KR20050075028A

KR20050075028A - 다이아지노피리미딘

Info

Publication number: KR20050075028A
Application number: KR1020057008919A
Authority: KR
Inventors: 지안 제프리 첸; 킨-춘 루크
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2002-11-18
Filing date: 2003-11-12
Publication date: 2005-07-19
Also published as: AU2003283393A1; MXPA05005028A; RU2340618C2; US20050261284A1; JP2006514624A; US6943158B2; CN100357293C; CA2506565A1; PL377620A1; BR0316375A; RU2005119281A; WO2004046152A1; CN1714093A; DE60327097D1; EP1565475A1; EP1565475B1; US20040097493A1; ATE427951T1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

화학식 I

상기 식에서,

R¹, R², R³, X¹, X² 및 Ar¹은 명세서 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.

또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 이의 사용방법을 제공한다.

Description

다이아지노피리미딘{DIAZINOPYRIMIDINES}

본 발명은 다이아지노피리미딘, 이의 제조방법, 이를 포함하는 조성물 및 이의 사용방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 피리미도[4,5-e]옥사다이아진에 관한 것이다.

단백질 키나제는 다양한 세포 기능을 조절하는 단백질(효소)의 부류이다. 이는 단백질 기질 상의 특정 아미노산의 인산화를 통해 기질 단백질의 구조를 변경시킴으로써 수득된다. 이러한 구조적인 변경은 기질의 활성 또는 다른 결합 파트너와 상호작용할 수 있는 능력을 조절한다. 단백질 키나제의 효소 활성은 키나제가 포스페이트 기를 기질에 첨가하는 속도를 의미한다. 이는, 예를 들어 시간의 함수로서 생성물로 전환되는 기질의 양을 측정함으로써 평가된다. 기질의 인산화는 단백질 키나제의 활성-부위에서 발생한다.

티로신 키나제는 단백질 기질상에서 아데노신 트리포스페이트의 말단 포스페이트의 티로신 잔기로의 전환을 촉매화시키는 단백질 키나제의 하위단위이다. 이들 키나제는 세포 증식, 분화 및 이주를 유도하는 성장 인자 신호 전달의 전파에 있어서 중요한 역할을 한다.

예를 들어, 섬유아 세포 성장 인자(FGF) 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 종양 촉진된 혈관형성의 중요한 매개체로서 인식되어 왔다. VEGF는 2개의 고 친화성 수용체(이중 하나는 키나제 삽입 영역-함유 수용체(KDR)이다)를 통해 내피세포를 활성화시킨다. 문헌[Hennequin L.F. et. al., J. Med. Chem., 2002, 45, 1300]을 참조한다. FGF는 GFG 수용체(FGFR)를 통한 신호화를 통해 내피세포를 활성화시킨다. 고형 종양은 새로운 혈관의 형성에 따라 좌우된다. 따라서, 성장 신호 변환을 방해하고, 이로써 혈관형성을 저하 또는 방지하는 수용체 FGFR 및 KDR의 억제제는 고형 종양의 예방 및 치료에 있어서 유용한 약물이다. 문헌[Klohs W.E. et. al., Current Opinion in Biotechnology, 1999, 10, 544]을 참조한다.

미토젠-활성 단백질 키나제(MAP)는 이중 인산화에 의해 그의 기질을 활성화시키는 프롤린-관계된 세린/트레오닌 키나제이다. MAP 키나제의 하나의 군은 다양한 이성질체형(예를 들어, p38α, p38β, p38γ 및 p38δ)을 포함하는 p38 키나제 군이다. 다른 키나제 뿐만 아니라 p38 키나제 또한 전사 인자의 인산화 및 활성화에 작용하고, 물리적 및 화학적 스트레스, 전구 염증성 사이토카인 및 박테리아성 지질다당류에 의해 스스로 활성화된다.

보다 중요하게, p38 인산화의 생성물은 TNF 및 IL-1 및 IL-6을 포함하는 염증성 사이토카인, 및 사이클로옥시제나제-2의 생성을 매개하는 것으로 알려져 있다. 이들 사이토카인 각각은 수많은 질환 상태 및 증상에 관련되어 왔다. 예를 들어, TNF-α는 활성화된 단핵세포(monocyte) 및 대식세포(macrophage)에 의해 주로 생성되는 사이토카인이다. 그의 과잉 생성 또는 비제한적 생성은 류머티스성 관절염의 병인을 유발하는 작용에 관련된다. 보다 최근에는, TNF 생성의 억제가 염증, 염증성 장 질환, 알츠하이머병, 크론병, 다발성 경화증 및 천식의 치료에 광범위한 적용되고 있다.

또한, TNF는 HIV, 인플루엔자 바이러스, 및 단순 포진 바이러스 유형-1(herpes simplex virus type-1; HSV-1), 단순 포진 바이러스 유형-2(HSV-2)를 비롯한 허피스 바이러스, 거대세포 바이러스(cytomegalovirus; CMV), 수두 바이러스(varicella-zoster virus; VZV), 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus), 인간 허피스 바이러스-6(HHV-6), 인간 허피스 바이러스-7(HHV-7), 인간 허피스 바이러스-8(HHV-8), 가성 광견병(pseudorabies) 및 비기관지염(rhinotracheitis)과 같은 바이러스성 감염에 관련되어 왔다.

유사하게, IL-1은 활성화된 단핵세포 및 거대세포에 의해 생성되고, 류머티스성 관절염, 발열 및 골 재흡수의 감소를 비롯한 다수의 병태 생리학적 반응에 작용한다.

또한, p38의 병발은 뇌졸중, 알츠하이머병, 골관절염, 폐 손상, 폐혈성 쇼크, 혈관생성, 피부염, 건선 및 아토피성 피부염과 연관된다(문헌[J. Exp. Opin. Ther. Patents, (2000) 10 (1))] 참조).

p38 키나제의 억제에 의한 이들 사이토카인의 억제는 상기 다수의 질환 상태를 조절, 감소 및 완화하는 장점을 갖는다.

다양한 단백질 키나제에 대한 다수의 합성 억제제의 예가 있다. 전형적으로, 키나제 억제제는 단백질 키나제 ATP 결합 부위(또는 "활성화 부위")와 강하게 상호작용함으로써 기질의 인산화를 차단한다. 국제특허 공개공보 제 WO 98/24432 호 및 문헌[Hennequin L.F. et. al., J. Med. Chem., 2002, 45, 1300]을 참조한다. 이들 화합물 다수는 복수개의 표적을 억제한다. PCT 공개공보 제 WO 99/61444 호, 제 WO 02/18380 호 및 제 WO 01/64679 호 및 미국특허 제 6,150,373 호를 참조한다.

그러나, 하나 이상의 유형의 고형 종양을 치료하기 위해 단백질 키나제, 특히 FGF 및 KDR 키나제의 촉매 활성을 억제하는데 효과적인 화합물에 대한 요구가 지속되고 있다. FGF 및 KDR에 대해 선택적인 억제제를 제공하는 것이 특히 바람직하다. 이러한 선택성은 잠재적 수반 독성 및 복수 표적을 억제함으로서 유발될 수 있는 다른 바람직하지 못한 합병증에 있어서 특히 바람직하다. 또한, 이러한 억제제는 유리한 생체이용률 프로필을 갖는 것이 바람직하다.

본 발명의 하나의 양태에서는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 알킬이고;

R²는 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬-치환된 사이클로알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이아노알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 -Y¹-C(O)-Y²-R¹¹(여기서, Y¹ 및 Y²는 독립적으로 부재하거나 알킬렌 기이고, R¹¹은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다)이고;

R³은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이아노알킬, -알킬렌-C(=O)-R⁴(여기서, R⁴는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다) 또는 아실이고;

Ar¹은 아릴이고;

X¹은 O, NR⁵(여기서, R⁵는 수소 또는 알킬이다) 또는 S이고;

X²는 결합, O, NR⁶(여기서, R⁶은 수소 또는 알킬이다), S 또는 CH₂이다.

상기 화학식 I의 화합물 및 이의 전술한 염은 단백질 키나제의 억제제이고, p38 MAP 키나제 및 FGFR 키나제에 대한 효과적인 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 TNF 및 IL-1과 같은 프로-염증성 사이토카인에 의해 매개되는 질환 및 증식성 질환, 예를 들어 암 및 협착증의 치료에 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 p38 MAP 키나제 및 FGFR 키나제 매개 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

또다른 양태에서, 본 발명은 전술한 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

또다른 양태에서, 본 발명은 p38 MAP 키나제 및 FGFR 키나제 매개 질환 또는 상태를 치료하는데 유용한 약제의 제조방법에 관한 것이다.

"아실"이라는 용어는 화학식 -C(O)R(여기서, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이다)의 잔기를 의미한다.

"아실아미노"라는 용어는 화학식 -NR'C(O)R(여기서, R'은 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이고, 이 때 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 페닐알킬은 전술한 바와 같다)의 잔기를 의미한다. 대표적인 예로는 포르밀아미노, 아세틸아미노, 사이클로헥실카보닐아미노, 사이클로헥실메틸-카보닐아미노, 벤조일아미노, 벤질카보닐아미노 등을 들 수 있지만, 이로써 한정되는 것은 아니다.

"알콕시"라는 용어는 화학식 -OR(여기서, R은 전술한 바와 같은 알킬이다)의 잔기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등, 또는 본원에서 구체적으로 예시된 잔기를 의미한다.

"알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 6의 선형 포화 1가 탄화수소 잔기 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 포화 1가 탄화수소 잔기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 펜틸 등, 또는 본원에서 구체적으로 예시된 잔기를 의미한다.

"알킬싸이오"란 용어는 화학식 -SR(여기서, R은 알킬이다)의 기, 예를 들어 메틸싸이오, 에틸싸이오, 부틸싸이오 등, 또는 본원에서 예시된 기를 의미한다.

"알킬설포닐"이란 용어는 화학식 -S(=O)₂R(여기서, R은 알킬이다)의 잔기를 의미한다. 알킬설포닐 기의 예로는 메틸설포닐, 에틸설포닐 등, 또는 본원에서 구체적으로 예시된 잔기를 들 수 있다.

"알콕시카보닐"이란 용어는 화학식 -COOR(여기서, R은 알킬이다)의 잔기를 의미한다. 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등, 또는 본원에서 구체적으로 예시된 잔기를 들 수 있다.

"알킬설포닐옥시"란 용어는 화학식 -OS(O)₂R(여기서, R은 알킬이다)의 잔기를 의미한다.

"카바모일", "N-알킬-카바모일" 및 "N,N-다이알킬카바모일"이란 용어는 화학식 -O-C(=O)-NR₂(여기서, R은 각각 모두 수소이거나, 하나의 R은 수소이고 다른 하나의 R은 알킬이거나, R이 모두 독립적으로 동일하거나 상이한 알킬이다)의 잔기를 의미한다.

"카복스아마이도", "N-모노알킬카복스아마이도" 및 "N-다이알킬카복스아마이도"란 용어는 화학식 -CONR₂(여기서, R은 각각 모두 수소이거나, 하나의 R은 수소이고 다른 하나의 R은 알킬이거나, R이 모두 독립적으로 동일하거나 상이한 알킬이다)의 잔기를 의미한다.

"O-N-알킬카바메이트"란 용어는 화학식 -OC(=O)NHR(여기서, R은 알킬이다)의 잔기를 의미한다.

"알킬렌"이라는 용어는 탄소수 1 내지 6의 선형 포화 2가 탄화수소 잔기 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 포화 2가 탄화수소 잔기, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등, 및 및 본원에서 구체적으로 예시된 잔기를 의미한다.

"아릴"이라는 용어는 독립적으로 알킬, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카보닐, 카복스아마이도, N-모노알킬카복스아마이도, N-다이알킬카복스아마이도, 알킬설포닐옥시, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 메틸렌다이옥시, ??리렌다이옥시 및 아실로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 1가 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 탄화수소 고리를 의미한다. 보다 구체적으로 상기 "아릴"이란 용어는 페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 이들의 유도체, 및 본원에 구체적으로 예시된 잔기를 들 수 있으나, 이로써 한정되는 것은 아니다.

"사이아노알킬"이란 용어는 사이아노 기로 치환된 전술한 바와 같은 알킬 기를 의미한다.

"사이클로알킬"이란 용어는 고리 탄소수 3 내지 7의 포화 1가 사이클릭 탄화수소 잔기, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 4-메틸-사이클로헥실 등, 또는 본원에서 구체적으로 예시된 잔기를 의미한다.

"사이클로알킬알킬"이란 용어는 화학식 -R^aR^b(여기서, R^a는 전술한 바와 같은 알킬렌 기이고, R^b는 전술한 바와 같은 사이클로알킬 기이다)의 잔기, 예를 들어 사이클로헥실메틸 등, 또는 본원에서 구체적으로 예시되는 잔기를 의미한다.

"다이알킬아미노"란 용어는 화학식 -NRR'(여기서, R 및 R'은 독립적으로 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 기이거나, 또는 R 및 R'은 함께 알킬렌 기를 형성한다)의 잔기를 의미한다. 대표적인 예로는 다이메틸아미노, 메틸에틸아미노, 다이(1-메틸에틸)아미노, (메틸)하이드록시에틸)아미노, (사이클로헥실)(메틸)아미노, (사이클로헥실)(에틸)아미노, (사이클로헥실)(프로필)아미노, (사이클로헥실메틸)(메틸)아미노, (사이클로헥실메틸)(에틸)아미노 3-피페리디닐-프로필 등, 또는 본원에서 구체적으로 예시된 화합물을 들 수 있다.

"할로", "할라이드" 및 "할로겐"이란 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로 및 클로로를 의미한다.

"할로알킬"이란 용어는 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 알킬, 예를 들어 -CH₂Cl, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃ 등을 의미한다.

"헤테로알킬"이란 용어는 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -OR^a, -NR^bR^c, 및 S(O)_nR^d(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 상기 정의된 알킬 잔기를 의미하고, 이 때 헤테로알킬 잔기는 탄소 원자를 통해 연결되고; R^a는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; R^b 및 R^c는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; n이 0인 경우 R^d는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우 R^d는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등, 또는 본원에 구체적으로 예시된 화합물을 들 수 있으나, 이들로써 한정되는 것은 아니다.

"헤테로알킬-치환된 사이클로알킬"이란 용어는 사이클로알킬 잔기의 1, 2 또는 2개의 수소 원자가 헤테로알킬 기로 치환되고, 이 때 헤테로알킬 잔기는 탄소-탄소 결합을 통해 사이클로알킬 잔기에 연결되는 전술한 바와 같은 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 대표적인 예로는 1-하이드록시메틸사이클로펜틸, 2-하이드록시메틸사이클로헥실 등, 또는 본원에서 구체적으로 예시된 잔기를 들 수 있다.

"헤테로-치환된 사이클로알킬"이란 용어는 사이클로알킬 잔기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 독립적으로 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 옥소(C=O), 이미노, 하이드록스이미노(=NOH), NR'SO₂R^d(여기서, R'은 수소 또는 알킬이고, R^d는 알킬, 사이클로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다), -X-C(O)R(여기서, X는 O 또는 NR'이고, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, R'은 수소 또는 알킬이다) 또는 -S(O)_nR(여기서, n은 0 내지 2의 정수로서, n이 0이면 R이 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2이면 R은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다)로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환된, 전술한 바와 같은 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 대표적인 예로는 2-, 3- 또는 4-하이드록시사이클로헥실, 2-, 3- 또는 4-아미노사이클로헥실, 2-, 3- 또는 4-메탄설폰아마이도-사이클로헥실 등, 바람직하게는 4-하이드록시사이클로헥실, 2-아미노사이클로헥실 또는 4-메탄설폰아마이도-사이클로헥실, 또는 본원에서 구체적으로 예시된 잔기를 들 수 있다.

"헤테로사이클릴"이란 용어는 고리 원자수 3 내지 8, 바람직하게는 6의 포화 또는 불포화 비-방향족 사이클릭 잔기로서, 고리 원자중 1 또는 2개는 카보닐 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로사이클릴은 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 사이아노알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 아르알킬, -(X)_n-C(O)R(여기서, X는 O 또는 NR'이고, n은 0 또는 1이고, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시(n이 0인 경우), 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, R'은 수소 또는 알킬이다), -알킬렌-C(O)R(여기서, R은 OR 또는 NR'R"이고, R은 수소, 알킬 또는 할로알킬이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이다) 및 -S(O)_nR(여기서, n은 0 내지 2의 정수로서, n이 0인 경우 R은 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우 R은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다)로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 보다 구체적으로, "헤테로사이클릴"이란 용어는 테트라하이드로피라닐, 피페리디노, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디노, 모르폴리노, 싸이오모르폴리노, 싸이오모르폴리노-1-옥사이드, 싸이오모르폴리노-1,1-다이옥사이드, 피롤리닐, 이미다졸리닐, N-메탄설포닐-피페리딘-4-일 및 이들의 유도체, 바람직하게는 모르폴린 또는 본원에 구체적으로 예시된 잔기를 들 수 있으나, 이들로써 한정되는 것은 아니다.

"헤테로사이클릴알킬"이란 용어는 화학식 -R^aR^b(여기서, R^a는 전술한 바와 같은 알킬렌 기이고, R^b는 전술한 바와 같은 헤테로사이클릴 기이다)의 잔기를 의미한다.

"하이드록시알킬"이란 용어는 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기로 치환되고, 이 때 동일한 탄소 원자가 하나 이상의 하이드록시 기를 포함하지 않는, 전술한 바와 같은 헤테로알킬 잔기의 하위단위를 의미한다. 대표적인 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필, 바람직하게는 2-하이드록시에틸, 2,3-다이하이드록시프로필 및 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸, 또는 본원에서 구체적으로 예시된 잔기를 들 수 있다. 따라서, 상기 "하이드록시알킬"이란 용어는 본원에서 헤테로알킬 기의 하위단위를 정의하는데 사용된다.

"이탈기"란 용어는 유기 합성 화학에서 이와 통상 연관되어 사용되는 의미, 즉, 친핵체에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 기로서, 할로(예를 들어, 클로로, 브로모, 및 요오도), 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬카보닐옥시(예를 들어, 아세톡시), 아릴카보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트라이플루오로메탄설포닐옥시, 아릴옥시(예를 들어, 2,4-다이나이트로페녹시), 메톡시, N,O-다이메틸하이드록실아미노 등을 들 수 있다.

"모노알킬아미노"란 용어는 화학식 -NHR(여기서, R은 전술한 바와 같은 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 기이다)의 잔기로서, 예를 들어 메틸아미노, (1-메틸에틸)아미노, 하이드록시에틸아미노, 사이클로헥실아미노, 사이클로헥실메틸아미노, 사이클로헥실에틸아미노 등을 들 수 있다.

"치환되거나 치환되지 않은 페닐"이란 용어는 독립적으로 알킬, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카보닐, 카복스아마이도, N-모노알킬카복스아마이도, N-다이알킬카복스아마이도, 알킬설포닐옥시, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 할로, 나이트로, 사이아노, 아미노, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시 및 아실로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리, 또는 본원에서 구체적으로 예시된 잔기를 의미한다.

"약학적으로 허용가능한 부형제"라는 용어는 일반적으로 안전하고 비-독성이고 생물학적 및 다른 관점에서는 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하며, 수의학적 뿐만 아니라 인간 약학 용도에 적당한 부형제를 들 수 있다. 본원의 명세서 및 청구의 범위에서 사용되는 바와 같이 "약학적으로 허용가능한 부형제"라는 용어는 하나 이상의 이러한 부형제를 포함한다.

화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 보유하고 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 이러한 염으로는 (1) 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로부터 형성되거나, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시-벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글리코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기 산으로부터 형성된 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온과 같은 금속 이온으로 치환되거나, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기로 배위되는 경우 형성된 염을 들 수 있다.

"전구약물"이라는 용어는 포유류 대상에 투여되는 경우 생체내에서 화학식 I의 활성 모약을 방출시키는 임의의 화합물을 지칭한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 생체내에서 개질부가 절단되어 모 화합물을 방출할 수 있도록 화학식 I의 화합물내에 존재하는 하나 이상의 작용기를 개질시킴으로써 제조된다. 전구약물은, 화학식 I의 화합물내에 하이드록시, 아미노, 설피드릴, 카복시 또는 카보닐 기가 생체내에서 절단되어 유리 하이드록실, 아미노, 또는 설피드릴 기를 각각 재발생시키는 임의의 기에 결합된 화합물을 들 수 있다. 전구약물의 예로는, 화학식 I의 화합물 중의 하이드록시 작용기의 에스터(예를 들어, 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 설페이트, 및 벤조에이트 유도체) 및 카바메이트(예를 들어, N,N-디메틸아미노카보닐), 카르복실 작용기의 에스터 기(예를 들어, 에틸 에스터, 모르폴리노에탄올 에스터), 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예를 들면, N-아세틸) N-만니히 염기, 시프 염기 및 거울상 이성질체, 케톤 및 알데하이드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 에놀 에스터 등을 들 수 있다(문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)] 참고).

"보호기"라는 용어는 분자내의 반응성 기에 결합되는 경우 반응성을 차단, 감소 또는 억제하는 원자의 기를 지칭한다. 보호기의 예로는 문헌[T. W. Green and P. G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991) 및 Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)]에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기로는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐(CBZ), 3급-부톡시카보닐(Boc), 트리메틸 실릴(TMS), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐(SES), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(FMOC), 나이트로-베라트릴옥시카보닐(NVOC) 등을 들 수 있다. 대표적인 하이드록시 보호기로는 하이드록시 기가 아실화 또는 알킬화된 것, 예를 들어 벤질과 트리 틸 에터 및 알킬 에터, 테트라하이드로피라닐 에터, 트리알킬실릴 에터 및 알릴 에터를 들 수 있다.

질환을 "치료하는" 또는 질환 상태의 "치료"란 (1) 질환 상태를 예방하는 것, 즉 질환에 노출되거나 질환이 발병하기 쉬운 상태에 있지만 아직 질환의 징후를 경험하거나 질환의 징후가 나타나지 않는 포유류에서 질환의 임상적 증후가 발달하지 못하도록 하는 것; (2) 질환을 억제하는 것, 즉 질환 또는 이의 임상학적 증후의 발달을 억제 또는 감소시키는 것; 및 (3) 질환을 경감시키는 것, 즉 질환 또는 이의 임상학적 증후를 회복시킴을 포함한다.

화학 반응에 있어서, "치료", "접촉" 또는 "반응"이란 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 지시되고/지시되거나 목적하는 생성물을 생성하기 위한 적절한 조건하에서 둘 이상의 물질을 첨가 또는 혼합함을 지칭한다. 이는 지시되고/지시되거나 목적하는 생성물을 생성하는 반응이 필수적으로 초기에 첨가된 2개의 물질의 조합으로부터 직접 발생함을 의미하는 것은 아님을, 즉 궁극적으로 지시되고/지시되거나 목적하는 생성물의 형성을 유도하는, 혼합물에서 생성된 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있음을 이해하여야 한다.

"치료 효과량"이란 질환을 치료하기 위해서 대상에 투여하는 경우 질환에 대해 상기 치료의 효과가 나타나기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 질환, 및 그의 경중도, 치료받는 포유류의 연령 및 체중 등에 따라 변할 것이다.

본원에 사용된 약자는 하기의 의미를 가진다:

MCPBA: m-클로로퍼벤조산

NMP: N-메틸피롤리딘

THF: 테트라하이드로퓨란

DMF: 다이메틸포름아마이드

TLC: 박막 크로마토그래피

EtOAc:에틸아세테이트.

한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 제공한다:

화학식 I

상기 식에서,

R¹, R², R³, X¹, X² 및 Ar¹은 전술한 바와 같다.

상기 화학식 I의 화합물에 있어서, 바람직하게는 R¹은 수소이다.

바람직하게는, R²는 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이다. 보다 바람직하게는, R²는 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이다. 하나의 실시양태에서, R²는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 보다 바람직하게는, R²는 헤테로사이클릴페닐, 알킬싸이오페닐, 알킬설피닐페닐, 알킬설포닐페닐, 페닐, 할로페닐, 하이드록시페닐, 아실페닐, 사이아노페닐, 알콕시카보닐페닐, 카복스아마이도페닐, N-알킬카복스아마이도페닐, N,N-다이알킬카복스아마이도페닐, 알킬설포닐옥시페닐, 카바모일페닐, N-알킬카바모일페닐 및 N,N-다이알킬카바모일페닐이다. 예로는 4-모르폴리노페닐, 3-메틸싸이오페닐, 3-메틸설피닐페닐, 3-메틸설포닐페닐, 페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-아세틸페닐, 3-사이아노페닐, 3-메톡시카보닐-페닐, 3-아마이도페닐, 3-메틸설포닐옥시-페닐, 3-(메틸아마이도)페닐 및 3-N-메틸카바모일페닐을 들 수 있다. 또다른 실시양태에서, R²는 화학식 의 기이다.

바람직하게는, R³은 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로-치환된 사이클로알킬 또는 헤테로알킬이다. 보다 바람직하게는, R³은 메틸, 헤테로알킬(예를 들어, 1-메틸-하이드록시프로필 또는 2-다이메틸아미노에틸), 헤테로-치환된 사이클로알킬(예를 들어, 3-메톡시-사이클로펜틸) 또는 헤테로사이클릴이다.

바람직하게는, X¹은 바람직하게는 CH₂ 또는 O이다. 보다 바람직하게는, X¹은 O이다.

바람직하게는, X²는 결합, NR⁶(여기서, R⁶은 수소 또는 알킬이다) 또는 CH₂이다. 보다 바람직하게는, X²는 결합이다.

바람직하게는, Ar¹은 독립적으로 할로겐, 알킬(바람직하게는 메틸), 트라이플루오로메틸, 알콕시(바람직하게는 메톡시), 트라이플루오로메톡시, 사이아노, 나이트로, 아미노 또는 다이알킬아미노(바람직하게는 다이메틸아미노)중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 특정 실시양태에서, Ar¹은 2-할로페닐, 4-할로페닐, 2,4-다이할로페닐, 2,6-다이할로페닐, 2-알킬페닐(바람직하게는 2-메틸페닐), 1-알콕시페닐, 2-알콕시페닐, 4-알콕시페닐, 3,5-다이알콕시페닐, 2-할로-5-알콕시페닐 또는 2-다이알킬아미노-6-플루오로페닐이다. 또다른 실시양태에서, Ar¹은 2,5-다이클로로페닐이다.

또한, 전술한 바람직한 기의 조합으로 다른 바람직한 실시양태를 구성할 수 있다. 예를 들어, 특히 바람직한 실시양태에서, R¹은 수소이고, R²는 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 알킬이고, R³은 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴이고, X¹은 O이고, X²는 결합이고, Ar¹은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 이러한 방식으로, 다양한 바람직한 화합물이 본 발명의 범주내에 포함된다.

화학식 I의 일부 대표적인 화합물을 하기 표 1a 내지 1f에 기재한다:

R¹, R² 및 R³에 상응하는 기의 추가의 예는 미국특허 제 US 2003-0171584 호(본 발명의 화합물에서 R¹ 및 R²는 상기 미국특허의 화합물의 R² 및 R¹에 상응한다)에서 찾아볼 수 있다. 또한, R¹ 및 R²에 상응하는 기의 추가의 예는 미국특허 제 6,451,804 호 및 미국특허 제 6,506,749 호에서 찾아볼 수 있다. 예로는, 3-하이드록시-2-메틸프로필-2-일, 3-하이드록시-프로프-2-일, 2-하이드록시프로필, 2,3-다이하이드록시프로필, 2,4-다이하이드록시부틸, 2-카복시-1-메틸에틸, 1-하이드록시부트-2-일, 1,3-다이하이드록시프로프-2-일, 1-하이드록시메틸-사이클로펜트-1-일, 1-하이드록시메틸-사이클로헥스-1-일, 4-하이드록시사이클로헥실, 4-메톡시사이클로헥실, 4-(2-메톡시에틸)-사이클로헥실, 4-하이드록시-사이클로헥실메틸, 4-(2,3-다이하이드록시프로폭시)-사이클로헥실, 4-아세톡시-사이클로헥실, 4-카바모일옥시-사이클로헥실, 4-(N-메틸)카바모일옥시-사이클로헥실, 4-알릴옥시-사이클로헥실, 4-메톡시카보닐옥시-사이클로헥실, 벤질, 4-옥소-사이클로헥실, 1,4-다이옥사스파이로[4.5]데크-8-일, 3-하이드록시메틸-3-메틸-1,5-다이옥사스파이로[5.5]운데크-7-일, 2,4-다이옥소-1,3-다이아자스파이로[4.5]데크-8-일, 4-하이드록시아미노-사이클로헥실, 4-아미노사이클로헥실, 4-메탄설포닐아미노-사이클로헥실, 4-N,N-다이메틸설파밀아미노-사이클로헥실, 피페리딘-4-일, N-벤질피페리딘-4-일, N-(2-하이드록시에틸)-피페리딘-4-일, N-(2,3-다이하이드록시프로필)-피페리딘-4-일, N-(2-사이아노에틸)-피페리딘-4-일, N-(사이아노-메틸)-피페리딘-4-일, 4-에톡시카보닐-피페리딘-4-일, 1-카바모일메틸-피페리딘-4-일, 1-(2-메톡시카보닐)에틸-피페리딘-4-일, 1-카바모일메틸-피페리딘-4-일메틸, 1-(2-메톡시-카보닐)에틸-피페리딘-4-일메틸, 1-메탄설포닐-피페리딘-4-일, 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-피페리딘-4-일, 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-사이아노에틸)-피페리딘-4-일, 1-(2-사이아노에틸)-피페리딘-4-일메틸, 테트라하이드로피란-4-일, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-아세틸-페닐, 3-사이아노페닐, 3-메톡시카보닐-페닐, 3-카바모일페닐, 3-(t-부틸-다이메틸실릴옥시)페닐, 3-하이드록시페닐, 3-메탄설포닐옥시페닐, 3-(N-메틸카바모일)페닐, 3-(N,N-다이메틸카바모일옥시)페닐, 3-메틸싸이오페닐, 3-메탄설피닐페닐, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 2-(N,N-다이에틸아미노)에틸, 2-(N,N-다이메틸아미노)에틸, 피페리드-4-일, 1,3-다이에톡시-프로프-2-일, 2,2,2,-트라이플루오로에틸, 에톡시카보닐메틸, 카복시메틸, N,N-다이메틸카바모일-메틸, 2-메틸싸이오에틸, 3-(N,N-다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로필, 1-메틸피페리드-4-일, 사이아노메틸, 메톡시카보닐메틸, 2-(트라이아이소프로필실릴옥시)에틸, 2-하이드록시에틸, 2-트라이메틸-실릴에틸옥시메틸, 2-(피레리딘-1-일)에틸, 3-(피페리딘-1-일)프로필, 2-(모르폴린-4-일)에틸, 3-(모르폴린-4-일)프로필, 2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)에틸, 2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)에틸 및 1,1-다이옥소-테트라하이드로싸이오펜-3-일을 들 수 있으나, 이들로써 한정되지는 않는다.

보다 구체적으로, 본 발명은

(i) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

화학식 I

[상기 식에서,

R¹은 수소 또는 알킬이고;

R²는 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬-치환된 사이클로알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이아노알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 화학식 -Y¹-C(O)-Y²-R¹¹(여기서, Y¹및 Y²는 독립적으로 부재하거나 알킬렌 기이고, R¹¹은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다)의 기이고;

R³은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르아킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이아노알킬, -알킬렌-C(=O)-R⁴(여기서, R⁴는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다) 또는 아실이고;

Ar¹은 아릴이고;

X¹은 O, NR⁵(여기서, R⁵는 수소 또는 알킬이다) 또는 S이고;

X²는 결합, O, NR⁶(여기서, R⁶은 수소 또는 알킬이다), S 또는 CH₂이다.]

(ii) 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 상기 (i)의 화합물;

(iii) X¹이 O인 상기 (ii)에 따른 화합물;

(iv) R¹이 수소인 상기 (iii)에 따른 화합물;

(v) R³이 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로-치환된 사이클로알킬 또는 헤테로알킬인 상기 (iv)에 따른 화합물;

(vi) R³이 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로-치환된 사이클로알킬 또는 헤테로알킬인 상기 (v)에 따른 화합물;

(vii) R²가 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴인 상기 (iv)에 따른 화합물;

(viii) R²가 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 상기 (vii)에 따른 화합물;

(ix) R²가 헤테로사이클릴페닐, 알킬싸이오페닐, 알킬설피닐페닐, 알킬설포닐페닐, 페닐, 할로페닐, 하이드록시페닐, 아실페닐, 사이아노페닐, 알콕시카보닐페닐, 카복스아마이도페닐, N-알킬카복스아마이도페닐, N,N-다이알킬카복스아마이도페닐, 알킬설포닐옥시페닐, 카바모일페닐, N-알킬카바모일페닐 또는 N,N-다이알킬카바모일페닐인 상기 (viii)에 따른 화합물;

(x) R³이 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로-치환된 사이클로알킬 또는 헤테로알킬인 상기 (ix)에 따른 화합물;

(xi) Ar¹이 2-할로페닐, 4-할로페닐, 2,4-다이할로페닐, 2,6-다이할로페닐, 2-알킬페닐, 1-알콕시페닐, 2-알콕시페닐, 4-알콕시페닐, 3,5-다이알콕시페닐, 2-할로-5-알콕시페닐 또는 2-다이알킬아미노-6-플루오로페닐인 상기 (vii)에 따른 화합물;

(xii) R¹이 수소인 상기 (ii)에 따른 화합물;

(xiii) R²가 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴인 상기 (xii)에 따른 화합물;

(xiv) R³이 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로-치환된 사이클로알킬 또는 헤테로알킬인 상기 (xiii)에 따른 화합물;

(xv) Ar¹이 2-할로페닐, 4-할로페닐, 2,4-다이할로페닐, 2,6-다이할로페닐, 2-알킬페닐, 1-알콕시페닐, 2-알콕시페닐, 4-알콕시페닐, 3,5-다이알콕시페닐, 2-할로-5-알콕시페닐 또는 2-다이알킬아미노-6-플루오로페닐인 상기 (xiv)에 따른 화합물;

(xvi) X²가 결합 또는 CH₂인 상기 (i)에 따른 화합물;

(xvii) R³이 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로-치환된 사이클로알킬 또는 헤테로알킬인 상기 (xvi)에 따른 화합물;

(xviii) R¹이 수소인 상기 (xvii)에 따른 화합물 및 R²가 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로-치환된 사이클로알킬인 상기 (xviii)에 따른 화합물;

(xix) X¹이 O인 상기 (xix)에 따른 화합물;

(xx) (a) 상기 (i)의 화합물, 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물;

(xxi) 치료 효과량의 상기 (i)의 화합물을 p38 MAP 키나제 매개 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 p38 MAP 키나제 매개 질환을 치료하는 방법;

(xxii) p38 매개 질환이 관절염, 크론병, 염증성 장 질환, 성인성 호흡곤란 증후군 또는 만성 폐쇄성 폐 질환인 상기 (xxii)에 따른 방법;

(xxiii) p38 매개 질환이 알츠하이머병인 상기 (xxii)에 따른 방법;

(xxiv) 효과량의 상기 (i)의 화합물을 FGFR 키나제 매개 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 FGFR 키나제 매개 질환을 치료하는 방법;

(xxv) FGFR 키나제 매개 질환이 아테롬성 동맥 경화증, 협착증 또는 암인 상기 (xxv)에 따른 방법;

(xxvi) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R¹R²NH의 아민 화합물과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법;

화학식 I

[상기 식에서,

R¹은 수소 또는 알킬이고;

R²는 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬-치환된 사이클로알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이아노알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 화학식 -Y¹-C(O)-Y²-R¹¹(여기서, Y¹ 및 Y²는 독립적으로 부재하거나 알킬렌 기이고, R¹¹은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다)의 기이고;

R³은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이아노알킬, -알킬렌-C(=O)-R⁴(여기서, R⁴는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다) 또는 아실이고;

Ar¹은 아릴이고;

X¹은 O, NR⁵(여기서, R⁵는 수소 또는 알킬이다) 또는 S이고;

X²는 결합, O, NR⁶(여기서, R⁶은 수소 또는 알킬이다), S 또는 CH₂이고;

n은 0 내지 2의 정수이고;

R⁷은 알킬 기이다.]

(xxvii) R¹이 수소이고; R²는 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이고; R³은 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로치환된-사이클로알킬 또는 헤테로알킬이고; Ar¹은 아릴이고; X¹은 O이고; X²는 결합이고; n은 1 또는 2인, 상기 (xxvi)에 따른 방법;

(xxix) 하기 화학식 II의 화합물;

화학식 II

[상기 식에서,

n은 0, 1 또는 2이고;

R⁷은 알킬이고;

Ar¹은 아릴이고;

X¹은 O, NR⁵(여기서, R⁵는 수소 또는 알킬이다) 또는 S이고;

X²는 결합, O, NR⁶(여기서, R⁶은 수소 또는 알킬이다), O 또는 CH₂이다.]

(xxx) R³이 메틸인 상기 (x)에 따른 화합물;

(xxxi) R²가 4-(모르폴린-4-일)페닐인 상기 (xxx)에 따른 화합물;

(xxxii) Ar¹이 2-브로모페닐인 상기 (xxxi)에 따른 화합물;

(xxxiii) Ar¹이 2,6-다이클로로페닐인 상기 (xxxi)에 따른 화합물;

(xxxiv) R²가 3-메틸설피닐페닐인 상기 (xxx)에 따른 화합물; 및

(xxxv) Ar¹이 2-브로모페닐인 상기 (xxxiv)에 따른 화합물을 제공한다.

또한, 본 발명의 보다 특정한 실시양태는 다음과 같다:

(A) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

화학식 I

[상기 식에서,

R¹은 수소 또는 알킬이고;

Ar¹은 아릴이고;

X¹은 O, NR⁵(여기서, R⁵는 수소 또는 알킬이다) 또는 S이고;

(B) 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 상기 (A)에 따른 화합물:

화학식 Ia

(C) X¹이 O인 상기 (A) 또는 (B)에 따른 화합물;

(D) R¹이 수소인 상기 (A) 내지 (C) 중 어느 하나에 따른 화합물;

(E) R³이 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로-치환된 사이클로알킬 또는 헤테로알킬인 상기 (A) 내지 (D) 중 어느 하나에 따른 화합물;

(F) R³이 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로-치환된 사이클로알킬 또는 헤테로알킬인 상기 (A) 내지 (E)중 어느 하나에 따른 화합물;

(G) R³이 알킬인 상기 (A) 내지 (F) 중 어느 하나에 따른 화합물;

(H) R²가 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴인 상기 (A) 내지 (G) 중 어느 하나에 따른 화합물;

(I) R²가 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 상기 (A) 내지 (H) 중 어느 하나에 따른 화합물;

(J) R²가 헤테로사이클릴페닐, 알킬싸이오페닐, 알킬설피닐페닐, 알킬설포닐페닐, 페닐, 할로페닐, 하이드록시페닐, 아실페닐, 사이아노페닐, 알콕시카보닐페닐, 카복스아마이도페닐, N-알킬카복스아마이도페닐, N,N-다이알킬카복스아마이도페닐, 알킬설포닐옥시페닐, 카바모일페닐, N-알킬카바모일페닐 또는 N,N-다이알킬카바모일페닐인 상기 (A) 내지 (I) 중 어느 하나에 따른 화합물;

(K) R²가 헤테로사이클릴페닐, 알킬싸이오페닐, 알킬설피닐페닐, 알킬설포닐페닐, 페닐 또는 할로페닐인 상기 (A) 내지 (J) 중 어느 하나에 따른 화합물;

(L) Ar¹이 2-할로페닐, 4-할로페닐, 2,4-다이할로페닐, 2,6-다이할로페닐, 2-알킬페닐, 1-알콕시페닐, 2-알콕시페닐, 4-알콕시페닐, 3,5-다이알콕시페닐, 2-할로-5-알콕시페닐 또는 2-다이알킬아미노-6-플루오로페닐인 상기 (A) 내지 (K) 중 어느 하나에 따른 화합물;

(M) (a) 상기 (A) 내지 (L) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물;

(N) 효과량이 상기 (A) 내지 (L) 중 어느 하나에 따른 화합물을, 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는 p38 MAP 키나제 매개 질환을 치료하는 방법;

(O) p38 매개 질환이 관절염, 크론병, 염증성 장 질환, 성인성 호흡곤란 증후군 또는 만성 폐쇄성 폐 질환인 상기 (N)에 따른 방법;

(P) p38 매개 질환이 알츠하이머병인 상기 (N)에 따른 방법;

(Q) 효과량의 상기 (A) 내지 (L) 중 어느 하나에 따른 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, FGFR 키나제 매개 질환을 치료하는 방법;

(R) FGFR 키나제 매개 질환이 아테롬성 동맥 경화증, 협착증 또는 암인 상기 (Q)에 따른 방법;

(S) 상기 (N) 내지 (R) 중 어느 하나에 정의된 질환을 치료하거나 일반적으로 암을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서, 상기 (A) 내지 (L) 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도;

(T) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R¹R²NH의 아민 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 (A) 내지 (L) 중 어느 하나에 따른 화합물의 제조방법;

화학식 II

[상기 식에서,

R¹은 수소 또는 알킬이고;

Ar¹은 아릴이고;

X¹은 O, NR⁵(여기서, R⁵는 수소 또는 알킬이다) 또는 S이고;

n은 0 내지 2의 정수이고;

R⁷은 알킬 기이다.]

(U) 하기 화학식 II의 화합물:

화학식 II

[상기 식에서,

n이 0, 1 또는 2이고;

R⁷은 알킬이고;

Ar¹은 아릴이고;

X¹은 O, NR⁵(여기서, R⁵는 수소 또는 알킬이다) 또는 S이고;

(V) R³이 메틸인 상기 (K)에 따른 화합물;

(W) R²가 4-(모르폴린-4-일)페닐인 상기 (V)에 따른 화합물;

(X) Ar¹이 2-브로모페닐인 상기 (W)에 따른 화합물;

(Y) Ar¹이 2,6-다이클로로페닐인 상기 (W)에 따른 화합물;

(Z) R²가 3-메틸설피닐페닐인 상기 (V)에 따른 화합물; 및

(ZA) Ar¹이 2-브로모페닐인 상기 (Z)에 따른 화합물이다.

본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태, 및 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로서 존재할 수 있으며, 이는 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 전술한 바와 같이, 본 발명은 상기 화합물의 모든 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화합물의 전구약물 형태 및 순수 키랄 형태 또는 혼합물의 다른 형태들의 라세미 혼합물을 모두 포함하는 모든 입체이성질체를 포함한다.

본 발명의 일부 화합물은 호변체로서 존재할 수도 있으며, 이 또한 본 발명의 범주에 포함된다.

화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 추가로 형성할 수 있다. 이들의 모든 형태 또한 본 발명의 범주에 포함된다.

화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬산, 요오드산, 인 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염, 및 지방족 모노- 및 다이카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸다이오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 이러한 염은 설페이트, 파이로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 나이트레이트, 포스페이트, 모노하이드로젠포스페이트, 다이하이드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 아이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말리에이트, 타타레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예를 들어 아르기네이트, 아스파테이트, 글루타메이트 등 및 글루코네이트, 갈락투로네이트도 고려된다(문헌[Berge et al., "Pharmaceutical Salt", J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조).

염기성 화합물의 산 부가 염은 유리 염기형을 충분한 양의 바람직한 산과 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 생성함으로써 제조될 수 있다. 유리 염기형은 염형을 염기와 접촉시키고 통상적인 방식으로 유리 염기를 분리함으로써 재생될 수 있다. 유리 염기형은 극성 용매에서의 용해성과 같은 임의의 물리적 특성에서 그들의 각각의 염형과 다소 상이할 수 있으나, 그 외에는 본 발명의 목적을 위하여 그들의 각각의 유리 염기와 동등하다.

약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 알칼리 및 알칼리 토금속 이온 또는 유기 아민과 같은 금속 이온 또는 아민과 함께 형성될 수 있다. 양이온으로 사용되는 금속 이온의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등을 포함한다. 적당한 아민의 예는 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이다(예를 들어, 베르게 등의 상기 문헌 참조).

산성 화합물의 염기 부가 염은 유리 산형을 충분한 양의 바람직한 염기와 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 생성함으로써 제조될 수 있다. 유리 산형은 염형을 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 유리 산을 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 유리 산형은 극성 용매에서의 용해성과 같은 임의의 물리적 특성에서 그들의 각각의 염형과 다소 상이할 수 있으나, 그 외에는 본 발명의 목적을 위하여 그들의 각각의 유리 산과 동등하다.

본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다:

화학식 II

상기 식에서,

R³, X¹, X² 및 Ar¹은 전술한 바와 같고;

n은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1, 보다 바람직하게는 1이고;

R⁷은 알킬이다.

화학식 II의 화합물은 후술되는 화학식 I의 화합물의 제조에 유용하다.

본 발명의 화합물은 당 분야의 숙련자들에게 익히 공지된 과정을 사용한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 반응식 1은 본 발명의 화학식의 제조방법을 설명한다:

화합물(1)(X=Br: 문헌[Barrett, H.W.; Goodman, I.; Ditter, K., J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 1753] 참조, X=I: 문헌[Sakamoto, Y.; Kondo, U.; Watanabe, R.; Yamanaka, H., Chem. Pharm. Bull., 1986, 34, 2719] 참조)을 알킬 하이드라진으로 처리하여 화합물(2)를 수득한 후, 아실화하여 화합물(3)의 화합물을 수득한다. 화합물(3)을 나트륨 하이드록사이드 및 트라이에틸아민의 존재하에 고리화시켜 화합물(4)을 수득한다(문헌[Elliott, A.J.; Gibson, M.S., J. Org. Chem. 1980, 45, 3677] 참조). 반응은 전형적으로 120℃의 DMF 또는 NMP 중에서 수행된다.

화합물(4)을 산화제, 예를 들어 3-클로로퍼벤조산(즉, MCPBA) 및 옥손(상표명)으로 산화시켜 설폰(5)을 수득하고, 이를 다양한 표적 화합물로 전환시킬 수 있다. 전형적으로 화합물(5)의 산화는 산화 조건하에서 불활성 용매중에서 수행된다. 예를 들어, MCPBA가 산화제로서 사용되는 경우, 용매는 바람직하게는 할로겐화된 지방족 탄화수소, 특히 다이클로로메탄이다. 옥손(상표명)이 산화제로서 사용되는 경우, 전형적인 용매는 물 및/또는 테트라하이드로퓨란이다. 반응 온도는 사용되는 용매에 따라 좌우된다. 유기 용매의 경우, 반응 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 실온이다. 용매로서 물이 사용되는 경우, 반응 온도는 일반적으로 약 0 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 실온이다.

화합물(5)을 화학식 R¹R²NH(여기서, R¹ 및 R²는 전술한 바와 같다)의 아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다. 이 반응은 용매의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 편리하게는, 상기 반응은 약 0 내지 약 200℃, 보다 바람직하게는 약 실온 내지 약 150℃의 온도에서 수행된다.

다르게는, R³이 아릴인 화학식 I의 화합물이 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다:

상기 화합물(1)을 화합물(6)과 반응시켜 화합물(3)을 수득한다. 나머지 단계는 상기 반응식 1과 유사하다.

당분야의 숙련자는 상기 반응식의 특정한 개질이 본 발명의 범주에 포함됨을 이해할 것이다. 예를 들어, 특정 단계는 특정 반응 조건에서 상용되지 않는 작용기에 대해 보호기를 사용할 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 염기성 화합물과 산의 약학적으로 허용가능한 염은, 약제, 예를 들어 약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로(예를 들어, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁액의 형태로), 비강으로(예를 들어, 비강 분무액의 형태로), 또는 직장으로(예를 들어, 좌제의 형태로) 투여될 수 있다. 하지만, 이들은 또한 비경구로(예를 들어, 주사 용액의 형태로) 투여될 수도 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 전술한 약학적으로 허용가능한 염은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 유기 또는 무기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적당한 담체는, 예를 들어 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 일반적으로 담체를 필요로 하지 않는다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적당한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 좌제를 위한 적당한 담체는, 예를 들어 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.

또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 변화를 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 화학식 I의 화합물 및 이의 전술한 약학적으로 허용가능한 염 외에도 치료적으로 가치있는 물질을 포함할 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 기본 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 이와 부합성인 약학적 담체 물질과 관련된 산과 함께 포함하는 약제가 또한, 하나 이상의 이러한 화합물 또는 염 및, 필요에 따라 하나 이상의 기타 치료적으로 가치있는 물질을 이와 부합성인 약학적 담체와 함께 생약 투여형으로 주입하는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법과 같이 본 발명의 목적이다.

전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이의 전술한 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명에 따라서 치료적 활성 물질로서, 특히 항염증제로서 또는 이식 수술 후의 이식 거부 반응의 예방을 위하여 사용될 수 있다. 투여량은 광범위한 한계 내에서 변화할 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우에 개별적인 요구 맞춰질 수 있다. 일반적으로, 성인에게 투여하는 경우 적절한 일일 투여량은 약 0.1mg/kg 내지 약 100mg/kg, 바람직하게 약 0.5mg/kg 내지 약 5mg/kg이다. 일일 투여량은 단독 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있고, 또한 이전에 언급된 상한선은 지시에 따라 초과될 수 있다.

마지막으로, 본 발명의 목적은 또한 특히 염증성, 면역성, 종양학성, 기관지폐, 피부 및 심혈관 장애의 치료 또는 예방에서, 천식, 중추 신경계 장애 또는 당뇨 합병증의 치료에서 또는 이식 수술 후의 이식 거부 반응의 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 전술한 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다.

화학식 I의 화합물은 인간, 또는 기타 포유류에서 과잉의 또는 비제한적 TNF 또는 p38 키나제 생성에 의해 악화되거나 유발되는 임의의 장애 또는 질환 상태의 치료에 유용하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명은 유효한 사이토카인을 방해하는 양의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 호변체를 투여하는 것을 포함하는, 사이토카인-매개 질환의 치료 방법을 제공한다.

화학식 I의 화합물은 환자에서 염증의 치료, 및 발열의 치료를 위한 해열제로서 유용하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 또한 류머티스성 관절염, 척추관절염(spondyloarthropathies), 통풍성 관절염, 골관절염(osteoarthritis), 전신성 홍반성 난창(systemic lupus erythmatosus), 청소년성 관절염(juvenile arthritis) 및 기타 관절염 증상을 포함하나, 이에 한정되지 않는 관절염의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 성인성 호흡 곤란 증후군, 폐 사르코이도시스증(pulmonary sarcoidosis), 천식, 규폐증(silicosis), 및 만성 폐 염증 질환을 비롯한 폐 장애 또는 폐 염증의 치료에 유용하다. 추가로, 본 발명의 화합물은 또한 패혈증, 패혈성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 말라리아, 수막염, 감염 또는 악성 종양에 의한 악액질(cachexia), 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)에 의한 악액질, AIDS, ARC(AIDS 관련 복합증), 폐렴, 및 허피스 바이러스를 비롯한, 바이러스성 및 박테리아성 감염을 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 골다공증과 같은 골 재흡수 질환, 내독소 쇼크, 독소 쇼크 증후군, 재관류 장애, 자가면역 질환(이식편 대 숙주 반응 및 동종 이식 거부 반응을 포함함), 심혈관 질환(동맥경화증, 혈전증, 울혈성 심부전, 및 심장 재관류 장애를 포함함), 신장 재관류 장애, 간 질환 및 신염, 및 감염으로 인한 근육통의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 인플루엔자, 다발성 경화증, 암, 당뇨병, 전신성 홍반성 낭창(SLE), 피부-관련 증상(예를 들어, 건선, 습진, 화상, 피부염, 켈로이드 형성 및 상처 조직 형성)의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 대장 증후군 및 궤양성 대장염과 같은 위장관 증상의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 망막염(retinitis), 망막증(retinopathies), 포도막염(uveitis), 안구 눈부심(ocular photophobia), 및 눈 조직의 급성 손상과 같은 안과 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 종양(neoplasia); 전이(metastasis); 각막 이식 거부 반응, 결막 혈관 신생(ocular neovascularization), 손상 또는 감염 후의 혈관 신생을 비롯한 망막 혈관 신생(retinal neovascularization), 당뇨성 망막증, 후수정체 섬유증식증(retrolental fibroplasia) 및 혈관 신생성 녹내장과 같은 안과 증상; 위궤양과 같은 궤양성 질환; 유아 혈관종(infantile hemangiomas), 비인두의 혈관 섬유종(angiofibroma) 및 골의 무혈성 괴사(avascular necrosis)를 비롯한 혈관종과 같은 비양성의 병리상 증상; 당뇨성 신증 및 심근증; 및 자궁내막증과 같은 여성 생식계의 장애의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 또한 사이클로옥시제나제-2의 생성을 예방하는데 유용하다.

인간의 치료에 유용한 것 외에도, 본 발명의 화합물은 또한 포유류, 설치류 등을 비롯한 애완 동물, 외래 동물 및 농장 동물의 수의학적 치료에 유용하다. 보다 바람직한 동물은 말, 개, 및 고양이를 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물은 스테로이드, 사이클로옥시제나제-2 억제제, NSAID, DMARDS, 면역억제제, 5-리폭시제나제 억제제, LTB₄ 길항제 및 LTA₄ 하이드롤라아제 억제제와 같은 기타 통상적인 항염증제 대신에, 부분적으로 또는 완전하게 동시-치료에 사용될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "TNF 매개 질환"은 TNF 자체를 조절하거나 TNF가 다른 모노카인(예를 들어, IL-1, IL-6 또는 IL-8이나, 이로써 한정되지는 않음)을 방출하도록 함으로써 TNF가 작용하는 임의의 및 모든 장애 및 질환 상태를 말한다. 예를 들어, IL-1이 주요 성분이고 그의 생성 또는 작용이 TNF에 반응하여 악화되거나 분비되는 질환 상태가 TNF에 의해 매개되는 장애로 고려될 것이다.

본원에 사용된 용어 "p38 매개 질환"은 p38 자체를 조절하거나 p38가 다른 요소(예를 들어, IL-1, IL-6 또는 IL-8이나, 이로써 한정되지는 않음)를 방출하도록 함으로써 p38가 작용하는 임의의 및 모든 장애 및 질환 상태를 지칭한다. 예를 들어, IL-1이 주요 성분이고 그의 생성 또는 작용이 p38에 반응하여 악화되거나 분비되는 질환 상태가 p38에 의해 매개되는 장애로 고려될 것이다.

TNF-β는 TNF-α(또한 카테킨으로 공지됨)와 밀접한 구조적 상동 관계를 갖고, 각각 유사한 생물학적 반응을 유발하고 동일한 세포 수용체에 결합하기 때문에, TNF-α 및 TNF-β모두의 합성이 본 발명의 화합물에 의해 억제되고, 따라서 본원에 특별히 다르게 서술되지 않는 경우에는 "TNF"로서 총괄하여 지칭된다. 또한, 화학식 I의 화합물은 세포성 항증식제이고 암과 같은 증식성 장애의 치료에 유용하다. 특정 종양은 소세포 폐 암종, 인간 유방암, 저급 인간 방광 암종 및 인간 직장암을 포함한다.

본 발명의 p38 MAP 키나제를 억제하는 능력은 하기 실시예 57에 기술된 바와 같은 생체외 분석에 의해 평가되었다. 본 발명의 TNF-α의 방출을 억제하는 능력은 각각 하기 실시예 58 및 실시예 59에 기술된 바와 같은 생체외 분석 및 생체내 분석을 통해 평가되었다. 본 발명의 항염증성 활성은 하기 실시예 60에서 기술된 바와 같은 래트 분석시 보조제 유도 관절염을 통해 평가될 수 있다.

본 발명의 FGRR 키나제를 억제하는 능력은 국제특허 공개공보 제 WO 99/61444 호 및 제 WO 98/34867 호에 기술된 방법에 의해 평가될 수 있다.

실시예 1

본 실시예는 반응식 1의 방법을 사용하여 하기 화학식의 2-메틸-4(-2-클로로페닐)-6-(테트라하이드로피라닐-4-아미노)-4H-1,3,4-피리미도[4,5-e]옥사다이아진의 합성을 설명한다:

단계 1. 5-아이오도-4-(1-메틸하이드라지노)-2-메틸싸이오피리미딘의 제조

0℃의 다이클로로메탄 100㎖ 중의 5-아이오도-4-클로로-2-메틸싸이오피리미딘 6.27g(22mmol)의 용액에 메틸 하이드라진(알드리치(Aldrich), 12㎖)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. EtOAc를 첨가하고 염수로 세척하고 농축시키고 증발시켜 생성물을 수득하였다(MS: 297(M+H)).

단계 2. 5-브로모-4-(1-메틸-2-(2-클로로벤조일)하이드라지노)-2-메틸싸이오피리미딘의 제조

0℃에서 에터(100㎖) 및 THF(10㎖) 중의 상기 단계 1에서 수득된 생성물(1.68g, 5.7mmol)에 트라이에틸 아민(2㎖) 및 2'-클로로벤조일 클로라이드(1.2㎖)를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. EtOAc(100㎖) 및 염수(50㎖)를 첨가하였다. 백색 고체를 여과시키고 물 및 EtOAc로 세척하고 건조시켜 목적하는 생성물(0.58g)을 수득하였다. 에터로 적정하여 추가의 생성물 0.67g을 수득하였다.

단계 3. 2-메틸-4-(2-클로로페닐)-6-(메틸싸이오)-4H-1,3,4-피리미도[4,5-e]옥사다이아진의 제조

무수 DMF(26㎖) 중의 상기 단계 2에서 수득된 생성물(1.01g, 2.32mmol)에 트라이에틸 아민(3㎖) 및 나트륨 하이드록사이드(분말, 0.16g)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 8시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. EtOAc(100㎖)를 첨가하고 염수(50㎖×3회)로 세척하고 건조 및 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 에터로 적정하여 목적하는 생성물(0.34g)을 수득하였다(융점: 142.5 내지 144.3℃, MS: 307.1(M+H)).

단계 4. 2-메틸-4-(2-클로로페닐)-6-(메틸설피닐)-4H-1,3,4-피리미도[4,5-e]옥사다이아진의 제조

0℃에서 THF(12㎖) 중의 상기 단계 3에서 수득된 설파이드(0.367g, 1.2mmol)에 물(12㎖) 중의 옥손(알드리치, 0.89g)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(50㎖)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 물(20㎖× 2회)로 세척하고 건조시키고 증발시켜 설폭사이드(0.40g)를 수득하였다.

단계 5. 2-메틸-4-(2-클로로페닐)-6-(테트라하이드로피라닐-4-아미노)-4H-1,3,4-피리미도[4,5-e]옥사다이아진

NMP(0.3㎖) 중의 상기 수득된 설폭사이드(400mg) 및 4-아미노테트라하이드로피란(350mg)의 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트(60㎖) 및 물(25㎖)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 예비 TLC(실리카겔, 50% EtOAc헥산)로 정제하여 최종 생성물(180mg)을 수득하였다(융점: 171.0 내지 172.1℃, MS: 360.2(M+H)).

실시예 2

본 실시예는 하기 화학식의 2-메틸-4-(2,6-다이클로로페닐)-6-(3-메틸설피닐페닐-아미노)-4H-1,3,4-피리미도[4,5-e]옥사다이아진의 제조방법을 설명한다:

단계 1. 5-브로모-4-(1-메틸-2-(2,6-다이클로로벤조일)하이드라지노)-2-메틸싸이오피리미딘의 제조

0℃에서 다이클로로메탄(30㎖) 및 트라이에틸 아민(1.8㎖) 중의 상기 실시예 1의 단계 1과 유사하게 제조된 5-브로모-4-(1-메틸하이드라지노)-2-메틸싸이오피리미딘에 2,6-다이클로로벤조일 클로라이드(1.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온으로 밤새 교반하였다. 형성된 고체를 여과시키고 물 및 에터로 세척하고 건조시켜 생성물 2.61g을 수득하였다(융점: 254.4 내지 256.5℃).

단계 2. 2-메틸-4-(2,6-다이클로로페닐)-6-(메틸싸이오)-4H-1,3,4-피리미도[4,5-e]옥사다이아진

무수 DMF(25㎖) 중의 상기 단계 1의 생성물(1.97g, 4.67mmol)에 트라이에틸아민(6.5㎖) 및 나트륨 하이드록사이드(0.77g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 2일 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(100㎖)로 희석시키고 염수(50㎖× 3회)로 세척하고 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 순수한 생성물 0.61g을 수득하였다.

단계 3. 2-메틸-4-(2-클로로페닐)-6-(메틸설피닐)-4H-1,3,4-피리미도[4,5-e]옥사다이아진의 제조

0℃에서 THF(4㎖) 중의 상기 단계 2에서 수득된 설파이드(0.137g, 0.4mmol)에 물(3㎖) 중의 옥손(알드리치, 0.323g)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(50㎖)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 물(20㎖× 2회)로 세척하고 건조 및 증발시켜 설폭사이드(0.123g)를 수득하였다.

단계 4. 2-메틸-4-(2,6-다이클로로페닐)-6-(3-메틸싸이오페닐-아미노)-4H-1,3,4-피리미도[4,5-e]옥사다이아진의 제조

설폭사이드(22mg) 및 3-메틸싸이오아닐린(84mg)을 130℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(30㎖)로 희석시키고 염수로 세척하고 건조 및 증발시켰다. 조 생성물을 예비 TLC(30% EtOAc/헥산)으로 정제하여 고체 14mg을 수득하였다(MS: 432, 434, 436(M+H)).

단계 5. 2-메틸-4-(2,6-다이클로로페닐)-6-(3-메틸설피닐페닐-아미노)-4H-1,3,4-피리미도[4,5-e]옥사다이아진의 제조

상기 단계 4에서 수득된 설파이드(40mg)를 THF(1㎖)에 용해시키고 물(1㎖) 중의 옥손(55mg)의 용액과 함께 0℃ 내지 실온에서 30분 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 예비 TLC(50% EtOAc/헥산)으로 정제하여 2-메틸-4-(2,6-다이클로로페닐)-6-(3-메틸설피닐페닐-아미노)-4H-1,3,4-피리미도[4,5-e]옥사다이아진(MS: 448(M+H)) 및 2-메틸-4-(2,6-다이클로로페닐)-6-(3-메틸설포닐-아미노)-4H-1,3,4-피리미도[4,5-e]옥사다이아진을 수득하였다(MS: 464, 466(M+H)).

실시예 3

본 실시예는 하기 화학식의 4-메톡시-벤조산 N'-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N'-메틸-하이드라자이드의 제조방법을 설명한다:

0℃에서 CH₂Cl₂(20㎖) 중의 N-(5-브로모-2-메틸서라닐-피리미딘-4-일)-N-메틸-하이드라진(1.0g, 4.0mmol) 및 트라이에틸아민(1.2㎖, 8.4mmol)의 용액에 CH₂Cl₂(20㎖) 중의 p-아니솔릴 클로라이드(1.54g, 9.04mmol)(알드리치)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을, EtOAc/CH₂Cl₂(5:95)로 용출시킨 플래쉬 크로마토그래피(바이오테지(Biotage))로 정제하여 생성물을 수득하였다(수율: 0.90g, 59%).

실시예 4

본 실시예는 하기 화학식의 3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-7-메틸설파닐-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진의 제조방법을 설명한다:

4-메톡시-벤조산 N'-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N'-메틸-하이드라자이드(0.9g, 2.35mmol), 트라이에틸아민(2.5㎖) 및 NaOH(0.12g, 2.94mmol)의 혼합물을 130℃에서 2일 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을, EtOAc/헥산(2:3)으로 용출시킨 플래쉬 크로마토그래피(바이오테지)로 정제하여 생성물을 수득하였다(수율: 0.23g, 32%).

실시예 5

본 실시예는 7-메탄설피닐-3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진의 제조방법을 설명한다:

0℃에서 THF 중의 3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-7-메틸설파닐-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.23g, 0.76mmol)의 용액에 물(5㎖) 중의 옥손(0.62g, 1.01mmol)(알드리치)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 고온 EtOAc로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 0.20g, 83%).

실시예 6

본 실시예는 [3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일]-페닐-아민의 제조방법을 설명한다:

7-메탄설피닐-3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피리디도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.20g, 0.63mmol) 및 아닐린(4㎖)(알드리치)의 혼합물을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(SmithSynthesizer)(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 형성된 침전물을 여과시켜 수거하고 EtOAc/헥산(2:3)으로 용출시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다(수율: 65mg, 30%).

C₁₉H₁₇N₅O₂에 대해 계산된 HRMS m/z[(M+H)⁺]: 348.1455, 실측치: 348.1458

실시예 7

본 실시예는 하기 화학식의 4-메톡시-2-메틸-벤조산 N'-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N'-메틸-하이드라자이드의 제조방법을 설명한다:

CH₂Cl₂(15㎖) 중의 N-(5-브로모-2-메팃러파닐-피리미딘-4-일)-N-메틸-하이드라진(0.24g, 0.97mmol) 및 트라이에틸아민(0.68㎖, 4.85mmol)의 용액에 CH₂Cl₂(5㎖) 중의 4-메톡시-2-메틸-벤조일 클로라이드(0.36g, 1.95mmol)(4-메톡시-2-메틸-벤조산(알드리치) 및 SOCl₂로부터 제조됨)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과시켜 수거하고 건조시켜 생성물을 수득하였다. 모액을 EtOAc로 희석시키고 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 고온 CH₂Cl₂로 세척하고 건조시켜 두 번째로 수득된 생성물을 수득하였다(합친 수율: 0.35g, 90%).

실시예 8

본 실시예는 하기 화학식의 3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-1-메틸-7-메틸설파닐-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진의 제조방법을 설명한다:

DMF(4㎖) 중의 4-메톡시-2-메틸-벤조산 N'-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N'-메틸-하이드라자이드(0.35g, 0.88mmol), 트라이에틸아민(1.5㎖) 및 NaOH 분말(50mg, 1.25mmol)의 혼합물을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 0.24g, 83%).

실시예 9

본 실시예는 하기 화학식의 7-메탄설피닐-3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진의 제조방법을 설명한다:

0℃에서 THF(10㎖) 중의 3-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸-7-메틸설파닐-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.24g, 0.76mmol)의 용액에 물(5㎖) 중의 옥손(상표명)(0.62g, 1.01mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 CH₂Cl₂로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로부터 재결정시키고 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 0.21g, 84%).

실시예 10

본 실시예는 하기 화학식의 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일]-페닐아민의 제조방법을 설명한다:

7-메탄설피닐-3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.21g, 0.63mmol) 및 아닐린(2㎖)(알드리치)의 혼합물을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석시켰다. 침전물을 여과시켜 수거하고 아이소프로판올로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 85mg, 37%).

C₂₀H₁₉N₅O₂에 대해 계산된 HRMS m/z[(M+H)⁺]: 362.1612, 실측치: 362.1614

실시예 11

본 실시예는 하기 화학식의 2,6-다이클로로-벤조산 N'-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N'-메틸-하이드라자이드의 제조방법을 설명한다:

CH₂Cl₂(15㎖) 중의 N-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N-메틸-하이드라진(0.40g, 1.61mmol) 및 트라이에틸아민(1.12㎖, 8.05mmol)의 용액에 2,6-다이클로로벤조일 클로라이드(0.46㎖, 3.21mmol)(알드리치)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시켜 수거하고 CH₂Cl₂로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 0.52g, 76%).

실시예 12

본 실시예는 하기 화학식의 3-(2,6-다이클로로페닐)-1-메틸-7-메틸설파닐-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진의 제조방법을 설명한다:

DMF(4㎖) 중의 2,6-다이클로로-벤조산 N'-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N'-메틸-하이드라자이드(0.52g, 1.23mmol), 트라이에틸아민(3.0㎖) 및 NaOH 분말(100mg, 2.5mmol)의 혼합물을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/CH₂Cl₂(5:95)로 용출시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다(수율: 0.31g, 74%).

실시예 13

본 실시예는 하기 화학식의 7-메탄설피닐-3-(2,6-다이클로로페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진의 제조방법을 설명한다:

0℃에서 THF(10㎖) 중의 3-(2,6-다이클로로페닐)-1-메틸-7-메틸설파닐-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.31g, 0.91mmol)의 용액에 물(6㎖) 중의 옥손(상표명)(0.74g, 1.33mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 CH₂Cl₂로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 0.29g, 88%).

실시예 14

본 실시예는 하기 화학식의 [3-(2,6-다이클로로페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일]-페닐-아민의 제조방법을 설명한다:

7-메탄설피닐-3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.14g, 0.39mmol) 및 아닐린(2㎖)의 혼합물을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석시켰다. 침전물을 여과시켜 수거하고 아이소프로판올로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 30mg, 20%).

C₁₈H₁₃Cl₂N₅O에 대해 계산된 HRMS m/z[(M+H)⁺]: 386.0570, 실측치: 386.0574

실시예 15

본 실시예는 하기 화학식의 [3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일]-(4-플루오로-페닐)-아민의 제조방법을 설명한다:

7-메탄설피닐-3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.14g, 0.39mmol) 및 4-플루오로아닐린(2㎖)의 혼합물을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 아이소프로판올로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 52mg, 33%).

C₁₈H₁₂Cl₂FN₅O에 대해 계산된 HRMS m/z[(M+H)⁺]: 404.0476, 실측치: 404.0482

실시예 16

본 실시예는 하기 화학식의 [3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일]-(3-클로로-페닐)-아민의 제조방법을 설명한다:

7-메탄설피닐-3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.14g, 0.39mmol) 및 3-클로로아닐린(2㎖)의 혼합물을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 아이소프로판올로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 0.1g, 77%).

C₁₈H₁₂Cl₃N₅O에 대해 계산된 HRMS m/z[(M+H)⁺]: 420.0180, 실측치: 420.0183

실시예 17

본 실시예는 하기 화학식의 1-{3-[3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일아미노]-페닐}-에탄온의 제조방법을 설명한다:

아이소프로판올(4㎖) 중의 7-메탄설피닐-3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.10g, 0.28mmol), 1-(3-아미노-페닐)-에탄온(75.6mg, 0.56mmol)(알드리치) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(53.2mg, 0.28mmol)(알드리치)의 용액을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 RP-HPLC(C-18, 0.1% TFA를 함유한 MeCN/H₂O로 용출시킴)로 정제하여 생성물을 수득하였다(수율: 94mg, 62%).

C₂₀H₁₅Cl₂N₅O₂에 대해 계산된 HRMS m/z[(M+H)⁺]: 428.0676, 실측치: 428.0676

실시예 18

본 실시예는 하기 화학식의 3-[3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일아미노]-벤조나이트릴의 제조방법을 설명한다:

아이소프로판올(4㎖) 중의 7-메탄설피닐-3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.10g, 0.28mmol), m-아미노벤조나이트릴(66mg, 0.56mmol)(팔츠-바우어(Pfaltz-Bauer)) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(53.3mg, 0.28mmol)(알드리치)의 용액을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 RP-HPLC(C-18, 0.1% TFA를 함유한 MeCN/H₂O로 용출시킴)로 정제하여 생성물을 수득하였다(수율: 36mg, 24%).

C₁₉H₁₂Cl₂N₆O에 대해 계산된 HRMS m/z[(M+H)⁺]: 411.0523, 실측치: 411.0524

실시예 19

본 실시예는 하기 화학식의 3-[3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일아미노]-벤조산 메틸 에스터의 제조방법을 설명한다:

아이소프로판올(4㎖) 중의 7-메탄설피닐-3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.10g, 0.28mmol), 메틸 3-아미노벤조에이트(84.6mg, 0.56mmol)(랑캐스터(Lancaster)) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(53.3mg, 0.28mmol)의 용액을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 침전물을 여과시켜 수거하고 아이소프로판올로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 96mg, 80%).

C₂₀H₁₅Cl₂N₅O₃에 대해 계산된 HRMS m/z[(M+H)⁺]: 444.0625, 실측치: 444.0628

실시예 20

본 실시예는 하기 화학식의 3-[3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일아미노]-벤즈아마이드의 제조방법을 설명한다:

0℃에서 아세톤(5㎖) 중의 3-[3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일아미노]-벤조나이트릴(65mg, 0.16mmol)의 용액에 1N NaOH 용액(0.4㎖) 및 30% 과산화수소(0.2㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과시켜 수거하고 물로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 60mg, 87%).

C₁₉H₁₄Cl₂N₆O₂에 대해 계산된 HRMS m/z[(M+H)⁺]: 429.0628, 실측치: 429.0632

실시예 21

본 실시예는 하기 화학식의 3-(t-부틸-다이메틸-실란일옥시)-페닐아민의 제조방법을 설명한다:

CH₂Cl₂(50㎖) 중의 m-아미노페놀(1.0g, 9.16mmol)(알드리치)의 용액에 이미다졸(3.12g, 45.8mmol)(알드리치) 및 t-부틸다이메틸실릴 클로라이드(4.14g, 27.49mmol)(알드리치)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 이를 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(50㎖)로 희석시켰다. 유기층을 1N NaOH 용액, 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/CH₂Cl₂(1:99)로 용출시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다(수율: 1.85g, 90%).

실시예 22

본 실시예는 하기 화학식의 [3-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-페닐]-[3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일]-아민의 제조방법을 설명한다:

아이소프로판올(4㎖) 중의 7-메탄설피닐-3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.15g, 0.42mmol), 3-(t-부틸-다이메틸-실란일옥시)-페닐아민(0.19g, 0.84mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(79.9mg, 0.42mmol)(알드리치)의 용액을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc/CH₂Cl₂(5:95)로 용출시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다(수율: 0.13g, 59%).

실시예 23

본 실시예는 하기 화학식의 3-[3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일아미노]-페놀의 제조방법을 설명한다:

THF(5㎖) 중의 [3-(t-부틸-다이메틸-실란일옥시)-페닐]-[3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일]-아민(0.13g, 0.25mmol) 및 테트라부틸-암모늄 플루오라이드(0.38㎖, 1.0M THF 용액, 0.38mmol)(알드리치)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고 잔류물을 EtOAc/CH₂Cl₂(10:90)로 용출시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하였다. 이 고체를 EtOAc/헥산(1:1)으로 재결정하여 생성물을 수득하였다(수율: 43.0mg, 43%).

C₁₈H₁₃Cl₂N₅O₂에 대해 계산된 HRMS m/z[(M+H)⁺]: 402.0519, 실측치: 402.0523

실시예 24

본 실시예는 하기 화학식의 메탄설폰산 3-[3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일아미노]-페닐 에스터의 제조방법을 설명한다:

CH₂Cl₂(0.016㎖) 중의 3-[3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일아미노]-페놀(20.0mg, 0.05mmol), 메탄설포닐 클로라이드(0.016㎖, 0.22mmol)(알드리치) 및 트라이에틸아민(0.029㎖, 0.22mmol)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산(2:3)으로 용출시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하고, 이를 EtOAc/헥산으로 재결정하여 생성물을 수득하였다(수율: 11.6mg, 48%).

C₁₉H₁₅Cl₂N₅O₄S에 대해 계산된 HRMS m/z[(M+H)⁺]: 480.0295, 실측치: 480.0300

실시예 25

본 실시예는 메탄설폰산 3-[3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일아미노]-N-메틸-벤즈아마이드의 제조방법을 설명한다:

단계 1. N-메틸-3-나이트로-벤즈아마이드

0℃에서 THF(100㎖)(알드리치) 및 CHCl₃(80㎖) 중의 2M 메틸아민의 용액에 CHCl₃(5㎖) 중의 3-나이트로-벤조일클로라이드(3g, 16.17mmol)(플루카)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 물, 2N HCl 용액, NaHCO3 포화용액 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다(수율: 2.47g, 85%).

단계 2. N-메틸-3-아미노-벤즈아마이드

메탄올(50㎖) 중의 N-메틸-3-나이트로-벤즈아마이드(2.47g, 13.71mmol) 및 10% Pd/C(0.5g)의 혼합물을 실온 및 대기압에서 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(상표명) 패드로 여과시키고 농축시켰다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다(수율: 2.06g, 100%).

단계 3. 3-[3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일아미노]-N-메틸-벤즈아마이드

아이소프로판올(4㎖) 중의 7-메탄설피닐-3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.10g, 0.28mmol), N-메틸-3-아미노-벤즈아마이드(84mg, 0.56mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(53.3mg, 0.28mmol)(알드리치)의 용액을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 170℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 RP-HPLC(C-18, 0.1% TFA를 함유한 MeCN/H₂O로 용출시킴)로 정제하여 생성물을 수득하였다(수율: 34mg, 28%).

C₂₀H₁₆Cl₂N₆O₂에 대해 계산된 HRMS m/z[(M+H)⁺]: 443.0785, 실측치: 443.0791

실시예 26

본 실시예는 메틸-카밤산 3-[3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일아미노]-페닐 에스터의 제조방법을 설명한다:

단계 1. 메틸-카밤산 3-나이트로 페닐 에스터

CH₂Cl₂(20㎖) 중의 3-나이트로페놀(3.0g, 21.57mmol)(이스트만) 및 트라이에틸아민(3.01㎖, 21.57mmol)의 용액에 CH₂Cl₂(20㎖) 중의 메틸 아이소시아네이트(알드리치)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 2N HCl 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 조 생성물을 메탄올로 재결정하여 생성물을 수득하였다(수율: 3.01g, 71%).

단계 2. 메틸-카밤산 3-아미노-페닐 에스터

메탄올(50㎖) 중의 메틸-카밤산 3-나이트로-페닐 에스터(3.01g, 15.34mmol) 및 10% Pd/C(0.3g)의 혼합물을 실온 및 대기압에서 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(상표명) 패드로 여과시키고 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헥산(3:2)로 용출시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다(수율: 1.66g, 65%).

단계 3. 메틸-카밤산 3-[3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일아미노]-페닐 에스터

아이소프로판올(4㎖) 중의 7-메탄설피닐-3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.10g, 0.28mmol), 메틸-카밤산 3-아미노-페닐 에스터(93mg, 0.56mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(53.3mg, 0.28mmol)(알드리치)의 용액을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 170℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 RP-HPLC(C-18, 0.1% TFA를 함유한 MeCN/H₂O로 용출시킴)로 정제하여 고체를 수득하고, 이를 메탄올로 재결정하여 생성물을 수득하였다(수율: 43.5mg, 33%).

C₂₀H₁₆Cl₂N₆O₃에 대해 계산된 HRMS m/z[(M+H)⁺]: 459.0734, 실측치: 459.0740

실시예 27

본 실시예는 하기 화학식의 3,5-다이메톡시-벤조산 N'-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N'-메틸-하이드라자이드의 제조방법을 설명한다:

CH₂Cl₂(15㎖) 중의 N-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N-메틸-하이드라진(0.40mg, 1.61mmol) 및 트라이에틸아민(1.12㎖, 8.05mmol)(알드리치)의 용액에 3,5-다이메톡시벤조일 클로라이드(0.64g, 3.21mmol)(알드리치)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시켜 수거하고 CH₂Cl₂로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 0.49g, 73%).

실시예 28

본 실시예는 하기 화학식의 메탄설폰산 3-(3,5-다이메톡시-페닐)-1-메틸-7-메틸설파닐-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진의 제조방법을 설명한다:

DMF(6㎖) 중의 3,5-다이메톡시벤조산 N'-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N'-메틸-하이드라자이드(0.49g, 1.19mmol), 트라이에틸아민(2.0㎖) 및 NaOH 분말(50mg, 1.25mmol)의 혼합물을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/CH₂Cl₂(5:95)로 용출시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다(수율: 0.21g, 54%).

실시예 29

본 실시예는 7-메탄설피닐-3-(3,5-다이메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진의 제조방법을 설명한다:

0℃에서 THF(8㎖) 중의 3-(3,5-다이메톡시-페닐)-1-메틸-7-메틸설파닐-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.21g, 0.63mmol)의 용액에 물(3㎖) 중의 옥손(0.54g, 0.88mmol)(알드리치)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고 CH₂Cl₂로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시키고 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 0.20g, 91%).

실시예 30

본 실시예는 하기 화학식의 메탄설폰산 [3-(3,5-다이메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7일]-페닐아민의 제조방법을 설명한다:

7-메탄설피닐-3-(3,5-다이메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.10g, 0.29mmol) 및 아닐린(2㎖)(알드리치)의 혼합물을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과시켜 수거하고 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 36mg, 33%).

C₂₀H₁₉N₅O₃에 대해 계산된 HRMS m/z[(M+H)⁺]: 378.1561, 실측치: 378.1566

실시예 31

본 실시예는 하기 화학식의 메탄설폰산 [3-(3,5-다이메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7일]-(4-플루오로-페닐)-아민의 제조방법을 설명한다:

7-메탄설피닐-3-(3,5-다이메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.10g, 0.29mmol) 및 p-플루오로-아닐린(2㎖)(아크로스)의 혼합물을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과시켜 수거하고 아이소프로판올로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 24mg, 22%).

C₂₀H₁₈FN₅O₃에 대해 계산된 HRMS m/z[(M+H)⁺]: 396.1467, 실측치: 396.1471

실시예 32

본 실시예는 하기 화학식의 3-메톡시-벤조산 N'-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N'-메틸-하이드라자이드의 제조방법을 설명한다:

CH₂Cl₂(30㎖) 중의 N-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N-메틸-하이드라진(0.40g, 1.6mmol) 및 트라이에틸아민(0.45㎖, 3.23mmol)의 용액에 3-메톡시-벤조일 클로라이드(0.25㎖, 1.78mmol)(알드리치)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시켜 수거하고 CH₂Cl₂로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 0.41g, 66%).

실시예 33

본 실시예는 하기 화학식의 3-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-7-메틸설파닐-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진의 제조방법을 설명한다:

DMF(4㎖) 중의 3-메톡시-벤조산 N'-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N'-메틸-하이드라자이드(0.49g, 1.28mmol), 트라이에틸아민(2.0㎖) 및 NaOH 분말(50mg, 1.25mmol)의 혼합물을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/CH₂Cl₂(5:95)로 용출시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다(수율: 0.38g, 97%).

실시예 34

본 실시예는 7-메탄설피닐-3-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진의 제조방법을 설명한다:

0℃에서 THF(12㎖) 중의 3-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-7-메틸설파닐-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.38g, 1.26mmol)의 용액에 물(6㎖) 중의 옥손(1.08g, 1.76mmol)(알드리치)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 후, CH₂Cl₂로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 0.30g, 75%).

실시예 35

본 실시예는 [3-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일]-페닐-아민의 제조방법을 설명한다:

7-메탄설피닐-3-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피리디도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.15g, 0.47mmol) 및 아닐린(2㎖)(알드리치)의 혼합물을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(SmithSynthesizer)(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 2000℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 침전물을 여과시켜 수거하고 메탄올로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 20mg, 13%).

C₁₉H₁₇N₅O₂ 대해 계산된 HRMS m/z[(M+H)⁺]: 348.1455, 실측치: 348.1459

실시예 36

본 실시예는 하기 화학식의 [3-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일]-(4-플루오로-페닐)-아민의 제조방법을 설명한다:

7-메탄설피닐-3-(2,6-다이클로로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.15g, 0.47mmol) 및 p-플루오로-아닐린(2㎖)(아크로스)의 혼합물을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 RP-HPLC(C-18, MeCN/H₂O로 용출시킴)로 정제하여 생성물을 수득하였다(수율: 26mg, 16%).

C₁₉H₁₆FN₅O₂에 대해 계산된 HRMS m/z[(M+H)⁺]: 366.1361, 실측치: 366.1365

실시예 37

본 실시예는 2-클로로-5-메톡시-벤조산 N'-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N'-메틸-하이드라자이드의 제조방법을 설명한다:

단계 1. 2-클로로-5-메톡시-벤조산

물(60㎖) 중의 4-클로로-3-메틸아니솔(3.0g, 19.2mmol)(아크로스) 및 칼륨 퍼망가네이트(7.57g, 47.9mmol)의 용액을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과시키고 용액을 EtOAc로 추출하였다. 수성층을 농축 HCl로 산성화시켰다. 침전물을 여과시켜 수거하고 물로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 0.78g, 22%).

단계 2. 2-클로로-5-메톡시-벤조일 클로라이드

CH₂Cl₂(100㎖) 중의 2-클로로-5-메톡시-벤조산(0.78g, 4.18mmol) 및 싸이오닐 클로라이드(0.4㎖, 5.43mmol)를 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 생성물을 수득하였다(수율: 0.82g, 95%).

단계 3. 2-클로로-5-메톡시-벤조산 N'-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N'-메틸-하이드라자이드

CH₂Cl₂(20㎖) 중의 N-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N-메틸-힝드라진(040g, 1.61mmol) 및 트라이에틸아민(1.12㎖, 8.05mmol)의 용액에 2-클로로-5-메톡시-벤조일 클로라이드(0.48g, 2.34mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하여 CH₂Cl₂로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/CH₂Cl₂(5:95)로 용출시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다(수율: 0.61g, 91%).

실시예 38

본 실시예는 3-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-1-메틸-7-메틸설파닐-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진의 제조방법을 설명한다:

DMF(4㎖) 중의 2-클로로-5-메톡시-벤조산 N'-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N'-메틸-하이드라자이드(0.61g, 1.46mmol), 트라이에틸아민(3.0㎖) 및 NaOH 분말(100mg, 2.5mmol)의 용액을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 1.5시간 동안 가열하고 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/CH₂Cl₂(5:95)로 희석시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다(수율: 0.30g, 61%).

실시예 39

본 실시예는 하기 화학식의 7-메탄설피닐-3-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진의 제조방법을 설명한다:

0℃에서 THF(10㎖) 중의 3-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-1-메틸-7-메틸설파닐-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.30g, 0.89mmol)의 용액에 물(6㎖) 중의 옥손(상표명)(0.73g, 1.19mmol)(알드리치)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고 CH₂Cl₂로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시켜 생성물을 수득하였다(0.30g, 97%).

실시예 40

본 실시예는 하기 화학식의 [3-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일]-페닐아민의 제조방법을 설명한다:

7-메탄설피닐-3-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4.5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.15g, 0.42mmol) 및 아닐린(2㎖)의 혼합물을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 침전물을 여과시켜 수거하고 메탄올로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 60mg, 38%).

C₁₉H₁₆ClN₅O₂에 대해 계산된 HRMS m/z[(M+H)⁺]: 382.1066, 실측치: 382.1072

실시예 41

본 실시예는 하기 화학식의 2-메톡시-벤조산 N'-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N'-메틸-하이드라자이드의 제조방법을 설명한다:

CH₂Cl₂(20㎖) 중의 N-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N-메틸-하이드라진(0.40g, 1.61mmol) 및 트라이에틸아민(0.67㎖, 4.83mmol)의 용액에 2-메톡시-벤조일 클로라이드(0.41g, 2.41mmol)(이스트만)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/CH₂Cl₂로 재결정하여 생성물을 수득하였다(0.45g, 73%).

실시예 42

본 실시예는 하기 화학식의 3-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-7-메틸설파닐-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진의 제조방법을 설명한다:

DMF(8㎖) 중의 2-메톡시-벤조산 N'-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N'-메틸-하이드라자이드(0.45g, 1.17mmol), 트라이에틸아민(2㎖) 및 NaOH 분말(50mg, 1.25mmol)의 혼합물을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 1.5시간 동안 가열하고 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/CH₂Cl₂(5:95)로 용출시켜 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다(수율: 0.25g, 71%).

실시예 43

본 실시예는 하기 화학식의 7-메탄설피닐-3-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진의 제조방법을 설명한다:

THF(10㎖) 중의 3-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-7-메틸설파닐-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.25g, 0.83mmol)의 용액에 물(3㎖) 중의 옥손(상표명)(0.68g, 1.11mmol)(알드리치)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고 CH₂Cl₂로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 0.26g, 100%).

실시예 44

본 실시예는 하기 화학식의 [3-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일]-페닐-아민의 제조방법을 설명한다:

7-메탄설피닐-3-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.10g, 0.63mmol) 및 아닐린(2㎖)(알드리치)의 혼합물을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 RP-HPLC(C-18, MeCN/H₂O로 용출시킴)로 정제하여 생성물을 수득하였다(수율: 23mg, 16%).

실시예 45

본 실시예는 하기 화학식의 2,6-다이플루오로-벤조산 N'-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N'-메틸-하이드라자이드의 제조방법을 설명한다:

0℃에서 CH₂Cl₂(20㎖) 중의 N-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N-메틸-하이드라진(0.40g, 1.61mmol) 및 트라이에틸아민(0.49㎖, 3.51mmol)의 용액에 2,6-다이플루오로벤조일 클로라이드(0.23㎖, 1.79mmol)(아폴로-켐)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/CH₂Cl₂로 재결정하여 생성물을 수득하였다(수율: 0.25g, 40%).

실시예 46

본 실시예는 하기 화학식의 3-(2,6-다이플루오로페닐)-1-메틸-7-메틸설파닐-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진의 제조방법을 설명한다:

MeCN(4㎖) 중의 2,6-다이플루오로벤조산 N'-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N'-메틸-하이드라자이드(0.25g, .064mmol), 트라이에틸아민(3.0㎖) 및 NaOH 분말(50mg, 1.3mmol)의 혼합물을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 고체를 여과시키고 용액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/CH₂Cl₂(1:99)로 용출시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다(0.11g, 55%).

실시예 47

본 실시예는 하기 화학식의 7-메탄설피닐-3-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진의 제조방법을 설명한다:

THF(5㎖) 중의 3-(2,6-다이플루오로페닐)-1-메틸-7-메틸설파닐-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.11g, 0.36mmol)의 용액에 물(3㎖) 중의 옥손(상표명)(0.29g, 0.48mmol)(알드리치)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고 CH₂Cl₂로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 0.10g, 83%).

실시에 48

본 실시예는 하기 화학식의 [3-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4.5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일]-페닐-아민의 제조방법을 설명한다:

7-메탄설피닐-3-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.10g, 0.31mmol) 및 아닐린(2㎖)의 혼합물을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 침전물을 여과시켜 수거하고 메탄올로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 68mg, 62%).

C₁₈H₁₃F₂N₅O에 대해 계산된 HRMS m/z[(M+H)⁺]: 353.1088, 실측치: 353.1088

실시예 49

본 실시예는 하기 화학식의 2,4-다이플루오로-벤조산 N'-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N'-메틸-하이드라자이드의 제조방법을 설명한다:

CH₂Cl₂(20㎖) 중의 N-(5-브로모-2-메탤설파닐-피리미딘-4-일)-N-메틸-하이드라진(0.40g, 1.61mmol) 및 트라이에틸아민(0.49㎖, 3.51mmol)의 용액에 2,4-다이플루오로벤조일 클로라이드(0.22㎖, 1.79mmol)(알드리치)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/CH₂Cl₂로 재결정하여 생성물을 수득하였다(수율: 0.41g, 65%).

실시예 50

본 실시예는 하기 화학식의 3-(2,4-다이플루오로페닐)-1-메틸-7-메틸설파닐-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진의 제조방법을 설명한다:

MeCN(4㎖) 중의 2,4-다이플루오로-벤조산 N'-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N'-메틸-하이드라자이드(0.24g, 0.62mmol), 트라이에틸아민(3.0㎖) 및 NaOH 분말(50mg, 1.3mmol)의 혼합물을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 고체를 여과시키고 용액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/CH₂Cl₂(1:99)로 용출시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다(0.15g, 79%).

실시예 51

본 실시예는 하기 화학식의 7-메탄설피닐-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진의 제조방법을 설명한다:

THF(10㎖) 중의 3-(2,4-다이플루오로페닐)-1-메틸-7-메탄설파닐-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.15g, 0.49mmol)의 용액에 물(4㎖) 중의 옥손(상표명)(0.40g, 0.65mmol)(알드리치)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고 CH₂Cl₂로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 0.15g, 94%).

실시예 52

본 실시예는 하기 화학식의 [3-(2,4-다이플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일]-페닐-아민의 제조방법을 설명한다:

7-메탄설피닐-3-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(0.10g, 0.31mmol) 및 아닐린(1㎖)(알드리치)의 혼합물을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 RP-HPLC(C-18, MeCN/H₂O로 용출시킴)로 정제하여 생성물을 수득하였다(수율: 46mg, 42%).

C₁₈H₁₃F₂N₅O에 대해 계산된 HRMS m/z[(M+H)⁺]: 353.1088, 실측치: 353.1092

실시예 53

본 실시예는 하기 화학식의 [3-플루오로-2-(1-메틸-7-메틸설파닐-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-3-일)-페닐]-다이메틸-아민의 제조방법을 설명한다:

DMF(4㎖) 중의 2,6-다이플루오로-벤조산 N'-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N'-메틸-하이드라자이드(0.36g, 0.92mmol), 트라이에틸아민(2.0㎖) 및 NaOH 분말(50mg, 1.3mmol)의 혼합물을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 1.5시간 동안 가열하고 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/CH₂Cl₂(5:95)로 용출시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다(수율: 0.29g, 94%).

실시예 54

본 실시예는 하기 화학식의 [3-플루오로-2-(7-메탄설피닐-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-3-일)-페닐]-다이메틸-아민의 제조방법을 설명한다:

0℃에서 THF(10㎖) 중의 [3-플루오로-2-(1-메틸-7-메틸설파닐-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-3-일)-페닐]-다이메틸-아민(0.29g, 0.87mmol)의 용액에 물(4㎖) 중의 옥손(상표명)(0.77g, 1.26mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고 CH₂Cl₂로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 건조시켜 생성물을 수득하였다(수율: 0.14g, 47%).

실시예 55

본 실시예는 하기 화학식의 [3-(2-다이메틸아미노-6-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일]-페닐-아민의 제조방법을 설명한다:

[3-플루오로-2-(7-메탄설피닐-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-3-일)-페닐]-다이메틸-아민(80.0mg, 0.31mmol) 및 아닐린(2㎖)의 혼합물을 극초단파 반응기(스미스신세사이저(등록상표))에 배치하였다. 반응 온합물을 200℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 RP-HPLC(C-18, MeCN/H₂O로 용출시킴)로 정제하여 생성물을 수득하였다(수율: 36mg, 42%).

C₂₀H₁₉FN₆O에 대해 계산된 HRMS m/z[(M+H)⁺]: 379.1677, 실측치: 379.1680

실시예 56

본 실시예는 화학식 I의 화합물을 포함하는 다양한 약학 제형을 예시한다.

정제 제형

하기 표의 성분을 충분히 혼합하고 단일 스코어링된 정제로 압착하였다:

성분	정제당 함량(mg)
본 발명의 화합물	400
옥수수 전분	50
크로스카멜로스 나트륨	25
락토스	120
마그네슘 스테아레이트	5

캡슐 제형

하기 성분을 충분히 혼합하고 경질-껍질 젤라틴 캡슐에 로딩시켰다:

성분	캡슐당 함량(mg)
본 발명의 화합물	200
락토스(분무-건조됨)	148
마그네슘 스테아레이트	2

현탁 제형

하기 성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁제를 형성하였다:

성분	함량
본 발명의 화합물	1.0g
푸마르산	0.5g
나트륨 클로라이드	2.0g
메틸 파라벤	0.15g
프로필 파라벤	0.05g
과립화된 당	25.5g
소르비톨(70% 용액)	12.85g
비검(Veegum) K(반데르빌트 캄파니(Vanderbilt Co.)	1.0g
풍미제	0.035㎖
착색제	0.5mg
증류수	100㎖가 되게하는 양

주사용 제형

하기 성분을 혼합하여 주사용 제형을 형성한다:

성분	함량
본 발명의 화합물	0.2g
나트륨 아세테이트 완충용액(0.4M)	2.0㎖
HCl(1N) 또는 NaOH(1N)	적당한 pH가 되게하는 양
물(증류수, 살균됨)	20㎖가 되게하는 양

물을 제외한 상기 모든 성분을 혼합하고 교반하면서 60 내지 70℃로 가열하였다. 60℃에서 충분한 양의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 상기 성분을 유화시킨 후, 100g이 되도록 물을 첨가하였다.

좌제 제형

본 발명의 화합물과 위텝솔(Witepsol) H-15(상표명)(식물성 포화 지방산의 트라이글리세라이드; 리치스-넬슨 인코포레이티드(Riches-Nelson, Inc.)(미국 뉴욕주 소재)와 함께 혼합하여 하기 조성의 좌제(총 중량 2.5g)를 제조하였다:

성분	함량
본 발명의 화합물	500mg
위텝솔(상표명) H-15	나머지량

실시예 57

본 실시예는 화학식 I의 화합물에 의한 p-38 MAP 키나제의 억제를 측정하기 위한 생체외 평가 과정을 예시한다.

안(Ahn, N.G.) 등의 문헌["J.of Biol.Chem.Vol.266(7)", 4220-4227, (1991)]에 기술된 방법의 약간의 변형을 사용하여, p-38 키나제에 의한 γ-포스페이트의 γ-³³P-ATP에서 미엘린 베이직 프로테인(Myelin Basic Protein; MBP)로의 이동을 측정함으로써 생체외에서 본 발명의 화합물의 p-38 MAP 키나제 억제의 활성을 결정하였다.

재조합 p38 MAP 키나제의 인산화된 형태를 대장균(E.Coli)에서 SEK-1 및 MEKK로 발현시킨 후, 니켈 컬럼을 이용하여 친화 크로마토그래피하여 정제하였다.

인산화된 p38 MAP 키나제를 키나제 완충액(20mM 3-(N-모르폴리노)프로판설폰산, pH 7.2, 25mM β-글리세롤 포스페이트, 5mM 에틸렌 글리콜-비스(베타-아미노에틸 에터)-N,N,N',N'-테트라아세트산, 1mM 소듐 바나데이트, 1mM 다이싸이오트레이톨, 40mM 마그네슘 클로라이드)에서 희석하였다. DMSO에 용해된 시험 화합물 또는 오직 DMSO(대조군)를 첨가하고 샘플을 30℃에서 10분 동안 항온처리하였다. MBP 및 γ-³³P-ATP를 포함하는 기질 혼합물을 첨가함으로써 키나제 반응을 개시하였다. 30℃에서 추가로 20분 동안 배양한 후, 0.75% 인산을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 이어서, 포스포셀룰로스막(마이애미 베드프로드 소재의 밀리포어(Millipore) 제품)을 사용하여 잔여 γ-³³P-ATP로부터 인산화된 MBP를 분리하고 신틸레이션 계수기(코네티컷 메리덴 소재의 팩커드(Packard) 제품)를 사용하여 정량하였다.

본 평가에서 본 발명의 화합물은 활성을 나타낸다. 본 발명의 일부 화합물의 p-38 억제 활성(분석된 p-38 효소의 50% 억제를 유발하는 농도인 IC₅₀으로서 표시됨)은 다음과 같다:

화합물 번호	IC₅₀(μM)
1	0.189
2	2.2

실시예 58

본 실시예는 THP1 세포에서 LPS-유도된 TNF-α 생성의 억제를 측정하기 위한 생체외 평가 과정을 예시한다.

블리펠드(Blifeld) 등의 문헌["Transplantation", 51:498-503, (1991)]에 기술된 방법의 약간의 변형을 사용하여 본 발명의 화합물의 TNF-α유리를 억제하는 능력을 결정하였다.

TNF 생합성의 유도

THP-1 세포를 배지(15% 소 태아 혈청, 0.02mM 2-머캅토에탄올을 포함하는 RPMI(미국 매릴랜드 게일더스버그 소재의 기브코-BRL(Gibco-BRL) 제품)에서 2.5×10⁶세포/ml의 농도로 현탁시키고 96 웰 플레이트에 배양하였다(각 웰에 0.2ml 양씩). 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고 최종 DMSO 농도가 5%가 되도록 배지로 희석시켰다. 시험 용액 20㎕ 또는 오직 DMSO(대조군)를 갖는 배지를 각 웰에 첨가하였다. 세포를 37℃에서 30분 동안 항온처리하였다. LPS(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma) 제품)를 최종 농도 0.5㎍/ml로 각 웰에 첨가하고, 세포를 추가로 2시간 동안 배양하였다. 항온처리 기간의 마지막에, 배양 상청액을 수거하고 TNF-α의 존재량을 하기 기술된 바와 같이 엘리사(ELISA) 분석을 사용하여 결정하였다.

엘리사(ELISA) 분석

TNF-α의 존재량을 2개의 항-TNF-α 항체(2TNF-H22 및 2TNF-H34)를 사용하는 특이적 트래핑 엘리사 분석(레이먼드(Reimund, J.M.) 등의 문헌["GUT.vol.39(5)", 684-689, (1996)] 참조)으로 측정하였다.

폴리스타이렌 96-웰 플레이트를 각 웰당 50㎕의 PBS 중의 항체 2TNF-H12(10㎍/ml)로 코팅하고, 4℃의 습윤 챔버에서 밤새 항온처리하였다. 플레이트를 PBS로 세척한 후, 실온에서 1시간 동안 PBS 중의 5% 무지방-건조 우유로 블록킹시키고 PBS 중의 0.1% BSA(소 태아 혈청)로 세척하였다.

TNF 표준물을 인간 재조합 TNF-α의 저장 용액(미국 미네소타 미네아폴리스 소재의 알 앤드 디 시스템(R & D Systems) 제품)으로부터 제조하였다. 분석시 표준물의 농도는 10ng/ml에서 시작하여 6개의 반-대수(half-log) 연속 희석을 하였다.

상기 배양 상청액의 25㎕ 일정액 또는 TNF 표준물 또는 오직 배지(대조군)를 비오틴화 모노클론 항체 2TNF-H34(0.1% BSA를 포함하는 PBS 중의 2㎍/ml) 25㎕ 일정액과 혼합한 후, 각 웰에 첨가하였다. 샘플을 부드럽게 셰이킹하면서 실온에서 2시간 동안 항온처리하고 PBS 중의 0.1% BSA로 3회 세척하였다. 퍼옥시다아제-스트렙타비딘 0.416㎍/ml 및 PBS 내의 0.1% BSA를 포함하는 퍼옥시다제-스트렙타비딘(미국 캘리포니아 샌프란시스코 소재의 지메드(Zymed) 제품) 용액 50㎕를 각 웰에 첨가하였다. 샘플을 실온에서 추가로 1시간 동안 항온처리한 후 PBS 중의 0.1% BSA로 4회 세척하였다. O-페닐렌다이아민 용액(0.2M 시트레이트 완충액(pH 4.5) 중의 O-페닐렌-다이아민 1㎍/ml 및 0.03% 과산화수소) 50㎕를 각 웰에 첨가하고 실온의 암실에서 30분 동안 항온처리하였다. 샘플 및 기준물의 광학 밀도를 각각 450nm 및 650nm에서 측정하였다. TNF-α의 수준을 사용된 농도와 450nm에서의 광학 밀도에 관한 그래프로부터 측정하였다.

IC₅₀값을 450nm 흡광도에서 최대 감소의 절반에 해당하는 시험 화합물의 농도로 규정하였다.

실시예 59

본 실시예는 래트에서 LPS-유도된 TNF-α 생산의 억제를 평가하는 생체내 평가 과정을 예시한다.

TNF-α 방출을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 문헌[Zanetti, G.; Heumann, D., et. al., "Cytokine production after intravenous or peritoneal Gram-negative bacterial challenge in mice", J. Immunol., 148, 1890, 1992] 및 [Sekut, L., Menius, J.A.,et. al., "Evaluation of the significance of elevated levels of systemic and localized tumor necrosis factor in different animal models of inflammation", J. Lab. Clin. Med., 124, 813, 1994]에 기재된 방법을 약간 변형시킨 방법을 사용하여 측정되었다.

체중 110 내지 140g의 암컷 SD(Sprague-Dawley) 래트(미국 캘리포니아주 홀리스터 소재의 칼즈 리버(Charles River) 제품)를 1주일 동안 환경에 적응시켰다. 8 마리의 마우스를 포함하는 군에 각각 0.9% 나트륨 클로라이드, 0.5% 나트륨 카복시메틸-셀룰로스, 0.4% 폴리소르베이트 80 및 0.9% 벤질 알콜(CMC 비히클(vehicle))을 포함하는 수성 비히클, 또는 비히클 단독(대조군)중에 용해된 시험 화합물을 경구 투여하였다. 30분 후, 이 마우스에 LPS(미국 미주리주 세인트루이스 소재의 시그마 제품) 20μg/kg를 복막내 주사하였다. 1.5시간 후 마우스를 CO₂ 흡입으로 희생시키고 혈액을 카디오센테시스(cardiodentesis)로 채취하였다. 혈액을 15,600×g로 5분동안 원심 분리하여 정화시킨 후, 혈청을 깨끗한 튜브로 옮기고 엘리사 평가를 통해 TNF-α를 분석할 때까지 -20℃에서 냉동시킨 후 제조업자의 규약에 따른다.

실시예 60

본 실시예는 래트의 보조관절염의 생체내 평가 과정을 예시한다.

본 발명의 항염증성 활성을 쥐에서 보조제 유도된 관절염을 사용하여 측정하였다. 간략하게는, 체중 120 내지 155g의 암컷 SD(Sprague-Dawley) 래트(미국 캘리포니아주 홀리스터 소재의 칼즈 리버(Charles River) 제품)를 약 1주일 동안 환경에 적응시켰다. 1일째에, 각 동물에 1mg/0.1㎖의 농도의 광유(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 제품) 중의 열사 및 건조된 마이코박테리움 부티리쿰(Mycobacterium Butyricum)(Difco, Bacto., Des., Lot 115979JA/EXP9/99)의 현탁액 0.1㎖를 꼬리의 약 1/4 부분에 피내주사하였다.

7일째에, 시험 화합물을 CMC 비히클을 통해 18일에 걸쳐 투여하였다. 18일째에, 화합물을 투여한 후, 동물의 체중을 측정하였다. 4개의 발과 꼬리의 부종 강도를 평가하여 임상학적 스코어를 수득하였다. 각각의 발에 스코어 0 내지 4가 표시되었고, 꼬리에 0 내지 3의 스코어가 표시되어, 최고 스코어는 19이었다. 모든 작은 관절(속손가락 관절, 손허리손가락 관절, 발허리발가락 관절) 또는 큰 관절(손목/손목뼈, 발목/부척골)에서 어떠한 염증성 증후(팽윤 및 붉어짐)도 관찰되지 않은 다발관절염 동물의 스코어는 0이었다. 경미한 염증이 관찰된 동물은 1, 경미한 부종은 2, 심각한 부종은 3, 매우 심각한 부종은 4로 스코어링되었다. 꼬리는 부종 또는 괴사조직의 징후가 없는 것은 0으로, 접종 주사 부위 및 바로 옆 조직에 경미한 부종이 관찰되면 1, 꼬리의 약 1/4가 빨갛게 되거나 괴사 조직을 나타내면 2, 꼬리의 1/4 이상이 심각한 괴사 또는 부종을 나타내면 3으로 스코어링되었다. 이후 임상학적 스코어에서, 뒷발을 족근 관절의 가장 가까운 말단 경골에서 절개하였다. 왼쪽 및 오른족 뒤발의 무게를 각각 측정하고 기록하였다.

실시예 61

본 실시예는 FGFR 키나제 억제를 측정하기 위한 생체외 평가 과정을 예시한다.

FGFR 활성 억제를 측정하기 위해, HTFR(Homogenous Time Resolved Fluorescence) 평가를 사용하여 키나제 평가를 수행하였다. 이 평가는 문헌[A. J. Kolb et. al., Drug Discovery Today, 1998, 3(7), p.333]에 기술되어 있다.

키나제 반응을 수행하기 전에, 재조합 GST-태그 FGFR 효소를 100mM HEPES, pH 7.4, 50mM NaCl, 20mM MgCl₂ 및 4mM ATP의 활성화 완충액 중에서 실온에서 1시간 동안 활성화시켰다.

95-웰 폴리프로필렌 플레이트(팔콘)에서 각각의 웰의 총 부피 90㎕로 키나제 활성 평가를 수행하였다. 각각의 웰에 1μM 기질(바이오틴-EEEEYFELV), 1.5nM 활성화된 FGFR 및 100μM 내지 128pM(1:5 계대희석)의 8개의 평가 농도를 갖는 시험 화합물을 첨가하였다. 키나제 활성 평가를 100mM HEPES, pH 7.4, 1mM DTT, 0.1mM Na₂ VO₄, 0.4mM MgCl₂, 0.4mM MnCl₂, 50mM NaCl(KDR 저장 용액), 1% DMSO(화합물), 10μM ATP(K_m=8.5μM(FGFR)) 및 0.02% BSA의 존재하에서 수행하였다. 반응을 37℃에서 30분 동안 항온처리하여다. FGFR 반응을 중지시키기 위해, 반응 혼합물 72㎕를 레벨화 완충액(20mM EDTA, 50mM HEPES, pH 7.4, 0.02% BSA, 10nM Eu-라벨링된 항-pY 항체(최종 농도: 2nM) 및 100nM 스트렙타비딘(최종 농도: 20nM))을 함유하는 STOP 플레이트로 옮겼다. 혼합 후, 용액 35㎕를 384-웰 블랙 플레이트(코스타(Costar))의 복제된 웰에 옮기고 월락 빅토르 5 리더(Wallac Victor 5 reader)를 사용하여 615/665nm에서 판독하였다.

화합물의 IC₅₀ 값을 데이터의 2개의 세트로부터 측정하고 엑셀을 사용하여 계산하고, 수학식 Y=[(a-b)/{1+(X/c)^d]+b(여기서, a 및 b는 각각 시험 억제제 화합물이 없는 효소 활성 및 시험 억제 화합물의 무한대 량이 존재하는 효소 활성이고, c는 IC₅₀ 값이고, d는 화합물 반응의 힐(hill) 상수이다)에 데이터를 적용하였다. IC₅₀값은 시험 화합물이 전술한 시험 조건하에서 효소 활성의 50%를 감소시키는 농도를 의미한다. 본 발명의 화합물은 평가시 활성인 것으로 밝혀졌다. 선택된 IC₅₀값을 하기 표에 기재한다:

화합물 번호	IC₅₀ (μM)
5	0.18
6	0.24
7	0.32

실시예 62

본 실시예는 반응식 1의 방법을 사용하여 하기 화학식의 [3-(2-브로모페닐)-1-메틸-1H-피리미도-[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일]-(3-메탄설피닐페닐)아민의 합성을 설명한다:

단계 1. 5-브로모-4-(1-메틸하이드라지노)-2-메틸싸이오피리미딘의 제조

0℃의 다이클로로메탄 180㎖ 중의 5-브로모-4-(1-메틸하이드라지노)-2-메틸싸이오피리미딘(19.798g, 82.66mmol)(문헌[Barrett, H.W.; Goodman, I; Ditter, K, J. Am. Chem. Soc, 1948 70: 1753]에 메틸 하이드라진을 교반하며 첨가하였다. 첨가가 끝나면, 생성된 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 반응이 종결되었음을 확인하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 첨가하고 물로 2회 세척하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 백색 고체의 생성물을 수득하였다(20g, (M+H)⁺=249).

단계 2. 2-브로모벤조산 N'-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N'-메틸-하이드라자이드의 제조

0℃의 다이클로로메탄 100㎖ 중의 5-브로모-4-(1-메틸하이드라지노)-2-메틸싸이오피리미딘(5.238g, 21.03mmol) 및 트라이에틸아민(5.8㎖, 2.0당량)에 2-브로모-벤조일 클로라이드(3㎖, 2.0당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 반응이 종결되었음을 확인하고, 2-브로모벤조일 클로라이드(0.5㎖)를 추가로 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 추가로 교반하였다. TLC에 의해 반응이 완결되었음을 확인하였다. 여과시켜 백색 고체를 수거하고 차가운 다이에틸 에터로 세척하고 건조시켜 백색 고체의 상기 표적 화합물을 수득하였다(7g, (M+H)⁺=432).

단계 3. 3-(2-브로모페닐)-1-메틸-7-메틸설파닐-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]-옥사다이아진의 제조

2-브로모벤조산 N'-(5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-N'-메틸-하이드라자이드(3.0g, 6.94mmol), 트라이에틸아민(9.7㎖, 1.0당량), 다이메틸포름아마이드(70㎖) 및 나트륨 하이드록사이드(1.4g, 5당량)를 혼합하고 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고 물(1×150㎖)로 세척한 후, 염수(1×150㎖)로 세척하고 조 생성물 1g을 수득하였다. 이 조 물질을 실리카겔 60(230 내지 400메쉬) 22g상에서 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트로 용출시킨 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말의 상기 표적 화합물을 수득하였다(251mg, (M+H)⁺=353).

단계 4. 3-(2-브로모페닐)-7-메탄설포닐-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]-옥사다이아진의 제조

0℃에서 3-(2-브로모페닐)-1-메틸-7-메틸설파닐-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(468mg, 1.33mmol)을 테트라하이드로퓨란(10㎖)에 교반하면서 용해시키고 물(10㎖) 중의 옥손(알드리치, 2.016g, 2.5당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응이 종결되었음을 TLC로 확인하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(85㎖)에 첨가하고 물(3×25㎖)로 세척하고 염소(1×25㎖)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과시키고 농축시켜 담황색 분말의 상기 표적 화합물을 수득하였다(489mg, (M+H)⁺=384).

단계 5. [3-(2-브로모페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일]-(3-메틸설파닐-페닐)아민의 제조

3-(2-브로모페닐)-7-메탄설포닐-11-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(379mg, 0.99mmol) 및 3-메틸설파닐-페닐아민(알드리치, 1.342g, 10당량)을 혼합하고 140℃에서 1시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응이 종결되었음을 TLC로 확인하고, 실온으로 냉각시켰다. 실리카겔 60(230 내지 400메쉬) 22g상에서 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트(아닐린 제거를 위해), 이어서, 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트, 마지막으로 다이클로로메탄 중의 2% 메탄올로 용출시킨 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체의 상기 표적 화합물을 수득하였다(109mg, (M+H)⁺=443).

단계 6. [3-(2-브로모페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일]-(3-메틸설피닐-페닐)아민의 제조

3-(2-브로모페닐)-7-메탄설포닐-11-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진(109mg, 0.25mmol)을 테트라하이드로퓨란(2.5㎖)에 첨가하고 0℃에서 물(2.5㎖) 중의 옥손(알드리치, 158mg, 1.04당량)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 0℃에서 60분 동안 교반한 후, 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 혼합물을 분리시키고 층을 단리하였다. 이어서, 유기층을 추가의 물로 2회 세척하고 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출시킨 예비 TLC로 정제하여 상기 표적 화합물을 수득하였다(66mg, (M+H)⁺=460).

실시예 63

본 실시예는 하기 화학식의 [3-(2-브로모페닐)-1-메틸-1H-피리미도-[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)아민의 합성을 설명한다:

3-(2-브로모페닐)-7-메탄설포닐-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]-옥사다이아진(108mg, 0.28,mmol) 및 N-(4-아미노페닐)모르폴린(알드리치, 254mg, 5.3당량)을 혼합하고 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 조 생성물을 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출시킨 예비 TLC로 정제하여 담황색 분말의 상기 표적 화합물을 수득하였다(76mg, (M+H)⁺=482).

실시예 64

본 실시예는 하기 화학식의 [3-(2,6-다이클로로페닐)-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]옥사다이아진-7-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)아민의 합성을 설명한다:

3-(2,6-다이클로로페닐)-7-메탄설피닐-1-메틸-1H-피리미도[4,5-e][1,3,4]-옥사다이아진(166mg, 0.46,mmol) 및 N-(4-아미노페닐)모르폴린(알드리치, 811mg, 10.0당량)을 혼합하고 135℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. TLC로 반응이 종결되었음을 확인하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 생성물을 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출시킨 예비 TLC로 정제하여 황색 분말의 상기 표적 화합물을 수득하였다(148mg, (M+H)⁺=471, 융점: 192.2 내지 200.3℃).

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 알킬이고;

R²는 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬-치환된 사이클로알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이아노알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 -Y¹-C(O)-Y²-R¹¹(여기서, Y¹ 및 Y²는 독립적으로 부재하거나 알킬렌 기이고, R¹¹은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다)이고;

R³은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이아노알킬, -알킬렌-C(=O)-R⁴(여기서, R⁴는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다) 또는 아실이고;

Ar¹은 아릴이고;

X¹은 O, NR⁵(여기서, R⁵는 수소 또는 알킬이다) 또는 S이고;

X²는 결합, O, NR⁶(여기서, R⁶은 수소 또는 알킬이다), S 또는 CH₂이다.
제 1 항에 있어서,

하기 화학식 Ia의 화합물:

화학식 Ia
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

X¹이 O인 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

R¹이 수소인 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

R³이 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로-치환된 사이클로알킬 또는 헤테로알킬인 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

R³이 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로-치환된 사이클로알킬 또는 헤테로알킬인 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

R³이 알킬인 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

R²가 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴인 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,

R²가 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,

R²가 헤테로사이클릴페닐, 알킬싸이오페닐, 알킬설피닐페닐, 알킬설포닐페닐, 페닐, 할로페닐, 하이드록시페닐, 아실페닐, 사이아노페닐, 알콕시카보닐페닐, 카복스아마이도페닐, N-알킬카복스아마이도페닐, N,N-다이알킬카복스아마이도페닐, 알킬설포닐옥시페닐, 카바모일페닐, N-알킬카바모일페닐 또는 N,N-다이알킬카바모일페닐인 화합물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

R²가 헤테로사이클릴페닐, 알킬싸이오페닐, 알킬설피닐페닐, 알킬설포닐페닐, 페닐 또는 할로페닐인 화합물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,

Ar¹이 2-할로페닐, 4-할로페닐, 2,4-다이할로페닐, 2,6-다이할로페닐, 2-알킬페닐, 1-알콕시페닐, 2-알콕시페닐, 4-알콕시페닐, 3,5-다이알콕시페닐, 2-할로-5-알콕시페닐 또는 2-다이알킬아미노-6-플루오로페닐인 화합물.
(a) 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및

(b) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는,

조성물.
효과량의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 p38 MAP 키나제 매개 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 p38 MAP 키나제 매개 질환을 치료하는 방법.
제 14 항에 있어서,

p38 MAP 키나제 매개 질환이 관절염, 크론병, 염증성 장 질환, 성인성 호흡곤란 증후군 또는 만성 폐쇄성 폐 질환인 방법.
제 14 항에 있어서,

p38 MAP 키나제 매개 질환이 알츠하이머병인 방법.
효과량의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 FGFR 키나제 매개 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 FGFR 키나제 매개 질환을 치료하는 방법.
제 17 항에 있어서,

FGFR 키나제 매개 질환이 아테롬성 동맥 경화증, 협착증 또는 암인 방법.
제 14 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에서 정의된 질환을 치료하거나, 또는 일반적인 암을 치료하기 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R¹R²NH의 아민 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:

화학식 II

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 알킬이고;

R²는 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬-치환된 사이클로알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이아노알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 화학식 -Y¹-C(O)-Y²-R¹¹(여기서, Y¹ 및 Y²는 독립적으로 부재하거나 알킬렌 기이고, R¹¹은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다)의 기이고;

R³은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이아노알킬, -알킬렌-C(=O)-R⁴(여기서, R⁴는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다) 또는 아실이고;

Ar¹은 아릴이고;

X¹은 O, NR⁵(여기서, R⁵는 수소 또는 알킬이다) 또는 S이고;

X²는 결합, O, NR⁶(여기서, R⁶은 수소 또는 알킬이다), S 또는 CH₂이고;

n은 0 내지 2의 정수이고;

R⁷은 알킬 기이다.
하기 화학식 II의 화합물:

화학식 II

상기 식에서,

n은 0, 1 또는 2이고;

R³은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이아노알킬, -알킬렌-C(=O)-R⁴(여기서, R⁴는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다) 또는 아실이고;

R⁷은 알킬이고;

Ar¹은 아릴이고;

X¹은 O, NR⁵(여기서, R⁵는 수소 또는 알킬이다) 또는 S이고;

X²는 결합, O, NR⁶(여기서, R⁶은 수소 또는 알킬이다), O 또는 CH₂이다.
제 10 항에 있어서,

R³이 메틸인 화합물.
제 22 항에 있어서,

R²가 4-(모르폴린-4-일)페닐인 화합물.
제 23 항에 있어서,

Ar¹이 2-브로모페닐인 화합물.
제 23 항에 있어서,

Ar¹이 2,6-다이클로로페닐인 화합물.
제 22 항에 있어서,

R²가 3-메틸설피닐페닐인 화합물.
제 26 항에 있어서,

Ar¹이 2-브로모페닐인 화합물.