CN100357293C - 二嗪并嘧啶类 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐，其中R1、R2、R3、X1、X2和Ar1如本文所定义。本发明还提供了通式(I)化合物或其药物上可接受的盐的生产方法、包括它们的组合物及其使用方法。

Description

二嗪并嘧啶类
本发明涉及二嗪并嘧啶类、其制备方法、包含它们的组合物及其使用方法。本发明特别涉及嘧啶并[4，5-e]噁二嗪类。
蛋白激酶是一类调节各种各样的细胞功能的蛋白质(酶)。这一过程通过使蛋白底物上的特定氨基酸磷酸化而导致底物蛋白构象改变来进行。这种构象改变调节底物的活性或其与其它结合配偶体相互作用的能力。蛋白激酶的酶活性指的是该激酶将磷酸基加入到底物上的速率。例如，可以通过测定作为时间的函数转化成产物的底物量来测定它。底物磷酸化在蛋白激酶的活性位点上发生。
酪氨酸激酶是催化腺苷三磷酸末端磷酸转移至蛋白底物上的酪氨酸残基的亚类蛋白激酶。这些激酶在导致细胞增殖、分化和迁移的生长因子信号转导传播过程中起重要部分作用。
例如，已经将成纤维细胞生长因子(FGF)和血管内皮生长因子(VEGF)视为肿瘤促进的血管发生的重要介体。VEGF通过经两种高亲和性受体的信号传导活化内皮细胞，所述的两种受体之一为含有激酶插入片段结构域的受体(KDR)。参见Hennequin L.F.等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，2002，45，1300。FGF通过经FGF受体(FGFR)的信号传导活化内皮细胞。实体瘤依赖于新血管形成(血管发生)来生长。因此，干扰生长信号转导且由此使血管发生减缓或防止血管发生的受体FGFR和KDR的抑制剂为预防和治疗实体瘤的有用药剂。参见Klohs W.E.等，《最新生物技术观点》(Current Opinion in Biotechnology)，1999，10，544。
其它蛋白激酶包括促分裂原活化蛋白激酶(MAP)，它属于脯氨酸定向丝氨酸/苏氨酸激酶家族，这些激酶通过双重磷酸化激活其底物。一组MAP激酶是包括不同同种型的p38激酶组(例如p38α、p39β、p38γ和p38δ)。p38激酶负责转录因子和其它激酶的磷酸化和活化，而其自身通过物理和化学应激、促炎细胞因子和细菌脂多糖被活化。
更重要的是，已经证实p38磷酸化产物介导炎性细胞因子、包括TNF和IL-1以及环加氧酶-2产生。这些细胞因子各自涉及大量疾病状态和病症。例如，TNF-α为主要由活化的单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子。其过度或不受调节的产生已经暗示它在类风湿性关节炎发病机理中起致病作用。近来已经证实抑制TNF产生在治疗炎症、炎性肠病、多发性硬化和哮喘中具有广泛应用。
TNF还涉及病毒感染，诸如HIV、流感病毒和疱疹病毒，包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒、人疱疹病毒-6(HHV-6)、人疱疹病毒-7(HHV-7)、人疱疹病毒-8(HHV-8)、假狂犬病和鼻气管炎等。
类似地，IL-1由活化的单核细胞和巨噬细胞产生且在许多病例生理反应中起作用，包括类风湿性关节炎、发热和骨吸收减少。
另外，p38的介入涉及中风、早老性痴呆、骨关节炎、肺损伤、败血症性休克、血管发生、皮炎、银屑病和特应性皮炎。《实验推定疗法专利杂志》(J.Exp.Opin.Ther.Patents)，(2000)10(1)。
通过抑制p38激酶抑制这些细胞因子在控制、减轻和缓解许多这些疾病状态中具有有益性。
存在几个各种蛋白激酶合成抑制剂的实例。典型地，激酶抑制剂通过与蛋白激酶ATP结合位点(或″活性位点″)紧密相互作用而阻止底物磷酸化。参见WO 98/24432和Hennequin L.F.等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，2002，45，1300。这些化合物中的几种抑制多个靶物。另外参见PCT公开号WO 99/61444、WO 02/18380和WO 01/64679以及美国专利US 6,150,373。
然而，对有效抑制蛋白激酶、特别是FGF和KDR激酶的催化活性以便治疗一种或多种类型的实体瘤的化合物存在持续的需求。特别期望提供对FGF和KDR选择性的抑制剂。由于潜在的伴随毒性和因抑制多个靶物产生的其它不需要的并发症而特别期望选择性。优选这类抑制剂还具有有利的生物利用度特性。
本发明在一个方面中提供了如下通式表示的化合物或其药物上可接受的盐：
Figure C20038010357600081
其中：
R1为氢或烷基；
R2为烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基、或-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2独立地不存在或为亚烷基且R11为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)；
R3为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂取代的环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、-亚烷基-C(＝O)-R4(其中R4为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)、或酰基；
Ar1为芳基；
X1为O、NR5或S，其中R5为氢或烷基；且
X2为键、O、NR6、S或CH2，其中R6为氢或烷基。
通式I的化合物及其上述盐是蛋白激酶抑制剂且对p38 MAP激酶和FGFR激酶表现出有效的活性。因此，这些化合物可以用于治疗诸如TNF和IL-1这类促炎细胞因子介导的疾病以及诸如癌症和再狭窄这类增殖性疾病。
因此，本发明在另一个方面中涉及治疗p38 MAP激酶和FGFR激酶介导的疾病或病症的方法，其中对需要这类治疗的患者给予治疗有效量的通式I的化合物。
本发明在另一个方面中涉及制备上述化合物的方法。
本发明在另一个方面中涉及制备用于治疗p38 MAP激酶和FGFR激酶介导的疾病和病症的药物的方法。
″酰基″指的是-C(O)R部分，其中R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。
″酰氨基″指的是-NR′C(O)R部分，其中R′为氢或烷基，且R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基和苯基烷基如本文所定义。有代表性的实例包括、但不限于甲酰氨基、乙酰氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基-羰基氨基、苯甲酰氨基、苄基羰基氨基等或本文具体例举的那些基团。
″烷氧基″指的是-OR部分，其中R为如本文定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等或那些本文具体例举的基团。
″烷基″指的是1-6个碳原子的直链饱和一价烃部分或3-6个碳原子的支链饱和一价烃部分，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等或那些本文具体例举的基团。
″烷硫基″指的是基团-SR，其中R为烷基，例如甲硫基、乙硫基、丁硫基等或那些本文具体例举的基团。
″烷基磺酰基″指的是通式-S(＝O)2R的部分，其中R为烷基。例举的烷基磺酰基包括甲基磺酰基、乙基磺酰基等或那些本文具体例举的基团。
″烷氧羰基″指的是通式-COOR的部分，其中R为烷基。实例包括甲氧羰基、乙氧羰基等或那些本文具体例举的基团。
″烷基磺酰基氧基″指的是通式-OS(O)2R的部分，其中R为烷基。
″氨基甲酰基″、″N-烷基-氨基甲酰基″和″N，N-二烷基氨基甲酰基″指的是-O-C(＝O)-NR2部分，其中两个R均为氢、R之一为氢且另一个为烷基和两个R分别独立地为相同或不同的烷基。
″甲酰氨基″、″N-一烷基甲酰氨基″和′N-二烷基甲酰氨基″指的是通式-CONR2的部分，其中两个R均为氢、R之一为氢且另一个为烷基和两个R分别独立为相同或不同的烷基。
″O-N-烷基氨基甲酸酯″指的是通式-OC(＝O)NHR的部分，其中R为烷基。
″亚烷基″指的是1-6个碳原子的直链饱和二价烃部分或3-6个碳原子的支链饱和二价烃部分，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等或那些本文具体例举的基团。
″芳基″指的是一价单环或双环芳香烃环，其任选独立地被一个或多个取代基、优选1、2或3个取代基取代，所述的取代基优选选自由烷基、羟基、烷氧基、烷氧羰基、甲酰氨基、N-一烷基氨基甲酰氧基、N-二烷基氨基甲酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、杂环基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和酰基组成的组。更具体地，术语芳基包括、但不限于苯基、氯苯基、甲氧基苯基、1-萘基、2-萘基及其衍生物或那些本文具体例举的基团。
″氰基烷基″指的是如本文定义的被氰基取代的烷基。
″环烷基″指的是3-7个环原子的饱和一价环烃部分，例如环丙基、环丁基、环己基、4-甲基-环己基等或那些本文具体例举的基团。
″环烷基烷基″指的是-RaRb部分，其中Ra为如本文定义的亚烷基且Rb为如本文定义的环烷基、例如环己基甲基等或那些本文具体例举的基团。
″二烷基氨基″指的是-NRR′部分，其中R和R′独立地表示如本文定义的烷基、羟基烷基、环烷基或环烷基烷基或R和R′一起形成亚烷基。有代表性的实例包括、但不限于二甲氨基、甲基乙氨基、二(1-甲基乙基)氨基、(甲基)羟乙基)氨基、(环己基)(甲基)氨基、(环己基)(乙基)氨基、(环己基)(丙基)氨基、(环己基甲基)(甲基)氨基、(环己基甲基)(乙基)氨基3-哌啶基-丙基等或那些本文具体例举的基团。
术语″卤代″、″卤化物″和″卤素″在本文中可以互换使用且指的是氟、氯、溴、或碘，优选氟和氯。
″卤代烷基″指的是被一个或多个相同或不同的卤原子取代的烷基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
″杂烷基″指的是如本文定义的烷基部分，其中1、2或3个氢原子被独立地选自由-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n为0-2的整数)组成的组的取代基取代，条件是杂烷基部分的连接点通过碳原子，其中Ra为氢、酰基、烷基、环烷基、或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；其中当n为0时，Rd为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；且当n为1或2时，Rd为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基。有代表性的实例包括、但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟丙基、1-羟甲基乙基、3-羟丁基、2，3-二羟丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲氨基磺酰基甲基、甲氨基磺酰基乙基、甲氨基磺酰基丙基等或那些本文具体例举的基团。
″杂烷基取代的环烷基″指的是如本文定义的环烷基部分，其中环烷基上的1、2或3个氢原子被杂烷基取代，条件是杂烷基部分通过碳-碳键与环烷基部分连接。有代表性的实例包括、但不限于1-羟甲基环戊基、2-羟甲基环己基等或那些本文具体例举的基团。
″杂取代的环烷基″指的是如本文定义的环烷基，其中环烷基上的1、2或3个氢原子被取代基取代，所述的取代基独立地选自羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氧代(C＝O)、亚氨基、肟基(＝NOH)、NR′SO2Rd(其中R′为氢或烷基且Rd为烷基、环烷基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)、-X-C(O)R(其中X为O或NR′，R为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基或任选取代的苯基，且R′为H或烷基)或-S(O)nR(其中n为0-2的整数)，使得当n为0时，R为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，且当n为1或2时，R为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基。有代表性的实例包括、但不限于2-、3-或4-羟基环己基、2-、3-或4-氨基环己基、2-、3-或4-甲磺酰氨基-环己基等，优选4-羟基环己基、2-氨基环己基或4-甲磺酰氨基-环己基或那些本文具体例举的基团。
″杂环基″指的是3-8个、优选6个环原子的饱和或不饱和非芳族环状部分，其中一个或两个环原子为选自N、O或S(O)n(其中n为0-2的整数)、优选N和O的杂原子，剩余的环原子为C，其中一个或两个C原子可以任选被羰基取代。所述的杂环基可以任选独立地被1、2或3个取代基取代，所述的取代基选自烷基、卤代烷基、杂烷基、卤素、硝基、氰基、氰基烷基、羟基、烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基、-(X)n-C(O)R(其中X为O或NR′，n为0或1，R为氢、烷基、卤代烷基、羟基(此时n为0)、烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基或任选取代的苯基，且R′为H或烷基)、-亚烷基-C(O)R(其中R为OR或NR′R″和R为氢、烷基或卤代烷基且R′和R″独立为氢或烷基)或-S(O)nR(其中n为0-2的整数)，使得当n为0时，R为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，且当n为1或2时，R为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基。更具体地，术语杂环基包括、但不限于四氢吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、卤代吗啉基-1-氧化物、硫代吗啉基-1，1-二氧化物、吡咯啉基、咪唑啉基、N-甲磺酰基-哌啶-4-基及其衍生物，优选吗啉或那些本文具体例举的基团。
″杂环基烷基″指的是-RaRb部分，其中Ra为如本文定义的亚烷基且Rb为如本文定义的杂环基。
″羟基烷基″指的是如本文定义的被一个或多个、优选1、2或3个羟基取代的杂烷基部分的亚类，条件是同一碳原子不携带一个以上羟基。有代表性的实例包括、但不限于羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2，3-二羟丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟丁基、3，4-二羟丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基，优选2-羟乙基、2，3-二羟丙基和1-(羟甲基)-2-羟乙基或那些本文具体例举的基团。因此，本文所用的术语″羟基烷基″用于定义杂烷基亚类。
″离去基″具有通常与其在合成有机化学中相关的含义，即一个原子或基团能够被亲核体取代且包括卤素(诸如氯、溴和碘)、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基等。
″一烷基氨基″指的是-NHR部分，其中R为如上述所定义的烷基、羟基烷基、环烷基或环烷基烷基，例如甲氨基、(1-甲基乙基)氨基、羟乙基氨基、环己基氨基、环己基甲氨基、环己基乙氨基等。
″任选取代的苯基″指的是任选独立地被一个或多个取代基、优选一个或两个取代基取代的苯环，所述的取代基选自由烷基、羟基、烷氧基、烷氧羰基、甲酰氨基、N-一烷基氨基甲酰氧基、N-二烷基氨基甲酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、杂环基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、杂环基、环烷基、一烷基氨基、二烷基氨基、卤素、硝基、氰基、氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和酰基组成的组或那些本文具体例举的基团。
″药物上可接受的赋形剂″指的是用于制备药物组合物中的一般为安全、非毒性且既无生物上的也非不需要的特性的赋形剂且包括对兽药和人药应用均为可接受的赋形剂。本说明书和权利要求中所用的″药物上可接受的赋形剂″包括一种和一种以上这类赋形剂。
化合物的″药物上可接受的盐″指的是药物上可接受的且具有所需的母体化合物的药理活性的盐。这类盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述的有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当存在于母体化合物上的酸性质子被金属离子、例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
术语″前体药物″和″前药″在本文中可以互换使用且指的是当将这类前体药物给予哺乳动物受试者时在体内释放通式I的活性母体药物的任意化合物。通过修饰存在于通式I化合物上的一个或多个官能团来制备通式I化合物的前体药物，按照这类方式可以使修饰物在体内被裂解而释放母体化合物。前体药物包括通式I的化合物，其中通式I化合物上的羟基、氨基、硫氢基、羧基或羰基与可以在体内裂解的任意基团连接而分别重新生成游离羟基、氨基或硫氢基。前体药物的实例包括、但不限于：通式I化合物上的羟基官能团的酯类(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯类、甲酸酯类、磷酸酯类、硫酸酯类和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯类(例如N，N-二甲氨基羰基)；通式I化合物上的羧基官能团的酯基(例如乙酯类、吗啉基乙醇酯类)；通式I化合物上的氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼希碱、席夫碱和烯胺酮类；通式I化合物上的酮和醛官能团的肟类、乙缩醛类、酮缩醇类和烯醇酯类等，参见Bundegaard，H.《前体药物设计》(Design of Prodrugs)p 1-92，Eleseier，New York-Oxford(1985)。
″保护基″指的是当与分子上的反应基连接时掩盖、降低或阻止反应性的一组原子。保护基的实例可以在T.W.Green和P.G.Futs的《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Chemistry)(Wiley，2nd ed.1991)和Harrison和Harrison等的《合成有机方法概要》(Compendium of SyntheticOrganic Methods)，Vols.1-8(John Wiley和Sons，1971-1996)中找到。有代表性的氨基保护基包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(Boc)、三甲代甲硅烷基(TMS)、2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基-藜芦基氧基羰基(NVOC)等。有代表性的羟基保护基包括那些羟基被酰化或烷基化的基团、诸如苄基和三苯甲基以及烷基醚类、四氢吡喃基醚类、三烷基甲硅烷基醚类和烯丙基醚类。
疾病的″治疗″或″疗法″包括：(1)预防疾病，即：使可能接触或易感疾病、但尚未发生或显示出疾病症状的哺乳动物的疾病临床症状不发生；(2)抑制疾病，即：阻止或减缓疾病或其临床症状发展；或(3)减轻疾病，即：使疾病或其临床症状消退。
在涉及的化学反应中，术语″处理″、″接触″或″使其反应″在本文中可以互换使用且指的是在适宜条件下加入或混合两种或多种反应剂以产生指定和/或所需的产物。应理解产生指定和/或所需产物的反应不一定由开始加入的两种反应剂的组合直接生成，即可以存在在最终多种形成指定和/或所需的产物的混合物中产生的一种或多种中间体。
″治疗有效量″指的是当对哺乳动物给药以治疗疾病时足以进行这类对疾病的治疗的化合物用量。″治疗有效量″随化合物、疾病及其严重程度和所治疗哺乳动物的年龄、体重等的不同而改变。
本文所用的缩写如下：
MCPBA：间-氯过苯甲酸或3-氯过苯甲酸。
NMP：N-甲基吡咯烷。
THF：四氢呋喃。
DMF：二甲基甲酰胺。
TLC：薄层色谱法。
EtOAc：乙酸乙酯。
本发明在一个方面中提供了如下通式的化合物或其药物上可接受的盐：
Figure C20038010357600151
其中R1、R2、R3、X1、X2、和Ar1如上述发明概述中所定义。
就上述通式I的化合物而言：
优选R1为氢。
优选R2为杂烷基、环烷基、杂环基、杂取代的环烷基、杂芳基或芳基。更优选R2为杂烷基、芳基或杂环基。在一个实施方案中，R2为任选取代的苯基。更优选R2为杂环基苯基、烷硫基苯基、烷基亚磺酰基苯基、烷基磺酰基苯基、苯基、卤代苯基、羟基苯基、酰基苯基、氰基苯基、烷氧羰基苯基、甲酰氨基苯基、N-烷基氨基甲酰氧基苯基、N，N-二烷基氨基甲酰氧基苯基、烷基磺酰氧基苯基、氨基甲酰基苯基、N-烷基氨基甲酰基苯基和N，N-二烷基氨基甲酰基苯基。实例包括4-吗啉基苯基、3-甲硫基苯基、3-甲基亚磺酰基苯基、3-甲基磺酰基苯基、苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、3-乙酰基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧羰基-苯基、3-酰氨基苯基、3-甲基磺酰氧基-苯基、3-(甲酰氨基)苯基和3-N-甲基氨基甲酰基苯基。在另一个实施方案中，R2为：
Figure C20038010357600152
或
优选R3为氢、烷基、芳基、环烷基、杂环基、杂取代的环烷基或杂烷基。更优选R3为甲基、杂烷基(例如1-甲基-羟丙基或2-二甲氨基乙基)、杂取代的环烷基(例如3-甲氧基-环戊基)或杂环基。
优选X1优选为CH2或O。更优选X1为O。
优选X2为键、NR6或CH2，其中R6为氢或烷基。更优选X2为键。
优选Ar1为任选独立地被卤素、烷基(优选甲基)、三氟甲基、烷氧基(优选甲氧基)、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基或二烷基氨基(优选二甲氨基)中的一个或多个取代的苯基。在某些实施方案中，Ar1为2-卤代苯基、4-卤代苯基、2，4-二卤代苯基、2，6-二卤代苯基、2-烷基苯基(优选2-甲基苯基)、1-烷氧基苯基、2-烷氧基苯基、4-烷氧基苯基、3，5-二烷氧基苯基、2-卤代-5-烷氧基苯基或2-二烷基氨基-6-氟苯基。在另一个实施方案中，Ar1为2，6-二氯苯基。
此外，本文所述的优选基团的组合可以构成其它优选的实施方案。例如，在一个特别优选的实施方案中，R1为氢，R2为杂烷基、杂环基或烷基，R3为烷基、芳基和杂环基，X1为O，X2为键且Ar1为任选取代的苯基。按照这种方式，各种优选化合物包括在本发明范围内。
下表1中列出了通式I的一些有代表性的化合物：
表1.通式I的有代表性的化合物：
Figure C20038010357600171
Figure C20038010357600181
Figure C20038010357600191
Figure C20038010357600201
Figure C20038010357600211
Figure C20038010357600221
相当于R1、R2和R3的基团的其它实例可以在美国专利申请US2003-0171584中找到(本发明中的R1和R2相当于USSN′584中的R2和R1)。相当于R1和R2的基团的其它实例还可以在US 6,451,804和US 6,506,749中找到。这些实例包括、但不限于3-羟基-2-甲基丙-2-基、3-羟基-丙-2-基、2-羟丙基、2，3-二羟丙基、2，4-二羟丁基、2-羧基-1-甲基乙基、1-羟基丁-2-基、1，3-二羟基丙-2-基、1-羟甲基-环戊-1-基、1-羟甲基-环己-1-基、4-羟基环己基、4-甲氧基环己基、4-(2-甲氧基乙基)-环己基、4-羟基-环己基甲基、4-(2，3-二羟基丙氧基)-环己基、4-乙酰氧基环己基、4-氨基甲酰基氧基-环己基、4-(N-甲基)氨基甲酰基氧基-环己基、4-烯丙氧基-环己基、4-甲氧羰基氧基-环己基、苄基、4-氧代-环己基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基、3-羟甲基-3-甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一-7-基、2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、4-肟基-环己基、4-氨基环己基、4-甲磺酰氨基-环己基、4-N，N-二-甲基氨磺酰氨基-环己基、哌啶-4-基、N-苄基哌啶-4-基、N-(2-羟乙基)-哌啶-4-基、N-(2，3-二羟丙基)-哌啶-4-基、N-(2-氰基乙基)-哌啶-4-基、N-(2-氰基甲基)-哌啶-4-基、4-乙氧羰基-哌啶-4-基、1-氨基甲酰基甲基-哌啶-4-基、1-(2-甲氧羰基)乙基-哌啶-4-基、1-氨基甲酰基甲基-哌啶-4-基甲基、1-(2-甲氧羰基)乙基-哌啶-4-基甲基、1-甲磺酰基-哌啶-4-基、1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基、1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基甲基、1-(2-氰基乙基)-哌啶-4-基、1-(2-氰基乙基)-哌啶-4-基甲基、四氢吡喃-4-基、4-氟苯基、3-氯苯基、3-乙酰基-苯基、3-氰基苯基、3-甲氧羰基-苯基、3-氨基甲酰基苯基、3-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)苯基、3-羟基苯基、3-甲磺酰氧基苯基、3-(N-甲氨基甲酰基)苯基、3-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯基、3-甲硫基苯基、3-甲亚磺酰基苯基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、哌啶-4-基、1，3-二乙氧基-丙-2-基、2，2，2-三氟乙基、乙氧羰基甲基、羧甲基、N，N-二甲氨基甲酰基-甲基、2-甲硫基乙基、3-(N，N-二甲氨基)-2，2-二甲基丙基、1-甲基哌啶-4-基、氰基甲基、甲氧羰基甲基、2-(三异丙基甲硅烷氧基)乙基、2-羟乙基、2-三甲代甲硅烷基乙氧基甲基、2-(哌啶-1-基)乙基、3-(哌啶-1-基)丙基、2-(吗啉-4-基)乙基、3-(吗啉-4-基)丙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)乙基和1，1-二氧代-四氢苯硫-3-基。
更具体地说，本发明提供了：
i.如下通式的化合物或其药物上可接受的盐
Figure C20038010357600231
其中：
R1为氢或烷基；
R2为烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基或-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2独立地不存在或为亚烷基且R11为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)；
R3为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂取代的环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、-亚烷基-C(＝O)-R4(其中R4为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)或酰基；
Ar1为芳基；
X1为O、NR5或S，其中R5为氢或烷基；且
X2为键、O、NR6、S或CH2，其中R6为氢或烷基。
ii.如下通式的i.的化合物：
Figure C20038010357600241
iii.ii.的化合物，其中X1为O。
iv.iii.的化合物，其中R1为氢。
v.iv.的化合物，其中R3为氢、烷基、芳基、环烷基、杂环基、杂取代的环烷基或杂烷基。
vi.v.的化合物，其中R3为烷基、杂环基、杂取代的环烷基或杂烷基。
vii.iv.的化合物，其中R2为杂烷基、环烷基、杂环基、杂取代的环烷基、杂芳基或芳基。
viii.vii.的化合物，其中R2为任选取代的苯基。
ix.viii.的化合物，其中R2为杂环基苯基、烷硫基苯基、烷基亚磺酰基苯基、烷基磺酰基苯基、苯基、卤代苯基、羟基苯基、酰基苯基、氰基苯基、烷氧羰基苯基、甲酰氨基苯基、N-烷基甲酰氨基苯基、N，N-二烷基甲酰氨基苯基、烷基磺酰氧基苯基、氨基甲酰基苯基、N-烷基氨基甲酰基苯基或N，N-二烷基氨基甲酰基苯基。
x.ix的化合物，其中R3为烷基、杂环基、杂取代的环烷基或杂烷基。
xi.Vii.的化合物，其中Ar1为2-卤代苯基、4-卤代苯基、2，4-二卤代苯基、2，6-二卤代苯基、2-烷基苯基、1-烷氧基苯基、2-烷氧基苯基、4-烷氧基苯基、3，5-二烷氧基苯基、2-卤代-5-烷氧基苯基或2-二烷基氨基-6-氟苯基。
xii.ii.的化合物，其中R1为氢。
xiii.xii.的化合物，其中R2为杂烷基、环烷基、杂环基、杂取代的环烷基、杂芳基或芳基。
xiv.xiii.的化合物，其中R3为氢、烷基、芳基、环烷基、杂环基、杂取代的环烷基或杂烷基。
xv.xiv.的化合物，其中其中Ar1为2-卤代苯基、4-卤代苯基、2，4-二卤代苯基、2，6-二卤代苯基、2-烷基苯基、1-烷氧基苯基、2-烷氧基苯基、4-烷氧基苯基、3，5-二烷氧基苯基、2-卤代-5-烷氧基苯基或2-二烷基氨基-6-氟苯基。
xvi.i.的化合物，其中X2为键或CH2。
xvii.xvi.的化合物，其中R3为氢、烷基、芳基、环烷基、杂环基、杂取代的环烷基或杂烷基。
xviii.xvii.的化合物，其中R1为氢。xviii.的化合物，其中R2为杂烷基、杂环基或杂取代的环烷基。
xix.xix.的化合物，其中X1为O。
xx.组合物，包括：
(a)i.的化合物；和
(b)药物上可接受的赋形剂。
xxi.治疗p38 MAP激酶介导的疾病的方法，包括对需要这类治疗的患者给予有效量的i.的化合物。
xxii.xxii.的方法，其中p38介导的疾病为关节炎、局限性回肠炎、炎性肠病、成人呼吸窘迫综合征或慢性阻塞性肺病。
xxiii.xxii.的方法，其中p38介导的疾病为早老性痴呆。
xxiv.治疗FGFR激酶介导的疾病的方法，包括对需要这类治疗的患者给予有效量的i.的化合物。
xxv.xxv.的方法，其中FGFR激酶介导的疾病为动脉粥样硬化、再狭窄或癌症。
xxvi.生产如下通式化合物的方法：
Figure C20038010357600251
所述的方法包括使如下通式的化合物与通式R1R2NH的胺化合物接触以生产上式的步骤：
Figure C20038010357600261
其中：
R1为氢或烷基；
R2为烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基或-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2立地不存在或为亚烷基且R11为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)；
R3为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、-亚烷基-C(＝O)-R4(其中R4为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)或酰基；
Ar1为芳基；
X1为O、NR5或S，其中R5为氢或烷基；
X2为键、O、NR6、S或CH2，其中R6为氢或烷基；
n为0-2的整数；且
R7为烷基。
xxvii.xxvii.的方法，其中R1为氢；
R2为杂烷基、环烷基、杂环基、杂取代的环烷基、杂芳基或芳基；
R3为氢、烷基、芳基、环烷基、杂环基、杂取代的环烷基或杂烷基；
Ar1为芳基；
X1为O；
X2为键；且
n为1或2。
xxix.如下通式的化合物：
Figure C20038010357600271
其中：
n为0、1或2；
R3为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、-亚烷基-C(＝O)-R4(其中R4为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)或酰基；
R7为烷基；
Ar1为芳基；
X1为O、NR5或S，其中R5为氢或烷基；且
X2为键、O、NR6、O或CH2，其中R6为氢或烷基。
xxx.x.的化合物，其中R3为甲基。
xxxi.xxx.的化合物，其中R2为4-(吗啉-4-基)苯基。
xxxii.xxxi.的化合物。其中Ar1为2-溴苯基。
xxxiii.xxxi.的化合物，其中Ar1为2，6-二氯苯基。
xxxiv.xxx的化合物，其中R2为3-甲基亚磺酰基苯基。
xxxv.xxxiv.的化合物，其中Ar1为2-溴苯基。
本发明其它更具体的实施方案如下：
A.如下通式的化合物或其药物上可接受的盐
Figure C20038010357600272
其中：
R1为氢或烷基；
R2为烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基或-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2独立地不存在或为亚烷基且R11为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)；
R3为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂取代的环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、-亚烷基-C(＝O)-R4(其中R4为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)或酰基；
Ar1为芳基；
X1为O、NR5或S，其中R5为氢或烷基；且
X2为键、O、NR6、S或CH2，其中R6为氢或烷基。
B.如下通式的A的化合物：
Figure C20038010357600281
C.A或B的化合物，其中X1为O。
D.A-C中任意一项的化合物，其中R1为氢。
E.A-D中任意一项的化合物，其中R3为氢、烷基、芳基、环烷基、杂环基、杂取代的环烷基或杂烷基。
F.A-E中任意一项的化合物，其中R3为烷基、杂环基、杂取代的环烷基或杂烷基。
G.A-F中任意一项的化合物，其中R3为烷基。
H.A-G中任意一项的化合物，其中R2为杂烷基、环烷基、杂环基、杂取代的环烷基、杂芳基或芳基。
I.A-H中任意一项的化合物，其中R2为任选取代的苯基。
J.A-I中任意一项的化合物，其中R2为杂环基苯基、烷硫基苯基、烷基亚磺酰基苯基、烷基磺酰基苯基、苯基、卤代苯基、羟基苯基、酰基苯基、氰基苯基、烷氧羰基苯基、甲酰氨基苯基、N-烷基甲酰氨基苯基、N，N-二烷基甲酰氨基苯基、烷基磺酰氧基苯基、氨基甲酰基苯基、N-烷基氨基甲酰基苯基或N，N-二烷基氨基甲酰基苯基。
K.A-J中任意一项的化合物，其中R2为杂环基苯基、烷硫基苯基、烷基亚磺酰基苯基、烷基磺酰基苯基、苯基或卤代苯基。
L.A-K中任意一项的化合物，其中Ar1为2-卤代苯基、4-卤代苯基、2，4-二卤代苯基、2，6-二卤代苯基、2-烷基苯基、1-烷氧基苯基、2-烷氧基苯基、4-烷氧基苯基、3，5-二烷氧基苯基、2-卤代-5-烷氧基苯基或2-二烷基氨基-6-氟苯基。
M.组合物，包含
(a)A-L中任意一项的化合物；和
(b)药物上可接受的赋形剂。
N.治疗p38 MAP激酶介导的疾病的方法，包括对需要这类治疗的患者给予有效量的A-L中任意一项的化合物。
O.N的方法，其中p38介导的疾病为关节炎、局限性回肠炎、炎性肠病、成人呼吸窘迫综合征或慢性阻塞性肺病。
P.N的方法，其中p38介导的疾病为早老性痴呆。
Q.治疗FGFR激酶介导的疾病的方法，包括对需要这类治疗的患者给予有效量的A-L中任意一项的化合物。
R.Q的方法，其中FGFR激酶介导的疾病为动脉粥样硬化、再狭窄或癌症。
S.如A-L中任意一项所述的化合物在制备用于治疗N-R中任意一项指定的疾病的药物或在制备一般用于治疗癌症的药物中的应用。
T.生产如A-L中任意一项所述的化合物的方法，所述的方法包括使如下通式的化合物与通式R1R2NH的胺化合物接触的步骤：
Figure C20038010357600291
其中：
R1为氢或烷基；
R2为烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基或-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2独立地不存在或为亚烷基且R11为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)；
R3为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、-亚烷基-C(＝O)-R4(其中R4为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)或酰基；
Ar1为芳基；
X1为O、NR5或S，其中R5为氢或烷基；
X2为键、O、NR6、S或CH2，其中R6为氢或烷基；
n为0-2的整数；且
R7为烷基。
U.如下通式的化合物：
Figure C20038010357600301
其中：
n为0、1或2；
R3为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、-亚烷基-C(＝O)-R4(其中R4为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)或酰基；
R7为烷基；
Ar1为芳基；
X1为O、NR5或S，其中R5为氢或烷基；且
X2为键、O、NR6、O或CH2，其中R6为氢或烷基。
V.K的化合物，其中R3为甲基。
W.V的化合物，其中R2为4-(吗啉-4-基)苯基。
X.W的化合物，其中Ar1为2-溴苯基。
Y.W的化合物，其中Ar1为2，6-二氯苯基。
Z.V的化合物，其中R2为3-甲基亚磺酰基苯基。
ZA.Z的化合物，其中Ar1为2-溴苯基。
本发明的化合物可以以未溶剂化形式和溶剂化形式存在、包括水合形式且它们包括在本发明范围内。此外，如上所述，本发明还包括化合物的所有药物上可接受的盐与所述化合物的前体药物形式和所有的立体异构体，无论是纯的手性形式还是其它混合物形式的外消旋混合物。
本发明的某些化合物可以以互变异构形式存在，它们也包括在本发明范围内。
通式I的化合物能够形成药物上可接受的酸加成盐。所有这些形式均是要求保护的本发明范围所考虑的。
通式I化合物的药物上可接受的酸加成盐包括来源于无机酸的盐和来源于有机酸的盐，所述的无机酸诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷等，而所述的有机酸诸如脂族一-和二元羧酸、苯基-取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。这类盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑氨基酸盐、诸如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等和葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐(例如，参见Berge等“药用盐”(″PharmaceuticalSalts″)-《药物科学杂志》(J.of pharinaceutical Science)，1977，66，1-19)。
可以按照常规方式通过使游离碱形式与足量所需酸接触成盐制备碱性化合物的酸加成盐。可以按照常规方式通过使所述的盐形式与碱接触并分离游离碱使游离碱形式再生。游离碱形式在某些物理特性上稍不同于其相应的盐形式，诸如在极性溶剂中的溶解度，但这些盐在本发明的目的方面等同于其游离碱。
可以与金属离子或胺类、诸如碱金属和碱土金属离子或有机胺类形成药物上可接受的碱加成盐。用作阳离子的金属离子的实例包括钠、钾、镁、钙等。合适的胺类的实例为N，N′-二苄基乙二胺、盐酸普鲁卡因(chlororocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因(例如，参见Berge等，文献同上)。
可以按照常规方式通过使游离酸形式与足量所需碱接触成盐制备酸性化合物的碱加成盐。可以按照常规方式通过使所述的盐形式与酸接触并分离游离酸使游离酸形式再生。游离酸形式在某些物理特性上稍不同于其相应的盐形式，诸如在极性溶剂中的溶解度，但这些盐在本发明的目的方面等同于其游离酸。
本发明的另一个方面提供了如下通式的化合物：
其中R3、X1、X2和Ar1如上述所定义；n为0、1或2，优选0或1且更优选1；且R7为烷基。
通式II的化合物用于如下具体所述制备通式I的化合物。
可以通过各种方法、使用本领域技术人员众所周知的步骤制备本发明的化合物。下列反应路线解释了本发明化合物的制备方法。
Figure C20038010357600322
反应路线1
用烷基肼类处理通式 1的化合物(按照文献步骤获得：对于X＝Br，参见Barrett，H.W.；Goodman，I.；Ditter，K.，《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)，1948，70，1753；对于X＝I，参见Sakamoto，T.；Kondo，Y.；Watanabe，R.；Yamanaka，H.，《化学药物通讯》(Chem.Pharm.Bull.)，1986，34，2719)得到通式 2的化合物，然后将其酰化成通式 3的化合物。在有氢氧化钠和三乙胺存在下环化 3得到 4(参见Elliott，A.J.；Gibson，M.S.《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1980，45，3677)。该反应一般使用DMF或NMP在120℃下进行。
用诸如3-氯过苯甲酸(即MCPBA)和Oxone这类氧化剂氧化化合物 4而得到砜 5，可以将其转化成各种靶化合物。一般来说， 5的氧化在氧化条件下的惰性溶剂中进行。例如，当将MCPBA用作氧化剂时，溶剂优选为卤代脂族烃，尤其是二氯甲烷。当将Oxone用作氧化剂时，典型溶剂为水和/或四氢呋喃。反应温度取决于所用溶剂。就有机溶剂而言，反应温度一般在约-20℃-约50℃，优选约0℃-约室温。当将水用作溶剂时，反应温度一般在约0℃-约50℃，优选约0℃-约室温。
使化合物 5与通式R1R2NH的胺反应，其中R1和R2如上文所定义，从而得到通式I的化合物。该反应可以在有或没有溶剂存在下进行。便利的是该反应在约0℃-约200℃、更优选在约室温-约150℃的温度下进行。
另一方面，当R3为芳基时，可以按照反应路线2制备具有通式I的化合物。
Figure C20038010357600331
反应路线2
1与6反应得到通式3的化合物。其余步骤与反应路线1中概括的步骤类似。
本领域技术人员可以理解考虑对上述反应路线的某些改进且它们属于本发明的范围内。例如，某些步骤包括使用与特定反应条件不相容的官能团保护基。
通式I的化合物和通式I的碱性化合物的药物上可接受的盐可以用作药物，例如药物制剂形式。可以通过肠道、例如以片剂、包衣片、锭剂、硬胶囊和软胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式经口服、通过鼻部、例如以鼻喷雾剂形式或通过直肠、例如以栓剂形式给予药物制剂。不过，也可以通过非肠道、例如以注射液形式给予它们。
可以与药物惰性的有机或无机载体加工通式I的化合物及其上述药物上可接受的盐以生产药物制剂。例如，可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作片剂、包衣片、锭剂和硬胶囊的这类载体。用于软胶囊的合适的载体例如为植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇类等，这取决于活性组分的性质，然而，就软胶囊而言通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆剂的合适的载体例如为水、多元醇类、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。用于栓剂的合适的载体例如为天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇类等。
药物制剂还可以含有防腐剂、加溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有非通式I的化合物及其上述药物上可接受的盐的治疗上有价值的物质。
含有通式I的化合物或通式I的碱性化合物的药物上可接受的盐与相容的药物载体物质的药剂也为本发明的目的，如同生产这类药剂的方法也是本发明的目的，该方法包括使这些化合物或盐中的一种或多种且如果需要还有一种或多种其它治疗上有价值的物质与相容的药物载体混合成盖仑给药剂型。
如上所述，可以将本发明通式I的化合物及其上述药物上可接受的盐用作治疗活性物质，尤其是用作抗炎药或用于预防移植手术后的移植排斥。剂量可以在宽限内改变且在每种特定情况中当然应符合个体需要。一般来说，就对成年人给药而言，便利的日剂量应在约0.1mg/kg-约100mg/kg。优选约0.5mg/kg-约5mg/kg。可以将日剂量作为单剂量或分剂量给药且此外，如果发现症状显示，那么可以超过涉及早期的剂量上限。
最后，通式I的化合物及其上述药物上可接受的盐在生产药物、尤其是在治疗或预防炎症、免疫疾病、肿瘤、支气管肺病、皮肤病和心血管疾病、在治疗哮喘、中枢神经系统疾病或糖尿病并发症或在预防移植手术后的移植排斥中的应用也是本发明的目的。
通式I的化合物可以用于，但不限于治疗人或其它哺乳动物的任何障碍或疾病，这些障碍或疾病因这类哺乳动物过度或未加调节的TNF或p38激酶产生而恶化或导致。因此，本发明提供了治疗细胞因子介导的疾病的方法，包括给予有效干扰细胞因子用量的通式I的化合物或其药物上可接受的盐或其互变体的步骤。
通式I的化合物可以用于治疗受试者的炎症和用作治疗发热的退热药，但并不限于它们。本发明的化合物用于治疗关节炎，包括、但不限于类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和青少年性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎性疾病。这类化合物可以用于治疗肺病或肺炎，包括成人呼吸窘迫综合征、肺结节病、哮喘、硅肺和慢性肺炎病。这些化合物还用于治疗病毒和细菌感染，包括脓毒症、败血病性休克、革兰氏阴性菌脓毒症、疟疾、脑膜炎、感染或恶性肿瘤继发性恶病质、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发性恶病质、AIDS、ARC(AIDS related complex)、肺炎和疱疹病毒。这些化合物还用于治疗：骨吸收疾病，诸如骨质疏松症；内毒素休克；中毒性休克综合征；再灌注损伤；自身免疫病，包括移植物抗宿主反应和同种移植排斥；心血管疾病，包括动脉粥样硬化、血栓形成、充血性心力衰竭和心脏再灌注损伤；肾再灌注损伤；肝病和肾炎；和因感染导致的肌痛。
这些化合物还用于治疗流感、多发性硬化、癌症、糖尿病、系统性红斑狼疮(SLE)、与皮肤相关的疾病诸如银屑病、湿疹、灼伤、皮炎、瘢痕瘤形成和瘢痕组织形成。本发明的化合物还可以用于治疗胃肠病，诸如炎性肠病、局限性回肠炎、胃炎、过敏性肠病和溃疡性结肠炎。这些化合物还用于治疗眼病、诸如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎、眼畏光和眼组织急性损伤。本发明的化合物还可以用于治疗：血管发生，包括瘤形成；转移；眼科疾病，诸如：角膜移植排斥、眼新血管形成、视网膜新血管形成，包括创伤或感染后的新血管形成；糖尿病性视网膜病；晶体后纤维增生症和新生血管性青光；溃疡性疾病，诸如胃溃疡；病理性、但非恶性的疾病，诸如血管瘤，包括婴儿血管瘤、鼻咽血管纤维瘤和骨无血管性坏死；糖尿病性肾病和心肌病；和女性生殖系统疾病，诸如子宫内膜炎。本发明的化合物还可以用于预防环加氧酶-2产生。
除用于人体治疗外，这些化合物还可以用于伴随动物、外来动物和农场动物、包括哺乳动物、啮齿动物等的兽医疗法。更优选的动物包括马、狗和猫。
本发明的化合物还可以部分或完全用于与诸如类固醇、环加氧酶-2抑制剂、NSAIDs、DMARDS、免疫抑制剂、5-脂氧化酶抑制剂、LTB4拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂的共同疗法中以取代其它常用抗炎药。
本文所用的术语″TNF介导的疾病″指的是TNF通过控制TNF自身或通过导致另一种单核因子、诸如、但不限于IL-1、IL-6或IL-8释放的TNF起作用的任何和所有障碍和疾病状态。例如，IL-1为主要成分且其产生或作用作为对TNF反应而恶化或分泌的疾病由此可以被视为TNF介导的疾病。
本文所用的术语″p38介导的疾病″指的是p38通过控制p38自身或通过导致另一种因子、诸如、但不限于IL-1、IL-6或IL-8释放的p38起作用的任何和所有障碍和疾病状态。例如，IL-1为主要成分且其产生或作用作为对p38反应而恶化或分泌的疾病由此可以被视为p38介导的疾病。
当TNF-β与TNF-α(也称作恶液质素)具有相近的结构同源性且由于它们各自诱导相似的生物反应且与相同的细胞受体结合，TNF-α和TNF-β的合成受到本发明化合物的抑制且由此除非另有说明，本文将其共同称作″TNF″。
通式I的化合物也为细胞抗增殖药且用于治疗增殖性疾病，诸如癌症。具体的肿瘤包括小细胞肺癌、人乳腺癌、低级人膀胱癌和人结直肠癌。
通过实施例57中所述的体外试验证实本发明化合物抑制p38 MAP激酶的能力。分别通过实施例58和59中具体描述的体外和体内试验证实本发明化合物抑制TNF-α释放的能力。可以使用实施例60中所述的佐剂在大鼠试验中诱发的关节炎测定本发明化合物的抗炎活性。
可以通过诸如WO99/61444和WO98/34867中所述的步骤测定本发明化合物抑制FGRR激酶的能力。
实施例
实施例1
本实施例解释了使用反应路线1中所述的方法合成2-甲基-4-(2-氯苯基)-6-(四氢吡喃基-4-氨基)-4H-1，3，4-嘧啶并[4，5-e]噁二嗪。
Figure C20038010357600371
步骤1.5-碘-4-(1-甲基肼基)-2-甲硫基嘧啶的制备
Figure C20038010357600372
在0℃下向6.27g(22mmol)5-碘-4-氯-2-甲硫基嘧啶在100mL二氯甲烷中的溶液中缓慢加入甲基肼(Aldrich，12mL)。将该混合物在0℃-室温下搅拌2小时且然后浓缩。加入EtOAc并用盐水洗涤，干燥且蒸发至得到产物。MS：297(M+H)。
步骤2.5-溴-4-(1-甲基-2-(2-氯苯甲酰基)肼基)-2-甲硫基嘧啶的制备
Figure C20038010357600381
在0℃下向在乙醚(100mL)和THF(10mL)中的步骤1中获得的产物(1.68g，5.7mmol)中加入三乙胺(2mL)和2′-氯苯甲酰氯(1.2mL)并将该混合物在室温下搅拌6小时。加入EtOAc(100mL)和盐水(50mL)。过滤白色固体、用水和EtOAc洗涤并干燥至得到所需产物(0.58g)。分离滤液、用盐水洗涤、干燥并蒸发至得到粗产物。与乙醚一起研磨又得到0.67g产物。
步骤3. 2-甲基-4-(2-氯苯基)-6-(甲硫基)-4H-1，3，4-嘧啶并[4，5-e]噁二嗪的制备
Figure C20038010357600382
向在干DMF(26mL)中的步骤2中获得的产物(1.01g，2.32mmol)中加入三乙胺(3mL)和氢氧化钠(粉末，0.16g)。将该混合物在110℃下加热8小时并冷却至室温。加入EtOAc(100mL)、用盐水洗涤(3×50mL)、干燥并蒸发至得到黄色固体。与乙醚一起研磨而得到所需产物(0.34g)。MP：142.5-144.3℃。MS：307.1(M+H)。
步骤4. 2-甲基-4-(2-氯苯基)-6-(甲基亚磺酰基)-4H-1，3，4-嘧啶并[4，5-e]噁二嗪的制备
Figure C20038010357600391
在0℃下向在THF(12mL)中的步骤3获得的硫化物(0.367g，1.2mmol)中加入过硫酸氢钾制剂(Aldrich，0.89g)在水(12mL)中的溶液。然后将该混合物在室温下搅拌4小时。加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。分离有机相、用水(2×20mL)洗涤、干燥并蒸发至得到亚砜(0.40g)。
步骤5.2-甲基-4-(2-氯苯基)-6-(四氢吡喃基-4-氨基)-4H-1，3，4-嘧啶并[4，5-e]噁二嗪的制备
Figure C20038010357600392
将上述获得的亚砜(400mg)和4-氨基四氢吡喃(350mg)在NMP(0.3mL)中的混合物在110℃下加热24小时。加入乙酸乙酯(60mL)和水(25mL)。分离有机层、用盐水洗涤、干燥并蒸发。通过制备型TLC纯化粗产物(硅胶，50％EtOAc/己烷)而得到180mg终产物。MP：171.0-172.1℃。MS：360.2(M+H)。
实施例2
本实施例解释了生产2-甲基-4-(2，6-二氯苯基)-6-(3-甲基亚磺酰基苯基-氨基)-4H-1，3，4-嘧啶并[4，5-e]噁二嗪的方法。
步骤1. 5-溴-4-(1-甲基-2-(2，6-二氯苯甲酰基)肼基)-2-甲硫基嘧啶的制备
在0℃下向在二氯甲烷(30mL)和三乙胺(1.8mL)中的按照实施例1步骤1中类似步骤制备的5-溴-4-(1-甲基肼基)-2-甲硫基嘧啶(1.55g，6.2mmol)中加入2，6-二氯苯甲酰氯(1.0mL)。将该混合物在0℃-室温下搅拌过夜。过滤形成的固体、用水和乙醚洗涤并干燥至得到2.61g产物。MP：254.4-256.5℃。
步骤2. 2-甲基-4-(2，6-二氯苯基)-6-(甲硫基)-4H-1，3，4-嘧啶并[4，5-e]噁二嗪的制备
Figure C20038010357600403
向在干DMF(25mL)中的步骤1中获得的产物(1.97g，4.67mmol)中加入三乙胺(6.5mL)和氢氧化钠(0.77g)。将该混合物在110℃下加热2天。将该混合物冷却至室温、用EtOAc(100mL)稀释并用盐水(3×50mL)洗涤、干燥并蒸发至得到粗产物。通过柱色谱法纯化(20％EtOAc/己烷)而得到0.61g纯产物。
步骤3. 2-甲基-4-(2-氯苯基)-6-(甲基亚磺酰基)-4H-1，3，4-嘧啶并[4，5-e]噁二嗪的制备
Figure C20038010357600411
在0℃下向在THF(4mL)中的步骤2中获得的硫化物(0.137g，0.4mmol)中加入过硫酸氢钾制剂(Aldrich，0.323g)在水(3mL)中的溶液。然后将该混合物在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。分离有机相、用水(2×20mL)洗涤、干燥并蒸发至得到亚砜(0.123g)。
步骤4. 2-甲基-4-(2，6-二氯苯基)-6-(3-甲硫基苯基-氨基)-4H-1，3，4-嘧啶并[4，5-e]噁二嗪的制备
Figure C20038010357600412
将亚砜(22mg)和3-甲硫基苯胺(84mg)在130℃下加热6小时。将该混合物冷却至室温、用EtOAc(30mL)稀释、用盐水洗涤、干燥并蒸发。通过制备型TLC(30％EtOAc/己烷)纯化粗产物而得到14mg固体。MS：432，434，436(M+H)。
步骤5.2-甲基-4-(2，6-二氯苯基)-6-(3-甲基亚磺酰基苯基-氨基)-4H-1，3，4-嘧啶并[4，5-e]噁二嗪的制备
将步骤4中获得的硫化物(40mg)溶于THF(1mL)并在0℃-室温下与过硫酸氢钾制剂(55mg)在水(1mL)中的溶液一起搅拌30分钟。加入EtOAc、用盐水洗涤、干燥并蒸发。通过制备型TLC(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物而得到2-甲基-4-(2，6-二氯苯基)-6-(3-甲基亚磺酰基苯基-氨基)-4H-1，3，4-嘧啶并[4，5-e]噁二嗪(MS：448(M+H))和2-甲基-4-(2，6-二氯苯基)-6-(3-甲基磺酰基苯基-氨基)-4H-1，3，4-嘧啶并[4，5-e]噁二嗪(MS：464，466(M+H))。
实施例3
本实施例解释了生产4-甲氧基-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼的方法。
Figure C20038010357600422
在0℃下向N-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N-甲基-肼(1.0g，4.0mmol)和三乙胺(1.2mL，8.4mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入在CH2Cl2(5mL)中的茴香酰氯(1.54g，9.04mmol)(Aldrich)。将该反应混合物在室温下搅拌1天。用乙酸乙酯和水稀释该体系。用水和盐水洗涤有机层、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物(Biotage)，用EtOAc/CH2Cl2(5∶95)洗脱而得到所述产物。(产率0.90g，59％)。
实施例4
本实施例解释了生产3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。
Figure C20038010357600431
将4-甲氧基-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼(0.9g，2.35mmol)、三乙胺(2.5mL)和NaOH(0.12g，2.94mmol)的混合物在130℃下加热2天。用乙酸乙酯和水稀释该体系。用水和盐水洗涤有机层、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物(Biotage)，用EtOAc/己烷(2∶3)洗脱而得到所述产物。(产率0.23g，32％)。
实施例5
本实施例解释了生产7-甲亚磺酰基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。
Figure C20038010357600432
在0℃下向3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.23g，0.76mmol)在THF中的溶液中加入在水(5mL)中的Oxone(0.62g，1.01mmol)(Aldrich)。将该反应混合物在0℃下搅拌3小时。用乙酸乙酯和水稀释该体系。用水和盐水洗涤有机层、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。用热EtOAc洗涤残余物并干燥至得到产物。(产率0.20g，83％)。
实施例6
本实施例解释了生产[3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-苯基-胺的方法。
Figure C20038010357600441
将7-甲亚磺酰基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.20g，0.63mmo1)和苯胺(4mL)(Aldrich)的混合物放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在160℃下加热1小时。通过过滤收集形成的沉淀并通过急骤色谱法纯化，用EtOAc/己烷(2∶3)洗脱而得到所述产物。(产率65mg，30％)。
HRMS m/z C19H17N5O2[(M+H)+]计算值：348.1455。测定值：348.1458。
实施例7
本实施例解释了生产4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼的方法。
向N-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N-甲基-肼(0.24g，0.97mmol)和三乙胺(0.68mL，4.85mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入在CH2Cl2(5mL)中的4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯(0.36g，1.95mmol)(来自4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸(Aldrich)和SOCl2)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。通过过滤收集形成的沉淀并干燥至得到产物。用EtOAc稀释母液并用水和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。用热CH2Cl2洗涤该残余物并干燥至得到第二批产物。(合并产率0.35g，90％)。
实施例8
本实施例解释了生产3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。
Figure C20038010357600451
将4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼(0.35g，0.88mmol)、三乙胺(1.5mL)和NaOH粉(50mg，1.25mmol)在DMF(4mL)中的混合物放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在200℃下加热1小时。用乙酸乙酯和水稀释该体系。用盐水洗涤有机层、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。干燥残余物而得到所述产物。(产率0.24g，83％)。
实施例9
本实施例解释了生产7-甲亚磺酰基-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。
Figure C20038010357600452
在0℃下向3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.24g，0.76mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入在水(5mL)中的Oxone(0.62g，1.01mmol)(Aldrich)。将该反应混合物在0℃下搅拌3小时。用CH2Cl2稀释该体系。用水和盐水洗涤有机层、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。使残余物从EtOAc中重结晶并干燥至得到产物。(产率0.21g，84％)
实施例10
本实施例解释了生产[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-苯基胺的方法。
将7-甲亚磺酰基-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.21g，0.63mmol)和苯胺(2mL)(Aldrich)的混合物放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在200℃下加热1小时。用MeOH稀释该反应混合物。通过过滤收集沉淀、用异丙醇洗涤并干燥至得到产物。(产率85mg，37％)。
HRMS m/z C20H19N5O2计算值[(M+H)+]：362.1612。测定值：362.1614。
实施例11
本实施例解释了生产2，6-二氯-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼的方法
Figure C20038010357600462
向N-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N-甲基-肼(0.40g，1.61mmol)和三乙胺(1.12mL，8.05mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入2，6-二氯苯甲酰氯(0.46mL，3.21mmol)(Aldrich)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。通过过滤收集沉淀、用CH2Cl2洗涤并干燥至得到产物。(产率0.52g，76％)。
实施例12
本实施例解释了生产3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。
Figure C20038010357600471
将2，6-二氯-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼(0.52g，1.23mmol)、三乙胺(3.0mL)和NaOH粉(100mg，2.5mmol)在DMF(4mL)中的混合物放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在200℃下加热1小时。用乙酸乙酯和水稀释该体系。用盐水洗涤有机层、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物，用EtOAc/CH2Cl2(5∶95)洗脱而得到所述产物。(产率0.31g，74％)。
实施例13
本实施例解释了生产7-甲亚磺酰基-3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。
Figure C20038010357600472
在0℃下向3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.31g，0.91mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入在水(6mL)中的Oxone(0.74g，1.33mmol)(Aldrich)。将该反应混合物在0℃下搅拌4小时。用CH2Cl2稀释该体系。用水和盐水洗涤有机层、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。干燥残余物而得到所述产物。(产率0.29g，88％)。
实施例14
本实施例解释了生产[3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-苯基-胺的方法。
Figure C20038010357600481
将7-甲亚磺酰基-3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.14g，0.39mmol)和苯胺(2mL)(Aldrich)的混合物放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在200℃下加热1小时。用MeOH稀释该反应混合物。通过过滤收集沉淀、用异丙醇洗涤并干燥至得到产物。(产率30mg，20％)。
HRMS m/z C18H13Cl2N5O计算值[(M+H)+]：386.0570。测定值：386.0574。
实施例15
本实施例解释了生产[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-(4-氟-苯基)-胺的方法。
Figure C20038010357600482
将7-甲亚磺酰基-3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.14g，0.39mmol)和4-氟苯胺(2mL)(Acros)的混合物放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在200℃下加热1小时。浓缩该反应混合物。用异丙醇洗涤残余物并干燥至得到产物。(产率52mg，33％)。
HRMS m/z C18H12Cl2FN5O计算值[(M+H)+]：404.0476。测定值：404.0482。
实施例16
本实施例解释了生产[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-(3-氯-苯基)-胺的方法。
Figure C20038010357600491
将7-甲亚磺酰基-3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.14g，0.39mmol)和3-氯苯胺(2mL)(Aldrich)的混合物放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在200℃下加热1小时。浓缩该反应混合物。用甲醇洗涤残余物并干燥至得到产物。(产率0.1g，77％)。
HRMS m/z C18H12Cl3N5O计算值[(M+H)+]：420.0180。测定值：420.0183。
实施例17
本实施例解释了生产1-{3-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基氨基]-苯基}-乙酮的方法。
Figure C20038010357600501
将7-甲亚磺酰基-3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.10g，0.28mmol)、1-(3-氨基-苯基)-乙酮(75.6mg，0.56mmol)(Aldrich)和对甲苯磺酸一水合物(53.2mg，0.28mmol)(Aldrich)在异丙醇(4mL)中的溶液放入微波反应器(SmithSynthesizeTM)。将该反应混合物在160℃下加热1小时。浓缩该反应混合物并通过RP-HPLC纯化(C-18，用含有0.1％TFA的MeCN/H2O洗脱)而得到所述产物。(产率94mg，62％)。
HRMS m/z C20H15Cl2N5O2计算值[(M+H)+]：428.0676。测定值：428.0676。
实施例18
本实施例解释了生产3-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基氨基]-苄腈的方法。
Figure C20038010357600502
将7-甲亚磺酰基-3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.10g，0.28mmol)、间-氨基苄腈(66mg，0.56mmol)(Pfaltz-Bauer)和对甲苯磺酸一水合物(53.3mg，0.28mmol)(Aldrich)在异丙醇(4mL)中的溶液放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在160℃下加热1小时。浓缩该反应混合物并通过RP-HPLC纯化(C-18，用含有0.1％TFA的MeCN/H2O洗脱)而得到所述产物。(产率36mg，24％)。
HRMS m/z C19H12Cl2N6O计算值[(M+H)+]：411.0523。测定值：411.0524。
实施例19
本实施例解释了生产3-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基氨基]-苯甲酸甲酯的方法。
Figure C20038010357600511
将7-甲亚磺酰基-3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.10g，0.28mmol)、3-氨基苯甲酸甲酯(84.6mg，0.56mmol)(Lancaster)和对甲苯磺酸一水合物(53.3mg，0.28mmol)(Alddch)在异丙醇(4mL)中的溶液放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在160℃下加热1小时。浓缩该反应混合物。通过过滤收集沉淀并用异丙醇洗涤且干燥至得到产物。(产率96mg，80％)。
HRMS m/z C20H15Cl2N5O3计算值[(M+H)+]：444.0625。测定值：444.0628。
实施例20
本实施例解释了生产3-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基氨基]-苯甲酰胺的方法。
Figure C20038010357600512
在0℃下向3-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基氨基]-苄腈(65mg，0.16mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中加入1NNaOH溶液(0.4mL)和30％过氧化氢(0.2mL)。将该反应混合物在0℃下搅拌5小时。通过过滤收集沉淀、用水洗涤并干燥至得到产物。(产率60mg，87％)。
HRMS m/z C19H14Cl2N6O2计算值[(M+H)+]：429.0628。测定值：429.0632。
实施例21
本实施例解释了生产3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基胺的方法。
Figure C20038010357600521
向间-氨基苯酚(1.0g，9.16mmol)(Aldrich)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入咪唑(3.12g，45.8mmol)(Aldrich)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.14g，27.49mmol)(Aldrich)。将该反应混合物在室温下搅拌1天。在减压下浓缩该体系。用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释残余物。用1N NaOH溶液、水和盐水洗涤有机层、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物，用EtOAc/CH2Cl2(1∶99)洗脱而得到所述产物。(产率1.85g，90％)。
实施例22
本实施例解释了生产[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-胺的方法。
Figure C20038010357600522
将7-甲亚磺酰基-3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.15g，0.42mmol)、3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基胺(0.19g，0.84mmol)和对甲苯磺酸一水合物(79.9mg，0.42mmol)(Aldrich)在异丙醇(4mL)中的溶液放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在160℃下加热1小时。浓缩该反应混合物并通过急骤色谱法纯化，用EtOAc/CH2Cl2(5∶95)洗脱而得到所述产物。(产率0.13g，59％)。
实施例23
本实施例解释了生产3-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基氨基]-苯酚的方法。
将[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-胺(0.13g，0.25mmol)和氟化四丁基铵(0.38mL，1.0M在THF中的溶液，0.38mmol)(Aldrich)在THF(5mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。浓缩该体系并通过急骤色谱法纯化残余物，用EtOAc/CH2Cl2(10∶90)洗脱而得到固体。使该固体从EtOAc/己烷(1∶1)中重结晶而得到所述产物。(产率43.0mg，43％)。
HRMS m/z C18H13Cl2N5O2计算值[(M+H)+]：402.0519。测定值：402.0523。
实施例24
本实施例解释了生产甲磺酸3-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基氨基]-苯基酯的方法。
Figure C20038010357600541
将3-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基氨基]-苯酚(20.0mg，0.05mmol)、甲磺酰氯(0.016mL，0.22mmol)(Aldrich)和三乙胺(0.029mL，0.22mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液在室温下搅拌3天。用水和盐水洗涤该反应混合物、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷(2∶3)洗脱而得到固体，使其从EtOAc/己烷中重结晶而得到所述产物。(产率11.6mg，48％)。
HRMS m/z C19H15Cl2N5O4S计算值[(M+H)+]：480.0295。测定值：480.0300。
实施例25
本实施例解释了生产3-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺的方法。
步骤1.N-甲基-3-硝基-苯甲酰胺
在0℃下向2M甲胺在THF(100mL)(Aldrich)和CHCl3(80mL)中的溶液中加入在CHCl3(5mL)中的3-硝基-苯甲酰氯(3g，16.17mmol)(Fluka)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。用水、2N HCl溶液、饱和NaHCO3和盐水洗涤该体系、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将该粗物质不经进一步纯化用于下一步。(产率2.47g，85％)。
步骤2.N-甲基-3-氨基-苯甲酰胺
Figure C20038010357600551
将N-甲基-3-硝基-苯甲酰胺(2.47g，13.71mmol)和10％Pd/C(0.5g)在甲醇(50mL)中的混合物在室温和大气压下氢化过夜。将该反应混合物通过Celite垫过滤并浓缩。将该粗物质不经进一步纯化用于下一步。(产率2.06g，100％)。
步骤3. 3-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
Figure C20038010357600552
将7-甲亚磺酰基-3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.10g，0.28mmol)、N-甲基-3-氨基-苯甲酰胺(84mg，0.56mmol)和对甲苯磺酸一水合物(53.3mg，0.28mmol)(Aldrich)在异丙醇(4mL)中的溶液放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在170℃下加热1小时。浓缩该反应混合物并通过RP-HPLC纯化(C-18，用MeCN/H2O洗脱)而得到固体，使其从甲醇中重结晶而得到所述产物。(产率34mg，28％)。
HRMS m/z C20H16Cl2N6O2计算值[(M+H)+]：443.0785。测定值：443.0791。
实施例 26
本实施例解释了生产甲基-氨基甲酸3-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基氨基]-苯基酯的方法。
步骤1.甲基-氨基甲酸3-硝基-苯基酯
向3-硝基苯酚(3.0g，21.57mmol)(Eastman)和三乙胺(3.01mL，21.57mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入在CH2Cl2(20mL)(Aldrich)中的异氰酸甲酯。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。用2N HCl和盐水洗涤该体系、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。使粗物质从甲醇中重结晶而得到所述产物。(产率3.01g，71％)。
步骤2.甲基-氨基甲酸3-氨基-苯基酯
将甲基-氨基甲酸3-硝基-苯基酯(3.01g，15.34mmol)和10％Pd/C(0.3g)在甲醇(50mL)中的混合物在室温和大气压下氢化过夜。将该反应混合物通过Celite垫过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷(3∶2)洗脱而得到所述产物。(产率1.66g，65％)。
步骤3.甲基-氨基甲酸3-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基氨基]-苯基酯
Figure C20038010357600563
将7-甲亚磺酰基-3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.10g，0.28mmol)、甲基-氨基甲酸3-氨基-苯基酯(93mg，0.56mmol)和对甲苯磺酸一水合物(53.3mg，0.28mmoD(Aldrich)在异丙醇(4mL)中的溶液放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在170℃下加热1小时。浓缩该反应混合物并通过RP-HPLC纯化残余物(C-18，用MeCN/H2O洗脱)而得到固体，使其从甲醇中重结晶而得到所述产物。(产率43.5mg，33％)。
HRMS m/z C20H16Cl2N6O3计算值[(M+H)+]：459.0734。测定值：459.0740。
实施例27
本实施例解释了生产3，5-二甲氧基-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼的方法。
Figure C20038010357600571
向N-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N-甲基-肼(0.40g，1.61mmol)和三乙胺(1.12mL，8.05mmol)(Aldrich)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入3，5-二甲氧基苯甲酰氯(0.64g，3.21mmol)(Aldrich)中。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。通过过滤收集沉淀、用CH2Cl2洗涤并干燥至得到产物。(产率0.49g，73％)。
实施例28
本实施例解释了生产3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。
Figure C20038010357600581
将3，5-二甲氧基苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼(0.49g，1.19mmol)、三乙胺(2.0mL)和NaOH粉(50mg，1.25mmol)在DMF(6mL)中的混合物放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在200℃下加热1.5小时。用乙酸乙酯和水稀释该体系。用盐水洗涤有机层、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物，用EtOAc/CH2Cl2(5∶95)洗脱而得到所述产物(产率0.21g，54％)。
实施例29
本实施例解释了生产7-甲亚磺酰基-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。
Figure C20038010357600582
在0℃下向3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.21g，0.63mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入在水(3mL)中的Oxone(0.54g，0.88mmol)(Aldrich)。将该反应混合物在0℃下搅拌4小时且然后用CH2Cl2稀释。用水和盐水洗涤有机层、用MgSO4干燥、过滤、浓缩并干燥至得到产物。(产率0.20g，91％)。
实施例30
本实施例解释了生产[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-苯基胺的方法。
Figure C20038010357600591
将7-甲亚磺酰基-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.10g，0.29mmol)和苯胺(2mL)(Aldrich)的混合物放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在200℃下加热1小时。通过过滤收集沉淀、用异丙醇洗涤并干燥至得到产物。(产率36mg，33％)。
HRMS m/z C20H19N5O3计算值[(M+H)+]：378.1561。测定值：378.1566。
实施例31
本实施例解释了生产[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-(4-氟-苯基)-胺的方法。
Figure C20038010357600592
将7-甲亚磺酰基-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.10g，0.29mmol)和对-氟-苯胺(2mL)(Acros)的混合物放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在200℃下加热1小时。通过过滤收集沉淀、用异丙醇洗涤并干燥至得到产物。(产率24 mg，22％)。
HRMS m/z C20H18FN5O3计算值[(M+H)+]：396.1467。测定值：396.1471。
实施例32
本实施例解释了生产3-甲氧基-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼的方法。
Figure C20038010357600601
向0℃下N-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N-甲基-肼(0.40g，1.6mmol)和三乙胺(0.45mL，3.23mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入3-甲氧基-苯甲酰氯(0.25mL，1.78mmol)(Aldrich)。将该反应混合物在0℃下搅拌3小时。通过过滤收集沉淀、用CH2Cl2洗涤并干燥至得到产物。(产率0.41g，66％)。
实施例33
本实施例解释了生产3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。
Figure C20038010357600602
将3-甲氧基-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼(0.49g，1.28mmol)、三乙胺(2.0mL)和NaOH粉(50mg，1.25mmol)在DMF(4mL)中的混合物放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在200℃下加热1小时。用乙酸乙酯和水稀释该体系。用水和盐水洗涤有机层、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物，用EtOAc/CH2Cl2(5∶95)洗脱而得到所述产物。(产率0.38g，97％)。
实施例34
本实施例解释了生产7-甲亚磺酰基-3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。
向0℃的3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.38g，1.26mmol)在THF(12mL)中的溶液中加入在水(6mL)中的Oxone(1.08g，1.76mmol)(Aldrich)。将该反应混合物在0℃下搅拌4小时且然后用CH2Cl2稀释。用水和盐水洗涤有机层、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。用EtOAc洗涤残余物并干燥至得到产物。(产率0.30g，75％)。
实施例35
本实施例解释了生产[3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-苯基-胺的方法。
Figure C20038010357600612
将7-甲亚磺酰基-3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.15g，0.47mmol)和苯胺(2mL)(Aldrich)的混合物放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在200℃下加热1小时。浓缩该混合物并通过过滤收集沉淀、用甲醇洗涤并干燥至得到产物。(产率20mg，13％)。
HRMS m/z C19H17FN5O2计算值[(M+H)+]：348.1455。测定值：348.1459。
实施例36
本实施例解释了生产[3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-(4-氟-苯基)-胺的方法。
Figure C20038010357600621
将7-甲亚磺酰基-3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.15g，0.47mmol)和对-氟-苯胺(2mL)(Acros)的混合物放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在200℃下加热1小时。浓缩该反应混合物并通过RP-HPLC纯化(C-18，用MeCN/H2O洗脱)而得到所述产物。(产率26mg，16％)。
HRMS m/z C19H16FN5O2计算值[(M+H)+]：366.1361。测定值：366.1365。
实施例37
本实施例解释了生产2-氯-5-甲氧基-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼的方法。
步骤1. 2-氯-5-甲氧基-苯甲酸
Figure C20038010357600622
将4-氯-3-甲基茴香醚(3.0g，19.2mmol)(Aeros)和高锰酸钾(7.57g，47.9mmol)在水(60mL)中的溶液在回流状态下加热4小时。过滤沉淀并用EtOAc提取该溶液。用浓HCl酸化水相。通过过滤收集沉淀、用水洗涤并干燥至得到产物。(产率0.78g，22％)。
步骤2. 2-氯-5-甲氧基-苯甲酰氯
Figure C20038010357600631
将2-氯-5-甲氧基-苯甲酸(0.78g，4.18mmol)和亚硫酰氯(0.4mL，5.43mmol)(Aldrich)在CH2Cl2(100mL)中的溶液在回流状态下加热3小时。浓缩该反应混合物得到产物。(产率0.82g，95％)。
步骤3. 2-氯-5-甲氧基-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼
Figure C20038010357600632
向N-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N-甲基-肼(0.40g，1.61mmol)和三乙胺(1.12mL，8.05mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入2-氯-5-甲氧基-苯甲酰氯(0.48g，2.34mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时且然后用CH2Cl2稀释。用水和盐水洗涤有机层、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物，用EtOAc/CH2Cl2(5∶95)洗脱而得到所述产物。(产率0.61g，91％)。
实施例38
本实施例解释了生产3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。
Figure C20038010357600633
将2-氯-5-甲氧基-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼(0.61g，1.46mmol)、三乙胺(3.0mL)和NaOH粉(100mg，2.5mmol)在DMF(4mL)中的溶液放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在200℃下加热1.5小时且然后用乙酸乙酯和水稀释。用盐水洗涤有机层、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物，用EtOAc/CH2Cl2(5∶95)洗脱而得到所述产物。(产率0.30g，61％)。
实施例39
本实施例解释了生产7-甲亚磺酰基-3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。
Figure C20038010357600641
向0℃下3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.30g，0.89mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入在水(6mL)中的Oxone(0.73g，1.19mmol)(Aldrich)。将该反应混合物在0℃下搅拌4小时且然后用CH2Cl2稀释。用水和盐水洗涤有机层、用MgSO4干燥、过滤并浓缩而得到所述产物。(产率0.30g，97％)。
实施例40
本实施例解释了生产[3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-苯基胺的方法。
Figure C20038010357600642
将7-甲亚磺酰基-3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.15g，0.42mmol)和苯胺(2mL)(Aldrich)的混合物放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在200℃下加热1小时。浓缩该反应混合物。通过过滤收集沉淀、用甲醇洗涤并干燥至得到产物。(产率60mg，38％)。
HRMS m/z C19H16ClN5O2计算值[(M+H)+]：382.1066。测定值：382.1072。
实施例41
本实施例解释了生产2-甲氧基-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼的方法。
向N-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N-甲基-肼(0.40g，1.61mmol)和三乙胺(0.67mL，4.83mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入2-甲氧基-苯甲酰氯(0.41g，2.41mmol)(Eastman)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。用水和盐水洗涤该反应混合物、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。使残余物从EtOAc/CH2Cl2中重结晶而得到所述产物。(产率0.45g，73％)。
实施例42
本实施例解释了生产3-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。
Figure C20038010357600652
将2-甲氧基-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼(0.45g，1.17mmol)、三乙胺(2.0mL)和NaOH粉(50mg，1.25mmol)在DMF(8mL)中的混合物放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在200℃下加热1.5小时且然后用乙酸乙酯和水稀释。用盐水洗涤有机层、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物，用EtOAc/CH2Cl2(5∶95)洗脱而得到所述产物。(产率0.25g，71％)。
实施例43
本实施例解释了生产7-甲亚磺酰基-3-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。
Figure C20038010357600661
向0℃下的3-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.25g，0.83mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入在水(3mL)中的Oxone(0.68g，1.11mmol)(Aldrich)。将该反应混合物在0℃下搅拌3小时且然后用CH2Cl2稀释。用水和盐水洗涤有机层、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。干燥残余物而得到所述产物。(产率0.26g，100％)。
实施例44
本实施例解释了生产[3-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-苯基-胺的方法。
Figure C20038010357600662
将7-甲亚磺酰基-3-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.10g，0.63mmol)和苯胺(2mL)(Aldrich)的混合物放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在200℃下加热1小时。浓缩该反应混合物并通过RP-HPLC纯化(C-18，用MeCN/H2O洗脱)而得到所述产物。(产率23mg，16％)。
HRMS m/z C19H17N5O2计算值[(M+H)+]：348.1455。测定值：348.1458。
实施例45
本实施例解释了生产2，6-二氟-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼的方法。
Figure C20038010357600671
向0℃下N-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N-甲基-肼(0.40g，1.61mmol)和三乙胺(0.49mL，3.51mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入2，6-二氟苯甲酰氯(0.23mL，1.79mmol)(Apollo-Chem.)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟且然后用水和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。使残余物从EtOAc/CH2Cl2重结晶而得到产物。(产率0.25g，40％)。
实施例46
本实施例解释了生产3-(2，6-二氟苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。
Figure C20038010357600672
将2，6-二氟苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼(0.25g，0.64mmol)、三乙胺(3.0mL)和NaOH粉(50mg，1.3mmol)在MeCN(4mL)中的混合物放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在160℃下加热1小时。过滤固体并浓缩该溶液。通过急骤色谱法纯化残余物，用EtOAc/CH2Cl2(1∶99)洗脱而得到所述产物。(产率0.11g，55％)。
实施例47
本实施例解释了生产7-甲亚磺酰基-3-(2，6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。
向0℃下3-(2，6-二氟苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.11g，0.36mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入在水(3mL)中的Oxone(0.29g，0.48mmol)(Aldrich)。将该反应混合物在0℃下搅拌3小时且然后用CH2Cl2稀释。用水和盐水洗涤有机层、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。干燥残余物而得到所述产物。(产率0.10g，83％)。
实施例48
本实施例解释了生产[3-(2，6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-苯基-胺的方法。
Figure C20038010357600682
将7-甲亚磺酰基-3-(2，6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.10g，0.31mmol)和苯胺(2mL)(Aldrich)的混合物放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在200℃下加热1小时。浓缩该反应混合物通过过滤收集沉淀、用甲醇洗涤并干燥至得到所述产物。(产率68mg，62％)。
HRMS m/z C18H13F2N5O计算值[(M+H)+]：353.1088。测定值：353.1088。
实施例49
本实施例解释了生产2，4-二氟-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼的方法。
Figure C20038010357600691
向0℃下N-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N-甲基-肼(0.40g，1.61mmol)和三乙胺(0.49mL，3.51mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入2，4-二氟苯甲酰氯(0.22mL，1.79mmol)(Aldrich)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟且然后用水和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。使残余物从EtOAc/CH2Cl2中重结晶而得到所述产物。(产率0.41g，65％)。
实施例50
本实施例解释了生产3-(2，4-二氟苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。
Figure C20038010357600692
将2，4-二氟-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼(0.24g，0.62mmol)、三乙胺(3.0mL)和NaOH粉(50mg，1.3mmol)在MeCN(4mL)中的混合物放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在160℃下加热1小时。过滤固体并浓缩该溶液。通过急骤色谱法纯化残余物，用EtOAc/CH2Cl2(1∶99)洗脱而得到所述产物。(产率0.15g，79％)。
实施例51
本实施例解释了生产7-甲亚磺酰基-3-(2，4-二氟-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。
Figure C20038010357600701
向0℃下3-(2，4-二氟苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.15g，0.49mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入在水(4mL)中的Oxone(0.40g，0.65mmol)(Aldrich)。将该反应混合物在0℃下搅拌3小时且然后用CH2Cl2稀释。用水和盐水洗涤有机层、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。干燥残余物而得到所述产物。(产率0.15g，94％)。
实施例52
本实施例解释了生产[3-(2，4-二氟-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-苯基-胺的方法。
Figure C20038010357600702
将7-甲亚磺酰基-3-(2，6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.10g，0.31mmol)和苯胺(1mL)(Aldrich)的混合物放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在200℃下加热1小时。浓缩该反应混合物并通过RP-HPLC纯化(C-18，用MeCN/H2O洗脱)而得到所述产物。(产率46mg，42％)。
HRMS m/z C18H13F2N5O计算值[(M+H)+]：353.1088。测定值：353.1092。
实施例53
本实施例解释了生产[3-氟-2-(1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-3-基)-苯基]-二甲基-胺的方法。
Figure C20038010357600711
将2，6-二氟-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶4-基)-N′-甲基-酰肼(0.36g，0.92mmol)、三乙胺(2.0mL)和NaOH粉(50mg，1.3mmol)在DMF(4mL)中的混合物放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在200℃下加热1.5小时且然后用乙酸乙酯和水稀释。用水和盐水洗涤有机层、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物，用EtOAc/CH2Cl2(5∶95)洗脱而得到所述产物。(产率0.29g，94％)。
实施例54
本实施例解释了生产[3-氟-2-(7-甲亚磺酰基-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-3-基)-苯基]-二甲基-胺的方法。
向在0℃下的[3-氟-2-(1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-3-基)-苯基]-二甲基-胺(0.29g，0.87mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入在水(4mL)中的Oxone(0.77g，1.26mmol)(Aldrich)。将该反应混合物在0℃下搅拌4小时且然后用CH2Cl2稀释。用水和盐水洗涤有机层、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。干燥残余物而得到所述产物。(产率0.14g，47％)。
实施例55
本实施例解释了生产[3-(2-二甲氨基-6-氟-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-苯基-胺的方法。
Figure C20038010357600721
将[3-氟-2-(7-甲亚磺酰基-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-3-基)-苯基]-二甲基-胺(80.0mg，0.31mmol)和苯胺(2mL)(Aldrich)的混合物放入微波反应器(SmithSynthesizerTM)。将该反应混合物在200℃下加热1小时。浓缩该反应混合物并通过RP-HPLC纯化残余物(C-1 8，用MeCN/H2O洗脱)而得到所述产物。(产率36mg，42％)。
HRMS m/z C20H19FN6O计算值[(M+H)+]：379.1677。测定值：379.1680。
实施例56
本实施例解释了含有通式(I)化合物的各种有代表性的药物制剂。片剂
将下列组分紧密混合并压制成单一刻痕片。
    组分     量/片，mg
    本发明的化合物玉米淀粉交联羧甲基纤维素钠乳糖硬脂酸镁     40050251205
胶囊剂
将下列组分紧密混合并装入硬壳胶囊。
    组分     量/粒，mg
    本发明的化合物喷雾干燥的乳糖硬脂酸镁     2001482
混悬剂
将下列组分混合成口服给药用混悬剂。
    组分     量
    本发明的化合物富马酸氯化钠对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸丙酯糖颗粒山梨糖醇(70％溶液)Veegum K(Vanderbilt Co.)调味剂着色剂蒸馏水     1.0g0.5g2.0g0.15g0.05g25.5g12.85g1.0g0.035ml0.5mg足量至100ml
注射剂
将下列组分混合成注射剂。
    组分     量
    本发明的化合物乙酸钠缓冲溶液，0.4MHCl(1N)或NaOH(1N)水(蒸馏的，无菌)     0.2g2.0ml适量至合适的pH足量至20ml
将除水外所上述所有组分合并并在搅拌的同时加热至60-70℃。然后在剧烈搅拌的同时加入足量的60℃下的水以乳化组分且然后将水足量加至100g。
栓剂
通过将本发明的化合物与WitepsolH-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酯类；Riches-Nelson，Inc.，New York)混合制备总重为2.5g的栓剂且它具有如下组成：
    本发明的化合物WitepsolH-1     500 mg余量
实施例57
本实施例解释了用于测定通式I化合物对p38 MAP激酶的抑制的体外试验步骤。
通过使用Ahn，N.G.等在《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)Vol.266(7)，4220-4227，(1991)中所述方法的适当改进方法测定p-38激酶将来自γ-33p-ATP的γ-磷酸转移至髓鞘碱性蛋白(MBP)的量来确定本发明化合物在体外对p-38 MAP激酶的抑制活性。
在大肠杆菌中将重组p38 MAP激酶的磷酸化形式与SEK-1和MEKK一起表达且然后通过使用镍柱的亲和色谱法纯化。
在激酶缓冲液(pH7.2的20mM 3-(N-吗啉基)丙磺酸、25mM β-甘油磷酸、5mM乙二醇-双(β-氨乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸、1mM钒酸钠、1mM二硫苏糖醇、40mM氯化镁)稀释磷酸化的p38 MAP激酶。将测试化合物溶于DMSO或仅加入DMSO(对照品)并将样品在30℃下保温10分钟。通过添加含有MBP和γ-33p-ATP的底物混合物启动激酶反应。在30℃下再保温20分钟后，通过添加0.75％磷酸终止反应。然后使用磷酸纤维素膜(Millipore，Bedford，MA)从残余的γ-33p-ATP中分离磷酸化的MBP并使用闪烁计数器(Packard，Meriden，CT)定量。
本发明的化合物在该试验中具有活性。本发明某些化合物的p-38抑制活性(表示为IC50，导致受检测的p-38酶50％抑制的浓度)为：
    化合物#   IC50，μM
    1   0.189
    2   2.2
实施例58
本实施例解释了测定THP1细胞中LPS-诱导的TNF-α产生的体外检测步骤。
使用Blifeld，C.等在《移植》(Transplantation)Vol.51(2)，498-503，(1991)中所述方法的适当改进方法测定本发明化合物抑制TNF-α释放的能力。
TNF生物合成的诱导：
以2.5×106个细胞/ml的浓度将THP-1细胞悬浮于培养基[含有15％胎牛血清、0.02mM 2-巯基乙醇的RPMI(Gibco-BRL，Gailthersburg，MD)]中且然后将其铺平板在96孔平板上(每个孔内有0.2ml等分部分)。将测试化合物溶于DMSO且然后用所述培养基稀释，使得DMSO终浓度为5％。向每个孔中加入20μl测试溶液的等分部分或仅加入含有DMSO的培养基(对照)。将细胞在37℃下保温30分钟。以0.5μg/ml的终浓度将LPS(Sigma，St.Louis，MO)加入到各孔中并将细胞再保温2小时。在保温期结束时，收集培养物上清液并如下所述使用ELISA试验测定TNF-α含量。
ELISA试验
通过使用Reimund，J.M.等在GUT.Vol.39(5)，684-689(1996)中所述的应用两种抗-TNF-α抗体(2TNF-H22和2TNF-H34)的特异性俘获ELISA试验测定存在的人TNF-α含量。
用50μl/孔在PBS中的抗体2TNF-H22(10μg/ml)包被聚苯乙烯96-孔平板并在4℃下在湿润室内保温过夜。用PBS洗涤平板且然后在室温下用5％在PBS中的脱脂奶粉封闭1小时并用0.1％在PBS中的BSA(牛血清清蛋白)洗涤。
由人重组TNF-α的储备溶液(R&D Systems，Minneapolis，MN)制备TNF标准品。在本试验中标准品的浓度在开始时为10ng/ml，随后为6倍半对数的连续稀释液。
将25μl上述培养物上清液或TNF标准品或仅培养基(对照)的等分部分与25μl生物素化单克隆抗体2TNF-H34(在含有0.1％BSA的PBS中2μg/ml)的等分部分混合且然后加入到每个孔中。将样品在室温下保温2小时，同时缓慢振摇且然后用0.1％在PBS中的BSA洗涤3次。向每个孔中加入含有0.416μg/ml过氧化物酶-链霉抗生物素和0.1％在PBS中的BSA的50μl过氧化物酶-链霉抗生物素(Zymed，S.San Francisco，CA)溶液。将样品在室温下再保温1小时且然后用0.1％在PBS中的BSA洗涤4次。向每个孔中加入50μl O-苯二胺溶液(1μg/ml O-苯二胺和0.03％在0.2M pH4.5柠檬酸盐缓冲液中的过氧化氢)并将样品在室温下和暗处保温30分钟。分别在450nm和650nm处读取样品和参比物的光密度。根据450nm处的光密度与所用浓度关系的曲线图确定TNF-α浓度。
将IC50值定义为相当于450nm吸收度的半最大值减少的测试化合物浓度。
实施例59
本实施例解释了测定大鼠中LPS-诱导的TNF-α产生的体内检测步骤。
通过使用下列文献中所述方法的适当改进方法测定本发明化合物抑制体内TNF-α释放的能力：Zanetti，G.；Heumann，D.等“对小鼠进行静脉内或腹膜革兰氏阴性菌攻击后的细胞因子产生”(″Cytokine production afterintravenous or peritoneal Gram-negative bacterial challenge in mice″)-《免疫学杂志》(J.Immunol.)148，1890，(1992)；和Sekut，L.，Menius，J.A.等“不同炎症动物模型中全身和局部肿瘤坏死因子水平升高的显著性评价”(″Evaluation of the significance of elevated levels of systemic and localizedtumor necrosis factor in different animal models of inflammation″)-《临床实验室药物》(J.Lab.Clin.Med.)124，813，(1994)。
使体重为110-140克的雌性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Hollister，CA)适应环境1周。对各自含有8只小鼠的组口服给予溶于含有0.9％氯化钠、0.5％羧甲基纤维素钠、0.4％聚山梨醇酯80、0.9％苄醇的含水载体(CMC载体)的测试化合物或仅为载体(对照组)。30分钟后，给小鼠腹膜内注射50μg/kg的LPS(Sigma，St.Louis，MO)。1.5小时后，通过吸入CO2处死小鼠并通过心穿刺术采血。通过以15,600Xg离心5分钟使血液澄清并将血清转入澄清的管内且在-20℃下冷冻至通过ELISA试验(Biosource International，Camarillo，CA)、按照制造商的方案分析TNF-α为止。
实施例60
本实施例解释了在大鼠中进行的体内佐剂性关节炎试验。
在大鼠中使用佐剂诱发性关节炎测定本发明化合物的抗炎活性。简单的说，使体重为120-155g的雌性Sprague Dawley大鼠(Charles River，Hollister，CA)在室内适应环境约1周，此后应用。在第1天时，给动物经邻近尾部1/4部分的真皮内注射加热杀死并干燥的丁酸分枝杆菌(Difco，Bacto.，Des.，Lot115979JA/EXP9/99)的0.1ml矿物油(Sigma，St.Louis，MO)混悬液，浓度为1mg/0.1ml。
在第7天时，给予在CMC载体中的测试化合物，直到第18天。在第18天时，在给予所述化合物后，给动物称重。获得临床得分以评价4只爪和尾中水肿的强度。赋予每只爪0-4的分数和赋予尾0-3的分数，以使最大分数是19。多关节炎动物的得分为0，此时在任何小关节(指骨内、掌指、跖趾)或大关节(腕/腕骨、踝/踝骨)中均没有观察到炎症迹象(肿胀和发红)。当观察到轻度炎症时，动物得分为1，2为中度水肿，3为重度水肿，且当存在极度严重的水肿时，得分为4。当没有观察到水肿或坏死组织迹象时，尾部得分为0，当接种注射部位和邻近周围组织表现出轻度水肿时，得分为1，当约1/4的尾部发炎或表现出坏死组织时，得分为2，且当超过1/4的尾部表现出重度坏死或水肿时，得分为3。按照临床得分，在邻近跗骨关节的胫骨远端横切下后爪。分别给左和右后爪称重并记录。
实施例61
本实施例表示了测定FGFR激酶抑制的体外试验步骤。
为了测定对FGFR活性的抑制作用，使用HTRF(均匀时间分辨荧光(Homogeneous Time Resolved Fluorescence))试验进行激酶试验。该试验描述在A.J.Kolb等的《今日药物发现》(Drug Discovery Today)1998，3(7)，p333中。
在激酶反应前，在室温下的如下激活缓冲液中将重组GST-标记的FGFR酶活化1小时：100mM HEPES，pH7.4、50mM NaCl、20mM MgCl2和4mM ATP。
在96-孔聚丙烯平板(Falcon)中进行激酶活性试验，其中每个孔中的总体积为90μL。每个孔中含有1μM底物(生物素-EEEEYFELV)、1.5nM活化的FGFR和100μM-128 pM范围内的8种检测浓度之一的测试化合物(按1∶5连续稀释)。在有100mM HEPES，pH7.4、1mM DTT、0.1mMNa2VO4、0.4mM MgCl2、0.4mM MnCl2、50 mM NaCl(来自KDR储备溶液)、1％DMSO(来自化合物)、10uM ATP(就FGFR而言Km＝8.5μM)和0.02％BSA存在下进行激酶活性试验。将该反应体系在37℃下保温30分钟。为了终止FGFR反应，将72μL反应化合物转入含有18μL展现缓冲液(20mM EDTA、50mM HEPES，pH7.4、0.02％BSA、10nM Eu-标记的抗-pY抗体(终浓度2nM)和100nM链霉抗生物素(终浓度20nM))的STOP平板。混合后，将35μL溶液转入384-孔黑平板(Costar)的孔中，一式两份，并在Wallac Victor 5读出器上在615/665nm下读取。
根据一式两份的数据组测定并使用Excel和等式Y＝[(a-b)/{1+(X/c)d]+b的拟合数据计算化合物的IC50值，其中a和b分别为在没有测试抑制剂化合物和有无穷大量抑制剂测试化合物存在下的酶活性，c为IC50且d为化合物反应的希尔常数。IC50值为在所述试验条件下将酶活性降低50％的测试化合物浓度。本发明的化合物在该试验中具有活性。选择的IC50值如下所示。
    化合物序号     IC50μM
    5     0.18
    6     0.24
    7     0.32
实施例62
本实施例解释了使用反应路线1中所述的方法合成[3-(2-溴苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并-[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-(3-甲亚磺酰基苯基)胺。
Figure C20038010357600781
步骤1：5-溴-4-(1-甲基肼基)-2-甲硫基嘧啶的制备
Figure C20038010357600782
在0℃下向在180 mL二氯甲烷中的5-溴-4-(1-甲基肼基)-2-甲硫基嘧啶(19.798g，82.66mmol)(Barrett，H.W.；Goodman，I；Ditter，K，《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc)，1948  70：1753)中加入甲基肼，同时搅拌。在添加完成后，将所得混合物在0℃-室温下搅拌2小时。通过TLC验证反应完全。将该混合物加入到乙酸乙酯中并用水洗涤两次且最终用盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层、过滤并浓缩至得到产物，为白色固体(20g，(M+H)+＝249)。
步骤2.2-溴苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼的制备
Figure C20038010357600791
向0℃下在二氯甲烷(100mL)中的5-溴-4-(1-甲基肼基)-2-甲硫基嘧啶(5.238g，21.03mmol)和三乙胺(5.8mL，2.0Eq)中加入2-溴-苯甲酰氯(3mL，2.0Eq)并将所得混合物在0℃-室温下搅拌过夜。通过TLC证实反应不完全，由此再加入2-溴苯甲酰氯(0.5mL)并将该混合物再搅拌4小时。此时通过TLC证实反应完全。通过过滤收集白色固体、用冷乙醚洗涤且然后干燥至得到标题化合物，为白色固体(7g，(M+H)+＝432)。
步骤3.3-(2-溴苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]-噁二嗪的制备
Figure C20038010357600792
将2-溴苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼(3.0g，6.94mmol)、三乙胺(9.7mL，1.0Eq)、二甲基甲酰胺(70mL)和氢氧化钠(1.4g，5Eq)彼此混合并在110℃下加热1小时。然后将该混合物冷却至室温、用乙酸乙酯(1000mL)稀释并用水(1×150mL)、随后用盐水(1×150mL)洗涤而得到1g粗产物。通过快速柱色谱法纯化粗物质，在22g硅胶60(230-400目)上用5％在己烷中的乙酸乙酯洗脱而得到标题化合物，为白色粉末(251mg，(M+H)+＝353)。
步骤4.3-(2-溴苯基)-7-甲磺酰基-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]-噁二嗪的制备
Figure C20038010357600801
将3-(2-溴苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]-噁二嗪(468mg，1.33mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，同时在0℃下搅拌，并加入过硫酸氢钾制剂(Aldrich，2.016g，2.5Eq)在水(10mL)中的溶液。将该混合物在0℃-室温下搅拌过夜。第2天通过TLC证实反应完全。将该混合物加入到乙酸乙酯(85mL)中并用水(3×25mL)、随后用盐水(1×25mL)洗涤。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层、过滤并浓缩至得到标题化合物，为淡黄色粉末(489mg，(M+H)+＝384)。
步骤5.[3-(2-溴苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]-噁二嗪-7-基]-(3-甲基硫烷基-苯基)胺的制备
Figure C20038010357600802
将3-(2-溴苯基)-7-甲磺酰基-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]-噁二嗪(379mg，0.99mmol)和3-甲基硫烷基-苯基胺(Aldrich，1.342g，10Eq)彼此混合并在140℃下加热1小时。TLC分析后证实反应完全，将该体系冷却至室温。通过硅胶60快速柱色谱法纯化，首先用5％在己烷中的乙酸乙酯洗脱(以除去苯胺)，然后用50％在己烷中的乙酸乙酯洗脱且最终用2％在二氯甲烷中的甲醇洗脱而得到标题化合物，为淡黄色固体(109mg，(M+H)+＝443)。
步骤6.[3-(2-溴苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]-噁二嗪-7-基]-(3-甲亚磺酰基-苯基)胺的制备
将[3-(2-溴苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]-噁二嗪-7-基]-(3-甲基-硫烷基-苯基)胺(109mg，0.25mmol)溶于四氢呋喃(2.5mL)并滴加过硫酸氢钾制剂(Aldrich，158mg，1.04Eq)在水(2.5mL)中的溶液，同时在0℃下搅拌。在0℃下搅拌60分钟后，反应完全。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和水并使该混合物分配且分层。然后再用2X水洗涤有机层且最终用盐水洗涤。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层、过滤并浓缩至得到粗产物。通过制备型TLC纯化该粗产物，用50％在己烷中的乙酸乙酯洗脱而得到标题化合物(66mg，(M+H)+＝460)。
实施例63
本实施例解释了生产[3-(2-溴苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)胺的方法。
Figure C20038010357600821
将3-(2-溴苯基)-7-甲磺酰基-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]-噁二嗪(108mg，0.28mmol)和N-(4-氨基苯基)吗啉(Aldrich，265mg，5.3 Eq)彼此混合并在140℃下加热1小时。然后将该混合物冷却至室温并通过制备型TLC纯化粗产物，用50％在己烷中的乙酸乙酯洗脱而得到标题化合物，为淡黄色粉末(76mg，(M+H)+＝482)。
实施例64
本实施例解释了生产[3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)胺的方法。
Figure C20038010357600822
将3-(2，6-二氯苯基)-7-甲亚磺酰基-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]-噁二嗪(166mg，0.46mmol)和N-(4-氨基苯基)吗啉(Aldrich，811mg，10.0Eq)彼此混合并在135℃下加热3.5小时。然后通过TLC证实反应完全并将该反应混合物冷却至室温。通过制备型TLC纯化粗产物，用50％在己烷中的乙酸乙酯洗脱而得到标题化合物，为淡黄色粉末(148mg，(M+H)+＝471，m.p.＝192.2-200.3℃)。

Claims (23)

1.如下通式的化合物或其药物上可接受的盐
其中：
R1为氢或C1-6烷基；
R2为C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基，其中所述芳基为任选地被下列取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基磺酰基、氰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、羟基、C1-6烷基磺酰氧基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N-一C1-6烷基氨基甲酰氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基、或叔丁基-二甲基-硅烷氧基，所述杂环基是四氢吡喃；
R3为氢或C1-6烷基；
Ar1为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或二-C1-6烷基氨基取代的苯基；
X1为O；且
X2为键。
2.权利要求1所述的如下通式的化合物：
Figure C2003801035760002C2
3.权利要求1所述的化合物，其中R1为氢。
4.权利要求1所述的化合物，其中R3为C1-6烷基。
5.权利要求1所述的化合物，其中R2为任选地被下列取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基磺酰基、氰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、羟基、C1-6烷基磺酰氧基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N-一C1-6烷基氨基甲酰氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基、或叔丁基-二甲基-硅烷氧基。
6.权利要求1所述的化合物，其中R2为吗啉基苯基、C1-6烷硫基苯基、C1-6烷基亚磺酰基苯基、C1-6烷基磺酰基苯基、苯基、卤代苯基、羟基苯基、酰基苯基、氰基苯基、C1-6烷氧羰基苯基、甲酰氨基苯基、N-一C1-6烷基氨基甲酰氧基苯基、C1-6烷基磺酰基氧基苯基、氨基甲酰基苯基、N-C1-6烷基氨基甲酰基苯基或N，N-二C1-6烷基氨基甲酰基苯基。
7.权利要求1所述的化合物，其中R2为吗啉基苯基、C1-6烷硫基苯基、C1-6烷基亚磺酰基苯基、C1-6-烷基磺酰基苯基、苯基或卤代苯基。
8.权利要求1所述的化合物，其中Ar1为2-卤代苯基、4-卤代苯基、2，4-二卤代苯基、2，6-二卤代苯基、2-C1-6烷基苯基、1-C1-6烷氧基苯基、2-C1-6烷氧基苯基、4-C1-6烷氧基苯基、3，5-二C1-6烷氧基苯基、2-卤代-5-C1-6烷氧基苯基或2-二C1-6烷基氨基-6-氟苯基。
9.一种组合物，包含：
(a)权利要求1-8中任意一项的化合物；和
(b)药物上可接受的赋形剂。
10.权利要求1-8中任意一项所述的化合物在制备用于治疗p38 MAP激酶介导的疾病的药物中的应用。
11.权利要求10所述的应用，其中所述的p38介导的疾病为关节炎、局限性回肠炎、炎性肠病、成人呼吸窘迫综合征、或慢性阻塞性肺病。
12.权利要求10所述的应用，其中所述的p38介导的疾病为早老性痴呆。
13.权利要求1-8中任意一项所述的化合物在制备用于治疗FGFR激酶介导的疾病的药物中的应用。
14.权利要求13所述的应用，其中所述的FGFR激酶介导的疾病为动脉粥样硬化、再狭窄或癌症。
15.如权利要求1-8中任意一项所述的化合物在制备一般用于治疗癌症的药物中的应用。
16.如权利要求1-8中任意一项所述化合物的生产方法，所述的方法包括使如下通式的化合物与通式R1R2NH的胺化合物接触的步骤：
Figure C2003801035760004C1
其中：
R1为氢或C1-6烷基；
R2为C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基，其中所述芳基为任选地被下列取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基磺酰基、氰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、羟基、C1-6烷基磺酰氧基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N--C1-6烷基氨基甲酰氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基、或叔丁基-二甲基-硅烷氧基，所述杂环基是四氢吡喃；
R3为氢或C1-6烷基；
Ar1为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或二-C1-6烷基氨基取代的苯基；
X1为O；
X2为键；
n为0-2的整数；且
R7为C1-6烷基。
17.如下通式的化合物：
Figure C2003801035760004C2
其中：
n为0、1或2；
R3为氢或C1-6烷基；
R7为C1-6烷基；
Ar1为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或二-C1-6烷基氨基取代的苯基；
X1为O；且
X2为键。
18.权利要求6所述的化合物，其中R3为甲基。
19.权利要求18所述的化合物，其中R2为4-(吗啉-4-基)苯基。
20.权利要求19所述的化合物，其中Ar1为2-溴苯基。
21.权利要求19所述的化合物，其中Ar1为2，6-二氯苯基。
22.权利要求18所述的化合物，其中R2为3-甲基亚磺酰基苯基。
23.权利要求22所述的化合物，其中Ar1为2-溴苯基。
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