PT1928821E - Derivados de carboxamida enquanto antagonistas dos receptores muscarínicos - Google Patents

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PT1928821E
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methyl
mmol
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diphenylhexanamide
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Paul Alan Glossop
Simon John Mantell
Ross Sinclair Strang
Christine Anne Louise Watson
Anthony Wood
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE CARBOXAMIDA ENQUANTO ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS" A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I):
p possuem as significações a seguir definidas, a processos e intermediários para a sua preparação, a composições que os contêm e as utilizações de tais derivados.
Os receptores colinérgicos muscarinicos são membros da super familia de receptores acoplados à proteina G, os quais são ainda divididos em 5 subtipos, Mi a M5. Os subtipos de receptores muscarinicos são expressos de uma forma vasta e diferente no corpo. Foram já clonados genes para todos os 5 subtipos e entre estes, os receptores Μχ, M2 e M3 foram já bastante caracterizados sob o ponto de vista farmacológico em tecidos animais e humanos. Os receptores Μχ são expressos no cérebro (córtex e hipocampo), glândulas e nos gânglios dos nervos simpáticos e parassimpáticos. Os receptores M2 são expressos no coração, na parte posterior do cérebro, no músculo liso e nas sinapses no sistema nervoso autónomo. Os receptores M3 são expressos no cérebro, nas glândulas e no músculo liso. Nas vias aéreas, a estimulação dos receptores M3 provoca a 2 contracção do músculo liso das vias aéreas causando broncoconstricção, ao passo que, nas glândulas salivares, a estimulação dos receptores M3 faz aumentar a secreção de fluidos e de muco provocando um aumento de saliva. Faz-se observar que os receptores M2 expressos no músculo liso são pró-contractivos, ao passo que os receptores M2 pré-sinápticos regulam a libertação de acetilcolina a partir dos nervos parassimpáticos. A estimulação dos receptores M2 expressos no coração provoca bradicardia.
Os antagonistas muscarinicos de curta e longa acção são utilizados no controlo de asma e de DPOC; tais incluem os agentes de curta acção Atrovent® (brometo de ipratrópio) e Oxivent® (brometo de oxitrópio) e o agentes de longa acção Spiriva® (brometo de tiotrópio). Tais compostos provocam a broncodilatação após administração por inalação. Além de melhorias nos valores espirométricos, a utilização de anti-muscarinicos para a doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) está associada a melhorias ao nivel de saúde e ao nivel de qualidade de vida.
Como consequência da ampla distribuição de receptores muscarinicos no corpo humano, aa exposição sistémica significativa a antagonistas muscarinicos, a qual está associada a efeitos tais como boca seca, obstipação, midriase, retenção urinária (todos estes predominantemente mediados pelo bloqueio dos receptores M3) e taquicardia (mediada pelo bloqueio dos receptores M2) . Um efeito secundário comum após a administração por inalação de uma dose terapêutica de antagonistas muscarinicos não selectivos, de utilização clinica corrente, é a boca seca e, embora seja indicado que a sua intensidade é apenas 3 ligeira, este facto limita a dose administrada por inalação de agente.
Em consequência, há ainda a necessidade de antagonistas do receptor M3 melhorados que possuam um perfil farmacológico adequado, por exemplo, em termos de potência, farmacocinética ou duração da acção. Neste contexto, a presente invenção diz respeito a novos antagonistas dos receptores M3. Em particular, existe a necessidade de antagonista dos receptores M3 que possuam um perfil farmacológico adequado para administração por via de inalação. A literatura cientifica descreve diversos compostos que possuem uma actividade antagonista dos receptores muscarinicos. A titulo exemplificativo, refere-se o documento EP0948964 AI que descreve compostos de fórmula estrutural
ϊ em que o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou um grupo alcoxi de cadeia curta. No documento JP 11100336A encontram-se descritos compostos idênticos. A invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I)
4 em que, - o símbolo R1 representa um grupo CN ou CONH2; - o símbolo A é seleccionado entre
ou em que os símbolos * e ** representam os pontos de ligação, o símbolo ** representa uma ligação a um átomo de oxigénio, - os símbolos R2 e R3 representam um grupo metilo ou, no caso de o símbolo A representar um grupo que satisfaz a fórmula geral
/ 2 3 os srmbolos R e R também podem formar, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, um anel ciclopentano; - o símbolo p representa 0 ou 1; - o símbolo A1 representa um grupo seleccionado entre a) fenilo facultativamente substituído com 1, 2 ou 3 grupos seleccionados independentemente entre halo, CN, CF3, OR4, SR4, OCF3, alquilo (Ci-C4) e fenilo facultativamente substituído com OH; b) naftilo facultativamente substituído com 1 ou 2 grupos seleccionados independentemente entre halo, CN, CF3, OR4, SR4, OCF3 e alquilo (C1-C4) ; c) um grupo heterocíclico bicíclico aromático, com 9 ou 10 membros, que possui entre 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre O, S ou N, em que o referido grupo heterocíclico é facultativamente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente entre OR4, alquilo (C1-C4) e halo; 5 o símbolo R4 representa um átomo de H ou um grupo alquilo (Ci-C4) ; °u, se adequado, os seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Na fórmula estrutural (I) aqui referida antes, o termo "alquilo(C1-C4) " designa um grupo de cadeia linear ou ramificada que possui 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Tal definição também se aplica no caso de possuírem substituintes ou no caso de serem substituintes de outros radicais, por exemplo, em radicais O-alquilo(C1-C4), radicais S-alquilo(C1-C4), etc... Como exemplos de radicais alquilo(C1-C4) adequados refere-se metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo. Como exemplos de radicais O-alquilo(C1-C4) refere-se metoxi, etoxi, n-propiloxi, iso-propiloxi, n-butiloxi, iso-butiloxi, sec-butiloxi e terc-butiloxi.
Como exemplos de grupos heterocíclicos bicíclicos aromáticos com 9 ou 10 membros que possuem entre 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre O, S ou N refere-se indolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofuranilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, benzotriazolilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, quinazolilo, quinoxalilo, ftalazinilo, benzoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzoxadiazolilo, benzisoxadiazolilo, benzotiadiazolilo e benzisotiadiazolilo.
Como grupos heterocíclicos bicíclicos aromáticos com 9 ou 10 membros preferidos refere-se benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, isoquinolilo e quinolilo. O grupo benzoxazolilo é especialmente preferido. 6 0 termo "halo" designa um átomo de halogéneo seleccionado entre o conjunto constituído por flúor, cloro, bromo e iodo. Como grupos halo preferidos refere-se flúor e cloro.
Nos compostos de fórmula estrutural (I) descritos antes e nos intermediários que são úteis para a sua preparação, são preferidas as definições seguintes.
De preferência, o símbolo R1 representa CONH2.
De preferência, o símbolo R4 representa um átomo de H ou um grupo CH3.
De preferência, o símbolo A1 representa um grupo fenilo facultativamente substituído com 1, 2 ou 3 grupos seleccionados independentemente entre F, Cl, CF3, OH, OCH3, OCF3 e CH3. Mais preferencialmente, o símbolo A1 representa um grupo fenilo facultativamente substituído com 1 ou 2 grupos seleccionados independentemente entre F, Cl, CF3, OH, OCH3, OCF3 e CH3.
De preferência, o símbolo A1 representa um grupo naftilo facultativamente substituído com OH.
De preferência, o símbolo A1 representa um grupo benzoxazolilo.
De preferência, os símbolos R2 e R3 representam um grupo metilo.
De acordo com uma variante preferida, o substituinte p é 0 .
De acordo com uma outra variante preferida, o substituinte p é 1.
De acordo com uma variante preferida, o composto de fórmula estrutural (I), em que o símbolo A representa um grupo de fórmula geral 7 * Η
possui a configuração (R) a seguir apresentada:
De acordo com uma variante preferida, os compostos de fórmula estrutural (I), em que o simbolo A representa um grupo que satisfaz a fórmula geral
Possuem a configuração (S) a seguir indicada:
Como compostos preferidos de acordo com a invenção refere-se: 5-metil-5-[ (3S)-3-fenoxipirrolidina-l-il]-2,2-difenil-hexanonitrilo; 5-metil-5-[ (3 S)-3-fenoxipirrolidina-l-il]-2,2-difenil-hexanamida; 5-metil-5-[(3R)-3-fenoxipirrolidina-l-il]-2,2-difenil-hexanonitrilo; 5-metil-5-[(3R)-3-fenoxipirrolidina-l-il]-2,2-difenil-hexanamida; 8 5- [ (3S)-3 - (3-metoxifenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo; 5-[ (3 S)-3-(3-metoxifenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[ (3S)-3-(3-hidroxifenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5 - [ (3R)-3 - (benziloxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo; 5-[ (3R)-3-(benziloxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5 - [ (3S)-3 - (benziloxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo; 5 - [ (3S)-3-(benziloxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[ (3R)-3-(3-metoxifenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difeenil-hexanamida; 5-[(3R)-3-(3-hidroxifenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-metil-5-[ (3S)-3-(3-metilfenoxi)-pirrolidina-l-il] -2,2-difenil-hexanamida; 5-[(3R)-3-(1,3-benzoxazol-6-iloxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5 - [ (3S)-3-(4-clorofenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5- [ (3S)-3 - (3-bromofenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-{ (3S)—3— [ (3'-hidroxibifenil-4-il)-oxi]-pirrolidina-l-il] 5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-{ (3S)—3—[ (3'-hidroxibifenil-3-il)-oxi]-pirrolidina-l-il] 5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 9 5-{ (3S)-3-[ (6-hidroxi-2-naftil)-oxi]-pirrolidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[ (3S)-3-(2-hidroxifenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5- [ (3S)-3 - (4-metoxifenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[(3 S)-3-(4-hidroxifenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[ (3 S)-3-(4-triflurometil-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[(3R)-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo; 5-[ (3R)-3-(4-triflurometil-fenoxi)-pirrolidina-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[(3R)-3-(3-cloro-4-metoxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo; 5-[ (3R)-3-(3-cloro-4-metoxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanamida; amida do ácido 5-[ (3S)-3-(3-hidroxi-5-metil-fenoxi) pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[ (3S)-3-(3-hidroxi-2-metil-fenoxi) pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[ (3 S)-3-(2,4-dicloro-5-hidroxi-fenoxi) pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[ (3S)-3-(4,5-dicloro-2-hidroxi-fenoxi) pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[(3S)-3-(3-cloro-5-metoxi-fenoxi) pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[(3S)-3-(3-cloro-5-hidroxi-fenoxi) pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; 10 amida do ácido 5-[ (3 S)-3-(4-cloro-2-metoxi-fenoxi) pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[ (3S)-3-(4-cloro-2-hidroxi-fenoxi) pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[ (3 S)-3-(2-cloro-3-metoxi-fenoxi) pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[ (3S)-3-(2-cloro-3-hidroxi-fenoxi) pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[ (3S)-3-(4-cloro-3-hidroxi-fenoxi) pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[ (3S)-3-(2-cloro-5-hidroxi-fenoxi) pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; 5-[(3R)-3-(3-cloro-2-metoxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo; amida do ácido 5-[(3R)-3-(3-cloro-2-metoxi-fenoxi) pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[(3R)-3-(3-cloro-2-metoxi-fenoxi) pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[(3S)-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-fenoxi) pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[(3S)-3-(3-flúor-5-metoxi-fenoxi) pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[ (3S)-3-(3-flúor-5-hidroxi-fenoxi) pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; 5-[(3R)-3-(3-metoxi-5-trifluorometil-fenoxi)-pirrolidina-1 il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo; amida do ácido 5-[(3R)-3-(3-metoxi-5-trifluorometil fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[(3R)-3-(3-hidroxi-5-trifluorometil fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; 11 amida do ácido 5-[(3 S)-3-(4-flúor-3-metoxi-fenoxi) pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[(3 S)-3-(2-flúor-3-metoxi-fenoxi) pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[ (3S)-3-(4 — flúor-3-hidroxi-fenoxi) pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[ (3S)-3-(2-flúor-3-hidroxi-fenoxi) pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[(3R)-3-(3-hidroxi-benziloxi)-pirrolidina 1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; 5-{(3S)-3-[(3-bromobenzil)-oxi]-pirrolidina-l-il}-5-metil- 2.2- difenil-hexanonitrilo; 5-{ (3S)—3—[(3'-hidroxibifenil-3-il)-metoxi]-pirrolidina-l-il }-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo; 5- [ (3S)-3- (bifenil-3-ilmetoxi)-pirrolidina-l-il}-5-metil- 2.2- difenil-hexanonitrilo; 5-{ (3S)—3—[(2'-hidroxibifenil-3-il)-metoxi]-pirrolidina-l-il }-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo; 5-{ (3S)—3—[(4-bromobenzil)-oxi]-pirrolidina-l-il}-5-metil- 2.2- difenil-hexanonitrilo; 5-{ (3S)—3—[(3'-hidroxibifenil-4-il)-metoxi]-pirrolidina-l-il }-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo; 5-{ (3S)—3—[(3'-hidroxibifenil-3-il)-metoxi]-pirrolidina-l-il }-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-{ (3S) —3—[(4'-hidroxibifenil-3-il)-metoxi]-pirrolidina-l-il }-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo; 5-{ (3S)—3—[(4'-hidroxibifenil-3-il)-metoxi]-pirrolidina-l-il }-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-{(3S)-3-[(2'-hidroxibifenil-3-il)-metoxi]-pirrolidina-l-il }-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 12 5-{ (3S)—3—[ (3'-hidroxibifenil-4-il)-metoxi]-pirrolidina-1 il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[ (3 S)-3-(Bifenil-3-ilmetoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5- [ (3R)-3- (4 — flúor-3-hidroxi-benziloxi)-pirrolidina-l-il] 5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5- [ (3S)-3- (3-ciano-5-hidroxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[ (3S)-3-(2-ciano-5-metoxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-{ (3 S)-3-[(7-hidroxi-2-naftil)-oxi]-pirrolidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5 - [ (3S)-3 - (4-fenilfenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[(3R)-3-(3-cloro-4-hidroxifenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[(3R)-3-(3-flúor-5-metoxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[(3R)-3-(3-flúor-5-hidroxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[ (3R)-3-(2 — flúor-3-metoxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[ (3R)-3-(2 — flúor-3-hidroxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[(3R)-3-(2-cloro-3-metoxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5- [ (3R)-3-(2-cloro-3-hidroxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[(3R)-3-(4-cloro-3-hidroxi-benziloxi)-pirrolidina-l-il] 5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 13 5-[(3R)-3-(3-metoxi-4-cloro-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo; 5-[(3R)-3-(3-metoxi-4-cloro-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[(3R)-3-(3-hidroxi-4-cloro-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[(3R)-3-(3-hidroxi-4-ciano-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5- [ (3S)-3- (3-metoxi-benziloxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[(3R)-3-(2-cloro-3-hidroxi-benziloxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-metil-5 - (4-fenoxipiperidina-l-il)-2,2-difenil-hexanonitrilo; 5-{4-[(3-bromobenzil)-oxi]-piperidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo; 5-{4 - [ (3-hidroxibenzil)-oxi]-piperidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo; 5-[4-(benziloxi)-piperidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo; 5-metil-5-(4-fenoxipiperidina-l-il)-2,2-difenil-hexanamida 5-{4 - [ (3-bromobenzil)-oxi]-piperidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[4-(benziloxi)-piperidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; amida do ácido 5-[4-(2,4-dicloro-5-hidroxi-fenoxi) piperidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[4-(4-ciano-2,5-diflúor-fenoxi) piperidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; 5-[4-(3-hidroxifenoxi)-piperidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 14 5-[4-(3-hidroxi-2-metilfenoxi)-piperidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5 —{4 — [ (3'-hidroxibifenil-3-il)-metoxi]-piperidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo; 5 —{4 — [ (3'-hidroxibifenil-3-il)-metoxi]-piperidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[3-(3-metoxifenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo; 5-[3-(3-metoxifenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[3-(benziloxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo; 5-[3-(benziloxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-metil-5-(3-fenoxiazetidina-l-il)-2,2-difenil-hexanonitrilo; 5-metil-5-(3-fenoxiazetidina-l-il)-2,2-difenil-hexanamida; 5 - [3 - (4-metoxifenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo; 5-[3-(4-metoxifenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[3-(4-hidroxifenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil hexanamida; 5-[3-(3-hidroxifenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil hexanamida; 5-[3-(2-hidroxifenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil hexanamida; 5-{3-(2,4-dicloro-5-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-{3-(4,5-dicloro-2-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 15 5 - [3 - (4-cloro-3-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2 difenil-hexanonitrilo; 5-{3 - (4-cloro-3-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il}-5-metil-2,2 difenil-hexanamida; 5 —{3 —(4-cloro-3-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il}-5-metil- 2.2- difenil-hexanamida; amida do ácido 5-[3-(3-hidroxi-benziloxi)-azetidina-l-il] 5-metil-2,2-difenil-hexanóico; 5-[3 - (2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2 difenil-hexanonitrilo; amida do ácido 5-[3-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-azetidina-1 il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[3-(2-cloro-5-hidroxi-fenoxi)-azetidina-1 il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; 5 - [3 - (3-flúor-5-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2 difenil-hexanonitrilo; 5 - [3 - (3-flúor-5-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2 difenil-hexanamida; 5 —{3 —(3-flúor-5-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il}-5-metil- 2.2- difenil-hexanamida; 5 - [3 - (3-cloro-5-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2 difenil-hexanonitrilo; 5 - [3 - (3-cloro-5-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2 difenil-hexanamida; 5 —{3 —(3-cloro-5-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il}-5-metil- 2.2- difenil-hexanamida; 5 - [3 - (4 — flúor-2-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2 difenil-hexanonitrilo; 5-[3-(4-flúor-2-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2 difenil-hexanamida; 16 5 —{3 — (4 — flúor-2-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il}-5-metil- 2.2- difenil-hexanamida; amida do ácido 5-[3-(2,6-dicloro-3-hidroxi-benziloxi azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; 4-{1-[3-(3-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-ciclopentil}-2, difenil-butironitrilo; 4- {1- [3 - (3-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-ciclopentil}-2, difenil-butiramida; 4 —{1—[3 - (3-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-ciclopentil}- 2.2- difenil-butiramida; 5- [3-(2 — flúor-3-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2, difenil-hexanonitrilo; amida do ácido 5-[3-(2-flúor-3-metoxi-fenoxi)-azetidina-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[3-(2-flúor-3-hidroxi-fenoxi)-azetidina-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; 5- [3- (2-flúor-5-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2, difenil-hexanonitrilo; amida do ácido 5-[3-(2-flúor-5-metoxi-fenoxi)-azetidina-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[3-(2-flúor-5-hidroxi-fenoxi)-azetidina-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[3-(4-cloro-3-hidroxi-benziloxi azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; 4 —{1— [3 - (4-cloro-3-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida; 5-[3-(3-bromo-5-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2, difenil-hexanonitrilo; amida do ácido 5-[3-(3-bromo-5-metoxi-fenoxi)-azetidina-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; 17 amida do ácido 5-[3-(3-bromo-5-hidroxi-fenoxi)-azetidina-1 il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; 4-{1-[3-(3-flúor-4-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butironitrilo; 4- {1-[3-(3-flúor-4-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida; 4 —{1—[3-(3-flúor-4-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida; amida do ácido 5-[3-(3-cloro-4-hidroxi-benziloxi) azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[3-(4-cloro-2-hidroxi-benziloxi) azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[3-(2-cloro-3-hidroxi-benziloxi) azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[3-(3,5-di-hidroxi-fenoxi)-azetidina-1 il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; 5- [3-(3-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo; 5-{3 - [ (4-hidroxibenzil)-oxi]-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo e amida do ácido 5-[3-(4-hidroxi-benziloxi)-azetidina-l-il] 5-metil-2,2-difenil-hexanóico.
Como compostos mais preferidos refere-se: 5-metil-5-[ (3 S)-3-fenoxipirrolidina-l-il]-2,2-difenil-hexanamida; 5-metil-5-[(3R)-3-fenoxipirrolidina-l-il]-2,2-difenil-hexanamida; 5-[ (3 S)-3-(3-hidroxifenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[(3R)-3-(3-hidroxifenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 18 amida do ácido 5-[ (3S)-3-(3 — flúor-5-hidroxi-fenoxi) pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[ (3S)-3-(2 — flúor-3-hidroxi-fenoxi) pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; 5-[ (3R)-3-(2 — flúor-3-hidroxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[(3R)-3-(2-cloro-3-hidroxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-metil-5-(4-fenoxipiperidina-l-il)-2,2-difenil-hexanamida 5-[4-(3-hidroxifenoxi)-piperidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-metil-5-(3-fenoxiazetidina-l-il)-2,2-difenil-hexanamida; 5-[3-(3-hidroxifenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil hexanamida; 5 —{3 —(4-cloro-3-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il}-5-metil- 2.2- difenil-hexanamida; 5 —{3 — (3-flúor-5-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il}-5-metil- 2.2- difenil-hexanamida; 5 —{3 —(3-cloro-5-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il}-5-metil- 2.2- difenil-hexanamida; 4 —{1—[3-(3-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-ciclopentil}- 2.2- difenil-butiramida; amida do ácido 5-[3-(2-flúor-3-hidroxi-fenoxi)-azetidina-1 il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[3-(2-flúor-5-hidroxi-fenoxi)-azetidina-1 il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico e amida do ácido 5-[3-(4-cloro-3-hidroxi-benziloxi) azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico.
Como compostos ainda mais preferidos refere-se: 5-[ (3 S)-3-(3-hidroxifenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 19 5-[(3R)-3-(3-hidroxifenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[ (3R)-3-(2 — flúor-3-hidroxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[3 - (3-hidroxifenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5 —{3 —(4-cloro-3-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il}-5-metil- 2.2- difenil-hexanamida; 5 —{3 — (3-flúor-5-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il}-5-metil- 2.2- difenil-hexanamida; 5 —{3 —(3-cloro-5-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il}-5-metil- 2.2- difenil-hexanamida; 4 —{1—[3-(3-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-ciclopentil}- 2.2- difenil-butiramida; amida do ácido 5-[3-(2-flúor-3-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[3-(2-flúor-5-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanóico e amida do ácido 5-[3-(4-cloro-3-hidroxi-benziloxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico. A invenção também diz respeito a processos para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (I), bem como de intermediários úteis para a sua preparação. Em especial, a invenção diz respeito aos intermediários a seguir apresentados:
20 20 icações fórmula em que os símbolos A, p e A1 possuem as signif definidas antes a propósito dos compostos de estrutural (I);
OH icações fórmula icações fórmula grupo em que os simbolos A e R1 possuem as signif definidas antes a propósito dos compostos de estrutural (I); R1
ίψ em que os simbolos R1, R2 e R3 possuem as signif definidas antes a propósito dos compostos de estrutural (I) e o simbolo LG representa um abandonante adequado, tal como mesilato ou tosilato;
em que o simbolo LG representa um grupo abandonante adequado, tal como mesilato e tosilato, e 21
em que os símbolos R2 e R3 possuem as significações definidas antes a propósito dos compostos de fórmula estrutural (I). É possível preparar um composto de fórmula estrutural (I) de diversas maneiras. As vias a seguir apresentadas ilustram um modo de preparar tais compostos; será do conhecimento de um especialista na matéria que há outras vias de preparação que são igualmente utilizáveis.
Os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo A representa
ou podem ser preparados de acordo com as vias a seguir apresentadas: 22
Em que o símbolo A representa
N
N /“Ύ ou \™—/ os símbolos A1 e p possuem as significações definidas antes a propósito dos compostos de fórmula estrutural (I) e o símbolo PG representa um grupo protector de carboxilo adequado, tal como metilo ou terc-butilo, e representa normalmente um grupo terc-butilo. 23 0 composto de fórmula estrutural (II) encontra-se comercialmente disponível.
Os compostos de fórmula estrutural (III) encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de métodos conhecidos descritos na literatura.
Os compostos de fórmula estrutural (IV) podem ser preparados a partir de compostos de fórmulas estruturais (II) e (III) pelo passo (i) do processo: trata-se o composto (II) com o composto (III) na presença de uma base adequada, tal como hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, num solvente adequado, tal como metanol, etanol ou terc-butanol, a uma temperatura compreendida entre 25°C e uma temperatura elevada durante 6 a 24 horas. As condições típicas compreendem 1,0 equivalente de composto (II), 0,05 eq de hidróxido de potássio e 1,0 equivalente de composto (III) em terc-butanol a uma temperatura compreendida entre 25°C e 60°C durante um período até 24 horas.
Os compostos de fórmula estrutural (V) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (IV) pelo passo (i i) do processo. É possível efectuar a desprotecção do composto de fórmula estrutural (IV) utilizando métodos convencionais, conforme descrito em "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene e P. Wutz. No caso de o PG ser terc-butilo, então as condições típicas compreendem 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (IV), na presença de ácido clorídrico (4 M em dioxano), em diclorometano, à temperatura ambiente durante um período até 18 horas. O composto de fórmula estrutural (VI) pode ser preparado de acordo com o descrito no esquema 2: 24 a’· V-Λ, fVW)
OH (IX) 1 m °Ή-α' M íV-Λ < 4~nL *· 1^â1:
Esquema 2
Os compostos de fórmula estrutural (Via) encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com o descrito no esquema 2a V&-
Esquema 2a em que os símbolos A1 e p possuem as significações definidas antes a propósito dos compostos de fórmula estrutural (I). Em alguns casos, o substituinte A1 pode ser protegido com um grupo protector adequado. Por exemplo, no caso de o substituinte A1 conter um grupo fenol, então pode ser protegido por um grupo protector de hidroxilo adequado. 0 símbolo PG' representa um grupo protector de amino adequado, tal como terc-butoxicarbonilo (BOC) benziloxicarbonilo (CBz), e representa tipicamente BOC. 0 símbolo X representa um grupo funcional, tal como hidroxi, flúor, bromo, cloro, iodo, O-mesilato ou 0-tosilato, e representa tipicamente hidroxi ou bromo.
No caso de o símbolo PG' representar BOC, então os compostos de fórmulas estruturais (VIII) e (VlIIa) encontram-se comercialmente disponíveis.
Os compostos de fórmula geral (IX) encontram-se comercialmente disponíveis, são conhecidos na literatura ou podem ser preparados de acordo com o ilustrado nos esquemas 3 a 5. 25 A1*·—ΟΝΟ ——* Α,'^ι^Χ m 0¾
Esquema 3 em que o símbolo A1 possui as significações definidas antes a propósito dos compostos de fórmula estrutural (I) ou pode ser facultativamente protegido.
Os compostos de fórmula estrutural (IX), em que o símbolo A1 possui as significações definidas antes a propósito dos compostos de fórmula estrutural (I), o símbolo p representa 0 e o símbolo X representa OH, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (XI) por meio da oxidação de Baeyer-Villiger e subsequente hidrólise (passo (viii) do processo). As condições típicas compreendem a reacção de 1,0 equivalente de composto (XI) com 3,0 equivalente de ácido 3-cloroperoxibenzóico, num solvente adequado, tal como diclorometano, à temperatura ambiente durante 18 horas, e subsequente tratamento deste produto com uma base adequada, tal como trietilamina, num solvente adequado, tal como metanol, à temperatura ambiente durante 18 horas.
Esquema 4
Os compostos de fórmula estrutural (IX), em que o substituinte A1 possui um grupo fenol adequadamente protegido, o símbolo p representa 0 e o símbolo X representa OH, podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula estrutural (IXa), em que o substituinte A1 possui um grupo fenol, o símbolo p representa 0 e o símbolo X representa OH, por adição de um grupo protector de fenol 26 adequado, tal como benzilo, pelo passo (ix) do processo. As condições típicas compreendem efectuar a reacção de 1,0 equivalente do composto (IXa) com 1,0 equivalente de brometo de benzilo e 1,0 equivalente de uma base adequada, tal como carbonato de césio, num solvente adequado, tal como dimetilformamida, a 80°C durante 30 minutos.
Em alternativa, os compostos de fórmula estrutural (IX) , em que o substituinte A1 possui um grupo fenol adequadamente protegido, o simbolo p representa 0 e o simbolo X representa OH, podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula estrutural (IXa), em que o substituinte A1 possui um grupo fenol adequadamente protegido, o simbolo p representa 0 e o simbolo X representa OMe, por mono-desprotecção utilizando as condições descritas em "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene e P. Wutz.
Os compostos de fórmula estrutural (IX), em que o substituinte A1 possui um grupo fenol adequadamente protegido, o simbolo p representa 0 e o simbolo X representa F, podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula estrutural (IXa), em que o substituinte A1 possui um grupo fenol, o simbolo p representa 0 e o simbolo X representa F, por adição de um grupo protector de fenol adequado, tal como metilo, pelo passo (ix) do processo. As condições típicas compreendem fazer reagir 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (IXa) com 2,0 equivalentes de iodeto de metilo e 1,0 equivalente de uma base adequada, tal como carbonato de potássio, num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente durante 3 horas. 27
C*> íxms çxtyj
Esquema 5 em que o substituinte A1 possui as significações definidas antes a propósito dos compostos de fórmula estrutural (I) ou pode ser facultativamente protegido.
Os compostos de fórmula estrutural (IXa), em que o simbolo p representa 1 e o simbolo X representa OH, podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula estrutural (IX) por redução do aldeido com um agente de redução adequado, tal como boro-hidreto de sódio, pelo passo (xi) do processo. As condições típicas compreendem fazer reagir 1,0 equivalente de composto (XI) com 1,0 equivalente de boro-hidreto de sódio, num solvente adequado, tal como etanol, à temperatura ambiente durante 18 horas.
Os compostos de fórmula estrutural (XIV), em que o símbolo R5 representa um grupo protector de ácido adequado, tal como metilo, etilo ou alilo, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (XIII), por adição de um grupo protector adequado, tal como alilo, pelo passo (x) do processo. As condições típicas compreendem fazer reagir 1,0 equivalente do composto de fórmula estrutural (XIII) com 2,0 equivalentes de brometo de alilo e 2,0 equivalentes de uma base adequada, tal como carbonato de potássio, num solvente adequado, tal como dimetilformamida, à temperatura ambiente durante 18 horas.
Os compostos de fórmula estrutural (IXa), em que o símbolo p representa 1 e o símbolo X representa OH, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural 28 (XIV) por redução do éster com um agente redutor adequado, tal como hidreto de alumínio-lítio, pelo passo (xi) do processo. As condições típicas compreendem fazer reagir 1,0 equivalente do composto de fórmula estrutural (XIV) com 2,0 equivalentes de hidreto de alumínio-lítio, num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente ao longo de 5 horas.
Os compostos de fórmula estrutural (IX), em que o símbolo p representa 1 e o símbolo X representa halo, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (IXa), em que o símbolo p representa 1 e o símbolo X representa OH, por halogenação do álcool primário utilizando um reagente adequado, tal como cloreto de tionilo, dibromotrifenilfosforano ou iodo e trifenilfosfina, de preferência cloreto de tionilo ou dibromotrifenilfosforano, num solvente adequado, tal como diclorometano ou acetonitrilo, pelo passo (xii) do processo. No caso de o símbolo X representar bromo, então as condições típicas compreendem fazer reagir 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (IXa) com 1,0 equivalente de dibromotrifenilfosforano, num solvente adequado, tal como acetonitrilo, à temperatura ambiente durante 18 horas. No caso de o símbolo X representar cloro, as condições típicas compreendem fazer reagir 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (IXa) com 2,5 equivalentes de cloreto de tionilo em diclorometano, à temperatura ambiente durante 10 minutos.
Os compostos de fórmula estrutural (X) , em que o símbolo p representa 0, podem ser preparados a partir de compostos de fórmulas estruturais (VIII) e (IX), em que o 29 símbolo X representa OH e o símbolo p representa 0, por meio de uma reacção de Mitsunobu entre os compostos de fórmulas estruturais (VIII) e (IX), na presença de uma fosfina adequada, tal como tri-nbutilfosfina ou trifenilfosfina, e de um composto azo adequado, tal como dietilazodicarboxilato, diisopropilazodicarboxilato ou di-terc-butilazodicarboxilato, num solvente, tal como diclorometano, tetra-hidrofurano ou N,N-dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 25°C e 115°C, durante 1 a 48 horas, pelo passo (vi) do processo. As condições típicas compreendem 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (VIII), 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (IX), 1,0 a 1,2 equivalentes de trifenilfosfina e 1,0 a 1,2 equivalentes de di-isopropilazodicarboxilato, em tetra-hidrofurano, a 25°C durante um período até 18 horas. Os compostos de fórmula estrutural (Xa), em que o símbolo p representa 0, podem ser preparados a partir de compostos de fórmulas estruturais (VlIIa) e (IX), utilizando condições idênticas.
Os compostos de fórmula estrutural (X), em que o símbolo p representa 1, podem ser preparados a partir de compostos de fórmulas estruturais (VIII) e (IX), em que o símbolo X representa halo e o símbolo p representa 1, por tratamento do composto de fórmula estrutural (VIII) com uma base forte adequada, tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio, seguindo-se a extinção com o composto de fórmula estrutural (IX), num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano ou dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente, num intervalo de tempo entre 1 e 18 horas, pelo passo (vi) do processo. As condições típicas compreendem 1,0 equivalente 30 de composto de fórmula estrutural (VIII), 1,0 equivalente de hidreto de sódio e 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (IX), em tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 35°C durante um periodo até 18 horas. Os compostos de fórmula estrutural (Xa), em que o simbolo p representa 1, podem ser preparados a partir de compostos de fórmulas estruturais (VlIIa) e (IX) utilizando condições idênticas.
Os compostos de fórmula estrutural (VI) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (X) pelo passo (vii) do processo. É possivel efectuar a desprotecção do composto de fórmula estrutural (X) utilizando métodos convencionais, tal como descrito em "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene e P. Wutz. No caso de o símbolo PG' representar BOC, então as condições típicas compreendem 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (X) na presença de ácido clorídrico (4 M em dioxano) , em diclorometano, à temperatura ambiente durante um período até 18 horas, os compostos de fórmula estrutural (Via) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (Xa), utilizando condições idênticas.
Os compostos de fórmula estrutural (VII) podem ser preparados a partir de compostos de fórmulas estruturais (V) e (VI) ou (Via) pelo passo (iii) do processo, efectuando a acoplamento do composto (V) e (VI) ou (Via) na presença de um agente de acoplamento adequado, tal como cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N,N'-carbonildiimidazole, N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, facultativamente na presença de um catalisador, tal como hidrato de 1-hidroxibenzotriazole ou l-hidroxi-7-azabenzotriazole, e facultativamente na presença de uma 31 base de amina terciária, tal como N-metilmorfolina, trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina, num solvente adequado, tal como N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano dimetilsulfóxido, sob condições ambiente durante 1 a 48 horas. As condições típicas compreendem 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (V) , 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (VI) ou (Via) e 1,0 a 1,2 equivalentes de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 1,0 a 1,2 equivalentes de hidrato de 1-hidroxibenzotriazole e 1,0 a 1,2 equivalentes de trietilamina em diclorometano, à temperatura ambiente durante 18 horas.
Os compostos de fórmula estrutural (Ia) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (VII) pelo passo (iv) do processo. O composto de fórmula estrutural (Ia) pode ser preparado de um modo análoqo aos métodos de Denton e Wood (Synlett, 1999, 1, 55) ; normalmente, o composto de fórmula estrutural (VII) é pré-activado com um ácido de Lewis adequado, tal como cloreto de titânio ou cloreto de zircónio, e depois tratado com um excesso de um reaqente organo-metálico adequado, tal como MeMgCl oi MeMgBr, num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano ou éter dietílico, a uma temperatura compreendida entre -78°C e 25°C, durante 1 a 18 horas. As condições típicas compreendem 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (VII), 2 equivalentes de cloreto de zircónio e 9,0 equivalentes de MeMgCl em tetra-hidrofurano, a -30°C durante 4 a 8 horas.
Os compostos de fórmula estrutural (Ib) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (Ia) por hidrólise do composto de fórmula estrutural (Ia) com um 32 excesso de hidróxido de potássio em 3-metil-3-pentanol, a uma temperatura elevada durante um período até 24 horas (passo (v) do processo). As condições típicas compreendem 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (Ia) e 20 equivalentes de hidróxido de potássio em 3-metil-3-pentanol, a uma temperatura elevada durante um período até 24 horas.
De acordo com uma outra variante, no caso de o símbolo p representar 1, então os compostos de fórmula estrutural (I) podem ser ainda funcionalizados para proporcionar compostos de fórmula estrutural (Ic), conforme descrito no esquema 6
Esquema 6 em que o simbolo A representa
e os símbolos R2 e R3 representam metilo.
Os compostos de fórmula estrutural (XV) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo p representa 1, pelo passo (xiii) do processo. No caso de o símbolo R1 representar CN, então efectua-se normalmente a clivagem do grupo éter benzílico por tratamento do composto de fórmula estrutural (I) com um excesso de cloreto de ferro (III) , num solvente adequado, tal como diclorometano, sob condições normais durante 1 a 8 33 horas, para se obter os compostos de fórmula estrutural (XV) . No caso de o símbolo R1 representar CONH2, então efectua-se o tratamento do composto de fórmula estrutural (I) com hidrogénio gasoso, na presença de um catalisador de hidrogenação adeguado, tal como Pd(OH)2 a 20% ou Pd a 10%/C, facultativamente na presença de um ácido adeguado, tal como ácido clorídrico, num solvente adequado, tal como metanol, etanol ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura elevada durante 1 a 18 horas, para se obter os compostos de fórmula estrutural (XV).
Os compostos de fórmula estrutural (Ic), em que o simbolo p representa 0, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (XV) e de compostos de fórmula estrutural (IX), em que o símbolo p representa 0 e o símbolo X representa OH, pelo passo (xiv) do processo, utilizando as condições descritas para o passo (vi).
Os compostos de fórmula estrutural (Ic) , em que o simbolo p representa 0, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (XV) e de um composto de fórmula estrutural (IX), em que o símbolo p representa 0 e o símbolo X representa F, pelo passo (xiv) do processo, por tratamento do composto de fórmula estrutural (XV) com uma base forte adequada, tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio, seguindo-se a extinção com o composto de fórmula estrutural (IX), num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano ou N,N-dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 0°C e uma temperatura elevada, durante 1 a 96 horas. As condições tipicas compreendem 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (XV), 1,0 a 2,0 equivalentes de hidreto de sódio e 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (IX), 34 em N,N-dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 60°C durante 18 a 96 horas.
Os compostos de fórmula estrutural (Ic), em que o símbolo p representa 1, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (XV) e de um composto de fórmula estrutural (IX), em que o símbolo p representa 1 e o símbolo X representa Cl, Br, I, O-mesilato ou O-tosilato, pelo passo (xiv) do processo, por tratamento do composto de fórmula estrutural (XV) com uma base forte adequada, tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio, seguindo-se a extinção com o composto de fórmula estrutural (IX), num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano ou N,N-dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 0°C e uma temperatura elevada, durante 1 a 96 horas. As condições típicas compreendem 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (XV), 1,0 a 2,0 equivalentes de hidreto de sódio 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (IX), em N,N-dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 60°C, durante 18 a 96 horas.
De acordo com uma outra variante, os compostos de fórmula estrutural (I) podem ser ainda funcionalizados para proporcionar composto de fórmula estrutural (Id), conforme descrito no esquema 7:
35
Esquema 7 em que o símbolo A representa
* N
ou * fs
Os compostos de fórmula estrutural (Id), em que o símbolo A1 representa um grupo fenilo substituído com fenilo facultativamente substituído com OH, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo A1 representa um grupo fenilo substituído com Cl, Br ou I, pelo passo (xv) do processo, efectuando uma reacção de acoplamento de Suzuki com um composto de fórmula estrutural (XXX), num solvente adequado, tal como 1,4-dioxano ou tetra-hidrofurano, na presença de água, de uma base adequada, tal como carbonato de sódio ou carbonato de césio, e de um catalisador de paládio, tal como cloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-paládio (II) ou tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0). A reacção de acoplamento de Suzuki pode ser efectuada de acordo com o descrito na literatura: Suzuki, A. Pure & Appl. Chem. 1985, 57, 1749 e nas referências aí indicadas; Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176 e nas referências aí indicadas. As condições típicas compreendem 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (I), 2,0 equivalentes de composto de fórmula estrutural (XXX), 2,0 equivalentes de carbonato de sódio e 0,05 equivalente de catalisador de paládio em tetra-hidrofurano e água, a uma temperatura elevada, durante um período até 16 horas. 36 0 composto de fórmula estrutural (XVI) encontra-se comercialmente disponível ou pode ser preparado por métodos descritos na literatura.
Os compostos de fórmulas estruturais (Ic) e (Id), em que o símbolo R1 representa CONH2, também podem ser preparados a partir de compostos de fórmulas estruturais (Ic) e (Id), em que o símbolo R1 representa CN, por hidrólise com um excesso de hidróxido de potássio em 3-metil-3-pentanol, a uma temperatura elevada e durante um período até 24 horas. As condições típicas compreendem 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (Ic) ou (Id), em que o símbolo R1 representa CN, e 20 equivalentes de hidróxido de potássio em 3-metil-3-pentanol, à temperatura de refluxo e durante um período até 24 horas.
Os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo A representa
podem ser preparados de acordo com os métodos a seguir indicados: 37
Esquema 8 em que o simbolo LG representa um grupo abandonante adequado, tal como mesilato ou tosilato e de preferência representa mesilato.
Os compostos de fórmula estrutural (XVI) podem ser preparados de acordo com o descrito no documento W02003037327, página 83. 0 simbolo PG'" representa um grupo protector, tal como terc-butoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo e representa preferencialmente terc-butoxicarbonilo. Em alternativa, os compostos de fórmula 38 estrutural (XVI) podem ser preparados em conformidade com o processo seguinte: 38
(xvfc) mm ! (xvss)
Os compostos de fórmula estrutural (XVIc) encontram-se comercialmente disponíveis ou são bem conhecidos na literatura. Os compostos de fórmula estrutural (XVIb) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (XVIc) fazendo reagir compostos de fórmula estrutural (XVIc) com isocianato de clorossulfonilo, ácido fórmico e piridina, num solvente adequado, tal como diclorometano, a uma temperatura reduzida durante 2 horas (passo (xxi) do processo). As condições típicas compreendem 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (XVIc), 1,5 equivalentes de isocianato de clorossulfonilo, 1,5 equivalentes de ácido fórmico e 1,5 equivalentes de piridina em diclorometano, a uma temperatura reduzida durante 2 horas.
Os compostos de fórmula estrutural (XVIa) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (XVIb) fazendo reagir os compostos de fórmula estrutural (XVIb) com óxido de magnésio, diacetato de iodobenzeno e dímero de acetato de ródio num solvente adequado, tal como diclorometano, à temperatura ambiente durante um período até 24 horas (passo (xxii) do processo) . As condições típicas compreendem fazer reagir 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (XVIb), 2,3 equivalentes de dióxido de magnésio, 1,1 equivalentes de diacetato de 39 iodobenzeno e 0,02 equivalente de dímero de acetato de ródio em diclorometano, à temperatura ambiente durante 18 horas.
Os compostos de fórmula estrutural (XVI) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (XVIa) por incorporação de um grupo protector adequado, tal como terc-butoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo e de preferência terc-butoxicarbonilo, utilizando as condições descritas em "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene e P. Wutz. As condições típicas compreendem fazer reagir 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (XVIa), 1,2 equivalentes de dicarbonato de di-terc-butilo, 2,0 equivalentes de trietilamina 0,2 equivalente de 4-dimetilaminopiridina em diclorometano, à temperatura ambiente durante 3 horas.
Os compostos de fórmula estrutural (XVII) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (II) e de compostos de fórmula estrutural (XVI), por meio do passo (xvi) do processo 1) reacção de compostos de fórmulas estruturais (II) e (XVI) na presença de uma base forte, tal como terc-butóxido de potássio ou hidreto de sódio, num solvente adequado, tal como N,N-dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, em condições normais ou a uma temperatura elevada, durante um período até 18 horas. 2) Remoção do grupo protector (no caso de ser utilizado), utilizando condições adequadas, tais como ácido clorídrico 4 N em dioxano ou ácido trifluoroacético ou hidrogenação na presença de um catalisador de paládio, conforme descrito em "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene e P. Wutz. 40
As condições tipicas compreendem 1,2 equivalentes de composto de fórmula estrutural (II), 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (XVI) e 1,2 equivalentes de terc-butóxido de potássio em N,N-dimetilformamida, em condições normais, durante um período até 18 horas, seguindo-se o tratamento com ácido clorídrico 4 N em dioxano.
Os compostos de fórmula estrutural (XVIII) encontram-se comercialmente disponíveis.
Os compostos de fórmula estrutural (XIX) podem ser preparados a partir de compostos de fórmulas estruturais (XVII) e (XVIII) pelo passo (xvii) do processo - é possível efectuar a formação de heterociclo por adição nucleofílica do composto de fórmula estrutural (XVIII) pelo composto de fórmula estrutural (XVII), seguindo-se o fecho do anel in situ, num solvente adequado, tal como metanol ou etanol, a uma temperatura elevada, durante um período até 48 horas. As condições típicas compreendem 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (XVII) e 1,1 equivalentes de composto de fórmula estrutural (XVIII) em metanol, a uma temperatura elevada, durante um período até 48 horas.
Os compostos de fórmula estrutural (XX) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (XIX) pelo passo (xviii) do processo - introdução de um grupo abandonante adequado (LG), tal como grupos mesilato ou tosilato, por reacção do composto de fórmula estrutural (XIX) com cloreto/anidrido de mesilo ou cloreto de tosilo, na presença de uma base adequada, tal como a base de Hunig, trietilamina ou piridina, facultativamente num solvente adequado, tal como diclorometano ou éter dietílico, a uma temperatura reduzida durante 1 a 2 horas. As condições 41 típicas compreendem 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (XIX) e 3 equivalentes de cloreto de mesilo em piridina, a uma temperatura reduzida, durante um período até 1-2 horas.
Os compostos de fórmula geral (XXI) encontram-se comercialmente disponíveis ou são conhecidos na literatura. Os compostos de fórmula estrutural (XXI) que possuem um grupo fenol podem ser protegidos por meio da adição de um grupo protector de fenol adequado, tal como alilo. As condições típicas compreendem fazer reagir 1,0 equivalente do composto de fórmula estrutural (XXI) que possui um grupo fenol com 1,0 equivalente de brometo de alilo e 1,0 equivalente de uma base adequada, tal como carbonato de potássio, num solvente adequado, tal como dimetilformamida, à temperatura ambiente durante 18 horas. Em alternativa, os compostos de fórmula estrutural (XXI) podem ser preparados por mono-desprotecção de um bis-fenol protegido, utilizando as condições descritas em "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene e P. Wutz.
Os compostos de fórmula estrutural (Ie) podem ser preparados a partir de compostos de fórmulas estruturais (XX) e (XXI) por tratamento de um composto de fórmula estrutural (XXI) com uma base adequada, tal como carbonato de césio ou carbonato de sódio, seguindo-se a extinção com um composto de fórmula estrutural (XX), num solvente adequado, tal como N,N-dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, a uma temperatura elevada, durante um período até 18 horas (passo (xix) do processo). As condições típicas compreendem 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (XX), 3,0 equivalentes de carbonato de césio e 3,0 equivalentes de composto de fórmula estrutural (XXI), em N,N- 42 dimetilformamida, a uma temperatura elevada, durante um período até 18 horas.
De acordo com uma outra variante, os compostos de fórmula estrutural (If) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (Ie) por hidrólise do composto de fórmula estrutural (Ie) com um excesso de hidróxido de potássio em 3-metil-3-pentanol, a uma temperatura elevada durante um período até 24 horas (passo (xx) do processo). As condições típicas compreendem 1,0 equivalente do composto de fórmula estrutural (Ie) e 20 equivalentes de hidróxido de potássio 3-metil-3-pentanol, a uma temperatura elevada, durante um período até 24 horas.
Em alternativa, os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo A representa
e os símbolos R2 e R3 representam metilo, podem ser preparados tal como descrito no esquema 9. 43
Esquema 9 em que o simbolo LG representa um grupo abandonante adequado, tal como mesilato ou tosilato e representa preferencialmente mesilato.
Os compostos de fórmula estrutural (V) podem ser preparados de acordo com o descrito no documento W097/24325.
Os compostos de fórmula estrutural (XXII) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (V) pelo passo (xxiv) do processo: é possivel tratar o ácido carboxílico (V) com um agente de cloração adequado, tal como cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo, num solvente adequado, tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo ou diclorometano, em condições normais, durante um periodo até 8 horas. As condições tipicas compreendem 1,0 equivalente do composto de fórmula estrutural (V) e 2 equivalentes de 44 cloreto de oxalilo em N,N-dimetilformamida, à temperatura ambiente durante 2 horas.
Os compostos de fórmula estrutural (XXIII) podem ser preparados conforme descrito em J. Org. Chem. 1991, 56, 6729-30.
Os compostos de fórmula estrutural (XXIV) podem ser preparados a partir de compostos de fórmulas estruturais (XXII) e (XXIII) pelo passo (xxv) do processo: efectua-se uma substituição nucleofilica no composto de fórmula estrutural (XXII) com o composto de fórmula estrutural (XXIII) , na presença de uma base de amina terciária, tal como N-metilmorfolina, trietilamina ou N,N- diisopropiletilamina, num solvente adequado, tal como N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano ou diclorometano, a uma temperatura reduzida durante 1 a 8 horas. As condições típicas compreendem 1 equivalente de composto de fórmula estrutural (XXII), 1 equivalente de composto de fórmula estrutural (XXIII) e 3 equivalentes de trietilamina em diclorometano, a uma temperatura reduzida durante 1 hora. Os compostos de fórmula estrutural (XXV) podem ser preparados a partir de compostos de fórmulas estruturais (XXIV) e (XXI) pelo passo (xxvi) do processo, utilizando as condições descritas para o passo (xix) no esquema 8.
Os compostos de fórmula estrutural (Ie) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (XXV) utilizando as condições descritas no passo (iv) do esquema 1.
Os compostos de fórmula estrutural (If) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (Ie) utilizando as condições descritas no passo (xx) do esquema 8. 45
Em alternativa, os compostos de fórmula estrutural (I) podem ser preparados de acordo com o descrito no esquema 1, utilizando um intermediário de fórmula estrutural (VIb)
o qual se encontra comercialmente disponível ou é conhecido na literatura.
As condições típicas para o passo (iii) compreendem 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (V) , 1,2 equivalentes de composto de fórmula estrutural (VIb), 1,0 a 1,2 equivalentes de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 1,0 a 1,2 equivalentes de hidrato de 1-hidroxibenzotriazole e 2,5 equivalentes de N,N-diisopropiletilamina em diclorometano, à temperatura ambiente durante 18 horas.
Em alternativa, um composto de fórmula estrutural (Ie), em que o símbolo p representa 1, pode ser preparado tal como descrito no esquema 10:
Esquema 10 em que o símbolo p representa 1 e o símbolo Hal representa halo, normalmente cloro ou bromo e de preferência cloro. O composto de fórmula estrutural (XXVI) pode ser preparado de acordo com o descrito no esquema 5.
Os compostos de fórmula estrutural (Ie) podem ser preparados a partir de compostos de fórmulas estruturais 46 (XIX) e (XXVI), por tratamento do composto de fórmula estrutural (XIX) com uma base forte adequada, tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio, seguindo-se a extinção com o composto de fórmula estrutural (XXVI), num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente, durante 1 a 8 horas. As condições típicas compreendem 1,0 equivalente de composto de fórmula estrutural (XIX), 1,2 equivalentes de hidreto de sódio e 1,5 equivalentes de composto de fórmula estrutural (XXVI) em tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 25°C, durante um período até 1 a 2 horas.
Em alternativa, os compostos de fórmula estrutural (If) podem ser preparados tal como descrito no esquema 11.
Esquema 11 em que o símbolo Hal representa halo, normalmente cloro ou bromo e de preferência cloro.
Os compostos de fórmula estrutural (XXVII) são preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (If), em que o símbolo A1 representa fenilo e o símbolo p representa 1, por remoção do grupo benzilo utilizando condições de hidrogenação convencionais, conforme descrito em "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene e P. Wutz.
Os compostos de fórmula estrutural (If) são preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (XXVII) e de 47 compostos de fórmula estrutural (XXVI), utilizando as condições descritas no passo (xxix).
Em alternativa, os compostos de fórmula estrutural (If) podem ser preparados de acordo com o descrito no esquema 12.
Esquema 12 em que o simbolo LG representa um grupo abandonante adequado, tal como mesilato ou tosilato e de preferência mesilato.
Os compostos de fórmula estrutural (XXVIII) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (XXVII) pelo passo (xviii) do processo, conforme descrito no esquema 8.
Os compostos de fórmula estrutural (If) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (XXVIII) e de compostos de fórmula estrutural (XXI) pelo passo (xix) do processo, conforme descrito no esquema 8.
No caso de o substituinte A1 possuir um grupo fenol adequadamente protegido, então os compostos de fórmula estrutural (I) são desprotegidos para proporcionar o correspondente fenol. Como grupo protectores adequados (PG") refere-se metilo, benzilo, alilo e terc-butildimetilsililo (TBDMS). A desprotecção pode ter lugar utilizando métodos convencionais, tais como os descritos em "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene e P. Wutz. 48
No caso de o símbolo PG" representa metilo, então as condições típicas deste procedimento compreendem 1,0 equivalente do composto protegido de fórmula estrutural (I) e 1 a 4 equivalentes de tribrometo de boro 1 M em diclorometano, num solvente adequado, tal como diclorometano, à temperatura ambiente durante 1 a 18 horas.
No caso de o símbolo PG" representa alilo, então as condições típicas deste procedimento compreendem 1,0 equivalente do composto protegido de fórmula estrutural (I) e 20 equivalentes de hidróxido de potássio em 3-metil-3-pentanol, à temperatura de refluxo durante 1 a 24 horas, seguindo-se a recolha do resíduo e tratamento com ácido clorídrico (4 M em dioxano) , em água, a 60°C durante 20 minutos. Como condições alternativas deste procedimento refere-se 1,0 equivalente do composto protegido de fórmula estrutural (I), 6 equivalentes de boro-hidreto de sódio e 0,1 equivalentes de tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) em tetra-hidrofurano, a uma temperatura elevada durante 30 minutos.
No caso de o símbolo PG" representar TBDMS, então as condições típicas deste procedimento compreendem 1,0 equivalente do composto protegido de fórmula estrutural (I) e 10 equivalentes de fluoreto de amónio em metanol e água, a 50°C durante 18 a 24 horas.
Como sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula estrutural (I) refere-se os seus sais de adição de ácido e sais de bases. bissulfato/sulfato
Os sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Como exemplos refere-se sais de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, 49 borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogénio- fosfato/di-hidrogénio-fosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato e xinofoato.
Os sais de bases adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos. Como exemplos refere-se sais de aluminio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
Também é possivel formar hemissais de ácidos e bases, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio.
Para consulta sobre sais adequados veja-se Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula estrutural (I) podem ser preparados por um ou vários de três métodos: (i) por reacção do composto de fórmula estrutural (I) com o ácido ou base desejado; (ii) por remoção do grupo protector lábil de ácido ou base a partir de um precursor adequado do composto de fórmula estrutural (I) ou por abertura do anel de u precursor ciclico adequado, por exemplo, uma lactona ou lactama, utilizando o ácido ou base desejado ou 50 (iii) por conversão de um sal do composto de fórmula estrutural (I) em outro, por reacção com um ácido ou base adequado ou por meio de uma coluna de permuta iónica adequada.
Todas estas três reacções são normalmente efectuadas em solução. O sal resultante pode ser removido por precipitação e ser recolhido por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resultante pode variar desde completamente ionizado até quase não ionizado.
Os compostos da invenção podem existir num conjunto continuo de estados sólidos, variando desde totalmente amorfos até totalmente cristalinos. O termo 'amorfo' designa um estado em que o material se encontra desordenado e irregular ao nivel molecular e pode exibir, consoante a temperatura, propriedades físicas de um sólido ou de um líquido. De uma forma típica, tais materiais não revelam padrões característicos de difracção dos raios X e embora manifestem propriedades de um sólido são mais formalmente descritos como um líquido. Ao serem aquecidos, ocorre uma mudança de propriedades dos sólidos para as dos líquidos, caracterizadas por uma mudança de estado, tipicamente de segunda ordem ('transição vítrea'). O termo 'cristalino' designa uma fase sólida em que o material apresenta uma estrutura interna regular e ordenada ao nível molecular e origina um padrão característico de difracção dos raios X com picos definidos. Tas materiais, quando suficientemente aquecidos, também revelam propriedades de um liquido, mas a mudança de sólido para líquido caracteriza-se por uma mudança de fase, tipicamente de primeira ordem ('ponto de fusão'). 51
Os compostos da invenção também podem existir em formas solvatadas e não solvatadas. 0 termo 'solvato' é utilizado aqui para descrever um complexo molecular que compreende o composto da invenção e uma ou várias moléculas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, o etanol. Utiliza-se o termo 'hidrato' quando o solvente é a água.
Um sistema de classificação vulgarmente aceite para os hidratos orgânicos é aquele que define hidratos de ião metálico, canal ou local isolado - ver " Polymorphism in Pharmaceutical Solids" por K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Mareei Dekker, 1995). Os hidratos de local isolado são aqueles em que as moléculas de água são isoladas do contacto directo umas com as outras por interposição de moléculas orgânicas. Nos hidratos de canal, as moléculas de água ficam em canais reticulares, em posições adjacentes a outras moléculas de água. Nos hidratos coordenados de ião metálico, as moléculas de água aderem ao ião metálico.
Quando o solvente ou a água estão firmemente ligados, o complexo irá apresentar uma estequiometria bem definida, independente da humidade. No entanto, quando o solvente ou a água estão fracamente ligados, como sucede nos solvatos de canal e em compostos higroscópicos, o teor em água/solvente irá depender da humidade e das condições de secagem. Em tais casos, a norma será a inexistência de estequiometria.
No âmbito da presente invenção também estão incluídos os complexos multicomponentes (diferentes de sais e solvatos) em que o fármaco e pelo menos um outro componente se encontram presentes em quantidades estequiométricas ou 52 não estequiométricas. Os complexos deste tipo compreendem os clatratos (complexos de inclusão fármaco-hospedeiro) e os co-cristais. Estes últimos são definidos tipicamente como complexos cristalinos de constituintes moleculares neutros que são unidos entre si através de interacções não covalentes, mas também poderiam ser um complexo de uma molécula neutra com um sal. Os co-cristais podem ser preparados por cristalização em fusão, por recristalização a partir de solventes ou triturando conjuntamente os componentes por meios mecânicos - ver "Chem Commun, V7, 1889-1896", por 0. Almarsson e M. J. Zaworotko (2004). Para um estudo geral de complexos multicomponentes, ver "J Pharm Sei, 64 (8), 1269-1288", por Haleblian (Agosto 1975).
Os compostos da invenção também podem existir num estado mesomórfico (mesofase ou cristal liquido) quando sujeitos a condições adequadas. 0 estado mesomórfico é intermédio entre o verdadeiro estado cristalino e o verdadeiro estado liquido (quer em fusão quer em solução) . O mesomorfismo resultante de uma variação de temperatura é descrito como 'termotrópico' e o resultante da adição de um segundo componente, tal como ; a água ou o outro solvente , é descrito como ' liotrópico'. Os compostos que têm o potencial para formarem mesofases liotrópicas são designados por ' anfifilicos ' e são constituídos por moléculas que possuem um grupo terminal polar iónico (tal como -COO“Na+, -COO“K+ ou -S03“Na+) ou não iónico (tal como -N“N+(CH3)3). Para mais informação, ver "Crystals and the Polarizing Microscope" por N. H. Hartshome e A. Stuart, 4a Edição (Edward Arnold, 1970).
Doravante, todas as referências a compostos de fórmula estrutural (I) compreendem as referências a sais, solvatos, 53 complexos multicomponentes e seus cristais líquidos e a solvatos, complexos multicomponentes e cristais líquidos dos seus sais.
Os compostos da invenção compreendem os compostos de fórmula estrutural (I) anteriormente definida, incluindo todos os seus padrões cristalinos repetitivos e as suas modificações polimórficas, pró-fármacos e seus isómeros (incluindo os isómeros ópticos, geométricos e tautoméricos) conforme adiante definidos e ainda os compostos de fórmula estrutural (I) marcados com isótopos.
Conforme indicado, os chamados 'pró-fármacos' dos compostos de fórmula estrutural (I) também estão contidos no âmbito da invenção. Assim, determinados derivados dos compostos de fórmula estrutural (I) que podem ter fraca ou nenhuma actividade farmacológica por si próprios, quando administrados ao interior do corpo ou sobre ele, podem ser convertidos em compostos de fórmula estrutural (I) que possuem a actividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica. Tais derivados são designados por 'pró-fármacos' . É possível encontrar mais informação sobre a utilização de pró-fármacos nas obras "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi e W. Stella) e "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). 'pró-radicais',
Os pró-fármacos de acordo com a invenção podem ser produzidos, por exemplo, substituindo as funcionalidades adequadas presentes nos compostos de fórmula estrutural (I) com determinados radicais conhecidos pelos especialistas na matéria pela designação de 'pró-radicais', conforme 54 descrito, por exemplo, na obra "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Alguns exemplos de pró-fármacos de acordo com a invenção são: (i) se o composto de fórmula estrutural (I) contiver uma funcionalidade ácido carboxílico (-COOH), um seu éster, por exemplo, um composto em que o átomo de hidrogénio da funcionalidade ácido carboxílico do composto de fórmula estrutural (I) é substituído por um grupo alquil (Ci-Cg) ; (ii) se o composto de fórmula estrutural (I) contiver uma funcionalidade álcool (-0H), um seu éster, por exemplo, um composto em que o átomo de hidrogénio da funcionalidade álcool do composto de fórmula estrutural (I) é substituído por um grupo alcanoíl(Ci-Ce)-oximetilo e (iii) se o composto de fórmula estrutural (I) contiver uma funcionalidade amino primária ou secundária (-NH2 ou -NHR se R Φ H) , uma sua amida, por exemplo, um composto em que, consoante o caso, um ou ambos os átomos de hidrogénio da funcionalidade amino do composto de fórmula estrutural (I) é/são substituído(s) por um grupo alcanoílo(C1-C10). Há outros exemplos de grupos substituintes de acordo com os exemplos anteriores e exemplos de outros tipos de pró-fármacos que podem ser encontrados nas referências supramencionadas.
Além disso, determinados compostos de fórmula estrutural (I) podem actuar por si próprios como pró-fármacos de outros compostos de fórmula estrutural (I).
Também estão compreendidos no âmbito da invenção os metabolitos dos compostos de fórmula estrutural (I), isto é, os compostos formados in vivo a seguir à administração 55 do fármaco. Alguns exemplos de metabolitos de acordo com a invenção são os seguintes: (i) se o composto de fórmula estrutural (I) contiver um grupo metilo, um seu derivado hidrometilado (-CH3 -> -CH2OH) ; (ii) se o composto de fórmula estrutural (I) contiver um grupo alcoxi, um seu derivado hidroxilado (-0R -> -OH); (iii) se o composto de fórmula estrutural (I) contiver um grupo amino terciário, um seu derivado amino secundário (-NR1R2 -> NHR1 ou -NHR2) ; (iv) se o composto de fórmula estrutural (I) contiver um grupo amino secundário, um seu derivado primário (-NHR1 -> NH2) ; (v) se o composto de fórmula estrutural (I) contiver um radical fenilo, um seu derivado fenólico (-Ph -> -PhOH) e (vi) se o composto de fórmula estrutural (I) contiver um grupo amida, um seu derivado ácido carboxilico (-CONH2 -> COOH).
Os compostos de fórmula estrutural (I) que contêm um ou vários átomos de carbono assimétricos podem existir sob a forma de dois ou mais estereoisómeros. Se um composto de fórmula estrutural (I) contiver um grupo alcenilo ou alcenileno, são possíveis os isómeros geométricos cis/trans (ou Z/E). Se os isómeros estruturais forem interconvertiveis através de uma barreira de energia fraca, pode ocorrer isomerismo tautomérico ('tautomerismo'). Isto pode assumir a forma de tautomerismo protónico nos compostos de fórmula estrutural (I) , que contenham, por exemplo, um grupo imino, ceto ou oxima, ou o chamado tautomerismo de valência nos compostos que contenham um radical aromático. Concluiu-se daqui que um único composto pode apresentar mais do que um tipo de isomerismo. 56
Também estão abrangidos no âmbito da presente invenção todos os estereoisómeros, isómeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos de fórmula estrutural (I) , incluindo os compostos que apresentem mais do que um tipo de isomerismo, e as suas misturas de um ou vários. Também estão abrangidos os sais de adição de ácidos ou de bases, em que o ião simétrico é opticamente activo, por exemplo, d-lactato ou 1-lisina ou racémico, por exemplo, dl-tartrato ou dl-arginina.
Os isómeros cis/trans podem ser separados por meio de técnicas convencionais perfeitamente conhecidas pelos especialistas na matéria, por exemplo, por cromatografia e por cristalização fraccional.
As técnicas convencionais para preparar/isolar enantiómeros individuais compreendem a síntese quiral a partir de um precursor adequado opticamente puro ou a resolução do racemato (ou do racemato de um sal ou de um derivado) utilizando, por exemplo, a cromatografia em líquido de elevada pressão quiral (HPLC).
Em alternativa, é possível fazer reagir o racemato (ou um precursor racémico) com um composto adequado opticamente activo, por exemplo, um álcool, ou então, no caso de o composto de fórmula estrutural (I) conter um radical acídico ou básico, uma base ou um ácido, tal como 1-fenil-etilamina ou o ácido tartárico. A mistura diastereométrica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fraccional e um ou ambos os diastereoisómeros podem ser convertidos nos correspondentes enantiómeros puros por processos perfeitamente conhecidos por um especialista na matéria. 57
Os compostos quirais da invenção (e os seus precursores quirais) podem ser obtidos sob uma forma enantiomericamente enriquecida, recorrendo a cromatografia, tipicamente HPLC, sobre uma resina assimétrica com uma fase móvel constituída por um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo entre 0% e 50% em volume de isopropanol, tipicamente entre 2% e 20%, e entre 0% e 5% em volume de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina. A concentração do eluído proporciona a mistura enriquecida. Quando ocorre a cristalização de qualquer racemato, são possíveis cristais de dois tipos diferentes. O primeiro tipo é o composto racémico (racemato genuíno) referido supra, em que é produzida uma forma homogénea de cristal contendo ambos os enantiómeros em quantidades equimolares. O segundo tipo é o conglomerado ou mistura racémica em que são produzidas duas formas de cristais em quantidades equimolares, compreendendo cada uma delas um único enantiómero.
Embora ambas as formas cristalinas presentes numa mistura racémica tenham propriedades físicas idênticas, podem todavia apresentar propriedades físicas diferentes comparativamente com as do racemato genuíno. As misturas racémicas podem ser separadas por meio de técnicas convencionais conhecidas pelos especialistas na matéria -ver, por exemplo, "Organic Compounds" por E. L. Eliel e S. H. Wilen (Wiley, 1994). A presente invenção compreende todos os compostos de fórmula estrutural (I) farmaceuticamente aceitáveis e marcados com isótopos, em que um ou vários átomos são substituídos por átomos que possuem o mesmo número atómico, mas uma massa atómica ou um número de massa diferente da 58 massa atómica ou do número de massa predominantes na natureza.
Como exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção refere-se os isótopos de hidrogénio, tais como 2H e 3H, de carbono, tais como 41C, 13C e 14C, de cloro, tais como 36C1, de flúor, tais como 18F, de iodo, tais como 123I e 125I, de azoto, tais como 13N e 15N, de oxigénio tais como 150, 170 e 180, de fósforo, tais como 32P e de enxofre, tais como 35S.
Determinados compostos de fórmula estrutural (I) marcados com isótopos, por exemplo, os que incorporam um isótopo radioactivo, são úteis em estudos de distribuição do fármaco e/ou substrato no tecido. Os isótopos radioactivos de tritio, isto é, 3H e de carbono 14, isto é, 14C, são particularmente úteis para este fim devido à facilidade com que são incorporados e aos sistemas de detecção existentes. A substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar algumas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, exigências de um maior periodo de semi-vida in vivo ou uma dosagem reduzida, e por isso podem ser preferiveis em determinadas circunstâncias. A substituição com isótopos emissores de positrões, tais como 1:LC, 18F, 150 e 13N, pode ser útil em estudos por topografia de emissão de positrões (PET) para se examinar a ocupação do receptor do substrato.
Os compostos de fórmula estrutural (I) marcados com isótopos podem ser preparados, geralmente, por meio de técnicas convencionais conhecidas pelos especialistas na matéria ou por processos análogos aos descritos nos exemplos e preparações adiante descritos, utilizando um reagente 59 adequado e marcado com isótopos, em vez do reagente não marcado anteriormente utilizado.
Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a invenção, são aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, v.g., D2O, dô-acetona, d6-DMSO.
No âmbito da presente invenção também estão contidos os compostos intermediários de fórmula estrutural (II) anteriormente aqui definida, todos os seus sais, solvatos e complexos e todos os solvatos e complexos dos seus sais conforme anteriormente aqui definido a propósito dos compostos de fórmula estrutural I. A invenção compreende todas as modificações polimórficas das espécies supramencionadas e seus padrões cristalinos repetitivos.
Na preparação dos compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a invenção, fica ao critério de um especialista na matéria escolher com simplicidade a forma de composto de fórmula estrutural (II) que proporciona a melhor combinação de particularidades para este efeito. Tais particularidades compreendem o ponto de fusão, a solubilidade, potencial e rendimento de transformação da forma intermediária e a facilidade subsequente com que o produto pode ser purificado ao ser isolado.
Os compostos de fórmula estrutural (I) devem ser avaliados em termos das suas propriedades biofarmacêutica, tais como a solubilidade e a estabilidade em solução (para diversos valores de pH) , a permeabilidade, etc., para se escolher a forma farmacêutica mais conveniente e a melhor via de administração para o tratamento do estado clínico previsto. 60
Os compostos da invenção destinados a fins farmacêuticos podem ser administrados sob a forma de produtos cristalinos ou amorfos. Podem ser obtidos, por exemplo, como produtos sólidos, pós ou películas, por métodos tais como a precipitação, cristalização, liofilização, secagem em aspersão ou secagem evaporativa.
Para este fim, é possível recorrer à secagem por meio de micro-ondas ou por radiofrequência.
Estes compostos podem ser administrados por si sós ou em combinação com mais um ou vários compostos da invenção ou em combinação com um ou vários fármacos diferentes (ou qualquer sua combinação). De um modo geral, irão ser administrados sob a forma de uma formulação em associação com um ou vários excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. O termo 'excipiente' é aqui utilizado para descrever qualquer ingrediente diferente dos compostos da invenção. A escolha do excipiente irá depender, em grande medida, de factores tais como o modo particular de administração, o efeito do excipiente sobre a solubilidade e a estabilidade, e da natureza da forma farmacêutica.
As composições farmacêuticas adequadas para a administração dos compostos da presente invenção e os métodos para a sua preparação são matéria de fácil compreensão para os especialistas na matéria. A descrição de tais composições e dos métodos para a sua preparação pode ser encontrada, por exemplo, na obra "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19a edição (Mack Publishing Company, 1995) .
Os compostos da invenção podem ser administrados por via oral. A administração oral pode ser feita por deglutição, caso em que os compostos entram no tracto 61 gastrintestinal e/ou pode ser bucal, lingual ou sublingual, caso em que os compostos entram na corrente sanguínea directamente a partir da boca.
As formulações adequadas para administração oral compreendem os sistemas sólidos, semi-sólidos e líquidos, tais como comprimidos; cápsulas duras ou moles contendo multipartículas ou nanopartículas, líquidos ou pós; pastilhas (incluindo as recheadas com líquidos); gomas de mascar; geles; formas farmacêuticas de dispersão rápida; películas; óvulos; aspersões; e emplastros bucais/ /mucoadesivos.
As formulações líquidas compreendem as seleccionadas entre suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser utilizadas como cargas para encher cápsulas moles ou duras (feitas, por exemplo, de gelatina ou de hidroxipropil-metil-celulose) e compreendem tipicamente um veículo, por exemplo, água, etanol, polietileno-glicol, propileno-glicol, metil-celulose ou um óleo conveniente, e um ou vários agentes emulsionantes e/ou agentes de suspensão. As formulações líquidas também podem ser preparadas por reconstituição de um sólido, por exemplo, retirado de uma saquinha.
Os compostos da invenção também podem ser utilizados como formas farmacêuticas de dissolução rápida ou de desintegração rápida, tais como as descritas em "Expert Opinion in Therapeutic Patents", 11(6), 981-986, por Liang e Chen (2001) .
Para as formas farmacêuticas em comprimidos, consoante a dose, o fármaco pode constituir entre 1% em peso e 80% em peso da forma farmacêutica, mais tipicamente entre 5% em peso e 60% em peso da forma farmacêutica. Para além dos 62 fármacos, os comprimidos contêm geralmente um agente desintegrador. Como exemplos de agentes desintegradores refere-se os seleccionados entre glicolato de amido sódico, carboximetil-celulose de sódio, carboximetil-celulose de cálcio, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinil-pirrolidona, metil-celulose, celulose microcristalina, hidroxipropil-celulose substituída por grupos alquilo inferior, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. De um modo geral, o agente desintegrador irá constituir entre 1% em peso e 25% em peso, de preferência entre 5% em peso e 20% em peso da forma farmacêutica.
De um modo geral, são utilizados aglutinantes para conferir qualidades coesivas à formulação dos comprimidos. Como aglutinantes adequados refere-se os seleccionados entre celulose microcristalina, gelatina, açucares, polietileno-glicol, gomas naturais e sintéticas, polivinil-pirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil-celulose e hidroxipropil-metil-celulose. Os comprimidos também podem conter diluentes, tais como lactose (mono-hidrato, mono-hidrato seco por aspersão, anidra, e não só) , manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e di-hidrato do fosfato de cálcio dibásico.
Os comprimidos também podem conter, facultativamente, agentes tensioactivos, tais como lauril-sulfato de sódio e polisorbato 80, e agentes de deslizamento tais como o dióxido de silício e o talco. Se estiverem presentes, os agentes tensioactivos podem constituir entre 0,2% em peso e 5% em peso do comprimido e os agentes de deslizamento podem constituir entre 0,2% em peso e 1% em peso do comprimido. 63
Os comprimidos também podem conter, geralmente, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearil-fumarato de sódio e misturas de estearato de magnésio com lauril-sulfato de sódio. Os agentes lubrificantes podem constituir, geralmente, entre 0,25% em peso e 10% em peso, de preferência entre 0,5% em peso e 3% em peso do comprimido.
Outros ingredientes possíveis são os seleccionados entre antioxidantes, corantes, agentes aromatizantes, conservantes e agentes para disfarçar o sabor. A titulo exemplificativo, os comprimidos contêm até cerca de 80% de fármaco, entre cerca de 10% em peso e cerca de 90% em peso de agente aglutinante, entre cerca de 0% em peso e cerca de 85% em peso de diluente, entre cerca de 2% em peso e cerca de 10% em peso de um agente desintegrador e entre cerca de 0,25% em peso e cerca de 10% em peso de um agente lubrificante. A massa da mistura dos comprimidos pode ser comprimida directamente ou por meio de cilindros para formar comprimidos. As massas das misturas de comprimidos ou parcelas dessas massas das misturas podem ser, em alternativa, granuladas a húmido, a seco ou em fusão, congeladas em fusão ou extrudidas antes de serem transformadas em comprimidos. A formulação final pode possuir uma ou várias camadas e pode ser revestida ou não revestida; pode mesmo ser encapsulada. A formulação de comprimidos está descrita na obra "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Vol. 1, por H. Lieberman e L. Lachman (Mareei Dekker, Nova Iorque, 1980). 64
As películas orais utilizáveis para consumo humano ou veterinário são, tipicamente, formas farmacêuticas em películas finas flexíveis, solúveis em água ou que aumentam de volume com água, as quais podem dissolver-se rapidamente, ou emplastros mucoadesivos, compreendendo tipicamente um composto de fórmula estrutural I, um polímero formador de películas, um agente aglutinante, um solvente, um agente humectante, um plastificante, um agente estabilizador ou emulsionante, um agente modificador da viscosidade e um solvente. Alguns componentes da formulação podem desempenhar mais do que uma função. 0 composto de fórmula estrutural (I) pode ser insolúvel ou solúvel em água. Um composto solúvel em água constitui, tipicamente, entre 1% em peso e 80% em peso e mais tipicamente entre 20% em peso e 50% em peso dos solutos. Os compostos menos solúveis podem constituir uma proporção maior da composição, tipicamente até 88% em peso dos solutos. Em alternativa, o composto de fórmula estrutural (I) pode estar na forma de esférulas de multipartículas ínfimas. O polímero formador de película pode ser seleccionado entre polissacáridos naturais, proteínas ou hidrocolóides sintéticos e encontra-se presente, tipicamente, entre 0,01% e 99% em peso e mais tipicamente no intervalo entre 30% e 80% em peso.
Outros ingredientes possíveis são seleccionados entre antioxidantes, corantes, agentes aromatizantes e agentes para reforçar o sabor, conservantes, agentes para estimular as glândulas salivares, agentes refrigeradores, co-solventes (incluindo os óleos), emolientes, agentes para 65 aumentar o volume, agentes anti-espumíferos, agentes tensioactivos e agentes para disfarçar o sabor.
As películas de acordo com a invenção são preparadas, tipicamente, por secagem evaporativa das películas finas aquosas aplicadas sobre papel ou sobre um suporte de apoio que permita a sua remoção. Isto pode ser feito numa mufla ou num túnel de secagem tipicamente numa revestidora-secadora combinada, ou por liofilização ou por efeito hipobárico.
As formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para permitirem uma libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada compreendem as que permitem uma libertação retardada, permanente, interrompida, controlada, dirigida e programada.
As formulações adequadas de libertação modificada para os objectivos da presente invenção estão descritas na patente de invenção norte-americana n° 6 106 864. É possível encontrar descrições pormenorizadas de outras tecnologias de libertação adequadas, tais como as dispersões de alta energia e as partículas osmóticas e revestidas, na obra "Pharmaceutical Technology On-line", 25(2), 1-14, por Verma et al. (2001). A utilização de gomas de mascar para se conseguir uma libertação controlada está descrita no documento WO 00/35298.
Os compostos da invenção também podem ser administrados directamente na corrente sanguínea, nos músculos ou num órgão interno. As possíveis vias adequadas para administração parentérica são seleccionadas entre as vias intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intra-esternal, 66 intracraniana, intramuscular, intra-sinovial e subcutânea. Os dispositivos adequados para administração parentérica são as seringas com agulhas (incluindo as micro agulhas), os injectores sem agulha e as técnicas de infusão.
As formulações parentéricas são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, hidratos de carbono e agentes de tamponamento (de preferência para valores de pH entre 3 e 9) , mas para algumas aplicações podem ser formuladas mais convenientemente como soluções estéreis não aquosas ou como formas anidras que irão ser utilizadas em conjunto com um veiculo conveniente, tal como a água estéril isenta de pirogénios. A preparação das formulações parentéricas em condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode ser feita facilmente recorrendo a técnicas farmacêuticas convencionais perfeitamente conhecidas pelos especialistas na matéria. É possivel aumentar a solubilidade dos compostos de fórmula estrutural (I), utilizados para a preparação das soluções parentéricas, mediante a utilização de técnicas de formulação adequadas, tais como a incorporação de agentes intensificadores da solubilidade.
As formulações para administração parentérica podem ser formuladas para libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada compreendem as de libertação retardada, permanente, interrompida, controlada, dirigida e programada. Assim, os compostos da invenção podem ser formulados como uma suspensão ou como um sólido, semi-sólido ou liquido tixotrópico para administração como artefacto implantável que permite uma libertação modificada 67 do composto activo. Como exemplos de tais formulações refere-se os suportes distensores recobertos com o fármaco e os semi-sólidos e as suspensões que contêm microesferas de ácido poli(dl-láctico-coglicólico) (PGLA) carregadas com o fármaco.
Os compostos da invenção também podem ser administrados por via tópica, (intra)dermal ou transdermal, à pele ou a uma mucosa. As formulações típicas para este fim são geles, hidrogeles, loções, soluções, cremes, unguentos, pós microfinos, revestimentos, espumas, películas, emplastros dermais, pastilhas, implantes, esponjas, fibras, ligaduras e microemulsões. Também é possível utilizar lipossomas. Os veículos típicos são seleccionados entre álcool, água, óleos minerais, petrolato líquido, petrolato incolor, glicerina, polietileno-glicol e propileno-glicol. Podem ser incorporados intensificadores de penetração - ver, por exemplo, a obra "J Pharm Sei", 88 (10), 955-958, por Finnin e Morgan (Outubro 1999).
Outros sistemas de administração tópica compreendem a electroporação, a iontoforese, a fonoforese, a sonoforese e a injecção com micro agulhas ou com injectores sem agulhas (v.g., Powderject™, Bioject™, etc.).
As formulações para administração tópica podem ser preparadas para libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada compreendem as de libertação retardada, permanente, interrompida, controlada, dirigida e programada.
Os compostos da invenção também podem ser administrados por via intranasal ou por inalação, tipicamente sob a forma de um pó anidro (quer por si só quer misturado, por exemplo, com lactose anidra, ou sob a 68 forma de partículas de componentes mistos, por exemplo, misturados com fosfolípidos, tais como fosfatidil-colina) , a partir de um inalador de pó anidro, tal como uma aspersão em aerossol produzida por um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador (de preferência um atomizador que recorre à electroidrodinâmica para produzir uma névoa fina) ou nebulizador, com ou sem a utilização de um agente propulsor conveniente, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, ou sob a forma de gotas nasais. Para utilização intranasal, o pó pode conter um agente bioadesivo, por exemplo, quitosano ou ciclodextrina. 0 recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador ou nebulizador contém uma solução ou suspensão dos compostos da invenção que compreende, por exemplo, etanol, uma solução aquosa de etanol ou um agente alternativo adequado para dispersar, solubilizar ou intensificar a libertação do ingrediente activo, um ou vários agentes propulsores enquanto solventes e facultativamente um agente tensioactivo, tal como o trioleato de sorbitano, o ácido oleico ou o ácido oligoláctico.
Antes de se utilizar numa formulação em suspensão ou como pó anidro, o fármaco é micronizado até ficar reduzido a dimensões adequadas para administração por inalação (tipicamente, menos de 5 ym) . Isto pode ser feito por qualquer método adequado de cominuição, por exemplo, a trituração por jacto em espiral, a trituração por jacto em leito fluidificado, o processamento num fluido supercrítico para se obter nanopartícuias, a homogeneização a pressão elevada ou a secagem em aspersão. 69
As cápsulas (feitas, por exemplo, a partir de gelatina ou de hidroxipropil-metil-celulose), as embalagens alveolares e os cartuchos para utilização num inalador ou num insuflador podem ser concebidos para conterem uma mistura pulveriforme do composto da invenção, uma base pulveriforme conveniente, tal como a lactose ou o amido, e um modificador dos efeitos potenciais, tais como 1-leucina, manitol ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou apresentar-se como mono-hidrato, sendo preferível esta última. Outros excipientes adequados são os seleccionados entre dextrano, glicose, maltose, sorbitol, silitol, frutose, sacarose e trealose.
Uma formulação adequada em solução para utilização num atomizador, com recurso à electroidrodinâmica para se produzir uma névoa fina, pode conter entre 1 pg e 20 mg do composto da invenção por cada actuação e o volume de cada actuação pode variar entre 1 pL e 10 pL. Uma formulação típica pode conter um composto de fórmula estrutural I, propileno-glicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Os solventes alternativos que é possível utilizar em vez do propileno-glicol são o glicerol e o polietileno-glicol. Às formulações da invenção destinadas a administração intranasal/inalação é possível acrescentar aromas adequados, tais como o mentol e o levomentol, ou agentes edulcorantes, tais como a sacarina ou a sacarina sódica.
As formulações para administração intranasal/inalação podem ser preparadas para libertação imediata e/ou modificada utilizando, por exemplo, PGLA. As formulações de libertação modificada compreendem as de libertação retardada, permanente, interrompida, controlada, dirigida e programada. 70
No caso dos inaladores de pós anidros e aerossóis, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que administra uma quantidade calibrada. As unidades de dosagem de acordo com a invenção são concebidas tipicamente para administrarem uma dose calibrada ou "baforada" contendo entre 0,001 mg e 10 mg do composto de fórmula estrutural (I). A dose diária global irá estar compreendida tipicamente no intervalo entre 0,001 mg e 40 mg, podendo ser administrada como dose única ou então, mais vulgarmente, em doses divididas ao longo do dia.
Os compostos de fórmula estrutural (I) são particularmente adequados para uma administração por inalação.
Os compostos da invenção podem ser administrados por via rectal ou vaginal, por exemplo, na forma de um supositório, um pessário ou um enema. A manteiga de cacau é uma base tradicional para supositórios, mas é possivel recorrer a diversas alternativas, conforme adequado.
As formulações para administração rectal/vaginal podem ser concebidas para libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada compreendem as de libertação retardada, permanente, interrompida, controlada, dirigida e programada.
Os compostos da invenção também podem ser administrados directamente num olho ou num ouvido, tipicamente na forma de gotas de uma suspensão micronizada ou solução em soluto salino estéril e isotónico com os valores de pH ajustados. Outras formulações convenientes para administração ocular e auricular são os unguentos, geles, implantes biodegradáveis (v.g., esponjas com gel absorvíveis, colagénio) e não biodegradáveis (v.g., 71 silicone), pastilhas, lentes e partículas cominuídas ou sistemas vesiculares, tais como os niossomas ou os lipossomas. É possível incorporar um polímero, tal como um poliácido acrílico reticulado, um ácido polivinílico, ácido hialurónico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropil-metil-celulose, hidroetil-celulose ou metil-celulose, ou um polímero heteropolissacarídico, por exemplo, goma de gelano, conjuntamente com um agente conservante, tal como o cloreto de benzalcónio. Tais formulações também podem ser administradas por iontoforese.
As formulações para administração ocular/auricular podem ser concebidas para administração imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificação compreendem as de libertação retardada, permanente, interrompida, controlada, dirigida e programada.
Os compostos da invenção podem ser combinado com entidades macromoleculares solúveis, tais como ciclodextrina e seus derivados adequados, ou polímeros contendo polietileno-glicol, com o intuito de se melhorar a sua solubilidade, a velocidade de dissolução, a dissimulação do sabor, a biodisponibilidade e/ou a estabilidade para utilização em quaisquer dos modos de administração anteriormente referidos.
De um modo geral, por exemplo, os complexos de fármaco-ciclodextrina são úteis para a maior parte das formas farmacêuticas e para a maior parte das vias de administração. É possível utilizar complexos tanto de inclusão como de não inclusão. Como alternativa à complexação directa com o fármaco, é possível utilizar a ciclodextrina como aditivo suplementar, isto é, como veículo, diluente ou solubilizador. Para este fim, são 72 utilizadas mais vulgarmente as a-, β- e γ- ciclodextrinas, sendo possível encontrar exemplos nos pedidos de patentes de invenção internacionais n°s WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.
Se for eventualmente desejável administrar uma combinação de compostos activos, por exemplo, com a finalidade de se tratar uma doença ou patologia particular, também está previsto no âmbito da presente invenção que possam ser convenientemente combinadas duas ou mais composições farmacêuticas, em que pelo menos uma delas contém um composto de acordo com a invenção, sob a forma de um estojo conveniente para co-administração das composições.
Assim sendo, o estojo da invenção compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, em que há pelo menos uma delas que contém um composto de fórmula estrutural (I) de acordo com a invenção e um dispositivo para conservar separadamente as referidas composições, por exemplo, um receptáculo, uma garrafa dividida ou uma embalagem de folha metálica fina dividida. Um exemplo de um estojo destes é a embalagem alveolar já conhecida, utilizada para acondicionar comprimidos, cápsulas e não só. O estojo da invenção é particularmente conveniente para administrar formas farmacêuticas diferentes, por exemplo, orais e parentéricas, para administrar as composições separadas com diferentes intervalos de dosagem, ou para titular as composições separadas, uma relativamente à outra. Para ajudar a haver aceitação, o estojo contém tipicamente instruções para administração e pode estar dotado de um auxiliar de memória. 73
Para administração a seres humanos, a dose diária total dos compostos da invenção está compreendida tipicamente no intervalo entre 0,001 mg e 5000 mg, dependendo isso, como é evidente, do modo de administração. Por exemplo, a administração oral pode requerer uma dose diária total compreendida entre 0,1 mg e 1000 mg, ao passo que uma dose intravenosa pode requerer apenas uma quantidade entre 0,001 mg e 100 mg. A dose diária total pode ser administrada numa só dose ou em subdoses divididas e pode ficar fora do intervalo típico aqui indicado, segundo o critério do médico assistente.
As doses são calculadas tendo por referência um ser humano médio com uma massa corporal compreendida entre cerca de 60 kg e 70 kg. O médico assistente é capaz de determinar facilmente as doses para pacientes cuja massa corporal fique fora deste intervalo, por exemplo, crianças e idosos. Para que não haja dúvidas, as referências aqui feitas a "tratamento" são as que visam um tratamento curativo, paliativo e profilático.
Os compostos de fórmula estrutural (I) têm aptidão para interactuarem com os receptores muscarínicos e por isso possuem um grande conjunto de aplicações terapêuticas, conforme descrito adiante, devido ao papel essencial que os receptores muscarínicos desempenham na fisiologia de todos os mamíferos.
Deste modo, a invenção diz respeito à utilização dos compostos de fórmula estrutural (I) para a preparação de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção de doenças, disfunções e patologias em que esteja implicado o receptor M3. A invenção também diz respeito a um método para tratar um mamífero, incluindo um ser humano, com um agonista do M3, que consiste em tratar esse mamífero com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula estrutural (I) ou com um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, suas formas derivadas ou composições.
Posto isto, de acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula estrutural (I), ou aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, às formas derivadas ou às suas composições, para utilização no tratamento de doenças, disfunções e patologias em que estejam implicados os receptores muscarínicos. Como exemplos de tais doenças, disfunções e patologias, refere-se a doença inflamatória dos intestinos, a doença do intestino irritável, a doença diverticular, enjoo provocado pelo movimento, úlceras gástricas, exames radiológicos dos intestinos, tratamento sintomático de BPH (hiperplasia prostática benigna), ulceração gástrica induzida por NSAID, incontinência urinária (incluindo urgência, frequência, incontinência impulsiva, bexiga hiperactiva, noctúria e sintomas de Lower do tracto urinário), cicloplegia, midríase e doença de Parkinson.
Mais concretamente, a presente invenção também diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), ou aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, suas formas derivadas ou composições, para utilização no tratamento de doenças, disfunções e patologias pertencentes ao grupo constituído por: • broncoconstrição crónica ou aguda, bronquite crónica, obstrução das vias aéreas pequenas e enfisema, • doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas, de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em 75 particular uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas pertencente ao grupo constituído por pneumonia eosinofílica crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), DPOC que inclui a bronquite crónica, enfisema pulmonar ou dispneia associada ou não associada com a DPOC, DPOC caracterizada por obstrução irreversível e progressiva das vias aéreas, síndroma das dificuldades respiratórias dos adultos (ARDS), exacerbação da hiperreactividade das vias aéreas a seguir a uma terapia com outros fármacos e doença das vias aéreas associada à hipertensão pulmonar, • bronquite de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular a bronquite pertencente ao conjunto constituído por bronquite aguda, bronquite laringotraqueal aguda, bronquite araquídica, bronquite catarral, bronquite de crupe, bronquite seca, bronquite asmática infecciosa, bronquite produtiva, bronquite estafilocócica ou estreptocócica e bronquite vesicular. • asma de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular, asma pertencente ao conjunto constituído por asma atópica, asma não atópica, asma alérgica, asma brônquica atópica mediada por IgE, asma brônquica, asma essencial, asma genuína, asma intrínseca causada por perturbações patofisiológicas, asma extrínseca causada por factores ambientais, asma essencial por causa desconhecida ou inaparente, asma não atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma induzida por exercício físico, asma induzida por alergénios, asma induzida pelo ar frio, asma ocupacional, asma infecciosa causada por uma infecção com bactérias, fungos, protozoários ou vírus, asma não alérgica, asma incipiente, síndroma da respiração asmática das crianças e bronquiolite 76 • lesão pulmonar aguda, • bronquiectasia de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular uma bronquiectasia pertencente ao conjunto constituído por bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia cistica, bronquiectasia seca e bronquiectasia folicular.
Mais concretamente, a presente invenção, também diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I), ou aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e às suas formas derivadas ou composições, para utilização no tratamento de DPOC ou asma.
Como exemplos adequados de outros exemplos terapêuticos que é possível utilizar em combinação com os compostos de fórmula estrutural (I) ou com os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou as suas formas derivadas ou composições, refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os seguintes: (a) inibidores de 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonistas da proteína activadora de 5-lipoxigenase (FLAP), (b) antagonistas de leucotrieno (LTRA), incluindo os antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4, (c) antagonistas do receptor de histamina, incluindo os antagonistas Hl e H3, (d) agentes simpatomiméticos vasoconstritores do agonista dos adrenoceptores α4 e (¾ para utilização descongestionante, (e) agonistas β2 de acção curta ou prolongada, (f) inibidores PDE, v.g., inibidores PDE3, PDE4 e PDE5, 77 (g) teofilina, (h) cromoglicato de sódio, (i) inibidores COX, inibidores COX-1 ou COX-2 não selectivos e selectivos (NSAID), (j) glicocorticosteróides orais ou inalados, (k) anticorpos monoclonais activos contra entidades inflamatórias endógenas, (i) agentes do factor necrótico anti-tumoral (anti-TNF-a), (m) inibidores da adesão molecular, incluindo antagonistas VLA-4, (n) antagonistas dos receptores BI e B2 da quinina, (o) agentes imunossupressores, (p) inibidores de metaloproteases de matriz (MMP), (q) antagonistas dos receptores NK1, NK2 e NK3 de taquiquinina, (r) inibidores de elastase, (s) agonistas do receptor A2a de adenosina, (t) inibidores de uroquinase, (u) compostos que actuam sobre os receptores de dopamina, v.g., agonistas D2, (v) moduladores do caminho NFKB, v.g., inibidores IKK, (w) moduladores dos caminhos de sinalização de citoquina, tais como cinase p38 MAP ou cinase syk, (x) agentes que possam ser classificados como mucoliticos ou antitússicos, (y) antibióticos, (z) inibidores HDAC, (aa) inibidores de cinase PI3 e (bb) antagonistas CXCR2. 78
De acordo com a presente invenção, são preferíveis combinações dos compostos de fórmula estrutural (I) com: - antagonistas H3, - agonistas β2, - inibidores PDE4, - esteróides e em especial glicocorticosteróides, - agonistas do receptor A2a de adenosina, - moduladores do caminho de sinalização de citoquina, tais como MAP cinase p38 ou cinase syk ou antagonistas de leucotrieno (LTRA), incluindo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4.
De acordo com a presente invenção, são ainda mais preferíveis combinações dos compostos de fórmula estrutural (I) com: glicocorticosteróides, em particular glico corticosteróides inaláveis com efeitos secundários reduzidos ao nível sistémico, incluindo prednisona, prednisolona, flunisolida, acetonida de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida e furoato de mometasona ou agonistas β2, incluindo, em particular, salbutamol, terbutalina, bambuterol, fenoterol, salmeterol, formoterol, tulobuterol e seus sais.
Os exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos de fórmula estrutural (I):
Preparação 1 4-ciano-4,4-difenilbutanoato de terc-butilo
Preparou-se uma suspensão de difenilacetonitrilo (38,6g, 200mmol) em terc-butanol (200 mL) aqueceu-se até 60°C durante 30 minutos. Arrefeceu-se a solução resultante 79 até 50°C e adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio (0,6 g, 10,69 mmol) em metanol (2 mL). Adicionou-se então, gota a gota, acrilato de terc-butilo (30 mL, 200 mmol) e agitou-se a mistura a 50°C durante 2 horas e à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se mais hidróxido de potássio (0,6 g, 10,69 mmol) e aqueceu-se novamente a mistura até 50°C durante 3 horas. Concentrou-se então a mistura de reacção sob vácuo, diluiu-se o residuo com éter dietilico (300 mL) , lavou-se com água (200 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco, com um rendimento de 90%, 57, 95 g. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,41 (s, 9H) , 2,29 (t, 2H) , 2,72 (t, 2H) , 7,29-7,33 (m, 1H) , 1H) , 7,36-7,42 (m, 9H) ; LRMS APCI m/z 322 [M+H]+
Preparação 2 Ácido 4-ciano-4,4-difenilbutanóico
Durante 18 horas, agitou-se à temperatura ambiente uma mistura do produto da preparação 1 (57,5 g, 179,13 mmol) em ácido clorídrico (4 N em dioxano, 500 mL). Concentrou-se a mistura de reacção sob vácuo, tratou-se o resíduo com éter diisopropílico quente (150 mL) e depois arrefeceu-se até a temperatura ambiente. Removeu-se o sólido resultante por filtração, lavando-se minuciosamente com éter diisopropí lico (2 x 30 mL) , e secou-se sob vácuo para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco cristalino, com um rendimento de 77%, 36,45 g. ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2,35 (t, 2H) , 2,76 (t, 2H) , 7,30-7,44 (m, 10H); LRMS APCI m/z 266 [M+H]+ 80
Preparação 3 (3S)-3-fenoxipirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo
Adicionou-se di-isopropilazodicarboxilato (5,7 mL, 29,38 mmol) a uma solução arrefecida com gelo de (R)-(-)-N-boc-3-pirrolidinol (5 g, 26,71 mmol), fenol (2,51 g, 26,71 mmol) e trifenilfosfina (7,71 g, 29,38 mmol) em tetra-hidrofurano (70 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se então a mistura sob vácuo, triturou-se o resíduo duas vezes com éter dietilico e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com uma solução de hidróxido de sódio 1 N (20 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo, desde 90:10 até 83:17, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 75%, 5,27 g· 1HNMR (400 MHz , CD3OD) δ: 1,45 (m, 9H) , 2,10-2,16 (m, 2H) , 3,40-3,59 (m, 4H), 4, 95-4,97 (m, 1H) , 6,88-6,95 (m, 3H) , 7,24-7,28 (m, 2H)
Preparação 4 (3S)-3-(3-metoxifenoxi)-pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de (R)- (-)-N-boc-3-pirrolidinol e de 3-metoxifenol, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 3, com o aspecto de uma goma, com um rendimento de 81%. ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,45 (m, 9H) , 2,14 (s 1, 2H) , 3, 40-3, 58 (m, 4H) , 3,75 (s, 3H) , 4,95 (m, 1H) , 6,45- 6,54 (m, 3H) , 7,14-7,18 (m, 1H) 81
Preparação 5 (3S)-3-(benziloxj)-pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo Adicionou-se progressivamente hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 2,13 g, 53,41 mmol) a uma solução arrefecida com gelo de (S)-(-)-N-boc-3-pirrolidinol (10 g, 53,41 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) e agitou-se a mistura a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se brometo de benzilo (6,4 mL, 53,41 mmol) e tetra-hidrofurano (50 mL) e agitou-se a mistura durante 6 horas, deixando a temperatura aumentar até 25°C. Diluiu-se então lentamente a mistura de reacção com água (50 mL), concentrou-se sob vácuo e extraiu-se o residuo aquoso com acetato de etilo (3 x 70 mL). Lavou-se a solução orgânica combinada com salmoura (30 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo para se obter um óleo cor-de-laranja. Purificou-se tal óleo por cromatograf ia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88, desde 100:0:0 até 90:10:1. Evaporou-se as fracções adequadas sob pressão reduzida e purificou-se novamente o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo, 66:33, para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 74%, 10, 93 g. 1HNMR (400 MHz , CD3OD) δ: 1,45 (s, 9H) , 1,91-2,00 (m 1H) , 2,02-2,08 (m, 1H), 3,35-3,44 (m, 4H) , 4,13-4,17 (m 1H) , 4,51-4,52 (m, 2H) , 7,24-7,29 (m, 1H) , 7,30-7,32 (m 4H) ; LRMS APCI m/z 278 [M+H]+
Preparação 6 82 (3R)-3-(benziloxi)-pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo Preparou-se o composto em epígrafe a partir de (R)-(-)-N-boc-3-pirrolidinol e de brometo de benzilo, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 5. Purificou-se o composto impuro por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometanormetanol:amónia 0,88, 95:5 LO O para se obter o produto desejado com um rendimento de 97%. ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,46 (s, 3H) , 1,92-2, 02 (m, 1H) , 2,03-2,10 (m, 1H) , 3,35-3,48 (m, 4H) , 4,14-4, 19 (m, 1H), 4,49-4,57 (m, 2H), 7,24-7,33 (m, 5H)
Preparação 7
Cloridrato de (3S)-3-fenoxipirrolidina
Preparou-se uma mistura do produto da preparação 3 (5,25 g, 19,96 mmol) em ácido clorídrico (4 N em dioxano, 50 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se então a mistura sob vácuo para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco, com um rendimento de 100%. ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2,29-2,33 (m, 2H) , 3,42-3,56 (m, 4H) , 5,18-5,21 (m, 1H) , 6,95-7,01 (m, 3H) , 7,29-7,32 (m, 2H); LRMS APCI m/z 164 [M+H]+
Preparação 8 (3S)-3-(3-Metoxifenoxi)-pirrolidina
Preparou-se uma mistura do produto da preparação 4 (3,19 g, 10,8 mmol) em ácido clorídrico (4 N em dioxano, 27 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrou-se então a mistura sob vácuo e purificou-se o 83 resíduo por cromatografia em coluna utilizando um cartucho de Isolute® SCX-2, efectuando a eluição com metanol e depois com amónia 1 M em metanol, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo, com um rendimento de 85%, 1,77 g. XHNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,91-1,98 (m, 1H) , 2,02-2,11 (m, 1H), 2,85-2,91 (m, 1H) r 3,02-3,08 (m, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 4,85-4,89 (m, 1H) , 6, 43- -6,51 (m, 3H) , 7, 12 -7,16 (m, 1H); LRMS APCI m/z 194 [M+H]+
Preparação 9
Cloridrato de (3S)-3-(benziloxi)-pirrolidina
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 5, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 7, com o aspecto de um sólido, com um rendimento de 100%. ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2,02-2,12 (m, 1H) , 2,22-2,29 (m, 1 H) , 3,26-3,46 (m, 4H) , 4,35-4,37(m, 1H) , 4,55 (s, 2H) , 7,25-7,37 (m, 5H)/ LRMS APCI m/z 178 [M+H] +
Preparação 10
Cloridrato de (3R)-3-(benziloxi)-pirrolidina
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 6, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 7, com o aspecto de um sólido, com um rendimento de 100%.
1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,96-2,05 (m, \—1 2,20-2,15 (m, 1H) , 3,49-3,32 (m, 4H), 4,23-4,25 (m, 1H) , 4,44-4,54 (m, m/z 2H), 7,26-7,36 178 [M+H]+ (m, 5H) , 9,74-9,88 (m, 2H) ; LRMS APCI 84
Preparação 11 5-QXO-5-[(3S)-3-fenoxipirrolidina-l-il]-2,2-difenilpentano-nitrilo
Preparou-se uma mistura dos produtos das preparações 2 (2,40 g, 9,05 mmol) e 7 (1,99 g, 9,96 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,55 g, 9,96 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (1,35 g, 9,96 mmol) e trietilamina (1,38 mL, 9,96 mmol) em diclorometano (40 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Diluiu-se então a mistura de reacção com diclorometano (100 mL) , lavou-se com ácido clorídrico 1 M (70 mL) , com uma solução de hidróxido de sódio 1 M (30 mL) e com salmoura (30 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Deixou-se recristalizar o residuo a partir de etanol guente para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de um sólido cristalino, com um rendimento de 76%, 2,83 g. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2,07-2,21 (m, 2H) , 2,33-2,38 (m, 1H) , 2,43-2,47 (m, 1H), 2,69-2,84 (m, 2H) , 3,44-3,55 (m, 2H) , 3,58-3,67 (m, 2H) , 4,96-5,04 (m, 1H) , 6,89 (d, 2H) , 6, 93-6, 96 (m, 1H) , 7,24-7,46 (m, 12H) ; LRMS APCI m/z 412 [M+H]+
Preparação 12 5-0XO-5-[(3R)-3-fenoxipirrolidina-l-il]-2,2-difenilpentano- nitrilo
Preparou-se o composto em epigrafe a partir de (3R)-3-fenoxipirrolidina (WO 2005/061457) e do produto da preparação 2, utilizando um método idêntico ao descrito 85 para a preparação 11, para se obter o composto em epígrafe in com um rendimento de 41%.
Preparação 13 5- [ (3S)-3- (3-metoxifenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-oxo-2,2-difenilpentanonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir dos produtos das preparações 2 e 8, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 11. Purificou-se o composto impuro por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88, desde 98:2:0,2 até 95:5:0,5, para se obter o produto desejado com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento quantitativo. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2,03-2,20 (m, 2H) , 2,32-2,37 (m, 1H) , 2,43-2,47 (m, 1H) , 2,66- 2,84 (m, 2H) , 3,44-3,67 (m, 4H), 3,74 (s, 3H) , 4,94-5,00 (m, 1H) , 6, 44-6, 55 (m, 3H) , 7,13-7,19 (m, 1H) , 7,28-7,46 (m, 10H) ; LRMS APCI m/z 412 [M+H]
Preparação 14 5—[(3S) —3—(benziloxi)-pirrolidina-l-il]-5-oxo-2,2-difenilpentanonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir dos produtos das preparações 2 e 9, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 11, com o aspecto de um sólido cor-de-laranja pálido, com um rendimento de 70%. ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,86-2,15 (m, 2H) , 2,32-2,43 (m, 2H), 2,75-2,82 (m, 2H) , 3, 35-3, 62 (m, 4H) , 4,14-4,21 (m, 1H), 4,45-4,56 (m, 2H) , 7,22-7,44 (m, 15H) ; LRMS APCI m/ z 412 [M+H]+ 86
Preparação 15 5-[(3R)-3-(benziloxi)-pirrolidina-l-il]-5-oxo-2,2-difenil-pentanonitrilo
Adicionou-se N,N'-carbonildiimidazole (27 g, 162 mmol) a uma solução do produto da preparação 2 (36 g, 135 mmol) em tetra-hidrofurano (600 mL) e agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução do produto da preparação 10 (31 g, 141,75 mmol) em tetra- hidrofurano (300 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Filtrou-se então a mistura de reacção, lavando minuciosamente com tetra-hidrofurano, e concentrou-se o filtrado sob vácuo. Repartiu-se o resíduo entre água (200 mL) e acetato de etilo (600 mL), separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, com ácido clorídrico 2 N (2 x 100 mL) e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Triturou-se o resíduo com éter dietílico para se obter o composto em epígrafe com um rendimento de 83%, 48,2 g. ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,87-2,15 (m, 2H) , 2,32-2,44 (m, 2H) , 2,74-2,82 (m, 2H) , 3,35-3,61 (m, 4H) , 4,14-4,22 (m, 1H) , 4,46-4,57 (m, 2H) , 7,23-7,44 (m, 15H) ; LRMS APCI m/ z 425 [M+H]+
Preparação 16 5-[(3 S)-3-hidroxipirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se cloreto de ferro (III) (1,57 g, 9,70 mmol) a uma solução do produto do exemplo 11 (385 mg, 0,84 mmol) em diclorometano (10 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Extinguiu-se a 87 mistura de reacção por adição de ácido clorídrico 2 M (6 mL) , filtrou-se através de Arbocel® e alcalinizou-se o filtrado com uma solução de amónia 0,88 (20 mL). Separou-se as camadas do filtrado e extraiu-se a solução aquosa com diclorometano (2 x 25 mL) . Secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de sódio, concentrou-se sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo:metanol:amónia 0,88, desde 95:5:0,5 até 85:15:1,5, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma castanha, com um rendimento de 60%, 415 mg. ^NMR (400 MHz ,, CD3OD) δ: 0,99 (s, 6H) , 1,23-1,27 (m, 2H) , 1,56-1,64 (m, 1H) , 1,89-1,98 (m, 1H) , 2,40-2,44 (m, 3H) , 2,47-2,52 (m, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H) , 2,74-2,78 (m, \—1 4,17-4,22 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H) , 7,29-7,33 (m, 4H) , 7,37 (d, 4H); LRMS APCI m/z 367 [M+H] +
Preparação 17 5- [ (3R)-3-hidroxipirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se ácido clorídrico 1 N (10,95 mL, 10,95 mmol) e Pd(OH)2 a 20% (1 g) a uma solução do produto do exemplo 9 (5 g, 10,95 mmol) em etanol (250 mL) e agitou-se a mistura a 50°C, à pressão de 50 psi em ambiente de hidrogénio gasoso, durante 4 horas. Filtrou-se então a mistura de reacção através de Arbocel® e concentrou-se o filtrado sob vácuo para se obter uma espuma branca. Dissolveu-se novamente a espuma em etanol (250 mL) , adicionou-se Pd(OH)2 a 20% (1 g) e agitou-se a mistura a 50°C, à pressão de 50 psi e em ambiente de hidrogénio gasoso, durante 24 horas. Filtrou-se então a mistura de 88 reacção através de Arbocel®, lavando minuciosamente com etanol, e concentrou-se o filtrado sob vácuo. Colocou-se o resíduo em suspensão em amónia 0,88, extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 mL), lavou-se a solução orgânica combinada com salmoura (50 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma branca, com um rendimento de 90%, 3,63 g. 1HNMR (400 MHz , CD3OD) δ: 0,99 (s, 6H) , 1,23-1,27 (m, CM 1,56-1,63 (m, 1H) , 1,89-1,96 (m, 1H) , 2,39-2,44 (m, 3H) , 2,46-2,52 (m, 1H) , 2,61-2,67 (m, 1H) , 2,74-2,78 (m, 1H) , 4,17-4,22 (m, 1H) , 7,22-7,26 (m, 2H) , 7,29-7,33 (m, 4H) , 7,36-7,39 (m, 4H) ; LRMS APCI m/ z 367 [M+H]+
Preparação 18 5- [ (3S)-3-hidroxipirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil- hexanonitrilo
Adicionou-se cloreto de ferro (III) (1,33 g, 8,22 mmol) a uma solução do produto do exemplo 10 (1,2 g, 2,74 mmol) em diclorometano (25 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Removeu-se o solvente sob vácuo e repartiu-se o resíduo entre ácido clorídrico 2 M (ag.) (20 mL) e éter dietílico (30 mL) . Separou-se a camada aguosa e alcalinizou-se até um valor de pH igual a 14 com hidróxido de sódio sólido. Recolheu-se por filtração o precipitado castanho resultante e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano: :metanol:amónia 0,88, desde 95:5:0,5 até 85:15:1,5, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 50%, 475 mg. 89 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,11 (s, 6H) , 1,52-1,56 (m 2H) , 1,69-1,76 (m, 1H) , 1,95-2,04 (m, 1H) , 2,53-2,57 (m 2H) , 2,62-2,65 (m, 1H) , 2,69-2,76 (m, 1H) , 2,83-2,95 (m 2H) , 4,27-4,31 (m, 1H) , 7,29-7,33 (m, 2H) , 7,36-7,45 (m 8Η)/ LRMS APCI m/z 349 [M+H]+
Preparação 19 5 - [ (3S)—3—[ (6-{ (terc-butil-(dimetil)-silil]-oxi}-2-naftil)-oxi]-pirrolidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se 1,1'-azobis(N,N'-dimetilformamida) (95 mg, 0,553 mmol) a uma solução arrefecida com gelo de trifenilfosfina (145 mg, 0,553 mmol), de 6-(terc-butildimetilsililoxi)-2-naftol [(102 mg, 0,372 mmol) EP625510, pág. 13] e do produto da preparação 17 (150 mg, 0,41 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) e aqueceu-se a mistura a 60°C durante 18 horas. Adicionou-se uma quantidade suplementar de trifenilfosfina (145 mg, 0,553 mmol) e de 1,1'-azobis(N,Ν'-dimetilformamida) (95 mg, 0,553 mmol) e manteve-se sob aquecimento durante mais 18 horas. Concentrou-se a mistura sob vácuo e purificou-se o residuo utilizando um cartucho de Isolute®SCX-2, efectuando a eluição com metanol e depois com amónia 0,25 M em metanol. Concentrou-se as fracções básicas sob vácuo e purificou-se novamente utilizando um cartucho de gel de silica RediSep®, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (desde 100:0:0 até 92:8:0,8) para se obter o composto em epigrafe com um rendimento de 20%, 46 mg. 1HNMR (400 MHz , CD3OD) δ: 0,24 (s, 6H) , 0,95 (s, 3H) 1,04 (s, 9H) , 1, 06 (s, 3H) 1,15-1,29 (m, 2H) , CD CD 1—1 1 OO OO \—1 (m \—1 2,11-2,22 (m, 1H) , 2,30-2,52 (m, CM 2,54-2,62 (m \—1 2,64-2,69 (m, 1H) , 2,72-2,82 (m, 1H) , 2,82-2,90 (m 90 1H) , 4,83-4,89 (m, 1H) , 6, 96-7,06 (m, 2H) , 7,12-7,34 (m, 12H), 7,53-7,57 (m, 1H) , 7, 60-7,65 (m, 1H) ; LRMS APCI m/z 623 [Μ+Η]
Preparação 20 5-[(3R)-3-hidroxipirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Adicionou-se cloreto de ferro (III) (13,3 g, 82,192 inmol) a uma solução do produto do exemplo 8 (9 g, 20,548 mmol) em diclorometano (200 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Extinguiu-se a mistura de reacção por adição de ácido clorídrico 2 M (150 mL) e agitou-se durante 30 minutos. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se novamente a camada aquosa com mais 100 mL de diclorometano. Secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88, desde 95:5:0,5 até 90:1:1,0, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma castanha pálida, com um rendimento de 89%, 6,37 g. ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,18 (s, 6H) , 1,58-1,62 (m 2H) , 1,76-1,84 (m, 1H) , 1,96-2,05 (m, 1H) , 2,55-2,59 (m 2H) , 2,74-2,81 (m, 1H) , 2,87-2,93 (m, 1H) , 2,98-3,06 (m 2H) , 4,32-4,36 (m, 1H) , 7,30-7,34 (m, 2H) , 7,37-7,46 (m 8H); LRMS APCI m/z 349 [M+H]+
Preparação 21 2-Cloro-3-metoxifenol 91
Adicionou-se progressivamente ácido 3- cloroperoxivenzóico (760 mg, 4,396 mmol) a uma solução de 2-cloro-3-metoxibenzaldeído (500 mg, 2,931 mmol) em diclorometano (12 mL) e agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se mais ácido 3-cloroperoxibenzóico (760 mg, 4,396 mmol) e manteve-se a mistura sob agitação durante 18 horas. Diluiu-se a solução com 12 mL de diclorometano e lavou-se com solução saturada de sulfito de sódio (15 mL) e com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (15 mL) . Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo para se obter uma goma amarela. Dissolveu-se o residuo em metanol (12 mL) , adicionou-se trietilamina (0,05 mL) e agitou-se a mistura durante 18 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a solução sob vácuo, dissolveu-se em éter dietilico (20 mL) e extraiu-se com hidróxido de sódio 1 N (20 mL) . Acidificou-se a camada aquosa até um valor de pH igual a 1, por adição, gota a gota, de ácido clorídrico 2 N, e extraiu-se com éter dietilico (2 x 25 mL). Secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma castanha, com um rendimento de 70%, 325 mg. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3,83 (s, 3H) , 6, 52-6, 54 (d, 2H), 7,01-7,06 (t, 1H)
Preparação 22 l-cloro-3-flúor-2-metoxibenzeno
Adicionou-se iodeto de metilo (850 μ5, 13,646 mmol) e carbonato de potássio (943 mg, 6,824 mmol) a 2-cloro-6-fluorofenol (1,0 g, 6,824 mmol) em tetra-hidrofurano (10 92 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Repartiu-se a mistura de reacção entre éter dietilico (50 mL) e água (50 mL). Extraiu-se a fase orgânica, lavou-se ainda com água (2 x 20 mL)m depois secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um líquido incolor, com um rendimento de 94%, 1,03 g. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3,90-3,91 (s, 3H) , 7,01-7,12 (m, 2H), 7,18-7,21 (m, 1H)
Preparação 23 3-Flúor-5-Metoxifenol
Adicionou-se, gota a gota, tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 9 mL, 89,985 mmol) a uma solução arrefecida com gelo de 3,5-dimetoxi-fluorobenzeno (3 mL, 22,496 mmol) em diclorometano (20 mL) e agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente durante 4 horas. Arrefeceu-se a solução até 0°C, adicionou-se mais tribrometo de boro (4 mL, 44,992 mmol), e manteve-se sob agitação, deixando aquecer até à temperatura ambiente durante mais 18 horas. Extinguiu-se a mistura de reacção com uma solução de amónia 0,88 e agitou-se à temperatura ambiente durante 90 minutos. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se com hidróxido de sódio 2 N (30 mL), acidificando-se então até um valor de pH igual a 1 por meio de adição, gota a gota, de ácido clorídrico concentrado. Extraiu-se novamente a camada aquosa com diclorometano (3 x 15 mL) , secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco, com um rendimento de 54%, 1,72 g. 93 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3,72 (s, 3H) , 6,07-6,15 (m, 3H) Preparação 24 1- Flúor-3-metoxi-5-trifluorometil-benzeno
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3-flúor-5-trifluorometilfenol, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 22, para se obter um óleo incolor com um rendimento de 90%. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3,84 (s, 3H) , 6, 92-6, 97 (m, 2H), 7,00 (s, 1H)
Preparação 25 4-Flúor-3-metoxifenol
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 4-flúor-3-metoxibenzaldeído, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 21 , para se obter um óleo castanho com um rendimento de 55%. ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3,79 (s, 3H) , 6,23-6, 27 (m, 1H), 6, 47-6, 50 (dd, 1H) , 6,81-6,86 (m, 1H)
Preparação 26 2- Flúor-3-metoxifenol
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 2-flúor-3-metoxibenzaldeído, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 21, para se obter um óleo castanho com um rendimento de 33%. XHNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3,82 (s, 3H) , 6, 47-6, 55 (m, 2H) , 6, 82-6, 87 (t, 1H)
Preparação 27 l-Aliloxi-3-bromometil-benzeno 94 A uma solução de (3-aliloxi-fenil)-metanol (Tetrahedron, 2000, 56(13), 1873-1882) (1,07 g, 6,49 mmol) em THF (7 mL) a 3°C, adicionou-se tetrabrometo de carbono (2,69 g, 8,11 mmol) e depois trifenilfosfina (2,13 g, 8,11 mmol) em THF (2 mL) . Agitou-se a mistura de reacção a 5°C durante 1 hora. Filtrou-se a mistura de reacção e concentrou-se sob vácuo. Lavou-se o resíduo com pentano para se obter um sólido amarelo, o qual se purificou por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo, desde 100:0 até 95:5, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo pálido, com um rendimento de 24%, 350 mg. ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4,47 (s, 2H) , 4,51-4,60 (m, 2H) , 5,26-5,35 (m, 1H), 5,37-5,47 (m, 1H) , 5,99-6,11 (m, 1H) , 6,82-6,90 (m, 1H), 6,92-7,01 (m, 2H) , 7,21-7,30 (m, 1H) .
Preparação 28 5-[(3R)-3-(3-Aliloxi-benziloxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Adicionou-se, gota a gota, o produto da preparação 20 (179 mg, 0,514 mmol) em dimetilf ormamida (3 mL) a uma solução arrefecida com gelo de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 31 mg, 0,770 mmol) em dimetilformamida (1 mL) . Depois de se agitar durante 1 hora, adicionou-se o produto da preparação 27 (175 mg, 0,514 mmol) em dimetilformamida (1 mL) e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente durante 18 horas. Arrefeceu-se novamente a mistura de reacção até 0°C e adicionou-se mais hidreto de sódio (dispersão a 60% em 95 óleo mineral, 31 mg, 0,770 mmol), sob agitação à temperatura ambiente durante mais 3 horas. Extinguiu-se a solução por adição, gota a gota, de água, concentrou-se sob vácuo e repartiu-se entre acetato de etilo (10 mL) e água (10 mL) . Extraiu-se a camada orgânica, lavou-se com água (10 mL) , depois secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano: :metanol:amónia 0,88, 97:3:0,3, para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de uma goma amarelo pálido, com um rendimento de 43%, 108 mg. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H) , 1,05 (s, 3H) ,
1, 44- 1,51 (m, 2H) , 1,78 LO 00 \—1 1 (m, 1H) , 1,93-2,01 (m, 1H) , 2, 50- 2,55 (m, 3H) , 2, 64 -2,78 (m, 3H) , 4,03-4,08 (m, 1H) , 4, 43 (s, 2H) , 4,50-4,55 (m, 2H) , 5,20-5,24 (m, 1H), 5,34- 5, 41 (m, 1H) , 5,98-6,09 (m, 1H) , 6, 79-6, 84 (m, 1H) , 6,87- 6, 94 (m, 2H) , 7,18-7,21 (t, 1H) , 7,26-7,43 (m, 10H); LRMS ESI m/z 495 [M+H]+
Preparação 29
Amida do ácido 5-metil-2,2-difenil-5[(3R)-3-propeniloxi-benziloxi)-pirrolidina-l-il]-hexanóico
Preparou-se o composto em epigrafe a partir do produto da preparação 28, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 2, com a adição de mais hidróxido de potássio (2 eq.), decorridas 20 horas, e manteve-se sob aquecimento durante mais 4 horas para se obter o produto com o aspecto de uma goma amarela, com um rendimento de 88%. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (8, 3H) , 1,01 (s, 3H) , 1,23-1,28 (m, 2H) , 1,67-1,69 (d, 3H) , 1,74-1,82 (m, 1H) , 96 1,88-1,95 (m, 1H) , 2,40-2,44 (m, 2H) , 2,47· -2,53 (m, 1H) , 2,55-2,74 (m, 3H), 3,99-4,04 (m, 1H) , 4,42 (s, 2H), 4,85- 4,87 (m, 1H) , 6, 40-6, 42 (d, 1H) , 6,88-6,90 (d, 1H) , 6,96- 6,99 (m, 2H), 7,21-7,38 (m, 11H); LRMS ESI m/z 513 [M+H]+ Preparação 30 Éster alílico do ácido 3-aliloxi-4-flúor-benzóico
Adicionou-se, gota a gota, brometo de alilo (3,04 mL, 35,2 mmol) a uma suspensão de ácido 4-flúor-3- hidroxibenzóico (2,5 g, 16,0 mmol) e carbonato de potássio (4,43 g, 32,03 mmol) em dimetilformamida (50 mL) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 18 horas. Removeu-se o solvente sob vácuo e repartiu-se o resíduo entre éter dietílico (30 mL) e água (30 mL) . Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com mais éter dietílico (2 x 20 mL). Lavou-se as camadas orgânicas combinadas com água (3 x 10 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um líquido incolor, com um rendimento de 100%, 3,82 g. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 4, 65-4, 66 (d, 2H) , 4,80-4,82 (d, 2H) , 5,28-5, 48 (m, 4H) , 5,98-6,12 (m, 2H) , 7,10-7,14 (dd, 1H) , 7, 65-7, 69 (m, 2H)/ LRMS APCI m/z 237 [M+H] +
Preparação 31 (3-Aliloxi-4-flúor-fenil)-metanol
Preparou-se uma solução do produto da preparação 30 (2,0 g, 8,47 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) , adicionou-se, Gota a gota e ao longo de 20 minutos, a uma solução de hidreto de alumínio-lítio em tetra-hidrofurano (1 M, 16,9 mL, 16,9 mmol), a 0°C e sob uma atmosfera de azoto, e 97 deixou-se aquecer a solução até à temperatura ambiente ao longo de 5 horas. Arrefeceu-se a mistura até 0°C e extinguiu-se por adição, sequencial e gota a gota, de água (1 mL) , uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2 M, 2 mL) e água (3 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Filtrou-se a mistura através de Celite® e lavou-se a camada de filtração com acetato de etilo (3 x 20 mL) . Separou-se o filtrado, lavou-se a camada orgânica com salmoura (10 mL), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um líquido incolor, com um rendimento de 100%, 1,75 g. ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4,61-4,63 (m, 4H) , 5,29-5,32 (d, 1H) , 5,41-5,45 (d, 1H) , 6,02-6,11 (m, 1H) , 6,85-6,89 (m, 1H) , 7,00-7,07 (m, 2H); LRMS APCI m/z 165 [M-OH] +
Preparação 32 2-Aliloxi-4-bromometil-l-fluorobenzeno
Adicionou-se dibromotrifenilfosforano (2,3 g, 5,43 mmol) a uma solução do produto da preparação 31 (900 mg, 4,94 mmol) em acetonitrilo (40 mL) à temperatura ambiente e agitou-se a solução durante 18 horas. Removeu-se o solvente sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo (80:20), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um líquido incolor, com um rendimento de 31%, 380 mg. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 4,44 (s, 2H) , 4,61-4,63 (m, 2H) , 5,30-5,34 (m, 1H), 5,41-5,47 (m, 1H) , 6, 02-6, 11 (m, 1H) , 6,91-6,94 (m, 1H) , 6,99-7,05 (m, 2H) ; LRMS APCI m/ z 165 [M-Br]+ 98
Preparação 33 5-[(3R)-3-(3-Aliloxi-4-flúor-benziloxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Adicionou-se progressivamente hidreto de sódio (62 mg, 1,55 mmol) a uma solução arrefecida com gelo do produto da preparação 20 (270 mg, 0,775 mmol) em dimetilformamida (3 mL), sob uma atmosfera de azoto. Depois de se agitar durante 1,5 horas, adicionou-se uma solução do produto da preparação 32 (380 mg, 1,55 mmol) em dimetilf ormamida (2 mL) e deixou-se aquecer a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Removeu-se o solvente sob vácuo e repartiu-se o residuo entre acetato de etilo (10 mL) e uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (5 mL) . Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com mais acetato de etilo (10 mL) . Lavou-se as camadas orgânicas combinadas com água (5 mL) e com salmoura (5 mL), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: :amónia 0,88 (desde 99:1:0,1, depois 98:2:0,2 até 95:5:0,5), para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de um óleo amarelo, com um rendimento de 38%, 150 mg. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,03 (8, 3H) , 1,06 (s, 3H) , 1,44-1,53 (m, 2H) , 1,78-1,86 (m, 1H) , 1, 93-2,02 (m, 1H) , 2,50-2,57 (m, 3H) , 2, 67-2,79 (m, 3H) , 4,03-4,07 (m, 1H) , 4,41 (s, 2H) , 4,56-4,58 (m, 2H) , 5,22-5,26 (m, 1H) , 5, 36 5, 41 (m, 1H) , 5,99-6,08 (m, 1H) , 6, 85-6, 88 (m, 1H) , 6, 98 7,06 (m, 2H), 7,28-7,43 (m, 10H)/ LRMS ESI m/z 513 [M+H]+ 99
Preparação 34 5-[(3R)-3-(4-Flúor-3-propeniloxi-benziloxi)-pirrolidina-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 33, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 2, para se obter um óleo incolor com um rendimento de 100%. ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,02 (s, 3H) , 1,04 (s, 3H) , 1,23-1,32 (m, 2H) , 1,69-1,71 (d, 3H) , 1,77-1,86 (m, 1H) , 1,89-1, 97 (m, 1H) , 2,40-2,82 (m, 6H) , 4,02-4,07 (m, 1H) ,
4,39 (s, 2H) , l 00 00 95 (m, 1H) , 6,37- -6,40 (m, 1H), 6,95- 6, 99 (m, 1H) , 7,04-7, 11 (m, 2H) , 7,22- -7,38 (m, 10H); LRMS ESI m/z 531 [M+H]+
Preparação 35 3-Benziloxi-5-hidroxi-benzonitrilo
Adicionou-se carbonato de césio (2,41 g, 7,4 mmol) a uma solução de 3,5-di-hidroxi-benzonitrilo (1,0 g, 7,4 mmol) em dimetilformamida (5 mL) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Adicionou-se, gota a gota, brometo de benzilo (0,880 mL, 7,4 mmol) e aqueceu-se a mistura a 80°C durante 30 minutos. Removeu-se o solvente sob vácuo, tratou-se o resíduo com água (10 mL) , acidificou-se com ácido clorídrico aquoso (2 M) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 25 mL) . Lavou-se as camadas orgânicas combinadas com água (2 x 10 mL) e com salmoura (10 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com acetato de etilo/pentano (20:80 até 50:50), para se obter o composto em epígrafe com 100 o aspecto de um sólido branco, com um rendimento de 26%, 445 mg. ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 5,07 (s, 2H) , 6, 67-6, 70 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,29-7,43 (m, 5H); LRMS ESI m/z 224 [M]"
Preparação 36 5- [ (3S)-3- (3-Benziloxi-5-ciano-fenoxi)-pirrolidina-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se, gota a gota, azodicarboxilato de diisopropilo (215 μ]1, 1,09 mmol) a uma solução arrefecida com gelo de trifenilfosfina (286 mg, 1,09 mmol), do produto da preparação 35 (369 mg, 1,64 mmol) e do produto da preparação 17 (200 mg, 0,546 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mistura sob vácuo e purificou-se utilizando um cartucho Isolute® SCX-2, efectuando a eluição com metanol e depois com amónia 1 M em metanol. Concentrou-se as fracções básicas sob vácuo e purificou-se novamente por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (98:2:0,2 até 97:3:0,3), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma cor-de-laranja, com um rendimento de 25%, 80 mg.
1HNMR (40 0 MHz , CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H) , 1,02 (s, 3H) , 1, 20- -1,28 (m, 3H) , 1,81-1,87 (m, 1H) , 2,07 -2,16 (m, 1H) , 2, 34- -2,83 (m, 5H) , 4,74-4,79 (m, 1H) , 5, 10 (s, 2H) , 6 ,72- 6, 74 (m, 2H) , 6, 93 (s, 1H), 7,20 -7,43 (m, 15H) ; LRMS ESI m/z 574 [M+H]
Preparação 37 101 5{ (3S)-3-[ (7 —{[terc-butil-(dimetil)-silil]-oxi}-2-naftil)-oxi)-pirrolidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se uma solução de 1,1'-azobis(N, N' -dimetilformamida) (109 mg, 0,630 mmol) em tetra-hidrofurano (2ml), adicionou-se, gota a gota, a uma solução arrefecida com gelo de trifenilfosfina (165 mg, 0, 630 mmol), de 7-[[dimetil-(1,1-dimetiletil)-silil]-oxi]-naftaleno-2-ol [(115 mg, 0,420 mmol), Journal of Medicinal Chemistry, 1993, Vol. 36, No. 22, pág. 3316] e do produto da preparação 17 (171 mg, 0,467 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 72 horas e depois a 60°C durante 18 horas. Concentrou-se a mistura sob vácuo e purificou-se o resíduo utilizando um cartucho Isolute® SCX-2, efectuando a eluição com metanol e depois com amónia 0,5 M em metanol. Concentrou-se as fracções básicas sob vácuo e purificou-se novamente utilizando um cartucho de gel de sílica RediSep®, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (100:0:0 até 92:8:0,8), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 34%, 90 mg. ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,25 (s, 6H) , 0,95-1,10 (m, 15H), 1,19-1,33 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,34- 2,52 (m, 2H) , 2,56-2,75 (m, 2H) , 2,76-2,86 (m, 1H), 2,87- 2,94 (m, 1H), 4,90 (m, 1H) , 6, 83-6, 96 (m, 3H) , 7,12 (m, 1H), 7,13-7,36 (m, 10H), 7,58-7,66 (m, 2H); LRMS APCI m/z 623 [M+H]+
Preparação 38 Éster alílico do ácido 3-metoxi-4-cloro-benzóico 102
Adicionou-se carbonato de potássio (4,44 g, 32,156 mmol) e brometo de alilo (2,78 mL, 32,156 mmol) a uma solução agitada de ácido 4-cloro-3-metoxibenzóico (3 g, 16,078 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 mL) e manteve-se sob agitação à temperatura ambiente durante 18 horas. Repartiu-se a mistura de reacção entre éter dietilico (200 mL) e água (150 mL) , extraiu-se a fase orgânica, lavou-se novamente com água (150 mL), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de um óleo cor-de-laranj a, com um rendimento de 98%, 3,57 g. ^NMR (400 MHz , CD3OD) δ; 3,92 (s, 3H) , 4,79-4,82 (d, 2H) , 5,26-5,29 (d, 1H) , 5,37-5,42 (d, 1H) , 6,00-6,10 (m, 1H), 7,44-7,46 (d, 1H), 7,56-7,59 (dd, 1H) , 7, 62-7,63 (d, 1H); LRMS ESI m/z 227 [M+H]+
Preparação 39 Ácido 3-hidroxi-4-cloro-benzóico
Adicionou-se tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 31 mL, 31,504 mmol) a uma solução arrefecida com gelo do produto da preparação 38 (3,56 g, 15,752 mmol) em diclorometano (30 mL) e agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente durante 18 horas. Extinguiu-se a mistura de reacção com uma solução de amónia 0,88 e agitou-se à temperatura ambiente durante 90 minutos. Acidificou-se a mistura de reacção até um valor de pH igual a 1 por adição, gota a gota, de ácido clorídrico 2 N (aq.) e extraiu-se com éter dietilico (2 x 50mL). Secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo 103 para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo pálido, com um rendimento de 90%, 2,45g. ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,36-7,38 (d, 1H) , 7,44-7,47 (dd, 1H) , 7,54-7,55 (d, 1H); LRMS APCI m/z 171 [M-H]~
Preparação 40 Éster alílico do ácido 3-aliloxi-4-cloro-benzóico
Adicionou-se carbonato de potássio (4,9 g, 35,057 mmol) e brometo de alilo (3,07 mL, 35, 507 mmol) a uma solução agitada do produto da preparação 39 (2,45 g, 14,203 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (30 mL) e manteve-se sob agitação à temperatura ambiente durante 18 horas. Repartiu-se a mistura de reacção entre éter dietílico (70 mL) e água (70 mL) , extraiu-se então a fase orgânica, lavou-se novamente com água (50 mL), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo, 100:0 até 90:10, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo cor-de-laranja pálido, com um rendimento de 74%, 2,65 g. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 4, 66-4, 68 (d, 2H) , 4,79-4,81 (d, 2H) , 5,25-5, 31 (t, 2H) , 5,36 -5,49 (q, 2H) , 1 O o hO 6, 12 (m, 2H) , 7,45-7, 47 (d, 1H) , 7,56- -7,59 (dd, 1H) , 7, 62 (d, 1H)
Preparação 41 (3-Aliloxi-4-cloro-fenil)-metanol
Preparou-se uma solução do produto da preparação 40 (2,6 g, 10,30 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) , adicionou-se, gota a gota, a uma solução agitada de hidreto 104 de alumínio-lítio (1 M em tetra-hidrofurano, 21 mL, 20,60 mmol) durante 30 minutos à temperatura ambiente e manteve-se sob agitação durante 18 horas. Extinguiu-se a mistura de reacção por adição, gota a gota, de água (1 mL) , de hidróxido de sódio 2 M (2 ml) e de água (3 mL) e manteve-se sob agitação durante 3 horas. Filtrou-se então a mistura, lavando-se com éter dietilico (2 x 20 mL) e água (10 mL) . Extraiu-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 69%, 1,4 g. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 4,50 (s, 2H) , 4, 60-4,62 (d, 2H) , 5,24-5,28 (d, 1H) , 5,42-5,48 (d, 1H) , 6,03-6,12 (m, \—1 6,87-6,90 (d, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 7,29- 7,31 (d, 1H) ; LRMS ESI m/z 198 [M+H] +
Preparação 42 2-Aliloxi-4-bromometil-l-clorobenzeno
Adicionou-se dibromotrifenilfosforano (3,27 g, 7,758 mmol) a uma solução agitada do produto da preparação 41 (1,4 g, 7,053 mmol) em acetonitrilo (50 mL) e manteve-se sob agitação à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se mais dibromotrifenilfosforano (3,27 g, 7,758 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante mais 6 horas. Concentrou-se então a solução sob vácuo e deixou-se recristalizar a partir de acetato de etilo quente (25 mL) e éter dietilico (25 mL) . Filtrou-se o sólido da solução e concentrou-se o filtrado sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo, 100:0 até 80:20, para se obter o 105 composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 48%, 890 mg. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 4 , 52 (s, 2H) , 4, 61-4 , 63 (d 2H) , 5,25- 5,29 (d, 1H), 5,42-5, 48 (d, 1H) , 6, 02-6 ,11 (m 1H) , 6,95- 6, 98 (d, 1H), 7,10 (d, 1H) , 7, ,30-7, 32 (d, 1H) Preparação 43 5- [ (3R)-3- (3-A1 iloxi -4-cloro-ben: zilo xi)- -pirrc 'lidina- 1 — i 1 ] - 5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Preparou-se uma solução do produto da preparação 20 (180 mg, 0,515 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL), adicionou-se a uma solução arrefecida com gelo de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 41 mg, 1,032 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (2 mL) e agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos. Adicionou-se o produto da preparação 42 (270 mg, 1,032 mmol) e agitou-se a mistura durante 18 horas a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura de reacção com gelo, adicionou-se mais hidreto de sódio (41 mg, 1,032 mmol) e agitou-se a mistura durante mais 3 horas à temperatura ambiente. Extinguiu-se então a mistura de reacção com água (3 mL) , concentrou-se sob vácuo e repartiu-se o resíduo aquoso entre acetato de etilo (30 mL) e água (20 mL). Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água (2 x 20mL) e depois concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88, 95:5:0,5, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma castanha, com um rendimento de 62%, 170 mg. 106 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,02 (s, 3H) , 1,05 (s, 3H) , 1,43-1,52 (m, 2H), 1,78-1,86 (m, 1H) , 1,93-2,02 (m, 1H) , 2,49-2,56 (m, 3H), 2,65-2,79 (m, 3H) , 4,03-4,08 (m, 1H) , 4,43 (s, 2H) , 4,56-4,58 (d, 2H) , 5,22-5,26 (d, 1H) , 5,39 5,45 (d, 1H), 5,99-6,08 (m, 1H), 6, 85-6, 88 (dd, 1H) , 7,01 7,02 (d, 1H), 7,26-7,42 (m, 11H) ; LRMS APCI m/z 529 [M+H]+
Preparação 44 5-[ (3R)-3-(4-cloro-3-propeniloxi-benziloxi)-pirrolidina-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se hidróxido de potássio (340 mg, 6,055 mmol) a uma solução do produto da preparação 43 (160 mg, 0,303 mmol) em 3-metil-3-pentanol (7 mL) e agueceu-se a mistura ao refluxo durante 24 horas. Arrefeceu-se então a mistura de reacção até à temperatura ambiente, concentrou-se sob vácuo e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (25 mL) e água (25 mL). Separou-se a camada aguosa, extraiu- se com mais acetato de etilo (25 mL), secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo para se obter 0 composto em epígrafe com 0 aspecto de uma goma amarela, com um rendimento de 97%, 161 mg. 1HNMR (40 0 MHz, CD3OD) δ: 0, 97 (s, 3H) , 0, r 9 9 (s, 3H) , 1, 21- -1,27 (m, 2H) , 1,70-1,72 (d, 3H) , 1, 74- -1, 80 (m, 1H) , 1, 87- -1, 93 (m, 1H) , 2,39-2,44 (m, 2H) , 2, 45- -2, 50 (m, 1H) , 2, 53- -2,57 (dd, 1H) , 2,59-2,65 (q , 1H), 2, 68 -2, . 72 (m, 1H) , 3, 98- -4,02 (m, 1H), 4,39 (s, 2H) , 4, 93- 5, 0 0 (m, 1H) , 6, 38- 6, 40 (m, 1 H) , 6, 94 -6,97 (dd, 1 H) , 7, . 04 (d, 1 H) , 7,20- 7, 39 (m, 11 H) ; LRMS APCI m/z 547 [M+H]+
Preparação 45 107 5-[(3R)-3-(3-benziloxi-4-ciano-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 26 mg, 0,656 mmol) a uma solução arrefecida com gelo do produto da preparação 17 (200 mg, 0,546 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) e agitou-se a mistura durante 60 minutos. Adicionou-se 2-benziloxi-4-flúor-benzonitrilo (136 mg, 0,601 mmol) e agitou-se a mistura durante 18 horas à temperatura ambiente. Extinguiu-se a mistura de reacção com água (3mL), concentrou-se sob vácuo e repartiu-se o resíduo aquoso entre acetato de etilo (20 mL) e água (15 mL) . Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com mais acetato de etilo (2x1 0 mL) . Concentrou-se as camadas orgânicas combinadas sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano: :metanol:amónia 0,88, 95:5:0,5, para se obter o composto em epígrafe com 0 aspecto de uma espuma branca, com um rendimento de 33%, 105 mg. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ : 0,95 (s, 3H) , 1,02 (s, 3H) , 1,19-1,25 (m, 2H) , 1,79-1,88 (m, 1H), 2,07-2,16 (m, 1H) , 2,33-2,49 (m, 2H) , 2,51-2,58 (m, 2H) , 2,67-2,74 (m, 1H) , 2,79-2,83 (m, 1H), 4,80-4,84 (m, 1H) , 5,20 (s, 2H) , 6, 49- 6,52 (dd, 1H) , 6, 57-6, 58 (d, 1H) , 7,20-7,38 (m, 13H) , 7,44- 7,46 (m, 2H), 7,48-7,50 (d, 1H)/ LRMS APCI m/z 574 [M+H]+ Preparação 46 (3-Aliloxi-2-cloro-fenil)-metanol
Adicionou-se boro-hidreto de sódio (185 mg, 4,883 mmol) a uma solução do produto da preparação 99 (800 mg, 4,07 mmol) em etanol (30 mL) e agitou-se a mistura à 108 temperatura ambiente durante 18 horas. Extinguiu-se a mistura por adição de água (30 mL) e depois por adição, gota a gota, de ácido acético glacial até cessar a efervescência. Extraiu-se então a mistura com éter dietilico (2 x 50 mL), lavou-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (40 mL), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 100%, 805 mg. ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 4,60-4,62 (m, 2H) , 4, 66-4, 69 (d, 2H) , 5,24-5,28 (d, 1H), 5,43-5,47 (d, 1H) , 6, 01-6, 12 (m, 1H) , 6,82-6,84 (d, 1H), 7,09-7,12 (m, 1H) , 7, 22-7, 26 (m, 1H); LRMS ESI m/z 198 [WH-H]+
Preparação 47
Brometo de 3-aliloxi-2-cloro-benzilo
Adicionou-se dibromotrifenilfosforano (1,87 g, 4,431 mmol) a uma solução do produto da preparação 46 (800 mg, 4,028 mmol) em acetonitrilo (30 mL) e manteve-se a mistura sob agitação à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se mais dibromotrifenilfosforano (1,87 g, 4,431 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante mais 6 horas. Concentrou-se a solução sob vácuo e deixou-se recristalizar o resíduo a partir de acetato de etilo quente (15 mL) e éter dietilico (15 mL) . Filtrou-se o sólido da solução e concentrou-se o filtrado sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo, 100:0 até 90:10, para se obter o composto em epígrafe com o 109 aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 27%, 285 mg. 1HNMR (400 MHz , CD3OD) δ: 4,61 -4, 63 (m, 2H) , 4,65 (s, 2H) , 5,26-5,29 (d, 1H), 5,43-5,49 (d, 1H) , 6, 00-6, 11 (m, 1H) , 7,01-7,03 (d, 1H), 7,08-7,10 (d, 1H) , 7,20-7,24 (t, 1H) ; LRMS APC) m/ z 262 [M+H]+
Preparação 48 5- [ (3R)-3-(3-Aliloxi-2-cloro-benziloxi)-pirrolidina-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 47 e do produto da preparação 20, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 43, para se obter uma goma castanha com um rendimento de 46%. 1HNMR (4 0 C ) MHz, CD3OD) δ: 1, 03 (s, 3H) , 1,05 (s, 3H) , 1,45-1,51 (m, 2H) , 1,81-1,90 (m, 1H) , 1,95-2,04 (m, 1H) , 2,50-2,58 (m, 3H) , 2,65-2,79 (m, 3H) , 4,07-4,12 (m, 1H) , 4,49-4,54 (m, 2H) , 4,59-4,61 (m, 2H) , 5,24-5,27 (d, 1H) , 5,41-5,47 (d, 1H) , 6, 02-6, 11 (m, 1H) , 6,96-6,98 (d, 1H) , 7,06-7,08 (d, 1H) , 7,17-7,42 (m, 11H) ; LRMS APCI m/z 529 [M+H]+
Preparação 49 5-[(3R)-3-(2-Cloro-3-propeniloxi-benziloxi)-pirrolidina-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 48, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 44, para se obter uma goma amarela com um rendimento de 100%. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H) , 1,01 (s, 3H) , 1,23-1,27 (m, 2H) , 1,71-1,73 (d, 3H) , 1,78-1,85 (m, 1H) , 110 1,90-1,97 (m, 1H) , 2,40-2,44 (m, 2H) , 2,46-2,58 (m, 2H) , 2,61-2,67 (q, 1H) , 2,71-2,75 (m, 1H) , 4,03-4,09 (m, 1H) , 4,52-4,53 (d, 2H) , 4,93-5,00 (m, 1H) , 6,40-6, 42 (m, 1H) , 7,00-7,02 (d, 1H) , 7,11-7,40 (m, 12H) ; LRMS APCI m/z 547 [Μ+Η]+
Preparação 50 5-QXO-5-(4-fenoxipiperidina-l-il)-2,2-difenilpentanonitrilo
Adicionou-se hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (5, 67 g, 42 mmol) e trietilamina (14,88 mL, 107 mmol) ao ácido 4-ciano-4,4-difenilbutanóico (W097/24325) (10,39 g, 39 mmol) e ao cloridrato de 4-fenoxi-piperidina (6,32 g, 36 mmol) em N,N-dimetilformamida (150 mL). Agitou-se a mistura durante 10 minutos. Adicionou-se então cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (8,20 g, 42 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se então a mistura sob vácuo e repartiu-se o residuo entre acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL) . Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água (100 mL) e com salmoura (30 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Triturou-se o residuo com éter dietilico, filtrou-se, lavou-se minuciosamente com éter dietilico e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo, 75:25 até 50:50, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco (14,4 g), com um rendimento de 95%. ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,74-1, 90 (m, 4H) , 2,45-2,49 (m, 2H) , 2,79-2,83 (m, 2H) , 3,27- 3,33 (m, 1H) , 3,54-3, 61 (m, 1H) , 3,62-3,74 (m, 2H) , 4,49-4,53 (m, 1H) , 6, 87-6, 91 111
(m, 2H) , 6, 93- 6, 98 (m, 1H) , 7,26-7,43 (m, 12H) ; LRMS APCI m/z 426 [M+H]+
Preparação 51 4-[(3-bromobenzil)-oxilpiperidina-l-carboxilato de terc- butilo
Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 3,31 g, 83 mmol) a uma solução arrefecida com gelo de l-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-piperidina (16,64 g, 83 mmol) em tetra-hidrofurano (200 mL) e agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos. Adicionou-se brometo de 3-bromobenzilo (20,66 g, 83 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Extinguiu-se então a mistura de reacção com água (50 mL) e concentrou-se sob vácuo. Extraiu-se o resíduo aquoso com acetato de etilo (2 x 100 mL) , lavou-se as fases orgânicas combinadas com salmoura (100 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo, 90:10 até 80:20, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 61%, 18,64 g· 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,45 (s, 9H) , 1,54-1, 62 (m, 2H) , 1,81-1,88 (m, 2H) , 3,08-3,14 (m, 2H) , 3,52-3, 58 (m, 1H) , 3,73-3,79 (m, 2H) , 4,51 (s, 2H) , 7,18-7,26 (m, 2H) , 7,38-7,41 (m, 1H), 7,49 (m, 1H); LRMS APCI m/z 372 [M+H]+
Preparação 52 4-[ (3-Bromobenzil)oxi]-piperidina 112
Adicionou-se ácido clorídrico (4 M em dioxano, 340 mL) a uma solução do produto da preparação 51 (18,64 g, 50 mmol) em dioxano (50 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob vácuo, dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico aquoso 2 M (200 mL) e lavou-se com éter dietílico (2 x 100 mL) . Ajustou-se o valor de pH da camada aquosa até 10 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M e extraiu-se com éter dietílico (3 x 200mL) . Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 98%, 13,39 g. ^NMR (400 MHz , CDC13) δ: 1,45-1,55 (m, 2H) , 1,92-1,97 (m, 2H) , 2,58-2,64 (m, 2H) , 3,07-3,13 (m, 2H) , 3,42-3,49 (m, 1H) , 4,51 (s, 2H) , 7,17-7,27 (m, 2H) , 7,37-7,40 (m, 1H) , 7,50 (m, 1H) ; LRMS APCI m/z 270 [M+H]+
Preparação 53 5-{4-[ (3-Bromobenzil)-oxi]-piperidin-l-il}-5-oxo-2,2-difenilpentanonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do ácido 4-ciano-4,4-difenilbutanóico (W09724325) e do produto da preparação 52, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 50, com um rendimento de 95%. 1HNMR (400 MHz , CDCI3) δ: 1,63 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H) , 2,46 (m, 2H), 2,80 (m, 2H) , 3,17 (m, 1H) , 3,35 (m, 1H) , 3,51- •3, 64 (m, 2H) , 3, 88 (m, 1H), 4,44-4,53 (m, 2H) , 7,17- 7,42 (m, 14H); LRMS APCI m/z 519 [M+H]+
Preparação 54 113
Amida do ácido 5-(4-hidroxi-piperidina-l-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Adicionou-se uma solução aquosa de HCl 1 M (9,43 mL, 9,43 mmol) a uma solução agitada do exemplo 91 em etanol (250 mL) . Adicionou-se hidróxido de paládio (II) a 20% sobre carvão (1 g) e agitou-se a mistura resultante em ambiente de hidrogénio gasoso (50 psi) e a 50°C durante 18 horas. Filtrou-se a mistura de reacção através de arbocel e depois concentrou-se sob vácuo. Dissolveu-se o residuo em água (100 mL) , ajustou-se o valor de pH da solução até 12 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M e extraiu-se com acetato de etilo (3x100 mL) . Secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obter uma espuma branco, com um rendimento de 95%, 3,39 g. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,97 (s, 6H) , 1,23-1,27 (m, 2H) , 1,39-1,48 (m, 2H), 1,74-1,78 (m, 2H) , 2,06-2,11 (m, 2H) , 2,40-2,44 (m, 2H), 2,65-2,68 (m, 2H) , 3,47 (m, 1H) , 7,23-7,39 (m, 10H); LRMS ESI m/z 381 [M+H]+
Preparação 55 5-Amino-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Adicionou-se terc-butóxido de potássio (203 mg, 1,81 mmol) e 2,2-dióxido de 4,4-dimetil-l,2,3-oxatiazinano-3-carboxilato de terc-butilo [(400 mg, 1,51 mmol), W02003037327, pág. 83] a uma solução de difenilacetonitrilo (349 mg, 1,81 mmol) em N, N-dimetilformamida (5 mL) e agitou-se a mistura durante 18 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se então a mistura sob vácuo, tratou-se o residuo com ácido clorídrico (4 M em dioxano, 10 mL) e aqueceu-se a 40°C durante 2,5 horas. Concentrou-se a 114 mistura de reacção sob vácuo, alcalinizou-se o resíduo com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 30mL). Secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de magnésio, concentrou-se sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88, 90:10:1, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 77%, 324 mg. ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,17 (m, 6H) , 1,48-1,57 (m, 2H) , 2,20-2,40 (s lr, 2H), 2,42-2,53 (m, 2H), 7,22-7,43 (m, 10H); LRMS APCI m/z 279 [M+H]+
Preparação 56 5-(3-hidroxiazetidina-l-il)-5-metil-2,2-difenil-hexano-nitrilo
Preparou-se uma mistura de (+/-)-epicloro-hidrina (1,47 mL, 18,76 mmol) e do produto da preparação 55 (4,74 g, 17 mmol) em metanol (50 mL) e aqueceu-se a 60°C durante 48 horas. Concentrou-se então a mistura sob vácuo e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (50 mL) e uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio (30 mL). Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 50mL). Secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de magnésio, concentrou-se sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88, 100:0:0 até 95:5:0,5, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo pálido, com um rendimento de 50%, 2,86 g. 115 2H) , 2H) , 335 ^NMR (400 MHz , CDC13) δ: 0,93 (Sr 6H) , 2,38-2,50 (m, 2H) , 2,90-3,00 (m, 2H) , 4,29-4,39 (m, 1H), 7,24-7,45 (m, 10H) ; 1.29- 1,39 (m, 3.29- 3, 39 (m, LRMS APCI m/z [M+H]
Preparação 57
Metanossulfonato de 1-(4-ciano-l,l-dimetil-4,4-difenil- butil)-azetidina-3-ilo
Adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (3,3 mL, 43 mmol a uma solução do produto da preparação 56 (4,82 g, 14,4 mmol) em piridina (50 mL) arrefecida até -15°C. Agitou-se a mistura durante 2 horas, deixando a temperatura subir até 0°C, e depois concentrou-se sob vácuo. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (100 mL) e uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio (100 mL) , separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo/metanol/amónia 0,88 (90/10/1) a 2:1, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo, com um rendimento de 81%, 4,80 g. ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,95 (s, 6H) , 1,30-1,41 (m, 2H) , 2,42-2,55 (m, 2H) , 2, 98 (s, 3H) , 3,25-3,37 (m, 2H) , 3,44 -3,56 (m, 2H) , 5, 00 -5,06 (m, 1H) , 7,23-7,44 (m, 10H) ; LRMS APCI m/z 413 [M+H]
Preparação 58
Cloridrato de metanossulfonato de azetidina-3-ilo
Preparou-se uma mistura de metanossulfonato de 1-(difenilmetil)-azetidina-3-ilo (W09725322, pág. 64), (20 g, 116 63 mmol) e de cloroformato de cloroetilo (10 mL, 95 mmol) em diclorometano (100 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 2,5 horas. Concentrou-se então a mistura sob vácuo, dissolveu-se o residuo novamente em metanol (100 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante mais 2,5 horas. Arrefeceu-se então a mistura até à temperatura ambiente e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco, com um rendimento quantitativo, 9,6 g. ^NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3,28 (s, 3H) , 4,00-4,15 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 5,28-5,38 (m, 1H); LRMS APCI m/z 152 [M+H]+
Preparação 59
Cloreto de 4-ciano-4,4-difenilbutanoílo
Adicionou-se N,N-dimetilformamida (1 gota) a uma suspensão de ácido 4-ciano-4,4-difenilbutanóico [(7,8 g, 29 mmol), W097/24325] e cloreto de oxalilo (5,2 mL, 60 mmol) em diclorometano (40 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se então a mistura sob vácuo e destilou-se azeotropicamente o resíduo com tolueno (3 x 50 mL) para se obter o composto em epígrafe impuro. Este material foi utilizado na preparação 60 sem mais purificação.
Preparação 60
Metanossulfonato_de_1- (4-ciano-4,4-difenilbutanoí 1) - azetidina-3-ilo
Adicionou-se, gota a gota, trietilamina (12,3 mL, 87 mmol) e uma solução do produto da preparação 59 (8,23 g, 29 117 mmol) em diclorometano a uma solução da preparação 58 (5,53 g, 29 mmol) em diclorometano (50 mL), arrefecida até -78°C, e agitou-se a mistura a esta temperatura durante 1 hora. Extinguiu-se a mistura de reacção com ácido clorídrico 2 N (50 mL), separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com acetato de etilo:pentano, 50:50 até 100:0, para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de um óleo amarelo, com um rendimento de 97%, 11,4 g· 1HNMR (400 MHz , CDCI3) δ: 2,17- -2,29 (m, 2H) , 2,71- 2,80 (m, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 4,03-4,20 (m, 2H) , 4,26 -4,38 (m, 2H) , 5,18-5,22 (m, 1H), 7,24-7,45 (m, 10H) ; LRMS APCI m/ z 399 [M+H]+
Preparação 61 5-{3-[2 - (Benziloxi)-fenoxi]-azetidina-l-il}-5-oxo-2,2-difenilpentanonitrilo
Preparou-se o composto em epigrafe a partir do produto da preparação 60 e de 2-(benziloxi)-fenol, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 99, com o aspecto de um óleo amarelo, com um rendimento de 77%. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,18-2,24 (m, 2H) , 2,75-2,80 (m, 2H), 4,02-4,10 (m, 2H), 4,23- 4,33 (m, 2H) , 4,82-4,91 (m, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 6, 62-6, 65 (m, 1H) , 6, 84-6, 99 (m, 3H) , 7,24-7,43 (m, 15H) ; LRMS APCI m/z 503 [M+H]+
Preparação 62 5-{3-[2 - (Benziloxi)-fenoxi]-azetidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo 118
Preparou-se uma solução do produto da preparação 61 (700 mg, 1,39 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) e arrefeceu-se até -35°C. Adicionou-se cloreto de zircónio (650 g, 2,78 mmol) e agitou-se a mistura de reacção a -35°C durante 1 hora. Adicionou-se então, gota a gota, cloreto de metil-magnésio (3 M em tetra-hidrofurano, 4,2 mL, 12,6 mmol) e agitou-se a mistura durante 3 horas, mantendo a temperatura inferior a -20°C. Extinguiu-se a mistura de reacção com uma solução de hidróxido de sódio 1 N (10 mL) e filtrou-se a mistura através de Arbocel®, lavando minuciosamente com acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica do filtrado, lavou-se com salmoura (20 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo, 85:15 até 50:50, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo, com um rendimento de 10%, 69 mg. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 0, 98 (s, 6H), 1,35-1,42 (m, 2H) , 2,45-2,58 (m, 2H), 3,20- •3, 32 (m, 2H) , 3,40-3,55 (m, 2H), 4,68-4,78 (m, 1H), 5,13 (s, 2H) , 6, 64-6, 72 (d, 1H) , 6, 85-6, 99 (m, 3H) , 7,24-7,48 (m, 15H) ; LRMS ESI m/z 517 [M+H]+
Preparação 63 5-{3 - [2 - (Benziloxi)-fenoxi]-azetidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 62, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 100, com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 55%. 119 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,90 (s, 6H) , 1, 15-1,22 (m 2H) , 2,42-2,52 (m, 2H) , 3,18-3,32 (m, 2H) , 3,40-3,58 (m 2H) , 4,65-4,78 (m, 1H) , 5,13 (s, 2H) , 5,40- -5, 60 (m, 2H) 6, 62-6, 70 (m, 1H) , 6, 82-6, 97 (m, 3H) , 7,23-7,44 (m, 15H) ; LRMS APCI m/z 535 [M+H]+
Preparação 64
Cloridrato de 3-fenoxiazetidina
Adicionou-se Pd a 10%/C (2,5 g) a uma solução de 1- (difenilmetil)-3-fenoxi-azetidina (27,7 g, 88 mmol) em etanol (100 mL) e ácido acético (100 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, à pressão de 50 psi em ambiente de hidrogénio, durante 24 horas. Filtrou-se então a mistura de reacção através de Arbocel® e concentrou-se o filtrado sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em éter dietilico (200 mL) , arrefeceu-se até 0°C e tratou-se com ácido clorídrico (1 M em éter dietilico, 120 mL). Evaporou-se então o solvente sob pressão reduzida, destilou-se azeotropicamente o resíduo com tolueno e triturou-se com acetato de etilo para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco, com um rendimento de 86%, 13,99 g. LRMS APCI m/z 160 [M+H]+
Preparação 65 5-QXO-5-(3-fenoxiazetidina-l-il)-2,2-difenilpentanonitrilo Preparou-se uma mistura do produto da preparação 64 (1,13 g, 7,6 mmol), ácido 4-ciano-4,4-difenilbutanóico [(2,4 g, 9,12 mmol), W097/24325], cloridrato de 1—(3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,76 g, 9,12 mmol), hidreto de 1-hidroxibenzotriazole (1,30 g, 9,12 mmol) e 120 N,N-diisopropiletilamina (5,3 mL, 19 mmol) em diclorometano (50 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Diluiu-se então a mistura de reacção com acetato de etilo (50 mL), lavou-se com ácido clorídrico 2 M (30 mL) e com uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio (30 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo, 100:0 até 0:100, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 75%, 2,28 g. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,20-2,25 (m, 2H) , 2,75-2,82 (m, 2H) , 3,97-4,08 (m, 2H) , 4,28-4,40 (m, 2H) , 4,85-4,90 (m, 1H) , 6, 65-6, 74 (m, 2H) , 6,98-7,04 (m, 1H) , 7,24-7,43 (m, 12H); LRMS APCI m/ z 397 [M+H]+
Preparação 66 terc-Butil-[4-(iodometil)fenoxi]-dimetilsilano
Adicionou-se trifenilfosfina (1,32 g, 5,03 mmol), imidazole (370 mg, 5,47 mmol) e iodo (1,16 g, 4,61 mmol) a uma solução arrefecida com gelo de álcool 4-(terc- butildimetilsililoxi)-benzílico [(1 g, 4,19 mmol), Tet. Lett. (2004), 45, 9617] em tetra-hidrofurano (50 mL) e agitou-se a mistura a 0°C durante 10 minutos e à temperatura ambiente durante 30 minutos. Concentrou-se então a mistura sob vácuo e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com pentano, 121 para se obter o composto em epígrafe com um rendimento de 41%, 600 mg. ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,00 (s, 6H) , 0,78 (s, 9H) , 4,26 (s, 2H) , 6, 72-6, 98 (m, 2H) , 7,22-7,28 (m, 2H)
Preparação 67 5-Aliloxi-2,4-dicloro-fenol
Combinou-se 4,6-dicloror-esorcinol (3,80 g, 21 mmol), brometo de alilo (1,82 mL, 21 mmol) e carbonato de potássio (2,24 g, 21 mmol) em DMF e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Removeu-se o DMF sob vácuo, acidificou-se o resíduo com ácido clorídrico 2 M (50 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 50 mL) . Secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo, desde 9:1 até 4:1, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo, com um rendimento de 27%, 1,24 g. ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4,55-4, 60 (m, 2H) , 5,33-5,52 (m, 2H) , 5,95-6,10 (m, 1H) , 6,62 (s, 1 H) , 7,3 (s, 1H) ; LRMS ESI m/z 217 [M-H]+
Preparação 68 5-[3-(5-Aliloxi-2,4-dicloro-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir dos produtos da preparação 67 e preparação 57, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 99, com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 93%. 122 1HNMR (400 MHz, CDC1 3) δ: 0,98 (s, 6H) , 1,31-1,40 (m 2H) , 2,41-2,55 (m, 2H) , 3,20-3,25 (m, 2H) , 3,48-3,58 (m 2H) , 4,55-4,58 (m, 2H) , 4,62-4,75 (m, 1H) , 5,32-5,38 (m 1H) , 5,40-5,48 (m, 1H) , 5,95-6,10 (m, 1H) , 6,28 (s, 1H) 7,25-7,45 (m, 11H); LRMS APC1 m/z 535 [M+H]+
Preparação 69 2-Aliloxi-4,5-dicloro-fenol
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 4,5-diclorocatecol, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 67, com o aspecto de um sólido cor-de-rosa, com um rendimento de 62%. ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4,55-4, 60 (m, 2H) , 5,35-5,45 (m, 2H) , 5,81 (1H, s), 5,95-6,10 (m, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,03 (s, 1H); LRMS APCI m/z 217 [M-H]+
Preparação 70 5-[3-(2-Aliloxi-4,5-dicloro-fenoxi)-azetidina-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir dos produtos da preparação 69 e preparação 57, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 99, com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 75%. XHNMR (400 MHz , CDCI3) δ: 0,98 (s, 6H) , 1,31-1,40 (m 2H) , 2,41-2,55 (m, 2H) , 3,15-3,25 (m, 2H) , 3,36-3,50 (m 2H) , 4,50-4,58 (m, 2H) , 4,60-4,66 (m, 1H) , 5,28-5,42 (m 2H) , 5,95-6,10 (m, 1H) , 6, 65 (s, 1H) , 6, 95 (s, 1H), 7, 25 7,45 (m, 10H) ; LRMS APCI m/z 535 [M+H]+
Preparação 71 l-Aliloxi-3-bromometil-benzeno 123 A uma solução de (3-aliloxi-fenil)-metanol (Tetrahedron (2000), 56 (13), 1873-1882) (1,07 g, 6,49 mmol) em THF (7 mL) , a 3°C, adicionou-se tetrabrometo de carbono (2,69 g, 8,11 mmol) e depois trifenilfosfina (2,13 g, 8,11 mmol) em THF (2 mL) . Agitou-se a mistura de reacçao a 5°C durante 1 hora. Filtrou-se a mistura de reacção e concentrou-se sob vácuo. Lavou-se o resíduo com pentano para se obter um sólido amarelo, o qual se purificou por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo, 100:0 até 95:5, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo pálido, com um rendimento de 24%, 350 mg. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 4,47 (s, 2H) , 4,51-4,60 (m, 2H) , 5,26-5,35 (m, 1H), 5,37-5,47 (m, 1H) , 5,99-6,11 (m, 1H) , 6,82-6,90 (m, 1H), 6,92-7,01 (m, 2H) , 7,21-7,30 (m, 1H) .
Preparação 72 5-[3-(3-Aliloxi-benziloxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Adicionou-se, gota a gota, hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 24 mg, 0,596 mmol) a uma solução arrefecida com gelo do produto da preparação 56 (166 mg, 0,496 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) e agitou-se a mistura a 0°C durante 15 minutos. Adicionou-se o produto da preparação 71 (169 mg, 0,746 mmol) e agitou-se a mistura durante 0,5 hora a 0°C. Extinguiu-se então a mistura de reacção com ácido clorídrico 2 N (2 mL) e depois alcalinizou-se com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio. Depois repartiu-se a mistura resultante 124 entre acetato de etilo (50 mL) e água (10 mL). Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com acetato de etilo (1 x 50 mL). Secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de magnésio, concentrou-se sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88, 100:0:0 até 98:2:0,2, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 54%, 130 mg. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0,93 (s, 6H), 1,26-1,38 (m, 2H), 2,38-2,50 (m, 2H) , 2,96- 3,10 (m, 2H), 3,18-3,36 (m, 2H), 4,06-4,18 (m, 1H) , 4,39 (s, 2H) , 4,52-4,58 (m, 2H) , 5,25-5,33 (m, 1H) , 5,37-5,47 (m, 1H) , 6,00-6,11 (m, 1H) , 6,81-6,93 (m, 3H) , 7,20-7,45 (m, 11H) ; LRMS APCI m/z 481 [M+H]+
Preparação 73
Amida do ácido 5-metil-2,2-difenil-5-[3-(3-propeniloxi-benziloxi)-azetidina-l-il]-hexanóico
Adicionou-se hidróxido de potássio (303 mg, 5,42 mmol) a uma solução da preparação 72 (130 mg, 0,271 mmol) em 3- metil-3-pentanol (5 mL) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 24 horas. Arrefeceu-se então a mistura de reacção até à temperatura ambiente, concentrou-se sob vácuo e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (50 mL) e água (10 mL). Separou-se a camada aquosa, extraiu-se com acetato de etilo (2 x 30 mL), secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obter uma goma incolor, com um rendimento de 96%, 130 mg. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,87 (s, 6H) , 1,07-1,19 (m, 2H) , 1, 64-1,76 (m, 3H) , 2,37-2,47 (m, 2H) , 2,94-3,10 (m, 125 2H), 3,20 -3, 40 (m, 2H) , 4,08 -4,20 (m, 1H), 4,35 (s, 2H) , 4,83-4,93 (m, 1H) , 5,35-5,65 (d, 2H) , 6,34-6,40 (d, 1H) , 6,88-6,98 (m, 3H) , 7,20-7,40 (m, 11H) ; LRMS APCI m/z 499 [Μ+Η]+
Preparação 74 3-Aliloxi-2,6-dicloro-benzaldeído
Combinou-se 2,6-dicloro-3-hidroxibenzaldeído (960 mg, 5,03 mmol) (Synthesis, 2004, 12, 2062), brometo de alilo (431 μ]1, 5,03 mmol) e carbonato de potássio (563 mg, 10,06 mmol) em DMF (5 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Removeu-se o DMF sob vácuo e repartiu-se o residuo entre éter dietilico (50 mL) e água (30 mL) . Separou-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com éter dietilico (2 x 30 mL). Secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo, o qual foi utilizado sem mais purificação na preparação 75. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 4,62-4,65 (m, 2H) , 5,35-5,38 (m, 1H) , 5,45-5,52 (m, 1H) , 6,00-6,13 (m, 1H) , 7,00-7,04 (m, 1H), 7,27-7,35 (m, 1H) , 10,46 (s, 1H) ; LRMS APCI m/z 232 [M+H]+
Preparação 75 (3-Aliloxi-2,6-dicloro-fenil)-metanol
Dissolveu-se o produto da preparação 74 (-5,03 mmol) em etanol (30 mL) e adicionou-se boro-hidreto de sódio (284 mg, 7,79 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 30 minutos. Diluiu-se a mistura de reacção com água (30 mL) e adicionou-se, gota a 126 gota, ácido acético glacial, até não ser possível observar mais efervescência. Extraiu-se a mistura com éter dietílico (2 x 50 mL). Lavou-se os extractos orgânicos combinados com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor, o qual foi utilizado sem mais purificação na preparação 76. ^NMR (400 MHz, CDG13) δ: 4,54-4, 64 (m, 2H) , 4,98 (s, 2H) , 5,33-5,38 (m, 1H) , 5,43-5, 52 (m, 1H) , 5,99-6,11 (m, 1H) , 6, 83-6, 88 (m, 1H) , 7,24-7,28 (m, 1H) .
Preparação 76 l-Aliloxi-2,4-dicloro-3-clorometil-benzeno
Dissolveu-se o produto da preparação 75 (400 mg, 1,72 mmol) em diclorometano (20 mL) e adicionou-se cloreto de tionilo (312 μΡ, 4,29 mmol), ao longo de 1 minuto. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 10 minutos. Extinguiu-se a mistura de reacção com água (2 x 10 mL) . Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo, com um rendimento de 91% (390 mg). 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 4,54-4, 64 (m, 2H) , 4,88 (s, 2H) , 5,28- -5,37 (m, 1H) , 5,42-5,50 (m, 1H) , 5,99-6,11 (m, 1H) , 6, 83- 6, 91 (m, 1H), 7,24-7,33 (m, 1H).
Preparação 77 5- [3- (3-Aliloxi-2,6-dicloro-benziloxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Adicionou-se progressivamente hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 25 mg, 0,629 mmol) a uma 127 solução arrefecida com gelo do produto da preparação 56 (140 mg, 0,419 mmol) em N, N-dimetilformamida (2 mL) e agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos. Adicionou-se o produto da preparação 76 (137 mg, 0,546 mmol) em DMF (lmL) e agitou-se a mistura durante 18 horas à temperatura ambiente. Extinguiu-se então a mistura de reacção com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (10 mL) e extraiu-se a mistura resultante com éter dietilico (3 x 50 mL). Secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de magnésio, concentrou-se sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88, 100:0:0 to 98:2:0,2 para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 87%, 200 mg. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,95 (s, 6H) , 1,28-1,38 (m, 2H) , 2,40-2,48 (m, 2H) , 3,00-3,10 (m, 2H) , 3,20-3,38 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 1H) , 4,58-4, 62 (m, 2H) , 4, 68 (s, 2H) , 5,26-5,35 (m, 1H) , 5, 42-5, 48 (m, 1H) , 6, 00- 6, 08 (m, 1H) , 6,82-6,85 (m, 1H) , 7,21-7,44 (m, 11H) ; LRMS APCI m/z 549 [M+H]+
Preparação 78
Amida do ácido 5-(3-{2, 6-dicloro-3-[((E)-propenil)-oxi]-benziloxi}-azetidina-l-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Adicionou-se hidróxido de potássio (400 mg, 7,14 mmol) a uma solução da preparação 77 (200 mg, 0,364 mmol) em 3- metil-3-pentanol (3 mL) e aqueceu-se a mistura a 120°C durante 24 horas. Arrefeceu-se então a mistura de reacção até temperatura ambiente, concentrou-se sob vácuo e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (50 mL) e água 128 (30 mL). Separou-se a camada aquosa, extraiu-se com acetato de etilo (2 x 50 mL), secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Deixou-se recristalizar a partir de éter diisopropílico para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor, com um rendimento de 73%, 150 mg. 1HNMR (400 MHz , CDCls) δ: 0,90 (s, 6H), 1,12-1,20 (m, 2H) , 1,72-1,78 (m, 3H) , 2,40-2,52 (m, 2H) , 3,02-3,15 (m, 2H) , 3,24-3,40 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 1H) , 4,68 (s, 2H) , 4, 98-5, 07 (m, 1H) , 5,35-5,63 (m lr, 2H) , 6,25-6,28 (m, 1H) , 6,92-6,95 (m, 1H) , 7,21-7,38 (m, 11H) ; LRMS ESI m/z 567 [M+H]+
Preparação 79 Éster 2-ciclopentil-etílico do ácido sulfâmico A isocianato de clorossulfonilo (275 mL, 3,15 mol), a 0°C, adicionou-se, gota a gota, ácido fórmico (119 mL, 3,15 mol) . Manteve-se o sólido resultante sob agitação a 0°C durante mais 20 minutos. Diluiu-se o resíduo com diclorometano (875 mL) e aqueceu-se até à temperatura ambiente durante uma hora. Arrefeceu-se a mistura de reacção em banho de gelo/sal e adicionou-se uma solução de 2-ciclopentil-etanol (240 g, 2,1 mol) em piridina (255 mL, 3,15 mol) e diclorometano (2,1 L) , mantendo a temperatura inferior a 7°C. Decorridas 2 horas, concentrou-se a mistura de reacção sob vácuo, diluiu-se com acetato de etilo e lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter um óleo incolor. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição 129 com heptano:acetato de etilo desde 90:10 até 50:50, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 95% (276 g).
Preparação 80 7,7-Dióxido de 8-oxa-7-tia-6-aza-espiro[4.5]decano
Ao produto da preparação 79 (276 g, 1,43 mol) em diclorometano (7,1 L), à temperatura ambiente, adicionou-se óxido de magnésio (132,5 g, 3,29 mol), diacetato de iodobenzeno (507 g, 1,57 mol) e dímero do acetato de ródio (12,6 g, 0,028 mol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 18 horas. Filtrou-se o resíduo através de uma camada de celite e removeu-se o solvente sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com heptano:acetato de etilo desde 90:10 até 50:50, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco cristalino, com um rendimento de 75% (205 g) . ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1, 63-1,78 (m, 4H) , 1,79-2,00 (m, 4H) , 2,00-2,11 (m, 2H) , 4, 64-4, 67 (m, 2H) , 4,71 (s, 1H); LRMS APCI m/z 214 [M+Na]+
Preparação 81 Éster terc-butílico do ácido 7,7-dioxo-8-oxa-71ambda*6*-tia-6-aza-espiro[4.5]decano-6-carboxílico
Combinou-se o produto da preparação 80 (1,0 g, 5,23 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (1,36 g, 6,24 mmol), trietilamina (1,06 g, 10,5 mmol) e 4-dimetilaminapiridina (126 mg, 1,03 mmol) à temperatura ambiente em diclorometano (50 mL) . Decorridas 3 horas, lavou-se a mistura de reacção com cloreto de amónio (50 mL, solução aq. sat.), secou-se a 130 solução orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo desde 100:0 até 80:20, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 46% (700 mg). 1HNMR (400 MHz, CDGI3) δ: 1,48 (s, 9H), 1,48-1,66 (m, 2H) , 1,82-1, 96 (m, 4H) , 2,17-2,33 (m, 4H) , 4,57-4, 63 (m, 2H) .
Preparação 82 4-(1-Amino-ciclopentil)-2,2-difenil-butironitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 81, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 55, com um rendimento de 67%. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,43-1,58 (m, 4H) , 1,58-1,67 (m, 4H) , 1,72-1, 80 (m, 2H) , 2,49-2, 60 (m, 2H) , 7,25-7,46 (m, 10H); LRMS APCI m/z 305[M+H]+
Preparação 83 4-[1-(3-hidroxi-azetidina-l-il)-ciclopentil]-2,2-difenil-butironitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 82, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 56, com um rendimento de 52%. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,25-1,38 (m, 2H) , 1,39-1,64 (m, 6H) , 1,65-1,78 (m, 2H) , 2,42-2,55 (m, 2H) , 2,86-2,97 (m, 2H) , 3,36-3,40 (m, 2H) , 4,29-4,40 (m, 1H) , 7,25-7,48 (m, 10H) ; LRMS APCI m/ z 361 [M+H]+
Preparação 84 131 Éster_1-[1-(3-ciano-3,3-difenil-propil)-ciclopentil]- azetidina-3-llico do ácido metanossulfónico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 83, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 57, com um rendimento de 59%.
1HNMR (400 MHz , CDC13) δ: 1,25-1,67 (m, 10H), 2,42- (m, 2H) , 3,00 (s, 3H) , 3,15-3,26 (m, 2H) , 3,40-3,55 2H) , 4,95-5,05 (m, 1H) , 7,27-7,45 (m, 10H) ; LRMS APCI m/z 439 [M+H]
Preparação 85 5- [3- (3-Aliloxi-4-cloro-benziloxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 56 e do produto da preparação 42, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 101, com um rendimento de 83%.
1HNMR (400 MHz , CDC1 3) δ: : 0,92 (s, 6H) , 1, , 32 -1,38 (m, 2H) , 2, 40- 2,48 (m, 2H) , 2, 97 -3,06 (m, 2H) , 3, 23- -3, 32 (m, 2H) , 4, 05- 4,16 (m, 1H) , 4, 36 (s, 2H) , 4,58- -4, 65 (m, 2H) , 5,28- -5, 35 (m, 1H) , 5, 43- 5, 63 (m, 1H) , 6, 02- -6, 16 (m, 1H) , 00 o -6, 85 (m, 1H), 6,92, (s r 1H) , 7,23- 7,42 (m, . 1 1H) ; LRMS APCI m/z 515 [M+H]+
Preparação 86
Amida do ácido 5-(3-{4-cloro-3-[((E)-propenil)-oxi]-benziloxi}-azetidina-l-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 85, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 73, com um rendimento de 75%. LRMS APCI m/z 533 [M+H]+ 132
Preparação 87 4-{1-[3-(3-Aliloxi-4-cloro-fenoxi)-azetidina-l-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butironitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 84 e de 3-aliloxi-4-clorofenol (EP78099), utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 99, com um rendimento de 82%. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,25-1,40 (m, 2H) , 1,40-1,65 (m, 6H) , 1,66-1,77 (m, CM 2,46- 2,58 (m, 2H), 3,07-3,16 (m, 2H) , 3,46-3,58 (m, 2H) , 4,55-4,59 (m, 2H) , 4,60-4,73 (m, 1H) , 5,26-5,35 (m, 1H) , 5,43-5,53 (m, 1H) , 6,00-6,13 (m, 1H) , 6,20-6,28 (m, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 7,19-7,23 (m, 1H) , 7,23' -7,46 (m, 10H) ; LRMS APCI m/z 527 [M+H] +
Preparação 88 4-[1-(3-{4-Cloro-3-[((E)-propenil)-oxi]-fenoxi}-azetidina-l-il) -ciclopentil]-2,2-difenil-butiramida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 87, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 73, com um rendimento de 49%. LRMS APCI m/z 545 [M+H]+
Preparação 89 3-Bromo-5-metoxi-fenol
Dissolveu-se l-bromo-3,5-dimetioxibenzeno (3,0 g, 13,8 mmol) em diclorometano (45 mL) a arrefeceu-se a solução até 133 -78°C. Adicionou-se tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 41 mL, 41 mmol) e aqueceu-se gradualmente a solução até à temperatura ambiente ao longo de 18 horas. Depois de se arrefecer até -78°C, extinguiu-se a mistura de reacção com água (100 mL) . Separou-se os materiais orgânicos, lavou-se com uma solução de tiossulfato de sódio e depois com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo desde 100:0 até 80:20, para se obter o composto em epígrafe com um rendimento de 16% (470 mg). ^NMR (400 MHz, MeOD) δ: 3,76 (s, 3H) , 6,28 (s, 1H) , 6,53-6,57 (m, 2H).
Preparação 90 4-Aliloxi-3-cloro-benzaldeido
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3-cloro-4-hidroxibenzaldeído, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 74, com um rendimento de 96%. O material foi utilizado sem mais purificação na preparação 91. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: : 4, 68 -4,76 (m, 2H) , 5, 35 -5,39 (m, 1H), 5,44- 5, 56 (m, 1H) , 6, 02- 6, 15 (m, 1H) , 7,01 -7,05 (m, 1H) , 7,76- 7,79 (m, 1H) , 7, 93 (s, 1H) , 9, 86 (s, 1H) ; LRMS APCI m/z 197 [WB-H]
Preparação 91 (4-Aliloxi-3-cloro-fenil)-metanol
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 90, utilizando um método idêntico ao descrito 134 para a preparação 75, com um rendimento de 100%. O material foi utilizado sem mais purificação na preparação 92. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 4,61-4,65 (m, 4H) , 5,28-5,36 (m, 1H) , 5,44-5,52 (m, 1H) , 6,02-6,13 (m, 1H) , 6,88-6,94 (m, 1H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,40 (s, 1H).
Preparação 92 l-Aliloxi-2-cloro-4-clorometil-benzeno
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 91, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 76, com um rendimento de 70%. O material foi utilizado sem mais purificação na preparação 94. ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4,52 (s, 2H) , 4, 60-4,63 (m 2H) , 5,28-5, 35 (m, 1H) , 5,43-5,54 (m, \—1 6,01-6,12 (m 1H) , 6, 86-6, 94 (m, 1H) , 7,20-7,24 (m, 1H) , 7,42 (s, 1H) .
Preparação 93
Amida do ácido 5-(3-hidroxi-azetidina-l-il)-5-metil-2,2- difenil-hexanóico
Combinou-se o produto do exemplo 102 (5,2 g, 12,2 mmol), formato de amónio (4,25 g, 92 mmol) e hidróxido de paládio a 20% em peso sobre carvão (1,7 g) em etanol (150 mL) e agitou-se ao refluxo durante uma hora. Após o arrefecimento, filtrou-se o resíduo através de Arbocel®, lavando com MeOH (50 mL) . Concentrou-se o filtrado sob vácuo. Diluiu-se o resíduo com acetato de etilo (100 mL) e lavou-se com uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio (30 mL, solução aq. sat.). Secou-se o extracto orgânico sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Isolou-se o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma incolor, com um rendimento de 97%, 4,2 g. 135 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,94 (s, 6H), OO \—1 \—1 1 00 0 \—1 (m, CM 2,35-2,45 (m, 2H) , 2,85-2,95 (m, 2H) , 3,26-3,35 (m, CM 4,25-4,35 (m, 1H) , 5, 56-5, 80 (m lr, 2H), 7,15-7,40 (m, 10H) ; LRMS ESI m/z 353 [M+H]+
Preparação 94
Amida_do_ácido_5- [3- (4-aliloxi-3-cloro-benziloxi) - azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Dissolveu-se o produto da preparação 93 (300 mg, 0,85 mmol) em DMF a 0°C (5 mL) e adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 62 mg, 1,6 mmol). Decorridos 30 minutos, adicionou-se uma solução do produto da preparação 92 (210 mg, 1,15 mmol) em DMF (1 mL) . Decorridos 30 minutos, extinguiu-se a mistura de reacção com HCl 2 N (20 mL), alcalinizou-se com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e extraiu-se o produto com acetato de etilo (20 mL) . Secou-se p extracto orgânico sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano: :metanol:amónia 0,88, 100:0:0 até 90:10:1, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 22%, 100 mg. 1HNMR (400 MHz , CDC1 3) δ: 0, 92 (s, 6H) , 1- , 11- O CM V \—1 (m, 2H) , 2, 39- 2,47 (m, 2H) , 2, 98-3, 08 (m, 2H) , 3, 23- 3, 39 (m, 2H) , 4, 08- 4,17 (m, 1H) , 4, 28 (s , 2H) , 4,58- -4, 63 (m, 2H) , 5,27- -5, 35 (m, 1H), 5,45-5 ,5 0 (m, 1H) , 5, 40-5, 60 (m lr, 2H) , 6, 01- -6, 13 (m, 1H) , 6, 85- 6, 92 (m , 1H) , 7,07- -7, 15 (m, 1H) , 7,20- -7, 37 (m, 11H); LRMS ES I m/z 533 [M+H]+
Preparação 95 136 2-Aliloxi-4-cloro-benzaldeído
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 4-cloro-2-hidroxibenzaldeído, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 74, com um rendimento de 85%. 0 material foi utilizado sem mais purificação na preparação 96. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 4, 62 -4,66 (m, 2H) , 1 LO 00 LO -5,39 (m, 1H) , 5,40-5,46 (m, 1H) , 6, 02- 6,13 (m, 1H) , 6, 92- -6,96 (m, 1 H), 7,45-7,51 (m, 1H) , 7,80 (s, 1H), 10,45 (s, 1H) ; LRMS APCI m/z 197 [M+H]+
Preparação 96 (2-Aliloxi-4-cloro-fenil)-metanol
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 95, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 75, com um rendimento de 100%. O material foi utilizado sem mais purificação na preparação 97. ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4,55-4, 60 (m, 2H) , 4,67 (s, 2H) , 5,28-5,35 (m, 1H) , 5,38-5,45 (m, 1H) , 5, 98-6, 08 (m, 1H) , 6, 76-6, 83 (m, 1H) , 7,17-7,21 (m, 1H) , 7,33 (s, 1H) .
Preparação 97 2--Aliloxi-4-cloro-l-clorometil-benzeno
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 96, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 76, com um rendimento de 77%. O material foi utilizado sem mais purificação na preparação 98. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 4,57-4, 60 (m, 2H) , 4,62 (s, 2H) , 5,28-5,35 (m, 1H) , 5,40-5,47 (m, 1H) , 6, 00-6, 09 (m, 1H) , 6, 78-6, 83 (m, 1H) , 7,20-7,25 (m, 1H) , 7,37 (s, 1H) . 137
Preparação 98
Amida_do_ácido_5- [3- (2-aliloxi-4-cloro-benziloxi) - azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir dos produtos das preparações 97 e 93, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 94, com um rendimento de 18%. 1HNMR (400 MHz , CDC1 3) δ: 0, . 92 (s, 6H) , 1- , 10- OO \—1 (m 2H) , 2, 38- -2,45 (m, 2H) , 2, 98-3, 08 (m, 2H) , 3, 28- 3,39 (m 2H) , 4, 10- -4,20 (m, 1H) , 4, 40 (s , 2H) , 4,47- -4, 55 (m, 2H) 5,23- -5, 32 (m, 1H), 5,35-5 ,4 1 (m, 1H) , 5, 53-5, 86 (m ir, 2H) 5, 97- -6, 08 (m, 1H) , 6, 73- 6, 78 (m , 1H) , 7,14- -7, 20 (m, 1H) 7,20- -7, 39 (m, 1 1H) ; LRMS ES I m/z 533 [M+H]+
Preparação 99 3-Alliloxi-2-cloro-benzaldeído
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 2-cloro-3-hidroxibenzaldeído, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 74, com um rendimento de 100%. O material foi utilizado sem mais purificação na preparação 100.
Preparação 100 (3-Aliloxi-2-cloro-fenil)-metanol
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 99, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 31, com um rendimento de 92%. O material foi utilizado sem mais purificação na preparação 101. 138 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 4, 62-4, 66 (m, 2H) , 4,78 (s, 2H) , 5, 32-5, 37 (m, 1H) , 5,46-5,52 (m, 1H) , 6,02-6,15 (m, 1H), 6, 86-6, 94 (m, 1H), 7,07-7,14 (m, 1H), 7,20-7,28 (m, 1H) .
Preparação 101 l-Aliloxi-2-cloro-3-clorometil-benzeno
Dissolveu-se o produto preparação 100 (740 mg, 3,73 mmol) em diclorometano (20 mL) e adicionou-se cloreto de tionilo (678 μ]1, 9,32 mmol), ao longo de 1 minuto. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se mais 600 μ]1 de cloreto de tionilo e agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora. Extinguiu-se a mistura de reacção com água (10 mL) . Lavou-se a camada orgânica com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (20 mL) e com água (10 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo 100:0 até 99:1, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 21%, 168 mg. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 4,59- -4, 68 (m, 2H) , 4,75 (s 2H) , 5,28-5,37 (m, 1H), 5,44-5,55 (m, 1H) , 6, 00-6, 15 (m 1H) , 6, 86-6, 95 (m, 1H) , 7,06-7,13 (m, 1H) , 7, 17-7,26 (m 1H) .
Preparação 102 5-[3-(3-Aliloxi-2-cloro-benziloxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir dos produtos das preparações 101 e 56, utilizando um método 139 idêntico ao descrito para o exemplo 101, com um rendimento de 69%. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,95 (s, 6H) , 1,29- -1,38 (m, 2H) , 2,40- 2,52 (m, 2H), 3,02 -3,15 (m, 2H) , 3,24- 3, 39 (m, 2H), 4,15- 4,22 (m, 1H), 4,53 (s, 2H) , 4, 60-4,64 (m, 2H) , 5,28-5,35 (m, 1H) , 5,45-5,50 (m, 1H) , 6, 03-6, 15 (m, 1H) , 6,86-6,90 (m, 1H) , 7,05-7,08 (m, 1H) , 7,16-7,23 (m, 1H) , 7,23-7,45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 515 [M+H]+
Preparação 103
Amida do ácido 5-(3-{2-cloro-3-[((E)-propenil)-oxi]-benziloxi}-azetidina-l-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 102, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 78, com um rendimento de 61%. ^NMR (400 MHz , CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,19-1,20 (m, 2H), 1,72-1,78 (m, 3H), 2,40-2,48 (m, 2H) , 3,02-3,15 (m, 2H), 3,20-3,42 (m, 2H), 4,13-4,25 (m, 1H) , 4,53 (s, 2H) , 4, 95-5, 03 (m, 1H) , 5,32-5,60 (m lr, 2H) , 6, 30-6, 45 (m, 1H) , 6,93-6,97 (m, 1H) , 7,12-7,40 (m, 12H) ; LRMS ESI m/z 533 [M+H]+
Preparação 104 Éster_1- (4-carbamoil-l, l-dimetil-4,4-difenil-butil) - azetidina-3-ilico do ácido metanossulfónico
Adicionou-se, gota a gota, cloreto de metanossulfonilo (102 μ]1, 1,33 mmol) a uma solução do produto da preparação 93 (156 mg, 0,44 mmol) em piridina (5 mL), arrefecida até -20°C. Aqueceu-se gradualmente a mistura até 5°C ao longo de 2 horas. Adicionou-se uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (10 mL) e agitou-se a mistura de reacção 140 à temperatura ambiente durante 10 minutos. Extraiu-se o resíduo com acetato de etilo (3 x 30 mL) , secou-se os materiais orgânicos combinados sobre sulfato de magnésio filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo/metanol/amónia 0,88 (90/10/1) desde 8:1 até 1:2, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 74%, 142 mg. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,88 (s, 6H) , 1,08-1,15 (m, 2H) , 2,38-2,45 (m, 2H) , 2,98 (s, 3H) , 3, 07-3,22 (m, 2H) , 3, 36-3, 52 (m, 2H) , 4, 95-5, 00 (m, 1H) , 5, 42-5, 53 (m lr, 1H), 5,71-5,80 (m lr, 1H), 7,23-7,38 (m, 10H)/ LRMS ESI m/z 431 [M+H] +
Preparação 105 5 - [3 - (3-Benziloxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 57 e de 3-(benziloxi)-fenol, utilizando um método idêntico ao descrito no exemplo 99, com o aspecto de um óleo amarelo, com um rendimento de 95%. ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,95 (s, 6H) , 1,35-1,42 (m, 2H), 2,40-2,52 (m, 2H) , 3,09- -3,20 (m, 2H) , 3,40 -3, 52 (m, 2H), 4,61-4,72 (m, 1H) , 5,06 (s, 2H) , 6,36-6,40 (m, 2H) , 6,57-6,62 (m, 1H) , 7,10- •7,18 (m, 1H), 7,15-7,47 (m, 15H) ; LRMS APCI m/z 517 [M+H]+
Preparação 106 (4-Aliloxi-fenil)-metanol 141
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de álcool 4- hidroxibenzílico, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 74, com um rendimento de 57%. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 4,52-4, 94 (m, 2H) , 4,63 (s, 2H) , 5,28-5, 35 (m, 1H) , 5, 38-5, 45 (m, 1H) , 6,00-6,12 (m, 1H), 6, 86-6, 94 (m, 2H) , 7,24-7,33 (m, 2H) .
Preparação 107 l-Aliloxi-4-clorometil-benzeno
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 106, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 76, com um rendimento de 43%. ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4,53-4,58 (m, 4H) , 5,25-5,32 (m, 1H) , 5,36-5,43 (m, 1H) , 6,00-6,12 (m, 1H) , 6,86-6,94 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 2H)
Preparação 108
Amida do ácido 5-[3-(4-aliloxi-benziloxi)-azetidina-l-il]- 5- metil-2,2-difenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir dos produtos das preparações 107 e 93, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 94, com um rendimento de 25%. ^NMR (400 MHz, CDC1 3) δ: 0,95 (s, 6H) , 1 ,24- -1,28 (m, 2H) , 2,35- 2,45 (m, 2H) , 2, 94 -3,00 (m, 2H) , 3, ,20- -3, 28 (m, 2H) , 4,05- •4,15 (m, 1H) , 4, 35 (s, 2H) , 4,52- -4, 55 (m, 2H) , 5,25- -5,28 (m, 1H), 5 , 36-5 , 43 1 (m, 1H) , 5, r 40-5, 60 (m lr, 2H) , O o . 6, 12 (m, 1H) , 6, 84- 6, 89 (m, 2H), 7,20- 7, 38 (m, 12H) ; LRMS APCI m/z 499 [M+H]+ 142
Exemplo 1 5-Metil-5-[(3S)-3-fenoxipirrolidina-l-il]-2,2-difenil-hexanonitrilo
Preparou-se uma solução do produto da preparação 11 (3,31 g, 8,07 mmol) em tetra-hidrofurano (90 mL) e arrefeceu-se até -20°C. Adicionou-se cloreto de zircónio (3,76 g, 16,15 mmol) e agitou-se a mistura de reacção a -20°C durante 1 hora. Adicionou-se então, gota a gota, cloreto de metil-magnésio (3 M em tetra-hidrofurano, 24 mL, 72 mmol) e agitou-se a mistura durante 2 horas, mantendo a temperatura inferior a -10°C. Extinguiu-se a mistura de reacção com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (25 mL) e depois filtrou-se através de Celite®, lavando minuciosamente com acetato de etilo (2 x 50 mL) . Lavou-se o filtrado com salmoura (70 mL), concentrou-se sob vácuo e deixou-se recristalizar o resíduo a partir de hexano/acetato de etilo para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido cor-de-laranja pálido cristalino , com um rendimento de 59%, 2 g. 1HNMR (400 MHz , CD3OD) 5: 0,99 (s, 3H) , 1,04 (s, 3H) 1,23-1,27 (m, 2H) , 1,85-1,93 (m, 1H) , 2,07-2,16 (m, 1H) 2,40-2,45 (m, 2H) , 2,58-2,67 (m, 2H) , 2,72-2,78 (m, 1H) 143 2,87-2,91 (m, 1H) , 4,75-4,79 (m, 1H) , 6,80 (d, 2H) , 6,88-6,92 (m, 1H), 7,21-7,36 (m, 12H)/ LRMS APCI m/z 425 [M+H]+
Exemplo 2 5-Metil-5-[(3 S)-3-fenoxipirrolidina-l-il]-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se hidróxido de potássio (5,10 g, 91,98 mmol) a uma solução do produto do exemplo 1 (1,95 g, 4,60 mmol) em 3-metil-3-pentanol (40 mL) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 24 horas. Arrefeceu-se então a mistura de reacção até temperatura ambiente, concentrou-se sob vácuo e repartiu-se o residuo entre acetato de etilo (70 mL) e água (40 mL) . Separou-se a camada aquosa, extraiu-se com acetato de etilo (50 mL) , secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Deixou-se então recristalizar o residuo a partir de hexano/acetato de etilo r secou-se sob vácuo durante 18 horas para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco, com um rendimento de 82%, 1,66 g. ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0, 97 (8, 3H) , 1,02 (8, 3H) , 1,19-1,33 (m, 2H) , 1,82-1,91 (m, 1H) , 2,02-2,17 (m, 1H) , 2,37-2,47 (m, 2H) , 2,48-2,64 (m, 2H) , 2,65-2,75 (m, 1H) , 2,81-2,89 (m, 1H) , 4,75 (m, 1H) , 6, 76-6, 83 (m, 2H) , 6,86- 6,92 (m, 1H), 7,17-7,38 (m, 12H); LRMS APCI m/z 425 [M+H]+ 144
Exemplo 3 5-Metil-5-[(3R)-3-fenoxipirrolidina-2-il]-2,2-difenil-hexanonitrilo
Preparou-se uma solução do produto da preparação 12 (0,84 g, 2,05 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) e arrefeceu-se até -10°C. Adicionou-se cloreto de titânio (IV) (0,23 mL, 2,05 mmol) e agitou-se a mistura de reacção a -10°C durante 15 minutos. Adicionou-se então, gota a gota, brometo de metil-magnésio (3 M, em éter dietilico, 4,1 mL, 12,3 mmol) e agitou-se a mistura durante 10 minutos a uma temperatura inferior a -5°C e à temperatura ambiente durante 18 horas. Extinguiu-se lentamente a mistura de reacção com água (4 mL), diluiu-se com acetato de etilo (20 mL) e depois separou-se por decantação. Extraiu-se o sólido residual com acetato de etilo (3 x 20 mL), secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com acetato de etilo:hexano a 60:40, para se obter o composto em epigrafe com um rendimento de 54%, 0,47 g. LRMS APCI m/z 425 [M+H]+ 145
Exemplo 4 5-Metil-5-[(3R)-3-fenoxipirrolidina-l-il]-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 3, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 2, com um rendimento de 62%. LRMS APCI m/z 443 [M+H]+
Exemplo 5 5- [ (3S)-3 - (3-Metoxifenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 13, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 1. Purificou-se o composto impuro por cromatografia em coluna através de gel de sílica, 146 efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88, desde 97,5:2,5:0,25 até 95:5:0,5, para se obter o produto desejado com o aspecto de um óleo castanho, com um rendimento de 78%. ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,01 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 1, 43- 1,47 (m, 2H) , 1, r 86- -1, 93 (m, 1H) , 2,08- -2, 19 (m, 1H) , 2, 47- 2,59 (m, 3H) , 2, r 65- -2, 69 (m, 1H) , 2,73- -2, 8 6 (m, 2H) , 3, 73 (s, 3H) , 4,74- -4, 79 (m, 1H) , 6, 38- -6, 43 (m, 2H) , 6, 47- 6, 50 (m, 1H) , 7, 11- -7, 15 (m, 1H) , 7,24- -7,42 (m, 10H) ; LRMS APCI m/ z 456 [M+H]+
Exemplo 6 5- [ (3S)-3 - (3-metoxifenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 5, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 2, com o aspecto de uma goma amarelo pálido, com um rendimento de 96%. 1HNMR (40 0 MHz , CD3OD) δ O \—1 3 (s, 3H) , 1, 08 (s, 3H) , 1, 24- -1,30 (m, 2H) , 1,89· OD σ% \—1 1 (m, 1H) , 2,08- -2, 16 (m, 1H) , 2, 40- -2,46 (m, 2H) , 2, 65· -2,76 (m, 2H) , 2,79- -2, 88 (m, 1H) , 2, 91- hJ CO (m, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 4,77- 4,82 (m, 1H) , 6, 37- 6, 42 (m, 2H) , 6, 51 (dd, 1H) , 7, 12 -7,16 (m, 1H) r 7,22 -7,36 (m, 10H); LRMS APCI m/z 474 [M+H] 147
Exemplo 7 5-[(3 S)-3-(3-hidroxifenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 20,7 mL, 20,7 mmol) a uma solução arrefecida com gelo do produto do exemplo 6 (2,45 g, 5,18 mmol) em diclorometano (25 mL) e agitou-se a mistura a 0°C durante 20 minutos. Extinguiu-se então a mistura de reacção com uma solução de amónia 0,88 e agitou-se à temperatura ambiente durante 20 minutos. Extraiu-se a mistura de reacção com diclorometano (3 x 25 mL) , secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo/metanol/amónia 0,88 (90:10:1), desde 50:50 até 33:66, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma branca, com um rendimento de 60%, 1,42 g. 1HNMR (400 i MHz, CD3OD) δ: 1,06 (s, 3H) , 1,11 (s, 3H) , 1,30-1,34 (m, 2H) , 1,94-2,01 (m, 1H) , 2,08-2,17 (m, 1H) , 2,42-2,46 (m, 2H) , 2,77-2,93 (m, 3H) , 2,99-3,05 (m, 1H) , 4,79 (m, 1 H) , 6,30 (d, 2H) , 6,37-6,40 (d, 1H), 7,02- -7,06 (m, 1H) , 7,23-7,36 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]
Exemplo 8 148 5-[(3R)-3-(Benziloxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Preparou-se uma solução do produto da preparação 15 (40 g, 93 mmol) em tetra-hidrofurano (1 L) e arrefeceu-se até -30°C. Adicionou-se cloreto de zircónio (44 g, 186 mmol) e agitou-se a mistura de reacção a -30°C durante 1 hora. Adicionou-se então, gota a gota, cloreto de metil-magnésio (3M em tetra-hidrofurano, 300 mL, 900 mmol) e agitou-se a mistura durante 2 horas, mantendo a temperatura inferior a -10°C. Extinguiu-se a mistura de reacção com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (300 mL) e separou-se a mistura por decantação. Extraiu-se o sólido residual com acetato de etilo (2 x 500 mL) e evaporou-se a solução orgânica combinada sob pressão reduzida. Dissolveu-se então o residuo em diclorometano (1 L) , lavou-se com água (200 mL) e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o material impuro por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol, 97,5:2,5, e depois destilou-se azeotropicamente o residuo com pentano (2 x 250 mL) , éter dietilico (2 x 250 mL) e pentano (2 x 250 mL) para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de um sólido. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,02 (s, 3H) , 1,04 (s, 3H) 1,42-1,54 (m, 2H), 1,78-1,86 (m, 1H) , 1,93-2,02 (m, 1H) 2,47-2,60 (m, 3H), 2,63-2,77 (m, 3H) , 4,04-4,08 (m, 1H) 149 4,43-4,49 (s, 2H) , 7,23-7,43 (m, 15H) ; LRMS APCI m/z 439 [M+H]+
Exemplo 9 5-[(3R)-3-(Benziloxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 8, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 2, com 0 aspecto de um sólido , com um rendimento de 89%. ^NMR (40 0 MHz, CD3OD) δ: 0,99-1,01 (m, 6H) , 1,24-1,28 (m, 2H) , 1,75-1,82 (m, 1H) , 1,88- 1,97 (m, 1H) , 2,40-2,44 (m, 2H) , 2,49-2,68 (m, 2H), 2,71-2,76 (m, 1H) , 4,00-4,05 (m, 1H) , 4,39-4,46 (m, 2H), 7,22-7,38 (m, 15H) ; LRMS APCI m/ z 425 [M+H]+
Exemplo 10 5 - [ (3S)-3 - (Benziloxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo /~ ^ CK, s
150
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 14, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 1. Purificou-se o composto impuro por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano: metanol:amónia 0,88, desde 99: 1:0,1 até 92:8:0,8, para se obter 0 produto desej ado com o aspecto de um óleo castanho, com um rendimento de 76%. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,02 (s, 3H) , 1,04 (s, 3H) , 1,41-1,55 (m, 2H) , 1,77-1,85 (m, 1H) , 1,93-2,01 (m, 1H) , 2,50-2,55 (m, 3H) , 2,63-2,77 (m, 3H) , 4,03-4,08 (m, 1H) , 4,45 (s, 2H), 7,22-7 ,42 (m, 15H); LRMS APCI m/z 439 [M+H]+
Exemplo 11 5 - [ (3S)-3 - (Benziloxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 10, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 2. Purificou-se o composto impuro por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo:metanol:amónia 0,88 a 98:2:0,2, para se obter o produto desejado com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 78%. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H) , 1,00 (s, 3H) , 1,23-1,27 (m, 2H) , 1,73-1,80 (m, 1H) , 1,87-1, 96 (m, 1H) , 151 2,40-2, 65 (m, 5H) , 2, 69-2,73 (m, 1H) , 3, 98-4,03 (m, 1H) ,
4,42 (m, 2H) , 7,22-7,32 (m, 11H), 7,35-7,38 (m, 4H) ; LRMS APCI m/z 458 [M+H]+
Exemplo 12 5-[(3R)-3-(3-Metoxifenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se uma solução de trifenilfosfina (272 mg, 1,04 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) e di-isopropilazodicarboxilato (0,20 mL, 1,04 mmol), adicionou-se a uma solução do produto da preparação 16 (190 mg, 0,52 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se uma solução de 3-metoxifenol (129 mg, 1,04 mmol) em tetra-hidrofurano (2mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Concentrou-se então a mistura sob vácuo e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol, desde 95:5 até 90:10, para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 7%, 20 mg. ^NMR (400 i MHz, CD3OD) δ : 1, 05 (s, 3H), 1,10 (s, 3H) , 1,18-1,37 (m, 2H) , 1,92-2,00 (m, 1H) , 2,10-2,16 (m, 1H) , 2,40-2,45 (m, 2H) , 2,72-2,95 (m, 3H) , 2,97-3,05 (m, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 4,80-4,14 (m, 1H) , 6, 38- 6,40 (m, 2H) , 6, 51
(d, 1H), 7,12-7,16 (m, 2H) , 7,22-7,37 (m, 9H) ; LRMS APCI m/z 472 [M+H]+ 152
Exemplo 13 5-[(3R)-3-(3-Hidroxifenoxi)-pirrolidina-l-il]-5~metil-2,2- difenil-hexanamida
Adicionou-se tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 0,17 mL, 169 mmol) a uma solução do produto do exemplo 12 (20 mg, 42 mmol) em diclorometano (2 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente. Monitorizou-se a reacção por análise tlc e adicionou-se porções de tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 0,17 mL, 42 mmol), a intervalos regulares, até se ter consumido todo o material de partida. Após um periodo de 8 dias, extinguiu-se a mistura de reacção com uma solução de amónia 0,88, agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora e depois extraiu-se com diclorometano (3x5 mL). Secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de sódio, concentrou-se sob vácuo e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com diclorometanormetanol:amónia 0,88, desde 95:5:0,5 até 92:8:0,8. Evaporou-se as fracções adequadas sob pressão reduzida e dissolveu-se o residuo em etanol. Adicionou-se formato de amónio (12 mg, 0,19 mmol) e Pd(OH)2 a 20%/C (2 mg) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Arrefeceu-se então a mistura de reacção até à temperatura ambiente, filtrou-se através de Arbocel® e concentrou-se o filtrado sob vácuo. Repartiu-se o filtrado entre acetato de etilo (8 mL) e uma solução aquosa de amónio (2 mL) , 153 separou-se a camada aquosa e extraiu-se com mais acetato de etilo (2x3 mL) . Secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de sódio, concentrou-se sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: :amónia 0,88 a 95:5:0,5, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 68%, 5,8 mg. ^NMR (400 MHz , CD3OD) δ: 0, 99 (s, 3H) , 1,05 (s, 3H) , 1, 23- -1,28 (m, 2H) , 1,85 -1, 90 (m, 1H) , 2,06- •2,12 (m, 1H) , 2, 40- -2,45 (m, 2H) , 2,57 -2, 69 (m, 2H) , 2,72- 2,79 (m, 1H) , 2, 85- -2, 90 (m, 1H) , 4,70 -4, 73 (m, 1H) , 6,26- 6, 30 (m, 2H) , 6, 36 (d, 1H) , 7,00- -7,04 (m , 1H) , 7,21- 7,25 (m, 2H) , 7 ,27- 7, 31 (m, 4H) , 7,33- 7,36 (m, 4H) t LRMS ESI m/z 459 [M+H] +
Exemplo 14 5-Metil-5-[(3S)-3-(3-metilfenoxi)-pirrolidina-2-il]-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se di-isopropilazodicarboxilato (65 μ]1, 0,34 mmol) e o produto da preparação 17 (62 mg, 0,17 mmol) a uma solução de trifenilfosfina (89 mg, 0,34 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se uma solução de 3-metilfenol (27 mg, 0,25 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 154 horas. Concentrou-se então a mistura sob vácuo e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol, 100:0 até 93:7, para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 43%, 33 mg. 1HNMR (4 0 C 1 MHz, , cd3 OD) δ: 0, 97 (s, 3H) , 1,03 (s, 3H) , 1, 21 -1,26 (m, 2H) , 1,82 -1,90 (m, 1H) , 2,05 i-2,13 (m, 1H) , 2, 27 (s, 3H) , 2,40- 2,45 (m, 2H) , 2,51- 2, 61 (m, 2H) , 2, 68- 2, 74 (m, 1H) , 2,81- 2,85 (m, 1H) , 4,71- 4,75 (m, 1H) , 6, 57- 6, 62 (m, 2H) , 6, 72 (d, 1H) , 7,0 8 -7,12 (m, 1H), 7,35 -7,20 (m L 10H) ; LRMS APCI m/ z 457 [M+H] +
Exemplo 15 5 - [ (3R)-3 - (1,3-Benzoxazol-6-iloxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se azodicarboxilato de dietilo (125 μ]0, 0,74 mmol) e uma solução de 6-benzoxazolol [(100 mg, 0,74 mmol), US 613027, pág. 56] em tetra-hidrofurano (2 mL) a uma solução arrefecida com gelo de trifenilfosfina (195 mg, 0,74 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) e agitou-se a mistura a 0°C durante 10 minutos e à temperatura ambiente durante 90 minutos. Adicionou-se então uma solução do produto da preparação 16 (238 mg, 0,65 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) e agitou-se a mistura à temperatura 155 ambiente durante 18 horas. Depois repartiu-se a mistura de reacção entre acetato de etilo e uma solução diluída de carbonato de sódio, separou-se a camada aquosa e extraiu-se com acetato de etilo (2 x) . Secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de magnésio, concentrou-se sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometanormetanol a 90:10, para se obter o composto em epígrafe, com um rendimento de 2 9%, 90 mg. LRMS APCI m/z 484 [M+H]+
Exemplos 16 e 17
Os compostos seguintes, cuja fórmula estrutural é a seguir apresentada, foram preparados de acordo com um método idêntico ao descrito para o exemplo 15, utilizando o produto da preparação 17 e fenóis comercialmente disponíveis. Monitorizou-se as reacções por análise por tlc e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 a 96 horas.
x 156
Exemplo 18 5-{ (3S)—3— [ (3'-hidroxibifenil-4-il)oxi]-pirrolidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se di-isopropilazodicarboxilato (0,21 mL, 1,09 mmol) e o produto da preparação 17 (218 mg, 1,09 mmol) a uma solução de trifenilf osf ina (286 mg, 1,09 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se uma solução de 3-metoxi-l,1'-bifenil-4-ol [(200 mg, 0,55 mmol), 157
Bioinorganic and Medicinal Chemistry, 2003, 11, 2347] em tetra-hidrofurano (2 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas. Concentrou-se então a mistura sob vácuo e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol, 100:0 até 93:7. Evaporou-se as fracções adequadas sob pressão reduzida e purificou-se novamente o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo/metanol/amónia 0,88 (90:10:1), desde 100:0 até 50:50. Concentrou-se as fracções adequadas sob vácuo e dissolveu-se o residuo em diclorometano (2 mL) . Adicionou-se tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 0,58 mL, 0,58 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 90 minutos. Extinguiu-se então a mistura de reacção por adição, gota a gota, de uma solução de amónia 0,88 e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante mais 30 minutos. Depois extraiu-se a mistura de reacção com diclorometano (3 x 20 mL) e concentrou-se a solução orgânica combinada sob vácuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo/metanol/amónia 0,88 (90:10:1), desde 100:0 até 50:50, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma, com um rendimento de 5%, 14 mg. 1HNMR (400 MHz , CD3OD) δ: 0, 96 (s, 3H) , 1,04 (s, 3H), 1,21 -1,26 (m, 2H) , 1,86-1,93 (m, 1H) , 2,10-2,15 (m, 1H) , 2,39 -2,46 (m, 2H) , 2,52-2,57 (m, 1H), 2 , 62 (dd, 1H) , 2,70- 2,76 (m, 1H) , 2,83 (dd, 1H) , 4,73-4,79 (m, 1H) , 6,70-6,72 158 (dd, 1H) , 6, 84-6, 87 (m, 2H) , 6, 97-7,02 (m, 2H) , 7,18- 7,57 (m, 13H); LRMS APCI m/z 535 [M+H]+
Exemplo 19 5-[ (3S)—3— [ (3'-hidroxibifenil-3-il)-oxi]-pirrolidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 17 e de 3-metoxi-l,1'-bifenil-3-ol [WO 2003 006437, pág. 45], utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 18, com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 16%. 1HNMR (400 MHz , CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H) , 1,03 (s, 3H) , 1,21-1,25 (m, 2H) , 1,87-1,94 (m, 1H), 2,09-2,18 (m, 1H) , 2,40-2,45 (m, 2H) , 2,53-2,58 (m, 1H) , 2,61-2,64 (dd, 1H) , 2,71-2,76 (m, 1H) , 2,82-2,87 (dd, 1H), 4,80-4,83 (m, 1H) , 6,76-6,76 (m, 2H) , 6,97-7,04 (m, 3H) , 7,12 (d, 1H), 7,16- 7,35 (m, 12H) ; LRMS APCI m/z 535 [M+H]+ Exemplo 20 5-{ (3S)-3- [ (6- hidroxi-2-naftil )-oxi]-pirrolidina-1 -il} -5- metil-2,2-difenil-hexanamida 159
Adicionou-se fluoreto de amónio (27 mg, 0,738 mmol) a uma solução do produto da preparação 19 (46 mg, 0,0738 mmol) em metanol (3 mL) e água (0,3 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mistura sob vácuo e purificou-se o residuo utilizando um cartucho de gel de silica RediSep®, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (100:0:0 até 92:8:0,8). Concentrou-se as fracções adequadas sob vácuo, dissolveu-se o residuo em éter dietilico (30 mL) , lavou-se com água (2 x 10 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de uma espuma esbranquiçada, com um rendimento de 35%, 14 mg. ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0, 97 (s, 3H) , 1,06 (s, 3H) , 1,17-1,26 (m, 2H) , 1,88-1,98 (m, 1H) , 2,09-2,25 (m, 1H) , 2,33-2,51 (m, 2H) , 2,54-2,62 (m, 1H) , 2,63-2,68 (m, 1H) , 2,71-2,80 (m, 1H) , 2,81-2,91 (m, 1H) , 4,80-4,95 (m, 1H) , 6,89-7,00 (m, 2H) , 7,00-7,06 (m, 2H) , 7,10-7,26 (m, 6H) , 7,26-7,35 (m, 4H) , 7,47-7,54 (m, 1H) , 7,56-7,62 (m, 1H) ; LRMS APCI m/z 509 [M+H]+
Exemplo 21 5-[(3S)-3-(2-hidroxifenoxi)-pirrolidina-l-il]-5~metil-2,2-difenil-hexanamida 160
Adicionou-se di-isopropilazodicarboxilato (0,22 mL, 1.12 mmol) a uma solução arrefecida com gelo do produto da preparação 17 (205 mg, 0,56 mmol), trifenilfosfina (293 mg, 1.12 mmol) e 2-hidroxifenol (616 mg, 5,59 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL) e agitou-se a solução durante 2 horas, sob arrefecimento com gelo. Adicionou-se trifenilfosfina (293 mg, 1,12 mmol) e di-isopropilazodicarboxilato (0,22 mL, 1,12 mmol) e agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se di-isopropilazodicarboxilato (0,22 mL, 1,12 mmol) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 4 horas. A análise por tlc indicava que a reacção estava completa. Concentrou-se então a mistura sob vácuo e purificou-se o resíduo utilizando um cartucho Isolute® SCX-2, efectuando a eluição com metanol e depois com amónia 1 M em metanol. Evaporou-se as fracções básicas sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com pentano: (acetato de etilormetanol:amónia 0,88 a 90:10:1) desde 1:0 até 1:1, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma castanha, com um rendimento de 38%, 98 mg. 1HNMR (400 MHz , CD3OD) δ: 1, 02 (s , 3H) , 1,06 (s, 3H) , 1,25-1,29 (m, 2H) , 1,87-1,94 (m, 1H) , , 2,03-2,11 (m, 1H) , 2,41-2,45 (m, 2H) , 2,51-2,57 (m, 1H) , 2,66-2,70 (dd, 1H) , 2,75-2,84 (m, 2H) , 4,80-4,85 (m, 1H) , , 6,71-6,84 (m, 4H) , 7,21-7,37 (m, 10H) ; LRMS APCI m/z 459 [M+H]+ 458 [Μ-1Γ 161
Exemplo 22 5-[(3 S)-3-(4-Metoxifenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se di-isopropilazodicarboxilato (0,21 mL, 1,09 mmol) a uma solução do produto da preparação 17 (200 mg, 0,546 mmol), trifenilfosfina (286 mg, 1,09 mmol) e 4-metoxifenol (135 mg, 1,09 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 16 horas. Concentrou-se então a mistura sob vácuo e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo, 100:0 até 50:50. Evaporou-se as fracções que continham produto sob pressão reduzida e purificou-se novamente o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo:metanol:amónia 0,88, 100:0:0 até 95:5:0,5 para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma branca, com um rendimento de 14%, 36 mg. ^NMR (40C i MHz , CD3OD) δ : 0, 96 (s, 3H) , 1, . 02 (s, 3H) , 1, 19- -1,25 (m, 2H) , 1,81· -1, 91 (m, 1H) , 2,00- -2, 11 (m, 1H) , 2, 35- -2,60 (m, 4H) , 2, 66 -2,72 (m, 1H) , 2,77- -2, 81 (m, 1H) , 3, 73 (s, 3H) , 4, 64- -4, 69 (m, 1H) , 6,72- 6, 81 (m, 4H) , 7,20- 7,39 (m, 10H); LRMS APCI m/z 473 [M+H]+
Exemplo 23 162 5-[(3 S)-3-(4-Hidroxifenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 0,76mL, 0,761 mmol) a uma solução do produto do exemplo 22 (36 mg, 0,0761 mmol) em diclorometano (3 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. A análise por tlc indicava que a reacção estava completa. Extinguiu-se a mistura de reacção por adição, gota a gota, de uma solução de amónia 0,88 (2 mL) e agitou-se durante 30 minutos para permitir a libertação de gás. Repartiu-se a mistura de reacção e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (2x5 mL) . Concentrou-se as fracções orgânicas combinadas sob vácuo e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com acetato de etilo até acetato de etilo:metanol:amónia 0,88 a 95:5:0,5, para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de uma espuma branca, com um rendimento de 46%, 16 mg. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: o, 97 (s, 3H), 1,03 (s, 3H) 1,20-1,25 (m, 2H) , 1,81-1, 89 (m, 1H) , 2,01-2,09 (m, 1H) 2,39-2,44 (m, 2H) , 2,51-2, 61 (m, 2H) , 2,67-2,73 (m, 1H) 2,77-2,81 (m, 1H) , 4,62-4, 66 (m, 1H) , 6,63-6,69 (m, 4H) 7,21-7,37 (m, 10H) ; LRMS APCI m/ z 458 [Μ-1Γ
Exemplo 24 163 5-[(3S)-3-(4-triflurometil-fenoxi)-pirrolidina-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se di-isopropilazodicarboxilato (0,11 mL, 0,546 mmol) a uma solução do produto da preparação 17 (100 mg, 0,273 mmol), trifenilfosfina (143 mg, 0,546 mmol) e 4-triflurometilfenol (88 mg, 0,546 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 4 horas. Concentrou-se então a mistura sob vácuo e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com pentano:(acetato de etilormetanol:amónia 0,88 a 90:10:1), 1:0 até 1:1, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma branca, com um rendimento de 34% , 4 8 mg. ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,97 (s, 3H), 1,03 (s, , 3H) , 1,21-1,26 (m, 2H) , 1,84-1,92 (m, 1 H), 2,11-2,20 (m, 1H) , 2,35-2,50 (m, 2H) , 2,52-2,62 (m, 2H) , 2,69-2,75 (m, 1H) , 2,85-2,89 (m, 1H) , 4,81-4,86 (m, 1H) , 6,93-6,96 (d, 2H) , 7,20-7,35 (m, 10H) , 7,52-7,54 (d, 2H) ; LRMS APCI m/z 511 [M+H]+ 510 [M- li'
Exemplo 25 5-[ (3R)-3-(4-Trifluorometil-fenoxi)-pirrolidina-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo 164
Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 23 mg, 0,574 mmol) a uma solução arrefecida com gelo do produto da preparação 20 (100 mg, 0,287 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,5 mL) e agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos. Adicionou-se 4-fluorobenzotrifluoreto (71 mg, 0,431 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e agitou-se a mistura durante 16 horas, deixando a temperatura aumentar até 25°C. Agitou-se a solução a 50°C durante 24 horas e depois agitou-se a 25°C durante 48 horas. Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 23 mg, 0,574 mmol) e agitou-se a solução durante 1,25 horas a 50°C. Arrefeceu-se então a mistura de reacção até 25°C, extinguiu-se com água (8 mL), concentrou-se sob vácuo e repartiu-se o residuo aquoso entre acetato de etilo (10 mL) e água (10 mL). Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 15 mL) . Lavou-se a solução orgânica combinada com salmoura (5 mL), concentrou-se sob vácuo e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com pentano: acetato de etilo, 3:1 até 0:1, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 70%, 10 mg. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1, 02 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) 1,44-1,48 (m, 2H) , 1,88-1,95 (m, 1H) , 2,16-2,25 (m, 1H) 2,49-2,53 (m, 2H) , 2,56-2,62 (m, 1H) , 2,67-2,70 (m, 1H) 2,75-2,80 (q, 1H), 2,89-2,93 (dd , 1H), 4,85-4,89 (m, 1H) 165 6, 96-6, 98 (d, 2H) , 7,42-7,45 (m, 10H) , 7,53-7,55 (d, 2H)/ LRMS APCI m/z 493 [M+H]+
Exemplo 26 5-[(3R)-3-(4-Triflurometil-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se hidróxido de potássio (23 mg, 0,406 mmol) a uma solução do exemplo 25 (10 mg, 0,0203 mmol) em 3-metil-3-pentanol (2 mL) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 16 horas. Arrefeceu-se a solução até 25°C, adicionou-se hidróxido de potássio (23 mg, 0,406 mmol) e aqueceu-se a solução ao refluxo durante mais 24 horas. Arrefeceu-se então a mistura de reacção até temperatura ambiente, concentrou-se sob vácuo e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com acetato de etilo:metanol:amónia 0,88 a 95:5:0,5, para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 68%, 7 mg. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0, 97 (s, 3H) , 1,03 (s, 3H) , 1,20-1,25 (m, 2H) , 1,84-1,91 (m, 1H) , 2,10-2,20 (m, 1H) , 2,34-2,49 (m, 2H) , 2,52-2,61 (m, 2H) , 2,69-2,74 (m, 1H) , 2,84-2,88 (dd, 1H), 4,81-4,85 (m, 1H) , 6,94-6,96 (d, 2H) , 7,20-7,35 (m, 10H) , 7,53-7,55 (d, 2H) ; LRMS APCI m/z 511 [M+H]+ 510 [M-l]' 166
Exemplo 27 5-[(3R)-3-(3-cloro-4-metoxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 31 mg, 0,776 mmol) a uma solução arrefecida com gelo do produto da preparação 20 (135 mg, 0,388 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL) e agitou-se a mistura a 0°C durante 15 minutos. Adicionou-se 2-cloro-4-flúor-anisole (93 mg, 0,582 mmol) em N,N-dimetilformamida (lmL) e agitou-se a mistura durante 16 horas, a 50°C. Arrefeceu-se a solução até 25°C, adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 62 mg, 1,55 mmol) e agitou-se a solução durante 16 horas a 80°C. Arrefeceu-se então a mistura de reacção até 25°C, extinguiu-se com água (3 mL), concentrou-se sob vácuo e repartiu-se o resíduo aquoso entre acetato de etilo (20 mL) e água (5 mL) . Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 20 mL). Lavou-se a solução orgânica combinada com salmoura (10 mL) , concentrou-se sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com pentano:(acetato de etilotmetanol:amónia 0,88 a 90:10:1), desde 3:1 até 1:1. Evaporou-se as fracções que continham produto sob pressão reduzida e purificou-se novamente o resíduo utilizando um cartucho Isolute® SCX-2, efectuando a eluição com metanol e depois com amónia 1 M em metanol. Evaporou-se as fracções básicas para se obter o composto em epígrafe com o aspecto 167 de com o aspecto de uma goma amarela, com um rendimento de 32%, 61 mg. 1HNMR (40( 0 MHz r CD3OD) δ: 1, 03 (s, 3H) , 1,08 (s, 3H) , 1, 28- -1,31 (m, 2H) , 1 ,76 -1, 80 (m, 1H) , 1,86- -1, 93 (m, 1H) , 2, 09- -2,18 (m, 1H) , 2 ,49 -2, 63 (m, 2H) , 2, 67- -2,70 (m, 1H) , 2, 76- -2,87 (m, 2H) , 3, . 80 (s , 3H) , 4,71- -4,75 (m, 1H) , 6, 74- 6, 77 (dd, 1H) , 6, 89· -6, 95 (dd, 1H) , 7,24-7 ,46 (m, 10H) , 8,45-8,59 (m, 1H); LRMS APCI m/z 489 [M+H]+
Exemplo 28 5-[(3R)-3-(3-Cloro-4-metoxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se hidróxido de potássio (140 mg, 2,49 mmol) a uma solução do produto do exemplo 27 (61 mg, 0,125 mmol) em 3-metil-3-pentanol (5 mL) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 16 horas. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente, concentrou-se sob vácuo, repartiu-se o resíduo entre diclorometano (10 mL) e água (5 mL) e extraiu-se a camada aquosa com diclorometano (3 x 10 mL). Concentrou-se os materiais orgânicos combinados sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo:metanol:amónia 0,88 a 90:10:1. Evaporou-se as fracções que continham produto sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 33%, 21 mg. 168 η (4 0 ( 3 MHz, 0 i ς , 3H) , 1, 09 (s, 3H) , 1HNMR r CD3OD) δ : 1, 03 1, 26- -1,30 (m, 2H) , 1,88- -1, 96 (m, 1H) f 2,05- -2, 14 (m, 1H) , 2, 35- -2,49 (m, 2H) , 2,70- -2,75 (m, 2H) / 2,82- -2, 88 (m, 1H) , 2, 91- -2, 96 (m, 1H) , 3, 81 (s, 3H) , 4,72· -4,76 (m, 1H) , 6, 73- 76 (dd, 1H) , r 94 -6,96 (d, 1H) , 7,24- 6, 6,88 -6,89 (d, 1H) , 61 ^ r 7, 36 (m, 1 0H) ; LRMS APCI m/ z 507 [J44-H] 505 [M -1] <">
Pi .... i-hexanoico irrolidina-l-il] -5-metil-2,2-difenii-----
, ,. . , r** azodicarboxilato de
Adicionou-se, em tres porçoe»/ _π -i /οι o nT i noo i \ a uma solução arrefecida dnsopropilo (212 μ]1, 1,093 mmol) & u v com gelo de trifenilfosfina (287 ^g, 1,093 mmol), 5- metilresorcinol (678 mg, 5,464 mmol) e o produto da preparação 17 (200 mg, 0,546 mmol) em tetra-hidrofurano (8 mL) e agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente durante 2 horas.
Concentrou-se a mistura de reacção sob vácuo e purificou-se o resíduo utilizando um cartucho Isolute® SCX-2, efectuando a eluição com metanol e depois com amónia 1 M em metanol.
Concentrou-se as fracções básicas sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo:metanol:amónia 0,88, 98:2:0,2 até 94:6:0,6, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma branca, com um rendimento de 27%, 70 mg.
Exemplo 29 Amida do ácido 5- [ (3S) -3- (3j^lÍ riroxi~5-metil-fenoxi) 169 ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 1, 00 (s, 3H) , 1,06 (s, 3H) , 1,24 -1,27 (m, 2H) , 1, 87 -1,93 (m, 1H) , 2,05 -2,13 (m, 1H) , 2,19 (s, 3H) , 2,39-2, 45 (m, 2H) , 2, 61- 2, 69 (m, 2H) , 2,75- 2,81 (m, 1H) , 2,85-2, 90 (m, 1H) , 4,69 -4,73 (m, 1H) , 6, 07 (s, 1H) , 6, 13 (s, 1H) r 6,21 (s, 1H) , 7,21- 7,35 (m, 10H) ; LRMS ESI m/z 41 '3 [M+H] +
Exemplo 30
Amida_do_ácido_5- [ (3S) -3-hidroxi-2-metil-fenoxi) - pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 17 e de 2-metilresorcinol, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 29, para se obter uma espuma esbranquiçada, com um rendimento de 68%. ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H) , 1,04 (s, 3H) ,
1,23- 1,28 (m, 2H), 1,86- 1, 93 (m, 1H) , 1,98 (s, 3H) , 2,02- 2,11 (m, 1H) , 2,41-2,45 (m, 2H) , 2,57-2,67 (m, 2H) , 2,71- 2,78 (m, 1H) , 2,88-2,92 (m, 1H) , 4,69-4,72 (m, 1H) , 6,26- 6,28 (d, 1H) , 6, 38-6, 40 (d, 1H) , 6,87-6,91 (t, 1H) , 7,21- 7,24 (m, 2H) , 7,27-7,30 (t, 4H) , 7,34-7,36 (m, 4H) ; LRMS ESI m/z 473 [M+H]
Exemplo 31
Amida do ácido 5-[ (3S)-3-(2,4-dicloro-5-hidroxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico 170
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 17 e de 4,6-diclororesorcinol, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 29, adicionando mais trifenilfosfina (2 eq.) e azodicarboxilato de diisopropilo (2 eq.), após 18 horas e após 24 horas, e agitando subsequentemente durante mais 24 horas, para se obter uma espuma esbranquiçada com um rendimento de 21%.
^NMR (400 MHz, r CD3OD) δ: : 0, 99 (s, 3H) , 1, 06 (s, 3H) , 1, 24- -1,28 (m, 2H) 1 1 ,89· -1, 96 (m, 1H) , 2,05- -2, 14 (m, 1H) , 2, 38- -2,49 (m, 2H) , 2 ,59· -2,70 (m, 2H) , 2,75- -2, 81 (m, 1H) , 2, 89- -2, 93 (m, 1H) , 4, , 71- 4,74 (m, 1H) , 6, 48 (s, 1H) , 7,21- 7, 24 (m, 3H) , 7,26- -7 ,31 (t, 4H) , 7,34 -7,37 (m , 4H) ; LRMS APCI m/z 527 [M+H]+
Exemplo 32
Amida do ácido 5-[ (3S)-3-(4,5-dicloro-2-hidroxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2.2-djfenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 17 e de 4,5-diclorocatecol, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 29, adicionando 171 mais trifenilfosfina (2 eq.) e azodicarboxilato de diisopropilo (2 eq.), após 18 horas e após 24 horas, e agitando subsequentemente durante mais 24 horas, para se obter uma espuma esbranquiçada com um rendimento de 18%.
^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H) , 1,09 (s, 3H) , 1,19-1,31 (m, 2H) , 1,90-1,97 (m, 1H) , 2,05-2,14 (m, 1H) , 2,34-2,49 (m, 2H) , 2,61-2,67 (m, 1H), 2,69-2,73 (m, 1H) 2,76-2,79 (m, 1H) , 2,86-2,92 (m, 1H), 4,78-4,83 (m, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 6,94 (s, 1H), 7,21 -7,40 (m, 10H); LRMS ESI m/z 527 [M+H]+
Exemplo 33
Amida do_ácido_5- [ (3S) -3- (3-cloro-5-metoxi-fenoxi) - pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
diisopropilo (160 μ]1, 0,820 mmol) a uma solução arrefecida com gelo de trifenilfosfina (215 mg, 0,820 mmol), 3-cloro-5-metoxifenol (325 mg, 2,049 mmol) e o produto da preparação 17 (150 mg, 0,410 mmol) em tetra-hidrofurano (8 mL) e agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob vácuo e purificou-se utilizando um cartucho Isolute® SCX-2, efectuando a eluição com metanol e depois com amónia 2 M em metanol. Concentrou-se as fracções básicas sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, 172 efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88, desde 98:2:0,2 até 94:6:0,6 para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma verde, com um rendimento
de 97 %, 21 D0 mg • 1HNMR (4 0( D MHz, r CD3OD) δ : 0, 97 (s, 3H) , 1, 03 (s, 3H) , 1, 20- 1,25 (m, 2H) , 1 ,81 -1,89 (m, 1H) , CD O CM -2, 14 (m, 1H) , 2, 35- 2,49 (m, 2H) , 2 ,51 O CD CM 1 (m, 2H) , 2, 67- -2, 73 (m, 1H) , 2, 79- 2,83 (m, 1H) , 3, . 75 (s, 3H) , 4,70- 4,74 (m, 1H) , 1 <r> CM CD 6, 30 (t, 1H) , 6, 41- 6, , 42 (t, 1H) , 6, 51- 6, 52 (t, 1H) , 7,20- 7, 24 (m, 2H) , 7,26- -7 , 30 (t, 4H) , 7,33- -7,35 (m , 4H) ; LRMS ESI m/z 507 [M+H]+
Exemplo 34
Amida do ácido 5-[ (3S)-3-(3-cloro-5-hidroxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Adicionou-se tribrometo de boro (1M em diclorometano, l,97mL, 1,976 mmol) a uma solução arrefecida com gelo do produto do exemplo 33 (200 mg, 0,395 mmol) em diclorometano (10 mL) e agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente durante 18 horas. Extinguiu-se a mistura de reacção com uma solução de amónia 0,88 e agitou-se à temperatura ambiente durante 90 minutos. Extraiu-se a mistura de reacção com diclorometano (3 x 10 mL) , secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de 173 sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88 a 95:5:0,5, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma branca, com um rendimento de 45%, 88 mg. ^NMR (4 0 C ) MHz, CD3OD) δ: 1,24-1, 28 (m, 2H) , 1,85-1,93 2,38-2, 46 (m, 2H) , 2,61-2,69 2,87-2, 92 (m, 1H) , 4,70-4,74 6, 30-6, 31 (t, 1H) , 6, 38-6,39 7,28-7, 31 (t, 4H) , 7,33-7,36 [M+H]+ Exemplo 35 1,01 (s, 3H) , 1,06 (s, 3H) , (m, 1H) , 2,06-2,15 (m, 1H) , (m, 2H) , 2,74-2,81 (m, 1H) , (m, 1H) , 6, 18-6,19 (t, 1H) , (t, 1H) , 7,22-7,26 (m, 2H) , (m, 4H) ; LRMS ESI m/z 493 -3-(4-cloro-2-metoxi-fenoxi)-
Amida_do_ácido_5- [ (3S) pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 17 e de 4-cloro-2-metoxifenol, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 33, com agitação durante 2 horas e purificação utilizando um cartucho Isolute® SCX, para se obter uma goma incolor com um rendimento de 100%. ^NMR (400 MHz , CD3OD) δ : 0, 96 (s, 3H) , 1,02 (s, 3H) , 1,21-1,25 (m, 2H) , 1,83-1,90 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 1H) , 2,42-2,46 (m, 2H) , 2,48-2,54 (m, 1H) , 2, 62-2, 66 (dd, 1H) , 2,69-2,80 (m, 2H) , 3,73 (SI 3H) , 4,68-4,73 (m, 1H), 6, 75- 174
6, 77 (d, 1H) , 6, 82- 6, 85 (dd, 1H) , 1 \—1 (Ti 6, 92 (d, 1H), 7,20- 7,23 (m, 2H) , 7,26' -7,29 (t, 4H) , 7,33- -7,37 (m, 4H) ; LRMS ESI m/z 473 [M+H]+
Exemplo 36
Amida do ácido 5-[ (3S)-3-(4-cloro-2-hidroxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 35, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 34, com agitação durante 3 horas e purificação por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo:metanol:amónia, 98:2:0,2 até 94:6:0,6, para se obter uma espuma branca com um rendimento de 72%. 1HNMR (400 MHz , CD3OD) δ: 0, 96 (s, 3H) , 1 , 02 (s, 3H) , 1,21-1, 25 (m, 2H) , 1,83-1,90 (m, 1H) , 2,02-2, 11 (m, 1H) , 2,42-2, 46 (m, 2H) , 2,48-2,54 (m, 1H) , 2,62-2, 66 (dd, 1H) , 2,69-2, 80 (m, 2H) , 4,68-4,73 (m, 1H) , 6, 75-6, r 77 (d, 1H) , 6, 82-6, 85 (dd , 1H) , 6,91-6,92 (d , 1H) , 7,20-7 , 23 (m, 2H) , 7,26-7, 29 (t, 4H) , 7,33-7,37 (m , 4H) ; LRMS ESI m/z 473 [M+H]+ Exemplo 37 Amida do ácido 5- [ (3S) -3- (2-cloro-3-metoxi -fenoxi)- pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico 175
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 17 e do produto da preparação 21, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 33, com purificação utilizando um cartucho Isolute® SCX, para se obter uma espuma branca com um rendimento de 100%. ^NMR (400 MHz , CD3OD) δ: 0, 99 (s, • 3H) , 1, .04 (s, 3H) , 1, 23- -1,28 (m, 2H) , \—1 1 OO 00 1—1 95 (m, 1H) , 2,04 -2, 13 (m, 1H) , 2, 42- -2,46 (m, 2H) , 2,56-2, 63 (m, 1H) , 2, 65 -2, 70 (m, 1H) , 2, 72- -2,79 (m, 1H) , <N 1 00 00 C\J 93 (m, 1H) , 3, 85 (s, 3H) , 4,79- 4, 81 (m, 1H) , 6, 54- 6,57 (dd , 1H), 6, 67- •6, 69 (dd , 1H), 7,14- lr 18 (t, 1H) 7,20- 7,24 (m, 2H) , 7,27- •7,30 (t, 4H) , 7,33- 7, 37 (m, 4H) ; LRMS ESI m/z 507 [M+H] +
Exemplo 38
Amida do ácido 5-[ (3S)-3-(2-cloro-3-hidroxi-fenoxi)- pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 37, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 34, para se obter uma espuma branca com um rendimento de 37%. 176 1HNMR (40 ) 0 MHz , CD3OD) δ: 1, 08 (s, 3H) , 1 ,12 (s, 3H) , 1, 31- -i, 36 (m, 2H) , 1,97-2, 05 (m, 1H) , 2,07- -2, 16 (m, 1H) , 2, 44- -2, 48 (m, 2H) , 2,77-2, 96 (m, 3H) , 3, 05- -3, 10 (q/ 1H) , 4, 82- -4, 87 (m, 1H) , 6, 43-6, i 15 (dd, 1H) , 6, 54- 6, 57 (dd, 1H) , 7, 01- -7, 05 (t, 1H) , 7,22-7, 26 (m, 2H) , 7,29- -7, 33 (t, 4H) , 7, 36- -7, 39 (m, 4H) ; LRMS ESI m/ z 4 93 [M+H]+
Exemplos 39 e 40
Os compostos seguintes foram preparados a partir do produto da preparação 17 e de 2-cloro-resorcinol, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 33, com a adição de mais trifenilfosfina (2 eq.) e azodicarboxilato de diisopropilo (2 eq.), após 18 horas, e agitação subsequente durante mais 3 horas. Purificou-se o material impuro por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com acetato de etilo: metanol:amónia 0,88, desde 98:2:0,2 até 94:6:0,6, para se obter uma mistura de regioisómeros, os quais foram separados por HPLC numa coluna Luna C8(2) acidica, efectuando a eluição com acetonitrilo:água:dietilamina a 1:1:0,05, para se obter o composto em epígrafes com o aspecto de sólidos brancos, com um rendimento, respectivamente, de 12% e 1%.
Exemplo 39
Amida do ácido 5-[ (3S)-3-(4-cloro-3-hidroxi-fenoxi) -pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico 177
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H) , 1,04 (s, 3H) , 1,23-1, 27 (q, 2H) , 1,87-1,95 (m, 1H) , 2,05-2,13 (m, 1H) , 2,41-2, 47 (m, 2H), 2,54-2,60 (m, 1H) , 2,62-2,66 (dd, 1H) , 2,71-2, 77 (q, 1H) , 2,86-2,90 (q, 1H) , 4,69-4,74 (m, 1H) , 6, 32-6, 36 (m, 2H) , 7,07-7,09 (d, 1H) , 7,20-7,24 (m 2H) , 7,27-7, 30 (t, 4H) , 7,35-7,37 (m, 4H) ; LRMS ESI m/z 493 [M+H]+ Exemplo 40 Amida do ácido 5- [ (3S) — 3- (2 -cloro -5-hidroxi -fenoxi)- pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
^NMR (400 MHz , CD3OD) δ: 0, 99 (s, 3H), 1,04 (s, 3H) , 1,21-1,26 (m, 2H) , 1,82-1,90 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 1H) , 2,35-2,46 (m, 2H) , 2,53-2,62 (m, 2H) , 2,69-2,75 (q, 1H) , 2,81-2,86 (q, 1H) , 4,66-4,71 (m, 1H) , 6,27-6,30 (dd, 1H) , 6,39-6,40 (d, 1H) , 7,09-7,11 (d, 1H), 7,21-7,36 (m, 10H) ; LRMS ESI m/z 493 [M+H] 178
Exemplo 41 5-[(3R)-3-(3-Cloro-2-metoxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Adicionou-se, gota a gota, o produto da preparação 20 (150 mg, 0,431 mmol) em dimetilformamida (3 mL) a uma solução arrefecida com gelo de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 52 mg, 1,293 mmol) em dimetilformamida (1 mL). Depois de se agitar durante 1 hora, adicionou-se o produto da preparação 22 (103 mg, 0,646 mmol) em dimetilformamida (1 mL) e aqueceu-se a mistura a 60°C durante 96 horas. Concentrou-se a solução sob vácuo e repartiu-se entre acetato de etilo (10 mL) e água (10 mL). Extraiu-se a camada orgânica, lavou-se novamente com água (10 mL), depois secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo castanho, com um rendimento de 74%, 156 mg. 1HNMR (400 MHz , CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H) , 1,08 (s, 3H) , 1,44-1,49 (m, 2H) , 1, 90-1,97 (m, 1H), 2,12-2,21 (m, 1H) , 2,50-2,62 (m, 3H) , 2,74-2,83 (m, 2H) , 2,87-2,91 (m, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 4,81-4,84 (m, 1H) , 6, 83-6, 85 (dd, 1H) , 6,93-7,00 (m, 2H), 7,25-7,42 (m, 10H); LRMS ESI m/z 489 [M+H]+
Exemplo 42
Amida do ácido 5-[(3R)-3-(3-cloro-2-metoxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico 179
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 41 , utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 2. Purificou-se o composto impuro por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88 a 95:5:0,5, para se obter uma espuma branca com um rendimento de 50%. ^NMR (4 0 ( D MHz, . CD3OD) δ : 1, 00 (s, 3H) , 1, 05 (s, 3H) , 1, 23- -1,27 (q, 2H) , 1,88- 1, 96 (m, 1H) , 2,07- -2, 16 (m, 1H) , 2, 41- -2,46 (m, 2H) , 2,56- 2, 61 (m, 1H) , 2, 64- -2, 77 (m, 2H) , 2, 86- -2, 92 (m, 1H) , 3,75 (SI 3H) , 4,77- CM OO (m, 1H) , 6, 80- 6, 83 (dd, 1H) , 6,96' -6,99 (m, 2H) , 7,21- -7,25 (m, 2H), 7,27- 7,31 (t, 4H), 7,34-7,36 (m, 4H); LRMS ESI m/z 507 [M+H]+ Exemplo 43
Amida_do_ácido_5- [ (3R) -3- (3-cloro-2-hidroxifenoxi) - pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 42, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 34, para se obter uma espuma branca com um rendimento de 65%. 180 1HNMR (4 0 C ) MHz, CD3OD) δ: 1,05 (s, 3H) , 1,09 (s, 3H) , 1,28-1,32 (m, 2H) , 1,89-1,98 (m, 1H) , 2,03-2,13 (m, 1H) , 2,42-2,46 (m, 2H) , 2,59-2,67 (m, 1H) , 2,70-2,75 (m, 1H) , 2,81-2,93 (m, 2H) , 4,84-4,88 (m, 1H) , 6,66-6,70 (t, 1H) , 6, 77-6,79 (d, 1H) , 6,88-6,91 (d, 1H) , 7,21-7,25 (m, 2H) , 7,28-7,32 (t, 4H) , 7,35-7,37 (m, 4H) ; LRMS ESI m/z 493 [Μ+Η]+
Exemplo 44
Amida do ácido 5-[ (3S)-3-(3-hidroxi-2,5-dimetil-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 17 e de 2,5-dimetilresorcinol, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 29, com a adição de mais trifenilfosfina (2 eq.) e azodicarboxilato de diisopropilo (2 eq.), após 18 horas, e agitação subsequente durante 1 hora, para se obter uma espuma castanho pálido com um rendimento de 58%. ^NMR (40l 0 MHz , cd3< DD) δ : 0, 9 9 (s, 3H) , 1,04 (s, 3H) , 1,24 -1,28 (m, 2H) , 1,85- -1, 92 (m, 1H) , 1, 93 (s, 3H) , 2 ,01- 2,10 (m, 1H) , 2,20 (s, 3H) , 2,41 -2,45 (m, 2H) , 2 ,56- 2, 66 (m, 2H) , 2,70- -2,78 (m, 1H) r 2,86- 2, 93 (m, 1H), 4, 67-4 , 873 (m, 1H) , 6, 11 (s, 1H) , 6, 24 (s, 1H) , 7,20- -7,24 (m, 2H) , 7,26 -7,30 (t, 4H) , 7,33 -7, 37 (m, 4H) ; LRMS APCI m/z 487 [M+H] 181
Exemplo 45
Amida do_ácido_5- [ (3S) -3- (3-f lúor-5-metoxi-fenoxi) - pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 17 e do produto da preparação 23, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 33, para se obter o produto com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 100%. LRMS ESI m/z 491 [M+H]+
Exemplo 46
Amida do ácido 5-[ (3S)-3-(3-flúor-5-hidroxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 45, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 34, com a adição de mais tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 4 eq.), após 3 horas, e agitação subsequente durante 2 horas. Purificou-se o material impuro por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo:metanol: 182 :amónia 0, 88, desde 98:2:0,2 até 94:6 : 0, 6, para se obter uma espuma ^NMR branca com um rendimento de (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 35%. 3H) , 1,04 (s, 3H) , 1,21-1,26 (m, 2H) , 1,82-1,90 (m, 1H) , 2,05-2,14 (m, 1H) , 2,39-2,45 (m, 2H) , 2,54-2,63 (m, 2H) , 2,69-2,75 (m, 1H) , 2,82-2,87 (q, 1H) , 4,66-4,71 (m, 1H) , 6, 02-6, 11 (m, 3H) , 7,21-7,26 (m, 2H) , 7,27-7,31 (t, 4H) , 7,33-7,36 (m, 4H) ; LRMS APCI m/z 477 [M+H]+
Exemplo 47 5-[(3R)-3-(3-Metoxi-5-trifluorometil-fenoxi)-pirrolidina-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 20 e do produto da preparação 24, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 41, Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88 a 95:5:0,5, para se obter uma goma castanho pálido com um rendimento de 32%. 1HNMR (40 0 MHz , CD3OD) δ: 1,0 3 (s, • 3H) , 1, , 08 (s, 3H) , 1, 44- -1,48 (m, 2H) , 1,87-1, 90 (m, 1H) , 2,14- -2, 22 (m, 1H) , 2, 49- -2,54 (m, 2H) , 2,56-2, 62 (m, 1H) , 2, 67- -2, 70 (d, 1H) , 2, 75- -2,81 (q, 1H) , 2,87-2, 91 (m, 1H) , 3, 80 (s, - 3H) , 4,82- 4, 85 (m, 1H) , 6, 61 (s, 1H), 6, 67 (s, 1H) , 6, 74 (s, 1H) , 7, 24- - 7,42 (m, 10H) ; LRMS APCI m/z 523 [M+H] + 183
Exemplo 48 183 Amida do ácido 5-[(3R)-3-(3-metoxi-5-trifluorometil-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 47, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 2, para se obter o produto com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 83%. 1HNMR (40 0 MHz , CD3OD) δ : 0, 98 (s, 3H) , 1, 02 (s, 3H) , 1, 20- -1,25 (m, 2H) , 1,82· -1,89 (m, 1H) , 2,08- -2, 17 (m, 1H) , 2, 39- -2,46 (m, 2H) , 2,49· -2,59 (m, 2H) , 2, 66- -2, 72 (q, 1H) , 2, 81- -2,86 (m, 1H) , 3, 80 (s, 3H) , 4,76- 4,81 (m, 1H) , 6 ., 58- 6, 60 (q, 1H) , 6, 64 (s, 1H) , 6,7 4 (s, 1H) , 7, 18- 7,36 (m, 10H); LRMS APCI m/z 541 [M+H]+
Exemplo 49
Amida do ácido 5-[(3R)-3-(3-hidroxi-5-trifluorometil-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 48, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 34, para se obter uma goma incolor com um rendimento de 40%. 184 ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0, 99 (s, 3H), 1,04 (s, 3H) , 1,22-1,27 (m, 2H) , 1,84-1,91 (m, 1H), 2,08-2,16 (m, 1H) , 2,38-2,47 (m, 2H) , 2,54-2,63 (m, 2H) , 2,69-2,75 (q, 1H) , 2,85-2,89 (m, 1H) , 4,73-4,78 (m, 1H), 6,45-6,47 (t, 1H) , 6, 52-6, 53 (s, 1H) , 6,60-6,61 (s, 1H), 7,21-7,24 (m, 2H) , 7,27-7,30 [M+H]+ (t, 4H) , 7,34-7,36 (m, . 4H) ; LRMS APGI m/z 527 Exemplo 50 Amida do ácido 5-[ (3S) -3- (4-flúor-3-metoxi- -fenoxi)- pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 17 e do produto da preparação 25, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 33, com a adição de mais trifenilfosfina (2 eq.) e azodicarboxilato de diisopropilo (2 eq.), após 16 horas e após 17 horas, agitação subsequente durante mais 1 hora e purificação utilizando um cartucho Isolute® SCX, para se obter uma espuma castanho pálido com um rendimento de 86%. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0, 98 (s, 3H) , 1,03 (s, 3H) , 1,21-1,26 (m, 2H) , 1,82-1,89 (m, 1H) , 2,04-2,13 (m, 1H) , 2,37-2,47 (m, 2H), 2,52-2,62 (m, 2H) , 2,68-2,74 (q, 1H) , 2,81-2,85 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 4, 69-4,73 (m, 1H) , 6,28-6,32 (m, 1H) , 6, 52-6, 56 (dd, 1H) , 6, 90-6, 95 (dd, 1H) , 7,20- 185
7,24 (m, 2H) , 7,26-7,30 (t, 4H) , 7,33-7,36 (m, 4H) ; LRMS APCI m/z 491 [M+H]+
Exemplo 51
Amida_do_ácido_5- [ (3S) -3- (2 — f lúor-3-metoxi-fenoxi) - pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 17 e do produto da preparação 26, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 33, com a adição de mais trifenilfosfina (2 eq.) e azodicarboxilato de diisopropilo (2 eq.)/ após 16 horas e após 17 horas, agitação subsequente durante mais 1 hora e purificação utilizando um cartucho Isolute® SCX, para se obter uma espuma amarelo pálido com um rendimento de 86%. 1HNMR (4 0( D MHz, r CD3OD) δ : 0, 98 (s, 3H) , 1, 02 (s, 3H), 1, 22- -1,26 (m, 2H) , 1 , 85- -1, 93 (m, 1H) , 2,04 -2,12 (m, 1H) , 2, 40- -2,45 (m, 2H) , 2 ,51- -2,56 (m, 1H) , 2, 62 -2,65 (m, 1H) , 2, 68- -2,74 (q, 1H) , 2, 82- 2,86 (m, 1H) , 3, 83 (s, 3H) , 4,74- 4, 78 (m, 1H) , 6, 53- 6, 57 (t, 1H) , 6,66- -6,70 (t, 1H) , 6, 93- 6, 98 (td, 1H) , 7,20 -7 ,24 (m, 2H) , 7,27- -7,30 (t, 4H) , 7,33- 7,36 (m, 4H); LRMS APCI m/z 491 [M+H]+
Exemplo 52
Amida do ácido 5-[ (3S)-3-(4-flúor-3-hidroxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico 186
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 50, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 34, com agitação durante 3 horas e purificação por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo:metanol: :amónia 0, 88, desde 98:2:0,2 até 94 : 6 : 0, 6, para se obter uma espuma branca com um rendimento de 52%. 1HNMR (4 0 C ) MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H) , 1,04 (s, 3H) , 1,22-1,27 (m, 2H) , 1,82-1,90 (m, 1H) , 2,03-2,12 (m, 1H) , 2,38-2,46 (m, 2H) , 2,55-2,64 (m, 2H) , 2,70-2,76 (q, 1H) , 2,83-2,87 (m, 1H) , 4,6-4,69 (m, 1H) , 6,19-6,23 (dt, 1H) , 6, 38-6,40 (dd, 1H) , 6,85-6,90 (dd , 1H) , r 7,21-7,25 (m, 2H) , 7,27-7,31 (t, 4H) , 7,33-7,36 (m, 4H) ; LRMS APCI m/ z 477 [M+H]+
Exemplo 53
Amida do ácido 5-[ (3S)-3-(2 — flúor-3-hidroxi-fenoxi)- pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 51, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 34, com agitação durante 3 horas e 187 purificação por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com acetato de etilo:metanol: :amónia, desde 98:2 : 0,2 até 94 : 6 : 0, 6, para se obter uma espuma branca com um . rendimento de 26%. 1HNMR (4 0 C ) MHz, CD3OD) δ: 1,00 (s, 3H) , 1,04 (s, 3H) , 1,24-1,28 (m, 2H) , 1,88-1,95 (m, 1H) , 2,04-2,13 (m, 1H) , 2,41-2,47 (m, 2H) , 2,55-2,63 (m, 1H) , 2,66-2,71 (m, 1H) , 2,72-2,78 (q, 1H) , 2,86-2,91 (m, 1H) , 4,73-4,77 (m, 1H) , 6,38-6,42 (t, 1H) , 6, 48-6, 53 (t, 1H) , 6, 80-6, 85 (td, 1H) , 7,21-7,25 (m, 2H) , 7,27-7,31 (t, 4H) , 7,34-7,37 (m, 4H) ; LRMS ESI m/z 477 [M+H]+
Exemplo 54
Amida do ácido 5-[(3R)-3-(3-hidroxi-benziloxi)-pirrolidina-1-i1]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Adicionou-se ácido clorídrico 4 M em dioxano (3 mL) e água (0,3 mL) ao produto da preparação 29 (95 mg, 0,186 mmol) e agitou-se a solução resultante a 60°C durante 20 minutos. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e repartiu-se entre acetato de etilo (20 mL) e uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (10 mL) . Extraiu-se a camada aquosa, lavou-se com acetato de etilo (2 x 10 mL), secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com acetato de etilo:metanol:amónia 0,88, desde 97:3:0,2 até 95:5:0,5, para se obter o composto 188 em epígrafe com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 51%, 44 mg.
1HNMR (40 0 MHz, r CD3OD) δ : 0, 99 (s, 3H) , 1, 00 (s, 3H) , 1, 24- -1,28 (m, 2H) , 1 ,74- -1,81 (m, 1H) , 1,87- -1, 94 (m, 1H) , 2, 40- -2,44 (m, 2H) , 2 ,49· -2,58 (m, 2H) , 2, 61- -2, 67 (m, 1H) , 2, 71- -2,76 (m, 1H) , 3, . 98- -4,03 (m, 1H) , 4,36 (s, 2H) , 6, 67- 6, 69 (d, 1H) , 6, 74- -6, ,76 (m, 2H) , 7,09- 7,13 (t, 1H) , 7,22- 7, 26 (m, 2H) , 7,29- -7 , 32 (t, 4H) , 7,35 -7,38 (m , 4H) ; LRMS ESI m/z 473 [M+H]+
Exemplo 55 5-{(3S)-3-[(3-Bromobenzil)-oxi]-pirrolidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
(dispersão a 50% em óleo mineral, 150 mg, 3,74 mmol) a uma solução arrefecida com gelo do produto da preparação 18 (1,3 g, 3,74 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (20 mL) e agitou-se a mistura a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se brometo de 3-bromobenzilo (935 mg, 3,74 mmol) e agitou-se a mistura durante 4 horas, deixando a temperatura aumentar até 25°C. Extinguiu-se então a mistura de reacção com água, concentrou-se sob vácuo e repartiu-se o resíduo aquoso entre acetato de etilo (50 mL) e água (30 mL). Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com acetato de etilo (4 x 30 mL). Secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de sódio, concentrou-se sob vácuo e purificou-se o residuo por 189 cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo, desde 50:50 até 100:0, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo castanho pálido, com um rendimento de 70%. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,02 (s, 3H) , 1,04 (s, 3H) , 1,41-1,54 (m, 2H), 1,77-1,85 (m, 1H) , 1,93-2,02 (m, 1H) , 2,49-2,54 (m, 3H) , 2,62-2,76 (m, 3H) , 4,02-4,07 (m, 1H) , 4,43 (m, 2H), 7,18- 7,50 (m, 14H); LRMS APCI m/z 518 [M+H] Exemplo 56 5-{ (3S)—3—[(3'-hidroxibifenil-3-il)-metoxi]-pirrolidina-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
OH
Adicionou-se cloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino) -ferroceno]-paládio (II) (16 mg, 19 μπιοί) a uma solução do produto do exemplo 55 (205 mg, 0,38 mmol), ácido 3-hidroxifenilborónico (106 mg, 0,77 mmol) e carbonato de sódio (81 mg, 0,77 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) e água (1 mL) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 16 horas. Concentrou-se então a mistura de reacção arrefecida sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo:metanol, desde 98:2 até 96:4, para se obter o composto em epígrafe com um rendimento de 25%, 51 mg. 190 ^NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1, 04 (s, 3H) , 1,06 (s, 3H) , 1, 46 -1,52 (m, 2H) , 1,82-1,90 (m , 1H) , 1, 96- -2,03 (m, 1H) , 2, 50 -2,55 (m, 3H) , 2,67-2,80 (m , 3H) , 4,08- -4,13 (m, 1H) , 4, 52 (s, 2H) , 6,7 6 (dd, 1H), 7, 01 (m, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 7, 20 -7,24 (m, 1H) , 7,27-7,42 (m, 12H) , 7,48 (d, 1H) , 7,54 (s r 1H) ; LRMS ESI m/z 529[M-H]
Exemplo 57 5-[(3S)-3-(Bifenil-3-ilmetoxi)-pjrrolidina-l-il]-5-metil-2, 2-difenil-hexanonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 55 e de ácido benzenoborónico, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 56, com o aspecto de uma goma verde, com um rendimento de 54%. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,11 (s, 3H) , 1,13 (s, 3H) , 1,51-1,58 (m, 2H) , 1, 94-2,03 (m, 2H) , 2,52-2,56 (m, 2H) , 2,70-2,77 (m, 1H), 2,82-2,93 (m, 3H), 4,08-4,13 e 4,13-4,18 (2 x m, 1H) , 4,45 e 4,54 (2 x m, 2H) , 7,26-7,43 (m, 19H)/ LRMS APCI m/z 516 [M+H]+
Exemplo 58 5-{(3S)-3-[(21-Hidroxibifenil-3-il)-metoxi]-pirrolidina-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo 191
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 55 e de ácido 2-hidroxifenilborónico, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 56. Purificou-se o composto impuro por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com acetato de etilo e depois com diclorometanotmetanol a 95:5, para se obter o produto desejado com o aspecto de uma espuma castanho pálido, com um rendimento de 61%. ^NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1, 03 (s, 3H), 1,07 (s, 3H) , 1,47-1,53 (m, 2H) , 1,83-1, 90 (m, r 1H), 1,94-2,03 (m, 1H) , 2,50-2,55 (m, 2H) , 2,57-2, 64 (m, r 1H), 2,69-2,83 (m, 3H) , 4,09-4,14 (m, 1H) , 4,51 (s, 2H) í 6, 85-6, 89 (m, 2H) , 7,14 (m, 1H) , 7,20 -7,46 (m, 14H) , 7, 51 (s, 1H) ; LRMS ESI m/z 529[M-H] ”
Exemplo 59 5-[(3 S)-3-[(4-Bromobenzil)-oxi]-pirrolidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Adicionou-se progressivamente hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 35 mg, 0,88 mmol) a uma solução arrefecida com gelo do produto da preparação 18 192 (205 mg, 0,59 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (5 mL) e agitou-se a mistura durante 1 hora. Adicionou-se brometo de 4-bromobenzilo (220 mg, 0,88 mmol) e agitou-se a mistura durante 3 horas, deixando a temperatura aumentar até 25°C. Arrefeceu-se novamente a mistura de reacção até 0°C, adicionou-se mais hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 220 mg, 0,88 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, decorridas 18 horas, arrefeceu-se novamente a mistura até 0°C e adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 293 mg, 1,17 mmol). Depois de se agitar durante 1 hora, adicionou-se mais brometo de 4-bromobenzilo (220 mg, 0,88 mmol) e agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente. Extinguiu-se então a mistura de reacção com água, concentrou-se sob vácuo e repartiu-se o residuo aquoso entre acetato de etilo (50 mL) e água (30 mL) . Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio, concentrou-se sob vácuo e purificou-se o residuo utilizando um cartucho Isolute® SCX-2, efectuando a eluição com metanol e depois com amónia 0,5 M em metanol. Evaporou-se as fracções básicas sob pressão reduzida e purificou-se novamente o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88 a 95:5:5, para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de uma goma cor-de-laranja pálida. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,02 (s, 3H) , 1,05 (s, 3H) 1,40-1,53 (m, 2H), 1,77-1,85 (m, 1H) , 1,93-2,02 (m, 1H) 2,50-2,55 (m, 3H), 2,64-2,78 (m, 3H) , 4,03-4,08 (m, 1H)
4,42 (s, 2H) , 7,23 (d, 2H), 7,28-7,44 (m, 12H); LRMS APCI m/z 519 [M+H] + 193 Exemplo 60 5- [ (3S) -3- [ (3 1 -Hidroxibifenil-4-il) -rti^J il}-5-metil-2, 2-difenil-hexanonitrilo ^j_] -pirrolidina-1- «yo
Adicionou-se cloreto de 1,1 & -Dís (difenilfosfino)- \ a uma solução do ferroceno]-paládio (II) (12 mg, 14 [11°0 .oq mmol), ácido 3-produto do exemplo 59 (150 mg, O,7- , . . , , , _ni) e carbonato de hidroxifenilboronico (80 mg, 0,58 mit0 ' sódio (62 mg, 0,58 mmol) em tetra-hidr0^urano e água (1 mL) e aqueceu-se a mistura ao tefluxo durante 18 horas. Adicionou-se mais cloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)-ferroceno]-paládio (II) (12 mg, 14 μιηοΐ) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 6 horas, antes de se arrefecer até à temperatura ambiente. Concentrou-se então a mistura sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano· : metanol:amónia 0,88, desde 100:0:0 até 95:5:0,5, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma castanho pálido, com um rendimento de 47%f 73 mg LRMS ESI m/z 531 [M+H]
Exemplo 61 5-{ (3S)-3-[(3'-Hidroxibifenil-3-il)-metoxi]-pirrolidina-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida 194
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 56, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 2, com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 17%. ^NMR (400 ' MHz, CD3OD) δ: 1,22 (s, 3H) , 1,24 (s, 3H) , 1,42-1,47 (m, 2H) , 1,96-2,06 (m, 1H) , 2,11-2,19 (m, 1H) , 2,42-2,47 (m, 2H) , 3,14-3,23 (m, 4H) , 4,23-4,27 (m, 1H) , 4,56 (m, 2H) , 6, 76-6, 79 (dd, 1H) , 7,02 (m, 1H) , 7, 06 (d, 1H), 7,23-7,41 (m, 13H), 7,49- -7,51 (d, 1H) , 7,54 (s, 1H) ; LRMS ESI m/z 549 [M+H]+
Exemplo 62 5-[ (3S)-3-[(41-Hidroxibifenil-3-il)-metoxi]-pirrolidina-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 55 e de ácido 4-hidroxifenilborónico, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 56. Purificou-se o composto impuro por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Evaporou-se as fracções adequadas sob pressão 195 reduzida e purificou-se o resíduo novamente por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88, desde 98 O CM 2 até 95:5:0,5, para se obter 0 composto desejado com 1 0 aspecto de uma goma castanho pálido , com um rendimento de 78%. 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,03 (s, 3H) , 1,06 (s, 3H) , 1,46-1,52 (m, 2H) , 1,80-1,88 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H) , 2,49-2,60 (m, 3H), 2,66-2,80 (m, 3H) , 4,04-4,09 (m, 1H) , 4,44 (s, 2H) , 6,80 (d, 2H) , 7,26-7,43 (m, 15H) , 7,50 (s, 1H); LRMS ESI m/z 529 [M-H]-Exemplo 63 5-[ (3S)-3-[(41-Hidroxibifenil-3-il)-metoxi]-pirrolidina-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 62 , utilizando um método idêntico ao descrito para 0 exemplo 2, com um rendimento de 6%. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,00 (8, 3H) , 1,02 (s, 3H) , 1,25-1,29 (m, 2H) , 1,78-1,87 (m, 1H), 1,88-1,99 (m, 1H) , 2,40-2,44 (m, 2H) , 2,52-2,59 (m, 1H), 2,60-2,71 (m, 2H) , 2,72-2,78 (m, 1H) , 4,03-4,08 (m, 1H), 4,48 (s, 2H) , 6, 84 (d, 2H) , 7 ,20 -7,38 (m, 12H) , 7,41-7,45 (m, 3H) , 7,48 (s, 1H); LRMS ESI m/z 549 [M+H]+ 196
Exemplo 64 5-{ (3S)—3—[ (2'-Hidroxibifenil-3-il)-metoxi]-pirrolidina-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
OH
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 58, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 2. Purificou-se o material impuro por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88, desde 90:10:1 até 80:20:2, para se obter o produto desejado com o aspecto de um sólido branco, com um rendimento de 21%. 1HNMR (40 10 MHz r CD3OD) δ : 0, 98 (s, 3H) , 1,00 (s, 3H) , 1, 23- -1,27 (m, 2H) , 1 ,75· -1,84 (m, 1H) , 1,88 -1, 98 (m, 1H) , 2, 39- -2,44 (m, 2H) , 2 ,47· -2, 66 (m, 3H) , 2,71 -2,75 (m, 1H) , 4, 02- -4,08 (m, 1H) , 4 / , 47 (s, 2H) , 6,86-6 ,89 (m, 2H) , 7 ,12- 7, 16 (m, 1H) , 7,20· -7 ,37 (m, 13H) , 7,44 (d, 1H) , 7,49 (s, 1H) ; LRMS ESI m/z 549 [M+H]+
Exemplo 65 5-{ (3S)—3— [ (3'-Hidroxibifenil-4-il)-metoxi]-pirrolidina-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
197
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 60, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 2. Purificou-se o material impu ro por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88, desde 95:5:0,5 até 90:10:1, para se obter o produto desejado com o aspecto de um sólido branco, com um rendimento de 28%. ^NMR (4 C )0 MHz, CD3OD) δ: 1,0 3 (s, 3H) , 1,05 (s, 3H) , 1,27-1, 31 (m, 1 H), 1,52-1,56 (m, 1H) , 1,81 -1,89 (m, 1H) , 1,90-2, 00 (m, 1H) , 2,34-2,38 (m, 1H) , 2,41- -2,45 (m, 2H) , 2,59-2, 64 (m, 1H) , 2,67-2,76 (m, 1H) , 2,79- -2,83 (m, 1H) , 1 o 10 (m, 1H) , 4,47 (m, 2H) , 6, 75 (d, 1H) , 7, 01 (m, 1H), 7, 05 (d, 1H) , 7,18-7,38 (m, 11H) , 7,43 (d, 2H) , 7,53 (d, 2H) ; LRMS ESI m/ z 549 [M+H]+ Exemplo 66 5- [ (3S) -3- (Bifenil-3 -ilmetoxi) -pirrolidina-1- il] -5 -meti .1- 2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 57, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 2, com o aspecto de uma goma castanha, com um rendimento de 23%. ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 00 \—1 \—1 (s, 3H) , 1,20 (s, 3H) 1,38-1,44 (m, 2H) , 1,97-2,04 (m, 1H) , 2,05-2,12 (m, 1H) 2,41-2,46 (m, 2H) , 3,03-3,14 (m, 4H) , 4,21-4,24 (m, 1H) 198 4,56 (m, 2H), 7,23-7,44 (m, 16H), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,57- 7,60 (m, 2H); LRMS APCI m/z 533 [M+H]+
Exemplo 67 5- [ (3R)-3- (4 — £lúor-3-hidroxi-benziloxi)-pirrolidina-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se ácido clorídrico em dioxano (4 M, 4 mL) e água (0,5 mL) ao produto da preparação 34 (150 mg, 0,248 mmol) e manteve-se ao refluxo a solução resultante durante 45 minutos. Removeu-se o solvente sob vácuo e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (10 mL) e uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (3 mL). Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com mais acetato de etilo (2 x 10 mL) . Lavou-se as camadas orgânicas combinadas com água (5 mL) e com salmoura (5 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: amónia 0,88 (95:5:0,5 até 93:7:0,7 e até 90:10:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma esbranquiçada, com um rendimento de 44%, 54 mg. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,05 (s, 3H) , 1,06 (s, 3H) , 1,28-1,33 (m, 2H) , 1,81-1,97 (m, 2H) , 2,41-2,45 (m, 2H) , 2, 63-2,86 (m, 4H) , 4,02-4,07 (m, 1H) , 4,34 (s, 2H) , 6,70- 199 6,74 (m, 1 Η), 6, 87-6, 90 (dd, 1H) , 6, 94-6, 99 (dd, 1H) , 7,23-7,38 (m, 10H); LRMS ESI m/z 491 [M+H]+
Exemplo 68 5-[ (3S)-3-(3-Ciano-5-hidroxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se formato de amónio (33 mg, 0,523 mmol) e Pd (OH) 2 a 20%/C (3 mg) a uma solução do produto da preparação 36 (30 mg, 0,0523 mmol) em etanol (2 mL) e manteve-se ao refluxo a mistura durante 15 minutos. Filtrou-se então a mistura de reacção através de Arbocel® e concentrou-se o filtrado sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano: :metanol:amónia 0,88 (95:5:0,5), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma amarela, com um rendimento 87%, 22 mg. ^NMR (400 MHz , CD3OD) δ: 1, 00 (s, 3H) , 1,04 (s, 3H) , 1,23-1,28 (m, 2H) , 1,84-1,93 (m, 1H) , 2,08-2,17 (m, 1H) , 2,36-2,50 (m, 2H) , 2,56-2,63 (m, 2H) , 2,71-2,77 (q, 1H) , 2,85-2,89 (m, 1H) , 4,73-4,79 (m, 1H) , 6,53-6,54 (d, 1H) , 6,60-6,61 (d, 1H) , 6,66-6,67 (d, 1H) , 7,22-7,36 (m, 10H) ; LRMS ESI m/z 484 [M+H]+ 200
Exemplo 69 5-[ (3S)-3-(2-Ciano-5-metoxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 17 e de 2- -hidroxi-4-metoxibenzonitrilo, utilizando um método ' idêntico ao descrito para a preparação 36, para se obter uma espuma cor-de-laranja e com um rendimento 36% • 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ : 1,00 (s, 3H) , 1,04 (s, 3H) , 1,21-1,29 (m, 2H) , 1,89-L98 (m, 1H) , 2,10-2,20 (m, 1H) , 2,35-2,51 (m, 2H) , 2,57-2,68 (m, 2H) , 2,73-2,83 (m, 1H) , 2,91-2,99 (m, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 4,88-4,91 (m, 1H) , 6, 51 (d, 1H), 6 , 61- 6, 64 (dd, 1H), 7,20-7,39 (m, 10H), 7,48 -7,50 (d, 1H); LRMS ESI m/z 498 [M+H]+
Exemplo 70 5-{ (3S)—3—[ (7-hidroxi-2-naftil)-oxi]-pirrolidin-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se fluoreto de amónio (53 mg, 1,44 mmol) a uma solução do produto da preparação 37 (90 mg, 0,144 mmol) 201 em metanol (3 mL) e água (0,3 mL) e aqueceu-se a mistura a 50°C durante 18 horas. Concentrou-se a mistura sob vácuo e purificou-se o residuo utilizando um cartucho de gel de silica RediSep®, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (100:0:0 até 90:10:1). Concentrou-se as fracções adequadas sob vácuo e purificou-se o residuo novamente utilizando um cartucho de gel de silica RediSep®, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (100:0:0 até 93:7:0,7), para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 6%, 4,5 mg. 1HNMR (400 MHz / CD3OD) δ: 0, 96 (s, 3H) , 1, , 06 (s, 3H) , 1, 19- -i, 30 (m, 2H) , 1 , 88 -1/ 98 (m, 1H) , 2, 11- 2, 23 (m, 1H) , 2, 34- -2, 52 (m, 2H) , 2 /54 -2, 64 (m, 1H) , 2, 64- 2, 68 (m, 1H) , 2, 72- -2, 82 (m, 1H) , 2 , 85' -2, 91 (m, 1H) , 4, 82- 4, 89 (m, 1H) , 6, 77- -6, 83 (m, 1H) , 6 LO OD -6, 87 (m, 1H) , 6, 88- 6, 91 (m, 1H) , 6, 98- -7, 01 (m, 1H) , 7, r 1 5 - -7, 35 (m, 10H) , 7, 54- -7, . 62 (m, 2H) ; LRMS APCI m/z 509 [M+H]+
Exemplo 71 5-[ (3S) - 3-(4-Fenilfenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se uma solução de trifenilfosfina (143 mg, 0,546 mmol) em tetra-hidrofurano (lmL) e di-isopropilazodicarboxilato (0,11 mL, 0,546 mmol), adicionou-se a uma solução do produto da preparação 17 (100 mg, 0,273 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) e agitou-se a mistura à 202 temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se 4-fenilfenol (93 mg, 0,546 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se mais trifenilfosfina (143 mg, 0,546 mmol) e di-isopropil-azodicarboxilato (0,11 mL, 0,546 mmol) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 72 horas. Concentrou-se a mistura sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol (100:0 até 95:5), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 28%, 40 mg. ^NMR (400 MHz , CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 1,23-1,26 (m, 2H) , 1,90-1,98 (m, 1H), 2,10-2,19 (m, 1H) , 2,39-2,46 (m, 2H) , 2,58-2,68 (m, 2H) , 2,75-2,89 (m, 2H) , 4,80-4,84 (m, 1H) , 6,88-6,90 (d, 2H) , 7,20-7,41 (m, 13H) , 7,49-7,56 (dd, 4H) ; LRMS APCI m/z 519 [M+H]+
Exemplo 72 5-[(3R)-3-(3-Cloro-4-hidroxifenoxi)-pirrolidina-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 0,16 mL, 0,158 mmol) a uma solução do produto do exemplo 28 (20 mg, 0,039 mmol) em diclorometano (3 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 72 horas. Extinguiu-se a mistura de reacção por adição, gota a gota, de amónia 0,88 (5 mL) e agitou-se durante 24 horas. Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com diclorometano (3 x 20 mL) . 203
Concentrou-se as camadas orgânicas combinadas sob vácuo e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo:metanol:amónia 0,88 (100:0:0 até 95:5:0,5), para se obter uma goma incolor. Purificou-se tal goma novamente por HPLC, utilizando uma fase estacionária Curosil PFP-Ácido 150*21,2, efectuando a eluição com 0,1% de ácido fórmico (aq.):(acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico), 95:5 até 0:100. Concentrou-se as fracções adequadas sob vácuo, repartiu-se o residuo entre diclorometano (15 mL) e água (5 mL), separou-se a camada aquosa e extraiu-se com mais diclorometano (2 x 15 mL). Lavou-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução de hidróxido de sódio (1 M, 5 mL) e com salmoura (10 mL) e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se novamente o residuo por cromatografia de camada fina preparativa, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (90:10:1). Lavou-se as bandas de produto limpo a partir de gel de sílica, utilizando diclorometano:metanol:amónia 0,88 (95:5:0,5), filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 16%, 3 mg. 1HNMR (400 MHz , CD3OD) δ: 1,18 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H) , 1,28-1,30 (m, 2H) , 1,39-1,44 (m, 2H), 2,08-2,14 (m, 2H) , 2,42-2,47 (m, 2H) , 3,04-3,27 (m, 2H), 4,82-4,87 (m, 1H) , 6,66-6,70 (m, 1H) , 6,82-6,87 (m, 2H) , 7,25-7,38 (m, 10H) ; LRMS APCI m/z 493 [M+H]+ 491 Exemplo 73 5-[(3R)-3-(3-Flúor-5-metoxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanamida 204
Adicionou-se, em três porções, azodicarboxilato de diisopropilo (160 μ]0, 0,822 mmol) a uma solução arrefecida com gelo de trifenilfosfina (215 mg, 0,822 mmol), do produto da preparação 23 (175 mg, 1,232 mmol) e do produto da preparação 16 (150 mg, 0,411 mmol) em tetra-hidrofurano (7 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob vácuo e purificou-se o residuo utilizando um cartucho Isolute® SCX-2, efectuando a eluição com metanol e depois com amónia 2 M em metanol. Concentrou-se as fracções básicas sob vácuo para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma castanho pálido, com um rendimento de 75%, 150 mg. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H) , 1,03 (s, 3H) ,
1,21-1,26 (m, 2H) , 1,81 -1,89 (m, 1H) , 2,06-2,15 (m, 1H) , 2,38-2,46 (m, 2H) , 2,50 -2,61 (m, 2H) , 2, 67-2,72 (m, 1H) , 2,78-2,85 (m, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 4, 69-4,74 (m, 1H) , 6,14- 6,19 (m, 2H) , 6, 24-6,28 (m, 1H) , 7,21-7,36 (m, 10H) ; LRMS ESI m/z 491 [M+H]
Exemplo 74 5-[(3R)-3-(3-Flúor-5-hidroxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida 205
Adicionou-se tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 1,2 mL, 1,224 mmol) a uma solução arrefecida com gelo do produto do exemplo 73 (150 mg, 0,306 mmol) em diclorometano (4 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Extinguiu-se a mistura de reacção com uma solução de amónia 0,88 e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Ajustou-se o valor de pH da mistura até 8 por adição, gota a gota, de ácido clorídrico 2 N (aq.) e extraiu-se com diclorometano (3 x 10 mL) . Secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano: tmetanol:amónia 0,88 a 95:5:0,5, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma castanho pálido, com um rendimento de 49%, 71 mg. 1HNMR (40C ) MHz, CD3OD) δ: 1, 01 (s, 3H) , 1,05 (s, 3H) , 1,24-1,28 (m, 2H) , 1,85-1,92 (m, 1H) , 2,07-2,15 (m, 1H) , 2,40-2,45 (m, 2H) , 2,59-2,67 (m, 2H) , 2,73-2,79 (q/ 1H) , 2,87-2,91 (m, 1H) , 4,68-4,72 (m, 1H) , 6,03-6,12 (m, 3H) , 7,21-7,26 (m, 2H) , 7,28-7,32 (m, 4H) , 7,33-7,37 (m, 4H) ; LRMS ESI m/z 477 [M+H]+, 475 [M-H]"
Exemplo 75 5-[(3R)-3-(2-Flúor-3-metoxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanamida 206
Adicionou-se, em três porções, azodicarboxilato de diisopropilo (160 μΐι, 0,822 mmol) a uma solução arrefecida com gelo de trifenilfosfina (215 mg, 0,822 mmol), do produto da preparação 26 (160 mg, 1,127 mmol) e do produto da preparação 16 (150 mg, 0,411 mmol) em tetra-hidrofurano (7mL) e agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente, durante 16 horas. Adicionou-se mais trifenilfosfina (215 mg, 0,822 mmol) e azodicarboxilato de diisopropilo (160 μ]1, 0,822 mmol) e agitou-se a mistura durante mais 48 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob vácuo e purificou-se o resíduo utilizando um cartucho Isolute® SCX-2, efectuando a eluição com metanol e depois com amónia 2M em metanol. Concentrou-se as fracções básicas sob vácuo para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma castanho pálido, com um rendimento de 75%, 145 mg. LRMS ESI m/z 491 [M+H]+
Exemplo 76 5-[(3R)-3-(2-Flúor-3-hidroxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se tribrometo de boro (1 M em diclorometano, l,lmL, 1,224 mmol) a uma solução arrefecida com gelo do 207 produto do exemplo 75 (140 mg, 0,286 mmol) em diclorometano (4 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Extinguiu-se a mistura de reacção com uma solução de amónia 0,88 e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Ajustou-se o valor de pH da mistura de reacção até pH 8, por adição, gota a gota, de ácido clorídrico 2 N (aq.) e extraiu-se com diclorometano (2 x 10 mL) . Secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: :amónia 0,88 a 95:5:0,5, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma amarelo pálido, com um rendimento de 15%, 20 mg. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,00 (s, 3H) , 1,04 (s, 3H) , 1,25-1,28 (m, 2H) , 1,85-1,93 (m, 1H) , 2,06-2,12 (m, 1H) , 2,42-2,46 (m, 2H) , 2,54-2,60 (m, 1H) , 2,65-2,75 (m, 2H) , 2,85-2,90 (q, 1H) , 4,74-4,78 (m, 1H) , 6,38-6,42 (t, 1H) , 6, 49-6, 53 (t, 1H) , 6, 80-6, 85 (t, 1H) , 7,22-7,25 (m, 2H) , 7,28-7,32 (m, 4H) , 7,35-7,38 (m, 4H) ; LRMS ESI m/z 477 [M+H]+ 475 [M- ΉΓ
Exemplo 77 5- [ (3R) -3- (2-Cloro-3-metoxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanamida 208
diisopropilo (118 μ]1, 0, 606 mmol) a uma solução arrefecida com gelo de trifenilfosfina (160 mg, 0,606 mmol), do produto da preparação 21 (120 mg, 0,757 mmol) e do produto da preparação 16 (111 mg, 0,411 mmol) em tetra-hidrofurano (7mL) e agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente, durante 3 horas. Adicionou-se mais trifenilfosfina (160 mg, 0,606 mmol) e azodicarboxilato de diisopropilo (118 μΙ,, 0, 606 mmol) e agitou-se a mistura durante mais 16 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob vácuo e purificou-se o resíduo utilizando um cartucho Isolute® SCX-2, efectuando a eluição com metanol e depois com amónia 2 M em metanol. Concentrou-se as fracções básicas sob vácuo para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma castanho pálido, com um rendimento de 82%, 124 mg. ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,00 (s, 3H) , 1,05 (s, 3H) , 1, 24- -1,29 (m, 2H) , 1- , 85· -1, 97 (m, 1H) , 2 , 05 -2,15 (m, 1H) , 2, 43- -2,47 (m, 2H) , 2, 58- -2, 64 (m, 1H) , 2, 66- 2,72 (m, 1 H) , 2, 73- -2,80 (m, 1H) , 2, 89- -2, 95 (m, 1H) , 3, 85 (s, 3H) , 4 ,79- 4, 81 (m, 1H) , 6, 55- -6, 57 (d, 1H) , 6, 67· -6, 70 (d, 1H) , 7 ,15- 7, 19 (t, 1H) , 7,21- -7, 24 (m, 2H) , Ί ,21· -7, 31 (m, 4H) , 7 ,34- 7,38 (m, 4H); LRMS ESI m/z 507 [M+H]
Exemplo 78 209 5-[(3R)-3-(2-Cloro-3-hidroxi-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 77, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 74, para se obter uma espuma cor-de-laranja pálido com um rendimento de 36%. 1HNMR (4 0 C I MHz, CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H) , 1, ,07 (s, 3H) , 1, 27- -i, 32 (m, 2H) , 1 , 92- 1, 99 (m, 1H) , 2,06- 2, 14 (m, 1H) , 2, 43- -2, 47 (m, 2H) , 2 , 65- 2, 71 (m, 1H) , 2,74- 2, 78 (d, 1H) , 2, 80- -2, 86 (q, 1H) , 2 , 96- 3, 00 (m, 1H) , 4,79- 4, 82 (m, 1H) , 6, 41- -6, 43 (dd, 1H) , 6 1, 53- -6, . 55 (dd, 1H) , 7,00· -7 ,04 (t, 1H) , 7, 21- -7, 25 (m, 2H) , 7 ,28- 7, 32 (m, 4H) , 7,36- 7, 39 (m, 4H) ; LRMS ESI m/z 493 [M+H]+ 491 [M-H]-Exemplo 79 5-[(3R) -3-(4-Cloro-3-hidroxi-benziloxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se ácido clorídrico (4 M em dioxano, 4 mL) e água (0,5 mL) ao produto da preparação 44 (161 mg, 0,295 inmol) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 30 minutos. Arrefeceu-se então a mistura de reacção até à temperatura 210 ambiente e repartiu-se entre acetato de etilo (20 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (20 mL). Separou-se a camada aquosa, extraiu-se com mais acetato de etilo (20 mL), secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88, 95:5:0,5 até 90:10:1, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma castanho pálido, com um rendimento de 19%, 29 mg.
1HNMR (400 MHz, r CD3OD) δ: : 1, 01 (s, 3H) , 1, 02 (s, 3H) , 1, 24- -1,28 (m, 2H) , 1 ,75- -1,82 (m, 1H) , 1,87- -1, 94 (m, 1H) , 2, 40- -2,44 (m, 2H) , 2 ,51- -2, 60 (m, 2H) , 2, 63- -2, 69 (q, 1H) , 2, 73- -2,77 (q, 1H) , 3, . 98- 4,03 (m, 1H) , 4,34 (s, 2H) , 6,70- 6, 73 (dd, 1H) , 6, 87 -6 , 88 (d, 1H) , 7,18- -7,21 (d, 1H) , 7,22- 7, 26 (m, 2H) , 7,29- -7 , 33 (m, 4H) , 7,35 -7,38 (m , 4H) ; LRMS APCI m/z 505 [M-H]
Exemplo 80 5-[ (3R)-3-(3-metoxi-4-cloro-fenoxi)-pirrolidina-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 60 mg, 1,466 mmol) a uma solução arrefecida com gelo do produto da preparação 20 (170 mg, 0,489 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) e agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos. Adicionou-se 2-cloro-5-flúor-anisole 211 (73 μ]1, 0,586 mmol) e agitou-se a mistura durante 18 horas à temperatura ambiente. Aqueceu-se então a mistura a 60°C durante 6 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, adicionou-se mais hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 60 mg, 1,466 mmol) e manteve-se sob aquecimento a 60°C durante 18 horas. Arrefeceu-se a solução até 0°C, adicionou-se mais hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 100 mg, 2,443 mmol) e agitou-se a solução durante 30 minutos. Adicionou-se mais 2-cloro-5-flúor-anisole (122 μ]1, 0, 977 mmol) e aqueceu-se a mistura a 80°C durante 18 horas. Arrefeceu-se então a mistura de reacção até temperatura ambiente, extinguiu-se com água (3 mL), concentrou-se sob vácuo e repartiu-se o residuo aquoso entre acetato de etilo (10 mL) e água (5 mL) . Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com mais acetato de etilo (2 x 10 mL) . Lavou-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura (10 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, concentrou-se sob vácuo e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com acetato de etilo:metanol:amónia 0,88 a 99:1:0,1, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 34%, 80 mg. ^NMR (40 0 MHz r CD3OD) δ: : 1, 03 (s, 3H) , 1, 08 (s, 3H) , 1, 44- -1,49 (m, 2H) , 1 , 88 -1, 95 (m, 1H) , 2,12· -2, 21 (m, 1H) , 2, 49- -2,54 (m, 2H) , 2 ,56· -2, 62 (m, 1H) , 2, 68· -2, 70 (d, 1H) , 2, 76- -2,82 (m, 1H) , 2 / . 85- -2,89 (m, 1H) , 3, 80 (s, 3H) , 4,79- 4, 81 (m, 1H) , 6,39· -6 ,42 (d, 1H) , 6, 54 (s, 1H) r 7,16 -7,20 (d, 1H), 7,26-7,42 (m, 10H); LRMS APCI m/z 489 [M+H]
Exemplo 81 212 5-[(3R)-3-(3-metoxi-4-cloro-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se hidróxido de potássio (185 mg, 3,275 mmol) a uma solução do produto do exemplo 80 (80 mg, 0,163 mmol) em 3-metil-3-pentanol (3 mL) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 24 horas. Adicionou-se mais hidróxido de potássio (93 mg, 1,638 mmol) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante mais 5 horas. Arrefeceu-se então a mistura de reacção até temperatura ambiente, concentrou-se sob vácuo e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (15 mL) e água (10 mL) . Separou-se a camada aquosa, extraiu-se com mais acetato de etilo (15 mL) , secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, em diclorometano: :metanol:amónia 0,88, 97:3:0,3 até 94:6:0,6, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma branca, com um rendimento de 64%, 53 mg. 1HNMR (4 0 ( D MHz , CD3OD) δ : 0,! 38 (s, 3H) , 1, .05 (s, 3H) , 1, 20- -1,26 (m, 2H) , 1,84- -1, 93 (m, 1H) , 2,07 -2, 16 (m, 1H) , 2, 34- -2,49 (m, 2H) , 2,53- -2, 65 (m, 2H) , 2,70 -2, 77 (m, 1H) , 2, 81- -2,88 (m, 1H) , 3, 80 (s, 3H) , 4,74- 4,79 (m, 1H), 6,36- 6, 38 (dd, 1H) , 6, 51 -6, 52 (d, 1H) , 7,18- -7,20 (d, r 1H), 7,21- 7, 35 (m, 1 0H) ; LRMS APCI m/z 507 | ;m+h]+
Exemplo 82 213 5-[(3R)-3-(3-Hidroxi-4-cloro-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 0,4 mL, 0,4 mmol) a uma solução arrefecida com gelo do produto do exemplo 81 (50 mg, 0,099 mmol) em diclorometano (2 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se mais tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 0,2 mL, 0,2 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante mais 3 horas. Extinguiu-se a mistura de reacção com uma solução de amónia 0,88 e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Acidificou-se a mistura de reacção até um valor de pH igual a 6 por adição, gota a gota, de ácido clorídrico 2 N (aq.) e extraiu-se com diclorometano (2 x 10 mL) . Secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88, 97:3:0,3 até 94:6:0,6, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma branca, com um rendimento de 70%, 34 mg. 1HNMR (400 MHz , CD3OD) δ: 1,00 (s, 3H) , 1,06 (s, 3H) 1, 24-1,28 (m, 2H) , 1,83-1,93 (m, 1H), 2,06-2,15 (m, 1H) 2, 35-2,47 (m, 2H) , 2,60-2,68 (m, 2H), 2,74-2,81 (m, 1H) 2, 87-2,91 (m, 1H) , 4,68-4,73 (m, 1H) , 6,28-6,31 (dd, 1H) 214 6,40-6,41 (d, 1H) , 7,10-7,12 (d, 1H) , 7,22-7,35 (m, 10H) ; LRMS ESI m/z 493 [M+H]+ 491 [M-H]~
Exemplo 83 5-[(3R) -3-(3-Hidroxi-4-ciano-fenoxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se formato de amónio (44 mg, 0,698 mmol) e hidróxido de paládio (a 20% sobre carvão, 8 mg) a uma solução do produto da preparação 45 (40 mg, 0,070 mmol) em etanol (2 mL) e agitou-se a mistura ao refluxo durante 20 minutos. Arrefeceu-se a mistura de reacção, removeu-se o catalisador por filtração através de Arbocel® e concentrou-se o filtrado sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: :amónia 0,88, 95:5 : 0, 5 até 90:10:1, para se obter 0 composto em epígrafe com 0 aspecto de uma espuma branca, com um rendimento de 55%, 18 mg. ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: : 1,00 (s, 3H) , 1,06 (s, 3H) , 1,24-1,28 (m, 2H) , 1,87-1,94 (m, 1H), 2,09-2,18 (m, 1H) , 2,35-2,49 (m, 2H) , 2,61-2,71 (m, 2H) , 2,75-2,82 (q* 1H) , 2,91-2,95 (q, 1H) , 4,76-4,79 (m, 1H) , 6,32-6,35 (m, 2H) , 7,21-7,36 (m, 11H); LRMS APCI m/z 484 [M+H]+
Exemplo 84 215 5-[(3 S)-3-(3-Metoxi-benziloxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 26 mg, 0,638 mmol) a uma solução arrefecida com gelo do produto da preparação 18 (185 mg, 0,532 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) e agitou-se a mistura a 0°C durante 60 minutos. Adicionou-se brometo de 3-metoxi-benzilo (128 mg, 0,638 mmol) e agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se mais brometo de 3-metoxibenzilo (160 mg, 0,797 mmol) e agitou-se a mistura durante mais 2 horas. Extinguiu-se a mistura de reacção com água (3 mL), concentrou-se sob vácuo e repartiu-se o residuo aquoso entre acetato de etilo (20 mL) e água (10 mL). Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com mais acetato de etilo (2 x 10 mL). Concentrou-se as camadas orgânicas combinadas sob vácuo e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano, para se obter um óleo incolor, 180 mg.
Adicionou-se hidróxido de potássio (430 mg, 7,692 mmol) a uma solução deste óleo incolor (180 mg, 0,385 mmol) em 3-metil-3-pentanol (5 mL) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, concentrou-se sob vácuo e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (20 mL) e água (10 mL) . Separou-se a camada aquosa, extraiu-se com mais 216 acetato de etilo (10 mL), secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição inicialmente com pentano e depois com diclorometano: :metanol:amónia 0,88, 95:5:0,5 até 90:10:1, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma
espuma branca, com um rendimento de 16%, 40 mg. ^NMR (40C i MHz , CD3OD) δ: : 1, 01 (s, 3H) , 1,03 (s, 3H) , 1,26-1,30 (m, 2H) , 1,77-1,85 (m, , 1H) , 1,88-1,95 (m, 1H) , 2,40-2,45 (m, 2H) , 2,53-2,72 (m, , 3H) , 2,75-2,79 (m, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 4,00 -4,05 (m, 1H) , 4,41 (s, 2H) , 6, 80- 6, 83 (d, 1H) , 6, 86- 6, 88 (m, 2H) , 7,16-7,37 (m, 11H) ; LRMS ESI m/z 487 [M+H]+
Exemplo 85 5-[(3R) -3-(2-Cloro-3-hidroxi-benziloxi)-pirrolidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 49, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 7 9, para se obter uma espuma branca com um rendimento de 34%. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,11 (s, 3H) , 1,13 (s, 3H) 1,34-1,38 (m, 2H), 1,90-2,02 (m, 2H) , 2,41-2,45 (m, 2H) 2,83-3,02 (m, 4H), 4,14-4,18 (m, 1H) , 4,49-4,57 (m, 2H) 217 6, 84-6, 87 (dd, 1H) , 6,91-6,93 (d, 1H) , 7,06-7,10 (t, 1H) , 7,24-7,27 (m, 2H) , 7,30-7,38 (m, 8H); LRMS APCI m/z 505 [M-H]'
Exemplo 86 5-Metil-5-(4-fenoxipiperidina-l-il)-2,2-difenil-hexano-nitrilo
Preparou-se uma solução do produto da preparação 50 (9,03 g, 21 mmol) em tetra-hidrofurano (270 mL) e arrefeceu-se até -20°C. Adicionou-se tetracloreto de zircónio (9,91 g, 43 mmol) e agitou-se a mistura de reacção a -20°C durante 1 hora. Adicionou-se então, gota a gota, cloreto de metil-magnésio (3 M em tetra-hidrofurano, 63,8 mL, 191 mmol) e agitou-se a mistura durante 1 hora, mantendo a temperatura inferior a -10 ° C. Extinguiu-se a mistura de reacção com etanol (20 mL) , concentrou-se sob vácuo e repartiu-se o residuo entre uma solução de hidróxido de sódio 2 N (200 mL) e acetato de etilo (250 mL). Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 200 mL) , secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo, 75:25 até 67:33. Evaporou-se as fracções adequadas sob pressão reduzida e purificou-se o residuo utilizando um cartucho Isolute® SCX-2, efectuando a eluição 218 com metanol e depois com amónia 1 M em metanol, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma amarela, com um rendimento 41% (3,83 g). ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,04 (s, 6H) , 1,54 -1,58 (m .2H), 1,71 -1,80 (m, 2H) , 1,99- -2,02 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) 2,53-2,57 (m, 2H) , 2,70-2,75 (m, 2H) , 4,22-4,28 (m, 1H) 6, 92-6, 96 (m, 3H) , 7,28-7,32 (m, 4H) , 7,35-7,39 (m, 4H) 7,45-7,47 (m, 4H); LRMS APCI m/z 439 [M+H]+
Exemplo 87 5-{4-[(3-Bromobenzil)-oxi]-piperidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 53, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 8 6, com o aspecto de uma goma amarela, com um rendimento de 33%. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0,98 (s, 6H) , 1,46-1,60 (m 4H) , 1,88-1,91 (m, 2H) , 2,04-2,09 (m, 2H) , 2,46-2,50 (m 2H) , 2,65-2,68 (m, 2H) , 3,28-3,34 (m, 1H) , 4,50 (s, 2H) 7,18-7,42 (m, 13H), 7,51 (s, 1H); LRMS ESI m/z 533 [M+H]+
Exemplo 88 5-{4-[(3-Hidroxibenzil)-oxi]-piperidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo 219
Adicionou-se, gota a gota, n-but il-litio (2,5 M em hexano, 0,18 mL, 0,45 mmol) a uma solução do produto do exemplo 87 (200 mg, 0,38 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL), arrefecida até -78°C, e agitou-se a mistura durante 15 minutos. Adicionou-se trimetilborato (0,13 mL, 1,13 mmol) e agitou-se a mistura a -78°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se N-óxido de 4-metilmorfolina (132 mg, 1,13 mmol), aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 4 horas e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Depois repartiu-se a mistura de reacção entre acetato de etilo (30 mL) e água (30 mL) , separou-se a camada orgânica e lavou-se com água (20 mL) . Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de sódio, concentrou-se sob vácuo e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano: :metanol:amónia 0,88, 100:0:0 até 90:10:1. Evaporou-se as fracções adequadas sob pressão reduzida e purificou-se mais o residuo por tlc preparativa, efectuando a eluição com diclorometano :metanol: amónia 0,88 a 90:10:1, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma, com um rendimento de 3%, 5 mg. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,02 (s, 6H) , 1,46-1,58 (m 4H) , 1,86-1,90 (m, 2H) , 2,13-2,19 (m, 2H) , 2,49-2,53 (m 2H), 2,70-2,75 (m, 2H) , 3,33-3,39 (m, 1H) , 4,45 (s, 2H) 220 6, 67-6, 70 (m, 1H) , 6, 77-6, 79 (m, 2H) , 7,12 (m, 1H) , 7,28- 7,43 (m, 10H); LRMS ESI m/z 469 [M+H]+
Exemplo 89 5-[4-(Benziloxi)-piperidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
hexano, 0,23 mL, 0,56 mmol) a uma solução do produto do exemplo 87 (200 mg, 0,38 mmol) em tetra-hidrofurano (8 mL), arrefecida até -78°C, e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Fez-se passar dióxido de carbono através da solução, sob agitação a -78°C, durante 3,5 horas e depois deixou-se aquecer a mistura até à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura de reacção sob vácuo e repartiu-se o residuo entre acetato de etilo (30 mL) e água (20 mL) . Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: :amónia 0, 88, 100:0:0 até 98:2:0,2, para se obter o composto em epígrafe como um produto secundário, com o aspecto de um sólido esbranquiçado, com um rendimento de 68%, 116 mg. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,00 (s, 6H) , 1,45-1,49 (m 2H) , 1,50-1,58 (m, 2H), 1,86-1,90 (m, 2H) , 2,11-2,17 (m 2H), 2,48-2,53 (m, 2H), 2,69-2,72 (m, 2H) , 3,33-3,39 (m 221 1Η) , 4,51 (s, 2H) , 7,29-7,42 (m, 15H) ; LRMS ESI m/z 453 [M+H]+
Exemplo 90 5-Metil-5-(4-fenoxipiperidina-l-il)-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se hidróxido de potássio (512 mg, 9,12 mmol) a uma solução do produto do exemplo 86 (200 mg, 0,46 mmol) em 3-metil-3-pentanol (4 mL) e agueceu-se a mistura ao refluxo durante 20 horas. Arrefeceu-se então a mistura de reacção até à temperatura ambiente, concentrou-se sob vácuo e repartiu-se o residuo entre acetato de etilo (20 mL) e água (20 mL). Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88, 100:0 até 90:10:1, para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de um material vitreo incolor, com um rendimento de 93%, 193 mg. ^NMR (400 MHz , CDC13) δ: 0,99 (s, 6H), 1,25-1,29 (m 2H) , 1,60-1,68 (m, 2H) , 1,89-1,93 (m, 2H), 2,20-2,25 (m 2H) , 2,42-2,46 (m, 2H) , 2,64-2,68 (m, 2H), 4,20-4,27 (m 1H) , 6,85-6,89 (m, 3H) , 7,20-7,26 (m, 4H), 7,30-7,34 (m 4H) , 7,37-7,40 (m, 4H) ; LRMS ESI m/z 457 [M+H]+
Exemplo 91 222 5-{4 - [ (3-Bromobenzil)-oxi]-piperidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 87, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 90, com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 99%. 1HNMR (400 MHz , CD3OD) δ: 0,97 (s, 6H) , 1,23-1,27 (m, 2H) , 1,48-1,57 (m, 2H) , 1,82-1,87 (m, 2H) , 2,07-2,12 (m, 2H) , 2,40-2,44 (m, 2H) , 2,62-2,66 (m, 2H) , 3,29-3,37 (m, 1H) , 4,48 (s, 2H) , 7,21- 7,42 (m, 13H) , 7,49 (s, 1H) ; LRMS ESI m/z 551 [M+H]+
Exemplo 92 5-[4 - (Benziloxi)-piperidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 89, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 90, com o aspecto de um material vítreo incolor, com um rendimento de 79%. 223 1HNMR (400 MHz, , CD3OD) δ: 1,01 (s, 6H) , 1,26- O PO \—1 1 (m, 2H) , 1,57- 1,59 (m, 2H) , 1,86- -1,89 (m, 2H) , 2,21 (m, 2H) , 2,40- -2,45 (m, 2H) , 2,72 (m, 2H) , 3, 38 (m, 1H) , 4,50 (s, 2Η), 7,23-7,39 (m, 15H)/ LRMS APCI m/z 471 [M+H]+
Exemplo 93
Amida_do_ácido_5- [4- (2,4-dicloro-5-hidroxi-fenoxi) - piperidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Adicionou-se, gota a gota, azodicarboxilato de diisopropilo (0,05 mL, 0,26 mmol) a uma mistura da preparação 54 (50 mg, 0,13 mmol), 4,6-diclorobenzeno-l,3- diol (47 mg, 0,26 mmol) e trif enilf osf ina (69 mg, 0,26 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) e manteve-se a mistura sob agitação durante 7 dias à temperatura ambiente. Concentrou-se o solvente sob vácuo e purificou-se o resíduo utilizando um cartucho Isolute® SCX-2, efectuando a eluição com metanol e depois com amónia 1 M em metanol. Combinou-se as fracções adequadas, evaporou-se sob pressão reduzida e purificou-se novamente o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol, 98:2 até 95:5, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um material vítreo incolor, com um rendimento de 8%, 6 mg. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,04 (s, 6H) , 1,28-1,32 (m, 2H) , 1,71-1,78 (m, 2H) , 1, 86-1, 92 (m, 2H) , 2,36-2,46 (m, 224 4Η) , 2, 69-2,75 (m, 2H) , 4,29 (m, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 7,21- 7,39 (m, 11H) ; LRMS ESI m/z 541 [M+H] +
Exemplo 94
Amida_do_ácido_5- [4- (4-ciano-2,5-diflúor-fenoxi) - piperidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 12 mg, 0,29 mmol) a uma solução do produto da preparação 54 (100 mg, 0,26 mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 mL) , à temperatura ambiente, e manteve-se sob agitação durante 20 minutos antes de se arrefecer até -70°C. Adicionou-se a mistura a uma solução de 2,4,5-tri-fluorobenzonitrilo (41 mg, 0,26 mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 mL) , a -70°C, e agitou-se durante 3 horas. Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 18 horas. Extinguiu-se a mistura de reacção com água (5 gotas) e evaporou-se o solvente sob vácuo. Repartiu-se o residuo entre acetato de etilo (40 mL) e água (20 mL), separou-se a camada orgânica e lavou-se com salmoura (20 mL). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, concentrou-se sob vácuo e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88, 100:0:0 até 90:10:1. Evaporou-se as fracções adequadas sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe com o 225 aspecto de um material vítreo incolor, com um rendimento de 40%, 54 mg. ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 6H) , 1,25-1,29 (m, 2H) , 1, 66-1,75 (m, 2H) , 1, 92-1, 97 (m, 2H) 2,25-2,30 (m, 2H) 2,42-2,46 (m, 2H) , 4,43-4,49 (m, 1H) , 7,13-7,52 (m, 12H) ; LRMS APCI m/z 518 [M+H]+
Exemplo 95 5-[4-(3-hidroxifenoxi)-piperidina-l-il]-5-metil-2,2- difenil-hexanamida
Adicionou-se, gota a gota, azodicarboxilato de diisopropilo (0,23 mL, 1,20 mmol) a uma solução arrefecida com gelo do produto da preparação 54 (226 mg, 0,594 mmol), resorcinol (196 mg, 1,71 mmol) e trifenilfosfina (312 mg, 1,19 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo utilizando um cartucho Isolute® SCX-2, efectuando a eluição com metanol e depois com amónia 1 M em metanol. Concentrou-se as fracções básicas sob vácuo e purificou-se novamente por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: :amónia 0,88, 98:2:0,2 até 95:5:0,5. Concentrou-se as fracções adequadas sob vácuo e purificou-se metade do resíduo obtido (55 mg) por cromatografia em camada fina preparativa, utilizando um prato revestido com sílica e efectuando a eluição com 226 diclorometano:metanol: :amónia 0,88 a 80:20:2, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um goma, com um rendimento de 14%. 1HNMR (400 MHz , CD3OD) δ: 1,05 (s, 6H) , 1,30-1,34 (m, 2H) , 1,66-1,74 (m, 2H) , 1,91-1,96 (m, 2H) , 2,34-2,47 (m, 4H) , 2,70-2,79 (m, 2H) , 4,21-4,27 (m, 1H) , 6, 32-6, 38 (m, 3H) , 7,00-7,05 (m, 1H) , 7,23-7,40 (m, 10H) ; LRMS APCI m/ z 473 [M+H]
Exemplo 96 5-[4-(3-hidroxi-2-metilfenoxi)-piperidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se, gota a gota, azodicarboxilato de diisopropilo (0,1 mL, 0,53 mmol) a uma solução do produto da preparação 54 (100 mg, 0,263 mmol), 2-metil-resorcinol (130 mg, 1,05 mmol) e trifenilfosfina (139 mg, 0,53 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se utilizando um cartucho Isolute® SCX-2, efectuando a eluição com metanol e depois com amónia 1 M em metanol. Concentrou-se as fracções básicas sob vácuo e purificou-se novamente por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88, 98:2:0,2 até 95:5:0,5. Concentrou-se as fracções adequadas sob vácuo e purificou-se novamente o resíduo utilizando uma coluna 227 ' Phenomenex Curosil PFP' (dimensões: 21,2 x 150 mm), numa HPLC preparativa 'Agilent 1100'. As duas fases móveis foram 0,1% v/v de ácido fórmico (aq.) (A) e 0,1% v/v de ácido fórmico em acetonitrilo (B), efectuando a eluição com um gradiente de 20% a 80% de B, ao longo de 18 minutos e a um caudal de 18 mL/minuto. Os picos foram detectado utilizando um detector UV a 225 nm e as fracções adequadas foram concentradas sob vácuo para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma, com um rendimento de 9%. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,06 (s, 6H) , 1,28-1,34 (m, 2H) , 1,71- -1,81 (m, 2H) , 1,89- -1, 94 (m, 2H), 2,02 (s, 3H) , 2,37-2,46 (m, 4H) , 2,68-2,77 (m, 2H) , 4,24-4,31 (m, 1H) , 6,37-6,41 (m, 2H) , 6,86-6,90 (m, 1H) , 7,23-7,40 (m, 10H) ; LRMS APCI m/z 487 [M+H]+
Exemplo 97 5-{4-[(31-Hidroxibifenil-3-il)-metoxi]-piperidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Adicionou-se 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno- dicloro de paládio (II) (8 mg, 0,09 mmol) a uma suspensão do produto do exemplo 87 (100 mg, 0,19 mmol), ácido 3-hidroxifenilborónico (52 mg, 0,038 mmol) e carbonato de sódio (40 mg, 0,038mmoi) em tetra-hidrofurano (5 mL) e água (1 mL) e aqueceu-se a mistura a 60°C durante 12 horas. Deixou-se arrefecer a suspensão até à temperatura ambiente 228 e depois evaporou-se até à secura sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: ramónia 0,88, 99:1:0 até 98:2:0,2, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma, com um rendimento de 72%. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,09 (s, 6H) , 1,52-1,56 (m, 2H) , 1,61-1,68 (m, 2H) , 1,93-1,96 (m, 2H) , 2,24-2,42 (m, 2H) , 2,51-2,55 (m, 2H) , 2,81-2,84 (m, 2H) , 3,45-3,49 (m, X \—1 4,58 (s, 2H) , 6, 75-6, 78 (m, 1H) , 7,02- 7,07 (m, 2H) , 7,21 -7,43 (m, 13H), 7,47-7,50 (m, 1H) , 7,54 (s, 1H) ; LRMS ESI m/z 545 [M+H]+
Exemplo 98 5-{4-[(3'-hidroxibifenil-3-il)-metoxi]-piperidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se uma suspensão do produto do exemplo 97 (70 mg, 0,13 mmol) e de hidróxido de potássio pulveriforme (144 mg, 2,57 mmol) em 3-metil-4-pentanol (4 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 36 horas. Deixou-se arrefecer a mistura até à temperatura ambiente e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Repartiu-se o residuo entre acetato de etilo (30 mL) e água (20 mL) . Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com 229 diclorometano:metanol:amónia 0,88, 95:5:0,5 até 90:10:1. Concentrou-se as fracções adequadas sob vácuo e purificou-se novamente o residuo por cromatografia através de gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88, 98:2:0,2 até 95:5:0,5, para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de uma goma, com um rendimento de 21%. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,05 (s, 6H), 1,22-1,35 (m 00 CO \—1 1 CM co \—1 (m, 2H) , 1,85-1,93 (m, 2H) , 2,35-2,45 (m 2,78-2,82 (m, 2H), 3,43-3,49 (m, 1H), 4,57 (s, 2H) 6, 75-6, 78 (m, 1H) , 7,02-7,07 (m, 2H) , 7,21-7,40 (m, 13H) , 7,47-7,50 (m, 1H), 7,54 (s, 1H)/ LRMS APCI m/z 563 [M+H]+
Exemplo 99 5~[3-(3-Metoxifenoxi)-azetidina-l-il]-5~metil-2,2-difenil- hexanonitrilo
Preparou-se uma mistura do produto da preparação 57 (500 mg, 1,21 mmol), carbonato de césio (1,18 g, 3,64 mmol) e 3-metoxifenol (0,41 mL, 3,64 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) e agitou-se a 80°C durante 18 horas. Concentrou-se então a mistura sob vácuo e repartiu-se o residuo entre éter dietilico (50 mL) e água (20 mL) . Separou-se a camada aquosa, extraiu-se com éter dietilico (2 x 30 mL) , secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se 230 o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo, 90:10 até 75:25, e depois com diclorometano:metanol:amónia 0,88, 100 : 0 : 0 até 95:5:0,5, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 71%, 380 mg. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 0, 90-1,03 (m, 6H) , 1,31-1,44 (m, 2H) , 2,41- 2,56 (m, 2H) , 3,07- 3,24 (m, 2H) , 3,42-3,54 (m, 2H) , 3, 77 (s, 3H) , 4, 63-4,74 (m, 1H) , 6,28- -6,38 (m, 2H) , . 6,48 -6, 55 (m, 1H) , • 7, 26-7,49 (m, 11H) ; LRMS APCI m/z 441 [M+H]
Exemplo 100 5-[3-(3-Metoxifenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se hidróxido de potássio (215 mg, 3,83 mmol) a uma solução do produto do exemplo 99 (85 mg, 0,19 mmol) em 3-metil-3-pentanol (5 mL) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 24 horas. Arrefeceu-se então a mistura de reacção até temperatura ambiente, concentrou-se sob vácuo e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (20 mL) e água (5 mL). Separou-se a camada aquosa, extraiu-se com acetato de etilo (20 mL), secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através 231 de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88, 100:0:0 até 93:7:0,7, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 74%, 65 mg. 1HNMR (400 MHz, CDCls) δ: 0,92 (s, 6H), 1,12-1,23 (m 2H) , 2,40- 2,50 (m, 2H) , 3,10-3,25 (m, 2H), 3,44-3,58 (m 2H) , 3,78 (s, 3H) , 4, 62-4,72 (m, 1H) , 6, 30-6, 38 (m, 2H) 6, 47- 6, 54 (m, 1H) , 7,10-7,18 (m, 1H) , 7,22-7,45 (m, 10H) LRMS ESI m/z 459 [M+H]+
Exemplo 101 5 - [3 - (Benziloxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 24 mg, 0,60 mmol) a uma solução arrefecida com gelo do produto da preparação 56 (166 mg, 0,50 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) e agitou-se a mistura durante 30 minutos, deixando a temperatura aumentar até 25°C. Arrefeceu-se novamente a mistura de reacção até 0°C, adicionou-se brometo de benzilo (89 μ]1, 0,75 mmol) e agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos. Extinguiu-se a mistura de reacção com ácido clorídrico 2 M (2 mL) , alcalinizou-se até um valor de pH igual a 8 com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 mL) . Secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de magnésio, concentrou-se sob 232 vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88, 100:0:0 até 97:3:0,3, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 65%, 137 mg. ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,91 (s, 6H) , 0, 90-0, 97 (m, 2H) , 2,40-2, 48 (m, CM 2, 97-3, 06 (m, 2H) , 3,21-3,30 (m, 2H) , 4,07-4, 17 (m, 1H) , 4,41 (s, 2H) , 7,26-7,46 (m, 15H)/ LRMS APCI m/z 425 [M+H]+
Exemplo 102 5-[3-(Benziloxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 101 , utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 100, com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 77%. ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,89 (s, 6H) , 1,05-1,13 (m, 2H) , 2,32-2, 41 (m, 2H) , 2, 95 -3,05 (m, 2H) , 3, 15-3,25 (m, 2H) , 4,02-4, 13 (m, 1H) , 4,39 (s, 2H) , 7,21-7,42 (m, 15H); LRMS APCI m/z 443 [M+H] Exemplo 103 5-Metil-5-(3-fenoxiazetidina-l-il)-2,2-difenilhexanonitrilo 233
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 65, utilizando um método idêntico ao descrito para a preparação 62, com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 38%. 1HNMR (400 MHz , CDC1 .3) δ: 0,95 (s, , 6H), 1,34-1,41 (m 2H) , 2,43-2,54 (m, 2H) , 3,15-3,22 (m, 2H) , 3,45-3,55 (m 2H) , 4,65-4,75 (m, 1H) , 6, 73-6, 78 (m, 2H) , 6,90-6,98 (m 1H) , 7,22-7,45 (m, 12H) ; LRMS APCI m/z 411 [M+H]+
Exemplo 104 5-Metil-5-(3-fenoxiazetidina-l-il)-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 103, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 100, com o aspecto de um sólido branco, com um rendimento de 88%. 1HNMR (400 MHz , CDCI3) δ: 0,91 (s, 6H), 1,12-1,20 (m 2H) , 2,42-2,48 (m, 2H) , 3,12-3,18 (m, 2H) , 3,45-3,55 (m 2H) , 4,62-4,73 (m, 1H), 5,55 (slr, 2H) , 6, 75-6, 78 (m, 2H) 234 6, 92-6, 96 (m, 1H) , 7,20-7,41 (m, 12H) ; LRMS APCI m/z 429 [M+H]+
Exemplo 105 5-[3-(4-Metoxifenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 57 e de 4-metoxifenol, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 99, com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 55%. ^NMR (400 MHz, CDC13) 5: 0,98 (s, 6H) , 1,33-1,45 (m, 2H) , 2,45- 2,55 (m, 2H), 3,14- 3,24 (m, 2H) , 3,42-3,55 (m, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 4,58-4,68 (m, 1H), 6,66- 6,74 (m, 2H) , 6,76- -6, 85 (m, 2H) , 7,25-7,47 (m, 10H) ; LRMS APCI m/z 441 [M+H]
Exemplo 106 5-[3-(4-Metoxifenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
235
Adicionou-se hidróxido de potássio (135 mg, 2,41 mmol) a uma solução do produto do exemplo 105 (53 mg, 0,12 mmol) em 3-metil-3-pentanol (5 mL) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 18 horas. Arrefeceu-se então a mistura de reacção até temperatura ambiente, concentrou-se sob vácuo e repartiu-se o residuo entre acetato de etilo (20 mL) e água (5 mL). Separou-se a camada aquosa, extraiu-se com acetato de etilo (2 x 20 mL), secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obter um óleo incolor com um rendimento de 96%, 53 mg. 1HNMR (400 MHz , CDCls) δ: 0,92 (s, 6H) , 1,12-1,23 (m, 2H), 2,40- 2,50 (m, 2H), 3,10- -3,25 (m, 2H) , 3,44-3, 58 (m, 2H), 3,78 (s, 3H) , 4,62-4,72 (m, 1H) , 6, 30-6, 38 (m, 2H) , 6,47-6,54 (m, 1H) , 7,10-7,18 (m, 1H) , 7,22-7,45 (m, 10H) / LRMS ESI m/z 459 [M+H]+
Exemplo 107 5 - [3 - (4-Hidroxifenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
0,52 mmol) e manteve-se sob
Dissolveu-se o produto do exemplo 106 (53 mg, 0,16 mmol) em diclorometano (5 mL) a arrefeceu-se a solução até 0°C. Adicionou-se tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 0,52 mL, 0,52 mmol) e agitou-se a solução a 0°C durante 35 minutos. Adicionou-se mais tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 0,52 mL, 236 agitação 0°C durante 30 minutos. Extinguiu-se então a mistura de reacção com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (20 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Separou-se a camada aquosa, extraiu-se com acetato de etilo (25 mL), secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obter uma goma. Dissolveu-se novamente a goma em diclorometano (5 mL) e arrefeceu-se a solução até -10°C. Adicionou-se tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 0,52 mL, 0,52 mmol) e agitou-se a mistura a -10°C durante 1 hora. Extinguiu-se então a mistura de reacção com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (20 mL) , separou-se a camada orgânica e extraiu-se com acetato de etilo (20 mL) . Secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de magnésio, concentrou-se sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo/ /metanol/amónia 0,88 (a 90/10/1), 75:25 até 50:50, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma incolor, com um rendimento de 27% (14 mg) . 1HNMR (400 MHz , CDC13) δ: 0,92 (s, 6H), 1,13-1,26 (m, 2H) , 2,40-2,50 (m, 2H), 3,08-3,24 (m, 2H) , 3,42-3,58 (m, 2H) , 4,52-4,63 (m, 1H), 5,50-5,68 (slr, 2H), 6,53-6,62 (m, 2H) , 6, 67-6, 78 (m, 2H), 7,21-7,42 (m, 10H); LRMS APCI m/z 445 [M+H]
Exemplo 108 5-[3-(3-Hidroxifenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida 237
Adicionou-se tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 1,75 mL, 1,75 mmol) a uma solução arrefecida com gelo do produto do exemplo 100 (200 mg, 0,44 mmol) em diclorometano (5 mL) e agitou-se a mistura a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se mais tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 0,5 mL, 0,5 mmol) e agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos. Extinguiu-se então a mistura de reacção com uma solução de hidróxido de sódio 1 M (5 mL) , diluiu-se com diclorometano (20 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 40 minutos. Separou-se a camada aquosa, extraiu-se com acetato de etilo (2 x 25 mL) , secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo/ /metanol/amónia 0,88 (a 90/10/1), 75:25 até 50:50, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma incolor, com um rendimento de 91%, 176 mg. 1HNMR (400 MHz , CDCls) δ: 1,10 (s, 6H) , 1,22-1,34 (m 2H) , 2,42-2,55 (m, 2H) , 3,28-3,40 (m, 2H) , 3,65-3,88 (m 2H) , 4,70-4,80 (m, 1H), 5,55-5,70 (slr, 2H) , 6,23-6,36 (m CM 6, 45-6, 53 (m, 1H), 7,03-7,12 (m, 1H) , 7,19-7,39 (m 10H); LRMS ESI m/z 445 [M+H] 238
Exemplo 109 5-[3-(2-hidroxifenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se formato de amónio (25 mg, 0,4 mmol) a uma mistura do produto da preparação 63 (35 mg, 65 μπιοί) e de
Pd (OH) 2 a 20%/C (10 mg) em etanol (10 mL) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, adicionou-se mais formato de amónio (25 mg, 0,4 mmol) e Pd(OH)2 a 20%/C (10 mg) e aqueceu-se novamente a mistura ao refluxo durante 2 horas. Filtrou-se a mistura de reacção através de Arbocel®, lavando minuciosamente com metanol, e concentrou-se o filtrado sob vácuo. Diluiu-se o resíduo com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, extraiu-se com acetato de etilo (2 x 20 mL) , secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo:metanol a 95:5, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento quantitativo, 30 mg. 1HNMR (400 MHz , CDC13) δ: 1,02 (s, 6H) , 1,22-1,32 (m 2H) , 2,31-2,49 (m, 2H), 2,57-2,72 (m, 2H) , 3,98-4,04 (m 1H), 4,15-4,24 (m, 2H), 5,40-5,70 (mlr, 2H) , 6, 77-6, 86 (m 4H) , 7,22-7,38 (m, 10H) ; LRMS APCI m/z 445 [M+H] 239
Exemplo 110 5~{3- (2,4-Dicloro-5-hidroxi-fenOXi)_azetidina_1_il}_5_ metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se hidróxido de potássio (523 mg, 9,33 mmol) a uma solução do produto da preparação 68 (250 mg, 0,46 mmol) em 3-metil-3-pentanol (5 mL) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 18 horas. Arrefeceu-se então a mistura de reacção até temperatura ambiente, concentrou-se sob vácuo e repartiu-se o residuo entre acetato de etilo (20 mL) e água (20 mL). Separou-se a camada aquosa, extraiu-se com acetato de etilo (20 mL) , secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Tratou-se o material impuro com ácido clorídrico 4 M em dioxano (10 mL, 40 mmol) e agitou-se a solução a 60°C durante 30 minutos. Removeu-se o dioxano sob vácuo e alcalinizou-se o resíduo com amónia 0,88. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (2 x 20 mL) . Secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol, 100:1 até 10:1, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 61%, 147 mg. 240 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,98 (s, 6H) , 1,18-1,25 (m, 2H) , 2,41-2,55 (m, 2H) , 3,32-3,38 (m, 2H) , 3,75-3,82 (m, 2H) , 4, 68-4,75 (m, 1H), 5,65-5,75 (m, 1H) , 5,95-6,05 (m, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 7-20-7,40 (m, 11H); LRMS APCI m/z 513 [Μ+Η]+
Exemplo 111 5-{3 - (4,5-Dicloro-2-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 70, utilizando um método idêntico ao descrito para 0 exemplo 110, com 0 aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 53% • 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,02 (s , 6H), 1,22-1,30 (m, 2H) , 2,35-2,50 (m, 2H) , 2 ,60-2,75 (m, 2H) , 3,95-4,01 (m, 1H) , 4,10-4,25 (m, 2H) , 5 ,40-5,60 (m, 2H) , 6,92-6,98 (m, 2H), 7-20-7,40 (m, 10H); LRMS ESI m/z 513 [M+H]+
Exemplo 112 5 - [3 - (4-Cloro-3-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo 241
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 4-cloro-3-metoxifenol (EP230379, pág. 52) e do produto da preparação 57, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 99, com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 85%. 1HNMR (400 MHz, CDCls) δ: 0,95 (s, 6H) , 1,35-1,40 (m, 2H), 2,45- 2,53 (m, 2H) , 3,16- 3,20 (m, 2H) , 3,45-3,52 (m, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 4,62-4,70 (m, 1H), 6,20- 6,25 (m, 1H) , 6,40-6, 43 (m, 1H) , 7,18-7,45 (m, 11H) ; LRMS APCI m/z 475 [M+H]+
Exemplo 113 5-{3-(4-cloro-3-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 112, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 100, com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 91%. 242 1HNMR (400 MHz , CDCI3) δ: 0,85 (s, 6H), 1,08-1, 22 (m 2H), 2,38- 2,50 (m, 2H) , 3,15- -3,20 (m, 2H) , 3,40-3, 55 (m 2H) , 3,85 (s, 3H) , 4,60-4,72 (m, 1H), 5,30-5,55 (m , 2H) 6,20-6,23 (m, 1H) , 6, 38-6, 41 (m, 1H) , 7,18-7,40 (m, 11H) LRMS APCI m/z 493 [M+H]+
Exemplo 114 5-{3-(4-cloro-3-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Adicionou-se tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 1,75 mL, 1,75 mmol) a uma solução arrefecida com gelo do produto do exemplo 113 (180 mg, 0,36 mmol) em diclorometano (5 mL) e agitou-se a mistura a 0°C durante 1,5 horas. Extinguiu-se então a mistura de reacção com amónia 0,88 (30 mL) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 18 horas. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano até diclorometano/metanol/amónia 0,88 (a 97:3:0,3), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma incolor, com um rendimento de 93%, 270 mg. ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,85 (s, 6H) , 1,08-1,22 (m, 2H) , 2,40-2,50 (m, 2H) , 3,10-3,20 (m, 2H) , 3, 50-3, 58 (m 243 2H) , 4,58-4,66 (m, 1H) , 5,45-5,55 (m, 1H) , 5,75-5,90 (m 1H) , 6, 25-6, 32 (m, 1H) , 6, 38-6,40 (m, 1H) , 7,15-7,40 (m 11Η); LRMS APCI m/z 479 [M+H]+
Exemplo 115
Amida do ácido 5-[3-(3-hidroxi-benziloxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Tratou-se o produto da preparação 73 (65 mg, 0,131 mmol) com ácido clorídrico 4 M em dioxano (2 mL, 8 mmol) , adicionou-se água (0,2 mL) e agitou-se a solução a 85°C durante 30 minutos. Removeu-se o dioxano sob vácuo e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (25 mL) e uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (20 mL) . Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (20 mL) . Secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo:metanol:amónia 0,88 (90/10/1), desde 75:25 até 50:50, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma incolor, com um rendimento de 70%, 42 mg. ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,90 (s, 6H) , 1,16-1,25 (m, 2H) , 2,38-2,48 (m, 2H) , 3,02-3,12 (m, 2H) , 3,28-3, 40 (m, 2H) , 4,06-4,17 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 5, 58-5, 74 (s lr, 2H), 6, 72-6, 83 (m, 3H) , 7,12-7,20 (m, 1H) , 7,21-7,40 (m, 10H) ; LRMS APCI m/z 459 [M+H]+ 244
Exemplo 116 5-[3 - (2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
O ά
. I
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 57 e de 2-cloro-5-metoxifenol, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 99, com o aspecto de uma goma castanha, com um rendimento de 55%. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,96 (s, 6H) , 1,31-1,44 (m, 2H) , 2,40- 2,57 (m, 2H), 3,14- 3,35 (m, 2H) , 3,40-3,60 (m, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 4,64-4,79 (m, 1H), 6,20- 6,25 (m, 1H) , 6,39- -6, 47 (m, 1H) , 7,20-7,48 (m, 11H) ; LRMS APCI m/z 475 [M+H]
Exemplo 117
Amida do ácido 5-[3-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 116, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 100, com o aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 61%. 245 ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,92 (s, 6H), 1,11-1, 20 (m, 2H) , 2,40- 2,48 (m, 2H) , 3,15- '3,24 (m, 2H) , 3,42-3, 55 (m, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 4,64-4,72 (m, 1H) , 5,48-5,75 (m , 2H) , 6,20 -6, 25 (m, 1H) , 6, 38-6, 45 (m, 1H) , 7,20-7,41 (m, 11H) ; LRMS APCI m/z 493 [M+H]+
Exemplo 118
Amida do ácido 5-[3-(2-cloro-5-hidroxi-fenoxi)-azetidina-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Adicionou-se tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 1,42 mL, 1,42 mmol) a uma solução arrefecida com gelo do produto do exemplo 117 (70 mg, 0,142 mmol) em diclorometano (5 mL) e agitou-se a mistura a 0°C durante 1 hora. Extinguiu-se então a mistura de reacção com amónia 0,88 (20 mL) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 18 horas. Separou-se a camada orgânica. Extraiu-se a camada aquosa com diclorometano (20 mL). Lavou-se a solução orgânica combinada com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (10 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilormetanol:amónia 0,88 (a 90/10/1), desde 85:15 até 50:50. Dissolveu-se a goma resultante em metanol (5 mL) e adicionou-se ácido clorídrico 1 N em éter dietilico (0,5 mL) . Evaporou-se a solução e deixou-se recristalizar o 246 sólido a partir de acetato de etilo/metanol para se obter o sal cloridrato do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido roxo, com um rendimento de 30%, 22 mg. 1HNMR (400 MHz , CD3OD) δ: 1,28 (s, 6H) , 1,33-1,44 (m, 2H) , 2,40-2,48 (m, 2H) , 4,02-4,30 (m, 2H) , 4,33-4,62 (m, 2H) , 4,95-5,06 (m, 1H) , 6,20-6,28 (m, 1H) , 6, 44-6, 49 (m, 1H) , 7,15-7,20 (m, 1H) , 7,24-7,41 (m, 10H) ; LRMS APCI m/ z 479 [M+H]
Exemplo 119 5-[3-(3-Flúor-5-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3-flúor-5-metoxifenol (W02005037763, pág. 95) e do produto da preparação 57, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 99, com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 90%. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H) , 1,35-1,40 (m, 2H), 2,45- 2,53 (m, 2H) , 3,06- 3,15 (m, 2H) , 3,40-3,48 (m, 2H), 3,75 (s, 3H) , 4,58-4,64 (m, 1H), 6, 05- 6,12 (m, 2H) , 6,20-6,26 (m, 1H) , 7,22-7,45 (m, 10H) ; LRMS APCI m/z 459 [M+H]
Exemplo 120 247 5-[3-(3-Flúor-5-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida 247
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 119, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 100, com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 90%. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,95 (s, 6H) , LO LO \—1 1 CM \—1 (m 2H) , 2,40- 2,48 (m, 2H), 3,06-3,15 (m, 2H) , 3,40-3,45 (m 2H) , 3,78 (s, 3H) , 4,58-4,66 (m, 1H), 5,40- -5,55 (m, 2H) 6,03-6,12 (m, 2H) , 6, 20-6, 25 (m, 1H) , 7,22-7,45 (m, 10H). Exemplo 121 5 —{3 —(3-Flúor-5-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 120, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 108, com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 25%. 248 ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,95 (s, 6H) , 1,20-1,26 (m 2H) , 2,40-2,46 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 2H) , 3, 60-3,65 (m 2H) , 4,64-4,70 (m, 1H) , 5,50-5,60 (m, 1H) , 6,00 (s, 1H) 6, 02-6, 06 (m, 1H) , 6,18-6,23 (m, 1H) , 6, 25-6, 35 (m, 1H) , 7,20-7,35 (m, 10H); LRMS APCI m/z 463 [M+H]+
Exemplo 122 5 - [3 - (3-Cloro-5-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3-cloro-5-metoxifenol e do produto da preparação 57, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 99, com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 75%. ^NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H) , 1,35-1, 40 (m, 2H) , 2,45- 2,53 (m, 2H), 3,06-3,15 (m, 2H) , 3,40-3, 48 (m, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 4,58-4,66 (m, 1H), 6,20 (s, 2H) r 6, 35 (s, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 7,22-7,45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 475 [M+H]+
Exemplo 123 5 - [3 - (3-Cloro-5-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il] - 5-metil-2,2-difenil-hexanamida 249
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 122, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 100, com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 90%. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 0, 95 (s, 6H), 1,15-1,20 (m 2H) , 2,38- -2,45 (m, 2H), 3,02- 3,10 (m, 2H) , 3,37-3,43 (m 2H) , 3,75 (s, 3H) , 4,55-4,63 (m, 1H) , 5,40-5,65 (m, 2H) 6, 18 (s, 1H) , 6, 30 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 7,20-7,40 (m 1 OH) ; LRMS APCI m/ z 493 [M+H]+
Exemplo 124 5-{3-(3-Cloro-5-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 123, utilizando um método idêntico ao descrito para 0 exemplo 114, com 0 aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 92% • 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0,90 (s , 6H), 1,08-1,18 (m, 2H) , 2,35-2,45 (m, 2H) , 3 ,06-3,15 (m, 2H), 3,40-3,46 (m, 250 2Η) , 4,55-4, 60 (m, 1H) , 5,45 (slr, 2H) , 6,15 (s, 1H) , 6,25 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,20-7,40 (m, 10H)
Exemplo 125 5-[3-(4-Flúor-2-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
a partir de 4-preparação 57, flúor-2-metoxifenol e do produto da utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 99, com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 7 2! 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,95 (s, 6H) , 1,35-1,40 (m 2H) , 2,45- 2,53 (m, 2H) , 3,20-3,25 (m, 2H) , 3,42-3,48 (m 2H) , 3, 83 (s, 3H) , 4,58-4,66 (m, 1H), 6, 53- 6, 65 (m, 3H) 7,22-7,45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]
Exemplo 126 5-[3-(4-Flúor-2-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida 251
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 125, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 100, com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 87%. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,95 (s, 6H) , 00 \—1 \—1 1 0 \—1 \—1 (m, 2H), 2,40- 2,48 (m, 2H), 3,15- 3,20 (m, 2H) , 3,40-3,46 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 4,58-4,66 (m, 1H), 5,50- 5,75 (m, 2H) , 6,48-6, 65 (m, 3H) , 7,22-7,40 (m, 10H) ; LRMS APCI m/z 477 [M+H]+
Exemplo 127 5- [3- (4-Flúor-2-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 126, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 114, com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 32%. 252 2H) , 2,35- -2, 48 (m, 2H) , 1H) , LO O -4, 18 (m, 1H) , 2H) , LO vT CO -6, 53 (m, 1H) , 1H) , 7,20- 7, 35 (m, 10H); Exemplo 12 8 Amida do áci .do 5 - Γ 3 azeti dina- 1- il] 5-metii- 3) δ: 0,98 (s, 6H) , 00 CM \—1 1 o CM 1—1 (m, 2,56-2,68 (m, 2H) , 3,95-3,42 (m, 4,18-4,25 (m, 1H) , 5,40-5,65 (m, 6,55-6,60 (m, 1H) , 6,72-6,78 (m, 5-[3"(2/ 6-dicloro-3-hidroxi-benziloxi)-2-difenil-hexanóico
Tratou-se o produto da preparação 78 (150 mg, 0,265 mmol) com ácido clorídrico 4 M em dioxano (5 mL, 20 mmol) e água (0,5 ml) e agitou-se a solução a 70°C durante 25 minutos. Removeu-se o dioxano sob vácuo e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (30 mL) e uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (20 mL). Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (20 mL). Secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo/metanol/amónia 0,88 (a 90/10/1), 5:1 até 1:3, para se obter o composto em epígrafe, com um rendimento de 52%, 73 mg. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,22 (s, 6H) , 1,44-1,53 (m 2H) , 2, 60-2, 68 (m, 2H) , 3,60-3,68 (m, CM 4,26-4,37 (m 253 2Η) , 4,57-4, 64 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 5,48-5,55 (mlr, 1H), 5,78-5,84 (mlr, 1H), 7,06-7,12 (m, 1H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,23-7,38 (m, 10H); LRMS APCI m/z 527 [M+H]+
Exemplo 129 4-{3-(3-Metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butironitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 84 e de 3-metoxifenol, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 99, com um rendimento de 73%. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,25-1,38 (m, 2H) , 1,40-1,65 (m, 6H) , 1,66-1,76 (m, 2H) , 2,46-2,57 (m, 2H), 3,06-3,16 (m, 2H) , 3,48-3,57 (m, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 4, 64-4,72 (m, 1H) 1 6, 34 (s, 1H), 6,33-6,37 (m, 1H) , 6, 48-6, 53 (m, 1H) , 7,13 -7,19 (m, 1H) , 7,27-7,46 (m, 10H) ; LRMS APCI m/z 467 [M+H]+
Exemplo 130 4-{1- [3 - (3-Metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida
254
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 129, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 106, com um rendimento de 48%. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,22-1,70 (m, 10H) , 2,46- 2,53 (m, 2H) , 3, 07 -3,1 5 (m, 2H) , 3,47 -3,59 (m, 2H) , 3 ,7' (s, 3H) , 4,63-4 ,73 (m, 1H), 5 , 44-5 , 60 (m lr, 2H) , 6, 33 (s 1H) , 6, 33 -6,36 (m, 1H) , 6,48 -6, 53 (m, 1H) , 7,11 -7, 18 (m 1H) , 7,20- -7,40 (m, 10H) ; LRMS APCI m/ z 485 [M+H]+
Exemplo 131 4-{1-[3-(3-Hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 130, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 108, com um rendimento de 53%. ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,31-1,47 (m, 6H) , 1,48-1,60 (m, 2H) , 1,63- -1,77 (m, 2H) r 2,45- 2,54 (m, 2H) , 3, 22- 3 ,28 (m, 2H) , 3,73- 3, 80 (m, 2H) , 4, ,75-4, 83 (m , 1H), 5, 40- 5,55 (m lr, 1H) , 6,24 (s, 1H) , 6, 36' -6,39 (m, 1H) , 6,4 8-6 , 55 (m, 1H) , 6, 56-6,67 (m lr, 1H) , 1 ,08-7, 7,16 (m, 1H) , 7, 17- 7 , 38 (m, 10H); LRMS APCI m/ z : 471 [M+H]+ Exemplo 132 5- [3 - (2· -Flúor- 3-met oxi- feno: xí; 1-azet idina — 1 — i1]-5- met .il- 2 ,2- difenil-hexanonitrilo 255
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 57 e de 2-flúor-3-metoxifenol (J. Comb. Chem. 2002, 4, 329) , utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 99, com um rendimento de 73%. 1HNMR (400 MHz , CDC13) δ: 0,95 (s, 6H), 1,34-1,40 (m, 2H) , 2,44- -2,53 (m, 2H), 3,20-3,27 (m, 2H) , 3,43-3, 52 (m, 2H) , 3, 88 (s, 3H) , 4, 65-4,74 (m, 1H) , 6, 34-6, 39 (m, 1H) , 1 00 LO 6, 64 (m, 1H) , 6, 88-6, 95 (m, 1H) , 7,25-7,47 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]
Exemplo 133
Amida do ácido 5-[3-(2-flúor-3-metoxi-fenoxi)-azetidina-1-il]-5-metil-2,2-didenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 132, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 100, com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 72%. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H) , 1, 17-1,25 (m 2H), 2,40-2,48 (m, 2H) , 3,20-3,28 (m, 2H) , 3,50-3,60 (m 2H), 4,65-4,74 (m, 1H), 5,46-5,75 (m ir, 2H) , 6,20-6, 27 (m 256 1Η) , 6, 56-6, 63 (m, 1H) , 6, 80-6, 86 (m, 1H) , 7,25-7,40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 477 [M+H]+
Exemplo 134
Amida do ácido 5-[3-(2-flúor-3-hidroxi-fenoxi)-azetidina-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Adicionou-se tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 1,5 mL, 1,5 mmol) a uma solução arrefecida com gelo do produto do exemplo 133 (45 mg, 0,094 mmol) em diclorometano (5 mL) e agitou-se a mistura a 0°C durante 45 minutos. Aqueceu-se a mistura de reacção até temperatura ambiente. Decorridos 15 minutos, adicionou-se mis 1,5 mL de tribrometo de boro. Decorridos 20 minutos, extinguiu-se a mistura de reacção com amónia 0, 88 (20 mL) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 18 horas. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (10 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com diclorometanormetanol:amónia 0,88, 100:0:0 até 98:2:0,2, para se obter o composto em epígrafe com um rendimento de 100% (44 mg). 257 ^NMR (400 MHz , CDC13) δ: 0,95 (s, 6H) , 1, 17-1,26 (m 2H) , 2,43-2,49 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 2H) , 3,45-3,60 (m 2H) , 4,65-4,74 (m, 1H), 5,49-5,76 (m lr, 2H) , 6,20-6, 27 (m 1H) , 6,57-6,62 (m, 1H), 6,80-6,85 (m, 1H) , 7,23-7,38 (m 10 Η) ; LRMS APCI m/z 463 [Μ+Η] +
Exemplo 135 5-[3 - (2-Flúor-5-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 57 e de 2-flúor-5-metoxifenol (J. Can. Chem. 1988, 66, 1479), utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 99, com um rendimento de 68%. ^NMR (400 MHz , CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,36-1,42 (m 2H), 2,44- 2,53 (m, 2H) , 3,20- -3,27 (m, 2H) , 3,43-3, 52 (m 2H), 3,77 (s, 3H) , 4,65-4,74 (m, 1H), 6, 27-6, 34 (m, 1H) 6,38-6,42 (m, 1H) , 6,95-7,02 (m, 1H) , 7,25-7,47 (m, 10H) LRMS APCI m/z 459 [M+H]+
Exemplo 136
Amida do ácido 5-[3-(2-flúor-5-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanóico 258
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 135, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 100, um rendimento de 96% com o aspecto de um óleo incolor, com 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,92 (s , 6H), 1,12-1,20 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 2H) , 3 ,16-3,21 (m, 2H), 3,43-3,50 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,60-4,72 (m, 1H), 5,46-5,60 (m lr, 1H), 5, 65-5,75 (m lr, 1H) , 6, 25-6, 33 (m, 1H) , 6, 34-6, 40 (m, 1H) , 6,91-6,99 (m, 1H) , 7,22-7,40 (m, 10H) ; LRMS APCI m/z 477 [M+H]+
Exemplo 137
Amida do ácido 5-[3-(2-flúor-5-hidroxi-fenoxi)-azetidina-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 136 utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 118, com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 51%. 259 ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,04 (s, 6H) , 1,22-1,33 (m, 2H) , 2,46-2,57 (m, 2H) , 3,43-3,55 (m, 2H) , 3, 92-4, 00 (m, 2H) , 4,75-4,86 (m, 1H) , 5,72-5, 82 (m lr, 1H) , 6, 35-6, 48 (m, 3H), 6,83-6,92 (m, 1H), 7,20-7,38 (m, 10H); LRMS APCI m/z 463 [M+H]+
Exemplo 138
Amida do ácido 5-[3-(4-cloro-3-hidroxi-benziloxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 86, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 115, com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 37%. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0,88 (s, 6H), 1,15-1,20 (m 2H) , 2,38-2,45 (m, 2H) , 3, 00-3, 08 (m, 2H), 3,26-3,36 (m 2H), 4,03-4,15 (m, 1H), 4,27 (s, 2H) , 5, 55-5,80 (m lr, 2H)
6, 73-6, 78 (m, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 7,20-7,38 (m, 11H) ; LRMS APCI m/z 493 [M+H]+
Exemplo 139 4 —{1—[3 - (4-Cloro-3-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida 260
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 88, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 115, com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 20%. ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,22-1, 60 (m, 8H) , 1,60-1,73 (m, 2H) , 2,43-2, 55 (m, 2H) , 3, 14-3,20 (m, 2H) , 3,60-3,68 (m, 2H) , 4,62-4, 73 (m, 1 H) , 5,48-5,62 (m lr, 1H) , 6,11- 6, 25 (m lr, 1H) r 6,26- -6, 35 (m, 1H), 6,36' -6,40 (m, 1H), 7,15-7,38 (m, 11H); LRMS APCI m/z 505 [M+H]
Exemplo 140 5-[3-(3-Bromo-5-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 57 e do produto da preparação 89, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 99, com um rendimento de 90%. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H) , 1,33-1,40 (m, 2H) , 2,42- 2,53 (m, 2H), 3,06-3,18 (m, 2H) , 3,38-3,50 (m, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 4, 60-4, 66 (m, 1H) , 6, 25 (s, 1H) , 6,48 261 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,24-7,46 (m, 10H); LRMS ESI m/z 519 [M+H]+
Exemplo 141
Amida do ácido 5-[3-(3-bromo-5-metoxi-fenoxi)-azetidina-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 140, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 100, com o aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 80%. ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,92 (s, 6H) , 1, 12- -1, 18 (m, 2H) , 2,38- -2,46 (m, 2H), 3, 05-3,13 (m, 2H) , 3,37- 3, 44 (m, 2H) , 3,75 (s, 3H), 4 ,56-4,63 (m, 1H) , 5, 45-5, 58 (m li d 1H) , LO (Ti LO -6, 08 (m lr, 1H) , 6,23 (s, 1H), 6, 4 8 (s, 1H) , 6, 65 (s, 1H) , 7,20-7,40 (m, 10H); LRMS ESI m/z 539 [M+H] +
Exemplo 142
Amida do ácido 5-[3-(3-bromo-5-hidroxi-fenoxi)-azetidina-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
262
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 141, utilizando um método idêntico ao descrito para 0 exemplo 114, com 0 aspecto de uma espuma incolor, com um rendimento de 27%. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,95 (s, 6H) , 1,18-1,25 (m, 2H) , 2,38-2,46 (m, 2H), 3 ,19-3,26 (m, 2H) , 3,55-3,63 (m, 2H) , 4, 60-4, 66 (m, 1H) , 5,45-5,58 (m lr, 1H) , 6,13 (s, 1H), 6,20 -6,35 (m lr, 1H) , 6,48 (s, 1H), 6, 65 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 10H); LRMS ESI m/z 525 [M+H]+
Exemplo 143 4-{1-[3-(3-Flúor-4-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-ciclo-pentil}-2,2-difenil-butironitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 84 e de 3-flúor-4-metoxifenol (J. Het. Chem., 1989, 26, 1547), utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 99, com um rendimento de 75%. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,25-1,39 (m, 2H) , 1,40-1,65 (m, 6H) , 1,65-1,77 (m, 2H) , 2,47-2 OO LO (m, 2H) , 3,12-3,22 (m, 2H) , 3,46-3,57 (m, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 4, 66-4,74 (m, 1H) , 6, 27-6, 33 (m, 1H) , 6, 35 -6,43 (m, 1H) , 6, 94-7,03 (m, 1H) , 7,24-7,48 (m, 10H) ; LRMS ESI m/ z 485 [M+H]+
Exemplo 144 4-{1-[3-(3-Flúor-4-metoxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-ciclo-pentil}-2,2-difenil-butiramida 263
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 143, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 100, com o aspecto de uma espuma incolor, com um rendimento de 65%. ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,20-1,37 (m, 4H) , 1,39-1,58 (m, 4H) , 1, 58- -1, 67 (m, 2H) , 2, 40· -2,53 (m, 2H) , 3,06-3 ,1 (m, 2H) , 3, 46- -3,53 (m, 2H) , 3, 75 (s, 3H) , 4, 60- -4,71 (m 1H) , O LO LO -5, 67 (m 1 r, 1H) t 6, 17- 6, 38 (m , 3H) , 6, 88 00 (Ti LO 1 (m 1H) , 7,18- -7, 40 (m, 10H) ; LRMS APCI m/ z 503 [M+H]+
Exemplo 145 4-{1-[3-(3-Flúor-4-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-ciclo-pentil}-2,2-difenil-butiramida
ÒN
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto do exemplo 144, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 114, com o aspecto de uma espuma incolor, com um rendimento de 25%. 264 1HNMR (400 MHz , CDC13) δ: 1,31-1,47 (m, 6H) , 1,48-1,62 (m, 2H), 1,64-1,78 (m, 2H), 2,43- 2,54 (m, 2H), 3,27-3,37 (m, 2H), 3,76-3,85 (m, 2H) , 4,75-4, 84 (m, , 1H) , 5,44-5,56 (m lr, 1H) , 6,22-6,28 (m, 1H), 6,38-6,44 (m, 1H) , 6,84-7,00 (m, 2H), 7,16-7,34 (m, 10H).
Exemplo 146
Amida_do_ácido_5- [3- (3-cloro-4-hidroxi-benziloxi) - azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Dissolveu-se o produto da preparação 94 (100 mg, 0,19 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) e adicionou-se boro-hidreto de sódio (47 mg, 1,2 mmol) e tetraquis(trifenil-fosfina)-paládio (0) (22 mg, 0,02 mmol). Depois de se agitar a 45°C durante 30 minutos, arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e extinguiu-se com algumas gotas de ácido acético glacial. Alcalinizou-se a mistura de reacção com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio. Extraiu-se os materiais orgânicos com acetato de etilo (20 mL), secou-se a solução orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 0,88, 100:0:0 até 95:5:0,5, para se obter o composto em epígrafe com um rendimento de 38%, 35 mg. 265 ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,90 (s, 6H) , 1,12-1,20 (m 2H) , 2,38-2,45 (m, 2H) , 2,98-3,07 (m, 2H) , 3,28-3,39 (m 2H), 4,06-4,15 (m, 1H), 4,26 (s, 2H) , 5, 53-5, 65 (m lr, 2H) 6, 88-6, 95 (m, 1H) , 7,02-7,06 (m, 1H) , 7,20-7,37 (m, 11H)/ LRMS APCI m/z 493 [M+H]+
Exemplo 147
Amida_do_ácido_5- [3- (4-cloro-2-hidroxi-benziloxi) - azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 98, utilizando um método idêntico ao descrito para 0 exemplo 146, com um rendimento de 19%. ^NMR (400 MHz , CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H) , 1,12-1,20 (m 2H) , 2,40-2,46 (m, 2H) , 3,04-3,15 (m, 2H) , 3,35-3,43 (m 2H) , 4,13-4,20 (m, 1H), 4,47 (s, 2H) , 5, 56-5, 74 (m lr, 2H) 6, 75-6, 80 (m, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 7,08-7,14 (m, 1H) , 7,23- 7,38 (m, 10H) ; LRMS ESI m/z 493 [M+H] +
Exemplo 148
Amida_do_ácido_5- [3- (2-cloro-3-hidroxi-benziloxi) - azetidina-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
266
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 103, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 128, com um rendimento de 25%. ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,95 (s, 6H), 1,12-1,24 (m, 2H) , 2,38-2,45 (m, 2H) , 3,02-3,12 (m, 2H) , 3,28-3,39 (m, 2H), 4,13-4,20 (m, 1H), 4,45 (s, 2H) , 5, 37-5,60 (m lr, 2H) , 6, 94-6, 99 (m, 2H) , 7,12-7,18 (m, 1H) , 7,20-7,40 (m, 10H)/ LRMS APCI m/z 493 [M+H]+
Exemplo 149
Amida do ácido 5-[3-(3,5-di-hidroxi-fenoxi)-azetidina-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Num balão de fundo redondo, equipado com um sifão, introduziu-se di-hidrato de 1,3,5-tri-hidroxibenzeno (10 g, 79 mmol) e desidratou-se utilizando 23 mL de tolueno. Depois de se remover a água e de se concentrar sob vácuo, isolou-se o fenol anidro com o aspecto de um sólido branco.
Preparou-se uma mistura de carbonato de césio (107 mg, 0,33 mmol) e de 1,3,5-tri-hidroxibenzeno anidro (125 mg, 0,99 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL) e agitou-se a 80°C durante 10 minutos. Adicionou-se o produto da preparação 104 (142 mg, 0,33 mmol) e agitou-se a mistura de reacção a 80°C durante 10 minutos. Repartiu-se o material impuro entre acetato de etilo (20 mL) e água (30 mL) , separou-se a camada orgânica e extraiu-se novamente com acetato de etilo (2 x 20 mL). Secou-se os materiais 267 orgânicos combinados sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com pentano: (acetato de etilo:metanol:amónia 0,88 a 90:10:1) , 100:1 até 30:70, para se obter o composto em epigrafe com . 0 . aspecto de uma goma incolor, com um rendimento de 5%, 7 mg. 1HNMR (400 MHz, CDC13 ) δ: 0,95 (s, 6H) , 1,20-1,28 (m, 2H) , 2,35-2,48 (m, 2H) , 3,15-3,24 (m, 2H) , 3,52-3,60 (m, 2H), 4,48-4,58 (m, 1H) , 5, 62-5, 65 (s ir, 1H) , 5,78 (s, 2H) , 6,06 (s, 1H) , 6, 35-6, 40 (s ir, 1H) , 7,15-7,28 (m, 10H) ; LRMS APCI m/z 461 [M+H]+
Exemplo 150 5-[3-(3-Hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-5-metil-2,2- difenil-hexanonitrilo
Preparou-se o composto em epigrafe a partir do produto da preparação 105, utilizando um método idêntico ao descrito no exemplo 109, com 0 aspecto de um óleo incolor, com um rendimento de 73%. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0,98 (s, r 6H) , 1,35-1,40 (m, 2H), 2,42-2,48 (m, 2H) , 3,16-3,22 (m, 2H) , 3,45-3, 57 (m, 2H), 4,64-4,72 (m, 1H) , 6,25 (s, 1H) , 6, 30- 6,35 (m, 1H) , 6, 42-6, 48 (m, 1H) , 7,05-7,15 (m, 1H), 7,25-7 ,42 (m, 10H) ; LRMS APCI m/z 427 [M+H] 268
Exemplo 151 5-{3 - [ (4-Hidroxibenzil)-oxi]-azetidina-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir dos produtos das preparações 56 e 66, utilizando um método idêntico ao descrito para o exemplo 101, com um rendimento de 15%. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,95 (s, 6H) , 1,32-1,40 (m 2H) , 2,40-2,48 (m, 2H) , 3, 04-3, 08 (m, 2H) , 3,26-3,35 (m 2H) , 4,05-4,15 (m, 1H) , 4,32 (s, 2H) , 6, 72- 6,76 (m, 2H) 7,10-7,15 (m, 2H), 7,18-7,46 (m, 10H)
Exemplo 152
Amida do ácido 5-[3-(4-hidroxi-benziloxi)-azetidina-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto da preparação 108, utilizando um método idêntico ao descrito para 0 exemplo 146, com um rendimento de 53%. 1HNMR (400 MHz, MeOD) δ: 0,95 (s, 6H) , 1,23-1,28 (m, 2H) , 2,35-2,45 (m, 2H) , 2,96-3,05 (m, 2H) , 3,22-3,28 (m, 2H) , 4,01-4,18 (m, 1H), 4,30 (s, 2H) , 5, 55-5, 65 (s lr, 2H) , 269 6, 70-6, 75 (m, 2H) , 7,05-7,12 (m, 2H) , 7,20-7,35 (m, 10H) ; LRMS ESI m/z 459 [M+H]+
Ensaio de Potência
Determinou-se a potência de M3 em células CHO-Kl transfectadas com o gene NFAT-betalactamase. Foram
utilizadas células CHO (ovário do criceto chinês) que expressam de forma recombinante o receptor M3 muscarinico humano, as quais foram transfectadas com o plasmideo NFAT_P~Lac_Zeo. As células desenvolveram-se em DMEM contendo Glutamax-1, enriquecido com HEPES 25 mM (Life Technologies 32430-027), contendo 10% de FCS (soro de vitelo fetal; Sigma F-7524), piruvato de sódio 1 nM (Sigma S-8636), NEAA (aminoácidos não essenciais; Invitrogen 11140-035) e zeocina na concentração de 200 yg/mL (Invitrogen R250-01).
Protocolo de Ensaio com hM3 β-Lac
Foram colhidas células para o ensaio ao atingirem 80% a 90% de confluência, utilizando a solução de dissociação de células isenta de enzimas (Life technologies 13151-014) incubada com as células durante 5 minutos a 37 °C numa atmosfera contendo 5% de CO2. As células destacadas foram recolhidas em meio de crescimento tépido e centrifugadas a 2000 r.p.m. durante 10 minutos, foram lavadas em PBS (soluto salino tamponado com fosfato; Life Technologies 14190-094) e foram novamente centrifugadas conforme agora descrito. Colocou-se novamente as células em suspensão à razão de 2xl05 células/mL em meio de crescimento (composição idêntica à descrita anteriormente). Acrescentou-se 20 yL desta suspensão de células a cada 270 cavidade de uma placa de 384 cavidades de fundo escuro transparente (Greiner Bio One 781091-PFI). O tampão de ensaio utilizado foi PBS enriquecido com 0,05% de 'Pluronic F-127' (Sigma 9003-11-6) e 2,5% de DMSO. Estimulou-se a sinalização do receptor M3 muscarinico utilizando carbamil-colina 80 nM (Aldrich N240-9) incubada com as células durante 4 horas a 37°C e em atmosfera com 5% de C02 e fez-se a monitorização no final do periodo de incubação utilizando um leitor de placas 'Tecan SpectraFluor+' (λ - excitação a 405 nm, emissão a 450 nm e 503 nm) . Acrescentou-se ao material do ensaio os antagonistas do receptor M3 sujeitos ao teste no inicio do periodo de 4 horas de incubação e mediu-se a actividade do composto como sendo a inibição do sinal induzido por carbamil-colina, dependente da concentração. Foram traçadas curvas de inibição e foram gerados valores CI50 utilizando um ajuste sigmóide de 4 parâmetros e fez-se a conversão em valores Ki utilizando a correcção de Cheng-Prusoff e o valor KD para carbamil-colina no ensaio.
Concluiu-se assim que os derivados de carboxamida de fórmula estrutural (I), de acordo com a presente invenção, que foram testados no ensaio descrito anteriormente, revelam uma actividade antagonista do receptor M3 enumerada no quadro subsequente:
Exemplo n° β-lactamase de base celular M3 Kl (nM) 1 8,34 2 0,251 4 1,55 (continuação) 271
Exemplo n° β-lactamase de base celular M3 Ki (nM) 6 1,02 7 0,212 9 1,87 11 3,27 12 0,300 13 0,512 14 1,32 15 4,25 16 1,85 17 5,11 18 6,96 19 5,56 20 108 21 0,155 23 0,762 24 20, 7 26 1,67 28 47, 4 29 2,26 30 0,333 31 45, 1 32 36, 4 34 6,57 35 7,28 36 17, 6 37 5,01 38 0,996 39 1,97 (continuação) 272
Exemplo n° β-lactamase de base celular M3 Ki (nM) 40 6,09 42 22,1 43 5,35 44 32,2 46 1,74 49 48,5 50 3,18 51 0,623 52 2,16 53 0,334 54 3,62 58 1580 61 9,85 62 57,4 63 28,7 64 65,6 65 62,7 66 45, 4 67 10, 7 68 9,88 69 111 70 19,1 71 113 72 1,23 73 0,852 74 < 0,560 76 0,582 77 4, 96 (continuação) 273
Exemplo n° β-lactamase de base celular M3 Ki (nM) 78 0,917 79 16, 2 81 35, 4 82 7,96 83 30, 0 84 6, 97 85 3,19 86 1,26 88 71, 9 89 159 90 0,268 91 22,6 92 2,13 93 26, 8 94 12,4 95 2,25 96 6,51 98 139 99 65, 7 100 0,430 102 0,0636 104 0,0488 105 1,94 107 0,132 108 0,201 109 10, 8 110 7,33 111 76,9 (continuação) 274
Exemplo n° β-lactamase de base celular M3 Ki (nM) 113 7,22 114 1,94 115 0,176 118 40, 7 121 0,604 124 0,223 127 110 128 8,19 131 0,728 134 0,258 137 0,713 138 0,468 139 5,39 142 8,05 145 10, 8 146 0,247 147 33, 4 148 0,353 149 0,714 150 1,05 151 0,191 152 0,229
Ensaio com traqueia de cobaia
Foram seleccionados machos de cobaia Dunkin-Hartley com a massa corporal de 350 g a 450 g numa atmosfera com concentração crescente de C02, seguindo-se as exsanguinações da veia cava. Foram dissecadas traqueias desde a laringe até ao ponto de entrada na cavidade peitoral e depois foram colocadas em solução recente de 275 tampão de Krebs modificado e oxigenado (tampão de Krebs contendo propranolol 10 μΜ, guanetidina 10 μΜ e indometacina 3μΜ) à temperatura ambiente. As traqueias foram abertas e cortadas através da cartilagem oposta ao músculo traqueal. Foram cortadas tiras de aproximadamente 3 a 5 anéis de cartilagem. Fixou-se um fio de algodão à cartilagem na extremidade da tira para fixação ao transdutor de força e fez-se uma laçada com o fio de algodão na outra extremidade para fixar o tecido no banho de órgãos. As tiras foram introduzidas em 5 mL de banhos de órgãos contendo tampão de Krebs modificado, arejado e tépido (37°C). Manteve-se a bomba a trabalhar com um caudal de 1,0 mL/minuto e efectuou-se a lavagem dos tecidos continuamente. Os tecidos foram colocados sob uma tensão inicial de 1000 mg. Decorridos 15 minutos e 30 minutos os tecidos foram novamente colocados sob tensão e depois foram deixados em repouso para adquirirem o equilíbrio durante mais 30 a 45 minutos.
Os tecidos foram submetidos a um estímulo de campo eléctrico (EFS) com os parâmetros seguintes: estímulos sequenciais de 10 s em cada 2 minutos, largura do impulso igual a 0,1 ms, 10 Hz e 10-30 V. A tensão eléctrica foi aumentada 5 V em cada 10 minutos dentro do intervalo estabelecido, até se observar uma resposta contráctil máxima para cada tecido. Esta tensão máxima eléctrica observada para cada tecido foi depois utilizada durante toda a parte restante da experiencia. Depois de atingido o estado de equilíbrio para o EFS durante 20 minutos, interrompeu-se o funcionamento da bomba e decorridos 15 minutos foram efectuadas leituras de controlo ao longo de um período de 8 a 10 minutos (4-5 respostas) . Depois 276 acrescentou-se o composto a cada tecido, sob a forma de uma dose grande, a 30 x Ki (determinado no receptor M3 humano expresso em células CHO no ensaio de ligação por filtração) e deixou-se a incubar durante 2 horas. A seguir removeu-se o composto dos tecidos por meio de uma lavagem rápida com tampão de Krebs modificado, durante 1 minuto, e restabeleceu-se o caudal para o valor de 1 mL/minuto para a parte restante da experiência. No final da experiência, os tecidos foram estimulados com histamina (1 μΜ) para se determinar a viabilidade. As leituras feitas durante a experiencia são automaticamente registadas utilizando a aplicação informática 'Notocord®'. Os dados obtidos naturalmente são convertidos em valores percentuais de resposta tomando em consideração as medições de inibição da resposta ao EFS. Depois de iniciada a lavagem de limpeza, são registados os tempos que os tecidos levam a recuperar, em 25%, da inibição induzida e tais valores são utilizados como medida da duração de acção do composto. A viabilidade tecidual limita a duração da experiencia a 16 horas pós-eliminação do composto. Os compostos foram testados tipicamente para valores de n = 2 a 5 para se estimar a duração de acção.
Em alternativa é possível recorrer ao ensaio com traqueia de cobaia a seguir descrito.
Removeu-se as traqueias de machos de cobaia Dunkin-Hartley (massa corporal de 350 g a 450 g) e após a remoção do tecido conjuntivo aderente fez-se uma incisão através da cartilagem oposta ao músculo traqueal e fez-se a preparação de tiras de 3 a 5 anéis de cartilagem. As tiras de traqueia foram suspensas entre um calibrador de tensão isométrica e um gancho de fixar tecidos com o músculo no plano 277 horizontal em 5 mL de banhos de tecidos, sob uma tensão inicial de 1 g e mergulhados em solução de Krebs arejada (95% de 02/5% de CO2) e tépida (37°C) contendo indometacina 3 μΜ e guanetidina 10 μΜ. Os tecidos foram colocados entre eléctrodos de fio de platina paralelos (intervalo ~1 cm) . Manteve-se um caudal constante de 1 ml/minuto de solução de Krebs recente (com a composição anterior) através dos banhos de tecidos, utilizando bombas peristálticas. Deixou-se os tecidos atingirem o estado de equilíbrio durante 1 hora com recalibração da tensão para 1 g ao fim de 15 minutos e 30 minutos contados a partir do inicio do período de equilíbrio. No final do período de equilíbrio, os tecidos foram estimulados em campo eléctrico (EFS) utilizando os parâmetros seguintes: 10 V, 10 Hz, impulsos com uma largura de 0,1 ms com estímulos sequenciais de 10 s em cada 2 minutos. Para cada tecido construiu-se uma curva de resposta à tensão eléctrica no intervalo entre 10 V e 30 V (mantendo todos os outros parâmetros de estimulação constantes) para se determinar o estímulo máximo correcto. Utilizando estes parâmetros de estimulação, as respostas ao EFS foram mediadas a 100% pelos nervos e 100% colinérgicas conforme confirmado pelo bloqueio com tetrodotoxina 1 μΜ e atropina 1 μΜ. Os tecidos foram depois estimulados repetidamente a intervalos de 2 minutos até serem obtidas respostas reproduzíveis. Interrompeu-se o funcionamento da bomba peristáltica 20 minutos antes da adição do composto em estudo e registou-se a contracção espasmódica muscular média durante os últimos 10 minutos enquanto resposta de contraprova. Acrescentou-se o composto em estudo aos banhos de tecidos, recebendo cada tecido uma concentração única de composto e permitindo-se que atingisse o estado de 278 equilíbrio durante 2 horas. Decorridas 2 horas após a adição, registou-se a inibição da resposta ao EFS e foram geradas curvas dos valores CI50 utilizando diversas concentrações de compostos para as tiras de traqueia do mesmo animal. Os tecidos foram depois lavados rapidamente e retomou-se a perfusão com solução de Krebs com um caudal de 1 mL/minuto. Os tecidos foram estimulados durante mais 16 horas e registou-se o tempo de restabelecimento da resposta ao EFS. No final das 16 horas, acrescentou-se histamina 10 μΜ aos banhos para se confirmar a viabilidade dos tecidos. A concentração máxima correcta (concentração experimentada que origina uma resposta de inibição superior a 70% mas inferior a 100%) do antagonista foi identificada a partir da curva de valores CI50 e o tempo para recuperar 25% da inibição induzida (T2s) foi calculado em tecidos que receberam tal concentração. Os compostos são tipicamente testados para valores de n = 2 a 5 para se estimar a duração de acção. 279
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente ê apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição EP 0948964 AI [0004] JP 11100336 A [0004] WO 2003037327 A [0027] [0188] WO 9724325 A [0035] [0183] [0186] [0192] [0198] US 6106864 A [0099] WO 0035298 A [0099] WO 9111172 A [0121] WO 9402518 A [0121] WO 9855148 A [0121] WO 2005061457 A [0145] EP 625510 A [0152] WO 9725322 A [0191] EP 78099 A [0220] US 613027 A [0270] WO 2003006437 A [0275] EP 230379 A [0463] WO 2005037763 A [0477]
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Lisboa, 2/03/2009

Claims (25)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula estrutural (I!
A—Q™![CHg5p—A1 em que, - o símbolo R1 representa um grupo CN ou CONH2; - o símbolo A é seleccionado entre
em que os símbolos * e ** representam os pontos de ligação, o símbolo ** representa uma ligação a um átomo de oxigénio, - os símbolos R2 e R3 representam um grupo metilo ou, no caso de o símbolo A representar um grupo que satisfaz a fórmula geral
os símbolos R2 e R3 também podem formar, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, um anel ciclopentano; - o símbolo p representa 0 ou 1; - o símbolo A1 representa um grupo seleccionado entre a) fenilo facultativamente substituído com 1, 2 ou 3 grupos seleccionados independentemente entre halo, CN, CF3, OR4, SR4, OCF3, alquilo (C1-C4) e fenilo facultativamente substituído com OH; 2 b) naftilo facultativamente substituído com 1 ou 2 grupos seleccionados independentemente entre halo, CN, CF3, OR4, SR4, OCF3 e alquilo (C1-C4) ; c) um grupo heterocíclico bicíclico aromático, com 9 ou 10 membros, que possui entre 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre O, S ou N, em que o referido grupo heterocíclico é facultativamente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente entre OR4, alquilo (C1-C4) e halo; o símbolo R4 representa um átomo de H ou um grupo alquilo (C1-C4) / ou, se adequado, os seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R1 representa um grupo CONH2.
3. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, em que o símbolo p representa 0.
4. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, em que o símbolo p representa 1.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o símbolo A1 representa um grupo fenilo facultativamente substituído com 1, 2 ou 3 grupos seleccionados independentemente entre F, Cl, CF3, OH, OCH3, OCF3 e CH3.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o símbolo A1 representa um grupo fenilo 3 facultativamente substituído com 1 ou 2 grupos seleccionados independentemente entre F, Cl, CF3, OH, OCH3, OCF3 e CH3.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o símbolo A1 representa um grupo naftilo facultativamente substituído com OH.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o símbolo A1 representa um grupo seleccionado entre indolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofuranilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, benzotriazolilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, quinazolilo, quinoxalilo, ftalazinilo, benzoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzoxadiazolilo, benzisoxadiazolilo, benzotiadiazolilo e benzisotiadiazolilo.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o símbolo A1 representa um grupo benzoxazolilo.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que os símbolos R2 e R3 representam metilo.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o símbolo A representa um grupo que satisfaz a fórmula geral 4
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o simbolo A representa um qrupo que satisfaz a fórmula geral
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o simbolo A representa um grupo que satisfaz a fórmula geral
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto é seleccionado entre: 5-metil-5-[(3 S)-3-fenoxipirrolidin-l-il]-2,2-difenil-hexanamida; 5-metil-5-[(3R)-3-fenoxipirrolidin-l-il]-2,2-difenil-hexanamida; 5-[(3 S)-3-(3-hidroxifenoxi)-pirrolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[(3R)-3-(3-hidroxifenoxi)-pirrolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; amida do ácido 5-[(3 S)-3-(3 — fluoro-5-hidroxi-fenoxi)- pirrolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[(3 S)-3-(2 — fluoro-3-hidroxi-fenoxi)- pirrolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanóico; 5- [ (3R)-3-(2 — fluoro-3-hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5- [ (3R)-3-(2-cloro-3-hidroxi-fenoxi)-pirrolidin-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5 5-metil-5-(4-fenoxipiperidin-l-il)-2,2-difenil-hexanamida; 5-[4-(3-hidroxifenoxi)-piperidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-metil-5-(3-fenoxiazetidin-l-il)-2,2-difenil-hexanamida; 5-[3-(3-hidroxifenoxi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-{3-(4-cloro-3-hidroxi-fenoxi)-azetidin-l-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5 —{3 — (3-fluoro-5-hidroxi-fenoxi)-azetidin-l-il}-5-metil- 2.2- difenil-hexanamida; 5 —{3 — (3-cloro-5-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il}-5-metil- 2.2- difenil-hexanamida; 4-{-[3-(3-hidroxi-fenoxi)-azetidina-l-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida; amida do ácido 5-[3-(2-fluoro-3-hidroxi-fenoxi)-azetidin-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanóico; amida do ácido 5-[3-(2-fluoro-5-hidroxi-fenoxi)-azetidin-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanóico e amida do ácido 5-[3-(4-cloro-3-hidroxi-benziloxi)-azetidin-l-il] -5-metil-2,2-difenil-hexanóico ou, se adequado, os seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, sendo o referido composto 5-[3-(3-hidroxifenoxi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêutica que compreende pelo menos uma quantidade eficaz de um composto de fórmula estrutural (I), 6 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou de seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
17. Composto de fórmula estrutural (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, para utilização enquanto medicamento.
18. Utilização de um composto de fórmula estrutural (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de um fármaco que possui actividade antagonista do receptor M3.
19. Utilização de um composto de fórmula estrutural (I) , de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de um fármaco para o tratamento de doenças, distúrbios e estados patológicos seleccionados entre o conjunto constituído por broncoconstrição crónica ou aguda, bronquite crónica, obstrução das vias aéreas pequenas e enfisema, doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas, de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas pertencente ao grupo constituído por pneumonia eosinofílica crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), DPOC que inclui a bronquite crónica, enfisema pulmonar ou dispneia associada ou não associada com a DPOC, DPOC caracterizada por obstrução irreversível e progressiva das vias aéreas, síndroma das dificuldades respiratórias 7 dos adultos (ARDS), exacerbação da hiperreactividade das vias aéreas a seguir a uma terapêutica com outros fármacos e doença das vias aéreas associada à hipertensão pulmonar, - bronquite de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular a bronquite pertencente ao conjunto constituido por bronquite aguda, bronquite laringotraqueal aguda, bronquite araquidica, bronquite catarral, bronquite cruposa, bronquite seca, bronquite asmática infecciosa, bronquite produtiva, bronquite estafilocócica ou estreptocócica e bronquite vesicular. - asma de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular, asma pertencente ao conjunto constituido por asma atópica, asma não atópica, asma alérgica, asma brônquica atópica mediada por IgE, asma brônquica, asma essencial, asma verdadeira, asma intrínseca causada por perturbações patofisiológicas, asma extrínseca causada por factores ambientais, asma essencial de causa desconhecida ou sem causa aparente, asma não atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma induzida por exercício físico, asma induzida por alergénios, asma induzida pelo ar frio, asma ocupacional, asma infecciosa causada por uma infecção com bactérias, fungos, protozoários ou vírus, asma não alérgica, asma incipiente, síndroma da respiração asmática das crianças e bronquiolite - lesão pulmonar aguda, bronquiectasia de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular uma bronquiectasia pertencente ao conjunto constituído por bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia cística, bronquiectasia seca e bronquiectasia folicular. 8
20. Combinação de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 com outro (s) agente (s) terapêutico(s) seleccionado(s) entre: (a) inibidores de 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonistas da proteina activadora de 5-lipoxigenase (FLAP), (b) antagonistas de leucotrieno (LTRA), incluindo os antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4, (c) antagonistas do receptor de histamina, incluindo os antagonistas Hl e H3, (d) agentes simpatomiméticos vasoconstritores do agonista dos adrenoceptores α4 e (¾ para utilização descongestionante, (e) agonistas β2 de acção curta ou prolongada, (f) inibidores PDE, v.g., inibidores PDE3, PDE4 e PDE5, (g) teofilina, (h) cromoglicato de sódio, (i) inibidores COX, inibidores COX-1 ou COX-2 não selectivos e selectivos (NSAID), (j) glicocorticosteróides orais ou inalados, (k) anticorpos monoclonais activos contra entidades inflamatórias endógenas, (i) agentes anti-factor de necrose tumoral (anti-TNF- <X) , (m) inibidores da adesão molecular, incluindo antagonistas VLA-4, (n) antagonistas dos receptores BI e B2 da quinina, (o) agentes imunossupressores, (p) inibidores de metaloproteases de matriz (MMP), 9 (q) antagonistas dos receptores NK1, NK2 e NK3 de taquiquinina, (r) inibidores de elastase, (s) agonistas do receptor A2a de adenosina, (t) inibidores de uroquinase, (u) compostos que actuam sobre os receptores de dopamina, v.g., agonistas D2, (v) moduladores da via NFKB, v.g., inibidores IKK, (w) moduladores das vias de sinalização de citoquina, tais como cinase p38 MAP ou cinase syk, (x) agentes que possam ser classificados como mucoliticos ou antitússicos, (y) antibióticos, (z) inibidores HDAC, (aa) inibidores de cinase PI3 e (bb) antagonistas CXCR2.
21. Intermediário de fórmula estrutural
em que os símbolos A, p e A1 possuem as significações definidas na reivindicação 1.
22. Intermediário de fórmula estrutural 10
em que os símbolos A e R1 possuem as significações definidas na reivindicação 1.
23. Intermediário de fórmula estrutural R1
em que os símbolos R1, R2 e R3 possuem as significações definidas na reivindicação 1 e o símbolo LG representa um grupo abandonante adequado.
24. Intermediário de fórmula estrutural
em que o símbolo LG representa um grupo abandonante adequado.
25. Intermediário de fórmula estrutural 11 em que os definidas na Lisboa
{XVI!} símbolos R2 e R3 possuem reivindicação 1. as significações 2/03/2009
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