NO331925B1 - Substituerte pyrimidiner som proteinkinase-inhibitorer - Google Patents

Substituerte pyrimidiner som proteinkinase-inhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO331925B1
NO331925B1 NO20050144A NO20050144A NO331925B1 NO 331925 B1 NO331925 B1 NO 331925B1 NO 20050144 A NO20050144 A NO 20050144A NO 20050144 A NO20050144 A NO 20050144A NO 331925 B1 NO331925 B1 NO 331925B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
aurora
kinase
cancer
pharmaceutically acceptable
agents
Prior art date
Application number
NO20050144A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20050144D0 (no
NO20050144L (no
Inventor
David Kay
Jean-Damien Charrier
Andrew Miller
Francesca Mazzei
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of NO20050144D0 publication Critical patent/NO20050144D0/no
Publication of NO20050144L publication Critical patent/NO20050144L/no
Publication of NO331925B1 publication Critical patent/NO331925B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en enkel fremgangsmåte for fremstillingen av tri- og tetra-substituerte pyrimidiner. Fremgangsmåten er nyttig for fremstilling av proteinkinaseinhibitorer, spesielt Aurorakinaseinhibitorer. Disse inhibitorene er nyttige for å behandle eller redusere alvorsgraden av Aurora-medierte sykdommer eller tilstander.

Description

OMRÅDE FOR OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer fem substituerte pyrimidiner nyttige som proteinkinaseinhibitorer, spesielt av FLT-3- og Aurorafamiliekinasene, serin/treonin-proteinkinasene. Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelsen av nevnte forbindelser.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Letingen etter nye terapeutiske midler har i de senere årene blitt godt hjulpet av en bedret forståelse av strukturen til enzymer og andre biomolekyler forbundet med målsykdom. En viktig enzymklasse som har blitt underlagt omfattende studier, er proteinkinaser.
Proteinkinaser formidler intracellulær signaltransduksjon. De gjør dette ved å utføre en fosforyloverføring fra et nukleosidtrifosfat til en proteinakseptor som er involvert i en signaliseringsbane. Det finnes en mengde kinaser og baner gjennom hvilke ekstracellulære og andre stimuli forårsaker at en mengde cellulære responser inntreffer inne i cellen. Eksempler på slike stimuli inkluderer miljømessige og kjemiske stressignaler (for eksempel osmotisk sjokk, varmesjokk, ultrafiolett stråling, bakterieendotoksin og H202), cytokiner (for eksempel interleukin-1 (IL-1) og tumor-nekrosefaktor alfa (TNF-a)) og vekstfaktorer (for eksempel granulocytt-makrofag-koloni-stimulerende faktor (GM-CSF) og fibroblast-vekstfaktor (FGF)). En ekstracellulær stimulus kan påvirke én eller flere cellulære responser forbundet med cellevekst, migrering, differensiering, hormonsekresjon, aktivering av transkripsjonsfaktorer, muskelkontraksjon, glukosemetabolisme, kontroll av proteinsyntese og regulering av cellesyklus.
Mange sykdommer er forbundet med abnormale cellulære responser utløst av proteinkinasemedierte hendelser. Disse sykdommene inkluderer autoimmune sykdommer, inflammatoriske sykdommer, bensykdommer, metabolske sykdommer, nevrologiske og nevrodegenerative sykdommer, cancer, kardiovaskulære sykdommer, allergier og astma, Alzheimers sykdom og hormonrelaterte sykdommer. Det har følgelig vært en betydelig innsats innen medisinsk kjemi for å finne proteinkinaseinhibitorer som er effektive som terapeutiske midler.
Aurorafamilien av serin/treoninkinaser er vesentlig for celleproliferasjon [Bischoff, J.R. & Plowman, G.D. (The Aurora/Ipllp kinase family: regulators of chromosome segregation and cytokinesis) Trends in Cell Biology 9, 454-459 (1999), Giet, R. og Prigent, C. (Aurora/Ipllp-related kinases, a new oncogenic family of mitotic serine-threonine kinaser) Journal of Cell Science 112, 3591-3601 (1999), Nigg, E.A.
(Mitotic kinases as regulators of cell division and its checkpoints) Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2, 21-32 (2001), Adams, R. R, Carmena, M. og Earnshaw, W.C.
(Chromosomal passengers and the (aurora) ABCs of mitosis) Trends in Cell Biology 11, 49-54 (2001)]. Inhibitorer av Aurorakinasefamilien har derfor potensialet å blokkere vekst av alle tumortyper.
De tre kjente mammalske familiemedlemmene Aurora-A ("1"), B ("2") og C ("3") er høyst homologe proteiner ansvarlige for kromosomsegregering, mitotisk spindelfunksjon og cytokinese. Ekspresjon av Aurora er lav eller ikke detekterbar i hvilende celler, med ekspresjons- og aktivitetstopp under G2-fasen og den mitotiske fase i celler i cellecyklus. I mammalske celler inkluderer foreslåtte substrater for Aurora histon H3, et protein involvert i kromosomkondensering, og CENP-A, myosin II-regulatorisk lettkjede, proteinfosfatase 1, TPX2, alle påkrevd for celledeling.
Siden den ble oppdaget i 1997 har den mammalske Aurora-kinasefamilien blitt nært forbundet med tumorigenese. Det mest overbevisende beviset for dette er at overekspresjonen av Aurora-A transformerer fibroblasterfra gnagere(Bischoff, J. R., et al. A homologue of DrosophiVa aurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectal cancers. EMBOJ. 17, 3052-3065 (1998)). Celler med forhøyede nivåer av denne kinasen inneholder multiple sentrosomer og multipolare spindler og blir raskt aneuploide. Den onkogene aktiviteten til Aurora-kinaser er sannsynligvis forbundet med genereringen av slik genetisk ustabilitet. Faktisk har det blitt observert en forbindelse mellom økning av aarora-^-locuset og kromosomal ustabilitet i bryst- og magetumorer. (Miyoshi, Y., Iwao, K., Egawa, C. og Noguchi, S. Association of centrosomal kinase STK15/BTAK mRNA expression with chromosomal instability in human breast cancers. Int. J. Cancer 92, 370-373
(2001). (Sakakura, C. et al. Tumor-amplified kinase BTAK is amplified and overexpressed in gastric cancers with possible involvement in aneuploid formation. British Journal of Cancer SA, 824-831 (2001)). Aurora-kinasene har blitt rapportert å være over-uttrykt i en rekke tumorer i menneske. Forhøyet ekspresjon av Aurora-A har blitt påvist i over 50 % av tilfellene av tykktarmscancer (Bischoff, J. R., et al. A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectal cancers. EMBOJ. 17, 3052-3065 (1998)) (Takahashi, T., et al. Centrosomal kinases, HsAIRkl og HsAIRK3, are overexpressed in primary colorectal cancers. Jpn. J. Cancer Res. 91, 1007-1014 (2000)), eggstokkcancer (Gritsko, T.M. et al. Activation and overexpression of centrosome kinase BTAK/Aurora-A in human ovarian cancer. Clinical Cancer Research 9, 1420-1426 (2003)) og gastriske tumorer (Sakakura, C. et al. Tumor-amplified kinase BTAK is amplified and overexpressed in gastric cancers with possible involvement in aneuploid formation. British Journal of Cancer SA, 824-831 (2001)) og i 94 % av tilfellene av invasive kanal-adenokarsinomaer i brystet (Tanaka, T., et al. Centrosomal kinase AIK1 is overexpressed in invasive ductal carcinoma of the breast. Cancer Research. 59, 2041-2044 (1999)). Høye nivåer av Aurora-A har også blitt rapportert i nyre-, livmorhals-, nevroblastom-, melanom-, lymfe-, bukspyttkjertel- og prostata-tumorcellelinjer. (Bischoff, J. R., et al. A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectal cancers. EMBOJ. 17, 3052-3065
(1998) (Kimura, M., Matsuda, Y., Yoshioka, T. og Okano, Y. Cell cycle-dependent expression and centrosomal localization of a third human Aurora/Ipll-related protein kinase, AIK3. Journal of BiologicaI Chemistry 274, 7334-7340 (1999))(Zhou et al. Tumor amplifiec kinase STK15/BTAK induces centrosome amplification, aneuploidy and transformation Nature Genetics 20: 189-193 (1998))(Li et al. Overexpression of oncogenic STK15/BTAK/Aurora-A kinase in human pancreatic cancer Clin Cancer Res. 9(3):991-7 (2003)). Økning/overekspresjon av Aurora-A observeres i blærecancer i menneske, og økning av Aurora-A er forbundet med aneuploidi og aggressiv klinisk oppførsel (Sen S. et al Amplification/overexpression of a mitotic kinase gene in human bladder cancer J Nati Cancer Inst. 94(17): 1320-9 (2002)). Økning av aurora-iA-locuset (20ql3) er dessuten i samsvar med dårlige prognoser for pasienter med node-negativ brystcancer(Isola, J. J., et al. Genetic aberrations detected by comparative genomic hybridization predict outcome in node-negative breast cancer. American Journal of Pathology 147, 905-911 (1995)). Aurora-B er sterkt uttrykt i mange tumor-cellelinjer i menneske, inkludert leukemiceller (Katayama et al. Human AIM-1: cDNA doning and reduced expression during endomitosis in megakaryocyte-lineage cells. Gene 244:1-7)). Nivåer av dette enzymet øker som en funksjon av Dukes stadium i primære tykktarmscancer (Katayama, H. et al. Mitotic kinase expression and colorectal cancer progression. Journal of the National Cancer Institute 91, 1160-1162 (1999)). Aurora-C, som normalt bare er funnet i kjønnsceller, er også overuttrykt i en høy prosentandel av tilfeller av primær tykktarmscancer og i et mangfold av tumor-cellelinjer inkludert livmorhals-adenokarsinom- og brystkarsinom-celler (Kimura, M., Matsuda, Y., Yoshioka, T. og Okano, Y. Cell cycle-dependent expression and centrosomal localization of a third human Aurora/Ipll-related protein kinase, AIK3. Journal of Biological Chemistry 274, 7334-7340 (1999). (Takahashi, T., et al. Centrosomal kinases, HsAIRkl and HsAIRK3, are overexpressed in primary colorectal cancers. Jpn. J. Cancer Res. 91, 1007-1014 (2000)).
Basert på den kjente funksjonen til Aurora-kinasene, bør inhibering av deres aktivitet avbryte mitose som fører til at cellecykel stopper opp. In vivo saktner en Aurora-inhibitor derfor tumorvekst og induserer tilbaketrekking.
Forhøyede nivåer av alle Aurora-familiemedlemmer observeres i et stort mangfold av tumor-cellelinjer. Aurora-kinaser er overuttrykt i mange tumorer i menneske, og dette er rapportert å være forbundet med kromosomal ustabilitet i brysttumorer.
(Miyoshi et al 2001 92, 370-373).
Aurora-2 er svært uttrykt i mange tumor-cellelinjer i menneske, og nivåer øker som en funksjon av Dukes stadium i primære tykktarmscancere [Katayama, H. et al.
(Mitotic kinase expression and colorectal cancer progression) Journal of the National Cancer Institute 91, 1160-1162 (1999)]. Aurora-2 spiller en rolle i kontrollering av den nøyaktige segregeringen av kromosomer under mitoser. Feilregulering av cellecyklusen kan føre til cellulær proliferasjon og andre misdannelser. I tykktarms-cancervev i menneske har Aurora-2-proteinet blitt funnet å være overuttrykt [Bischoff et al., EMBOJ., 17, 3052-3065 (1998), Schumacher et al., J. Cell Biol., 143, 1635-1646 (1998), Kimura et al., J. Biol. Chem., 272, 13766-13771 (1997)]. Aurora-2 er overuttrykt i de fleste transformerte cellene. Bischoff et al fant høye nivåer av Aurora-2 i 96 % av cellelinjer avledet fra lunge-, tykktarm-, nyre-, melanom- og brysttumorer (Bischoff et al EMBO J. 1998 17, 3052-3065). To omfattende studier viser forhøyet Aurora-2-nivå i 54 % og 68 % (Bishoff et al EMBO J. 1998 17, 3052-3065)(Takahashi et al 2000 Jpn J Cancer Res. 91, 1007-1014) tilfeller av av tykktarmstumorer og i 94 % av tilfeller av invasive kanal-adenokarsinomer av brystet (Tanaka et al 1999 59, 2041-2044).
Aurora-l-ekspresjon er forhøyet i cellelinjer avledet fra tumorer i tykktarm, bryst, lunge, melanom, nyre, eggstokk, bukspyttkjertel, CNS, gastriske system og leukemi (Tatsuka et al 1998 58, 4811-4816).
Høye nivåer av Aurora-3 har blitt påvist i flere tumor-cellelinjer, selv om det er begrenset til testikler i normale vev (Kimura et al 1999 274, 7334-7340). Overekspresjon av Aurora-3 i en høy prosentdel (ca. 50 %) av tilfellene av tykktarmscancere har også blitt dokumentert (Takahashi et al 2000 Jpn J Cancer Res. 91, 1007-1014). I motsetning til dette er Aurora-familien uttrykt på et lavt nivå i de fleste normale vev, unntakene er vev med en høy andel av delingsceller slik som thymus og testikkel (Bischoff et al EMBO J. 1998 17, 3052-3065).
For videre gjennomgang av rollen som Aurora-kinasene har i proliferative forstyrrelser, se Bischoff, J.R. & Plowman, G.D. (The Aurora/Ipllp kinase family: regulators of chromosome segregation and cytokinesis) Trends in Cell Biology 9, 454-459 (1999); Giet, R. og Prigent, C. (Aurora/Ipllp-related kinases, a new oncogenic family of mitotic serine-threonine kinases) Journal of Cell Science 112, 3591-3601 (1999); Nigg, E.A. (Mitotic kinases as regulators of cell division and its checkpoints) Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2, 21-32 (2001); Adams, R. R, Carmena, M. og Earnshaw, W.C. (Chromosomal passengers and the (aurora) ABCs of mitosis) Trends in Cell Biology 11, 49-54 (2001), og Dutertre, S., Descamps, S., & Prigent, P. (On the role of aurora-A in centrosome function) Oncogene 21, 6175-6183
(2002).
Type III-reseptor-tyrosinkinasen, FLT3, spiller en viktig rolle i opprettholdelse, vekst og utvikling av hematopoietiske og ikke-hematopoietiske celler. [Scheijen, B, Griffin JD, Oncogene, 2002, 21, 3314-3333 og Reilly, JT, British Journal of Haematology, 2002, 116, 744-757]. FLT-3 regulerer opprettholdelse av stamcelle/sammenslått tidlig progenitormateriale samt utviklingen av modne lymfe-og myeloidceller [Lyman, S, Jacobsen, S, Blood, 1998, 91, 1101-1134]. FLT-3 inneholder et intrinsisk kinasedomene som aktiveres ved ligand-mediert dimerisering av reseptorene. Ved aktivering induserer kinasedomenet autofosforylering av reseptoren samt fosforyleringen av forskjellige cytoplasma proteiner som hjelper til med å viderebefordre aktiveringssignalet som fører til vekst, differensiering og overlevelse. Noen av nedstrømsregulatorene av FLT-3-reseptorsignaliseringen inkluderer, PLCy, PI3-kinase, Grb-2, SHIP og Src-relaterte kinaser [Scheijen, B, Griffin JD, Oncogene, 2002, 21, 3314-3333]. FLT-3-kinase spiller en rolle i et mangfold av hematopoietiske og ikke-hematopoietiske ondartetheter. Mutasjoner som induserer liganduavhengig aktivering av FLT-3, har blitt implisert i akutt-myelogen leukemi (AML), akutt lymfocyttleukemi (ALL), mastocytose og gastrointestinal stromal-tumor (GIST). Disse mutasjonene inkluderer enkle aminosyreendringer i kinasedomenet eller intern tandemduplisering, punktmutasjoner eller delesjoner i leserammen i juxtamembranregionen til reseptorene. I tillegg til aktiverende mutasjoner, fører ligandavhengig (autocrine eller paracrine) stimulering av overuttrykt vill-type FLT-3 til den ondartede fenotypen [Scheijen, B, Griffin JD, Oncogene, 2002, 21, 3314-3333]. Se også Sawyer, Cl. (Finding the next Gleevec: FLT3 targeted kinase inhibitor therapy for acute myeloid leukaemia) Cancer Cell. 1, 413-415 (2002).
Tri- eller tetra-substituterte pyrimidinderivater nyttige som kinaseinhibitorer er kjent innen teknikken. Disse pyrimidinderivatene er typisk 2,4,6- eller 2,4,5,6-substituerte som vist under:
2,4,6-substitutert pyrimidin 2,4,5,6-substitutert pyrimidin
Kjente fremgangsmåter for fremstilling av slike pyrimidinderivater har mange ulemper ved syntese, slik som mangel på evnen til å regioselektivt introdusere substituenter på 2-, 4- eller 6-posisjonen i høye utbytter. Se M. Botta, Nucleosides Nucleotides, 13, 8, 1994, 1769-78, M. Ban, Bioorg. Med.Chem.,6, 7, 1998, 1057-68, Y. Fellahi, Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther., 31, 1, 1996, 77-82, T.J. Delia, J.Het.Chem., 35, 2, 1998, 269-74; H. Uchel, Tetraheron Lett., 36, 52, 1995, 9457-60 og Y. Nezu, Pestic.Sci., 47, 2, 1996, 115-24.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser som er inhibitorer av Aurora-kinaser.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse valgt fra forbindelser som har følgende strukturelle formler:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Anvendt her skal de følgende definisjonene anvendes dersom ikke noe annet er indikert.
Betegnelsen "Aurora" refererer til enhver isoform av Aurora-familen av proteinkinaser, inkludert Aurora-1, Aurora-2 og Aurora-3. Betegnelsen "Aurora" refererer også til isoformer av Aurora-familien av proteinkinaser kjent som Aurora-A, Aurora-B og Aurora-C.
Det vil være klart for en fagmann at visse forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eksistere i tautomere former, alle slike tautomere former av forbindelsene er innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Ifølge en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en sammensetning omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav og en farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans eller vehikkel. Mengden forbindelse i sammensetningene ifølge oppfinnelsen er slik at den er effektiv til å detekterbart inhibere en proteinkinase, spesielt Aurora- og/eller FLT-3-kinase, i en biologisk prøve eller i en pasient. Foretrukket er sammensetningen ifølge oppfinnelsen formulert for administrasjon til en pasient med behov for en slik sammensetning. Mest foretrukket er sammensetningen ifølge oppfinnelsen formulert for oral administrasjon til en pasient.
Betegnelsen "pasient", anvendt heri betyr et dyr, foretrukket et pattedyr og mest foretrukket et menneske.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans eller vehikkel" refererer til en ikke-toksisk bærer, adjuvans, eller vehikkel som ikke ødelegger den farmakologiske aktiviteten til forbindelsen med hvilken den er formulert. Farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanser eller vehikler som kan anvendes i sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til ionebyttere, alumina, aluminumstearat, lecitin, serumproteiner, slik som humant serumalbumin, buffersubstanser slik som fosfater, glysin, sorbinsyre, kaliumsorbat, partielle glyseridblandinger av mettede vegetabilske fettsyrer, vann, salter eller elektrolytter, slik som protaminsulfat, dinatriumhydrogenfosfat, kalium hydrogenfosfat, natriumklorid, sinksalter, kolloidalt silika, magnesiumtrisilikat, polyvinylpyrrolidon, cellulosebaserte substanser, polyetylenglykol, natriumkarboksymetyl-cellulose, polyakrylater, vokser, polyetylen-polyoksypropylen-blokkpolymerer, polyetylenglykol og ullfett.
Betegnelsen "detekterbart inhibere", som anvendt, heri betyr en målbar endring i proteinkinaseaktivitet mellom en prøve omfattende sammensetningen og proteinkinasen og en tilsvarende prøve omfattende proteinkinase i fravær av sammensetningen.
Et "farmasøytisk akseptabelt salt" betyr ethvert ikke-toksisk salt ifølge oppfinnelsen som ved administrasjon til en resipient, er i stand til å enten direkte eller indirekte tilveiebringe en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller en inhibitorisk aktiv metabolitt eller residuum derav. Anvendt heri betyr betegnelsen "inhibitorisk aktiv metabolitt eller residuum derav" at en metabolitt eller et residuum derav også er en Aurora-og/eller en FLT-3-proteinkinaseinhibitor.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer de avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske syrer og baser. Eksempler på egnede sure salter inkluderer acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, citrat, kamforat, kamfersulfonat, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodecylsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptanoat, glyserofosfat, glykolat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksyetansulfonat, laktat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, palmoat, pektinat, persulfat, 3-fenylpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, salisylat, suksinat, sulfat, tartrat, tiocyanat, tosylat og undekanoat. Andre syrer, slik som oksalsyre, kan når de ikke i seg selv er farmasøytisk akseptable, anvendes ved fremstillingen av salter nyttige som intermediater for å oppnå forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Salter avledet fra egnede baser inkluderer alkaliemetall (for eksempel natrium og kalium), jordalkalimetall (foreksempel magnesium), ammonium- og N<+>(Ci-4-alkyl)4-salter. Denne oppfinnelsen ser også for seg kvarterniseringen av enhver basisk nitrogeninneholdende gruppe av forbindelsene beskrevet heri. Vann- eller oljeløselige produkter eller dispersible produkter kan oppnås ved slik kvaternisering.
Tabell 3 under viser representative salter av forbindelser med formel V ifølge foreliggende oppfinnelse. Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, parenteralt, ved inhalasjonsspray, topisk, rektalt, nasalt, bukkalt, vaginalt eller via et implantert reservoir.
Betegnelsen "parenteral" anvendt heri, inkluderer subkutane, intravenøse, intramuskulære, intra-artikulære, intra-synoviale, intrasternale, intratekale, intrahepatiske, intralesjonale og intrakraniale injeksjons- eller infusjonsteknikker. Foretrukket administreres sammensetningene oralt, intraperitonealt eller intravenøst. Sterile injiserbare former av sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan være vandige eller oljeaholdige suspensjoner. Disse suspensjonene kan formuleres ifølge teknikker kjent innen teknikken ved anvendelse av egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler. Den sterile injiserbare fremstillingen kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt-aksepterbart fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, for eksempel som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehiklene og løsningsmidlene som kan anvendes, er vann, Ringers løsning og isoton natriumkloridløsning. I tillegg anvendes vanligvis sterile, fikserte oljer som et løsningsmiddel eller suspensjonsmiddel.
For dette formål kan enhver glatt fiksert olje anvendes inkludert syntetiske mono-eller di-glyserider. Fettsyrer, slik som oleinsyre og dens glyseridderivater, er nyttige ved fremstillingen av injiserbare preparater, og det er også naturlige farmasøytisk-akseptable oljer, slik som olivenolje eller lakserolje, spesielt i deres polyoksyetylerte versjoner. Disse oljeløsningene eller -suspensjonene kan også inneholde et lang-kjedet alkoholfortynningsmiddel eller dispergeringsmiddel, slik som karboksymetylcellulose eller lignende dispergeringsmidler som vanligvis anvendes ved formuleringen av farmasøytisk akseptable doseringsformer inkludert emulsjoner og suspensjoner. Andre alminnelig anvendte surfaktanter, slik som Tweens, Spans og andre emulgeringsmidler eller biotilgjengelighetsfremmere som vanligvis anvendes ved fremstillingen av farmasøytisk akseptable faste, flytende eller andre doseringsformer kan også anvendes for formuleringsformål.
De farmasøytisk akseptable sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt i enhver akseptabel doseringsform inkludert, men ikke begrenset til kapsler, tabletter, vandige suspensjoner eller løsninger. I tilfellet av tabletter for oral anvendelse inkluderer bærere som vanligvis anvendes, laktose og maisstivelse. Smøremidler slik som magnesiumstearat settes typisk også til. For oral administrasjon i en kapselform inkluderer nyttige diluenter laktose og tørket masisstivelse. Nar vandige suspensjoner er nødvendig for oral anvendelse, kombineres den aktive ingrediensen med emulgeringsmidler og suspensjonsmidler. Om ønsket kan også visse søtningsmidler, smaksstoffer eller fargestoffer tilsettes.
Alternativt kan de farmasøytisk akseptable sammensetningene ifølge oppfinnelsen administreres i form av stikkpiller for rektal administrasjon. Disse kan fremstilles ved å blande middelet med en egnet ikke-irriterende tilsetning som er fast ved romtemperatur, men flytende ved rektal temperatur, og som derfor vil smelte i rektum for å frigi medisinen. Slike materialer inkluderer kakaosmør, bivoks og polyetylenglykoler.
De farmasøytisk akseptable sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan også administreres topisk, spesielt når målet for behandlingen inkluderer områder eller organer lett tilgjengelige ved topisk anvendelse, inkludert sykdommer i øyet, på huden eller det nedre tarmsystemet. Egnede topiske formuleringer fremstilles enkelt for hvert av disse områdene eller organene.
Topisk anvendelse for det nedre tarmsystemet kan utformes i en rektal stikkpilleformulering (se over) eller i en egnet klysterformulering. Topisk-transdermale plaster kan også anvendes.
For topisk anvendelse kan de farmasøytisk akseptable sammensetningene formuleres i en egnet salve inneholdende den aktive komponenten suspendert eller oppløst i en eller flere bærere. Bærere for topisk administrasjon i forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til mineralolje, flytende vaselin, hvit vaselin, propylenglykol, polyoksyetylen, polyoksypropylen-forbindelse, emulgerende voks og vann. Alternativt kan de farmasøytisk akseptable sammensetningene formuleres i en egnet losjon eller krem inneholdende den aktive komponenten suspendert eller oppløst i én eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Egnede bærere inkluderer, men er ikke begrenset til mineralolje, sorbitanmonostearat, polysorbat 60, cetylestervoks, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol og vann.
For oftalmisk anvendelse kan de farmasøytisk akseptable sammensetningene formuleres som mikroniserte suspensjoner i isoton, pH-justert steril fysiologisk saltvannsoppløsning eller foretrukket som løsninger i isoton, pH-justert steril fysiologisk saltvannsoppløsning, enten med eller uten et konserveringsmiddel slik som benzylalkoniumklorid. For oftalmiske anvendelser kan de farmasøytisk akseptable sammensetningene alternativt formuleres i en salve slik som vaselin.
De farmasøytisk akseptable sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan også administreres ved nesespray eller inhalering. Slike sammensetninger fremstilles i henhold til teknikker godt kjent innen fagområdet farmasøytisk formulering og kan fremstilles som løsninger i fysiologisk saltvann, ved anvendelse av benzylalkohol eller andre egnede konserveringsmidler, absorpsjonspromotorer for å fremme biotilgjengelighet, fluorkarboner og/eller andre vanlige solubiliserende midler eller dispergeringsmidler.
Mest foretrukket formuleres de farmasøytisk akseptable sammensetningene ifølge oppfinnelsen for oral administrasjon.
Mengden av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som kan kombineres med bærermaterialene for å fremstille en sammensetning i en enkeldoseringsform, vil variere avhengig av pasienten som behandles, den spesielle administrasjonsmåten. Foretrukket bør sammensetningene formuleres slik at en dosering på mellom 0,01 og 100 mg/kg kroppsvekt/dag av inhibitoren kan administreres til en pasient som mottar disse sammensetningene.
Det bør også forstås at en spesifikk doserings- og behandlingskur for enhver spesiell pasient vil være avhengig av en mengde faktorer, inkludert aktiviteten til
den spesifikke forbindelsen som anvendes, alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn, diett, tidspunktet for administrasjon, ekskresjonsrate, kombinasjon av medisiner og vurderingen til behandlende lege og alvorsgraden av den spesielle sykdommen som behandles. Mengden av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i
sammensetningen avhenger også av den spesielle forbindelsen i sammensetningen.
Avhengig av den spesielle tilstanden eller sykdommen som skal behandles eller forebygges, kan ytterligere terapeutiske midler som normalt administreres for å behandle eller forebygge den tilstanden, også foreligge i sammensetningene ifølge oppfinnelsen. Anvendt heri er ytterligere terapeutiske midler som normalt administreres for å behandle eller forebygge en spesiell sykdom eller tilstand, kjent som "egnet for sykdommen eller tilstanden som behandles".
Kjemoterapeutiske midler eller andre anti-proliferative midler kan for eksempel kombineres med forbindelsene ifølge oppfinnelsen for å behandle proliferative sykdommer og cancer. Eksempler på kjente kjemoterapeutiske midler inkluderer, men er ikke begrenset til Gleevec™, adriamycin, deksametason, vinkristin, cyklofosfamid, fluoruracil, topotekan, taksol, interferoner og platinaderivater.
Andre eksempler på midler inhibitorene ifølge oppfinnelsen også kan kombineres med, inkluderer uten begrensning: behandlinger for Alzheimers sykdom slik som Aricept<®>og Excelon<®>, behandlinger for Parkinsons sykdom slik som L-DOPA/karbidopa, entakapon, ropinirol, pramipexol, bromkriptin, pergolid, triheksefendyl og amantadin, midler for behandling av Multippel sklerose (MS) slik som beta-interferon (for eksempel Avonex<®>og Rebif<®>), Copaxone<®>og mitoksantron, behandlinger for astma slik som albuterol og Singulair<®>, midler for behandling av schizofreni slik som zyprexa, risperdal, seroquel og haloperidol, anti-inflammatoriske midler slik som kortikosteroider, TNF-blokkere, IL-1 RA, azatioprin, cyklofosfamid og sulfasalazin, immunmdulatoriske og immunsuppressive midler slik som cyklosporin, tacrolimus, rapamycin, mykofenolat mofetil, interferoner, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin og sulfasalazin, nevrotrofiske faktorer slik som acetyl kolinsterase-inhibitorer, MAO-inhibitorer, interferoner, anti-krampefremkallende midler, ionekanalblokkere, riluzol og anti-Parkinsonmidler, midler for behandling av kardiovaskulær sykdom slik som beta-blokkere, ACE-inhibitorer, diuretika, nitrater, kalsium-kanalblokkere og statiner, midler for behandling av leversykdommer slik som kortikosteroider, kolestyramin, interferoner og anti-virale midler, midler for behandling av blodforstyrrelser slik som kortikosteroider, anti-leukemimidler og vekstfaktorer og midler for behandling av immunsviktsforstyrrelser slik som gammaglobulin.
Ytterligere eksempler på kjemoterapeutiske midler eller andre anti-proliferative midler som kan kombineres med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for behandling av proliferative sykdommer og cancer inkluderer, men er ikke begrenset til, For eksempel inkluderer andre terapier eller anti-cancermidler som kan anvendes i kombinasjon med de oppfinneriske anti-cancermidlene ifølge foreliggende oppfinnelse, kirurgi, strålebehandling (i de fleste tilfeller, gamma-stråling, nøytronstråle-radioterapi, elektronstråle-radioterapi, protonterapi, brakyterapi og systemiske radioaktive isotoper, for å nevne noen få), endokrinterapi, midler for modifisering av biologisk respons interferoner, interleukiner og tumor nekrosefaktor (TNF) for å nevne noen få), hypertermi og kryoterapi, midler for å redusere enhver uheldig effekt (for eksempel antiemetika) og andre godkjente kjemoterapeutiske medikamenter, inkludert, men ikke begrenset til alkyleringsmedikamenter (mekloretamin, klorambucil, Cyklofosfamid, Melfalan, Ifosfamid), antimetabolitter (Metotreksat), purinantagonister og pyrimidinantagonister (6-Merkaptopurin, 5-Fluoruracil, Cytarabil, Gemcitabin), spindelgifter (Vinblastin, Vinkristin, Vinorelbin, Paklitaksel), podofyllotoksiner (Etoposid, Irinotecan, Topotecan), antibiotika (Doksorubicin, Bleomycin, Mitomycin), nitrosoureaer (Carmustin, Lomustin), uorganiske ioner (Cisplatin, Karboplatin), enzymer (Asparaginase) og hormoner (Tamoksifen, Leuprolid, Flutamid og Megestrol), Gleevec™, adriamycin, deksametason og cyklofosfamid. For en mer omfattende diskusjon av oppdaterte cancerterapier, se http:// www. nci. nih. gov/. en liste av de FDA-godkjente onkologimedikamentene på http:// www. fda. gov/ cder/ cancer/ druqlistframe. htm og The Merck Manual, 17. utgave 1999, hvis hele innhold er inkorporert heri ved referense.
Mengden ytterligere terapeutisk middel til stede i sammensetningene ifølge oppfinnelsen vil ikke være mer enn mengden som normalt administreres i en sammensetning omfattende det terapeutiske middelet som det eneste aktive middelet. Foretrukket vil mengden ytterligere terapeutisk middel i de herved beskrevne sammensetningene være i området fra om lag 50 % til 100 % av mengden normalt til stede i en sammensetning omfattende det middelet som det eneste terapeutisk aktive middelet.
For at oppfinnelsen beskrevet heri kan forstås bedre, følger eksemplene under. Det skal forstås at disse eksemplene kun er ment som illustrasjon, og de skal ikke forstås som begrensende for denne oppfinnelsen på noen måte.
EKSEMPLER
Generelt skjema:
Eksempel 1
4,6-diklorpyrimidin-2-metylsulfon (A): Fremstilt ved fremgangsmåter hovedsakelig like de beskrevet i Koppell et al, JOC, 26, 1961, 792, på følgende måte. En omrørt løsning av 4,6-diklor-2-(metyltio)pyrimidin (50 g, 0,26 mol) i diklormetan (1 I) ved 0 °C ble tilsatt metaklorperoksy-benzosyre (143,6 g, 0,64 mol) over en periode på 20 minutter. Løsningen ble tillatt å varmes til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan (1,5 I) og deretter behandlet sekvensielt med 50 % Na2S203/NaHC03-løsning (2 x 200 ml), mettet NaHC03-løsning (4 x 300 ml) og saltlake (200 ml) og deretter tørket (MgS04). Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo for å gi et offwhite faststoff som ble oppløst på nytt i EtOAc (1 I) og behandlet sekvensielt med mettet NaHC03-løsning (3 x 300 ml) og saltlake (100 ml) og deretter tørket (MgS04). Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo for å gi tittelforbindelsen (A) som et hvitt faststoff (55,6 g, 96 % utbytte).<X>H NMR CDCI35 3,40 (3H, s, CH3), 7,75 (1H, s, ArH).
Eksempel 2
Cyklopropankarboksylsyre-[4-(4,6-diklor-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-fenyl]-amid (C): En suspensjon av forbindelse A (10 g, 44,04 mmol) og cyklopropankarboksylsyre (4-merkapto-fenyl)-amid (B, 8,51 g, 44,04 mmol) i t-butanol (300 ml) ble avgasset ved evakuering og deretter skylt med nitrogen. Blandingen ble omrørt ved 90 °C under nitrogenatmosfære i 1 time, deretter ble løsningsmiddelet fjernet in vacuo. Residuet ble oppløst i etylacetat (600 ml) og vasket med en vandig løsning av kaliumkarbonat og natriumklorid. Det organiske ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert til et lavt volum og tillatt å krystallisere. Produktet C ble oppsamlet som fargeløse krystaller, (11,15 g, 74 %).
<1>H-NMR DMSO-d<6>, 5 0,82-0,89 (4H, m), 1,80-1,88 (1H, m), 7,55 (2H, d), 7,70-7,76 (3H, m), 10,49 (1H, s); M+H, 340.
Eksempel 3
Cyklopropankarboksylsyre{4-[4-klor-6-(5-metyl-2H-pyrazol-3-ylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-fenyl} amid (D): En blanding av forbindelse C (1,0 g, 2,94 mmol) og 3-amino-5-metylpyrazol (314 mg, 3,23 mmol) i dimetylformamid (6 ml) ble behandlet med diisopropyletylamin (0,614 ml, 3,53 mmol) og natirumjodid (530 mg, 3,53 mmol). Blandingen ble omrørt under nitrogen ved 85 °C i 4 timer, kjølt til romtemperatur og fortynnet med etylacetat. Løsningen ble vasket med vann (x 4), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til 5 ml for å gi, ved krystallisering og innhøsting av fargeløse krystaller, tittelforbindelsen D (920 mg, 78 %).<1>H-NMR DMSO-d<6>, 5 0,80-0,87 (4H, m), 1,77-1,85 (1H, m), 1,92 (1H, s), 5,24 (1H, br s), 6,47 (1H, br s), 7,55 (2H, d), 7,70-7,80 (2H, m), 10,24 (1H, s), 10,47 (1H, s), 11,92 (1H, s).
Eksempel 4
Cyklopropankarboksylsyre{4-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-6-(5-metyl-2H-pyrazol-3-ylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-fenyl}-amid (V-l): Forbindelse D (2,373 g, 5,92 mmol) ble behandlet med N-metylpiperazin (10 ml), og blandingen ble omrørt ved 110 °C i 2 timer. Det overskytende N-metylpiperazinet ble fjernet in vacuo, deretter ble residuet oppløst i etylacetat, vasket med vandig natriumbikarbonatløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble krystallisert fra metanol for å gi fargeløse krystaller av ønsket produkt V-l (1,82 g, 66 %),<1>H-NMR DMSO-d<6>, 5 0,81 (4H, d), 1,79 (1H, m), 2,01 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,30 (4H, m), 3,35 (maskert signal), 5,42 (1H, s), 6,02 (1H, br s), 7,47 (2H, d), 7,69 (2H, d), 9,22 (1H, s), 10,39 (1H, s), 11,69 (1H, s).
Eksempel 8
Cyklopropankarboksylsyre{4-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-6-(5-metyl-2H-pyrazol-3-ylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-fenyl}-amidmetansulfonat (V-lii): Forbindelse V-l (515 mg, 1,11 mmol) ble suspendert i etanol (80 ml) og varmet til refluks. Den klare løsningen ble tilsatt metansulfonsyre (106 mg, 1,11 mmol), og reaksjonsblandingen ble refluksert i ytterligere 10 minutter. Blandingen ble tillatt å kjøle til romtemperatur og løsningsmiddelet ble fordampet til et presipitat begynte å dannes. Blandingen ble deretter avkjølt til 0 °C, og det resulterende presipitatet oppsamlet ved filtrering før det ble tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (290 mg, 47 %);<X>H NMR (400MHz, DMSO-d6) 0,81-0,82 (4H, d), 1,82 (1H, m), 2,36 (6H, s), 2,83 (3H, d), 3,03-3,12 (4H, m), 3,40-3,47 (2H, m), 3,79 (br s, OH), 4,14-4,18 (2H, m), 5,50 (1H, s), 6,05 (1H, s), 7,49 (2H, d), 7,72 (2H, d), 9,61 (1H, s), 10,41 (1H, br s), 10,80 (1H, s).
Eksempel 9
De følgende forbindelsene beskrevet i tabell 4 under ble fremstilt i henhold til fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse og ved fremgangsmåter hovedsakelig like de beskrevet i eksempel 1 til 8 over. De karakteriserende dataene for disse forbindelsene er oppsumert i tabell 4 under og inkluderer<1>H NMR, smeltepunkt (smp.) og massespektrums(MS)-data.
Dersom ikke annet er indikert, ble hver angitte<1>H NMR, vist i tabell 4, oppnådd ved 400 MHz i deuterert dimetylsulfoksid (dmso-d6).
BIOLOGISKE ASSAY
Aktiviteten forbindelsene ifølge oppfinnelsen har som kinaseinhibitorer kan prøves in vitro, in vivo eller i en cellelinje. In wfro-assayer inkluderer assayer som bestemmer inhibering av enten kinaseaktiviteten eller ATPase-aktiviteten til aktivert Aurora og/eller FLT-3-enzym. Alternativt kvantifiserer in wfro-assayer inhibitorens evne til å bindes til Aurora og/eller FLT-3 og kan måles enten ved å radiomerke inhibitoren før binding, isolere inhibitoren/Aurora- og/eller inhibitoren/FLT-3- komplekset og bestemme mengden bundet radiomerket materiale eller ved å kjøre et konkurranseeksperiment der forbindelser inkuberes med Aurora og/eller FLT-3 bundet til kjente radioligander. Det kan anvendes enhver type eller isoform av Aurora, avhengig av hvilken Aurora-type eller -isoform det er som skal inhiberes. Detaljene for betingelsene anvendt i de enzymatiske assayene er beskrevet i eksemplene under.
Eksempel 10
Kj-bestemmeise for Aurora-inhiberingen
Forbindelser ble på følgende måte screenet for deres evne til å inhibere Aurora ved anvendelse av et standard koblet enzymassay (Fox et al (1998) Protein Sei 7, 2249). Til en assay-stambufferløsning inneholdende 0,1 m HEPES 7,5, 10 mM MgCI2, 1 mM DTT, 25 mM NaCI, 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml pyruvatkinase, 10 mg/ml laktat dehydrogenase, 40 mM ATP og 800 uM peptid (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) ble det tilsatt en DMSO-løsning av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse til en endelig konsentrasjon på 30 uM. Den resulterende blandingen ble inkubert ved 30 °C i 10 minutter. Reaksjonen ble initiert ved å tilsette 10 pl Aurora stamløsning for å gi en endelig konsentrasjon på 70 nM i assayet. Reaksjonshastighetene ble oppnådd ved å overvåke absorbans ved 340 nm over en 5 minutters lesetid ved 30 °C ved anvendelse av en BioRad Ultramark plateleser (Hercules, CA). Krverdiene ble bestemt fra hastighetsdataene som en funksjon av inhibitorkonsentrasjon.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble funnet å være inhibitorer av Aurora-1, Aurora-2 og Aurora-3.
Eksempel 11
Kj-bestem meise for FLT-3-inhiberingen
Forbindelser ble screenet for deres evnet til å inhibere FLT-3-aktivitet ved anvendelse av et radiometrisk filter-bindingsassay. Dette assayet overvåker<33>P-inkorporeringen inn i et substrat poly(Glu, Tyr) 4:1 (pE4Y). Reaksjoner ble utført i en løsning inneholdende 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCI2, 25 mM NaCI, 1 mM DTT, 0,01 % BSA og 2,5 % DMSO. Endelige substratkonsentrasjoner i assayet var 90 pM ATP og 0,5 mg/ml pE4Y (begge fra Sigma Chemicals, St Louis, MO). Den endelige konsentrasjonen av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er generelt mellom 0,01 og 5 pM. Typisk ble en 12-punkts titrering gjennomført ved å fremstille seriefortynninger fra 10 mM DMSO-stamløsning av testforbindelse. Reaksjoner ble utført ved romtemperatur.
To assayløsninger ble fremstilt. Løsning 1 inneholder 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCI2, 25 mM NaCI, 1 mg/ml pE4Y og 180 pM ATP(inneholdende 0,3 pCi av [y-<33>P]ATP for hver reaksjon). Løsning 2 inneholder 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCI2, 25 mM NaCI, 2 mM DTT, 0,02 % BSA og 3 nM FLT-3. Assayet ble kjørt på en 96-brønners plate ved å blande 50 pl hver av løsning 1 og 2,5 ml av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Reaksjonen ble initiert med løsning 2. Etter inkubering i 20 minutter ved romtemperatur ble reaksjonen stoppet med 50 pl 20 % TCA inneholdende 0,4 mM ATP. Hele reaksjonsvolumet ble deretter overført til en filterplate og vasket med 5 % TCA med en Harvester 9600 fra TOMTEC (Hamden, CT). Mengden<33>P-inkorporering i pE4y ble analysert ved en Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Meriden, CT). Dataene ble tilpasset ved anvendelse av Prism-program for å få en IC50eller Ki.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble funnet å være inhibitorer av FLT-3.
Eksempel 12
IC50-bestemmeise for Aurora-inhiberingen i et Colo205- celleassay
Forbindelser ble også testet for inhiberingen av celleproliferasjion. I dette assayet ble et fullstendig media fremstilt ved å sette 10 % fetalt bovinserum, L-glutamin og penicillin/streptomycin-løsning til RPMI 1640 medium (Sigma). Coloncancerceller (COLO-205-cellelinje) ble satt til en 96-brønners plate med en såtetthet på 1,25 x 104 celler/brønn/150 pl. En løsning med testforbindelse ble fremstilt i fullstendig media ved seriefortynning, og testforbindelseløsningen (50 pl) ble satt til hver per brønn.
Hver plate inneholdt en serie brønner hvori kun fullstendig media (200 pl) ble satt til for å danne en kontrollgruppe for å måle maksimal proliferasjon. En vehikkelkontrollgruppe ble også satt til hver plate. Platene ble inkubert ved 37 °C i 2 dager. En stamløsning av<3>H-tymidin (1 mCi/ml, Amersham Phamacia UK) ble fortynnet til 20 pCi/ml i RPMI medium, deretter ble 25 pl av denne løsningen satt til hver brønn. Platene ble videre inkubert ved 37 °C i 3 timer, deretter høstet og analysert med hensyn på<3>H-tymdinopptak ved anvendelse av en væske-scintillasjonsteller.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble funnet å være inhibitorer av proliferasjon av Colo205-cancerceller.
Eksempel 13
Måling av celleproliferasjon i et panel av tumorcelletyper og normale celletyper:
<3>H-tymidin inkorporasjonsassay
<3>H-tymidin-inkorporerte-assayet ble valgt som en godtkarakterisertfremgangsmåte for å bestemme celleproliferasjon. Celler fra normale vev og en rekke forskjellige tumortyper ble valgt for analyse. Mange av tumorcellene ble valgt da de uttrykker høye nivåer av Aurora-proteiner (for eksempel MCF-7, PC3, A375, A549) (Se seksjon 5.3.5 og Bischoff et al EMBO J. 1998 17, 3052-3065) og/eller er i stand til å danne tumorer i nakne mus eller rotter (for eksempel HCT116, MCF-7 og MDA-MB-231).
Logaritmisk voksende celler ble inkubert med forbindelse i 96 timer. For å måle celleproliferasjon ble 0,5 pCi av<3>H-tymidin satt til hver brønn 3 timer før slutten av eksperimentet. Celler ble deretter høstet, vasket og inkorporert radioaktiviteten talt på en Wallac-mikroplate beta-teller. For å bestemme proliferasjoninhiberingen ble cpm plottet mot forbindelsekonsentrasjon, og IC50ble grafisk bestemt.
Tabell 5 under beskriver cellelinjene anvendt i celleproliferasjonsassayet beskrevet over. For hver cellelinje ble celleproliferasjoninhiberingen og<3>H-tymidininkorporering (96 timers tidspunkt) bestemt.
Mens en rekke utførelsesformer ifølge oppfinnelsen har blitt beskrevet, er det klart at de grunnleggende eksemplene kan endres for å gi andre utførelsesformer som anvender forbindelsene og fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen. Det skal derfor forstås at oppfinnelsens omfang defineres av de vedlagte kravene og ikke i de spesifiserte utførelsesformene som har blitt vist som eksempler.

Claims (7)

1. Forbindelse, karakterisert vedat den er valgt fra forbindelser som har følgende strukturelle formler
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat den har følgende strukturelle formel
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat det er sulfatsaltet av forbindelsen som har følgende strukturelle formel
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat det er laktatsaltet av forbindelsen som har følgende strukturelle formel
5. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 2 ved fremstilling av et medikament som er anvendelig ved behandling av leukemi.
6. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 2 ved fremstilling av et medikament som er anvendelig ved behandling av akutt-myelogen leukemi eller akutt lymfocytisk leukemi.
7. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge ethvert av krav 1-4 og en farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans eller vehikkel.
NO20050144A 2002-06-20 2005-01-11 Substituerte pyrimidiner som proteinkinase-inhibitorer NO331925B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39065802P 2002-06-20 2002-06-20
US41160902P 2002-09-18 2002-09-18
PCT/US2003/019266 WO2004000833A1 (en) 2002-06-20 2003-06-19 Processes for preparing substituted pyrimidines and pyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinase

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20050144D0 NO20050144D0 (no) 2005-01-11
NO20050144L NO20050144L (no) 2005-03-21
NO331925B1 true NO331925B1 (no) 2012-05-07

Family

ID=30003168

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20050144A NO331925B1 (no) 2002-06-20 2005-01-11 Substituerte pyrimidiner som proteinkinase-inhibitorer
NO20110523A NO20110523L (no) 2002-06-20 2011-04-05 Fremgangsmate for a fremstille substituerte pyrimidiner

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20110523A NO20110523L (no) 2002-06-20 2011-04-05 Fremgangsmate for a fremstille substituerte pyrimidiner

Country Status (27)

Country Link
US (4) US20040049032A1 (no)
EP (4) EP1746093B1 (no)
JP (5) JP4237701B2 (no)
KR (2) KR101141959B1 (no)
CN (1) CN100484934C (no)
AR (1) AR040286A1 (no)
AT (2) ATE556068T1 (no)
AU (1) AU2003245568B2 (no)
BR (1) BR0312443A (no)
CA (1) CA2489824C (no)
CO (1) CO5680433A2 (no)
DE (1) DE60336092D1 (no)
EA (2) EA012869B1 (no)
EC (1) ECSP055561A (no)
ES (1) ES2386781T3 (no)
HK (3) HK1077057A1 (no)
HR (1) HRP20050064A2 (no)
IL (1) IL165849A0 (no)
IS (2) IS7606A (no)
MX (1) MXPA05000068A (no)
MY (1) MY141867A (no)
NO (2) NO331925B1 (no)
NZ (4) NZ537720A (no)
PL (1) PL374953A1 (no)
SG (1) SG170614A1 (no)
TW (2) TWI297684B (no)
WO (1) WO2004000833A1 (no)

Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4105948B2 (ja) 2000-09-15 2008-06-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
KR100909665B1 (ko) * 2000-12-21 2009-07-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
RU2004126671A (ru) * 2002-02-06 2005-04-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Гетероарилсоединения, полезные в качестве ингибиторов gsk-3
WO2003078427A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
NZ538426A (en) 2002-08-02 2007-05-31 Vertex Pharma Pyrazole compositions useful as inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)
US7601718B2 (en) * 2003-02-06 2009-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
AU2004297235A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
EP1694686A1 (en) * 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
EP1745034A1 (en) 2004-02-11 2007-01-24 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7456176B2 (en) 2004-04-08 2008-11-25 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
EP1763524A1 (en) * 2004-04-23 2007-03-21 Takeda San Diego, Inc. Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
US7550598B2 (en) * 2004-08-18 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
MX2007002208A (es) 2004-08-25 2007-05-08 Targegen Inc Compuestos hetrociclicos y metodos de uso.
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AR050948A1 (es) 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
US7713973B2 (en) * 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CA2587427A1 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Miikana Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
ATE519759T1 (de) 2004-12-30 2011-08-15 Exelixis Inc Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren
WO2006108489A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US8071768B2 (en) * 2005-06-10 2011-12-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators
US7825244B2 (en) * 2005-06-10 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US20060281768A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Gaul Michael D Thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
CA2616517A1 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Abl kinase inhibition
AU2006279376B2 (en) * 2005-08-18 2011-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Pyrazine kinase inhibitors
ES2535854T3 (es) * 2005-09-30 2015-05-18 Miikana Therapeutics, Inc. Compuestos de pirazol sustituidos
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
WO2007048088A2 (en) 2005-10-18 2007-04-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting flt3 kinase
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
AU2013201630B2 (en) * 2005-11-03 2016-12-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
ES2533241T3 (es) 2005-11-03 2015-04-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopirimidinas útiles como inhibidores de cinasas
CN101360740A (zh) * 2005-11-16 2009-02-04 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶
WO2007120339A1 (en) * 2005-12-19 2007-10-25 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
KR101332975B1 (ko) 2006-01-23 2013-11-25 암젠 인크 오로라 키나제 조절제 및 사용 방법
US7560551B2 (en) 2006-01-23 2009-07-14 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
EP1978964A4 (en) * 2006-01-24 2009-12-09 Merck & Co Inc JAK2 tyrosine kinase Inhibition
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
KR101367645B1 (ko) 2006-04-20 2014-02-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제로서의 복소환식 화합물
US8859602B2 (en) 2006-04-20 2014-10-14 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
US7615627B2 (en) 2006-06-21 2009-11-10 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. RNA interference mediated inhibition of aurorakinase B and its combinations as anticancer therapy
EP2043651A2 (en) 2006-07-05 2009-04-08 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
GB0619343D0 (en) * 2006-09-30 2006-11-08 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
SG175609A1 (en) 2006-10-09 2011-11-28 Takeda Pharmaceutical Kinase inhibitors
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8236823B2 (en) 2006-10-27 2012-08-07 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and methods of use
DE602007004750D1 (de) * 2006-11-02 2010-03-25 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyridine und aminopyrimidine
JP2010513567A (ja) * 2006-12-19 2010-04-30 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
MX2009009592A (es) 2007-03-09 2009-11-10 Vertex Pharma Aminopiridinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
NZ579485A (en) * 2007-03-09 2012-02-24 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
NZ579446A (en) * 2007-03-09 2012-02-24 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
AU2008228963A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US7776857B2 (en) 2007-04-05 2010-08-17 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
JP2010523700A (ja) * 2007-04-13 2010-07-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジン
MX2009011810A (es) 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Tiazoles y pirazoles utiles como inhibidores de cinasa.
CN101801959A (zh) * 2007-05-02 2010-08-11 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
AU2008247595A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
CN101687852A (zh) * 2007-05-24 2010-03-31 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的噻唑类和吡唑类化合物
US20090029992A1 (en) * 2007-06-11 2009-01-29 Agoston Gregory E Substituted pyrazole compounds
AU2008282156B2 (en) * 2007-07-31 2014-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
NZ584145A (en) 2007-09-14 2012-03-30 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones
EP2205565B1 (en) 2007-09-14 2013-04-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
JO3240B1 (ar) * 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
MX2010005110A (es) 2007-11-14 2010-09-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2.
CA2706075A1 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 University Health Network Cancer diagnostic and therapeutic methods that target plk4/sak
WO2009073224A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Ambit Biosciences Corp. Methods of treating certain diseases using pyrimidine derivatives
WO2009086012A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-09 Curis, Inc. Aurora inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009117157A1 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
US9126935B2 (en) 2008-08-14 2015-09-08 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and methods of use
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
EP2323622A1 (en) * 2008-09-03 2011-05-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical formulations comprising the same
NZ621143A (en) * 2008-09-05 2016-08-26 Celgene Avilomics Res Inc Algorithm for designing irreversible inhibitors
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
TWI491605B (zh) 2008-11-24 2015-07-11 Boehringer Ingelheim Int 新穎化合物
MX2011005242A (es) 2008-11-28 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos.
ES2468391T3 (es) 2008-12-22 2014-06-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combinación de inhibidores de cinasas Aurora y anticuerpos anti-CD20
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
IN2012DN02534A (no) 2009-09-16 2015-08-28 Avila Therapeutics Inc
AU2010339456A1 (en) 2009-12-30 2012-07-05 Celgene Avilomics Research, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
WO2012059932A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
JP5852664B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
US9382229B2 (en) * 2011-02-15 2016-07-05 The Johns Hopkins University Compounds and methods of use thereof for treating neurodegenerative disorders
CN104024246B (zh) * 2012-03-27 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 作为欧若拉激酶抑制剂的取代嘧啶衍生物
WO2013163190A1 (en) 2012-04-24 2013-10-31 Vertex Pharmaceutical Incorporated Dna-pk inhibitors
WO2013177367A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 The Johns Hopkins University Compounds and methods of use thereof for treating neurodegenerative disorders
AU2013271731A1 (en) * 2012-06-07 2014-12-18 Georgia State University Research Foundation, Inc. SecA inhibitors and methods of making and using thereof
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
ES2608628T3 (es) 2012-08-07 2017-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimiento para la preparacion de derivados de ester heterociclicos
JP6407504B2 (ja) 2012-09-21 2018-10-17 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｒｏｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 恒常的に活性であるリン酸化型ｆｌｔ３キナーゼの阻害方法
CN104955459B (zh) 2012-11-05 2019-02-01 南特知识产权控股有限责任公司 取代的吲哚-5-酚衍生物及其治疗应用
CN103202843B (zh) * 2012-12-31 2015-04-29 刘强 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗癌症的药物中的用途
BR112015016282A2 (pt) 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals Inc crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado
US9440952B2 (en) 2013-03-04 2016-09-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
WO2014134774A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
WO2014134776A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
WO2014134772A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
LT2970218T (lt) 2013-03-12 2019-03-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitoriai
CA2906185A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Nantbioscience, Inc. Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutic applications
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
SG11201602962PA (en) 2013-10-17 2016-05-30 Vertex Pharma Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors
US10463658B2 (en) 2013-10-25 2019-11-05 Videra Pharmaceuticals, Llc Method of inhibiting FLT3 kinase
US10335494B2 (en) 2013-12-06 2019-07-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of aurora kinase inhibitors and anti-CD30 antibodies
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
JP6434530B2 (ja) * 2014-10-30 2018-12-05 富士フイルム株式会社 有機アミン塩及びその製造方法、並びに、アゾ色素の製造方法
EP3283482B1 (en) * 2015-04-17 2022-04-06 Ludwig Institute for Cancer Research Ltd Plk4 inhibitors
EP3324976A4 (en) 2015-07-21 2019-03-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. ADMINISTRATION OF KINASE AURORA INHIBITOR AND CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS
AU2017275657B2 (en) 2016-06-02 2021-08-19 Novartis Ag Potassium channel modulators
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
EP3359155A4 (en) 2016-11-02 2019-05-22 Arog Pharmaceuticals, Inc. CRENOLANIB FOR THE TREATMENT OF MUTATIONS ASSOCIATED WITH FLT3-MUTED PROLIFERATIVE DISEASES
RS62899B1 (sr) 2017-01-23 2022-03-31 Cadent Therapeutics Inc Modulatori kalijumovih kanala
CN108250191B (zh) * 2018-03-15 2020-10-20 兰州大学 一种3,5-二取代的2-氨基-吡嗪化合物及其制备工艺与应用
WO2019195658A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Sting levels as a biomarker for cancer immunotherapy
WO2020049208A1 (es) 2018-09-09 2020-03-12 Fundacio Privada Institut De Recerca De La Sida - Caixa Aurora cinasa como diana para tratar, prevenir o curar una infección por vih o sida
CA3116339A1 (en) 2018-10-22 2020-04-30 Cadent Therapeutics, Inc. Crystalline forms of potassium channel modulators
US20220305048A1 (en) 2019-08-26 2022-09-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
US11969420B2 (en) 2020-10-30 2024-04-30 Arog Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of crenolanib and apoptosis pathway agents for the treatment of proliferative disorders
WO2023196959A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Eli Lilly And Company Process for making a kras g12c inhibitor
WO2023196887A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Eli Lilly And Company Method of treatment including kras g12c inhibitors and aurora a inhibitors
WO2024006424A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Eli Lilly And Company Kras g12c inhibitor for treating cancer

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133081A (en) 1964-05-12 J-aminoindazole derivatives
US3935183A (en) 1970-01-26 1976-01-27 Imperial Chemical Industries Limited Indazole-azo phenyl compounds
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3939183A (en) * 1973-10-05 1976-02-17 Chevron Research Company Purification of maleic anhydride
US3998951A (en) 1974-03-13 1976-12-21 Fmc Corporation Substituted 2-arylquinazolines as fungicides
GB1446126A (en) 1974-05-16 1976-08-18 Res Inst For Medicine Chemistr Photolytic preparation of diol mononitrates
DE2458965C3 (de) 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
MA18829A1 (fr) 1979-05-18 1980-12-31 Ciba Geigy Ag Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique
DE2922436A1 (de) 1979-06-01 1980-12-18 Sueddeutsche Kalkstickstoff Verfahren zur gewinnung von harnstoffkoernern mit verbesserten eigenschaften
DOP1981004033A (es) 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
SE8102193L (sv) 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
SE8102194L (sv) 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och farmaceutisk beredning innehallande denna
JPS58124773A (ja) * 1982-01-20 1983-07-25 Mitsui Toatsu Chem Inc ５−メチルチオピリミジン誘導体とその製造法と農園芸用殺菌剤
US4477450A (en) * 1983-03-03 1984-10-16 Riker Laboratories, Inc. Triazolo [4,3-c]pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings
EP0136976A3 (de) 1983-08-23 1985-05-15 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Phenylpyrimidinen als Pflanzenregulatoren
NO157836C (no) 1985-04-19 1988-05-25 Jacobsen As J Anordning ved asymmetrisk belysning.
DE3725638A1 (de) 1987-08-03 1989-02-16 Bayer Ag Neue aryloxy (bzw. thio)aminopyrimidine
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5597920A (en) 1992-04-30 1997-01-28 Neurogen Corporation Gabaa receptor subtypes and methods for screening drug compounds using imidazoquinoxalines and pyrrolopyrimidines to bind to gabaa receptor subtypes
JPH0665237A (ja) 1992-05-07 1994-03-08 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
HU212308B (en) * 1992-06-09 1996-05-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing novel pregnane steroids and pharmaceutical compositions containing the same
DE69434721T2 (de) 1993-10-01 2006-11-09 Novartis Ag Pharmacologisch wirksame pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung
ES2219670T3 (es) 1994-11-10 2004-12-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Utilizacion de compuestos de pirazola para el tratamiento de la glomerulonefritis, cancer, ateroesclerosis o restenosis.
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
US5935966A (en) 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
WO1997009325A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6716575B2 (en) 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
DK0912559T3 (da) 1996-07-13 2003-03-10 Glaxo Group Ltd Kondenserede heterocykliske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer
JPH10130150A (ja) 1996-09-05 1998-05-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 酢酸アミド誘導体からなる医薬
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998014450A1 (en) 1996-10-02 1998-04-09 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
EP0932598A1 (en) 1996-10-11 1999-08-04 Warner-Lambert Company ASPARTATE ESTER INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1$g(b) CONVERTING ENZYME
CA2306692C (en) 1997-10-10 2010-09-21 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
JP2000026421A (ja) 1998-01-29 2000-01-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ジアリ―ルスルフィド誘導体及び有害生物防除剤
EA200000840A1 (ru) 1998-02-17 2001-02-26 Туларик, Инк. Антивирусные производные пиримидина
CA2323439A1 (en) 1998-03-16 1999-09-23 Cytovia, Inc. Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
BR9911612A (pt) 1998-06-02 2001-02-06 Osi Pharm Inc Composições de pirrolo[2,3d]pirimidina e seus usos
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
WO2000011003A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Du Pont Pharmaceuticals Company ISOXAZOLO[4,5-d]PYRIMIDINES AS CRF ANTAGONISTS
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
CN1161352C (zh) 1998-10-08 2004-08-11 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉衍生物
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU2735201A (en) * 1999-12-28 2001-07-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
NZ514583A (en) 2000-02-05 2004-05-28 Vertex Pharma Pyrazole compositions useful as inhibitors of ERK
HUP0301117A3 (en) 2000-02-17 2004-01-28 Amgen Inc Thousand Oaks Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
KR100711042B1 (ko) * 2000-04-28 2007-04-24 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 환상 화합물
US6919338B2 (en) 2000-06-28 2005-07-19 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors of aurora-2 kinase
US7473691B2 (en) 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP4105948B2 (ja) * 2000-09-15 2008-06-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物
US6610677B2 (en) 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
HUP0302991A3 (en) 2000-09-15 2009-10-28 Vertex Pharma Isoxazoles and their use as inhibitors of erk and pharmaceutical compositions containing the compounds
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6641579B1 (en) 2000-09-29 2003-11-04 Spectrasonics Imaging, Inc. Apparatus and method for ablating cardiac tissue
DE10061863A1 (de) 2000-12-12 2002-06-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Triethylendiamin (TEDA)
US6716851B2 (en) 2000-12-12 2004-04-06 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
KR100909665B1 (ko) * 2000-12-21 2009-07-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
MY130778A (en) 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
JP4160401B2 (ja) 2001-03-29 2008-10-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎｎ末端キナーゼ（ｊｎｋ）および他のタンパク質キナーゼのインヒビター
EP1389206B1 (en) 2001-04-13 2006-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
EP1383771A1 (en) 2001-04-20 2004-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3
CA2446864C (en) 2001-05-16 2011-02-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of src and other protein kinases
ATE432929T1 (de) 2001-06-15 2009-06-15 Vertex Pharma 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazole als proteinkinasehemmer
ES2271283T3 (es) 2001-07-03 2007-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazolil-pirimidinas como inhibidores de las proteinas quinasas src y lck.
US6569499B2 (en) 2001-10-02 2003-05-27 Xerox Corporation Apparatus and method for coating photoreceptor substrates
EP2198867A1 (en) 2001-12-07 2010-06-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based compounds useful as GSK-3 inhibitors
WO2003077921A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azinylaminoazoles as inhibitors of protein kinases
AU2003225800A1 (en) 2002-03-15 2003-09-29 Hayley Binch Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
WO2003078427A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
WO2003078423A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US20030207873A1 (en) 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
US7304061B2 (en) 2002-04-26 2007-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
EP1554269A1 (en) 2002-07-09 2005-07-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
NZ538426A (en) 2002-08-02 2007-05-31 Vertex Pharma Pyrazole compositions useful as inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)
ES2535854T3 (es) 2005-09-30 2015-05-18 Miikana Therapeutics, Inc. Compuestos de pirazol sustituidos
JP2010513567A (ja) 2006-12-19 2010-04-30 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP055561A (es) 2005-03-10
MXPA05000068A (es) 2005-04-11
JP2014111662A (ja) 2014-06-19
KR101067254B1 (ko) 2011-09-27
US8268829B2 (en) 2012-09-18
CN100484934C (zh) 2009-05-06
EA200801372A1 (ru) 2008-08-29
EA015990B1 (ru) 2012-01-30
PL374953A1 (en) 2005-11-14
IS7661A (is) 2005-01-21
MY141867A (en) 2010-07-16
KR101141959B1 (ko) 2012-05-04
EP2292614A1 (en) 2011-03-09
NO20110523L (no) 2005-03-21
SG170614A1 (en) 2011-05-30
EA012869B1 (ru) 2009-12-30
IS7606A (is) 2004-12-20
WO2004000833A1 (en) 2003-12-31
NO20050144D0 (no) 2005-01-11
US20060270660A1 (en) 2006-11-30
NZ537720A (en) 2007-01-26
DE60336092D1 (de) 2011-03-31
NZ549142A (en) 2008-04-30
HK1081178A1 (en) 2006-05-12
BR0312443A (pt) 2005-05-10
JP2006501176A (ja) 2006-01-12
TW200406210A (en) 2004-05-01
US20090221602A1 (en) 2009-09-03
EA200500053A1 (ru) 2005-08-25
EP1517905B1 (en) 2012-05-02
US7557106B2 (en) 2009-07-07
ATE498621T1 (de) 2011-03-15
JP4237701B2 (ja) 2009-03-11
CN1675199A (zh) 2005-09-28
EP1746093B1 (en) 2011-02-16
KR20110010794A (ko) 2011-02-07
HK1100081A1 (en) 2007-09-07
CA2489824A1 (en) 2003-12-31
CO5680433A2 (es) 2006-09-29
NZ576752A (en) 2010-11-26
NO20050144L (no) 2005-03-21
US20040049032A1 (en) 2004-03-11
HK1077057A1 (en) 2006-02-03
EP2277876A1 (en) 2011-01-26
AU2003245568A1 (en) 2004-01-06
ATE556068T1 (de) 2012-05-15
JP2010235626A (ja) 2010-10-21
EP1517905A1 (en) 2005-03-30
NZ562953A (en) 2009-06-26
ES2386781T3 (es) 2012-08-30
JP2010202673A (ja) 2010-09-16
AU2003245568B2 (en) 2009-12-17
JP2005320351A (ja) 2005-11-17
US20130066069A1 (en) 2013-03-14
EP1746093A1 (en) 2007-01-24
TWI297684B (en) 2008-06-11
US8779127B2 (en) 2014-07-15
IL165849A0 (en) 2006-01-15
HRP20050064A2 (en) 2006-07-31
TWI354554B (en) 2011-12-21
TW200736231A (en) 2007-10-01
JP4662823B2 (ja) 2011-03-30
AR040286A1 (es) 2005-03-23
KR20050009756A (ko) 2005-01-25
CA2489824C (en) 2011-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO331925B1 (no) Substituerte pyrimidiner som proteinkinase-inhibitorer
EP2637502B1 (en) Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
KR102444835B1 (ko) Egfr 억제제 화합물
JP4808154B2 (ja) プロテインキナーゼインヒビターとして有用な組成物
US20100087464A1 (en) Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
US7501415B2 (en) Selective inhibitors of ERK protein kinase and uses thereof
US20060142572A1 (en) Inhibitors of ERK protein kinase and uses thereof
JP2010529990A (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤およびそれを使用するための方法
CN101012200A (zh) 制备作为蛋白激酶抑制剂的取代的嘧啶和嘧啶衍生物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees