ES2203632T3 - Derivados de fenilpiperidino como antagonistas de las neuroquininas. - Google Patents
Derivados de fenilpiperidino como antagonistas de las neuroquininas.Info
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Abstract
LOS COMPUESTOS DE LA FORMULA I EN LA QUE Q 1 , Q 2}, Q{SUP,3} Y Q{SUP,4}, Q{SUP,5} TIENEN LOS SIGNIFICADOS DADOS EN LA ESPECIFICACION, SUS N-OXIDOS, Y SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES SON ANTAGONISTAS NO PEPTIDICOS DE SP Y NKA Y SON UTILES PARA EL TRATAMIENTO DEL ASMA, ETC. TAMBIEN SE PRESENTAN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS, PROCESOS PARA LA PREPARACION DE LOS COMPUESTOS DE LA FORMULA I E INTERMEDIOS.
Description
Derivados de fenilpiperidino como antagonistas de
las neuroquininas.
Esta invención concierne a nuevos derivados de
1,4-diaminobutano sustituidos que antagonizan las
acciones farmacológicas de las taquiquininas neuropeptídicas
endógenas conocidas como neuroquininas, particularmente en los
receptores de neuroquinina 1 (NK1) y de neuroquinina 2 (NK2). Los
nuevos derivados de 1,4-diaminobutano son útiles
siempre que se desea dicho antagonismo. Así, tales compuestos pueden
ser valiosos en el tratamiento de aquellas enfermedades en las
cuales está implicado el receptor NK1 y/o NK2, por ejemplo, en el
tratamiento del asma y condiciones afines. La invención proporciona
también composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos
derivados de 1,4-diaminobutano para uso en dicho
tratamiento, métodos para su utilización, y procesos y compuestos
intermedios para la fabricación de los nuevos derivados de
1,4-diaminobutano.
Las neuroquininas de los mamíferos comprenden una
clase de neurotransmisores peptídicos que se encuentran en los
sistemas nerviosos periférico y central. Las tres neuroquininas
principales son SP (SP), Neuroquinina A (NKA) y Neuroquinina B
(NKB). Existen también formas extendidas en el terminal N de al
menos NKA. Se conocen al menos tres tipos de receptores para las
tres neuroquininas principales. Sobre la base de sus selectividades
relativas que favorecen los agonistas de neuroquinina SP, NKA, y
NKB, los receptores se clasifican como receptores de neuroquinina 1
(NK1), neuroquinina 2 (NK2) y neuroquinina 3 (NK3),
respectivamente. En la periferia, SP y NKA están localizadas en
neuronas sensoriales C-aferentes, neuronas que se
caracterizan por terminales nerviosas desprovistas de mielina
conocidas como fibras C, y se liberan por despolarización selectiva
de estas neuronas, o estimulación selectiva de las fibras C. Las
fibras C están localizadas en el epitelio de las vías aéreas, y se
sabe que las taquiquininas causan efectos profundos que son
claramente paralelos a muchos de los síntomas observados en los
asmáticos. Los efectos de la liberación o introducción de
taquiquininas en las vías aéreas de los mamíferos incluyen
broncoconstricción, permeabilidad microvascular incrementada,
vasodilatación, secreción incrementada de moco y activación de los
mastocitos. Así pues, las taquiquininas están implicadas en la
patofisiología y en la hipersensibilidad de las vías aéreas
observadas en los asmáticos; y el bloqueo de la acción de las
taquiquininas liberadas puede ser útil en el tratamiento del asma y
condiciones afines. Un antagonista ciclopeptídico
(FK-224) selectivo para ambos receptores NK1 y NK2
ha demostrado eficacia clínica en pacientes humanos que sufren asma
y bronquitis crónica. M. Ichinose, et al., Lancet, 1992, 340, 1248.
Antagonistas no peptídicos de las taquiquininas han sido
consignados, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Europea,
Número de Publicación EPA 428434, EPA 474561, EPA 512901, EPA
512902, EPA 515240 y EPA 559538, así como en los documentos WO
94/10146, WO 95/05377, WO 95/12577, WO 95/15691, EPA 0625509, EPA
0630887, Bioorganic & Med. Chem. Letters, vol. 3, No. 5, 1993,
p. 925-30 (compuesto SR 48968 y tabla de la página
929 de dicho documento) y en el European Respiratory Journal, Vol.
6, 1993, p. 735-42, Compuesto SR 48968 en dicho
documento). Los autores de la presente invención han descubierto una
serie de antagonistas no peptídicos de los receptores NK1 y NK2, y
esto constituye la base de la presente invención.
De acuerdo con la invención, se proporciona un
Compuesto de la invención que es un compuesto de fórmula I (fórmula
representada más adelante en esta memoria después de los Ejemplos,
junto con otras fórmulas designadas por números romanos) en la
cual:
- Q^{1} es 4-acetamido-4-fenilpiperidino, 4-(2-metil-sulfinilfenil)piperidino, 4-(2-oxopiperidino)piperidino, o 4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino;
- Q^{2} es hidrógeno, (C_{1}-C_{3})alquilo, fenil(C_{1}-C_{3})alquilo, -C(=O)R^{2}, o -C(=O)NR^{3}R^{4}, donde un anillo fenilo puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometilo, hidroxi, (C_{1}-C_{3})alcoxi, (C_{1}-C_{3})alquilo y metilenodioxi;
- Q^{3} es fenil(C_{1}-C_{3})alquilo, donde el anillo fenilo puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometilo, hidroxi, (C_{1}-C_{3})alcoxi, (C_{1}-C_{3})alquilo y metilenodioxi; o
- Q^{2} y Q^{3}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo ftalimido;
- Q^{4} es fenilo que puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometilo, hidroxi, (C_{1}-C_{3})alcoxi, (C_{1}-C_{3})alquilo y metilenodioxi; o Q^{4} es tienilo, imidazolilo, benzo[\Box]tiofenilo o naftilo, cualquiera de los cuales puede llevar un sustituyente halo; o Q^{4} es bifenililo; o Q^{4} es indolilo enlazado a carbono que puede llevar un sustituyente bencilo en la posición 1;
- R^{2} es hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo, o (C_{1}-C_{6})alcoxi; y
- R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno o (C_{1}-C_{3})alquilo;
o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino en
Q^{1};
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
\newpage
o una sal de amonio cuaternario del mismo en la
cual el nitrógeno de piperidino en Q^{1} es un nitrógeno de
amonio tetracovalente en el cual el cuarto radical en el nitrógeno,
R^{1}, es (C_{1}-C_{4})alquilo o
bencilo y el ion de carga opuesta asociado, A, es un anión
farmacéuticamente aceptable.
Un grupo particular de compuestos son aquéllos en
los cuales Q^{1} es
4-acetamido-4-fenilpiperidino,
4-(2-metilsulfinilfenil)piperidino,
4-(2-oxopiperidino)piperidino, o
4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino;
Q^{2} es hidrógeno, bencilo, formilo, fenetilo,
N-metil-aminocarbonilo, acetilo, o
metilo; Q^{3} es bencilo, fenetilo,
3,5-diclorobencilo,
3,5-bis(trifluorometil)bencilo,
3,5-bis(trifluorometil)fenetilo,
3-metoxibencilo o 2-metoxibencilo; y
Q^{4} es 3,4-diclorofenilo, o
3,4-metileno-dioxifenilo;
o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino en
Q^{1};
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
o una de sus sales de amonio cuaternario en la
cual el nitrógeno de piperidino en Q^{1} es un nitrógeno de
amonio tetracovalente en el cual el cuarto radical en el nitrógeno,
R^{1}, es (C_{1}-C_{4})alquilo o
bencilo y el ion de carga opuesta asociado, A, es un anión
farmacéuticamente aceptable.
Un grupo más particular de compuestos son
aquéllos en los cuales Q^{1} es
4-acetamido-4-fenilpiperidino
y Q^{2} es 2-metoxibencilo;
o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino en
Q^{1};
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
o una de sus sales de amonio cuaternario en la
cual el nitrógeno de piperidino en Q^{1} es un nitrógeno de
amonio tetracovalente en el cual el cuarto radical en el nitrógeno,
R^{1}, es (C_{1}-C_{4})alquilo o
bencilo y el ion de carga opuesta asociado, A, es un anión
farmacéuticamente aceptable.
Un grupo particular adicional de compuestos son
aquéllos en los cuales Q^{1} es
4-acetamido-4-fenil-piperidino
y Q^{4} es 3,4-diclorofenilo;
o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino en
Q^{1};
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
o una de sus sales de amonio cuaternario en la
cual el nitrógeno de piperidino en Q^{1} es un nitrógeno de
amonio tetracovalente en el cual el cuarto radical en el nitrógeno,
R^{1}, es (C_{1}-C_{4})alquilo o
bencilo y el ion de carga opuesta asociado, A, es un anión
farmacéuticamente aceptable.
Un grupo adicional más particular de compuestos
son aquéllos en los cuales Q^{2} es hidrógeno o metilo;
o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino en
Q^{1};
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
o una de sus sales de amonio cuaternario en la
cual el nitrógeno de piperidino en Q^{1} es un nitrógeno de
amonio tetracovalente en el cual el cuarto radical en el nitrógeno,
R^{1}, es (C_{1}-C_{4})alquilo o
bencilo y el ion de carga opuesta asociado, A, es un anión
farmacéuticamente aceptable.
Se apreciará que un compuesto de fórmula I puede
contener uno o más átomos de carbono sustituidos asimétricamente y
que un compuesto de este tipo puede aislarse en forma ópticamente
activa, en forma racémica y/o en formas diastereoisómeras. Un
compuesto puede exhibir polimorfismo. Debe entenderse que la
presente invención abarca la totalidad de formas racémicas,
ópticamente activas, diastereoisómeras, polimórficas o
estereoisómeras, o mezclas de las mismas, poseyendo dicha forma
propiedades antagonistas de NK1 y NK2, siendo bien conocido en la
técnica el modo de preparar formas ópticamente activas (por
ejemplo, por resolución de la forma racémica o por síntesis a
partir de materias primas ópticamente activas) y el modo de
determinar las propiedades antagonistas de NK1 y NK2 por los
ensayos estándar conocidas en la técnica y los que se describen más
adelante en esta memoria. Puede preferirse utilizar el compuesto de
fórmula I en una forma que se caracteriza por contener por ejemplo,
al menos 95%, 98% o 99% de exceso enantiomérico de la forma que
tiene la configuración (S) en el centro indicado por * en la
fórmula I.
En esta memoria descriptiva, R^{a}, R^{b},
R^{1}, R^{2}, etc. representan radicales genéricos y no tienen
ningún otro significado. Debe entenderse que términos genéricos
tales como "(C_{1}-C_{3})alquilo" y
"(C_{1}-C_{6})alquilo" incluyen
radicales alquilo tanto de cadena lineal como de cadena ramificada,
pero las referencias a radicales alquilo individuales tales como
"propilo" abarcan solamente el radical de cadena lineal
("normal"), haciéndose referencia a los isómeros de cadena
ramificada tales como "isopropilo" específicamente. Una
convención similar se aplica a otros grupos genéricos, por ejemplo,
alcoxi, alcanoílo, etc. Halo es fluoro, cloro, bromo o yodo. Arilo
denota un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico
condensado en orto que tiene aproximadamente 9 a 10 átomos de anillo
en los cuales al menos un anillo es aromático. Heteroarilo abarca
un radical unido por un carbono del anillo de un anillo aromático
monocíclico que contiene 5 átomos de anillo, constituidos por
carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y
nitrógeno o que contienen 6 átomos de anillo constituidos por
carbono y 1 ó 2 nitrógenos, así como un radical de un heterociclo
bicíclico condensado en orto de aproximadamente 8 a 10 átomos
derivados del mismo, particularmente un benzoderivado o un
heterociclo derivado por condensación de un dirradical propenileno,
trimetileno o tetrametileno al mismo, así como un N-óxido estable
del mismo.
Sales farmacéuticamente aceptables de un
compuesto de fórmula I incluyen las producidas con un ácido
inorgánico u orgánico fuerte que proporciona un anión
fisiológicamente aceptable, tales como, por ejemplo, los ácidos
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, o
para-toluenosulfónico.
Otro aspecto de la invención es una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o el N-óxido
de un nitrógeno de piperidino en Q^{1}; o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables; o una de sus sales de amonio
cuaternario en la cual el nitrógeno de piperidino en Q^{1} es un
nitrógeno de amonio tetracovalente en el cual el cuarto radical en
el nitrógeno, R^{1}, es
(C_{1}-C_{4})alquilo o bencilo y el ion
de carga opuesta asociado, A, es un anión farmacéuticamente
aceptable.
Un compuesto de fórmula I o el N-óxido de un
nitrógeno de piperidino en Q^{1}; o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables; o una de sus sales de amonio
cuaternario en la cual el nitrógeno de piperidino en Q^{1} es un
nitrógeno de amonio tetracovalente en el cual el cuarto radical en
el nitrógeno, R^{1}, es
(C_{1}-C_{4})alquilo o bencilo y el ion
de carga opuesta asociado, A, es un anión farmacéuticamente
aceptable; puede producirse por
- (a)
- para un compuesto de fórmula I en la cual Q^{2} es hidrógeno, (C_{1}-C_{3})alquilo o fenil(C_{1}-C_{3})alquilo, alquilación en condiciones reductoras de una amina de fórmula IV:
- con un aldehído adecuado;
- (b)
- para un compuesto de fórmula I en la cual Q^{2} es hidrógeno, (C_{1}-C_{3})alquilo o fenil(C_{1}-C_{3})alquilo, alquilación en condiciones reductoras de una amina de fórmula IV:
- con un agente de alquilación de fórmula V
- en la cual Y es un grupo lábil;
- (c)
- para un compuesto de fórmula I en la cual Q^{2} es -C(=O)R^{2}, por acilación de una amina de fórmula IV:
- con un derivado de ácido correspondiente activado de fórmula VII:
- (d)
- para un compuesto de fórmula I en la cual Q^{2} es formilo, por formilación de un compuesto correspondiente de fórmula I en la cual Q^{2} es hidrógeno;
- (e)
- para un N-óxido de un nitrógeno de piperidino en Q^{1}, oxidación del nitrógeno de piperidino de un compuesto correspondiente de fórmula I;
- (f)
- para un o una sal de amonio cuaternario del nitrógeno de piperidino en Q^{1}, alquilación del nitrógeno de piperidino de un compuesto correspondiente de fórmula I con un agente de alquilación de fórmula R^{1}-Y en la cual Y es un grupo lábil;
- (g)
- para un compuesto de fórmula I que lleva un grupo sulfinilo, oxidación del azufre de un compuesto correspondiente de fórmula I que lleva un grupo sulfuro;
- (h)
- para un compuesto de fórmula I que lleva un grupo hidroxi aromático, escisión del éter de un compuesto correspondiente de fórmula I que lleva un grupo alcoxi aromático.
Puede ser deseable utilizar opcionalmente un
grupo protector durante la totalidad o algunas partes de los
procesos descritos anteriormente; el grupo protector puede
eliminarse después cuando va a formarse el compuesto final.
Después de ello, para cualquiera de los
procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, la misma
puede obtenerse por reacción del compuesto de fórmula I con un ácido
que suministre un ion de carga opuesta fisiológicamente aceptable o
por cualquier otro procedimiento convencional.
Se apreciará también que algunos de los diversos
sustituyentes opcionales en los compuestos de la invención pueden
introducirse por reacciones estándar de sustitución aromática o
generarse por modificaciones convencionales de grupos funcionales
sea antes de o inmediatamente después de los procesos descritos
anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto de proceso de
la invención. Los reactivos y las condiciones de reacción para
tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química.
Si no están disponibles comercialmente, los
materiales de partida necesarios para los procedimientos anteriores
pueden producirse por procedimientos que se seleccionan de técnicas
estándar de química orgánica, técnicas que son análogas a la
síntesis de compuestos conocidos estructuralmente similares y
técnicas que son análogas a los procedimientos arriba descritos o
los procedimientos descritos en los Ejemplos. Los materiales de
partida y los procedimientos para su preparación son aspectos
adicionales de la invención.
Un compuesto intermedio conveniente para la
preparación de un compuesto de fórmula I es una amina de fórmula IV,
en la cual Q^{2} es hidrógeno, que puede prepararse como se
muestra en el Esquema I. La alquilación de un nitrilo de fórmula
VIII con bromuro de
2-tetrahidropiran-2-iloxietilo
seguido por reducción del nitrilo da una amina de fórmula X. La
hidrólisis del acetal, seguida por protección de la amina, por
ejemplo por formación de un derivado de ftalimida, produce un
alcohol de fórmula XI. La oxidación del alcohol proporciona un
aldehído de fórmula XII. La copulación reductora de un aldehído de
fórmula XII con una amina de fórmula Q^{1}H proporciona un
compuesto intermedio de fórmula XIII, que es también un compuesto
de la invención. La desprotección de la amina da lugar a un
compuesto de fórmula IV en la cual Q^{2} es hidrógeno.
Las piperidinas de fórmula
Q^{1}-H se pueden preparar a partir de materias
primas fácilmente disponibles utilizando métodos de síntesis
conocidos. Por ejemplo, la preparación de piperidinas de fórmula
Q^{1}-H se describe en la Solicitud de Patente
Europea, Número de Publicación (EPA) 428434, EPA 474561, EPA 512901,
EPA 512902, EPA 515240 y EPA 559538, así como en WO 94/10146, EPA
0625509 y EPA 0630887. Como estará claro para una persona experta en
la técnica, están disponibles una diversidad de secuencias para
preparación de los materiales de partida, y las secuencias que
conducen a los materiales de partida y los productos de la invención
pueden alterarse si se siguen consideraciones apropiadas en
relación con los métodos de síntesis y los radicales presentes.
La utilidad de un compuesto de la invención o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo (a lo que se hace
referencia colectivamente en lo sucesivo como un "Compuesto"),
puede demostrarse por ensayos estándar y estudios clínicos,
incluidos los descritos en las publicaciones EPA citadas
anteriormente, y los que se describen a continuación.
La capacidad de un Compuesto de la invención para
antagonizar la fijación de SP al receptor NK1 puede demostrarse
utilizando un ensayo que hace uso del receptor NK1 humano expresado
en células de Eritroleucemia de Ratón (MEL). El receptor NK1 humano
se aisló y se caracterizó como se describe en: B. Hopkins, et al.,
"Aislamiento y Caracterización del cDNA de Receptor de Pulmón
Humano NK1", Biochem. Biophys. Res. Comm., 1991,
180, 1110-1117; y el receptor NK1 se expresó
en células de Eritroleucemia de Ratón (MEL) utilizando un
procedimiento similar al descrito en el Ensayo B más adelante.
La capacidad de un compuesto de la invención para
antagonizar la fijación de NKA al receptor NK2 puede demostrarse
utilizando un ensayo que hace uso del receptor NK2 humano expresado
en células de Eritroleucemia de Ratón (MEL), como se describe en
Aharony, D., et al., "Aislamiento y Caracterización Farmacológica
de un cDNA del Receptor de Neuroquinina A de Hámster",
Molecular Pharmacology, 1994, 45,
9-19. En un uso inicial de este ensayo, se encontró
que el valor CI_{50} medido para el compuesto estándar
L-659.877 era 30 nM frente a la fijación de
^{3}H-NKA a MELM.
La selectividad de un Compuesto para fijarse a
los receptores NK1 y NK2 puede demostrarse por determinación de su
fijación a otros receptores utilizando ensayos estándar, por
ejemplo, uno que hace uso de un derivado tritiado de NKB en una
preparación de tejido selectiva para receptores NK3.
En general, los Compuestos de la Invención que se
ensayaron demostraban actividad de fijación estadísticamente
significativa en el Ensayo A y el Ensayo B, midiéndose típicamente
un valor K_{i} de 1 \muM o mucho menor. Por ejemplo, el
compuesto del Ejemplo 3 demostró un valor Ki de 0,43 \muM en el
ensayo A, y un valor Ki de 0,013 \muM en el
\hbox{Ensayo
B.}
La capacidad de un compuesto de la invención para
antagonizar la acción del agonista, Ac-[Arg^{6}, Sar^{9},
Met(O_{2})^{11}]SP(6-11)
(designado ASMSP) en un tejido pulmonar puede demostrarse
utilizando un ensayo funcional que se lleva a cabo en condiciones
similares a las descritas en: Emonds-Alt, X., et
al., "Actividades Biológicas in vivo e in vitro de
Sr 140333, un nuevo antagonista del receptor NK1 de las
taquiquininas potente y no peptídico", Eur. J. Pharmacol.,
1993, 250, 403-413; y que se lleva a cabo
como sigue.
Se sacrifican conejos blancos macho de Nueva
Zelanda por inyección letal (Nembutal, 60 mg/kg en una vena canulada
de la oreja). Se inyecta heparina, 0,0025 ml/kg de una solución
1000 U/ml en la vena de la oreja antes del nembutal a fin de
reducir la coagulación de la sangre. Se aislan las ramas izquierda y
derecha de la arteria pulmonar el resto del tejido pulmonar y se
cortan por la mitad a fin de proporcionar cuatro segmentos anulares
de cada animal. Los segmentos, con el endotelio intacto, se
suspenden entre bridas de acero inoxidable y se ponen en baños de
tejidos con camisa de agua (37,0ºC) que contienen solución salina
fisiológica de la composición siguiente (mM): NaCl, 119,0; KCl,
4,6; CaCl_{2}, 1,8; MgCl_{2}, 0,5; NaH_{2}PO_{4}, 1,0;
NaHCO_{3}, 25,0; glucosa 11,0; indometacina, 0,005 (para inhibir
la ciclooxigenasa); y dl-propranolol, 0,001 (para
inhibir los receptores \beta-adrenérgicos); se
gasifica continuamente con 95% O_{2}-5% CO_{2}.
La tensión inicial aplicada sobre cada tejido es 2 gramos, que se
mantiene a todo lo largo de un periodo de equilibración de 0,5
horas. Los cambios de tensión se miden en un polígrafo Grass por la
vía de transductores de fuerza Grass FT-03.
Se añaden a los baños de tejidos tiorfano, 1 x
10^{-6} M (para inhibir E.C.3.4.24.11), y un antagonista
selectivo de NK2 (para inhibir los receptores NK2) tal como por
ejemplo un antagonista descrito en el documento WO 94/148.184, EPA
0625509, EPA 0630887, o el antagonista SR^{4}8968 (3 x 10^{-8}
M), junto con el compuesto de ensayo o su vehículo 90 minutos antes
del agonista del receptor NK1, Ac-[Arg^{6}, Sar^{9},
Met(O_{2})^{11}]SP(6-11)
(designado ASMSP). Se añade fenilefrina, 3 x 10^{-6} M, con objeto
de inducir tono en el tejido. Una hora después de la introducción
de fenilefrina, se obtienen los efectos de respuesta acumulada a la
concentración de ASMSP y se añade papaverina, 1 x 10^{-3} M, al
final de cada experimento para determinar la magnitud de relajación
máxima (definida como 100%).
Las potencias de los compuestos se determinan por
cálculo de las constantes de disociación aparentes (K_{B}) para
cada concentración ensayada utilizando la ecuación estándar:
K_{B} =
[antagonista]/(relación de dosis -
1)
donde relación de dosis = antilog[(agonista - log
CE_{50} molar sin compuesto) - (agonista - log CE_{50} molar
con compuesto)]. Los valores K_{B} se convierten en los
logaritmos negativos y se expresan como -log K_{B} molar (es
decir, pK_{B}). La potencia del agonista se determina para el 50%
de su relajación propia máxima en cada curva. Los valores CE_{50}
se convierten en logaritmos negativos y se expresan como -log
CE_{50} molar. Las respuestas de relajación máximas para ASMSP se
determinan por expresión de la respuesta máxima al agonista como
porcentaje de la relajación causada por la
papaverina.
La capacidad de un compuesto de la invención para
antagonizar la acción del agonista,
[\beta-Ala8]-neuroquinina A
(4-10) (designado BANK), en un tejido pulmonar puede
demostrarse utilizando un ensayo funcional en la tráquea del cobayo
que se lleva a cabo en condiciones similares a las descritas en:
Ellis, J.L., et al., "Examen farmacológico de los receptores que
median las respuestas contráctiles a las taquiquininas en las vías
aéreas aisladas de humanos, de cobayo y de hámster", J.
Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 267,
95-101; y que se lleva a cabo como sigue.
Se sacrifican cobayos macho por un golpe brusco
en la nuca seguido por desangramiento. Se extirpan las tráqueas, se
recortan del exceso de tejido (con inclusión de la eliminación del
epitelio) y se cortan en espiral. Cada segmento traqueal cortado
longitudinalmente se suspende como una tira en un baño de tejidos
con camisa de agua (37,5ºC) que contiene una solución salina
fisiológica de la composición siguiente (mM): NaCl, 119; KCl, 4,6;
CaCl_{2}, 1,8; MgCl_{2}, 0,5; NaH_{2}PO_{4}, 1;
NaHCO_{3}, 25; glucosa, 11; e indometacina, 0,005 (para inhibir la
ciclooxigenasa); se gasifica continuamente con 95%
O_{2}-5% CO_{2}. La tensión inicial aplicada a
cada tejido es 5 g, que se mantiene a todo lo largo de un periodo
de equilibración de 0,5 horas antes de la adición de otros
fármacos. Se miden las respuestas contráctiles en un polígrafo Grass
por la vía de transductores de fuerza Grass
FT-03.
Los tejidos se exponen una sola vez a una
concentración simple de capsaicina (1 x 10^{-6} M) y se lavan
extensamente antes de la adición de un antagonista NK1 selectivo,
tal como por ejemplo (\pm)-CP96345 (3 x 10^{-7}
M) (para bloquear los receptores NK1) y tiorfano, 1 x 10^{-6} M
(para bloquear E.C. 3.4.24.11). La adición acumulativa del agonista
NK2 [\beta-Ala8]-Neuroquinina
A(4-10) (designada BANK) se inicia 35 minutos
después de la adición de tiorfano. El compuesto de ensayo se añade
120 min antes de BANK.
Se evalúan las potencias de los compuestos por
cálculo de las constantes de disociación aparentes (K_{B}) para
cada concentración ensayada utilizando la ecuación estándar:
K_{B} =
[antagonista]/(relación de dosis -
1)
donde relación de dosis = antilog[(agonista - log
CE_{50} molar sin compuesto) - (agonista - log CE_{50} molar
con compuesto)]. Los valores K_{B} se convierten en los
logaritmos negativos y se expresan como -log K_{B} molar (es
decir, pK_{B}). La potencia de BANK se determina para el 50% de
su propio nivel de respuesta máxima en cada curva. Los valores
CE_{50} se convierten en logaritmos negativos y se expresan como
-log CE_{50} molar. Las respuestas contráctiles máximas para BANK
se determinan por expresión de la respuesta máxima a BANK como
porcentaje de la contracción inicial causada por la
capsaicina.
En general, los Compuestos de la invención que se
ensayaron demostraron actividad funcional en los ensayos C y D,
midiéndose típicamente un valor pKB de 5 o mayor en cada ensayo.
Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 10 demostró un valor pKB de
6,02 en el Ensayo C y un valor pKB de 5,50 en el Ensayo D.
La actividad de un compuesto como antagonista de
los receptores NK_{1} o NK_{2} puede demostrarse también in
vivo en animales de laboratorio, por ejemplo por adaptación de
un ensayo rutinario de aerosol en el cobayo descrito para evaluación
de antagonistas de los leucotrienos en: Snyder, et al., "Modelo
de aerosol en el cobayo consciente para evaluación de antagonistas
peptídicos de leucotrienos", J. Pharmacol. Meth., 1988,
19, 219, que se lleva a cabo como sigue.
Utilizando la cámara de plástico transparente
descrita previamente por Snyder et al., para fijar cobayos para una
exposición a aerosol únicamente en la cabeza a agonistas de
broncoconstrictores, se administra el agonista por aerosol a 6
cobayos conscientes simultáneamente durante cada maniobra. El
agonista selectivo de la taquiquinina NK_{1}, ASMSP, o el
agonista selectivo de la taquiquinina NK_{2}, BANK, 3 x 10^{-5}
M de cada uno, se pone en forma de aerosol desde un nebulizador
ultrasónico Devilbiss Modelo 25 en una corriente de aire que entra
en la cámara a un régimen de
2 l/minuto.
2 l/minuto.
Se mantienen en ayunas cobayos
(275-400 g) durante aproximadamente 16 horas antes
de la experimentación. Los compuestos a evaluar en cuanto al bloqueo
de los efectos de ASMSP o BANK o su vehículo (PEG400 al 10% en
solución salina) se administran por vía p.o., i.v. o vía de aerosol
en diversos momentos antes de la exposición al agonista en aerosol.
Todos los animales se tratan previamente con atropina (10 mg/kg,
i.p., 45 minutos de pretratamiento), indometacina (10 mg/kg, i.p.,
30 minutos de pretratamiento), propranolol (5 mg/kg, i.p., 30
minutos de pretratamiento), y tiorfano (1 mg/ml de aerosol durante
5 minutos, 15 minutos de pretratamiento).
La exposición al aerosol con el agonista produce
un aumento inicial en el ritmo respiratorio seguido por una
disminución con signos precoces de menor implicación de los
músculos abdominales. La tasa respiratoria decrece ulteriormente y
la respiración se hace cada vez más laboriosa, con mayor
implicación de los músculos abdominales a medida que continúa la
exposición. El punto final claramente reconocible es el punto en el
cual el patrón de respiración del cobayo es consistentemente lento,
profundo, y deliberado, mostrando una participación acusada de los
músculos abdominales. Se determina el tiempo en segundos, desde el
comienzo de la exposición al aerosol a este punto final para cada
animal, utilizando un cronómetro. Los animales sufrían generalmente
colapso después de alcanzar el punto final y no se recuperaban de
la fatiga respiratoria inducida por el agonista. Los antagonistas
dan como resultado un aumento en el tiempo necesario para alcanzar
el punto final. Los animales reciben la administración de aerosol de
agonista durante un tiempo máximo de 780 segundos.
Las diferencias entre los grupos tratados con el
fármaco y los grupos de control correspondientes tratados con el
vehículo se comparan utilizando el ensayo t de Student para
observaciones no apareadas. Los resultados se consignan como valores
de % de protección, donde % de protección =
[(tiempo de fármaco - tiempo
medio el control)/(tiempo máximo de aerosol - tiempo medio del
control)] x
100
Pueden llevarse a cabo estudios clínicos para
demostrar la eficacia de un Compuesto de la invención utilizando
métodos estándar. Por ejemplo, la capacidad de un Compuesto para
prevenir o tratar los síntomas de asma o condiciones similares al
asma puede demostrarse utilizando una exposición de aire frío o
alérgeno inhalado y evaluación por medidas pulmonares estándar
tales como, por ejemplo, FEV_{1} (volumen expiratorio forzado en
un segundo) y FVC (capacidad vital forzada), analizados por métodos
estándar de análisis estadístico.
Se apreciará que las implicaciones de la
actividad de un Compuesto en los ensayos descritos anteriormente no
se limitan al asma, sino que más bien, los ensayos proporcionan
evidencia de antagonismo general tanto de SP como de NKA.
SP y NKA han sido implicadas en la patología de
numerosas enfermedades que incluyen: artritis reumatoide, enfermedad
de Alzheimer, edema, rinitis alérgica, dolor por inflamación,
hipermotilidad gastrointestinal, ansiedad, emesis, Enfermedad de
Huntington, psicosis, hipertensión, migraña, hipermotilidad de la
vejiga y urticaria. De acuerdo con ello, una característica de la
invención es el uso de un compuesto de fórmula I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en el tratamiento de una enfermedad en
un humano u otro mamífero que se encuentra en necesidad de ello en
el cual está implicada SP o NKA y se desea el antagonismo de su
acción.
El asma se caracteriza simultáneamente por
inflamación crónica e hipersensibilidad de las vías aéreas. Se sabe
que el receptor NK1 media la inflamación y la hipersecreción de
moco en las vías aéreas; y el receptor NK2 está involucrado en el
control del tono de la musculatura lisa bronquial. Así pues, los
agentes capaces de antagonizar las acciones de SP y NKA, en los
receptores NK1 y NK2, respectivamente, son capaces de reducir tanto
la inflamación crónica como la hipersensibilidad de las vías aéreas
que son sintomáticas del asma. Se ha sugerido que un agonista que
tenga una afinidad mixta para NK1 y NK2 podría ser terapéuticamente
superior a un antagonista selectivo de los receptores. C.M. Maggi,
"Los Receptores de las Taquiquininas y la Patofisiología de las
vías aéreas" EUR. Respir. J., 1993, 6,
735-742 en 739. Asimismo, se ha sugerido que un
efecto sinérgico contra la broncoconstricción puede producirse como
resultado de la aplicación simultánea de un antagonista de NK1 y un
antagonista de NK2. D.M. Foulon, et al., "El Broncoespasmo
Mediado de los Receptores NK1 y NK2 Inducido por Taquiquinina y
Resiniferatoxina en los Cobayos", American Review of
Respiratory Disease, 1993, 148, 915-921.
De acuerdo con ello, otra característica de la invención es el uso
de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables en el tratamiento del asma en un humano u otro mamífero
que se encuentra en necesidad de ello.
Debido a la serie de efectos atribuibles a las
acciones de SP y NKA, los compuestos que son capaces de bloquear
sus acciones pueden ser útiles también como herramientas para
evaluar adicionalmente las acciones biológicas de otros
neurotransmisores en la familia de las taquiquininas. Como
resultado, otra característica de la invención está proporcionada
por el uso de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo como
patrón farmacológico para el desarrollo y la estandarización de
nuevos modelos o ensayos de enfermedad para uso en el desarrollo de
nuevos agentes terapéuticos para tratamiento de enfermedades en las
cuales SP o NKA están implicadas o para ensayos con vistas a su
diagnóstico.
Cuando se utiliza en el tratamiento de una
enfermedad, un compuesto de la invención se administra generalmente
como una composición farmacéutica apropiada que comprende un
compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables como se define anteriormente en esta memoria y un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, estando adaptada
la composición para la vía particular de administración
seleccionada. Una composición de este tipo se proporciona como una
característica adicional de la invención. La misma se puede obtener
empleando procedimientos y excipientes y aglutinantes
convencionales, y puede ser una de una diversidad de formas de
dosificación. Dichas formas incluyen, por ejemplo, tabletas,
cápsulas, soluciones o suspensiones para administración oral;
supositorios para administración rectal; soluciones o suspensiones
estériles para administración por infusión o inyección intravenosa
o intramuscular; aerosoles o soluciones o suspensiones nebulizadoras
para administración por inhalación; o polvos junto con diluyentes
sólidos farmacéuticamente aceptables tales como lactosa para
administración por insuflación.
Para administración oral, puede utilizarse
convenientemente una tableta o cápsula que contiene hasta 250 mg (y
típicamente 5 a 100 mg) de un compuesto de fórmula I. Para
administración por inhalación, un compuesto de fórmula I se
administrará a los humanos en un intervalo de dosis diario de, por
ejemplo, 5 a 100 mg, en una sola dosis o dividido en dos a cuatro
dosis diarias. Análogamente, para inyección o infusión intravenosa
o intramuscular, se puede utilizar convenientemente una solución o
suspensión estéril que contenga hasta 10% p/p (y típicamente 0,05 a
5% p/p) de un compuesto de fórmula I.
La dosis de un compuesto de fórmula I a
administrar variará necesariamente de acuerdo con principios bien
conocidos en la técnica teniendo en cuenta la vía de administración
y la gravedad de la condición así como el volumen y la edad del
paciente a tratar. Sin embargo, en general, el compuesto de fórmula
I se administrará a un animal de sangre caliente (tal como el
hombre) de tal modo que se reciba una dosis comprendida en el
intervalo de, por ejemplo, 0,01 a 25 mg/kg (y usualmente 0,1 a 5
mg/kg). Debe entenderse que se pueden utilizar cantidades
generalmente equivalentes de una sal farmacéuticamente aceptable de
un compuesto de fórmula I.
La invención se ilustrará ahora por los ejemplos
no limitantes siguientes en los cuales, a no ser que se indique
otra cosa:
- (i)
- las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a la temperatura de la sala o temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
- (ii)
- las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se llevó a cabo utilizando un evaporador rotativo a presión reducida (600-4000 pascales; 4,5-30 mm Hg) con una temperatura de baño de hasta 60ºC;
- (iii)
- cromatografía significa cromatografía súbita sobre gel de sílice; la cromatografía en capa delgada (TLC) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice;
- (iv)
- en general, el curso de las reacciones se siguió por TLC, y los tiempos de reacción se dan únicamente para ilustración;
- (v)
- los puntos de fusión está sin corregir, y (desc) indica descomposición; los puntos de fusión dados son los obtenidos para los materiales preparados como se ha descrito; el polimorfismo puede dar como resultado el aislamiento de materiales con puntos de fusión diferentes en algunas preparaciones;
- (vi)
- los productos finales tenían espectros de resonancia magnética nuclear del protón (NMR) satisfactorios;
- (vii)
- los rendimientos se dan únicamente para ilustración y no son necesariamente aquéllos que pueden obtenerse por un desarrollo diligente del proceso; las preparaciones se repitieron en caso de requerirse más material;
- (viii)
- cuando se dan, los datos de NMR se presentan en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz utilizando perdeuterio-dimetil-sulfóxido (DMSO-d_{6}) como disolvente; se utilizan abreviaturas convencionales para la forma de la señal; para los espectros AB, se registran los desplazamientos observados directamente; las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz; Ar designa un protón aromático cuando se hace dicha asignación;
- (ix)
- los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se utilizan unidades y símbolos SI;
- (x)
- las presiones reducidas se dan como presiones absolutas en pascales (Pa); las presiones elevadas se dan como presiones manométricas en bares;
- (xi)
- las relaciones de disolvente se dan en términos volumen:volumen (v/v); y
- (xii)
- los espectros de masas (MS) se obtuvieron con una energía electrónica de 70 electron-voltios en el modo de ionización química (CI) utilizando una sonda de exposición directa; cuando se indica, la ionización se efectuó por impacto de electrones (EI) o bombardeo de átomos rápidos (FAB); se dan los valores para m/z; generalmente, se consignan únicamente los iones que indican la masa originaria.
A una solución de
4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)butilamina
(0,30 g) en metanol (3 ml) se añadió
3,5-bis(trifluorometil)benzaldehído
(0,088 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. A esta mezcla agitada se
añadieron sucesivamente ácido acético (0,046 ml) y una solución de
cianoborohidruro de sodio (0,50 g) en metanol (1 ml). La mezcla se
dejó calentar lentamente a la temperatura ambiente durante una
noche y se diluyó con diclorometano
\hbox{(5 ml),} agua
(5 ml), y ácido clorhídrico (1N, 5 ml). Se separaron las capas, y
la capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano (10 ml). La
capa acuosa ácida se alcalinizó con hidróxido de sodio acuoso (1N, 5
ml) y se extrajo luego con diclorometano:metanol 5:1 (3 x 10 ml).
Las capas orgánicas reunidas se lavaron (salmuera), se secaron, se
filtraron y se evaporaron para proporcionar un aceite que se
purificó por cromatografía, con diclorometano:metanol (40:1) como
eluyente. La evaporación de las fracciones apropiadas proporcionó
un hidrato parcial del compuesto del título como un sólido blanco
(0,154 g); pf 66-68ºC; NMR: 7,82 (s, 3), 7,75 (s,
1), 7,50 (m, 2), 7,35-5,15 (m, 6), 2,75 (m, 1),
2,65-2,55 (m, 2), 2,32-1,95 (m, 6),
1,85 (s, 3), 1,95-1,55 (m, 6); MS: m/z = 660 (M+1,
100%); Rf = 0,51 (10:1, diclorometano:metanol). Análisis para
C_{32}H_{33}Cl_{2}F_{6}N_{3}O\cdot0,25 H_{2}O:
Calculado: C, 57,79; H, 5,08; N, 6,32. Encontrado: C, 57,68; H,
5,07; N, 6,30.
La
4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)butilamina
intermedia se preparó como sigue.
- a.
- Bromuro de 2-tetrahidropiran-2-iloxietilo. A una solución agitada mecánicamente de dihidropirano (1000 ml) y una resina de ácido fuerte (10,0 g) en hexano (2000 ml) se añadió 2-bromoetanol (985 g) gota a gota durante un periodo de 1,5 horas en un baño de agua fría para mantener una temperatura interna de 35-40ºC. Después de ser agitada durante una noche a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se cromatografió, con hexano como eluyente. El hexano se evaporó para dar un líquido ámbar que se destiló a través de una columna Vigreux de 2 pulgadas (5 cm) de diámetro, recogiendo el material que hervía entre 75 y 95ºC (3300-4700 Pa). Este material se redestiló para dar el éter como un aceite (1195,5 g); p.eb. 80-90ºC (2666 Pa); NMR: 4,68 (m, 1), 4,01 (m, 1), 3,89 (m, 1), 3,77 (m, 1), 3,52 (m, 3), 1,75-1,50 (m, 6).
- b.
- \alpha-[2-(Tetrahidropiran-2-iloxi)etil]-3,4-diclorofenilacetonitrilo. A una solución de hidruro de sodio (218,0 g de una suspensión en aceite al 55%) en tetrahidrofurano (4 l) a 10ºC en un baño de hielo/agua se añadió 3,4-diclorofenilacetonitrilo (893,0 g) en tetrahidrofurano (2 l) durante un periodo de 45 minutos, y la solución resultante se dejó en agitación durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo/agua y se añadió gota a gota bromuro de 2-tetrahidropiran-2-iloxietilo (1076,0 g) como un aceite puro durante un periodo de 25 minutos. La mezcla se agitó durante una noche a la temperatura ambiente y se dividió en cuatro porciones de 2 litros. Cada porción se diluyó con cloruro de amonio saturado (3 l) y se extrajo con éter (500 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron (cloruro de amonio acuoso), se secaron, y se evaporaron. El material resultante se cromatografió, con hexano:diclorometano (gradiente 100:0, 0:100) como eluyente, para dar el nitrilo como un aceite (932 g); MNR: 7,47 (m, 4), 7,20 (m, 2), 4,57 (m, 2), 4,08 (m, 2), 3,85 (m, 4), 3,54 (m, 3), 3,37 (m, 1), 2,15 (m, 4), 1,77 (m, 4), 1,56 (m, 8).
- c.
- 2-(3,4-Diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-butilamina. A una solución del nitrilo anterior (128,3 g) en etanol al 95% (1,1 l) e hidróxido de amonio concentrado (550 ml) se añadió níquel Raney (25,0 g). La mezcla se hidrogenó en atmósfera de hidrógeno (3,65 bares) a la temperatura ambiente durante 1,5 días. Se filtró la mezcla a través de tierra de diatomeas para separar el catalizador, y se evaporó el filtrado resultante. El material resultante se cromatografió, con diclorometano:metanol (gradiente 100:0, 95:5) como eluyente, para dar la amina (91 g) como un aceite; NMR: 7,40 (s, 1), 7,38 (s, 1), 7,32 (d, 1, J = 2,1), 7,28 (d, 1, J = 2,0), 7,07 (dd, 1, J = 2,1, 4,9), 7,04 (dd, 1, J = 2,1, 4,9), 4,50 (m, 1), 4,43 (m, 1), 3,70 (m, 4), 3,45 (m, 2), 3,27 (m, 1), 3,17 (m, 1), 2,97-2,75 (m, 6), 2,00 (m, 2), 1,82-1,66 (m, 6), 1,53 (m, 8), 1,18 (s ancho, 4); MS: m/z = 318 (M+1).
- d.
- 2-(3,4-Diclorofenil)-4-hidroxibutilamina. A una solución agitada mecánicamente de 2-(3,4-diclorofenil)-4- (tetrahidropiran-2-iloxi)butilamina (550 g) en metanol (3300 ml) se añadió en una sola porción ácido clorhídrico 6,0 N (352 m), dando como resultado una ligera exotermia. Después de ser agitada durante 3 horas, la mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se diluyó con agua hasta un volumen de 3 l. Esta solución se extrajo con éter (2 x 500 ml), se basificó con pelets de hidróxido de sodio (100 g), y se extrajo con acetato de etilo (4 x 500 ml). Los extractos en acetato de etilo reunidos se lavaron (800 ml de cloruro de sodio saturado), se secaron, y se evaporaron para dar el alcohol como un aceite ámbar (367 g) que solidificó a alto vacío; NMR: 7,39 (d, l, J = 8,2), 7,28 (d, l, J = 2,0), 7,04 (dd, 1, J = 8,2, 2,0), 3,65 (m, 1), 3,50 (m, 1), 2,90 (m, 2), 2,71 (m, 1), 2,25 (m, 2), 1,86 (m, 2).
- e.
- N-(2-(3,4-Diclorofenil)-4-hidroxibutil]ftalimida. A un matraz de fondo redondo de 500 ml cargado con una solución de 2-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxi-butilamina (13,4 g) en tetrahidrofurano (250 ml) se añadió carboetoxiftalimida (12,6 g) seguida por trietilamina (12 ml). La mezcla de reacción se llevó a reflujo y se dejó durante una noche (aproximadamente 18 horas). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 1/3 de su volumen original, se diluyó con etil-éter y se lavó dos veces con ácido clorhídrico 0,1 N (75 ml). La capa orgánica se lavó (bicarbonato de sodio saturado), se secó y se evaporó para proporcionar un material que se purificó por cromatografía, con diclorometano:metanol (4:1) como eluyente, a fin de proporcionar N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxi-butil]ftalimida como un sólido amarillo pálido pegajoso (10,2 g); NMR (DMSO): 7,85 (m, 4), 7,50 (m, 2), 7,20 (dd, 1, J = 1,9, 8,3), 6,40 (s ancho, ex, 1), 3,80 (m, 2), 3,3 (m, 2), 3,15 (m, 1), 1,8 (m, 2); MS: m/z = 364 (M+1, 99%).
- f.
- N-[2-(3,4-Diclorofenil)-4-oxobutil]ftalimida.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 ml con cloruro de oxalilo
(2,9 ml) en diclorometano (70 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió a
esta solución dimetilsulfóxido
\hbox{(4,7 ml)}en diclorometano (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se añadió una solución pre-enfriada (0ºC) de N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxibutil]-ftalimida (10,2 g) en diclorometano (30 ml) a la mezcla de reacción anterior. Después de 1 hora adicional a -78ºC se añadió trietilamina (18 ml) y la mezcla se mantuvo a -78ºC durante 45 minutos, después de lo cual se llevó a la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó sucesivamente con agua (50 ml) y ácido clorhídrico IN (50 ml), y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron (agua, salmuera), se secaron, y se filtraron a través de un embudo Buchner de vidrio sinterizado que contenía un taco de 2 cm de tierra de diatomeas y 4 cm de gel de sílice. El filtrado se evaporó para proporcionar el aldehído\hbox{(8,13 g)}con 84% de rendimiento como un sólido blanquecino; NMR (DMSO): 9,55 (s, 1), 7,80 (m, 4), 7,60 (d, 1, J = 2,0), 7,50 (d, 1, J = 8,30), 7,25 (dd, 1, J = 2,1, 8,27), 3,80 (m, 2), 3,65 (m, 1), 3,0 (m, 2); MS: m/z = 362 (M+1, 100%).
- g.
- N-[4-(4-Acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-butil]ftalimida. A una solución de aldehído (8,1 g) en metanol (30 ml) se añadió una solución de 4-acetamido-4-fenilpiperidina (5,85 g) en metanol (75 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió a esto ácido acético (1,8 ml) seguido por una solución de cianoborohidruro de sodio (1,97 g) en metanol (25 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas y se dejó calentar luego a la temperatura ambiente. La mezcla se evaporó hasta aproximadamente 1/3 de su volumen de reacción original, se diluyó con diclorometano (75 ml), agua (50 ml), y bicarbonato de sodio saturado (50 ml). La mezcla se agitó hasta que los sólidos suspendidos se hubieron disuelto y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con cloruro de diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se lavaron (salmuera), se secaron, y se filtraron a través de un taco de 2 cm de tierra de diatomeas y 2 cm de gel de sílice en un embudo Buchner de vidrio sinterizado de 150 ml (6,5 cm de diámetro). El filtrado se evaporó para dar N-[4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-dicloro-fenil)butil]ftalimida como una espuma blanquecina (10,9 g); pf 83-85ºC; NMR (d^{6}-DMSO-ácido trifluoroacético): 7,80 (s, 4), 7,75 (s, 1), 7,53 (m, 2), 7,22 (m, 6), 3,83 (m, 2), 3,20 (m, 1), 2,60 (m, 2), 2,15 (m, 6), 1,85 (s, 3), 1,95-1,65 (m, 6); MS: m/z = 564 (M+1, 86%); TLC: Rf = 0,23 (diclorometano:metanol 20:1). Debe indicarse que este compuesto es también un compuesto de la invención.
- h.
- 4-(4-Acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)butilamina. A una solución de N-[4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-butil]ftalimida (10,9 g) en etanol (60 ml) se añadió hidracina (1,2 ml) y la mezcla se llevó a reflujo suave. En el transcurso de 15 minutos se había formado un precipitado denso y la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadieron agua (50 ml) y diclorometano (50 ml) y la mezcla se agitó hasta que se hubieron disuelto totalmente los sólidos suspendidos. Se añadió lentamente ácido clorhídrico concentrado hasta que se obtuvo un pH de 1-2, se separaron las capas, y la capa acuosa se basificó a pH 10-11 por adición de hidróxido de sodio acuoso (1 N). La capa acuosa básica se extrajo dos veces con diclorometano (2 x 75 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron (salmuera), se secaron, y se evaporaron para proporcionar la amina como una espuma blanca (6,17 g); pf 56-58ºC; NMR (DMSO-D_{2}O) 7,75 (s, ancho, 1), 7,55 (m, 2), 7,40-7,15 (m, 5), 2,80-2,55 (m, 4), 2,35-1,95 (m, 6), 1,90 (s, 3), 1,65 (m, 1); MS: m/z = 434 (M+1, 100%); TLC: Rf = 0,17 (diclorometano:metanol 10:1).
Ejemplos
2-6
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 1, excepto que se reemplazó el
3,5-bis-(trifluorometil)benzaldehído con el
aldehído requerido, se prepararon los compuestos de fórmula I
siguientes en la cual Q^{1} es
4-hidroxi-4-fenilpiperidino,
Q^{2} es hidrógeno, Q^{4} es 3,4-diclorofenilo
y Q^{3} tiene el valor indicado.
Q^{3} = bencilo; pf 76-78ºC;
NMR (DMSO-D_{2}O): 7,55 (2d, 2), 7,77 (s, 1),
7,34-7,13 (m, 11), 3,72 (s, 2),
2,95-2,55 (m, 4), 2,35-2,05 (m, 6),
1,75 (s, 3), 2,0-1,6 (m, 5); MS: m/z = 524 (M+1,
100%); TLC: Rf = 0,11 (diclorometano:metanol 10:1). Análisis para
C_{30}H_{35}C_{12}N_{3}O\cdot1,25 H_{2}O: Calculado: C,
65,87; H, 6,91; N, 7,68. Encontrado: C, 65,50; H, 6,52; N, 7,44.
Q^{3} = fenetilo; pf 71-73ºC;
NMR (d^{6}-DMSO-ácido trifluoroacético): 7,77 (s,
1), 7,50 (dd, 2), 7,40-7,0 (mm, 11),
2,88-2,57 (m, 8), 2,28(m, 2),
2,20-1,95 (m, 4), 1,95-1,70 (m, 3),
1,53 (m, 1); MS: m/z = 538 (M+1, 100%). Análisis para
C_{31}H_{37}Cl_{2}N_{3}O\cdot0,50 H_{2}O: Calculado: C,
68,00; H, 6,99; N, 7,67. Encontrado: C, 67,86; H, 6,77; N, 7,64.
Q^{3} = 3-metoxibencilo; pf
58-60ºC; NMR (d^{6}-DMSO-ácido
trifluoroacético): 7,5 (m, 2), 7,40-7,10 (m, 7),
6,88-6,77 (m, 3), 3,70 (s, 3), 2,80 (m, 1),
2,75-2,55 (m, 2), 2,25 (d, 2),
2,20-1,97 (m, 4), 1,85 (s, 3),
1,97-1,55 (m, 6); MS: m/z = 554 (M+1, 100%); TLC:
Rf = 0,36 (diclorometano:metanol 10:1). Análisis para
C_{31}H_{37}Cl_{2}N_{3}O_{2}\cdot0,5 H_{2}O:
Calculado: C, 66,07; H, 6,80; N, 7,46. Encontrado: C, 66,08; H,
6,66; N, 7,44.
Q^{3} =
3,5-bis(trifluorometil)feniletilo; pf
113-115ºC; NMR (d^{6}-DMSO-ácido
trifluoroacético): 7,95 (s, 3), 7,70 (m, 2),
7,50-7,20 (m, 6), 3,55-3,05 (m, 3),
2,83 (m, 1), 2,70-2,45 (m, 4),
2,35-2,05 (m ancho, 4), 1,95 (s, 3); MS: m/z = 674
(M+1, 100%). Masa exacta FAB para
C_{33}H_{36}Cl_{2}F_{6}N_{3}O (M+1): Calculada: 674,2140;
encontrado: 674,2171; TLC: Rf = 0,37 (diclorometano:metanol 10:1).
Análisis para C_{33}H_{35}Cl_{2}F_{6}N_{3}O\cdot2,0
H_{2}O\cdot1,5HCl: Calculado: C, 51,79; H, 5,33; N, 5,49.
Encontrado: C, 51,99; H, 5,04; N, 5,68.
Q^{3} = 2-metoxibencilo; pf
71-73ºC; NMR: (d^{6}-DMSO-ácido
trifluoroacético): 7,55-7,45 (m, 3),
7,35-7,1 (m, 7), 6,95-6,80 (m, 2),
3,70 (s, 3), 2,60 (AB q, 2), 2,85 (m, 1), 2,80-2,65
(m, 2), 2,25 (d, 2), 2,20-2,0 (m, 4), 1,85 (s, 3),
1,95-1,55 (m, 4); MS: m/z = 554 (M+1, 18%). Análisis
para C_{31}H_{37}Cl_{2}N_{3}O_{2}\cdot0,75 H_{2}O:
Calculado: C, 65,54; H, 6,83; N, 7,40. Encontrado: C, 65,46; H,
6,59; N, 7,50.
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 1, excepto que se reemplazaron la
(3,4-diclorofenil)butilamina y el
3,5-bis(trifluorometil)-benzaldehído
utilizados en el mismo con
4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-N-[3,5-bis
(tri-fluorometil)bencil]butilamina y
benzaldehído, respectivamente, se preparó el compuesto del título;
pf 65-67ºC; NMR: 7,85 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,65 (s,
1), 7,45 (s, 1), 7,40-6,95 (m ancho, 10), 3,85 (d,
1, J = 15,9), 3,65 (d, 1, J = 13,6), 3,56 (d, 1, J = 15,9), 3,42
(d, 1, J = 13,6), 3,05 (m, 1), 2,75-2,40 (m, 4),
2,35-2,18 (m, 2), 2,18-1,95 (m, 4),
1,85 (s, 3); MS: m/z = 750 (M+1, 100%). Análisis para
C_{39}H_{39}C_{l2}F_{6}N_{3}O: Calculado: C, 61,10; H,
5,13; N, 5,48. Encontrado: C, 61,12; H, 5,34; N, 5,65.
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 1, excepto que se reemplazaron la
(3,4-diclorofenil)butilamina y el
3,5-bis(trifluorometil)-benzaldehído
utilizados en el mismo con
4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-N-[3,5-bis(tri-fluorometil)-bencil]butilamina
y fenilacetaldehído, respectivamente, se preparó el compuesto del
título; pf 55-57ºC; NMR parcial (DMSO):
7,1-6,95 (m ancho, 11), 3,88 (d, 1), 3,65 (d, 1),
3,35 (d, 1), 3,15 (d, 1), 1,85 (s, 3); MS: m/z = 764 (M+1, 100%);
TLC: Rf = 0,44 (diclorometano:metanol 10:1). Análisis para C_{40}
H_{41}Cl_{2}F_{6}N_{3}O: Calculado: C, 62,83; H, 5,40; N,
5,50. Encontrado: C, 63,18; H, 5,71; N, 5,35.
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 1, excepto que se reemplazaron la
(3,4-diclorofenil)butilamina y el
3,5-bis(trifluorometil)-benzaldehído
utilizados en el mismo con
4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-N-fenetil)butil-amina
(preparada en el Ejemplo 3) y fenilacetaldehído, respectivamente,
se preparó el compuesto del título; pf 60-62ºC;
NMR(d^{6}-DMSO-ácido trifluoroacético): MS:
m/z = 642 (M+1, 100%); TLC: Rf = 0,76 (diclorometano:metanol 5:1).
Análisis para C_{39}H_{45}Cl_{2}N_{3}O\cdot0,25 H_{2}O:
Calculado C, 72,38; H, 7,09; N, 6,49; encontrado: C, 72,44; H, 7,07;
N, 6,80.
A una solución agitada de
4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-N-[3,5-bis(tri-
fluorometil)bencil]butilamina (0,4 g) en
tetrahidrofurano (4 ml) se añadieron anhídrido acético (0,085 ml) y
diisopropiletilamina
\hbox{(0,32 ml).} Después de 2
horas a la temperatura ambiente, se añadió
4-dimetilaminopiridina (7 mg) y la mezcla se agitó
durante una noche. Se añadió una cantidad adicional de anhídrido
acético (0,06 ml) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo
durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla y se diluyó con ácido
clorhídrico acuoso (1 N, 3 ml), diclorometano (5 ml), y agua (5 ml).
Se separaron las fases y la capa acuosa se extrajo con
diclorometano (2 x 5 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron
(salmuera), se secaron, y se evaporaron para proporcionar un
producto bruto, que se purificó por cromatografía con
diclorometano:metanol (15:1), como eluyente para proporcionar el
compuesto del título como un sólido blanco; pf
115-117ºC; NMR (d^{6}-DMSO-ácido
trifluoroacético): 8,0-7,5 (m, 5),
7,45-7,2 (m, 6), 4,80-4,45 (m, 2),
3,45 (m, 2), 3,1 (m, 4), 2,87 (m, 1), 2,67 (m, 2), 2,55 (s, 3),
1,95 (s, 3), 2,0 (m ancho, 5); MS: m/z = 702 (M+1, 100%). Análisis
para C_{34}H_{35}Cl_{2}FL_{6}N_{3}O_{2}\cdot1,50
H_{2}O: Calculado: C, 55,97; H, 5,25; N, 5,76. Encontrado: C,
55,91; H, 5,11; N, 5,76.
Ejemplos
11-13
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 10, excepto que se reemplazó la
4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]butilamina
con la amina requerida, se prepararon los compuestos de fórmula I
siguientes en la cual Q^{1} es
4-hidroxi-4-fenilpiperidino,
Q^{2} es acetilo, Q^{4} es 3,4-diclorofenilo y
Q^{3} tiene el valor indicado.
Q^{3} = bencilo; pf 96-98ºC;
MS: m/z = 566 (M+1, 100%); TLC: Rf = 0,48 (diclorometano:metanol
10:1). Análisis para
C_{32}H_{37}Cl_{2}N_{3}O_{2}\cdot0,50 H_{2}O\cdot1,0
HCl: Calculado: C, 62,80; H, 6,42; N, 6,87. Encontrado: C, 63,13; H,
6,42; N, 6,60.
Q^{3} = 3-metoxibencilo; pf
101-103ºC; MS: m/z = 596 (M+1, 100%); TLC: Rf =
0,39; diclorometano:metanol 10:1). Análisis para
C_{33}H_{39}Cl_{2}N_{3}O_{3}\cdot1,70 HCl: Calculado: C,
60,18; H, 6,23; N, 6,38; encontrado: C, 60,04; H, 6,09; N, 6,30.
Q^{3} = 2-metoxibencilo; pf
64-66ºC; NMR parcial (DMSO): 7,75 (s, 1), 4.40 (dd,
1), 4,15 (dd, 1), 3,75 (s, 3), 1,95 (s, 3), 1,85 (s, 3); MS: m/z =
596 (M+1, 11%); TLC: Rf = 0,29 (diclorometano:metanol 10:1).
Análisis para C_{33}H_{39}Cl_{2}N_{3}O_{3}\cdot1,0 HCl:
Calculado: C, 62,61; H, 6,37; N, 6,64. Encontrado: C, 62,95; H,
6,42; N, 6,46.
A una solución agitada de
4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil]butilamina
(0,30 g) en metanol (4 ml) se añadió formaldehído acuoso (37% p/p,
0,027 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió ácido acético
(0,038 ml) seguido por una solución de cianoborohidruro de sodio (43
mg) en metanol (1 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a la
temperatura ambiente durante una noche y se diluyó con
diclorometano (5 ml), agua (5 ml), y bicarbonato de sodio saturado
(ml). Se separaron las fases y la capa acuosa se extrajo con
diclorometano (10 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron
(salmuera), se secaron, y se evaporaron, para dar un material que
se purificó por cromatografía con diclorometano:metanol (30:1) como
el eluyente, para dar el compuesto del título como un semihidrato
(0,175 g); pf 72-74ºC; NMR
(d^{6}-DMSO-ácido trifluoroacético): 7,7 (m, 5),
7,25 (m, 6), 3,52 (d, 1, J = 14,4), 3,25 (d, 1, J = 14,4), 3,0 (m,
1), 2,7-2,45 (m, 4), 2,50 (s, 3),
2,35-1,95 (m ancho, 4), 1,85 (s, 3),
1,95-1,5 (m ancho, 4); MS: m/z = 674 (M+1, 100%);
TLC: Rf = 0,55 (diclorometano:metanol 10:1). Análisis para
C_{33}H_{35}Cl_{2}FL_{6}N_{3}O\cdot0,50 H_{2}O:
Calculado: C, 57,98; H, 5,31; N, 6,15. Encontrado: C, 57,95; H,
5,24; N, 6,52.
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 14, excepto que se reemplazó
4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-N-[3,5-bis(tri-fluorometil)bencil]butilamina
con
4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino-2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-metoxibencil)-butilamina
(preparada en el Ejemplo 4), se preparó el compuesto del título; pf
59-61ºC; NMR: 7,50 (s, 1), 7,5 (m, 1),
7,4-7,1 (m, 6), 3,65 (s, 3), 3,40 (d, 1), 2,95 (m,
1), 1,83 (s, 3); MS: m/z = 568 (M+1, 100%), TLC: Rf = 0,29
(diclorometano:metanol 10:1). Análisis para
C_{32}H_{39}Cl_{2}N_{3}O_{2}\cdot0,50 H_{2}O:
Calculado: C, 66,54 H, 6,98; N, 7,28. Encontrado: C, 66,51; H, 6,82;
N, 7,16.
A una solución a 0ºC de ácido fórmico (0,09 ml)
en diclorometano (3 ml) se añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,23 g) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió a esta
mezcla una solución de
4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]butil-amina
(0,40) y N-metilmorfolina (0,13 ml) en diclorometano (5 ml).
Se dejó calentar la mezcla a la temperatura ambiente durante una
noche, y se diluyó con ácido clorhídrico IN (5 ml), diclorometano, y
agua (5 ml). Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con
diclorometano (10 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron
(salmuera), se secaron, y se evaporaron para proporcionar un
material que se purificó por cromatografía con diclorometano:metanol
(20:1) como eluyente, para dar un hidrato del compuesto del título
(0,206 g); pf 108-110ºC; NMR:
8,1-7,5 (m, 6), 7,3 (m, 6),
4,75-4,40 (m, 2), 3,75-3,3 (m, 4),
3,3-3,0 (m, 4), 2,85 (m, 1), 1,95 (s, 3),
2,25-1,80 (m, 4); MS: m/z = 688 (M+1, 100%); TLC:
Rf = 0,46 (diclorometano:metanol 10:1). Análisis para
C_{33}H_{33}Cl_{2}FL_{6}N_{3}O_{2}\cdot1,50 H_{2}O:
Calculado: C, 55,39; H, 5,07; N, 5,87. Encontrado: C, 55,38; H,
4,77; N, 5,84.
Ejemplos
17-20
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 16, excepto que se reemplazó
4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]butilamina
con la amina requerida, se prepararon los compuestos siguientes de
fórmula I en la cual Q^{1} es
4-hidroxi-4-fenil-piperidino,
Q^{2} es formilo, Q^{4} es 3,4-diclorofenilo y
Q^{3} tiene el valor indicado.
Q^{3} = bencilo; NMR
(d^{6}-DMSO-ácido trifluoroacético): 7,75 (s, 1),
7,40-7,12 (m, 12), 4,50-4,15 (AB q,
2), 3,5-3,2 (m, 4), 3,05 (m, 1),
2,35-1,95 (mm, 6), 1,85 (s, 3),
1,88-1,55 (m, 6); MS: m/z = 552 (M+1, 100%); TLC: Rf
= 0,51 (diclorometano:metanol 10:1). Análisis para
C_{31}H_{35}Cl_{2}N_{3}O_{2}\cdot0,50 H_{2}O:
Calculado: C, 66,31; H, 6,46; N, 7,48. Encontrado: C, 66,14; H,
6,43; N, 7,42.
Q^{3} = 3-metoxibencilo; pf
114-116ºC; NMR: (d^{6}-DMSO-ácido
trifluoroacético): 7,58 (m, 2), 7,48-7,26 (mm, 6),
6,95-6,75 (m, 3), 4,43 (s, 2), 4,15 (d, 1), 3,75 (s,
3), 3,55-3,25 (m, 4), 3,25-2,95 (m,
4), 2,90-2,55 (m, 4), 1,95 (s, 3),
2,25-1,85 (m ancho, 4); MS: m/z = 582 (M+1, 100%);
TLC: Rf = 0,29 (diclorometano:metanol 10:1). Análisis para
C_{32}H_{37}Cl_{2}N_{3}O_{3}\cdot1,00 HCl\cdot1,30
H_{2}O: Calculado: C, 59,83; H, 6,37; N, 6,54. Encontrado: C,
59,82; H, 6,08; N, 6,56.
Q^{3} = 2-metoxibencilo; pf
76-78ºC. NMR: 8,15 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,7 (s, 1),
7,50 (m, 2), 7,35-6,85 (m, 11),
4,45-4,10 (m, 2), 3,75 (2 singuletes próximos, 3),
3,40 (m, 2), 3,25 (m, 1), 3,0 (m, 1), 2,5 (m, 2), 2,25 (d, 2), 2,05
(m, 4), 1,85 (s, 3), 1,6 (m ancho, 4); MS: m/z = 582 (M+1, 5%);
TLC: Rf = 0,23 (diclorometano:metanol 10:1). Análisis para
C_{32}H_{37}Cl_{2}N_{3}O_{3}\cdot0,50 H_{2}O:
Calculado: C, 64,97; H, 6,46; N, 7,10. Encontrado: C, 64,78; H,
6,35; N, 7,07.
Q^{3} = fenetilo; pf 71-73ºC;
NMR: 7,75 (m, 2), 7,55 (m, 2), 7,25 (m, 8), 3,55 (m, 1), 3,45 (m,
1), 3,10 (m, 1), 2,75 (t, 1), 2,60 (m, 1), 2,25 (m, 2), 2,1 (m, 4),
1,85 (s, 3), 1,75 (m, 4); MS: m/z = 566 (M+1, 100%); TLC: Rf = 0,26
(diclorometano:metanol 10:1). Análisis para
C_{32}H_{37}Cl_{2}N_{3}O_{2}\cdot0,75 H_{2}O:
Calculado: C, 66,26; H, 6,69; N, 7,24. Encontrado: C, 66,20; H,
6,60; N, 7,49.
Se añadió ácido acético (0,123 g) a una solución
de
4-hidroxi-4-fenilpiperidina
en metanol (3 ml). Después de varios minutos, se añadió
N-acetil-N-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-4-oxobutilamina
(0,5 g) en metanol (3 ml). Después de 2 minutos, se añadió
cianoborohidruro de sodio (0,129 g) en metanol (3 ml). La reacción
se extinguió con ácido acético, se diluyó con diclorometano, y se
lavó con agua. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó para dar un sólido blanco que se purificó por
cromatografía, con metanol:dietil-éter (5:95, y luego 8:92) como el
eluyente, para dar el compuesto del título como un sólido blanco
(0,549 g); pf 57-62ºC; MS: m/z = 525 (M+1). TLC: Rf
= 0,25 (metanol:diclorometano, 5:95). Análisis para
C_{30}H_{34}N_{2}O_{2}Cl_{2}: Calculado: C, 68,57; H,
6,52; N, 5,33. Encontrado: C, 68,35; H, 6,55; N, 5,67.
- a.
- N-Bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi]-butilamina. Se sometieron 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-te- trahidropiran-2-iloxi)butilamina (0,50 g) y benzaldehído (0,185 g) a un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, subparte g. La reacción se extinguió por adición de agua y bicarbonato de sodio, se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica resultante se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El material resultante se purificó por cromatografía, con metanol:diclorometano (2:98) como el eluyente, para dar la bencilamina; MS: m/z = 410 (M+1).
- b.
- N-Acetil-N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oxi)butilamina. Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10, excepto que se reemplazó la N-acetil-N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino)butil-amina con N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(tetra-hidropiran-2-iloxi)butilamina, se preparó el compuesto de acetilo. El material se utilizó en el paso siguiente sin purificación.
- c.
- N-Acetil-N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxibutilamina. Se añadió HCl 3N (12 ml) a N-acetil-N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)butilamina (1,56 g) en tetrahidrofurano (12 ml). Después de 5 horas, la solución se neutralizó con hidróxido de sodio, se diluyó con agua, y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se secaron y evaporaron para dar el compuesto alcohol (1,2 g).
- d.
- N-Acetil-N-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-butilamina. Se oxidó N-acetil-N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxibutilamina (1,2 g) utilizando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 1, subparte f, para dar un material que se purificó por cromatografía, con metanol:diclorometano (5:95) como el eluyente, para obtener el aldehído (0,560 g); TLC: Rf = 0,38 (metanol:diclorometano 5:95); MS: m/z = 364 (M+1).
Ejemplos
22-40
Utilizando procedimientos similares a los
descritos arriba, o descritos en las referencias citadas
anteriormente, se prepararon los compuestos siguientes de fórmula I
en la cual Q^{4} es diclorofenilo, y en la cual Q^{1}, Q^{2} y
Q^{3} tienen los valores indicados. Con la excepción de los
compuestos de los Ejemplos 29, 36, y 38, que se prepararon como
racematos, cada uno de los compuestos siguientes se preparó como el
enantiómero (S) en el centro marcado por el "*" en la fórmula
I.
Q^{1} =
4-(2-oxopiperidino)piperidino; Q^{2} =
metilo; Q^{3} = 2-metoxibencilo; pf
96-98ºC; MS: m/z = 532 (M+1); NMR: 7,70 (m, 2), 7,35
(m, 3), 7,1 (m, 2), 4,15-4,60 (m, 2), 3,80 (r, 3),
3,25-3,65 (m, 4), 2,95-3,25 (m, 4),
2,50-2,90 (m, 6), 2,30 (m, 1),
1,90-2,20 (m, 3), 1,75 (m, 4). Análisis para
C_{29}H_{39}Cl_{2}N_{3}O_{2}\cdot H_{2}O: Calculado:
C, 55,73; H, 6,62; N, 5,48. Encontrado: C, 55,56; H, 6,24; N,
5,39.
Q^{1} =
4-(2-oxopiperidino)piperidino; Q^{2} =
metilo; Q^{3} = bencilo; pf 91-93ºC; MS: m/z =
502 (M+1); NMR: 7,55 (q, s, 2), 7,25 (m, 4), 7,15 (q, 2), 4,35 (m,
1), 3,5 (g, 2), 3,25 (m, 2), 3,1 (t, 1), 3,0 (m, 1),
2,4-2,8 (m, ancho), 2,20 (t, 2), 2,05 (m, 3),
1,75-1,95 (m, 3), 1,5-1,75 (m, 4).
Análisis para C_{28}H_{37}Cl_{2}N_{3}O\cdot H_{2}O:
Calculado: C, 56,34; H, 6,67; N, 5,75. Encontrado: C, 56,12; H,
6,31; N, 5,65.
Q^{1} =
4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino.
Q^{2} = acetilo; Q^{3} = bencilo; pf 72-74ºC;
MS: m/z =531 (M+1); NMR: 7,6 (m, 2), 7,1-7,45 (m,
8), 4,55 (q, 1), 4,25 (m, 2), 3,65 (m, 1), 3,30-3,55
(m, 3), 2,85-3,20 (2m, 7), 2,76 (m, 1),
1,85-2,15 (m, 6), 1,65-1,85 (m, 1).
Análisis para C_{28}H_{36}Cl_{2}N_{4}O_{2}\cdot0,75
H_{2}O: Calculado: C, 61,70; H, 6,93; N, 10,28. Encontrado: C,
61,41; H, 6,61; N, 10,37.
Q^{1} =
4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino;
Q^{2} = acetilo; Q^{3} = 2-metoxibencilo; pf
74-76ºC; MS: m/z = 561 (M+1); NMR: 7,60 (m, 2), 7,30
(m, 2), 6,95 (m, 3), 4,15-4,55 (m, 2), 3,80 (s, 3),
3,40-3,70 (m, 3), 3,35 (m, 1),
2,90-3,2 (2m, 10), 2,70 (m, 1),
1,90-2,15 (m, 7), 1,60-1,90 (m, 4).
Análisis para C_{29}H_{38}Cl_{2}N_{4}O_{3}\cdot1,00
H_{2}O: Calculado: C, 60,10; H, 6,96; N, 9,67. Encontrado: C,
60,01; H, 6,66; N, 9,58.
Q^{1} =
4-acetamido-4-fenilpiperidino;
Q^{2} = metilo; Q^{3} = 2-metoxibencilo; pf
75-77ºC; MS: m/z = 568 (M+1); NMR: 7,7 (m, 2),
7,4-7,5 (s, m, 8), 7,15 (d, 1), 7,05 (t, 2),
4,15-4,60 (m, 2), 3,82 (2S, 3),
3,55-3,70 (m, 3), 3,4-3,55 (m, 3),
3,0-3,25 (m, 3), 2,5-2,9 (m, 4),
2,0-2,25 (m, 4), 1,95 (s, 3). Masa calculada de alta
resolución: 568,2487; encontrado: 568, 2498.
Q^{1} =
4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino;
Q^{2} = hidrógeno; Q^{3} = 2-metoxibencilo; pf
57-59ºC; MS: m/z = 519 (M+1); NMR: 7,7 (m, 2), 7,4
(m, 3), 7,1 (d, 1), 7,0 (t, 1), 4,30 (m, 1), 4,15 (rr, 2), 3,8 (s,
8, 3), 3,5 (d, 2), 3,3 (m, 2), 3,1-3,25 (m, u),
2,90-3,1 (m, 3), 2,6 (m, 1),
2,1-2,25 (m, 1), 1,90-2,1 (m, 3),
1,70-1,90 (m ancho, 4). Análisis para
C_{27}H_{36}Cl_{2}N_{4}O_{2}\cdot1,00 H_{2}O:
Calculado: C, 60,33; H, 7,13; N, 10,42. Encontrado: C, 60,44; H,
6,92; N, 10,52.
Q^{1} =
4-acetamido-4-fenilpiperidino;
Q^{2} = hidrógeno; Q^{3} = 2-metoxibencilo; pf
69-71ºC; MS: m/z = 554 (M+1); NMR: 7,70 (s, 2),
7,35-7,50 (m, 7), 7,25 (m, 1), 7,15 (d, 1), 7,0 (t,
1), 4,15 (d, d, 2), 3,85 (s, 3), 3,45 (d, 2), 3,30 (m, 2),
3,1-3,25 (m, 4), 2,70 (m, 1), 2,65 (m, 1),
2,0-2,25 (m, 4), 1,95 (s, 3). Análisis para
C_{31}H_{37}Cl_{2}N_{3}O_{2}\cdot0,75 H_{2}O:
Calculado: C, 65,54; H, 6,83; N, 7,40. Encontrado: C, 65,50; H,
6,51, N, 7,61.
Q^{1} =
4-acetamido-4-fenilpiperidino;
Q^{2} = metilaminocarbonilo; Q^{3} =
2-metoxibencilo; pf 85-87ºC; MS: m/z
= 611 (M+1); NMR: 7,75 (s, 1), 7,55 (d, 2), 7,25 (m, 8), 6,80 (m,
1), 6,70 (m, 2), 4,40 (d, 1), 4,05 (d, 1), 3,70 (s, 3), 3,35 (m,
4), 2,60 (d, 3), 2,25 (m, 2), 2,05 (m, 4), 1,85 (s, 3), 1,75 (m, 4).
Análisis para C_{33}H_{40}Cl_{2}N_{4}O_{3}\cdot0,80
H_{2}O: Calculado: C, 63,31; H, 6,70; N, 8,95. Encontrado: C,
63,15; H, 6,51; N, 8,79.
Q^{1} =
4-hidroxi-4-fenilpiperidino;
Q^{2} = metilo; Q^{3} = 3,5-dimetilbencilo; pf
96-98ºC; MS: m/z = 525 (M+1); NMR: 7,60 (s, 1), 7,56
(s, 1), 7,45 (d, 2), 7,35 (t, 2), 7,25 (t, 2), 6,7 (s, 1), 6,6 (s,
2), 5,25 (s ancho, 1), 3,3-3,5 (m, 2),
3,1-3,6 (m ancho, 3), 2,7-3,1 (m
ancho, 4), 2,4-2,7 (m, ancho, 4),
1,95-2,3 (m, 12), 1,85 (m, 1), 1,75 (d, 2). Análisis
para C_{31}H_{38}Cl_{2}N_{2}O: Calculado: C, 61,92; H,
6,46; N, 3,90. Encontrado: C, 62,19; H, 6,55; N, 3,87.
Q^{1} =
4-hidroxi-4-fenilpiperidino;
Q^{2} = acetilo; Q^{3} = 3,5-dimetilbencilo; pf
93-95ºC; MS: m/z = 553 (M+1); NMR:
7,15-7,70 (m, 8), 6,85-6,95 (m, 3),
3,2-3,65 (m), 3,0-3,2 (m ancho, 1),
2,1 (m ancho, 6), 1,8-2,1 (m ancho, 2),
1,45-1,8 (m, 2). Análisis para
C_{32}H_{38}Cl_{2}N_{2}O_{2}: Calculado: C, 64,16; H,
6,73; N, 4,68. Encontrado: C, 63,73; H, 6,50; N, 4,62.
Q^{1} =
4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino;
Q^{2} = formilo; Q^{3} = 2-metoxibencilo; pf
71-73ºC; MS: m/z = 547 (M+1); NMR: 8,2 (s, 1), 7,9
(s, 1), 7,5-7,7 (m, 2), 7,1-7,4 (m),
6,85-7,1 (m), 6,3 (s ancho, 1), 4,2 (s ancho, 1),
4,1-4,35 (m, 2), 3,8 (2s, 3), 3,4 (m, 3), 3,05 (m,
5), 2,7-3,15 (m ancho, 1), 1,7-2,0
(m, 5), 1,65 (m ancho, 1).
Q^{1} =
4-hidroxi-4-fenilpiperidino;
Q^{2} = formilo; Q^{3} = 3,5-dimetilbencilo; pf
65-67ºC; MS: m/z = 539 (M+1); NMR: 8,2 (s, 1), 7,9
(s, 1), 7,55 (t, 2), 7,45 (m, 2), 7,3 (t, 2), 7,2 (m, 2), 6,9 (d,
1), 6,8 (d, 2), 4,7 (s ancho, 1), 4,3 (m, 2),
3,2-3,6 (m ancho, 2), 3,0 (m, 1), 2,4 (m, 1), 2,25
(m, 8), 2,1 (m, 2), 1,6-1,90 (m, 4),
1,45-1,60 (d, 2). Análisis para
C_{31}H_{36}Cl_{2}N_{2}O_{2}: Calculado: C, 69,01; H,
6,73; N, 5,19. Encontrado: C, 67,96; H, 6,69; N, 5,25.
Q^{1} =
4-hidroxi-4-fenilpiperidino;
Q^{2} = hidrógeno; Q^{3} = 3,5-dimetilbencilo;
pf 65-67ºC; MS: m/z = 511 (M+1); NMR:
7,45-7,76 (m, 3), 7,15-7,45 (m, 5),
7,0 (s, 2), 6,8-6,95 (m, 2), 5,1 (s ancho, 1), 3,85
(m, 2), 2,9-3,2 (m, 3), 2,6-2,90
(m, 5), 2,1-2,35 (m, 8), 2,0 (m, 1),
1,7-1,9 (m, 2), 1,4-1,7 (m, 2).
Q^{1} =
4-hidroxi-4-fenilpiperidino;
Q^{2} = terc-butoxicarbonilo; Q^{3} =
3,5-dimetilbencilo; MS: m/z = 611 (M+1); NMR: 9,75
(s ancho, 1); 7,55 (m, 1), 7,45 (m, 3), 7,3 (t, 2), 7,2 (t, 2),
6,85 (s, 1), 6,75 (s, 2), 4,2 (m, 2), 2,95-3,55 (m
ancho, 4), 2,4-2,6 (m, 1), 2,0-2,4
(m, 1), 1,6-1,9 (m, 4), 1,50 (m, 2),
1,15-1,45 (s ancho, 9). Análisis para
C_{35}H_{44}Cl_{2}N_{2}O_{3}\cdot0,50 H_{2}O:
Calculado: C, 67,73; H, 7,31; N, 4,51. Encontrado: C, 67,36; H,
7,02; N, 4,75.
Q^{1} =
4-acetamido-4-fenilpiperidino;
Q^{2} = formilo; Q^{3} = fenetilo; pf 71-73ºC;
MS: m/z = 566 (M+1); NMR: 7,75 (m, 2), 7,55 (m, 2), 7,25 (m, 8),
3,55 (m, 1), 3,45 (m, 1), 3,10 (m, 1), 2,75 (t, 1), 2,60 (m, 1),
2,25 (m, 2), 2,10 (m, 4), 1,85 (s, 3), 1,75 (m, 4). Análisis para
C_{32}H_{37}Cl_{2}N_{3}O_{2}\cdot0,75 H_{2}O:
Calculado: C, 66,26; H, 6,69; N, 7,24. Encontrado: C, 66,20; H,
6,60; N, 7,49.
Q^{1} =
4-(2-oxopiperidino)piperidino; Q^{2} =
metilo; Q^{3} = 3,5-diclorobencilo; pf
94-96ºC. Análisis para
C_{28}H_{37}Cl_{2}N_{3}
O_{3}: Calculado: C, 62,92; H, 6,98; N, 7,86; encontrado: C, 62,70; H, 7,05; N, 7,91.
O_{3}: Calculado: C, 62,92; H, 6,98; N, 7,86; encontrado: C, 62,70; H, 7,05; N, 7,91.
\newpage
Q^{1} =
4-acetamido-4-fenilpiperidino;
Q^{2} = bencilo; Q^{3} = bencilo; pf 71-73ºC;
MS: m/z = 614 (M+1); NMR: 7,50 (ancho, 1), 7,0-7,40
(m ancho, 18), 3,50-3,65 (m, 4), 3,05 (m, 1), 2,60
(m, 2), 2,25 (m, 3), 2,05 (m, 3), 1,85 (s, 3), 1,75 (m, 2), 1,50
(m, 1). Análisis para C_{37}H_{41}Cl_{2}N_{3}O\cdot0,75
H_{2}O: Calculado: C, 70,75; H, 6,82; N, 6,69. Encontrado: C,
70,63; H, 6,66; N, 6,82.
Q^{1} =
4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino;
Q^{2} y Q^{3}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
forman un grupo ftalimido; pf 80-82ºC; MS: m/z = 529
(M+1); NMR: 7,88 (m, 4), 7,55 (d, 1, J = 1,83), 7,50 (d, 1, J =
8,21), 7,20 (dd, 1, J = 8,29, 1,86), 6,15 (s, 1), 4,0 (m, 1), 3,80
(m, 2), 3,15 (m, 1), 3,05 (m, 4), 2,75 (m, 2), 2,1 (m, 2), 1,80 (m
ancho, 6), 1,50 (m, 2), 1,35 (m, 2). Análisis para
C_{27}H_{30}Cl_{2}N_{4}O_{3}\cdot1,00 H_{2}O:
Calculado: C, 59,23; H, 5,89; N, 10,23. Encontrado: C, 59,43; H,
5,63; N, 10,30.
Q^{1} =
4-acetamido-4-fenilpiperidino;
Q^{2} y Q^{3}, junto con el nitrógeno al cual están unidos,
forman un grupo ftalimido; pf 89-91ºC; MS: m/z = 564
(M+1, 100%); NMR: 7,85 (s, 4), 7,45-7,60 (s, 3),
7,15-7,30 (m, 5), 3,80 (m, 2), 3,20 (m, 1), 2,60
(m, 1), 1,85 (s, 3), 1,65-2,30 (m, 9). Análisis para
C_{31}H_{31}Cl_{2}N_{3}O_{3}\cdot0,75 H_{2}O:
Calculado: C, 64,41; H, 5,67; N, 7,27; encontrado: C, 64,48; H,
5,68; N, 7,30.
\newpage
Esquema
I
Claims (7)
1. Un compuesto de fórmula I:
en la cual Q^{1} es
4-acetamido-4-fenilpiperidino,
4-(2-metil-sulfinilfenil)piperidino,
4-(2-oxopiperidino)-piperidino, o
4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino;
Q^{2} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{3})alquilo
fenil(C_{1}-C_{3})alquilo,
-C(=O)R^{2}, o -C(=O)NR^{3}R^{4}, donde un
anillo fenilo puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, trifluorometilo, hidroxi,
(C_{1}-C_{3})alcoxi,
(C_{1}-C_{3})alquilo y metilenodioxi;
Q^{3} es
fenil(C_{1}-C_{3})alquilo, donde
el anillo fenilo puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, trifluorometilo, hidroxi,
(C_{1}-C_{3})alcoxi,
(C_{1}-C_{3})alquilo y metilenodioxi;
o
Q^{2} y Q^{3}, junto con el nitrógeno al cual
están unidos, forman un grupo ftalimido;
Q^{4} es fenilo que puede llevar uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente de halo,
trifluorometilo, hidroxi,
(C_{1}-C_{3})alcoxi,
(C_{1}-C_{3})alquilo y
metileno-dioxi; o Q^{4} es tienilo, imidazolilo,
benzo[b]tiofenilo o naftilo, cualquiera de los cuales
puede llevar un sustituyente halo; o Q^{4} es bifenililo; o
Q^{4} es indolilo enlazado a carbono que puede llevar un
sustituyente bencilo en la posición 1;
R^{2} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo, o
(C_{1}-C_{6})alcoxi; y
R^{3} y R^{4} son independientemente
hidrógeno o (C_{1}-C_{3})alquilo;
o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino en
Q^{1}
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
o una sal de amonio cuaternario del mismo en la
cual el nitrógeno de piperidino en Q^{1} es un nitrógeno de
amonio tetracovalente en el cual el cuarto radical en el nitrógeno
R^{1} es (C_{1}-C_{4})alquilo o bencilo
y el ion de carga opuesta asociado A es un anión farmacéuticamente
aceptable.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual Q^{1} es
4-acetamido-4-fenilpiperidino,
4-(2-metilsulfinilfenil)piperidino,
4-(2-oxopiperidino)piper-idino,
o
4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino;
Q^{2} es hidrógeno, bencilo, formilo, fenetilo,
N-metilamino-carbonilo, acetilo, o metilo;
Q^{3} es bencilo, fenetilo,
3,5-bis(trifluorometil)bencilo,
3,5-bis(trifluorometil)-fenetilo,
3-metoxibencilo o 2-metoxibencilo; y
Q^{4} es 3,4-diclorofenilo, o
3,4-metilenodioxifenilo;
o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino en
Q^{1}
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
o una sal de amonio cuaternario del mismo en la
cual el nitrógeno de piperidino en Q^{1} es un nitrógeno de
amonio tetracovalente en el cual el cuarto radical en el nitrógeno
R^{1} es (C_{1}-C_{4})alquilo o bencilo
y el ion de carga opuesta asociado A es un anión farmacéuticamente
aceptable.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual Q^{1} es
4-acetamido-4-fenilpiperidino;
y Q^{3} es 2-metoxibencilo;
o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino en
Q^{1}
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
o una sal de amonio cuaternario del mismo en la
cual el nitrógeno de piperidino en Q^{1} es un nitrógeno de
amonio tetracovalente en el cual el cuarto radical en el nitrógeno
R^{1} es (C_{1}-C_{4})alquilo o bencilo
y el ion de carga opuesta asociado A es un anión farmacéuticamente
aceptable.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual Q^{1} es
4-acetamido-4-fenilpiperidino;
y Q^{4} es 3,4-diclorofenilo;
o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino en
Q^{1}
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
o una sal de amonio cuaternario del mismo en la
cual el nitrógeno de piperidino en Q^{1} es un nitrógeno de
amonio tetracovalente
en el cual el cuarto radical en el nitrógeno
R^{1} es (C_{1}-C_{4})alquilo o
bencilo y el ion de carga opuesta asociado A es un anión
farmacéuticamente
aceptable.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4 en el cual Q^{2} es hidrógeno o metilo;
o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino en
Q^{1}
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
o una sal de amonio cuaternario del mismo en la
cual el nitrógeno de piperidino en Q^{1} es un nitrógeno de
amonio tetracovalente en el cual el cuarto radical en el nitrógeno
R^{1} es (C_{1}-C_{4})alquilo o bencilo
y el ion de carga opuesta asociado A es un anión farmacéuticamente
aceptable.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5;
o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino en
Q^{1}
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
o una sal de amonio cuaternario del mismo en la
cual el nitrógeno de piperidino en Q^{1} es un nitrógeno de
amonio tetracovalente en el cual el cuarto radical en el nitrógeno
R^{1} es (C_{1}-C_{4})alquilo o bencilo
y el ion de carga opuesta A asociado es un anión farmacéuticamente
aceptable; y un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
7. Un proceso para la fabricación de un compuesto
de fórmula I como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5;
o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino; o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables;
o una sal de amonio cuaternario del mismo en la
cual el nitrógeno de piperidino es un nitrógeno de amonio
tetracovalente en el cual el cuarto radical en el nitrógeno R^{1}
es (C_{1}-C_{4})alquilo o bencilo y el
ion de carga opuesta A asociado es un anión farmacéuticamente
aceptable; que se caracteriza por:
- (a)
- para un compuesto de fórmula I en la cual Q^{2} es hidrógeno, (C_{1}-C_{3})alquilo o fenil(C_{1}-C_{3})alquilo, alquilación en condiciones reductoras de una amina de fórmula IV:
- con un aldehído adecuado;
- (b)
- para un compuesto de fórmula I en la cual Q^{2} es hidrógeno, (C_{1}-C_{3})alquilo o fenil(C_{1}-C_{3})alquilo, alquilación de una amina de fórmula IV:
\newpage
- con un agente de alquilación de fórmula V
(V)Q^{3}-Y
- en la cual Y es un grupo lábil;
- (c)
- para un compuesto de fórmula I en la cual Q^{2} es -C(=O)R^{2}, acilación de una amina de fórmula VI:
- con un derivado de ácido correspondiente activado de fórmula VII:
(VII)R^{1}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---X- (d)
- para un compuesto de fórmula I en la cual Q^{2} es formilo, formilación de un compuesto correspondiente de fórmula I en la cual Q^{2} es hidrógeno;
- (e)
- para un N-óxido de un nitrógeno de piperidino en Q^{1}; oxidación del nitrógeno de piperidino de un compuesto correspondiente de fórmula I;
- (f)
- para una sal de amonio cuaternario del nitrógeno de piperidino en Q^{1}, alquilación del nitrógeno de piperidino en un compuesto correspondiente de fórmula I con un agente de alquilación de fórmula R^{1}-Y en la cual Y es un grupo lábil;
- (g)
- para un compuesto de fórmula I que lleva un grupo sulfinilo, oxidación del azufre de un compuesto correspondiente de fórmula I que lleva un grupo sulfuro;
- (h)
- para un compuesto de fórmula I que lleva un grupo hidroxi aromático, escisión del éter de un compuesto correspondiente de fórmula I que lleva un grupo alcoxi aromático.
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