DE60319430T2 - Pyridino2,3-d pyrimidin-derivate als selektive kdr- und fgfr-inhibitoren - Google Patents

Pyridino2,3-d pyrimidin-derivate als selektive kdr- und fgfr-inhibitoren Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dihydropyridinon-Verbindungen der Formeln
    Figure 00010001
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    Ar und Ar' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Heteroaryl, mit der Maßgabe, dass für Ar das Heteroaryl nicht 2-Pyridyl ist,
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    H;
    C1-10-Alkyl;
    C1-10-Alkyl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterozyklus, Cycloalkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2, wobei die Aryl-, Heteroaryl-, Heterozyklus- und Cycloalkyl-Gruppen jeweils unabhängig substituiert sein können mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2;
    Aryl;
    Aryl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus niederem Alkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2;
    Heteroaryl;
    Heteroaryl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus niederem Alkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2;
    Heterozyklus;
    Heterozyklus unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus niederem Alkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2;
    C3-10-Cycloalkyl;
    C3-10-Cycloalkyl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus niederem Alkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2;
    C2-10-Alkenyl;
    C2-10-Alkenyl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus Cycloalkyl, Heterocyclyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2;
    C2-10-Alkinyl; und
    C2-10-Alkinyl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2;
    R8, R9 und R10 unabhängig substituiert H oder niederes Alkyl sind;
    R11 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
    H;
    unsubstituiertes niederes Alkyl; niederes Alkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder NR21R22;
    unsubstituiertes Cycloalkyl; Cycloalkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, niederem Alkyl oder NR21R22;
    unsubstituierter Heterozyklus; Heterozyklus substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, niederem Alkyl oder NR21R22;
    oder alternativ NR11R12 einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bildet, wobei der Ring kein oder wenigstens ein zusätzliches Heteroatom aufweist, mit der Maßgabe, dass, wenn das Heteroatom N ist, das Heteroatom substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus niederes Alkyl, OR13, COR14, CO2R14, CONR14R15, SO2R14 und SO2NR14R15;
    R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    H;
    COR14;
    CONR14R15;
    unsubstituiertes niederes Alkyl; niederes Alkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder NR21R22;
    unsubstituiertes Cycloalkyl; Cycloalkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, niederem Alkyl oder NR21R22;
    unsubstituierter Heterozyklus; und Heterozyklus substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, niederem Alkyl oder NR21R22;
    R14 und R15 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
    H;
    unsubstituiertes niederes Alkyl; niederes Alkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder NR21R22;
    unsubstituiertes Cycloalkyl; Cycloalkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, niederem Alkyl oder NR21R22;
    unsubstituierter Heterozyklus; Heterozyklus substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, niederem Alkyl oder NR21R22;
    oder alternativ NR14R15 einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bildet, wobei der Ring kein oder wenigstens ein Heteroatom aufweist, mit der Maßgabe, dass, wenn das Heteroatom N ist, das Heteroatom substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus niederes Alkyl, OR23, COR23, CO2R23, CONR23R24, SO2R23, SO2NR23R24;
    R21 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, niederes Alkyl, COR23 oder CO2R23;
    R22, R23 und R24 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H oder niederes Alkyl;
    oder alternativ NR21R22 oder NR23R24 einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bildet, wobei der Ring kein oder wenigstens ein zusätzliches Heteroatom aufweist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O oder S, mit der Maßgabe, dass, wenn das Heteroatom N ist, das Heteroatom in der Form -NH oder NR25 sein kann und wenn das Heteroatom S ist, es in der Form S(O)m sein kann, wobei m = 0, 1 oder 2 ist; und
    R25 niederes Alkyl ist.
  • Es wurde herausgefunden, dass Verbindungen der Formel I KDR (Kinase-Insert-Domain-enthaltender Rezeptor)- und FGFR (Fibroblastenwachstumsfaktorrezeptor)-Kinasen hemmen. Diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze weisen antiproliferative Aktivität auf und sind bei der Behandlung oder Kontrolle von Krebs nützlich, insbesondere von festen Tumoren. Darüber hinaus weisen diese Verbindungen vorteilhafte Bioverfügbarkeitsprofile auf. Diese Erfindung ist auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet, welche derartige Verbindungen enthalten, und auf Verfahren zur Behandlung oder Kontrolle von Krebs, insbesondere zur Behandlung oder Kontrolle von Brust-, Lungen-, Dickdarm- und Prostatatumoren.
  • Proteinkinasen stellen eine Klasse von Proteinen (Enzyme) dar, welche eine Vielzahl von zellulären Funktionen regulieren. Dies wird erreicht durch die Phosphorylierung von spezifischen Aminosäuren an Proteinsubstraten, wobei dies zu einer Änderung der Konformation des Substratproteins führt. Die Konformationsveränderung moduliert die Aktivität des Substrats oder seine Fähigkeit, mit anderen Bindungspartnern wechselzuwirken. Die Enzymaktivität der Proteinkinase bezieht sich auf die Geschwindigkeit, mit welcher die Kinase Phosphatgruppen zu einem Substrat hinzufügt. Sie kann beispielsweise gemessen werden durch Bestimmung der Menge eines Substrats, welches in ein Produkt umgewandelt wird, als Funktion der Zeit. Die Phosphorylierung eines Substrats findet an der aktiven Stelle einer Proteinkinase statt.
  • Tyrosinkinasen stellen eine Unterklasse von Proteinkinasen dar, welche die Übertragung des terminalen Phosphats von Adenosintriphosphat (ATP) auf Tyrosinreste an Proteinsubstraten katalysiert. Diese Kinasen spielen eine wichtige Rolle bei der Propagation von Wachstumsfaktorsignaltransduktion, welche zu Zellproliferation, Zelldifferenzierung und Zellwanderung führt.
  • Beispielsweise wurden der Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF) und der vaskuläre Endothelialwachstumsfaktor (VEGF) als wichtige Mediatoren von Tumor-unterstützter Angiogenese erkannt. VEGF aktiviert Endothelzellen durch Signalgebung mittels zweier Rezeptoren mit hoher Affinität, wobei einer von diesen der Kinase-Insert-Domain-haltige Rezeptor (KDR) ist. Siehe Hennequin, L. F. et al., J. Med. Chem. 2002, 45(6), S. 1300. FGF aktiviert Endothelialzellen durch Signalgebung mittels des FGF-Rezeptors (FGFR). Um wachsen zu können, sind feste Tumore von der Bildung neuer Blutgefäße (Angiogenese) abhängig. Entsprechend sind Inhibitoren der Rezeptoren FGFR und KDR, welche mit der Wachstumssignaltransduktion Wechselwirken und so Angiogenese verlangsamen oder dieser vorbeugen, nützliche Mittel zur Prävention und Behandlung von festen Tumoren. Siehe Klohs W. E. et al., Current Opinion in Biotechnology 1999, 10, S. 544.
  • Es gibt mehrere Beispiele für kleine Moleküle als Inhibitoren von Proteinkinase-katalytischer Aktivität. Insbesondere blockieren kleine Moleküle als Inhibitoren typischerweise die Phosphorylierung von Substraten durch enge Wechselwirkung mit der Proteinkinasen-ATP-Bindungsstelle (oder mit der „aktiven Stelle"). Siehe WO 98/24432 und Hennequin L. F. et al., J. Med. Chem. 2002, 45(6), S. 1300. Mehrere dieser Verbindungen hemmen multiple Ziele. Beispielsweise offenbart WO 99/61444 (Warner-Lambert) bizyklische Pyrimidine und bizyklische 3,4-Dihydropyrimidine der Formel
    Figure 00060001
    für die geltend gemacht wird, dass sie sowohl die Cyclin-abhängigen Kinasen Cdk1, Cdk2 und Cdk4 als auch die Wachstumsfaktorrezeptortyrosinkinaseenzyme PDGFR und FGFR hemmen. Für einige Verbindungen wird auch geltend gemacht, dass sie Cdk6 hemmen.
  • WO 01/55148A1 offenbart ein Verfahren zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen in Säugern, umfassend Verabreichen einer effektiven Menge Cyclin-abhängiger Kinaseinhibitoren, vorzugsweise unter Verwendung von Cdk-Inhibitoren der Formel
    Figure 00070001
  • U.S.-Patent Nr. 6,150,373 offenbart bizyklische Stickstoffheterozyklen der Formel
    Figure 00070002
    von denen angegeben wird, dass sie die T-Zell-Tyrosinkinase p56Ick hemmen.
  • WO 02/18380 A1 offenbart 7-Oxo-pyridopyrimidine der Formel
    Figure 00070003
    von denen angegeben wird, dass sie p38-vermittelte zelluläre Funktionen hemmen und welche somit Inhibitoren der Zellproliferation sind.
  • WO 96/34867 offenbart 6-Arylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-imine, 7-one und 7-thione der Formel
    Figure 00080001
    als Inhibitoren von Proteinkinasen sowie ihre Nützlichkeit bei der Behandlung von Erkrankungen, welche durch zelluläre Proliferation vermittelt werden.
  • WO 98/33798 offenbart Pyrido[2,3-d]-pyrimidine und 4-Aminopyrimidine als Inhibitoren der zellulären Proliferation. Diese Publikation offenbart insbesondere eine Gruppe von 7,8-Dihydro-2-(amino und thio)pyrido[2,3-d]pyrimidinen und 2,4-Diaminopyrimidinen, welche wirksame Inhibitoren von Cyclin-abhängigen Kinasen (Cdks) und Wachstum-vermittelnden Kinasen sind.
  • WO 01/64679 A1 offenbart 1,5-disubstituierte-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-D]pyrimidin-2-on-Verbindungen der Formel
    Figure 00080002
    von denen angegeben wird, dass sie bei der Behandlung von CSBP/P38-Kinasevermittelten Erkrankungen nützlich sind.
  • WO 02/12237 A2 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Pyridyl)amino-6-dialkoxyphenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onen und WO 02/12238 A2 offenbart 2-(4-Pyridyl)amino-6-dialkoxyphenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one der Formel (I).
  • Figure 00090001
  • Für diese Verbindungen wird geltend gemacht, dass sie bei der Behandlung von Erkrankungen, welche aus unkontrolliertem Zellwachstum resultieren, nützlich sind.
  • Es gibt einen fortwährenden Bedarf für leicht zu synthetisierende, kleine Moleküle als Verbindungen, welche bei der Hemmung der katalytischen Aktivität von Proteinkinasen, insbesondere FGFR- und KDR-Kinasen, zur Behandlung von einem oder mehreren Typen von festen Tumoren wirksam sind. Es ist insbesondere wünschenswert, kleine Moleküle als Inhibitoren bereitzustellen, welche für FGFR und KDR selektiv sind. Dies ist wünschenswert, da die mögliche gleichzeitige Hemmung von Zielen, welche bei Angiogenese eine Rolle spielen, eine bessere Wirksamkeit bereitstellen kann. Andererseits können sich aus der Hemmung multipler Ziele Toxizität und andere unerwünschte Komplikationen ergeben. Es ist bevorzugt, dass derartige kleine Moleküle als Inhibitoren auch vorteilhafte Bioverfügbarkeitsprofile aufweisen. Es ist deshalb wünschenswert, solche Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten, bereitzustellen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dihydropyridinon-Verbindungen, welche selektiv die Aktivität von KDR und FGFR hemmen können. Diese Verbindungen sind nützlich zur Behandlung oder Kontrolle von Krebs, insbesondere zur Behandlung oder Kontrolle von festen Tumoren. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I und II:
    Figure 00100001
    mit der Maßgabe, dass Ar nicht 2-Pyridyl oder substituiertes 2-Pyridyl ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend eine therapeutisch effektive Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Formeln 1 und II, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Hilfsmittel.
  • Wie hierin verwendet sollen die folgenden Begriffe die im Folgenden beschriebenen Definitionen aufweisen.
  • „Alkenyl" bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoff mit wenigstens einem Satz einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wie beispielsweise Vinyl, 2-Butenyl und 3-Methyl-2-Butenyl.
  • „Alkinyl" bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoff mit wenigstens einem Satz einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, wie beispielsweise Ethinyl und 2-Butinyl.
  • „Alkyl" bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 6 und stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen werden hierin auch als „niederes Alkyl" bezeichnet. Typische niedere Alkyl-Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, 2-Butyl, Pentyl und Hexyl. Wie hierin verwendet bedeutet die Probenbezeichnung C1-4-Alkyl ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • „Alkoxy" bezeichnet einen Alkylrest, welcher an den übrigen Teilen des Moleküls mittels Sauerstoff (RO-) angebracht ist, z. B. Methoxy, Ethoxy.
  • „Aryl" bezeichnet einen aromatischen carbozyklischen Rest, wie beispielsweise ein 6-10-gliedriges aromatisches oder teilweise aromatisches Ringsystem. Ein teilweise aromatisches Ringsystem ist ein Ringsystem mit zwei fusionierten Ringen, wobei einer der beiden Ringe aromatisch ist, wie beispielsweise Tetrahydronaphthyl. Bevorzugte Aryl-Gruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Phenyl, Naphthyl, Tolyl und Xylyl.
  • „Cycloalkyl" bezeichnet eine nicht-aromatische, teilweise oder vollständig gesättigte zyklische aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe, welche 3 bis 8 Atome enthält. Beispiele für Cycloalkyl-Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • „Effektive Menge" oder „therapeutisch effektive Menge" bezeichnet eine Menge von wenigstens einer Verbindung der Formeln I und II oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters davon, welche/welches/welcher die Proliferation von Tumorzellen, einschließlich humaner Tumorzelllinien, signifikant hemmt.
  • „Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Chlor oder Fluor.
  • „Heteroatom" bezeichnet ein Atom ausgewählt aus N, O und S, vorzugsweise N. Wenn das Heteroatom N ist, kann es vorliegen als -NH- oder -N-niederes Alkyl-. Wenn das Heteroatom S ist, kann es vorliegen als S, SO oder SO2.
  • „Heteroaryl” bezeichnet ein aromatisches heterozyklisches Ringsystem enthaltend bis zu zwei Ringe. Bevorzugte Heteroaryl-Gruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Thienyl, Furyl, Indolyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Thiaxolyl, Quinolinyl, Pyrimidinyl, Imidazol und Tetrazolyl.
  • „Heterozyklus" oder „Heterocyclyl" bezeichnet einen 3- bis 10-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten nicht-aromatischen monovalenten zyklischen Rest mit einem bis 3 Heteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel oder einer Kombination davon. Beispiele für bevorzugte Heterozyklen sind Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin und Morpholin.
  • „Hydroxy" ist ein Prefix, welcher das Vorliegen einer monovalenten OH-Gruppe anzeigt.
  • „IC50" bezieht sich auf die Konzentration einer bestimmten erfindungsgemäßen Verbindung, welche erforderlich ist, um 50% einer spezifischen gemessenen Aktivität zu hemmen. 1050 kann unter anderem wie es in Beispiel 15 nachfolgend beschrieben ist gemessen werden.
  • „Pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich auf herkömmliche Säureadditionssalze oder Basenadditionssalze, welche die biologische Aktivität und Eigenschaften der Verbindungen der Formel I erhalten und welche gebildet werden aus geeigneten nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säuren oder organischen oder anorganischen Basen. Probensäureadditionssalze umfassen solche, welche abgeleitet sind aus anorganischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und solche, welche abgeleitet sind aus organischen Säuren, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Fumarsäure und dergleichen. Beispiele für Basenadditionssalze umfassen solche, welche abgeleitet sind aus Ammonium-, Kalium-, Natrium- und quartären Ammoniumhydroxiden, wie beispielsweise Tetramethylammoniumhydroxid. Die chemische Umwandlung einer pharmazeutischen Verbindung (d. h. des Arzneimittels) in ein Salz ist eine Technik, welche dem pharmazeutischen Chemiker wohlbekannt ist, um eine verbesserte physikalische und chemische Stabilität, Hygroskopie, Fließverhalten und Löslichkeit von Verbindungen zu erhalten. Siehe z. B. H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6. Ausgabe 1995) auf S. 196 und 1456–1457.
  • „Pharmazeutisch annehmbar", wie beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbarer Träger, Hilfsmittel etc. bedeutet pharmazeutisch annehmbar und im Wesentlichen nicht-toxisch für das Subjekt, an welches die entsprechende Verbindung verabreicht wird.
  • In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I
    Figure 00130001
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    Ar und Ar' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Heteroaryl, mit der Maßgabe, dass für Ar das Heteroaryl nicht 2-Pyridyl ist;
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    H;
    C1-10-Alkyl;
    C1-10-Alkyl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterozyklus, Cycloalkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2, wobei die Aryl-, Heteroaryl-, Heterozyklus-, und Cycloalkyl-Gruppen jeweils unabhängig substituiert sein können mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2;
    Aryl;
    Aryl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus niederes Alkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2;
    Heteroaryl;
    Heteroaryl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus niederes Alkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2;
    Heterozyklus;
    Heterozyklus unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus niederes Alkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2;
    C3-10-Cycloalkyl;
    C3-10-Cycloalkyl, unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus niederes Alkyl, substituiertes niederes Alkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2;
    C2-10-Alkenyl;
    C2-10-Alkenyl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2;
    C2-10-Alkinyl; und
    C2-10-Alkinyl, unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2;
    R8, R9 und R10 unabhängig H oder niederes Alkyl sind;
    R11 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
    H;
    unsubstituiertes niederes Alkyl; niederes Alkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder NR21R22;
    unsubstituiertes Cycloalkyl; Cycloalkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, niederem Alkyl oder NR21R22;
    unsubstituierter Heterozyklus; Heterozyklus substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, niederem Alkyl oder NR21R22;
    oder alternativ NR21R22 einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bildet, wobei der Ring kein oder wenigstens ein zusätzliches Heteroatom enthält mit der Maßgabe, dass, wenn das Heteroatom N ist, das Heteroatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus niederes Alkyl, OR13, COR14, CO2R14, CONR14R15, SO2R14 und SO2NR14R15;
    R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    H;
    COR14;
    CONR14R15;
    unsubstituiertes niederes Alkyl; niederes Alkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder NR21R22;
    unsubstituiertes Cycloalkyl; Cycloalkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, niederem Alkyl oder NR21R22;
    unsubstituierter Heterozyklus und Heterozyklus substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, niederem Alkyl oder NR21R22;
    R14 und R15 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
    H;
    unsubstituiertes niederes Alkyl; niederes Alkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder NR21R22;
    unsubstituiertes Cycloalkyl; Cycloalkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, niederem Alkyl oder NR21R22;
    unsubstituierter Heterozyklus; Heterozyklus substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, niederem Alkyl oder NR21R22;
    oder alternativ R14R15 einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bildet, wobei der Ring kein oder wenigstens ein Heteroatom aufweist, mit der Maßgabe, dass, wenn das Heteroatom N ist, das Heteroatom mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus niederes Alkyl, OR23, COR23, CO2R23, CONR23R24, SO2R23, SO2NR23R24;
    R21 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, niederes Alkyl, COR23 oder CO2R23;
    R22, R23 und R24 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H oder niederem Alkyl;
    oder alternativ NR21R22 oder NR23R24 unabhängig einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bildet, wobei der Ring kein oder wenigstens ein zusätzliches Heteroatom aufweist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O oder S, mit der Maßgabe, dass, wenn das Heteroatom N ist, das Heteroatom in der Form -NH oder NR25 vorliegen kann und wenn das Heteroatom S ist, es in der Form S(O)m vorliegen kann, wobei m = 0, 1 oder 2 ist; und
    R25 niederes Alkyl ist.
  • Ar ist ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, mit der Maßgabe, dass für Ar das Heteroaryl nicht 2-Pyridyl ist.
  • Vorzugsweise ist Ar ausgewählt aus
    Aryl,
    Aryl substituiert mit bis zu zwei Gruppen ausgewählt aus NR11R12; OR13; SR16; Halogen; COR14; CO2R14; CONR14R15; SO2NR14R15; SO2R14; CN; NO2; (CH2)nHeteroaryl; (CH2)nHeterozyklus; C1-10-Alkyl; C3-10-Cycloalkyl; C2-10-Alkenyl; C2-10-Alkinyl; wobei n 0, 1, 2 oder 3 ist und die Aryl-, Heteroaryl-, Heterozyklus-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen unsubstituiert sind oder substituiert sind mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus NR11R12; OR13; SR16; Halogen; COR14; CO2R14; CONR14R15; SO2NR14R15; SO2R14; CN; und NO2;
    Heteroaryl;
    und Heteroaryl substituiert mit bis zu zwei Gruppen ausgewählt aus NR11R12; OR13; SR16; Halogen; COR14; CO2R14; CONR14R15; SO2NR14R15; SO2R14; CN; NO2; (CH2)nHeteroaryl; (CH2)nHeterozyklus; C1-10-Alkyl; C3-10-Cycloalkyl; C2-10-Alkenyl; C2-10-Alkinyl; wobei n 0, 1, 2 oder 3 ist und die Aryl-, Heteroaryl-, Heterozyklus-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen unsubstituiert sind oder substituiert sind mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus NR11R12; OR13; SR16; Halogen; COR14; CO2R14; CONR14R15; SO2NR14R15; SO2R14; CN; und NO2,
    mit der Maßgabe, dass für Ar das Heteroaryl nicht 2-Pyridyl ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Ar substituiertes 3-Pyridyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I, worin Ar' Aryl ist.
  • Vorzugsweise ist Ar' Aryl oder Aryl substituiert mit bis zu vier Substituenten ausgewählt aus der Gruppe H; unsubstituiertes niederes Alkyl; niederes Alkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder Halogen; NR21R22; OR23; SR23; Halogen; NO2; COR23; CO2R23; CONR23R24; SO2NR23R24, SO2R23 und CN; mit der Maßgabe, dass Ar' nicht Phenyl substituiert mit OR23 ist, für den Fall, dass Ar 4-Pyridyl oder substituiertes 4-Pyridyl ist.
  • Vorzugsweise ist Ar' Phenyl.
  • Stärker bevorzugt ist Ar' Phenyl oder Phenyl substituiert mit bis zu vier Substituenten ausgewählt aus der Gruppe H; unsubstituiertes niederes Alkyl; niederes Alkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder Halogen; NR21R22; OR23; SR23; Halogen; NO2; COR23; CO2R23; CONR23R24; SO2NR23R24; SO2R23 und CN; mit der Maßgabe, dass Ar' nicht Phenyl substituiert mit OR23 ist, für den Fall, dass Ar 4-Pyridyl oder substituiertes 4-Pyridyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform befasst sich die Erfindung mit Verbindungen der Formel I, wobei R1 Aryl oder Heteroaryl ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R1 Phenyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I, worin R1 C1-10-Alkyl oder C1-10-Alkyl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterozyklus, Cycloalkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2, wobei die Aryl-, Heteroaryl-, Heterozyklus- und Cycloalkyl-Gruppen jeweils unabhängig substituiert sein können mit bis zu 3 Gruppen ausgewählt aus NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2; und wobei R8, R9, R10, R11 und R12 unabhängig H oder niederes Alkyl sind.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen mit der Formel
    Figure 00190001
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    H;
    C1-10-Alkyl;
    C1-10-Alkyl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterozyklus, Cycloalkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2, wobei die Aryl-, Heteroaryl-, Heterozyklus- und Cycloalkyl-Gruppen jeweils unabhängig substituiert sein können mit bis zu 3 Gruppen ausgewählt aus NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2,
    Aryl;
    Aryl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus niederes Alkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2;
    Heteroaryl;
    Heteroaryl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus niederes Alkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2;
    Heterozyklus;
    Heterozyklus unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus niederes Alkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2;
    C3-10-Cycloalkyl;
    C3-10-Cycloalkyl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus niederes Alkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2;
    C2-10-Alkenyl;
    C2-10-Alkenyl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2;
    C2-10-Alkinyl; und
    C2-10-Alkinyl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2; und wobei R8, R9 und R10 unabhängig H oder niederes Alkyl sind;
    R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
    NR11R12; OR13; SR16;
    Halogen;
    COR14;
    CO2R14;
    CONR14R15;
    SO2NR14R15;
    SO2R14;
    CN;
    NO2;
    (CH2)nHeteroaryl;
    (CH2)nHeterozyklus;
    C1-C10-Alkyl;
    C3-C10-Cycloalkyl;
    C2-C10-Alkenyl;
    C2-C10-Alkinyl;
    wobei n 0, 1, 2 oder 3 ist und die Aryl-, Heteroaryl-, Heterozyklus-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen unsubstituiert sind oder substituiert sind mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus NR11R12; OR13; SR16; Halogen; COR14; CO2R14; CONR14R15; SO2NR14R15; SO2R14; CN und NO2;
    oder alternativ R2 und R3 zusammen einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bilden, fusioniert an den Phenylring, an welchem sie angebracht sind, wobei der Ring kein oder wenigstens ein zusätzliches Heteroatom aufweist, mit der Maßgabe, dass, wenn das Heteroatom N ist, das Heteroatom substituiert sein kann mit wenigstens einem Substituenten aus der Gruppe bestehend aus niederes Alkyl; niederes Alkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder NR11R12; NR11R12; OR13; SR16; COR14; CO2R14; CONR14R15; SO2NR14R15; SO2R14 und CN;
    R4, R5, R6, R7 und R26 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, wobei wenigstens eines H ist, bestehend aus
    H;
    unsubstituiertes niederes Alkyl; niederes Alkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder Halogen;
    NR21R22;
    OR23;
    SR23;
    Halogen;
    NO2;
    COR23;
    CO2R23;
    CONR23R24;
    SO2NR23R24;
    SO2R23; und
    CN;
    R8, R9 und R10 unabhängig H oder niederes Alkyl sind;
    R11 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
    aus
    H;
    unsubstituiertes niederes Alkyl; niederes Alkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder NR21R22;
    unsubstituiertes Cycloalkyl; Cycloalkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, niederem Alkyl oder NR21R22;
    unsubstituierter Heterozyklus; und Heterozyklus substituiert mit Hydroxy; Alkoxy; niederem Alkyl oder NR21R22;
    oder alternativ NR11R12 einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bildet, wobei der Ring kein oder wenigstens ein zusätzliches Heteroatom aufweist, mit der Maßgabe, dass, wenn das Heteroatom N ist, das Heteroatom durch einen oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus niederes Alkyl, COR14, CO2R14, CONR14R15, SO2R14 und SO2R14R15;
    R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    H;
    COR14;
    CONR14R15;
    unsubstituiertes niederes Alkyl; niederes Alkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder NR21R22;
    unsubstituiertes Cycloalkyl; Cycloalkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, niederem Alkyl oder NR21R22;
    unsubstituierter Heterozyklus; und Heterozyklus substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, niederem Alkyl oder NR21R22;
    R14 und R15 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
    H;
    unsubstituiertes niederes Alkyl; niederes Alkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder NR21R22;
    unsubstituiertes Cycloalkyl; Cycloalkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, niederem Alkyl oder NR21R22;
    unsubstituierter Heterozyklus; und Heterozyklus substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, niederem Alkyl oder NR21R22;
    oder alternativ NR14R15 einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bildet, wobei der Ring kein oder wenigstens ein zusätzliches Heteroatom aufweist, mit der Maßgabe, dass, wenn das Heteroatom N ist, das Heteroatom substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem oder mehreren niederes Alkyl, COR23, CO2R23, CONR23R24, SO2NR23 und SO2NR23R24;
    R16 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    unsubstituiertes niederes Alkyl; niederes Alkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder NR21R22;
    unsubstituiertes Cycloalkyl; Cycloalkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, niederem Alkyl oder NR21R22;
    unsubstituierter Heterozyklus; und Heterozyklus substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, niederem Alkyl oder NR21R22;
    R21 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, niederem Alkyl, COR23 oder CO2R23;
    R22, R23 und R24 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H oder niederem Alkyl oder alternativ NR21R22 oder NR23R24 unabhängig einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bildet, wobei der Ring kein oder wenigstens ein zusätzliches Heteroatom aufweist, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, mit der Maßgabe, dass, wenn das Heteroatom N ist, das Heteroatom in Form von -NH oder NR25 vorliegen kann und wenn das Heteroatom S ist, es in Form von S(O)m vorliegen kann, wobei m = 0, 1 oder 2 ist; und
    R25 niederes Alkyl ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel II, wobei R6 OR23 ist.
  • Verbindungen der Formel II, in welchen R4 und R26 Halogen sind, sind ebenfalls bevorzugt.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel II, worin R5 und R7 OR23 sind.
  • Darüber hinaus sind Verbindungen der Formel II, worin R26 ein unsubstituiertes niederes Alkyl ist, bevorzugt.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel II, worin R4, R5, R6 und R26 H sind.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel II, worin R5 und R26 OR23 sind.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel II, worin R26 OR23 ist.
  • Weiter bevorzugte Verbindungen der Formel II sind solche Verbindungen, in denen R6 und R7 OR23 sind.
  • Darüber hinaus sind Verbindungen der Formel II bevorzugt, in denen R6 OR23 ist.
  • Die folgenden Verbindungen stellen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar:
    6-(4-Methoxy-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (Beispiel 1f);
    6-(2,6-Dichlor-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H- pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (Beispiel 2c) ;
    6-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (Beispiel 3d);
    8-Phenyl-2-phenylamino-6-O-tolyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on (Beispiel 4c);
    6,8-Diphenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (Beispiel 5c);
    6-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (Beispiel 6c);
    6-(2-Methoxy-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on (Beispiel 7c);
    6-(3,5-bis-Trifluromethyl-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (Beispiel 8d);
    8-Phenyl-2-phenylamino-6-pyridin-4-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on (Beispiel 9c);
    8-Phenyl-2-phenylamino-6-pyridin-3-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on (Beispiel 10c);
    6-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (Beispiel 11c);
    6-(4-Methoxy-phenyl)-2-(6-methoxy-pyrid in-3-ylamino)-8-phenyl-5, 8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (Beispiel 12d);
    8-Isobutyl-6-(4-methoxy-phenyl)-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (Beispiel 13b); und
    8-Cyclopropylmethyl-6-(4-methoxy-phenyl)-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (Beispiel 14b).
  • In einer Ausführungsform ist diese Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, umfassend eine therapeutisch effektive Menge der Verbindungen der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Hilfsmittel. Bevorzugt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, wobei die Verbindung zur Verabreichung an einen Patienten, welcher Krebs hat, geeignet ist.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und Kontrolle von Krebs. Vorzugsweise betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und Kontrolle von Brust-, Lungen-, Dickdarm- oder Prostata-Krebs. Am stärksten bevorzugt ist der Krebs Brustkrebs oder Dickdarmkrebs.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei das Verfahren umfasst
  • Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00280001
    wobei R niederes Alkyl ist und Ar, Ar' und R1 wie hierin zuvor definiert sind, mit Säure um eine Verbindung der Formel
    Figure 00290001
    zu erhalten, wobei Ar, Ar' und R1 wie hierin vorausstehend definiert sind
    und, falls gewünscht, Umsetzen der Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Salz.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die folgenden neuen Zwischenstufen, welche bei der Synthese der Verbindungen der Formeln I und II nützlich sind:
    3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester (Beispiel 1d);
    3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester (Beispiel 18);
    2-(2,6-Dichlor-phenyl)-3-(2,4-dichlor-pyrimidin-5-yl)-propionsäuremethylester (Beispiel 2a);
    3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(2,6-dichlor-phenyl)-propionsäuremethylester (Beispiel 2b);
    3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäuremethylester (Beispiel 3b);
    3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)propionsäuremethylester (Beispiel 3c);
    3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-O-tolyl-propionsäuremethylester (Beispiel 4a);
    3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-O-tolyl-propionsäuremethylester (Beispiel 4b);
    3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-phenyl-propionsäuremethylester (Beispiel 5a);
    3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-phenyl-propionsäuremethylester (Beispiel 5b);
    3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(2,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäureethylester (Beispiel 6a);
    3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(2,5-dimethoxy-phenyl propionsäureethylester (Beispiel 6b);
    3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(2-methoxy-phenyl)-propionsäureethylester (Beispiel 7a);
    3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(2-methoxy-phenyl)-propion säureethylester (Beispiel 7b);
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-3-(2,4-dichlor-pyrimidin-5-yl)-propionsäure-methylester (Beispiel 8b);
    3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)- propionsäuremethylester (Beispiel 8c);
    3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-pyridin-4-yl-propionsäureethylester (Beispiel 9a);
    3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-pyridin-4-yl-propionsäureethylester (Beispiel 9b);
    3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-pyridin-3-yl-propionsäureethylester (Beispiel 10a);
    3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-pyridin-3-yl-propionsäureethylester (Beispiel 10b);
    3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäureethylester (Beispiel 11a);
    3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)propionsäureethylester (Beispiel 11b);
    3-(4-Chlor-2-phenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)propionsäuremethylester (Beispiel 12a);
    3-(2-Chlor-4-phenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)propionsäuremethylester (Beispiel 12b);
    3-[2-(6-Methoxy-pyridin-3-ylamino)-4-phenylamino-pyrimidin-5-yl]-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester (Beispiel 12c);
    3-(2-Phenylamino-4-isobutylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester (Beispiel 13a); und
    3-(2-Phenylamino-4-cyclopropylmethylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester (Beispiel 14a).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch beliebige herkömmliche Mittel hergestellt werden. Geeignete Verfahren zur Synthese dieser Verbindungen werden in den Beispielen bereitgestellt. Im Allgemeinen können die Verbindungen der Formel I durch den nachstehend beschriebenen Syntheseweg hergestellt werden. Schema 1
    Figure 00320001
    Schema 2
    Figure 00320002
    Schema 3
    Figure 00320003
    Schema 4
    Figure 00320004
  • In einer alternativen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend wenigstens eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester davon.
  • Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Sie können auch rektal verabreicht werden, beispielsweise in Form von Zäpfchen oder parenteral in Form von Injektionslösungen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassend Verbindungen der Formeln I und II und/oder der Salze davon, können auf eine Art und Weise hergestellt werden, welche im Fachbereich bekannt ist, z. B. mittels herkömmlichen Mischungs-, Verkapselungs-, Löse-, Granulierungs-, Emulgier-, Einschluss-, Drageeherstellungs- oder Lyophilisierungsverfahren. Diese pharmazeutischen Präparationen können mit therapeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern formuliert werden. Lactose, Kornstärke oder Derivate davon, Talg, Stearinsäure oder deren Salze können als solche Träger für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln umfassen pflanzliche Öle, Wachse und Fette. In Abhängigkeit von der Art der Wirksubstanz bedarf es im Allgemeinen im Fall von Weichgelatinekapseln keiner Träger. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glucose. Geeignete Träger zur Injektion sind Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle, Phospholipide und Oberflächen-aktive Mittel. Geeignete Träger für Zäpfchen sind natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und semi-flüssige Polyole.
  • Die pharmazeutischen Präparationen können auch Konservierungsmittel, Lösemittel, stabilisierende Mittel, befeuchtende Mittel, Emulgiermittel, Süßmittel, farbgebende Mittel, Geschmacksmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel oder Antioxidanzien enthalten. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten, einschließlich zusätzlicher aktiver Inhaltsstoffe, welche sich von denen der Formel I und II unterscheiden.
  • Wie vorausstehend beschrieben, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einschließlich der Verbindungen der Formeln I und II bei der Behandlung oder Kontrolle von Zellproliferationserkrankungen, insbesondere onkologischen Erkrankungen, nützlich. Diese Verbindungen und Formulierungen, welche diese Verbindungen enthalten, sind insbesondere nützlich bei der Behandlung oder Kontrolle von festen Tumoren, wie beispielsweise Brust-, Dickdarm-, Lungen- und Prostatatumoren. Deshalb ist die vorliegende Erfindung ferner gerichtet auf ein Verfahren zur Behandlung derartiger fester Tumore, durch Verabreichung einer effektiven Menge einer Verbindung der Formeln I und II und/oder deren Salz an einen Patienten, welcher einer derartigen Therapie bedarf.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung ist gemäß dieser Erfindung eine Menge einer Verbindung, welche wirksam ist Symptomen der Erkrankung vorzubeugen, diese zu lindern oder zu verbessern oder das Überleben des zu behandelnden Subjekts zu verlängern. Die Bestimmung der therapeutisch wirksamen Menge liegt im Können des Fachmanns.
  • Die therapeutisch wirksame Menge oder Dosierung einer Verbindung gemäß dieser Erfindung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und kann auf eine Art und Weise bestimmt werden, welche im Fachbereich bekannt ist. Eine derartige Dosierung wird an die individuellen Erfordernisse in jedem einzelnen Fall angepasst, einschließlich sowohl der spezifischen Verbindung (Verbindungen), welche verabreicht wird (werden), dem Verabreichungsweg, dem zu behandelnden Zustand als auch dem zu behandelnden Patienten. Im Allgemeinen sollte im Fall oraler oder parenteraler Verabreichung an erwachsene Menschen, welche etwa 70 kg wiegen, eine tägliche Dosierung von etwa 10 mg bis etwa 10000 mg, vorzugsweise von etwa 200 mg bis etwa 1000 mg geeignet sein, obwohl die obere Grenze, wenn angezeigt, auch überschritten werden kann. Die tägliche Dosierung kann als Einzeldosis oder in aufgeteilten Dosierungen verabreicht werden oder kann zur parentalen Verabreichung als kontinuierliche Infusion gegeben werden.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele illustrieren bevorzugte Verfahren zur Synthese der Verbindungen und Formulierungen der vorliegenden Erfindung. Beispiel 1a 5-(Hydroxymethyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion
    Figure 00350001
  • Ein 2 Liter-Dreihalskolben, welcher mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einer Kondensiervorrichtung und einem Stickstoffeinlassbubbler ausgestattet war, wurde mit Uracil (185,0 g, 1650 mmol) (Aldrich), Paraformaldehyd (61,50 g, 2050 mmol als Formaldehyd) (Aldrich) und einer Lösung von Natriumhydroxid (86,9%, 59,95 g, 928,5 mmol) (Aldrich) in Wasser (1,445 l) beladen. Das Gemisch wurde bei 50–52°C für 68 Stunden gerührt. TLC-Analyse zeigte eine vollständige Reaktion an. Nach Konzentrierung bei 60°C/14 mm Hg auf ein Volumen von ca. 500 ml wurde der Rückstand mit Aceton (500 ml) verdünnt. Das resultierende Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und Saugen durch getrocknet, anschließend bei 50°C/25 mm Hg, um rohes 5-(Hydroxymethyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion (250 g) als weißen Feststoff zu ergeben. Die kombinierten Mutterflüssigkeit und Waschlösungen wurden zu einem Volumen von ca. 100 ml konzentriert und es wurde eine Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (27,52 g, 296,0 mmol, Aldrich) in Wasser (100 ml) zugegeben. Das resultierende Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und durch Absaugen getrocknet, um eine zweite Ausbeute an rohem 5-(Hydroxymethyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion (34 g) als weißen Feststoff zu ergeben. Die zwei Anteile wurden kombiniert (244 g, 4% Übergewicht) und direkt im nächsten Schritt verwendet. Beispiel 1b 2,4-Dichlor-5-(chlormethyl)pyrimidin
    Figure 00360001
    • Vorsicht: Diese Verbindung ist stark ätzend.
  • Ein 1 Liter-Dreihalskolben, welcher mit einem mechanischen Rührer, einem Zugabetrichter, einem Thermometer und einem Stickstoffeinlassbubbler ausgestattet war, wurde mit rohem 5-(Hydroxymethyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion (50,25 g, ca. 340 mmol) (aus Beispiel 1a oben), Phosphoroxychlorid (164,8 ml, 1768 mmol) (Aldrich) und Toluol (100 ml) beladen. Zu diesem Gemisch wurde N,N-Diisopropylethylamin (184,7 ml, 1060 mmol) (Aldrich) über 10 Min hinweg zugegeben, wobei die Temperatur des Gemischs unter 70°C unter Verwendung eines Wasserbads gehalten wurde. Nach Vervollständigung der Addition wurde das Kühlbad entfernt und das Gemisch wurde auf Rückfluss (113–116°C) für 1 Stunde erhitzt. Ein Teil des Toluols (ca. 35 ml) wurde durch Destillation entfernt, um die Temperatur des Reaktionsgemischs auf 120°C zu erhöhen, und das Gemisch wurde bei 120–123°C für 5 Stunden gerührt. TLC-Analyse zeigte, dass die Reaktion abgeschlossen war. Nachdem man das Gemisch über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen ließ, wurde das Gemisch vorsichtig, über 67 Minuten hinweg, zu einem zweiphasigen Gemisch aus Wasser (200 ml) und Isopropylacetat (150 ml) zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 17°C bis 21°C unter Verwendung eines Wasserbads gehalten wurde. Nach Rühren bei 18–21°C für 80 Minuten mit gelegentlicher Eiswasserkühlung wurde das Gemisch mit Toluol extrahiert (4 × 150 ml). Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, anschließend zur Trockene unter verringertem Druck konzentriert, um rohes 2,4-Dichlor-5-(chlormethyl)-pyrimidin als weißen Feststoff zu erhalten, welcher polare Verunreinigungen enthielt. (Ausbeute 56,1 g, 83,6% Ausbeute von Uracil).
  • Rohes 2,4-Dichlor-5-(chlormethyl)pyrimidin (70,39 g) wurde in Dichlormethan (80 ml) gelöst und die sich ergebende Lösung wurde durch ein Silicagelkissen von TLC-Güteklasse (100 g) filtriert. Das Silicagel wurde anschließend mit Dichlormethan:Hexanen (1 l, 7:3) gewaschen und das kombinierte Filtrat und die Waschlösungen wurden zur Trockene unter verringertem Druck konzentriert, um 2,4-Dichlor-5-(chlormethyl)pyrimidin als weißen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 58,77 g, 83,5% Rückgewinnung; 69,8% Gesamtausbeute von Uracil). Beispiel 1c 2,4-Dichlor-5-(iodmethyl)pyrimidin
    Figure 00370001
  • Ein 500 ml-Rundbodenkolben, welcher mit einem magnetischen Rührer, einer Kondensiervorrichtung und einem Stickstoffeinlassbubbler ausgestattet war, wurde mit Natriumiodid (38,5 g, 256,9 mmol) (Aldrich) und Aceton (300 ml) beladen. Nachdem eine klare Lösung erhalten worden war, wurde 2,4-Dichlor-5-(chlormethyl)pyrimidin (50,0 g, 253,2 mmol) (aus Beispiel 1b oben) in einer Portion zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 20 Minuten wurde das Gemisch für 15 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Eine NMR-Analyse zeigte 98% Umwandlung. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das resultierende Präzipitat (Natriumchlorid) durch Filtration durch einen Mediumgesinterten Glastrichter entfernt und mit Aceton gewaschen. Die kombinierten Filtrate und Waschlösungen wurden auf ein Gewicht von ca. 75 g konzentriert. Die resultierende konzentrierte Lösung von 2,4-Dichlor-5-(iodmethyl)pyrimidin in Aceton wurde mit Toluol (20 ml) verdünnt. Nach Konzentration auf ein Gewicht von ca. 85 g, um übriges Aceton zu entfernen, wurde diese konzentrierte Lösung von 2,4-Dichlor-5-(iodmethyl)pyrimidin in Toluol direkt im nächsten Schritt verwendet. Beispiel 1d 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuermethylester
    Figure 00380001
  • Zu einer Lösung von N-Isopropylcyclohexylamin (720 mg, 5,0 mmol) (Aldrich) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen, 2,0 ml, 5,0 mmol) (Aldrich) bei –78°C unter Argon zugegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von 4-Methoxyphenylessigsäuremethylester (900 mg, 5,0 mmol) (Aldrich) in Tetrahydrofuran (3 ml) durch Injektion mittels einer Spritze zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für weitere 30 Minuten gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 2,4-Dichlor-5-iodmethyl-pyrimidin (722,5 mg, 2,5 mmol) (aus Beispiel 1c oben) in Tetrahydrofuran (3 ml) bei –78°C zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt, anschließend ließ man es sich langsam auf –30°C erwärmen und rührte für 10 Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und nacheinander mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (50 ml), Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, um 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)propionsäuremethylester als gelbes Öl zu ergeben. (Ausbeute 620 mg, 72,7%). Beispiel 1e 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäure-methylester
    Figure 00390001
  • Ein Gemisch von 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)propionsäuremethylester (0,54 g, 1,58 mmol) (aus Beispiel 1d oben) und Anilin (0,67 g, 7,11 mmol) (Aldrich) wurde für 30 Minuten bei 110°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Hexanen gewaschen (50 ml × 3) und der Überstand wurde jedes Mal abgegossen. Der Rückstand wurde anschließend in Ecetylacetat (100 ml) gelöst und nacheinander mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (30 ml), Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie (Silicagel) gereinigt, um 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester als weißen amorphen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 0,49 g, 68,1%). Beispiel 1f 6-(4-Methoxy-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00390002
  • Zu der Lösung von 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl-propionsäuremethylester (227,3 mg, 0,5 mmol) (aus Beispiel 1e oben) in Eisessig (15 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (0,2 ml) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben, welches aus Ethylacetat-Hexanen kristallisiert wurde, um 6-(4-Methoxy-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als braunen kristallinen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 174,2 mg, 82,4%).
    HRMS m/z berechnet für C26H22N4O2 [(M+H)+]: 423,1816. Gefunden: 423,1817. Beispiel 2a 2-(2,6-Dichlor-phenyl)-3-(2,4-dichlor-pyrimidin-5-yl)-propionsäuremethylester
    Figure 00400001
  • Zu einer Lösung von N-Isopropyicyclohexylamin (1,44 g, 10,0 mmol) (Aldrich) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen, 4,0 ml, 10,0 mmol) (Aldrich) bei –78°C unter Argon hinzugegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von 2,6-Dichlorphenylessigsäuremethylester (2,19 g, 10,0 mmol) (TCI-US) in Tetrahydrofuran (5 ml) durch Injektion mittels einer Spritze zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für weitere 30 Minuten gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 2,4-Dichlor-5-iodmethyl-pyrimidin (1,45 g, 5,0 mmol) (aus Beispiel 1c oben) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei –78°C zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt, anschließend ließ man es sich langsam auf –30°C erwärmen und rührte für 10 Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und nacheinander mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (100 ml), Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Dieser Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, um 2-(2,6-Dichlor-phenyl)-3-(2,4-dichlorpyrimidin-5-yl)-propionsäuremethylester als farbloses Öl zu ergeben. (Ausbeute 1,57 g, 82,6%). Beispiel 2b 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(2,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-methylester
    Figure 00410001
  • Ein Gemisch aus 2-(2,6-Dichlor-phenyl)-3-(2,4-dichlor-pyrimidin-5-yl)-propionsäuremethylester (0,20 g, 0,53 mmol) (aus Beispiel 2a oben) und Anilin (2,0 ml) (Aldrich) wurde bei 110°C für 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Hexanen gewaschen (50 ml × 3) und der Überstand wurde jedes Mal abgegossen. Der Rückstand wurde anschließend in Ethylacetat (100 ml) gelöst und nacheinander mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (30 ml), Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um den rohen 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(2,6-dichlor-phenyl)-propionsäuremethylester als braunen Karamell zu ergeben, welcher im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. (Ausbeute 0,18 g, 69,3%). Beispiel 2c 6-(2,6-Dichlor-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00420001
  • Zu einer Lösung von 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(2,6-dichlor-phenyl)-propionsäuremethylester (0,18 g, 0,36 mmol) (aus Beispiel 2b oben) in Eisessig (2 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (0,1 ml) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 135°C über Nacht erwärmt und bei 145°C für 4 weitere Stunden. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum getrocknet, um das Rohprodukt zu ergeben, welches aus Ethylacetat-Hexanen kristallisiert wurde, um 6-(2,6-Dichlor-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als grauen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 61,2 mg, 36,3%).
    HRMS m/z berechnet für C25H18C12N4O (M+): 461,0931. Gefunden: 461,0934. Beispiel 3a 3,5-Dimethoxyphenylessigsäuremethylester
    Figure 00420002
  • Zu einer Lösung von 3,5-Dimethoxyphenylessigsäure (1,99 g, 10,0 mmol) (Transworld) in Methanol (20 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (1,0 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss für 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde anschließend mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und nacheinander mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um den rohen 3,5-Dimethoxyphenylessigsäuremethylester als schwarzes Öl zu ergeben, welches im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. (Ausbeute 2,05 g, 97,6%). Beispiel 3b 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäuremethylester
    Figure 00430001
  • Zu einer Lösung von N-Isopropylcyclohexylamin (1,44 g, 10,0 mmol) (Aldrich) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen, 4,0 ml, 10,0 mmol) (Aldrich) bei –78°C unter Argon zugegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von 3,5-Dimethoxy-phenyl-essigsäuremethylester (2,05 g, 9,76 mmol) (aus Beispiel 3a oben) in Tetrahydrofuran (5 ml) durch Injektion mittels einer Spritze zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für weitere 30 Minuten gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 2,4-Dichlor-5-iodmethyl-pyrimidin (1,45 g, 5,0 mmol) (aus Beispiel 1c oben) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei –78°C zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt, anschließend ließ man es sich langsam auf –30°C erwärmen und rührte für 10 Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und nacheinander mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (100 ml), Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, um 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäuremethylester als farbloses Öl zu ergeben. (Ausbeute 1,45 g, 78,0%). Beispiel 3c 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäuremethl-ester
    Figure 00440001
  • Ein Gemisch aus 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-propionsäuremethylester (186 mg, 0,50 mmol) (aus Beispiel 3b oben) und Anilin (2,0 ml) (Aldrich) wurde bei 110°C für 2 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Hexanen (50 ml × 3) gewaschen und der Überstand wurde jedes Mal abgegossen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und nacheinander mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (30 ml), Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um den rohen 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäuremethylester als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben, welcher im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. (Ausbeute 241,5 mg, 99,7%). Beispiel 3d 6-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00450001
  • Zu einer Lösung von 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäuremethylester (0,11 mg, 0,23 mmol) (aus Beispiel 3c oben) in Eisessig (2 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (0,1 ml) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 120°C über Nacht erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben, welches aus Ethylacetat-Hexanen kristallisiert wurde, um 6-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als hellbraunen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 73,3 mg, 71,4%).
    HRMS m/z berechnet für C27H24N4O3 [(M+H)+]: 453,1921. Gefunden: 453,1926. Beispiel 4a 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-O-tolyl-propionsäuremethylester
    Figure 00450002
  • Zu einer Lösung von N-Isopropylcyclohexylamin (1,44 g, 10,0 mmol) (Aldrich) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen, 4,0 ml, 10,0 mmol) (Aldrich) bei –78°C unter Argon zugegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von O-Tolyl-essigsäuremethylester (1,64 g, 10,0 mmol) (Lancaster) in Tetrahydrofuran (5 ml) durch Injektion mittels einer Spritze zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für weitere 30 Minuten gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 2,4-Dichlor-5-iodmethyl-pyrimidin (1,45 g, 5,0 mmol) (aus Beispiel 1c oben) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei –78°C zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt, anschließend ließ man es sich langsam auf –30°C erwärmen und rührte für 10 Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und nacheinander mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (100 ml), Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, um 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-O-tolyl-propionsäuremethylester als farbloses 01 zu ergeben. (Ausbeute 1,25 g, 77,2%). Beispiel 4b 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-O-tolyl-propionsäuremethylester
    Figure 00460001
  • Ein Gemisch aus 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-O-tolylpropionsäuremethylester (0,28 g, 0,86 mmol) (aus Beispiel 4a oben) und Anilin (2,0 ml) (Aldrich) wurde bei 120°C für 1 Stunde erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Hexanen gewaschen (50 ml × 3) und der Überstand wurde jedes Mal abgegossen. Der sich ergebende Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, um den rohen 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)- 2-O-tolyl-propionsäuremethylester als weißen Feststoff zu ergeben, welcher im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. (Ausbeute 412 mg). Beispiel 4c 8-Phenyl-2-phenylamino-6-O-tolyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00470001
  • Zu einer Lösung von 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-O-tolyl-propionsäuremethylester (170 mg, 0,39 mmol) (aus Beispiel 4b oben) in Eisessig (3 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (0,2 ml) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 110°C über Nacht erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben, welches aus Ethylacetat-Hexanen kristallisiert wurde, um 8-Phenyl-2-phenylamino-6-O-tolyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als weißen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 122,6 mg, 77,7%).
    HRMS m/z berechnet für C26H22N4O [(M+H)+]: 407,1867. Gefunden: 407,1866. Beispiel 5a 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-phenyl-propionsäuremethylester
    Figure 00470002
  • Zu einer Lösung von N-Isopropylcyclohexylamin (1,44 g, 10,0 mmol) (Aldrich) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen, 4,0 ml, 10,0 mmol) (Aldrich) bei –78°C unter Argon zugegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von Phenylessigsäuremethylester (1,50 g, 10,0 mmol) (Aldrich) in Tetrahydrofuran (5 ml) durch Injektion mittels einer Spritze zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für weitere 30 Minuten gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 2,4-Dichlor-5-iodmethyl-pyrimidin (1,45 g, 5,0 mmol) (aus Beispiel 1c oben) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei –78°C zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt, anschließend ließ man es sich langsam auf –30°C erwärmen und rührte für 10 Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und nacheinander mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (100 ml), Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Flashsäulenchromatographie, um 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-phenyl-propionsäuremethylester als farbloses Öl zu ergeben. (Ausbeute 1,00 g, 64,5%). Beispiel 5b 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-phenyl-propionsäuremethylester
    Figure 00480001
  • Das Gemisch aus 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-phenylpropionsäuremethylester (0,31 g, 1,0 mmol) (aus Beispiel 5a oben) und Anilin (3,0 ml) (Aldrich) wurde bei 120°C für 1 Stunde erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gewaschen mit Hexanen (50 ml × 3) und der Überstand wurde jedes Mal abgegossen. Der Rückstand wurde anschließend in Ethylacetat (100 ml) gelöst und nacheinander mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (30 ml), Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie (Silicagel) gereinigt, um 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-phenyl-propionsäuremethylester als weißen amorphen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 0,35 g, 82,3%). Beispiel 5c 6,8-Diphenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00490001
  • Zu einer Lösung von 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-phenylpropionsäuremethylester (100 mg, 0,24 mmol) (aus Beispiel 5b oben) wurden 5% konzentrierte Schwefelsäure in Eisessig (3 ml) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C über Nacht erwärmt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander gewaschen mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben, welches kristallisiert wurde aus Ethylacetat-Hexanen, um 6,8-Diphenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als hellbraunen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 61,2 mg, 66,2%).
    HRMS m/z berechnet für C25H20N4O [(M+H)+]: 393,1710. Gefunden: 393,1714. Beispiel 6a 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(2,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäureethylester
    Figure 00500001
  • Zu einer Lösung von N-Isopropylcyclohexylamin (1,44 g, 10,0 mmol) (Aldrich) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen, 4,0 ml, 10,0 mmol) (Aldrich) bei –78°C unter Argon zugegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von 2,5-Dimethoxyphenylessigsäureethylester (2,24 g, 10,0 mmol) (Aldrich) in Tetrahydrofuran (5 ml) durch Injektion mittels einer Spritze zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für weitere 30 Minuten gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 2,4-Dichlor-5-iodmethyl-pyrimidin (1,45 g, 5,0 mmol) (aus Beispiel 1c oben) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei –78°C zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt, anschließend ließ man es sich langsam auf –30°C erwärmen und rührte für 10 Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und nacheinander gewaschen mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (100 ml), Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, um 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(2,5-dimethoxy-phenyl)propionsäureethylester als farbloses Öl zu ergeben. (Ausbeute 1,00 g, 51,9%). Beispiel 6b 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(2,5-dimethoxy-phenyl-propionsäure-ethylester
    Figure 00510001
  • Das Gemisch aus 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-propionsäureethylester (0,36 g, 0,94 mmol) (aus Beispiel 6a oben) und Anilin (2,0 ml) (Aldrich) wurde bei 120 °C für 2 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Hexanen (50 ml × 3) gewaschen und der Überstand wurde jedes Mal abgegossen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und nacheinander mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (30 ml), Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat-Hexanen zerrieben. Der sich ergebende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, um 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(2,5-dimethoxy-phenylpropionsäureethylester als gelben Feststoff zu ergeben, welcher im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. (Ausbeute 437.6 mg, 93,9%). Beispiel 6c 6-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3- d]pyrimidin-7-on
    Figure 00520001
  • Zu einer Lösung von 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(2,5-dimethoxy-phenylpropionsäureethylester (100 mg, 0,20 mmol) (aus Beispiel 6b oben) wurden 5% konzentrierte Schwefelsäure in Eisessig (2 ml) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 110°C für 2,5 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander gewaschen mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben, welches aus Ethylacetat-Hexanen kristallisiert wurde, um 6-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als cremefarbenen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 75,6 mg, 83,5%).
    HRMS m/z berechnet für C27H24N4O3 [(M+H)+]: 453,1921. Gefunden: 453,1925. Beispiel 7a 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(2-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester
    Figure 00530001
  • Zu einer Lösung von N-Isopropylcyclohexylamin (1,44 g, 10,0 mmol) (Aldrich) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen, 4,0 ml, 10,0 mmol) (Aldrich) bei –78°C unter Argon zugegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von 2-Methoxyphenylessigsäuremethylester (1,8 g, 10,0 mmol) (TCI-US) in Tetrahydrofuran (5 ml) durch Injektion mittels einer Spritze zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für weitere 30 Minuten gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 2,4-Dichlor-5-iodmethyl-pyrimidin (1,45 g, 5,0 mmol) (aus Beispiel 1c oben) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei –78°C zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt, anschließend ließ man es sich langsam auf –30°C erwärmen und rührte für 10 Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und nacheinander gewaschen mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (100 ml), Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, um 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(2-methoxy-phenyl)propionsäuremethylester als gelbes 01 zu ergeben. (Ausbeute 1,40 g, 82,3%). Beispiel 7b 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(2-methoxy-phenyl)-propionsäure-ethylester
    Figure 00540001
  • Ein Gemisch aus 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(2-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester (0,34 g, 1,0 mmol) (aus Beispiel 7a oben) und Anilin (2,0 ml) (Aldrich) wurde für 1 Stunde bei 120°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Hexanen (50 ml × 3) gewaschen und der Überstand wurde jedes Mal abgegossen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und nacheinander mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (30 ml), Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat-Hexanen zerrieben. Der sich ergebende Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, um 3-(2,4-Diphenylaminopyrimidin-5-yl)-2-(2-methoxy-phenyl)propionsäuremethylester als gelben Feststoff zu ergeben, welcher im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. (Ausbeute 340,0 mg, 74,9%). Beispiel 7c 6-(2-Methoxy-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00550001
  • Zu einer Lösung von 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(2-dimethoxy-phenylpropionsäuremethylester (181,8 mg, 0,40 mmol) (aus Beispiel 7b oben) wurden 5% konzentrierte Schwefelsäure in Eisessig (3 ml) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 110°C für 3 Stunden erwärmt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander gewaschen mit Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat-Hexanen kristallisiert, um 6-(2-Methoxyphenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als cremefarbenen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 119,4 mg, 67,2%).
    HRMS m/z berechnet für C26H22N4O2 (M+): 422,1743. Gefunden: 422,1747. Beispiel 8a 3,5-Bis-trifluormethylphenylessigsäuremethylester
    Figure 00560001
  • Zu einer Lösung von 3,5-Bis-trifluormethylphenylessigsäure (3,0 g, 11,03 mmol) (Aldrich) in Methanol (20 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (1,0 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss über Nacht erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde anschließend verdünnt mit Ethylacetat (100 ml) und nacheinander gewaschen mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, um 3,5-Bis-trifluormethylphenylessigsäuremethylester als farbloses Öl zu ergeben. (Ausbeute 2,27 g, 72,1%). Beispiel 8b 2-(3,5-Bis-trisfluormethyl-phenyl)-3-(2,4-dichlor-pyrimidin-5-yl)-propionsäuremethyl-ester
    Figure 00560002
  • Zu einer Lösung von N-Isopropylcyclohexylamin (1,44 g, 10,0 mmol) (Aldrich) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen, 4,0 ml, 10,0 mmol) (Aldrich) bei –78°C unter Argon zugegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von 3,5-Bis-trifluormethylphenylessigsäuremethylester (2,20 g, 7,7 mmol) (aus Beispiel 8a oben) in Tetrahydrofuran (5 ml) durch Injektion mittels einer Spritze zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für weitere 10 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 2,4-Dichlor-5-iodmethyl-pyrimidin (1,45 g, 5,0 mmol) (aus Beispiel 1 c oben) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei –78°C zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 2 Stunden gerührt, anschließend ließ man es sich langsam auf –20°C erwärmen und rührte für 20 Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und nacheinander gewaschen mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (100 ml), Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, um 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-3-(2,4-dichlor-pyrimidin-5-yl)-propionsäuremethylester als farbloses Öl zu ergeben. (Ausbeute 1,71 g, 76,5%). Beispiel 8c 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-propionsäure-methylester
    Figure 00570001
  • Ein Gemisch aus 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-3-(2,4-dichlorpyrimidin-5-yl)-propionsäuremethylester (0,35 g, 0,78 mmol) (aus Beispiel 8b oben) und Anilin (2,0 ml) (Aldrich) wurde für 1 Stunde bei 120°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Hexanen (50 ml × 3) gewaschen und der Überstand wurde jedes Mal abgegossen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und nacheinander mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (30 ml), Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde anschließend mit Ethylacetat-Hexanen zerrieben. Der sich ergebende Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, um den rohen 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)propionsäuremethylester als cremefarbenen Feststoff zu ergeben, welcher im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. (Ausbeute 0,47 g). Beispiel 8d 6-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00580001
  • Zu einer Lösung von 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-propionsäuremethylester (0,20 mg, 0,36 mmol) (aus Beispiel 8c oben) wurden 5% konzentrierte Schwefelsäure in Eisessig (3 ml) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 120°C für 3 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben, welches aus Ethylacetat-Hexanen kristallisiert wurde, um 6-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als cremefarbenen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 130,3 mg, 70,5%).
    HRMS m/z berechnet für C27H18F6N4O [(M+H)+)]: 529,1458. Gefunden: 529,1464. Beispiel 9a 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-pyridin-4-ylpropionsäureethylester
    Figure 00590001
  • Zu einer Lösung von N-Isopropylcyclohexylamin (720 mg, 5,0 mmol) (Aldrich) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen, 2,0 ml, 5,0 mmol) (Aldrich) bei –78°C unter Argon zugegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von 4-Pyridylessigsäureethylester (826 mg, 5,0 mmol) (Lancaster) in Tetrahydrofuran (3 ml) durch Injektion mittels einer Spritze zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für weitere 30 Minuten gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 2,4-Dichlor-5-iodmethyl-pyrimidin (722,5 mg, 2,5 mmol) (aus Beispiel 1 c oben) in Tetrahydrofuran (3 ml) bei –78°C zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt, anschließend ließ man es sich langsam auf –30°C erwärmen und rührte für 10 Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde verdünnt mit Ethylacetat (100 ml) und nacheinander gewaschen mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (50 ml), Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um den rohen 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-pyridin-4-yl-propionsäureethylester zu ergeben, welcher im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. (Ausbeute 1,43 g, 83,6%). Beispiel 9b 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-pyridin-4-yl-propionsäureethylester
    Figure 00590002
  • Ein Gemisch aus 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-pyridin-4-yl-propionsäureethylester (0,68 g, 2,0 mmol) (aus Beispiel 9a oben) und Anilin (3,0 ml) (Aldrich) wurde für 2 Stunden bei 120°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Hexanen (50 ml × 3) gewaschen und der Überstand wurde jedes Mal abgegossen. Der Rückstand wurde anschließend in Ethylacetat (100 ml) gelöst und nacheinander mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (30 ml), Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat-Hexanen zerrieben. Der sich ergebende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, um 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-pyridin-4-yl-propionsäureethylester als braunen Feststoff zu ergeben, welcher im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. (Ausbeute 0,54 g, 83,1%). Beispiel 9c 8-Phenyl-2-phenylamino-6-pyridin-4-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00600001
  • Zu einer Lösung von 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-pyridin-4-yl-propionsäureethylester (200 mg, 0,46 mmol) (aus Beispiel 9b oben) wurden 5% konzentrierte Schwefelsäure in Eisessig (3 ml) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 80°C über Nacht erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend verdünnt mit Ethylacetat (100 ml) und mit 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander gewaschen mit Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml), getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben, welches aus Ethylacetat-Hexanen kristallisiert wurde, um 8-Phenyl-2-phenylamino-6-pyridin-4-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als gelben Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 140 mg, 78,2%).
    HRMS m/z berechnet für C24H19N5O [(M+H)+]: 394,1663. Gefunden: 394,1662. Beispiel 10a 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-pyridin-3-yl-propionsäureethylester
    Figure 00610001
  • Zu einer Lösung von N-Isopropylcyclohexylamin (1,44 g, 10,0 mmol) (Aldrich) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen, 4,0 ml, 10,0 mmol) (Aldrich) bei –78°C unter Argon zugegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von 2-Pyridin-3-yl-essigsäureethylester (1,65 g, 10,0 mmol) (Acros) in Tetrahydrofuran (5 ml) durch Injektion mittels einer Spritze zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für weitere 10 Minuten gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 2,4-Dichlor-5-iodmethyl-pyrimidin (1,45 g, 5,0 mmol) (aus Beispiel 1c oben) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei –78°C zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 2 Stunden gerührt, anschließend ließ man es sich langsam auf –20°C erwärmen und rührte für 10 Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und nacheinander gewaschen mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (100 ml), Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, um 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-pyridin-3-yl-propionsäureethylester als braunes Oh zu ergeben. (Ausbeute 1,10 g, 68,0%). Beispiel 10b 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-pyridin-3-yl-propionsäureethylester
    Figure 00620001
  • Ein Gemisch aus 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-pyridin-3-yl-propionsäureethylester (326 mg, 1,0 mmol) (aus Beispiel 10a oben) und Anilin (2,0 ml) (Aldrich) wurde für 1 Stunde bei 120°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Hexanen (50 ml × 3) gewaschen und der Überstand wurde jedes Mal abgegossen. Der Rückstand wurde anschließend in Ethylacetat (100 ml) gelöst und nacheinander gewaschen mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (30 ml), Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, um 3-(2,4-Diphenylaminopyrimidin-5-yl)-2-pyridin-3-yl-propionsäureethylester als braunen Feststoff zu ergeben, welcher im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. (Ausbeute 60 mg, 13,7%). Beispiel 10c 8-Phenyl-2-phenylamino-6-pyridin-3-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00620002
  • Zu einer Lösung von 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-pyridin-3-yl-propionsäureethylester (60 mg, 0,36 mmol) (aus Beispiel 10b oben) wurden 5% konzentrierte Schwefelsäure in Eisessig (3 ml) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden bei 120°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend verdünnt mit Ethylacetat (100 ml) und mit 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander gewaschen mit Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben, welches aus Ethylacetat-Hexanen kristallisiert wurde, um 8-Phenyl-2-phenylamino-6-pyridin-3-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als weißen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 37,3 mg, 69,3%).
    HRMS m/z berechnet für C24H19N5O (M+): 393,1590. Gefunden: 393,1586. Beispiel 11a 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäureethylester
    Figure 00630001
  • Zu einer Lösung von N-Isopropylcyclohexylamin (720 mg, 5,0 mmol) (Aldrich) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen, 2,0 ml, 5,0 mmol) (Aldrich) bei –78°C unter Argon zugegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von 3,4-Dimethoxyphenylessigsäureethylester (1,12 g, 5,0 mmol) (Lancaster) in Tetrahydrofuran (3 ml) durch Injektion mittels einer Spritze zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für weitere 30 Minuten gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 2,4-Dichlor-5-iodmethyl-pyrimidin (722,5 mg, 2,5 mmol) (aus Beispiel 1c oben) in Tetrahydrofuran (3 ml) bei –78°C zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt, anschließend ließ man es sich langsam auf –30°C erwärmen und rührte für 10 Minuten. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und nacheinander gewaschen mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (50 ml), Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde anschließend durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, um 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäureethylester zu ergeben. (Ausbeute 440 mg, 46,0%). Beispiel 11b 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäureethyl-ester
    Figure 00640001
  • Ein Gemisch aus 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäureethylester (440 mg, 1,1 mmol) (aus Beispiel 11a oben) und Anilin (2,0 ml) (Aldrich) wurde für 2 Stunden bei 110°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Hexanen (50 ml × 3) gewaschen und der Überstand wurde jedes Mal abgegossen. Der Rückstand wurde anschließend in Ethylacetat (100 ml) gelöst und nacheinander gewaschen mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (30 ml), Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde anschließend durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, um den rohen 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäureethylester als cremefarbenen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 470 mg, 86%). Beispiel 11c 6-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00650001
  • Zu einer Lösung von 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäureethylester (470 mg, 0,94 mmol) (aus Beispiel 11 b oben) in Eisessig (3 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (0,1 ml) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 80°C erwärmt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander gewaschen mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben, welches aus Ethylacetat-Hexanen kristallisiert wurde, um 6-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 355 mg, 78,8%).
    HRMS m/z berechnet für C27H24N4O3 (M+): 452,1848. Gefunden: 452,1844. Beispiel 12a 3-(4-Chlor-2-phenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethyl-ester
    Figure 00660001
  • Zu einer Lösung von 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester (341 mg, 1,0 mmol) (aus Beispiel 1 d oben) in n-Butanol (10 ml) wurde Anilin (200 mg, 2,15 mmol) (Aldrich) zugegeben und anschließend N,N-Diisopropylethylamin (258 mg, 2,0 mmol) (Aldrich) und das Reaktionsgemisch wurde für 12 Stunden bei 100°C erwärmt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und nacheinander gewaschen mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (30 ml), Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Flashsäulenchromatographie (Silicagel), um 3-(4-Chlor-2-phenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester zu ergeben. (Ausbeute 45,1 mg, 11,3%). Beispiel 12b 3-(2-Chlor-4-phenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethyl-ester
    Figure 00660002
  • Aus dem oben beschriebenen Reaktionsgemisch (aus Beispiel 12a oben) ergab Flashsäulenchromatographie ein zweites Produkt 3-(2-Chlor-4-phenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester als cremefarbenen amorphen Feststoff. (Ausbeute 310 mg, 77,9%). Beispiel 12c 3-[2-(6-Methoxy-pyridin-3-ylamino)-4-phenylamino-pyrimidin-5-yl]-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester
    Figure 00670001
  • Ein Gemisch aus 3-(2-Chlor-4-phenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester (40 mg, 0,1 mmol) (aus Beispiel 12b oben) und 5-Amino-2-methoxypyridin (37,2 mg, 0,3 mmol) (Aldrich) wurde bei 110°C für 4 Stunden erwärmt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch verdünnt mit Ethylacetat (50 ml) und nacheinander gewaschen mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (10 ml), Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um rohes 3-[2-(6-Methoxy-pyridin-3-ylamino)-4-phenylamino-pyrimidin-5-yl]-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester als dunkelroten Feststoff zu ergeben, welcher im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. (Ausbeute 47,1 mg, 96,8%). Beispiel 12d 6-(4-Methoxy-phenyl)-2-(6-methoxy-pyridin-3-ylamino)-8-phenyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00680001
  • Zu einer Lösung von 3-[2-(6-Methoxy-pyridin-3-ylamino)-4-phenylamino-pyrimidin-5-yl]-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester (45,0 mg, 0,09 mmol) (aus Beispiel 12c oben) in Eisessig (1 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (0,1 ml) in einer Portion zugegeben. Nach Erwärmen für 3 Stunden bei 80°C wurde das Reaktionsgemisch verdünnt mit Ethylacetat (50 ml) und mit 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander gewaschen mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml), getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch präparative Dünnschichtchromatographie, um 6-(4-Methoxy-phenyl)-2-(6-methoxy-pyridin-3-ylamino)-8-phenyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als braunes Pulver zu ergeben. (Ausbeute 5,2 mg, 12,4%).
    HRMS m/z berechnet für C26H23N5O3 [(M+H)+]: 454,1874. Gefunden: 454,1878. Beispiel 13a 3-(2-Phenylamino-4-isobutylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester
    Figure 00690001
    und Beispiel 13b 8-Isobutyl-6-(4-methoxy-phenyl)-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-drimidin-7-on
    Figure 00690002
  • Ein Gemisch aus 3-(4-Chlor-2-phenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester (40 mg, 0,1 mmol) (aus Beispiel 12a oben) und Isobutylamin (2,0 ml) (Aldrich) wurde unter Rückfluss für 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, um 8-Isobutyl-6-(4-methoxy-phenyl)-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on zu ergeben; (Ausbeute 4,6 mg, 11,4%); und 3-(2-Phenylamino-4-isobutylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester. (Ausbeute 18,2 mg, 41,9%).
  • Zu der Lösung von 3-(2-Phenylamino-4-isobutylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester (17,1 mg, 0,04 mmol) in Eisessig (1 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (0,1 ml) in einer Portion zugegeben.
  • Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 85°C erwärmt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander gewaschen mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 8-Isobutyl-6-(4-methoxy-phenyl)-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als braunen Feststoff zu ergeben. (14,3 mg, 90,5%).
    HRMS m/z berechnet für C24H26N4O2 [(M+H)+]: 403,2129. Gefunden: 403,2131. Beispiel 14a 3-(2-Phenylamino-4-cyclopropylmethylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester
    Figure 00700001
  • Ein Gemisch aus 3-(4-Chlor-2-phenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester (45 mg, 0,11 mmol) (aus Beispiel 12a oben) und Cyclopropylmethylamin (1,0 ml) (Lancaster) wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend verdünnt mit Ethylacetat (50 ml) und nacheinander gewaschen mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um den rohen 3-(2-Phenylamino-4-cyclopropylmethylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäure-methyl-ester zu ergeben, welcher im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. (Ausbeute 51,3 mg). Beispiel 14b 8-Cyclopropylmethyl-6-(4-methoxy-phenyl)-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00710001
  • Zu einer Lösung von rohem 3-(2-Phenylamino-4-cyclopropylmethylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethyl-ester (51,3 mg) (aus Beispiel 14a oben) in Eisessig (1 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (0,1 ml) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 85°C für 3 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander gewaschen mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch präparative Dünnschichtchromatographie, um 8-Cyclopropylmethyl-6-(4-methoxy-phenyl)-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als hellgelben amorphen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 6,7 mg, 14,8%, 2 Schritte).
    HRMS m/z berechnet für C24H24N4O2 [(M+H)+]: 401,1972. Gefunden: 40.1,1973.
  • Antiproliferative Aktivität
  • Die antiproliferative Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend in den Beispielen 15 und 16 gezeigt. Diese Aktivitäten zeigen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von Krebs nützlich sind, insbesondere bei festen Tumoren, wie beispielsweise Brust- und Dickdarmtumoren.
  • Beispiel 15
  • Kinaseassays
  • Um die Hemmung von KDR-, FGFR-, EGFR- und PDGFR-Aktivität zu bestimmen, wurden Kinaseassays durchgeführt, wobei ein HTRF (Homogener zeitaufgelöster Fluoreszenzassay) verwendet wurde. Dieser Assay wird beschrieben in A. J. Kolb et al., Drug Discovery Today, 1998, 3(7), S. 333.
  • Vor der Kinasereaktion wurde rekombinantes EEE-markiertes KDR in Gegenwart von Aktivierungspuffer (50 mM HEPES, pH 7,4, 1 mM DTT, 10 Glycerol, 150 mM NaCl, 0,1 mM EDTA, 26 mM MgCl2 und 4 mM ATP) aktiviert. Das Enzym wurde bei 4°C für 1 Stunde inkubiert.
  • Die Kinaseaktivitätsassays wurden durchgeführt in 96-Well-Polypropylenplatten (Falcon) mit einem Gesamtvolumen von 90 μl in jedem Well. Jedes Well enthielt 1 μM KDR-Substrat (Biotin-EEEEYFELVAKKKK), 1 nM aktiviertes KDR und eine Testverbindung in einer von 8 Assaykonzentrationen im Bereich von 100 μM bis 128 pM (1:5 serielle Verdünnung). Der Kinaseaktivitätsassay wurde durchgeführt in Gegenwart von 100 mM HEPES, pH 7,4, 1 mM DTT, 0,1 mM Na2VO4, 25 mM MgCl2, 50 mM NaCl (aus KDR-Stammlösung), 1% DMSO (aus Verbindung), 0,3 mM ATP (bei Km-Konzentration) und 0,02% BSA. Das Reaktionsgemisch wurde inkubiert bei 37°C für 30 Minuten. Zum Stopp der KDR-Reaktion wurden 72 μl Reaktionsgemisch in eine STOP-Platte überführt, welche 18 μl Revelation-Puffer (20 mM EDTA, 50 mM HEPES, pH 7,4, 0,02% BSA, 10 nM Eu-markierten Anti-pY-Antikörper (Endkonz. 2 nM) und 100 nM Streptavidin (Endkonz. 20 nM) enthielt. Nach dem Mischen wurden 35 μl Lösung auf Duplikatwells einer 384-Well-Schwarzplatte (Costar) übertragen und bei 615/665 nm auf einem Wallac Victor 5-Lesegerät ausgelesen.
  • Die FGFR-, EGFR- und PDGFR-Aktivitätsassays wurden wie vorausstehend für den KDR-Aktivitätsassay mit den folgenden Unterschieden durchgeführt. GST-markiertes FGFR-Enzym wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde im folgenden Aktivierungspuffer aktiviert: 100 mM HEPES, pH 7,4, 50 mM NaCl, 20 mM MgCl2 und 4 mM ATP. Der Kinaseaktivitätsassay wurde durchgeführt mit 1 μM Substrat (Biotin-EEEEYFELV), 1,5 nM aktiviertem FGFR und Testverbindung in Gegenwart von 100 mM HEPES, 1 mM DTT, 0,4 mM MgCl2, 0,4 mM MnCl2, 50 mM NaCl, 1% DMSO, 10 μM ATP (Km = 8,5 μM für FGFR), 0,1 mM Na2VO4, und 0,02% BSA in einem Gesamtvolumen von 90 μl. Der übrige Teil des Assays wurde auf die gleiche Art und Weise wie der KDR-Assay durchgeführt.
  • Der EGF-Kinaseaktivitätsassay wurde durchgeführt mit 1 μM Substrat (Biotin-EEEEYFELV), 1,5 nM EGFR, Testverbindungen, 100 mM HEPES, pH 7,4, 1 mM DTT, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1% DMSO, 0,5 μm ATP (Km für EGFR), 0,1 mM Na2VO4 und 0,02% BSA. Der übrige Teil des Assays wurde auf die gleiche Art und Weise wie der KDR-Assay durchgeführt.
  • Der PDGFR-Kinaseaktivitätsassay wurde durchgeführt mit 1 μM Substrat (Biotin-EEEEYFELV), 1,0 nM PDGFR, Testverbindungen, 100 mM HEPES, pH 7,4, 1 mM DTT, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1% DMSO, 2,3 μM ATP (Km für PDGFR), 0,1 mM Na2VO4 und 0,02% BSA. Der übrige Teil des Assays wurde auf die gleiche Art und Weise wie der KDR-Assay durchgeführt.
  • Die IC50-Werte der Verbindungen wurden bestimmt aus zweifachen Datensätzen und berechnet unter Verwendung von Excel und Anpassen der Daten an die Gleichung Y = [(a – b)/{1 + (X/c)d] + b, wobei a und b die Enzymaktivität in Gegenwart von keiner Testinhibitorverbindung bzw. einer unendlichen Menge an Inhibitortestverbindung darstellen, c der IC50-Wert ist und d die Hill-Konstante der Verbindungsreaktion darstellt. Der IC50-Wert ist die Konzentration der Testverbindung, welche die Enzymaktivität unter den beschriebenen Testbedingungen um 50% verringert.
  • Die Ergebnisse der vorausgehend beschriebenen in vitro-Experimente, umfassend IC50-Werte sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 IC50 der Enzymhemmung
    Beispiel KDR FGFR EGFR PDGFR
    IC50 (μM)
    1f <10 <10 <10 <10
    2c <10 <10 <10 <10
    3d <10 <10 <10 <10
    4c <10 <10 <10 <10
    5c <10 <10 <10 <10
    6c <10 <10 <10 <10
    7c <10 <10 <10 <10
    8d >10 >10 >10 <10
    9c <10 >10 <10 >10
    10c <10 <10 <10 <10
    11c <10 <10 >10 <10
    12d <10 <10 <10 <10
    13b <10 <10 <10 <10
    14b <10 <10 <10 <10
  • Beispiel 16
  • VEGF- und FGF-stimulierte HUVEC-Proliferationsassays
  • Die antiproliferative Aktivität der Testverbindungen dieser Erfindung in zeltbasierten Assays wurde durch den BrdU-Assay unter Verwendung des BrdU-Kits (Roche Biochemicals 1-647-229) bewertet. Humane Zellen der Umbikalvene (Clonetics CC-2519) wurden in EGM-2 (Clonetics CC-3162)-Medium kultiviert und mit 10000 Zellen pro Well in einem Volumen von 200 μl EGM-2 (Clonetics CC- 3162)-Medium in 96-Well-Platten mit flachem Boden (Costar 3595) über Nacht ausgesät. Nach 24 Stunden Wachstum bei 37°C mit 5% CO2 wurde das Inkubationsmedium durch Absaugen langsam entfernt und der Inhalt eines jeden Wells wurde mit 300 μl vorgewärmtem EBM-2 (Clonetics CC-3156) gewaschen, welches 50 μg pro ml Gentamycin und 50 ng pro ml Amphotercin-B (Clonetics CC-4083) enthielt. Anschließend wurde das zurückbleibende Medium wieder abgesaugt und mit 160 μl pro Well Serumhungermedium (EBM-2 supplementiert mit 1% Hitze-inaktiviertem FBS (Clonetics CC-4102), 50 μg pro ml Gentamycin und 50 ng pro ml Amphotercin-B (Clonetics CC-4083), 10 Einheiten pro ml Wyeth-Ayerst-Heparin (NDC0641-0391-25) und 2 mM L-Glutamin (GIBCO 25030-081) ersetzt. Nach Serumhungern der Zellen für 24 Stunden wurden 20 μl Testverbindung mit 10X-Testkonzentration in Serumhungermedium mit 2,5% DMSO zu den entsprechenden Wells zugegeben. Die Kontrollwells enthielten 20 μl Serumhungermedium mit 2,5% DMSO. Die Platten wurden für 2 Stunden in den Inkubator zurückgestellt. Nach Vorinkubation der Zellen mit den Testverbindungen für 2 Stunden wurden 20 μl Wachstumsfaktoren mit 10X-Assaykonzentration verdünnt in Serumhungermedium, FGF mit 50 ng pro ml oder VEGF (R&D-Systems 293-VE) mit 200 ng pro ml zugegeben. Die Endkonzentration an FGF im Assay betrug 5 ng pro ml und die Endkonzentration an VEGF in den Assays betrug 20 ng pro ml. Die Wachstumsfaktor-freien Kontrollwells wiesen 20 μl pro Well an Serumhungermedium auf, wobei sie die gleiche Menge BSA wie die Wells mit Wachstumsfaktoren enthielten. Die Platten wurden für weitere 22 Stunden in den Inkubator zurückgestellt.
  • BrdU-ELISA
  • Nach 24 Stunden Exposition gegenüber den Testverbindungen wurden die Zellen mit BrdU (Roche Biochemicals 1-647-229) markiert durch Zugabe von 20 μl pro Well BrdU-Markierungsreagenz, welches in Serumhungermedium verdünnt (1:100) worden war. Die Platten wurden anschließend für 4 Stunden in den Inkubator zurückgestellt. Das Markierungsmedium wurde durch Abtropfenlassen des Mediums auf Papiertücher entfernt. Die Zellen wurden fixiert und die DNA wurde durch Zugabe von 200 μl Fixierungs-/Denaturierungslösung zu jedem Well und Inkubieren bei Raumtemperatur für 45 Minuten denaturiert. Die Fixierungs-/Denaturierungslösung wurde auf Papiertücher abgetropft und zu jedem Well wurden 100 μl Anti-BrdU-POD gegeben und die Wells wurden für 2 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Die Antikörperlösung wurde entfernt und die Wells wurden jeweils 3-4-mal mit 300 μl PBS gewaschen. Es wurden 100 μl der TMB-Substratlösung zu jedem Well zugegeben, und die Wells wurden bei Raumtemperatur für 5–8 Minuten inkubiert. Die Reaktion wurde anschließend gestoppt durch Zugeben von 100 μl 1 M Phosphorsäure zu jedem Well. Die Platten wurden bei 450 nm mit der Referenzwellenlänge 650 nm ausgelesen. Der Prozentsatz der Hemmung für jede Testverbindung wurde berechnet durch Substrahieren des Absorptionsvermögens der Blanko (keine Zellen)-Wells von allen Wells, anschließend Substrahieren der Division des durchschnittlichen Absorptionsvermögens eines jeden Testduplikats durch den Durchschnitt der Kontrollen von 1. Das Endprodukt wurde anschließend multipliziert mit 100 (%Hemmung = (1-durchschnittliches Absorptionsvermögen eines Testduplikats/Durchschnitt der Kontrolle) 100). Der IC50-Wert ist die Konzentration der Testverbindung, welche eine BrdU-Markierung um 50% hemmt und ist ein Maß für die Hemmung der Zellproliferation. Der IC50-Wert wird bestimmt aus der linearen Regression eines Plots des Logarithmus der Konzentration gegen den Prozentsatz Hemmung. Die IC50-Werte sind in der nachstehenden Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 IC50 von VEGF- und FGF-stimulierten HUVEC-Proliferationsassays
    Beispiel HUVEC/VEFG HUVEC/bFGFR
    IC50 (μM)
    2c < 10 < 10
    3d < 10 < 10
    Beispiel 17 Tablettenformulierung
    Punkt Inhaltsstoffe mg/Tablette
    1 Verbindung A* 5 25 100 250 500 750
    2 Wasserfreie Lactose 103 83 35 19 38 57
    3 Natriumcroscarmellose 6 6 8 16 32 48
    4 Povidon K30 5 5 6 12 24 36
    5 Magnesiumstearat 1 1 1 3 6 9
    Gesamtgewicht 120 120 150 300 600 900
    • * Verbindung A stellt eine erfindungsgemäße Verbindung dar.
  • Herstellungsverfahren:
    • Mische die Punkte 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 15 Minuten.
    • Granuliere das Pulvergemisch aus Schritt 1 mit 20% Povidon K30-Lösung (Punkt 4).
    • Trockne die Granulierung aus Schritt 2 bei 50°C. Lasse die Granulierung aus Schritt 3 durch eine geeignete Mahlvorrichtung laufen.
    • Gebe Punkt 5 zur gemahlenen Granulierung aus Schritt 4 und mische für 3 Minuten.
    • Verpresse die Granulierung aus Schritt 5 auf einer geeigneten Presse.
  • Beispiel 18 Kapselformulierung
    Punkt Inhaltsstoffe mg/Kapsel
    1 Verbindung A * 5 25 100 250 500
    2 Wasserfreie Lactose 159 123 148 - -
    3 Kornstärke 25 35 40 35 70
    4 Talg 10 15 10 12 24
    5 Magnesiumstearat 1 2 2 3 6
    Gesamtfüllgewicht 200 200 300 300 600
    • * Verbindung A stellt eine erfindungsgemäße Verbindung dar.
  • Herstellungsverfahren:
    • Mische Punkte 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 15 Minuten.
    • Gebe Punkte 4 & 5 hinzu und mische für 3 Minuten.
    • Fülle in Kapseln ein.
  • Beispiel 19 Injektionslösung/Emulsionsherstellung
    Punkt Inhaltsstoff mg/ml
    1 Verbindung A* 1 mg
    2 PEG 400 10–50 mg
    3 Lecithin 20–50 mg
    4 Sojaöl 1–5 mg
    5 Glycerin 8–12 mg
    6 Wasser q. s. 1 ml
    • * Verbindung A stellt eine erfindungsgemäße Verbindung dar.
  • Herstellungsverfahren:
    • Löse Punkt 1 in Punkt 2.
    • Gebe Punkte 3, 4 und 5 zu Punkt 6 und mische bis zur Dispersion, homogenisiere anschließend.
    • Gebe zur Lösung aus Schritt 1 das Gemisch aus Schritt 2 und homogenisiere bis die Dispersion durchscheinend ist.
    • Filtere steril durch einen 0,2 μm-Filter und fülle in Ampullen ab.
  • Beispiel 20 Injektionslösung/Emulsionsherstellung
    Punkt Inhaltsstoff mg/ml
    1 Verbindung A* 1 mg
    2 Glycofurol 10–50 mg
    3 Lecithin 20–50 mg
    4 Sojaöl 1–5 mg
    5 Glycerin 8–12 mg
    6 Wasser q. s 1 ml
    • * Verbindung A stellt eine erfindungsgemäße Verbindung dar.
  • Herstellungsverfahren:
    • Löse Punkt 1 in Punkt 2.
    • Gebe Punkte 3, 4 und 5 zu Punkt 6 und mische bis zur Dispersion, homogenisiere anschließend.
    • Gebe zur Lösung aus Schritt 1 das Gemisch aus Schritt 2 und homogenisiere bis die Dispersion durchscheinend ist.
    • Filtere steril durch einen 0,2 μm-Filter und fülle in Ampullen ab.

Claims (25)

  1. Verbindungen der Formel
    Figure 00810001
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei Ar und Ar' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Heteroaryl mit der Maßgabe, dass für Ar das Heteroaryl nicht 2-Pyridyl ist, R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; C1-10-alkyl; C1-10-alkyl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterozyklus, Cycloalkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2, wobei die Aryl-, Heteroaryl-, Heterozyklus- und Cycloalkylgruppen jeweils unabhängig substituiert sein können mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2; Aryl; Aryl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus C1-6-alkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2; Heteroaryl; Heteroaryl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus C1-6-alkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2; Heterozyklus; Heterozyklus unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus C1-6-alkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2; C3-10-cycloalkyl; C3-10-cycloalkyl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus C1-6-alkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2; C2-10-alkenyl; C2-10-alkenyl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus Cycloalkyl, Heterocyclyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2; C2-10-alkinyl; und C2-10-alkinyl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2; R8, R9 und R10 unabhängig H oder C1-6-alkyl sind; R11 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; unsubstituiertes C1-6-alkyl; C1-6-alkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder NR2R22; unsubstituiertes Cycloalkyl; Cycloalkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, C1-6-alkyl oder NR21R22; unsubstituierter Heterozyklus; Heterozyklus substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, C1-6-alkyl oder NR21R22; oder alternativ bildet NR11R12 einen Ring mit 3 bis 7 Atomen, wobei der Ring kein oder wenigstens ein zusätzliches Heteroatom aufweist, mit der Maßgabe, dass wenn das Heteroatom N ist, das Heteroatom substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-alkyl, OR13, COR14, CO2R14, CONR14R15, SO2R14 und SO2NR14R15; R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; COR14; CONR14R15; unsubstituiertes C1-6-alkyl; C1-6-alkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder NR21R22; unsubstituiertes Cycloalkyl; Cycloalkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, C1-6-alkyl oder NR21R22; unsubstituierter Heterozyklus; und Heterozyklus substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, C1-6-alkyl oder NR21R22; R14 und R15 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; unsubstituiertes C1-6-alkyl; C1-6-alkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder NR21R22; unsubstituiertes Cycloalkyl; Cycloalkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, C1-6-alkyl oder NR21R22; unsubstituierter Heterozyklus; Heterozyklus substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, C1-6-alkyl oder NR21R22; oder alternativ bildet NR14R15 einen Ring mit 3 bis 7 Atomen, wobei der Ring kein oder wenigstens ein Heteroatom aufweist, mit der Maßgabe, dass wenn das Heteroatom N ist, das Heteroatom substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-alkyl, OR23, COR23, CO2R23, CONR23R24, SO2R23 und SO2NR23R24; R21 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C1-6-alkyl, COR23 oder CO2R23; R22, R23 und R24 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H oder C1-6-alkyl; oder alternativ NR21R22 oder NR23R24 unabhängig einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bildet, wobei der Ring kein oder wenigstens ein zusätzliches Heteroatom aufweist, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N, O oder S, mit der Maßgabe, dass wenn das Heteroatom N ist, das Heteroatom in Form von -NH oder NR25 vorliegen kann, und wenn das Heteroatom S ist, es in Form von S(O)m vorliegen kann, wobei m = 0, 1 oder 2 ist; und R25 C1-6-alkyl ist.
  2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei Ar' Aryl ist.
  3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 2, wobei Ar Phenyl ist.
  4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei R1 Aryl oder Heteroaryl ist.
  5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 4, wobei R1 Phenyl ist.
  6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei R1 C1-10-alkyl oder C1-10-alkyl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterozyklus, Cycloalkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2 ist, wobei die Aryl-, Heteroaryl-, Heterozyklus- und Cycloalkylgruppen jeweils unabhängig substituiert sein können mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2; und wobei R8, R9, R10, R11 und R12 unabhängig H oder C1-6-alkyl sind.
  7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 mit der Formel
    Figure 00850001
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; C1-10-alkyl; C1-10-alkyl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterozyklus, Cycloalkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2, wobei die Aryl-, Heteroaryl-, Heterozyklus- und Cycloalkylgruppen jeweils unabhängig substituiert sein können mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2; Aryl; Aryl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus C1-6-alkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2; Heteroaryl; Heteroaryl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus C1-6-alkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2; Heterozyklus; Heterozyklus unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus C1-6-alkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2; C3-10-cycloalkyl; C3-10-cycloalkyl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus C1-6-alkyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2; C2-10-alkenyl; C2-10-alkenyl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus Cycloalkyl, Heterocyclyl, NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2; C2-10-alkinyl; und C2-10-alkinyl unabhängig substituiert mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus NR8R9, OR10, SR10, Halogen, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN und NO2; und wobei R8, R9 und R10 unabhängig H oder C1-6-alkyl sind; R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus NR11R12; OR13; SR16; Halogen; COR14; CO2R14; CONR14R15; SO2NR14R15; SO2R14; CN; NO2; (CH2)n-heteroaryl, (CH2)n-heterozyklus; C1-C10-alkyl; C3-C10-cycloalkyl; C2-C10-alkenyl; C2-C10-alkinyl; wobei n 0, 1, 2 oder 3 ist und die Aryl-, Heteroaryl-, Heterozyklus-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl und Alkinylgruppen nicht substituiert oder substituiert sind mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus NR11R12, OR13, SR16, Halogen, COR14, CO2R14, CONR14R15, SO2NR14R15, SO2R14, CN und NO2; oder alternativ, bilden R2 und R3 einen Ring mit 3 bis 7 Atomen fusioniert mit dem Phenylring an welchem sie angebracht sind, wobei der Ring kein oder wenigstens ein zusätzliches Heteroatom aufweist, mit der Maßgabe, dass, wenn das Heteroatom N ist, das Heteroatom substituiert sein kann mit wenigstens einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-alkyl, C1-6-alkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder NR11R12, NR11R12, OR13, SR16, COR14, CO2R14, CONR14R15, SO2NR14R15, SO2R14 und CN; R4, R5, R6, R7 und R26 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, wobei wenigstens eines H ist, bestehend aus H; unsubstituiertes C1-6-alkyl; C1-6-alkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder Halogen; NR21R22; OR23; SR26; Halogen; NO2; COR23; CO2R23; CONR23R24; SO2NR23R24; SO2R23; und CN; R8, R9 und R10 unabhängig H oder C1-6-alkyl sind; R11 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; unsubstituiertes C1-6-alkyl; C1-6-alkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder NR21R22; unsubstituiertes Cycloalkyl; Cycloalkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, C1-6-alkyl oder NR21R22; unsubstituierter Heterozyklus; und Heterozyklus substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, C1-6-alkyl oder NR21R22; oder alternativ bildet NR11R12 einen Ring mit 3 bis 7 Atomen, wobei der Ring kein oder wenigstens ein zusätzliches Heteroatom aufweist, mit der Maßgabe, dass wenn das Heteroatom N ist, das Heteroatom substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-alkyl, COR14, CO2R14, CONR14R15, SO2R14 und SO2NR14R15; R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; COR14; CONR14R15; unsubstituiertes C1-6-alkyl; C1-6-alkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder NR21R22; unsubstituiertes Cycloalkyl; Cycloalkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, C1-6-alkyl oder NR21R22; unsubstituierter Heterozyklus; und Heterozyklus substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, C1-6-alkyl oder NR21R22; R14 und R15 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; unsubstituiertes C1-6-alkyl; C1-6-alkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder NR21R22; unsubstituiertes Cycloalkyl; Cycloalkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, C1-6-alkyl oder NR21R22; unsubstituierter Heterozyklus; und Heterozyklus substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, C1-6-alkyl oder NR21R22; oder alternativ bildet NR14R15 einen Ring mit 3 bis 7 Atomen, wobei der Ring kein oder wenigstens ein Heteroatom aufweist, mit der Maßgabe, dass wenn das Heteroatom N ist, das Heteroatom substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-alkyl, COR23, CO2R23, CONR23R24, SO2R23 und SO2NR23R24; R16 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus unsubstituiertes C1-6-alkyl; C1-6-alkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder NR21R22; unsubstituiertes Cycloalkyl; Cycloalkyl substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, C1-6-alkyl oder NR21R22; unsubstituierter Heterozyklus; und Heterozyklus substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, C1-6-alkyl oder NR21R22; R21 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C1-6-alkyl, COR23 oder CO2R23; R22, R23 und R24 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H oder C1-6-alkyl; oder alternativ NR21R22 oder NR23R24 unabhängig einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bildet, wobei der Ring kein oder wenigstens ein zusätzliches Heteroatom aufweist, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N, O oder S, mit der Maßgabe, dass wenn das Heteroatom N ist, das Heteroatom in Form von -NH oder NR25 vorliegen kann, und wenn das Heteroatom S ist, es in Form von S(O)m vorliegen kann, wobei m = 0, 1 oder 2 ist; und R25 C1-6-alkyl ist.
  8. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 7, wobei R6 OR23 ist.
  9. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 7, wobei R4 und R26 Halogen sind.
  10. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 7, wobei R5 und R7 OR23 sind.
  11. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 7, wobei R26 ein nicht substituiertes C1-6-alkyl ist.
  12. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 7, wobei R4, R5, R6 und R26 H sind.
  13. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 7, wobei R5 und R26 OR23 sind.
  14. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 7, wobei R26 OR23 ist.
  15. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 7, wobei R6 und R7 OR23 sind.
  16. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 7, wobei R6 OR23 ist.
  17. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe: 6-(4-Methoxy-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on; 6-(2,6-Dichlor-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 6-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-Phenyl-2-phenylamino-6-O-tolyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on; 6,8-Diphenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7- on; 6-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 6-(2-Methoxy-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on; 6-(3,5-bis-Trifluromethyl-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-Phenyl-2-phenylamino-6-pyridin-4-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on; 8-Phenyl-2-phenylamino-6-pyridin-3-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on; 6-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-8-phenyl-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 6-(4-Methoxy-phenyl)-2-(6-methoxy-pyridin-3-ylamino)-8-phenyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-Isobutyl-6-(4-methoxy-phenyl)-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on; und 8-Cyclopropylmethyl-6-(4-methoxy-phenyl)-2-phenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Hilfsmittel.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei die Verbindung zur Verabreichung an einen Patienten mit Krebs geeignet ist.
  20. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Verwendung als Medikament.
  21. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und zur Kontrolle von Krebs.
  22. Verwendung nach Anspruch 21 für die Behandlung und zur Kontrolle von Brust-, Lungen-, Dickdarm- oder Prostatakrebs.
  23. Verwendung nach Anspruch 21, wobei der Krebs Brust- oder Dickdarmkrebs ist.
  24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei das Verfahren umfasst Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00920001
    wobei R C1-6-alkyl ist und Ar, Ar' und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit Säure, um eine Verbindung der Formel
    Figure 00920002
    zu erhalten, wobei Ar, Ar' und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind, und falls gewünscht, Umwandeln der Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Salz.
  25. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe: 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester; 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester; 2-(2,6-Dichlor-phenyl)-3-(2,4-dichlor-pyrimidin-5-yl)-propionsäuremethylester; 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(2,6-dichlor-phenyl)-propionsäuremethylester; 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäuremethylester; 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäuremethylester; 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-O-tolyl-propionsäuremethylester; 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-O-tolyl-propionsäuremethyl ester; 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-phenyl-propionsäuremethylester; 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-phenyl-propionsäuremethyl ester; 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(2,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäure ethylester; 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(2,5-dimethoxy-phenyl propion säureethylester; 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(2-methoxy-phenyl)-propionsäureethyl ester; 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(2-methoxy-phenyl)-propion säureethylester; 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-3-(2,4-dichlor-pyrimidin-5-yl)-propionsäure-methylester; 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-propionsäuremethylester 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-pyridin-4-yl-propionsäureethylester; 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-pyridin-4-yl-propionsäureethylester; 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-pyridin-3-yl-propionsäureethylester; 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-pyridin-3-yl-propionsäureethylester; 3-(2,4-Dichlor-pyrimidin-5-yl)-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäureethylester; 3-(2,4-Diphenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäureethylester; 3-(4-Chlor-2-phenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester; 3-(2-Chlor-4-phenylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester; 3-[2-(6-Methoxy-pyridin-3-ylamino)-4-phenylamino-pyrimidin-5-yl]-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester; 3-(2-Phenylamino-4-isobutylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester; und 3-(2-Phenylamino-4-cyclopropylmethylamino-pyrimidin-5-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester.
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