MXPA05006437A - Derivados de piridino[2,3-d]pirimidina como inhibidores selectivos de kdr y fgfr. - Google Patents

Abstract

Se describen novedosos compuestos de dihidropiridinona de la formula (I) (ver formula (I)) en la cual Ar, Ar¦ y R1 son como se definen en la descripcion, que son inhibidores selectivos tanto de las cinasas KDR como FGFR. Estos compuestos, asi como sus sales farmaceuticamente aceptables son agentes antiproliferativos de utilidad en el tratamiento o control de tumores solidos, en especial los tumores de mama, colon, pulmon y prostata. Tambien se describen composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos y su preparacion.

Description

DERIVADOS DE PIRIDINO [2, 3-D] PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES SELECTIVOS DE KDR Y FGFR DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a novedosos compuestos de dihidropiridinona de la fórmula o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales Ar y Ar' son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, con la condición de que, en el caso de Ar, el heteroarilo no sea 2-piridilo y el heteroarilo sustituido no sea 2-piridilo sustituido; R1 es seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo Ci-io; alquilo Ci_io independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, CO2R11, CONR1:LR12, S02NR11R12, SOR11, S02R1:L, CN y N02, donde cada uno de los grupos arilo, heteroarilo, heterociclo y REF.164656 cicloalquilo puede estar independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COzR11, CONRnR12, S02NRuR12, SOR11, S02R , CN y N02; arilo; arilo independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, C02R , C0NR11R12, S02NRnR12, SOR11, S02Rn, CN y N02; heteroarilo; heteroarilo independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, C02R1:L, CONRNR12, SOaNR^R12, SOR11, S02RU, CN y N02; heterocíelo; heterociclo independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, C02R , CONRNR12, SO^R^R12, SOR11, SO2R11, CN y N02; cicloalquilo C3_10; cicloalquilo C3-10 independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, CO2R11, CONRNR12, S02NR1:LR12, SOR11, S02R , CN y N02; alquenilo C2-io; alquenilo C2-io indepenáientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre cicloalguilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo , heterocicloalquilo sustituido, R8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, C02RU, CONR1^12, SOJSIR^R12 , SOR11, SO2R11, CN y N02; alquinilo C2-10 Y alguinilo C2-io independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre R8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, CO2R11, C0NR1:LR12, S02NRi:LR12, SOR11, SO2R11, CN y N02; R8, R9 y R10 son independientemente H o alquilo inferior; R11 y R12 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en realquilo inferior no sustituido; alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o NR21R22; cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; heterociclo no sustituido, heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; o, por otro lado, NR11R:L2 forma un anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un heteroátomo adicional, con la salvedad de que si el heteroatomo es N, el heteroátomo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, OR13, COR14, C02R14, CONR14R15, S02R14, y S02NR1R15; R13 es seleccionado entre el grupo que consiste en H; COR14; CONR14R15; alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o NR21R22; cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; heterociclo no sustituido y heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; R14 y R15 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H; alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o NR1R22; cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; heterociclo no sustituido; heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; o, por otro lado, NR14R15 forma un anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un heteroátomo adicional, con la salvedad de que si el heteroátomo es Ñ, el heteroátomo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, OR23, COR23, C02R23, CONR23R24, S02R23, y S02NR23R24; R21 es seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo inferior, COR23 o C02R23; R22, R23 y R24 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H o alquilo inferior; o, por otro lado, NR21R22 o NR3R24 forma un anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en N, O ó S, con la salvedad de que, si el heteroátomo es N, el heteroátomo puede estar en forma de — H 0 NR25 y si el heteroátomo es S, puede presentarse en forma de S(0)ra donde m = 0, 1 ó 2 y R25 es alquilo inferior. Se ha descubierto que los compuestos de la fórmula 1 inhiben las KDR (receptor que contiene el dominio de inserción de cinasa) y FGFR (receptor de factor de crecimiento de fibroblastos) cinasas. Estos compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen actividad antiproliferativa y son útiles en el tratamiento o control del cáncer, en especial de los tumores sólidos. Más aún, estos compuestos tienen perfiles ventajosos de biodisponibilidad. La presente invención se relaciona asimismo con composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y con métodos para el tratamiento o control del cáncer, muy especialmente para el tratamiento o control de los tumores de mama, pulmón, colon y próstata. Las protexna cinasas son una clase de proteínas (enzimas) que regulan una variedad de funciones celulares. Esto se logra mediante la fosforilación de aminoácidos específicos en los sustratos proteicos, dando lugar a una alteración de la conformación del sustrato proteico. El cambio de conformación modula la actividad del sustrato o su capacidad para interactuar con otros asociados de enlace. La actividad enzimática de la proteína cinasa se refiere a la velocidad a la cual la cinasa agrega grupos fosfato a un sustrato. Se la puede medir, por ejemplo, determinando la cantidad de un sustrato que se convierte en un producto en función del tiempo. La fosforilación de un sustrato tiene lugar en el sitio activo de una proteína cinasa. Las tirosina cinasas son una subserie de proteína cinasas que catalizan la transferencia del fosfato terminal de adenosina trifosfato (ATP) a residuos de tirosina en los sustratos proteicos . Estas cinasas desempeñan un papel importante en la propagación de la transducción de señal de los factores de crecimiento, dando lugar a la proliferación, diferenciación y migración de las células . Por ejemplo, el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) han sido reconocidos como mediadores importantes de la angiogénesis promovida por tumores. El VEGF activa las células endoteliales mediante la señalización a través de dos receptores de alta afinidad, uno de los cuales es el receptor que contiene el dominio de inserción de cinasa (KDR) . Ver, Hennequin L. F. y colaboradores, J. Med. Chem. 2002, 45(6), pág. 1300. El FGF activa las células endoteliales mediante la señalización a través del receptor FGF (FGFR) . Los tumores sólidos dependen de la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) para crecer. En consecuencia, los inhibidores de los receptores FGFR y KDR que interfieren con la transducción de señal de crecimiento y, por consiguiente, retardan o previenen la angiogénesis, son agentes ventajosos en la prevención y tratamiento de los tumores sólidos. Ver lohs W.E. y colaboradores, Current Opinión in Biotechnology 1999, 10, pág. 544. Hay varios ejemplos de inhibidores de pequeñas moléculas de actividad catalítica de la cinasa proteica. En especial, los inhibidores de pequeñas moléculas típicamente bloquean la fosforilación de sustratos mediante la interacción estrecha con el sitio de unión de ATP de la cinasa proteica (o "sitio activo") . Ver WO 98/24432 y Hennequin L. F. y colaboradores, J. Med. Chem. 2002, 45(6), pág. 1300. Varios de estos compuestos inhiben múltiples blancos. Por ejemplo, O 99/61444 (Warner-Lambert) describe pirimidinas bicíclicas y 3 , 4-dihidropirimidinas bicíclicas de la fórmula de las que se afirma que inhiben las cinasas dependientes de la ciclina Cdkl, Cdk2 y Cdk4, así como las enzimas tirosina cinasa del receptor de factor de crecimiento PDGFR y FGFR. También se afirma que algunos compuestos inhiben la Cdk6. WO 01/55148A1 describe un método para tratar las enfermedades neurodegenerativas en mamíferos, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de cinasa dependiente de la ciclina, preferiblemente utilizando inhibidores de Cdk de la fórmula La Patente de los Estados Unidos No. 6,150,373 describe heterociclos con nitrógeno bicíclicos de la fórmula expresando que inhiben la tirosina cinasa de células T p56 . WO 02/18380 describe 7-oxopiridopirinddinas de la fórmula de los que se dice que inhiben las funciones celulares mediadas por p38 y, por consiguiente, son inhibidores de la proliferación celular. WO 96/34867 describe 6-aril-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-iminas, 7-onas y 7-tionas de la fórmula que son inhibidores de las proteína cinasas y sirven para el tratamiento de las enfermedades mediadas por la proliferación celular . WO 98/33798 describe pirido [2 ,3-d]pirimidinas y 4-aminopiridinas como inhibidores de la proliferación celular. Específicamente, esta publicación describe un grupo de 7,8-dihidro-2- (amino y tio) irido [2 , 3-d]pirimidinas y 2,4-diaminopirimidinas que son potentes inhibidores de las cinasas dependientes de ciclinas (Cdks) y las cinasas mediadas por el crecimiento . WO 01/64679 Al describe compuestos de 3 , 4-dihidro-l H-pirimido [4 , 5-D]pirimidin-2-ona 1 , 5-sustituida de la fórmula de los que se afirma que son útiles en el tratamiento de la enfermedades mediadas por la cinasa CSBP/P38. WO 02/12237 A2 describe un proceso para 1 preparación de 2- (4-piridil) amino-6-dialcoxifenil-pirido [2, 3 d]pirimidin-7-onas y WO 02/12238 A2 describe 2- (4 piridil) amino-6-dialcoxifenil-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-onas de la fórmula (I) . O-alquilo Se afirma que estos compuestos son ventajosos en el tratamiento de enfermedades que se producen como consecuencia del crecimiento descontrolado de las células. Continúa existiendo una necesidad de compuestos sintéticos de pequeñas moléculas que sean efectivos para inhibir la actividad catalítica de las proteina cinasas, en especial FGFR y KDR cinasas para el tratamiento de uno o más tipos de tumores sólidos. Es especialmente conveniente producir inhibidores de pequeñas moléculas que sean selectivos por FGFR y KDR. Esto es especialmente conveniente porgue la inhibición concomitante potencial de los blancos implicados en la angiogénesis podrían producir una mayor eficacia. Por otro lado, puede suscitarse la toxicidad y otras complicaciones perjudiciales de la inhibición de múltiples objetivos. Es preferible que tales inhibidores de pequeñas moléculas también posean perfiles de biodisponibilidad ventajosos. Por lo tanto, es conveniente producir tales compuestos y composiciones farmacéuticas que contengan estos compuestos . La presente invención se relaciona con novedosos compuestos de dihidropiridinona con capacidad para inhibir selectivamente la actividad de KDR y FGFR. Estos compuestos son útiles para el tratamiento o el control del cáncer, en especial el tratamiento o control de los tumores sólidos. Esta invención ' se relaciona, . en particular, con los compuestos de las fórmulas I y II: con la condición de que Ar no sea 2-piridilo o 2-piridil sustituido'.

La presente invención se relaciona asimismo con composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de las fórmulas I, y II y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención se relaciona además con un método para el tratamiento de los tumores sólidos, en especial los tumores de mama, pulmón, próstata o colon, mediante la administración a un paciente humano que necesita tal terapia, de una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas I o II y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . La presente invención se refiere asimismo a novedosos compuestos intermedios que sirven para la preparación de los compuestos de las fórmulas I y II. En el presente contexto, los siguientes términos tienen las siguientes definiciones. "Alquenilo" denota un hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada con por lo menos una serie de enlaces dobles carbono-carbono, por ejemplo vinilo, 2-butenilo y 3-metil-2-butenilo . "Alquinilo" denota un hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada con por lo menos una serie de enlaces triples carbono-carbono, por ejemplo etinilo y 2-butinilo.

"Alquilo" indica un hidrocarburo saturado alifático de cadena recta o ramificada con 1 a 10, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. En la presente también se hace referencia a los grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono como "alquilo inferior". Entre los grupos alquilo inferior típicos se cuentan metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 2-butilo, pentilo y hexilo. En el presente contexto, la designación ej emplificativa alquilo Ci_4 significa alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. "Alcoxi" significa un radical alquilo que está unido al resto de la molécula por medio de oxígeno (RO-) , por ejemplo metoxi, etoxi. "Arilo" se refiere a un radical carbocíclico aromático, por ejemplo un sistema de anilles aromático o parcialmente aromáticos de 6 a 10 miembros. Un sistema de anillos parcialmente aromáticos es aquél con dos anillos fusionados donde uno de los dos anillos es aromático, por ejemplo tetrahidronaftilo . Entre los grupos arilo preferidos se incluye, aunque sin limitarse a fenilo, naftilo, tolilo y xililo . "Cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático cíclico no aromático, parcial o completamente saturado que contiene de 3 a 8 átomos. Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo se cuenta ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo . "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de por lo menos un compuesto de las fórmulas I y II o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, que inhibe significativamente la proliferación de células tumorales, incluyendo lineas celulares de tumores humanos. "Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro o flúor. "Heteroátomo" significa un átomo seleccionado entre N, 0 y S, preferiblemente N. Si el heteroátomo es N, puede estar presente como —NH- o — -alquilo inferior-. Si el heteroátomo es S, puede estar presente como S, SO o SO2. "Heteroarilo" significa un sistema de anillos heterociclicos aromáticos que contiene hasta dos anillos. Entre los grupos heteroarilo preferidos se incluyen, aunque sin limitación, tienilo, furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazol y tetrazolilo. "Heterociclo" o "heterociclilo" significa un radical cíclico monovalente no aromático saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros que tiene de uno a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre o una combinación de los mismos. Entre los ejemplos de heterociclos preferidos se incluyen piperidina, piperazina, pirrolidina y mortolina. "Hidroxi" es un prefijo que indica la presencia de un grupo OH monovalente. "CI50" se refiere a la concentración de un determinado compuesto de acuerdo con la presente invención, necesaria para inhibir el 50 % de una actividad especifica medida. La CI50 se puede medir, entre otras maneras, según lo descrito en el Ejemplo 15, más adelante. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácido o sales de adición de base convencionales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de la fórmula I y que se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Entre los ejemplos de sales de adición de ácido se incluyen las derivadas de los ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico y los derivados de ácidos orgánicos tales como ácido ptoluensulfónico, ácido salicílico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y demás. Entre las sales de adición de base se cuentan las derivadas de amonio, potasio, sodio e hidróxidos de amonio cuaternario, como por ejemplo hidróxido de tetrametilamonio . La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, una droga) en para obtener una sal es una técnica muy conocida por los químicos farmacéuticos con el' fin de obtener una mayor estabilidad fisica y química, higroscopicidad, fluidez y estabilidad de los compuestos. Ver, por ejemplo, H. Ansel y colaboradores, Pharmaceutical Dosage Forms y Drug Delivery Systems (5a Ed. 1995) en las páginas. 196 y 1456-1457. "Farmacéuticamente aceptable", por ejemplo un vehículo, excipiente, etc., farmacéuticamente aceptable, significa que es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto al cual se administra el compuesto específico. "Sustituido", por ejemplo en la expresión alquilo, alquilo inferior, arilo, cicloalquilo, cicloarilo y heteroarilo sustituido, significa que la sustitución puede tener lugar en una o más posiciones, y, a menos que se indique lo contrario, que los sustituyentes en cada sitio de sustitución son independientemente entre las opciones especificadas . En una modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de la fórmula o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales Ar y Ar' son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, eteroarilo y heteroarilo sustituido, con la condición de que, en el caso de Ar, el heteroarilo no sea 2-piridilo y el heteroarilo sustituido no sea 2-piridilo sustituido; R1 es seleccionado entre el grupo que consiste en H; alquilo Ci-io; alquilo Ci-io independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, R8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, CO R11R12, S02NRuR12, SOR11, S02R1:L, CN y N02, donde cada uno de los grupos arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalquilo puede estar independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, C0NR1:LR1Z, S02NR11R12 , SOR11, SO2R11, CN y N02; arilo; arilo independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, CONRnR12, S02NR11R12, SOR11, S02R11, CN y N02; heteroarilo; heteroarilo independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, CONRuR12, S02NR1:LR12, SOR11, S02Ru, CN y N02; heterociclo; heterociclo independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, CONRnR12, SOaNR^R12, SOR11, S02Rn, CN y N02; cicloalquilo C3_!o; cicloalquilo C3_i0 independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, CONR11R12, S02NRi:LR12, SOR11, S02Ru, CN y N02; alquenilo C2-io; alquenilo C2-10 independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterocicloalquilo sustituido,, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, CONRNR12, SOzNR^R12, SOR11, SO2R11, CN y N02; alquinilo C2-10; y alquinilo C2-10 independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, CONRuR12, S02NR1:LR12, SOR11, SO2R11, CN y N02; R8, R9 y R10 son independientemente H o alquilo inferior; R11 y R12 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H; alquilo inferior no sustituido; alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o NR21R22; cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR1R22; heterociclo no sustituido, heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; o, por otro lado, NR1:LR12 forma un anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un heteroátomo adicional, con la salvedad de que si el heteroátomo es N, el heteroátomo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, OR13, COR14, C02R14, CONR14R15, S02R14, y S02NR1R15; ' R13 es seleccionado entre el grupo que consiste en H; COR14 ; CONR1R15; alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o NR21R22; cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; heterociclo no sustituido y heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; R14 y R15 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H; alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o NR21R22; cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; heterociclo no sustituido; heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; o, por otro lado, NR14R15 forma un anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un heteroátomo adicional, con la salvedad de que si el heteroátomo es N, el heteroátomo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, OR13, COR23, C02R23, CONR23R24, S02R23, y S02NR23R24; R21 es seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo inferior, COR23 o C02R23 R22, R23 y R24 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H o alquilo inferior; o, por otro lado, NR21R22 o NR23R24 forma un anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en N, 0 ó S, co la salvedad de que, si el heteroátomo es N, el heteroátomo puede estar en forma de —NH o NR25 y si el heteroátomo es S, puede presentarse en forma de S(0)m donde m = 0, 1 ó 2 y R25 es alquilo inferior. Ar es seleccionado entre arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, con la condición de que, en el caso de Ar, el heteroarilo no sea 2-piridilo y heteroarilo sustituido no sea 2-piridilo sustituido. De preferencia, Ar es seleccionado entre arilo, arilo sustituido con hasta dos grupos seleccionados entre MRliR12; OR13; SR16; halógeno; COR14; C02R14; CONR1R15; S02NR1R15; S02R14; CN; N02; (CH2)nheteroarilo; (CH2) nheterociclo; alquilo Ci-Cio; cicloalquilo C3-C10; alquenilo C2-Cio; alquinilo C2-Cio donde n es 0, 1, 2, ó 3 y los grupos arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, y alquinilo son no sustituidos o sustituidos con hasta tres grupos seleccionados entre R11R12; OR13; SR16; halógeno; COR14; C02R14; CONR14R15; S02NR14R15; S02R14; CN; N02; heteroarilo, y heteroarilo sustituido con hasta dos grupos seleccionados entre NR1XR12; OR13; SR16; halógeno; COR14; C02R14; CONR14R15; S02NR14R15; S02R14; CN; N02; (CH2) „heteroarilo; (CH2) nheterociclo; alquilo Ci-Cio; cicloalquilo C3-Ci0; alquenilo C2-Ci0; alquinilo C2-C10 donde n es O, 1, 2, 6 3 y los grupos arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, y alquinilo son no sustituidos o sustituidos con hasta tres grupos seleccionados entre NR^R12; OR13; SR16; halógeno; COR14; C02R14; CONR14R15; S02NR14R15; S02R14; CN; N02; con la condición de que, en el caso de Ar, el heteroarilo no sea 2-piridilo y heteroarilo sustituido no sea 2-piridilo sustituido. En una modalidad, la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I, en los cuales Ar es un heteroarilo sustituido con la condición de que el heteroarilo sustituido no sea 2-piridilo. En una modalidad preferida, Ar es 3-piridilo sustituido . En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de la fórmula I en los cuales Ar' es arilo o arilo sustituido. De preferencia, Ar' es arilo o arilo sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en H, alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o halógeno, NR21R22; OR23; SR23; halógeno; N02; COR23; C02R23; CONR23R24; S02NR23R24; S02R23 y CN, con la condición de que Ar' no sea fenilo sustituido con OR23 en el caso que Ar sea 4-piridilo o 4-piridilo sustituido. De preferencia, Ar' es fenilo o fenilo sustituido. Más preferiblemente, Ar' es fenilo o fenilo sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en H, alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o halógeno, NR21R22; OR23; SR23; halógeno; N02; COR23; C02R23; CONR23R24; S02NR23R24; S02R23 y CN, con la condición de que Arr no sea fenilo sustituido con OR23 en el caso que Ar sea 4-piridilo o 4-piridilo sustituido. En otra modalidad, la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I, en los cuales R1 es arilo, arilo sustituido o heteroarilo. En una modalidad preferida, R1 es fenilo. En otra modalidad, la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I, en los cuales R1 es alquilo Ci-io o alquilo Ci-io independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, CONRuR12, S02NR11R12, SOR11, S02R , CN y N02, , donde cada uno de los grupos arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalquilo puede estar independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, CONRnR12, SOzNR^R12, SOR11, S02R , CN y N02/ y donde R8, R , R , R y R son independientemente H o alquilo inferior.

En otra modalidad, la invención se relaciona con compuestos que tienen la fórmula o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales R1 es seleccionado entre el grupo que consiste en H; alquilo Ci_i0; alquilo Ci_io independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre arilo, heteroar'ilo, heterociclo, cicloalquilo, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, CONR11R12, S02NR1;LR12, SOR11, S02R , CN y N02, donde cada uno de los grupos arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalquilo puede estar independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, CONR R12, SOsNR^R12, SOR11, SO2R11, CN y N02; arilo; arilo independientemente 'sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, CONRNR12, S02 R11R12, SOR11, SO2R11, CN y NO?; heteroarilo; heteroarilo independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, CONRnR12, SOz R1^12, SOR11, SO2R11, CN y N02; heterociclo; heterociclo independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior, NR8R9, 0R1Q, SR10, halógeno, COR11, COR11, CONRnR12, S02NRnR12, SOR11, S02Rn, CN y N02; cicloalquilo C3_io; cicloalquilo ^-io independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, CONRNR12, S02NR1:lR12, SOR11, S02R11, OS y N02; alquenilo C2-io; alquenilo C2-io independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterocicloalquilo sustituido, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, CONRnR12, S02NR1:LR12, SOR11, S02R , CN y N02; alquinilo C2-io y alquinilo C2-io independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, CONR1:iR12, S02NR11R12, SOR11, SO2R11, CN y N02; y donde R8, R9 y R10 son independientemente H o alquilo inferior; R2 y R3 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en NRX1R12; OR13; SR16; halógeno; COR14; C02R14; CONR14R15; S02NR14R15; S02R14; CN; N02; (CH2) nheteroarilo; (CH2) nheterociclo; alquilo C1-C10; cicloalquilo C3-C10; alquenilo C2-Cio; alquinilo C2-Cxo; donde n es 0, 1, 2 ó 3 y los grupos arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo están no sustituidos o sustituidos con hasta tres grupos seleccionados entre NR1:LR12; OR13; SR16; halógeno; COR14; C02R14; CONR14R15; S02NR14R15; S02R14; CN; y N02; o, por otro lado, R2 y R3 juntos forman un anillo que tiene 3 a 7 átomos fusionados al anillo de fenilo ál cual están unidos, anillo que no tiene o tiene por lo menos un heteroátomo adicional, con la salvedad de que si el heteroátomo es N, el heteroátomo puede estar sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o NR^R12; OR13; SR16; COR14; C02R14; CONR14R15; S02NR1R15; S02R14; y CN; R4, R5, R6, R7 y R25 son independientemente seleccionados entre el grupo, donde por lo menos uno es H, que consiste en H ; alquilo inferior no sustituido, , alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o halógeno, NR21R22; OR23 ; SR23; halógeno; N02; COR23; C02R23; CONR23R24; S02NR23R24 ; S02R23; y CN; R8, R9 y R10 son independientemente H o alquilo inferior; R11 y R12 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H; alquilo inferior no sustitúido, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o NR21R22; cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; heterociclo no sustituido y heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; o., por otro lado., NR1:LR12 forma un anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un heteroátomo adicional, con la salvedad de que si el heteroátomo es N, el heteroátomo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo- inferior, COR14, C02R14, CONR14R15, S02R14, y S02NR14R15; R13 es seleccionado entre el grupo que consiste en H; COR14; CONR14R15; alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o NR21R22; cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; heterociclo no sustituido y heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; R14 y R15 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H; alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o NR21R22; cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; heterociclo no sustituido; heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; o, por otro lado, NR14R15 forma un anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un heteroátomo adicional, con la salvedad de que si el heteroátomo es N, el heteroátomo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, COR23, C02R23, CONR23R24, S02R23, y S02NR23R24; R16 es seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o NR21R22; cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o R21R22; heterociclo no sustituido; heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; R21 es seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo inferior, COR23 o C02R23; R22, R23 y R24 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H o alquilo inferior o, por otro lado, NR21R22 o R23R24 forma independientemente un anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en N, O ó S, con la salvedad de que, si el heteroátomo es N, el heteroátomo puede estar en forma de —Mí o R25 y si el heteroátomo es S, puede presentarse en forma de S(0)m donde m = 0, 1 ó 2 y R25 es alquilo inferior. En una modalidad preferida, la invención se relaciona con los compuestos de la fórmula II en los cuales R6 es OR23. También se prefieren los compuestos de la fórmula II en los cuales R4 y R26 son halógeno . En otra modalidad preferida, la invención se relaciona con los compuestos de la fórmula II en los cuales R5 y R7 son OR23.

Más aún, se prefieren los compuestos de la fórmula II en los cuales R26 es un alquilo inferior no sustituido. En otra modalidad preferida, la invención se relaciona con los compuestos de la fórmula II, en los cuales También se prefieren los compuestos de la fórmula II en los cuales R5 y R26 son OR23. En otra modalidad preferida, la invención se relaciona con los compuestos de la fórmula II en los cuales R26 es OR23. Otros compuestos preferidos de la fórmula II son aquellos en los cuales R5 y R7 son OR23. Más aún, son preferibles los compuestos de la fórmula II en los cuales R6 es OR23. Los siguientes compuestos son modalidades preferidas de acuerdo con la presente invención: 6- (4-metoxi-fenil) -8-fenil-2-fenilamino-5, 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d] irimidin-7-ona (Ejemplo lf) ; 6- (2, 6-dicloro-fenil) -8-fenil-2-fenilamino-5, 8-dihidro-6H-pirido [23-d] pirimidin-7-ona (Ejemplo 2c); 6- (3, 5-dimetoxi-fenil) -8-fenil-2-fenilamino-5, 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d] irimidin-7-ona (Ejemplo 3d) ; 8-fenil-2-fenilamino-6-0-tolil-5, 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona (Ejemplo 4c); 6, 8-difenil-2-fenilamino-5, 8-dihidro-6H-pirido [2, 3-d]piriitiidin-7-ona (Ejemplo5c) ; 6- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -8-fenil-2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona (Ejemplo 6c); 6- (2-metoxi-fenil) -8-fenil-2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2, 3~d]pirimidin~7-ona (Ejemplo 7c) ; 6- (3 , 5-bis-trifluometil-fenil) -8-fenil-2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona (Ejemplo 8d) ; 8-fenil-2-fenilamino-6-piridin-4-il-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona (Ejemplo 9c); - 8-fenil-2-fenilamino-6-piridin-3-il-5, 8-di idro-6H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona (Ejemplo 10c); 6- (3 , -dimetoxi-fenil) -8-fenil-2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona (Ejemplo 11c); 6- (4-metoxi-fenil) -2- ( 6-metoxi-piridin-3-ilamino) -8-fenil-5, 8-dihidro-6H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (E emplo 12d) ; 8-isobutil-6- (4-metoxi-fenil) -2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona (Ejemplo 13b) y 8-ciclopropilmetil-6- (4-metoxi-fenil) -2-fenilamino-5, 8-di idro-6H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona (Ejemplo 14b). En una modalidad, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la fórmula I y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Es preferible una composición farmacéutica en la cual el compuesto es adecuado para la administración a un paciente con cáncer. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento del cáncer, que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de los mencionados compuestos. El cáncer es el cáncer de mama, pulmón, colon o próstata. En una modalidad más, la presente invención se relaciona con un método para controlar el cáncer que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de los mencionados compuestos. El cáncer es el cáncer de mama, pulmón, colon o próstata. - En otra modalidad, la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I para la preparación de medicamentos para el tratamiento y control del cáncer. De preferencia, la invención se relaciona con el uso de los compuestos de la fórmula 1 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y control del cáncer de mama, pulmón, colon o próstata. Más preferiblemente, el cáncer es el cáncer de mama o colon. En otra modalidad, la invención se relaciona con un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, proceso que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula en la cual R es un alquilo inferior y Ar, Ar' y R1 son como se definen anteriormente, con un ácido para obtener un compuesto de la fórmula en la cual Ar, Ar' y R1 son como se definen anteriormente y, si resulta conveniente, la conversión del compuesto de la fórmula I a una sal farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a los siguientes intermediarios novedosos que sirven para la síntesis de los compuestos de las fórmulas I y II: éster metílico del ácido 3- (2 , 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico (Ejemplo Id) ; éster metílico del ácido 3- (2, 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico (Ejemplo le); éster metílico del ácido 2- (2 , 6-dicloro-fenil) -3- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il) -propiónico (Ejemplo 2a); éster metílico del ácido 3- (2 , 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2- (2, 6-dicloro-fenil ) -propiónico (Ejempl< 2b) ; éster metílico del ácido 3- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -propiónico (Ejemplo 3b); éster metílico del ácido 3- (2 , 4-difenilamino-pirimidin-5-il ) -2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -propiónico (Ejempl< 3c) ; éster metílico del ácido 3- (2 , 4-dicloro-pirimidin 5-il) -2-0-tolil-propiónico (Ejemplo 4a); éster metílico del ácido 3- (2 , 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2-0-tolil-propiónico (Ejemplo 4b); éster metílico del ácido 3- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2-fenil-propiónico (Ejemplo 5a); éster metílico del ácido 3- (2 , 4-difenilamino-pirimidin-5-il ) -2-fenil-propiónico (Ejemplo 5b); éster etílico del ácido 3- (2 , 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2- (2, 5-dimetoxi-fenil) -propiónico (Ejemplo 6a); éster etílico del ácido 3- (2, -difenilamino pirimidin-5-il) -2- (2, 5-dimetoxi-fenil ) propiónico (Ejempl 6b) ; éster metílico del ácido 3- (2, 4-dicloro-pirimidin 5-il) -2- (2-metoxi-fenil) -propiónico (Ejemplo 7a); éster etílico del ácido 3- (2 , -difenilamino pirimidin-5-il) -2- (2-metoxi-fenil) propiónico (Ejemplo 7b); éster metílico del ácido 2- ( 3, 5-bis-trifluometil fenil) -3- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il) -propiónico (Ejemplo 8b) ; éster metílico del ácido 3- (2, 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2- (3, 5-bis-trifluometil-fenil) -propiónico (Ejemplo 8c) ; éster etílico del ácido 3- (2 , 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2-piridin-4-il-propiónico (Ejemplo 9a); éster etílico del ácido 3- (2 , 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2-piridin-4-il-propiónico (Ejemplo 9b); éster etílico del ácido 3- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2-piridin-3-il-propiónico (Ejemplo 10a); éster etílico del ácido 3- (2 , 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2-piridin-3-il-propiónico (Ejemplo 10b); éster etílico del ácido 3- (2 , 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -propiónico (Ejemplo lia); éster etílico del ácido 3- (2, -difenilamino-pirimidin-5-il) -2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -propiónico (Ejemplo 11b) ; éster metílico del ácido 3- (4-cloro-2-fenilamino-pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico (Ejemplo 12a); éster metílico del ácido 3- (2-cloro-4-fenilamino-pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil ) -propiónico (Ejemplo 12b); éster metílico del ácido 3- [2- (6-metoxi-piridin-3-ilamino) -4-feni-lamino-pirimidin-5-il] -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico (Ejemplo 12c) ; éster metílico del ácido 3- (2-fenilamino-4-isobutilamino-pirimidin-5-il) -2- ( 4-metoxi-fenil ) -propiónico (Ejemplo 13a) ; y éster metílico del ácido 3- (2-fenilamino-4-ciclopropilmetilamino-pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico (Ejemplo 14a). Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por cualquier medio convencional. En los ejemplos se presentan procesos para sintetizar estos compuestos. En general, los compuestos de la fórmula I se pueden preparar de acuerdo con la ruta de síntesis descrita a continuación.

Esquema de reacción 1 Esquema de reacción 3 Esquema de reacción 4 En una modalidad alternativa, la presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de la fórmula I o una sal o éster de acuerdo con el mismo. Estas composiciones farmacéuticas pueden ser administradas por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras o blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. También pueden ser administradas por via rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o por via parenteral, por ejemplo en forma de soluciones inyectables. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden los compuestos de las fórmulas I y II y/o las sales de los mismos pueden ser elaboradas de la manera conocida en la técnica, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezclado, encapsulación, disolución, granulación, emulsionamiento, atrapamiento, fabricación de grageas o liofilización . Estas preparaciones farmacéuticas pueden ser formuladas con vehículos inorgánicos u orgánicos terapéuticamente inertes. Se puede utilizar lactosa, almidón de maíz o los derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales como vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los vehículos adecuados para las cápsulas de gelatina blanda incluyen aceites vegetales, ceras y grasas. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, generalmente no se requieren vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blandas. Los vehículos adecuados para la elaboración de soluciones y jarabes son agua, polioles, sacarosa, azúcar inerte y glucosa. Los vehículos adecuados para inyección son agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales, fosfolípidos y tensioactivos . Los vehículos adecuados para supositorios son aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semilíquidos . Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además agentes conservantes, agentes solubilizantes , agentes estabilizadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para variar la presión osmótica, agentes tampón, agentes de recubrimiento o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias de valor terapéutico, incluyendo otros ingredientes activos además de los de las fórmulas I y II. La presente invención se refiere además al uso de los compuestos de las fórmulas I y II para el tratamiento del cáncer, en especial el cáncer de mama, colon, pulmón y próstata, mediante la administración a un paciente humano que necesita dicha terapia de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o su sal. Como se mencionara anteriormente, los compuestos de la presente invención, incluyendo los compuestos de las fórmulas I y II, son útiles en el tratamiento o control de los trastornos proliferativos de las células, en especial los trastornos oncológicos. Estos compuestos y formulaciones que contienen tales compuestos son especialmente ventajosos en el tratamiento o control de los tumores sólidos, como por ejemplo los tumores de mama, colon pulmón y próstata. Por consiguiente, la presente invención se relaciona asimismo con un método para el tratamiento de tales tumores sólidos mediante la administración a un paciente que necesita dicha terapia de una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas I y II y/o su sal. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención significa una cantidad del compuesto que sea efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto en tratamiento. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva es de conocimiento de los expertos en la técnica. La cantidad terapéuticamente efectiva o dosis de un compuesto de acuerdo con la presente invención puede variar dentro de límites amplios y puede ser determinada de manera conocida en la técnica. Tal dosis ha de ser ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular, incluyendo el o los compuestos específicos que se están de administrando, la vía de administración, la afección en tratamiento, así como el paciente que se está tratando. En general, en el caso de la administración oral o parenteral a humanos adultos con un peso de aproximadamente 70 kg, debe ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10,000 mg, preferiblemente de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1,000 mg, si bien se puede exceder el límite máximo en caso de estar indicado. La dosis diaria puede ser administrada en forma de dosis única o en dosis divididas o, para la administración parenteral, puede ser aplicada como infusión continua. Ej emplos Los siguientes ejemplos ilustran los métodos preferidos para sintetizar los compuestos y formulaciones de la presente invención.

Ejemplo la 5- (Hidroximetil) -1, 3-dihidropirimidin-2 , -diona Un matraz de tres cuellos de 2 L, equipado con agitador mecánico, termómetro, condensador y entrada de burbujeo de nitrógeno fue cargado con uracilo (185.0 g, 1650 mmol) (Aldrich), paraformaldehído (61.50 g, 2050 mmol en formaldehído) (Aldrich) y una solución de hidróxido de potasio (86.9 % 59.95 g, 928.5 mmol) (Aldrich) en agua (1.445 1) . La mezcla fue agitada a 50-52°C por espacio de 68 horas. El análisis de TLC indicó que la reacción se había completado. Después de la concentración a 60°C/14 rom de Hg a un volumen de aproximadamente 500 mi, el residuo fue diluido con acetona (500 mi) . El precipitado resultante fue recogido por filtración, lavado con acetona y secado por succión, luego a 50°C/25 mm de Hg para dar 5- (hidroximetil ) -1 , 3-dihidropirimidin-2 , 4-diona cruda (250 g) en forma de sólido blanco. La solución madre y los lavados, combinados, fueron concentrados a un volumen de aproximadamente 100 mi y se agregó una solución de clorhidrato de hidroxilamina (27.52 g, 396.0 mmol, Aldrich) en agua (100 mi). El precipitado así obtenido fue separado por filtración, lavado con acetona y secado por aspiración para dar una segunda partida de 5- (hidroximetil) -1 , 3-dihidropirimidin-2 , 4-diona cruda (34 g) en forma de sólido blanco. Se combinaron los dos lotes (244 g, 4% durante la noche) y se los utilizó directamente en la siguiente etapa.

Ejemplo Ib 2 , 4-Dicloro-5- ( clorometil ) irimidina Precaución: Este compuesto es sumamente cáustico. Un matraz de tres cuellos de 1 L. equipado con agitador mecánico, embudo de adición, termómetro y entrada de burbujeo de nitrógeno fue cargado con 5- (hidroximetil-1, 3-dihidropirimidin-2 , 4-diona cruda (50.25 g, apr. 340 mmol) (del Ejemplo la anterior), oxicloruro de fósforo (164.8 mi, 1768 mmol) (Aldrich) y tolueno (100 mi) . A esta mezcla se agregó N,N-diisopropiletilamina (184.7 mi, 1060 mmol) (Aldrich) en el curso de 10 minutos, mientras se mantenía la temperatura de la mezcla a menos de 70°C utilizando un baño de agua. Una vez completada la adición, se retiró el baño refrigerante y la muestra fue calentada a reflujo (113 — 116°C) por espacio de 1 hora. Se retiró parte del tolueno (apr. 35 mi) por destilación a fin de aumentar la temperatura de a mezcla de reacción a 120°C y la mezcla fue agitada a 120—123°C por espacio de 5 horas. El análisis de TLC indicó que la reacción se había completado. Después de dejar que la mezcla enfríe a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla fue agregada cuidadosamente, en el curso de 67 minutos, a una mezcla bifásica agitada de agua (200 mi) y acetato de isopropilo (150 mi), mientras se mantenía la temperatura entre 17 °C y 21°C utilizando un baño de agua helada. Después de agitar a 18—21 °C p~r espacio de 80 minutos con un ocasional enfriamiento por agua, la mezcla fue extraída con tolueno (4 x 150 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (sulfato de sodio) , filtradas, luego concentradas a sequedad bajo presión reducida para dar 2, 4-dicioro-5- (clorometil) -pirimidina cruda en forma de sólido blanco, con contenido de impurezas polares (Rendimiento 56.1 g, 83.6 de rendimiento a partir de uracilo) . Se disolvió 2, 4-dicloro-5- (clorometil) irimidina cruda (70.39 g) en diclorometano (80 mi) y la solución así obtenida fue filtrada a través de una plancha de gel de sílice apta para TLC (100 g) . Luego se lavó el gel de sílice con diclorometano : hexanos (1 1. 7:3) y el filtrado combinado con los lavados fueron concentrados a sequedad bajo presión reducida para dar 2, 4-dicloro-5- (clorometil) pirimidina en forma de sólido blanco. (Rendimiento 58.77 g, 83.5 % de recuperación, rendimiento general a partir de uracilo 69.8%).

Ejemplo le 2, 4-Dicloro-5- (yodometil) pirimidina Un matraz de fondo redondo para 500 mi, equipado con agitador magnético, condensador y entrada para burbujeo de nitrógeno fue cargado con yoduro de sodio (38.5 g, 256.9 mmol) (Aldrich) y acetona (300 mi) . Después de obtener una solución traslúcida, se agregó 2, 4-dicloro-5- (clorometil) pirimidina (50.0 g, 253.2 mmol (obtenida en el Ejemplo Ib anterior) en una porción. Después de agitar a temperatura ambiente por espacio de 20 minutos, la mezcla fue calentada a reflujo durante 15 minutos. El análisis de RMN indicó 98 % de conversión. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado asi obtenido (cloruro de sodio) fue separado por filtración a través de un embudo de vidrio sinterizado con medio y secado con acetona. El filtrado combinado con los lavados fueron concentrados hasta llegar a un peso de aproximadamente 75 g. La solución concentrada asi obtenida de 2 ,-4—dicloro-5- (yodometil) pirimidina en acetona fue diluida con tolueno (20 mi) . Después de la concentración hasta un peso de aproximadamente 85 g a fin de eliminar la acetona residual, esta solución concentrada de 2, 4-dicloro-5- (yodometil ) pirimidina en tolueno fue utilizada directamente en la siguiente etapa.

Ejemplo Id Ester metílico del ácido 3- (2, 4-dicloro-pirimidín-5-il) -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico A una solución de N-isopropilciciohexilamina (720 mg, 5.0 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano seco (10 mi) se agregó n-butillitio (2.5 M en hexanos, 2.0 mi, 5.0 mmol) (Aldrich) a —78°C bajo argón. Al cabo de 30 minutos, se agregó una solución de éster metílico del ácido 4-metoxifenilacético (900 mg, 5.0 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano (3 mi) por inyección por medio de una jeringa y la mezcla de reacción fue agitada a —78°C durante 30 minutos más. A esta mezcla de reacción se agregó una solución de 2 , 4-dicloro-5-yodometil-pirimidina (722.5 mg, 2.5 mmol) (del Ejemplo 1c anterior) en tetrahidrofurano (3 mi) a —78 °C y la mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura por espacio de 1 hora, luego se dejó calentar lentamente a —30 °C y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (100 mi) y lavada sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (50 mi) , agua (30 mi) y solución salina (30 mi) , secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna para dar el éster metílico del ácido 3- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico en forma de aceite amarillo (Rendimiento 620 mg, 72.7 %) Ejemplo le Éster metílico del ácido 3- (2 , 4-difenilamino-pirimidin-5-il ) -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico Una mezcla del éster metílico del ácido 3- (2 ,4-dicloro-pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico (0.54 g, 1.58 mmol) (del Ejemplo Id precedente) y anilina (0.67 g, 7.11 mmol) (Aldrich) fue calentada a 110 °C por espacio de 30 minutos. La mezcla de reacción fue lavada con hexanos (50 mi x 3) y el sobrenadante fue separado por decantación después de cada lavado. Luego se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 mi) y se lavó sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (30 mi) , agua (30 mi) y solución salina (30 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y concentró al vacio. Los productos crudos fueron purificados por cromatografía instantánea en columna (gel de sílice) para dar el éster metílico del ácido 3- (2, -difenilamino-pirimidin-5-il) -2- ( -metoxi-fenil) -propiónico en forma de sólido amorfo blanco (Rendimiento 0.49 g, 68.1 %) .

Ejemplo lf 6- (4-Metoxi-fenil) -8-fenil-2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona A la solución del éster metílico del ácido 3- (2, 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico (227.3 mg, 0.5 mmol) (del Ejemplo le anterior) en ácido acético glacial (15 mi) se agregó ácido sulfúrico concentrado (0.2 mi) en una porción. La mezcla de reacción fue calentada a 80 °C durante la noche. A continuación la mezcla de .reacción fue diluida con acetato de etilo (50 mi) y enfriada con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N. La capa orgánica fue separada y lavada sucesivamente con agua (10 mi) y salmuera (10 mi), secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacio para dar los productos crudos que fueron cristalizados de acetato de etilo — hexanos para dar 6- ( 4-Metoxi-fenil) -8-fenil-2-fenilamino-5, 8-dihidro-6H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona en forma de sólido cristalino marrón. (Rendimiento 174.2 mg, 82.4 %) .

HRMS m/z Cale, para C26H22 402 [(M+H)+]: 423.1816. Se encontró: 423.181 7.

Ejemplo 2a Ester metílico del ácido 2- (2, 6-dicloro-fenil) -3- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il ) -propiónico A una solución de N-isopropilciclo exilamina (1.44 g, 10.0 mmol (Aldrich) en tetrahidrofurano seco (20 mi) se agregó n-butillitio (2.5 M en hexanos, 4.0 mi, 1.0 mmol) (Aldrich) a —78°C bajo argón. Al cabo de 30 minutos, se agregó una solución de éster metílico del ácido 2,6-diclorofenilacético (2.19 g, 10.0 mmol) (TCI-US) en tetrahidrofurano "(5 mi) por inyección por medio de una jeringa y la mezcla de reacción fue agitada a —78 °C durante 30 minutos más. A esta mezcla de reacción se agregó una solución de 2 , 4-dicloro-5-yodometil-pirimidina (1.45 g, 5.0 mmol) (del Ejemplo 1c anterior) en tetrahidrofurano (5 mi) a —78 °C y la mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura por espacio de 1 hora, luego se dejó calentar lentamente a —30 °C y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (100 mi) y lavada sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (100 mi), agua (50 mi) y solución salina (50 mi) , secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacio. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna para dar el éster metílico del ácido 3- (2, 6-dicloro-fenil) -3- (2, -dicloro-pirimidin-5-il) -propiónico en forma de aceite incoloro (Rendimiento, 1.57 g, 82.6 %) . Ejemplo 2b Éster metílico del ácido 3- (2, 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2- (2, 6-Dicloro-fenil ) -propiónico Una mezcla del éster metílico del ácido 3-(2,6-dicloro-fenil) -3- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il) -propiónico (0.20 g, 0.53 mmol) (del Ejemplo 2a precedente) y anilina (2.0 mi) (Aldrich) fue calentada a 110°C por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción fue lavada con hexanos (50 mi x 3) y el sobrenadante fue separado por decantación después de cada lavado. Luego se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 mi) y se lavó sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (30 mi), agua (30 mi) y solución salina (30 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, fiitró y concentró al vacio para dar el áster metílico del ácido 3- (2, 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2- (2, 6-Dicloro-fenil) -propiónico crudo en forma de caramelo marrón que fue utilizado en la siguiente etapa sin más purificación. (Rendimiento 0.18 g , 69.3 %) . Ejemplo 2c 6- (2, 6-Dicloro-fenil) -8-fenil-2-fenilamino-5, 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona A una solución de éster metílico del ácido 3- (2, 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2- (2 , 6-dicloro-fenil) -propiónico (0.18 g, 0.36 mmol) (del Ejemplo 2b anterior) en ácido acético glacial (2 mi) se agregó ácido sulfúrico concentrado (0.1 mi) en una porción. La mezcla de reacción fue calentada a 135 °C durante la noche y a 145 °C durante 4 horas más. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (50 mi) y enfriada con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N. La capa orgánica fue separada y lavada sucesivamente con agua (10 mi) y salmuera (10 mi), secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacio para dar el producto crudo que fue cristalizado de acetato de etilo — hexanos para dar 6- ( 2 , 6-dicloro-fenil ) -8-fenil-2-fenilamino-5, 8-dihidro-6H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona en forma de sólido gris (Rendimiento 61.2 mg, 36.3 %) .

HRMS m/z Cale, para C25H18Cl2 40 ( +) : 461.0931. Se encontró: 461.0934.

Ejemplo 3a Ester metílico del ácido 3, 5-dimetoxifenilacético ? una solución de ácido 3 , 5-dimetoxifenilacético (1.99 g, 10.0 mmol) (Transworld) en metanol (20 mi) se agregó ácido sulfúrico concentrado (1.0 mi) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo por espacio de 24 horas. La mezcla de reacción fue concentrada al vacio. A continuación se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 mi) y se lavó sucesivamente con agua (50 mi) y solución salina (50 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y concentró al vacío para dar el éster metílico del ácido 3,5-dimetoxifenilacético crudo en forma de aceite negro que fue utilizado en la siguiente etapa sin más purificación. (Rendimiento 2.05 g, 97.6 ¾).

Ejemplo 3b Éster metílico del ácido 3- (2 , 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -propiónico A una solución de N-isopropilciclohexilamina (1.44 g, 10.0 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano seco (20 mi) se agregó n-butillitio (2.5 M en hexano-s, 4.0 mi, 10.0 mmol) (Aldrich) a —78°C bajo argón. Al cabo de 30 minutos, se agregó una solución de éster metílico del ácido 3, 5-dimetoxi-fenil-acético (2.05 g, 9.76 mmol) (del Ejemplo 3a anterior) en tetrahidrofurano (5 mi) por inyección por medio de una jeringa y la mezcla de reacción fue agitada a —78 °C durante 30 minutos más. A esta mezcla de reacción se agregó una solución de 2 , 4-dicloro-5-yodometil-pirimidina (1.45 g, 5.0 mmol) (dei Ejemplo le anterior) en tetrahidrofurano (3 mi) a —78 °C y la mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura por espacio de 1 hora, luego se dejó calentar lentamente a —30 °C y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (100 mi) y lavada sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (100 mi) , agua (50 mi) y solución salina (50 mi) , secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacio. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna para dar el éster metílico del ácido 3- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2- (3, 5-dimetoxi-fenil ) -propiónico en forma de aceite incoloro (Rendimiento 1.45 g, 78.00 %) Ejemplo 3c Éster metílico del ácido 3- (2, 4-difenilamino-pirimidin-5-il ) -2- ( 3 , 5-dimetoxi-fenil ) -propiónico Una mezcla del éster metílico del ácido 3- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il ) -2- (3, 5-dimetoxi-fenil ) -propiónico (186 mg, 0.50 mmol) (del Ejemplo 3b anterior) y anilina (2.0 mi) (Aldrich) fue calentada a 110°C por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción fue lavada con hexanos (50 mi x 3) y el sobrenadante fue separado por decantación . después de cada lavado. Luego se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 i) y se lavó sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (30 mi) , agua (30 mi) y solución salina (30 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y concentró al vacio para dar el éster metílico del ácido 3- (2, -difenilamino-pirimidin-5-il) -2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -propiónico crudo en forma de sólido blanquecino que fue utilizado en la siguiente etapa sin más purificación. (Rendimiento 241.5 mg, 99.7 %) .

Ejemplo 3d 6- (3, 5-dimetoxi-fenil) -8-fenil-2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona A una solución del éster metílico del ácido 3- (2, 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -propiónico (0.11 mg, 0.23 mmol) (del Ejemplo 3c anterior) en ácido acético glacial (2 mi) se agregó ácido sulfúrico concentrado (0.1 mi) en una porción. La mezcla de reacción fue calentada a 120 °C durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (50 mi) y enfriada con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N.

La capa orgánica fue separada y lavada sucesivamente con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacio para dar el producto crudo que fue cristalizado de acetato de etilo — hexanos para dar 6- (3, 5-dimetoxi-fenil) -8-fenil-2-fenilamino-5, 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d] irimidin-7-ona en forma de sólido café claro (Rendimiento 73.3 mg, 71.4 %) HRMS m/z Cale, para C27H24 4O3 [(M+H)+]: 453.1921. Se encontró: 453.1926.

Ejemplo 4a Ester metílico del ácido 3- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2-0-tolil-propiónico A una solución de N-isopropilciclohexilamina (1.44 g, 10.0 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano seco (20 mi) se agregó n-butillitio (2.5 M en hexanos, 4.0 mi, 10.0 mmol) (Aldrich) a —78°C bajo argón. Al cabo de 30 minutos, se agregó una solución de éster metílico del ácido O-tolil-acético (1.64 g, 10.0 mmol) (Lancaster) en tetrahidrofurano (5 mi) por inyección por medio de una jeringa y la mezcla de reacción fue agitada a —78 °C durante 30 minutos más. ? esta mezcla de reacción se agregó una solución de 2, 4-dicloro-5-yodometii-pirimidina (1.45 g, 5.0 mmol) (del Ejemplo le anterior) en tetra idrofurano (5 mi) a —78°C y la mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura por espacio de 1 hora, luego se dejó calentar lentamente a —30°C y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (100 mi) y lavada sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (100 mi) , agua (50 mi) y solución salina (50 mi) , secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacio. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna para dar el áster metílico del ácido 3- (2, 4-dicloro-pirimidin-5~ il) -2-O-tolil-propiónico en forma de aceite incoloro (Rendimiento 1.25 g, 77.2 %) Ejemplo 4b Ester metílico del ácido 3- (2, 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2-O-tolil-propiónico Una mezcla del éster metílico del ácido 3- (2, -dicloro-pirimidin-5-il) -2-0-tolil-propiónico (0.28 g, 0.86 mmol) (del Ejemplo 4a anterior) y anilina (2.0 mi) (Aldrich) fue calentada a 120°C por espacio de 1 hora. La mezcla de reacción fue lavada con hexanos (50 mi x 3) y el sobrenadante fue separado por decantación después de cada lavado. Luego el sólido así obtenido fue separado por filtración y lavado con éter dietílico para dar el éster metílico del ácido 3- (2, 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2-O-tolil-propiónico crudo en forma de sólido blanco que fue utilizado en la siguiente etapa sin más purificación. (Rendimiento 412 mg) .

Ejemplo 4c 8-Fenil-2-fenilamino-6-0-tolil-5, 8-dihidro-6H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona A una solución del éster metílico del ácido 3- (2, 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2-O-tolil-propiónico (170 mg, 0.39 mmol) (del Ejemplo 4b anterior) en ácido acético glacial (3 mi) se agregó ácido sulfúrico concentrado (0.2 mi) en una porción. La mezcla de reacción fue calentada a 110 °C durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (50 mi) y enfriada con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N. La capa orgánica fue separada y lavada sucesivamente con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacio para dar el producto crudo que fue cristalizado de acetato de etilo — hexanos para dar 8-fenil-2-fenilamino-6-?-tolil-5, 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona en forma de sólido blanco (Rendimiento 122.6 mg, 77.7 %) HRMS m/z Cale, para C26H22N4O [(M+H)+]: 407.1867. Se encontró: 407.1866.

Ejemplo 5a Ester metílico del ácido 3- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2-fenil-propiónico A una solución de N-isopropilciclohexilamina (1.44 g, 10.0 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano seco (20 mi) se agregó n-butillitio (2.5 M en hexanos, 4.0 mi, 10.0 mmol) (Aldrich) a —78°C bajo argón. Al cabo de 30 minutos, se agregó una solución de éster metílico del ácido fenilacético (1.50 g, 10.0 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano (5 mi) por inyección por medio de una jeringa y la mezcla de reacción fue agitada a —78 °C durante 30 minutos más. A la mezcla de reacción se agregó una solución de 2 , 4-dicloro-5-yodometii-pirimidina (1.45 g, 5.0 mmol) (del Ejemplo le anterior) en tetrahidrofurano (5 mi) a —78 °C y la mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura por espacio de 1 hora, luego se dejó calentar lentamente a —30 °C y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (100 mi) y lavada sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (100 mi) , agua (50 mi) y solución salina (50 mi) , secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacio. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna para dar el éster metílico del ácido 3- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2-fenil-propiónico en forma de aceite incoloro (Rendimiento 1.00 g, 64.5 %) Ejemplo 5b Éster metílico del ácido 3- (2, 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2-fenil-propiónico Una mezcla del éster metílico del ácido 3- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2-fenil-propiónico (0.31 g, 1.0 mmol) (del Ejemplo 5a anterior) y anilina (3.0 mi) (Aldrich) fue calentada a 120°C por espacio de 1 hora. La mezcla de reacción fue lavada con hexanos (50 mi x 3) y el sobrenadante fue separado por decantación después de cada lavado. A continuación se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 mi) y se lavó sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (30 mi) , agua (30 mi) y solución salina (30 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y concentró al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en columna (gel de sílice) para dar el éster metílico del ácido 3- (2 , 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2-fenil-propiónico en forma de sólido blanco amorfo. (Rendimiento 0.35 g, 82.3 %) .

Ejemplo 5c 6 , 8-Difenil-2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona A una solución del éster metílico del ácido 3- (2,4-difenilamino-pirimidin-5-if) -2-fenil-propiónico (100 mg, 0.24 mmol) (del Ejemplo 5b anterior) se agregó ácido sulfúrico concentrado al 5% en ácido acético glacial (3 mi) en una porción. La mezcla de reacción fue calentada a 60 °C durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (50 mi) y enfriada con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N. La capa orgánica fue separada y lavada sucesivamente con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacio para dar el producto crudo que fue cristalizado de acetato de etilo — hexanos para dar 6, 8-difenil-2~fenilamino-5, 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona en forma de sólido marrón claro (Rendimiento 61.2 mg, 66.2 %) . HRMS m/z Cale, para C25H20 4O [( +H)+]: 393.171 0. Se encontró: 393.1714.

Ejemplo 6a Ester etílico del ácido 3- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2- (2, 5-dimetoxi-fenil) -propiónico A una solución de N-isopropilciclohexilamina (1.44 g, 10.0 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano seco (20 mi) se agregó n-butillitio (2.5 M en hexanos, 4.0 mi, 10.0 mirto1) (Aldrich) a —78°C bajo argón. Al cabo de 30 minutos, se agregó una solución de éster etílico del ácido 2,5-dimetoxifenilcético (2.24 g, 10.0 mirto1) (Aldrich) en tetrahidrofurano (5 mi) por inyección por medio de una jeringa y la mezcla de reacción fue agitada a —78 °C durante 30 minutos más. A la mezcla de reacción se agregó una solución de 2, 4-dicloro-5-yodometil-pirimidina (1.45 g, 5.0 mirto1) (del Ejemplo le anterior) en tetrahidrofurano (5 mi) a —78 °C y la mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura por espacio de 1 hora, luego se dejó calentar lentamente a —30 °C y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (100 mi) y lavada sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (100 mi) , agua (50 mi) y solución salina (50 mi) , secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna para dar el éster etílico del ácido 3- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2- (2, 5-dimetoxi-fenil) -propiónico en forma de aceite incoloro (Rendimiento 1.00 g, 51.9 %) E-jemplo 6b Éster etílico del ácido 3- (2, 4-difenilamino-pirimidin-5-il ) -2- (2, 5-dimetoxi-fenil) -propiónico La mezcla del éster etílico del ácido 3- (2, -dicloro-pirimidin-5-il) -2- (2, 5-dimetoxi-fenil) -propiónico (0.36 g, 0.94 mmol) (del Ejemplo 6a anterior) y anilina (2.0 mi) (Aldrich) fue calentada a 120 CC por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción fue lavada con hexanos (50 mi x 3) y el sobrenadante fue separado por decantación después de cada lavado. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 mi) y se lavó sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (30 mi), agua (30 mi) y solución salina (30 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y concentró al vacio. El producto crudo fue triturado con acetato de etilo — hexanos. El sólido así obtenido fue recogido por filtración y lavado con éter dietílico para dar el éster etílico del ácido 3- (2, 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2- (2, 5-dimetoxi-fenil-propiónico en forma de sólido amarillo, que fue utilizado en la siguiente etapa sin más purificación. (Rendimiento 437.6 mg, 93.9 %) . Ejemplo 6c 6- (2, 5-Dimetoxi-fenil) -8-fenil-2-fenilamino-5, 8-dihidro-6H-piridO [2 , 3-d] pirimidin-7-ona A una solución del éster etílico del ácido 3- (2, -difenilarnino-pirimidin-5-il) -2- (2, 5-dimetoxi-fenil-propiónico (100 mg, 0.20 mmol) (del Ejemplo 6b anterior) se agregó ácido sulfúrico concentrado al 5 % en ácido acético glacial (2 mi) en una porción. La mezcla de reacción fue calentada a 110°C por espacio de 2.5 horas. A continuación, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (50 mi) y enfriada con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N. La capa orgánica fue separada y lavada sucesivamente con agua (10 mi) y solución salina (10 mi) , secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío para dar el producto crudo que fue cristalizado de acetato de etilo — hexanos para dar 6- (2, 5-dimetoxi-fenil) -8-fenil-2-fenilamino-5, 8-dihidro-6H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona en forma de sólido blanquecino (Rendimiento 75.6 mg, 83.5 %) .

HRMS m/z Cale, para C27H24N O3 [(M+H)+]: 453.1921. Se encontró 453.1925.

Ejemplo 7a Éster metílico del ácido 3- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2- (2-metoxi-fenil) -propiónico A una solución de N-isopropilciclohexilamina (1.44 g, 10.0 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano seco (20 mi) se agregó n-butillitio (2.5 M en hexanos, 4.0 mi, 10.0 mmol) (Aldrich) a —78°C bajo argón. Al cabo de 30 minutos, se agregó una solución de éster metílico del ácido metoxifenilcético (1.8 g, 10.0 mmol) (TC1-US) en tetrahidrofurano (5 mi) por inyección por medio de una jeringa y la mezcla de reacción fue agitada a —78°C durante 30 minutos más. A la mezcla de reacción se agregó una solución de 2 , 4-dicloro-5-yodometii-pirimidina (1.45 g, 5.0 mmol) (del Ejemplo le anterior) en tetrahidrofurano (5 mi) a —78 °C y a mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura por espacio de 1 hora, luego se dejó calentar lentamente a —30°C y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (100 mi) y lavada sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (100 mi), agua (50 mi) y solución salina (50 mi) , secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna para dar el éster metílico del ácido 3- (2 , 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2- (2-metoxi-fenil) -propiónico en forma de aceite amarillo (Rendimiento 1.40 g, 82.3%).

Ejemplo 7b Éster metílico del ácido 3- (2, -difenilamino-pirimidin-5-il ) -2- (2-metoxi-fenil) -propiónico Una mezcla del éster metílico del ácido 3- (2, -dicloro-pirimidin-5-il) -2- (2-metoxi-fenil) -propiónico (0.34 g, 1.0 mmol) (del Ejemplo 7a anterior) y anilina (2.0 mi) (Aldrich) fue calentada a 120 °C por espacio de 1 hora. La mezcla de reacción fue lavada con hexanos (50 mi x 3) y el sobrenadante fue separado por decantación después de cada lavado. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 mi) y se lavó sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (30 mi) , agua (30 mi) y solución salina (30 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y concentró al vacío. El producto crudo fue triturado con acetato de etilo — hexanos. El sólido así obtenido fue recogido por filtración y lavado con éter dietilico para dar el éster etílico del ácido 3- (2, 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2- (2-metoxi-fenil) -propiónico en forma de sólido amarillo, que fue utilizado en la siguiente etapa sin más purificación. (Rendimiento 340.0 mg, 74.9 %)~ Ejemplo 7c 6- (2-metoxi-fenil) -8-fenil-2-fenilamino-5, 8-dihidro-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona A una solución del éster metílico del ácido 3- (2, -difenilamino-pirimidin-5-il) -2- (2-dimetoxi-fenil) -propiónico (181.8 mg, 0.40 mmol) (del Ejemplo 7b anterior) se agregó ácido sulfúrico concentrado al 5 % en ácido acético glacial (3 mi) en una porción. La mezcla de reacción fue calentada a 110 °C por espacio de 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (100 mi) y enfriada con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N. La capa orgánica fue separada y lavada sucesivamente con agua (30 mi) y solución salina (30 mi) , secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío para dar el producto crudo. El producto crudo fue cristalizado de acetato de etilo — hexanos para dar 6- (2-metoxi-fenil) -8-fenil fenilamino-5, 8-dihidro-6H-pirido { 2 , 3-d] pirimidin-7-ona forma de sólido blanquecino (Rendimiento 119.4 mg, 67.2 %) .

HRMS m/z Cale, para C26H22 4O2 (M+) : 422.1743. Se encontró: 422.1747.

Ejemplo 8a Ester metílico del ácido 3 , 5-bis-trifluometilfenilacético A una solución del ácido 3, 5-bis- trifluometilfenilacético (3.0 g, 11.03 mmol) (Aldrich) en metanol (20 mi) se agregó ácido sulfúrico concentrado (1.0 mi) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío. A continuación se diluyó el residuo con acetato de etilo (100 mi) y se lavó sucesivamente con agua (50 mi) y solución salina (50 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y concentró al vacío. El material crudo fue purificado por cromatografía instantánea en columna para dar el éster metílico del ácido 3, 5-bis-trifluometilfenilacético en forma de aceite incoloro (Rendimiento 2.27 y, 72.1 %).

Ejemplo 8b Ester metílico del ácido 2- (3, 5-bis-trifluometil-fenil) -3-(2, 4-dicloro-pirimidin-5-il) -propiónico A una solución de N-isopropilciclohexilamina (1.44 g, 10.0 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano seco (20 mi) se agregó n-butillitio (2.5 M en hexanos, 4.0 mi, 10.0 mmol) (Aldrich) a —78°C bajo argón. Al cabo de 10 minutos, se agregó una solución de éster metílico del ácido 3, 5-bis-trifluometilfenilcético (2.20 g, 7.7 mmol) (del Ejemplo 8a precedente) en tetrahidrofurano (5 mi) por inyección por medio de una jeringa y la mezcla de reacción fue agitada a —78°C durante 10 minutos más. A la mezcla de reacción se agregó una solución de 2, 4-dicloro-5-yodometil-pirimidina (1.45 g, 5.0 mmol) (del Ejemplo 1c anterior) en tetrahidrofurano (5 mi) a —78 °C y la mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura por espacio de 2 horas, luego se dejó calentar lentamente a —20 °C y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (100 mi) y lavada sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (100 mi) , agua (50 mi) y solución salina (50 mi) , secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacio. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna para dar el éster metílico del ácido 2- (3, 5-bis-trifluometil-fenil) -3-(2, 4-dicloro-pirimidin-5-il) -propiónico en forma de aceite incoloro (Rendimiento 1.71 g, 76.5 %) Ejemplo 8c Éster metílico del ácido 3- (2, 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2- (3, 5-bis-trifluometil-fenil) -propiónico Una mezcla del éster metílico del ácido 2- (3, 5-bis-trifluometil-fenil ) -3- (2 , 4-dicloro-pirimidin-5-il) -propiónico (0.35 g, 0.78 mmol] (del Ejemplo 8b anterior) y anilina .(2.0 mi) (Aldrich) fue calentada a 120°C por espacio de 1 hora. La mezcla de reacción fue lavada con hexanos (50 mi x 3) y el sobrenadante fue separado por decantación después de cada lavado. Se drsolvió el residuo en acetato de etilo (100 mi) y se lavó sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (30 mi) , agua (30 mi) y solución salina (30 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y concentró al vacío. Seguidamente, el producto crudo fue triturado con acetato de etilo — hexanos. El sólido asi obtenido fue recogido por filtración y lavado con éter dietilico para dar el éster metílico del ácido 3- (2, 4-difenilamino-pirimidin-5-il ) -2- (3, 5-bis-trifluometil-fenil) -propiónico en forma de sólido blanquecino, que fue utilizado en la siguiente etapa sin más purificación. (Rendimiento 0.47 g) · Ejemplo 8d 6- (3, 5-Bis-trifluometil-fenil) -8-fenil-2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona A una solución del éster metílico del ácido 3-(2,4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2- (3, 5-bis-trifluometil-fenil-propiónico (0.20 g, 0.36 mmol) (del Ejemplo 8c anterior) se agregó ácido sulfúrico concentrado al 5 % en ácido acético glacial (3 mi) en una porción. La mezcla de reacción fue calentada a 120 °C por espacio de 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (100 mi) y enfriada con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N. La capa orgánica fue separada y lavada sucesivamente con agua (30 mi) y solución salina (30 mi) , secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacio para dar el producto crudo, que fue cristalizado de acetato de etilo — hexanos para dar 6- (3, 5-Bis-trifluometil-fenil) -8-fenil-2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona en forma de sólido blanquecino (Rendimiento 130.3 mg, 70.5 %).

H.RMS m/z Cal. para C2iHi3F6N40 [(M+H)+]: 529.1458. Se encontró: 529.1464.

Ejemplo 9a Ester etílico del ácido 3- (2 , 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2-piridin-4-il-propiónico A una solución de N-isopropilciclohexiiamina (720 mg, 5.0 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano seco (10 mi) se agregó n-butillitio (2.5 M en hexanos, 5.0 mi, 10.0 mmol) (Aldrich) a —78 °C bajo argón. Al cabo de 50 minutos, se agregó una solución de éster etílico del ácido 4-piridilacético (826 mg, 5.0 mmol) (Lancaster) en tetrahidrofurano (3 mi) por inyección por medio de una jeringa y la mezcla de reacción fue agitada a —78 °C durante 30 minutos más. A la mezcla de reacción se agregó una solución de 2 , 4-dicloro-5-yodometil-pirimidina (722.5 mg, 2.5 mmol) (del Ejemplo 1c anterior) en tetrahidrofurano (3 mi) a —78 °C y la mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura por espacio de 1 hora, luego se dejó calentar lentamente a —30 °C y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (100 mi) y lavada sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (50 mi) , agua (30 mi) y solución salina (30 mi) , secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío para dar el éster etílico del ácido 3- (2 , 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2-piridin-4-il-propiónico crudo, que fue utilizado en la siguiente etapa sin más purificación (Rendimiento 1.43 g, 83.6 %) Ej emplo 9b Éster etílico del ácido 3- (2, 4-difenilamino-pirimidin-5-il ) -2-piridin-4-il-propiónico Una. mezcla del éster etílico del ácido 3- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2-piridin-4-il-propiónico (0.68 g, 2.0 mmol) (del Ejemplo 9a anterior) y anilina (3.0 mi) (Aldrich) fue calentada a 120 °C por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción fue lavada, con hexanos (50 mi x 3) y el sobrenadante fue separado por decantación después de cada lavado. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 mi) y se lavó sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (30 mi), agua (30 mi) y solución salina (30 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y concentró al vacio. Seguidamente, el producto crudo fue triturado con acetato de etilo — hexanos. El sólido asi obtenido fue recogido por filtración y lavado con éter dietilico para dar el éster etílico del ácido 3- (2, 4-difenilamino-pirimidin-5-il ) -2-piridin-4-il-propiónico en forma de sólido marrón, que fue utilizado en la siguiente etapa sin más purificación. (Rendimiento 0.54 g, 83.1 %).

Ejemplo 9c 8-Fenil-2-fenilamino-6-piridin-4-il-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2, 3-d] irimidin-7-ona A una solución del éster etílico del ácido 3- (2, 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2-piridin-4-il-propiónico (200 itig, 0.46 irnriol) (del Ejemplo 9b anterior) se agregó ácido sulfúrico concentrado al 5 % en ácido acético glacial (3 mi) en una porción. La mezcla de reacción fue calentada a 80°C durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (100 mi) y enfriada con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N. La capa orgánica fue separada y lavada sucesivamente con agua (30 mi) y solución salina (30 mi) , secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío para dar el producto crudo, que fue cristalizado de acetato de etilo — hexanos para dar 8-fenil-2-fenilamino-6-piridin-4-il-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona en forma de sólido amarillo (Rendimiento 140 mg, 78.2 %) .

HRMS m/z Cale, para C24H19 5O [{ +H)+]: 394.1663. Se encontró: 394.1662.

Ejemplo 10a Ester etílico del ácido 3- (2 , 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2-piridin-3-il-propiónico A una solución de N-isopropilciclohexilamina (1.44 g, 10.0 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano seco (20 mi) se agregó n-butillitio (2.5 en hexanos, 4.0 mi, 10.0 mmol) (Aldrich) a —78°C bajo argón. Al cabo de 10 minutos, se agregó una solución de éster etílico del ácido 2-piridin-3-il-acético (1.65 g, 10.0 mmol) (Acros) en tetrahidrofurano (5 mi) por inyección por medio de una jeringa y la mezcla de reacción fue agitada a —78°C durante 10 minutos más. A la mezcla de reacción se agregó una solución de 2, -dicloro-5-yodometil-pirimidina (1.45 g, 5.0 mmol) (del Ejemplo le anterior) en tetrahidrofurano (5 mi) a —78 °C y la mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura por espacio de 2 horas, luego se dejó calentar lentamente a —20°C y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (100 mi) y lavada sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (100 mi) , agua (50 mi) y solución salina (50 mi) , secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna para dar el éster etílico del ácido 3- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2-piridin-3-il-propiónico en forma de aceite marrón. (Rendimiento 1.10 g, 68.0%) Ejemplo 10b Éster etílico del ácido 3- (2 , 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2-piridin-3-il-propiónico Una mezcla del éster etílico del ácido 3- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2-piridin-3-il-propiónico (326 mg, 1.0 mmol) (del Ejemplo 10a anterior) y anilina (2.0 mi) (Aldrich) fue calentada a 120°C por espacio de 1 hora. La mezcla de reacción fue lavada con hexanos (50 mi x 3) y el sobrenadante fue separado por decantación después de cada lavado. Seguidamente se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 mi) y se lavó sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (30 mi), agua (30 mi) y solución salina (30 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y concentró al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía de capa fina de preparación para dar el éster etílico del ácido 3- (2 , 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2-piridin-3-il-propiónico en forma de sólido marrón, que fue utilizado en la siguiente etapa sin más purificación. (Rendimiento 60 mg, 13.7 %) .

Ejemplo 10c 8-Fenil-2-fenilamino-6-piridin-3-il-5, 8-dihidro-6H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona ? una solución del éster etílico del ácido 3- (2, -difenilamino-pirimidin-5-il) -2-piridin-3-il-propiónico (60 mg, 0.36 mmol) (del Ejemplo 10b anterior) se agregó ácido sulfúrico concentrado al 5 % en ácido acético glacial (3 mi) en una porción. La mezcla de reacción fue calentada a 120 °C durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (100 mi) y enfriada con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N. La capa orgánica fue separada y lavada sucesivamente con agua (30 mi) y salmuera (30 mi) , secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío para dar un producto crudo que fue cristalizado de acetato de etilo — hexanos para dar 8-fenil-2-fenilamino-6-piridin-3-ii-5, 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona en forma de sólido blanco (Rendimiento 37.3 mg, 69.3 %) . HRMS m/z Cale, para C24H19 5O (M+) : 393.1590. Se encontró: 393.1586. Ejemplo lia Éster etílico del ácido 3- (2 , 4-dicloro-pirimidin-5-il ) -2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -propiónico A una solución de N-isopropilciclohexilamina (720 mg, 5.0 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano seco (10 mi) se agregó n-butillitio (2.5 M en hexanos, 2.0 mi, 5.0 mmol) (Aldrich) a —78 °C bajo argón. Al cabo de 30 minutos, se agregó una solución de éster etílico del ácido 3,4-dimetoxifenilacético (1.12 g, 5.0 mmol) (Lancaster) en tetrahidrofurano (3 mi) por inyección por medio de una jeringa y la mezcla de reacción fue agitada a —78 °C durante 30 minutos más. A la mezcla de reacción se agregó una solución de 2, 4-dicloro-5-yodometil-pirimidina (7.22 mg, 2.5 mmol) (del Ejemplo 1c anterior) en tetrahidrofurano (3 mi) a —78 °C y la mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura por espacio de 1 hora, luego se dejó calentar lentamente a —30 °C y se agitó durante 10 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (100 mi) y lavada sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (50 mi) , agua (30 mi) y solución salina (30 mi), secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacio. Seguidamente, el residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna para dar el éster etílico del ácido 3- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -propiónico en forma de aceite marrón. (Rendimiento 440 mg, 46.0 %) .

Ejemplo 11b Ester etílico del ácido 3- (2, 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2- (3, -dimetoxi-fenil) -propiónico Una mezcla del éster etílico del ácido 3- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2- (3, -dimetoxi-fenil) -propiónico (440 mg, 1.1 mmol) (del Ejemplo lia anterior) y anilina (2.0 mi) (Aldrich) fue calentada a 110 °C por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción fue lavada con hexanos (50 mi x 3) y el sobrenadante fue separado por decantación después de cada lavado. Seguidamente se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 mi) y se lavó sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (30 mi) , agua (30 mi) y solución salina (30 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y concentró al vacío. Seguidamente el residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna para dar el éster etílico del ácido 3- (2, 4-difenilamino-pirimidin-S-il ) -2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -propiónico en forma de sólido blanquecino. (Rendimiento 470 mg, 86%).

Ejemplo 11c 6- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -8-fenil-2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona A una solución del éster etílico del ácido 3- (2, 4-difenilamino-pirimidin-2- (3, -dimetoxi-fenil ) -propiónico (470 mg, 0.94 mmol) (del Ejemplo 11b anterior) en ácido acético glacial (3 mi) se agregó ácido sulfúrico concentrado (0.1 mi) en una porción. La mezcla de reacción fue calentada a 80 °C durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (50 mi) y enfriada con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N. La capa orgánica fue separada y lavada sucesivamente con agua (10 mi) y salmuera (10 mi), secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío para dar el producto crudo que fue cristalizado de acetato de etilo — hexanos para dar 6- (3, 4-dimetoxi-fenil) -8-fenil-2-fenilamino-5, 8-dihidro-6H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona en forma de sólido marrón claro (Rendimiento 335 mg, 78.8 %).

HRMS m/z Cale, para C27H24 403 ( +) : 452.1848. Se encontró: 452.1844.

Ejemplo 12a Ester metílico del ácido 3- (4-cloro-2-fenilamino-pirimidin-5-il-2- (4-metoxi-fenil) -propiónico A una solución del éster metílico del ácido 3-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico (341 mg, 1.0 mmol) (del Ejemplo Id anterior) en n-butanol (10 mi) se agregó anilina (200 mg, 2.15 mmol) (Aldrich) seguida por N, N-diisopropiletilamina (258 mg, 2.0 mmol) (Aldrich) y la mezcla de reacción fue calentada a 100 °C durante 12 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (100 mi) y lavada sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (30 mi) , agua (30 mi) y solución salina (30 mi) , secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en columna (gel de sílice) para dar el éster metílico del ácido 3- (4-cloro—2-fenilamino-pirimidin-5-il ) -2- ( 4-metoxi-fenil) -propiónico. (Rendimiento 45.1 mg, 11.3 %).

Ejemplo 12b Ester metálico del ácido 3- (2-cloro-4-fenilamino-pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico A partir de la mezcla de reacción precedente (del Ejemplo 12a anterior) , la cromatografía en columna dio un segundo producto éster metílico del ácido 3- (2-cloro-4-fenilamino-pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico en forma de sólido amorfo blanquecino (Rendimiento 310 mg, 77.9%) . Ejemplo 12c Éster metílico del ácido 3- [2- ( 6-metoxi-piridin-3-ilamino) -4-fenilamino-pirimidin-5-il] -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico Una mezcla del éster metílico del ácido 3-(2-cloro-4-fenilamino-pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico (40 mg, 0.1 mmol) (del Ejemplo 12b anterior) y 5-amino-2-metoxipiridina (37.2 mg, 0.3 mmol) (Aldrich) fue calentada a 110 °C por espacio de 4 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (50 mi) y lavada sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (10 mi), agua (10 mi) y solución salina (10 mi) , secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacio para dar el éster metílico del ácido 3- [2- ( 6-metoxi-piridin-3-ilamino) -4-fenilamino-pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico crudo en forma de sólido rojo oscuro que fue utilizado en la siguiente etapa sin más purificación. (Rendimiento 47.1 mg, 96.8 %) Ejemplo 12d 6- (4-Metoxi-fenil) -2- ( 6-metoxi-piridin-3-ilamino) -8-fenil-5, 8-dihidro-6H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona A una solución del éster metílico del ácido 3-[2- ( 6-metoxi-piridin-3-ilamino) -4-fenilamino-pirimidin-5-il] -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico (45.0 mg, 0.09 mmol) (del Ejemplo 12c anterior) en ácido acético glacial (1 mi) se agregó ácido sulfúrico concentrado (0.1 mi) en una porción. Después de calentarse a 80°C por espacio de 3 horas, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (50 mi) y enfriada con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N. La capa orgánica fue separada y lavada sucesivamente con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacio para dar el producto crudo. Este producto crudo fue purificado por cromatografía de capa fina de preparación para dar 6- ( 4-metoxi-fenil ) -2- ( 6-metoxi-piridin-3-ilamino) -8-fenil-2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona en forma de polvo marrón. (Rendimiento 5.2 mg, 12,4%). HRMS m/z Cale, para C26H23N5O3 [(M+H)+]: 454.1874. Se encontró: 454.1878.

Ejemplo 13a Ester metílico del ácido 3- (2-fenilamino-4-isobutilamino-pirimidin-5-il) -2- ( 4-metoxi-fenil) -propiónico y Ejemplo 13b 8-isobutil-6- (4-metoxi-fenil) -2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2, 3-d) pirimidin-7-ona Una mezcla de éster metílico del ácido 3-(4-cloro— 2-fenilamino-pirimidin-5-il ) -2- ( 4-metoxi-fenil ) -propiónico (40 mg, 0.1 mmol) (del Ejemplo 12a anterior) e isobutilamina (2.0 mi) (Aldrich) fue calentada a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío y purificada por cromatografía de capa fina de preparación para dar 8-isobutil-6- (4-metoxi-fenil) -2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (Rendimiento 4.6 mg, 11.4 %) y éster metílico del ácido 3- (2-fenilamino-4-isobutilamino-pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil-propiónico (Rendimiento 18.2 mg, 41.9 %) . A la solución del éster metílico del ácido 3- (2-fenilamino-4-isobutilamino-pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico (17.1 mg, 0.04 mmol) en ácido acético glacial (1 mi) se agregó ácido sulfúrico concentrado (0.1 mi) en una porción. La mezcla de reacción fue calentada a 85°C durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (50 mi) y enfriada con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N. La capa orgánica fue separada y lavada sucesivamente con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacio para dar 8-isobutil-6~ ( 4-metoxi-fenil) -2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona en forma de sólido marrón (14.3 mg, 90.5%). (HRMS m/z Cale, para C24H25 4O2 [ (M+H+] : 403.2129. Se encontró: 403.2131.

Ejemplo 14a Ester metílico del ácido 3- (2-fenilamino-4-ciclopropilmetilamino-pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico Una mezcla del éster metílico del ácido 3-(4-cloro— 2-fenilamino-pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico (45 mg, 0.11 mmol) (del Ejemplo 12a anterior) y ciclopropilmetilamina (1.0 mi) (Lancaster) fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 24 horas. A continuación, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (50 ral) y lavada sucesivamente con agua (10 mi) y solución salina (10 mi) , secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacio para dar el éster metílico crudo del ácido 3- ( 2-fenilamino-4-ciclopropilmetilamino-pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico que fue utilizado en la siguiente etapa sin más purificación. (Rendimiento 51.3 mg) .

Ejemplo 14b 8-Ciclopropilmetil-6- (4-metoxi-fenil) -2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona ? una solución del éster metílico del ácido 3- (2-fenilamino-4-ciclopropilmetilamino-pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico crudo (51.3 mg) (del Ejemplo 14a anterior) en ácido acético glacial (1 mi) se agregó ácido sulfúrico concentrado (0.1 mi) en una porción. La mezcla de reacción fue calentada a 85 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con acetato de etilo (50 mi) y enfriada con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N. La capa orgánica fue separada y lavada sucesivamente con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacio. El residuo fue purificado por cromatografía de capa fina de preparación para dar 8-ciclopropilmetil-6- (4-metoxi-fenil) -2-fenilamino-5, 8-dihidro-6H-pirido [2, 3-d] irimidin-7-ona en forma de sólido amorfo amarillo (Rendimiento 6.7 mg, 14.8 %, 2 etapas).

HRMS m/z. Cale, para C24H2 4O2 [(M+H)+]: 401.1972. Se encontró: 401.1973.

Actividad Antiproliferativa A continuación, en los Ejemplos 15 y 16, se demuestra la actividad antiproliferativa de los compuestos de la presente invención. Estas actividades indican que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento del cáncer, en especial de los tumores sólidos como los tumores de mama y colon.

Ejemplo 15 Ensayos con cinasa Para determinar la inhibición de KDR, FGFR, EGFR y PDGFR, se llevaron a cabo análisis de cinasa utilizando un ensayo HTRF (Fluorescencia de resolución temporal homogénea) .

Este ensayo ha sido descrito por A. J. Kolb y colaboradores, Drug Discovery Today, 1998, 3(7), pág. 333.

Con anterioridad a la reacción de la cinasa, se activó KDR recombinante marcado con EEE en presencia de agente tampón de activación (HEPES 50 mM, pH 7.4. DTT, 1 mM, 10% de glicerol, NaCl 150 mM, EDTA 0.1 mM, MgCl2 26 mM y ATP 4 mM) . La enzima fue incubada a 4°C por espacio de 1 hora. Se realizaron los ensayos de actividad de cinasa en placas de polipropileno de 96 pocilios (Falcon) con un volumen total de 90 µ? en cada pocilio. Cada pocilio contenia sustrato KDR 1 µp? (Biotina- EEEEYFELVAKKKK) , KDR activado 1 nM y un compuesto de ensayo con una de las 8 concentraciones de ensayo en el rango de 100 µp? a 128 pM (dilución en serie 1:5). El ensayo de actividad de cinasa se llevó a cabo en presencia de HEPES 100 mM, pH 7.4, DTT 1 mM, Na2V04 0.1 mm, MgCl2 25 mM, NaCl 50 mM (de la solución base de KDR), 1 % de DMSO (del compuesto), ATP 0.3 mM (a la concentración Km) y 0.02 % de BSA. La reacción fue incubada a 37 °C durante 30 minutos. Para detener la reacción de KDR, se transfirieron 72 µ? de la mezcla de reacción a una placa STOP que contenia 18 µ? de agente tampón de revelado (EDTA 20 mM, HEPES 50 mM, pH 7.4, 0.02 % de BSA, anticuerpo anti-pY marcado con Eu 10 nM (conc. final 2 nM) y estreptavidina 100 nM (conc. final, 20 nM) ) . Después de mezclar, se transfirieron 35 µ? de la solución a pocilios duplicados de una placa negra de 384 pocilios (Costar) y se la leyó a 61 5/665 nm en un lector Wallac Victor 5.

Los ensayos de actividad de FRG, EGFR y PDGFR se llevaron a cabo de la manera descrita para el ensayo de actividad de KDR con las siguientes diferencias. Se activó la enzima GFR marcada con GST a temperatura ambiente por espacio de 1 hora en el siguiente agente tampón de activación: HEPES 100 mM, pH 7.4, NaCl 50 mM, MgCl2 20 itiM y ATP 4 mM. El ensayo de actividad de cinasa se llevó a cabo con sustrato 1 µ?? (Biotina-EEEEYFELV) , FGFR activado 1.5 nM y el compuesto de ensayo en presencia de HEPES 100 mM, DTT 1 mM, MgCl2 0.4 mM, MnCl2 0.4 mM, NaCl 50 mM, 1 % de DMSO, ATP 10 µ?? (Km = 8.5 um en el caso de FGFR), Na2V04 0.1 mM y 0.02 % de BSA, en un volumen total de 90 µ? . El resto del ensayo se realizó de la misma manera que el ensayo de KDR. El ensayo de actividad de cinasa de EGFR se realizó con sustrato 1 um (Biotina-EEEEYFELV) , EGFR 1.5 nM, los compuestos de ensayo, HEPES 100 mM, pH 7.4, DTT 1 mM, MgCl2 5 mM, MnCl2 2 mM, h % de DMSO, ATP 0.5 µp? (Km de EGFR), Na2V04 y 0.1 mM y 0.02 % de BSA. El resto del ensayo se realizó de la misma manera que el ensayo de KDR. El ensayo de actividad de cinasa de PDGFR se realizó con sustrato 1 µp? (Biotina-EEEEYFELV) , PDGR 1.0 nM, los compuestos de ensayo, HEPES 100 mM, pH 7.4, DTT 1 mM, MgCl2 5 mM, MnCl2 2 mM, 1 % de DMSO, ATP 2.3 um (Km de PDGFR), Na2V0 0.1 mM y 0.02 % de BSA. El resto del ensayo se realizó de la misma manera que el ensayo de KDR.

Los valores de CI50 de los compuestos se determinaron a partir de series de datos duplicadas y se calcularon utilizando Excel y datos de ajuste a la ecuación Y= [ (a-b) / { 1+ (X/c) d] +b, en la cual a y b representan la actividad enzimática sin presencia de compuestos inhibidor del ensayo y en presencia de una cantidad infinita de compuesto inhibidor del ensayo respectivamente, c es la CI50 y d es la constante de Hill de respuesta del compuesto. El valor CI50 es la concentración del compuesto de ensayo que reduce en 50 % la actividad enzimática en las condiciones de ensayo descritas. Los resultados de los experimentos in vitro expuestos, incluyendo los valores de CI50, están consignados en la siguiente Tabla 1 Tabla 1 Ci50 de inhibición enzimáíica Ejemplo 16 Ensayos de Proliferación de HUVEC estimulada con VEGF y FGF Se evaluó la actividad antiproliferativa de los compuestos de ensayo de la presente invención en ensayos con células por medio del ensayo BrdU utilizando el kit BrdU (Roche Biochemicals 1-647-229) . Se cultivaron células endoteliales de la vena umbilical humana (Clonetics CC-2519) en medio EGM-2 (Clonetics CC-3162) y se sembró a razón de 10000 células por pocilio en un volumen de 200 µ? de medio EGM-2 (Clonetics CC-3162) en placas de fondo plano de 96 pocilios (Costar 3595) durante la noche. Al cabo de 24 horas de cultivo a 37 °C con C02 al 5 %, se retiró el medio de incubación lentamente, por aspiración, y se lavó el contenido de cada pocilio con 300 µ? de EBM-2 precalentado (Clonetics CC-3156) que contenia 50 µg por mi de gentamicina y 50 ng por mi de anfotericina B (Clonetics CC-4083) . Seguidamente, se aspiró una vez más el resto del medio y se lo reemplazó con 160 µ? por pocilio de medio de privación de suero (EBM-2 suplementado con 1 % de FBS termoinactivado (Clonetics CC-4102) , 50 µ? por mi de gentamicina y 50 ng por mi de anfotericina B (Clonetics CC-4083), 10 unidades por mi de heparina Wyeth-Ayerst (NDCO641-0391-25) y L-glutamina 2 mM (GIBCO 25030-081) . Después de privar de suero a las células por espacio de 24 horas, se introdujeron en los pocilios apropiados 20 µ? del compuesto de ensayo a razón de 10 X la concentración de ensayo en medio de privación de suero con 2 % de DMSO. Los pocilios control contenían 20 µ? de medio de privación de suero con 2.5 % de DMSO. Las placas fueron restituidas a la incubadora por espacio de 2 horas. Después de preincubar las células con los compuestos de ensayo durante 2 horas, se agregaron 20 µ? de factores de crecimiento a 10X la concentración de ensayo diluidos en medio de privación de suero, FGF a razón de 50 ng por mi o VEGF (R&D systems 293-VE) a razón de 200 ng por mi. La concentración final de FGF en el ensayo fue de 5 ng por mi y la concentración final de VEGF en los ensayos fue de 20 ng por mi. Los pocilios control sin contenido de factores de crecimiento tenían 20 µ? por pocilio de medio de privación de suero con la misma cantidad de BSA que los pocilios con contenido de factores de crecimiento. Las placas fueron restituidas a la incubadora durante 22 horas más.

ELISA de Brdü Después de 24 horas de exposición a los compuestos de ensayo, las células fueron marcadas con BrdU (Roche Biochemicals 1-647-229) agregando 20 µ? por pocilio de reactivo de marcación con BrdU que había sido diluido (1:100) en medio de privación de suero. A continuación, las placas fueron restituidas a la incubadora por espacio de 4 horas. Se retiró el medio de marcación drenando el medio sobre toallas de papel. Las células fueron fijadas y el ADN desnaturalizado mediante la adición de 200 µ? de solución de fijación/ desnaturalización en cada pocilio e incubando a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se evacuó la solución de fijación/desnaturalización con toallas de papel y se agregaron 100 µ? de anti-Brdü-POD y los pocilios fueron incubados durante 2 horas a temperatura ambiente. Se retiró la solución de anticuerpo y se lavó cada uno de los pocilios 3-4 veces con 300 µ? de PBS . Se agregaron 100 µ? de la solución de sustrato de TMB a cada pocilio y los pocilios fueron incubados a temperatura ambiente por espacio de 5-8 minutos. Luego se detuvo la reacción agregando 100 µ? por pocilio de ácido fosfórico 1 M. Las placas fueron leídas a 450 nm con una longitud de onda de referencia de 650 nm. Se calculó el porcentaje de inhibición de cada compuesto de ensayo substrayendo la absorbencia de los pocilios testigo (sin células) de todos los pocilios, luego substrayendo la razón de la absorbencia promedio de cada duplicado de ensayo por el promedio de los controles de 1. Luego se multiplicó el producto final por 100 (% de inhibición = (1 — promedio de absorbencia del duplicado de ensayo/promedio de control) 100). El valor CI50 es la concentración del compuesto de ensayo que inhibe en 50 % la marcación de Brdü y es una medida de la inhibición de la proliferación celular. Se determina la CI50 a partir de la regresión lineal de un trazado del logaritmo de la concentración contra el porcentaje de inhibición. Los valores de CI50 están ilustrados en la Tabla 2, a continuación.

Tabla 2 CI50 de Ensayos de Proliferación de HÜVEC estimulada por VEGF y FGF Ej emplo Formulación de Comprimidos * El Compuesto A representa un compuesto de la presente invención . Procedimiento de Elaboración: Se mezclan los ítems 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada por espacio de 15 minutos. Se granula la mezcla en polvo de la Etapa 1 con una solución de Povidona K30 al 20% (ítem 4) . Se seca el granulado de la Etapa 2 a 50 °C. Se hace pasar el granulado de la Etapa 3 a través de un equipo de tamizado adecuado. Se carga el ítem 5 al granulado tamizado de la Etapa 4 y se mezcla durante 3 minutos. Se comprime granulado de la Etapa 5 en una prensa adecuada .

Ejemplo 18 Formulación de cápsulas *E1 Compuesto A representa un compuesto de la presente invención . Procedimiento de Elaboración: Se mezclan los ítems 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada por espacio de 15 minutos.

Se agregan los Items 4 & 5 y se mezclan por espacio de 3 minutos. Se llena en una cápsula adecuada.

E emplo 19 Preparación de una solución/emulsión inyectable * El Compuesto A representa un compuesto de la presente invención .

Procedimiento de Elaboración: Se disuelve el ítem 1 en el ítem 2. Se agregan los ítems 3, 4 y 5 al ítem 6 y se mezclan hasta que se dispersen, luego se homogeneiza. Se agrega la solución de la etapa 1 a la mezcla de la etapa 2 y se homogeniza hasta que la dispersión quede traslúcida.

Se procede a la filtración estéril a través de un filtro de 0.2 µ?a y se llena en frascos pequeños.

Ejemplo 20 Preparación de una solución/emulsión inyectable *E1 Compuesto A representa un compuesto de la presente invención . Procedimiento de Elaboración: Se disuelve el ítem 1 en el ítem 2. Se agregan los ítems 3, 4 y 5 al ítem 6 y se mezclan hasta que se dispersen, luego se homogeneiza. Se agrega la solución de la etapa 1 a la mezcla de la etapa 2 y se homogeniza hasta que la dispersión quede traslúcida . Se procede a la filtración estéril a través de un filtro de 0.2 um y se llena en frascos pequeños. Si bien se ha ilustrado la invención con referencia a las modalidades preferidas y específicas, los expertos en la técnica comprenderán que se pueden efectuar variaciones y modificaciones por medio de la experimentación y práctica de rutina de la presente invención. Per consiguiente, la invención no ha de estar limitada por la descripción que antecede sino que está definida por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de fórmula o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizados porque Ar y Ar' son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, con la condición de que, en el caso de Ar, el heteroarilo no sea 2-piridilo y el heteroarilo sustituido no sea 2-piridilo sustituido; R1 es seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo Ci-i0 alquilo Ci_io independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, C02R , CONRuR12, S02NRnR12, SOR11, SO2R11, CN y N02, donde cada uno de los grupos arilo, heteroarilo, eterociclo y cicloalquilo puede estar independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, CO2R11 , CONRnR12, S02NRuR12, SO2R11 , SO R11, CN y N02; arilo; arilo independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, CO2R11 , CONRuR12, S02NRuR12, SOR11, S02Rn, CN y N02; heteroarilo; heteroarilo independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, C02Rn, CONRNR12, S02NR1:LR12, SOR11, S02R11, CN y N02; heterociclo; heterociclo independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, C02Rn, CONR1:LR12, S02NR1;LR12, SOR11, S02Ru , CN y N02; cicloalquilo C3-10; cicloalquilo C3-10 independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, NRBR9, OR10, SR10, halógeno, COR11, CO2R11 , CONRnR12, S02NR11R12, SOR11, S02R1:L, CN y N02; alquenilo C2-io alquenilo C2-10 independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterocicloalquilo sustituido, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, CO2R11, CONR^R12, S02 R1:LR12 , SOR11, S02Ru, CN y N02; alquinilo C2-io y alquinilo C2-10 independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, CO2R11, C0NR1:LR12, S02NR R12, SOR11, S02Ru, CN y N02; R8, R9 y R10 son independientemente H o alquilo inferior; R11 y R12 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H; alquilo inferior no sustituido; alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o NR1R22; cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; heterociclo no sustituido, heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; o, por otro lado, NR1;LR12 forma un anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un heteroátomo adicional, con la salvedad de que si el heteroátomO es N, el heteroátomo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, OR13, COR14, C02R14, CONR14R15, S02R14, y S02NR14R15; R13 es seleccionado entre el grupo que consiste en H; COR14; CONR1R15; alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o NR21R22; cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; heterociclo no sustituido y heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; R14 y R15 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H; alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o NR21R22; cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; heterociclo no sustituido; heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; o, por otro lado, NR14R15 forma un anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un heteroátomo adicional, con la salvedad de que si el heteroátomo es N, el heteroátomo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, OR23, COR23, C02R23, CONR3R24, S02R23, y S02NR23R24; R21 es seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo inferior, COR23 o C02R23; R22, R23 y R24 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H o alquilo inferior; o, por otro lado, NR21R22 o NR23R24 forma un anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en N, O ó S, con la salvedad de que, si el heteroátomo es N, el heteroátomo puede estar en forma de — H o NR25 y si el heteroátomo es S, puede presentarse en forma de S(0)m donde m = 0, 1 ó 2 y R25 es alquilo inferior. 2. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Ar es un heteroarilo sustituido, con la condición de que el heteroarilo sustituido no sea 2-piridilo. 3. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque Ar es 3-piridilo sustituido. . Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque ?t' es arilo o arilo sustituido . 5. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque Ar' es fenilo o fenilo sustituido. 6. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es arilo, arilo sustituido o heteroarilo . 7. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque R1 es fenilo. 8. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es alquilo Ci-io o alquilo Ci-io independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, R8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, CO2R11, CONR^R12, S02NR1:LR12, SOR11, S02R1;L, CN y N02, en donde cada uno de los grupos arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalquilo puede estar independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre RaR9, OR10, SR10, halógeno, COR11, CO2R11, CO R1^12, S02NR1:LR12, SOR11, SO2R11, CN y N02; y en donde R8, R9, R10, R11 y R12 son independientemente H o alquilo inferior . 9. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 que tienen la fórmula o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizados porgue R1 es seleccionado entre el grupo que consiste en realquilo Ci-io; alquilo Ci_i0 independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, R8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, CONR1:LR12, S02NR11R12, SOR11, SO2R11, CN y N02, donde cada uno de los grupos arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalquilo puede estar independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, COK11R12, S02NR1:LR12, SOR11, SO2R11, CN y N02; arilo; arilo independientemente 'sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, CONR13^12, S02NR11R12, SOR11, SO2R11, CN y N02 ; heteroarilo; heteroarilo independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, C0NRuR12, S02NR11R12, SOR11, SO2R11, CN y N02 ; heterociclo; heterociclo independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, CONR1:LR12, S02 R1:LR12, SOR11, SO2R11, CN y N02 ; cicloalquilo C3-10; cicloalquilo C3_io independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, CONR^R12, S02NR1:LR:L2 , SOR11, S02R1:L, CN y N02 ; alquenilo C2-io; alquenilo C2-10 independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterocicloalquilo sustituido, NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, C0NR1:LR12, S02NRi:LR12, SOR11, SO2R11, CN y N02 ; alquinilo C2-10 Y alguinilo C2-10 independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre NR8R9, OR10, SR10, halógeno, COR11, COR11, CO R11R12, S02 R1:LR12, SOR11, SO2R11, CN y N02; y donde R8, R9 y R10 son independientemente H o alquilo inferior; R2 y R3 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en NR1;LR12; OR13 ; SR15; halógeno; COR14; C02R14; CO R1R15; S02NR1R15; S02R14; CN; N02; (CH2) nheteroarilo; (CH2) nheterociclo; alquilo C1-C10; cicloalquilo C3-C10; alquenilo C2-Cio; alquinilo C2-Cio; donde es O, 1, 2 ó 3 y los grupos arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo están no sustituidos o sustituidos con hasta tres grupos seleccionados entre NR1:LR12; OR13; SR16; halógeno; COR14; C02R14; CONR1R15; S02NR14R15; S02R14; CN; y N02; o, por otro lado, R2 y R3 juntos forman un anillo que tiene 3 a 7 átomos fusionados al anillo de fenilo ál cual están unidos, anillo que no tiene o tiene por lo menos un heteroátomo adicional, con la salvedad de que si el heteroátomo es N, el heteroátomo puede estar sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o NR1:LR12; OR13; SR16; COR14; C02R14; CONR1R15; S02NR14R15; S02R14; y CN; R4, R5, R6, R7 y R26 son independientemente seleccionados entre el grupo, donde por lo menos uno es H, que consiste en H; alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o halógeno, NR21R22; OR23; SR23 ; Halógeno; N02; COR23 ; C02R23; CONR23R24; S02NR23R24; S02R23; Y CN; R8, R9 y R10 son independientemente H o alquilo inferior; R11 y R12 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H; alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o R21R22; cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; heterociclo no sustituido y heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR1R22; o, por otro lado, R11R12 forma un anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un heteroátomo adicional, con la salvedad de que si el heteroátomo es N, el heteroátomo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, COR14, C02R14, C0NR14R15, S02R14, y S02NR14R15; R13 es seleccionado entre el grupo que consiste en H; COR14; CONR1R15; alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o NR21R22 ; cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; heterociclo no sustituido y heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; R14 y R15 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H; alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o NR2:LR22; cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o R21R22; heterociclo no sustituido; heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o R21R22; o, por otro lado, NR14R15 forma un anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un heteroátomo adicional, con la salvedad de que si el heteroátomo es N, el heteroátomo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, COR23, C02R23, CONR23R24, S02R23 , y S02NR23R24; R15 es seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo inferior no sustituido, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi o NR21R22; cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR1R22; heterociclo no sustituido; heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR21R22; R21 es seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo inferior, COR23 o C02R23; R22, R23 y R24 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H o alquilo inferior o, por otro lado, R21R2? o R23R24 forma independientemente un anillo con 3 a 7 átomos, anillo que no tiene o por lo menos tiene un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en N, 0 ó S, con la salvedad de que, si el heteroátomo es N, el heteroátomo puede estar en forma de — H o NR25 y si el heteroátomo es S, puede presentarse en forma de S(0)m donde m = 0, 1 ó 2 y R25 es alquilo inferior. 10. Compuestos de fórmula II de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque R6 es OR23. 11. Compuestos de fórmula II de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque R4 y R26 son halógeno. 12. Compuestos de fórmula II de conformidad con la reivindicación 9 , caracterizados porque R5 y R7 son OR23. 13. Compuestos de fórmula II de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porgue R26 es alquilo inferior no sustituido. 14. Compuestos de fórmula II de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque R4, R5, R6 y R26 son H. 15. Compuestos de fórmula II de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque R5 y R26 son OR23. 16. Compuestos de fórmula II de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque R26 es OR23. 17. Compuestos de fórmula II de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque R6 y R7 son OR23. 18. Compuestos de fórmula II de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque R6 es OR23. 19. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo : 6- (4-metoxi-fenil) -8-fenil-2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona; 6- (2, 6-dicloro-fenil) -8-fenil-2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [23-d] irimidin-7-ona; 6- (3 , 5-dimetoxi-fenil ) -8-fenil-2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona; 8-fenil-2-fenilamino-6-0-tolil-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona; 6, 8-difenil-2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona; 6- (2, 5-dimetoxi-fenil) -8-fenil-2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona; 6- (2-metoxi-fenil) -8-fenil-2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d] irimidin-7-ona; 6- (3 , 5-bis-trifluometil-fenil) -8-fenil-2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona; 8-fenil-2-fenilamino-6-piridin-4-il-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona; - 8-fenil-2-fenilamino-6-piridin-3-il-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona; 6- (3 , -dimetoxi-fenil ) -8-fenil-2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona; 6- (4-metoxi-fenil) -2- (6-metoxi-piridin-3-ilamino) -8-fenil-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona; 8-isobutil-6- (4-metoxi-fenil) -2-fenilamino-5 , 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona; y 8-ciclopropilmetil-6- (4-metoxi-fenil) -2-fenilamino- 5 , 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3-d] irimidin-7-ona . 20. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 21. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el compuesto es adecuado para ser administrado a un paciente con cáncer. 22. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para usar como medicamentos . 23. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y control del cáncer. 24. Uso de conformidad con la reivindicación 23 para el tratamiento y control del cáncer de mama, pulmón colon o de próstata. 25. Uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde el cáncer es de mama o colon. 26. Proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula en la cual R es un alquilo inferior y Ar, Ar' y R1 son como se definen en la reivindicación 1, con un ácido para obtener un compuesto de la fórmula en la cual Ar, Ar' y R1 son como se definen en la reivindicación 1, y, si resulta conveniente, la conversión del compuesto de fórmula I a una sal farmacéuticamente aceptable. 27. Compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque es preparado mediante un proceso de conformidad con la reivindicación 25. 28. Compuesto, caracterizado porque es seleccionado del grupo siguiente: éster metílico del ácido 3- (2 , 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil) -propionico; éster metílico del ácido 3- (2 , 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil) -propionico; éster metílico del ácido 2- (2 , 6-dicloro-fenil) -3- (2 , 4-dicloro-pirimidin-5-il) -propionico; éster metílico del ácido 3- (2 , 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2- (2 , 6-dicloro-fenil) -propionico; éster metílico del ácido 3- (2 , 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -propionico; éster metílico del ácido 3- (2 , -difenilamino-pirimidin-5-il) -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -propionico; éster metílico del ácido 3- (2 , 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2-0-tolil-propiónico; éster metílico del ácido 3- (2 , 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2-O-tolil-propiónico; éster metílico del ácido 3- (2 , -dicloro-pirirnidin-5-il) -2-fenil-propionico; éster metílico del ácido 3- (2 , 4-difenilamino-pirind.din-5-i1) -2-fenil-propiónico; éster etílico del ácido 3- (2 , 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -propionico; éster etílico del ácido 3- (2 , 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2- (2 , 5-dimetoxi-fenil) propionico; éster metílico del ácido 3- (2 , -dicloro-pirimidin 5-il) -2- (2-metoxi-fenil) -propionico; éster etílico del ácido 3- (2 , 4-difenilamino-pirimidin-5-il) -2- (2-metoxi-fenil) propionico; éster metílico del ácido 2- (3 , 5-bis-trifluometil-fenil) -3- (2 , -dicloro-pirimidin-5-il) -propionico; éster metílico del ácido 3- (2 , 4-difenilamino pirimidin-5-il) -2- (3 , 5-bis-trifluometil-fenil) -propionico; éster etílico del ácido 3- (2 , 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2-piridin-4-il-propiónico; éster etílico del ácido 3- (2 , 4-difenilamino pirimidin-5-il)-2-piridin-4-il-propiónico; éster etílico del ácido 3- (2 , 4-dicloro-pirimidin-5-il) -2-piridin-3-il-propiónico; éster etílico del ácido 3- (2 , 4-difenilamino-pirimidin-5-i1) -2-piridin-3-i1-propiónico; éster etílico del ácido 3- (2 , -dicloro-pirimidin-5-il) -2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -propionico; éster etílico del ácido 3- (2 , -difenilamino pirimidin-5-il) -2- (3 , -dimetoxi-fenil ) -propiónico; éster metílico del ácido 3- (4-cloro-2-fenilamino pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico; éster metílico del ácido 3- (2-cloro-4-fenilamino pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico; éster metílico del ácido 3- [2- (6-metoxi-piridin-3 ilamino) -4-fenilamino-pirimidin-5-il] -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico; éster metílico del ácido 3- (2-fenilamino-4 isobutilamino-pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico; y éster metílico del ácido 3- (2-fenilamino-4 ciclopropilmetilamino-pirimidin-5-il) -2- (4-metoxi-fenil) -propiónico .