KR20200067170A - FSHD의 치료를 위하여 DUX4 및 하류 유전자 발현을 저감시키는 p38 키나제 저해제 - Google Patents

FSHD의 치료를 위하여 DUX4 및 하류 유전자 발현을 저감시키는 p38 키나제 저해제 Download PDF

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KR20200067170A
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안젤라 마리 카카스
소토 루이스 구스타보 알레얀드로 로야스
로린 에이. 3세 톰슨
오웬 브렌던 왈라스
루시엔 브이. 론코
닝 선
앨런 스캇 로버트슨
아론 낙원 창
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풀크럼 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 p38 키나제 저해제, 및 DUX4 및 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 또는 ZNF280A를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 하류 유전자의 발현을 조절하는 제제를 포함하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 비정상 DUX4 및 하류 유전자 발현과 관련된 질환(예컨대, 안면견갑상완형 근이영양증)을 치료하는데 유용한 방법이 개시되어 있다.

Description

FSHD의 치료를 위하여 DUX4 및 하류 유전자 발현을 저감시키는 p38 키나제 저해제
관련 출원
본 출원은 2017년 10월 5일자로 출원된 미국 가출원 제62/568,673호; 2017년 10월 5일자로 출원된 미국 가출원 제62/568,754호; 2018년 6월 8일자로 출원된 미국 가출원 제62/682,563호; 및 2018년 6월 8일자로 출원된 미국 가출원 제62/682,565호에 대한 우선권을 주장하며; 이들 전부는 이들의 전문이 참고로 본 명세서에 원용된다.
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발명의 분야
본 발명은 DUX4 발현 수준 및/또는 하류 유전자의 저감 및 단백질 발현을 위하여 p38 키나제를 저감시키는 방법 및 DUX4와 연관된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
근이영양증(muscular dystrophy: MD)은 운동을 제어하는 골격 근육의 진행성 약화 및 퇴행을 특징으로 하는 30가지 초과의 상이한 유전자 질환의 군이다. MD의 일부 형태는 유아 또는 소아에서 일어나지만, 다른 형태는 중년 이상까지 나타나지 않을 수도 있다. 각종 MD 질환은 근육 약화의 분포 및 정도(MD의 일부 형태는 또한 심장 근육에 영향을 미침), 개시 연령, 진행률 및 유전 패턴의 견지에서 상이하다.
안면견갑상완형 근이영양증(facioscapulohumeral muscular dystrophy: FSHD)은 근이영양증의 세 번째로 가장 흔한 형태이고 전 세계적으로 15,000명 중 대략 1명이 앓고 있다. FSHD는 DUX4 유전자의 후성적 억제해제를 초래하는 유전자 돌연변이에 의해 초래되고, 이 질환을 근이영양증 중에서 독특하게 만든다. FSHD의 일차적 징후는 안면, 견갑대, 상완, 및 몸통(trunk)의 근육의 약화 및 허비이고, 더욱 심한 경우에는 하지에 영향을 미친다.
FSHD와 연관된 유전자 돌연변이는, 골격 근육에서, D4Z4 염색질 구조의 부분적 분해 및 D4Z4 단위에 의해 암호화된 전사 인자인 DUX4 억제의 결과적인 실패를 유발한다. 보고된 약 95%의 FSHD 사례를 나타내는 FSHD1은, 염색체 4q35의 서브텔로머 영역(subtelomeric region)에서 거대부수체 D4Z4 반복체의 결실과 연관되어, 1 내지 10개의 D4Z4 반복체를 남긴다(문헌[Tawil et. al., 2014]에서 검토됨). FSHD2는 염색체 18에 대해서 MCHD1(Structural Maintenance Of Chromosomes Flexible Hinge Domain Containing 1) 유전자의 돌연변이에 의해 초래된다(문헌[van der Maarel et. al., 2007]에서 검토됨). FSHD1 및 FSHD2 돌연변이는 둘 다 4q35 D4Z4 반복체 어레이에서 억제의 손실을 초래하여, 더블 호메오박스 4(Double homeobox 4)인 DUX4의 전장 형태 mRNA(DUX4-fl)의 근육에서의 비정상 전사를 허용하며, 이는 더블 호메오박스 4(DUX4) 전사 인자를 암호화한다(Tawil et. al., 2014). FSHD와 연관되어 발견된 DUX4-fl RNA 아이소폼은 3' 비번역 영역에서만 달라지고 식별된 기능적 차이를 갖지 않는다.
비스테로이드계 항염증 약물이 종종 편안함과 이동성을 개선시키기 위하여 처방되지만, FSHD의 효과를 중지 또는 역전시킬 수 있는 승인된 치료는 현재 없다. 따라서, 명확하게는, 당업계에는, 예컨대, FSHD 및 기타 질환을 치료하기 위하여, DUX4, 예컨대, DUX4-fl mRNA 및/또는 DUX4 단백질의 발현 수준을 저감시키는 새로운 방법에 대한 요구가 있다. 본 발명은 이 요구를 충족시킨다.
일 양상에 있어서, p38 키나제 저해에 반응성인 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 해당 방법은 상기 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 화학식 V'의 p38 키나제 저해제 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다:
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상기 방법은 DUX4 유전자 발현과 연관된 장애의 치료를 포함하되, 여기서 p38 키나제 저해제에 의한 p38 키나제의 저해는 대상체의 세포에서 DUX4 발현 수준 및/또는 1개 이상의 하류 유전자의 발현을 저감시킬 수 있다.
다른 양상에 있어서, 안면견갑상완형 근이영양증(FSHD)을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 해당 방법은 상기 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 유효량의 화학식 V'의 p38 키나제 저해제, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일 양상에 있어서, p38 키나제 저해에 반응성인 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 해당 방법은 상기 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 하기 화학식 I' 내지 XXIX' 중 하나 이상:
Figure pct00002
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Figure pct00004
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또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 유효량의 p38 키나제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 DUX4 유전자 발현과 연관된 장애의 치료를 포함하되, 여기서 p38 키나제 저해제에 의한 p38 키나제의 저해는 대상체의 세포에서 DUX4 발현 수준 및/또는 1개 이상의 하류 유전자의 발현을 저감시킬 수 있다.
다른 양상에 있어서, 안면견갑상완형 근이영양증(FSHD)을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 해당 방법은 상기 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 화학식 I' 내지 XXIX' 중 하나 이상, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 유효량의 p38 키나제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 양상에 있어서, p38 키나제 저해에 반응성인 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 해당 방법은 상기 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 화학식 I 내지 XIII(본 명세서에 기재된 부류 I 내지 XIII) 중 하나 이상, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 유효량의 p38 키나제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 DUX4 유전자 발현과 연관된 장애의 치료를 포함하되, 여기서 p38 키나제 저해제에 의한 p38 키나제의 저해는 대상체의 세포에서 DUX4 발현 수준 및/또는 1개 이상의 하류 유전자의 발현을 저감시킬 수 있다.
다른 양상에 있어서, 안면견갑상완형 근이영양증(FSHD)을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 해당 방법은 상기 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 화학식 I 내지 XIII(본 명세서에 기재된 부류 I 내지 XIII) 중 하나 이상, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 유효량의 p38 키나제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 양상에 있어서, p38 키나제 저해에 반응성인 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 해당 방법은 상기 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 유효량의 p38 키나제 저해제, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 DUX4 유전자 발현과 연관된 장애의 치료를 포함하되, 여기서 p38 키나제 저해제에 의한 p38 키나제의 저해는 대상체의 세포에서 DUX4 발현 수준 및/또는 1개 이상의 하류 유전자의 발현을 저감시킬 수 있다.
여러 실시형태에 있어서, 안면견갑상완형 근이영양증(FSHD)을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 해당 방법은 상기 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 유효량의 본 명세서에 기재된 p38 키나제 저해제, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
도 1a 및 도 1b는 FSHD 근관세포에서 DUX4 단백질 및 RNA의 발현을 도시한다. 도 1a는 DUX4 단백질 및/또는 DAPI(핵을 검출하기 위하여)에 결합하는 항체를 이용해서 염색된 FSHD 근관세포의 현미경사진을 포함한다. 성숙한 FSHD 근관세포는 배양액(도시 생략) 내 액틴 횡문 및 분화된 근관세포 내에 함유된 핵의 별개의 세트에서 발현된 DUX4 단백질을 도시한다(도 1a). 도 1b는 동질유전자 야생형 (건강한) 대조군으로부터 근관 세포 및 FSHD 근관세포에서 DUX4 mRNA의 상대적 발현을 도시한 그래프이다.
도 2는 DMSO로 처리된 야생형 근관세포, 또는 FTX-2 또는 DMSO로 처리된 FSHD 근관세포에서 표시된 DUX4 조절 유전자의 mRNA 발현을 도시한 그래프이다. 각각 나타낸 유전자에 대해서, 좌측에서부터 우측으로의 막대는 DMSO로 처리된 야생형 근관세포, DMSO로 처리된 FSHD 근관세포 및 FTX-2로 처리된 FSHD 근관세포(DUX4-표적화된 ASO)와 상관이 있다.
도 3A 내지 도 3C는 DUX4-표적화된 ASO로 처리된 FSHD 근관세포에서 MBD3L2 mRNA의 저감을 도시한다. MBD3L2는 qPCR에 의해 측정된 바와 같이 POLR2A mRNA로 정규화되었다. 도 3A는 DMSO 대조군 또는 1μM DUX4-표적화된 ASO로 처리된 FSHD 근관세포, 및 건강한 정상 동질유전자 야생형 근관세포(WT)에서의 MBD3L2 발현을 비교한 그룹화된 플레이트 품질 대조 데이터를 도시한 그래프이다. 도 3B는 DUX4-표적화된 ASO의 상이한 희석액으로 처리된 FSHD 근관세포에서 MBD3L2 mRNA 발현의 용량-의존적 저감을 도시한 그래프이다(FTX-2). 도 3C는 DMSO 내지 DUX4-표적화된 ASO로 처리된 FSHD 근관세포 또는 DMSO로 처리된 야생형 근관세포에서의 MBD3L2 신호를 비교한 플레이트-기반 검정 통계를 도시한다.
도 4a 내지 도 4d는 DMSO 대조군에 의한 처리에 대한 표시된 p38/저해제로 처리된 FSHD 근관세포에서의 MBD3L2 mRNA 및 MYOG mRNA의 발현 수준을 나타낸 그래프이다. p38α/β 저해제는 SB 239063(도 4a), VX-702(도 4b), 파마피모드(Pamapimod)(도 4c), 및 TAK-715(도 4d)를 포함하였다. 저해제의 구조가 또한 제공된다.
도 5a 및 도 5b는 파마피모드로 처리된 FSHD 근관세포로부터의 데이터를 도시한다. 도 5a는 DUX4-fl mRNA(채워진 원) 및 MBD3L2 mRNA(빈 원)에서의 용량-의존적 저감을 도시한 그래프이다. 도 5b는 DMSO 또는 파마피모드 중 어느 하나로 처리된 FSHD 근관세포의 현미경사진을 도시한다.
도 6a 내지 도 6c는, 비-표적화 대조군(NT CTRL)과 비교해서, siRNA 표적화 p38a MAPK14(siMAPK14 85 및 siMAPK14 86; 도 6a 및 도 6b)로 처리된 또는 p38a 키나제(MAPK14 및 DUX4 pLAM) Cas9/sgRNA RNP(도 6c)로 처리된 FSHD 근관세포에서의 MAPK14(도 6a) 및 MBD3L2 도 6b 및 도 6c)의 mRNA 수준을 도시한 그래프이다. 도 6c에서, 각 처리에 대해서, 좌측에서부터 우측으로 도시된 결과는 MBD3L2 및 MYOG에 각각 대응한다.
도 7은, DMSO 대조군 처리 수준의 백분율로서, FTX-1821(도시된 구조)의 투약량 증가에 따른 처리 후의 FSHD 근관세포에서의 DUX4 단백질, MBD3L2 mRNA, 및 p-HSP27 단백질의 발현 수준을 도시한 그래프이다. 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 8a 및 도 8b는 근관세포 형성에 대한 FTX-1821의 효과를 도시한다. 도 8a는 비히클 (DMSO) 또는 표시된 농도의 FTX-1821로 처리, 및 MHC 및 DAPI에 대한 항체로의 염색(핵 염색) 후에 얻어진 불멸성 FSHD 근관세포의 형상의 대표적인 화상을 제공한다. 도 8b는 시험된 농도에서 FTX-1821에 의한 처리 후에 MHC 염색에 의해 규정된 바와 같은, 근관세포 내 핵의 정량화를 도시한 그래프이다. 막대는 3가지 복제물의 표준 편차를 나타낸다.
도 9a 및 도 9b는 시험관내 FSHD 근관세포에서의 세포자멸사 검정법의 결과를 도시한다. 도 9a는 (세포자멸사의 마커로서의)활성 카스파제-3 또는 DAPI에 대해서 염색된 FSHD 근관세포의 현미경사진을 제공한다. 세포자멸사는 좌측 패널아ㅔ서 백색 원으로부터 표시된 바와 같은 배양액에서의 근관세포의 서브세트에서 그리고 우측으로의 확대된 영역에서 산발적 방식으로 검출되었다. 도 9b는 FTX 1821의 표시된 농도로 처리된 FSHD 근관세포에서 활성 카스파제-3 신호의 정량화를 도시한 그래프이다.
도 10a 및 도 10b는 FTX-1821에 의한 FSHD 근관세포에서 하향 조절된 유전자의 식별을 예시한다. 도 10a는 RNA-seq 프로파일링에 의해 식별된 구별하여 발현된 유전자를 예시한 히트맵이다. 각 조건에 대해서 3개의 복제물은 RNA-seq에 의해 분석되었고 유전자는 표시된 바와 같은 변화 강도 및 방향으로 클러스터링되었다. 컬러 막대는 관찰된 정규화된 변화를 나타내고, 예컨대, FTX-1821에 의해 하향 조절된 유전자는 DMSO 단독으로 처리된 샘플에서 풍부화된다. 하향-조절 유전자는 도 10a에 열거되어 있다. 도 10b는 비히클 대조군 DMSO로 처리된 야생형 세포, DMSO로 처리된 FSHD 세포, 또는 FTX-1821로 처리된 FSHD 세포에서 FTX-1821에 의한 처리 시 하향 조절된 DUX4 표적 유전자의 정규화된 발현 수준 판독치를 도시한 그래프이다.
도 11은 4개의 별도의 FSHD 환자 근모세포주인, FTCE-016, -020, -197, -196 및 2개의 야생형(WT) 대조군 세포주로부터 유래된 근관세포에서 DUX4 표적 유전자, MBD3L2(POLR2A로 정규화됨)의 qRT-PCR에 이은, DMSO 비히클 대조군, FTX-1821 또는 FTX-839로 표시된 치료에 의한 mRNA 발현 수준을 나타낸 그래프이다.
도 12a 및 도 12b(도 12ba 및 도 12bb)는 각종 p38 키나제 저해제에 대한 정보를 제공한다. 도 12a는 FSHD 세포에서 MBD3L2 발현을 저감시키기 위한 IC50을 포함하는, 표시된 p38α 및 β 저해제의 약리학을 요약한 데이터의 표이다. 유사한 효소 역가를 갖는 것으로 보고된 p38α 및 β 저해제의 광범위한 구조 패널에 걸쳐 FSHD 근관세포에서의 DUX4 하류 유전자 발현의 저해를 나타내는 견줄 만한 MBD3L2 IC50값이 표시되어 있다. 이들 데이터는 p38 저해가 DUX4 표적 유전자 MBD3L2에서 대략 6 내지 68nM의 범위의 IC50값 저감을 초래하는 것을 나타낸다. 도 12b는 도 12a에 열거된 p38 키나제 저해제의 화합물 구조를 제공한다.
도 13은 유전자형의 다양성을 도시하고 원시 계열 및 불멸성 계열 둘 다뿐만 아니라 FSHD1 및 FSHD2 환자 계열로 포함하는 "디쉬에서의 임상시험(clinical trial in a dish)"에서 사용된 각종 세포주의 표이다.
도 14a 및 도 14b는, FTX-1821, FTX-839, 또는 DMSO 비히클 대조군으로 처리 후의 (qRT-PCR에 의한) POLR2A로 정규화된 MBD3L2 mRNA 발현(도 14a) 및 9개의 FSHD1 및 3개의 FSHD2 환자 근관세포(표 2에 열거됨, 도 14b는 단지 2개의 FSHD2 세포주를 함유)에서 결정된 절단된 카스파제-3에 의해 측정된 세포자멸사(도 14b)를 도시한 그래프이다.
도 15는 0.3 ㎎/㎏ FTX-1821의 경구 투여 후 래트에서의 혈장 노출, 승모근 노출 및 p38 표적 관여(인산화됨 - p38α:총 p38α 비)의 시간 과정을 도시한 그래프.
도 16은 A4 및 C6 이종이식된 TA 근육에서 MBD3L2 mRNA 수준을 도시한 그래프.
도 17은 비히클 대조군 또는 p38 키나제 저해제, FTX-2865로 처리 후의 마우스 승모근에서의 형광체/총 MC2 비를 도시한 그래프.
도 18은 비히클 대조군 또는 p38 저해제, FTX-2865로 처리 후의 C6 이종이식된 TA 근육에서의 MBD3L2 mRNA 수준을 도시한 그래프.
본 발명은, 부분적으로는, p38 키나제, 예컨대, p38-α의 저해가 DUX4에 의해 조절된 DUX4 및 하류 유전자의 저감된 발현을 초래한다는 발견에 기초하고 있다. 따라서, 본 발명은, 예컨대, 비정상 DUX4 발현과 연관된 질환, 예컨대, 근이영양증의 하나의 유형인 FSHD의 치료 또는 예방에서, DUX4 및/또는 이의 하류 표적 유전자의 어느 것인가의 발현 및/또는 활성도 수준을 저감시키기 위하여 p38, 예컨대, p38-α의 저해제를 (단독으로 또는 또 다른 제제와 조합하여) 사용하는 것과 관련된 방법 및 조성물을 포함한다.
근이영양증은 신체의 근육의 진행성 약화를 초래하는 유전자 질환의 다양한 군이다. 몇몇 유형의 근이영양증은 유아기에서 증상을 제시할 것인 한편, 기타 유형은 성인에서 나타날 것이다. 상이한 근육 군은 또한 근이영양증의 유형에 따라서 영향받을 수 있다. 예컨대, 문헌[Isin Dalkilic and Louis M Kunkel] 참조. 거의 30종의 유전자가 개시 연령, 중증도 및 이환된 근육 군에서 상이한 각종 형태의 근이영양증을 일으키는 것으로 알려져 있다. 식별된 유전자의 수는 해마다 증가하여, 이들 질환의 발병의 전체적인 합병증을 드러낼 뿐만 아니라 이해를 증가시킨다.
예를 들어, 2가지 통상의 근이영양증 - 듀시엔형 근이영양증(Duchenne Muscular Dystrophy: DMD) 및 안면견갑상완형 근이영양증(FSHD) -은 몇몇 공유된 특성을 가진 독특한 질환인 것으로 여겨진다. DMD와 FSHD 간의 유사성은 둘 다 유전자 질환인 점과 증상이 장애로 이어지는 근육 약화에 의한 근육 손실을 포함하는 점을 포함한다(따라서 DMD와 FSHD는 둘 다 근육 퇴행을 의미하는 근이영양증의 커다란 카테고리로 그룹화된다). 그러나, DMD와 FSHD는 매우 상이한 병인학 및 질환 진단(DMD에서의 디스트로핀 손실 대 FSHD에서의 DUX4-마이오톡신의 발현)을 갖는다. 예를 들어, DMD에서, DMD 유전자에서의 돌연변이(2000개 초과가 공지됨)는 기능 이상 또는 누락된 디스트로핀을 초래한다. FSHD에서, 질환은 근육 조직에서 DUX4 유전자의 과발현에 기인하고; 이것은 유전자의 점 돌연변이에 기인하지 않는다(DUX4 단백질은, DUX4 유전자에서 D4Z4 반복체의 개수가 1 내지 8일 경우 또는 억제가 기타 침묵 기계(silencing machinery)에서 돌연변이에 의해 D4Z4에서 손실된 경우 발현된다. 기타 차이점은, 오로지 골격 근육이 FSHD에 연루되는 한편 골격 근육과 심장 근육이 둘 다 DMD에서 영향받고; 다이아프램이 FSHD가 아니라 DMD에 연루되고; 일반적으로 DMD는 소아 발병이 있지만 FSHD는 성인/청소년 발병이 있고; DMD에서 보행 연루에 의한 발병이 있지만 FSHD에서는 안면 및 근위 팔/어깨에 의한 발병이 있는 것을 포함한다. 다른 중요한 차별점은 FSHD에서가 아니라 DMD에서 스테로이드에 대한 반응이 있다는 점이다. 또한, DMD에 대한 승인된 치료제(미국에서는 Exondys-51; EU에서는 Ataluren)는 FSHD에 하등의 영향을 지니지 않을 것이다. 마지막으로, 단지 남성만이 DMD를 앓는 한편, FSHD에서는 두 성별이 동등하게 연루된다.
FSHD는 또한 이례적인 병리를 갖고, 발병이 유전적 조건 및 후성적 조건 둘 다를 필요로 하는 점에서 근이영양증에서 고유하다. 유전적 조건은 완전한 DUX4 유전자의 존재이다. DUX4 유전자는 생식계열 및 조기 배아 세포에서 통상 발현되는 레트로진(retrogene)이지만, 성인 조직에서 D4Z4 반복체-유도 침묵에 의해 억제된다(Ehrlich and Lacey, 2012). 각각의 D4Z4 요소는 프로모터 및 DUX4 ORF를 함유하지만, 폴리아데닐화 신호(PAS)를 결여하여, 신속한 DUX4 mRNA 분해를 초래한다. 이와 대조적으로, 4qA 허용 대립유전자 상의 원위 D4Z4 단위에서 개시된 전사체는 반복체 어레이의 외측으로 확장되고 측접하는 pLAM 서열에서 PAS에 도달한다(문헌[Tawil et al., 2014; Himeda et al., 2015]에서 검토됨). 얻어진 폴리-A 테일이 DUX4 mRNA를 안정화시키고, 이들의 단백질로의 번역을 허용하며, 해당 단백질은 통상 건강한 근육에서 발현되지 않고 골격 근육 기능에 독성이다. 2개의 인핸서인 DUX4 근원성 인핸서(myogenic enhancer) 1(DME1) 및 DME2(이들은 골격 근세포에서 DUX4-fl 발현을 활성화시킴)는 FSHD에서 DUX4-fl 발현을 조절하는 것으로 기술되어 있다(Himeda et al., 2014).
FSHD1, FSHD2 및 조기 발생 단계뿐만 아니라 생식세포계열 형성 단계는 전사 허용 형태를 D4Z4 염색질에 부여하는 것으로 보인다. 이것은 히스톤 변형, FSHD1에서 D4Z4의 부분적이지만 가변적인 하이포메틸화, 그리고 FSHD2에서 더욱 광범위한 하이포메틸화의 변화에 의해 입증된다(Himeda et al., 2015). 그러나, D4Z4 하이포메틸화는, D4Z4가 강하게 하이포메틸화된 희귀한 관련없는 DNA 하이포메틸화-연관 질환(OMIM Entry - # 614069)인 ICF(immunodeficiency, centromeric region instability and facial anomalies)를 가진 환자에서 근이영양증 증상이 없으므로, 질환에 충분하지 않다.
DUX4는 호메오박스 전사 인자 단백질이고, 근육에서 DUX4의 발현은 골격 근육에서 통상 발현되지 않는 하류 유전자 및 단백질 산물의 발현을 초래하는 전사 프로그램을 유도한다. 예를 들어, DUX4 발현은 FSHD 골격 근육에서 그리고 형질주입된 세포에서 수개의 생식세포계열 유전자의 유도를 초래한다(Yao et al, 2014; Ehrlich and Lacey, 2012). 이들 새로운 전사체의 다수는 대조 근육 세포가 아니라 FSHD 근육 세포에서 발현된다(Yao et al., 2014; Homma et al., 2015; Shadle et al., 2017; Bosnakovski et al., 2014). DUX4의 하류 표적 유전자의 몇몇은 전사 인자를 암호화하므로, DUX4 병리적 활성화는 근육에서 거대 유전자 발현 탈조절 캐스케이드를 유발하고, 이는 질환을 초래한다(Yao et al., 2014; Homma et al., 2015; Shadle et al., 2017; Bosnakovski et al., 2014).
근육 세포에서 내인성(FSHD 근육섬유에서) 및 강제 DUX4 발현은 독성이고, 세포자멸사 및 산화 스트레스를 초래하고, 근발생 및 근절(sarcomere) 기능을 간섭한다(Rickard et al., 2015; Homma et al., 2015; Bosnokovski et al., 2014; Tawil et al., 2014; Himeda et al., 2015). 질환 진행 및 발병 연령 둘 다에서의 임상적 이종성은, 부분적으로는, DUX4 전사에서 점진적 변화를 초래하는 후성적 불안정성에 의해 설명될 수 있다. DNA 하이포메틸화 및 허용 DUX4 전사의 역할은 조합된 FSHD1 및 2 결함을 물려받은 환자에서 관찰된 높은 임상적 중증도에 의해 예시된다(문헌[Tawil et al., 2014; van der Maarel et al., 2007]에서 검토됨). 임상적 이종성은 또한 덜 엄격하게 수축된 반복체를 가진 환자(4-7)에 비해서 더 짧은 반복체를 가진 환자(1-3)에서 더 심한 표현형 및 더 어린 발병 연령으로 D4Z4 반복 단축의 엄격성의 차이에 의해 설명된다.
DUX4는, 이제 그의 표적 유전자의 활성화가 FSHD 근육에서 주된 분자 시그니처(signature)이므로, FSHD의 병리의 원인으로서 인지된다(Reviewed in Tawil et al., 2014; Himeda et al., 2015). 주된 하류 표적 유전자는 PRAMEF(우선적으로 흑색종에서 발현됨), TRIM(세 부분 모티프-함유), MBDL(메틸-CpG 결합 단백질-유사), ZSCAN(아연 핑거 및 SCAN 도메인 함유) 및 RFPL(ret-핑거 단백질-유사) 계열을 포함하는, 염색제 상에 공간적으로 크러스터링된 고도의 상동성 유전자 계열의 구성원이다(Geng et al., 2012; Yao et al., 2014; Shadle et al., 2017; Ehrlich and Lacey, 2012; Tawil et al., 2014; van der Maarel et al., 2007). FSHD와 대조 골격 근육 간의 구별은 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15, ZNF280A 등을 이용해서 이루어질 수 있다(문헌[Yao et al., 2014; Shadle et al., 2017; Ehrlich and Lacey, 2012]에 기재되지만 이들로 제한되는 것은 아니다).
주석달린 화학 프로브는 FSHD 근관세포에서 DUX4 발현을 저감시키는 질환-조절 소분자 약물 표적을 식별하기 위하여 스크리닝되었다. 이들 스크린은 p38 미토겐-활성화 단백질 키나제 알파(MAPK14 또는 p38-α)를 저해하는 다수의 화학적 스캐폴드를 식별한다. 첨부된 실시예에 기재된 바와 같이, p38 키나제의 알파 아이소폼을 선택적으로 표적화된 특정 안내 RNA(gRNA)로 편집하는 소간섭 RNA(siRNA) 수법 또는 CRISPR-매개 게놈을 이용한 MAPK14 유전자의 넉다운이 또한 FSHD 근관세포에서 DUX4 및 DUX4-관련 하류 유전자 발현을 저감시키는 것을 나타낸다. 또한 선택적 p38α 및 β 키나제 저해제가 FSHD 근관세포에서 DUX4 및 이의 하류 유전자를 특이적으로 저감시킴으로써, FSHD 질환 과정의 코어 병리생리학에 영향을 미치는 것을 발견하였다(본 명세서에 예시된 데이터). 동일한 실험은, p38α 및 β 키나제 저해제가 미요게닌 또는 다른 근원성 인자의 발현에 영향을 미치지 않거나, FSHD 근관세포에서 근원성 융합에 의해 나타난 근모세포의 증식 또는 근세포의 분화에 영향을 미치지 않는 것을 밝혀내었다. 이들 p38 키나제 저해제 소분자는 DUX4 및 관련된 하류 유전자의 발현을 저감시키고, 이에 따라서 세포자멸적 세포사를 저감시키는 것을 포함하는 FSHD 질환 과정의 병리생리학에 영향을 미친다. p38-매개 DUX4 저감은 FSHD에서 하류 염증성, 지방 침윤 및 섬유증 과정에 영향을 미칠 것으로 예상될 것이다.
α, β, γ 및 δ 아이소폼으로 구성된 p38 MAPK 패밀리의 구성원은, 스트레스 및 생존에 대한 적응을 위하여 필요한 세포 반응에서 중요한 역할을 하는 개별의 유전자에 의해 암호화된다(문헌[Whitmarsh 2010; Martin et al., 2014; Krementsov et al., 2013]에서 검토됨). 심혈관 및 기타 만성 질환을 비롯한 많은 염증성 질환에서, 이들 동일한 p38 MAPK 스트레스-유도 신호는 질환을 완화시키기보다 오히려 악화시키는 부적응 반응을 촉발시킬 수 있다(문헌[Whitmarsh 2010; Martin et al., 2014]에 보고됨). 실제로, 골격 근육에서, 습관성 운동, 인슐린 노출 및 변경된 내분비 상태, 근세포로의 근모세포 분화, 반응성 산소종뿐만 아니라 세포자멸사를 비롯한 각종 세포 스트레스는 모두 p38 키나제 경로를 유도하는 것으로 제시되었다(Keren, et.al., 2006; Zarubin et al., 2006). 사실상, p38 키나제 경로는 전염증성 사이토카인 및 세포 스트레스를 비롯한 많은 외부 자극에 의해 활성화될 수 있어, 이중-특이성 MAPK 키나제 MKK3 및 MKK6의 활성화를 초래할 수 있다. MKK3 및 MKK6의 활성화는 이어서 이의 활성화 루프에서 p38을 인산화시키고, 하류 인산화 이벤트를 촉발시킨다. 이들은 HSP27, MAPKAPK2(MK2) 및 결국 핵의 전사 변화를 초래하는 각종 전사 인자의 인산화를 포함한다. 보통 정도의 수의 p38-조절된 전사체 및 p38 키나제의 다수의 하류 효과기는 식별되었다(문헌[Cuenda et al., 2007 및 Kyriakis et.al., 2001, Viemann et al. 2004]에 기재됨).
p38α MAPK 신호전달 경로를 저해하는 상이한 화학적 스캐폴드로부터의 수종의 화합물은 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환, 통증, 심혈관 질환 및 암을 비롯한, 다양한 (비-신경근육) 적응증에서 임상시험에 진입하였다. 임상시험에서 p38α 및 β의 저해는 이들 적응증의 어느 하나에서 안전하지만 효능이 없는 것으로 입증되었다. 시험관내 및 생체내 약리학은, HSP27(간접적 표적) 및 pMK2(직접 표적)의 인산화의 저감을 측정함으로써 입증된 바와 같이, 이들 임상 연구에서 p38α 표적 관여가 강력한 것을 시사하였다.
p38α MAPK는, 분화에 이어서 융합하여 다핵화 근관세포를 형성하도록 골격 근육 생물학에서, 구체적으로 근모세포 증식의 저해에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. p38α 저해제에 의한 퇴행 및 재생 과정을 구성적으로 받고 있는 근이영양증 환자의 치료는 명백하지 않을 것이다. p38α의 완전한 넉아웃(knockout: KO)은 배아에 치명적이다. 배아 구제는 p38α를 결여하는 근원성 전구체를 연구하기 위하여 위성 세포의 단리 및 출생 후 며칠에 새끼의 생존을 허용한다. p38α를 완전히 결여하는 근모세포는 상당히 덜 중요한 분화 유전자를 발현하고 융합의 심한 결손을 나타낸다. P2 새끼의 조직학은 상당히 증가된 주기 위생 세포 및 좌측-이동 섬유 분포를 나타낸다(Perdiguero et. al, 2007). 중요하게는, 성숙 근육에서의 p38α의 KO(Myl1 프로모터에 의해 유발된 cre)는 조기 시점에서 결손을 보이지 않지만, 6개월령에서의 p38α이 결손된 마우스는, 대조군에 비해서 유의하게 보다 큰 재생 및 유형 I 섬유뿐만 아니라, 더 작은 섬유 분포를 나타낸다(Wissing et. al, 2014). 이들 데이터는 p38α의 저해가 DUX4 발현의 조절과는 독립적인 기전에 의해 FSHD에 부가해서 재생이 결손된 질환의 골격 근육 재생을 촉발시킬 것임을 시사한다.
골격 근육에서, p38은 근발생 동안 유전자 발현을 조절하는 것으로 제시하였다. p38γ는 특정 유전자 넉아웃 및 종래의 넉아웃 접근법 둘 다를 사용해서 근발생에 대해서 요구될 것으로 나타났다(Cuenda et.al., 2007; Kerin et.al., 2006; Aouadi et.al., 2006). 성인에서, p38α 및 β의 선택적 저해제는 근발생에 대한 p38γ-관련 영향을 회피한다.
본 개시내용은, 근발생 동안 p38이 활성화되고 FTX-839, FTX-1821 등을 비롯한, 본 명세서에 예시된 분자에 의한 p38α 및 β의 저해가 FSHD 근관세포에서 DUX4 발현 및 이의 하류 유전자 프로그램을 현저하게 저감시키는 것을 발견하고 있다(본 명세서에서 예시된 데이터). 이론에 의해 얽매이길 원치 않지만, p38α는 보다 짧은 반복체(FSHD1) 또는 SMCHD1 돌연변이(FSHD2)를 가진 돌연변이된 D4Z4 유전좌위(locus)의 수준에서 또는 FSHD 환자의 근육에서 기타 기전에 의해 억제가 소실된 경우 병리학적 DUX4 발현에 대해 요구된 중대한 근원성 인핸서의 활성도에 영향을 미침으로써 DUX4 발현을 직접 조절하는 것으로 나타난다. 이것은 이전의 임상 연구로부터 분화된 기전이고, 이는 세포질에서 p38의 기능을 촉발시키고, 류마티스 관절염, 통증, 우울증, 만성 폐쇄성 폐질환 및 심혈관 질환을 비롯한, 많은 질환에서 효능을 나타내는데 실패하였다. p38의 저해제는 결코 FSHD에 대해서 임상적으로 이용되지 않았다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 기술하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "및/또는"은 달리 나타내지 않는 한 "및" 또는 "또는" 중 하나로 본 개시내용에서 사용된다.
본 명세서 전체를 통해서, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변형어는, 기술된 요소 또는 정수 또는 요소들 또는 정수들의 그룹의 내포를 의미하지만 임의의 다른 요소 또는 정수 또는 요소들 또는 정수들의 그룹의 배제가 아닌 것으로 이해될 것이다.
본 출원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약" 및 "대략"은 동의어로 사용된다. 본 출원에서 약/대략과 함께 또는 이것 없이 사용되는 임의의 수치는 관련 기술에서의 통상의 기술자에 의해 이해되는 임의의 통상의 변동을 커버하는 것을 의미한다. 소정의 실시형태에 있어서, 용어 "대략" 또는 "약"은 달리 기술되거나 또는 달리 문맥으로분터 명백하지 않는 한(이러한 수치가 가능한 값의 100%를 초과하는 것을 제외) 기술된 기술값의 어느 한 쪽 방향(초과 또는 미만)에서 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 그 미만 이내에 들어가는 값의 범위를 지칭한다.
"투여"는 본 명세서에서 제제 또는 조성물을 대상체에 도입하거나 제제 또는 조성물을 세포 및/또는 조직과 접촉하는 것을 지칭한다.
질환의 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환을 예방하는 것, 즉, 질환에 노출되거나 질환에 걸릴 소지가 있지만 아직 질환의 증상을 경험하거나 나타내지 않는 포유동물에서 질환의 임상적 증상이 발생하지 않게 하는 것; (2) 질환을 저해하는 것, 즉, 질환 또는 이의 임상적 증상의 발달을 저지 또는 저감시키는 것; 또는 (3) 질환을 완화시키는 것, 즉, 질환 또는 이의 임상적 증상의 억제를 초래하는 것을 포함한다.
"치료적 유효량"은, 질환을 치료하기 위하여 포유동물에게 투여될 경우, 질환에 대한 이러한 치료를 행하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환 및 이의 중증도, 그리고 치료될 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 소정의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다(예컨대, 이는 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있거나 또는 시스-트랜스 이성질 현상을 발휘할 수 있다). 몇몇 화합물은 1개 초과의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. "입체이성질체"는 1개 이상의 비대칭 탄소 원자(들)에 대한 배향이 다른(R/S), 또는 이중 결합에 대한 배향이 다른(시스:트랜스) 화합물을 지칭한다. 용어 입체이성질체는 또한 예컨대, 치환된 바이페닐 모이어티를 갖는 화합물에서 단일 결합에 대한 회전장애를 초래하는 회전장애이성질체를 포함할 수 있다. "거울상이성질체"는 또 다른 화합물의 거울상인 화합물이며, 즉, 거울상이성질체의 모든 비대칭 탄소 원자는 다른 화합물에 관하여 반대 배향(R/S)으로 존재한다. "부분입체이성질체"는, 또 다른 화합물의 거울상이 아니지만, 다른 화합물에 관하여 반대 배향(R/S)으로 존재하는 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함하는 화합물이다. 본 발명의 실시형태는 입체이성질체의 혼합물을 포함할 수 있거나, 또는 단일 입체이성질체를 포함할 수 있다. 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 입체선택적 또는 입체 특이적 합성 수법에 의해 또는 카이럴 시약으로 시작하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 표준 카이럴 크로마토그래피 또는 결정화 수법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있다.
"동위원소-풍부"는 1개 이상의 원자가 그의 자연 존재비를 초과하여 동위원소로 풍부화된 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 중수소의 자연 존재비는 0.015%이다. 당업자라면, H 원자를 가진 모든 화학적 화합물에서, H 원자가 실제로 H와 D의 혼합물을 나타내고, 약 0.015%가 D인 것을 인식한다. 동위원소-풍부 화합물은 H/D비가 0.015% 초과인 1개 이상의 특이적 화학적 부위를 가질 수 있다. 동위원소-풍부 화합물은 동위원소-표지된 것을 지칭할 수 있다.
"용매화물"은 1개 이상의 용매 분자를 갖는 화합물의 응집체 - 용질과 용매에 의해서 형성된 가변적인 화학량론의 복합체를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위하여 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성도를 간섭하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 바람직하게는 사용된 용매는 약제학적으로 허용 가능한 용매이다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 용매의 예는 물, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 이러한 모든 용매화물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 용매화물 내 용매는 물을 포함할 수 있다.
"전구약물"은 생리적 조건하에 또는 이러한 화합물의 특정 화합물로 또는 약제학적으로 허용 가능한 염으로의 가용매분해에 의해 전환될 수 있는 화합물을 지칭한다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 특정 화합물의 유리산 및 염기의 생물학적 유효성을 보유하고 생물학적이 아니거나 또는 바람직하지 않은 염이다. 본 발명의 화합물은 충분히 산성, 충분히 염기성 또는 두 작용기 모두를 가질 수 있고, 따라서 무기 또는 유기 염기, 및 무기산과 유기산의 수의 어느 하나와 반응하여 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 본 발명의 화합물을 미네랄 또는 유기산 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 제조된 염을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 염은 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 다이아이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 폼에이트, 아이소-부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로-멘조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르타레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 만델레이트를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 본 발명의 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르타레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 이염산염, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레졸시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 염산염, 하이드록시나프토산염, 요오드화물, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레에이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸설페이트, 모노칼륨 말레에이트, 뮤케이트, 납실레이트, 나이트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파노에이트(Embonate), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 서바세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르타레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트라이에티오다이드, 트라이메틸암모늄 및 발레레이트. 예를 들어, 본발명의 염은 염산, 황산, 인산, 이인산, 브로민화수소산 및 질산, 또는 유기산, 예컨대, 폼산, 시트르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 석신산, 아세트산, 락트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 2-하이드록시에틸설폰산, 살리실산 및 스테아르산의 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 유사하게, 약제학적으로 허용 가능한 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 본 발명의 염은 알칼리 금속 염: 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리 토금속 염: 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등; 알루미늄 염 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 유기 염기와의 염의 적합한 예로서, 예를 들어, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 사이클로헥실아민, 다이사이클로헥실아민, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민 등과의 염이 있다. 무기산과의 염의 적합한 예로서, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 있다. 유기산과의 염의 적합한 예로서, 예를 들어, 폼산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 석신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염이 있다. 염기성 아미노산과의 염의 적합한 예로서, 예를 들어, 알기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 있다. 산성 아미노산과의 염의 적합한 예로서, 예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 있다.
사용 방법
여러 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해에 반응성인 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 해당 방법은 상기 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 하기 화학식 I' 내지 XXIX' 중 하나 이상 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 유효량의 p38 키나제 저해제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
. 상기 방법은 DUX4 유전자 발현과 연관된 장애의 치료를 포함하되, 여기서 p38 키나제 저해제에 의한 p38 키나제의 저해는 대상체의 세포에서 DUX4 발현 수준 및/또는 1개 이상의 하류 유전자의 발현을 저감시킬 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 I' 내지 XXIX'으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
몇몇 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 I', II', III'a, III'b, 및 IV' 내지 XIV', 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 I', II', IV' 내지 VIII' 및 X' 내지 XIII', 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 II'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 IIIa'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 IIIb'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 IV'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 IV'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 VI'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 VII'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 VIII'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 IX'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 X'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XI'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XII'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XIII'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XIV'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XV'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XVI'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XVII'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XVIII'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XIX'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XX'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XXI'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XXII'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XXIII'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XXIV'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XXV'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XXVI'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XXVII'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XXVIII'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XXIX'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
다수의 실시형태에 있어서, 세포는 근육 세포이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 말단-분화된 근육 세포이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 SMCHD1 유전자에 1개 이상의 돌연변이를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 적어도 1개의 비결실된 4qA 대립유전자를 포함할 수 있다.
다수의 실시형태에 있어서, 세포는, 대조 세포에서 DUX4 폴리펩타이드, 또는 하나 이상의 하류 표적 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 발현 수준에 비해서, DUX4 폴리펩타이드, 또는 하나 이상의 하류 표적 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 증가된 발현 수준을 포함할 수 있다.
다수의 실시형태에 있어서, DUX4는 DUX4 전장(DUX4-fl)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 FSHD와 연관될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 장애는 DUX4 유전자 발현과 연관된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 장애는 DUX4 유전자 발현과 연관되고, DUX4 유전자 발현은 염색체 4q35의 서브텔로머 영역에서 10개 미만의 D4Z4 반복체를 갖는 대상체로부터 기인될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 염색체 4q35의 서브텔로머 영역에서 1개 이상의 거대부수체 D4Z4 반복체의 결실을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 세포는 염색체 4q35의 서브텔로머 영역에서 7개 미만의 거대부수체 D4Z4 반복체를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 p38 키나제 저해제의 투여 전에 염색체 4q35에서 이상조절된 D4Z4 어레이(dysregulated D4Z4 array)를 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 세포는 11개 미만의 반복 단위를 포함하는 이상조절된 D4Z4 어레이를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이상조절된 D4Z4 어레이는 11개 미만, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2개의 반복 단위를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 근육 세포이고, 세포는 p38 키나제 저해제의 투여 전에 염색체 4q35에서 이상조절된 D4Z4 어레이를 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 근육 세포는 11개 미만의 반복 단위를 포함하는 이상조절된 D4Z4 어레이를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이상조절된 D4Z4 어레이는 11개 미만, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2개의 반복 단위를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD이다. FSHD는 FSHD1 및 FSHD2 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD1이다. 다른 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD2이다. 일 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD1 및 FSHD2이다.
일 실시형태에 있어서, 장애는 ICF이다.
일 실시형태에 있어서, 장애는 근위축성 축삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis: ALS)이다.
일 실시형태에 있어서, 장애는 봉입체 근육병(inclusion body myopathy: IBM)이다.
일 실시형태에 있어서, 장애는 암이다. 암은 유잉 육종, 연조직 육종, 횡문근육종, 및 성인 및 소아 B-세포 급성 림프모구 백혈병으로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD1, FSHD2, ICF, ALS, IBM, 유잉 육종, 연조직 육종, 횡문근육종, 및 성인 및 소아 B-세포 급성 림프모구 백혈병 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 대상체는 전사 활성 DUX4의 존재에 기초하여 FSHD를 갖는 것으로 식별된다. 다른 실시형태에 있어서, 대상체는 근육에서 1개 이상의 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A의 존재에 기초하여 FSHD를 갖는 것으로 식별된다. 다른 실시형태에 있어서, 대상체는 건강한 대조군에 비해서 1개 이상의 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A의 증가된 발현 수준의 존재에 기초하여 FSHD를 갖는 것으로 식별된다. 다른 실시형태에 있어서, 대상체는 전사 활성 DUX4의 존재 및 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 또는 ZNF280A의 존재에 기초하여 FSHD를 갖는 것으로 식별된다.
다른 실시형태에 있어서, 방법은 p38 키나제 저해제의 투여 전에 대상체에서 DUX4, ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A 중 하나 이상의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 DUX4, ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A 중 하나 이상의 발현 수준이 건강한 대조군에 비해서 상승된 경우 대상체는 치료가 필요하다고 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 방법은 p38 키나제 저해제의 투여 전후에 세포에서 DUX4, ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A 중 하나 이상의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 p38 키나제 저해제의 투여 전후에 대상체에서 DUX4, ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A 중 하나 이상의 발현 수준을 비교하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 p38 키나제 저해제의 투여 전후에 DUX4, ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A 중 하나 이상의 발현 수준을 비교함으로써 치료의 유효성을 결정하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 발현 수준(들)의 감소는 효과적인 치료를 나타낸다.
몇몇 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A로부터 선택된 1개 이상의 하류 유전자를 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 MBD3L2를 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 ZSCAN4를 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 LEUTX를 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 PRAMEF2를 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 TRIM43을 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 KHDC1L을 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, DUX4 및 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A의 전사 조절제는 p38 키나제에 의해 저해된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 투여하는 것은 물리적 요법, 유산소 운동, 호흡 기능 요법, 기형 교정물(orthopedic intervention)을 포함하는 임상 관리(clinical management)와 조합될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 투여하는 것은 또 다른 약제학적 제제와 p38 키나제 저해제의 투여를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 투여하는 것은 FSHD의 치료를 위한 또 다른 약제학적 제제와 p38 키나제 저해제의 투여를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 투여는 근육 퇴행의 감소를 초래한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 투여는 대상체에서 근육 세포의 세포자멸사의 저감을 초래한다. 일 실시형태에 있어서, 근육 세포는 말단 분화된다.
여러 실시형태에 있어서, 안면견갑상완형 근이영양증(FSHD)을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 해당 방법은 상기 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 화학식 I' 내지 XXIX' 중 하나 이상, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 유효량의 p38 키나제 저해제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 I' 내지 XXIX', 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 I', II', III'a, III'b, 및 IV' 내지 XIV', 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 I', II', IV' 내지 VIII' 및 X' 내지 XIII', 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 II'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 하기 화학식 IIIa'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 하기 화학식 IIIb'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 IV'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 IV'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 VI'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 VII'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 VIII'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 IX'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 X'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XI'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XII'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XIII'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XIV'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XV'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XVI'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XVII'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XVIII'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XIX'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XX'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XXI'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XXII'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XXIII'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XXIV'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XXV'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XXVI'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XXVII'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XXVIII'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 XXIX'의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD이다. FSHD는 FSHD1 및 FSHD2 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD1이다. 다른 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD2이다. 일 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD1 및 FSHD2이다.
여러 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해에 반응성인 장애를 치료하는 방법이 제공도니다. 해당 방법은, 상기 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 유효량의 하기 화학식 V'의 p38 키나제 저해제:
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또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 DUX4 유전자 발현과 연관된 장애의 치료를 포함하되, 여기서 p38 키나제 저해제에 의한 p38 키나제의 저해는 대상체의 세포에서 DUX4 발현 수준 및/또는 1개 이상의 하류 유전자의 발현을 저감시킬 수 있다.
다수의 실시형태에 있어서, 세포는 근육 세포이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 말단-분화된 근육 세포이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 SMCHD1 유전자에 1개 이상의 돌연변이를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 적어도 1개의 비결실된 4qA 대립유전자를 포함할 수 있다.
다수의 실시형태에 있어서, 세포는, 대조 세포에서 DUX4 폴리펩타이드, 또는 하나 이상의 하류 표적 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 발현 수준에 비해서, DUX4 폴리펩타이드, 또는 하나 이상의 하류 표적 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 증가된 발현 수준을 포함할 수 있다.
다수의 실시형태에 있어서, DUX4는 DUX4 전장(DUX4-fl)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 FSHD와 연관될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 장애는 DUX4 유전자 발현과 연관된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 장애는 DUX4 유전자 발현과 연관되고, DUX4 유전자 발현은 염색체 4q35의 서브텔로머 영역에서 10개 미만의 D4Z4 반복체를 갖는 대상체로부터 기인될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 염색체 4q35의 서브텔로머 영역에서 1개 이상의 거대부수체 D4Z4 반복체의 결실을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 세포는 염색체 4q35의 서브텔로머 영역에서 7개 미만의 거대부수체 D4Z4 반복체를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 p38 키나제 저해제의 투여 전에 염색체 4q35에서 이상조절된 D4Z4 어레이를 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 세포는 11개 미만의 반복 단위를 포함하는 이상조절된 D4Z4 어레이를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이상조절된 D4Z4 어레이는 11개 미만, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2개의 반복 단위를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 p38 키나제 저해제의 투여 전에 염색체 4q35에서 이상조절된 D4Z4 어레이를 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 근육 세포는 11개 미만의 반복 단위를 포함하는 이상조절된 D4Z4 어레이를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이상조절된 D4Z4 어레이는 11개 미만, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2개의 반복 단위를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD이다. FSHD는 FSHD1 및 FSHD2 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD1이다. 다른 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD2이다. 일 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD1 및 FSHD2이다.
일 실시형태에 있어서, 장애는 ICF이다.
일 실시형태에 있어서, 장애는 ALS이다.
일 실시형태에 있어서, 장애는 IBM이다.
일 실시형태에 있어서, 장애는 암이다. 암은 유잉 육종, 연조직 육종, 횡문근육종, 및 성인 및 소아 B-세포 급성 림프모구 백혈병으로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD1, FSHD2, ICF, ALS, IBM, 유잉 육종, 연조직 육종, 횡문근육종, 및 성인 및 소아 B-세포 급성 림프모구 백혈병 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 대상체는 전사 활성 DUX4의 존재에 기초하여 FSHD를 갖는 것으로 식별된다. 다른 실시형태에 있어서, 대상체는 근육에서 1개 이상의 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A의 존재에 기초하여 FSHD를 갖는 것으로 식별된다. 다른 실시형태에 있어서, 대상체는 건강한 대조군에 비해서 1개 이상의 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A의 증가된 발현 수준의 존재에 기초하여 FSHD를 갖는 것으로 식별된다. 다른 실시형태에 있어서, 대상체는 전사 활성 DUX4의 존재 및 1개 이상의 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A의 존재에 기초하여 FSHD를 갖는 것으로 식별된다.
다른 실시형태에 있어서, 방법은 p38 키나제 저해제의 투여 전에 대상체에서 DUX4, ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A 중 하나 이상의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 DUX4, ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A 중 하나 이상의 발현 수준이 건강한 대조군에 비해서 상승된 경우 대상체는 치료가 필요하다고 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 방법은 p38 키나제 저해제의 투여 전후에 세포에서 DUX4, ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A 중 하나 이상의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 p38 키나제 저해제의 투여 전후에 대상체에서 DUX4, ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A 중 하나 이상의 발현 수준을 비교하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 p38 키나제 저해제의 투여 전후에 DUX4, ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A 중 하나 이상의 발현 수준을 비교함으로써 치료의 유효성을 결정하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 발현 수준(들)의 감소는 효과적인 치료를 나타낸다.
몇몇 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A로부터 선택된 1개 이상의 하류 유전자를 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 MBD3L2를 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 ZSCAN4를 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 LEUTX를 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 PRAMEF2를 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 TRIM43을 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 KHDC1L을 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, DUX4의 전자 조절제 및 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A는 p38 키나제에 의해 저해된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 투여하는 것은 물리적 요법, 유산소 운동, 호흡 기능 요법, 기형 교정물을 포함하는 임상 관리와 조합될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 투여하는 것은 또 다른 약제학적 제제와 p38 키나제 저해제의 투여를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 투여하는 것은 FSHD의 치료를 위한 또 다른 약제학적 제제와 p38 키나제 저해제의 투여를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 투여는 근육 퇴행의 감소를 초래한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 투여는 대상체에서 근육 세포의 세포자멸사의 저감을 초래한다. 일 실시형태에 있어서, 근육 세포는 말단 분화된다.
여러 실시형태에 있어서, 안면견갑상완형 근이영양증(FSHD)을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 해당 방법은 상기 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 유효량의 하기 화학식 V'의 p38 키나제 저해제 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00011
.
몇몇 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD이다. FSHD는 FSHD1 및 FSHD2 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD1이다. 다른 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD2이다. 일 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD1 및 FSHD2이다.
여러 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해에 반응성인 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 해당 방법은 상기 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 화학식 I 내지 XIII(이하에 기재된 부류 I 내지 XIII) 중 하나 이상, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 유효량의 p38 키나제 저해제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 DUX4 유전자 발현과 연관된 장애의 치료를 포함하며, 여기서 p38 키나제 저해제에 의한 p38 키나제의 저해는 대상체의 세포에서 DUX4 발현 수준 및/또는 1개 이상의 하류 유전자의 발현을 저감시킬 수 있다.
다수의 실시형태에 있어서, 세포는 근육 세포이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 말단-분화된 근육 세포이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 SMCHD1 유전자에 1개 이상의 돌연변이를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 적어도 1개의 비결실된 4qA 대립유전자를 포함할 수 있다.
다수의 실시형태에 있어서, 세포는, 대조 세포에서 DUX4 폴리펩타이드, 또는 하나 이상의 하류 표적 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 발현 수준에 비해서, DUX4 폴리펩타이드, 또는 하나 이상의 하류 표적 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 증가된 발현 수준을 포함할 수 있다.
다수의 실시형태에 있어서, DUX4는 DUX4 전장(DUX4-fl)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 FSHD와 연관될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 장애는 DUX4 유전자 발현과 연관된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 장애는 DUX4 유전자 발현과 연관되고, DUX4 유전자 발현은 염색체 4q35의 서브텔로머 영역에서 10개 미만의 D4Z4 반복체를 갖는 대상체로부터 기인될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 염색체 4q35의 서브텔로머 영역에서 1개 이상의 거대부수체 D4Z4 반복체의 결실을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 세포는 염색체 4q35의 서브텔로머 영역에서 7개 미만의 거대부수체 D4Z4 반복체를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 p38 키나제 저해제의 투여 전에 염색체 4q35에서 이상조절된 D4Z4 어레이를 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 세포는 11개 미만의 반복 단위를 포함하는 이상조절된 D4Z4 어레이를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이상조절된 D4Z4 어레이는 11개 미만, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2개의 반복 단위를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 근육 세포이고, 세포는 p38 키나제 저해제의 투여 전에 염색체 4q35에서 이상조절된 D4Z4 어레이를 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 근육 세포는 11개 미만의 반복 단위를 포함하는 이상조절된 D4Z4 어레이를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이상조절된 D4Z4 어레이는 11개 미만, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2개의 반복 단위를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD이다. FSHD는 FSHD1 및 FSHD2 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD1이다. 다른 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD2이다. 일 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD1 및 FSHD2이다.
일 실시형태에 있어서, 장애는 ICF이다.
일 실시형태에 있어서, 장애는 ALS이다.
일 실시형태에 있어서, 장애는 IBM이다.
일 실시형태에 있어서, 장애는 암이다. 암은 유잉 육종, 연조직 육종, 횡문근육종, 및 성인 및 소아 B-세포 급성 림프모구 백혈병으로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD1, FSHD2, ICF, ALS, IBM, 유잉 육종, 연조직 육종, 횡문근육종, 및 성인 및 소아 B-세포 급성 림프모구 백혈병 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 대상체는 전사 활성 DUX4의 존재에 기초하여 FSHD를 갖는 것으로 식별된다. 다른 실시형태에 있어서, 대상체는 근육에서 1개 이상의 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A의 존재에 기초하여 FSHD를 갖는 것으로 식별된다. 다른 실시형태에 있어서, 대상체는 건강한 대조군에 비해서 1개 이상의 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A의 증가된 발현 수준의 존재에 기초하여 FSHD를 갖는 것으로 식별된다. 다른 실시형태에 있어서, 대상체는 전사 활성 DUX4의 존재 및 1개 이상의 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A의 존재에 기초하여 FSHD를 갖는 것으로 식별된다.
다른 실시형태에 있어서, 방법은 p38 키나제 저해제의 투여 전에 대상체에서 DUX4, ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A 중 하나 이상의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 DUX4, ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A 중 하나 이상의 발현 수준이 건강한 대조군에 비해서 상승된 경우 대상체는 치료가 필요하다고 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 방법은 p38 키나제 저해제의 투여 전후에 대상체의 세포에서 DUX4, ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A 중 하나 이상의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 p38 키나제 저해제의 투여 전후에 대상체에서 DUX4, ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A 중 하나 이상의 발현 수준을 비교하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 p38 키나제 저해제의 투여 전후에 DUX4, ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A 중 하나 이상의 발현 수준을 비교함으로써 치료의 유효성을 결정하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 발현 수준(들)의 감소는 효과적인 치료를 나타낸다.
몇몇 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A로부터 선택된 1개 이상의 하류 유전자를 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 MBD3L2를 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 ZSCAN4를 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 LEUTX를 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 PRAMEF2를 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 TRIM43을 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 KHDC1L을 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, DUX4 및 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A의 전사 조절제는 p38 키나제에 의해 저해된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 투여하는 것은 물리적 요법, 유산소 운동, 호흡 기능 요법, 기형 교정물을 포함하는 임상 관리와 조합될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 투여하는 것은 또 다른 약제학적 제제와 p38 키나제 저해제의 투여를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 투여하는 것은 FSHD의 치료를 위한 또 다른 약제학적 제제와 p38 키나제 저해제의 투여를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 투여는 근육 퇴행의 감소를 초래한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 투여는 대상체에서 근육 세포의 세포자멸사의 저감을 초래한다. 일 실시형태에 있어서, 근육 세포는 말단 분화된다.
여러 실시형태에 있어서, 안면견갑상완형 근이영양증(FSHD)을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 해당 방법은 상기 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 유효량의, 화학식 I 내지 XIII(이하에 기재된 부류 I-XIII) 중 1종 이상, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 p38 키나제 저해제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 화학식 I 내지 XIII을 특징으로 하는 부류 I 내지 XIII 중 하나 이상으로부터 선택된다. 각 화학적 식별자, 예컨대, R1, R2, X, Z 등은, 기재된 부류에 고유하다. 마찬가지로, 임의의 이러한 화학적 식별자 또는 화학적 명명 용어, 예컨대, 아릴, 헤테로아릴, 알킨일 등의 각 정의는 기재된 부류에 고유하다. 임의의 이러한 화학적 명명 용어가 특정 부류에 대해서 구체적으로 정의되지 않은 경우, 용어는 당업자에 의해 이해되는 정의를 내포하는 것으로 해석되어야 한다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 부류 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII 및 XIII, 또는 이들의 임의의 조합물로부터 선택된다. 예를 들어, p38 키나제 저해제는 부류 I, II 및 III으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, p38 키나제 저해제는 부류 III 및 V로부터 선택될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 부류 I로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 부류 II로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 부류 III으로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 부류 IV로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 부류 V로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 부류 VI으로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 부류 VII로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 부류 VIII로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 부류 IX로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 부류 X로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 부류 XI으로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 부류 XII로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 부류 XIII로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 부류 I, II, III, V, VI, VII, VIII, X, XI, XII 및 XIII로부터 선택된다.
부류 I 설명
부류 I의 화합물은 US 7,276,527(이의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 편입됨)의 개시내용에 따라서 제조될 수 있다.
부류 I은 화학식 (I)의 선택적으로 N-산화된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
Figure pct00012
식 중:
R1은 하기 (i) 내지 (iv)로부터 선택된다:
(i) 수소,
(ii) C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6사이클로알킬, C6-14　아릴 및 C7-16　아르알킬기로부터 선택된 기(여기서 C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6사이클로알킬, C6-14　아릴 또는 C7-16　아르알킬은 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)
(iii) -(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5 또는 -SO2-R7 ,
(여기서:
R5는 수소, C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴, 또는 C7-16　아르알킬이되, 상기 C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴, 또는 C7-16　아르알킬은 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고,
R6은 수소 또는 C1-6　알킬이고,
R7은 C1-6　알킬, C2-6알켄일, C2-6　알킨일, C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴 또는 C7-16　아르알킬임(여기서 C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴, 또는 C7-16　아르알킬은 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)), 또는
(iv) 하기 (a) 내지 (c)로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 아미노기:
(a) C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴 또는 C7-16　아르알킬(여기서 C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴 및 C7-16　아르알킬은 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨),
(b) -(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5 또는 -SO2-R7, 및
(c) 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6　알킬리덴,
R2는 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C6-14　단환식 또는 축합 다환식 아릴이고;
R3은 수소 또는 C6-14　아릴이되, 여기서 상기 C6-14 아릴은 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
X는 -S-, S(O)- 또는 S(O)2-이고;
Y는 결합, -O-, -S-, S(O)-, S(O)2- 또는 NR4이되,
여기서 R4는,
(a) 수소,
(b) C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴 또는 C7-16　아르알킬(여기서 상기 C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴 및 C7-16　아르알킬은 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨),
(c) -(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5 또는 -SO2-R7이고;
Z는 결합, C1-15　알킬렌, C2-16　알켄일렌 또는 C2-16　알킨일렌이고(여기서 상기 C1-15　알킬렌, C2-16　알켄일렌 또는 C2-16　알킨일렌은 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨); 그리고
치환체군 A의 치환체는 옥소, 할로겐, C1-3　알킬렌다이옥시, 나이트로, 사이아노, 선택적으로 할로겐화 C1-6　알킬, 선택적으로 할로겐화 C2-6　알켄일, 카복시 C2-6　알켄일, 선택적으로 할로겐화 C2-6　알킨일, 선택적으로 할로겐화 C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴, 선택적으로 할로겐화 C1-8　알콕시, C1-6　알콕시-카보닐-C1-6　알콕시, 하이드록시, C6-14　아릴옥시, C7-16　아르알킬옥시, 머캅토, 선택적으로 할로겐화 C1-6　알킬티오, C6-14　아릴티오, C7-16아르알킬티오, 아미노, 모노-C1-6　알킬아미노, 모노-C6-14　아릴아미노, 다이-C1-6알킬아미노, 다이-C6-14　아릴아미노, 폼일, 카복시, C1-6　알킬-카보닐, C3-6사이클로알킬-카보닐, C1-6　알콕시-카보닐, C6-14　아릴-카보닐, C7-16　아르알킬-카보닐, C6-14　아릴옥시-카보닐, C7-16　아르알킬옥시-카보닐, 카바모일, 티오카바모일, 모노-C1-6　알킬-카바모일, 다이-C1-6　알킬-카바모일, C6-14아릴-카바모일, C1-6　알킬설포닐, C6-14　아릴설포닐, C1-6　알킬설피닐, C6-14아릴설피닐, 폼일아미노, C1-6　알킬-카보닐아미노, C6-14　아릴-카보닐아미노, C1-6　알콕시-카보닐아미노, C1-6　알킬설포닐아미노, C6-14　아릴설포닐아미노, C1-6　알킬-카보닐옥시, C6-14　아릴-카보닐옥시, C1-6　알콕시-카보닐옥시, 모노-C1-6　알킬-카바모일옥시, 다이-C1-6　알킬-카바모일옥시, C6-14　아릴-카바모일옥시, 설포, 설파모일, 설핀아모일 및 설펜아모일로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 부류 I로부터의 p38 키나제 저해제는 하기로부터 선택된다:
(F) N-[5-[2-벤조일아미노-4-피리딜)-4-(3,5-다이메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아마이드;
N-[5-(2-벤질아미노-4-피리딜)-4-(3,5-다이메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아마이드;
N-[4-[4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아마이드;
N-[4-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아마이드;
N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아마이드;
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아마이드;
N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아마이드;
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아마이드;
N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아마이드;
N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아마이드;
N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-(4-메톡시페닐)프로피온아마이드;
N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-4-페닐부티르아마이드;
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아마이드;
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아마이드;
N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아마이드;
N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아마이드;
N-[4-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아마이드;
N-[4-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아마이드;
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아마이드;
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아마이드;
N-벤질-N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민;
N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-페닐에틸)아민;
N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(3-페닐프로필)아민;
N-벤질-N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민;
N-[4-(4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-페닐에틸)아민;
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(3-페닐프로필)아민;
N-벤질-N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민;
N-(4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-페닐에틸)아민;
N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(3-페닐프로필)아민;
N-벤질-N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민;
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-페닐에틸)아민;
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(3-페닐프로필)아민;
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸설포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아마이드;
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸설포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아마이드;
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸설포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아마이드;
N-벤질-N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸설포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민;
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸설포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(3-페닐프로필)아민;
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸설포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-페닐에틸)아민;
N-(4-플루오로벤질)-N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸설포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민;
(E) [4-(3,5-다이메틸페닐)-5-(2-페닐메틸옥시-4-피리딜)-1,3-티아졸-2-일]아민;
N-[4-[2-벤조일아미노-4-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아마이드;
N-[4-(4-메톡시페닐)-5-[2-[(3-피리딜카보닐아미노)]-4-피리딜]-1,3-티아졸-2-일]니코틴아마이드;
N-[4-[2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아마이드;
N-[4-[2-아미노-4-(3,5-다이메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아마이드;
N-[4-[2-아미노-4-(3,5-다이메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤질아민;
N-[4-[2-아미노-4-(3,5-다이메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아마이드; 염산염;
N-[4-[2-아미노-4-(3,5-다이메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤질아민 이염산염; 및
N-(4-(2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아마이드 ("TAK-715"), 화학식 (I').
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 N-(4-(2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아마이드 ("TAK-715"), 화학식 (I')이다.
부류 I 정의
전술한 화학식에서, R1은 수소 원자, 선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기, 선택적으로 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환체를 갖는 아미노기 또는 아실기를 나타낸다.
R1로 표시되는 "아실기"로서, 예를 들어, 화학식: -(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5 또는 -SO2-R7(여기서 R5는 수소 원자, 선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기 또는 선택적으로 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 기를 나타내고, R6은 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내고, R7은 선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기 또는 선택적으로 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 기를 나타냄) 등으로 표시된 아실기가 있다.
전술한 화학식에서, "선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서, 예를 들어, 비환식 또는 환식 탄화수소기(예를 들어, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬 등) 등이 있다. 이들 중에서, 1 내지 16개의 탄소수를 갖는 비환식 또는 환식 탄화수소기가 바람직하다.
"알킬"로서, 예를 들어, C1-6　알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등)이 바람직하고, 특히, C1-3　알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소프로필) 등이 바람직하다.
"알켄일"로서, 예를 들어, C2-6　알켄일(예를 들어, 비닐, 알릴, 아이소프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 2-메틸-2-프로펜일, 1-메틸-2-프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일 등) 등이 바람직하다.
"알킨일"로서, 예를 들어, C2-6　알킨일(예를 들어, 에틴일, 프로파길, 1-부틴일, 2-부틴일, 3-부틴일, 1-헥신일 등) 등이 바람직하다.
"사이클로알킬"로서, 예를 들어, C3-6　사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등) 등이 바람직하다.
"아릴"로서, 예를 들어, C6-14　아릴(예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-바이페닐릴, 3-바이페닐릴, 4-바이페닐릴, 2-안트릴 등) 등이 바람직하다.
"아르알킬"로서, 예를 들어, C7-16　아르알킬(예를 들어, 벤질, 페네틸, 다이페닐메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2,2-다이페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸 등) 등이 바람직하다.
R5로 표시된 "선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기"의 "치환체"로서, 예를 들어, 옥소, 할로겐 원자(예를 들어, 플루오린, 염소, 브로민, 요오드 등), C1-3　알킬렌다이옥시(예를 들어, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시 등), 나이트로, 사이아노, 선택적으로 할로겐화 C1-6　알킬, 선택적으로 할로겐화 C2-6　알켄일, 카복시 C2-6　알켄일(예를 들어, 2-카복시에텐일, 2-카복시-2-메틸에텐일 등), 선택적으로 할로겐화 C2-6　알킨일, 선택적으로 할로겐화 C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴(예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-바이페닐릴, 3-바이페닐릴, 4-바이페닐릴, 2-안트릴 등), 선택적으로 할로겐화 C1-8　알콕시, C1-6　알콕시-카보닐-C1-6　알콕시(예를 들어, 에톡시카보닐메틸옥시 등), 하이드록시, C6-14　아릴옥시(예를 들어, 페닐옥시, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시 등), C7-16아르알킬옥시(예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시 등), 머캅토, 선택적으로 할로겐화 C1-6　알킬티오, C6-14　아릴티오(예를 들어, 페닐티오, 1-나프틸티오, 2-나프틸티오 등), C7-16　아르알킬티오(예를 들어, 벤질티오, 페네틸티오 등), 아미노, 모노-C1-6알킬아미노(예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노 등), 모노-C6-14　아릴아미노(예를 들어, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), 다이-C1-6　알킬아미노(예를 들어, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 에틸메틸아미노 등), 다이-C6-14아릴아미노(예를 들어, 다이페닐아미노 등), 폼일, 카복시, C1-6알킬-카보닐(예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 등), C3-6　사이클로알킬-카보닐(예를 들어, 사이클로프로필카보닐, 사이클로펜틸카보닐, 사이클로헥실카보닐 등), C1-6　알콕시-카보닐(예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, tert-부톡시카보닐 등), C6-14　아릴-카보닐(예를 들어, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), C7-16　아르알킬-카보닐(예를 들어, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐 등), C6-14　아릴옥시-카보닐(예를 들어, 페녹시카보닐 등), C7-16　아르알킬옥시-카보닐(예를 들어, 벤질옥시카보닐, 페네틸옥시카보닐 등), 5 또는 6원 헤테로사이클릭 카보닐(예를 들어, 니코티노일, 아이소니코티노일, 테노일, 퓨로일, 몰폴리노카보닐, 티오몰폴리노카보닐, 피페라진-1-일카보닐, 피롤리딘-1-일카보닐 등), 카바모일, 티오카바모일, 모노-C1-6알킬-카바모일(예를 들어, 메틸카바모일, 에틸카바모일 등), 다이-C1-6　알킬-카바모일(예를 들어, 다이메틸카바모일, 다이에틸카바모일, 에틸메틸카바모일 등), C6-14　아릴-카바모일(예를 들어, 페닐카바모일, 1-나프틸카바모일, 2-나프틸카바모일 등), 5 또는 6원 헤테로사이클릭 카바모일(예를 들어, 2-피리딜카바모일, 3-피리딜카바모일, 4-피리딜카바모일, 2-티엔일카바모일, 3-티엔일카바모일 등), C1-6　알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐, 에틸설포닐 등), C6-14　아릴설포닐(예를 들어, 페닐설포닐, 1-나프틸설포닐, 2-나프틸설포닐 등), C1-6　알킬설피닐(예를 들어, 메틸설피닐, 에틸설피닐 등), C6-14　아릴설피닐(예를 들어, 페닐설피닐, 1-나프틸설피닐, 2-나프틸설피닐 등), 폼일아미노, C1-6　알킬-카보닐아미노(예를 들어, 아세틸아미노 등), C6-14　아릴-카보닐아미노(예를 들어, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등), C1-6　알콕시-카보닐아미노(예를 들어, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 프로폭시카보닐아미노, 부톡시카보닐아미노 등), C1-6알킬설포닐아미노(예를 들어, 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노 등), C6-14　아릴설포닐아미노(예를 들어, 페닐설포닐아미노, 2-나프틸설포닐아미노, 1-나프틸설포닐아미노 등), C1-6　알킬-카보닐옥시(예를 들어, acet옥시, 프로피오닐옥시 등), C6-14　아릴-카보닐옥시(예를 들어, 벤조일옥시, 나프틸카보닐옥시 등), C1-6　알콕시-카보닐옥시(예를 들어, 메톡시카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시, 프로폭시카보닐옥시, 부톡시카보닐옥시 등), 모노-C1-6　알킬-카바모일옥시(예를 들어, 메틸카바모일옥시, 에틸카바모일옥시 등), 다이-C1-6　알킬-카바모일옥시(예를 들어, 다이메틸카바모일옥시, 다이에틸카바모일옥시 등), C6-14　아릴-카바모일옥시(예를 들어, 페닐카바모일옥시, 나프틸카바모일옥시 등), 니코티노일옥시, 선택적으로 치환체를 갖는 5 내지 7원 포화 환식 아미노, 5 내지 10원 방향족 헤테로사이클릭 기(예를 들어, 2-티엔일, 3-티엔일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-아이소퀴놀릴, 3-아이소퀴놀릴, 4-아이소퀴놀릴, 5-아이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아테트라졸릴, 2-벤조 [b]티엔일, 3-벤조[b]티엔일, 2-벤조[b]퓨란일, 3-벤조[b]퓨란일 등), 설포, 설파모일, 설핀아모일, 설펜아모일 등이 있다.
"탄화수소기"는 치환 가능한 위치에 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 전술한 치환체를 가질 수 있고, 치환체의 개수가 2개 이상인 경우, 각각의 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
전술한 "선택적으로 할로겐화 C1-6　알킬"로서는, 예를 들어, 선택적으로 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 플루오린, 염소, 브로민, 요오드 등)를 갖는 C1-6　알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등이 있다. 그 예는 메틸, 클로로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트라이플루오로프로필, 아이소프로필, 부틸, 4,4,4-트라이플루오로부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트라이플루오로펜틸, 헥실, 6,6,6-트라이플루오로헥실 등이다.
전술한 "선택적으로 할로겐화 C2-6　알켄일"로서는, 예를 들어, 선택적으로 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 플루오린, 염소, 브로민, 요오드 등)를 갖는 C2-6　알켄일(예를 들어, 비닐, 프로펜일, 아이소프로펜일, 2-부텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 5-헥센-1-일) 등이 있다.
전술한 "선택적으로 할로겐화 C2-6　알킨일"로서는, 선택적으로 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 플루오린, 염소, 브로민, 요오드 등)를 갖는 C2-6알킨일(예를 들어, 2-부틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 5-헥신-1-일 등) 등이 있다.
전술한 "선택적으로 할로겐화 C3-6　사이클로알킬"로서는, 예를 들어, 선택적으로 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 플루오린, 염소, 브로민, 요오드 등)를 갖는 C3-6　사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등) 등이 있다. 그 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4,4-다이클로로사이클로헥실, 2,2,3,3-테트라플루오로사이클로펜틸, 4-클로로사이클로헥실 등이다.
전술한 "선택적으로 할로겐화 C1-8　알콕실"로서는, 예를 들어, 선택적으로 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 플루오린, 염소, 브로민, 요오드 등)를 갖는 C1-8　알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, 아이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 등이 있다. 그 예는 메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트라이플루오로부톡시, 아이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등이다.
전술한 "선택적으로 할로겐화 C1-6　알킬티오"로서는, 예를 들어, 선택적으로 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 플루오린, 염소, 브로민, 요오드 등)를 갖는 C1-6　알킬티오(예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 아이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 등) 등이 있다. 그 예는 메틸티오, 다이플루오로메틸티오, 트라이플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 아이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트라이플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등이다.
전술한 "선택적으로 치환체를 갖는 5 내지 7원 포화 환식 아미노"의 "5 내지 7원 포화 환식 아미노"로서, 1개의 질소 원자 및 탄소 원자 이외에, 선택적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 포화 환식 아미노가 있고, 그 예는 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 몰폴리노, 티오몰폴리노, 헥사하이드로아제핀-1-일 등이다.
"선택적으로 치환체를 갖는 5 내지 7원 포화 환식 아미노"의 "치환체"로서, 예를 들어, 1 내지 3개의 C1-6　알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), C6-14　아릴(예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-바이페닐릴, 3-바이페닐릴, 4-바이페닐릴, 2-안트릴 등), C1-6　알킬-카보닐(예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 등), 5 내지 10원 방향족 헤테로사이클릭 기(예를 들어, 2-티엔일, 3-티엔일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-아이소퀴놀릴, 3-아이소퀴놀릴, 4-아이소퀴놀릴, 5-아이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아테트라졸릴, 2-벤조[b]티엔일, 3-벤조[b]티엔일, 2-벤조[b]퓨란일, 3-벤조[b]퓨란일 등) 옥소 등이 있다.
R5로 표시된 "선택적으로 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 기" 중 "헤테로사이클릭 기"로서, 예를 들어, 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 (단환식, 이환식 또는 삼환식) 헤테로사이클로부터 1개의 임의의 수소 원자를 제거함으로써 얻어진 1가기가 있고, 바람직하게는 (i) 5 내지 14원 (바람직하게는 5 내지 10원, 특히 바람직하게는 5 내지 6원) 방향족 헤테로사이클, (ii) 5 내지 10원 (바람직하게는 5 내지 6원) 비-방향족 헤테로사이클 또는 (iii) 7 내지 10원 가교 헤테로사이클이 있다.
전술한 "5 내지 14원 (바람직하게는 5 내지 10원) 방향족 헤테로사이클"로서, 방향족 헤테로사이클, 예컨대, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 벤조[b]퓨란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈아이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 아이소인돌, 1H-인다졸, 퓨린, 4H-퀴놀리진, 아이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카바졸, β-카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 티아졸, 아이소티아졸, 페노티아진, 아이소옥사졸, 푸라잔, 페녹사진 등, 및 이들 고리(바람직하게는 단환식)를 1 또는 복수(바람직하게는 1 내지 2개)의 방향족 고리(예를 들어, 벤젠 고리 등)와 축합시킴으로써 형성된 고리가 있다.
전술한 "5 내지 10원 비-방향족 헤테로사이클"로서, 예를 들어, 피롤리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 몰폴린, 티오몰폴린, 다이옥사졸, 옥사다이아졸린, 티아다이아졸린, 트라이아졸린, 티아다이아졸, 다이티아졸 등이 있다.
전술한 "7 내지 10원 가교 헤테로사이클"로서, 예를 들어, 퀴누클리딘, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 등이 있다.
"헤테로사이클릭 기"는 바람직하게는 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 (바람직하게는 5 내지 10원) (단환식 또는 이환식) 헤테로사이클릭 기이다. 특히, 그 예는 방향족 헤테로사이클릭 기, 예컨대, 2-티엔일, 3-티엔일, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-아이소퀴놀릴, 3-아이소퀴놀릴, 4-아이소퀴놀릴, 5-아이소퀴놀릴, 피라진일, 2-피리미딘일, 4-피리미딘일, 3-피롤릴, 2-이미다졸릴, 3-피리다진일, 3-아이소티아졸릴, 3-아이소옥사졸릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아테트라졸릴, 2-벤조[b]티엔일, 3-벤조[b]티엔일, 2-벤조[b]퓨란일, 3-벤조[b]퓨란일 등, 및 비-방향족 헤테로사이클릭 기, 예컨대, 1-피롤리딘일, 2-피롤리딘일, 3-피롤리딘일, 2-이미다졸린일, 4-이미다졸린일, 2-피라졸리딘일, 3-피라졸리딘일, 4-피라졸리딘일, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 1-피페라진일, 2-피페라진일, 몰폴리노, 티오몰폴리노 등이다.
이들 중에서, 예를 들어, 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 기가 더 바람직하다. 특히, 그 예는 2-티엔일, 3-티엔일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 피라진일, 2-피리미딘일, 3-피롤릴, 3-피리다진일, 3-아이소티아졸릴, 3-아이소옥사졸릴, 1-피롤리딘일, 2-피롤리딘일, 3-피롤리딘일, 2-이미다졸린일, 4-이미다졸린일, 2-피라졸리딘일, 3-피라졸리딘일, 4-피라졸리딘일, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 1-피페라진일, 2-피페라진일, 몰폴리노, 티오몰폴리노 등이다.
"선택적으로 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 기"의 "치환체"로서, 예를 들어, R5로 표시된 "선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기"의 치환체와 동일한 "치환체"가 있다.
"헤테로사이클릭 기"는 치환 가능한 위치에 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 전술한 치환체를 가질 수 있고, 치환체의 개수가 2개 이상인 경우, 각각의 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
R6으로 표시된 "C1-6　알킬"로서, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등이 있다.
R7로 표시된 "선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기" 및 "선택적으로 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 기"로서, 예를 들어, 각각 R5로 표시되는 전술한 "선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기" 및 "선택적으로 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 기"가 있다.
R1로 표시된 "선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기" 및 "선택적으로 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 기"로서, 예를 들어, 각각 R5로 표시된 전술한 "선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기" 및 "선택적으로 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 기"가 있다.
R1로 표시된 "선택적으로 치환체를 갖는 아미노기"로서, 예를 들어, (1) 1 또는 2개의 치환체를 선택적으로 갖는 아미노기 및 (2) 선택적으로 치환체를 갖는 환식 아미노기 등.
상기 (1)의 "1 또는 2개의 치환체를 선택적으로 갖는 아미노기"의 "치환체"로서, 예를 들어, 선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기, 선택적으로 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 기, 아실기, 선택적으로 치환체를 갖는 알킬리덴기 등이 있다. 이들 "선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기" 및 "선택적으로 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 기"로서, 각각 위에서 기재된 R5로 표시된 것과 동일한 "선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기" 및 "선택적으로 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 기"가 있다. "아실기"로서, 위에서 기재된 R1로 표시된 것과 동일한 "아실기"가 있다.
"선택적으로 치환체를 갖는 알킬리덴기" 중 "알킬리덴기"로서, 예를 들어, C1-6　알킬리덴기(예를 들어, 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴 등) 등이 있다. " 치환체를 선택적으로 갖는 알킬리덴기"의 "치환체"로서, R5로 표시된 "선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기"의 "치환체"와 동일한 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체가 있다.
"1 또는 2개의 치환체를 선택적으로 갖는 아미노기"의 전술한 "치환체"의 수가 2인 경우, 각각의 치환체가 동일 또는 상이할 수 있다.
상기 (2) 중 "선택적으로 치환체를 갖는 환식 아미노기"의 "환식 아미노기"로서, 1개의 질소 원자 및 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5 내지 7원 비-방향족 환식 아미노기가 있다. 특히, 그 예는 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 몰폴리노, 티오몰폴리노, 헥사하이드로아제핀-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 2,3-다이하이드로-1H-이미다졸-1-일, 테트라하이드로-1(2H)-피리미딘일, 3,6-다이하이드로-1(2H)-피리미딘일, 3,4-다이하이드로-1(2H)-피리미딘일 등이다. "선택적으로 치환체를 갖는 환식 아미노" 중 "치환체"로서, R5로 표시된 "선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기"의 "치환체"로서 상세히 기재된 "5 내지 7원 포화 환식 아미노기"의 "치환체"와 동일한 1 내지 3개의 것이 있다.
1개의 옥소를 갖는 5 내지 7원 비-방향족 환식 아미노기의 예는, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다졸-1-일, 2-옥소테트라하이드로-1(2H)-피리미딘일, 2-옥소-3,6-다이하이드로-1(2H)-피리미딘일, 2-옥소-3,4-다이하이드로-1(2H)-피리미딘일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소피페리디노, 2-옥소피페라진-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 2-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로아제핀-1-일 등이 있다.
R1로서, 선택적으로 치환체를 갖는 아미노기, 선택적으로 치환체를 갖는 아릴기 및 선택적으로 치환체를 갖는 알킬기 등이 바람직하다.
"선택적으로 치환체를 갖는 아미노기"의 추가의 바람직한 예는 화학식: -(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5 또는 -SO2-R7[여기서 각각의 기호는 위에서 기재된 것과 동일한 의미를 나타냄]로 표시된 1 또는 2개의 아실을 선택적으로 갖는 아미노기이다. 특히 바람직한 예는 화학식: -C(C=O)-R5 또는 -(C=O)-NR5R6[여기서 각각의 기호는 위에서 기재된 것과 동일한 의미를 나타냄]으로 표시된 1 또는 2개의 아실을 선택적으로 가진 아미노기이다.
"선택적으로 치환체를 갖는 아릴기"로서, 예를 들어, 바람직하게는 C1-6　알킬티오, C6-14아릴티오, C1-6　알킬설피닐, C6-14　아릴설피닐, C1-6　알킬설포닐, C6-14아릴설포닐 및 카복시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체를 선택적으로 갖는 C6-14　아릴기(바람직하게는 페닐기 등)가 있다.
"선택적으로 치환체를 갖는 알킬기"로서, 예를 들어, 할로겐 원자, C1-6　알콕시, 하이드록시, 카복시 및 C1-6　알콕시-카보닐 등으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등)가 바람직하고, 특히 C1-3알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸 등이 바람직하다.
이들 중에서, R1로서, (i) C1-6　알킬기(예를 들어, C1-4　알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸), (ii) C1-6　알킬티오(예를 들어, 메틸티오), C1-6　알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐) 및 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 플루오린 원자)로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 C6-14　아릴기(예를 들어, 페닐기) 또는 (iii) 화학식: -(C=O)-R5'로 표시된 1 또는 2개의 아실을 선택적으로 갖는 아미노기(여기서 R5'는 {서클 어라운드(circle around) (1)} C1-6　알킬기(예를 들어, C1-3　알킬기, 예컨대, 메틸), {서클 어라운드 (2)} C6-14아릴기(예를 들어, 페닐기) 또는 {서클 어라운드 (3)} 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로사이클릭 기(예를 들어, 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 기, 예컨대, 피리딜기)를 나타냄)가 바람직하다. R5' 및 R5"로서, 페닐기 또는 피리딜기가 적합하다.
전술한 화학식에서, R2는 선택적으로 치환체를 갖는 방향족 기를 나타낸다.
R2로 표시된 "치환체를 선택적으로 갖는 방향족 기"의 "방향족 기"로서, 예를 들어, 방향족 탄화수소기, 방향족 헤테로사이클릭 기 등이 있다.
"방향족 탄화수소기"로서, 그 예는 C6-14단환식 또는 축합 다환식 (이환식 또는 삼환식) 방향족 탄화수소기 등을 포함한다. 예로서, C6-14　아릴기 등, 예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-바이페닐릴, 3-바이페닐릴, 4-바이페닐릴, 2-안트릴 등, 더욱 바람직하게는, C6-10　아릴기 등(예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등, 바람직하게는 페닐 등)이 있다.
"방향족 헤테로사이클릭 기"로서, 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원(바람직하게는 5 내지 10원) 방향족 헤테로사이클의 하나의 임의의 수소 원자를 제거함으로써 얻어진 1가기가 있다.
전술한 "5 내지 14원 (바람직하게는 5 내지 10원) 방향족 헤테로사이클"로서, 예를 들어, 방향족 헤테로사이클, 예컨대, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 벤조[b]퓨란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈아이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 아이소인돌, 1H-인다졸, 퓨린, 4H-퀴놀리진, 아이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카바졸, β-카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 티아졸, 아이소티아졸, 페노티아진, 아이소옥사졸, 푸라잔, 페녹사진 등, 및 이들 고리 (바람직하게는 단환)를 1 또는 복수의(바람직하게는 1 또는 2) 방향족 고리(예를 들어, 벤젠 고리 등)와 축합함으로써 형성된 고리가 있다.
"방향족 헤테로사이클릭 기"로서, 바람직하게는 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 (바람직하게는 5 내지 10원)(단환식 또는 이환식) 방향족 헤테로사이클릭 기가 있고, 특히, 방향족 헤테로사이클릭 기, 예컨대, 2-티엔일, 3-티엔일, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-아이소퀴놀릴, 3-아이소퀴놀릴, 4-아이소퀴놀릴, 5-아이소퀴놀릴, 피라진일, 2-피리미딘일, 4-피리미딘일, 3-피롤릴, 2-이미다졸릴, 3-피리다진일, 3-아이소티아졸릴, 3-아이소옥사졸릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아테트라졸릴, 2-벤조[b]티엔일, 3-벤조[b]티엔일, 2-벤조[b]퓨란일, 3-벤조[b]퓨란일 등이 있다.
"선택적으로 치환체를 갖는 방향족 기" 중 "치환체"로서, R5로 표시된 "선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기"의 "치환체"와 동일한 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체가 있다. 치환체의 개수가 2개 이상인 경우, 각각의 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
R2로서, (1) 선택적으로 치환체를 갖는 C6-14　아릴기 및 (2) 탄소 원자에 부가해서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭 기가 바람직하고, 이들 중에서, (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 플루오린 원자) 또는 C1-6　알콕시(예를 들어, 메톡시)로 선택적으로 치환된 C6-14　아릴기(예를 들어, 페닐기, 나프틸기), (2) 탄소 원자에 부가해서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭 기(예를 들어, 탄소 원자에 부가해서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 방향족 헤테로사이클릭 기, 예컨대, 피리딜기, 티엔일기) 등이 바람직하고, 특히, 페닐기, 피리딜기 등이 적합하다.
전술한 화학식에서, R3은 수소 원자, 선택적으로 치환체를 갖는 피리딜기 또는 방향족 선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기를 나타낸다.
R3으로 표시된 "치환체를 선택적으로 갖는 피리딜기"의 "치환체"로서, R5로 표시된 "선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기"의 "치환체"와 동일한 치환체가 있다.
"피리딜기"는, 예를 들어, 치환 가능한 위치에서 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 전술한 치환체를 가질 수 있고, 치환체의 개수가 2개 이상인 경우, 각각의 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다. 또한, 환내 질소 원자는 N-산화될 수 있다.
R3으로 표시된 "방향족 선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기"의 "방향족 탄화수소기"로서, R2로 표시된 "방향족 선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기"의 "방향족 탄화수소기"와 동일한 방향족 탄화수소기가 있고, 바람직하게는, C6-14　아릴기 등, 예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-바이페닐릴, 3-바이페닐릴, 4-바이페닐릴, 2-안트릴 등, 더욱 바람직하게는, C6-10　아릴기 등 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등, 바람직하게는 페닐 등) 등이 있다. R3으로 표시된 "방향족 선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기"의 "치환체"로서, R2로 표시된 "선택적으로 치환체를 갖는 방향족 기"의 치환체와 동일한 치환체가 있다.
R3으로서, 선택적으로 치환체를 갖는 C6-14　아릴기가 바람직하고, 이들 중에서, 1 또는 2개의 C1-6　알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 등)로 선택적으로 치환된 C6-14　아릴기 또는 C1-6　알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시 등)가 바람직하고, 특히, 1 또는 2개의 C1-6　알킬 또는 C1-6　알콕시로 선택적으로 치환된 페닐기(예를 들어, 3-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 2,4-다이메틸페닐 등)가 적합하다.
전술한 화학식에서, X는 산소 원자 또는 선택적으로 산화된 황 원자를 나타낸다.
X로 표시된 "선택적으로 산화된 황 원자"로서, S, SO 및 SO2가 있다.
X로서, 바람직하게는 선택적으로 산화된 황 원자가 있다. 더욱 바람직하게는, 이것은 S이다.
전술한 화학식에서, Y는 결합, 산소 원자, 선택적으로 산화된 황 원자 또는 화학식 NR4　를 나타낸다(여기서 R4는 수소 원자, 선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기 또는 아실기를 나타낸다).
Y로 표시된 "선택적으로 산화된 황 원자"로서, S, SO 및 SO2가 있다.
R4로 표시된 "선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기"로서, 예를 들어, R5로 표시된 "선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기"와 동일한 기가 있다. 이들 중에서, C1-6　알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸 등, 특히, C1-3　알킬기, 예컨대, 메틸 등이 바람직하다.
R4로 표시된 "아실기"로서, R1로 표시된 "아실기"와 동일한 기가 있다.
Y로서, 산소 원자, 선택적으로 산화된 황 원자, 화학식 NR4로 표시된 기(여기서 R4는 위에서 기재된 것과 동일한 의미를 나타냄) 등이 바람직하고, 이들 중에서, 산소 원자, 선택적으로 산화된 황 원자, 화학식 NR4'으로 표시된 기(R4'은 수소기 또는 C1-6　알킬기를 나타냄) 등이 바람직하고, 또한, 산소 원자, S, SO2, NH, N(CH3) 등이 바람직하고, 특히, O 또는 NH가 적합하다.
전술한 화학식에서, Z는 결합 또는 2가 비환식 선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기를 나타낸다.
"2가 비환식 선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기"의 "2가 비환식 탄화수소기"로서, 예를 들어, C1-15알킬렌기(예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌 등, 바람직하게는 C1-6　알킬렌기 등), C2-16　알켄일렌기(예를 들어, 비닐렌, 프로필렌, 1-부텐일렌, 2-부텐일렌, 1-펜텐일렌, 2-펜텐일렌, 3-펜텐일렌 등), C2-16　알킨일렌기(에틴일렌, 프로피닐렌, 1-부틴일렌, 2-부틴일렌, 1-펜티닐렌, 2-펜티닐렌, 3-펜티닐렌 등) 등, 바람직하게는, C1-15알킬렌기, 특히 바람직하게는, C1-6　알킬렌기 등이 있다. Z로 표시된 "2가 비환식 선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기"의 "치환체"로서, 예를 들어, R5로 표시된 "선택적으로 치환체를 갖는 탄화수소기"의 "치환체"와 동일한 치환체가 있다.
Z로서, C1-3　알킬(예를 들어, 메틸), 옥소 등을 선택적으로 가진 저급 알킬렌기(예를 들어, C1-6　알킬렌기, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등, 특히, C1-3　알킬렌기)가 바람직하고, 이들 중에서, 옥소를 선택적으로 갖는 C1-6　알킬렌기(예를 들어, C1-3　알킬렌기, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 특히, 메틸렌)가 적합하다.
특히, Z로서, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CO-, -CH2CO-, -(CH2)2CO-, -CH(CH3)- 등이 사용되고, 특히, -CH2-, -CO- 등이 적합하다.
화학식 (I) 중의 질소 원자는 N-산화될 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식으로 표시된 고리의 5-위치에서 치환체로서 4-피리딜기의 구성 원자인 질소 원자는 N-산화될 수 있다:
Figure pct00013
여기서, 화학식 중의 기호는 위에서 기재된 것과 동일한 의미를 나타낸다. 화학식 (I)로서, 예를 들어, 하기 화학식으로 표시된 화합물 또는 이의 염이 바람직하다:
Figure pct00014
여기서 n은 0 또는 1을 나타내고, 다른 기호는 위에서 기재된 것과 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 (I)로서, 하기 (A) 내지 (F)로 표시된 화합물이 바람직하게는 사용된다.
(A) R1이 선택적으로 치환체를 갖는 아미노기이고, R2가 선택적으로 치환체를 갖는 C6-14　아릴기이고, R3이 선택적으로 치환체를 갖는 C6-14　아릴기이고, X가 황 원자이고, Y는 산소 원자 또는 화학식 NR4로 표시된 기(여기서 R4는 위에서 기재된 것과 동일한 의미를 나타냄)이거나 또는 (그리고) Z가 선택적으로 치환체를 갖는 저급 알킬렌기인 화학식 (I).
(B) R1이 (i) C1-6　알킬기(예를 들어, C1-4알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등),
(ii) C1-6　알킬티오(예를 들어, 메틸티오), C1-6　알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐) 및 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 플루오린 원자)로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 C6-14　아릴기(예를 들어, 페닐기), 또는
(iii) 화학식: -(C=O)-R5'으로 표시된 1 또는 2개의 아실을 선택적으로 갖는 아미노기[여기서 R5'은 {서클 어라운드 (1)} C1-6알킬기(예를 들어, C1-3　알킬기, 예컨대, 메틸 등), {서클 어라운드 (2)} C6-14　아릴기(예를 들어, 페닐기) 또는 {서클 어라운드 (3)} 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로사이클릭 기(예를 들어, 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 기, 예컨대, 피리딜기)이고;
R2는 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 플루오린 원자) 또는 C1-6　알콕시(예를 들어, 메톡시)로 선택적으로 치환된 C6-14　아릴기(예를 들어, 페닐기, 나프틸기), 또는 탄소 원자에 부가해서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭 기(예를 들어, 탄소 원자에 부가해서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 방향족 헤테로사이클릭 기, 예컨대, 피리딜기, 티엔일기 등)이고;
R3은 1 또는 2개의 C1-6　알킬(예를 들어, 메틸) 또는 C1-6　알콕시(예를 들어, 메톡시)로 선택적으로 치환된 C6-14　아릴기(특히, 페닐기)이고;
X는 황 원자이고;
Y는 산소 원자, 선택적으로 산화된 황 원자 또는 화학식 NR4'로 표시되는 기(R4'은 수소 원자 또는 C1-6　알킬기임)(특히, 산소 원자, S, SO2, NH, N(CH3) 등)이고;
Z는 옥소 또는 C1-6　알킬(예를 들어, C1-3　알킬, 예컨대, 메틸) 또는 결합을 선택적으로 갖는 C1-6　알킬렌기(특히, C1-3　알킬렌기)인, 화학식 (I).
(C) 하기인 화학식 (I), 여기서 R1이　화학식 -(C=O)-R5"으로 표시된 1 또는 2개의 아실를 선택적으로 갖는 아미노기이고(여기서 R5"은 {서클 어라운드 (1)} C6-14　아릴기(예를 들어, 페닐기) 또는 {서클 어라운드 (2)} 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로사이클릭 기(예를 들어, 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 기, 예컨대, 피리딜기를 나타냄);
R2는 C6-14　아릴기(예를 들어, 페닐기) 또는 탄소 원자에 부가해서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭 기(예를 들어, 탄소 원자에 부가해서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 방향족 헤테로사이클릭 기, 예컨대, 피리딜기)이고;
R3은 1 또는 2개의 C1-6　알킬(예를 들어, 메틸) 또는 C1-6　알콕시(예를 들어, 메톡시)로 선택적으로 치환된 C6-14　아릴기(특히, 페닐기)이고;
X는 황 원자이고;
Y는 O, NH 또는 S이고;
Z는 결합 또는 선택적으로 옥소를 갖는 C1-6　알킬렌기(특히, 선택적으로 옥소를 갖는 C1-3　알킬렌기, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌 등)이다.
부류 II 설명
부류 II의 화합물은 US 7,115,746(이의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 편입됨)의 개시내용에 따라서 제조될 수 있다.
부류 II는 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
Figure pct00015
식 중:
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 5-8원 고리에 선택적으로 축합된 아릴 또는 헤테로아릴이되, 단 Ar1 또는 Ar2는 헤테로아릴이고;
상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로; -N(R')2, -OR', -CO2R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -NR'CO2R', -NR'C(O)R', -SO2N(R')2, -N=CH-N(R')2, 또는 -OPO3H2로 선택적으로 치환된 C1-C6　지방족; -N(R')2, -OR', -CO2R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -NR'CO2R', -NR'C(O)R', -SO2N(R')2, -N=CH-N(R')2, 또는 -OPO3H2로 선택적으로 치환된 C1-C6　알콕시; -Ar3; -CF3; -OCF3; -OR'; -SR'; -SO2N(R')2; -OSO2R'; -SCF3; -NO2; -CN; -N(R')2; -CO2R'; -CO2N(R')2; -C(O)N(R')2; -NR'C(O)R'; -NR'CO2R'; -NR'C(O)C(O)R'; -NR'SO2R'; -OC(O)R'; -NR'C(O)R2; -NR'CO2R2; -NR'C(O)C(O)R2; -NR'C(O)N(R')2; -OC(O)N(R')2; -NR'SO2R2; -NR'R2; -N(R2)2, -OC(O)R2; -OPO3H2; 및 -N=CH-N(R')2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R'은 수소; C1-C6　지방족; 또는 할로, C1-C6　알콕시, 사이아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C6　지방족으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6원 탄소환식 또는 헤테로사이클릭 고리계로부터 선택되고;
R2는 -N(R')2, -OR', -CO2R', -C(O)N(R')2 또는 -SO2N(R')2로 선택적으로 치환된 C1-C6　지방족; 또는 -N(R')2, -OR', -CO2R', -C(O)N(R')2 또는 -SO2N(R')2로 선택적으로 치환된 탄소환식 또는 헤테로사이클릭 고리계이고;
Ar3은 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 5-8원 고리에 선택적으로 축합된 아릴 또는 헤테로아릴 고리계이되,
Ar3은 할로; -N(R')2, -OR', -CO2R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -NR'CO2R', -NR'C(O)R', -SO2N(R')2, -N=C-N(R')2 또는 -OPO3H2로 선택적으로 치환된 C1-C6　지방족; -N(R')2, -OR', -CO2R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -SO2N(R')2, -NR'CO2R, -NR'C(O)R', -N=C-N(R')2 또는 -OPO3H2로 선택적으로 치환된 C1-C6　알콕시; -CF3; -OCF3; -OR'; -SR'; -SO2N(R')2; -OSO2R'; -SCF3; -NO2; -CN; -N(R')2; -CO2R'; -CO2N(R')2; -C(O)N(R')2; -NR'C(O)R'; -NR'CO2R'; -NR'C(O)C(O)R'; -NR'SO2R'; -OC(O)R'; -NR'C(O)R2; -NR'CO2R2; -NR'C(O)C(O)R2; -NR'C(O)N(R')2; -OC(O)N(R')2; -NR'SO2R2; -NR'R2; -N(R2)2; -OC(O)R2; -OPO3H2; 및 -N=C-N(R')2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 1개 이상의 고리 원자에서 선택적으로 치환되고; 그리고
Y는 -C(O)-NH2이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 2-(2,4-다이플루오로페닐)-6-(1-(2,6-다이플루오로페닐)우레이도)니코틴아마이드("VX-702"), 화학식 II'이다.
부류 II 정의
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 이하의 정의는 달리 나타내지 않는 한 적용되어야 한다. 어구 "선택적으로 치환된"은 어구 "치환된 또는 비치환된"과 호환 가능하게 사용된다". 또한, 치환체의 조합은, 이러한 조합이 화학적으로 안정적인 화합물을 초래하는 경우에만 허용 가능하다. 또한, 달리 나타내지 않는 한, 작용기 라디칼은 독립적으로 선택된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "지방족"은, 완전 포화되거나 또는 1개 이상의 불포화 단위를 함유하는 직선형 또는 분지형 C1-C12탄화수소 사슬을 의미한다. 용어 "지방족"은 또한 완전 포화되거나 또는 1개 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니며(상기 환식 탄화수소 사슬은 또한 본 명세서에서 "탄소환" 또는 "사이클로알킬"로 지칭됨), 상기 이환식 고리계 내 임의의 개별적인 고리가 3-7원을 갖는 분자의 나머지의 단일 부착첨을 갖는, 단환식 C3-C8탄화수소 또는 이환식 C8-C12　탄화수소를 포함한다. 예를 들어, 적합한 지방족 기는 선형 또는 분지형 알킬, 알켄일, 알킨일기 및 이의 하이브리드, 예컨대 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알켄일)알킬) 또는 (사이클로알킬)알켄일을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
단독으로 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "알킬", "알콕시", "하이드록시알킬", "알콕시알킬" 및 "알콕시카보닐"은, 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 둘 다를 포함한다. 단독으로 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "알켄일" 및 "알킨일"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 둘 다를 포함해야 하며, 여기서 알켄일 적어도 1개의 이중 결합을 포함하고, 알킨일은 적어도 1개의 삼중 결합을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "화학적으로 안정적인" 또는 "화학적으로 실현 가능하고 안정적인"은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조하고 포유동물에게 투여하기에 충분히 안정적인 화합물을 부여하는 화합물 구조를 지칭한다. 전형적으로, 이러한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 수분 또는 기타 화학적 반응 조건의 부재하에, 적어도 1주 동안 안정적이다.
용어 "할로알킬", "할로알켄일" 및 "할로알콕시"는 알킬, 알켄일, 또는 알콕시를 의미하고, 이 경우에 1개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
용어 "헤테로원자"는 N, O 또는 S를 의미하고 질소 및 황의 임의의 산화된 형태 및 임의의 염기성 질소의 4차화된 형태를 포함해야 한다.
단독으로 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "아민" 또는 "아미노"는, 1차일 수 있거나 또는 1 내지 2개의 지방족 기로 치환될 수 있는 3가 질소를 지칭한다.
단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 총 5 내지 14원을 갖는 단환식, 이환식 및 삼환식 탄소환식 고리계를 지칭하고, 여기서 계 내 적어도 1개의 고리는 방향족이고 계 내 각 고리는 3 내지 8원 고리를 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 호환 가능하게 사용될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 고리 구성원 중 하나 이상이 헤테로원자이고, 계 내 각 고리가 3 내지 7개 고리 구성원을 함유하는 5 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 비-방향족, 단환식, 이환식, 또는 삼환식 고리계를 의미한다.
당업자라면 안정적인 화학적으로 실현 가능한 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 고리의 헤테로원자의 최대수가 고리의 크기, 불포화도, 및 헤테로원자의 원자가에 의해 결정되는 것을 인지할 것이다. 일반적으로, 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 고리는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 고리가 화학적으로 실현 가능하고 안정적인 한 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 단독으로 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, 총 5 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 단환식, 이환식 및 삼환식 고리계를 지칭하고, 계 내 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 계 내 적어도 1개의 고리는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 계 내 각 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리" 또는 용어 "헤테로방향족"과 호환 가능하게 사용될 수 있다.
아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등을 포함) 또는 헤테로아릴(헤테로아릴알킬 및 헤테로아릴알콕시 등을 포함)기는 1개 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬기의 불포화 탄소 원자 상의 적합한 치환체는 할로겐; 할로알킬; -CF3; -R4; -OR4; -SR4; 1,2-메틸렌다이옥시; 1,2-에틸렌다이옥시; 보호된 OH(예컨대, 아실옥시); 페닐(Ph); R4로 치환된 Ph; -OPh; R4로 치환된 -OPh; -CH2Ph; R4로 치환된 -CH2Ph; -CH2CH2(Ph); R4로 치환된 -CH2CH2(Ph); -NO2; CN; N(R')2; -NR4C(O)R4; -NR4C(O)N(R4)2; -NR4CO2R4; -NR4NRC(O)R4; -NR4C(O)N(R4)2; -NR4NR4C(O)R4; -NR4NR4C(O)N(R4)2; -NR4NR4CO2R4; -C(O)C(O)R4-C(O)CH2C(O)R'; -CO2R'; -C(O)R'; -C(O)N(R')2; -OC(O)N(R4)2; -SO2R'; -SO2N(R')2; -S(O)R4; -NR4SO2N(R')2; -NR4SO2R4; -C(=S)N(R')2; -C(=NH)-N(R')2; -(CH2)yNHC(O)R4; -(CH2)yR4; -(CH2)yNHC(O)NHR4; -(CH2)yNHC(O)OR4; -(CH2)yNHS(O)R4; -(CH2)yNHSO2R4; 또는 -(CH2)yNHC(O)CH(V-R4)R4로부터 선택되되; 여기서 각각의 R4는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6　지방족, 비치환된 5-6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리, 페닐(Ph), -O-Ph, -CH2(Ph)로부터 선택되고; y는 0 내지 6이고; V는 링커기이다. R4가 C1-6　지방족인 경우, 이것은 -NH2, -NH(C1-4　지방족), -N(C1-4　지방족)2, -S(O)(C1-4　지방족), -SO2(C1-4　지방족), 할로겐, -(C1-4　지방족), -OH, -O-(C1-4　지방족), -NO2, -CN, -CO2H, -CO2(C1-4　지방족), -O-(할로 C1-4　지방족), 또는 -할로(C1-4　지방족)으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 C1-4　지방족은 비치환된다.
용어 "링커기" 또는 "링커"는 화합물의 두 부분을 연결하는 유기 모이어티를 의미한다. 링커는 -O-, -S-, -NR*-, -C(R*)2-, -C(O), 또는 알킬리덴 사슬로 구성된다. 알킬리덴 사슬은, 선택적으로 치환된, 포화 또는 불포화, 직선형 또는 분지형, C1-6　탄소 사슬이고, 사슬의 최대 2개의 비인접 포화 탄소는 선택적으로 -C(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)NR*-, -C(O)NR*NR*-, NR*NR*-, -NR*C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR*-, -SO2NR*- 또는 -NR*SO2-로 대체되고; R*는 수소 또는 지방족으로부터 선택된다. 알킬리덴 사슬 상의 선택적 치환체는 지방족 기에 대해서 이하에 기재된 바와 같다.
지방족 기 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리는 1개 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 지방족 기 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리의 포화 탄소 상의 적합한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴기 및 이하의 불포화 탄소에 대해서 위에서 나열된 것으로부터 선택되며: =O, =S, =NNHR5, =NN(R5)2, =NR5, -OR5, =NNHC(O)R5, =NNHCO2R5, =NNHSO2R5 또는 =NR5, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6　지방족으로부터 선택된다. R5는 C1-6　지방족인 경우, 이것은 -NH2, -NH(C1-4　지방족), -N(C1-4　지방족)2, 할로겐, -OH, -O-(C1-4　지방족), -NO2, -CN, -CO2H, -CO2(C1-4　지방족), -O-(할로 C1-4　지방족) 또는 (할로 C1-4　지방족)으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 C1-4　지방족은 비치환된다.
비-방향족 헤테로사이클릭 고리의 질소 상의 치환체는 -R6, -N(R6)2, -C(O)R6, -CO2R6, -C(O)C(O)R6, -C(O)CH2C(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R6)2, -C(=S)N(R')2, -C(=NH)-N(R')2, 또는 -NRSO2R로부터 선택되고; 각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6　지방족, 선택적으로 치환된 페닐(Ph), 선택적으로 치환된 -O-Ph, 선택적으로 치환된 -CH2(Ph), 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리로부터 선택된다. R6이 C1-6　지방족 기 또는 페닐 고리인 경우, 이것은 -NH2, -NH(C1-4지방족), -N(C1-4　지방족)2, 할로겐, -(C1-4　지방족), -OH, -O-(C1-4　지방족), -NO2, -CN, -CO2H, -CO2(C1-4　지방족), -O-할로(C1-4　지방족) 또는 (할로 C1-4지방족)으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 C1-4　지방족은 비치환된다.
부류 III 설명
부류 III의 화합물은 US 6,696,566(이의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 편입됨)의 개시내용에 따라서 제조된다.
부류 III은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
Figure pct00016
식 중:
R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬치환된 사이클로알킬, 헤테로치환된 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이아노알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, R12-SO2-헤테로사이클로아미노, -Y1-C(O)-Y2-R11, (헤테로사이클릴)(사이클로알킬)알킬, 또는 (헤테로사이클릴)(헤테로아릴)알킬이고;
여기서,
R12는 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고,
Y1　및 Y2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나 또는 알킬렌기이고, 그리고
R11은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이고,
W는 NR2이고;
X1은 O, NR4, S, 또는 CR5R6, 또는 C=O이고,
여기서,
R4는 수소 또는 알킬이고, 그리고
R5　및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
X2는 O 또는 NR7이되,
여기서 R7은 수소 또는 알킬이고;
Ar1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소 알킬, 아실, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로알킬카보닐, 헤테로알킬옥시카보닐 또는 -R21-R22이고,
여기서,
R21은 알킬렌 또는 -C(=O)-이고, 그리고
R22는 알킬 또는 알콕시이고;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이아노알킬, 알킬렌-C(O)-R31, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 NR32-Y3-R33이되,
여기서,
R31은 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이고, 그리고
Y3은 -C(O), -C(O)O-, -C(O)N(R34)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(R35)-이되,
여기서,
R34는 수소 또는 알킬이고, 그리고
R33은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐) 또는 아실이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 부류 III으로부터의 p38 키나제 저해제는 하기로부터 선택된다:
2-아미노-6-(2-플루오로페녹시)-8-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(페녹시)-8-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(3-플루오로페녹시)-8-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
6-(2,4-다이플루오로페녹시)-8-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-플루오로벤질)-8-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-[(4-플루오로페닐)티올-]-2-[(4-하이드록시사이클로헥실)아미노]-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(4-플루오로페녹시)-2-[(4-하이드록시사이클로헥실)아미노]-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-플루오로벤질)-2-[(4-하이드록시사이클로헥실)아미노]-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-플루오로페녹시)-2-[(4-메톡시사이클로헥실) 아미노]-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-플루오로페녹시)-8-메틸-2-{[1-(메틸 설포닐)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-플루오로페녹시)-8-(4-플루오로페닐)-2-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
8-사이클로프로필-6-(2-플루오로페녹시)-2-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-클로로페녹시)-8-메틸-2-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(4-클로로페녹시)-8-메틸-2-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
2-(사이클로프로필아미노)-6-(2-플루오로페녹시)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
2-(사이클로펜틸아미노)-6-(4-플루오로페녹시)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
2-(사이클로펜틸아미노)-6-(3-플루오로페녹시)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
2-(부틸아미노)-6-(2-플루오로페녹시)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-플루오로페녹시)-2-[(2-하이드록시에틸) 아미노]-8메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-플루오로페녹시)-2-(아이소부틸아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-플루오로페녹시)-2-{[(1S)-1-(하이드록시 메틸)-2-메틸프로필]아미노}-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
2-[(2,3-다이하이드록시프로필)아미노]-6-(2-플루오로페녹시)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-플루오로페녹시)-8-메틸-2-[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
2-[(사이클로헥실메틸)아미노]-6-(2-플루오로페녹시)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-6-(2-플루오로 페녹시)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-플루오로페녹시)-2-[(2-메톡시에틸)아미노]-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
2-{[3-(다이메틸아미노)프로필]아미노}-6-(2-플루오로페녹시)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H1)-온;
6-(2-플루오로페녹시)-8-메틸-2-{[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
N-(2-{[6-(2-플루오로페녹시)-8-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}에틸)아세트아마이드;
6-(2-플루오로페녹시)-8-메틸-2-[(2-피리딘-3-일에틸)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
에틸 N-[6-(2-플루오로페녹시)-8-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-β-알라니네이트;
6-(2-플루오로페녹시)-2-[(3-메톡시프로필)아미노]-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(4-클로로페녹시)-2-{[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸프로필]아미노}-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2,4-다이플루오로페녹시)-2-{[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸프로필]아미노}-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-플루오로벤질)-2-{[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸프로필]아미노}-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8TH-온;
　6-(2-플루오로페녹시)-8-메틸-2-[(1-옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
2-[(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-6-(2-플루오로페녹시)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2,4-다이플루오로페녹시)-8-메틸-2-[(1-옥시도 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
2-[(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-6-(2,4-다이플루오로페녹시)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2,6-다이플루오로페녹시)-2-{[1-(하이드록시 메틸)부틸]아미노}-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2,6-다이플루오로페녹시)-2-[(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)아미노]-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-플루오로페녹시)-2-{[1-(하이드록시메틸) 사이클로펜틸]아미노}-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-플루오로페녹시)-2-{[1-(하이드록시메틸)-3-(메틸티오)프로필]아미노}-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
2-(벤질아미노)-6-(4-플루오로페녹시)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
2-(벤질아미노)-6-(4-플루오로벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-플루오로페녹시)-8-메틸-2-[(1-페닐 프로필)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-플루오로페녹시)-8-메틸-2-[(피리딘-2-일메틸)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-플루오로페녹시)-2-[(3-퓨릴메틸) 아미노]-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
8-메틸-6-페녹시-2-[(2-페닐에틸) 아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-클로로페녹시)-8-메틸-2-[(2-페닐 에틸)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
에틸 4-{[6-(2,4-다이플루오로페녹시)-8-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}피페리딘-1-카복실레이트;
8-메틸-2-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}-6-페녹시피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-클로로페녹시)-8-메틸-2-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
2-아닐리노-6-(4-플루오로벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(4-플루오로페녹시)-2-[(4-플루오로페닐) 아미노]-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2,6-다이클로로페녹시)-2-[(4-플루오로페닐) 아미노]-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(4-플루오로벤질)-2-[(4-플루오로페닐)아미노]-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
2-{[4-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}-8-메틸-6-페녹시피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-클로로페녹시)-2-({4-[2-(다이에틸아미노) 에톡시]페닐}아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
2-({4-[2-(다이에틸아미노)에톡시]페닐}아미노)-6-(4-플루오로페녹시)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-플루오로페녹시)-2-[(3-하이드록시피리딘-2-일)아미노]-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-플루오로페녹시)-8-메틸-2-[(5-메틸피리딘-2-일)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
2-(벤질티오)-6-(4-플루오로페녹시)피리도[2,3-d]피리미딘-7-아민;
6-(2,4-다이플루오로페녹시)-2-(벤질티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
1-tert-부틸-3-[6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-유레아;
N-[6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-메탄설폰아마이드;
6-(2,4-다이플루오로페녹시)-2-{[(1S)-2-플루오로-1,2-다이메틸프로필]아미노}-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-2-{[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸프로필]아미노}-8-아이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2,4-다이플루오로페녹시)-8-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리도[2,3-d]피리딘-7(8H)-온;
8-아미노-6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-8-아이소프로필아미노-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-8-[N-메틸-(N-3-메틸-부틸)-아미노]-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-8-N,N-다이메틸아미노-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
6-(2,4-다이플루오로-페닐아미노)-2-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸아미노)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온:
6-[(2,4-다이플루오로-페닐)-메틸-아미노]-8-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
6-(2,4-다이플루오로페녹시)-8-에틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2,4-다이플루오로페녹시)-8-에틸-2-(3-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-2-(3-하이드록시-1,3-다이메틸-부틸아미노)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-2-(3-하이드록시-1(S),3-다이메틸-부틸아미노)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-2-(3-하이드록시-1(R),3-다이메틸-부틸아미노)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
6-(2,4-다이플루오로페녹시)-8-메틸-2-(3-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-플루오로페녹시)-2-[(5-하이드록시피라졸-3-일)아미노]-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-플루오로페녹시)-2-[(피리딘-2-일-메틸)아미노]-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
2-{[(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-6-(2-플루오로페녹시)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
2-{[(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-6-(2-플루오로페녹시-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-플루오로페녹시)-2-{[(3-메틸-아이소옥사졸-5-일)메틸]아미노}-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
　2-{[1-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}-6-(2-메틸벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
　2-{[1-(하이드록시메틸)사이클로펜틸]아미노}-6-(2-메틸벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
　6-벤질-2-{[1-(하이드록시메틸)사이클로펜틸]아미노}-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
　N-[6-(2,4-다이플루오로-페녹시)-8-메틸-7-옥소-4a,7,8,8a-테트라하이드로-피리도[2,3d]피리미딘-2-이]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-아세트아마이드;
에틸 4-{[6-(2-플루오로페녹시)-8-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}피페리딘-1-카복실레이트;
6-(2-플루오로페녹시)-8-메틸-2-{[(1-벤질설포닐)피페리디니-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2-메틸-4-플루오로페녹시)-8-메틸-2-{[(1-벤질설포닐)피페리디니-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2,4-다이플루오로페녹시)-8-메틸-2-(N1-메틸설포닐)-1,3-다이아미노펜탄) 피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-(2,4-다이플루오로페녹시)-8-메틸-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온("R1487"), 화학식 III'a; 및
6-(2,4-다이플루오로페녹시)-2-((1,5-다이하이드록시펜탄-3-일)아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온("파마피모드"), 화학식 III'b.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 6-(2,4-다이플루오로페녹시)-8-메틸-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 ("R1487"), 화학식 III'a이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 6-(2,4-다이플루오로페녹시)-2-((1,5-다이하이드록시펜탄-3-일)아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온("파마피모드"), 화학식 III'b이다.
부류 III 정의:
"아실"은, R이 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이고 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 페닐알킬이 본 명세서에 정의된 바와 같은 라디칼 -C(O)R을 의미한다. 대표적인 예는 폼일, 아세틸, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥실메틸카보닐, 벤조일, 벤질카보닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"아실아미노"는, R'이 수소 또는 알킬이고, R이 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이되, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 페닐알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같은 라디칼 -NR'C(O)R을 의미한다. 대표적인 예는 폼일아미노, 아세틸아미노, 사이클로헥실카보닐아미노, 사이클로헥실메틸카보닐아미노, 벤조일아미노, 벤질카보닐아미노 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"알콕시"는, R이 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬인 라디칼 -OR, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 의미한다.
"알킬"은, 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸 등을 의미한다.
"알킬렌"은, 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알킬티오"는 R이 위에서 정의된 바와 같은 알킬인 라디칼 -SR, 예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등을 의미한다.
"아릴"은 선택적으로 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, Y-C(O)-R(여기서 Y는 존재하지 않거나 또는 알킬렌기이고, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노임), 헤테로알킬, 헤테로알킬옥시, 헤테로알킬아미노, 할로, 나이트로, 사이아노, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬설포닐아미노, 헤테로알킬설포닐아미노, 설폰아미도, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환체로 독립적으로 치환된 1가 단환식 또는 이환식 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 더욱 구체적으로 용어 아릴은 페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"아릴옥시"은 라디칼 -OR을 의미하되, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴, 예컨대 페녹시이다.
"아릴옥시카보닐"은 라디칼 R-C(=O)-을 의미하되, 여기서 R은 아릴옥시, 예컨대 페녹시카보닐이다.
"사이클로알킬"은 3 내지 7개의 고리 탄소, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 4-메틸-사이클로헥실 등의 포화 1가 환식 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
"사이클로알킬알킬"은 라디칼 -RaRb를 의미하되, 여기서 Ra는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬렌기이고, Rb는 사이클로알킬기이고, 예컨대, 사이클로헥실메틸 등이다.
"치환된 사이클로알킬"은, 1, 2 또는 3개(바람직하게는 1개)의 고리 수소 원자가 독립적으로 사이아노 또는 -Y-C(O)R로 독립적으로 교체된 본 명세서에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼을 의미한다(여기서 Y는 존재하지 않거나 또는 알킬렌기이고, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 또는 선택적으로 치환된 페닐이다).
"다이알킬아미노"는, R 및 R'이 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬기를 나타내는 라디칼 -NRR'을 의미한다. 대표적인 예는 다이메틸아미노, 메틸에틸아미노, 다이(1-메틸에틸)아미노, (메틸)(하이드록시메틸)아미노, (사이클로헥실)(메틸)아미노, (사이클로헥실)(에틸)아미노, (사이클로헥실)(프로필)아미노, (사이클로헥실메틸)(메틸)아미노, (사이클로헥실메틸)(에틸)아미노 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로 및 클로로를 의미한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 동일 또는 상이한 할로 원자로 치환된 알킬, 예컨대, -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 등을 의미한다.
"헤테로알킬"은, 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -N(O)nRbRc　(Rb　및 Rc가 둘 다 독립적으로 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬인 경우 n이 0 또는 1이고, 그렇지 않은 경우 n은 0임) 및 -S(O)nRd(n은 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 대체된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하되, 헤테로알킬 라디칼의 부착점이 탄소 원자를 통하는 것으로 이해되고, Ra는 수소, 아실, 알콕시카보닐, 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb　및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알콕시카보닐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 다이-알킬아미노설포닐, 아미노알킬, 모노- 또는 다이-알킬아미노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬설포닐 또는 알콕시알킬설포닐이고; n이 0인 경우, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이고, n이 1 또는 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예는, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로알킬카보닐"은, Ra가 헤테로알킬기인 Ra-C(=O)-기를 의미한다. 대표적인 예는 아세틸옥시메틸카보닐, 아미노메틸카보닐, 4-아세틸옥시-2,2-다이메틸-부탄-2-오일, 2-아미노-4-메틸-펜탄-2-오일 등을 포함한다.
"헤테로알킬옥시"는, Ra가 헤테로알킬기인 RaO-기를 의미한다. 대표적인 예는 (Me-C(=O)-O-CH2-O- 등을 포함한다.
"헤테로알킬옥시카보닐"은, Ra가 헤테로알킬옥시기인 Ra-C(=O)기를 의미한다. 대표적인 예는 1-아세틸옥시-메톡시카보닐 (Me-C(=O)-O-CH2-O-C(=O)-) 등을 포함한다
"헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개의 고리 원자의 1가 단환식 또는 이환식 라디칼을 의미하되, 헤테로아릴 라디칼의 부착저은 방향족 고리 상에 있는 것이 이해된다. 헤테로아릴 고리는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 나이트로 또는 사이아노로부터 선택된 1개 이상의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 더욱 구체적으로 용어 헤테로아릴은 피리딜, 퓨란일, 티엔일, 티아테트라졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아테트라졸릴, 이미다졸릴, 아이소옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딘일, 벤조퓨란일, 테트라하이드로벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 벤조티아테트라졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤조트라이아테트라졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀린일, 아이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴 또는 벤조티엔일, 이미다조[1,2-a]-피리딘일, 이미다조[2,1-b]티아테트라졸릴, 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아르알킬"은, Ra가 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬렌기이고 Rb가 헤테로아릴기인 라디칼 -RaRb, 예컨대, 피리딘-3-일메틸, 이미다졸릴에틸, 피리딘일에틸, 3-(벤조퓨란-2-일)프로필 등을 의미한다.
"헤테로알킬치환된 사이클로알킬"은, 탄소-탄소 결합을 통해 사이클로알킬 라디칼에 부착되는 것을 이해하며 사이클로알킬 라디칼 중 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 헤테로알킬기로 대체된 본 명세서에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 예는, 1-하이드록시메틸사이클로펜틸, 2-하이드록시메틸사이클로헥실 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로치환된 사이클로알킬"은, n이 0인 경우, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 선택적으로 치환된 페닐 또는 티엔일이고, n이 1 또는 2인 경우, R은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 티엔일, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노가 되도록, 사이클로알킬 라디칼 중 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 옥소(C=O), 이미노, 하이드록시이미노(=NOH), NR'SO2Rd(여기서 R'은 수소 또는 알킬이고 Rd는 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노임), -X-Y-C(O)R(여기서 X는 O 또는 NR'이고, Y는 알킬렌 또는 존재하지 않고, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 또는 선택적으로 치환된 페닐이고, R'은 H 또는 알킬임), 또는 -S(O)nR(여기서 n은 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 대체된 본 명세서에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 예는 2-, 3- 또는 4-하이드록시사이클로헥실, 2-, 3- 또는 4-아미노사이클로헥실, 2-, 3- 또는 4-메탄설폰아미도-사이클로헥실 등, 바람직하게는 4-하이드록시사이클로헥실, 2-아미노사이클로헥실 또는 4-메탄설폰아미도-사이클로헥실을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로치환된 사이클로알킬-알킬"은 Ra가 헤테로치환된 사이클로알킬 라디칼이고 Rb가 알킬렌 라디칼인 라디칼 RaRb-를 의미한다.
"헤테로사이클로아미노"는, 1개의 고리 원자가 N이고 나머지 고리 원자가 C인 4 내지 8개의 고리 원자의 포화 1가 환식 기이다. 대표적인 예는 피페리딘 및 피롤리딘을 포함한다.
"헤테로사이클릴"은, 1 또는 2개의 고리 원자가 N, O 또는 S(O)n(n은 0 내지 2의 정수임)로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 C이며, 1 또는 2개의 C 원자는 선택적으로 카보닐기로 대체되는, 3 내지 8개의 고리 원자의 포화 또는 불포화 비-방향족 환식 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는, n이 0인 경우, R이 수소, 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, R이 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 헤테로알킬이 되도록 선택적으로 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 사이아노알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 아르알킬, -(X)n-C(O)R(여기서 X는 O 또는 NR'이고, n은 0 또는 1이고, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시(n이 0인 경우), 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 또는 선택적으로 치환된 페닐이고, R'은 H 또는 알킬임), -알킬렌-C(O)Ra　(여기서 Ra은 알킬, OR 또는 NR'R"이고 R은 수소, 알킬 또는 할로알킬이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬임), 또는 -S(O)nR(n은 0 내지 2의 정수임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다. 더욱 구체적으로 용어 헤테로사이클릴은, 테트라하이드로피란일, 피페리디노, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디노, 몰폴리노, 티오몰폴리노, 티오몰폴리노-1-옥사이드, 티오몰폴리노-1,1-다이옥사이드, 4-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-2H-티오피란일), 피롤린일, 이미다졸린일, N-메탄설포닐-피페리딘-4-일, 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로사이클릴알킬"은 Ra이 위에서 정의된 바와 같은 알킬렌기이고 Rb가 헤테로사이클릴기, 예컨대, 테트라하이드로피란-2-일메틸, 2- 또는 3-피페리딘일메틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)프로필 등인 라디칼 -RaRb를 의미한다.
"(헤테로사이클릴)(사이클로알킬)알킬"은 2개의 수소 원자가 헤테로사이클릴기 및 사이클로알킬기로 대체된 알킬 라디칼을 의미한다.
"(헤테로사이클릴)(헤테로아릴)알킬"은 2개의 수소 원자가 헤테로사이클릴기 및 헤테로아릴기로 대체된 알킬 라디칼을 의미한다. "헤테로사이클릴 스피로 사이클로알킬"은, 각 고리가 5 내지 8개의 고리 원자를 갖고 2개의 고리가 공통으로 오로지 1개의 탄소 원자를 갖되, 헤테로사이클릴 스피로 사이클로알킬 라디칼의 부착점이 사이클로알킬 고리를 통하는 것임이 이해되는, 사이클로알킬 고리 및 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 스피로 라디칼을 의미한다. 스피로 라디칼은 사이클로알킬 라디칼의 도일 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자가 본 명세서에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴기로 대체된 경우 형성되고, 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 또는 옥소로 선택적으로 치환될 수 있다. 그 예는, 예를 들어, 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일, 1,3-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일, 2,4-다이온-1,3-다이아자-스피로[4.5]데칸-8-일, 1,5-다이옥사-스피로[5.5]운데칸-9-일, (3-하이드록시메틸-3-메틸)-1,5-다이옥사-스피로[5.5]운데칸-9-일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"하이드록시알킬"은, 1개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 하이드록시기로 치환되되, 단 동일한 탄소 원자가 1개 초과의 하이드록시기를 보유하지 않는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 예는, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필, 바람직하게는 2-하이드록시에틸, 2,3-다이하이드록시프로필 및 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 따라서, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "하이드록시알킬"은 헤테로알킬기의 서브세트를 정의하는 데 사용된다.
"모노알킬아미노"는, R이 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬기인, 라디칼 -NHR, 예컨대, 메틸아미노, (1-메틸에틸)아미노, 하이드록시메틸아미노, 사이클로헥실아미노, 사이클로헥실메틸아미노, 사이클로헥실에틸아미노 등을 의미한다.
"선택적으로 치환된 페닐"은, 선택적으로 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 아미노, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 독립적으로 치환된 페닐 고리를 의미한다.
부류 IV 설명:
부류 IV의 화합물은 US 2009/0042856(이의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 편입됨)의 개시내용에 따라서 제조될 수 있다.
부류 IV는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
Figure pct00017
식 중:
R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬 및 치환된 또는 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 저급 알킬이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
Figure pct00018
은 단일 또는 이중 결합이고; 그리고
R6과 R7은 함께 취해져서 하기 화학식의 기를 형성하고:
Figure pct00019
식 중:
R8은 수소이고, 그리고
X는 산소 또는 N-R9이되, R9는 수소, 치환된 또는 비치환된 저급 알카노일 또는 치환된 또는 비치환된 저급 알킬이거나; 또는
R8　및 R9는 함께 취해져서 결합을 형성할 수 있고; 그리고
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R10　및 R12는 수소, 할로겐, 하이드록시, 폼일, 사이아노, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시, 포화 환식 아미노, 치환된 또는 비치환된 카바모일, 카복시, 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시카보닐, 및 치환된 또는 비치환된 아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R9와 R10은 함께 취해져서 저급 알킬렌 또는 결합을 형성할 수 있고; 그리고
R11, R13　및 R14는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬, 카복시, 및 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R10과 R11 또는 R12와 R13은 함께 취해져서 옥소, 하이드록시이미노, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬렌을 형성하되, 1개 이상의 탄소(들)는 헤테로 원자(들), 또는 치환된 또는 비치환된 저급 알킬리덴으로 대체될 수 있거나, 또는
R11과 R12 또는 R13과 R14는 함께 취해져서 결합을 형성할 수 있고; 그리고
단, n이 1이고 R10, R11, R12, R13　및 R14가 동시에 수소인 경우, R9는 치환된 또는 비치환된 저급 알킬 또는 치환된 또는 비치환된 저급 알카노일이다.
일 실시형태에 있어서, 부류 IV로부터의 p38 키나제 저해제는 하기로부터 선택된다:
6-{2-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[(다이메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논;
6-{2-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[(다이메틸아미노)메틸]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논;
6-[1-에틸-6-(4-플루오로페닐)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논;
6-[2-(4-플루오로페닐)-6,6-비스(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
6-[2-(2,4-다이플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
6-{2-(4-플루오로페닐)-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 이염산염;
6-{2-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[(다이메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)-4,5-다이하이드로피리다진-3(2H)-온;
N-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드;
6-[6,6-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
6-{6-[(tert-부틸아미노)메틸]-2-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
6-[1-아세틸-2'-(4-플루오로페닐)-4',5'-다이하이드로스피로[피페리딘-4,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
6-[(5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
6-[(5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
에틸 3-(4-플루오로페닐)-2-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일]-3-옥소프로파노에이트;
6-(5-아이소프로필-2-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
6-[2-(4-플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논;
6-[2-(4-플루오로페닐)-6-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논;
6-[2-(2,4-다이플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
6-[2'-(4-플루오로페닐)-2,3,4',5,5',6-헥사하이드로스피로[피란-4,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
6-[2'-(4-플루오로페닐)-4',5'-다이하이드로스피로[1,3-다이옥솔란-2,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
6-[(6R)-2-(4-플루오로페닐)-6-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
6-[(5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
6-[(5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
6-[2-(4-플루오로페닐)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-[2-(4-플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-[2-(4-플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-{2-(4-플루오로페닐)-6-[(다이메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-{2-(4-플루오로페닐)-6-[(다이메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-{2-(3-메틸페닐)-6-[(다이메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-(2-(3-메틸페닐)-6-[(다이메틸아미노)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-{2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-[(다이메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-{2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-[(다이메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-{2,5-다이플루오로페닐)-6-[(다이메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-(2-(2,5-다이플루오로페닐)-6-[(다이메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-{2-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[(다이에틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-{2-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[(다이에틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-{2-(4-플루오로페닐)-6-[(다이에틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-{2-(4-플루오로페닐)-6-[(다이에틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-{2-(3-메틸페닐)-6-[(다이메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-{2-(3-메틸페닐)-6-[(다이에틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-{2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-[(다이에틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-{2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-[(다이에틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-{2,5-다이플루오로페닐)-6-[(다이에틸아미노)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-{2-(2,5-다이플루오로페닐)-6-[(다이에틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-(2-(2,4-다이플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-[2-(2,4-다이플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-[2-(3-메틸페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-[2-(3-메틸페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-[2-(2,5-다이플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-[2-(2,5-다이플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로l[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-{2-(4-플루오로페닐)-6-[(메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-{2-(4-플루오로페닐)-6-[(메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-{2-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[(메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-{2-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[(메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-{2-(2,5-다이플루오로페닐)-6-[(메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-{2-(2,5-다이플루오로페닐)-6-[(메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-{2-(3-메틸페닐)-6-[(메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-{2-(3-메틸페닐)-6-[(메틸아미노)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-{2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-[(메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-{2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-[(메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-{6-[(tert-부틸아미노)메틸]-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-{6-[(tert-부틸아미노)메틸]-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-{6-[(tert-부틸아미노)메틸]-2-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-{6-[(tert-부틸아미노)메틸]-2-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-{6-[(tert-부틸아미노)메틸]-2-(2,5-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-(6-[(tert-부틸아미노)메틸]-2-(2,5-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-{6-[(tert-부틸아미노)메틸]-2-(3-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-{6-[(tert-부틸아미노)메틸]-2-(3-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-{2-(4-플루오로페닐)-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-{2-(4-플루오로페닐)-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-{2-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-{2-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-{2-(2,5-다이플루오로페닐)-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-{2-(2,5-다이플루오로페닐)-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-6-{2-(3-메틸페닐)-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(-)-6-{2-(3-메틸페닐)-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온;
(+)-2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보나이트릴;
(-)-2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보나이트릴;
(+)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보나이트릴;
(-)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보나이트릴;
(+)-2-(2,5-다이플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보나이트릴 (-)-2-(2,5-다이플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보나이트릴;
(+)-2-(3-메틸페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보나이트릴;
(-)-2-(3-메틸페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보나이트릴; 및
(R)-6-(2-(4-플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-(o-톨릴)피리다진-3(2H)-온("AS1940477"), 화학식 IV'.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 (R)-6-(2-(4-플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-(o-톨릴)피리다진-3(2H)-온("AS1940477"), 화학식 IV'이다.
부류 IV 정의
이하에 화학식 (IV)의 기호가 상세히 설명된다. 명세서 및 청구범위 전체를 통해서, 용어 "저급"은 달리 나타내지 않는 한 1 내지 6개의 탄소 원자(들)를 의미하는 것으로 의도된다.
(R 1 의 정의)
화학식 (I)에서, R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬 및 치환된 또는 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R1에 대해서 "치환된 또는 비치환된 저급 알킬" 중의 "저급 알킬"의 예는 직쇄형 또는 분지형 (C1-6)알킬, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함할 수 있고, 여기서 바람직한 것은 (C1-4)알킬일 수 있고, 더욱 바람직한 것은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸 등일 수 있다.
R1에 대해서 "치환된 저급 알킬" 치환체의 예는 하이드록시, 하이드록시(C5-8)사이클로알킬, (C5-8)사이클로알킬, 나이트로, 나이트로 (C5-8)사이클로알킬, 아미도, 아미도(C5-8)사이클로알킬, 설폰아미도, 설폰아미도(C5-8)사이클로알킬, 우레이도, 우레이도 (C5-8)사이클로알킬 등을 포함할 수 있다. 치환체의 수는 1, 2개 이상일 수 있다. 치환체의 수는 2개 이상인 경우, 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
R1에 대해서 "치환된 또는 비치환된 아릴" 중 "아릴"의 예는 (C6-14)아릴, 예컨대, 페닐, 나프틸, 인덴일, 안트릴 등을 포함하고, 여기서 바람직한 것은 (C6-10)아릴일 수 있고, 더욱 바람직한 것은 페닐 등일 수 있다.
R1에 대해서 "치환된 아릴" 중 치환체의 예는 저급 알킬 [예컨대, (C1-4)알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등) 등], (저급)알킬아미노설포닐[예컨대, (C1-4)알킬아미노설포닐(예컨대, 메틸아미노설포닐, 에틸아미노설포닐, 프로필아미노설포닐, tert-부틸아미노설포닐 등) 등], 아릴옥시(예컨대, (C6-14)아릴옥시 등), 할로(저급)알킬(예컨대, 클로로메틸, 다이클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 펜타클로로에틸 등), 하이드록시(저급)알킬(예컨대, 하이드록시(C1-4)알킬 등), 저급 알카노일(예컨대, (C1-4)알킬-카보닐 등), 할로겐(예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 등), 저급 알콕시(예컨대, (C1-4)알콕시 등), 카복시, 저급 알콕시카바모일, 카바모일, 저급 알킬카바모일 등을 포함할 수 있다. 치환체의 수는 1, 2개 이상일 수 있다. 치환체의 수는 2개 이상인 경우, 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
R1의 적합한 예는 수소, 메틸페닐, (tert-부틸아미노)설포닐페닐, 에틸페닐, 메톡시페닐, 아미노설포닐페닐 등을 포함할 수 있다.
(R 2 의 정의)
화학식 (I)에서, R2는 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R2에 대해서 "치환된 또는 비치환된 아릴" 중 "아릴"의 예는 위에서 R1에 대해서 예시된 것들과 유사한 아릴을 포함할 수 있고, 여기서 바람직한 것은 (C6-10)아릴일 수 있고, 더욱 바람직한 것은 페닐 등일 수 있다.
R2에 대해서 "치환된 아릴" 중 치환체의 예는 할로겐(예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 등), 저급 알킬 [예컨대, (C1-4)알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등) 등], 저급 알콕시[예컨대, (C1-4)알콕시(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등) 등], 할로(저급)알킬(예컨대, 클로로메틸, 다이클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 펜타클로로에틸 등), 하이드록시(저급)알킬 등을 포함할 수 있다. 치환체의 수는 1, 2개 이상일 수 있다. 치환체의 수는 2개 이상인 경우, 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
R2에 대해서 "치환된 또는 비치환된 헤테로아릴" 중 "헤테로아릴"의 예는, 5 내지 14-원 헤테로아릴, 예컨대, 퓨릴, 피롤릴, 티엔일, 옥사테트라졸릴 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니고, 바람직한 것은 5 또는 6-원 헤테로아릴일 수 있고, 더욱 바람직한 것은 티엔일 등일 수 있다.
R2에 대해서 "치환된 헤테로아릴"의 치환체의 예는　R2에 대해서 "치환된 아릴"에 대해서 예시된 치환체와 유사한 치환체를 포함할 수 있다. 치환체의 수는 1, 2개 이상일 수 있다. 치환체의 수는 2개 이상인 경우, 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
R2의 적합한 예는 페닐, 플루오로페닐, 다이플루오로페닐, 클로로플루오로페닐, 메틸페닐, 다이메틸페닐, 메톡시페닐, 메틸(플루오로)페닐 등을 포함할 수 있다.
(R 3 의 정의)
화학식 (I)에서, R3은 저급 알킬이다.
R3에 대해서 "저급 알킬"의 예는 위에서 R1에 대해서 예시된 것들과 유사한 저급 알킬을 포함할 수 있고, 여기서 바람직한 것은 (C1-4)알킬일 수 있다.
R3의 적합한 예는 메틸, 에틸 등을 포함할 수 있다.
(p의 정의)
화학식 (I)에서, p는 0, 1 또는 2이다.
p의 적합한 예는 0이다.
(R 4　 및 R 5 의 정의)
화학식 (I)에서, R4　및 R5는 각각 수소이거나 또는 함께 취해져서 결합을 형성한다.
(R 6　 및 R 7 의 정의)
화학식 (I)에서, R6과 R7은 함께 취해져서 하기 화학식의 기를 형성한다:
Figure pct00020
(R 8 의 정의)
R8은 수소이다.
(X의 정의)
X는 산소 또는 N-R9이되, 여기서 R9는 수소, 치환된 또는 비치환된 저급 알카노일, 또는 치환된 또는 비치환된 저급 알킬이다.
R9에 대한 "치환된 또는 비치환된 저급 알킬"의 "저급 알킬"의 예는 위에서 R1에 대해서 예시된 것과 유사한 저급 알킬을 포함할 수 있다.
R9에 대해서 "치환된 저급 알킬"의 치환체의 예는　이하에 언급된 R18　및 R19에 대해서 "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체로서 예시된 것들을 포함할 수 있고, 여기서 바람직한 것은 카복시, 하이드록시, (C1-6)알콕시카보닐, 몰폴리노, 몰폴리노카보닐 또는 (C1-6)알킬설포닐옥시이다.
R9에 대해서 "치환된 또는 비치환된 저급 알카노일" 중 "저급 알카노일"의 예는　(C2-7)알카노일[예컨대, (C1-6)알킬-카보닐(예컨대 아세틸, 에틸카보닐, 프로필카보닐, 부틸카보닐, 펜틸카보닐, 헥실카보닐 등) 등]을 포함할 수 있다.
R9에 대해서 "치환된 저급 알카노일"의 치환체의 예는 이하에 언급된 R18　및 R19에 대해서 "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체로서 예시된 것들을 포함할 수 있다.
R9의 바람직한 예는 수소; 하이드록시, (C1-6)알콕시카보닐, 몰폴리노, 몰폴리노카보닐 또는 (C1-6)알킬설포닐옥시로 선택적으로 치환된 (C1-6)알킬; (C2-7)알카노일 등을 포함할 수 있다.
대안적으로, R6　및 R9는 함께 취해져서 결합을 형성할 수 있다.
(m 및 n의 정의)
m 및 n은 각각 0, 1 또는 2이다.
(R 10　 및 R 11 의 정의)
화학식 (IV)에서, R10은 수소, 할로겐, 하이드록시, 폼일, 사이아노, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시, 포화 환식 아미노, 치환된 또는 비치환된 카바모일, 카복시 및 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적으로, R10은 수소 또는 치환된 또는 비치환된 저급 알킬이다.
R10에 대한 "치환된 또는 비치환된 저급 알킬"의 "저급 알킬"의 예는 위에서 R1에 대해서 예시된 것과 유사한 저급 알킬을 포함할 수 있고, 여기서 바람직한 것은 (C1-6)알킬일 수 있고, 더욱 바람직한 것은 메틸, 에틸, 아이소프로필 등일 수 있다.
R10에 대해서 "치환된 저급 알킬"의 치환체의 예는　하기 (1) 내지 (3)을 포함할 수 있다:
(1) 하이드록시;
(2) 아릴알콕시[예컨대, (C6-14)아릴(C1-6)알콕시, 예컨대, 벤질옥시, 페네틸옥시 등];
(3) 다이(C6-14)아릴(C1-6)알킬실릴옥시(예컨대, 메틸다이페닐실릴옥시, tert-부틸다이페닐실릴옥시 등) 등.
R10의 바람직한 예는 수소, (C6-14)아릴(C1-6)알콕시로 선택적으로 치환된 (C1-6)알킬, 다이(C6-14)아릴(C1-6)알킬실릴옥시 또는 하이드록시 등을 포함할 수 있다.
R10에 대해서 "치환된 또는 비치환된 아미노", "치환된 또는 비치환된 저급 알콕시", "포화 환식 아미노", "치환된 또는 비치환된 카바모일" 및 "저급 알콕시카보닐"의 예는 이하에 언급된 R12에 대해서 "치환된 저급 알킬"에 대해서 치환체로서 위에서 예시된 "치환된 또는 비치환된 아미노", "치환된 또는 비치환된 저급 알콕시", "포화 환식 아미노", "치환된 또는 비치환된 카바모일" 및 "저급 알콕시카보닐"과 유사할 수 있다.
대안적으로, R9와 R10은 함께 취해져서 저급 알킬렌(예컨대, (C2-6)알킬렌, 예컨대, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 등)을 형성할 수 있고, 여기서 바람직한 것은 프로필렌 등일 수 있다.
R11은 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬, 카복시 및 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R11에 대해서 "할로겐"의 예는 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도 등을 포함할 수 있다.
R11에 대해서 "치환된 또는 비치환된 저급 알킬"의 "저급 알킬"의 예는 위에서 R1에 대해서 예시된 것과 유사한 저급 알킬을 포함할 수 있고, R11에 대해서 "치환된 또는 비치환된 저급 알콕시카보닐" 중 "저급 알콕시카보닐"의 예는 이하에 언급된 R12에 대해서 "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체 (8)로서 위에서 예시된 것들을 포함할 수 있다. R11에 대해서 "치환된 저급 알킬" 및 "치환된 저급 알콕시카보닐"에 대한 치환체의 예는 R1에 대해서 "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체로서 예시된 것들을 포함할 수 있다.
구체적으로, R11은 수소, 또는 저급 알킬이다.
R11에 대해서 저급 알킬의 예는 위에서 R1에 대해서 예시된 것과 유사한 저급 알킬을 포함할 수 있고, 여기서 바람직한 것은 (C1-4)알킬일 수 있고, 더욱 바람직한 것은 메틸, 에틸, 아이소프로필 등일 수 있다.
대안적으로, R10과 R11은 함께 취해져서 하기 (1) 내지 (4)를 형성할 수 있다:
(1) 치환된 또는 비치환된 저급 알킬렌[예컨대, (C2-6)알킬렌(예컨대, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 등, 여기서 바람직한 것은 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등일 수 있음)];　
(2) 치환된 또는 비치환된 저급 알킬리덴[예컨대, (C1-6)알킬리덴, 예컨대, 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴, 펜틸리덴, 헥실렌 등, 여기서 바람직한 것은 메틸리덴, 에틸리덴, 프로판-2-일리덴 등일 수 있음];
(3) 옥소 또는
(4) 하이드록시이미노 등.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, R10　및 R11에 의해 형성된 어구 "치환된 저급 알킬렌" 중 용어 "저급 알킬렌"은 또한 1개 이상의 탄소 원자(들)가 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자(들)로 대체되는 위에서 정의된 바와 같은 알킬렌기를 포함할 수 있고, R10과 R11에 의해 형성된 이러한 저급 알킬렌의 예는 -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-N-(CH2)2- 등과 같은 기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
R10과 R11에 의해 함께 형성된 위에서 언급된 "치환된 저급 알킬렌"의 치환체의 예는,
(1) 아릴알콕시카보닐[예컨대, (C6-14)아릴(C1-6)알콕시카보닐, 예컨대, 벤질옥시카보닐, 페네틸옥시카보닐 등];
(2) 아실[예컨대, (C1-7)알카노일, 예컨대, 폼일, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등, (C6-14)아실, 예컨대, 벤조일 등] 등을 포함할 수 있다.
R10　및 R11에 의해 형성된 "치환된 또는 비치환된 저급 알킬렌"의 바람직한 예는, 1개 이상의 탄소 원자(들)가 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로원자(들)로 대체될 수 있고 (C6-14)아릴(C1-6)알콕시카보닐 또는 (C1-7)알카노일에 의해 선택적으로 치환된 (C2-6)알킬렌을 포함할 수 있다.
대안적으로, R9와 R10은 함께 취해져서 저급 알킬렌 또는 결합을 형성할 수 있다.
R9와 R10에 의해 형성된 "저급 알킬렌"의 예는 (C2-6)알킬렌을 포함할 수 있고, 바람직한 것은 프로필렌 등이다.
(R 12 , R 13　 및 R 14 의 정의)
위에서 언급된 화학식 (I)에서, R12는 수소, 할로겐, 하이드록시, 폼일, 사이아노, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시, 포화 환식 아미노, 치환된 또는 비치환된 카바모일, 카복시 및 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시카보닐, 치환된 또는 비치환된 아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R12에 대해서 "할로겐"의 예는 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도 등을 포함할 수 있고, 여기서 바람직한 것은 플루오로 등일 수 있다.
R12에 대해서 "치환된 또는 비치환된 저급 알킬"의 "저급 알킬"의 예는 R1에 대해서 위에서 예시된 것과 유사한 저급 알킬을 포함할 수 있으며, 여기서 바람직한 것은 (C1-4)알킬일 수 있고, 더욱 바람직한 것은 메틸, 에틸, 아이소프로필 등일 수 있다.
R12에 대해서 "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체의 예는, 하기 (1) 내지 (10)을 포함할 수 있다:
(1) 하이드록시, 하이드록시이미노 또는 트라이(저급)알킬실릴옥시;
(2) 할로겐(예컨대, 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도 등);
(3) 치환된 또는 비치환된 아미노[예컨대, 아미노, 모노- 또는 다이-(치환된 또는 비치환된 저급 알킬)아미노(예컨대, 상기 (C1-6)알킬이 (C6-14)아릴, (C3-8)사이클로알킬카보닐 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 모노-(C1-6)알킬아미노(예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 아이소프로필아미노, 부틸아미노, tert-부틸아미노, 네오펜틸아미노, 하이드록시메틸아미노, 하이드록시에틸아미노, 사이클로프로판카보닐아미노 등), 다이-(C1-4)알킬아미노(여기서 상기 (C1-4)알킬 중 하나 또는 둘이 (C6-14)아릴에 의해 치환될 수 있음)(예컨대, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 에틸메틸아미노 등), 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-(다이메틸아미노)에틸아미노, 2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸아미노, 2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸아미노, (2-하이드록시에틸)메틸아미노, (2-메톡시에틸)메틸아미노, 벤질메틸아미노, tert-부틸벤질아미노, 다이벤질아미노 등), 모노-(C2-7) 알카노일아미노(예컨대, 아세틸아미노, 에틸카보닐아미노, 프로필카보닐아미노, 아이소프로필카보닐아미노, 부틸카보닐아미노, 펜틸카보닐아미노, 헥실카보닐아미노 등), (C3-8)사이클로알킬아미노(예컨대, 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노 등) 등];
(4) 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시(예컨대, (C1-6)알콕시(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, 네오펜틸옥시 등), (C6-14)아릴(C1-6)알콕시(예컨대, 벤질옥시 등), 2-하이드록시에틸옥시, 2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸옥시, 2-메톡시에틸옥시, 2-(다이메틸아미노)에틸옥시 등);
(5) 포화 환식 아미노[예컨대, 아미노 질소 이외에 옥소 및/또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로원자(들)를 더 가질 수 있고 치환체(들)를 가질 수 있는 4-, 5- 또는 6-원 포화 환식 아미노, 예컨대, 아제티딘일(예컨대, 3-하이드록시-1-아제티딘일, 3-아미노-1-아제티딘일, 3-메틸아미노-1-아제티딘일 등), 피롤리딘일(예컨대, 1-피롤리딘일, 3-하이드록시-1-피롤리딘일, 3-아미노-1-피롤리딘일, 3-메틸아미노-1-피롤리딘일 등), 몰폴린일(예컨대, 몰폴리노 등), 4-(저급)알킬-1-피페라진일(예컨대, 4-메틸-1-피페라진일, 4-아이소프로필-1-피페라진일 등), 4-(모노- 또는 다이-(저급)알킬아미노)-1-피페리딘일(예컨대, 4-(다이메틸아미노)-1-피페리딘일 등), 옥소피롤리딘일(예컨대, 2-옥소-1-피롤리딘일 등) 등];
(6) 치환된 또는 비치환된 카바모일[예컨대, 카바모일, (저급)알킬카바모일(예컨대, (C1-4)알킬카바모일, 예컨대, 메틸카바모일, 에틸카바모일, 프로필카바모일, 아이소프로필카바모일, 부틸카바모일 등), (C3-8)사이클로알킬카바모일(예컨대, 사이클로프로필카바모일 등) 등];
(7) 카복시;
(8) 저급 알콕시카보닐[예컨대, (C1-6)알콕시카보닐(예컨대, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로필옥시카보닐, tert-부톡시카보닐, 펜틸옥시카바모일, 헥실옥시카바모일 등) 등];
(9) 저급 알킬우레이도[예컨대, (C1-6)알킬우레이도 (예컨대, 메틸우레이도, 에틸우레이도 등)];
(10) 저급 아실옥시[예컨대, (C1-7)알카노일옥시(예컨대, 폼일옥시, 아세틸옥시, 에틸카보닐옥시, 프로필카보닐옥시, 부틸카보닐옥시, 펜틸카보닐옥시, 헥실카보닐옥시 등] 등.
치환체의 수는 1, 2 또는 그 이상일 수 있다. 치환체의 수가 2개 이상일 경우, 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
R12에 대해서 "치환된 또는 비치환된 아미노", "포화 환식 아미노", "치환된 또는 비치환된 저급 알콕시", "치환된 또는 비치환된 카바모일" 및 "저급 알콕시카보닐"의 예는 R12에 대해서 "치환된 저급 알킬"의 치환체로서 위에서 예시된 "치환된 또는 비치환된 아미노", "포화 환식 아미노", "치환된 또는 비치환된 저급 알콕시", "치환된 또는 비치환된 카바모일" 및 "치환된 또는 비치환된 저급 알콕시카보닐"과 유사할 수 있다.
R12에 대해서 "치환된 또는 비치환된 아실옥시"에 대한 "아실옥시"의 예는 위에서 언급된 R12에 대해서 "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체 (10)으로서 위에서 예시도니 것과 유사한 저급 아실옥시를 포함할 수 있다.
R12에 대해서 "치환된 아실옥시"에 대한 치환체의 예는 R12에 대해서 "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체로서 예시된 것과 유사할 수 있다.
R12에 대해서 바람직한 예는 수소; 할로겐; 하이드록시; 카복시; 폼일; 사이아노; 하이드록시사이아노; 하이드록시, 하이드록시이미노, 할로겐, (C1-6)알콕시, (C1-7)알카노일옥시, 아미노, 모노- 또는 다이-(C1-6)알킬아미노에 의해 선택적으로 치환된 (C1-6)알킬(상기 (C1-6)알킬 중 하나 또는 둘은 하이드록시, (C1-6)알콕시, (C6-14)아릴 또는 (C3-6)사이클로알킬-카보닐로 선택적으로치환됨), (C1-6)알킬우레이도, 몰폴리노, (C1-7)알카노일옥시, 또는 하이드록시, (C1-6)알킬 또는 다이(C1-6)알킬아미노로 선택적으로 치환된 4- 내지 6-원 환식 아미노; 모노- 또는 다이-(C1-7)알킬아미노; 4- 내지 6-원 환식 아미노; (C6-14)아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-6)알콕시; (C3-6)사이클로알킬 또는 하이드록시(C1-6)알킬에 의해 선택적으로 치환된 카바모일; (C1-6)알콕시카보닐; (C1-6)알콕시카보닐옥시 등을 포함할 수 있다.
위에서 언급된 치환체 중, R12의 적합한 예는 수소, 플루오로, 하이드록시, 폼일, 사이아노, 메틸, 아미노메틸, tert-부틸아미노메틸, 다이메틸아미노메틸, 다이에틸아미노메틸, 다이벤질아미노메틸, 벤질메틸아미노메틸, 벤질(tert-부틸)아미노메틸, 메톡시카보닐메틸, 3-하이드록시아제티닐메틸, 4-메틸피페라진일메틸, 피롤리딘일메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸아미노메틸, 메톡시에틸아미노메틸, 아이오도메틸, 메틸아미노메틸, 몰폴리노메틸, (2-하이드록시에틸)메틸아미노메틸, 아세틸옥시메틸, 4-(다이메틸아미노)-1-피페리딘일메틸, 에톡시카보닐메틸, 사이클로프로필카바모일메틸, 에틸우레이도메틸, 하이드록시이미노메틸, 다이메틸아미노, 아이소프로필아미노, 3-하이드록시-1-아제티딘일, 피페리디노, 몰폴리노, 벤질옥시, 네오펜틸옥시, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, 카바모일, 사이클로프로필카바모일 등을 포함할 수 있다.
R13은 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬, 카복시 및 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R13에 대해서 "할로겐" 및 "치환된 또는 비치환된 저급 알콕시카보닐"의 예는 R11에 대해서 예시된 것들과 유사할 수 있다.
R13에 대해서 "치환된 또는 비치환된 저급 알킬"의 "저급 알킬"의 예는 R1에 대해서 위에서 예시된 것들과 유사한 저급 알킬을 포함할 수 있으며, 여기서 바람직한 것은 (C1-4)알킬일 수 있고, 더욱 바람직한 것은 메틸, 에틸, 아이소프로필 등일 수 있다.
R13에 대해서 "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체의 예는　하기 (1) 내지 ()를 포함할 수 있다:
(1) 하이드록시;
(2) 할로겐(예컨대, 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도 등);　
(3) 치환된 또는 비치환된 아미노[예컨대, 아미노, 모노- 또는 다이-(치환된 또는 비치환된 저급 알킬)아미노(예컨대, 모노-(C1-6)알킬아미노(예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 아이소프로필아미노, 부틸아미노, tert-부틸아미노, 네오펜틸아미노 등), 다이-(C1-4)알킬아미노(예컨대, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 에틸메틸아미노 등), 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-(다이메틸아미노)에틸아미노, 2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸아미노, 2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸아미노, (2-하이드록시에틸)메틸아미노, (2-메톡시에틸)메틸아미노 등), 모노-(C2-7)알카노일아미노(예컨대, 아세틸아미노, 에틸카보닐아미노, 프로필카보닐아미노, 아이소프로필카보닐아미노, 부틸카보닐아미노, 펜틸카보닐아미노, 헥실카보닐아미노 등), (C3-8)사이클로알킬아미노(예컨대, 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노 등) 등];
(4) 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시[예컨대, (C1-4)알콕시(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시 등), 2-하이드록시에틸옥시, 2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸옥시, 2-메톡시에틸옥시, 2-(다이메틸아미노)에틸옥시 등];
(5) 저급 알카노일옥시[예컨대, (C1-7)알카노일옥시[예컨대, 폼일옥시, 아세틸옥시, 에틸카보닐옥시, 프로필카보닐옥시, 부틸카보닐옥시, 펜틸카보닐옥시, 헥실카보닐옥시 등]; 등.
치환체의 수는 1, 2 또는 그 이상일 수 있다. 치환체의 수가 2개 이상일 경우, 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
R13의 적합한 예는 수소, 할로겐(예컨대, 플루오로 등), 하이드록시, 플루오로, 할로겐, (C1-6)알콕시 또는 (C1-7)알카노일에 의해 선택적으로 치환된 (C1-6)알킬(예컨대, 메틸, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 메톡시메틸, 아세틸옥시메틸 등)을 포함할 수 있고, 여기서 바람직한 것은 수소, 할로겐, 또는 하이드록시 또는 (C1-7)알카노일옥시에 의해 선택적으로 치환된 (C1-6)알킬(예컨대, 하이드록시메틸, 아세틸옥시메틸 등) 등이다.
R14는 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬, 카복시 및 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R14에 대해서 "할로겐", "치환된 또는 비치환된 저급 알킬" 및 "치환된 또는 비치환된 저급 알콕시카보닐"은 R11에 대해서 예시된 것들과 유사할 수 있다.
바람직하게는, R14는 수소이다.
대안적으로, R12와 R13은 함께 취해져서 (1) 치환된 또는 비치환된 저급 알킬렌 [예컨대, (C2-6)알킬렌(예컨대, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 등, 여기서 바람직한 것은 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등일 수 있음)];
(2) 치환된 또는 비치환된 저급 알킬리덴(예컨대, (C1-6)알킬리덴, 예컨대, 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴, 펜틸리덴, 헥실리덴 등, 여기서 바람직한 것은 메틸리덴, 에틸리덴, 프로판-2-일리덴 등일 수 있음];
(3) 옥소, 또는
(4) 하이드록시이미노를 형성할 수 있다.
R12　및 R13에 대해서 어구 "치환된 또는 비치환된 저급 알킬렌" 중 용어 "저급 알킬렌"은, 1개 이상의 탄소 원자(들)가 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자(들)에 의해 대체되는 위에서 정의된 바와 같은 알킬렌기를 지칭한다.
R12　및 R13에 의해 형성된 위에서 언급된 "치환된 저급 알킬렌"에 대한 치환체의 예는, 하기 (1) 및 (2)를 포함할 수 있다:
(1) R12에 대해서 "치환된 또는 비치환된 저급 알킬"에 대한 치환체;
(2) 치환된 또는 비치환된 저급 알킬[예컨대, 치환된 또는 비치환된 (C1-6)알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), 치환체의 예는 R12에 대해서 "치환된 또는 비치환된 저급 알킬"에 대한 치환체를 포함할 수 있음].
R12　및 R13에 의해 형성된 "치환된 또는 비치환된 저급 알킬렌"의 적합한 예는 하기의 기를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다:
Figure pct00021
R12　및 R13에 의해 형성된 위에서 언급된 "치환된 저급 알킬리덴"에 대한 치환체의 예는 R12　및 R13에 의해 형성된 "치환된 또는 비치환된 알킬렌"에 대해서 예시된 것들과 유사할 수 있다.
R12　및 R13에 의해 형성된 "치환된 또는 비치환된 저급 알킬리덴"의 적합한 예는　하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 (C1-6)알킬리덴, 예컨대, -CH2=CH-CH3=CH-CH2-OH 등을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
대안적으로, R11　및 R12 또는 R13　및 R14는 함께 취해져서 결합을 형성할 수 있다.
본 발명의 실시형태에 있어서, R6과 R7은 함께 취해져서 하기 구조 (A), (B1) 또는 (B2)를 형성한다.
Figure pct00022
.
(R 15 의 정의)
위에서 언급된 화학식 (A)에서, R15는 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시, 포화 환식 아미노, 저급 치환된 또는 비치환된 카바모일, 카복시 및 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R15에 대한 "치환된 또는 비치환된 저급 알킬"의 "저급 알킬"의 예는 위에서 R1에 대해서 예시된 것과 유사한 저급 알킬을 포함할 수 있고, 여기서 바람직한 것은 (C1-4)알킬일 수 있고, 더욱 바람직한 것은 메틸, 에틸, 아이소프로필 등일 수 있다.
R15에 대해서 "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체의 예는 하기 (1) 내지 (7)을 포함할 수 있다:
(1) 하이드록시;
(2) 치환된 또는 비치환된 아미노[예컨대, 아미노, 모노 또는 다이-(치환된 또는 비치환된 저급 알킬)아미노(예컨대, 모노-(C1-6)알킬아미노, 예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 아이소프로필아미노, 부틸아미노, tert-부틸아미노, 네오펜틸아미노 등; 다이-(C1-4)알킬아미노, 예컨대, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 에틸메틸아미노 등; 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-(다이메틸아미노)에틸아미노, 2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸아미노, 2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸아미노, (2-하이드록시에틸)메틸아미노, (2-메톡시에틸)메틸아미노 등), 모노-(C2-5)알카노일아미노(예컨대, 아세틸아미노, 에틸카보닐아미노, 프로필카보닐아미노, 아이소프로필카보닐아미노, 부틸카보닐아미노 등), (C3-6)사이클로알킬아미노(예컨대, 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노 등) 등);
(3) 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시[예컨대, (C1-4)알콕시(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시 등), 2-하이드록시에틸옥시, 2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸옥시, 2-메톡시에틸옥시, 2-(다이메틸아미노)에틸옥시 등];
(4) 포화 환식 아미노[예컨대, 아미노 질소 이외에 옥소 및/또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로원자(들)를 더 가질 수 있고 치환체(들)를 가질 수 있는 4-, 5- 또는 6-원 포화 환식 아미노, 예컨대, 아제티딘일(예컨대, 3-하이드록시-1-아제티딘일, 3-아미노-1-아제티딘일), 피롤리딘일(예컨대, 1-피롤리딘일 등), 몰폴린일(예컨대, 몰폴리노 등), 4-(저급)알킬-1-피페라진일(예컨대, 4-메틸-1-피페라진일, 4-아이소프로필-1-피페라진일 등), 옥소피롤리딘일(예컨대, 2-옥소-1-피롤리딘일 등) 등];
(5) 치환된 또는 비치환된 카바모일[예컨대, 카바모일, (저급)알킬카바모일(예컨대, (C1-4)알킬카바모일, 예컨대, 메틸카바모일, 에틸카바모일, 프로필카바모일, 아이소프로필카바모일, 부틸카바모일 등) 등],
(6) 카복시;
(7) 저급 알콕시카보닐[예컨대, (C1-6)알콕시카보닐(예컨대, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐) 등] 등. 치환체의 수는 1, 2개 이상일 수 있다. 치환체의 수는 2개 이상인 경우, 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
R15에 대해서 "치환된 또는 비치환된 아미노", "치환된 또는 비치환된 저급 알콕시", "포화 환식 아미노", "치환된 또는 비치환된 카바모일" 및 "저급 알콕시카보닐"의 예는 R15에 대해서 "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체에 대해서 위에서 예시된 "치환된 또는 비치환된 아미노", "치환된 또는 비치환된 저급 알콕시", "포화 환식 아미노", "치환된 또는 비치환된 카바모일" 및 "저급 알콕시카보닐"과 유사할 수 있다.
R15의 적합한 예는 다이메틸아미노메틸, 메틸아미노메틸, 하이드록시메틸, 몰폴리노, 3-하이드록실-아제티딘일 등을 포함할 수 있다.
(R 16　 및 R 17 의 정의)
위에서 언급된 화학식 (B1)에서, R16은 수소, 할로겐, 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬, 치환된 또는 비치환된 아미노, 포화 환식 아미노, 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환된 또는 비치환된 카바모일, 카복시 및 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R16에 대해서 "할로겐"의 예는 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도 등을 포함할 수 있고, 여기서 바람직한 것은 플루오로 등일 수 있다.
R16에 대한 "치환된 또는 비치환된 저급 알킬"의 "저급 알킬"의 예는 위에서 R1에 대해서 예시된 것과 유사한 저급 알킬을 포함할 수 있고, 여기서 바람직한 것은 (C1-4)알킬일 수 있고, 더욱 바람직한 것은 메틸, 에틸, 아이소프로필 등일 수 있다.
R16에 대해서 "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체의 예는 (1) 내지 (8)을 포함할 수 있다:
(1) 하이드록시 또는 트라이(저급)알킬실릴옥시;
(2) 할로겐(예컨대, 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도 등);
(3) 치환된 또는 비치환된 아미노[예컨대, 아미노, 모노- 또는 다이-(치환된 또는 비치환된 저급 알킬)아미노(예컨대, 모노-(C1-6)알킬아미노(예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 아이소프로필아미노, 부틸아미노, tert-부틸아미노, 네오펜틸아미노 등), 다이-(C1-4)알킬아미노(예컨대, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 에틸메틸아미노 등), 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-(다이메틸아미노)에틸아미노, 2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸아미노, 2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸아미노, (2-하이드록시에틸)메틸아미노, (2-메톡시에틸)메틸아미노 등), 모노-(C2-5)알카노일아미노(예컨대, 아세틸아미노, 에틸카보닐아미노, 프로필카보닐아미노, 아이소프로필카보닐아미노, 부틸카보닐아미노 등), (C3-8) 사이클로알킬아미노(예컨대, 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노 등) 등];
(4) 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시(예컨대, (C1-4)알콕시(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시 등), 2-하이드록시에틸옥시, 2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸옥시, 2-메톡시에틸옥시, 2-(다이메틸아미노)에틸옥시 등);
(5) 포화 환식 아미노[예컨대, 아미노 질소 이외에 옥소 및/또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로원자(들)를 더 가질 수 있고 치환체(들)를 가질 수 있는 4-, 5- 또는 6-원 포화 환식 아미노, 예컨대, 아제티딘일(예컨대, 3-하이드록시-1-아제티딘일, 3-아미노-1-아제티딘일, 3-메틸아미노-1-아제티딘일 등), 피롤리딘일(예컨대, 1-피롤리딘일, 3-하이드록시-1-피롤리딘일, 3-아미노-1-피롤리딘일, 3-메틸아미노-1-피롤리딘일 등), 몰폴린일(예컨대, 몰폴리노 등), 4-(저급)알킬-1-피페라진일(예컨대, 4-메틸-1-피페라진일, 4-아이소프로필-1-피페라진일 등), 4-(모노- 또는 다이-(저급)알킬아미노)-1-피페리딘일(예컨대, 4-(다이메틸아미노)-1-피페리딘일 등), 옥소피롤리딘일(예컨대, 2-옥소-1-피롤리딘일 등) 등];
(6) 치환된 또는 비치환된 카바모일[예컨대, 카바모일, (저급)알킬카바모일(예컨대, (C1-4)알킬카바모일, 예컨대, 메틸카바모일, 에틸카바모일, 프로필카바모일, 아이소프로필카바모일, 부틸카바모일 등) 등];
(7) 카복시;
(8) 저급 알콕시카보닐[예컨대, (C1-4)알콕시카보닐(예컨대, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-부톡시카보닐 등) 등] 등. 치환체의 수는 1 또는 2개 이상일 수 있다. 치환체의 수가 2개 이상인 경우, 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
R16에 대해서 "치환된 또는 비치환된 아미노", "포화 환식 아미노", "치환된 또는 비치환된 저급 알콕시", "치환된 또는 비치환된 카바모일" 및 "저급 알콕시카보닐"의 예는 R7에 대해서 "치환된 또는 비치환된 저급 알킬"의 치환체로서 예시된 "치환된 또는 비치환된 아미노", "포화 환식 아미노", "치환된 또는 비치환된 저급 알콕시", "치환된 또는 비치환된 카바모일" 및 "저급 알콕시카보닐"과 유사할 수 있다.
R16의 적합한 예는 수소, 플루오로, 하이드록시, 다이메틸아미노메틸, 하이드록시메틸, 아이오도메틸, 4-(다이메틸아미노)-1-피페리딘일메틸, 다이메틸아미노, 피페리디노, 아이소프로필아미노, 메틸아미노메틸, 몰폴리노메틸, (2-하이드록시에틸)메틸아미노메틸, 몰폴리노, 카복시, 메톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, 3-하이드록시-1-아제티딘일 등을 포함할 수 있다.
위에서 언급된 화학식 (B1)에서, R17은 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬, 카복시 및 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R17에 대해서 "할로겐"의 예는 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도 등을 포함할 수 있고, 여기서 바람직한 것은 플루오로 등일 수 있다.
R17에 대한 "치환된 또는 비치환된 저급 알킬"의 "저급 알킬"의 예는 위에서 R1에 대해서 예시된 것과 유사한 저급 알킬을 포함할 수 있고, 여기서 바람직한 것은 (C1-4)알킬일 수 있고, 더욱 바람직한 것은 메틸, 에틸, 아이소프로필 등일 수 있다.
R17에 대해서 "저급 알킬"에 대한 치환체의 예는 하기 (1) 내지 (4)를 포함할 수 있다:
(1) 하이드록시;
(2) 할로겐(예컨대, 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도 등);
(3) 치환된 또는 비치환된 아미노[예컨대, 아미노, 모노- 또는 다이-(치환된 또는 비치환된 저급 알킬)아미노(예컨대, 모노-(C1-6)알킬아미노(예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 아이소프로필아미노, 부틸아미노, t-부틸아미노, 네오펜틸아미노 등), 다이-(C1-4)알킬아미노(예컨대, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 에틸메틸아미노 등), 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-(다이메틸아미노)에틸아미노, 2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸아미노, 2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸아미노, (2-하이드록시에틸)메틸아미노, (2-메톡시에틸)메틸아미노 등), 모노-(C2-5)알카노일아미노(예컨대, 아세틸아미노, 에틸카보닐아미노, 프로필카보닐아미노, 아이소프로필카보닐아미노, 부틸카보닐아미노 등), (C3-8) 사이클로알킬아미노(예컨대, 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노 등) 등];
(4) 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시[예컨대, (C1-4)알콕시(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시 등), 2-하이드록시에틸옥시, 2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸옥시, 2-메톡시에틸옥시, 2-(다이메틸아미노)에틸옥시 등] 등. 치환체의 수는 1, 2개 이상일 수 있다. 치환체의 수는 2개 이상인 경우, 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
R17의 적합한 예는 수소, 메틸, 하이드록시메틸, 플루오로, 플루오로메틸, 메톡시메틸 등을 포함할 수 있다.
대안적으로, R16과 R17은 함께 취해져서 저급 알킬렌 또는 저급 알킬리덴을 형성한다.
R16　및 R17에 대해서 "저급 알킬렌"의 예는 (C2-6)알킬렌, 예컨대, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 등을 포함할 수 있고, 여기서 바람직한 것은 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등일 수 있다.
R16　및 R17에 대해서 "저급 알킬리덴"의 예는 (C1-6)알킬리덴, 예컨대, 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴, 펜틸리덴, 헥실렌 등을 포함할 수 있고, 여기서 바람직한 것은메틸리덴, 에틸리덴, 프로판-2-일리덴 등일 수 있다.
(R 18 의 정의)
위에서 언급된 화학식 (B1)에서, R18는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 저급 알킬이되; 단, R16　및 R17이 둘 다 동시에 수소인 경우, R1은 치환된 또는 비치환된 저급 알킬이다.
R18에 대한 "치환된 또는 비치환된 저급 알킬"의 "저급 알킬"의 예는 위에서 R1에 대해서 예시된 것과 유사한 저급 알킬을 포함할 수 있고, 여기서 바람직한 것은 (C1-4)알킬일 수 있고, 더욱 바람직한 것은 에틸, 프로필 등일 수 있다.
R18에 대해서 "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체의 예는 하기 (1) 내지 (9)를 포함할 수 있다:
(1) 하이드록시;
(2) 카복시;
(3) 할로겐(클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도);　(4) (저급)알콕시카보닐[예컨대, (C1-6)알콕시카보닐(예컨대, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등) 등];
(5) 치환된 또는 비치환된 아미노(예컨대, 아미노, 모노- 또는 다이-(치환된 또는 비치환된 저급 알킬)아미노(예컨대, 모노-(C1-6)알킬아미노(예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 아이소프로필아미노, 부틸아미노, tert-부틸아미노, 네오펜틸아미노 등), 다이-(C1-4)알킬아미노(예컨대, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 에틸메틸아미노 등), 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-(다이메틸아미노)에틸아미노, 2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸아미노, 2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸아미노, (2-하이드록시에틸)메틸아미노, (2-메톡시에틸)메틸아미노 등), 모노-(C2-5)알카노일아미노(예컨대, 아세틸아미노, 에틸카보닐아미노, 프로필카보닐아미노, 아이소프로필카보닐아미노, 부틸카보닐아미노 등), (C3-9)사이클로알킬아미노(예컨대, 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노 등) 등];
(6) 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시[예컨대, (C1-4)알콕시(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시 등), 2-하이드록시에틸옥시, 2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸옥시, 2-메톡시에틸옥시, 2-(다이메틸아미노)에틸옥시 등];
(7) 포화 환식 아미노[예컨대, 아미노 질소 이외에 옥소 및/또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로원자(들)를 더 가질 수 있고 치환체(들)를 가질 수 있는 4, 5- 또는 6-원 포화 환식 아미노, 예컨대, 아제티딘일(예컨대, 3-하이드록시-1-아제티딘일, 3-아미노-1-아제티딘일, 3-메틸아미노-1-아제티딘일 등), 피롤리딘일(예컨대, 1-피롤리딘일, 3-하이드록시-1-피롤리딘일, 3-아미노-1-피롤리딘일, 3-메틸아미노-1-피롤리딘일 등), 몰폴린일(예컨대, 몰폴리노 등), 4-(저급)알킬-1-피페라진일(예컨대, 4-메틸-1-피페라진일, 4-아이소프로필-1-피페라진일 등), 4-(모노- 또는 다이-(저급)알킬아미노)-1-피페리딘일(예컨대, 4-(다이메틸아미노)-1-피페리딘일 등), 옥소피롤리딘일(예컨대, 2-옥소-1-피롤리딘일 등) 등];
(8) 저급 알킬설포닐옥시[예컨대, (C1-6)알킬설포닐옥시(예컨대, 메틸설포닐옥시, 에틸설포닐옥시, 프로필설포닐옥시, 부틸설포닐옥시, 펜틸설포닐옥시, 헥실설포닐옥시 등) 등];
(9) 치환된 또는 비치환된 아릴설포닐옥시(예컨대, p-톨루엔설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 메시틸렌설포닐옥시 등) 등. 치환체의 수는 1, 2개 이상일 수 있다. 치환체의 수는 2개 이상인 경우, 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
R18의 적합한 예는 수소, 메틸, 에틸, tert-부톡시카보닐에틸, 카복시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시에틸, 하이드록시에틸, 다이메틸아미노프로필 등을 포하할 수 있다.
(R 19 의 정의)
위에서 언급된 화학식 (B2)에서, R19는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 저급 알킬이다.
R19에 대한 "치환된 또는 비치환된 저급 알킬"의 "저급 알킬"의 예는 위에서 R1에 대해서 예시된 것과 유사한 저급 알킬을 포함할 수 있고, 여기서, 바람직한 것은 (C1-14)알킬일 수 있고, 더욱 바람직한 것은 에틸, 프로필 등일 수 있다.
R19에 대해서 "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체의 예는 하기 (1) 내지 (9)를 포함할 수 있다:
(1) 하이드록시;
(2) 카복시;
(3) (저급)알콕시카보닐[예컨대, (C1-6)알콕시카보닐(예컨대, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등) 등];
(4) 포화 환식 아미노[예컨대, 아미노 질소 이외에 옥소 및/또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로원자(들)를 더 가질 수 있고 치환체(들)를 가질 수 있는 4-, 5- 또는 6-원 포화 환식 아미노, 예컨대, 아제티딘일(예컨대, 3-하이드록시-1-아제티딘일, 3-아미노-1-아제티딘일 등), 몰폴린일(예컨대, 몰폴리노 등) 등];
(5) (포화 환식 아미노)카보닐[예컨대, 상기 (4)에 예시된 바와 같은 포화 환식 아미노가 카보닐기에 부착된 기(예컨대, 몰폴리노카보닐 등) 등];
(6) (저급)알킬설포닐옥시[예컨대, (C1-6)알킬설포닐옥시(예컨대, 메틸설포닐옥시, 에틸설포닐옥시, 프로필설포닐옥시, 부틸설포닐옥시, 펜틸카보닐옥시, 헥실카보닐옥시 등) 등];
(7) 치환된 또는 비치환된 아미노[예컨대, 아미노, 모노- 또는 다이-(치환된 또는 비치환된 저급 알킬)아미노(예컨대, 모노-(C1-6)알킬아미노(예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 아이소프로필아미노, 부틸아미노, tert-부틸아미노, 네오펜틸아미노 등), 다이-(C1-4)알킬아미노(예컨대, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 에틸메틸아미노 등), 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-(다이메틸아미노)에틸아미노, 2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸아미노, 2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸아미노, (2-하이드록시에틸)메틸아미노, (2-메톡시에틸)메틸아미노 등), 모노-(C2-5)알카노일아미노(예컨대, 아세틸아미노, 에틸카보닐아미노, 프로필카보닐아미노, 아이소프로필카보닐아미노, 부틸카보닐아미노 등), (C3-8) 사이클로알킬아미노(예컨대, 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노 등) 등);
(8) 치환된 또는 비치환된 아릴설포닐옥시(예컨대, p-톨루엔설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 메시틸렌설포닐옥시 등);
(9) 할로겐(예컨대, 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도 등) 등. 치환체의 수는 1, 2개 이상일 수 있다. 치환체의 수는 2개 이상인 경우, 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
R19의 적합한 예는 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 하이드록시에틸, 에톡시카보닐에틸, 카복시에틸, 하이드록시프로필, 몰폴리노카보닐에틸, 메틸설포닐옥시프로필, 몰폴리노프로필, 메틸아미노프로필, 다이메틸아미노프로필 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
부류 V 설명
부류 V의 화합물은 US 7,125,898(이의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 편입됨)의 개시내용에 따라서 제조될 수 있다.
부류 V는 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
Figure pct00023
식 중:
R1은 수소, C1-6알콕시, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택된 최대 3개의 기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬, C2-6알켄일, 1개 이상의 C1-6알킬기로 선택적으로 치환된 C3-7사이클로알킬, R5　및 R6으로부터 선택된 최대 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐, 및 R5　및 R6으로부터 선택된 최대 3개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고,
R2는 수소, C1-6알킬 및 1개 이상의 C1-6알킬기로 선택적으로 치환된 -(CH2)q-C3-7사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는
-(CH2)mR1과 R2는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 취해져서 최대 3개의 C1-6알킬기로 선택적으로 치환된 4-6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R3은 클로로 또는 메틸이고;
R4는 -NH-CO-R7 또는 -CO-NH-(CH2)q-R8이고;
R5는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 1개 이상의 C1-6알킬기로 선택적으로 치환된 -(CH2)q-C3-7사이클로알킬, -CONR9R10, -NHCOR10, -SO2NHR9, (CH2)SNHSO2R10, 할로겐, -CN, -OH, -(CH2)SNR11R12, 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되고;
R6은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 트라이플루오로메틸 및 -(CH2)SNR11R12로부터 선택되고;
R7은 수소, C1-6알킬, 1개 이상의 C1-6알킬기로 선택적으로 치환된 -(CH2)q-C3-7사이클로알킬, 트라이플루오로메틸, R13　및/또는 R14로 선택적으로 치환된 -(CH2)r-헤테로아릴, 및 R13　및/또는 R14로 선택적으로 치환된 -(CH2)r-페닐로부터 선택되고;
R8은 수소, C1-6알킬, 1개 이상의 C1-6알킬기로 선택적으로 치환된 C3-7사이클로알킬, -CONHR9, R13　및/또는 R14로 선택적으로 치환된 페닐, 및 R13　및/또는 R14로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R9　및 R10은 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되거나, 또는
R9와 R10은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 취해져서, 산소, 황 및 N-R15로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 고리는 최대 2개의 C1-6알킬기로 치환될 수 있고;
R11은 수소, C1-6알킬 및 1개 이상의 C1-6알킬기로 선택적으로 치환된 -(CH2)q-C3-7사이클로알킬로부터 선택되고,
R12는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되거나, 또는
R11과 R12는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 취해져서, 산소, 황 및 N-R15로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R13은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 1개 이상의 C1-6알킬기로 선택적으로 치환된 -(CH2)q-C3-7사이클로알킬, -CONR9R10, -NHCOR10, 할로겐, -CN, -(CH2)sNR11R12, 트라이플루오로메틸, 1개 이상의 R14기로 선택적으로 치환된 페닐 및 1개 이상의 R14기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R14는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 트라이플루오로메틸 및 -NR11R12로부터 선택되고;
R15는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 메틸 및 할로겐으로부터 선택되고;
Z는 할로겐이고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되되, 얻어진 탄소 사슬의 각 탄소 원자는 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 최대 2개의 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
n은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
q는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
r은 0 및 1로부터 선택되며; 그리고
s는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, 부류 V로부터의 p38 키나제 저해제는 하기로부터 선택된다:
6-(5-사이클로프로필카바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-사이클로프로필메틸-니코틴아마이드;
6-(5-사이클로프로필카바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(1-사이클로프로필에틸)니코틴아마이드;
6-(5-사이클로프로필카바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2,2-다이메틸프로필)니코틴아마이드;
6-(5-사이클로프로필카바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(2-메틸프로필)니코틴아마이드; 및
6-(5-사이클로프로필카바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-(1-메틸프로필)니코틴아마이드.
6-(5-사이클로프로필카바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-사이클로부틸메틸-니코틴아마이드;
6-(5-사이클로프로필카바모일-3-플루오로-2-메틸-페닐)-N-사이클로부틸-니코틴아마이드,
6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(2,4,5-트라이플루오로벤질)니코틴아마이드;
6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(2,5-다이플루오로벤질)니코틴아마이드;
6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(3,4-다이플루오로벤질)니코틴아마이드;
N-(3-클로로벤질)-6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}니코틴아마이드;
N-(4-클로로벤질)-6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}니코틴아마이드;
N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}니코틴아마이드;
N-(2-클로로-3,6-다이플루오로벤질)-6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}니코틴아마이드;
6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(2,3-다이플루오로-4-메틸벤질)니코틴아마이드;
6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(2,3,5-트라이플루오로벤질)니코틴아마이드;
6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(3-플루오로-4-메틸벤질)니코틴아마이드;
N-(5-클로로-2-플루오로벤질)-6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}니코틴아마이드;
N-(2-클로로벤질)-6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}니코틴아마이드;
6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(4-플루오로벤질)니코틴아마이드;
6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(2,3,4-트라이플루오로벤질)니코틴아마이드;
N-벤질-6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}니코틴아마이드;
6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-[3-(트라이플루오로메틸)벤질]니코틴아마이드;
6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(1,1-다이메틸부틸)니코틴아마이드;
N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}니코틴아마이드;
6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-[4-(트라이플루오로메틸)벤질]니코틴아마이드;
6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-[(5-메틸-2-퓨릴)메틸]니코틴아마이드;
6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(2,3-다이플루오로벤질)니코틴아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}니코틴아마이드;
6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(4-메틸벤질)니코틴아마이드;
6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-[(3-메틸티엔-2-일)메틸]니코틴아마이드;
N-(3-클로로-2,6-다이플루오로벤질)-6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}니코틴아마이드;
6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(1-에틸-1-메틸프로필)니코틴아마이드;
6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(2-플루오로벤질)니코틴아마이드;
6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(tert-펜틸)니코틴아마이드;
6-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}-N-(3-메틸벤질)니코틴아마이드; 및
6-(5-(사이클로프로필카바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐)-N-네오펜틸니코틴아마이드 ("로스마피모드(Losmapimod)"), 화학식 V'.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 6-(5-(사이클로프로필카바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐)-N-네오펜틸니코틴아마이드("로스마피모드"), 화학식 V'이다.
부류 V 정의
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, C1-6알킬은 적어도 1개, 최대 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 아이소부틸, 아이소프로필 및 t-부틸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. C1-4알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 t-부틸이 바람직하다. 상기 알킬기는 1개 이상의 플루오린 원자, 예를 들어, 트라이플루오로메틸로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "알켄일"은 지정된 수의 탄소 원자를 함유하고 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, C2-6알켄일은 적어도 2개, 최대 6개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알켄일을 의미한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "알켄일"의 예는 에텐일, 프로펜일, 3-메틸부트-2-엔일 및 1,1-다이메틸부트-2-엔일을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 지칭하고, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시, 2-메틸프로프-1-옥시, 2-메틸프로프-2-옥시, 펜톡시, 또는 헥실옥시. C1-4알콕시기, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시가 바람직하다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 선택적으로 최대 1개의 이중 결합을 함유할 수 있는 지정된 수의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 탄화수소 고리를 지칭한다. 예를 들어, C3-7사이클로알킬은 적어도 3개, 최대 7개의 고리 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 고리를 의미한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "사이클로알킬"의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. C3-6사이클로알킬기, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실가 바람직하다. 상기 사이클로알킬기는 1개 이상의 C1-6알킬기, 예를 들어 1 또는 2개의 메틸기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 최대 4개의 C1-6알킬기, 예를 들어 1 또는 2개의 C1-6알킬기, 특히 1 또는 2개의 C1-4알킬기, 예컨대, 메틸 또는 에틸로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴 고리" 및 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 단환식 5- 내지 7-원 불포화 탄화수소 고리를 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로아릴 고리는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로아릴 고리의 예는, 퓨릴, 티엔일, 피롤릴, 옥사테트라졸릴, 티아테트라졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아테트라졸릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 트라이아진일을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 상기 고리는 C1-6알킬 및 옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 단환식 3- 내지 7-원 포화 탄화수소 고리를 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로사이클릴 고리는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로사이클릴기의 예는, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딜, 피페라진일, 몰폴리노, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일 및 티오몰폴리노를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 상기 고리는 C1-6알킬 및 옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 원소 플루오린, 염소, 브로민 및 요오드를 지칭한다. 바람직한 할로겐은 플루오린, 염소 및 브로민이다. 특히 바람직한 할로겐은 플루오린 또는 염소이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "선택적으로"는 후속적으로 기재된 사건(들)이 일어날 수 있거나 또는 일어나지 않을 수 있고 일어나는 사건(들)과 일어나지 않는 사건을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은, 명명된 치환체 또는 치환체들에 의한 치환을 지칭하고, 다수 치환도는 달리 기술하지 않는 한 허용된다.
부류 VI 설명
부류 VI의 화합물은 US 7,582,652(이의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 편입됨)의 개시내용에 따라서 제조될 수 있다.
부류 VI은 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
Figure pct00024
식 중:
W는
Figure pct00025
로부터 선택되고,
X는 N, 또는 C-R1이고;
R은 C1-C7　알킬, C3-C7　사이클로알킬, (C1-C7　알킬렌)-(C3-C7　사이클로알킬), -SO2-(C1-C7　알킬) 또는 -SO2-NR5R6이고;
R1은 수소, 아미노, 메틸 또는 -N=CH(NMe)2이고;
R2는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R3은 수소, C1-C7　알킬, C3-C7　사이클로알킬, 또는 할로 및 트라이플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R4는 수소 또는 C1-C7　알킬이고; 그리고
R5　및 R6은 독립적으로 C1-C7　알킬로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, 부류 VI로부터의 p38 키나제 저해제는 하기로부터 선택된다:
5-(2-tert-부틸-5-페닐-3H-이미다졸-4-일)-3-(2,2-다이메틸프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-(2-tert-부틸-5-페닐-3H-이미다졸-4-일)-3-사이클로프로필메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-(2-사이클로프로필-5-페닐-3H-이미다졸-4-일)-3-(2,2-다이메틸프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
3-(2,2-다이메틸프로필)-5-[5-(4-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸페닐)-3H-이미다졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
3-(2,2-다이메틸프로필)-5-[2-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-사이클로프로필-5-(4-플루오로페닐)-3H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-3H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-tert-부틸-5-(4-플루오로페닐)-3H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-tert-부틸-5-(4-플루오로페닐)-3H-이미다졸-4-일]-3-사이클로프로필메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-tert-부틸-5-(2,4-다이플루오로페닐)-3H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
R-5-[2-tert-부틸-5-(4-플루오로페닐)-3H-이미다졸-4-일]-3-(1,2,2-트라이메틸프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
R-5-[2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-3H-이미다졸-4-일]-3-(1,2,2-트라이메틸프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
R-5-[5-(4-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-3-(1,2,2-트라이메틸프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
3-사이클로프로필메틸-5-[2-(2,6-다이클로로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-3H-이미다졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
3-사이클로프로필메틸-5-[2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-3H-이미다졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-(2,6-다이클로로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-3H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
3-사이클로프로필메틸-5-[2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
3-사이클로프로필메틸-5-[2-(2,6-다이클로로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[5-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(2,6-다이플루오로페닐)-3H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸피라졸-4-일]-3H-3-아이소부틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸피라졸-4-일]-3H-3-아이소부틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[3-(4-플루오로페닐)-1-몰폴리노에틸피라졸-4-일]-3H-3-아이소부틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민-메탄설포네이트;
5-[3-(4-플루오로페닐)-피라졸-4-일]-3H-3-아이소부틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 다이-메탄설포네이트;
3H-3-아이소부틸-5-(3-페닐-1-아이소프로필피라졸-4-일)-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 다이-메탄설포네이트;
3H-3-아이소부틸-5-(3-페닐-1-메틸피라졸-4-일)-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 다이-메탄설포네이트;
3H-3-아이소부틸-5-(3-페닐-피라졸-4-일)-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 다이-메탄설포네이트
5-[3-(2,4-다이플루오로페닐)피라졸-4-일]-3H-3-아이소부틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 다이-메탄설포네이트;
5-[2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-(2,6-다이클로로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-(2,6-다이클로로페닐)-5-페닐-1H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-(2,6-다이클로로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-(2,6-다이클로로페닐)-5-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
R-5-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-3H-이미다졸-4-일]-3-(1,2,2-트라이메틸프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-tert-부틸-5-(4-플루오로페닐)-3H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸프로필)-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 메탄설포네이트;
5-(2-tert-부틸-5-페닐-3H-이미다졸-4-일)-3-(2,2-다이메틸-프로필)-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 메탄설포네이트;
5-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸-프로필)-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 메탄설포네이트;
5-[2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸프로필)-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 메탄설포네이트;
5-[2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-3H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸프로필)-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 메탄설포네이트;
5-[2-(2,6-다이클로로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-3H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸프로필)-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 메탄설포네이트;
3-사이클로프로필메틸-5-[2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 메탄설포네이트;
3-사이클로프로필메틸-5-[2-(2,6-다이클로로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 메탄설포네이트;
5-(2-사이클로프로필-5-페닐-3H-이미다졸-4-일)-3-(2,2-다이메틸프로필)-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 메탄설포네이트;
5-[2-(2,6-다이클로로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸프로필)-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 메탄설포네이트;
5-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 메탄설포네이트;
5-(2-사이클로프로필-5-페닐-3H-이미다졸-4-일)-3-(2,2-다이메틸프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 메탄설포네이트;
5-[2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 메탄설포네이트;
5-[3-(4-플루오로페닐)-1-아이소프로필피라졸-4-일]-3H-3-아이소부틸이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 다이-메탄설포네이트;
5-[2-tert-부틸-5-페닐-1H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 다이-메탄설포네이트;
5-[2-(2-플루오로-6-클로로페닐)-5-페닐-1H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-사이클로프로필-5-페닐-1H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸페닐)-5-페닐-1H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-(2-플루오로-6-클로로페닐)-5-(4-플루오로페닐-1H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-아이소프로필-5-페닐-1H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 다이-메탄설포네이트;
5-[2-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸페닐)-5-(2,4-다이플루오로페닐-1H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-tert-부틸)-5-(2,4-다이플루오로페닐-1H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-아이소프로필)-5-(2,4-다이플루오로페닐-1H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-(2-플루오로-6-클로로페닐)-5-(2,4-다이플루오로페닐-1H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-사이클로프로필-5-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-사이클로프로필-5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 다이-메탄설포네이트;
5-[2-tert-부틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 다이-메탄설포네이트;
N'-{5-[2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}-N,N-다이메틸폼아미딘;
5-[2-(2,6-다이플루오로페닐)-3-메틸-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민;
5-[2-(2,6-다이클로로페닐)-3-메틸-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민;
3-(2,2-다이메틸프로필)-5-(5-페닐-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
3-(2,2-다이메틸프로필)-5-[5-(4-플루오로-페닐)-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
3-사이클로프로필메틸-5-[5-(4-플루오로-페닐)-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
3-사이클로프로필메틸-5-(5-페닐-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-페닐-1H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘 메탄설포네이트;
5-[2-(2,6-다이클로로페닐)-5-페닐-1H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘 메탄설포네이트;
5-[2-(2,6-다이클로로페닐)-5-(2,4-다이플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘 메탄설포네이트
5-[2-tert-부틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-아이소부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘 메탄설포네이트;
2-아미노-5-(2-tert-부틸-5-페닐-3H-이미다졸-4-일)이미다조[4,5-b]피리딘-3-설폰산 다이메틸아마이드 메탄설포네이트;
2-아미노-5-[(2-플루오로-6-클로로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일)]이미다조[4,5-b]피리딘-3-설폰산 다이메틸-아마이드 메탄설포네이트;
2-아미노-5-[(2,6-다이클로로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일)]이미다조[4,5-b]피리딘-3-설폰산 다이메틸-아마이드 메탄설포네이트;
2-아미노-5-(2-tert-부틸-5-(2,4-다이플루오로-페닐)-3H-이미다졸-4-일)이미다조[4,5-b]피리딘-3-설폰산 다이메틸-아마이드 메탄설포네이트;
5-[2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-3-(프로판-2-설포닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
3-부틸-5-[2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
3-부틸-5-[2-(2-플루오로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민, 다이-메탄설포네이트;
3-부틸-5-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
3-부틸-5-(2-tert-부틸-5-페닐-3H-이미다졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
3-부틸-5-[2-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
2-아미노-5-(5-(페닐-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)이미다조[4,5-b]피리딘-3-설폰산 다이메틸아마이드;
5-[2-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-3-(프로판-2-설포닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-(2-tert-부틸-5-페닐-3H-이미다졸-4-일)-3-(프로판-2-설포닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-(2,6-다이클로로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-3-(프로판-2-설포닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-3-(프로판-2-설포닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
3-부틸-5-[2-tert-부틸-5-(2,4-다이플루오로페닐)-3H-이미다졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-tert-부틸-4-(4-플루오로페닐)옥사졸-5-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민;
5-[2-tert-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)옥사졸-5-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[4-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필옥사졸-5-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
3-아이소부틸-5-(2-메틸-4-페닐티아졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸티아졸-5-일]-3-아이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
2-아미노-5-(2-tert-부틸-5-(4-플루오로페닐)옥사졸-5-일)이미다조[4,5-b]피리딘-3-설폰산 다이메틸아마이드;
2-아미노-5-(2-아이소프로필-5-(4-플루오로페닐) 옥사졸-5-일)이미다조[4,5-b]피리딘-3-설폰산 다이메틸아마이드 메탄-설포네이트;
5-[2-(2,6-다이클로로-페닐)-5-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸-프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
3-(2,2-다이메틸-프로필)-5-[5-(4-플루오로-페닐)-2-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-tert-부틸-5-(2,4-다이플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸-프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-tert-부틸-5-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸-프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-tert-부틸-5-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸-프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 푸마레이트;
5-[2-tert-부틸-5-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸-프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 다이메탄설포네이트;
5-[2-tert-부틸-5-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸-프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 석시네이트;
5-[2-tert-부틸-5-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸-프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 다이말레에이트;
5-[2-tert-부틸-5-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸-프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 이염산염;
5-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-5-페닐-3H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-tert-부틸-5-(4-플루오로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-3-(1(R),2,2-트라이메틸-프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-(2,6-다이플루오로-페닐)-5-(4-플루오로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-3-(1(R),2,2-트라이메틸-프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 메탄설포네이트;
5-[2-tert-부틸-5-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸-프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 다이메탄설포네이트　5-브로모-3-(2,2-다이메틸-프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일-암모늄 브로마이드;
5-[2-tert-부틸-5-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸-프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민 다이메탄설포네이트　2-아미노-3-(2,2-다이메틸-프로필)-5-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-아세틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-이움 메탄설포네이트;
5-(2-(tert-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-네오펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 메탄설포네이트("LY2228820 염"); 및
5-(2-(tert-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-네오펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민("LY2228820"), 화학식 VI'.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 5-(2-(tert-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-네오펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민("LY2228820"), 화학식 VI'이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 5-(2-(tert-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-네오펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 메탄설포네이트("LY2228820 염")이다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 LY2228820의 다이메실레이트 염("[CH3S(O)2OH]2")이다.
부류 VI 정의
상기 화학식에서 사용되는 일반 화학 용어는 이들의 통상의 의미를 갖는다. 예를 들어, 용어 "C1-C7　알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 및 헵틸 모이어티를 포함한다. 용어 "C1-C7　알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 아이소프로필렌, 부틸렌, 아이소부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 및 헵틸렌 모이어티를 포함한다. 용어 "C3-C7　사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 모이어티를 포함한다. 용어 "(C1-C7　알킬렌)-(C3-C7　사이클로알킬)"은 C1-C7알킬렌 링커를 통해서 부착된 C3-C7　사이클로알킬을 의미하는 것이다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
당업자라면, 변수 "W"가 이미다졸 (i)이고 R4가 수소인 경우, 이미다졸 고리는 이하의 2가지 호변이성질체 형태로 존재한다는 것을 또한 이해할 것이다:
Figure pct00026
호변이성질체 I 및 II는 구조적으로 별개이지만, 당업자라면, 이들이 평형으로 존재하고 통상의 조건하에서 용이하고도 신속하게 상호 전환 가능한 것을 이해할 것이다(문헌[March,　Advanced Organic Chemistry, Third Edition, Wiley Interscience, New York, N.Y. (1985), pages 66-70; 및 Allinger,　Organic Chemistry, Second Edition, Worth Publishers, New York, N.Y., (1976), page 173] 참조). 이와 같이, 하나의 호변이성질체 형태에서, 변수 "W"가 이미다졸(i)이고 R4가 수소인 경우 화학식 I의 화합물의 표현은 이미다졸 고리의 두 호변이성질체 형태를 상정한다. 마찬가지로, 1H-이미다졸 또는 3H-이미다졸로서 "W"가 이미다졸(i)이고 R4가 수소인 경우 화학식 I의 화합물의 명명은 이미다졸 고리의 두 호변이성질체 형태를 상정한다. 구체적으로, 명칭 5-[2-tert-부틸-5-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-(2,2-다이메틸-프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민은 1H-이미다졸-4-일 또는 3H-이미다졸-4-일 형태 중 하나에서 분자를 상정한다. 유사하게, 변수 "W"가 트라이아졸(iv)인 경우, 트라이아졸 모이어티는 3개의 호변이성질체 형태로 존재하고, 하나의 호변이성질체 형태의 표현 또는 명명은 트라이아졸 고리의 모두 3개의 호변이성질체 형태를 상정한다.
화학식 VI의 화합물의 다이-메탄설폰산 염의 특히 바람직하다.
부류 VII 설명
부류 VII의 화합물은 US 6,867,209(이의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 편입됨)의 개시내용에 따라서 제조될 수 있다.
부류 VII은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
Figure pct00027
식 중:
Figure pct00028
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
Y 및 Z 중 하나는 CA 또는 CR8A이고 다른 하나는 CR1, CR1 2, NR6 또는 N이고;
식 중:
각각의 R1은 독립적으로 수소이거나 또는 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 아실, 아로일, 헤테로아릴, -NH-아로일, 할로, -OR, -NR2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRC(O)OR, -OC(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, 알킬-OC(O)R, -SO3R, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -NRS(O)2NR2, -CN, -CF3, -SiR3 및 -NO2이고, 각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 알켄일 또는 아릴이고;
R6은 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 아실, 아로일, 또는 헤테로아릴이거나, 또는 -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -알킬-C(O)R, -S(O)2OR, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -CN, -CF3, 또는 -SiR3이고, 각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 알켄일 또는 아릴이고;
R8은 H, 할로, 알킬 또는 알켄일이고;
A는 -Wi-C(O)XjY이되,
Y는 C(O)R2이고, 그리고
R2는 수소이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각은 할로, 알킬, -SR, -OR, -NR2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRS(O)2R, -NRS(O)2NR2, -OC(O)NR2, -CN, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R 또는 -SiR3이고, 각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 알켄일 또는 아릴로 선택적으로 치환되거나, 또는
R2는 -OR, -NR2, -NRCONR2, -OC(O)NR2, -NRS(O)2NR2, 헤테로아릴알킬, -C(O)OR, -NRNR2, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-NR 또는 -NROR이고,
각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 알켄일 또는 아릴이거나, 또는
동일한 N 원자에 부착된 2개의 R은 피페라진 고리, 몰폴린 고리, 티아졸리딘 고리, 옥사졸리딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 아자사이클로프로판 고리, 아자사이클로부탄 고리 및 아자사이클로옥탄 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 3-8원 고리를 형성할 수 있고; 그리고
상기 고리는 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로 선택적으로 치환되고, 각각은 할로, -SR, -OR, -NR2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRS(O)2R, -NRS(O)2NR2, -OC(O)NR2 또는 -SiR3로 선택적으로 치환되고:
각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 알켄일 또는 아릴이거나, 또는
동일한 N 원자에 부착된 2개의 R은 위에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 3-8원 고리를 형성할 수 있고, 그리고
W 및 X의 각각은 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이고, 각각 2 내지 6Å이거나, 또는
Y는 테트라졸; 1,2,3-트라이아졸; 1,2,4-트라이아졸; 또는 이미다졸이며, 그리고
i 및 j의 각각은 독립적으로 0 또는 1이고;
R7은 -H이거나 또는 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 아실, 아로일, 헤테로아릴, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -알킬-COR, -S(O)2OR, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -CN, -CF3, -NR2, -OR, -알킬-SR, -알킬-S(O)R, -알킬-S(O)2R, -알킬-OC(O)R, -알킬-C(O)OR, 알킬-CN, -알킬-C(O)NR2, 또는 -SiR3이되, 각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 알켄일 또는 아릴이거나 또는 R7은 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸 또는 2-메톡시에틸옥시 메틸이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, 알킬, -OC(O)R, -OR, -NRC(O)R, -SR, 또는 -NR2이되, R은 H, 알킬 또는 아릴이고;
n은 0 내지 3이고;
L1은 -C(O)-, -S(O)2- 또는 알킬렌 (1-4C)이고;
L2는 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 아실, 아로일, 헤테로아릴, -NH-아로일, 할로, -OR, -NR2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRC(O)OR, -OC(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -알킬-OC(O)R, -S(O)2OR, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -NRS(O)2NR2CN, -CF3 및 -SiR3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 모이어티로 선택적으로 치환된 알킬렌 (1-4C) 또는 알켄일렌 (2-4C)이되, 각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 알켄일 또는 아릴이고, L2 상의 2개의 치환체는 연결되어 O, S 및/또는 N인 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 3 내지 8원을 함유하는 비-방향족 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있거나, 또는 상기 2개의 치환체는 연결되어 카보닐 모이어티 또는 상기 카보닐 모이어티의 옥심, 옥심에터, 옥심에스터 또는 케탈을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴 아릴알킬, 아실, 아로일, 헤테로아릴, -NH-아로일, 할로, -OR, -NR2, -SR, -SOR, -SO2R, -OCOR, -NRCOR, -NRCONR2, -NRCOOR, -OCONR2, -RCO, -COOR, -알킬-OOCR, -SO3R, -CONR2, -SO2NR2, -NRSO2NR2, -CN, -CF3, -SiR3 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
인접한 위치 상의 2개의 R4는 연결되어 3-8원을 함유하는 축합, 선택적으로 치환된 방향족 또는 비방향족, 포화 또는 불포화 고리를 형성하거나, 또는 R4는 =O 또는 이의 옥심, 옥심에터, 옥심에스터 또는 케탈이고,
각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 알켄일 또는 아릴이고;
m은 0 내지 4이고;
Ar은 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 아실, 아로일, 헤테로아릴, -NH-아로일, 할로, -OR, -NR2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRC(O)OR, -OC(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -알킬-OC(O)R, -S(O)2OR, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -NRS(O)2NR2, -CN, -CF3, -SiR3 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 치환체로 치환된 아릴기이되, 각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 알켄일 또는 아릴이고, 인접한 위치 상의 상기 선택적 치환체 중 2개는 연결되어 3-8원을 함유하는 축합, 선택적으로 치환된 방향족 또는 비방향족, 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 부류 VII로부터의 p38 키나제 저해제는 하기로부터 선택된다:
1-메틸-6-메톡시-[4'-플루오로-(4-벤질-2,5-다이메틸 피페라진일)]-인돌-5-카복스아마이드-3-N,N-다이메틸 글리옥살릭아마이드;
1-메틸-6-클로로-[4'-플루오로-(4-벤질-2,5-다이메틸 피페라진일)]-인돌-5-카복스아마이드-3-N,N-다이메틸 글리옥살릭아마이드;
1-메틸-6-클로로-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-다이메틸 피페라진일)]-인돌-5-카복스아마이드-3-N,N-다이메틸 글리옥살릭아마이드;
1-메틸-6-클로로-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-다이메틸 피페라진일)]-인돌-5-카복스아마이드-3-글리옥살릭아마이드;
1-메틸-6-클로로-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-다이메틸 피페라진일)]-인돌-5-카복스아마이드-3-N-메틸-글리옥살릭아마이드;
1-메틸-6-메톡시-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-다이메틸 피페라진일)]-인돌-5-카복스아마이드-3-N,N-다이메틸 글리옥살릭아마이드;
1-메틸-6-클로로-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-다이메틸 피페라진일)]-인돌-5-카복스아마이드-3-글리옥살산-몰폴린아마이드; 및
1-메틸-6-메톡시-[4'-플루오로-(4-벤질-2R,5S-다이메틸 피페라진일)]-인돌-5-카복스아마이드-3-글리옥살산-몰폴린아마이드.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 하기 화합물 1 내지 182로부터 선택된다:
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
.
일 실시형태에 있어서, 2-(6-클로로-5-((2R,5S)-4-(4-플루오로벤질)-2,5-다이메틸피페라진-1-카보닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N,N-다이메틸-2-옥소아세트아마이드 ("SCIO-469"), 화학식 VI'.
부류 VII 정의
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "알킬," "알켄일" 및 "알킨일"은 직쇄 및 분지쇄 및 환식 1가 치환체를 포함한다. 그 예는 메틸, 에틸, 아이소부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸에틸, 2-프로펜일, 3-부틴일 등을 포함한다. 전형적으로, 알킬, 알켄일 및 알킨일 치환체는 1-10C(알킬) 또는 2-10C(알켄일 또는 알킨일)을 함유한다. 바람직하게는 이들은 1-6C(알킬) 또는 2-6C(알켄일 또는 알킨일)를 함유한다. 헤테로알킬, 헤테로알켄일 및 헤테로알킨일은 유사하게 정의되지만, 골격 잔기 내에 1 내지 2개의 O, S 또는 N 헤테로원자 또는 이들의 조합을 함유할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아실"은 카보닐기를 통해서 추가의 잔기에 결합되는 알킬, 알켄일, 알킨일 및 관련된 헤테로-형태의 정의를 포함한다.
"방향족" 모이어티는 페닐 또는 나프틸과 같은 단환식 또는 축합 이환식 모이어티를 지칭하고; "헤테로방향족"은 또한 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 단환식 또는 축합 이환식 고리계를 지칭한다. 헤테로원자의 내포는 5-원 고리뿐만 아니라 6-원 고리의 내포를 허용한다. 따라서, 전형적인 방향족 계는 피리딜, 피리미딜, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트라이아테트라졸릴, 아이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아테트라졸릴, 벤조퓨란일, 티엔일, 퓨릴, 피롤릴, 티아테트라졸릴, 옥사테트라졸릴, 이미다졸릴 등을 포함한다. 고리계 전체를 통해서 전자 분포의 관점에서 방향족성의 특성을 갖는 임의의 단환식 또는 축합 고리 이환식 계는 이 정의에 포함된다. 전형적으로, 고리계는 5 내지 12개의 고리 구성원 원자를 함유한다.
유사하게, "아릴알킬" 및 "헤테로알킬"은 치환된 또는 비치환된, 포화 또는 불포화, 탄소 사슬, 전형적으로 1 내지 6개의 C를 포함하는 탄소 사슬을 통해서 다른 잔기에 결합되는 방향족 및 헤테로방향족 계를 지칭한다. 이들 탄소 사슬은 또한 카보닐기를 포함할 수 있고, 따라서 이들을 아실 모이어티로서 치환체를 제공할 수 있게 한다.
부류 VIII 설명
부류 VIII의 화합물은 US 6,319,921(이의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 편입됨)의 개시내용에 따라서 제조될 수 있다.
부류 VIII은 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
Figure pct00038
식 중,
Ar1은 1개 이상의 R1, R2 또는 R3으로 선택적으로 치환된 피라졸이고;
Ar2는 페닐, 나프틸 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 테트라하이드로나프틸, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조퓨란, 인단일, 인덴일 또는 인돌이되, 각각은 1 내지 3개의 R2기로 선택적으로 치환되고;
L은 C1-10　포화 또는 불포화 분지형 또는 비분지형 탄소 사슬이고;
1개 이상의 메틸렌기는 선택적으로 독립적으로 O, N 또는 S로 대체되고; 그리고
상기 연결기는, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 1개 이상의 C1-4　분지형 또는 비분지형 알킬 및 0 내지 2개의 옥소기로 선택적으로 치환되고,
Q는,
a) 할로겐, C1-6　알킬, C1-6　알콕시, 하이드록시, 모노- 또는 다이-(C1-3　알킬)아미노, C1-6　알킬-S(O)m 및 페닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 옥사조[4,5-b]피리딘 및 이미다조[4,5-b]피리딘(여기서 페닐 고리는 할로겐, C1-6　알킬 및 C1-6　알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 선택적으로 치환됨);
b) C1-6알킬, C1-6　알콕시, 하이드록시, 모노- 또는 다이-(C1-3　알킬)아미노-C1-3　알킬, 페닐아미노-C1-3　알킬 및 C1-3　알콕시-C1-3　알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된, 몰폴린, 티오몰폴린, 티오몰폴린 설폭사이드, 티오몰폴린 설폰, 피페리딘, 피페리디논 및 테트라하이드로피리미디논
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 하기 a) 내지 f):
a) 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티엔일, 퓨릴, 아이소옥사졸릴 및 아이소티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릭 기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-10　분지형 또는 비분지형 알킬(위에서 기재된 기로부터 선택된 각각의 이러한 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클은 할로겐, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화된 C1-6　분지형 또는 비분지형 알킬, C3-8　사이클로알킬, C5-8　사이클로알켄일, 하이드록시, 사이아노, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화된 C1-3　알킬옥시, NH2C(O) 및 다이(C1-3)알킬아미노카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 기로 치환됨);
b) 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜탄일, 사이클로헥산일, 사이클로헵탄일, 바이사이클로펜탄일, 바이사이클로헥산일 및 바이사이클로헵탄일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고 1 내지 3개의 C1-3　알킬기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-7　사이클로알킬, 또는 고리 메틸렌기에 대한 것이 O, S, CHOH, >C=O, >C=S 및 NH로부터 독립적으로 선택된 기로 대체되는 이러한 사이클로알킬기의 유사체;
c) 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고 1 내지 3개의 C1-5　분지형 또는 비분지형 알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릭 기로 선택적으로 치환된 C3-10　분지쇄 알켄일(각각의 이러한 헤테로사이클릭 기는 독립적으로 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티엔일, 퓨릴, 아이소옥사졸릴 및 아이소티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 이러한 페닐 나프틸 또는 헤테로사이클릭 기는 할로겐으로부터 선택된 0 내지 5개의 기로 치환됨), 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화된 C1-6분지형 또는 비분지형 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜탄일, 사이클로헥산일, 사이클로헵탄일, 바이사이클로펜탄일, 바이사이클로헥산일 및 바이사이클로헵탄일, 하이드록시, 사이아노, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화된 C1-3알킬옥시, NH2C(O), 모노- 또는 다이(C1-3)알킬아미노카보닐;
d) 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵텐일, 사이클로헵타다이엔일, 바이사이클로헥센일 및 바이사이클로헵텐일로 이루어진 군으로부터 선택된 C5-7　사이클로알켄일(이러한 사이클로알켄일기는 선택적으로 1 내지 3개의 C1-3　알킬기로 치환될 수 있음);
e) 사이아노; 및
f) 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 프로폭시카보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는,
a) 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있는 C1-6　분지형 또는 비분지형 알킬, 아세틸, 아로일, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화, 할로겐, 메톡시카보닐 및 페닐설포닐될 수 있는 C1-4　분지형 또는 비분지형 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은, 하기 a) 내지 f):
a) 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티엔일, 퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 벤즈피라졸릴, 벤조티오퓨란일, 신놀린일, 프테리딘일, 프탈라진일, 나프티피리딘일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 퓨린일 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릭 기;(이러한 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릭 기는 C1-6　분지형 또는 비분지형 알킬, 페닐 나프틸, 위에서 기재된 기로부터 선택된 헤테로사이클, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화된 C1-6　분지형 또는 비분지형 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜탄일, 사이클로헥산일, 사이클로헵탄일, 바이사이클로펜탄일, 바이사이클로헥산일, 바이사이클로헵탄일, 페닐 C1-5알킬, 나프틸 C1-5　알킬, 할로, 하이드록시, 사이아노, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있는 C1-3　알킬옥시, 페닐옥시, 나프틸옥시, 헤테로사이클릭 모이어티가 위에서 기재된 기로부터 선택되는 헤테로아릴, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-(C1-3)알킬아미노, 페닐아미노, 나프틸아미노, 헤테로사이클릴아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환됨),
상기 헤테로사이클릴 모이어티는 위에서 기재된 기, NH2C(O), 모노- 또는 다이-(C1-3)알킬 아미노카보닐, C1-5　알킬-C(O)-C1-4　알킬, 아미노-C1-5　알킬, 모노- 또는 다이-(C1-3)알킬아미노-C1-5　알킬, 아미노-S(O)2, 다이-(C1-3)알킬아미노-S(O)2, R4-C1-5　알킬, R5-C1-5　알콕시, R6-C(O)-C1-5　알킬 및 R7-C1-5　알킬(R8)N으로부터 선택되고;
b) 벤조사이클로부탄일, 인단일, 인단일, 다이하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이클로헵탄일 및 벤조사이클로헵텐일로 이루어진 군으로부터 선택된 축합 아릴, 또는 사이클로펜테노피리딘, 사이클로헥사노피리딘, 사이클로펜타노피리미딘, 사이클로헥사노피리미딘, 사이클로펜타노피라진, 사이클로헥사노피라진, 사이클로펜타노피리다진, 사이클로헥사노피리다진, 사이클로펜타노퀴놀린, 사이클로헥사노퀴놀린, 사이클로펜타노아이소퀴놀린, 사이클로헥사노아이소퀴놀린, 사이클로펜타노인돌, 사이클로헥사노인돌, 사이클로펜타노벤즈이미다졸, 사이클로헥사노벤즈이미다졸, 사이클로펜타노벤즈옥사졸, 사이클로헥사노벤즈옥사졸, 사이클로펜타노이미다졸, 사이클로헥사노이미다졸, 사이클로펜타노티오펜 및 사이클로헥사노티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택된 축합 헤테로사이클릴,
상기 축합 아릴 또는 축합 헤테로사이클릴 고리는 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티엔일, 퓨릴, 아이소옥사졸릴, 및 아이소티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 페닐 나프틸 및 헤테로사이클릴, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화된 C1-6　분지형 또는 비분지형 알킬, 할로, 사이아노, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화된 C1-3　알킬옥시, 페닐옥시, 나프틸옥시, 헤테로사이클릴 모이어티가 위에서 기재된 기로부터 선택된 헤테로사이클릴옥시, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-(C1-3)알킬아미노, 페닐아미노, 나프틸아미노, 헤테로사이클릴아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기로 치환되고,
상기 헤테로사이클릴 모이어티는 위에서 기재된 기, NH2C(O), 모노- 또는 다이-(C1-3)알킬 아미노카보닐, C1-4　알킬-OC(O), C1-5　알킬-C(O)-C1-4　분지형 또는 비분지형 알킬, 아미노-C1-5　알킬, 모노- 또는 다이-(C1-3)알킬아미노-C1-5　알킬, R9-C1-5알킬, R10-C1-5　알콕시, R11-C(O)-C1-5　알킬 및 R12-C1-5　알킬(R13)N으로부터 선택되고;
c) 사이클로펜탄일, 사이클로헥산일, 사이클로헵탄일, 바이사이클로펜탄일, 바이사이클로헥산일 및 바이사이클로헵탄일로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클로알킬,
상기 사이클로알킬은 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화되고 1 내지 3개의 C1-3　알킬기로 선택적으로 치환될 수 있고;
d) 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵텐일, 사이클로헵타다이엔일, 바이사이클로헥센일 및 바이사이클로헵텐일로 이루어진 군으로부터 선택된 C5-7　사이클로알켄일(이러한 사이클로알켄일기는 1 내지 3개의 C1-3　알킬기로 선택적으로 치환됨);
e) 아세틸, 아로일, 알콕시카보닐알킬 또는 페닐설포닐; 및
f) 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화된 C1-6　분지형 또는 비분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1　및 R2는 함께 취해져서 축합 페닐 또는 피리딘일 고리를 형성하고;
R8 및 R13의 각각은 독립적으로 수소, 및 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있는 C1-4　분지형 또는 비분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11　및 R12는 독립적으로 몰폴린, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸 및 테트라졸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m는 0, 1 또는 2이고; 그리고
X는 O 또는 S이다.
일 실시형태에 있어서, 부류 VIII로부터의 p38 키나제 저해제는 하기로부터 선택된다:
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(시스-2,6-다이메틸몰폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(트랜스-2,6-다이메틸몰폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(2-(메톡시메틸몰폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(몰폴린-4-일)-2-옥소에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(몰폴린-4-일)-2-메틸에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(몰폴린-4-일)-1-메틸에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-티오몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(1-옥소티오몰폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-3-메틸나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피페리딘-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(1-아세틸피페리딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-티아졸리딘-3-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(몰폴린-4-일-카보닐옥소)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(테트라하이드로피란-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(N-메틸-2-메톡시에틸아미노)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(1-옥소-테트라하이드로티오펜-3-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-몰폴린-4-일-프로필)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(몰폴린-4-일-메틸)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-티아졸리딘-3-일-프로필)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(테트라하이드로피란-2-일-옥시)프로필)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-일-에틸)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-일-에텐일)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(몰폴린-4-일)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(테트라하이드로피란-2-일-옥시)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(메톡시메틸옥시)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(몰폴린-4-일)-3-메틸프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(몰폴린-4-일)-3,3-다이메틸프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(테트라하이드로피란-2-일-옥시)부틴-1-일)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(퓨란-2-일카보닐옥시)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(피페리딘-1-일)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(2-메톡시메틸몰폴린-4-일)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(피리딘-4-일-메톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-피리딘-4-일-프로폭시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-벤즈이미다졸-1-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(3,4-다이메톡시페닐)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(피리딘-4-일-메틸아미노)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(피리딘-4-일-카보닐아미노)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(몰폴린-4-일-아세트아미도)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(피리딘-3-일-메틸아미노)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(피리딘-3-일-카보닐아미노)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-아이소-프로필-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-(테트라하이드로피란-3-일)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-사이클로헥실-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-(1-메틸사이클로프로프-1-일)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-에톡시카보닐-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-(1-메틸사이클로hex-1-일)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-벤질-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(4-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일)-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-부틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(에톡시카보닐메틸)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(4-메틸-3-카바밀페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(4-메틸-3-(2-에톡시카보닐비닐)페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(4-메틸-3-(몰폴린-4-일)메틸페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(4-메틸-3-다이메틸아미노메틸페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(3-(2-몰폴린-4-일-에틸)페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(3-(테트라하이드로피란-4-일아미노)페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(3-다이메틸아미노메틸페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(4-(3-벤질우레이도)페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-클로로피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-메톡시피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(트랜스-2,6-다이메틸몰폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-몰폴린-4-일-프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(2-다이메틸아미노메틸몰폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-아이소-프로필-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(티오펜-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-사이클로펜틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-아이소-프로필-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(테트라하이드로피란-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(1-옥소-테트라하이드로티오펜-3-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(티오펜-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘일-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-사이클로펜틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(피리딘-4-일-메톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(피리딘-4-일)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(2-메틸아미노피리딘-4-일)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(1-옥소-테트라하이드로티오펜-3-일)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(티아졸리딘-3-일)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(테트라하이드로피란-4-일)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-메틸아미노피리미딘-4-일-메톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(4-메톡시벤즈이미다졸-1-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(4-메틸아미노벤즈이미다졸-1-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(2-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-[1,8]나프티리딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(3,4-다이하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-5-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-피리딘-3-일-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-메틸아미노피리미딘-4-메톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(4-메톡시벤즈이미다졸-1-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(4-메틸아미노벤즈이미다졸-1-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(2-이미다조[4,5b]피리딘-1-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-[1,8]나프티리딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(3,4-다이하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-5-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-메틸아미노피리미딘-4-일-메톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(4-메톡시벤즈이미다졸-1-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(4-메틸아미노벤즈이미다졸-1-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(2-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-[1,8]나프티리딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(3,4-다이하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-5-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(시스-2,6-다이메틸몰폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(트랜스-2,6-다이메틸몰폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(2-(메톡시메틸)몰폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(몰폴린-4-일)-2-옥소에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(몰폴린-4-일)-2-메틸에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(몰폴린-4-일)-1-메틸에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-티오몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(1-옥소티오몰폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-3-메틸나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(몰폴린-4-일-카보닐옥소)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(테트라하이드로피란-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(1-옥소-테트라하이드로티오펜-3-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-몰폴린-4-일-프로필)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(몰폴린-4-일-메틸)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-일-에틸)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(몰폴린-4-일)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(테트라하이드로피란-2-일-옥시)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(테트라하이드로피란-2-일-옥시)부틴-1-일)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(피페리딘-1-일)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(2-메톡시메틸몰폴린-4-일)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(피리딘-4-일-메톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-피리딘-4-일-프로폭시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(3,4-다이메톡시페닐)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(피리딘-4-일-메틸아미노)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-아이소-프로필-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4yl-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-사이클로헥실-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-(1-메틸사이클로프로프-1-일)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-(1-메틸사이클로hex-1-일)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(4-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-부틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(4-메틸-3-카바밀페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(4-메틸-3-(몰폴린-4-일)메틸페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(4-메틸-3-다이메틸아미노메틸페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(3-다이메틸아미노메틸페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-클로로피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-메톡시피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(트랜스-2,6-다이메틸몰폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-몰폴린-4-일-프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-유레아.
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(1-옥소티오몰폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-(2-메톡시피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아;
1-[5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-유레아; 및
1-(3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-몰폴리노에톡시)나프탈렌-1-일)유레아("도라마피모드(Doramapimod)"), 화학식 VIII'.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 1-(3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-몰폴리노에톡시)나프탈렌-1-일)유레아("도라마피모드"), 화학식 VIII'이다.
부류 VIII 정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아로일"은 "벤조일" 또는 "나프토일"을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
부류 IX 설명
부류 IX의 화합물은 US 7,160,883, US 7,462,616 및 US 7,759,343(이들의 전문은 참조에 의해 본 명세서에 편입됨)의 개시내용에 따라서 제조될 수 있다.
부류 IX는 하기 화학식 IX 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
Figure pct00039
식 중:
X는 -O-; -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)-, -CO2-, -NR8-, -NR8C(=O)-, -NR8C(=O)NR9-, -NR8CO2-, -NR8SO2-, -NR8SO2NR9-, -SO2NR8-, -C(=O)NR8-, 할로겐, 나이트로 및 사이아노로부터 선택되거나, 또는 X는 존재하지 않고;
Y는 -C(=O)NH-, -NR10aCO-Ba, -NR10CO2-Baa, -NR10SO2 또는 -SO2NR10이고;
Ba　및 Baa는 각각 독립적으로 C3-7 사이클로알킬, 5-원 헤테로아릴 및 5-6원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C3-7 사이클로알킬, 5-원 헤테로아릴 또는 5-6원 헤테로사이클로는 1 내지 2개의 R7로 선택적으로 치환되고;
여기서:
(a) Ba 또는 Baa가 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로 또는 치환된 헤테로아릴인 경우 R7은 Ba 또는 Baa의 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 원자에 부착되고, 그리고
(b) 각 경우에 R7은 독립적으로 케토(=O), 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 할로알콕시, 우레이도, 사이아노, -SR20, -OR20, -NR20R21, -NR20SO2R21, -SO2R19, -SO2NR20R21, -CO2R20, -C(=O)R20, -C(=O)NR20R21, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR20R21, -NR20C(=O)R21, -NR20CO2R21, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고/또는
(c) Ba 또는 Baa가 사이클로알킬인 경우, 2개의 R7기는 연결되어 3 내지 4개의 탄소 원자의 선택적으로-치환된 탄소-탄소 가교를 형성할 수 있거나, 또는 2개의 R7기는 연결되어 축합 탄소환식, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 상기 축합 고리는 결국 1 내지 3개의 R22로 선택적으로 치환되며;
B는 선택적으로-치환된 사이클로알킬, 선택적으로-치환된 헤테로사이클로, 또는 선택적으로-치환된 헤테로아릴이거나; 또는 1개의 R11　및 0 내지 2개의 R12로 치환된 아릴이거나, 또는
B는 -C(=O)R13, -CO2R13 및 -C(=O)NR13R13a로부터 선택되고;
R1　및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, -OR14, -SR14, -OC(=O)R14, -CO2R14, -C(=O)NR14R14a, -NR14R14a, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2NR14R14a, -NR14SO2NR14aR14b, -NR14aSO2R14, -NR14C(=O)R14a, -NR14CO2R14a, -NR14C(=O)NR14aR14b, 할로겐, 나이트로 및 사이아노로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R3은 수소, 메틸, 퍼플루오로메틸, 메톡시, 할로겐, 사이아노, -NH2 또는 -NH(CH3)이고;
R4는,
a) 수소(단, X가 -S(=O)-, -SO2-, -NR8CO2- 또는 -NR8SO2-인 경우 R4는 수소가 아님);
b) 알킬, 알켄일 및 알킨일(이들 중 임의의 것은 케토 및/또는 1 내지 4개의 R17로 선택적으로 치환될 수 있음);
c) 아릴 및 헤테로아릴(어느 하나는 1 내지 3개의 R16으로 선택적으로 치횐될 수 있음); 및
d) 헤테로사이클로 및 사이클로알킬(이들 중 어느 하나는 케토 및/또는 1 내지 3개의 R16로 선택적으로 치환될 수 있음)
로부터 선택되거나, 또는
X가 할로겐, 나이트로 또는 사이아노인 경우 R4는 존재하지 않고;
R6은 페닐 고리의 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 부착되고 각 경우에 독립적으로 알킬, 할로겐, -OCF3, -CF3, -OH, -ORe, -C(=O)Re, -OC(=O)Re, -SH, -SRe, -NHC(=O)NH2, -NO2, -CN, -CO2H, -RfCO2H, -C(=O)NH2, -C(=O)ORe, -S(=O)Re, -S(=O)(아릴), -NHSO2(아릴), -NHSO3(아릴), -NHSO2Re, -SO3H, -SO2(Re), -SO3(Re), -SO2NH2, 페닐, 벤질, -O(아릴) 및 -O(벤질)로부터 선택되되,
Re는 알킬이고, 그리고
Rf는 알킬렌이고, R6의 각각의 알킬, 알킬렌, 아릴 또는 벤질기는 순차로 1 내지 2개의 R18로 더 치환될 수 있고;
R8　및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R10　및 R10a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 선택적으로-치환된 사이클로알킬, 선택적으로-치환된 헤테로사이클로, 및 선택적으로-치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R12는 알킬, R17, 및 케토(=O) 및/또는 1 내지 3개의 R17로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
R13　및 R13a는 독립적으로 수소, 알킬, 및 치환된 알킬로부터 선택되고;
R14가 -S(=O)R14, -SO2R14 및 -NR14aSO2R14에서와 같은 설포닐기에 연결되는 경우, R14가 수소가 아닌 것을 제외하고, R14, R14a　및 R14b는, 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R16은 알킬, R17, 및 케토(=O) 및/또는 1 내지 3개의 R17로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
R17은 (a) 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 나이트로, 사이아노, -SR23, -OR23, -NR23R24, -NR23SO2R25, -SO2R25, -SO2NR23R24, -CO2R23, -C(=O)R23, -C(=O)NR23R24, -OC(=O)R23, -OC(=O)NR23R24, -NR23C(=O)R24, -NR23CO2R24; (b) 1 내지 3개의 R26로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 (c) 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로(어느 한쪽은 케토(=O) 및 1 내지 3개의 R26 중 1개 이상으로 선택적으로 치환될 수 있음)로부터 선택되고;
R18 및 R26은 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알켄일, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 아미노C1-4알킬, 하이드록시, 하이드록시C1-4알킬, 알콕시, C1-4알킬티오, 페닐, 벤질, 페닐옥시, 및 벤질옥시로부터 선택되고;
R19는 C1-4알킬, 페닐, C3-7사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴이고;
R20　및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 페닐, 아릴, C3-7사이클로알킬, 및 5-내지-6원 헤테로사이클로 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22는 C1-6알킬, C2-6알켄일, 할로겐 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 아미노C1-4알킬, 하이드록시, 하이드록시C1-4알킬, 알콕시, 알킬티오, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R23　및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로로부터 선택되되고;
R25는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로 알킬 및 헤테로사이클로로부터 선택되고; 그리고
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 실시형태에 있어서, 부류 IX로부터의 p38 키나제 저해제는 US 7,160,883의 화합물 1 내지 131로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, 부류 IX로부터의 p38 키나제 저해제는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
.
일 실시형태에 있어서, p38 저해제는 4-((5-(사이클로프로필카바모일)-2-메틸페닐)아미노)-5-메틸-N-프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-6-카복스아마이드("MBS-582949"), 화학식 IX'이다.
부류 IX 정의
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 7개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 비치환된 탄화수소기를 지칭한다. 표현 "저급 알킬"은 비치환된 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬기를 지칭한다. 아래첨자가 알킬 또는 기타 기에 관하여 사용될 경우, 그 아래첨자는 그 기가 함유될 수 있는 탄소 원자의 수를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C0-4알킬"은 결합 및 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬기를 포함한다.
용어 "치환된 알킬"은, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 케토(=O), 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, NRaRb, 알카노일아미노, 아로일아미노, 아르알카노일아미노, 치환된 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아르알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아르알킬티오노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, -SO2NRaRb, 나이트로, 사이아노, -CO2H, -CONRaRb, 알콕시카보닐, 아릴, 구아니디노 및 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로(예컨대, 인돌릴, 이미다졸릴, 퓨릴, 티엔일, 티아테트라졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 알킬기를 지칭하며, 여기서 Ra　및 Rb는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 및 헤테로사이클알킬로부터 선택된다. 이어서 알킬 상의 치환체는 선택적으로 더 치환될 수 있고, 이 경우에 이것은 C1-4알킬, C2-4알켄일, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 아미노C1-4알킬, 하이드록시, 하이드록시C1-4알킬, 알콕시, 알킬티오, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및/또는 벤질옥시 중 1개 이상으로 치환될 것이다.
용어 "알켄일"은, 적어도 1개의 이중 결합, 탄소 원자의 수에 따라서, 최대 4개의 이중 결합을 갖는, 2 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 15개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다.
용어 "치환된 알켄일"은 치환된 알킬기에 대해서 위에서 언급된 것들로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 알켄일기를 지칭한다.
용어 "알킨일"은, 적어도 1개의 삼중 결합, 탄소 원자의 수에 따라서, 최대 4개의 삼중 결합을 갖는, 2 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 15개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다.
용어 "치환된 알킨일"는 알킬기에 대해서 위에서 언급된 것들로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 알킨일기를 지칭한다.
용어 알킬이 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬에서와 같이 또 다른 기에 연결되어 사용될 경우, 이것은 식별된 (첫 번째로 명명된) 기가 분지쇄 또는 직쇄일 수 있는 알킬기를 통해서 직접 결합되는 것을 의미한다(예컨대, 사이클로프로필C1-4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 통해서 결합된 사이클로프로필기를 의미한다). 치환체의 경우에, "치환된 사이클로알킬알킬"에서와 같이, 분지쇄 또는 직쇄인 것 외에 그 기의 알킬기는, 치환된 알킬기에 대해서 위에서 언급된 바와 같이 치환될 수 있고/있거나 첫 번째로 명명된 기(예컨대, 사이클로알킬)는 그 기에 대해서 본 명세서에 언급된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 및 요오드를 지칭한다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 단환식 또는 이환식 방향족 치환된 또는 비치환된 탄화수소기, 예컨대, 페닐, 나프틸 및 바이페닐기를 지칭한다. 아릴기는 선택적으로 이에 축합된 1 내지 3개의 추가의 고리(사이클로알킬, 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴)를 포함한다. 그 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00043
등. 아릴의 각 고리는 1 내지 3개의 Rc기로 선택적으로 치환될 수 있고, 여기서 Rc는　각 경우에 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, -SR, -OR, -NRR', -NRSO2R', -SO2R, -SO2NRR', -CO2R', -C(=O)R', -C(=O)NRR', -OC(=O)R', -OC(=O)NRR', -NRC(=O)R', -NRCO2R', 페닐, C3-7　사이클로알킬, 및 5-내지-6원 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각의 R 및 R'은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 페닐, C3-7사이클로알킬, 및 5-내지-6원 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴로부터 선택되되고, 설포닐기의 경우를 제외하고, R은 수소는 아니다. 이어서, 각 치환체 Rc는　선택적으로 1개 이상(바람직하게는 0 내지 2개)의 Rd기로 더 치환될 수 있고, Rd는　C1-6알킬, C2-6알켄일, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 아미노C1-4알킬, 하이드록시, 하이드록시C1-4알킬, 알콕시, 알킬티오, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐옥시, 및 벤질옥시로부터 선택된다.
용어 "아르알킬"은 알킬기를 통해서 직접 결합된 아릴기, 예컨대, 벤질을 지칭하고, 알킬기는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다. "치환된 아르알킬"의 경우에, 분지쇄 또는 직쇄 외에 그 기의 알킬 부분은 치환된 알킬기에 대해서 위에서 언급된 바와 같이 치환될 수 있고/있거나 아릴 부분은 아릴에 대해서 본 명세서에 언급된 바와 같이 치환될 수 있다. 따라서, 용어 "선택적으로 치환된 벤질"은 하기 기를 지칭한다:
Figure pct00044
여기서 각각의 R기는 수소일 수 있거나 또는 위에서 정의된 바와 같이 Rc로부터 또한 선택될 수 있고, 이어서 1개 이상의 Rd로 선택적으로 치환될 수 있다. 이들 "R"기 중 적어도 2개는 수소이어야 하고, 바람직하게는 "R"기 중 적어도 5개는 수소이다. 바람직한 벤질기는 하기로 정의되도록 분지된 알킬-부분을 포함한다:
Figure pct00045
용어 "헤테로아릴"은, 예를 들어, 적어도 1개의 헤테로원자 및 적어도 1개의 탄소 원자-함유 고리를 갖는 4 내지 7원 단환식, 7 내지 11원 이환식, 또는 10 내지 15원 삼환식 고리계인, 치환된 또는 비치환된 방향족 기를 지칭한다. 헤테로원자 함유 헤테로아릴기의 각 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있되, 단 각 고리 내 헤테로원자의 총 수는 4개 이하이고, 각 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 갖는다. 이환식 및 삼환식 기를 완성시키는 축합 고리는 단지 탄소 원자만을 함유할 수 있고, 포화, 부분 포화 또는 불포화될 수 있다. 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 이환식 또는 삼환식인 헤테로아릴기는 적어도 1개의 완전 방향족 고리를 포함해야만 하지만, 다른 축합 고리 또는 고리는 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴기는 임의의 고리의 임의의 이용 가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 이것은 아릴에 대해서 위에서 정의된 바와 같이 선택적으로 1 내지 3개(바람직하게는 0 내지 2개)의 Rc기로 치환될 수 있고, 이어서 또한 위에서 언급된 바와 같이 1개 이상(바람직하게는 0 내지 2개)의 Rd기로 치환될 수 있다.
예시적인 단환식 헤테로아릴기는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸린일, 이미다졸릴, 옥사테트라졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아테트라졸릴(즉,
Figure pct00046
), 티아다이아졸릴, 아이소티아졸릴, 퓨란일, 티엔일, 옥사다이아졸릴, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트라이아진일 등을 포함한다.
예시적인 이환식 헤테로아릴기는 인돌릴, 벤조티아테트라졸릴, 벤조다이옥솔릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티엔일, 퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 벤조피란일, 인돌리진일, 벤조퓨란일, 크로모닐, 쿠마린일, 벤조피란일, 신놀린일, 퀴녹살린일, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 퓨로피리딘일, 다이하이드로아이소인돌릴, 테트라하이드로퀴놀린일 등을 포함한다.
예시적인 삼환식 헤테로아릴기는 카바졸릴, 벤즈이돌릴, 페난트롤린일, 아크리딘일, 페난트리딘일, 잔텐일 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은, 바람직하게는 고리당 1 내지 3개의 고리 및 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 환식 탄화수소 고리계를 지칭하며, 이는 치환 또는 비치환될 수 있고/있거나 C3-C7　탄소환식 고리, 헤테로사이클릭 고리와 축합될 수 있거나, 또는 3 내지 4개의 탄소 원자의 가교를 가질 수 있다. 임의의 축합 또는 가교 고리 상에 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 원자를 포함하는 사이클로알킬기는 선택적으로 또한 위에서 언급된 바와 같이 1 내지 3개의 Rd기로 치환될 수 있는, 위에서 언급된 바와 같이 Rc기로부터, 그리고/또는 케토(적절한 경우)로부터 선택된 0 내지 3개(바람직하게는 0 내지 2개)의 치환체를 가질 수 있다. 따라서, 탄소-탄소 가교가 선택적으로 치환된 것으로 기술된 경우, 가교된 고리 내 탄소 원자가 선택적으로 Rc기로 치환될 수 있고, 바람직하게는 C1-4알킬, C2-4알켄일, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 아미노, C1-4알킬아미노, 아미노C1-4알킬, 하이드록시, 하이드록시C1-4알킬, 및 C1-4알콕시로부터 선택되는 것을 의미한다. 예시적인 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클로헵탄, 사이클로옥틸, 사이클로데실, 사이클로도데실 및 아다만틸을 포함한다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릭" 및 "헤테로사이클로"는 각각 예를 들어, 적어도 1개의 탄소 원자-함유 고리에 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 단환식, 7 내지 11원 이환식, 또는 10 내지 15원 삼환식 고리계인 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있는 완전 포화 또는 부분 불포화 비방향족 환식 기를 지칭한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 기의 각 고리는 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 또한 선택적으로 4차화될 수 있다. 바람직하게는 2개의 인접한 헤테로원자는 산소 및 질소로부터 동시에 선택되지 않는다. 헤테로사이클릭 기는 임의의 질소 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 헤테로사이클로기는 선택적으로 케토(=O), 및/또는 위에서 언급된 바와 같은 1개 이상의 Rc기로부터 선택된 0 내지 3개(바람직하게는 0 내지 2개)의 치환체를 가질 수 있고, 이것은 이어서 또한 위에서 언급된 바와 같은 1 내지 3개의 Rd기로 치환될 수 있다.
예시적인 단환식 헤테로사이클릭 기는 피롤리딘일, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 옥세탄일, 피라졸린일, 이미다졸릴, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 옥사테트라졸릴, 옥사졸리딘일, 아이소옥사졸린일, 아이소옥사졸릴, 티아테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸리딘일, 아이소티아졸릴, 아이소티아졸리딘일, 퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 티엔일, 옥사다이아졸릴, 피페리딘일, 피페라진일, 2-옥소피페라진일, 2-옥소피페리딘일, 2-옥소피롤리딘일, 2-옥사제핀일, 아제핀일, 4-피페리돈일, 피리딜, N-옥소-피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 테트라하이드로피란일, 몰폴린일, 티아몰폴린일, 티아몰폴린일 설폭사이드, 티아몰폴린일 설폰, 1,3-다이옥솔란 및 테트라하이드로-1,1-다이옥소티엔일, 다이옥산일, 아이소티아졸리딘일, 티에탄일, 티이란일, 트라이아진일 및 트라이아테트라졸릴 등을 포함한다.
예시적인 이환식 헤테로사이클릭 기는 2,3-다이하이드로-2-옥소-1H-인돌릴, 벤조티아테트라졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티엔일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 퀴놀린일-N-옥사이드, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 벤조피란일, 인돌리진일, 벤조퓨릴, 크로모닐, 쿠마린일, 신놀린일, 퀴녹살린일, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 퓨로피리딘일(예컨대, 퓨로[2,3-c]피리딘일, 퓨로[3,1-b]피리딘일] 또는 퓨로[2,3-b]피리딘일), 다이하이드로아이소인돌릴, 다이하이드로퀴나졸린일(예컨대, 3,4-다이하이드로-4-옥소-퀴나졸린일), 벤즈아이소티아졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 벤조다이아진일, 벤조푸라잔일, 벤조티오피란일, 벤조트라이아테트라졸릴, 벤즈피라졸릴, 다이하이드로벤조퓨릴, 다이하이드로벤조티엔일, 다이하이드로벤조티오피란일, 다이하이드로벤조티오피란일 설폰, 다이하이드로벤조피란일, 인돌린일, 아이소크로만일, 아이소인돌린일, 나프티리딘일, 프탈라진일, 피페로닐, 퓨린일, 피리도피리딜, 퀴나졸린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 티에노퓨릴, 티에노피리딜, 티에노티엔일 등을 포함한다.
또한 더 작은 헤테로사이클로, 예컨대, 에폭사이드 및 아지리딘이 포함된다.
달리 나타니지 않는 한, 구체적으로-명명된 아릴(예컨대, 페닐), 사이클로알킬(예컨대, 사이클로헥실), 헤테로사이클로 (예컨대, 피롤리딘일) 또는 헤테로아릴(예컨대, 인돌릴)을 지칭할 경우, 이 지칭은 적절한 경우 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 및/또는 헤테로아릴기에 대해서 위해서 언급된 것들로부터 선택된 0 내지 3, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체를 갖는 고리를 포함하도록 의도된다. 또한, 구체적인 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로기를 지칭할 경우, 이 지칭은 비-누적 이중 결합의 최대수 또는 이중 결합의 최소 개수 미만을 갖는 계를 포함하도록 의도된다. 따라서, 예를 들어, 용어 "아이소퀴놀린"은 아이소퀴놀린 및 테트라하이드로아이소퀴놀린을 지칭한다.
또한, 당업자라면 안정적인 화합물 및 약제학적으로-허용 가능한 화합물로서 유용한 화합물 및/또는 약제학적으로-허용 가능한 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물을 제공하기 위하여 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 및 헤테로아릴기에 대해서 치환체에 대해 적절한 선택을 할 수 있는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어, 화학식 (IX)의 화합물에서, B가 사이클로프로필 고리인 경우, 바람직하게는 고리는 2개 이하의 치환체를 갖고, 바람직하게는 상기 치환체는 나이트로(NO2), 1개 초과의 사이아노기, 또는 3개의 할로겐기를 포함하지 않는다. 유사하게, m이 3인 경우, 바람직하게는 페닐 고리 A 상의 치환체인 R6은, 전혀 나이트로가 아닌 등등이다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함해야 한다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로 치환체를 갖는 알킬을 의미한다.
용어 "퍼플루오로메틸"은 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자, 즉, CH2F, CHF2　및 CF3에 의해 치환된 메틸기를 의미한다. 용어 "퍼플루오로알킬"은 1 내지 5개의 플루오로 원자를 갖는 알킬기, 예컨대, 펜타플루오로에틸을 의미한다.
용어 "할로알콕시"는 1개 이상의 할로 치환체를 갖는 알콕시기를 의미한다. 예를 들어, "할로알콕시"는 -OCF3를 포함한다.
용어 "탄소환식"은 모든 고리의 모든 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 단환식 또는 이환식 고리를 의미한다. 따라서, 용어는 사이클로알킬 및 아릴 고리를 포함한다. 탄소환식 고리는 치환될 수 있고, 이 경우에 치환체는 사이클로알킬 및아릴기에 대해서 위에서 언급된 것들로부터 선택된다.
용어 "불포화"가 본 명세서에서 고리 또는 고리기를 지칭하도록 사용될 경우, 고리 또는 기는 완전 불포화 또는 부분 불포화될 수 있다.
치환된 알킬, 치환된 알켄일, 아릴, 사이클로알킬 등과 연결하여 위에서 언급된 에 대한 정의는 다음과 같다: 알콕시는 -ORe이고, 알카노일은 -C(=O)Re이고, 아릴옥시는 -OAr이고, 알카노일옥시는 -OC(=O)Re이고, 아미노는 -NH2이고, 알킬아미노는 -NHRe 또는 -N(Re)2이고, 아릴아미노는 -NHAr 또는 -NReAr이고, 아르알킬아미노는 -NH-Rf-Ar이고, 알카노일아미노는 -NH-C(=O)Re이고, 아로일아미노는 -NH-C(=O)Ar이고, 아르알카노일아미노는 -NH-C(=O)Rf-Ar이고, 티올은 -SH이고, 알킬티오는 -SRe이고, 아릴티오는 -SAr이고, 아르알킬티오는 -S-Rf-Ar이고, 알킬티오노는 -S(=O)Re이고, 아릴티오노는 -S(=O)Ar이고, 아르알킬티오노는 -S(=O)Rf-Ar이고, 알킬설포닐은 -SO(q)Re이고, 아릴설포닐은 -SO(q)Ar이고, 아릴설포닐아민은 -NHSO(q)Ar이고, 알킬설포닐아민은 -NHSO2Re이고, 아르알킬설포닐은 -SO(q)RfAr이고, 설폰아미도는 -SO2NH2이고, 치환된 설폰아마이드는 -SO2NHRe 또는 -SO2N(Re)2이고, 나이트로는 -NO2이고, 카복시는 -CO2H, 카바밀은 -CONH2이고, 치환된 카바밀은 -C(=O)NHRg 또는 -C(=O)NRgRh이고, 알콕시카보닐은 -C(=O)ORe이고, 카복시알킬은 -Rf-CO2H이고, 설폰산은 SO3H이고, 구아니디노는
Figure pct00047
이고 우레이도는
Figure pct00048
이고, 여기서 Re는 위에서 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬이고, Rf는 위에서 정의된 바와 같은 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고, Rg　및 Rh는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 및 헤테로아릴로부터 선택되고; Ar은 위에서 정의된 바와 같은 아릴이고, q는 2 또는 3이다.
부류 X 설명
부류 X의 화합물은 US 2005-0176775(이의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 편입됨)의 개시내용에 따라서 제조될 수 있다.
부류 X는 하기 화학식 X의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
Figure pct00049
식 중:
R1은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6　알킬)-, -C(O)NR6R7, -(C1-C4)알킬-C(O)NR6R7, -(C1-C4　알킬)-NRC(O)NR16R17, 할로알콕시, 알킬, -CN, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 페닐, -SO2-페닐(여기서 페닐기 및 -SO2-페닐기는, 독립적으로 할로겐 또는 -NO2인 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환됨) 또는 -OC(O)NR6R7인 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 할로겐이되,
여기서,
R16　및 R17은 독립적으로 -H 또는 C1-C6　알킬이거나, 또는
R16, R17　및 이들의 부착되는 질소는 몰폴린일 고리를 형성하고;
R6　및 R7은 독립적으로 각 경우에 -H, 알킬, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 알콕시, 알카노일, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알콕시카보닐, -SO2-알킬, -OH, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴알콕시카보닐, -(C1-C4)알킬-CO2-알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아릴알카노일이되, 각각은 비치환되거나, 또는 독립적으로, 할로겐, -OH, -SH, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, C3-C7 사이클로알킬, 알콕시, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), -O-알카노일, 알킬, 할로알킬, 카복스알데하이드, 또는 할로알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는
R6, R7, 및 이들이 부착되는 질소는, 독립적으로 C1-C4　알킬, 알콕시카보닐, C1-C4　알콕시, 하이드록실, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된, 몰폴린일, 피롤리딘일, 티오몰폴린일, 티오몰폴린일-S-옥사이드, 티오몰폴린일 S,S-다이옥사이드, 피페리딘일, 피롤리딘일 또는 피페라진일 고리를 형성하고;
R30은 독립적으로 -OH, -SH, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 C3-C6　사이클로알킬인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬이고;
R3은 -H, 할로겐, 알콕시카보닐, 아릴알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴알킬, -OC(O)NH(CH2)n아릴, 아릴알콕시, -OC(O)N(알킬)(CH2)n아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 티오알콕시, 아릴티오알콕시, 알켄일, -NR6R7, NR6R7-(C1-C6)알킬, 또는 알킬이되, 여기서, 아릴알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴알킬, -OC(O)NH(CH2)n아릴, 아릴알콕시, -OC(O)N(알킬)(CH2)n아릴 및 아릴티오알콕시의 아릴 부분은, 비치환되거나 또는 독립적으로, 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되고,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R4는 독립적으로 -CO2R, -CO2-(C1-C6)알킬, -C(O)NR6R7, -C(O)R6, -N(R30)C(O)NR16R17, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 아릴알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 할로알킬, R6R7N-(C1-C6　알킬)-, -NR6R7, 알콕시, 카복스알데하이드, -C(O)NR6R7, CO2R, 알콕시알킬 또는 알콕시알콕시이되, 상기의 헤테로아릴 또는 아릴 부분은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 알킬, -CO2-(C1-C6)알킬, -CONR6R7, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6)알킬-, 나이트로, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되거나 또는 비치환되고; 그리고
R5는 H, 아릴, 아릴알킬, 아릴티오알킬, 독립적으로 아릴알콕시카보닐, -NR8R9, 할로겐, -C(O)NR8R9, 알콕시카보닐, C3-C7　사이클로알킬 또는 알카노일인 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, 트라이메틸실릴기로 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 아미노, 알콕시카보닐, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 알킨일, -SO2-알킬, 1개의 트라이메틸실릴기로 선택적으로 치환된 알콕시, 헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, -알킬-S-아릴, -알킬-SO2-아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 알콕시카보닐로 선택적으로 치환된 알켄일이고,
상기의 각각은 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 아릴알콕시, 티오알콕시, 알콕시카보닐, 아릴알콕시카보닐, CO2R, CN, OH, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 아미디노옥심, -NR6R7, -NR8R9, R6R7N-(C1-C6　알킬)-, 카복스알데하이드, SO2　알킬, -SO2H, -SO2NR6R7, 알카노일인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되거나 또는 비치환되되, 알킬 부분은 OH, 할로겐 또는 알콕시, -C(O)NR6R7, -(C1-C4　알킬)-C(O)NR6R7, 아미디노, 할로알킬, -(C1-C4　알킬)-NR15C(O)NR16R17, -(C1-C4　알킬)-NR15C(O)R18, -O-CH2-O, -O-CH2CH2-O- 또는 할로알콕시로 선택적으로 치환되고;
R15는 H 또는 C1-C6　알킬이고; 그리고
R18은 -O-(C2-C6　알카노일, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6　다이하이드록시알킬, C1-C6　알콕시, C1-C6　알콕시 C1-C6　알킬; 아미노 C1-C6　알킬, 모노 또는 다이알킬아미노 C1-C6　알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬이다.
일 실시형태에 있어서, 부류 X로부터의 p38 키나제 저해제는 하기로부터 선택된다:
3-클로로-4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-6-메틸-1-(1H-피라졸-4-일메틸-1H-피리딘-2-온;
2-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-메틸}벤조나이트릴;
3-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-메틸}벤조나이트릴;
4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-메틸}벤조나이트릴;
4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-메틸}벤즈아마이드;
메틸 4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-메틸}벤즈에이트;
메틸 3-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-메틸}벤즈에이트;
3-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-메틸}벤즈아마이드;
2-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-메틸}벤즈아마이드;
1-[2-(아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-1(2H)-일-온;
3-브로모-1-[3-(브로모메틸)벤질]-4[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-[4-(브로모메틸)벤질]-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[4-(아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[3-(아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[3-((몰폴린-4-일)메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[3-((다이메틸아미노)메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[3-((아이소프로필아미노)메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[3-((피페리딘-1-일)메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[3-((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[3-((비스(2-하이드록시에틸)아미노)메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[3-((피페라진-1-일)메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조산;
1-[3-((1-옥소에틸)아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[3-(카보메톡시아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[3-(메틸설포닐아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[3-(글리콜릴아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[3-(아미노카보닐아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[4-(아이소프로필아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[4-(몰폴린-4-일메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[4-(다이메틸아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[4-(피페리딘-1-일메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[4([비스(2-하이드록시에틸)아미노]메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[4-((2-에톨릴)아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[4-피페라진-1-일메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[4-(메톡시카보닐아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[4-(아세틸아미노메틸벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[4-(메틸설포닐아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[4-(카바밀아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조일)피페라진-1-카복스아마이드;
N-(4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-2-메톡시아세트아마이드;
메틸 2-(4-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질카바모일)아세테이트;
N-(4-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드;
N-(4-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-1-하이드록시사이클로프로판카복스아마이드;
N-(4-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-2-아미노아세트아마이드;
N-(4-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-2-하이드록시아세트아마이드;
N-(4-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-2-(1-옥소에틸아미노)아세트아마이드;
1-{4-[(4-아세틸피페라진-1-일)카보닐]벤질}-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(4-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]카보닐}벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로r벤질)옥시]-1-[3-(하이드록시메틸)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
메틸-4-[3-브로모-4-[(다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1-(2H)-일]벤조에이트;
4-[3-브로모-4-[(다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조산;
4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조산;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-[4-(하이드록시메틸)벤질]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)벤질]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-{4-[(메틸아미노)메틸]벤질}피리딘-2(1H)-온;
4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(4-하이드록시벤질)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1{4-[(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)카보닐]벤질}-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질옥시]-6-메틸-2-옥시피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)벤즈아마이드;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1{4-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카보닐]벤질}-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아마이드;
3-브로모-4-(2,4-다이플루오로페녹시)-6-메틸-1-[4-((아미노에틸)아미노카보닐)벤질]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-(2,4-다이플루오로페녹시)-6-메틸-1-[4-((아미노프로필)아미노카보닐)벤질]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-(2,4-다이플루오로페녹시)-6-메틸-1-[4-(하이드록시아미노카보닐)벤질]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-(2,4-다이플루오로페녹시)-6-메틸-1-[4-((아미노메틸)아미노카보닐)벤질]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-(2,4-다이플루오로페녹시)-6-메틸-1-[4-(다이메틸아미노카보닐)벤질]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-(2,4-다이플루오로페녹시)-6-메틸-1-[4-(다이에탄올-2-일아미노카보닐)벤질]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-(2,4-다이플루오로페녹시)-6-메틸-1-[4-(아이소프로필아미노카보닐)벤질]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-(2,4-다이플루오로페녹시)-6-메틸-1-[4-((다이메틸아미노에틸)아미노카보닐)벤질]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-(2,4-다이플루오로페녹시)-6-메틸-1-[4-((메톡시에틸)아미노카보닐)벤질]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-(2,4-다이플루오로페녹시)-6-메틸-1-[4-((에탄올-2-일)메틸아미노카보닐)벤질]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-(2,4-다이플루오로페녹시)-6-메틸-1-[4-((메톡시에틸)메틸아미노카보닐)벤질]피리딘-2(1H)-온;
4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아마이드;
4-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2-아미노에틸)벤즈아마이드;
4-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(3-아미노프로필)벤즈아마이드;
4-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
4-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-메틸벤즈아마이드;
4-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
4-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,N-비스(2-하이드록시에틸)벤즈아마이드;
4-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-아이소프로필벤즈아마이드;
4-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤즈아마이드;
메틸-4-{[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조에이트;
3-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-메틸벤즈아마이드;
3-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-N-(2-아미노에틸)벤즈아마이드;
3-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-N-(3-아미노프로필)벤즈아마이드;
3-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드;
3-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
3-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아마이드;
3-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-N,N-비스(2-하이드록시에틸)벤즈아마이드;
3-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-N-아이소프로필벤즈아마이드;
N-(3-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸}벤질]-2-메톡시아세트아마이드;
N-(3-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-2-아미노아세트아마이드;
N-(3-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-2-(1-옥소에틸아미노)아세트아마이드;
N-(3-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-3-옥소부탄아마이드;
N-(3-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드;
N-(3-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-1-하이드록시사이클로프로판카복스아마이드;
N'-(3-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-N,N-다이메틸유레아;
1-(3-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-3-메틸유레아;
3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조산;
에틸 3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트;
3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-메틸벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2-아미노에틸)벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(3-아미노프로필)벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-아이소프로필벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2-메톡시에틸)벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-메틸벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸벤즈아마이드; 3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤즈아마이드;
3-[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조산;
3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-[3-(하이드록시메틸)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[3-(아미노메틸)페닐]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
N-{3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤질}메탄설폰아마이드;
N-(3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)벤질)아세트아마이드;
메틸 3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)벤질카바메이트;
N-{3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤질}-2-메톡시아세트아마이드;
N-(3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)벤질)-2-아미노아세트아마이드;
N-(3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)벤질)-2-하이드록시아세트아마이드;
N'-{3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤질}-N,N-다이메틸유레아;
1-(3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)벤질)-3-메틸유레아;
N-{3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤질}유레아;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-{3-[(다이메틸아미노)메틸]페닐}-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질옥시]-6-메틸-1-(2-몰폴린-4-일에틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(4-브로모-2,6-다이플루오로페닐)-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(2,4,6-트라이플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(2,4,6-트라이플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-(하이드록시메틸)-1-(2,4,6-트라이플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-(하이드록시메틸)-1-(2,4,6-트라이플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-다이플루오로-4-몰폴린-4-일페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-[2,6-다이플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-[2,6-다이플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-[4-(다이메틸아미노)-2,6-다이플루오로페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-{2,6-다이플루오로-4-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]페닐}-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3,5-다이브로모-2,6-다이플루오로-4-하이드록시obenyl)-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
2-{4-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-다이플루오로페녹실}아세트아마이드;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-[2,6-다이플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(2,6-다이플루오로페닐)-4-{[4-플루오로-2-(하이드록시메틸)벤질]옥시}-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-4-{[4-플루오로-2-(하이드록시메틸)벤질]옥시}-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-2-메틸)-N-(2-몰폴린-4-일에틸)벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,N,2-트라이메틸벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2-하이드록시에틸)-2-메틸벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,2-다이메틸벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2-하이드록시에틸)-N,2-다이메틸벤즈아마이드;
4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐-2-메틸페닐)-3-브로모-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-1-(3-(몰폴린-4-일)카보닐-2-메틸페닐)-3-브로모-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2-메톡시에틸)-N,2-다이메틸벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-2-메틸벤즈아마이드;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-[3-(하이드록시메틸)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸벤즈아마이드;
3-[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,2-다이메틸벤즈아마이드;
3-[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-하이드록시에틸)-2-메틸벤즈아마이드;
3-[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-2-메틸벤즈아마이드;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-다이메틸페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(2,6-다이메틸페닐)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(2,6-다이메틸페닐)-6-메틸-4-[(2,4,6-트라이플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,6-다이플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-다이메틸페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(2,6-다이클로로페닐)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(2,6-다이클로로페닐)-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(2,6-다이클로로페닐)-4-[(2,6-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-다이클로로벤젠설폰아마이드;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-다이플루오로페닐)-5-아이오도-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-[2-(다이메틸아미노)-4,6-다이플루오로페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-{2,4-다이플루오로-6-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]페닐}-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
2-({[3-브로모-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤조나이트릴;
4-{[2-(아미노메틸)-4-플루오로벤질]옥시}-3-브로모-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트라이플루오로아세테이트;
N-[2-({[3-브로모-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤질]유레아;
메틸 2-({[3-브로모-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤질카바메이트;
N-[2-({[3-브로모-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤질]-2-하이드록시아세트아마이드;
에틸 2-({[3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤질카바메이트;
아이소부틸 2-({[3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤질카바메이트;
사이클로이로닐메틸 2-({[3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤질카바메이트;
1-[(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트라이플루오로아세테이트;
1-[(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 염산염;
1-[(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트라이플루오로아세테이트;
1-[(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 염산염;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(1H-인다졸-5-일메틸)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트라이플루오로아세테이트;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-{[2-(메틸티오)피리미딘-4-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-{[2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피리미딘-2-카보나이트릴 트라이플루오로아세테이트;
4-{[2-(아미노메틸)-4-플루오로벤질]옥시}-3-브로모-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트라이플루오로아세테이트;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메틸]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트라이플루오로아세테이트;
메틸 4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피리미딘-2-카복실레이트 트라이플루오로아세테이트;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-[(2-하이드록시피리미딘-4-일)메틸]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트라이플루오로아세테이트;
4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피리미딘-2-카복스아마이드 트라이플루오로아세테이트;
메틸 (4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피리미딘-2-일)메틸카바메이트;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피라진-2-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-{[5-(하이드록시메틸)피라진-2-일]메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-{5-[(다이메틸아미노)메틸]피라진-2-일}메틸)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트라이플루오로아세테이트;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-[(5-{[(2-하이드록시에틸)-(메틸)아미노]메틸}피라진-2-일)메틸]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트라이플루오로아세테이트;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-({5-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]피라진-2-일}메틸)피리딘-2(1H)-온 트라이플루오로아세테이트;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-({5-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]피라진-2-일}메틸)피리딘-2(1H)-온;
5-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸피라진-2-카복스아마이드;
5-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2,3-다이하이드록시프로필)피라진-2-카복스아마이드;
5-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-하이드록시에틸)피라진-2-카복스아마이드;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-{[5-(메톡시메틸)피라진-2-일]메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-({5-[(2-메톡시에톡시)메틸]피라진-2-일}메틸)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
(5-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피라진-2-일)메틸 카바메이트;
1-벤질-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(4-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)아미노]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-(4-플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-1-((피리딘-4-일)메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-(2,4,6-트라이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-1-((피리딘-4-일)메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-(2,6-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-1-((피리딘-4-일)메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-(4-플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-1-((피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-(2,4,6-트라이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-1-(피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-(2-플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-1-((피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-(2,4,5-트라이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-1-((피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-(4-클로로-2-플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-1-((피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-(2-클로로-4-플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-1-((피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-(2,6-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-1-((피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-(4-플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-1-((피리딘-2-일)메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-(2,4,6-트라이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-1-((피리딘-2-일)메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-(2,4,5-트라이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-1-((피리딘-2-일)메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-6-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
1-[(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일메틸]-3-브로모-6-메틸-4-[(2,4,6-트라이플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온 트라이플루오로아세테이트;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-{[2-메틸-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온 트라이플루오로아세테이트;
에틸 N-(5-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-2-메틸피리미딘-4-일)글리시네이트 트라이플루오로아세테이트;
N-(5-{[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-2-메틸피리미딘-4-일)-2-하이드록시아세트아마이드 트라이플루오로아세테이트;
3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-({5-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카보닐]피라진-2-일}메틸)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)피라진-2-카복스아마이드;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸-피라진-2-카복스아마이드;
1-알릴-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-알릴-3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
메틸 (2E)-4-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부트-2-엔오에이트;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-프로프-2-인일피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-(하이드록시메틸)-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-[(다이메틸아미노)메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)피리딘-2(1H)-온;
5-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카브알데하이드;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-[(다이메틸아미노)메틸]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-(몰폴린-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}피리딘-2(1H)-온;
5-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카복실산;
메틸 4-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-메틸벤조에이트;
4-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메틸벤조산;
4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-1-(4-(하이드록시메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸벤즈아마이드;
4-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,3-다이메틸벤즈아마이드;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(2-메틸-4-비닐페닐)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-[4-(1,2-다이하이드록시에틸)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
메틸 3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-클로로벤조에이트;
3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-클로로벤조산;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-[5-(하이드록시메틸)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-[5-(하이드록시메틸)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-{5-[(다이메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}-6-메틸피리딘-2(1H)-온 염산염;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-{5-[(아이소프로필아미노)메틸]-2-메틸페닐}-6-메틸피리딘-2(1H)-온 염산염;
3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-하이드록시에틸)-4-메틸벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,4-다이메틸벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,N,4-트라이메틸벤즈아마이드;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
메틸 3-[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트;
메틸 4-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-클로로벤조에이트;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)아미노]-6-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)아미노]-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)아미노]-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)아미노]-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-{[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)아미노]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조나이트릴;
4-{[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)아미노]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조나이트릴;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-[2-플루오로-5-(하이드록시메틸)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤조산;
3-[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로-N-메틸벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-플루오로-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-플루오로-N-(2-메톡시에틸)벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-플루오로-N-(3-하이드록시프로필)벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-플루오로-N-(2,3-다이하이드록시프로필)벤즈아마이드;
3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤조산;
3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시벤조산;
3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시-N-메틸벤즈아마이드;
3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
1-[(5-아미노메틸)-2-플루오로페닐]-3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 염산염;
3-[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]벤즈아마이드;
N-(3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-플루오로벤질)아세트아마이드;
N-(3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-플루오로벤질)-2-메톡시아세트아마이드;
N-(3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-플루오로벤질)-메틸설폰아민;
1-(3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-플루오로벤질)유레아;
2-({[3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤조나이트릴;
4-{[2-(아미노메틸)-4-플루오로벤질]옥시}-3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트라이플루오로아세테이트;
메틸 2-((3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2-다이하이드로-6-메틸-2-옥소피리딘-4-일옥시)메틸)-5-플루오로벤질카바메이트;
N-(2-((3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2-다이하이드로-6-메틸-2-옥소피리딘-4-일옥시)메틸)-5-플루오로벤질)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드;
아이소프로필 2-((3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2-다이하이드로-6-메틸-2-옥소피리딘-4-일옥시)메틸)-5-플루오로벤질카바메이트;
1-(2-((3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2-다이하이드로-6-메틸-2-옥소피리딘-4-일옥시)메틸)-5-플루오로벤질)-3-에틸유레아;
테트라하이드로퓨란-3-일 2-((3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2-다이하이드로-6-메틸-2-옥소피리딘-4-일옥시)메틸)-5-플루오로벤질카바메이트;
프로필 2-((3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2-다이하이드로-6-메틸-2-옥소피리딘-4-일옥시)메틸)-5-플루오로벤질카바메이트;
알릴 2-((3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2-다이하이드로-6-메틸-2-옥소피리딘-4-일옥시)메틸)-5-플루오로벤질카바메이트;
프로프-2-인일 2-((3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2-다이하이드로-6-메틸-2-옥소피리딘-4-일옥시)메틸)-5-플루오로벤질카바메이트;
또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
40. 하기인, 청구항 1의 화합물:
t-부틸 2-((3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2-다이하이드로-6-메틸-2-옥소피리딘-4-일옥시)메틸)-5-플루오로벤질카바메이트;
1-(2-((3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2-다이하이드로-6-메틸-2-옥소피리딘-4-일옥시)메틸)-5-플루오로벤질)-3-tert-부틸유레아;
N-(2-((3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2-다이하이드로-6-메틸-2-옥소피리딘-4-일옥시)메틸)-5-플루오로벤질)-2-(프로필설포닐)아세트아마이드;
N-(2-((3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2-다이하이드로-6-메틸-2-옥소피리딘-4-일옥시)메틸)-5-플루오로벤질)-2-(에틸설포닐)아세트아마이드;
1-(2-((3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2-다이하이드로-6-메틸-2-옥소피리딘-4-일옥시)메틸)-5-플루오로벤질)-3-아이소프로필유레아
1-(2-((3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2-다이하이드로-6-메틸-2-옥소피리딘-4-일옥시)메틸)-5-플루오로벤질)-3-메틸유레아;
3-(2-((3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2-다이하이드로-6-메틸-2-옥소피리딘-4-일옥시)메틸)-5-플루오로벤질)-1-tert-부틸-1-메틸유레아;
1-(2-((3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2-다이하이드로-6-메틸-2-옥소피리딘-4-일옥시)메틸)-5-플루오로벤질)-3-사이클로프로필유레아;
1-(2-((3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2-다이하이드로-6-메틸-2-옥소피리딘-4-일옥시)메틸)-5-플루오로벤질)-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)유레아;
1-(2-((3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2-다이하이드로-6-메틸-2-옥소피리딘-4-일옥시)메틸)-5-플루오로벤질)-3-(사이클로프로필메틸)유레아;
1-(2-((3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2-다이하이드로-6-메틸-2-옥소피리딘-4-일옥시)메틸)-5-플루오로벤질)-3-네오펜틸유레아;
3-(2-((3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-1,2-다이하이드로-6-메틸-2-옥소피리딘-4-일옥시)메틸)-5-플루오로벤질)-1,1-다이메틸유레아;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-{[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-{[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
6-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸니코틴아마이드;
6-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-하이드록시에틸)니코틴아마이드;
6-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N,N-다이메틸니코틴아마이드;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-메틸-5-비닐피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(1,2-다이하이드록시에틸)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-다이플루오로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일]메틸 카바메이트;
5-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-다이플루오로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카브알데하이드;
5-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-다이플루오로pbenyl)-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카브알데하이드 옥심;
5-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-다이플루오로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(2,6-다이플루오로페닐)-5-아이오도-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질옥시]-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-메틸-5-옥시란-2-일피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질아미노)-3-브로모-1-(2,6-다이플루오로페닐)-5-아이오도-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-메틸-5-[(E)-2-페닐에텐일]피리딘-2(1H)-온;
에틸 3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소-2H-1,2'-바이피리딘-5'-카복실레이트;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-5'-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-6-메틸-2H-1,2-바이피리딘-2-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(2-퓨릴메틸)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(티엔-2-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(2-퓨릴메톡시)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-[2-플루오로-6-(3-퓨릴메톡시)페닐]-4-(3-퓨릴메톡시)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-[2-플루오로-6-(티엔-3-일메톡시)페닐]-6-메틸-4-(티엔-3-일메톡시)피리딘-2(1H)-온;
메틸 2-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-[(메틸아미노)카보닐]벤조에이트;
3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-N-메틸벤즈아마이드;
4-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-클로로벤즈아마이드;
3-[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤즈아마이드;
3-[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,4-다이메틸벤즈아마이드;
N-{3-[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤질}프로판아마이드;
N-{3-[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤질}다이메틸유레아;
N-{3-[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤질}-2-하이드록시아세트아마이드;
N-{3-[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤질}-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드;
N-{3-[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤질}글리신아마이드 염산염;
3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤즈아마이드;
3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로-N-메틸벤즈아마이드;
3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-{2-플루오로-5-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)벤즈아마이드;
메틸 4-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-플루오로벤조에이트;
4-{[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조산;
4-{[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아마이드;
4-{[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
4-{[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)벤즈아마이드;
N-{4-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤질}-2-하이드록시아세트아마이드;
3-[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤즈아마이드;
1-(4-아미노벤질)-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-(3-아미노벤질)-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
N-(4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)아세트아마이드;
N-(4-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드;
N-(4-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-(다이메틸아미노설포닐카보닐)아민;
N-(3-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)아세트아마이드;
N-(3-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-(다이메틸아미노설포닐카보닐)아민;
N-(3-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드;
N-(4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-N'-메틸유레아;
N-(4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-N'-(2-하이드록시-2-메틸프로필)유레아;
N-(4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)피페리딘-1-카복스아마이드;
N-(4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)몰폴린-4-카복스아마이드;
N-(4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)피페라진-1-카복스아마이드 염산염;
N-(4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-N'-(2-하이드록시에틸)유레아;
N'-(4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-N,N-다이메틸유레아;
N-(4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카복스아마이드;
4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N,N-다이메틸벤젠설폰아마이드;
4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-하이드록시에틸)벤젠설폰아마이드;
4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)벤젠설폰아마이드;
3-클로로-4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-6-메틸-1-(1H-피라졸-3-일메틸)-1H-피리딘-2-온;
3-클로로-4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-6-메틸-1-(2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일메틸)-1H-피리딘-2-온;
5-[3-클로로-4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
N-[(5-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피라진-2-일)메틸]-N-메틸메탄설폰아마이드;
메틸 (5-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피라진-2-일)메틸(메틸)카바메이트;
N-[(5-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피라진-2-일)메틸]-2-하이드록시-N,2-다이메틸프로판아마이드;
5-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피라진-2-카복스아마이드;
1-[(5-아미노피라진-2-일)메틸]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트라이플루오로아세테이트;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[(3-메틸-1,2,4-트라이아진-6-일)메틸]피리딘-2(1H)-온 트라이플루오로아세테이트;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(1H-인다졸-5-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(1H-인다졸-6-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
메틸 2-{[(3-브로모-6-메틸-1-{2-메틸-5-[(메틸아미노)카보닐]페닐}-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)옥시]메틸}-5-플루오로벤질카바메이트;
메틸 2-({[3-브로모-1-(5-{[(2-하이드록시에틸)아미노]카보닐}-2-메틸페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤질카바메이트;
메틸 2-({[3-브로모-1-(5-{[(2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노]카보닐}-2-메틸페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤질카바메이트;
메틸 2-({[3-브로모-1-(5-{[(2-메톡시에틸)아미노]카보닐}-2-메틸페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤질카바메이트;
메틸 2-[({1-[5-(아미노카보닐)-2-메틸페닐]-3-브로모-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일}옥시)메틸]-5-플루오로벤질카바메이트;
N-[2-({[3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤질]-N'-페닐유레아;
티엔-3-일메틸 2-({[3-클로로-1-(2,6-다이플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤질카바메이트;
에틸 2-{[(3-브로모-6-메틸-1-{2-메틸-5-[(메틸아미노)카보닐]페닐}-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)옥시]메틸}-5-플루오로벤질카바메이트;
3-[3-브로모-4-{[2-({[(사이클로프로필아미노)카보닐]아미노}메틸)-4-플루오로벤질]옥시}-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,4-다이메틸벤즈아마이드;
3-[3-브로모-4-{[2-({[(사이클로프로필아미노)카보닐]아미노}메틸)-4-플루오로벤질]옥시}-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산;
메틸 3-[6-[(아세틸옥시)메틸]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트;
3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-(하이드록시메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산;
3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-(하이드록시메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산;
3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-(하이드록시메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-하이드록시에틸)-4-메틸벤즈아마이드;
3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-(하이드록시메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,4-다이메틸벤즈아마이드;
3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-(하이드록시메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤즈아마이드;
(5-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-{2-메틸-5-[(메틸아미노)카보닐]페닐}-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-일)메틸 아세테이트;
(2E)-4-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-메틸부트-2-en아마이드;
메틸 5-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-2-퓨로에이트;
3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-(하이드록시메틸)-N-메틸벤즈아마이드;
2-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,N'-다이메틸테레프탈아마이드;
2-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(4-메틸테레프탈아마이드;
메틸 4-(아미노카보닐)-2-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트;
2-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N1,N1,N4-트라이메틸테레프탈아마이드;
2-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-[(메틸아미노)카보닐]벤질 카바메이트;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-다이플루오로-4-비닐페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-[4-(1,2-다이하이드록시에틸)-2,6-다이플루오로페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-다이플루오로벤즈알데하이드;
4-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-다이플루오로벤질 카바메이트;
4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-클로로-6-메틸-1-((5-메틸피라진-2-일)메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-클로로-1-((5-(하이드록시메틸)피라진-2-일)메틸)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-1-((1-(2-하이드록시아세틸)인돌린-5-일)메틸)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-((1H-피라졸-3-일)메틸)-4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,4-다이메틸벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-플루오로-N-메틸벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-클로로-N-메틸벤즈아마이드;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-플루오로벤즈아마이드;
4-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,3-다이메틸벤즈아마이드;
4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-클로로-1-(4-(1,2-다이하이드록시에틸)-2-메틸페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
N-(4-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드;
N-(4-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-1-하이드록시사이클로프로판카복스아마이드;
N-(4-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-2-하이드록시아세트아마이드;
N-(4-((4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H))-일메틸)페닐)아세트아마이드;
에틸 2-((3-브로모-1-(2,6-다이플루오로페닐-1,2-다이하이드로-6-메틸-2-옥소피리딘-4-일옥시)메틸)-5-플루오로벤질카바메이트;
3-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,4-다이메틸벤즈아마이드;
4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-1-(5-(2-하이드록시에틸)-2-메틸페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-2-(2-하이드록시에틸)-N,4-다이메틸벤즈아마이드;
4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-1-(4-메틸-2-(메틸설포닐)피리미딘-5-일)-피리딘-2(1H)-온;
5-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸피리미딘-2-카보나이트릴;
4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-1-(2-(아미노메틸)-4-메틸피리미딘-5-일)-3-브로모-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-1-(2-((다이메틸아미노)메틸)-4-메틸피리미딘-5-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
N-((5-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸피리미딘-2-일)메틸)-2-하이드록시아세트아마이드;
5-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸피리미딘-2-카복실산;
5-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸피리미딘-2-카복스아마이드;
5-(4-(2,4-다이플루오로벤질옥시)-3-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,4-다이메틸피리미딘-2-카복스아마이드;
N-(4-{[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-2-하이드록시아세트아마이드;
N-(4-{[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-1-하이드록시사이클로프로판카복스아마이드;
4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질 카바메이트;
2-[4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸 아세테이트;
2-[4-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)아미노]-1,1-다이메틸-2-옥소에틸 아세테이트;
{1-[3-(아미노카보닐)페닐]-5-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-일}메틸 아세테이트;
또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
43. 하기인 청구항 1의 화합물:
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-{[2-(메틸티오)피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-{[2-(메틸설포닐)피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
에틸 2-({[3-브로모-1-(5-{[(2-하이드록시에틸)아미노]카보닐}-2-메틸페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤질카바메이트;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-[5-(1H-이미다졸-2-일)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트라이플루오로아세테이트;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-[5-(5-하이드록시-1H-피라졸-3-일)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-[5-(5-하이드록실옥사졸-3-일)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-{[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-2-퓨라마이드;
5-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-2-퓨라마이드;
1-[3,5-비스(하이드록시메틸)페닐]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]아이소프탈아마이드;
1-[3,5-비스(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-[4-(하이드록시메틸)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 염산염;
N-{3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로페닐}-2-하이드록시아세트아마이드;
N-{3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로페닐}-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드;
4-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-플루오로-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-[(1-글리콜로일-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(2-하이드록시-2-메틸프로파노일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(메톡시아세틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N,N-다이메틸인돌린-1-카복스아마이드; 및
3-(3-브로모-4-((2,4-다이플루오로벤질)옥시)-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,4-다이메틸벤즈아마이드("PH-797804"), 화학식 X'.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 3-(3-브로모-4-((2,4-다이플루오로벤질)옥시)-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,4-다이메틸벤즈아마이드("PH-797804"), 화학식 X'이다.
부류 X 정의
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "알켄일"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지정된 수의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. "알켄일"의 예는 비닐, 알릴 및 2-메틸-3-헵텐을 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 가교를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 알킬을 나타낸다. 알콕시기의 예는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 아이소프로폭시를 포함한다.
용어 "티오알콕시"는 황 원자를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 알킬을 나타낸다. 티오알콕시기의 예는, 예를 들어, 티오메톡시, 티오에톡시, 티오프로폭시 및 티오아이소프로폭시를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 지정된 수의 탄소 원자의 알킬기를 포함한다. 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. "알킬"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소-, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 3-에틸부틸 등을 포함한다. "Cx-Cy 알킬"은 지정된 수의 탄소의 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, C1-C4　알킬은 적어도 1개 내지 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 모든 알킬기를 포함한다. 이것은 또한, 하위기, 예를 들어, C2-C3　알킬 또는 C1-C3　알킬을 함유한다.
용어 "아릴"은 적어도 1개의 방향족 고리를 함유하는 방향족 탄화수소 고리계를 지칭한다. 방향족 고리는 선택적으로 다른 방향족 탄화수소 고리 또는 비-방향족 탄화수소 고리에 축합될 수 있거나 또는 다르게는 부착될 수 있다. 아릴기의 예는, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 인단일 및 바이페닐을 포함한다. 아릴기의 바람직한 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 가장 바람직한 아릴기는 페닐이다. 여기서의 아릴기는 비치환되거나 또는 특정된 바와 같이, 1개 이상의 치환 가능한 기에 각종 기로 치환된다. 따라서, 이러한 아릴기는, 예를 들어, C1-C6　알킬, C1-C6　알콕시, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-(C1-C6)알킬아미노, C2-C6　알켄일, C2-C6　알킨일, C1-C6　할로알킬, C1-C6　할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노- 또는 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬과 같은 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "아릴알킬"은 위에서 정의된 바와 같은 알킬기를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 위에서 정의된 바와 같은 아릴기를 지칭한다. 바람직한 아릴알킬기는, 벤질, 페네틸, 펜프로필 및 펜부틸을 포함한다. 더욱 바람직한 아릴알킬기는 벤질 및 페네틸을 포함한다. 가장 바람직한 아릴알킬기는 벤질이다. 이들 기의 아릴 부분은 비치환되거나 또는 특정된 바와 같이, 1개 이상의 치환 가능한 기에 각종 기로 치환된다. 따라서, 이러한 아릴기는, 예를 들어, C1-C6알킬, C1-C6　알콕시, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-(C1-C6)알킬아미노, C2-C6　알켄일, C2-C6　알킨일, C1-C6　할로알킬, C1-C6　할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노- 또는 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬과 같은 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "아릴알콕실"은, 위에서 정의된 바와 같은 알콕시기를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 위에서 정의된 바와 같은 아릴기를 지칭한다. 바람직한 아릴알콕시기는, 벤질옥시, 페네틸옥시, 펜프로필옥시 및 펜부틸옥시를 포함한다. 가장 바람직한 아릴알콕시기는 벤질옥시이다.
용어 "사이클로알킬"은 C3-C8　환식 탄화수소를 지칭한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 더욱 바람직한 사이클로알킬기는 사이클로프로필을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "사이클로알킬알킬"은 위에서 정의된 바와 같은 알킬기를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 C3-C8　사이클로알킬기를 지칭한다. 사이클로알킬알킬기의 예는 사이클로프로필메틸 및 사이클로펜틸에틸을 포함한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 고리계를 지칭하며, 여기서 비-방향족 헤테로사이클은 코어에 부착된다. 헤테로사이클로알킬 고리는 선택적으로 다른 헤테로사이클로알킬 고리, 방향족 헤테로사이클, 방향족 탄화수소 및/또는 비-방향족 탄화수소 고리에 축합될 수 있거나 또는 다르게는 부착될 수 있다. 바람직한 헤테로사이클로알킬기는 3 내지 7원을 갖는다. 헤테로사이클로알킬기의 예는, 예를 들어, 피페라진, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 몰폴린, 피페리딘, 테트라하이드로퓨란, 피롤리딘 및 피라졸을 포함한다. 바람직한 헤테로사이클로알킬기는 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일 및 피롤리딘일을 포함한다. 여기서의 헤테로사이클로알킬기는 비치환되거나, 특정된 바와 같이, 각종 기로 1개 이상의 치환 가능한 기에 치환된다. 따라서, 이러한 헤테로사이클로알킬기는, 예를 들어, C1-C6　알킬, C1-C6　알콕시, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-(C1-C6)알킬아미노, C2-C6　알켄일, C2-C6　알킨일, C1-C6할로알킬, C1-C6　할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노- 또는 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬과 같은 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리계를 지칭한다. 헤테로아릴 고리는 1개 이상의 헤테로아릴 고리, 방향족 또는 비-방향족 탄화수소 고리 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 축합될 수 있거나 또는 다르게는 부착될 수 있다. 헤테로아릴기의 예는, 예를 들어, 피리딘, 퓨란, 티오펜, 5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀린 및 피리미딘을 포함한다. 헤테로아릴기의 바람직한 예는 티엔일, 벤조티엔일, 피리딜, 퀴놀릴, 피라진일, 피리미딜, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퓨란일, 벤조퓨란일, 티아테트라졸릴, 벤조티아테트라졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소티아졸릴, 벤즈아이소티아졸릴, 트라이아테트라졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 및 벤조피라졸릴을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴기는 피리딜을 포함한다. 여기서의 헤테로아릴기 비치환되거나 또는 특정된 바와 같이, 1개 이상의 치환 가능한 기에 각종 기로 치환된다. 따라서, 이러한 헤테로아릴기는, 예를 들어, C1-C6　알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알켄일, C2-C6　알킨일, C1-C6　할로알킬, C1-C6　할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노- 또는 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬과 같은 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴알킬"은, 위에서 정의된 바와 같은 알킬기를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 위에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴기를 지칭한다. 바람직한 헤테로아릴알킬기는, 피라졸메틸, 피라졸에틸, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 티아졸메틸, 티아졸에틸, 이미다졸메틸, 이미다졸에틸, 티엔일메틸, 티엔일에틸, 퓨란일메틸, 퓨란일에틸, 아이소옥사졸메틸, 아이소옥사졸에틸, 피라진메틸 및 피라진에틸을 포함한다. 더욱 바람직한 헤테로아릴알킬기는 피리딜메틸 및 피리딜에틸을 포함한다. 이들 기의 헤테로아릴 부분은 비치환되거나 또는 특정된 바와 같이, 1개 이상의 치환 가능한 기에 각종 기로 치환된다. 따라서, 이러한 헤테로아릴기는, 예를 들어, C1-C6　알킬, C1-C6　알콕시, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-(C1-C6)알킬아미노, C2-C6　알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6　할로알킬, C1-C6　할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노- 또는 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬과 같은 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
동일한 치환체 중 2개 이상이 공통 원자상에 있다면, 예컨대, 다이(C1-C6)알킬아미노, 각 기의 속성이 서로 독립적인 것이 이해된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "p38 매개 장애"는 p38이 p38 자체의 제어에 의해, 또는 p38에 의해 다른 인자, 예컨대, 제한 없이 IL-1, IL-6 또는 IL-8를 방출시키는 역할을 하는 임의의 모든 장애 및 질환 상태를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, IL-1이 주된 성분이고, 그 생산 또는 작용이 p38에 반응하여 악화 또는 분비되는 질환 상태는 p38에 의해 매개된 장애인 것으로 간주된다.
TNF-베타가 TNF-알파(또한 카켁틴으로도 알려짐)과 밀접한 구조적 상동성을 가지므로, 각각이 동일한 생물학적 반응을 유도하고 동일한 세포 수용체에 결합하므로, TNF-알파 및 TNF-베타 둘 다의 합성이 본 발명의 화합물에 의해 저해되고, 따라서 본 발명에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한 "TNF"로서 일괄적으로 지칭된다.
본 발명의 화합물은 회전장애이성질체, 즉, 카이럴 회전 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 및 분할된 회전장애이성질체를 포괄한다. 이하의 예시는 일반적으로 회전장애이성질체뿐만 아니라 이의 2개의 가능한 회전장애이성질체 (A) 및 (B)로서 존재할 수 있는 화합물 (Z)를 나타낸다. 이 예시는 또한 피셔 투영(Fischer projection)에서 회전장애이성질체 (A) 및 (B)의 각각을 나타낸다. 이 예시에 있어서, R1, R2 및 R4는 화학식 I에 대해서 기술된 바와 같은 정의를 지니고, Rp'는 R5의 정의 내에 치환체이고, Rp는 R5의 정의 내에 비-수소 치환체이다.
Figure pct00050
본 명세서에 기재된 화합물이 기하 비대칭의 올레핀성 이중 결합 또는 다른 중심을 함유할 경우, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 해당 화합물은 시스, 트랜스, Z- 및 E- 입체형태를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
부류 XI 설명
부류 XI의 화합물은 US 7,314,881 US 7,323,472 및 US 8,058,282(이들의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 편입됨)의 개시내용에 따라서 제조될 수 있다.
부류 XI은 하기 화학식 XI의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
Figure pct00051
식 중:
Figure pct00052
은 단일 또는 이중 결합이고;
R1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리이고;
R2는 수소, C1-10　알킬, C3-7　사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-10알킬, 아릴, 아릴C1-10　알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-10　알킬, 헤테로사이클릭, 및 헤테로사이클릴C1-10　알킬로부터 선택된 모이어티이되, 수소를 배제한 각 모이어티는 선택적으로 치환되거나, 또는
R2는 X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 또는 C(A1)(A2)(A3)이고;
A1은 선택적으로 치환된 C1-10　알킬이고;
A2는 선택적으로 치환된 C1-10　알킬이고;
A3은 수소이거나 또는 선택적으로 치환된 C1-10　알킬이고; 수소를 배제한 A1, A2 및 A3은 (CR10R20)nOR6으로 1 내지 4회 선택적으로 치환되고;
R3은 C1-10　알킬, C3-7　사이클로알킬, C3-7　사이클로알킬C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-10　알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릴C1-10알킬 모이어티이되, 해당 모이어티는 선택적으로 치환되고;
R6은 수소, 또는 C1-10　알킬이고;
R10　및 R20은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
X는 R2, OR2, S(O)mR2, (CH2)nN(R10)S(O)mR2, (CH2)nN(R10)C(O)R2, (CH2)nNR4R14 또는 (CH2)nN(R2)2이고;
X1은 N(R10), O, S(O)m 또는 CR10R20이고;
n은 0이거나 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;
m은 0이거나 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고; 그리고
q는 0이거나 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이다.
일 실시형태에 있어서, 부류 XI로부터의 p38 키나제 저해제는 하기로부터 선택된다:
4-클로로-2-메틸설파닐-6-페닐아미노-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-클로로-6-(2,6-다이플루오로-페닐아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-클로로-6-(2-클로로-페닐아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-클로로-6-(2-플루오로-페닐아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-클로로-6-아이소프로필아미노-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-클로로-6-사이클로프로필아미노-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-클로로-6-(사이클로프로필메틸-아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
2-메틸설파닐-4-페닐-6-페닐아미노-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-(2-클로로페닐)-6-(1-에틸-프로필아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-(2-클로로페닐)-6-(2-클로로-페닐아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-(2-플루오로페닐)-6-(2-클로로-페닐아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-(2-플루오로-페닐)-6-아이소프로필 아미노-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-클로로-2-메틸설파닐-6-사이클로헥실아미노피리미딘-5-카복스알데하이드;
2-메틸설파닐-4-(2-메틸-4-플루오로페닐)-6-사이클로헥실아미노피리미딘-5-카브알데하이드;
4-아미노-6-(2-플루오로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-사이클로프로필아미노-6-(2-플루오로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-(사이클로프로필메틸-아미노)-6-(2-플루오로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-(2,6-다이플루오로-페닐아미노)-6-(2-플루오로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-(2-플루오로페닐)-6-(2-플루오로-페닐아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-sec-부틸아미노-6-(2-플루오로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-아이소프로필아미노-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-사이클로프로필아미노-6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-(사이클로프로필메틸-아미노)-6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-(2-플루오로-페닐 아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-sec-부틸아미노-6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-아미노-6-(2-플루오로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-아미노-6-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-sec-부틸아미노-6-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-(2,6-다이플루오로-페닐아미노)-6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
4-(1-에틸프로필아미노)-6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카브알데하이드;
2-메틸설파닐-4-(2-메틸-4-플루오로페닐)-6-사이클로헥실아미노피리미딘-5-카브알데하이드;
4-클로로-2-메틸설파닐-6-사이클로헥실아미노피리미딘-5-카복스알데하이드; 및
8-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((1,3-다이하이드록시프로판-2-일)아미노)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온("딜마피모드(Dilmapimod)"), 화학식 XI'.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 8-(2,6-다이플루오로페닐)-2-((1,3-다이하이드록시프로판-2-일)아미노)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 ("딜마피모드"), 화학식 XI'이다.
부류 XI 정의
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "선택적으로 치환된"은, 구체적으로 정의되지 않는 한, 할로겐, 예컨대, 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드; 하이드록시; 하이드록시 치환된 C1-10알킬; C1-10　알콕시, 예컨대, 메톡시 또는 에톡시; 할로치환된 C1-10　알콕시; S(O)m 알킬, 예컨대, 메틸 티오, 메틸설피닐 또는 메틸 설포닐; -C(O); NR4'R14'(여기서 R4'　및 R14'이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4　알킬, 예컨대, 아미노 또는 모노 또는 -다이치환된 C1-4　알킬되거나 또는 R4'R14'이 이들이 부착되는 질소와 함께 고리화하여 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5 내지 7원 고리를 형성함); C1-10알킬, C3-7사이클로알킬, 또는 C3-7사이클로알킬 C1-10　알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, t-부틸 등 또는 사이클로프로필 메틸; 할로치환된 C1-10　알킬, 예컨대, CF2CF2H, 또는 CF3; 선택적으로 치환된 아릴, 예컨대, 페닐, 또는 선택적으로 치환된 아릴알킬, 예컨대, 벤질 또는 페네틸(이들 아릴 함유 모이어티가 또한 할로겐에 의해 1 내지 2회 치환될 수 있음); 하이드록시; 하이드록시 치환된 알킬; C1-10　알콕시; S(O)m알킬; 아미노, 예컨대, NR4R14기에서 모노 및 다이-치환된 C1-4　알킬 아미노; C1-4　알킬, 또는 CF3와 같은 이러한 기를 의미해야 한다.
적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업자에게 잘 알려져 있고 무기산 및 유기산, 예컨대, 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄 설폰산, 에탄 설폰산, 아세트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산 및 만델산의 염기성 염을 포함한다.
또한, 화학식 (XI)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 예를 들어, 치환체군이 카복시 모이어티를 포함한다면 약제학적으로 허용 가능한 양이온과 형ㅅ어될 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 양이온은 당업자에게 잘 알려져 있고, 알칼리, 알칼리 토류, 암모늄 및 4차 암모늄 양이온을 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 본 명세서에서 할로겐, 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도를 의미하는 것으로 사용된다.
용어 "C1-10알킬" 또는 "알킬" 또는 "알킬1-10"은 본 명세서에서, 사슬 길이가 달리 제한되지 않는 한, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌, 1 내지 10개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 라디칼 둘 다를 의미하는 것으로 사용된다.
용어 "사이클로알킬"은 본 명세서에서 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소의 환식 라디칼을 의미하는 것으로 사용된다.
용어 "사이클로알켄일"은 본 명세서에서 바람직하게는 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌, 적어도 1개의 결합을 갖는 5 내지 8개의 탄소의 환식 라디칼을 의미하는 것으로 사용된다.
용어 "알켄일"은 본 명세서에서 모든 경우에, 사슬 길이가 제한되지 않는 한, 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌, 2 내지 10개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하는 것으로 사용된다.
용어 "아릴"은 본 명세서에서 페닐 및 나프틸을 의미하는 것으로 사용된다.
용어 "헤테로아릴"(그 자체 상에 또는 임의의 조합에서, 예컨대, "헤테로아릴옥시", 또는 "헤테로아릴 알킬")은 본 명세서에서 1개 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 방향족 고리계, 예컨대, 제한 없이, 피롤, 피라졸, 퓨란, 피란, 티오펜, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린일, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 유라실, 옥사다이아졸, 옥사졸, 아이소옥사졸, 옥사티아다이아졸, 티아졸, 아이소티아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 트라이아졸, 인다졸, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸을 의미하는 것으로 사용된다.
용어 "헤테로사이클릭"(그 자체 상에 또는 임의의 조합에서, 예컨대, "헤테로사이클릴알킬")은 본 명세서에서 1개 이상의 고리가 N, O, S, 또는 S(O)m으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 m이 0 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수인 포화 또는 부분 불포화 4-10원 고리계; 예컨대, 제한되지 않지만, 위에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 모이어티의 포화 또는 부분 포화 버전, 예컨대, 테트라하이드로피롤, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜(황 모이어티의 산화된 버전을 포함), 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰폴린, 티오몰폴린(황 모이어티의 산화된 버전을 포함), 또는 이미다졸리딘을 의미한다.
용어 "아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로사이클릭알킬"은 본 명세서에서 또한 달리 나타내지 않는 한 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 모이어티에 부착된 위에서 정의된 바와 같은 C1-4　알킬을 의미한다.
용어 "설피닐"은 본 명세서에서 대응하는 설파이드의 옥사이드 S(O)를 의미하고, 용어 "티오"는 설파이드를 지칭하고, 용어 "설포닐"은 완전 산화된 S(O)2　모이어티를 지칭한다.
용어 "아로일"은, 본 명세서에서, Ar이 위에서 정의된 바와 같은 페닐, 나프틸 또는 아릴 알킬 유도체인 C(O)Ar을 의미하는 것으로 사용되며, 이러한 기는 벤질 및 페네틸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "알카노일"은 본 명세서에서 C(O)C1-10　알킬을 의미하되, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
부류 XII 설명
부류 XII의 화합물은 US 6,147,080(이의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 편입됨)의 개시내용에 따라서 제조될 수 있다.
부류 XII는 하기 화학식 XII의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
Figure pct00053
식 중:
Q1　및 Q2의 각각은 독립적으로 페닐 및 1개의 질소 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리계로부터 선택되고;
Q1은 할로; C1-C3　알킬; -NR'2, -OR', -CO2R' 또는 -CONR'2로 치환된 C1-C3　알킬; -O-(C1-C3)-알킬; -NR'2, -OR', -CO2R', 또는 -CONR'2로 치환된 -O-(C1-C3)-알킬; -NR'2; -OCF3; -CF3; -NO2; -CO2R'; -CONR'; -SR'; -S(O2)N(R')2; -SCF3; 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되고; 그리고
Q2는 할로; C1-C3　직쇄 또는 분지쇄 알킬; -NR', -NR'2, -OR', -CO2R', 또는 -CONR'2로 치환된 C1-C3　직쇄 또는 분지쇄 알킬; -O-(C1-C3)-알킬; -NR', -NR'2, -OR', -CO2R' 또는 -CONR'2로 치환된 -O-(C1-C3)-알킬; -NR'2; -OCF3; -CF3; -NO2; -CO2R'; -CONR'; -SR'; -S(O2)N(R')2; -SCF3; 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택된 최대 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R'은 수소, (C1-C3)-알킬 또는 (C2　-C3)-알켄일 또는 알킨일로부터 선택되고; 그리고
X는 -S-, -O-, -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)-, -N(R)- 또는 -C(R)2-로부터 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 (C1-C3) 알킬로부터 선택되고;
Y는 C이고;
A는 CR'이고;
n은 1이며; 그리고
R1은 수소, (C1-C3)-알킬, -OH, 또는 -O-(C1-C3)-알킬로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, 부류 XII로부터의 p38 키나제 저해제는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
및 5-(2,6-다이클로로페닐)-2-((2,4-다이플루오로페닐)티오)-6H-피리미도[1,6-b]피리다진-6-온 ("네플라마피모드(Neflamapimod)"), 화학식 XII'.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 5-(2,6-다이클로로페닐)-2-((2,4-다이플루오로페닐)티오)-6H-피리미도[1,6-b]피리다진-6-온("네플라마피모드"), 화학식 XII'이다.
부류 XIII 설명
부류 XIII의 화합물은 US 7,521,447(이의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 편입됨)의 개시내용에 따라서 제조될 수 있다.
부류 XIII은 하기 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
Figure pct00057
식 중:
Ar1은 아릴 또는 헤테로아릴이되, 이들 각각은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있고;
A는 -H, -OH, 아민 보호기, -Zn-NR2R3, -Zn-NR2(C=O)R2, -Zn-SO2R2, -Zn-SOR2, -Zn-SR2, -Zn-OR2, -Zn-(C=O)R2, -Zn-(C=O)OR2, -Zn-O-(C=O)R2, 알킬, 알릴, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 알콕시, 헤테로알콕시, -Zn-사이클로알킬, -Zn-헤테로사이클로알킬 또는 -Zn-Ar1이되, 상기 알킬, 알릴, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 알콕시, 헤테로알콕시, -Zn-사이클로알킬, -Zn-헤테로사이클로알킬 또는 -Zn-Ar1은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있고;
Z는 1 내지 4개의 탄소의 알킬렌, 또는 각각 2 내지 4개의 탄소의 알켄일렌 또는 알킨일렌이되, 여기서 상기 알킬렌, 알켄일렌, 또는 알킨일렌은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있고;
R2　및 R3은 독립적으로 -H, -OH, 아민 보호기, 알코올 보호기, 산 보호기, 황 보호기, 알킬, 알릴, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 알콕시, 헤테로알콕시, -Zn-사이클로알킬, -Zn-헤테로사이클로알킬 또는 -Zn-Ar1이되,
상기 알킬, 알릴, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 알콕시, 헤테로알콕시, -Zn-사이클로알킬, -Zn-헤테로사이클로알킬, 또는 Zn-Ar1은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있거나, 또는
R2는, R3　및 N과 함께 상기 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클 고리를 형성하되, 여기서 상기 헤테로사이클은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있고 상기 헤테로사이클은 방향족 고리에 축합될 수 있고;
B는 -H, -NH2, 또는 치환된 또는 비치환된 메틸이고;
E는 -Zn-NR2R3, -Zn-(C=O)R4, -Zn-(C=O)R5, -Zn-NR5(C=O)R5, -Zn-O(C=O)R5, -Zn-OR5, -Zn-SO2R5, -Zn-SOR5, -Zn-SR5 또는 -Zn-NH(C=O)NHR5이고;
R4는 -NH(CHR6)(CH2)mOR5(여기서 m은 1 내지 4의 정수임) 또는 -NR2R3이고;
R5는 -H, -OH, 아민 보호기, 알코올 보호기, 산 보호기, 황 보호기, 알킬, 알릴, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 알콕시, 헤테로알콕시, -Zn-사이클로알킬, -Zn-헤테로사이클로알킬 또는 -Zn-Ar1이고,
상기 알킬, 알릴, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 알콕시, 헤테로알콕시, -Zn-사이클로알킬, -Zn-헤테로사이클로알킬 또는 -Zn-Ar1은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있고;
R6은 천연 아미노산 곁사슬, -Zn-NR2R3, Zn-OR5, Zn-SO2R5, Zn-SOR5 또는 Zn-SR5이고; 그리고
n은 0 또는 1이다.
일 실시형태에 있어서, 부류 XIII로부터의 p38 키나제 저해제는 하기로부터 선택된다:
5-(4-플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-카복실산 (2-다이메틸아미노에틸)아민;
N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-((5-(4-플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일)메틸)메탄설폰아마이드;
N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-((5-(4-플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일)메틸)아세트아마이드;
[5-(4-플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일]몰폴린-4-일-메탄온;
[5-(4-플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일]-(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
5-(4-플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-카복실산 (1-벤질피페리딘-4-일)아마이드;
5-(4-플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-카복실산 메틸-(1-메틸피페리딘-4-일)아마이드;
3-{[5-(4-플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-카보닐]-아미노}-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(S)-5-(2,4-다이플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-카복실산 (1-카바모일-3-다이메틸아미노프로필)아마이드;
(S)-메틸 2-(5-(2,4-다이플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-카복스아미도)-4-(다이메틸아미노)부타노에이트;
(S)-5-(2,4-다이플루오로페녹시)-N-(4-(다이메틸아미노)-1-하이드록시부탄-2-일)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-카복스아마이드;
(S)-5-(2,4-다이플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-카복실산 (1-하이드록시메틸-3-아이소프로필아미노프로필)아마이드;
(S)-5-(2,4-다이플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-카복실산 (3-다이메틸아미노-1-다이메틸카바모일프로필)아마이드;
(S)-5-(2,4-다이플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-카복실산 (3-다이메틸아미노-1-메틸카바모일프로필)아마이드;
5-(2,4-다이플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-카복실산;
{3-[5-(2,4-다이플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일옥시]-프로필}다이메틸아민;
5-(2,4-다이플루오로페녹시)-1-아이소부틸-6-(피페리딘-4-일메톡시)-1H-인다졸;
5-(2,4-다이플루오로페녹시)-1-아이소부틸-6-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-1H-인다졸;
5-(2,4-다이플루오로페녹시)-1-아이소부틸-6-(몰폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸;
1-[5-(2,4-다이플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-ol;　
{3-[5-(2,4-다이플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일옥시]-프로필}다이메틸아민;
5-(2,4-다이플루오로페녹시)-1-아이소부틸-6-(피페리딘-4-일메톡시)-1H-인다졸;
5-(2,4-다이플루오로페녹시)-1-아이소부틸-6-(몰폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸;
N'-[5-(2,4-다이플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일]-N,N-다이메틸프로판-1,3-다이아민;
[5-(2,4-다이플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일]-피페리딘-4-일-아민;
[5-(2,4-다이플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일]-피페리딘-3-일메틸아민;
(S)-2-{[5-(2,4-다이플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-카보닐]-아미노}-4-다이메틸아미노부티르산;
(S)-5-(2,4-다이플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-카복실산 (1-하이드록시메틸-3-피페리딘-1-일프로필)아마이드;
(S)-5-(2,4-다이플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-카복실산 [1-(2-다이메틸아미노에틸)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아마이드;
(S)-5-(2,4-다이플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-카복실산 {1-하이드록시메틸-3-[(2-메톡시에틸)메틸아미노]프로필}아마이드;
(S)-5-(2,4-다이플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-카복실산 [3-다이메틸아미노-1-(2-하이드록시에틸카바모일)프로필]아마이드; 및
(5-(2,4-다이플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일)((2-(다이메틸아미노)에틸)-l2-아자네일)메탄온("ARRY-797"), 화학식 XIII'.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 (5-(2,4-다이플루오로페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일)((2-(다이메틸아미노)에틸)-l2-아자네일)메탄온 ("ARRY-797"), 화학식 XIII'이다.
부류 XIII 정의
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하되, 여기서 알킬 라디칼은 이하에 기재된 1개 이상의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"알킬렌"은 1 내지 12개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
용어 "알켄일"은 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 2 내지 12개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에텐일, 프로펜일 등을 지칭하며, 여기서 알켄일 라디칼은 선택적으로 본 명세서에 기재된 1개 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.
용어 "알켄일렌"은 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 2 내지 12개의 탄소의 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알켄일렌 라디칼은 선택적으로 본 명세서에 기재된 1개 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다. 그 예는 에텐일렌, 프로펜일렌 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "알킨일"은 적어도 1개의 삼중 결합을 함유하는 2 내지 12개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 그 예는 에틴일, 프로핀일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니고, 알킨일 라디칼은 선택적으로 본 명세서에 기재된 1개 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다.
용어 "알킨일렌"은 적어도 1개의 삼중 결합을 함유하는 2 내지 12개의 탄소의 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킨일렌 라디칼은 선택적으로 본 명세서에 기재된 1개 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다.
용어 "알릴"은, R이 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 임의의 치환체이고, 알릴은 선택적으로 본 명세서에 기재된 1개 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있는, 화학식 RC=CHCHR을 갖는 라디칼을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 환식 탄화수소 라디칼을 지칭하되, 여기서 사이클로알킬은 선택적으로 본 명세서에 기재된 1개 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다. 용어 "사이클로알킬"은 이환식 및 삼환식 사이클로알킬 구조를 더 포함하되, 이환식 및 삼환식 구조는 포화 또는 부분 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 축합된 포화 또는 부분 불포화 사이클로알킬을 포함할 수 있다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로알킬"은, 탄소 원자 중 적어도 1개가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고 당해 라디칼이 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있는(즉, 헤테로원자가 라디칼의 중간에 또는 말단에 존재할 수 있는) 1 내지 12개의 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 헤테로알킬 라디칼은 선택적으로 본 명세서에 기재된 1개 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로알킬"은 알콕시 및 헤테로알콕시 라디칼을 포괄한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, 적어도 1개의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 C이고 여기서 1개 이상의 고리 원자가 이하에 기재된 1개 이상의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있고 헤테로사이클로알킬 고리가 포화 또는 부분 불포화될 수 있는, 3 내지 8개의 고리 원자의 포화 또는 부분 불포화 환식 라디칼을 지칭한다. 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다. "헤테로사이클로알킬"은 또한 헤테로사이클 라디칼이 방향족 또는 헤테로방향족 고리와 축합되는 라디칼을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 고리의 예는, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라하이드로피란일, 몰폴린, 티오몰폴린, 호모피페라진, 프탈이미드, 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로알켄일"은, 탄소 원자 중 적어도 1개가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고 라디칼이 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있는(즉, 헤테로원자가 라디칼의 중간에 또는 말단에 존재할 수 있는) 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 2 내지 12개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에텐일, 프로펜일 등을 지칭한다. 헤테로알켄일 라디칼은 선택적으로 본 명세서에 기재된 1개 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.
용어 "헤테로알킨일"은 적어도 1개의 삼중 결합을 함유하는 2 내지 12개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 그 예는 에틴일, 프로핀일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 여기서 탄소 원자 중 적어도 1개는 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, 라디칼이 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다(즉, 헤테로원자가 라디칼의 중간에 또는 말단에 존재할 수 있다). 헤테로알킨일 라디칼은 선택적으로 본 명세서에 기재된 1개 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로알릴"은 화학식 RC=CHCHR을 갖는 라디칼을 지칭하되, 여기서 R은 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 임의의 치환체이고, 탄소 원자 중 적어도 1개는 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, 당해 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다(즉, 헤테로원자가 라디칼의 중간에 또는 말단에 존재할 수 있다). 헤테로알릴은 선택적으로 본 명세서에 기재된 1개 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다.
"아릴"은, 선택적으로 본 명세서에 기재된 1개 이상의 치환체로 독립적으로 치환된, 6 내지 10개의 고리 원자 또는 다환식 방향족 탄화수소의 1가 방향족 탄화수소 단환식 라디칼을 의미한다. 더욱 구체적으로 용어 아릴은, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"은, N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인, 5 내지 10개의 고리 원자 또는 다환식 방향족 라디칼의 1가 단환식 방향족 라디칼을 의미한다. 방향족 라디칼은 선택적으로 본 명세서에 기재된 1개 이상의 치환체로 독립적으로 치환된다. 그 예는, 퓨릴, 티엔일, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 피리미딘일, 이미다졸릴, 피라진일, 인돌릴, 티오펜-2-일, 퀴놀릴, 벤조피란일, 티아테트라졸릴, 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 나타낸다.
"아미노 보호기"는 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해서 질소 원자를 보호하도록 의도된 유기기를 지칭하고, 벤질, 벤질옥시카보닐(CBZ), tert-부톡시카보닐(Boc), 트라이플루오로아세틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"알코올 보호기"는 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해서 알코올기 또는 치환체를 보호하도록 의도된 유기기를 지칭하고, (트라이메틸실릴)에톡시메틸(SEM), tert-부틸, 메톡시메틸(MOM) 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"황 보호기"는 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해서 황 기 또는 치환체를 보호하도록 의도된 유기기를 지칭하고, 벤질, (트라이메틸실릴)에톡시메틸(SEM), tert-부틸, 트라이틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"산 보호기"는 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해서 산 기 또는 치환체를 보호하도록 의도된 유기기를 지칭하고, 벤질, (트라이메틸실릴)에톡시메틸(SEM), 메틸에틸 및 tert-부틸 에스터 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 하기로부터 선택될 수 있다: 2-(4-클로로페닐)-4-(플루오로페닐)-5-피리딘-4-일-1,2-다이하이드로피라졸-3-온, RWJ-67657, RDP-58, Scios-469(탈마피모드(talmapimod)), SB-210313, SB-220025, SB-238039, HEP-689, SB-203580, SB-239063, SB-239065, SB-242235, VX-702 및 VX-745, AMG-548, BIRB-796(도라마피모드), RO 4402257(파마피모드), FR-167653, SB-681323(딜마피모드), SB-281832, SC-040, SC-XX906, CP-64131, CNI-1493, RPR-200765A, Ro-320-1195, AIK-3, AKP-OOl, LL Z1640-2, ARRY-614, ARRY-797, AS-1940477, AVE-9940, AZD-7624, BCT-197, BIRB-1017BS, BMS-582949, CAY10571, CBS-3595, CCT-196969, CCT-241161, CDP-146, CGH 2466, CHR-3620, 클로르메티아졸 에디실레이트 및 CM PD-1.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 하기로부터 선택된다: 도라마피모드, EO 1428, FY-101C, FX-005, GSK-610677 HE-3286, HSB-13, JX 401, KC-706, KC-706(ITX-5061), LEO-15520, LEO-1606, 로스마피모드, LP-590, LY-30007113, LY2228820, ML 3403, OX-27-NO, NP-202, 펙스메티닙(pexmetinib), PF-03715455, PH-797804, PS-540446, 랄리메티닙(ralimetinib), 레고라페닙(regorafenib), RO-3201195, RWJ 67657, RWJ-67657, SB 202190, SB 203580, SB 203580 염산염, SB202190, SB202190 염산염, SB-681323, SB-856553, SC-80036, SCD-282, SCIO-323, SCIO-469, SD-06, 세마피모드(semapimod), SKF 86002, SX 오일, SYD-003, TA-5493, TAK 715, TOP-1210, TOP-1630, UR-13870, UR-13870, VGX-1027.27, 8-(2,6-다이플루오로페닐)-2-(1,3-다이하이드록시프로판-2-일아미노)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(딜마피모드) 및 GSK-610677.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 하기로부터 선택된다: 6-[5-(사이클로프로필카바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-N-(2,2-다이메틸프로필)피리딘-3-카복스아마이드(로스마피모드), 5-[(2-클로로-6-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리미딘일)아이소옥사졸(AKP-001), KC-706, (1-[5-tert-부틸-2-(3-클로로-4-하이드록시페닐)피라졸-3-일]-3-[[2-[[3-[2-(2-하이드록시에틸설파닐)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]설파닐]페닐]메틸]유레아)(PF-03715455), (3-[3-브로모-4-[(2,4-다이플루오로페닐)메톡시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1-일]-N,4-다이메틸벤즈아마이드)(PH-797804), RV-7031.29, 2-메톡시-1-{4-[(4-{3-[5-(tert-부틸)-2-(p-톨릴)-2H-피라졸-3-일]우레이도}-1, AMG-548, BIRB-796(도라마피모드), RO 4402257(파마피모드), FR-167653 SB-681323(딜마피모드), SB-281832, SC-040, 및 SC-XX906, CP-64131, CNI-1493, RPR-200765A, Ro-320-1195, AIK-3, AKP-OOl, LL Z1640-2, ARRY-614, ARRY-797, AS-1940477, AVE-9940, AZD-7624, BCT-197, BIRB-1017BS, BMS-582949, CAY10571, CBS-3595, CCT-196969, CCT-241161, CDP-146, CGH 2466, CHR-3620, 클로르메티아졸 에디실레이트, 및 CM PD-1.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 하기로부터 선택된다: 도라마피모드, EO 1428, FY-101C, FX-005, GSK-610677 HE-3286, HSB-13, JX 401, KC-706, KC-706(ITX-5061), LEO-15520, LEO-1606, 로스마피모드, LP-590, LY-30007113, LY2228820, M L 3403, OX-27-NO, NP-202, 펙스메티닙, PF-03715455, PH-797804, PS-540446, 랄리메티닙, 레고라페닙, RO-3201195, RWJ 67657, RWJ-67657,SB 202190, SB 203580, SB 203580 염산염, SB202190, SB202190 염산염, SB-681323, SB-856553, SC-80036, SCD-282, SCIO-323, SCIO-469, SD-06, 세마피모드, SKF 86002, SX Oil, SYD-003, TA-5493, TAK 715, TOP-1210, TOP-1630, UR-13870, UR-13870, 및 VGX-1027, SB 203580, SB 203580 염산염, SB681323(딜마피모드) 및 LY2228820 다이메실레이트.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 하기로부터 선택된다: BIRB 796(도라마피모드), BMS-582949, 파마피모드, GW856553, ARRY-797AL 8697, AMG 548, CMPD-1, EO 1428, JX 401, RWJ 67657, TA 01, TA 02, VX 745, DBM 1285 이염산염, ML 3403, SB 202190, SB 239063, SB 706504, SCIO 469 염산염, SKF 86002 이염산염, SX Oil, TAK 715, VX 702 및 PH797804.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 부류 XXX의 화합물을 특징으로 한다.
일 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해제는 하기 화학식 (XXX')의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
Figure pct00058
.
부류 XXX 설명
부류 XXX의 화합물은 US 8,633,312(이의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 편입됨)의 개시내용에 따라서 제조될 수 있다.
부류 XXX은 하기 화학식 (XXX')의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
Figure pct00059
식 중:
고리 원자 X 및 Y 중 하나는 CH2를 나타내고, 다른 하나는 O, S, SO, SO2 또는 NR5를 나타내거나 또는 -X-Y-는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이고;
R1은 하기 A) 내지 D):
A) RO-(여기서 R은, 하기 a) 내지 i)로부터 선택됨:
a) 1, 2 또는 3개의 하이드록실 또는 C1-C6-알콕시기로 치환된 C1-C6-알킬;
b) C1-C6-알킬(이것은 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 비-방향족 헤테로사이클릭 라디칼로 치환되고, O, N 및 S로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 라디칼은 선택적으로 1 또는 2개의 하이드록시, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬 치환체를 함유하고 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 페닐 고리 또는 포화 또는 불포화 탄소환식 라디칼로 축합될 수 있음);
c) O 및 N으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 비-방향족 헤테로사이클릭 라디칼;
d) C1-C6-알킬;
e) H;
f) NR6R7로 치환되는 C1-C6-알킬;
g) CF3SO2-;
h) C1-C6-알킬카보닐옥시-C1-C6-알킬; 및
i) (C3-C7-사이클로알킬)-C1-C6-알킬(선택적으로 사이클로알킬 라디칼 상에 1 또는 2개의 하이드록시, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬 치환체를 함유함));
B) NR6R7;
C) 테트라졸로; 및
D) NR8CONR13R14로부터 선택되고;
R2는 H 또는 C1-C6-알킬이고;
R3은 하기 a) 내지 e):
Figure pct00060
및
e) -NH-C1-C6-알킬렌-NR6R7로부터 선택되고
R4는 H, 할로겐 또는 C1-C6-알킬이고;
R5는 H 또는 C1-C6-알킬이되, 여기서 C1-C6 알킬은 1, 2 또는 3개의 하이드록실 또는 C1-C6-알콕시기로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬(1, 2 또는 3개의 하이드록실 또는 C1-C6-알콕시기에 의해 치환됨)이고;
R8은 H 또는 C1-C6-알킬이고;
R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 H, NH2, 모노-C1-C6-알킬아미노, 다이-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 하이드록실, 할로겐, C1-C6-알킬(1, 2 또는 3개의 할로겐 원자; CONR6R7; 및 NO2로 치환됨)로부터 선택되고;
R12는 H 또는 NH2를 나타내고;
R13 및 R14는 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬로부터 선택되거나, 또는
R13 및 R14는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 취해져서 O 및 N으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 비-방향족 헤테로사이클릭 라디칼을 형성한다.
일 실시형태에 있어서, 부류 XXX으로부터의 p38 키나제 저해제는 하기로부터 선택된다:
(1) 2-(2-아미노아닐리노)-7-메톡시다이벤조수베론;
(2) 2-(2-아미노-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시다이벤조수베론;
(3) 2-(2,4-다이플루오로아닐리노)-7-메톡시다이벤조수베론;
(4) 2-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시다이벤조수베론;
(5) 2-(2,4,5-트라이플루오로아닐리노)-7-메톡시다이벤조수베론;
(6) 2-(2-트라이플루오로메틸아닐리노)-7-메톡시다이벤조수베론;
(7) 2-(아닐리노)-7-메톡시다이벤조수베론;
(8) 2-(2-메톡시아닐리노)-7-메톡시다이벤조수베론;
(9) 2-(3-메틸-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시다이벤조수베론;
(10) 2-(2-아미노-4-트라이플루오로메틸아닐리노)-7-메톡시다이벤조수베론;
(11) 2-(페닐)-7-메톡시다이벤조수베론;
(12) 2-(2,4-다이플루오로아닐리노)-7-메톡시다이벤조수버레논;
(13) 2-(2,4-다이플루오로아닐리노)-7-(S-1,2-아이소프로필리덴글리세르-3-일)-10,11-다이하이드로벤조[a,d]-사이클로헵텐-5-온;
(14) 2-(2,4-다이플루오로아닐리노)-7-(R-1,2-아이소프로필리덴글리세르-3-일)-10,11-다이하이드로벤조[a,d]-사이클로헵텐-5-온;
(15) 2-(2-아미노아닐리노)-7-(S-1,2-아이소프로필리덴글리세르-3-일)-10,11-다이하이드로벤조[a,d]-사이클로헵텐-5-온;
(16) 2-(2-아미노아닐리노)-7-(R-1,2-아이소프로필리덴글리세르-3-일)-10,11-다이하이드로벤조[a,d]-사이클로헵텐-5-온;
(17) 2-(2,4-다이플루오로아닐리노)-7-[2R-,3-다이하이드록시프로폭시]-10,11-다이하이드로벤조[a,d]-사이클로헵텐-5-온;
(18) 2-(2,4-다이플루오로아닐리노)-7-[2S-,3-다이하이드록시프로폭시]-10,11-다이하이드로벤조[a,d]-사이클로헵텐-5-온;
(19) 2-(2-아미노아닐리노-7-[2R-,3-다이하이드록시프로폭시]-10,11-다이하이드로벤조[a,d]-사이클로헵텐-5-온;
(20) 2-(2-아미노아닐리노-7-[2S-,3-다이하이드록시프로폭시]-10,11-다이하이드로벤조[a,d]-사이클로헵텐-5-온;
(21) 2-(2,4-다이플루오로아닐리노)-7-(2-하이드록시-에톡시)-10,11-다이하이드로벤조[a,d]-사이클로헵텐-5-온;
(22) 2-(2,4-다이플루오로아닐리노)-7-(3-하이드록시-프로폭시)-10,11-다이하이드로벤조[a,d]-사이클로헵텐-5-온;
(23) 2-(2,4-다이플루오로아닐리노)-7-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-10,11-다이하이드로벤조[a,d]-사이클로헵텐-5-온;
(24) 2-(2-아미노아닐리노)-7-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-10,11-다이하이드로벤조[a,d]-사이클로헵텐-5-온;
(25) 2-(2,4-다이플루오로아닐리노)-7-(2-테트라하이드로피란-4-일-옥시)-10,11-다이하이드로벤조[a,d]-사이클로헵텐-5-온;
(26) (S)-2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-8-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-10,11-다이하이드로벤조[a,d]사이클로헵텐-5-온;
(27) (R)-2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-8-(2,3-다이하이드록시프로폭시)-10,11-다이하이드로벤조[a,d]사이클로헵텐-5-온;
(28) (S)-2-(2-아미노페닐아미노)-8-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-10,11-다이하이드로벤조[a,d]사이클로헵텐-5-온;
(29) (R)-2-(2-아미노페닐아미노)-8-(2,3-다이하이드록시프로폭시)-10,11-다이하이드로벤조[a,d]사이클로헵텐-5-온;
(30) 2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-8-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-10,11-다이하이드로벤조[a,d]사이클로헵텐-5-온;
(31) 8-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-1-하이드록시-10,11-다이하이드로벤조[a,d]사이클로헵텐-5-온;
(32) 8-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-1-메톡시-10,11-다이하이드로벤조[a,d]사이클로헵텐-5-온;
(33) 8-(2-아미노페닐아미노)-1-메톡시-10,11-다이하이드로벤조[a,d]사이클로헵텐-5-온;
(34) (S)-8-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-1-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-10,11-다이하이드로벤조[a,d]사이클로헵텐-5-온;
(35) (R)-8-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-1-(2,3-다이하이드록시프로폭시)-10,11-다이하이드로벤조-[a,d]사이클로헵텐-5-온;
(36) (S)-8-(2-아미노페닐아미노)-1-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-10,11-다이하이드로벤조[a,d]사이클로헵텐-5-온;
(37) (R)-8-(2-아미노페닐아미노)-1-(2,3-다이하이드록시프로폭시)-10,11-다이하이드로벤조-[a,d]사이클로-헵텐-5-온;
(38) 8-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-1-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-10,11-다이하이드로벤조[a,d]사이클로헵텐-5-온;
(39) 8-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-1-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-10,11-다이하이드로벤조-[a,d]사이클로-헵텐-5-온;
(40) 3-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-8-아미노-6H-다이벤조[b,e]옥세핀-11-온;
(41) 3-(2-아미노페닐아미노)-8-아미노-6H-다이벤조[b,e]옥세핀-11-온;
(42) 8-아미노-3-(2-메톡시페닐아미노)-6H-다이벤조[b,e]옥세핀-11-온;
(43) 8-아미노-3-(4-플루오로-2-메톡시페닐아미노)-6H-다이벤조[b,e]-옥세핀-11-온;
(44) 8-아미노-3-(2-아미노-4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-6H-다이벤조[b,e]옥세핀-11-온;
(45) 8-아미노-3-(테트라졸-1-일)-6H-다이벤조[b,e]옥세핀-11-온;
(46) 3-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-8-테트라졸-1-일-6H-다이벤조[b,e]옥세핀-11-온;
(47) 2-(2-메틸-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시다이벤조수베론;
(48) 2-(2-클로로아닐리노)-7-메톡시다이벤조수베론;
(49) 2-(2-아미노-4-플루오로아닐리노)-7-하이드록시-10,11-다이하이드로벤조[a,d]-사이클로헵텐-5-온;
(50) 2-(2,4-다이플루오로아닐리노)-7-하이드록시-10,11-다이하이드로벤조[a,d]-사이클로헵텐-5-온;
(51) 2-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-하이드록시-10,11-다이하이드로벤조[a,d]-사이클로헵텐-5-온;
(52) 2-(2-클로로아닐리노)-7-하이드록시-10,11-다이하이드로벤조[a,d]-사이클로헵텐-5-온;
(53) 2-(아닐리노)-7-하이드록시-10,11-다이하이드로벤조[a,d]-사이클로헵텐-5-온;
(54) 2-(2,4-다이플루오로아닐리노)-7-하이드록시-다이벤조[a,d]-사이클로헵텐-5-온;
(55) 2-(2,4-다이플루오로아닐리노)-7-[3-(4-하이드록시피페리딘-4-일-프로폭시)]-10,11-다이하이드로벤조[a,d]-사이클로헵텐-5-온;
(56) 3-(2-아미노-4-플루오로페닐아미노)-8-나이트로-6H-다이벤조[b,e]옥세핀-11-온;
(57) 몰폴린-4-카복실산 [3-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-1-옥소-6,11-다이하이드로벤조[b,e]옥세핀-8-일]아마이드; 및
(R)-2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)-7-(2,3-다이하이드록시프로폭시)-10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌-5-온("스케피논-L"(skepinone-L)), 화학식 XXX'.
일 실시형태에 있어서, p38 저해제는 (R)-2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)-7-(2,3-다이하이드록시프로폭시)-10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌-5-온("스케피논-L"), 화학식 XXX'이다.
부류 V 정의
발현 "알킬"(또한 기타 기, 예컨대, 알콕시, 할로알킬 등과 조합하여)은 바람직하게는 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, n- 및 i-프로필, n-, i- 및 t-부틸, sec-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다.
발현 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드 원자, 특히 플루오린 또는 염소 원자를 지칭한다.
1, 2 또는 3개의 하이드록실 또는 C1-C6-알콕시기로 치환된 C1-C6-알콕시는 바람직하게는 C2-C6-알콕시, 특히 2-하이드록시에톡시, 3-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시프로폭시, 1,2-다이하이드록시에톡시, 2,3-다이하이드록시프로폭시 또는 2,3-다이메톡시프로폭시이다.
포화 비-방향족 헤테로사이클릭 라디칼은, 특히, 피롤리딘일, 피페리딘일, 하이드록시피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 다이옥솔란일, 2,2-다이메틸다이옥솔란일, 다이옥산일, 몰폴린일 또는 티오몰폴린일이다. 피페리딘일 라디칼은 1, 2, 3 또는 4개의 C1-C4-알킬기, 특히 메틸기로 치환될 수 있다. 바람직한 피페리딘일 라디칼은 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘일이다. 질소-함유 헤테로사이클릭 라디칼은 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해서 결합될 수 있다.
불포화 비-방향족 헤테로사이클릭 라디칼은, 특히, 피롤린일, 다이- 또는 테트라하이드로피리딘일이다.
방향족 헤테로사이클릭 라디칼은, 특히, 피리딜, 바람직하게는 3- 또는 4-피리딜, 피리미딘일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사테트라졸릴, 아이소옥사졸릴, 퓨릴, 티엔일, 티아테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 아이소티아졸릴 또는 이들의 대응하는 벤조 유도체이다.
여러 실시형태에 있어서, p38 키나제 저해에 반응성인 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 방법은 상기 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 유효량의 p38 제제, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 DUX4 유전자 발현과 연관된 장애의 치료를 포함하되, 여기서 p38 제제에 의한 p38 키나제의 저해는 대상체의 세포에서 DUX4 발현 수준 및/또는 1개 이상의 하류 유전자의 발현을 저감시킬 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, p38 제제는 본 명세서에 기재된 p38 키나제 저해제 중 어느 하나로부터 선택될 수 있고/있거나, 우선 출원이 출원된 때, 즉, 2017년 10월 5일에 입수 가능한 이하의 특허 및 공보, 또는 대응하는 미국 특허 및 공보 중 어느 하나에 기재된 화합물로부터 선택될 수 있다:
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위에서 열거된 특허 및 공보는 이들의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 편입된다.
본 개시내용은 세포에서 DUX4-fl mRNA, DUX4 폴리펩타이드, 또는 DUX4의 하류 표적 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 발현을 저감시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 세포에서 활성 p38 단백질의 저감을 초래하는 p38 제제와 세포를 접촉시킴으로써, DUX4 폴리펩타이드 또는 DUX4의 하류 표적 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 발현을 저감시키는 단계를 포함한다. 이들 방법은 세포 내에서 각종 상이한 생물학적 공정을 조절, 예컨대, 세포자멸사를 저해할 뿐만 아니라, 비정상 DUX4 발현과 연관된 질환, 예컨대, FSHD에 대해서 대상체를 치료하기 위하여 각종 상이한 유형의 p38 제제를 사용해서 실행될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, p38 단백질은 p38-α 및/또는 p38-β이다. 특정 실시형태에 있어서, p38 단백질은 p38-γ가 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, p38 제제는 p38 단백질, 예컨대, p38-α 또는 p38-β에 결합하거나, 또는 p38 단백질, 예컨대, p38-α 또는 p38-β를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 이의 안티센스 폴리뉴클레오타이드에 결합한다.
본 명세서에 개시된 방법 중 어느 하나의 소정의 실시형태에 있어서, 세포는 근육 세포, 선택적으로 말단 분화된 근육 세포이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포는, 대조 세포, 예컨대, 건강한 대상체로부터 얻어진 세포에서의 DUX4-fl mRNA, DUX4 폴리펩타이드, 또는 하류 표적 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 발현 수준에 비해서, DUX4-fl mRNA, DUX4 폴리펩타이드, 또는 하류 표적 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 증가된 발현 수준을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, DUX4-fl mRNA, DUX4 폴리펩타이드, 또는 하류 표적 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 증가된 발현 수준은 세포 내 D4Z4 유전좌위에서 저감된 억제로 인한 것이다. 소정의 실시형태에 있어서, 세포는 안면견갑상완형 근이영양증(FSHD)과 연관되고, 예컨대, 이것은 FSHD로 진단된 대상체로부터 얻어졌거나 또는 FSHD로 진단된 대상체 내에 존재한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 염색체 4q35의 서브텔로머 영역에서 1개 이상의 거대부수체 D4Z4 반복체의 결실을 포함하고, 선택적으로 세포는 염색체 4q35의 서브텔로머 영역에서 7개 미만의 거대 부수체 D4Z4 반복체를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 SMCHD1 유전자에서 1개 이상의 돌연변이를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 적어도 1개의 비결실된 4qA 대립유전자를 포함한다. 본 명세서에 개시된 방법의 소정의 실시형태에 있어서, p38 제제는 p38 단백질의, 발현 또는 활성도를 저해하거나, 또는 양을 저감시키되, 여기서 활성도는 선택적으로 키나제 활성도이다.
몇몇 실시형태에 있어서, p38 제제는 p38 단백질의 발현을 저해한다. 특정 실시형태에 있어서, p38 제제는 p38 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드에 결합하거나, 또는 이의 안티센스 폴리뉴클레오타이드에 결합한다. 특정 실시형태에 있어서, p38 제제는 핵산, 선택적으로 DNA, RNA, 안내 RNA(gRNA), 짧은 헤어핀 RNA(shRNA), 소간섭 RNA(siRNA), 또는 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
몇몇 실시형태에 있어서, p38 제제는 p38 단백질의 활성도를 저해한다. 특정 실시형태에 있어서, p38 제제는 p38 단백질에 결합한다. 특정 실시형태에 있어서, p38 제제는 폴리펩타이드, 선택적으로 단백질, 펩타이드, 단백질 모방체, 펩타이드모방체, 또는 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 몇몇 실시형태에 있어서, p38 제제는 소분자, 선택적으로 유기 소분자 또는 무기 소분자를 포함한다.
본 명세서에 개시된 방법 중 어느 하나의 소정의 실시형태에 있어서, 하류 표적 유전자는 RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, KHDC1L, ZSCAN4, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 또는 ZNF280A이다.
본 명세서에 개시된 방법 중 어느 하나의 실시형태에 있어서, p38 단백질의 발현 또는 활성도, 또는 p38 단백질의 양은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%만큼 저감된다.
관련된 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 DUX4-fl mRNA, DUX4 단백질, 또는 DUX4의 하류 표적 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 증가된 발현과 연관된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 대상체의 하나 이상의 조직에서 활성 p38 단백질의 양으로 저감을 초래하는 p38 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 제공함으로써, 대상체의 하나 이상의 조직에서 DUX4-fl mRNA, DUX4 단백질, 또는 하류 표적 유전자를 암호화하는 폴리펩타이드의 발현을 저감시키는 단계를 포함한다.
다수의 실시형태에 있어서, 세포는 근육 세포이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 말단-분화된 근육 세포이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 SMCHD1 유전자에서 1개 이상의 돌연변이를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 적어도 1개의 비결실된 4qA 대립유전자를 포함할 수 있다.
다수의 실시형태에 있어서, 세포는, 대조 세포에서 하나 이상의 하류 표적 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드 또는 DUX4 폴리펩타이드의 발현 수준에 비해서, DUX4 폴리펩타이드, 또는 하나 이상의 하류 표적 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 증가된 발현 수준을 포함할 수 있다.
다수의 실시형태에 있어서, DUX4는 DUX4 전장(DUX4-fl)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 FSHD와 연관될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 장애는 DUX4 유전자 발현과 연관된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 장애는 DUX4 유전자 발현과 연관되고, DUX4 유전자 발현은 염색체 4q35의 서브텔로머 영역에서 10개 미만의 D4Z4 반복체를 갖는 대상체로부터 기인될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 염색체 4q35의 서브텔로머 영역에서 1개 이상의 거대부수체 D4Z4 반복체의 결실을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 세포는 염색체 4q35의 서브텔로머 영역에서 7개 미만의 거대부수체 D4Z4 반복체를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 p38 키나제 저해제의 투여 전에 염색체 4q35에서 이상조절된 D4Z4 어레이를 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 세포는 11개 미만의 반복 단위를 포함하는 이상조절된 D4Z4 어레이를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이상조절된 D4Z4 어레이는 11개 미만, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2개의 반복 단위를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 근육 세포이고, 세포는 p38 키나제 저해제의 투여 전에 염색체 4q35에서 이상조절된 D4Z4 어레이를 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 근육 세포는 11개 미만의 반복 단위를 포함하는 이상조절된 D4Z4 어레이를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이상조절된 D4Z4 어레이는 11개 미만, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2개의 반복 단위를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD이다. FSHD는 FSHD1 및 FSHD2 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD1이다. 다른 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD2이다. 일 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD1 및 FSHD2이다.
일 실시형태에 있어서, 장애는 ICF이다.
일 실시형태에 있어서, 장애는 ALS이다.
일 실시형태에 있어서, 장애는 IBM이다.
일 실시형태에 있어서, 장애는 암이다. 암은 유잉 육종, 연조직 육종, 횡문근육종, 및 성인 및 소아 B-세포 급성 림프모구 백혈병으로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD1, FSHD2, ICF, ALS, IBM, 유잉 육종, 연조직 육종, 횡문근육종, 및 성인 및 소아 B-세포 급성 림프모구 백혈병 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 대상체는 전사 활성 DUX4의 존재에 기초하여 FSHD를 갖는 것으로 식별된다. 다른 실시형태에 있어서, 대상체는 근육에서 1개 이상의 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A의 존재에 기초하여 FSHD를 갖는 것으로 식별된다. 다른 실시형태에 있어서, 대상체는 건강한 대조군에 비해서 1개 이상의 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A의 증가된 발현 수준의 존재에 기초하여 FSHD를 갖는 것으로 식별된다. 다른 실시형태에 있어서, 대상체는 전사 활성 DUX4의 존재 및 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A의 존재에 기초하여 FSHD를 갖는 것으로 식별된다.
다른 실시형태에 있어서, 방법은 p38 제제의 투여 전후에 대상체의 세포에서 DUX4, ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A 중 하나 이상의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 DUX4, ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A 중 하나 이상의 발현 수준이 건강한 대조군에 비해서 상승된 경우 대상체는 치료가 필요하다고 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 방법은 p38 제제의 투여 전후에 대상체의 세포에서 DUX4, ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A 중 하나 이상의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 p38 제제의 투여 전후에 대상체에서 DUX4, ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A 중 하나 이상의 발현 수준을 비교하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 p38 제제의 투여 전후에 DUX4, ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A 중 하나 이상의 발현 수준을 비교함으로써 치료의 유효성을 결정하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 발현 수준(들)의 감소는 효과적인 치료를 나타낸다.
몇몇 실시형태에 있어서, p38 제제는 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A로부터 선택된 1개 이상의 하류 유전자를 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, p38 제제는 MBD3L2를 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, p38 제제는 ZSCAN4를 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, p38 제제는 LEUTX를 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, p38 제제는 PRAMEF2를 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, p38 제제는 TRIM43을 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, p38 제제는 KHDC1L을 저감시킨다.
일 실시형태에 있어서, DUX4 및 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A의 전사 조절제는 p38 키나제에 의해 저해된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 투여하는 것은 물리적 요법, 유산소 운동, 호흡 기능 요법, 기형 교정물을 포함하는 임상 관리와 조합될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 투여는 또 다른 약제학적 제제와 함께 p38 제제의 투여를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 투여는 FSHD의 치료용의 또 다른 약제학적 제제와 함께 p38 제제의 투여를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 투여는 근육 퇴행의 감소를 초래한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 투여는 대상체에서 근육 세포의 세포자멸사의 저감을 초래한다. 일 실시형태에 있어서, 근육 세포는 말단 분화된다.
여러 실시형태에 있어서, 안면견갑상완형 근이영양증(FSHD)을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 해당 방법은 상기 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 유효량의 본 명세서에 기재된 p38 제제, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD이다. FSHD는 FSHD1 및 FSHD2 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD1이다. 다른 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD2이다. 일 실시형태에 있어서, 장애는 FSHD1 및 FSHD2이다.
본 발명의 변형된 화합물
비변형된 화합물에 비해서 개선된, 예컨대, 증대된, 보다 큰, 약제학적 용해도, 안정성, 생체이용률 및/또는 치료 지수를 갖는 변형을 포함하는 이러한 화합물 중 어느 하나의 변형된 화합물이 또한 상정된다. 변형의 예는 전구약물 유도체, 및 동위원소-표지된 화합물, 예컨대, 중수소-풍부 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
전구약물 유도체: 전구약물은, 대상체에 투여 시, 본 발명의 활성 화합물로 생체내에서 전환될 것이다(Nature Reviews of Drug Discovery, 2008, 7:255). 많은 경우에, 전구약물 자체는 또한 본 발명에 따른 화합물의 범위 내인 것은 주목된다. 본 발명의 화합물의 전구약물은, 예를 들어, 카바밀화제(예컨대, 1,1-아실옥시알킬카보노클로리데이트, 파라-나이트로페닐 카보네이트 등) 또는 아실화제와 반응시킴으로써 표준 유기 반응에 의해 제조될 수 있다. 전구약물을 제조하는 방법 및 전략의 추가의 예는 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4:1985]에 기재되어 있다.
각종 화학식의 소정의 동위원소-표지된 화합물(예컨대, 3H와 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정법에 유용하다. 삼중화된(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소는 이들의 제조 용이성 및 검출성에 대해서 특히 선호된다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대, 중수소(즉, 2H)로의 치환은 더 큰 대사 안정성(예컨대, 생체내 반감기 증가 또는 투약량 요건 감소)에 기인하는 소정의 치료 유익을 제공할 수 있고, 따라서 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다. 각종 화학식의 동위원소 표지된 화합물은, 일반적으로 비-동위원소 표지 시약을 적절한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써, 이하에 본 명세서에서의 화학식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 이하의 절차에 의해 제조될 수 있다.
중수소-풍부 화합물: 중수소(D 또는 2H)는 안정적이고 수소의 비-방사성 동위원소이며 원자량이 2.0144이다. 수소는 동위원소 xH(수소 또는 프로튬), D(2H 또는 중수소) 및 T(3H 또는 삼중수소)의 혼합물로서 자연에 존재한다. 중수소의 자연 존재비는 0.015%이다. 당업자는, H 원자를 가진 모든 화학적 화합물에서, H 원자는 실제로 H와 D의 혼합물을 나타내고, 약 0.015%가 D인 것을 나타낸다. 따라서, 자연 존재비가 0.015% 초과가 되도록 풍부한 중수소의 수준을 갖는 화합물은 비정상적이고, 그 결과로서 비풍부 상대방에 비해서 신규한 것으로 여겨져야 한다.
본 개시내용은 본 발명의 화합물에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 특히 하나, 몇몇 또는 전체의 수소는 중수소일 수 있다. 방사성 동위원소는, 예를 들어, 투여 후에 화합물 또는 이의 대사 산물의 치명성의 추적을 용이하게 하거나 구조 분석을 위하여 사용될 수 있다. 일반적인 예로써 그리고 제한 없이, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
본 발명의 화합물이 존재할 수 있고, 선택적으로 염 및 용매화물의 형태로 투여될 수 있음이 인식되어야 한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 당업계에 잘 알려진 절차에 따라서 각종 유기 및 무기 산 및 염기로부터 유래된 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 전환시키고 이들을 사용하는 것은 본 발명의 범위 내이다.
본 발명의 화합물이 유리 염기 형태인 경우, 해당 화합물은, 상기 화합물의 유리 염기 형태를 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기산, 예컨대, 하이드로할라이드, 예컨대, 염산염, 하이드로브로마이드, 하이드로요오드화물; 기타 무기산, 예컨대, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트 등; 및 알킬 및 모노아릴설포네이트, 예컨대, 에탄설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 벤젠설포네이트; 및 기타 유기산 및 이들의 대응하는 염, 예컨대, 아세테이트, 타르타레이트, 말레에이트, 석시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트 및 아스코베이트와 반응시킴으로써 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염으로서 제조될 수 있다. 본 발명의 추가의 산 부가염은 아디페이트, 알지네이트, 아르기네이트, 아스파테이트, 바이설페이트, 바이설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄퍼에이트, 캄퍼설포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 다이아이드로겐포스페이트, 다이나이트로벤조에이트, 도데실설페이트, 푸마레이트, 갈락테레이트(뮤신산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타오에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미석시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히프레이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 요오드화물, 이세티오네이트, 아이소-부티레이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로겐포스페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 올레에이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스포네이트 및 프탈레이트를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 유리 염기 형태는 전형적으로 극성 용매의 용해도와 같은 물성에서 있어서 이들 각각의 염 형태와는 다소 상이할 것이지만, 다르게는 염은 본 발명의 목적을 위하여 각각의 유리 염기 형태와 동등한 것이 인지되어야 한다.
본 발명의 화합물이 유리 산 형태를 지닐 경우, 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 화합물의 유리 산 형태를 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 염기의 예는 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대, 수산화바륨 및 수산화칼슘; 알칼리 금속 알콕사이드, 예컨대, 칼륨 에탄올레이트 및 나트륨 프로판올레이트; 및 각종 유기 염기, 예컨대, 수산화암모늄, 피페리딘, 다이에탄올아민 및 N-메틸글루타민이다. 또한, 본 발명의 화합물의 알루미늄 염이 포함된다. 본 발명의 추가의 염기 염은 구리, 제2철, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망간, 제1망간, 칼륨, 나트륨 및 아연염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 유기 염기염은, 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 유래 아민을 포함하는 치환된 아민, 환식 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민(벤자틴), 다이사이클로헥실아민, 다이에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸몰폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 아이소-프로필아민, 리도카인, 라이신, 멜구민, N-메틸-D-글루카민, 몰폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트라이에탄올아민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민 및 트리스-(하이드록시메틸)-메틸아민(트로메타민)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 유리산 형태가 전형적으로 물성, 예컨대, 극성 용매의 용해도에서 다소 그들 각각의 염 형태와 상이할 것이지만, 다르게는 염은 본 발명의 목적을 위하여 그들 각각의 유리산 형태와 등가인 것이 인지되어야 한다.
일 양상에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산염 염, 하이드로브로마이드 염, 메탄설포네이트, 톨루엔설포네이트, 아세테이트, 푸마레이트, 설페이트, 바이설페이트, 석시네이트, 시트레이트, 포스페이트, 말레에이트, 나이트레이트, 타르타레이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 카보네이트, 수산화나트륨염, 수산화칼슘염, 수산화칼륨염, 트로메타민염, 또는 이들의 혼합물이다.
3차 질소-함유 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 (C1-4) 알킬 할라이드, 예컨대, 메틸, 에틸, 아이소-프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오드화물; 다이-(C1-4) 알킬 설페이트, 예컨대, 다이메틸, 다이에틸 및 다이아밀 설페이트; 알킬 할라이드, 예컨대, 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오드화물; 및 아릴 (C1-4) 알킬 할라이드, 예컨대, 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드로서 이러한 제제와 4차화될 수 있다. 이러한 염은 본 발명의 수용성 화합물 및 유용성 화합물 둘 다의 제조를 허용한다.
3차 질소 원자를 갖는 항암제의 아민-N-옥사이드 및 N-옥사이드로서도 알려진 아민 옥사이드는 전구약물로서 개발되었다(Mal. Cancer Therapy, 2004 Mar; 3(3):233-244). 3차 질소 원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 과산화수소(H202), 카로산(Caro's acid) 또는 과산류, 예컨대, 메타-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA)으로서 이러한 제제에 의해 산화되어 아민 옥사이드를 형성할 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적 부형제뿐만 아니라, 기타 통상의 약제학적 불활성 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 담체 또는 희석제로서 통상 이용되는 임의의 비활성 부형제, 예컨대, 당, 폴리알코올, 가용성 중합체, 염 및 지질은 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 이용될 수 있는 당 및 폴리알코올은, 제한 없이, 락토스, 수크로스, 만니톨 및 솔비톨을 포함한다. 이용될 수 있는 가용성 중합체의 예시는 폴리옥시에틸렌, 폴록사머(poloxamer), 폴리비닐피롤리돈 및 덱스트란이다. 유용한 염은, 제한 없이, 염화나트륨, 마그네슘 클로라이드 및 염화칼슘을 포함한다. 이용될 수 있는 지질은, 제한 없이, 지방산, 글리세롤 지방산 에스터, 당지질 및 인지질을 포함한다.
또한, 약제학적 조성물은 결합제(예컨대, 아카시아, 옥수수전분, 젤라틴, 카보머, 에틸 셀룰로스, 구아검, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 포비돈), 붕해제(예컨대, 옥수수전분, 감자 전분, 알긴산, 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 구아검, 나트륨 전분 글리콜레이트, 프리모겔(Primogel)), 각종 pH 및 이온 강도의 완충제(예컨대, tris-HCL, 아세테이트, 포스페이트), 표면에 대한 흡착을 방지하기 위한 첨가제, 예컨대, 알부민 또는 젤라틴, 세정제(예컨대, 트윈(Tween) 20, 트윈 80, 플루로닉(Pluronic) F68, 담즙산 염), 프로테아제 저해제, 계면활성제(예컨대, 라우릴황산나트륨), 침투증강제, 가용화제(예컨대, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤, 사이클로덱스트린), 활택제(예컨대, 콜로이드성 이산화규소), 산화방지제(예컨대, 아스코르브산, 나트륨 메타바이설파이트, 부틸화 하이드록시아니솔), 안정제(예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 증점제(예컨대, 카보머, 콜로이드성 이산화규소, 에틸 셀룰로스, 구아검), 감미료(예컨대, 수크로스, 아스파탐, 시트르산), 착향제(예컨대, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 착향제), 보존제(예컨대, 티메로살, 벤질 알코올, 파라벤), 윤활제(예컨대, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨), 유동조제(예컨대, 콜로이드성 이산화규소), 가소제(예컨대, 다이에틸 프탈레이트, 트라이에틸 시트레이트), 유화제(예컨대, 카보머, 하이드록시프로필 셀룰로스, 라우릴황산나트륨, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨), 폴리머 코팅제(예컨대, 폴록사머 또는 폴록사민), 코팅제 및 필름 형성제(예컨대, 에틸 셀룰로스, 아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트) 및/또는 애주번트를 더 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 신체로부터의 신속한 제거에 대해서 화합물을 보호할 담체, 예컨대, 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 방출 제어 제형으로 제조된다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오쏘에스터, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 이 재료는 또한 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc로부터 상업적으로 얻어질 수 있다. 리포솜 현탁액(바이러스 항원에 대한 단클론성 항체로 감염된 세포에 표적화된 리포솜을 포함)은 또한 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 임의의 고체 또는 액체 물리적 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 예를 들어, 화합물은 결정질 형태로, 비정질 형태로 있을 수 있고, 임의의 입자 크기를 가질 수 있다. 입자는 미립자화될 수 있거나, 또는 입상체 과립, 분말, 오일, 오일 현탁액 또는 고체 또는 액체 물리적 형태의 임의의 기타 형태는 응집될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 불충분한 용해도를 나타낼 경우, 이러한 화합물을 가용화시키는 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 공용매, 예컨대, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 300, PEG 400, DMA(10 내지 30%), DMSO(10 내지 20%), NMP(10 내지 20%)를 이용해서, 계면활성제, 예컨대, 폴리솔베이트 80, 폴리솔베이트 20(1 내지 10%), 크레모포(cremophor) EL, 크레모포 RH40, 크레모포 RH60(5 내지 10%), 플루로닉 F68/폴록사머 188(20 내지 50%), 솔루톨(Solutol) HS15(20 내지 50%), 비타민 E TPGS, 및 d-a-토코페릴 PEG 1000 석시네이트(20 내지 50%)를 이용해서, 그리고 진보된 접근법, 예컨대, 마이셀, 중합체의 첨가, 나노입자 현탁액 및 리포솜 형성을 이용해서, pH 조절 및 염 형성을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
광범위한 투여 방법은 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 국소, 경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장, 경협(transbuccally), 비강내, 리보솜으로, 흡입을 통해, 질내, 안구내, 국부 전달을 통해(예를 들어, 카테터 또는 스텐트에 의해), 피하, 지방내, 관절내, 척추강내, 경점막, 폐 또는 비경구적으로, 예를 들어, 주사에 의해, 예컨대, 피하, 피부내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척추강내, 척수내, 낭내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 피부하, 관절내, 지주막하 및 흉골하; 데포 또는 저장소의 임플란트에 의해, 예를 들어, 피하 또는 근육내로 투여 또는 공동투여될 수 있다. 예를 들어, 투여하는 것은 D4Z4 메틸화를 제어하고, DUX4　mRNA를 억제하고 DUX4 경로를 저해함으로써 FSHD에서 병원성 DUX4 단백질 생산을 저감시키기 위하여 마이오스타틴 저해제, 항염증제 및 유전자 요법과 조합될 수 있다. 예를 들어, 투여하는 것은 소간섭 RNA(siRNA), 소형 헤어핀 RNA(shRNA), 마이크로RNA(miRNA), CRISPR 유전자 편집, 및 DUX4 및 하류 전사체에서 지정된 안티센스 올리고뉴클레오타이드와 조합될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 서방출 투약 형태로 투여 또는 공동 투여될 수 있다. 화합물은 사용될 투여 경로에 적합한 방식으로 제형화된 기체, 액체, 반-액체 또는 고체 형태일 수 있다. 경구 투여를 위하여, 적합한 고체 경구 제형은 정제, 캡슐, 환제, 과립, 펠릿, 샤쉐 및 발포제, 분말 등을 포함한다. 적합한 액체 경구 제형은 용액, 현탁액, 분산액, 시럽, 에멀션, 오일 등을 포함한다. 비경구 투여를 위하여, 동결건조된 분말의 재구성이 전형적으로 사용된다.
본 명세서에 기재된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화합물의 적합한 용량은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 치료적 용량은 동물 연구로부터 유래된 예비적 증거에 기초하여 인간에서의 용량 범위 연구를 통해서 일반적으로 확인된다. 용량은 원치 않는 부작용을 초래하는 일 없이 바람직한 치료적 유익을 초래하는데 충분해야만 한다. 투여 모드, 투약 형태 및 적합한 약제학적 부형제가 또한 당업자에 의해 잘 사용될 수 있고 조절될 수 있다. 모든 변화와 변형은 본 특허 출원의 범위 내로 상정된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 60 ㎎/㎏, 또는 그 이상의 투약량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 5, 10, 15, 20, 25, 40, 35, 40, 45, 50, 55, 또는 60 ㎎/㎏, 또는 선행하는 값들 중 어느 것인가 사이, 예를 들어, 약 30 ㎎/㎏ 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 5 ㎎/㎏ 내지 약 20 ㎎/㎏ 등의 범위 내의 투약량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 20 ㎎/㎏의 투약량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ㎎/㎏, 또는 선행하는 값 중 어느 것인가 사이, 예를 들어, 약 10 ㎎/㎏ 내지 약 15 ㎎/㎏, 약 6 ㎎/㎏ 내지 약 12 ㎎/㎏ 등 사이의 범위 내의 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 15 ㎎/㎏ 이하의 투약량으로 투여된다. 예를 들어, 화합물은 주당 총 105 ㎎/㎏에 대해서 7일 동안 1일당 15 ㎎/㎏으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 주당 총 140 ㎎/㎏에 대해서 7일 동안 1일당 10 ㎎/㎏으로 2회 투여될 수 있다.
다수의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 투약량은 단일 투약량, 1일 투약량 또는 주1회 투여량을 지칭할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 화합물은 하루당 최대 120 ㎎/㎏ 투여될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 화합물은 하루당 최대 840 ㎎/㎏ 투여될 수 있다
일 실시형태에 있어서, 화합물은 하루 1회 투여될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 하루 2회 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 하루 3회 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 하루 4회 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 주당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24회 투여될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 격주로 1회 투여된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 경구 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하루 1회 15 ㎎/㎏ 이하의 투약량으로 경구 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (V')의 화합물은 하루 1회 15 ㎎/㎏ 이하의 투약량으로 경구 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하루 2회 15 ㎎/㎏ 이하로 경구 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (V')의 화합물은 하루 2회 15 ㎎/㎏ 이하의 투약량으로 경구 투여될 수 있다.
이용되는 실제 투약량은 환자의 요건 및 치료 중인 병태의 중증도에 따라서 달라질 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투약 요법의 결정은 당업계의 기술 이내이다. 편의상, 총 1일 투약량은 필요에 따라 하루 동안 분할해서 나누어서 투여될 수 있다.
개시된 화합물을 사용하는 투약 요법은 환자의 유형, 종류, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 이용된 특정 개시된 화합물을 비롯한 각종 인자에 따라서 선택된다. 당업계에서 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대응 또는 저지하는데 요구되는 유효량의 약물을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여량 및 빈도는 환자의 연령, 상태 및 크기뿐만 아니라 치료 중인 증상의 중증도와 같은 이러한 인자를 고려해서 담당 임상의의 판단에 따라서 조절될 것이다.
ASO 안티센스 올리고뉴클레오타이드
DAPI 4',6-다이아미디노-2-페닐인돌(이염산염)
DMSO 다이메틸 설폭사이드
DUX4 더블 호메오박스 4
DUX4-fl 더블 호메오박스 4 전장
FSHD 안면견갑상완형 근이영양증
gRNA 안내 RNA
MBD3L2 메틸 CpG 결합 도메인 단백질 3 유사 2
MHC 미오신 중쇄
MPAK14 미토겐-활성화 단백질 키나제 14
mRNA 전령 RNA
MYOG 미요게닌(근원성 인자 4)
p HSP27 인산화된 열충격 단백질 27
PCR 중합효소 연쇄 반응
pLAM 폴리아데닐화 신호 서열
POLR2A RNA 중합효소 II 소단위 A
qPCR 정량적 중합효소 연쇄 반응
RNA 리보핵산
sgRNA 단일 안내 RNA
siRNA 소간섭 RNA
실시예
본 개시내용은, 본 개시내용을 범위 또는 정신에 있어서 본 명세서에 기재된 특정 절차로 제한하는 것으로 해석되어서는 안되는 이하의 실시예에 의해 더욱 예시된다. 실시예는 소정의 실시형태를 예시하기 위하여 제공되고 이에 의해서 본 개시내용의 범위로의 제한이 의도되지 않는 것임이 이해되어야 한다. 본 개시내용의 정신으로부터 벗어나는 일 없이 당업자에게 그 자체를 암시할 수 있는 이의 각종 실시형태, 변형 및 등가물에 대한 방편이 있을 수 있음이 또한 이해되어야 한다.
재료 및 방법
재료:
인간 골격 근육 근모세포:
FTCE-00016-01(불멸성 FSDH 근모세포주, 6.3 반복체) 및 동질유전자 계열 A4 대조 건강한 정상 및 C12 FSHD 근모세포가 (문헌[Mamchaoui et al., 2011; Thorley et al., 2016]에 기재된 바와 같이) 모든 연구에 사용되었다. 4가지 별도의 환자 근모세포주인 FTCE-016, -020, -197, -196이 R. Tawil에 의해 제공되었다. FSHD 근모세포는 염색체 4q35 상에서 D4Z4의 탈메틸화를 통해서 비정상 DUX4를 발현하는 것으로 나타났다.
포함된 배지 성분 및 조직 배양 재료:
15% FBS(Hyclone, SH30071) 및 Pen/Strep(Gibco, 15140148)이 보충된 골격 근육 성장 배지(PromoCell, C-23160). 골격 근육 세포 분화 배지(PromoCell, C-23061) supplemented with 20% 넉아웃 혈청 대체물(KnockOut Serum Replacement)(Gibco, 10828010) 및 Pen/Strep(분화 배지). EmbryoMax 0.1% 젤라틴 용액(EMDmillipore ES-006-B). PBS(Gibco, 10010023), 조직 배양 처리된 96-웰 마이크로플레이트(Corning, CLS3595), TC-처리된 멀티웰 세포 배양 플랫(TC-Treated Multiwell Cell Culture Plat)(Falcon, 353046).
실시간 PCR 시약 및 키트:
용해 완충액-Roche Realtime Ready 용해 완충액 19.5㎕(20㎕에 대해서)(Roche, 07248431001), DNAse I(Ambion, AM2222) 0.25㎕, Protector RNase 저해제(Roche, 3335402001) 0.25㎕, RNeasy 마이크로 키트(RNeasy Micro Kit)(Qiagen, 74004), Taqman Preamp Master Mix(ThermoFisher Scientific, 4391128), Taqman Multiplex Master Mix(ThermoFisher Scientific, 4484262), ZSCAN4 Taqman 검정액(Taqman Assay)(ThermoFisher Scientific, Hs00537549_m1, FAM-MGB), MYOG Taqman 검정액(ThermoFisher Scientific, Hs01072232_m1, JUN-QSY), RPLP0 Taqman 검정액(ThermoFisher Scientific, Hs99999902_m1), LEUTX Taqman 검정액(ThermoFisher Scientific, Hs00418470_m1).
안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)
ASO는 Exiqon으로부터 구입하였다: FTSE-000001(Exiqon으로부터의 DUX4 ASO, CAGCGTCGGAAGGTGG(서열번호 1), 300610)), 비-표적화 ASO(Exiqon, AACACGTCTATACGC(서열번호 2), 300610)
조직 배양 접시의 젤라틴 코팅:
처리 전 3일 수행하여, 1g 젤라틴(예컨대 Sigma G9391) 및 1ℓ 조직 배양 등급수를 배합해서 0.1% 젤라틴 용액을 제조하고; 30분 동안 오토클레이브하여 용해시키고 멸균화시켰다. 멸균 피펫을 사용해서 충분한 0.1% 젤라틴을 코팅하고, 접시의 전체가 코팅될 때까지 이 용액을 흡인하였다. 공기 건조시키고 원래의 슬리브에서 실온에서 저장하였다.
세포 평판 배양: 처리 전 3일 수행하여, 젤라틴화된 96-웰 플레이트 상에서 웰당 10000개 세포, 또는 젤라틴화된 6-웰 플레이트 상에서 100000개 세포를 평판 배양하였다.
안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 화합물 처리:
ASO 또는 화합물 처리를 위하여, 세포를 기재된 농도에서 ASO 또는 화합물을 함유하는 100㎕의 Promocell 성장 배지에서 평판 배양하였다.
골격 근육 근관세포 분화:
0일째에, 분화 배지를 바꾼다. 인큐베이터로부터 플레이트를 제거하고, 성장 배지를 흡인하고, 96-웰에 대해서 100㎕, 6-웰 플레이트에 대해서 1㎖의 PBS로 한번 세척하고, 100㎕ 또는 2㎖의 분화 배지를 각각 96- 또는 6-웰에 웰마다 첨가한다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 약물을 목적하는 농도로 첨가하고, 인큐베이터에 도로 넣었다. 1 내지 2일 이내에 융합이 개시되어야 한다. 3 내지 4일 동안 인큐베이팅한다.
RNA 제조:
인큐베이터로부터 세포를 제거하고, 배지를 흡인하였다. 이하의 프로토콜 중 하나에 따라서 신속하게 용해시켰다: 96-웰 플레이트에서 용해를 위하여 직접 용해 및 이하에 기재된 1-스텝 RT-Preamp qPCR 프로토콜. 각 96-웰에 대해서 하기를 함유하는 믹스를 제조한다: 19.5㎕ Roche Realtime Ready 용해 완충액, 0.25㎕ RNAse 저해제, 0.25㎕ DNAseI(키트에 포함된 것이 아니라 Thermo사로부터). 20㎕의 믹스를 각 웰에 첨가하고, 5회 혼합하고 RT에서 5분 동안 인큐베이팅하거나 또는 RT 또는 대안적으로 15분 동안 격렬하게 진탕시켰다. 용해는 현미경하에 관찰되었다. 샘플을 적어도 15분 동안 -80℃에서 동결시켰다.
qPCR 1 스텝:
qPCR을 위하여, GAPDH, RPLP0, TBP, MYOG, FRG1, MYH3, ACTN2 등의 검출을 위한 10㎕ 1-스텝 RT-qPCR 반응을 위하여 1:10 희석시키고 2㎕를 사용한다. 10㎕ 반응에 대해서: RNA(1:10 희석 용해물) 2㎕, Fast Advanced Taqman Master Mix(2X) 5㎕, RT 효소 믹스(40X) 0.25㎕, Taqman 프로브 세트(20X) 0.5㎕, H20 2.25㎕. 이하의 반응 프로토콜을 QuantStudio 7 상에서 가동시켰다: 15분 동안 48℃, 2분 동안 50℃, 30초 동안 95℃, 40x, 5초 동안 95℃, 30초 동안 60℃, 이어서 플레이트를 제조사(Thermo)에 의해 특정된 바와 같이 판독하였다. DUX4 하류 유전자의 검출을 위하여 1-스텝 RT-사전증폭을 사용하고, 즉, MBD3L2, ZSCAN4, LEUTX, TRIM43, KHDC1L, POL2RA-VIC는 내인성 대조군으로서 사용하였다. 10㎕ 반응에 대해서: RNA(1:10 희석 용해물) 2.25㎕, Taqman Pre-Amp Master Mix(2X) 5㎕, RT 효소 믹스(40X) 0.25㎕, Taqman 프로브 세트(0.2X)* 2.5㎕, *Taqman 검정액을 풀링(Pooling): 각각 20× TaqMan® 유전자 발현 검정액의 동등 용적을 사용하여, 최대 100개 검정액을 조합하였다. 예를 들어, 50개 Taqman 검정액을 풀링하기 위하여, 10㎕의 각 검정액을 마이크로원심관에서 배합하였다. 풀링된 Taqman 검정액을 1 TE 완충액을 이용해서 희석시켜서 각 검정액을 0.2의 최종 농도로 하였다. 상기 예를 위하여, 500㎕의 1 TE 완충액을 총 최종 용적 1㎖에 대해서 풀링된 Taqman 검정액에 첨가하였다. QuantStudio7 프로토콜을 48℃ 15분, 95℃ 10분, 10 사이클: 95℃ 15초, 60℃ 4분, 4℃ 무한대로 사용하였다. 이어서 샘플을 50㎕로 희석시키고, qPCR 스텝으로 계속하였다. 10㎕ 반응에 대해서: 사전증폭 희석액 2㎕, Fast Advanced Taqman Master Mix(2X) 5㎕, Taqman 프로브 세트(20X) 0.5㎕, H20 2.5㎕. 다중화 시 용적을 총 10㎕로 조절하였다. 이하의 프로그램을 QuantStudio7 상에서 가동시켰다: 2분 동안 50℃, 30초 동안 95℃, 40x, 5초 동안 95℃, 30초 동안 60℃, 플레이트는 제조사의 사양(Thermo)에 따라서 판독하였다.
RNeasy 마이크로 플러스 키트(RNeasy Micro Plus Kit)를 이용한 근관세포로부터의 총 RNA 추출 방법:
6웰 플레이트에서, 450㎕ 완충액 RLT 플러스를 첨가하였다. 용해물을 2㎖ 수집관(공급됨)에 배치된 gDNA Eliminator 스핀 칼럼으로 옮기고 해당 용해물을 균질화시키고, 8000×g 이상(10,000 rpm 이상)에서 30초 동안 원심분리시키고, 관통 흐름부(flow-through)를 모으면서 칼럼을 따라내었다. 이어서 250㎕의 에탄올(최종 35%)을 관통 흐름부에 첨가하고, 원심분리가 아니라 피펫팅함으로써 잘 혼합하였다. 이어서 형성될 수도 있는 임의의 석출물을 비롯하여 샘플을 2㎖ 수집관(공급됨)에 배치된 RNeasy MinElute 스핀 칼럼으로 옮겼다. 이어서, 8000×g 이상에서 15초 동안 원심분리시켰다. 관통-흐름부를 폐기하거나 단백질 석출을 위하여 수집하였다. 700㎕ 완충액 RW1을 RNeasy MinElute 스핀 칼럼에 첨가하고, 이어서, 8000×g 이상에서 15초 동안 원심분리시키고, 관통 흐름부를 따라내었다. 10㎕ DNAseI를 70㎕의 완충액 RDD와 온화하게 혼합함으로써 DNAse 처리를 수행하고, 실온에서 20분 동안 인큐베이팅하였다. 이어서, 700㎕ 완충액 RW1(제조사의 사양에 따라서)를 RNeasy MinElute 스핀 칼럼에 첨가하고, 8000×g 이상에서 15초 동안 원심분리시키고, 관통 흐름부를 따라내었다. 500㎕ 완충액 RPE을 RNeasy MinElute 스핀 칼럼에 첨가하고, 8000×g 이상에서 15초 동안 원심분리하고 관통 흐름부를 따라내었다. 500㎕의 80% 에탄올을 RNeasy MinElute 스핀 칼럼에 첨가하고, 8000×g 이상에서 2분 동안 원심분리하여 스핀 칼럼막을 세척하고, 수집관을 관통 흐름부와 함께 따라내었다. RNeasy MinElute 스핀 칼럼을 새로운 2㎖ 수집관(공급됨)에 배치하고 5분 동안 전체 속도에서 원심분리하여 막을 건조시키고, 수집관을 관통 흐름부와 함께 따라내었다. RNeasy MinElute 스핀 칼럼을 새로운 1.5㎖ 수집관(공급됨)에 배치하였다. 14㎕ RNase-무함유수를 스핀 칼럼막의 중앙에 직접 첨가하고, 전체 속도에서 1분 동안 원심분리시켜 RNA를 용리시켰다. 결국 약 12㎕의 용리된 RNA가 되게 된다.
문헌[Himeda et al. 2015]에 의해 기재된 방법을 이용한 DUX4-fl의 검출:
cDNA 제조. 10㎕ 반응에 대해서: RNA(1㎍) 1㎕, 올리고 dT 0.5㎕, 10mM dNTP 0.5㎕, H20 4.5㎕, 샘플을 65℃에서 2분 동안 인큐베이팅하고, 얼음으로 신속하게 이동시키고, 효소 믹스, 5x 제1 스트랜드 완충액(First strand Buffer) 2㎕, 0.1M DTT 0.5㎕, RNAse 저해제 0.5㎕, SSIV RT 0.5㎕를 첨가하기 전에 적어도 1분 유지하고, 샘플을 55℃에서 20분 동안 그리고 80℃에서 10분 동안 인큐베이팅하고, 4℃로 냉각시켰다. DUX4 사전-증폭을 수행하였다: 10㎕ 반응에 대해서, RT 반응 1㎕, 5X GC 완충액 2㎕, DMSO 0.8㎕, 10 mM dNTPs 0.2㎕, 10μM TJ38F 0.2㎕, 10μM TJ40R 0.2㎕, Phusion II DNA pol 0.1㎕, H20 5.5㎕. 이하의 프로토콜을 QuantStudio 7 상에서 가동시켰다: 98℃ 2분, 10회 사이클의 98℃, 15초, 64℃, 20초, 72℃, 15초, 4℃ 무한대. 네스팅된 프라이머에 의한 DUX4 qPCR: 10㎕ 반응에 대해서, DUX4 사전 증폭 DNA 1㎕, 2X IQ SYBR Mix 5㎕, 10μM TJ38F 0.4㎕, 10μM TJ41R 0.4㎕, H20 3.2㎕. 이하의 프로토콜을 QuantStudio7 상에서 가동시켰다: 95℃ 3분, 40사이클의, 95℃ 10초, 64℃ 15분, 72℃ 20초, 86℃ 10초 이어서 제조사의 지시(Thermo)에 따라서 QuantStudio7 상에서 플레이트를 판독하였다. Ct값은 QuantStudio Realtime PCR 소프트웨어로부터 추출하고 유전자데이터는 POLR2A를 하우스키핑 유전자로서 사용하여 상대적 발현 수준을 계산하는데 사용하였다.
FSHD 근관세포 면역세포화학
간략하게, 세포를 4% 파라폼알데하이드에 고정시키고 실온에서 10분 동안 4% 파라폼알데하이드(PFA)에서 투과시켰다. 세포를 PBST 내 10% 정상의 당나귀 혈청 또는 3% BSA(NDS)로 차단하기 전에 PBST(0.1% Triton X-100를 가진 1×PBS 용액) 로 투과시켰다. 이어서, 세포를 실온에서 1시간 또는 4℃에서 12시간 동안 5% NDS를 가진 PBST에 적절하게 희석된 1차 항체와 인큐베이팅하고, 실온에서 3회 PBST로 세척하고, 이어서 5% NDS 및 DAPI와 함께 TBST에서 목적하는 2차 항체와 인큐베이팅하여 핵을 대비염색하였다. 분화된 FSHD 근관세포 중 E5-5 항체를 사용해서 면역세포화학에 의해 DUX4를 검출하였다. 활성화된 카스파제-3은 ICC에 대해서 Asp175를 사용하는 세포 신호전달 항체를 검출하였다(https://www.cellsignal.com/products/primary-antibodies/cleaved-caspase-3-asp175-antibody/9661).
RNAseq 방법
Illumina로부터의 40 bp 싱글-엔드 리드(single-end read)는 FastQC로 체크함으로써 양호한 품질을 가졌다(http://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/fastqc/). 리드는 TopHat v2.1.1을 이용해서 hg19로 매핑하였다. TopHat에 대한 유전자 모델이 kgXref 테이블로 gtf 형식으로 공지된 유전자를 병합함으로써 작성되었다. 공지된 유전자 및 kgXref는 둘 다 hg19 조립체에서 UCSC 테이블 브라우저로부터 다운로드하였다. 리드 계수치는 -r 2로서 스트랜드니스 옵션(strandness option)과 함께 서브리드 패키지(Subread package)로부터 특징부 계수치 함수를 이용해서 얻었다. 리드는 DESeq2로 정규화되었다. 상이한 시간 기간에 처리된 뉴런 샘플에서의 생물학적 복제물은, 원칙적 성분 분석에 의해 시사된 바와 같은 배취 효과(batch effect)를 갖는다. 따라서, Combat은 이 배취 효과를 저감시키기 위하여 사용하였다. 계산된 표준 RPKM 발현 값. 총 유전자 시그니처는 매우 작고 표준 통계학적 컷오프에서 규정된다: 86/19,799 mRNA 유전자. DUX4-조절된 유전자 시그니처는 대부분의 총 시그니처이다: 77/86 mRNA 유전자 = 90%. 비-DUX4 조절 유전자는 보통 정도의 배수 변화를 갖는 소수의 총 시그니처이다: 9/86 mRNA 유전자 = 10%; 2-2.7X logFC.
FSHD 근관세포의 siRNA 및 Cas9/sgRNA RNP 형질도입 방법:
합성 crRNA는 Thermo Fisher Scientific으로부터 구입하고, tracrRNA에 대한 어닐링은 사양에 따라서 수행하였다. 요컨대, crRNA 및 tracrRNA는 100μM에서 TE 완충액에 재현탁시키고, 혼합하고, 어닐링 완충액에서 5배 희석시켰다. 어닐링은 제조사의 권장에 따라서 ProFlex PCR 시스템에서 수행되었다. 100ng의 조립된 crRNA:tracrRNA를 Neon 형질주입 시스템 키트(ThermoFisher, #MPK10096)에서 제공된 재현탁 완충액에서 500ng의 TrueCut Cas9와 인큐베이팅하였다(ThermoFisher, #A36497). 15분 인큐베이션 후에, 기재된 방법에 따라서 50.000개 근모세포를 형질주입하기 위하여 반응을 사용하였다. MAPK14(3개의 sgRNA) 및 pLAM 영역(DUX4의 폴리아데닐화 서열, 4개의 gRNA)의 표적화를 위하여 사용된 서열은 다음과 같았다: NT-CTRL, GTATTACTGATATTGGTGGG(서열번호 3); MAPK14, GCTGAACAAGACAATCTGGG(서열번호 4), CTGCTTTTGACACAAAAACG(서열번호 5), CTTATCTACCAAATTCTCCG(서열번호 6); pLAM, AGAATTTCACGGAAGAACAA(서열번호 7), CAGGTTTGCCTAGACAGCGT(서열번호 12), ATTAAAATGCCCCCTCCCTG(서열번호 8), AATCTTCTATAGGATCCACA(서열번호 9). siRNA MAPK14, 안티센스: UAGAUUACUAGGUUUUAGGTC(서열번호 10), CCUAAAACCUAGUAAUCUATT(서열번호 11)
실험
실시예 1
서열 지정 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 사용한 DUX4의 억제는 하류 표적 유전자를 저감시킨다
야생형 근관세포를 DMSO 대조군 비히클로 처리하고, DUX4 단백질을 발현하는 성숙 환자-유래 FSHD 근관세포를 DMSO 비히클 대조군 또는 Exiqon으로부터 구입한 1M의 DUX4 서열-지정 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO; FTX-2)로 처리하였다. 처리 후, 근관세포를 19.5ℓ의 로쉐 실시간 레디 용해 버퍼(Roche Real Time Ready 용해 완충액), 0.25ℓ의 DNAse1(Ambion, AM2222), 0.25ℓ의 Protector RNase 저해제(Roche, 3335402001)에 용해시키고, RNA를 RNeasy 마이크로 키트 마스터 믹스(RNeasy 마이크로 키트 Master Mix에서 수집하였다. DUX4-조절된 하류 유전자(ZSCAN4, TRIM43, MBD3L2, LEUTX 및 KHDC1L)의 발현 수준은 실시간 PCR(ThermoFisher Scientific, 4484262), ZSCAN4 Taqman 검정액(ThermoFisher Scientific, Hs00537549_m1, FAM-MGB), MYOG Taqman 검정액(ThermoFisher Scientific, Hs01072232_m1, JUN-QSY), RPLP0 Taqman 검정액(ThermoFisher Scientific, Hs99999902_m1), 및/또는 LEUTX Taqman 검정액(ThermoFisher Scientific, Hs00418470_m1)에 의해 결정하였다. Ct 값은 QuantStudio Realtime PCR 소프트웨어로부터 추출하고, 유전자데이터는 POLR2A를 하우스키핑 유전자로서 사용하여 발현의 상대 수준을 계산하는데 사용되었다.
그 결과는 DUX4 서열 지정 ASO로 처리된 FSHD 근관세포가 DMSO 비히클 대조군으로 처리된 FSHD 근관세포에 비해서 저감된 양의 DUX4 및 DUX4 하류 전사 인자 표적 유전자, ZSCAN4, TRIM43, MBD3L2, LEUTX 및 KHDC1L을 발현하는 것을 나타내었다(도 2).
도 3A에서의 데이터는 DMSO 대조군 또는 1μM DUX4 ASO로 처리된 FSHD 근관세포, 및 건강한 정상 동질유전자 대조 근관세포에서의 MBD3L2 mRNA의 발현을 비교하는 그룹화된 플레이트 품질 제어 데이터이다. 도 3B는, 상이한 희석액의 DUX4 ASO를 사용하여, DUX4 및 하류 유전자, MBD3L2의 약동학적 품질 제어 데이터 및 용량 의존적 저감을 도시한다. 도 3C는 WT:Z'에 대해서 DMSO로 처리된 FSHD 근관세포와 비교한 플레이트 기반 검정 통계가 0.512이고 신호 대 잡음(S/N)이 5.1이며, DMSO 또는 DUX4 ASO:Z'로 처리된 FSHD 근관세포의 것은 0.319이고 신호 대 잡음(S/N)이 4.6인 것을 나타낸다.
실시예 2
p38 소분자 저해제는 MBD3L2 mRNA 발현을 저감시킨다
야생형 근관세포 및 DUX4 단백질을 발현하는 성숙 환자-유래 FSHD 근관세포를 SB239063(도 4a; IC50 = 15nM), VX-702(도 4b), 파마피모드(도 4c), 및 TAK-715(도 4d)를 비롯한, 상이한 범위의 아이소폼 및 키노메 선택성을 갖는 DMSO 비히클 대조군 또는 다수 농도의 각종 p38α/β 저해제로 처리하였다. 처리 후, 대조 및 처리 세포는, MBD3L2 mRNA(DUX4 하류 유전자) 및 미요게닌(MYOG) mRNA(대조군) 발현의 실시간 PCR 정량화를 위하여 처리하였다. 이들 p38α/β 저해제는 FSHD 근관세포에서 MYOG mRNA 발현에 대한 영향이 없는 MBD3L2 mRNA 발현의 강력한(IC50 대략 < 10nM, 도 4a 내지 도 4d) 저감을 보였다.
FSHD 근관세포에서, p38 키나제 저해제(예컨대, 파마피모드)는 근관세포 형성에 영향 없이 DUX4 mRNA 및 DUX4 하류 유전자 MBD3L2 mRNA 발현을 용량-의존적으로 저감시켰다. DMSO 처리에 비해서, 10, 100 및 1000nM FTX000839(파마피모드)는 근관세포로의 분화에 영향 없이(도 5b), FSHD 근관세포에서(도 5a) qPCR 및 Taqman에 의해 측정된 바와 같이, POLR2A mRNA로 정규화된 DUX4-fl 및 MBD3L2 하류 유전자 mRNA 수준 둘 다를 용량-의존적으로 저감시켰다. 데이터는 p38 키나제 저해제가 미요게닌 mRNA 발현에 영향 없이 MBD3L2 mRNA 발현을 용량-의존적으로 저감시키는 것을 나타낸다.
실시예 3
siRNA 넉다운을 통한 p38 MAPK14 mRNA 및 MBD3L2 mRNA 저감
p38α MAPK14 85 및 p38α MAPK14 86 siRNA를 재료 및 방법에 기재된 바와 같이 환자 FSHD 근관세포에 형질주입하였다. p38α MAPK14 85 siRNA 및 p38α MAPK14 86 siRNA(더 적은 정도로)의 각각은, 비-표적 대조군 siRNA(NT CTRL 1 및 NT CTRL 2)에 비해서, 도 6a에 나타낸 바와 같이 p38 MAPK14 발현을, 그리고 도 6b에 나타낸 바와 같이 MBD3L2 mRNA(DUX4 표적 유전자) 발현을 저감시켰다. 데이터는, p38α MAPK14 > 50%의 게놈 저감이, MBD3L2에 예시된 바와 같이, DUX4 및 하류 표적 유전자를 특이적으로 저감시킨 것을 나타낸다.
실시예 4
p38α 키나제 Cas9/sgRNA RNP를 통한 MBD3L2 mRNA 저감
MAPK14 또는 pLAM(DUX4에 대한 폴리아데닐화 신호 서열)의 CRISPR gRNA 표적화는 재료 및 방법에 기재된 바와 같이 수행되었다. MAPK14 또는 pLAM(DUX4에 대한 폴리아데닐화 신호 서열)으로 표적화된 CRISPR gRNA는 MYOG가 아니라 MBD3L2의 발현의 저감을 초래하였다. 데이터는, p38α MAPK14의 게놈 저감이 MBD3L2에 예시된 바와 같이 DUX4 및 하류 표적 유전자를 특이적으로 저감시킨 것을 나타낸다.
실시예 5
FTX-1821은 DUX4 단백질 및 MBD3L2 mRNA를 하향조절한다
환자-유래 FSHD 근관세포(D4Z4 어레이의 6개 반복체를 가짐)는 DMSO 비히클 대조군 및 상이한 FTX-1821 농도로 처리하고, DUX4 단백질 및 MBD3L2 mRNA 수준은 재료 및 방법에 기재된 바와 같이 결정하였다. DUX4 및 MBD3L2에 대해서, 4개의 생물학적 복제물을 분석하였다. 또한, pHSP27 수준을 결정하였다. pHSP27 정량화를 위하여, 3개의 복제물은 2개의 독립적인 실험에서 얻어졌다.
FTX 1821에 의한 FSHD 환자 유래 근관세포의 처리는 DUX4 단백질(IC50 = 25nM) 및 MBD3L2 mRNA(IC50 = 25nM)의 농도-의존적 저감을 초래하였고, 이는 표적 관여의 증거로서 포스포 HSP27 수준(IC50 = 10nM)에서 관찰된 변화와 상관관계가 있었다(도 7). 그 결과는 DUX4 단백질(IC50 = 25nM) 및 MBD3L2 mRNA(IC50 = 10nM)의 농도-의존적 저감을 나타내었다. DUX4 단백질 및 MBD3L2 mRNA의 저감은 표적 관여의 증거로서 p-HSP27 수준(IC50 = 10nM)의 관찰된 변화와 상관관계가 있었다. 이들 데이터는, FTX-1821에 의한 p38α 경로 저해가 강력한 DUX4 단백질 및 MBD3L2 mRNA 하향조절을 초래하는 것을 나타낸다.
실시예 6
FTX-1821은 근관세포 형성에 영향을 미치지 않는다
불멸성 FHSD 근관세포를 분화시키고, DMSO 비히클 대조군 또는 FTX-1821로 1μM, 0.33μM, 0.11μM 또는 0.037μM의 농도에서 처리하였다. 4일 후에, 세포를 고정하고 MHC 또는 DAPI에 대해서 지정된 항체로 염색하였다. 도 8a 참조. 근관세포 내 핵을 MHC 염색에 따라서 정량화하였다(도 8b). 그 결과는 FTX-1821로 시험된 농도에서 처리한 후에 근관세포 형성 또는 융합의 변화를 나타내었다.
실시예 7
FTX-1821은 FSHD 근관세포에서 세포자멸사를 저감시킨다
세포자멸사는 재료 및 방법에 기재된 바와 같이 시험관내에서 FSHD 근관세포에서 활성 카스파제-3 수준에 의해 측정하였다. 세포자멸사는 도 9a에서 백색 원 및 확대된 영역으로 표시된 바와 같이 배양액에서 근관세포의 서브세트에서 산발적 방식으로 검출되었다. 활성 카스파제-3 신호는 FTX-1821로 상이한 농도에서 처리된 FSHD 근관세포에서 정량화되었다(도 9b). 그 결과는 활성 카스파제 3의 검출의 저감(IC50 = 45nM)에 의해 표시된 바와 같이 세포자멸적 신호의 용량-의존적 저감을 나타내었고, 이 효과는 대조 근관세포에 비해서 FSHD 근관세포에 특이적이었다. DMSO 처리 후에 활성 카스파제-3 신호의 변화는 관찰되지 않았다.
실시예 8
FTX-1821은 병리학적 Dux4 전사 프로그램 발현을 저감시킨다
연구는 재료 및 방법에 기재된 바와 같이 수행하여, DMSO 비히클 대조군으로 처리된 FSHD 근관세포에 비해서 FTX-1821로 처리된 FSHD 근관세포에 의해 발현이 하향-조절되는 DUX4 경로 내 유전자를 식별하였다. 또한, 유전자 발현은 또한 DMSO로 처리된 야생형 근관세포에서 결정되었다. 각 조건에 대해서 3개의 복제물을 RNA-seq에 의해 분석하고, 유전자는 방향 및 강도 변화에 의해 클러스터링되었다.
도 10a의 히트맵에 도시된 바와 같이, 다수의 차별 발현 유전자(differentially expressed gene)가 RNA-seq 프로파일링에 의해 식별되었다. 막대는, 정규화된 관찰된 변화, 예컨대, FTX-1821에 의해 하향 조절된 유전자가 DMSO 단독으로 처리된 샘플에서 풍부한 것을 나타낸다. 이들 유전자의 발현은 FTX-1821(1μM)에 의한 처리 시 정규화되었고, 야생형 세포에서의 관찰과 밀접하게 유사하였다. 표준 RPKM 발현 값을 이용해서 계산한 바, 총 유전자 시그니처가 매우 작았고, 표준 통계학적 컷오프에서 규정되었다: 86/19,799 mRNA 유전자. DUX4-조절된 유전자 시그니처는 다수의 총 시그니처였고, 이들 유전자는 도 10a에 열거되어 있다. 비-DUX4-조절 유전자는 보통 정도의 배수 변화를 가진 소수의 총 시그니처였다: 9/86 mRNA 유전자 = 10%; 2-2.7X logFC. 도 10b는, 재료 및 방법에 기재된 바와 같이, FTX-1821의 처리시 하향 조절된 DUX4 표적 유전자의 정규화된 리드(normalized read)를 나타낸다. 군당 3개의 독립적 복제물이 분석되었다.
실시예 9
각종 FSHD1 유전자형 및 표현형에서의 MBD3L2 mRNA의 저감
각종 상이한 FSHD1 유전자형을 갖는 환자로부터 얻어진 세포에서 DUX4 표적 유전자의 발현을 저감시키는 p38 키나제 저해제의 능력은 재료 및 방법에 기재된 바와 같이 수행되었다. 4개의 별도의 FSHD 환자 근모세포주, 즉, FTCE-016, -020, -197 및 -196(Rabi Tawil에 의해 기꺼이 제공됨)를 FTX-1821(1μM) 또는 FTX-839(1μM)로 처리하고, DUX4 표적 유전자인 MBD3L2의 mRNA 수준을 처리 후 결정하였다.
MBD3L2 발현 수준은 FSHD 세포주 모두에서 저감되어, 건강한 대조군인 FTCE-396 및 FTCE-014에서 측정된 것과 유사한 수준이 얻어졌다(도 11). 이것은 다양한 FSHD1 유전자형 및 표현형으로부터 유래된 근관세포에 걸쳐서 p38 키나제 저해제에 의한 DUX4 표적 유전자 저감의 증거이다(유사한 결과가 FSHD2에 대해서 관찰되었고, 데이터 제시되지 않았다).
실시예 10
FSHD1 및 FSHD2 유전자형 및 표현형으로부터의 MBD3L2 mRNA의 저감
FSHD1 및 FSHD2 세포 내FTX-1821을 이용한 p38 선택적 저해의 치료 효과를 평가하기 위하여, 일차 근모세포주는 로체스터 대학의 Rabi Tawil에 의해 기꺼이 제공되었다. 도 13은 이 연구에서 사용된 13개 FSHD1 및 3개 FSHD2 환자 근모세포의 유전자형 및 표현형을 요약한다. 각종 FSHD1 및 FSHD2 근모세포는 DMSO, FTX-1821 또는 FTX-839(1μM)로 처리하고, 처리 후, DUX4 표적 유전자, MBD3L2의 mRNA 발현 수준을 결정하였다. 또한, 세포자멸사는 FSHD1 및 FSHD2 세포주에서 활성 카스파제-3을 측정함으로써 결정되었다.
각종 FSHD1 및 FSHD2 근모세포의 각각은 MBD3L2의 저감을 나타내었다(도 14a, 위에서부터 11개 라인). 건강한 대조군 세포주의 것과 유사하게 발현 수준의 저감이 얻어졌다(CTRL-FTCE-014)(도 14a, 아래 2개 라인). 또한, FTX-839에 의한 처리는, FSHD1 세포주 및 FSHD2 세포주 둘 다에 걸쳐 건강한 대조군 세포주(CTRL-FTCE-014)에서 결정된 양과 유사한 수준으로 세포자멸사의 저감을 나타내었다(도 14b). 이들 결과는, 임상적 FSHD 생검 근모세포가, 근관세포로 분화된 경우, FSHD1 및 FSHD2 유전자형 및 표현형 둘 다에 걸쳐 병리학적 DUX4 하류 유전자 발현 및 얻어지는 세포사 둘 다의 저감을 보인 것을 나타낸다.
실시예 11
강력한 선택적 p38 키나제 저해제에 의한 처리 후의 야생형 래트의 근육의 표적 관여
FTX-1821의 약동학적 특성이 동물 모델에서 연구되었다. FTX-1821은 절식된 또는 비절식된 수컷 스프라그-다우리 래트(N = 6마리 동물/시점 및 처리군)에 경구 투여하고 포스포 p38α:총 p38α 수준을 결정하였다. 근육 조직에서의 p38 시스템 표적 관여의 약력학 분석은 약물 처리 전후에 형광체 MAP 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MK2) 대 총 MK2 비의 변화를 측정함으로써 수행되었다. 이용된 모든 방법은 재료 및 방법 부문에 기재되어 있다.
FTX-1821은 앞서 기재된 것(Aston et al., 2009; 데이터 제시 생략)과 유사한 혈장 약동학적 특성을 나타내었다. 이들 연구는 다수의 근육 및 혈장에의 FTX-1821의 신속한 분포를 추가로 입증하였다. 근육 대 혈장 농도비는 임상적으로 관련된 혈장 노출이 달성된 경우 래트에서 1 이상이었다.
약력학 분석은, FTX-1821의 단일의 경구 용량(0.3㎎/㎏)이 임상적으로 관련된 혈장 농도를 초래하였고(Barbour et al., 2012) 약물 처리 1시간 이내에 래트 승모근에서 포스포 MK2 대 총 MK2 비를 유의하게 감소시켰다(도 15). P38 시스템 표적 관여는 FTX-1821의 단일 용량 후 적어도 12시간 동안 지속되었다(도 15). 승모근에서의 P38 시스템 표적 관여는, FTX-1821의 혈장 및 근육 농도가 20 ng/㎖ 또는 ng/g인 경우에 최대였고, 노출이 감소된 경우의 시점에서 감소되었다. 래트 연구에서 달성된 FTX-1821의 근육 농도는 FSHD 근관세포에서의 시험관내 데이터(상기)에 기초하여 FSHD 환자 근육 생검에서의 Dux4 의존적 표적 유전자의 Cmax의 70% 초과의 저감 결과가 예상되었다.
이 약동학적 및 약력학 분석은, 혈장 FTX-1821 농도가 20 ng/㎖ 초과인 경우 인간 근육에서 7.5 또는 15㎎ BID의 임상적 용량으로 근육 내 p38 시스템의 최대 저해가 달성되었고, 유의한 p38 경로 저해가 예상되었다(Barbour et al., 2012).
실시예 12
강력하고도 선택적인 p38 키나제 저해제로 치료 후의 FSHD 이종이식된 마우스에서의 DUX4 게놈 프로그램의 저해
FSHD 및 대조 근육 이종이식 마우스는, 문헌[Sakellariou et al., 2016]에 기재된 바와 같이 대략 8주령의 수컷 Nod-Rag 마우스의 양쪽 전경골근(TA) 근육에 C6(FSHD) 및 A4 (대조군) IPSC-유래 인간 불멸성 동질유전성 근모세포 세포주를 이종이식함으로써 생성되었다. 4주 길이의 생착 및 INMES 절차 후에, FSHD 이종이식된 동물을 비히클 또는 FTX-2865(10 ㎎/㎏)의 BID 주사 8일 동안(총 14회 주사) 처리하고, 8일째 최종 아침 주사 후 1시간에 대략 최대 혈장농도(Tmax)에서 희생시켰다. 희생 시, 혈장, 승모근 및 양쪽 전경골근 근육을 수집하고, 약동학적 종말점, 표적 관여 및 Dux4 의존적 mRNA의 분석을 위하여 순간 냉동시켰다. MBD3L2는 인간 특이적 프로브를 사용해서 qPCR에 의해 평가되었고, 하우스키핑 유전자 CDKN1B에 대해서 정규화되었다. pMK2 및 MK2 단백질 농도는 정량적 MSD 검정에 의해 평가되었다.
A4 또는 C6 근모세포 조직이 4 내지 6주 동안 생착된 동물로부터의 qPCR에 의한 TA 조직의 분석은 FSHD(C6) 대 대조군(A4) 이종이식된 TA 근육에서의 MBD3L2 및 다른 Dux4 의존적 유전자(도시 생략)에서 유의한(p<0.05) 그리고 10배 초과의 증가를 입증하였다(도 16). N = 8개 TA 샘플/군.
강력한 선택적 p38 키나제 저해제인 FTX-2865에 의한 FSHD 이종이식된 동물의 처리는, 복강내(IP) 주사를 통해 부여된 10㎎/㎏ 용량의 반복된 BID 투여 후 야생형 마우스의 TA 및 승모근에서의 포스포 MAP 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MK2) 대 총 MK2 비의 50% 초과의 변화에 의해 측정된 바와 같이, p38 시스템 표적 관여를 나타내었다(데이터 제시 생략). FTX-2865는 마우스 승모근에서 포스포 대 총 MK2의 비를 유의하게(p<0.05) 감소시켰으며, 이것은 유의한 p38 시스템 관여를 나타내고, 또한 p38 시스템을 80% 초과만큼 저해시키기 위하여 동물의 골격 근육에서의 충분한 약물 농도를 나타낸다(도 17; N = 8개 승모근 샘플/군). 또한, FTX-2865 처리는 비히클 처리된 동물에 비해서 FSHD 이종이식된 TA 근육에서 MBD3L2의 발현을 유의하게(p<0.05) 감소시켰으며, 이것은 p38 저해에 의한 병리학적 DUX4 유전자 프로그램의 억제를 나타낸다(도 18; N = 5 내지 7개 TA 샘플/군).
등가물
본 발명은 위에서 기재된 특정 실시형태와 관련하여 설명되었지만, 이의 변형 및 기타 변경은 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 모든 대안, 변형 및 변경은 본 발명의 정신과 범위 내에 들어가는 것으로 의도된다.
또한, 본 명세서에 기재된 임의의 방법은 본 명세서에 기재된 임의의 p38 키나제 저해제 또는 제제의 사용을 위하여, 의약의 제조를 위하여, 본 명세서에 기재된 장애의 어느 하나의 치료에서 스위스형 유형으로 개정될 수 있는 것이 의도된다. 마찬가지로, 용도 청구항을 위한 화합물로서 개정될 것으로 의도된다.
예를 들어, p38 키나제 저해에 반응성인 장애를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 p38 키나제 저해제의 용도로서, p38 키나제 저해제는 하기 화학식 (V'):
Figure pct00078
또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 하고; 장애는 DUX4 유전자 발현과 연관되고, p38 키나제 저해제는 대상체의 세포에서 1개 이상의 하류 유전자의 DUX4 발현 수준 및/또는 발현을 저감시킨다.
SEQUENCE LISTING <110> Fulcrum Therapeutics, Inc. <120> P38 KINASE INHIBITORS REDUCE DUX4 AND DOWNSTREAM GENE EXPRESSION FOR THE TREATMENT OF FSHD <130> FULC-026/02WO <140> PCT/US2018/054642 <141> 2018-10-05 <150> US 62/568,673 <151> 2017-10-05 <150> US 62/568,754 <151> 2017-10-05 <150> US 62/682,563 <151> 2018-06-08 <150> US 62/682,565 <151> 2018-06-08 <160> 12 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DUX4 antisense oligonucleotide <400> 1 cagcgtcgga aggtgg 16 <210> 2 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Non-targeting antisense oligonucleotide <400> 2 aacacgtcta tacgc 15 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NT-CRL <400> 3 gtattactga tattggtggg 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MAPK14 sgRNA targeting sequence <400> 4 gctgaacaag acaatctggg 20 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MAPK14 sgRNA targeting sequence <400> 5 ctgcttttga cacaaaaacg 20 <210> 6 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MAPK14 sgRNA targeting sequence <400> 6 cttatctacc aaattctccg 20 <210> 7 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> pLAM sgRNA targeting sequence <400> 7 agaatttcac ggaagaacaa 20 <210> 8 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> pLAM sgRNA targeting sequence <400> 8 attaaaatgc cccctccctg 20 <210> 9 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> pLAM sgRNA targeting sequence <400> 9 aatcttctat aggatccaca 20 <210> 10 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MAPK14 siRNA <400> 10 uagauuacua gguuuuaggt c 21 <210> 11 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MAPK14 siRNA <400> 11 ccuaaaaccu aguaaucuat t 21 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> pLAM sgRNA targeting sequence <400> 12 caggtttgcc tagacagcgt 20

Claims (120)

  1. p38 키나제 저해에 반응성인 장애를 치료하기 위한 방법으로서,
    상기 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 p38 키나제 저해제를 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 p38 키나제 저해제는 하기 화학식 (V'):
    Figure pct00079
    ,
    또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 하고;
    상기 장애는 DUX4 유전자 발현과 연관되며, 그리고
    상기 p38 키나제 저해제는 상기 대상체의 세포에서 DUX4 발현 수준 및/또는 1개 이상의 하류 유전자의 발현을 저감시키는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 장애는 DUX4 유전자 발현과 연관되는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, DUX4 유전자 발현은 염색체 4q35의 서브텔로머 영역(subtelomeric region)에서 10개 미만의 D4Z4 반복체를 갖는 대상체의 결과인, 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 p38 키나제 저해제는 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A로부터 선택된 1개 이상의 하류 유전자를 저감시키는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, DUX4 및 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 또는 ZNF280A의 전사 조절체는 p38 키나제에 의해 저해되는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 세포는 근육 세포인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 근육 세포는 말단 분화된 근육 세포인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 세포는, 대조 세포에서의 DUX4 폴리펩타이드, 또는 하나 이상의 하류 표적 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 발현 수준에 비해서, DUX4 폴리펩타이드, 또는 하나 이상의 하류 표적 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 증가된 발현 수준을 갖는, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 세포는 안면견갑상완형 근이영양증(facioscapulohumeral muscular dystrophy: FSHD)과 연관된, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 세포는 염색체 4q35의 서브텔로머 영역에서 1개 이상의 거대부수체 D4Z4 반복체의 결실을 포함하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 세포는 상기 염색체 4q35의 서브텔로머 영역에서 7개 이하의 거대부수체 D4Z4 반복체를 포함하는, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 세포는 SMCHD1(Structural Maintenance Of Chromosomes Flexible Hinge Domain Containing 1) 유전자에 1개 이상의 돌연변이를 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 세포는 적어도 1개의 비결실된 4qA 대립유전자를 포함하는, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 p38 단백질의 발현 또는 활성도는, 상기 p38 키나제 저해제의 투여 시, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%만큼 저감되는, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 대상체는 전사 활성 DUX4의 존재 또는 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 또는 ZNF280A의 존재에 기초하여 FSHD를 갖는 것으로 식별되는, 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 근육 세포는 상기 p38 키나제 저해제의 투여 전에 염색체 4q35에서 이상조절된 D4Z4 어레이(dysregulated D4Z4 array)를 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 이상조절된 D4Z4 어레이는 11개 미만의 반복 단위를 갖는, 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 투여 전에 상기 대상체의 DUX4, 및 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A로부터 선택된 1개 이상의 하류 유전자 중 하나 이상의 발현 수준을 측정하는 단계를 더 포함하되, 상승된 발현 수준은 상기 장애를 나타내는, 방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 투여 전후에 상기 대상체의 DUX4, 및 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A로부터 선택된 1개 이상의 하류 유전자 중 하나 이상의 발현 수준을 측정하는 단계를 더 포함하되, DUX4 및 하류 유전자 중 하나 이상의 발현의 변화는 치료의 유효성을 나타내는, 방법.
  20. 제1항에 있어서, 상기 DUX4는 DUX4 전장(DUX4-fl)인, 방법.
  21. 제1항에 있어서, 상기 세포는 염색체 4q35에서 이상조절된 D4Z4 어레이를 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 D4Z4 어레이는 11개 미만의 반복 단위를 포함하는, 방법.
  23. 제1항에 있어서, 상기 p38 키나제 저해제는 FSHD 치료용의 또 다른 약제학적 제제와 조합되는, 방법.
  24. 제1항에 있어서, 상기 투여는 상기 대상체에서 근육 퇴행의 감소를 초래하는, 방법.
  25. 제1항에 있어서, 상기 투여는 상기 대상체에서 근육 세포의 세포자멸사의 저감을 초래하는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 근육 세포는 말단 분화된, 방법.
  27. 안면견갑상완형 근이영양증(FSHD)을 치료하기 위한 방법으로서,
    상기 안면견갑상완형 근이영양증의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 유효량의 p38 키나제 저해제를 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 p38 키나제 저해제는 하기 화학식 (V') 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 하는, 방법;
    Figure pct00080
    .
  28. 제27항에 있어서, 상기 안면견갑상완형 근이영양증은 FSHD 유형 1(FSHD1) 또는 FSHD 유형 2(FSHD2)인, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 안면견갑상완형 근이영양증은 FSHD1인, 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 안면견갑상완형 근이영양증은 FSHD2인, 방법.
  31. p38 키나제 저해에 반응성인 장애를 치료하는 방법으로서,
    상기 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 p38 키나제 저해제를 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 p38 키나제 저해제는 하기 화학식 I', II', III'a, III'b 또는 IV' 내지 XIV', 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 하고:
    Figure pct00081

    Figure pct00082
    ;
    상기 장애는 DUX4 유전자 발현과 연관되며, 그리고
    상기 p38 키나제 저해제는 상기 대상체의 세포에서 DUX4 발현 수준 및/또는 1개 이상의 하류 유전자의 발현을 저감시키는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 장애는 DUX4 유전자 발현과 연관된, 방법.
  33. 제32항에 있어서, DUX4 유전자 발현은 염색체 4q35의 서브텔로머 영역에서 10개 미만의 D4Z4 반복체를 갖는 상기 대상체의 결과인, 방법.
  34. 제32항에 있어서, 상기 p38 키나제 저해제는 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 또는 ZNF280A로부터 선택된 1개 이상의 하류 유전자를 저감시키는, 방법.
  35. 제31항에 있어서, DUX4 및 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 또는 ZNF280A의 전사 조절제는 p38 키나제에 의해 저해되는, 방법.
  36. 제31항에 있어서, 상기 세포는 근육 세포인, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 근육 세포는 말단 분화된 근육 세포인, 방법.
  38. 제31항에 있어서, 상기 세포는, 대조 세포에서의 DUX4 폴리펩타이드, 또는 하나 이상의 하류 표적 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 발현 수준에 비해서, DUX4 폴리펩타이드, 또는 하나 이상의 하류 표적 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 증가된 발현 수준을 갖는, 방법.
  39. 제31항에 있어서, 상기 세포는 안면견갑상완형 근이영양증(FSHD)과 연관된, 방법.
  40. 제31항에 있어서, 상기 세포는 염색체 4q35의 서브텔로머 영역에서 1개 이상의 거대부수체 D4Z4 반복체의 결실을 포함하는, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 세포는 염색체 4q35의 서브텔로머 영역에서 7개 이하의 거대부수체 D4Z4 반복체를 포함하는, 방법.
  42. 제31항에 있어서, 상기 세포는 SMCHD1 유전자에 1개 이상의 돌연변이를 포함하는, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 세포는 적어도 1개의 비결실된 4qA 대립유전자를 포함하는, 방법.
  44. 제31항에 있어서, p38 단백질의 발현 또는 활성도가 상기 p38 키나제 저해제의 투여 시 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%만큼 저감되는, 방법.
  45. 제31항에 있어서, 상기 대상체는 전사 활성 DUX4의 존재 또는 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 또는 ZNF280A의 존재에 기초하여 FSHD를 갖는 것으로 식별되는, 방법.
  46. 제31항에 있어서, 상기 근육 세포는 상기 p38 키나제 저해제의 투여 전에 염색체 4q35에서 이상조절된 D4Z4 어레이를 포함하는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 이상조절된 D4Z4 어레이는 11개 미만의 반복 단위를 포함하는, 방법.
  48. 제31항에 있어서, 상기 투여 전에 상기 대상체의 DUX4, 및 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A로부터 선택된 1개 이상의 하류 유전자 중 하나 이상의 발현 수준을 측정하는 단계를 더 포함하되, 상승된 발현 수준은 상기 장애를 나타내는, 방법.
  49. 제31항에 있어서, 상기 투여 전후에 상기 대상체의 DUX4, 및 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 및 ZNF280A로부터 선택된 1개 이상의 하류 유전자 중 하나 이상의 발현 수준을 측정하는 단계를 더 포함하되, DUX4 및 하류 유전자 중 하나 이상의 발현의 변화는 상기 치료의 유효성을 나타내는, 방법.
  50. 제31항에 있어서, 상기 DUX4는 DUX4 전장(DUX4-fl)인, 방법.
  51. 제31항에 있어서, 상기 세포는 염색체 4q35에서 이상조절된 D4Z4 어레이를 포함하는, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 D4Z4 어레이는 11개 미만의 반복 단위를 포함하는, 방법.
  53. 제31항에 있어서, 상기 p38 키나제 저해제는 FSHD의 치료용의 또 다른 약제학적 제제와 조합되는, 방법.
  54. 제31항에 있어서, 상기 투여는 상기 대상체에서 근육 퇴행의 감소를 초래하는, 방법.
  55. 제31항에 있어서, 상기 투여는 상기 대상체에서 근육 세포의 세포자멸사의 저감을 초래하는, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 근육 세포는 말단 분화된, 방법.
  57. 안면견갑상완형 근이영양증(FSHD)을 치료하기 위한 방법으로서,
    상기 안면견갑상완형 근이영양증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 p38 키나제 저해제를 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 p38 키나제 저해제는 하기 화학식 I', II', III'a, III'b 또는 IV' 내지 XIV', 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 하는, 방법:
    Figure pct00083

    Figure pct00084

    Figure pct00085
    .
  58. 제57항에 있어서, 상기 안면견갑상완형 근이영양증은 FSHD 유형 1(FSHD1) 또는 FSHD 유형 2(FSHD2)인, 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 안면견갑상완형 근이영양증은 FSHD1인, 방법.
  60. 제58항에 있어서, 상기 안면견갑상완형 근이영양증은 FSHD2인, 방법.
  61. p38 키나제 저해에 반응성인 장애를 치료하는 방법으로서,
    상기 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 p38 키나제 저해제를 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 p38 키나제 저해제는 하기 부류 I, 부류 II, 부류 III, 부류 IV, 부류 V, 부류 VI, 부류 VII, 부류 VIII, 부류 IX, 부류 X, 부류 XI, 부류 XII 또는 부류 XIII을 특징으로 하고,
    상기 장애는 DUX4 유전자 발현과 연관되고,
    상기 p38 키나제 저해제는 상기 대상체의 세포에서 DUX4 발현 수준 및/또는 1개 이상의 하류 유전자의 발현을 저감시키는, 방법:
    부류 I:
    하기 화학식 (I)의 선택적으로 N-산화된 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00086

    식 중:
    R1은 하기 (i) 내지 (iv)로부터 선택되고:
    (i) 수소,
    (ii) C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6사이클로알킬, C6-14　아릴 및 C7-16　아르알킬기로부터 선택된 기(상기 C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6사이클로알킬, C6-14　아릴 또는 C7-16　아르알킬은 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨),
    (iii) -(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5 또는 -SO2-R7
    (R5는 수소, C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴 또는 C7-16　아르알킬이되, 상기 C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴 또는 C7-16　아르알킬은 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고,
    R6은 수소 또는 C1-6　알킬이고,
    R7은 C1-6　알킬, C2-6알켄일, C2-6　알킨일, C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴 또는 C7-16　아르알킬이되, 상기 C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴, 또는 C7-16　아르알킬은 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨), 또는
    (iv) 하기 (a) 내지 (c)로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 아미노기:
    (a) C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴 또는 C7-16　아르알킬(상기 C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴 및 C7-16　아르알킬은 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨),
    (b) -(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5 또는 -SO2-R7, 및
    (c) 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6　알킬리덴
    R2는 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C6-14　단환식 또는 축합 다환식 아릴이고;
    R3은 수소 또는 C6-14　아릴이되, 상기 C6-14 아릴은 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    X는 -S-, S(O)- 또는 S(O)2-이고;
    Y는 결합, -O-, -S-, S(O)-, S(O)2- 또는 NR4이되,
    R4는,
    (a) 수소,
    (b) C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴 또는 C7-16　아르알킬(상기 C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴 및 C7-16　아르알킬은 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨), 또는
    (c) -(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5 또는 -SO2-R7이고;
    Z는 결합, C1-15　알킬렌, C2-16　알켄일렌 또는 C2-16　알킨일렌이되, 상기 C1-15　알킬렌, C2-16　알켄일렌 또는 C2-16　알킨일렌은 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
    치환체군 A의 치환체는 옥소, 할로겐, C1-3　알킬렌다이옥시, 나이트로, 사이아노, 선택적으로 할로겐화 C1-6　알킬, 선택적으로 할로겐화 C2-6　알켄일, 카복시 C2-6　알켄일, 선택적으로 할로겐화 C2-6　알킨일, 선택적으로 할로겐화 C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴, 선택적으로 할로겐화 C1-8　알콕시, C1-6　알콕시-카보닐-C1-6　알콕시, 하이드록시, C6-14　아릴옥시, C7-16　아르알킬옥시, 머캅토, 선택적으로 할로겐화 C1-6　알킬티오, C6-14　아릴티오, C7-16아르알킬티오, 아미노, 모노-C1-6　알킬아미노, 모노-C6-14　아릴아미노, 다이-C1-6알킬아미노, 다이-C6-14　아릴아미노, 폼일, 카복시, C1-6　알킬-카보닐, C3-6사이클로알킬-카보닐, C1-6　알콕시-카보닐, C6-14　아릴-카보닐, C7-16　아르알킬-카보닐, C6-14　아릴옥시-카보닐, C7-16　아르알킬옥시-카보닐, 카바모일, 티오카바모일, 모노-C1-6　알킬-카바모일, 다이-C1-6　알킬-카바모일, C6-14아릴-카바모일, C1-6　알킬설포닐, C6-14　아릴설포닐, C1-6　알킬설피닐, C6-14아릴설피닐, 폼일아미노, C1-6　알킬-카보닐아미노, C6-14　아릴-카보닐아미노, C1-6　알콕시-카보닐아미노, C1-6　알킬설포닐아미노, C6-14　아릴설포닐아미노, C1-6　알킬-카보닐옥시, C6-14　아릴-카보닐옥시, C1-6　알콕시-카보닐옥시, 모노-C1-6　알킬-카바모일옥시, 다이-C1-6　알킬-카바모일옥시, C6-14　아릴-카바모일옥시, 설포, 설파모일, 설핀아모일 및 설펜아모일로부터 선택됨;
    부류 II:
    하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00087

    식 중:
    Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 5-8원 고리에 선택적으로 축합된 아릴 또는 헤테로아릴이되, 단 Ar1 또는 Ar2는 헤테로아릴이고;
    상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로; -N(R')2, -OR', -CO2R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -NR'CO2R', -NR'C(O)R', -SO2N(R')2, -N=CH-N(R')2, 또는 -OPO3H2로 선택적으로 치환된 C1-C6　지방족; -N(R')2, -OR', -CO2R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -NR'CO2R', -NR'C(O)R', -SO2N(R')2, -N=CH-N(R')2, 또는 -OPO3H2로 선택적으로 치환된 C1-C6　알콕시; -Ar3; -CF3; -OCF3; -OR'; -SR'; -SO2N(R')2; -OSO2R'; -SCF3; -NO2; -CN; -N(R')2; -CO2R'; -CO2N(R')2; -C(O)N(R')2; -NR'C(O)R'; -NR'CO2R'; -NR'C(O)C(O)R'; -NR'SO2R'; -OC(O)R'; -NR'C(O)R2; -NR'CO2R2; -NR'C(O)C(O)R2; -NR'C(O)N(R')2; -OC(O)N(R')2; -NR'SO2R2; -NR'R2; -N(R2)2, -OC(O)R2; -OPO3H2; 및 -N=CH-N(R')2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R'은 수소; C1-C6　지방족; 또는 할로, C1-C6　알콕시, 사이아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C6　지방족으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6원 탄소환식 또는 헤테로사이클릭 고리계로부터 선택되고;
    R2는 -N(R')2, -OR', -CO2R', -C(O)N(R')2 또는 -SO2N(R')2로 선택적으로 치환된 C1-C6　지방족; 또는 -N(R')2, -OR', -CO2R', -C(O)N(R')2 또는 -SO2N(R')2로 선택적으로 치환된 탄소환식 또는 헤테로사이클릭 고리계이고;
    Ar3은 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 5-8원 고리에 선택적으로 축합된 아릴 또는 헤테로아릴 고리계이되,
    Ar3은 할로; -N(R')2, -OR', -CO2R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -NR'CO2R', -NR'C(O)R', -SO2N(R')2, -N=C-N(R')2 또는 -OPO3H2로 선택적으로 치환된 C1-C6　지방족; -N(R')2, -OR', -CO2R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -SO2N(R')2, -NR'CO2R, -NR'C(O)R', -N=C-N(R')2 또는 -OPO3H2로 선택적으로 치환된 C1-C6　알콕시; -CF3; -OCF3; -OR'; -SR'; -SO2N(R')2; -OSO2R'; -SCF3; -NO2; -CN; -N(R')2; -CO2R'; -CO2N(R')2; -C(O)N(R')2; -NR'C(O)R'; -NR'CO2R'; -NR'C(O)C(O)R'; -NR'SO2R'; -OC(O)R'; -NR'C(O)R2; -NR'CO2R2; -NR'C(O)C(O)R2; -NR'C(O)N(R')2; -OC(O)N(R')2; -NR'SO2R2; -NR'R2; -N(R2)2; -OC(O)R2; -OPO3H2; 및 -N=C-N(R')2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 1개 이상의 고리 원자에서 선택적으로 치환되고; 그리고
    Y는 -C(O)-NH2임;
    부류 III:
    하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00088

    식 중:
    R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬치환된 사이클로알킬, 헤테로치환된 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이아노알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, R12-SO2-헤테로사이클로아미노, -Y1-C(O)-Y2-R11, (헤테로사이클릴)(사이클로알킬)알킬, 또는 (헤테로사이클릴)(헤테로아릴)알킬이되;
    R12는 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고,
    Y1　및 Y2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나 또는 알킬렌기이고, 그리고
    R11은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이고,
    W는 NR2이고;
    X1은 O, NR4, S, 또는 CR5R6, 또는 C=O이고,
    R4는 수소 또는 알킬이고, 그리고
    R5　및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    X2는 O 또는 NR7이되,
    R7은 수소 또는 알킬이고;
    Ar1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 수소 알킬, 아실, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로알킬카보닐, 헤테로알킬옥시카보닐 또는 -R21-R22이되,
    R21은 알킬렌 또는 -C(=O)-이고, 그리고
    R22는 알킬 또는 알콕시이고;
    R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이아노알킬, 알킬렌-C(O)-R31, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 NR32-Y3-R33이되,
    R31은 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이고, 그리고
    Y3은 -C(O), -C(O)O-, -C(O)N(R34)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(R35)-이되,
    R34는 수소 또는 알킬이고, 그리고
    R33은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐) 또는 아실임;
    부류 IV:
    하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00089

    식 중:
    R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬 및 치환된 또는 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 저급 알킬이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    Figure pct00090
    은 단일 또는 이중 결합이고; 그리고
    R6과 R7은 함께 취해져서 하기 화학식의 기를 형성하고:
    Figure pct00091

    식 중:
    R8은 수소이고, 그리고
    X는 산소 또는 N-R9이되, R9는 수소, 치환된 또는 비치환된 저급 알카노일 또는 치환된 또는 비치환된 저급 알킬이거나; 또는
    R8과 R9는 함께 취해져서 결합을 형성할 수 있고; 그리고
    m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    R10　및 R12는 수소, 할로겐, 하이드록시, 폼일, 사이아노, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시, 포화 환식 아미노, 치환된 또는 비치환된 카바모일, 카복시, 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시카보닐, 및 치환된 또는 비치환된 아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R9와 R10은 함께 취해져서 저급 알킬렌 또는 결합을 형성할 수 있고; 그리고
    R11, R13　및 R14는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬, 카복시, 및 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R10과 R11 또는 R12와 R13은 함께 취해져서 옥소, 하이드록시이미노, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬렌을 형성하되, 1개 이상의 탄소(들)는 헤테로 원자(들), 또는 치환된 또는 비치환된 저급 알킬리덴으로 대체될 수 있거나, 또는
    R11과 R12 또는 R13과 R14는 함께 취해져서 결합을 형성할 수 있고; 그리고
    단, n이 1이고 R10, R11, R12, R13　및 R14가 동시에 수소인 경우, R9는 치환된 또는 비치환된 저급 알킬 또는 치환된 또는 비치환된 저급 알카노일임;
    부류 V:
    하기 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00092

    식 중:
    R1은 수소, C1-6알콕시, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택된 최대 3개의 기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬, C2-6알켄일, 1개 이상의 C1-6알킬기로 선택적으로 치환된 C3-7사이클로알킬, R5　및 R6으로부터 선택된 최대 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐, 및 R5　및 R6으로부터 선택된 최대 3개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고,
    R2는 수소, C1-6알킬 및 1개 이상의 C1-6알킬기로 선택적으로 치환된 -(CH2)q-C3-7사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는
    -(CH2)mR1과 R2는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 취해져서 최대 3개의 C1-6알킬기로 선택적으로 치환된 4-6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R3은 클로로 또는 메틸이고;
    R4는 -NH-CO-R7 또는 -CO-NH-(CH2)q-R8이고;
    R5는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 1개 이상의 C1-6알킬기로 선택적으로 치환된 -(CH2)q-C3-7사이클로알킬, -CONR9R10, -NHCOR10, -SO2NHR9, (CH2)SNHSO2R10, 할로겐, -CN, -OH, -(CH2)SNR11R12 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되고;
    R6은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 트라이플루오로메틸 및 -(CH2)SNR11R12로부터 선택되고;
    R7은 수소, C1-6알킬, 1개 이상의 C1-6알킬기로 선택적으로 치환된 -(CH2)q-C3-7사이클로알킬, 트라이플루오로메틸, R13　및/또는 R14로 선택적으로 치환된 -(CH2)r-헤테로아릴, 및 R13　및/또는 R14로 선택적으로 치환된 -(CH2)r-페닐로부터 선택되고;
    R8은 수소, C1-6알킬, 1개 이상의 C1-6알킬기로 선택적으로 치환된 C3-7사이클로알킬, -CONHR9, R13　및/또는 R14로 선택적으로 치환된 페닐, 및 R13　및/또는 R14로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R9　및 R10은 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되거나, 또는
    R9와 R10은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 취해져서, 산소, 황 및 N-R15로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 고리는 최대 2개의 C1-6알킬기로 치환될 수 있고;
    R11은 수소, C1-6알킬 및 1개 이상의 C1-6알킬기로 선택적으로 치환된 -(CH2)q-C3-7사이클로알킬로부터 선택되고,
    R12는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되거나, 또는
    R11과 R12는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 취해져서, 산소, 황 및 N-R15로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R13은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 1개 이상의 C1-6알킬기로 선택적으로 치환된 -(CH2)q-C3-7사이클로알킬, -CONR9R10, -NHCOR10, 할로겐, -CN, -(CH2)sNR11R12, 트라이플루오로메틸, 1개 이상의 R14기로 선택적으로 치환된 페닐 및 1개 이상의 R14기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R14는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 트라이플루오로메틸 및 -NR11R12로부터 선택되고;
    R15는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 메틸 및 할로겐으로부터 선택되고;
    Z는 할로겐이고;
    m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되되, 얻어진 탄소 사슬의 각 탄소 원자는 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 최대 2개의 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    n은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    q는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    r은 0 및 1로부터 선택되며; 그리고
    s는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택됨;
    부류 VI:
    하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00093

    식 중:
    W는,
    Figure pct00094
    로부터 선택되고,
    X는 N, 또는 C-R1이고;
    R은 C1-C7　알킬, C3-C7　사이클로알킬, (C1-C7　알킬렌)-(C3-C7　사이클로알킬), -SO2-(C1-C7　알킬) 또는 -SO2-NR5R6이고;
    R1은 수소, 아미노, 메틸 또는 -N=CH(NMe)2이고;
    R2는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R3은 수소, C1-C7　알킬, C3-C7　사이클로알킬, 또는 할로 및 트라이플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R4는 수소 또는 C1-C7　알킬이고; 그리고
    R5　및 R6은 독립적으로 C1-C7　알킬로부터 선택됨;
    부류 VII:
    하기 화학식 (VII)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00095

    식 중:
    Figure pct00096
    는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    Y 및 Z 중 하나는 CA 또는 CR8A이고 다른 하나는 CR1, CR1 2, NR6 또는 N이되;
    각각의 R1은 독립적으로 수소이거나 또는 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 아실, 아로일, 헤테로아릴, -NH-아로일, 할로, -OR, -NR2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRC(O)OR, -OC(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, 알킬-OC(O)R, -SO3R, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -NRS(O)2NR2, -CN, -CF3, -SiR3 및 -NO2이되, 각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 알켄일 또는 아릴이고;
    R6은 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 아실, 아로일, 또는 헤테로아릴이거나, 또는 -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -알킬-C(O)R, -S(O)2OR, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -CN, -CF3, 또는 -SiR3이되, 각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 알켄일 또는 아릴이고;
    R8은 H, 할로, 알킬 또는 알켄일이고;
    A는 -Wi-C(O)XjY이되,
    Y는 C(O)R2이고,
    R2는 수소이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각은 할로, 알킬, -SR, -OR, -NR2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRS(O)2R, -NRS(O)2NR2, -OC(O)NR2, -CN, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R 또는 -SiR3이고, 각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 알켄일 또는 아릴로 선택적으로 치환되거나, 또는
    R2는 -OR, -NR2, -NRCONR2, -OC(O)NR2, -NRS(O)2NR2, 헤테로아릴알킬, -C(O)OR, -NRNR2, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-NR 또는 -NROR이되,
    각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 알켄일 또는 아릴이거나, 또는
    동일한 N 원자에 부착된 2개의 R은 피페라진 고리, 몰폴린 고리, 티아졸리딘 고리, 옥사졸리딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 아자사이클로프로판 고리, 아자사이클로부탄 고리 및 아자사이클로옥탄 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 3-8원 고리를 형성할 수 있고; 그리고
    상기 고리는 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로 선택적으로 치환되고, 각각은 할로, -SR, -OR, -NR2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRS(O)2R, -NRS(O)2NR2, -OC(O)NR2 또는 -SiR3로 선택적으로 치환되되,
    각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 알켄일 또는 아릴이거나, 또는
    동일한 N 원자에 부착된 2개의 R은 위에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 3-8원 고리를 형성할 수 있고, 그리고
    W 및 X의 각각은 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이고, 각각 2 내지 6Å이거나, 또는
    Y는 테트라졸; 1,2,3-트라이아졸; 1,2,4-트라이아졸; 또는 이미다졸이며, 그리고
    i 및 j의 각각은 독립적으로 0 또는 1이고;
    R7은 -H이거나 또는 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 아실, 아로일, 헤테로아릴, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -알킬-COR, -S(O)2OR, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -CN, -CF3, -NR2, -OR, -알킬-SR, -알킬-S(O)R, -알킬-S(O)2R, -알킬-OC(O)R, -알킬-C(O)OR, 알킬-CN, -알킬-C(O)NR2 또는 -SiR3이되, 각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 알켄일 또는 아릴이거나 또는 R7은 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸 또는 2-메톡시에틸옥시 메틸이고;
    각각의 R3은 독립적으로 할로, 알킬, -OC(O)R, -OR, -NRC(O)R, -SR, 또는 -NR2이되, R은 H, 알킬 또는 아릴이고;
    n은 0 내지 3이고;
    L1은 -C(O)-, -S(O)2- 또는 알킬렌 (1-4C)이고;
    L2는 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 아실, 아로일, 헤테로아릴, -NH-아로일, 할로, -OR, -NR2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRC(O)OR, -OC(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -알킬-OC(O)R, -S(O)2OR, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -NRS(O)2NR2CN, -CF3 및 -SiR3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 모이어티로 선택적으로 치환된 알킬렌 (1-4C) 또는 알켄일렌 (2-4C)이되, 각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 알켄일 또는 아릴이고, L2 상의 2개의 치환체는 연결되어 O, S 및/또는 N인 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 3 내지 8원을 함유하는 비-방향족 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있거나, 또는 상기 2개의 치환체는 연결되어 카보닐 모이어티 또는 상기 카보닐 모이어티의 옥심, 옥심에터, 옥심에스터 또는 케탈을 형성할 수 있고;
    각각의 R4는 독립적으로 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴 아릴알킬, 아실, 아로일, 헤테로아릴, -NH-아로일, 할로, -OR, -NR2, -SR, -SOR, -SO2R, -OCOR, -NRCOR, -NRCONR2, -NRCOOR, -OCONR2, -RCO, -COOR, -알킬-OOCR, -SO3R, -CONR2, -SO2NR2, -NRSO2NR2, -CN, -CF3, -SiR3 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    인접한 위치 상의 2개의 R4는 연결되어 3-8원을 함유하는 축합, 선택적으로 치환된 방향족 또는 비방향족, 포화 또는 불포화 고리를 형성하거나, 또는 R4는 =O 또는 이의 옥심, 옥심에터, 옥심에스터 또는 케탈이고,
    각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 알켄일 또는 아릴이고;
    m은 0 내지 4이고;
    Ar은 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 아실, 아로일, 헤테로아릴, -NH-아로일, 할로, -OR, -NR2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRC(O)OR, -OC(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -알킬-OC(O)R, -S(O)2OR, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -NRS(O)2NR2, -CN, -CF3, -SiR3 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 치환체로 치환된 아릴기이되, 각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 알켄일 또는 아릴이고, 인접한 위치 상의 상기 선택적 치환체 중 2개는 연결되어 3-8원을 함유하는 축합, 선택적으로 치환된 방향족 또는 비방향족, 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있음;
    부류 VIII:
    하기 화학식 (VIII)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00097

    식 중,
    Ar1은 1개 이상의 R1, R2 또는 R3으로 선택적으로 치환된 피라졸이고;
    Ar2는 페닐, 나프틸 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 테트라하이드로나프틸, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조퓨란, 인단일, 인덴일 또는 인돌이되, 각각은 1 내지 3개의 R2기로 선택적으로 치환되고;
    L은 C1-10　포화 또는 불포화 분지형 또는 비분지형 탄소 사슬이고;
    1개 이상의 메틸렌기는 선택적으로 독립적으로 O, N 또는 S로 대체되고; 그리고
    상기 연결기는, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 1개 이상의 C1-4　분지형 또는 비분지형 알킬 및 0 내지 2개의 옥소기로 선택적으로 치환되고,
    Q는,
    a) 할로겐, C1-6　알킬, C1-6　알콕시, 하이드록시, 모노- 또는 다이-(C1-3　알킬)아미노, C1-6　알킬-S(O)m 및 페닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 옥사조[4,5-b]피리딘 및 이미다조[4,5-b]피리딘(상기 페닐 고리는 할로겐, C1-6　알킬 및 C1-6　알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 선택적으로 치환됨);
    b) C1-6알킬, C1-6　알콕시, 하이드록시, 모노- 또는 다이-(C1-3　알킬)아미노-C1-3　알킬, 페닐아미노-C1-3　알킬 및 C1-3　알콕시-C1-3　알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된, 몰폴린, 티오몰폴린, 티오몰폴린 설폭사이드, 티오몰폴린 설폰, 피페리딘, 피페리디논 및 테트라하이드로피리미디논
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 하기 a) 내지 f)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    a) 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티엔일, 퓨릴, 아이소옥사졸릴 및 아이소티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릭 기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-10　분지형 또는 비분지형 알킬(위에서 기재된 기로부터 선택된 각각의 이러한 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클은 할로겐, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화된 C1-6　분지형 또는 비분지형 알킬, C3-8　사이클로알킬, C5-8　사이클로알켄일, 하이드록시, 사이아노, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화된 C1-3　알킬옥시, NH2C(O) 및 다이(C1-3)알킬아미노카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 기로 치환됨);
    b) 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜탄일, 사이클로헥산일, 사이클로헵탄일, 바이사이클로펜탄일, 바이사이클로헥산일 및 바이사이클로헵탄일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고 1 내지 3개의 C1-3　알킬기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-7　사이클로알킬, 또는 고리 메틸렌기에 대한 것이 O, S, CHOH, >C=O, >C=S 및 NH로부터 독립적으로 선택된 기로 대체되는 이러한 사이클로알킬기의 유사체;
    c) 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고 1 내지 3개의 C1-5　분지형 또는 비분지형 알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릭 기로 선택적으로 치환된 C3-10　분지쇄 알켄일(각각의 이러한 헤테로사이클릭 기는 독립적으로 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티엔일, 퓨릴, 아이소옥사졸릴 및 아이소티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 이러한 페닐 나프틸 또는 헤테로사이클릭 기는 할로겐으로부터 선택된 0 내지 5개의 기로 치환됨), 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화된 C1-6분지형 또는 비분지형 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜탄일, 사이클로헥산일, 사이클로헵탄일, 바이사이클로펜탄일, 바이사이클로헥산일 및 바이사이클로헵탄일, 하이드록시, 사이아노, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화된 C1-3알킬옥시, NH2C(O), 모노- 또는 다이(C1-3)알킬아미노카보닐;
    d) 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵텐일, 사이클로헵타다이엔일, 바이사이클로헥센일 및 바이사이클로헵텐일로 이루어진 군으로부터 선택된 C5-7　사이클로알켄일(이러한 사이클로알켄일기는 선택적으로 1 내지 3개의 C1-3　알킬기로 치환될 수 있음);
    e) 사이아노; 및
    f) 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 프로폭시카보닐;
    R2는,
    a) 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있는 C1-6　분지형 또는 비분지형 알킬, 아세틸, 아로일, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화, 할로겐, 메톡시카보닐 및 페닐설포닐될 수 있는 C1-4　분지형 또는 비분지형 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 하기 a) 내지 f)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    a) 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티엔일, 퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 벤즈피라졸릴, 벤조티오퓨란일, 신놀린일, 프테리딘일, 프탈라진일, 나프티피리딘일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 퓨린일 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릭 기; (이러한 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릭 기는 C1-6　분지형 또는 비분지형 알킬, 페닐 나프틸, 위에서 기재된 기로부터 선택된 헤테로사이클, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화된 C1-6　분지형 또는 비분지형 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜탄일, 사이클로헥산일, 사이클로헵탄일, 바이사이클로펜탄일, 바이사이클로헥산일, 바이사이클로헵탄일, 페닐 C1-5알킬, 나프틸 C1-5　알킬, 할로, 하이드록시, 사이아노, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있는 C1-3　알킬옥시, 페닐옥시, 나프틸옥시, 헤테로사이클릭 모이어티가 위에서 기재된 기로부터 선택되는 헤테로아릴, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-(C1-3)알킬아미노, 페닐아미노, 나프틸아미노, 헤테로사이클릴아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환되고,
    상기 헤테로사이클릴 모이어티는 위에서 기재된 기, NH2C(O), 모노- 또는 다이-(C1-3)알킬 아미노카보닐, C1-5　알킬-C(O)-C1-4　알킬, 아미노-C1-5　알킬, 모노- 또는 다이-(C1-3)알킬아미노-C1-5　알킬, 아미노-S(O)2, 다이-(C1-3)알킬아미노-S(O)2, R4-C1-5　알킬, R5-C1-5　알콕시, R6-C(O)-C1-5　알킬 및 R7-C1-5　알킬(R8)N으로부터 선택됨);
    b) 벤조사이클로부탄일, 인단일, 인단일, 다이하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이클로헵탄일 및 벤조사이클로헵텐일로 이루어진 군으로부터 선택된 축합 아릴, 또는 사이클로펜테노피리딘, 사이클로헥사노피리딘, 사이클로펜타노피리미딘, 사이클로헥사노피리미딘, 사이클로펜타노피라진, 사이클로헥사노피라진, 사이클로펜타노피리다진, 사이클로헥사노피리다진, 사이클로펜타노퀴놀린, 사이클로헥사노퀴놀린, 사이클로펜타노아이소퀴놀린, 사이클로헥사노아이소퀴놀린, 사이클로펜타노인돌, 사이클로헥사노인돌, 사이클로펜타노벤즈이미다졸, 사이클로헥사노벤즈이미다졸, 사이클로펜타노벤즈옥사졸, 사이클로헥사노벤즈옥사졸, 사이클로펜타노이미다졸, 사이클로헥사노이미다졸, 사이클로펜타노티오펜 및 사이클로헥사노티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택된 축합 헤테로사이클릴
    (상기 축합 아릴 또는 축합 헤테로사이클릴 고리는 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티엔일, 퓨릴, 아이소옥사졸릴, 및 아이소티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 페닐 나프틸 및 헤테로사이클릴, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화된 C1-6　분지형 또는 비분지형 알킬, 할로, 사이아노, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화된 C1-3　알킬옥시, 페닐옥시, 나프틸옥시, 헤테로사이클릴 모이어티가 위에서 기재된 기로부터 선택된 헤테로사이클릴옥시, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-(C1-3)알킬아미노, 페닐아미노, 나프틸아미노, 헤테로사이클릴아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기로 치환되고,
    상기 헤테로사이클릴 모이어티는 위에서 기재된 기, NH2C(O), 모노- 또는 다이-(C1-3)알킬 아미노카보닐, C1-4　알킬-OC(O), C1-5　알킬-C(O)-C1-4　분지형 또는 비분지형 알킬, 아미노-C1-5　알킬, 모노- 또는 다이-(C1-3)알킬아미노-C1-5　알킬, R9-C1-5알킬, R10-C1-5　알콕시, R11-C(O)-C1-5　알킬 및 R12-C1-5　알킬(R13)N으로부터 선택됨);
    c) 사이클로펜탄일, 사이클로헥산일, 사이클로헵탄일, 바이사이클로펜탄일, 바이사이클로헥산일 및 바이사이클로헵탄일로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클로알킬(상기 사이클로알킬은 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화되고 1 내지 3개의 C1-3　알킬기로 선택적으로 치환될 수 있음);
    d) 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵텐일, 사이클로헵타다이엔일, 바이사이클로헥센일 및 바이사이클로헵텐일로 이루어진 군으로부터 선택된 C5-7　사이클로알켄일(이러한 사이클로알켄일기는 1-3 C1-3　알킬기로 선택적으로 치환됨);
    e) 아세틸, 아로일, 알콕시카보닐알킬 또는 페닐설포닐; 및
    f) 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화된 C1-6　분지형 또는 비분지형 알킬; 또는 R1　및 R2는 함께 취해져서축합 페닐 또는 피리딘일 고리를 형성하고;
    R8 및 R13의 각각은 독립적으로 수소, 및 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있는 C1-4　분지형 또는 비분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11　및 R12는 독립적으로 몰폴린, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸 및 테트라졸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m는 0, 1 또는 2이고; 그리고
    X는 O 또는 S임;
    부류 IX:
    하기 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00098

    식 중:
    X는 -O-; -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)-, -CO2-, -NR8-, -NR8C(=O)-, -NR8C(=O)NR9-, -NR8CO2-, -NR8SO2-, -NR8SO2NR9-, -SO2NR8-, -C(=O)NR8-, 할로겐, 나이트로 및 사이아노로부터 선택되거나, 또는 X는 존재하지 않고;
    Y는 -C(=O)NH-, -NR10aCO-Ba, -NR10CO2-Baa, -NR10SO2 또는 -SO2NR10이고;
    Ba　및 Baa는 각각 독립적으로 C3-7 사이클로알킬, 5-원 헤테로아릴 및 5-6원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C3-7 사이클로알킬, 5-원 헤테로아릴 또는 5-6원 헤테로사이클로는 1 내지 2개의 R7로 선택적으로 치환되고;
    　 (a) Ba 또는 Baa가 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로 또는 치환된 헤테로아릴인 경우 R7은 Ba 또는 Baa의 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 원자에 부착되고, 그리고
    (b) 각 경우에 R7은 독립적으로 케토(=O), 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 할로알콕시, 우레이도, 사이아노, -SR20, -OR20, -NR20R21, -NR20SO2R21, -SO2R19, -SO2NR20R21, -CO2R20, -C(=O)R20, -C(=O)NR20R21, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR20R21, -NR20C(=O)R21, -NR20CO2R21, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고/또는
    (c) Ba 또는 Baa가 사이클로알킬인 경우, 2개의 R7기는 연결되어 3 내지 4개의 탄소 원자의 선택적으로-치환된 탄소-탄소 가교를 형성할 수 있거나, 또는 2개의 R7기는 연결되어 축합 탄소환식, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 상기 축합 고리는 결국 1 내지 3개의 R22로 선택적으로 치환되며;
    B는 선택적으로-치환된 사이클로알킬, 선택적으로-치환된 헤테로사이클로, 또는 선택적으로-치환된 헤테로아릴이거나; 또는 1개의 R11　및 0 내지 2개의 R12로 치환된 아릴이거나, 또는
    B는 -C(=O)R13, -CO2R13 및 -C(=O)NR13R13a로부터 선택되고;
    R1　및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, -OR14, -SR14, -OC(=O)R14, -CO2R14, -C(=O)NR14R14a, -NR14R14a, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2NR14R14a, -NR14SO2NR14aR14b, -NR14aSO2R14, -NR14C(=O)R14a, -NR14CO2R14a, -NR14C(=O)NR14aR14b, 할로겐, 나이트로 및 사이아노로부터 선택되고;
    R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R3은 수소, 메틸, 퍼플루오로메틸, 메톡시, 할로겐, 사이아노, -NH2 또는 -NH(CH3)이고;
    R4는,
    a) 수소(단, X가 -S(=O)-, -SO2-, -NR8CO2- 또는 -NR8SO2-인 경우 R4는 수소가 아님);
    b) 알킬, 알켄일 및 알킨일(이들 중 임의의 것은 케토 및/또는 1 내지 4개의 R17로 선택적으로 치환될 수 있음);
    c) 아릴 및 헤테로아릴(어느 하나는 1 내지 3개의 R16으로 선택적으로 치횐될 수 있음); 및
    d) 헤테로사이클로 및 사이클로알킬(이들 중 어느 하나는 케토 및/또는 1 내지 3개의 R16로 선택적으로 치환될 수 있음)
    로부터 선택되거나, 또는
    X가 할로겐, 나이트로 또는 사이아노인 경우 R4는 존재하지 않고;
    R6은 페닐 고리의 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 부착되고 각 경우에 독립적으로 알킬, 할로겐, -OCF3, -CF3, -OH, -ORe, -C(=O)Re, -OC(=O)Re, -SH, -SRe, -NHC(=O)NH2, -NO2, -CN, -CO2H, -RfCO2H, -C(=O)NH2, -C(=O)ORe, -S(=O)Re, -S(=O)(아릴), -NHSO2(아릴), -NHSO3(아릴), -NHSO2Re, -SO3H, -SO2(Re), -SO3(Re), -SO2NH2, 페닐, 벤질, -O(아릴) 및 -O(벤질)로부터 선택되되,
    Re는 알킬이고, 그리고
    Rf는 알킬렌이고, R6의 각각의 알킬, 알킬렌, 아릴 또는 벤질기는 순차로 1 내지 2개의 R18로 더 치환될 수 있고;
    R8　및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R10　및 R10a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 선택적으로-치환된 사이클로알킬, 선택적으로-치환된 헤테로사이클로, 및 선택적으로-치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R12는 알킬, R17, 및 케토(=O) 및/또는 1 내지 3개의 R17로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R13　및 R13a는 독립적으로 수소, 알킬, 및 치환된 알킬로부터 선택되고;
    R14가 -S(=O)R14, -SO2R14 및 -NR14aSO2R14에서와 같은 설포닐기에 연결되는 경우, R14가 수소가 아닌 것을 제외하고, R14, R14a　및 R14b는, 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R16은 알킬, R17, 및 케토(=O) 및/또는 1 내지 3개의 R17로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R17은 (a) 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 나이트로, 사이아노, -SR23, -OR23, -NR23R24, -NR23SO2R25, -SO2R25, -SO2NR23R24, -CO2R23, -C(=O)R23, -C(=O)NR23R24, -OC(=O)R23, -OC(=O)NR23R24, -NR23C(=O)R24, -NR23CO2R24; (b) 1 내지 3개의 R26로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 (c) 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로(어느 한쪽은 케토(=O) 및 1 내지 3개의 R26 중 1개 이상으로 선택적으로 치환될 수 있음)로부터 선택되고;
    R18　및 R26은 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알켄일, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 아미노C1-4알킬, 하이드록시, 하이드록시C1-4알킬, 알콕시, C1-4알킬티오, 페닐, 벤질, 페닐옥시, 및 벤질옥시로부터 선택되고;
    R19는 C1-4알킬, 페닐, C3-7사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴이고;
    R20　및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 페닐, 아릴, C3-7사이클로알킬, 및 5-내지-6원 헤테로사이클로 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R22는 C1-6알킬, C2-6알켄일, 할로겐 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 아미노C1-4알킬, 하이드록시, 하이드록시C1-4알킬, 알콕시, 알킬티오, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R23　및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로로부터 선택되고;
    R25는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로 알킬 및 헤테로사이클로로부터 선택되고; 그리고
    m은 0, 1, 2 또는 3임;
    부류 X:
    하기 화학식 (X)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00099

    식 중:
    R1은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6　알킬)-, -C(O)NR6R7, -(C1-C4)알킬-C(O)NR6R7, -(C1-C4　알킬)-NRC(O)NR16R17, 할로알콕시, 알킬, -CN, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 페닐, -SO2-페닐(상기 페닐기 및 상기 -SO2-페닐기는, 독립적으로 할로겐 또는 -NO2인 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환됨) 또는 -OC(O)NR6R7인 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 할로겐이되,
    R16　및 R17은 독립적으로 -H 또는 C1-C6　알킬이거나, 또는
    R16, R17　및 이들의 부착되는 질소는 몰폴린일 고리를 형성하고;
    R6　및 R7은 독립적으로 각 경우에 -H, 알킬, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 알콕시, 알카노일, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알콕시카보닐, -SO2-알킬, -OH, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴알콕시카보닐, -(C1-C4)알킬-CO2-알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아릴알카노일이되,
    각각은 비치환되거나, 또는 독립적으로, 할로겐, -OH, -SH, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, C3-C7 사이클로알킬, 알콕시, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), -O-알카노일, 알킬, 할로알킬, 카복스알데하이드, 또는 할로알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는
    R6, R7, 및 이들이 부착되는 질소는, 독립적으로 C1-C4　알킬, 알콕시카보닐, C1-C4　알콕시, 하이드록실, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된, 몰폴린일, 피롤리딘일, 티오몰폴린일, 티오몰폴린일-S-옥사이드, 티오몰폴린일 S,S-다이옥사이드, 피페리딘일, 피롤리딘일 또는 피페라진일 고리를 형성하고;
    R30은 독립적으로 -OH, -SH, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 C3-C6　사이클로알킬인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬이고;
    R3은 -H, 할로겐, 알콕시카보닐, 아릴알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴알킬, -OC(O)NH(CH2)n아릴, 아릴알콕시, -OC(O)N(알킬)(CH2)n아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 티오알콕시, 아릴티오알콕시, 알켄일, -NR6R7, NR6R7-(C1-C6)알킬, 또는 알킬이되,
    상기 아릴알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴알킬, -OC(O)NH(CH2)n아릴, 아릴알콕시, -OC(O)N(알킬)(CH2)n아릴 및 아릴티오알콕시의 아릴 부분은, 비치환되거나 또는 독립적으로, 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되고,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R4는 독립적으로 -CO2R, -CO2-(C1-C6)알킬, -C(O)NR6R7, -C(O)R6, -N(R30)C(O)NR16R17, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 아릴알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 할로알킬, R6R7N-(C1-C6　알킬)-, -NR6R7, 알콕시, 카복스알데하이드, -C(O)NR6R7, CO2R, 알콕시알킬 또는 알콕시알콕시이되, 상기의 헤테로아릴 또는 아릴 부분은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 알킬, -CO2-(C1-C6)알킬, -CONR6R7, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6)알킬-, 나이트로, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되거나 또는 비치환되고; 그리고
    R5는 H, 아릴, 아릴알킬, 아릴티오알킬, 독립적으로 아릴알콕시카보닐, -NR8R9, 할로겐, -C(O)NR8R9, 알콕시카보닐, C3-C7　사이클로알킬 또는 알카노일인 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, 트라이메틸실릴기로 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 아미노, 알콕시카보닐, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 알킨일, -SO2-알킬, 1개의 트라이메틸실릴기로 선택적으로 치환된 알콕시, 헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, -알킬-S-아릴, -알킬-SO2-아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 알콕시카보닐로 선택적으로 치환된 알켄일이되,
    상기의 각각은 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 아릴알콕시, 티오알콕시, 알콕시카보닐, 아릴알콕시카보닐, CO2R, CN, OH, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 아미디노옥심, -NR6R7, -NR8R9, R6R7N-(C1-C6　알킬)-, 카복스알데하이드, SO2　알킬, -SO2H, -SO2NR6R7, 알카노일인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되거나 또는 비치환되되, 알킬 부분은 OH, 할로겐 또는 알콕시, -C(O)NR6R7, -(C1-C4　알킬)-C(O)NR6R7, 아미디노, 할로알킬, -(C1-C4　알킬)-NR15C(O)NR16R17, -(C1-C4　알킬)-NR15C(O)R18, -O-CH2-O, -O-CH2CH2-O- 또는 할로알콕시로 선택적으로 치환되고;
    R15는 H 또는 C1-C6　알킬이고; 그리고
    R18은 -O-(C2-C6　알카노일, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6　다이하이드록시알킬, C1-C6　알콕시, C1-C6　알콕시 C1-C6　알킬; 아미노 C1-C6　알킬, 모노 또는 다이알킬아미노 C1-C6　알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬임;
    부류 XI:
    화학식 (XI)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00100

    식 중:
    Figure pct00101
    은 단일 또는 이중 결합이고;
    R1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리이고;
    R2는 수소, C1-10　알킬, C3-7　사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-10알킬, 아릴, 아릴C1-10　알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-10　알킬, 헤테로사이클릭, 및 헤테로사이클릴C1-10　알킬로부터 선택된 모이어티이되, 수소를 배제한 각 모이어티는 선택적으로 치환되거나, 또는
    R2는 X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 또는 C(A1)(A2)(A3)이고;
    A1은 선택적으로 치환된 C1-10　알킬이고;
    A2는 선택적으로 치환된 C1-10　알킬이고;
    A3은 수소이거나 또는 선택적으로 치환된 C1-10　알킬이고; 수소를 배제한 A1, A2 및 A3은 (CR10R20)nOR6으로 1 내지 4회 선택적으로 치환되고;
    R3은 C1-10　알킬, C3-7　사이클로알킬, C3-7　사이클로알킬C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-10　알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릴C1-10알킬 모이어티이되, 해당 모이어티는 선택적으로 치환되고;
    R6은 수소, 또는 C1-10　알킬이고;
    R10　및 R20은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    X는 R2, OR2, S(O)mR2, (CH2)nN(R10)S(O)mR2, (CH2)nN(R10)C(O)R2, (CH2)nNR4R14 또는 (CH2)nN(R2)2이고;
    X1은 N(R10), O, S(O)m 또는 CR10R20이고;
    n은 0이거나 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;
    m은 0이거나 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고; 그리고
    q는 0이거나 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수임;
    부류 XII:
    하기 화학식 (XII)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00102

    식 중:
    Q1　및 Q2의 각각은 독립적으로 페닐 및 1개의 질소 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리계로부터 선택되고;
    Q1은 할로; C1-C3　알킬; -NR'2, -OR', -CO2R' 또는 -CONR'2로 치환된 C1-C3　알킬; -O-(C1-C3)-알킬; -NR'2, -OR', -CO2R', 또는 -CONR'2로 치환된 -O-(C1-C3)-알킬; -NR'2; -OCF3; -CF3; -NO2; -CO2R'; -CONR'; -SR'; -S(O2)N(R')2; -SCF3; 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되고; 그리고
    Q2는 할로; C1-C3　직쇄 또는 분지쇄 알킬; -NR', -NR'2, -OR', -CO2R', 또는 -CONR'2로 치환된 C1-C3　직쇄 또는 분지쇄 알킬; -O-(C1-C3)-알킬; -NR', -NR'2, -OR', -CO2R' 또는 -CONR'2로 치환된 -O-(C1-C3)-알킬; -NR'2; -OCF3; -CF3; -NO2; -CO2R'; -CONR'; -SR'; -S(O2)N(R')2; -SCF3; 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택된 최대 4개의 치환체로 선택적으로 치환되되;
    R'은 수소, (C1-C3)-알킬 또는 (C2　-C3)-알켄일 또는 알킨일로부터 선택되고; 그리고
    X는 -S-, -O-, -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)-, -N(R)- 또는 -C(R)2-로부터 선택되고;
    각각의 R은 독립적으로 수소 또는 (C1-C3) 알킬로부터 선택되고;
    Y는 C이고;
    A는 CR'이고;
    n은 1이며; 그리고
    R1은 수소, (C1-C3)-알킬, -OH, 또는 -O-(C1-C3)-알킬로부터 선택됨; 및
    부류 XIII:
    하기 화학식 (XIII)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00103

    식 중:
    Ar1은 아릴 또는 헤테로아릴이되, 이들 각각은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있고;
    A는 -H, -OH, 아민 보호기, -Zn-NR2R3, -Zn-NR2(C=O)R2, -Zn-SO2R2, -Zn-SOR2, -Zn-SR2, -Zn-OR2, -Zn-(C=O)R2, -Zn-(C=O)OR2, -Zn-O-(C=O)R2, 알킬, 알릴, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 알콕시, 헤테로알콕시, -Zn-사이클로알킬, -Zn-헤테로사이클로알킬 또는 -Zn-Ar1이되, 상기 알킬, 알릴, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 알콕시, 헤테로알콕시, -Zn-사이클로알킬, -Zn-헤테로사이클로알킬 또는 -Zn-Ar1은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있고;
    Z는 1 내지 4개의 탄소의 알킬렌, 또는 각각 2 내지 4개의 탄소의 알켄일렌 또는 알킨일렌이되, 상기 알킬렌, 알켄일렌, 또는 알킨일렌은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있고;
    R2　및 R3은 독립적으로 -H, -OH, 아민 보호기, 알코올 보호기, 산 보호기, 황 보호기, 알킬, 알릴, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 알콕시, 헤테로알콕시, -Zn-사이클로알킬, -Zn-헤테로사이클로알킬 또는 -Zn-Ar1이되, 상기 알킬, 알릴, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 알콕시, 헤테로알콕시, -Zn-사이클로알킬, -Zn-헤테로사이클로알킬, 또는 Zn-Ar1은　치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있거나, 또는
    R2는, R3　및 N과 함께 상기 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클 고리를 형성하되, 상기 헤테로사이클은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있고 상기 헤테로사이클은 방향족 고리에 축합될 수 있고;
    B는 -H, -NH2, 또는 치환된 또는 비치환된 메틸이고;
    E는 -Zn-NR2R3, -Zn-(C=O)R4, -Zn-(C=O)R5, -Zn-NR5(C=O)R5, -Zn-O(C=O)R5, -Zn-OR5, -Zn-SO2R5, -Zn-SOR5, -Zn-SR5 또는 -Zn-NH(C=O)NHR5이고;
    R4는 -NH(CHR6)(CH2)mOR5(m은 1 내지 4의 정수임) 또는 -NR2R3이고;
    R5는 -H, -OH, 아민 보호기, 알코올 보호기, 산 보호기, 황 보호기, 알킬, 알릴, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 알콕시, 헤테로알콕시, -Zn-사이클로알킬, -Zn-헤테로사이클로알킬 또는 -Zn-Ar1이되, 상기 알킬, 알릴, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 알콕시, 헤테로알콕시, -Zn-사이클로알킬, -Zn-헤테로사이클로알킬 또는 -Zn-Ar1은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있고;
    R6은 천연 아미노산 곁사슬, -Zn-NR2R3, Zn-OR5, Zn-SO2R5, Zn-SOR5 또는 Zn-SR5이며; 그리고
    n은 0 또는 1이다.
  62. 제61항에 있어서, 상기 장애는 DUX4 유전자 발현과 연관되는, 방법.
  63. 제62항에 있어서, DUX4 유전자 발현은 염색체 4q35의 서브텔로머 영역에 10개 미만의 D4Z4 반복체를 갖는 상기 대상체의 결과인, 방법.
  64. 제62항에 있어서, 상기 p38 키나제 저해제는 MBD3L2, ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43 및 KHDC1L로부터 선택된 1개 이상의 하류 유전자를 저감시키는, 방법.
  65. 제61항에 있어서, DUX4 및 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 또는 ZNF280A의 전사 조절제는 p38 키나제에 의해 저해되는, 방법.
  66. 제61항에 있어서, 상기 세포는 근육 세포인, 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 근육 세포는 말단 분화된 근육 세포인, 방법.
  68. 제61항에 있어서, 상기 세포는, 대조 세포에서의 DUX4 폴리펩타이드, 또는 하나 이상의 하류 표적 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 발현 수준에 비해서, DUX4 폴리펩타이드, 또는 하나 이상의 하류 표적 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 증가된 발현 수준을 갖는, 방법.
  69. 제61항에 있어서, 상기 세포는 안면견갑상완형 근이영양증(FSHD)과 연관된, 방법.
  70. 제61항에 있어서, 상기 세포는 염색체 4q35의 서브텔로머 영역에서 1개 이상의 거대부수체 D4Z4 반복체의 결실을 포함하는, 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 세포는 염색체 4q35의 서브텔로머 영역에서 7개 이하의 거대부수체 D4Z4 반복체를 포함하는, 방법.
  72. 제61항에 있어서, 상기 세포는 SMCHD1 유전자에 1개 이상의 돌연변이를 포함하는, 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 세포는 적어도 1개의 비결실된 4qA 대립유전자를 포함하는, 방법.
  74. 제61항에 있어서, 상기 p38 단백질의 발현 또는 활성도는 상기 p38 키나제 저해제의 투여 시 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%만큼 저감되는, 방법.
  75. 제61항에 있어서, 상기 대상체는 전사 활성 DUX4의 존재 또는 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2 또는 KHDC1L의 존재에 기초하여 FSHD를 갖는 것으로 식별되는, 방법.
  76. 제61항에 있어서, 상기 근육 세포는 상기 p38 키나제 저해제의 투여 전에 염색체 4q35에서 이상조절된 D4Z4 어레이를 포함하는, 방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 이상조절된 D4Z4 어레이는 11개 미만의 반복 단위를 포함하는, 방법.
  78. 제61항에 있어서, 상기 투여 전에 상기 대상체의 DUX4, 및 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2 및 KHDC1L로부터 선택된 1개 이상의 하류 유전자 중 하나 이상의 발현 수준을 측정하는 단계를 더 포함하되, 상승된 발현 수준은 상기 장애를 나타내는, 방법.
  79. 제61항에 있어서, 상기 투여 전후에 상기 대상체의 DUX4, 및 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2 및 KHDC1L로부터 선택된 1개 이상의 하류 유전자 중 하나 이상의 발현 수준을 측정하는 단계를 더 포함하되, DUX4 및 하류 유전자 중 하나 이상의 발현의 변화는 상기 치료의 유효성을 나타내는, 방법.
  80. 제61항에 있어서, 상기 DUX4는 DUX4 전장(DUX4-fl)인, 방법.
  81. 제61항에 있어서, 상기 세포는 염색체 4q35에서 이상조절된 D4Z4 어레이를 포함하는, 방법.
  82. 제81항에 있어서, 상기 D4Z4 어레이는 11개 미만의 반복 단위를 포함하는, 방법.
  83. 제61항에 있어서, 상기 p38 키나제 저해제는 FSHD의 치료용의 또 다른 약제학적 제제와 조합되는, 방법.
  84. 제61항에 있어서, 상기 투여는 상기 대상체에서 근육 퇴행의 감소를 초래하는, 방법.
  85. 제61항에 있어서, 상기 투여는 상기 대상체에서 근육 세포의 세포자멸사의 저감을 초래하는, 방법.
  86. 제85항에 있어서, 상기 근육 세포는 말단 분화된, 방법.
  87. 안면견갑상완형 근이영양증(FSHD)을 치료하기 위한 방법으로서,
    상기 안면견갑상완형 근이영양증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 p38 키나제 저해제를 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 p38 키나제 저해제는 하기 부류 I, 부류 II, 부류 III, 부류 IV, 부류 V, 부류 VI, 부류 VII, 부류 VIII, 부류 IX, 부류 X, 부류 XI, 부류 XII, 또는 부류 XIII을 특징으로 하는, 방법:
    부류 I:
    하기 화학식 (I)의 선택적으로 N-산화된 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00104

    식 중:
    R1은,
    (i) 수소,
    (ii) C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6사이클로알킬, C6-14　아릴 및 C7-16　아르알킬기로부터 선택된 기(상기 C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6사이클로알킬, C6-14　아릴 또는 C7-16　아르알킬은 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)
    (iii) -(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5 또는 -SO2-R7 ,
    로부터 선택되고;
    R5는 수소, C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴, 또는 C7-16　아르알킬이되, 상기 C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴, 또는 C7-16　아르알킬은 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고,
    R6은 수소 또는 C1-6　알킬이고,
    R7은 C1-6　알킬, C2-6알켄일, C2-6　알킨일, C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴 또는 C7-16　아르알킬(상기 C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴 및 C7-16　아르알킬은 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨), 또는
    (iv) 하기 (a) 내지 (c)로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 아미노기:
    (a) C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴 또는 C7-16　아르알킬(상기 C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴 및 C7-16　아르알킬은 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨),
    (b) -(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5 또는 -SO2-R7, 및
    (c) 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6　알킬리덴;
    R2는 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C6-14　단환식 또는 축합 다환식 아릴이고;
    R3은 수소 또는 C6-14　아릴이되, 여기서 상기 C6-14 아릴은 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    X는 -S-, S(O)- 또는 S(O)2-이고;
    Y는 결합, -O-, -S-, S(O)-, S(O)2- 또는 NR4이되,
    R4는,
    (a) 수소,
    (b) C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴 또는 C7-16　아르알킬(상기 C1-6　알킬, C2-6　알켄일, C2-6　알킨일, C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴 및 C7-16　아르알킬은 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨),
    (c) -(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5 또는 -SO2-R7이고;
    Z는 결합, C1-15　알킬렌, C2-16　알켄일렌 또는 C2-16　알킨일렌이되, 상기 C1-15　알킬렌, C2-16　알켄일렌 또는 C2-16　알킨일렌은 치환체군 A로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
    상기 치환체군 A의 치환체는 옥소, 할로겐, C1-3　알킬렌다이옥시, 나이트로, 사이아노, 선택적으로 할로겐화 C1-6　알킬, 선택적으로 할로겐화 C2-6　알켄일, 카복시 C2-6　알켄일, 선택적으로 할로겐화 C2-6　알킨일, 선택적으로 할로겐화 C3-6　사이클로알킬, C6-14　아릴, 선택적으로 할로겐화 C1-8　알콕시, C1-6　알콕시-카보닐-C1-6　알콕시, 하이드록시, C6-14　아릴옥시, C7-16　아르알킬옥시, 머캅토, 선택적으로 할로겐화 C1-6　알킬티오, C6-14　아릴티오, C7-16아르알킬티오, 아미노, 모노-C1-6　알킬아미노, 모노-C6-14　아릴아미노, 다이-C1-6알킬아미노, 다이-C6-14　아릴아미노, 폼일, 카복시, C1-6　알킬-카보닐, C3-6사이클로알킬-카보닐, C1-6　알콕시-카보닐, C6-14　아릴-카보닐, C7-16　아르알킬-카보닐, C6-14　아릴옥시-카보닐, C7-16　아르알킬옥시-카보닐, 카바모일, 티오카바모일, 모노-C1-6　알킬-카바모일, 다이-C1-6　알킬-카바모일, C6-14아릴-카바모일, C1-6　알킬설포닐, C6-14　아릴설포닐, C1-6　알킬설피닐, C6-14아릴설피닐, 폼일아미노, C1-6　알킬-카보닐아미노, C6-14　아릴-카보닐아미노, C1-6　알콕시-카보닐아미노, C1-6　알킬설포닐아미노, C6-14　아릴설포닐아미노, C1-6　알킬-카보닐옥시, C6-14　아릴-카보닐옥시, C1-6　알콕시-카보닐옥시, 모노-C1-6　알킬-카바모일옥시, 다이-C1-6　알킬-카바모일옥시, C6-14　아릴-카바모일옥시, 설포, 설파모일, 설핀아모일 및 설펜아모일로부터 선택됨;
    부류 II:
    하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00105

    식 중:
    Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 5-8원 고리에 선택적으로 축합된 아릴 또는 헤테로아릴이되, 단 Ar1 또는 Ar2는 헤테로아릴이고;
    상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로; -N(R')2, -OR', -CO2R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -NR'CO2R', -NR'C(O)R', -SO2N(R')2, -N=CH-N(R')2, 또는 -OPO3H2로 선택적으로 치환된 C1-C6　지방족; -N(R')2, -OR', -CO2R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -NR'CO2R', -NR'C(O)R', -SO2N(R')2, -N=CH-N(R')2, 또는 -OPO3H2로 선택적으로 치환된 C1-C6　알콕시; -Ar3; -CF3; -OCF3; -OR'; -SR'; -SO2N(R')2; -OSO2R'; -SCF3; -NO2; -CN; -N(R')2; -CO2R'; -CO2N(R')2; -C(O)N(R')2; -NR'C(O)R'; -NR'CO2R'; -NR'C(O)C(O)R'; -NR'SO2R'; -OC(O)R'; -NR'C(O)R2; -NR'CO2R2; -NR'C(O)C(O)R2; -NR'C(O)N(R')2; -OC(O)N(R')2; -NR'SO2R2; -NR'R2; -N(R2)2, -OC(O)R2; -OPO3H2; 및 -N=CH-N(R')2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R'은 수소; C1-C6　지방족; 또는 할로, C1-C6　알콕시, 사이아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C6　지방족으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6원 탄소환식 또는 헤테로사이클릭 고리계로부터 선택되고;
    R2는 -N(R')2, -OR', -CO2R', -C(O)N(R')2 또는 -SO2N(R')2로 선택적으로 치환된 C1-C6　지방족; 또는 -N(R')2, -OR', -CO2R', -C(O)N(R')2 또는 -SO2N(R')2로 선택적으로 치환된 탄소환식 또는 헤테로사이클릭 고리계이고;
    Ar3은 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 5-8원 고리에 선택적으로 축합된 아릴 또는 헤테로아릴 고리계이되,
    Ar3은, 할로; -N(R')2, -OR', -CO2R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -NR'CO2R', -NR'C(O)R', -SO2N(R')2, -N=C-N(R')2 또는 -OPO3H2로 선택적으로 치환된 C1-C6　지방족; -N(R')2, -OR', -CO2R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -SO2N(R')2, -NR'CO2R, -NR'C(O)R', -N=C-N(R')2 또는 -OPO3H2로 선택적으로 치환된 C1-C6　알콕시; -CF3; -OCF3; -OR'; -SR'; -SO2N(R')2; -OSO2R'; -SCF3; -NO2; -CN; -N(R')2; -CO2R'; -CO2N(R')2; -C(O)N(R')2; -NR'C(O)R'; -NR'CO2R'; -NR'C(O)C(O)R'; -NR'SO2R'; -OC(O)R'; -NR'C(O)R2; -NR'CO2R2; -NR'C(O)C(O)R2; -NR'C(O)N(R')2; -OC(O)N(R')2; -NR'SO2R2; -NR'R2; -N(R2)2; -OC(O)R2; -OPO3H2; 및 -N=C-N(R')2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 1개 이상의 고리 원자에서 선택적으로 치환되고; 그리고
    Y는 -C(O)-NH2임;
    부류 III:
    하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00106

    식 중:
    R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬치환된 사이클로알킬, 헤테로치환된 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이아노알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, R12-SO2-헤테로사이클로아미노, -Y1-C(O)-Y2-R11, (헤테로사이클릴)(사이클로알킬)알킬, 또는 (헤테로사이클릴)(헤테로아릴)알킬이고;
    R12는 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고,
    Y1　및 Y2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나 또는 알킬렌기이고, 그리고
    R11은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이고,
    W는 NR2이고;
    X1은 O, NR4, S, 또는 CR5R6 또는 C=O이되,
    R4는 수소 또는 알킬이고, 그리고
    R5　및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    X2는 O 또는 NR7이되,
    R7은 수소 또는 알킬이고;
    Ar1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 수소 알킬, 아실, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로알킬카보닐, 헤테로알킬옥시카보닐 또는 -R21-R22이되,
    R21은 알킬렌 또는 -C(=O)-이고, 그리고
    R22는 알킬 또는 알콕시이고;
    R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이아노알킬, 알킬렌-C(O)-R31, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 NR32-Y3-R33이되
    R31은 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이고, 그리고
    Y3은 -C(O), -C(O)O-, -C(O)N(R34)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(R35)-이되,
    R34는 수소 또는 알킬이고, 그리고
    R33은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐) 또는 아실임;
    부류 IV:
    하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00107

    식 중:
    R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬 및 치환된 또는 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 저급 알킬이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    Figure pct00108
    은 단일 또는 이중 결합이고; 그리고
    R6과 R7은 함께 취해져서 하기 화학식의 기를 형성하고:
    Figure pct00109

    식 중:
    R8은 수소이고, 그리고
    X는 산소 또는 N-R9이되, R9는 수소, 치환된 또는 비치환된 저급 알카노일 또는 치환된 또는 비치환된 저급 알킬이거나; 또는
    R8　및 R9는 함께 취해져서 결합을 형성할 수 있고; 그리고
    m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    R10　및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 폼일, 사이아노, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시, 포화 환식 아미노, 치환된 또는 비치환된 카바모일, 카복시, 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시카보닐, 및 치환된 또는 비치환된 아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R9와 R10은 함께 취해져서 저급 알킬렌 또는 결합을 형성할 수 있고; 그리고
    R11, R13　및 R14는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬, 카복시, 및 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R10과 R11 또는 R12와 R13은 함께 취해져서 옥소, 하이드록시이미노, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬렌을 형성하되, 1개 이상의 탄소(들)는 헤테로 원자(들), 또는 치환된 또는 비치환된 저급 알킬리덴으로 대체될 수 있거나, 또는
    R11과 R12 또는 R13과 R14는 함께 취해져서 결합을 형성할 수 있고; 그리고
    단, n이 1이고 R10, R11, R12, R13　및 R14가 동시에 수소인 경우, R9는 치환된 또는 비치환된 저급 알킬 또는 치환된 또는 비치환된 저급 알카노일임;
    부류 V:
    하기 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00110

    식 중:
    R1은 수소, C1-6알콕시, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택된 최대 3개의 기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬, C2-6알켄일, 1개 이상의 C1-6알킬기로 선택적으로 치환된 C3-7사이클로알킬, R5　및 R6으로부터 선택된 최대 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐, 및 R5　및 R6으로부터 선택된 최대 3개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고,
    R2는 수소, C1-6알킬 및 1개 이상의 C1-6알킬기로 선택적으로 치환된 -(CH2)q-C3-7사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는
    -(CH2)mR1과 R2는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 취해져서 최대 3개의 C1-6알킬기로 선택적으로 치환된 4-6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R3은 클로로 또는 메틸이고;
    R4는 -NH-CO-R7 또는 -CO-NH-(CH2)q-R8이고;
    R5는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 1개 이상의 C1-6알킬기로 선택적으로 치환된 -(CH2)q-C3-7사이클로알킬, -CONR9R10, -NHCOR10, -SO2NHR9, (CH2)SNHSO2R10, 할로겐, -CN, -OH, -(CH2)SNR11R12, 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되고;
    R6은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 트라이플루오로메틸 및 -(CH2)SNR11R12로부터 선택되고;
    R7은 수소, C1-6알킬, 1개 이상의 C1-6알킬기로 선택적으로 치환된 -(CH2)q-C3-7사이클로알킬, 트라이플루오로메틸, R13　및/또는 R14로 선택적으로 치환된 -(CH2)r-헤테로아릴, 및 R13　및/또는 R14로 선택적으로 치환된 -(CH2)r-페닐로부터 선택되고;
    R8은 수소, C1-6알킬, 1개 이상의 C1-6알킬기로 선택적으로 치환된 C3-7사이클로알킬, -CONHR9, R13　및/또는 R14로 선택적으로 치환된 페닐, 및 R13　및/또는 R14로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R9　및 R10은 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되거나, 또는
    R9와 R10은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 취해져서 산소, 황 및 N-R15로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 해당 고리는 최대 2개의 C1-6알킬기로 치환될 수 있고;
    R11은 수소, C1-6알킬 및 1개 이상의 C1-6알킬기로 선택적으로 치환된 -(CH2)q-C3-7사이클로알킬로부터 선택되고,
    R12는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되거나, 또는
    R11과 R12는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 취해져서, 산소, 황 및 N-R15로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R13은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 1개 이상의 C1-6알킬기로 선택적으로 치환된 -(CH2)q-C3-7사이클로알킬, -CONR9R10, -NHCOR10, 할로겐, -CN, -(CH2)sNR11R12, 트라이플루오로메틸, 1개 이상의 R14기로 선택적으로 치환된 페닐 및 1개 이상의 R14기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R14는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 트라이플루오로메틸 및 -NR11R12로부터 선택되고;
    R15는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 메틸 및 할로겐으로부터 선택되고;
    Z는 할로겐이고;
    m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되되, 얻어진 탄소 사슬의 각 탄소 원자는 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 최대 2개의 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    n은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    q는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    r은 0 및 1로부터 선택되며; 그리고
    s는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택됨;
    부류 VI:
    화학식 VI의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00111

    식 중:
    W는,
    Figure pct00112
    로부터 선택되고,
    X는 N, 또는 C-R1이고;
    R은 C1-C7　알킬, C3-C7　사이클로알킬, (C1-C7　알킬렌)-(C3-C7　사이클로알킬), -SO2-(C1-C7　알킬) 또는 -SO2-NR5R6이고;
    R1은 수소, 아미노, 메틸 또는 -N=CH(NMe)2이고;
    R2는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R3은 수소, C1-C7　알킬, C3-C7　사이클로알킬, 또는 할로 및 트라이플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R4는 수소 또는 C1-C7　알킬이고; 그리고
    R5　및 R6은 독립적으로 C1-C7　알킬로부터 선택됨;
    부류 VII:
    하기 화학식 (VII)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00113

    식 중:
    Figure pct00114
    은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    Y 및 Z 중 하나는 CA 또는 CR8A이고 다른 하나는 CR1, CR1 2, NR6 또는 N이되;
    각각의 R1은 독립적으로 수소이거나 또는 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 아실, 아로일, 헤테로아릴, -NH-아로일, 할로, -OR, -NR2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRC(O)OR, -OC(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, 알킬-OC(O)R, -SO3R, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -NRS(O)2NR2, -CN, -CF3, -SiR3 및 -NO2이되, 각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 알켄일 또는 아릴이고;
    R6은 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 아실, 아로일, 또는 헤테로아릴, 또는 -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -알킬-C(O)R, -S(O)2OR, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -CN, -CF3, 또는 -SiR3이되, 각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 알켄일 또는 아릴이고;
    R8은 H, 할로, 알킬 또는 알켄일이고;
    A는 -Wi-C(O)XjY이되,
    Y는 C(O)R2이고,
    R2는 수소이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각은 할로, 알킬, -SR, -OR, -NR2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRS(O)2R, -NRS(O)2NR2, -OC(O)NR2, -CN, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R 또는 -SiR3이고, 각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 알켄일 또는 아릴로 선택적으로 치환되거나, 또는
    R2는 -OR, -NR2, -NRCONR2, -OC(O)NR2, -NRS(O)2NR2, 헤테로아릴알킬, -C(O)OR, -NRNR2, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-NR 또는 -NROR이되,
    각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 알켄일 또는 아릴이거나, 또는
    동일한 N 원자에 부착된 2개의 R은 피페라진 고리, 몰폴린 고리, 티아졸리딘 고리, 옥사졸리딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 아자사이클로프로판 고리, 아자사이클로부탄 고리 및 아자사이클로옥탄 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 3-8원 고리를 형성할 수 있고; 그리고
    상기 고리는 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로 선택적으로 치환되고, 각각은 할로, -SR, -OR, -NR2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRS(O)2R, -NRS(O)2NR2, -OC(O)NR2 또는 -SiR3로 선택적으로 치환되고:
    각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 알켄일 또는 아릴이거나, 또는
    동일한 N 원자에 부착된 2개의 R은 위에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 3-8원 고리를 형성할 수 있고, 그리고
    W 및 X의 각각은 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌이고, 각각 2 내지 6Å이거나, 또는
    Y는 테트라졸; 1,2,3-트라이아졸; 1,2,4-트라이아졸; 또는 이미다졸이며, 그리고
    i 및 j의 각각은 독립적으로 0 또는 1이고;
    R7은 -H이거나 또는 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 아실, 아로일, 헤테로아릴, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -알킬-COR, -S(O)2OR, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -CN, -CF3, -NR2, -OR, -알킬-SR, -알킬-S(O)R, -알킬-S(O)2R, -알킬-OC(O)R, -알킬-C(O)OR, 알킬-CN, -알킬-C(O)NR2, 또는 -SiR3이되, 각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 알켄일 또는 아릴이거나 또는 R7은 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸 또는 2-메톡시에틸옥시 메틸이고;
    각각의 R3은 독립적으로 할로, 알킬, -OC(O)R, -OR, -NRC(O)R, -SR, 또는 -NR2이되, R은 H, 알킬 또는 아릴이고;
    n은 0 내지 3이고;
    L1은 -C(O)-, -S(O)2- 또는 알킬렌 (1-4C)이고;
    L2는 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 아실, 아로일, 헤테로아릴, -NH-아로일, 할로, -OR, -NR2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRC(O)OR, -OC(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -알킬-OC(O)R, -S(O)2OR, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -NRS(O)2NR2CN, -CF3 및 -SiR3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 모이어티로 선택적으로 치환된 알킬렌 (1-4C) 또는 알켄일렌 (2-4C)이고, 각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 알켄일 또는 아릴이고, L2 상의 2개의 치환체는 연결되어 O, S 및/또는 N인 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 3 내지 8원을 함유하는 비-방향족 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있거나, 또는 상기 2개의 치환체는 연결되어 카보닐 모이어티 또는 상기 카보닐 모이어티의 옥심, 옥심에터, 옥심에스터 또는 케탈을 형성할 수 있고;
    각각의 R4는 독립적으로 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴 아릴알킬, 아실, 아로일, 헤테로아릴, -NH-아로일, 할로, -OR, -NR2, -SR, -SOR, -SO2R, -OCOR, -NRCOR, -NRCONR2, -NRCOOR, -OCONR2, -RCO, -COOR, -알킬-OOCR, -SO3R, -CONR2, -SO2NR2, -NRSO2NR2, -CN, -CF3, -SiR3 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    인접한 위치 상의 2개의 R4는 연결되어 3-8원을 함유하는 축합, 선택적으로 치환된 방향족 또는 비방향족, 포화 또는 불포화 고리를 형성하거나, 또는 R4는 =O 또는 이의 옥심, 옥심에터, 옥심에스터 또는 케탈이고,
    각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 알켄일 또는 아릴이고;
    m은 0 내지 4이고;
    Ar은 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 아실, 아로일, 헤테로아릴, -NH-아로일, 할로, -OR, -NR2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRC(O)OR, -OC(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -알킬-OC(O)R, -S(O)2OR, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -NRS(O)2NR2, -CN, -CF3, -SiR3 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 치환체로 치환된 아릴기이되, 각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 알켄일 또는 아릴이고, 인접한 위치 상의 상기 선택적 치환체 중 2개는 연결되어 3-8원을 함유하는 축합, 선택적으로 치환된 방향족 또는 비방향족, 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고
    부류 VIII:
    하기 화학식 (VIII)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00115

    식 중,
    Ar1은 1개 이상의 R1, R2 또는 R3으로 선택적으로 치환된 피라졸이고;
    Ar2는 페닐, 나프틸 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 테트라하이드로나프틸, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조퓨란, 인단일, 인덴일 또는 인돌이되, 각각은 1 내지 3개의 R2기로 선택적으로 치환되고;
    L은 C1-10　포화 또는 불포화 분지형 또는 비분지형 탄소 사슬이고;
    1개 이상의 메틸렌기는 선택적으로 독립적으로 O, N 또는 S로 대체되고; 그리고
    상기 연결기는, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 1개 이상의 C1-4　분지형 또는 비분지형 알킬 및 0 내지 2개의 옥소기로 선택적으로 치환되고,
    Q는,
    a) 할로겐, C1-6　알킬, C1-6　알콕시, 하이드록시, 모노- 또는 다이-(C1-3　알킬)아미노, C1-6　알킬-S(O)m 및 페닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 옥사조[4,5-b]피리딘 및 이미다조[4,5-b]피리딘(상기 페닐 고리는 할로겐, C1-6　알킬 및 C1-6　알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 선택적으로 치환됨);
    b) C1-6알킬, C1-6　알콕시, 하이드록시, 모노- 또는 다이-(C1-3　알킬)아미노-C1-3　알킬, 페닐아미노-C1-3　알킬 및 C1-3　알콕시-C1-3　알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된, 몰폴린, 티오몰폴린, 티오몰폴린 설폭사이드, 티오몰폴린 설폰, 피페리딘, 피페리디논 및 테트라하이드로피리미디논
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 하기 a) 내지 f)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    a) 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티엔일, 퓨릴, 아이소옥사졸릴 및 아이소티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릭 기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-10　분지형 또는 비분지형 알킬(위에서 기재된 기로부터 선택된 각각의 이러한 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클은 할로겐, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화된 C1-6　분지형 또는 비분지형 알킬, C3-8　사이클로알킬, C5-8　사이클로알켄일, 하이드록시, 사이아노, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화된 C1-3　알킬옥시, NH2C(O) 및 다이(C1-3)알킬아미노카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 기로 치환됨);
    b) 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜탄일, 사이클로헥산일, 사이클로헵탄일, 바이사이클로펜탄일, 바이사이클로헥산일 및 바이사이클로헵탄일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고 1 내지 3개의 C1-3　알킬기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-7　사이클로알킬, 또는 고리 메틸렌기에 대한 것이 O, S, CHOH, >C=O, >C=S 및 NH로부터 독립적으로 선택된 기로 대체되는 이러한 사이클로알킬기의 유사체;
    c) 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고 1 내지 3개의 C1-5　분지형 또는 비분지형 알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릭 기로 선택적으로 치환된 C3-10　분지쇄 알켄일(각각의 이러한 헤테로사이클릭 기는 독립적으로 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티엔일, 퓨릴, 아이소옥사졸릴 및 아이소티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 이러한 페닐 나프틸 또는 헤테로사이클릭 기는 할로겐으로부터 선택된 0 내지 5개의 기로 치환됨), 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화된 C1-6분지형 또는 비분지형 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜탄일, 사이클로헥산일, 사이클로헵탄일, 바이사이클로펜탄일, 바이사이클로헥산일 및 바이사이클로헵탄일, 하이드록시, 사이아노, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화된 C1-3알킬옥시, NH2C(O), 모노- 또는 다이(C1-3)알킬아미노카보닐;
    d) 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵텐일, 사이클로헵타다이엔일, 바이사이클로헥센일 및 바이사이클로헵텐일로 이루어진 군으로부터 선택된 C5-7　사이클로알켄일(이러한 사이클로알켄일기는 선택적으로 1 내지 3개의 C1-3　알킬기로 치환될 수 있음);
    e) 사이아노; 및
    f) 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 프로폭시카보닐;
    R2는,
    a) 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있는 C1-6　분지형 또는 비분지형 알킬, 아세틸, 아로일, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화, 할로겐, 메톡시카보닐 및 페닐설포닐될 수 있는 C1-4　분지형 또는 비분지형 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은, 하기 a) 내지 f)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    a) 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티엔일, 퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 벤즈피라졸릴, 벤조티오퓨란일, 신놀린일, 프테리딘일, 프탈라진일, 나프티피리딘일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 퓨린일 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릭 기;(이러한 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릭 기는 C1-6　분지형 또는 비분지형 알킬, 페닐 나프틸, 위에서 기재된 기로부터 선택된 헤테로사이클, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화된 C1-6　분지형 또는 비분지형 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜탄일, 사이클로헥산일, 사이클로헵탄일, 바이사이클로펜탄일, 바이사이클로헥산일, 바이사이클로헵탄일, 페닐 C1-5알킬, 나프틸 C1-5　알킬, 할로, 하이드록시, 사이아노, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있는 C1-3　알킬옥시, 페닐옥시, 나프틸옥시, 헤테로사이클릭 모이어티가 위에서 기재된 기로부터 선택되는 헤테로아릴, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-(C1-3)알킬아미노, 페닐아미노, 나프틸아미노, 헤테로사이클릴아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환되고,
    상기 헤테로사이클릴 모이어티는 위에서 기재된 기, NH2C(O), 모노- 또는 다이-(C1-3)알킬 아미노카보닐, C1-5　알킬-C(O)-C1-4　알킬, 아미노-C1-5　알킬, 모노- 또는 다이-(C1-3)알킬아미노-C1-5　알킬, 아미노-S(O)2, 다이-(C1-3)알킬아미노-S(O)2, R4-C1-5　알킬, R5-C1-5　알콕시, R6-C(O)-C1-5　알킬 및 R7-C1-5　알킬(R8)N으로부터 선택됨);
    b) 벤조사이클로부탄일, 인단일, 인단일, 다이하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이클로헵탄일 및 벤조사이클로헵텐일로 이루어진 군으로부터 선택된 축합 아릴, 또는 사이클로펜테노피리딘, 사이클로헥사노피리딘, 사이클로펜타노피리미딘, 사이클로헥사노피리미딘, 사이클로펜타노피라진, 사이클로헥사노피라진, 사이클로펜타노피리다진, 사이클로헥사노피리다진, 사이클로펜타노퀴놀린, 사이클로헥사노퀴놀린, 사이클로펜타노아이소퀴놀린, 사이클로헥사노아이소퀴놀린, 사이클로펜타노인돌, 사이클로헥사노인돌, 사이클로펜타노벤즈이미다졸, 사이클로헥사노벤즈이미다졸, 사이클로펜타노벤즈옥사졸, 사이클로헥사노벤즈옥사졸, 사이클로펜타노이미다졸, 사이클로헥사노이미다졸, 사이클로펜타노티오펜 및 사이클로헥사노티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택된 축합 헤테로사이클릴
    (상기 축합 아릴 또는 축합 헤테로사이클릴 고리는 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티엔일, 퓨릴, 아이소옥사졸릴, 및 아이소티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 페닐 나프틸 및 헤테로사이클릴, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화된 C1-6　분지형 또는 비분지형 알킬, 할로, 사이아노, 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화된 C1-3　알킬옥시, 페닐옥시, 나프틸옥시, 헤테로사이클릴 모이어티가 위에서 기재된 기로부터 선택된 헤테로사이클릴옥시, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-(C1-3)알킬아미노, 페닐아미노, 나프틸아미노, 헤테로사이클릴아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기로 치환되고,
    상기 헤테로사이클릴 모이어티는 위에서 기재된 기, NH2C(O), 모노- 또는 다이-(C1-3)알킬 아미노카보닐, C1-4　알킬-OC(O), C1-5　알킬-C(O)-C1-4　분지형 또는 비분지형 알킬, 아미노-C1-5　알킬, 모노- 또는 다이-(C1-3)알킬아미노-C1-5　알킬, R9-C1-5알킬, R10-C1-5　알콕시, R11-C(O)-C1-5　알킬 및 R12-C1-5　알킬(R13)N으로부터 선택됨);
    c) 사이클로펜탄일, 사이클로헥산일, 사이클로헵탄일, 바이사이클로펜탄일, 바이사이클로헥산일 및 바이사이클로헵탄일로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클로알킬(상기 사이클로알킬은 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화되고 1 내지 3개의 C1-3　알킬기로 선택적으로 치환될 수 있음);
    d) 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵텐일, 사이클로헵타다이엔일, 바이사이클로헥센일 및 바이사이클로헵텐일로 이루어진 군으로부터 선택된 C5-7　사이클로알켄일(이러한 사이클로알켄일기는 1-3 C1-3　알킬기로 선택적으로 치환됨);
    e) 아세틸, 아로일, 알콕시카보닐알킬 또는 페닐설포닐; 및
    f) 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화된 C1-6　분지형 또는 비분지형 알킬; 또는 R1　및 R2는 함께 취해져서축합 페닐 또는 피리딘일 고리를 형성하고;
    R8 및 R13의 각각은 독립적으로 수소, 및 선택적으로 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있는 C1-4　분지형 또는 비분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11　및 R12는 독립적으로 몰폴린, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸 및 테트라졸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m는 0, 1 또는 2이고; 그리고
    X는 O 또는 S임;
    부류 IX:
    하기 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00116

    식 중:
    X는 -O-; -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)-, -CO2-, -NR8-, -NR8C(=O)-, -NR8C(=O)NR9-, -NR8CO2-, -NR8SO2-, -NR8SO2NR9-, -SO2NR8-, -C(=O)NR8-, 할로겐, 나이트로 및 사이아노로부터 선택되거나, 또는 X는 존재하지 않고;
    Y는 -C(=O)NH-, -NR10aCO-Ba, -NR10CO2-Baa, -NR10SO2 또는 -SO2NR10이고;
    Ba　및 Baa는 각각 독립적으로 C3-7 사이클로알킬, 5-원 헤테로아릴 및 5-6원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C3-7 사이클로알킬, 5-원 헤테로아릴 또는 5-6원 헤테로사이클로는 1 내지 2개의 R7로 선택적으로 치환되고;
    (a) Ba 또는 Baa가 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로 또는 치환된 헤테로아릴인 경우 R7은 Ba 또는 Baa의 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 원자에 부착되고, 그리고
    (b) 각 경우에 R7은 독립적으로 케토(=O), 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 할로알콕시, 우레이도, 사이아노, -SR20, -OR20, -NR20R21, -NR20SO2R21, -SO2R19, -SO2NR20R21, -CO2R20, -C(=O)R20, -C(=O)NR20R21, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR20R21, -NR20C(=O)R21, -NR20CO2R21, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고/또는
    (c) Ba 또는 Baa가 사이클로알킬인 경우, 2개의 R7기는 연결되어 3 내지 4개의 탄소 원자의 선택적으로-치환된 탄소-탄소 가교를 형성할 수 있거나, 또는 2개의 R7기는 연결되어 축합 탄소환식, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 상기 축합 고리는 결국 1 내지 3개의 R22로 선택적으로 치환되며;
    B는 선택적으로-치환된 사이클로알킬, 선택적으로-치환된 헤테로사이클로, 또는 선택적으로-치환된 헤테로아릴이거나; 또는 1개의 R11　및 0 내지 2개의 R12로 치환된 아릴이거나, 또는
    B는 -C(=O)R13, -CO2R13 및 -C(=O)NR13R13a로부터 선택되고;
    R1　및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, -OR14, -SR14, -OC(=O)R14, -CO2R14, -C(=O)NR14R14a, -NR14R14a, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2NR14R14a, -NR14SO2NR14aR14b, -NR14aSO2R14, -NR14C(=O)R14a, -NR14CO2R14a, -NR14C(=O)NR14aR14b, 할로겐, 나이트로 및 사이아노로부터 선택되고;
    R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R3은 수소, 메틸, 퍼플루오로메틸, 메톡시, 할로겐, 사이아노, -NH2 또는 -NH(CH3)이고;
    R4는,
    a) 수소(단, X가 -S(=O)-, -SO2-, -NR8CO2- 또는 -NR8SO2-인 경우 R4는 수소가 아님);
    b) 알킬, 알켄일 및 알킨일(이들 중 임의의 것은 케토 및/또는 1 내지 4개의 R17로 선택적으로 치환될 수 있음);
    c) 아릴 및 헤테로아릴(어느 하나는 1 내지 3개의 R16으로 선택적으로 치횐될 수 있음); 및
    d) 헤테로사이클로 및 사이클로알킬(이들 중 어느 하나는 케토 및/또는 1 내지 3개의 R16로 선택적으로 치환될 수 있음)
    로부터 선택되거나, 또는
    X가 할로겐, 나이트로 또는 사이아노인 경우 R4는 존재하지 않고;
    R6은 페닐 고리의 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 부착되고 각 경우에 독립적으로 알킬, 할로겐, -OCF3, -CF3, -OH, -ORe, -C(=O)Re, -OC(=O)Re, -SH, -SRe, -NHC(=O)NH2, -NO2, -CN, -CO2H, -RfCO2H, -C(=O)NH2, -C(=O)ORe, -S(=O)Re, -S(=O)(아릴), -NHSO2(아릴), -NHSO3(아릴), -NHSO2Re, -SO3H, -SO2(Re), -SO3(Re), -SO2NH2, 페닐, 벤질, -O(아릴) 및 -O(벤질)로부터 선택되되,
    Re는 알킬이고, 그리고
    Rf는 알킬렌이고, R6의 각각의 알킬, 알킬렌, 아릴 또는 벤질기는 순차로 1 내지 2개의 R18로 더 치환될 수 있고;
    R8　및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R10　및 R10a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 선택적으로-치환된 사이클로알킬, 선택적으로-치환된 헤테로사이클로, 및 선택적으로-치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R12는 알킬, R17, 및 케토(=O) 및/또는 1 내지 3개의 R17로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R13　및 R13a는 독립적으로 수소, 알킬, 및 치환된 알킬로부터 선택되고;
    R14가 -S(=O)R14, -SO2R14 및 -NR14aSO2R14에서와 같은 설포닐기에 연결되는 경우, R14가 수소가 아닌 것을 제외하고, R14, R14a　및 R14b는, 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R16은 알킬, R17, 및 케토(=O) 및/또는 1 내지 3개의 R17로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R17은 (a) 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 나이트로, 사이아노, -SR23, -OR23, -NR23R24, -NR23SO2R25, -SO2R25, -SO2NR23R24, -CO2R23, -C(=O)R23, -C(=O)NR23R24, -OC(=O)R23, -OC(=O)NR23R24, -NR23C(=O)R24, -NR23CO2R24; (b) 1 내지 3개의 R26로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 (c) 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로(어느 한쪽은 케토(=O) 및 1 내지 3개의 R26 중 1개 이상으로 선택적으로 치환될 수 있음)로부터 선택되고;
    R18 및 R26은 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알켄일, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 아미노C1-4알킬, 하이드록시, 하이드록시C1-4알킬, 알콕시, C1-4알킬티오, 페닐, 벤질, 페닐옥시, 및 벤질옥시로부터 선택되고;
    R19는 C1-4알킬, 페닐, C3-7사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴이고;
    R20　및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 페닐, 아릴, C3-7사이클로알킬, 및 5-내지-6원 헤테로사이클로 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R22는 C1-6알킬, C2-6알켄일, 할로겐 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 아미노C1-4알킬, 하이드록시, 하이드록시C1-4알킬, 알콕시, 알킬티오, 페닐, 벤질, 페닐옥시, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R23　및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R25는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로 알킬 및 헤테로사이클로로부터 선택되고; 그리고
    m은 0, 1, 2 또는 3임;
    부류 X:
    하기 화학식 (X)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00117

    식 중:
    R1은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6　알킬)-, -C(O)NR6R7, -(C1-C4)알킬-C(O)NR6R7, -(C1-C4　알킬)-NRC(O)NR16R17, 할로알콕시, 알킬, -CN, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 페닐, -SO2-페닐(상기 페닐기 및 상기 -SO2-페닐기는, 독립적으로 할로겐 또는 -NO2인 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환됨) 또는 -OC(O)NR6R7인 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 할로겐이되,
    R16　및 R17은 독립적으로 -H 또는 C1-C6　알킬이거나, 또는
    R16, R17　및 이들의 부착되는 질소는 몰폴린일 고리를 형성하고;
    R6　및 R7은 독립적으로 각 경우에 -H, 알킬, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 알콕시, 알카노일, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알콕시카보닐, -SO2-알킬, -OH, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴알콕시카보닐, -(C1-C4)알킬-CO2-알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아릴알카노일이되,
    각각은 비치환되거나, 또는 독립적으로, 할로겐, -OH, -SH, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, C3-C7 사이클로알킬, 알콕시, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), -O-알카노일, 알킬, 할로알킬, 카복스알데하이드, 또는 할로알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는
    R6, R7, 및 이들이 부착되는 질소는 독립적으로 C1-C4　알킬, 알콕시카보닐, C1-C4　알콕시, 하이드록실, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된, 몰폴린일, 피롤리딘일, 티오몰폴린일, 티오몰폴린일-S-옥사이드, 티오몰폴린일 S,S-다이옥사이드, 피페리딘일, 피롤리딘일, 또는 피페라진일 고리를 형성하고;
    R30은 독립적으로 -OH, -SH, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 C3-C6　사이클로알킬인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬이고;
    R3은 -H, 할로겐, 알콕시카보닐, 아릴알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴알킬, -OC(O)NH(CH2)n아릴, 아릴알콕시, -OC(O)N(알킬)(CH2)n아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 티오알콕시, 아릴티오알콕시, 알켄일, -NR6R7, NR6R7-(C1-C6)알킬, 또는 알킬이되,
    아릴알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴알킬, -OC(O)NH(CH2)n아릴, 아릴알콕시, -OC(O)N(알킬)(CH2)n아릴 및 아릴티오알콕시의 아릴 부분은, 비치환되거나 또는 독립적으로, 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되고,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R4는 독립적으로 -CO2R, -CO2-(C1-C6)알킬, -C(O)NR6R7, -C(O)R6, -N(R30)C(O)NR16R17, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 아릴알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 할로알킬, R6R7N-(C1-C6　알킬)-, -NR6R7, 알콕시, 카복스알데하이드, -C(O)NR6R7, CO2R, 알콕시알킬 또는 알콕시알콕시이되, 상기의 헤테로아릴 또는 아릴 부분은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 알킬, -CO2-(C1-C6)알킬, -CONR6R7, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6)알킬-, 나이트로, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되거나 또는 비치환되고; 그리고
    R5는 H, 아릴, 아릴알킬, 아릴티오알킬, 독립적으로 아릴알콕시카보닐, -NR8R9, 할로겐, -C(O)NR8R9, 알콕시카보닐, C3-C7　사이클로알킬 또는 알카노일인 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, 트라이메틸실릴기로 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 아미노, 알콕시카보닐, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 알킨일, -SO2-알킬, 1개의 트라이메틸실릴기로 선택적으로 치환된 알콕시, 헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, -알킬-S-아릴, -알킬-SO2-아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 알콕시카보닐로 선택적으로 치환된 알켄일이되,
    상기의 각각은 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 아릴알콕시, 티오알콕시, 알콕시카보닐, 아릴알콕시카보닐, CO2R, CN, OH, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 아미디노옥심, -NR6R7, -NR8R9, R6R7N-(C1-C6　알킬)-, 카복스알데하이드, SO2　알킬, -SO2H, -SO2NR6R7, 알카노일인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되거나 또는 비치환되되, 알킬 부분은 OH, 할로겐 또는 알콕시, -C(O)NR6R7, -(C1-C4　알킬)-C(O)NR6R7, 아미디노, 할로알킬, -(C1-C4　알킬)-NR15C(O)NR16R17, -(C1-C4　알킬)-NR15C(O)R18, -O-CH2-O, -O-CH2CH2-O- 또는 할로알콕시로 선택적으로 치환되고;
    R15는 H 또는 C1-C6　알킬이고; 그리고
    R18은 -O-(C2-C6　알카노일, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6　다이하이드록시알킬, C1-C6　알콕시, C1-C6　알콕시 C1-C6　알킬; 아미노 C1-C6　알킬, 모노 또는 다이알킬아미노 C1-C6　알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬임;
    부류 XI:
    하기 화학식 (XI)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00118

    식 중:
    Figure pct00119
    은 단일 또는 이중 결합이고;
    R1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리이고;
    R2는 수소, C1-10　알킬, C3-7　사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-10알킬, 아릴, 아릴C1-10　알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-10　알킬, 헤테로사이클릭, 및 헤테로사이클릴C1-10　알킬로부터 선택된 모이어티이되, 수소를 배제한 각 모이어티는 선택적으로 치환되거나, 또는
    R2는 X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 또는 C(A1)(A2)(A3)이고;
    A1은 선택적으로 치환된 C1-10　알킬이고;
    A2는 선택적으로 치환된 C1-10　알킬이고;
    A3은 수소이거나 또는 선택적으로 치환된 C1-10　알킬이고; 수소를 배제한 A1, A2 및 A3은 (CR10R20)nOR6으로 1 내지 4회 선택적으로 치환되고;
    R3은 C1-10　알킬, C3-7　사이클로알킬, C3-7　사이클로알킬C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-10　알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릴C1-10알킬 모이어티이되, 해당 모이어티는 선택적으로 치환되고;
    R6은 수소, 또는 C1-10　알킬이고;
    R10　및 R20은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    X는 R2, OR2, S(O)mR2, (CH2)nN(R10)S(O)mR2, (CH2)nN(R10)C(O)R2, (CH2)nNR4R14 또는 (CH2)nN(R2)2이고;
    X1은 N(R10), O, S(O)m 또는 CR10R20이고;
    n은 0이거나 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;
    m은 0이거나 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고; 그리고
    q는 0이거나 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수임;
    부류 XII:
    하기 화학식 (XII)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00120

    식 중:
    Q1　및 Q2의 각각은 독립적으로 페닐 및 1개의 질소 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리계로부터 선택되고;
    Q1은 할로; C1-C3　알킬; -NR'2, -OR', -CO2R' 또는 -CONR'2로 치환된 C1-C3　알킬; -O-(C1-C3)-알킬; -NR'2, -OR', -CO2R', 또는 -CONR'2로 치환된 -O-(C1-C3)-알킬; -NR'2; -OCF3; -CF3; -NO2; -CO2R'; -CONR'; -SR'; -S(O2)N(R')2; -SCF3; 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되고; 그리고
    Q2는 할로; C1-C3　직쇄 또는 분지쇄 알킬; -NR', -NR'2, -OR', -CO2R', 또는 -CONR'2로 치환된 C1-C3　직쇄 또는 분지쇄 알킬; -O-(C1-C3)-알킬; -NR', -NR'2, -OR', -CO2R' 또는 -CONR'2로 치환된 -O-(C1-C3)-알킬; -NR'2; -OCF3; -CF3; -NO2; -CO2R'; -CONR'; -SR'; -S(O2)N(R')2; -SCF3; 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택된 최대 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R'은 수소, (C1-C3)-알킬 또는 (C2　-C3)-알켄일 또는 알킨일로부터 선택되고; 그리고
    X는 -S-, -O-, -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)-, -N(R)- 또는 -C(R)2-로부터 선택되고;
    각각의 R은 독립적으로 수소 또는 (C1-C3) 알킬로부터 선택되고;
    Y는 C이고;
    A는 CR'이고;
    n은 1이며; 그리고
    R1은 수소, (C1-C3)-알킬, -OH, 또는 -O-(C1-C3)-알킬로부터 선택임; 및
    부류 XIII:
    하기 화학식 (XIII)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 동위원소-풍부 화합물, 이의 전구약물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00121

    식 중:
    Ar1은 아릴 또는 헤테로아릴이되, 이들 각각은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있고;
    A는 -H, -OH, 아민 보호기, -Zn-NR2R3, -Zn-NR2(C=O)R2, -Zn-SO2R2, -Zn-SOR2, -Zn-SR2, -Zn-OR2, -Zn-(C=O)R2, -Zn-(C=O)OR2, -Zn-O-(C=O)R2, 알킬, 알릴, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 알콕시, 헤테로알콕시, -Zn-사이클로알킬, -Zn-헤테로사이클로알킬 또는 -Zn-Ar1이되, 상기 알킬, 알릴, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 알콕시, 헤테로알콕시, -Zn-사이클로알킬, -Zn-헤테로사이클로알킬 또는 -Zn-Ar1은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있고;
    Z는 1 내지 4개의 탄소의 알킬렌, 또는 각각 2 내지 4개의 탄소의 알켄일렌 또는 알킨일렌이되, 상기 알킬렌, 알켄일렌, 또는 알킨일렌은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있고;
    R2　및 R3은 독립적으로 -H, -OH, 아민 보호기, 알코올 보호기, 산 보호기, 황 보호기, 알킬, 알릴, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 알콕시, 헤테로알콕시, -Zn-사이클로알킬, -Zn-헤테로사이클로알킬 또는 -Zn-Ar1이되,
    상기 알킬, 알릴, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 알콕시, 헤테로알콕시, -Zn-사이클로알킬, -Zn-헤테로사이클로알킬, 또는 Zn-Ar1은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있거나, 또는
    R2는, R3　및 N과 함께 상기 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클 고리를 형성하되, 상기 헤테로사이클은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있고 상기 헤테로사이클은 방향족 고리에 축합될 수 있고;
    B는 -H, -NH2, 또는 치환된 또는 비치환된 메틸이고;
    E는 -Zn-NR2R3, -Zn-(C=O)R4, -Zn-(C=O)R5, -Zn-NR5(C=O)R5, -Zn-O(C=O)R5, -Zn-OR5, -Zn-SO2R5, -Zn-SOR5, -Zn-SR5 또는 -Zn-NH(C=O)NHR5이고;
    R4는 -NH(CHR6)(CH2)mOR5(m은 1 내지 4의 정수임) 또는 -NR2R3이고;
    R5는 -H, -OH, 아민 보호기, 알코올 보호기, 산 보호기, 황 보호기, 알킬, 알릴, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 알콕시, 헤테로알콕시, -Zn-사이클로알킬, -Zn-헤테로사이클로알킬 또는 -Zn-Ar1이되, 상기 알킬, 알릴, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 알콕시, 헤테로알콕시, -Zn-사이클로알킬, -Zn-헤테로사이클로알킬 또는 -Zn-Ar1은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있고;
    R6은 천연 아미노산 곁사슬, -Zn-NR2R3, Zn-OR5, Zn-SO2R5, Zn-SOR5 또는 Zn-SR5이며; 그리고
    n은 0 또는 1임.
  88. 제87항에 있어서, 상기 안면견갑상완형 근이영양증은 FSHD 유형 1(FSHD1) 또는 FSHD 유형 2(FSHD2)인, 방법.
  89. 제88항에 있어서, 상기 안면견갑상완형 근이영양증은 FSHD1인, 방법.
  90. 제88항에 있어서, 상기 안면견갑상완형 근이영양증은 FSHD2인, 방법.
  91. 안면견갑상완형 근이영양증을 치료하기 위한 방법으로서,
    상기 안면견갑상완형 근이영양증의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 유효량의 p38 제제를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 p38 제제는 상기 대상체의 근육 세포에서 DUX4 발현 수준 및/또는 하나 이상의 하류 표적 유전자의 발현 수준을 저감시키는, 안면견갑상완형 근이영양증을 치료하기 위한 방법.
  92. 안면견갑상완형 근이영양증을 치료하기 위한 방법으로서,
    상기 안면견갑상완형 근이영양증의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 유효량의 p38 제제를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 p38 제제는 DUX4 및 하류 표적 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 또는 ZNF280A를 저감시키고, 상기 p38 제제는 상기 대상체의 근육 세포에서 DUX4 발현 수준 및/또는 1개 이상의 하류 유전자의 발현 수준을 저감시키는, 방법.
  93. 제91항에 있어서, DUX4 및 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 또는 ZNF280A의 전사 조절제는 p38 키나제에 의해 저해되는, 방법.
  94. 제91항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 근육 세포는 말단 분화된 근육 세포인, 방법.
  95. 제91항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 전사 활성 DUX4 또는 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 또는 ZNF280A의 존재에 기초하여 FSHD를 갖는 것으로 식별되는, 방법.
  96. 제91항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 근육 세포는 상기 p38 제제의 투여 전에 염색체 4q35에서 이상조절된 D4Z4 어레이를 포함하는, 방법.
  97. 제96항에 있어서, 상기 후생적으로 조절이상된 D4Z4 어레이는 11개 미만의 반복 단위를 포함하는, 방법.
  98. 제91항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 전후에 상기 대상체의 DUX4 및 하류 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 또는 ZNF280A 발현 수준을 측정하는 단계를 더 포함하되, DUX4 및 하류 유전자 발현의 변화는 상기 치료의 유효성을 나타내는, 방법.
  99. 제91항에 있어서, 상기 세포는, 대조 세포에서 DUX4 폴리펩타이드, 또는 하나 이상의 하류 표적 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 발현 수준에 비해서, DUX4 폴리펩타이드, 또는 하나 이상의 하류 표적 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 증가된 발현 수준을 갖는, 방법.
  100. 제91항에 있어서, 상기 세포는 염색체 4q35의 서브텔로머 영역에 1개 이상의 거대부수체 D4Z4 반복체의 결실을 포함하는, 방법.
  101. 제91항에 있어서, 상기 세포는 염색체 4q35의 서브텔로머 영역에 7개 이하의 거대부수체 D4Z4 반복체를 포함하는, 방법.
  102. 제91항에 있어서, 상기 세포는 SMCHD1 유전자에 1개 이상의 돌연변이를 포함하는, 방법.
  103. 제102항에 있어서, 상기 세포는 적어도 1개의 비결실된 4qA 대립유전자를 포함하는, 방법.
  104. 제91항에 있어서, p38 단백질의 발현 또는 활성도가 상기 p38 제제의 투여 시 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%만큼 저감되는, 방법.
  105. 제91항에 있어서, 상기 투여는 상기 대상체에서 근육 퇴행의 감소를 초래하는, 방법.
  106. 제91항에 있어서, 상기 투여는 상기 대상체에서 근육 세포의 세포자멸사의 저감을 초래하는, 방법.
  107. 제106항에 있어서, 상기 근육 세포는 말단 분화된, 방법.
  108. DUX4 유전자 발현의 조절제를 식별하는 방법으로서,
    DUX4, 및 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 또는 ZNF280A를 포함하는 하류 유전자의 발현을 특징으로 하는 세포를, DUX4 및 하류 유전자의 발현을 조절하는 p38 키나제를 저하하는 후보 제제와 접촉(impact)시키는 단계; 및
    후보 p38 제제에 의한 치료 후의 대조 세포에 비해서 MBD3L3 발현 척도를 이용하여 DUX4 감소를 식별하는 단계를 포함하는, 방법.
  109. 제108항에 있어서, 상기 DUX4는 DUX4 전장(DUX4-fl)인, 방법.
  110. 제108항 또는 제110항에 있어서, MBD3L2는 DUX4 유전자 발현에 대한 대용물인, 방법.
  111. 제108항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 근육 세포, 선택적으로 말단 분화된 근육 세포인, 방법.
  112. 제108항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 FSHD를 가진 환자로부터 얻어진, 방법.
  113. 제108항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 염색체 4q35에서 조절이상된 D4Z4 어레이를 포함하는, 방법.
  114. 제113항에 있어서, 상기 D4Z4 어레이는 11개 미만의 반복 단위를 포함하는, 방법.
  115. 제108항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 후보 p38 제제는 화합물 라이브러리로부터 선택되는, 방법.
  116. 제108항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 후보 p38 제제는 소분자인, 방법.
  117. 제108항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 후보 p38 제제는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 소형 헤어핀 RNA, 짧은 간섭 RNA, CRISPR 표적화된 gRNA, 또는 p38 전사체를 직접 조절하는 다른 분자로부터 선택되는, 방법.
  118. 제108항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 후보 p38 제제는 FSHD의 치료용의 또 다른 약제학적 제제와 조합되는, 방법.
  119. p38 키나제 저해에 반응성인 장애를 치료하는 방법으로서,
    상기 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 유효량의 p38 제제를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 p38 제제는 상기 대상체의 근육 세포에서 DUX4 발현 수준 및/또는 하나 이상의 하류 표적 유전자의 발현 수준을 저감시키는, 방법.
  120. p38 키나제 저해에 반응성인 장애를 치료하는 방법으로서,
    상기 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 유효량의 p38 제제를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 p38 제제는 DUX4 및 하류 표적 유전자 ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15 또는 ZNF280A를 저감시키고, 상기 p38 제제는 상기 대상체의 근육 세포에서 DUX4 발현 수준 및/또는 1개 이상의 하류 유전자의 발현 수준을 저감시키는, 방법.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114732910A (zh) * 2017-10-05 2022-07-12 弗尔康医疗公司 P38激酶抑制剂降低dux4和下游基因表达以用于治疗fshd
EP3746082A4 (en) * 2018-02-02 2021-12-08 Fred Hutchinson Cancer Research Center METHOD OF TREATMENT OF FACIOUS CAPULOHUMERAL MUSCULAR DYSTROPHY
TW202112368A (zh) * 2019-06-13 2021-04-01 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合
JP2023503322A (ja) 2019-11-29 2023-01-27 ファシオ インテレクチュアル プロパティ ビー．ヴイ． Ｄｕｘ４発現に関連する疾患を処置するための新規化合物
CN115151256A (zh) * 2019-11-29 2022-10-04 Facio知识产权有限公司 用于治疗与dux4表达相关的疾病的新化合物
CN111004802A (zh) * 2019-12-31 2020-04-14 深圳市疾病预防控制中心（深圳市卫生检验中心、深圳市预防医学研究所） 特异抑制p38MAPK基因表达的shRNA重组载体构建方法与应用
TW202227627A (zh) 2020-09-11 2022-07-16 美商愛羅海德製藥公司 用於抑制DUX4表現之RNAi藥劑、其組合物及使用方法
WO2023009672A1 (en) * 2021-07-27 2023-02-02 Fulcrum Therapeutics, Inc. Treatment of facioscapulohumeral muscular dystrophy with losmapimod

Family Cites Families (448)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5670527A (en) 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US6369068B1 (en) 1995-06-07 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Amino substituted pyrimidine containing compounds
JP2001508395A (ja) 1996-01-11 2001-06-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規シクロアルキル置換イミダゾール
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
AP9700912A0 (en) 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
EP1005343A4 (en) 1996-03-08 2000-06-07 Smithkline Beecham Corp USE OF CSAIDS AS ANGIOGENESIS INHIBITORS
EP1017980A4 (en) 1996-03-12 2002-09-18 Smithkline Beecham Corp METHOD FOR IDENTIFYING PHARMACEUTICALLY ACTIVE COMPOUNDS
WO1997033883A1 (en) 1996-03-13 1997-09-18 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases
EP0889887A4 (en) 1996-03-25 2003-06-11 Smithkline Beecham Corp TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM INJURIES
WO1997035856A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for cns injuries
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
BR9808998A (pt) 1997-04-24 2000-08-08 Ortho Mcneil Pharm Inc Imidazóis substituìdos úteis no tratamento de doenças inflamatórias
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
CA2294057A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
AU8154998A (en) 1997-06-19 1999-01-04 Smithkline Beecham Corporation Novel aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
AR016294A1 (es) 1997-07-02 2001-07-04 Smithkline Beecham Corp Compuesto de imidazol sustituido, composicion farmaceutica que la contiene, su uso en la fabricacion de un medicamento y procedimiento para supreparacion
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
YU22000A (sh) 1997-10-20 2003-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag. Biciklični inhibitori kinaze
JP2002515891A (ja) 1997-12-19 2002-05-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規なピペリジン含有化合物
US6162613A (en) 1998-02-18 2000-12-19 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Methods for designing inhibitors of serine/threonine-kinases and tyrosine kinases
US6316466B1 (en) 1998-05-05 2001-11-13 Syntex (U.S.A.) Llc Pyrazole derivatives P-38 MAP kinase inhibitors
JP3590586B2 (ja) 1998-05-05 2004-11-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ−３８ｍａｐキナーゼインヒビターとしてのピラゾール誘導体
MY132496A (en) 1998-05-11 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of p38
CA2332402A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 Susan B. Dillon Novel 2-alkyl substituted imidazole compounds
US6340685B1 (en) 1998-05-22 2002-01-22 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6589954B1 (en) 1998-05-22 2003-07-08 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
EP1080078B1 (en) 1998-05-22 2006-02-01 Scios Inc. Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6448257B1 (en) 1998-05-22 2002-09-10 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6867209B1 (en) 1998-05-22 2005-03-15 Scios, Inc. Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
JP2002517486A (ja) 1998-06-12 2002-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
ATE266399T1 (de) 1998-08-20 2004-05-15 Smithkline Beecham Corp Neue substituierte triazolverbindungen
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
CA2337755C (en) 1998-09-18 2008-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
JP2002526388A (ja) 1998-10-07 2002-08-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 発作を管理するための新規な処置
AU1909200A (en) 1998-11-04 2000-05-22 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
PT1180518E (pt) 1999-04-23 2007-02-28 Takeda Pharmaceutical Compostos de 5-piridil-1, 3-azole, processo para a sua produção e sua utilização
IL146309A0 (en) 1999-05-21 2002-07-25 Scios Inc Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
CA2374737C (en) 1999-07-09 2008-02-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds
US6541477B2 (en) 1999-08-27 2003-04-01 Scios, Inc. Inhibitors of p38-a kinase
JP2003516314A (ja) 1999-09-17 2003-05-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ライノウイルス感染症におけるｃｓａｉｄの使用
CZ20021743A3 (cs) 1999-10-21 2002-08-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyklické dusíkové heterocykly substituované alkylaminoskupinou jako inhibitory P38 proteinkinázy
KR100523120B1 (ko) 1999-10-21 2005-10-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ38 단백질 키나제 저해제로서 헤테로알킬아미노-치환된이환 질소 헤테로환
EP1233950B1 (en) 1999-11-23 2005-10-05 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/P39 kINASE INHIBITORS
WO2001038312A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p38 KINASE INHIBITORS
EP1248624A4 (en) 1999-11-23 2003-01-22 Smithkline Beecham Corp 3,4-DIHYDRO- (1H) -CHIRAZOLINE-2-ONES AND THE USE THEREOF AS CSBP / P38 KINASE INHIBITORS
ATE296809T1 (de) 1999-11-23 2005-06-15 Smithkline Beecham Corp 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren
EP1242385B1 (en) 1999-12-28 2009-11-25 Pharmacopeia, Inc. Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
US6906067B2 (en) 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
WO2001064676A2 (en) 2000-02-28 2001-09-07 Scios, Inc. INHIBITORS OF p38-α KINASE
AR030053A1 (es) 2000-03-02 2003-08-13 Smithkline Beecham Corp 1h-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-onas y sales, composiciones farmaceuticas, uso para la fabricacion de un medicamento y procedimiento para producirlas
WO2002007772A2 (en) 2000-07-24 2002-01-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Improved oral dosage formulations
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
CN1275964C (zh) 2000-08-31 2006-09-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为细胞增殖抑制剂的7－氧代吡啶并嘧啶
ES2243568T3 (es) 2000-08-31 2005-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag 7-oxo-piridopirimidinas.
WO2002060869A2 (en) 2000-10-19 2002-08-08 Smithkline Beecham Corporation Use of p38 inhibitors for the treatment of inflammation-enhanced cough
EP1337250A2 (en) 2000-10-19 2003-08-27 SmithKline Beecham Corporation Use of p38 inhibitors for the treatment of smoke inhalation
CZ20031125A3 (cs) 2000-10-23 2003-10-15 Smithkline Beecham Corporation Nové sloučeniny
JP2004522713A (ja) 2000-11-17 2004-07-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ｐ３８キナーゼ関連疾患の処置方法およびキナーゼインヒビターとして有用なピロロトリアジン化合物
EP1341782A2 (en) 2000-11-20 2003-09-10 Scios Inc. Inhibitors of p38 kinase
DE60125980T2 (de) 2000-11-20 2007-10-25 Scios Inc., Sunnyvale P38kinase-inhibitoren vom piperidin/piperazin-typ
EP1339708A2 (en) 2000-11-20 2003-09-03 Scios Inc. Indole-type inhibitors of p38 kinase
US20020165286A1 (en) 2000-12-08 2002-11-07 Hanne Hedeman Dermal anti-inflammatory composition
EP1345603A4 (en) 2000-12-20 2004-09-08 Merck & Co Inc P38 KINASE INHIBITORS (HALO-BENZO CARBONYL) HETEROCYCLO- FUSIONNES PHENYL
ATE305303T1 (de) 2001-02-12 2005-10-15 Hoffmann La Roche 6-substituierte pyridopyrimidine
US6667346B2 (en) 2001-02-28 2003-12-23 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Method for protecting cells and tissues from ionizing radiation toxicity with α, β unsaturated aryl sulfones
AP2002002460A0 (en) 2001-03-09 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Novel benzimidazole anti-inflammatory compounds.
CA2440222C (en) 2001-03-09 2008-11-18 Pfizer Products Inc. Triazolopyridines as anti-inflammatory agents
WO2002076954A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2002076463A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
AU2002303145A1 (en) 2001-03-23 2002-10-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2002076984A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
DE60205974T2 (de) 2001-04-04 2006-06-29 Pfizer Products Inc., Groton Neue Benzotriazole mit entzündungshemmender Wirkung
WO2002085405A2 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Merck Patent Gmbh COMBINATION THERAPY USING ANTI-ANGIOGENIC AGENTS AND TNF$g(a)
WO2002090360A1 (en) 2001-05-10 2002-11-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
JP2004536057A (ja) 2001-05-11 2004-12-02 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド ｐ３８インヒビターとして使用する２，５−二置換ピリジン、ピリミジン、ピリダジンおよび１，２，４−トリアジンの誘導体
MXPA03010630A (es) 2001-05-24 2004-03-09 Lilly Co Eli Nuevos derivados de pirrol como agentes farmaceuticos.
WO2002100405A1 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline inhibitors of p38
WO2003000682A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Merck & Co., Inc. (pyrimidyl)(phenyl)substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and pkg kinase inhibiting compounds
JP4510442B2 (ja) 2001-06-26 2010-07-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ＴＮＦ−α発現のＮ−ヘテロ環インヒビター
CA2453147A1 (en) 2001-07-11 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases
CA2454913A1 (en) 2001-08-20 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Parenteral formulations of 1-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2h-pryrazol-3-yl)-3-¬4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-naphthalen-1-yl|-urea and a cyclodextrin
AU2002331179B2 (en) 2001-08-30 2008-04-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrrole compounds as antiinflammatory agents
JP2005507886A (ja) 2001-09-21 2005-03-24 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アンドロゲン受容体調節剤としてのアンドロスタン類
US7205275B2 (en) 2001-10-11 2007-04-17 Amgen Inc. Methods of treatment using specific binding agents of human angiopoietin-2
WO2003032894A2 (en) 2001-10-12 2003-04-24 Pfizer Products Inc. Method of monitoring neuroprotective treatment
GB0124941D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124932D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124928D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20040235728A1 (en) 2001-11-08 2004-11-25 Stoch Selwyn Aubrey Compositions and methods for treating osteoporosis
IL161667A0 (en) 2001-11-09 2004-09-27 Scios Inc Method and composition to treat cystic fibrosis
EP1461758A4 (en) 2001-12-05 2005-10-05 Vertex Pharma CRYSTAL STRUCTURE OF AN MITOGENIC ACTIVATED PROTEIN, KINASE-ACTIVATED PROTEIN, KINASE-2 AND BINDING POCKETS THEREFOR
WO2003049742A1 (en) 2001-12-11 2003-06-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for administering birb 796 bs
NZ533784A (en) 2002-01-03 2006-08-31 Smithkline Beecham Corp Novel pharmaceutical dosage forms and method for producing same
CA2472475C (en) 2002-01-15 2010-05-18 Merck & Co., Inc. 17-hydroxy-4-aza-androstan-3-ones as androgen receptor modulators
DE10203749A1 (de) 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE10203753A1 (de) 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Xanthencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE10203741A1 (de) 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Fluorencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US20040023961A1 (en) 2002-02-11 2004-02-05 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity
CA2474192C (en) 2002-02-12 2011-06-21 Smithkline Beecham Corporation Nicotinamide derivates useful as p38 inhibitors
KR100714519B1 (ko) 2002-03-07 2007-05-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 이환 피리딘 및 피리미딘 ｐ38 키나아제 억제제
NZ534946A (en) 2002-03-13 2007-05-31 Merck & Co Inc Fluorinated 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
US20040122008A1 (en) 2002-09-05 2004-06-24 Protter Andrew A. Treatment of pain by inhibition of p38 MAP kinase
US7101883B2 (en) 2002-03-18 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Uracil derivatives as inhibitors of TNF-α converting enzyme (TACE) and matrix metalloproteinases
US6900208B2 (en) 2002-03-28 2005-05-31 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders
CA2479644A1 (en) 2002-04-03 2003-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazo fused compounds
CA2479520A1 (en) 2002-04-05 2003-10-16 Birgit Jung P38 kinase inhibitors for treating mucus hypersecretion_
US20030225089A1 (en) 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
DE10216339A1 (de) 2002-04-13 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Ester hydroxy-substituierter Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
WO2003087394A1 (en) 2002-04-15 2003-10-23 Glaxo Group Limited A method of identifying a modudator for a serine/theronine kinase
PL373339A1 (en) 2002-04-19 2005-08-22 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
US7388009B2 (en) 2002-04-23 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl-substituted pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
ES2318122T3 (es) 2002-04-23 2009-05-01 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de aril cetona pirrolo-triazina utiles como inhibidores de quinasa.
CA2483164C (en) 2002-04-23 2011-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
CA2484173A1 (en) 2002-04-30 2003-11-13 Merck & Co., Inc. 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
GB0209891D0 (en) 2002-04-30 2002-06-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2003097615A1 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Scios, Inc. TREATMENT OF FIBROPROLIFERATIVE DISORDERS USING TGF-β INHIBITORS
TW200400034A (en) 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
AU2003239508A1 (en) 2002-05-21 2003-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Indole compounds useful as impdh inhibitors
CA2488567A1 (en) 2002-06-11 2003-12-18 Merck & Co., Inc. (halo-benzo carbonyl)heterobicyclic p38 kinase inhibiting agents
DE60310730T2 (de) 2002-07-09 2007-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege
AU2003256783A1 (en) 2002-07-25 2004-02-16 Scios, Inc. METHODS FOR IMPROVEMENT OF LUNG FUNCTION USING TGF-Beta INHIBITORS
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ATE374201T1 (de) 2002-08-06 2007-10-15 Hoffmann La Roche 6-alkoxypyridopyrimidine als inhibitoren der p-38-map-kinase
CA2494824A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated phenyl-naphthalenyl-urea compounds as inhibitors of cytokines involved in inflammatory processes
WO2004014900A1 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Eli Lilly And Company Benzimidazoles and benzothiazoles as inhibitors of map kinase
US20040110755A1 (en) 2002-08-13 2004-06-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with p38 MAP kinase inhibitors and their pharmaceutical compositions
WO2004016267A1 (en) 2002-08-14 2004-02-26 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anticoagulant and fibrinolytic therapy using p38 map kinase inhibitors
AU2003262911A1 (en) 2002-08-29 2004-03-19 Scios Inc. Methods of promoting osteogenesis
PA8579601A1 (es) 2002-08-30 2004-05-07 Pfizer Prod Inc Compuestos antiinflamatorios de di y trifloruro-triazolo-piridinas
US7037923B2 (en) 2002-08-30 2006-05-02 Pfizer, Inc. Alkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
US7005523B2 (en) 2002-08-30 2006-02-28 Pfizer Inc. Cycloalkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5yl]-triazolo-pyridines
US7012143B2 (en) 2002-08-30 2006-03-14 Dombroski Mark A Cycloalkyl-[4-(difluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
MXPA05002123A (es) 2002-08-30 2005-06-06 Pfizer Prod Inc Nuevos procedimientos e intermedios para preparar triazolo-piridinas.
US20040092547A1 (en) 2002-08-30 2004-05-13 Pfizer Inc Alkyl-[4-(difluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
WO2004022712A2 (en) 2002-09-03 2004-03-18 Scios Inc. INDOLE-TYPE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF p38 KINASE
WO2004021979A2 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Smithkline Beecham Corporation PYRROLO[2, 3-d]PYRIMIDINE-4-YL AND PURIN-6-YL UREA COMPOUNDS
US7115644B2 (en) 2002-09-13 2006-10-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds
DE60315677T2 (de) 2002-09-17 2008-06-05 Eli Lilly And Co., Indianapolis Pyrazolopyridin derivate als tgf beta hemmstoffe zur behandlung von krebs
PL376056A1 (en) 2002-09-27 2005-12-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 3,4-disubstituted pyrroles and their for use in treating inflammatory diseases
US7041693B2 (en) 2002-10-04 2006-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
US20050288299A1 (en) 2002-10-09 2005-12-29 Mavunkel Babu J Azaindole derivatives as inhibitors of p38 kinase
JP2006505552A (ja) 2002-10-09 2006-02-16 サイオス インク． ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのアザインドール系誘導体
AU2003286757B2 (en) 2002-11-01 2009-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators
KR20050075028A (ko) 2002-11-18 2005-07-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 다이아지노피리미딘
DE10255040A1 (de) 2002-11-26 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbaminsäureester mit anticholinerger Wirksamkeit
US20040171659A1 (en) 2002-12-06 2004-09-02 Satyanarayana Medicherla Methods for treating diabetes
US7105537B2 (en) 2003-01-28 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company 2-substituted cyclic amines as calcium sensing receptor modulators
JP2006516653A (ja) 2003-02-05 2006-07-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー キナーゼ阻害剤ピロロトリアジンの製造方法
RU2351590C2 (ru) 2003-02-10 2009-04-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения диариламина
US7205322B2 (en) 2003-02-12 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolidine compounds as calcium sensing receptor modulators
PL378111A1 (pl) 2003-02-14 2006-03-06 Smithkline Beecham Corporation Nowe związki
JP2006517580A (ja) 2003-02-14 2006-07-27 ファイザー・プロダクツ・インク 抗炎症化合物としてのトリアゾロピリジン
AU2004215644B2 (en) 2003-02-27 2010-09-02 Palau Pharma, S.A. Pyrazolopyridine derivates
WO2004078116A2 (en) 2003-03-03 2004-09-16 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7030112B2 (en) 2003-03-25 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders
GB0308185D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
CN1774250A (zh) 2003-04-16 2006-05-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为治疗诸如类风湿性关节炎的炎性疾病的p38激酶抑制剂的(6－(苯氧基)－吡啶并[3,4－d]嘧啶－2－基)－胺衍生物
RU2356896C2 (ru) 2003-04-16 2009-05-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные хиназолина
ES2350837T3 (es) 2003-05-01 2011-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de pirazol-amida sustituidos con arilo útiles como inhibidores de quinasas.
GB0320244D0 (en) 2003-05-06 2003-10-01 Aventis Pharma Inc Pyrazoles as inhibitors of tumour necrosis factor
WO2004100874A2 (en) 2003-05-07 2004-11-25 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods of use thereof
JP2006526604A (ja) 2003-06-04 2006-11-24 ファイザー・インク β−２アドレナリン受容体アゴニストとしての２−アミノ−ピリジン誘導体
JP4838121B2 (ja) 2003-06-26 2011-12-14 ノバルティス アーゲー ５員ヘテロ環を基礎とするｐ３８キナーゼ阻害剤
JP2007521292A (ja) 2003-06-30 2007-08-02 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アンドロゲン受容体モジュレータとしての１７−アセトアミド−４−アザステロイド誘導体
AU2004256075B2 (en) 2003-06-30 2008-12-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 17-acetamido-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
WO2005009367A2 (en) 2003-07-17 2005-02-03 Ambit Biosciences Corporation Treatment of diseases with kinase inhibitors
US7153870B2 (en) 2003-07-25 2006-12-26 Pfizer Inc. Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US20050020587A1 (en) 2003-07-25 2005-01-27 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317482D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0317484D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0317516D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
CA2533803A1 (en) 2003-07-29 2005-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers of cyclin-dependent kinase modulation
GB0318814D0 (en) 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
NL1026826C2 (nl) 2003-08-13 2007-01-04 Pharmacia Corp Gesubstitueerde pyridinonen.
CN1838958A (zh) 2003-08-22 2006-09-27 贝林格尔·英格海姆药物公司 治疗慢性阻塞性肺病和肺动脉高血压的方法
US20050053600A1 (en) 2003-09-09 2005-03-10 Lane Thomas E. Methods for treating rheumatoid arthritis
CA2537660A1 (en) 2003-09-10 2005-03-24 Merck & Co., Inc. 17-heterocyclic-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
BRPI0414313A (pt) 2003-09-11 2006-11-07 Kemia Inc inibidores de citocinas
WO2005033072A2 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Scios Inc. Heterocyclic amides and sulfonamides
WO2005032551A1 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Scios Inc. TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASE WITH INHIBITORS OF p38 KINASE
US7232824B2 (en) 2003-09-30 2007-06-19 Scios, Inc. Quinazoline derivatives as medicaments
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
ATE356124T1 (de) 2003-11-13 2007-03-15 Hoffmann La Roche Hydroxyalkylsubstituierte pyrido-7-pyrimidin-7- one
EP1538201A1 (en) 2003-12-02 2005-06-08 F.Hoffmann-La Roche Ag Method for the recombinant production and purification of protein kinases
WO2005060967A1 (en) 2003-12-18 2005-07-07 Pfizer Products Inc. METHODS OF TREATING ACUTE INFLAMMATION IN ANIMALS WITH p38 MAP KINASE INHIBITORS
JP2007514791A (ja) 2003-12-18 2007-06-07 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｐ３８ｍａｐキナーゼインヒビターであるｂｉｒｂ７９６の多形
GB0329275D0 (en) 2003-12-18 2004-01-21 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
KR20070007055A (ko) 2003-12-24 2007-01-12 사이오스 인코퍼레이티드 Ｔｇｆ-베타 억제제를 이용한 악성 신경교종의 치료법
US20060058296A1 (en) 2003-12-24 2006-03-16 Scios, Inc. Treatment of osteolytic lesions associated with multiple myeloma by inhibition of p38 map kinase
US20060052390A1 (en) 2003-12-24 2006-03-09 Scios, Inc. Treatment of multiple myeloma by p38 MAP kinase and proteasome inhibition
US20060079461A1 (en) 2003-12-24 2006-04-13 Scios, Inc. Treatment of multiple myeloma by inhibition of p38 MAP kinase
GB0402143D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0402140D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US20070161677A1 (en) 2004-01-30 2007-07-12 Merck Patent Gmbh Bisarylurea derivatives
TWI332003B (en) 2004-01-30 2010-10-21 Lilly Co Eli Kinase inhibitors
GB0402137D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0402138D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
WO2005080380A1 (en) 2004-02-03 2005-09-01 Eli Lilly And Company Kinase inhibitors
TWI338004B (en) 2004-02-06 2011-03-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
US7652146B2 (en) 2004-02-06 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-carboxamides useful as kinase inhibitors
CA2557398A1 (en) 2004-02-26 2005-09-09 Hans-Peter Buchstaller Benzimidazolyl derivatives as kinase inhibitors
BRPI0508220A (pt) 2004-02-27 2007-07-17 Hoffmann La Roche derivados de pirazol heteroarila fundidos
CA2557268A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1574501A1 (en) 2004-03-11 2005-09-14 Pfizer Limited Quinolinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
CA2558439A1 (en) 2004-03-11 2005-10-06 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for preventing and treating skin and hair conditions
EP1577292A1 (en) 2004-03-17 2005-09-21 Pfizer Limited Phenylaminoethanol derivatives as beta2 receptor agonists
EP1577291A1 (en) 2004-03-17 2005-09-21 Pfizer Limited Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists
CN1950086A (zh) 2004-04-28 2007-04-18 默克公司 作为雄激素受体调节剂的氟化的4－氮杂甾族化合物
CA2566677A1 (en) 2004-05-13 2005-11-24 Intermune, Inc. Combination therapy for treating hepatitis virus infection
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
US7767674B2 (en) 2004-06-23 2010-08-03 Eli Lilly And Company Kinase inhibitors
EP1609789A1 (en) 2004-06-23 2005-12-28 Eli Lilly And Company Ureido-pyrazole derivatives and their use as kinase inhibitors
US7253167B2 (en) 2004-06-30 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060421A1 (es) 2004-08-12 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Procedimiento para preparar un compuesto de pirrolotriazina anilina como inhibidores de cinasa
JP4084836B2 (ja) 2004-08-12 2008-04-30 ファイザー・インク ｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターとしてのトリアゾロピリジニルスルファニル誘導体
JP2008510811A (ja) 2004-08-25 2008-04-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アンドロゲン受容体モジュレーター
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
AR055271A1 (es) 2004-10-05 2007-08-15 Smithkline Beecham Corp Compuesto del acido bifenil carboxilico, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar esta ultima y proceso para prepararlo
JP5089392B2 (ja) 2004-10-13 2012-12-05 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キナーゼ阻害剤としての複素環式置換ビスアリール尿素誘導体
WO2006044860A2 (en) 2004-10-18 2006-04-27 Amgen, Inc. Thiadiazole compounds and methods of use
JP2008518968A (ja) 2004-10-29 2008-06-05 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのｎ−（ピリジン−３−イル）−２−フェニルブタンアミド
WO2006055302A2 (en) 2004-11-04 2006-05-26 Scios Inc. Method of treating myelodysplastic syndromes
WO2006048266A2 (en) 2004-11-04 2006-05-11 Roche Diagnostics Gmbh Gene expression profiling of leukemias with mll gene rearrangements
WO2006051373A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Pfizer Limited Compounds for the treatment of diseases
GB0425057D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Pfizer Ltd L-tartrate salt of N-1-adamantyl-2-{3-[(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]eth yl}amino)propyl]phenyl}acetamide
JP2008520569A (ja) 2004-11-16 2008-06-19 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 卒中を治療するための（２ｒ）−２−プロピルオクタン酸のプロドラッグ
US20080139614A1 (en) 2004-11-23 2008-06-12 Seabrook Guy R Treatment Of Stroke With Histamine H3 Inverse Agonists Or Histamine H3 Antagonists
US20060111416A1 (en) 2004-11-24 2006-05-25 Lane Charlotte A L Octahydropyrrolo[3,4-C]pyrrole derivatives
US20070224662A1 (en) 2004-12-17 2007-09-27 Jun Luo Post-translational modification of proteins in cell-free expression systems
US20060154939A1 (en) 2004-12-24 2006-07-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the Treatment or Prevention of Fibrotic Diseases
PE20061155A1 (es) 2004-12-24 2006-12-16 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona como agentes para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
KR101181692B1 (ko) 2004-12-28 2012-09-19 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 피리미디닐이속사졸 유도체
US20060178388A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
PT1853581E (pt) 2005-02-28 2010-09-09 Merckle Gmbh Derivados de imidazol substituídos por 2-sulfinilo e 2- sulfonilo e respectiva utilização como inibidores de citocina
US7759337B2 (en) 2005-03-03 2010-07-20 Amgen Inc. Phthalazine compounds and methods of use
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
JP2008535822A (ja) 2005-03-25 2008-09-04 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
UY29439A1 (es) 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
US20060235020A1 (en) 2005-04-18 2006-10-19 Soojin Kim Process for preparing salts of 4-[[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide and novel stable forms produced therein
WO2006122230A1 (en) 2005-05-11 2006-11-16 Array Biopharma Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
EP1885181A2 (en) 2005-05-23 2008-02-13 Smithkline Beecham Corporation Inhibition of p38 mark for treatment of obesity
GB0512429D0 (en) 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
US20070032506A1 (en) 2005-07-02 2007-02-08 Peter Giannousis Crystalline forms of (2r-trans)-6-chloro-5[[4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]carbonyl]-n,n, 1-trimethyl-alpha-oxo-1h-indole-3-acetamide monohydrochloride
US7473784B2 (en) 2005-08-01 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
CN101233109A (zh) 2005-08-02 2008-07-30 默克公司 用作雄激素受体调节剂的n-(吡啶-4-基)-2-苯基丁酰胺
WO2007021710A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Heterobicyclic compounds useful as p38 kinase inhibiting agents
US20070049592A1 (en) 2005-08-22 2007-03-01 Geuns-Meyer Stephanie D Bis-aryl urea compounds and methods of use
EP1919877A1 (en) 2005-08-25 2008-05-14 F.Hoffmann-La Roche Ag P38 map kinase inhibitors and methods for using the same
EP1919913A2 (en) 2005-08-25 2008-05-14 F.Hoffmann-La Roche Ag P38 map kinase inhibitors and methods for using the same
MX2008002590A (es) 2005-08-25 2008-03-18 Hoffmann La Roche Inhibidores de la p38-map-cinasa y metodos para el uso de los mismos.
BRPI0615270A2 (pt) 2005-08-25 2009-08-04 Hoffmann La Roche pirazol fundido como inibidores de p38 map cinase
CN101243088B (zh) 2005-08-25 2011-06-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 p38 MAP激酶抑制剂及使用它的方法
TW200745034A (en) 2005-09-01 2007-12-16 Astellas Pharma Inc New compounds
CN101268046B (zh) 2005-09-21 2012-07-25 辉瑞有限公司 作为毒蕈碱性受体拮抗剂的碳酰胺衍生物
EP1940407B1 (en) 2005-09-26 2010-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. N-(4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)butanamides as androgen receptor modulators
WO2007045989A1 (en) 2005-10-20 2007-04-26 Pfizer Limited Pyridyl derivatives useful as h3 ligands
DOP2006000233A (es) 2005-10-28 2007-06-15 Lilly Co Eli Inhibidores de cinasa
TWI325423B (en) 2005-10-28 2010-06-01 Lilly Co Eli Kinase inhibitors
WO2007056016A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Kemia, Inc. Bisamide cytokine inhibitors
JP2009514846A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ファイザー・リミテッド テトラヒドロナフチリジン誘導体
WO2007054896A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
PE20070823A1 (es) 2005-11-15 2007-08-09 Glaxo Group Ltd Sal tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-]pirimidin-7(8h)-ona
NL2000323C2 (nl) 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
WO2007075896A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Kemia, Inc. Heterocyclic cytokine inhibitors
US7514566B2 (en) 2006-01-18 2009-04-07 Amgen, Inc. Thiazole compounds and methods of use
CN101415685B (zh) 2006-01-31 2011-08-24 阿雷生物药品公司 激酶抑制剂及其使用方法
JP2009526037A (ja) 2006-02-09 2009-07-16 ファイザー・リミテッド トリアゾロピリジン化合物
EP1987022A1 (en) 2006-02-10 2008-11-05 Pfizer Products Inc. Pyridinone pyrazole urea and pyrimidinone pyrazole urea derivatives
GB0603684D0 (en) 2006-02-23 2006-04-05 Novartis Ag Organic compounds
CN101395158A (zh) 2006-03-07 2009-03-25 百时美施贵宝公司 可作为激酶抑制剂的吡咯并三嗪苯胺前体药物化合物
EP2026806A2 (en) 2006-03-07 2009-02-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Use of vx-702 for treating rheumatoid arthritis
WO2007107828A2 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Pfizer Limited Amine derivatives
CN101454313A (zh) 2006-03-29 2009-06-10 阿雷生物药品公司 P38抑制剂及其使用方法
US20090124633A1 (en) 2006-04-12 2009-05-14 Alfred Jonczyk N-oxides of heterocyclic substituted bisarylureas for treating kinase-mediated diseases
CA2649543A1 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Amgen Inc. Thieno-[2,3-d]pyrimidine and thieno-pyridazine compounds and methods of use
AU2007257959A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
GB0612026D0 (en) 2006-06-16 2006-07-26 Smithkline Beecham Corp New use
WO2007147103A2 (en) 2006-06-16 2007-12-21 Glaxo Group Limited Novel compounds
JP2009542818A (ja) 2006-06-16 2009-12-03 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
US20100069409A1 (en) 2006-06-16 2010-03-18 Glaxo Group Limited "novel compounds"
JP5244591B2 (ja) 2006-06-28 2013-07-24 あすか製薬株式会社 ピリジルイソオキサゾール誘導体
EP2044957A4 (en) 2006-06-28 2011-01-05 Aska Pharm Co Ltd TREATMENT AGENT FOR INFLAMMATORY BOWEL DISEASE
WO2008011032A1 (en) 2006-07-17 2008-01-24 Amgen Inc. Quinazoline and pyridopyrimidine derivatives as p38 kinase inhibitors
WO2008013823A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Scios Inc. Co-crystals of (2r-trans)-6-chloro-5-[[4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]carbonyl]-n,n,1-trimethyl-alpha-oxo-1h-indole-3-acetamide
JP5275985B2 (ja) 2006-07-28 2013-08-28 オンコノバ・セラピューティックス・インコーポレーテッド 放射線保護α，β不飽和アリールスルホン類の処方
PE20080906A1 (es) 2006-08-17 2008-07-05 Kemia Inc Derivados heteroarilo como inhibidores de citocina
WO2008024391A1 (en) 2006-08-22 2008-02-28 Scios Inc. Pharmaceutical formulations of an indole-type derivative and related methods of use
EA200900337A1 (ru) 2006-10-04 2009-10-30 Пфайзер Лимитед Сульфонамидные производные в качестве адренергических агонистов и мускариновых антагонистов
AU2007307031B2 (en) 2006-10-11 2011-11-24 Amgen Inc. Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use therof
AU2007313295A1 (en) 2006-10-18 2008-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-hydroxy-2-phenyl/thiophenyl propionamides as androgen receptor modulators
EP2086641A2 (en) 2006-10-26 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Egfr kinase inhibitor combinations for the treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US7943617B2 (en) 2006-11-27 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterobicyclic compounds useful as kinase inhibitors
WO2008071665A1 (en) 2006-12-12 2008-06-19 Smithkline Beecham Corporation A nicotinamide derivative useful as p38 kinase inhibitor
WO2008071664A1 (en) 2006-12-12 2008-06-19 Smithkline Beecham Corporation Nicotinamide derivative used as a p38 kinase inhibitor
JP2010513276A (ja) 2006-12-13 2010-04-30 ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド 肺炎症および気管支収縮の治療のための抗炎症シグナル伝達モジュレーター（ＡＩＳＴＭ）およびβ−アゴニストの相互プロドラッグとしてのモノホスフェート
AU2007331199A1 (en) 2006-12-13 2008-06-19 Pfizer Products Inc. Processes for the preparation of 3-(4-(2,4-difluorobenzyloxy)-3-bromo-6-methyl-2-oxopyridin-1 (2H)-yl)-N,4-dimethylbenzamide
WO2008074676A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolo [3, 4 -d] pyrimidine p38 map kinase inhibitors
CN101611024A (zh) 2006-12-20 2009-12-23 百时美施贵宝公司 芳基-取代的吡唑-酰胺化合物的晶形
WO2008089034A2 (en) 2007-01-11 2008-07-24 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors
US8063094B2 (en) 2007-02-08 2011-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-cytokine heterocyclic compounds
US20100015218A1 (en) 2007-02-16 2010-01-21 Vasant Jadhav Compositions and methods for potentiated activity of biologically active molecules
WO2008099615A1 (ja) 2007-02-16 2008-08-21 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. 微粒子油性懸濁液を含む医薬組成物
WO2008104473A2 (en) 2007-02-28 2008-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyriidine derivatives and their use as kinase inhibitors
US8263583B2 (en) 2007-03-16 2012-09-11 Pfizer Limited Hydrochloride salt of 5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5-methyl-2,2-diphenylhexanamide
WO2008137176A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Amgen Inc. Pyrazolo-pyridinone compounds, process for their preparation, and their pharmaceutical use
WO2008136948A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Amgen Inc. Pyrazolo-pyridinone and pyrazolo-pyrazinone compounds as p38 modulators, process for their preparation, and their pharmaceutical use
WO2009011871A2 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of pkb
US7897619B2 (en) 2007-07-17 2011-03-01 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of PKB
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
WO2009015000A1 (en) 2007-07-25 2009-01-29 Array Biopharma Inc. Pyrazole urea derivatives used as kinase inhibitors
WO2009034432A2 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Pfizer Limited Novel compounds active as muscarinic receptor antagonists
US8314131B2 (en) 2007-09-21 2012-11-20 Amgen Inc. Triazole fused heteroaryl compounds and methods of use thereof
NZ585434A (en) 2007-11-30 2012-06-29 Pfizer Ltd Novel glucocorticoid receptor agonists
GB0724258D0 (en) 2007-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Novel combinations
WO2009074518A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Glaxo Group Limited Combinations of prolinamide p2x7 modulators with further therapeutic agents
WO2009078992A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Amgen Inc. Linear tricyclic compounds as p38 kinase inhibitors
WO2009094556A2 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Identification of predictive markers of response to dasatinib in human colon cancer
CA2716124A1 (en) 2008-02-20 2009-08-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder inhalers
US8367671B2 (en) 2008-03-21 2013-02-05 Amgen Inc. Pyrazolo[3.4-B]pyrazine compounds as p38 modulators and methods of use as anti-inflamatory agents
JP2009263234A (ja) 2008-04-21 2009-11-12 Ranbaxy Lab Ltd ホスホジエステラーゼタイプｉｖ阻害剤の組成物
AR072008A1 (es) 2008-06-13 2010-07-28 Merck & Co Inc Compuestos heterobiciclicos como agentes de inhibicion de quinasa p38
EP2307411B1 (en) 2008-06-20 2014-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine compounds useful as kinase inhibitors
US8338604B2 (en) 2008-06-20 2012-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrazine compounds useful as kinase inhibitors
WO2009158446A2 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of ((((4-((5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenyl)amino)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl)carbonyl)(propyl)carbamoyl)oxy)methyl (4-(phosphonooxy)phenyl)acetate, method of preparation and use thereof
WO2009158450A1 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of ((((4-((5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenyl)amino)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl)carbonyl)(propyl)carbamoyl)oxy)methyl (4-(phosphonooxy)phenyl)acetate, preparation and use thereof
US8263623B2 (en) 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
PE20110312A1 (es) 2008-07-15 2011-06-25 Pfizer Ltd Compuestos piperidinicos de esteres del acido bifenil-2-ilcarbamico como antagonistas del receptor muscarinico m3
WO2010007561A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Pfizer Limited Novel compounds active as muscarinic receptor antagonists
ES2387474T3 (es) 2008-08-29 2012-09-24 Amgen, Inc Compuestos de piridazino-piridinona para el tratamiento de enfermedades mediadas por proteína cinasa
WO2010025202A1 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Amgen Inc. PYRIDO[3,2-d]PYRIDAZINE-2(1H)-ONE COMPOUNDS AS P38 MODULATORS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2010038428A1 (ja) 2008-09-30 2010-04-08 武田薬品工業株式会社 タキサン系抗がん剤の置き換え薬
EP2206534A1 (de) 2008-10-09 2010-07-14 c-a-i-r biosciences GmbH Dibenzocycloheptanonderivate und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten
US8772481B2 (en) 2008-10-10 2014-07-08 Amgen Inc. Aza- and diaza-phthalazine compounds as P38 map kinase modulators and methods of use thereof
WO2010042649A2 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Amgen Inc. PHTHALAZINE COMPOUNDS AS p38 MAP KINASE MODULATORS AND METHODS OF USE THEREOF
US20110263647A1 (en) 2009-01-15 2011-10-27 Amgen Inc. Fluoroisoquinoline substituted thiazole compounds and methods of use
US20120129820A1 (en) 2009-02-09 2012-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
EP2396302A2 (en) 2009-02-13 2011-12-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Processes for producing phenyl-6-(1-(phenyl)ureido)nicotinamides)
WO2010093889A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 2-(2, 4-difluorophenyl)-6-(1-(2,6-difluorophenyl)ureido)nicotinamide
GB0902648D0 (en) 2009-02-17 2009-04-01 Argenta Discovery Ltd Pharmaceutical compounds and compositions
EA201190119A1 (ru) 2009-02-17 2012-05-30 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛОПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МАР-КИНАЗЫ p38
WO2010120963A1 (en) 2009-04-16 2010-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Tablet formulation for p38 inhibitor and method
US8513289B2 (en) 2009-05-05 2013-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. P38 kinase inhibiting agents
WO2011025685A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
US20120328609A1 (en) 2009-10-22 2012-12-27 Genentech, Inc. Modulation of Axon Degeneration
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
WO2011083387A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Pfizer Limited Hydrochloride salt of biphenyl-2-yl-carbamic acid 1-{9-[(3-fluoro-4-hydroxy-benzoyl)-methyl-amino]-nonyl}-piperidin-4-yl ester
EP2549867A4 (en) 2010-03-24 2013-08-14 Onconova Therapeutics Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF INJURIES
WO2011119863A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Onconova Therapeutics, Inc. Improved stable aqueous formulation of (e)-4-carboxystyryl-4-chlorobenzyl sulfone
GB201009731D0 (en) 2010-06-10 2010-07-21 Pulmagen Therapeutics Inflamma Kinase inhibitors
AU2011273931B2 (en) 2010-06-28 2015-04-23 Merck Patent Gmbh 2,4- diaryl - substituted [1,8] naphthyridines as kinase inhibitors for use against cancer
EA201300080A1 (ru) 2010-07-05 2013-06-28 Мерк Патент Гмбх Дипиридильные производные, пригодные для лечения заболеваний, индуцированных киназами
WO2012031057A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Bms- 582949 for the treatment of resistant rheumatic disease
US20140255301A1 (en) 2010-11-29 2014-09-11 Mark Chen Methods for detecting neurodegenerative diseases or disorders
AR083868A1 (es) 2010-12-03 2013-03-27 Lilly Co Eli Compuestos de oxazol[5,4-b]piridin-5-ilo
SG193301A1 (en) 2011-03-09 2013-10-30 Merck Patent Gmbh Pyrido [2, 3 - b] pyrazine derivatives and their therapeutical uses
CN103842362B (zh) 2011-05-09 2017-05-24 爱普制药有限责任公司 用于治疗阿尔茨海默氏病的组合物和方法
MY169479A (en) 2011-06-10 2019-04-15 Chiesi Farm Spa Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
US10441577B2 (en) 2011-07-08 2019-10-15 Helmholtz Zentrum Fuer Infektionsforschung Medicament for treatment of liver cancer
PT2780011T (pt) 2011-11-11 2018-05-14 Lilly Co Eli Terapia de combinação para cancro do ovário
WO2013086002A1 (en) 2011-12-05 2013-06-13 Cellworks Research India Private Limited Compositions, process of preparation of said compositions and method of treating cancer
KR101994381B1 (ko) 2011-12-09 2019-06-28 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 키나아제 억제제
CN103974953B (zh) 2011-12-09 2016-06-29 奇斯药制品公司 激酶抑制剂
US9458154B2 (en) 2011-12-09 2016-10-04 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
EP3608317A1 (en) 2012-01-12 2020-02-12 Yale University Compounds & methods for the enhanced degradation of targeted proteins & other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
KR102477065B1 (ko) 2012-03-01 2022-12-13 어레이 바이오파마 인크. 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드의 결정 형태
SG11201404941WA (en) 2012-03-20 2014-10-30 Novartis Ag Use of a pyrazole derivative in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease
CA2871695A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted dipyridylamines and uses thereof
EP2874627A1 (en) 2012-07-17 2015-05-27 Glaxosmithkline LLC Nicotinamide derivate in the treatment of acute coronary syndrome
GB201214750D0 (en) 2012-08-17 2012-10-03 Respivert Ltd Compounds
EP2890701B1 (en) 2012-08-29 2017-03-29 Respivert Limited Kinase inhibitors
GB201215357D0 (en) 2012-08-29 2012-10-10 Respivert Ltd Compounds
US20150225373A1 (en) 2012-08-29 2015-08-13 Respivert Limited Kinase inhibitors
WO2014033446A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Respivert Limited Kinase inhibitors
US9155747B2 (en) 2012-09-13 2015-10-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Isoxazolidine derivatives
WO2014076484A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Respivert Limited Kinase inhibitors
KR20150075115A (ko) 2012-11-30 2015-07-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 브루톤 티로신 키나제의 억제제
US9370527B2 (en) 2012-12-28 2016-06-21 The Regents Of The University Of Michigan Amelioration of intestinal fibrosis and treatment of Crohn's disease
WO2014134313A1 (en) 2013-02-27 2014-09-04 Array Biopharma Inc. Intermediates for use in the preparation of indazole derivatives and processes for the preparation thereof
EP2970190A1 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Respivert Limited Kinase inhibitors
GB201305714D0 (en) 2013-03-28 2013-05-15 Ucl Business Plc Method
KR102340654B1 (ko) 2013-04-02 2021-12-16 옥슬러 액퀴지션즈 리미티드 키나제 저해제
WO2014181213A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Pfizer Inc. Crystalline form of (sa)-(-)-3-(3-bromo-4-((2,4-difluorobenzyl)oxy)-6-methyl-2-oxopyridin-1 (2h)-yl)-n,4-dimethylbenzamide
BR112015029970A2 (pt) 2013-06-06 2017-07-25 Chiesi Farm Spa inibidores de cinase
EP3004087B1 (en) 2013-06-06 2017-08-09 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Derivatives of [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine as p38-map kinase inhibitors
US9359354B2 (en) 2013-06-06 2016-06-07 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
KR20160030206A (ko) * 2013-07-10 2016-03-16 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 사구체 질환을 치료하는데 사용하기 위한 로스마피모드
US9918989B2 (en) 2013-07-12 2018-03-20 The Regents Of The University Of California Combination therapies for malaria
US9814728B2 (en) 2013-09-20 2017-11-14 Saint Louis University Inhibition of DUX4 expression using bromodomain and extra-terminal domain protein inhibitors (BETi)
WO2015072580A1 (ja) * 2013-11-14 2015-05-21 学校法人同志社 細胞増殖促進または細胞障害抑制による角膜内皮治療薬
CA2934199A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Respivert Limited Urea derivatives useful as kinase inhibitors
MX2016008110A (es) 2013-12-20 2016-08-19 Hoffmann La Roche Derivados de pirazol como inhibidores de la cinasa de cremallera de leucina dual (dlk) y usos de los mismos.
MX371312B (es) 2014-02-14 2020-01-24 Respivert Ltd Pirazolil-ureas como inhibidores de quinasas.
KR20160115936A (ko) 2014-02-19 2016-10-06 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 알츠하이머병의 치료를 위한 bace1 저해제로서의 2-아미노-3,5,5-트리플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로피리딘
US20230190750A1 (en) 2014-06-13 2023-06-22 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
US20170204187A1 (en) 2014-06-13 2017-07-20 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
JP6660369B2 (ja) 2014-07-09 2020-03-11 イーアイピー ファーマ， エルエルシー 神経障害を治療する方法
MA40774A (fr) 2014-10-01 2017-08-08 Respivert Ltd Dérivés de diaryle-urée en tant qu'inhibiteurs de kinase p38
US20170209445A1 (en) 2014-10-01 2017-07-27 Respivert Limited Kinase inhibitors
US20180117110A1 (en) 2014-10-03 2018-05-03 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Method of treating cancer
WO2016066687A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Losmapimod for treating copd
WO2016114655A1 (en) * 2015-01-12 2016-07-21 Ry Pharma B.V. Treating neuromuscular or neurologic disease through reducing gabaergic and/or glycinergic inhibitory neurotransmitter overstimulation
WO2016115490A1 (en) * 2015-01-16 2016-07-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of dux4
ES2918975T3 (es) * 2015-02-06 2022-07-21 Association Inst De Myologie Tratamiento de la distrofia facioescapulohumeral
TWI703138B (zh) 2015-02-12 2020-09-01 義大利商吉斯藥品公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物
WO2016142310A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic dlk inhibitors and uses thereof
US20190083470A1 (en) * 2015-03-24 2019-03-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania P38 map kinase inhibitors for treating friedreich's ataxia
JP2016193870A (ja) 2015-04-01 2016-11-17 国立大学法人広島大学 慢性骨髄性白血病治療剤
US9968604B2 (en) 2015-04-16 2018-05-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors
CA2986367A1 (en) * 2015-05-20 2016-11-24 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Combination use of wt1 antigen peptide and immunomodulator
WO2016198698A2 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Cnic Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii P38 inhibitors for the treatment and prophylaxis of liver cancer
MX2018003215A (es) 2015-09-14 2018-06-08 Pfizer Derivados de imidazo[4,5-c]quinolina e imidazo[4,5-c][1,5]naftirid ina novedosos como inhibidores de lrrk2.
WO2017075013A1 (en) 2015-10-26 2017-05-04 Eip Pharma, Llc Methods and compositions for recovery from stroke
US9427439B1 (en) 2015-10-26 2016-08-30 Eip Pharma, Llc Methods and compositions for recovery from stroke
EP3383867B1 (en) 2015-12-03 2021-04-14 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
EP3394058B1 (en) 2015-12-23 2020-10-14 Chiesi Farmaceutici S.p.A. N-[3-(3-{4-[[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy]-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-yl} -ureido)-phenyl]-methanesulfonamide derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
WO2017110093A1 (ja) 2015-12-24 2017-06-29 学校法人同志社 ＴＧＦ－βシグナルに起因する障害を治療または予防するための医薬およびその応用
CN109310768A (zh) 2015-12-29 2019-02-05 得克萨斯大学体系董事会 用于治疗癌症的p38 mapk的抑制
EP3411040A4 (en) * 2016-02-01 2020-07-29 President and Fellows of Harvard College SMALL MOLECULES FOR MASSATELLITE CELL POLLIFERATION
WO2017134053A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyrazole derivatives as phosphoinositide 3-kinases inhibitors
WO2017211830A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Support-Venture Gmbh Pharmaceutical combinations for treating cancer
GB201611712D0 (en) 2016-07-02 2016-08-17 Hvivo Services Ltd Methods and compounds for the treatment or prevention of severe or persistent influenza
EP3582781A4 (en) 2017-02-15 2020-12-09 The University of Melbourne TREATMENT PROCEDURES
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CN114732910A (zh) * 2017-10-05 2022-07-12 弗尔康医疗公司 P38激酶抑制剂降低dux4和下游基因表达以用于治疗fshd
US20200297696A1 (en) 2017-11-21 2020-09-24 Saint Louis University P38 inhibitors for the treatment of fshd
MX2021005843A (es) 2018-11-20 2021-10-01 Fulcrum Therapeutics Inc Composiciones y métodos para aumentar la hemoglobina fetal y tratar la anemia de células falciformes.
US20220079951A1 (en) * 2018-12-20 2022-03-17 Saint Louis University Bet inhibitors for modulating dux4 expression in fshd
EP3938050A1 (en) 2019-03-15 2022-01-19 Fulcrum Therapeutics, Inc. Macrocyclic azolopyridine derivatives as eed and prc2 modulators
TW202227627A (zh) * 2020-09-11 2022-07-16 美商愛羅海德製藥公司 用於抑制DUX4表現之RNAi藥劑、其組合物及使用方法

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