MXPA01007398A

MXPA01007398A - Inhibidores de cinasa

Info

Publication number: MXPA01007398A
Application number: MXPA/A/2001/007398A
Authority: MX
Inventors: Perry M Novak; Jean E Bemis; David M Armistead; Daniel Elbaum; Gregory Habgood; Joseph J Nunes; Leticia M Toledosherman
Original assignee: David M Armistead; Jean E Bemis; Daniel Elbaum; Gregory Habgood; Kinetix Pharmaceuticals Inc; Perry M Novak; Joseph J Nunes; Leticia M Toledosherman
Priority date: 1999-01-22
Filing date: 2001-07-20
Publication date: 2002-03-26

Abstract

La invención se relaciona con inhibidores de cinasas, composiciones que comprenden los inhibidores y métodos para utilizar los inhibidores y composiciones de inhibidor. Los inhibidores en las composiciones que los comprenden sonútiles para tratar enfermedades o síntomas de enfermedad. La invención también proporciona métodos para elaborar estos compuestos inhibidores de cinasa, métodos para inhibir la actividad de cinasa y métodos para tratar enfermedades o síntomas de enfermedad.

Description

INHIBIDORES DE CINASA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con cinasas, composiciones que comprenden los inhibidores y métodos de uso de los inhibidores y composiciones de inhibidor. Los inhibidores y composiciones que los comprenden son útiles para tratar o regular enfermedades en las cuales pueden estar involucradas las cinasas, síntomas de tales enfermedades o el efecto de otros fenómenos fisiológicos mediados por cinasas. La invención también proporciona métodos para elaborar compuestos inhibidores de cinasa y métodos para tratar enfermedades en las' cuales está involucrada la actividad de cinasa. La proteína cinasas constituyen una familia grande de enzimas relacionadas estructuralmente que son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transducción de señal dentro de la célula (véase Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book I and II, Academic Press, San Diego, CA) . Se considera que las proteína cinasas han evolucionado desde un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función catalítica. Casi todas las cinasas contienen un dominio catalítico de 250-300 aminoácidos similar. Se pueden clasificar las cinasas en familias por los sustratos que fosforilan (por ejemplo Ref: 131846 proteína-tirosina, . proteína-serina/treonina, lípidos, etc) . Se han identificado motivos de secuencia que corresponden generalmente a cada una de estas familias de cinasas (véase, por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. , 9:576-596 (1995); Knighton et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles et al., Cell , 70:419-429 (1992 (; Kunz et al., Cell , 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos et al., EMBO J. , 13:2352-2361 (1994)). Puesto que se ha dilucidado la estructura de la subunidad catalítica de proteína cinasa dependiente de AMPc (cAPK) , se han separado aproximadamente dos docenas de estructura de cinasa adicionales ya sea como apoenzimas o complejos binarios y ternarios (con ATP, análogos de ATP, iones metálicos, ADP, inhibidores competitivos de ATP en ausencia o presencia de sustrato peptídico o inhibidores de péptido) . Estas proteínas comparten un dominio catalítico conservado estructuralmente que comprende dos lóbulos que se pueden subdividir adicionalmente en doce subdominios . La porción N terminal forma el lóbulo pequeño (que incluye los subdominios I-IV) cuya arquitectura está constituida de una lámina ß de cinco cadenas antiparalelas y una hélice a, mientras que el dominio C terminal inferior forma otro lóbulo (que incluye los subdominios VIA-XI) que contiene la mayor parte de la arquitectura a helicoidal. El subdominio V abarca los dos lóbulos . Se considera que el dominio N terminal participa en la orientación del nucleótido (u otra entidad de unión) , mientras que el dominio C terminal se considera que es responsable de la unión del sustrato peptídico y que inicia la fosfotransferencia al grupo hidroxilo de un residuo serina, treonina o tirosina. Los dominios N y C terminales se conectan a través de una cadena peptídica única, a la cual se une una porción adenina de ATP vía un ciclo de enlace de hidrógeno de once miembros, que involucra el grupo amino NI y N6, y la estructura principal carbonilo y las funciones NH de dos residuos no consecutivos . Este enlazante actúa como una bisagra alrededor de la cual pueden girar los dominios con respecto uno del otro sin interrupción de la arquitectura secundaria de la cinasa. Varios cambios de ángulo de torsión en la estructura principal enlazante permiten que se produzca este movimiento. El grupo ribosa de ATP está anclado a la enzima vía enlaces de hidrógeno con residuos dentro del receptáculo de unión de ribosa. El grupo trifosfato se mantiene en posición vía varias interacciones polares con varios residuos variables del rizo rico en glicina, el motivo DFG conservado y el rizo catalítico. Las proteínas cinasas se pueden caracterizar por sus mecanismos de regulación. Sin embargo, se deben hacer notar que una proteína cinasa individual se puede regular por más de un mecanismo. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, autofosforilación, transfosforilación por otras cinasas, interacciones proteína-proteína, interacciones proteína-lípido e interacciones proteína-polinucleótido. Las cinasas regulan muchos procesos de células diferentes que incluyen, pero que no se limitan a proliferación, diferenciación, apoptosis, movilidad, transcripción, traducción y otros procesos de señalización, al agregar grupos fosfato a las proteínas objetivo. Estos fenómenos de fosforilación actúan como conmutadores moleculares de activación/desactivación que pueden modular o regular la función biológica de la proteína objetivo. La fosforilación de las proteínas objetivo se produce en respuesta a diversas señales extracelulares, (hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y diferenciación, etc) , fenómenos de ciclo celular, estreses ambientales o nutricionales, etc. La proteína cinasa apropiada funciona en señalar las vías para activar o inactivar (directa o indirectamente) , por ejemplo una enzima metabólica, una proteína reguladora, un receptor, una proteína citoesquelética, un canal de iones o una bomba, o un factor de transcripción. La señalización no controlada debido a un control defectuoso de la fosforilación de una proteína se ha implicado en muchas enfermedades que incluyen, por ejemplo, inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedades y condiciones del sistema inmune, enfermedades y condiciones del sistema nervioso central y angiogénesis.

El interés inicial en las proteínas cinasas como objetivos farmacológicos se estimulo por los hallazgos de que muchos oncogenes virales codifican para proteína cinasas celulares modificadas estructuralmente con actividad enzimática constitutiva. Estos hallazgos apuntan a una relación potencial de las proteínas cinasas codificadas por protooncogen en desórdenes proliferativos humanos. Subsecuentemente, la actividad de proteína cinasa desrregulada, que resulta de diversos de más mecanismos subyacentes, se ha implicado en la patofisiología de muchos desórdenes humanos importantes que incluyen cáncer y enfermedades relacionadas inmunológicamente. El desarrollo de inhibidores selectivos de proteína cinasa que bloqueen las patológicas de enfermedad o los síntomas que resultan de actividad aberrante de proteína cinasa hasta ahora ha generado mucho interés .

DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con compuestos de la fórmula en donde, R1 es H; CN; COOR5; C(0)NR5R5; halo,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 formas independientes de NR5R5, NR5R6, SRS u OR5; o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos independientes de NR5R5, NR5R6, SR5 U OR5; R2 es NRSR5; SR5; OR5 ; R8; arilo; N (Rs) -N=CH (R8) ; N(R5) -N=CH (arilo) ; NR5-NR5C (O) NR5R5, NR5-NR5R15, NR5-NR5R6; alquilo de l a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo, Rß, halo, CF3, SR5, OR5, OC(0)R5, NRSR5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)NR5R5 O S(0)2NR5R5; o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 de grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo, R8, halo, CF3, SR5, OR5, 0C(0)R5, NR5R5, NR5R6, COOR5, NO-, CN, C(0)R5, C(0)NR5R5 o S(0)2NR5R5; R3 es fenilo sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R4; R8; COOR5; o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo; R7 o R8; X es O o S; Y los grupos restantes como se definen aquí. La invención también se relaciona con composiciones que comprenden estos compuestos, métodos para elaborar estos compuestos, métodos para inhibir la actividad de la enzima, particularmente la actividad de cinasa, mediante el uso de estos compuestos, y métodos para tratar la enfermedad o síntomas de enfermedad en un mamífero, particularmente cuando la modulación de la actividad de la enzima, y más particularmente la actividad de cinasa, pueden afectar el resultado de la enfermedad.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona compuestos útiles para inhibir la actividad de cinasa e inhibir cinasas u otros polipéptidos que tengan secuencias o subsecuencias homologas a las secuencias o subsecuencias de cinasa. En una modalidad, el compuesto inhibidor tiene la fórmula: en donde, R1 es H; CN; COOR5; C(0)NR5R5; hal?; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 formas independientes de NR5R5, NRSR6, SR5 u ORs; o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos independientes de NR5R5, NR5R6, SR5 u OR5 ; R2 es NR5R5; SR5; OR5; R8; arilo; N (Rs) -N=CH (R8) ; N(RS) -N=CH (arilo) ; NR5-NR5C (0)NR5R5, NR5-NR5R15, NR5-NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo, R8, halo, CF3, SR5, OR5, OC(0)R5, NR5R5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)NR5R5 O S(0)2NR5R5; o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 de grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo, Rß, halo, CF3, SR5, OR5, OC(0)R5, NR5R5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)Rs, C(0)NR5Rs O S(0)2NR5R5; R3 es fenilo sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R4; R8; COOR5; o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo,• R7 o R8; X es O o S; Y Cada R4 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo; R8; halo,- haloalquilo; CF3; SR5; OR5; NR5R5; NR5R6; COOR5; N02 ; CN; C(0)R5; C(0)C(0)R5; C(0)NRsR5; OC(0)R5; S(0)2R5; S(0)2NR5Rs; NR5C (O) NR5R5; NR5C (O) C (O) R5 ; NR5C(0)R5; NR5(COOR5); NR5C(0)R8; NR5S (O) 2NR5R5 ; NR5S(0)2R5; NR5S(0)2R8; NRsC(0)C(0)NR5R5; NR5C (0) C (0) NR5R6 ; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8; o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8; Cada R5 es independientemente H, alquilo de l a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo; R9; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo, grupos R7 o R9; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo, grupos R7 o R9; o alquenilo de l a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo, o R7 o R9; Cada R6 es independientemente C(0)R5; COORs o S(0)2R5; Cada R7 es independientemente halo, CF3, SRX0, OR10, OC(0)R10, NR10R10, NR^R11, NR^R11, COOR10, N02 , CN, C(0)R10 O C(O)NR10R10; Cada R8 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2, 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de l a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,-cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo; R9; hale-azufre,- oxígeno; CF3; haloalquilo; SR5; OR5; OC(0)R5; NR5R5; NR5R6; NR6R6; COOR5; N02 ; CN; C(0)R5; C(0)NR5R5; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R7, R9 o arilo,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R7, R9 o arilo,• Cada R9 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros,- bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2, 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,-cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- halo,- azufre,-oxígeno; CF3; haloalquilo; SR10; OR10; NR10R10; NR^R11; NR^R11; COOR10; N02; CN; C(0)R10 O C (O) NR10R10 ; Cada R10 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-haloalquilo; alquilo de l a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 o 0C(0)R13; o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 O OC(0)R13; Cada R11 es independientemente C(0)R10; COOR10 o S(0)2R10; Cada R12 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 o OC(0)R13; Cada R13 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-alquilo de l a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, COOR19, N02, CN, o fenilo opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, COOR19, N02, CN; Cada R15 es independientemente alquilo de l a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-arilo,- R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo, grupos R7 o R9 o alquenilo de l a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo, R7 o R9,- Cada R16 es independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo, grupos R7 o R9,- alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo, R7 o R9,- o fenilo sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S(0)2NR12R12, 0C(0)R12, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R13, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12, ' 0C(0)R13; Cada R19 es independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o fenilo;r Cada haloalquilo es independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno que se seleccionan de F, Cl, Br o I en donde el número de átomos de halógeno no debe exceder el número que resulta de un grupo perhaloalquilo,- y Cada arilo es independientemente un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 átomos de carbono o bicíclico de 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 tomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 tomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 tomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 tomos de carbono,- R9,- halo; haloalquilo; CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12 C(0)C(0)R12, , C(0)NR12R12, S(0)2R12; N(R12) C (O) R12 ; N(R12) (COOR12) N(R12) S (0)2R12; S (0)2NR1R12; OC(0)E.2; NR12C ( O ) NR^R12 NR12C(0)C(0)R12; NR12C(0)R9; NR12S (O) 2NR12R12 ; NR12S(0)2R9 NR12C(0)C(0)NR12R12; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo,- CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR13R13, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12, OC(0)R12,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo, CF3 , OR12 , SR12 , NR12R12 , COOR13 , N02 , CN, C (0) R12 , C (0) NR13R13 , NHC (0) R12 , NH (COOR12 ) , S (O) 2NR12R12 , OC (0) R12 ; O R12 . Los compuestos preferidos incluyen aquellos de la fórmula anterior en donde X es 0. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula anterior son aquellos en los que, R1 es H; COOR5,- C(0)NR5R5,- halo,- alquilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquenilo de l a 10 átomos de carbono,-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con NR5RS, NR5R6, SR5 u OR5; o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con NR5RS , NR5R6 , SR5 U ORs ; R2 es NR5R15; SR5; OR5; R8; arilo,• N(R5) -N=CH (R8) ; N(R5) -N=CH (arilo) ; NR5-NR5C(0)NR5R5, NR5-NR5R15, NR5-NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R8, halo, CF3, SR5, OR5, OC(0)R5, NR5R5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)Rs, C(0)NR5R5 o S(0)2NR5R5,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R8, halo, CF3, SR5, ORs, OC(0)R5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)NR5R5 O S(0)2NR5R5; R3 es fenilo sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R4,- R8,- COOR5; o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo,• R7 o R8,- X es 0 o S; Cada R4 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo,- R8,- halo,- haloalquilo; CF3; SR5; OR5; NR5R5; NR5R6; COOR5; N02 ; CN; C(0)R5; C(0)C(0)R5; C(0)NR5R5; OC(0)R5; S(0)2R5; S(0)2NR5R5; NR5C (0) NR5R5; NR5C (0) C (0) R5; NR5C(0)R5; NR5(C00R5); NR5C(0)R8; NR5S (0) 2NR5R5; NReS(0)2R5; NR5S(0)2R8; NR5C(0)C(0)NR5R5,- NR5C (O) C (O) NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8; o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- Cada R5 es independientemente H, alquilo de l a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-arilo; R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo, grupos R7 o R9,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos arilo, R7 o R9 independientes,-o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, o R7 o R9,- Cada R6 es independientemente C(0)R5,- COOR5 o S(0)2R5; Cada R7 es independientemente halo, CF3, SR10, OR10, OC(0)R10, NR10R10, NR^R11, NR^R11, COOR10, N02, CN, C(0)R10 o C(O)NR10R10; Cada R8 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocílico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2, 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,-cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- arilo,• R9,- halo; azufre; oxígeno,- CF3/- haloalquilo; SR5; OR5; OC(0)R5; NR5R5,-NR5R6 ; NR6R6 ; COOR5 ; N02 ; CN; C (0) R5 ; C (0) NR5R5 ; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R9 o arilo; alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R9 o arilo,- Cada R9 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros; bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocílico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2, 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de l a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; halo,- azufre oxígeno ; CF3 ; haloalquilo ; SR10 ; OR10 ; NR10R10 ; NR^R11 ; NR^R11 COOR10 ; N02 ; CN; C (0) R10 O C (0) NR10R10 ; Cada R10 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-haloalquilo; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 o OC(0)R13; o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de l a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 O 0C(0)R13; Cada R11 es independientemente C(0)R10,- COOR10 o S(0)2R10,- Cada R12 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 o OC(0)R13; Cada R13 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, COOR19, N02, CN, o fenilo opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, COOR19, N02, CN; Cada R15 es independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-arilo,• R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo R7 o R9,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R9,- Cada R16 es independientemente alquilo de l a 10' átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-R9; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9,- alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R9; o fenilo sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S(0)2NR12R12, 0C(0)R12, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12, OC(0)R12; Cada R19 es independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o fenilo; Cada haloalquilo es independientemente un alquilo de l a 10 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno que se seleccionan de F, Cl, Br o I en donde el número de átomos de halógeno no debe exceder el número que resulta de un grupo perhaloalquilo,- Cada arilo es independientemente un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 átomos de carbono o bicíclico de 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- R9,- halo; haloalquilo; CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)C(0)R12, C(0)NR12R12, S(0)2R12; N (R12) C (O) R12 ; N (R12) (COOR12) ; N(R12) S (0)2R12; S (0)2NR1R12; OC(0)_e2; NR12C ( O ) N#2R12 ; NR12C(0)C(0)R12; NR1C(0)R9; NR12S (O) 2NR12R12 ; NR12S(0)2R9; NR12C(0)C(0)NR12R12,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo; CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12, OC(0)R12,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR1R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12, OC(0)R12; o R12. Los compuestos preferidos de esta modalidad también son aquellos en los que X es O. En otra modalidad, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula, en donde, R1 es CN; R2 es NR5R15; OR5; R8; arilo; N (R5) -N=CH (Rß) ; N(R5) -N=CH(aril?) ; NR5-NRSC (0) NR5R5, NR5-NR5R15, NR5-NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R8, halo, CF3, SR5, OR5, OC(0)R5, NR5R5, NRSR6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)NR5R5 o S(0)2NR5R5,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R8, halo, CF3, SR5, OR5, OC(0)R5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)NR5R5 o S(0)2NR5Rs; X es O O S; Cada R4 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo; R8; halo; haloalquilo; CF3; SR5; OR5; NR5R5,-NR5R6; COOR5; N02 ; CN; C(0)R5; C(0)C(0)R5; C(0)NR5R5; OC(0)R5; S(0)2R5; S(0)2NR5R5; NR5C (0) NR5R5; NR5C (O) C (O) R5 ; NR5C(0)R5; NR5(COOR5); NR5C(0)R8; NR5S (0) 2NR5R5; NR5S(0)2R5; NR5S(0)2R8; NR5C(0)C(0)NRsR5,- NR5C (0) C (0) NR5Rß; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- Cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-arilo; R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo R7 o R9,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, o R7 o R9,- Cada R6 es independientemente C(0)R5,- COOR5 o S(0)2R5,- Cada R7 es independientemente halo, CF3, SR10, OR10, OC(0)R10, NR10R10, NR^R11, NR^R11, COOR10, N02, CN, C(0)R10 o C(O)NR10R10; Cada R8 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocílico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de 0, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2, 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,-cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- arilo,• R9,- hale-azufre,- oxígeno; CF3; haloalquilo; SR5; OR5; OC(0)R5; NR5R5; NR5R6; NR6R6; COOR5; N02 ; CN; C(0)R5; C(0)NR5R5; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R9 o arilo; alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R9 o arilo; Cada R9 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros; bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocílico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2, 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,-cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- halo,- azufre; oxígeno; CF3; haloalquilo; SR10; OR10; NR10R10; NR^R11; NR^R11; COOR10; N02; CN; C (O) R10 O C(0)NR10R10; Cada R10 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-haloalquilo; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 O 0C(0)R13,- o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 o OC(0)R13; Cada R11 es independientemente C(0)R10,- COOR10 o S(O)2Rx0; Cada R12 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13 , SR13 , NR13R13 , COOR13 , N02 , CN, C (0) R13 , C (0) NR13R13 , NHC (0) R13 O OC (0) R13 ; Cada R13 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-' alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, COOR19, N02, CN, o fenilo opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, N02, CN; Cada R14 se selecciona independientemente cada uno, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- arilo,• R8; halo,- haloalquilo; CF3, SR5, OR5, NR5RS, NR5R6, COOR5, NO-, CN, C(0)R5, C(0)C(0)R5; C(0)NR5R5; OC(0)R5; S(0)2R5; S(0)2NR5R5; NR5C (O) NR5R5; NR5C(0) (0)R5; NR5C(0)R5; NR5(COOR5); NR5C(0)R8; NR5S (O) 2NR5R5; NR5S(0)2R5; NRsS(0)2R\-NR5C(0)C(0)NRsR5; NR5C (O) (O) NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- Cada R15 es independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo; R9; alquilo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9 o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido arilo R7 o R9,- Cada R16 es independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9,- alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R9,- o fenilo sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S(0)2NR12R12, OC(0)R12, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12, OC(0)R12; Cada R17 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo,- R8,- halo; haloalquilo; CF3, SR5, OR5, NR5R5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)Rs, C(0)C(0)R5; C(0)NR5R5; OC(0)R5; S(0)2R5; S(0)2NR5R5; NR5C (O) NR5R5; NR5C (O) (O) R5; NR5C(0)R5; NR5(COOR5); NR5C(0)R8; NR5S (O) 2NRSR5 ; NR5S(0)2R5; NR5S(0)2R8; NR5C(0)C(0)NR5R5; NR5C(0) (0)NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- Cada R19 es independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o fenilo; Cada haloalquilo es independientemente un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno que se seleccionan de F, Cl, Br o I en donde el número de átomos de halógeno no debe exceder el número que resulta de un grupo perhaloalquilo; Cada arilo es independientemente un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 átomos de carbono o bicíclico de 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de l a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 tomos de carbono,- R9,- halo; haloalquilo; CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12 C(0)C(0)R12, , C(0)NR12R12, S(0)2R12; N (R12) C (O) R12 ; N(R12) (COOR12) N(R12) S (0)2R12; S ( O )2NR12R12 ; OC(0)E ; NR12C ( O ) N#2R12 NR12C(0)C(0)R12; NR12C(0)R9; NR12S (O) 2NR12R12 ; NR12S(0)2R9 NR12C(0)C(0)NR12R12; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo,- CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12, OC(0)R12,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (0) 2NR12R12 , OC(0)R12; o R12 ; en donde cuando todos los R4 y R17 son simultáneamente H, R14 no puede ser Me, Cl u OMe; y en donde R14 y R17 no pueden ser simultáneamente Cl . Los compuestos preferidos de esta modalidad también son aquellos en los que X es O. Alternativamente, el compuesto tiene la fórmula directamente anterior en donde cada R14 se selecciona independientemente de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- arilo,- R8,-I; Br; F; CF3 ; SR5, OR25 ; NR5R5 ; NR5R6; COOR5; N02 ; CN; C(0)R5; C(0)C(0)R5; C(0)NR5R5; S(0)2NR5R5; NR5C (O) NR5R5; NR5C (O) C (O) R5; NR5C(0)R8; NRBS(0)2NR5R5; NR5S(0)2R5; NR5S(0)2R8; NR5C (O) C (0) NR5R5; NR5C(0) C(0)NReR6,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8; o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- y cada R25 es independientemente H; alquilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo,• R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos arilo, R7 o R9 independientes,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituidos con uno o dos grupos arilo, R7 o R9 independientes; o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R9 : Alternativamente, el compuesto tiene la fórmula directamente anterior en donde cada R14 se selecciona independientemente de NR5R5,- NR5R6; NR5C (0)NR5R5; NR5C (O) C (O) R5,-NR5C(0)R5; NR5(COOR5); NR5C(0)R8; NR5S (O) 2NR5R5 ; NR5S(0)2R5; NR5S(0)2R8; NR5C(0)C(0)NR5R5; o NR5C (O) C (O) NR5R6. En modalidades alternativas, el compuesto de cualquiera de las fórmulas en donde por lo menos dos de R4 o R17 o ambos, son independientemente H. Los compuestos preferidos de estas modalidades también son aquellos en los que X es O. En una modalidad alternativa, el compuesto inhibidor tiene la fórmula: en donde , R1 es CN; R2 es NR5R15 ; OR5 ; R8 ; arilo ; N (R5) -N=CH (R8) ; N (R5) -N=CH (arilo) ; NRS-NR5C (0) NR5R5 , NR5-NR5R16 , NR5-NR5R6 ; alquilo de l a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R8 , halo , CF3 , SR5, OR5, OC(0)R5, NR5R5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)NR S5tR_S! o S(0)2NR5R5; o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R8, halo, CF3, SR5, OR5, OC(0)Rs, NR5R5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)NR5R5 o S(0)2NR5R5; X es 0 o S; Cada R4 se selecciona independientemente de H, alquilo de l a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo,• R8,- halo; haloalquilo; CF3; SR5; OR5; NR5R5; NR5R6; COOR5; N02 ; CN; C(0)R5; C(0)C(0)R5; C(0)NRsR5; OC(0)R5; S(0)2R5; S(0)2NR5R5; NR5C (O) NR5R5; NR5C (O) C (O) R5; NR5C(0)R5; NR5(COORs); NR5C(0)R8; NR5S (O) 2NR5R5; NR5S(0)2R5; NR5S(0)2R8; NR5C(0)C(0)NR5R5; NR5C (O) C (O) NR5R6,- alquilo de I- a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- o alquenilo de l a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- Cada R5 es independientemente H, alquilo de l a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-arilo,- R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos arilo R7 o R9 independientes; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9,- o alquenilo de l a 10 átomos' de carbono sustituido con arilo, R7 o R9,- Cada R6 es independientemente C(0)R5,- COOR5 o S(0)2R5,- Cada R7 es independientemente halo, CF3, SR10, OR10, OC(0)R10, NR10R10, NR^R11, NR^R11, COOR10, N02 , CN, C(0)R10 O C(O)NR10R10; Cada R8 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocílico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2, 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo,• R9,- halo azufre,- oxígeno,- CF3; haloalquilo; SR5; OR5; OC(0)R5,- NR5R5 NR5R6; NR6R6; COOR5; N02 ; CN; C(0)R5; C(0)NR5R5; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R9 o arilo,• alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R9 o arilo,- Cada R9 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros; bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocílico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2, 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de l a 10 átomos de carbono,-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- halo,- azufre; oxígeno; CF3; haloalquilo; SR10; OR10; NR10R10; NR^R11; NR^R11; COOR10; N02; CN; C(0)R10 O C(0)NR10R10; Cada R10 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-haloalquilo; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 O OC(0)R13,- o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de l a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 o 0C(0)R13; Cada R11 es independientemente C(0)R10,- COOR10 o S(0)-R10; Cada R12 es independientemente H, alquilo de l a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 O OC(0)R13; Cada R13 es independientemente H, alquilo de l a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, COOR19, N02, CN, o fenilo opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, COOR19, N02, CN; Cada R14 se selecciona independientemente de alquilo de l a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo,• R8,- halo,- haloalquilo; CF3, SR5, OR5, NR5R5, NRSR6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)C(0)R5; C(0)NR5Rs; OC(0)R5; S(0)2R5; S(0)2NR5R5; NR5C (0) NR5R5; NR5C (O) (0) R5 ; NR5C(0)R5; NR5(COOR5); NR5C(0)Rß; NR5S (O) 2NR5R5 ; NR5S(0)2R5; NR5S(0)2R8; NR5C(0)C(0)NR5R5; NR5C (0) (O) NR5R6 ; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- Cada R15 es independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-arilo,- R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9 o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido arilo R7 o R9; Cada Rlß es independientemente alquilo de l a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9,- alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R9,- o fenilo sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02 , CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S(0)2NR12R12, OC(0)R12, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12, OC(0)R12; Cada R19 es independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o fenilo; Cada haloalquilo es independientemente un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno que se seleccionan de F, Cl, Br o I en donde el número de átomos de halógeno no debe exceder el número que resulta de un grupo perhaloalquilo,- Cada arilo es independientemente un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 átomos de carbono o bicíclico de 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 tomos de carbono,- R9,- halo; haloalquilo; CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, S(0)2R12; N (R12) C (O) R12 ; N (R12) (COOR12) ; N (R12) S (O) 2R12 ; S(0)2NR12R12; OC(0)R12; NR12C (0) NR12R12 ; NR12C (O) C (O) R12 ; NR12C(0)R9; NR12S(0)2NR12R12; NR12S (O) 2R9; NR12C (O) C (O) NR12R12 ; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo; CF3, OR12, SR12, NR1R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12, OC(0)R12,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo, CF3 , OR12 , SR12 , NR12R12 , COOR12 , N02 , CN, C (0) R12 , C (0) NR12R12 , NHC (0) R12 , NH (COOR12 ) , S (O) 2NR12R12 , OC (0) R12 ; O R12 ; en donde cuando todos los R4 son H, R14 no puede ser Me u OMe. Los compuestos preferidos de esta modalidad son aquellos en los que X es 0. Alternativamente, el compuesto tiene la fórmula directamente anterior en donde cada R14 se selecciona independientemente de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- arilo,- R8,-halo; CF3; SR5, OR25; NR5R5; NR5R6 ; COOR5,- N02 ; CN; C(0)R5; C(0)C(0)R5; C(0)NR5R5; S(0)2NR5R5; NR5C (0) NR5R5; NRSC (O) C (O) R5; NR5C(0)Rß; NR5S(0)2NR5R5; NR5S(0)2R5; NR5S(0)2R8; NR5C (O) C (O) NR5R5;' NR5C(0)C(0)NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- y cada R25 es independientemente H; alquilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- arilo,- R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos grupos arilo, R7 o R9 independientes; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituidos con uno o dos grupos arilo, R7 o R9 independientes; o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R9. Alternativamente, el compuesto tiene la fórmula directamente anterior en donde cada R14 se selecciona independientemente de NR5R5,- NR5R6,- NR5C(0)NR5R5,- NR5C(0) C(0)R5,-NR5C(0)R5; NR5(C00R5); NR5C(0)R8; NR5S (O) 2NR5R5 ; NR5S(0)2R5; NR5S(0)2R8; NR5C(0)C(0)NR5R5; o NR5C (O) C (O) NR5R6. En modalidades alternativas, el compuesto es de cualquiera de las fórmulas en donde por lo menos dos de los R4 son independientemente H. Los compuestos preferidos de estas modalidades también son aquellos en los que X es 0. En una modalidad alternativa, el compuesto inhibidor tiene la fórmula en donde, R1 es CN; R2 es NR5R15; OR5; R8 ; arilo; N(R5) -N=CH(R8) ; N(R5) -N=CH(arÍl?) ; NR5-NR5C (O) NR5R5, NR5-NR5R16, NR5-NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R8, halo, CF3, SR5, OR5, OC(0)R5, NR5R5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)Rs, C(0)NRsR5 o S(0)2NR5R5; o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R8, halo, CF3, SR5, OR5, 0C(0)R5, NR5R5, NRSR6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)NR5R5 o S(0)2NR5R5; X es O o S; Cada R4 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo,• R8,- halo,- haloalquilo; CF3; SR5; OR5; NR5R5; NR5R6; COOR5; N02; CN; C(0)R5; C(0)C(0)R5; C(0)NR5Rs; OC(0)Rs; S(0)2R5; S(0)2NR5R5; NR5C (O) NRSR5; NR5C (0) C (0) R5 ; NR5C(0)Rs; NR5(COOR5); NR5C(0)R8; NR5S (0) 2NR5R5; NR5S(0)2Re; NR5S(0)2R8; NR5C(0)C(0)NR5R5; NR5C (0) C (0) NR5R6,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- Cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo,• R9; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos arilo R7 o R9 independientes; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R9,- Cada R6 es independientemente C(0)R5; COOR5 o S(0)2R5,- Cada R7 es independientemente halo, CF3, SR10, OR10, 0C(0)R10, NR10R10, NR^R11, NR^R11, COOR10, N02 , CN, C(0)R10 O C(0)NR10R10; Cada R8 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocílico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2, 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,-cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- arilo,• R9; halo; azufre; oxígeno,- CF3; haloalquilo; SR5,- OR5; OC(0)R5,- NR5R5,-NRSR6; NR6R6; COOR5; N02 ; CN; C(0)R5; C(0)NR5Rs; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R9 o arilo,• alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R9 o arilo,• Cada R9 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros; bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocílico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,-cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- halo,- azufre,-oxígeno; CF3; haloalquilo; SR10; OR10; NR10R10; NR^R11; NR^R11; COOR10; N02; CN; C(0)R10 O C (0) NR10R10; Cada R10 es independientemente H, alquilo de l a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-haloalquilo; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 O OC(0)R13; o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 O OC(0)R13; Cada R11 es independientemente C(0)R10,- COOR10 o S(0)2R10; Cada R12 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 o OC(0)R13; Cada R13 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, COOR19, N02, CN, o fenilo opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, COOR19, N02, CN; Cada R14 se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo,• R8,- halo,- haloalquilo; CF3, SR5, OR5, NR5RB, NR5R6, COOR5, N02 , CN, C(0)R5, C(0)C(0)R5; C(0)NR5RB; OC(0)R5; S(0)2R5; S(0)2NR5R5; NR5C (O) NR5RS; NR5C (O) C (O) R5 ; NR5C(0)R5; NR5(COOR5); NR5C(0)R8; NR5S (O) 2NR5R5; NR5S(0)2R5; NR5S(0)2R8; NR5C(0)C(0)NR5R5,- NR5C (O) C (O) NR5R6,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- Cada R15 es independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-arilo,• R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9 o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido arilo R7 o R9,- Cada R16 es independientemente H, alquilo de l a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-arilo; R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R9; Cada R17 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo,- R8; halo; haloalquilo; CF3, SR5, OR5, NR5R5, NRSR6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)C(0)R5; C(0)NRsR5; OC(0)R5; S(0)2R5; S(0)2NR5Re; NR5C (O) NR5R5; NR5C (O) C (O) Rs ; NR5C(0)R5; NR5(COOR5); NR5C(0)R8; NR5S (O) 2NR5RS; NR5S(0)2R5; NR5S(0)2R8; NR5C(0)C(0)NR5R5; NR5C(0) (0)NR5R6,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- o alquenilo de l a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- Cada R19 es independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o fenilo; Cada haloalquilo es independientemente un alquilo de i a 10 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno que se seleccionan de F, Cl, Br o I en donde el número de átomos de halógeno no debe exceder el número que resulta de un grupo perhaloalquilo,- Cada arilo es independientemente un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 átomos de carbono o bicíclico de 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; R9,- halo haloalquilo; CF3, OR12, SR12, NR1R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12 C(0)C(0)R12, C(0)NR12R12, S(0)2R12; N (R12) C (O) R12 ; N(R12) (COOR12) N(R12) S (0)2R12; S (0)2NR12R12; OCÍOÍR12; NR12C ( O ) N.2R12 NR12C(0)C(0)R12; NR12C(0)R9; NR12S (O) 2NR12R12 ; NR1S(0)2R9 NR12C(0)C(0)NR12R12; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo,- CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (0) 2NR12R12, 0C(0)R12,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(C00R12), S (0) 2NR12R12 , 0C(0)R12; O R12 ; en donde R14 y R17 no deben ser simultáneamente Cl . Los compuestos preferidos de esta modalidad son aquellos en los que X es O. Alternativamente, el compuesto tiene la fórmula directamente anterior en donde cada R17 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- arilo ,- R8,- I; Br F; CF3; SR5, OR25; NR5R5 ; NR5R6 ; COOR5; N02 ; CN; C(0)R5; C(0)C(0)R5 C(0)NR5R5; S(0)2NR5R5; NR5C (0) NR5R5; NR5C (0) C (O) R5 ; NR5C(0)R8 NR5S(0)2NR5R5; NR5S(0)2R5; NR5S(0)2R8; NR5C (0) C (0) NR5R5 ; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- de manera alternativa, el compuesto tiene la fórmula directamente anterior en donde cada R14 se selecciona independientemente de NR5R5; NR5R6; NR5C (0)NR5R5; NR5C (0) C (O)R5,-NR5C(0)R5; NR5(COOR5); NR5C(0)R8; NRSS (0) 2NR5R5; NR5S(0)2R5; NR5S(0)2R8; NR5C (O) C (O) NR5R5; o NRSC (O) C (O) NRSR6. En modalidades alternativas, el compuesto es de cualquiera de las fórmulas anteriores, en donde por lo menos dos de los R4 o R17 o ambos, son independientemente H. Los compuestos preferidos de estas modalidades también son aquellos en los que X es 0. En otra modalidad, el compuesto inhibidor tiene la fórmula en donde, R1 es CN; R2 es NR5R15; OR5; R8; arilo; N (R5) -N=CH (R8) ; N(R5) -N=CH (arilo) ; NR5-NR5C (0) NR5R5, NR5-NR5R16, NR5-NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R8, halo, CF3, SR5, OR5, 0C(0)R5, NR5R5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)NR5R5 o S(0)2NR5R5,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R8, halo, CF3, SR5, OR5, 0C(0)R5, NR5R5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)NR5R5 o S(0)2NR5Rs; R3 es R8,- COOR5; o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R8 o fenilo sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12; C(0)NR1R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12, OC(0)R12, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (0)2NR12R12, OC(0)R12,- en donde R3 no es furanilo no sustituido, tienilo no sustituido o piridilo no sustituido; X es O o S; Cada R4 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo,- R8,- halo,- haloalquilo; CF3; SR5; OR5; NR5R5,-NR5R6; COOR5; N02 ; CN; C(0)R5; C(0)C(0)R5; C(0)NR5R5; OC(0)R5; S(0)2R5; S(0)2NR5R5; NR5C (O) NR5R5; NR5C (O) C (O) R5 ; NR5C(0)R5; NR5(COOR5); NR5C(0)Rß; NR5S (0) 2NR5R5; NR5S(0)2R5; NR5S(0)2R8; NR5C(0)C(0)NR5R5; NR5C (O) C (0) NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8; o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- Cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-arilo,- R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos arilo R7 o R9 independientes; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9; o alquenilo de l a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R9,- Cada Rs es independientemente C(0)R5,- COOR5 o S(0)2R5; Cada R7 es independientemente halo, CF3, SR10, OR10, OC(0)R10, NR10R10, NR^R11, NR^R11, COOR10, N02, CN, C(0)R10 O C(0)NR10R10; Cada R8 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocílico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2, 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- arilo,• R9; halo azufre; oxígeno,- CF3; haloalquilo; SR5; OR5; OC(0)R5,- NR5R5 NR5R6; NR6R6; COOR5; N02; CN; C(0)Rs; C(0)NR5R5; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R9 o arilo,- alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R9 o arilo,• Cada R9 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros,- bicíclico de 8-12 miembros o triclclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocílico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de 0, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; halo,- azufre,-oxígeno ; CF3 ; haloalquilo ; SR10 ; OR10 ; NR10R10 ; NR^R11 ; NR^R11 ; COOR10 ; N02 ; CN; C (0) R10 O C (0) NR10R10 ; Cada R10 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 o OC(0)R13,- o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 O OC(0)R13; Cada R11 es independientemente C(0)R10,- COOR10 o S(0)2R10; Cada R12 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 o OC(0)R13; Cada R13 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, COOR19, N02, CN, o fenilo opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, N02, CN; Cada R15 es independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-arilo,• R9; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9 o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido arilo R7 o R9,- Cada R16 es independientemente H, alquilo de l a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9,- alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R9; o fenilo sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de l a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12; C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S(0)2NR12R12, OC(0)R12, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12, OC(0)R12; Cada R19 es independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o fenilo,- Cada haloalquilo es independientemente un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno que se seleccionan de F, Cl, Br o I en donde el número de átomos de halógeno no debe exceder el número que resulta de un grupo perhaloalquilo,- Cada arilo es independientemente un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 átomos de carbono o bicíclico de 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- R9,- halo; haloalquilo; CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, S(0)2R12; N (R12) C (0) R12 ; N (R12) (COOR12) ; N (R12) S (0) 2R12 ; S(0)2NR12R12; 0C(0)R12; NR12C (0) NR12R12 ; NR12C (O) C (O) R12 ; NR12C(0)R9; NR12S(0)2NR12R12; NR12S (0) 2R9; NR12C (0) C (0) NR12R12 ; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo; CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(C00R12), S (0) 2NR12R12, OC(0)R12,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (0) 2NR12R12 , 0C(0)R12; o R12. Alternativamente, el compuesto tiene la fórmula directamente anterior en donde cada R3 es R8, y alternativamente en donde R3 es R8 que está unido por un átomo de nitrógeno en el sistema de anillo de R8.

Los compuestos preferidos de estas modalidades también son aquellos en los que X es 0. En otra modalidad, el compuesto inhibidor tiene la fórmula en donde, R2 es NR5R15; OR5; R8; arilo; N (R5) -N=CH (R8) ; N(R5) -N=CH (arilo) ; NR5-NR5C (0) NR5R5, NR5-NR5R15, NR5-NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R8, halo, CF3, SR5, OR5, 0C(0)R5, NRSR5, NR5R6, COOR5, N02 , CN, C(0)R5, C(0)NR5R5 o S(0)2NRsR5,- o alquenilo de l a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R8, halo, CF3, SR5, OR5, 0C(0)R5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)NR5R5 o S(0)2NR5R5; X es 0 O S; R4 es uno, dos o tres sustituyentes, cada uno se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo ,- R8,-halo; haloalquilo; CF3; SR5; OR5; NR5R5; NR5R6; COOR5; N02 ; CN; C(0)R5; C(0)C(0)R5; C(0)NR5R5; OC(0)R5; S(0)2R5; S(0)2NR5R5; NR5C(0)NR5R5; NR5C (O) C (O) R5; NR5C(0)R5; NR5(COOR5); NR5C(0)R8; NR5S(0)2NR5R5; NR5S(0)2R5; NR5S(0)2R8; NR5C (O) C (O) N R5 ; NR5C(0)C(0)NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- Cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo; R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos arilo R7 o R9 independientes; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9,- o alquenilo de l a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R9; Cada R6 es independientemente C(0)R5,- COOR5 o S(0)2R5,- Cada R7 es independientemente halo, CF3, SR10, OR10, 0C(0)R10, NR10R10, NR^R11, NR^R11, COOR10, N02 , CN, C(0)R10 O C(O)NR10R10; Cada R8 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocílico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2, 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,-cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- arilo,• R9,- halo; azufre; oxígeno,- CF3;- haloalquilo; SR5; OR5; OC(0)R5,- NR5R5,-NR5R6; NR6R6; COOR5; N02; CN; C(0)R5; C(0)NR5R5; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R9 o arilo,- alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R9 o arilo,• Cada R9 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros; bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocílico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9' heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,-cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; halo,- azufre,-oxígeno; CF3; haloalquilo; SR10; OR10; NR10R10; NR^R11; NR^R11; COOR10; N02; CN; C(0)R10 O C (0) NR10R10; Cada R10 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-haloalquilo; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 O OC(0)R13,- o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13 , SR13 , NR13R13 , COOR13 , N02 , CN, C (0) R13 , C (0) NR13R13 , NHC (0) R13 o OC (0) R13 ; Cada R11 es independientemente C(0)R10,- COOR10 o S(0)2R10,- Cada R12 es independientemente H, alquilo de l a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 0 OC(0)R13; Cada R13 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, COOR19, N02, CN, o fenilo opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, COOR9, N02, CN; Cada R18 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o ambos R18 se pueden tomar juntos como una cadena alquilo de 2 a 7 átomos de carbono; en donde cualquier R18 opcionalmente puede estar sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R7 o R8,- Cada R19 es independientemente H,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o fenilo; Cada haloalquilo es independientemente un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno que se seleccionan de F, Cl, Br o I en donde el número de átomos de halógeno no debe exceder el número que resulta de un grupo perhaloalquilo,- Cada arilo es independientemente un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 átomos de carbono o bicíclico de 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- R9,- halo; haloalquilo; CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR1R12, S(0)2R12; N (R12) C (O) R12 ; N (R12) (COOR12) ; N (R12) S (O) 2R12 ; S(0)2NR12R12; OC(0)R12; NR12C (0) NR12R12 ; NR12C (O) C (O) R12 ; NR12C(0)R9; NR12S(0)2NR12R12; NR12S (O) 2R9; NR12C (O) C (O) NR12R12 ; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo,- CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (0) 2NR12R12, OC(0)R12,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12, OC(0)R12; o R12. Los compuestos preferidos de esta modalidad son aquellos en los que también X es O.

La invención también se relaciona con métodos para inhibir actividad enzimática o polipeptídica, particularmente de una enzima o polipéptido descrito aquí, tal como una cinasa, en un mamífero que comprende la etapa de administrar al mamífero un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas aquí, o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas que se describen aquí. En una modalidad, la invención se relaciona con un método para inhibir la actividad de cinasa en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero un compuesto, o una composición que comprende un compuesto, de cualquiera de las fórmulas que se describen aquí. Preferiblemente, el mamífero es un humano. En otra modalidad, la invención se relaciona con un método para inhibir la actividad de enzima en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero un compuesto, o una composición que comprende un compuesto, de cualquiera de las fórmulas que se describen aquí. Preferiblemente, el mamífero es un humano. La invención también se relaciona con métodos para tratar la enfermedad o síntomas de la enfermedad o ambos, particularmente aquéllos mediados por una enzima o polipéptido que se describe aquí, tales como la enfermedad o síntomas de enfermedad mediados por cinasa en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero un compuesto de cualquiera de las fórmulas que se describen aquí o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas que se describen aquí. Tales enfermedades o síntomas de enfermedad se describen aquí. La enfermedad o síntomas de enfermedad "mediados por cinasa" se refiere a enfermedad o síntomas de enfermedad en los cuales está involucrada la enfermedad de cinasa. En una modalidad, esta invención se relaciona con un método para tratar la enfermedad o síntomas de enfermedad, particularmente enfermedad o síntomas de enfermedad mediados por cinasa, en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero un compuesto, o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas que se describen aquí. Preferiblemente, el mamífero es un humano. En una modalidad alternativa, esta invención se relaciona con un método para tratar la enfermedad o síntomas de enfermedad en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero un compuesto, o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas que se describen aquí. Preferiblemente, el mamífero es un humano. En los compuestos que se describen aquí, el término "halo" se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo. Los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" se refiere a cadenas de hidrocarburos que pueden ser de cadena lineal o de cadena ramificada que contienen el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C1-C10 indica el grupo que puede tener de 1 a 10 (inclusive) átomos de carbono en el mismo.' Los términos "anillo" y "sistema de anillo" se refiere a un anillo que comprende el número establecido de átomos, los átomos son carbono o, cuando se indica, un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. El anillo mismo, así como cualquier sustituyente del mismo, se puede unir a cualquier átomo que permite que se forme un compuesto estable. En los métodos que se describen aquí, tal mamífero es un humano. Los inhibidores que se describen aquí, sin embargo, son útiles para inhibir la actividad de cinasa en células de humano y son útiles en murinos y otras especies utilizados como sustitutos para actividad de investigación in vi tro e in vivo en humanos y contra cinasas humanas. Los inhibidores que se describen aquí también son útiles para investigar la inhibición y la actividad de cinasas que se originan de especies diferentes a las humanas . Los compuestos y composiciones que se describen aquí son útiles para inhibición de actividad de cinasa de una o más enzimas. Las cinasas incluyen, por ejemplo proteínas cinasas, lípido cinasas (por ejemplo fosfatidilinositol cinasas PI-3, PI-4) y carbohidrato cinasas. Esta disponible información adicional en relación a la estructura, función y su papel en la enfermedad o síntomas de enfermedad de las cinasas en el sitio de la red Protein Kinase Resource (http://www.sdsc.edu/Kinases/pk home.html) . Las cinasas pueden ser de origen procariótico, eucariótico, bacteriano, viral, micótico o archae. Específicamente, los compuestos que se describen aquí son útiles como inhibidores de tirosina, serina/treonina o histidina proteína cinasas. Los ejemplos de cinasas que se inhiben por los compuestos y composiciones que se describen aquí y contra los cuales son útiles los métodos que se describen aquí incluyen, pero no se limitan a LCK, IRK (= INSR = receptor de insulina), receptor IGF-1, SYK, ZAP-70, IRAK1, IRAK2, BLK, BMX, BTK, FRK, FGR, FYN, HCK, ITK, LYN, TEC, TXK, YES, ABL, SRC, EGF-R (= ErbB-1) , ErbB-2 (= NEU = HER2), ErbB-3, ErbB-4, FAK, FGF1R (= FGR-1) , FGF2R (= FGR-2), IKK-1 (= IKK-ALFA = CHUK) , IKK-2 (= IKK-BETA) , MET (=C-MET) , NIK, receptor de PDGF ALFA, receptor de PDGF BETA, TIE1, TIE2 ( = TEK) , VEGFR1 (= FLT-1) , VEGFR2 (= KDR) , FLT-3, FLT-4, KIT, CSK, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 , RIP, RIP-2, LOK, TAK1, RET, ALK, MLK3 , COT, TRKA, PYK2, EPHB4, RON, GSK3 , UL13, 0RF47, ATM, CDK (que incluyen todos los subtipos) , PKA, PKB (que incluye todos los subtipos PKB) (=AKT-1, AKT-2, AKT-3), PKC (que incluye todos los subtipos PKC) y bARKl (=GRK2) (y otros receptores de cinasa acoplados a proteína G (GRK) ) , y todos los subtipos de estas cinasas. Los compuestos y composiciones de la invención por lo tanto son particularmente adecuados para el tratamiento de enfermedades y síntomas de enfermedad que involucran una o más de las proteínas cinasas mencionadas en lo anterior. En una modalidad, los compuestos, composiciones o métodos de esta invención son particularmente adecuados para inhibición de, o tratamiento de enfermedad o síntomas de enfermedad mediados por LCK, ZAP, LYN, EGFR, ERB-B2, KDR, ITK, BTK o SYK. En otra modalidad, los compuestos, composiciones o métodos de esta invención son particularmente adecuados para inhibición o para tratamiento de enfermedad o síntomas de enfermedad mediados por las cinasas de la familia src. En otra modalidad, los compuestos, composiciones o métodos de esta invención son particularmente adecuados para inhibición de, o tratamiento de enfermedad o síntomas de enfermedad mediados por cinasas en una de las familias de cinasa definidas por Hardie & Hanks, ed. supra. Los compuestos y composiciones también son adecuados para regular o modular la transducción de señales en vías de transducción de señal que involucran una o más cinasas, por lo tanto afectando fenómenos en una célula y por lo tanto son útiles en métodos para regular o modular la transducción de señal . Los inhibidores que se describen aquí también son útiles para inhibir la actividad biológica de una enzima que comprende más de 90%, de manera alternativa más de 85%, o de manera alternativa más de 70% de homología de secuencia con una secuencia de cinasa, que incluye las cinasas mencionadas aquí. Los inhibidores que se describen aquí también son útiles para inhibir la actividad biológica de cualquiera enzima que comprende una subsecuencia, o una variante de la misma, de cualquier enzima que comprende más de 90%, de manera alternativa más de 85%, o de manera alternativa más de 70% de homología de secuencia con una subsecuencia de cinasa que incluye subsecuencias de las cinasas que se mencionan aquí. Tal subsecuencia preferiblemente comprende más de 90%, alternativamente más de 85%, o alternativamente más de 70% de homología de secuencia con la secuencia de un sitio activo o subdominio de una enzima cinasa. Las subsecuencias o variantes de las mismas comprenden por lo menos aproximadamente 300, o alternativamente por lo menos aproximadamente 200 aminoácidos. Los inhibidores que se describen aquí son útiles para inhibir la actividad biológica de cualquier enzima que une ATP y por lo tanto para tratar la enfermedad o síntomas de enfermedad mediados por cualquier enzima que se una a ATP. Los inhibidores que se describen aquí también son útiles para inhibir la actividad biológica de cualquier enzima que esté involucrada en la fosfotransferencia y por lo tanto para tratar enfermedades o síntomas de enfermedad mediados por cualquier enzima que esté involucrada en la fosfotransferencia. Los inhibidores que se describen aquí también son útiles para inhibir la actividad biológica de un polipéptido o enzima que tiene homología de secuencia con una secuencia de cinasa y por lo tanto para tratar la enfermedad o síntomas de enfermedad mediados por tal polipéptido o enzima. Tales polipéptidos o enzimas se pueden identificar por comparación de su secuencia con secuencias de cinasa y secuencias de dominio catalítico de cinasa. Por ejemplo, un método de comparación involucra la base de datos PROSITE (http://expasy.hcuge.ch), que contiene "firmas" o patrones de secuencia (o motivos) o perfiles de familias de proteínas o dominios. Por lo tanto, los inhibidores que se describen aquí son útiles para inhibir la actividad biológica de un polipéptido o enzima que comprende una secuencia que comprende una "firma" o un patrón de secuencia o perfil derivado por, e identificado en PROSITE como relacionado a cinasas, y para tratar la enfermedad o síntomas de enfermedad mediados por tal polipéptido o enzima. Los ejemplos de tales motivos PROSITE o patrones de consenso identificados como relacionados con cinasas incluyen PS00107, PS00108, PS00109, PS50011, PS00915 y PS00916. Los compuestos, composiciones y métodos que se describen aquí son útiles para inhibir la actividad de cinasa. Como tales, los compuestos, composiciones y métodos de esta invención son útiles para tratar la enfermedad o síntomas de enfermedad mediados por cinasa en un mamífero, particularmente un humano. Las enfermedades mediadas por cinasa son aquéllas en donde este involucrada una proteína cinasa en la señalización, mediación, modulación o regulación del proceso de enfermedad. Las enfermedades mediadas por cinasa se ejemplifican por las siguientes clases de enfermedades: cáncer, autoinmunológicas, metabólicas, inflamatorias, infecciosas (por bacterias, virus, levaduras, hongos, etc.), enfermedades del sistema nervioso central, enfermedad neural degenerativa, alergia/asma, angiogénesis, neovascularización, vasculogénesis, cardiovascular y similar. Los compuestos, composiciones y métodos que se describen aquí son útiles para tratar o prevenir enfermedades o sus síntomas, que incluyen rechazo de transplante (por ejemplo renal, hepático, cardíaco, pulmonar, de páncreas (células de los islotes) , de médula ósea, córnea, intestino delgado, haloinjertos cutáneos o xenoinjertos) , enfermedad de injerto versus huésped, osteoartritis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes, retinopatía diabética, asma, enfermedad de intestino inflamatorio (enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa), enfermedad renal, caquexia, choque séptico, lupus, diabetes mellitus, miastenia gravis, psoriasis, dermatitis, eczema, seborrea, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, protección de células madre durante la quimioterapia, selección ex vivo o purgado ex vivo para transplante de médula ósea autóloga o halogeneica, leucemia (mieloide aguda, mieloide crónica, linfoblástica aguda, etc.), cáncer (de mama, pulmón, colorrectal, ovario, próstata, renal, de células escamosas, próstata, glioblastoma, melanoma, pancreático, sarcoma de Kaposi, etc.), enfermedades oculares, retinopatías (por ejemplo degeneración macular, retinopatía diabética) , enfermedad de la córnea, glaucoma, infecciones bacterianas, infecciones virales, infecciones micóticas y enfermedad cardíaca que incluye, pero que no se limita a restenosis. En una modalidad, las composiciones y métodos que se describen aquí son útiles para tratar o prevenir artritis reumatoide, rechazo de transplantes, asma o alergia o sus síntomas. Otra modalidad considerada por esta invención se relaciona con el uso de compuestos inhibidores de cinasa descritos aquí para uso como reactivos que se unen efectivamente a cinasas. Como reactivos, los compuestos de esta invención y sus derivados, se pueden derivatizar (formar derivados) para unirse a una resina estable como un sustrato inmovilizado para aplicaciones de cromatografía de afinidad. Los compuestos de esta invención y sus derivados también se pueden modificar (por ejemplo radiomarcar o marcar por afinidad, etc.), con el fin de utilizarlos en la investigación de la caracterización, estructura o función de enzimas o polipéptidos. Estos y otros usos que caracterizan a los inhibidores de cinasa serán evidentes para aquéllos habitualmente expertos en la técnica. En otra modalidad, los inhibidores que se describen aquí son útiles para cristalización o cocristalización con una proteína cinasa. Tales cristales o complejos de cristales pueden comprender adicionalmente péptidos adicionales o iones metálicos, o ambos. Los cristales o complejos de cristales se pueden utilizar para investigación y determinación de las características de las enzimas que incluyen, por ejemplo, estructura de la enzima cinasa, dominios de los sitios activos de enzima e interacciones de inhibidor-enzima. Esta información es útil para desarrollar compuestos inhibidores con características modificadas o para comprender las relaciones de estructura-función de las enzimas y sus interacciones de enzima-inhibidor. En una modalidad alternativa, los compuestos inhibidores que se describen aquí se pueden utilizar como plataformas o fundamentos los cuales se pueden utilizar en técnicas de química de combinación para preparación de derivados o bibliotecas químicas de compuestos. Tales derivados y bibliotecas de compuestos tienen actividad inhibidora de cinasa y son útiles para identificar y diseñar compuestos que poseen actividad inhibidora de cinasa. Las técnicas de combinación adecuadas para utilizar los compuestos que se describen aquí se conocen en la técnica como se ejemplifica por Obrecht, D. y Villalgrodo, J.M., Sol id- Supported Combinatori al and Parallel Synthesis of S all -Molecular -Weight Compound Librarles, Pergamon-Elsevier Science Limited (1998) , e incluyen aquéllos tales como las técnicas de síntesis de "dividir y acumular" o "paralela", técnicas en fase sólida y en fase solución, técnicas de codificación (véase, por ejemplo, Czarnik, A. ., Curr. Opin . Chem . Bio . , (1997) 1, 60. Por lo tanto, una modalidad se relaciona con un método para utilizar los compuestos que se describen en las fórmulas aquí, para generar derivados o bibliotecas químicas que comprenden: 1) proporcionar un cuerpo que comprende una pluralidad de pozos,-2) proporcionar uno o más compuestos de las fórmulas que se describen aquí en cada pozo; 3) proporcionar una o más sustancias químicas adicionales en cada pozo; 4) aislar uno o más productos resultantes de cada pozo. Una modalidad alternativa se relaciona con un método para utilizar los compuestos que se describen en las fórmulas aquí para generar derivados o bibliotecas químicas que comprende: 1) proporcionar uno o más compuestos de las fórmulas que se describen aquí unidos a un soporte sólido,- 2) tratar uno o más compuestos de las fórmulas que se describen aquí unidos a un soporte sólido con una o más sustancias químicas adicionales; 3) aislar uno o más productos resultantes del soporte sólido. En los métodos que se describen antes, las "etiquetas" o porciones identificadoras o marcadoras se pueden unir o desprender de los compuestos de las fórmulas en la presente o sus derivados, para facilitar el seguimiento, identificación o aislamiento de los productos deseados o sus intermediarios. Tales porciones son conocidas en la técnica. Las sustancias químicas utilizadas en los métodos mencionados antes pueden incluir, por ejemplo, solventes, reactivos, catalizadores, reactivos de grupo protector y de grupo desprotector y similares. Los ejemplos de tales sustancias químicas son aquéllas que aparecen en los diversos textos de química de síntesis y de grupos protectores y tratados a los que se hace referencia aquí . Los compuestos de las fórmulas en la presente se pueden utilizar para estudiar el mecanismo y papel de las proteínas en las vías biológicas y procesos que involucran cinasas . Los compuestos de las fórmulas en la presente también se pueden utilizar como sondas para identificar enzimas o polipéptidos nuevos de cinasa con homología con la secuencia a cinasas. Los compuestos inhibidores se pueden inmovilizar a un soporte o se pueden modificar (por ejemplo etiquetar, radiomarcar o algún otro método de detección identificable) de manera que el compuesto se pueda detectar y aislar en presencia de la enzima cinasa o polipéptido. Por lo tanto, otra modalidad se relaciona con un método para identificar o aislar, o ambas cosas, una enzima o polipéptido de cinasa con homología de secuencia con una secuencia o subsecuencia de enzima cinasa que comprende poner en contacto un compuesto inmovilizado o modificado de cualquiera de las fórmulas en la presente, con uno o más polipéptidos, aislar un complejo de polipéptido/inhibidor e identificar o aislar la secuencia del polipéptido en el complejo polipéptido/inhibidor. La identificación de la secuencia polipeptídica se puede llevar a cabo mientras se encuentra en el complejo de polipéptido/inhibidor o después de que el polipéptido deja de formar un complejo con el compuesto inmovilizado o modificado de cualquiera de las fórmulas en la presente. La tabla 1 incluye compuestos individuales representativos de la invención y compuestos utilizados en las composiciones y métodos de esta invención. 23 24 O 119 120 123 124 125 126 128 127 189 190 201 202 213 214 2 255 256 257 259 260 261 262 263 264 265 266 67 268 69 270 272 271 274 273 276 275 278 277 280 279 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 Las combinaciones de sustituyentes y variables abarcadas por esta invención son únicamente aquéllas que resultan en la formación de compuestos estables. El término "estable", como se utiliza aquí, se refiere a compuestos los cuales poseen estabilidad suficiente para permitir la manufactura y los cuales mantienen la integridad del compuesto durante un período de tiempo suficiente para ser útiles para los propósitos que se incluyen aquí (por ejemplo la administración terapéutica o profiláctica a un mamífero o para uso en aplicaciones de cromatografía de afinidad) . Típicamente, tales compuestos son estables a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad excesiva durante por lo menos una semana . Como se utiliza en la presente, los compuestos de esta invención incluyen a los compuestos de fórmulas que se describen aquí y se definen a los que incluyen derivados farmacéuticamente aceptables o precursores del mismo. Un "derivado o precursor farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado de un compuesto de esta invención, farmacéuticamente aceptable el cual, cuando se administra a un receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención. Los derivados y precursores favorecidos particularmente son aquéllos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un mamífero (por ejemplo al permitir que un compuesto administrado por vía oral se absorba más fácilmente en sangre) o los cuales mejoren la liberación del compuesto parental a un compartimiento biológico (por ejemplo el cerebro o el sistema linfático) en relación a las especies parentales. Los precursores preferidos incluyen derivados en donde un grupo el cual mejora la solubilidad acuosa o el transporte activo a través de la membrana del intestino se une a la estructura de las fórmulas que se describen aquí. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquéllas derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales de ácidos adecuados incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanopropionato , digluconato, dodecilsulfato , etanosulf onato , formiato, fu arato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2 -hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pal oato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocinato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos tales como el oxálico, aunque en sí mismos no son farmacéuticamente aceptables, se pueden utilizar en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo sodio) , de metal alcalinotérreo (por ejemplo magnesio) , amonio y N- (alquil)4+. Esta invención también considera la formación de sales cuaternarias de cualquier grupo que contenga nitrógeno básico de los compuestos que se describen aquí. Los productos solubles o dispersables en aceite se pueden obtener por tal formación de sales cuaternarias . Los compuestos de esta invención se pueden sintetizar utilizando técnicas convencionales. Ventajosamente, estos compuestos se sintetizan convenientemente a partir de materiales iniciales disponibles fácilmente. En general, los compuestos de las fórmulas se describen aquí se obtienen convenientemente vía métodos ilustrados en los Esquemas de Reacción de síntesis general I-IV y en los Ejemplos que se presentan aquí. Estos esquemas de reacción generales también se ejemplifican por los métodos específicos que se describen en la sección de ejemplos que siguen. Por lo tanto, una modalidad se relaciona con un método para elaborar un compuesto de las fórmulas que se describen aquí, que comprenden sintetizar cualquiera de uno o más intermediarios que se ilustran en los Esquemas de síntesis aquí, y después convertir ése intermediario o intermediarios en un compuesto de las fórmulas que se describen aquí . Otra modalidad se relaciona con un método para elaborar un compuesto de las fórmulas que se describen aquí, que comprende sintetizar cualquiera de uno o más intermediarios que se ilustran en los ejemplos aquí, y después convertir esos intermediarios a un compuesto de las fórmulas que se describen aquí. Otra modalidad se relaciona con un método para elaborar un compuesto de las fórmulas que se describen aquí, que comprende sintetizar cualquiera de uno o más intermediarios que se ilustran en los Esquemas de síntesis aquí y después convertir esos intermediarios a un compuesto de las fórmulas que se describen aquí utilizando una o más de las reacciones químicas que se describen en los Esquemas de síntesis o los ejemplos aquí. Los agentes nucleofílicos se conocen en la técnica y se describen en los textos químicos y en los tratados a los que se hace referencia aquí. Estas sustancias químicas utilizadas en los métodos mencionados antes pueden incluir, por ejemplo, solventes, reactivos, catalizadores, grupos protectores y reactivos de grupos desprotectores y similares. Los métodos que se describen en lo anterior también pueden comprender adicionalmente etapas, ya sea etapas antes o después, las cuales se describen específicamente aquí, para agregar o retirar grupos protectores adecuados con el fin de permitir finalmente la síntesis del compuesto de las fórmulas que se describen aquí.

Esquema de reacción I de síntesis general SI S2 S3 Esquema de reacción II de síntesis general En donde X = N, O, S; P = grupo protector adecuado y R' = alquilo o acilo Esquema de reacción III de síntesis general Sil S9 S10 Esquema de reacción IV de síntesis general A1 S13 S9 S12 En el Esquema de reacción I de síntesis general, un benzaldehído SI) apropiado se convierte a la pirimidinona S2 por reacción con un cianoacetato (o equivalente) apropiado, sulfato de S-metilisotiouronio. La pirimidinona S2 se pude hacer reaccionar con una anilina o amina sustituida para formar la pirimidinona S3.

De una manera similar, como se ilustra en el Esquema de Reacción II de síntesis general, un benzaldehído (S4) protegido se puede hacer reaccionar bajo las mismas condiciones para proporcionar la pirimidinona S5. La pirimidinona S5 subsecuentemente se puede hacer reaccionar con una anilina, amina u otro nucleófilo heteroátomo apropiado para proporcionar la pirimidinona S6. La desprotección subsecuente (S7) y la funcionalización del heteroátomo resultante proporciona S8. De manera alternativa, como se muestra en el Esquema de reacción III de síntesis general se puede condensar un ß-cetoéster (S9) sustituido apropiadamente bajo condiciones similares con sulfato de S-metilisotiouronio para proporcionar la pirimidinona S10. La acción nucleofílica a S10 después proporciona Sil. Adicionalmente, como se ilustra en el Esquema de reacción IV de síntesis general, se puede condensar un ß-cetoéster (S9) sustituido apropiadamente con tiourea para proporcionar S12. La alquilación subsecuente con azufre y adición nucleofílica proporciona la pirimidinona S13. Por lo tanto, una modalidad se relaciona con un método para elaborar un compuesto de las fórmulas que se describen aquí, que comprenden: 1) la etapa de hacer reaccionar un aldehido (o equivalente) con un cianoacetato (o equivalente) y una sal de alquilisotiouronio para formar una pirimidinona; 2) hacer reaccionar la pirimidinona con un agente nucleofílico (por ejemplo una anilina o amina) para formar el compuesto de las fórmulas que se describen aquí. Los agentes nucleofílicos se conocen en la técnica y se describen en los textos de química y los tratados a los que se hace referencia aquí . Tales agentes pueden tener carbono o un heteroátomo (por ejemplo N, 0, S) como un átomo nucleofílico. En una modalidad alternativa, el método para elaborar un compuesto de las fórmulas que se describen aquí comprenden: 1) la preparación de un intermediario de pirimidona tiosustituido (como se ejemplifica por S2, S5, S10 y S12 en los Esquemas de reacción de síntesis general) ,- y 2) hacer reaccionar la pirimidinona de la etapa 1 con otra sustancia química para formar el compuesto de las fórmulas que se describen aquí. Las sustancias químicas utilizadas en los métodos mencionados antes pueden incluir, por ejemplo, solventes reactivos, catalizadores, reactivos del grupo protector y del grupo desprotector y similares. Los métodos que se describen aquí también pueden comprender adicionalmente etapas, ya sea antes o después de las etapas l y 2 que se describen antes, para agregar o remover grupos protectores adecuados con el fin de, finalmente permitir la síntesis del compuesto de las fórmulas que se describen aquí. Como se puede apreciar por los expertos en la técnica, los Esquemas de reacción de síntesis anteriores no se pretende que comprendan una lista comprensiva de todos los medios mediante los cuales los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud se puedan sintetizar. Serán evidentes métodos adicionales para aquéllos habitualmente expertos en la técnica. Adicionalmente, se pueden llevar a cabo las diversas etapas de síntesis descritas antes en una secuencia alternativa con el fin de proporcionar los compuestos deseados. Las transformaciones de química de síntesis y las metodologías de grupo protector (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos inhibidores que se describen aquí son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquéllos como se describen en R. Laroc , Comprehensive Organic Trans forma tions , VCH Publishers (1989) ; T.W. Greene y P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991) ,- L. Fieser and . Fieser, Fieser and Fieser ' s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) . Los compuestos de esta invención se pueden modificar al agregar funcionalidades apropiadas para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquéllas las cuales incrementan la penetración biológica en un compartimiento biológico dado (por ejemplo sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), incrementan la disponibilidad oral, incrementan la solubilidad para permitir la administración por inyección, alteran el metabolismo y alteran la velocidad de excreción.

Los compuestos novedosos de la presente invención son ligandos excelentes para proteína cinasas, subsecuencias de las mismas y polipéptidos homólogos. En consecuencia, estos compuestos son capaces de dirigirse e inhibir la enzima cinasa y subsecuencias de la misma. La inhibición se puede medir por diversos métodos que incluyen, por ejemplo, los métodos ilustrados en los ejemplos que siguen. Los compuestos que se describen aquí se pueden utilizar en ensayos, que incluyen radiomarcado, detección de anticuerpos y fluorométrico, para el aislamiento, identificación o caracterización estructural o funcional de las enzimas, péptidos o polipéptidos. Tales ensayos incluyen cualquier ensayo en donde un nucleósido o nucleótido sean cofactores o sustratos del péptido de interés, y particularmente cualquier ensayo que involucre la fosfotransferencia en el cual los sustratos o los cofactores sean ATP, GTP, Mg, Mn, péptidos o aminoácidos poliméricos. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden un compuesto de las fórmulas que se describen aquí o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- un agente adicional que se selecciona de un inmunosupresor, un agente an t i c anee r í geno , un agente antiviral, un agente antiinflamatorio, un agente antimicótico, antibiótico o un compuesto que impide la hiperproliferación vascular; y cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternativas de esta invención comprenden un compuesto de las fórmulas que se describen aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones opcionalmente comprenden agentes terapéuticos adicionales que incluyen, por ejemplo, inmunosupresores , agentes anticancerígenos, agentes antivirales, agentes antiinflamatorios, agentes antimicóticos, antibióticos o compuestos que impiden la hiperproliferación vascular. El término "portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o adyuvante que se puede administrar a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y el cual no destruya la actividad farmacológica del mismo, y que sea no tóxico cuando se administra en una dosis suficiente para suministrar una cantidad terapéutica del compuesto. Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de medicamento autoemulsificantes (SEDDS) tales como succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en forma de dosificación farmacéutica tales como Tween u otras matrices de suministro polimérico similares, proteínas séricas tales como albúmina sérica humana, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Las ciclodextrinas tales como a-ß y ?-ciclodextrina o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas que incluyen 2- y 3-hidroxipropil-ß-ciclodextrinas u otros derivados solubilizados también se pueden utilizar ventajosamente para mejorar el suministro de compuestos de las fórmulas que se describen aquí. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, por aspersión de inhalación, tópicamente, por vía rectal, nasal, bucal, vaginal o vía un depósito implantado, preferiblemente por administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, no tóxico convencional. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajustar con ácidos, bases o amortiguadores farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de suministro. El término parenteral, como se utiliza en la presente, incluye las vías subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraexternal , intratecal, intralesional e intracraneal como técnicas de inyección o infusión. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril por ejemplo como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas en el arte utilizando agentes adecuados de suministro o humedecimiento (tales como, por ejemplo Tween 80) y agentes que mejoran la suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1- , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden utilizar están manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se utilizan convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando se puede utilizar e incluyen a mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicéridos son útiles en la preparación de sustancias inyectables y son aceites naturales aceptables farmacéuticamente, tales como aceite de oliva, o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones oleosas o suspensiones también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares los cuales se utilizan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones o suspensiones. Otros tensioactivos utilizados comúnmente tales como Tween o Span u otros agentes emulsificantes similares o mejoradores de biodisponibilidad los cuales se utilizan comúnmente en la fabricación de un material sólido, líquido u otra forma de dosificación farmacéuticamente aceptable también se pueden utilizar para los propósitos de la formulación. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación aceptable oralmente que incluyen, pero que se no se limitan a cápsulas, tabletas, emulsiones y suspensiones, dispersiones y soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores los cuales se utilizan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se pueden agregar típicamente agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Para administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se administran oralmente suspensiones o emulsiones acuosas, el ingrediente activo se puede suspender o disolver en una fase oleosa que se combina con agentes emulsificantes o que mejoran la suspensión. Si se desea, se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal . Estas composiciones se pueden preparar al mezclar un compuesto de esta invención con un excipiente no irritante adecuado el cual es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles . La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado involucra áreas u órganos accesibles fácilmente por aplicación tópica. Para aplicación tópicamente a la piel, la composición farmacéutica se puede formular con un ungüento adecuado que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsificante y agua. De manera alternativa, la composición farmacéutica se puede formular con una loción o crema adecuada que contenga al compuesto activo suspendido o disuelto en un portador con aceites emulsificantes adecuados. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polysorbate 60, esteres de cetilo de cera, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden aplicar tópicamente al tracto intestinal inferior por formulación de supositorio rectal o en una formulación adecuada de enema. También se incluyen en esta invención parches típicamente transdérmicos . Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en el arte de formulación farmacéutica y se pueden preparar por soluciones en solución salina, utilizando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica. Las concentraciones de dosificación desde aproximadamente 0.01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, alternativamente entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal por día de los compuestos inhibidores de cinasa descritos aquí son útiles en una monoterapia o en una terapia de combinación para la prevención y tratamiento de enfermedades mediadas por cinasa. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán desde aproximadamente l a aproximadamente 6 veces por día, o alternativamente, como una infusión continua. Tal administración se puede utilizar como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración particular. Una preparación típica contendrá desde aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p) . De manera alternativa, tales preparaciones contienen desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 80% del compuesto activo. Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un inhibidor de cinasa de las fórmulas que se describen aquí y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el inhibidor de cinasa como el agente adicional deben estar presentes a concentraciones de dosificación de entre aproximadamente 10 a 100%, y de manera más preferible entre aproximadamente 10 a 80% de la dosificación administrada normalmente en un régimen de monoterapia. Los agentes adicionales se pueden administrar por separado, como parte de un régimen de dosis múltiple, a partir de los compuestos de esta invención. Alternativamente, estos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación única se pueden mezclar juntos con los compuestos de esta invención en una composición única. De acuerdo con una modalidad, las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden un agente de inmunosupresión adicional. Los ejemplos de agentes de inmunosupresión adicionales incluyen, pero no se limitan a ciclosporina A, FK506, rapamicina, leflunomida, desoxiespergualina, prednisona, azatioprina, micofenolato de mof etilo, 0KT3, ATAG, interferón y mizorribina. De acuerdo con una modalidad alternativa, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden comprender adicionalmente agente citotóxicos o anti cancerígenos hormonales o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de agentes anticancerígenos incluyen, pero no se limitan a cisplatina, actinomicina D, doxorrubicina, vincristina, vinblastina, etopósido, amsacrina, mitoxantrona, tenipasida, taxol, taxótero, colchicina, ciclosporina A, fenotiazinas, interf erones , tioxanteros, antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno) , inhbidores de aromatasa, antiandrógenos y antagonistas de LHRH. De acuerdo con otra modalidad alternativa, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden comprender adicionalmente un agente antiviral. Los ejemplos de agentes antivirales incluyen, pero no se limitan a Cytovene, Ganciclovir, fosfonoformiato trisódico, Ribavirin, d4T, ddl, AZT, amprenavir y aciclovir. Ante la mejora de la condición de un paciente, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención, si es necesario. Subsecuentemente, la dosificación o frecuencia de administración o ambas, se puede reducir, como una función de los síntomas, hasta una concentración a la se retiene la condición mejorada cuando los síntomas se han aliviado hasta el nivel deseado, y el tratamiento debe cesar. Los pacientes sin embargo pueden requerir tratamiento intermitente en una base a largo plazo ante cualquier recurrencia de síntomas de enfermedad. Como lo apreciarán los expertos en la técnica, dosis más bajas o mayores a las mencionadas antes se pueden requerir. La dosificación y regímenes de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerán de diversos factores que incluyen la actividad del compuesto específico utilizado, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de medicamentos, la gravedad y desarrollo de la enfermedad, condición o síntomas, la disposición del paciente a la enfermedad, condición o síntomas y el juicio del médico que atienda.

En una modalidad alternativa, esta invención proporciona métodos para tratar, prevenir o aliviar síntomas y enfermedad en un mamífero que comprende la etapa de administrar al mamífero cualquiera de las composiciones y combinaciones farmacéuticas que se describen antes. Preferiblemente, el mamífero es un humano. Si la composición farmacéutica comprende únicamente al inhibidor de esta invención como el componente activo, tales métodos pueden comprender adicionalmente la etapa de administrar al mamífero un agente terapéutico adicional, tal como un agente antiinflamatorio, inmunosupresor, un agente anticancerígeno, un agente antiviral o un compuesto que impide la hiperprolif eración vascular. Tal agente adicional se puede administrar al mamífero antes de, concurrentemente con, o después de la administración de la composición de inhibidor. Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto se presentan como racematos y mezclas racémicas enantiómeros simples, diasterómeros individuales y mezclas diastereoméricas . La totalidad de tales formas isoméricas de estos compuestos se incluyen de manera expresa en la presente invención. Los compuestos de esta invención también se pueden representar en formas tautoméricas múltiples, por ejemplo, como se ilustra a continuación: en tales casos, la invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos que se describen aquí . Los compuestos también pueden presentarse en formas cis o trans, E o Z isoméricas de doble enlace. La totalidad de tales formas isoméricas de los compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos que se describen aquí se incluyen expresamente en la presente invención. Los sustituyentes en las porciones anillo (por ejemplo fenilo, tienilo, etc.) se pueden unir a átomos específicos, por lo que están diseñados para fijarse a ese átomo, o se pueden extraer sin unirse a un átomo específico (véase abajo) , por lo que se diseñan para unirse a cualquier átomo disponible que no esté sustituido de antemano por un átomo diferente de H (hidrógeno) . Por ejemplo, una estructura definida como: se diseña para que abarque la totalidad de las siguientes estructuras: Todas las referencias que se mencionan en la presente, ya sea en medios impresos, electrónicos, de almacenamiento legibles en computadora o cualquier otra forma, se incorporan expresamente como referencia en su totalidad, e incluyen, pero no se limitan a resúmenes, artículos, revistas, publicaciones, textos, tratados, sitios de red de internet, bases de datos, patentes y publicaciones de patentes. Con el fin de que se comprende más fácilmente la invención que se describe aquí, se establecen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos son únicamente con propósitos ilustrativos y no se consideran como limitantes de esta invención de manera alguna. Los espectros de RMN y EM que se obtienen para los compuestos que se describen en los ejemplos que siguen y los que se mencionan aquí son consistentes con los de los compuestos de las fórmulas que se presentan.

Ejemplo 1 A una mezcla de 1.39 g (5 mmoles) de sulfato de S-metilisotiouronio y 1.36 g (1.22 ml ,- 10 mmoles) en 50 ml de piridina se agregan 1.13 g (1.06 ml ,- 10 inmoles) de cianoacetato de etilo y 5 g de (61 mmoles) de acetato de sodio anhidro. La mezcla se somete a reflujo a 135 °C bajo carbonato de calcio durante 4 horas. La mezcla resultante se enfría y se filtra bajo vacío y el filtrado se evapora bajo alto vacío. El producto sólido se suspende en ácido acético glacial y la suspensión resultante se evapora bajo alto vacío. El sólido después se suspende en diclorometano, se filtra y se lava con exceso de diclorometano para proporcionar producto de pureza suficiente para manipulaciones subsecuentes.

Ejemplo 2 Una mezcla de 25 mg (0.09 mmoles) del producto del Ejemplo 1 y 200 mg de p-cloroanilina se calienta por un cañón de calor hasta que se obtiene una solución homogénea. La reacción se calienta a 170 °C hasta el momento en que la solución solidifica. El producto se rompe y se suspende en diclorometano y se filtra mientras se lava con exceso de diclorometano.

Ejemplo 3 A una solución de 360 mg (1.6 mmoles) del cetoéster en 5 ml de piridina anhidra se agregan 451 mg (1.6 mmoles) de sulfato de S-metilisotouronio y 1.33 g (16.2 mmoles) de acetato de sodio anhidro. La mezcla se somete a reflujo a 135°C bajo carbonato de calcio durante 7 horas. La mezcla resultante se enfría y se filtra bajo vacío y el filtrado se evapora bajo alto vacío. El producto sólido se suspende en ácido acético glacial y la suspensión resultante se evapora bajo alto vacío. El sólido después se resuspende en éter dietílico, se filtra y se lava con exceso de éter dietílico para proporcionar producto de pureza suficiente para manipulaciones subsecuentes.

Ejemplo 4 Un matraz seco de dos cuellos al que se le colocan un condensador de reflujo se cargan, bajo argón, con 126 mg (5.5 mmoles) de sodio metálico y 3 ml de etanol absoluto. El sodio se disuelve con calentamiento moderado durante aproximadamente 1 hora. A esta solución se agregan 292 mg (3.8 mmoles) de tiourea. Después de agitación breve, se agregan 646 mg (2.7 mmoles) del cetoéster en l ml de etanol absoluto, seguido por l ml adicional de etanol absoluto que contiene cetoéster residual del recipiente de transferencia. La solución se somete a reflujo durante 5 horas en el momento en el cual se enfría y se evapora a sequedad. El residuo se capta en agua, se neutraliza con ácido acético glacial y se extrae en acetato de etilo (2 x 25 ml) . La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora bajo vacío. El residuo se recristaliza a partir de etanol para proporcionar el producto puro. Ejemplo 5 A una solución de 161 mg (0.65 mmoles) de pirimidinona en 5 ml de DMF se agregan 90 mg (0.65 mmoles) de carbonato de potasio pulverizado y 44 µl (0.70 mmoles) de yoduro de metilo. La suspensión se agita bajo argón durante una hora, punto en el cual se agregan 5 ml de agua. El agua se extrae con acetato de etilo (2 x 25 ml) y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora bajo vacío. El residuo resultante es de pureza suficiente para ser utilizado directamente en las reacciones subsecuentes.

Ejemplo 6 A una solución de 39 mg (0.12 mmoles) de pirimidinona en 1 ml de DMF se agregan 21 mg (0.12 mmoles) de N-bromosuccinimida. Después de agitar durante 5 minutos, la reacción se suspende con algunas gotas de bisulfito de sodio acuoso saturado. La solución después se diluye con acetato de etilo y el precipitado resultante se filtra para proporcionar el bromuro puro. El acetato de etilo se lava con agua (2 x 2 ml) , se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora bajo vacío para proporcionar el producto crudo adicional .

Ejemplo 7 Los compuestos de inhibidor que se describen aquí se examinan de la siguiente manera. Las cinasas adecuadas para uso en el siguiente protocolo para determinar la actividad de cinasa de los compuestos que se describen aquí incluyen, pero no se limitan a: Lck, Lyn, Src, Fyn, Syk, Zap-70, Itk, Tec, Btk, EGFR, ErB2, Kdr, Flt-1, Flt-3, Tek, c-Met, InsR. Las cinasas se expresan ya sea como dominios de cinasa de construcciones de longitud completa fusionadas a glutation S-transferasa (GST) o proteínas de fusión etiquetadas con polihistidina ya sea en sistemas de expresión de E. coli o Baculovirus-High Five. Se purifican hasta casi homogeneidad por cromatografía de afinidad especialmente como se describe previamente (Lehr et al., 1996; Gish et al., 1995) . En algunos casos, las cinasas se coexpresan o mezclan con polipéptidos reguladores purificados o parcialmente purificados antes de la medición de actividad. La actividad de cinasa y la inhibición se miden esencialmente por protocolos establecidos (Braunwalder et al., 1996) . Brevemente, la transferencia de 33P04 a partir de ATP a los sustratos sintéticos poly (Glu, Tyr) 4:1 o poly (Arg, Ser) 3:1 unidos a la superficie bioactiva de placas de microtitulación sirve como la base para evaluar la actividad de la enzima. Después de un período de incubación, la cantidad de fosfato transferido se mide primero por lavado de la placa con ácido fosfórico 0.5% y se agrega material de centelleo líquido y después se realiza la cuenta en un detector de centelleo líquido. Se determina la CI50 por la continuación de compuesto que provoca una reducción de 50% en la cantidad de 33P incorporada en el sustrato unido a la placa. Otros métodos similares por los cuales se transfiere fosfato al sustrato peptídico o polipeptídico que contienen tirosina, serina, treonina o histidina, ya sea solo en combinación o bien en combinación con otros aminoácidos en solución o inmovilizado (es decir, fase sólida) también son útiles. De manera alternativa, se puede medir la actividad de cinasa utilizando métodos basados en anticuerpo, por lo que un anticuerpo o polipéptido se utiliza como un reactivo para detectar el polipéptido objetivo fosforilado. Los compuestos de la invención descritos aquí son inhibidores de cinasa potentes y selectivos como lo demuestran los compuestos representativos que se describen aquí que inhiben una o más cinasas con valores CIS0 en menos de aproximadamente 5 µM o mayor, a menos de aproximadamente 1 µM o menos de aproximadamente 300 nM.

Referencias : Braunwalder AF, Yarwood DR, Hall T. Missbach M, Lipson KE, Sills MA. (1996) . A solid-phase assay for the determination of protein tyrosine kinase activity of c-src using scintillating microtitration plates . Anal . Biochem . 234(1) :23-26.

Gish G, McGlone ML, Pawson T, Adams JA. (1995 ) . Bacterial expression, purification and preliminary kinetic description of the kinase domain of v- fps . Protein Eng. 8 (6) : 609-614 . Lehr RV, Ma YG, Kratz D, Brake PG, Wang S , Faltynek CR, Wan XM, Stevis PE (1996) . Production, purification and characterization of non-myristylated human T-cell protein tyrosine kinase in a baculovirus expression system . Gene 169 (2) : 27527-9 .

Ejemplo 8 Las actividades celulares de los compuestos inhibidores que se describen aquí se pueden determinar en varios ensayos conocidos por aquéllos expertos en la técnica, algunos de los cuales se ejemplifican como se describe en lo siguiente. Las fuentes típicas para células incluyen, pero no se limitan a médula ósea humana o linfocito de sangre periférica o sus equivalentes, o células de bazo de roedor. Las líneas de células transformadas que se han reportado como células dependientes de citocina y de factor de crecimiento están disponibles de bancos de células convencionales o estándar tales como The American Type Culture Collection (Bethesda, MD) . Las células se manipulan genéticamente para expresar una cinasa o cinasas particulares también son adecuadas para uso en un ensayo de la actividad celular. Estas células crecen en diversos medios de cultivo de tejido convencionales o estándar disponibles de proveedores tales como GIBCO/BRL (Grand Island, NY) suplementado con suero bovino fetal. También se puede medir la actividad celular utilizando células bacterianas, de levadura o de mamífero injertadas viralmente. Los inhibidores estándar de activación celular incluyen ácido micofenólico (SIGMA, St. Louis, MO) , estaurosporina (Calbiochem, San Diego, CA) , wortmanina (Calbiochem) , ciclosporina, FK-506 y esteroides (por ejemplo corticosteroides) . Los compuestos se prueban para determinar actividad en ensayos celulares de activación de células T o B. Por ejemplo, la producción inducida por receptor de citocinas o la proliferación de células es una medida útil. Este ensayo se realiza de manera similar a las técnicas descritas en la literatura (1,2), e involucra anticuerpo, antígeno, mitógeno o reticulación mediada por células presentadoras de antígeno del receptor de células T o células B con o sin acoplamiento de receptores coestimuladores . Los compuestos se prueban para determinar actividad en ensayos celulares de liberación de mediador alérgico. Por ejemplo, la desgranulación inducida por receptores en células madre o basófilos lleva a liberación de histamina y la producción de citocinas es una medida útil. Este ensayo se realiza similarmente a las técnicas descritas en la literatura (3) e involucra la reticulación de IgE específico de antígeno en células que llevan a desgranulación o producción de citocina, o ambas cosas. Los compuestos se prueban para determinar actividad en ensayos celulares de efectos de factor de crecimiento. Por ejemplo, la señalización inducida por receptor de factor de crecimiento en una célula que lleva a fenómenos de señalización intracelulares tales como autofosforilación de cinasa, fosforilación de sustratos de cinasa relevantes, fosforilación de MAP cinasas o inducción de expresión de genes. Además, por ejemplo, los eventos funcionales inducidos por factor de crecimiento en células tales como síntesis de ADN, proliferación, migración o apoptosis. Estos ensayos se realizan de manera similar a las técnicas descritas en la literatura (4-7) , e involucran la adición de factor de crecimiento a células que responden, seguido por vigilancia de la señalización o eventos funcionales. Los compuestos se prueban para determinar actividad en ensayos celulares de activación de citocina. Por ejemplo, eventos de señalización intracelular inducida por citocina o proliferación celular, o producción de citocina son una medida útil. Este ensayo se realiza similarmente a las técnicas descritas en la literatura (8) , e involucra la adición de citocina a las células que responden seguido por vigilancia de los eventos de señalización intracelular o la proliferación celular o producción de citocina.

Referencias: 1. Shuji, K., et al. Activation of p21-CDC42/Rac-activated kinases by CD28 signaling: p21-activated kinase (PAK) and MEK kinase 1 (MEKK1) may medíate the interplay between CD3 and CD28 signáis, J. Immunol . 160:4182-4189 (1998) . 2. Satterhtwaite, A.B., et al., Independent and opposing roles for Btk and Lyn in B cell and myeloid signaling pathways. J. Exp. Med. 188: 833-844 (1998). 3. Stephan, V., eta 1. FceRl-induced protein tyrosine phosphorylation of pp72 in rat basophilic leukemia cells (RBL-2H3) . J. Biol . Chem. 267 (8) : 5434-5441 (1992). 4. Olayioye, M.A. , et al. ErbB-1 and ErbB-2 acquire disctinct signaling properties dependent upon their dimerization partner. Molecular and Cellular Biology. 18 (9) : 5042-5051 (1998) . 5. Buchdunger, E., et al. Inhibition of the Abl protein- tyrosine kinase in vi tro and in vi vo by a 2-phenylaminopyrimidine derivative. Cáncer Res . 56,-101-104 (1996) . 6. Yoshida, A. et al., Differential endothelial migration and proliferation to basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor. Growth Factors . 13:57-64 (1996) . 7. Brunet, A., et al . , Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a forkhead transcription factor. Cell . 98:857-868 (1999). 8. Liu, K.D., et al . Janus kinases in interleukin-2-mediated signaling: JAK1 and JAK3 are differentially regulated by tyrosine phosphorylation. Current Biology. 7 (11) :817-826 (1997) . Aunque se han descrito muchas de las modalidades de esta invención, es evidente que nuestros ejemplos básicos se pueden alterar para proporcionar otras modalidades que utilizan los productos y procesos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención se va a definir por las reivindicaciones en vez de por las modalidades específicas que se han presentado a modo de ejemplo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque, R1 es H; CN; COOR5; C(0)NR5R5; halo; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono,-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 formas independientes de NR5R5, NR5R6, SR5 u OR5; o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos independientes de NR5R5, NR5R6, SR5 u OR5; R2 es NR5RS; SR5; OR5; Rß; arilO; N (R5) -N=CH (Rß) ; N(R5) -N=CH (arilo) ; NR5-NR5C (O) NR5R5, NR5-NRSR1S, NR5-NR5R6; alquilo de l a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo, Rß, halo, CF3, SR5, OR5, OC(0)R5, NR5R5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)NRsR5 o S(0)2NR5R5,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 de grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo, R8, halo, CF3, SR5, OR5, OC(0)R5, NR5R5, NR5R6, COOR5, NO-, CN, C(0)R5, C(0)NR5R5 O S(0)2NR5Rs; R3 es fenilo sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R4; R8,- COOR5; o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo; R7 o R8,- X es 0 o S; Cada R4 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo,• R8,- halo,- haloalquilo; CF3; SR5; OR5; NRSRS NR5R6; COOR5; N02; CN; C(0)R5; C(0)C(0)R5; C(0)NRsR5; OC(0)R5 S(0)2R5; S(0)2NR5R5; NR5C (0) NR5R5; NR5C (O) C (O) R5 ; NR5C(0)R5 NR5(COOR5); NR5C(0)R8; NR5S (O) 2NR5R5; NR5S(0)2R5; NR5S(0)2R8 NR5C(0)C(0)NR5R5; NR5C (0) C (O) NR5R6 ; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- Cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo,- R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo, grupos R7 o R9,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo, grupos R7 o R9,- o alquenilo de l a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo, o R7 o R9,- Cada R6 es independientemente C(0)R5,- COOR5 o S(0)2R5,- Cada R7 es independientemente halo, CF3, SR10, OR10, OC(0)R10, NR10R10, NR^R11, NR^R11, COOR10, N02, CN, C(0)R10 o C(0)NR10R10; Cada R8 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2,63 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,-cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- arilo,• R9; halo; azufre; oxígeno,- CF3; haloalquilo; SR5; OR5; OC(0)R5,- NR5R5; NR5R6; NR6R6; COOR5; N02 ; CN; C(0)Rs; C(0)NR5R5; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R7, R9 o arilo,• o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R7, R9 o arilo,- Cada R9 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros; bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,-cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- halo; azufre,-oxígeno; CF3; haloalquilo; SR10; OR10; NR10R10; NR^R11 ; NR^R11; COOR10; N02; CN; C(0)R10 O C (0) NR10R10; Cada R10 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-haloalquilo; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 O OC(0)R13; o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02 , CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 O OC(0)R13; Cada R11 es independientemente C(0)R10,- COOR10 o S(0)2R10,- Cada R12 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 o OC(0)R13; Cada R13 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; alquilo de l a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, COOR19, N02, CN, o fenilo opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, COOR19, N02, CN; Cada R15 es independientemente alquilo de l a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-arilo,- R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo, grupos R7 o R9 o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo, R7 o R9; Cada R16 es independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-R9; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo, grupos R7 o R9,- alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo, R7 o R9,- o fenilo sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S(0)2NR12R12, OC(0)R12, alquilo de l a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R13, NH(COOR12), S (0) 2NR1R12, 0C(0)R13; Cada R19 es independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o fenilo;r Cada haloalquilo es independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno que se seleccionan de F, Cl, Br o I en donde el número de átomos de halógeno no debe exceder el número que resulta de un grupo perhaloalquilo,- y Cada arilo es independientemente un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 átomos de carbono o bicíclico de 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 tomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 tomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 tomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 tomos de carbono,- R9,- halo; haloalquilo; CF3, OR12, SR12, NR1R12, COOR12, NO-, CN, C(0)R12 C(0)C(0)R12, , C(0)NR12R12, S(0)2R12; N (R12) C (O) R12 ; N ( R12 ) ( COOR12 ) ; N(R12) S (0)2R12; S (0)2NR12R12; 0C(0)Kf2; NR12C ( O ) N#2R12 ; NR12C(0)C(0)R12; NR12C(0)R9; NR12S (O) 2NR12R12 ; NR12S (O) 2R9 ; NR12C(0)C(0)NR12R12,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo; CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR13R13, NHC(0)R12, NH(COOR12) , S (O) 2NR12R12, 0C(0)R12,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR13, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR13R13, NHC(0)R12, NH(COOR12) , S (O) 2NR12R12, OC(0)R12; O R12.

2. El compuesto de conformidad con la reivindi- " cación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: R1 es H; COOR5; C(0)NR5R5; halo; alquilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono,-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con NR5R5, NR5R6, SR5 u OR5,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con NR5RS, NR5R6, SR5 u OR5; R2 es NR5R15; SR5; ORs; R8; arilo; N (Rs) -N=CH (R8) ; 16 N(R5) -N=CH (arilo) ; NR5-NR5C (0) NR5R5, NR5-NR5R , NR5-NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R8, halo, CF3, SR5, OR5, 0C(0)R5, NR5R5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)NR5R5 0 S(0)2NR5R5,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R8, halo, CF3, SR5, OR5, OC (O) R5, NR^5, N5R6, OXR5, ND2, CN, C(0)R5, C(0)NR5R5 o S(0)2NR5R5; R3 es fenilo sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R4; R8,- COOR5; o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo,• R7 o R8,- X es O o S; Cada R4 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo,• R8,- halo,- haloalquilo; CF3/- SR5; OR5; NR5R5,-NR5R6; COOR5; N02 ; CN; C(0)R5; C(0)C(0)R5; C(0)NR5R5; OC(0)R5; S(0)2R5; S(0)2NR5R5; NR5C (O) NR5RS; NR5C (O) C (O) R5; NR5C(0)R5; NR5(COOR5); NRsC(0)R8; NRSS (O) 2NR5R5; NR5S(0)2Rs; NR5S(0)2R8; NR5C(0)C(0)NR5R5; NR5C (O) C (O) NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- o alquenilo de l a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- Cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-arilo,• R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos que se seleccionan, independientemente, de arilo, grupos R7 o R9,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos arilo, R7 o R9 independientes,-o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, o R7 o R9,- Cada R6 es independientemente C(0)R5; COOR5 o S(0)2R5,- Cada R7 es independientemente halo, CF3, SR10, OR10, OC(0)R10, NR10R10, NR^R11, NR^R11, COOR10, N02, CN, C(0)R10 o C(0)NR10R10; Cada R8 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocílico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2, ó 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- arilo,- R9,- halo azufre,- oxígeno; CF3; haloalquilo; SR5; OR5; OC(0)R5; NR5R5 NR5R6; NR6R6; COOR5; N02 ; CN; C(0)R5; C(0)NR5R5; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R9 o arilo,• alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R9 o arilo,- Cada R9 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros; bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocílico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,-cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- halo,- azufre,-oxígeno; CF3; haloalquilo; SR10; OR10; NR10R10; NR^R11,- NR^R11; COOR10; N02; CN; C(0)R10 O C (O) NR10R10; Cada R10 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-haloalquilo; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 O OC(0)R13,- o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 O 0C(0)R13; Cada R11 es independientemente C(0)R10,- COOR10 o S(0)2R10; Cada R12 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 O OC(0)R13; Cada R13 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, COOR19, N02, CN, o fenilo opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, COOR19, N02, CN; Cada R15 es independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-arilo,- R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo R7 o R9,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R9; Cada R16 es independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-R9; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9,- alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R9,- o fenilo sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR1R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S(0)2NR1R12, OC(0)R12, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR1R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12, OC(0)R12; Cada R19 es independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o fenilo; Cada haloalquilo es independientemente un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno que se seleccionan de F, Cl, Br o I en donde el número de átomos de halógeno no debe exceder el número que resulta de un grupo perhaloalquilo; Cada arilo es independientemente un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 átomos de carbono o bicíclico de 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- R9; halo; haloalquilo; CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)C(0)R12, C(0)NR12R12, S(0)2R12; N(R12) C (O) R12 ; N (R12) (COOR12) ; N(R12) S (0)2R12; S ( O )2NR12R12 ; OCÍOJR12; NR12C ( O ) NE.2R12 ; NR12C(0)C(0)R12; NR12C(0)R9; NR1S (O) 2NR12R12 ; NR12S(0)2R9; NR1C(0)C(0)NR1R12; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo; CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12 , OC(0)R12; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12, OC(0)R12; O R12.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: en donde, R1 es CN; es NR5R1 OR5; R8; arilo; N (R5) -N=CH (R8) ; N(R5) -N=CH (arilo) ; NRS-NR5C (0) NR5R5, NR5-NR5R16, NR5-NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, Rß, halo, CF3, SR5, OR5, 0C(0)R5, NR5RS, NR5R6, COOR5, NO-, CN, C(0)Rs, C(0)NR5R5 o S(0)2NR5R5,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R8, halo, CF3, SR5, OR5, OC(0)R5, M^R5, N5R6, at 5, M_ CN, C(0)R5, C(0)NR5Rs O S(0)2NR5R5; X es 0 O S; Cada R4 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo,• R8,- halo,- haloalquilo; CF3; SR5; OR5; NRSR5,-NR5R6; COOR5; N02 ; CN; C(0)R5; C(0)C(0)R5; C(0)NR5R5; 0C(0)R5; S(0)2R5; S(0)2NR5Rs; NR5C (O) NR5R5; NR5C (O) C (O) R5 ; NR5C(0)Rs; NRs(COOR5); NR5C(0)R8; NR5S (O) 2NRSR5; NR5S(0)2R5; NR5S(0)2R8; NR5C(0)C(0)NRsR5; NR5C (O) C (O) NRSR6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8; Cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-arilo,• R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo R7 o R9,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, o R7 o R9,- Cada R6 es independientemente C(0)Rs; COOR5 o S(0)2R5; Cada R7 es independientemente halo, CF3, SR10, OR10, OC(0)R10, NR10R10, NR^R11, NR^R11, COOR10, N02, CN, C(0)R10 O C(O)NR10R10; Cada R8 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocílico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de 0, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- arilo,• R9,- halo; azufre; oxígeno,- CF3(- haloalquilo; SR5; OR5; 0C(0)R5,- NR5R5; NR5R6; NR6R6; COOR5; N02 ; CN; C(0)R5; C(0)NR5R5; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R9 o arilo,• alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R9 o arilo,• Cada R9 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros; bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocílico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de 0, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- halo,- azufre,-oxígeno; CF3; haloalquilo; SR10; OR10; NR10R10; NR^R11; NR^R11; COOR10; N02; CN; C(0)R10 O C (O)NR10R10; Cada R10 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-haloalquilo; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02 , CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 O OC(0)R13; o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02 , CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 O OC(0)R13; Cada R11 es independientemente C(0)R10,- COOR10 o S(0)2R10,- Cada R12 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 o OC(0)R13; Cada R13 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, COOR19, NO-, CN, o fenilo opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, N02, CN; Cada R14 se selecciona independientemente cada uno, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- arilo,• R8,- halo,- haloalquilo; CF3, SR5, OR5, NR5R5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)C(0)R5; C(0)NR5Rs OC(0)R5; S(0)2R5; S(0)2NR5R5; NR5C (O) NR5R5; NR5C (O)C(O) R5; NR5C(0)R5 NR5(COOR5); NR5C(0)R8; NR5S (O) 2NR5R5; NR5S(0)2R5; NR5S (O) 2Rß NR5C(0)C(0)NR5R5,- NR5C (0)C(0) NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- Cada R15 es independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-arilo,- R9,- alquilo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9 o alquenilo de l a 10 átomos de carbono sustituido arilo R7 o R9,- Cada R16 es independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-' alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9,- alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R9,- o fenilo sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, NO-, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S(0)2NR12R12, OC(0)R12, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12, OC(0)R12; Cada R17 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo,- R8,- halo; haloalquilo; CF3, SR5, OR5, NR5R5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)C(0)R5; C(0)NR5R5; OC(0)R5; S(0)2R5; S(0)2NR5R5; NR5C (O) NR5R5 ; NR5C (O)G(O) R5; NR5C(0)R5; NR5(COOR5); NR5C(0)R8; NR5S (O) 2NR5R5; NR5S(0)2R5; NR5S(0)2R8; NR5C(0)C(0)NR5R5,- NR5C (O)C(O) NR5R6 ,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- Cada R19 es independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o fenilo; Cada haloalquilo es independientemente un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno que se seleccionan de F, Cl, Br o I en donde el número de átomos de halógeno no debe exceder el número que resulta de un grupo perhaloalquilo; Cada arilo es independientemente un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 átomos de carbono o bicíclico de 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 tomos de carbono,- R9,- halo; haloalquilo; CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12 C(0)C(0)R12, , C(0)NR12R12, S(0)2R12; N (R12) C (O) R12 ; N (R12) (COOR12) ; N(R12) S (0)2R12; S (O )2NR12R12; OC(0)#2; NR12C ( O ) NR^R12 ; NR12C(0)C(0)R12; NR12C(0)R9; NR12S (O) 2NR12R12 ; NR12S (O) 2R9; NR12C(0)C(0)NR12R12,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo,- CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12, OC(0)R12,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02 , CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12, OC(0)R12; O R12 ; en donde cuando todos los R4 y R17 son simultáneamente H, R14 no puede ser Me, Cl u OMe; y en donde R14 y R17 no pueden ser simultáneamente Cl .

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula en donde, R1 es CN; R2 es NR5R15; OR5; R8; arilo; N (R5) -N=CH (R8) ; N (R5)-N=CH (arilo) ; NR5-NR5C (O) NR5RS, NR5-NR5R16, NR5-NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R8, halo, CF3, SR5, OR5, OC(0)R5, NR5R5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)Rs, C(0)NR5R5 o S(0)2NR5R5,- o alquenilo de l a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R8, halo, CF3, SR5, OR5, OC(0)R5, NR5R5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)NR5R5 o S(0)2NRsR5; X es O O S; Cada R4 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo,• R8; halo,- haloalquilo; CF3; SR5; OR5; NR5R5,-NR5R6; COOR5; N02 ; CN; C(0)R5; C(0)C(0)R5; C(0)NR5R5; OC(0)R5; S(0)2R5; S(0)2NR5R5; NR5C (O) NR5R5 ; NR5C (O) C (O) R5 ; NR5C(0)Rs; NR5(COOR5); NR5C(0)R8; NR5S (O) 2NR5R5; NR5S(0)2R5; NR5S(0)2R8; NR5C(0)C(0)NR5R5,- NRSC (O) C (O) NR5R6 ,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- Cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-arilo; R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos arilo R7 o R9 independientes; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R9; Cada R6 es independientemente C(0)R5,- COOR5 o S(0)2R5,- Cada R7 es independientemente halo, CF3, SR10, OR10, 0C(0)R10, NR10R10, NR^R11, NR^R11, COOR10, N02, CN, C(0)R10 O C(O)NR10R10; Cada R8 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocílico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2, 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,-cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- arilo,- R9,- halo; azufre; oxígeno,- CF3; haloalquilo; SR5; OR5; OC(0)R5,- NR5R5; NR5R6; NR6R6; COOR5; N02 ; CN; C(0)R5; C(0)NR5R5; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R9 o arilo,- alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R9 o arilo,• Cada R9 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros; bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocílico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2, 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,-cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- halo,- azufre,-oxígeno; CF3; haloalquilo; SR10; OR10; NR10R10; NR^R11 ; NR^R11; COOR10; N02; CN; C(0)R10 O C (O) NR10R10; Cada R10 es independientemente H, alquilo de l a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; haloalquilo; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustitµido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, NO-, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 o OC(0)R13; o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 O OC(0)R13; Cada R11 es independientemente C(0)R10,- COOR10 o S(0)2R10; Cada R12 es independientemente H, alquilo de l a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02 , CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 o OC(0)R13; Cada R13 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, COOR19, N02, CN, o fenilo opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, COOR19, N02, CN; Cada R14 se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo,• R8,- halo,- haloalquilo; CF3, SR5, OR5, NR5R5, NR5R6, COOR5, N02 , CN, C(0)Rs, C(0)C(0)R5; C(0)NR5R5; 0C(0)R5; S(0)2R5; S(0)2NR5R5; NR5C (0) NR5RS; NR5C (0) (O) R5; NRsC(0)R5; NR5(COOR5); NR5C(0)R8; NR5S (0) 2NR5R5; NR5S(0)2R5; NR5S(0)2R8; NRsC(0)C(0)NR5R5; NR5C(0) (0)NR5R6,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- Cada R15 es independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-arilo,- R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9 o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido arilo R7 o R9,- Cada R16 es independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9,- alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R9,- o fenilo sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S(0)2NR12R12, 0C(0)R12, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR1R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12, OC(0)R12; Cada R19 es independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o fenilo; Cada haloalquilo es independientemente un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno que se seleccionan de F, Cl, Br o I en donde el número de átomos de halógeno no debe exceder el número que resulta de un grupo perhaloalquilo,- Cada arilo es independientemente un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 átomos de carbono o bicíclico de 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 tomos de carbono,- R9; halo; haloalquilo; CF3, OR12, SR12, A12, COCR12, ND2, CN, CÍCR12, (.(O^OR12; C(0)NR12R12, S(0)2R12; N (R12) C (0) R12 ; N(R12) (COOR12) ; N(R12) S (0) 2R12 ; S(0)2NR12R12; 0C(0)R12; NR12C (0) NR12R12 ; NR1C (0) C (0) R12 ; NR12C(0)R9; NR12S(0)2NR12R12; NR12S (O) 2R9; NR12C (O) C (0) NR12R12 ; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo; CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12, 0C(0)R12,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC (0) R12 , NH (COOR12 ) , S (0) 2NR12R12 , 0C (0) R12 ; O R12 ; en donde cuando todos los R4 son H, R14 no puede ser Me u OMe .

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: en donde, R1 es CN; R2 es NR5R15; OR5; R8; arilo; N (R5) -N=CH (R8) ; N(R5) -N=CH (arilo) ; NR5-NR5C (O) NR5RS, NR5-NR5R16, NR5-NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R8, halo, CF3, SR5, OR5, OC(0)R5, NR5R5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)NR5R5 o S(0)2NR5R5,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R8, halo, CF3, SR5, OR5, OC(0)R5, NRSR5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)NR5R5 O S(0)2NRsR5; X es O O S; Cada R4 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo,- R8,- halo,- haloalquilo; CF3/- SR5; OR5; NRSR5; NR5R6; COOR5; N02 ; CN; C(0)R5; C(0)C(0)R5; C(0)NR5R5; OC(0)Rs; S(0)2R5; S(0)2NR5Rs; NR5C (O) NR5R5; NR5C (O) C (O) R5; NRsC(0)Rs; NR5(COOR5); NR5C(0)R8; NR5S (O) 2NRSR5 ; NR5S(0)2R5; NR5S(0)2R8; NR5C(0)C(0)NR5R5; NReC (O) C (O) NRSR6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- Cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-arilo,• R9,- alquilo de l a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos arilo R7 o R9 independientes; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R9,- Cada R6 es independientemente C(0)R5,- COOR5 o S(0)2Rs; Cada R7 es independientemente halo, CF3, SR10, OR10, OC(0)R10, NR10R10, NR^R11, NR^R11, COOR10, N02, CN, C(0)R10 O C(O)NR10R10; Cada R8 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocílico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2, 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- arilo,• R9,- halo azufre; oxígeno,- CF3; haloalquilo; SR5; OR5; OC(0)R5; NR5R5 NR5R6; NR6R6; COOR5; N02 ; CN; C(0)R5; C(0)NR5R5; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R9 o arilo,• alquenilo de l a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R9 o arilo,• Cada R9 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros,- bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocílico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9' heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; halo,- azufre,-oxígeno; CF3; haloalquilo; SR10; OR10; NR10R10; NR^R11 ; NR^R11; COOR10; N02; CN; C(0)R10 O C(0)NR10R10; Cada R10 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-haloalquilo; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 O OC(0)R13,- o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 O 0C(0)R13; Cada R11 es independientemente C(0)R10,- COOR10 o S(0)2R10; Cada R12 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 O OC(0)R13; Cada R13 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, COOR19, N02, CN, o fenilo opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, COOR19, N02, CN; Cada R14 se selecciona independientemente de alquilo de l a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo,• R8,- halo,- haloalquilo; CF3, SR5, OR5, NRSR5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)C(0)R5; C(0)NR5R5; OC(0)R5; S(0)2R5; S(0)2NRsR5; NR5C (0) NR5R5; NR5C (O) C (O) R5; NR5C(0)R5; NR5(COOR5); NR5C(0)R8; NR5S (O) 2NRSRS ; NR5S(0)2R5; NR5S(0)2R8; NR5C(0)C(0)NR5R5; NR5C (O) C (O) NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8; o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- Cada R15 es independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-arilo; R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9 o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido arilo R7 o R9; Cada R16 es independientemente H, alquilo de l a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo,- R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R9,- Cada R17 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo,• R8; halo,- haloalquilo; CF3, SR5, OR5, NRSR5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)C(0)R5; C(0)NR5R5; OC(0)R5; S(0)2R5; S(0)2NR5R5; NR5C (O) NR5RS; NR5C (O) C (0) R5 ; NR5C(0)Rs; NR5(C00R5); NR5C(0)R8; NR5S (O) 2NR5R5; NR5S(0)2R5; NR5S(0)2R8; NR5C(0)C(0)NR5R5,- NR5C(0) (0)NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8; Cada R19 es independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o fenilo; Cada haloalquilo es independientemente un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno que se seleccionan de F, Cl, Br o I en donde el número de átomos de halógeno no debe exceder el número que resulta de un grupo perhaloalquilo,- Cada arilo es independientemente un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 átomos de carbono o bicíclico de 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- R9,- halo haloalquilo; CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12 C(0)C(0)R12, C(0)NR12R12, S(0)2R12; N (R12) C (O) R12 ; N (R12) (COOR12) N(R12) S (0)2R12; S (0)2NR12R12; OCÍOJR12; NR12C ( O ) NR^R12 NR1C(0)C(0)R12; NR12C(0)R9; NR1S (0) 2NR12R12 ; NR1S(0)2R9 NR12C(0)C(0)NR12R1 ; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo,- CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NRX2R12, OC(0)R12,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12, OC(0)R12; o R12 ; en donde R14 y R17 no deben ser simultáneamente Cl .

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula en donde, R1 es CN; R2 es NR5R15; OR5; R8; arilo; N (R5) -N=CH (R8) ; N(R5) -N=CH (arilo) ; NR5-NR5C (0) NR5R5, NR5-NR5R16, NR5-NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R8, halo, CF3, SR5, OR5, 0C(0)R5, NR5R5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)NR5R5 o S(0)2NR5R5; o alquenilo de l a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R8, halo, CF3, SR5, OR5, 0C(0)R5, NR5R5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)NR5R5 O S(0)2NR5R5; R3 es R8,- COOR5; o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R8 o fenilo sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02 , CN, C(0)R12; C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12, OC(0)R12, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12, OC(0)R12,- en donde R3 no es furanilo no sustituido, tienilo no sustituido o piridilo no sustituido,- X es 0 o S; Cada R4 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo,- R8; halo,- haloalquilo; CF3; SR5; OR5; NR5R5; NR5R6; COOR5; N02 ; CN; C(0)R5; C(0)C(0)R5; C(0)NR5R5; OC(0)R5; S(0)2R5; S(0)2NR5R5; NR5C (O) NR5R5; NR5C (O) C (O) R5 ; NR5C(0)R5; NR5(COOR5); NR5C(0)R8; NR5S (O) 2NR5R5; NR5S(0)2R5; NR5S (O) 2R8; ' NR5C(0)C(0)NR5R5; NR5C (O) C (O) NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8; Cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-arilo,• R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos arilo R7 o R9 independientes; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R9,- Cada R6 es independientemente C (0) R5 ,- COOR5 o S (0) 2R5 ,- Cada R7 es independientemente halo, CF3 , SR10 , OR10 , OC (0) R10, NR10R10, NR^R11 , NR^R11 , COOR10 , N02 , CN, C (0) R10 O C (0) NR10R10 ; Cada R8 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocílico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2, 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,-cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo,• R9; halo; azufre; oxígeno,- CF3; haloalquilo; SR5; OR5; OC(0)R5,- NR5R5,-NR5R6; NR6R6; COOR5; N02 ; CN; C(0)R5; C(0)NR5R5; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R9 o arilo; alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R9 o arilo; Cada R9 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros; bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocílico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,-cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- halo,- azufre,-oxígeno; CF3; haloalquilo; SR10; OR10; NR10R10; NR^R11; NR^R11; COOR10; N02; CN; C(0)R10 o C(0)NR10R10; Cada R10 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 o OC(0)R13; o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de l a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, NO-, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 O 0C(0)R13; Cada R11 es independientemente C(0)R10; COOR10 o S(0)2R10,- Cada R12 es independientemente H, alquilo de l a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 o 0C(0)R13; Cada R13 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, COOR19, N02, CN, o fenilo opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, GOCR1, ND2, CN; Cada R15 es independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-arilo,• R9; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9 o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido arilo R7 o R9; Cada R16 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-R9,- alquilo de l a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9,- alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R9,- o fenilo sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12; C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S(0)2NR12R12, OC(0)R12, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(C00R12), S (O) 2NR12R12, OC(0)R12; Cada R19 es independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o fenilo; Cada haloalquilo es independientemente un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno que se seleccionan de F, Cl, Br o I en donde el número de átomos de halógeno no debe exceder el número que resulta de un grupo perhaloalquilo,- Cada arilo es independientemente un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 átomos de carbono o bicíclico de 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- R9,- halo; haloalquilo; CF3, OR12, SR12, NW2, COCR12, N^, N, C(0)C(0)? ; C(0)NR12R12, S(0)2R12; N (R12) C (0) R12; N (R12) (COOR12) ; N (R12) S (O) 2R12 ; S(0)2NR12R12; 0C(0)R12; NR12C (0) NR12R12 ; NR12C (0) C (O) R12 ; NR12C(0)R9; NR12S(0)2NR12R12; NR12S(0)2R9; NR12C (0) C (0) NR12R12 ; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo,- CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(C00R12), S (0) 2NR12R12, 0C(0)R12; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(C00R12) , S (O) 2NR12R12 , 0C(0)R12; O R12. El compuesto de fórpula: caracterizado porque: R2 es ^R15; SR5; OR5; R8; arÜO; N (R5) -N=CH (R8) ; N(R5) -N=CH (arilo) ; NR5-NR5C (0) NRSR5, NR5-NR5R1S, NR5-NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R8, halo, CF3, SR5, OR5, 0C(0)R5, NR5R5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)NR5R5 o S(0)2NR5R5,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R8, halo, CF3, SR5, OR5, OC(0)R5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)NR5R5 O S(0)2NR5R5; X es 0 O S; R4 es uno, dos o tres sustituyentes, cada uno se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de' carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- arilo,• R8,-halo; haloalquilo; CF3; SR5; OR5; NR5R5; NR5R6; COOR5; N02 ; CN; C(0)R5; C(0)C(0)R5; C(0)NR5R5; OC(0)R5; S(0)2R5; S(0)2NR5R5; NR5C(0)NR5R5; NR5C (0) C (O) R5; NR5C(0)R5; NR5(COOR5); NR5C(0)R8; NR5S(0)2NR5R5; NR5S(0)2R5; NR5S(0)2R8; NRSC (0) C (0) N R5 ; NR5C(0) C(0)NR5R6; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R8; Cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-arilo,- R9,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos arilo R7 o R9 independientes; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos independientes de arilo, R7 o R9,- o alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con arilo, R7 o R9,- Cada R6 es independientemente C(0)R5,- COOR5 o S(0)2R5; Cada R7 es independientemente halo, CF3, SR10, OR10, OC(0)R10, NR10R10, NR^R11, NR^R11, COOR10, N02, CN, C(0)R10 O C(0)NR10R10; Cada R8 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocílico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2, 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,-cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- arilo,- R9,- halo; azufre,- oxígeno,- CF3; haloalquilo; SR5; OR5; OC(0)R5,- NR5R5,-NR5R6; NR6R6; COOR5; N02 ; CN; C(0)R5; C(0)NR5R5; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R7, R9 o arilo,- alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con R

7, R9 o arilo; Cada R9 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros; bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocílico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de 0, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,-cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- halo,- azufre,-oxígeno; CF3; haloalquilo; SR10; OR10; NR10R10; NR^R11; NR^R11 ; COOR10; N02; CN; C(0)R10 O C (0) NR10R10; Cada R10 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-haloalquilo; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC (O) R13 o OC(0)R13,- o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 o OC(0)R13; Cada R11 es independientemente C(0)R10,- COOR10 o S(0)2R10,- Cada R12 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, CF3, OR13, SR13, NR13R13, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, NHC(0)R13 o OC(0)R13; Cada R13 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,- cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, COOR19, N02, CN, o fenilo opcionalmente sustituido con halo, CF3, OR19, SR19, NR19R19, COOR9, N02, CN; Cada R18 es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o ambos R18 se pueden tomar juntos como una cadena alquilo de 2 a 7 átomos de carbono,- en donde cualquier R18 opcionalmente puede estar sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R7 o R8,- Cada R19 es independientemente H,- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o fenilo; Cada haloalquilo es independientemente un alquilo de l a 10 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno que se seleccionan de F, Cl, Br o I en donde el número de átomos de halógeno no debe exceder el número que resulta de un grupo perhaloalquilo,- Cada arilo es independientemente un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 átomos de carbono o bicíclico de 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono,- alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono,- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono,- R9,- halo; haloalquilo; CF3, OR12, SR12, M^12 CDCR12, N_>2, CN, c 2, CÍOMO.K12; C(0)NR1R12, S(0)2R12; N (R12) C (O) R12 ; N (R12) (COOR12) ; N (R12) S (O) 2R12 ; S(0)2NR12R12; 0C(0)R12; NR12C (O) NR12R12 ; NR1C (O) C (O) R12 ; NR12C(0)R9; NR12S(0)2NR12R12; NR12S(0)2R9; NR1C (O) C (O) NR12R12 ; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo,- CF3, OR12, SR12, NR1R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12, 0C(0)R12,- alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan, independientemente, de R9, halo, CF3, OR12, SR12, NR12R12, COOR12, N02, CN, C(0)R12, C(0)NR12R12, NHC(0)R12, NH(COOR12), S (O) 2NR12R12, OC(0)R12; O R1 .

8. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un portador farmacéuticamente aceptable .

9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque comprende además un agente terapéutico adicional .

10. Un método para tratar una enfermedad o síntomas de enfermedad mediados por cinasa en un mamífero, caracterizado porque comprende la administración al mamífero de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el mamífero es un humano .

12. Un método para inhibir la actividad de cinasa en un mamífero, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al mamífero un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el mamífero es un humano.

14. Un método para tratar la enfermedad o síntomas' de enfermedad en un mamífero, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al mamífero un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el mamífero es un humano .

16. Un método para elaborar una composición farmacéuticamente útil, caracterizado porque comprende combinar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque comprende además combinar un agente terapéutico adicional .

18. Un método para elaborar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende hacer reaccionar una pirimidinona de la fórmula con un agente nucleofílico apropiado, en donde los grupos de la fórmula son como se definen de conformidad con la reivindicación 1.

19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R1 es CN; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan independientemente de R4, X es O y R5 es Me.