ES2318794T3 - Derivados de carboxamida como antagonistas de receptores muscarinicos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula** En la que -R1 es CN o CONH2; -A se selecciona entre ** ver fórmula** En la que * y ** representan los puntos de unión, donde ** se une al oxígeno, - R 2 y R 3 son metilo o cuando A es un grupo de fórmula** ver fórmula** R 2 y R 3 también pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo de ciclopentano; - p es 0 ó 1; - A 1 se selecciona entre a) fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, CN, CF3, OR 4 , SR 4 , OCF3, alquilo (C1-C4) y fenilo opcionalmente sustituido con OH; b) naftilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre halo, CN, CF 3, OR 4 , SR 4 , OCF 3 y alquilo (C 1-C 4); c) un grupo heterocíclico, aromático, bicíclico, de 9 ó 10 miembros, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre OR 4 , alquilo (C 1-C 4) y halo; - R 4 es H o alquilo (C1-C4); o, si es apropiado, las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Derivados de carboxamida como antagonistas de
receptores muscarínicos.
Esta invención se refiere a compuestos de
fórmula general (I):
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, A, A^{1} y p significan lo que se indica a continuación,
y a los procedimientos e intermedios para la preparación de
composiciones que los contienen y los usos de dichos
derivados.
Los receptores muscarínicos colinérgicos son
miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G y
adicionalmente se dividen en 5 subtipos, M_{1} a M_{5}. Los
subtipos de receptores muscarínicos se expresan ampliamente y de
forma diferencial en el cuerpo. Se han clonado genes de los 5
subtipos y de estos, los receptores M_{1}, M_{2} y M_{3} se
han caracterizado ampliamente farmacológicamente en tejidos animales
y humanos. Los receptores M_{1} se expresan en el cerebro
(corteza e hipocampo), en las glándulas y en los ganglios de los
nervios simpáticos y parasimpáticos. Los receptores M_{2} se
expresan en el corazón, rombencéfalo, músculo liso y en la sinapsis
del sistema nervioso autónomo. Los receptores M_{3} se expresan en
el cerebro, glándulas y músculo liso. En las vías respiratorias, la
estimulación de los receptores M_{3} provoca la contracción de la
musculatura lisa de las vías respiratorias produciendo
broncoconstricción, mientas que en la glándula salival la
estimulación del receptor M_{3} aumenta la secreción de fluido y
moco produciendo un aumento de salivación. Se entiende que los
receptores M_{2} expresados en el músculo liso son
pro-contráctiles, mientras que los receptores
M_{2} presinápticos modulan la liberación de acetilcolina de los
nervios parasimpáticos. La estimulación de los receptores M_{2}
expresados en el corazón produce bradicardia.
Se usan antagonistas muscarínicos de acción
corta y prolongada en el tratamiento del asma y la EPOC; estos
incluyen agentes de acción corta Atrovent® (bromuro de ipratropio) y
Oxivent® (bromuro de oxitropio) y el agente de acción prolongada
Spiriva® (bromuro de tiotropio). Estos compuestos producen
broncodilatación después de la administración por inhalación.
Además de mejorar los valores espirométricos, el uso de
antimuscarínicos en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC) está asociado con mejoras en las puntuaciones del estado de
salud y la calidad de vida.
Como consecuencia de la amplia distribución de
los receptores muscarínicos en el cuerpo, la exposición sistémica
significativa a antagonistas muscarínicos está asociada a efectos
tales como sequedad de boca, estreñimiento, midriasis, retención
urinaria (todos mediados predominantemente por bloqueo de receptores
M_{3}) y taquicardia (mediada por bloqueo de receptores M_{2}).
Un efecto secundario frecuentemente descrito tras la administración
por inhalación de la dosis terapéutica de los antagonistas
muscarínicos no selectivos usados clínicamente en la actualidad es
la sequedad de boca, y aunque ésta se ha descrito solo como de
intensidad leve, limita la dosis de agente inhalado
administrado.
Por consiguiente, todavía existe la necesidad de
antagonistas de receptores M_{3} mejorados que tengan un perfil
farmacológico adecuado, por ejemplo en términos de potencia,
farmacocinéticos o de duración de la acción. En este contexto, la
presente invención se refiere a nuevos antagonistas del receptor
M_{3}. En particular, existe la necesidad de antagonistas del
receptor M_{3} que tengan un perfil farmacológico adecuado para
la administración por inhalación.
La bibliografía científica describe muchos
compuestos que tienen actividad antagonista de receptores
muscarínicos. A modo de ejemplo, el documento EP0948964A1 describe
compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R indica un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior. Se
describen compuestos similares en el documento
JP11100336A.
La invención se refiere a un compuesto de
fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
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en la
que,
- R^{1} es CN o CONH_{2};
- A se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
en la que * y ** representan los
puntos de unión, donde ** se une al oxígeno, R^{2} y R^{3} son
metilo, o donde A es un grupo de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} también pueden
formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo
de
ciclopentano;
- p es 0 ó 1;
- A^{1} se selecciona entre
- a)
- fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, CN, CF_{3}, OR^{4}, SR^{4}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}) y fenilo opcionalmente sustituido con OH;
- b)
- naftilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente entre halo, CN, CF_{3}, OR^{4}, SR^{4}, OCF_{3} y alquilo (C_{1}-C_{4});
- c)
- un grupo heterocíclico, aromático, bicíclico, de 9 ó 10 miembros, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre OR^{4}, alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo;
- R^{4} es H o alquilo
(C_{1}-C_{4});
o, si es apropiado, sus sales o
solvatos farmacéuticamente
aceptables.
En la fórmula general anterior (I) de este
documento, alquilo (C_{1}-C_{4}) representa un
grupo e cadena lineal o ramificada que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos
de carbono. Esto se aplica también si tienen sustituyentes o
aparecen como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo, en
radicales O-alquilo
(C_{1}-C_{4}), radicales
S-alquilo (C_{1}-C_{4}), etc.
Son ejemplos de radicales alquilo (C_{1}-C_{4})
adecuados metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, iso-butilo, sec-butilo,
terc-butilo. Son ejemplos de radicales
O-alquilo (C_{1}-C_{4})
adecuados metoxi, etoxi, n-propiloxi, iso-propiloxi,
n-butiloxi, iso-butiloxi, sec-butiloxi y
terc-butiloxi...
Son ejemplos de un grupo heterocíclico,
aromático, bicíclico, de 9 ó 10 miembros, que contiene 1, 2 ó 3
heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N,
indolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofuranilo,
isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, quinazolilo,
quinoxalilo, ftalazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo,
bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo,
benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, bencisoxadiazolilo,
benzotiadiazolilo y bencisotiadiazolilo.
Son grupos heterocíclicos aromáticos,
bicíclicos, de 9 ó 10 miembros preferidos benzoxazolilo,
benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, isoquinolilo y
quinolilo. Se prefiere particularmente benzoxazolilo.
Halo se refiere a un átomo de halógeno
seleccionado entre el grupo constituido por fluoro, cloro, bromo y
yodo. Son grupos halo preferidos fluoro y cloro.
En los compuestos anteriores de fórmula (I) y en
los intermedios útiles para su preparación, se prefieren las
siguientes definiciones:
Preferiblemente, R^{1} es CONH_{2}.
Preferiblemente, R^{4} es H o CH_{3}.
Preferiblemente, A^{1} es fenilo opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente
entre F, Cl, CF_{3}, OH, OCH_{3}, OCF_{3} y CH_{3}. Más
preferiblemente, A^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó
2 grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, CF_{3}, OH,
OCH_{3}, OCF_{3} y CH_{3}.
Preferiblemente, A^{1} es naftilo
opcionalmente sustituido con OH.
Preferiblemente, A^{1} es benzoxazolilo.
Preferiblemente, R^{2} y R^{3} son
metilo.
En una realización preferida, p es 0.
En otra realización preferida, p es 1.
En una realización preferida, el compuesto de
fórmula (I) en la que A es un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
tiene la siguiente configuración
(R):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, los compuestos de
fórmula (I) en la que A es un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
tienen la siguiente configuración
(S):
Son compuestos de acuerdo con la invención:
5-Metil-5-[(3S)-3-fenoxipirrolidin-1-il]-2,2-difenilhexanonitrilo;
5-Metil-5-[(3S)-3-fenoxipirrolidin-1-il]-2,2-difenilhexanamida;
5-Metil-5-[(3R)-3-fenoxipirrolidin-1-il]-2,2-difenilhexanonitrilo;
5-Metil-5-[(3R)-3-fenoxipirrolidin-1-il]-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3S)-3-(3-Metoxifenoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanonitrilo;
5-[(3S)-3-(3-metoxifenoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3S)-3-(3-Hidroxifenoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(Benciloxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanonitrilo;
5-[(3R)-3-(Benciloxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3S)-3-(Benciloxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanonitrilo;
5-[(3S)-3-(Benciloxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(3-Metoxifenoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(3-Hidroxifenoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-Metil-5-[(3S)-3-(3-metilfenoxi)pirrolidin-1-il]-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(1,3-Benzoxazol-6-iloxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3S)-3-(4-Clorofenoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3S)-3-(3-Bromofenoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{(3S)-3-[(3'-Hidroxibifenil-4-il)oxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{(3S)-3-[(3'-Hidroxibifenil-3-il)oxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{(3S)-3-[(6-Hidroxi-2-naftil)oxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3S)-3-(2-Hidroxifenoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3S)-3-(4-metoxifenoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3S)-3-(4-hidroxifenoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3S)-3-(4-trifluorometil-fenoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(4-Trifluorometil-fenoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2
difenilhexanonitrilo;
5-[(3R)-3-(4-trifluorometil-fenoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(3-cloro-4-metoxi-fenoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanonitrilo;
5-[(3R)-3-(3-cloro-4-metoxi-fenoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
Amida del ácido
5-[(3S)-3-(3-hidroxi-5-metil-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[(3S)-3-(3-Hidroxi-2-metil-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[(3S)-3-(2,4-dicloro-5-Hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[(3S)-3-(4,5-dicloro-2-Hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[(3S)-3-(3-cloro-5-metoxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[(3S)-3-(3-cloro-5-hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[(3S)-3-(4-cloro-2-Metoxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[(3S)-3-(4-cloro-2-Hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[(35)-3-(2-cloro-3-Metoxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[(3S)-3-(2-cloro-3-Hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[(3S)-3-(4-cloro-3-Hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[(3S)-3-(2-cloro-5-Hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-[(3R)-3-(3-Cloro-2-Metoxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo;
Amida del ácido
5-[(3R)-3-(3-cloro-2-Metoxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[(3R)-3-(3-cloro-2-Hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[(3S)-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[(3S)-3-(3-fluoro-5-Metoxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[(3S)-3-(3-fluoro-5-Hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-[(3R)-3-(3-metoxi-5-trifluorometil-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanonitrilo;
Amida del ácido
5-[(3R)-3-(3-metoxi-5-trifluorometil-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[(3R)-3-(3-hidroxi-5-trifluorometil-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[(3S)-3-(4-fluoro-3-Metoxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[(3S)-3-(2-fluoro-3-Metoxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[(3S)-3-(4-fluoro-3-Hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[(3S)-3-(2-fluoro-3-Hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[(3R)-3-(3-hidroxi-benciloxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-{(3S)-3-[(3-Bromobencil)oxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanonitrilo;
5-{(3S)-3-[(3'-Hidroxibifenil-3-il)metoxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanonitrilo;
5-[(3S)-3-(Bifenil-3-ilmetoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanonitrilo;
5-{(3S)-3-[(2'-Hidroxibifenil-3-il)metoxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanonitrilo;
5-{(3S)-3-[(4-Bromobencil)oxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanonitrilo;
5-{(3S)-3-[(3'-Hidroxibifenil-4-il)metoxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanonitrilo;
5-{(3S)-3-[(3'-Hidroxibifenil-3-il)metoxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{(3S)-3-[(4'-Hidroxibifenil-3-il)metoxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanonitrilo;
5-{(35)-3-[(4'-Hidroxibifenil-3-il)metoxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{(3S)-3-[(2'-Hidroxibifenil-3-il)metoxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{(3S)-3-[(3'-Hidroxibifenil-4-il)metoxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3S)-3-(Bifenil-3-ilmetoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(4-Fluoro-3-hidroxi-benciloxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3S)-3-(3-Ciano-5-hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3S)-3-(2-Ciano-5-metoxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{(3S)-3-[(7-Hidroxi-2-naftil)oxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3S)-3-(4-Fenilfenoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(3-cloro-4-hidroxifenoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(3-Fluoro-5-metoxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(3-Fluoro-5-hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3R)-3-(2-Fluoro-3-metoxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(2-Fluoro-3-hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(2-Cloro-3-metoxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(2-Cloro-3-hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(4-Cloro-3-hidroxi-benciloxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(3-metoxi-4-cloro-fenoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanonitrilo;
5-[(3R)-3-(3-metoxi-4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(3-hidroxi-4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(3-hidroxi-4-ciano-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3S)-3-(3-metoxi-benciloxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(2-Cloro-3-hidroxi-benciloxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-Metil-5-(4-fenoxipiperidin-1-il)-2,2-difenilhexanonitrilo;
5-{4-[(3-Bromobencil)oxi]piperidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanonitrilo;
5-{4-[(3-Hidroxibencil)oxi]piperidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanonitrilo;
5-[4-(Benciloxi)piperidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanonitrilo;
5-Metil-5-(4-fenoxipiperidin-1-il)-2,2-difenilhexanamida;
5-{4-[(3-Bromobencil)oxi]piperidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[4-(Benciloxi)piperidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
Amida del ácido
5-[4-(2,4-dicloro-5-hidroxi-fenoxi)-piperidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanoico;
Amida del ácido
5-[4-(4-ciano-2,5-difluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanoico;
5-[4-(3-hidroxifenoxi)piperidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[4-(3-hidroxi-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{4-[(3'-hidroxibifenil-3-il)metoxi]piperidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanonitrilo;
5-{4-[(3'-hidroxibifenil-3-il)metoxi]piperidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[3-(3-Metoxifenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanonitrilo;
5-[3-(3-Metoxifenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[3-(Benciloxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanonitrilo;
5-[3-(Benciloxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-Metil-5-(3-fenoxiazetidin-1-il)-2,2-difenilhexanonitrilo;
5-Metil-5-(3-fenoxiazetidin-1-il)-2,2-difenilhexanamida;
5-[3-(4-Metoxifenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanonitrilo;
5-[3-(4-Metoxifenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[3-(4-hidroxifenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[3-(3-Hidroxifenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[3-(2-Hidroxifenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{3-(2,4-Dicloro-5-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{3-(4,5-Dicloro-2-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[3-(4-Cloro-3-metoxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo;
5-{3-(4-Cloro-3-metoxi-fenoxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{3-(4-Cloro-3-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
Amida del ácido
5-[3-(3-hidroxi-benciloxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-[3-(2-Cloro-5-metoxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo;
Amida del ácido
5-[3-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(2-cloro-5-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-[3-(3-Fluoro-5-metoxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo;
5-[3-(3-Fluoro-5-metoxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{3-(3-Fluoro-5-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[3-(3-Cloro-5-metoxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo;
5-[3-(3-Cloro-5-metoxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{3-(3-Cloro-5-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[3-(4-Fluoro-2-metoxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo;
5-[3-(4-Fluoro-2-metoxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{3-(4-Fluoro-2-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
Amida del ácido
5-[3-(2,6-dicloro-3-hidroxi-benciloxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
4-{1-[3-(3-Metoxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butironitrilo;
4-{1-[3-(3-Metoxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida;
4-{1-[3-(3-Hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida;
5-[3-(2-Fluoro-3-metoxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo;
Amida del ácido
5-[3-(2-fluoro-3-metoxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(2-fluoro-3-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-[3-(2-Fluoro-5-metoxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo;
Amida del ácido
5-[3-(2-fluoro-5-metoxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(2-fluoro-5-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(4-cloro-3-hidroxi-benciloxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
4-{1-[3-(4-Cloro-3-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida;
5-[3-(3-Bromo-5-metoxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo;
Amida del ácido
5-[3-(3-bromo-5-metoxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(3-bromo-5-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
4-{1-[3-(3-Fluoro-4-metoxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butironitrilo;
4-{1-[3-(3-Fluoro-4-metoxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida;
4-{1-[3-(3-Fluoro-4-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida;
Amida del ácido
5-[3-(3-cloro-4-hidroxi-benciloxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(4-cloro-2-hidroxi-benciloxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(2-cloro-3-hidroxi-benciloxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(3,5-dihidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-[3-(3-Hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo;
5-{3-[(4-Hidroxibencil)oxi]azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanonitrilo;
y
Amida del ácido
5-[3-(4-hidroxi-benciloxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos más preferidos:
5-Metil-5-[(3S)-3-fenoxipirrolidin-1-il]-2,2-difenilhexanamida;
5-Metil-5-[(3R)-3-fenoxipirrolidin-1-il]-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3S)-3-(3-Hidroxifenoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(3-Hidroxifenoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
Amida del ácido
5-[(3S)-3-(3-fluoro-5-Hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[(3S)-3-(2-fluoro-3-Hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-[(3R)-3-(2-Fluoro-3-hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(2-Cloro-3-hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-Metil-5-(4_{-}fenoxipiperidin-1-il)-2,2-difenilhexanamida;
5-[4-(3-hidroxifenoxi)piperidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-Metil-5-(3-fenoxiazetidin-1-il)-2,2-difenilhexanamida;
5-[3-(3-Hidroxifenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{3-(4-Cloro-3-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{3-(3-Fluoro-5-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{3-(3-Cloro-5-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
4-{1-[3-(3-Hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida;
Amida del ácido
5-[3-(2-fluoro-3-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(2-fluoro-5-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
y,
Amida del ácido
5-[3-(4-cloro-3-hidroxi-benciloxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos aún más preferidos:
5-[(3S)-3-(3-Hidroxifenoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(3-Hidroxifenoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(2-Fluoro-3-hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[3-(3-Hidroxifenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{3-(4-Cloro-3-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{3-(3-Fluoro-5-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{3-(3-Cloro-5-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
4-{1-[3-(3-Hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida;
Amida del ácido
5-[3-(2-fluoro-3-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(2-fluoro-5-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
y,
Amida del ácido
5-[3-(4-cloro-3-hidroxi-benciloxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también se refiere a procedimientos
para la preparación de los compuestos de fórmula (I) así como
intermedios útiles para su preparación. En particular, la invención
se refiere a los intermedios que se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde A, p y A^{1} son como se
han definido en los compuestos de fórmula
(I);
\vskip1.000000\baselineskip
En la que A y R^{1} son como se han definido
en los compuestos de fórmula (I);
\vskip1.000000\baselineskip
En la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se
han definido en los compuestos de fórmula (I) y LG es un grupo
saliente adecuado tal como mesilato o tosilato;
\vskip1.000000\baselineskip
En la que LG es un grupo saliente adecuado tal
como mesilato o tosilato; y,
\vskip1.000000\baselineskip
En la que R^{2} y R^{3} son como se han
definido en los compuestos de fórmula (I).
El compuesto de fórmula (I) puede prepararse por
una diversidad de rutas. Las rutas que se muestran a continuación
ilustran una de estas rutas de preparación de estos compuestos; el
especialista en la técnica apreciará que son igualmente factibles
otras rutas.
Los compuestos de fórmula (I) en la que A es
pueden prepararse de acuerdo con
las rutas que se describen a
continuación:
Esquema
1
En la que A es
A^{1} y p son como se han definido
anteriormente para los compuestos de fórmula (I), y,
PG es un grupo protector de carboxilo adecuado
tal como metilo o terc-butilo y típicamente es
terc-butilo.
El compuesto de fórmula (II) está disponible en
el mercado.
Los compuestos de fórmula (III) están
disponibles en el mercado o su preparación se conoce a partir de la
bibliografía.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse
a partir de compuestos de fórmula (II) y (III) por la etapa de
proceso (i): el compuesto (II) se trata con el compuesto (III) en
presencia de una base adecuada tal como hidróxido potásico o
hidróxido potásico, en un disolvente adecuado tal como metanol,
etanol o terc-butanol, a una temperatura comprendida entre
25ºC y una temperatura elevada durante 6-24 horas.
Las condiciones típicas comprenden 1,0 equivalente del
compuesto (II), 0,05 equiv. de hidróxido potásico y 1,0 equivalente
del compuesto (III) en terc-butanol a una temperatura
comprendida entre 25-60ºC durante hasta 24
horas.
Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse
a partir de compuestos de fórmula (IV) por la etapa de proceso
(ii). La desprotección del compuesto (IV) puede realizarse usando
metodología convencional como se describe en "Protecting Groups
in Organic Synthesis" por T.W. Greene y P. Wutz. Cuando PG es
terc-butilo, las condiciones típicas comprenden 1,0
equivalente del compuesto (IV) en presencia de ácido clorhídrico (4
M en dioxano), en diclorometano, a temperatura ambiente durante
hasta 18 horas. El compuesto de fórmula (VI) puede prepararse como
se describe en el esquema 2:
Esquema
2
Los compuestos de fórmula (VIa) están
disponibles en el mercado o pueden prepararse como se describe en el
esquema 2a
Esquema
2a
en el que A^{1} y p son como se
han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I). En
algunos casos, A^{1} puede protegerse con un grupo protector
adecuado. Por ejemplo, cuando A^{1} contiene un fenol, éste puede
protegerse con un grupo protector de hidroxilo
adecuado.
PG' es un grupo protector de amino adecuado tal
como terc-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y
típicamente es BOC.
X es un grupo funcional adecuado tal como
hidroxi, fluoro, bromo, cloro, yodo, O-mesilato u
O-tosilato y típicamente es hidroxi o bromo.
Cuando PG' es BOC, los compuestos de fórmula
(VIII) y (VIIIa) están disponibles en el mercado.
Los compuestos de fórmula general (IX) están
disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden
prepararse como se ilustra en los esquemas 3-5.
Esquema
3
en el que A^{1} es como se ha
definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I) o puede
estar opcionalmente protegido. Los compuestos de fórmula (IX) en la
que A^{1} es como se ha definido para los compuestos de fórmula
(I), p es 0 y X es OH, pueden prepararse a partir de compuestos de
fórmula (XI) por oxidación de Baeyer-Villiger y
posterior hidrólisis (etapa de proceso (viii)). Las condiciones
típicas comprenden reacción de 1,0 equivalente del compuesto
(XI) con 3,0 equivalentes de ácido
3-cloroperoxibenzoico, en un disolvente adecuado tal
como diclorometano, a temperatura ambiente durante 18 horas, y
posteriormente tratamiento de este producto con una base adecuada
tal como trietilamina, en un disolvente adecuado tal como metanol, a
temperatura ambiente durante 18
horas.
Esquema
4
Los compuestos de fórmula (IX) en la que A^{1}
contiene un fenol protegido adecuadamente, p es 0 y X es OH, pueden
prepararse a partir de compuestos de fórmula (IXa) en la que A^{1}
contiene un fenol, p es 0 y X es OH, mediante la adición de un
grupo protector de fenol adecuado tal como bencilo, por la etapa de
proceso (ix). Las condiciones típicas comprenden reacción de
1,0 equivalente del compuesto (IXa) con 1,0 equivalente de bromuro
de bencilo y 1,0 equivalente de una base adecuada tal como carbonato
de cesio, en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida, a
80ºC durante 30 minutos.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (IX)
en la que A^{1} contiene un fenol protegido adecuadamente, p es 0
y X es OH, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (IXa)
en la que A^{1} contiene un fenol protegido adecuadamente, p es 0
y X es OMe, por mono-desprotección usando las
condiciones descritas en "Protecting Groups in Organic
Synthesis" por T. W. Greene y P. Wutz. Los compuestos de fórmula
(IX) en la que A^{1} contiene un fenol adecuadamente protegido, p
es 0 y X es F, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula
(IXa) en la que A^{1} contiene un fenol, p es 0 y X es F, mediante
la adición de un grupo protector de fenol adecuado tal como metilo,
por la etapa de proceso (ix). Las condiciones típicas
comprenden reacción de 1,0 equivalente del compuesto (IXa) con 2,0
equivalentes de yoduro de metilo y 1,0 equivalente de una base
adecuada tal como carbonato potásico, en un disolvente adecuado tal
como tetrahidrofurano, a temperatura ambiente durante 3 horas.
Esquema
5
en el que A^{1} es como se ha
definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I) o puede
estar opcionalmente
protegido.
Los compuestos de fórmula (IXa) en la que p es 1
y X es OH pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XI)
por reducción del aldehído con un agente reductor adecuado tal como
borohidruro sódico, por la etapa de proceso (xi). Las
condiciones típicas comprenden reacción de 1,0 equivalente
del compuesto (XI) con 1,0 equivalente de borohidruro sódico, en un
disolvente adecuado tal como etanol, a temperatura ambiente durante
18 horas.
Los compuestos de fórmula (XIV) en la que
R^{5} representa un grupo protector de ácido adecuado tal como
metilo, etilo o alilo pueden prepararse a partir de compuestos de
fórmula (XIII) mediante la adición de un grupo protector adecuado
tal como alilo, por la etapa de proceso (x). Las condiciones
típicas comprenden reacción de 1,0 equivalente del compuesto
(XIII) con 2,0 equivalentes de bromuro de alilo y 2,0 equivalentes
de una base adecuada tal como carbonato potásico, en un disolvente
adecuado tal como dimetilformamida, a temperatura ambiente durante
18 horas.
Los compuestos de fórmula (IXa) en la que p es 1
y X es OH pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XIV)
por reducción del éster con un agente reductor adecuado tal como
hidruro de litio y aluminio, por la etapa de proceso (xi). Las
condiciones típicas comprenden reacción de 1,0 equivalente
del compuesto (XIV) con 2,0 equivalentes de hidruro de litio y
aluminio, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, a
0ºC a temperatura ambiente durante 5 horas.
Los compuestos de fórmula (IX) en la que p es 1
y X es halo pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula
(IXa) en la que p es 1 y X es OH, por halogenación del alcohol
primario usando un reactivo adecuado tal como cloruro de tionilo,
dibromotrifenilfosforano o yodo más trifenilfosfina, preferiblemente
cloruro de tionilo o dibromotrifenilfosforano, en un disolvente
adecuado tal como diclorometano o acetonitrilo, por la etapa de
proceso (xii). Cuando X es bromo, las condiciones típicas
comprenden reacción de 1,0 equivalente del compuesto (IXa) con 1,0
equivalente de dibromotrifenilfosforano, en un disolvente adecuado
tal como acetonitrilo, a temperatura ambiente durante 18 horas.
Cuando X es cloro, las condiciones típicas comprenden
reacción de 1,0 equivalente del compuesto (IXa) con 2,5
equivalentes de cloruro de tionilo en diclorometano a temperatura
ambiente durante 10 minutos.
Los compuestos de fórmula (X) en la que p es 0
pueden prepararse a partir de compuestos de fórmulas (VIII) y (IX)
en las que X es OH y p es 0, por una reacción de Mitsunobu entre
compuestos (VIII) y (IX) en presencia de una fosfina adecuada tal
como tri-n-butil fosfina o trifenilfosfina y un compuesto de
azo adecuado tal como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato
de diisopropilo o azodicarboxilato de di-terc-butilo, en un
disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano o
N,N-dimetilformamida, a temperaturas comprendidas
entre 25-115ºC, durante 1-48 horas,
por la etapa de proceso (vi). Las condiciones típicas
comprenden 1,0 equivalente del compuesto (VIII), 1,0 equivalente
del compuesto (IX), 1,0-1,2 equivalentes de
trifenilfosfina y 1,0-1,2 equivalentes de
azodicarboxilato de diisopropilo, en tetrahidrofurano, a 25ºC
durante hasta 18 horas. Los compuestos de fórmula (Xa) en la que p
es 0 pueden prepararse a partir de compuestos de fórmulas (VIIIa) y
(IX) usando las mismas condiciones.
Los compuestos de fórmula (X) en la que p es 1
pueden prepararse a partir de compuestos de fórmulas (VIII) y (IX)
en las que X es halo y p es 1, por tratamiento del compuesto (VIII)
con una base fuerte adecuada tal como hidruro sódico o
terc-butóxido potásico seguido de inactivación con el
compuesto (IX), en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano
o dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la
temperatura ambiente, durante 1-18 horas, por la
etapa de proceso (vi). Las condiciones típicas comprenden 1,0
equivalente del compuesto (VIII), 1,0 equivalente de hidruro sódico
y 1,0 equivalente del compuesto (IX), en tetrahidrofurano, a
temperaturas comprendidas entre 0-25ºC durante hasta
18 horas. Los compuestos de fórmula (Xa) en la que p es 1 pueden
prepararse a partir de compuestos de fórmula (VIIIa) y (IX) usando
las mismas condiciones.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse
a partir de compuestos de fórmula (X) por la etapa de proceso
(vii). La desprotección del compuesto (X) puede realizarse usando
metodología convencional como se describe en "Protecting Groups
in Organic Synthesis" por T.W. Greene y P. Wutz. Cuando PG' es
BOC, las condiciones típicas comprenden 1,0 equivalente del
compuesto (X) en presencia de ácido clorhídrico (4 M en dioxano), en
diclorometano, a temperatura ambiente durante hasta 18 horas. Los
compuestos de fórmula (VIa) pueden prepararse a partir de
compuestos de fórmula (Xa) y usando las mismas condiciones. Los
compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse a partir de
compuestos de fórmulas (V) y (VI) o (VIa) por la etapa de proceso
(iii), acoplando (V) y (VI) o (VIa) en presencia de un agente de
acoplamiento adecuado tal como clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
N,N'-carbonildiimidazol,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida, opcionalmente en
presencia de un catalizador tal como
1-hidroxibenzotriazol hidrato o
1-hidroxi-7-azabenzotriazol,
y opcionalmente en presencia de una base de amina terciaria tal
como N-metilmorfolina, trietilamina o
N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado
tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o
dimetilsulfóxido, en condiciones ambientales durante
1-48 horas. Las condiciones típicas
comprenden 1,0 equivalente del compuesto (V), 1,0 equivalente del
compuesto (VI) o (VIa) y 1,0-1,2 equivalentes de
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
1,0-1,2 equivalentes de
1-hidroxibenzotriazol hidrato y
1,0-1,2 equivalentes de trietilamina en
diclorometano, a temperatura ambiente durante 18
horas.
horas.
Los compuestos de fórmula (Ia) pueden prepararse
a partir de compuestos de fórmula (VII) por la etapa de proceso
(iv). El compuesto (Ia) puede prepararse de forma análoga a los
procedimientos de Denton y Wood (Synlett, 1999, 1, 55); el
compuesto (VII) se preactiva típicamente con un ácido de Lewis
adecuado tal como cloruro de titanio o cloruro de zirconio y
después se trata con un exceso de un reactivo organometálico
adecuado tal como MeMgCl o MeMgBr, en un disolvente adecuado tal
como tetrahidrofurano o éter dietílico, a una temperatura
comprendida entre -78ºC y 25ºC, durante 1-18 horas.
Las condiciones típicas comprenden 1,0 equivalente del
compuesto (VII), 2 equivalentes de cloruro de zirconio y 9,0
equivalentes de MeMgCl en tetrahidrofurano, a -30ºC durante
4-8 horas. Los compuestos de fórmula (Ib) pueden
prepararse a partir de compuestos de fórmula (Ia) por hidrólisis
del compuesto (Ia) con un exceso de hidróxido potásico en
3-metil-3-pentanol,
a temperatura elevada durante hasta 24 horas (etapa de proceso
(v)). Las condiciones típicas comprenden 1,0 equivalente del
compuesto (Ia) y 20 equivalentes de hidróxido potásico en
3-metil-3-pentanol a
temperatura elevada durante hasta 24 horas.
En una realización más, cuando p es 1, los
compuestos de fórmula (I) pueden funcionalizarse adicionalmente
para proporcionar compuestos de fórmula (Ic), como se describe en el
esquema 6
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
en el que A
es
R^{2} y R^{3} son metilo.
Los compuestos de fórmula (XV) pueden prepararse
a partir de compuestos de fórmula (I) en la que p es 1, por la
etapa de proceso (xiii). Cuando R^{1} es CN, la escisión del grupo
éter bencílico se realiza típicamente por tratamiento del compuesto
(I) con un exceso de cloruro de hierro (III), en un disolvente
adecuado tal como diclorometano, en condiciones ambientales durante
1-8 horas para proporcionar los compuestos de
fórmula (XV). Cuando R^{1} es CONH_{2}, el tratamiento del
compuesto (I) con gas hidrógeno, en presencia de un catalizador de
hidrogenación adecuado tal como Pd(OH)_{2} al 20% o
Pd al 10%/C, opcionalmente en presencia de un ácido adecuado tal
como ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado tal como metanol,
etanol o tetrahidrofurano, a temperatura elevada durante
1-18 horas, proporciona compuestos de fórmula
(XV).
Los compuestos de fórmula (Ic) en la que p es 0
pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XV) y
compuestos de fórmula (IX) en la que p es 0 y X es OH por la etapa
de proceso (xiv) - usando las condiciones descritas para la etapa
(vi).
Los compuestos de fórmula (Ic) en la que p es 0
pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XV) y un
compuesto de fórmula (IX) en la que p es 0 y X es F, por la etapa de
proceso (xiv) - tratamiento del compuesto (XV) con una base fuerte
adecuada tal como hidruro sódico o terc-butóxido potásico
seguido de inactivación con el compuesto (IX), en un disolvente
adecuado tal como tetrahidrofurano o
N,N-dimetilformamida, a una temperatura comprendida
entre 0ºC y una temperatura elevada, durante 1-96
horas. Las condiciones típicas comprenden 1,0 equivalente
del compuesto (XV), de 1,0 a 2,0 equivalentes de hidruro sódico y
1,0 equivalente del compuesto (IX), en
N,N-dimetilformamida, a temperaturas comprendidas
entre 0-60ºC durante 18-96
horas.
Los compuestos de fórmula (Ic) en la que p es 1
pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XV) y un
compuesto de fórmula (IX) en la que p es 1 y X es Cl, Br, I,
O-mesilato u O-tosilato por la etapa
de proceso (xiv), por tratamiento del compuesto (XV) con una base
fuerte adecuada tal como hidruro sódico o terc-butóxido
potásico seguido de inactivación con el compuesto (IX), en un
disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o
N,N-dimetilformamida, a una temperatura comprendida
entre 0ºC y una temperatura elevada, durante 1-96
horas. Las condiciones típicas comprenden 1,0 equivalente
del compuesto (XV), de 1,0 a 2,0 equivalentes de hidruro sódico y
1,0 equivalente del compuesto (IX), en
N,N-dimetilformamida, a temperaturas comprendidas
entre 0-60ºC durante 18-96
horas.
En una realización más, los compuestos de
fórmula (I) pueden funcionalizarse adicionalmente para proporcionar
compuestos de fórmula (Id), como se describe en el esquema 7:
Esquema
7
en el que A
es
Los compuestos de fórmula (Id) en la que A^{1}
representa fenilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido
con OH, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (I) en
la que A^{1} es fenilo sustituido con Cl, Br o I, por la etapa de
proceso (xv), reacción de acoplamiento de Suzuki con el compuesto
(XXX) en un disolvente adecuado, tal como
1,4-dioxano o tetrahidrofurano, en presencia de
agua, una base adecuada tal como carbonato sódico o carbonato de
cesio, y un catalizador de paladio tal como cloruro de
[1,1'-bis
(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) o
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). Las reacciones
de acoplamiento de Suzuki pueden realizarse como se describe en la
bibliografía: Suzuki, A. Pure & Appl. Chem. 1985, 57, 1749 y
referencias contenidas en ese documento; Angew. Chem. Int. Ed.
2002, 41, 4176 y referencias contenidas en ese documento. Las
condiciones típicas comprenden 1,0 equivalente del compuesto
(I), 2,0 equivalentes del compuesto (XXX), 2,0 equivalentes de
carbonato sódico y 0,05 equivalentes de catalizador de paladio en
tetrahidrofurano y agua, a temperatura elevada durante hasta 16
horas.
El compuesto (XVI) está disponible en el mercado
o puede prepararse por procedimientos descritos en la
bibliografía.
Los compuestos de fórmulas (Ic) y (Id) en las
que R^{1} es CONH_{2} también pueden prepararse a partir de
compuestos de fórmulas (Ic) y (Id) en las que R^{1} es CN, por
hidrólisis con un exceso de hidróxido potásico en
3-metil-3-pentanol,
a temperatura elevada durante hasta 24 horas. Las condiciones
típicas comprenden 1,0 equivalente del compuesto (Ic) o (Id) en
el que R^{1} es CN y 20 equivalentes de hidróxido potásico en
3-metil-3-pentanol a
la temperatura de reflujo durante hasta 24 horas.
Los compuestos de fórmula (I) en la que A es
pueden prepararse de acuerdo con
las rutas que se describen a
continuación:
Esquema
8
en el que LG representa un grupo
saliente adecuado tal como mesilato o tosilato y es preferiblemente
mesilato.
Los compuestos de fórmula (XVI) pueden
prepararse como se describe en el documento WO2003037327, página 83.
PG''' representa un grupo protector tal como
terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo y es
preferiblemente terc-butoxicarbonilo. Como alternativa, los
compuestos de fórmula (XVI) pueden prepararse de acuerdo con el
siguiente procedimiento:
Los compuestos de fórmula (XVIc) están
disponibles en el mercado o se conocen en la bibliografía. Los
compuestos de fórmula (XVIb) pueden prepararse a partir de
compuestos de fórmula (XVIc) por reacción de compuestos (XVIc) con
isocianato de clorosulfonilo, ácido fórmico y piridina, en un
disolvente adecuado tal como diclorometano, a baja temperatura
durante 2 horas (etapa de proceso (xxi)).
Las condiciones típicas comprenden 1,0
equivalente del compuesto (XVIc), 1,5 equivalentes de isocianato de
clorosulfonilo, 1,5 equivalentes de ácido fórmico y 1,5 equivalentes
de piridina en diclorometano, a baja temperatura durante 2 horas.
Los compuestos de fórmula (XVIa) pueden prepararse a partir de
compuestos de fórmula (XVIb) por reacción de compuestos (XVIb) con
óxido de magnesio, diacetato de yodobenceno y dímero de acetato de
rodio en un disolvente adecuado tal como diclorometano a temperatura
ambiente durante hasta 24 horas (etapa de proceso (xxii)). Las
condiciones típicas comprenden reacción de 1,0 equivalente
del compuesto (XVIb), 2,3 equivalentes de dióxido de magnesio, 1,1
equivalente de diacetato de yodobenceno y 0,02 equivalentes de
dímero de acetato de rodio en diclorometano a temperatura ambiente
durante 18 horas.
Los compuestos de fórmula (XVI) pueden
prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVIa) por
incorporación de un grupo protector adecuado tal como
terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, preferiblemente
terc-butoxicarbonilo, usando las condiciones descritas en
"Protecting Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P.
Wutz. Las condiciones típicas comprenden reacción de 1,0
equivalente del compuesto (XVIa), 1,2 equivalentes de dicarbonato
de di-terc-butilo, 2,0 equivalentes de trietilamina y 0,2
equivalentes de 4-dimetilaminopiridina en
diclorometano, a temperatura ambiente durante 3 horas.
Los compuestos de fórmula (XVII) pueden
prepararse a partir de compuestos de fórmula (II) y compuestos de
fórmula (XVI) por la etapa de proceso (xvi) -
- 1)
- Reacción de compuestos (II) y (XVI) en presencia de una base fuerte tal como terc-butóxido potásico o hidruro sódico, en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido, en condiciones ambientales o a temperatura elevada durante hasta 18 horas.
- 2)
- Retirada del grupo protector (cuando se use) usando condiciones adecuadas tales como ácido clorhídrico 4 N en dioxano o ácido trifluoroacético o hidrogenación en presencia de paladio catalítico, como se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene y P. Wutz.
Las condiciones típicas comprenden 1,2
equivalentes del compuesto (II), 1,0 equivalente del compuesto (XVI)
y 1,2 equivalentes de terc-butóxido potásico en
N,N-dimetilformamida, en condiciones ambientales
durante hasta 18 horas, seguido de tratamiento con ácido
clorhídrico 4 N en dioxano.
Los compuestos de fórmula (XVIII) están
disponibles en el mercado.
Los compuestos de fórmula (XIX) pueden
prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVII) y (XVIII) por la
etapa de proceso (xvii) - la formación de heterociclo puede
realizarse por adición nucleófila del compuesto (XVIII) con el
compuesto (XVII) seguido de cierre del anillo in situ, en un
disolvente adecuado tal como metanol o etanol, a temperatura
elevada durante hasta 48 horas. Las condiciones típicas
comprenden 1,0 equivalente del compuesto (XVII) y 1,1 equivalentes
del compuesto (XVIII) en metanol, a temperatura elevada durante
hasta 48 horas.
Los compuestos de fórmula (XX) pueden prepararse
a partir de compuestos de fórmula (XIX) por la etapa de proceso
(xviii) - introducción de un grupo saliente adecuado (LG), tal como
grupos mesilato o tosilato por reacción del compuesto (XIX) con
cloruro de mesilo/anhídrido o cloruro de tosilo, en presencia de una
base adecuada tal como base de Hünig, trietilamina o piridina,
opcionalmente en un disolvente adecuado tal como diclorometano o
éter dietílico, a baja temperatura durante 1-2
horas. Las condiciones típicas comprenden 1,0 equivalente
del compuesto (XIX) y 3 equivalentes de mesilo cloruro en piridina a
baja temperatura durante hasta 1-2 horas.
Los compuestos de fórmula general (XXI) están
disponibles en el mercado o se conocen en la bibliografía. Los
compuestos de fórmula (XXI) que contienen un grupo fenol pueden
protegerse mediante la adición de un grupo protector adecuado de
fenol tal como alilo. Las condiciones típicas comprenden
reacción de 1,0 equivalente del compuesto (XXI) que contiene un
fenol con 1,0 equivalente de bromuro de alilo y 1,0 equivalente de
una base adecuada tal como carbonato potásico, en un disolvente
adecuado tal como dimetilformamida, a temperatura ambiente durante
18 horas. Como alternativa, los compuestos de fórmula (XXI) pueden
prepararse por mono-desprotección de un fenol
bis-protegido usando las condiciones descritas en
"Protecting Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P.
Wutz.
Los compuestos de fórmula (Ie) pueden prepararse
a partir de compuestos de fórmula general (XX) y (XXI) por
tratamiento del compuesto (XXI) con una base adecuada tal como
carbonato de cesio o carbonato sódico seguido de inactivación con
el compuesto (XX), en un disolvente adecuado tal como
N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido, a
temperatura elevada durante hasta 18 horas (etapa de proceso (xix)).
Las condiciones típicas comprenden 1,0 equivalente del
compuesto (XX), 3,0 equivalentes de carbonato de cesio y 3,0
equivalente del compuesto (XXI), en
N,N-dimetilformamida, a temperatura elevada durante
hasta 18 horas.
En una realización más, los compuestos de
fórmula (If) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula
(Ie) por hidrólisis del compuesto (Ie) con un exceso de hidróxido
potásico en
3-metil-3-pentanol,
a temperatura elevada durante hasta 24 horas (etapa de proceso
(xx)). Las condiciones típicas comprenden 1,0 equivalente
del compuesto (le) y 20 equivalentes de hidróxido potásico en
3-metil-3-pentanol a
temperatura elevada durante hasta 24 horas.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I)
en la que A es
y R^{2} y R^{3} son metilo
pueden prepararse como se describe en el esquema
9.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
en el que LG representa un grupo
saliente adecuado tal como mesilato o tosilato y es preferiblemente
mesilato.
Los compuestos de fórmula general (V) pueden
prepararse como se describe en el documento WO97/24325.
Los compuestos de fórmula (XXII) pueden
prepararse a partir de compuestos de fórmula general (V) por la
etapa de proceso (xxiv): el ácido carboxílico (V) puede tratarse
con un agente de cloración adecuado tal como cloruro de tionilo o
cloruro de oxalilo, en un disolvente adecuado tal como
N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o diclorometano,
en condiciones ambientales durante hasta 8 horas. Las condiciones
típicas comprenden 1,0 equivalente del compuesto (V) y 2
equivalentes de cloruro de oxalilo en
N,N-dimetilformamida, a temperatura ambiente durante
2 horas.
Los compuestos de fórmula (XXIII) pueden
prepararse como se describe en J. Org. Chem. 1991, 56,
6729-30. Los compuestos de fórmula general (XXIV)
pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (XXII) y
(XXIII) por la etapa de proceso (xxv): el compuesto (XXII)
experimenta sustitución nucleófila con el compuesto (XXIII), en
presencia de una base de amina terciaria tal como
N-metilmorfolina, trietilamina o
N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado
tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o
diclorometano, a baja temperatura durante 1-8
horas. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente del
compuesto (XXII), 1 equivalente del compuesto (XXIII) y 3
equivalentes de trietilamina en diclorometano, a baja temperatura
durante 1 hora. Los compuestos de fórmula general (XXV) pueden
prepararse a partir de compuestos de fórmulas generales (XXIV) y
(XXI) por la etapa de proceso (xxvi) usando las condiciones
descritas para la etapa (xix) en el esquema 8. Los compuestos de
fórmula (Ie) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula
(XXV) usando las condiciones descritas para la etapa (iv) del
esquema 1.
Los compuestos de fórmula (If) pueden prepararse
a partir de compuestos de fórmula (Ie) usando las condiciones
descritas para la etapa (xx) del esquema 8. Como alternativa, los
compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se ha descrito en
el esquema 1, usando un intermedio de fórmula (VIb)
que está disponible en el mercado o
se conoce en la
bibliografía.
Las condiciones típicas para la etapa (iii)
comprenden 1,0 equivalente del compuesto (V), 1,2 equivalentes del
compuesto (VIb), 1,0-1,2 equivalentes de clorhidrato
de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
1,0-1,2 equivalentes de
1-hidroxibenzotriazol hidrato y 2,5 equivalentes de
N,N-diisopropiletilamina en diclorometano, a
temperatura ambiente durante 18 horas.
Como alternativa, un compuesto de fórmula (Ie)
en la que p es 1 puede prepararse como se describe en el esquema
10:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10
en el que p es 1 y Hal representa
halo y es típicamente cloro o bromo, preferiblemente cloro. El
compuesto de fórmula (XXVI) puede prepararse como se ha descrito en
el esquema
5.
Los compuestos de fórmula general (Ie) pueden
prepararse a partir de compuestos de fórmula general (XIX) y (XXVI)
por tratamiento del compuesto (XIX) con una base fuerte adecuada tal
como hidruro sódico o terc-butóxido potásico seguido de
inactivación con el compuesto (XXVI), en un disolvente adecuado tal
como tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la
temperatura ambiente, durante 1-8 horas. Las
condiciones típicas comprenden 1,0 equivalente del compuesto
(XIX), 1,2 equivalentes de hidruro sódico y 1,5 equivalentes del
compuesto (XXVI), en tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida
entre 0-25ºC durante hasta 1-2
horas.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (If)
pueden prepararse como se describe en el esquema 11.
Esquema
11
en el que Hal representa halo y es
típicamente cloro o bromo, preferiblemente
cloro.
Los compuestos de fórmula (XXVII) se preparan a
partir de compuestos de fórmula (If), en la que A^{1} representa
fenilo y p = 1, por retirada del grupo bencilo usando condiciones de
hidrogenación convencionales como se describe en "Protecting
Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P. Wutz.
Los compuestos de fórmula (If) se preparan a
partir de compuestos de fórmula (XXVII) y compuestos de fórmula
(XXVI), usando las condiciones descritas en la etapa (xxix).
Como alternativa, los compuestos de fórmula (If)
pueden prepararse como se describe en el esquema 12.
Esquema
12
en el que LG representa un grupo
saliente adecuado tal como mesilato o tosilato y es preferiblemente
mesilato. Los compuestos de fórmula (XXVIII) pueden prepararse a
partir de compuestos de fórmula (XXVII) por la etapa de proceso
(xviii), como se describe en el esquema
8.
Los compuestos de fórmula (If) pueden prepararse
a partir de compuestos de fórmula (XXVIII) y compuestos de fórmula
(XXI) por la etapa de proceso (xix), como se describe en el esquema
8.
Cuando A^{1} contiene un fenol protegido
adecuadamente, los compuestos de fórmula (I) se desprotegen para
proporcionar el fenol correspondiente. Los grupos protectores
adecuados (PG'') incluyen metilo, bencilo, alilo y
terc-butildimetilsililo (TBDMS). La desprotección puede
realizarse usando metodología convencional como se describe en
"Protecting Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene y P.
Wutz.
Cuando PG'' es metilo, las condiciones
típicas de este procedimiento comprenden 1,0 equivalente del
compuesto protegido de fórmula (I) y 1-4
equivalentes de tribromuro de boro 1 M en diclorometano, en un
disolvente adecuado tal como diclorometano, a temperatura ambiente
durante 1-18 horas.
Cuando PG'' es alilo, las condiciones
típicas de este procedimiento comprenden 1,0 equivalente del
compuesto protegido de fórmula (I) y 20 equivalentes de hidróxido
potásico en
3-metil-3-pentanol a
la temperatura de reflujo durante 1-24 h, seguido
de aislamiento del residuo y tratamiento con ácido clorhídrico (4 M
en dioxano), en agua, a 60ºC durante 20 min. Las condiciones
alternativas de este procedimiento comprenden 1,0 equivalente del
compuesto protegido de fórmula (I), 6 equivalentes de borohidruro
sódico y 0,1 equivalentes de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en
tetrahidrofurano a temperatura elevada durante 30 minutos. Cuando
PG'' es TBDMS, las condiciones típicas de este procedimiento
comprenden 1,0 equivalente del compuesto protegido de fórmula (I) y
10 equivalentes de fluoruro de amonio en metanol y agua a 50ºC
durante 18-24 h.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y
de bases de los mismos.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se
forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos
incluyen las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato,
bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato,
citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato,
gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato,
clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro,
isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato,
metil-sulfato, naftilato,
2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato,
palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno fosfato/dihidrogenofosfato,
piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato,
tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.
Las sales de bases adecuadas se forman a partir
de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las
sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina,
diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio,
sodio, trometamina y cinc.
También pueden formarse hemisales de ácidos y
bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio.
Para una revisión sobre sales adecuadas, véase
Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use
por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Pueden prepararse sales farmacéuticamente
aceptables de compuestos de fórmula (I) por uno o más de tres
procedimientos:
- (i)
- haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con el ácido o base deseada;
- (ii)
- retirando un grupo protector lábil de ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (I) o abriendo el anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseada; o
- (iii)
- convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (I) en otra por reacción con un ácido o base apropiada o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
Las tres reacciones se realizan típicamente en
solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse por
filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El
grado de ionización en la sal resultante puede variar de
completamente ionizado a casi no ionizado.
Los compuestos de la invención pueden existir en
una continuidad de estados sólidos que varían de totalmente amorfo
a totalmente cristalino. El término "amorfo" se refiere a un
estado en el que el material carece de orden de largo alcance a
nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede mostrar las
propiedades físicas de un sólido o de un líquido. Típicamente,
dichos materiales no dan patrones de difracción de rayos X
distintivos y, aunque muestran las propiedades de un sólido, se
describen más formalmente como un líquido. Tras el calentamiento,
se produce un cambio de propiedades de sólido a líquido, que se
caracteriza por un cambio de estado, típicamente de segundo orden
("transición de vidrio"). El término "cristalino" se
refiere a una fase sólida en la que el material tiene una
estructura interna ordenada de forma regular a nivel molecular y da
un patrón de difracción de rayos X distintivo con picos definidos.
Dichos materiales, cuando se calientan lo suficiente, también
mostrarán las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a
líquido se caracteriza por un cambio de fase, típicamente de primer
orden ("punto de fusión").
Los compuestos de la invención también pueden
existir en formas no solvatadas y solvatadas. El término
"solvato" se usa en este documento para describir un complejo
molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más
moléculas disolventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo,
etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente
es agua.
Un sistema de clasificación aceptado actualmente
para hidratos orgánicos es uno que define hidratos de sitio
aislado, de canal o coordinados con iones metálicos - véase
Polymorphism in Pharmaceutical Solids por K. R. Morris (Ed. H. G.
Brittain, Marcel Dekker, 1995). Los hidratos de sitio aislado son
unos en los que las moléculas de agua se aíslan del contacto
directo entre sí mediante moléculas orgánicas intermedias. En los
hidratos de canal, las moléculas de agua residen en canales de la
red cristalina, donde están próximas a otras moléculas de agua. En
los hidratos coordinados con iones de metálicos, las moléculas de
agua se unen al ión metálico.
Cuando el disolvente o el agua están fuertemente
unidos, el complejo tendrá una estequiometría bien definida
independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o el
agua están débilmente unidos, como en los solvatos de canal y
compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá
de la humedad y de las condiciones de secado. En estos casos, la no
estequiometría será la norma.
También se incluyen dentro del alcance de la
invención complejos multi-componente (distintos de
sales y solvatos) en los que el fármaco y al menos otro componente
están presentes en cantidades estequiométricas o no
estequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen clatratos
(complejos de inclusión de fármaco-huésped) y
co-cristales. Estos últimos se definen típicamente
como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros que
se unen a través de interacciones no covalentes, pero también
pueden ser un complejo de una molécula neutra con una sal. Los
co-cristales pueden prepararse por cristalización
por fusión, por recristalización en disolventes o por molido físico
de los componentes juntos - Véase Chem Commun, 17,
1889-1896, por O. Almarsson y M. J. Zaworotko
(2004). Para una revisión general de complejos
multi-componente, véase J Pharm Sci, 64 (8),
1269-1288, por Haleblian (agosto de 1975).
Los compuestos de la invención también pueden
existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido)
cuando se someten a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es
intermedio entre el estado cristalino propiamente dicho y el estado
líquido propiamente dicho (ya sea fundido o en solución). El
mesomorfismo que surge como resultado de un cambio en la
temperatura se describe como "termotrópico" y el que resulta de
la adición de un segundo componente, tal como agua u otro
disolvente, se describe como "liotrópico". Los compuestos que
tienen el potencial de formar mesofases liotrópicas se describen
como "anfifílicos" y constan de moléculas que poseen un grupo
de cabeza polar iónico (tal como -COO^{-}Na^{+},
-COO^{-}K^{+} o -SO_{3}^{-}Na^{+}) o no iónico (tal como
-N^{-}N^{+}(CH_{3})_{3}). Para más
información, véase Crystals and the Polarizing Microscope por N. H.
Hartshorne y A. Stuart, 4ª Edición (Edward Arnold, 1970).
En lo sucesivo, todas las referencias a
compuestos de fórmula (I) incluyen referencias a sales, solvatos,
complejos multi-componente y cristales líquidos de
los mismos y a solvatos, complejos multi-componente
y cristales líquidos de sales de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen
compuestos de fórmula (I) como se han definido anteriormente en este
documento, incluyendo todos los polimorfos y hábitos de cristal de
los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo
isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se define en lo
sucesivo en este documento y compuestos marcados con isótopos de de
fórmula (I).
Como se indica, los denominados
"profármacos" de los compuestos de fórmula (I) también están
dentro del alcance de la invención. Por lo tanto, ciertos derivados
de compuestos de fórmula (I) que pueden tener poca ninguna
actividad farmacológica por sí mismos, cuando se administran en o
sobre el cuerpo, pueden convertirse en compuestos de fórmula (I)
que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión
hidrolítica. Dichos derivados se denominan "profármacos".
Puede encontrarse información adicional sobre el uso de profármacos
en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14,
ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y Bioreversible
Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche,
American Pharmaceutical Association).
Los profármacos de acuerdo con la invención
pueden producirse, por ejemplo, reemplazando funcionalidades
apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) por ciertos
restos conocidos por los especialistas en la técnica como
"pro-restos" como se describe, por ejemplo, en
Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con
la invención incluyen
- (i)
- cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad ácido carboxílico (-COOH), un éster de la misma, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad ácido carboxílico del compuesto de fórmula (I) se reemplaza por alquilo (C_{1}-C_{8});
- (ii)
- cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de fórmula (I) se reemplaza por alcanoiloximetilo (C_{1}-C_{6}); y
- (iii)
- cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad amino primario o secundario (-NH_{2} o -NHR donde R \neq H), una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, como puede ser el caso, uno o los dos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula (I) se reemplaza o reemplazan por alcanoílo (C_{1}-C_{10}).
Pueden encontrarse otros ejemplos de grupos de
reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de
otros tipos de profármacos en las referencias mencionadas
anteriormente.
Además, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden
actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de
fórmula I.
También se incluyen dentro del alcance de la
invención metabolitos de compuestos de fórmula I, es decir,
compuestos formados in vivo después de la administración del
fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la
invención incluyen
- (i)
- cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo metilo, un derivado de hidroximetilo del mismo (-CH_{3} \rightarrow -CH_{2}OH):
- (ii)
- cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alcoxi, un derivado de hidroxi del mismo (-OR \rightarrow -OH);
- (iii)
- cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino terciario, un derivado de amino secundario del mismo (-NR^{1}R^{2} \rightarrow -NHR^{1} o -NHR^{2});
- (iv)
- cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR^{1} \rightarrow -NH_{2});
- (v)
- cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un resto fenilo, un derivado de fenol del mismo (-Ph \rightarrow -PhOH); y
- (vi)
- cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amida, un derivado de ácido carboxílico del mismo (-CONH_{2} \rightarrow COOH).
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno
o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos
o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene
un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros geométricos
cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales pueden
interconvertirse mediante una barrera de baja energía, puede
aparecer isomería tautomérica ("tautomería"). Ésta puede tomar
la forma de tautomería de protones en compuestos de fórmula (I) que
contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o la
denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un
resto aromático. Se deduce que un compuesto individual puede
mostrar más de un tipo de isomería.
Dentro del alcance de la presente invención se
incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas
tautoméricas de los compuestos de fórmula I, incluyendo compuestos
que muestran más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de
los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos o de
bases en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo,
d-lactato o l-lisina, o racémico,
por ejemplo, dl-tartrato o
dl-arginina.
Los isómeros cis/trans pueden separarse por
técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en la
técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización
fraccionada.
Las técnicas convencionales para la
preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen
síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente activo
adecuado o resolución del racemato (o del racemato de una sal o
derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral a alta
presión (HPLC).
Como alternativa, el racemato (o un precursor
racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente
activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en caso de que el
compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido o básico, una base
o ácido tal como 1-feniletilamina o ácido tartárico.
La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por
cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o los dos
diaestereoisómeros convertirse en el enantiómero o enantiómeros
puros correspondientes por medios bien conocidos por un especialista
en la técnica.
Los compuestos quirales de la invención (y
precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma
enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente
HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil que consiste
en un hidrocarbono, típicamente heptano o hexano, que contiene del 0
al 50% en volumen de isopropanol, típicamente del 2% al 20%, y del
0 al 5% en volumen de una alquilamina, típicamente dietilamina al
0,1%. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida.
Cuando cristaliza cualquier racemato, son posibles cristales de dos
tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato
propiamente dicho) indicado anteriormente en el que se produce una
forma homogénea de cristal que contiene los dos enantiómeros en
cantidades equimolares. el segundo tipo es la mezcla o conglomerado
racémico en el que se producen dos formas de cristal en cantidades
equimolares, comprendiendo cada una un solo enantiómero.
Aunque las dos formas de cristal presentes en
una mezcla racémica tienen propiedades físicas idénticas, pueden
tener propiedades físicas diferentes en comparación con el racemato
propiamente dicho. Las mezclas racémicas pueden separarse por
técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la
técnica - véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds
por E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, 1994).
La presente invención incluye todos los
compuestos marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables de
fórmula (I) en la que uno o más átomos se reemplazan por átomos que
tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número
másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en
la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para la
inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de
hidrógeno, tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tales como
^{11}C, ^{13}C y ^{14}C, cloro, tales como ^{36}Cl, flúor,
tales como ^{18}F, yodo, tales como ^{123}I y ^{125}I,
nitrógeno, tales como ^{13}N y ^{15}N, oxígeno, tales como
^{15}O, ^{17}O y ^{18}O, fósforo, tales como ^{32}P, y
azufre, tales como ^{35}S.
Algunos compuestos marcados con isótopos de
fórmula I, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo,
son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en
tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, ^{3}H, y
carbono-14, es decir ^{14}C, son particularmente
útiles para este propósito en vista de su facilidad de
incorporación y simples medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales
como deuterio, es decir ^{2}H, puede producir ciertas ventajas
terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por
ejemplo, mayor semi-vida in vivo y menores
requerimientos de dosificación, y de hecho puede preferirse en
algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de
positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y 1^{3}N,
puede ser útil en estudios de Tomografía por Emisión de Positrones
(PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato.
Los compuestos marcados con isótopos de fórmula
(I) pueden prepararse, en general, por técnicas convencionales
conocidas por los especialistas en la técnica o por procesos
análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntas
usando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del
reactivo no marcado empleado previamente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente
de cristalización puede estar sustituido con isótopos, por ejemplo
D_{2}O, d_{6}-acetona,
d_{6}-DMSO.
También están dentro del alcance de la invención
compuestos intermedios de fórmula II como se ha definido
anteriormente en este documento, todas las sales, solvatos y
complejos de los mismos y todos lo solvatos y complejos de sales de
los mismos como se ha definido anteriormente en este documento para
compuestos de fórmula I. La invención incluye todos los polimorfos
de la especie mencionada anteriormente y hábitos cristalinos de los
mismos.
Cuando se preparan compuestos de fórmula (I) de
acuerdo con la invención, un especialista en la técnica puede
seleccionar de forma rutinaria la forma del compuesto de fórmula II
que proporcione la mejor combinación de características para este
propósito. Dichas características incluyen el punto de fusión,
solubilidad, procesabilidad y rendimiento de la forma intermedia y
la facilidad resultante con la que el producto puede purificarse
tras el aislamiento.
Los compuestos de fórmula (I) deben valorarse
para determinar sus propiedades biofarmacéuticas, tales como
solubilidad y estabilidad en solución (a través del pH),
permeabilidad, etc., con el fin de seleccionar la forma de
dosificación y la vía de administración más apropiadas para el
tratamiento de la indicación propuesta.
Los compuestos de la invención deseados para uso
farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos o
amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de lechos sólidos,
polvos o películas por procedimientos tales como precipitación,
cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado
evaporativo. Para este propósito, puede usarse secado por
microondas o radiofrecuencia.
Pueden administrarse solos o junto con uno o más
compuestos diferentes de la invención o junto con uno o más
fármacos diferentes (o en forma de cualquier combinación de los
mismos). En genera, se administrarán como una formulación junto con
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término
"excipiente" se usa en este documento para describir cualquier
ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención. La
elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales
como el modo de administración particular, el efecto del excipiente
sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma
de dosificación.
Serán fácilmente evidentes para los
especialistas en la técnica composiciones farmacéuticas adecuadas
para el suministro de compuestos de la presente invención y
procedimientos para su preparación. Estas composiciones y
procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo,
en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19ª Edición (Mack
Publishing Company, 1995).
Los compuestos de la invención pueden
administrarse por vía oral. La administración oral implica tragar,
para que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, y/o la
administración bucal, lingual o sublingual, por la que el compuesto
entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para la
administración oral incluyen sistemas sólidos, semisólidos y
líquidos como comprimidos; cápsulas blandas o duras que contienen
multiparticulados o nanoparticulados, líquidos o polvos; pastillas
(incluyendo rellenas de líquido); masticables; geles; formas de
dosificación de dispersión rápida; películas; óvulos; aerosoles; y
parches bucales/mucoadhesivos.
Las formulaciones líquidas incluyen
suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Estas formulaciones
pueden emplearse como cargas en cápsulas duras o blandas (hechas
por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y
típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol,
polietilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más
agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones
líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un
sólido, por ejemplo, a partir de un sobre.
Los compuestos de la invención también pueden
usarse en formas de dosificación de disolución rápida y disgregación
rápida como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents,
11 (6), 981-986, por Liang y Chen (2001).
Para formas de dosificación de comprimidos,
dependiendo de la dosis, el fármaco puede componer del 1% en peso
al 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente del 5%
en peso al 60% en peso de la forma de dosificación. Además del
fármaco, los comprimidos generalmente contienen un disgregante. Los
ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico,
carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica,
croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona,
metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa
sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y
alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá del 1% en
peso al 25% en peso, preferiblemente del 5% en peso al 20% en peso
de la forma de la dosificación.
Generalmente se usan aglutinantes para
proporcionar cualidades cohesivas a una formulación de comprimidos.
Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina,
gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas,
polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa
e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden
contener diluyentes, como lactosa (monohidrato, monohidrato secada
por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol,
dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y
fosfato de calcio dibásico dihidrato.
Los comprimidos también pueden comprender
opcionalmente agentes tensioactivos, como lauril sulfato sódico y
polisorbato 80, y emolientes como dióxido de silicio y talco. Cuando
están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender del
0,2% en peso al 5% en peso del comprimido, y los emolientes pueden
comprender del 0,2% en peso al 1% en peso del comprimido.
Los comprimidos también contienen generalmente
lubricantes como estearato de magnesio, estearato de calcio,
estearato de cinc, estearil fumarato sódico y mezclas de estearato
de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes comprenden
generalmente del 0,25% en peso al 10% en peso, preferiblemente del
0,5% en peso al 3% en peso del comprimido.
Otros ingredientes posibles incluyen
antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y
agentes de enmascaramiento del sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta
aproximadamente el 80% de fármaco, de aproximadamente el 10% en
peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de
aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de
diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10%
en peso de disgregante y de aproximadamente el 0,25% en peso a
aproximadamente el 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse
directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos. Las
mezclas de comprimidos o partes de mezclas pueden, como alternativa,
granularse en húmedo, en seco o por fusión, fundirse y congelarse o
extruirse antes de la formación de comprimidos. La formulación final
puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no
recubierta; incluso puede estar encapsulada.
La formulación de comprimidos se describe en
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman y L.
Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Las películas consumibles por vía oral para uso
humano o veterinario usadas son típicamente formas de dosificación
de película fina flexible soluble en agua o hinchable en agua que
pueden disolverse rápidamente o ser mucoadhesivas y típicamente
comprenden un compuesto de fórmula I, un polímero formador de
película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un
plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente
modificador de la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes
de la formulación pueden realizar más de una función.
El compuesto de fórmula (I) puede ser soluble o
insoluble en agua. Un compuesto soluble en agua comprende
típicamente del 1% en peso al 80% en peso, más típicamente del 20%
en peso al 50% en peso de los solutos. Los compuestos menos
solubles pueden comprender una mayor proporción de la composición,
típicamente hasta el 88% en peso de los solutos. Como alternativa,
el compuesto de fórmula (I) puede estar en forma de perlas
multiparticuladas.
El polímero formador de película puede
seleccionarse de polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides
sintéticos y está típicamente presente en el intervalo del 0,01 al
99% en peso, más típicamente en el intervalo del 30 al 80% en
peso.
Otros ingredientes posibles incluyen
antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del aroma,
conservantes, agentes estimulantes de la salivación, agentes
refrescantes, co-disolventes (incluyendo aceites),
emolientes, agentes formadores de volumen, agentes antiespumantes,
tensioactivos y agentes de enmascaramiento del sabor.
Las películas de acuerdo con la invención se
preparan típicamente mediante secado por evaporación de películas
acuosas finas recubiertas sobre un soporte o papel de refuerzo
separable. Esto puede hacerse en un horno o túnel de secado,
típicamente una recubridora secadora combinada o mediante secado por
congelación o al vacío.
Las formulaciones sólidas para administración
oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la
liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y
programada.
Se describen formulaciones de liberación
modificada adecuadas para los fines de la invención en la patente
de Estados Unidos Nº 6.106.864. Se encuentran detalles de otras
tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta
energía y partículas osmóticas y recubiertas en Pharmaceutical
Technology On-line, 25 (2), 1-14,
por Verma y col (2001). El uso de chicles para conseguir una
liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse directamente en el torrente sanguíneo, el músculo o
en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración
parenteral incluyen la administración intravenosa, intraarterial,
intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral,
intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y
subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración
parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microaguja),
inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente
soluciones acuosas que pueden contener excipientes como sales,
carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH de 3 a
9) pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse más
convenientemente como una solución estéril no acuosa o como una
forma seca para usarse junto con un vehículo adecuado como agua
estéril apirógena.
La preparación de formulaciones parenterales en
condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede
conseguirse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales
bien conocidas por los especialistas en la técnica.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (I)
usadas en la preparación de soluciones parenterales puede
aumentarse usando técnicas de formulación apropiadas, tales como la
incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad.
Las formulaciones para la administración
parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la
liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y
programada. Estos compuestos de la invención pueden formularse como
una suspensión o como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico
para administrarse como un depósito implantado que proporciona la
liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de estas
formulaciones incluyen endoprótesis vasculares recubiertas de
fármaco y semisólidos y suspensiones que comprenden microesferas de
ácido poli(dl-láctico-coglicólico) (PGLA)
cargadas con fármaco.
Los compuestos de la invención también pueden
administrase por vía tópica, (intra)dérmica o transdérmica en
la piel o en las mucosas. Para este fin las formulaciones típicas
incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas,
polvos de uso externo, apósitos, espumas, películas, parches
cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y
microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos
típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida,
vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol.
Pueden incorporarse potenciadores de la penetración - véase, por
ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, por Finnin
y Morgan (Octubre 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen
la administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis,
sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo,
Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc.).
Las formulaciones para la administración tópica
pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada.
Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación
retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y
programada.
Los compuestos de la invención también pueden
administrase por vía intranasal o por inhalación, típicamente en
forma de un polvo seco (solo, o como una mezcla, por ejemplo, en una
mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componentes
mixtos, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, como
fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco, como una
pulverización en aerosol de un envase presurizado, bomba,
pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa la
electrohidrodinámica para producir una neblina fina) o un
nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, como
1,1,1,2-tetrafluoroetano o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, o como gotas
nasales. Para el uso intranasal, el polvo puede comprender un agente
bioadhesivo, por ejemplo, quitosana o ciclodextrina.
El envase presurizado, bomba, pulverizador,
atomizador o nebulizador, contiene una solución o suspensión del
compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo,
etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para la
dispersión, solubilización o liberación prolongada del compuesto
activo, un propulsor o propulsores como disolvente y un
tensioactivo opcional, como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un
ácido oligoláctico.
Antes de usar en una formulación de polvo seco o
suspensión, el producto farmacológico se microniza hasta un tamaño
adecuado para el suministro por inhalación (típicamente menor de 5
micrómetros). Esto puede conseguirse por cualquier procedimiento de
trituración apropiado, tal como molienda de chorro en espiral,
molienda de chorro de lecho fluido, un procesamiento con fluido
supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta
presión o secado por pulverización.
Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o
hidroxipropilmetilcelulosa), blísteres y cartuchos para usar en un
inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla de
polvo del compuesto de la invención, un base en polvo adecuada tal
como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como
l-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede
estar en forma anhidra o en forma de monohidrato, preferiblemente
esta última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa,
maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación de solución adecuada para usar
en un atomizador usando la electrohidrodinámica para producir una
neblina fina, puede contener de 1 \mug a 20 mg del compuesto de la
invención por accionamiento y el volumen por accionamiento puede
variar de 1 \mul a 100 \mul. Una formulación típica puede
comprender un compuesto de fórmula I, propilenglicol, agua estéril,
etanol y cloruro de sodio. Los disolventes alternativos que pueden
usarse en lugar del propilenglicol incluyen glicerol y
polietilenglicol.
Pueden añadirse aromatizantes adecuados, como
mentol y levomentol, o edulcorantes, como sacarina o sacarina
sódica, a las formulaciones de la invención destinadas para la
administración por inhalación/intranasal.
Las formulaciones para administración por
inhalación/intranasal pueden formularse para ser de liberación
inmediata y/o modificada, usando, por ejemplo, PGLA. Las
formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación
retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y
programada.
En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo
seco, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula
que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la
invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida
o "descarga" que contiene de 0,001 mg a 10 mg del compuesto de
fórmula (I). La dosis diaria total estará típicamente en el
intervalo de 0,001 mg a 40 mg, que puede administrase en una única
dosis o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo del
día.
Los compuestos de fórmula (I) son
particularmente adecuados para una administración por
inhalación.
Los compuestos de la invención pueden
administrase por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de
supositorio, óvulo vaginal o enema. La manteca de cacao es una base
de supositorio tradicional, pero pueden usarse diversas
alternativas según sea apropiado.
Las formulaciones para la administración
rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata
y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
la liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada,
dirigida y programada.
Los compuestos de la invención también pueden
administrase directamente en el ojo o en el oído, típicamente en
forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución
salina estéril isotónica de pH ajustado. Otras formulaciones
adecuadas para la administración ocular y ótica incluyen pomadas,
geles, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel
absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona),
obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, como niosomas
o liposomas. Puede incorporarse un polímero tal como ácido
poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un
polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero
heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelano, junto con un
conservante, tal como cloruro de benzalconio. Estas formulaciones
también pueden administrarse mediante
iontoforesis.
iontoforesis.
Las formulaciones para la administración
ocular/ótica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la
liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida o
programada.
Los compuestos de la invención pueden combinarse
con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina,
y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen
polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de
disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o
estabilidad para usar en cualquiera de los modos de administración
indicados anteriormente.
Los complejos de
fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, resultan ser
generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y
vías de administración. Pueden usarse complejos tanto de inclusión
como de no-inclusión. Como alternativa a la
formación directa de complejos con el fármaco, la ciclodextrina
puede usarse como un aditivo auxiliar, es decir, como vehículo,
diluyente o solubilizante. Son más usadas comúnmente para estos
fines las alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas,
pudiendo encontrarse ejemplos de estas en las solicitudes de
Patente Internacional Nº: WO 91/11172, WO 94/02518 y WO
98/55148.
Puesto que puede ser deseable administrar una
combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el fin de
tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance
de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas,
conteniendo al menos una de ellas un compuesto de acuerdo con la
invención, puedan combinarse convenientemente en forma de un kit
adecuado para la coadministración de las composiciones.
Por lo tanto, el kit de la invención comprende
dos o más composiciones farmacéuticas separadas, conteniendo al
menos una de ellas el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la
invención, y medios para mantener dichas composiciones por
separado, tales como un envase, frasco dividido o paquete de papel
de aluminio dividido. Un ejemplo de este tipo de kit es el envase
de tipo blíster familiar usado para el envasado de comprimidos,
cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente
adecuado para la administración de diferentes formas de
dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar
composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación o
para valorar las composiciones separadas por comparación entre sí.
Para ayudar a la conformidad, el kit comprende típicamente
instrucciones para la administración y puede suministrarse con un
denominado recordatorio.
Para la administración en pacientes humanos, la
dosis diaria total de los compuestos de la invención está
típicamente en el intervalo de 0,001 mg a 5000 mg dependiendo, por
supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, la
administración oral puede requerir una dosis diaria total de 0,1 mg
a 1000 mg, mientras que una dosis intravenosa puede requerir
únicamente de 0,001 mg a 100 mg. La dosis diaria total puede
administrase en dosis únicas o divididas y, según el criterio del
médico, puede quedar fuera del intervalo proporcionado en este
documento.
Estas dosificaciones están basadas en un sujeto
humano medio con un peso de aproximadamente 60 kg a 70kg. El médico
podrá determinar fácilmente la dosis para sujetos cuyo peso esté
fuera de este intervalo, como lactantes y ancianos. Para evitar
dudas, las referencias en este documento al "tratamiento"
incluyen referencias al tratamiento curativo, paliativo y
profiláctico. Los compuestos de fórmula (I) tienen la capacidad de
interaccionar con los receptores muscarínicos y tienen por tanto un
amplio intervalo de aplicaciones terapéuticas, como se describe más
adelante, debido al papel esencial que desempeñan los receptores
muscarínicos en la fisiología de todos los mamíferos.
Por lo tanto, la invención se refiere al uso de
los compuestos de fórmula (I) para fabricar un medicamento para el
tratamiento o la prevención de enfermedades, trastornos y afecciones
en los que está implicado el receptor M3. La invención se refiere
adicionalmente a un procedimiento de tratamiento de un mamífero,
incluyendo un ser humano, con un antagonista de M3, incluyendo el
tratamiento de dicho mamífero con una cantidad eficaz de un
compuesto de la fórmula (I) o con una sal farmacéuticamente
aceptable, forma derivada o composición del mismo.
Por tanto, un aspecto adicional de la presente
invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I), o a las
sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones
de los mismos, para usar en el tratamiento de enfermedades,
trastornos y afecciones en los que están implicados los receptores
muscarínicos. Son ejemplos de estas enfermedades, trastornos y
afecciones la enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de
intestino irritable, enfermedad diverticular, mareos, úlceras
gástricas, examen radiológico del intestino, tratamiento
sintomático de la BPH (hiperplasia prostática benigna), ulceración
gástrica inducida por AINE, incontinencia urinaria, (incluyendo
urgencia, frecuencia, incontinencia de urgencia, vejiga hiperactiva,
nocturia y síntomas del trato urinario inferior), cicloplegia,
midriasis, enfermedad de parkinson.
Más específicamente, la presente invención
también se refiere a los compuestos de fórmula (I), o sales
farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de
los mismos, para usar en el tratamiento de enfermedades, trastornos
o afecciones seleccionadas del grupo constituido por:
- \bullet
- broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias inferiores y enfisema.
- \bullet
- enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado del grupo constituido por neumonía crónica eosinofílica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con EPOC, EPOC caracterizada por obstrucción irreversible y progresiva de las vías aéreas, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), empeoramiento de la hiperreactividad de las vías respiratorias posterior a otra terapia farmacológica y enfermedad de las vías respiratorias asociada con hipertensión pulmonar.
- \bullet
- bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis diftérica, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis estafilocócica o estreptocócica y bronquitis vesicular.
- \bullet
- asma de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular asma que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma atópico, asma no-atópico, asma alérgico, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causado por alteraciones fisiopatológicas, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o inaparente, asma no-atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alergenos, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa causada por una infección bacteriana, fúngica, protozoaria o vírica, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome sibilante infantil y bronquiolitis,
- \bullet
- lesión pulmonar aguda,
- \bullet
- bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular bronquiectasia que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular.
Más específicamente, la presente invención
también se refiere a los compuestos de fórmula (I), o sales
farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de
los mismos, para usar en el tratamiento de la EPOC o del asma.
Los ejemplos adecuados de otros agentes
terapéuticos que pueden usarse en combinación con el compuesto o
compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables,
formas derivadas o composiciones de los mismos, incluyen, pero sin
limitación:
- (a)
- inhibidores de la 5-lipooxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipooxigenasa (FLAP),
- (b)
- antagonistas de leucotrienos (LTRA) incluyendo antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4},
- (c)
- antagonistas del receptor de histamina incluyendo los antagonistas H1 y H3,
- (d)
- agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de \alpha_{1}- y \alpha_{2}-adrenoceptores para uso descongestivante,
- (e)
- agonistas \beta_{2} de acción corta o prolongada,
- (f)
- inhibidores de PDE, por ejemplo, inhibidores de PDE3, PDE4 y PDE5,
- (g)
- teofilina,
- (h)
- cromoglicato sódico,
- (i)
- inhibidores de COX tanto inhibidores de COX-1 o de COX-2 selectivos como no selectivos (AINE).
- (j)
- glucocorticosteroides orales e inhalados,
- (k)
- anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas,
- (l)
- agentes anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF-\alpha),
- (m)
- inhibidores de moléculas de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4,
- (n)
- antagonistas del receptor de quinina-B_{1} y B_{2},
- (o)
- agentes inmunosupresores,
- (p)
- inhibidores de metaloproteasas de la matriz (MMP),
- (q)
- antagonistas de los receptores de taquiquinina NK_{1}, NK_{2} y NK_{3},
- (r)
- inhibidores de elastasa,
- (s)
- agonistas del receptor de adenosina A2a,
- (t)
- inhibidores de uroquinasa,
- (u)
- compuestos que actúan sobre receptores de dopamina, por ejemplo, agonistas D2,
- (v)
- moduladores de la ruta de NF\kappaB, por ejemplo, inhibidores de IKK,
- (w)
- moduladores de rutas de señalización de citoquinas como MAP quinasa p38 o syk quinasa,
- (x)
- agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o antitusivos,
- (y)
- antibióticos,
- (z)
- inhibidores de HDAC y,
- (aa)
- inhibidores de PI3 quinasa,
- (bb)
- antagonistas de CXCR2.
De acuerdo con la presente invención, se
prefiere la combinación de los compuestos de fórmula (I) con:
- -
- antagonistas H3,
- -
- agonistas \beta_{2},
- -
- inhibidores de PDE4,
- -
- esteroides, especialmente glucocorticosteroides,
- -
- agonistas del receptor de adenosina A2a,
- -
- moduladores de rutas de señalización de citoquinas tales como MAP quinasa p38 o syk quinasa, o
- -
- antagonistas de leucotrienos (LTRA) incluyendo los antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4}, y LTE_{4}.
De acuerdo con la presente invención, se
prefiere más la combinación de los compuestos de fórmula (I)
con:
- -
- glucocorticosteroides, en particular glucocorticosteroides inhalados con efectos secundarios sistémicos reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida y furoato de mometasona, o
- -
- agonistas \beta_{2} incluyendo en particular salbutamol, terbutalina, bambuterol, fenoterol, salmeterol, formoterol, tulobuterol y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de la fórmula (I):
Preparación
1
Una suspensión de difenilacetonitrilo (38,6 g,
200 mmol) en terc-butanol (200 ml) se calentó a 60ºC durante
30 minutos. La solución resultante se enfrió a 50ºC y se añadió una
solución de hidróxido potásico (0,6 g, 10,69 mmol) en metanol (2
ml). Después se añadió gota a gota acrilato de terc-butilo
(30 ml, 200 mmol) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 horas y a
temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió más hidróxido
potásico (0,6 g, 10,69 mmol) y la mezcla se calentó de nuevo a 50ºC
durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al
vacío y el residuo se diluyó con éter dietílico (300 ml), se lavó
con agua (200 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al
vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido
de color blanco con un rendimiento del 90%, 57,95 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,41
(s, 9H), 2,29 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 7,29-7,33 (m,
1H), 1H), 7,36-7,42 (m, 9H); EMBR IQPA m/z 322
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Una mezcla del producto de la preparación 1
(57,5 g, 179,13 mmol) en ácido clorhídrico (4 N en dioxano, 500 ml)
se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de
reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con éter
diisopropílico caliente (150 ml) y después se enfrió a temperatura
ambiente. El sólido resultante se retiró por filtración, lavándose
a su través con éter diisopropílico (2 x 30 ml), y se secó al vacío
para producir el compuesto del título en forma de un sólido
cristalino blanco con un rendimiento del 77%, 36,45 g. ^{1}H RMN
(400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 2,35 (t, 2H), 2,76 (t, 2H),
7,30-7,44 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 266
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
Se añadió azodicarboxilato de
di-isopropilo (5,7 ml, 29,38 mmol) a una solución
enfriada con hielo de
(R)-(-)-N-boc-3-pirrolidinol
(5 g, 26,71 mmol), fenol (2,51 g, 26,71 mmol) y trifenil fosfina
(7,71 g, 29,38 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de
reacción se concentró al vacío y el residuo se trituró dos veces
con éter dietílico y se filtró. El filtrado se lavó con una solución
1 N de hidróxido sódico (20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se
concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía
en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de
etilo, de 90:10 a 83:17, produjo el compuesto del título en forma
de un aceite incoloro con un rendimiento del 75%, 5,27 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,45
(m, 9H), 2,10-2,16 (m, 2H),
3,40-3,59 (m, 4H), 4,95-4,97 (m,
1H), 6,88-6,95 (m, 3H), 7,24-7,28
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
El compuesto del título se preparó a partir de
(R)-(-)-N-boc-3-pirrolidinol
y 3-metoxifenol, usando el mismo procedimiento que
el descrito para la preparación 3, en forma de una goma con un
rendimiento del 81%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,45
(m, 9H), 2,14 (s a, 2H), 3,40-3,58 (m, 4H), 3,75 (s,
3H), 4,95 (m, 1H), 6,45-6,54 (m, 3H),
7,14-7,18 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
Se añadió en porciones hidruro sódico
(dispersión al 60% en aceite mineral, 2,13 g, 53,41 mmol) a una
solución enfriada con hielo de
(S)-(-)-N-boc-3-pirrolidinol
(10 g, 53,41 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se
agitó a 0ºC durante 1 hora. Se añadieron bromuro de bencilo (6,4 ml,
53,41 mmol) y tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla se agitó durante
6 horas dejando que la temperatura alcanzase los 25ºC. Después, la
mezcla de reacción se diluyó lentamente con agua (50 ml), se
concentró al vacío y el residuo acuoso se extrajo con acetato de
etilo (3 x 70 ml). La solución orgánica combinada se lavó con
salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al
vacío para dar un aceite de color naranja. Este aceite se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, de 100:0:0 a 90:10:1. Las
fracciones apropiadas se evaporaron a presión reducida y el residuo
se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel
de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 66:33, para
producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con
un rendimiento del 74%, 10,93 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,45
(s, 9H), 1,91-2,00 (m, 1H),
2,02-2,08 (m, 1H), 3,35-3,44 (m,
4H), 4,13-4,17 (m, 1H), 4,51-4,52
(m, 2H), 7,24-7,29 (m, 1H),
7,30-7,32 (m, 4H); EMBR IQPA m/z 278
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
El compuesto del título se preparó a partir de
(R)-(-)-N-boc-3-pirrolidinol
y bromuro de bencilo, usando el mismo procedimiento que el descrito
para la preparación 5. El compuesto en bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 95:5:0,5, para producir el
producto deseado con un rendimiento del 97%. ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta: 1,46 (s, 3H), 1,92-2,02 (m,
1H), 2,03-2,10 (m, 1H), 3,35-3,48
(m, 4H), 4,14-4,19 (m, 1H),
4,49-4,57 (m, 2H), 7,24-7,33 (m,
5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7
Una mezcla del producto de la preparación 3
(5,25 g, 19,96 mmol) en ácido clorhídrico (4 N en dioxano, 50 ml)
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de
reacción después se concentró al vacío para producir el compuesto
del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento
del 100%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
2,29-2,33 (m, 2H), 3,42-3,56 (m,
4H), 5,18-5,21 (m, 1H), 6,95-7,01
(m, 3H), 7,29-7,32 (m, 2H); EMBR IQPA m/z 164
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8
Una mezcla del producto de la preparación 4
(3,19 g, 10,8 mmol) en ácido clorhídrico (4 N en dioxano, 27 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción
después se concentró al vacío y el residuo se purificó por
cromatografía en columna usando un cartucho lsolute®
SCX-2, eluyendo con metanol seguido de amoniaco 1 M
en metanol, para producir el compuesto del título en forma de un
aceite de color amarillo con un rendimiento del 85%, 1,77 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
1,91-1,98 (m, 1H), 2,02-2,11 (m,
1H), 2,85-2,91 (m, 1H), 3,02-3,08
(m, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,85-4,89 (m, 1H),
6,43-6,51 (m, 3H), 7,12-7,16 (m,
1H); EMBR IQPA m/z 194 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
9
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 5, usando el mismo procedimiento que el
descrito para la preparación 7, en forma de un sólido con un
rendimiento del 100%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
2,02-2,12 (m, 1H), 2,22-2,29 (m,
1H), 3,26-3,46 (m, 4H), 4,35-4,37
(m, 1H), 4,55 (s, 2H), 7,25-7,37 (m, 5H); EMBR IQPA
m/z 178 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
10
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 6, usando el mismo procedimiento que el
descrito para la preparación 7, en forma de un sólido con un
rendimiento del 100%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,96-2,05 (m, 1H), 2,20-2,15 (m,
1H), 3,49-3,32 (m, 4H), 4,23-4,25
(m, 1H), 4,44-4,54 (m, 2H),
7,26-7,36 (m, 5H), 9,74-9,88 (m,
2H); EMBR IQPA m/z 178 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
11
Una mezcla de los productos de la preparación 2
(2,40 g, 9,05 mmol) y 7 (1,99 g, 9,96 mmol), clorhidrato de
1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida
(1,55 g, 9,96 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato
(1,35 g, 9,96 mmol) y trietilamina (1,38 ml, 9,96 mmol) en
diclorometano (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano
(100 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1 M (70 ml), una solución
de hidróxido sódico 1 M (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre
sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó de
nuevo en etanol caliente para producir el compuesto del título en
forma de un sólido cristalino con un rendimiento del 76%, 2,83
g.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
2,07-2,21 (m, 2H), 2,33-2,38 (m,
1H), 2,43-2,47 (m, 1H), 2,69-2,84
(m, 2H), 3,44-3,55 (m, 2H),
3,58-3,67 (m, 2H), 4,96-5,04 (m,
1H), 6,89 (d, 2H), 6,93-6,96 (m, 1H),
7,24-7,46 (m, 12H); EMBR IQPA m/z 412
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
12
El compuesto del título se preparó a partir de
(3R)-3-fenoxipirrolidina (documento
WO 2005/061457) y el producto de la preparación 2, usando el mismo
procedimiento que el descrito para la preparación 11, para producir
el compuesto del título con un rendimiento del 41%.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
13
El compuesto del título se preparó a partir de
los productos de la preparación 2 y 8, usando los mismos
procedimientos que los descritos para la preparación 11. El
compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, de
98:2:0,2 a 95:5:0,5, para producir el producto deseado en forma de
un aceite incoloro con rendimiento cuantitativo.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
2,03-2,20 (m, 2H), 2,32-2,37 (m,
1H), 2,43-2,47 (m, 1H), 2,66-2,84
(m, 2H), 3,44-3,67 (m, 4H), 3,74 (s, 3H),
4,94-5,00 (m, 1H), 6,44-6,55 (m,
3H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,28-7,46
(m, 10H); EMBR IQPA m/z 412 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
14
El compuesto del título se preparó a partir de
los productos de la preparación 2 y 9, usando el mismo procedimiento
que el descrito para la preparación 11, en forma de un sólido de
color naranja pálido con un rendimiento del 70%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
1,86-2,15 (m, 2H), 2,32-2,43 (m,
2H), 2,75-2,82 (m, 2H), 3,35-3,62
(m, 4H), 4,14-4,21 (m, 1H),
4,45-4,56 (m, 2H), 7,22-7,44 (m,
15H); EMBR IQPA m/z 412 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
15
Se añadió
N,N'-carbonildiimidazol (27 g, 162 mmol) a una
solución del producto de la preparación 2 (36 g, 135 mmol) en
tetrahidrofurano (600 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas a
temperatura ambiente. Una solución del producto de la preparación
10 (31 g, 141,75 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml) se añadió y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla
de reacción después se filtró, lavándose a su través con
tetrahidrofurano, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se
repartió entre agua (200 ml) y acetato de etilo (600 ml) y la fase
orgánica se separó, se lavó con agua, ácido clorhídrico 2 N (2 x 100
ml) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al
vacío. La trituración del residuo con éter dietílico después
produjo el compuesto del título con un rendimiento del 83%, 48,2
g.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
1,87-2,15 (m, 2H), 2,32-2,44 (m,
2H), 2,74-2,82 (m, 2H), 3,35-3,61
(m, 4H), 4,14-4,22 (m, 1H),
4,46-4,57 (m, 2H), 7,23-7,44 (m,
15H); EMBR IQPA m/z 425 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
16
Se añadió cloruro de hierro (III) (1,57 g, 9,70
mmol) a una solución del producto del ejemplo 11 (385 mg, 0,84
mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. La reacción se interrumpió mediante la
adición de ácido clorhídrico 2 M (6 ml), se filtró a través de
Arbocel® y el filtrado se basificó con una solución de amoniaco
0,88 (20 ml). Las capas del filtrado se separaron y la solución
acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). La solución
orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se concentró al
vacío y la purificación del residuo por cromatografía en columna
sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoniaco
0,88, de 95:5:0,5 a 85:15: 1,5, produjo el compuesto del título en
forma de una goma parda con un rendimiento del 60%, 415 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,99
(s, 6H), 1,23-1,27 (m, 2H),
1,56-1,64 (m, 1H), 1,89-1,98 (m,
1H), 2,40-2,44 (m, 3H), 2,47-2,52
(m, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H),
2,74-2,78 (m, 1H), 4,17-4,22 (m,
1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,29-7,33
(m, 4H), 7,37 (d, 4H); EMBR IQPA m/z 367 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
17
Se añadieron ácido clorhídrico 1 N (10,95 ml,
10,95 mmol) y Pd(OH)_{2} al 20% (1 g) a una solución
del producto del ejemplo 9 (5 g, 10,95 mmol) en etanol (250 ml) y
la mezcla se agitó a 50ºC, a una presión de 344,74 kPa (50 psi) de
gas hidrógeno, durante 4 horas. La mezcla de reacción después se
filtró a través de Arbocel® y el filtrado se concentró al vacío
para dar una espuma blanca. La espuma se disolvió de nuevo en etanol
(250 ml), se añadió Pd(OH)_{2} al 20% (1 g) y la
mezcla se agitó a 50ºC, a una presión de 344,74 kPa (50 psi) de gas
hidrógeno, durante 24 horas. La mezcla de reacción después se filtró
a través de Arbocel®, lavándose a su través con etanol, y el
filtrado se concentró al vacío. El residuo se suspendió en amoniaco
0,88, se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y la solución
orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre
sulfato sódico y se concentró al vacío para producir el compuesto
del título en forma de una espuma de color blanco con un
rendimiento del 90%, 3,63 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,99
(s, 6H), 1,23-1,27 (m, 2H),
1,56-1,63 (m, 1H), 1,89-1,96 (m,
1H), 2,39-2,44 (m, 3H), 2,46-2,52
(m, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H),
2,74-2,78 (m, 1H), 4,17-4,22 (m,
1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,29-7,33
(m, 4H), 7,36-7,39 (m, 4H); EMBR IQPA m/z 367
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
18
Se añadió Cloruro de hierro (III) (1,33 g, 8,22
mmol) a una solución del producto del ejemplo 10 (1,2 g, 2,74 mmol)
en diclorometano (25 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se
repartió entre ácido clorhídrico 2 M (ac.) (20 ml) y éter dietílico
(30 ml). La fase acuosa se separó y se basificó a pH 14 con
hidróxido sódico sólido. El precipitado parado resultante se
recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco
0,88, 95:5:0,5 a 85:15:1,5, para producir el compuesto del título en
forma de una goma incolora con un rendimiento del 50%, 475 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,11
(s, 6H), 1,52-1,56 (m, 2H),
1,69-1,76 (m, 1H), 1,95-2,04 (m,
1H), 2,53-2,57 (m, 2H), 2,62-2,65
(m, 1H), 2,69-2,76 (m, 1H),
2,83-2,95 (m, 2H), 4,27-4,31 (m,
1H), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,36-7,45
(m, 8H); EMBR IQPA m/z 349 [M+H]^{+}.
\newpage
Preparación
19
Se añadió
1,1'-azobis(N,N'-dimetilformamida)
(95 mg, 0,553 mmol) a una solución enfriada con hielo de trifenil
fosfina (145 mg, 0,553 mmol),
6-(terc-butildimetilsililoxi)-2-naftol
[(102 mg, 0,372 mmol) documento EP 625510, p13] y el producto de la
preparación 17 (150 mg, 0,41 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y la
mezcla se calentó a 60ºC durante 18 horas. Se añadieron más
trifenil fosfina (145 mg, 0,553 mmol) y
1,1'-azobis(N,N'-dimetilformamida)
(95 mg, 0,553 mmol) y se continuó agitando durante 18 horas más. La
mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó usando un
cartucho Isolute® SCX-2, eluyendo con metanol, y
después con amoniaco 0,25 M en metanol. Las fracciones básicas se
concentraron al vacío y se purificaron adicionalmente usando un
cartucho de gel de sílice RediSep®, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 100:0:0 a 92:8:0,8) para
producir el compuesto del título con un rendimiento del 20%, 46 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,24 (s, 6H), 0,95 (s,
3H), 1,04 (s, 9H), 1,06 (s, 3H) 1,15-1,29 (m, 2H),
1,88-1,99 (m, 1H), 2,11-2,22 (m,
1H), 2,30-2,52 (m, 2H), 2,54-2,62
(m, 1H), 2,64-2,69 (m, 1H),
2,72-2,82 (m, 1H), 2,82-2,90 (m,
1H), 4,83-4,89 (m, 1H), 6,96-7,06
(m, 2H), 7,12-7,34 (m, 12H),
7,53-7,57 (m, 1H), 7,60-7,65 (m,
1H); EMBR IQPA m/z 623 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
20
Se añadió cloruro de hierro (III) (13,3 g,
82,192 mmol) a una solución del producto del ejemplo 8 (9 g, 20,548
mmol) en diclorometano (200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La reacción se interrumpió mediante la
adición de ácido clorhídrico 2 M (150 ml) y se agitó durante 30
minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de
nuevo con 100 ml más de diclorometano. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al
vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de
sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, de
95:5:0,5 a 90:1:1,0, produjo el compuesto del título en forma de
una espuma de color pardo pálido con un rendimiento del 89%, 6,37 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,18 (s, 6H),
1,58-1,62 (m, 2H), 1,76-1,84 (m,
1H), 1,96-2,05 (m, 1H), 2,55-2,59
(m, 2H), 2,74-2,81 (m, 1H),
2,87-2,93 (m, 1H), 2,98-3,06 (m,
2H), 4,32-4,36 (m, 1H), 7,30-7,34
(m, 2H), 7,37-7,46 (m, 8H); EMBR IQPA m/z 349
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
21
Se añadió en porciones ácido
3-cloroperoxibenzoico (760 mg, 4,396 mmol) a una
solución de
2-cloro-3-metoxi-benzaldehído
(500 mg, 2,931 mmol) en diclorometano (12 ml) y la mezcla se agitó
durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió más ácido
3-cloroperoxibenzoico (760 mg, 4,396 mmol) y la
mezcla se dejó en agitación durante 18 horas. La solución se diluyó
con 12 ml de diclorometano y se lavó con una solución saturada de
sulfuro sódico (15 ml) y una solución saturada de carbonato ácido
sódico (15 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se
concentró al vacío para dar una goma amarilla. El residuo se
disolvió en metanol (12 ml), se añadió trietilamina (0,05 ml) y la
mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución
se concentró al vacío, se disolvió en éter dietílico (20 ml) y se
extrajo con hidróxido sódico 1 N (20 ml). La fase acuosa se
acidificó a pH 1 mediante la adición gota a gota de ácido
clorhídrico 2 N y se extrajo con éter dietílico (2 x 25 ml). Las
fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al
vacío para producir el compuesto del título en forma de una goma
parda con un rendimiento del 70%, 325 mg. ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta: 3,83 (s, 3H), 6,52-6,54 (d,
2H), 7,01-7,06 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
22
Se añadieron yoduro de metilo (850 \mul,
13,646 mmol) y carbonato potásico (943 mg, 6,824 mmol) a
2-cloro-6-fluorofenol
(1,0 g, 6,824 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción
se repartió entre éter dietílico (50 ml) y agua (50 ml). La fase
orgánica se extrajo y se lavó adicionalmente con agua (2 x 20 ml),
después se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para
producir el compuesto del título en forma de un líquido incoloro con
un rendimiento del 94%, 1,03 g. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD)
\delta: 3,90-3,91 (s, 3H),
7,01-7,12 (m, 2H), 7,18-7,21 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
23
Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1 M en
diclorometano, 9 ml, 89,985 mmol) a una solución enfriada con hielo
de 3,5-dimetoxi fluorobenceno (3 ml, 22,496 mmol) en
diclorometano (20 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC a temperatura
ambiente durante 4 horas. La solución se enfrió a 0ºC, se añadió más
tribromuro de boro (4 ml, 44,992 mmol) y se continuó agitando,
calentando a temperatura ambiente durante 18 horas más. La reacción
se interrumpió con una solución de amoniaco 0,88 y se agitó a
temperatura ambiente durante 90 minutos. La fase orgánica se separó
y se extrajo con hidróxido sódico 2 N (30 ml), que después se
acidificó a pH 1 por la adición gota a gota de ácido clorhídrico
concentrado. La fase acuosa después se extrajo de nuevo con
diclorometano (3 x 15 ml), la solución orgánica combinada se secó
sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para producir el
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un
rendimiento del 54%, 1,72 g. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD)
\delta: 3,72 (s, 3H), 6,07-6,15 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
24
El compuesto del título se preparó a partir de
3-fluoro-5-trifluorometilfenol,
usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación
22 para producir un aceite incoloro con un rendimiento del 90%. H
RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 3,84 (s, 3H),
6,92-6,97 (m, 2H), 7,00 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
25
El compuesto del título se preparó a partir de
4-fluoro-3-metoxibenzaldehído,
usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación
21, para producir un aceite pardo con un rendimiento del 55%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 3,79 (s, 3H),
6,23-6,27 (m, 1H), 6,47-6,50 (dd,
1H), 6,81-6,86 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
26
El compuesto del título se preparó a partir de
2-fluoro-3-metoxibenzaldehído,
usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación
21, para producir un aceite pardo con un rendimiento del 33%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 3,82 (s, 3H),
6,47-6,55 (m, 2H), 6,82-6,87 (t,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
27
A una solución de
(3-aliloxi-fenil)-metanol
(Tetrahedron, 2000, 56 (13), 1873-1882) (1,07 g,
6,49 mmol) en THF (7 ml) a 3ºC se le añadió tetrabromuro de carbono
(2,69 g, 8,11 mmol) y después trifenilfosfina (2,13 g, 8,11 mmol)
en THF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora.
La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo
se lavó con pentano para dar un sólido de color amarillo que se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con pentano:acetato de etilo, 100:0 a 95:5 para producir el
compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido
con un rendimiento del 24%, 350 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,47
(s, 2H), 4,51-4,60 (m, 2H),
5,26-5,35 (m, 1H), 5,37-5,47 (m,
1H), 5,99-6,11 (m, 1H), 6,82-6,90
(m, 1H), 6,92-7,01 (m, 2H),
7,21-7,30 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
28
El producto de la preparación 20 (179 mg, 0,514
mmol) en dimetilformamida (3 ml) se añadió gota a gota a una
solución enfriada con hielo de hidruro sódico (dispersión al 60% en
aceite mineral, 31 mg, 0,770 mmol) en dimetilformamida (1 ml).
Después de agitar durante 1 hora se añadió el producto de la
preparación 27 (175 mg, 0,514 mmol) en dimetilformamida (1 ml) y la
mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla de reacción después se enfrió de nuevo a 0ºC y se añadió más
hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 31 mg, 0,770
mmol), con agitación a temperatura ambiente durante 3 horas más. La
solución se inactivó mediante la adición gota a gota de agua, se
concentró al vacío y se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y
agua (10 ml). La fase orgánica se extrajo y se lavó con agua (10
ml), después se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío.
La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice,
eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 97:3:0,3, produjo
el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo
pálido con un rendimiento del 43%, 108 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,03
(s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,44-1,51 (m, 2H),
1,78-1,85 (m, 1H), 1,93-2,01 (m,
1H), 2,50-2,55 (m, 3H), 2,64-2,78
(m, 3H), 4,03-4,08 (m, 1H), 4,43 (s, 2H),
4,50-4,55 (m, 2H), 5,20-5,24 (m,
1H), 5,34-5,41 (m, 1H), 5,98-6,09
(m, 1H), 6,79-6,84 (m, 1H),
6,87-6,94 (m, 2H), 7,18-7,21 (t,
1H), 7,26-7,43 (m, 10H); EMBR ESI m/z 495
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
29
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 28, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 2, con la adición de más hidróxido potásico
(2 equiv.) después de 20 horas y continuando el calentamiento
durante 4 horas más para producir el producto en forma de una goma
amarilla con un rendimiento del 88%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,99
(s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,23-1,28 (m, 2H),
1,67-1,69 (d, 3H), 1,74-1,82 (m,
1H), 1,88-1,95 (m, 1H), 2,40-2,44
(m, 2H), 2,47-2,53 (m, 1H),
2,55-2,74 (m, 3H), 3,99-4,04 (m,
1H), 4,42 (s, 2H), 4,85-4,87 (m, 1H),
6,40-6,42 (d, 1H), 6,88-6,90 (d,
1H), 6,96-6,99 (m, 2H), 7,21-7,38
(m, 11H); EMBR ESl m/z 513 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
30
Se añadió gota a gota bromuro de alilo (3,04 ml,
35,2 mmol) a una suspensión de ácido
4-fluoro-3-hidroxibenzoico
(2,5 g, 16,0 mmol) y carbonato potásico (4,43 g, 32,03 mmol) en
dimetilformamida (50 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se
agitó durante 18 horas. El disolvente se retiró al vacío y el
residuo se repartió entre éter dietílico (30 ml) y agua (30 ml). La
fase acuosa se separó y se extrajo con más éter dietílico (2 x 20
ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 10
ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío
para producir el compuesto del título en forma de un líquido
incoloro con un rendimiento del 100%, 3,82 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
4,65-4,66 (d, 2H), 4,80-4,82 (d,
2H), 5,28-5,48 (m, 4H), 5,98-6,12
(m, 2H), 7,10-7,14 (dd, 1H),
7,65-7,69 (m, 2H); EMBR IQPA m/z 237
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
31
Una solución del producto de la preparación 30
(2,0 g, 8,47 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió gota a
gota durante 20 minutos a una solución de hidruro de litio y
aluminio en tetrahidrofurano (1 M, 16,9 ml, 16,9 mmol) a 0ºC en una
atmósfera de nitrógeno, y la solución se dejó calentar a temperatura
ambiente durante 5 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC y se inactivó
por la adición secuencial gota a agota de agua (1 ml) y una
solución de hidróxido sódico acuoso (2 M, 2 ml) y agua (3 ml), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla
se filtró a través de Celite® y la capa de filtro se lavó con
acetato de etilo (3 x 20 ml). El filtrado se separó y la fase
orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico
y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en
forma de un líquido incoloro con un rendimiento del 100%, 1,75 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
4,61-4,63 (m, 4H), 5,29-5,32 (d,
1H), 5,41-5,45 (d, 1H), 6,02-6,11
(m, 1H), 6,85-6,89 (m, 1H),
7,00-7,07 (m, 2H); EMBR IQPA m/z 165
[M-OH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
32
Se añadió dibromotrifenilfosforano (2,3 g, 5,43
mmol) a una solución del producto de la preparación 31 (900 mg,
4,94 mmol) en acetonitrilo (40 ml) a temperatura ambiente y la
solución se agitó durante 18 horas. El disolvente se retiró al
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (80:20) para
producir el compuesto del título en forma de un líquido incoloro
con un rendimiento del 31%, 380 mg. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 4,44 (s, 2H), 4,61-4,63 (m,
2H), 5,30-5,34 (m, 1H), 5,41-5,47
(m, 1H), 6,02-6,11 (m, 1H),
6,91-6,94 (m, 1H),
6,99-7,05 (m, 2H); EMBR IQPA m/z 165
[M-Br]^{+}.
\newpage
Preparación
33
Se añadió en porciones hidruro sódico (62 mg,
1,55 mmol) a una solución enfriada con hielo del producto de la
preparación 20 (270 mg, 0,775 mmol) en dimetilformamida (3 ml) en
una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1,5 horas, se
añadió una solución del producto de la preparación 32 (380 mg, 1,55
mmol) en dimetilformamida (2 ml) y la mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El disolvente se
retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (10
ml) y una solución saturada de carbonato ácido sódico (5 ml). La
fase acuosa se separó y se extrajo con más acetato de etilo (10 ml).
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 ml) y
salmuera (5 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron
al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88
(99:1:0,1 a 98:2:0,2 a 95:5:0,5) para producir el compuesto del
título en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento
del 38%, 150 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,03
(s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,44-1,53 (m, 2H),
1,78-1,86 (m, 1H), 1,93-2,02 (m,
1H), 2,50-2,57 (m, 3H), 2,67-2,79
(m, 3H), 4,03-4,07 (m, 1H), 4,41 (s, 2H),
4,56-4,58 (m, 2H), 5,22-5,26 (m,
1H), 5,36-5,41 (m, 1H), 5,99-6,08
(m, 1H), 6,85-6,88 (m, 1H),
6,98-7,06 (m, 2H), 7,28-7,43 (m,
10H); EMBR ESI m/z 513 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
34
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 33, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 2 para producir un aceite incoloro con un
rendimiento del 100%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,02
(s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,23-1,32 (m, 2H),
1,69-1,71 (d, 3H), 1,77-1,86 (m,
1H), 1,89-1,97 (m, 1H), 2,40-2,82
(m, 6H), 4,02-4,07 (m, 1H), 4,39 (s, 2H),
4,88-4,95 (m, 1H), 6,37-6,40 (m,
1H), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,04-7,11
(m, 2H), 7,22-7,38 (m, 10H); EMBR ESI m/z 531
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
35
Se añadió carbonato de cesio (2,41 g, 7,4 mmol)
a una solución de 3,5-dihidroxi benzonitrilo (1,0 g,
7,4 mmol) en dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente y la
mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió gota a gota bromuro
de bencilo (0,880 ml, 7,4 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC
durante 30 minutos. El disolvente se retiró al vacío, el residuo se
trató con agua (10 ml), se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (2
M) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 ml) y salmuera (10
ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con
acetato de etilo/pentano (de 20:80 a 50:50) para producir el
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un
rendimiento del 26%, 445 mg. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD)
\delta: 5,07 (s, 2H), 6,67-6,70 (m, 2H), 6,80 (d,
1H), 7,29-7,43 (m, 5H); EMBR ESI m/z 224 [M]-.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
36
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de
diisopropilo (215 \mul, 1,09 mmol) a una solución enfriada con
hielo de trifenil fosfina (286 mg, 1,09 mmol), el producto de la
preparación 35 (369 mg, 1,64 mmol) y el producto de la preparación
17 (200 mg, 0,546 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se
concentró al vacío y se purificó usando un cartucho Isolute®
SCX-2, eluyendo con metanol, y después con amoniaco
1 M en metanol. Las fracciones básicas se concentraron al vacío y
se purificaron adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel
de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de
98:2:0,2 a 97:3:0,3) para producir el compuesto del título en forma
de una espuma naranja con un rendimiento del 25%,
80 mg.
80 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,98
(s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,20-1,28 (m, 3H),
1,81-1,87 (m, 1H), 2,07-2,16 (m,
1H), 2,34-2,83 (m, 5H), 4,74-4,79
(m, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,72-6,74 (m, 2H), 6,93 (s,
1H), 7,20-7,43 (m, 15H); EMBR ESI m/z 574
[M+H]^{+}.
\newpage
Preparación
37
Una solución de
1,1'-Azobis(N,N'-dimetilformamida)
(109 mg, 0,630 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió gota a
gota a una solución enfriada con hielo de trifenil fosfina (165 mg,
0,630 mmol),
7-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]naftalen-2-ol
[(115 mg, 0,420 mmol), Journal of Medicinal Chemistry, 1993, Vol.
36, Nº 22, p 3316] y el producto de la preparación 17 (171 mg,
0,467 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 72 horas, y después a 60ºC durante 18
horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó
usando un cartucho Isolute® SCX-2, eluyendo con
metanol, y después con amoniaco 0,5 M en metanol. Las fracciones
básicas se concentraron al vacío y se purificaron adicionalmente
usando un cartucho de gel de sílice RediSep®, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (100:0:0 a 92:8:0,8) para
producir el compuesto del título en forma de una goma incolora con
un rendimiento del 34%, 90 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,25
(s, 6H), 0,95-1,10 (m, 15H),
1,19-1,33 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,18 (m, 1H),
2,34-2,52 (m, 2H), 2,56-2,75 (m,
2H), 2,76-2,86 (m, 1H), 2,87-2,94
(m, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,83-6,96 (m, 3H), 7,12 (m,
1H), 7,13-7,36 (m, 10H), 7,58-7,66
(m, 2H); EMBR IQPA m/z 623 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
38
Se añadieron carbonato potásico (4,44 g, 32,156
mmol) y bromuro de alilo (2,78 ml, 32,156 mmol) a una solución
agitada de ácido
4-cloro-3-metoxibenzoico
(3 g, 16,078 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) y
se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla de reacción se repartió entre éter dietílico (200 ml) y agua
(150 ml), la fase orgánica se extrajo y se lavó adicionalmente con
agua (150 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío
para producir el compuesto del título en forma de un aceite de
color naranja con un rendimiento del 98%, 3,57 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 3,92
(s, 3H), 4,79-4,82 (d,2H), 5,26-5,29
(d,1H), 5,37-5,42 (d, 1H),
6,00-6,10 (m, 1H), 7,44-7,46 (d,
1H), 7,56-7,59 (dd, 1H), 7,62-7,63
(d, 1H); EMBR ESI m/z 227 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
39
Se añadió tribromuro de boro (1 M en
diclorometano, 31 ml, 31,504 mmol) a una solución enfriada con hielo
del producto de la preparación 38 (3,56 g, 15,752 mmol) en
diclorometano (30 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC a temperatura
ambiente durante 18 horas. La reacción se interrumpió con una
solución de amoniaco 0,88 y se agitó a temperatura ambiente durante
90 minutos. La mezcla de reacción se acidificó a pH 1 mediante la
adición gota a gota de ácido clorhídrico 2 N (ac.) y se extrajo con
éter dietílico (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para
producir el compuesto del título en forma de un sólido de color
amarillo pálido con un rendimiento del 90%, 2,45 g. ^{1}H RMN (400
MHz, CD_{3}OD) \delta: 7,36-7,38 (d, 1H),
7,44-7,47 (dd, 1H), 7,54-7,55 (d,
1H); EMBR IQPA m/z 171 [M-H]-.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
40
Se añadieron carbonato potásico (4,9 g, 35,057
mmol) y bromuro de alilo (3,07 ml, 35,507 mmol) a una solución
agitada del producto de la preparación 39 (2,45 g, 14,203 mmol) en
N,N-dimetilformamida (30 ml) y se dejó en agitación
a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se
repartió entre éter dietílico (70 ml) y agua (70 ml), después la
fase orgánica se extrajo y se lavó adicionalmente con agua (50 ml),
se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con pentano:acetato de etilo, 100:0 a 90:10, para producir el
compuesto del título en forma de un aceite de color naranja pálido
con un rendimiento del 74%, 2,65 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
4,66-4,68 (d, 2H), 4,79-4,81 (d,
2H), 5,25-5,31 (t,2H), 5,36-5,49
(c, 2H), 6,00-6,12 (m, 2H),
7,45-7,47 (d, 1H), 7,56-7,59 (dd,
1H), 7,62 (d, 1H).
\newpage
Preparación
41
Una solución del producto de la preparación 40
(2,6 g, 10,30 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se añadió gota a
gota a una solución agitada de hidruro de litio y aluminio (1 M en
tetrahidrofurano, 21 ml, 20,60 mmol) durante 30 minutos a
temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 18 horas. La
mezcla de reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de
agua (1 ml), hidróxido sódico 2 M (2 ml) y agua (3 ml) y se dejó en
agitación durante 3 horas. La mezcla después se filtró, lavando con
éter dietílico (2 x 20 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se
extrajo, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para
producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con
un rendimiento del 69%, 1,4 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 4,50
(s, 2H), 4,60-4,62 (d, 2H),
5,24-5,28 (d, 1H), 5,42-5,48 (d,
1H), 6,03-6,12 (m, 1H), 6,87-6,90
(d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,29-7,31 (d, 1H); EMBR ESI
m/z 198 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
42
Se añadió dibromotrifenilfosforano (3,27 g,
7,758 mmol) a una solución agitada del producto de la preparación
41 (1,4 g, 7,053 mmol) en acetonitrilo (50 ml) y se dejó en
agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió más
dibromotrifenilfosforano (3,27 g, 7,758 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas más. La
solución después se concentró al vacío y se recristalizó en acetato
de etilo caliente (25 ml) y éter dietílico (25 ml). El sólido se
filtró de la solución y el filtrado se concentró al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 100:0 a 80:20, para
producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con
un rendimiento del 48%, 890 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 4,52
(s, 2H), 4,61-4,63 (d, 2H),
5,25-5,29 (d, 1H), 5,42-5,48 (d,
1H), 6,02-6,11 (m, 1 H), 6,95-6,98
(d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,30-7,32 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
43
Una solución del producto de la preparación 20
(180 mg, 0,515 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml)
se añadió a una solución enfriada con hielo de hidruro sódico
(dispersión al 60% en aceite mineral, 41 mg, 1,032 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) y la mezcla se agitó a
0ºC durante 30 minutos. Se añadió el producto de la preparación 42
(270 mg, 1,032 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas de 0ºC a
la temperatura ambiente. La reacción se enfrió con hielo, se añadió
más hidruro sódico (41 mg, 1,032 mmol) y la mezcla se agitó durante
a 3 horas más a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción
se inactivó con agua (3 ml), se concentró al vacío y el residuo
acuoso se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (20 ml). La
fase orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 20 ml) y después se
concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 95:5:0,5, para producir el
compuesto del título en forma de una goma parda con un rendimiento
del 62%, 170 mg. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,02
(s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,43-1,52 (m, 2H),
1,78-1,86 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1
H), 2,49-2,56 (m, 3H), 2,65-2,79
(m, 3H), 4,03-4,08 (m, 1 H), 4,43 (s, 2H),
4,56-4,58 (d, 2H), 5,22-5,26 (d,
1H), 5,39-5,45 (d, 1H), 5,99-6,08
(m, 1H), 6,85-6,88 (dd, 1H),
7,01-7,02 (d, 1H), 7,26-7,42 (m, 11
H); EMBR IQPA m/z 529 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
44
Se añadió hidróxido potásico (340 mg, 6,055
mmol) a una solución del producto de la preparación 43 (160 mg,
0,303 mmol) en
3-metil-3-pentanol
(7 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Después,
la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo
(25 ml) y agua (25 ml). La fase acuosa se separó, se extrajo con más
acetato de etilo (25 ml) y las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para
producir el compuesto del título en forma de una goma amarilla con
un rendimiento del 97%, 161 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,97
(s, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,21-1,27 (m,
2H),1,70-1,72 (d, 3H), 1,74-1,80
(m, 1H), 1,87-1,93 (m, 1H),
2,39-2,44 (m, 2H), 2,45-2,50 (m,
1H), 2,53-2,57 (dd, 1H), 2,59-2,65
(c, 1 H), 2,68-2,72 (m, 1H),
3,98-4,02 (m, 1H), 4,39 (s, 2H),
4,93-5,00 (m, 1H), 6,38-6,40 (m, 1
H), 6,94-6,97 (dd, 1 H), 7,04 (d, 1H),
7,20-7,39 (m, 11 H); EMBR IQPA m/z 547
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
45
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en
aceite mineral, 26 mg, 0,656 mmol) a una solución enfriada con
hielo del producto de la preparación 17 (200 mg, 0,546 mmol) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) y la mezcla se agitó
durante 60 minutos. Se añadió
2-benciloxi-4-fluoro-benzonitrilo
(136 mg, 0,601 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua (3
ml), se concentró al vacío y el residuo acuoso se repartió entre
acetato de etilo (20 ml) y agua (15 ml). La fase acuosa se separó y
se extrajo con más acetato de etilo (2 x 10 ml). Las fases orgánicas
combinadas se concentraron al vacío y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 95:5:0,5, para producir el
compuesto del título en forma de una espuma de color blanco con un
rendimiento del 33%, 105 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,95
(s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,19-1,25 (m, 2H),
1,79-1,88 (m, 1H), 2,07-2,16 (m,
1H), 2,33-2,49 (m, 2H), 2,51-2,58
(m, 2H), 2,67-2,74 (m, 1H),
2,79-2,83 (m, 1H), 4,80-4,84 (m,
1H), 5,20 (s, 2H), 6,49-6,52 (dd, 1H),
6,57-6,58 (d, 1H), 7,20-7,38 (m,
13H), 7,44-7,46 (m, 2H), 7,48-7,50
(d, 1 H); EMBR IQPA m/z 574 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
46
Se añadió borohidruro sódico (185 mg, 4,883
mmol) a una solución del producto de la preparación 99 (800 mg,
4,07 mmol) en etanol (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. La mezcla se inactivó mediante la
adición de agua (30 ml) seguido de la adición gota a gota de ácido
acético glacial hasta que cesó la efervescencia. Después, la mezcla
se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml) y las fases orgánicas
combinadas se lavaron con una solución saturada de carbonato ácido
sódico (40 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron
al vacío para producir el compuesto del título en forma de una goma
incolora con un rendimiento del 100%, 805 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
4,60-4,62 (m, 2H), 4,66-4,69 (d,
2H), 5,24-5,28 (d, 1H), 5,43-5,47
(d, 1H), 6,01-6,12 (m, 1H),
6,82-6,84 (d, 1H), 7,09-7,12 (m,
1H), 7,22-7,26 (m, 1H); EMBR ESI m/z 198
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
47
Se añadió dibromotrifenilfosforano (1,87 g,
4,431 mmol) a una solución del producto de la preparación 46 (800
mg, 4,028 mmol) en acetonitrilo (30 ml) y la mezcla se dejó en
agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió más
dibromotrifenilfosforano (1,87 g, 4,431 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 6 horas más. La solución se concentró
al vacío y el residuo se recristalizó en acetato de etilo caliente
(15 ml) y éter dietílico (15 ml). El sólido se filtró de la solución
y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
pentano:acetato de etilo, 100:0 a 90:10, para producir el compuesto
del título en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del
27%, 285 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
4,61-4,63 (m, 2H), 4,65 (s, 2H),
5,26-5,29 (d, 1H), 5,43-5,49 (d, 1
H), 6,00-6,11 (m, 1 H), 7,01-7,03
(d, 1 H), 7,08-7,10 (d, 1 H),
7,20-7,24 (t, 1 H); EMBR IQPA m/z 262
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
48
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 47 y el producto de la preparación 20,
usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación
43, para producir una goma de color pardo con un rendimiento del
46%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,03
(s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,45-1,51 (m, 2H),
1,81-1,90 (m, 1H), 1,95-2,04 (m,
1H), 2,50-2,58 (m, 3H), 2,65-2,79
(m, 3H), 4,07-4,12 (m, 1H),
4,49-4,54 (m, 2H), 4,59-4,61 (m,
2H), 5,24-5,27 (d, 1H), 5,41-5,47
(d, 1H), 6,02-6,11 (m, 1 H),
6,96-6,98 (d, 1 H), 7,06-7,08 (d,
1H), 7,17-7,42 (m, 11H); EMBR IQPA m/z 529
[M+H]^{+}.
\newpage
Preparación
49
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 48, usando el mismo procedimiento que el
descrito para la preparación 44, para producir una goma de color
amarillo con un rendimiento del 100%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,98
(s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,23-1,27 (m, 2H),
1,71-1,73 (d, 3H), 1,78-1,85 (m,
1H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,40-2,44
(m, 2H), 2,46-2,58 (m, 2H),
2,61-2,67 (c, 1H), 2,71-2,75 (m,
1H), 4,03-4,09 (m, 1H), 4,52-4,53
(d, 2H), 4,93-5,00 (m, 1H),
6,40-6,42 (m, 1H), 7,00-7,02 (d,
1H), 7,11-7,40 (m, 12H); EMBR IQPA m/z 547
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
50
Se añadieron
1-hidroxibenzotriazol hidrato (5,67 g, 42 mmol) y
trietilamina (14,88 ml, 107 mmol) a ácido
4-ciano-4,4-difenilbutanoico
(documento WO 97/24325) (10,39 g, 39 mmol) y clorhidrato de
4-fenoxi-piperidina (6,32 g, 36
mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml). La mezcla
se agitó durante 10 minutos. Después se añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(8,20 g, 42 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. La mezcla de reacción después se concentró al
vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y
agua (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (100
ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró al vacío. El residuo se trituró con éter dietílico, se
extrajo por filtración, se lavó a través de con éter dietílico y se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con pentano:acetato de etilo, 75:25 a 50:50, para producir el
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (14,4 g)
con un rendimiento del 95%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,74-1,90 (m, 4H), 2,45-2,49 (m,
2H), 2,79-2,83 (m, 2H), 3,27-3,33
(m, 1H), 3,54-3,61 (m, 1H),
3,62-3,74 (m, 2H), 4,49-4,53 (m,
1H), 6,87-6,91 (m, 2H), 6,93-6,98
(m, 1H), 7,26-7,43 (m, 12H); EMBR IQPA m/z 426
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
51
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en
aceite mineral, 3,31 g, 83 mmol) a una solución enfriada con hielo
de
1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-piperidina
(16,64 g, 83 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) y la mezcla se
agitó a 0ºC durante 30 minutos. Se añadió bromuro de
3-bromobencilo (20,66 g, 83 mmol) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la reacción
se interrumpió con agua (50 ml) y se concentró al vacío. El residuo
acuoso se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron
sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación
del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice,
eluyendo con pentano:acetato de etilo, de 90:10 a 80:20, para
producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con
un rendimiento del 61%, 18,64 g. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,45 (s, 9H), 1,54-1,62 (m, 2H),
1,81-1,88 (m, 2H), 3,08-3,14 (m,
2H), 3,52-3,58 (m, 1H), 3,73-3,79
(m, 2H), 4,51 (s, 2H), 7,18-7,26 (m, 2H),
7,38-7,41 (m, 1H), 7,49 (m, 1H); EMBR IQPA m/z 372
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
52
Se añadió ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 340
ml) a una solución del producto de la preparación 51 (18,64 g, 50
mmol) en dioxano (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el
residuo se disolvió en ácido clorhídrico acuoso 2 M (200 ml) y se
lavó con éter dietílico (2 x 100 ml). La fase acuosa se ajustó a pH
10 con una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y se extrajo con
éter dietílico (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para
producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con
un rendimiento del 98%, 13,39 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,45-1,55 (m, 2H), 1,92-1,97 (m,
2H), 2,58-2,64 (m, 2H), 3,07-3,13
(m, 2H), 3,42-3,49 (m, 1H), 4,51 (s, 2H),
7,17-7,27 (m, 2H), 7,37-7,40 (m, 1
H), 7,50 (m, 1 H); EMBR IQPA m/z 270 [M+H]^{+}.
\newpage
Preparación
53
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
4-ciano-4,4-difenilbutanoico
(documento WO 9724325) y el producto de la preparación 52 usando el
mismo procedimiento que el descrito para la preparación 50, con un
rendimiento del 95%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,63
(m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,17 (m, 1H),
3,35 (m, 1H), 3,51-3,64 (m, 2H), 3,88 (m, 1H),
4,44-4,53 (m, 2H), 7,17-7,42 (m,
14H); EMBR IQPA m/z 519 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
54
Se añadió una solución acuosa de HCl 1 M (9,43
ml, 9,43 mmol) a una solución agitada de ejemplo 91 en etanol (250
ml). Se añadió hidróxido de paladio (II) al 20% sobre carbono (1 g)
y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno
(344,74 kPa (50 psi)) a 50ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción
se filtró a través de arbocel y después se concentró al vacío. El
residuo se disolvió en agua (100 ml), la solución se ajustó a pH 12
con una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para
producir una espuma blanca con un rendimiento del 95%, 3,39 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,97
(s, 6H), 1,23-1,27 (m, 2H),
1,39-1,48 (m, 2H), 1,74-1,78 (m,
2H), 2,06-2,11 (m, 2H), 2,40-2,44
(m, 2H), 2,65-2,68 (m, 2H), 3,47 (m, 1H),
7,23-7,39 (m, 10H); EMBR ESI m/z 381
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
55
Se añadieron terc-butóxido potásico (203
mg, 1,81 mmol) y 2,2-dióxido de
4,4-dimetil-1,2,3-oxatiazinano-3-carboxilato
de terc-butilo [(400 mg, 1,51 mmol), documento WO2003037327,
p83] a una solución de difenilacetonitrilo (349 mg, 1,81 mmol) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) y la mezcla se agitó
durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
después se concentró al vacío y el residuo se trató con ácido
clorhídrico (4 M en dioxano, 10 ml) y se calentó a 40ºC durante 2,5
horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se
basificó con una solución saturada de carbonato ácido sódico y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La solución orgánica
combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y
el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 90:10:1,
para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
con un rendimiento del 77%, 324 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,17
(m, 6H), 1,48-1,57 (m, 2H),
2,20-2,40 (s a, 2H), 2,42-2,53 (m,
2H), 7,22-7,43 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 279
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
56
Una mezcla de
(+/-)-epiclorohidrina (1,47 ml, 18,76 mmol) y el
producto de la preparación 55 (4,74 g, 17 mmol) en metanol (50 ml)
se calentó a 60ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción después se
concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo
(50 ml) y una solución de carbonato ácido sódico (30 ml). La fase
acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La
solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se
concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0:0 a 95:5:0,5, para
producir el compuesto del título en forma de un aceite de color
amarillo pálido con un rendimiento del 50%, 2,86 g. ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,93 (s, 6H),
1,29-1,39 (m, 2H), 2,38-2,50 (m,
2H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,29-3,39
(m, 2H), 4,29-4,39 (m, 1H),
7,24-7,45 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 335
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
57
Se añadió cloruro de metano sulfonilo (3,3 ml,
43 mmol) a una solución del producto de la preparación 56 (4,82 g,
14,4 mmol) en piridina (50 ml) enfriada a -15ºC. La mezcla se agitó
durante 2 horas, se dejó que la temperatura se elevase a 0ºC, y
después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato
de etilo (100 ml) y una solución de carbonato ácido sódico (100 ml)
y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y
se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía
en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:aceato de
etilo/metanol/amoniaco 0,88 (90/10/1) 2:1, produjo el compuesto del
título en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento
del 81%, 4,80 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(s, 6H), 1,30-1,41 (m, 2H),
2,42-2,55 (m, 2H), 2,98 (s, 3H),
3,25-3,37 (m, 2H), 3,44-3,56 (m,
2H), 5,00-5,06 (m, 1H), 7,23-7,44
(m, 10H); EMBR IQPA m/z 413 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
58
Una mezcla de metanosulfonato de
1-(difenilmetil)azetidin-3-ilo
(documento WO9725322, p64), (20 g, 63 mmol) y cloroformiato de
cloroetilo (10 ml, 95 mmol) en diclorometano (100 ml) se calentó a
reflujo durante 2,5 horas. Después, la mezcla de reacción se
concentró al vacío y el residuo se disolvió de nuevo en metanol (100
ml) y se calentó a reflujo durante 2,5 horas más. Después, la
mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío
para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco con rendimiento cuantitativo, 9,6 g.
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 3,28 (s, 3H),
4,00-4,15 (m, 2H), 4,31 (m, 2H),
5,28-5,38 (m, 1H); EMBR IQPA m/z 152
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
59
Se añadió N,N-dimetilformamida
(1 gota) a una suspensión de ácido
4-ciano-4,4-difenilbutanoico
[(7,8 g, 29 mmol), documento WO97/24325] y cloruro de oxalilo (5,2
ml, 60 mmol) en diclorometano (40 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción después
se concentró al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con
tolueno (3 x 50 ml) para producir el compuesto del título en bruto.
El material se usó en la preparación 60 sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
60
Se añadieron gota a gota trietilamina (12,3 ml,
87 mmol) y una solución del producto de la preparación 59 (8,23 g,
29 mmol) en diclorometano a una solución de la preparación 58 (5,53
g, 29 mmol) en diclorometano (50 ml), enfriada a -78ºC, y la mezcla
se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se
inactivó con ácido clorhídrico 2 N (50 ml) y la fase orgánica se
separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío.
La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel
de sílice, eluyendo con acetato de etilo: pentano, 50:50 a 100:0,
produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color
amarillo con un rendimiento del 97%, 11,4 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
2,17-2,29 (m, 2H), 2,71-2,80 (m,
2H), 3,05 (s, 3H), 4,03-4,20 (m, 2H),
4,26-4,38 (m, 2H), 5,18-5,22 (m,
1H), 7,24-7,45 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 399
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
61
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 60 y 2-(benciloxi)fenol, usando
el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 99, en forma
de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 77%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
2,18-2,24 (m, 2H), 2,75-2,80 (m,
2H), 4,02-4,10 (m, 2H), 4,23-4,33
(m, 2H), 4,82-4,91 (m, 1H), 5,08 (s, 2H),
6,62-6,65 (m, 1H), 6,84-6,99 (m,
3H), 7,24-7,43 (m, 15H); EMBR IQPA m/z 503
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
62
Una solución del producto de la preparación 61
(700 mg, 1,39 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se enfrió a -35ºC.
Se añadió cloruro de circonio (650 g, 2,78 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a -35ºC durante 1 hora. Después se añadió gota a
gota cloruro de metil magnesio (3 M en tetrahidrofurano, 4,2 ml,
12,6 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas, manteniendo la
temperatura por debajo de -20ºC. La reacción se interrumpió con una
solución 1 N de hidróxido sódico (10 ml) y la mezcla se filtró a
través de Arbocel®, lavándose a su través con acetato de etilo. La
fase orgánica del filtrado se separó, se lavó con salmuera (20 ml),
se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La
purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de
sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 85:15 a 50:50 produjo
el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo con
un rendimiento del 10%, 69 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,98
(s, 6H), 1,35-1,42 (m, 2H),
2,45-2,58 (m, 2H), 3,20-3,32 (m,
2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 4,68-4,78
(m, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,64-6,72 (d, 1H),
6,85-6,99 (m, 3H), 7,24-7,48 (m,
15H); EMBR ESI m/z 517 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
63
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 62, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 100, en forma de una goma incolora con un
rendimiento del 55%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,90
(s, 6H), 1,15-1,22 (m, 2H),
2,42-2,52 (m, 2H), 3,18-3,32 (m,
2H), 3,40-3,58 (m, 2H), 4,65-4,78
(m, 1 H), 5,13 (s, 2H), 5,40-5,60 (m, 2H),
6,62-6,70 (m, 1H), 6,82-6,97 (m,
3H), 7,23-7,44 (m, 15H); EMBR IQPA m/z 535
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
64
Se añadió Pd al 10%/C (2,5 g) a una solución de
1-(difenilmetil)-3-fenoxi-azetidina
(27,7 g, 88 mmol) en etanol (100 ml) y ácido acético (100 ml) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente, en una atmósfera de 344,74
kPa (50 psi) de hidrógeno, durante 24 horas. La mezcla de reacción
después se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se concentró
al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (200 ml), se
enfrió a 0ºC y se trató con ácido clorhídrico (1 M en éter
dietílico, 120 ml). El disolvente después se evaporó a presión
reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno y se
trituró con acetato de etilo para producir el compuesto del título
en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 86%,
13,99 g. EMBR IQPA m/z 160 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
65
Una mezcla del producto de la preparación 64
(1,13 g, 7,6 mmol), ácido
4-ciano-4,4-difenilbutanoico
[(2,4 g, 9,12 mmol), documento WO 97/24325], clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,76 g, 9,12 mmol),
1-hidroxi-benzotriazol hidrato (1,30
g, 9,12 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (5,3 ml, 19
mmol) en diclorometano (50 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo (50 ml), se lavó con ácido clorhídrico 2 M (30 ml),
y una solución de carbonato ácido sódico (30 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del
residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con pentano:acetato de etilo, 100:0 a 0:100, después produjo el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro con un
rendimiento del 75%, 2,28 g. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 2,20-2,25 (m, 2H),
2,75-2,82 (m, 2H), 3,97-4,08 (m,
2H), 4,28-4,40 (m, 2H), 4,85-4,90
(m, 1H), 6,65-6,74 (m, 2H),
6,98-7,04 (m, 1H), 7,24-7,43 (m,
12H); EMBR IQPA m/z 397 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
66
Se añadieron trifenil fosfina (1,32 g, 5,03
mmol), imidazol (370 mg, 5,47 mmol) y yodo (1,16 g, 4,61 mmol) a
una solución enfriada con hielo de
4-(terc-butildimetilsililoxi)bencil alcohol [(1 g,
4,19 mmol), Tet. Lett. (2004), 45, 9617] en tetrahidrofurano (50
ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos y a temperatura
ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción después se
concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo
y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano,
produjo el compuesto del título con un rendimiento del 41%, 600 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,00 (s, 6H), 0,78 (s,
9H), 4,26 (s, 2H), 6,72-6,98 (m, 2H),
7,22-7,28 (m, 2H).
\newpage
Preparación
67
Se combinaron
4,6-diclororesorcinol (3,80 g, 21 mmol), bromuro de
alilo (1,82 ml, 21 mmol) y carbonato potásico (2,24 g, 21 mmol) en
DMF y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La DMF se
retiró al vacío y el residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2 M
(50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La solución
orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró
al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo 9:1 a 4:1 para
producir el compuesto del título en forma de un aceite de color
amarillo con un rendimiento del 27%, 1,24 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
4,55-4,60 (m, 2H), 5,33-5,52 (m,
2H), 5,95-6,10 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,3 (s, 1 H);
EMBR ESI m/z 217 [M-H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
68
El compuesto del título se preparó a partir de
los productos de la preparación 67 y de la preparación 57, usando
el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 99, en forma
de una goma incolora con un rendimiento del 93%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,98
(s, 6H), 1,31-1,40 (m, 2H),
2,41-2,55 (m, 2H), 3,20-3,25 (m,
2H), 3,48-3,58 (m, 2H), 4,55-4,58
(m, 2H), 4,62-4,75 (m, 1H),
5,32-5,38 (m, 1H), 5,40-5,48 (m,
1H), 5,95-6,10 (m, 1H), 6,28 (s, 1H),
7-25-7,45 (m, 11H); EMBR IQPA m/z
535 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
69
El compuesto del título se preparó a partir de
4,5-diclorocatecol usando el mismo procedimiento que
el descrito para la preparación 67, en forma de un sólido rosa con
un rendimiento del 62%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
4,55-4,60 (m, 2H), 5,35-5,45 (m,
2H), 5,81 (1H, s), 5,95-6,10 (m, 1 H), 6,90 (s,
1H), 7,03 (s, 1H); EMBR IQPA m/z 217
[M-H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
70
El compuesto del título se preparó a partir de
los productos de la preparación 69 y de la preparación 57, usando
el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 99, en forma
de una goma incolora con un rendimiento del 75%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,98
(s, 6H), 1,31-1,40 (m, 2H),
2,41-2,55 (m, 2H), 3,15-3,25 (m,
2H), 3,36-3,50 (m, 2H), 4,50-4,58
(m, 2H), 4,60-4,66 (m, 1H),
5,28-5,42 (m, 2H), 5,95-6,10 (m,
1H), 6,65 (s, 1H), 6,95 (s, 1 H),
7-25-7,45 (m, 10H); EMBR IQPA m/z
535 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
71
A una solución de
(3-aliloxi-fenil)-metanol
(Tetrahedron (2000), 56 (13), 1873-1882) (1,07 g,
6,49 mmol) en THF (7 ml) a 3ºC se le añadió tetrabromuro de carbono
(2,69 g, 8,11 mmol) y después trifenilfosfina (2,13 g, 8,11 mmol)
en THF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora.
La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo
se lavó con pentano para dar un sólido de color amarillo que se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con pentano:acetato de etilo, 100:0, a 95:5 para producir el
compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido
con un rendimiento del 24%, 350 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,47
(s, 2H), 4,51-4,60 (m, 2H),
5,26-5,35 (m, 1H), 5,37-5,47 (m, 1
H), 5,99-6,11 (m, 1 H), 6,82-6,90
(m, 1H), 6,92-7,01 (m, 2H),
7,21-7,30 (m, 1H).
\newpage
Preparación
72
Se añadió en porciones hidruro sódico
(dispersión al 60% en aceite mineral, 24 mg, 0,596 mmol) a una
solución enfriada con hielo del producto de la preparación 56 (166
mg, 0,496 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y
la mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos. El producto de la
preparación 71 (169 mg, 0,746 mmol) se añadió y la mezcla se agitó
durante 0,5 horas a 0ºC. La mezcla de reacción después se inactivó
con ácido clorhídrico 2 N (2 ml) y después se basificó con una
solución saturada de carbonato ácido sódico. La mezcla resultante
después se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (10 ml).
La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (1 x 50
ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de
magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0:0 a 98:2:0,2 para
producir el compuesto del título en forma de una goma incolora con
un rendimiento del 54%,
130 mg.
130 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,93
(s, 6H), 1,26-1,38 (m, 2H),
2,38-2,50 (m, 2H), 2,96-3,10 (m,
2H), 3,18-3,36 (m, 2H), 4,06-4,18
(m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,52-4,58 (m, 2H),
5,25-5,33 (m, 1H), 5,37-5,47 (m,
1H), 6,00-6,11 (m, 1H), 6,81-6,93
(m, 3H), 7,20-7,45 (m, 11H); EMBR IQPA m/z 481
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
73
Se añadió hidróxido potásico (303 mg, 5,42 mmol)
a una solución de la preparación 72 (130 mg, 0,271 mmol) en
3-metil-3-pentanol
(5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Después,
la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo
(50 ml) y agua (10 ml). La fase acuosa se separó, se extrajo con
acetato de etilo (2 x 30 ml) y la solución orgánica combinada se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar una
goma incolora con un rendimiento del 96%, 130 mg. ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,87 (s, 6H), 1,07-1,19
(m, 2H), 1,64-1,76 (m, 3H),
2,37-2,47 (m, 2H), 2,94-3,10 (m,
2H), 3,20-3,40 (m, 2H), 4,08-4,20
(m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,83-4,93 (m, 1H),
5,35-5,65 (d, 2H), 6,34-6,40 (d,
1H), 6,88-6,98 (m, 3H), 7,20-7,40
(m, 11 H); EMBR IQPA m/z 499 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
74
Se combinaron
2,6-dicloro-3-hidroxibenzaldehído
(960 mg, 5,03 mmol) (Synthesis, 2004, 12, 2062), bromuro de alilo
(431 \mul, 5,03 mmol) y carbonato potásico (563 mg, 10,06 mmol) en
DMF (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. La DMF se retiró al vacío y el residuo se repartió entre éter
dietílico (50 ml) y agua (30 ml). Las fases se separaron y la fase
acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 30 ml). La solución
orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró
al vacío para producir el compuesto del título en forma de un
sólido de color amarillo que se usó sin purificación adicional en la
preparación 75.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
4,62-4,65 (m, 2H), 5,35-5,38 (m,
1H), 5,45-5,52 (m, 1H), 6,00-6,13
(m, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H),
7,27-7,35 (m, 1H), 10,46 (s, 1H); EMBR IQPA m/z 232
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
75
El producto de la preparación 74 (\sim5,03
mmol) se disolvió en etanol (30 ml) y se añadió borohidruro sódico
(284 mg, 7,79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. La reacción se diluyó con agua (30 ml)
y se añadió gota a gota ácido acético glacial hasta que no se
observó efervescencia. La mezcla se extrajo con éter dietílico (2 x
50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera,
se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para
producir el compuesto del título en forma de un sólido incoloro que
se usó sin purificación adicional en la preparación 76.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
4,54-4,64 (m, 2H), 4,98 (s, 2H),
5,33-5,38 (m, 1H), 5,43-5,52 (m, 1
H), 5,99-6,11 (m, 1H), 6,83-6,88 (m,
1H), 7,24-7,28 (m, 1H).
\newpage
Preparación
76
El producto de la preparación 75 (400 mg, 1,72
mmol) se disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió cloruro de
tionilo (312 \mul, 4,29 mmol) durante 1 minuto. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La
reacción se interrumpió con agua (2 x 10 ml). La fase orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para
producir el compuesto del título en forma de un sólido de color
amarillo con un rendimiento del 91% (390 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
4,54-4,64 (m, 2H), 4,88 (s, 2H),
5,28-5,37 (m, 1H), 5,42-5,50 (m,
1H), 5,99-6,11 (m, 1 H), 6,83-6,91
(m, 1H), 7,24-7,33 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
77
Se añadió en porciones hidruro sódico
(dispersión al 60% en aceite mineral, 25 mg, 0,629 mmol) a una
solución enfriada con hielo del producto de la preparación 56 (140
mg, 0,419 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y la
mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. El producto de la
preparación 76 (137 mg, 0,546 mmol) se añadió en DMF (1 ml) y la
mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción después se inactivó con una solución saturada de
carbonato ácido sódico (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo
con éter dietílico (3 x 50 ml). La solución orgánica combinada se
secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice,
eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0:0 a
98:2:0,2 para producir el compuesto del título en forma de una goma
incolora con un rendimiento del 87%,
200 mg.
200 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(s, 6H), 1,28-1,38 (m, 2H),
2,40-2,48 (m, 2H), 3,00-3,10 (m,
2H), 3,20-3,38 (m, 2H), 4,15-4,25
(m, 1H), 4,58-4,62 (m, 2H), 4,68 (s, 2H),
5,26-5,35 (m, 1H), 5,42-5,48 (m, 1
H), 6,00-6,08 (m, 1 H), 6,82-6,85
(m, 1 H), 7,21-7,44 (m, 11H); EMBR IQPA m/z 549
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
78
Se añadió hidróxido potásico (400 mg, 7,14 mmol)
a una solución de la preparación 77 (200 mg, 0,364 mmol) en
3-metil-3-pentanol
(3 ml) y la mezcla se calentó a 120ºC durante 24 horas. Después, la
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró
al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y
agua (30 ml). La fase acuosa se separó, se extrajo con acetato de
etilo (2 x 50 ml) y la solución orgánica combinada se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La recristalización en
éter diisopropílico dio el compuesto del título en forma de un
sólido incoloro con un rendimiento del 73%, 150 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,90
(s, 6H), 1,12-1,20 (m, 2H),
1,72-1,78 (m, 3H), 2,40-2,52 (m,
2H), 3,02-3,15 (m, 2H), 3,24-3,40
(m, 2H), 4,15-4,25 (m, 1 H), 4,68 (s, 2H),
4,98-5,07 (m, 1H), 5,35-5,63 (m a,
2H), 6,25-6,28 (m, 1 H), 6,92-6,95
(m, 1H), 7,21-7,38 (m, 11 H); EMBR ESI m/z 567
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
79
A isocianato de clorosulfonilo (275 ml, 3,15
mol) a 0ºC se le añadió gota a gota ácido fórmico (119 ml, 3,15
mol). El sólido resultante se dejó en agitación a 0ºC durante 20
minutos más. El residuo se diluyó con diclorometano (875 ml) y se
calentó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de
reacción se enfrió en un baño de hielo/sal y se añadió una solución
de 2-ciclopentil etanol (240 g, 2,1 Mol) en piridina
(255 ml, 3,15 mol) y diclorometano (2,1 l), manteniendo la
temperatura por debajo de 7ºC. Después de 2 horas, la reacción se
concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una
solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al
vacío para dar un aceite incoloro. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 90:10 a
50:50 heptano:acetato de etilo, para producir el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 95%
(276 g).
\newpage
Preparación
80
Al producto de la preparación 79 (276 g, 1,43
mol) en diclorometano (7,1 l) a temperatura ambiente se le añadieron
óxido de magnesio (132,5 g, 3,29 mol), diacetato de yodobenceno
(507 g, 1,57 mol) y dímero de acetato de rodio (12,6 g, 0,028 mol).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. El residuo se filtró a través de un lecho de celite y el
disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 90:10 a
50:50 heptano:acetato de etilo, para producir el compuesto del
título en forma de un sólido cristalino de color blanco con un
rendimiento del 75% (205 g). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,63-1,78 (m, 4H),
1,79-2,00 (m, 4H), 2,00-2,11 (m,
2H), 4,64-4,67 (m, 2H), 4,71 (s, 1H); EMBR IQPA m/z
214 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
81
El producto de la preparación 80 (1,0 g, 5,23
mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (1,36 g, 6,24 mmol),
trietilamina (1,06 g, 10,5 mmol) y
4-dimetilaminapiridina (126 mg, 1,03 mmol) se
combinaron a temperatura ambiente en diclorometano (50 ml). Después
de 3 horas, la reacción se lavó con cloruro de amonio (50 ml, sat.
ac.) y la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 80:20
pentano:acetato de etilo, para producir el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 46% (700 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,48 (s, 9H),
1,48-1,66 (m, 2H), 1,82-1,96 (m,
4H), 2,17-2,33 (m, 4H), 4,57-4,63
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
82
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 81 usando un procedimiento similar al
descrito para la preparación 55, con un rendimiento del 67%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,43-1,58 (m, 4H), 1,58-1,67 (m,
4H), 1,72-1,80 (m, 2H), 2,49-2,60
(m, 2H), 7,25-7,46 (m, 10H); EMBR IQPA m/z
305[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
83
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 82 usando un procedimiento similar al
descrito para la preparación 56, con un rendimiento del 52%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,25-1,38 (m, 2H), 1,39-1,64 (m,
6H), 1,65-1,78 (m, 2H), 2,42-2,55
(m, 2H), 2,86-2,97 (m, 2H),
3,36-3,40 (m, 2H), 4,29-4,40 (m,
1H), 7,25-7,48 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 361
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
84
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 83 usando un procedimiento similar al
descrito para la preparación 57, con un rendimiento del 59%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,25-1,67 (m, 10H), 2,42-2,52 (m,
2H), 3,00 (s, 3H), 3,15-3,26 (m, 2H),
3,40-3,55 (m, 2H), 4,95-5,05 (m,
1H), 7,27-7,45 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 439
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
85
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 56 y el producto de la preparación 42
usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101, con
un rendimiento del 83%.
\newpage
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,92
(s, 6H), 1,32-1,38 (m, 2H),
2,40-2,48 (m, 2H), 2,97-3,06 (m,
2H), 3,23-3,32 (m, 2H), 4,05-4,16
(m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,58-4,65 (m, 2H),
5,28-5,35 (m, 1 H), 5,43-5,63 (m,
1H), 6,02-6,16 (m, 1H), 6,80-6,85
(m, 1 H), 6,92, (s, 1 H), 7,23-7,42 (m, 11H); EMBR
IQPA m/z 515 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
86
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 85 usando un procedimiento similar al
descrito para la preparación 73, con un rendimiento del 75%. EMBR
IQPA m/z 533 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
87
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 84 y
3-aliloxi-4-clorofenol
(documento EP 78099) usando un procedimiento similar al descrito
para el ejemplo 99, con un rendimiento del 86%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,25-1,40 (m, 2H), 1,40-1,65 (m,
6H), 1,66-1,77 (m, 2H), 2,46-2,58
(m, 2H), 3,07-3,16 (m, 2H),
3,46-3,58 (m, 2H), 4,55-4,59 (m,
2H), 4,60-4,73 (m, 1H), 5,26-5,35
(m, 1H), 5,43-5,53 (m, 1H),
6,00-6,13 (m, 1H), 6,20-6,28 (m,
1H), 6,42 (s, 1H), 7,19-7,23 (m, 1 H),
7,23-7,46 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 527
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
88
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 87 usando un procedimiento similar al
descrito para la preparación 73, con un rendimiento del 49%. EMBR
IQPA m/z 545 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
89
Se disolvió
1-bromo-3,5-dimetoxibenceno
(3,0 g, 13,8 mmol) en diclorometano (45 ml) y la solución se enfrió
a -78ºC. Se añadió tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 41 ml,
41 mmol) y la solución se calentó gradualmente a temperatura
ambiente durante 18 horas. Después de enfriar a -78ºC, la reacción
se interrumpió con agua (100 ml). Los extractos orgánicos se
separaron y se lavaron con una solución de tiosulfato sódico y
después con agua, después se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano: acetato de etilo
100:0 a 80:20, para producir el compuesto del título con un
rendimiento del 16% (470 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) \delta:
3,76 (s, 3H), 6,28 (s, 1H), 6,53-6,57
(m, 2H).
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
90
El compuesto del título se preparó a partir de
3-cloro-4-hidroxibenzaldehído
usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 74,
con un rendimiento del 96%. El material se usó sin purificación
adicional en la preparación 91. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 4,68-4,76 (m, 2H),
5,35-5,39 (m, 1 H), 5,44-5,56 (m,
1H), 6,02-6,15 (m, 1H), 7,01-7,05
(m, 1H), 7,76-7,79 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 9,86 (s, 1
H); EMBR IQPA m/z 197 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
91
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 90 usando un procedimiento similar al
descrito para la preparación 75, con un rendimiento del 100%. El
material se usó sin purificación adicional en la preparación 92.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
4,61-4,65 (m, 4H), 5,28-5,36 (m,
1H), 5,44-5,52 (m, 1H), 6,02-6,13
(m, 1 H), 6,88-6,94 (m, 1H),
7,17-7,20 (m, 1H), 7,40 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
92
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 91 usando un procedimiento similar al
descrito para la preparación 76, con un rendimiento del 70%. El
material se usó sin purificación adicional en la preparación 94.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,52 (s, 2H),
4,60-4,63 (m, 2H), 5,28-5,35 (m,
1H), 5,43-5,54 (m, 1 H), 6,01-6,12
(m, 1H), 6,86-6,94 (m, 1H),
7,20-7,24 (m, 1H), 7,42 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
93
Se combinaron el producto del ejemplo 102 (5,2
g, 12,2 mmol), formiato amónico (4,25 g, 92 mmol) e hidróxido de
paladio al 20% (1,7 g) en etanol (150 ml) y la mezcla se agitó a
reflujo durante una hora. Después de un periodo de refrigeración,
el residuo se filtró a través de Arbocel®, lavando con MeOH (50 ml).
El filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato
de etilo (100 ml) y se lavó con una solución de carbonato ácido
sódico (30 ml, sat. ac.). El extracto orgánico se secó sobre sulfato
de magnesio y se concentró al vacío. El compuesto del título se
aisló en forma de una espuma incolora con un rendimiento del 97%,
4,2 g.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,94
(s, 6H), 1,08-1,18 (m, 2H),
2,35-2,45 (m, 2H), 2,85-2,95 (m,
2H), 3,26-3,35 (m, 2H), 4,25-4,35
(m, 1H), 5,56-5,80 (m a, 2H),
7,15-7,40 (m, 10H); EMBR ESI m/z 353
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
94
El producto de la preparación 93 (300 mg, 0,85
mmol) se disolvió en DMF a 0ºC (5 ml) y se añadió hidruro sódico
(dispersión al 60% en aceite, 62 mg, 1,6 mmol). Después de 30
minutos, se añadió una solución del producto de la preparación 92
(210 mg, 1,15 mmol) en DMF (1 ml). Después de 30 minutos, la
reacción se interrumpió con HCl 2 N (20 ml), se basificó con
carbonato ácido sódico saturado y el producto se extrajo con acetato
de etilo (20 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0:0 a 90:10:1, produjo el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro con un
rendimiento del 22%, 100 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,92
(s, 6H), 1,11-1,20 (m, 2H),
2,39-2,47 (m, 2H), 2,98-3,08 (m,
2H), 3,23-3,39 (m, 2H), 4,08-4,17
(m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,58-4,63 (m, 2H),
5,27-5,35 (m, 1H), 5,45-5,50 (m,
1H), 5,40-5,60 (m a, 2H), 6,01-6,13
(m, 1H), 6,85-6,92 (m, 1H),
7,07-7,15 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 11
H); EMBR ESI m/z 533 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
95
El compuesto del título se preparó a partir de
4-cloro-2-hidroxibenzaldehído
usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 74,
con un rendimiento del 85%. El material se usó sin purificación
adicional en la preparación 96. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 4,62-4,66 (m, 2H),
5,35-5,39 (m, 1H), 5,40-5,46 (m,
1H), 6,02-6,13 (m, 1H), 6,92-6,96
(m, 1H), 7,45-7,51 (m, 1 H), 7,80 (s, 1H), 10,45 (s,
1 H); EMBR IQPA m/z 197 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
96
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 95 usando un procedimiento similar al
descrito para la preparación 75, con un rendimiento del 100%. El
material se usó sin purificación adicional en la preparación 97.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
4,55-4,60 (m, 2H), 4,67 (s, 2H),
5,28-5,35 (m, 1H), 5,38-5,45 (m, 1
H), 5,98-6,08 (m, 1H), 6,76-6,83 (m,
1H), 7,17-7,21 (m, 1 H), 7,33 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
97
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 96 usando un procedimiento similar al
descrito para la preparación 76, con un rendimiento del 77%. El
material se usó sin purificación adicional en la preparación 98.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
4,57-4,60 (m, 2H), 4,62 (s, 2H),
5,28-5,35 (m, 1H), 5,40-5,47 (m,
1H), 6,00-6,09 (m, 1H), 6,78-6,83
(m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,37 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
98
El compuesto del título se preparó a partir de
los productos de la preparación 97 y 93 usando un procedimiento
similar al descrito para la preparación 94, con un rendimiento del
18%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,92
(s, 6H), 1,10-1,98 (m, 2H),
2,38-2,45 (m, 2H), 2,98-3,08 (m,
2H), 3,28-3,39 (m, 2H), 4,10-4,20
(m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,47-4,55 (m, 2H),
5,23-5,32 (m, 1 H), 5,35-5,41 (m,
1H), 5,53-5,86 (m a, 2H), 5,97-6,08
(m, 1H), 6,73-6,78 (m, 1H),
7,14-7,20 (m, 1 H), 7,20-7,39 (m, 11
H); EMBR ESI m/z 533
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
99
El compuesto del título se preparó a partir de
2-cloro-3-hidroxibenzaldehído
usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 74,
con un rendimiento del 100%. El material se usó sin purificación
adicional en la preparación 100.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
100
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 99 usando un procedimiento similar al
descrito para la preparación 31, con un rendimiento del 92%. El
material se usó sin purificación adicional en la preparación 101.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
4,62-4,66 (m, 2H), 4,78 (s, 2H),
5,32-5,37 (m, 1H), 5,46-5,52 (m,
1H), 6,02-6,15 (m, 1H), 6,86-6,94
(m, 1H), 7,07-7,14 (m, 1H),
7,20-7,28 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
101
El producto de la preparación 100 (740 mg, 3,73
mmol) se disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió cloruro de
tionilo (678 \mul, 9,32 mmol) durante 1 minuto. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se
añadieron 600 \mul más de cloruro de tionilo y la reacción se
agitó durante 1 hora. La reacción se interrumpió con agua (10 ml).
La fase orgánica se lavó con una solución saturada de carbonato
ácido sódico (20 ml) y agua (10 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
pentano:acetato de etilo 100:0 a 99:1 produjo el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 21%,
168 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
4,59-4,68 (m, 2H), 4,75 (s, 2H),
5,28-5,37 (m, 1H), 5,44-5,55 (m, 1
H), 6,00-6,15 (m, 1H), 6,86-6,95 (m,
1 H), 7,06-7,13 (m, 1 H), 7,17-7,26
(m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
102
El compuesto del título se preparó a partir de
los productos de las preparaciones 101 y 56 usando un procedimiento
similar al descrito para el ejemplo 101, con un rendimiento del
69%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(s, 6H), 1,29-1,38 (m, 2H),
2,40-2,52 (m, 2H), 3,02-3,15 (m,
2H), 3,24-3,39 (m, 2H), 4,15-4,22
(m, 1 H), 4,53 (s, 2H), 4,60-4,64 (m, 2H),
5,28-5,35 (m, 1 H), 5,45-5,50 (m,
1H), 6,03-6,15 (m, 1H), 6,86-6,90
(m, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H),
7,16-7,23 (m, 1H), 7,23-7,45 (m,
10H); EMBR IQPA m/z 515
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
\newpage
Preparación
103
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 102 usando un procedimiento similar al
descrito para la preparación 78, con un rendimiento del 61%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(s, 6H), 1,19-1,20 (m, 2H),
1,72-1,78 (m, 3H), 2,40-2,48 (m,
2H), 3,02-3,15 (m, 2H), 3,20-3,42
(m, 2H), 4,13-4,25 (m, 1 H), 4,53 (s, 2H),
4,95-5,03 (m, 1H), 5,32-5,60 (m a,
2H), 6,30-6,45 (m, 1H), 6,93-6,97
(m, 1H), 7,12-7,40 (m, 12H); EMBR ESI m/z 533
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
104
Se añadió gota a gota cloruro de metano
sulfonilo (102 \mul, 1,33 mmol) a una solución del producto de la
preparación 93 (156 mg, 0,44 mmol) en piridina (5 ml) y se enfrió a
-20ºC. La mezcla se calentó gradualmente a 5ºC durante 2 horas. Se
añadió una solución saturada de carbonato ácido sódico (10 ml) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10
minutos. El residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y
los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación
del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice,
eluyendo con pentano:aceato de etilo/metanol/amoniaco 0,88
(90/10/1) 8:1 a 1:2, produjo el compuesto del título en forma de un
aceite incoloro con un rendimiento del 74%, 142 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,88
(s, 6H), 1,08-1,15 (m, 2H),
2,38-2,45 (m, 2H), 2,98 (s, 3H),
3,07-3,22 (m, 2H), 3,36-3,52 (m,
2H), 4,95-5,00 (m, 1H), 5,42-5,53 (m
a, 1H), 5,71-5,80 (m a, 1H),
7,23-7,38 (m, 10H); EMBR ESI m/z 431
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
105
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 57 y 3-(benciloxi)fenol, usando
el mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo 99, en forma de
un aceite de color amarillo con un rendimiento del 95%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(s, 6H), 1,35-1,42 (m, 2H),
2,40-2,52 (m, 2H), 3,09-3,20 (m,
2H), 3,40-3,52 (m, 2H), 4,61-4,72
(m, 1H), 5,06 (s, 2H), 6,36-6,40 (m, 2H),
6,57-6,62 (m, 1H), 7,10-7,18 (m,
1H), 7,15-7,47 (m, 15H); EMBR IQPA m/z 517
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
106
El compuesto del título se preparó a partir del
alcohol 4-hidroxibencílico usando un procedimiento
similar al descrito para la preparación 74, con un rendimiento del
57%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
4,52-4,94 (m, 2H), 4,63 (s, 2H),
5,28-5,35 (m, 1H), 5,38-5,45 (m,
1H), 6,00-6,12 (m, 1H), 6,86-6,94
(m, 2H), 7,24-7,33 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
107
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 106 usando un procedimiento similar al
descrito para la preparación 76 con un rendimiento del 43%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
4,53-4,58 (m, 4H), 5,25-5,32 (m,
1H), 5,36-5,43 (m, 1H), 6,00-6,12
(m, 1 H), 6,86-6,94 (m, 2H),
7,28-7,35 (m, 2H).
\newpage
Preparación
108
El compuesto del título se preparó a partir de
los productos de las preparaciones 107 y 93 usando un procedimiento
similar al descrito para la preparación 94, con un rendimiento del
25%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(s, 6H), 1,24-1,28 (m, 2H),
2,35-2,45 (m, 2H), 2,94-3,00 (m,
2H), 3,20-3,28 (m, 2H), 4,05-4,15
(m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,52-4,55 (m, 2H),
5,25-5,28 (m, 1H), 5,36-5,43 (m, 1
H), 5,40-5,60 (m a, 2H), 6,00, 6,12 (m, 1H),
6,84-6,89 (m, 2H), 7,20-7,38 (m,
12H); EMBR IQPA m/z 499 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto de la preparación 11
(3,31 g, 8,07 mmol) en tetrahidrofurano (90 ml) se enfrió a -20ºC.
Se añadió cloruro de circonio (3,76 g, 16,15 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a -20ºC durante 1 hora. Después se añadió gota a
gota cloruro de metil magnesio (3 M en tetrahidrofurano, 24 ml, 72
mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas, manteniendo la
temperatura por debajo de -10ºC. La reacción se interrumpió con una
solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (25 ml) y después se filtró
a través de Celite®, lavándose a su través con acetato de etilo (2
x 50 ml). El filtrado se lavó con salmuera (70 ml), se concentró al
vacío y el residuo se cristalizó de nuevo en hexano/acetato de
etilo para producir el compuesto del título en forma de un sólido
cristalino de color naranja pálido con un rendimiento del 59%, 2
g.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,99
(s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,23-1,27 (m, 2H),
1,85-1,93 (m, 1H), 2,07-2,16 (m,
1H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,58-2,67
(m, 2H), 2,72-2,78 (m, 1H),
2,87-2,91 (m, 1H), 4,75-4,79 (m,
1H), 6,80 (d, 2H), 6,88-6,92 (m, 1H),
7,21-7,36 (m, 12H); EMBR IQPA m/z 425
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se añadió hidróxido potásico (5,10 g, 91,98
mmol) a una solución del producto del ejemplo 1 (1,95 g, 4,60 mmol)
en
3-metil-3-pentanol
(40 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Después,
la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo
(70 ml) y agua (40 ml). La fase acuosa se separó, se extrajo con
acetato de etilo (50 ml) y la solución orgánica combinada se secó
sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo después se
recristalizó en hexano/acetato de etilo y se secó al vacío durante
18 horas para producir el compuesto del título en forma de un
sólido de color blanco con un rendimiento del 86%, 1,66 g. ^{1}H
RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,97 (s, 3H), 1,02 (s, 3H),
1,19-1,33 (m, 2H), 1,82-1,91 (m,
1H), 2,02-2,17 (m, 1H), 2,37-2,47
(m, 2H), 2,48-2,64 (m, 2H),
2,65-2,75 (m, 1H), 2,81-2,89 (m,
1H), 4,75 (m, 1H), 6,76-6,83 (m, 2H),
6,86-6,92 (m, 1H), 7,17-7,38 (m,
12H); EMBR IQPA m/z 425 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
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Una solución del producto de la preparación 12
(0,84 g, 2,05 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se enfrió a -10ºC.
Se añadió cloruro de titanio (IV) (0,23 ml, 2,05 mmol) y la mezcla
de reacción se agitó a -10ºC durante 15 minutos. Después se añadió
gota a gota bromuro de metil magnesio (3 M, en éter dietílico, 4,1
ml, 12,3 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a
temperaturas por debajo de -5ºC y a la temperatura ambiente durante
18 horas. La mezcla de reacción se inactivó lentamente con agua (4
ml), se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y después se extrajo
por decantación. El sólido residual se extrajo con acetato de etilo
(3 x 20 ml) y la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato
sódico y se concentró al vacío. La purificación del residuo por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato
de etilo:hexano, 60:40, produjo el compuesto del título con un
rendimiento del 54%, 0,47 g. EMBR IQPA m/z 425
[M+H]^{+}.
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Ejemplo
4
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 3, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 2, con un rendimiento del 62%. EMBR IQPA
m/z 443 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
5
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 13, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 1. El compuesto en bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 97,5:2,5:0,25 a 95:5:0,5, para
producir el producto deseado en forma de un aceite pardo con un
rendimiento del 78%. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
1,01 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,43-1,47 (m, 2H),
1,86-1,93 (m, 1H), 2,08-2,19 (m, 1
H), 2,47-2,59 (m, 3H), 2,65-2,69
(m, 1H), 2,73-2,86 (m, 2H), 3,73 (s, 3H),
4,74-4,79 (m, 1H), 6,38-6,43 (m,
2H), 6,47-6,50 (m, 1H), 7,11-7,15
(m, 1H), 7,24-7,42 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 456
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 5, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 2, en forma de una goma de color amarillo
pálido con un rendimiento del 96%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,03
(s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,24-1,30 (m, 2H),
1,89-1,98 (m, 1H), 2,08-2,16 (m,
1H), 2,40-2,46 (m, 2H), 2,65-2,76
(m, 2H), 2,79-2,88 (m, 1H),
2,91-2,98 (m, 1H), 3,74 (s, 3H),
4,77-4,82 (m, 1H), 6,37-6,42 (m,
2H), 6,51 (dd, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H),
7,22-7,36 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 474
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió tribromuro de boro (1 M en
diclorometano, 20,7 ml, 20,7 mmol) a una solución enfriada con hielo
del producto del ejemplo 6 (2,45 g, 5,18 mmol) en diclorometano (25
ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 20 minutos. Después, la
reacción se interrumpió con una solución de amoniaco 0,88 y se agitó
a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se
extrajo con diclorometano (3 x 25 ml) y la solución orgánica
combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La
purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de
sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo/metanol/amoniaco 0,88
(90:10:1), 50:50 a 33:66, produjo el compuesto del título en forma
de una espuma de color blanco con un rendimiento del 60%, 1,42
g.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,06
(s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,30-1,34 (m, 2H),
1,94-2,01 (m, 1H), 2,08-2,17 (m, 1
H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,77-2,93 (m,
3H), 2,99-3,05 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 6,30 (d, 2H),
6,37-6,40 (d, 1H), 7,02-7,06 (m, 1
H), 7,23-7,36 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 459
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto de la preparación 15
(40 g, 93 mmol) en tetrahidrofurano (1 l) se enfrió a -30ºC. Se
añadió cloruro de circonio (44 g, 186 mmol) y la mezcla de reacción
se agitó a -30ºC durante 1 hora. Después se añadió gota a gota
cloruro de metil magnesio (3 M en tetrahidrofurano, 300 ml, 900
mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas, manteniendo la
temperatura por debajo de -10ºC. La reacción se interrumpió con una
solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (300 ml) y la mezcla después
se retiró por decantación. El sólido residual se extrajo con
acetato de etilo (2 x 500 ml) y la solución orgánica combinada se
evaporó a presión reducida. El residuo después se disolvió en
diclorometano (1 l), se lavó con agua (200 ml) y se concentró al
vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 97,5:2,5,
y posteriormente, el residuo se destiló azeotrópicamente con pentano
(2 x 250 ml), éter dietílico (2 x 250 ml) y pentano (2 x 250 ml)
para producir el compuesto del título en forma de un sólido.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,02 (s, 3H), 1,04 (s,
3H), 1,42-1,54 (m, 2H), 1,78-1,86
(m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H),
2,47-2,60 (m, 3H), 2,63-2,77 (m,
3H), 4,04-4,08 (m, 1H), 4,43-4,49
(s, 2H), 7,23-7,43 (m, 15H); EMBR IQPA m/z 439
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
9
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 8, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 2, en forma de un sólido con un rendimiento
del 89%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
0,99-1,01 (m, 6H), 1,24-1,28 (m,
2H), 1,75-1,82 (m, 1H), 1,88-1,97
(m, 1H), 2,40-2,44 (m, 2H),
2,49-2,68 (m, 2H), 2,71-2,76 (m,
1H), 4,00-4,05 (m, 1H), 4,39-4,46
(m, 2H), 7,22-7,38 (m, 15H); EMBR IQPA m/z 425
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 14, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 1. El compuesto en bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 99:1:0,1 a 92:8:0,8, para
producir el producto deseado en forma de un aceite pardo con un
rendimiento del 76%. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
1,02 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,41-1,55 (m, 2H),
1,77-1,85 (m, 1H), 1,93-2,01 (m,
1H), 2,50-2,55 (m, 3H), 2,63-2,77
(m, 3H), 4,03-4,08 (m, 1H), 4,45 (s, 2H),
7,22-7,42 (m, 15H); EMBR IQPA m/z 439
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 10, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 2. El compuesto en bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato
de etilo: metanol:amoniaco 0,88, 98:2:0,2 para producir el producto
deseado en forma de una goma incolora con un rendimiento del 78%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,98 (s, 3H), 1,00 (s,
3H), 1,23-1,27 (m, 2H), 1,73-1,80
(m, 1H), 1,87-1,96 (m, 1H),
2,40-2,65 (m, 5H), 2,69-2,73 (m,
1H), 3,98-4,03 (m, 1H), 4,42 (m, 2H),
7,22-7,32 (m, 11H), 7,35-7,38 (m,
4H); EMBR IQPA m/z 458 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se añadieron una solución de trifenil fosfina
(272 mg, 1,04 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) y azodicarboxilato
de diisopropilo (0,20 ml, 1,04 mmol) a una solución del producto de
la preparación 16 (190 mg, 0,52 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se
añadió una solución de 3-metoxifenol (129 mg, 1,04
mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción después se
concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol,
95:5 a 90:10, para producir el compuesto del título en forma de un
aceite incoloro con un rendimiento del 7%, 20 mg. ^{1}H RMN (400
MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,05 (s, 3H), 1,10 (s, 3H),
1,18-1,37 (m, 2H), 1,92-2,00 (m,
1H), 2,10-2,16 (m, 1H), 2,40-2,45
(m, 2H), 2,72-2,95 (m, 3H),
2,97-3,05 (m, 1H), 3,74 (s, 3H),
4,80-4,14 (m, 1H), 6,38-6,40 (m,
2H), 6,51 (d, 1H), 7,12-7,16 (m, 2H),
7,22-7,37 (m, 9H); EMBR IQPA m/z 472
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se añadió tribromuro de boro (1 M en
diclorometano, 0,17 ml, 169 mmol) a una solución del producto del
ejemplo 12 (20 mg, 42 mmol) en diclorometano (2 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente. La reacción se controló por análisis
por tlc y se añadieron porciones de tribromuro de boro (1 M en
diclorometano, 0,17 ml, 42 mmol) a intervalos regulares hasta que
el material de partida se había consumido. Después de un periodo de
8 días, la mezcla de reacción se inactivó con una solución de
amoniaco 0,88, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y
después se extrajo con diclorometano (3 x 5 ml). La solución
orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se concentró al
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88,
95:5:0,5 a 92: 8:0,8. Las fracciones apropiadas se evaporaron a
presión reducida y el residuo se disolvió en etanol. Se añadieron
formiato amónico (12 mg, 0,19 mmol) y Pd(OH)_{2} al
20%/C (2 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas.
Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
filtró a través de Arbocel® y el filtrado se concentró al vacío. El
filtrado se repartió entre acetato de etilo (8 ml) y una solución
acuosa de amoniaco (2 ml) y la fase acuosa se separó y se extrajo
con más acetato de etilo (2 x 3 ml). La solución orgánica combinada
se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 95:5:0,5, para producir el
compuesto del título en forma de una goma incolora con un
rendimiento del 68%, 5,8 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,99
(s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,23-1,28 (m, 2H),
1,85-1,90 (m, 1H), 2,06-2,12 (m,
1H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,57-2,69
(m, 2H), 2,72-2,79 (m, 1H),
2,85-2,90 (m, 1H), 4,70-4,73 (m,
1H), 6,26-6,30 (m, 2H), 6,36 (d, 1H),
7,00-7,04 (m, 1H), 7,21-7,25 (m,
2H), 7,27-7,31 (m, 4H), 7,33-7,36
(m, 4H); EMBR ESI m/z 459 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se añadieron azodicarboxilato de
di-isopropilo (65 \mul, 0,34 mmol) y el producto
de la preparación 17 (62 mg, 0,17 mmol) a una solución de trifenil
fosfina (89 mg, 0,34 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una
solución de 3-metilfenol (27 mg, 0,25 mmol) en
tetrahidrofurano (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. La mezcla de reacción después se concentró al
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 100:0 a 93: 7,
para producir el compuesto del título en forma de una goma incolora
con un rendimiento del 43%, 33 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,97
(s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,21-1,26 (m, 2H),
1,82-1,90 (m, 1H), 2,05-2,13 (m,
1H), 2,27 (s, 3H), 2,40-2,45 (m, 2H),
2,51-2,61 (m, 2H), 2,68-2,74 (m,
1H), 2,81-2,85 (m, 1 H), 4,71-4,75
(m, 1 H), 6,57-6,62 (m, 2H), 6,72 (d, 1 H),
7,08-7,12 (m, 1 H), 7,35-7,20 (m,
10H); EMBR IQPA m/z 457 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Se añadieron azodicarboxilato de dietilo (125
\mul, 0,74 mmol) y una solución de 6-benzoxazolol
[(100 mg, 0,74 mmol), documento US 613027, p56] en tetrahidrofurano
(2 ml) a una solución enfriada con hielo de trifenil fosfina (195
mg, 0,74 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC
durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 90 minutos.
Después se añadió una solución del producto de la preparación 16
(238 mg, 0,65 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción
después se repartió entre acetato de etilo y una solución diluida de
carbonato sódico y la fase acuosa se separó y se extrajo con
acetato de etilo (x 2). La solución orgánica combinada se secó sobre
sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol, 90:10 para producir el compuesto del título
con un rendimiento del 29%, 90 mg. EMBR IQPA m/z 484
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 16 y
17
Los siguientes compuesto de la fórmula general
mostrada a continuación, se prepararon usando el mismo procedimiento
que el descrito para el ejemplo 15, usando el producto de la
preparación 17 y fenoles disponibles en el mercado. Las reacciones
se controlaron por análisis por tlc y se agitaron a temperatura
ambiente durante 18-96 horas.
Ejemplo
18
Se añadieron azodicarboxilato de
di-isopropilo (0,21 ml, 1,09 mmol) y el producto de
la preparación 17 (218 mg, 1,09 mmol) a una solución de trifenil
fosfina (286 mg, 1,09 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una
solución de
3-metoxi-1,1'-bifenil-4-ol
[(200 mg, 0,55 mmol) Bioinorganic and Medicinal Chemistry, 2003,
11, 2347] en tetrahidrofurano (2 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción después
se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol,
100:0 a 93:7. Las fracciones apropiadas se evaporaron a presión
reducida y el residuo se purificó adicionalmente por cromatografía
en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano: acetato de
etilo/metanol/amoniaco 0,88 (90:10:1), 100:0 a 50:50. Las
fracciones apropiadas se concentraron al vacío y el residuo se
disolvió en diclorometano (2 ml). Se añadió tribromuro de boro (1 M
en diclorometano, 0,58 ml, 0,58 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 90 minutos. Después, la reacción se
interrumpió mediante la adición gota a gota de una solución de
amoniaco 0,88 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos más. La mezcla de reacción después se extrajo con
diclorometano (3 x 20 ml) y la solución orgánica combinada se
concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de
etilo/metanol/amoniaco 0,88 (90:10:1), 100:0 a 50:50, produjo el
compuesto del título en forma de una espuma con un rendimiento del
5%, 14 mg. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,96 (s,
3H), 1,04 (s, 3H), 1,21-1,26 (m, 2H),
1,86-1,93 (m, 1H), 2,10-2,15 (m, 1
H), 2,39-2,46 (m, 2H), 2,52-2,57
(m, 1 H), 2,62 (dd, 1 H), 2,70-2,76 (m, 1H), 2,83
(dd, 1H), 4,73-4,79 (m, 1H),
6,70-6,72 (dd, 1H), 6,84-6,87 (m,
2H), 6,97-7,02 (m, 2H), 7,18-7,57
(m, 13H); EMBR IQPA m/z 535 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 17 y
3-metoxi-1,1'-bifenil-3-ol
[WO 2003 006437, p45], usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 18, en forma de una goma incolora con un
rendimiento del 16%. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
0,98 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,21-1,25 (m, 2H),
1,87-1,94 (m, 1H), 2,09-2,18 (m,
1H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,53-2,58
(m, 1H), 2,61-2,64 (dd, 1H),
2,71-2,76 (m, 1H), 2,82-2,87 (dd,
1H), 4,80-4,83 (m, 1H), 6,76-6,76
(m, 2H), 6,97-7,04 (m, 3H), 7,12 (d, 1H),
7,16-7,35 (m, 12H); EMBR IQPA m/z 535
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Se añadió fluoruro de amonio (27 mg, 0,738 mmol)
a una solución del producto de la preparación 19 (46 mg, 0,0738
mmol) en metanol (3 ml) y agua (0,3 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró al
vacío y el residuo se purificó usando un cartucho de gel de sílice
RediSep® eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (100:0:0
a 92:8:0,8). Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío y
el residuo se disolvió en éter dietílico (30 ml), se lavó con agua
(2 x 10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al
vacío para producir el compuesto del título en forma de una espuma
de color blanquecino con un rendimiento del 35%, 14 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,97
(s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,17-1,26 (m, 2H),
1,88-1,98 (m, 1H), 2,09-2,25 (m,
1H), 2,33-2,51 (m, 2H), 2,54-2,62
(m, 1H), 2,63-2,68 (m, 1H),
2,71-2,80 (m, 1H), 2,81-2,91 (m,
1H), 4,80-4,95 (m, 1H), 6,89-7,00
(m, 2H), 7,00-7,06 (m, 2H),
7,10-7,26 (m, 6H), 7,26-7,35 (m,
4H), 7,47-7,54 (m, 1H), 7,56-7,62
(m, 1H); EMBR IQPA m/z 509 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Se añadió azodicarboxilato de
di-isopropilo (0,22 ml, 1,12 mmol) a una solución
enfriada con hielo del producto de la preparación 17 (205 mg, 0,56
mmol), trifenil fosfina (293 mg, 1,12 mmol), y
2-hidroxifenol (616 mg, 5,59 mmol) en
tetrahidrofurano (4 ml) y la solución se agitó con refrigeración con
hielo durante 2 horas. Se añadieron trifenil fosfina (293 mg, 1,12
mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,22 ml, 1,12 mmol) y la
solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. Se añadió azodicarboxilato de di-isopropilo
(0,22 ml, 1,12 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas. El análisis por tlc indicó que la reacción se
había completado. La mezcla de reacción después se concentró al
vacío y el residuo se purificó usando un cartucho Isolute®
SCX-2, eluyendo con metanol seguido de amoniaco 1 M
en metanol. Las fracciones básicas se evaporaron a presión reducida
y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice, eluyendo con pentano: (acetato de etilo: metanol:amoniaco
0,88, 90:10:1) 1:0 a 1:1, para producir el compuesto del título en
forma de una goma parda con un rendimiento del 38%, 98 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,02
(s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,25-1,29 (m, 2H),
1,87-1,94 (m, 1H), 2,03-2,11 (m,
1H), 2,41-2,45 (m, 2H), 2,51-2,57
(m, 1H), 2,66-2,70 (dd, 1 H),
2,75-2,84 (m, 2H), 4,80-4,85 (m,
1H), 6,71-6,84 (m, 4H), 7,21-7,37
(m, 10H); EMBR IQPA m/z 459 [M+H]^{+} 458
[M-1]-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Se añadió azodicarboxilato de
di-isopropilo (0,21 ml, 1,09 mmol) a una solución
del producto de la preparación 17 (200 mg, 0,546 mmol), trifenil
fosfina (286 mg, 1,09 mmol), y 4-metoxifenol (135
mg, 1,09 mmol) en tetrahidro-furano (3 ml) y la
solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla
de reacción después se concentró al vacío y el residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
pentano:acetato de etilo, 100:0 a 50:50 Las fracciones que
contenían el producto se evaporaron a presión reducida y el residuo
se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoniaco 0,88,
100:0:0 a 95:5:0,5 para producir el compuesto del título en forma de
una espuma de color blanco con un rendimiento del 14%, 36 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,96
(s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,19-1,25 (m, 2H),
1,81-1,91 (m, 1H), 2,00-2,11 (m,
1H), 2,35-2,60 (m, 4H), 2,66-2,72
(m, 1H), 2,77-2,81 (m, 1H), 3,73 (s, 3H),
4,64-4,69 (m, 1H), 6,72-6,81 (m,
4H), 7,20-7,39 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 473
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Se añadió tribromuro de boro (1 M en
diclorometano, 0,76 ml, 0,761 mmol) a una solución del producto del
ejemplo 22 (36 mg, 0,0761 mmol) en diclorometano (3 ml) y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El análisis por tlc
indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se
inactivó mediante la adición gota a gota de amoniaco 0,88 (2 ml) y
se agitó durante 30 minutos para permitir el desprendimiento de
gas. La mezcla de reacción se repartió y la fase acuosa se extrajo
con diclorometano (2 x 5 ml). Las fracciones orgánicas combinadas
se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo a
95:5:0,5 acetato de etilo:metanol:amoniaco 0,88 para producir el
compuesto del título en forma de una espuma de color blanco con un
rendimiento del 46%, 16 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,97
(s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,20-1,25 (m, 2H),
1,81-1,89 (m, 1H), 2,01-2,09 (m,
1H), 2,39-2,44 (m, 2H), 2,51-2,61
(m, 2H), 2,67-2,73 (m, 1H),
2,77-2,81 (m, 1H), 4,62-4,66 (m,
1H), 6,63-6,69 (m, 4H), 7,21-7,37
(m, 10H); EMBR IQPA m/z 458 [M-1]-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
Se añadió azodicarboxilato de
di-isopropilo (0,11 ml, 0,546 mmol) a una solución
del producto de la preparación 17 (100 mg, 0,273 mmol), trifenil
fosfina (143 mg, 0,546 mmol), y
4-trifluorometilfenol (88 mg, 0,546 mmol) en
tetrahidrofurano (3 ml) y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción después se
concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano: (acetato de
etilo: metanol:amoniaco 0,88, 90:10:1), 1:0 a 1:1 para producir el
compuesto del título en forma de una espuma de color blanco con un
rendimiento del 34%, 48 mg. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD)
\delta: 0,97 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,21-1,26 (m,
2H), 1,84-1,92 (m, 1 H), 2,11-2,20
(m, 1 H), 2,35-2,50 (m, 2H),
2,52-2,62 (m, 2H), 2,69-2,75 (m,
1H), 2,85-2,89 (m, 1H), 4,81-4,86
(m, 1H), 6,93-6,96 (d, 2H),
7,20-7,35 (m, 10H), 7,52-7,54 (d,
2H); EMBR IQPA m/z 511 [M+H]^{+} 510
[M-1]-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en
aceite mineral, 23 mg, 0,574 mmol) a una solución enfriada con
hielo del producto de la preparación 20 (100 mg, 0,287 mmol) en
N,N-dimetilformamida (1,5 ml) y la mezcla se agitó
a 0ºC durante 30 minutos. Se añadió
4-fluorobenzotrifluoruro (71 mg, 0,431 mmol) en
N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se añadió y la mezcla
se agitó durante 16 horas, dejando que la temperatura se elevase a
25ºC. La solución se agitó a 50ºC durante 24 horas y después se
agitó a 25ºC durante 48 horas. Se añadió hidruro sódico (dispersión
al 60% en aceite mineral, 23 mg, 0,574 mmol) y la solución se agitó
durante 1,25 horas a 50ºC. Después, la mezcla de reacción se enfrió
a 25ºC y se interrumpió con agua (8 ml), se concentró al vacío y el
residuo acuoso se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10
ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2
x 15 ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (5
ml), se concentró al vacío y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:
acetato de etilo, 3:1 a 0:1, para producir el compuesto del título
en forma de una goma incolora con un rendimiento del 70%, 10 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,02 (s, 3H), 1,07 (s,
3H), 1,44-1,48 (m, 2H), 1,88-1,95
(m, 1H), 2,16-2,25 (m, 1H),
2,49-2,53 (m, 2H), 2,56-2,62 (m,
1H), 2,67-2,70 (m, 1H), 2,75-2,80
(c, 1H), 2,89-2,93 (dd, 1H),
4,85-4,89 (m, 1H), 6,96-6,98 (d,
2H), 7,42-7,45 (m, 10H), 7,53-7,55
(d, 2H); EMBR IQPA m/z 493 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido potásico (23 mg, 0,406 mmol)
a una solución del ejemplo 25 (10 mg, 0,0203 mmol) en
3-metil-3-pentanol
(2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La
solución se enfrió a 25ºC y se añadió hidróxido potásico (23 mg,
0,406 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 24 horas más.
Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo:metanol:amoniaco 0,88, 95:5:0,5, para producir el compuesto
del título en forma de una goma incolora con un rendimiento del 68%,
7 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,97
(s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,20-1,25 (m, 2H),
1,84-1,91 (m, 1H), 2,10-2,20 (m,
1H), 2,34-2,49 (m, 2H), 2,52-2,61
(m, 2H), 2,69-2,74 (m, 1H),
2,84-2,88 (dd, 1H), 4,81-4,85 (m,
1H), 6,94-6,96 (d, 2H), 7,20-7,35
(m, 10H), 7,53-7,55 (d, 2H); EMBR IQPA m/z 511
[M+H]^{+} 510 [M-1]-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en
aceite mineral, 31 mg, 0,776 mmol) a una solución enfriada con
hielo del producto de la preparación 20 (135 mg, 0,388 mmol) en
N,N-dimetilformamida (4 ml) y la mezcla se agitó a
0ºC durante 15 minutos. Se añadió
2-cloro-4-fluoro-anisol
(93 mg, 0,582 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml)
y la mezcla se agitó durante 16 horas, a 50ºC. La solución se enfrió
a 25ºC y se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite
mineral, 62 mg, 1,55 mmol) y la solución se agitó durante 16 horas a
80ºC. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y se
interrumpió con agua (3 ml), se concentró al vacío y el residuo
acuoso se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (5 ml). La
fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20
ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml),
se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano: (acetato de
etilo:metanol;amoniaco 0,88, 90:10:1), 3:1 a 1:1. Las fracciones que
contenían el producto se evaporaron a presión reducida y el residuo
se purificó adicionalmente usando un cartucho Isolute®
SCX-2, eluyendo con metanol seguido de amoniaco 1 M
en metanol. Las fracciones básicas se evaporaron para producir el
compuesto del título en forma de una goma amarilla con un
rendimiento del 32%, 61 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,03
(s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,28-1,31 (m, 2H),
1,76-1,80 (m, 1H), 1,86-1,93 (m,
1H), 2,09-2,18 (m, 1H), 2,49-2,63
(m, 2H), 2,67-2,70 (m, 1H),
2,76-2,87 (m, 2H), 3,80 (s, 3H),
4,71-4,75 (m, 1 H), 6,74-6,77 (dd,
1H), 6,89-6,95 (dd, 1H), 7,24-7,46
(m, 10H), 8,45-8,59 (m, 1 H); EMBR IQPA m/z 489
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido potásico (140 mg, 2,49 mmol
a una solución del producto del ejemplo 27 (61 mg, 0,125 mmol) en
3-metil-3-pentanol
(5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La
solución se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y
el residuo se repartió entre diclorometano (10 ml) y agua (5 ml) y
la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los
extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida y
el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoniaco 0,88,
90:10:1. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron a
presión reducida para producir el compuesto del título en forma de
una goma incolora con un rendimiento del 33%, 21 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,03
(s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,26-1,30 (m, 2H),
1,88-1,96 (m, 1H), 2,05-2,14 (m,
1H), 2,35-2,49 (m, 2H), 2,70-2,75
(m, 2H), 2,82-2,88 (m, 1H),
2,91-2,96 (m, 1H), 3,81 (s, 3H),
4,72-4,76 (m, 1H), 6,73-6,76 (dd,
1H), 6,88-6,89 (d, 1H), 6,94-6,96
(d, 1H), 7,24-7,36 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 507
[M+H]^{+} 505 [M-1]-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en tres porciones azodicarboxilato de
diisopropilo (212 \mul, 1,093 mmol) a una solución enfriada con
hielo de trifenil fosfina (287 mg, 1,093 mmol),
5-metilresorcinol (678 mg, 5,464 mmol) y el producto
de la preparación 17 (200 mg, 0,546 mmol) en tetrahidrofurano (8
ml) y la mezcla se agitó de 0ºC a la temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se
purificó usando un cartucho Isolute® SCX-2,
eluyendo con metanol seguido de amoniaco 1 M en metanol. Las
fracciones básicas se concentraron al vacío y el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con acetato de etilo:metanol:amoniaco 0,88, 98:2:0,2 a 94:6:0,6
para producir el compuesto del título en forma de una espuma de
color blanco con un rendimiento del 27%, 70 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,00
(s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,24-1,27 (m, 2H),
1,87-1,93 (m, 1 H), 2,05-2,13 (m,
1H), 2,19 (s, 3H), 2,39-2,45 (m, 2H),
2,61-2,69 (m, 2H), 2,75-2,81 (m,
1H), 2,85-2,90 (m, 1H), 4,69-4,73
(m, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,21 (s, 1H),
7,21-7,35 (m, 10H); EMBR ESI m/z 473
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 17 y 2-metilresorcinol,
usando el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 29,
para producir una espuma blanquecina con un rendimiento del
68%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,99
(s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,23-1,28 (m, 2H),
1,86-1,93 (m, 1H), 1,98 (s, 3H),
2,02-2,11 (m, 1H), 2,41-2,45 (m,
2H), 2,57-2,67 (m, 2H), 2,71-2,78
(m, 1 H), 2,88-2,92 (m, 1H),
4,69-4,72 (m, 1H), 6,26-6,28 (d,
1H), 6,38-6,40 (d, 1H), 6,87-6,91
(t, 1H), 7,21-7,24 (m, 2H),
7,27-7,30 (t, 4H), 7,34-7,36 (m,
4H); EMBR ESI m/z 473 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 17 y
4,6-diclororesorcinol usando el mismo procedimiento
que el descrito para el ejemplo 29, con la adición más trifenil
fosfina (2 equiv.) y azodicarboxilato de diisopropilo (2 equiv.)
después de 18 horas y 24 horas, y la posterior agitación durante 24
horas más, para producir una espuma blanquecina con un rendimiento
del 21%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,99
(s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H),
1,89-1,96 (m, 1H), 2,05-2,14 (m,
1H), 2,38-2,49 (m, 2H), 2,59-2,70
(m, 2H), 2,75-2,81 (m, 1H),
2,89-2,93 (m, 1H), 4,71-4,74 (m,
1H), 6,48 (s, 1H), 7,21-7,24 (m, 3H),
7,26-7,31 (t, 4H), 7,34-7,37 (m,
4H); EMBR IQPA m/z 527 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 17 y 4,5-diclorocatecol,
usando el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 29,
con la adición de más trifenil fosfina (2 equiv.) y
azodicarboxilato de diisopropilo (2 equiv.) después de 18 horas y 24
horas, y la posterior agitación durante 24 horas más, para producir
una espuma blanquecina con un rendimiento del 18%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,03
(s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,19-1,31 (m, 2H),
1,90-1,97 (m, 1H), 2,05-2,14 (m,
1H), 2,34-2,49 (m, 2H), 2,61-2,67
(m, 1H), 2,69-2,73 (m, 1H) 2,76-2,79
(m, 1H), 2,86-2,92 (m, 1 H),
4,78-4,83 (m, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H),
7,21-7,40 (m, 10H); EMBR ESI m/z 527
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en tres porciones azodicarboxilato de
diisopropilo (160 \mul, 0,820 mmol) se añadió a una solución
enfriada con hielo de trifenil fosfina (215 mg, 0,820 mmol),
3-cloro-5-metoxifenol
(325 mg, 2,049 mmol) y el producto de la preparación 17 (150 mg,
0,410 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) y la mezcla se agitó de 0ºC
a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se
concentró al vacío y se purificó usando un cartucho Isolute®
SCX-2, eluyendo con metanol y después con amoniaco 2
M en metanol. Las fracciones básicas se concentraron al vacío y el
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 98:2:0,2
a 94:6:0,6 para producir el compuesto del título en forma de una
goma verde con un rendimiento del 97%, 200 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,97
(s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,20-1,25 (m, 2H),
1,81-1,89 (m, 1H), 2,06-2,14 (m,
1H), 2,35-2,49 (m, 2H), 2,51-2,60
(m, 2H), 2,67-2,73 (m, 1H),
2,79-2,83 (m, 1H), 3,75 (s, 3H),
4,70-4,74 (m, 1H), 6,29-6,30 (t,
1H), 6,41-6,42 (t, 1H), 6,51-6,52
(t, 1H), 7,20-7,24 (m, 2H),
7,26-7,30 (t, 4H), 7,33-7,35 (m,
4H); EMBR ESI m/z 507 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió tribromuro de boro (1 M en
diclorometano, 1,97 ml, 1,976 mmol) a una solución enfriada con
hielo del producto del ejemplo 33 (200 mg, 0,395 mmol) en
diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó de 0ºC a la temperatura
ambiente durante 18 horas. La reacción se interrumpió con una
solución de amoniaco 0,88 y se agitó a temperatura ambiente durante
90 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x
10 ml) y la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato
sódico y se concentró al vacío. La purificación del residuo por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 95:5:0,5, produjo el compuesto
del título en forma de una espuma de color blanco con un rendimiento
del 45%, 88 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,01
(s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H),
1,85-1,93 (m, 1H), 2,06-2,15 (m,
1H), 2,38-2,46 (m, 2H), 2,61-2,69
(m, 2H), 2,74-2,81 (m, 1H),
2,87-2,92 (m, 1H), 4,70-4,74 (m,
1H), 6,18-6,19 (t, 1H), 6,30-6,31
(t, 1H), 6,38-6,39 (t, 1H),
7,22-7,26 (m, 2H), 7,28-7,31 (t,
4H), 7,33-7,36 (m, 4H); EMBR ESI m/z 493
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 17 y
4-cloro-2-metoxifenol,
usando el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 33,
con agitación durante 2 horas y purificación mediante un cartucho
Isolute® SCX para producir una goma incolora con un rendimiento del
100%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,96
(s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,21-1,25 (m, 2H),
1,83-1,90 (m, 1H), 2,02-2,11 (m,
1H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,48-2,54
(m, 1H), 2,62-2,66 (dd, 1 H),
2,69-2,80 (m, 2H), 3,73 (s, 3H),
4,68-4,73 (m, 1H), 6,75-6,77 (d,
1H), 6,82-6,85 (dd, 1H), 6,91-6,92
(d, 1H), 7,20-7,23 (m, 2H),
7,26-7,29 (t, 4H), 7,33-7,37 (m,
4H); EMBR ESI m/z 473 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 35, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 34, con agitación durante 3 horas y
purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoniaco, 98:2:0,2 a 94:6:0,6
para producir una espuma blanca con un rendimiento del 72%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,96
(s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,21-1,25 (m,2H),
1,83-1,90 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 1
H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,48-2,54 (m,
1H), 2,62-2,66 (dd, 1 H), 2,69-2,80
(m, 2H), 4,68-4,73 (m, 1H),
6,75-6,77 (d, 1H), 6,82-6:85 (dd,
1H), 6,91-6,92 (d, 1H), 7,20-7,23
(m, 2H), 7,26-7,29 (t, 4H),
7,33-7,37 (m, 4H); EMBR ESI m/z 473
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
37
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 17 y el producto de la preparación 21,
usando el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 33,
con purificación mediante un cartucho Isolute® SCX para producir
una espuma blanca con un rendimiento del 100%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,99
(s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,23-1,28 (m, 2H),
1,88-1,95 (m, 1H), 2,04-2,13 (m,
1H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,56-2,63
(m, 1H), 2,65-2,70 (m, 1H),
2,72-2,79 (m, 1H), 2,88-2,93 (m,
1H), 3,85 (s, 3H), 4,79-4,81 (m, 1H),
6,54-6,57 (dd, 1H), 6,67-6,69 (dd,
1H), 7,14-7,18 (t, 1H) 7,20-7,24
(m, 2H), 7,27-7,30 (t, 4H),
7,33-7,37 (m, 4H); EMBR ESI m/z 507
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 37, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 34, para producir una espuma blanca con un
rendimiento del 37%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,08
(s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,31-1,36 (m, 2H),
1,97-2,05 (m, 1H), 2,07-2,16 (m,
1H), 2,44-2,48 (m, 2H), 2,77-2,96
(m, 3H), 3,05-3,10 (c, 1H),
4,82-4,87 (m, 1H), 6,43-6,45 (dd,
1H), 6,54-6,57 (dd, 1H), 7,01-7,05
(t, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H),
7,29-7,33 (t, 4H), 7,36-7,39 (m,
4H); EMBR ESI m/z 493 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 y
40
Los siguientes compuestos se prepararon a partir
del producto de la preparación 17 y
2-clororesorcinol, usando el mismo procedimiento
que el descrito para el ejemplo 33, con la adición de más trifenil
fosfina (2 equiv.) y azodicarboxilato de diisopropilo (2 equiv.)
después de 18 horas, y posteriormente agitando durante 3 horas más.
El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice, eluyendo con acetato de etilo: metanol:amoniaco 0,88,
98:2:0,2 a 94:6:0,6, para producir una mezcla de regioisómeros que
se separó por HPLC sobre una columna ácida C8(2) eluyendo
con acetonitrilo: agua: dietilamina, 1:1:0,05 para producir los
compuestos del título en forma de sólidos de color blanco con un
rendimiento del 12% y del 1% respectivamente.
\newpage
Ejemplo
39
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,98
(s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,23-1,27 (c, 2H),
1,87-1,95 (m, 1H), 2,05-2,13 (m,
1H), 2,41-2,47 (m, 2H), 2,54-2,60
(m, 1H), 2,62-2,66 (dd, 1H),
2,71-2,77 (c, 1H), 2,86-2,90 (c,
1H), 4,69-4,74 (m, 1H), 6,32-6,36
(m, 2H), 7,07-7,09 (d, 1H),
7,20-7,24 (m 2H), 7,27-7,30 (t, 4H),
7,35-7,37 (m, 4H); EMBR ESI m/z 493
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,99
(s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,21-1,26 (m, 2H),
1,82-1,90 (m, 1H), 2,05-2,15 (m,
1H), 2,35-2,46 (m, 2H), 2,53-2,62
(m, 2H), 2,69-2,75 (c, 1H),
2,81-2,86 (c, 1H), 4,66-4,71 (m,
1H), 6,27-6,30 (dd, 1H), 6,39-6,40
(d, 1H), 7,09-7,11 (d, 1H),
7,21-7,36 (m, 10H); EMBR ESI m/z 493
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
Se añadió gota a gota el producto de la
preparación 20 (150 mg, 0,431 mmol) en dimetilformamida (3 ml) a una
solución enfriada con hielo de hidruro sódico (dispersión al 60% en
aceite mineral, 52 mg, 1,293 mmol) en dimetilformamida (1 ml).
Después de agitar durante 1 hora, se añadió el producto de la
preparación 22 (103 mg, 0,646 mmol) en dimetilformamida (1 ml) y la
mezcla se calentó a 60ºC durante 96 horas. La solución se concentró
al vacío y se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10
ml). La fase orgánica se extrajo y se lavó de nuevo con agua (10
ml), después se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío,
para producir el compuesto del título en forma de un aceite pardo
con un rendimiento del 74%, 156 mg. ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta: 1,03 (s, 3H), 1,08 (s, 3H),
1,44-1,49 (m, 2H), 1,90-1,97 (m,
1H), 2,12-2,21 (m, 1H), 2,50-2,62
(m, 3H), 2,74-2,83 (m, 2H),
2,87-2,91 (m, 1H), 3,74 (s, 3H),
4,81-4,84 (m, 1H), 6,83-6,85 (dd,
1H), 6,93-7,00 (m, 2H), 7,25-7,42
(m, 10H); EMBR ESI m/z 489 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 41, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 2. El compuesto en bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 95:5:0,5, para producir una
espuma blanca, con un rendimiento del 50%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,00
(s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,23-1,27 (c, 2H),
1,88-1,96 (m, 1H), 2,07-2,16 (m,
1H), 2,41-2,46 (m, 2H), 2,56-2,61
(m, 1H), 2,64-2,77 (m, 2H),
2,86-2,92 (m, 1H), 3,75 (s, 3H),
4,77-4,82 (m, 1H), 6,80-6,83 (dd,
1H), 6,96-6,99 (m, 2H), 7,21-7,25
(m, 2H), 7,27-7,31 (t, 4H),
7,34-7,36 (m, 4H); EMBR ESI m/z 507
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 42, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 34, para producir una espuma blanca con un
rendimiento del 65%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,05
(s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,28-1,32 (m, 2H),
1,89-1,98 (m, 1H), 2,03-2,13 (m,
1H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,59-2,67
(m, 1H), 2,70-2,75 (m, 1H),
2,81-2,93 (m, 2H), 4,84-4,88 (m,
1H), 6,66-6,70 (t, 1H), 6,77-6,79
(d, 1H), 6,88-6,91 (d, 1H),
7,21-7,25 (m, 2H), 7,28-7,32 (t,
4H), 7,35-7,37 (m, 4H); EMBR ESI m/z 493
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
\newpage
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 17 y
2,5-dimetilresorcinol, usando el mismo
procedimiento que el descrito para el ejemplo 29, con la adición de
más trifenil fosfina (2 equiv.) y azodicarboxilato de diisopropilo
(2 equiv.) después de 18 horas, y posteriormente agitando durante 1
hora para producir una espuma de color pardo pálido con un
rendimiento del 58%. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
0,99 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H),
1,85-1,92 (m, 1H), 1,93 (s, 3H),
2,01-2,10 (m, 1H), 2,20 (s, 3H),
2,41-2,45 (m, 2H), 2,56-2,66 (m,
2H), 2,70-2,78 (m, 1H), 2,86-2,93
(m, 1H), 4,67-4,873 (m, 1H), 6,11 (s, 1 H), 6,24
(s, 1H), 7,20-7,24 (m, 2H),
7,26-7,30 (t, 4H), 7,33-7,37 (m,
4H); EMBR IQPA m/z 487 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 17 y el producto de la preparación 23,
usando el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 33,
para producir el producto en forma de una goma incolora con un
rendimiento del 100%. EMBR ESI m/z 491 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 45, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 34, con la adición de más tribromuro de
boro (1 M en diclorometano, 4 equiv.) después de 3 horas, y
posteriormente agitando durante 2 horas. El material bruto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con acetato de etilo:metanol:amoniaco 0,88, 98:2:0,2 a 94:6:0,6 para
producir una espuma blanca con un rendimiento del 35%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,99
(s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,21-1,26 (m, 2H),
1,82-1,90 (m, 1H), 2,05-2,14 (m,
1H), 2,39-2,45 (m, 2H), 2,54-2,63
(m, 2H), 2,69-2,75 (m, 1H),
2,82-2,87 (c, 1 H), 4,66-4,71 (m,
1H), 6,02-6,11 (m, 3H), 7,21-7,26
(m, 2H), 7,27-7,31 (t, 4H),
7,33-7,36 (m, 4H); EMBR IQPA m/z 477
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
47
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 20 y el producto de la preparación 24,
usando el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 41. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 95:5:0,5,
para producir una goma de color pardo pálido con un rendimiento del
32%. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,03 (s, 3H), 1,08
(s, 3H), 1,44-1,48 (m, 2H),
1,87-1,90 (m, 1H), 2,14-2,22 (m,
1H), 2,49-2,54 (m, 2H), 2,56-2,62
(m, 1H), 2,67-2,70 (d, 1H),
2,75-2,81 (c, 1H), 2,87-2,91 (m,
1H), 3,80 (s, 3H), 4,82-4,85 (m, 1H), 6,61 (s, 1H),
6,67 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,24-7,42 (m, 10H); EMBR
IQPA m/z 523 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 47, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 2, para producir el producto en forma de
una goma incolora con un rendimiento del 83%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,98
(s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,20-1,25 (m, 2H),
1,82-1,89 (m, 1H), 2,08-2,17 (m,
1H), 2,39-2,46 (m, 2H), 2,49-2,59
(m, 2H), 2,66-2,72 (c, 1H),
2,81-2,86 (m, 1H), 3,80 (s, 3H),
4,76-4,81 (m, 1H), 6,58-6,60 (c,
1H), 6,64 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,18-7,36 (m, 10H);
EMBR IQPA m/z 541 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
\newpage
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 48, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 34, para producir una goma incolora con un
rendimiento del 40%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) 6: 0,99 (s,
3H), 1,04 (s, 3H), 1,22-1,27 (m, 2H),
1,84-1,91 (m, 1H), 2,08-2,16 (m,
1H), 2,38-2,47 (m, 2H), 2,54-2,63
(m, 2H), 2,69-2,75 (c, 1H),
2,85-2,89 (m, 1H), 4,73-4,78 (m,
1H), 6,45-6,47 (t, 1H), 6,52-6,53
(s, 1H), 6,60-6,61 (s, 1H),
7,21-7,24 (m, 2H), 7,27-7,30 (t,
4H), 7,34-7,36 (m, 4H); EMBR IQPA m/z 527
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 17 y el producto de la preparación 25,
usando el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 33,
con la adición de más trifenil fosfina (2 equiv.) y
azodicarboxilato de diisopropilo (2 equiv.) después de 16 horas y de
17 horas, con posterior agitación durante 1 hora más y purificación
mediante un cartucho Isolute® SCX para producir una espuma de color
pardo pálido con un rendimiento del 86%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,98
(s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,21-1,26 (m, 2H),
1,82-1,89 (m, 1H), 2,04-2,13 (m,
1H), 2,37-2,47 (m, 2H), 2,52-2,62
(m, 2H), 2,68-2,74 (c, 1H),
2,81-2,85 (m, 1H), 3,79 (s, 3H),
4,69-4,73 (m, 1H), 6,28-6,32 (m,
1H), 6,52-6,56 (dd, 1H), 6,90-6,95
(dd, 1H), 7,20-7,24 (m, 2H),
7,26-7,30 (t, 4H), 7,33-7,36 (m,
4H); EMBR IQPA m/z 491 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 17 y el producto de la preparación 26,
usando el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 33,
con la adición de más trifenil fosfina (2 equiv.) y
azodicarboxilato de diisopropilo (2 equiv.) después de 16 horas y de
17 horas, con posterior agitación durante 1 hora más y purificación
mediante un cartucho Isolute® SCX para producir una espuma de color
amarillo pálido con un rendimiento del 86%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,98
(s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,22-1,26 (m, 2H),
1,85-1,93 (m, 1 H), 2,04-2,12 (m,
1H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,51-2,56
(m, 1H), 2,62-2,65 (m, 1H),
2,68-2,74 (c, 1H), 2,82-2,86 (m,
1H), 3,83 (s, 3H), 4,74-4,78 (m, 1H),
6,53-6,57 (t, 1H), 6,66-6,70 (t,
1H), 6,93-6,98 (td, 1H), 7,20-7,24
(m, 2H), 7,27-7,30 (t, 4H),
7,33-7,36 (m, 4H); EMBR IQPA m/z 491
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
52
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 50, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 34, con agitación durante 3 horas y
purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoniaco 0,88, 98:2:0,2 a
94:6:0,6, para producir una espuma blanca con un rendimiento del
52%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,99
(s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,22-1,27 (m, 2H),
1,82-1,90 (m, 1H), 2,03-2,12 (m,
1H), 2,38-2,46 (m, 2H), 2,55-2,64
(m, 2H), 2,70-2,76 (c, 1H),
2,83-2,87 (m, 1H), 4,6-4,69 (m,
1H), 6,19-6,23 (dt, 1H), 6,38-6,40
(dd, 1H), 6,85-6,90 (dd, 1H),
7,21-7,25 (m, 2H), 7,27-7,31 (t,
4H), 7,33-7,36 (m, 4H); EMBR IQPA m/z 477
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 51, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 34, con agitación durante 3 horas y la
purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoniaco, 98:2:0,2 a 94:6:0,6
para producir una espuma blanca con un rendimiento del 26%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,00
(s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H),
1,88-1,95 (m, 1H), 2,04-2,13 (m,
1H), 2,41-2,47 (m, 2H), 2,55-2,63
(m, 1H), 2,66-2,71 (m, 1H);
2,72-2,78 (c, 1H), 2,86-2,91 (m,
1H), 4,73-4,77 (m, 1H), 6,38-6,42
(t, 1H), 6,48-6,53 (t, 1H),
6,80-6,85 (td, 1H), 7,21-7,25 (m,
2H), 7,27-7,31 (t, 4H), 7,34-7,37
(m, 4H); EMBR ESI m/z 477 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
54
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron ácido clorhídrico 4 M en dioxano (3
ml) y agua (0,3 ml) al producto de la preparación 29 (95 mg, 0,186
mmol) y la solución resultante se agitó a 60ºC durante 20 minutos.
La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre
acetato de etilo (20 ml) y una solución saturada de carbonato ácido
sódico (10 ml). La fase acuosa se extrajo y se lavó con acetato de
etilo (2 x 10 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó
por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de
etilo:metanol:amoniaco 0,88, 97:3:0,2 a 95:5:0,5, para producir el
compuesto del título en forma de una goma incolora con un
rendimiento del 51%, 44 mg. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD)
\delta: 0,99 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,24-1,28 (m,
2H), 1,74-1,81 (m, 1H), 1,87-1,94
(m, 1H), 2,40-2,44 (m, 2H),
2,49-2,58 (m, 2H), 2,61-2,67 (m,
1H), 2,71-2,76 (m, 1 H), 3,98-4,03
(m, 1H), 4,36 (s, 2H), 6,67-6,69 (d, 1H),
6,74-6,76 (m, 2H), 7,09-7,13 (t,
1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,29-7,32
(t, 4H), 7,35-7,38 (m, 4H); EMBR ESI m/z 473
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en porciones hidruro sódico
(dispersión al 60% en aceite mineral, 150 mg, 3,74 mmol) a una
solución enfriada con hielo del producto de la preparación 18 (1,3
g, 3,74 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y la
mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se añadió bromuro de
3-bromobencilo (935 mg, 3,74 mmol) y la mezcla se
agitó durante 4 horas, dejando que la temperatura se elevase a 25ºC.
Después, la mezcla de reacción se interrumpió con agua, se
concentró al vacío y el residuo acuoso se repartió entre acetato de
etilo (50 ml) y agua (30 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo
con acetato de etilo (4 x 30 ml). La solución orgánica combinada se
secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con pentano:acetato de etilo, 50: 50 a 100:0, para producir el
compuesto del título en forma de un aceite pardo pálido con un
rendimiento del 70%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,02
(s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,41-1,54 (m, 2H),
1,77-1,85 (m, 1H), 1,93-2,02 (m,
1H), 2,49-2,54 (m, 3H), 2,62-2,76
(m, 3H), 4,02-4,07 (m, 1H), 4,43 (m, 2H),
7,18-7,50 (m, 14H); EMBR IQPA m/z 518
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
56
Se añadió cloruro de
[1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) (16 mg, 19 \mumol) a una solución del producto del ejemplo
55 (205 mg, 0,38 mmol), ácido 3-hidroxifenilborónico
(106 mg, 0,77 mmol) y carbonato sódico (81 mg, 0,77 mmol) en
tetrahidrofurano (5 ml) y agua (1 ml) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción enfriada después se
concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol,
98:2 a 96:4, para producir el compuesto del título con un
rendimiento del 25%, 51 mg. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz)
\delta: 1,04 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,46-1,52 (m,
2H), 1,82-1,90 (m, 1H), 1,96-2,03
(m, 1H), 2,50-2,55 (m, 3H),
2,67-2,80 (m, 3H), 4,08-4,13 (m,
1H), 4,52 (s, 2H), 6,76 (dd, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,05 (d, 1H),
7,20-7,24 (m, 1H), 7,27-7,42 (m,
12H), 7,48 (d, 1 H), 7,54 (s, 1H); EMBR ESI m/z
529[M-H]-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 55 y ácido bencenoborónico, usando el mismo
procedimiento que el descrito para el ejemplo 56, en forma de una
goma verde con un rendimiento del 54%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,11
(s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,51-1,58 (m, 2H),
1,94-2,03 (m, 2H), 2,52-2,56 (m,
2H), 2,70-2,77 (m, 1H), 2,82-2,93
(m, 3H), 4,08-4,13 & 4,13-4,18
(2 x m, 1 H), 4,45 & 4,54 (2 x m, 2H),
7,26-7,43 (m, 19H); EMBR IQPA m/z 516
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
\newpage
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 55 y ácido
2-hidroxifenilborónico, usando el mismo
procedimiento que el descrito para el ejemplo 56. El compuesto en
bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo seguido de diclorometano:metanol,
95:5, para producir el producto deseado en forma de una espuma de
color pardo pálido con un rendimiento del 61%.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,03
(s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,47-1,53 (m, 2H),
1,83-1,90 (m, 1H), 1,94-2,03 (m,
1H), 2,50-2,55 (m, 2H), 2,57-2,64
(m, 1H), 2,69-2,83 (m, 3H),
4,09-4,14 (m, 1H), 4,51 (s, 2H),
6,85-6,89 (m, 2H), 7,14 (m, 1H),
7,20-7,46 (m, 14H), 7,51 (s, 1H); EMBR ESI m/z
529[M-H]-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en porciones hidruro sódico
(dispersión al 60% en aceite mineral, 35 mg, 0,88 mmol) a una
solución enfriada con hielo del producto de la preparación 18 (205
mg, 0,59 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y la
mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió bromuro de
4-bromobencilo (220 mg, 0,88 mmol) y la mezcla se
agitó durante 3 horas, dejando que la temperatura se elevase a 25ºC.
La mezcla de reacción después se enfrió de nuevo a 0ºC, se añadió
más hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 220 mg,
0,88 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de
18 horas, la mezcla se enfrió de nuevo a 0ºC y se añadió hidruro
sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 293 mg, 1,17 mmol).
Después de agitar durante 1 hora, se añadió bromuro de
4-bromobencilo (220 mg, 0,88 mmol) y la mezcla se
agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
después se inactivó con agua, se concentró al vacío y el residuo
acuoso se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (30 ml).
La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se
concentró al vacío y el residuo se purificó usando un cartucho
Isolute® SCX-2, eluyendo con metanol seguido de
amoniaco 0,5 M en metanol. Las fracciones básicas se evaporaron a
presión reducida y el residuo se purificó adicionalmente por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 95:5:5 para producir el
compuesto del título en forma de una goma de color naranja
pálido.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,02
(s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,40-1,53 (m, 2H),
1,77-1,85 (m, 1H), 1,93-2,02 (m,
1H), 2,50-2,55 (m, 3H), 2,64-2,78
(m, 3H), 4,03-4,08 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 7,23 (d,
2H), 7,28-7,44 (m, 12H); EMBR IQPA m/z 519
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de 1,1'-bis
(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (12 mg, 14
\mumol) a una solución del producto del ejemplo 59 (150 mg, 0,29
mmol), ácido 3-hidroxifenilborónico (80 mg, 0,58
mmol) y carbonato sódico (62 mg, 0,58 mmol) en tetrahidrofurano
(5,5 ml) y agua (1 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18
horas. Se añadió más cloruro de 1,1'-bis
(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (12 mg, 14
\mummol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas antes
de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se
concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0:0 a 95:5:0,5, para
producir el compuesto del título en forma de una espuma de color
pardo pálido con un rendimiento del 47%, 73 mg. EMBR ESI m/z 531
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 56, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 2, en forma de una goma incolora con un
rendimiento del 17%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,22
(s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,42-1,47 (m, 2H),
1,96-2,06 (m, 1H), 2,11-2,19 (m,
1H), 2,42-2,47 (m, 2H), 3,14-3,23
(m, 4H), 4,23-4,27 (m, 1H), 4,56 (m, 2H),
6,76-6,79 (dd, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,06 (d, 1H),
7,23-7,41 (m, 13H), 7,49-7,51 (d,
1H), 7,54 (s, 1H); EMBR ESI m/z 549 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 55 y ácido
4-hidroxifenilborónico, usando el mismo
procedimiento que el descrito para el ejemplo 56. El compuesto en
bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones apropiadas se
evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó
adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice,
eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 98:2:0,2 a
95:5:0,5, para producir el compuesto deseado en forma de una goma
de color pardo pálido con un rendimiento del 78%.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,03
(s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,46-1,52 (m, 2H),
1,80-1,88 (m, 1H), 1,93-2,02 (m,
1H), 2,49-2,60 (m, 3H), 2,66-2,80
(m, 3H), 4,04-4,09 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 6,80 (d,
2H), 7,26-7,43 (m, 15H), 7,50 (s, 1H); EMBR ESI m/z
529[M-H]-.
\newpage
Ejemplo
63
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 62, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 2, con un rendimiento del 6%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,00
(s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,25-1,29 (m, 2H),
1,78-1,87 (m, 1H), 1,88-1,99 (m,
1H), 2,40-2,44 (m, 2H), 2,52-2,59
(m, 1H), 2,60-2,71 (m, 2H),
2,72-2,78 (m, 1H), 4,03-4,08 (m,
1H), 4,48 (s, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,20-7,38 (m, 12H),
7,41-7,45 (m, 3H), 7,48 (s, 1 H); EMBR ESI m/z 549
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 58, usando el mismo procedimiento que el
descrito en el ejemplo 2. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 90:10:1 a 80:20:2, para
producir el producto deseado en forma de un sólido de color blanco
con un rendimiento del 21%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,98
(s, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,23-1,27 (m, 2H),
1,75-1,84 (m, 1H), 1,88-1,98 (m,
1H), 2,39-2,44 (m, 2H), 2,47-2,66
(m, 3H), 2,71-2,75 (m, 1H),
4,02-4,08 (m, 1 H), 4,47 (s, 2H),
6,86-6,89 (m, 2H), 7,12-7,16 (m,
1H), 7,20-7,37 (m, 13H), 7,44 (d, 1H), 7,49 (s, 1H);
EMBR ESI m/z 549 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 60, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 2. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 95:5:0,5 a 90:10:1, para
producir el producto deseado en forma de un sólido de color blanco
con un rendimiento del 28%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,03
(s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,27-1,31 (m, 1H),
1,52-1,56 (m, 1H), 1,81-1,89 (m,
1H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,34-2,38
(m, 1H), 2,41-2,45 (m, 2H),
2,59-2,64 (m, 1H), 2,67-2,76 (m, 1
H), 2,79-2,83 (m, 1H), 4,04-4,10 (m,
1 H), 4,47 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,05 (d, 1H),
7,18-7,38 (m, 11 H), 7,43 (d, 2H), 7,53 (d, 2H);
EMBR ESI m/z 549 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 57, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 2, en forma de una goma parda con un
rendimiento del 23%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,18
(s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,38-1,44 (m, 2H),
1,97-2,04 (m, 1H), 2,05-2,12 (m,
1H), 2,41-2,46 (m, 2H), 3,03-3,14
(m, 4H), 4,21-4,24 (m, 1H), 4,56 (m, 2H),
7,23-7,44 (m, 16H), 7,50-7,55 (m,
1H), 7,57-7,60 (m, 2H); EMBR IQPA m/z 533
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
67
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron ácido clorhídrico en dioxano (4 M,
4 ml) y agua (0,5 ml) al producto de la preparación 34 (150 mg,
0,248 mmol) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 45
minutos. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió
entre acetato de etilo (10 ml) y una solución saturada de carbonato
ácido sódico (3 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con más
acetato de etilo (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secaron sobre sulfato
sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5 a 93:7:0,7 a 90:10:1)
para producir el compuesto del título en forma de una espuma de
color blanquecino con un rendimiento del 44%, 54 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,05
(s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,28-1,33 (m, 2H),
1,81-1,97 (m, 2H), 2,41-2,45 (m,
2H), 2,63-2,86 (m, 4H), 4,02-4,07
(m, 1H), 4,34 (s, 2H), 6,70-6,74 (m, 1H),
6,87-6,90 (dd, 1H), 6,94-6,99 (dd,
1H), 7,23-7,38 (m, 10H); EMBR ESI m/z 491
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
68
Se añadieron formiato de amonio (33 mg, 0,523
mmol) y Pd(OH)_{2} al 20%/C (3 mg) a una solución
del producto de la preparación 36 (30 mg, 0,0523 mmol) en etanol (2
ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos. La mezcla
de reacción después se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se
concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) para producir el
compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo con un
rendimiento del 87%, 22 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,00
(s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,23-1,28 (m, 2H),
1,84-1,93 (m, 1H), 2,08-2,17 (m,
1H), 2,36-2,50 (m, 2H), 2,56-2,63
(m, 2H), 2,71-2,77 (c, 1H),
2,85-2,89 (m, 1H), 4,73-4,79 (m, 1
H), 6,53-6,54 (d, 1H), 6,60-6,61 (d,
1H), 6,66-6,67 (d, 1H), 7,22-7,36
(m, 10H); EMBR ESI m/z 484 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 17 y
2-hidroxi-4-metoxibenzonitrilo
usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación
36, para producir una espuma naranja con un rendimiento del 36%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,00 (s, 3H), 1,04 (s,
3H), 1,21-1,29 (m, 2H), 1,89-1,98
(m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H),
2,35-2,51 (m, 2H), 2,57-2,68 (m,
2H), 2,73-2,83 (m, 1H), 2,91-2,99
(m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,88-4,91 (m, 1H), 6,51 (d,
1H), 6,61-6,64 (dd, 1H), 7,20-7,39
(m, 10H), 7,48-7,50 (d, 1H); EMBR ESI m/z 498
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70
Se añadió fluoruro de amonio (53 mg, 1,44 mmol)
a una solución del producto de la preparación 37 (90 mg, 0,144
mmol) en metanol (3 ml) y agua (0,3 ml) y la mezcla se calentó a
50ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo
se purificó usando un cartucho de gel de sílice RediSep® eluyendo
con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (100:0:0 a 90:10:1). Las
fracciones apropiadas se concentraron al vacío y el residuo se
purificó adicionalmente usando un cartucho de gel de sílice
RediSep® gel eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88
(100:0:0 a 93:7: 0,7) para producir el compuesto del título en
forma de una goma incolora con un rendimiento del 6%, 4,5 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,96
(s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,19-1,30 (m, 2H),
1,88-1,98 (m, 1H), 2,11-2,23 (m,
1H), 2,34-2,52 (m, 2H), 2,54-2,64
(m, 1H), 2,64-2,68 (m, 1H),
2,72-2,82 (m, 1H), 2,85-2,91 (m,
1H), 4,82-4,89 (m, 1H), 6,77-6,83
(m, 1H), 6,85-6,87 (m, 1H),
6,88-6,91 (m, 1H), 6,98-7,01 (m,
1H), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,54-7,62
(m, 2H); EMBR IQPA m/z 509 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
71
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron una solución de trifenilfosfina
(143 mg, 0,546 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y azodicarboxilato
de diisopropilo (0,11 ml, 0,546 mmol) a una solución del producto de
la preparación 17 (100 mg, 0,273 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se
añadió 4-fenilfenol (93 mg, 0,546 mmol) y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron más
trifenilfosfina (143 mg, 0,546 mmol) y azodicarboxilato de
di-isopropilo (0,11 ml, 0,546 mmol) y la solución se
agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se
concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol
(100:0 a 95:5) para producir el compuesto del título en forma de un
aceite incoloro con un rendimiento del 28%, 40 mg. ^{1}H RMN (400
MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,99 (s, 3H), 1,07 (s, 3H),
1,23-1,26 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 1
H), 2,10-2,19 (m, 1H), 2,39-2,46 (m,
2H), 2,58-2,68 (m, 2H), 2,75-2,89
(m, 2H), 4,80-4,84 (m, 1H),
6,88-6,90 (d, 2H), 7,20-7,41 (m,
13H), 7,49-7,56 (dd, 4H); EMBR IQPA m/z 519
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió tribromuro de boro (1 M en
diclorometano, 0,16 ml, 0,158 mmol) a una solución del producto del
ejemplo 28 (20 mg, 0,039 mmol) en diclorometano (3 ml) y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de
reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de amoniaco
0,88 (5 ml) y se agitó durante 24 horas. La fase acuosa se separó y
se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las fases orgánicas
combinadas se concentraron al vacío y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato
de etilo:metanol:amoniaco 0,88 (100:0:0 a 95:5:0,5) para producir
una goma incolora. Ésta se purificó adicionalmente por HPLC usando
una fase estacionaria Curosil PFP-Acid 150*21.2,
eluyendo con ácido fórmico al 0,1% (ac.): (acetonitrilo + ácido
fórmico al 0,1%), 95:5 a 0:100. Las fracciones apropiadas se
concentraron al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano
(15 ml) y agua (5 ml), y la fase acuosa se separó y se extrajo con
más diclorometano (2 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con una solución de hidróxido sódico (1 M, 5 ml) y salmuera
(10 ml) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó
adicionalmente por cromatografía de capa fina preparativa eluyendo
con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (90:10:1). Las bandas de
producto limpio se limpiaron del gel de sílice usando
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5), se filtró y se
concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de
una goma incolora con un rendimiento del 16%, 3 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,18
(s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,28-1,30 (m, 2H),
1,39-1,44 (m, 2H), 2,08-2,14 (m,
2H), 2,42-2,47 (m, 2H), 3,04-3,27
(m, 2H), 4,82-4,87 (m, 1H),
6,66-6,70 (m, 1H), 6,82-6,87 (m,
2H), 7,25-7,38 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 493
[M+H]^{+} 491.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
73
Se añadió en tres porciones azodicarboxilato de
diisopropilo (160 \mul, 0,822 mmol) a una solución enfriada con
hielo de trifenil fosfina (215 mg, 0,822 mmol), el producto de la
preparación 23 (175 mg, 1,232 mmol) y el producto de la preparación
16 (150 mg, 0,411 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción
se concentró al vacío y el residuo se purificó usando un cartucho
Isolute® SCX-2, eluyendo con metanol seguido de
amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se concentraron al
vacío para producir el compuesto del título en forma de una espuma
de color pardo pálido con un rendimiento del 75%, 150 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,98
(s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,21-1,26 (m, 2H),
1,81-1,89 (m, 1H), 2,06-2,15 (m,
1H), 2,38-2,46 (m, 2H), 2,50-2,61
(m, 2H), 2,67-2,72 (m, 1H),
2,78-2,85 (m, 1H), 3,74 (s, 3H),
4,69-4,74 (m, 1H), 6,14-6,19 (m,
2H), 6,24-6,28 (m, 1H), 7,21-7,36
(m, 10H); EMBR ESI m/z 491 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
74
Se añadió tribromuro de boro (1 M en
diclorometano, 1,2 ml, 1,224 mmol) a una solución enfriada con hielo
del producto del ejemplo 73 (150 mg, 0,306 mmol) en diclorometano
(4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. La reacción se interrumpió con una solución de amoniaco 0,88
y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de
reacción se ajustó a pH 8 mediante la adición gota a gota de ácido
clorhídrico 2 N (ac.) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml).
Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron al vacío. La purificación del residuo por cromatografía
en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 95:5:0,5, produjo el compuesto
del título en forma de una espuma de color pardo pálido con un
rendimiento del 49%, 71 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,01
(s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H),
1,85-1,92 (m, 1H), 2,07-2,15 (m,
1H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,59-2,67
(m, 2H), 2,73-2,79 (c, 1H),
2,87-2,91 (m, 1H), 4,68-4,72 (m,
1H), 6,03-6,12 (m, 3H), 7,21-7,26
(m, 2H), 7,28-7,32 (m, 4H),
7,33-7,37 (m, 4H); EMBR ESI m/z 477
[M+H]^{+}, 475 [M-H]-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en tres porciones azodicarboxilato de
diisopropilo (160 \mul, 0,822 mmol) a una solución enfriada con
hielo de trifenil fosfina (215 mg, 0,822 mmol), el producto de la
preparación 26 (160 mg, 1,127 mmol) y el producto de la preparación
16 (150 mg, 0,411 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml) y la mezcla se
agitó a 0ºC a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron
más trifenil fosfina (215 mg, 0,822 mmol) y azodicarboxilato de
diisopropilo (160 \mul, 0,822 mmol) y la mezcla se agitó durante
48 horas más. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el
residuo se purificó usando un cartucho Isolute®
SCX-2, eluyendo con metanol seguido de amoniaco 2 M
en metanol. Las fracciones básicas se concentraron al vacío para
producir el compuesto del título en forma de una espuma de color
pardo pálido con un rendimiento del 75%, 145 mg. EMBR ESI m/z 491
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió tribromuro de boro (1 M en
diclorometano, 1,1 ml, 1,224 mmol) a una solución enfriada con hielo
del producto del ejemplo 75 (140 mg, 0,286 mmol) en diclorometano
(4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
La reacción se interrumpió con una solución de amoniaco 0,88 y se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de
reacción se ajustó a pH 8 mediante la adición gota a gota de ácido
clorhídrico 2 N (ac.) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml).
Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron al vacío. La purificación del residuo por cromatografía
en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 95:5:0,5, produjo el compuesto
del título en forma de una espuma de color amarillo pálida con un
rendimiento del 15%, 20 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,00
(s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,25-1,28 (m, 2H),
1,85-1,93 (m, 1H), 2,06-2,12 (m,
1H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,54-2,60
(m, 1H), 2,65-2,75 (m, 2H),
2,85-2,90 (c, 1H), 4,74-4,78 (m, 1
H), 6,38-6,42 (t, 1H), 6,49-6,53 (t,
1H), 6,80-6,85 (t, 1 H), 7,22-7,25
(m, 2H), 7,28-7,32 (m, 4H),
7,35-7,38 (m, 4H); EMBR ESI m/z 477
[M+H]^{+} 475 [M-H]-.
\newpage
Ejemplo
77
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en tres porciones azodicarboxilato de
diisopropilo (118 \mul, 0,606 mmol) a una solución enfriada con
hielo de trifenil fosfina (160 mg, 0,606 mmol), el producto de la
preparación 21 (120 mg, 0,757 mmol) y el producto de la preparación
16 (111 mg, 0,411 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml) y la mezcla se
agitó a 0ºC a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron
más trifenil fosfina (160 mg, 0,606 mmol), y azodicarboxilato de
diisopropilo (118 \mul, 0,606 mmol) y la mezcla se agitó durante
16 horas más. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el
residuo se purificó usando un cartucho Isolute®
SCX-2, eluyendo con metanol seguido de amoniaco 2 M
en metanol. Las fracciones básicas se concentraron al vacío para
producir el compuesto del título en forma de una espuma de color
pardo pálido con un rendimiento del 86%, 124 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,00
(s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,24-1,29 (m, 2H),
1,85-1,97 (m, 1H), 2,05-2,15 (m,
1H), 2,43-2,47 (m, 2H), 2,58-2,64
(m, 1H), 2,66-2,72 (m, 1 H),
2,73-2,80 (m, 1H), 2,89-2,95 (m,
1H), 3,85 (s, 3H), 4,79-4,81 (m, 1H),
6,55-6,57 (d, 1H), 6,67-6,70 (d,
1H), 7,15-7,19 (t, 1H), 7,21-7,24
(m, 2H), 7,27-7,31 (m, 4H),
7,34-7,38 (m, 4H); EMBR ESI m/z 507
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 77, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 74, para producir una espuma de color
naranja pálido con un rendimiento del 36%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,03
(s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,27-1,32 (m, 2H),
1,92-1,99 (m, 1H), 2,06-2,14 (m,
1H), 2,43-2,47 (m, 2H), 2,65-2,71
(m, 1H), 2,74-2,78 (d, 1H),
2,80-2,86 (c, 1H), 2,96-3,00 (m,
1H), 4,79-4,82 (m, 1H), 6,41-6,43
(dd, 1H), 6,53-6,55 (dd, 1H),
7,00-7,04 (t, 1H), 7,21-7,25 (m,
2H), 7,28-7,32 (m, 4H), 7,36-7,39
(m, 4H); EMBR ESI m/z 493 [M+H]^{+} 491
[M-H]-.
\newpage
Ejemplo
79
Se añadieron ácido clorhídrico (4 M en dioxano,
4 ml) y agua (0,5 ml) al producto de la preparación 44 (161 mg,
0,295 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos.
Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y
se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución saturada
de carbonato ácido sódico (20 ml). La fase acuosa se separó, se
extrajo con más acetato de etilo (20 ml) y las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88,
95:5:0,5 a 90:10:1, para producir el compuesto del título en forma
de una espuma de color pardo pálido con un rendimiento del 19%, 29
mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,01
(s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H),
1,75-1,82 (m, 1H), 1,87-1,94 (m,
1H), 2,40-2,44 (m, 2H), 2,51-2,60
(m, 2H), 2,63-2,69 (c, 1H),
2,73-2,77 (c, 1H), 3,98-4,03 (m,
1H), 4,34 (s, 2H), 6,70-6,73 (dd, 1H),
6,87-6,88 (d, 1H), 7,18-7,21 (d,
1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,29-7,33
(m, 4H), 7,35-7,38 (m, 4H); EMBR IQPA m/z 505
[M-H]-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en
aceite mineral, 60 mg, 1,466 mmol) a una solución enfriada con
hielo del producto de la preparación 20 (170 mg, 0,489 mmol) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) y la mezcla se agitó a
0ºC durante 30 minutos. Se añadió
2-cloro-5-fluoro-anisol
(73 \mul, 0,586 mmol) se añadió y la mezcla se agitó durante 18
horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 60ºC
durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se
añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 60 mg,
1,466 mmol) y se continuó calentando a 60ºC durante 18 horas. La
solución se enfrió a 0ºC, se añadió más hidruro sódico (dispersión
al 60% en aceite mineral, 100 mg, 2,443 mmol) y la solución se agitó
durante 30 minutos. Se añadió más
2-cloro-5-fluoro-anisol
(122 \mul, 0,977 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 18
horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente, se inactivó con agua (3 ml), se concentró al vacío y el
residuo acuoso se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (5
ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con más acetato de etilo
(2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera
(10 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y
el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoniaco 0,88,
99:1:0,1, para producir el compuesto del título en forma de una
goma incolora con un rendimiento del 34%, 80 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,03
(s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,44-1,49 (m, 2H),
1,88-1,95 (m, 1H), 2,12-2,21 (m,
1H), 2,49-2,54 (m, 2H), 2,56-2,62
(m, 1H), 2,68-2,70 (d, 1H),
2,76-2,82 (m, 1H), 2,85-2,89 (m,
1H), 3,80 (s, 3H), 4,79-4,81 (m, 1H),
6,39-6,42 (d, 1H), 6,54 (s, 1H),
7,16-7,20 (d, 1H), 7,26-7,42 (m,
10H); EMBR IQPA m/z 489 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
81
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido potásico (185 mg, 3,275
mmol) a una solución del producto del ejemplo 80 (80 mg, 0,163
mmol) en
3-metil-3-pentanol
(3 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Se añadió
más hidróxido potásico (93 mg, 1,638 mmol) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 5 horas más. Después, la mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y el residuo se
repartió entre acetato de etilo (15 ml) y agua (10 ml). La fase
acuosa se separó, se extrajo con más acetato de etilo (15 ml) y las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna en diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 97:3:0,3 a 94:6:0,6,
para producir el compuesto del título en forma de una espuma de
color blanco con un rendimiento del 64%, 53 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,98
(s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,20-1,26 (m, 2H),
1,84-1,93 (m, 1H), 2,07-2,16 (m,
1H), 2,34-2,49 (m, 2H), 2,53-2,65
(m, 2H), 2,70-2,77 (m, 1H),
2,81-2,88 (m, 1H), 3,80 (s, 3H),
4,74-4,79 (m, 1H), 6,36-6,38 (dd,
1H), 6,51-6,52 (d, 1H), 7,18-7,20
(d, 1H), 7,21-7,35 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 507
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
82
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió tribromuro de boro (1 M en
diclorometano, 0,4 ml, 0,4 mmol) a una solución enfriada con hielo
del producto del ejemplo 81 (50 mg, 0,099 mmol) en diclorometano (2
ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
Se añadió más tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 0,2 ml, 0,2
mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas
más. La reacción se interrumpió con una solución de amoniaco 0,88 y
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se acidificó a pH 6 mediante la adición gota a gota de
ácido clorhídrico 2 N (ac.) y se extrajo con diclorometano (2 x 10
ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico
y se concentraron al vacío. La purificación del residuo por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 97:3:0,3 a 94:6:0,6, produjo
el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco con
un rendimiento del 70%, 34 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,00
(s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H),
1,83-1,93 (m, 1H), 2,06-2,15 (m,
1H), 2,35-2,47 (m, 2H), 2,60-2,68
(m, 2H), 2,74-2,81 (m, 1H),
2,87-2,91 (m, 1H), 4,68-4,73 (m,
1H), 6,28-6,31 (dd, 1H), 6,40-6,41
(d, 1H), 7,10-7,12 (d, 1H),
7,22-7,35 (m, 10H); EMBR ESI m/z 493
[M+H]^{+} 491 [M-H]-.
\newpage
Ejemplo
83
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron formiato de amonio (44 mg, 0,698
mmol) e hidróxido de paladio (al 20% sobre carbono, 8 mg) a una
solución del producto de la preparación 45 (40 mg, 0,070 mmol) en
etanol (2 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo
durante 20 minutos. La reacción se enfrió, el catalizador se retiró
por filtración sobre Arbocel® y el filtrado se concentró al vacío.
La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel
de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88,
95:5:0,5 a 90:10:1, produjo el compuesto del título en forma de una
espuma de color blanco con un rendimiento del 55%, 18 mg. ^{1}H
RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,00 (s, 3H), 1,06 (s, 3H),
1,24-1,28 (m, 2H), 1,87-1,94 (m,
1H), 2,09-2,18 (m, 1H), 2,35-2,49
(m, 2H), 2,61-2,71 (m, 2H),
2,75-2,82 (c, 1H), 2,91-2,95 (c,
1H), 4,76-4,79 (m, 1H), 6,32-6,35
(m, 2H), 7,21-7,36 (m, 11 H); EMBR IQPA m/z 484
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en
aceite mineral, 26 mg, 0,638 mmol) a una solución enfriada con
hielo del producto de la preparación 18 (185 mg, 0,532 mmol) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) y la mezcla se agitó a
0ºC durante 60 minutos. Se añadió bromuro de
3-metoxibencilo (128 mg, 0,638 mmol) y la mezcla se
agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió más bromuro
de 3-metoxibencilo (160 mg, 0,797 mmol) y la mezcla
se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se inactivó con
agua (3 ml), se concentró al vacío y el residuo acuoso se repartió
entre acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml). La fase acuosa se
separó y se extrajo con más acetato de etilo (2 x 10 ml). Las fases
orgánicas combinadas se concentraron al vacío y el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con diclorometano para producir un aceite incoloro, 180 mg.
Se añadió hidróxido potásico (430 mg, 7,692
mmol) a una solución de este aceite incoloro (180 mg, 0,385 mmol)
en
3-metil-3-pentanol
(5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla
de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío
y el residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (10
ml). La fase acuosa se separó, se extrajo con más acetato de etilo
(10 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna, eluyendo inicialmente con pentano, y
después con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 95:5:0,5 hasta
90:10:1, para producir el compuesto del título en forma de una
espuma de color blanco con un rendimiento del 16%, 40 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,01
(s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,26-1,30 (m, 2H),
1,77-1,85 (m, 1H), 1,88-1,95 (m,
1H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,53-2,72
(m, 3H), 2,75-2,79 (m, 1H), 3,76 (s, 3H),
4,00-4,05 (m, 1H), 4,41 (s, 2H),
6,80-6,83 (d, 1H), 6,86-6,88 (m,
2H), 7,16-7,37 (m, 11 H); EMBR ESI m/z 487
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 49, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 79, para producir una espuma blanca con un
rendimiento del 34%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,11
(s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,34-1,38 (m, 2H),
1,90-2,02 (m, 2H), 2,41-2,45 (m,
2H), 2,83-3,02 (m, 4H), 4,14-4,18
(m, 1H), 4,49-4,57 (m, 2H),
6,84-6,87 (dd, 1H), 6,91-6,93 (d,
1H), 7,06-7,10 (t, 1H), 7,24-7,27
(m, 2H), 7,30-7,38 (m, 8H); EMBR IQPA m/z 505
[M-H]-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
86
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto de la preparación 50
(9,03 g, 21 mmol) en tetrahidrofurano (270 ml) se enfrió a -20ºC.
Se añadió tetracloruro de circonio (9,91 g, 43 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a -20ºC durante 1 hora. Después se añadió gota a
gota cloruro de metil magnesio (3 M en tetrahidrofurano, 63,8 ml,
191 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora, manteniendo la
temperatura por debajo de -10ºC. La reacción se interrumpió con
etanol (20 ml), se concentró al vacío y el residuo se repartió entre
una solución 2 N de hidróxido sódico (200 ml) y acetato de etilo
(250 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo
(2 x 200 ml), y la solución orgánica combinada se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
pentano:acetato de etilo, 75:25 a 67:33. Las fracciones apropiadas
se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó
adicionalmente usando un cartucho Isolute® SCX-2,
metanol seguido de amoniaco 1 M en metanol, para producir el
compuesto del título en forma de una goma amarilla con un
rendimiento del 41% (3,83 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,04
(s, 6H), 1,54-1,58 (m, 2H),
1,71-1,80 (m, 2H), 1,99-2,02 (m,
2H), 2,25 (m, 2H), 2,53-2,57 (m, 2H),
2,70-2,75 (m, 2H), 4,22-4,28 (m,
1H), 6,92-6,96 (m, 3H), 7,28-7,32
(m, 4H), 7,35-7,39 (m, 4H),
7,45-7,47 (m, 4H); EMBR IQPA m/z 439
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
87
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 53, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 86, en forma de una goma amarilla con un
rendimiento del 33%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,98
(s, 6H), 1,46-1,60 (m, 4H),
1,88-1,91 (m, 2H), 2,04-2,09 (m,
2H), 2,46-2,50 (m, 2H), 2,65-2,68
(m, 2H), 3,28-3,34 (m, 1H), 4,50 (s, 2H),
7,18-7,42 (m, 13H), 7,51 (s, 1H); EMBR ESI m/z 533
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota n-butil litio (2,5
M en hexanos, 0,18 ml, 0,45 mmol) a una solución del producto del
ejemplo 87 (200 mg, 0,38 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), se enfrió
a -78ºC, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió borato
de trimetilo (0,13 ml, 1,13 mmol) y la mezcla se agitó a -78ºC
durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. Se
añadió N-óxido de 4-metilmorfolina (132 mg, 1,13
mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción
después se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml) y
la fase orgánica se separó y se lavó con agua (20 ml). La solución
orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y el
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0:0 a
90:10:1. Las fracciones apropiadas se evaporaron a presión reducida
y el residuo se purificó adicionalmente por tlc preparativa,
eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 90:10:1, para
producir el compuesto del título en forma de una goma con un
rendimiento del 3%, 5 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,02
(s, 6H), 1,46-1,58 (m, 4H),
1,86-1,90 (m, 2H), 2,13-2,19 (m,
2H), 2,49-2,53 (m, 2H), 2,70-2,75
(m, 2H), 3,33-3,39 (m, 1H), 4,45 (s, 2H),
6,67-6,70 (m, 1H), 6,77-6,79 (m,
2H), 7,12 (m, 1H), 7,28-7,43 (m, 10H); EMBR ESI m/z
469 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
89
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota n-butil litio (2,5
M en hexanos, 0,23 ml, 0,56 mmol) a una solución del producto del
ejemplo 87 (200 mg, 0,38 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml), se enfrió
a -78ºC, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después se pasó
dióxido de carbono a través de la solución, con agitación a -78ºC,
durante 3,5 horas antes de que la mezcla se dejara calentar a la
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y
el residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (20
ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del
residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0:0 a 98:2:0,2,
produjo el compuesto del título como un subproducto, en forma de un
sólido de color blanquecino con un rendimiento del 68%, 116 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,00
(s, 6H), 1,45-1,49 (m, 2H),
1,50-1,58 (m, 2H), 1,86-1,90 (m,
2H), 2,11-2,17 (m, 2H), 2,48-2,53
(m, 2H), 2,69-2,72 (m, 2H),
3,33-3,39 (m, 1H), 4,51 (s, 2H),
7,29-7,42 (m, 15H); EMBR ESI m/z 453
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido potásico (512 mg, 9,12 mmol)
a una solución del producto del ejemplo 86 (200 mg, 0,46 mmol) en
3-metil-3-pentanol
(4 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas. Después,
la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo
(20 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del
residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0 a 90:10:1, produjo
el compuesto del título en forma de un vidrio incoloro con un
rendimiento del 93%, 193 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,99
(s, 6H), 1,25-1,29 (m, 2H),
1,60-1,68 (m, 2H), 1,89-1,93 (m,
2H), 2,20-2,25 (m, 2H), 2,42-2,46
(m, 2H), 2,64-2,68 (m, 2H),
4,20-4,27 (m, 1 H), 6,85-6,89 (m,
3H), 7,20-7,26 (m, 4H), 7,30-7,34
(m, 4H), 7,37-7,40 (m, 4H); EMBR ESI m/z 457
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
91
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 87, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 90, en forma de una goma incolora con un
rendimiento del 99%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,97
(s, 6H), 1,23-1,27 (m, 2H),
1,48-1,57 (m, 2H), 1,82-1,87 (m,
2H), 2,07-2,12 (m, 2H), 2,40-2,44
(m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H),
3,29-3,37 (m, 1H), 4,48 (s, 2H),
7,21-7,42 (m, 13H), 7,49 (s, 1 H); EMBR ESI m/z 551
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 89, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 90, en forma de un vidrio incoloro con un
rendimiento del 79%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,01
(s, 6H), 1,26-1,30 (m, 2H),
1,57-1,59 (m, 2H), 1,86-1,89 (m,
2H), 2,21 (m, 2H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,72 (m, 2H),
3,38 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 7,23-7,39 (m, 15H); EMBR
IQPA m/z 471 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
93
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de
diisopropilo (0,05 ml, 0,26 mmol) a una mezcla de la preparación 54
(50 mg, 0,13 mmol),
4,6-diclorobenceno-1,3-diol
(47 mg, 0,26 mmol) y trifenilfosfina (69 mg, 0,26 mmol) en
tetrahidro-furano (1 ml) y la mezcla se dejó en
agitación durante 7 días a temperatura ambiente. El disolvente se
concentró al vacío y el residuo se purificó usando un cartucho
Isolute® SCX-2, eluyendo con metanol seguido de
amoniaco 1 M en metanol. Las fracciones apropiadas se combinaron, se
evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó
adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice,
eluyendo con diclorometano:metanol, 98:2 a 95:5, para producir el
compuesto del título en forma de un vidrio incoloro con un
rendimiento del 8%, 6 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,04
(s, 6H), 1,28-1,32 (m, 2H),
1,71-1,78 (m, 2H), 1,86-1,92 (m,
2H), 2,36-2,46 (m, 4H), 2,69-2,75
(m, 2H), 4,29 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,21-7,39 (m,
11H); EMBR ESI m/z 541 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
94
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en
aceite mineral, 12 mg, 0,29 mmol) a una solución del producto de la
preparación 54 (100 mg, 0,26 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml) a
temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 20 minutos
antes de enfriarse a -70ºC. La mezcla se añadió a una solución de
2,4,5-trifluorobenzonitrilo (41 mg, 0,26 mmol) en
tetrahidrofurano (0,5 ml) a -70ºC y se agitó durante 3 horas.
Después, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se
agitó durante 18 horas más. La reacción se interrumpió con agua (5
gotas) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se repartió
entre acetato de etilo (40 ml) y agua (20 ml), la fase orgánica se
separó y se lavó con salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0:0 a 90:10:1. Las
fracciones apropiadas se evaporaron a presión reducida para
producir el compuesto del título en forma de un vidrio incoloro con
un rendimiento del 40%, 54 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,99
(s, 6H), 1,25-1,29 (m, 2H),
1,66-1,75 (m, 2H), 1,92-1,97 (m,
2H) 2,25-2,30 (m, 2H) 2,42-2,46 (m,
2H), 4,43-4,49 (m, 1H), 7,13-7,52
(m, 12H); EMBR IQPA m/z 518 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
95
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de
diisopropilo (0,23 ml, 1,20 mmol) a una solución enfriada con hielo
del producto de la preparación 54 (226 mg, 0,594 mmol), resorcinol
(196 mg, 1,71 mmol) y trifenilfosfina (312 mg, 1,19 mmol) en
tetrahidrofurano (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 12 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el
residuo se purificó usando un cartucho Isolute®
SCX-2, eluyendo con metanol, y después con amoniaco
1 M en metanol. Las fracciones básicas se concentraron al vacío y se
purificaron adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 98:2:0,2 a
95:5:0,5. Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío y la
mitad del residuo obtenido (55 mg) se purificó adicionalmente por
cromatografía de capa fina preparativa usando una placa recubierta
de sílice y eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88
80:20:2 para producir el compuesto del título en forma de una goma
con un rendimiento del 14%. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD)
\delta: 1,05 (s, 6H), 1,30-1,34 (m, 2H),
1,66-1,74 (m, 2H), 1,91-1,96 (m,
2H), 2,34-2,47 (m, 4H), 2,70-2,79
(m, 2H), 4,21-4,27 (m, 1H),
6,32-6,38 (m, 3H), 7,00-7,05 (m,
1H), 7,23-7,40 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 473
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
96
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de
diisopropilo (0,1 ml, 0,53 mmol) a una solución del producto de la
preparación 54 (100 mg, 0,263 mmol),
2-metil-resorcinol (130 mg, 1,05
mmol) y trifenilfosfina (139 mg, 0,53 mmol) en tetrahidrofurano (2
ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El
disolvente se retiró a presión reducida y se purificó usando un
cartucho Isolute® SCX-2, eluyendo con metanol, y
después con amoniaco 1 M en metanol. Las fracciones básicas se
concentraron al vacío y se purificaron adicionalmente por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 98:2:0,2 a 95:5:0,5. Las
fracciones apropiadas se concentraron al vacío y el residuo se
purificó adicionalmente usando una columna Phenomenex Curosil PFP
(dimensiones: 21,2 x 150 mm) sobre un HPLC preparativa Agilent 1100.
Las dos fases móviles fueron ácido fórmico (ac.) al 0,1% v/v (A) y
ácido fórmico al 0,1% v/v en acetonitrilo (B), eluyendo con un
gradiente de 20-80% de B durante 18 minutos a un
caudal de 18 ml/min. Los picos se detectaron usando un detector de
UV a 225 nm y las fracciones apropiadas se concentraron al vacío
para producir el compuesto del título en forma de una goma con un
rendimiento del 9%. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,06
(s, 6H), 1,28-1,34 (m, 2H),
1,71-1,81 (m, 2H), 1,89-1,94 (m,
2H), 2,02 (s, 3H), 2,37-2,46 (m, 4H),
2,68-2,77 (m, 2H), 4,24-4,31 (m,
1H), 6,37-6,41 (m, 2H), 6,86-6,90
(m, 1H), 7,23-7,40 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 487
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
97
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio
(II) (8 mg, 0,09 mmol) a una suspensión del producto del ejemplo 87
(100 mg, 0,19 mmol), ácido 3-hidroxifenilborónico
(52 mg, 0,038 mmol) y carbonato sódico (40 mg, 0,038 mmol) en
tetrahidrofurano (5 ml) y agua (1 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC
durante 12 horas. La suspensión se dejó enfriar a temperatura
ambiente y después se evaporó a sequedad a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo
con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, de 99:1:0 a 98:2:0,2, para
dar el compuesto del título en forma de una goma con un rendimiento
del 72%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,09
(s, 6H), 1,52-1,56 (m, 2H),
1,61-1,68 (m, 2H), 1,93-1,96 (m,
2H), 2,24-2,42 (m, 2H), 2,51-2,55
(m, 2H), 2,81-2,84 (m, 2H),
3,45-3,49 (m, 1H), 4,58 (s, 2H),
6,75-6,78 (m, 1H), 7,02-7,07 (m,
2H), 7,21-7,43 (m, 13H), 7,47-7,50
(m, 1H), 7,54 (s, 1H); EMBR ESI m/z 545 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
98
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del producto del ejemplo 97 (70
mg, 0,13 mmol) e hidróxido potásico en polvo (144 mg, 2,57 mmol) en
3-metil-4-pentanol
(4 ml) se calentó a reflujo durante 36 horas. La mezcla de reacción
se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a
presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (30
ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, de 95:5:0,5 a 90:10:1. Las
fracciones apropiadas se concentraron al vacío y el residuo se
purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, de 98:2:0,2 a
95:5:0,5, para producir el compuesto del título en forma de una
goma con un rendimiento del 21%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,05
(s, 6H), 1,22-1,35 (m, 2H),
1,62-1,68 (m, 2H), 1,85-1,93 (m,
2H), 2,35-2,45 (m, 4H), 2,78-2,82
(m, 2H), 3,43-3,49 (m, 1H), 4,57 (s, 2H),
6,75-6,78 (m, 1H), 7,02-7,07 (m,
2H), 7,21-7,40 (m, 13H), 7,47-7,50
(m, 1H), 7,54 (s, 1H); EMBR IQPA m/z 563 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
99
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la preparación 57
(500 mg, 1,21 mmol), carbonato de cesio (1,18 g, 3,64 mmol) y
3-metoxifenol (0,41 ml, 3,64 mmol) en
N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 80ºC durante
18 horas. La mezcla de reacción después se concentró al vacío y el
residuo se repartió entre éter dietílico (50 ml) y agua (20 ml). La
fase acuosa se separó, se extrajo con éter dietílico (2 x 30 ml) y
la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y
se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo,
de 90:10 a 75:25 y después diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, de
100:0:0 a 95:5:0,5, para producir el compuesto del título en forma
de una goma incolora con un rendimiento del 71%, 380 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
0,90-1,03 (m, 6H), 1,31-1,44 (m,
2H), 2,41-2,56 (m, 2H), 3,07-3,24
(m, 2H), 3,42-3,54 (m, 2H), 3,77 (s, 3H),
4,63-4,74 (m, 1H), 6,28-6,38 (m,
2H), 6,48-6,55 (m, 1H), 7,26-7,49
(m, 11H); EMBR IQPA m/z 441 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
100
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido potásico (215 mg, 3,83 mmol)
a una solución del producto del ejemplo 99 (85 mg, 0,19 mmol) en
3-metil-3-pentanol
(5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Después,
la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo
(20 ml) y agua (5 ml). La fase acuosa se separó, se extrajo con
acetato de etilo (20 ml) y la solución orgánica combinada se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación
del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice,
eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, de 100:0:0 a
93:7:0,7, produjo el compuesto del título en forma de una goma
incolora con un rendimiento del 74%, 65 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,92
(s, 6H), 1,12-1,23 (m, 2H),
2,40-2,50 (m, 2H), 3,10-3,25 (m,
2H), 3,44-3,58 (m, 2H), 3,78 (s, 3H),
4,62-4,72 (m, 1H), 6,30-6,38 (m,
2H), 6,47-6,54 (m, 1H), 7,10-7,18
(m, 1H), 7,22-7,45 (m, 10H); EMBR ESI m/z 459
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
101
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en
aceite mineral, 24 mg, 0,60 mmol) a una solución enfriada con hielo
del producto de la preparación 56 (166 mg, 0,50 mmol) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) y la mezcla se agitó
durante 30 minutos dejando que la temperatura aumente hasta 25ºC.
Después, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0ºC, se añadió
bromuro de bencilo (89 \mul, 0,75 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC
durante 30 minutos. La reacción se interrumpió con ácido
clorhídrico 2 M (2 ml), se basificó a pH 8 con una solución
saturada de carbonato ácido sódico y se extrajo con acetato de etilo
(3 x 50 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato
de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, de 100:0:0 a 97:3:0,3, para
producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con
un rendimiento del 65%, 137 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,91
(s, 6H), 0,90-0,97 (m, 2H),
2,40-2,48 (m, 2H), 2,97-3,06 (m,
2H), 3,21-3,30 (m, 2H), 4,07-4,17
(m, 1H), 4,41 (s, 2H), 7,26-7,46 (m, 15H); EMBR IQPA
m/z 425 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
102
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 101, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 100, en forma de una goma incolora con un
rendimiento del 77%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,89
(s, 6H), 1,05-1,13 (m, 2H),
2,32-2,41 (m, 2H), 2,95-3,05 (m,
2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 4,02-4,13
(m, 1H), 4,39 (s, 2H), 7,21-7,42 (m, 15H); EMBR IQPA
m/z 443 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
103
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 65, usando el mismo procedimiento que el
descrito para la preparación 62, en forma de un aceite incoloro con
un rendimiento del 38%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(s, 6H), 1,34-1,41 (m, 2H),
2,43-2,54 (m, 2H), 3,15-3,22 (m,
2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 4,65-4,75
(m, 1H), 6,73-6,78 (m, 2H),
6,90-6,98 (m, 1H), 7,22-7,45 (m,
12H); EMBR IQPA m/z 411
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
104
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 103, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 100, en forma de un sólido de color blanco
con un rendimiento del 88%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,91
(s, 6H), 1,12-1,20 (m, 2H),
2,42-2,48 (m, 2H), 3,12-3,18 (m,
2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 4,62-4,73
(m, 1H), 5,55 (s a, 2H), 6,75-6,78 (m, 2H),
6,92-6,96 (m, 1H), 7,20-7,41 (m,
12H); EMBR IQPA m/z 429 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
105
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 57 y 4-metoxifenol,
usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo
99, en forma de una goma incolora con un rendimiento del 55%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,98 (s, 6H),
1,33-1,45 (m, 2H), 2,45-2,55 (m,
2H), 3,14-3,24 (m, 2H), 3,42-3,55
(m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,58-4,68 (m, 1H),
6,66-6,74 (m, 2H), 6,76-6,85 (m,
2H), 7,25-7,47 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 441
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
106
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido potásico (135 mg, 2,41 mmol)
a una solución del producto del ejemplo 105 (53 mg, 0,12 mmol) en
3-metil-3-pentanol
(5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Después,
la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo
(20 ml) y agua (5 ml). La fase acuosa se separó, se extrajo con
acetato de etilo (2 x 20 ml) y la solución orgánica combinada se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar un
aceite incoloro con un rendimiento del 96%, 53 mg. ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,92 (s, 6H), 1,12-1,23
(m, 2H), 2,40-2,50 (m, 2H),
3,10-3,25 (m, 2H), 3,44-3,58 (m,
2H), 3,78 (s, 3H), 4,62-4,72 (m, 1H),
6,30-6,38 (m, 2H), 6,47-6,54 (m,
1H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,22-7,45
(m, 10H); EMBR ESI m/z 459 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
107
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del ejemplo 106 (53 mg, 0,16 mmol)
se disolvió. en diclorometano (5 ml) y la solución se enfrió a 0ºC.
Se añadió tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 0,52 ml, 0,52
mmol) y la solución se agitó a 0ºC durante 35 minutos. Se añadió
más cantidad de tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 0,52 ml,
0,52 mmol) y la agitación se continuó a 0ºC durante 30 minutos.
Después, la reacción se interrumpió con una solución saturada de
carbonato ácido sódico (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. La fase acuosa se separó, se extrajo con acetato
de etilo (25 ml) y la solución orgánica combinada se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar una goma. La
goma se disolvió de nuevo en diclorometano (5 ml) y la solución se
enfrió a -10ºC. Se añadió tribromuro de boro (1 M en diclorometano,
0,52 ml, 0,52 mmol) y la mezcla se agitó a -10ºC durante 1 hora.
Después, la reacción se interrumpió con una solución saturada de
carbonato ácido sódico (20 ml) y la fase orgánica se separó y se
extrajo con acetato de etilo (20 ml). La solución orgánica
combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y
el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo/metanol/amoniaco 0,88
(90/10/1), de 75:25 a 50:50, para producir el compuesto del título
en forma de una espuma incolora con un rendimiento del 27% (14 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,92 (s, 6H),
1,13-1,26 (m, 2H), 2,40-2,50 (m,
2H), 3,08-3,24 (m, 2H), 3,42-3,58
(m, 2H), 4,52-4,63 (m, 1H),
5,50-5,68 (s a, 2H), 6,53-6,62 (m,
2H), 6,67-6,78 (m, 2H), 7,21-7,42
(m, 10H); EMBR IQPA m/z 445 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
108
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió tribromuro de boro (1 M en
diclorometano, 1,75 ml, 1,75 mmol) a una solución enfriada con hielo
del producto del ejemplo 100 (200 mg, 0,44 mmol) en diclorometano
(5 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se añadió más
cantidad de tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 0,5 ml, 0,5
mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Después, la
reacción se interrumpió con una solución 1 M de hidróxido sódico (5
ml), se diluyó con diclorometano (20 ml) y se agitó a temperatura
ambiente durante 40 minutos. La fase acuosa se separó, se extrajo
con acetato de etilo (2 x 25 ml) y la solución orgánica combinada se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La
purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de
sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo/metanol/amoniaco 0,88
(90/10/1), de 75:25 a 50:50, produjo el compuesto del título en
forma de una espuma incolora con un rendimiento del 91%, 176 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,10 (s, 6H),
1,22-1,34 (m, 2H), 2,42-2,55 (m,
2H), 3,28-3,40 (m, 2H), 3,65-3,88
(m, 2H), 4,70-4,80 (m, 1H),
5,55-5,70 (s a, 2H), 6,23-6,36 (m,
2H), 6,45-6,53 (m, 1H), 7,03-7,12
(m, 1H), 7,19-7,39 (m, 10H); EMBR ESI m/z 445
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
109
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió formiato de amonio (25 mg, 0,4 mmol) a
una mezcla del producto de la preparación 63 (35 mg, 65 \mumol) y
Pd(OH)_{2} al 20%/C (10 mg) en etanol (10 ml) y la
mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron más cantidad de
formiato amónico (25 mg, 0,4 mmol) y Pd(OH)_{2} al
20%/C (10 mg) y la mezcla se calentó de nuevo a reflujo durante 2
horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®,
lavándose a su través con metanol, y el filtrado se concentró al
vacío. El residuo se diluyó con una solución saturada de carbonato
ácido sódico se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) y la
solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía
en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo:metanol, 95:5, produjo después el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro con rendimiento cuantitativo, 30 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,02 (s, 6H),
1,22-1,32 (m, 2H), 2,31-2,49 (m,
2H), 2,57-2,72 (m, 2H), 3,98-4,04
(m, 1H), 4,15-4,24 (m, 2H),
5,40-5,70 (m a, 2H), 6,77-6,86 (m,
4H), 7,22-7,38 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 445
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
110
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido potásico (523 mg, 9,33 mmol)
a una solución del producto de la preparación 68 (250 mg, 0,46
mmol) en
3-metil-3-pentanol
(5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Después,
la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo
(20 ml) y agua (20 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con
acetato de etilo (20 ml) y la solución orgánica combinada se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El material en
bruto se trató con ácido clorhídrico 4 M en dioxano (10 ml, 40
mmol) y la solución se agitó a 60ºC durante 30 minutos. El dioxano
se retiró al vacío y el residuo se basificó con amoniaco 0,88. La
fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La
solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con de 100:1 a 10:1 de
diclorometano:metanol para producir el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 61%, 147 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,98
(s, 6H), 1,18-1,25 (m, 2H),
2,41-2,55 (m, 2H), 3,32-3,38 (m,
2H), 3,75-3,82 (m, 2H), 4,68-4,75
(m, 1H), 5,65-5,75 (m, 1H),
5,95-6,05 (m, 1H), 6,43 (s, 1H),
7-20-7,40 (m, 11H); EMBR IQPA m/z
513 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
111
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 70, usando el mismo procedimiento que se
ha descrito para el ejemplo 110, en forma de un aceite incoloro con
un rendimiento del 53%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,02
(s, 6H), 1,22-1,30 (m, 2H),
2,35-2,50 (m, 2H), 2,60-2,75 (m,
2H), 3,95-4,01 (m, 1H), 4,10-4,25
(m, 2H), 5,40-5,60 (m, 2H),
6,92-6,98 (m, 2H),
7-20-7,40 (m, 10H); EMBR ESI m/z
513 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
112
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
4-cloro-3-metoxifenol
(documento EP230379, p52) y el producto de la preparación 57,
usando el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 99, en
forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 85%. ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95 (s, 6H),
1,35-1,40 (m, 2H), 2,45-2,53 (m,
2H), 3,16-3,20 (m, 2H), 3,45-3,52
(m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,62-4,70 (m, 1H),
6,20-6,25 (m, 1H), 6,40-6,43 (m,
1H), 7-18-7,45 (m, 11H); EMBR IQPA
m/z 475 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
113
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 112, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 100, en forma de un aceite incoloro con un
rendimiento del 91%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,85
(s, 6H), 1,08-1,22 (m, 2H),
2,38-2,50 (m, 2H), 3,15-3,20 (m,
2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,85 (s, 3H),
4,60-4,72 (m, 1H), 5,30-5,55 (m,
2H), 6,20-6,23 (m, 1H), 6,38-6,41
(m, 1H). 7-18-7,40 (m, 11H); EMBR
IQPA m/z 493 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
114
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió tribromuro de boro (1 M en
diclorometano, 1,75 ml, 1,75 mmol) a una solución enfriada con hielo
del producto del ejemplo 113 (180 mg, 0,36 mmol) en diclorometano
(5 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1,5 hora. Después, la
reacción se interrumpió con amoniaco 0,88 (30 ml) y la solución se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La fase orgánica se
separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío.
La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel
de sílice, eluyendo con diclorometano a
diclorometano/metanol/amoniaco 0,88 (97: 3:0,3), produjo el
compuesto del título en forma de una espuma incolora con un
rendimiento del 93%, 270 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,85
(s, 6H), 1,08-1,22 (m, 2H),
2,40-2,50 (m, 2H), 3,10-3,20 (m,
2H), 3,50-3,58 (m, 2H), 4,58-4,66
(m, 1H), 5,45-5,55 (m, 1H),
5,75-5,90 (m, 1H), 6,25-6,32 (m,
1H), 6,38-6,40 (m, 1H).
7-15-7,40 (m, 11H); EMBR IQPA m/z
479 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
115
El producto de la preparación 73 (65 mg, 0,131
mmol) se trató con ácido clorhídrico 4 M en dioxano (2 ml, 8 mmol),
se añadió agua (0,2 ml) y la solución se agitó a 85ºC durante 30
minutos. El dioxano se retiró al vacío y el residuo se repartió
entre acetato de etilo (25 ml) y una solución saturada de carbonato
ácido sódico (20 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo (20 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato
de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
pentano:acetato de etilo:metanol:amoniaco 0,88 (90/10/1), de 75:25 a
50:50, para producir el compuesto del título en forma de una espuma
incolora con un rendimiento del 70%, 42 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,90
(s, 6H), 1,16-1,25 (m, 2H),
2,38-2,48 (m, 2H), 3,02-3,12 (m,
2H), 3,28-3,40 (m, 2H), 4,06-4,17
(m, 1H), 4,31 (s, 2H), 5,58-5,74 (s a, 2H),
6,72-6,83 (m, 3H), 7,12-7,20 (m,
1H), 7,21-7,40 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 459
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
116
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 57 y
2-cloro-5-metoxifenol,
usando el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 99,
en forma de una goma parda con un rendimiento del 55%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,96
(s, 6H), 1,31-1,44 (m, 2H),
2,40-2,57 (m, 2H), 3,14-3,35 (m,
2H), 3,40-3,60 (m, 2H), 3,77 (s, 3H),
4,64-4,79 (m, 1H), 6,20-6,25 (m,
1H), 6,39-6,47 (m, 1H), 7,20-7,48
(m, 11H); EMBR IQPA m/z 475 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
117
\newpage
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 116, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 100, en forma de una goma incolora con un
rendimiento del 61%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,92
(s, 6H), 1,11-1,20 (m, 2H),
2,40-2,48 (m, 2H), 3,15-3,24 (m,
2H), 3,42-3,55 (m, 2H), 3,76 (s, 3H),
4,64-4,72 (m, 1H), 5,48-5,75 (m,
2H), 6,20-6,25 (m, 1H), 6,38-6,45
(m, 1H). 7,20-7,41 (m, 11H); EMBR IQPA m/z 493
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
118
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió tribromuro de boro (1 M en
diclorometano, 1,42 ml, 1,42 mmol) se añadió a una solución enfriada
con hielo del producto del ejemplo 117 (70 mg, 0,142 mmol) en
diclorometano (5 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora.
Después, la reacción se interrumpió con amoniaco 0,88 (20 ml) y la
solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La fase
orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (20
ml). La solución orgánica combinada se lavó con una solución
saturada de carbonato ácido sódico (10 ml), se secó sobre sulfato
de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
pentano:acetato de etilo:metanol:amoniaco 0,88 (90/10/1), de 85:15
a 50:50. La goma resultante se disolvió en metanol (5 ml) y se
añadió ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico (0,5 ml). La
solución se evaporó y el sólido se recristalizó en acetato de
etilo/metanol para dar la sal clorhidrato del compuesto del título
en forma de un sólido de color púrpura con un rendimiento del 30%,
22 mg. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,28 (s, 6H),
1,33-1,44 (m, 2H), 2,40-2,48 (m,
2H), 4,02-4,30 (m, 2H), 4,33-4,62
(m, 2H), 4,95-5,06 (m, 1H),
6,20-6,28 (m, 1H), 6,44-6,49 (m,
1H), 7-15-7,20 (m, 1H),
7,24-7,41 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 479
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
119
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
3-fluoro-5-metoxifenol
(documento WO2005037763, p95) y el producto de la preparación 57,
usando el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 99, en
forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 90%. ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95 (s, 6H),
1,35-1,40 (m, 2H), 2,45-2,53 (m,
2H), 3,06-3,15 (m, 2H), 3,40-3,48
(m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,58-4,64 (m, 1H),
6,05-6,12 (m, 2H), 6,20-6,26 (m,
1H), 7-22-7,45 (m, 10H); EMBR IQPA
m/z 459 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
120
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 119, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 100, en forma de un aceite incoloro con un
rendimiento del 90%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(s, 6H), 1,42-1,55 (m, 2H),
2,40-2,48 (m, 2H), 3,06-3,15 (m,
2H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,78 (s, 3H),
4,58-4,66 (m, 1H), 5,40-5,55 (m,
2H), 6,03-6,12 (m, 2H), 6,20-6,25
(m, 1H), 7,22-7,45 (m, 10H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
121
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 120, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 108, en forma de un aceite incoloro con un
rendimiento del 25%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(s, 6H), 1,20-1,26 (m, 2H),
2,40-2,46 (m, 2H), 3,20-3,28 (m,
2H), 3,60-3,65 (m, 2H), 4,64-4,70
(m, 1H), 5,50-5,60 (m, 1H), 6,00 (s, 1H),
6,02-6,06 (m, 1H), 6,18-6,23 (m,
1H), 6,25-6,35 (m, 1H), 7,20-7,35
(m, 10H); EMBR IQPA m/z 463 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
122
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
3-cloro-5-metoxifenol
y el producto de la preparación 57, usando el mismo procedimiento
que el descrito para el ejemplo 99, en forma de un aceite incoloro
con un rendimiento del 75%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(s, 6H), 1,35-1,40 (m, 2H),
2,45-2,53 (m, 2H), 3,06-3,15 (m,
2H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,78 (s, 3H),
4,58-4,66 (m, 1H), 6,20 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,50
(s, 1H), 7-22-7,45 (m, 10H); EMBR
IQPA m/z 475 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
123
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 122, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 100, en forma de un aceite incoloro con un
rendimiento del 90%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(s, 6H), 1,15-1,20 (m, 2H),
2,38-2,45 (m, 2H), 3,02-3,10 (m,
2H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,75 (s, 3H),
4,55-4,63 (m; 1H), 5,40-5,65 (m,
2H), 6,18 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,48 (s, 1H),
7,20-7,40 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 493
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
124
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 123, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 114, en forma de un aceite incoloro con un
rendimiento del 92%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,90
(s, 6H), 1,08-1,18 (m, 2H),
2,35-2,45 (m, 2H), 3,06-3,15 (m,
2H), 3,40-3,46 (m, 2H), 4,55-4,60
(m, 1H), 5,45 (s a, 2H), 6:15 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,40 (s, 1H),
7,20-7,40 (m, 10H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
125
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
4-fluoro-2-metoxifenol
y el producto de la preparación 57, usando el mismo procedimiento
que el descrito para el ejemplo 99, en forma de un aceite incoloro
con un rendimiento del 72%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(s, 6H), 1,35-1,40 (m, 2H),
2,45-2,53 (m, 2H), 3,20-3,25 (m,
2H), 3,42-3,48 (m, 2H), 3,83 (s, 3H),
4,58-4,66 (m, 1H), 6,53-6,65 (m,
3H), 7-22-7,45 (m, 10H); EMBR IQPA
m/z 459 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
126
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 125, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 100, en forma de un aceite incoloro con un
rendimiento del 87%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(s, 6H), 1,10-1,18 (m, 2H),
2,40-2,48 (m, 2H), 3,15-3,20 (m,
2H), 3,40-3,46 (m, 2H), 3,80 (s, 3H),
4,58-4,66 (m, 1H), 5,50-5,75 (m,
2H), 6,48-6,65 (m, 3H),
7-22-7,40 (m, 10H); EMBR IQPA m/z
477 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
127
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 126, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 114, en forma de un aceite incoloro con un
rendimiento del 32%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,98
(s, 6H), 1,20-1,28 (m, 2H),
2,35-2,48 (m, 2H), 2,56-2,68 (m,
2H), 3,95-3,42 (m, 1H), 4,05-4,18
(m, 1H), 4,18-4,25 (m, 1H),
5,40-5,65 (m, 2H), 6,45-6,53 (m,
1H), 6,55-6,60 (m, 1H), 6,72-6,78
(m, 1H), 7,20-7,35 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 463
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
128
El producto de la preparación 78 (150 mg, 0,265
mmol) se trató con ácido clorhídrico 4 M en dioxano (5 ml, 20 mmol)
y agua (0,5 ml) y la solución se agitó a 70ºC durante 25 minutos. El
dioxano se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato
de etilo (30 ml) y una solución saturada de carbonato ácido sódico
(20 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La
solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de
etilo/metanol/amoniaco 0,88 (90/1011), de 5:1 a 1:3, para producir
el compuesto del título con un rendimiento del 52%, 73 mg. ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,22 (s, 6H),
1,44-1,53 (m, 2H), 2,60-2,68 (m,
2H), 3,60-3,68 (m, 2H), 4,26-4,37
(m, 2H), 4,57-4,64 (m, 1H), 4,70 (s, 2H),
5,48-5,55 (m a, 1H), 5,78-5,84 (m a,
1H), 7,06-7,12 (m, 1H), 7,18-7,23
(m, 1H), 7,23-7,38 (m, 10H); EMBR IQPA m/z
527[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
129
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 84 y 3-metoxifenol,
usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 99, con
un rendimiento del 73%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,25-1,38 (m, 2H), 1,40-1,65 (m,
6H), 1,66-1,76 (m, 2H), 2,46-2,57
(m, 2H), 3,06-3,16 (m, 2H),
3,48-3,57 (m, 2H), 3,78 (s, 3H),
4,64-4,72 (m, 1H), 6,34 (s, 1H),
6,33-6,37 (m, 1H), 6,48-6,53 (m,
1H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,27-7,46
(m, 10H); EMBR IQPA m/z 467 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
130
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 129 usando un procedimiento similar al
descrito para el ejemplo 106, con un rendimiento del 48%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,22-1,70 (m, 10H), 2,46-2,53 (m,
2H), 3,07-3,15 (m, 2H), 3,47-3,59
(m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,63-4,73 (m, 1H),
5,44-5,60 (m a, 2H), 6,33 (s, 1H),
6,33-6,36 (m, 1H), 6,48-6,53 (m,
1H), 7,11-7,18 (m, 1H), 7,20-7,40
(m, 10H); EMBR IQPA m/z 485[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
131
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 130 usando un procedimiento similar al
descrito para el ejemplo 108, con un rendimiento del 53%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,31-1,47 (m, 6H), 1,48-1,60 (m,
2H), 1,63-1,77 (m, 2H), 2,45-2,54
(m, 2H), 3,22-3,28 (m, 2H),
3,73-3,80 (m, 2H), 4,75-4,83 (m,
1H), 5,40-5,55 (m a, 1H), 6,24 (s, 1H),
6,36-6,39 (m, 1H), 6,48-6,55 (m,
1H), 6,56-6,67 (m a, 1H),
7,08-7,7,16 (m, 1H), 7,17-7,38 (m,
10H); EMBR IQPA m/z 471 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
132
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 57 y
2-fluoro-3-metoxifenol
(J. Comb. Chem. 2002, 4, 329), usando un procedimiento similar al
descrito para el ejemplo 99, con un rendimiento del 73%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(s, 6H), 1,34-1,40 (m, 2H),
2,44-2,53 (m, 2H), 3,20-3,27 (m,
2H), 3,43-3,52 (m, 2H), 3,88 (s, 3H),
4,65-4,74 (m, 1H), 6,34-6,39 (m,
1H), 6,58-6,64 (m, 1H), 6,88-6,95
(m, 1H), 7,25-7,47 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 459
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
133
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 132, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 100, en forma de un aceite incoloro con un
rendimiento del 72%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(s, 6H), 1,17-1,25 (m, 2H),
2,40-2,48 (m, 2H), 3,20-3,28 (m,
2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,65-4,74
(m, 1H), 5,46-5,75 (m a, 2H),
6,20-6,27 (m, 1H), 6,56-6,63 (m,
1H), 6,80-6,86 (m, 1H), 7,25-7,40
(m, 10H); EMBR IQPA m/z 477 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
134
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió tribromuro de boro (1 M en
diclorometano, 1,5 ml, 1,6 mmol) a una solución enfriada con hielo
del producto del ejemplo 133 (45 mg, 0,094 mmol) en diclorometano
(5 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 45 minutos. La reacción
se calentó a temperatura ambiente. Después de 15 min, se añadieron
1,5 ml más de tribromuro de boro. Después de 20 minutos, la
reacción se interrumpió con amoniaco 0,88 (20 ml) y la solución se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La fase orgánica se
separó, se lavó con una solución saturada de carbonato ácido sódico
(10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío.
La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel
de sílice, eluyendo con 100:0:0 a 98:2:0,2 de
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, dio el compuesto del título
con un rendimiento del 100% (44 mg). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,95 (s, 6H), 1,17-1,26 (m,
2H), 2,43-2,49 (m, 2H), 3,20-3,28
(m, 2H), 3,45-3,60 (m, 2H),
4,65-4,74 (m, 1H), 5,49-5,76 (m a,
2H), 6,20-6,27 (m, 1H), 6,57-6,62
(m, 1H), 6,80-6,85 (m, 1H),
7,23-7,38 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 463
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
135
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 57 y
2-fluoro-5-metoxifenol
(J. Can. Chem. 1988, 66, 1479), usando un procedimiento similar al
descrito para el ejemplo 99, con un rendimiento del 68%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(s, 6H), 1,36-1,42 (m, 2H),
2,44-2,53 (m, 2H), 3,20-3,27 (m,
2H), 3,43-3,52 (m, 2H), 3,77 (s, 3H),
4,65-4,74 (m, 1H), 6,27-6,34 (m,
1H), 6,38-6,42 (m, 1H), 6,95-7,02
(m, 1H), 7,25-7,47 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 459
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
136
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 135, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 100, en forma de un aceite incoloro con un
rendimiento del 96%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,92
(s, 6H), 1,12-1,20 (m, 2H),
2,40-2,48 (m, 2H), 3,16-3,21 (m,
2H), 3,43-3,50 (m, 2H), 3,76 (s, 3H),
4,60-4,72 (m, 1H), 5,46-5,60 (m a,
1H), 5,65-5,75 (m a, 1H), 6,25-6,33
(m, 1H), 6,34-6,40 (m, 1H),
6,91-6,99 (m, 1H), 7,22-7,40 (m,
10H); EMBR IQPA m/z 477 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
137
\newpage
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 136 usando el mismo procedimiento que se ha
descrito para el ejemplo 118, en forma de un aceite incoloro con un
rendimiento del 51%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,04
(s, 6H), 1,22-1,33 (m, 2H),
2,46-2,57 (m, 2H), 3,43-3,55 (m,
2H), 3,92-4,00 (m, 2H), 4,75-4,86
(m, 1H), 5,72-5,82 (m a, 1H),
6,35-6,48 (m, 3H), 6,83-6,92 (m,
1H), 7,20-7,38 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 463
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
138
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 86, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 115, en forma de un aceite incoloro con un
rendimiento del 37%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,88
(s, 6H), 1,15-1,20 (m, 2H),
2,38-2,45 (m, 2H), 3,00-3,08 (m,
2H), 3,26-3,36 (m, 2H), 4,03-4,15
(m, 1H), 4,27 (s, 2H), 5,55-5,80 (m a, 2H),
6,73-6,78 (m, 1H), 6,95 (s, 1H),
7,20-7,38 (m, 11H); EMBR IQPA m/z 493
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
139
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 88, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 115, en forma de un aceite incoloro con un
rendimiento del 20%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,22-1,60 (m, 8H), 1,60-1,73 (m,
2H), 2,43-2,55 (m, 2H), 3,14-3,20
(m, 2H), 3,60-3,68 (m, 2H),
4,62-4,73 (m, 1H), 5,48-5,62 (m a,
1H), 6,11-6,25 (m a, 1H), 6,26-6,35
(m, 1H), 6,36-6,40 (m, 1H),
7,15-7,38 (m, 11H); EMBR IQPA m/z 505
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplos
140
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 57 y el producto de la preparación 89,
usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 99, con
un rendimiento del 90%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(s, 6H), 1,33-1,40 (m, 2H),
2,42-2,53 (m, 2H), 3,06-3,18 (m,
2H), 3,38-3,50 (m, 2H), 3,75 (s, 3H),
4,60-4,66 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,67
(s, 1H), 7,24-7,46 (m, 10H); EMBR ESI m/z 519
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
141
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 140, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 100, en forma de un aceite incoloro con un
rendimiento del 80%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,92
(s, 6H), 1,12-1,18 (m, 2H),
2,38-2,46 (m, 2H), 3,05-3,13 (m,
2H), 3,37-3,44 (m, 2H), 3,75 (s, 3H),
4,56-4,63 (m, 1H), 5,45-5,58 (m a,
1H), 5,95 -6,08 (m a, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,65 (s,
1H), 7,20-7,40 (m, 10H); EMBR ESI m/z 539
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
142
\newpage
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 141, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 114, en forma de una espuma incolora con un
rendimiento del 27%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(s, 6H), 1,18-1,25 (m, 2H),
2,38-2,46 (m, 2H), 3,19-3,26 (m,
2H), 3,55-3,63 (m, 2H), 4,60-4,66
(m, 1H), 5,45-5,58 (m a, 1H), 6,13 (s, 1H),
6,20-6,35 (m a, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,65 (s, 1H),
7,20-7,35 (m, 10H); EMBR ESI m/z 525
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
143
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 84 y
3-fluoro-4-metoxifenol
(J. Het. Chem., 1989, 26, 1547) usando un procedimiento similar al
descrito para el ejemplo 99, con un rendimiento del 75%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,25-1,39 (m, 2H), 1,40-1,65 (m,
6H), 1,65-1,77 (m, 2H), 2,47-2,58
(m, 2H), 3,12-3,22 (m, 2H),
3,46-3,57 (m, 2H), 3,77 (s, 3H),
4,66-4,74 (m, 1H), 6,27-6,33 (m,
1H), 6,35-6,43 (m, 1H), 6,94-7,03
(m, 1H), 7,24-7,48 (m, 10H); EMBR ESI m/z 485
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
144
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 143, usando el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 100, en forma de una espuma incolora con un
rendimiento del 65%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,20-1,37 (m, 4H), 1,39-1,58 (m,
4H), 1:58-1,67 (m, 2H), 2,40-2,53
(m, 2H), 3,06-3,15 (m, 2H),
3,46-3,53 (m, 2H), 3,75 (s, 3H),
4,60-4,71 (m, 1H), 5,50-5,67 (m a,
1H), 6,17-6,38 (m, 3H), 6,88-6,98
(m, 1H), 7,18-7,40 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 503
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
145
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 144, usando un procedimiento similar al
descrito para el ejemplo 114, en forma de una espuma incolora con un
rendimiento del 25%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,31-1,47 (m, 6H), 1,48-1,62 (m,
2H), 1,64-1,78 (m, 2H), 2,43-2,54
(m, 2H), 3,27-3,37 (m, 2H),
3,76-3,85 (m, 2H), 4,75-4,84 (m,
1H), 5,44-5,56 (m a, 1H), 6,22-6,28
(m, 1H), 6,38-6,44 (m, 1H),
6,84-7,00 (m, 2H), 7,16-7,34 (m,
10H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
146
El producto de la preparación 94 (100 mg, 0,19
mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadieron
borohidruro sódico (47 mg, 1,2 mmol) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (22 mg, 0,02
mmol). Después de agitar a 45ºC durante 30 minutos, la reacción se
enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con unas gotas de ácido
acético glacial. La reacción se basificó con una solución saturada
de carbonato ácido sódico. Los extractos orgánicos se extrajeron
con acetato de etilo (20 ml) la solución orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del
residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, de 100:0:0 a 95: 5:0,5,
produjo el compuesto del título con un rendimiento del 38%, 35
mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,90
(s, 6H), 1,12-1,20 (m, 2H),
2,38-2,45 (m, 2H), 2,98-3,07 (m,
2H), 3,28-3,39 (m, 2H), 4,06-4,15
(m, 1H), 4,26 (s, 2H), 5,53-5,65 (m a, 2H),
6,88-6,95 (m, 1H), 7,02-7,06 (m,
1H), 7,20-7,37 (m, 11H); EMBR IQPA m/z 493
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
147
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 98 usando un procedimiento similar al
descrito para el ejemplo 146, con un rendimiento del 19%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,92
(s, 6H), 1,12-1,20 (m, 2H),
2,40-2,46 (m, 2H), 3,04-3,15 (m,
2H), 3,35-3,43 (m, 2H), 4,13-4,20
(m, 1H), 4,47 (s, 2H), 5,56-5,74 (m a, 2H),
6,75-6,80 (m, 1H), 7,03 (s, 1H),
7,08-7,14 (m, 1H), 7,23-7,38 (m,
10H); EMBR ESI m/z 493 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
148
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 103 usando un procedimiento similar al
descrito para el ejemplo 128, con un rendimiento del 25%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(s, 6H), 1,12-1,24 (m, 2H),
2,38-2,45 (m, 2H), 3,02-3,12 (m,
2H), 3,28-3,39 (m, 2H), 4,13-4,20
(m, 1H), 4,45 (s, 2H), 5,37-5,60 (m a, 2H),
6,94-6,99 (m, 2H), 7,12-7,18 (m,
1H), 7,20-7,40 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 493
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
149
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se puso 1,3,5-trihidroxibenceno
dihidrato (10 g, 79 mmol) en un matraz de fondo redondo equipado con
un purgador Dean Stark y se deshidrató usando 23 ml de tolueno.
Después de la retirada del agua y la concentración al vacío, el
fenol seco se aisló en forma de un sólido de color blanco.
Una mezcla de carbonato de cesio (107 mg, 0,33
mmol) y 1,3,5-trihidroxibenceno anhidro (125 mg,
0,99 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se agitó
a 80ºC durante 10 minutos. Se añadió el producto de la preparación
104 (142 mg, 0,33 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC
durante 10 minutos. El material en bruto se repartió entre acetato
de etilo (20 ml) y agua (30 ml), la fase orgánica se separó y la
fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 20 ml).
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con pentano: (90:10:1 de acetato de etilo:metanol:amoniaco 0,88), de
100:1 a 30:70, para producir el compuesto del título en forma de
una goma incolora con un rendimiento del 5%, 7 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(s, 6H), 1,20-1,28 (m, 2H),
2,35-2,48 (m, 2H), 3,15-3,24 (m,
2H), 3,52-3,60 (m, 2H), 4,48-4,58
(m, 1H), 5,62-5,65 (s a, 1H), 5,78 (s, 2H), 6,06 (s,
1H), 6,35-6,40 (s a, 1H), 7,15-7,28
(m, 10H); EMBR IQPA m/z 461 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplos
150
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 105, usando el mismo procedimiento que
el descrito en ejemplo 109, en forma de un aceite incoloro con un
rendimiento del 73%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,98
(s, 6H), 1,35-1,40 (m, 2H),
2,42-2,48 (m, 2H), 3,16-3,22 (m,
2H), 3,45-3,57 (m, 2H), 4,64-4,72
(m, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,30-6,35 (m, 1H),
6,42-6,48 (m, 1H), 7,05 -7,15 (m, 1H),
7,25-7,42 (m, 10H); EMBR IQPA m/z 427
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
151
El compuesto del título se preparó a partir de
los productos de las preparaciones 56 y 66, usando el mismo
procedimiento que el descrito para el ejemplo 101, con un
rendimiento del 15%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(s, 6H), 1,32-1,40 (m, 2H),
2,40-2,48 (m, 2H), 3,04-3,08 (m,
2H), 3,26-3,35 (m, 2H), 4,05-4,15
(m, 1H), 4,32 (s, 2H), 6,72-6,76 (m, 2H),
7,10-7,15 (m, 2H), 7,18-7,46 (m,
10H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
152
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 108 usando un procedimiento similar al
descrito para el ejemplo 146, con un rendimiento del 53%.
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) \delta: 0,95 (s,
6H), 1:23-1,28 (m, 2H), 2,35-2,45
(m, 2H), 2,96-3,05 (m, 2H),
3,22-3,28 (m, 2H), 4,01-4,18 (m,
1H), 4,30 (s, 2H), 5,55-5,65 (s a, 2H),
6,70-6,75 (m, 2H), 7,05-7,12 (m,
2H), 7,20-7,35 (m, 10H); EMBR ESI m/z 459
[M+H]^{+}.
La potencia de M3 se determinó en células
CHO-K1 transfectadas con el gen de
NFAT-Betalactamasa. Se transfectaron células CHO
(Ovario de Hámster Chino) que expresaban de forma recombinante el
receptor M_{3} muscarínico humano con el plásmido
NFAT_\beta_Lac_Zeo. Se cultivaron las células en DMEM con
Glutamax-1, suplementado con HEPES 25 mM (Life
Technologies 32430-027), que contenía FCS al 10%
(Suero Fetal de Ternero; Sigma F-7524), piruvato
sódico 1 nM (Sigma S-8636), NEAA (Aminoácidos
no-Esenciales; Invitrogen 11140-035)
y 200 \mug/ml de Zeocina (Invitrogen
R250-01).
Se recogieron las células para ensayo cuando
alcanzaron el 80-90% de confluencia usando una
solución de disociación de células sin enzimas (Life Technologies
13151-014) incubada con las células durante 5 min a
37ºC en una atmósfera con CO_{2} al 5%. Se recogieron las células
despegadas en medio de cultivo templado y se centrifugaron a 2000
rpm durante 10 min, se lavaron en PBS (Solución Salina Tamponada con
Fosfato; Life Technologies 14190-094) y se
centrifugaron otra vez como se acaba de describir. Se resuspendieron
las células en medio de cultivo a 2 x 10^{5} células/ml
(composición como se ha descrito anteriormente). Se añadieron 20
\mul de esta suspensión celular a cada pocillo de una placa de
384 pocillos negros de fondo transparente (Greiner Bio One
781091-PFI). El tampón de ensayo usado fue PBS
suplementado con Pluronic F-127 al 0,05% (Sigma
9003-11-6) y DMSO al 2,5%. La
señalización del receptor M_{3} muscarínico se estimuló usando 80
nM de carbamil colina (Aldrich N240-9) incubada con
las células durante 4 h a 37ºC/CO_{2} al 5% y se controló al final
del periodo de incubación usando un lector de placas Tecan
SpectraFluor+ (\lambda - excitación 405 nm, emisión 450 nm y 503
nm). Los antagonistas del receptor M_{3} bajo ensayo se añadieron
al ensayo al comienzo del periodo de incubación de 4 h y se midió
la actividad del compuesto como la inhibición dependiente de la
concentración de la señal inducida por carbamil colina. Se
representaron las curvas de inhibición y se generaron los valores
de CI_{50} usando un ajuste sigmoidal de 4 parámetros y se
convirtieron en valores Ki usando la corrección
Cheng-Prusoff y el valor K_{D} para la carbamil
colina en el ensayo.
De este modo se ha descubierto que los derivados
de carboxamida de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención
que se habían ensayado en el ensayo anterior muestran una actividad
antagonista del receptor M_{3} como se enumera en la siguiente
tabla:
Se sacrificaron cobayas macho,
Dunkin-Hartley, que pesaban 350-450
g en una concentración creciente de CO_{2}, seguido de
exanguinación por la vena cava. Se diseccionaron las tráqueas de la
laringe en el punto de entrada a la cavidad torácica y después se
colocaron en una solución de tampón Krebs modificado (Krebs que
contiene 10 \muM de propranolol, 10 \muM de guanetidina y 3
\muM de indometacina) oxigenada recién preparada a temperatura
ambiente. Las tráqueas se abrieron cortando a través del cartílago
opuesto al músculo traqueal. Se cortaron tiras de una anchura
aproximada a 3-5 anillos de cartílago. Se ató un
hilo de algodón al cartílago de un extremo de la tira para la unión
al transductor de fuerza y se hizo una lazada con el algodón en el
otro extremo para sujetar el tejido en el baño de órganos. Se
colocaron las tiras en baños de órganos de 5 ml cargados con Krebs
modificado aireado caliente (37ºC). El caudal de la bomba se ajusta
a 1,0 ml/min y los tejidos se lavan de forma continua. Se colocan
los tejidos a una tensión inicial de 1000 mg. Se
re-tensionan los tejidos después de 15 y 30
minutos, permitiendo después que se equilibren durante
30-45 minutos más. Se someten los tejidos a una
estimulación con campo eléctrico (EFS) de los siguientes parámetros:
series de 10s cada 2 minutos, amplitud de pulso de 0,1 ms, 10Hz y
10-30V. Se aumentó el voltaje a 5 V cada 10 min
dentro del intervalo indicado hasta observase el máximo de
respuesta contráctil para cada tejido. Este voltaje máximo exacto
para cada tejido se usó después durante el resto del experimento.
Tras el equilibrado en EFS durante 20 min, se paró la bomba y
después se tomaron lecturas de control de 15 min durante un periodo
de 8-10 min (4-5 respuestas). Se
añadió después el compuesto a cada tejido como una dosis embolada a
30 x Ki (determinada en el receptor M_{3} humano expresado en
células CHO en un ensayo de unión por filtración), y se dejó incubar
durante 2 horas. Después se lavó el compuesto de los tejidos usando
un lavado rápido con Krebs modificado durante 1 min y se restauró
el flujo a 1 ml/min durante el resto del experimento. Al final del
experimento se expusieron los tejidos a histamina (1 \muM) para
determinar la viabilidad. Las lecturas tomadas durante el
experimento se recogieron automáticamente usando el programa
informático Notocord®. Los datos sin procesar se convirtieron en
porcentaje de respuesta teniendo en cuenta las mediciones de
inhibición de la respuesta de la EFS. Después de iniciar la
eliminación, se registraron los tiempos tomados por el tejido para
recuperarse en el 25% de la inhibición inducida y se usaron como
medida de la duración de la acción del compuesto. La viabilidad
tisular limita la duración del experimento 16 horas después de
eliminar el compuesto. Los compuestos se ensayaron típicamente a n
= 2 a 5 para estimar la duración de la acción.
Se extirparon las tráqueas de cobayas macho
Dunkin-Hartley (peso 350-450 g) y,
después de la eliminación del tejido conectivo adherente, se
efectuó una incisión a través del cartílago opuesto al músculo
traqueal y se prepararon tiras traqueales de una anchura de
3-5 anillos de cartílago. Se suspendieron las tiras
traqueales entre un tensiómetro isométrico y un gancho tisular fijo
con el músculo en el plano horizontal en baños de tejido de 5 ml a
una tensión inicial de 1 g y se bañaron en una solución de Krebs
aireada (O_{2} al 95%/CO_{2} al 5%) calentada (37ºC) que
contenía 3 \muM de indometacina y 10 \muM de guanetidina. Los
tejidos se colocaron entre electrodos de hilo de platino paralelos
(hueco de \sim1 cm). Se mantuvo un flujo constante de 1 ml/min de
solución de Krebs fresca (de la composición anterior) durante los
baños de tejido usando bombas peristálticas. Se dejó que los
tejidos se equilibrasen durante una hora con
re-tensionamiento a 1 g a los 15 min y 30 min desde
el inicio del periodo de equilibrado. Al final del equilibrado, los
tejidos se estimularon con un campo eléctrico (EFS) usando los
siguientes parámetros: 10V, 10Hz, amplitud de pulso 0,1 ms con
series de 10 s cada 2 min. En cada tejido se construyó una curva de
respuesta a voltaje a lo largo del intervalo de
10V-30V (manteniendo constantes el resto de los
parámetros de la estimulación) para determinar la estimulación
máxima exacta. Usando estos parámetros de estimulación las
respuestas EFS fueron el 100% mediadas por nervios y el 100%
colinérgicas, según se confirmó mediante el bloqueo por
tetrodotoxina 1 \muM o atropina 1 \muM. Después se estimularon
los tejidos repetidamente a intervalos de 2 min hasta que las
respuestas fueron reproducibles. Se paró la bomba peristáltica 20
min antes de añadir el compuesto de estudio y se registró el
promedio de contracciones nerviosas durante los últimos 10 min como
respuesta de control. Se añadió el compuesto del estudio a los baños
de tejidos, recibiendo cada tejido una sola concentración de
compuesto y se dejó que se equilibraran durante 2 h. 2 h después de
la adición se registró la inhibición de la respuesta de EFS y se
generaron las curvas de CI_{50} usando un intervalo de
concentraciones de compuesto sobre tiras traqueales del mismo
animal. Después se lavaron rápidamente los tejidos y se restableció
la perfusión a 1 ml/min con solución de Krebs. Los tejidos se
estimularon durante 16 h más y se registró la recuperación de la
respuesta de EFS. Al final de las 16 h, se añadió a los baños
histamina 10 \muM para confirmar la viabilidad tisular. La
concentración máxima exacta (concentración ensayada dada una
respuesta de inhibición >70% pero menor del 100%) de antagonista
se identificó a partir de la curva de CI_{50} y el tiempo para una
recuperación del 25% de la inhibición inducida (T_{25}) calculada
en tejidos que reciben esta concentración. Los compuestos se ensayan
típicamente a n = 2 a 5 para estimar la duración de la acción.
Claims (25)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la
que,
- R^{1} es CN o CONH_{2};
- A se selecciona entre
En la que * y ** representan los
puntos de unión, donde ** se une al
oxígeno,
- R^{2} y R^{3} son metilo o cuando A es un
grupo de fórmula
R^{2} y R^{3} también pueden formar junto
con el átomo de carbono al que están unidos un anillo de
ciclopentano;
- p es 0 ó 1;
- A^{1} se selecciona entre
- a)
- fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, CN, CF_{3}, OR^{4}, SR^{4}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}) y fenilo opcionalmente sustituido con OH;
- b)
- naftilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre halo, CN, CF_{3}, OR^{4}, SR^{4}, OCF_{3} y alquilo (C_{1}-C_{4});
- c)
- un grupo heterocíclico, aromático, bicíclico, de 9 ó 10 miembros, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre OR^{4}, alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo;
- R^{4} es H o alquilo
(C_{1}-C_{4});
o, si es apropiado, las sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R^{1} es CONH_{2}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2 en el que p es 0.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2 en el que p es 1.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 en el que A^{1} es fenilo opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente
entre F, Cl, CF_{3}, OH, OCH_{3}, OCF_{3} y CH_{3}.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 en el que A^{1} es fenilo opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente entre
F, Cl, CF_{3}, OH, OCH_{3}, OCF_{3} y CH_{3}.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 en el que A^{1} es naftilo
opcionalmente sustituido con OH.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 en el que A^{1} se selecciona entre
indolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofuranilo,
isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, quinazolilo,
quinoxalilo, ftalazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo,
bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo,
benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, bencisoxadiazolilo,
benzotiadiazolilo y bencisotiadiazolilo.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 en el que A^{1} es benzoxazolilo.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9 en el que R^{2} y R^{3} son
metilo.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10 en el que A es un grupo de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10 en el que A es un grupo de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10 en el que A es un grupo de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona entre:
5-Metil-5-[(3S)-3-fenoxipirrolidin-1-il]-2,2-difenilhexanamida;
5-Metil-5-[(3R)-3-fenoxipirrolidin-1-il]-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3S)-3-(3-Hidroxifenoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(3-Hidroxifenoxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
Amida del ácido
5-[(3S)-3-(3-fluoro-5-Hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[(3S)-3-(2-Fluoro-3-Hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-[(3R)-3-(2-Fluoro-3-hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(2-Cloro-3-hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-Metil-5-(4-fenoxipiperidin-1-il)-2,2-difenilhexanamida;
5-[4-(3-hidroxifenoxi)piperidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-Metil-5-(3-fenoxiazetidin-1-il)-2,2-difenilhexanamida;
5-[3-(3-Hidroxifenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{3-(4-Cloro-3-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{3-(3-Fluoro-5-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{3-(3-Cloro-5-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
4-{-[3-(3-Hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida;
Amida del ácido
5-[3-(2-fluoro-3-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(2-fluoro-5-hidroxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
y,
Amida del ácido
5-[3-(4-cloro-3-hidroxi-benciloxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
o, si es apropiado, sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, siendo dicho compuesto
5-[3-(3-Hidroxifenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Una composición farmacéutica que comprende
al menos una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) como
se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
17. Un compuesto de la fórmula (I) como se ha
descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso como un
medicamento.
18. El uso de un compuesto de la fórmula (I)
como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
15 o de sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo,
para la fabricación de un fármaco que tiene una actividad
antagonista del receptor M_{3}.
19. El uso de un compuesto de la fórmula (I)
como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
15 o de sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo,
para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de
enfermedades, trastornos o afecciones seleccionadas entre el grupo
constituido por
- -
- broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias inferiores y enfisema.
- -
- enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado del grupo constituido por neumonía crónica eosinofílica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con EPOC, EPOC caracterizada por obstrucción irreversible y progresiva de las vías aéreas, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), empeoramiento de la hiperreactividad de las vías respiratorias posterior a otra terapia farmacológica y enfermedad de las vías respiratorias asociada con hipertensión pulmonar.
- -
- bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis diftérica, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis estafilocócica o estreptocócica y bronquitis vesicular.
- -
- asma de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular asma que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma atópico, asma no-atópico, asma alérgico, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causado por alteraciones fisiopatológicas, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o inaparente, asma no-atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alergenos, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa causada por una infección bacteriana, fúngica, protozoaria o vírica, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome sibilante infantil y bronquiolitis,
- -
- lesión pulmonar aguda,
- -
- bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular bronquiectasia que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular.
20. Combinación de un compuesto de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 con otro agente o
agentes terapéuticos seleccionados entre:
- (a)
- inhibidores de la 5-lipooxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipooxigenasa (FLAP),
- (b)
- antagonistas de leucotrienos (LTRA) incluyendo antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4},
- (c)
- antagonistas del receptor de histamina incluyendo los antagonistas H1 y H3,
- (d)
- agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de \alpha_{1}- y \alpha_{2}-adrenoceptores para uso descongestivante,
- (e)
- agonistas \beta_{2} de acción corta o prolongada,
- (f)
- inhibidores de PDE, por ejemplo, inhibidores de PDE3, PDE4 y PDE5,
- (g)
- teofilina,
- (h)
- cromoglicato sódico,
- (i)
- inhibidores de COX tanto inhibidores de COX-1 o de COX-2 selectivos como no selectivos (AINE).
- (j)
- glucocorticosteroides orales e inhalados,
- (k)
- anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas,
- (l)
- agentes anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF-\alpha),
- (m)
- inhibidores de moléculas de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4,
- (n)
- antagonistas del receptor de quinina-B_{1} y B_{2},
- (o)
- agentes inmunosupresores,
- (p)
- inhibidores de metaloproteasas de la matriz (MMP),
- (q)
- antagonistas de los receptores de taquiquinina NK_{1}, NK_{2} y NK_{3},
- (r)
- inhibidores de elastasa,
- (s)
- agonistas del receptor de adenosina A2a,
- (t)
- inhibidores de uroquinasa,
- (u)
- compuestos que actúan sobre receptores de dopamina, por ejemplo, agonistas D2,
- (v)
- moduladores de la ruta de NF\kappaB, por ejemplo, inhibidores de IKK,
- (w)
- moduladores de rutas de señalización de citoquinas como MAP quinasa p38 o syk quinasa,
- (x)
- agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o antitusivos,
- (y)
- antibióticos,
- (z)
- inhibidores de HDAC y,
- (aa)
- inhibidores de PI3 quinasa,
- (bb)
- antagonistas de CXCR2.
\newpage
21. Un intermedio de fórmula
en la que A, p y A^{1} son como
se han definido en la reivindicación
1.
22. Un intermedio de fórmula
en la que A y R^{1} son como se
han definido en la reivindicación
1.
23. Un intermedio de fórmula
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se han definido en la reivindicación 1 y LG es un
grupo saliente
adecuado.
24. Un intermedio de fórmula
en la que LG es un grupo saliente
adecuado.
\newpage
25. Un intermedio de fórmula
en la que R^{2} y R^{3} son
como se han definido en la reivindicación
1.
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