KR20050088202A - 선택적인 ｋｄｒ 및 ｆｇｆｒ 저해제로서의피리디노［２,３－ｄ］피리미딘 유도체 - Google Patents

선택적인 ｋｄｒ 및 ｆｇｆｒ 저해제로서의피리디노［２,３－ｄ］피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

KDR 및 FGFR 키나아제 둘 다의 선택적 저해제들인 하기 화학식 (I) 의 신규한 디히드로피리디논 화합물이 개시된다:
[식 중, Ar, Ar' 및 R1 은 발명의 상세한 설명에 정의된 바와 같다]. 이 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 고형 종양, 특히 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료 또는 제어에 유용한 증식억제제들이다. 또한, 이 화합물들을 함유하는 약학적 제제 및 이들의 제조가 개시된다.

Description

선택적인 ＫＤＲ 및 ＦＧＦＲ 저해제로서의 피리디노［２,３－Ｄ］피리미딘 유도체 {PYRIDINO[2,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS SELECTIVE KDR AND FGFR INHIBITORS}
본 발명은 하기 화학식의 신규한 디히드로피리디논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
[식 중,
Ar 및 Ar' 은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 단 Ar 에 있어서, 상기 헤테로아릴은 2-피리딜이 아니고 치환된 헤테로아릴은 치환된 2-피리딜이 아니고;
R1 은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
수소;
C1-10 알킬;
아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN 및 NO2 로부터 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 C1-10 알킬(이때, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬 기들은 각각 독립적으로 NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, S02NR11R12, SOR11, SO2R11, CN 및 NO2 로부터 선택되는 3 개 이하의 기로 치환될 수 있다);
아릴;
저급 알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN 및 N02 로부터 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 아릴;
헤테로아릴;
저급 알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN 및 NO2 로부터 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 헤테로아릴;
헤테로사이클;
저급 알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN 및 NO2 로부터 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 헤테로사이클;
C3-10 시클로알킬;
저급 알킬, 치환된 저급 알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN 및 NO2 로부터 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 C3-10 시클로알킬;
C2-10 알케닐;
시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클로알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN 및 NO2 로부터 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 C2-10 알케닐;
C2-10 알키닐; 및
NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN 및 NO2 로부터 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 C2-10 알키닐이고;
R8, R9 및 R10 은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R11 및 R12 는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나:
수소;
비치환된 저급 알킬; 히드록시, 알콕시 또는 NR21R22 로 치환된 저급 알킬;
비치환된 시클로알킬; 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 시클로알킬;
비치환된 헤테로사이클; 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 헤테로사이클;
또는 다르게는 NR11R12 는 원자수 3 내지 7 의 고리를 형성하고, 상기 고리에는 헤테로원자가 없거나 하나 이상의 부가 헤테로원자가 존재하고, 단 상기 헤테로원자가 N 일 경우, 상기 헤테로원자는 저급 알킬, OR13, COR14, CO2R14, CONR14R15, SO2R14 및 SO2NR14R15 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R13 은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
수소;
COR14;
CONR14R15;
비치환된 저급 알킬; 히드록시, 알콕시 또는 NR21R22 로 치환된 저급 알킬;
비치환된 시클로알킬; 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 시클로알킬;
비치환된 헤테로사이클; 및 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 헤테로사이클;
R14 및 R15 는 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나:
수소;
비치환된 저급 알킬; 히드록시, 알콕시 또는 NR21R22 로 치환된 저급 알킬;
비치환된 시클로알킬; 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 시클로알킬;
비치환된 헤테로사이클; 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 헤테로사이클;
또는, 다르게는, NR14R15 은 원자수가 3 내지 7 인 고리를 형성할 수 있고, 이때 상기 고리에는 헤테로원자가 없거나 하나 이상의 헤테로원자가 존재하고, 단 상기 헤테로원자가 N 일 경우, 상기 헤테로원자는 저급 알킬, OR23, COR23, CO2R23, CONR23R24, SO2R23, SO2NR23R24 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R21 은 수소, 저급 알킬, COR23 또는 CO2R23 으로 이루어진 군에서 선택되고;
R22, R23 및 R24 는 수소 또는 저급 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나;
또는 다르게는 NR21R22 또는 NR23R24 는 독립적으로 원자수 3 내지 7 의 고리를 형성하고, 이때 상기 고리에는 헤테로원자가 없거나 또는, N, O 또는 S 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부가 헤테로원자가 존재하고, 단 상기 헤테로원자가 N 일 경우, 상기 헤테로원자는 -NH 또는 NR25 의 형태로 존재할 수 있고, 상기 헤테로원자가 S 일 경우, 이는 S(O)m (이때 m = 0, 1 또는 2) 의 형태로 존재할 수 있고;
R25 는 저급 알킬이다].
화학식 I 의 화합물들은 KDR (키나아제 삽입 도메인-포함 수용체) 및 FGFR (섬유아세포 성장인자 수용체) 키나아제들을 저해하는 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 증식억제 활성을 가지며, 암, 특히 고형 종양의 치료 또는 제어에 유용하다. 또한, 이들 화합물들은 유리한 생체이용 (bioavailability) 프로필 (profile) 을 가지고 있다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 함유한 약학적 조성물 및 암의 치료 또는 제어 방법, 가장 특히는 유방, 폐, 결장 및 전립선 종양의 치료 또는 제어 방법에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 다양한 세포 기능을 조절하는 단백질(효소) 집단이다. 이는 단백질 기질 상의 특정한 아미노산을 인산화하여 상기 기질 단백질에 형태적 변이를 일으킴으로써 완성된다. 상기 형태적 변화가 기질의 활성 또는 다른 결합 파트너와의 상호작용 능력을 조절한다. 단백질 키나아제의 효소 활성은 상기 키나아제가 인산기를 기질에 첨가시키는 속도로 나타낸다. 이는, 예컨대 시간의 함수로서 생성물로 전환되는 기질의 양을 결정함으로써 측정할 수 있다. 기질의 인산화는 단백질 키나아제의 활성부위에서 일어난다.
티로신 키나아제는 아데노신 트리포스페이트(ATP)의 말단 인산의 단백질 기질 상 티로신 잔기로의 이동을 촉매하는 단백질 키나아제의 하위집합이다. 상기 키나아제는 세포 증식, 분화 및 이동을 유도하는 성장 인자 신호전달의 전파에 있어서 주요한 역할을 담당한다.
예를 들어, 섬유모세포 성장인자 (FGF) 및 혈관내피 성장인자 (VEGP) 는 종양에 의해 촉진된 혈관형성의 주요한 매개체로서 인지되어 있다. VEGF 는 두 가지 고친화성(high affinity) 수용체 (그 중 하나는 키나아제 삽입 도메인-함유 수용체(KDR)임) 를 통해 신호전달함으로써 내피세포를 활성화시킨다. [Hennequin L. F. 등, J. Med. Chem. 2002, 45 (6), ppl300] 참조. FGF 는 FGF 수용체 (FGFR) 를 통해 신호전달함으로써 내피세포를 활성화시킨다. 고형 종양은 성장하는 새 혈관의 형성(혈관형성)에 의존한다. 따라서, 성장 신호의 전달을 방해함으로써 혈관형성을 억제 또는 방지하는, 수용체 FGFR 및 KDR 의 저해제는 고형 종양의 예방 및 치료에 유용한 제제이다. [Klohs W. E. 등, Current Opinion in Biotechnology 1999, 10, p. 544] 참조.
단백질 키나아제 촉매적 활성의 소분자 저해제로서 여러 예가 존재한다. 특히, 소분자 저해제는 전형적으로 단백질 키나아제 ATP 결합부위 (또는 "활성부위") 와 강하게 결합함으로써 기질의 인산화를 방해한다. WO 98/24432 및 [Hennequin L. F. 등, J. Med. Chem. 2002, 45 (6), ppl300] 참조. 몇몇 상기 화합물은 다중 목표물을 억제한다. 예컨대, W0 99/61444 (Warner-Lambert) 는 하기 화학식의 2환 피리미딘 및 2환 3,4-디히드로피리미딘을 개시하고 있는 바, 이는 사이클린(cyclin) 의존적 키나아제 Cdk1, Cdk2 및 Cdk4 뿐만 아니라 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 효소 PDGFR 및 FGFR 을 억제한다고 주장되고 있다:
WO 01/55148A1 에는, 유효량의 사이클린-의존성 (cyclin-dependent) 키나아제 저해제를 투여하는 것을 포함한, 바람직하게는 하기 화학식의 Cdk 저해제를 사용하는, 포유동물에서 퇴행성 신경 질환 (neurodegenerative diseases) 을 치료하는 방법이 기술되어 있다:
미국 특허 제 6,150,373 호는 하기 화학식의 2환 질소 헤테로사이클을 개시하고 있는 바, 이는 T-세포 티로신 키나아제 p56lck 를 억제한다고 주장되고 있다:
WO 02/18380 Al 에는 하기 화학식의 7-옥소 피리도피리미딘
이 개시되어 있는데, 이들은 p38 매개 세포 기능을 저해하는 것으로 주장되어 있으며 따라서 세포 증식 저해제이다.
WO 96/34867 에는, 하기 화학식의 6-아릴 피리도 [2,3-d] 피리미딘 7-이민, 7-온 및 7-티온
이 단백질 키나아제 저해제들이고, 세포 증식 매개 질환 치료에 유용한 것으로 개시되어 있다.
WO 98/33798 에는 세포 증식 저해제로서의 피리도 [2,3-d] 피리미딘 및 4-아미노피리미딘이 개시되어 있다. 구체적으로, 이 문헌에는, 유력한 사이클린-의존성 키나아제 (Cdks) 및 성장 매개 키나아제 저해제들인 일군의 7,8-디히드로-2-(아미노 및 티오)피리도[2,3-d]피리미딘류 및 2,4-디아미노피리미딘류가 개시되어 있다.
WO 01/64679 A1 은 하기 화학식의 1,5-이치환(disubstituted)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-D]피리미딘-2-온 화합물을 개시하고 있는 바, 이는 CSBP/P38 키나아제 매개 질환의 치료에 유용한 것으로 언급되고 있다:
.
WO 02/12237 A2 에는, 2-(4-피리딜)아미노-6-디알콕시페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 제조방법이 개시되어 있고, WO 02/12238 A2 에는 화학식 (I) 의 2-(4-피리딜)아미노-6-디알콕시페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온이 개시되어 있다.
이 화합물들은 제어되지 않은 세포 성장으로 인해 야기된 질환들을 치료하는데 유용한 것으로 주장되고 있다.
하나 이상의 유형의 고형 종양의 치료를 위한, 단백질 키나아제의 촉매적 활성 억제에 유효한 쉽게 합성되는 소분자 화합물, 특히 FGFR 및 KDR 키나아제에 대한 필요성은 상존한다. FGFR 및 KDR 에 대하여 선택적인 소분자 저해제를 제공하는 것이 바람직하다. 이는 혈관신생에 관련된 표적들에 대한 잠재적인 부수적 저해가 더 나은 효능을 제공하기 때문에 바람직하다. 한편, 독성 및 기타 바람직하지 않은 합병증이 다수의 표적들을 저해하는 것에 수반될 수 있다. 상기 소분자 억제제가 또한 유리한 생체이용률 프로필을 갖는 것이 바람직하다. 따라서, 상기 화합물 및 상기 화합물을 함유한 약학적 조성물을 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명은 KDR 및 FGFR 의 활성을 선택적으로 저해할 수 있는 신규한 디히드로피리디논 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물들은 암의 치료 또는 제어, 특히 고형 종양의 치료 또는 제어에 유용하다. 특히 본 발명은 하기 화학식 I 및 II 의 화합물에 관한 것이다:
(단, Ar 은 2-피리딜 또는 치환된 2-피리딜이 아니다).
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I 및 II 의 화합물을 치료상 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은, 화학식 I 또는 II 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 치료를 요하는 인간 환자에 투여함으로써, 고형 종양, 특히 유방, 폐, 전립선 및 결장 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 I 및 II 의 화합물의 제조에 유용한 신규한 중간체 화합물에 관한 것이다.
본원에서 사용된 하기의 용어는 다음과 같은 의미를 지닌다.
"알케닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지닌 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소, 예컨대 비닐, 2-부테닐, 및 3-메틸-2-부테닐을 나타낸다.
"알키닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 지닌 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소, 예컨대 에티닐, 및 2-부티닐을 나타낸다.
"알킬" 은 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소를 나타낸다. 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를 또한 본원에서 "저급 알킬" 로 지칭한다. 전형적인 저급 알킬기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸 및 헥실이 포함된다. 본원에서 사용되는 샘플 명칭인 C1-4 알킬은 탄소수 1 내지 4 의 알킬을 의미한다.
"알콕시" 는 산소(RO-)에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 알킬 라디칼, 예컨대 메톡시, 에톡시를 의미한다.
"아릴" 은 방향족 탄소환상(carbocyclic) 라디칼, 예컨대 6-10 원 방향족 또는 부분적 방향족 고리 시스템을 의미한다. 부분 방향족 고리 시스템은 2 개의 융합된 고리를 가진 것이고, 이때 상기 2 개의 고리 중 하나는 방향족이고, 예를 들어 테트라히드로나프틸이다. 바람직한 아릴기에는, 페닐, 나프틸, 톨릴 및 자일릴이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
"시클로알킬" 은 3 내지 8 개의 원자를 함유한 비방향족, 부분 또는 완전 포화된 시클릭 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량" 이란, 인간 종양 세포주를 포함한 종양 세포의 증식을 상당히 억제하는, 하나 이상의 화학식 I 및 II 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 양을 의미한다.
"할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 염소, 불소 또는 브롬을 의미한다.
"헤테로 원자" 는 N, O 및 S 에서 선택된 원자, 바람직하게는 N 을 의미한다. 헤테로 원자가 N 인 경우, 이는 -NH- 또는 -N-저급 알킬-로서 존재할 수 있다. 헤테로 원자가 S 인 경우, 이는 S, SO 또는 SO2 로서 존재할 수 있다.
"헤테로아릴" 은 2 개 이하의 고리를 함유한 방향족 헤테로시클릭 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴 기에는, 티에닐, 푸릴, 인돌릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸 및 테트라졸릴이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴" 은 질소, 산소 또는 황 또는 이의 조합에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 3-내지 10-원 포화 또는 부분적 불포화 비방향족 1가의 환형 라디칼을 의미한다. 바람직한 헤테로사이클의 예로는 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 및 모르폴린이 있다.
"히드록시" 는 1가 OH 기를 나타내는 접두사이다.
"IC50" 은 측정된 특이적 활성(specific measured activity)의 50% 를 억제하는 데 필요한 본 발명의 특정 화합물의 농도를 말한다. IC50 은, 특히 하기의 실시예 15 에 상술한 바와 같이 측정된다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 화학식 I 의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하며, 적절한 비독성의 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 종래의 산부가 염 또는 염기부가 염을 말한다. 샘플 산부가 염에는 무기산에서 유래된 것, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산(sulfamic acid), 인산 및 질산, 및 유기산에서 유래된 것, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등이 포함된다. 샘플 염기부가 염에는 암모늄, 포타슘, 소디움 및, 4차 암모늄 히드록시드, 예컨대 테트라메틸암모늄 히드록시드가 포함된다. 약학적 화합물(즉, 약물)을 염으로 화학적 개질시키는 기술은 화합물의 개선된 물리적, 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 얻기 위한 것으로서 약제학 분야의 화학자에게 공지되어 있다. 예를 들어, [H. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 및 1456-1457] 참조.
약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등과 같은 "약학적으로 허용가능한" 물질이란 상기 특정 화합물이 투여된 대상자에 대하여 약리학적으로 허용가능하며 실질적으로 무독성임을 의미한다.
예를 들어, 치환된 알킬, 저급 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로아릴 및 헤테로아릴에서와 같은 "치환된" 은 치환이 하나 이상의 위치에서 일어날 수 있으며, 다르게 명시하지 않는 한, 각 치환 부위의 치환기가 상술한 선택 사항으로부터 독립적으로 선택됨을 의미한다.
한가지 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[식 중,
Ar 및 Ar' 은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 단 Ar 에 있어서, 상기 헤테로아릴은 2-피리딜이 아니고 치환된 헤테로아릴은 치환된 2-피리딜이 아니고;
R1 은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
수소;
C1-10 알킬;
아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN 및 NO2 로부터 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 C1-10 알킬(이때, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬 기들은 각각 독립적으로 NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, S02NR11R12, SOR11, SO2R11, CN 및 NO2 로부터 선택되는 3 개 이하의 기로 치환될 수 있다);
아릴;
저급 알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN 및 N02 로부터 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 아릴;
헤테로아릴;
저급 알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN 및 NO2 로부터 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 헤테로아릴;
헤테로사이클;
저급 알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN 및 NO2 로부터 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 헤테로사이클;
C3-10 시클로알킬;
저급 알킬, 치환된 저급 알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN 및 NO2 로부터 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 C3-10 시클로알킬;
C2-10 알케닐;
시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클로알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN 및 NO2 로부터 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 C2-10 알케닐;
C2-10 알키닐; 및
NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN 및 NO2 로부터 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 C2-10 알키닐이고;
R8, R9 및 R10 은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R11 및 R12 는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나:
수소;
비치환된 저급 알킬; 히드록시, 알콕시 또는 NR21R22 로 치환된 저급 알킬;
비치환된 시클로알킬; 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 시클로알킬;
비치환된 헤테로사이클; 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 헤테로사이클;
또는 다르게는 NR11R12 는 원자수 3 내지 7 의 고리를 형성하고, 상기 고리에는 헤테로원자가 없거나 하나 이상의 부가 헤테로원자가 존재하고, 단 상기 헤테로원자가 N 일 경우, 상기 헤테로원자는 저급 알킬, OR13, COR14, CO2R14, CONR14R15, SO2R14 및 SO2NR14R15 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R13 은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
수소;
COR14;
CONR14R15;
비치환된 저급 알킬; 히드록시, 알콕시 또는 NR21R22 로 치환된 저급 알킬;
비치환된 시클로알킬; 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 시클로알킬;
비치환된 헤테로사이클; 및 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 헤테로사이클;
R14 및 R15 는 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나:
수소;
비치환된 저급 알킬; 히드록시, 알콕시 또는 NR21R22 로 치환된 저급 알킬;
비치환된 시클로알킬; 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 시클로알킬;
비치환된 헤테로사이클; 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 헤테로사이클;
또는, 다르게는, NR14R15 은 원자수가 3 내지 7 인 고리를 형성할 수 있고, 이때 상기 고리에는 헤테로원자가 없거나 하나 이상의 부가 헤테로원자가 존재하고, 단 상기 헤테로원자가 N 일 경우, 상기 헤테로원자는 저급 알킬, OR23, COR23, CO2R23, CONR23R24, SO2R23, SO2NR23R24 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R21 은 수소, 저급 알킬, COR23 또는 CO2R23 으로 이루어진 군에서 선택되고;
R22, R23 및 R24 는 수소 또는 저급 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나;
또는 다르게는 NR21R22 또는 NR23R24 는 독립적으로 원자수 3 내지 7 의 고리를 형성하고, 이때 상기 고리에는 헤테로원자가 없거나 또는, N, O 또는 S 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부가 헤테로원자가 존재하고, 단 상기 헤테로원자가 N 일 경우, 상기 헤테로원자는 -NH 또는 NR25 의 형태로 존재할 수 있고, 상기 헤테로원자가 S 일 경우, 이는 S(O)m (이때 m = 0, 1 또는 2) 의 형태로 존재할 수 있고;
R25 는 저급 알킬이다].
Ar 은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴에서 선택되고, 단, Ar 에 있어서, 상기 헤테로아릴은 2-피리딜이 아니고, 치환된 헤테로아릴은 치환된 2-피리딜이 아니다.
바람직하게는, Ar 은 하기에서 선택된다:
아릴,
NR11R12; OR13; SR16; 할로겐; COR14; CO2R14; CONR14R15; SO2NR14R15;SO2Rl4; CN; NO2; (CH2)n헤테로아릴; (CH2)n헤테로사이클; Cl-Cl0 알킬; C3-C10 시클로알킬; C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐에서 선택되는 2 개 이하의 기로 치환된 아릴 (이때 n 은 0, 1, 2 또는 3 이고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 알키닐 기들은 비치환이거나 또는, NR11R12; OR13; SR16; 할로겐; COR14; CO2R14; CONRl4R15; SO2NR14R15; SO2R14; CN; 및 NO2 에서 선택되는 3 개 이하의 기로 치환된다);
헤테로아릴,
및 NR11R12; OR13; SR16; 할로겐; COR14; CO2R14; CONR14R15; SO2NR14R15; SO2R14; CN; NO2; (CH2)n헤테로아릴; (CH2)n헤테로사이클; Cl-Cl0 알킬; C3-C10 시클로알킬; C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐에서 선택되는 2 개 이하의 기로 치환된 헤테로아릴 (이때, n 은 0, 1, 2 또는 3 이고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 알키닐 기들은 비치환이거나 또는, NR11R12; OR13; SR16; 할로겐; COR14; CO2R14; CONRl4R15; SO2NR14R15; SO2R14; CN; 및 NO2 에서 선택되는 3 개 이하의 기로 치환된다);
단, Ar 에 있어서, 상기 헤테로아릴은 2-피리딜이 아니고, 치환된 헤테로아릴은 치환된 2-피리딜이 아니다.
한가지 구현예에서, 본 발명은 Ar 이 치환된 헤테로아릴인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이고, 단 상기 치환된 헤테로아릴은 2- 피리딜이 아니다.
바람직한 구현예에서, Ar 은 치환된 3-피리딜이다.
추가적인 구현에에서, 본 발명은 Ar' 이 아릴 또는 치환된 아릴인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, Ar' 은 아릴 또는, 수소; 비치환된 저급 알킬; 히드록시, 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬; NR21R22; OR23; SR23; 할로겐; NO2; COR23; CO2R23; CONR23R24; SO2NR23R24; SO2R23; 및 CN 기에서 선택되는 4 개 이하의 치환기로 치환된 아릴이고; 단, Ar 이 4-피리딜 또는 치환된 4-피리딜인 경우 Ar' 은 OR23 으로 치환된 페닐이 아니다.
바람직하게는, Ar' 은 페닐 또는 치환된 페닐이다.
좀 더 바람직하게는, Ar' 은 페닐 또는, 수소; 비치환된 저급 알킬; 히드록시, 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬; NR21R22; OR23; SR23; 할로겐; NO2; COR23; CO2R23; CONR23R24; SO2NR23R24; SO2R23; 및 CN 기에서 선택되는 4 개 이하의 치환기로 치환된 페닐이고; 단, Ar 이 4-피리딜 또는 치환된 4-피리딜인 경우 Ar' 은 OR23 으로 치환된 페닐이 아니다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R1 이 아릴, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 I 의 화합물이다.
바람직한 구현예에서, R1 은 페닐이다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 R1 이 C1-10 알킬 또는, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, S02R11, CN 및 NO2 에서 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 C1-10 알킬이고, 이때, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 시클로알킬기는 각각 독립적으로 NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, S02R11, CN 및 NO2 에서 선택되는 3 개 이하의 기로 치환될 수 있고; R8, R9, R10, R11 및 R12 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인 화학식 I 의 화합물이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 II]
[식 중,
R1 은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
수소;
C1-10 알킬;
아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, S02R11, CN 및 NO2 에서 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 C1-10 알킬(이때, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 시클로알킬기는 각각 독립적으로 NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, S02R11, CN 및 NO2 에서 선택되는 3 개 이하의 기로 치환될 수 있다);
아릴;
저급 알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, S02R11, CN 및 NO2 에서 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 아릴;
헤테로아릴;
저급 알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, S02R11, CN 및 NO2 에서 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 헤테로아릴;
헤테로사이클;
저급 알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, S02R11, CN 및 NO2 에서 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 헤테로사이클;
C3-10 시클로알킬;
저급 알킬, 치환된 저급 알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, S02R11, CN 및 NO2 에서 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 C3-10 시클로알킬;
C2-10 알케닐;
시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클로알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, S02R11, CN 및 NO2 에서 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 C2-10 알케닐;
C2-10 알키닐; 및
NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, S02R11, CN 및 NO2 에서 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 C2-10 알키닐; (이때 R8, R9 및 R10 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다);
R2 및 R3 은 독립적으로 하기로 이루어진 군에서 선택되거나:
NR11R12;
OR13;
SR16;
할로겐;
COR14;
CO2R14;
CONR14R15;
SO2NR14R15;
SO2R14;
CN;
N02;
(CH2)n헤테로아릴;
(CH2)n헤테로사이클;
C1-C10 알킬;
C3-C10 시클로알킬;
C2-C10 알케닐;
C2-C10 알키닐;
(이때, n 은 0, 1, 2 또는 3 이고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 알키닐 기들은 비치환이거나 또는, NR11R12; OR13; SR16; 할로겐; COR14; CO2R14; CONR14R15; SO2NR14R15; SO2R14; CN 및 NO2 에서 선택되는 3 개 이하의 기로 치환된 것임);
또는 다르게는, R2 및 R3 은 이들이 부착되어 있는 페닐 고리에 융합된 원자수 3 내지 7 의 고리를 형성하고, 상기 고리에는 헤테로원자가 없거나 또는 하나 이상의 부가 헤테로원자가 존재하고, 단 상기 헤테로원자가 N 일 경우, 상기 헤테로원자는 저급 알킬; 히드록시, 알콕시 또는 NR11R12 로 치환된 저급 알킬; NR11R12; OR13; SR16; COR14; CO2R14; CONR14R15; SO2NR14R15; SO2R14; 및 CN 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R4, R5, R6, R7 및 R26 은 하나 이상이 수소이고, 독립적으로 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
수소;
비치환된 저급 알킬; 히드록시, 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬;
NR21R22;
OR23;
SR23;
할로겐;
NO2;
COR23;
CO2R23;
CONR23R24;
SO2NR23R24;
SO2R23; 및
CN;
R8, R9 및 R10 은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R11 및 R12 는 독립적으로 하기로 이루어진 군에서 선택되거나:
수소;
비치환된 저급 알킬; 히드록시, 알콕시 또는 NR21R22 로 치환된 저급 알킬;
비치환된 시클로알킬; 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 시클로알킬;
비치환된 헤테로사이클; 및 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 헤테로사이클;
또는 다르게는 NR11R12 는 원자수 3 내지 7 의 고리를 형성하고, 상기 고리에는 헤테로원자가 없거나 또는 하나 이상의 부가 헤테로원자가 존재하고, 단 상기 헤테로원자가 N 일 경우, 상기 헤테로원자는 저급 알킬, COR14, CO2R14, CONR14R15, SO2R14 및 SO2NR14R15 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R13 은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
수소;
COR14;
CONR14R15;
비치환된 저급 알킬; 히드록시, 알콕시 또는 NR21R22 로 치환된 저급 알킬;
비치환된 시클로알킬; 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 시클로알킬;
비치환된 헤테로사이클; 및 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 헤테로사이클;
R14 및 R15 는 독립적으로 하기로 이루어진 군에서 선택되거나:
수소;
비치환된 저급 알킬; 히드록시, 알콕시 또는 NR21R22 로 치환된 저급 알킬;
비치환된 시클로알킬; 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 시클로알킬;
비치환된 헤테로사이클; 및 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 헤테로사이클;
또는 다르게는 NR14R15 는 원자수 3 내지 7 의 고리를 형성하고, 상기 고리에는 헤테로원자가 없거나 또는 하나 이상의 부가 헤테로원자가 존재하고, 단 상기 헤테로원자가 N 일 경우, 상기 헤테로원자는 저급 알킬, COR23, CO2R23, CONR23R24, SO2R23 및 SO2NR23R24 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R16 은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
비치환된 저급 알킬; 히드록시, 알콕시 또는 NR21R22 로 치환된 저급 알킬;
비치환된 시클로알킬; 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 시클로알킬;
비치환된 헤테로사이클; 및 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 헤테로사이클;
R21 은 수소, 저급 알킬, COR23 또는 CO2R23 으로 이루어진 군에서 선택되고;
R22, R23 및 R24 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 다르게는 NR21R22 또는 NR23R24 는 독립적으로 원자수 3 내지 7 의 고리를 형성하고, 상기 고리에는 헤테로원자가 없거나 또는 N, O 및 S 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부가 헤테로원자가 존재하고, 단 상기 헤테로원자가 N 일 경우, 상기 헤테로원자는 -NH 또는 NR25 의 형태로 존재할 수 있고, 상기 헤테로원자가 S 일 경우, S(O)m (이때, m = 0, 1 또는 2) 의 형태로 존재할 수 있고;
R25 는 저급 알킬이다].
바람직한 구현예에서, 본 발명은 R6 이 OR23 인 화학식 II 의 화합물에 관한 것이다.
R4 및 R26 이 할로겐인 화학식 II 의 화합물이 또한 바람직하다.
추가적으로 바람직한 구현예에서, 본 발명은 R5 및 R7 이 OR23 인 화학식 II 의 화합물에 관한 것이다.
또한, R26 이 비치환된 저급 알킬인 화학식 II 의 화합물이 바람직하다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 R4, R5, R6 및 R26 이 수소인 화학식 II 의 화합물에 관한 것이다.
또한 R5 및 R26 이 OR23 인 화학식 II 의 화합물이 바람직하다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 R26 이 OR23 인 화학식 II 의 화합물에 관한 것이다.
추가적으로 바람직한 화학식 II 의 화합물은 R6 및 R7 이 OR23 인 것들이다.
또한, R6 이 OR23 인 화학식 II 의 화합물이 바람직하다.
하기 화합물들이 본 발명에 따른 바람직한 구현예들이다:
6-(4-메톡시-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (실시예 1f);
6-(2,6-디클로로-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (실시예 2c);
6-(3,5-디메톡시-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (실시예 3d);
8-페닐-2-페닐아미노-6-O-톨릴-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (실시예 4c);
6,8-디페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (실시예 5c);
6-(2,5-디메톡시-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (실시예 6c);
6-(2-메톡시-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (실시예 7c);
6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (실시예 8d);
8-페닐-2-페닐아미노-6-피리딘-4-일-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (실시예 9c);
8-페닐-2-페닐아미노-6-피리딘-3-일-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (실시예 10c);
6-(3,4-디메톡시-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (실시예 11c);
6-(4-메톡시-페닐)-2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-8-페닐-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (실시예 12d);
8-이소부틸-6-(4-메톡시-페닐)-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (실시예 13b); 및
8-시클로프로필메틸-6-(4-메톡시-페닐)-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (실시예 14b).
한가지 구현예에서, 본 발명은 치료상 유효량의 화학식 I 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한 약학적 조성물에 관한 것이다. 바람직한 것은 상기 화화물이 암을 가진 환자에 투여하기에 적합한 약학적 조성물이다.
또 다른 구현에에서, 본 발명은, 치료를 요하는 환자에게 상기 화합물의 치료상 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 암은, 유방, 폐, 결장 및 전립선 암이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료를 요하는 환자에게 상기 화합물의 치료상 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 제어 방법에 관한 것이다. 상기 암은, 유방, 폐, 결장 및 전립선 암이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 암의 치료 및 제어용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 유방, 폐, 결장 및 전립선 암의 치료 및 제어용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 가장 바람직하게는, 상기 암은 유방 또는 결장암이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화학식 I 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
하기 화학식의 화합물
[화학식 III]
(식 중, R 은 저급 알킬이고, Ar, Ar' 및 R1 은 본원에서 앞서 정의된 바와 같다) 을 산과 반응시켜 하기 화학식의 화합물
[화학식 I]
(식 중, Ar, Ar' 및 R1 은 본원에서 앞서 정의된 바와 같다) 을 수득하는 단계, 및
원할 경우, 상기 화학식 I 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 변환시키는 단계.
본 발명은 또한 화학식 I 및 II 의 화합물의 합성에 유용한 하기 신규한 중간체들에 관한 것이다:
3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 1d);
3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 1e);
2-(2,6-디클로로-페닐)-3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 2a);
3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 2b);
3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(3,5-디메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 3b);
3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(3,5-디메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 3c);
3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-0-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 4a);
3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-0-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 4b);
3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 5a);
3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 5b);
3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(2,5-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 6a);
3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(2,5-디메톡시-페닐 프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 6b);
3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(2-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 7a);
3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(2-메톡시-페닐) 프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 7b);
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 8b);
3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 8c);
3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-피리딘-4-일-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 9a);
3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-피리딘-4-일-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 9b);
3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-피리딘-3-일-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 10a);
3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-피리딘-3-일-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 1Ob);
3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 11a);
3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 11b);
3-(4-클로로-2-페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 12a);
3-(2-클로로-4-페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 12b);
3-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-4-페닐아미노-피리미딘-5-일]-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 12c);
3-(2-페닐아미노-4-이소부틸아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 13a); 및
3-(2-페닐아미노-4-시클로프로필메틸아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 14a).
본 발명의 화합물들은 임의의 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 이 화합물들을 합성하는 적당한 방법은 하기 실시예들에 제시되어 있다. 통상, 화학식 I 의 화합물들은 하기 기술된 합성 경로에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1
반응식 2
대안적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스테르 하나 이상을 함유한 약학적 조성물에 관한 것이다.
이들 약학적 조성물들은, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 드라제(dragee), 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀션 또는 현탁액의 형태로, 경구적으로 투여될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어, 좌약의 형태로 직장으로, 또는 예를 들어 주사 용액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.
화학식 I 및 II 의 화합물, 및/또는 이의 염을 함유한 본 발명의 약학적 조성물은 당업계에 공지된 방식으로, 예컨대 통상적인 혼합법, 캡슐화법, 용해법, 과립화법, 에멀션화법, 포괄법 (entrapping), 드라제-제조법, 또는 동결건조법으로 제조할 수 있다. 이들 약학적 조제물들은 치료상 불활성이거나 무기 또는 유기 담체들과 함께 제형화될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염을, 정제, 피복된 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체로는, 식물성유, 왁스 및 지방이 있다. 상기 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 일반적으로 어떠한 담체도 필요하지 않다. 용액 및 시럽 제조용으로 적당한 담체는 물, 폴리올, 자당, 전화당 (invert sugar) 및 글루코스이다. 주사용으로 적당한 담체는 물, 알콜, 폴리올, 글리세린, 식물성유, 인지질 및 계면활성제이다. 좌약용으로 적당한 담체는 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반액체 폴리올이다.
상기 약학적 조제물들은 또한 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀션화제, 감미제, 착색제, 향신제, 삼투압을 다양화시키는 염, 완충제, 피복제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 이들은 또한, 화학식 I 및 II 의 화합물 외의 부가 활성 성분을 포함한, 다른 치료상으로 가치있는 물질들을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한, 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 염의 유효량을 치료를 요하는 인간 환자에 투여함으로써 암, 특히 유방, 결장, 폐 및 전립선 암을 치료하기 위한, 화학식 I 및 II 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 언급한 바와 같이, 화학식 I 및 II 의 화합물을 포함하여 본 발명의 화합물들은 세포증식장애, 특히 종양학적 장애의 치료 또는 제어에 유용하다. 이들 화합물들 및 이 화합물들을 포함한 제형물은, 예를 들어, 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양 등의 고형 종양의 치료 또는 제어에 특히 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I 및 II 의 화합물 및/또는 이의 염의 유효량을 치료를 요하는 인간 환자에 투여함으로써 이러한 고형 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화합물의 치료상 유효량은 질병을 예방하거나, 질병의 증상을 완화 또는 개선하거나 상기 치료되는 대상의 생존을 연장시키는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료상 유효량의 결정은 당업계의 기술내에 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료상 유효량 또는 투여량은 다양한 제한범위내에서 다양할 수 있고, 당업계에 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 이러한 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료되는 질병, 및 치료되는 환자를 포함하여, 각 특정 경우에 개별적인 필요에 맞게 조절될 것이다. 일반적으로, 체중이 약 70 ㎏ 인 성인에 대한 경구 또는 비경구 투여의 경우, 일일 투여량이 약 10 ㎎ 내지 약 10,000 ㎎, 바람직하게는 약 200 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎ 인 것이 적당할 것이나, 상기 상한선은 지시되는 경우 초과될 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여로 또는 분할 투여로 또는 비경구 투여로 투여될 수 있으며, 이는 연속 주입으로 제공될 수 있다.
실시예
하기 실시예들은 본 발명의 화합물 및 제형물을 합성하는 바람직한 방법을 설명한다.
실시예 1a
5-(히드록시메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온
물리적 교반기, 온도계, 응축기 (condenser) 및 질소-유입 버블러 (bubbler) 가 장치된 2 ℓ의 3 목 (three-necked) 플라스크에 수 (1.445 ℓ) 중의 우라실 (185.0 g, 1650 mmol) (Aldrich), 파라포름알데히드 (61.50 g, 포름알데히드로서 2050 mmol) (Aldrich) 및 수산화칼륨 용액 (86.9 %, 59.95 g, 928.5 mmol) (Aldrich) 을 채웠다. 상기 혼합물을 68 시간동안 50-52 ℃ 에서 교반하였다. TLC 분석으로 반응 완결을 확인하였다. 60 ℃/14 mmHg 에서 약 500 ㎖ 부피로 농축한 후, 잔류물을 아세톤 (500 ㎖) 으로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 아세톤으로 세척한 후, 흡입 (suction) 으로 건조시키고, 50 ℃/25 mmHg 에서 건조시켜 조제(粗製) 5-(히드록시메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (250 g) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수합된 모액 (mother liquor) 및 세척물을 약 100 ㎖ 의 부피로 농축하고, 물 (100 ㎖) 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (27.52 g, 396.0 mmol, Aldrich) 을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 아세톤으로 세척한 후, 및 흡입으로 건조시켜 두번째 수확물의 조제(粗製) 5-(히드록시메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (34 g) 을 백색 고체로서 수득하였다. 두 분획을 수합하고 (244 g, 4% 중량 초과) 및 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 1b
2,4-디클로로-5-(클로로메틸)피리미딘
주의: 이 화합물은 매우 가성 (caustic) 이다.
물리적 교반기, 부가 깔때기, 온도계 및 질소-유입 버블러 (bubbler) 가 장치된 1 ℓ의 3 목 (three-necked) 플라스크에 (상기 실시예 1a 로부터의) 조제(粗製) 5-(히드록시메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (50.25 g, 약 340 mmol), 옥시염화 인 (phosphorous oxychloride) (164.8 ㎖, 1768 mmol) (Aldrich) 및 톨루엔 (100 ㎖) 을 채웠다. 수조 (물 bath) 를 사용하여 상기 혼합물의 온도를 70 ℃ 이하로 유지하면서 이 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (184.7 ㎖, 1060 mmol) (Aldrich) 을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완료 후, 상기 냉각조를 제거하고, 혼합물을 1 시간동안 환류 (113-116 ℃) 로 가열하였다. 상기 톨루엔 중 일부 (약 35 ㎖) 를 증류로 제거하여 상기 반응 혼합물의 온도를 120 ℃ 로 승온시키고, 상기 혼합물을 5 시간동안 120-123 ℃ 에서 교반하였다. TLC 분석으로 반응 완결을 확인하였다. 상기 혼합물을 하룻밤동안 실온으로 냉각되게 한 후, 혼합물을, 얼음-수조를 사용하여 온도를 17 ℃ 내지 21 ℃ 로 유지하면서, 물 (200 ㎖) 및 이소프로필 아세테이트 (150 ㎖) 의 교반된 이상성 (이상성) 혼합물에 67 분간에 걸쳐 조심스럽게 첨가하였다. 경우에 따라 얼음-물 냉각하면서, 18-21 ℃ 에서 80 분 동안 교반한 후, 혼합물을 톨루엔 (4 x 150 ㎖) 으로 추출하였다. 수합된 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 여과한 후, 감압하에서 농축하여 건조시켜, 극성 불순물을 함유한 조제(粗製) 2,4-디클로로-5-(클로로메틸)-피리미딘을 백색 고체로서 수득하였다. (수율 56.1 g, 우라실로부터 83.6 % 수율).
조제(粗製) 2,4-디클로로-5-(클로로메틸)피리미딘 (70.39 g) 을 디클로로메탄 (80 ㎖) 에 용해시키고, 생성된 용액을 TLC 등급 실리카 겔 패드 (100 g) 를 통해 여과시켰다. 그 후 상기 실리카 겔을 디클로로메탄:헥산 (1 ℓ, 7:3) 으로 세척하고, 수합된 여과액 및 세척물을 감압하에서 농축 및 건조시켜 2,4-디클로로-5-(클로로메틸)피리미딘을 백색 고체로서 수득하였다. (수율 58.77 g, 83.5% 회수, 우라실로부터 전체 수율 69.8%).
실시예 1c
2,4-디클로로-5-(요오도메틸)피리미딘
자력 (magnetic) 교반기, 응축기 및 질소-유입 버블러가 장치된 500-㎖ 의, 둥근바닥 플라스크에 요오드화 나트륨 (38.5 g, 256.9 mmol) (Aldrich) 및 아세톤 (300 ㎖) 을 채웠다. 맑은 용액을 수득한 후, (상기 실시예 1b 로부터의) 2,4-디클로로-5-(클로로메틸)피리미딘 (50.0 g, 253.2 mmol) 을 일부분으로 첨가하였다. 실온에서 20 분간 교반한 후, 혼합물을 15 분간 가열하여 환류액이 되도록 하였다. NMR 분석 결과 전환율이 98% 인 것으로 나타났다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 침전물 (염화나트륨) 을 중간-소결된 유리 깔때기로 여과하여 제거하고, 아세톤으로 세척하였다. 수합된 여과액 및 세척물을 약 75 g 의 중량으로 농축하였다. 생성된 아세톤 중의 2,4-디클로로-5-(요오도메틸)피리미딘 농축 용액을 톨루엔 (20 ㎖) 으로 희석하였다. 잔류 아세톤을 제거하기 위하여 약 85 g 중량으로 농축시킨 후, 이 톨루엔 중의 2,4-디클로로-5-(요오도메틸)피리미딘 농축 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 1d
3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
건성 (dry) 테트라히드로푸란 중의 N-이소프로필시클로헥실아민 (720 ㎎, 5.0 mmol) (Aldrich) 용액 (10 ㎖) 에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 2.0 ㎖, 5.0 mmol) (Aldrich) 을 -78 ℃ 에서 아르곤 하에서 첨가하였다. 30 분 후, 주사기를 통한 주입으로 테트라히드로푸란 중의 4-메톡시페닐아세트산 메틸 에스테르 (900 ㎎, 5.0 mmol) (Aldrich) 용액 (3 ㎖) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 추가로 30 분간 더 교반하였다. 이 반응 혼합물에 (상기 실시예 1c 로부터의) 테트라히드로푸란 중의 2,4-디클로로-5-요오도메틸-피리미딘 (722.5 ㎎, 2.5 mmol) 용액 (3 ㎖) 을 -78 ℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반한 후, 서서히 -30 ℃ 로 데워지게 하여, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액 (50 ㎖), 물 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖) 로 이어서 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다. (수율 620 ㎎, 72.7 %).
실시예 1e
3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
(상기 실시예 1d 로부터의) 3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.54 g, 1.58 mmol) 및 아닐린 (0.67 g, 7.11 mmol) (Aldrich) 혼합물을 110 ℃ 에서 30 분간 가열하였다. 반응 혼합물을 헥산 (50 ㎖ x 3) 으로 세척하고, 매회 후 상청액을 따라내었다. 그 후 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 에 용해시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액 (30 ㎖), 물 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖) 로 이어서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하였다. 상기 조제(粗製) 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔) 로 정제하여 3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 백색 비정질 고체로서 수득하였다. (수율 0.49 g, 68.1 %).
실시예 1f
6-(4-메톡시-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
빙초산 중의 (상기 실시예 1e 로부터의) 3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (227.3 ㎎, 0.5 mmol) 용액 (15 ㎖) 에 진한 황산 (0.2 ㎖) 을 일부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 희석하고, 2 N 수산화나트륨 수용액으로 정지시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축시켜 조제(粗製) 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 6-(4-메톡시-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 갈색 결정질 고체로서 수득하였다. (수율 174.2 ㎎, 82.4%).
C26H22N402 [(M+H)+] 에 대한 HRMS m/z 계산치: 423.1816. 실측치: 423.1817.
실시예 2a
2-(2,6-디클로로-페닐)-3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르
건성 테트라히드로푸란 중의 N-이소프로필시클로헥실아민 (1.44 g, 10.0 mmol) (Aldrich) 용액 (20 ㎖) 에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 4.0 ㎖, 10.0 mmol) (Aldrich) 을 -78 ℃ 에서 아르곤 하에서 첨가하였다. 30 분 후, 테트라히드로푸란 중의 2,6-디클로로-페닐아세트산 메틸 에스테르 (2.19 g, 10.0 mmol) (TCI-US) 용액 (5 ㎖) 을 주사기를 통한 주입으로 첨가하고 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 추가로 30 분간 더 교반하였다. 이 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 중의 (상기 실시예 1c 로부터의) 2,4-디클로로-5-요오도메틸-피리미딘 (1.45 g, 5.0 mmol) 용액 (5 ㎖) 을 -78 ℃ 에서 첨가하고 반응 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반한 후, -30 ℃ 까지 서서히 데워지게 한 후, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액 (100 ㎖), 물 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2,6-디클로로-페닐)-3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. (수율 1.57 g, 82.6 %).
실시예 2b
3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
(상기 실시예 2a 로부터의) 2-(2,6-디클로로-페닐)-3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.20 g, 0.53 mmol) 및 아닐린 (2.0 ㎖) (Aldrich) 혼합물을 110 ℃ 에서 2 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 헥산 (50 ㎖ x 3) 으로 세척하고, 매회 후 상청액을 따라내었다. 그 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 에 용해시키고, 포화 염화암모늄 수용액 (30 ㎖), 물 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖) 로 차례로 세척시킨 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하여 조제(粗製) 3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 갈색 카라멜로서 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. (수율 0.18 g, 69.3 %).
실시예 2c
6-(2,6-디클로로-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
빙초산 중의 (상기 실시예 2b 로부터의) 3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.18 g, 0.36 mmol) 용액 (2 ㎖) 에 진한 황산 (0.1 ㎖) 을 일부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 135 ℃ 에서 하룻밤 가열한 후, 145 ℃ 에서 4 시간 더 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 희석하고, 2 N 수산화나트륨 수용액으로 정지시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하여 조제(粗製) 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 6-(2,6-디클로로-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 회색 고체로서 수득하였다. (수율 61.2 ㎎, 36.3%).
C25H18Cl2N4O (M+) 에 대한 HRMS m/z 계산치: 461.0931. 실측치: 461.0934.
실시예 3a
3,5-디메톡시페닐아세트산 메틸 에스테르
메탄올 중의 3,5-디메톡시페닐아세트산 (1.99 g, 10.0 mmol) (Transworld) 용액 (20 ㎖) 에 진한 황산 (1.0 ㎖) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류로 24 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축하였다. 그 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 물 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하여 조제(粗製) 3,5-디메톡시페닐아세트산 메틸 에스테르를 검정색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (수율 2.05 g, 97.6%).
실시예 3b
3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(3,5-디메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
건성 테트라히드로푸란 중의 N-이소프로필시클로헥실아민 (1.44 g, 10.0 mmol) (Aldrich) 용액 (20 ㎖) 에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 4.0 ㎖, 1O.O mmol) (Aldrich) 을 -78 ℃ 에서 아르곤 하에서 첨가하였다. 30 분 후, 테트라히드로푸란 중의 (상기 실시예 3a 로부터의) 3,5-디메톡시-페닐-아세트산 메틸 에스테르 (2.05 g, 9.76 mmol) 용액 (5 ㎖) 을 주사기를 통한 주입으로 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 추가로 30 분간 더 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 테트라히드로푸란 중의 (상기 실시예 1c 로부터의) 2,4-디클로로-5-요오도메틸-피리미딘 (1.45 g, 5.0 mmol) 용액 (5 ㎖) 을 -78 ℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반한 후, 서서히 -30 ℃ 까지 데워지게 한 후, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액 (100 ㎖), 물 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(3,5-디메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. (수율 1.45 g, 78.0 %).
실시예 3c
3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(3,5-디메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
(상기 실시예 3b 로부터의) 3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(3,5-디메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (186 ㎎, 0.50 mmol) 및 아닐린 (2.0 ㎖) (Aldrich) 혼합물을 110 ℃ 에서 2 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 헥산 (50 ㎖ x 3) 으로 세척하고, 매회 후 상청액을 따라내었다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 에 용해시키고, 포화 염화암모늄 수용액 (30 ㎖), 물 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하여 조제(粗製) 3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(3,5-디메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 순백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (수율 241.5 ㎎, 99. 7 %).
실시예 3d
6-(3,5-디메톡시-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
빙초산 중의 (상기 실시예 3c 로부터의) 3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(3,5-디메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.11 ㎎, 0.23 mmol) 용액 (2 ㎖) 에 진한 황산 (0.1 ㎖) 을 일부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 하룻밤 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 희석하고, 2 N 수산화나트륨 수용액으로 정지시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하여 조제(粗製) 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 6-(3,5-디메톡시-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 담갈색 고체로서 수득하였다. (수율 73.3 ㎎, 71.4%).
C27H24N403 [(M+H)+] 에 대한 HRMS m/z 계산치: 453.1921. 실측치: 453.1926.
실시예 4a
3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-O-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르
건성 테트라히드로푸란 중의 N-이소프로필시클로헥실아민 (1.44 g, 10.0 mmol) (Aldrich) 용액 (20 ㎖) 에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 4.0 ㎖, 10.0 mmol) (Aldrich) 을 -78 ℃ 에서 아르곤 하에서 첨가하였다. 30 분 후, 테트라히드로푸란 중의 O-톨릴-아세트산 메틸 에스테르 (1.64 g, 10.0 mmol) (Lancaster) 용액 (5 ㎖) 을 주사기를 통한 주입으로 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 추가로 30 분간 더 교반하였다. 이 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 중의 (상기 실시예 1c 로부터의) 2,4-디클로로-5-요오도메틸-피리미딘 (1.45 g, 5.0 mmol) 용액 (5 ㎖) 을 -78 ℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반한 후, -30 ℃ 까지 서서히 데워지게 하고, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액 (100 ㎖), 물 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-O-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. (수율 1.25 g, 77.2 %).
실시예 4b
3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-0-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르
(상기 실시예 4a 로부터의) 3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-O-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르 (0.28 g, 0. 86 mmol) 및 아닐린 (2.0 ㎖) (Aldrich) 혼합물을 120 ℃ 에서 1 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 헥산 (50 ㎖ x 3) 으로 세척하고, 매회 후 상청액을 따라내었다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 조제(粗製) 3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-O-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (수율 412 ㎎).
실시예 4c
8-페닐-2-페닐아미노-6-O-톨릴-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
빙초산 중의 (상기 실시예 4b 로부터의) 3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-O-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르 (170 ㎎, 0.39 mmol) 용액 (3 ㎖) 에 진한 황산 (0.2 ㎖) 을 일부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃ 에서 하룻밤 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 희석하고, 2 N 수산화나트륨 수용액으로 중지시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하여 조제(粗製) 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 8-페닐-2-페닐아미노-6-O-톨릴-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 백색 고체로서 수득하였다. (수율 122.6 ㎎, 77.7%).
C26H22N40 [(M+H)+] 에 대한 HRMS m/z 계산치: 407.1867. 실측치: 407.1866.
실시예 5a
3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-페닐-프로피온산 메틸 에스테르
건성 테트라히드로푸란 중의 N-이소프로필시클로헥실아민 (1.44 g, 10.0 mmol) (Aldrich) 용액 (20 ㎖) 에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 4.0 ㎖,10.Ommol) (Aldrich) 을 -78 ℃ 에서 아르곤 하에서 첨가하였다. 30 분 후, 테트라히드로푸란 중의 페닐아세트산 메틸 에스테르 (1.50 g, 10.0 mmol) (Aldrich) 용액 (5 ㎖) 을 주사기를 통한 주입으로 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 추가로 30 분간 더 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 중의 (상기 실시예 1c 로부터의) 2,4-디클로로-5-요오도메틸-피리미딘 (1.45 g, 5.0 mmol) 용액 (5 ㎖) 을 -78 ℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반한 후, -30 ℃ 까지 서서히 데워지게 하고, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액 (100 ㎖), 물 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-페닐-프로피온산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. (수율 1.00 g, 64.5 %).
실시예 5b
3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-페닐-프로피온산 메틸 에스테르
(상기 실시예 5a 로부터의) 3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (0.31 g, 1.0 mmol) 및 아닐린 (3.0 ㎖) (Aldrich) 혼합물을 120 ℃ 에서 1 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 헥산 (50 ㎖ x 3) 으로 세척하고, 매회 후 상청액을 따라내었다. 그 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 에 용해시키고, 포화 염화암모늄 수용액 (30 ㎖), 물 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하였다. 조제(粗製) 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔) 로 정제하여 3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-페닐-프로피온산 메틸 에스테르를 백색 비정질 고체로서 수득하였다. (수율 0.35 g, 82.3 %).
실시예 5c
6,8-디페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
(상기 실시예 5b 로부터의) 3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (100 ㎎, 0.24 mmol) 용액에 빙초산 중의 5 % 진한 황산 (3 ㎖) 을 일부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 하룻밤 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 희석하고, 2 N 수산화나트륨 수용액으로 중지시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하여 조제(粗製) 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 6,8-디페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 담갈색 고체로서 수득하였다. (수율 61.2 ㎎, 66.2 %). C25H20N4O [(M+H)+] 에 대한 HRMS m/z 계산치: 393.1710. 실측치: 393.1714.
실시예 6a
3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(2,5-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
건성 테트라히드로푸란 중의 N-이소프로필시클로헥실아민 (1.44 g, 10.0 mmol) (Aldrich) 용액 (20 ㎖) 에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 4.0 ㎖,10.Ommol) (Aldrich) 을 -78 ℃ 에서 아르곤 하에서 첨가하였다. 30 분 후, 테트라히드로푸란 중의 2,5-디메톡시페닐아세트산 에틸 에스테르 (2.24 g, 10.0 mmol) (Aldrich) 용액 (5 ㎖) 을 주사기를 통한 주입으로 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 추가로 30 분간 더 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 테트라히드로푸란 중의 (상기 실시예 1c 로부터의) 2,4-디클로로-5-요오도메틸-피리미딘 (1.45 g, 5.0 mmol) 용액 (5 ㎖) 을 -78 ℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반한 후, -30 ℃ 까지 서서히 데워지게 하고, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액 (100 ㎖), 물 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(2,5-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. (수율 1.00 g, 51.9 %).
실시예 6b
3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(2,5-디메톡시-페닐 프로피온산 에틸 에스테르
(상기 실시예 6a 로부터의) 3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(2,5-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (0.36 g, 0.94 mmol) 및 아닐린 (2.0 ㎖) (Aldrich) 혼합물을 120 ℃ 에서 2 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 헥산 (50 ㎖ x 3) 으로 세척하고, 매회 후 상청액을 따라내었다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 에 용해시키고, 포화 염화암모늄 수용액 (30 ㎖), 물 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하였다. 조제(粗製) 생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로 저작(trituration)하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(2,5-디메톡시-페닐 프로피온산 에틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (수율 437.6 ㎎, 93.9%).
실시예 6c
6-(2,5-디메톡시-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
(상기 실시예 6b 로부터의) 3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(2,5-디메톡시-페닐 프로피온산 에틸 에스테르 (100 ㎎, 0.20 mmol) 용액에, 빙초산 중의 5 % 진한 황산 (2 ㎖) 을 일부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃ 에서 2.5 시간동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 희석하고, 2 N 수산화나트륨 수용액으로 중지시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하여 조제(粗製) 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 6-(2,5-디메톡시-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 순백색 고체로서 수득하였다. (수율 75.6 ㎎, 83.5 %).
C27H24N403 [(M+H)+] 에 대한 HRMS m/z 계산치: 453.1921. 실측치: 453.1925.
실시예 7a
3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(2-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
건성 테트라히드로푸란 중의 N-이소프로필시클로헥실아민 (1.44 g, 10.0 mmol) (Aldrich) 용액 (20 ㎖) 에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 4.0 ㎖, 10.O mmol) (Aldrich) 을 -78 ℃ 에서 아르곤 하에서 첨가하였다. 30 분 후, 테트라히드로푸란 중의 2-메톡시페닐아세트산 메틸 에스테르 (1.8 g, 10.0 mmol) (TCI-US) 용액 (5 ㎖) 을 주사기를 통한 주입으로 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 추가로 30 분간 더 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 테트라히드로푸란 중의 (상기 실시예 1c 로부터의) 2,4-디클로로-5-요오도메틸-피리미딘 (1.45 g, 5.0 mmol) 용액 (5 ㎖) 을 -78 ℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반한 후, -30 ℃ 까지 서서히 데워지게 하고, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액 (100 ㎖), 물 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(2-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다. (수율 1.40 g, 82.3 %).
실시예 7b
3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(2-메톡시-페닐) 프로피온산 에틸 에스테르
(상기 실시예 7a 로부터의) 3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(2-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.34 g, 1.0 mmol) 및 아닐린 (2.0 ㎖) (Aldrich) 혼합물을 120 ℃ 에서 1 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 헥산 (50 ㎖ x 3) 으로 세척하고, 매회 후 상청액을 따라내었다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 에 용해시키고, 포화 염화암모늄 수용액 (30 ㎖), 물 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하였다. 조제(粗製) 생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로 저작하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(2-메톡시-페닐) 프로피온산 메틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (수율 340.0 ㎎, 74.9 %).
실시예 7c
6-(2-메톡시-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
(상기 실시예 7b 로부터의) 3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(2-디메톡시-페닐 프로피온산 메틸 에스테르(181. 8 ㎎, 0.40 mmol) 용액에, 빙초산 중의 5 % 진한 황산 (3 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃ 에서 3 시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 2 N 수산화나트륨 수용액으로 중지시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하여 조제(粗製) 생성물을 수득하였다. 상기 조제(粗製) 생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 6-(2-메톡시-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 순백색 고체로서 수득하였다. (수율 119.4 ㎎, 67.2 %).
C26H22N402 (M+) 에 대한 HRMS m/z 계산치: 422.1743. 실측치: 422.1747.
실시예 8a
3,5-비스-트리플루오로메틸페닐아세트산 메틸 에스테르
메탄올 중의 3,5-비스-트리플루오로메틸페닐아세트산 (3.0 g, 11.03 mmol) (Aldrich) 용액 (20 ㎖) 에 진한 황산 (1.0 ㎖) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류로 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축하였다. 그 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 물 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하였다. 조제(粗製) 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3,5-비스-트리플루오로메틸페닐아세트산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. (수율 2.27 g, 72.1 %).
실시예 8b
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르
건성 테트라히드로푸란 중의 N-이소프로필시클로헥실아민 (1.44 g, 10.0 mmol) (Aldrich) 용액 (20 ㎖) 에, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 4.0 ㎖, 1O.O mmol) (Aldrich) 을 -78 ℃ 에서 아르곤 하에서 첨가하였다. 10 분 후, 테트라히드로푸란 중의 (상기 실시예 8a 로부터의) 3,5-비스-트리플루오로메틸페닐아세트산 메틸 에스테르 (2.20 g, 7.7 mmol) 용액 (5 ㎖) 을 주사기를 통한 주입으로 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 10 분간 더 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 테트라히드로푸란 중의 (상기 실시예 1c 로부터의) 2,4-디클로로-5-요오도메틸-피리미딘 (1.45 g, 5.0 mmol) 용액 (5 ㎖) 을 -78 ℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 2 시간동안 교반한 후, -20 ℃ 까지 서서히 데워지게 하고, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액 (100 ㎖), 물 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. (수율 1.71 g, 76.5 %).
실시예 8c
3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
(상기 실시예 8b 로부터의) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.35 g, 0.78 mmol) 및 아닐린 (2.0 ㎖) (Aldrich) 혼합물을 120 ℃ 에서 1 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 헥산 (50 ㎖ x 3) 으로 세척하고, 매회 후 상청액을 따라내었다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 에 용해시키고, 포화 염화암모늄 수용액 (30 ㎖), 물 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하였다. 그 후, 조제(粗製) 생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로 저작하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 조제(粗製) 3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 순백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (수율 0.47 g).
실시예 8d
6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
(상기 실시예 8c 로부터의) 3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.20 g, 0.36 mmol) 용액에, 빙초산 중의 5 % 진한 황산 (3 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 3 시간동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 2 N 수산화나트륨 수용액으로 중지시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하여 조제(粗製) 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 순백색 고체로서 수득하였다. (수율 130.3 ㎎, 70.5 %).
C27H18F6N4O [(M+H)+] 에 대한 HRMS m/z 계산치: 529.1458. 실측치: 529.1464.
실시예 9a
3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-피리딘-4-일-프로피온산 에틸 에스테르
건성 테트라히드로푸란 중의 N-이소프로필시클로헥실아민 (720 ㎎, 5.0 mmol) (Aldrich) 용액 (10 ㎖) 에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 2.0 ㎖, 5.0 mmol) (Aldrich) 을 -78 ℃ 에서 아르곤 하에서 첨가하였다. 30 분 후, 테트라히드로푸란 중의 4-피리딜아세트산 에틸 에스테르 (826 ㎎, 5.0 mmol) (Lancaster) 용액 (3 ㎖) 을 주사기를 통한 주입으로 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 추가로 30 분간 더 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 테트라히드로푸란 중의 (상기 실시예 1c 로부터의) 2,4-디클로로-5-요오도메틸-피리미딘 (722.5 ㎎, 2.5 mmol) 용액 (3 ㎖) 을 -78 ℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반한 후, -30 ℃ 까지 서서히 데워지게 하고, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액 (50 ㎖), 물 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하여 조제(粗製) 3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-피리딘-4-일-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (수율. 43g, 83.6%).
실시예 9b
3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-피리딘-4-일-프로피온산 에틸 에스테르
(상기 실시예 9a 로부터의) 3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-피리딘-4-일-프로피온산 에틸 에스테르 (0.68 g, 2.0 mmol) 및 아닐린 (3.0 ㎖) (Aldrich) 혼합물을 120 ℃ 에서 2 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 헥산 (50 ㎖ x 3) 으로 세척하고, 매회 후 상청액을 따라내었다. 그 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 에 용해시키고, 포화 염화암모늄 수용액 (30 ㎖), 물 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하였다. 조제(粗製) 생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로 저작하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-피리딘-4-일-프로피온산 에틸 에스테르를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (수율 0.54 g, 83.1 %).
실시예 9c
8-페닐-2-페닐아미노-6-피리딘-4-일-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
(상기 실시예 9b 로부터의) 3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-피리딘-4-일-프로피온산 에틸 에스테르 (200 ㎎, 0.46 mmol) 용액에, 빙초산 중의 5 % 진한 황산 (3 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 2 N 수산화나트륨 수용액으로 중지시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하여 조제(粗製) 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 8-페닐-2-페닐아미노-6-피리딘-4-일-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 황색 고체로서 수득하였다. (수율 140 ㎎, 78.2 %).
C24H19N5O [(M+H)+] 에 대한 HRMS m/z 계산치: 394.1663. 실측치: 394.1662.
실시예 10a
3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-피리딘-3-일-프로피온산 에틸 에스테르
건성 테트라히드로푸란 중의 N-이소프로필시클로헥실아민 (1.44 g, 10.0 mmol) (Aldrich) 용액 (20 ㎖) 에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 4.0 ㎖, 1O.O mmol) (Aldrich) 을 -78 ℃ 에서 아르곤 하에서 첨가하였다. 10 분 후, 테트라히드로푸란 중의 2-피리딘-3-일-아세트산 에틸 에스테르 (1.65 g, 10.0 mmol)(Acros) 용액 (5 ㎖) 을 주사기를 통한 주입으로 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 10 분간 더 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 테트라히드로푸란 중의 (상기 실시예 1c 로부터의) 2,4-디클로로-5-요오도메틸-피리미딘 (1.45 g, 5.0 mmol) 용액 (5 ㎖) 을 -78 ℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 2 시간동안 교반한 후, -20 ℃ 까지 서서히 데워지게 하고, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액 (100 ㎖), 물 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-피리딘-3-일-프로피온산 에틸 에스테르를 갈색 오일로서 수득하였다. (수율 1.10 g, 68.0 %).
실시예 10b
3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-피리딘-3-일-프로피온산 에틸 에스테르
(상기 실시예 10a 로부터의) 3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-피리딘-3-일-프로피온산 에틸 에스테르 (326 ㎎, 1.0 mmol) 및 아닐린 (2.0 ㎖) (Aldrich) 혼합물을 120 ℃ 에서 1 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 헥산 (50 ㎖ x 3) 으로 세척하고, 매회 후 상청액을 따라내었다. 그 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 에 용해시키고, 포화 염화암모늄 수용액 (30 ㎖), 물 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하였다. 조제(粗製) 생성물을 예비 박층 크로마토그래피 (thin layer chromatography) 로 정제하여 3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-피리딘-3-일-프로피온산 에틸 에스테르를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (수율 60 ㎎, 13.7 %).
실시예 10c
8-페닐-2-페닐아미노-6-피리딘-3-일-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
(상기 실시예 10b 로부터의) 3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-피리딘-3-일-프로피온산 에틸 에스테르 (60 ㎎, 0.36 mmol) 용액에, 빙초산 중의 5 % 진한 황산 (3 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 3 시간동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 2 N 수산화나트륨 수용액으로 중지시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하여 조제(粗製) 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 8-페닐-2-페닐아미노-6-피리딘-3-일-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 백색 고체로서 수득하였다. (수율 37.3 ㎎, 69.3 %).
C24H19N50 (M+) 에 대한 HRMS m/z 계산치: 393.1590. 실측치: 393.1586.
실시예 11a
3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
건성 테트라히드로푸란 중의 N-이소프로필시클로헥실아민 (720 ㎎, 5.0 mmol) (Aldrich) 용액 (10 ㎖) 에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 2.0 ㎖, 5.0 mmol) (Aldrich) 을 -78 ℃ 에서 아르곤 하에서 첨가하였다. 30 분 후, 테트라히드로푸란 중의 3,4-디메톡시페닐아세트산 에틸 에스테르 (1.12 g, 5.0 mmol) (Lancaster) 용액 (3 ㎖) 을 주사기를 통한 주입으로 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 추가로 30 분간 더 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 중의 (상기 실시예 1c 로부터의) 2,4-디클로로-5-요오도메틸-피리미딘 (722.5 ㎎, 2.5 mmol) 용액 (3 ㎖) 을 -78 ℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반한 후, -30 ℃ 까지 서서히 데워지게 하고, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액 (50 ㎖), 물 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하였다. 그 후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율 440 ㎎, 46.0 %).
실시예 11b
3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
(상기 실시예1 la 로부터의) 3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (440 ㎎,1.1 mmol) 및 아닐린 (2.0 ㎖) (Aldrich) 혼합물을 110 ℃ 에서 2 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 헥산 (50 ㎖ x 3) 으로 세척하고, 매회 후 상청액을 따라내었다. 그 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 에 용해시키고, 포화 염화암모늄 수용액 (30 ㎖), 물 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하였다. 그 후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조제(粗製) 3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 순백색 고체로서 수득하였다. (수율 470 ㎎, 86 %).
실시예 11c
6-(3,4-디메톡시-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
빙초산 중의 (상기 실시예 11b 로부터의) 3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (470 ㎎, 0.94 mmol) 용액 (3 ㎖) 에, 진한 황산 (0.1 ㎖) 을 일부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 희석하고, 2 N 수산화나트륨 수용액으로 중지시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하여 조제(粗製) 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 6-(3,4-디메톡시-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 담갈색 고체로서 수득하였다. (수율 335 ㎎, 78.8 %).
C27H24N403 (M+) 에 대한 HRMS m/z 계산치: 452.1848. 실측치: 452.1844.
실시예 12a
3-(4-클로로-2-페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
n-부탄올 중의 (상기 실시예 1d 로부터의) 3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (341 ㎎, 1.0 mmol) 용액 (10 ㎖) 에 아닐린 (200 ㎎, 2.15 mmol) (Aldrich) 을 첨가한 후, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (258 ㎎, 2.0 mmol) (Aldrich) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 12 시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액 (30 ㎖), 물 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하였다. 조제(粗製) 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔) 로 정제하여 3-(4-클로로-2-페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다. (수율 45.1 ㎎, 11.3 %).
실시예 12b
3-(2-클로로-4-페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
(상기 실시예 12a 로부터의) 반응 혼합물의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 두번째 생성물인 3-(2-클로로-4-페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 순백색 비정질 고체로서 수득하였다. (수율 310 ㎎, 77.9%).
실시예 12c
3-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-4-페닐아미노-피리미딘-5-일]-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
(상기 실시예 12b 로부터의) 3-(2-클로로-4-페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (40 ㎎, 0.1 mmol) 및 5-아미노-2-메톡시피리딘 (37.2 ㎎, 0.3 mmol) (Aldrich) 혼합물을 110 ℃ 에서 4 시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액 (10 ㎖), 물 (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하여 조제(粗製) 3-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-4-페닐아미노-피리미딘-5-일]-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 암적색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (수율 47.1 ㎎, 96.8 %).
실시예 12d
6-(4-메톡시-페닐)-2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-8-페닐-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
빙초산 중의 (상기 실시예 12c 로부터의) 3-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-4-페닐아미노-피리미딘-5-일]-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (45.0 ㎎, 0.09 mmol) 용액 (1 ㎖) 에, 진한 황산 (0.1 ㎖) 을 일부분으로 첨가하였다. 80 ℃ 에서 3 시간동안 가열한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 희석하고, 2 N 수산화나트륨 수용액으로 중지시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하여 조제(粗製) 생성물을 수득하였다. 조제(粗製) 생성물을 예비 박층 크로마토그래피로 정제하여 6-(4-메톡시-페닐)-2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-8-페닐-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 갈색 분말로서 수득하였다. (수율 5.2 ㎎, 12.4 %).
C26H23N503 [(M+H)+] 에 대한 HRMS m/z 계산치: 454.1874. 실측치: 454.1878.
실시예 13a
3-(2-페닐아미노-4-이소부틸아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
및
실시예 13b
8-이소부틸-6-(4-메톡시-페닐)-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
(상기 실시예 12a 로부터의) 3-(4-클로로-2-페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (40 ㎎, 0.1 mmol) 및 이소부틸아민 (2.0 ㎖) (Aldrich) 혼합물을 환류로 3 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축하고, 예비 박층 크로마토그래피로 정제하여 8-이소부틸-6-(4-메톡시-페닐)-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온; (수율 4.6 ㎎, 11.4 %); 및 3-(2-페닐아미노-4-이소부틸아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다. (수율 18.2 ㎎, 41.9 %).
빙초산 중의 3-(2-페닐아미노-4-이소부틸아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (17.1 ㎎, 0.04 mmol) 용액 (1 ㎖) 에 진한 황산 (0.1 ㎖) 을 일부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃ 에서 하룻밤 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 희석하고, 2 N 수산화나트륨 수용액으로 중지시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하여 8-이소부틸-6-(4-메톡시-페닐)-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 갈색 고체로서 수득하였다. (14.3 ㎎, 90.5 %). C24H26N402 [(M+H)+] 에 대한 HRMS m/z 계산치: 403.2129. 실측치: 403.2131.
실시예 14a
3-(2-페닐아미노-4-시클로프로필메틸아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
(상기 실시예 12a 로부터의) 3-(4-클로로-2-페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (45 ㎎, 0.11 mmol) 및 시클로프로필메틸아민 (1.0 ㎖) (Lancaster) 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 희석하고, 물 (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하여 조제(粗製) 3-(2-페닐아미노-4-시클로프로필메틸아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (수율 51.3 mg).
실시예 14b
8-시클로프로필메틸-6-(4-메톡시-페닐)-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
빙초산 중의 (상기 실시예 14a 로부터의) 조제(粗製) 3-(2-페닐아미노-4-시클로프로필메틸아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (51.3 mg) 용액 (1 ㎖) 에, 진한 황산 (0.1 ㎖) 을 일부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃ 에서 3 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 희석하고, 2 N 수산화나트륨 수용액으로 중지시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖) 로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피로 정제하여 8-시클로프로필메틸-6-(4-메톡시-페닐)-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 담황색 비정질 고체로서 수득하였다. (수율 6.7 ㎎, 14.8 %, 2 단계).
C24H24N402 [(M+H)+] 에 대한 HRMS m/z 계산치: 401.1972. 실측치: 401.1973.
증식억제 활성
본 발명의 화합물들의 증식억제 활성은 하기 실시예 15 및 16 에서 결정한다. 이 활성은 본 발명의 화합물들이 암, 특히 고형 종양 예컨대 유방 및 결장 종양을 치료하는데 유용함을 나타낸다.
실시예 15
키나아제 분석
KDR, FGFR, EGFR, 및 PDGFR 활성의 저해를 결정하기 위하여, HTRF (균질 시간 분해 형광법, Homogeneous Time Resolved Fluorescence) 검정을 사용하여 키나아제 분석을 수행하였다. 이 검정은 문헌 [A.J. Kolb et. al., Drug Discovery Today, 1998, 3(7), p333] 에 기술되어 있다.
키나아제 반응에 앞서, 재조합 EEE-부착된 KDR 을 활성화 완충제 (50 mM HEPES, pH 7.4, 1 mM DTT, 10 % 글리세롤, 150 mM NaCl, 0.1 mM EDTA, 26 mM MgCl2, 및 4 mM ATP) 의 존재하에서 활성화시켰다.
각 웰의 총 부피가 90 ㎕ 인 96-웰 폴리프로필렌 플레이트 (Falcon) 에서 키나아제 활성 분석을 수행하였다. 각 웰은 1 μM KDR 기질 (비오틴-EEEEYFELVAKKKK), 1 nM 의 활성화된 KDR, 및 100 μM 내지 128 μM (1:5 순차희석) 범위의 8 개의 분석 농도 중 하나인 시험 화합물을 포함하였다. 100 mM HEPES, pH 7.4, 1 mM DTT, 0.1 mM Na2VO4, 25 mM MgCl2, 50 mM NaCl (KDR 보존용액으로부터), 1% DMSO (화합물로부터), 0.3 mM ATP (Km 농도) 및 0.02 % BSA 의 존재하에서 키나아제 활성 분석을 수행하였다. 반응물을 37 ℃ 에서 30 분간 인큐베이션하였다. KDR 반응을 중지시키기 위하여, 72 ㎕ 의 반응 혼합물을, 18 ㎕ 의 표시 (revelation) 완충액 (20 mM EDTA, 50 mM HEPES, pH 7.4, 0.02 % BSA, 10 nM Eu-표지된 항-pY 항체 (최종 농도 2 nM), 및 100 nM 스트렙타비딘 (최종 농도 20 nM)) 을 함유한 STOP 플레이트로 옮겼다. 혼합시킨 후, 35 ㎕ 의 용액을 384-웰 블랙 플레이트 (Costar) 의 이중 웰들로 옮기고, 월락 빅터 5 판독기 (Wallac Victor 5 reader) 로 615/665 nm 에서 측정하였다.
하기와 같은 차이점을 두면서 KDR 활성 분석에 대하여 상기 기술한 바와 같이 FGFR, EGFR 및 PDGFR 활성 분석을 수행하였다. GST-부착된 FGFR 효소를 하기 활성화 완충액에서 실온에서 1 시간동안 활성화시켰다: 100 mM HEPES, pH 7.4, 50 mM NaCl, 20 mM MgCl2, 및 4 mM ATP. 총 부피 90 ㎕ 의 100 mM HEPES, 1 mM DTT, 0.4 mM MgCl2, 0.4 mM MnCl2, 50 mM NaCl, 1% DMSO, 10 μM ATP (FGFR 에 있어서 Km = 8.5 μM), 0.1 mM Na2V04, 및 0.02 % BSA 의 존재하에서 1 μM 기질 (비오틴-EEEEYFELV), 1.5 nM 활성화된 FGFR, 및 시험 화합물로 키나아제 활성 분석을 수행하였다. 상기 분석의 나머지를 KDR 분석과 동일한 방법으로 수행하였다.
1 μM 기질 (비오틴- EEEEYFELV), 1.5 nM EGFR, 시험 화합물, 100 mM HEPES, pH 7.4, 1 mM DTT, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1% DMSO, 0.5 μM ATP (EGFR 에 대한 Km), 0.1 mM Na2V04, 및 0.02 % BSA 로 EGFR 키나아제 활성 분석을 수행하였다. 상기 분석의 나머지는 상기 KDR 분석과 동일한 방법으로 수행하였다.
1 μM 기질 (비오틴- EEEEYFELV), 1.0 nM PDGFR, 시험 화합물, 100 mM HEPES, pH 7.4, 1 mM DTT, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1% DMSO, 2.3 μM ATP(PDGFR 에 대한 Km), 0.1 mM Na2VO4, 및 0.02 % BSA 로 PDGFR 키나아제 활성 분석을 수행하였다. 상기 분석의 나머지는 상기 KDR 분석과 동일한 방법으로 수행하였다.
이중 세트의 데이터로부터 화합물 IC50 값을 결정하고, 엑셀 및 식 Y=[(a-b)/{1+(X/c)d}+b 에 대한 적합 데이터 (fitting data) 를 이용하여 이를 계산하였는데, 식 중 a 및 b 는 각각 시험 저해 화합물의 부재하 및 막대한 양의 저해 시험 화합물의 존재하에서의 효소 활성이고, c 는 IC50 이고, d 는 상기 화합물 반응의 힐 상수 (hill constant) 이다. 상기 IC50 값은 상기 기술된 시험 조건하에서 효소 활성을 50 % 감소시키는 시험 화합물의 농도이다.
IC50 값을 포함한 상기한 시험관내 실험의 결과가 하기 표 1 에 나와 있다.
실시예 16
VEGF 및 FGF-자극된 HUVEC 증식 분석
BrdU 키트 (Roche Biochemicals 1-647-229) 를 사용하는 BrdU 검정으로 본 발명의 시험 화합물의 세포-기반 검정에서의 증식억제 활성을 평가하였다. 인간 제정맥 (umbilical vein) 내피 세포 (endothelial cell) (HUVEC, Clonetics CC-2519) 를 EGM-2 (Clonetics CC-3162) 배지에서 배양하고, 96-웰 평면 바닥 플레이트 (Costar 3595) 에서 EGM-2 (Clonetics CC-3162) 배지 200 ㎕ 부피로 웰당 10,000 세포로 하룻밤 접종하였다. 5 % CO2 와 함께 37 ℃ 에서 24 시간동안 배양한 후, 인큐베이션 배지를 흡인으로 서서히 제거하고, 1 ㎖ 당 50 ㎍ 의 겐타마이신 및 1 ㎖ 당 50 ng 의 암포테리신-B (Clonetics CC-4083) 를 함유한 300 ㎕ 의 예비-가온된 EBM-2 (Clonetics CC-3156) 로 각 웰의 내용물을 세척하였다. 이어서, 남아있는 배지를 다시 흡인하고, 웰당 160 ㎕ 의 혈청 부족 배지 (serum starvation media) (1 % 열 불활성화된 FBS (Clonetics CC-4102), 1 ㎖ 당 50 ㎍ 의 겐타마이신 및 1 ㎖ 당 50 ng 의 암포테리신-B (Clonetics CC-4083), 1 ㎖ 당 10 유닛 (unit) 의 Wyeth-Ayerst 헤파린 (NDC0641-0391-25), 및 2 mM L-글루타민 (GIBCO 25030-081) 이 보충된 EBM-2) 으로 대체하였다. 상기 세포들을 24 시간동안 혈청 단식 (serum starving) 시킨 후, 상기 적절한 웰들에, 2.5 % DMSO 를 함유한 혈청 부족 배지 중의 10X 시험 농도의 20 ㎕ 의 시험 화합물을 첨가하였다. 대조군 웰들은 2.5 % DMSO 를 함유한 20 ㎕ 의 혈청 부족 배지를 포함하였다. 플레이트들을 2 시간동안 인큐베이터로 복귀시켰다. 세포들을 상기 시험 화합물과 함께 2 시간동안 예비-인큐베이션한 후, 혈청 부족 배지로 희석된 10X 분석 농도의 20 ㎕ 의 성장인자들, 1 ㎖ 당 50 ng 의 FGF, 또는 1 ㎖ 당 200 ng 의 VEGF (R&D systems 293-VE) 를 첨가하였다. 상기 분석에서 FGF 의 최종 농도는 1 ㎖ 당 50 ng 이었고, 상기 분석에서 VEGF 의 최종 농도는 1 ㎖ 당 20 ng 이었다. 상기 성장인자 부재의 대조군 웰들은 성장인자들을 함유한 것들과 동일한 양의 BSA 를 함유한 혈청 부족 배지를 웰당 20 ㎕ 씩 가졌다. 상기 플레이트들을 추가적인 22 시간동안 상기 인큐베이터로 복귀시켰다.
BrdU ELISA
상기 시험 화합물에 24 시간 노출시킨 후, 혈청 부족 배지로 (1:100) 희석된 BrdU 라벨링 시약을 웰당 20 ㎕ 씩 첨가하여, 세포들을 BrdU (Roche Biochemicals 1-647-229) 로 라벨링시켰다. 그 후, 상기 플레이트들을 인큐베이터로 복귀시켜 4 시간동안 배양하였다. 상기 라벨링 배지를 종이수건 (paper towel) 상으로 배출시켜 상기 배지를 제거하였다. 각 웰에 고정/변성 용액 200 ㎕ 를 첨가하고 실온에서 45 분간 인큐베이션하여 상기 세포를 고정시키고 DNA 변성시켰다. 상기 고정/변성 용액을 종이수건 상으로 배출시키고, 각 웰에 100 ㎕ 의 항-BrdU-POD 를 첨가하고, 웰들을 실온에서 2 시간동안 인큐베이션하였다. 상기 항체 용액을 제거하고, 웰들을 각각 300 ㎕ 의 PBS 로 3 내지 4 회 세척하였다. 100 ㎕ 의 TMB 기질 용액을 각 웰에 첨가하고, 웰들을 실온에서 5 내지 8 분간 인큐베이션하였다. 그 후, 웰당 100 ㎕ 의 1 M 인산을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 플레이트들을 기준 파장 (reference wavelength) 을 650 nm 으로 하여 450 nm 에서 측정하였다. 모든 웰에서 공 (blank, 무세포) 웰의 흡광도를 감하고, 그 후 각 시험 이중물들의 평균 흡광도를 대조군들의 평균으로 나눈 값을 1 에서 감하여 각 시험 화합물에 대한 저해 백분율을 구하였다. 그 후, 최종 생성물을 100 으로 곱하였다 (저해 % = (1 - 시험 화합물의 평균 흡광도/대조군의 평균) 100). IC50 값은 BrdU 라벨링을 50 % 저해하는 시험 화합물의 농도이고, 이는 세포 증식 저해의 척도이다. IC50 은 농도 대 저해 백분율의 대수 좌표의 일차 회귀 분석 (linear regression) 으로부터 결정된다. 상기 IC50 값이 하기 표 2 에 나와있다.
실시예 17
제조 절차:
항목 1, 2 및 3 을 적당한 혼합기에서 15 분간 혼합한다.
단계 1 에서 혼합된 분말을 20 % 포비돈 K30 용액 (항목 4) 으로 과립화한다.
단계 2 로부터의 과립화물을 50 ℃ 에서 건조시킨다.
단계 3 으로부터의 과립화물을 적당한 밀링 (milling) 장치로 통과시킨다.
상기 항목 5 를 단계 4 로부터의 밀링된 과립화물에 첨가하고, 3 분간 혼합한다.
단계 5 로부터의 과립화물을 적당한 압착기로 압착한다.
실시예 18
캡슐 제형화
제조 절차:
항목 1, 2 및 3 을 적당한 혼합기에서 15 분간 혼합한다.
항목 4 및 5 를 첨가하고 3 분간 혼합한다.
적당한 캡슐에 채워 넣는다.
실시예 19
주사 용액/에멀션 제조
제조 절차:
항목 1 을 항목 2 에 용해시킨다.
항목 3, 4 및 5 를 항목 6 에 첨가하고, 분산될 때까지 혼합한 후, 균질화한다.
단계 1 로부터의 용액을 단계 2 로부터의 혼합물에 첨가하고, 상기 분산물이 반투명하게 될 때까지 균질화한다.
0.2 ㎛ 필터를 통과시켜 멸균시키고 바이알에 채운다.
실시예 20
주사 용액/에멀션 제조
제조 절차:
항목 1 을 항목 2 에 용해시킨다.
항목 3, 4 및 5 를 항목 6 에 첨가하고, 분산될 때까지 혼합한 후, 균질화한다.
단계 1 로부터의 용액을 단계 2 로부터의 혼합물에 첨가하고, 상기 분산물이 반투명하게 될 때까지 균질화한다.
0.2 ㎛ 필터를 통과시켜 멸균시키고 바이알에 채운다.
본 발명이 특정의 바람직한 구현예들을 참조하여 설명하였지만, 당업계의 숙련된 자들은 본 발명의 일상적인 실험 및 실습을 통하여 변형 및 변경을 가할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기한 기술에 제한되지 않고, 첨부된 청구항 및 이들의 등가물로 정의되는 것을 의도하였다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    [식 중,
    Ar 및 Ar' 은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 단 Ar 에 있어서, 상기 헤테로아릴은 2-피리딜이 아니고 치환된 헤테로아릴은 치환된 2-피리딜이 아니고;
    R1 은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
    수소;
    C1-10 알킬;
    아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN 및 NO2 로부터 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 C1-10 알킬(이때, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬 기들은 각각 독립적으로 NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, S02NR11R12, SOR11, SO2R11, CN 및 NO2 로부터 선택되는 3 개 이하의 기로 치환될 수 있다);
    아릴;
    저급 알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN 및 N02 로부터 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 아릴;
    헤테로아릴;
    저급 알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN 및 NO2 로부터 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 헤테로아릴;
    헤테로사이클;
    저급 알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN 및 NO2 로부터 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 헤테로사이클;
    C3-10 시클로알킬;
    저급 알킬, 치환된 저급 알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN 및 NO2 로부터 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 C3-10 시클로알킬;
    C2-10 알케닐;
    시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클로알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN 및 NO2 로부터 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 C2-10 알케닐;
    C2-10 알키닐; 및
    NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN 및 NO2 로부터 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 C2-10 알키닐이고;
    R8, R9 및 R10 은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R11 및 R12 는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나:
    수소;
    비치환된 저급 알킬; 히드록시, 알콕시 또는 NR21R22 로 치환된 저급 알킬;
    비치환된 시클로알킬; 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 시클로알킬;
    비치환된 헤테로사이클; 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 헤테로사이클;
    또는 다르게는 NR11R12 는 원자수 3 내지 7 의 고리를 형성하고, 상기 고리에는 헤테로원자가 없거나 하나 이상의 부가 헤테로원자가 존재하고, 단 상기 헤테로원자가 N 일 경우, 상기 헤테로원자는 저급 알킬, OR13, COR14, CO2R14, CONR14R15, SO2R14 및 SO2NR14R15 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R13 은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
    수소;
    COR14;
    CONR14R15;
    비치환된 저급 알킬; 히드록시, 알콕시 또는 NR21R22 로 치환된 저급 알킬;
    비치환된 시클로알킬; 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 시클로알킬;
    비치환된 헤테로사이클; 및 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 헤테로사이클;
    R14 및 R15 는 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나:
    수소;
    비치환된 저급 알킬; 히드록시, 알콕시 또는 NR21R22 로 치환된 저급 알킬;
    비치환된 시클로알킬; 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 시클로알킬;
    비치환된 헤테로사이클; 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 헤테로사이클;
    또는, 다르게는, NR14R15 은 원자수가 3 내지 7 인 고리를 형성할 수 있고, 이때 상기 고리에는 헤테로원자가 없거나 하나 이상의 헤테로원자가 존재하고, 단 상기 헤테로원자가 N 일 경우, 상기 헤테로원자는 저급 알킬, OR23, COR23, CO2R23, CONR23R24, SO2R23, SO2NR23R24 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R21 은 수소, 저급 알킬, COR23 또는 CO2R23 으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R22, R23 및 R24 는 수소 또는 저급 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나;
    또는 다르게는 NR21R22 또는 NR23R24 는 독립적으로 원자수 3 내지 7 의 고리를 형성하고, 이때 상기 고리에는 헤테로원자가 없거나 또는, N, O 또는 S 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부가 헤테로원자가 존재하고, 단 상기 헤테로원자가 N 일 경우, 상기 헤테로원자는 -NH 또는 NR25 의 형태로 존재할 수 있고, 상기 헤테로원자가 S 일 경우, 이는 S(O)m (이때 m = 0, 1 또는 2) 의 형태로 존재할 수 있고;
    R25 는 저급 알킬이다].
  2. 제 1 항에 있어서, Ar 이 치환된 헤테로아릴이고, 단 상기 치환된 헤테로아릴은 2-피리딜이 아닌 화학식 I 의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, Ar 이 치환된 3-피리딜인 화학식 I 의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, Ar' 이 아릴 또는 치환된 아릴인 화학식 I 의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, Ar' 이 페닐 또는 치환된 페닐인 화학식 I 의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R1 이 아릴, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 I 의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, R1 이 페닐인 화학식 I 의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R1 이 C1-10 알킬 또는, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, S02R11, CN 및 NO2 에서 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 C1-10 알킬이고, 이때, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 시클로알킬기는 각각 독립적으로 NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, S02R11, CN 및 NO2 에서 선택되는 3 개 이하의 기로 치환될 수 있고; R8, R9, R10, R11 및 R12 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인 화학식 I 의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 II 를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 II]
    [식 중,
    R1 은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
    수소;
    C1-10 알킬;
    아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, S02R11, CN 및 NO2 에서 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 C1-10 알킬(이때, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 시클로알킬기는 각각 독립적으로 NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, S02R11, CN 및 NO2 에서 선택되는 3 개 이하의 기로 치환될 수 있다);
    아릴;
    저급 알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, S02R11, CN 및 NO2 에서 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 아릴;
    헤테로아릴;
    저급 알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, S02R11, CN 및 NO2 에서 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 헤테로아릴;
    헤테로사이클;
    저급 알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, S02R11, CN 및 NO2 에서 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 헤테로사이클;
    C3-10 시클로알킬;
    저급 알킬, 치환된 저급 알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, S02R11, CN 및 NO2 에서 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 C3-10 시클로알킬;
    C2-10 알케닐;
    시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클로알킬, NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, S02R11, CN 및 NO2 에서 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 C2-10 알케닐;
    C2-10 알키닐; 및
    NR8R9, OR10, SR10, 할로겐, COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, S02R11, CN 및 NO2 에서 선택되는 3 개 이하의 기로 독립적으로 치환된 C2-10 알키닐; (이때 R8, R9 및 R10 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다);
    R2 및 R3 은 독립적으로 하기로 이루어진 군에서 선택되거나:
    NR11R12;
    OR13;
    SR16;
    할로겐;
    COR14;
    CO2R14;
    CONR14R15;
    SO2NR14R15;
    SO2R14;
    CN;
    N02;
    (CH2)n헤테로아릴;
    (CH2)n헤테로사이클;
    C1-C10 알킬;
    C3-C10 시클로알킬;
    C2-C10 알케닐;
    C2-C10 알키닐;
    (이때, n 은 0, 1, 2 또는 3 이고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 알키닐 기들은 비치환이거나 또는, NR11R12; OR13; SR16; 할로겐; COR14; CO2R14; CONR14R15; SO2NR14R15; SO2R14; CN 및 NO2 에서 선택되는 3 개 이하의 기로 치환된 것임);
    또는 다르게는, R2 및 R3 은 이들이 부착되어 있는 페닐 고리에 융합된 원자수 3 내지 7 의 고리를 형성하고, 상기 고리에는 헤테로원자가 없거나 또는 하나 이상의 부가 헤테로원자가 존재하고, 단 상기 헤테로원자가 N 일 경우, 상기 헤테로원자는 저급 알킬; 히드록시, 알콕시 또는 NR11R12 로 치환된 저급 알킬; NR11R12; OR13; SR16; COR14; CO2R14; CONR14R15; SO2NR14R15; SO2R14; 및 CN 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R4, R5, R6, R7 및 R26 은 하나 이상이 수소이고, 독립적으로 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
    수소;
    비치환된 저급 알킬; 히드록시, 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬;
    NR21R22;
    OR23;
    SR23;
    할로겐;
    NO2;
    COR23;
    CO2R23;
    CONR23R24;
    SO2NR23R24;
    SO2R23; 및
    CN;
    R8, R9 및 R10 은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R11 및 R12 는 독립적으로 하기로 이루어진 군에서 선택되거나:
    수소;
    비치환된 저급 알킬; 히드록시, 알콕시 또는 NR21R22 로 치환된 저급 알킬;
    비치환된 시클로알킬; 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 시클로알킬;
    비치환된 헤테로사이클; 및 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 헤테로사이클;
    또는 다르게는 NR11R12 는 원자수 3 내지 7 의 고리를 형성하고, 상기 고리에는 헤테로원자가 없거나 또는 하나 이상의 부가 헤테로원자가 존재하고, 단 상기 헤테로원자가 N 일 경우, 상기 헤테로원자는 저급 알킬, COR14, CO2R14, CONR14R15, SO2R14 및 SO2NR14R15 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R13 은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
    수소;
    COR14;
    CONR14R15;
    비치환된 저급 알킬; 히드록시, 알콕시 또는 NR21R22 로 치환된 저급 알킬;
    비치환된 시클로알킬; 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 시클로알킬;
    비치환된 헤테로사이클; 및 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 헤테로사이클;
    R14 및 R15 는 독립적으로 하기로 이루어진 군에서 선택되거나:
    수소;
    비치환된 저급 알킬; 히드록시, 알콕시 또는 NR21R22 로 치환된 저급 알킬;
    비치환된 시클로알킬; 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 시클로알킬;
    비치환된 헤테로사이클; 및 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 헤테로사이클;
    또는 다르게는 NR14R15 는 원자수 3 내지 7 의 고리를 형성하고, 상기 고리에는 헤테로원자가 없거나 또는 하나 이상의 부가 헤테로원자가 존재하고, 단 상기 헤테로원자가 N 일 경우, 상기 헤테로원자는 저급 알킬, COR23, CO2R23, CONR23R24, SO2R23 및 SO2NR23R24 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R16 은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
    비치환된 저급 알킬; 히드록시, 알콕시 또는 NR21R22 로 치환된 저급 알킬;
    비치환된 시클로알킬; 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 시클로알킬;
    비치환된 헤테로사이클; 및 히드록시, 알콕시, 저급 알킬 또는 NR21R22 로 치환된 헤테로사이클;
    R21 은 수소, 저급 알킬, COR23 또는 CO2R23 으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R22, R23 및 R24 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 다르게는 NR21R22 또는 NR23R24 는 독립적으로 원자수 3 내지 7 의 고리를 형성하고, 상기 고리에는 헤테로원자가 없거나 또는 N, O 및 S 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부가 헤테로원자가 존재하고, 단 상기 헤테로원자가 N 일 경우, 상기 헤테로원자는 -NH 또는 NR25 의 형태로 존재할 수 있고, 상기 헤테로원자가 S 일 경우, S(O)m (이때, m = 0, 1 또는 2) 의 형태로 존재할 수 있고;
    R25 는 저급 알킬이다].
  10. 제 9 항에 있어서, R6 이 OR23 인 화학식 II 의 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서, R4 및 R26 이 할로겐인 화학식 II 의 화합물.
  12. 제 9 항에 있어서, R5 및 R7 이 OR23 인 화학식 II 의 화합물.
  13. 제 9 항에 있어서, R26 이 비치환된 저급 알킬인 화학식 II 의 화합물.
  14. 제 9 항에 있어서, R4, R5, R6 및 R26 이 수소인 화학식 II 의 화합물.
  15. 제 9 항에 있어서, R5 및 R26 이 OR23 인 화학식 II 의 화합물.
  16. 제 9 항에 있어서, R26 이 OR23 인 화학식 II 의 화합물.
  17. 제 9 항에 있어서, R6 및 R7 이 OR23 인 화학식 II 의 화합물.
  18. 제 9 항에 있어서, R6 이 OR23 인 화학식 II 의 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, 하기 군에서 선택되는 화학식 I 의 화합물:
    6-(4-메톡시-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    6-(2,6-디클로로-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    6-(3,5-디메톡시-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    8-페닐-2-페닐아미노-6-O-톨릴-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    6,8-디페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    6-(2,5-디메톡시-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    6-(2-메톡시-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    8-페닐-2-페닐아미노-6-피리딘-4-일-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    8-페닐-2-페닐아미노-6-피리딘-3-일-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-8-페닐-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    6-(4-메톡시-페닐)-2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-8-페닐-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    8-이소부틸-6-(4-메톡시-페닐)-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온; 및
    8-시클로프로필메틸-6-(4-메톡시-페닐)-2-페닐아미노-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온.
  20. 치료상 유효량의 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한 약학적 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 화화물이 암을 가진 환자에 투여하기에 적합한 약학적 조성물.
  22. 약제로서의 사용을 위한 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항의 화합물.
  23. 암의 치료 및 제어용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  24. 제 23 항에 있어서, 유방, 폐, 결장 또는 전립선 암의 치료 및 제어를 위한 용도.
  25. 제 23 항에 있어서, 상기 암이 유방 또는 결장암인 용도.
  26. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항의 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:
    하기 화학식의 화합물
    [화학식 III]
    (식 중, R 은 저급 알킬이고, Ar, Ar' 및 R1 은 제 1 항에서 정의된 바와 같다) 을 산과 반응시켜 하기 화학식의 화합물
    [화학식 I]
    (식 중, Ar, Ar' 및 R1 은 제 1 항에서 정의된 바와 같다) 을 수득하는 단계, 및
    원할 경우, 상기 화학식 I 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 변환시키는 단계.
  27. 제 26 항에 따른 방법으로 제조되는 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항의 화학식 I 의 화합물.
  28. 하기 군에서 선택되는 화합물:
    3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르;
    3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르;
    3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르;
    3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(3,5-디메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르;
    3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(3,5-디메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르;
    3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-0-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르;
    3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-0-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르;
    3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-페닐-프로피온산 메틸 에스테르;
    3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-페닐-프로피온산 메틸 에스테르;
    3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(2,5-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(2,5-디메톡시-페닐 프로피온산 에틸 에스테르;
    3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(2-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르;
    3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(2-메톡시-페닐) 프로피온산 에틸 에스테르;
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르;
    3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르;
    3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-피리딘-4-일-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-피리딘-4-일-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-피리딘-3-일-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-피리딘-3-일-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-(2,4-디페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-(4-클로로-2-페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르;
    3-(2-클로로-4-페닐아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르;
    3-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-4-페닐아미노-피리미딘-5-일]-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르;
    3-(2-페닐아미노-4-이소부틸아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르; 및
    3-(2-페닐아미노-4-시클로프로필메틸아미노-피리미딘-5-일)-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르.
  29. 본원에서 상기 기술된 바와 같은 신규한 화합물, 약학적 조성물, 방법 및 용도.
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