BRPI0616111A2 - composto de carboxamida, seu uso, combinações e intermediários - Google Patents

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mmol
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Paul Alan Glossop
Simon John Mantell
Ross Sinclair Strang
Christine Anne Louise Watson
Anthony Wood
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Abstract

COMPOSTO DE CARBOXAMIDA, SEU USO, COMBINAçõES E INTERMEDIáRIOS. A invenção refere-se a compostos da fómula processos e intermediários para a sua preparação, seu uso como antagonistas muscarínicos e composição farmacêutica contendo-os.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO DECARBOXAMIDA, SEU USO, COMBINAÇÕES E INTERMEDIÁRIOS".
A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que R11 R21 R31 A, A1 e ρ têm os significados indicados abaixo, e a pro-cessos e intermediários para a preparação de, composições contendo e aosusos de tais derivados.
Receptores muscarínicos colinérgicos são membros de super-família de receptor acoplado à proteína G e são ulteriormente divididos em 5subtipos, Mi a M5. Subtipos de receptor muscarínicos são ampla e diferenci-almente expressos no corpo. Genes foram clonados para todos os subtipose desses, receptores de M2 e M3 foram extensiva e farmacologicamente ca-racterizados em tecido de ser humano e de animal. Receptores de Mi sãoexpressos no cérebro (córtex e hipocampo), glândulas e nos gânglios denervos simpáticos e parassimpáticos. Receptores de M2 são expressos nocoração, metencéfalo, músculo liso e nas sinápses do sistema nervoso au-tônomo. Receptores de M3 são expressos no cérebro, glândulas, e músculoliso. Nas vias aéreas, estimulação de receptores de M3 evoca contração domúsculo liso da via aérea que leva a broncoconstrição, enquanto na estimu-lação de receptores de M3 de glândula salivar aumenta fluido e secreção demuco que leva a salivação aumentada. Receptores de M2 expressos nomúsculo liso são entendidos como sendo pró-contrátila enquanto receptoresde M2 pré-sináticos modulam liberação de acetilcolina a partir de nervos pa-rassimpáticos. Estimulação de receptores de M2 expressos no coração pro-duz bradicardia.
Antagonistas muscarínicos de longa e curta ação são usados nocontrole de asma e COPD; esses incluem agentes de curta ação Atrovent®(brometo de ipratrópio) e Oxivent® (brometo de oxitrópio) e o agente de logaçãoação Spiriva® (brometo de tiotrópio). Esses compostos produzem broncodi-latação após a administração inalada. Além dos aperfeiçoamentos em valo-res espirométricos, uso antimuscarínicos em doença pulmonar obstrutivacrônica (COPD) está associado a aperfeiçoamentos em estado de saúde equalidade de classificações de vida. Como uma conseqüência da ampla dis-tribuição de receptores muscarínicos no corpo, exposição sistêmica significa-tiva a antagonistas muscarínicos está associada a efeitos tais como bocaseca, constipação, midríase, retenção urinária (todos predominantementemediados via bloqueio de receptores de M3) e taquicardia (mediado via blo- queio de receptores de M2). Um efeito colateral comumente relatado após aadministração inalada de dose terapêutica dos antagonistas muscarínicosnão-seletivos clinicamente usados, atuais é boca seca e enquanto isso érelatado como em intensidade apenas moderada ele não limita a dose deagente inalado dado.
Correspondentemente, há ainda uma necessidade de antagonis-tas de receptor de M3 aperfeiçoadas que teriam um perfil farmacológico a-propriado, por exemplo, em termo de potência, farmacocinética ou duraçãode ação. Nesse contexto, a presente invenção refere-se a novos antagonis-tas de receptor de M3. Em particular, há uma necessidade de antagonistasde receptor de M3 que teriam um perfil farmacológico adequado para umaadministração pela via de inalação.
A literatura científica revela muitos compostos tendo atividade deantagonista muscarínico. A título de exemplo, EP 0948964A1 revela com-postos da fórmula
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que R significa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou umgrupo alcóxi inferior.
A invenção refere-se a um composto da fórmula (I)<formula>formula see original document page 4</formula>
em que,
- R1 é CN ou CONH2;
- A é selecionado de
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que * e ** representam os pontos de ligação, ** estando ligados ao oxi-gênio,
- R2 e R3 são metila, ou, onde A é um grupo da fórmula
<formula>formula see original document page 4</formula>
R2 e R3 podem também juntos formar com o átomo de carbonoao qual eles estão ligados um anel de ciclopentano;
- ρ é O ou 1;
- A1 é selecionado de
a) fenila opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos inde-pendentemente selecionados de halo, CN1 CF3, OR41 SR4, OCF3, (CrC4)alquila e fenila opcionalmente substituída com OH;
b) naftila opcionalmente substituída com 1 ou 2 grupos indepen-dentemente selecionados de halo, CN1 CF3, OR4, SR41 OCF3 e (CrC4) alquila;
c) um grupo heterocíclico aromático bicíclico de 9 ou 10 mem-bros, contendo de 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionadosde O, S ou Ν, o dito grupo heterocíclico estando opcionalmente substituídocom 1 ou 2 substituentes independentemente selecionados de OR4, (CrC4)alquila e halo;
- R4 é H ou (C1-C4) alquila;ou, se apropriado, os seus solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis.
Na fórmula geral aqui mais acima (I), (CrC4) alquila significa umgrupo de cadeia reta ou ramificada contendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.Isso também se aplica se eles portarem substituentes ou ocorrerem comosubstituentes de outros radicais, por exemplo nos radicais de O-(CrC4) al-quila, radicais de S-(Ci-C4)alquila etc. Exemplos de radicais (CrC4) alquilaadquados são metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila. Exemplos de radicais de O-(CrC4) alquila adequados sãometóxi, etóxi, n-propilóxi, iso-propilóxi, n-butilóxi, iso-butilóxi, sec-butilóxi eterc-butilóxi.
Exemplos de grupo heterocíclico aromático bicíclico de 9 ou 10membros, contendo de 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecio-nados de O, S ou N são indolila, isoindolila, quinolila, isoquinolila, benzofu-ranila, isobenzofuranila, benzotienila, isobenzotienila, quinazolila, quinoxalila,ftalazinila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzisotiazolila, benzisoxazolila,benzimidazolila, indazolila, benzotriazolila, benzoxadiazolila, benzisoxadiazo-lila, benzotiadiazolila e benzisotiadiazolila.
Grupo heterocíclico aromático bicíclico de 9 ou 10 membros pre-feridos são benzoxazolila, benzotiazolila, benzofuranila, benzotienila, isoqui-nolila e quinolila. Benzoxazolila é particularmente preferida.
Halo significa um átomo de halogênio selecionado do grupo queconsiste em flúor, cloro, bromo e iodo. Grupos halo preferidos são flúor ecloro.
Nos compostos acima da fórmula (I) e nos intermediários úteispara a sua preparação, as seguintes definições são preferidas:
De preferência, R1 é CONH2.
De preferência, R4 é H ou CH3.
De preferência, A1 é fenila opcionalmente substituída com 1, 2ou 3 grupos independentemente selecionados de F, Cl, CF3, OH, OCH3,OCF3 e CH3. Mais de preferência, A1 é fenila opcionalmente substituída com1 ou 2 grupos independentemente selecionados de F, Cl, CF3, OH, OCH3,OCF3 e CH3.De preferência, A1 é naftila opcionalmente substituída com OH.De preferência, A1 é benzoxazolila.De preferência, R2 e R3 são metila.Em uma concretização preferida, ρ é 0.Em uma outra concretização preferida, ρ é 1.Em uma concretização preferida, o composto da fórmula (I) emque A é um grupo da fórmula
<formula>formula see original document page 33</formula>
tem a configuração (R) abaixo:
<formula>formula see original document page 33</formula>
Em uma concretização preferida, os compostos da fórmula (I)em que A é um grupo da fórmula
<formula>formula see original document page 33</formula>
tem a configuração (S) abaixo
<formula>formula see original document page 33</formula>
Compostos preferidos de acordo com a invenção são:5-Metil-5-[(3S)-3-fenoxipirrolidin-1-il]-2,2-difenil-hexanonitrila;5-Metil-5-[(3S)-3-fenoxipirrolidin-1-il]-2,2-difenil-hexanamida;5-Metil-5-[(3R)-3-fenoxipirrolidin-1-il]-2,2-difenil-hexanonitrila;5-Metil-5-[(3R)-3-fenoxipirrolidin-1-il]-2,2-difenil-hexanamida;5 5-[(3S)-3-(3-Metoxifenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;5-[(3S)-3-(3-metoxifenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-[(3S)-3-(3-Hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-[(3R)-3-(Benzilóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;5-[(3R)-3-(Benzilóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-[(3S)-3-(Benzilóxi)pirrolidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;5-[(3S)-3-(Benzilóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-[(3R)-3-(3-Metoxifenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-[(3R)-3-(3-Hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-Metil-5-[(3S)-3-(3-metilfenóxi)pirrolidin-1-il]-2,2-difenil-hexanamida;5-[(3R)-3-(1,3-Benzoxazol-6-ilóxi)pirrolidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3S)-3-(4-Clorofenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-[(3S)-3-(3-Bromofenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-{(3S)-3-[(3'-Hidroxibifenil-4-il)oxi]pirrolidin-1 -il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-{(3S)-3-[(3'-Hidroxibifenil-3-il)oxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-{(3S)-3-[(6-Hidróxi-2-naftil)óxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanam5-[(3S)-3-(2-Hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-[(3S)-3-(4-metoxifenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-[(3S)-3-(4-hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-[(3S)-3-(4-triflurometil-fenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanami5-[(3R)-3-(4-Trifluorometil-fenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2 difenil-hexanonitrila;5-[(3R)-3-(4-triflurometil-fenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanami5-[(3R)-3-(3-cloro-4-metóxi-fenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-[(3R)-3-(3-cloro-4-metóxi-fenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexana-mida;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(3-hidróxi-5-metil-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(3-hidróxi-2-metil-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(2,4-Dicloro-5-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(4,5-dicloro-2-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(3-cloro-5-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(3-cloro-5-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(4-cloro-2-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(4-cloro-2-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(2-cloro-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(4-cloro-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(2-cloro-5-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-[(3R)-3-(3-Cloro-2-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoni-trila;
Amida de ácido 5-[(3R)-3-(3-Cloro-2-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3R)-3-(3-cloro-2-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(3-hidróxi-2,5-dimetil-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(3-flúor-5-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(3-flúor-5-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-[(3R)-3-(3-Metóxi-5-trifluorometil-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
Amida de ácido 5-[(3R)-3-(3-metóxi-5-trifluorometil-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3R)-3-(3-hidróxi-5-trifluorometil-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(4-flúor-3-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(2-flúor-3-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(4-flúor-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(2-flúor-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3R)-3-(3-hidróxi-benzilóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-dife-nil-hexanoico;
5-{(3S)-3-[(3-Bromobenzil)óxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-{(3S)-3-[(3'-Hidroxibifenil-3-il)metóxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difeninonitrila;
5-[(3S)-3-(Bifenil-3-ilmetóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;5-{(3S)-3-[(2'-Hidroxibifenil-3-il)metóxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-{(3S)-3-[(4-Bromobenzil)óxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-{(3S)-3-[(3'-Hidroxibifenil-4-il)metóxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexa-nonitrila;
5-{(3S)-3-[(3'-Hidroxibifenil-3-il)metóxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexa-namida;5-{(3S)-3-nonitrila;5-{(3S)-3-namida;5-{(3S)-3-namida;5-{(3S)-3-namida;5-[(3S)-3-5-[(3R)-3-namida;5-[(3S)-3-mida;5-[(3S)-3-mida;5-{(3S)-3-5-[(3S)-3-5-[(3R)-3mida;5-[(3R)-3-mida;5-[(3R)-3-mida;5-[(3R)-3-mida;5-[(3R)-3-mida;5-[(3R)-3-mida;5-[(3R)-3-mida;5-[(3R)-3-
(4'-Hidroxibifenil-3-il)metóxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-h
(4'-Hidroxibifenil-3-il)metóxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexa-
(2,-Hidroxibifenil-3-il)metóxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexa-
(3'-Hidroxibifenil-4-il)metóxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-h
Bifenil-3-ilmetóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;4-Flúor-3-hidróxi-benzilóxi)^irrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexa-
3-Ciano-5-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexana-
2-Ciano-5-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexana-
(7-Hidróxi-2-naftil)óxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
4-Fenilfenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
3-cloro-4-hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexana-
3-Flúor-5-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexana-
3-Flúor-5-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexana-2-Flúor-3-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexana-2-Flúor-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexana-2-Cloro-3-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexana-2-Cloro-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexana-
4-Cloro-3-hidróxi-benzilóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexa-namida;
5-[(3R)-3-(3-metóxi-4-cloiO-fenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2<lifenil-h
5-[(3R)-3-(3-metóxi-4-cloiO-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2KJifenil-h
5-[(3R)-3-(3-hidróxi-4-cloro4enóxi)-pirTolidin-1-il]-5-metil-2,2<iifenil-he
5-[(3R)-3-(3-hidróxi^-ciano-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2Hdifeni
5-[(3S)-3-(3-metóxi-benzilóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanami^
5-[(3R)-3-(2-Cloro-3-hidróxi-benzilóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hnamida;
5-Metil-5-(4-fenoxipiperidin-1-il)-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-{4-[(3-Bromobenzil)óxi]piperidin-1 -il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-{4-[(3-Hidroxibenzil)óxi]piperidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-[4-(Benzilóxi)piperidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-Metil-5-(4-fenoxipiperidin-1-il)-2,2-difenil-hexanamida;
5-{4-[(3-Bromobenzil)óxi]piperidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[4-(Benzilóxi)piperidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
Amida de ácido 5-[4-(2)4-Dicloro-5-hidróxi-fenóxi)-piperidin-1-il]-5-metil-2,2-dife-nil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[4-(4-ciano-2,5-diflúor-fenóxi)-piperidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-[4-(3-hidroxifenóxi)piperidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[4-(3-hidróxi-2-metilfenóxi)piperidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-{4-[(3'-hidroxibifenil-3-il)metóxi]piperidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-{4-[(3'-hidroxibifenil-3-il)metóxi]piperidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[3-(3-Metoxifenóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-[3-(3-Metoxifenóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[3-(Benzilóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-[3-(Benzilóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-Metil-5-(3-fenoxiazetidin-1-il)-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-Metil-5-(3-fenoxiazetidin-1-il)-2,2-difenil-hexanamida;
5-[3-(4-Metoxifenóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;5-[3-(4-Metoxifenóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-[3-(4-hidroxifenóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-[3-(3-Hidroxifenóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-[3-(2-Hidroxifenóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-{3-(2,4-Dicloro-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-{3-(4,5-Dicloro-2-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[3-(4-Cloro-3-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-m5-{3-(4-Cloro-3-metóxi-fenóxi)-azetidin-1 -il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-{3-(4-Cloro-3-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
Amida de ácido 5-[3-(3-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-[3-(2-Cloro-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;Amida de ácido 5-[3-(2-cloro-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[3-(2-cloro-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-[3-(3-Flúor-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitri!a;5-[3-(3-Flúor-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;543-(3-Flúor-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-[3-(3-Cloro-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;5-[3-(3-Cloro-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-{3-(3-Cloro-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-[3-(4-Flúor-2-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;5-[3-(4-Flúor-2-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;543-(4-Flúor-2-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
Amida de ácido 5-[3-(2,6-Dicloro-3-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;4-{1 -[3-(3-Metóxi-fenóxi)-azetidin-1 -il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butironitrila;4-{1-[3-(3-Metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida;441-[3-(3-Hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida;5-[3-(2-Flúor-3-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitri
Amida de ácido 5-[3-(2-Flúor-3-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[3-(2-Flúor-3-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-[3-(2-flúor-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
Amida de ácido 5-[3-(2-flúor-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil -hexanoico;
Amida de ácido 5-[3-(2-flúor-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil -hexanoico;
Amida de ácido 5-[3-(4-cloro-3-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil -hexanoico;
4-{1-[3-(4-Cloro-3-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida;
5-[3-(3-Bromo-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
Amida de ácido 5-[3-(3-bromo-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[3-(3-bromo-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil -hexanoico;
4-{1 -[3-(3-Flúor-4-metóxi-fenóxi)-azetidin-1 -il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiro-nitrila;
4-{1-[3-(3-Flúor-4-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butira-mida;
4-{1-[3-(3-Flúor-4-hidróxi-fenóxi)-azetidín-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butira-mida;
Amida de ácido 5-[3-(3-cloro-4-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[3-(4-cloro-2-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[3-(2-cloro-3-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[3-(3,5-di-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-[3-(3-Hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-{3-[(4-Hidroxibenzil)óxi]azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila; e,
Amida de ácido 5-[3-(4-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico.
Mais compostos preferidos são:
5-Metil-5-[(3S)-3-fenoxipirrolidin-1-il]-2,2-difenil-hexanamida;5-Metil-5-[(3R)-3-fenoxipirrolidin-1-il]-2,2-difenil-hexanamida;5-[(3S)-3-(3-Hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-[(3R)-3-(3-Hidroxifenóxi)pirrolidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(3-flúor-5-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(2-flúor-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-[(3R)-3-(2-Flúor-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3R)-3-(2-Cloro-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-Metil-5-(4-fenoxipiperidin-1-il)-2,2-difenil-hexanamida;5-[4-(3-hidroxifenóxi)piperidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-Metil-5-(3-fenoxiazetidin-1-il)-2,2-difenil-hexanamida;5-[3-(3-Hidroxifenóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-{3-(4-Cloro-3-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-{3-(3-Flúor-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-{3-(3-Cloro-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;4-{1-[3-(3-Hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida;
Amida de ácido 5-[3-(2-flúor-3-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[3-(2-flúor-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico; e,
Amida de ácido 5-[3-(4-Cloro-3-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico.Compostos mais preferidos são:
5-[(3S)-3-(3-Hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-[(3R)-3-(3-Hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-[(3R)-3-(2-Flúor-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[3-(3-Hidroxifenóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-{3-(4-Cloro-3-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-{3-(3-Flúor-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;5-{3-(3-Cloro-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;4-{1 -[3-(3-Hidróxi-fenóxi)-azetidin-1 -il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida;
Amida de ácido 5-[3-(2-flúor-3-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil -hexanoico;
Amida de ácido 5-[3-(2-flúor-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil -hexanoico; e,
Amida de ácido 5-[3-(4-cloro-3-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico.
A invenção também refere-se a processos para a preparaçãodos compostos da fórmula (I) bem como intermediários úteis para a sua pre-paração. Em particular, a invenção refere-se aos intermediários abaixo
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que A, ρ e A1 são como definidos nos compostos da fórmula (I);
<formula>formula see original document page 15</formula>em que A e R1 são como definidos nos compostos da fórmula (I);
<table>table see original document page 16</column></row><table>
em que LG é um grupo de saída adequado tal como mesilato ou tosilato; e,
<table>table see original document page 16</column></row><table>
em que R2 e R3 são como definidos nos compostos da fórmula (I).
Composto da fórmula (I) pode ser preparado de uma variedadede modos. As vias abaixo ilustram um tal meio de preparação desses com-postos; a pessoa versada apreciará que outras vias podem ser igualmenteassim praticáveis.
Compostos da fórmula (I) onde A é
<table>table see original document page 16</column></row><table>
podem ser preparados de acordo com as vias reveladas abaixo:<formula>formula see original document page 17</formula>
Esquema 1
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que A é
A1 e ρ são como definidos acima para os compostos da fórmula(I). e,
PG é um grupo de proteção de carboxila adequado tal como me-tila ou terc-butila e é tipicamente terc-butila.
O composto da fórmula (II) está comercialmente disponível.
O compostos da fórmula (III) estão ou comercialmente disponí-veis ou sua preparação é conhecida na literatura.
Os compostos da fórmula (IV) podem ser preparados a partir decompostos da fórmula (II) e (III) pela etapa de processo (i): composto (II) étratado com o composto (III) na presença de uma base adequada tal comohidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, em um solvente adequado talcomo metanol, etanol ou terc-butanol, a umà temperatura entre 25°C e tem-peratura elevada por 6-24 horas. Condições típicas compreendem de 1,0equivalentr do composto (II), 0,05 eq de hidróxido de potássio e 1,0 equiva-lente do composto (III) em terc-butanol a umà temperatura entre 25-60°C poraté 24 horas.
Compostos da fórmula (V) pode ser preparado a partir de com-postos da fórmula (IV) pela etapa de processo (ii). Desproteção do composto(IV) pode ser alcançada usando-se metodologia padrão como descrito em"Protecting Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene e P. Wutz. Quan-do PG é terc butila, condições típicas compreendem de 1,0 equivalente docomposto (IV) na presença de ácido clorídrico (4 M em dioxano), em diclo-rometano, à temperatura ambiente por até 18 horas.
Composto da fórmula (VI) podem ser preparados como descritono esquema 2:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Esquema 2
Compostos da fórmula (VIa) estão ou comercialmente disponí-veis ou podem ser preparados como descrito no esquema 2a
<formula>formula see original document page 18</formula>Esquema 2a
em que A1 e ρ são como definidos acima para os compostos da fórmula (I).Em alguns casos, A1 pode ser protegido com um grupo de proteção adequa-do. Por exemplo, quando A1 contém um fenol, ele pode ser protegido por umgrupo de proteção de hidroxila adequado.
PG' é um grupo de proteção de amino adequado tais como terc-butoxicarbonila (BOC), benziloxicarbonila (CBz) e é tipicamente BOC.
X é um grupo funcional adequado tal como hidróxi, flúor, bromo,cloro, iodo, O-mesilato ou O-tosilato e é tipicamente hidróxi ou bromo.
Quando PG' é BOC, compostos da fórmula (VIII) e (VIIIa) estãocomercialmente disponíveis.
Os compostos da fórmula geral (IX) estão ou comercialmentedisponíveis, conhecidos na literatura, ou podem ser preparados como ilus-trados nos esquemas 3-5.
<formula>formula see original document page 19</formula>
Esquema 3
em que A1 é como definido acima para os compostos da fórmula (I) ou podeser opcionalmente protegido.
Compostos da fórmula (IX) onde A1 é como definido para oscompostos da fórmula (I), ρ é 0 e X é OH, podem ser preparados a partir decompostos da fórmula (XI) por oxidação de Baeyer-Villiger e hidrólise subse-quente (etapa de processo (viii)). Condições típicas compreendem reação de1,0 equivalente do composto (XI) com 3,0 equivalentes de ácido 3-cloroperoxibenzoico , em um solvente adequado tal como diclorometano, àtemperatura ambiente por 18 horas, e tratamento subsequente desse produ-to com uma base adequada tal como trietilamina, em um solvente adequadotal como metanol, à temperatura ambiente por 18 h
<formula>formula see original document page 19</formula>
Esquema 4
Compostos da fórmula (IX) onde A1 contém um fenol protegidoadequadamente, ρ é O e X é OH podem ser preparados a partir de compos-tos da fórmula (IXa) onde A1 contém um fenol, ρ é O e X é OH1 por adição deum grupo de proteção de fenol adequado tal como benzila, pela etapa deprocesso (ix). Condições típicas compreendem reação de 1,0 equivalente docomposto (IXa) com 1,0 equivalente de brometo de benzila e 1,0 equivalentede uma base adequada tal como carbonato de césio, em um solvente ade-quado tal como dimetilformamida, a 80°C por 30 minutes.
Alternativamente, compostos da fórmula (IX) onde A1 contém umfenol protegido adequadamente, ρ é 0 e X é OH podem ser preparados apartir de compostos da fórmula (IXa) onde A1 contém um fenol protegido a-dequadamente, ρ é 0 e X é OMe, por monodesproteção usando-se condi-ções descritas "Protecting Groups in Organic Synthesis" by T. W. Greene eP. Wutz.
Compostos da fórmula (IX) onde A1 contém um fenol protegidoadequadamente, ρ é O e X é F, podem ser preparados a partir de compostosda fórmula (IXa) onde A1 contém um fenol, ρ é O e X é F, por adição de umgrupo de proteção de fenol adequado tal como metila, pela etapa de proces-so (ix). Condições típicas compreendem reação de 1,0 equivalente do com-posto (IXa) com 2,0 equivalentes de iodeto de metila e 1,0 equivalente deuma base adequada tal como carbonato de potássio, em um solvente ade-quado tal como tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente por 3 horas.
<formula>formula see original document page 20</formula>
Esquema 5
em que A1 é como definido acima para os compostos da fórmula (I) ou podeser opcionalmente protegido.
Compostos da fórmula (IXa) onde ρ é 1 e X é OH podem serpreparados a partir de compostos da fórmula (XI) por redução do aldeídocom um agente de redução adequado tal como boroidreto de sódio, pelaetapa de processo (xi). Condições típicas compreendem reação de 1,0 equi-valente do composto (XI) com 1,0 equivalente de boroidreto de sódio, em umsolvente adequado tal como etanol, à temperatura ambiente por 18 horas.
Compostos da fórmula (XIV) onde R5 representa um grupo deproteção de ácido adequado tais como metila, etila ou alila podem ser prepa-rados a partir de compostos da fórmula (XIII) por adição de a grupo de pro-teção adequado tal como alila, pela etapa de processo (x). Condições típicascompreendem reação de 1,0 equivalente do composto (XIII) com 2,0 equiva-lentes de brometo de alila e 2,0 equivalentes de uma base adequada tal co-mo carbonato de potássio, em um solvente adequado tal como dimetilfor-mamida, à temperatura ambiente por 18 horas.
Compostos da fórmula (IXa) onde ρ é 1 e X é OH podem serpreparados a partir de compostos da fórmula (XIV) por redução do éster comum agente de redução adequado tal como hidreto de lítio e alumínio, pelaetapa de processo (xi). Condições típicas compreendem reação de 1,0 equi-valente do composto (XIV) com 2,0 equivalentes de hidreto de lítio e alumí-nio, em um solvente adequado tal como tetra-hidrofurano, a 0°C para à tem-peratura ambiente durante 5 horas.
Compostos da fórmula (IX) onde ρ é 1 e X é halo podem serpreparados a partir de compostos da fórmula (IXa) onde ρ é 1 e X é OH1 porhalogenação do álcool primário usando-se um reagente adequado tal comocloreto de tionila, dibromotrifenilfosforano ou iodeto mais trifenil fosfina, depreferência cloreto de tionila ou dibromotrifenilfosforano, em um solventeadequado tal como diclorometano ou acetonitrila, pela etapa de processo(xii). Quando X é bromo, condições típicas compreendem reação de 1,0 e-quivalente do composto (IXa) com 1,0 equivalente de dibromotrifenilfosfora-no, em um solvente adequado tal como acetonitrila, à temperatura ambientepor 18 horas. Quando X é cloro, condições típicas compreendem reação de1,0 equivalente do composto (IXa) com 2,5 equivalentes de cloreto de tionilaem diclorometano à temperatura ambiente por 10 minutos.
Compostos da fórmula (X) onde ρ é 0 podem ser preparados apartir de compostos das fórmulas (VIII), e (IX) onde X é OH e ρ é 0, por umareação de Mitsunobu, entre compostos (VIII) e (IX) na presença de uma fos-fina adequada tal como tri-nbutil fosfina ou trifenil fosfina e um composto deazo adequado tal como dietilazodicarboxilato, azodicarboxilato de di-isopro-pila ou di-terc-butilazodicarboxilato, em um solvente tal como diclorometano,tetra-hidrofurano ou Ν,Ν-dimetilformamida, à temperaturas entre 25-115°C,por 1-48 horas, pela etapa de processo (vi). Condições típicas compreendemde 1,0 equivalente do composto (VIII), 1,0 equivalente do composto (IX) de1,0-1,2 equivalente de trifenilfosfina e de 1,0-1,2 equivalente de di-isopro-pilazodicarboxilato, em tetra-hidrofurano, a 25°C por até 18 horas. Compos-tos da fórmula (Xa) onde ρ é 0 podem ser preparados a partir de compostosda fórmula (VIIIa) e (IX) usando-se as mesmas condições.
Compostos da fórmula (X) onde ρ é 1 podem ser preparados apartir de compostos das fórmulas (VIII), e (IX) onde X é halo e ρ é 1, por tra-tamento do composto (VIII) com uma base forte adequada tal como hidretode sódio ou terc-butóxido de potássio seguido por tratamento por seqüestrocom composto (IX), em um solvente adequado tal como tetra-hidrofurano oudimetila formamida, a umà temperatura entre O0C e temperatura ambiente,por 1-18 horas, pela etapa de processo (vi). Condições típicas compreendemde 1,0 equivalente do composto (VIII), 1,0 equivalente de hidreto de sódio e1,0 equivalente do composto (IX), em tetra-hidrofurano, à temperaturas entre0-25°C por até 18 horas. Compostos da fórmula (Xa) onde ρ é 1 podem serpreparados a partir de compostos da fórmula (VIIIa) e (IX) usando-se asmesmas condições.
Compostos da fórmula (VI) podem ser preparados a partir decompostos da fórmula (X) pela etapa de processo (vii). Desproteção docomposto (X) pode ser alcançada usando-se metodologia padrão como des-crito em "Protecting Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene e P.Wutz. Quando PG' é BOC, condições típicas compreendem de 1,0 equiva-lente do composto (X) na presença de ácido clorídrico (4 M em dioxano), emdiclorometano, à temperatura ambiente por até 18 horas. Compostos dafórmula (VIa) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (Xa) eusando-se as mesmas condições.
Compostos da fórmula (VII) podem ser preparados a partir decompostos das fórmulas (V) e (VI) ou (VIa) pela etapa de processo (iii), aco-plamento de (V) e (VI) ou (VIa) na presença de um agente de acoplamentoadequado tal como cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida,N,N'-carbonildi-imidazol, Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodi-imida, opcionalmente napresença de um catalisador tal como 1-hidrato de hidroxibenzotriazol ou 1-hidróxi-7-azabenzotriazol, e opcionalmente na presença de uma base deamina terciária tal como N-metilmorfolina, trietilamina ou N,N-di-isopropile-tilamina, em um solvente adequado tal como Ν,Ν-dimetilformamida, tetra-hidrofurano ou dimetilsulfóxido, sob condições ambientais por 1-48 horas.Condições típicas compreendem de 1,0 equivalente do composto (V), 1,0equivalente do composto (VI) ou (VIa) e 1,0-1,2 equivalente de cloridrato de1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, de 1,0-1,2 equivalente de 1-hidratode hidroxibenzotriazol e de 1,0-1,2 equivalente trietilamina em diclorometa-no, à temperatura ambiente por 18 horas.
Compostos da fórmula (Ia) podem ser preparados a partir decompostos da fórmula (VII) pela etapa de processo (iv). Composto (Ia) po-dem ser preparados em analogia aos métodos de Denton e Wood (Synlett,1999, 1, 55); o composto (VII) é tipicamente pré-ativado com um ácido deLewis adequado tal como cloreto de titânio ou cloreto de zircônio então étratado com um excesso de um reagente organometálico adequado tal comoMeMgCI ou MeMgBr, em um solvente adequado tal como tetra-hidrofuranoou éter de dietila, a umà temperatura entre -78°C a 25°C, por 1-18 horas.Condições típicas compreendem de 1,0 equivalente do composto (VII), 2equivalentes de cloreto de zircônio e 9,0 equivalentes de MeMgCI em tetra-hidrofurano, a -30°C por 4-8 horas.
Compostos da fórmula (Ib) podem ser preparados a partir decompostos da fórmula (Ia) por hidrólise do composto (Ia) com um excessode hidróxido de potássio em 3-metil-3-pentanol, à temperatura elevada poraté 24 horas (etapa de processo (v)). Condições típicas compreendem de1,0 equivalente do composto (Ia) e 20 equivalentes de hidróxido de potássioem 3-metil-3-pentanol à temperatura elevada por até 24 horas.
Em uma outra concretização, quando ρ é 1, compostos da fór-mula (I) podem ser ulteriormente funcionalizados para prover compostos dafórmula (Ic)1 como descrito no esquema 6
<formula>formula see original document page 24</formula>
Esquema 6
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que A é
<formula>formula see original document page 24</formula>
R2 e R3 são metila.
Compostos da fórmula (XV) podem ser preparados a partir decompostos da fórmula (I) onde ρ é 1, pela etapa de processo (xiii). QuandoR1 é CN1 a clivagem do grupo éter de benzila é tipicamente alcançada portratamento do composto (I) com um excesso de cloreto de ferro (III), em umsolvente adequado tal como diclorometano, sob condições ambientais por 1-8 horas para prover compostos da fórmula (XV). Quando R1 é CONH2 trata-mento do composto (I) com gás de hidrogênio, na presença de um catalisa-dor de hidrogenação adequado tal como 20% de Pd(OH)2 ou 10% de Pd/C,opcionalmente na presença de um ácido adequado tal como ácido clorídrico,em um solvente adequado tal como metanol, etanol ou tetra-hidrofurano, àtemperatura elevada por 1-18 horas, fornece compostos da fórmula (XV).
Compostos da fórmula (Ic) onde ρ é 0 podem ser preparados apartir de compostos da fórmula (XV) e compostos da fórmula (IX) onde ρ é 0e X é OH pela etapa de processo (xiv) - usando-se as condições reveladaspara a etapa (vi).
Compostos da fórmula (Ic) onde ρ é 0 podem ser preparados apartir de compostos da fórmula (XV) e um composto da fórmula (IX) onde ρ é0 e X é F, pela etapa de processo (xiv)- tratamento do composto (XV) comuma base forte adequada tal hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássioseguido por tratamento por seqüestro com composto (IX), em um solventeadequado tal como tetra-hidrofurano ou Ν,Ν-dimetilformamida, a umà tempe-ratura entre 0°C e temperatura elevada, por 1-96 horas. Condições típicascompreendem de 1,0 equivalente do composto (XV), de 1,0 a 2,0 equivalentesde hidreto de sódio e 1,0 equivalente do composto (IX), em N,N-dimetil-formamida, à temperaturas entre 0-60°C por 18-96 horas.
Compostos da fórmula (Ic) onde ρ é 1 podem ser preparados apartir de compostos da fórmula (XV) e um composto da fórmula (IX) onde ρ é1 e X é Cl, Br, I, O-mesilato ou O-tosilato pela etapa de processo (xiv), tra-tamento do composto (XV) com uma base forte adequada tal como hidretode sódio ou terc-butóxido de potássio seguido por tratamento por seqüestrocom composto (IX), em um solvente adequado tal como tetra-hidrofurano ouΝ,Ν-dimetilformamida, a umà temperatura entre O0C e temperatura elevada,por 1-96 horas. Condições típicas compreendem de 1,0 equivalente do com-posto (XV), de 1,0 a 2,0 equivalentes de hidreto de sódio e 1,0 equivalentedo composto (IX), em Ν,Ν-dimetilformamida, à temperaturas entre 0-60°Cpor 18-96 horas.
Em uma outra concretização, compostos da fórmula (I) podemser ulteriormente funcionalizados para prover compostos da fórmula (Id),como descrito no esquema 7:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Esquema 7
em que A é
<table>table see original document page 25</column></row><table>
Compostos da fórmula (Id) onde A1 representa fenila substituídacom fenila opcionalmente substituída com OH, podem ser preparados a par-tir de compostos da fórmula (I) onde A1 é fenila substituída com Cl, Br ou I,pela etapa de processo (xv), reação de acoplamento de Suzuki com com-posto (XXX) em um solvente adequado, tal como 1,4-dioxano ou tetra-hidro-furano, na presença de água, uma base adequada tal como carbonato desódio ou carbonato de césio, e um catalisador de paládio tal como cloreto de[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) ou tetraquis(trifenil fosfina) palá-dio(O). Reação de acoplamento de Suzuki pode ser realizada como descritona literatura: Suzuki, A. Pure & Appl. Chem. 1985, 57, 1749 e referênciascontidas dentro; Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176 e referências conti-das dentro. Condições típicas compreendem 1,0 equivalente do composto(I), 2,0 equivalentes do composto (XXX), 2,0 equivalentes de carbonato desódio e 0,05 equivalente de catalisador de paládio no tetra-hidrofurano e á-gua, à temperatura elevada por até 16 horas.
O composto (XVI) está ou comercialmente disponível ou podeser preparado por métodos descritos na literatura.
Compostos da fórmula (Ic) e (Id) onde R1 é CONH2 podem tam-bém ser preparados a partir de compostos da fórmula (Ic) e (Id) onde R1 éCN, por hidrólise com um excesso de hidróxido de potássio em 3-metil-3-pentanol, à temperatura elevada por até 24 horas. Condições típicas com-preendem de 1,0 equivalente do composto (Ic) ou (Id) onde R1 é CN e 20equivalentes de hidróxido de potássio em 3-metil-3-pentanol a refluxo por até24 horas.
Compostos da fórmula (I) onde A é
<formula>formula see original document page 26</formula>
podem ser preparados de acordo com as vias reveladas abaixo:
Esquema 8
<formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula>
em que LG representa um grupo de saída adequado tal como mesilato outosilato e é de preferência mesilato.
Compostos da fórmula (XVI) podem ser preparados como des-crito em WO 2003037327, p. 83, PG"' representa um grupo de proteção talcomo terc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila e é de preferência terc-butoxicarbonila. Alternativamente, compostos da fórmula (XVI) podem serpreparados de acordo com o seguinte processo:
<formula>formula see original document page 27</formula>
Compostos da fórmula (XVIc) estão comercialmente disponíveisou conhecidos na literatura. Os compostos da fórmula (XVIb) podem ser pre-parados a partir de compostos da fórmula (XVIc) por reação do compostos(XVIc) com isocianato de clorossulfonila, ácido fórmico e piridina, em um sol-vente adequado tal como diclorometano, a baixa temperatura por 2 horas(etapa de processo (xxi)). Condições típicas compreendem 1,0 equivalentedo composto (XVIc), 1,5 equivalente de isocianato de clorossulfonila, 1,5equivalente de ácido fórmico e 1,5 equivalente de piridina em diclorometano,a baixa temperatura por 2 horas.
Compostos da fórmula (XVIa) podem ser preparados a partir decompostos da fórmula (XVIb) por reação do compostos (XVIb) com óxido demagnésio, iodobenzeno diacetato e ródio acetato dímero em um solventeadequado tal como diclorometano à temperatura ambiente por até 24 horas(etapa de processo (xxii)). Condições típicas compreendem reação de 1,0equivalentes do composto (XVIb), 2,3 equivalente de dióxido de magnésio,1,1 equivalente de diacetato de iodobenzeno e 0,02 equivalente de dímerode acetato de ródio em diclorometano à temperatura ambiente por 18 horas.
Compostos da fórmula (XVI) podem ser preparados a partir decompostos da fórmula (XVIa) por incorporação de um grupo de proteção a -dequado tal como terc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila, de preferênciaterc-butoxicarbonila, usando-se condições descritas em "Protecting Groupsin Organic Synthesis" by T. W. Greene e P. Wutz. Condições típicas com-preendem reação de 1,0 equivalente do composto (XVIa), 1,2 equivalente dedicarbonato de di-terc-butila, 2,0 equivalentes de trietilamina e 0,2 equivalen-tes de 4-dimetilaminopiridina em diclorometano, à temperatura ambiente por3 horas.
Compostos da fórmula (XVII) podem ser preparados a partir decompostos da fórmula (II) e compostos da fórmula (XVI) pela etapa de pro-cesso (xvi).
Reação do compostos (II) e (XVI) na presença de uma base for-te tal como terc-butóxido de potássio ou hidreto de sódio, em um solventeadequado tal como Ν,Ν-dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, sob condiçõesambientais ou à temperatura elevada por até 18 horas.
Remoção do grupo de proteção (quando usado) usando-se con-dições adequadas tal como ácido clorídrico a 4 N em dioxano ou ácido triflu-oroacético ou hidrogenação na presença de paládio catalítico, como descritoem "Protecting Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene e P. Wutz.
Condições típicas compreendem de 1,2 equivalente do compos-to (II), 1,0 equivalente do composto (XVI) e 1,2 equivalente de terc-butóxidode potássio em Ν,Ν-dimetilformamida, sob condições ambientais por até 18horas, seguido por tratamento com ácido clorídrico a 4 N em dioxano.
Compostos da fórmula (XVIII) estão comercialmente disponíveis.Compostos da fórmula (XIX) podem ser preparados a partir decompostos da fórmula (XVII) e (XVIII) pela etapa de processo (xvii)- forma-ção de heterociclo pode ser alcançada por adição nucleofílico do composto(XVIII) por composto (XVII) seguido por fecho de anel in situ, em um solven-te adequado tal como metanol ou etanol, à temperatura elevada por até 48horas. Condições típicas compreendem de 1,0 equivalente do composto(XVII) e 1,1 equivalente do composto (XVIII) em metanol, à temperatura ele-vada por até 48 horas.
Compostos da fórmula (XX) podem ser preparados a partir decompostos da fórmula (XIX) pela etapa de processo (xviii)- introdução de umgrupo de saída adequado (LG), tais como grupos mesilato ou tosilato porreação do composto (XIX) com cloreto de mesila/anidrido ou cloreto de tosi-la, na presença de uma base adequada tal como base de Hunig, trietilaminaou piridina, opcionalmente em um solvente adequado tal como diclorometa-no ou éter de dietila, a baixa temperatura por 1-2 horas. Condições típicascompreendem de 1,0 equivalente do composto (XIX) e 3 equivalentes decloreto de mesila em piridina a baixa temperatura por até 1-2 horas.
Compostos da fórmula geral (XXI) estão ou comercialmente dis-poníveis ou são bem-conhecidos na literatura. Compostos da fórmula (XXI)contendo um grupo fenol podem ser protegidos por adição de um grupo deproteção de fenol adequado tal como alila. Condições típicas compreendemreação de 1,0 equivalente do composto (XXI) contendo um fenol com 1,0equivalente de brometo de alila e 1,0 equivalente de uma base adequada talcomo carbonato de potássio, em um solvente adequado tal como dimetilfor-mamida, à temperatura ambiente por 18 horas.
Alternativamente, compostos da fórmula (XXI) podem ser prepa-rados por mono-desproteção de um fenol protegido por bis usando-se condi-ções descritas "Protecting Groups in Organic Synthesis" by T. W. Greene eP. Wutz.
Os compostos da fórmula (Ie) podem ser preparados a partir decompostos da fórmula geral (XX) e (XXI) por tratamento do composto (XXI)com uma base adequada tal carbonato de césio ou carbonato de sódio se-guido por tratamento por seqüestro com composto (XX), em um solventeadequado tal como Ν,Ν-dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, à temperaturaelevada por até 18 horas (etapa de processo (xix)). Condições típicas com-preendem de 1,0 equivalente do composto (XX), 3,0 equivalentes de carbo-nato de césio e 3,0 equivalentes do composto (XXI), em N,N-dimetilforma-mida, à temperatura elevada por até 18 horas.
Em uma outra concretização, compostos da fórmula (If) podemser preparados a partir de compostos da fórmula (Ie) por hidrólise do com-posto (Ie) com um excesso de hidróxido de potássio em 3-metil-3-pentanol, àtemperatura elevada por até 24 horas (etapa de processo (xx)). Condiçõestípicas compreendem de 1,0 equivalente do composto (Ie) e 20 equivalentesde hidróxido de potássio em 3-metil-3-pentanol à temperatura elevada poraté 24 horas.
Alternativamente compostos da fórmula (I) onde A é
<formula>formula see original document page 33</formula>
e R2 e R3 são metila podem ser preparados como descrito no esquema 9.
<formula>formula see original document page 30</formula>
Esquema 9
em que LG representa um grupo de saída adequado tal como mesiiato outosilato e é de preferência mesilato.
Os compostos da fórmula geral (V) podem ser preparados comodescrito em WO 97/24325.
Os compostos da fórmula (XXII) podem ser preparados a partirde compostos da fórmula geral (V) pela etapa de processo (xxiv): ácido car-boxílico (V) podem ser tratados com um agente de cloração adequado talcomo cloreto de tionila ou cloreto de oxalila, em um solvente adequado talcomo Ν,Ν-dimetilformamida, acetonitrila ou diclorometano, sob condiçõesambientais por até 8 horas. Condições típicas compreendem de 1,0 equiva-lente do composto (V) e 2 equivalentes de cloreto de oxalila em Ν,Ν-dimetil-formamida, à temperatura ambiente por 2 horas.
Os compostos da fórmula (XXIII) podem ser preparados comodescrito em J. Org. Chem. 1991, 56, 6729-30,
Os compostos da fórmula geral (XXIV) podem ser preparados apartir de compostos da fórmula geral (XXII) e (XXIII) pela etapa de processo(xxv): composto (XXII) sofre substituição nucleofílica com composto (XXIII),na presença de uma base de amina terciária tal como N-metilmorfolina, trieti-lamina ou N,N-di-isopropiletilamina, em um solvente adequado tal como Ν,Ν-dimetilformamida, tetra-hidrofurano ou diclorometano, a baixa temperaturapor 1-8 horas. Condições típicas compreendem de 1 equivalente do compos-to (XXII), 1 equivalente do composto (XXIII) e 3 equivalentes de trietilaminaem diclorometano, à baixa temperatura por 1 hora.
Compostos da fórmula geral (XXV) podem ser preparados a par-tir de compostos das fórmulas gerais (XXIV) e (XXI) pela etapa de processo(xxvi) usando-se as condições descritas para a etapa (xix) no esquema 8.
Os compostos da fórmula (Ie) podem ser preparados a partir decompostos da fórmula (XXV) usando-se as condições reveladas para a eta-pa (iv) do esquema 1,
Compostos da fórmula (If) podem ser preparados a partir decompostos da fórmula (Ie) usando-se as condições reveladas para a etapa(xx) do esquema 8.
Alternativamente, compostos da fórmula (I) podem ser prepara-dos como revelados no esquema 1, usando-se um intermediário da fórmulalente do composto (V), 1,2 equivalente do composto (VIb)1 1,0-1,2 equivalen-te de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, de 1,0-1,2equivalente de 1-hidrato de hidroxibenzotriazol e 2,5 equivalentes de N,N-di-isopropiletilamina em diclorometano, à temperatura ambiente por 18 horas.
Alternativamente, um composto da fórmula (Ie) em que ρ é 1pode ser preparado como descrito no esquema 10:
Esquema 10
em que ρ é 1 e Hal representa halo e é tipicamente cloro ou bromo, de prefe-rência cloro.
Composto da fórmula (XXVI) pode ser preparados como revela-do no esquema 5.
Compostos da fórmula geral (Ie) podem ser preparados a partirde compostos das fórmulas gerais (XIX) e (XXVI) por tratamento do compos-to (XIX) com uma base forte adequada tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio seguido por tratamento por seqüestro com composto(XXVI), em um solvente adequado tal como tetra-hidrofurano, a umà tempe-ratura entre O0C e temperatura ambiente, por 1-8 horas. Condições típicascompreendem de 1,0 equivalente do composto (XIX), 1,2 equivalente de hi-que está comercialmente disponível ou conhecida na literatura.
Condições típicas para a etapa (iii) compreendem de 1,0 equiva-dreto de sódio e 1,5 equivalente do composto (XXVI), em tetra-hidrofurano, àtemperaturas entre 0-25°C por até 1-2 horas.
Alternativamente, compostos da fórmula (If) podem ser prepara-dos como descrito no esquema 11,
<formula>formula see original document page 33</formula>
Esquema 11
em que Hal representa halo e é tipicamente cloro ou bromo, de preferênciacloro.
Os compostos da fórmula (XXVII) são preparados a partir decompostos da fórmula (If), onde A1 representa fenila e p=1, por remoção dogrupo benzila usando-se condições de hidrogenação padrão como descritoem "Protecting Groups in Organic Synthesis" by T. W. Greene e P. Wutz.
Os compostos da fórmula (If) são preparados a partir de com-postos da fórmula (XXVII) e compostos da fórmula (XXVI), usando-se ascondições reveladas na etapa (xxix).
Alternativamente, compostos da fórmula (If) podem ser prepara-dos como descrito no esquema 12.
Esquema 12
em que LG representa um grupo de saída adequado tal como mesilato outosilato e é de preferência mesilato.
Os compostos da fórmula (XXVIII) podem ser preparados a partirde compostos da fórmula (XXVII) pela etapa de processo (xviii), como des-crito no esquema 8.
Os compostos da fórmula (If) podem ser preparados a partir decompostos da fórmula (XXVIII) e compostos da fórmula (XXI) pela etapa deprocesso (xix), como descrito no esquema 8.
Quando A1 contém um fenol protegido adequadamente, compostosda fórmula (I) são desprotegidos para prover o fenol correspondente. Grupo deproteção adequados (PG") incluem metila, benzila, allila e terc-butildimetil-silila (TBDMS). Desproteção pode ser alcançada usando-se metodologiapadrão como descrito em "Protecting Groups in Organic Synthesis" by T.W.Greene e P. Wutz.
Quando PG" é metila, condições típicas desse procedimentocompreendem de 1,0 equivalente de composto protegido da fórmula (I) e 1-4equivalentes de tribrometo de boro a 1 M em diclorometano, em um solventeadequado tal como diclorometano, à temperatura ambiente por 1-18 horas.
Quando PG" é alila, condições típicas desse procedimento com-preendem de 1,0 equivalente de composto protegido da fórmula (I) e 20 e-quivalentes de hidróxido de potássio em 3-metil-3-pentanol a refluxo por 1-24 h, seguido por isolamento do resíduo e tratamento com ácido clorídrico (4M em dioxano), em água, a 60°C por 20 min. Condições alternativas desseprocedimento compreendem de 1,0 equivalente de composto protegido dafórmula (I), 6 equivalentes de boroidreto de sódio e 0,1 equivalentes de te-traquis(trifenilfosfina)paládio(0) em tetra-hidrofurano à temperatura elevadapor 30 minutos.
Quando PG" é TBDMS, condições típicas desse procedimentocompreendem de 1,0 equivalente de composto protegido da fórmula (I) e 10equivalentes de fluoreto de amônio em metanol e água a 50°C por 18-24 h
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I)incluem os seus sais de base e de adição de ácido.
Sais de adição de ácido adequados são formados a partir deácidos que formam sais não-tóxicos. Exemplos incluem os sais de acetato,adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato,borato, cansilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato, glu-ceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/ clo-reto, bromidrato/brometo, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, malea-to, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, oro-tato, oxalato, palmitato, palmoato, fosfato/hidrogenofosfato/di-hidrogenofos-fato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato,trifluoroacetato e xinofoato.
Sais de base adequados são formados a partir de bases queformam sais não-tóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina,benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio,meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
Hemissais de ácidos e bases podem também ser formados, porexemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio.
Para uma revisão sobre sais adequados, vide "Handbook ofPharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl e Wermuth(Wiley-VCH, 2002).
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I)podem ser preparados por um ou mais métodos de três métodos:
(i) por reação do composto da fórmula (I) com o ácido ou a basedesejado;
(ii) por remoção de um grupo de proteção instável em base ouem ácido a partir de um precursor adequado do composto da fórmula (I) oupor abertura de anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, umalactona ou lactama, usando-se a base ou o ácido desejado; ou
(iii) por conversão de um sal do composto da fórmula (I) em umaoutra por reação com uma base ou um ácido apropriado por meio de umacoluna de troca de íons adequados.
Todas as três reações são tipicamente realizadas na solução. Osal resultante pode separar por precipitação e ser coletado por filtração oupode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização nosal resultante pode variar de totalmente ionizado quase não-ionizado.
Os compostos da invenção podem existir em uma série contínuade estados sólidos que variam de totalmente amorfos a totalmente cristali-nos. O termo "amorfo" refere-se a um estado em que o material carece deordem de faixa longa no nível molecular e, dependendo da temperatura, po-de exibir as propriedades físicas de um sólido ou um líquido. Tipicamentetais materiais não dão padrões de difração de raios X e, enquanto exibindoas propriedades de um sólido, são mais formalmente descritos como um lí-quido. No aquecimento, uma mudança de propriedades sólidas em líquidasocorre que é caracterizada por uma mudança de estado, tipicamente segun-da ordem ("transição vítrea"). O termo "cristalino" refere-se a uma fase sólidaem que o material tem uma estrutura interna de ordem regular no nível mo-lecular e dá um padrão de difração de raios X distintivo com picos definidos.Tais materiais quando aquecidos suficientemente também exibirão as pro-priedades de um líquido, mas a mudança de sólido em líquido é caracterizadapor uma mudança de fases, tipicamente a primeira ordem ("ponto de fusão").
Os compostos da invenção podem também existir em formasnão-solvatadas e solvatadas. O termo 'solvato' é usado aqui para descreverum complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma oumais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, e-tanol. O termo "hidrato" é empregado quando o dito solvente é água.
Um sistema de classificação atualmente aceito para hidratosorgânicos é um que define hidratos coordenados por íon de metal, canal ousítio isolados - vide "Polymorphism in Pharmaceutical Solids" por K. R. Mor-ris (Ed. H. G. Brittain, Mareei Dekker, 1995). Hidratos de sítio isolado sãoaqueles em que as moléculas de água são isoladas do contato direto entrepor intervenção de moléculas orgânicas. Em hidratos de canal, as moléculasde água estão em canais de rede onde estão próximos a outras moléculasde água. Em hidratos coordenados por íon de metal, as moléculas de águaestão ligadas ao íon de metal.
Quando o solvente ou a água está firmente ligado, o complexoterá uma estequiometria bem-definida independente de umidade. Quando, noentanto, o solvente ou a água está fracamente ligado, como em compostos hi-groscópicos e solvatos de canal, o teor de água/solvente será dependente dascondições de umidade ou de secagem. Em tais casos, não-estequiometriaserá a norma.
Também incluídos dentro do escopo da invenção serão comple-xos de múltiplos componentes (outros que não sais e solvatos) em que ofármaco e pelo menos um outro componente estão presentes em quantida-des estequiométricas e não-estequiométricas. Complexos desse tipo incluemclatratos (complexos de inclusão de fármaco-hospedeiro) e cocristais. Osúltimos são tipicamente definidos como complexos cristalinos de constituin-tes moleculares neutros que estão ligados entre si através de interaçõesnão-covalentes, mas poderiam ser um complexo de um molécula neutra comum sal. Cocristais podem ser preparados por cristalização por fusão de sol-ventes, por moagem física dos componentes juntos - vide Chem Commun,17, 1889-1896, por O. Almarsson e M. J. Zaworotko (2004). Para uma revi-são geral de complexos de múltiplos componentes, vide J Pharm Sei, 64 (8),1269-1288, por Haleblian (Agosto 1975).
Os compostos da invenção podem também existir em um estadomesomórfico (mesofase ou cristal líquido) quando submetidos a condiçõesadequadas. O estado mesomórfico é intermediário entre o estado cristalinoverdadeiro e o estado líquido verdadeiro (ou massa fundida ou solução).Mesomorfismo que surge como o resultado de uma mudança nà temperatu-ra é descrito como "termotrópico" e que resulta da adição de um segundocomponente, tal como água ou um outro solvente, é descrito como "liotrópi-co". Compostos que têm o potencial para formar mesofases são descritoscomo "anfifílicos" e consistem em moléculas que possuem grupo de topopolar iônico (tal como -COO Na+, -COOK+, ou -S03"Na+) ou não-iônico (talcomo -N-N+(CH3)3). Para mais informação, vide Crystals and the PolarizingMicroscope por Ν. H. Hartshorne e A. Stuart, A- Edição (Edward Arnold,1970).
Aqui em seguida todas as referências a compostos da fórmula (I)incluem referências a sais, solvatos, complexos de múltiplos componentes eseus cristais líquidos e a solvatos, complexos de múltiplos componentes ecristais líquidos de seus sais.
Os compostos da invenção incluem compostos da fórmula (I)como aqui mais acima definidos, incluindo todos os polimorfos e seus usosde cristal, pró-fármacos e seus isômeros (incluindo isômeros óticos, geomé-tricos e tautoméricos) como aqui em seguida definidos e compostos isotopi-camente marcados da fórmula (I).
Como indicado, "pró-fármacos" assim chamados dos compostosda fórmula (I) estão também dentro do escopo da invenção. Assim certosderivados dos compostos da fórmula (I) que podem ter pouca ou nenhumaatividade farmacológica por si mesmo podem, quando administrados paradentro do ou sobre o corpo, serem convertidos em compostos da fórmula (I)tendo a atividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica. Tais deri-vados são chamados de "pró-fármacos". Outra informação sobre o uso depró-fármacos podem ser encontradas em "Pro-drugs as Novel Delivery Sys-tems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi e W. Stella) and Biore-versible Carriers e Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. Ε. B. Roche,American Pharmaceutical Association).
Pró-fármacos de acordo com a inveção podem, por exemplo,serem produzidas pela substituição de funcionalidades apropriadas presen-tes nos compostos de fórmula (I) com determinadas porções conhecidas deversados na técnica como "pró-porções" como descrito, por exemplo, em"design of Prodrugs" por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Alguns exemplos de pró-fármacos de acordo com a invençãoincluem
(i) onde o composto da fórmula (I) contém uma funcionalidadede ácido carboxílico (-COOH), um seu éster, por exemplo, um composto emque o hidrogênio da funcionalidade de ácido carboxílico do composto dafórmula (I) é substituído por (CrC8) alquila;
(ii) onde o composto da fórmula (I) contém uma funcionalidadede álcool (-OH), um seu éter, por exemplo, um composto em que o hidrogê-nio da funcionalidade de álcool do composto da fórmula (I) é substituído por(CrC6) alcanoiloximetila; e
(iii) onde o composto da fórmula (I) contém uma funcionalidadede amino primária ou secundária (-NH2Ou -NHR onde R Φ Η), uma sua ami-da, por exemplo, um composto em que, como o caso pode ser, um ou am-bos os hidrogênios da funcionalidade de amino do composto da fórmula (I)é/são substituída por (C1-C10) alcanoíla.
Outros exemplos de grupos de substituição de acordo com osexemplos expostos acima e exemplos dos outros tipos de pró-fármaco po-dem ser ligados nas referências acima mencionadas.
Além do mais, certos compostos da fórmula (I) podem eles pró-prios agir como pró-fármcos de outros compostos da fórmula I.
Também incluídos dentro do escopo da invenção são metabóli-tos de compostos da fórmula I, isto é, compostos formados in vivo na admi-nistração do fármaco. Alguns exemplos de metabólitos de acordo com a in-venção incluem
(i) onde o composto da fórmula (I) contém um grupo metila, umseu derivado de hidroximetila (-CH3 -> -CH2OH):
(ii) onde o composto da fórmula (I) contém um grupo alcóxi, umseu derivado de hidróxi (-OR -> -OH);
(iii) onde o composto da fórmula (I) contém um grupo amino ter-cário, um seu derivado de amino secundário (-NR1R2 -> -NHR1 ou -NHR2);
(iv) onde o composto da fórmula (I) contém um grupo aminoscundário, um seu derivado primário (-NHR1 -> -NH2);
(v) onde o composto da fórmula (I) contém uma porção de feni-Ia1 um seu derivado de fenol (-Ph -> -PhOH); e
(vi) onde o composto da fórmula (I) contém um grupo amida, umseu derivado de ácido carboxílico (-CONH2 -> COOH).
Compostos da fórmula (I) contendo um ou mais átomos de car-bono assimétricos podem existir como dois ou mais estereoisômeros. Ondeum composto da fórmula (I) contém um grupo alquenila ou alquenileno, isô-meros geométricos cis/trans (ou Z/E) são possíveis. Onde isômeros estrutu-rais são interconversíveis via uma barreira de baixa energia, isomerismo('tautomerismo') pode ocorrer. Isso pode tomar a forma de tautomerismo depróton nos compostos da fórmula (I) contendo, por exemplo, um grupo imino,ceto, ou oxima, ou assim chamado tautomerismo de valência nos compostosque contêm uma porção aromática. Logo um composto único pode exibirmais do que um tipo de isomerismo.
Incluídos dentro do escopo da presente invenção são todos osestereoisômeros, formas tautoméricas e isômeros geométricos dos compos-tos da fórmula I, incluindo compostos exibindo mais do que um tipo de iso-merismo, e misturas de um ou mais dos mesmos. Também incluídos sãosais de base ou de adição de ácido em que o contra íons é oticamente ativo,por exemplo, d-lactato ou l-lisina, ou racêmico, por exemplo, dl-tartrato ou dl-arginina.
Isômeros cis/trans podem ser seprados por técnicas convencio-nais bem-conhecidas por aqueles versados na técnica, por exemplo, croma-tografia e cristalização fracional.
Técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enan-tiômeros individuais incluem síntese quiral de precursor oticamente puro a-dequado ou decomposição do racemato (ou o racemato de um sal ou deri-vado) usando-se, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral(HPLC).
Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) podeser reagido com um composto oticamente ativo, por exemplo, um álcool, ou,no caso onde o composto da fórmula (I) contém uma porção ácida ou bási-ca, uma base ou um ácido tal como 1-feniletilamina ou ácido tartárico. A mis-tura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/oucristalização fracional e um ou ambos dos diaestereoisômeros convertidosno enantiômero(s) puro(s) correspondente(s) por meio bem-conhecido poruma pessoa versada.
Compostos quirais da invenção (e seus precursores quirais) po-dem ser obtidos em forma enantiomericamente enriquecida usando-se cro-matografia, tipicamente HPLC, em uma resina assimétrica com uma fasemóvel de que consiste em um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexa-no, contendo de 0 a 50% em volume de isopropanol, tipicamente de 2% a20%, e de 0 a 5% em volume de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dieti-lamina. Concentração do eluato fornece a mistura enriquecida.Quando qualquer racemato se cristaliza, cristais de dois diferen-tes tipos são possíveis. O primeiro tipo é o composto racêmico (racematoverdadeiro) mencionado acima em que uma forma homogênea de cristal eproduzida contendo ambos os enantiômeros em quantidades equimolares. Osegundo tipo é a mistura racêmica ou conglomerado em que duas formas decristais são produzidas em quantidades equimolares cada uma compreen-dendo um único enantiômero.
Enquanto ambas as formas de cristais presentes em uma mistu-ra racêmica têm propriedades físicas idênticas, elas podem ter propriedadesfísicas diferentes em comparação com o racemato verdadeiro. Misturas ra-cêmicas podem ser separadas por técnicas convencionais conhecidas poraqueles versados na técnica - vide, por exemplo, "Stereochemistry of Orga-nic Compostos" por E. L. Eliel e S. H. Wilen (Wiley, 1994).
A presente invenção inclui todos os compostos isotopicamentemarcados farmaceuticamente aceitáveis da fórmula (I), em que um ou maisátomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, masuma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ounúmero de massa que predomina na natureza.
Exemplos de isótopos adequados para a inclusão nos compos-tos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, carbono,tais como 11C, 13C e 14C, cloro, tal como 36CI1 flúor, tal como 18F, iodo, taiscomo 123I e 125I, nitrogênio, tais como 13N e 15N1 oxigênio, tais como 15O, 17Oe 18O, fósfofo, tal como 32P, e enxofre, tal como 35S.
Certos compostos isotopicamente marcados da fórmula I, porexemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis nos estu-dos de distribuição de tecido de substrato/fármaco. Os isótopos radioativostrítio, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para es-sa finalide em virtude de sua facilidade de incorporação e meio pronto dedetecção.
Substituição com isótopos mais pesados tal como deutério, istoé, 2H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas que resultam da estabili-dade metabólica maior, por exemplo, semivida in vivo aumentada ou exigên-cias de dosagem reduzida, e portanto pode ser preferido em algumas cir-cunstâncias.
Substituição com isótopos de emissão de positron, tais como11C1 18F1 15O e 13N1 pode ser útil nos estudos de topografia de emissão dePositron (PET) para o exame de ocupação de receptor de substrato.
Compostos isotopicamente marcados da fórmula (I) podem emgeral ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aquelesversados na técnica ou por análogos de processos àqueles descritos naspreparações e exemplos anexos usando-se um reagente isotopicamenteaarcado apropriado no lugar do reagente não-marcado anteriormente em-pregado.
Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a inven-ção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopica-mente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMS0.
Também dentro do escopo da invenção são compostos interme-diários da fórmula II como aqui mais acima definido, todos os sais, solvatos eseus complexos e todos os solvatos e complexos de seus sais como defini-dos aqui mais acima para os compostos da fórmula I. A invenção inclui todosos polimorfos da espécie acima mencionada e seus usos de cristais.
Quando preparação de compostos da fórmula (I) de acordo coma invenção, é aberta por uma pessoa versada na técnica para rotineiramenteselecionar a forma do composto da fórmula Il que provê a melhor combina-ção de características para essa finalidade. Tais características incluem oponto de fusão, solubilidade, processabilidade e rendimento da forma inter-mediária e a facilidade resultante com a qual o produto pode ser purificadono isolamento.
Os compostos da fórmula (I) seriam avaliados para as suas pro-priedades biofarmacêutica, tais como solubilidade e estabilidade de solução(através de pH), permeabilidade etc., a fim de selecionar a forma de dosa-gem mais apropriada e via de administração para o tratamento da indicaçãoproposta.
Compostos da invenção destina-se ao uso farmacêutico podemser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem serobtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós ou películas por métodostal como precipitação, cristalização, secagem por congelamento, secagempor spray ou secagem evaporativa. Secagem de freqüência de rádio ou mi-cro-ondas pode ser usada para essa finalidade.
Eles podem ser administrados sozinhos ou em combinação comum ou mais outros compostos da invenção ou na combinação com um oumais outros fármacos (ou como qualquer sua combinação). Em geral, elesserão administrados como uma formulação em associação com um ou maisexcipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo "excipiente" é usado aquipara descrever qualquer ingrediente outro que não o(s) composto(s) da in-venção. A escolha do excipiente dependerá em uma extensão dos fatorestais como do modo de preparação de administração, do efeito do excipientena solubilidade e na estabilidade, e da natureza da forma de dosagaem.
Composições farmacêuticas adequadas para o fornecimento doscompostos da presente invenção e métodos para a sua preparação estaráprontamente evidente por aqueles versados na técnica. Tais composições emétodos para a sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em"Remington's Pharmaceutical Sciences", 19â Ed. (Mack Publishing Com-pany, 1995).
Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente.Administração oral pode envolver engolimento, de modo que o compostoentra no tratao gastrointestinal, administração e/ou bucal, lingual, ou sublin-gual pelo que o composto entra na corrente sangüínea diretamente a partirda boca.
Formulações adequadas para a administração oral incluem sis-temas sólido, semissólido e líquido tais como comprimidos; cápsulas durasou mois contendo multi- ou nanopartículas, líquidos, ou pós; pastilhas (inclu-indo enchidas com líquido); produtos de mascar; géis; formas de dosagemde dispersão rápida; películas; óvulos; sprays; e emplastros bucais/muco-adesivos.
Formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes,elixires. Tais formulações podem ser empregados como materiais de enchi-mento em cápsulas duras ou mois (produzidas, por exemplo, a partir de ge-latina ou hidroxipropilmetilcelulose) e tipicamente compreendem um veículo,por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulose,ou um óleo adequado, e um ou mais agentes de emulsificação e/ou agentesde suspensão. Formulações líquidas podem também ser prepearadas pelareconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de um sachê.
Os compostos da invenção podem também ser usados em for-mas de dosgem de desintegração rápida, dissolução rápida tais como aque-les desecritos em "Expert Opinion in Therapeutic Patents", 11 (6), 981-986,por Liang e Chen (2001).
Para as formas de dosagem de comprimido, dependendo dadose, do fármaco pode preparar de 1 % em peso a 80% em peso da formade dosagem, mais tipicamente de 5% em peso a 60% em peso da forma dedosagem. Além do fármaco, comprimidos em geral contêm um desintegran-te. Exemplos de desintegrantes incluem glicolato de amido de sódio, carbo-ximetil celulose de sódio, carboximetil celulose de cálcio, croscarmelose só-dica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulose, celulose microcristali-na, hidroxipropil celulose alquila inferior-substituída, amido, amido pregelati-nizado e alginato de sódio. Em geral, o desintegrante compreenderá de 1%em peso a 25% em peso, de preferência de 5% em peso a 20% em peso daforma de dosagem.
Aglutinantes são em geral usados para conferir qualidades coe-sivas a uma formulação de comprimido. Aglutinantes adequados incluemcelulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas naturaisou sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil celulo-se e hidroxipropil metilcelulose. Comprimidos podem também conter diluen-tes, tais como Iactose (mono-hidrato, mono-hidrato seco por spray, amido esimilares), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristali-na, amido e di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico.
Comprimidos podem também opcionalmente compreender agen-tes de ação superficial, tais como sulfato de laurila de sódio e polissorbato80, e agentes de deslizamento tais como dióxido de silício e talco. Quandopresentes, agentes de ação superficial podem compreender de 0,2% empeso a 5% em peso do comprimido, e agentes de deslizamento podem com-preender de 0,2% em peso a 1% em peso do comprimido.
Comprimidos also em geral contêm Iubricants tais como esteara-to de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, fumarato de esteari-la de sódio, e misturas de estearato de magnésio com sulfato de Iaurila desódio. Lubrificantes em geral compreendem de 0,25% em peso a 10% empeso, de preferência de 0,5% em peso a 3% em peso do comprimido.
Outros ingredientes possíveis incluem antioxidantes, colorantes,agentes de aromatização, conservantes e agentes de mascaramento degosto.
Comprimidos exemplares contêm até cerca de 80% de fármaco,de cerca de 10% em peso a cerca de 90% em peso de algutinante, de cercade 0% em peso a cerca de 85% em peso de diluente, de cerca de 2% empeso a cerca de 10% em peso de desintegrante, e de cerca de 0,25% empeso a cerca de 10% em peso de lubrificante.
Combinações de comprimidos podem ser prensados diretamen-te ou por rolo para formar comprimidos. Combinações ou porções de com-primidos podem alternativamente ser ganuladas por via úmida, por via secaou por fusão, congeladas por fusão ou extrudadas antes da formação decomprimido. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas epode ser revestida ou não-revestida; pode ainda ser encapsulada.
A formulação de comprimidos é discutida em "PharmaceuticalDosagem Forms: Tablet", Vol. 1, por H. Lieberman e L. Lachman (MareeiDekker, New York, 1980).
Películas orais comsumíveis para uso verterinário e humano sãoformas de dosagem de película fina engolíveis com água ou solúveis emágua tipicamente flexíveis que podem ser rapidamente dissolvidas ou muco-adesivas e tipicamente compreendem um composto da fórmula I, um políme-ro formador de película, um algutinante, um solvente, um umectante, umplastificante, um estabilizador ou um emulsificador, um agente de modifica-ção de viscosidade e um solvente. Alguns componentes da formulação po-dem realizar mais do que uma função.
O composto da fórmula (I) pode ser insolúvel ou solúvel em á-gua. Composto solúvel em água tipicamente compreende de 1% em peso a80% em peso, mais tipicamente de 20% em peso a 50% em peso dos solu-tos. Compostos menos solúveis podem compreender uma proporção maiorda composição, tipicamente até 88% em peso dos solutos. Alternativamente,o composto da fórmula (I) pode estar na forma de contas de multipartículas.
O polímero formador de película pode ser selecionado de polis-sacarídeos, proteínas ou hidrocoloides sintéticos e está tipicamente presentena faixa de 0,01 a 99% em peso, mais tipicamente na faixa de 30 a 80% empeso.
Outros ingredientes possíveis incluem antioxidantes, colorantes,aromatizantes, aumentadores de sabor, conservantes, agentes de estimula-ção salivar, agentes de resfriamento, cossolventes (incluindo óleos), emoli-entes, agentes de aumento de volume, agentes antiespuma, tensoativos eagentes de mascaramento de sabor.
Películas de acordo com a invenção são tipicamente preparadaspor secagem evaporativa de películas aquosas finas revestidas em um papelou suporte de apoio que se pode descascar. Isso pode ser feito em um túnelou forno de secagem, tipicamente um secador de revestidor (secador de co-ater) combinado, ou por secagem por congelamento ou formação de vácuo.
Formulações sólidas para a administração oral podem ser formu-ladas a ser de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberaçãomodificadas incluem liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada,direcionada e programada. Formulações de liberação modificada adequadaspara as finalidades da invenção são descritas na patente U.S. no. 6.106.864.Detalhes das outras tecnologias de liberação adequadas tais como disper-sões com alta energia e partículas osmóticas e revestidas devem ser encon-tradas em Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, por Verma e ou-tros (2001). O uso de goma de mascar para alcançar a liberação controladaé descrito no WO 00/35298.Os compostos da invenção podem também ser administradosdiretamente na corrente sangüínea, no músculo, ou em um órgão interno.Meio adequado para a administração parenteral incluem intravenoso, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal,intracraniana, intramuscular, intrasinovial e subcutânea. Dispositivos ade-quados para a adminsitração parenteral incluem injetores com agulha (inclu-indo microagulha), injetores livre de agulha e técnicas de infusão.
Formulações parenterais são tipicamente soluções aquosas quepodem conter excipientes tais como sais, carboidratos e agentes de tampo-namento (de preferência para um pH de desde 3 a 9), mas, para algumasaplicações, elas podem ser mais adequadamente formuladas como uma so-lução não aquosa estéril ou como uma forma seca a ser usada em combina-ção com um veículo adequado tal como água livre de pirogênio, estéril.
A preparação de formulações parenterais sob condições esté-reis, por exemplo, por liofilização, pode prontamente ser realizado usando-setécnicas farmacêuticas padrão bem-conhecidas por aqueles versados natécnica.
A solubilidade de compostos da fórmula (I) usada na preparaçãode soluções parenterais pode ser aumentada pelo uso de técnicas de formu-lação apropriadas, tais como a incorporação de agentes de aumento de so-lubilidade.
Formulações para a administração parenteral podem ser formu-ladas a serem de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de libe-ração modificada incluem liberação atrasada, sustentada, pulsada, controla-da, direcionada e programada. Os compostos da invenção podem ser formu-lados como uma suspensão ou um líquido sólidos, semissólido ou tixotrópicopara a administração como um depósito implantado provendo liberação mo-dificada do composto ativo. Exemplos de tais formulações incluem stentsrevestido com fármaco e semissólidos e suspensões compreendendo micro-esferas (PGLA) de ácido poli(dl-láctico-coglicólico).
Os compostos da invenção podem também ser administradostopicamente, (intra)dermicamente, ou transdermalmente à pele ou mucosa.Formulações tópicas para essa finalidade incluem géis, hidrogéis, loções,soluções, cremes, pomadas, pós de polvilhamento, curativos, espumas, pe-lículas, emplastros de pele, "wafer", implantes, esponjas, fibras, bandagense microemulsões. Lipossomas podem também ser usados. Veículos típicosincluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glice-rina, polietileno glicol e propileno glicol. Aumentadores de penetração podemser incorporados - vide, por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958, porFinnin and Morgan (Outubro 1999).
Outro meio de administração tópica incluem fornecimento poreletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injeção com microagu-Iha ou livre de agulha (por exemplo, Powderject®, Bioject®, etc.).
Formulações para a administração tópica podem ser formuladasa ser de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modi-ficada incluem liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, direcio-nada e programada.
Os compostos da invenção podem também ser administradosintranasalmente ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco (ousozinho, como uma mistura, por exemplo, em uma combinação seca comlactose, ou como uma partícula de componente mista, por exemplo, mistura-20 da com fosfolipídios, tal como fosfatidileolina) a partir de um inalador de pó,como um spray de aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba,spray, atomizador (de preferência um atomizador usando-se eletro-hidrodinâmica para produzir uma nênova fina), ou nebulizador, com ou semo uso de um propelente adequado, tais como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, como gotas nasais. Para o uso intranasal,o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitozano ouciclodextrina.
O nebulizador, atomizador, spray, bomba ou recipiente pressuri-zado contém uma solução ou uma suspensão do(s) composto(s) da inven-ção compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso, ou um agene al-ternativo adequado para a dispersão ou liberação prolongada do ingredienteativo, um propelente(s) como solvente e um tensoativo opcional, tal comotrioleato de sorbitano, ácido oléico, ou um ácido oligoláctico.
Antes do uso em pó seco ou formulação de suspensão, o produ-to de fármaco é micronizado para dar um tamanho adequado para o forne-cimento por inalação (tipicamente menos do que 5 micra). Isso pode ser al-cançado por qualquer método de trituração apropriado, tal como moinho dejato espiral, moinho de jato de leito de fluido, processamento de fluido super-crítico para formar nanopartículas, homogeneização de alta pressão, ou se-cagem por spray.
Cápsulas (produzidas, por exemplo, a partir de gelatina, hidroxi-propilmetilcelulose), blisters e cartuchos para o uso em um inalador ou insu-flador podem ser formuladas para conter uma mistura de pó do composto dainvenção, uma base de pó adequada tal como Iactose ou amido e um modi-ficador de desempenho tal como l-leucina, manitol, ou estearato de magné-sio. A Iactose pode ser anidra ou na forma do mono-hidrato, de preferência oúltimo. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glicose, maltose,sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.
Uma formulação de solução adequada para um uso em um ato-mizador usando-se eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina podeconter de 1 pg a 20 mg do composto da invenção por acionamento e o vo-lume de acionamento pode variar de 1 μΙ a 100 μΙ. Uma formulação típicapode compreender um composto da fórmula I, propileno glicol, água estéril,etanol e cloreto de sódio. Solventes alternativos que podem ser usados aoinvés de propileno glicol incluem glicerol e polietileno glicol.
Sabores adequados, tal como mentol e levomentol, ou adoçan-tes, tal como sacarina ou sacarina sódica, podem ser adicionados àquelasformulações da invenção destinada à administração inalada/intranasal.
Formulações para a administração inalada/intranasal podem serformuladas a ser de liberação imediata e/ou modificada usando-se, por e-xemplo, PGLA. Formulações de liberação modificada incluem liberação atra-sada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
No caso de aerossóis e inaladores de pó, a unidade de dosagemé determinada por meio de uma válvula que fornece uma quantidade medi-da. Unidades de acordo com a invenção são tipicamente dispostas para ad-ministrar uma dose medida ou "puff" contendo de 0,001 mg a 10 mg do com-posto da fórmula (I). A dose diária global tipicamente estará na faixa de0,001 mg a 40 mg que pode ser administrada em uma dose única ou, maisusualmente, como doses divididas através de todo o dia.
Os compostos da fórmula (I) são particularmente adequadaspara uma administração por inalação.
Os compostos da invenção podem ser administrados retalmenteou vaginalmente, por exemplo, na forma de supositório, pessário ou enema.Manteiga-de-cacau é uma base de supositório tradicional, mas várias alter-nativas podem ser usadas quando apropriadas.
Formulações para a adminsitração retal/vaginal podem ser for-muladas a ser de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de libe-ração modificada incluem atrasada, sustentada, pulsada, controlada, dire-cionada e programada.
Os compostos da invenção podem ser administrados diretamen-te ao olho ou ao ouvido, tipicamente na forma de gotas de uma solução oususpensão micronizada em solução salina estéril, de pH ajustado, isotônica.Outras formulações adequadas para a administração ocular aural incluempomadas, géis, implantes biodegradáveis (por exemplo, esponjas de gel ab-sorvíveis, colágeno) não-biodegradáveis (por exemplo, silicone), hóstias,lentes e sistemas vesicular ou em partidas, tais como niossomas ou Iipos-somas. Um polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, álcool polivinílico,ácido hialurônico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetilce-lulose, hidroxietilcelulose, ou metil celulose ou um polímero de heteropolis-sacarídeo, por exemplo, goma de gelano, pode ser incorporada juntamentecom um conservante, tal como cloreto de benzalcônio. Tais formulações po-dem também ser fornecidas por iontoforese. Formulações para a administra-ção ocular/aural podem ser formuladas a ser de liberação imediata e/ou mo-dificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação atrasada,sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
Os compostos da invenção podem ser combinados com entida-des macromoleculares solúveis, tais como ciclodextrina e seus derivadosadequados ou polímero contendo polietileno glicol, a fim de aperfeiçoar suasolubilidade, taxa de dissolução, mascaramento de gosto, biodisponibilidadee/ou estabilidade para o uso em qualquer um dos modos mencionados aci-ma de administração.
Complexos de fármaco-ciclodextrina, por exemplo, são encon-trados serem em geral úteis para a maioria das formas de dosagem e viasde administração. Tanto complexos de inclusão quanto não-inclusão pdoemser usados. Como uma alternativa a complexação direta com o fármaco, aciclodextrina pode ser usada como um aditivo de auxiliar, isto é, como umveículo, diluente ou solubilizador. Mais comumente usado para essas finali-dades são alfa-, beta-, e gama-ciclodextrinas, cujos exemplos podem serencontrados nos pedidos de patentes internacionais nos. WO 91/11172, WO94/02518 e WO 98/55148.
Desde que possa ser desejável administrar uma combinaçãodos compostos ativos, por exemplo, para a finalidade de tratamento de umadoença ou condição particular, está dentro do escopo da presente invençãoque duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma das quaiscontém um composto de acordo com a invenção, pode convenientementeser combinada na forma de um kit adequado para a coadministração dascomposições.
Assim o kit da invenção compreende duas ou mais composiçõesfarmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um compostoda fórmula (I) de acordo com a invenção, e meio para separadamente reten-do as ditas composições, tal como um recipiente, garrafa dividida ou emba-lagem de folha dividida. Um exemplo de tal kit é uma embalagem de blisterfamiliar usado para a embalagem de comprimidos, cápsulas e similares.
O kit da invenção é particularmente adequado para as adminis-tração de formas de dosagem diferentes, por exemplo, oral e parenteral, pa-ra a administração das composições separadas a intervalos de dosagemdiferentes, ou para a titulação das composições separadas umas contra ou-tras. Para auxiliar concordância, o kit tipicamente compreende as direçõespara a administração e pode ser provido com um auxiliar de memória assimchamado.
Para a administração a pacientes humanos, a dose diária totaldos compostos da invenção está tipicamente na faixa de de 0,001 mg a5000 mg dependendo, naturalmente, do modo de administração. Por exem-plo, administração oral pode exigir uma dose diária total de desde 0,1 mg a1000 mg, enquanto uma dose intravenosa pode apenas exigir de 0,001 mg a100 mg. A dose diária total pode ser administrada em doses únicas ou divi-didas e pode, na descrição do médico, cair do lado de fora da faixa típicadada aqui.
As dosagens são baseadas no indivíduo humano médio tendoum peso de cerca de 60 kg a 70 kg. O médico prontamente será capaz dedeterminar doses para indivíduos cujos pesos caem fora dessa faixa, taiscomo crianças e os idosos.
Para a prevenção de dúvidas, referências aqui a "tratamento"incluem referências a tratamento curativo, proliferativo e profilático.
Os compostos da fórmula (I) têm a capacidade de interagir comreceptores muscarínicos e desse modo tendo uma ampla faixa de aplicaçõesterapêuticas, como descrito ulteriormente abaixo, por causa da regra essen-ciai que receptores muscarínicos desempenham na fisiologica de todos osmamíferos.
Assim, a invenção refere-se ao uso dos compostos da fórmula (I)para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção dedoenças, distúrbios, e condições em que o receptor de M3 está envolvido. Ainvenção ulteriormente refere-se a um método de tratamento de um mamífe-ro, incluindo um ser humano, com um antagonista de M3 incluindo o trata-mento do dito mamífero com uma quantidade eficaz de um composto dafórmula (I) ou com um sal farmaceuticamente aceitável, forma derivada ousua composição.
Portanto, um outro aspecto da presente invenção refere-se aoscompostos da fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, formas de-rivadas ou suas composições, para o uso no tratamento de doenças, distúr-bios e condições em que receptores muscarínicos estão envolvidos. Exem-plos de tais doenças, distúrbios e condições são doença de intestino inflama-tório, doença de intestino irritável, doença diverticular, doença de movimen-to, úlceras gástricas, exame radiológico do intestino, trtamento sintomáticode BPH (hiperplasia prostática benigna), ulceração gástrica induzida porNSAID, incontinência urinária (incluindo urgência, freqüência, incontinênciapor impulso, bexiga "hiperativa", sintomas do trato urinário inferior e noctú-ria), ciclopegia, midriáticos, doenças de Parkinson.
Mais especificamente, a presente invenção também refere-se acompostos da fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, formas de-rivadas ou suas composições, para o uso no tratamento de doenças, distúr-bios e condições selecionadas do grupo que consiste em:
. broncoconstrição crônica ou aguda, bronquite crônica, obstru-ções das vias aéreas pequenas e enfisema,
. doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas de qual-quer tipo, etilogia, ou patogênese, em particular uma doença das vias aéreasinflamatória ou obstrutiva que é um membro selecionado do grupo que con-siste em pneumonia eosinofílica crônica, doença pulmonar obstrutiva(COPD), COPD que inclui bronquite crônica, enfisema pulmonar ou dispnéiaassociada ou não-associada a COPD, COPD que é caracterizada por obs-trução das vias aéreas progressiva, irreversível, síndrome de esforço respi-ratório de adulto (ARDS), exacerbação de hiper-reatividade das vias aéreasconseqüente a outra terapia de fármaco e doença das vias aéreas que estáassociada à hipertensão pulmonar.
. bronquite de qualquer que seja o tipo, etiologia e patogênese,em particular bronquite que é um membro selecionado do grupo que consis-te em bronquite aguda, bronquite Iaringotraqueal aguda, broquite araquídica,bronquite catarral, bronquite crupal, bronquite seca, bronquite asmática in-fecciosa, bronquite produtiva, bronquite por estafilococos e estreptococos ebronquite vesicular.
. asma de qualquer que seja o tipo, etiologia ou patogênese, emparticular asma que é um membro selecionado do grupo que consiste emasma atópica, asma não-atópica, asma alérgica, asma mediada por IgEbronquial atópica, asma broquial, asma essencial, asma verdadeira, asmaintrínsica causada por distúrbios patofisiológicos, asma extrínsica causadapor fatores ambientais, asma essencial de causa desconhecida ou não-aparente, asma não-tópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asmainduzida por excercício, asma induzida por alergeno, asma induzida por arfrio, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infecção bacteriana,fúngica, de protozoário ou viral, asma não-alérgica, asma incipiente, síndro-me de bebê ofegante e bronquiolite,
. lesão de pulmão aguda,
. broquiectasia de qualquer que seja o tipo, etiologia ou patogê-nese, em particular broquiectasia que é um membro selecionado do grupoque consiste em broquiectasia cilíndrica, broquiectasia saculada, broquiecta-sia fusiforme, broquiectasia capilar, broquiectasia cística, broquiectasia secae broquiectasia folicular.
Mais especificamente, a presente invenção também refere-se acompostos da fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, formasderivadas ou suas composições, para o uso no tratamento de COPD ou asma.
Exemplos adequados de outros agentes que podem ser usadosem combinação com o(s) composto(s) da fórmula (I) ou sais farmaceutica-mente aceitáveis, formas derivadas ou suas composições, incluem mas nãosão por nenhum meio limitados a:
(a) inibidores de 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonistas de prote-ína de ativação de 5-lipoxigenase (FLAP),
(b) antagonistas de Ieucotrieno (LTRAs) incluindo antagonistasde LTB4, LTC4, LTD4, e LTE4,
(c) antagonistas de receptor de histamina incluindo antagonistasde H1 e H3,
(d) agentes simpatomiméticos de vasoconstritor de agonista dear e a2-adrenoceptor para o uso de descongestionante,
(e) agonista de p2 de ação curta ou longa,
(f) inibidores de PDE, por exemplo, inibidores de PDE3, PDE4 ePDE5,
(g) teofilina,
(h) cromoglicato de sódio,
(i) inibidores de COX tanto inibidores de COX-1 ou COX-2 seleti-vos quanto não-seletivos (NSAIDs),
(j) glucocorticosteroides orais e inaladas,
(k) anticorpos monoclonais ativos contra entidades inflamatóriasendógenas,
(L) agentes de fator de necrose de antitumor (anti-TNF-a),
(m) inibidores de molécula de adesão incluindo antagonistas de
(n) antagonistas de receptor de quinina-Bi e B2,
(o) agentes imunossupressors,
(p) inibidores de metaloproteases matriz (MMPs),
(q) antagonistas de receptor de NK1, NK2 e NK3 de taquinina,
(r) inibidores de elastase,
(s) agonistas de receptor de A2a de adenosina,
(t) inibidores de urocinase,
(u) compostos que agem nos receptores de dopamina, por e-agonistas de D2,
(v) moduladores da trajetória de NFkB1 por exemplo, inibidores
(w) moduladores de trajetórias de sinalização de citocina tal co-mo p38 MAP cinase ou syk cinase,
(x) agentes que podem ser classificados como mucolíticos, ouantitussígenos,
(y) antibióticos,
(z) inibidores de HDAC, e,
(aa) inibidores de PI3 cinase.
(bb) antagonistas de CXCR2.
De acordo com a presente invenção, combinação dos compos-tos da fórmula (I) com:- antagonistas de H3,
- agonistas de β2,
- PDE4 inibidores,
- esteroides, especialmente glucocorticoesteroides,
- agonistas de receptor de A2a de adenosina,
- moduladores de trajetórias de sinalização de citocina tal comop38 MAP cinase ou syk cinase, ou,
- antagonistas Ieucotrieno (LTRAs) incluindo antagonistas deLTB4, LTC4, LTD4, e LTE4, são preferidos.
De acordo com a presente invenção, combinação dos compos-tos da fórmula (I) com:
- glucocorticosteroides, em particular glucocorticosteroides ina-lados com efeitos colaterais sistêmicos reduzidos, incluindo prednisona,prednisolona, flunisolida, acetonida de triamcinolona, dipropionato de beclo-metasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida, e furoato demometasona, ou
- agonistas de β2 incluindo em particular salbutamol, terbutalina,bambuterol, fenoterol, salmeterol, formoterol, tulobuterol e seus sais.
São ulteriormente preferidos.
Os seguintes exemplos ilustram a preparação dos compostos da
fórmula (I):
Preparação 1
terc-butil 4-ciano-4,4-difenilbutanoato
Uma suspensão de difenilacetonitrila (38,6 g, 200 mmols) emterc-butanol (200 ml) foi aquecida até 60°C por 30 minutos. A solução resul-tante foi resfriada até 50°C e uma solução de hidróxido de potássio (0,6 g,10,69 mmols) em metanol (2 ml) foi adicionada, acrilato de terc-butila (30 ml,200 mmols) foi então adicionado gota a gota e a mistura foi agitada a 50°Cpor 2 horas e à temperatura ambiente por 18 horas. Além disso, hidróxido depotássio (0,6 g, 10,69 mmols) adicionado e a mistura foi reaquecida até 50°Cpor 3 horas. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resí-duo foi diluído com éter de dietila (300 ml), foi lavado com água (200 ml), foiseco sobre sulfato de sódio e concentrado em vácuo para fornecer o com-posto do título como um sólido branco em 90% de rendimento, 57,95 g.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,41 (s,9H), 2,29(t, 2H), 2,72 (t, 2H), 7,29-7,33 (m, 1H), 1H), 7,36-7,42 (m, 9H); LRMS APCI m/z 322 [M+H]+
Preparação 2
Ácido 4-ciano-4,4-difenilbutanoico
Uma mistura do produto de preparação 1 (57,5 g, 179,13 mmols)em ácido clorídrico (4 N em dioxano, 500 ml) agitada à temperatura ambien-te por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduofoi tratado com éter de di-isopropila quente (150 ml) então foi resfriado até àtemperatura ambiente. O sólido resultante foi separado por filtração, lava-gem completa com éter de di-isopropila (2x30 ml), e foi seco sob vácuo parafornecer o composto do título como um sólido branco cristalino em 77% derendimento, 36,45 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,35(t, 2H), 2,76(t, 2H), 7,30-7,44 (m, 10H);LRMS APCI m/z 266 [M+H]+
Preparação 3
(3S)-3-fenoxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
Di-isopropilazodicarboxilato (5,7 ml, 29,38 mmols) adicionado auma solução resfriada com gelo de (R)-(-)-N-boc-3-pirrolidinol (5 g, 26,71mmols), fenol (2,51 g, 26,71 mmols) e trifenil fosfina (7,71 g, 29,38 mmols)em tetra-hidrofurano (70 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambientepor 18 horas. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resí-duo foi duas vezes triturado com éter de dietila e foi filtrado. O filtrado foi Ia-vado com solução de hidróxido de sódio a 1 N (20 ml), foi seco sobre sulfatode sódio e concentrado em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografiade coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila, de 90:10a 83:17, forneceu o composto do título como um óleo incolor em 75% de ren-dimento, 5,27 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,45 (m, 9H), 2,10-2,16 (m, 2H), 3,40-3,59(m, 4H), 4,95-4,97 (m, 1H), 6,88-6,95 (m, 3H), 7,24-7,28 (m, 2H)Preparação 4
(3S)-3-(3-metoxifenóxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
O composto do título foi preparado a partir de (R)-(-)-N-boc-3-pirrolidinol e 3-metoxifenol, usando-se o mesmo método que aquele descritopara a preparação 3, como uma goma em 81% de rendimento.
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 1,45 (m, 9H), 2,14(bs, 2H), 3,40-3,58 (m, 4H),3,75 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 6,45-6,54 (m, 3H), 7,14-7,18 (m, 1H)Preparação 5
(3S)-3-(benzilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 2,13 g,53,41 mmols) adicionado em porções a uma solução resfriada com gelo de(S)-(-)-N-boc-3-pirrolidinol (10 g, 53,41 mmols) em tetra-hidrofurano (100 ml)e a mistura foi agitada a O0C por 1 hora. Brometo de benzila (6,4 ml, 53,41mmols) e tetra-hidrofurano (50 ml) foram adicionados e a mistura foi agitadapor 6 horas permitindo que à temperatura se eleve para 25°C. A mistura dereação foi então lentamente diluída com água (50 ml), concentrada em vá-cuo e o resíduo aquoso foi extraído com acetato de etila (3x70 ml). A solu-ção orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre sulfatode sódio e concentrada em vácuo para dar um óleo laranja. Esse óleo foipurificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclo-rometano:metanol:0,88 de amônia, de 100:0:0 a 90:10:1. As frações precipi-tadas foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi ulteriormentepurificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pen-tano:acetato de etila, 66:33, para fornecer o composto do título como umóleo incolor em 74% de rendimento, 10,93 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,45 (s,9H), 1,91-2,00 (m, 1H), 2,02-2,08 (m,1H), 3,35-3,44 (m, 4H), 4,13-4,17 (m, 1H), 4,51-4,52 (m, 2H), 7,24-7,29 (m,1H), 7,30-7,32 (m, 4H); LRMS APCI m/z 278 [M+H]+
Preparação 6
(3R)-3-(benzilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
O composto do título foi preparado a partir de (R)-(-)-N-boc-3-pirrolidinol e brometo de benzila, usando-se o mesmo método que aqueledescrito para a preparação 5. O composto bruto foi purificado por cromato-grafia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88de amônia, 95:5:0,5, para fornecer o produto desejado em 97% de rendi-mento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,46 (s, 3H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,03-2,10 (m,1H), 3,35-3,48 (m, 4H), 4,14-4,19 (m, 1H), 4,49-4,57 (m, 2H), 7,24-7,33 (m, 5H)Preparação 7
Cloridrato de (3S)-3-fenoxipirrolidina
Uma mistura do produto de preparação 3 (5,25 g, 19,96 mmols)em ácido clorídrico (4 N em dioxano, 50 ml) agitada à temperatura ambientepor 2 horas. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo para for-necer o composto do título como um sólido branco em 100% de rendimento.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,29-2,33 (m, 2H), 3,42-3,56 (m, 4H), 5,18-5,21 (m, 1H), 6,95-7,01 (m, 3H), 7,29-7,32 (m, 2H); LRMS APCI m/z 164[M+Hf
Preparação 8(3S)-3-(3-Metoxifenóxi)pirrolidina
Uma mistura do produto de preparação 4 (3,19 g, 10,8 mmols)em ácido clorídrico (4 N em dioxano, 27 ml) agitada à temperatura ambientepor 3 horas. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resí-duo purificado por cromatografia de coluna usando-se um cartucho Isolute®SCX-2, eluindo-se com metanol seguido por amônia a 1 M em metanol, parafornecer o composto do título como um óleo amarelo em 85% de rendimen-to, 1,77 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,91-1,98 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,85-2,91 (m, 1H), 3,02-3,08 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,85-4,89 (m, 1H), 6,43-6,51(m, 3H), 7,12-7,16 (m, 1H); LRMS APCI m/z 194 [M+H]+Preparação 9
Cloridrato de (3S)-3-(benzilóxi)pirrolidina
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 5, usando-se o mesmo método que aquele descrito para a preparação7, como um sólido em 100% de rendimento.1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 2,02-2,12 (m, 1Η), 2,22-2,29 (m, 1 Η). 3,26-3,46 (m, 4Η), 4,35-4,37 (m, 1Η), 4,55 (s, 2Η), 7,25-7,37 (m, 5H); LRMS APCIm/z 178 [Μ+Η]+
Preparação 10
Cloridrato de (3R)-3-(benzilóxi)pirrolidina
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 6, usando-se o mesmo método que aquele descrito para a preparação7, como um sólido em 100% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,96-2,05 (m, 1H), 2,20-2,15 (m, 1H), 3,49-3,32 (m, 4H), 4,23-4,25 (m, 1H), 4,44-4,54 (m, 2H), 7,26-7,36 (m, 5H), 9,74-9,88 (m, 2H); LRMS APCI m/z 178 [M+H]+
Preparação 11
5-Oxo-5-r(3S)-3-fenoxipirrolidin-1-ill-2,2-difenilpentanonitrila
Uma mistura dos produtos de preparações 2 (2,40 g, 9,05mmols) e 7 (1,99 g, 9,96 mmols), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (1,55 g, 9,96 mmols), 1-hidrato de hidroxibenzotriazol (1,35g, 9,96 mmols) e trietilamina (1,38 ml, 9,96 mmols) em diclorometano (40 ml)agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi entãodiluída com diclorometano (100 ml), lavada com ácido clorídrico a 1 M (70ml), solução de hiróxido de sódio a 1 M (30 ml) e salmoura (30 ml), seca so-bre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo recristalizado a par-tir de etanol quente para fornecer o composto do título como um sólido cris-talino em 76% de rendimento, 2,83 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,07-2,21 (m, 2H), 2,33-2,38 (m, 1H), 2,43-2,47 (m, 1H), 2,69-2,84 (m, 2H), 3,44-3,55 (m, 2H), 3,58-3,67 (m, 2H), 4,96-5,04 (m, 1H), 6,89(d, 2H), 6,93-6,96 (m, 1H), 7,24-7,46 (m,12H); LRMS APCIm/z 412 [M+H]+
Preparação 12
5-Oxo-5-[(3R)-3-fenoxipirrolidin-1-ill-2,2-difenilpentanonitrila
O composto do título foi preparado a partir de (3R)-3-fenoxipirro-lidina (WO 2005/061457) e o produto da preparação 2, usando-se o mesmométodo que aquele descrito para a preparação 11, para fornecer o compostodo título em 41% de rendimento.Preparação 13
5-r(3S)-3-(3-Metoxifenóxi)pirrolidin-1-in-5-oxo-2,2-difenilpentanonitrila
O composto do título foi preparado a partir dos produtos daspreparações 2 e 8, usando-se o mesmo método que aquele descrito para apreparação 11. O composto bruto foi purificado por cromatografia de colunasobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de98:2:0,2 a 95:5:0,5, para fornecer o produto desejado como um óleo incolorno rendimento quantitativo.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,03-2,20 (m, 2H), 2,32-2,37 (m, 1H), 2,43-2,47 (m, 1H), 2,66-2,84 (m, 2H), 3,44-3,67 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 4,94-5,00(m, 1H), 6,44-6,55 (m, 3H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,28-7,46 (m, 10H); LRMSAPCI m/z 412 [M+H]+
Preparação 14
5-f(3S)-3-(Benzilóxi)pirrolidin-1-in-5-oxo-2.2-difenilpentanonitrila
O composto do título foi preparado a partir dos produtos daspreparações 2 e 9, usando-se o mesmo método que aquele descrito para apreparação 11, como um sólido laranja-pálido em 70% de rendimento.1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 1,86-2,15 (m, 2H), 2,32-2,43 (m, 2H), 2,75-2,82 (m, 2H), 3,35-3,62 (m, 4H), 4,14-4,21 (m, 1H), 4,45-4,56 (m, 2H), 7,22-7,44 (m, 15H); LRMS APCI m/z 412 [M+H]+Preparação 15
5-f(3R)-3-(Benzilóxi)pirrolidin-1-il1-5-oxo-2,2-difenilpentanonitrila
Ν,Ν'-Carbonildi-imidazol (27 g, 162 mmols) adicionado a umasolução do produto da preparação 2 (36 g, 135 mmols) em tetra-hidrofurano(600 ml) e a mistura foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. Umasolução do produto da preparação 10 (31 g, 141,75 mmols) em tetra-hidrofu-rano (300 ml) adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por18 horas. A mistura de reação foi então filtrada, lavagem total com tetra-hidrofurano, e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo dividido entre á-gua (200 ml) e acetato de etila (600 ml) e a camada orgânica foi separada,lavada com água, ácido clorídrico a 2 N (2x100 ml) e salmoura, seca sobresulfato de magnésio e concentrada em vácuo. Trituração do resíduo cométer de dietila então forneceu o composto do título em 83% de rendimento,48,2 g.
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 1,87-2,15 (m, 2H), 2,32-2,44 (m, 2H), 2,74-2,82 (m, 2H), 3,35-3,61 (m, 4H), 4,14-4,22 (m, 1H), 4,46-4,57 (m, 2H), 7,23-7,44 (m, 15H); LRMS APCI m/z 425 [M+H]+
Preparação 16
5-[(3S)-3-Hidroxipirrolidin-1-in-5-metil-2.2-difenil-hexanamida
Cloreto de ferro(lll) (1,57 g, 9,70 mmols) adicionado a uma solu-ção do produto do exemplo 11 (385 mg, 0,84 mmol) em diclorometano (10ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A reação foiseqüestrada pela adição de ácido clorídrico a 2 M (6 ml), filtrada através deArbocel® e o filtrado foi basificado com 0,88 de solução de amônia (20 ml).
As camadas do filtrado foram separadas e a solução aquosa foi extraídacom diclorometano (2x25 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobresulfato de sódio, concentrada em vácuo e purificação do resíduo por croma-tografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de eti-la:metanol:0,88 de amônia, de 95:5:0,5 a 85:15:1,5, forneceu o composto dotítulo como uma goma marrom em 60% de rendimento, 415 mg.
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 0,99 (s, 6H), 1,23-1,27 (m, 2H), 1,56-1,64 (m,1H), 1,89-1,98 (m, 1H), 2,40-2,44 (m, 3H), 2,47-2,52 (m, 1H), 2,61-2,67 (m,1H), 2,74-2,78 (m, 1H), 4,17-4,22 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,29-7,33 (m,4H), 7,37(d, 4H); LRMS APCI m/z 367 [M+H]+
Preparação 17
5-[(3R)-3-Hidroxipirrolidin-1-in-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Ácido clorídrico a 1 N (10,95 ml, 10,95 mmols) e 20% de Pd(OH)2(1 g) foram adicionados a uma solução do produto do exemplo 9 (5 g, 10,95mmols) em etanol (250 ml) e a mistura foi agitada a 50°C, sob 0,3447 MPa(50 psi) (0,00689 MPa = (1 psi) = 0,07 kg/cm2) de gás de hidrogênio, por 4horas. A mistura de reação foi então filtrada através de Arbocel® e o filtradoconcentrado em vácuo para dar uma espuma branca. A espuma foi redissol-vida em etanol (250 ml), 20% de Pd(OH)2 (1 g) adicionado e a mistura foiagitada a 50°C, sob 0,3447 MPa (50 psi) (0,00689 MPa (1 psi) = 0,07kg/cm2) de gás de hidrogênio, por 24 horas. A mistura de reação foi entãofiltrada através de Arbocel®, lavagem total com etanol, e o filtrado concentra-do em vácuo. O resíduo foi suspenso em 0,88 de amônia, foi extraído comacetato de etila (3 χ 50 ml) e a solução orgânica combinada foi lavada comsalmoura (50 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo parafornecer o composto do título como uma espuma branca em 90% de rendi-mento, 3,63 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 6H), 1,23-1,27 (m, 2H), 1,56-1,63 (m,1H), 1,89-1,96 (m, 1H), 2,39-2,44 (m, 3H), 2,46-2,52 (m, 1H), 2,61-2,67 (m,1H), 2,74-2,78 (m, 1H), 4,17-4,22 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,29-7,33 (m,4H), 7,36-7,39 (m, 4H); LRMS APCI m/z 367 [M+H]+
Preparação 18
5-[(3S)-3-Hidroxipirrolidin-1-in-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
Cloreto de ferro(lll) (1,33 g, 8,22 mmols) adicionado a uma solu-ção do produto do exemplo 10 (1,2 g, 2,74 mmols) em diclorometano (25 ml)e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foiremovido em vácuo e o resíduo dividido entre ácido clorídrico a 2 M (aq) (20ml) e éter de dietila (30 ml). A camada aquosa foi separada e basificada parapH 14 com hidróxido de sódio sólido. O precipitado marrom resultante foicoletado por filtração e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 95:5:0,5 a de85:15:1,5, para fornecer o composto do título como uma goma incolor 50%de rendimento, 475 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,11 (s, 6H), 1,52-1,56 (m, 2H), 1,69-1,76 (m,1H), 1,95-2,04 (m, 1H), 2,53-2,57 (m, 2H), 2,62-2,65 (m, 1H), 2,69-2,76 (m,1H), 2,83-2,95 (m, 2H), 4,27-4,31 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,36-7,45(m,8H); LRMS APCI m/z 349 [M+H]+
Preparação 19
5-((3S)-3-í(6-(fterc-butil(dimetil)silil1óxi)-2-naftinóxi1Pirrolidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
1,1'-Azobis(N,N'-dimetilformamida) (95 mg, 0,553 mmol) adicio-nado a uma solução resfriada com gelo de trifenil fosfina (145 mg, 0,553mmol), 6-(terc-butildimetilsililóxi)-2-naftol [(102 mg, 0,372 mmol) EP625510,p13] e o produto oriundo da preparação 17 (150 mg, 0,41 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) e a mistura foi aquecida a 60°C por 18 h Trifenil fosfinaadicional (145 mg, 0,553 mmol) e 1,1'-Azobis(N,N'-dimetilformamida) (95 mg,0,553 mmol) foram adicionados e aquecimento foi continuado por umas ou-tras 18 h. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado u-sando-se um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo-se com metanol, então comamônia a 0,25 M em metanol. Frações básicas foram concentradas em vá-cuo e ulteriormente foram purificadas usando-se um cartucho de sílica-gelRediSep®, eluindo-se com diclorometano: metanol:0,88 de amônia (de100:0:0 a 92:8:0,8) para fornecer o composto do título em 20% de rendimen-to, 46 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,24 (s, 6H), 0,95 (s, 3H), 1,04 (s,9H), 1,06(s, 3H) 1,15-1,29 (m, 2H), 1,88-1,99 (m, 1H), 2,11-2,22 (m, 1H), 2,30-2,52(m, 2H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,64-2,69 (m, 1H), 2,72-2,82 (m, 1H), 2,82-2,90(m, 1H), 4,83-4,89 (m, 1H), 6,96-7,06 (m, 2H), 7,12-7,34 (m,12H), 7,53-7,57(m, 1H), 7,60-7,65 (m, 1H); LRMS APCI m/z 623 [M+H]+
Preparação 20
5-í(3R)-3-Hidroxipirrolidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanonitrila
Cloreto de ferro(lll) (13,3 g, 82,192 mmols) adicionado a umasolução do produto do exemplo 8 (9 g, 20,548 mmols) em diclorometano(200 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A reaçãofoi seqüestrada por adição de ácido clorídrico a 2 M (150 ml) e agitada por30 minutos. A camada orgânica foi separada e o aquoso foi re-extraído comuns outros 100 ml diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foramsecas sobre sulfato de sódio e foram concentradas em vácuo. Purificaçãopor cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometa-no:metanol:0,88 de amônia, de 95:5:0,5 a 90:1:1,0, forneceu o composto dotítulo 89% de rendimento, 6,37 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,18 (s, 6H), 1,58-1,62 (m, 2H), 1,76-1,84 (m,1H), 1,96-2,05 (m, 1H), 2,55-2,59 (m, 2H), 2,74-2,81 (m, 1H), 2,87-2,93 (m,1 Η), 2,98-3,06 (m, 2Η), 4,32-4,36 (m, 1Η), 7,30-7,34 (m, 2Η), 7,37-7,46(m,8H); LRMS APCI m/z 349 [M+H]+
Preparação 21
2-Cloro-3-Metoxifenol
Ácido 3-cloroperoxibenzoico (760 mg, 4,396 mmols) adicionadoem porções a uma solução de 2-Cloro-3-Metoxibenzaldeído (500 mg, 2,931mmols) em diclorometano (12 ml) e a mistura foi agitada por 3 horas à tem-peratura ambiente. Além disso, ácido 3-cloroperoxibenzoico (760 mg, 4,396mmols) adicionado e a mistura foi deixada se agitar por 18 h A solução foidiluída com 12 ml diclorometano e foi lavada com solução de sulfito de sódiosaturada (15 ml) e solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada (15ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada emvácuo para dar uma goma amarela. O resíduo foi dissolvido em metanol (12ml), trietilamina (0,05 ml) adicionado e a mistura foi agitada por 18 horas àtemperatura ambiente. A solução foi concentrada em vácuo, dissolvida eméter de dietila (20 ml) e foi extraída com hidróxido de sódio a 1 N (20 ml). Acamada aquosa foi acidificada para pH 1 por adição gota a gota de ácidoclorídrico a 2 N e foi extraída com éter de dietila (2x25 ml). As fases orgâni-cas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vá-cuo para fornecer o composto do título como uma goma marrom em 70% derendimento, 325 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,83 (s, 3H), 6,52-6,54(d, 2H), 7,01-7,06(t,1H)
Preparação 22
1 -Cloro-3-Flúor-2-Metoxibenzeno
Iodeto de metila (850 μΙ, 13,646 mmols) e carbonato de potás-sio(943 mg, 6,824 mmols) foram adicionados a 2-cloro-6-fluorofenol (1,0 g,6,824 mmols) em tetra-hidrofurano (10 ml) e a mistura foi agitada à tempera-tura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi dividida entre éter de die-tila (50 ml) e água (50 ml). A fase orgânica foi extraída e ulteriormente foilavada com água (2 χ 20 ml) então foi seca sobre sulfato de sódio e concen-trada em vácuo para fornecer o composto do título como um líquido incolorem 94% de rendimento, 1,03 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,90-3,91 (s, 3H), 7,01-7,12 (m, 2H), 7,18-7,21 (m, 1H)
Preparação 233-Flúor-5-Metoxifenol
Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 9 ml, 89,985 mmols)adicionado gota a gota a uma solução resfriada com gelo de 3,5-dimetóxifluorobenzeno (3 ml, 22,496 mmols) em diclorometano (20 ml) e a mistura foiagitada a O0C para à temperatura ambiente por 4 horas. A solução foi resfri-ada para O0C1 mais tribrometo de boro (4 ml, 44,992 mmols) adicionado e aagitação continuou, aquecimento para à temperatura ambiente por um adi-cional de 18 horas. A reação foi seqüestrada com 0,88 solução de amônia eagitada à temperatura ambiente por 90 minutos. A camada orgânica foi se-parada e extraída com hidróxido de sódio a 2 N (30 ml), que foi então acidifi-cada para pH 1 por adicação gota a gota ácido clorídrico concentrado. Acamada aquosa foi então re-extraída com diclorometano (3x15 ml), a solu-ção orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada emvácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco em 54% derendimento, 1,72 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,72 (s, 3H), 6,07-6,15 (m, 3H)
Preparação 24
1-Flúor-3-Metóxi-5-Trifluorometil-benzeno
O composto do título foi preparado a partir de 3-flúor-5-trifluorometilfenol, usando-se o mesmo método que aquele descrito para apreparação 22 para fornecer um óleo incolor em 90% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,84 (s, 3H), 6,92-6,97 (m, 2H), 7,00 (s, 1H)
Preparação 25
4-Flúor-3-Metoxifenol
O composto do título foi preparado a partir de 4-flúor-3-metoxibenzaldeído, usando-se o mesmo método que aquele descrito para apreparação 21, para fornecer um óleo marrom em 55% de rendimento.1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 3,79 (s, 3H), 6,23-6,27 (m, 1H), 6,47-6,50(dd, 1 Η), 6,81-6,86 (m, 1Η)Preparação 262-Flúor-3-Metoxifenol
O composto do título foi preparado a partir de 2-flúor-3-metoxiben-zaldeído, usando-se o mesmo método que aquele descrito para a prepara-ção 21, para fornecer um óleo marrom em 33% de rendimento.1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 3,82 (s, 3H), 6,47-6,55 (m, 2H), 6,82-6,87(t, 1H)
Preparação 27
1 -Alilóxi-3-bromometil-benzeno
A uma solução de (3-alilóxi-fenil)-metanol ("Tetrahedron", 2000,56(13), 1873-1882) (1,07 g, 6,49 mmols) em THF (7 mis) a 3°C foi adiciona-do tetrabrometo de carbono (2,69 g, 8,11 mmols) então trifenilfosfina (2,13 g,8,11 mmols) em THF (2 ml). A mistura de reação foi agitada a 5°C por 1 ho-ra. A mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foilavado com pentano para dar um sólido amarelo que purificado por cromato-grafia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila, de100:0, a 95:5 para fornecer o composto do título como um óleo amarelo em24% de rendimento, 350 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,47 (s, 2H), 4,51-4,60 (m, 2H), 5,26-5,35 (m,1H), 5,37-5,47 (m, 1H), 5,99-6,11 (m, 1H), 6,82-6,90 (m, 1H), 6,92-7,01 (m,2H), 7,21-7,30 (m, 1H).
Preparação 28
5-f(3R)-3-(3-Alilóxi-benzilóxi)-pirrolidin-1-ill-5-metil-2.2-difenil-hexanonitrila
O produto da preparação 20 (179 mg, 0,514 mmol) em dimetil-formamida (3 ml) adicionado gota a gota a uma solução resfriada com gelode hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 31 mg, 0,770 mmol)em dimetilformamida (1 ml). Depois da agitação por 1 hora o produto da pre-paração 27 (175 mg, 0,514 mmol) em dimetilformamida (1 ml) adicionado e amistura foi deixada aquecer para à temperatura ambiente por 18 horas. Amistura de reação foi então resfriada para 0°c e outro hidreto de sódio (60%de dispersão em óleo mineral, 31 mg, 0,770 mmol) adicionado, com agitaçãoà temperatura ambiente por um adicional de 3 horas. A solução foi brusca-mente resfriada por adição gota a gota de água, concentrada em vácuo eseparada entre acetato de etila (10 ml) e água (10 ml). A camada orgânicafoi extraída e lavada com água (10 ml), então foi seca sobre sulfato de sódioe concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia de coluna sobre síli-ca-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, 97:3:0,3, for-neceu o composto do título como um goma amarelo-pálida em 43% de ren-dimento, 108 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,44-1,51 (m, 2H),1,78-1,85 (m, 1H), 1,93-2,01 (m, 1H), 2,50-2,55 (m, 3H), 2,64-2,78 (m, 3H),4,03-4,08 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,50-4,55 (m, 2H), 5,20-5,24 (m, 1H), 5,34-5,41 (m, 1H), 5,98-6,09 (m, 1H), 6,79-6,84 (m, 1H), 6,87-6,94 (m, 2H), 7,18-7,21 (t, 1H), 7,26-7,43 (m, 10H); LRMS ESI m/z 495 [M+H]+Preparação 29
Amida de ácido 5-Metil-2,2-difenil-5-r(3R)-3-(3-propenilóxi-benzilóxi)-pirroli-din-1-in-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 28, usando-se o mesmo método que aquele descrito por exemplo 2,com a adição de outro hidróxido de potássio (2 eq) depois de 20 horas e a -quecimento continuado por um adicional de 4 h para fornecer um produtocomo uma goma amarela em 88% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,23-1,28 (m, 2H),1,67-1,69(d, 3H), 1,74-1,82 (m, 1H), 1,88-1,95 (m, 1H), 2,40-2,44 (m, 2H),2,47-2,53 (m, 1H), 2,55-2,74 (m, 3H), 3,99-4,04 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,85-4,87 (m, 1H), 6,40-6,42 (d, 1H), 6,88-6,90(d, 1H), 6,96-6,99 (m, 2H), 7,21-7,38 (m, 11H); LRMS ESI m/z 513 [M+H]+
Preparação 30
Éster de alila de ácido 3-alilóxi-4-flúor-benzoico
Brometo de alila (3,04 ml, 35,2 mmols) adicionado gota a gota auma suspensão de ácido 4-flúor-3-hidroxibenzoico (2,5 g, 16,0 mmols) e car-bonato de potássio(4,43 g, 32,03 mmols) em dimetilformamida (50 ml) àtemperatura ambiente e a mistura foi agitada por 18 h O solvente foi removi-do em vácuo e o resíduo dividido entre éter de dietila (30 ml) e água (30 ml).A camada aquosa foi separada e extraída com outro éter de dietila (2 χ 20ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x10 ml),secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para fornecer o com-posto do título como um líquido incolor em 100% de rendimento, 3,82 g.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,65-4,66(d, 2H), 4,80-4,82 (d, 2H), 5,28-5,48(m, 4H), 5,98-6,12 (m, 2H), 7,10-7,14(dd, 1H), 7,65-7,69 (m, 2H); LRMS APCIm/z 237 [M+H]+
Preparação 31
(3-Alilóxi-4-flúor-fenil)-metanol
Uma solução do produto da preparação 30 (2,0 g, 8,47 mmols)em tetra-hidrofurano (30 ml) adicionado gota a gota durante 20 minutos auma solução de hidreto de lítio e alumínio em tetra-hidrofurano (1M, 16,9 ml,16,9 mmols) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio, e a solução foi deixadase aquecer para à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura foi resfriadapara 0C e seqüestrada por adição gota a gota seqüencial de água (1 ml),solução de hidróxido de sódio aquosa (2 M, 2 ml) e água (3 ml), e a misturafoi agitada à temperatura ambiente por 18 h A mistura foi filtrada através deCelite® e a almofada de filtragem foi lavada com acetato de etila (3 χ 20 ml).O filtrado foi separado e a camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml),seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para fornecer o com-posto do título como um líquido incolor em 100% de rendimento, 1,75 g.1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 4,61-4,63 (m, 4H), 5,29-5,32 (d, 1H), 5,41-5,45(d, 1H), 6,02-6,11 (m, 1H), 6,85-6,89 (m, 1H), 7,00-7,07 (m, 2H); LRMSAPCI m/z 165 [M-OH]+
Preparação 32
2-Alilóxi-4-bromometil-1-fluorobenzeno
Dibromotrifenilfosforano (2,3 g, 5,43 mmols) adicionado a umasolução do produto oriundo da preparação 31 (900 mg, 4,94 mmols) em ace-tonitrila (40 ml) à temperatura ambiente e a solução foi agitada por 18 h Osolvente foi removido em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia decoluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila (80:20) parafornecer o composto do título como um líquido incolor em 31% de rendimen-to, 380 mg.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 4,44 (s, 2H), 4,61-4,63 (m, 2H), 5,30-5,34 (m,1H), 5,41-5,47 (m, 1H), 6,02-6,11 (m, 1H), 6,91-6,94 (m, 1H), 6,99-7,05 (m,2H); LRMS APCI m/z 165 [M-Br]+
Preparação 33
5-r(3R)-3-(3-Alilóxi-44lúor-benzilóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexannitrila
Hidreto de sódio (62 mg, 1,55 mmol) adicionado em porções auma solução resfriada com gelo do produto da preparação 20 (270 mg,0,775 mmol) em dimetilformamida (3 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio.Depois da agitação por 1,5 h uma solução do produto da preparação 32 (380mg, 1,55 mmol) em dimetilformamida (2 ml) foi adicionada e a mistura foideixada se aquecer para à temperatura ambiente e agitada por 18 horas. Osolvente foi removido em vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila(10 ml) e solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada (5 ml). A cama-da aquosa foi separada e extraída com outro acetato de etila (10 ml). As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 ml), salmoura (5 ml),foram secas sobre sulfato de sódio e foram concentradas em vácuo. O resíduopurificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclo-rometano:metanol:0,88 de amônia (de 99:1:0,1 a 98:2:0,2 to 95:5:0,5) parafornecer o composto do título como um óleo amarelo em 38% de rendimen-to, 150 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,44-1,53 (m, 2H),1,78-1,86 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,50-2,57 (m, 3H), 2,67-2,79 (m, 3H),4,03-4,07 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,56-4,58 (m, 2H), 5,22-5,26 (m, 1H), 5,36-5,41 (m, 1H), 5,99-6,08 (m, 1H), 6,85-6,88 (m, 1H), 6,98-7,06 (m, 2H), 7,28-7,43 (m, 10H); LRMS ESI m/z 513 [M+H]+
Preparação 34
5-[(3R)-3-(4-Flúor-3-propenilóxi-benzilóxi)-pirrolidin-1-ill-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 33, usando-se o mesmo método que aquele descrito por exemplo 2para fornecer um óleo incolor em 100% de rendimento.1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 1,02 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,23-1,32 (m, 2H),1,69-1,71 (d, 3H), 1,77-1,86 (m, 1H), 1,89-1,97 (m, 1H), 2,40-2,82 (m,6H),4,02-4,07 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,88-4,95 (m, 1H), 6,37-6,40 (m, 1H), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,04-7,11 (m, 2H), 7,22-7,38 (m, 10H); LRMS ESI m/z 531[M+H]+
Preparação 35
3-Benzilóxi-5-hidróxi-benzonitrila
Carbonato de césio (2,41 g, 7,4 mmols) adicionado a uma solu-ção de 3,5-dihidróxi benzonitrila (1,0 g, 7,4 mmols) em dimetilformamida (5ml) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 10 minutos. Brometode benzila (0,880 ml, 7,4 mmols) adicionado gota a gota e a mistura foi a -quecida a 80°C por 30 minutos. O solvente foi removido em vácuo, o resíduofoi tratado com água (10 ml), foi acidificado com ácido clorídrico aquoso (2M) e extraído com acetato de etila (3 χ 25 ml). As camadas orgânicas com-binadas foram lavadas com água (2x10 ml), salmoura (10 ml), secas sobresulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo purificado por croma-tografia de coluna, eluindo-se com acetato de etila/pentano (de 20:80 a50:50) para fornecer o composto do título como um sólido branco em 26%de rendimento, 445 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 5,07 (s, 2H), 6,67-6,70 (m, 2H), 6,80(d, 1H),7,29-7,43 (m, 5H); LRMS ESI m/z 224 [M]"Preparação 36
5-r(3S)-3-(3-Benzilóxi-5-ciano-fenóxi)-pirrolidin-1-in-5-metil-2,2-difenil-hexa-namida
Di-isopropil azodicarboxilato (215 pL, 1,09 mmol) adicionado go-ta a gota a uma solução resfriada com gelo de trifenil fosfina (286 mg, 1,09mmol), o produto oriundo da preparação 35 (369 mg, 1,64 mmol) e o produtooriundo da preparação 17 (200 mg, 0,546 mmol) em tetra-hidrofurano (10ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A misturafoi concentrada em vácuo e purificada usando-se um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo-se com metanol, então com amônia a 1 M em metanol. Fraçõesbásicas foram concentradas em vácuo e foram ulteriormente purificadas porcromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometa-no:metanol: 0,88 de amônia (de 98:2:0,2 a 97:3:0,3) para fornecer o compos-to do título como uma espuma laranja em 25% de rendimento, 80 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,20-1,28 (m, 3H),1,81-1,87 (m, 1H), 2,07-2,16 (m, 1H), 2,34-2,83 (m, 5H), 4,74-4,79 (m, 1H),5,10 (s, 2H), 6,72-6,74 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,20-7,43 (m, 15H); LRMS ESIm/z 574 [M+H]+
Preparação 37
5-((3S)-3-r(7-(rterc-butil(dimetil)silil1óxi)-2^difenil-hexanamida
Uma solução de 1,1'-Azobis(N,N'-dimetilformamida) (109 mg,0,630 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adicionada gota a gota a umasolução resfriada com gelo de trifenil fosfina (165 mg, 0,630 mmol), 7-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]óxi]naftalen-2-ol [(115 mg, 0,420 mmol), "Journal of Medi-cinal Chemistry", 1993, Vol. 36, No. 22, p3316] e o produto oriundo da pre-paração 17 (171 mg, 0,467 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml), e a mistura foiagitada à temperatura ambiente por 72 horas, então 60°C por 18 h A misturafoi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado usando-se um cartuchoIsolute® SCX-2, eluindo-se com metanol, então com amônia a 0,5 M em me-tanol. Frações básicas foram concentradas em vácuo e ulteriormente purifi-cadas usando-se um cartucho de sílica-gel RediSep®, eluindo-se com diclo-rometano:metanol:0,88 de amônia (de 100:0:0 a 92:8:0,8) para fornecer ocomposto do título como uma goma incolor 34% de rendimento, 90 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,25 (s, 6H), 0,95-1,10 (m, 15H), 1,19-1,33(m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,34-2,52 (m, 2H), 2,56-2,75 (m, 2H),2,76-2,86 (m, 1H), 2,87-2,94 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,83-6,96 (m, 3H), 7,12(m, 1H), 7,13-7,36 (m, 10H), 7,58-7,66 (m, 2H); LRMS APCI m/z 623 [M+H]+
Preparação 38
Éster de alila de ácido 3-metóxi-4-cloro-benzoico
Carbonato de potássio(4,44 g, 32,156 mmols) e brometo de alila(2,78 ml, 32,156 mmols) foram adicionados a uma solução agitada de ácido4-cloro-3-metoxibenzoico (3 g, 16,078 mmols) em N,N-dimetilformamida (30ml) e foi deixada se agitar à temperatura ambiente por 18 horas. A misturade reação foi dividida entre éter de dietila (200 ml) e água (150 ml), a faseorgânica foi extraída e ulteriormente lavada com água (150 ml), seca sobresulfato de sódio e concentrada em vácuo para fornecer o composto do títulocomo um óleo laranja em 98% de rendimento, 3,57 g.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,92 (s, 3H), 4,79-4,82 (d,2H), 5,26-5,29(d,1H), 5,37-5,42 (d, 1H), 6,00-6,10 (m, 1H), 7,44-7,46(d, 1H), 7,56-7,59(dd,1H), 7,62-7,63(d, 1H); LRMS ESI m/z 227 [M+H]+
Preparação 39
Ácido 3-hidróxi-4-cloro-benzoico
Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 31 ml, 31,504 mmols)adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto da preparação 38(3,56 g, 15,752 mmols) em diclorometano (30 ml) e a mistura foi agitada a0°C para à temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi seqüestradacom solução de amônia 0,88 e agitada à temperatura ambiente por 90 minu-tos. A mistura de reação foi acidificada para pH 1 por adição gota a gota deácido clorídrico a 2 N (aq) e extraída com éter de dietila (2x50 ml). As cama-das orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentra-das em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo-pálido em 90% de rendimento, 2,45 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,36-7,38(d, 1H), 7,44-7,47(dd, 1H), 7,54-7,55(d, 1H); LRMS APCI m/z 171 [M-H]"
Preparação 40
Éster de alila de ácido 3-alilóxi-4-cloro-benzoico
Carbonato de potássio(4,9 g, 35,057 mmols) e brometo de alila(3,07 ml, 35,507 mmols) foram adicionados a uma solução agitada do produ-to da preparação 39 (2,45 g, 14,203 mmols) em N,N-dimetilformamida (30ml) e deixada se agitar à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura dereação foi dividida entre éter de dietila (70 ml) e água (70 ml), a fase orgâni-ca foi então extraída e ulteriormente lavada com água (50 ml), seca sobresulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo purificado por cromato-grafia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila, de100:0 a 90:10, para fornecer o composto do título como um óleo Iaranja-pálido em 74% de rendimento, 2,65 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,66-4,68 (d, 2H), 4,79-4,81 (d, 2H), 5,25-5,31 (t,2H), 5,36-5,49 (q, 2H), 6,00-6,12 (m, 2H), 7,45-7,47 (d, 1H), 7,56-7,59(dd, 1H), 7,62 (d, 1H)Preparação 41
(3-Alilóxi-4-cloro-fenil)-metanol
Uma solução do produto da preparação 40 (2,6 g, 10,30 mmols)em tetra-hidrofurano (40 ml) adicionado gota a gota a uma solução agitadade hidreto de Iitio e alumínio (1 M em tetra-hidrofurano, 21 ml, 20,60 mmols)durante 30 minutos à temperatura ambiente e foi deixada se agitar por 18horas. A mistura de reação foi seqüestrada por adição gota a gota de água(1 ml), hidróxido de sódio a 2 M (2 ml) e água (3 ml) e foi deixada se agitarpor 3 horas. A mistura foi então filtrada, lavagem com éter de dietila (2x20ml) e água (10 ml). A fase orgânica foi extraída, seca sobre sulfato de sódioe concentrada em vácuo para fornecer o composto do título como um óleoincolor em 69% de rendimento, 1,4 g.
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 4,50 (s, 2H), 4,60-4,62 (d, 2H), 5,24-5,28(d,1H), 5,42-5,48(d, 1H), 6,03-6,12 (m, 1H), 6,87-6,90(d, 1H), 7,05 (s, 1H),7,29-7,31 (d, 1H); LRMS ESI m/z 198 [M+H]+Preparação 42
2-Alilóxi-4-bromometil-1-clorobenzeno
Dibromotrifenilfosforano (3,27 g, 7,758 mmols) adicionado a umasolução agitada do produto da preparação 41 (1,4 g, 7,053 mmols) em ace-tonitrila (50 ml) e deixada se agitar à temperatura ambiente por 18 horas.Além disso, dibromotrifenilfosforano (3,27 g, 7,758 mmols) adicionado e amistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por outras 6 horas. Asolução foi então foi concentrada em vácuo e recristalizada a partir de aceta-to de etila quente (25 ml) e éter de dietila (25 ml). O sólido foi filtrado da so-lução e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo purificado por cromato-grafia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila, de100:0 a 80:20, para fornecer o composto do título como um óleo incolor em48% de rendimento, 890 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,52 (s, 2H), 4,61-4,63 (d, 2H), 5,25-5,29 (d,1H), 5,42-5,48 (d, 1H), 6,02-6,11 (m, 1H), 6,95-6,98(d, 1H), 7,10(d, 1H),7,30-7,32 (d, 1H)
Preparação 43
5-r(3R)-3-(3-Aliloxi-4-cloro-benzilóxi)-pirrolidin-1-in-5-metil-2.2-difenil-hexanonitrila
Uma solução do produto da preparação 20 (180 mg, 0,515 mmol)em N,N-dimetilformamida (3 ml) foi adicionada a uma solução resfriada comgelo de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 41 mg, 1,032mmols) em N,N-dimetilformamida (2 ml) e a mistura foi agitada a O0C por 30minutos. O produto da preparação 42 (270 mg, 1,032 mmols) adicionado e amistura foi agitada por 18 horas a O0C para à temperatura ambiente. A rea-ção foi resfriada, outro hidreto de sódio (41 mg, 1,032 mmol) adicionado e amistura foi agitada por umas outras 3 horas à temperatura ambiente. A mis-tura de reação foi então seqüestrada com água (3 ml), concentrada em vá-cuo e o resíduo aquoso separado entre acetato de etila (30 ml) e água (20ml). A camada orgânica foi separada e lavada com água (2x20 ml), entãoconcentrada em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de colunasobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de95:5:0,5, para fornecer o composto do título como uma goma marrom em62% de rendimento, 170 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,02 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,43-1,52 (m, 2H),1,78-1,86 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,49-2,56 (m, 3H), 2,65-2,79 (m, 3H),
5-[(3R)-3-(4-Cloro-3-propenilóxi-benzilóxi)-pirrolidin-1-in-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Hidróxido de potássio (340 mg, 6,055 mmols) adicionado a umasolução do produto da preparação 43 (160 mg, 0,303 mmol) em 3-metil-3-pentanol (7 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 24 horas. A misturade reação foi então resfriada para à temperatura ambiente, concentrada emvácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (25 ml) e água (25 ml). Acamada aquosa foi separada, extraída com outro acetato de etila (25 ml) eas camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio eforam concentradas em vácuo para fornecer o composto do título como umagoma amarela em 97% de rendimento, 161 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,97 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,21-1,27 (m, 2H),1,70-1,72 (d, 3H), 1,74-1,80 (m, 1H), 1,87-1,93 (m, 1H), 2,39-2,44 (m,2H), 2,45-2,50 (m, 1H), 2,53-2,57(dd, 1H), 2,59-2,65(q, 1H), 2,68-2,72 (m,1H), 3,98-4,02 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,93-5,00 (m, 1H), 6,38-6,40 (m, 1H),6,94-6,97(dd, 1H), 7,04(d, 1H), 7,20-7,39 (m, 11H); LRMS APCI m/z 547[M+H]+
Preparação 45
5-í(3R)-3-(3-benzilóxi-4-ciano-fenóxi)pirrolidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexana-mida
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 26 mg,0,656 mmol) adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto dapreparação 17 (200 mg, 0,546 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) e amistura foi agitada por 60 minutos. 2-Benzilóxi-4-flúor-benzonitrila (136 mg,0,601 mmol) adicionado e a mistura foi agitada por 18 horas à temperaturaambiente. A mistura de reação foi seqüestrada com água (3 ml), concentra-da em vácuo e o resíduo aquoso separado entre acetato de etila (20 ml) eágua (15 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com outro acetatode etila (2x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradasem vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel,eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 95:5:0,5, parafornecer o composto do título como uma espuma branca em 33% de rendi- mento, 105 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,95 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,19-1,25 (m, 2H),1,79-1,88 (m, 1H), 2,07-2,16 (m, 1H), 2,33-2,49 (m, 2H), 2,51-2,58 (m, 2H),2,67-2,74 (m, 1Η), 2,79-2,83 (m, 1Η), 4,80-4,84 (m, 1 Η), 5,20 (s, 2Η), 6,49-6,52 (dd, 1Η), 6,57-6,58(d, 1Η), 7,20-7,38 (m, 13H), 7,44-7,46 (m, 2H), 7,48-7,50(d, 1H); LRMS APCI m/z 574 [M+H]+
Preparação 46
(3-Alilóxi-2-cloro-fenil)-metanol
Boroidreto de sódio (185 mg, 4,883 mmols) adicionado a umasolução do produto da preparação 99 (800 mg, 4,07 mmols) em etanol (30ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foiseqüestrada por adição de água (30 ml) seguido por adição gota a gota deácido acético glacial até que a efervescência cessasse. A mistura foi entãoextraída com éter de dietila (2 χ 50 ml) e as camadas orgânicas combinadasforam lavadas com solução de hidrogenocarbonato aquosa saturada (40 ml),seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para fornecer o com-posto do título como uma goma incolor em 100% de rendimento, 805 mg. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,60-4,62 (m, 2H), 4,66-4,69(d, 2H), 5,24-5,28(d, 1H), 5,43-5,47(d, 1H), 6,01-6,12 (m, 1H), 6,82-6,84(d, 1H), 7,09-7,12(m, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H); LRMS ESI m/z 198 [M+H]+Preparação 47
3-Alilóxi-2-cloro-brometo de benzila
Dibromotrifenilfosforano (1,87 g, 4,431 mmols) adicionado a umasolução do produto da preparação 46 (800 mg, 4,028 mmols) em acetonitrila(30 ml) e a mistura foi deixada se agitar à temperatura ambiente por 18 ho-ras. Dibromotrifenilfosforano adicional (1,87 g, 4,431 mmols) adicionado e amistura agitada à temperatura ambiente por umas outras 6 horas. A soluçãofoi concentrada em vácuo e o resíduo recristalizado a partir de acetato deetila quente (15 ml) e éter de dietila (15 ml). O sólido foi filtrado da solução eo filtrado concentrado em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia decoluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila, de 100:0 a90:10, para fornecer o composto do título como um óleo incolor em 27% derendimento, 285 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,61-4,63 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,26-5,29(d,1H), 5,43-5,49(d, 1H), 6,00-6,11 (m, 1H), 7,01-7,03(d, 1H), 7,08-7,10(d, 1H),7,20-7,24(t, 1H); LRMS APCI m/z 262 [M+H]+Preparação 48
5-f(3R)-3-(3-Aliloxi-2-cloro-benzilóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 47 e o produto da preparação 20, usando-se o mesmo método queaquele descrito para a preparação 43, para fornecer uma goma marrom em46% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,45-1,51 (m, 2H),1,81-1,90 (m, 1H), 1,95-2,04 (m, 1H), 2,50-2,58 (m, 3H), 2,65-2,79 (m, 3H),4,07-4,12 (m, 1H), 4,49-4,54 (m, 2H), 4,59-4,61 (m, 2H), 5,24-5,27(d, 1H),5,41-5,47(d, 1H), 6,02-6,11 (m, 1H), 6,96-6,98 (d, 1H), 7,06-7,08(d, 1H),7,17-7,42 (m, 11H); LRMS APCI m/z 529 [M+H]+
Preparação 49
5-í(3R)-3-(2-Cloro-3-propenilóxi-benzilóxi)-pirrolidin-1-in-5-metil-2.2-difenil-hexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 48, usando-se o mesmo método que aquele descrito para a prepara-ção 44, para fornecer uma goma amarela em 100% de rendimento.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,23-1,27 (m, 2H),1,71-1,73 (d, 3H), 1,78-1,85 (m, 1H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,40-2,44 (m, 2H),2,46-2,58 (m, 2H), 2,61-2,67 (q, 1H), 2,71-2,75 (m, 1H), 4,03-4,09 (m, 1H),4,52-4,53(d, 2H), 4,93-5,00 (m, 1H), 6,40-6,42 (m, 1H), 7,00-7,02 (d, 1H),7,11-7,40 (m,12H); LRMS APCI m/z 547 [M+H]+
Preparação 50
5-Oxo-5-(4-fenoxipiperidin-1-il)-2,2-difenilpentanonitrila1-Hidrato de hidroxibenzotriazol (5,67 g, 42 mmols) e trietilamina(14,88 ml, 107 mmols) foram adicionados ao ácido 4-ciano-4,4-difenilbuta-noico (WO 97/24325) (10,39 g, 39 mmols) e cloridrato de 4-fenóxi-piperidina(6,32 g, 36 mmols) em N,N-dimetilformamida (150 ml). A mistura agitada por10 minutos. Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (8,20 g,42 mmols) foi então adicionado e a mistura agitada à temperatura ambientepor 18 horas. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resí-duo dividido entre acetato de etila (100 ml) e água (100 ml). A camada orgâ-nica foi separada, lavada com água (100 ml) e salmoura (30 ml), seca sobresulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado cométer de dietila, separado por filtração, lavado totalmente com éter de dietila epurificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pen-tano:acetato de etila, de 75:25 a 50:50, para fornecer o composto do títulocomo um sólido branco (14,4g) em um rendimento de 95%.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,74-1,90 (m, 4H), 2,45-2,49 (m, 2H), 2,79-2,83 (m, 2H), 3,27-3,33 (m, 1H), 3,54-3,61 (m, 1H), 3,62-3,74 (m, 2H), 4,49-4,53 (m, 1H), 6,87-6,91 (m, 2H), 6,93-6,98 (m, 1H), 7,26-7,43 (m,12H);LRMS APCI m/z 426 [M+H]+Preparação 51
4-í(3-bromobenzil)óxilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 3,31 g, 83mmols) adicionado a uma solução resfriada com gelo de 1-terc-butoxicar-bonil-4-hidróxi-piperidina (16,64 g, 83 mmols) em tetra-hidrofurano (200 ml) ea mistura agitada a O0C por 30 minutos. 3-Bromobrometo de benzila (20,66g, 83 mmols) adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente por 18horas. A reação foi então seqüestrada com água (50 ml) e concentrada emvácuo. O resíduo aquoso foi extraído com acetato de etila (2x100 ml) e asfases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), foramsecas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. Purificação doresíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com penta-no:acetato de etila, de 90:10 a 80:20, para fornecer o composto do título co-mo um óleo incolor em 61% de rendimento, 18,64 g.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,45 (s,9H), 1,54-1,62 (m, 2H), 1,81-1,88 (m,2H), 3,08-3,14 (m, 2H), 3,52-3,58 (m, 1H), 3,73-3,79 (m, 2H), 4,51 (s, 2H),7,18-7,26 (m, 2H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,49 (m, 1H); LRMS APCI m/z 372[M+H]+Preparação 52
4-í(3-BromobenziQóxi1piperidina
Ácido clorídrico (4 M em dioxano, 340 ml) adicionado a uma so-lução do produto da preparação 51 (18,64 g, 50 mmols) em dioxano (50 ml)e a mistura agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura de rea-ção foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em ácido clorídricoaquoso a 2 M (200 ml) e lavado com éter de dietila (2x100 ml). A camadaaquosa foi ajustada para pH 10 com solução de hidróxido de sódio aquosa a2 M, extraída com éter de dietila (3x200 ml). As fases orgânicas combinadasforam secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para fornecero composto do título como um óleo incolor em 98% de rendimento, 13,39 g.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,45-1,55 (m, 2H), 1,92-1,97 (m, 2H), 2,58-2,64 (m, 2H), 3,07-3,13 (m, 2H), 3,42-3,49 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 7,17-7,27(m, 2H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,50 (m, 1H); LRMS APCI m/z 270 [M+H]+
Preparação 53
5-(4-f(3-Bromobenzil)óxi1piperidin-1-il)-5-oxo-2.2-difenilpentanonitrila
O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-ciano-4,4-difenilbutanoico (WO 9724325) e o produto da preparação 52 usando-se omesmo método que aquele descrito para a preparação 50, em 95% de ren-dimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,63 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,80(m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,51-3,64 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 4,44-4,53 (m, 2H), 7,17-7,42 (m, 14H); LRMS APCI m/z 519 [M+H]+
Preparação 54
Amida de ácido 5-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-5-metil-2.2-difenil-hexanoico
Uma solução aquosa de HCI a 1 M (9,43 ml, 9,43 mmols) foi adi-cionada a uma solução agitada do exemplo 91 em etanol (250 ml). 20% deHidróxido de paládio(ll) sobre carbono (1 g) adicionado e a mistura resultan-te agitada sob uma atmosfera de gás de hidrogênio 0,3447 MPa (50psi) a50°C por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de arbocel e en-tão foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), asolução foi ajustada para pH 12 com solução de hidróxido de sódio aquosa a2 M e extraída com acetato de etila (3x100 ml). As camadas orgânicas com-binadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuopara fornecer uma espuma branca em 95% de rendimento, 3,39 g.1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 0,97 (s, 6H), 1,23-1,27 (m, 2H), 1,39-1,48 (m,2H), 1,74-1,78 (m, 2H), 2,06-2,11 (m, 2H), 2,40-2,44 (m, 2H), 2,65-2,68 (m,2H), 3,47 (m, 1H), 7,23-7,39 (m, 10H); LRMS ESI m/z 381 [M+H]+Preparação 55
5-Amino-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
Terc-butóxido de potássio (203 mg, 1,81 mmol) e terc-butil 4,4-di- metil-1,2,3-oxatiazinano-3-carboxilato 2,2-dióxido [(400 mg, 1,51 mmol), WO2003037327, p83] foram adicionados a uma solução de difenilacetonitrila(349 mg, 1,81 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) e a mistura agitada por18 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentradaem vácuo e o resíduo foi tratado com ácido clorídrico (4 M em dioxano, 10ml) e aquecido a 40°C por 2,5 horas. A mistura de reação foi concentradaem vácuo e o resíduo foi basificado com solução de hidrogenocarbonato desódio saturada e foi extraída com acetato de etila (2x30 ml). A solução orgâ-nica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada em vácuo eo resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-secom diclorometano:metanol: 0,88 de amônia, de 90:10:1, para fornecer ocomposto do título como um óleo incolor em 77% de rendimento, 324 mg.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,17 (m,6H), 1,48-1,57 (m, 2H), 2,20-2,40(brs,2H), 2,42-2,53 (m, 2H), 7,22-7,43 (m, 10H); LRMS APCI m/z 279 [M+H]+
Preparação 56
5-(3-Hidroxiazetidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
Uma mistura de (+/-)-epiclorina (1,47 ml, 18,76 mmols) e o pro-duto da preparação 55 (4,74 g, 17 mmols) em metanol (50 ml) foi aquecida a60°C por 48 horas. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e oresíduo dividido entre acetato de etila (50 ml) e solução de hidrogenocarbo-nato de sódio (30 ml). A camada aquosa foi dividida e extraída com acetatode etila (2x50 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato demagnésio, concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografiade coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 deamônia, de 100:0:0 a 95:5:0,5, para fornecer o composto do título como umóleo amarelo em 50% de rendimento, 2,86 g.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,93 (s, 6H), 1,29-1,39 (m, 2H), 2,38-2,50 (m,2H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,29-3,39 (m, 2H), 4,29-4,39 (m, 1H), 7,24-7,45 (m,10H); LRMS APCI m/z 335 [M+H]+
Preparação 57
Metanossulfonato de 1-(4-Ciano-1,1-dimetil-4,4-difenilbutil)azetidin-3-ila
Cloreto de metano sulfonila (3,3 ml, 43 mmols) adicionado a umasolução do produto da preparação 56 (4,82 g, 14,4 mmols) em piridina (50ml) resfriado -15°C. A mistura agitada por 2 horas, deixando-se à temperatu-ra se aquecer até O0C, então foi concentrada em vácuo. O resíduo divididoentre acetato de etila (100 ml) e solução de hidrogenocarbonato de sódio(100 ml) e a camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésioe concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de colunasobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila/metanol/0,88 deamônia (90/10/1) 2:1, forneceu o composto do título como um óleo amareloem 81% de rendimento, 4,80 g.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,30-1,41 (m, 2H), 2,42-2,55 (m,2H), 2,98 (s, 3H), 3,25-3,37 (m, 2H), 3,44-3,56 (m, 2H), 5,00-5,06 (m, 1H),7,23-7,44 (m, 10H); LRMS APCI m/z 413 [M+H]+
Preparação 58
metanossulfonato de cloridrato de azetidin-3-ila
Uma mistura de metanossulfonato de 1-(difenilmetil)azetidin-3-ila(WO 9725322, p64), (20 g, 63 mmols) e cloroetilcloroformiato (10 ml, 95 mmols)em diclorometano (100 ml) foi aquecida sob refluxo por 2,5 horas. A mistura dereação foi então concentrada em vácuo e o resíduo foi redissolvido em me-tanol (100 ml) e aquecido sob reflux por umas outras 2,5 horas. A mistura foientão resfriada para á temperatura ambiente e concentrada em vácuo parafornecer o composto do título como um sólido branco no rendimento quanti-tativo, 9,6 g.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ: 3,28 (s, 3H), 4,00-4,15 (m, 2H), 4,31 (m,2Η), 5,28-5,38 (m, 1H); LRMS APCI m/z 152 [M+H]+Preparação 59
Cloreto de 4-ciano-4,4-difenilbutanoíla
N1N-DimetiIformamida (1 gota) adicionado a uma suspensão deácido 4-ciano-4,4-difenilbutanoico [(7,8 g, 29 mmols), W097/24325] e cloretode oxalila (5,2 ml, 60 mmols) em diclorometano (40 ml) e a mistura agitada àtemperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi então concentra-da em vácuo e o resíduo foi azeotropiczado com tolueno (3x50 ml) para for-necer o composto do título bruto. O material foi usado na preparação 60 semoutra purificação.
Preparação 60
Metanossulfonato de 1 -(4-Ciano-4,4-difenilbutanoil)azetidin-3-ila
Trietilamina (12,3 ml, 87 mmols) e uma solução do produto dapreparação 59 (8,23 g, 29 mmols) em diclorometano foram adicionadas gotaa gota a uma solução de preparação 58 (5,53 g, 29 mmols) em diclorometa-no (50 ml), foram resfriadas para -78°C, e a mistura agitada nestà tempera-tura por 1 hora. A mistura de reação foi seqüestrada com ácido clorídrico a 2N, (50 ml) e a camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magné-sio e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia decoluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:pentano, de 50:50 a100:0, forneceu o composto do título como um óleo amarelo em 97% derendimento, 11,4 g.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 2,17-2,29 (m, 2H), 2,71-2,80 (m, 2H), 3,05 (s,3H), 4,03-4,20 (m, 2H), 4,26-4,38 (m, 2H), 5,18-5,22 (m, 1H), 7,24-7,45 (m,10H); LRMS APCI m/z 399 [M+H]+
Preparação 61
5-{3-f2-(Benzilóxi)fenoxi1azetidin-1-il)-5-oxo-2,2-difenilpentanonitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 60 e 2-(benzilóxi)fenol, usando-se o mesmo método que aquele des-crito por exemplo 99, como um óleo amarelo em 77% de rendimento.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 2,18-2,24 (m, 2H), 2,75-2,80 (m, 2H), 4,02-4,10 (m, 2H), 4,23-4,33 (m, 2H), 4,82-4,91 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,62-6,65(m, 1 Η), 6,84-6,99 (m, 3Η), 7,24-7,43 (m, 15H); LRMS APCI m/z 503 [Μ+Η]+Preparação 62
5-(3-[2-(Benzilóxi)fenoxnazetidin-1-il)-5-metil-2.2-difenil-hexanonitrila
Uma solução do produto da preparação 61 (700 mg, 1,39 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi resfriada para -35°C. Cloreto de zircônio(650 g, 2,78 mmols) adicionado e a mistura de reação foi agitada a -35°Cpor 1 hora. Cloreto de metil magnésio (3 M em tetra-hidrofurano, 4,2 ml, 12,6mmols) foi então adicionado gota a gota e a mistura agitada por 3 horas,com à temperatura mantida abaixo de -20°C. A reação foi seqüestrada com solução de hidróxido de sódio a 1 N (10 ml) e a mistura foi filtrada através deArbocel®, lavagem total com acetato de etila. A camada orgânica do filtradofoi separada, lavada com salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de magnésioe concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de colunasobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila, de 85:15 a 50:50forneceu o composto do título como um óleo amarelo em 10% de rendimen-to, 69 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,98 (s, 6H), 1,35-1,42 (m, 2H), 2,45-2,58 (m,2H), 3,20-3,32 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 4,68-4,78 (m, 1H), 5,13 (s, 2H),6,64-6,72 (d, 1H), 6,85-6,99 (m, 3H), 7,24-7,48 (m, 15H); LRMS ESI m/z 517[M+H]+
Preparação 63
5-(3-f2-(Benzilóxi)fenoxilazetidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 62, usando-se o mesmo método que aquele descrito por exemplo 100,como uma goma incolor 55% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,90 (s, 6H), 1,15-1,22 (m, 2H), 2,42-2,52 (m,2H), 3,18-3,32 (m, 2H), 3,40-3,58 (m, 2H), 4,65-4,78 (m, 1H), 5,13 (s, 2H),5,40-5,60 (m, 2H), 6,62-6,70 (m, 1H), 6,82-6,97 (m, 3H), 7,23-7,44 (m, 15H);LRMS APCI m/z 535 [M+H]+
Preparação 64
Cloridrato de 3-Fenoxiazetidina10% de Pd/C (2,5 g) adicionado a uma solução de 1 -(difenilmetil)-3-fenóxi-azetidina (27,7 g, 88 mmols) em etanol (100 ml) e ácido acético(100 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente, sob 0,3447 MPa (50psi) (0,00689 MPa = (1 psi) = 0,07 kg/cm2) de hidrogênio, por 24 horas. Amistura de reação foi então filtrada através de Arbocel® e o filtrado concen- trado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em éter de dietila (200 ml), resfriadopara O0C e tratado com ácido clorídrico (1 M em éter de dietila, 120 ml). Osolvente foi então evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi azeotro-piczado com tolueno e triturado com acetato de etila para fornecer o com-posto do título como um sólido branco em 86% de rendimento, 13,99 g.
LRMS APCI m/z 160 [M+H]+
Preparação 65
5-Oxo-5-(3-fenoxiazetidin-1-il)-2,2-difenilpentanonitrila
Uma mistura do produto de preparação 64 (1,13 g, 7,6 mmols),ácido 4-ciano-4,4-difenilbutanoico [(2,4 g, 9,12 mmols), WO 97/24325], clori-drato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (1,76 g, 9,12 mmols),hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,30 g, 9,12 mmols) e N,N-di-isopropiletila-mina (5,3 ml, 19 mmols) em diclorometano (50 ml) agitada à temperaturaambiente por 18 horas. A mistura de reação foi então diluída com acetato deetila (50 ml), lavada com ácido clorídrico a 2 M (30 ml), e solução de hidro-genocarbonato de sódio (30 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concen-trada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobresílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila, de 100:0 a 0:100, entãoforneceu o composto do título como um óleo incolor em 75% de rendimento,2,28 g.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 2,20-2,25 (m, 2H), 2,75-2,82 (m, 2H), 3,97-4,08 (m, 2H), 4,28-4,40 (m, 2H), 4,85-4,90 (m, 1H), 6,65-6,74 (m, 2H), 6,98-7,04 (m, 1H), 7,24-7,43 (m, 12H); LRMS APCI m/z 397 [M+H]+
Preparação 66
terc-butil[4-(iodometil)fenoxfldimetilsilano
Trifenil fosfina (1,32 g, 5,03 mmols), imidazol (370 mg, 5,47 mmol)e iodo (1,16 g, 4,61 mmols) foram adicionados a uma solução de álcool4-(terc-butildimetilsililóxi)benzílico [(1 g, 4,19 mmols) resfriada com gelo, Tet.Lett. (2004), 45, 9617] em tetra-hidrofurano (50 ml) e a mistura agitada a O0Cpor 10 minutos à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reaçãofoi então concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila eágua. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio econcentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de colunasobre sílica-gel, eluindo-se com pentano, forneceu o composto do título em41% de rendimento, 600 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,00 (s, 6H), 0,78 (s,9H), 4,26 (s, 2H), 6,72-6,98 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 2H)
Preparação 67
5-Alilóxi-2,4-dicloro-fenol
4,6-Diclororresorcinol (3,80 g, 21 mmols), brometo de alila (1,82ml, 21 mmols) e carbonato de potássio(2,24 g, 21 mmol) foram combinadosem DMF e agitados à temperatura ambiente por 18 horas. O DMF foi remo-vido em vácuo e o resíduo foi acidificado com ácido clorídrico a 2 M (50 ml) eextraído com acetato de etila (2x50 ml). A solução orgânica combinada foiseca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo purifi-cado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com penta-no:acetato de etila de 9:1 a 4:1 para fornecer o composto do título como umóleo amarelo em 27% de rendimento, 1,24 g.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,55-4,60 (m, 2H), 5,33-5,52 (m, 2H), 5,95-6,10 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,3 (s, 1H); LRMS ESI m/z 217 [M-H]+Preparação 68
5-f3-(5-Alilóxi-2.4-dicloro-fenóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir dos produtos daspreparações 67 e preparação 57, usando-se o mesmo método que aqueledescrito por exemplo 99, como uma goma incolor em 93% de rendimento.1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 0,98 (s, 6H), 1,31-1,40 (m, 2H), 2,41-2,55 (m,2H), 3,20-3,25 (m, 2H), 3,48-3,58 (m, 2H), 4,55-4,58 (m, 2H), 4,62-4,75 (m,1H), 5,32-5,38 (m, 1H), 5,40-5,48 (m, 1H), 5,95-6,10 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 7-25-7,45 (m, 11H); LRMS APCI m/z 535 [M+H]+Preparação 69
2-Alilóxi-4,5-dicloro-fenol
O composto do título foi preparado a partir de 4,5-diclorocatecolusando-se o mesmo método que aquele descrito para a preparação 67, co-mo um sólido rosa em 62% de rendimento.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 4,55-4,60 (m, 2H), 5,35-5,45 (m, 2H), 5,81 (1H,s), 5,95-6,10 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,03 (s, 1H); LRMS APCI m/z217[M-H]+Preparação 70
5-r3-(2-Alilóxi-4.5-dicloro-fenóxi)- azetidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir dos produtos daspreparações 69 e preparação 57, usando-se o mesmo método que aqueledescrito por exemplo 99, como uma goma incolor em 75% de rendimento.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,98 (s, 6H), 1,31-1,40 (m, 2H), 2,41-2,55 (m,2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,36-3,50 (m, 2H), 4,50-4,58 (m, 2H), 4,60-4,66 (m,1H), 5,28-5,42 (m, 2H), 5,95-6,10 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7-25-7,45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 535 [M+H]+
Preparação 71
1 -Alilóxi-3-bromometil-benzeno
A uma solução de (3-alilóxi-fenil)-metanol ("Tetrahedron" (2000),56(13), 1873-1882) (1,07 g, 6,49 mmols) em THF (7 mis) a 3°C foi adiciona-do tetrabrometo de carbono (2,69 g, 8,11 mmols) então trifenilfosfina (2,13 g,8,11 mmols) em THF (2 mis). A mistura de reação foi agitada a 5°C por 1hora. A mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foilavado com pentano para dar um sólido amarelo que purificado por cromato-grafia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila, de100:0, a 95:5 para fornecer o composto do título como um óleo amarelo em24% de rendimento, 350 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,47 (s, 2H), 4,51-4,60 (m, 2H), 5,26-5,35 (m,1H), 5,37-5,47 (m, 1H), 5,99-6,11 (m, 1H), 6,82-6,90 (m, 1H), 6,92-7,01 (m,2H), 7,21-7,30 (m, 1H).Preparação 72
5-13-(3-Alilóxi-benzilóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilaHidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 24 mg,0,596 mmol) adicionado em porções a uma solução resfriada com gelo doproduto da preparação 56 (166 mg, 0,496 mmol) em N,N-dimetilformamida(2 ml) e a mistura agitada a O0C por 15 min. O produto da preparação 71(169 mg, 0,746 mmol) adicionado e a mistura agitada por 0,5 hora a O0C. Amistura de reação foi então seqüestrada com ácido clorídrico a 2 N (2 ml)então basificada com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada. Amistura resultante foi então separada entre acetato de etila (50 ml) e água(10 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (1x50 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio, con-centrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobresílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 100:0:0a 98:2:0,2 para fornecer o composto do título como uma goma incolor em54% de rendimento, 130 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,93 (s, 6H), 1,26-1,38 (m, 2H), 2,38-2,50 (m,2H), 2,96-3,10 (m, 2H), 3,18-3,36 (m, 2H), 4,06-4,18 (m, 1H), 4,39 (s, 2H),4,52-4,58 (m, 2H), 5,25-5,33 (m, 1H), 5,37-5,47 (m, 1H), 6,00-6,11 (m, 1H),6,81-6,93 (m, 3H), 7,20-7,45 (m, 11H); LRMS APCI m/z 481 [M+H]+
Preparação 73
Amida de ácido 5-metil-2.2-difenil-5-r3-(3-propenilóxi-benzilóxi)-azetidin-1-il1-hexanoico
Hidróxido de potássio (303 mg, 5,42 mmols) adicionado a umasolução de preparação 72 (130 mg, 0,271 mmol) em 3-metil-3-pentanol (5ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 24 horas. A mistura de reação foientão resfriada para à temperatura ambiente, concentrada em vácuo e o re-síduo dividido entre acetato de etila (50 ml) e água (10 ml). A camada aquo-sa foi separada, extraída com acetato de etila (2x30 ml) e a solução orgânicacombinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo paradar uma goma incolor em 96% de rendimento, 130 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,87 (s, 6H), 1,07-1,19 (m, 2H), 1,64-1,76 (m,3H), 2,37-2,47 (m, 2H), 2,94-3,10 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 2H), 4,08-4,20 (m,1H), 4,35 (s, 2H), 4,83-4,93 (m, 1H), 5,35-5,65 (d, 2H), 6,34-6,40 (d, 1H),6,88-6,98 (m, 3Η), 7,20-7,40 (m, 11H); LRMS APCI m/z 499 [M+H]+
Preparação 74
3-Alilóxi-2,6-dicloro-benzaldeído2,6-Dicloro-3-hidroxibenzaldeído (960 mg, 5,03 mmols) (Synthe-sis, 2004, 12, 2062), brometo de alila (431 μι, 5,03 mmols) e carbonato depotássio (563 mg, 10,06 mmols) foram combinados em DMF (5 ml) e agita-dos à temperatura ambiente por 18 horas. O DMF foi removido em vácuo e oresíduo dividido entre éter de dietila (50 ml) e água (30 ml). As camadas fo-ram separadas e o aquoso foi extraído com éter de dietila (2x30 ml). A solu-ção orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentradaem vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo quefoi usado sem outra purificação na preparação 75.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,62-4,65 (m, 2H), 5,35-5,38 (m, 1H), 5,45-5,52 (m, 1H), 6,00-6,13 (m, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,27-7,35 (m, 1H), 10,46(s, 1H); LRMS APCI m/z 232 [M+H]+
Preparação 75
(3-Alilóxi-2,6-dicloro-fenil)-metanol
O produto da preparação 74 (-5,03 mmols) foi dissolvido emetanol (30 ml) e boroidreto de sódio (284 mg, 7,79 mmols) adicionado. Amistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A rea-ção foi diluída com água (30 ml) e ácido acético glacial foi adicionado gota agota até que nenhuma efervescência fosse observada. A mistura foi extraídacom éter de dietila (2x50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lava-dos com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados em vá-cuo para fornecer o composto do título como um sólido incolor que foi usadosem outra purificação na preparação 76.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,54-4,64 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,33-5,38 (m,1H), 5,43-5,52 (m, 1H), 5,99-6,11 (m, 1H), 6,83-6,88 (m, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H).
Preparação 76
1-Alilóxi-2,4-dicloro-3-clorometil-benzeno
O produto da preparação 75 (400 mg, 1,72 mmol) foi dissolvidoem diclorometano (20 ml) e cloreto de tionila (312 μί, 4,29 mmols) adiciona-do durante 1 minuto. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambientepor 10 minutos. A reação foi seqüestrada com água (2x10 ml). A camadaorgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo parafornecer o composto do título como um sólido amarelo em 91% de rendimen-to (390mg).
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 4,54-4,64 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 5,28-5,37 (m,1H), 5,42-5,50 (m, 1H), 5,99-6,11 (m, 1H), 6,83-6,91 (m, 1H), 7,24-7,33 (m, 1H).Preparação 77
5-[3-(3-Alilóxi-2,6-dicloro-benzilóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanoni-trjla
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 25 mg,0,629 mmol) adicionado em porções a uma solução resfriada com gelo doproduto da preparação 56 (140 mg, 0,419 mmol) em N,N-dimetilformamida(2 ml) e a mistura agitada a O0C por 30 min. O produto da preparação 76(137 mg, 0,546 mmol) adicionado em DMF (1 ml) e a mistura agitada por 18horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então seqüestradacom solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada (10 ml) e a misturaresultante foi extraída com éter de dietila (3x50 ml). A solução orgânica com-binada foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada em vácuo e o resí-duo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se comdiclorometano:metanol: 0,88 de amônia, de 100:0:0 a 98:2:0,2 para fornecero composto do título como uma goma incolor 87% de rendimento, 200 mg.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,28-1,38 (m, 2H), 2,40-2,48 (m,2H), 3,00-3,10 (m, 2H), 3,20-3,38 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,58-4,62 (m,2H), 4,68 (s, 2H), 5,26-5,35 (m, 1H), 5,42-5,48 (m, 1H), 6,00-6,08 (m, 1H),6,82-6,85 (m, 1H), 7,21-7,44 (m, 11H); LRMS APCI m/z 549 [M+H]+
Preparação 78
amida de ácido 5-(3-(2,6-Dicloro-3-f((E)-propenil)óxil-benzilóxi)-azetidin-1-il)-5-metil-2.2-difenil-hexanoico
Hidróxido de potássio (400 mg, 7,14 mmols) adicionado a umasolução de preparação 77 (200 mg, 0,364 mmol) em 3-metil-3-pentanol (3ml) e a mistura foi aquecida a 120°C por 24 horas. A mistura de reação foientão resfriada para à temperatura ambiente, concentrada em vácuo e o re-síduo dividido entre acetato de etila (50 ml) e água (30 ml). A camada aquo-sa foi separada, extraída com acetato de etila (2x50 ml) e a solução orgânicacombinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. Re-cristalização a partir de éter de di-isopropila deu o composto do título comoum sólido incolor em 73% de rendimento, 150 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,90 (s, 6H), 1,12-1,20 (m, 2H), 1,72-1,78 (m,3H), 2,40-2,52 (m, 2H), 3,02-3,15 (m, 2H), 3,24-3,40 (m, 2H), 4,15-4,25 (m,1H), 4,68 (s, 2H), 4,98-5,07 (m, 1H), 5,35-5,63 (br m, 2H), 6,25-6,28 (m, 1H),6,92-6,95 (m, 1H), 7,21-7,38 (m, 11H); LRMS ESI m/z 567 [M+H]+
Preparação 79
Éster de 2-ciclopentil-etila de ácido sulfâmico
A isocianato de clorossulfonila (275 ml, 3,15 mols) a O0C foi adi-cionado ácido fórmico (119 ml, 3,15 mols), gota a gota. O sólido resultantefoi deixado se agitar a O0C por uns outros 20 minutos. O resíduo foi diluídocom diclorometano (875 ml) e aquecido para à temperatura ambiente poruma hora. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo/sal e umasolução de 2-ciclopentila etanol (240 g, 2,1 mols) em piridina (255 ml, 3,15mols) e diclorometano (2,1 L) foi adicionada, mantendo-se à temperatura a -baixo de 7°C. Depois de 2 horas, a reação foi concentrada em vácuo, diluídacom acetato de etila, lavada com solução de bicarbonato de sódio saturadae salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada econcentrada em vácuo para dar um óleo incolor. O resíduo purificado porcromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com de 90:10 a 50:50heptano:acetato de etila, para fornecer o composto do título como um óleoincolor em 95% de rendimento (276g).
Preparação 80
8-Oxa-7-tia-6-aza-spiro[4,51decano 7,7-dióxido
Ao produto da preparação 79 (276 g, 1,43 mols) em diclorome-tano (7,1 L) à temperatura ambiente foram adicionados óxido de magnésio(132,5 g, 3,29 mol), diacetato de iodobenzeno (507 g, 1,57 mol) e dímero deacetato de ródio (12,6 g, 0,028 mol). A mistura de reação foi agitada à tem-peratura ambiente por 18 horas. O resíduo foi filtrado através de um leito decelite e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo purificado por cromato-grafia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com 90:10 a 50:50 hepta-no:acetato de etila, para fornecer o composto do título como um sólido crista-lina branco em 75% de rendimento (205g).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,63-1,78 (m, 4H), 1,79-2,00 (m, 4H), 2,00-2,11 (m, 2H), 4,64-4,67 (m, 2H), 4,71 (s, 1H); LRMS APCI m/z 214 [M+Na]+Preparação 81
Éster de terc-butila de ácido 7,7-dioxo-8-oxa-7lambda*6*-tia-6-aza-spiror4,51decano-6-carboxílico
O produto da preparação 80 (1,0 g, 5,23 mmols), dicarbonato ded\-terc-butil (1,36 g, 6,24 mmols), trietilamina (1,06 g, 10,5 mmols) e 4-dimetilaminapiridina (126 mg, 1,03 mmols) foram combinados à temperaturaambiente em diclorometano (50 ml). Depois de 3 horas, a reação foi lavadacom cloreto de amônio (50 ml, sat. aq.) e a solução orgânica foi seca sobresulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo purificado por cro-matografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com de 100:0 a 80:20 pen-tano:acetato de etila, para fornecer o composto do título como um óleo inco-lor em 46% de rendimento (700 mg).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,48 (s,9H), 1,48-1,66 (m, 2H), 1,82-1,96 (m,4H), 2,17-2,33 (m, 4H), 4,57-4,63 (m, 2H).
Preparação 82
4-(1-Amino-ciclopentil)-2,2-difenil-butironitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 81 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação55, em 67% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,43-1,58 (m, 4H), 1,58-1,67 (m, 4H), 1,72-1,80 (m, 2H), 2,49-2,60 (m, 2H), 7,25-7,46 (m, 10H); LRMS APCI m/z305[M+H]+
Preparação 83
4-[1-(3-Hidróxi-azetidin-1-il)-ciclopentill-2,2-difenil-butironitrilaO composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 82 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação56, em 52% de rendimento.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 1,25-1,38 (m, 2H), 1,39-1,64 (m,6H), 1,65-1,78(m, 2H), 2,42-2,55 (m, 2H), 2,86-2,97 (m, 2H), 3,36-3,40 (m, 2H), 4,29-4,40(m, 1H), 7,25-7,48 (m, 10H); LRMS APCI m/z 361 [M+H]+
Preparação 84
Éster de 1-f1-(3-ciano-3,3-difenil-propil)-ciclopentin-azetidin-3-ila de ácidoMetanossulfônico
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 83 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação57, em 59% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,25-1,67 (m, 10H), 2,42-2,52 (m, 2H), 3,00 (s,3H), 3,15-3,26 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 4,95-5,05 (m, 1H), 7,27-7,45 (m,10H); LRMS APCI m/z 439 [M+H]+
Preparação 85
5-r3-(3-Alilóxi-4-cloro-benzilóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 56 e o produto da preparação 42 usando-se um método similar àqueledescrito por exemplo 101, em 83% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 1,32-1,38 (m, 2H), 2,40-2,48 (m,2H), 2,97-3,06 (m, 2H), 3,23-3,32 (m, 2H), 4,05-4,16 (m, 1H), 4,36 (s, 2H),4,58-4,65 (m, 2H), 5,28-5,35 (m, 1H), 5,43-5,63 (m, 1H), 6,02-6,16 (m, 1H),6,80-6,85 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,23-7,42 (m, 11H); LRMS APCI m/z 515[M+H]+
Preparação 86
Amida de ácido 5-(3-(4-cloro-3-f((E)-propeninóxn-benzilóxi)-azetidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 85 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação73, em 75% de rendimento.
LRMS APCI m/z 533 [M+H]+Preparação 87
4-(1-r3-(3-Alilóxi-4-cloro-fenóxi)-azetidin-1-il1-cid^
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 84 e 3-alilóxi-4-clorofenol (EP 78099) usando-se um método similaràquele descrito por exemplo 99, em 82% de rendimento.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 1,25-1,40 (m, 2H), 1,40-1,65 (m,6H), 1,66-1,77(m, 2H), 2,46-2,58 (m, 2H), 3,07-3,16 (m, 2H), 3,46-3,58 (m, 2H), 4,55-4,59(m, 2H), 4,60-4,73 (m, 1H), 5,26-5,35 (m, 1H), 5,43-5,53 (m, 1H), 6,00-6,13(m, 1H), 6,20-6,28 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,23-7,46 (m,10H); LRMS APCI m/z 527 [M+H]+
Preparação 88
4-n-(3-(4-Cloro-3-r((E)-propenil)óxi1-fenoxi)-azetidin-1-il)-ciclopentin-2,2-dife-nil-butiramida
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 87 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação73, em 49% de rendimento.
LRMS APCI m/z 545 [M+H]+
Preparação 89
3-Bromo-5-metóxi-fenol
1-bromo-3,5-dimetioxibenzeno (3,0 g, 13,8 mmols) foi dissolvidoem diclorometano (45 ml) e a solução foi resfriada para -78°C. Tribrometo deboro (1 M em diclorometano, 41 ml, 41 mmols) adicionado e a solução foiaquecida gradualmente para à temperatura ambiente durante 18 horas. De-pois do resfriamento para -78°C, a reação foi seqüestrada com água (100ml). Os orgânicos foram separadas e lavados com solução de tiossulfato desódio então água, então secos sobre sulfato de magnésio e concentradosem vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel,eluindo-se com pentano:acetato de etila de 100:0 a 80:20, para fornecer ocomposto do título em 16% de rendimento (470 mg).
1H RMN (400 MHz1 MeOD) δ: 3,76 (s, 3H), 6,28 (s, 1H), 6,53-6,57 (m, 2H).Preparação 90
4-Alilóxi-3-cloro-benzaldeído
O composto do título foi preparado a partir de 3-cloro-4-hidroxi-benzaldeído usando-se um método similar àquele descrito para a prepara-ção 74, em 96% de rendimento. O material foi usado sem outra purificaçãona preparação 91.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 4,68-4,76 (m, 2H), 5,35-5,39 (m, 1H), 5,44-5,56 (m, 1H), 6,02-6,15 (m, 1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 7,76-7,79 (m, 1H), 7,93(s, 1H), 9,86 (s, 1H); LRMS APCI m/z 197 [M+H]+
Preparação 91
(4-Alilóxi-3-cloro-fenil)-metanol
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 90 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação75, em 100% de rendimento. O material foi usado sem outra purificação napreparação 92.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,61-4,65 (m, 4H), 5,28-5,36 (m, 1H), 5,44-5,52 (m, 1H), 6,02-6,13 (m, 1H), 6,88-6,94 (m, 1H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,40(s, 1H).
Preparação 92
1-Alilóxi-2-cloro-4-clorometil-benzeno
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 91 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação
76, em 70% de rendimento. O material foi usado sem outra purificação napreparação 94.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,52 (s, 2H), 4,60-4,63 (m, 2H), 5,28-5,35 (m,1H), 5,43-5,54 (m, 1H), 6,01-6,12 (m, 1H), 6,86-6,94 (m, 1H), 7,20-7,24 (m,1H), 7,42 (s, 1H).Preparação 93
Amida de ácido 5-(3-hidróxi-azetidin-1-il)-5-metil-2.2-difenil-hexanoico
O produto oriundo da exemplo 102 (5,2 g, 12,2 mmols), formiatode amônio (4,25 g, 92 mmols) e 20% em peso de hidróxido de paládio Pdsobre carbono (1,7 g) foram combinados em etanol (150 ml) e agitados emrefluxo por uma hora. Depois do resfriamento, o resíduo foi filtrado atravésde Arbocel®, lavagem com MeOH (50 ml). O filtrado concentrado em vácuo.O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 ml) e lavado com solução dehidrogenocarbonato de sódio (30 ml, sat. aq.). O extrato orgânico foi secosobre sulfato de magnésio e concentrado em vácuo. O composto do título foiisolado como uma espuma incolor em 97% de rendimento, 4,2 g.1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 0,94 (s, 6H), 1,08-1,18 (m, 2H), 2,35-2,45 (m,2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,26-3,35 (m, 2H), 4,25-4,35 (m, 1H), 5,56-5,80 ( brm, 2H), 7,15-7,40 (m, 10H); LRMS ESI m/z 353 [M+H]+
Preparação 94
Amida de ácido 5-f3-(4-Alilóxi-3-cloro-benzilóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2.2-dife-nil-hexanoico
O produto da preparação 93 (300 mg, 0,85 mmol) foi dissolvidoem DMF a O0C (5 ml) e hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo, 62 mg,1,6 mmol) adicionado. Depois de 30 minutos, uma solução do produto dapreparação 92 (210 mg, 1,15 mmol) em DMF (1 ml) adicionado. Depois de30 minutos, a reação foi seqüestrada com HCI a 2 N (20 ml), basificada comhidrogenocarbonato de sódio saturado e o produto foi extraído com acetatode etila (20 ml). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio econcentrado em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de colunasobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano: metanol:0,88 de amônia, de100:0:0 a 90:10:1, forneceu o composto do título como um óleo incolor em22% de rendimento, 100 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 1,11-1,20 (m, 2H), 2,39-2,47 (m,2H), 2,98-3,08 (m, 2H), 3,23-3,39 (m, 2H), 4,08-4,17 (m, 1H), 4,28 (s, 2H),4,58-4,63 (m, 2H), 5,27-5,35 (m, 1H), 5,45-5,50 (m, 1H), 5,40-5,60 (br m,2H), 6,01-6,13 (m, 1H), 6,85-6,92 (m, 1H), 7,07-7,15 (m, 1H), 7,20-7,37 (m,11H); LRMS ESI m/z 533 [M+H]+
Preparação 95
2-Alilóxi-4-cloro-benzaldeído
O composto do título foi preparado a partir de 4-cloro-2-hidroxi-benzaldeído usando-se um método similar àquele descrito para a prepara-ção 74, em 85% de rendimento. O material foi usado sem outra purificaçãona preparação 96.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 4,62-4,66 (m, 2H), 5,35-5,39 (m, 1H), 5,40-5,46 (m, 1H), 6,02-6,13 (m, 1H), 6,92-6,96 (m, 1H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,80(s, 1H), 10,45 (s, 1H); LRMS APCI m/z 197 [M+H]+Preparação 96
(2-Alilóxi-4-cloro-fenil)-metanol
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 95 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação75, em 100% de rendimento. O material foi usado sem outra purificação napreparação 97.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,55-4,60 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,28-5,35 (m,1H), 5,38-5,45 (m, 1H), 5,98-6,08 (m, 1H), 6,76-6,83 (m, 1H), 7,17-7,21 (m,1H), 7,33 (s, 1H).
Preparação 97
2-Alilóxi-4-cloro-1-clorometil-benzeno
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 96 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação76, em 77% de rendimento. O material foi usado sem outra purificação napreparação 98.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,57-4,60 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,28-5,35 (m,1H), 5,40-5,47 (m, 1H), 6,00-6,09 (m, 1H), 6,78-6,83 (m, 1H), 7,20-7,25 (m,1H), 7,37 (s, 1H).
Preparação 98
amida de ácido 5-f3-(2-Alilóxi-4-cloro-benzilóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2.2-dife-nil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir dos produtos daspreparações 97 e 93 usando-se um método similar àquele descrito para apreparação 94, em 18% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 1,10-1,98 (m, 2H), 2,38-2,45 (m,2H), 2,98-3,08 (m, 2H), 3,28-3,39 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 1H), 4,40 (s, 2H),4,47-4,55 (m, 2H), 5,23-5,32 (m, 1H), 5,35-5,41 (m, 1H), 5,53-5,86 (br m,2Η), 5,97-6,08 (m, 1Η), 6,73-6,78 (m, 1Η), 7,14-7,20 (m, 1Η), 7,20-7,39 (m,11H); LRMS ESI m/z 533 [M+H]+
Preparação 99
3-Alilóxi-2-cloro-benzaldeído
O composto do título foi preparado a partir de 2-cloro-3-hidroxi-benzaldeído usando-se um método similar àquele descrito para a prepara-ção 74, em 100% de rendimento. O material foi usado sem outra purificaçãona preparação 100.
Preparação 100
(3-Alilóxi-2-cloro-fenil)-metanol
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 99 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação31, em 92% de rendimento. O material foi usado sem outra purificação napreparação 101.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,62-4,66 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,32-5,37 (m,1H), 5,46-5,52 (m, 1H), 6,02-6,15 (m, 1H), 6,86-6,94 (m, 1H), 7,07-7,14 (m,1H), 7,20-7,28 (m, 1H).Preparação 101
1-Alilóxi-2-cloro-3-clorometil-benzeno
O produto da preparação 100 (740 mg, 3,73 mmols) foi dissolvi-do em diclorometano (20 ml) e cloreto de tionila (678 μΙ_, 9,32 mmols) adi-cionado durante 1 minuto. A mistura de reação foi agitada à temperaturaambiente por 2 horas. Uns outros 600 μΙ de cloreto de tionila foram adiciona-dos e a reação foi agitada por 1 hora. A reação foi seqüestrada com água(10 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de hidrogenocarbonatode sódio saturada (20 ml) e água (10 ml), seca sobre sulfato de magnésio econcentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de colunasobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila de 100:0 a 99:1forneceu o composto do título como um óleo incolor em 21% de rendimento,168 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,59-4,68 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,28-5,37 (m,1H), 5,44-5,55 (m, 1H), 6,00-6,15 (m, 1H), 6,86-6,95 (m, 1H), 7,06-7,13 (m,1 Η), 7,17-7,26 (m, 1Η).Preparação 102
5-r3-(3-Alilóxi-2-cloro-benzilóxi)-azetidin-1-il1-5-m
O composto do título foi preparado a partir dos produtos daspreparações 101 e 56 usando-se um método similar àquele descrito por e-xemplo 101, em 69% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,29-1,38 (m, 2H), 2,40-2,52 (m,2H), 3,02-3,15 (m, 2H), 3,24-3,39 (m, 2H), 4,15-4,22 (m, 1H), 4,53 (s, 2H),4,60-4,64 (m, 2H), 5,28-5,35 (m, 1H), 5,45-5,50 (m, 1H), 6,03-6,15 (m, 1H),6,86-6,90 (m, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H), 7,16-7,23 (m, 1H), 7,23-7,45 (m, 10H);LRMS APCI m/z 515 [M+H]+Preparação 103
Amida de ácido 5-(3-(2-cloro-3-f((E)-propenil)óxil-benzilóxi)-azetidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 102 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação78, em 61% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,19-1,20 (m, 2H), 1,72-1,78 (m,3H), 2,40-2,48 (m, 2H), 3,02-3,15 (m, 2H), 3,20-3,42 (m, 2H), 4,13-4,25 (m,1H), 4,53 (s, 2H), 4,95-5,03 (m, 1H), 5,32-5,60 (br m, 2H), 6,30-6,45 (m, 1H),6,93-6,97 (m, 1H), 7,12-7,40 (m, 12H); LRMS ESI m/z 533 [M+H]+
Preparação 104
Éster de 1-(4-carbamoil-1,1-dimetil-4.4-difenil-butil)-azetidin-3-ila de ácido meta-nossulfônico
Cloreto de metano sulfonila (102 μί, 1,33 mmol) adicionado gotaa gota a uma solução do produto da preparação 93 (156 mg, 0,44 mmol) empiridina (5 ml), resfriado para -20°C. A mistura foi aquecida gradualmentepara 5°C durante 2 horas. Solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada(10 ml) adicionada e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambientepor 10 minutos. O resíduo foi extraído com acetato de etila (3x30 ml) e osorgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, foram filtra-dos e foram concentrados em vácuo. Purificação do resíduo por cromatogra-fia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila/ me-tanol/0,88 de amônia (90/10/1) de 8:1 a 1:2, forneceu o composto do títulocomo um óleo incolor em 74% de rendimento, 142 mg.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,88 (s, 6H), 1,08-1,15 (m, 2H), 2,38-2,45 (m,5 2H), 2,98 (s, 3H), 3,07-3,22 (m, 2H), 3,36-3,52 (m, 2H), 4,95-5,00 (m, 1H),5,42-5,53 (br m, 1H), 5,71-5,80 (br m, 1H), 7,23-7,38 (m, 10H); LRMS ESIm/z 431 [M+H]+Preparação 105
5-f3-(3-Benzilóxi-fenóxi)-azetidin-1-in-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 57 e 3-(benzilóxi)fenol, usando-se o mesmo método que aquele des-crito no exemplo 99, como um óleo amarelo em 95% de rendimento.1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,35-1,42 (m, 2H), 2,40-2,52 (m,2H), 3,09-3,20 (m, 2H), 3,40-3,52 (m, 2H), 4,61-4,72 (m, 1H), 5,06 (s, 2H),6,36-6,40 (m, 2H), 6,57-6,62 (m, 1H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,15-7,47 (m, 15H);LRMS APCI m/z 517 [M+H]+
Preparação 106
(4-Alilóxi-fenil)-metanol
O composto do título foi preparado a partir de 4-hidroxibenzilálcool usando-se um método similar àquele descrito para a preparação 74,em 57% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,52-4,94 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 5,28-5,35 (m,1H), 5,38-5,45 (m, 1H), 6,00-6,12 (m, 1H), 6,86-6,94 (m, 2H), 7,24-7,33 (m, 2H).
Preparação 107
1 -Alilóxi-4-clorometil-benzeno
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 106 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação76 em 43% de rendimento.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 4,53-4,58 (m, 4H), 5,25-5,32 (m, 1H), 5,36-5,43 (m, 1H), 6,00-6,12 (m, 1H), 6,86-6,94 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 2H)Preparação 108
amida de ácido 5-r3-(4-Alilóxi-benzilóxiVazetidin-1-il1-5-metil-2,2<lifenil-hexa-noico
O composto do título foi preparado a partir dos produtos daspreparações 107 e 93 usando-se um método similar àquele descrito para apreparação 94, em 25% de rendimento.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,24-1,28 (m, 2H), 2,35-2,45 (m,2H), 2,94-3,00 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,35 (s, 2H),4,52-4,55 (m, 2H), 5,25-5,28 (m, 1H), 5,36-5,43 (m, 1H), 5,40-5,60 (br m,2H), 6,00, 6,12 (m, 1H), 6,84-6,89 (m, 2H), 7,20-7,38 (m, 12H); LRMS APCIm/z 499 [M+H]+Exemplo 1
5-Metil-5-f(3S)-3-fenoxipirrolidin-1-in-2,2-difenil-hexanonitrila
Uma solução do produto da preparação 11 (3,31 g, 8,07 mmols)em tetra-hidrofurano (90 ml) foi resfriada para -20°C. Cloreto de zircônio(3,76 g, 16,15 mmols) adicionado e a mistura de reação foi agitada a -20°Cpor 1 hora. Cloreto de metil magnésio (3 M em tetra-hidrofurano, 24 ml, 72mmols) foi então adicionado gota a gota e a mistura agitada por 2 horas,com à temperatura mantida abaixo de -10°C. A reação foi seqüestrada comsolução de hidróxido de sódio aquosa a 1 M (25 ml) e então foi filtrada atra-vés de Celite®, lavando totalmente com acetato de etila (2x50 ml). O filtradofoi lavado com salmoura (70 ml), foi concentrado em vácuo e o resíduo re-cristalizado a partir de hexano/acetato de etila para fornecer o composto dotítulo como um sólido cristalino laranja-pálido em 59% de rendimento, 2 g.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,23-1,27 (m, 2H),1,85-1,93 (m, 1H), 2,07-2,16 (m, 1H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,58-2,67 (m, 2H),2,72-2,78 (m, 1Η), 2,87-2,91 (m, 1 Η), 4,75-4,79 (m, 1 Η), 6,80(d, 2Η), 6,88-6,92 (m, 1Η), 7,21-7,36 (m, 12H); LRMS APCI m/z 425 [M+H]+
Exemplo 2
5-Metil-5-r(3S)-3-fenoxipirrolidin-1-in-2.2-difenil-hexanamida
solução do produto do exemplo 1 (1,95 g, 4,60 mmols) em 3-metil-3-pentanol(40 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 24 horas. A mistura de rea-ção foi então resfriada até à temperatura ambiente, concentrada em vácuo eo resíduo dividido entre acetato de etila (70 ml) e água (40 ml). A camadaaquosa foi separada, extraída com acetato de etila (50 ml) e a solução orgâ-nica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. Oresíduo foi então recristalizado a partir de hexano/acetato de etila e foi secosob vácuo por 18 horas para fornecer o composto do título como um sólidobranco em 82% de rendimento, 1,66 g.
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 0,97 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,19-1,33 (m, 2H),1,82-1,91 (m, 1H), 2,02-2,17 (m, 1H), 2,37-2,47 (m, 2H), 2,48-2,64 (m, 2H),2,65-2,75 (m, 1H), 2,81-2,89 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,76-6,83 (m, 2H), 6,86-6,92 (m, 1H), 7,17-7,38 (m, 12H); LRMS APCI m/z 425 [M+H]+
Exemplo 3
5-Metil-5-í(3R)-3-fenoxipirrolidin-1-in-2.2-difenil-hexanonitrila
Hidróxido de potássio (5,10 g, 91,98 mmols) adicionado a umaUma solução do produto da preparação 12 (0,84 g, 2,05 mmols)em tetra-hidrofurano (15 ml) foi resfriada para -10°C. Cloreto de titânio(IV)(0,23 ml, 2,05 mmols) adicionado e a mistura de reação foi agitada a -10°Cpor 15 minutos. Brometo de metil magnésio (3 M, em éter de dietila, 4,1 ml,12,3 mmols) foi então adicionado gota a gota e a mistura agitada por 10 minu-tos à temperaturas abaixo de -5°C e à temperatura ambiente por 18 horas. A5 mistura de reação foi lentamente seqüestrada com água (4 ml), diluída comacetato de etila (20 ml) e então separada por decantação. O sólido residualfoi extraído com acetato de etila (3x 20 ml) e a solução orgânica combinada foiseca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. Purificação do resíduopor cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de eti-la:hexano, 60:40, forneceu o composto do título em 54% de rendimento, 0,47 g.LRMS APCI m/z 425 [M+Hf
Exemplo 4
5-Metil-5-f(3R)-3-fenoxipirrolidin-1-in-2.2-difenil-hexanamidapio 3, usando-se o mesmo método que aquele descrito por exemplo 2, em62% de rendimento.
LRMS APCI m/z 443 [M+H]+
Exemplo 5
5-í(3S)-3-(3-Metoxifenóxi)pirrolidin-1-in-5-metil-2.2-difenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 13, usando-se o mesmo método que aquele descrito por exemplo 1, Ocomposto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel,eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 97,5:2,5:0,25 a95:5:0,5, para fornecer o produto desejado como um óleo marrom em 78%de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,01 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,43-1,47 (m, 2H),1,86-1,93 (m, 1H), 2,08-2,19 (m, 1H), 2,47-2,59 (m, 3H), 2,65-2,69 (m, 1H),2,73-2,86 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,74-4,79 (m, 1H), 6,38-6,43 (m, 2H), 6,47-6,50(m, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,24-7,42 (m, 10H); LRMS APCI m/z 456 [M+H]+
Exemplo 6
<formula>formula see original document page 104</formula>
5-[(3S)-3-(3-metoxifenóxi)pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanamidapio 5, usando-se o mesmo método que aquele descrito por exemplo 2, comoum goma amarelo-pálida em 96% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,24-1,30 (m, 2H),1,89-1,98 (m, 1H), 2,08-2,16 (m, 1H), 2,40-2,46 (m, 2H), 2,65-2,76 (m, 2H),2,79-2,88 (m, 1H), 2,91-2,98 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,77-4,82 (m, 1H), 6,37-6,42 (m, 2H), 6,51(dd, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,22-7,36 (m, 10H); LRMSAPCI m/z 474 [M+H]+
Exemplo 7
5-[(3S)-3-(3-Hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanamida
<formula>formula see original document page 104</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 20,7 ml, 20,7 mmois)adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto do exemplo 6 (2,45g, 5,18 mmols) em diclorometano (25 ml) e a mistura agitada a O0C por 20minutos. A reação foi então seqüestrada com 0,88 de solução de amônia eagitada à temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura de reação foi ex- traída com diclorometano (3x25 ml) e a solução orgânica combinada foi secasobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo porcromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato deetila/metanol/0,88 de amônia (90:10:1), de 50:50 a 33:66, forneceu o com-posto do título como uma espuma branca em 60% de rendimento, 1,42 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,06 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,30-1,34 (m, 2H),1,94-2,01 (m, 1H), 2,08-2,17 (m, 1H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,77-2,93 (m, 3H),2,99-3,05 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 6,30(d, 2H), 6,37-6,40(d, 1H), 7,02-7,06 (m,1H), 7,23-7,36 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]+
Exemplo 8
5-[(3R)-3-(Benzilóxi)pirrolidin-1-in-5-metil-2.2-difenil-hexanonitrila
<formula>formula see original document page 105</formula>
Uma solução do produto da preparação 15 (40 g, 93 mmols) emtetra-hidrofurano (1L) foi resfriada para -30°C. Cloreto de zircônio (44 g, 186mmols) adicionado e a mistura de reação foi agitada a -30°C por 1 hora.Cloreto de metil magnésio (3 M em tetra-hidrofurano, 300 ml, 900 mmols) foientão adicionado gota a gota e a mistura agitada por 2 horas, com à tempe-ratura mantida abaixo de -10°C. A reação foi seqüestrada com solução dehidróxido de sódio aquosa a 1 M (300 ml) e a mistura foi então separada pordecantação. O sólido residual foi extraído com acetato de etila (2x 500 ml) ea solução orgânica combinada foi evaporada sob pressão reduzida. O resí-duo foi então dissolvido em diclorometano (1 L), foi lavado com água (200ml) e concentrado em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatogra-fia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol, de97,5:2,5, e o resíduo subsequente foi azeotropizado com pentano (2x 250ml), éter de dietila (2x 250 ml) e pentano (2x 250 ml) para fornecer o com-posto do título como um sólido.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,02 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,42-1,54 (m, 2H),1,78-1,86 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,47-2,60 (m, 3H), 2,63-2,77 (m, 3H),4,04-4,08 (m, 1H), 4,43-4,49 (s, 2H), 7,23-7,43 (m, 15H); LRMS APCI m/z439 [M+H]+
Exemplo 9
5-f(3R)-3-(Benzilóxi)pirrolidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanamida
<formula>formula see original document page 106</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 8, usando-se o mesmo método que aquele descrito por exemplo 2, comoum sólido em 89% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99-1,01 (m,6H), 1,24-1,28 (m, 2H), 1,75-1,82 (m, 1H), 1,88-1,97 (m, 1H), 2,40-2,44 (m, 2H), 2,49-2,68 (m, 2H), 2,71-2,76 (m, 1H), 4,00-4,05 (m, 1H), 4,39-4,46 (m, 2H), 7,22-7,38 (m, 15H); L-RMS APCI m/z 425 [M+H]+
Exemplo 10
5-[(3S)-3-(Benzilóxi)pirrolidin-1-in-5-metil-2.2-difenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 14, usando-se o mesmo método que aquele descrito por exemplo 1, Ocomposto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel,eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 99:1:0,1 a 92:8:0,8, para fornecer o produto desejado como um óleo marrom em 76% de ren-dimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,02 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,41-1,55 (m, 2H),1,77-1,85 (m, 1H), 1,93-2,01 (m, 1H), 2,50-2,55 (m, 3H), 2,63-2,77 (m, 3H),4,03-4,08 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 7,22-7,42 (m, 15H); LRMS APCI m/z 439 [M+H]+Exemplo 11
5-r(3S)-3-(Benzilóxi)pirrolidin-1-ill-5-metil-2.2-difenil-hexanamidapio 10, usando-se o mesmo método que aquele descrito por exemplo 2, Ocomposto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel,eluindo-se com acetato de etila:metanol:0,88 de amônia, de 98:2:0,2 parafornecer o produto desejado como uma goma incolor 78% de rendimento.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,23-1,27 (m, 2H),1,73-1,80 (m, 1H), 1,87-1,96 (m, 1H), 2,40-2,65 (m, 5H), 2,69-2,73 (m, 1H),3,98-4,03 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 7,22-7,32 (m, 11H), 7,35-7,38 (m, 4H); L-RMS APCI m/z 458 [M+H]+
Exemplo 12
5-r(3R)-3-(3-Metoxifenóxi)pirrolidin-1-in-5-metil-2.2-difenil-hexanamidaO composto do título foi preparado a partir do produto do exem-
Uma solução de trifenil fosfina (272 mg, 1,04 mmols) em tetra-hidrofurano (3 ml) e azodicarboxilato de di-isopropila (0,20 ml, 1,04 mmol)foram adicionados a uma solução do produto da preparação 16 (190 mg,0,52 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) e a mistura agitada à temperaturaambiente por 15 minutos. Uma solução de 3-metoxifenol (129 mg, 1,04mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adicionada e a mistura agitada à tem-peratura ambiente por 2,5 horas. A mistura de reação foi então concentradaem vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel,eluindo-se com diclorometano:metanol, de 95:5 to a:10, para fornecer ocomposto do título como um óleo incolor em 7% de rendimento, 20 mg.1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 1,05 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,18-1,37 (m, 2H),1,92-2,00 (m, 1H), 2,10-2,16 (m, 1H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,72-2,95 (m, 3H),2,97-3,05 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,80-4,14 (m, 1H), 6,38-6,40 (m, 2H), 6,51(d,1H), 7,12-7,16 (m, 2H), 7,22-7,37 (m, 9H); LRMS APCI m/z 472 [M+H]+
Exemplo 13
5-r(3R)-3-(3-Hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanamida
<formula>formula see original document page 108</formula>
Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 0,17 ml, 169 mmols)adicionado a uma solução do produto do exemplo 12 (20 mg, 42 mmols) emdiclorometano (2 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente. A reaçãofoi monitorada por análise de tlc e porções de tribrometo de boro (1 M emdiclorometano, 0,17 ml, 42 mmols) foram adicionadas a intervalos regularesaté que todo o material tivesse sido consumido. Depois de um período de 8dias, a mistura de reação foi seqüestrada com 0,88 de solução de amônia,foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora então foi extraída com diclo-rometano (3x5 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato desódio, concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia decoluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amô-nia, de 95:5:0,5 a 92:8:0,8. As frações precipitadas foram evaporadas sobpressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em etanol. Formiato de amônio(12 mg, 0,19 mmol) e 20% de Pd(OH)2/C (2 Mg) foram adicionados e a mis-tura foi aquecida sob refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi então res-friada para à temperatura ambiente, filtrada através de Arbocel® e o filtradoconcentrado em vácuo. O filtrado foi separado entre acetato de etila (8 ml) esolução de amônia aquosa (2 ml) e a camada aquosa foi separada e extraí-da com outro acetato de etila (2x3 ml). A solução orgânica combinada foiseca sobre sulfato de sódio, concentrada em vácuo e o resíduo purificadopor cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometa-no:metanol:0,88 de amônia, de 95:5:0,5, para fornecer o composto do títulocomo uma goma incolor 68% de rendimento, 5,8 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,23-1,28 (m, 2H),1,85-1,90 (m, 1H), 2,06-2,12 (m, 1H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,57-2,69 (m, 2H),2,72-2,79 (m, 1H), 2,85-2,90 (m, 1H), 4,70-4,73 (m, 1H), 6,26-6,30 (m, 2H),6,36(d, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,27-7,31 (m, 4H), 7,33-7,36 (m, 4H); LRMS ESI m/z 459 [M+H]+
Exemplo 14
5-Metil-5-f(3S)-3-(3-metilfenóxi)pirrolidin-1-in-2.2-difenil-hexanamida
<formula>formula see original document page 109</formula>
da preparação 17 (62 mg, 0,17 mmol) foram adicionados a uma solução de trife-nil fosfina (89 mg, 0,34 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) e a mistura agitada àtemperatura ambiente por 15 minutos. Uma solução de 3-metilfenol (27 mg, 0,25mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi adicionada e a mistura agitada à tem-peratura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi então concentradaem vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel,eluindo-se com diclorometano:metanol, de 100:0 a 93:7, para fornecer o com-posto do título como uma goma incolor 43% de rendimento, 33 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,97 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,21-1,26 (m, 2H),Azodicarboxilato de di-isopropila (65 μΙ_, 0,34 mmol) e o produto1,82-1,90 (m, 1Η), 2,05-2,13 (m, 1 Η), 2,27 (s, 3Η), 2,40-2,45 (m, 2Η), 2,51-2,61 (m, 2Η), 2,68-2,74 (m, 1Η), 2,81-2,85 (m, 1 Η), 4,71-4,75 (m, 1Η), 6,57-6,62 (m, 2Η), 6,72 (d, 1Η), 7,08-7,12 (m, 1Η), 7,35-7,20 (m, 10H); LRMS
APCI m/z 457 [M+H]+
Exemplo 15
<formula>formula see original document page 110</formula>
5-[(3R)-3-( 1,3-Benzoxazol-6-ilóxi)pirrolidin-1 -in-5-metil-2.2-difenil-hexanamida
Azodicarboxilato de dietila (125 pL, 0,74 mmol) e uma soluçãode 6-benzoxazolol [(100 mg, 0,74 mmol), US 613027, p56] em tetra-hidro-furano (2 ml) foram adicionados a uma solução resfriada com gelo de trifenilfosfina (195 mg, 0,74 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) e a mistura agitada a0°C por 10 minutos e à temperatura ambiente por 90 minutos. Uma soluçãodo produto da preparação 16 (238 mg, 0,65 mmol) em tetra-hidrofurano (2ml) foi então adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente por 18horas. A mistura de reação foi então separada entre acetato de etila e solu-ção de carbonato de sódio diluído e a camada aquosa foi separada e extraí-da com acetato de etila (x2). A solução orgânica combinada foi seca sobresulfato de magnésio, concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cro-matografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano: meta- nol, 90:10 para fornecer o composto do título em 29% de rendimento, 90 mg.LRMS APCI m/z 484 [M+H]+
Exemplos 16 e 17
Os seguintes compostos, da fórmula geral mostrados abaixoforam preparados usando-se o mesmo método que àquele descrito por e-xemplo 15, usando-se o produto da preparação 17 e fenóis comercialmentedisponíveis. As reações foram monitoradas por análise de tlc e foram agita-das à temperatura ambiente por 18-96 horas.<formula>formula see original document page 111</formula>
<table>table see original document page 111</column></row><table>Exemplo 18
5-{(3S)-3-r(3'-Hidroxibifenil-4-il)óxilpihexanamida
<formula>formula see original document page 112</formula>
Azodicarboxilato de di-isopropila (0,21 ml, 1,09 mmol) e o produ-to da preparação 17 (218 mg, 1,09 mmol) foram adicionados a uma soluçãode trifenil fosfina (286 mg, 1,09 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) e a misturaagitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Uma solução de 3-metóxi-1,1 '-bifenil-4-ol [(200 mg, 0,55 mmol) Bioinorganic e Medicinal Chemistry,2003, 11, 2347] em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adicionada e a mistura agita-da à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi então con-centrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobresílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol, de 100:0 a 93:7. As fra-ções precipitadas foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foiulteriormente purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluin-do-se com pentano:acetato de etila/metanol/0,88 de amônia (90:10:1), de100:0 a 50:50. As frações precipitadas foram concentradas em vácuo e oresíduo foi dissolvido em diclorometano (2 ml). Tribrometo de boro (1 M emdiclorometano, 0,58 ml, 0,58 mmol) adicionado e a mistura agitada à tempe-ratura ambiente por 90 minutos. A reação então foi seqüestrada pela adiçãogota a gota de 0,88 de solução de amônia e a mistura agitada à temperaturaambiente por uns outros 30 minutos. A mistura de reação foi então extraídacom diclorometano (3x20 ml) e a solução orgânica combinada foi concentra-da em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre síli-ca-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila/metanol/0,88 de amônia(90:10:1), de 100:0 a 50:50, para fornecer o composto do título como umaespuma em 5% de rendimento, 14 mg.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,96 (s, 3Η), 1,04 (s, 3Η), 1,21-1,26 (m, 2Η),1,86-1,93 (m, 1Η), 2,10-2,15 (m, 1Η), 2,39-2,46 (m, 2Η), 2,52-2,57 (m, 1Η),2,62 (dd, 1 Η), 2,70-2,76 (m, 1Η), 2,83 (dd, 1Η), 4,73-4,79 (m, 1Η), 6,70-6,72(dd, 1Η), 6,84-6,87 (m, 2Η), 6,97-7,02 (m, 2Η), 7,18-7,57 (m, 13H); LRMS
APCI m/z 535 [Μ+Η]+
Exemplo 19
5-((3SV3-f(3'-Hidroxibifenil-3-il)óxi1pirrolidin-1-il)-5-metil-2.2-difenil-hexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 17 e 3-metóxi-1,1'-bifenil-3-ol [WO 2003 006437, p45], usando-se omesmo método que aquele descrito por exemplo 18, como uma goma inco-Ior em 16% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,21-1,25 (m, 2H),1,87-1,94 (m, 1H), 2,09-2,18 (m, 1H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,53-2,58 (m, 1H),2,61-2,64 (dd, 1H), 2,71-2,76 (m, 1H), 2,82-2,87 (dd, 1H), 4,80-4,83 (m, 1H),6,76-6,76 (m, 2H), 6,97-7,04 (m, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,16-7,35 (m, 12H); L-RMS APCI m/z 535 [M+H]+
Exemplo 20
5-((3S)-3-f(6-Hidróxi-2-naftil)óxilpirrolidin-1-il)-5-metil-2.2-difenil-hexanamidaFluoreto de amônio (27 mg, 0,738 mmol) adicionado a uma solu-ção do produto da preparação 19 (46 mg, 0,0738 mmol) em metanol (3 ml) eágua (0,3 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mis-tura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado usando-se um car-tucho de sílica-gel RediSep® eluindo-se com diclorometano:metano: 0,88 deamônia (de 100:0:0 a 92:8:0,8). Frações apropriadas foram concentradas emvácuo e o resíduo foi dissolvido em éter de dietila (30 ml), lavado com água(2x10 ml), seco sobre sulfato de magnésio e concentrado em vácuo parafornecer o composto do título como uma espuma esbranquiçada em 35% derendimento, 14 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,97 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,17-1,26 (m, 2H),1,88-1,98 (m, 1H), 2,09-2,25 (m, 1H), 2,33-2,51 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 1H),2,63-2,68 (m, 1H), 2,71-2,80 (m, 1H), 2,81-2,91 (m, 1H), 4,80-4,95 (m, 1H),
6.89-7,00 (m, 2H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,10-7,26 (m,6H), 7,26-7,35 (m, 4H),7,47-7,54 (m, 1H), 7,56-7,62 (m, 1H); LRMS APCI m/z 509 [M+H]+
Exemplo 21
5-[(3S)-3-(2-Hidroxifenóxi)pirrolidin-1-in-5-metil-2,2-difenil-hexanamidauma solução resfriada com gelo do produto da preparação 17 (205 mg, 0,56mmol), trifenil fosfina (293 mg, 1,12 mmol), e 2-hidroxifenol (616 mg, 5,59mmols) em tetra-hidrofurano (4 ml), a solução foi agitada com resfriamentocom gelo por 2 horas. Trifenil fosfina (293 mg, 1,12 mmol) e di-isopropilazo-dicarboxilato (0,22 ml, 1,12 mmol) foram adicionados e a solução resultanteagitada à temperatura ambiente por 16 horas. Di-isopropilazodicarboxilato(0,22 ml, 1,12 mmol) adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambi-ente por 4 horas. Análise de Tlc indicou completa reação. A mistura de rea-ção foi então concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado usando-se um
Di-isopropilazodicarboxilato (0,22 ml, 1,12 mmol) adicionado acartucho Isolute® SCX-2, eluindo-se com metanol seguido por amônia a 1 Mem metanol. As frações básicas foram evaporadas sob pressão reduzida e oresíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-secom pentano:(acetato de etila:metanol: 0,88 de amônia, 90:10:1) de 1:0 a1:1, para fornecer o composto do título como uma goma marrom em 38% derendimento, 98 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,02 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,25-1,29 (m, 2H),1,87-1,94 (m, 1H), 2,03-2,11 (m, 1H), 2,41-2,45 (m, 2H), 2,51-2,57 (m, 1H),2,66-2,70(dd, 1H), 2,75-2,84 (m, 2H), 4,80-4,85 (m, 1H), 6,71-6,84 (m, 4H),7,21 -7,37 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+Hf 458 [M-1 ]"Exemplo 22
5-[(3S)-3-(4-metoxifenóxi)pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Di-isopropilazodicarboxilato (0,21 ml, 1,09 mmol) adicionado auma solução do produto da preparação 17 (200 mg, 0,546 mmol), trifenil fos-fina (286 mg, 1,09 mmols), e 4-metoxifenol (135 mg, 1,09 mmols) em tetra-hidrofurano (3 ml), a solução foi agitada à temperatura ambiente por 16 ho-ras. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo purifi-cado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com penta-no:acetato de etila, de 100:0 a 50:50. As frações contendo o produto foramevaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi ulteriormente purificado porcromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de eti-la:metanol:0,88 de amônia, de 100:0:0 a 95:5:0,5 para fornecer o compostodo título como uma espuma branca em 14% de rendimento, 36 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,96 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,19-1,25 (m, 2H),1,81-1,91 (m, 1H), 2,00-2,11 (m, 1H), 2,35-2,60 (m, 4H), 2,66-2,72 (m, 1H),2,77-2,81 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,64-4,69 (m, 1H), 6,72-6,81 (m, 4H), 7,20-7,39 (m, 10H); LRMS APCI m/z 473 [M+H]+Exemplo 23
5-[(3S)-3-(4-hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanami^
<formula>formula see original document page 116</formula>
Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 0,76 ml, 0,761mmol) adicionado a uma solução do produto do exemplo 22 (36 mg, 0,0761mmol) em diclorometano (3 ml) e a mistura agitada à temperatura ambientepor 1 hora. Análise de Tlc indicou reação completa. A mistura de reação foiseqüestrada via adição gota a gota de 0,88 de amônia (2 ml) e agitada por30 minutos para permitir produção de gás. A mistura de reação foi dividida ea porção aquosa foi extraída com diclorometano (2x5 ml). Frações orgâni-cas combinadas foram concentradas em vácuo e o resíduo purificado porcromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila pa-ra 95:5:0,5 acetato de etila:metanol:0,88 de amônia para fornecer o compos-to do título como uma espuma branca em 46% de rendimento, 16 mg.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,97 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,20-1,25 (m, 2H),1,81-1,89 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 1H), 2,39-2,44 (m, 2H), 2,51-2,61 (m, 2H),2,67-2,73 (m, 1H), 2,77-2,81 (m, 1H), 4,62-4,66 (m, 1H), 6,63-6,69 (m, 4H),7,21-7,37 (m, 10H); LRMS APCI m/z 458 [M-1]'
Exemplo 24
5-r(3S)-3-(4-triflurometil-fenóxi)pirrolidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanamida
<formula>formula see original document page 116</formula>
Di-isopropilazodicarboxilato (0,11 ml, 0,546 mmol) adicionado auma solução do produto da preparação 17 (100 mg, 0,273 mmol), trifenil fos-fina (143 mg, 0,546 mmol), e 4-triflurometilfenol (88 mg, 0,546 mmol) em te-tra-hidrofurano (3 ml), a solução foi agitada à temperatura ambiente por 4horas. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo puri-ficado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com penta-no:(acetato de etila:metanol:0,88 de amônia, 90:10:1), de 1:0 a 1:1 para for-necer o composto do título como uma espuma branca em 34% de rendimen-to, 48 mg.
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 0,97 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,21-1,26 (m, 2H),1,84-1,92 (m, 1H), 2,11-2,20 (m, 1H), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,52-2,62 (m, 2H),2,69-2,75 (m, 1H), 2,85-2,89 (m, 1H), 4,81-4,86 (m, 1H), 6,93-6,96(d, 2H),7,20-7,35 (m, 10H), 7,52-7,54(d, 2H); LRMS APCI m/z 511 [M+H]+510 [M-1]"Exemplo 25
5-í(3R)-3-(4-Trifluorometil-fenóxi)pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2 difenil-hexanonitrila
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 23 mg,0,574 mmol) adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto dapreparação 20 (100 mg, 0,287 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,5 ml) e amistura agitada a O0C por 30 minutos. 4-fluorobenzotrifluoreto (71 mg, 0,431mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) adicionado e a mistura agitada por16 horas, permitindo que à temperatura se eleve para 25°C. A solução foiagitada a 50°C por 24 horas e então foi agitada a 25°C por 48 horas. Hidretode sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 23 mg, 0,574 mmol) adiciona-do e a solução foi agitada por 1,25 hora a 50°C. A mistura de reação foi en-tão resfriada para 25°C e seqüestrada com água (8 ml), concentrada em vá-cuo e o resíduo aquoso separado entre acetato de etila (10 ml) e água (10ml). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (2x15ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 ml), concen-trada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobresílica-gel, eluindo-se com pentano: acetato de etila, de 3:1 a 0:1, para forne-cer o composto do título como uma goma incolor em 70% de rendimento, 10mg.
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 1,02 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,44-1,48 (m, 2H),1,88-1,95 (m, 1H), 2,16-2,25 (m, 1H), 2,49-2,53 (m, 2H), 2,56-2,62 (m, 1H),2,67-2,70 (m, 1H), 2,75-2,80 (q, 1H), 2,89-2,93 (dd, 1H), 4,85-4,89 (m, 1H),6,96-6,98(d, 2H), 7,42-7,45 (m, 10H), 7,53-7,55(d, 2H); LRMS APCI m/z 493[M+H]+
Exemplo 26
5-r(3R)-3-(4-triflurometil-fenóxi)pirrolidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanamidasolução do exemplo 25 (10 mg, 0,0203 mmol) em 3-metil-3-pentanol (2 ml) ea mistura foi aquecida sob refluxo por 16 horas. A solução foi resfriada para25°C e hidróxido de potássio (23 mg, 0,406 mmol) adicionado e a solução foiaquecida sob refluxo por um adicional de 24 horas. A mistura de reação foientão resfriada para à temperatura ambiente, concentrada em vácuo e o re-síduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se comacetato de etila:metanol:0,88 de amônia, de 95:5:0,5, para fornecer o com-posto do título como uma goma incolor em 68% de rendimento, 7 mg.1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 0,97 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,20-1,25 (m, 2H),1,84-1,91 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,34-2,49 (m, 2H), 2,52-2,61 (m, 2H),2,69-2,74 (m, 1H), 2,84-2,88(dd, 1H), 4,81-4,85 (m, 1H), 6,94-6,96(d, 2H),7,20-7,35 (m, 10H), 7,53-7,55(d, 2H); LRMS APCI m/z 511 [M+H]+ 510 [M-1 ]"
Exemplo 27
5-f(3R)-3-(3-cloro-4-metóxi-fenóxi)pirrolidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-
Hidróxido de potássio (23 mg, 0,406 mmol) adicionado a umahexanonitrilaHidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 31 mg,0,776 mmol) adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto dapreparação 20 (135 mg, 0,388 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 ml) e amistura agitada a O0C por 15 minutos. 2-cloro-4-flúor-anisol (93 mg, 0,582mmol) em N,N-dimetilformamida (1 ml) adicionado e a mistura agitada por 16horas, a 50°C. A solução foi resfriada para 25°C e hidreto de sódio (60% dedispersão em óleo mineral, 62 mg, 1,55 mmol) adicionado e a solução foiagitada por 16 horas a 80°C. A mistura de reação foi então resfriada para25°C e seqüestrada com água (3 ml), concentrada em vácuo e o resíduoaquoso separado entre acetato de etila (20 ml) e água (5 ml). A camada a -quosa foi separada e extraída com acetato de etila (2x20 ml). A solução or-gânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), concentrada em vácuo eo resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-secom pentano:(acetato de etila:metanol;0,88 de amônia, 90:10:1), de 3:1 a1:1. As frações contendo produto foram evaporadas sob pressão reduzida eo resíduo foi ulteriormente purificado usando-se um cartucho Isolute® SCX-2,eluindo-se com metanol seguido por amônia a 1 M em metanol. As fraçõesbásicas foram evaporadas para fornecer o composto do título como umagoma amarela em 32% de rendimento, 61 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,28-1,31 (m, 2H),1,76-1,80 (m, 1H), 1,86-1,93 (m, 1H), 2,09-2,18 (m, 1H), 2,49-2,63 (m, 2H),2,67-2,70 (m, 1H), 2,76-2,87 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,71-4,75 (m, 1H), 6,74-6,77(dd, 1H), 6,89-6,95 (dd, 1H), 7,24-7,46 (m, 10H), 8,45-8,59 (m, 1H); L-RMS APCI m/z 489 [M+H]+
Exemplo 28
5-[(3R)-3-(3-cloro-4-metóxi-fenóxi)pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanamidaHidróxido de potássio (140 mg, 2,49 mmols) adicionado a umasolução do produto do exemplo 27 (61 mg, 0,125 mmol) em 3-metil-3-pentanol (5 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 16 horas. A soluçãofoi resfriada para à temperatura ambiente, concentrada em vácuo e o resí-duo dividido entre diclorometano (10 ml) e água (5 ml), aquoso foi extraídocom diclorometano (3x10 ml). Orgânicos combinados foram concentradossob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna so-bre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:metanol:0,88 de amônia, de90:10:1, As frações contendo produto foram evaporadas sob pressão redu-zida para fornecer o composto do título como uma goma incolor em 33% derendimento, 21 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,26-1,30 (m, 2H),1,88-1,96 (m, 1H), 2,05-2,14 (m, 1H), 2,35-2,49 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 2H),2,82-2,88 (m, 1H), 2,91-2,96 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,72-4,76 (m, 1H), 6,73-6,76(dd, 1H), 6,88-6,89(d, 1H), 6,94-6,96(d, 1H), 7,24-7,36 (m, 10H); LRMSAPCI m/z 507 [M+H]+ 505 [M-1 ]"
Exemplo 29
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(3-hidróxi-5-metil-fenóxi)-pirrolidin-1-in-5-metil-2.2-difenil-hexanoico
Azodicarboxilato de di-isopropila (212 μΙ_, 1,093 mmol) adiciona-do em três porções a uma solução resfriada com gelo de trifenil fosfina (287mg, 1,093 mmol), 5-metilresorcinol (678 mg, 5,464 mmol) e produto oriundoda preparação 17 (200 mg, 0,546 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml) e a mis-tura agitada a O0C até à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de re-ação foi concentrada em vácuo e resíduo foi purificado usando-se um cartu-cho Isolute® SCX-2, eluindo-se com metanol seguido por amônia a 1 M emmetanol. Frações básicas foram concentradas em vácuo e o resíduo purifi-cado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato deetila:metanol:0,88 de amônia, de 98:2:0,2 a 94:6:0,6 para fornecer o com-posto do título como uma espuma branca em 27% de rendimento, 70 mg.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,00 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,24-1,27 (m, 2H),1,87-1,93 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,39-2,45 (m, 2H), 2,61-2,69 (m, 2H), 2,75-2,81 (m, 1H), 2,85-2,90 (m, 1H), 4,69-4,73 (m, 1H), 6,07(s, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 7,21-7,35 (m, 10H); LRMS ESI m/z 473[M+H]+
Exemplo 30
Amida de ácido 5-r(3S)-3-(3-hidróxi-2-metil-fenóxi)-pirrolidin-1-in-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
<formula>formula see original document page 121</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 17 e 2-metilresorcinol, usando-se o mesmo método que aquele descri-to por exemplo 29, para fornecer uma espuma esbranquiçada em 68% derendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,23-1,28 (m, 2H),1,86-1,93 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,41-2,45 (m, 2H), 2,57-2,67 (m, 2H), 2,71-2,78 (m, 1H), 2,88-2,92 (m, 1H), 4,69-4,72 (m, 1H), 6,26-6,28(d, 1H), 6,38-6,40 (d, 1H), 6,87-6,91 (t, 1H), 7,21-7,24 (m, 2H), 7,27-7,30(t, 4H), 7,34-7,36 (m, 4H); LRMS ESI m/z 473 [M+H]+
Exemplo 31
Amida de ácido 5-f(3S)-3-(2,4-Dicloro-5-Hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
<formula>formula see original document page 121</formula>O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 17 e 4,6-diclororresorcinol usando-se o mesmo método que aqueledescrito para o exemplo 29, com a adição de outra trifenil fosfina (2 eq) e di-isopropil azodicarboxilato (2eq) depois de tanto 18 h quanto 24 h, e agitaçãosubsequente por um adicional de 24 h, para fornecer uma espuma esbran-quiçada em 21% de rendimento.
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H),1,89-1,96 (m, 1H), 2,05-2,14 (m, 1H), 2,38-2,49 (m, 2H), 2,59-2,70 (m, 2H),2,75-2,81 (m, 1H), 2,89-2,93 (m, 1H), 4,71-4,74 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 7,21-7,24 (m, 3H), 7,26-7,31 (t, 4H), 7,34-7,37 (m, 4H); LRMS APCI m/z 527[M+H]+
Exemplo 32
Amida de ácido 5-r(3S)-3-(4,5-dicloro-2-Hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 17 e 4,5-diclorocatecol, usando-se o mesmo método que aquele des-crito para o exemplo 29, com a adição de outra trifenil fosfina (2eq) e di-isopropil azodicarboxilato (2eq) depois de tanto 18 h quanto 24 h, e agitaçãosubsequente por um adicional de 24 h, para fornecer uma espuma esbran-quiçada em 18% de rendimento.
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,19-1,31 (m, 2H),1,90-1,97 (m, 1H), 2,05-2,14 (m, 1H), 2,34-2,49 (m, 2H), 2,61-2,67 (m, 1H),2,69-2,73 (m, 1H) 2,76-2,79 (m, 1H), 2,86-2,92 (m, 1H), 4,78-4,83 (m, 1H),6,85 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,21-7,40 (m, 10H); LRMS ESI m/z 527 [M+H]+Exemplo 33
Amida de ácido 5-r(3S)-3-(3-Cloro-5-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-in-5-metil-2.2-difenil-hexanoico
em três porções a uma solução resfriada com gelo de trifenil fosfina (215 mg,0,820 mmol), 3-cloro-5-metoxifenol (325 mg, 2,049 mmol) e o produto oriun-do da preparação 17 (150mg , 0,410 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml) e amistura agitada a O0C até à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura dereação foi concentrada em vácuo e foi purificada usando-se um cartuchoIsolute® SCX-2, eluindo-se com metanol, então com amônia a 2 M em meta-nol. Frações básicas foram concentradas em vácuo e o resíduo purificadopor cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometa-no:metanol:0,88 de amônia, de 98:2:0,2 a 94:6:0,6 para fornecer o compostodo título como uma goma verde em 97% de rendimento, 200 mg.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,97 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,20-1,25 (m, 2H),1,81-1,89 (m, 1H), 2,06-2,14 (m, 1H), 2,35-2,49 (m, 2H), 2,51-2,60 (m, 2H),2,67-2,73 (m, 1H), 2,79-2,83 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,70-4,74 (m, 1H), 6,29-6,30(t, 1H), 6,41-6,42 (t, 1H), 6,51-6,52 (t, 1H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,26-7,30(t, 4H), 7,33-7,35 (m, 4H); LRMS ESI m/z 507 [M+H]+
Exemplo 34
Amida de ácido 5-í(3S)-3-(3-cloro-5-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanoico
Di-isopropil azodicarboxilato (160 μΙ_, 0,820 mmol) adicionadoTribrometo de boro (1 M em diclorometano, 1,97 ml, 1,976mmol) adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto do exemplo33 (200 mg, 0,395 mmol) em diclorometano (10 ml) e a mistura agitada aO0C até à temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi seqüestrada com0,88 de solução de amônia e agitada à temperatura ambiente por 90 minu-tos. A mistura de reação foi extraída com diclorometano (3x10 ml) e a solu-ção orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada emvácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel,eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 95:5:0,5, forne-ceu o composto do título como uma espuma branca em 45% de rendimento,88 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,01 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H),1,85-1,93 (m, 1H), 2,06-2,15 (m, 1H), 2,38-2,46 (m, 2H), 2,61-2,69 (m, 2H),2,74-2,81 (m, 1H), 2,87-2,92 (m, 1H), 4,70-4,74 (m, 1H), 6,18-6,19(t, 1H),6,30-6,31 (t, 1H), 6,38-6,39(t, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,28-7,31 (t, 4H), 7,33-7,36 (m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]+
Exemplo 35
Amida de ácido 5-í(3S)-3-(4-cloro-2-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
ração 17 e 4-cloro-2-metoxifenol, usando-se o mesmo método que aqueledescrito para o exemplo 33, com agitação por 2 h e purificação com cartuchoIsolute® SCX para fornecer uma goma incolor em 100% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,96 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,21-1,25 (m, 2H),1,83-1,90 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,48-2,54 (m, 1H),2,62-2,66(dd, 1H), 2,69-2,80 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,68-4,73 (m, 1H), 6,75-6,77 (d, 1H), 6,82-6,85 (dd, 1H), 6,91-6,92 (d, 1H), 7,20-7,23 (m, 2H), 7,26-
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-7,29 (t, 4Η), 7,33-7,37 (m, 4H); LRMS ESI m/z 473 [M+H]+
Exemplo 36
Amida de ácido 5-r(3S)-3-(4-cloro-2-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
<formula>formula see original document page 125</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 35, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 34,com agitação por 3 horas e purificação por cromatografia de coluna sobresílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:metanol:amônia, de 98:2:0,2 a94:6:0,6 para fornecer uma espuma branca em 72% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,96 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,21-1,25 (m, 2H),1,83-1,90 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,48-2,54 (m, 1H),2,62-2,66 (dd, 1H), 2,69-2,80 (m, 2H), 4,68-4,73 (m, 1H), 6,75-6,77(d, 1H),6,82-6,85 (dd, 1H), 6,91-6,92 (d, 1H), 7,20-7,23 (m, 2H), 7,26-7,29 (t, 4H),7,33-7,37 (m, 4H); LRMS ESI m/z 473 [M+H]+
Exemplo 37
Amida de ácido 5-r(3S)-3-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
<formula>formula see original document page 125</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 17 e o produto da preparação 21, usando-se o mesmo método queaquele descrito para o exemplo 33, com purificação com cartucho Isolute®SCX para fornecer uma espuma branca em 100% de rendimento.1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 0,99 (s, 3Η), 1,04 (s, 3Η), 1,23-1,28 (m, 2Η),1,88-1,95 (m, 1Η), 2,04-2,13 (m, 1Η), 2,42-2,46 (m, 2Η), 2,56-2,63 (m, 1Η),2,65-2,70 (m, 1Η), 2,72-2,79 (m, 1 Η), 2,88-2,93 (m, 1Η), 3,85 (s, 3Η), 4,79-4,81 (m, 1Η), 6,54-6,57(dd, 1Η), 6,67-6,69(dd, 1Η), 7,14-7,18(t, 1H) 7,20-7,24 (m, 2H), 7,27-7,30(t, 4H), 7,33-7,37 (m, 4H); LRMS ESI m/z 507 [M+H]+
Exemplo 38
Amida de ácido 5-r(3S)-3-(2-cloro-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-in-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
pio 37, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 34,para fornecer uma espuma branca em 37% de rendimento.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,08 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,31-1,36 (m, 2H),1,97-2,05 (m, 1H), 2,07-2,16 (m, 1H), 2,44-2,48 (m, 2H), 2,77-2,96 (m, 3H),3,05-3,10(q, 1H), 4,82-4,87 (m, 1H), 6,43-6,45 (dd, 1H), 6,54-6,57(dd, 1H),7,01-7,05(t, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,29-7,33(t, 4H), 7,36-7,39 (m, 4H); L-RMS ESI m/z 493 [M+H]+
Exemplo 39 e 40
Os seguintes compostos foram preparados a partir do produtoda preparação 17 e 2-clororresorcinol, usando-se o mesmo método que a -quele descrito para o exemplo 33, com a adição de outra trifenil fosfina (2eq) e di-isopropil azodicarboxilato (2 eq) depois de 18 h, e agitação subse-quente por um adicional de 3 h Material bruto foi purificado por cromatografiade coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila: metanol:0,88 deamônia, de 98:2:0,2 a 94:6:0,6, para fornecer uma mistura de regioisômerosque foram separados por HPLC em uma coluna ácida Luna C8(2), eluindo-se com acetonitrila:água:dietilamina, 1:1:0,05 para fornecer o composto dotítulos como sólidos branco em 12% e 1% de rendimento respectivamente.
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-Exemplo 39
Amida de ácido 5-r(3S)-3-(4-cloro-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanoico
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,23-1,27(q, 2H),1,87-1,95 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H), 2,41-2,47 (m, 2H), 2,54-2,60 (m, 1H),2,62-2,66(dd, 1H), 2,71-2,77 (q, 1H), 2,86-2,90 (q, 1H), 4,69-4,74 (m, 1H),6,32-6,36 (m, 2H), 7,07-7,09 (d, 1H), 7,20-7,24(m 2H), 7,27-7,30 (t, 4H),7,35-7,37 (m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]+
Exemplo 40
Amida de ácido 5-r(3S)-3-(2-cloro-5-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-in-5-metil-2.2-difenil-hexanoico
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,21-1,26 (m, 2H),1,82-1,90 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,35-2,46 (m, 2H), 2,53-2,62 (m, 2H),2,69-2,75 (q, 1H), 2,81-2,86 (q, 1H), 4,66-4,71 (m, 1H), 6,27-6,30 (dd, 1H),6,39-6,40 (d, 1H), 7,09-7,11 (d, 1H), 7,21-7,36 (m, 10H); LRMS ESI m/z 493[M+H]+
Exemplo 41
5-r(3RV3-(3-Cloro-2-metóxi-fenóxi)-piirolidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanonitrila
O produto da preparação 20 (150 mg, 0,431 mmol) em dimetil-formamida (3 ml) adicionado gota a gota a uma solução resfriada com gelode hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 52 mg, 1,293 mmol)em dimetilformamida (1 ml). Depois da agitação por 1 hora, o produto dapreparação 22 (103 mg, 0,646 mmol) em dimetilformamida (1 ml) adicionadoe a mistura foi aquecida para 60°c por 96 horas. A solução foi concentradaem vácuo e foi dividida entre acetato de etila (10 ml) e água (10 ml). A ca-mada orgânica foi extraída e foi lavada novamente com água (10 ml), entãofoi resfriada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo, para fornecer ocomposto do título como um óleo marrom em 74% de rendimento, 156 mg.
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,44-1,49 (m, 2H),1,90-1,97 (m, 1H), 2,12-2,21 (m, 1H), 2,50-2,62 (m, 3H), 2,74-2,83 (m, 2H),2,87-2,91 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,81-4,84 (m, 1H), 6,83-6,85 (dd, 1H), 6,93-7,00 (m, 2H), 7,25-7,42 (m, 10H); LRMS ESI m/z 489 [M+H]+
Exemplo 42
Amida de ácido 5-í(3R)-3-(3-cloro-2-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-in-5-metil-2.2-difenil-hexanoico
pio 41, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 2.O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel,eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, 95:5:0,5, para forne-cer uma espuma branca, em 50% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,00 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,23-1,27(q, 2H),1,88-1,96 (m, 1H), 2,07-2,16 (m, 1H), 2,41-2,46 (m, 2H), 2,56-2,61 (m, 1H),2,64-2,77 (m, 2H), 2,86-2,92 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,77-4,82 (m, 1H), 6,80-6,83 (dd, 1H), 6,96-6,99 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,27-7,31 (t, 4H), 7,34-7,36 (m, 4H); LRMS ESI m/z 507 [M+H]+
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-Exemplo 43
Amida de ácido 5-r(3R)-3-(3-cloro-2-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanoico
<formula>formula see original document page 129</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-pio 42, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 34,para fornecer uma espuma branca em 65% de rendimento.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,05 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,28-1,32 (m, 2H),1,89-1,98 (m, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,59-2,67 (m, 1H),2,70-2,75 (m, 1H), 2,81-2,93 (m, 2H), 4,84-4,88 (m, 1H), 6,66-6,70 (t, 1H),6,77-6,79(d, 1H), 6,88-6,91(d, 1H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,28-7,32 (t, 4H), 7,35-7,37 (m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]+Exemplo 44
Amida de ácido 5-í(3S)-3-(3-Hidróxi-2,5-dimetil-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
<formula>formula see original document page 129</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 17 e 2,5-dimetilresorcinol, usando-se o mesmo método que aqueledescrito para o exemplo 29, com a adição de outra trifenil fosfina (2 eq) e di-isopropil azodicarboxilato (2eq) depois de 18 h, e agitação subsequente por1 hora para fornecer uma espuma marrom-pálida em 58% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H),1,85-1,92 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 2,01-2,10 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,41-2,45(m, 2H), 2,56-2,66 (m, 2H), 2,70-2,78 (m, 1H), 2,86-2,93 (m, 1H), 4,67-4,873(m, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,26-7,30(t, 4H), 7,33-7,37 (m, 4H); LRMS APCI m/z 487 [M+H]+Exemplo 45
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(3-flúor-5-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
<formula>formula see original document page 130</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 17 e o produto da preparação 23, usando-se o mesmo método queaquele descrito para o exemplo 33, para fornecer o produto como uma gomaincolor 100% de rendimento.
LRMS ESI m/z 491 [M+H]+
Exemplo 46
Amida de ácido 5-r(3S)-3-(3-flúor-5-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-in-5-metil-2.2-difenil-hexanoico
<formula>formula see original document page 130</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-pio 45, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 34,com a adição de outro tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 4 eq) de-pois de 3 horas, e agitação subsequente por 2 h Material bruto foi purificadopor cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de eti-la:metanol:0,88 de amônia, de 98:2:0,2 a 94:6:0,6 para fornecer uma espu-ma branca em 35% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,21-1,26 (m, 2H),1,82-1,90 (m, 1H), 2,05-2,14 (m, 1H), 2,39-2,45 (m, 2H), 2,54-2,63 (m, 2H),2,69-2,75 (m, 1H), 2,82-2,87(q, 1H), 4,66-4,71 (m, 1H), 6,02-6,11 (m, 3H),7,21-7,26 (m, 2H), 7,27-7,31 (t, 4H), 7,33-7,36 (m, 4H); LRMS APCI m/z 477[M+H]+Exemplo 47
5-í(3R)-3-(3-Metóxi-5-trifluorometil-fenóxi)-pirrolidin-1-in-5-metil-2.2-dhexanonitrila
<formula>formula see original document page 131</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 20 e o produto da preparação 24, usando-se o mesmo método queaquele descrito para o exemplo 41. O resíduo purificado por cromatografiade coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 deamônia, 95:5:0,5, para fornecer uma goma marrom-pálida em 32% de ren-dimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,44-1,48 (m, 2H),1,87-1,90 (m, 1H), 2,14-2,22 (m, 1H), 2,49-2,54 (m, 2H), 2,56-2,62 (m, 1H),2,67-2,70(d, 1H), 2,75-2,81 (q, 1H), 2,87-2,91 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,82-4,85(m, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,24-7,42 (m, 10H); LRMSAPCI m/z 523 [M+H]+
Exemplo 48
Amida de ácido 5-r(3R)-3-(3-metóxi-5-trifluorometil-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
<formula>formula see original document page 131</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 47, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 2,para fornecer produto uma goma incolor em 83% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,20-1,25 (m, 2H),1,82-1,89 (m, 1H), 2,08-2,17 (m, 1H), 2,39-2,46 (m, 2H), 2,49-2,59 (m, 2H),2,66-2,72 (q, 1H), 2,81-2,86 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,76-4,81 (m, 1H), 6,58-6,60(q, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,18-7,36 (m, 10H); LRMS APCI m/z541 [M+H]+
Exemplo 49
Amida de ácido 5-[(3R)-3-(3-hidróxi-5-trifluorometil-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 48, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 34,para fornecer uma goma incolor em 40% de rendimento.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,22-1,27 (m, 2H),1,84-1,91 (m, 1H), 2,08-2,16 (m, 1H), 2,38-2,47 (m, 2H), 2,54-2,63 (m, 2H),2,69-2,75 (q, 1H), 2,85-2,89 (m, 1H), 4,73-4,78 (m, 1H), 6,45-6,47 (t, 1H),6,52-6,53 (s, 1H), 6,60-6,61 (s, 1H), 7,21-7,24 (m, 2H), 7,27-7,30 (t, 4H),7,34-7,36 (m, 4H); LRMS APCI m/z 527 [M+H]+
Exemplo 50
Amida de ácido 5-r(3S)-3-(4-flúor-3-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-in-5-metil-2.2-difenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 17 e o produto da preparação 25, usando-se o mesmo método queaquele descrito para o exemplo 33, com a adição de outra trifenil fosfina (2eq) e di-isopropil azodicarboxilato (2 eq) depois de tanto 16 quanto e 17 h,com agitação subsequente por um adicional de 1 hr e puriricação com cartu-cho Isolute® SCX para fornecer uma espuma marrom-pálida em 86% de ren-dimento.1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 0,98 (s, 3Η), 1,03 (s, 3Η), 1,21-1,26 (m, 2Η),1,82-1,89 (m, 1 Η), 2,04-2,13 (m, 1Η), 2,37-2,47 (m, 2Η), 2,52-2,62 (m, 2Η),2,68-2,74(q, 1Η), 2,81-2,85 (m, 1Η), 3,79 (s, 3H), 4,69-4,73 (m, 1H), 6,28-6,32 (m, 1H), 6,52-6,56(dd, 1H), 6,90-6,95 (dd, 1H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,26-7,30(t, 4H), 7,33-7,36 (m, 4H); LRMS APCI m/z 491 [M+H]+
Exemplo 51
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(2-flúor-3-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 17 e o produto da preparação 26, usando-se o mesmo método queaquele descrito para o exemplo 33, com a adição de outra trifenil fosfina (2 eq)e di-isopropil azodicarboxilato (2eq) depois de tanto 16 h quanto 17 h, com agi-tação subsequente por um adicional de 1 hr e puriricação com cartucho Isolu-te® SCX para fornecer uma espuma amarelo-pálida em 86% de rendimento.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,22-1,26 (m, 2H),1,85-1,93 (m, 1H), 2,04-2,12 (m, 1H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,51-2,56 (m, 1H),2,62-2,65 (m, 1H), 2,68-2,74(q, 1H), 2,82-2,86 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,74-4,78(m, 1H), 6,53-6,57(t, 1H), 6,66-6,70(t, 1H), 6,93-6,98(td, 1H), 7,20-7,24 (m, 2H),7,27-7,30(t, 4H), 7,33-7,36 (m, 4H); LRMS APCI m/z 491 [M+H]+
Exemplo 52
Amida de ácido 5-f(3S)-3-(4-Flúor-3-Hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-pio 50, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 34,com agitação por 3 horas e purificação por cromatografia de coluna sobresílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:metanol:0,88 de amônia, de98:2:0,2 a 94:6:0,6, para fornecer uma espuma branca em 52% de rendi-mento.
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,22-1,27 (m, 2H),1,82-1,90 (m, 1H), 2,03-2,12 (m, 1H), 2,38-2,46 (m, 2H), 2,55-2,64 (m, 2H),2,70-2,76 (q, 1H), 2,83-2,87 (m, 1H), 4,6-4,69 (m, 1H), 6,19-6,23 (dt, 1H),6,38-6,40 (dd, 1H), 6,85-6,90(dd, 1H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,27-7,31 (t, 4H),7,33-7,36 (m, 4H); LRMS APCI m/z 477 [M+H]+
Exemplo 53
Amida de ácido 5-r(3S)-3-(2-flúor-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-in-5-metil-2.2-difenil-hexanoico
<formula>formula see original document page 134</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 51, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 34,com agitação por 3 horas e purificação por cromatografia de coluna sobresílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:metanol:amônia, de 98:2:0,2 a94:6:0,6 para fornecer uma espuma branca em 26% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,00 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H),1,88-1,95 (m, 1H), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,41-2,47 (m, 2H), 2,55-2,63 (m, 1H),2,66-2,71 (m, 1H), 2,72-2,78 (q, 1H), 2,86-2,91 (m, 1H), 4,73-4,77 (m, 1H),6,38-6,42 (t, 1H), 6,48-6,53 (t, 1H), 6,80-6,85(td, 1H), 7,21-7,25 (m, 2H),7,27-7,31 (t, 4H), 7,34-7,37 (m, 4H); LRMS ESI m/z 477 [M+H]+Exemplo 54
Amida de ácido 5-[(3R)-3-(3-hidróxi-benzilóxi)^irrolidin-1-in-5-metil-2,2<jifenil-hexanoico
Ácido clorídrico a 4 N em dioxano (3 ml) e água (0,3 ml) foramadicionados ao produto da preparação 29 (95 mg, 0,186 mmol) e a soluçãoresultante agitada a 60°c por 20 minutos. A reação foi resfriada até à tempe-ratura ambiente e dividida entre acetato de etila (20 ml) e solução de hidro-genocarbonato de sódio saturada (10 ml). A camada aquosa foi extraída elavada com acetato de etila (2x10 ml) e as camadas orgânicas combinadassecas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo purificadopor cromatografia de coluna, eluindo-se com acetato de etila:metanol:0,88de amônia, de 97:3:0,2 a 95:5:0,5, para fornecer o composto do título comouma goma incolorem 51% de rendimento, 44 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H),1,74-1,81 (m, 1H), 1,87-1,94 (m, 1H), 2,40-2,44 (m, 2H), 2,49-2,58 (m, 2H),2,61-2,67 (m, 1H), 2,71-2,76 (m, 1H), 3,98-4,03 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 6,67-6,69 (d, 1H), 6,74-6,76 (m, 2H), 7,09-7,13 (t, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,29-7,32 (t, 4H), 7,35-7,38 (m, 4H); LRMS ESI m/z 473 [M+H]+
Exemplo 55
5-((3S)-3-í(3-Bromobenzinóxnpirrolidin-1-il)-5-metil-2.2-difenil-hexanonitrilaHidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 150 mg,3,74 mmols) adicionado em porções a uma solução resfriada com gelo doproduto da preparação 18 (1,3 g, 3,74 mmols) em Ν,Ν-dimetilformamida (20ml) e a mistura agitada a 0°C por 1 hora. Brometo de 3-bromobenzila (935mg, 3,74 mmols) adicionado e a mistura agitada por 4 horas, permitindo queà temperatura se eleve para 25°C. A mistura de reação foi então seqüestra-da com água, concentrada em vácuo e o resíduo aquoso separado entreacetato de etila (50 ml) e água (30 ml). A camada aquosa foi separada e ex-traída com acetato de etila (4x30 ml). A solução orgânica combinada foi secasobre sulfato de sódio, concentrada em vácuo e o resíduo purificado porcromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato deetila, de 50:50 a 100:0, para fornecer o composto do título como um óleomarrom pálido em 70% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,02 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,41-1,54 (m, 2H),1,77-1,85 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,49-2,54 (m, 3H), 2,62-2,76 (m, 3H),4,02-4,07 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 7,18-7,50 (m,14H); LRMS APCI m/z 518[M+H]+
Exemplo 56
5-((3S)-3-f(3'-Hidroxibifenil-3-il)metoxilpirrolidin-1-il)-5-metil-2.2-difenil-hexanonitrila
<formula>formula see original document page 136</formula>
Cloreto de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (16 mg, 19pmoles) adicionado a uma solução do produto do exemplo 55 (205 mg, 0,38mmol), ácido 3-hidroxifenilborônico (106 mg, 0,77 mmol) e carbonato de só-dio (81 mg, 0,77 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) e água (1 ml) e a misturafoi aquecida sob refluxo por 16 horas. A mistura de reação resfriada foi entãofoi concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de colunasobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:metanol, de 98:2 a 96:4, pa-ra fornecer o composto do título em 25% de rendimento, 51 mg.1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,46-1,52 (m, 2H),1,82-1,90 (m, 1H), 1,96-2,03 (m, 1H), 2,50-2,55 (m, 3H), 2,67-2,80 (m, 3H),4,08-4,13 (m, 1Η), 4,52 (s, 2Η), 6,76(dd, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,05(d, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,27-7,42 (m, 12H), 7,48(d, 1H), 7,54 (s, 1H); LRMS ESI m/z529[M-H]"
Exemplo 57
5-[(3S)-3-(Bifenil-3-ilmetóxi)pirrolidin-1-ill-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 55 e ácido benzenoborônico, usando-se o mesmo método que aqueledescrito para o exemplo 56, como uma goma verde em 54% de rendimento.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,11 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,51-1,58 (m, 2H),1,94-2,03 (m, 2H), 2,52-2,56 (m, 2H), 2,70-2,77 (m, 1H), 2,82-2,93 (m, 3H),4,08-4,13 & 4,13-4,18(2xm, 1H), 4,45 & 4,54 (2xm, 2H), 7,26-7,43 (m,19H);LRMS APCI m/z 516 [M+H]+
Exemplo 58
5-((3S)-3-[(2'-Hidroxibifenil-3-il)metoxi1pirrolidin-1-il)-5-metil-2.2-difenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-pio 55 e ácido 2-hidroxifenilborônico, usando-se o mesmo método que aque-le descrito para o exemplo 56. O composto bruto foi purificado por cromato-grafia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila seguido pordiclorometano:metanol, 95:5, para fornecer o produto desejado como espu-ma marrom-pálida em 61% de rendimento.
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,03 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,47-1,53 (m, 2H),1,83-1,90 (m, 1H), 1,94-2,03 (m, 1H), 2,50-2,55 (m, 2H), 2,57-2,64 (m, 1H),2,69-2,83 (m, 3Η), 4,09-4,14 (m, 1 Η), 4,51 (s, 2Η), 6,85-6,89 (m, 2Η), 7,14(m, 1 Η), 7,20-7,46 (m,14H), 7,51 (s, 1H); LRMS ESI m/z 529[Μ-Η]"Exemplo 59
5-{(3S)-3-[(4-Bromobenzil)óxi1pirrolidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila0,88 mmol) adicionado em porções a uma solução resfriada com gelo doproduto da preparação 18 (205 mg, 0,59 mmol) em N,N-dimetilformamida (5ml) e a mistura agitada por 1 hora. Brometo de 4-bromobenzila (220 mg,0,88 mmol) adicionado e a mistura agitada por 3 horas, permitindo que àtemperatura se eleve para 25°C. A mistura de reação foi então resfriada para0°C, outro hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 220 mg,0,88 mmol) adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente. Depoisde 18 horas, a mistura foi resfriada para O0C e hidreto de sódio (60% de dis-persão em óleo mineral, 293 mg, 1,17 mmol) adicionado. Depois da agitaçãopor 1 hora, outro brometo de 4-bromobenzila (220 mg, 0,88 mmol) adiciona-do e a mistura agitada por 3 horas à temperatura ambiente. A mistura dereação foi então seqüestrada com água, concentrada em vácuo e o resíduoaquoso separado entre acetato de etila (50 ml) e água (30 ml). A camadaorgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, concentrada em vácuo eo resíduo foi purificado usando-se um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo-secom metanol seguido por amônia a 0,5 M em metanol. As frações básicasforam evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi ulteriormente purifi-cado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorome-tano: metanol:0,88 de amônia, 95:5:5 para fornecer o composto do título co-mo uma goma laranja-pálida.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,02 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,40-1,53 (m, 2H),1,77-1,85 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,50-2,55 (m, 3H), 2,64-2,78 (m, 3H),
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 35 mg,4,03-4,08 (m, 1Η), 4,42 (s, 2Η), 7,23(d, 2H), 7,28-7,44 (m, 12H); LRMS APCIm/z 519 [M+H]+
Exemplo 60
5-((3S)-3-r(3'-Hidroxibifenil-4-il)metoxnpirrolidin-1-N)-5-metil-2.2-difenil-hexanonitrila
<formula>formula see original document page 139</formula>
Cloreto de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (12 mg, 14pmoles) adicionado a uma solução do produto do exemplo 59 (150 mg, 0,29mmol), ácido 3-hidroxifenilborônico (80 mg, 0,58 mmol) e carbonato de sódio(62 mg, 0,58 mmol) em tetra-hidrofurano (5,5 ml) e água (1 ml) e a misturafoi aquecida sob refluxo por 18 horas. Além disso, cloreto de 1,1 '-bis (difenil-fosfino)ferroceno]paládio(ll) (12 mg, 14 pmoles) adicionado e a mistura foiaquecida sob refluxo por 6 horas antes do resfriamento até à temperaturaambiente. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resíduopurificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclo-rometano:metanol: 0,88 de amônia, de 100:0:0 a 95:5:0,5, para fornecer ocomposto do título como uma espuma marrom-pálida em 47% de rendimen-to, 73 mg.
LRMS ESI m/z 531 [M+H]+
Exemplo 61
5-((3S)-3-í(3'-Hidroxibifenil-3-inmetoxi1pirrolidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
<formula>formula see original document page 139</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-pio 56, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 2,como uma goma incolor em 17% de rendimento.
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 1,22 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,42-1,47 (m, 2H),1,96-2,06 (m, 1H), 2,11-2,19 (m, 1H), 2,42-2,47 (m, 2H), 3,14-3,23 (m, 4H),4,23-4,27 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 6,76-6,79(dd, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,06(d,1H), 7,23-7,41 (m, 13H), 7,49-7,51 (d, 1H), 7,54 (s, 1H); LRMS ESI m/z 549[M+HfExemplo 62
5-((3S)-3-r(4'-Hidroxibifenil-3-N)metoxilpirrolidin-1-il)-5-metil-2.2-difenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-pio 55 e ácido 4-hidroxifenilborônico, usando-se o mesmo método que aque-le descrito para o exemplo 56. O composto bruto foi purificado por cromato-grafia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila. As fraçõesprecipitadas foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi ulteri-ormente purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-secom diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 98:2:0,2 a 95:5:0,5, parafornecer o composto desejado como uma goma de marrom-pálida em 78%de rendimento.
1H RMN (CD3OD1 400 MHz) δ: 1,03 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,46-1,52 (m, 2H),1,80-1,88 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,49-2,60 (m, 3H), 2,66-2,80 (m, 3H),4,04-4,09 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 6,80(d, 2H), 7,26-7,43 (m, 15H), 7,50 (s, 1H);LRMS ESI m/z 529[M-H]"Exemplo 63
54(3S)-3-[(4'-Hidroxibifenil-3-il)metoxi1pirrolidin-1-il)-5-metil-2,2-dfehexanamida
<formula>formula see original document page 141</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-pio 62, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 2,em 6% de rendimento.
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 1,00 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,25-1,29 (m, 2H),1,78-1,87 (m, 1H), 1,88-1,99 (m, 1H), 2,40-2,44 (m, 2H), 2,52-2,59 (m, 1H),2,60-2,71 (m, 2H), 2,72-2,78 (m, 1H), 4,03-4,08 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 6,84(d,2H), 7,20-7,38 (m, 12H), 7,41-7,45 (m, 3H), 7,48 (s, 1H); LRMS ESI m/z 549[M+H]+
Exemplo 64
5-((3S)-3-[(2'-Hidroxibifenil-3-il)metoxilpirrolidin-1-il)-5-metil-2.2-difenil-hexanamida
<formula>formula see original document page 141</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 58, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 2.O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel,eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 90:10:1 a 80:20:2,para fornecer o produto desejado como um sólido branco em 21% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,23-1,27 (m, 2H),1,75-1,84 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 1H), 2,39-2,44 (m, 2H), 2,47-2,66 (m, 3H),2,71-2,75 (m, 1H), 4,02-4,08 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 6,86-6,89 (m, 2H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 13H), 7,44(d, 1H), 7,49 (s, 1H); LRMS ESI m/z549 [Μ+Η]+
Exemplo 65
5-((3S)-3-í(3'-Hidroxibifenil-4-il)metox^hexanamida
<formula>formula see original document page 142</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 60, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 2.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel,eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 95:5:0,5 a 90:10:1,para fornecer o produto desejado como um sólido branco em 28% de rendi-mento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,27-1,31 (m, 1H),1,52-1,56 (m, 1H), 1,81-1,89 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,34-2,38 (m, 1H),2,41-2,45 (m, 2H), 2,59-2,64 (m, 1H), 2,67-2,76 (m, 1H), 2,79-2,83 (m, 1H),4,04-4,10 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 6,75(d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,05(d, 1H), 7,18-7,38 (m, 11H), 7,43(d, 2H), 7,53(d, 2H); LRMS ESI m/z 549 [M+H]+
Exemplo 66
5-f(3S)-3-(Bifenil-3-ilmetóxi)pirrolidin-1-in-5-metil-2.2-difenil-hexanamida
<formula>formula see original document page 142</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 57, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 2,como uma goma marrom em 23% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,18 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,38-1,44 (m, 2H),1,97-2,04 (m, 1H), 2,05-2,12 (m, 1H), 2,41-2,46 (m, 2H), 3,03-3,14 (m, 4H),4,21-4,24 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 7,23-7,44 (m,16H), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,57-7,60 (m, 2H); LRMS APCI m/z 533 [M+H]+Exemplo 67
5-í(3R)-3-(4-Flúor-3-hidróxi-benzilóxi)-pirohexanamida
Ácido clorídrico em dioxano (4M, 4 ml) e água (0,5 ml) foram a-dicionados ao produto da preparação 34 (150 mg, 0,248 mmol) e a soluçãoresultante foi submetida a refluxo por 45 minutos. O solvente foi removidoem vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (10 ml) e solução dehidrogenocarbonato de sódio saturada (3 ml). A camada aquosa foi separa-da e extraída com outro acetato de etila (2x10 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água (5 ml), salmoura (5 ml), secas sobresulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo purificado por croma-tografia de coluna, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia(de 95:5:0,5 a 93:7:0,7 to 90:10:1) para fornecer o composto do título comouma espuma esbranquiçada em 44% de rendimento, 54 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,05 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,28-1,33 (m, 2H),1,81-1,97 (m, 2H), 2,41-2,45 (m, 2H), 2,63-2,86 (m, 4H), 4,02-4,07 (m, 1H),4,34 (s, 2H), 6,70-6,74 (m, 1H), 6,87-6,90(dd, 1H), 6,94-6,99(dd, 1H), 7,23-7,38 (m, 10H); LRMS ESI m/z 491 [M+H]+Exemplo 68
5-f(3S)-3-(3-Ciano-5-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-in-5-metil-2,2-difenil-hexana-mida
<formula>formula see original document page 144</formula>
Formiato de amônio (33 mg, 0,523 mmol) e 20% de Pd(OH)2\C(3 Mg) foram adicionados a uma solução do produto da preparação 36 (30mg, 0,0523 mmol) em etanol (2 ml) e a mistura foi submetida a refluxo por 15minutos. A mistura de reação foi então filtrada através de Arbocel® e o filtra-do concentrado em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de colunasobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia(95:5:0,5) para fornecer o composto do título como uma espuma amarela em87% de rendimento, 22 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,00 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,23-1,28 (m, 2H),1,84-1,93 (m, 1H), 2,08-2,17 (m, 1H), 2,36-2,50 (m, 2H), 2,56-2,63 (m, 2H),2,71-2,77 (q, 1H), 2,85-2,89 (m, 1H), 4,73-4,79 (m, 1H), 6,53-6,54 (d, 1H),6,60-6,61 (d, 1H), 6,66-6,67(d, 1H), 7,22-7,36 (m, 10H); LRMS ESI m/z 484[M+H]+Exemplo 69
5-f(3S)-3-(2-Ciano-5-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexana-mida
<formula>formula see original document page 144</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 17 e 2-hidróxi-4-metoxibenzonitrila usando-se o mesmo método queaquele descrito para a preparação 36, para fornecer uma espuma laranja em36% de rendimento.1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 1,00 (s, 3Η), 1,04 (s, 3Η), 1,21-1,29 (m, 2Η),1,89-1,98 (m, 1 Η), 2,10-2,20 (m, 1Η), 2,35-2,51 (m, 2Η), 2,57-2,68 (m, 2Η),2,73-2,83 (m, 1Η), 2,91-2,99 (m, 1Η), 3,86 (s, 3Η), 4,88-4,91 (m, 1Η), 6,51(d, 1 Η), 6,61-6,64(dd, 1Η), 7,20-7,39 (m, 10Η), 7,48-7,50 (d, 1H); LRMS ESIm/z 498 [M+H]+
Exemplo 70
5-((3S)-3-r(7-Hidróxi-2-naftil)óxi1pirrolidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanamidção do produto da preparação 37 (90 mg, 0,144 mmol) em metanol (3 ml) eágua (0,3 ml) e a mistura foi aquecida a 50°C por 18 horas. A mistura foiconcentrada em vácuo e o resíduo foi purificado usando-se um cartucho desílica-gel RediSep® eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia(de 100:0:0 a 90:10:1). Frações apropriadas foram concentradas em vácuo eo resíduo foi ulteriormente purificado usando-se um cartucho de sílica-gelRediSep® eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia (de 100:0:0a 93:7:0,7) para fornecer o composto do título como uma goma incolor em6% de rendimento, 4,5 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,96 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,19-1,30 (m, 2H),1,88-1,98 (m, 1H), 2,11-2,23 (m, 1H), 2,34-2,52 (m, 2H), 2,54-2,64 (m, 1H),2,64-2,68 (m, 1H), 2,72-2,82 (m, 1H), 2,85-2,91 (m, 1H), 4,82-4,89 (m, 1H),6,77-6,83 (m, 1H), 6,85-6,87 (m, 1H), 6,88-6,91 (m, 1H), 6,98-7,01 (m, 1H),7,15-7,35 (m, 10H), 7,54-7,62 (m, 2H); LRMS APCI m/z 509 [M+H]+
Fluoreto de amônio (53 mg, 1,44 mmol) adicionado a uma solu-Exemplo 71
5-r(3S)-3-(4-Fenilfenóxi)pirrolidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanamida
Uma solução de trifenilfosfina (143 mg, 0,546 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) e di-isopropilazodicarboxilato (0,11 ml, 0,546 mmol) foramadicionados a uma solução do produto da preparação 17 (100 mg, 0,273mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) e a mistura agitada à temperatura ambien-te por 15 minutos. 4-Fenilfenol (93 mg, 0,546 mmol) adicionado e a misturaagitada à temperatura ambiente por 18 horas. Outra trifenilfosfina (143 mg,0,546 mmol) e di-isopropilazodicarboxilato (0,11 ml, 0,546 mmol) foram adi-cionados e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 72 horas. Amistura foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografiade coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol (de 100:0a 95:5) para fornecer o composto do título como um óleo incolor em 28% derendimento, 40 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,23-1,26 (m, 2H),1,90-1,98 (m, 1H), 2,10-2,19 (m, 1H), 2,39-2,46 (m, 2H), 2,58-2,68 (m, 2H),2,75-2,89 (m, 2H), 4,80-4,84 (m, 1H), 6,88-6,90(d, 2H), 7,20-7,41 (m, 13H),7,49-7,56(dd, 4H); LRMS APCI m/z 519 [M+H]+
Exemplo 72
5-f(3R)-3-(3-cloro-4-hidroxifenóxi)pirrolidin-1-in-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 0,16 ml, 0,158mmol) adicionado a uma solução do produto do exemplo 28 (20 mg, 0,039mmol) em diclorometano (3 ml) e a mistura agitada à temperatura ambientepor 72 horas. A mistura de reação foi seqüestrada via adição gota a gota de0,88 de amônia (5 ml) e agitada por 24 horas. A camada aquosa foi separa-da e extraída com diclorometano (3 χ 20 ml). As camadas orgânicas combi-nadas foram concentradas em vácuo e o resíduo purificado por cromatogra-fia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:metanol: 0,88de amônia (de 100:0:0 a 95:5:0,5) para fornecer uma goma incolor. Essa foiulteriormente purificadaa por HPLC usando-se uma fase estacionária CurosilPFP-Acid 150*21,2, eluindo-se com 0,1% de Ácido fórmico (aq):(acetonitrila+ 0,1% de Ácido fórmico), de 95:5 a 0:100. Frações apropriadas foram con-centradas em vácuo e o resíduo dividido entre diclorometano (15 ml) e água(5 ml), e a camada aquosa foi separada e extraída com outro diclorometano(2x15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com soluçãode hidróxido de sódio (1 M, 5 ml), salmoura (10 ml) e foram concentradas emvácuo. O resíduo foi ulteriormente purificado por cromatografia de camadafina preparativa eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia(90:10:1). Tiras de produto limpo foram lavadas da sílica-gel usando-se di-clorometano:metanol:0,88 de amônia (95:5:0,5), filtradas e concentradas emvácuo para fornecer o composto do título como uma goma incolor em 16%de rendimento, 3 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,18 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,28-1,30 (m, 2H),1,39-1,44 (m, 2H), 2,08-2,14 (m, 2H), 2,42-2,47 (m, 2H), 3,04-3,27 (m, 2H),4,82-4,87 (m, 1H), 6,66-6,70 (m, 1H), 6,82-6,87 (m, 2H), 7,25-7,38 (m, 10H);LRMS APCI m/z 493 [M+H]+491
Exemplo 73
5-[(3R)-3-(3-Flúor-5-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2.2-difenil-hexana-mida
<formula>formula see original document page 147</formula>
Di-isopropil azodicarboxilato (160 pL, 0,822 mmol) adicionadoem três porções a uma solução resfriada com gelo de trifenil fosfina (215 mg,0,822 mmol), o produto da preparação 23 (175 mg, 1,232 mmol) e o produtoda preparação 16 (150 mg, 0,411 mmol) em tetra-hidrofurano (7 ml) e a mis-tura agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foiconcentrada em vácuo e resíduo foi purificado usando-se um cartucho Isolu-te® SCX-2, eluindo-se com metanol seguido por amônia a 2 M em metanol.Frações básicas foram concentradas em vácuo para fornecer o composto dotítulo como uma espuma marrom-pálida em 75% de rendimento, 150 mg.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,21-1,26 (m, 2H),1,81-1,89 (m, 1H), 2,06-2,15 (m, 1H), 2,38-2,46 (m, 2H), 2,50-2,61 (m, 2H),2,67-2,72 (m, 1H), 2,78-2,85 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,69-4,74 (m, 1H), 6,14-6,19 (m, 2H), 6,24-6,28 (m, 1H), 7,21-7,36 (m, 10H); LRMS ESI m/z 491[M+H]+
Exemplo 74
5-í(3R)-3-(3-Flúor-5-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
<formula>formula see original document page 148</formula>
Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 1,2 ml, 1,224 mmols)adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto do exemplo 73(150 mg, 0,306 mmol) em diclorometano (4 ml) e a mistura agitada à tempe-ratura ambiente por 18 horas. A reação foi seqüestrada com 0,88 de soluçãode amônia e agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de rea-ção foi ajustada para pH 8 por adição gota a gota de ácido clorídrico a 2 N(aq) e extraída com diclorometano (3x10 ml). As camadas orgânicas combi-nadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. Purifi-cação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-secom diclorometano:metanol:0,88 de amônia, 95:5:0,5, forneceu o compostodo título como uma espuma marrom-pálida em 49% de rendimento, 71 mg.
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 1,01 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H),1,85-1,92 (m, 1H), 2,07-2,15 (m, 1H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,59-2,67 (m, 2H),2,73-2,79(q, 1H), 2,87-2,91 (m, 1H), 4,68-4,72 (m, 1H), 6,03-6,12 (m, 3H),7,21-7,26 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 4H), 7,33-7,37 (m, 4H); LRMS ESI m/z 477[M+H]+, 475 [M-H]-
Exemplo 755-r(3R)-3-(2-Flúor-3-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexana-mida
<formula>formula see original document page 149</formula>
Di-isopropil azodicarboxilato (160 μί, 0,822 mmol) adicionadoem três porções a uma solução resfriada com gelo de trifenil fosfina (215 mg,0,822 mmol), o produto da preparação 26 (160 mg, 1,127 mmols) e produtooriundo da preparação 16 (150 mg, 0,411 mmol) em tetra-hidrofurano (7 ml)e a mistura agitada a O0C até à temperatura ambiente por 16 horas. Trifenilfosfina adicional (215 mg, 0,822 mmol) e di-isopropil azodicarboxilato (160μΙ_, 0,822 mmol) foram adicionados e a mistura agitada por umas outras 48horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purifi-cado usando-se um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo-se com metanol segui-do por amônia a 2 M em metanol. Frações básicas foram concentradas emvácuo para fornecer o composto do título como uma espuma marrom-pálidaem 75% de rendimento, 145 mg.LRMS ESI m/z 491 [M+H]+
Exemplo 76
5-r(3R)-3-(2-Flúor-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanamida
<formula>formula see original document page 149</formula>
Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 1,1 ml, 1,224 mmol)adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto do exemplo 75(140 mg, 0,286 mmol) em diclorometano (4 ml) e a mistura agitada à tempe-ratura ambiente por 2 horas. A reação foi seqüestrada com 0,88 de soluçãode amônia e agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de rea-ção foi ajustada para pH 8 por adição gota a gota de ácido clorídrico a 2 N(aq) e extraída com diclorometano (2x10 ml). As camadas orgânicas combi-nadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. Purifi-cação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-secom diclorometano:metanol:0,88 de amônia, 95:5:0,5, forneceu o compostodo título como uma espuma amarelo-pálida em 15% de rendimento, 20 mg.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,00 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,25-1,28 (m, 2H),1,85-1,93 (m, 1H), 2,06-2,12 (m, 1H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,54-2,60 (m, 1H),2,65-2,75 (m, 2H), 2,85-2,90(q, 1H), 4,74-4,78 (m, 1H), 6,38-6,42 (t, 1H),6,49-6,53(t, 1H), 6,80-6,85(t, 1H), 7,22-7,25 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 4H), 7,35-7,38 (m, 4H); LRMS ESI m/z 477 [M+H]+475 [M-H]"Exemplo 77
5-[(3R)-3-(2-Cloro-3-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-ill-5-metil-2,2-difenil-hexana-mida
<formula>formula see original document page 150</formula>
Di-isopropil azodicarboxilato (118 μΙ_, 0,606 mmol) adicionadoem três porções a uma solução resfriada com gelo de trifenil fosfina (160 mg,0,606 mmol), o produto da preparação 21 (120 mg, 0,757 mmol) e produtooriundo da preparação 16 (111 mg, 0,411 mmol) em tetra-hidrofurano (7 ml)e a mistura agitada a O0C até à temperatura ambiente por 3 horas. Trifenilfosfina adicional (160 mg, 0,606 mmol), e di-isopropil azodicarboxilato (118pL, 0,606 mmol) foram adicionados e a mistura agitada por umas outras 16horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e resíduo foi purificado usando-se um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo-se com metanol seguido poramônia a 2 M em metanol. Frações básicas foram concentradas em vácuopara fornecer o composto do título como uma espuma marrom-pálida em82% de rendimento, 124 mg.1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 1,00 (s, 3Η), 1,05 (s, 3Η), 1,24-1,29 (m, 2Η),1,85-1,97 (m, 1Η), 2,05-2,15 (m, 1Η), 2,43-2,47 (m, 2Η), 2,58-2,64 (m, 1Η),2,66-2,72 (m, 1Η), 2,73-2,80 (m, 1Η), 2,89-2,95 (m, 1Η), 3,85 (s, 3Η), 4,79-4,81 (m, 1Η), 6,55-6,57 (d, 1Η), 6,67-6,70(d, 1H), 7,15-7,19(t, 1H), 7,21-7,24(m, 2H), 7,27-7,31 (m, 4H), 7,34-7,38 (m, 4H); LRMS ESI m/z 507 [M+H]+Exemplo 78
5-í(3R)-3-(2-Cloro-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexana-mida
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-pio 77, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 74,para fornecer uma espuma laranja-pálida em 36% de rendimento.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,27-1,32 (m, 2H),1,92-1,99 (m, 1H), 2,06-2,14 (m, 1H), 2,43-2,47 (m, 2H), 2,65-2,71 (m, 1H),2,74-2,78(d, 1H), 2,80-2,86 (q, 1H), 2,96-3,00 (m, 1H), 4,79-4,82 (m, 1H),6,41-6,43 (dd, 1H), 6,53-6,55 (dd, 1H), 7,00-7,04(t, 1H), 7,21-7,25 (m, 2H),7,28-7,32 (m, 4H), 7,36-7,39 (m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]+491 [M-H]'Exemplo 79
5-í(3R)-3-(4-Cloro-3-hidróxi-benzilóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanamida
Ácido clorídrico (4 M em dioxano, 4 ml) e água (0,5 ml) foramadicionados ao produto da preparação 44 (161 mg, 0,295 mmol) e a misturafoi aquecida sob refluxo por 30 minutos. A mistura de reação foi então resfri-ada para à temperatura ambiente e foi separada entre acetato de etila (20ml) e solução de hidrogenocarbonato aquosa saturada (20 ml). A camadaaquosa foi separada, extraída com outro acetato de etila (20 ml) e as cama-das orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e foram con-centradas em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna sobresílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de95:5:0,5 a 90:10:1, para fornecer o composto do título como uma espumamarrom-pálida em 19% de rendimento, 29 mg.
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 1,01 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H),1,75-1,82 (m, 1H), 1,87-1,94 (m, 1H), 2,40-2,44 (m, 2H), 2,51-2,60 (m, 2H),2,63-2,69(q, 1H), 2,73-2,77(q, 1H), 3,98-4,03 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 6,70-6,73(dd, 1H), 6,87-6,88(d, 1H), 7,18-7,21 (d, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,29-7,33 (m,4H), 7,35-7,38 (m, 4H); LRMS APCI m/z 505 [M-H]"
Exemplo 80
5-[(3R)-3-(3-metóxi-4-cloro-fenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
<formula>formula see original document page 152</formula>
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 60 mg,1,466 mmol) adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto dapreparação 20 (170 mg, 0,489 mmol) em N,N-dimetiIformamida (5 ml) e amistura agitada a 0°C por 30 minutos. 2-Cloro-5-flúor-anisol (73 μΙ, 0,586mmol) adicionado e a mistura agitada por 18 horas à temperatura ambiente.A mistura foi então aquecida a 60°C por 6 horas. A mistura foi resfriada paraà temperatura ambiente, outro hidreto de sódio (60% de dispersão em óleomineral, 60 mg, 1,466 mmol) adicionado e aquecimento foi continuado a60°C por 18 horas. A solução foi resfriada para 0°C, hidreto de sódio adicio-nal (60% de dispersão em óleo mineral, 100 mg, 2,443 mmols) adicionado ea solução foi agitada por 30 minutos. 2-cloro-5-flúor-anisol adicional (122μΙ,0,977 mmol) adicionado e a mistura foi aquecida a 80°C por 18 horas. A mis-tura de reação foi então resfriada para à temperatura ambiente, seqüestradacom água (3 ml), concentrada em vácuo e o resíduo aquoso separado entreacetato de etila (10 ml) e água (5 ml). A camada aquosa foi separada e ex-traída com outro acetato de etila (2x10 ml). As camadas orgânicas combina-das foram lavadas com salmoura (10 ml), foram secas sobre sulfato de só-dio, foram concentradas em vácuo e o resíduo purificado por cromatografiade coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:metanol :0,88 deamônia, 99:1.0,1, para fornecer o composto do título como uma goma incolor34% de rendimento, 80 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,44-1,49 (m, 2H),1,88-1,95 (m, 1H), 2,12-2,21 (m, 1H), 2,49-2,54 (m, 2H), 2,56-2,62 (m, 1H),2,68-2,70(d, 1H), 2,76-2,82 (m, 1H), 2,85-2,89 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,79-4,81 (m, 1H), 6,39-6,42 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,16-7,20(d, 1H), 7,26-7,42 (m,10H); LRMS APCI m/z 489 [M+H]+
Exemplo 81
5-í(3R)-3-(3-metóxi-4-cloro-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanamida
Hidróxido de potássio (185 mg, 3,275 mmols) adicionado a umasolução do produto do exemplo 80 (80 mg, 0,163 mmol) em 3-metil-3-pentanol (3 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 24 horas. Outro hi-dróxido de potássio (93 mg, 1,638 mmol) adicionado e a mistura foi aquecidaem refluxo por umas outras 5 horas. A mistura de reação foi então resfriadapara à temperatura ambiente, concentrada em vácuo e o resíduo divididoentre acetato de etila (15 ml) e água (10 ml). A camada aquosa foi separada,extraída com outro acetato de etila (15 ml) e as camadas orgânicas combina-das foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduopurificado por cromatografia de coluna em diclorometano:metanol:0,88 de a-mônia, de 97:3:0,3 a 94:6:0,6, para fornecer o composto do título como umaespuma branca em 64% de rendimento, 53 mg.1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 0,98 (s, 3Η), 1,05 (s, 3Η), 1,20-1,26 (m, 2Η),1,84-1,93 (m, 1Η), 2,07-2,16 (m, 1Η), 2,34-2,49 (m, 2Η), 2,53-2,65 (m, 2Η),2,70-2,77 (m, 1Η), 2,81-2,88 (m, 1 Η), 3,80 (s, 3Η), 4,74-4,79 (m, 1Η), 6,36-6,38 (dd, 1 Η), 6,51-6,52 (d, 1Η), 7,18-7,20(d, 1 Η), 7,21-7,35 (m, 10H); LRMSAPCI m/z 507 [Μ+Η]+
Exemplo 82
5-í(3R)-3-(3-hidróxi-4-cloro-fenóxi)-pirrolidin-1-in-5-metil-2.2-difenil-hexanamida
<formula>formula see original document page 154</formula>
Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 0,4 ml, 0,4 mmol)adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto do exemplo 81 (50mg, 0,099 mmol) em diclorometano (2 ml) e a mistura agitada à temperaturaambiente por 18 horas. Tribrometo de boro adicional (1 M em diclorometano,0,2 ml, 0,2 mmol) adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente porumas outras 3 horas. A reação foi seqüestrada com 0,88 de solução de a-mônia e agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foiacidificada para pH 6 por adição gota a gota de ácido clorídrico a 2 N (aq) efoi extraída com diclorometano (2x10 ml). As camadas orgânicas combina-das foram secas sobre sulfato de sódio e foram concentradas em vácuo.Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 97:3:0,3 a 94:6:0,6, for-neceu o composto do título como uma espuma branca em 70% de rendimen-to, 34 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,00 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H),1,83-1,93 (m, 1H), 2,06-2,15 (m, 1H), 2,35-2,47 (m, 2H), 2,60-2,68 (m, 2H),2,74-2,81 (m, 1H), 2,87-2,91 (m, 1H), 4,68-4,73 (m, 1H), 6,28-6,31 (dd, 1H),6,40-6,41 (d, 1H), 7,10-7,12 (d, 1H), 7,22-7,35 (m, 10H); LRMS ESI m/z 493[M+H]+491 [M-H]"Exemplo 83
5-[(3R)-3-(3-hidróxi-4-ciano-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hmida
Formiato de amônio (44 mg, 0,698 mmol) e hidróxido de paládio(20% sobre carbono, 8 mg) foram adicionados a uma solução do produto dapreparação 45 (40 mg, 0,070 mmol) em etanol (2 ml) e a mistura agitada a re-fluxo por 20 minutos. A reação foi resfriada, o catalisador foi removido por filtra-ção over Arbocel® e o filtrado concentrado em vácuo. Purificação do resíduopor cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometa-no:metanol:0,88 de amônia, de 95:5:0,5 a 90:10:1, forneceu o composto dotítulo como uma espuma branca em 55% de rendimento, 18 mg.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,00 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H),1,87-1,94 (m, 1H), 2,09-2,18 (m, 1H), 2,35-2,49 (m, 2H), 2,61-2,71 (m, 2H),2,75-2,82 (q, 1H), 2,91-2,95 (q, 1H), 4,76-4,79 (m, 1H), 6,32-6,35 (m, 2H),7,21-7,36 (m, 11H); LRMS APCI m/z 484 [M+H]+
Exemplo 84
5-r(3S)-3-(3-metóxi-benzilóxi)pirrolidin-1-in-5-metil-2.2-difenil-hexanamida
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 26 mg,0,638 mmol) adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto dapreparação 18 (185 mg, 0,532 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) e amistura agitada a O0C por 60 minutos. 3-Metoxibrometo de benzila (128 mg,0,638 mmol) adicionado e a mistura agitada por 3 horas à temperatura am-biente. 3-Metoxibrometo de benzila adicional (160 mg, 0,797 mmol) adicio-nado e a mistura agitada umas outras 2 horas. A mistura de reação foi se-qüestrada com água (3 ml), concentrada em vácuo e o resíduo aquoso sepa-rado entre acetato de etila (20 ml) e água (10 ml). A camada aquosa foi se-parada e extraída com outro acetato de etila (2x10 ml). As camadas orgâni-cas combinadas foram concentradas em vácuo e o resíduo purificado porcromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano parafornecer um óleo incolor, 180 mg.
Hidróxido de potássio (430 mg, 7,692 mmols) adicionado a umasolução desse óleo incolor (180 mg, 0,385 mmol) em 3-metil-3-pentanol (5ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 24 horas. A mistura de reação foiresfriada para à temperatura ambiente, concentrada em vácuo e o resíduodividido entre acetato de etila (20 ml) e água (10 ml). A camada aquosa foiseparada, extraída com outro acetato de etila (10 ml) e as camadas orgâni-cas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e foram concentradasem vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna, eluindo-se ini-cialmente com pentano, então diclorometano: metanol:0,88 de amônia, de95:5:0,5 até 90:10:1, para fornecer o composto do título como uma espumabranca em 16% de rendimento, 40 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,01 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,26-1,30 (m, 2H),1,77-1,85 (m, 1H), 1,88-1,95 (m, 1H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,53-2,72 (m, 3H),2,75-2,79 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,00-4,05 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 6,80-6,83(d,1H), 6,86-6,88 (m, 2H), 7,16-7,37 (m, 11H); LRMS ESI m/z 487 [M+H]+
Exemplo 85
5-f(3R)-3-(2-Cloro-3-hidróxi-benzilóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanamida
<formula>formula see original document page 156</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 49, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo79, para fornecer uma espuma branca em 34% de rendimento.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,11 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,34-1,38 (m, 2H),1,90-2,02 (m, 2H), 2,41-2,45 (m, 2H), 2,83-3,02 (m, 4H), 4,14-4,18 (m, 1H),4,49-4,57 (m, 2H), 6,84-6,87(dd, 1H), 6,91-6,93(d, 1H), 7,06-7,10(t, 1H),7,24-7,27 (m, 2H), 7,30-7,38 (m,8H); LRMS APCI m/z 505 [M-H]'Exemplo 86
5-Metil-5-(4-fenoxipiperidin-1-il)-2,2-difenil-hexanonitrila
Uma solução do produto da preparação 50 (9,03 g, 21 mmols)em tetra-hidrofurano (270 ml) foi resfriada para -20°C. Tetracloreto de zircô-nio (9,91 g, 43 mmols) adicionado e a mistura de reação foi agitada a -20°Cpor 1 hora. Cloreto de metil magnésio (3 M em tetra-hidrofurano, 63,8 ml,191 mmols) foi então adicionado gota a gota e a mistura agitada por 1 hora,com à temperatura foi mantida abaixo de -10°C. A reação foi seqüestradacom etanol (20 ml), concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre soluçãode hidróxido de sódio a 2 N (200 ml) e acetato de etila (250 ml). A camadaaquosa foi separada e extraída com acetato de etila (2x200 ml), e a soluçãoorgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada emvácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel,eluindo-se com pentano:acetato de etila, de 75:25 a 67:33, As frações preci-pitadas foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi ulteriormentepurificado por uso de cartucho Isolute® SCX-2, metanol seguido por amôniaa 1 M em metanol, para fornecer o composto do título como uma goma ama-rela em a 41% de rendimento (3,83g).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,04 (s, 6H), 1,54-1,58 (m, 2H), 1,71-1,80 (m,2H), 1,99-2,02 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,53-2,57 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 2H),4,22-4,28 (m, 1H), 6,92-6,96 (m, 3H), 7,28-7,32 (m, 4H), 7,35-7,39 (m, 4H),7,45-7,47 (m, 4H); LRMS APCI m/z 439 [M+H]+Exemplo 87
5-(4-[(3-Bromobenzil)óxilpiperidin-1-il>-5-metil-2.2-difenil-hexanonitrila
<formula>formula see original document page 158</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 53, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo86, como uma goma amarela em 33% de rendimento.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,98 (s, 6H), 1,46-1,60 (m, 4H), 1,88-1,91 (m,2H), 2,04-2,09 (m, 2H), 2,46-2,50 (m, 2H), 2,65-2,68 (m, 2H), 3,28-3,34 (m,1H), 4,50 (s, 2H), 7,18-7,42 (m, 13H), 7,51 (s, 1H); LRMS ESI m/z 533[M+H]+
Exemplo 88
<formula>formula see original document page 158</formula>
5-(4-f(3-Hidroxibenzil)óxi1Piperidin-1-il)-5-metil-2.2-difenil-hexanonitrilan-Butil-lítio (2,5 M em hexanos, 0,18 ml, 0,45 mmol) adicionadogota a gota a uma solução do produto do exemplo 87 (200 mg, 0,38 mmol)em tetra-hidrofurano (5 ml), resfriado -78°C, e a mistura agitada por 15 mi-nutos. Trimetilborato (0,13 ml, 1,13 mmol) adicionado e a mistura agitada a-78°C por 30 minutos e à temperatura ambiente por 2 horas. N-óxido de 4-metilmorfolina (132 mg, 1,13 mmol) adicionado e a mistura foi aquecida sobrefluxo por 4 horas e agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistu-ra de reação foi então dividida entre acetato de etila (30 ml) e água (30 ml) ea camada orgânica foi separada e lavada com água (20 ml). A solução orgâ-nica foi seca sobre sulfato de sódio, concentrada em vácuo e o resíduo puri-ficado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com dicloro-metano:metanol:0,88 de amônia, de 100:0:0 a 90:10:1. As frações precipita-das foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi ulteriormentepurificado por tlc preparativa, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 deamônia, 90:10:1, para fornecer o composto do título como uma goma em 3%de rendimento, 5 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,02 (s, 6H), 1,46-1,58 (m, 4H), 1,86-1,90 (m,2H), 2,13-2,19 (m, 2H), 2,49-2,53 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 2H), 3,33-3,39 (m,1H), 4,45 (s, 2H), 6,67-6,70 (m, 1H), 6,77-6,79 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,28-7,43 (m, 10H); LRMS ESI m/z 469 [M+H]+
Exemplo 89
5-[4-(Benzilóxi)piperidin-1-il1-5-metil-2,2-difeni]-hexanonitrila
<formula>formula see original document page 159</formula>
n-Butil-lítio (2,5M in hexanos, 0,23 ml, 0,56 mmol) adicionadogota a gota a uma solução do produto do exemplo 87 (200 mg, 0,38 mmol)em tetra-hidrofurano (8 ml), resfriado -78°C, e a mistura agitada por 30 mi-nutos. Dióxido de carbono foi então passado através da solução, com agita-ção a -78°C, por 3,5 horas antes que a mistura fosse deixada se aquecer atéà temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e oresíduo dividido entre acetato de etila (30 ml) e água (20 ml). A camada or-gânica foi separada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio econcentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de colunasobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de100:0:0 a 98:2:0,2, forneceu o composto do título como um subproduto, co-mo um sólido esbranquiçado em 68% de rendimento, 116 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,00 (s, 6H), 1,45-1,49 (m, 2H), 1,50-1,58 (m,2H), 1,86-1,90 (m, 2H), 2,11-2,17 (m, 2H), 2,48-2,53 (m, 2H), 2,69-2,72 (m,2H), 3,33-3,39 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 7,29-7,42 (m, 15H); LRMS ESI m/z 453[Μ+Η]+Exemplo 90
5-Metil-5-(4-fenoxipiperidin-1-il)-2,2-difenil-hexanamida
Hidróxido de potássio (512 mg, 9,12 mmols) adicionado a umasolução do produto do exemplo 86 (200 mg, 0,46 mmol) em 3-metil-3-pentanol (4 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 20 horas. A misturade reação foi então resfriada para à temperatura ambiente, concentrada emvácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (20 ml) e água (20 ml). Acamada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentra-da em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre síli-ca-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 100:0 a90:10:1, forneceu o composto do título como um vidro incolor em 93% derendimento, 193 mg.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 0,99 (s, 6H), 1,25-1,29 (m, 2H), 1,60-1,68 (m,2H), 1,89-1,93 (m, 2H), 2,20-2,25 (m, 2H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,64-2,68 (m,2H), 4,20-4,27 (m, 1H), 6,85-6,89 (m, 3H), 7,20-7,26 (m, 4H), 7,30-7,34 (m,4H), 7,37-7,40 (m, 4H); LRMS ESI m/z 457 [M+H]+Exemplo 91
5-(4-r(3-Bromobenzil)óxnpiperidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 87, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 90,como uma goma incolor em 99% de rendimento.
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 0,97 (s, 6H), 1,23-1,27 (m, 2H), 1,48-1,57 (m,2Η), 1,82-1,87 (m, 2Η), 2,07-2,12 (m, 2Η), 2,40-2,44 (m, 2Η), 2,62-2,66 (m,2Η), 3,29-3,37 (m, 1 Η), 4,48 (s, 2Η), 7,21-7,42 (m, 13Η), 7,49 (s, 1H); LRMSESI m/z 551 [Μ+Η]+
Exemplo 92
5-[4-(Benzilóxi)piperidin-1-ill-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
<formula>formula see original document page 161</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 89, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 90,como um vidro incolor em 79% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,01 (s, 6H), 1,26-1,30 (m, 2H), 1,57-1,59 (m,2H), 1,86-1,89 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,38(m, 1H), 4,50 (s, 2H), 7,23-7,39 (m, 15H); LRMS APCI m/z 471 [M+H]+
Exemplo 93
Amida de ácido 5-f4-(2,4-Dicloro-5-hidróxi-fenóxi)-piperidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanoico
<formula>formula see original document page 161</formula>
Di-isopropil azodicarboxilato (0,05 ml, 0,26 mmol) adicionadogota a gota a uma mistura de preparação 54 (50 mg, 0,13 mmol), 4,6-diclorobenzeno-1,3-diol (47 mg, 0,26 mmol) e trifenilfosfina (69 mg, 0,26mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) e a mistura foi deixada se agitar por 7 diasà temperatura ambiente. O solvente concentrado em vácuo e o resíduo foipurificado usando-se um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo-se com metanolseguido por amônia a 1 M em metanol. As frações precipitadas foram com-binadas, evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi ulteriormente puri-ficado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com dicloro-metano:metanol, de 98:2 a 95:5, forneceu o composto do título como umvidro incolor em 8% de rendimento, 6 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,04 (s, 6H), 1,28-1,32 (m, 2H), 1,71-1,78 (m,2H), 1,86-1,92 (m, 2H), 2,36-2,46 (m, 4H), 2,69-2,75 (m, 2H), 4,29 (m, 1H),6,57 (s, 1H), 7,21 -7,39 (m, 11H); LRMS ESI m/z 541 [M+H]+
Exemplo 94
Amida de ácido 5-[4-(4-Ciano-2,5-diflúor-fenóxi)-piperidin-1-in-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 12 mg,0,29 mmol) adicionado a uma solução do produto da preparação 54 (100mg, 0,26 mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 ml) à temperatura ambiente e foideixada se agitar por 20 minutos antes do resfriamento para -70°C. A mistu-ra foi adicionada em uma solução de 2,4,5-trifluorobenzonitrila (41 mg, 0,26mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 ml) a -70°C e agitada por 3 horas. A reaçãofoi então deixada se aquecer até à temperatura ambiente e agitada por umasoutras 18 horas. A reação foi seqüestrada com água (5 gotas) e o solventefoi evaporado em vácuo. O resíduo dividido entre acetato de etila (40 ml) eágua (20 ml), a camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (20ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada emvácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel,eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 100:0:0 a90:10:1. As frações precipitadas foram evaporadas sob pressão reduzidapara fornecer o composto do título como um vidro incolor em 40% de rendi-mento, 54 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 6H), 1,25-1,29 (m, 2H), 1,66-1,75 (m,2H), 1,92-1,97 (m, 2H) 2,25-2,30 (m, 2H) 2,42-2,46 (m, 2H), 4,43-4,49 (m,1H), 7,13-7,52 (m, 12H); LRMS APCI m/z518[M+H]+Exemplo 95
5-[4-(3-hidroxifenóxi)piperidin-1-in-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Azodicarboxilato de di-isopropila (0,23 ml, 1,20 mmol) adiciona-do gota a gota a uma solução fria com gelo do produto da preparação 54(226 mg, 0,594 mmol), resorcinol (196 mg, 1,71 mmol) e trifenilfosfina (312mg, 1,19 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) e a mistura agitada à temperatu-ra ambiente por 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e oresíduo foi purificado usando-se um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo-secom metanol, então com amônia a 1 M em metanol. Frações básicas foramconcentradas em vácuo e foram ulteriormente purificadas por cromatografiasobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol: 0,88 de amônia, de98:2:0,2 a 95:5:0,5. Frações apropriadas foram concentradas em vácuo emetade do resíduo obtido (55mg) foi ulteriormente purificado por cromatogra-fia de camada fina preparativa usando-se uma placa revestida com sílica eeluindo-se com diclorometano:metanol: 0,88 de amônia 80:20:2 para forne-cer o composto do título como uma goma em 14% de rendimento.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,05 (s, 6H), 1,30-1,34 (m, 2H), 1,66-1,74 (m,2H), 1,91-1,96 (m, 2H), 2,34-2,47 (m, 4H), 2,70-2,79 (m, 2H), 4,21-4,27 (m,1H), 6,32-6,38 (m, 3H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,23-7,40 (m, 10H); LRMS APCIm/z 473 [M+H]+
Exemplo 96
5-í4-(3-hidróxi-2-metilfenóxi)piperidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanamidaDi-isopropil azodicarboxilato (0,1 ml, 0,53 mmol) adicionado gotaa gota a uma solução do produto da preparação 54 (100 mg, 0,263 mmol), 2-metil-resorcinol (130 mg, 1,05 mmol) e trifenilfosfina (139 mg, 0,53 mmol) emtetra-hidrofurano (2 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente por 12horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e purificado usando-seum cartucho Isolute® SCX-2, eluindo-se com metanol, então com amônia a 1M em metanol. Frações básicas foram concentradas em vácuo e ulterior-mente purificadas por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo-se com diclo-rometano:metanol:0,88 de amônia, de 98:2:0,2 a 95:5:0,5. Frações apropria-das foram concentradas em vácuo e o resíduo foi ulteriormente purificadousando-se uma coluna de Fenomenex Curosil PFP (dimensões de 21,2*150mm) em uma HPLC preparativa Agilent 1100. As duas fases móveis foram0,1% de Ácido fórmico v/v (aq) (A) e 0,1% de Ácido fórmico em acetonitrilav/v (B), eluindo-se com um gradiente de 20-80% de B durante 18 minutos auma taxa de fluxo de 18 ml/min. Os picos foram detectados usando-se umdetector de UV a 225 nm e frações apropriadas foram concentradas em vá-cuo para fornecer o composto do título como uma goma em 9% de rendi-mento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,06 (s, 6H), 1,28-1,34 (m, 2H), 1,71-1,81 (m,2H), 1,89-1,94 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,37-2,46 (m, 4H), 2,68-2,77 (m, 2H),4,24-4,31 (m, 1H), 6,37-6,41 (m, 2H), 6,86-6,90 (m, 1H), 7,23-7,40 (m, 10H);LRMS APCI m/z 487 [M+H]+
Exemplo 97
5-(4-f(3'-hidroxibifenil-3-il)metoxi1piperidin-1-il)-5-metil-2.2-difenil-hexanonitrila
<formula>formula see original document page 164</formula>
1,11-Bis (difenilfosfino)ferrocenodicloro paládio(ll) (8 mg, 0,09mmol) adicionado a uma suspensão do produto do exemplo 87 (100 mg,0,19 mmol), ácido 3-hidroxifenilborônico (52 mg, 0,038 mmol) e carbonato desódio (40 mg, 0,038 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) e água (1 ml) e a mis-tura foi aquecida a 60°C por 12 horas. A suspensão foi deixada se resfriaraté à temperatura ambiente e então foi evaporada até a secura sob pressãoreduzida. O resíduo purificado por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo-secom diclorometano: metanol:0,88 de amônia, de 99:1:0 a 98:2:0,2, para daro composto do título como uma goma em 72% de rendimento.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,09 (s, 6H), 1,52-1,56 (m, 2H), 1,61-1,68(m, 2H), 1,93-1,96 (m, 2H), 2,24-2,42 (m, 2H), 2,51-2,55 (m, 2H), 2,81-2,84(m, 2H), 3,45-3,49 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 6,75-6,78 (m, 1H), 7,02-7,07 (m,2H), 7,21-7,43 (m, 13H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7,54 (s, 1H); LRMS ESI m/z 545[M+H]+
Exemplo 98
5-(4-r(3'-hidroxibifenil-3-il)metoxi1piperidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanamidahidróxido de potássio polvilhado (144 mg, 2,57 mmols) em 3-metil-4-pentanol(4 ml) foi aquecida sob refluxo por 36 horas. A mistura de reação foi deixadase resfriar até à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressãoreduzida. O resíduo dividido entre acetato de etila (30 ml) e água (20 ml). Acamada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentra-da em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia sobre sílica-gel, eluin-do-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 95:5: 0,5 a 90:10:1.Frações apropriadas foram concentradas em vácuo e o resíduo foi ulterior-mente purificado por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo-se com dicloro-metano:metanol:0,88 de amônia, de 98:2:0,2 a 95:5:0,5, para fornecer ocomposto do título como uma goma em 21% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,05 (s, 6H), 1,22-1,35 (m, 2H), 1,62-1,68 (m,CH.
Uma suspensão do produto do exemplo 97 (70 mg, 0,13 mmol) e2Η), 1,85-1,93 (m, 2Η), 2,35-2,45 (m, 4Η), 2,78-2,82 (m, 2Η), 3,43-3,49 (m,1Η), 4,57 (s, 2Η), 6,75-6,78 (m, 1Η), 7,02-7,07 (m, 2Η), 7,21-7,40 (m, 13Η),7,47-7,50 (m, 1Η), 7,54 (s, 1H); LRMS APCI m/z 563 [M+H]+
Exemplo 99
5-[3-(3-Metoxifenóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
<formula>formula see original document page 166</formula>
Uma mistura do produto de preparação 57 (500 mg, 1,21 mmol)carbonato de césio (1,18 g, 3,64 mmols) e 3-metoxifenol (0,41 ml, 3,64mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) agitada a 80°C por 18 horas. A mis-tura de reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo dividido entreéter de dietila (50 ml) e água (20 ml). A camada aquosa foi separada, extraí-da com éter de dietila (2x30 ml) e a solução orgânica combinada foi secasobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo purificado porcromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato deetila, 90:10 to 75:25 então diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de100:0:0 a 95:5:0,5, para fornecer o composto do título como uma goma inco-lor em 71 % de rendimento, 380 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,90-1,03 (m,6H), 1,31-1,44 (m, 2H), 2,41-2,56(m, 2H), 3,07-3,24 (m, 2H), 3,42-3,54 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,63-4,74 (m,1H), 6,28-6,38 (m, 2H), 6,48-6,55 (m, 1H), 7,26-7,49 (m, 11H); LRMS APCIm/z 441 [M+H]+
Exemplo 100
5-[3-(3-Metoxifenóxi)azetidin-1-in-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
<formula>formula see original document page 166</formula>Hidróxido de potássio (215 mg, 3,83 mmols) adicionado a umasolução do produto do exemplo 99 (85 mg, 0,19 mmol) em 3-metil-3-pentanol (5 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 24 horas. A misturade reação foi então resfriada até à temperatura ambiente, concentrada emvácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (20 ml) e água (5 ml). A ca-mada aquosa foi separada, extraída com acetato de etila (20 ml) e a soluçãoorgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada emvácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel,eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 100:0:0 a 93:7:0,7,forneceu o composto do título como uma goma incolor em 74% de rendimento, 65 mg.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 1,12-1,23 (m, 2H), 2,40-2,50 (m,2H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,44-3,58 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,62-4,72 (m, 1H),6,30-6,38 (m, 2H), 6,47-6,54 (m, 1H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,22-7,45 (m, 10H);LRMS ESI m/z 459 [M+H]+
Exemplo 101
5-[3-(Benzilóxi)azetidin-1-in-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
<formula>formula see original document page 167</formula>
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 24 mg,0,60 mmol) adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto da pre-paração 56 (166 mg, 0,50 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) e a misturaagitada por 30 minutos permitindo que à temperatura se eleve para 25°C. Amistura de reação foi então resfriada para O0C, brometo de benzila (89 μΙ_,0,75 mmol) adicionado e a mistura agitada a O0C por 30 minutos. A reaçãofoi seqüestrada com ácido clorídrico a 2 M (2 ml), basificada para dar pH 8com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada e foi extraída comacetato de etila (3x50 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre sul-fato de magnésio, concentrada em vácuo e o resíduo purificado por croma-tografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 100:0:0 a 97:3:0,3, para fornecer o composto do títulocomo um óleo incolor em 65% de rendimento, 137 mg.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,91 (s, 6H), 0,90-0,97 (m, 2H), 2,40-2,48 (m,2H), 2,97-3,06 (m, 2H), 3,21-3,30 (m, 2H), 4,07-4,17 (m, 1H), 4,41 (s, 2H),7,26-7,46 (m, 15H); LRMS APCI m/z 425 [M+H]+
Exemplo 102
5-r3-(Benzilóxi)azetidin-1-ill-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
<formula>formula see original document page 168</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 101, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo100, como uma goma incolor 77% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,89 (s, 6H), 1,05-1,13 (m, 2H), 2,32-2,41 (m,2H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 4,02-4,13 (m, 1H), 4,39 (s, 2H),7,21-7,42 (m, 15H); LRMS APCI m/z 443 [M+H]+
Exemplo 103
5-Metil-5-(3-fenoxiazetidin-1-il)-2.2-difenil-hexanonitrila
<formula>formula see original document page 168</formula>
ração 65, usando-se o mesmo método que aquele descrito para a prepara-ção 62, como um óleo incolor em 38% de rendimento.1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,34-1,41 (m, 2H), 2,43-2,54 (m,2H), 3,15-3,22 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 4,65-4,75 (m, 1H), 6,73-6,78 (m,2Η), 6,90-6,98 (m, 1Η), 7,22-7,45 (m, 12H); LRMS APCI m/z 411 [M+H]+
Exemplo 104
5-Metil-5-(3-fenoxiazetidin-1-il)-2,2-difenil-hexanamida
<formula>formula see original document page 169</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-pio 103, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo100, como um sólido branco em 88% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,91 (s, 6H), 1,12-1,20 (m, 2H), 2,42-2,48 (m,2H), 3,12-3,18 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 4,62-4,73 (m, 1H), 5,55(brs, 2H),6,75-6,78 (m, 2H), 6,92-6,96 (m, 1H), 7,20-7,41 (m, 12H); LRMS APCI m/z429 [M+H]+
Exemplo 105
5-[3-(4-Metoxifenóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
<formula>formula see original document page 169</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 57 e 4-metoxifenol, usando-se o mesmo método que aquele descritopara o exemplo 99, como uma goma incolor 55% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,98 (s, 6H), 1,33-1,45 (m, 2H), 2,45-2,55 (m,2H), 3,14-3,24 (m, 2H), 3,42-3,55 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,58-4,68 (m, 1H),6,66-6,74 (m, 2H), 6,76-6,85 (m, 2H), 7,25-7,47 (m, 10H); LRMS APCI m/z441 [M+H]+Exemplo 106
5-[3-(4-Metoxifenóxi)azetidin-1-ill-5-metil-2.2-difenil-hexanamida
<formula>formula see original document page 170</formula>
Hidróxido de potássio (135 mg, 2,41 mmols) adicionado a umasolução do produto do exemplo 105 (53 mg, 0,12 mmol) em 3-metil-3-pentanol (5 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 18 horas. A misturade reação foi então resfriada para à temperatura ambiente, concentrada emvácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (20 ml) e água (5 ml). A cama-da aquosa foi separada, extraída com acetato de etila (2x20 ml) e a soluçãoorgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada emvácuo para dar um óleo incolorem 96% de rendimento, 53 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 1,12-1,23 (m, 2H), 2,40-2,50 (m,2H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,44-3,58 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,62-4,72 (m, 1H),6,30-6,38 (m, 2H), 6,47-6,54 (m, 1H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,22-7,45 (m, 10H);LRMS ESI m/z 459 [M+H]+
Exemplo 107
5-f3-(4-hidroxifenóxi)azetidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
<formula>formula see original document page 170</formula>
O produto do exemplo 106 (53 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido emdiclorometano (5 ml) e a solução foi resfriada para O0C. Tribrometo de boro(1 M em diclorometano, 0,52 ml, 0,52 mmol) adicionado e a solução foi agi-tada a O0C por 35 minutos. Tribrometo de boro adicional (1 M em diclorome-tano, 0,52 ml, 0,52 mmol) adicionado e agitação continuou a O0C por 30 mi-nutos. A reação foi então seqüestrada com solução de hidrogenocarbonatode sódio saturada (20 ml) e agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Acamada aquosa foi separada, extraída com acetato de etila (25 ml) e a solu-ção orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentradaem vácuo para dar uma goma. A goma foi redissolvida em diclorometano (5ml) e a solução foi resfriada para -10°C. Tribrometo de boro (1 M em diclo-rometano, 0,52 ml, 0,52 mmol) adicionado e a mistura agitada a -IO0C por 1hora. A reação foi então seqüestrada com solução de hidrogenocarbonatode sódio saturada (20 ml) e a camada orgânica foi separada e extraída comacetato de etila (20 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre sulfatode magnésio, concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatogra-fia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de eti-la/metanol/0,88 de amônia (90/10/1), de 75:25 a 50:50, para fornecer o com- posto do título como uma espuma incolor em 27% de rendimento (14 mg).1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 1,13-1,26 (m, 2H), 2,40-2,50 (m,2H), 3,08-3,24 (m, 2H), 3,42-3,58 (m, 2H), 4,52-4,63 (m, 1H), 5,50-5,68 (brs,2H), 6,53-6,62 (m, 2H), 6,67-6,78 (m, 2H), 7,21-7,42 (m, 10H); LRMS APCIm/z 445 [M+Hf
Exemplo 108
5-[3-(3-Hidroxifenóxi)azetidin-1-in-5-metil-2.2-difenil-hexanamidaadicionado a uma solução resfriada com gelo do produto do exemplo 100(200 mg, 0,44 mmol) em diclorometano (5 ml) e a mistura agitada a 0°C por1 hora. Além disso, tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 0,5 ml, 0,5mmol) adicionado e a mistura agitada a 0°C por 30 minutos. A reação foientão seqüestrada com solução de hidróxido de sódio a 1 M (5 ml), diluídacom diclorometano (20 ml) e agitada à temperatura ambiente por 40 minu-tos. A camada aquosa foi separada, extraída com acetato de etila (2x25 ml)e a solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e con-centrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna so-bre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila/metanol/0,88 de amô-nia (90/10/1), de 75:25 a 50:50, forneceu o composto do título como umaespuma incolor em 91% de rendimento, 176 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,10 (s, 6H), 1,22-1,34 (m, 2H), 2,42-2,55 (m,2H), 3,28-3,40 (m, 2H), 3,65-3,88 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 1H), 5,55-5,70(brs,2H), 6,23-6,36 (m, 2H), 6,45-6,53 (m, 1H), 7,03-7,12 (m, 1H), 7,19-7,39 (m,10H); LRMS ESI m/z 445 [M+H]+
Exemplo 109
5-r3-(2-Hidroxifenóxi)azetidin-1-in-5-metil-2.2-difenil-hexanamidara do produto de preparação 63 (35 mg, 65 pmol) e 20% de Pd(OH)2/C (10mg) em etanol (10 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 2 horas. Amistura de reação foi resfriada para à temperatura ambiente, outro formiatode amônio (25 mg, 0,4 mmol) e 20% de Pd(OH)2/C (10mg) foram adiciona-dos e a mistura foi reaquecida sob refluxo por 2 horas. A mistura de reaçãofoi filtrada através de Arbocel®, lavagem total com metanol, e o filtrado con-centrado em vácuo. O resíduo foi diluído com solução de hidrogenocarbona-to de sódio saturada, extraído com acetato de etila (2x20 ml) e a soluçãoorgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada emvácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel,eluindo-se com acetato de etila:metanol, 95:5, então forneceu o composto dotítulo como um óleo incolor no rendimento quantitativo, 30 mg.
Formiato de amônio (25 mg, 0,4 mmol) adicionado a uma mistu-1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 1,02 (s, 6Η), 1,22-1,32 (m, 2Η), 2,31-2,49 (m,2Η), 2,57-2,72 (m, 2Η), 3,98-4,04 (m, 1Η), 4,15-4,24 (m, 2Η), 5,40-5,70 (brm,2Η), 6,77-6,86 (m, 4Η), 7,22-7,38 (m, 10H); LRMS APCI m/z 445 [Μ+Η]+
Exemplo 110
5 5-{3-(2,4-Dicloro-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il)-5-metil-2,2-ciifenil-hexanamida
<formula>formula see original document page 173</formula>
Hidróxido de potássio (523 mg, 9,33 mmols) adicionado a umasolução do produto da preparação 68 (250 mg, 0,46 mmol) em 3-metil-3-pentanol (5 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 18 horas. A misturade reação foi então resfriada para à temperatura ambiente, concentrada emvácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (20 ml) e água (20 ml). Acamada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (20 ml) e a so-lução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentradaem vácuo. O material bruto foi tratado com ácido clorídrico a 4 N em dioxano(10 ml, 40 mmols) e a solução foi agitada a 60°C por 30 minutos. O dioxanofoi removido em vácuo e o resíduo foi basificado com 0,88 de amônia. A ca-mada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x20 ml). A solução orgânicacombinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. Oresíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-secom diclorometano:metanol de 100:1 a 10:1 para fornecer o composto do títulocomo um óleo incolorem 61% de rendimento, 147 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,98 (s, 6H), 1,18-1,25 (m, 2H), 2,41-2,55 (m,2H), 3,32-3,38 (m, 2H), 3,75-3,82 (m, 2H), 4,68-4,75 (m, 1H), 5,65-5,75 (m,1H), 5,95-6,05 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 7-20-7,40 (m, 11H); LRMS APCI m/z513 [M+H]+Exemplo 111
543-(4,5-Dicloro-2-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
<formula>formula see original document page 174</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 70, usando-se o mesmo método que descrito para o exemplo 110,como um óleo incolor em 53% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,02 (s, 6H), 1,22-1,30 (m, 2H), 2,35-2,50 (m,2H), 2,60-2,75 (m, 2H), 3,95-4,01 (m, 1H), 4,10-4,25 (m, 2H), 5,40-5,60 (m,2H), 6,92-6,98 (m, 2H), 7-20-7,40 (m, 10H); LRMS ESI m/z 513 [M+H]+
Exemplo 112
5-r3-(4-Cloro-3-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir de 4-cloro-3-metoxi-fenol (EP 230379, p52) e o produto da preparação 57, usando-se o mesmométodo que aquele descrito para o exemplo 99, como um óleo incolor em85% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,35-1,40 (m, 2H), 2,45-2,53 (m,2H), 3,16-3,20 (m, 2H), 3,45-3,52 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,62-4,70 (m, 1H),6,20-6,25 (m, 1H), 6,40-6,43 (m, 1H), 7-18-7,45 (m, 11H); LRMS APCI m/z475 [M+H]+Exemplo 113
5-(3-(4-Cloro-3-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
<formula>formula see original document page 175</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 112, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo100, como um óleo incolor em 91% de rendimento.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 0,85 (s, 6H), 1,08-1,22 (m, 2H), 2,38-2,50 (m,2H), 3,15-3,20 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,60-4,72 (m, 1H),5,30-5,55 (m, 2H), 6,20-6,23 (m, 1H), 6,38-6,41 (m, 1H). 7-18-7,40 (m, 11H);LRMS APCI m/z 493 [M+H]+
Exemplo 114
5-(3-(4-Cloro-3-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il)-5-metil-2.2-difenil-hexanamida
<formula>formula see original document page 175</formula>
Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 1,75 ml, 1,75 mmols)adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto do exemplo 113(180 mg, 0,36 mmol) em diclorometano (5 ml) e a mistura agitada a O0C por1,5 hora. A reação foi então seqüestrada com 0,88 de amônia (30 ml) e asolução foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A camada orgâni-ca foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo.Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-secom diclorometano para diclorometano/ metanol/0,88 de amônia (97:3:0,3), for-neceu o composto do título como uma espuma incolor em 93% de rendimen-to, 270 mg.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 0,85 (s, 6H), 1,08-1,22 (m, 2H), 2,40-2,50 (m,2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,50-3,58 (m, 2H), 4,58-4,66 (m, 1H), 5,45-5,55 (m,1H), 5,75-5,90 (m, 1H), 6,25-6,32 (m, 1H), 6,38-6,40 (m, 1H). 7-15-7,40 (m,11H); LRMS APCI m/z 479 [M+H]+
Exemplo 115
Amida de ácido 5-f3-(3-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1-in-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
<formula>formula see original document page 176</formula>
O produto da preparação 73 (65 mg, 0,131 mmol) foi tratadocom ácido clorídrico a 4 N em dioxano (2 ml, 8 mmols), água (0,2 ml) adicio-nada e a solução foi agitada a 85°C por 30 minutos. O dioxano foi removidoem vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (25 ml) e solução dehidrogenocarbonato de sódio saturada (20 ml). A camada aquosa foi extrac-ted com acetato de etila (20 ml). A solução orgânica combinada foi seca so-bre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo purificado porcromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato deetila:metanol:0,88 de amônia (90/10/1), de 75:25 a 50:50, para fornecer o com-posto do título como uma espuma incolor em 70% de rendimento, 42 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,90 (s, 6H), 1,16-1,25 (m, 2H), 2,38-2,48 (m,2H), 3,02-3,12 (m, 2H), 3,28-3,40 (m, 2H), 4,06-4,17 (m, 1H), 4,31 (s, 2H),5,58-5,74 (br s, 2H), 6,72-6,83 (m, 3H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,21-7,40 (m,10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]+Exemplo 116
5-f3-(2-Cloro-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-in-5-metil-2,2-difenil-hexanonitril^
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 57 e 2-cloro-5-metoxifenol, usando-se o mesmo método que aqueledescrito para o exemplo 99, como uma goma marrom em 55% de rendimento.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,96 (s, 6H), 1,31-1,44 (m, 2H), 2,40-2,57 (m,2H), 3,14-3,35 (m, 2H), 3,40-3,60 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,64-4,79 (m, 1H),6,20-6,25 (m, 1H), 6,39-6,47 (m, 1H), 7,20-7,48 (m, 11H); LRMS APCI m/z475 [M+H]+
Exemplo 117
Amida de ácido 5-í3-(2-cloro-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-in-5-metil-2.2-difenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-pio 116, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo100, como uma goma incolor em 61 % de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 1,11-1,20 (m, 2H), 2,40-2,48 (m,2H), 3,15-3,24 (m, 2H), 3,42-3,55 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,64-4,72 (m, 1H),5,48-5,75 (m, 2H), 6,20-6,25 (m, 1H), 6,38-6,45 (m, 1H), 7,20-7,41 (m, 11H);LRMS APCI m/z 493 [M+H]+Exemplo 118
Amida de ácido 5-r3-(2-cloro-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
<formula>formula see original document page 178</formula>
Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 1,42 ml, 1,42 mmols)adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto do exemplo 117(70 mg, 0,142 mmol) em diclorometano (5 ml) e a mistura agitada a O0C por1 hora. A reação foi então seqüestrada com 0,88 de amônia (20 ml) e a so-lução foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A camada orgânicafoi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (20 mis). Asolução orgânica combinada foi lavada com solução de hidrogenocarbonatode sódio saturada (10 ml) e foi seca sobre sulfato de magnésio e concentra-da em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre síli-ca-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila:metanol:0,88 de amônia(90/10/1), de 85:15 a 50:50. A goma resultante foi dissolvida em metanol (5mis) e ácido clorídrico a 1 N em éter de dietila (0,5 ml) adicionado. A soluçãofoi evaporada e o sólido foi recristalizado a partir de acetato de etila/metanolpara dar o composto do título sal de cloridrato como um sólido púrpura em30% de rendimento, 22 mgs.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,28 (s, 6H), 1,33-1,44 (m, 2H), 2,40-2,48 (m,2H), 4,02-4,30 (m, 2H), 4,33-4,62 (m, 2H), 4,95-5,06 (m, 1H), 6,20-6,28 (m,1H), 6,44-6,49 (m, 1H), 7-15-7,20 (m, 1H), 7,24-7,41 (m, 10H); LRMS APCIm/z 479 [M+H]+Exemplo 119
5-[3-(3-Flúor-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
<formula>formula see original document page 179</formula>
O composto do título foi preparado a partir de 3-flúor-5-metoxifenol (WO 2005037763, p95) e o produto da preparação 57, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 99, como um óleoincolor em 90% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,35-1,40 (m, 2H), 2,45-2,53 (m,2H), 3,06-3,15 (m, 2H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,58-4,64 (m, 1H),6,05-6,12 (m, 2H), 6,20-6,26 (m, 1H), 7-22-7,45 (m, 10H); LRMS APCI m/z459 [M+H]+
Exemplo 120
5-[3-(3-Flúor-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
<formula>formula see original document page 179</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 119, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo100, como um óleo incolor em 90% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,42-1,55 (m, 2H), 2,40-2,48 (m,2H), 3,06-3,15 (m, 2H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,58-4,66 (m, 1H),5,40-5,55 (m, 2H), 6,03-6,12 (m, 2H), 6,20-6,25 (m, 1H), 7,22-7,45 (m, 10H).Exemplo 121
543-(3-Flúor-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il)-5-metil-2.2-difenil-hexanami
<formula>formula see original document page 180</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 120, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo108, como um óleo incolor em 25% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,20-1,26 (m, 2H), 2,40-2,46 (m,2H), 3,20-3,28 (m, 2H), 3,60-3,65 (m, 2H), 4,64-4,70 (m, 1H), 5,50-5,60 (m,1H), 6,00 (s, 1H), 6,02-6,06 (m, 1H), 6,18-6,23 (m, 1H), 6,25-6,35 (m, 1H),7,20-7,35 (m, 10H); LRMS APCI m/z 463 [M+H]+
Exemplo 122
5-r3-(3-Cloro-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanonitrila
<formula>formula see original document page 180</formula>
O composto do título foi preparado a partir de 3-cloro-5-metoxi-fenol e o produto da preparação 57, usando-se o mesmo método que aqueledescrito para o exemplo 99, como um óleo incolor em 75% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,35-1,40 (m, 2H), 2,45-2,53 (m,2H), 3,06-3,15 (m, 2H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,58-4,66 (m, 1H),6,20 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 7-22-7,45 (m, 10H); LRMS APCI m/z475 [M+H]+Exemplo 123
5-r3-(3-Cloro-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanamid
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 122, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo100, como um óleo incolor em 90% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,15-1,20 (m, 2H), 2,38-2,45 (m,2H), 3,02-3,10 (m, 2H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,55-4,63 (m, 1H),5,40-5,65 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 7,20-7,40 (m,10H); LRMS APCI m/z 493 [M+H]+
Exemplo 124
5-(3-(3-Cloro-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il)-5-metil-2.2-difenil-hexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 123, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo114, como um óleo incolor em 92% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,90 (s, 6H), 1,08-1,18 (m, 2H), 2,35-2,45 (m,2H), 3,06-3,15 (m, 2H), 3,40-3,46 (m, 2H), 4,55-4,60 (m, 1H), 5,45 (brs, 2H),6,15 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,20-7,40 (m, 10H)Exemplo 125
5-r3-(4-Flúor-2-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-in-5-m
<formula>formula see original document page 182</formula>
O composto do título foi preparado a partir de 4-flúor-2-metoxi-fenol e o produto da preparação 57, usando-se o mesmo método que aqueledescrito para o exemplo 99, como um óleo incolor em 72% de rendimento.1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,35-1,40 (m, 2H), 2,45-2,53 (m,2H), 3,20-3,25 (m, 2H), 3,42-3,48 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,58-4,66 (m, 1H),6,53-6,65 (m, 3H), 7-22-7,45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]+
Exemplo 126
5-r3-(4-Flúor-2-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
<formula>formula see original document page 182</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 125, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo100, como um óleo incolor em 87% de rendimento.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,10-1,18 (m, 2H), 2,40-2,48 (m,2H), 3,15-3,20 (m, 2H), 3,40-3,46 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,58-4,66 (m, 1H),5,50-5,75 (m, 2H), 6,48-6,65 (m, 3H), 7-22-7,40 (m, 10H); LRMS APCI m/z477 [M+H]*Exemplo 127
<formula>formula see original document page 183</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 126, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo114, como um óleo incolor em 32% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,98 (s, 6H), 1,20-1,28 (m, 2H), 2,35-2,48 (m,2H), 2,56-2,68 (m, 2H), 3,95-3,42 (m, 1H), 4,05-4,18 (m, 1H), 4,18-4,25 (m,1H), 5,40-5,65 (m, 2H), 6,45-6,53 (m, 1H), 6,55-6,60 (m, 1H), 6,72-6,78 (m,1H), 7,20-7,35 (m, 10H); LRMS APCI m/z 463 [M+H]+
Exemplo 128
Amida de ácido 5-[3-(2,6-Dicloro-3-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
<formula>formula see original document page 183</formula>
O produto da preparação 78 (150 mg, 0,265 mmol) foi tratadocom ácido clorídrico a 4 M em dioxano (5 ml, 20 mmols) e água (0,5 ml) e asolução foi agitada a 70°C por 25 minutos. O dioxano foi removido em vácuoe o resíduo dividido entre acetato de etila (30 ml) e solução de hidrogeno-carbonato de sódio saturada (20 ml). A camada aquosa foi extraída comacetato de etila (20 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre sulfatode magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo purificado por cromatogra-fia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de eti-la/metanol/0,88 de amônia (90/10/1), de 5:1 a 1:3, para fornecer o compostodo título em 52% de rendimento, 73 mg.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,22 (s, 6Η), 1,44-1,53 (m, 2Η), 2,60-2,68 (m,2Η), 3,60-3,68 (m, 2Η), 4,26-4,37 (m, 2Η), 4,57-4,64 (m, 1Η), 4,70 (s, 2Η),5,48-5,55 (br m, 1Η), 5,78-5,84 (br m, 1H), 7,06-7,12 (m, 1H), 7,18-7,23 (m,1H), 7,23-7,38 (m, 10H); LRMS APCI m/z527[M+H]+
Exemplo 129
4-(1-í3-(3-Metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-ciclope
<formula>formula see original document page 184</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 84 e 3-metoxifenol, usando-se um método similar àquele descrito noexemplo 99, em 73% de rendimento.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 1,25-1,38 (m, 2H), 1,40-1,65 (m,6H), 1,66-1,76(m, 2H), 2,46-2,57 (m, 2H), 3,06-3,16 (m, 2H), 3,48-3,57 (m, 2H), 3,78 (s,3H), 4,64-4,72 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,33-6,37 (m, 1H), 6,48-6,53 (m, 1H),7,13-7,19 (m, 1H), 7,27-7,46 (m, 10H); LRMS APCI m/z 467 [M+H]+
Exemplo 130
4-(1-[3-(3-Metóxi-fenóxi)-azetidin-1-in-ciclopentil)-2.2-difenil-butiramida
<formula>formula see original document page 184</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 129 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 106,em 48% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,22-1,70 (m, 10H), 2,46-2,53 (m, 2H), 3,07-3,15 (m, 2H), 3,47-3,59 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,63-4,73 (m, 1H), 5,44-5,60(br m, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,33-6,36 (m, 1H), 6,48-6,53 (m, 1H), 7,11-7,18 (m,1H), 7,20-7,40 (m, 10H); LRMS APCI m/z485[M+H]+Exemplo 131
441-[3-(3-Hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-in-ciclopentil)-2,2-difenil-butiram
<formula>formula see original document page 185</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 130 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 108,em 53% de rendimento.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 1,31-1,47 (m,6H), 1,48-1,60 (m, 2H), 1,63-1,77(m, 2H), 2,45-2,54 (m, 2H), 3,22-3,28 (m, 2H), 3,73-3,80 (m, 2H), 4,75-4,83(m, 1H), 5,40-5,55 (br m, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,36-6,39 (m, 1H), 6,48-6,55 (m,1H), 6,56-6,67 (br m, 1H), 7,08-7,7,16 (m, 1H), 7,17-7,38 (m, 10H); LRMSAPCI m/z 471 [M+H]+
Exemplo 132
5-[3-(2-Flúor-3-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-in-5-metil-2.2-difenil-hexanonitrila
<formula>formula see original document page 185</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 57 e 2-flúor-3-metoxifenol (J. Comb. Chem. 2002, 4, 329), usando-seum método similar àquele descrito para o exemplo 99, em 73% de rendimento.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,34-1,40 (m, 2H), 2,44-2,53 (m,2H), 3,20-3,27 (m, 2H), 3,43-3,52 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,65-4,74 (m, 1H),6,34-6,39 (m, 1H), 6,58-6,64 (m, 1H), 6,88-6,95 (m, 1H), 7,25-7,47 (m, 10H);LRMS APCI m/z 459 [M+H]+Exemplo 133
Amida de ácido 5-r3-(2-flúor-3-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-in-5-metil-2,2-difenil -hexanoico
<formula>formula see original document page 186</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-pio 132, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo100, como um óleo incolor em 72% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,17-1,25 (m, 2H), 2,40-2,48 (m,2H), 3,20-3,28 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,65-4,74 (m, 1H), 5,46-5,75 (brm, 2H), 6,20-6,27 (m, 1H), 6,56-6,63 (m, 1H), 6,80-6,86 (m, 1H), 7,25-7,4010 (m, 10H); LRMS APCI m/z 477 [M+H]+
Exemplo 134
Amido de ácido 5-r3-(2-Flúor-3-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-in-5-metil-2,2-dife-nil-hexanoico
<formula>formula see original document page 186</formula>
Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 1,5 ml, 1,5 mmol)adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto do exemplo 133(45 mg, 0,094 mmol) em diclorometano (5 ml) e a mistura agitada a O0C por45 minutos. A reação foi aquecida até à temperatura ambiente. Depois de 15min, mais 1,5 ml de tribrometo de boro foi adicionado. Depois de 20 minutos,a reação foi seqüestrada com 0,88 de amônia (20 ml) e a solução foi agitadaà temperatura ambiente por 18 horas. A camada orgânica foi separada elavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada (10 ml) e secasobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. Purificação do resíduopor cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometa-no:metanol:0,88 de amônia de 100:0:0 a 98:2:0,2 para dar o composto dotítulo em 100% de rendimento (44 mg).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,17-1,26 (m, 2H), 2,43-2,49 (m,2H), 3,20-3,28 (m, 2H), 3,45-3,60 (m, 2H), 4,65-4,74 (m, 1H), 5,49-5,76 (brm, 2H), 6,20-6,27 (m, 1H), 6,57-6,62 (m, 1H), 6,80-6,85 (m, 1H), 7,23-7,38(m, 10H); LRMS APCI m/z 463 [M+H]+
Exemplo 135
5-í3-(2-Flúor-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanonitrila
<formula>formula see original document page 187</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 57 e 2-flúor-5-metoxifenol (J. Can. Chem. 1988, 66, 1479), usando-seum método similar àquele descrito para o exemplo 99, em 68% de rendimento.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,36-1,42 (m, 2H), 2,44-2,53 (m,15 2H), 3,20-3,27 (m, 2H), 3,43-3,52 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,65-4,74 (m, 1H),6,27-6,34 (m, 1H), 6,38-6,42 (m, 1H), 6,95-7,02 (m, 1H), 7,25-7,47 (m, 10H);LRMS APCI m/z 459 [M+H]+
Exemplo 136
Amida de ácido 5-í3-(2-flúor-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-ill-5-metil-2.2-difenil -hexanoico
<formula>formula see original document page 187</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 135, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo100, como um óleo incolor em 96% de rendimento.1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 0,92 (s, 6Η), 1,12-1,20 (m, 2Η), 2,40-2,48 (m,2Η), 3,16-3,21 (m, 2Η), 3,43-3,50 (m, 2Η), 3,76 (s, 3Η), 4,60-4,72 (m, 1 Η),5,46-5,60 (br m, 1Η), 5,65-5,75 (br m, 1H), 6,25-6,33 (m, 1H), 6,34-6,40 (m,1H), 6,91-6,99 (m, 1H), 7,22-7,40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 477 [M+H]+Exemplo 137
Amida de ácido 5-[3-(2-flúor-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-in-5-metil-2,2-difenil -hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 136 usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo118, como um óleo incolor em 51% de rendimento.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 1,04 (s, 6H), 1,22-1,33 (m, 2H), 2,46-2,57 (m,2H), 3,43-3,55 (m, 2H), 3,92-4,00 (m, 2H), 4,75-4,86 (m, 1H), 5,72-5,82 (brm, 1H), 6,35-6,48 (m, 3H), 6,83-6,92 (m, 1H), 7,20-7,38 (m, 10H); LRMSAPCI m/z 463 [M+H]+
Exemplo 138
Amida de ácido 5-í3-(4-Cloro-3-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1-in-5-metil-2.2-dife-nil-hexanoico
<formula>formula see original document page 188</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 86, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo115, como um óleo incolor em 37% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,88 (s, 6H), 1,15-1,20 (m, 2H), 2,38-2,45 (m,2H), 3,00-3,08 (m, 2H), 3,26-3,36 (m, 2H), 4,03-4,15 (m, 1H), 4,27 (s, 2H),5,55-5,80 (br m, 2H), 6,73-6,78 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,20-7,38 (m, 11H);LRMS APCI m/z 493 [M+H]+Exemplo 139
441-í3-(4-Cloro-3-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-ciclopentil)-2,2<life
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 88, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo115, como um óleo incolor em 20% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,22-1,60 (m,8H), 1,60-1,73 (m, 2H), 2,43-2,55(m, 2H), 3,14-3,20 (m, 2H), 3,60-3,68 (m, 2H), 4,62-4,73 (m, 1H), 5,48-5,62(br m, 1H), 6,11-6,25 (br m, 1H), 6,26-6,35 (m, 1H), 6,36-6,40 (m, 1H), 7,15-7,38 (m, 11H); LRMS APCI m/z 505 [M+H]+
Exemplo 140
5-r3-(3-Bromo-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 57 e o produto da preparação 89, usando-se um método similar àque-le descrito para o exemplo 99, em 90% de rendimento.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,33-1,40 (m, 2H), 2,42-2,53 (m,2H), 3,06-3,18 (m, 2H), 3,38-3,50 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,60-4,66 (m, 1H),6,25 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,24-7,46 (m, 10H); LRMS ESI m/z519 [M+H]+Exemplo 141
Amida de ácido 5-[3-(3-Bromo-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-dife-nil-hexanoico
<formula>formula see original document page 190</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-pio 140, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo100, como um óleo incolor em 80% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 1,12-1,18 (m, 2H), 2,38-2,46 (m,2H), 3,05-3,13 (m, 2H), 3,37-3,44 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,56-4,63 (m, 1H),5,45-5,58 (br m, 1H), 5,95 -6,08 (br m, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,65(s, 1H), 7,20-7,40 (m, 10H); LRMS ESI m/z 539 [M+H]+
Exemplo 142
Amida de ácido 5-[3-(3-Bromo-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-in-5-metil-2,2-dife-nil-hexanoico
<formula>formula see original document page 190</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-pio 141, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo114, como uma espuma incolor em 27% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,18-1,25 (m, 2H), 2,38-2,46 (m,2H), 3,19-3,26 (m, 2H), 3,55-3,63 (m, 2H), 4,60-4,66 (m, 1H), 5,45-5,58 (brm, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,20 -6,35 (br m, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 10H); LRMS ESI m/z 525 [M+H]+Exemplo 143
4-{1-í3-(3-Flúor-4-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-ciclopentil)-2.2-difenil-butinitrila
ração 84 e 3-flúor-4-metoxifenol (J. Het. Chem., 1989, 26, 1547) usando-seum método similar àquele descrito para o exemplo 99, em 75% de rendimento.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,25-1,39 (m, 2H), 1,40-1,65 (m,6H), 1,65-1,77(m, 2H), 2,47-2,58 (m, 2H), 3,12-3,22 (m, 2H), 3,46-3,57 (m, 2H), 3,77 (s,3H), 4,66-4,74 (m, 1H), 6,27-6,33 (m, 1H), 6,35-6,43 (m, 1H), 6,94-7,03 (m,1H), 7,24-7,48 (m, 10H); LRMS ESI m/z 485 [M+H]+
Exemplo 144
4-{1-[3-(3-Flúor-4-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-ciclopentil)-2,2-difenil-butiramida
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 143, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo100, como uma espuma incolor em 65% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,20-1,37 (m, 4H), 1,39-1,58 (m, 4H), 1,58-1,67 (m, 2H), 2,40-2,53 (m, 2H), 3,06-3,15 (m, 2H), 3,46-3,53 (m, 2H), 3,75(s, 3H), 4,60-4,71 (m, 1H), 5,50-5,67 (br m, 1H), 6,17-6,38 (m, 3H), 6,88-6,98(m, 1H), 7,18-7,40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 503 [M+H]+
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-Exemplo 145
4-(1-[3-(3-Flúor-4-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-ciclopentil)-2,2-difenil-bmida
<formula>formula see original document page 192</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem-plo 144, usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 114,como uma espuma incolor em 25% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,31-1,47 (m,6H), 1,48-1,62 (m, 2H), 1,64-1,78(m, 2H), 2,43-2,54 (m, 2H), 3,27-3,37 (m, 2H), 3,76-3,85 (m, 2H), 4,75-4,84(m, 1H), 5,44-5,56 (br m, 1H), 6,22-6,28 (m, 1H), 6,38-6,44 (m, 1H), 6,84-7,00 (m, 2H), 7,16-7,34 (m, 10H).
Exemplo 146
Amida de ácido 5-f3-(3-cloro-4-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1-ill-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
<formula>formula see original document page 192</formula>
O produto da preparação 94 (100 mg, 0,19 mmol) foi dissolvidoem tetra-hidrofurano (10 ml) e boroidreto de sódio (47 mg, 1,2 mmol) e tetra-quis(trifenilfosfina)paládio(0) (22 mg, 0,02 mmol) foram adicionados. Depoisda agitação a 45°C por 30 minutos, a reação foi resfriada para à temperaturaambiente e seqüestrada com algumas gotas de ácido acético glacial. A rea-ção foi basificada com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada. Osorgânicos foram extraídos com acetato de etila (20 ml), a solução orgânicafoi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. Purificação doresíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclo-rometano:metanol:0,88 de amônia, de 100:0:0 a 95:5:0,5, forneceu o com-posto do título em 38% de rendimento, 35 mg.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 0,90 (s, 6H), 1,12-1,20 (m, 2H), 2,38-2,45 (m,2H), 2,98-3,07 (m, 2H), 3,28-3,39 (m, 2H), 4,06-4,15 (m, 1H), 4,26 (s, 2H),5,53-5,65 (br m, 2H), 6,88-6,95 (m, 1H), 7,02-7,06 (m, 1H), 7,20-7,37 (m,11H); LRMS APCI m/z 493 [M+H]+Exemplo 147
<formula>formula see original document page 193</formula>
Amida de ácido 5-f3-(4-cloro-2-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1-ill-5-metil-2,2-difenil-hexanoicoração 98 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 146,em 19% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 1,12-1,20 (m, 2H), 2,40-2,46 (m,2H), 3,04-3,15 (m, 2H), 3,35-3,43 (m, 2H), 4,13-4,20 (m, 1H), 4,47 (s, 2H),5,56-5,74 (br m, 2H), 6,75-6,80 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,08-7,14 (m, 1H),7,23-7,38 (m, 10H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]+
Exemplo 148
Amida de ácido 5-[3-(2-cloro-3-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1-in-5-metil-2.2-difenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 103 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo128, em 25% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,12-1,24 (m, 2H), 2,38-2,45 (m,2H), 3,02-3,12 (m, 2H), 3,28-3,39 (m, 2H), 4,13-4,20 (m, 1H), 4,45 (s, 2H),5,37-5,60 (br m, 2H), 6,94-6,99 (m, 2H), 7,12-7,18 (m, 1H), 7,20-7,40 (m,10H); LRMS APCI m/z 493 [M+H]+Exemplo 149
Amida de ácido 5-í3-(3.5<li-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil·^noico
<formula>formula see original document page 194</formula>
di-hidrato de 1,3,5-tri-hidroxibenzeno (10 g, 79 mmols) foi colo-cado em um frasco de fundo redondo equipado com uma armadilha paravácuo ("trap") dean Stark e foi desidratado usando-se 23 ml de tolueno. De-pois da remoção da água e concentração em vácuo, o fenol seco foi isoladocomo um sólido branco. Uma mistura de carbonato de césio (107 mg, 0,33mmol) e 1,3,5-tri-hidroxibenzeno anidro (125 mg, 0,99 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 ml) agitada a 80°C por 10 minutos. O produto da prepa-ração 104 (142 mg, 0,33 mmol) adicionado e a mistura de reação foi agitadaa 80°C por 10 minutos. O material bruto foi separado entre acetato de etila(20 ml) e água (30 ml), a camada orgânica foi separada e o aquoso foi reex-traído com acetato de etila (2x20 ml). Os orgânicos combinados foram secossobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduopurificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pen-tano: (90:10:1 acetato de etila:metanol:0,88 de amônia), de 100:1 a 30:70,para fornecer o composto do título como uma goma incolor em 5% de ren-dimento, 7 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,20-1,28 (m, 2H), 2,35-2,48 (m,2H), 3,15-3,24 (m, 2H), 3,52-3,60 (m, 2H), 4,48-4,58 (m, 1H), 5,62-5,65 (brs,1H), 5,78 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 6,35-6,40 (br s, 1H), 7,15-7,28 (m, 10H); L-RMS APCI m/z 461[M+H]+Exemplo 150
5-[3-(3-Hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
<formula>formula see original document page 195</formula>
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 105, usando-se o mesmo método que aquele descrito no exemplo109, como um óleo incolor em 73% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,98 (s, 6H), 1,35-1,40 (m, 2H), 2,42-2,48 (m,2H), 3,16-3,22 (m, 2H), 3,45-3,57 (m, 2H), 4,64-4,72 (m, 1H), 6,25 (s, 1H),6,30-6,35 (m, 1H), 6,42-6,48 (m, 1H), 7,05 -7,15 (m, 1H), 7,25-7,42 (m, 10H);LRMS APCI m/z 427 [M+H]+
Exemplo 151
5-(3-[(4-Hidroxibenzil)óxi1azetidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
<formula>formula see original document page 195</formula>
O composto do título foi preparado a partir dos produtos daspreparações 56 e 66, usando-se o mesmo método que aquele descrito parao exemplo 101, em 15% de rendimento.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,32-1,40 (m, 2H), 2,40-2,48 (m,2H), 3,04-3,08 (m, 2H), 3,26-3,35 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,32 (s, 2H),6,72-6,76 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,18-7,46 (m, 10H)Exemplo 152
Amida de ácido 5-[3-(4-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1-in-5-metil-2,2-difenil-he-xanoico
<formula>formula see original document page 195</formula>O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa-ração 108 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo146, em 53% de rendimento.
1H RMN (400 MHz1 MeOD) δ: 0,95 (s, 6H), 1,23-1,28 (m, 2H), 2,35-2,45 (m,2H), 2,96-3,05 (m, 2H), 3,22-3,28 (m, 2H), 4,01-4,18 (m, 1H), 4,30 (s, 2H),5,55-5,65 (br s, 2H), 6,70-6,75 (m, 2H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,20-7,35 (m,10H); LRMS ESI m/z 459 [M+H]+
Ensaio de potência
Potência de M3 foi determinada em células de CHO-K1 transfec-tadas com o gene NFAT-Betalactamase. Células de CHO (Ovário de Hams-ter Chinês) recombinantes que expressam o receptor de M3 muscarínico deser humano foram tranfectadas com o plasmídio de NFATJ3-Lac_Zeo. Célu-las foram desenvolvidas em DMEM com Glutamax-1, suplementadas comHEPES a 25 mM (Life Technologies 32430-027), contendo 10% de FCS (Fe-tal Calf Serum; Sigma F-7524), piruvato de sódio a 1 nM (Sigma S-8636),NEAA (non-Essential Amino Acids; Invitrogen 11140-035) e 200 μg/ml deZeocina (Invitrogen R250-01).
Protocolo de ensaio de hMa β-Lac
Células foram coletadas para o ensaio quando elas alcançassem80-90% de confluência usando-se solução de dissociação de célula livre deenzima (Life technologies 13151-014) foram incubadas com as células por 5min a 37°C em uma atmosfera contendo 5% de CO2. Células separadas fo-ram coletadas em meio de crescimento aquecido e foram centrifugadas a2000 rpm por 10 min, foram lavadas em PBS (Phosphate Buffered Saline;Life Technologies 14190-094) e foram centrifugadas novamente como exa-tamente descrito. As células foram ressuspensas a 2x105 células/ml emmeio de crescimento (composição como descrita acima). 20 μl dessa sus-pensão de célula foram adicionados a cada poço de uma placa de fundo pre-to claro de 384 poços (Greiner Bio One 781091-PFI). O tampão de ensaiousado era PBS suplementado com 0,05% de Pluronic F-127 (Sigma 9003-11-6) e 2,5% de DMSO. Sinalização de receptor de M3 muscarínico foi esti-mulada usando-se carbamila colina a 80 nM (Aldrich N240-9) incubada comas célula por 4 h a 37°C /5% de CO2 foi monitorada no fim do período deincubação usando-se uma leitora de placa Tecan SpectraFIuor+ (λ - excita-ção 405 nm, emissão 450 nm e 503 nm). Antagonistas de receptor de M3sob teste foram adicionados ao ensaio no início do período de incubação de4 h e a atividade do composto medida como a inibição dependente de con-centração do sinal induzido por carbamila colina. Curvas de inibição foramrepresentadas graficamente e valores de IC50 foram gerados usando-se umajuste sigmoide de parâmetro 4 e foram convertidos em valores de Ki usan-do-se a correção de Cheng-Prusoff e o valor de Kd para carbamila colina noensaio.
Assim verificou-se que derivados de carboxamida da fórmula (I)de acordo com a presente invenção que têm sido testados no ensaio acimamostram atividade de antagonista de receptor de M3 como listado na tabelaabaixo:
<table>table see original document page 197</column></row><table><table>table see original document page 198</column></row><table><table>table see original document page 199</column></row><table>ringe até o ponto de entrada na cavidade do tórax e então são colocadas emsolução de tampão de Krebs modificada, oxigenada, fresca (Krebs contendopropranolol a 10 μΜ, guanotidina a 10 μΜ e indometacina a 3 μΜ) à tempe-ratura ambiente. As traquéias são abertas por corte através da cartilagemoposta ao músculo da traquéia. Tiras aproximadamente de 3-5 anéis de car-tilagem de largura são cortadas. Um fio de algodão está ligado à cartilagemem uma extremidade da tira para ligação ao transdutor de força e um laço dealgodão produzido na outra extremidade para ancorar o tecido no banho deórgão. As tiras são montadas em banhos de órgãos de 5 ml enchidos comKrebs modificados aerados quentes (37°C). A taxa de fluxo de bomba é a-justada a 1,0 ml/min e os tecidos são lavados continuamente. Tecidos sãocolocados sob uma tensão inicial 1000 mg. Tecidos são retensionados de-pois de 15 e 30 minutos, e então são deixados se equilibrar por uns outros30-45 minutos.
Tecidos são submetidos à estimulação de campo elétrico (EFS)dos seguintes parâmetros: séries ("trains") de 10 seg. a cada 2 minutos, am-plitude de pulso de 0,1 ms, 10 Hz e 10-30 V. A voltagem é elevada 5V a ca-da 10 min. dentro da faixa afirmada até uma resposta contrátil máxima paracada tecido é observada. Essa voltagem exatamente máxima para cada te-cido então usada através de todo restante da experiência. Após o equilíbriopara EFS por 20 min, a bomba é parada, e depois de 15 min leituras de con-trole são tiradas durante um período de 8-10 min (4-5 respostas). O compos-to é então adicionado a cada tecido como uma dose de bólus a 30xKi (de-terminado no receptor de M3 de ser humano expresso em células de CHOem um ensaio de ligação por filtração), e é deixado incubar por 2 hs. O com-posto é então lavado dos tecidos usando-se uma lavagem rápida com Krebsmodificado por 1 min e o fluxo é restaurado para 1 ml/ml para o restante daexperiência. No vim da experiência tecidos são desafiados com histamina (1μΜ) para determinar viabilidade. Leituras tiradas durante a experiência sãoautomaticamente coletadas usando-se software Notocord®. Os dados bru-tos são convertidos em percentagem de resposta levando-se em conta me-dições de inibição de resposta de EFS. Depois da remoção por lavagem, ostempos levados para o tecido recuperar por 25% da inibição induzida sãoregistrados e são usados como uma medida de duração de ação do com-posto. Viabilidade de tecido limita a duração da experiência a 16 hs pós-remoção por lavagem do composto. Compostos são tipicamente testados aη = 2 a 5 para estimar a duração de ação.
Alternativamente o seguinte ensaio de traquéia de porquinho-da-índia pode também ser usado:
Traquéias foram removidas a partir de porquinhos-da-índia Dun-kin-Hartleu machos (peso de 350-450 g) e após a remoção do tecido conec-tivo aderente, um incisão foi feita através da cartilagem oposta ao músculotraqueal e tiras traqueais de 3 a 5 anéis de cartilagem amplos foram prepa-radas. As tiras de traquéia foram suspensas entre um medidor de esforçoisométrico e uma curva de tecido fixado com o músculo no plano horizontalem 5 ml de banhos de tecido sob uma tensão inicial de 1 g e banhados emsolução de Krebs aeradas (95% de 02/5% de CO2) aquecidas (37°C) con-tendo indometacina a 3 μΜ e guanotidina a 10 μΜ. Os tecidos foram posi-cionados entre eletrodos de fio de platina (espaço ~ 1 cm). Um fluxo de 1ml/min constante de solução de Krebs fresca (da composição acima) foimantida através dos banhos de tecido usando-se bombas peristálticas. Ostecidos foram deixados se equilibrr por uma hora com retensionamento para1 g a 15 min e 30 min a partir do início do período de equilibração. No fim daequilibração, tecidos foram estimulados de campo elétrico (EFS) usando-seos seguintes parâmetros: 10 V, 10 Hz 0,1 ms de amplitude de pulso comséries de 10 seg. a cada 2 minutos. Em cada tecido, uma curva de respostade voltagem foi construída sobre a faixa de 10 ν - 30 V (mantendo-se todosos outros parâmetros de estimulação contantes) para determinar uma esti-mulação exatamente máxima. Usando-se esses parâmetros de estimulação,respostas de EFS eram 100% mediadas por nervo e 100% colinérgicasquando confirmadas por bloqueio por tetrodotoxina a 1 μΜ ou atropina a 1μΜ. Tecidos foram então repetidamente estimulados a intervalos de 2 minaté que as respostas fossem reproduzíveis. A bomba peristáltica foi parada20 min antes da adição do composto de estudo e a concentração de espas-mo média durante os últimos 10 min. registrada como a resposta de contro-le. O composto de estudo foi adicionado aos banhos de tecido, com cadatecido recebendo uma única concentração do composto e foi deixado se e-quilibrar por 2 h. A 2 hs pós-adição, a inibição da resposta de EFS foi regi-trada e curvas de IC50 foram geradas usando-se uma faixa de concentraçõesde composto sobre tiras de traquéia oriundas do mesmo animal. Os tecidosforam então rapidamente lavados e a perfusão de 1 ml/min com solução deKrebs foi reestabelecida. Tecidos foram estimulados quanto a umas outras16 hs e recuperação da resposta de EFS foi registrada. No fim das 16 hs,histamina a 10 μΜ foi adicionada aos banhos para confirmar viabilidade detecido. A concentração exatamente máxima (concentração testada dandouma resposta > 70% de inibição mas menos do que 100%) de antagonistafoi identificada a partir da curva de IC50 e o tempo para recuperação de 25%da inibição induzida (T25) calculado em tecidos recebendo essa concentra-ção. Compostos são tipicamente testados a η = 2 a 5 para estimar a duraçãoda ação.

Claims (25)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):<formula>formula see original document page 203</formula>na qual:- R1 é CN ou CONH2;- A é selecionado dentre:<formula>formula see original document page 203</formula>em que * e ** representam os pontos de ligação, ** sendo ligado ao oxigênio,- R2 e R3 são metila ou onde A é um grupo da fórmula:<formula>formula see original document page 203</formula>R2 e R3 podem também formar, junto com o átomo de carbonoao qual eles estão ligados, um anel de ciclopentano;- ρ é 0 ou 1;- A1 é selecionado dentre:a) fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos inde-pendentemente selecionados dentre halo, CN, CF3, OR4, SR4, OCF3, (CrC4)alquila e fenila opcionalmente substituída por OH;b) naftila opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos seleciona-dos dentre halo, CN1 CF3, OR4, SR4, OCF3 e (CrC4)alquila;c) um grupo heterocíclico aromático bicíclico de 9 ou 10 mem-bros, contendo de 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionadosdentre O, S ou Ν, o dito grupo heterocíclico estando opcionalmente substitu-ído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre OR4,(C1-C4) alquila e halo;- R4 é H ou (C1-C4) alquila;ou, se apropriado, os seus solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é CONH2.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza-do pelo fato de que ρ é 0.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza-do pelo fato de que ρ é 1.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 4, caracterizado pelo fato de que A1 é fenila opcionalmente substituídapor 1, 2 ou 3 grupos, independentemente selecionados dentre F, Cl1 CF3,OH1 OCH3, OCF3 e CH3.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 5, caracterizado pelo fato de que A1 é fenila opcionalmente substituídapor 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre F, Cl, CF3, OH,OCH3, OCF3 e CH3.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 4, caracterizado pelo fato de que A1 é naftila opcionalmente substituídapor OH.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 4, caracterizado pelo fato de que A1 é selecionado dentre indolila, isoin-dolila, quinolila, isoquinolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotienila,isobenzotienila, quinazolila, quinoxalila, ftalazinila, benzotiazolila, benzoxazo-lila, benzisotiazolila, benzisoxazolila, benzimidazolila, indazolila, benzotriazo-lila, benzoxadiazolila, benzisoxadiazolila, benzotiadiazolila e benzisotiadiazo-lila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 4, caracterizado pelo fato de que A1 é benzoxazolila.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são metila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 10, caracterizado pelo fato de que A é um grupo da fórmula:
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 10, caracterizado pelo fato de que A é um grupo da fórmula:
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 10, caracterizado pelo fato de que A é um grupo da fórmula:<formula>formula see original document page 205</formula>
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado dentre:- 5-Metil-5-[(3S)-3-fenoxipirrolidin-1-il]-2,2-difenil-hexanamida;- 5-Metil-5-[(3R)-3-fenoxipirrolidin-1-il]-2,2-difenil-hexanamida;- 5-[(3S)-3-(3-Hidroxifenóxi)pirrolidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;- 5-[(3R)-3-(3-Hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;Amida de ácido 5-[(3S)-3-(3-Fluoro-5-Hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-- 2,2-difenil-hexanóico;Amida de ácido 5-[(3S)-3-(2-fluoro-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico;- 5-[(3R)-3-(2-Fluoro-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexana-mida;- 5-[(3R)-3-(2-Cloro-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexana-mida;- 5-Metil-5-(4-fenoxipiperidin-1 -il)-2,2-difenil-hexanamida;- 5-[4-(3-hidroxifenóxi)piperidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;- 5-Metil-5-(3-fenoxiazetidin-1-il)-2,2-difenil-hexanamida;- 5-[3-(3-Hidroxifenóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;- 5-{3-(4-Cloro-3-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;-5-{3-(3-Fluoro-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;-5-{3-(3-Cloro-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;-441-[3-(3-Hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida;Amida de ácido 5-[3-(2-fluoro-3-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-5 -2,2-difenil -hexanóico;Amida de ácido 5-[3-(2-fluoro-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil -hexanóico; e,Amida de ácido 5-[3-(4-cloro-3-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico ou, se apropriado, os seus solvatos ou sais far-maceuticamente aceitáveis.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é 5-[3-(3-Hidroxifenóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilexana-mida ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende pelo menos uma quantidade eficaz de um composto da fórmula(I), como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, ou seussolvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis.
17. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 15, ou seus solvatos ou sais farmaceuticamente acei-táveis, caracterizado pelo fato de ser para o uso como um medicamento.
18. Uso de um composto da fórmula (I), como definido em qual-quer uma das reivindicações de 1 a 15, ou de seus solvatos ou sais farma-ceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação deum fármaco tendo uma atividade de antagonista de receptor de M3.
19. Uso de um composto da fórmula (I), como definido em qual-quer uma das reivindicações de 1 a 15, ou de seus solvatos ou sais farma-ceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação deum fármaco para o tratamento de doenças, distúrbios e condições selecio-nadas do grupo consistindo em:- broncoconstrição crônica ou aguda, bronquite crônica, obstru-ções das vias aéreas pequenas e enfisema,- doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas de qual-quer tipo, etilogia, ou patogênese, em particular uma doença das vias aéreasinflamatória ou obstrutiva que é um membro selecionado do grupo consistin-do em pneumonia eosinofílica crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica(COPD), COPD que inclui bronquite crônica, enfisema pulmonar ou dispnéiaassociada ou não associada a COPD, COPD que é caracterizada por obs-trução das vias aéreas progressiva, irreversível, síndrome de esforço respi-ratório de adulto (ARDS), exacerbação de hiper-reatividade das vias aéreasconseqüente a outra terapia de fármaco e doença das vias aéreas que estáassociada a hipertensão pulmonar,- bronquite de qualquer que seja o tipo, etiologia ou patogênese,em particular bronquite que é um membro selecionado do grupo consistindoem bronquite aguda, bronquite Iaringotraqueal aguda, broquite araquídica,bronquite catarral, bronquite crupal, bronquite seca, bronquite asmática in-fecciosa, bronquite produtiva, bronquite por estafilococos e estreptococos ebronquite vesicular,- asma de qualquer que seja o tipo, etiologia ou patogênese, emparticular asma que é um membro selecionado do grupo consistindo em as-ma atópica, asma não atópica, asma alérgica, asma mediada por IgE bron-quial atópica, asma bronquial, asma essencial, asma verdadeira, asma in-trínsica causada por distúrbios patofisiológicos, asma extrínsica causada porfatores ambientais, asma essencial de causa desconhecida ou inapparente,asma não atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma induzida porexercício, asma induzida por alérgeno, asma induzida por ar frio, asma ocu-pacional, asma infecciosa causada por infecção bacteriana, fúngica, de pro-tozoário ou viral, asma não alérgica, asma incipiente, síndrome de bebê ofe-gante e bronquiolite,- lesão de pulmão aguda,- broquiectasia de qualquer que seja o tipo, etiologia ou patogê-nese, em particular broquiectasia que é um membro selecionado do grupoconsistindo em broquiectasia cilíndrica, broquiectasia sacular, broquiectasiafusiforme, broquiectasia capilar, broquiectasia cística, bronquiectasia seca ebroquiectasia folicular.
20. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende umcomposto, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15,com outro(s) agente(s) terapêutico(s) selecionado(s) dentre:teína de ativação de 5-lipoxigenase (FLAP),(b) antagonistas de Leucotrieno (LTRAs) incluindo antagonistasde LTB4, LTC4, LTD4, e LTE4,(c) antagonistas de receptor de histamina incluindo antagonistasde H1 e H3,(d) agentes simpatomiméticos de vasoconstritor de agonista dear e a2-adrenoceptor para o uso de descongestionante,(e) agonista de p2 de ação curta ou longa,(f) inibidores de PDE, por exemplo, inibidores de PDE3, PDE4 ePDE5,(g) teofilina,(a) inibidores de 5-Lipoxigenase (5-LO) ou antagonistas de pro-(h) cromoglicato de sódio,(i) inibidores de COX tanto inibidores COX-1 ou COX-2 seletivosquanto não seletivos (NSAIDs),(j) glucocorticosteroides orais e inalados,(k) anticorpos monoclonais ativos contra entidades inflamatóriasendógenas,(I) agentes de fator de necrose de antitumor (anti-TNF-a),(m) inibidores de molécula de adesão incluindo antagonistas deVLA-4,(n) antagonistas de receptor de quinina-Bi e B2,(o) agentes imunossupressores,(p) inibidores de metaloproteases de matriz (MMPs),(q) antagonistas de receptor de NK-i, NK2 e NK3 de taquinina,(r) inibidores de elastase,(s) agonistas de receptor de A2a de adenosina,(t) inibidores de urocinase,(u) compostos que agem nos receptores de dopamina, por e-xemplo, agonistas de D2,(v) moduladores da trajetória de NFkB1 por exemplo, inibidoresde IKK,(w) moduladores de trajetórias de sinalização de citocina taiscomo p38 MAP cinase ou syk cinase,(x) agentes que podem ser classificados como mucolíticos, ouantitussígenos,(y) antibióticos,(z) inibidores de HDAC,(aa) inibidores de PI3 cinase.(bb) antagonistas de CXCR2.
21. Intermediário, caracterizado pelo fato de que apresenta afórmula:<formula>formula see original document page 209</formula>na qual A, ρ e A1 são como definidos na reivindicação 1.
22. Intermediário, caracterizado pelo fato de que apresenta afórmula:<formula>formula see original document page 209</formula>na qual A e R1 são como definidos na reivindicação 1.
23. Intermediário, caracterizado pelo fato de que apresenta afórmula:<formula>formula see original document page 210</formula>na qual R11 R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e LG é um grupode saída adequado.
24. Intermediário, caracterizado pelo fato de que apresenta afórmula:<formula>formula see original document page 210</formula>na qual LG é um grupo de saída adequado.<formula>formula see original document page 210</formula>
25. Intermediário, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu-la:<formula>formula see original document page 210</formula>na qual R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1.
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