリド−１−イ ル；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６０４(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝２１.６６ 実施例２３ Ｑ4＝４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５ ９５(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝６.０６ 実施例２４ Ｑ4＝３，５−ジメトキシアニリノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５９８(Ｍ＋ １)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝１３.９８ 実施例２５ Ｑ4＝３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ；ＭＳ： ｍ/ｚ＝５７０(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝６.１３ 実施例２６ Ｑ4＝α−（ヒドロキシイミノ）フェネチルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ ＝５９５(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝８.９６ 実施例２７ Ｑ4＝２−(イミダゾール−４−イル)エチルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ ＝５５６(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝６．１８ 実施例２８ Ｑ4＝３−ヒドロキシ−３−フェニルピロリジン−１−イル；Ｍ Ｓ：ｍ/ｚ＝６０８(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝７.５６ 実施例２９ Ｑ4＝Ｎ−（フル−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ；ＭＳ ：ｍ/ｚ＝５５６(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝１２.８５ 実施例３０ Ｑ4＝フル−２−イルメチルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５４２(Ｍ＋ １)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝６.１３ 実施例３１ Ｑ4＝２−（インドール−３−イル）エチルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ ＝６０５(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝１２.５５ 実施例３２ Ｑ4＝２−（５−フルオロインドール−３−イル）エチルアミノ ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６２３(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝１２.８３ 実施例３３ Ｑ4＝３,４−(メチレンジオキシ)ベンジルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ ＝５９６(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝１０.７１ 実施例３４ Ｑ4＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝ ６２２(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝１０.２２ 実施例３５ Ｑ4＝インダン−１−イルアミノ；ＭＳ:ｍ/ｚ＝５７８(Ｍ＋１); ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝１５.６０ 実施例３６ Ｑ4＝４−フェニルピペリジノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６０６(Ｍ＋１)； ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝２２.１０ 実施例３７ Ｑ4＝４−アセトアミドメチル−４−フェニルピペリジノ；ＭＳ: ｍ/ｚ＝６７７(Ｍ＋１) 実施例３８ Ｑ4＝Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ；ＭＳ： ｍ/ｚ＝５６７(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝７.０５ 実施例３９ Ｑ4＝Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチルピリド−２−イルメチル） アミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５８１(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝７.２８ 実施例４０ Ｑ4＝２−（ピリド−２−イル）エチルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５ ６７(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝６.５８ 実施例４１ Ｑ4＝Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ；ＭＳ： ｍ/ｚ＝５６７(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝６.７４ 実施例４２ Ｑ4＝４−ピリジルメチルアミノ；ＭＳ:ｍ/ｚ＝５５３(Ｍ＋１); ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝５.６４ 実施例４３ Ｑ4＝３,５−ジメチルアニリノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５６６(Ｍ＋１); ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝２０.５５ 実施例４４ Ｑ4＝３，４−ジクロロベンジルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６２４( Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝１６.７５ 実施例４５ Ｑ4＝３−メトキシベンジルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５８２(Ｍ＋ １)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝１２.１８ 実施例４６ Ｑ4＝２−メトキシフェネチルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５９６．５ ９８(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝１４.３６ 実施例４７ Ｑ4＝４−クロロフェネチルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６０２(Ｍ＋ １)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝１８.６４ 実施例４８ Ｑ4＝Ｎ−（メチル）フェネチルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５８０ (Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝２０.４４ 実施例４９ Ｑ4＝３，４，５−トリメトキシアニリノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６２８ (Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝１０.６７ 実施例５０ Ｑ4＝２−（１−メチルピロル−２−イル）エチルアミノ；ＭＳ ：ｍ/ｚ＝５６９(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝１０.７１ 実施例５１ Ｑ4＝２，６−ジクロロベンジルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６２４( Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝１６.５５ 実施例５２ Ｑ4＝Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリド−２−イルエチル）アミノ ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５８１(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝６.６４ 実施例５３ Ｑ4＝３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝ ６４２(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝９.５７ 実施例５４ Ｑ4＝４−アミノベンジルアミノ；ＭＳ:ｍ/ｚ＝５６７(Ｍ＋１); ＨＰＬＣ：溶剤Ｂ，保持時間＝５.６３ 実施例５５ Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（３，４−ジ クロロフェニル）−５−（４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ ）ペンタンアミド塩酸塩 テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソペンタンアミド（０．１３ ５ｇ）の溶液に撹拌下で、４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン （０．１２０ｇ）、次いで酢酸（０．０２６ｇ）およびメタノール（１ｍＬ）を 添加した。この溶液を１０分間撹拌し、メタノール（１０ｍＬ）中のナトリウム シアノボロヒドリド（０．０２５ｇ）を添加し、溶液を２時間撹拌した。溶剤を 蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（ １０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で順に抽出した。有機相を乾燥させ、濾 過し、蒸発させた。得られた油を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（ ８２：８）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基を得た。これ をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、塩化水素（６Ｍジオキサン溶液、０．５ ｍＬ）で処理することにより、その塩酸塩に変換した。蒸発させて、表題のアミ ン塩酸塩（０．５１４ｇ）を白色固体として得た；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６０１(Ｍ＋ １)。分析：Ｃ32Ｈ38Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ・2.0 Ｈ2０・1.0 ＨＣｌにつき：計算値:Ｃ ，57.02；Ｈ，6.43；Ｎ，4.16；実測値:Ｃ，56.98；Ｈ．6.39；Ｎ，4.24. 中間体Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（３，４−ジクロロ フェニル）−５−オキソペンタンアミドは下記に従って製造された。 ａ． ４−エトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）− ３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミド． ３−（３，４−ジクロロフ ェニル）−１，５−ペンタンジ酸モノエチルエステル（６．３０ｇ）を、ジクロ ロメタン（７５ｍＬ）中の塩化オキサリル（７．６０ｇ）の溶液に−１５℃で添 加し、次いでジメチルホルムアミド（０．１０ｍＬ）を添加した。反応物を−１ ５℃で３０分間撹拌し、そして室温で２時間撹拌した。反応物を蒸発させた。残 渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｎ−メチル−Ｎ−（ ２−メトキシベンジル）アミン塩酸塩（４．００ｇ）、次いでトリエチルアミン （４．３６ｇ）で処理した。この溶液を徐々に室温にまで昇温させ、一夜撹拌し た。溶液をシクロロメタン(１００ｍＬ)で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ(１００ｍＬ)、 飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順に抽 出した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。得られた油を、溶離剤としてジエチル エーテルを用いるクロマトグラフィーにより精製して、上記アミド（８．３５ｇ ）を油として得た。 ｂ． ５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（３ ，４−ジクロロフェニル）ペンタンアミド． サブパート（ａ）で得た化合物（ ２.１ｇ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム （０．１１０ｇ）で処理した。混合物を５時間加熱還流し、室温で２日間撹拌し た。混合物をエチルエーテル（１２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順に抽 出した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、溶離剤として酢酸エチルを用いるクロマ トグラフィーにより精製して、上記アルコールを油として得た。 ｃ． Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（３，４−ジクロロフ ェニル）−５−オキソペンタンアミド． ジクロロメタン（２ｍＬ）中のジメチ ルスルホキシド（０．５１０ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（１１ｍＬ）中の塩 化 オキサリル（０．３６８ｇ）の溶液に−７８℃で滴加した。混合物を−７８℃で ５分間撹拌し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、サブパート（ｂ）で得た化合物 （１．０４ｇ）を添加した。撹拌を２０分間続けるのに伴って、温度が徐々に− ５０℃に上昇した。温度を−７８℃に戻し、次いでトリエチルアミン（１．３２ ｇ）を添加した。この溶液を室温にまで昇温させ、１５分間撹拌した。溶液をブ ライン（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（７５ｍＬ）で３回抽出した。 ジクロロメタン抽出液を合わせて１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナ トリウム（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順に抽出した。有機相 を乾燥させ、蒸発させて、上記アルデヒド（１．００ｇ）を油として得た。この アルデヒドをそれ以上精製せずに用いた。 実施例５６〜５８ 実施例５５に記載したものと同様な方法で、ただし４−（２−メチルスルフィ ニルフェニル）ピペリジンの代わりに必要なアミンを用いて、式ＩにおいてＱ2 が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4がＮ−（２−メトキ シベンジル）−Ｎ−メチルアミノであり、Ｑ1が以下に定めるものである下記の 化合物を製造した。 実施例５６ Ｑ1＝４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール −１−イル）ピペリジノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５９５(Ｍ＋１)。分析：Ｃ32Ｈ36Ｃｌ2 Ｎ4Ｏ3・0.50 Ｈ2０につき：計算値:Ｃ，63.57；Ｈ，6.17；Ｎ，9.27；実測値: Ｃ，63.55；Ｈ，5.98；Ｎ，9.32. 実施例５７ Ｑ1＝式VIIIの基;ＭＳ：ｍ/ｚ＝６０９(Ｍ＋１)。分析：Ｃ33Ｈ3 8 Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3・0.40 Ｈ2０につき：計算値:Ｃ，64.26；Ｈ，6.34；Ｎ，9.08；実 測値:Ｃ，64.32；Ｈ，6.26；Ｎ，9.33. 実施例５８ Ｑ1＝４−ピペリジノピペリジノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５４６(Ｍ＋１) 。分析：Ｃ30Ｈ41Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・0.40 Ｈ2０・2.0 ＨＣｌにつき：計算値:Ｃ，57 .50;Ｈ，7.04；Ｎ,6.71；実測値:Ｃ,57.39；Ｈ,6.78；Ｎ,6.84. 実施例５９〜６５ 実施例１６に記載したものと同様な方法で、ただし１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリンの代わりに必要なアミンを用いて、式ＩにおいてＱ1が４−ア セトアミド−４−フェニルピペリジノであり、Ｑ2が３，４−ジクロロフェニル であり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4が以下に定めるものである下記の化合物を製造し た。 実施例５９ Ｑ4＝Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ； ＭＳ：ｍ/ｚ＝６３４(Ｍ＋１)。 実施例６０ Ｑ4＝４−（エトキシカルボニル）アニリノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６１ ０(Ｍ＋１)。 実施例６１ Ｑ4＝Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メトキシフェネチル）アミノ；Ｍ Ｓ:ｍ/ｚ＝６１０(Ｍ＋１)。分析：Ｃ34Ｈ41Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・1.0 ＨＣｌにつき:計 算値:Ｃ，60.58；Ｈ，6.73；Ｎ，6.23；実測値:Ｃ，60.40；Ｈ，6.40；Ｎ，6.63 . 実施例６２ Ｑ4＝Ｎ−インダン−１−イル−Ｎ−メチルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ ＝５９２(Ｍ＋１)。分析：Ｃ34Ｈ39Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・0.65 Ｈ2０につき：計算値:Ｃ ，67.58；Ｈ，6.72；Ｎ，6.95；実測値:Ｃ，67.51；Ｈ，6.63；Ｎ，6.97. 実施例６３ Ｑ4＝Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシフェネチル）アミノ；Ｍ Ｓ：ｍ/ｚ＝６１０(Ｍ＋１)。分析：Ｃ34Ｈ41Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・0.70 Ｈ2０・1.0 Ｈ Ｃｌにつき：計算値:Ｃ，61.90；Ｈ，6.63；Ｎ，6.37；実測値:Ｃ，61.84；Ｈ， 6.52；Ｎ，6.41. 実施例６４ Ｑ4＝３−ヒドロキシ−３−フェニルピペリジノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝ ６２２(Ｍ＋１)。 実施例６５ Ｑ4＝４−フェニルピペリジノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６２１(Ｍ＋１)。 分析：Ｃ36Ｈ44Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・1.30 Ｈ2０・1.0 ヨウ化物 につき：計算値:Ｃ， 56.01；Ｈ，6.08；Ｎ，5.44；実測値:Ｃ，55.89；Ｈ，5.80；Ｎ，5.35. 実施例６６〜６７ 実施例５５に記載したものと同様な方法で、ただし４−（２−メチルスルフィ ニルフェニル）ピペリジンの代わりに４−[(Ｓ*)−２−メチルスルフィニルフェ ニル）ピペリジン（国際特許出願公開ＷＯ ９５／１６６８２号、例６８の記載 に従って製造）を用いて、式ＩにおいてＱ2が３，４−ジクロロフェニルであり 、Ｑ3が水素であり、Ｑ4がＮ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノで あ り、Ｑ1が以下に定めるものである下記のジアステレオマーを製造した。反応生成物をキラ セル（ＣＨＩＲＡＣＥＬ）ＯＤカラム（１７．５ｃｍ×２０ｍｍ）で、移動相と して９ｍＬ／分の流量のヘキサン：エタノール、およびＵＶ検出（２２０ｎｍ） を用いる高速液体クロマトグラフィーにより分離した。カラムから溶出する第１ ジアステレオマーを実施例６６に記載し、溶出する第２ジアステレオマーを実施 例６７に記載する。 実施例６６ Ｑ1＝４−[(Ｓ*)−２−メチルスルフィニルフェニル)ピペリジノ ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０１(Ｍ＋１)。分析：Ｃ32Ｈ38Ｃｌ2Ｎ2Ｏ，Ｓ・1.40 Ｈ2０ ・1.0 マンデル酸 につき：計算値:Ｃ，61.67；Ｈ，6.31；Ｎ，3.60；実測値: Ｃ，61.70；Ｈ，6.06；Ｎ，3.75. 実施例６７ Ｑ1＝４−[(Ｓ*)−２−メチルスルフィニルフェニル)ピペリジノ ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０１(Ｍ＋１)。分析：Ｃ32Ｈ38Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ・1.20 Ｈ2０ ・1.0 マンデル酸 につき：計算値:Ｃ，61.96；Ｈ，6.29；Ｎ，3.61；実測値: Ｃ，61.80；Ｈ，6.02；Ｎ，3.76. 実施例６８〜１６１ 実施例１６に記載したものと同様な方法で、ただし１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリンの代わりに必要なアミンを用いて、式ＩにおいてＱ1が４−ア セトアミド−４−フェニルピペリジノであり、Ｑ2が３，４−ジクロロフェニル であり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4が以下に定めるものである下記の化合物を製造し た。 実施例６８ Ｑ4=式VIIにおいてＥがオキシであり、ｍが１である基； ＭＳ： ｍ/ｚ＝５９４(Ｍ＋１)。分析：Ｃ33Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・0.65 Ｈ2０・1.0 ＨＣｌ につき:計算値:Ｃ，61.67；Ｈ，6.16；Ｎ，6.54；実測値:Ｃ，61.53；Ｈ，6.22; Ｎ，6.54. 実施例６９ Ｑ4＝４−（２−チオキソピロリジン−１−イル）ピペリジノ； ＭＳ：ｍ/ｚ＝６２９(Ｍ＋１)。 実施例７０ Ｑ4＝ノルボルナン−２−イルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５５６(Ｍ ＋１)。 実施例７１ Ｑ4＝シクロペンチルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６５３０(Ｍ＋１)。 実施例７２ Ｑ4＝シクロヘキシルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５４４(Ｍ＋１)。 実施例７３ Ｑ4＝１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イルアミノ； ＭＳ：ｍ/ｚ＝５９２(Ｍ＋１)。 実施例７４ Ｑ4＝Ｎ−[(Ｓ)−α−ヒドロキシ−(Ｒ)−β−メチルフェネチル ]−Ｎ−(メチル)アミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６１０(Ｍ＋１)。 実施例７５ Ｑ4＝１−ピロリジニルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５３１(Ｍ＋１)。 実施例７６ Ｑ4＝２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ； ＭＳ：ｍ/ｚ＝５７３(Ｍ＋１)。 実施例７７ Ｑ4＝（１−ナフチルメチル）アミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６０２(Ｍ ＋１)。 実施例７８ Ｑ4＝Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６４２(Ｍ＋１) 。 実施例７９ Ｑ4＝チアゾール−２−イルアミノ;ＭＳ:ｍ/ｚ＝５４５(Ｍ＋１) 。 実施例８０ Ｑ4＝（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ；ＭＳ： ｍ/ｚ＝５４６(Ｍ＋１)。 実施例８１ Ｑ4＝（２−インドール−３−イル−１−メチルエチル）アミノ ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６１９(Ｍ＋１)。 実施例８２ Ｑ4＝式ＶＩＩＩの基；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６７６(Ｍ＋１)。 実施例８３ Ｑ4＝（２−ピリジルメチル）アミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５５３(Ｍ ＋１)。 実施例８４ Ｑ4＝２−（３−ピリジル）ピペリジノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６０７( Ｍ＋１)。 実施例８５ Ｑ4＝Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ；ＭＳ ：ｍ/ｚ＝６３５(Ｍ＋１)。 実施例８６ Ｑ4＝３−トリフルオロメチルベンジルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６ ２０(Ｍ＋１)。 実施例８７ Ｑ4＝３−メチルベンジルアミノ；ＭＳ:ｍ/ｚ＝５６６(Ｍ＋１) 。 実施例８８ Ｑ4＝α−（フェニル）フェネチルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６４２ (Ｍ＋１)。 実施例８９ Ｑ4＝（２−エチルヘキシル）アミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５７４(Ｍ ＋１)。 実施例９０ Ｑ4＝３−（カルバモイル）ピペリジノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５７３( Ｍ＋１)。 実施例９１ Ｑ4＝（３，３−ジメチルブチル）アミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５４６ (Ｍ＋１)。 実施例９２ Ｑ4＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノ ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６３８(Ｍ＋１)。 実施例９３ Ｑ4＝Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５３２(Ｍ ＋１)。 実施例９４ Ｑ4＝２−インダニルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５７８(Ｍ＋１)。 実施例９５ Ｑ4＝Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミノ；ＭＳ： ｍ/ｚ＝６１６(Ｍ＋１)。 実施例９６ Ｑ4＝６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノル−２−イル；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６３８(Ｍ＋１)。 実施例９７ Ｑ4＝α−オキソフェネチルアミノ;ＭＳ:ｍ/ｚ＝５８０(Ｍ＋１) 。 実施例９８ Ｑ4＝Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アミノ；ＭＳ： ｍ/ｚ＝５８１(Ｍ＋１)。 実施例９９ Ｑ4＝（シクロプロピルメチル）アミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５１６( Ｍ＋１)。 実施例１００ Ｑ4＝４−アセチル−４−フェニルピペリジノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝ ６４８(Ｍ＋１)。 実施例１０１ Ｑ4＝Ｎ−[(Ｒ)−α−メチルベンジル]−Ｎ−メチルアミノ； ＭＳ：ｍ/ｚ＝５８０(Ｍ＋１)。 実施例１０２ Ｑ4＝(Ｒ)−Ｎ−（１−ナフト−１−イルエチル）アミノ；Ｍ Ｓ：ｍ/ｚ＝６１６(Ｍ＋１)。 実施例１０３ Ｑ4＝(Ｓ)−Ｎ−（１−ナフト−１−イルエチル）アミノ；Ｍ Ｓ：ｍ/ｚ＝６１６(Ｍ＋１)。 実施例１０４ Ｑ4＝Ｎ−[(Ｒ)−α−ヒドロキシ−(Ｓ)−β−メチルフェネチ ル]−Ｎ−メチルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６１０(Ｍ＋１)。 実施例１０５ Ｑ4＝(Ｒ)−α−メチルベンジルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５６６ (Ｍ＋１)。 実施例１０６ Ｑ4＝(Ｓ)−α−メチルベンジルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５６６ (Ｍ＋１)。 実施例１０７ Ｑ4＝４−(４−ブロモフェニル)−４−ヒドロキシピペリジノ ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝７００(Ｍ＋１)。 実施例１０８ Ｑ4＝Ｎ−メチル−Ｎ−[(Ｒ)−α−メチルベンジル]−アミノ ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５８０(Ｍ＋１)。 実施例１０９ Ｑ4＝Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルア ミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６４０(Ｍ＋１)。 実施例１１０ Ｑ4＝[(１Ｓ,２Ｓ)−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサシ クロヘキシ−１−イル]アミノ（式ＩＸの基）；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６５２(Ｍ＋１)。 実施例１１１ Ｑ4＝１−アダマンチルアミノ；ＭＳ:ｍ/ｚ＝５９６(Ｍ＋１) 。 実施例１１２ Ｑ4＝(３−アダマンチルメチル)アミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６１０ (Ｍ＋１)。 実施例１１３ Ｑ4＝キヌクリジン−３−イルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５７１( Ｍ＋１)。 実施例１１４ Ｑ4＝（シクロヘキシルメチル）アミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５５８ (Ｍ＋１)。 実施例１１５ Ｑ4＝(Ｓ)−β−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシフェネ チルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６４０(Ｍ＋１)。 実施例１１６ Ｑ4＝４，５−ジヒドロチアゾール−２−イルアミノ；ＭＳ： ｍ/ｚ＝５４７(Ｍ＋１)。 実施例１１７ Ｑ4＝Ｎ−（２−インドール−３−イルエチル）−Ｎ−メチル アミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６１９(Ｍ＋１)。 実施例１１８ Ｑ4＝２−(５−メトキシインドール−３−イル)エチルアミノ ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６３５(Ｍ＋１)。 実施例１１９ Ｑ4＝２−(６−メトキシインドール−３−イル)エチルアミノ ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６３５(Ｍ＋１)。 実施例１２０ Ｑ4＝ベンゾチアゾ−２−イルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５９５( Ｍ＋１)。 実施例１２１ Ｑ4＝４−フェニルピペラジン−１−イル;ＭＳ:ｍ/ｚ＝６０７ (Ｍ＋１)。 実施例１２２ Ｑ4＝４−ベンジルピペリジノ；ＭＳ:ｍ/ｚ＝６２０(Ｍ＋１) 。 実施例１２３ Ｑ4＝２−ピリジルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５３９(Ｍ＋１)。 実施例１２４ Ｑ4＝（３−ピリジルメチル）アミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５５３( Ｍ＋１)。 実施例１２５ Ｑ4＝２−フルオロベンジルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５７０(Ｍ ＋１)。 実施例１２６ Ｑ4＝２，４−ジクロロベンジルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６２１ (Ｍ＋１)。 実施例１２７ Ｑ4＝２−エトキシベンジルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５９６(Ｍ ＋１)。 実施例１２８ Ｑ4＝３−フルオロベンジルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５７０(Ｍ ＋１)。 実施例１２９ Ｑ4＝２−アダマンチルアミノ；ＭＳ:ｍ/ｚ＝５９６(Ｍ＋１) 。 実施例１３０ Ｑ4＝３，４−ジメトキシベンジルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６１ ２(Ｍ＋１)。 実施例１３１ Ｑ4＝４−フルオロベンジルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５７０(Ｍ ＋１)。 実施例１３２ Ｑ4＝４−メトキシベンジルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５８２(Ｍ ＋１)。 実施例１３３ Ｑ4＝４−メチルベンジルアミノ;ＭＳ:ｍ/ｚ＝５６６(Ｍ＋１) 。 実施例１３４ Ｑ4＝（２−メチルブチル）アミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５３２(Ｍ ＋１)。 実施例１３５ Ｑ4＝フェネチルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５６６(Ｍ＋１)。 実施例１３６ Ｑ4＝２−クロロフェネチルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６０１(Ｍ ＋１)。 実施例１３７ Ｑ4＝３−メトキシフェネチルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５９６( Ｍ＋１)。 実施例１３８ Ｑ4＝４−ブロモフェネチルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６４４(Ｍ ＋１)。 実施例１３９ Ｑ4＝（３−メチルブチル）アミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５３２(Ｍ ＋１)。 実施例１４０ Ｑ4＝（４−フェニルブチル）アミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５９４( Ｍ＋１)。 実施例１４１ Ｑ4＝（ブチル）（エチル）アミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５４６(Ｍ ＋１)。 実施例１４２ Ｑ4＝２,６−ジフルオロベンジルアミノ；ＭＳ:ｍ/ｚ＝５８８ (Ｍ＋１)。 実施例１４３ Ｑ4＝３，４，５，６−テトラヒドロフェネチルアミノ；ＭＳ: ｍ/ｚ＝５７０(Ｍ＋１)。 実施例１４４ Ｑ4＝Ｎ−[(Ｓ)−β−（エトキシカルボニル）フェネチル]ア ミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６３８(Ｍ＋１)。 実施例１４５ Ｑ4＝９−フルオレニルアミノ；ＭＳ:ｍ/ｚ＝６２６(Ｍ＋１) 。 実施例１４６ Ｑ4＝(α−フェニルベンジル)アミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６２８( Ｍ＋１)。 実施例１４７ Ｑ4＝(５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−３−イル) アミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５４４(Ｍ＋１)。 実施例１４８ Ｑ4＝４−アミノカルボニル−４−（イソプロピルアミノ）ビ ペリジノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６３０(Ｍ＋１)。 実施例１４９ Ｑ4＝４−(モルホリノカルボニル)−４−フェニルピペリジノ ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝７１９(Ｍ＋１)。 実施例１５０ Ｑ4＝４−ピペリジノカルボニル−４−フェニルピペリジノ； ＭＳ：ｍ/ｚ＝７１７(Ｍ＋１)。 実施例１５１ Ｑ4＝３，５−ジクロロベンジルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６２０ (Ｍ＋１)。 実施例１５２ Ｑ4＝１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−３−イル アミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６０６(Ｍ＋１)。 実施例１５３ Ｑ4＝(１−ベンジルピロリジン−３−イル)アミノ;ＭＳ:ｍ/ｚ ＝６２１(Ｍ＋１)。 実施例１５４ Ｑ4＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−[(Ｓ)−α−メチルベンジル]アミノ ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６５６(Ｍ＋１)。 実施例１５５ Ｑ4＝４−アミノカルボニル−４−(メチルアミノ)ピペリジノ ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６０２(Ｍ＋１)。 実施例１５６ Ｑ4＝３−メチル−３−フェニルピペリジノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６ ２０(Ｍ＋１)。 実施例１５７ Ｑ4＝(５−メチルフラン−２−イルメチル)アミノ;ＭＳ:ｍ/ｚ ＝５５６(Ｍ＋１)。 実施例１５８ Ｑ4＝４−(２−オキソベンゾイミダゾリジン−１−イル)ピペ リジノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６６２(Ｍ＋１)。 実施例１５９ Ｑ4＝４−（アミノカルボニル）−４−（４−ピペリジル）ピ ペリジノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６５６(Ｍ＋１)。 実施例１６０ Ｑ4＝(５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル) アミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５６０(Ｍ＋１)。 実施例１６１ Ｑ4＝式Ｘの基；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６９６(Ｍ＋１)。 実施例１６２〜１６３ 実施例１６に記載したものと同様な方法で、ただし１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリンの代わりに必要なアミンを用いて、式ＩにおいてＱ1が４−ア セトアミド−４−フェニルピペリジノであり、Ｑ2が３，４−ジクロロフェニル であり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4が以下に定めるものである下記の化合物を製造し た。 実施例１６２ Ｑ4＝Ｎ−エチル−Ｎ−(２−メトキシベンジル)アミノ；ＭＳ( ＣＩ)：ｍ/ｚ＝６１０(Ｍ＋１)。分析：Ｃ34Ｈ41Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・1.0 ＨＣｌ・0.5 Ｈ2０につき:計算値:Ｃ，62.24；Ｈ，6.60；Ｎ，6.40；実測値:Ｃ，62.15；Ｈ， 6.55;Ｎ，6.45. 実施例１６３ Ｑ4＝Ｎ−(３，５−ジメチルベンジル)−Ｎ−メチルアミノ； ＭＳ(ＣＩ):ｍ/ｚ＝５９４(Ｍ＋１)。分析：Ｃ34Ｈ41Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・1.0 ＨＣｌ ・1.6 Ｈ2０につき:計算値:Ｃ，61.88；Ｈ，6.90；Ｎ，6.37；実測値:Ｃ，61.77 ；Ｈ，6.64;Ｎ，6.10. 実施例１６４ ５−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−３−（ ３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン ジル］ペンタンアミド 実施例１に記載したものと同様な方法で、ただし５−（４−ヒドロキシ−４− フェニルピペリジノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）ペンタン酸エチルの 代わりに５−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−３−（３，４− ジクロロフェニル）ペンタン酸エチルを用い、かつベンジルアミンの代わりにビ ス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを用いて、表題化合物を製造した；融 点１３０〜１３８℃；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６９０(Ｍ＋１)。 ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６） 分析：Ｃ33Ｈ33Ｃｌ2Ｆ6Ｎ3Ｏ2につき:計算値:Ｃ，57.57；Ｈ，4.83；Ｎ，6.10; 実測値:Ｃ，57.62；Ｈ，5.03;Ｎ，5.94. 実施例１６５〜１７０ 実施例１６に記載したものと同様な方法で、ただし１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリンの代わりに必要なアミンを用いて、式ＩにおいてＱ1が４−ア セトアミド−４−フェニルピペリジノであり、Ｑ2が３，４−ジクロロフェニル であり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4が以下に定めるものである下記の化合物を製造し た。 実施例１６５ Ｑ4＝Ｎ−(３，５−ジメチルベンジル)アミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝ ５８０(Ｍ＋１)。分析：Ｃ33Ｈ39Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・0.35 Ｈ2０につき：計算値：Ｃ ，67.49；Ｈ，6.82；Ｎ，7.73；実測値:Ｃ，67.48；Ｈ，6.71;Ｎ，7.06. 実施例１６６ Ｑ4＝アニリノ；ＭＳ:ｍ/ｚ＝５３８(Ｍ＋１)。分析:Ｃ30Ｈ33 Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・0.30 Ｈ2０につき:計算値:Ｃ，66.24；Ｈ，6.23；Ｎ，7.73；実測 値:Ｃ，66.44；Ｈ，6.17;Ｎ，7.51. 実施例１６７ Ｑ4＝Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ；ＭＳ: ｍ/ｚ＝６１６(Ｍ＋１)。 実施例１６８ Ｑ4＝フェニルスルホニルアミノ;ＭＳ:ｍ/ｚ＝６０２(Ｍ＋１) 。 実施例１６９ Ｑ4＝Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５０６ (Ｍ＋１)。 実施例１７０ Ｑ4＝３，５−ジクロロアニリノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６０６(Ｍ＋ １)。分析：Ｃ30Ｈ31Ｃｌ4Ｎ3Ｏ2・0.23 Ｈ2０につき：計算値:Ｃ，58.92；Ｈ， 5.18；Ｎ，6.87；実測値:Ｃ，58.91；Ｈ，5.20;Ｎ，6.94. 実施例１７１ (Ｒ*)−５−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ） −３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メ チルペンタンアミド 実施例１６に記載したものと同様な方法で、ただし１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリンの代わりに４−アセトアミド−４−フェニルピペリジンを用い 、かつラセミ体５−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−３−（３ ，４−ジクロロフェニル）ペンタン酸の代わりに必要な鏡像異性体を用いて、表 題化合物を製造した；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５９６(Ｍ＋１)。分析：Ｃ33Ｈ39Ｃｌ2Ｎ3 Ｏ3・0.30 Ｈ2０につき:計算値:Ｃ，65.84；Ｈ，6.63；Ｎ，6.98；実測値:Ｃ，6 5.74; Ｈ，6.58;Ｎ，7.10. 実施例１７２ （Ｓ*）−５−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ− メチルペンタンアミド 実施例１６に記載したものと同様な方法で、ただし１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリンの代わりに４−アセトアミド−４−フェニルピペリジンを用い 、かつラセミ体５−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−３−（３ ，４−ジクロロフェニル）ペンタン酸の代わりに必要な鏡像異性体を用いて、表 題化合物を製造した；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５９６(Ｍ＋１)。分析：Ｃ33Ｈ39Ｃｌ2Ｎ3 Ｏ3・0.2 Ｈ2０につき:計算値:Ｃ，66.04；Ｈ，6.62；Ｎ，7.00；実測値:Ｃ，66 .04；Ｈ，6.67;Ｎ，7.16. 実施例１６９および１７０の化合物の製造に用いた中間体キラル酸は下記に従 って製造された。これらの酸も本発明の化合物である。 実施例１５のエチルエステルのラセミ混合物をキラセルＯＤカラム（５０ｍｍ ×５０ｃｍ）で、溶離剤として５４ｍＬ／分の流量のヘキサン：エタノール（５ ０：５０）を用いる高速液体クロマトグラフィーにより分割した。カラムから溶 出する第１のエステル鏡像体の保持時間は１４分であった。このエステルを標準 的条件下で加水分解して、対応する酸を得た。この酸を実施例１６９の結合反応 に用いた。溶出する第２のエステル鏡像体の保持時間は１９分であった。このエ ステルを標準的条件下で加水分解して対応する酸を得た。この酸を実施例１７０ の結合反応に用いた。 実施例１７３ ５−［４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピ ペリジノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル ）−Ｎ−メチルペンタンアミド ３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メ チル−５−オキソペンタンアミド（テトラヒドロフラン中０．１Ｍ、５ｍＬ）を 、注射器で２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イルピペリジン(０.５ｍｍｏ ｌ)に添加し、混合物を３０秒間、パルス渦撹拌した。氷酢酸（０．７ｍｍｏｌ ）を添加し、溶液を室温で１０分間撹拌した。メタノール中のナトリウムシアノ ボロ ヒドリド溶液（０．０８Ｍ、１０ｍＬ）を４回に分けて添加し、それぞれの添加 の間にパルス渦撹拌した。反応物を一夜撹拌し、遠心蒸発器で容量を約３ｍＬに 減少させた。酢酸エチルを添加し、溶液を３０秒間、パルス渦撹拌した。溶液を カニューレで採取し、２５×１５０ｍｍの試験管に移した。酢酸エチル（２ｍＬ ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（９ｍＬ）を添加し、混合物をパルス渦 撹拌した。２０分後に水層を除去し、有機層をブライン（８ｍＬ）で洗浄した。 ２０分後にブラインを除去し、有機溶液を遠心蒸発器で濃縮した。濃縮液をバイ アルに移し、蒸発させて、表題化合物を得た；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５６１(Ｍ＋１)。 分析：Ｃ29Ｈ38Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3・0.50 Ｈ2０につき:計算値:Ｃ，61.05；Ｈ，6.89； Ｎ，9.82；実測値:Ｃ，61.04；Ｈ，6.73；Ｎ，9.73．この操作はロボットの補助 によって簡便に行うことができる。 実施例１７４〜１７７ 実施例１７３に記載したものと同様な方法で、ただし２−オキソペルヒドロピ リミジン−１−イルピペリジンの代わりに必要なピペリジンを用いて、式Ｉにお いてＱ2が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4がＮ−（２ −メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノであり、Ｑ1が以下に定めるものであ る下記の化合物を製造した。 実施例１７４ Ｑ1＝４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ;ＭＳ：ｍ／ｚ＝ ５６０(Ｍ＋１)。分析：Ｃ30Ｈ30Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・0.55 Ｈ2０につき：計算値:Ｃ， 63.16；Ｈ，7.08；Ｎ，7.37；実測値:Ｃ，63.14；Ｈ，6.90；Ｎ，7.46. 実施例１７５ Ｑ1＝４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)−４−(２−オ キソピペリジノ)ピペリジノ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３１(Ｍ＋１)。分析：Ｃ33Ｈ44 Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4・0.40 Ｈ2０につき：計算値:Ｃ，62.04；Ｈ，7.07；Ｎ，8.77;実測 値:Ｃ，61.85；Ｈ，6.86；Ｎ，8.97. 実施例１７６ Ｑ1＝４−(メチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリ ジノ)ピペリジノ;ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１７(Ｍ＋１)。分析：Ｃ32Ｈ42Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4 ・0.50 Ｈ2０につき：計算値:Ｃ，61.34；Ｈ，6.92；Ｎ，8.94；実測値:Ｃ，61. 14；Ｈ，6.86；Ｎ，9.16. 実施例１７７ Ｑ1＝４−(カルバモイル)−４−ピペリジノピペリジノ;ＭＳ： ｍ／ｚ＝５８９(Ｍ＋１)。分析：Ｃ31Ｈ42Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3・1.0 Ｈ2０・2.0 ＨＣｌ につき:計算値:Ｃ，54.71；Ｈ，6.81；Ｎ，8.23；実測値:Ｃ，54.60；Ｈ，6.64; Ｎ，8.06. 実施例１７８ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ− ４−フェニルピペリジノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）ペンタン アミド 実施例１に記載したものと同様な方法で、ただしそこで用いたベンジルアミン の代わりにＮ−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）アミンを用いて、表題化合 物を製造した；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９(Ｍ＋１)。 実施例１７９ ヨウ化 ４−アセトアミド−１−[３−（３，４−ジクロロフ ェニル）−４−（Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル ブチル]−１−メチル−４−フェニルピペリジニウム Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（４−アセトアミド−４− フェニルピペリジノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）ペンタンアミド（実 施例１０の化合物、０．０７５ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。ヨ ードメタン（７１ｍｇ）を添加した。室温で２日後に、溶液を蒸発させた。生じ た残渣をエチルエーテルで摩砕処理して、表題化合物（０．０７０ｇ）を得た； ＭＳ:ｍ／ｚ＝６１１(Ｍ＋１)。分析：Ｃ34Ｈ42Ｃｌ2ＩＮ3Ｏ3・0.65 Ｈ2０につ き：計算値：Ｃ，54.43；Ｈ，5.82；Ｎ，5.60；実測値：Ｃ，54.76；Ｈ，5.79； Ｎ，5.43. 実施例１８０ ４−アセトアミド−１−[３−（３，４−ジクロロフェニル） −４−（Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルブチル] −４−フェニルピペリジン １−オキシド Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（４−アセトアミド−４− フェニルピペリジノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）ペンタンアミド（実 施例１０の化合物、０．１００ｇ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、室温にお いてメタ−クロロペルオキシ安息香酸（０．１００ｇ）で処理した。混合物を３ 時間撹拌し、蒸発させ、中性アルミナ上でまずジクロロメタンで溶離し、次第に ９：１ジクロロメタン：メタノールにまで高めるカラムクロマトグラフィーによ り精製して、表題化合物（５８ｍｇ）を泡状の固体として製造した；ＭＳ：ｍ／ ｚ＝６１２(Ｍ＋１)。分析：Ｃ33Ｈ39Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4・1.30 Ｈ2０につき：計算値: Ｃ，62.32；Ｈ，6.58；Ｎ，6.61；実測値:Ｃ，62.12；Ｈ，6.21；Ｎ，6.71. 実施例１８１〜２０９ 実施例１７３に記載したものと同様な方法で、ただし２−オキソペルヒドロピ リミジン−１−イルピペリジンの代わりに必要なピペリジンを用いて、式Ｉにお いてＱ2が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4がＮ−（２ −メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノであり、Ｑ1が以下に定めるものであ る下記の化合物を製造した。 実施例１８１ Ｑ1＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ;ＭＳ：ｍ／ｚ ＝５５５(Ｍ＋１)。 実施例１８２ Ｑ1＝４−シアノ−４−フェニルピペリジノ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝ ５６４(Ｍ＋１)。 実施例１８３ Ｑ1＝４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ；ＭＳ:ｍ／ｚ ＝５６９(Ｍ＋１)。 実施例１８４ Ｑ1＝４−（α−ヒドロキシ−ａ−フェニルベンジル）ピペリ ジノ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４５(Ｍ＋１)。 実施例１８５ Ｑ1＝４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジノ；Ｍ Ｓ：ｍ／ｚ＝６１０(Ｍ＋１)。 実施例１８６ Ｑ1＝４−[Ｎ−(アミノカルボニルメチル)アミノカルボニル] −４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６０(Ｍ＋１)。 実施例１８７ Ｑ1＝４−(４−ピリジル)ピペリジノ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０( Ｍ＋１)。 実施例１８８ Ｑ1＝４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジノ；ＭＳ: ｍ／ｚ＝５７８(Ｍ＋１)。 実施例１８９ Ｑ1＝４−(フェノキシメチル)ピペリジノ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５ ６９(Ｍ＋１)。 実施例１９０ Ｑ1＝式Ｉｖの基；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６１(Ｍ＋１)。 実施例１９１ Ｑ1＝４−[Ｎ−(２−メトキシカルボニルエチル)アミノカルボ ニル]−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ;ＭＳ:ｍ／ｚ＝６８９(Ｍ＋１) 。 実施例１９２ Ｑ1＝９−ヒドロキシペルヒドロイソキノル−２−イル；ＭＳ: ｍ／ｚ＝５３３(Ｍ＋１)。 実施例１９３ Ｑ1＝４−フェニル−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル) ピペリジノ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３６(Ｍ＋１)。 実施例１９４ Ｑ1＝４−カルボキシ−４−フェニルピペリジノ；ＭＳ：ｍ/ｚ ＝５８３(Ｍ＋１)。 実施例１９５ Ｑ1＝４−カルボキシ−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリ ジノ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０４(Ｍ＋１)。 実施例１９６ Ｑ1＝式ＩｐにおいてＲpaおよびＲpbが水素である基；ＭＳ： ｍ／ｚ＝５６５(Ｍ＋１)。 実施例１９７ Ｑ1＝ペルヒドロイソキノル−２−イル；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５１７ (Ｍ＋１)。 実施例１９８ Ｑ1＝式ＩｑにおいてＲqaおよびＲqdが水素であり、かつＲqb およびＲqcがメトキシである基；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３９(Ｍ＋１)。 実施例１９９ Ｑ1＝式Ｉｒの基；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７(Ｍ＋１)。 実施例２００ Ｑ1＝４−(２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリ ン−３−イル)ピペリジノ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０９(Ｍ＋１)。 実施例２０１ Ｑ1＝４−(アミノカルボニル)−４−(Ｎ−エチルアミノ)ピペ リジノ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９(Ｍ＋１)。 実施例２０２ Ｑ1＝４−(アセトアミドメチル)−４−フェニルピペリジノ； ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１０(Ｍ＋１)。 実施例２０３ Ｑ1＝４−アミノカルボニル−４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピ ペリジノ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９(Ｍ＋１)。 実施例２０４ Ｑ1＝４−(アミノカルボニル)−４−(Ｎ−イソプロピルアミノ )ピペリジノ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３(Ｍ＋１)。 実施例２０５ Ｑ1＝４−(メトキシカルボニル)−４−(２−オキソピペリジノ )ピペリジノ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１８(Ｍ＋１)。 実施例２０６ Ｑ1＝４−(２−チオキソピロリジン−１−イル)ピペリジノ； ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６２(Ｍ＋１)。 実施例２０７ Ｑ1＝４−(アセトアミド)ピペリジノ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０( Ｍ＋１)。 実施例２０８ Ｑ1＝４−(５,５−ジメチル−２−オキソペルヒドロピリミジ ン−１−イル)ピペリジノ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９(Ｍ＋１)。 実施例２０９〜２１７ 実施例１６に記載したものと同様な方法で、ただし１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリンの代わりに必要なアミンを用いて、式ＩにおいてＱ1が４−ア セトアミド−４−フェニルピペリジノであり、Ｑ2が３，４−ジクロロフェニル であり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4が以下に定めるものである下記の化合物を製造し た。 実施例２０９ Ｑ4＝式ＶIIにおいてＥがオキシであり、かつｍが２である基; ＭＳ：ｍ/ｚ＝６０８(Ｍ＋１)。分析：Ｃ34Ｈ39Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・1.40 Ｈ2０・1.00 ＨＣｌにつき:計算値:Ｃ，60.92；Ｈ，6.44；Ｎ，6.27；実測値:Ｃ，60.81；Ｈ ，6.43;Ｎ，6.27. 実施例２１０ Ｑ4＝(Ｒ)−β−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシフェネ チルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６４０(Ｍ＋１)。 実施例２１１ Ｑ4＝(５−フェニルピラゾル−３−イル)アミノ；ＭＳ:ｍ/ｚ ＝６０４(Ｍ＋１)。 実施例２１２ Ｑ4＝４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝ ６２７(Ｍ＋１)。 実施例２１３ Ｑ4＝４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペ リジノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６２８(Ｍ＋１)。 実施例２１４ Ｑ4＝(１−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン−４− イル)アミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６６５(Ｍ＋１)。 実施例２１５ Ｑ4＝４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジノ；ＭＳ: ｍ／ｚ＝６４５(Ｍ＋１)。 実施例２１６ Ｑ4＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ;ＭＳ:ｍ/ｚ ＝６６３(Ｍ＋１)。 実施例２１７ Ｎ−ベンジル−５−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ ノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルペンタンアミド塩酸塩 実施例１に記載したものと同様な方法で、ただしそこで用いたベンジルアミン の代わりにＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンを用い、次いで遊離アミンを実施例 ２の記載に従って塩酸塩に変換することにより、表題化合物を製造した；ＭＳ： ｍ／ｚ＝５２５(Ｍ＋１)。分析：Ｃ30Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・0.5 Ｈ2０・1.0 ＨＣｌ につき：計算値:Ｃ，63.10；Ｈ，6.35；Ｎ，4.90;実測値:Ｃ，63.02；Ｈ，6.22; Ｎ，4.86. 実施例２１８〜２２７ 実施例１７３に記載したものと同様な方法で、ただし２−オキソペルヒドロピ リミジン−１−イルピペリジンの代わりに必要なピペリジンを用いて、式Ｉにお いてＱ2が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4がＮ−（２ −メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノであり、Ｑ1が以下に定めるものであ る下記の化合物を製造した。 実施例２１８ Ｑ1＝４−(２−ピリジル)ピペラジン−１−イル；ＭＳ：ｍ/ｚ ＝５４１(Ｍ＋１)。 実施例２１９ Ｑ1＝４−(フラン−２−イルカルボニル)ピペラジン−１−イ ル；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５５８(Ｍ＋１)。 実施例２２０ Ｑ1＝４−(２−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル；Ｍ Ｓ：ｍ/ｚ＝５５８(Ｍ＋１)。 実施例２２１ Ｑ1＝４−(４−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル；Ｍ Ｓ：ｍ/ｚ＝５７０(Ｍ＋１)。 実施例２２２ Ｑ1＝４−(４−ピリジル)ピペラジン−１−イル；ＭＳ：ｍ/ｚ ＝５４１(Ｍ＋１)。 実施例２２３ Ｑ1＝４−(２−ピラジニル)ピペラジン−１−イル;ＭＳ:ｍ/ｚ ＝５４２(Ｍ＋１)。 実施例２２４ Ｑ1＝４−フェニルピペラジン−１−イル;ＭＳ:ｍ/ｚ＝５４０ (Ｍ＋１)。 実施例２２５ Ｑ1＝４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル； ＭＳ：ｍ/ｚ＝５７０(Ｍ＋１)。 実施例２２６ Ｑ1＝４−(３−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−１ −イル；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６０８(Ｍ＋１)。 実施例２２７ Ｑ1＝４−(ピロリジン−１−イルカルボニルメチル)ピペラジ ン−１−イル；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５７５(Ｍ＋１)。 実施例２２８〜２３７ 実施例１７３に記載したものと同様な方法で、ただし２−オキソペルヒドロピ リミジン−１−イルピペリジンの代わりに必要なピペリジンを用い、かつそこで 用いた３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ −メチル−５−オキソペンタンアミドの代わりに式ＸＩのアルデヒドを用いて、 式ＩにおいてＱ2が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4が 式ＶＩＩの基（Ｅがオキシであり、かつｍが２である）であり、Ｑ1が以下に定 めるものである下記の化合物を製造した。 実施例２２８ Ｑ1＝４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペ リジノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５７３(Ｍ＋１)。 実施例２２９ Ｑ1＝４−(２−メチルスルフィニルフェニル)ピペリジノ；Ｍ Ｓ：ｍ/ｚ＝６１３(Ｍ＋１)。 実施例２３０ Ｑ1＝４−カルバモイル−４−(ピペリジノ)ピペリジノ；ＭＳ: ｍ/ｚ＝６０１(Ｍ＋１)。 実施例２３１ Ｑ1＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ；ＭＳ：ｍ/ｚ ＝５６７(Ｍ＋１)。 実施例２３２ Ｑ1＝４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾール −１−イル)ピペリジノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６０７(Ｍ＋１)。 実施例２３３ Ｑ1＝４−カルバモイル−４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピペリ ジノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝５６１(Ｍ＋１)。 実施例２３４ Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ;ＭＳ:ｍ/ｚ ＝６０８(Ｍ＋１)。 実施例２３５ Ｑ1＝４−[(Ｓ*)−２−メチルスルフィニルフェニル]ピペリジ ノ（出発物質の製造については実施例６６を参照されたい）；ＭＳ：ｍ/ｚ＝ ６１３(Ｍ＋１)。 実施例２３６ Ｑ1＝４−(メチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリ ジノ)ピペリジノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６２９(Ｍ＋１)。 実施例２３７ Ｑ1＝４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝ ５７２(Ｍ＋１)。 実施例２３８〜２３９ 実施例１０に記載したものと同様な方法で、ただしＮ−メチル−Ｎ−（２−メ トキシベンジル）アミンの代わりに必要なアミンを用いて、式ＩにおいてＱ1が ４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノであり、Ｑ2が３，４−ジクロロフ ェニルであり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4が以下に定めるものである下記の化合物を 製造した。 実施例２３８ Ｑ4＝Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−メトキシベンジル)−Ｎ−メ チルアミノ；ＭＳ：ｍ/ｚ＝６６５(Ｍ＋１)。 実施例２３９ Ｑ4＝Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−メトキシベンジル)アミノ； ＭＳ：ｍ/ｚ＝６５１(Ｍ＋１)。 実施例２４０〜２４９ 前記のものと同様な方法で、式ＩにおいてＱ2が３，４−ジクロロフェニルで あり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4が式ＶＩＩの基（Ｅがオキシであり、かつｍが２で ある）であり、Ｑ1が以下に定めるものである下記の化合物が製造される。 実施例２４０ Ｑ1＝４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペ リジノ 実施例２４１ Ｑ1＝４−(２−メチルスルフィニルフェニル)ピペリジノ 実施例２４２ Ｑ1＝４−カルバモイル−４−(ピペリジノ)ピペリジノ 実施例２４３ Ｑ1＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ 実施例２４４ Ｑ1＝４−(２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール −１−イル)ピペリジノ 実施例２４５ Ｑ1＝４−カルバモイル−４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)ピペ リジノ 実施例２４６ Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ 実施例２４７ Ｑ1＝４−[(Ｓ*)−２−メチルスルフィニルフェニル]ピペリジ ノ(出発物質の製造については実施例６６を参照されたい) 実施例２４８ Ｑ1＝４−(メチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリ ジノ)ピペリジノ 実施例２４９ Ｑ1＝４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ 実施例２５０〜２５９ 前記のものと同様な方法で、式ＩにおいてＱ2が３,４−ジクロロフェニルであ り、Ｑ3が水素であり、Ｑ4が６−クロロクロマン−４−イルアミノであり、Ｑ1 が以下に定めるものである下記の化合物が製造される。 実施例２５０ Ｑ1＝４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペ リジノ 実施例２５１ Ｑ1＝４−(２−メチルスルフィニルフェニル)ピペリジノ 実施例２５２ Ｑ1＝４−カルバモイル−４−(ピペリジノ)ピペリジノ 実施例２５３ Ｑ1＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ 実施例２５４ Ｑ1＝４−(２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール −１−イル)ピペリジノ 実施例２５５ Ｑ1＝４−カルバモイル−４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)ピペ リジノ 実施例２５６ Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ 実施例２５７ Ｑ1＝４−[(Ｓ*)−２−メチルスルフィニルフェニル]ピペリジ ノ(出発物質の製造については実施例６６を参照されたい) 実施例２５８ Ｑ1＝４−(メチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリ ジノ)ピペリジノ 実施例２５９ Ｑ1＝４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ 実施例２６０〜２６９ 前記のものと同様な方法で、式ＩにおいてＱ2が３，４−ジクロロフェニルで あり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4が１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル アミノであり、Ｑ1が以下に定めるものである下記の化合物が製造される。 実施例２６０ Ｑ1＝４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペ リジノ 実施例２６１ Ｑ1＝４−(２−メチルスルフィニルフェニル)ピペリジノ 実施例２６２ Ｑ1＝４−カルバモイル−４−(ピペリジノ)ピペリジノ 実施例２６３ Ｑ1＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ 実施例２６４ Ｑ1＝４−(２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール −１−イル)ピペリジノ 実施例２６５ Ｑ1＝４−カルバモイル−４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)ピペ リジノ 実施例２６６ Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ 実施例２６７ Ｑ1＝４−[(Ｓ*)−２−メチルスルフィニルフェニル］ピペリ ジノ(出発物質の製造については実施例６６を参照されたい) 実施例２６８ Ｑ1＝４−(メチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリ ジノ)ピペリジノ 実施例２６９ Ｑ1＝４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ 実施例２７０〜２７９ 前記のものと同様な方法で、式ＩにおいてＱ2が３，４−ジクロロフェニルで あり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4がＮ−(クロマン−４−イル)−Ｎ−メチルアミノで あり、Ｑ1が以下に定めるものである下記の化合物が製造される。 実施例２７０ Ｑ1＝４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペ リジノ 実施例２７１ Ｑ1＝４−(２−メチルスルフィニルフェニル)ピペリジノ 実施例２７２ Ｑ1＝４−カルバモイル−４−(ピペリジノ)ピペリジノ 実施例２７３ Ｑ1＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ 実施例２７４ Ｑ1＝４−(２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール −１−イル)ピペリジノ 実施例２７５ Ｑ1＝４−カルバモイル−４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)ピペ リジノ 実施例２７６ Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ 実施例２７７ Ｑ1＝４−[(Ｓ*)−２−メチルスルフィニルフェニル]ピペリ ジノ(出発物質の製造については実施例６６を参照されたい) 実施例２７８ Ｑ1＝４−(メチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリ ジノ)ピペリジノ 実施例２７９ Ｑ1＝４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ 実施例２８０〜２８９ 前記のものと同様な方法で、式ＩにおいてＱ2が３，４−ジクロロフェニルで あり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4が２−フルオロベンジルアミノであり、Ｑ1が以下 に定めるものである下記の化合物が製造される。 実施例２８０ Ｑ1＝４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペ リジノ 実施例２８１ Ｑ1＝４−(２−メチルスルフィニルフェニル)ピペリジノ 実施例２８２ Ｑ1＝４−カルバモイル−４−(ピペリジノ)ピペリジノ 実施例２８３ Ｑ1＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ 実施例２８４ Ｑ1＝４−(２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール −１−イル)ピペリジノ 実施例２８５ Ｑ1＝４−カルバモイル−４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)ピペ リジノ 実施例２８６ Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ 実施例２８７ Ｑ1＝４−[(Ｓ*)−２−メチルスルフィニルフェニル]ピペリジ ノ(出発物質の製造については実施例６６を参照されたい) 実施例２８８ Ｑ1＝４−(メチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリ ジノ)ピペリジノ 実施例２８９ Ｑ1＝４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ 実施例２９０〜２９９ 前記のものと同様な方法で、式ＩにおいてＱ2が３，４−ジクロロフェニルで あり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4が４−アセチル−４−フェニルピペリジノであり、 Ｑ1が以下に定めるものである下記の化合物が製造される。 実施例２９０ Ｑ1＝４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペ リジノ 実施例２９１ Ｑ1＝４−(２−メチルスルフィニルフェニル)ピペリジノ 実施例２９２ Ｑ1＝４−カルバモイル−４−(ピペリジノ)ピペリジノ 実施例２９３ Ｑ1＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ 実施例２９４ Ｑ1＝４−(２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール −１−イル)ピペリジノ 実施例２９５ Ｑ1＝４−カルバモイル−４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)ピペ リジノ 実施例２９６ Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ 実施例２９７ Ｑ1＝４−[(Ｓ*)−２−メチルスルフィニルフェニル]ピペリジ ノ(出発物質の製造については実施例６６を参照されたい) 実施例２９８ Ｑ1＝４−(メチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリ ジノ)ピペリジノ 実施例２９９ Ｑ1＝４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ 実施例３００〜３０９ 前記のものと同様な方法で、式ＩにおいてＱ2が３，４−ジクロロフェニルで あり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4が２−インダニルであり、Ｑ1が以下に定めるもの である下記の化合物が製造される。 実施例３００ Ｑ1＝４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペ リジノ 実施例３０１ Ｑ1＝４−(２−メチルスルフィニルフェニル)ピペリジノ 実施例３０２ Ｑ1＝４−カルバモイル−４−(ピペリジノ)ピペリジノ 実施例３０３ Ｑ1＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ 実施例３０４ Ｑ1＝４−(２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール −１−イル)ピペリジノ 実施例３０５ Ｑ1＝４−カルバモイル−４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)ピペ リジノ 実施例３０６ Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ 実施例３０７ Ｑ1＝４−[(Ｓ*)−２−メチルスルフィニルフェニル]ピペリジ ノ(出発物質の製造については実施例６６を参照されたい) 実施例３０８ Ｑ1＝４−(メチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリ ジノ)ピペリジノ 実施例３０９ Ｑ1＝４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ 実施例３１０〜３１９ 前記のものと同様な方法で、式ＩにおいてＱ2が３，４−ジクロロフェニルで あり、Ｑ3が水素であり、Ｑ4が３，４−ジクロロ−２−メトキシベンジルであり 、Ｑ1が以下に定めるものである下記の化合物が製造される。 実施例３１０ Ｑ1＝４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペ リジノ 実施例３１１ Ｑ1＝４−(２−メチルスルフィニルフェニル)ピペリジノ 実施例３１２ Ｑ1＝４−カルバモイル−４−(ピペリジノ)ピペリジノ 実施例３１３ Ｑ1＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ 実施例３１４ Ｑ1＝４−(２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール −１−イル)ピペリジノ 実施例３１５ Ｑ1＝４−カルバモイル−４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)ピペ リジノ 実施例３１６ Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ 実施例３１７ Ｑ1＝４−[(Ｓ*)−２−メチルスルフィニルフェニル]ピペリジ ノ(出発物質の製造については実施例６６を参照されたい) 実施例３１８ Ｑ1＝４−(メチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリ ジノ)ピペリジノ 実施例３１９ Ｑ1＝４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３５ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３５ ２３９ ２３９ 401/06 ２１１ 401/06 ２１１ 401/12 ２０７ 401/12 ２０７ ２０９ ２０９ ２１１ ２１１ ２３３ ２３３ 413/04 ２１１ 413/04 ２１１ 417/04 ２１１ 417/04 ２１１ 471/10 471/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ， ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉの化合物： ［式中、 Ｑ1は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊ、Ｉｋ、 Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｒ、Ｉｕ、Ｉｖ、ＩｗおよびＩｘの基の群から選択 される基であり： ここで 式Ｉａの基につき、Ｚaは窒素または基ＣＲadであり、ここでＲadは水素であ るか、またはＲadはＲacおよび既存の炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成し ；ＲaaはＡｒまたはＨｅｔであり；Ｒabは水素であり、Ｒacは水素もしくはヒド ロキシであり、またはＲacはＲadおよび既存の炭素−炭素結合と一緒に二重結合 を形成し、またはＲacとＲadは一緒にジラジカル−(ＣＨ2)j−を形成し、ここで ｊは１〜５の整数であり；またはＲabとＲacは一緒にジラジカル−(ＣＨ2)k−を 形成し、ここでｋは２〜６の整数であり；またはＲabとＲacは一緒にオキソもし くは式＝Ｎ−Ｏ−(ＣＨ2)q−ＮＲaeＲafのジアルキルアミノアルキルオキシイミ ノを形成し、ここでｑは整数２または３であり、ＲacおよびＲafは独立して水素 もしくは（１〜４Ｃ）アルキルであるか、または基ＮＲaeＲafはピロリジノ、ピ ペリシノもしくはモルホリノであり； 式Ｉｂの基につき、Ｚbは置換イミノ基ＲbaＮまたはＲbaＣＨ2Ｎであり、ここ でＲbaは(３〜７Ｃ)シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａｒ(カルボニル)、Ｈｅｔ (カルボニル)、ＣＨ2ＮＲbeＲbf、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲbeＲbf、ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＲbe Ｒbfであり；あるいはＺbはジ置換メチレン基Ｒbb(ＣＨ2)p−Ｃ−Ｒbcであり、 ここでＲbbはＡｒまたはＨｅｔであり、ｐは整数０または１であり、Ｒbcは水素 、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｃ ＯＯＲbd（ここでＲbdは水素または(１〜３Ｃ)アルキルである）、シアノ、ＣＨ2 ＮＲbeＲbf、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲbeＲbf、ＮＲbeＲbfもしくはＳＲbgであり、ここで ＲbeおよびＲbfは独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ヒドロキ シアルキルもしくは（１〜４Ｃ）アルカノイルであり、または基ＮＲbeＲbfはピ ロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり；そしてＲbgは水素もしくは（ １〜４Ｃ）アルキルであり；またはＲbcはそれが結合している炭素原子およびピ ペリジン環中の隣接炭素原子と一緒に二重結合を形成し；あるいはＺbはスピロ 環を形成したジ置換メチレン基ＲbhＣＲbiであり、ここでＲbhはフェニルであっ てオルト置換基ジラジカルＸbによりＲbiに結合し、その際フェニルＲbhはさら にハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、（１〜 ３Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニルおよび（１〜３Ｃ）ア ルキルスルホニルから選択される置換基を保有してもよく；ジラジカルＸbはメ チレン、カルボニルまたはスルホニルであり；そしてＲbiはオキシまたは式−Ｎ Ｒbj−のイミノであり、ここでＲbjは水素または（１〜３Ｃ）アルキルであり； 式Ｉｃの基につき、ＲcaはＡｒまたはＨｅｔであり；そしてＺcはオキソ、チ オ、スルフィニル、スルホニル、または式−ＮＲcb−のイミノであり、ここでＲcb は（１〜３Ｃ）アルキルまたはＲccＲcdＮ−(ＣＨ2)q−であり、ここでｑは整 数２または３であり、ＲccおよびＲcdは独立して水素もしくは（１〜３Ｃ）アル キルであるか、または基ＲccＲcdＮはピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリ ノであり； 式Ｉｄの基につき、Ｒdaは、１、２または３であり； 式Ｉｅの基につき、Ｊeは酸素、硫黄またはＮＲeaであり、ここでＲeaは水素 または(１〜３Ｃ)アルキルであり；Ｒebは水素、（１〜６Ｃ）アルキル（これは ヒドロキシ置換基および／または１〜３個のフルオロ置換基を保有してもよい） 、（３〜６Ｃ）アルケニル（そのビニル炭素は窒素には結合していない）、２− ヒドロキシエチル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり；Ｒec は水素、（１〜６Ｃ）アルキル（これはヒドロキシ置換基および／または１〜３ 個のフルオロ置換基を保有してもよい）、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜 ５Ｃ）アルコキン（Ｊeが酸素である場合のみ）、(３〜６Ｃ)シクロアルコキシ （Ｊeが酸素である場合のみ）、または０〜７個の炭素原子を含む式ＮＲedＲee のアミノ基であり、ここでＲedおよびＲeeはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ ）アルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲedＲee はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキ シド）もしくはピペラジニル（このピペラジニル基は４−位に（１〜３Ｃ）アル キル置換基を保有してもよい）であり； 式Ｉｆの基につき、Ｊfは酸素、硫黄またはＮＲfaであり、ここでＲfaは水素 または（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｌfは二価の炭化水素基であって、その１ −位が基Ｊfを保有する炭素に結合し、二価の基Ｌfはトリメチレン、cis−プロ ペニレン、テトラメチレン、cis−ブテニレン、cis−ブト−３−エニレン、cis ，cis−ブタジエニレン、ペンタメチレンおよびcis−ペンテニレンから選択され 、この二価の基Ｌf自身が１または２個のメチル置換基を保有してもよく； 式Ｉｇの基につき、Ｚgは（１〜８Ｃ）アルキルまたは（３〜８Ｃ）シクロア ルキルであり、これらは以下のものよりなる群から選択される１またはそれ以上 の置換基を保有してもよく：ハロ、(３〜６Ｃ)シクロアルキル、シアノ、ニトロ 、ヒドロキシ、(１〜４Ｃ)アルコキシ、(１〜５Ｃ)アルカノイルオキシ、アロイ ル、ヘテロアロイル、オキソ、イミノ(これらは（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜 ６Ｃ）シクロアルキル、（１〜５Ｃ）アルカノイルまたはアロイル置換基を保有 しうる)、ヒドロキシイミノ(このヒドロキシイミノは酸素上に(１〜４Ｃ)アルキ ルまたはフェニル置換基を保有しうる)、式ＮＲgaＲgbのアミノ基、式ＮＲgcＲg d のアミノ基、式Ｃ(＝ＮＲgg)ＮＲgeＲgfのアミジノ基、式ＣＯＮ(ＯＲgh)Ｒgi のカルバモイル基；ただしヒドロキシとオキソ置換基が一緒にカルボキシ基を形 成した基はいずれも除外され、ここで式ＮＲgaＲgbのアミノ基は０〜７個の炭素 原子を含み、ＲgaおよびＲgbはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキルも しくは(３〜６Ｃ)シクロアルキルであるか、または基ＮＲgaＲgbはピロリジノ、 ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ(またはそのＳ−オキシド)もしくはピ ペ ラジニル（このピペラジニルは４−位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を保有して もよい）であり；Ｒgcは水素もしくは(１〜３Ｃ)アルキルであり、Ｒgdは(１〜 ５Ｃ)アルカノイル、アロイルもしくはヘテロアロイルであるか；またはＲgdは 式Ｃ(＝Ｊg)ＮＲgeＲgfの基であり、ここでＪgは酸素、硫黄、ＮＲggまたはＣＨ Ｒgjであり；アミノ基ＮＲgeＲgfは０〜７個の炭素原子を含み、ＲgeおよびＲgf はそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロア ルキルであるか、または基ＮＲgeＲgfはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、 チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラ ジニルは４−位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を保有してもよい）であるか、ま たはＲgeは水素もしくは（１〜４Ｃ）アルキルであり、ＲgfはＲggと一緒にエチ レンもしくはトリメチレン基を形成し；Ｒggは水素、（１〜４Ｃ）アルキルであ るか、またはＲgfと一緒にエチレンもしくはトリメチレン基を形成し；Ｒgjはシ アノ、ニトロまたはＳＯ2Ｒgkであり、Ｒgkは（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェ ニルであり；ＲghおよびＲgiは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｚg上の 置換基であるかまたはＺg上の置換基が形成する環状の基は、炭素上に追加の置 換基として１またはそれ以上の(１〜３Ｃ)アルキル基を保有してもよく；基Ｚg の一部であるアリールまたはヘテロアリール基はいずれも１またはそれ以上のハ ロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメ チルまたはニトロ置換基を保有してもよく； 式Ｉｈの基につき、Ｇhは単結合、二重結合または二価の炭化水素基を表し； ＪhはＧhが二重結合を表す場合には単結合により環に連結した基、他の場合には 二重結合により連結した基を表し；Ｍhは異種原子、置換された異種原子、また は単結合を表し；Ｌhは１−位がＭhに結合した炭化水素基を表し；Ｇh、Ｊh、Ｍh およびＬhの意味は以下のものから選択され： (ａ)Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソまたはチオキソであり；Ｍhはオキシ、 チオまたはＮＲhaであり；かつＬhはＬhaである； (ｂ)Ｇhは単結合であり；ＪhはＮＲhbであり；ＭhはＮＲhaであり；かつＬhは Ｌhaである； (ｃ)Ｇhは二重結合であり；ＪhはＯＲha、ＳＲhaまたはＮＲhcＲhdであり；Ｍh は窒素であり；かつＬhはＬhaである； (ｄ)Ｇhはメチレンであって、１または２個のメチル置換基を保有してもよく ；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhはオキシ、チオ、スルフィニ ル、スルホニルまたはＮＲhaであり；かつＬhはＬhbである； (ｅ)Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは 窒素であり；かつＬhはＬhcである； (ｆ)Ｇhはメチンであって、（１〜３Ｃ）アルキル置換基を保有してもよく； Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは窒素であり；かつＬhはＬhd である； (ｇ)Ｇhはcis−ビニレンであって、１または２個のメチル置換基を保有しても よく；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは窒素であり；かつＬh はＬheである；および (ｈ)Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソまたはチオキソであり；Ｍhは単結合で あり；かつＬhはＬhfである； これらにおいて Ｒhaは水素または(１〜３Ｃ)アルキルであり；Ｒhbは水素、（１〜３Ｃ）アルキ ル、シアノ、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルまたはニトロであり；Ｒhcおよび Ｒhdは独立して水素もしくは(１〜３Ｃ)アルキルであるか、または基ＮＲhcＲhd はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキ シド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４−位に（１〜３Ｃ）アルキ ル置換基を保有してもよい）であり；Ｒheは水素または（１〜３Ｃ）アルキルで あり；Ｌhaはエチレン、cis−ビニレン、トリメチレンまたはテトラメチレンで あって、この基Ｌha自身が１または２個のメチル置換基を保有してもよく；Ｌhb はエチレンまたはトリメチレンであって、この基Ｌhb自身が１または２個のメチ ル置換基を保有してもよく；Ｌhcはプロプ−２−エン−１−イリデン−３−イル であって、この基Ｌhc自身が１または２個のメチル置換基を保有してもよく；Ｌhd はcis−ビニレンであって、この基Ｌhd自身が１または２個のメチル置換基を 保有してもよく；Ｌheはメチンであって、この基Ｌhe自身が（１〜３Ｃ）アルキ ル置換基を保有してもよく；そしてＬhfは４−オキサブタン−１，４−ジイルで あ る； 式Ｉｊの基につき、Ｘjは(１〜６Ｃ)アルキル、−ＣＨ2ＯＲja、−ＣＨ2ＳＲj a 、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）Ｒjg、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2Ｒjg、−ＣＯＲja、−ＣＯＯＲja、 −Ｃ(＝Ｊja)ＮＲjbＲjc、−Ｃ(Ｒja)(ＯＲjd)(ＯＲje)、−ＣＨ2Ｎ(Ｒja)Ｃ(＝ Ｊja)Ｒjf、−ＣＨ2Ｎ(Ｒja)ＣＯＯＲjgまたは−ＣＨ2Ｎ(Ｒja)Ｃ(＝Ｊja)ＮＲj b Ｒjcであり； Ｂjは直接結合であり、Ｌjは１−位がＢjに結合した炭化水素鎖であり、Ｌjはト リメチレン、テトラメチレン、cis−１−ブテニレンおよびcis,cis−ブタジエニ レンから選択されるか；またはＢjはＮ(Ｒjh)であり、Ｌjはエチレン、トリメチ レンおよびcis−ビニレンから選択される炭化水素鎖であるか；またはＢjはＮで あり、Ｌjは１−位がＢjに結合した炭化水素鎖であり、Ｌjはcis,cis−プロプ− ２−エン−１−イリデン−３−イルであり；ＪjおよびＪjaは独立して酸素また は硫黄であり；Ｒja、ＲjfおよびＲjhは独立して水素または（１〜６Ｃ）アルキ ルであり；ＲjbおよびＲjcは独立して水素もしくは（１〜６Ｃ）アルキルである か；または基ＮＲjbＲjcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリ ノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４− 位に(１〜３Ｃ)アルキル置換基を保有してもよい）であり；ＲjdおよびＲjeは独 立して（１〜３Ｃ）アルキルであるか、または一緒にエチレンおよびトリメチレ ンから選択される二価の炭化水素鎖を形成し；Ｒjgは（１〜６Ｃ）アルキルであ り；これらにおいてＸjの一部の（１〜６Ｃ）アルキル基はいずれもヒドロキシ 、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アシルオキシ、（１〜３Ｃ）アルコキ シカルボニル、ＮＲjhＲjjおよびＣ(＝Ｏ)ＮＲjhＲjjから選択される１または２ 個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲjhおよびＲjjは独立して水素、（ １〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ヒドロキシアルキルもしくは（１〜４Ｃ）ア ルカノイルであるか、または基ＮＲjhＲjjはピロリジノ、ピペリジノもしくはモ ルホリノであり； 式Ｉｋの基につき、Ｚkは窒素で連結した式ＩＩの基であり： 式中のＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4は二価の４員鎖（−Ｅ1＝Ｅ2−Ｅ3＝Ｅ4−）を形 成し、ここでＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4はそれぞれメチンであるか；またはＥ1、 Ｅ2、Ｅ3およびＥ4のうち１つもしくは２つは窒素であり、残りのＥ1、Ｅ2、Ｅ3 およびＥ4はメチンであり；さらにメチンであるＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4のうち １もしくはそれ以上はハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ） アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニルも しくは（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル置換基を保有してもよく；基Ｆk、Ｇkお よびＩk(Ｘk)は以下のものから選択され： (ａ)Ｇkは直接結合であり、Ｉk(Ｘk)は式＝Ｃ(Ｚk)−の基であり、かつＦkは −ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択される基である； (ｂ)Ｇkは直接結合であり、Ｉk(Ｘk)は式−Ｃ(＝Ｊk)−の基であり、かつＦk は−Ｎ(Ｒkf)−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｎ(Ｒkf)−お よび−ＣＨ＝Ｎ−から選択される基である； (ｃ)Ｇkは式−ＣＨ2−の基であり、Ｉk(Ｘk)は式−Ｃ(＝Ｊk)−の基であり、 かつＦkは−ＣＨ2−および−Ｎ(Ｒkf)−から選択される；ならびに (ｄ)Ｇkは式−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｎ＝ＣＨ− から選択される基であり、Ｉk(Ｘk)は式−Ｃ(＝Ｊk)−の基であり、かつＦkは直 接結合である； これらにおいて Ｊkは酸素または硫黄であり；Ｚkは−ＯＲka、−ＳＲka、−ＣＯＲka、−ＣＯＯ Ｒka、−Ｃ(＝Ｊka)ＮＲkbＲkcまたは−Ｃ(Ｒka)(ＯＲkd)(ＯＲke)であり；Ｊka は酸素または硫黄であり；ＲkaおよびＲkfは独立して水素または（１〜６Ｃ）ア ルキルであり；ＲkbおよびＲkcは独立して水素もしくは（１〜６Ｃ）アルキルで あるか；または基ＮＲkbＲkcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモル ホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは ４−位に(１〜３Ｃ)アルキル置換基を保有してもよい）であり；ＲkdおよびＲke は独立して（１〜３Ｃ）アルキルであるか、またはＲkdとＲkeは一緒にエチレン もしくはトリメチレンを形成し；あるいはＺkはフタルイミド、スクシンイミド 、マレインイミド、グルタルイミド、ならびに３−オキサ−、３−チア−および ３−アザグルタルイミドから選択されるイミド基であり、これらにおいてイミド 基は１またはそれ以上の（１〜３Ｃ）アルキル置換基を保有してもよく、さらに フタルイミドの芳香族部分は１またはそれ以上のハロ、ヒドロキシまたは（１〜 ３Ｃ）アルコキシ置換基を保有してもよい； 式Ｉｍの基につき、ＲmaおよびＲmbはＡｒもしくはＨｅｔであり、Ｒmcはヒド ロキシ、(１〜３Ｃ)アルコキシおよび(１〜３Ｃ)アシルオキシから選択されるか ；またはＲmaは(Ａｒ)オキシもしくは(Ｈｅｔ)オキシであり、ＲmbおよびＲmcは 水素であり； 式Ｉｎの基につき、Ｘnは水素、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシおよび （１〜３Ｃ）アシルオキシから選択され； 式Ｉｐの基につき、ＲpaおよびＲpbは独立して水素、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アシルオキシ、ハロ、シアノおよびトリフルオロメ チルから選択され； 式Ｉｑの基につき、Ｒqa〜Ｒqdは独立して水素、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）ア ルコキシ、（１〜３Ｃ）アシルオキシ、ハロ、シアノおよびトリフルオロメチル から選択され； 式Ｉｕの基につき、Ｊuは酸素または硫黄であり；Ｒua〜Ｒudは独立して水素 、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ヒドロキシアルキルおよび（１〜４Ｃ） アルカノイルから選択されるか、または基ＮＲuaＲubもしくは基ＮＲucＲudはピ ロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり； 式Ｉｗの基につき、ｗは１、２または３であり；そして 基Ｑ1につき、Ａｒはフェニル基、または環原子９もしくは１０個のオルト縮 合二環式炭素環基であって、その際少なくとも１つの環は芳香族であり、この基 Ａｒは置換されていないか、または以下のものから選択される１もしくはそれ以 上の置換基を保有してもよく：ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、メルカ プト、−Ｓ(Ｏ)nＲxa、（１〜５Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルカノイル オキシ、ニトロ、ＮＲxbＲxc、ＮＲxdＲxe、Ｃ（＝ＮＲxf）ＮＲxgＲxh、ＣＯＮ ＲxbＲxeおよびＣＯＯＲxj；これらにおいてｎは整数０、１または２であり；Ｒxa は（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたはフェニル（この フェニルはハロ、トリフルオロメチル、(１〜３Ｃ)アルキルまたは(１〜３Ｃ)ア ルコキシ置換基を保有してもよい）；基ＮＲxbＲxcは０〜７個の炭素を含み、Ｒxb およびＲxcはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキルもしくは（３〜６ Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲxbＲxcはピロリジノ、ピペリジノ、 モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル （このピペラジニルは４−位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を保有してもよい） であり；Ｒxdは水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒxeは（１〜５Ｃ）ア ルカノイル、ベンゾイルである；または式Ｃ（＝Ｊx）ＮＲxgＲxhの基、ここで Ｊxは酸素、硫黄、ＮＲxfまたはＣＨＲxiであり；Ｒxfは水素、（１〜５Ｃ）ア ルキルであるか、またはＲxgと一緒にエチレンもしくはトリメチレンジラジカル を形成し、基ＮＲxgＲxhは０〜７個の炭素を含み、ＲxgおよびＲxhはそれぞれ独 立して水素、（１〜５Ｃ）アルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルである か、または基ＮＲxgＲxhはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリ ノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４− 位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を保有してもよい）であり；またはＲxgはＲxf と一緒にエチレンもしくはトリメチレンジラジカルを形成し、そしてＲxhは水素 もしくは(１〜５Ｃ)アルキルであり；Ｒxiはシアノ、ニトロ、（１〜５Ｃ）アル キルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり；Ｒxjは水素、（１〜５Ｃ）ア ルキルまたはベンジルである；Ｈｅｔは、炭素、ならびに１〜４個の、酸素、硫 黄および窒素から選択される異種原子からなる５もしくは６個の環原子を含む単 環式芳香環の環炭素を介して結合した基(またはその安定なＮ−オキシド)、また はプロペニレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはベンゾジラジカルを縮 合することによりそれから誘導されたオルト縮合二環式複素環であり、この基Ｈ ｅｔ は置換されていないか、または炭素上において、前記にＡｒにつき定めた１もし くはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、また窒素上において（１〜３Ｃ ）アルキルで置換されていてもよく； Ｑ2はフェニルであり、これはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１ 〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキシから独立し て選択される１もしくは２個の置換基を保有してもよく；またはＱ2はチエニル 、イミダゾリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニルもしくはナフチルであり、これらはい ずれもハロ置換基を保有してもよく；またはＱ2はビフェニリルであり；または Ｑ2は炭素結合インドリルであり、これは１−位にベンジル置換基を保有しても よく； Ｑ3は水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり； Ｑ4は−ＯＲ2または−ＮＲ3Ｒ4であり；ここで Ｒ2は水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、アリール （１〜３Ｃ）アルキルまたはヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキルであり、これ らにおいてアリールまたはヘテロアリール基はハロ、トリフルオロメチル、ヒド ロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキル、シアノ、−Ｓ(＝Ｏ)2 ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10およびメチレンジオキシから独立し て選択される１、２または３個の置換基を保有してもよく、さらにアリールエチ ル、アリールプロピル、ヘテロアリールエチルまたはヘテロアリールプロピル基 はいずれも、アリールまたはヘテロアリール基に対してａの位置においてオキソ および＝ＮＯＲ11から選択される基で所望により置換されていてもよく； Ｒ3およびＲ4は、水素、（１〜８Ｃ）アルキル、ノルボルニル、アダマンチル 、キヌクリジニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、ピ ロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、１−ベンジルピペリジル、４ ，５−ジヒドロチアゾリル、３，４，５，６−テトラヒドロフェニル、フルオレ ニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−３−イル、アリール、ヘテロ アリール、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフ ィニル、ヘテロアリールスルホニル、１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾー ル−３−イル、１−ベンジルピロリジン−３−イルおよび式ＶＩＩの基から独立 して選択され、ここで（１〜８Ｃ）アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＯＲ11 、 アミノ、ピロリジニル、１−メチルピロリジニル、ピペリジニル、（１〜３Ｃ） アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルカノイル、（１〜３Ｃ）アルコキシカルボニル、 （３〜７Ｃ）シクロアルキル、アダマンチル、ノルボルニル、キヌクリジニル、 テトラヒドロフラニル、４，５−ジヒドロチアゾリル、３，４，５，６−テトラ ヒトロフェニル、フルオレニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−３ −イル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１、２または３個の置換 基で置換されていてもよく；さらにアリールもしくはヘテロアリール基または式 ＶＩＩの基は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキ シ、(１〜３Ｃ)アルキル、シアノ、（１〜４Ｃ）アルカノイル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ5 、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10 およびメチレンジオキシから独立して選択される１、２または３個の置換基を保 有してもよく；ただしＲ3およびＲ4の両方が（１〜６Ｃ）アルコキシから選択さ れることはなく；あるいは −ＮＲ3Ｒ4は一緒になってピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、１，２ ，３，６−テトラヒドロピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルおよ び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルから選択される環状アミノ基を表 し、これらの環状アミノ基は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜 ３Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルカノイル、（１〜３Ｃ）アルキル、シアノ 、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、ＣＨ2Ｎ(Ｒ7)Ｃ(＝ Ｏ)Ｒ8、ピロリジニル、２−（チオキソ）ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジ ル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、２−オキソベンゾイミダゾ リジン−１−イル、フェニル、ベンジル、アセトアミドメチルおよびメチレンジ オキシから独立して選択される１または２個の置換基を保有してもよく；これら においてフェニル、またはベンジルのフェニル部分は、ハロ、トリフルオロメチ ル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルまたはシアノ から独立して選択される１、２または３個の置換基を所望により保有してもよく ；あるいは −ＮＲ3Ｒ4は一緒になって式ＶIII、IＸおよびＸの基から選択されるアミノ基 を表し； Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ14)−、−Ｓ(＝Ｏ)−および−Ｓ(Ｏ)2−から選 択され； ｍは１または２であり；そして Ｒ5〜Ｒ11は水素および（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択される］ あるいはＱ1において式Ｉａ〜Ｉｘ中に△で指示した窒素の（またはＺaが窒素で ある場合にＱ1のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド； あるいはその薬剤学的に許容しうる塩； あるいはその第四級アンモニウム塩であって、Ｑ1において式Ｉａ〜Ｉｘ中に△ で指示した窒素（またはＺaが窒素である場合にＱ1のいずれかの塩基性ピペラジ ニル窒素）が四価アンモニウム窒素であり、その際窒素上の第４基Ｒ1が（１〜 ４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり、付随する対向イオンＡが薬剤学的に許容 しうるアニオンであるもの。 ２．請求項１記載の化合物であって、 式中、 Ｑ1は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩｊおよびＩ ｋの基の群から選択される基であり、ここで 式Ｉａの基につき、Ｚaは窒素または基ＣＲadであり、ここでＲadは水素であ るか、またはＲadはＲacおよび既存の炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成し ；ＲaaはＡｒまたはＨｅｔであり；Ｒabは水素であり、Ｒacは水素もしくはヒド ロキシであり、またはＲacはＲadおよび既存の炭素−炭素結合と一緒に二重結合 を形成し、またはＲacとＲadは一緒にジラジカル−(ＣＨ2)j−を形成し、ここで ｊは１〜５の整数であり；またはＲabとＲacは一緒にジラジカル−(ＣＨ2)k−を 形成し、ここでｋは２〜６の整数であり；またはＲabとＲacは一緒にオキソもし くは式＝Ｎ−Ｏ−(ＣＨ2)q−ＮＲaeＲafのジアルキルアミノアルキルオキシイミ ノを形成し、ここでｑは整数２または３であり、ＲaeおよびＲafは独立して水素 もしくは（１〜４Ｃ）アルキルであるか、または基ＮＲaeＲafはピロリジノ、ピ ペリジノもしくはモルホリノであり； 式Ｉｂの基につき、Ｚbは置換イミノ基ＲbaＮまたはＲbaＣＨ2Ｎであり、ここ でＲbaは（３〜７Ｃ）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり；あるいはＺb はジ置換メチレン基Ｒbb(ＣＨ2)p−Ｃ−Ｒbcであり、ここでＲbbはＡｒまたはＨ ｅｔであり、ｐは整数０または１であり、Ｒbcは水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルカノイルオキシ、ＣＯＯＲbd（ここでＲbdは水 素または(１〜３Ｃ)アルキルである）、シアノ、ＮＲbeＲbfもしくはＳＲbgであ り、ここでＲbeおよびＲbfは独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ ）ヒドロキシアルキルもしくは（１〜４Ｃ）アルカノイルであり、または基ＮＲbe Ｒbfはピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり；そしてＲbgは水素 もしくは（１〜４Ｃ）アルキルであり；またはＲbcはそれが結合している炭素原 子およびピペリジン環中の隣接炭素原子と一緒に二重結合を形成し；あるいはＺb はスピロ環を形成したジ置換メチレン基ＲbhＣＲbiであり、ここでＲbhはフェ ニルであってオルト置換基ジラジカルＸbによりＲbiに結合し、その際フェニル Ｒbhはさらにハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、ヒド ロキシ、（１〜３Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニルおよび （１〜３Ｃ）アルキルスルホニルから選択される置換基を保有してもよく；ジラ ジカルＸbはメチレン、カルボニルまたはスルホニルであり；そしてＲbiはオキ シまたは式−ＮＲbj−のイミノであり、ここでＲbjは水素または（１〜３Ｃ）ア ルキルであり； 式Ｉｃの基につき、ＲcaはＡｒまたはＨｅｔであり；そしてＺcはオキソ、チ オ、スルフィニル、スルホニル、または式−ＮＲcb−のイミノであり、ここでＲcb は（１〜３Ｃ）アルキルまたはＲccＲcdＮ−(ＣＨ2)q−であり、ここでｑは整 数２または３であり、ＲccおよびＲcdは独立して水素もしくは（１〜３Ｃ）アル キルであるか、または基ＲccＲcdＮはピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリ ノであり； 式Ｉｄの基につき、Ｒdaは１、２または３であり； 式Ｉｅの基につき、Ｊeは酸素、硫黄またはＮＲeaであり、ここでＲeaは水素 または(１〜３Ｃ)アルキルであり；Ｒebは水素、（１〜６Ｃ）アルキル（これは ヒドロキシ置換基および／または１〜３個のフルオロ置換基を保有してもよい） 、（３〜６Ｃ）アルケニル（そのビニル炭素は窒素には結合していない）、２− ヒドロキシエチル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり；Ｒec は水素、（１〜６Ｃ）アルキル（これはヒドロキシ置換基および／または１〜 ３個のフルオロ置換基を保有してもよい）、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１ 〜５Ｃ）アルコキシ（Ｊeが酸素である場合のみ）、（３〜６Ｃ）シクロアルコ キシ（Ｊeが酸素である場合のみ）、または０〜７個の炭素原子を含む式ＮＲed Ｒeeのアミノ基であり、ここでＲedおよびＲeeはそれぞれ独立して水素、（１〜 ５Ｃ）アルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲed Ｒeeはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ− オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニル基は４−位に（１〜３Ｃ） アルキル置換基を保有してもよい）であり； 式Ｉｆの基につき、Ｊfは酸素、硫黄またはＮＲfaであり、ここでＲfaは水素 または（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｌfは二価の炭化水素基であって、その１ −位が基Ｊfを保有する炭素に結合し、二価の基Ｌfはトリメチレン、cis−プロ ペニレン、テトラメチレン、cis−ブテニレン、cis−ブト−３−エニレン、cis, cis−ブタジエニレン、ペンタメチレンおよびcis−ペンテニレンから選択され、 この二価の基Ｌf自身が１または２個のメチル置換基を保有してもよく； 式Ｉｇの基につき、Ｚgは（１〜８Ｃ）アルキルまたは（３〜８Ｃ）シクロア ルキルであり、これらは以下のものよりなる群から選択される１またはそれ以上 の置換基を保有してもよく：ハロ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニト ロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、 アロイル、ヘテロアロイル、オキソ、イミノ(これらは（１〜６Ｃ）アルキル、 （３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜５Ｃ）アルカノイルまたはアロイル置換基 を保有しうる)、ヒドロキシイミノ（このヒドロキシイミノは酸素上に（１〜４ Ｃ）アルキルまたはフェニル置換基を保有しうる）、式ＮＲgaＲgbのアミノ基、 式ＮＲgcＲgdのアミノ基、式Ｃ(＝ＮＲgg)ＮＲgeＲgfのアミジノ基、式ＣＯＮ(Ｏ Ｒgh)Ｒgiのカルバモイル基；ただしヒドロキシとオキソ置換基が一緒にカルボ キシ基を形成した基はいずれも除外され、ここで式ＮＲgaＲgbのアミノ基は０〜 ７個の炭素原子を含み、ＲgaおよびＲgbはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ） アルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲgaＲgbは ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシ ド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４−位に（１〜３Ｃ）アルキル 置換基を保有してもよい）であり；Ｒgcは水素もしくは(１〜３Ｃ)アルキルであ り、Ｒgdは(１〜５Ｃ)アルカノイル、アロイルもしくはヘテロアロイルであるか ；またはＲgdは式Ｃ(＝Ｊg)ＮＲgeＲgfの基であり、ここでＪgは酸素、硫黄、Ｎ ＲggまたはＣＨＲgjであり；アミノ基ＮＲgeＲgfは０〜７個の炭素原子を含み、 ＲgeおよびＲgfはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキルもしくは（３〜 ６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲgeＲgfはピロリジノ、ピペリジノ 、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニ ル（このピペラジニルは４−位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を保有してもよい ）であるか、またはＲgeは水素もしくは（１〜４Ｃ）アルキルであり、ＲgfはＲgg と一緒にエチレンもしくはトリメチレン基を形成し；Ｒggは水素、（１〜４Ｃ ）アルキルであるか、またはＲgfと一緒にエチレンもしくはトリメチレン基を形 成 し；Ｒgjはシアノ、ニトロまたはＳＯ2Ｒgkであり、Ｒgkは（１〜４Ｃ）アルキ ルまたはフェニルであり；ＲghおよびＲgiは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであ り；Ｚg上の置換基であるかまたはＺg上の置換基が形成する環状の基は、炭素上 に追加の置換基として１またはそれ以上の(１〜３Ｃ)アルキル基を保有してもよ く；基Ｚgの一部であるアリールまたはヘテロアリール基はいずれも１またはそ れ以上のハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ、トリ フルオロメチルまたはニトロ置換基を保有してもよく； 式Ｉｈの基につき、Ｇhは単結合、二重結合または二価の炭化水素基を表し； ＪhはＧhが二重結合を表す場合には単結合により環に連結した基、他の場合には 二重結合により連結した基を表し；Ｍhは異種原子、置換された異種原子、また は単結合を表し；Ｌhは１−位がＭhに結合した炭化水素基を表し；Ｇh、Ｊh、Ｍh およびＬhの意味は以下のものから選択され： (ａ)Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソまたはチオキソであり；Ｍhはオキシ、 チオまたはＮＲhaであり；かつＬhはＬhaである； (ｂ)Ｇhは単結合であり；ＪhはＮＲhbであり；ＭhはＮＲhaであり；かつＬhは Ｌhaである； (ｃ)Ｇhは二重結合であり；ＪhはＯＲha、ＳＲhaまたはＮＲhcＲhdであり；Ｍh は窒素であり；かつＬhはＬhaである； (ｄ)Ｇhはメチレンであって、１または２個のメチル置換基を保有してもよく ；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhはオキシ、チオ、スルフィニ ル、スルホニルまたはＮＲhaであり；かつＬhはＬhbである； (ｅ)Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは 窒素であり；かつＬhはＬhcである； (ｆ)Ｇhはメチンであって、（１〜３Ｃ）アルキル置換基を保有してもよく； Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは窒素であり；かつＬhはＬhd である； (ｇ)Ｇhはcis−ビニレンであって、１または２個のメチル置換基を保有しても よく；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲhcであり；Ｍhは窒素であり；かつＬh はＬheである；および (ｈ)Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソまたはチオキソであり；Ｍhは単結合で あり；かつＬhはＬhfである； これらにおいて Ｒhaは水素または(１〜３Ｃ)アルキルであり；Ｒhbは水素、（１〜３Ｃ）アルキ ル、シアノ、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルまたはニトロであり；Ｒhcおよび Ｒhdは独立して水素もしくは(１〜３Ｃ)アルキルであるか、または基ＮＲhcＲhd はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキ シド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４−位に（１〜３Ｃ）アルキ ル置換基を保有してもよい）であり；Ｒheは水素または（１〜３Ｃ）アルキルで あり；Ｌhaはエチレン、cis−ビニレン、トリメチレンまたはテトラメチレンで あって、この基Ｌha自身が１または２個のメチル置換基を保有してもよく；Ｌhb はエチレンまたはトリメチレンであって、この基Ｌhb自身が１または２個のメチ ル置換基を保有してもよく；Ｌhcはプロプ−２−エン−１−イリデン−３−イル であって、この基Ｌhc自身が１または２個のメチル置換基を保有してもよく;Ｌhd はcis−ビニレンであって、この基Ｌhd自身が１または２個のメチル置換基を保 有してもよく；Ｌheはメチンであって、この基Ｌhe自身が（１〜３Ｃ）アルキル 置換基を保有してもよく；そしてＬhfは４−オキサブタン−１，４−ジイルであ る； 式Ｉｊの基につき、Ｘjは(１〜６Ｃ)アルキル、−ＣＨ2ＯＲja、−ＣＨ2ＳＲja 、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）Ｒjg、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2Ｒjg、−ＣＯＲja、−ＣＯＯＲja、 −Ｃ(＝Ｊja)ＮＲjbＲjc、−Ｃ(Ｒja)(ＯＲjb)(ＯＲje)、−ＣＨ2Ｎ(Ｒja)Ｃ(＝ Ｊja)Ｒjf、−ＣＨ2Ｎ(Ｒja)ＣＯＯＲjgまたは−ＣＨ2Ｎ(Ｒja)Ｃ(＝Ｊja)ＮＲjb Ｒjcであり； Ｂjは直接結合であり、Ｌjは１−位がＢjに結合した炭化水素鎖であり、Ｌjはト リメチレン、テトラメチレン、cis−１−ブテニレンおよびcis,cis−ブタジエニ レンから選択されるか；またはＢjはＮ(Ｒjh)であり、Ｌjはエチレン、トリメチ レンおよびcis−ビニレンから選択される炭化水素鎖であるか；またはＢjはＮで あり、Ｌjは１−位がＢjに結合した炭化水素鎖であり、Ｌjはcis,cis−プロプ− ２−エン−１−イリデン−３−イルであり；ＪjおよびＪjaは独立して酸素また は硫黄であり；Ｒja、ＲjfおよびＲjhは独立して水素または（１〜６Ｃ）アルキ ルであり；ＲjbおよびＲjcは独立して水素もしくは（１〜６Ｃ）アルキルである か；または基ＮＲjbＲjcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリ ノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４− 位に(１〜３Ｃ)アルキル置換基を保有してもよい）であり；ＲjdおよびＲjeは独 立して（１〜３Ｃ）アルキルであるか、または一緒にエチレンおよびトリメチレ ンから選択される二価の炭化水素鎖を形成し；Ｒjgは（１〜６Ｃ）アルキルであ り； 式Ｉｋの基につき、Ｚkは窒素で連結した式ＩＩの基であり、式中のＥ1、Ｅ2 、Ｅ3およびＥ4は二価の４員鎖（−Ｅ1＝Ｅ2−Ｅ3＝Ｅ4−）を形成し、ここでＥ1 、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4はそれぞれメチンであるか；またはＥ1、Ｅ2、Ｅ3および Ｅ4のうち１つもしくは２つは窒素であり、残りのＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4はメ チンであり；さらにメチンであるＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4のうち１もしくはそれ 以上はハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（ １〜３Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニルもしくは（１〜３ Ｃ）アルキルスルホニル置換基を保有してもよく；基Ｆk、ＧkおよびＩk(Ｘk)は 以下のものから選択され： (ａ)Ｇkは直接結合であり、Ｉk(Ｘk)は式＝Ｃ(Ｚk)−の基であり、かつＦkは −ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択される基である； (ｂ)Ｇkは直接結合であり、Ｉk(Ｘk)は式−Ｃ(＝Ｊk)−の基であり、かつＦk は−Ｎ(Ｒkf)−、−ＣＨ2−ＣＨ2-、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｎ(Ｒkf)−およ び−ＣＨ＝Ｎ−から選択される基である； (ｃ)Ｇkは式−ＣＨ2−の基であり、Ｉk(Ｘk)は式−Ｃ(＝Ｊk)−の基であり、 かつＦkは−ＣＨ2−および−Ｎ(Ｒkf)−から選択される；ならびに (ｄ)Ｇkは式−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｎ＝ＣＨ− から選択される基であり、Ｉk(Ｘk)は式−Ｃ(＝Ｊk)−の基であり、かつＦkは直 接結合である； これらにおいて Ｊkは酸素または硫黄であり；Ｚkは−ＯＲka、−ＳＲka、−ＣＯＲka、−ＣＯＯ Ｒka、−Ｃ(＝Ｊka)ＮＲkbＲkcまたは−Ｃ(Ｒka)(ＯＲkd)(ＯＲke)であり；Ｊka は酸素または硫黄であり；ＲkaおよびＲkfは独立して水素または（１〜６Ｃ）ア ルキルであり；ＲkbおよびＲkcは独立して水素もしくは（１〜６Ｃ）アルキルで あるか；または基ＮＲkbＲkcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモル ホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは ４−位に(１〜３Ｃ)アルキル置換基を保有してもよい）であり；ＲkdおよびＲke は独立して（１〜３Ｃ）アルキルであるか、またはＲkdとＲkeは一緒にエチレン もしくはトリメチレンを形成し；あるいはＺkはフタルイミド、スクシンイミド 、マレインイミド、グルタルイミド、ならびに３−オキサ−、３−チア−および ３−アザグルタルイミドから選択されるイミド基であり、これらにおいてイミド 基は１またはそれ以上の（１〜３Ｃ）アルキル置換基を保有してもよく、さらに フタルイミドの芳香族部分は１またはそれ以上のハロ、ヒドロキシまたは（１〜 ３Ｃ）アルコキシ置換基を保有してもよい； そして 基Ｑ1につき、Ａｒはフェニル基、または環原子９もしくは１０個のオルト縮 合二環式炭素環基であって、その際少なくとも１つの環は芳香族であり、この基 Ａｒは置換されていないか、または以下のものから選択される１もしくはそれ以 上の置換基を保有してもよく：ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、メルカ プト、−Ｓ(Ｏ)nＲxa、（１〜５Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルカノイル オキシ、ニトロ、ＮＲxbＲxc、ＮＲxdＲxe、Ｃ（＝ＮＲxf）ＮＲxgＲxh、ＣＯＮ ＲxbＲxcおよびＣＯＯＲxj；これらにおいてｎは整数０、１または２であり；Ｒxa は（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたはフェニル（この フェニルはハロ、トリフルオロメチル、(１〜３Ｃ)アルキルまたは(１〜３Ｃ)ア ルコキシ置換基を保有してもよい）；基ＮＲxbＲxcは０〜７個の炭素を含み、Ｒxb およびＲxcはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキルもしくは（３〜６ Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲxbＲxcはピロリジノ、ピペリジノ、 モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル （このピペラジニルは４−位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を保有してもよい） であ り；Ｒxdは水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒxeは（１〜５Ｃ）アルカ ノイル、ベンゾイルである；または式Ｃ（＝Ｊx）ＮＲxgＲxhの基、ここでＪxは 酸素、硫黄、ＮＲxfまたはＣＨＲxiであり；Ｒxfは水素、（１〜５Ｃ）アルキル であるか、またはＲxgと一緒にエチレンもしくはトリメチレンジラジカルを形成 し、基ＮＲxgＲxhは０〜７個の炭素を含み、ＲxgおよびＲxhはそれぞれ独立して 水素、（１〜５Ｃ）アルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、ま たは基ＮＲxgＲxhはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（ま たはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４−位に（ １〜３Ｃ）アルキル置換基を保有してもよい）であり；またはＲxgはＲxfと一緒 にエチレンもしくはトリメチレンジラジカルを形成し、そしてＲxhは水素もしく は(１〜５Ｃ)アルキルであり；Ｒxiはシアノ、ニトロ、（１〜５Ｃ）アルキルス ルホニルまたはフェニルスルホニルであり；Ｒxjは水素、(１〜５Ｃ)アルキルま たはベンジルであり；Ｈｅｔは、炭素、ならびに１〜４個の、酸素、硫黄および 窒素から選択される異種原子からなる５もしくは６個の環原子を含む単環式芳香 環の環炭素を介して結合した基（またはその安定なＮ−オキシド）、またはプロ ペニレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはベンゾジラジカルを縮合する ことによりそれから誘導されたオルト縮合二環式複素環であり、この基Ｈｅｔは 置換されていないか、または炭素上において、前記にＡｒにつき定めた１もしく はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、また窒素上において（１〜３Ｃ） アルキルで置換されていてもよく； Ｑ2はフェニルであり、これはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１ 〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキシから独立し て選択される１もしくは２個の置換基を保有してもよく；またはＱ2はチエニル 、イミダゾリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニルもしくはナフチルであり、これらはい ずれもハロ置換基を保有してもよく；またはＱ2はビフェニリルであり；または Ｑ2は炭素結合インドリルであり、これは１−位にベンジル置換基を保有しても よく； Ｑ3は水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり； Ｑ4は−ＯＲ2または−ＮＲ3Ｒ4であり；ここで Ｒ2は水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、アリール （１〜３Ｃ）アルキルまたはヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキルであり、これ らにおいてアリールまたはヘテロアリール基はハロ、トリフルオロメチル、ヒド ロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキル、シアノ、−Ｓ(＝Ｏ)2 ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10およびメチレンジオキシから独立し て選択される１、２または３個の置換基を保有してもよく、さらにアリールエチ ル、アリールプロピル、ヘテロアリールエチルまたはヘテロアリールプロピル基 はいずれも、アリールまたはヘテロアリール基に対してａの位置においてオキソ および＝ＮＯＲ11から選択される基で所望により置換されていてもよく； Ｒ3およびＲ4は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル 、アリール、ヘテロアリール、アリール（１〜３Ｃ）アルキルおよびヘテロアリ ール（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択され、ここでアリールまたはヘテロ アリール基はいずれもハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）ア ルコキシ、(１〜３Ｃ)アルキル、シアノ、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｒ8、 Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10およびメチレンジオキシから独立して選択される１、２また は３個の置換基を保有してもよく；さらにアリールエチル、アリールプロピル、 ヘテロアリールエチルまたはヘテロアリールプロピル基はいずれも、アリールま たはヘテロアリール基に対してａの位置においてオキソおよび＝ＮＯＲ11から選 択される基で所望により置換されていてもよく；あるいは −ＮＲ3Ｒ4は一緒になってピロリジニル、ピペリジノ、１，２，３，６−テト ラヒドロピリシル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルおよび１，２，３， ４−テトラヒドロイソキノリルから選択される環状アミノ基を表し、これらの環 状アミノ基は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキ シ、（１〜３Ｃ）アルキル、シアノ、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝ Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、フェニル、アセトアミドメチルおよびメチレンジオキシから独立 して選択される１または２個の置換基を保有してもよく；そして Ｒ5〜Ｒ11は水素および（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択される ものである化合物； あるいはＱ1において式Ｉａ〜Ｉｋ中に△で指示した窒素の（またはＺaが窒素で ある場合にＱ1のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド； あるいはその薬剤学的に許容しうる塩； あるいはその第四級アンモニウム塩であって、Ｑ1において式Ｉａ〜Ｉｋ中に△ で指示した窒素（またはＺaが窒素である場合にＱ1のいずれかの塩基性ピペラジ ニル窒素）が四価アンモニウム窒素であり、その際窒素上の第４基Ｒ1が（１〜 ４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり、付随する対向イオンＡが薬剤学的に許容 しうるアニオンであるもの。 ３．請求項１記載の化合物であって、 式中、 Ｑ1は、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ、４−アセトアミド−４− フェニルピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ、４ −（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、または４−（２−オキソペルヒドロピ リミジン−１−イル）ピペリジノであり； Ｑ2はフェニルであり、これはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１ 〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキシから独立し て選択される１もしくは２個の置換基を保有してもよく；またはＱ2はチエニル 、イミダゾリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニルもしくはナフチルであり、これらはい ずれもハロ置換基を保有してもよく；またはＱ2はビフェニリルであり；または Ｑ2は炭素結合インドリルであり、これは１−位にベンジル置換基を保有しても よく； Ｑ3は水素であり；そして Ｑ4は−ＯＲ2または−ＮＲ3Ｒ4であり；ここで Ｒ2は水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、アリール （１〜３Ｃ）アルキルまたはヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキルであり、これ らにおいてアリールまたはヘテロアリール基はハロ、トリフルオロメチル、ヒド ロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキル、シアノ、−Ｓ(＝Ｏ)2 ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10およびメチレンジオキシから独立し て選択される１、２または３個の置換基を保有してもよく； Ｒ3およびＲ4は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル 、アリール、ヘテロアリール、アリール（１〜３Ｃ）アルキルおよびヘテロアリ ール（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択され、ここでアリールまたはヘテロ ア リール基はいずれもハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アル コキシ、(１〜３Ｃ)アルキル、シアノ、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ( ＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10およびメチレンジオキシから独立して選択される１、２または３ 個の置換基を保有してもよく；あるいは 基−ＮＲ3Ｒ4は一緒になってピロリジニル、ピペリジノ、１，２，３，６−テ トラヒドロピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルおよび１，２，３ ，４−テトラヒドロイソキノリルから選択される環状アミノ基を表し、これらの 環状アミノ基は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコ キシ、（１〜３Ｃ）アルキル、シアノ、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ( ＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、フェニル、アセトアミドメチルおよびメチレンジオキシから独 立して選択される１または２個の置換基を保有してもよく；そして Ｒ5〜Ｒ11は水素および（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択される 化合物； あるいはＱ1の窒素のＮ−オキシド； あるいはその薬剤学的に許容しうる塩； あるいはその第四級アンモニウム塩であって、Ｑ1の窒素が四価アンモニウム窒 素であり、その際窒素上の第４基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルで あり、付随する対向イオンＡが薬剤学的に許容しうるアニオンであるもの。 ４．請求項１記載の化合物であって、 Ａｒはフェニルであり、これは置換されていないか、またはクロロ、メチル、 メトキシ、ヒドロキシもしくはメチルスルフィニル置換基を保有してもよく；Ｈ ｅｔはフリル、チエニル、２−イミダゾリル、１，３，４−オキサジアゾール− ２−イル、ピリジルまたはピリミジニルであり、この環は置換されていないか、 またはクロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、メチルスルフィニル、メトキシ カルボニルもしくはエトキシカルボニル置換基を保有してもよく；アリールはフ ェニルであり；ヘテロアリールはフリル、ピリジル、イミダゾリル、インドリル またはピリミジニルであり；ハロはクロロまたはブロモであり；（１〜３Ｃ）ア ルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；（１〜４Ｃ）ア ルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたは ｔ −ブチルであり；（１〜５Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロ ピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはイソベンチルであり； （１〜６Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロビル、ブチル、イ ソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルまたはイソヘキシル であり；（１〜８Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イ ソペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−プロピルブチ ルまたはオクチルであり；（３〜６Ｃ）シクロアルキルはシクロプロピル、シク ロペンチルまたはシクロヘキシルであり；（３〜７Ｃ）シクロアルキルはシクロ プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；（３ 〜８Ｃ）シクロアルキルはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、 シクロヘプチルまたはシクロオクチルでり；（３〜６Ｃ）アルケニルはアリル、 ２−ブテニルまたは３−メチル−２−ブテニルであり；（１〜４Ｃ）アルカノイ ルはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはイソブチリルであり； そして（１〜５Ｃ）アルカノイルはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリルまたはピバロイルである化合物。 ５．請求項１記載の化合物であって、Ａｒは置換されていないか、またはメト キシもしくはヒドロキシ置換基を保有してもよい、フェニルであり；Ｈｅｔはピ リジルまたはピリミジニルであり、この環は置換されていないか、またはメトキ シ、ヒドロキシもしくはメチルスルフィニル置換基を保有してもよく；ヘテロア リールはピリジルであり；ハロはクロロであり；（１〜３Ｃ）アルキルはメチル であり；（１〜４Ｃ）アルキルはメチルまたはエチルであり；（１〜５Ｃ）アル キルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；（１〜６Ｃ）アル キルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ −ブチルであり；（１〜８Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロ ピル、１−エチルプロピルまたは１−プロピルブチルであり；（３〜６Ｃ）シク ロアルキルはシクロプロピルまたはシクロペンチルであり；（３〜７Ｃ）シクロ アルキルはシクロプロピルまたはシクロペンチルであり；（３〜８Ｃ）シクロア ルキルはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチ ルであり；（３〜６Ｃ）アルケニルはアリルであり；（１〜４Ｃ）アルカノイル はホルミルまたはアセチルであり；（１〜５Ｃ）アルカノイルはホルミル、アセ チル、プロピオニル、ブチリルまたはイソブチリルである化合物。 ６．請求項１記載の化合物であって、Ｑ1は４−ヒドロキシ−４−フェニルピ ペリシノ、４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−（２−メチルスル フィニルフェニル）ピペリジノ、４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、ま たは４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペリジノであり；Ｑ2 は３，４−ジクロロフェニル、または３,４−メチレンジオキシフェニルであり ；Ｑ3は水素であり；Ｑ4はベンジルアミノ、４−フェニルピペリジノ、４−メト キシベンジルアミノ、シクロヘキシルアミノ、４−メチルベンジルアミノ、(ベ ンジル)(メチル)アミノ、(メチル)(フェニル)アミノ、フェニルアミノ、ベンジ ルオキシ、(２−メトキシベンジル)(メチル)アミノ、[３，５−ビス（トリフル オロメチル）ベンジル](メチル)アミノ、２−メトキシベンジルアミノ、エトキ シ、（３，５−ジクロロ−２−メトキシベンジル）アミノ、Ｎ−[３，５−ジク ロロ−２−メトキシベンジル]−Ｎ−メチルアミノ、式ＶＩＩにおいてＥがオキ シであり、ｍは１である基；式ＶＩＩにおいてＥがオキシであり、ｍが２である 基；または３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノである化合物。 ７．Ｑ1が式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩｊまたはＩｋの基である化合物であ る、請求項１記載の化合物。 ８．請求項１記載の化合物であって、Ｑ1は請求項１記載の式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉ ｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｐ、Ｉｕ、Ｉｖ、Ｉｗもし くはＩｘの基である化合物、または式Ｉｂの基であり、式中のＺbは置換イミノ 基ＲbaＮまたはＲbaＣＨ2Ｎであり、ここでＲbaは（３〜７Ｃ）シクロアルキル 、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａｒ(カルボニル)、Ｈｅｔ(カルボニル)、ＣＨ2ＮＲbeＲbf、 Ｃ(＝Ｏ)ＮＲbeＲbf、ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＲbeＲbfであり；あるいはＺbはジ置換メ チレン基Ｒbb(ＣＨ2)p−Ｃ−Ｒbcであり、ここでＲbbはＡｒまたはＨｅｔであり 、ｐは整数０または１であり、Ｒbcは水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキ シ、（１〜４Ｃ）アルカノイルオキシ、ＣＯＯＲbd（ここでＲbdは水素または（ １〜３Ｃ）アルキルである）、シアノ、ＣＨ2ＮＲbeＲbf、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲbeＲbf 、ＮＲbeＲbfまたはＳＲbgであり、ここでＲbeおよびＲbfは独立して水素、（１ 〜４ Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ヒドロキシアルキルもしくは(１〜４Ｃ)アルカノイ ルであるか、または基ＮＲbeＲbfはピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノ であり；Ｒbgは水素または（１〜４Ｃ）アルキルである化合物。 ９．請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物； あるいはＱ1において式Ｉａ〜Ｉｘ中に△で指示した窒素の（またはＺaが窒素で ある場合にＱ1のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド； あるいはその薬剤学的に許容しうる塩； あるいはその第四級アンモニウム塩であって、Ｑ1において式Ｉａ〜Ｉｘ中に△ で指示した窒素（またはＺaが窒素である場合にＱ1のいずれかの塩基性ピペラジ ニル窒素）が四価アンモニウム窒素であり、その際窒素上の第４基Ｒ1が（１〜 ４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり、付随する対向イオンＡが薬剤学的に許容 しうるアニオンであるもの； ならびに薬剤学的に許容しうる希釈剤またはキャリヤー を含む薬剤組成物。 １０．請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物；またはＱ1の窒素 のＮ−オキシド；またはその薬剤学的に許容しうる塩；またはその第四級アンモ ニウム塩であって、Ｑ1の窒素が四価アンモニウム窒素であり、その際窒素上の 第４基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルもしくはベンジルであり、付随する対向イオ ンＡが薬剤学的に許容しうるアニオンであるものの製造方法であって、 (ａ)式−ＮＲ3Ｒ4のアミンを式ＩＶのエステル： （式中、Ｒ12は好適なアルキル基、たとえば（１〜３Ｃ）アルキルである）でア シル化する； (ｂ)式Ｉの化合物の酸付加塩を得るためには、遊離塩基形である対応する式Ｉ の化合物を酸で処理する； (ｃ)式Ｑ1−Ｈのアミンを式Ｖのアルデヒド： で還元アルキル化によりアルキル化する； (ｄ)式−ＮＲ3Ｒ4のアミンを式ＩＶの酸： （式中、Ｒ12は水素である）でアシル化する； (ｅ)式Ｑ1−Ｈのアミンを式ＶＩのアルキル化剤： （式中、Ｙは一般的な脱離基である）でアルキル化する： (ｆ)Ｑ1において式Ｉａ〜Ｉｘ中に△で指示した窒素の（またはＺaが窒素であ る場合にＱ1のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシドを得るため には、対応する式Ｉの化合物の窒素を常法により酸化する； (ｇ)Ｑ1において式Ｉａ〜Ｉｘ中に△で指示した窒素（またはＺaが窒素である 場合にＱ1のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）の第四級アンモニウム塩を得 るためには、対応する式Ｉの化合物の窒素を式Ｒ1Ｙのアルキル化剤（Ｙは脱離 基である）でアルキル化する； (ｈ)スルフィニル基を保有する式Ｉの化合物を得るためには、スルフィド基を 保有する対応する式Ｉの化合物の硫黄を常法により酸化する； (ｉ)スルホニル基を保有する式Ｉの化合物を得るためには、対応する式Ｉの化 合物のスルフィドまたはスルフィニル基を酸化する；ならびに (ｊ)芳香族ヒドロキシ基を保有する式Ｉの化合物を得るためには、芳香族アル コキシ基を保有する対応する式Ｉの化合物のエーテルを常法により開裂する ことを特徴とする方法。
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