PT808303E - Derivados do acido 5-(4-subst.-piperidinil-1)-3-aril pentanoico como antagonistas de receptor de taquiquinina - Google Patents

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Description

03» 03» Μ ρ ^ ^—ΐ
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DO ÁCIDO 5-(4-SUBST.-PIPERIDINIL-1)-3-ARIL PENTANÓICO COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE TAQUIQUININA"
Esta invenção refere-se a novos derivados de 5-(heterocíclico)valerilo substituídos, que antagonizam as acções farmacológicas das taquiquininas neuropeptídicas endógenas, conhecidas como neuroquininas, particularmente nos receptores da neuroquinina 1 (NK1) e da neuroquinina 2 (NK2). Os novos derivados de 5-(heterocíclico)valerilo são úteis sempre que tal antagonismo seja desejado. Assim, tais compostos podem ser valiosos no tratamento das doenças nas quais o receptor de NK1 e/ou de NK2 esteja implicado, por exemplo no tratamento de asma e de condições relacionadas. A invenção proporciona também composições farmacêuticas contendo os novos derivados de 5-(heterocíclico)valerilo para utilização em tal tratamento, métodos para sua utilização e processos e intermediários para o fabrico dos novos derivados de 5-(heterocíclico)valerilo.
As neuroquininas de mamíferos compreendem uma classe de neurotransmissores peptídicos que se encontram nos sistemas nervosos periférico e central. As três principais neuroquininas são SP (SP), Neuroquinina A (NKA) e Neuroquinina B (NKB). Também existem formas com extensão N-terminal de pelo menos NKA. São conhecidos pelo menos três tipos de receptores para as três principais neuroquininas. Com base nas suas selectividades relativas favorecendo os agonistas de neuroquininas SP, NKA e NKB, os receptores são classificados como receptores de neuroquinina 1 (NK1), de neuroquinina 2 (NK2) e de neuroquinina 3 (NK3), respectivamente. Na
1 p ^—t periferia, SP e NKA estão localizadas em neurónios sensoriais C-aferentes, cujos neurónios são caracterizados por extremidades nervosas não mielinizadas, conhecidas como fibras C, e são libertados por despolarização selectiva desses neurónios, ou estimulação selectiva das fibras C. As fibras C estão localizadas no epitélio respiratório e as taquiquininas são conhecidas por provocarem efeitos profundos que igualam claramente muitos dos sintomas observados em asmáticos. Os efeitos de libertação ou introdução de taquiquininas em vias respiratórias de mamíferos incluem broncoconstrição, aumento da permeabilidade microvascular, vasodilatação, aumento da secreção de mucos e activação de mastócitos. Assim, as taquiquininas estão implicadas na patofisiologia e resposta exagerada das vias respiratórias observadas em asmáticos; e o bloqueamento da acção das taquiquininas libertadas pode ser útil no tratamento de asma e de condições relacionadas. Um antagonista ciclopeptídico (FK-224) selectivo tanto para receptores de NK1 como de NK2 demonstrou eficiência clínica em doentes humanos que sofram de asma e de bronquite crónica. M. Ichinose, et ai. Lancet, 1992, 340, 1248. Têm sido relatados antagonistas de taquiquinina não peptídicos, por exemplo no Pedido de Patente Europeia, Número de Publicação (EPA)428434, EPA 474561, EPA 512901, EPA 512902, EPA 515240 e EPA 559538, bem como em WO 94/10146, EPA 0625509, EPA 0630887, WO 95/05377, WO 95/12577, WO 95/15961, EPA 680962, e WO 95/16682. A US 5 434 158, que se publicou após a data prioritária da presente invenção, e WO 94/29309 revelam certos azaciclos possuindo actividade antagonista de neuroquinina. A FR-A-2100711 revela uma série de compostos de piperidina substituídos possuindo actividade anti-diarreica e analgésica. Encontrou-se uma série de antagonistas não peptídicos de receptores de NK1 e de NK2 e isto é a base da nossa invenção. 2 p ^—ç-
De acordo com a invenção é proporcionado um Composto da invenção que é um composto de fórmula I
em que Q1 é 4-hidroxi-4-fenilpiperidina ou 4-acetamido-4-fenilpiperidina; Q2 é fenilo que pode conter um ou dois substituintes seleccionados independentemente a partir de halo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo(1-3C), alquilo(1-3C) e metilenodioxilo; ou Q2 é tienilo, imidazolilo, benzo[b]tiofenilo ou naftilo, podendo qualquer um conter um substituinte halo; ou Q2 é bifenililo; ou Q2 é indolilo ligado a carbono que pode conter um substituinte benzilo na posição 1; Q3 é hidrogénio, ou alquilo(1-4C) ; e Q4 é -0R2 ou -NR3R4; em que R2 é hidrogénio, alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-7C), arilalquilo(1-3C) ou heteroarilalquilo(1-3C) em que um grupo arilo ou heteroarilo pode conter um, dois ou três substituintes seleccionados independentemente de halo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo(1-3C), alquilo(1-3C), ciano, -S (=0) 2NR5R6, -NR7Rs, C(=0)NR9R10, e metilenodioxilo e além disso em que qualquer grupo ariletilo, arilpropilo, heteroariletilo ou heteroarilpropilo pode ser opcionalmente substituído na posição α no grupo arilo ou heteroarilo por um grupo seleccionado a partir de oxo, e =N0R11; R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-7C) , arilo, heteroarilo, arilalquilo(1-3C) e heteroarilalquilo(1-3C), em que qualquer grupo arilo ou heteroarilo pode conter um, dois ou três substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo(1-3C), alquilo (1-3C) , ciano, -S (=0) 2NR5R6, -NR7R8, C(=0)NR9R10, e 3 r metilenodioxilo, e além disso em que qualquer grupo ariletilo, arilpropilo, heteroariletilo ou heteroarilpropilo pode opcionalmente estar substituído na posição α no grupo arilo ou heteroarilo, por um grupo seleccionado de oxo, e =NORn; ou -NR3R4 tomados em grupo representam um radical amina cíclico seleccionado a partir de pirrolidinilo, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo e 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, cujo radical amina cíclico pode conter um ou dois substituintes independentemente seleccionados de halo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo(1-3C), alquilo(1-3C) , ciano, -S (=0) 2NR5R6, -NR7R8, C(=0)NR9R10, fenilo, acetamidometilo e metilenodioxilo; e R5-R11 são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquilo(1-3C); e em que o termo arilo significa um radical fenilo ou um radical carbocíclico bicíclico orto fundido possuindo nove a dez átomos em anel, nos quais pelo menos um anel é aromático e o termo heteroarilo significa um radical de um anel aromático monocíclico contendo cinco átomos em anel, consistindo em carbono e um a quatro heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto ou contendo seis átomos em anel consistindo em carbono e um ou dois azotos, bem como um radical de um heterociclo bicíclico orto fundido de oito a dez átomos derivados destes, ou um N-óxido estável destes; ou o N-óxido do azoto de piperidina em Q1; ou um sal deste farmaceuticamente aceitável; ou um sal de amónio quaternário, no qual o azoto de piperidina em Q1 é um azoto de amónio quadricovalente em que o quarto radical no azoto R1 é alquilo(1-4C) ou benzilo e o contra-ião A associado é um anião famaceuticamente aceitável.
Outro sub-conjunto particular de compostos da invenção são compostos de fórmula I em que: 4 V Γ u Q1 é 4-hidroxi-4-fenilpiperidina ou 4-acetamido-4-fenilpiperidina; Q2 é fenilo que pode conter um ou dois substituintes seleccionados independentemente de halo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo(1-3C), alquilo(1-3C) e metilenodioxilo; ou Q2 é tienilo, imidazolilo, benzo[b]tiofenilo ou naftilo, qualquer um dos quais pode conter um substituinte halo; ou Q2 é bifenililo; ou Q2 é indolilo ligado a carbono que pode conter um substituinte benzilo na posição 1. Q3 é hidrogénio; e Q4 é -0R2 ou -NR3R4; em que R2 é hidrogénio, alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-7C), arilalquilo(1-3C) ou heteroarilalquilo(1-3C), em que um grupo arilo ou heteroarilo pode conter um, dois ou três substituintes seleccionados independentemente a partir de halo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo(1-3C), alquilo(l- 9r>10 3C) , ciano, -S (=0) 2NR5R6, -NR'Rb, C(=0)NRsRiU e metilenodioxilo; R3 e R4 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-7C), arilo, heteroarilo, arilalquilo(1-3C) e heteroarilalquilo(1-3C), em que qualquer grupo arilo ou heteroarilo pode conter um, dois ou três substituintes independentemente seleccionados de halo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo(1-3C), alquilo(1-3C), ciano, -S (=0) 2NR5R6, -NR7R8, C(=0)NR9R10, e metilenodioxilo; ou o grupo -NR3R4 tomado como um todo representa um radical amina cíclico seleccionado a partir de pirrolidinilo, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidro-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, e 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, cujo radical amina cíclico pode conter um ou dois substituintes seleccionados independentemente de halo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (1-3C) , alquilo (1-3C) , ciano, -S (=0) 2NR5R6, -NR7R8, C(=0)NR9R10, fenilo, acetamidometilo, e metilenodioxilo; e R5-Rn são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquilo(1-3C); 5
V
L-Cj ou o N-óxido do azoto em Q1; ou um sal deste farmaceuticamente aceitável; ou um sal de amónio quaternário deste, no qual o azoto em Q1 é um azoto de amónio quadricovalente em que o quarto radical no azoto R1 é alquilo(1-4C) ou benzilo e o contra-ião associado A é um anião farmaceuticamente aceitável.
Deve ser entendido que um composto de fórmula I pode conter um ou mais átomos de carbono assimetricamente substituídos e que um tal composto pode ser isolado em formas opticamente activas racémicas e/ou diastereoméricas. Um composto pode exibir polimorfismo. Deve ser entendido que a presente invenção compreende qualquer forma racémica, opticamente activa, diastereomérica, polimórfica ou estereoisomérica, ou mistura destas, cuja forma possui propriedades antagonistas para NK1 e NK2, sendo bem conhecido na técnica como preparar formas opticamente activas (por exemplo, por resolução da forma racémica ou por síntese a partir de materiais de partida opticamente activos) e como determinar as propriedades antagonistas para NK1 e NK2 através dos testes convencionais conhecidos na técnica e aqueles aqui descritos. Pode ser preferível utilizar o composto de fórmula I numa forma que é caracterizada por conter, por exemplo, pelo menos 95%, 98% ou 99% de excesso enantiomérico da forma que está na configuração (Sj no centro indicado por * na fórmula I.
Nesta especificação R1, R2, et cetera significam radicais genéricos e não possuem outro significado. Deve ser entendido que os termos genéricos "alquilo(1-3C)" e "alquilo(1-6C)" incluem tanto os radicais alquilo de cadeia simples como ramificada, mas as referências a radicais alquilo individuais tais como "propilo" abarcam apenas o radical de cadeia simples ("normal"), sendo os isómeros de cadeia ramificada tais como 6 p L·, ^—ç. "isopropilo" referidos especificamente. Aplica-se uma convenção semelhante a outros grupos genéricos, por exemplo, alcoxilo, et cetera. Halo é flúor, cloro, bromo ou iodo. Arilo significa um radical fenilo ou um radical carbociclico biciclico fundido em orto possuindo cerca de nove a dez átomos em anel, nos quais pelo menos um anel é aromático. Heteroarilo compreende um radical de um anel aromático monociclico contendo cinco átomos em anel, consistindo em carbono e de um a quatro heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto, ou contendo seis átomos em anel consistindo em carbono e um ou dois azotos, bem como um radical de um heterociclo biciclico fundido em orto de cerca de oito a dez átomos derivados deste, particularmente um derivado benzo ou um derivado por fusão de um di-radical propenileno, trimetileno ou tetrametileno deste, bem como um N-óxico estável deste.
Os valores particulares listados abaixo para radicais, substituintes e intervalos são apenas para ilustração e não excluem outros valores definidos ou outros valores dentro de intervalos definidos para os radicais e substituintes.
Um valor particular para arilo é fenilo. Um valor particular para heteroarilo é furilo, piridilo, imidazolilo, indolilo ou pirimidinilo. Um valor particular para halo é cloro ou bromo. Um valor particular para alquilo(1-3C) é metilo, etilo, propilo ou isopropilo; para alquilo(1-4C) é metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou t-butilo; para alquilo(1-5C) é metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo ou isopentilo; e para alquilo(1-6C) é metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo ou isohexilo. Um valor particular para cicloalquilo(3-7C) é ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo. 7
Um valor mais particular para heteroarilo é piridilo. Um valor mais particular para halo é cloro. Um valor mais particular para alquilo(1-3C) é metilo; para alquilo(1-4C) é metilo ou etilo; para alquilo(1-5C) é metilo, etilo, propilo ou isopropilo; e para alquilo(1-6C) é metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou t-butilo. Um valor mais particular para cicloalquilo(3-7C) é ciclopropilo ou ciclopentilo.
Um valor particular para Q2 é 3,4-diclorofenilo, ou 3,4-metilenodioxifenilo; para Q3 é hidrogénio; e para Q4 é 4-metoxibenzilamina, (benzil)(metil)amina, benziloxilo, (2- [3,5- 2-metoxibenzilamina, benzilamina, 4-fenilpiperidina, ciclohexilamina, 4-metilbenzilamina, (metil)(fenil)amina, fenilamina, metoxibenzil)-(metil)amina, bis(trifluorometil)benzil](metil)amina, etoxilo, (3, 5-dicloro-2-metoxibenzil)amina, N-[3,5-dicloro-2-metoxibenzil]-N-metilamina ou 3,5- bis(trifluorometil)benzilamina.
Um valor mais particular para Q2 é 3,4-diclorofenilo; e para Q4 é (2-metoxibenzil)(metil)amina.
Um grupo particular de compostos de fórmula I são compostos de fórmula III
em que Q1 e Q4 possuem qualquer dos valores definidos acima. 8
V
Um grupo particular de compostos de fórmula I são os compostos em que Q4 é -0R2.
Um grupo particular de compostos de fórmula I são os compostos em que Q4 é NR3R4.
Um grupo mais particular de compostos de fórmula I são compostos de fórmula III, em que Q4 é -0R2.
Um grupo mais particular de compostos de fórmula I são compostos de fórmula III, em que Q4 é NR3R4.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto de fórmula I incluem aqueles produzidos com um ácido orgânico ou inorgânico forte, que produz um anião fisiologicamente aceitável, tal como, por exemplo, ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, metanossulfónico, ou para-toluenossulfónico.
Um composto de fórmula I pode ser produzido através de processos que incluem processos conhecidos na técnica química para a produção de compostos heterocíclicos estruturalmente análogos. Tais processos e intermediários para o fabrico de um composto de fórmula I como definido acima são fornecidos como características adicionais da invenção e são ilustrados através dos seguintes procedimentos, nos quais os significados de radicais genéricos são como definidos acima salvo referência em contrário:
(a) Acilar uma amina de fórmula -NR3R4, com um éster de fórmula IV
9 t Γ em que R12 é um radical alquilo adequado tal como por exemplo alquilo(1-3C). A acilação pode ser realizada convenientemente num solvente adequado, tal como por exemplo éter dietilico, benzeno ou tolueno, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo uma temperatura no intervalo de -50 a 100°C, preferencialmente no intervalo de 0 a 60°C. A reacção pode ser realizada convenientemente na presença de um composto de trialquilaluminio, tal como trimetilaluminio. As condições adequadas para a acilação são descritas no Exemplo 1. (b) Para um sal de adição ácida de um composto de fórmula I, tratar um composto correspondente de fórmula I, que está numa forma livre de base, com um ácido. O sal pode ser convenientemente formado num solvente adequado, tal como por exemplo éter dietilico, benzeno ou tolueno. As condições adequadas para a formação de um sal de adição ácida de um composto de fórmula I podem ser encontradas no Exemplo 2.
(c) Alquilar uma amina de fórmula Q1—H com um aldeído de fórmula V
por alquilação redutora. A alquilação pode ser realizada convenientemente em condições de alquilação redutora, por exemplo através da formação catalisada por ácido in situ de um sal de imínio, seguido por redução com cianoborohidreto de sódio em solvente alcoólico. A reacção pode ser realizada num solvente adequado a uma temperatura no intervalo de -20 a 100°C, preferencialmente no intervalo de 0 a 50°C. As condições adequadas para a alquilação I podem ser encontradas no Exemplo 9. (d) Acilar uma amina de fórmula -NR3R4, com um ácido de fórmula IV, em que R12 é um hidrogénio. A acilação pode ser 10 \
u Κ realizada convenientemente num solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida ou tetrahidrofurano, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo uma temperatura no intervalo de -50 a 100°C, preferencialmente no intervalo de 0 a 60°C, na presença de um reagente de acoplamento convencional. As condições adequadas para a acilação são descritas no Exemplo 10.
(e) Alquilar uma amina de fórmula Q1—H com um agente alquilante de fórmula VI
VI no qual Y é um grupo de saida convencional, tal como por exemplo iodeto, brometo, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, ou trifluorometanossulfonato. A reacção pode ser realizada em condições convencionais, por exemplo num solvente adequado a uma temperatura no intervalo de -20 a 100°C, preferencialmente no intervalo de 0 a 50°C. (f) Para um N-óxido do azoto em Q1, oxidar o azoto de um composto correspondente de fórmula I, utilizando um procedimento convencional, tal como, por exemplo, utilizando peróxido de hidrogénio em metanol, ácido peracético, ácido 3-cloroperoxibenzóico num solvente inerte (tal como diclorometano) ou dioxirano em acetona. (g) Para um sal de amónio quaternário do azoto em Q1, alquilar o azoto num composto correspondente de fórmula I, com um agente alquilante de fórmula R1Y, em que Y é um grupo de saida. (j) Para um composto de fórmula I que contém um grupo hidroxilo aromático, clivar o éter de um composto 11
V correspondente de fórmula I, que contém um grupo alcoxilo aromático, utilizando um método convencional.
Pode ser desejável utilizar opcionalmente um grupo protector durante todos ou uma porção dos processos acima descritos; o grupo protector pode então ser removido quando o composto final estiver formado.
Nessa altura, para qualquer dos procedimentos acima, quando é necessário um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I, ele pode ser obtido fazendo reagir o composto de fórmula I com um ácido produzindo um contra-ião fisiologicamente aceitável, ou através de qualquer outro procedimento convencional.
Deve também ser entendido que certos dos vários substituintes opcionais nos compostos da invenção podem ser introduzidos através de reacções de substituição aromática convencionais ou gerados através de modificações de grupos funcionais convencionais quer antes quer imediatamente após os processos acima, e como tal estão incluídos no aspecto do processo da invenção. Os reagentes e as condições de reacção para tais procedimentos são bem conhecidos na técnica química.
Se não estiverem disponíveis comercialmente, os materiais de partida necessários para os procedimentos acima podem ser produzidos através de procedimentos que são seleccionados a partir de técnicas convencionais de química orgânica, técnicas que são análogas à síntese de compostos conhecidos, estruturalmente semelhantes e técnicas que são análogas aos procedimentos acima descritos ou aos procedimentos descritos nos Exemplos. Os materiais de partida e os procedimentos para a sua preparação são aspectos adicionais da invenção. 12 r- U. ^
As piperidinas de fórmula Qx-H podem ser preparadas a partir de materiais de partida prontamente disponíveis, utilizando métodos de síntese conhecidos. Por exemplo, são reveladas preparações de piperidinas de fórmula Q1-H nos Pedidos de Patente Europeias Números (EPA) 428434, EPA 474561, EPA 512901, EPA 512902, EPA 515240 e EPA 559538, bem como em WO 94/10146, EPA 0625509 e EPA 0630887, WO 95/05377, WO 95/12577, WO 95/15961, EPA 680962 e WO 95/16682. Como é óbvio para um especialista na técnica, estão disponíveis uma variedade de sequências para preparação dos materiais de partida e as sequências que conduzem aos materiais de partida e aos produtos da invenção podem ser alteradas se forem seguidas as considerações apropriadas em relação a métodos de síntese e aos radicais presentes. A utilidade de um composto da invenção ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável (de aqui em diante referidos colectivamente como um "Composto") pode ser demonstrada através de testes convencionais e de estudos clínicos, incluindo os revelados nas publicações de EPA referidas acima e nas referidas abaixo.
Ensaio de Ligação ao Receptor de SP (Teste A) A capacidade de um Composto da invenção antagonizar a ligação de SP ao receptor de NK1 pode ser demonstrada utilizando um ensaio utilizando o receptor de NK1 humano expresso em células de Eritroleucemia de Murganho (MEL). 0 receptor humano de NK1 foi isolado e caracterizado como descrito em: B. Hopkins, et al. "Isolation and characterization of the human lung NK1 receptor cDNA" Biochem. Biophys. Res. Comm., 1991, 180, 1110-1117; e o receptor de NK1 foi expresso em células de Eritroleucemia de Murganho (MEL) 13
V
u utilizando um procedimento semelhante ao descrito no teste B abaixo.
Ensaio de Ligação do Receptor de Neuroquinina A (NKA) (Teste B) A capacidade de um Composto da invenção antagonizar a ligação de NKA ao receptor de NK2 pode ser demonstrada utilizando um ensaio utilizando o receptor de NK2 humano expresso em células de Eritroleucemia de Murganho (MEL), como descrito em: Aharony, D., et al. "Isolation and
Pharmacological Characterization of a Hampster Neurokinin A Receptor cDNA" Molecular Pharmacology, 1994, 4_5, 9-19. Numa utilização inicial deste ensaio, a IC50 medida para o composto padrão L-659 877 verificou-se ser de 30 mM em relação a ligação de 3H-NKA a MELM. A selectividade de um Composto para ligação aos receptores de NKl e de NK2 pode ser demonstrada através da determinação da sua ligação a outros receptores utilizando ensaios convencionais, por exemplo, um utilizando um derivado de NKB tritiado numa preparação de tecido selectiva para receptores de NK3. No geral, os Compostos da invenção demonstraram actividade de ligação estatisticamente significativa no Teste A e no Teste B. Os Compostos possuindo pelo menos 25% de inibição a 1 μπι foram sujeitos a determinação de Ki. Por exemplo, o composto do Exemplo 1 demonstrou uma Ki de 30 nanomolar no Teste A e uma Ki de 15 nanomolar no Teste B.
Artéria Pulmonar de Coelho: ensaio funcional de NKl in vitro (Teste C) 14
A capacidade de um Composto da invenção antagonizar a acção do antagonista Ac-[Arg6, Sar9, Met (02) u] SP (6-11) (designado ASMSP) num tecido pulmonar pode ser demonstrada utilizando um ensaio funcional que é realizado em condições semelhantes às descritas em: Emonds-Alt, X., et al. "In vitro and in vivo biological activities of Sr 140333, a novel potent non-peptide tachykinin NKi receptor antagonist" Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413; e que é realizado como se segue.
Coelhos brancos New Zealand machos são mortos por injecção letal (Nembutal, 60 mg/kg num veia canulada da orelha). É injectada heparina a 0,0025 ml/kg de uma solução de 1000 U/mL na veia da orelha antes do neambutal, de modo a diminuir a coagulação sanguínea. As ramificações esquerda e direita da artéria pulmonar são isoladas do resto do tecido pulmonar e cortadas ao meio para proporcionar quatro segmentos em anel para cada animal. Os segmentos, com endotélio intacto, são suspendidos entre estribos de aço inoxidável e colocados em banhos de tecido com água circundante (37°C) contendo solução salina fisiológica da seguinte composição (mM): NaCl, 119,0 KC1 4,6; CaCl2 1,8; MgCl2 0,5; NaH2P04, 1,0; NaHC03, 25,0; glucose 11,0; indometacina 0,005 (para inibir ciclo-oxigenase); e dl-propranolol, 0,001 (para inibir receptores β-adrenérgicos); gaseada continuamente com 02 a 95%-C02 a 5%. A tensão inicial colocada em cada tecido é de 2 gramas, que é mantida ao longo do período de equilíbrio de 0,5 horas. As alterações na tensão são medidas num polígrafo Grass através de transdutores de força Grass FT-03. São adicionados tiorfano, 1 X 10”6 M (para inibir E.C.3.4.24.11), e um antagonista selectivo de NK2 (para inibir os receptores NK2) tal como por exemplo, um antagonista 15 f descrito em WO 94/148 184, EPA 0625509, EPA 0630887, ou o antagonista SR48968 (3 X IO"8 M) aos banhos de tecido, conjuntamente com o composto de teste ou o seu veiculo, 90 minutos antes do agonista de receptor NKi, Ac-[Arg6, Sar9, Met(02) u]SP(6-11) (designados ASMSP). É adicionada fenilefrina a 3 X 10~6 M, de modo a induzir tonalidade no tecido. Uma hora após a introdução de fenilefrina, são obtidos os efeitos da resposta da concentração cumulativa de ASMSP e é adicionada papaverina 1 X a 10"3 M no final de cada experiência para determinar a magnitude máxima de relaxamento (definida como 100%) .
As potências dos compostos são determinadas calculando as constantes de dissociação aparente (KB) para cada concentração testada utilizando a equação padrão: KB = [antagonista]/(razão de dose - 1) em que a razão de dose = antilog [ (agonista-log molar EC5o sem composto)-(agonista-log molar EC50 com composto)]. Os valores de KB são convertidos em logaritmos negativos e expressos como -log molar KB (i.e. pKB) . A potência do agonista é determinada a 50% do seu próprio máximo de relaxamento em cada curva. Os valores de EC50 são convertidos em logaritmos negativos e expressos como -log molar EC50. As respostas do máximo de relaxamento a ASMSP são determinadas expressando a resposta máxima ao agonista como uma percentagem da relaxamento provocada pela papaverina.
Ensaio da Traqueia em Cobaias: ensaio funcional de NK2 in vitro (Teste D) A capacidade de um Composto da invenção antagonizar a acção do agonista, [b-Ala8]-Neuroquinina A(4-10)(designado 16
BANK), num tecido pulmonar pode ser demonstrada utilizando um ensaio funcional na traqueia de cobaias, que é realizado em condições semelhantes às descritas em: Ellis, J.L., et al., "Pharmacological examination of receptors medi^ting contractile responses to tachykinins in airways isolated from human, guinea pig and hamster" J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 267, 95-101; e que é realizado como se segue.
Cobaias machos são mortos através de um golpe incisivo na parte anterior da cabeça, seguido por sangria. A traqueia é removida, limpa do tecido em excesso (incluindo a remoção do epitélio) e cortada em espiral. Cada segmento de traqueia cortado longitudinalmente é suspenso como uma tira num banho de tecido com água circundante (37,5°C) contendo uma solução salina fisiológica com a seguinte composição (mM): NaCl, 119, KC1, 4,6; CaCl2, 1,8; MgCl2, 0,5; NaH2P04, 1; NaHC03, 25; glucose, 11 e indometacina, 0,005 (para inibir a ciclo-oxigenase); gaseada continuamente com 02 a 95%-C02 a 5%. A tensão inicial colocada em cada tecido é de 5 g, que é mantida durante um período de equilíbrio de 0,5 horas antes da adição de outros fármacos. As respostas contrácteis são medidas num polígrafo de Grass através de transdutores de força Grass FT-03.
Os tecidos são confrontados uma vez com uma concentração única de capsaicina (1 X a 10”6 M) e lavados extensivamente antes da adição de um antagonista de NK1 selectivo, tal como por exemplo (±)-CP96345 (3 X 10”7 M) (para bloquear os receptores de NK1) e tiorfano, 1 X a 10-6 M (para bloquear E.C.3.4.24.11). A adição cumulativa do agonista de NK2 [β-Ala8]-Neuroquinina A(4-10) (designado BANK) é iniciada 35 minutos após a adição de tiorfano. O componente teste é adicionado 120 min antes de BANK. 17 r
As potências dos compostos são avaliadas calculando as constantes de dissociação aparente (KB) para cada concentração testada utilizando a equação padrão: KB = [antagonista]/(razão de dose - 1) em que a razão de dose = antilog [ (agonista-log molar EC50 sem composto)-(agonista-log molar EC5o com composto)]. Os valores de KB são convertidos em logaritmos negativos e expressos como -log molar KB (i.e. pKB) . A potência do BANK é determinada a 50% do seu nivel de resposta máximo em cada curva. Os valores de EC50 são convertidos em logaritmos negativos e expressos como -log molar EC50. As respostas contrácteis máximas para BANK são determinadas expressando a resposta máxima a BANK como uma percentagem da contracção inicial provocada pela capasacina.
De um modo geral, os Compostos da invenção que foram testados demonstraram actividade funcional nos Testes C e D, com um pKB de 5 ou maior sendo tipicamente medido em cada teste. Por exemplo, o composto do Exemplo 1 demonstrou um pKB de 5,41 no Teste C, e um pKB de 6,10 no Teste D.
Ensaio de Respiração Abdominal Forçada em Cobaias (Dispneia): ensaio funcional de NKi e NK2 in vivo (Teste E) A actividade de um composto como um antagonista de receptores NKi ou NK2 também pode ser demonstrada in vivo em animais de laboratório, por exemplo adaptando um teste de aerossol de rotina em cobaias, descrito para avaliação de antagonistas de leucotrieno em: Snyder, et al. "Conscious guinea-pig aerosol model for evaluation of peptide leukotriene antagonists" J. Pharmacol. Meth., 1988, 1_9, 219, que é realizado como se segue. 18 Γ
Utilizando a câmara de plástico transparente anteriormente descrita por Snyder et al. para imobilizar cobaias para uma exposição de aerossóis só na cabeça para agonistas broncoconstrictores, é administrado um agonista através de aerossóis a seis cobaias conscientes, em simultâneo durante cada manobra. 0 agonista ASMSP selectivo para a taquiquinina ΝΚχ ou o agonista BANK selectivo para a taquiquinina NK2, a 3 X IO-5 M de cada um, é transformado em aerossóis com um nebulizador ultrassónico Devilbiss Modelo 25, lançados na corrente de ar entrando na câmara a uma taxa de 2 L/minuto.
Cobaias (275-400 g) são deixadas em jejum durante aproximadamente 16 horas antes da experimentação. Os compostos a ser avaliados para efeitos de bloqueamento de ASMSP ou BANK ou seus veículos (PEG400 a 10% em salino) são fornecidos através de vias de administração de p.o., i.v. ou de aerossóis, a vários tempos antes do confronto com o aerossol agonista. Todos os animais foram pré-tratados com atropina (10 mg/kg, i.p., pré-tratamento de 45 minutos) indometacina (10 mg/kg, i.p. pré-tratamento de 30 minutos), propranolol (5 mg/kg, i.p. , pré-tratamento de 30 minutos), e tiorfano (1 mg/mL de aerossol durante 5 minutos, pré-tratamento de 15 minutos). O confronto do aerossol com o agonista produz um aumento inicial na taxa respiratória seguida por um decréscimo com sinais precoces de envolvimento menor dos músculos abdominais. A taxa respiratória decresce ainda mais e a respiração torna-se forçada com maior envolvimento dos músculos abdominais à medida que a exposição continua. O ponto final distintamente reconhecido é o ponto em que o padrão de respiração da cobaia é consistentemente lento, profundo e deliberado, apresentando um envolvimento marcado dos músculos abdominais. O tempo, em 19
segundos, desde o início do confronto com o aerossol até este ponto final, é determinado para cada animal utilizando um cronómetro. Os animais geralmente atingiram o colapso após alcançar o ponto final e não recuperaram desta aflição respiratória induzida por agonista. Os antagonistas resultam num aumento no tempo para atingir o ponto final. Os animais receberam a administração do agonista em aerossol durante um tempo máximo de 780 segundos.
As diferenças entre os grupos tratados com fármaco e dos grupos controlo tratados com o veículo correspondente são comparadas utilizando o teste t de Student para observações ímpares. Os resultados são apresentados como valores de % de protecção, em que a % de protecção = [(tempo do fármaco - tempo médio de controlo)/(tempo máximo do aerossol - tempo médio de controlo)] x 100
Estudos Clínicos
Podem ser realizados estudos clínicos para demonstrar a eficácia de um Composto da invenção utilizando métodos convencionais. Por exemplo, a capacidade de um Composto para prevenir ou tratar os sintomas da asma ou de condições tipo asma pode ser demonstrada utilizando um confronto de ar frio ou alergénio inalado e avaliação através de medições pulmonares convencionais tais como, por exemplo, FEVi (volume de expiração forçada num segundo) e FVC (capacidade vital forçada), analisados por métodos de análise estatística convencionais.
Deve ser entendido que as implicações da actividade de um Composto nos Testes acima descritos não se limita a asma, pelo 20
V
L^j contrário, os Testes fornecem evidências de antagonismo geral tanto de SP como de NKA. SP e NKA têm sido implicados na patologia de numerosas doenças incluindo: artrite reumatóide, doença de Alzheimer, edema, rinite alérgica, dor inflamatória, hipermotilidade gastrointestinal, ansiedade, emésia, Doença de Huntington, Psicoses, hipertensão, enxaqueca, hipermotilidade da bexiga e urticária. De acordo com o descrito, uma caracteristica da invenção é a utilização de um composto de fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, no tratamento de uma doença num humano ou outro mamífero em necessidade deste, no qual SP ou NKA estejam implicados e a sua acção de antagonismo seja desejada. A asma é caracterizada tanto por inflamação crónica como por resposta exagerada das vias respiratórias. 0 receptor de NK1 é conhecido por mediar a inflamação e hipersecreção do muco nas vias respiratórias; e o receptor de NK2 está envolvido no controlo da tonalidade do músculo liso brônquico. Assim, os agentes capazes de antagonizar as acções de SP e NKA, nos receptores de NK1 e NK2, respectivamente, são capazes de reduzir tanto a inflamação crónica como a resposta exagerada das vias respiratórias, que são sintomáticas da asma. Sugeriu-se que um antagonista possuindo afinidade mista para NK1 e NK2 poderia ser terapeuticamente superior a um antagonista selectivo para o receptor. C.M. Maggi "Tachykinin Receptors and Airway Pathophysiology" EUR. Respir. J., 1993, 6, 735-742 a 739. Além disso, foi sugerido que possa resultar um efeito sinergístico contra a broncoconstrição a partir da aplicação simultânea de um antagonista de NK1 e um antagonista de NK2. D.M. Foulon, et al. "NK1 and NK2 Receptors Mediated Tachykinin and Resiniferatoxin-induced Bronchospasm in Guinea Pigs" American Review of Respiratory Disease, 1993, 148, 915- 21
t 921. De acordo com isto, outra característica da invenção é a utilização de um composto de fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, no tratamento de asma num humano ou outro mamífero em necessidade deste. Dado o espectro de efeitos atribuíveis às acções de SP e de NKA, os compostos que são capazes de bloquear as suas acções podem também ser úteis como ferramentas para avaliar ainda as acções biológicas de outros neurotransmissores na família de Taquiquininas. Como resultado, é proporcionada outra característica da invenção, através da utilização de um composto de fórmula I, ou um sal deste, como um padrão farmacológico para o desenvolvimento e padronização de novos modelos ou ensaios de doença para utilização no desenvolvimento de novos agentes terapêuticos para o tratamento de doenças nas quais SP ou NKA estejam implicados, ou para ensaios para os seus diagnósticos.
Quando utilizado no tratamento de uma doença, um composto da invenção é geralmente administrado como uma composição farmacêutica apropriada, que compreende um composto de fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, sendo a composição adaptada para a via particular de administração escolhida. Uma tal composição é fornecida como uma outra característica da invenção. Pode ser obtida empregando procedimentos e excipientes e ligantes convencionais, e pode ser uma de entre uma variedade de formas de dosagem. Tais formas incluem, por exemplo, comprimidos, cápsulas, soluções ou suspensões para administração oral; supositórios para administração rectal; soluções estéreis ou suspensões para administração através de infusão ou injecção intravenosa ou intramuscular; soluções ou suspensões de aerossóis e nebulizações para administração por inalação; ou pós juntamente com diluentes sólidos 22 p U, ^ farmaceuticamente aceitáveis, tais como lactose para administração por insuflação.
Para administração oral pode ser utilizado convenientemente um comprimido ou cápsula contendo até 250 mg (e tipicamente 5 a 100 mg) de um composto de fórmula I. Para administração por inalação será administrado um composto de fórmula I a humanos numa dose diária de, por exemplo, 5 a 100 mg, numa dose única ou dividida em duas ou quatro doses diárias. De forma semelhante, para injecção ou infusão intravenosa ou intramuscular pode ser convenientemente utilizada uma solução ou suspensão estéril contendo até 10% p/p (e tipicamente 0,05 a 5% p/p) de um composto de fórmula I. A dose de um composto de fórmula I a ser administrada será necessariamente variada de acordo com princípios bem conhecidos na técnica, tendo em conta a via de administração e a severidade da condição e a dimensão e idade do doente sob tratamento. Contudo, geralmente o composto de fórmula I será administrado a um animal de sangue quente (tal como o homem) de modo a que uma dose no intervalo de, por exemplo, 0,01 a 25 mg/kg (e usualmente 0,1 a 5 mg/kg) seja recebida. Deve ser entendido que de um modo geral podem ser utilizadas quantidades equivalentes de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I. A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes, nos quais, salvo referência em contrário: (i) as temperaturas são apresentadas em graus Celsius (°C); as operações foram realizadas à temperatura ambiente, isto é, a uma temperatura no intervalo de 18-25°C; (ii) as soluções orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro; a evaporação do solvente foi realizada utilizando um evaporador de rotação sob pressão reduzida (600- 23 • i
V
4000 pascais; 4,5-30 mm Hg) com uma temperatura do banho até 6 0 ° C; (iii) cromatografia significa cromatografia de "flash" em gel de sílica; foi realizada cromatografia de camada fina (TLC) em placas de gel de sílica; (iv) de um modo geral, o curso de reacções foi seguido por TLC e os tempos de reacção são apresentados apenas para ilustração; (v) os pontos de fusão não estão corrigidos e (dec) indica decomposição; os pontos de fusão fornecidos são aqueles obtidos para os materiais preparados como descrito; o polimorfismo pode resultar em isolamento dos materiais com diferentes pontos de fusão em algumas preparações; (vi) os produtos finais possuíam espectros satisfatórios de ressonância magnética nuclear de protões (RMN); (vii) os rendimentos são fornecidos apenas para ilustração e não são necessariamente aqueles que podem ser obtidos através de desenvolvimento de processo diligente; as preparações foram repetidas se fosse requerido mais material; (viii) quando fornecidos, os resultados de RMN estão sob a forma de valores delta para protões principais para diagnóstico, fornecidos em partes por milhão (ppm) relativamente a tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinados a 300 MHz utilizando clorofórmio deuterado (CDCI3) como solvente; são utilizadas as abreviaturas convencionais para forma de sinal; para os espectros de AB são relatados os desvios observados directamente; as constantes de acoplamento (J) são fornecidas em Hz; Ar designa um protão aromático quando uma tal realização é feita; (ix) os símbolos químicos têm os seus significados habituais; são utilizadas unidades e símbolos SI; (x) as pressões reduzidas são fornecidas como pressões absolutas em pascais (Pa); as pressões elevadas são fornecidas como pressões de manómetro em bares; 24 « \ (xi) as razões de solvente são fornecidas em termos de volume:volume(v/v); e (xii) Os espectros de massa (EM) foram realizados utilizando um sistema automatizado com ionização química a pressão atmosférica (ApCI). A fase metanólica móvel entra na sonda onde é convertida pneumaticamente num aerossol e rapidamente aquecida numa fase gasosa na ponta da sonda. 0 gás quente da sonda entra no volume aquecido da fonte que contém a cavilha de descarga da coroa mantida tipicamente a 3 kV. As moléculas de metanol reagem rapidamente com iões da descarga da coroa para produzir iões reagentes estáveis. As moléculas de analito introduzidas na fase móvel reagem com os iões reagentes à pressão atmosférica e tornam-se tipicamente protonados (para iões positivos) ou desprotonados (para iões negativos). Quando indicado, foram utilizados os seguintes métodos alternativos de ionização; a) ionização química de desabsorção (Cl) utilizando gás metano reagente e uma sonda de exposição directa; b) impacte electrónico (EI) ou c) bombardeamento atómico rápido (FAB). De um modo geral, só são relatados os espectros em que as massas parentais são observadas.
EXEMPLOS
Exemplo 1. N-Benzil-5-(4-hidroxi-4-fenilpiperidina)-3- (3,4-diclorofenil)-pentanamida. A uma solução de benzilamina (191 mg) em tolueno (2 mL) arrefecida a 0°C foi adicionado trimetilalumínio (0,66 mL de uma solução em tolueno a 2,0 M). A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante duas horas. A esta solução agitada foi adicionado 5-(4-hidroxi-4-fenil-piperidina)-3-(3,4-diclorofenil)pentanoato de etilo (300 g) em tolueno. A solução foi aquecida para 60°C durante duas horas e depois 25 p U, agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi diluída com diclorometano e adicionada a uma mistura de solução salina e diclorometano. A camada orgânica foi separada e lavada com solução salina. As camadas aquosas foram extraídas com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas para produzir um óleo. A cromatografia, com clorofórmio:metanol:hidróxido de amónio (97:3:0,25) como eluente produziu um óleo que cristalizou durante a exposição a éter dietílico:hexano para produzir o composto do título (57 mg); pf 64-67°C; EM(CI): m/z=513(M+l); RMN (CDC13, CF3COOD) : 1,27 (l,m), 2,22 (3,m), 2,39(2,m), 2,77(3,m), 3,15(2,m), 3,32(2,m),3,56(2,m) , 4,21(1,d), 4,45(1, d), 6,96(3,m), 7,34 (10,m). Análise para C29H32N2O2CI2:
Calculado: C, 68,09; H, 6,30; N, 5,47; Encontrado: C, 68,01; H, 6,53; N, 5,24. 0 intermediário 5-(4-hidroxi-4-fenilpiperidina)-3-(3,4-diclorofenil)-pentanoato de etilo foi preparado como se segue. a. 4,4-bis(terc-butoxicarbonil)-3-(3,4-diclorofenil)- butanonato de etilo. A uma solução agitada de malonato de bis(terc-butilo) (13,7 g) em tetrahidrofurano (100 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (53,1 mL de uma solução em tetrahidrofurano a 1M). Esta mistura foi agitada durante 20 minutos e a ela foi adicionado (E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-propenoato de etilo (12,96 g como uma solução em tetrahidrofurano (30 mL)). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e depois diluída sequencialmente com éter dietílico (30 mL) e solução salina (30 mL) . A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada para produzir o tri-éster (22 g) como um óleo; RMN: 7,53(m,2), 7,28(d,l,J=8,34) , 3,91(q,2,J=5,17) , 3,8(m,l), 3,55(m,l), 2,72(m,2), 1,4(largo s,9), l,13(s,9), 1,01(t,3,J=6,9). 26 7 p U, ^^ b. 4-carboxi-3-(3,4-diclorofenil)butanoato de etilo. Foi aquecido lentamente a 180°C durante 4 horas 4-4-bis(terc-butoxicarbonil)-3-(3,4-diclorofenil)butanoato de etilo puro (22 g). O material foi deixado arrefecer até à temperatura ambiente para produzir o ácido (14,4 g) ; RMN: 7,56(m,2), 7,29 (dd, 1, J=l, 84, 8,35), 3,9(q,2,J=7,07), 3,39(m,l), 2,6(m,4), 1,08(t,3,J=7,03). c. 3-(3,4-diclorofenil)-5-hidroxipentanoato de etilo. Foi adicionado sulfureto de metilo e boro (1,76 mL de uma solução a 2,0 M em tetrahidrofurano) a uma solução de 4-carboxi-3-(3,4-diclorofenil)-butanoato de etilo (5,34 g) em tetrahidrofurano (100 mL) durante 20 minutos. A mistura foi aquecida a 50°C durante 2 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída sequencialmente com água (100 mL) e acetato de etilo (350 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas para produzir um óleo. A cromatografia com hexano:acetona (70:30) como eluente produziu o álcool como um óleo (4,70 g); RMN: 7,3(m,2), 7,07(dd,1,J=2,14, 8,25), 4,0(q,2,J=7,18), 3,5(m,2), 3,0(m,l), 2,6(m,2), l,9(m,2), 1,16(t,3,J=8,74) . d. 3-(3,4-diclorofenil)-5-oxopentanoato de etilo. Foi adicionado clorocromato de piridínio (3,5 g) a uma solução de 3-(3,4-diclorofenil)-5-hidroxipentanoato de etilo (4,65 g) em diclorometano (75 mL) , a 0°C. A solução agitada foi levada ao refluxo durante 1,5 horas. Foi adicionado mais clorocromato de pirídio (0,3 g) à mistura, e ela foi novamente levada ao refluxo durante mais 0,75 horas. A mistura foi arrefecida e filtrada através de FLORISIL [FLORISIL foi adquirido à Aldrich Chemical Company de Milwaukee, Wisconsin, número de catálogo 34, 399-4]. Os filtrados resultantes foram evaporados para 27 r produzir o aldeído (3,75 g) como um óleo que foi utilizado sem purificação posterior; RMN: 9,6(s,l), 7,3(m,2), 7,0(m,1), 4,0 (m, 2) , 3,7 (m, 1) , 2,6(m,4), l,18(m,3). e. 5-(4-hidroxi-4-fenilpiperidina)-3-(3,4-dicloro-fenil) pentanoato de etilo. Foi adicionado 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (2,74 g) a uma solução de 3-(3,4-diclorofenil)-5-oxopentanoato de etilo (3,74 g) em metanol (80 mL) e a mistura foi arrefecida a 0°C. Foi adicionado ácido acético glacial até que o pH fosse 5,5. Foi adicionado cianoborohidreto de sódio (total de 0,97 g) a intervalos de uma hora em três porções iguais. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída sequencialmente com hidróxido de sódio aquoso (1 N, 100 mL) e diclorometano (200 mL). A camada orgânica foi separada e extraída com solução salina. As camadas aquosas foram extraídas com diclorometano (3 x 200 mL) . As camadas orgânicas foram secas, filtradas e evaporadas para produzir um óleo. A cromatografia com clorofórmiormetanol:hidróxido de amónio (97:3:0,25) como eluente produziu um éster (1,6 g) como um óleo; RMN: 7,3(m,8), 4,0(q,2,J=7,22) , 3,l(m,l), 2,0(m,14), 1,17(m,3) . 0 5-(4-hidroxi-4-fenilpiperidina)-3-(3,4-dicloro-fenil)pentanoato de etilo descrito na sub-parte e, acima, também é um composto da invenção.
Exemplo_2j_ Sal cloridrato de 1-[5-(4-hidroxi-4- fenilpiperidina)-3-(3,4-diclorofenil)valeril]-4-fenilpiperidina. A uma solução de 1-[5-(4-hidroxi-4-fenilpiperidina)-3-(3,4-diclorofenil)-valeril]-4-fenilpiperidina (0,18 g) em éter dietílico (20 mL) foi adicionada uma solução de ácido 28 clorídrico em éter dietílico (0,15 mL, HC1 a 2N) . 0 solvente foi evaporado para produzir um sólido. O sólido foi triturado duas vezes com éter dietílico (20 mL) e seco durante a noite sob pressão reduzida para produzir o sal do título como um sólido branco de precipitação (141,52 mg); pf 135-142°C; EM(Cl): m/z=567(M+l); RMN: l,47(m,6), 2,31(m,4), 3,04(m,12), 4,03(m,l), 4,61(largo d,l), 7,32(m,13). Análise para C33H38Cl2N2O2»HCl*0,5 H20: Calculado: C, 65,94; H, 6,37; N, 4,66; Encontrado: C, 64,98; H, 6,46; N, 4,34. O intermediário 1-[5-(4-hidroxi-4-fenilpiperidina)-3-(3,4-diclorofenil)valeril]-4-fenilpiperidina, que é também um composto da invenção, foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, excepto a substituição da benzilamina aqui utilizada, por 4-fenilpiperidina.
Exemplos 3-8
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, excepto a substituição de 1-[5-(4-hidroxi-4-fenilpiperidina)-3-(3,4-diclorofenil)valeril]-4-fenilpiperidina ali utilizada pelo composto requerido, foram preparados os sais de cloridrato dos seguintes compostos de fórmula I em que Q1 é 4-hidroxi-4-fenilpiperidina, Q2 é 3,4-diclorofenil, Q3 é hidrogénio e Q4 tem os valores indicados.
Exemplo 3. Q4=4-Metoxibenzilamina; pf 104-110°C; EM(CI): m/z=543(M+l);RMN(CD3OD) : l,97(m,2), 2,23(m,4), 2,61(m,2), 2,84 (m, 1) , 3,33 (m, 6) , 3,75(s,3), 3,99(m,l), 4,33(m,l), 6,81(m, 4), 7,35(m, 8). Análise para C3oH34N2C1203»HC1: Calculado: C, 62,34; H, 6,10; N, 4,84; Encontrado: C, 62,16; H 6,17; N, 4,90. 29
Exemplo 4. Q4=Ciclohexilamina; pf 112-117°C; EM(CI): m/z=505 (M+l) ; RMN (CD3OD) : l,19(m,5), l,68(m,5), l,97(m,2), 2,45(m, 6), 2,91(m,1), 3,30(m, 7), 7,4(m,8). Análise para C2oH36C12N202*HC1»0,4 H20: Calculado: C, 62,28; H, 6,90; N, 5,18; Encontrado: C, 61,50; H, 6,76; N, 4,82.
Exemplo 5. Q4=(4-Metilbenzil)amina; pf 115-120°C; EM(CI): m/z=527 (M+l) ; RMN (CD3OD) : l,97(m,2), 2,29(m,7), 2,63(m,2), 2,88 (m, 1) , 3,29 (m, 6) , 4,03(m,l), 4,32(m,l), 6,83(d,2), 7,03 (d, 2), 7,34(m, 8). Análise para C3oH34N2C1202*HC1 : Calculado: C, 64,11; H, 6,27; N, 4,98; Encontrado: C 63, 98; H, 6,36; N, 5, 05.
Exemplo 6. Q4=(Benzil)(metil)amina; pf 74-81°C; EM(CI): m/z=527(M+l); RMN (CD3OD): 2,10(m,6) 2,87(m,6), 3,39(m,6), 4,31-4,66 (m, 2) , 7,3(m, 13). Análise para C3oH34Cl2N202*HCl*0, 5 H20: Calculado: C, 64,11; H, 6,27; N, 4,98; Encontrado: C, 63,02; H, 6,22; N, 4,86.
Exemplo 7. Q4=(Metil)(fenil)amina: pf 96-102°C; EM(CI): m/z=513(M+l); RMN(CD30D): 2,0(largo m,6), 2,48(largo d,2), 3,14(m,7), 3,38(m,3), 7,03(m,3), 7,37(m,ll). Análise para C29H32Cl2N2O2»HCl*0,5 H20: Calculado: C, 63,56; H, 607; N, 5,11; Encontrado: C, 62,68; H, 6,02; N, 5,05.
Exemplo 8. Q4=Anilino; pf 113-120°C; EM(Cl): m/z=499(M+l); RMN: 1,98(m,24), 2,29(m,4), 2,77(m,3), 3,32(m,6), 7,37(m,13).
Análise para C28H3oCl2N202*HCl»0,4 H20: Calculado: C, 62,98; H, 5,85; N, 5,24; Encontrado: C, 62,17; H, 5,82; N, 5,49.
As amidas intermediárias utilizadas nos Exemplos 3-8 foram preparadas utilizando uma sequência semelhante à descrita no Exemplo 1 e as sub-partes desta, excepto a 30 r substituição da benzilamina ali utilizada pela amina requerida.
Exemplo 9. 5-(4-acetamido-4-fenilpiperidina)-3-(3,4-diclorofe- nil)pentanoato de benzilo.
Foi adicionado 3-(3,4-diclorofenil)-5-oxopentanoato de benzilo (0,850 g) a uma solução de 4-acetamido-4- fenilpiperidina (0,58 g) em metanol (20 mL) e agitou-se durante 5 minutos. Foi adicionado cianoborohidreto de sódio (0,157 g) e a mistura foi ajustada para pH 5 através da adição de 5 gotas de ácido acético glacial. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e foi evaporada. O material resultante foi diluído com acetato de etilo, lavado (bicarbonato de sódio saturado, solução salina), seco e evaporado para produzir um óleo. A cromatografia com diclorometano:metanol:hidróxido de amónio (95:5:0,1) como eluente produziu o composto do título como um sólido branco espumoso (0,52 g); pf 62-64°C; EM(CI): m/z=555(M+l); RMN: 1,70 (m, 1) , 1,86 (m, 1) , 2,00(s,3), 2,14(m,6), 2,34(m,2), 2,66 (m, 4 ) , 3,18 (m, 1) , 5,02(s,2), 5,47(s,l), 7,01(m,l), 7,01- 7,40(m,12). Análise para C3iH34C12N2O3»0,5 H20: Calculado: C, 66,19; H, 6,27; N, 4,98; Encontrado; C, 66,35; H, 6,09; N, 4,78. O intermediário 3-(3,4-diclorofenil)-5-oxopentanoato de benzilo foi preparado como se segue. a. 3-(3,4-diclorofenil)-2-propenoato de benzilo. Foi suspendido ácido 3- (3,4-diclorofenil)-2-propenóico (20,0 g) em cloreto de tionilo (60 mL) e aquecido em refluxo durante 2 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo dissolvido em diclorometano (100 mL) . A esta solução foi adicionado álcool benzilico (10,9 g) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura 31
ambiente durante 2 horas, diluída com mais 100 mL de diclorometano e lavada com HC1 a 1 M (100 mL) , NaOH a 1 M (150 mL) e solução salina (100 mL) . A fase orgânica foi seca e evaporada. A recristalização a partir de éter dietílico:hexanos produziu o éster (20,9 g) como um sólido branco. b. 4,4-bis(terc-butoxicarbonil)-3-(3,4-diclorofenil)-butanonato de benzilo.
Foi adicionado malonato de bis(terc-butil) (16,3 g) em tetrahidrofurano (100 mL) a uma solução de terc-butóxido de potássio (79 mL) , a 1 M em terc-butanol) e tetrahidrofurano (100 mL) gota a gota a 10°C. A mistura foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente e agitada durante mais 40 minutos. A reacção foi arrefecida para 5°C e foi adicionada uma solução de 3-(3,4-diclorofenil)-2-propenoato de benzilo (21,0 g) em tetrahidrofurano (75 mL) gota a gota durante 15 minutos. A mistura foi deixada aquecer e a agitar à temperatura ambiente durante 3 horas. Foi adicionada à reacção uma solução de fosfato de potássio monobásico aquoso saturado (60 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos e foi transferida para um funil de separação contendo éter etílico (500 mL) e fosfato de potássio monobásico aquoso saturado (100 mL) . A fase de éter foi separada e a fase aquosa foi extraída com éter. Os extractos de éter foram combinados, lavados (bicarbonato de sódio saturado, solução salina), secos e evaporados para produzir o tri-éster como um sólido esbranquiçado (36,9 g) ; RMN: 7,31-7,03(m,8), 4,97(s,2), 3,75(m,1), 3,45(d,1,J=10), 3, 00-2, 90 (m, 1), 2,73-2,49(m, 1), l,45(s,9), l,23(s,9); TLC: Rf=0,72(1:1 éter dietílico:hexano). c. 4-carboxi-3-(3,4-diclorofenil)butanoato de benzilo. 4,4-bis(terc-butoxicarbonil)-3-(3,4-diclorofenil)butanoato de 32 » ç-' ^ benzilo (36,05 g) foi tratado com ácido trifluoroacético (150 mL) a 0°C. A suspensão resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e tratada com diclorometano (25 mL) para auxiliar a dissolução. Após 1 hora a mistura foi evaporada para produzir um óleo avermelhado, que foi aquecido a 120°C durante 3 horas e depois aquecido sob vácuo (120°C, 67 Pa) durante 3 horas. O óleo solidificou durante o arrefecimento para produzir o ácido como um sólido acastanhado (22,8 g) ; RMN : 7,40-7,00(m,8), 5,02(s,2), 3,60(m,l), 2,81-2,59(m,4); EM(Cl): m/z=367(M+l); TLC:Rf=0,21(10:90:0,1 metanol: diclorometano: hidróxido de amónio). d. 3-(3,4-diclorofenil)-5-hidroxipentanoato de benzilo. Foi dissolvido 4-carboxi-3-(3,4-diclorofenil)butanoato de benzilo (7,34 g) em tetrahidrofurano (100 mL). Foi adicionado complexo de borano-tetrahidrofurano (21 mL x 1 M em tetrahidrofurano) gota a gota e a solução foi agitada durante 1 hora a 0°C. A mistura foi aquecida em refluxo durante 1,5 horas. Foi adicionado mais complexo de borano-tetrahidrofurano (5 mL x 1 M em tetrahidrofurano) à temperatura ambiente, e a reacção foi novamente deixada em refluxo durante 1 hora. Foi adicionado bicarbonato de sódio saturado (10 mL) à reacção a 0°C. A mistura foi diluída com éter dietílico, mL) , lavada (bicarbonato de sódio saturado, solução salina), seca e evaporada para produzir o álcool como um óleo amarelo (7,07 g); RMN: 7,38-7,00(m,8), 5,02(s,l), 3,58-3,25(m,3), 2,75- 2,58(m,2), 1,98-1,74(m,3); TLC:Rf=0,15(1:1 éter dietílico:hexano). e. 3-(3,4-diclorofenil)-5-oxopentanoato de benzilo. Foi adicionado 3-(3,4-diclorofenil)-5-hidroxipentanoato de benzilo (1,60 g) a uma solução de diclorometano (50 mL) contendo N-óxido de N-metilmorfolina (0,80 g) e peneiras moleculares de 4 Angstrom. A mistura foi agitada durante 15 minutos e foi 33
V
adicionado perrutenato de tetrapropilamónio (0,09 g). Após 1,5 horas a mistura foi diluída com diclorometano (100 mL) , lavada (sulfito de sódio aquoso a 10%, ácido clorídrico (1M x 50 mL), bicarbonato de sódio saturado, solução salina), seca e evaporada. A cromatografia através de uma rolha curta FLORISIL [FLORISIL foi adquirida a Aldrich Chemical Company de Milwaukee, Wisconsin, número de catálogo 34 399-4] eluindo com éter dietilico produziu o aldeído como um óleo incolor (0,85 g) ; RMN:9,67 (s,1), 7,45-7,18(m,7), 7,03(m,l), 5,03(s,2), 3,71(m,1), 2,80-2,58(m,4); TLC:Rf=0,26(1:1 éter etílico:hexano).
Exemplo 10. 5-(4-Acetamido-4-fenilpiperidina)-3-(3,4-dicloro- fenil)-N-(2-metoxibenzil)-N-metilpentanamida.
Foram combinados ácido 5-(4-acetamido-4-fenilpiperidina)-3-(3,4-dicloro-fenil)pentanóico (0,60 g) e cloridrato de N-(2-metoxibenzil)-N-(metil)amina (0,225 g), em N,N- dimetilformamida seca (13 mL) em azoto. Foi adicionada trietilamina (0,121 g) seguida por metiodeto de 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,595 g). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etilo e partilhada com bicarbonato de sódio saturado. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos foram combinados, lavados (solução salina), secos e evaporados para produzir um óleo. A cromatografia com diclorometano:metanol:hidróxido de amónio (95:5:0,1) como eluente produziu o composto do título como um sólido branco (0,248 g); pf 96-98°C; EM(CI): m/z=598(M+l); RMN: 1,90-2,34(m,10), 2,00(s,3), 2,61-2,73(m,4), 2,88(s,3), 3,31(m,1), 3,78 e 3,82(s,3, dois sinais devido a isómeros rotacionais), 4,42-4,66(m,2), 5,46(largo,1), 6,80-6, 93(m,3), 7,02-7,39(m,9).
Análise para C33H39N3Cl2O3*0,20 H20: Calculado: C, 66, 04; H, 6,62; N, 7,00; Encontrado: C, 66,14; H, 6,57; N, 6,98. 34 f
0 intermediário ácido 5-(4-acetamido-4-fenilpiperidina)-3-(3,4-diclorofenil)-pentanóico foi preparado como se segue. a. Ácido 5-(4-acetamido-4-fenilpiperidina)-3-(3,4- diclorofenil)pentanóico.
Foi dissolvido 5-(4-acetamido-4-fenilpiperidina)-3-(3,4-diclorofenil)pentanoato de benzilo (0,100 g) em etanol (35 mL) contendo Pd a 10% em carbono (0,050 g). A mistura foi hidrogenada (2,4 bar, 1 hora). A mistura resultante foi filtrada através de terra com diatomáceas com etanol. A evaporação da solução resultante produziu o ácido como um sólido amarelo ceroso (0,07 9 g) , que tinha RMN semelhante ao material preparado na sub-parte b. abaixo. O intermediário ácido 5-(4-acetamido-4-fenilpiperidina)-3-(3,4-diclorofenil)-pentanóico pode alternativamente ser preparado como se segue. b. Ácido 5-(4-acetamido-4-fenilpiperidina)-3- (3,4- diclorofenil)pentanóico. A uma solução de 5-(4-acetamido-4-fenil-piperidina)-3-(3,4-diclorofenil)pentanoato de etilo (1,00 g)(preparado como descrito no Exemplo 15) em tetrahidrofurano (10 mL), e metanol (10 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de litio monohidratado (0,22 g) em água (10 mL) . A mistura foi agitada durante 16 horas, foi acidificada através da adição de HC1 a 1 M e evaporada para produzir o ácido como um pó branco (1,3 g) ; RMN: 8,42(s,l), 7,62-7,55(m,2), 7,35-7,31(m,5), 7,22(m,l), 3,35(m,l), 3,14- 2,95(m,4), 2,79-2,30(m,6), 2,16(m,2), 2,09(s,3), l,91(m,2); EM(Cl): m/z=463(M+l); TLC: Rf=0,51 (10:1:0,1 tetrahidrofurano:água:ácido acético). 35 Ο intermediário ácido 5-(4-acetamido-4-fenilpiperidina)-3-(3,4-diclorofenil)-pentanóico é também um composto da invenção.
Exemplos 11-14
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 10, excepto a substituição de N-metil-N-(2-metoxibenzil)amina pela amina requerida, foram preparados os seguintes compostos de fórmula I em que Q1 é 4-acetamido-4-fenilpiperidina, Q2 é 3,4-diclorofenilo, Q3 é hidrogénio e Q4 é como definido.
Exemplo 11. Q4=Benzilamina; pf 173-174°C; EM(CI): m/z=554(M+l); RMN (perdeuteriodimetilsulfóxido): l,91(s,3),
7,56-7,61(m,2), 8,12(largo, 1), 8,36(largo t,l), 10,26(largo, 1) . Análise para 03ιΗ35012Ν302·1,00 Η20·1,00 HC1: Calculado: C, 61,33; H, 6,31; N, 6,92; Encontrado: C, 61,12; H, 6,43; N, 7,19.
Exemplo 12. bis(trifluorometil)benzil]amina; m/z=704(M+l); RMN: l,72(m,1) ( Q4= (Metil) [3,5- pf 84-86°C; EM(CI) : 2,00(s,3), 2,00-2,36(m,9),
Encontrado: C, 58,07; H, 5,16; N, 5,80.
Exemplo 13. Q4=(Metil)(benzil)amina; pf 88-90°C; EM(CI): m/z=568(M+l); RMN: l,76(m), 1, 95-2,35(m,9), 2,00(s,3), 2,62- 2,74(m,4), 2,86(d,3), 3,34(m,l), 4,35-4,66(m,2), 5,45 (largo, 1) , 6, 95-7,40 (m, 13) . Análise para C32H37Cl2N302*l, 00 36
V
H20: Calculado: C, 65,75; Η, 6,72; N, 7,19; Encontrado: C, 65,59; H, 6,34; N, 7,39.
Exemplo 14. Q4=(2-Metoxibenzil)amina; pf 102-104°C; EM(CI): m/z=582 (M+l); RMN: l,69(m,2), 1,90-2,35(m,9), 2,00(s, 3), 2,48-2,75 (m,3), 3,18(m,l), 3,78(s,3), 4,30(m,2), 5,48(largo,1), 5,77(largo,1), 6,80-7,05(m,4), 7,19-7,39(m,8).
Análise para C32H37C12N3C>3*0, 30 H20: Calculado: C, 65,37; H, 6,44; N, 7,15; Encontrado: C, 65,34; H, 6,36; N, 7,21.
Exemplo 15. 5-(4-acetamido-4-fenilpiperidina)-3-(3,4— diclorofe-nil)pentanoato de etilo.
Utilizando uma sequência semelhante à descrita no Exemplo 9 e às sub-partes deste, excepto a substituição de álcool benzilico por etanol na sub-parte a., o composto do titulo foi preparado como um sólido branco; pf 91-100°C; RMN(CDCl3, CF3COOD) : 7,64-7,59(m,2), 7,4-7,3(m, 5), 7,30-7,20(m,1), 4,0(q,2), 3,46(t,2), 3,23-3,03(m,4), 2,93-2,67(m,4), 2,17- 2,0(m,5), 1,9(s,3), l,l(t,3); EM(CI): m/z=493(M+l); TLC:Rf=0,27(95:5, diclorometano:metanol). Análise para C26H32Cl2N2O3«0,50 H20: Calculado: C, 62,39; H, 6,65; N, 5,60; Encontrado: C, 62,74; H, 6,53; N, 5,53.
Exemplo 16. 4-Acetamido-l-[3-(3,4-diclorofenil)-4- (1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-ilcarbonil)butil]-4-fenilpiperidina.
Foi adicionado ácido 5-(4-acetamido-4-fenilpiperidina)-3-(3,4-diclorofenil)pentanóico (0,276 g) em dimetilformamida (5 mL) a 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,075 g), num tubo de 16 x 100 mm. 0 tubo de reacção foi agitado em vórtice para produzir uma solução. Foi adicionado cloridrato de 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,106 g) e a mistura 37 foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido por evaporação em centrífuga e o resíduo foi fraccionado entre acetato de etilo (3 mL) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (4 mL) . A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2x3 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram evaporados para produzir material que foi purificado por cromatografia utilizando uma coluna de sílica "Bond elut", para produzir o composto do título: EM: m/z=578(M+l). Análise para 033Η37θΐ2Ν3θ2·1,0 H20: Calculado: C, 66, 44/ H, 6,59; N, 7,04; Encontrado: C, 66,43; H, 6,39; N, 6,80. 0 procedimento pode ser convenientemente realizado com o auxílio de um "robot".
Exemplos 17-54
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 16, excepto a substituição de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina pela amina requerida, foram preparados os seguintes compostos de fórmula I, em que Q1 é 4-acetamido-4-fenilpiperidina, Q2 é 3,4-diclorofenil, Q3 é hidrogénio e Q4 é como definido. Os produtos de reacção foram analisados através de cromatografia líquida de elevado desempenho numa coluna HYPERSIL ODS (4,6 x 250 mm), utilizando uma taxa de fluxo de 1,5 mL/minuto, e detecção por UV (280 nm), com uma temperatura de coluna de 40°C. Os eluentes foram preparados como se segue:
Solvente 1 = ácido trifluoroacético a 0,1% em água
Solvente 2 = ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo
Solvente 3 = trietilamina a 1 mM em água
Solvente 4 = trietilamina a 1 mM em acetonitrilo 38 Γ
Solvente A, gradiente linear: tempo 0 minutos, 5:95 (Solvente 4: Solvente 3); tempo 3,0 minutos, 5:95 (Solvente 4: Solvente 3); tempo 17,0 minutos, 95:5 (Solvente 4: Solvente 3); tempo 18,0 minutos, 5:95 (Solvente 4: Solvente 3).
Solvente B, gradiente linear: tempo 0 minutos,' 75:25 (Solvente 2: Solvente 1); tempo 17,0 minutos, 75:25 (Solvente 2: Solvente 1); tempo 18 minutos, 95:5 (Solvente 2: Solvente 1) ; tempo 20 minutos, 75:25 (Solvente 2: Solvente 1).
Exemplo 17. Q4=4-Carbamoil-4-fenilpiperidina; EM: m/z=649 (M+l); HPLC: Solvente A, tr=ll,07.
Exemplo 18. Q4=3-Fenil-l-propilamina; EM: m/z=580(M+l); HPLC: Solvente A, tr=ll,70.
Exemplo 19. Q4=3-Clorobenzilamina; EM: m/z=586 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=15,27.
Exemplo 20. Q4=2-Tienilmetilamina; EM: m/z=558 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=6,86.
Exemplo 21. Q4=4-(Aminossulfonil)fenetilamina; EM: m/z=645 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=4,54.
Exemplo 22. Q4=4-Fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-ilo; EM: m/z=604 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=21,66.
Exemplo 23. Q4=4-(Dimetilamino)benzilamina; EM: m/z=595 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=6,06.
Exemplo 24. Q4=3,5-Dimetoxianilina; EM: m/z=598 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=13,98. 39 p U, ^^
Exemplo 25. Q4=3-(Imidazol-l-il)propilamina; EM: m/z=570 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=6,13.
Exemplo 26. Q4=a-(Hidroximino)fenetilamina; EM: m/z=595 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=8,96.
Exemplo 27. Q4=2-(Imidazol-4-il)etilamina; EM: m/z=556 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=6,18.
Exemplo 28. Q4=3-Hidroxi-3-fenilpirrolidin-l-ilo; EM: m/z=608 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=7,56.
Exemplo 29. Q4=N(Fur-2-ilmetil)-N-metilamina; EM: m/z=556 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=12,85.
Exemplo 30. Q4=Fur-2-ilmetilamina; EM: m/z=542 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=6,13.
Exemplo 31. Q4=2-(Indol-3-il)etilamina; EM: m/z=605 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=12,55.
Exemplo 32. Q4=2-(5-Fluoroindol-3-il)etilamina; EM: m/z=623 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=12,83.
Exemplo 33. Q4=3,4-(metilenodioxi)benzilamina; EM: m/z=596 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=10,71.
Exemplo 34. Q4=4-Hidroxi-4-fenilpiperidina; EM: m/z=622 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=10,22.
Exemplo 35. Q4=Indan-l-ilamina; EM: m/z=578 (M+l); HPLC:
Solvente B, tr=15,60. 40
f u ^^
Exemplo 36. Q4=4-Fenilpiperidina; EM: m/z=606 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=22,10.
Exemplo 37. Q4=4-Acetamidometil-4-fenilpiperidina; EM: m/z=677 (M+l);
Exemplo 38. Q4=N-Metil-N-(2-piridilmetil)amina; EM: m/z=567 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=7,05.
Exemplo 39. Q4=N-Metil-N-(6-metilpirid-2-ilmetil)amina; EM: m/z=581 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=7,28.
Exemplo 40. Q4=2-(Pirid-2-il)etilamina; EM: m/z=567 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=6,58.
Exemplo 41. Q4=N-Metil-N-(3-piridilmetil)amina; EM: m/z=567 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=6,74.
Exemplo 42. Q4=4-Piridilmetilamina; EM: m/z=553 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=5,64.
Exemplo 43. Q4=3,5-Dimetilanilina; EM: m/z=566 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=20,55.
Exemplo 44. Q4=3,4-Diclorobenzilamina; EM: m/z=624 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=16,75.
Exemplo 45. Q4=3-Metoxibenzilamina; EM: m/z=582 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=12,18.
Exemplo 46. Q4=2-Metoxifenetilamina; EM: m/z=596, 598 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=14,36. 41
Exemplo 47. Q4=4-Clorofenetilamina; EM: m/z=602 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=18,64.
Exemplo 48. Q4=N-(Metil)fenetilamina; EM: m/z=580 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=20,44.
Exemplo 49. Q4=3,4,5-Trimetoxianilino; EM: m/z=628 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=10,67.
Exemplo 50. Q4=2-(l-Metilpirrol-2-il)etilamina; EM: m/z=569 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=10,71.
Exemplo 51. Q4=2,6-Diclorobenzilamina; EM: m/z=624 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=16,55.
Exemplo 52. Q4=N-Metil-N-(2-pirid-2-iletil)amina; EM: m/z=581 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=6,64.
Exemplo 53. Q4=3,4,5-Trimetoxibenzilamina; EM: m/z=642 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=9,57.
Exemplo 54. Q4=4-Aminobenzilamina; EM: m/z=567 (M+l); HPLC: Solvente B, tr=5,63.
Exemplos 55-61 ao descrito no a 1,2,3,4- foram preparados é 4-acetoamido-4-hidrogénio e Q4 é
Utilizando um procedimento semelhante Exemplo 16, excepto substituindo tetrahidroisoquinolina pela amina requirida, os seguintes compostos de fórmula I em que Q1 fenilpiperidina, Q2 é 3,4-diclorofenilo, Q3 é como definido. 42
Exemplo 55. Q4=N-(3,5-Diclorobenzil)-N-metilamina; EM: m/z=634 (M+l).
Exemplo 56. Q4=4-(Etoxicarbonil)anilina; EM: m/z=610 (M+l).
Exemplo 57. Q4=N-metil-N(3-metoxifenetilamino); EM: m/z=610 (M+l). Análise para: C34H4iCl2N303·!, 0 HC1: Calculado: C, 60,58; H, 6,73; N, 6,23; Encontrado: C, 60,40; H, 6,40; N, 6, 63.
Exemplo 58. Q4=N-Indan-l-il-N-metilamina; EM: m/z=592 (M+l). Análise para: C34H39Cl2N3O2*0, 65 H20: Calculado: C, 67,58; H, 6,72; N, 6,95; Encontrado: C, 67,51; H, 6,63; N, 6,97.
Exemplo 59. Q4=N-Metil-N-(2-metoxifenetil)-amina; EM: m/z=610 (M+l). Análise para: C34H4iC12N3O3«0,70 H2Ol,0 HC1:
Calculado: C, 61,90; H, 6,63; N, 6,37; Encontrado: C, 671,84; H, 6,52; N, 6,41.
Exemplo 60. Q4=3-Hidroxi-3-fenilpiperidina; EM: m/z=622 (M+l).
Exemplo 61. Q4=4-fenilpiperidina; EM: m/z=621 (M+l).
Análise para: C36H44C12N302»1, 30 Η2Ο·1,0 Iodo: Calculado: C, 56,01; H, 6,08; N, 5,44; Encontrado: C, 55,89; H, 5,80; N, 5,35.
Exemplos 62-115
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 16, excepto substituindo a 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina pela amina requerida, foram preparados os seguintes compostos de fórmula I em que Q1 é 4-acetoamido-4- 43 fenilpiperidina, como definido.
Exemplo 62. Exemplo 63. Exemplo 64. m/z=592 (M+l) • Exemplo 65. Exemplo 66. Exemplo 67. Exemplo 68. m/z=619 (M+l) • Exemplo 69. Exemplo 70. (M+l).
Exemplo 71. Exemplo 72. Exemplo 73. Exemplo 74. Exemplo 75.
I ! p Ll ^^ Q2 é 3,4-diclorofenilo, Q3 é hidrogénio e Q4 é Q4=Ciclopentilamina; EM: m/z=6530 (M+l). Q4=Ciclohexilamina; EM: m/z=544 (M+l). Q4=l,2,3,4-Tetrahidronaft-l-ilamina; EM: Q4=(1-Naftilmetil)amina; EM: m/z=602 (M+l). Q4=N,N-dibenzilamina; EM: m/z=642 (M+l). Q4=tiazol-2-ilamina; EM: m/z=545 (M+l). Q4=(2-Indol-3-il-l-metiletil)amina; EM: Q4=(2-piridilmetil)amina; EM: m/z=553 (M+l). Q4=3-Trifluorometilbenzilamina; EM: m/z=620 Q4=3-Metilbenzilamina; EM: m/z=566 (M+l). Q4=3-(Carbamoil)piperidina; EM: m/z=573 (M+l). Q4=(3,3-Dimetilbutil)amina; EM: m/z=546 (M+l). Q4=N-Butil-N-metilamina; EM: m/z=532 (M+l). Q4=2-Indanilamina; EM: m/z=578 (M+l). 44 Γ
Exemplo 76. Q4=N-Metil-N-(1-naftilmetil)amina; EM: m/z=616 (M+l).
Exemplo 77. Q4=6,7-Dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-ilo; EM: m/z=638 (M+l).
Exemplo 78. Q4=a-Oxofenetilamina; EM: m/z=580 (M+l).
Exemplo 79. Q4=N-Etil-N-(4-piridilmetil)amina; EM: m/z=581 (M+l).
Exemplo 80. Q4=N-[ (R)-a-metilbenzil]-N-metilamina; EM: m/z=580 (M+l).
Exemplo 81. Q4=(R)-N-(1-Naft-l-iletil)amina; EM: m/z=616 (M+l).
Exemplo 82. Q-(S)-N-(1-Naft-l-iletil)amina; EM: m/z=616 (M+l)
Exemplo 83. Q4=(R)-α-metilbenzilamina; EM: m/z=566 (M+l).
Exemplo 84. Q4=(S)-α-metilbenzilamina; EM: m/z=566 (M+l).
Exemplo 85. Q4=N-Metil-N-[ (R) -a-metilbenzil]amina; EM: m/z=580 (M+l).
Exemplo 86. Q4=N-(3,4-Dimetoxifenetil)-N-metilamina; EM: m/z=640 (M+l).
Exemplo 87. Q-N-(2-Indol-3-iletil)etilamina; EM: m/z=619 (M+l) 45 u Γ
Exemplo 88. Q4=2-(5-Metoxiindol-3-il)etilamina; EM: m/z=635 (M+l).
Exemplo 89. Q4=2-(6-Metoxiindol-3-il)etilamina; EM: m/z=635 (M+l).
Exemplo 90. Q4=Benzotiazo-2-ilamina; EM: m/z=595 (M+l). Exemplo 91. Q4=2-Piridilamina; EM: ra/z=539 (M+l).
Exemplo 92. Q4=(3-Piridilmetil)amina; EM: m/z=553 (M+l). Exemplo 93. Q4=2-Fluorobenzilamina; EM: m/z=570 (M+l). Exemplo 94. Q4=2,4-Diclorobenzilamina; EM: m/z=621 (M+l). Exemplo 95. Q4=2-Etoxibenzilamina; EM: m/z=596 (M+l). Exemplo 96. Q4=3-Fluorobenzilamina; EM: m/z=570 (M+l). Exemplo 97. Q4=3,4-Dimetoxibenzilamina; EM: m/z=612 (M+l). Exemplo 98. Q4=4-Fluorobenzilamina; EM: m/z=570 (M+l). Exemplo 99. Q4=4-Metoxibenzilamina; EM: m/z=582 (M+l). Exemplo 100. Q4=4-Metilbenzilamina; EM: m/z=566 (M+l). Exemplo 101. Q4=(2-Metilbutil)amina; EM: m/z=532 (M+l). Exemplo 102. Q4=Fenetilamina; EM: m/z=566 (M+l).
Exemplo 103. Q4=2-Clorofenetilamina; EM: m/z=601 (M+l). 46 >
> V
t
Exemplo 104. Q4=3-Metoxifenetilamina; EM: m/z=596 (M+l).
Exemplo 105. Q4=4-Bromofenetilamina; EM: m/z=644 (M+l).
Exemplo 106. Q4=(3-Metilbutil)amina; EM: m/z=532 (M+l).
Exemplo 107. Q4=(butil)(etil)amina; EM: m/z=546 (M+l).
Exemplo 108. Q4=2,6-Difluorobenzilamina; EM: m/z=588 (M+l).
Exemplo 109. Q4=4-Aminocarbonil-4- (isopropilamino) piperidina; EM: m/z=630 (M+l).
Exemplo 110. Q4=3,5-Diclorobenzilamina; EM: m/z=620 (M+l).
Exemplo 111. Q4=N-Benzil-N-[(S)-α-metilbenzilamina; EM: m/z=656 (M+l).
Exemplo 112. Q4=4-Aminocarbonil-4-(metilamino)piperidina; EM: m/z=602 (M+l).
Exemplo 113. Q4=;3-Metil-3-fenilpiperidina; EM: m/z=620(M+l).
Exemplo 114. Q4=(5-Metilfuran-2-ilmetil)amina; EM: m/z=556 (M+l).
Exemplo 115. Q4=(5-Metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)amina; EM: m/z=560 (M+l).
Exemplos 116-117 47
V
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 16, excepto a substituição de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina pela amina requerida, foram preparados os seguintes compostos de fórmula I, em que Q1 é 4-acetamido-4-fenilpiperidina, Q2 é 3,4-diclorofenilo, Q3 é hidrogénio e Q4 é como definido.
Exemplo 116. Q4=N-Etil-N-(2-metoxibenzil)amina; EM(CI): m/z=610(M+l). Análise para C34H4iCl2N303·!, 0 HC1«0,5 H20:
Calculado: C, 62,24; H, 6,60; N, 6,40; Encontrado: C, 62,15; H, 6,55; N, 6,45.
Exemplo 117. Q4=N-(3,5-Dimetilbenzil)-N-metilamina; EM(CI): m/z=594 (M+l) . Análise para C34H4iCl2N302*l, 0 HC1*1,6 H20: Calculado: C, 61,88; H, 6,90; N, 6,37; Encontrado: C, 61,77; H, 6,64; N, 6,10.
Exemplo 118. 5-(4-Acetamido-4-fenilpiperidina)-3-(3,4- diclorofenil)-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]pentanamida. 0 composto do titulo foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, excepto a substituição de 5-(4-hidroxi-4-fenilpiperidina)-3-(3, 4-diclorofenil)pentanoato de etilo por 5-(4-acetamida-4-fenil-piperidina)-3-(3,4-diclorofenil)pentanoato de etilo e a substituição de benzilamina por bis(trifluorometil)benzilamina; pf 130-138°C; EM: m/z=690(M+l); RMN (dimetilsulfóxido-d6) : l,93(s,3), 2,0- 2,18(m,4), 2,50-2,70(m,4), 2,79-2,94(largo,1), 3,0-3,26(m,4), 3,50(t, 2) , 4,23-4,53 (m,2), 7,10-7,63(m,8), 7,80(s,2), 7,89(s,l). Análise para C33H33C12F6N302: Calculado: C, 57,57; H, 4,83; N, 6,10; Encontrado: C, 57,62; H, 5,03; N, 5,94. 48
Exemplos 119-121
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 16, excepto a substituição de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina pela amina requerida, foram preparados os seguintes compostos de fórmula I, em que Q1 é 4-acetamido-4-fenilpiperidina, Q2 é 3,4-diclorofenil, Q3 é hidrogénio e Q4 é como definido..
Exemplo 119. Q4=N-(3,5-Dimetilbenzil)amina; EM; m/z=580(M+l). Análise para ΰ33Η3^ΐ2Ν3Ο2·0,35 S2O: Calculado: C, 67,49; H, 6,82; N, 7,73; Encontrado: C, 67,48; H, 6,71; N, 7,06.
Exemplo 120. Q4=Anilino; EM: m/z=538(M+l). Análise para C3oH33C12N302*0,30 H20; Calculado: C, 66,24; H, 6,23; N, 7,73; Encontrado: C, 66,44; H, 6,17; N, 7,51.
Exemplo 121. Q4=3,5 Dicloroanilino; EM m/z=606(M+l).
Análise para C3oH3iCl4N302»0,23 H2O: Calculado: C, 58,92; H, 5,18; N, 6,87: Encontrado: C 58,91, H, 5,20; N, 694.
Exemplo 122. (R*)-5-(4-Acetamido-4-fenilpiperidina)-3- (3,4-diclorofenil)-N-(2-metoxibenzil)-N-metilpentanamida.
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no
Exemplo 16, excepto a substituição de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina por 4-acetamido-4-fenilpiperidina, e a substituição do ácido racémico 5-(4-acetamido-4-fenilpiperidina)-3-(3,4-diclorofenil)pentanóico pelo enantiómero requerido, foi preparado o composto do titulo; EM: m/z=596 (M+l) . Análise para C33H39Cl2N3O3*0,30 H20: Calculado: C, 65,84; H, 6,63; N, 6,98; Encontrado: C, 65,74; H, 6,58; N, 7,10. 49
V
u K
Exemplo 123. (S*)-5-(4-Acetamido-4-fenilpiperidina)-3- (3,4-diclorofenil)-N-(2-metoxibenzil)-N-metilpentanamida.
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 16, excepto a substituição de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina por 4-acetamido-4-fenilpiperidina e a substituição do ácido racémico 5-(4-acetamido-4-fenilpiperidina)-3-(3,4-diclorofenil)pentanóico pelo enantiómero requerido, foi preparado o composto do titulo; EM: m/z=596(M+l). Análise para 033^9(^12^03^0,2 H20: Calculado: C, 66,04; H, 6,62; N, 7,00; Encontrado: C, 66,04; H, 6,67; N, 7,16. 0 intermediário ácido quiral utilizado para a preparação dos compostos dos Exemplos 122 e 123 foram preparados como se segue. Estes ácidos são também compostos da invenção.
Uma mistura racémica do éster etílico do Exemplo 15 foi resolvida através de cromatografia líquida de elevado desempenho, utilizando uma coluna Chiracel OD (50 mm x 50 cm), com hexano:etanol (50:50) como eluente e um caudal de 54 mL/minuto. 0 primeiro enantiómero de éster a ser eluído tinha um tempo de retenção de 14 minutos. Este éster foi hidrolizado em condições convencionais para produzir o ácido correspondente. O ácido foi utilizado para a reacção de acoplamento no Exemplo 122. O segundo enantiómero de éster a ser eluído possuía um tempo de retenção de 19 minutos. Este éster foi hidrolizado em condições convencionais para produzir o ácido correspondente. O ácido foi utilizado para a reacção de acoplamento no Exemplo 123.
Exemplo de Referência A. 5-[4-(2-0xoperhidropirimidin-l-il)piperidina]-3-(3,4-diclorofenil)-N-(2-metoxibenzil)-N-metilpentanamida, 50 Γ
Foi adicionado 3-(3,4-diclorofenil)-N-(2-metoxibenzil)-N-metil-5-oxopentanamida (0,1 molar em tetrahidrofurano, 5 mL) através de uma seringa a 2-oxoperhidropirimidin-l-il-piperidina (0,5 mmol) e a mistura foi sujeita a vórtice por impulsos durante 30 segundos. Foi adicionado ácido acético glacial (0,7 mmol) e a solução foi deixada a agitar durante 10 minutos à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução de cianoborohidreto de sódio em metanol (0,08 molar, 10 mL) em 4 porções com impulsos de vórtice entre cada adição. A reacção foi deixada a agitar durante a noite e o volume foi diminuído para aproximadamente 3 mL utilizando um evaporador por centrifugação. Foi adicionado acetato de etilo e a solução foi sujeita a impulsos de vórtice durante 30 segundos. A solução foi recuperada utilizando uma cânula e transferida para um tubo de 25x150 mm. Foram adicionados acetato de etilo (2 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (9 mL) e a mistura foi sujeita a impulsos de vórtice. Após 20 minutos, a camada aquosa foi removida e a camada orgânica foi lavada com solução salina (8 mL) . Após 20 minutos, a solução salina foi removida e a solução orgânica foi concentrada utilizando um evaporador de centrífuga. O concentrado foi transferido para recipientes e evaporado para produzir o composto do título; EM: m/z=561(M+l) . Análise para C29H3eCl2N4O3*0,50 H20: Calculado: C, 61,05; H, 6,89; N, 9,82; Encontrado: C, 61,04; H, 6,73; N, 9,73. 0 procedimento pode ser realizado convenientemente com o auxílio de um "robot".
Exemplo_124 . 3- (3, 4-Diclorofenil) -5- (4-hidroxi-4- fenilpiperidi-na)-N-metil-N-(2-metilfenil)pentanamida. 0 composto do título foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, excepto a substituição da benzilamina ali utilizada por N-metil-N-(2-metilfenil)amina; EM: m/z=509(M+l). 51
I
Exemplo_125. Iodeto de 4-acetamido-l-[3-(3, 4- diclorofenil)-4-(N-(2-metoxibenzil)-N-metilaminocarbonilbutil]-l-metil-4-fenilpiperidinio.
Foi dissolvida N-metil-N-2-(metoxibenzil)-5-(4-acetamido-4-fenilpiperidina)-3-(3,4-diclorofenil)pentanamida (o composto do Exemplo 10, 0,075 g) em diclorometano (5 mL) . Foi adicionado iodometano (71 mg) . Após 2 dias à temperatura ambiente a solução foi evaporada. 0 resíduo resultante foi triturado com éter etílico para produzir o composto do título (0,070 g) ; EM: m/z=611 (M+l) . Análise para C34H42Cl2lN3O3»0,65 H2O: Calculado: C, 54,43; H, 5,82; N, 5,60; Encontrado: C, 54,76; H, 5,79; N, 5,43.
Exemplo_126. 1-Óxido de 4-acetamido-l-[3-(3,4- diclorofenil)-4-(N-(2-metoxibenzil)-N-metilaminocarbonilbutil]-4-fenilpiperidina.
Foi dissolvida N-metil-N-2-(metoxibenzil)-5-(4-acetamido-4-fenilpiperidina)-3-(3,4-diclorofenil)pentanamida (o composto do Exemplo 10, 0,100 g) em 5 mL de diclorometano e tratada com ácido meta-cloroperoxibenzóico (0,100 g) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 3 horas, evaporada e purificada por cromatografia em coluna em alumina neutra, eluindo primeiro com diclorometano e gradualmente aumentando para 9:1 diclorometano:metanol, para produzir o composto do título (58 mg) como um sólido espumoso; EM: m/z=612(M+l). Análise para 033Η3^12Ν304·1,30 H2O: Calculado: C, 62,32; H, 6,58; N, 6,61; Encontrado: C, 62,12; H, 6,21; N, 6,71.
Exemplo 127
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo de Referência A, excepto a substituição de 2- 52
U oxoperhidropirimidin-l-il-piperidina pela piperidina requerida, foram preparados os seguintes compostos de fórmula I, em que Q2 é 3,4-diclorofenil, Q3 é hidrogénio, Q4 é N-(2-metoxibenzil)-N-metilamina, e Q1 é como definido.
Exemplo_127 . Q1=4-Hidroxi-4-fenilpiperidina; EM: m/z=555(M+l).
Exemplo 128. Sal de cloridrato de N-benzil-5-(4-hidroxi-4-fenilpiperidina)-3-(3,4-diclorofenil)-N-metilpentanamida.
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, excepto a substituição da benzilamina aqui utilizada por N-benzil-N-metilamina seguida pela conversão da amina livre para o sal de cloridrato como descrito no Exemplo 2, foi preparado o composto do titulo; EM: m/z=525(M+l). Análise para C3oH34Cl2N202*0,5 Η2Ο·1,0 HC1: Calculado: C, 63,10.
Exemplos 129 e 130
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 10, excepto a substituição de N-metil-N-(2-metoxibenzil)amina pela amina requerida, foram preparados os seguintes compostos de fórmula I, em que Q1 é 4-acetamido-4-fenilpiperidina, Q2 é 3,4-diclorofenil, Q3 é hidrogénio e Q4 é como definido.
Exemplo_129 . Q4=N- (3,5-dicloro-2-metoxibenzil) -N- metilamina; EM: m/z=665(M+l).
Exemplo 130. Q4=N-(3,5-dicloro-2-metoxibenzil)amina; -EM: m/z=651(M+l). 53
Exemplos 131-132
Utilizando procedimentos semelhantes aos aqui acima descritos, podem ser preparados os seguintes compostos de fórmula I, em que Q2 é 3,4-diclorofenilo, Q3 é hidrogénio, Q4 é 1,2,3,4-tetrahidronaft-l-ilamina, e Q1 é como definido.
Exemplo 131. Q1=4-Hidroxi-4-fenilpiperidina.
Exemplo 132. Q1=4-Acetamido-4-fenilpiperidina.
Exemplos 133-134
Utilizando procedimentos semelhantes aos aqui acima descritos, podem ser preparados os seguintes compostos de fórmula I, em que Q2 é 3,4-diclorofenil, Q3 é hidrogénio, Q4 é 2-fluorobenzilamina e Q1 é como definido.
Exemplo 133. Q1=4-Hidroxi-4-fenilpiperidina.
Exemplo 134. Q1=4-Acetamido-4-fenilpiperidina.
Lisboa, 7 de Setembro de 2001
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54

Claims (7)

  1. Γ
    REIVINDICAÇÕES Composto de fórmula I:
    em que Q1 é 4-hidroxi-4-fenilpiperidina ou 4-acetamido-4-fenilpiperidina; Q2 é fenilo que pode conter um ou dois substituintes seleccionados independentemente a partir de halo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo(1-3C), alquilo(1-3C) e metilenodioxilo; ou Q2 é tienilo, imidazolilo, benzo[b]tiofenilo ou naftilo, podendo qualquer um conter um substituinte halo; ou Q2 é indolilo ligado a carbono que pode conter um substituinte benzilo na posição 1; Q3 é hidrogénio, ou (1-4C)alquilo; e Q4 é -0R2 ou -NR3R4; em que R2 é hidrogénio, alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-7C), arilalquilo(1-3C) ou heteroarilalquilo(1-3C), em que um grupo arilo ou heteroarilo pode conter um, dois ou três substituintes seleccionados independentemente de halo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo(1-3C), alquilo(1-3C) , ciano, -S (=0) 2NR5R6, -NR7R8, C(=0)NR9R10, e metilenodioxilo e além disso em que qualquer grupo ariletilo, arilpropilo, heteroariletilo ou heteroarilpropilo pode ser opcionalmente substituído na posição a no grupo arilo ou heteroarilo por um grupo seleccionado a partir de oxo, e =N0Rn; 1
    R3 e R4 são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-7C), arilo, heteroarilo, arilalquilo(1-3C) e heteroarilalquilo(1-3C), em que qualquer grupo arilo ou heteroarilo pode conter um, dois ou três substituintes independentemente seleccionados de entre halo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (1-3C) , alquilo (1-3C) , ciano, -S (=0) 2NR5R6, -NR7R8, C(=0)NR9R10, e metilenodioxilo, e além disso em que qualquer grupo ariletilo, arilpropilo, heteroariletilo ou heteroarilpropilo pode opcionalmente estar substituído na posição α no grupo arilo ou heteroarilo, por um grupo seleccionado de oxo, e =N0R1:L; ou -NR3R4 tomado em grupo representa um radical amina cíclico seleccionado de entre pirrolidinilo, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo e 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, cujo radical amina cíclico pode conter um ou dois substituintes independentemente seleccionados de halo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo(1-3C), alquilo(1-3C), ciano, S(=0)2NR5R6, -NR7R8, C(=0)NR9R10, fenilo, acetamidoetilo e metilenodioxilo; e R5-Ri:l são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquilo(1-3C); e em que o termo arilo significa um radical fenilo ou um radical carbocíclico bicíclico orto fundido possuindo nove a dez átomos em anel, nos quais pelo menos um anel é aromático e o termo heteroarilo significa um radical de um anel aromático monocíclico contendo cinco átomos em anel, consistindo em carbono e um a quatro heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto ou contendo seis átomos em anel consistindo em carbono e um ou dois azotos, bem como um radical de um heterociclo bicíclico orto fundido de oito a dez átomos derivados destes, ou um N-óxido estável destes; 2 ou o N-óxido do azoto de piperidina em Q1; ou um sal deste farmaceuticamente aceitável; ou um sal de amónio quaternário, no qual o azoto de piperidina em Q1 é um azoto de amónio quadricovalente em que o quarto radical no azoto R1 é alquilo(1-4C) ou benzilo e o contra-ião A associado é um anião farmaceuticamente aceitável.
  2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: Q3 é hidrogénio; Q4 é -0R2 ou -NR3R4; em que R2 é hidrogénio, alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-7C), arilalquilo(1-3C) ou heteroarilalquilo(1-3C) , em que um grupo arilo ou heteroarilo pode conter um, dois ou três substituintes independentemente seleccionados de halo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo(1-3C), alquilo(l-3C), ciano, -S (=0) 2NR5R6, -NR7R8, C(=0)NR9R10, e metilenodioxilo; R3 e R4 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-7C), arilo, heteroarilo, arilalquilo(1-3C) e heteroarilalquilo(1-3C), em que qualquer grupo arilo ou heteroarilo pode conter um, dois ou três substituintes independentemente seleccionados de halo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (1-3C) , alquilo (1-3C) , ciano, -S (=0) 2NR5R6, -NR7R8, C(=0)NR9R10, e metilenoxioxilo; ou -NR3R4 tomado em conjunto representa um radical amina cíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, e 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, cujo radical amina cíclico pode conter um ou dois substituintes seleccionados independentemente de halo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo(1-3C), alquilo(1-3C), ciano, 3 p ^^ S(=0)2NR5R6, -NR7R1, C (=0) NR2R3, fenilo, acetamidometilo e metilenodioxilo.
  3. 3. Composto de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que Q2 é 3,4-diclorofenilo ou 3,4-metilenodioxifenilo.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que Q2 é 3,4-diclorofenilo.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que Q4 -NR3R4.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que Q4 é (2-metoxibenzil)(metil)amina.
  7. 7. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I; Ou o N-óxido do azoto de piperidina em Q1; Ou um sal deste farmaceuticamente aceitável; Ou um sal de amónio quaternário deste, no qual o azoto de piperidina em Q1 é um azoto de amónio quadricovalente em que o quarto radical no azoto R1 é alquilo(1-4C) ou benzilo e o contra-ião associado A é um anião farmaceuticamente aceitável; como definido em qualquer das reivindicações 1-6; e um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. 4 1 Processo para o fabrico de um composto de fórmula I: ou o 2 N-óxido do azoto de piperidina em Q1; ou um sal deste farmaceuticamente aceitável; ou um sal deste de amónio quaternário no qual o azoto de piperidina em Q1 é um azoto 3 de amónio quadricovalente, em que o quarto radical no azoto R1 é alquilo (1-4C) ou benzilo e o contra-ião A ρ ^ ^ associado é um anião farmaceuticamente aceitável; como definido em qualquer das reivindicações 1-6, que é caracterizado por: (b) Acilar uma amina de fórmula -NR3R4, com um éster de fórmula IV:
    como por exemplo alquilo(1-3C); (c) Para um sal de adição ácida de um composto de fórmula I, tratar um composto correspondente de fórmula I, que está numa forma livre de base, com um ácido (c) Alquilar uma amina de fórmula Qx-H com um aldeído de fórmula V:
    por alquilação redutora; (d) Acilar uma amina de fórmula -NR3R4, com um ácido de fórmula I-V:
    em que R12 é um hidrogénio; (e) Alquilar uma amina de fórmula Q1—H com um agente alquilante de fórmula VI 5 VI Υ
    Q 4 no qual Y é um grupo de saída convencional; (f) Para um N-óxido do azoto de piperidina em Q1, oxidar o azoto de um composto correspondente de fórmula I, utilizando um procedimento convencional; (g) Para um sal de amónio quaternário do azoto piperidina em Q1, alquilar o azoto num composto correspondente de fórmula I, com um agente alquilante de fórmula R*Y, em que Y é um grupo de saída; (j) Para um composto de fórmula I que contém um grupo hidroxilo aromático, clivar o éter de um composto correspondente de fórmula I, que contém um grupo alcoxilo aromático. Lisboa, 7 de Setembro de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
    O 6
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ZA (1) ZA961069B (pt)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6136827A (en) * 1997-07-25 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulations of chemokine receptor activity
AU8576098A (en) * 1997-07-25 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
HUP0102531A3 (en) * 1998-05-15 2003-01-28 Aventis Pharmaceuticals Inc Br Carboxy substituted carboxamide derivatives and their use as tachykinin receptor antagonists
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
GB0215392D0 (en) * 2002-07-03 2002-08-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200508221A (en) 2003-06-13 2005-03-01 Astrazeneca Ab New azetidine compounds
EP1786816A4 (en) 2003-09-10 2009-11-04 Virochem Pharma Inc SPIROHYDANTOIN COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
WO2006083711A1 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Eli Lilly And Company Tachykinin receptor antagonists
EP1943250A1 (en) 2005-09-09 2008-07-16 Euro-Celtique S.A. Fused and spirocycle compounds and the use thereof
AR057130A1 (es) 2005-09-21 2007-11-14 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilsulfoxido y una composicion farmaceutica
JP2009508944A (ja) * 2005-09-21 2009-03-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｎｋ−３受容体リガンドとしてのｎ−オキソ複素環及びｎ−オキソ−アルキルキノリン−４−カルボキシアミド類
AR057828A1 (es) 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
US8106208B2 (en) 2006-05-18 2012-01-31 Albireo Ab Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL173848C (nl) * 1970-06-01 1984-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Werkwijze ter bereiding van 2.2-diaryl 4-piperidino butyramiden; werkwijze ter bereiding van therapeutisch werkzame preparaten en de door toepassing daarvan verkregen gevormde voortbrengselen.
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
EP0702681A1 (en) * 1993-06-07 1996-03-27 Merck & Co. Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists

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Publication number Publication date
ZA961069B (en) 1996-08-12
FI973283A (fi) 1997-10-07
AU4629796A (en) 1996-08-27
ATE202342T1 (de) 2001-07-15
JPH10513191A (ja) 1998-12-15
GR3036639T3 (en) 2001-12-31
EP0808303A1 (en) 1997-11-26
DE69613457D1 (de) 2001-07-26
NO973652L (no) 1997-10-08
DE69613457T2 (de) 2002-04-18
AU714289B2 (en) 1999-12-23
KR19980702030A (ko) 1998-07-15
FI973283A0 (fi) 1997-08-08
NO973652D0 (no) 1997-08-08
IL117093A0 (en) 1996-06-18
JP2008138007A (ja) 2008-06-19
DK0808303T3 (da) 2001-09-10
MX9705801A (es) 1997-10-31
NZ300994A (en) 1999-10-28
CA2209832A1 (en) 1996-08-15
GB9502644D0 (en) 1995-03-29
EP0808303B1 (en) 2001-06-20
ES2159717T3 (es) 2001-10-16
GB9601722D0 (en) 1996-03-27
CN1181069A (zh) 1998-05-06
WO1996024582A1 (en) 1996-08-15

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