JP2006511563A - 選択的kdr及びfgfrインヒビターとしてのピリジノ[2,3−d]ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
R1は、下記基:
H;
C1-10アルキル;
C1-10アルキルであって、これはアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されており、ここで前記アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により置換されていてもよい;
アリールであって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
ヘテロアリール;
ヘテロアリールであって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
複素環;
複素環であって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
C3-10シクロアルキルであって、これは低級アルキル、置換された低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
C2-10アルケニル;
C2-10アルケニルであって、これはシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクロアルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
C2-10アルキニル;及び
C2-10アルキニルであって、これはNR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
から成る群から選択され;
R11及びR12は、独立して、下記基:
H;
置換されていない低級アルキル; ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル;
置換されていないシクロアルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル;
置換されていない複素環;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環;
から成る群から独立して選択され;あるいは
R13は、下記基:
H;
COR14;
CONR14R15;
置換されていない低級アルキル; ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル;
置換されていないシクロアルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル;
置換されていない複素環;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環;
から成る群から独立して選択され;
H,
置換されていない低級アルキル; ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル;
置換されていないシクロアルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル;あるいは
置換されていない複素環;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環;
から成る群から独立して選択され;
NR14R15は3〜7個の原子を有する環を形成し、前記環はヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも1つのヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は低級アルキル、OR23, COR23, CO2R23, CONR23R24, SO2R23, 及びSO2NR23R24から成る基から選択された1又は複数の置換基により置換されていてもよく;
R22, R23及びR24は独立して、H,又は低級アルキルから成る群から選択され;あるいは
NR21R22又はNR23R24は独立して、3〜7個の原子を有する環を形成し、前記環は追加のヘテロ原子を有さないか、又はN,OおよびSから成る群から選択された少なくとも1つの追加のヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は-NH又はNR25の形で存在し、そして前記へテロ原子がSである場合、それはS(O)m(ここで、mは0, 1又は2である)の形で存在することができ;そして
R25は、低級アルキルである]
により表される新規ジヒドロピリジノン化合物、又は医薬的に許容できるその塩に関する。
アメリカ特許第6,150,373号は、T−細胞チロシンキナーゼp-56lckを阻害することが示されている、下記式;
WO02/18380A1は、p38介在性細胞機能を阻害し、そして従って、細胞増殖のインヒビターであることが言及されている、下記式:
WO96/34867号は、タンパク質キナーゼのインヒビターであり、そして細胞増殖介在疾患の処理において有用である、下記式:
WO98/33798号は、細胞増殖のインヒビターとしてのピリド[2,3−d]ピリミジン及び4−アミノピリミジンを開示する。特に、この出版物は、サイクリン−依存性キナーゼ(Cdk)及び増殖介在性キナーゼの有能なインヒビターである、7,8−ジヒドロ−2−(アミノ及びチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン及び2,4−ジアミノピリミジンのグループを開示する。
WOO2/12237A2号は、2−(4−ピリジル)アミノ−6−ジアルコキシフェニル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンの調製方法を開示し、そしてWO02/12238A2号は、下記式(I):
それらの化合物は、制御できない細胞増殖に起因する疾病の処理において有用であることが示されている。
本発明はまた、治療的有効量の1又は複数の式I及びIIの化合物及び医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物にも関する。
さらに、本発明は、固形腫瘍、特に乳癌、肺癌、前立腺癌又は結腸癌の治療の必要なヒト患者に、効果量の式I又はIIの化合物及び/又は治療に許容できるその塩を投与することによる、そのような疾病の処理方法に関する。
さらに、本発明は、式I及びIIの化合物の調製において有用な新規中間化合物にも向けられる。
“アルケニル”とは、少なくとも1組の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は枝分かれ鎖の脂肪族炭化水素、例えばビニル、2−ブテニル及び3−メチル−2−ブテニルを示す。
“アルキニル”とは、少なくとも1組の炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は枝分かれ鎖の脂肪族炭化水素、例えばエチニル及び2−ブチニルを示す。
“アリール”とは、芳香族炭素環式基、例えば6〜10員の芳香族又は部分的芳香族環システムを意味する。部分的芳香族環システムは、2つの融合された環(2つの環の1つは芳香族である)を有する芳香族環システム、例えばテトラヒドロナフチルである。
好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル、トリル及びキシリルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
“有効量”又は“治療的有効量”とは、腫瘍増殖を有意に阻害する、少なくとも1つの式I及びIIの化合物又は医薬的に許容できるその塩の量を意味する。
“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは塩素又は弗素を意味する。
“ヘテロ原子”とは、N, O及びSから選択された原子、好ましくはNを意味する。ヘテロ原子がNである場合、それは−NH−又は−N−低級アルキル−として存在することができる。ヘテロ原子がSである場合、それはS, SO又はSO2として存在することができる。
“複素環”又は“ヘテロシクリル”とは、窒素、酸素又は硫黄又はその組合せから選択された1〜3個のヘテロ原子を有する、3〜10員の飽和又は部分的不飽和の非芳香族一価の環状基を意味する。好ましい複素環の例は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン及びモルホリンである。
“ヒドロキシ”とは、一価のOH基の存在を示す接頭語である。
“IC50”とは、特定の測定された活性の50%を阻害するために必要とされる本発明の化合物の濃度を言及する。IC50は、中でも、例15に記載されるようにして、測定され得る。
置換されたアルキル、低級アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアリール及びヘテロアリールにおけるように“置換された”とは、置換が1又は複数の位置で存在し、そして特にことわらない限り、個々の置換部位での置換基が特定されたオプションから独立して選択されることを意味する。
R1は、下記基:
H;
C1-10アルキル;
C1-10アルキルであって、これはアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されており、ここで前記アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により置換されていてもよい;
アリールであって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
ヘテロアリール;
ヘテロアリールであって;これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
複素環;
複素環であって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
C3-10シクロアルキルであって、これは低級アルキル、置換された低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
C2-10アルケニル;
C2-10アルケニルであって、これはシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクロアルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
C2-10アルキニルであって、これはNR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
から成る群から選択され;
R8, R9及びR10は独立して、H又は低級アルキルであり;
R11及びR12は、独立して、下記基:
H;
置換されていない低級アルキル; ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル;
置換されていない複素環;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環から成る群から独立して選択され;あるいは
NR11R12は3〜7個の原子を有する環を形成し、前記環は追加のヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも1つの追加のヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は低級アルキル、OR13, COR14, CO2R14, CONR14R15, SO2R14, 及びSO2NR14R15から成る基から選択された1又は複数の置換基により置換されていてもよく;
H;
COR14;
CONR14R15;
置換されていない低級アルキル; ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル;
置換されていないシクロアルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル;
置換されていない複素環;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環から成る群から独立して選択され;
H,
置換されていない低級アルキル; ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル;
置換されていないシクロアルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル;
置換されていない複素環;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環;
から成る群から独立して選択され;あるいは
R21は、H,低級アルキル、COR23又はCO2R23から成る群から選択され;
R22, R23及びR24は独立して、H,又は低級アルキルから成る群から選択され;あるいは
NR21R22又はNR23R24は独立して、3〜7個の原子を有する環を形成し、前記環は追加のヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも1つの追加のヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は-NH又はNR25の形で存在し、そして前記へテロ原子がSである場合、それはS(O)m(ここで、mは0, 1又は2である)の形で存在することができ;そして
R25は、低級アルキルである]
により表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩に関する。
好ましくは、Arは、
アリール、
NR11R12;OR13;SR16; ハロゲン;COR14;CO2R14; CONR14R15; SO2NR14R15; SO2R14;CN;NO2;(CH2)nヘテロアリール;(CH2)n複素環;C1-10アルキル;C3-10シクロアルキル;C2-10アルケニル;C2-10アルキニルから選択された2個までの基により置換されたアリール;ここで、nは、0,1,2又は3であり、そして前記アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基は置換されていないか、又はNR11R12;OR13;SR16; ハロゲン;COR14;CO2R14; CONR14R15; SO2NR14R15; SO2R14;CN;及びNO2から選択される3個まで基により置換され;
及びNR11R12;OR13;SR16; ハロゲン;COR14;CO2R14; CONR14R15; SO2NR14R15; SO2R14;CN;NO2;(CH2)nヘテロアリール;(CH2)n複素環;C1-10アルキル;C3-10シクロアルキル;C2-10アルケニル;C2-10アルキニルから選択された2個までの基により置換されたヘテロアリール;ここで、nは、0,1,2又は3であり、そして前記アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基は置換されていないか、又はNR11R12;OR13;SR16; ハロゲン;COR14;CO2R14; CONR14R15; SO2NR14R15; SO2R14;CN;及びNO2から選択される3個まで基により置換され;から選択され、
但し、Arに関して、ヘテロアリールは2−ピリジルではなく、そして置換されたヘテロアリールは、置換された2−ピリジルではない。
好ましい態様においては、Arは置換された3−ピリジルである。
さらなる態様においては、本発明は、Ar’がアリール又は置換されたアリールである、式Iの化合物に関する。
好ましくは、Ar’は、アリール、又は基H,置換されていない低級アルキル;ヒドロキシ、アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルキル;NR21R22;OR23; SR23; ハロゲン;NO2;COR23; CO2R23; CONR23R24;SO2NR23R24; SOR23; SO2R17;及びCNから選択された4個までの置換基により置換されたアリールであり;但しAr’はOR23により置換されたフェニルではなく、そしてArは4−ピリジル又は置換された4−ピリジルである。
好ましくは、Ar’はフェニル又は置換されたフェニルである。
もう1つの態様においては、本発明は、R1がアリール、置換されたアリール又はヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。
好ましい態様においては、R1はフェニルである。
H;
C1-10アルキル;
C1-10アルキルであり、これはアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されており、ここで前記アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により置換されていてもよい;
アリールであって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
ヘテロアリール;
ヘテロアリールであって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
複素環;
複素環であって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
C3-10シクロアルキルであって、これは低級アルキル、置換された低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
C2-10アルケニル;
C2-10アルケニルであって、これはシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクロアルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
C2-10アルキニルであって、これはNR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されており、ここでR8, R9及びR10は独立して、H又は低級アルキルである;
から成る群から選択され;
R2及びR3は独立して、下記基:
NR11R12;
OR13;
SR16;
ハロゲン;
COR14;
CO2R14;
CONR14R15;
SO2NR14R15;
SO2R14;
CN;
NO2;
(CH2)nヘテロアリール;
(CH2)n複素環;
C1-10アルキル;
C3-10シクロアルキル;
C2-10アルケニル;
C2-10アルキニル;
R2及びR3は、それらが結合されるフェニル環に融合される、3〜7個の原子を有する環を一緒に形成し、前記環は追加のヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも1つの追加のヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は低級アルキル;ヒドロキシ、アルコキシ又はNR11R12により置換されている;NR11R12;OR13; SR16;COR14; CO2R14; CONR14R15; SO2NR14R15;SO2R14; 及びCNから成る基から選択された1又は複数の置換基により置換されていてもよい;
H,
置換されていない低級アルキル;ヒドロキシ、アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルキル;
NR21R22;
OR23;
SR23;
ハロゲン;
NO2;
COR23;
CO2R23;
CONR23R24;
SO2NR23R24;
SOR23;及び
CNから成る群から選択され;
R11及びR12は独立して、下記基:
H;
置換されていない低級アルキル; ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル;
置換されていないシクロアルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル;
置換されていない複素環;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環;
から成る群から選択され;あるいは
から選択された1又は複数の置換基により置換されていてもよく;
R13は、下記基:
H;
COR14;
CONR14R15;
置換されていない低級アルキル; ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル;
置換されていないシクロアルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル;
から成る群から独立して選択され;
R14及びR15は独立して、下記基:
H,
置換されていない低級アルキル; ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル;
置換されていないシクロアルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル;
置換されていない複素環;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環;
から成る群から独立して選択され;
R16は、
置換されていない低級アルキル; ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル;
置換されていないシクロアルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル;
R21は、H,低級アルキル、COR23又はCO2R23から成る群から選択され;
R22, R23及びR24は独立して、H,又は低級アルキルから成る群から選択され;
NR21R22又はNR23R24は独立して、3〜7個の原子を有する環を形成し、前記環は追加のヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも1つの追加のヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は-NH又はNR25の形で存在し、そして前記へテロ原子がSである場合、それはS(O)m(ここで、mは0, 1又は2である)の形で存在することができ;そして
R25は、低級アルキルである]により表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩に関する。
R4及びR26がハロゲンである、式IIの化合物がまた好ましい。
さらに好ましい態様においては、本発明は、R5及びR7がOR23である、式IIの化合物に関する。
さらに、R26が置換されていない低級アルキルである、式IIの化合物が好ましい。
もう1つの好ましい態様においては、本発明は、R4, R5, R6及びR26がHである、式IIの化合物に関する。
R5及びR26がOR23である、式IIの化合物がまた好ましい。
もう1つの好ましい態様においては、本発明は、R26がOR23である、式IIの化合物に関する。
さらに好ましい式IIの化合物は、R6及びR7がOR23であるそれらの化合物である。
さらに、R6がOR23である、式IIの化合物が好ましい。
6- (4-メトキシ-フェニル)-8-フェニル-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン(例1f) ;
6- (2, 6-ジクロロ-フェニル) -8-フェニル-2-フェニルアミノ-5,8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン(例2c) ;
6- (3, 5-ジメトキシ-フェニル)-8-フェニル-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン(例3d);
8-フェニル-2-フェニルアミノ-6-O-トリル-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン-7- オン(例4c);
6, 8-ジフェニル-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン-7-オン(例5c) ;
6- (2-メトキシ-フェニル)-8-フェニル-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン(例7c);
6- (3, 5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-8-フェニル-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H- ピリド [2, 3-d] ピリミジン-7-オン(例8d);
8-フェニル-2-フェニルアミノ-6-ピリジン-4-イル-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン- 7-オン(例9c);
8-フェニル-2-フェニルアミノ-6-ピリジン-3-イル-5,8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3-d] ピリミジン- 7-オン(例10c);
6- (4-メトキシ-フェニル)-2- (6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミノ)-8-フェニル-5, 8-ジヒドロ- 6H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン-7-オン(例12d);
8-イソブチル-6- (4-メトキシ-フェニル)-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン(例13b) ; 及び
8-シクロプロピルメチル-6- (4-メトキシ-フェニル)-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H- ピリド [2, 3-d] ピリミジン-7-オン(例14b)。
もう1つの態様においては、本発明は、治療的有効量の上記化合物を、そのような処理の必要な患者に投与することを含んで成る、癌の処理方法に関する。前記癌は、乳癌、肺癌、結腸癌又は前立腺癌である。
さらにもう1つの態様においては、本発明は、治療的有効量の上記化合物を、そのような処理の必要な患者に投与することを含んで成る、癌の制御方法に関する。前記癌は、乳癌、肺癌、結腸癌又は前立腺癌である。
もう1つの態様においては、本発明は、式Iの化合物の調製方法に関し、ここで前記方法は、
所望には、式Iの化合物を、医薬的に許容できる塩に転換することを含んで成る。
3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-2- (4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル(例1d);
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル(例1e);
2- (2, 6-ジクロロ-フェニル)-3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル) -プロピオン酸 メチルエステル(例2a);
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル) -2- (2,6-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル(例2b);
3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル) -2- (3, 5-ジメトキシフェニル)-プロピオン酸 メチルエステル(例3b);
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (3, 5-ジメトキシフェニル) -プロピオン酸 メチルエステル(例3c);
3-(2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2-O-トリル-プロピオン酸 メチルエステル(例4b);
3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル) -2-フェニル-プロピオン酸 メチルエステル(例5a);
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル) -2-フェニル-プロピオン酸 メチルエステル(例5b);
3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-2- (2, 5-ジメトキシフェニル) -プロピオン酸 エチルエステル(例6a);
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (2, 5-ジメトキシフェニル プロピオン酸 エチルエステル(例6b);
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (2-メトキシ-フェニル) プロピオン酸 エチルエステル(例7b);
2- (3, 5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-プロピオン酸 メチルエステル(例8b);
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (3, 5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)- プロピオン酸 メチルエステル(例8c);
3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル) -2-ピリジン-4-イル-プロピオン酸 エチルエステル(例9a);
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル) -2-ピリジン-4-イル-プロピオン酸 エチルエステル(例9b);
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル) -2-ピリジン-3-イル-プロピオン酸 エチルエステル(例10b);
3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-2- (3, 4-ジメトキシフェニル) -プロピオン酸 エチルエステル(例11a);
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (3, 4-ジメトキシ-フェニル) -プロピオン酸 エチルエステル(例11b);
3- (4-クロロ-2-フェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル(例12a);
3- [2- (6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミノ)-4-フェニルアミノ-ピリミジン-5-イル]-2- (4- メトキシ-フェニル) -プロピオン酸 メチルエステル(例12c);
3- (2-フェニルアミノ-4-イソブチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (4-メトキシ-フェニル)- プロピオン酸 メチルエステル(例13a); 及び
3- (2-フェニルアミノ-4-シクロプロピルメチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (4-メトキシ- フェニル) -プロピオン酸 メチルエステル(例14a)。
本発明の化合物は、いずれかの従来の手段により調製され得る。それらの化合物を合成するための適切な方法が、例に提供される。一般的に、式Iの化合物は、下記合成路に従って調製され得る。
医薬組成物は、例えば錠剤、被覆された錠剤、糖剤、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形で経口投与され得る。それらはまた、例えば坐剤の形で直腸的に、又は注射用溶液の形で非経口的に行われ得る。
さらに、本発明は、癌、特に乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌を有する、治療の必要なヒト患者に、有効量の式I及びIIの化合物及び/又はその塩を投与することによる、そのような癌の処理のためへの式Iの化合物の使用にも、向けられる。
本発明の化合物の治療的有効量とは、疾病の徴候を妨げるか、軽減するか、又は改善するために効果的であるか、又は処理される対象の生存を延長するために効果的である化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当業者の範囲内である。
機械攪拌機、追加の漏斗、温度計、及び窒素−人口噴水装置を備えた、1Lの三ツ首フラスコを、粗5−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン(50.25g、約350mモル)(上記例1aからの)、オキシ塩化リン(164.8ml、1768mモル)(Aldrich)、及びトルエン(100ml)により充填した。この混合物に、N, N−ジイソプロピルエチルアミン(184.7ml、1060mモル)(Aldrich)を、水浴を用いて70℃以下に前記混合物の温度を維持しながら、10分間にわたって添加した。添加の完結の後、冷却浴を取り除き、そしてその混合物を、1時間、加熱還流した(113〜116℃)。
C26H22N402 [(M+H) +]について計算されたHRMS m/z : 423.1816. 実測値: 423.1817。
C25Hl8Cl2N4O (M+)について計算されたHRMS m/z : 461.0931. 実測値: 461.0934。
C27H24N403 [(M+H) +]について計算されたHRMS m/z : 453.1921. 実測値: 453.1926。
C26H22N40 [(M+H) +]について計算されたHRMS m/z :407.1867. 実測値: 407.1866。
C25H20N4O [(M+H) +]について計算されたHRMS m/z : 393.1710. 実測値: 393.1714。
C27H24N403 [(M+H) +]について計算されたHRMS m/z : 453.1921. 実測値: 453.1925。
C26H22N402 (M+)について計算されたHRMS m/z : 422.1743. 実測値: 422.1747。
C27Hl8F6N4O [(M+H) +]について計算されたHRMS m/z : 529.1458. 実測値: 529.1464。
C24H19N5O [(M+H) +]について計算されたHRMS m/z : 394.1663. 実測値: 394.1662。
C24Hl9N50 (M+)について計算されたHRMS m/z : 393.1590. 実測値: 393.1586。
C27H24N403 (M+)について計算されたHRMS m/z : 452.1848. 実測値: 452.1844。
C26H23N503 [ (M+H) +]について計算されたHRMS m/z : 454.1874. 実測値: 454.1878。
C24H26N402 [ (M+H) +]について計算されたHRMS m/z : 403.2129. 実測値: 403.2131。
C24H24N402 [ (M+H) +]について計算されたHRMS m/z : 401.1972. 実測値: 401.1973。
本発明の化合物の抗増殖活性を、下記例15及び16に示す。それらの活性は、本発明の化合物が癌、特に固形腫瘍、例えば乳癌、及び結腸癌の処理において有用であることを示す。
KDR, FGFR, EGFR及びPDGFR活性の阻害を決定するために、キナーゼアッセイを、HTRF(Homogeneous Time Resolved Fluorescence)アッセイを用いて行った。このアッセイは、A. J. Kolbなど., Drug Discovery Today, 1988, 3(7),p333に記載されている。
キナーゼ反応の前、組換えEEE−標識されたKDRを、活性化緩衝液(50mMのHEPES, pH7.4, 1mMのDTT, 10%グリセロール、150mMのNaCl, 0.1mMのEDTA, 26mMのMgCl2及び4mMのATP)の存在下で活性化された。酵素を、4℃で1時間インキュベートした。
PDGFRキナーゼ活性アッセイを、1μMの 基質 (ビオチン-EEEEYFELV), 1.0nMのPDGFR, 試験化合物, 100mMのHEPES, pH7.4, 1mMの DTT, 5mMの MgCl2, 2mMの MnCl2, 1% DMSO, 2.3μMのATP (PDGFRについてのKm), 0.1mM のNa2VO4, 及び 0.02% BSAにより行った。アッセイの残りを、KDRアッセイと同じ態様で行った。
IC50値を包含する前述のインビトロ実験の結果が、下記表1に示される。
細胞に基づくアッセイにおける本発明の試験化合物の抗増殖活性を、BrdU キット (Roche Biochemicals 1-647-229)を用いて、BrdUアッセイにより評価した。ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC、Clonetics CC−2519)を、EGM−2(Clonetics CC-3162)培地において培養し、そして96−ウェル平底プレート(Costar2595)において、200μlの体積のEGM-2(Clonetics CC-3162)培地においてウェル当たり10000個の細胞を接種した。37℃及び5%CO2での24時間の増殖の後、インキュベーション培地を吸入によりゆっくりと除き、そして個々のウェル中の内容物を、50μg/mlのゲンタマイシン及び50ng/mlのアンホテリシン−B(Clonetics CC-4083)を含む、前もって暖められたEBM-2(Clonetics CC-3156)により洗浄した。
試験化合物への24時間の暴露の後、細胞を、血清飢餓培地に希釈された(1:100)、BrdUラベリング試薬20μlをウェル当たりに添加することにより、BrdU(Roche Biochemicals 1-647-229)によりラベルした。ラベリング培地を、培地を紙タオル上に排水することにより除いた。細胞を固定し、そしてDNAを、個々のウェルに20μlの固定/変性溶液を添加し、そして室温で45分間インキュベートすることにより変性した。固定/変性溶液を、紙タオル上に排水し、そして個々のウェルに、100μlの抗−BrdU−PODを添加し、そしてウェルを室温で2時間インキュベートした。抗体溶液を除き、そしてウェルを、300μlのPBSによりそれぞれ3〜4度、洗浄した。100μlのTMB基質溶液を個々のウェルに添加し、そしてウェルを室温で5〜8分間インキュベートした。
品目1,2及び3を、適切なミキサーにおいて15分間、混合する。
段階1からの粉末混合物を、20%Povidone K30溶液(品目4)と共に粒質化する。
段階2からの粒質物を50℃で乾燥する。
段階3からの粒質物を、適切なミリング装置に通す。
段階4の微粉砕された粒質物に品目5を添加し、そして3分間、混合する。
段階5からの粒質物を、適切なプレス上で圧縮する。
品目1,2及び3を、適切なミキサーにおいて15分間、混合する。
品目4&5を添加し、そして3分間、混合する。
適切なカプセル中に充填する。
品目1を品目2に溶解する。
品目6に品目3,4及び5を添加し、そして分散されるまで、混合し、次に均質化する。
段階2からの混合物に段階1からの溶液を添加し、そして分散液が半透明に成るまで、均質化する。
0.2μmのフィルターを通して滅菌濾過し、そしてバイアル中に充填する。
品目1を品目2に溶解する。
品目6に品目3,4及び5を添加し、そして分散されるまで、混合し、次に均質化する。
段階2からの混合物に段階1からの溶液を添加し、そして分散液が半透明に成るまで、均質化する。
0.2μmのフィルターを通して滅菌濾過し、そしてバイアル中に充填する。
Claims (28)
- 下記式:
R1は、下記基:
H;
C1-10アルキル;
C1-10アルキルであって、これはアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されており、ここで前記アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により置換されていてもよい;
アリール;
アリールであって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
ヘテロアリール;
ヘテロアリールであって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
複素環;
複素環であって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
C3-10シクロアルキル;
C3-10シクロアルキルであって、これは低級アルキル、置換された低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
C2-10アルケニル;
C2-10アルケニルであって、これはシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクロアルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
C2-10アルキニル;及び
C2-10アルキニルであって、これはNR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
から成る群から選択され;
R8, R9及びR10は独立して、H又は低級アルキルであり;
R11及びR12は、独立して、下記基:
H;
置換されていない低級アルキル; ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル;
置換されていないシクロアルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル;
置換されていない複素環;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環;
から成る群から独立して選択され;あるいは
NR11R12は3〜7個の原子を有する環を形成し、前記環は追加のヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも1つの追加のヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は低級アルキル、OR13, COR14, CO2R14, CONR14R15, SO2R14, 及びSO2NR14R15から成る基から選択された1又は複数の置換基により置換されていてもよく;
R13は、下記基:
H;
COR14;
CONR14R15;
置換されていない低級アルキル; ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル;
置換されていないシクロアルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル;
置換されていない複素環;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環;
から成る群から独立して選択され;
R14及びR15は独立して、下記基:
H,
置換されていない低級アルキル; ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル;
置換されていないシクロアルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル;
置換されていない複素環;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環;
から成る群から独立して選択され;あるいは
NR14R15は3〜7個の原子を有する環を形成し、前記環はヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも1つのヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は低級アルキル、OR23, COR23, CO2R23, CONR23R24, SO2R23, 及びSO2NR23R24から成る基から選択された1又は複数の置換基により置換されていてもよく;
R21は、H,低級アルキル、COR23又はCO2R23から成る群から選択され;
R22, R23及びR24は独立して、H,又は低級アルキルから成る群から選択され;あるいは
NR21R22又はNR23R24は独立して、3〜7個の原子を有する環を形成し、前記環は追加のヘテロ原子を有さないか、又はN,OおよびSから成る群から選択された少なくとも1つの追加のヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は-NH又はNR25の形で存在し、そして前記へテロ原子がSである場合、それはS(O)m(ここで、mは0, 1又は2である)の形で存在することができ;そして
R25は、低級アルキルである]
により表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩。 - Arが置換されたヘテロアリールであり、但しその置換されてヘテロアリールは2−ピリジルではない請求項1記載の化合物。
- Arが置換された3−ピリジルである請求項2記載の化合物。
- Ar’がアリール又は置換されたアリールである請求項3記載の化合物。
- R1がアリール、置換されたアリール又はヘテロアリールである請求項1記載の化合物。
- R1がフェニルである請求項5記載の化合物。
- R1が、C1-10アルキル、又はC1-10アルキルであって、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されており、ここで前記アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により置換されていてもよく;そしてR8, R9, R10, R11及びR12が独立して、H又は低級アルキルである、請求項1記載の化合物。
- 下記式:
H;
C1-10アルキル;
C1-10アルキルであって、これはアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されており、ここで前記アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により置換されていてもよい;
アリール;
アリールであって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
ヘテロアリール;
ヘテロアリールであって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
複素環;
複素環であって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
C3-10シクロアルキル;
C3-10シクロアルキルであって、これは低級アルキル、置換された低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
C2-10アルケニル;
C2-10アルケニルであって、これはシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクロアルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されている;
C2-10アルキニル;及び
C2-10アルキニルであって、これはNR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された3個までの基により独立して置換されており、ここでR8, R9及びR10は独立して、H又は低級アルキルである;
から成る群から選択され;
R2及びR3は独立して、下記基:
NR11R12;
OR13;
SR16;
ハロゲン;
COR14;
CO2R14;
CONR14R15;
SO2NR14R15;
SO2R14;
CN;
NO2;
(CH2)nヘテロアリール;
(CH2)n複素環;
C1-10アルキル;
C3-10シクロアルキル;
C2-10アルケニル;
C2-10アルキニル;
ここで、nは、0,1,2又は3であり、そして前記アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基は置換されていないか、又はNR11R12;OR13;SR16; ハロゲン;COR14;CO2R14; CONR14R15; SO2NR14R15; SO2R14;CN;及びNO2から選択される3個まで基により置換され;あるいは
R2及びR3は、それらが結合されるフェニル環に融合される、3〜7個の原子を有する環を一緒に形成し、前記環は追加のヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも1つの追加のヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は低級アルキル;ヒドロキシ、アルコキシ又はNR11R12により置換されている;NR11R12;OR13; SR16;COR14; CO2R14; CONR14R15; SO2NR14R15;SO2R14; 及びCNから成る基から選択された1又は複数の置換基により置換されていてもよく;
R4, R5, R6, R7及びR26は独立して(少なくとも1つはHである)、下記基:
H,
置換されていない低級アルキル;ヒドロキシ、アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルキル;
NR21R22;
OR23;
SR23;
ハロゲン;
NO2;
COR23;
CO2R23;
CONR23R24;
SO2NR23R24;
SOR23;及び
CNから成る群から選択され;
R8, R9及びR10は独立して、H又は低級アルキルであり;
R11及びR12は独立して、下記基:
H;
置換されていない低級アルキル; ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル;
置換されていないシクロアルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル;
置換されていない複素環;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環;
から成る群から選択され;あるいは
NR11R12は3〜7個の原子を有する環を形成し、前記環は追加のヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも1つの追加のヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は低級アルキル、COR14, CO2R14, CONR14R15, SO2R14, 及びSO2NR14R15から成る基から選択された1又は複数の置換基により置換され得;
R13は、下記基:
H;
COR14;
CONR14R15;
置換されていない低級アルキル; ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル;
置換されていないシクロアルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル;
置換されていない複素環;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環;
から成る群から独立して選択され;
R14及びR15は独立して、下記基:
H,
置換されていない低級アルキル; ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル;
置換されていないシクロアルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル;
置換されていない複素環;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環から成る群から独立して選択され;あるいは
NR14R15は3〜7個の原子を有する環を形成し、前記環はヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも1つのヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は低級アルキル、COR23, CO2R23, CONR23R24, SO2R23, 及びSO2NR23R24;
から成る基から選択された1又は複数の置換基により置換されていてもよく;
R16は、
置換されていない低級アルキル; ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル;
置換されていないシクロアルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル;
置換されていない複素環;ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環;
から成る群から独立して選択され;
R21は、H,低級アルキル、COR23又はCO2R23から成る群から選択され;
R22, R23及びR24は独立して、H,又は低級アルキルから成る群から選択され;あるいは
NR21R22又はNR23R24は独立して、3〜7個の原子を有する環を形成し、前記環は追加のヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも1つの追加のヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は-NH又はNR25の形で存在し、そして前記へテロ原子がSである場合、それはS(O)m(ここで、mは0, 1又は2である)の形で存在することができ;そして
R25は、低級アルキルである]
により表される請求項1記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩。 - R6がOR23である請求項8記載の化合物。
- R4及びR26がハロゲンである請求項8記載の化合物。
- R5及びR7がOR23である、請求項8記載の化合物。
- R26が置換されていない低級アルキルである請求項8記載の化合物。
- R4, R5, R6及びR26がHである請求項8記載の化合物。
- R5及びR26がOR23である請求項8記載の化合物。
- R26がOR23である請求項8記載の化合物。
- R6及びR7がOR23である請求項8記載の化合物。
- R6がOR23である請求項8記載の化合物。
- 6- (4-メトキシ-フェニル)-8-フェニル-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン ;
6- (2, 6-ジクロロ-フェニル) -8-フェニル-2-フェニルアミノ-5,8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン ;
6- (3, 5-ジメトキシ-フェニル)-8-フェニル-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン ;
8-フェニル-2-フェニルアミノ-6-O-トリル-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン-7- オン;
6, 8-ジフェニル-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン-7-オン ;
6- (2,5-ジメトキシ-フェニル)-8-フェニル-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン ;
6- (2-メトキシ-フェニル)-8-フェニル-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン;
6- (3, 5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-8-フェニル-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H- ピリド [2, 3-d] ピリミジン-7-オン;
8-フェニル-2-フェニルアミノ-6-ピリジン-4-イル-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン- 7-オン;
8-フェニル-2-フェニルアミノ-6-ピリジン-3-イル-5,8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3-d] ピリミジン- 7-オン;
6- (3, 4-ジメトキシフェニル) -8-フェニル-2-フェニルアミノ-5,8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン ;
6- (4-メトキシ-フェニル)-2- (6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミノ)-8-フェニル-5, 8-ジヒドロ- 6H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン-7-オン;
8-イソブチル-6- (4-メトキシ-フェニル)-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン ; 及び
8-シクロプロピルメチル-6- (4-メトキシ-フェニル)-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H- ピリド [2, 3-d] ピリミジン-7-オン;
から成る群から選択される請求項1記載の化合物。 - 治療的有効量の請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物及び医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
- 前記化合物が、癌を有する患者への投与のために適切である請求項19記載の医薬組成物。
- 薬剤としての使用のための請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物。
- 癌の処理及び制御のための薬剤の調製のためへの請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 乳癌、肺癌、結腸癌又は前立腺癌の処理及び制御のためへの請求項22記載の使用。
- 前記癌が乳癌又は結腸癌である請求項22記載の使用。
- 請求項25記載の方法により調製される請求項1〜18のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- 3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-2- (4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル;
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル;
2- (2, 6-ジクロロ-フェニル)-3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル) -プロピオン酸 メチルエステル;
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル) -2- (2,6-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル;
3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル) -2- (3, 5-ジメトキシフェニル)-プロピオン酸 メチルエステル;
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (3, 5-ジメトキシフェニル) -プロピオン酸 メチルエステル;
3-(2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-2-O-トリル-プロピオン酸 メチルエステル;
3-(2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2-O-トリル-プロピオン酸 メチルエステル;
3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル) -2-フェニル-プロピオン酸 メチルエステル;
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル) -2-フェニル-プロピオン酸 メチルエステル;
3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-2- (2, 5-ジメトキシフェニル) -プロピオン酸 エチルエステル;
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (2, 5-ジメトキシフェニル プロピオン酸 エチルエステル;
3-(2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-2-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル;
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (2-メトキシ-フェニル) プロピオン酸 エチルエステル;
2- (3, 5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-プロピオン酸 メチルエステル;
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (3, 5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)- プロピオン酸 メチルエステル;
3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル) -2-ピリジン-4-イル-プロピオン酸 エチルエステル;
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル) -2-ピリジン-4-イル-プロピオン酸 エチルエステル;
3-(2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-2-ピリジン-3-イル-プロピオン酸 エチルエステル;
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル) -2-ピリジン-3-イル-プロピオン酸 エチルエステル;
3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-2- (3, 4-ジメトキシフェニル) -プロピオン酸 エチルエステル;
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (3, 4-ジメトキシ-フェニル) -プロピオン酸 エチルエステル;
3- (4-クロロ-2-フェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル;
3- (2-クロロ-4-フェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル;
3- [2- (6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミノ)-4-フェニルアミノ-ピリミジン-5-イル]-2- (4- メトキシ-フェニル) -プロピオン酸 メチルエステル;
3- (2-フェニルアミノ-4-イソブチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (4-メトキシ-フェニル)- プロピオン酸 メチルエステル; 及び
3- (2-フェニルアミノ-4-シクロプロピルメチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (4-メトキシ- フェニル) -プロピオン酸 メチルエステルから成る群から選択される化合物。 - 前述に記載されるような新規化合物、医薬組成物、方法及び使用。
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