ES2468391T3 - Combinación de inhibidores de cinasas Aurora y anticuerpos anti-CD20 - Google Patents

Combinación de inhibidores de cinasas Aurora y anticuerpos anti-CD20 Download PDF

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Abstract

Inhibidor de cinasas Aurora para su uso en un método de tratamiento de un paciente que padece un tumor maligno hematológico, mediante administración de manera simultánea o consecutiva con un anticuerpo anti-CD20.

Description

Combinaci�n de inhibidores de cinasas Aurora y anticuerpos anti-CD20
5 Solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense con n.� de serie 61/203.509, presentada el 22 de diciembre de 2008 (en tramitación).
Campo de la invención
Esta invención se refiere a métodos para el tratamiento de tumores malignos hematol�gicos. En particular, la invención proporciona métodos para el tratamiento de tumores malignos hematol�gicos mediante la administración de inhibidores de cinasas Aurora en combinación con anticuerpos anti-CD20.
Antecedentes de la invención
Seg�n la Sociedad Americana contra el Cáncer, se estima que a 1,4 millones de americanos se les diagnosticó cáncer por primera vez en 2004 y aproximadamente 560.000 víctimas fallecieron debido a la enfermedad. Aunque los avances m�dicos han mejorado las tasas de supervivencia del cáncer, sigue existiendo la necesidad de un tratamiento nuevo y más eficaz.
El cáncer se caracteriza por una reproducción celular descontrolada. La mitosis es una fase en el ciclo celular durante la cual una serie de acontecimientos complejos garantizan la fidelidad de la separación cromos�mica en dos 25 células hijas. Varias terapias actuales contra el cáncer, incluyendo los taxanos y alcaloides de la vinca, actúan para inhibir la maquinaria mit�tica. La progresión mit�tica se regula en gran medida mediante prote�lisis y mediante acontecimientos de fosforilaci�n que est�n mediados por cinasas mit�ticas. Miembros de la familia de cinasas Aurora (por ejemplo, Aurora A, Aurora B, Aurora C) regulan la progresión mit�tica mediante la modulación de la separación centros�mica, dinámica del huso, punto de control del ensamblaje del huso, alineación / segregación cromos�mica y citocinesis (Dutertre et al., Oncogene, 21: 6175 (2002); Berdnik et al., Curr. Biol., 12: 640 (2002)). Se ha vinculado la sobreexpresi�n y/o amplificación de cinasas Aurora con la oncog�nesis en diversos tipos de tumores incluyendo los de colon y de mama (Warner et al., Mol. Cancer Ther., 2: 589 (2003); Bischoff et al., EMBO, 17: 3062 (1998); Sen et al., Cancer Res., 94: 1320 (2002)). Además, la inhibición de cinasas Aurora en células tumorales da como resultado detención mit�tica y apoptosis, lo que sugiere que estas cinasas son dianas importantes para la
35 terapia contra el cáncer (Manfredi et al., PNAS., 104: 4106 (2007); Ditchfield, J. Cell Biol., 161: 267 (2003); Harrington et al., Nature Med., 1 (2004)). Dado el papel central de la mitosis en la progresión de prácticamente todos los tumores malignos, se espera que los inhibidores de las cinasas Aurora tengan una aplicación a lo largo de una amplia gama de tumores humanos.
CD20 (también conocido como Bp35) es un ant�geno de diferenciación restringido a linfocitos B que se expresa durante el desarrollo temprano de células pre-B y permanece hasta la diferenciación en células plasm�ticas. CD20 es una diana útil para linfomas de células B ya que este ant�geno se expresa con densidades muy altas en la superficie de células B malignas, es decir, células B en las que la proliferaci�n ininterrumpida puede conducir a linfomas de células B. La Food and Drug Administration ha aprobado el uso terapéutico de un anticuerpo anti-CD20,
45 rituximab (RITUXAN�), para su uso en linfoma no Hodgkin (NHL) de grado bajo, tratado previamente y con recidiva. Rituximab actúa uniéndose al ant�geno CD20 en células B lo que da como resultado la lisis de la célula B mediante un mecanismo que se piensa que implica citotoxicidad dependiente de complemento (CDC) y citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC).
Sin embargo, aunque se ha notificado que los anticuerpos anti-CD20 y, en particular, rituximab, son eficaces para el tratamiento de linfomas de células B, tales como linfoma no Hodgkin, los pacientes tratados presentan con frecuencia recidiva de la enfermedad. Por tanto, sería beneficioso si pudieran desarrollarse regímenes de tratamiento más eficaces. Los regímenes de tratamiento combinados pueden ser útiles para pacientes que padecen tumores relacionados con células B u otros tumores malignos hematol�gicos y potencialmente podrían incluso
55 disminuir la tasa de recidiva o superar la resistencia a un agente anticancer�geno particular observada algunas veces en estos pacientes. Adicionalmente, las combinaciones de agentes anticancer�genos pueden tener efectos terapéuticos aditivos, o incluso sin�rgicos.
Por tanto, existe la necesidad de nuevos regímenes de tratamiento contra el cáncer, incluyendo terapias de combinación.
Descripci�n de la invención
La presente invención proporciona nuevas terapias de combinación para el tratamiento de tumores malignos
65 hematol�gicos. En particular, la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente que padece un tumor maligno hematol�gico que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de cinasas Aurora de manera simultánea o consecutiva (por ejemplo, antes o después de) con un anticuerpo anti-CD20.
A los términos usados en el presente documento se les debe otorgar los siguientes significados definidos, a menos 5 que se indique lo contrario.
Tal como se usa en el presente documento, el término “cinasa Aurora” se refiere a una cualquiera de una familia de serina/treonina cinasas relacionadas implicadas en la progresión mit�tica. Una variedad de proteínas celulares que desempeñan un papel en la división celular son sustratos para la fosforilaci�n mediante enzimas cinasa Aurora, incluyendo, sin limitación, histona H3, p53, CENP-A, cadena ligera reguladora de miosina II, proteína fosfatasa-1, TPX-2, INCENP, survivina, topoisomerasa II alfa, vimentina, MBD-3, MgcRacGAP, desmina, Ajuba, XIEg5 (en Xenopus), Ndc10p (en levadura en gemaci�n) y D-TACC (en Drosophila). Las enzimas cinasa Aurora también son a su vez sustratos para la autofosforilaci�n, por ejemplo, en Thr288. A menos que se indique lo contrario por el contexto, se pretende que el término “cinasa Aurora” se refiera a cualquier proteína cinasa Aurora de cualquier
15 especie, incluyendo, sin limitación, Aurora A, Aurora B y Aurora C, preferiblemente Aurora A o B. Preferiblemente, la cinasa Aurora es una cinasa Aurora humana.
El término “inhibidor de cinasas Aurora” o “inhibidor de cinasa Aurora” se usa para querer decir un compuesto que puede interaccionar con una cinasa Aurora e inhibir su actividad enzim�tica. La inhibición de la actividad enzim�tica de cinasas Aurora significa reducir la capacidad de una cinasa Aurora para fosforilar un p�ptido o una proteína sustrato. En diversas realizaciones, tal reducción de la actividad de cinasas Aurora es de al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 75%, al menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 95% o al menos aproximadamente el 99%. En diversas realizaciones, la concentración de inhibidor de cinasas Aurora requerida para reducir una actividad enzim�tica de cinasas Aurora es inferior a
25 aproximadamente 1 !M, inferior a aproximadamente 500 nM, inferior a aproximadamente 100 nM o inferior a aproximadamente 50 nM.
En algunas realizaciones, tal inhibición es selectiva, es decir, el inhibidor de cinasas Aurora reduce la capacidad de una cinasa Aurora para fosforilar un p�ptido o una proteína sustrato a una concentración que es inferior a la concentración del inhibidor que se requiere para producir otro efecto biológico no relacionado, por ejemplo, la reducción de la actividad enzim�tica de una cinasa diferente. En algunas realizaciones, el inhibidor de cinasas Aurora también reduce la actividad enzim�tica de otra cinasa, preferiblemente una que est� implicada en el cáncer.
El término “aproximadamente” se usa en el presente documento para querer decir de manera aproximada, en la
35 región de, más o menos o alrededor de. Cuando se usa el término “aproximadamente” junto con un intervalo numérico, modifica ese intervalo ampliando los límites por encima y por debajo de los valores numéricos expuestos. En general, el término “aproximadamente” se usa en el presente documento para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor mencionado con una varianza del 10%.
Tal como se usa en el presente documento, el término “comprende” significa “incluye, pero no se limita a”.
Un ant�geno “CD20” es una fosfoprote�na no glicosilada, de 35 kDa, que se encuentra en la superficie de más del 90% de las células B de sangre periférica u órganos linfoides. CD20 se expresa durante el desarrollo temprano de células pre-B y permanece hasta la diferenciación en células plasm�ticas. CD20 est� presente tanto en células B
45 normales as� como en células B malignas. Otros nombres para CD20 en la bibliografía incluyen “ant�geno restringido a linfocitos B” y “Bp35”.
El ant�geno CD20 se describe, por ejemplo, en Clark et al. PNAS (USA) 82:1766 (1985).
El término “anticuerpo” en el presente documento se usa en el sentido más amplio y cubre específicamente anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos humanizados, anticuerpos humanos, anticuerpos quiméricos, anticuerpos multiespec�ficos (por ejemplo, anticuerpos biespec�ficos) formados a partir de al menos dos anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpo, siempre que muestren la actividad biológica deseada. Un experto en la técnica puede producir anticuerpos usando métodos convencionales.
55 El término “anticuerpo monoclonal” tal como se usa en el presente documento se refiere a un anticuerpo obtenido a partir de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos, es decir, los anticuerpos individuales que la población comprende son idénticos excepto por posibles mutaciones que se producen de manera natural que pueden estar presentes en cantidades minoritarias. Los anticuerpos monoclonales son altamente específicos, dirigiéndose contra un único sitio antig�nico. Además, al contrario que preparaciones de anticuerpos convencionales (policlonales), que normalmente incluyen diferentes anticuerpos dirigidos contra diferentes determinantes (ep�topos), cada anticuerpo monoclonal se dirige contra un único determinante en el ant�geno. Además de su especificidad, los anticuerpos monoclonales son ventajosos porque se sintetizan mediante el cultivo de hibridoma, no contaminado por otras inmunoglobulinas. El modificador “monoclonal” indica el carácter del anticuerpo de obtenerse a partir de una
65 población sustancialmente homogénea de anticuerpos y no debe interpretarse que requiera la producción del anticuerpo mediante ningún método particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales que van a usarse según la presente invención pueden prepararse mediante el método del hibridoma descrito por primera vez por Kohler et al., Nature, 256:495 (1975) o pueden prepararse mediante métodos de ADN recombinante (véase, por ejemplo, la patente estadounidense n.� 4.816.567). Los “anticuerpos monoclonales” también pueden aislarse de bibliotecas de anticuerpos en fagos usando las técnicas descritas en Clackson et al, Nature, 352:624-628 (1991) y Marks et al, J.
5 Mol. Biol., 222:581-597 (1991), por ejemplo. Los anticuerpos monoclonales en el presente documento incluyen específicamente, pero no se limitan a, formas “quiméricas” o “humanizadas”.
El término “alif�tico” o “grupo alif�tico”, tal como se usa en el presente documento, significa un hidrocarburo C1-12 de cadena lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido, que est� completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturaci�n, pero que no es aromático. Por ejemplo, los grupos alif�ticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales, ramificados o cíclicos, sustituidos o no sustituidos, e híbridos de los mismos, tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
Los términos “alquilo”, “alquenilo” y “alquinilo”, usados solos o como parte de un resto más grande, se refieren a un
15 grupo alif�tico de cadena lineal y ramificada que tiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono. Para los fines de la presente invención, el término “alquilo” se usar� cuando el átomo de carbono que une el grupo alif�tico al resto de la molécula sea un átomo de carbono saturado. Sin embargo, un grupo alquilo puede incluir insaturaci�n en otros átomos de carbono. Por tanto, los grupos alquilo incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo, alilo, propargilo, butilo, pentilo y hexilo.
Para los fines de la presente invención, el término “alquenilo” se usar� cuando el átomo de carbono que une el grupo alif�tico al resto de la molécula forme parte de un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo incluyen, sin limitación, vinilo, 1-propenilo, 1-butenilo, 1-pentenilo y 1-hexenilo.
25 Para los fines de la presente invención, el término “alquinilo” se usar� cuando el átomo de carbono que une el grupo alif�tico al resto de la molécula forme parte de un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo incluyen, sin limitación, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, 1-pentinilo y 1-hexinilo.
El término “cicloalif�tico”, usado solo o como parte de un resto más grande, se refiere a un sistema de anillos alif�tico cíclico, saturado o parcialmente insaturado, que tiene desde 3 hasta aproximadamente 14 miembros, en el que el sistema de anillos alif�tico est� opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el grupo cicloalif�tico es un hidrocarburo monoc�clico que tiene 3-8 � 3-6 átomos de carbono de anillo. Los ejemplos no limitativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, ciclooctenilo y ciclooctadienilo. En algunas realizaciones, el grupo cicloalif�tico es un hidrocarburo bic�clico
35 condensado o en puente que tiene 6-12, 6-10 � 6-8 átomos de carbono de anillo, en el que cualquier anillo individual en el sistema de anillos bic�clico tiene 3-8 miembros.
En algunas realizaciones, dos sustituyentes adyacentes en el anillo cicloalif�tico, tomados junto con los átomos de anillo intermedios, forman un anillo aromático de 5 a 6 miembros o no aromático de 3 a 8 miembros, condensado, opcionalmente sustituido, que tiene 0-3 hetero�tomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. Por tanto, el término “cicloalif�tico” incluye anillos alif�ticos que est�n condensados con uno o más anillos de arilo, heteroarilo o heterociclilo. Los ejemplos no limitativos incluyen indanilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalinilo, decahidronaftilo o tetrahidronaftilo, en los que el radical o el punto de unión est� en el anillo alif�tico. El término “cicloalif�tico” puede usarse de manera intercambiable con los términos “carbociclo”, “carbociclilo”, “carbociclo-” o
45 “carboc�clico”.
Los términos “arilo” y “ar-”, usados solos o como parte de un resto más grande, por ejemplo, “aralquilo”, “aralcoxilo”,
o “ariloxialquilo”, se refieren a un hidrocarburo aromático C6 a C14, que comprende de uno a tres anillos, cada uno de los cuales est� opcionalmente sustituido. Preferiblemente, el grupo arilo es un grupo arilo C6-10. Los grupos arilo incluyen, sin limitación, fenilo, naftilo y antracenilo. En algunas realizaciones, dos sustituyentes adyacentes en el anillo de arilo, tomados junto con los átomos de anillo intermedios, forman un anillo aromático de 5 a 6 miembros o no aromático de 4 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, condensado, que tiene 0-3 hetero�tomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. Por tanto, el término “arilo”, tal como se usa en el presente documento, incluye grupos en los que un anillo aromático est� condensado a uno o más anillos de heteroarilo,
55 cicloalif�tico o heterociclilo, en los que el radical o el punto de unión est� en el anillo aromático. Los ejemplos no limitativos de tales sistemas de anillos condensados incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, fluorenilo, indanilo, fenantridinilo, tetrahidronaftilo, indolinilo, fenoxazinilo, benzodioxanilo y benzodioxolilo. Un grupo arilo puede ser mono, bi, tri o polic�clico, preferiblemente mono, bi o tric�clico, más preferiblemente mono o bic�clico. El término “arilo” puede usarse de manera intercambiable con los términos “grupo arilo”, “resto arilo” y “anillo de arilo”.
Un grupo “aralquilo” o “arilalquilo” comprende un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquilo, cualquiera de 65 los cuales est� opcionalmente sustituido de manera independiente. Preferiblemente, el grupo aralquilo es aril (C6-10)alquilo (C1-6), aril (C6-10)-alquilo (C1-4) o aril (C6-10)-alquilo (C1-3), incluyendo, sin limitación, bencilo, fenetilo y naftilmetilo.
Los términos “heteroarilo” y “heteroar-”, usados solos o como parte de un resto más grande, por ejemplo,
5 heteroaralquilo o “heteroaralcoxilo”, se refieren a grupos que tienen de 5 a 14 átomos de anillo, preferiblemente 5, 6, 9 � 10 átomos de anillo; que tienen 6, 10 � 14 electrones D compartidos en una disposición cíclica; y que tienen, además de átomos de carbono, desde uno hasta cuatro hetero�tomos. El término “hetero�tomo” se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. En algunas realizaciones, dos sustituyentes adyacentes en el heteroarilo, tomados junto con los átomos de anillo intermedios, forman un anillo aromático de 5 a 6 miembros o no aromático de 4 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, condensado, que tiene 0-3 hetero�tomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. Por tanto, los términos “heteroarilo” y “heteroar-”, tal
15 como se usan en el presente documento, también incluyen grupos en los que un anillo heteroarom�tico est� condensado a uno o más anillos de arilo, cicloalif�tico o heterociclilo, en los que el radical o el punto de unión est� en el anillo heteroarom�tico. Los ejemplos no limitativos incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo puede ser mono, bi, tri o polic�clico, preferiblemente mono, bi o tric�clico, más preferiblemente mono o bic�clico. El término “heteroarilo” puede usarse de manera intercambiable con los términos “anillo de heteroarilo”, “grupo heteroarilo” o “heteroarom�tico”, cualquiera de tales términos incluye anillos que est�n opcionalmente sustituidos. El término “heteroaralquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heteroarilo, en el que las partes alquilo y heteroarilo est�n opcionalmente sustituidas de
25 manera independiente.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “heterociclo”, “heterociclilo”, “radical heteroc�clico” y “anillo heteroc�clico” se usan de manera intercambiable y se refieren a un resto heteroc�clico estable monoc�clico de 3 a 7 miembros, o a uno bic�clico condensado de 7 a 10 miembros o en puente de 6 a 10 miembros, que est� o bien saturado o bien parcialmente insaturado, y que tiene, además de átomos de carbono, uno o más, preferiblemente de uno a cuatro, hetero�tomos, tal como se definió anteriormente. Cuando se usa con referencia a un átomo de anillo de un heterociclo, el término “nitrógeno” incluye un nitrógeno sustituido. Como ejemplo, en un anillo de heterociclilo que tiene 1-3 hetero�tomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o +NR (como en pirrolidinilo N-sustituido). Un anillo heteroc�clico
35 puede estar unido a su grupo colgante en cualquier hetero�tomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable, y cualquiera de los átomos de anillo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de tales radicales heteroc�clicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo, y quinuclidinilo.
En algunas realizaciones, dos sustituyentes adyacentes en un anillo heteroc�clico, tomados junto con los átomos de anillo intermedios, forman un anillo aromático de 5 a 6 miembros o no aromático de 3 a 8, opcionalmente sustituido, condensado, que tiene 0-3 hetero�tomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. Por tanto, los
45 términos “heterociclo”, “heterociclilo”, “anillo de heterociclilo”, “grupo heteroc�clico”, “resto heteroc�clico” y “radical heteroc�clico”, se usan de manera intercambiable en el presente documento, e incluyen grupos en los que un anillo de heterociclilo est� condensado a uno o más anillos de arilo, heteroarilo o cicloalif�tico, tales como indolinilo, 3Hindolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, en los que el radical o el punto de unión est� en el anillo de heterociclilo. Un grupo heterociclilo puede ser mono, bi, tri o polic�clico, preferiblemente mono, bi o tric�clico, más preferiblemente mono o bic�clico. El término “heterociclilalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heterociclilo, en el que las partes alquilo y heterociclilo est�n opcionalmente sustituidas de manera independiente.
Tal como se usa en el presente documento, el término “parcialmente insaturado” se refiere a un resto de anillo que incluye al menos un doble o triple enlace entre átomos de anillo. Se pretende que el término “parcialmente
55 insaturado” abarque anillos que tienen múltiples sitios de insaturaci�n, pero no se pretende que incluya restos arilo o heteroarilo, tal como se definen en el presente documento.
Los términos “haloalif�tico”, “haloalquilo”, “haloalquenilo” y “haloalcoxilo” se refieren a un grupo alif�tico, alquilo, alquenilo o alcoxilo, según sea el caso, que est� sustituido con uno o más átomos de halógeno. Tal como se usa en el presente documento, el término “halógeno” o “halo” significa F, Cl, Br o I. El término “fluoroalif�tico” se refiere a un grupo haloalif�tico en el que el halógeno es fluoro.
El término “alquileno” se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una “cadena de alquileno” es un grupo polimetileno, es decir, -(CH2)n-, en el que n es un número entero positivo, preferiblemente desde 1 hasta 6, desde 1 hasta 4, desde 1 65 hasta 3, desde 1 hasta 2 o desde 2 hasta 3. Una cadena de alquileno sustituido es un grupo polimetileno en el que uno o más átomos de hidrógeno de metileno se sustituyen por un sustituyente. Los sustituyentes adecuados
incluyen los descritos a continuación para un grupo alif�tico sustituido. Una cadena de alquileno puede estar sustituida en una o más posiciones con un grupo alif�tico o un grupo alif�tico sustituido.
El término “sustituido”, tal como se usa en el presente documento, significa que un radical hidrógeno del resto
5 designado se sustituye por el radical de un sustituyente especificado, siempre que la sustitución dé como resultado un compuesto estable o químicamente viable. La frase “uno o más sustituyentes”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un número de sustituyentes que es igual a desde uno hasta el número máximo de sustituyentes posible basándose en el número de sitios de unión disponibles, siempre que se cumplan las condiciones anteriores de estabilidad y viabilidad química. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y los sustituyentes pueden ser o bien iguales o bien diferentes.
Un grupo arilo (incluyendo el resto arilo en aralquilo, aralcoxilo, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo el resto heteroarilo en heteroaralquilo y heteroaralcoxilo y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Los
15 ejemplos de sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo incluyen -halo, -NO2, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)2, -C:C-R*, -OR*, -SR�, -S(O)R�, -SO2R�, -SO3R�, -SO2N(R+)2, -N(R+)2 -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2R*, -O-CO2R*, -OC(O)N(R+)2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R*, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-OR*, -N(R+)N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -NR+SO2R�, -NR+SO2N(R+)2, -P(O)(R*)2, -P(O)(OR*)2, -O-P(O)-OR* y -P(O)(NR+)N(R+)2; o dos sustituyentes adyacentes, tomados junto con sus átomos intermedios, forman un anillo de 5-6 miembros insaturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 átomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en N, O y S.
Un grupo arilo (incluyendo el resto arilo en aralquilo, aralcoxilo, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo el
25 resto heteroarilo en heteroaralquilo y heteroaralcoxilo y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo incluyen -halo, -NO2, -CN, -R*, -C(R*)=C(R)2, -C:C-R*, -OR*, -SR�, -S(O)R�, -SO2R�, -SO3R�, -SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2RO, -O-CO2R*, -OC(O)N(R+)2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R*)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R*, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-OR*, -N(R+)N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -NR+SO2R�, -NR*SO2N(R+)2, -P(O)(R*)2, -P(O)(OR*)2, -O-P(O)-OR* y -P(O)(NR+)N(R+)2; o dos sustituyentes adyacentes, tomados junto con sus átomos intermedios, forman un anillo de 5-6 miembros insaturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 átomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en N, O y S.
35 Cada R+ es de manera independiente hidrógeno o un grupo alif�tico, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido, o dos R+ en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo de 5-8 miembros aromático o no aromático que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 hetero�tomos de anillo seleccionados de N, O y S. Cada R* es de manera independiente hidrógeno o un grupo alif�tico, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido. Cada R� es un grupo alif�tico o arilo opcionalmente sustituido.
Un grupo alif�tico o un anillo heteroc�clico no aromático puede estar sustituido con uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alif�tico o de un anillo heteroc�clico no aromático incluyen, sin limitación, los indicados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y los siguientes =O, =S, =C(R*)2, =N-N(R*)2, =N-OR*, =N-NHC(O)R*, =N-NHCO2R�, =N-NHSO2R� o =N
45 R*, en los que cada R* y R� es tal como se definió anteriormente.
Los sustituyentes adecuados en el átomo de nitrógeno de un anillo heteroc�clico no aromático incluyen -R*, -N(R*)2, -C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R* -C(O)CH2C(O)R*, -SO2R*, -SO2N(R*)2, -C(=S)N(R*)2, -C(=NH)-N(R*)2 y -NR*SO2R*; en los que cada R* es tal como se definió anteriormente.
A menos que se mencione lo contrario, se pretende que las estructuras representadas en el presente documento incluyan compuestos que sólo se diferencian en cuanto a la presencia de uno o más átomos isot�picamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura excepto por la sustitución de un átomo de hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un átomo de carbono por un carbono enriquecido en 13C o
55 14C, quedan dentro del alcance de la invención.
Resultar� evidente para un experto en la técnica que determinados compuestos descritos en el presente documento pueden existir en formas tautom�ricas, quedando todas de tales formas tautom�ricas de los compuestos dentro del alcance de la invención. A menos que se mencione lo contrario, también se pretende que las estructuras representadas en el presente documento incluyan todas las formas estereoqu�micas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por tanto, los isómeros estereoqu�micos individuales, as� como las mezclas enantiom�ricas y diastereom�ricas, de los presentes compuestos quedan dentro del alcance de la invención.
65 En los métodos de la presente invención puede usarse cualquier compuesto que pueda inhibir la actividad enzim�tica de una cinasa Aurora. En particular, los inhibidores de cinasas Aurora incluyen los compuestos descritos
en el presente documento, as� como los compuestos dados a conocer, por ejemplo, en los documentos WO 05/111039, US 2005/0256102, US 2007/0185087, WO 08/021038, US 2008/0045501, WO 08/063525, US 2008/0167292, WO 07/113212, EP1644376, US 2005/0032839, WO 05/005427, WO 06/070192, WO 06/070198, WO 06/070202, WO 06/070195, WO 06/003440, WO 05/002576, WO 05/002552, WO 04/071507, WO 04/058781, 5 WO 06/055528, WO 06/055561, WO 05/118544, WO 05/013996, WO 06/036266, US 2006/0160874, US 2007/0142368, WO 04/043953, WO 07/132220, WO 07/132221, WO 07/132228, WO 04/00833 y WO 07/056164. También resultan adecuadas para su uso en los métodos de la invención las formas solvatadas e hidratadas de cualquiera de estos compuestos. También resultan adecuadas para su uso en los métodos de la invención las sales farmac�uticamente aceptables de cualquiera de los compuestos, y las formas solvatadas e hidratadas de tales
10 sales. Estos inhibidores de cinasas Aurora pueden prepararse de varias maneras bien conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica, incluyendo, pero sin limitarse a, los métodos de síntesis descritos en detalle en las referencias anteriores.
En algunas realizaciones, el inhibidor de cinasas Aurora es un compuesto representado por la fórmula (I): 15
o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo;
20 en la que:
el anillo A es un anillo de arilo, heteroarilo, cicloalif�tico o heterociclilo de 5 � 6 miembros, sustituido o no sustituido;
el anillo B es un anillo de arilo, heteroarilo, cicloalif�tico o heterociclilo sustituido o no sustituido;
25 el anillo C es un anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalif�tico sustituido o no sustituido;
Re es hidrógeno, -OR5, -N(R4)2, -SR5 o un grupo alif�tico C1-3 opcionalmente sustituido con R3 o R7,
30 cada uno de Rx y RY es de manera independiente hidrógeno, fluoro o un grupo alif�tico C1-6 opcionalmente sustituido; o Rx y RY, tomados junto con el átomo de carbono al que est�n unidos, forman un anillo cicloalif�tico de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
cada R3 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en -halo, -OH, -O(alquilo C1-3), -CN, -N(R4)2, 35 -C(O)(alquilo C1-3), -CO2H, -CO2(alquilo C1-3), -C(O)NH2 y -C(O)NH(alquilo C1-3);
cada R4 es de manera independiente hidrógeno o un grupo alif�tico, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros o de heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido, que tiene, además del
40 átomo de nitrógeno, 0-2 hetero�tomos de anillo seleccionados de N, O y S;
cada R5 es de manera independiente hidrógeno o un grupo alif�tico, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; y
45 cada R7 es de manera independiente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
El anillo A es un anillo de arilo, heteroarilo, cicloalif�tico o heterociclilo de 5 � 6 miembros, sustituido o no sustituido. Los ejemplos del anillo A incluyen furano, dihidrofurano, tieno, dihidrotieno, ciclopenteno, ciclohexeno, 2H-pirrolo, pirrolo, pirrolino, pirrolidino, oxazolo, tiazolo, imidazolo, imidazolino, imidazolidino, pirazolo, pirazolino, pirazolidino,
50 isoxazolo, isotiazolo, oxadiazolo, triazolo, tiadiazolo, 2H-pirano, 4H-pirano, benzo, piridino, piperidino, dioxano, morfolino, ditiano, tiomorfolino, piridazino, pirimidino, pirazino, piperazino y triazino, cualquiera de tales grupos puede estar sustituido o no sustituido. Los valores preferidos para el anillo A incluyen, sin limitación, anillos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste en furano, tieno, pirrolo, oxazolo, tiazolo, imidazolo, pirazolo, isoxazolo, isotiazolo, triazolo, benzo, piridino, piridazino, pirimidino y pirazino.
55 El anillo A puede estar sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, cada átomo de carbono de anillo saturado sustituible en el anillo A no est� sustituido o est� sustituido con =O, =S, =C(R5)2, =N-N(R4)2, =N-OR5, =NNHC(O)R5, =N-NHCO2R6, =N-NHSO2R6, =N-R5 o -Rb, en los que Rb, R4, R5 y R6 son tal como se definen a continuación. Cada átomo de carbono de anillo insaturado sustituible en el anillo A no est� sustituido o est�
5 sustituido con -Rb. Cada átomo de nitrógeno de anillo sustituible en el anillo A no est� sustituido o est� sustituido con -R9b, y un átomo de nitrógeno de anillo en el anillo A est� opcionalmente oxidado. Cada R9b es de manera independiente -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2 o un grupo alif�tico C1-4 opcionalmente sustituido con R3 o R7.
Cada Rb es de manera independiente R2b, un grupo alif�tico opcionalmente sustituido o un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; o dos Rb adyacentes, tomados junto con los átomos de anillo intermedios, forman un anillo de 4 a 8 miembros aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, condensado, que tiene 0-3 hetero�tomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en O, N y S.
15 Cada R2b es de manera independiente -halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)(R10), -C:C-R5, -C:C-R10, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, OC(O)N(R4)2, O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)N(R4)2, N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -P(O)(R5)2 o -P(O)(OR5)2, en los que las variables R4, R5 y R7 tienen los valores descritos anteriormente; cada R6 es de manera independiente un grupo alif�tico o arilo opcionalmente sustituido; y cada R10 es de manera independiente -CO2R5 o -C(O)N(R4)2.
En algunas realizaciones, el anillo A est� sustituido con 0-2 sustituyentes Rb. En algunas de tales realizaciones, cada Rb es de manera independiente un grupo alif�tico C1-3 o R2b, y cada R2b se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en -halo, -NO2, -C(R5)=C(R5)2, -C:C-R5, -OR5 y -N(R4)2. En algunas realizaciones, cada Rb se
25 selecciona de manera independiente del grupo que consiste en -halo, grupo alif�tico C1-3, grupo fluoroalif�tico C1-3 y -OR5, en los que R5 es hidrógeno o grupo alif�tico C1-3. En determinadas realizaciones preferidas, el anillo A est� sustituido con 0, 1 � 2 sustituyentes, preferiblemente 0 � 1 sustituyentes, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en cloro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxilo.
En algunas realizaciones, el anillo B es un anillo de arilo o heteroarilo, mono o bic�clico, sustituido o no sustituido, seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y pteridinilo.
35 Cada átomo de carbono de anillo saturado sustituible en el anillo B no est� sustituido o est� sustituido con =O, =S, =C(R5)2, =N-N(R4)2, =N-OR5, =N-NHC(O)R5, =N-NHCO2R6, =N-NHSO2R6, =N-R5 o -Rc. Cada átomo de carbono de anillo insaturado sustituible en el anillo B no est� sustituido o est� sustituido con -Rc. Cada átomo de nitrógeno de anillo sustituible en el anillo B no est� sustituido o est� sustituido con -R9c, y un átomo de nitrógeno de anillo en el anillo B est� opcionalmente oxidado. Cada R9c es de manera independiente -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2 o un grupo alif�tico C1-4 opcionalmente sustituido con R3 o R7. El anillo B puede no estar sustituido o puede estar sustituido en uno o más cualesquiera de sus anillos componentes, en el que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, el anillo B est� sustituido con 0-2 Rc seleccionados de manera independiente y 0-3 R2c o grupos alif�ticos C1-6 seleccionados de manera independiente. Las variables R3, R4, R5, R6
45 y R7 son tal como se definieron anteriormente para el anillo A, y Rc y R2c se definen a continuación.
Cada Rc es de manera independiente R2c, un grupo alif�tico C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido.
Cada R2c es de manera independiente -halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)(R10), -C:C-R5, -C:C-R10, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R4)2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -P(O)(R5)2 o -P(O)(OR5)2.
55 En algunas realizaciones, el anillo B es un anillo de arilo o heteroarilo de 5 � 6 miembros monoc�clico, sustituido con 0-2 Rc seleccionados de manera independiente y 0-2 R2c o grupos alif�ticos C1-6 seleccionados de manera independiente. En determinadas de tales realizaciones, el anillo B es un anillo de fenilo o piridilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el anillo B est� sustituido con 0-2 sustituyentes Rc. En algunas de tales realizaciones, cada Rc es de manera independiente grupo alif�tico C1-3 o R2c, y cada R2c se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en -halo, -NO2, -C(R5)=C(R5)2, -C:C-R5, -OR5 y -N(R4)2. En algunas realizaciones, cada Rc se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en -halo, grupo alif�tico C1-3, grupo haloalif�tico C1-3 y -OR5, en los que R5 es hidrógeno o grupo alif�tico C1-3. En determinadas realizaciones preferidas, el anillo B est�
65 sustituido con 0, 1 � 2 sustituyentes, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en cloro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxilo.
Cada átomo de carbono de anillo saturado sustituible en el anillo C no est� sustituido o est� sustituido con =O, =S, =C(R5)2, =N-N(R4)2, =N-OR5, =N-NHC(O)R5, =N-NHCO2R6, =N-NHSO2R6, =N-R5 o -Rd. Cada átomo de carbono de anillo insaturado sustituible en el anillo C no est� sustituido o est� sustituido con -Rd. Cada átomo de nitrógeno de 5 anillo sustituible en el anillo C no est� sustituido o est� sustituido con -R9d, y un átomo de nitrógeno de anillo en el anillo C est� opcionalmente oxidado. Cada R9d es de manera independiente -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2 o un grupo alif�tico C1-4 opcionalmente sustituido con R3 o R7. El anillo C puede no estar sustituido o puede estar sustituido en uno o más cualesquiera de sus anillos componentes, en el que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, el anillo C est� sustituido con 0-2 Rd seleccionados de manera
10 independiente y 0-3 R2d o grupos alif�ticos C1-6 seleccionados de manera independiente. Las variables R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se describieron anteriormente para los anillos A y B. Las variables Rd y R2d se describen a continuación.
Cada Rd es de manera independiente R2d, un grupo alif�tico opcionalmente sustituido o un grupo arilo, heteroarilo o 15 heterociclilo opcionalmente sustituido.
Cada R2d es de manera independiente -halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)2(R10), -C:C-R5, -C:C-R10, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R4)2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)OR5, -N(R4)
20 N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -P(O)(R5)2 o -P(O)(OR5)2. Adicionalmente, R2d puede ser -SO3R5, -C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 o -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5.
En algunas realizaciones, el anillo C es un anillo de arilo o heteroarilo de 5 � 6 miembros monoc�clico, que est� sustituido con 0-2 sustituyentes Rd seleccionados de manera independiente y 0-2 R2d o grupos alif�ticos C1-6
25 seleccionados de manera independiente. En algunas de tales realizaciones, el anillo C es un anillo de heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirazolilo y oxazolilo En algunas otras realizaciones, el anillo C es un anillo de fenilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el anillo C es un anillo de arilo o heteroarilo de 5 � 6 miembros monoc�clico, que est� sustituido con 0, 1 � 2 sustituyentes Rd, tal como se definió anteriormente.
30 En algunas otras realizaciones, el anillo C es un anillo heterociclilo o cicloalif�tico de 5 � 6 miembros monoc�clico, que est� sustituido con 0-2 sustituyentes Rd seleccionados de manera independiente y 0-2 R2d o grupos alif�ticos C1-6 seleccionados de manera independiente.
35 En algunas realizaciones, el inhibidor de cinasas Aurora es un compuesto representado por la fórmula (II):
o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo;
40 en la que:
Re es hidrógeno o un grupo alif�tico C1-3 opcionalmente sustituido con R3 o R7;
45 el anillo A est� sustituido con 0-3 Rb;
cada Rb se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en grupo alif�tico C1-6, R2b, R7b, -T1-R2b y T1-R7b;
50 cada R2b es de manera independiente -halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C:C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R4)2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5-C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2 -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -P(O)(R5)2 o -P(O)(OR5)2,
55 cada R7b es de manera independiente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo B est� sustituido con 0-2 Rc seleccionados de manera independiente y 0-2 R2c o grupos alif�ticos C1-6 seleccionados de manera independiente;
5 cada Rc se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en grupo alif�tico C1-6, R2c, R7c, T1-R2c y -T1-
R7c
;
cada R2c es de manera independiente -halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C:C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R4)2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -P(O)(R5)2 o -P(O)(OR5)2;
cada R7c es de manera independiente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
15 T1 es una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituida con R3 o R3b, en la que T1 o una parte del mismo forma opcionalmente parte de un anillo de 3 a 7 miembros;
el anillo C est� sustituido con 0-2 Rd de seleccionados manera independiente y 0-3 R2d o grupos alif�ticos C1-6 seleccionados de manera independiente;
cada Rd se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en grupo alif�tico C1-6, R2d, R7d, -T2-R2d, -T2-R7d, -V-T3-R2d y -V-T3-R7d;
T2 es una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituida con R3 o R3b, en el que la cadena de alquileno est�
25 opcionalmente interrumpida por -C(R5)=C(R5)-, -C:C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -SO2N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -NR4C(O)N(R4)-, -N(R4)CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R4)-, -N(R4)N(R4)-, -N(R4)SO2- o -SO2N(R4)-, y en el que T2 o una parte del mismo forma opcionalmente parte de un anillo de 3-7 miembros;
T3 es una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituida con R3 o R3b, en el que la cadena de alquileno est� opcionalmente interrumpida por -C(R5)=C(R5)-, -C:C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -SO2N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -NR4C(O)N(R4)-, -N(R4)CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R4)-, -N(R4)N(R4)-, -N(R4)SO2- o -SO2N(R4)-, y en el que T3 o una parte del mismo forma opcionalmente parte de un anillo de 3-7 miembros;
35 V es -C(R5)=C(R5)-, -C:C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -SO2N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -NR4C(O)N(R4)-, -N(R4)CO2-, C(O)N(R4)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R4)-, -C(NR4)=N-, -C(OR5)=N-, -N(R4)-N(R4)-, -N(R4)SO2-, -N(R4)SO2N(R4)-, -P(O)(R5)-, -P(O)(OR5)-O-, -P(O)-O- o -P(O)(NR5)-N(R5)-;
R2d es -halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C:C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R4)2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -P(O)(R5)2 o P(O)(OR5)2; y
45 cada R7d es de manera independiente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R3 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en -halo, -OH, -O(alquilo C1-3), -CN, -N(R4)2, -C(O)(alquilo C1-3), -CO2H, -CO2(alquilo C1-3), -C(O)NH2 y -C(O)NH(alquilo C1-3);
cada R3b es de manera independiente un grupo alif�tico C1-3 opcionalmente sustituido con R3 o R7, o dos sustituyentes R3b en el mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que est�n unidos, forman un anillo carboc�clico de 3 a 6 miembros;
cada R4 es de manera independiente hidrógeno o un grupo alif�tico, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente
55 sustituido; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo de heteroarilo o heterociclilo de 5 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 hetero�tomos de anillo seleccionados de N, O y S;
cada R5 es de manera independiente hidrógeno o un grupo alif�tico, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido;
cada R6 es de manera independiente un grupo alif�tico o arilo opcionalmente sustituido; y
cada R7 es de manera independiente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
65 La tabla 1 proporciona los nombres químicos para ejemplos específicos de compuestos de fórmula (II).
Tabla 1. Ejemplos de compuestos de fórmula (II)
II-1:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-metilamino-etil)-benzamida
II-2:
N-(2-Amino-etil)-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-benzamida
II-3:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-N-(2-metilamino-etil)-benzamida
II-4:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida
II-5:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-benzamida
II-6:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida
II-7:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(3-dimetilamino-propil)-N-metil-benzamida
II-8:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il-metanona
II-9:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
II-10:
{4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
II-11:
[4-(9-Cloro-7-o-tolil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-fenil]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
II-12:
{4-[9-Cloro-7-(2-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
II-13:
{4-[9-Cloro-7-(4-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
II-14:
{4-[7-(2-Fluoro-fenil)-9-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
II-15:
2-{3-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona
II-16:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-piperidin-4-il-benzamida
II-17:
(4-Amino-piperidin-1-il)-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-metanona
II-18:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona
II-19:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamida
II-20:
4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamida
II-21:
4-(9-Cloro-7-o-tolil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamida
II-22:
4-[9-Cloro-7-(2-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamida
II-23:
4-[9-Cloro-7-(4-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamida
II-24:
4-[7-(2-Fluoro-fenil)-9-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamida
II-25:
2-{3-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-acetamida
II-26:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-morfolin-4-il-metanona
II-27:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-benzamida
II-28:
{4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-morfolin-4-il-metanona
II-29:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida
II-30:
4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida
II-31:
4-(9-Cloro-7-o-tolil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida
II-32:
4-[9-Cloro-7-(2-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida
II-33:
4-[9-Cloro-7-(4-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida
II-34:
4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-hidroxi-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida
II-35:
[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-piridin-2-il-amina
II-36:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,5-dicloro-fenil)-amina
II-37:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-metoxi-fenil)-amina
II-38:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-etoxi-fenil)-amina
II-39:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3-metoxi-fenil)-amina
II-40:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(2-metoxi-fenil)-amina
II-41:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
II-42:
[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
II-43:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3-cloro-fenil)-amina
II-44:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(2-cloro-fenil)-amina
II-45:
4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenol
II-46:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
II-47:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina
II-48:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-piridin-4-ilmetil-fenil)-amina
II-49:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzonitrilo
II-50:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-nitro-fenil)-amina
II-51:
ácido 4-[7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-52:
ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-53:
ácido 4-[9-cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-54:
ácido 4-(9-cloro-7-o-tolil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-benzoico
II-55:
ácido 4-[9-cloro-7-(2-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-56:
ácido 4-[9-cloro-7-(4-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-57:
ácido 4-[9-fluoro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-58:
ácido 4-[7-(2-fluoro-fenil)-9-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-59:
ácido 4-[10-fluoro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-60:
ácido 4-[10-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-61:
ácido 4-[10-bromo-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-62:
ácido 4-[7-(2-fluoro-fenil)-10-metoxi-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-63:
4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzamida
II-64:
3-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzamida
II-65:
ácido {3-[9-cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-acético
II-66:
2-{3-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-acetamida
II-67:
ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-bencenosulf�nico
II-68:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-bencenosulfonamida
II-69:
4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(5-metil-isoxazol-3-il)-bencenosulfonamida
II-70:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-amina
II-71:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina
II-72:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina
II-73:
[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina
II-74:
(9-Cloro-7-o-tolil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina
II-75:
(3,4-Dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-9-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina
II-76:
(3,4-Dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-9-isopropil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina
II-77:
(3,4-Dimetoxi-fenil)-[10-fluoro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina
II-78:
[10-Bromo-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina
II-79:
(3,4-Dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-10-trifluorometil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina
II-80:
(3,4-Dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-10-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina
II-81:
(3,4-Dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-10-metoxi-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina
II-82:
(3,4-Dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-11-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina
II-83:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amina
II-84:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-amina
II-85:
ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-hidroxi-benzoico
II-86:
ácido 4-[9-cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-hidroxi-benzoico
II-87:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dicloro-fenil)-amina
II-88:
[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,5-dimetoxi-fenil)-amina
II-89:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,5-dimetil-fenil)-amina
II-90:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-fenil-amina
II-91:
ácido 4-[9-cloro-7-(2,5-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-92:
ácido 4-[9-cloro-7-(2,3-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-93:
(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-{4-[7-(2-fluoro-fenil)-9-metoxi-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-metanona
II-94:
ácido 4-[9-cloro-7-(2,5-dimetoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-95:
4-[7-(2-Fluoro-fenil)-9-metoxi-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-benzamida
II-96:
ácido 4-[9-cloro-7-(2,4-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-97:
ácido 4-[9-cloro-7-(2,4-difluoro-fenil)-7H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-98:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-dimetilamino-azetidin-1-il)-metanona
II-99:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-metil-pirrolidin-3-il)-benzamida
II-100:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-metanona
II-101:
ácido 4-[9-cloro-7-(2,4-dimetoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-102:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-metanona
II-103:
(3-Amino-pirrolidin-1-il)-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-metanona
II-104:
éster met�lico del ácido 4-[9-cloro-7-(2,3-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-105:
éster met�lico del ácido 4-[9-cloro-7-(2,5-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-106:
ácido {4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-fosf�nico
II-107:
N-{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]-azepin-2-ilamino]-fenil}-metanosulfonamida
II-108:
N-{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-N-metil-acetamida
II-109:
ácido 2-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoilamino}-succ�nico
II-110:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-4-metil-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina
II-111:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona
II-112:
ácido 1-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoil}-pirrolidin-2-carbox�lico
II-113:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metil-piperazin-1-il)-metanona
II-114:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-amina
II-115:
N-{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-acetamida
II-116:
ácido 5-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-fluoro-benzoico
II-117:
N-(3-Amino-propil)-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-benzamida
II-118:
ácido 2-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoilamino}-propi�nico
II-119:
ácido 5-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-piridin-2-carbox�lico
II-120:
2-{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamida
II-121:
ácido 5-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-metoxi-benzoico
II-122:
ácido 5-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-metil-benzoico
II-123:
ácido 6-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-nicot�nico
II-124:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-bencenosulfonamida
II-125:
ácido 2-cloro-5-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-126:
ácido {4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-acético
II-127:
ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-trifluorometil-benzoico
II-128:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida
II-129:
N-(3-Amino-propil)-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzamida
II-130:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(3-metilamino-propil)-benzamida
II-131:
N-(2-Amino-2-metil-propil)-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzamida
II-132:
ácido 2-(3,4-(dimetoxi-fenilamino)-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-10-carbox�lico
II-133:
ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-metil-benzoico
II-134:
ácido 2-cloro-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-135:
ácido 4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-136:
ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-fluoro-benzoico
II-137:
ácido 4-[7-(2-fluoro-fenil)-9-metoxi-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-138:
(3,4-Dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-9-metoxi-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina
II-139:
[9,10-Dicloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina
II-140:
ácido 4-[9,10-dicloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-141:
ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-metoxi-benzoico
II-142:
N-(2-Amino-etil)-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzamida
II-143:
ácido 4-(9-cloro-7-fenil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-benzoico
II-144:
[7-(2-Bromo-fenil)-9-cloro-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina
II-145:
2-{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona
II-146:
ácido 3-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-147:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-benzamida
II-148:
4-[7-(2-Fluoro-fenil)-9-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida
II-149:
ácido {3-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-acético
II-150:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamida
II-151:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida
II-152:
(9-Cloro-7-fenil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina
II-153:
ácido 4-[7-(2-fluoro-fenil)-10-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-154:
(3,4-Dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-il]-amina
II-155:
ácido 4-[9-cloro-7-(4-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-156:
ácido 4-[9-cloro-7-(3-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-157:
4-[9-Cloro-7-(3-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamida
II-158:
4-[9-Cloro-7-(3-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida
II-159:
{4-[9-Cloro-7-(3-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
II-160:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamida
II-161:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamida
II-162:
ácido 4-[9-cloro-7-(3-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-163:
{3-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
II-164:
9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-N-{4-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-165:
9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-N-(4-{[4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido-[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-166:
9-Cloro-7-(2-fluorofenil-N-(4-{[4-(2-furoil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-167:
4-(4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido-[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)piperazin-1-carboxilato de bencilo
II-168:
4-(4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido-[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)piperazin-1-carboxilato de etilo
II-169:
ácido 2-[4-(4-{[9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)piperazin-1-il]benzoico
II-170:
2-[4-(4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)piperazin-1-il]-N-isopropilacetamida
II-171:
9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-N-(4-{[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-172:
N-[2-(aminocarbonil)fenil]-4-{[9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzamida
II-173:
9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-N-{4-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-174:
ácido 4-{[9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-5H-pirimido-[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino]benzoico
II-175:
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-176:
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-177:
9-Cloro-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-178:
9-Cloro-N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-179:
9-Cloro-N-(4-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-180:
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-181:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-[4-(3-piperidin-1-il-propil)-piperazin-1-il]-metanona
II-182:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-metanona
II-183:
{4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona
II-184:
{4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
II-185:
4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(3-dimetilamino-propil)-N-metil-benzamida
II-186:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona
II-187:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-[4-(2-dipropilamino-etil)-piperazin-1-il]-metanona
II-188:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-[4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-piperazin-1-il]-metanona
II-189:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazin-1-il]-metanona
II-190:
ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-191:
{4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3(S)-metil-piperazin-1-il)-metanona
II-192:
(3-Amino-azetidin-1-il)-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-metanona
II-193:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-dimetilaminometil-azetidin-1-il)-metanona
II-194:
{4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3(R)-metil-piperazin-1-il)-metanona
II-195:
{4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il-metanona
II-196:
(3-Amino-pirrolidin-1-il)-{4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-metanona
II-197:
{4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-metanona
II-198:
4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-N-(3-metilamino-propil)-benzamida
II-199:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-metanona
II-200:
ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-ciclohexanocarbox�lico
II-201:
9-cloro-N-(4-{[4-(2-etoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-202:
N-[amino(imino)metil]-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzamida
II-203:
ácido 3-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoico
II-204:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-205:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-206:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-207:
N-[2-(aminometil)-1,3-benzoxazol-5-il]-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-208:
9-cloro-N-[4-({4-[3-(dietilamino)propil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-209:
9-cloro-N-[4-({4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-210:
9-cloro-N-[4-({4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-211:
9-cloro-7-(2-fluorofenil)-N-[4-({4-[(1-metilpiperidin-3-il)metil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-212:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-nitrofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-213:
9-cloro-N-(3-cloro-4-{[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-214:
9-cloro-N-{3-cloro-4-[(3-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-215:
9-cloro-N-(3-cloro-4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-216:
9-cloro-N-{3-cloro-4-[(3-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-217:
N-[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]benceno-1,4-diamina
II-218:
2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoato de metilo
II-219:
ácido 1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)piperazin-2-carbox�lico
II-220:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil)fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-221:
N-{4-[(3-aminopiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-222:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-223:
4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-[[4-(dimetilamino)piperidin-1-il](imino)metil]benzamida
II-224:
4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-[imino(piperazin-1-il)metil]benzamida
II-225:
4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metilbenzamida
II-226:
3-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metilbenzamida
II-227:
9-cloro-N-(3-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-228:
9-cloro-N-{3-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-229:
9-cloro-N-(3-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-230:
N-(4-{[3-(aminometil)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-231:
9-cloro-N-(3-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-232:
9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-{4-[(3-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-233:
9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-234:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-235:
9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-236:
4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzonitrilo
II-237:
4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il](imino)metil]benzamida
II-238:
4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-[(3,5-metilpiperazin-1-il)(imino)metil]benzamida
II-239:
N-{4-[(4-aminopiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-240:
N-{4-[(3-aminopirrolidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-241:
N-{4-[(4-aminopiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-242:
9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-243:
9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-244:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[[4-(dimetilamino)piperidin-1-il](imino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-245:
N-(4-{9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino)fenil)guanidina
II-246:
4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]benzamida
II-247:
4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida
II-248:
4-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)piperazin-2-carboxilato de metilo
II-249:
ácido 2-[(4-carboxifenil)amino]-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-9-carbox�lico
II-250:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il](imino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-251:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-252:
N-(2-aminoetil)-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
II-253:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil)fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-254:
4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]benzamida
II-255:
4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida
II-256:
ácido 7-(2-fluorofenil)-2-[(3-metoxifenil)amino]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-9-carbox�lico
II-257:
N-(3-aminopropil)-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
II-258:
ácido 2-cloro-5-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoico
II-259:
4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)azetidin-1-il](imino)metil]benzamida
II-260:
N-(2-amino-2-metilpropil)-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino]benzamida
II-261:
4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-metil-N-[3-(metilamino)propil]benzamida
II-262:
N-{4-[(3-aminopiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-263:
9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-264:
N-(3-aminopropil)-4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
II-265:
N-(2-aminoetil)-4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
II-266:
ácido 4-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)piperazin-2-carbox�lico
II-267:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[[3-(dimetilamino)azetidin-1-il](imino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-268:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{imino[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]metil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-269:
9-cloro-N-(4-cloro-3-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-270:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-[4-(5,5-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-271:
N-[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]-N-pirimidin-2-ilbenceno-1,4-diamina
II-272:
ácido 4-{[9-(3-aminoprop-1-in-1-il)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoico
II-273:
9-bromo-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-274:
ácido 4-{[9-bromo-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoico
II-275:
7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-metoxifenil)-9-(3-pirrolidin-1-ilprop-1-in-1-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-276:
9-(3-aminoprop-1-in-1-il)-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-277:
ácido 4-({9-cloro-7-[2-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il}amino)benzoico
II-278:
N-{4-[(3-aminoazetidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-279:
ácido 4-[(9-cloro-7-piridin-2-il-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il)amino]benzoico
II-280:
N-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}fenil)-4-metilpiperazin-1-carboxamida
II-281:
9-cloro-N-(4-cloro-3-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-282:
9-cloro-N-(4-cloro-3-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-283:
2-cloro-5-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]benzamida
II-284:
N{4-[(3-aminopirrolidin-1-il)(imino)metil]fenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-285:
2-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}fenil)-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ol
II-286:
N-{4-[(3-aminoazetidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-287:
N-{4-[(aminopiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-[2-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-288:
9-cloro-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-[2-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-289:
N-{4-[(3-aminopirrolidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-[2-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d)[2]benzoazepin-2-amina
II-290:
9-cloro-N-(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-7-[2-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-291:
9-cloro-N-(4-cloro-3-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-292:
N-{3-[(4-aminopiperidin-1-il)carbonil]-4-clorofenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-293:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-294:
4-amino-1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)piperidin-4-carboxilato de metilo
II-295:
ácido 4-amino-1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)piperidin-4-carbox�lico
II-296:
N-{4-[(3-aminoazetidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-[2-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-297:
9-cloro-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-7-[2-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-298:
N-{4-[(4-aminopiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-piridin-2-il-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-299:
N-{4-[(3-aminopirrolidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-piridin-2-il-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-300:
2-amino-4-[(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)amino]butanoato de etilo
II-301:
ácido 4-{[9-cloro-7-(3-fluoropiridin-2il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoico
II-302:
9-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]carbonil}-7-(2-fluorofenil)-N-(3-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-303:
7-(2-fluorofenil)-2-[(3-metoxifenil)amino]-N-metil-N-[3-(metilamino)propil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-9-carboxamida
II-304:
N-{4-[(4-aminopiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(3-fluoropiridin-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-305:
N-{4-[(3-aminopirrolidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(3-fluoropiridin-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-306:
ácido 2-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-5-carbox�lico
II-307:
N-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}fenil)-2-(dimetilamino)acetamida
II-308:
2-amino-N-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}fenil)-2-metilpropanamida
II-309:
(2R)-4-amino-2-[(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)amino]butanoato de etilo
II-310:
4-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperazin-2-carboxamida
II-311:
7-(2-fluorofenil)-2-[(3-metoxifenil)amino]-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-9-carboxamida
II-312:
9-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]-7-(2-fluorofenil)-N-(3-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-313:
9-cloro-N-(3-cloro-4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-314:
2-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-5-carboxilato de etilo
II-315:
9-cloro-N-(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-7-piridin-2-il-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-316:
9-cloro-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-piridin-2-il-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-317:
4-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)piperazin-2-carboxamida
II-318:
N-{4[(3-aminopirrolidin-1-il)carbonil]-3-clorofenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-319:
N-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,9-d][2]benzoazepin-2-il]amino}fenil)piperidin-4-carboxamida
II-320:
ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-{metil[2-(metilamino)etil]amino}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoico
II-321:
9-cloro-7-(2,4-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-322:
9-cloro-7-(2,4-dimetoxifenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-2-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-323:
9-cloro-7-(2-cloro-(trifluorofenil)-N-{4-[(3-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-324:
9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-325:
9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-326:
9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-327:
9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-328:
9-cloro-N-(3,4-dimetoxifenil)-7-{2-[(dimetilamino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-329:
9-cloro-7-(2-metoxifenil)-N-{4-[(3-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-330:
9-cloro-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-331:
9-cloro-7-(2-metoxifenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-332:
9-cloro-7-(2-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-333:
9-cloro-7-(2-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-334:
4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
II-335:
ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-{metil[3-(metilamino)propil]amino}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoico
II-336:
4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-{metil[3-(metilamino)propil]amino}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
II-337:
1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}fenil)etanona
II-338:
N-[3-(3-aminoprop-1-in-1-il)fenil]-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-339:
4-[(9-cloro-7-{2-fluoro-6-[(2-hidroxietil)amino]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il)amino]-N-metilbenzamida
II-340:
4-[(7-{2-[(2-aminoetil)amino]-6-fluorofenil}-9-cloro-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il)amino]-N-metilbenzamida
II-341:
4-amino-1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperidin-4-carboxamida
II-342:
4-[(9-cloro-7-{2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-6-fluorofenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il)amino]-N-metilbenzamida
II-343:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-344:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-yodofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-345:
4-{[9-cloro-7-(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-6-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
II-346:
4-[(9-cloro-7-{2-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-6-fluorofenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il)amino]-N-metilbenzamida
II-347:
4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-{metil[2-(metilamino)etil]amino}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
II-348:
4-({7-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-fluorofenil]-9-cloro-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il}amino)-N-metilbenzamida
II-349:
7-(2-fluorofenil)-2-[(3-metoxifenil)amino]-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-9-carboxamida
II-350:
4-amino-1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)piperidin-4-carboxamida
II-351:
9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-352:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-353:
ácido 7-(2,6-difluorofenil)-2-[(3-metoxifenil)amino]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-9-carbox�lico
II-354:
4-({9-cloro-7-[2-fluoro-6-(metilamino)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il}amino)-N-metilbenzamida
II-355:
2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida
II-356:
N-1H-bencimidazol-2-il-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-357:
ácido 7-(2,6-difluoropenil)-2-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-9-carbox�lico
II-358:
3-amino-1-(3-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}fenil)propan-1-ona
II-359:
1-(3-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}fenil)-3-(dimetilamino)propan-1-ona
II-360:
ácido 2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-1,3-tiazol-4-carbox�lico
II-361:
2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo
II-362
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]-1,3-tiazol-2-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-363:
2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo
II-364:
ácido 2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-1,3-oxazol-5-carbox�lico
II-365:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-366:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-367:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-368:
ácido 2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-1,3-oxazol-4-carbox�lico
II-369:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{5-[(3,5-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1,3-oxazol-2-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-370:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(5-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-1,3-oxazol-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-371:
ácido 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5-metil-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoico
II-372:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3-[3-(dimetilamino)propil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-373:
N-[3-(3-aminopropil)fenil]-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-374:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]-1,3-oxazol-2-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-375:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-1,3-oxazol-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-376:
7-(2,6-difluorofenil)-2-({4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-N-metil-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-9-carboxamida
II-377:
ácido 2-{[4-(aminocarbonil)fenil]amino}-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-9-carbox�lico
II-378:
1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metil-4-(metilamino)piperidin-4-carboxamida
II-379:
N-{4-[(3-amino-3-metilpirrolidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-380:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-metil-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-381:
1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)-4-(metilamino)piperidin-4-carboxamida
II-382:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,3,5-trimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-383:
N-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-4-4[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
II-384:
N-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzamida
II-385:
4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-hidroxibenzamida
II-386:
N-{4-[(aminooxi)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-387:
ácido 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-7H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoico
II-388:
ácido 4-{[9-cloro-7-(2,3-difluorofenil)-7H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoico
II-389:
3-amino-1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpirrolidin-3-carboxamida
II-390:
3-amino-1-(2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)pirrolidin-3-carboxamida
II-391:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-392:
4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida
II-393:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(dimetilamino)-3-metilpirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-394:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-395:
ácido 2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoico
II-396:
4-amino-1-(2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperidin-4carboxamida
II-397:
4-amino-1-(2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)-N,N-dimetilpiperidin-4carboxamida
II-398:
ácido 4-[(9-metoxi-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il)amino]benzoico
II-399:
2-({4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-9-metoxi-5,6-dihidro-7H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-7-ona
II-400:
9-metoxi-2-[(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)amino]-5,6-dihidro-7H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-7-ona
II-401:
ácido 4-[(8-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[5,4-c]pirrolo[3,2-e]azepin-2-il)amino]benzoico
II-402:
2-({4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-8-metil-5,8-dihidropirimido[5,4-]pirrolo[3,2-e]azepin-7(6H)-ona
II-403:
2-[(3-metoxifenil)amino]-8-metil-5,8-dihidropirimido[5,4-c]pirrolo[3,2-e]azepin-7(6H)-ona
II-404:
9-cloro-2-[(3,4-dimetoxifenil)amino]-5,6-dihidro-7H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-7-ona
II-405:
ácido 4-{[4-amino-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoico
II-406:
9-cloro-N-(3-cloro-4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-407:
9-cloro-N-(3-cloro-4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-408:
ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoico
II-409:
9-cloro-N-[4-(1,7-diazaespiro[4,4]non-7-ilcarbonil)fenil]-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-410:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[2-(metilamino)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-411:
1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metil-3-(metilamino)pirrolidin-3-carboxamida
II-412:
1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)-3-(metilamino)pirrolidin-3-carboxamida
II-413:
1-(2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metil-3-(metilamino)piperidin-3carboxamida
II-414:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-metil-3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-415:
9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[3-metil-3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-416:
{2-Cloro-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)metanona
II-417:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[4-metil-4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-418:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[4-(dimetilamino)-4-metilpiperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-419:
N-{4-[(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-420:
9-cloro-N-(3-cloro-4-{[4-metil-4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-421:
9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[4-metil-4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-422:
2-Cloro-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-4-metilamino-piperidin-1-il)metanona
II-423:
9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(3-fluoro-4-{[4-metil-4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2amina
II-424:
9-cloro-N-{3-cloro-4-[(3,3,5,5-tetrametilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2amina
II-425:
N-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-fluoro-N-metilbenzamida
II-426:
N-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
II-427:
N-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
II-428:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-429:
9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2amina
II-430:
ácido 4-{[7-(2,6-difluorofenil)-9-metil-5H-pirimido[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-2-il]amino}benzoico
II-431:
7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,3,5,5-tetrametilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-2-amina
II-432:
N-{4-[(3-amino-3-metilpirrolidin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2,6-difluorofenil)-10-metil-5,10-dihidropirimido[5,4-c]pirrolo[2,3-e]azepin-2-amina
II-433:
7-(2,6-difluorofenil)-9-metil-N-(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-furo[2,3-c]pirimido[4,5-e]azepin-2-amina
II-434:
4-(2,6-difluorofenil)-2-metil-N-(4-{[3-metil-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-6H-pirimido[5,4-c][1,3]tiazolo[4,5-e]azepin-9-amina
II-435:
N-{4-[(3-amino-3-metilpirrolidin-1-il)carbonil]fenil}7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5,9-dihidropirimido[5,4-c]pirrolo[3,4-e]azepin-2-amina
II-436:
ácido 4-{[4-(2,6-difluorofenil)-1-metil-1,6-dihidropirazolo[4,3-c]pirimido[4,5-e]azepin-9-il]amino}benzoico
II-437:
metilamida del ácido 1-{4-[4-(2,6-difluoro-fenil)-2-metil-6H-3-tia-5,8,10-triaza-benzo[e]azulen-9-ilamino]-benzoil}-4-dimetilaminopiperidin-4-carbox�lico
II-438:
4-(4-{[7-(2,6-difluorofenil)-5H-furo[3,2-c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperazin-2-carboxamida
II-439:
4-(4-{[4-(2,6-difluorofenil)-6H-isoxazolo[4,5-c]pirimido[4,5-e]azepin-9-il]amino}benzoil)-N-metilpiperazin-2-carboxamida
II-440:
4-(2,6-difluorofenil)-9-[(4-{[3-metil-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)amino]-3,6-dihidroimidazo[4,5-c]pirimido[4,5-e]azepin2(1H)-ona
II-441:
2-amino-N-(3-{[7-(2,6-difluorofenil)-8,10-dimetil-5H-pirimido[5,4-c]tieno[3,4-e]azepin-2-il]amino}fenil)-N,2-dimetilpropanamida
II-442:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-443:
4-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}fenil)-N-metil-1-(metilamino)ciclohexanocarboxamida
II-444:
7-(3-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-metoxi-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}fenil)-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona
II-445:
9-cloro-N-[4-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilcarbonil)fenil]-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-446:
1-(3-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}fenil)-3,5,5-trimetilpiperazin-2-ona
II-447:
9-cloro-N-[4-(2,6-dimetilpiperidin-4-il)fenil]-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-448:
N-[4-(1-amino-1-metiletil)fenil]-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-449:
N-[4-(2,5-diazaespiro[3.4]oct-2-ilcarbonil)fenil]-7-(2,6-difluorofenil)-10-metil-5H-isotiazolo[5,4-c]pirimido[4,5-e]azepin-2-amina
II-450:
4-(2,6-difluorofenil)-1-metil-9-[(4-{[4-metil-4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)amino]-1,6-dihidro-2H-pirimido[5,4c][1,3]tiazolo[4,5-e]azepin-2-ona
II-451:
4-(2,6-difluorofenil)-N-[4-(1H-imidazol-2-il)fenil]-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-c]pirimido[4,5-e]azepin-9-amina
II-452:
ácido 4-{[7-(2,6-difluorofenil)-5H-[1]benzofuro[2,3-c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]amino}benzoico
II-453:
7-(2-fluorofenil)-N-{4-[(3,3,5,5-tetrametilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-8,9,10,11-tetrahidro-5H-pirido[4’,3’:4,5]tieno[3,2-]pirimido[4,5e]azepin-2-amina
II-454:
9-bromo-7-(2-fluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5,8-dihidropirimido[5,4-c]pirrolo[3,2-e]azepin-2-amina
II-455:
7-(2-fluorofenil)-N-(3-metil-1H-indazol-6-il)-5,12-dihidropirimido[4’,5’:5,6]azepino[4,3-b]indol-2-amina
II-456:
1-(4-{[7-(2,6-difluorofenil)-9,10-dimetil-5,8-dihidropirimido[5,4-c]pirrolo[3,2-e]azepin-2-il]amino}benzoil)-3-(metilamino)pirrolidin-3carboxamida
II-457:
{3-[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
II-458:
[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(2-metilaminometil-benzotiazol-6-il)-amina
II-459:
ácido 4-[9-cloro-7-(2-isopropoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-460:
ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-isopropoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-461:
ácido 4-[9-cloro-7-(2-etoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-462:
ácido 4-[9-cloro-7-(2-etoxi-6-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-463:
ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metil-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-464:
ácido 4-[9-cloro-7-(2-trifluorometoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-465:
ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-trifluorometoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-466:
ácido 4-[9-cloro-7-(3-fluoro-2-trifluorometoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-467:
ácido 4-[9-cloro-7-(2,3-dimetoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-468:
ácido 4-[9-cloro-7-(2-isobutil-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-469:
ácido 4-(7-benzofuran-2-il-9-cloro-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-benzoico
II-470:
ácido 4-[9-cloro-7-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-471:
ácido 4-[9-cloro-7-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-472:
ácido 4-(9-cloro-7-tiofen-2-il-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-benzoico
II-473:
ácido 4-[9-cloro-7-(2H-pirazol-3-il)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-474:
ácido 4-[9-cloro-7-(2-etinil-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-475:
ácido 4-[7-(2-aminometil-fenil)-9-cloro-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-476:
ácido 4-[9-cloro-7-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-477:
ácido 4-[9-cloro-7-(3-metoxi-piridin-2-il)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-478:
ácido 4-[8-fluoro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-479:
ácido 4-[8-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-480:
ácido 4-[11-fluoro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-481:
ácido 4-[11-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-482:
ácido 6-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-piridazin-3-carbox�lico
II-483:
ácido 2-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-1H-imidazol-4-carbox�lico
II-484:
ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-4-metil-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-485:
ácido 4-[4-aminometil-9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
II-486:
ácido 4-(9-aminometil-7-fenil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-benzoico
II-487:
9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-N-{4-[(2-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-488:
4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-[{3-[(dimetilamino)metil]azetidin-1il}(imino)metil]benzamida
II-489:
4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-[imino(piperazin-1-il)metil]benzamida
II-490:
4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-[imino(3-metilpiperazin-1-il)metil]benzamida
II-491:
4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il](imino)metil]benzamida
II-492:
4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-[imino(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzamida
II-493:
4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]benzamida
II-494:
1-[[(4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)amino](imino)metil]pirrolidin-3-carboxamida
II-495:
1-[[(4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoil)amino](imino)metil]piperidin-3-carboxamida
II-496:
4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-[{4-[(ciclopropilcarbonil)amino]piperidin-1il)(imino)metil]benzamida
II-497:
9-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-[(dimetilamino)(imino)metil]benzamida
II-498:
N-[[(4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido)-[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}fenil)amino](imino)metil]ciclopropanocarboxamida
II-499:
N-[[(4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2 il]amino}fenil)amino](imino)metil]-3(dimetilamino)ciclopentanocarboxamida
II-500:
ácido 4-({9-cloro-7-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido-[5,4-d][2]benzoazepin-2-il}amino)benzoico
II-501:
ácido 4-{[9-cloro-7-(2,6-diclorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoico
II-502:
ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metilfenil)-5H-pirimido-[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoico
II-503:
ácido 4-{[7-(2-bromo-6-clorofenil)-9-cloro-5H-pirimido-[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}benzoico
II-504:
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]-3-fluorofenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-505:
4-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]-Nmetilbenzamida
II-506:
4-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)azetidin-1-il](imino)metil]-Nmetilbenzamida
II-507:
3-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]benzamida
II-508:
3-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il](imino)metil]benzamida
II-509:
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]-4-fluorofenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-510:
N-[[(4-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido-[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}fenil)amino](imino)metil]-3(dimetilamino)ciclopentanocarboxamida
II-511:
N-[[(4-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido-[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino]-2-fluorofenil)amino](imino)metil]-3(dimetilamino)ciclopentanocarboxamida
II-512:
N-[[(5-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido-[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-fluorofenil)amino](imino)metil]-3(dimetilamino)ciclopentanocarboxamida
II-513:
N-(4-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}fenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboximidamida
II-514:
4-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il](imino)metil]-Nmetilbenzamida
II-515:
N-(3-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido-[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}fenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboximidamida
II-516:
N-(3-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}fenil)-N,3,5-trimetilpiperazin-1-carboximidamida
II-517:
3-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)azetidin-1-il](imino)metil]benzamida
II-518:
N-(5-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-fluorofenil)-N,3,5-trimetilpiperazin-1carboximidamida
II-519:
N-[[(3-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido-[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}fenil)amino](amino)metil]-3(dimetilamino)ciclopentanocarboxamida
II-520:
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-521:
N-(4-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}fenil)-N,3,5-trimetilpiperazin-1-carboximidamida
II-522:
N-(4-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-fluorofenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboximidamida
II-523:
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]-3-fluorofenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-524:
5-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-(2,6-dimetilpiperidin-4-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
II-525:
N-[2-(Aminometil)-1H-bencimidazol-6-il]-9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-526:
9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-N-{2-[(metilamino)metil]-1H-bencimidazol-6-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-527:
9-Cloro-N-{2-[(dimetilamino)metil]-1H-bencimidazol-6-il}-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-528:
9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-N-{2-[(metilamino)metil]-1,3-benzotiazol-6-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-529:
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{2-[(metilamino)metil]-1H-bencimidazol-6-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-530:
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{2-[(metilamino)metil]-1,3-benzoxazol-6-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-531:
9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-N-{2-[(metilamino)metil]-1,3-benzoxazol-6-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-532:
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-[3-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]-4-fluorofenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-533:
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{2-[(metilamino)metil]-1,3-benzotiazol-6-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-amina
II-534:
{3-[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
II-535:
3-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-N-(4-metil-pentil)-benzamida
En algunas realizaciones, el inhibidor de cinasas Aurora est� representado por la fórmula (III):
o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo; en la que:
10 Ra se selecciona del grupo que consiste en grupo alif�tico C1-3, grupo fluoroalif�tico C1-3, -R1, -T-R1, -R2 y -T-R2; T es una cadena de alquileno C1-3 opcionalmente sustituida con fluoro; R1 es un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido;
15 R2 se selecciona del grupo que consiste en halo, -C:C-R3, -CH=CH-R3, -N(R4)2 y -OR5; R3 es hidrógeno o un grupo alif�tico, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido;
20 cada R4 es de manera independiente hidrógeno o un grupo alif�tico, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 hetero�tomos de anillo seleccionados de N, O y S; R5 es hidrógeno o un grupo alif�tico, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; y
Rb se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 y -OCH2CF3.
5 En algunas realizaciones, R1 es un anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo de 5 � 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halo, grupo alif�tico C1-3 y grupo fluoroalif�tico C1-3. En determinadas realizaciones, R1 es un anillo de fenilo, furilo, pirrolidinilo o tienilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halo, grupo alif�tico C1-3 y grupo fluoroalif�tico C1-3.
10 En algunas realizaciones, R3 es hidrógeno, grupo alif�tico C1-3, grupo fluoroalif�tico C1-3 o -CH2-OCH3.
En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno, grupo alif�tico C1-3 o grupo fluoroalif�tico C1-3.
15 En determinadas realizaciones, Ra es halo, grupo alif�tico C1-3, grupo fluoroalif�tico C1-3, -OH, -O(grupo alif�tico C1-3), -O(grupo fluoroalif�tico C1-3), -C:C-R3, -CH=CH-R3 o un anillo de pirrolidinilo, tienilo, furilo o fenilo opcionalmente sustituido, en los que R3 es hidrógeno, grupo alif�tico C1-3, grupo fluoroalif�tico C1-3 o -CH2-OCH3. En determinadas realizaciones particulares, Ra se selecciona del grupo que consiste en cloro, fluoro, grupo alif�tico C1-3, grupo fluoroalif�tico C1-3, -OCH3, -OCF3, -C:C-H, -C:C-CH3, -C:C-CH2OCH3, -CH=CH2, -CH=CHCH3, N
20 metilpirrolidinilo, tienilo, metiltienilo, furilo, metilfurilo, fenilo, fluorofenilo y tolilo.
La tabla 2 proporciona los nombres químicos para ejemplos específicos de compuestos de fórmula (III).
Tabla 2. Ejemplos de compuestos de fórmula (III)
Nombre químico
III-1
ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
III-2
ácido 4-{[9-etinil-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
III-3
ácido 4-({9-cloro-7-[2-fluoro-6-(trifluorometoxi)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il)amino)-2-metoxibenzoico
III-4
ácido 4-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-5H-pirimido[5,4-d[2]benzoazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
III-5
ácido 4-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-(4-metil-3-tienil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
III-6
ácido 4-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-(3-metil-2-furil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
III-7
ácido 4-({9-etinil-7-[2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il}amino)-2-metoxibenzoico
III-8
ácido 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
III-9
ácido 4-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-(2-metilfenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino)-2-metoxibenzoico
III-10
ácido 4-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-prop-1-in-1-il-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
III-11
ácido 4-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-vinil-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
III-12
ácido 4-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
III-13
ácido 4-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-(3-metoxiprop-1-in-1-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
III-14
ácido 4-({7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-[(1E)-prop-1-en-1-il]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il}amino)-2-metoxibenzoico
III-15
ácido 4-({9-choro-7-[2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il}amino)-2-metoxibenzoico
III-16
ácido 4-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-(2-furil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
III-17
ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
III-18
ácido 4-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-fenil-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-metoxihenzoic
25 En una realización, el compuesto de fórmula (III) es ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido-[5,4d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo. En una realización particular, el compuesto de fórmula (III) es 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoato de sodio.
30 En los métodos de la presente invención puede usarse cualquier anticuerpo que pueda unirse al ant�geno CD20. Los anticuerpos que se unen al ant�geno CD20 incluyen, por ejemplo: C2B8 (rituximab; RITUXAN�) (patente estadounidense n.� 5.736.137); el anticuerpo murino 2138 marcado con itrio-[90] denominado Y2B8 (patente estadounidense n.� 5.736.137, incorporada expresamente al presente documento como referencia); IgG2a murina
35 131 opcionalmente marcada con 1311 para generar el anticuerpo 1311-B1 (BEXXARTM�) (patente estadounidense n.� 5.595.721, incorporada expresamente al presente documento como referencia); anticuerpo monoclonal murino 1F5 (Press et al. Blood 69(2): 584-591 (1987)); anticuerpo 2H7 quimérico (patente estadounidense n.� 5.677.180); y anticuerpos monoclonales L27, G28-2, 93-1 133, B-Cl o NU-B2 disponibles de International Leukocyte Typing Workshop (Valentine et al., en: Leukocyte Typing III (McMichael, Ed., pág. 440, Oxford University Press (1987)).
5 En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD20 es rituximab. Rituximab es un anticuerpo monoclonal murino/humano quimérico diseñado por ingeniería genética. Rituximab es una inmunoglobulina kappa, IgG, que contiene secuencias de región variable de cadena ligera y pesada murina y secuencias de región constante humana. Rituximab tiene una afinidad de unión por el ant�geno CD20 de aproximadamente 8,0 nM. Est� disponible comercialmente, por ejemplo, de Genentech (South San Francisco, CA).
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD20 usado en la presente invención puede administrarse junto con agentes quimioter�picos/combinaciones convencionales, tales como, por ejemplo, régimen de quimioterapia con CHOP, que es un régimen que consiste en la combinación de ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y
15 prednisolona. Rituximab se ha aprobado en combinación con quimioterapia con CHOP para el tratamiento de determinados tipos de linfomas y esta combinación se ha llegado a conocer como quimioterapia con RCHOP.
Los compuestos de formulas (I), (II) y (III), as� como los compuestos dados a conocer, por ejemplo, en los documentos WO 05/111039, US 2005/0256102, US 2007/0185087, WO 08/021038, US 2008/0045501, WO 08/063525, US 2008/0167292, WO 07/113212, EP1644376, US 2005/0032839, WO 05/005427, WO 06/070192, WO 06/070198, WO 06/070202, WO 06/070195, WO 06/003440, WO 05/002576, WO 05/002552, WO 04/071507, WO 04/058781, WO 06/055528, WO 06/055561, WO 05/118544, WO 05/013996, WO 06/036266, US 2006/0160874, US 2007/0142368, WO 04/043953, WO 07/132220, WO 07/132221, WO 07/132228, WO 04/00833 y WO 07/056164, son inhibidores de cinasa Aurora. Los compuestos pueden someterse a ensayo in vitro o in vivo para determinar su
25 capacidad para unirse a y/o inhibir una cinasa Aurora. Los ensayos in vitro incluyen ensayos para determinar la inhibición de la capacidad de una cinasa Aurora para fosforilar una proteína o un p�ptido sustrato. Ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del compuesto para unirse a una cinasa Aurora. La unión de inhibidor puede medirse radiomarcando el inhibidor antes de la unión, aislando el complejo inhibidor/cinasa Aurora y determinando la cantidad de radiomarcador unido. Alternativamente, la unión de inhibidor puede determinarse realizando un experimento de competencia en el que se incuban nuevos inhibidores con cinasa Aurora unida a un radioligando conocido. Los compuestos también pueden someterse a ensayo para determinar su capacidad para afectar a las funciones celulares o fisiológicas mediadas por la actividad de cinasas Aurora. En la técnica se conocen ensayos para determinar cada una de estas actividades.
35 Por tanto, en otro aspecto, la invención proporciona un método para inhibir el crecimiento celular / la proliferaci�n celular que comprende poner en contacto una célula con un inhibidor de cinasas Aurora en combinación con un anticuerpo anti-CD20, tal como, por ejemplo, rituximab. En otra realización, la invención proporciona un método para inhibir el crecimiento celular / la proliferaci�n celular que comprende poner en contacto una célula con un inhibidor de cinasas Aurora en quimioterapia con RCHOP de combinación.
Preferiblemente, el método según la invención provoca una inhibición de la proliferaci�n celular de las células con las que entra en contacto. La frase “inhibir la proliferaci�n celular” se usa para indicar la capacidad de un inhibidor de cinasa Aurora y/o anticuerpo anti-CD20 para inhibir el número de células o el crecimiento celular en células con las que entra en contacto en comparación con células que no entran en contacto con el inhibidor y/o anticuerpo. Puede
45 realizarse una evaluación de la proliferaci�n celular contando células usando un contador de células o mediante un ensayo de la viabilidad celular, por ejemplo, un ensayo de BrdU, MTT, XTT o WST. Cuando las células est�n en un crecimiento sólido (por ejemplo, un órgano o tumor sólido), tal evaluación de la proliferaci�n celular puede realizarse midiendo el crecimiento, por ejemplo, con un calibre, y comparando el tamaño del crecimiento de células con las que entra en contacto con el de células con las que no entra en contacto.
Preferiblemente, el crecimiento de células que entran en contacto con un inhibidor de cinasas Aurora y un anticuerpo anti-CD20 se retarda en al menos aproximadamente el 50% en comparación con el crecimiento de células con las que no entra en contacto. En diversas realizaciones, la proliferaci�n celular de células con las que entra en contacto se inhibe en al menos aproximadamente el 75%, al menos aproximadamente el 90% o al menos aproximadamente
55 el 95% en comparación con células con las que no entra en contacto. En algunas realizaciones, la frase “inhibir la proliferaci�n celular” incluye una reducción del número de células con las que entra en contacto, en comparación con células con las que no entra en contacto. Por tanto, un inhibidor de cinasa Aurora y/o un anticuerpo anti-CD20 que inhibe la proliferaci�n celular en una célula con la que entra en contacto puede inducir que la célula con la que entra en contacto experimente un retardo del crecimiento, experimente una detención del crecimiento, experimente muerte celular programada (es decir, apoptosis) o experimente muerte celular necr�tica.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende i) un inhibidor de cinasas Aurora; y ii) un anticuerpo anti-CD20. En algunas realizaciones el inhibidor de cinasas Aurora se selecciona del grupo que consiste en i) los compuestos de formulas (I), (II) y (III); ii) los compuestos dados a conocer, por ejemplo, 65 en los documentos WO 05/111039, US 2005/0256102, US 2007/0185087, WO 08/021038, US 2008/0045501, WO 08/063525, US 2008/0167292, WO 07/113212, EP1644376, US 2005/0032839, WO 05/005427, WO 06/070192, WO
06/070198, WO 06/070202, WO 06/070195, WO 06/003440, WO 05/002576, WO 05/002552, WO 04/071507, WO 04/058781, WO 06/055528, WO 06/055561, WO 05/118544, WO 05/013996, WO 06/036266, US 2006/0160874, US 2007/0142368, WO 04/043953, WO 07/132220, WO 07/132221, WO 07/132228, WO 04/00833 y WO 07/056164; y sales farmac�uticamente aceptables de los mismos.
5 Si se usa una sal farmac�uticamente aceptable del inhibidor de cinasas Aurora en estas composiciones, la sal se deriva preferiblemente de una base o un ácido orgánico o inorgánico. Para revisiones de sales adecuadas véanse, por ejemplo, Berge et al, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977) y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20� ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
Los ejemplos no limitativos de sales de adición de ácido adecuadas incluyen los siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato,
15 metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
Las sales de adición de base adecuadas incluyen, sin limitación, sales de amonio, sales de metal alcalino, tales como sales de sodio y potasio, sales de metal alcalinot�rreo, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas, tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, t-butilamina, etilendiamina, etanolamina y colina, y sales con amino�cidos tales como arginina, lisina, etcétera.
Adem�s, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como
25 sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De ese modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite.
El término “portador farmac�uticamente aceptable” se usa en el presente documento para referirse a un material que es compatible con un sujeto receptor, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, y es adecuado para suministrar un agente activo al sitio diana sin terminar con la actividad del agente. La toxicidad o los efectos adversos, si los hay, asociados con el portador preferiblemente son acordes con una razón riesgo/beneficio razonable para el uso pretendido del agente activo.
35 Los términos “portador”, “adyuvante” o “vehículo” se usan de manera intercambiable en el presente documento, e incluyen todos y cada uno de los disolventes, diluyentes y otros vehículos líquidos, adyuvantes de dispersi�n o suspensión, tensioactivos, agentes isot�nicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20� ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 da a conocer diversos portadores usados en la formulación de composiciones farmac�uticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en tanto que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como que produzca cualquier efecto biológico indeseable o interaccione de otro modo de una manera perjudicial con cualquier otro componente(s) de la composición farmac�uticamente aceptable, se contempla que su uso est� dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que
45 pueden servir como portadores farmac�uticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, al�mina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas s�ricas, tales como albúmina s�rica humana, sustancias tampón tales como hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio, glicina, ácido s�rbico o sorbato de potasio, mezclas de glic�ridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, agua libre de pir�genos, sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio y sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, pol�meros en bloque de polietileno-polioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa, sacarosa, almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata, celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sádica, etilcelulosa y acetato de celulosa, goma tragacanto en polvo; malta, gelatina, talco,
55 excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios, aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja, glicoles tales como propilenglicol y polietilenglicol, ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo, agar, ácido alg�nico, solución salina isot�nica, solución de Ringer, alcoholes tales como etanol, alcohol isoprop�lico, alcohol hexadec�lico y glicerol, ciclodextrinas, lubricantes tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, hidrocarburos del petróleo tales como aceite mineral y vaselina. También pueden estar presentes agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes en la composición, según el criterio del formulador.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden fabricarse mediante métodos bien conocidos en la técnica
65 tales como procedimientos convencionales de granulación, mezclado, disolución, encapsulaci�n, liofilización o emulsionamiento, entre otros. Pueden producirse composiciones en diversas formas, incluyendo gránulos, precipitados o materiales particulados, polvos, incluyendo polvos liofilizados, secado en secador rotatorio o secados por pulverización, polvos amorfos, comprimidos, cápsulas, jarabe, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o disoluciones. Las formulaciones pueden contener opcionalmente disolventes, diluyentes y otros vehículos líquidos, adyuvantes de dispersi�n o suspensión, tensioactivos, modificadores del pH, agentes isot�nicos,
5 agentes espesantes o emulsionantes, estabilizadores y conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada.
Seg�n una realización preferida, las composiciones de esta invención se formulan para su administración farmacéutica a un mamífero, preferiblemente un ser humano. Tales composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante pulverización para inhalaci�n, por vía típica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término “parenteral” tal como se usa en el presente documento incluye técnicas de infusión o inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahep�tica, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intravenosa o subcutánea. Las formulaciones de la invención pueden diseñarse para ser
15 de acción inmediata, de liberación rápida o de acción prolongada. Todavía adicionalmente, pueden administrarse compuestos mediante un medio local en vez de sist�mico, tal como administración (por ejemplo, mediante inyección) en un sitio de tumor.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmac�uticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isoprop�lico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol benc�lico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, ciclodextrinas, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de
25 algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfur�lico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Pueden formularse preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, según la técnica conocida usando agentes de suspensión y agentes de dispersi�n o humectantes adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse est�n agua, solución de Ringer,
35 disolución de cloruro de sodio isot�nica y según la U.S.P. Además, convencionalmente se emplean aceites estériles fijos como medio de suspensión o disolvente. Con este fin puede emplearse cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono o diglic�ridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de productos inyectables. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso. Las composiciones formuladas para administración parenteral pueden inyectarse mediante inyección en bolo o mediante pulso sincronizado, o pueden administrarse mediante infusión continua.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, con frecuencia es deseable ralentizar la
45 absorción del compuesto a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto depende entonces de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de un compuesto administrado por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices de microencapsulaci�n del compuesto en pol�meros biodegradables tales como polilactidapoliglicolida. Dependiendo de la razón de compuesto con respecto a pol�mero y de la naturaleza del pol�mero particular empleado, puede controlarse la tasa de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros pol�meros biodegradables incluyen poli(orto�steres) y poli(anh�dridos). También se preparan formulaciones inyectables de depósito atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.
55 Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por tanto se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador farmac�uticamente aceptable, inerte, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o 65 diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido sil�cico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes
tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido alg�nico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de la disolución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cet�lico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de
5 bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y pastillas, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes tales como fosfatos o carbonatos.
Tambi�n pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche as� como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos ent�ricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden tener una composición tal que liberan el/los principio(s) activo(s) sólo, o preferentemente, en una
15 determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones de incrustaci�n que pueden usare incluyen sustancias polim�ricas y ceras. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche as� como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes tal como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos ent�ricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa,
25 lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica habitual, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros adyuvantes para la formación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y pastillas, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden tener una composición tal que liberan el/los principio(s) activo(s) sólo, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones de incrustaci�n que pueden usarse incluyen sustancias polim�ricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración típica o transd�rmica de un compuesto de esta invención incluyen
35 pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. Se mezcla el componente activo en condiciones estériles con un portador farmac�uticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según pueda requerirse. También se contempla que las formulaciones oft�lmicas, gotas para los oídos y colirios est�n dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transd�rmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al organismo. Tales formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa puede controlarse o bien proporcionando una membrana de control de la tasa o bien dispersando el compuesto en un gel o matriz polim�rica.
45 La formulación de un anticuerpo o fragmento que va a administrarse variar� según la vía de administración y la formulación (por ejemplo, disolución, emulsión, cápsula) seleccionadas. Una composición farmacéutica apropiada que comprende un anticuerpo o fragmento funcional de mismo que va a administrarse, puede prepararse en un vehículo o portador fisiológicamente aceptable. También puede usarse una mezcla de anticuerpos y/o fragmentos. Para disoluciones o emulsiones, los portadores adecuados incluyen, por ejemplo, disoluciones, emulsiones o suspensiones acuosas o alcohólicas/acuosas, incluyendo solución salina y medios tamponados. Los vehículos parenterales pueden incluir disolución de cloruro de sodio, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio, solución de Ringer lactato o aceites fijos. El experto en la técnica conoce una variedad de portadores acuosos apropiados, incluyendo agua, agua tamponada, solución salina tamponada, polioles (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido), disolución de dextrosa y glicina. Los vehículos intravenosos pueden incluir diversos aditivos,
55 conservantes o agentes de reposición de líquidos, nutrientes o electrolitos (véase, de manera general, Remington’s Pharmaceutical Science, 16� edición, Mack, Ed. 1980). Las composiciones pueden contener opcionalmente sustancias auxiliares farmac�uticamente aceptables según se requiera para aproximarse a las condiciones fisiológicas, tales como agentes de tamponamiento y ajuste del pH y agentes de ajuste de la toxicidad, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio y lactato de sodio. Los anticuerpos y fragmentos de esta invención pueden liofilizarse para su almacenamiento y reconstituirse en un portador adecuado antes de su uso según técnicas de liofilización y reconstitución conocidas en la técnica. La concentración óptima del/de los principio(s) activo(s) en el medio elegido puede determinarse empíricamente, según procedimientos bien conocidos por el experto en la técnica, y depender� de la formulación farmacéutica final deseada. Para inhalaci�n, el anticuerpo o fragmento puede solubilizarse y cargarse en un dispensador adecuado para la administración (por
65 ejemplo, un atomizador, nebulizador o dispensador de aerosol a presión).
El anticuerpo o fragmento puede administrarse en una única dosis o en múltiples dosis. La dosificación puede determinarse mediante métodos conocidos en la técnica y depende, por ejemplo, del anticuerpo o fragmento elegido, de la edad, sensibilidad y tolerancia a fármacos del sujeto, y del bienestar general. Los anticuerpos y fragmentos de unión a ant�geno de los mismos, tales como anticuerpos humanos, humanizados y quiméricos y 5 fragmentos de unión a ant�geno, a menudo pueden administrarse con menos frecuencia que otros tipos de compuestos terapéuticos. Por ejemplo, una cantidad eficaz de un anticuerpo puede oscilar entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 5 � 10 mg/kg administrados cada día, cada semana, cada dos semanas o cada mes.
La presente invención proporciona nuevas terapias de combinación para el tratamiento de tumores malignos hematol�gicos. Tal como se usa en el presente documento, el término “tumores malignos hematol�gicos” incluye cualquier tumor maligno asociado con células en el torrente sanguíneo; la médula ósea; y el sistema linfoide incluyendo en el hígado, bazo y ganglios linfáticos. Los ejemplos no limitativos de tumores malignos hematol�gicos incluyen linfomas de células B y T y leucemias. Los ejemplos no limitativos de linfomas de células B y T incluyen, por ejemplo, linfoma no Hodgkin (NHL) de grado bajo/folicular, NHL linfoc�tico pequeño (SL), leucemia prolinfoc�tica T o 15 B, NHL de células B grandes difuso, linfomas de células T periféricos, linfoma de células del manto, linfomas de zona marginal, linfoma linfobl�stico de células B o T, linfoma de Burkitt, linfoma de tiroides primario, macroglobulinemia de Waldenstrom o linfoma linfoplasmoc�tico. Los ejemplos no limitativos de leucemia incluyen, por ejemplo, leucemia leucoc�tica crónica, leucemia miel�gena aguda (AML), leucemia linfobl�stica aguda, leucemia linfoc�tica crónica (CLL), leucemia miel�gena crónica, leucemia linfobl�stica, leucemia linfoc�tica, leucemia monoc�tica, leucemia miel�gena y leucemia promieloc�tica. Los ejemplos no limitativos de tumores malignos hematol�gicos incluyen adicionalmente, por ejemplo, mieloma múltiple, síndromes mielodispl�sicos (MDS), incluyendo anemia resistente al tratamiento (RA), anemia resistente al tratamiento con sideroblastos anillados (RARS), anemia resistente al tratamiento con exceso de blastos (RAEB) y RAEB en transformación (RAEB-T); y síndromes mieloproliferativos. Debe resultarles claro a los expertos en la técnica que estos estados patológicos
25 tienen con frecuencia nombres diferentes debido a sistemas de clasificación diferentes/cambiantes.
En algunas realizaciones, el tumor maligno hematol�gico que va a tratarse mediante el método de la invención es uno en el que la actividad de una cinasa Aurora est� amplificada y en el que se expresa el ant�geno CD20. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematol�gico se selecciona del grupo que consiste en linfoma, leucemia y mieloma múltiple. En determinadas realizaciones, el linfoma se selecciona del grupo que consiste en linfoma de células B, linfoma no Hodgkin y linfoma de células del manto.
El término “paciente”, tal como se usa en el presente documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano. En algunas realizaciones, el paciente se ha tratado con un agente, por ejemplo,
35 un inhibidor de cinasas Aurora o un anticuerpo anti-CD20, antes del inicio del tratamiento según el método de la invención. En algunas realizaciones, el paciente es un paciente que corre el riesgo de desarrollar o experimentar una recidiva de un tumor maligno hematol�gico.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad de un principio activo (por ejemplo, inhibidor de cinasas Aurora y/o anticuerpo anti-CD20) eficaz para el tratamiento o la profilaxis o la mejora de los síntomas de un tumor maligno hematol�gico comentado en el presente documento.
Una composiciones para su uso en el método de la invención puede formularse en una forma de dosificación unitaria por facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión “forma de dosificación unitaria” tal como
45 se usa en el presente documento se refiere a una unidad físicamente diferenciada de agente apropiado para el paciente que va a tratarse. Sin embargo, se entender� que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente invención lo decidir� el m�dico encargado dentro del alcance del criterio m�dico sensato. Una forma de dosificación unitaria para administración parenteral puede estar en ampollas o en recipientes de múltiples dosis.
El inhibidor de cinasas Aurora puede administrarse con el anticuerpo anti-CD20 en una única forma de dosificación o como forma de dosificación separada. Cuando se administra como forma de dosificación separada, el anticuerpo anti-CD20 puede administrarse antes de, al mismo tiempo que o tras la administración del inhibidor de cinasas Aurora de la invención.
55 Tal como se contempla específicamente en el presente documento, la presente invención incluye los siguientes métodos: un método para tratar a un paciente que padece un tumor maligno hematol�gico que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de cinasas Aurora de manera simultánea o consecutiva (por ejemplo, antes o después de) con un anticuerpo anti-CD20; un método para tratar a un paciente que padece un tumor maligno hematol�gico que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de cinasas Aurora de manera simultánea o consecutiva (por ejemplo, antes
o después de) con rituximab; un método para tratar a un paciente que padece linfoma que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de cinasas Aurora de manera simultánea o consecutiva (por ejemplo, antes o después de) con un anticuerpo anti-CD20; un método para tratar a un paciente que padece linfoma que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un
65 inhibidor de cinasas Aurora de manera simultánea o consecutiva (por ejemplo, antes o después de) con rituximab; un método para tratar a un paciente que padece leucemia que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de cinasas Aurora de manera simultánea o consecutiva (por ejemplo, antes
o después de) con un anticuerpo anti-CD20; un método para tratar a un paciente que padece leucemia que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de cinasas Aurora de manera simultánea o consecutiva (por ejemplo, antes o después de) con rituximab; un método para tratar a un
5 paciente que padece mieloma múltiple que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de cinasas Aurora de manera simultánea o consecutiva (por ejemplo, antes o después de) con un anticuerpo anti-CD20; y un método para tratar a un paciente que padece mieloma múltiple que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de cinasas Aurora de manera simultánea o consecutiva (por ejemplo, antes o después de) con rituximab.
En algunas realizaciones particulares, el método de la invención comprende administrar a un paciente que padece un tumor maligno hematol�gico una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de cinasas Aurora de fórmulas (I), (II) o (III) tal como se definen en el presente documento de manera simultánea o consecutiva (por ejemplo, antes
o después de) con rituximab.
15 Adicionalmente, la invención se refiere al uso de un inhibidor de cinasas Aurora para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un tumor maligno hematol�gico. En otras realizaciones particulares, la invención se refiere al uso de un inhibidor de cinasas Aurora de fórmulas (I), (II) o (III) tal como se definen en el presente documento, en la preparación de un medicamento para su uso en terapia de combinación con rituximab para el tratamiento de un tumor maligno hematol�gico.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen los mismos significados que entiende comúnmente un experto habitual en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque en la práctica o las pruebas de la presente invención puede usarse cualquier método y material
25 similar o equivalente a los descritos en el presente documento, en el presente documento se describen los métodos, dispositivos y materiales preferidos.
Ejemplos
Definiciones
ANOVA Análisis de la varianza
�AUC diferencia del área bajo la curva 35 BID dos veces al día
DLBCL linfoma de células B grandes difuso
i.v. intravenoso/por vía intravenosa
MTD dosis máxima tolerada
SCID inmunodeficiencia combinada grave 45
v.o. por vía oral (por la boca, per os)
QD una vez al día
QW o Q7D una vez a la semana
s.c. subcutáneo/por vía subcutánea
TG grupo de tratamiento 55 TGI inhibición del crecimiento tumoral
Visi�n general experimental
Los modelos Ly19-Luc, WSU-DLBCL2-Luc y PHTX-22-06 descritos en estos estudios son líneas celulares de DLBCL humano, transfectadas con luciferasa. Se hicieron crecer estos modelos en ratones inmunocomprometidos por vía subcutánea en el costado o diseminados por todo el cuerpo mediante inyección en la vena de la cola. Se administr� ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (III-1) por vía oral en regímenes de dosificación tanto una vez como dos veces al día y se administr� rituximab
65 mediante inyección i.v. QD7X3. Se compararon la eficacia, el crecimiento tumoral y la supervivencia tras el tratamiento de ratones tratados con compuesto III-1 y rituximab como agentes individuales o en combinación.
MODELOS SUBCUTÁNEOS
EJEMPLO 1: Combinación de inhibidor específico de cinasa Aurora A (compuesto III-1) y rituximab en un modelo de 5 linfoma Ly19 subcutáneo que se hizo crecer en ratones SCID hembra.
Visi�n general experimental
Este es un experimento in vivo que analiza el volumen tumoral tras el tratamiento con la combinación de compuesto
10 III-1 y rituximab. Se monitoriz� el crecimiento tumoral con calibres de nonio. Se calcul� el volumen tumoral medio usando la fórmula V = W2 X L / 2. Cuando el volumen tumoral medio alcanzó aproximadamente 200 mm3, se aleatorizaron los animales a los ocho grupos de tratamiento siguientes, estando cada cohorte constituida por diez ratones:
15 • Vehículo
• 3 mg/kg de compuesto III-1 (qd)
• 10 mg/kg de compuesto III-1 (qd) 20
•
10 mg/kg de compuesto III-1 (bid)
•
10 mg/kg de rituximab (qw)
25 • 3 mg/kg de compuesto III-1 (qd) + 10 mg/kg de rituximab (qw)
•
10 mg/kg de compuesto III-1 (qd) + 10 mg/kg de rituximab (qw)
•
10 mg/kg de compuesto III-1 (bid) + 10 mg/kg de rituximab (qw)
30 Se inocularon los animales con 4,0x106 células de la línea celular Ly-19 en el sitio del implante, costado (suspensión celular). Se administraron los compuestos durante 21 días y se midieron los volúmenes tumorales en los días 0, 5, 13, 15, 18 y 21. Tras terminar el tratamiento, siguió evalu�ndose a los ratones supervivientes en los días 25, 28, 33, 36, 40, 43, 47, 50, 54, 60 y 62.
35 En este experimento hubo varios criterios de valoración. El objetivo principal fue determinar si la combinación de compuesto III-1 y rituximab era más eficaz en la reducción del volumen tumoral que cualquier tratamiento solo. El segundo criterio de valoración fue evaluar las tasas de nuevo crecimiento tumoral entre los grupos tras completarse el tratamiento.
40 Metodología estadística
Se realizó un análisis estadístico usando un modelo de regresión lineal de efectos mixtos. Este modelo tiene en cuenta las diferencias en las tendencias de crecimiento tumoral entre muestras de control y tratadas. El modelado 45 estadístico se realizó en dos etapas: ajuste del modelo y selección del modelo. En la primera etapa, se ajust� una familia de modelos de regresión de efectos mixtos estrechamente relacionados a los datos del estudio. Se usaron datos de todos los puntos de tiempo en el estudio, incluyendo ratones que se sacrificaron antes del final del estudio. Se ajust� cada grupo de tratamiento a una línea de tendencia cuadrática para el crecimiento tumoral que consistió en hasta tres términos para el crecimiento tumoral: orden cero (ordenada en el origen), primer orden (pendiente) y 50 segundo orden (curvatura). Entonces se model� cada tratamiento farmacol�gico mediante hasta dos términos de interacción, uno que describía la diferencia en la pendiente y el otro que describía la diferencia en la curvatura debido a tratamientos farmacol�gicos. Además, se tuvo en cuenta la variabilidad específica del ratón incluyendo efectos aleatorios para cada ratón con hasta tres términos: una ordenada en el origen, pendiente o efecto de curvatura específicos del ratón. Se modelaron medidas repetidas del crecimiento tumoral para un ratón dado usando
55 una estructura de covarianza de simetría compuesta.
Se realizó la selección del modelo filtrando en primer lugar los modelos que el algoritmo de ajuste de modelos no podía ajustar de una manera numéricamente estable (específicamente eliminando modelos que demostraron sensibilidad al valor inicial del coeficiente de autocorrelaci�n y aquéllos para los que la matriz de varianza-covarianza
60 de efectos aleatorios no era definitivamente positiva). Entonces se seleccion� el modelo de ajuste óptimo usando un criterio estadístico denominado criterio de información bayesiano (BIC), que es una medida de la bondad de ajuste de un modelo que tiene en cuenta el número de parámetros usados por el modelo y la magnitud de los errores residuales (la diferencia entre los valores ajustados y observados). El BIC favorece modelos que son parsimoniosos y que ajustan bien los datos subyacentes.
65 El procedimiento de ajuste y selección de modelos se realizó dos veces, una vez con los datos originales (sin transformar) y una vez con datos transformados en log10. Una vez completado el procedimiento automatizado de ajuste y selección de modelos, se generaron dos modelos de ajuste óptimo, uno con datos transformados logarítmicamente y otro con datos sin transformar. Entonces un investigador estudi� las representaciones gráficas
5 de diagnóstico generadas por los dos modelos estadísticos y eligió uno de ellos como el modelo apropiado para el estudio. Esta elección se realizó basándose en la distribución de los errores residuales as� como en su comportamiento con respecto a los valores ajustados. Tendencias obvias en los errores residuales son indicativas de un escaso ajuste de modelo, sugiriendo tendencias restantes en los datos que el modelo no había logrado tener en cuenta.
10 Una vez seleccionado un modelo estadístico apropiado, se calcul� el tamaño del efecto como la diferencia entre las áreas bajo las curvas ajustadas por el modelo ( AUC) para grupos tratados y control, con respecto al área bajo la curva ajustada por el modelo para el grupo control. Una AUC de 0 significa que las curvas para los grupos de tratamiento y control eran las mismas, mientras que una AUC negativa indicó inhibición del crecimiento tumoral tras
15 el tratamiento.
Se evalu� la significación de un tamaño del efecto para una comparación por parejas dada usando un análisis de permutación. Durante este procedimiento, se cambi� aleatoriamente la asignación de ratones a grupos de tratamiento y control. Se calcul� la métrica de AUC para comparaciones entre estos nuevos grupos simulados y se
20 repitió el proceso D2000 veces. Esto dio lugar a una distribución empírica de los valores de AUC para la hipótesis nula, que establecía que no había diferencia en los valores de AUC entre grupos de tratamiento y control. El valor de p notificado fue la proporción de valores de AUC permutados que eran mayores que la AUC de las asignaciones de grupo originales. Los valores de p < 0,05 se consideraron significativos.
25 Para estudios de combinación también se notificó una medida de sinergia (además de las medidas de inhibición del crecimiento tumoral para cada rama del ensayo con respecto al control). Para la medida de sinergia, el enfoque y los resultados descritos en el presente documento fueron esencialmente equivalentes, excepto porque el tamaño del efecto se definió de manera diferente y las pruebas de permutación se realizaron sobre cuatro grupos en lugar de dos. El tamaño del efecto para combinaciones se definió como: AUC = [AUCAxB-AUCctl-(AUCA-AUCctl+AUCB
30 AUCctl)]/AUCctl (donde AxB es el tratamiento de combinación, ctl es el control, y A y B son los agentes usados de manera individual). Una AUC de menos de cero significa que un tratamiento de combinación condujo a una disminución mayor del área bajo la curva que la suma de los tratamientos individuales, lo que indica una inhibición sin�rgica del crecimiento tumoral. Se realizaron pruebas de permutación para comparar la diferencia entre control y tratamiento de combinación frente a la diferencia que se habría observado si los tratamientos fueran puramente
35 aditivos. Se proporcionan medidas de sinergia dadas a conocer en el presente documento basándose en cálculos de AUC y basándose en cálculos de TGI. Dado que los cálculos de AUC capturan todo el periodo de tratamiento dentro de un experimento, se considera que tales cálculos son más exhaustivos y más exactos que los cálculos de TGI.
40 Resultados
En este estudio, todos los animales en todos los grupos de tratamiento soportaron los 21 días de tratamiento.
El volumen tumoral promedio en el grupo de vehículo aument� casi dieciséis veces desde 180 mm3 en el día 0 hasta
45 más de 2850 mm3 en el día 21, y esto dio como resultado un área media bajo la curva de log(veces de cambio) con respecto al tiempo (AUC) de 12,9. Las AUC, y por tanto los volúmenes tumorales, fueron menores en cada uno de los grupos de tratamiento en comparación con el vehículo (tabla 3a). Los resultados del modelo de regresión lineal revelaron que todas estas diferencias con respecto al grupo de vehículo eran significativas (tabla 3b).
50 Tabla 3a: Análisis de la eficacia (días 0 a 21) Cambio en porcentaje promedio del área bajo las curvas de log10 de veces de cambio frente a curvas de día (AUC) con respecto a la AUC media del grupo de vehículo.
Tratamiento
Disminución en pct de la AUC con respecto a AUC de vehículo media
Veh�culo
---
Compuesto III-1 (3 mg/kg qd)
22,9
Compuesto III-1 (10 mg/kg qd)
79,3
Compuesto III-1 (10 mg/kg bid)
105,6
Rituximab (10 mg/kg)
71,8
Compuesto III-1 (3 mg/kg qd) + rituximab (10 mg/kg)
130,0
Compuesto III-1 (10 mg/kg qd) + rituximab (10 mg/kg)
151,4
Compuesto III-1 (10 mg/kg bid) + rituximab (10 mg/kg)
186,2
Tabla 3b: Análisis de la eficacia (días 0 a 21)
Grupo de tratamiento
Referencia Valor de p
Compuesto III-1 (3 mg/kg qd)
<0,01
Compuesto III-1 (10 mg/kg qd)
<0,01
Compuesto III-1 (10 mg/kg bid)
<0,01
Rituximab (10 mg/kg)
Vehículo <0,01
Compuesto III-1 (3 mg/kg qd) + rituximab (10 mg/kg)
<0,01
Compuesto III-1 (10 mg/kg qd) + rituximab (10 mg/kg)
<0,01
Compuesto III-1 (10 mg/kg bid) + rituximab (10 mg/kg)
<0,01
Compuesto III-1 (3 mg/kg) + rituximab (10 mg/kg)
Compuesto III-1 (3 mg/kg) <0,01
Rituximab (10 mg/kg)
<0,01
Compuesto III-1 (10 mg/kg qd)+ rituximab (10 mg/kg)
Compuesto III-1 (10 mg/kg qd) <0,01
Rituximab (10 mg/kg)
<0,01
Compuesto III-1 (10 mg/kg bid) + rituximab (10 mg/kg)
Compuesto III-1 (10 mg/kg qd) <0,01
Rituximab (10 mg/kg)
<0,01
5 Resumen de resultados de regresión lineal de efectos mixtos.
Los tres grupos de combinación mostraron disminuciones sistemáticas en el volumen tumoral y todos fueron significativamente inferiores a sus agentes individuales respectivos solos. El grupo de compuesto III-1 (3 mg/kg qd) +
10 rituximab (10 mg/kg) fue sin�rgico, mientras que las otras dos combinaciones fueron aditivas cuando se examinaron valores de AUC (tabla 4). Las tres combinaciones fueron subaditivas cuando se analizó la inhibición del crecimiento tumoral (tabla 5, tabla 6).
Tabla 4: Análisis de sinergia (AUC, días 0 a 21)
Combinaci�n
Puntuación de sinergia Intervalo de confianza del 95% Valoración
Compuesto III-1 (3 mg/kg qd) + rituximab (10 mg/kg)
-0,35 (-0,55, -0,25) Sin�rgica
Compuesto III-1 (10 mg/kg qd) + rituximab (10 mg/kg)
0,00 (-0,19, 0,18) Aditiva
Compuesto III-1 (10 mg/kg bid) + rituximab (10 mg/kg)
-0,09 (-0,32, 0,14) Aditiva
15 Sinergia: puntuación < 0, aditiva: puntuación = 0, subaditiva: puntuación > 0. La valoración se bas� en si el intervalo de confianza del 95% incluía el valor 0.
Tabla 5: Inhibición del crecimiento tumoral (día 21) Disminución en porcentaje promedio del crecimiento tumoral con respecto al volumen tumoral medio del grupo de vehículo.
Tratamiento
Inhibición del crecimiento tumoral en pct con respecto a media del vehículo
Veh�culo
---
Compuesto III-1 (3 mg/kg qd)
54,7
Compuesto III-1 (10 mg/kg qd)
97,1
Compuesto III-1 (10 mg/kg bid)
102,2
Rituximab (10 mg/kg)
94,5
Compuesto III-1 (3 mg/kg qd) + rituximab (10 mg/kg)
103,7
Compuesto III-1 (10 mg/kg qd) + rituximab (10 mg/kg)
105,3
Compuesto III-1 (10 mg/kg bid) + rituximab (10 mg/kg)
105,8
Tabla 6: Análisis de sinergia (inhibición del crecimiento tumoral, día 21)
Combinaci�n
Puntuación de sinergia Intervalo de confianza del 95% Valoración
Compuesto III-1 (3 mg/kg qd) + rituximab (10 mg/kg)
0,46 (0,35, 0,56) Subaditiva
Compuesto III-1 (10 mg/kg qd) + rituximab (10 mg/kg)
0,86 (0,81, 0,91) Subaditiva
Compuesto III-1 (10 mg/kg bid) + rituximab (10 mg/kg)
0,91 (0,86, 0,96) Subaditiva
5 Sinergia: puntuación < 0, aditiva: puntuación =0, subaditiva: puntuación > 0. La valoración se bas� en si el intervalo de confianza del 95% incluía el valor 0.
Para determinar si los tumores comenzaban a crecer de nuevo tras terminar el tratamiento, se construyeron modelos de regresión lineal por tramos de efectos mixtos para comparar la pendiente del logaritmo del volumen tumoral entre
10 el día 9 y el día 21 con la pendiente entre los días 21 y 62 (o antes si todos los animales en un grupo murieron). Todos los grupos examinados mostraron aumentos de la pendiente tras el tratamiento que fueron al menos marginalmente significativos (tabla 7), lo que sugiere que los volúmenes tumorales dejaron de contraerse o, en los casos de compuesto III-1 (10 mg/kg qd) y rituximab (10 mg/kg), comenzaron a crecer de nuevo.
15 Tabla 7: Diferencia en las tasas de crecimiento tumoral
Grupo de tratamiento
Cambio en la pendiente Valor de p
Compuesto III-1 (10 mg/kg qd)
0,040 0,05
Compuesto III-1 (10 mg/kg bid)
0,018 <0,01
Rituximab (10 mg/kg)
0,039 <0,01
Compuesto III-1 (3 mg/kg qd) + rituximab (10 mg/kg)
0,012 0,02
Compuesto III-1 (10 mg/kg qd) + rituximab (10 mg/kg)
0,053 <0,01
Compuesto III-1 (10 mg/kg bid) + rituximab (10 mg/kg)
0,091 <0,01
Se fij� el punto de corte en el día 21. Se calcul� el cambio en la pendiente como la pendiente (días 21 a 62) – la pendiente (días 13 a 21). Valores de p < 0,05 indican que la diferencia en la pendiente era significativamente diferente de cero.
20 Conclusiones
Se investigaron los efectos del compuesto III-1 en combinación con rituximab sobre los volúmenes tumorales en un estudio de xenoinjerto subcutáneo in vivo. Se administraron 3 mg/kg de compuesto III-1 administrado en dosis qd, 10 mg/kg de compuesto III-1 administrado en dosis qd y 10 mg/kg de compuesto III-1 administrado en dosis bid tanto 25 como agentes individuales as� como en combinación con 10 mg/kg de rituximab. Todos los grupos de tratamiento tuvieron áreas medias bajo las curvas de log(veces de cambio) frente al tiempo significativamente inferiores con respecto al grupo de vehículo durante los primeros 21 días. Adicionalmente, el AUC media del grupo de combinación de 3 mg/kg de compuesto III-1 + rituximab fue significativamente inferior a la de los grupos de tratamiento individuales respectivos. Sorprendentemente, se demostr� que la combinación de compuesto III-1 con rituximab
30 tenía un efecto terapéutico sin�rgico en este modelo de linfoma subcutáneo. Una vez completado el tratamiento, los volúmenes tumorales no continuaron disminuyendo, y en algunos casos comenzaron a crecer de nuevo.
EJEMPLO 2: Combinación de inhibidor específico de cinasa Aurora A (compuesto III-1) y rituximab en un modelo de linfoma WSU-Luc subcutáneo que se hizo crecer en ratones SCID hembra.
35 Visión general experimental
Este es un experimento in vivo que analiza el volumen tumoral tras el tratamiento con la combinación de compuesto III-1 y rituximab. Se monitoriz� el crecimiento tumoral con calibres de nonio. Se calcul� el volumen tumoral medio
40 usando la fórmula V = W2 x L /2. Cuando el volumen tumoral medio alcanzó aproximadamente 250 mm3, se aleatorizaron los animales a los seis grupos de tratamiento siguientes, estando cada grupo constituido por diez ratones:
•
Vehículo 45
•
3 mg/kg de compuesto III-1 (v.o., qd)
•
10 mg/kg de compuesto III-1 (v.o., qd)
•
10 mg/kg de rituximab (i.v., q7d) 5 • 3 mg/kg de compuesto III-1 + 10 mg/kg de rituximab
• 10 mg/kg de compuesto III-1 + 10 mg/kg de rituximab
Se inocularon los animales con 4,0x106 células de la línea celular WSU-DLCL2 en el sitio del implante, costado
10 (suspensión celular). Se administraron los compuestos durante 21 días y se midieron los volúmenes tumorales en los días 0, 4, 7, 11, 15, 18 y 20. El objetivo principal fue investigar si la combinación de compuesto III-1 y rituximab era sin�rgica.
Metodolog�a estadística
15 La metodología estadística usada en estos experimentos fue la misma que la descrita en el ejemplo 1 anterior.
Resultados
20 El volumen tumoral promedio en el grupo de vehículo aument� más de nueve veces desde 201 mm3 en el día 0 hasta 1903 mm3 en el día 20. Los volúmenes tumorales fueron menores en cada uno de los grupos de tratamiento en comparación con vehículo (tabla 8).
Tabla 8: Análisis de la eficacia (días 0 a 20)
Tratamiento
Disminución en pct de la AUC con respecto a AUC de vehículo media
Veh�culo
-
Compuesto III-1 (3 mg/kg, v.o., qd)
19,4
Compuesto III-1 (10 mg/kg, v.o., qd)
48,5
Rituximab (10 mg/kg, i.v., q7d)
43,2
Compuesto III-1 (3 mg/kg) + rituximab (10 mg/kg, i.v., q7d)
60,5
Compuesto III-1 (10 mg/kg) + rituximab (10 mg/kg, i.v., q7d)
86,6
25 Cambio en porcentaje promedio del área bajo las curvas de log10 de veces de cambio frente a curvas de día (AUC) con respecto a la AUC media del grupo de vehículo.
Ambos grupos de combinación fueron aditivos con respecto a sus tratamientos individuales respectivos cuando se compararon los valores de AUC (tabla 9). 30 Tabla 9: Análisis de sinergia de los valores de AUC (días 0 a 20)
Combinaci�n
Puntuación de sinergia Intervalo de confianza de aprox. el 95% Valoración
Compuesto III-1 (3 mg/kg) + rituximab (10 mg/kg, i.v., q7d)
0,02 (-0,12, 0,16) Aditiva
Compuesto III-1 (10 mg/kg) + rituximab (10 mg/kg, i.v., q7d)
0,05 (-0,08, 0,18) Aditiva
Sinergia: puntuación < 0, aditiva: puntuación = 0, subaditiva: puntuación > 0. La valoración se bas� en si el intervalo de confianza del 95% incluía el valor 0
35 Ambos grupos de tratamiento fueron subaditivos cuando se analizó la inhibición del crecimiento tumoral (tabla 10 y tabla 11).
Tabla 10: Inhibición del crecimiento tumoral (día 20) Disminución en porcentaje promedio del crecimiento tumoral con respecto al volumen tumoral medio del grupo de vehículo.
Tratamiento
Inhibición del crecimiento tumoral en pct con respecto a media del vehículo
Veh�culo
-
Compuesto III-1 (3 mg/kg, v.o., qd)
33,1
Compuesto III-1 (10 mg/kg, v.o., qd)
68,9
Rituximab (10 mg/kg, i.v., q7d)
67,1
Compuesto III-1 (3 mg/kg) + rituximab (10 mg/kg, i.v., q7d)
78,5
Compuesto III-1 (10 mg/kg) + rituximab (10 mg/kg, i.v., q7d)
95,5
Tabla 11: Análisis de sinergia de la inhibición del crecimiento tumoral (día 20)
Combinaci�n
Puntuación de sinergia Intervalo de confianza de aprox. el 95% Valoración
Compuesto (3 mg/kg) + rituximab (10 mg/kg, i.v., q7d)
0,21 (0,08, 0,35) Subaditiva
Compuesto (10 mg/kg) + rituximab (10 mg/kg, i.v., q7d)
0,40 (0,30,0,51) Subaditiva
5 Sinergia: puntuación < 0, aditiva: puntuación = 0, subaditiva: puntuación > 0. La valoración se bas� en si el intervalo de confianza del 95% incluía el valor 0.
Conclusiones
10 Se investigaron los efectos del compuesto III-1 en combinación con rituximab sobre los volúmenes tumorales en un estudio de xenoinjerto subcutáneo in vivo. Se administraron 3 mg/kg y 10 mg/kg de compuesto III-1, administrado en dosis v.o. y qd, y 10 mg/kg de rituximab, administrado en dosis i.v. y q7d, tanto como agentes individuales as� como en combinación. Ningún grupo de combinación mostr� una interacción sin�rgica con respecto a sus agentes individuales respectivos cuando se analizó el AUC o la inhibición del crecimiento tumoral.
15 EJEMPLO 3: Combinación de inhibidor específico de cinasa Aurora A (compuesto III-1) y rituximab en un modelo de linfoma de células B grandes, difuso, primario, subcutáneo (PHTX-22-06) que se hizo crecer en ratones SCID hembra.
20 Visión general experimental
Este es un experimento in vivo que analiza el volumen tumoral tras el tratamiento con la combinación de compuesto III-1 y rituximab. Se monitoriz� el crecimiento tumoral con calibres de nonio. Se calcul� el volumen tumoral medio usando la fórmula V = W2 x L / 2. Cuando el volumen tumoral medio alcanzó aproximadamente 200 mm3, se
25 aleatorizaron los animales a los seis grupos de tratamiento siguientes, estando cada grupo constituido por diez ratones:
• Vehículo
30 • 10 mg/kg de compuesto III-1 (v.o., bid)
• 20 mg/kg de compuesto III-1 (v.o., bid)
• 10 mg/kg de rituximab (i.v., q7d) 35
•
10 mg/kg de compuesto III-1 + 10 mg/kg de rituximab
•
20 mg/kg de compuesto III-1 + 10 mg/kg de rituximab
40 Se inocularon los animales con 2 x5 mm3 de masa tumoral a partir de trozo de tumor PHTX-22L-6 primario en el sitio del implante, costado (trocar). Se administraron los compuestos durante 21 días y se analizaron los volúmenes tumorales medidos en los días 0, 3, 7, 10, 14, 17, 21, 24 y 27. El objetivo principal fue investigar si la combinación de compuesto III-1 y rituximab era sin�rgica.
45 Metodología estadística
La metodología estadística usada en estos experimentos fue la misma que la descrita en el ejemplo 1 anterior.
Resultados
50 El volumen tumoral promedio en el grupo de vehículo aument� más de nueve veces desde 268 mm3 en el día 0 hasta 2563 mm3 en el día 27. Los volúmenes tumorales fueron menores en cada uno de los grupos de tratamiento en comparación con vehículo (tabla 12).
55 Tabla 12: Análisis de la eficacia (días 0 a 27) Cambio en porcentaje promedio del área bajo las curvas de log10 de veces de cambio frente a curvas de día (AUC) con respecto a la AUC media del grupo de vehículo.
Tratamiento
Disminución en pct de la AUC con respecto a AUC de vehículo media
Veh�culo
---
Compuesto III-1 (10 mg/kg, v.o., bid)
52,3
Compuesto III-1 (20 mg/kg, v.o., bid)
79,3
Rituximab (10 mg/kg, i.v., q7d)
41,9
Compuesto III-1 (10 mg/kg) + rituximab (10 mg/kg, i.v., q7d)
75,8
Compuesto III-1 (20 mg/kg) + rituximab (10 mg/kg, i.v., q7d)
146,8
Ambos grupos de combinación fueron aditivos con respecto a sus tratamientos individuales respectivos cuando se compararon los valores de AUC (tabla 13).
Tabla 13: Análisis de sinergia de los valores de AUC (días 0 a 27)
Combinaci�n
Puntuación de sinergia Intervalo de confianza de aprox. el 95% Valoración
Compuesto III-1 (3 mg/kg) + rituximab (10 mg/kg, i.v., q7d)
0,18 (-0,05, 0,42) Aditiva
Compuesto III-1 (10 mg/kg) + rituximab (10 mg/kg, i.v., q7d)
-0,26 (-0,80, 0,29) Aditiva
Sinergia: puntuación < 0, aditiva: puntuación = 0, subaditiva: puntuación > 0. La valoración se bas� en si el intervalo de confianza del 95% incluía el valor 0.
Ambos grupos de tratamiento fueron subaditivos cuando se analizó la inhibición del crecimiento tumoral (tabla 14 y tabla 15).
Tabla 14: Inhibición del crecimiento tumoral (días 0 a 27)
Tratamiento
Inhibición del crecimiento tumoral en pct con respecto a media del vehículo
Veh�culo
---
Compuesto III-1 (10 mg/kg, v.o., bid)
86,3
Compuesto III-1 (20 mg/kg, v.o., bid)
95,1
Rituximab (10 mg/kg, i.v., q7d)
57,3
Compuesto III-1 (10 mg/kg) + rituximab (10 mg/kg, i.v., q7d)
97,3
Compuesto III-1 (20 mg/kg) + rituximab (10 mg/kg, i.v., q7d)
105,1
15 Disminución en porcentaje promedio del crecimiento tumoral con respecto al volumen tumoral medio del grupo de vehículo.
Tabla 15: Análisis de sinergia de la inhibición del crecimiento tumoral (días 0 a 27)
Combinaci�n
Puntuación de sinergia Intervalo de confianza de aprox. el 95% Valoración
Compuesto III-1 (10 mg/kg) + rituximab (10 mg/kg, i.v., q7d)
0,46 (0,26, 0,67) Subaditiva
Compuesto III-1 (20 mg/kg) + rituximab (10 mg/kg, i.v., q7d)
0,47 (0,27, 0,68) Subaditiva
Sinergia: puntuación < 0, aditiva: puntuación = 0, subaditiva: puntuación > 0. La valoración se bas� en si el intervalo 20 de confianza del 95% incluía el valor 0.
Conclusiones:
Se investigaron los efectos del compuesto III-1 en combinación con rituximab sobre los volúmenes tumorales en un
25 estudio de xenoinjerto subcutáneo in vivo. Se administraron 10 mg/kg y 20 mg/kg de compuesto III-1, administrado en dosis v.o. y bid, y 10 mg/kg de rituximab, administrado en dosis i.v. y q7d, tanto como agentes individuales as� como en combinación. Ninguna combinación examinada mostr� una interacción sin�rgica con respecto a sus agentes individuales respectivos cuando se analizó el AUC o la inhibición del crecimiento tumoral, lo que puede ser atribuible a la actividad significativa de agentes individuales observada en este modelo.
MODELOS DISEMINADOS
5 EJEMPLO 4: Combinación de inhibidor específico de cinasa Aurora A (compuesto III-1) y rituximab en un modelo de linfoma diseminado modelo de la línea celular Ly19-Luc que se hizo crecer en ratones SCID hembra.
Visi�n general experimental
Los experimentos in vivo usando el modelo de linfoma Ly19-Luc diseminado se realizaron por duplicado. Los experimentos consistieron en analizar el volumen tumoral tras el tratamiento con la combinación de compuesto III-1 y rituximab. Se estimaron los volúmenes tumorales una vez a la semana a lo largo de todo el periodo de inoculación y tratamiento usando el sistema de obtención de imágenes Xenogen IVIS� (Xenogen Corporation, Alameda, CA).
15 Para obtener imágenes de los ratones, se administr� una inyección intraperitoneal (i.p.) de luciferasa (15 mg/ml) 10 minutos antes del procedimiento y se anestesiaron los ratones con isofluorano al 2% 2-5 minutos a lo largo de todo el procedimiento de exploración. Para la obtención de imágenes con Xenogen, se obtuvieron imágenes de cada ratón con vistas dorsal y ventral. Para el análisis se us� la suma de 2 mediciones de flujo de fotones.
Se determinaron los efectos antitumorales de cada grupo de tratamiento calculando la TGI en porcentaje ([ de volumen tumoral medio de control - de volumen tumoral medio tratado] X 100/ de volumen tumoral medio de control) al final del tratamiento. Se pesaron los ratones una vez a la semana durante toda la duración del estudio y se determin� el cambio de peso corporal en porcentaje máximo durante el periodo de tratamiento. Se monitorizaron los animales para determinar la supervivencia durante hasta 132 días tras el tratamiento. Se retiraron los animales
25 del estudio cuando alcanzaron criterios de valoración humanitarios (pérdida de peso corporal de > 20% o parálisis de ambas extremidades o bien delanteras o bien traseras), se determin� la supervivencia media para cada grupo y se compar� la tasa de supervivencia de los grupos de tratamiento con el control. Se evaluaron los grupos de tratamiento para determinar si los efectos del tratamiento de combinación eran sin�rgicos, aditivos o subaditivos con respecto al control.
An�lisis estadístico
Inhibici�n del crecimiento tumoral (TGI): Se transformaron los datos de log10 de flujo de fotones y se compararon estos valores a lo largo del periodo de tratamiento en los grupos de tratamiento para evaluar si las diferencias en las
35 tendencias a lo largo del tiempo eran estadísticamente significativas. Se ajust� a los datos un modelo de regresión lineal de efectos mixtos que usaba una probabilidad máxima restringida. Se realizó una prueba de ANOVA para determinar si había una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento y control.
�rea bajo la curva (AUC): También se usaron valores de veces de cambio de flujo de fotones transformados logarítmicamente (carga tumoral) desde el nivel inicial para calcular los valores de AUC para cada animal. Se calcul� entonces el promedio de los valores de AUC juntos de los ratones en un grupo de tratamiento dado para generar valores de AUC medios y errores estándar asociados.
Efectos sin�rgicos: Se us� un cálculo de la puntuación de sinergia para abordar la cuestión de si los efectos del
45 tratamiento de combinación eran sin�rgicos, aditivos o subaditivos con respecto a los tratamientos individuales. Se consider� que el efecto del tratamiento de combinación era sin�rgico si la puntuación de sinergia era inferior a 0, aditivo si la puntuación de sinergia era igual a 0 y subaditivo si la puntuación de sinergia era superior a 0. Se usaron errores estándar e intervalos de confianza del 95% (calculados como 2*EE) para determinar si las puntuaciones de sinergia eran significativamente diferentes de cero.
Nuevo crecimiento tumoral: Para comparar las tasas de nuevo crecimiento tumoral tras detener el tratamiento, se construyeron modelos de regresión lineal por tramos de efectos mixtos por separado para cada grupo de tratamiento con ratones monitorizados más all� del periodo de tratamiento. Todos los valores de p <0,05 se declararon significativos en este informe.
55 Tasa de supervivencia: Se representaron gráficamente las tasas de supervivencia de los animales en cada grupo de tratamiento usando curvas de Kaplan-Meier y se us� la prueba de rangos logarítmicos para comparar tasas de supervivencia entre parejas de grupos de tratamiento.
Experimento n.� 1: Modelo de linfoma Ly19-Luc diseminado
Se trataron animales que portaban xenoinjertos de Ly19-Luc con compuesto III-1 y rituximab como agentes individuales y en combinación. La TGI, calculada en el día 24, fue similar entre grupos de tratamiento (89,6% - 100,3%). Se inhibió significativamente el crecimiento tumoral en todos los grupos de tratamiento con agente
65 individual y de combinación en comparación con vehículo (p <0,001, tabla 16).
Tabla 16: Régimen de dosificación para ratones en el primer grupo experimental de Ly19 diseminado
Grupo detratamientoa / estudio
Dosis (mg/kg)b Vía y r�gimende dosificación Cambio máximo de peso corporalen porcentaje (%) TGI Supervivencia
Mediac (%)
Valor de pd Mediana de supervivencia(días) Valor de pe
Veh�culo
0 v.o./QD X 21 días -5,9, día 24 N/A N/A 25 N/A
Compuesto III-1
3 v.o./QD X 21 días +6,2, día 24 89,6, día 24 <0,001 40 <0,001
Compuesto III-1
10 v.o./QD X 21 días +3,3, día 24 100, día 24 <0,001 63,5 <0,001
Compuesto III-1 Rituximab
3 10 v.o./QD X 21 días i.v./QW X 3 dosis +8,7, día 24 100, día 24 <0,001 >100 <0,001*
Compuesto III-1 Rituximab
10 10 v.o./QD X 21 días i.v./QW X 3 dosis +4,5, día 24 100,3, día 24 <0,001 >100 <0,001*
Rituximab
10 i.v./QW X 3 dosis +9,4, día 24 99,6, día 24 <0,001 66 <0,001
a.
Hubo 10 ratones en cada grupo de tratamiento.
b.
Para cada dosis, los ratones recibieron 100 !l de disolución de dosificación de compuesto III-1 y/o rituximab preparada a 0,75, 2,5, 5,0 y 7,5
mg/ml (3, 10, 20, 30 mg/kg de compuesto III-1) o 2,0 mg/ml (10 mg/kg de rituximab). Estas disoluciones de dosificación se prepararon de 5 manera rutinaria basándose en pesos corporales de ratón hist�ricos de 25 � 20 gramos respectivamente. Todas las dosis fueron aproximadas.
c.
Se calcularon los volúmenes tumorales medios y los valores de TGI en el día 24 de tratamiento.
d.
TGI = cálculo de TGI B - inhibición del crecimiento tumoral (TGI = [( volumen promedio de control - volumen promedio tratado) x 100/ volumen promedio de control]. Se calcularon los valores de p con una prueba de ANOVA, p <0,05 se consider� estadísticamente significativo. Los valores de TGI ser�n superiores al 100% cuando el volumen promedio del grupo de tratamiento sea menor al final del tratamiento que al
10 principio del tratamiento.
e. Se us� un análisis de rangos logarítmicos para comparar la tasa de supervivencia de cada grupo de tratamiento con la prueba del grupo de vehículo, p <0,05 se consider� estadísticamente significativo. * = Los grupos de tratamiento de combinación tenían una supervivencia significativamente más larga que los grupos de tratamiento individuales correspondientes (p : 0,004).
f. Los animales a los que se les administraron dosis de compuesto III-1 a 10 mg/kg BID y 30 mg/kg QD recibieron un descanso de dosis de 5 15 días desde el día 13 hasta el día 17.
g. El vehículo usado en los grupos de tratamiento y TG1 fue HP-1-CD al 10% más NaHCO3 al 1%. El vehículo usado en los grupos de tratamiento con rituximab fue solución salina al 0,9%.
Se tomaron imágenes de bioluminiscencia individuales de cuerpo entero de todos los ratones en todos los grupos de
20 tratamiento usando el sistema de obtención de imágenes Xenogen IVIS�. Cualquier bioluminiscencia observada en estas imágenes de cuerpo entero representa presencia tumoral en el modelo de ratón. Se evalu� la presencia / el crecimiento tumoral en cada ratón usando este sistema antes del tratamiento en el día 0; tras el final del tratamiento en el día 24; y de ratones que seguían en el estudio en el día 52. En el día 24 hay una sorprendente reducción en la señal fluorescente del tumor como resultado del tratamiento con compuesto III-1 a 10 mg/kg, con la combinación de
25 compuesto III-1 a 3 mg/kg con rituximab y con la combinación de compuesto III-1 a 10 mg/kg con rituximab. Los ratones que recibieron tratamientos de combinación muestran poca o ninguna evidencia de tumor de linfoma diseminado. Sin embargo, en el día 52 era evidente crecimiento tumoral en los ratones que seguían en los grupos de compuesto III-1 10 mg/kg y rituximab 10 mg/kg como agentes individuales.
30 También se usaron valores de flujo de fotones (carga tumoral) desde el nivel inicial hasta el día 24 para calcular los valores de AUC para cada animal y se calcul� la disminución en porcentaje de la AUC con respecto a la AUC de vehículo media (tabla 17a). Se aplicó un cálculo de puntuación de sinergia a los datos de AUC para determinar si los efectos del tratamiento de combinación eran sin�rgicos, aditivos o subaditivos con respecto a los tratamientos individuales. Este análisis mostr� que el tratamiento de combinación de compuesto III-1 a 3 mg/kg QD con rituximab
35 a 10 mg/kg QW era sin�rgico cuando se compararon las veces de cambio transformadas en log10 y el tratamiento de combinación de compuesto III-1 a 10 mg/kg con rituximab a 10 mg/kg QW present� un efecto aditivo (tabla 17b).
Tabla 17a: Cambio en porcentaje promedio del área bajo las curvas de log10 de veces de cambio frente al día
Tratamiento
Disminución en porcentaje de la AUC con respecto a AUC de vehículo media
Veh�culo
N/A
Compuesto III-1 (3 mg/kg-QD)
59,3
Compuesto III-1 (10 mg/kg-QD)
108,2
Rituximab (10 mg/kg-QW)
103,3
(AUC) con respecto a la AUC media del grupo de vehículo para cada grupo de tratamiento. Los valores superiores a 100 indican una disminución de la carga tumoral.
Tabla 17b: Sinergia: puntuación < 0, aditiva: puntuación = 0, subaditiva: puntuación > 0.
Combinaci�n
Puntuación de sinergia Intervalo de confianza del 95% Valoración
Compuesto III-1 (3 mg/kg)+ rituximab (10 mg/kg)
-25,5 (-35,9, -15,0) Sin�rgica
Compuesto III-1 (10 mg/kg)+ rituximab (10 mg/kg)
-4,3 (-11,5, 2,9) Aditiva
5 La valoración se bas� en si el intervalo de confianza del 95% incluía el valor 0.
Todos los ratones tratados con vehículo alcanzaron el criterio de valoración previamente definido de parálisis y se sacrificaron entre el día 21 y el día 31, sin embargo todos los ratones en los dos grupos de tratamiento de combinación seguían vivos hasta el día 132. Al final del estudio (día 132), el número de ratones que seguían en los 10 grupos de compuesto III-13 mg/kg, compuesto III-1 10 mg/kg y rituximab 10 mg/kg como agentes individuales era de 1 de 10, 3 de 10 y 1 de 10 respectivamente. En la tabla 18 se presenta la mediana de la supervivencia en días para cada grupo. Análisis de rangos logarítmicos, realizados para comparar las tasas de supervivencia entre grupos, mostraron que todos los grupos de tratamiento tenían una supervivencia significativamente más larga que el grupo de vehículo, y todos los grupos de combinación tenían una supervivencia significativamente más larga que cada uno
15 de los tratamientos individuales (tabla 16). La tabla 16 también muestra el cambio de peso corporal máximo medio de los grupos desde el día 0 hasta el día 24. La pérdida de peso corporal máxima para el grupo de vehículo fue del 5,9% en el día 24. Todos los demás grupos de tratamiento aumentaron de peso durante el estudio, incluyendo los grupos de tratamiento con agentes individuales y con agentes en combinación. El tratamiento con compuesto III-1 a 3 � 10 mg/kg en un calendario QD o rituximab a 10 mg/kg en un calendario QW se toler� bien.
20 Tabla 18:
Estudio / línea celular / tratamiento
Dosis (mg/kg) Método de administración / frecuencia Criterios de valoración Hallazgos significativos
Veh�culo de Ly19-Luc (HP-1-CD al 10% más NaHCO3 al 1%)
0 v.o./QD X 21 días TGIa N/A
Mediana de la supervivencia (días)
25
Cambio de PCb
-5,9, día 24
Compuesto III-1
3 v.o./QD X 21 días TGI 89,6, p <0,001
Mediana de la supervivencia (días)
40, p <0,01c
Cambio de PC
+6,2, día 24
Compuesto III-1
10 v.o./QD X 21 días TGI 100, p <0,001
Mediana de la supervivencia (días)
63,5, p <0,01
Cambio de PC
+3,3%, día 24
Compuesto III-1 + rituximab
3 10 v.o./QD X 21 días i.v./QW X 3 dosis TGI 100, p <0,001
Mediana de la supervivencia (días)
>100, p <0,01
Cambio de PC
+8,7%, día 24
Compuesto III-1 + rituximab
10 10 v.o./QD X 21 días i.v./QW X 3 dosis TGI 100,3, p <0,001
Mediana de la supervivencia (días)
>100, p <0,01
Cambio de PC
+4,5%, día 24
Rituximab
10 i.v./QW X 3 dosis TGI 99,6, p <0,001
Mediana de la supervivencia (días)
66, p <0,01
Cambio de PC
+9,4%, día 24
a.
Se calcul� la TGI en el día 24, se calcularon los valores de p usando una prueba de ANOVA de un solo factor, considerándose p <0,05 como estadísticamente significativo.
b.
Cambio de peso corporal máximo.
c. Se us� un análisis de rangos logarítmicos para comparar la tasa de supervivencia de cada grupo de tratamiento 5 con el grupo de vehículo, p <0,05 se consider� estadísticamente significativo.
Experimento n.� 2: Modelo de linfoma Ly19-Luc diseminado
Se administraron dosis a ratones según los siguientes grupos de tratamiento: 10 Tabla 19: Régimen de dosificación para ratones en el segundo grupo experimental de Ly19 diseminado
Grupo
Artículo de prueba Animales / grupo Vía de dosificación Dosis (mg/kg) Régimen de dosis Disolución (mg/ml) Volumen de dosis (ml)
1
Vehículo 10 v.o. 0 QD 100
2
Compuesto III-1 10 v.o. 3 QD 0,75 100
3
Compuesto III-1 + rituximab 10 v.o./i.v. 3/10 QD/Q7Dx3 0,75/2,5 100
4
Rituximab 10 i.v. 10 Q7Dx3 2,5 100
5
Rituximab 10 i.v. 5 Q7Dx3 1,25 100
6
Rituximab 10 i.v. 1 Q7Dx3 0,25 100
7
Rituximab 10 i.v. 0,5 Q7Dx3 0,025 100
Resultados
15 Se pesaron los ratones y se estimaron los volúmenes tumorales con un cálculo de la señal de Xenogen (flujo de fotones promedio) una vez a la semana a lo largo de todo el periodo de inoculación y tratamiento y tras el tratamiento hasta el final del estudio.
El tratamiento comenzó 7 días tras la inoculación de células tumorales en la vena de la cola, con una medición de
20 flujo de fotones promedio de 1 X 107 en el día 0 de tratamiento. La TGI, calculada en el día 23 (2 días tras la dosis) fue similar entre los grupos de tratamiento (75,8-100%). El crecimiento tumoral se inhibió significativamente (P<0,001) en todos los grupos que incluyeron los agentes individuales (compuesto III-1 o rituximab), el grupo de tratamiento con combinación de compuesto III-1 + rituximab en comparación con el control (tabla 20).
25 Tabla 20: TGI, inhibición del crecimiento tumoral (TGI = 100 - [(MTV tratado / MTV control) x 100].
Grupo / Artículo de prueba
Dosis (mg/kg) N Vía y calendario Flujo de fotones medio (día 23) TGI, día 23 Valor de p
Grupo 1 / vehículo
- 10 v.o. QD x 3 sem. 1,84E+09 -
Grupo 2 / compuesto III-1
3 mg/kg 10 v.o. QD x 3 sem. 2,34E+08 87,7% P<0,001
Grupo 3 / compuesto III-1 / rituximab
3/10 mg/kg 10 v.o. QD x 3 sem. i.v. Q7D x 3 sem. 9,13E+05 100% P<0,001
Grupo 4 / rituximab
10 mg/kg 10 i.v. Q7D x 3 dosis 8,43E+07 95,9% P<0,001
Grupo 5 / rituximab
5 mg/kg 10 i.v. Q7D x 3 dosis 1,57E+08 91,9% P<0,001
Grupo 6 / rituximab
1 mg/kg 10 i.v. Q7D x 3 dosis 3,52E+08 81,3% P<0,001
Grupo 7 / rituximab
0,1 mg/kg 10 i.v. Q7D x 3 dosis 4,52E+08 75,8 P<0,001
P < 0,001 determinado mediante ANOVA
Para comparar mejor el crecimiento tumoral y la respuesta al tratamiento entre grupos, se calcularon los valores de AUC medios para cada grupo basándose en niveles de flujo de fotones que representan la carga tumoral. En la tabla 30 21a se resumen los valores de AUC de cada grupo durante el periodo de tratamiento hasta el día 23 (2 días tras el tratamiento).
Tabla 21a: área media bajo las curvas de log10 de veces de cambio frente a curvas de día (AUC) para cada grupo de tratamiento. Los valores negativos indican disminución de la carga tumoral.
Tratamiento
AUC media
Veh�culo
30,4
Rituximab (0,5 mg/kg Q7D)
24,7
Rituximab (1 mg/kg Q7D)
18,8
Rituximab (5 mg/kg Q7D)
8,1
Rituximab (10 mg/kg Q7D))
8,4
Compuesto III-1 (3 mg/kg QD) Compuesto III-1 (3 mg/kg QD + rituximab 10 mg/kg Q7D)
18,2 -20,0
Las medidas de flujo de fotones promedio aumentaron aproximadamente dos logaritmos en el grupo de vehículo
5 durante el periodo de 23 días, lo que era un aumento promedio en la carga tumoral de casi dos veces y dio como resultado un AUC media de 30,4 (tabla 21a). Las AUC, y por tanto la carga tumoral, fueron menores en cada uno de los grupos de tratamiento en comparación con vehículo. Se observ� una clara respuesta a la dosis en los valores de AUC en los grupos de tratamiento con rituximab. Los resultados del modelo de regresión lineal revelaron que todas estas diferencias con respecto al grupo de vehículo eran significativas (P<0,01, tabla 21b). Adicionalmente, el grupo
10 de tratamiento de combinación (compuesto III-1 3 mg/kg + rituximab 10 mg/kg) mostr� una disminución sistemática en la carga tumoral (-20,0), que era significativamente inferior a cualquiera de los agentes individuales respectivos solos (compuesto III-1 3 mg/kg y rituximab 10 mg/kg, P<0,01). De hecho, los ratones en este grupo tenían valores de flujo de fotones que estaban en el intervalo de nivel inicial, no inoculado (flujo de fotones = 4-7 x10^5), lo que sugiere que los tumores habían desaparecido.
15 Tabla 21b: Resumen de resultados de regresión lineal de efectos mixtos
Grupo de tratamiento
Referencia Valor de p
Compuesto III-1 (3 mg/kg-QD)
<0,01
Rituximab (0,5 mg/kg Q7D)
0,02
Rituximab (1 mg/kg Q7D)
Vehículo 0,01
Rituximab (5 mg/kg Q7D)
<0,01
Compuesto III-1 (3 mg/kg QD) + rituximab (10 mg/kg Q7D)
<0,01
Compuesto III-1 (3 mg/kg QD) + rituximab (10 mg/kg Q7D)
Compuesto III-1 (3 mg/kg QD) <0,01
Compuesto III-1 (3 mg/kg QD) + rituximab (10 mg/kg Q7D)
Rituximab (10 mg/kg Q7D) <0,01
Se aplicó un cálculo de la puntuación de sinergia a estos datos para determinar si los efectos del tratamiento de combinación eran sin�rgicos, aditivos o subaditivos con respecto a los tratamientos individuales. Este análisis mostr�
20 que el tratamiento de combinación con compuesto III-1 a 3 mg/kg más rituximab a 10 mg/kg era sin�rgico cuando se compararon las veces de cambio transformadas en log10 (tabla 22).
Tabla 22: Sinergia: puntuación < 0, aditiva: puntuación = 0, subaditiva: puntuación > 0. La valoración se bas� en si el intervalo de confianza del 95% incluía el valor 0.
Combinaci�n
Puntuación de sinergia Intervalo de confianza del 95% Valoración
Compuesto III-1 (3 mg/kg) + rituximab 10 mg/kg
-46,6 (-56,2, -37,0) Sin�rgica
25 Tras el tratamiento, se monitoriz� el crecimiento tumoral en los ratones restantes hasta el día 125 para determinar si los tumores crecían de nuevo tras terminar el tratamiento. Se construyeron modelos de regresión lineal por tramos de efectos mixtos para comparar la pendiente del logaritmo de flujo entre los días 9 y 23 con la pendiente entre los días 23 y 125 (o antes si murieron todos los animales en un grupo). Debido a la pérdida de ratones a causa de
30 parálisis en muchos grupos, sólo se evaluaron el grupo de combinación de compuesto III-1 y rituximab y los grupos de rituximab 10 y 5 mg/kg. Ninguno de los grupos tuvieron cambios significativamente diferentes en las pendientes tras detener el tratamiento en el día 23 (tabla 23), lo que indica que la inhibición / el crecimiento tumoral no cambiaron significativamente tras detener el tratamiento. Estos datos sugieren que los efectos inhibidores de cada uno de los tratamientos respectivos parecen continuar hasta 104 días tras el tratamiento.

Tabla 23: Se fij� el punto de corte en el día 23. Se calcul� la diferencia como la pendiente (día 23 a 125) - pendiente (día 9 a 23). Los valores de p < 0,05 indican que la diferencia en la pendiente era significativamente diferente de cero.
Grupo de tratamiento
Diferencia en la pendiente Valor de p
Rituximab (5 mg/kg)
-0,01 0,49
Rituximab (10 mg/kg)
-0,01 0,40
Compuesto III-1 (3 mg/kg+ rituximab 10 mg/kg)
0,00 0,86
5 Se tomaron imágenes de bioluminiscencia individuales de cuerpo entero de todos los ratones en todos los grupos de tratamiento usando el sistema de obtención de imágenes Xenogen IVIS�. Se evalu� la presencia / el crecimiento tumoral en cada ratón usando este sistema antes del tratamiento en el día 0; 3 días antes del final del tratamiento (día 18) y 104 días tras el final del tratamiento (día 125). En el día 18 hay una sorprendente reducción en la señal fluorescente del tumor como resultado del tratamiento con la combinación de compuesto III-1 a 3 mg/kg con
10 rituximab en comparación con cualquiera de los otros grupos de tratamiento o el grupo control. Los ratones que recibieron tratamientos de combinación muestran poca o ninguna evidencia del tumor de linfoma diseminado, mientras que era evidente crecimiento tumoral en el grupo de compuesto III-1 3 mg/kg como agente individual y todos los grupos de tratamiento con rituximab como agente individual. Las imágenes de bioluminiscencia de ratones en el grupo de tratamiento de combinación, es decir, compuesto III-1 a 3 mg/kg con rituximab, en el día 125, no
15 muestran ninguna evidencia de crecimiento tumoral. Debido a la pérdida de ratones a causa de parálisis en los otros grupos de tratamiento, no se realizó la obtención de imágenes de bioluminiscencia en esos grupos.
Todos los ratones tratados con vehículo alcanzaron el criterio de valoración previamente definido de parálisis y se sacrificaron entre el día 21 y el día 31. Se observ� una respuesta a la dosis en la tasa de supervivencia de ratones 20 tratados con rituximab, siguiendo 3/10,1/10,1/10 y 0/10 ratones en el día 125 en los grupos de 10, 5, 1 y 0,5 mg/kg, respectivamente. Un análisis de rangos logarítmicos, realizado para comparar las tasas de supervivencia entre grupos, demuestra que todos los grupos de tratamiento tenían una supervivencia significativamente más larga que el grupo de vehículo, y el grupo de combinación tenía una supervivencia significativamente más larga que cada uno de los tratamientos individuales. No se retir� ninguno de los ratones en el grupo de tratamiento de combinación durante
25 los 125 días del estudio
La tabla 24 muestra el cambio de peso corporal máximo medio de los grupos desde el día 0 hasta el día 22 del estudio. La pérdida de peso corporal máxima para el grupo de vehículo fue del 1,75% en el día 22. Todos los demás grupos de tratamiento aumentaron de peso durante el estudio, incluyendo los grupos de agentes individuales y
30 agentes en combinación. Todos los tratamientos con compuesto III-1 a 3 mg/kg en un calendario QD, o rituximab hasta 10 mg/kg en un calendario Q7D, se toleraron bien.
Tabla 24: Cambio de peso corporal (PC)
Art�culo de prueba
Dosis (mg/kg) N Vía y calendario PC medio, día 0 PC medio, día 22 Cambio de PC máximo (%), día 22
Veh�culo
- 10 v.o. QD x 3 sem. 19,46 19,12 -1,75
Compuesto III-1
3 mg/kg 10 v.o. QD x 3 sem. 19,20 19,81 +3,1
Compuesto III-1 / rituximab
3 mg/kg 10 mg/kg 10 v.o. QD x 3 sem. / i.v. Q7D x 3 dosis 18,02 18,21 +1,05
Rituximab
10 mg/kg 10 i.v. Q7D x 3 dosis 19,11 19,72 +3,19
Rituximab
5 mg/kg 10 i.v. Q7D x 3 dosis 18,55 19,55 +5,39
Rituximab
1 mg/kg 10 i.v. Q7D x 3 dosis 19,43 20,25 +4,22
Rituximab
0,5 mg/kg 10 i.v. Q7D x 3 dosis 19,30 20,27 +5,02
35 Conclusiones
Se realizaron por duplicado experimentos de obtención de imágenes in vivo en ratones SCID que portaban tumores de linfoma diseminado Ly19-Luc, con el fin de confirmar los efectos de compuesto III-1 y rituximab como agentes individuales y como tratamiento de combinación. Se determinaron la carga tumoral y la TGI usando obtención de 40 imágenes mediante Xenogen cuantitativa en ratones que recibieron diversas dosis de compuesto III-1 con y sin 10 mg/kg de rituximab. Se inhibió significativamente el crecimiento tumoral en todos los grupos de tratamiento (P<0,001). La carga tumoral, presentada como el AUC de los valores de flujo de fotones durante el periodo de tratamiento, fue significativamente inferior en todos los grupos de tratamiento en comparación con el control. El tratamiento de combinación con compuesto III-1 a 3 mg/kg y rituximab a 10 mg/kg parece proporcionar un efecto sin�rgico que redujo significativamente la carga tumoral en comparación con cualquiera de los agentes solos, corroborando as� el efecto sin�rgico observado en el modelo de linfoma Ly19 subcutáneo comentado anteriormente (véase el ejemplo 1). La supervivencia de los animales fue significativamente superior en cada uno de los grupos de tratamiento en comparación con el grupo de vehículo, y significativamente superior en los grupos de combinación en 5 comparación con los tratamientos individuales respectivos. Tras el tratamiento, no hubo cambios significativos en las tasas de crecimiento tumoral en ninguno de los grupos hasta 52 días en la primera repetición y 125 días en la segunda repetición. En resumen, los resultados de los dos experimentos concuerdan entre s� y estos datos confirman que una combinación de compuesto III-1 y rituximab es el tratamiento más eficaz para linfoma Ly19-Luc diseminado en ratones SCID, dando como resultado una reducción de la carga tumoral hasta niveles no detectables.
10 EXPERIMENTO 5: Combinación de inhibidor específico de cinasa Aurora A (compuesto III-1) y rituximab en un modelo de linfoma diseminado de la línea celular WSU-DLBCL2-luc que se hizo crecer en ratones SCID hembra.
Visi�n general experimental
15 Se realizaron dos estudios separados en el modelo WSU-DLBCL2-luc. Se administr� compuesto III-1 inicialmente a dosis bajas (3 � 10 mg/kg en un calendario QD) solo y en combinación con rituximab, o a dosis superiores (10 � 20 mg/kg en un calendario BID) solo o en combinación con rituximab. Tras el tratamiento, se monitorizaron los animales hasta el día 132 para comparar la supervivencia entre grupos de tratamiento y vehículo.
20 En el primer estudio de WSU-DLBCL2, el compuesto III-1, cuando se administr� solo en dosis de o bien 3 mg/kg o bien 10 mg/kg QD, no inhibió significativamente el crecimiento tumoral en este modelo (TGI = 50,9%, p >0,05, TGI = 88,2%, p >0,05 respectivamente). Rituximab administrado en dosis solo (10 mg/kg QW) o en combinación con compuesto III-1 a 3 � 10 mg/kg inhibió significativamente el crecimiento tumoral (TGI =83,6%, p <0,05, TGI = 91,8%,
25 p <0,05, TGI = 99,0%, p <0,001 respectivamente) en ratones SCID que portaban xenoinjertos de WSU-DLCL2-Luc (tabla 25). En el segundo estudio, cuando se administr� compuesto III-1 solo en dosis de o bien 10 mg/kg o bien 20 mg/kg BID, se inhibió significativamente el crecimiento tumoral en este modelo (TGI = 99,7%, p < 0,001, para ambos grupos). Rituximab administrado en dosis solo a 10 mg/kg QW (TGI = 88,4%, p <0,001) y en combinación con compuesto III-1 a 10 � 20 mg/kg BID dio como resultado una inhibición significativa del crecimiento tumoral (TGI
30 = 99,6% y 99,9% respectivamente, p <0,001 para ambos), (tabla 25).
Tabla 25: Inhibición del crecimiento tumoral, cambio de peso corporal y supervivencia
1er estudio WSUDLBCL2 / grupo de tratamientoa
Dosis (mg/kg)b Vía y r�gimende dosificación Cambio máximo de peso corporalen porcentaje (%) TGI Supervivencia
Media (%)c
Valor de pd Mediana de Supervivencia(días) Valor de pd
Veh�culof
0 v.o./QD X 21 días -0,3, día 21 N/A N/A 37 N/A
Compuesto III-1
3 v.o./QD X 21 días -3,1, día 21 50,9, día 21 >0,05 46,5 0,040
Compuesto III-1 Rituximab
3 10 v.o./QD X 21 días i.v./QW X 3 dosis -2,4, día 21 91,8, día 21 <0,05 73 0,003
Compuesto III-1
10 v.o./QD X 21 días -4,5, día 21 88,2, día 21 >0,05 44 0,017
Compuesto III-1 Rituximab
10 10 v.o./QD X 21 días i.v./QW X 3 dosis -2,8, día 21 99,0, día 21 <0,001 52,5 <0,001
Rituximab
10 i.v./QW X 3 dosis +1,7, día 21 83,6, día 21 <0,05 61 <0,001
2� estudio WSUDLBCL2, vehículo
0 v.o. BID X 21 días +2,5, día 22 N/A N/A 45 N/A
Compuesto III-1
10 v.o. BID X 21 días -3,9, día 19 99,7, día 22 <0,001 70 <0,001
Compuesto III-1g
20 v.o./QD X 21 días -8,9, día 9 99,7, día 22 <0,001 111,5 <0,001
Compuesto III-1 Rituximab
10 v.o./BID X 21 días i.v./QW X 3 dosis -1,7, día 19 99,6, día 22 <0,001 121 <0,001
Compuesto III-1g Rituximab
20 10 v.o./BID X 21 días i.v./QW X 3 dosis -12,2, día 9 99,9, día 22 <0,001 >128 <0,001
Rituximab
10 i.v./QW X 3 dosis +6,3, día 22 88,4, día 22 <0,001 59 >0,05
a. Hubo 10 ratones en cada grupo de tratamiento.
b.
Para cada dosis, los ratones recibieron 100 !l de disolución de dosificación de compuesto III-1 y/o rituximab preparada a 0,75, 2,5, 5,0 y 7,5 mg/ml (3, 10, 20, 30 mg/kg de compuesto III-1) o 2,0 mg/ml (10 mg/kg de rituximab). Estas disoluciones de dosificación se prepararon de manera rutinaria basándose en pesos corporales de ratón hist�ricos de 25 � 20 gramos respectivamente. Todas las dosis fueron aproximadas.
c.
Se calcularon los volúmenes tumorales medios y los valores de TGI en el día 21 (1er estudio) y en el día 22 (2� estudio) de tratamiento.
5 d. TGI = cálculo de TGI B - inhibición del crecimiento tumoral (TGI = [( volumen promedio de control - volumen promedio tratado) x 100 / volumen promedio de control]. Se calcularon los valores de p con una prueba de ANOVA, p <0,05 se consider� estadísticamente significativo.
e. Se us� un análisis de rangos logarítmicos para comparar la tasa de supervivencia de cada grupo de tratamiento con el grupo de vehículo, p <0,05 se consider� estadísticamente significativo.
f. El vehículo usado en los grupos de tratamiento y TG1 fue HP-1-CD al 10% más NaHCO al 1%. El vehículo usado en los grupos de 10 tratamiento con rituximab fue solución salina al 0,9%.
g. Los animales a los que se les administr� compuesto III-1 a 20 mg/kg BID y los animales en el grupo de combinación a los que se les administraron dosis de 20 mg/kg de compuesto III-1 y rituximab a 10 mg/kg QW, recibieron un descanso de dosis durante 5 días, desde el día 9 hasta el día 13.
15 Tras el tratamiento, se monitorizaron los animales para determinar la supervivencia hasta el día 125 (1er estudio) o el día 130 (2� estudio). En la tabla 25 se presenta la mediana de la supervivencia en días para cada grupo y se compar� la tasa de supervivencia media de los grupos de tratamiento con el grupo de vehículo. En el 1er estudio, se sacrificaron todos los animales con vehículo según el criterio de valoración humanitario (parálisis) antes del día 44 y todos los grupos de tratamiento mostraron una supervivencia significativamente más larga con respecto al grupo de
20 vehículo (p <0,04, - 0,001, tabla 25). Al final del estudio (día 125), 1 de 10 ratones seguía en el grupo de rituximab como agente individual y en el grupo de tratamiento de combinación con 10 mg/kg de compuesto III-1. En el 2� estudio, se sacrificaron todos los animales con vehículo según el criterio de valoración humanitario antes del día 68. Con la excepción del tratamiento con rituximab solo (p >0,05), todos los grupos de tratamiento mostraron una supervivencia significativamente más larga con respecto al grupo de vehículo (p <0,001, tabla 25). El número de
25 ratones que seguían al final del estudio (día 130) fue de 1 de 10 en los grupos de rituximab y compuesto III-1 como agente individual 10 mg/kg, 5 de 10 en el grupo de 20 mg/kg de compuesto III-1 como agente individual y el grupo de combinación de 10 mg/kg de compuesto III-1, y 8 de 10 ratones en el grupo de combinación de 20 mg/kg de compuesto III-1.
30 Los volúmenes tumorales fueron menores en cada uno de los grupos de tratamiento en el primer estudio en comparación con vehículo (tabla 26a). Ambos grupos de combinación fueron aditivos con respecto a sus tratamientos individuales respectivos cuando se compararon los valores de AUC (tabla 26b).
Tabla 26a: área bajo la curva, análisis de la eficacia y de sinergia (días 0 a 21) para el primer estudio. Cambio en
35 porcentaje promedio del área bajo las curvas de log10 de flujo de fotones frente a curvas de día (AUC) con respecto a la AUC media del grupo de vehículo.
Tratamiento
Disminución en pct de la AUC con respecto a AUC de vehículo media
Veh�culo
---
Compuesto III-1 (3 mg/kg, v.o., QD)
21,1
Compuesto III-1 (10 mg/kg, v.o., QD)
42,0
Rituximab (10 mg/kg, i.v., QW)
44,4
Compuesto III-1 (3 mg/kg) + rituximab (10 mg/kg)
48,6
Compuesto III-1 (10 mg/kg) + rituximab (10 mg/kg)
75,0
Tabla 26b: área bajo la curva, análisis de la eficacia y de sinergia (días 0 a 21) para el primer estudio. Sinergia: puntuación < 0, aditiva: puntuación = 0, subaditiva: puntuación > 0. Valoración basada en si la puntuación de 40 sinergia era significativamente diferente de 0.
Combinaci�n
Puntuación de sinergia Intervalo de confianza del 95% Valor de p Valoración
Compuesto III-1 (3 mg/kg QD) + rituximab
16,9 (-10,8, 44,6) 0,22 Aditiva
Compuesto III-1 (10 mg/kg QD) + rituximab
11,3 (-12,5, 35,1) 0,33 Aditiva
Los volúmenes tumorales fueron menores en cada uno de los grupos de tratamiento en el segundo estudio en comparación con vehículo (tabla 27a). Ambos grupos de combinación fueron subaditivos con respecto a sus tratamientos individuales respectivos cuando se compararon los valores de AUC (tabla 27b).
Tabla 27a: área bajo la curva, análisis de la eficacia y de sinergia (días 0 a 21) para el segundo estudio. Cambio en porcentaje promedio del área bajo las curvas de log10 de flujo de fotones frente a curvas de día (AUC) con respecto a la AUC media del grupo de vehículo.
Tratamiento
Disminución en pct de la AUC con respecto a AUC de vehículo media
Veh�culo
---
Compuesto III-1 (10 mg/kg, v.o., BID)
94,0
Compuesto III-1 (20 mg/kg, v.o., BID)
96,6
Rituximab (10 mg/kg i.v., QW)
41,3
Compuesto III-1 (10 mg/kg) + rituximab (10 mg/kg)
98,5
Compuesto III-1 (20 mg/kg) + rituximab (10 mg/kg)
100,2
Tabla 27b: área bajo la curva, análisis de la eficacia y de sinergia (días 0 a 21) para el segundo estudio.
Combinaci�n
Puntuación de sinergia Intervalo de confianza del 95% Valor de p Valoración
Compuesto III-1 (10 mg/kg QD) + rituximab
36,8 (12,4, 61,2) 0,005 Subaditiva
Compuesto III-1 (20 mg/kg QD) + rituximab
37,7 (15,5, 59,9) 0,003 Subaditiva
Sinergia: puntuación < 0, aditiva: puntuación = 0, subaditiva: puntuación > 0. Valoración basada en si la puntuación de sinergia era significativamente diferente de 0.
Al final de la administración de dosis en el día 21 del 1er estudio, la pérdida de peso corporal fue inferior al 5% para
10 todos los grupos (tabla 25). Sin embargo, en el segundo estudio el tratamiento con compuesto III-1 a 20 mg/kg en un calendario BID y el tratamiento de combinación de compuesto III-1 a 20 mg/kg BID con rituximab a 10 mg/kg QW dieron como resultado pérdidas de peso corporal máximas medias del 8,9% (día 9) y del 12,2% (día 9), respectivamente. Este efecto se trat� dando a todos los animales en estos grupos un descanso de dosis de 5 días (del día 9 al día 13); entonces los animales recuperaron el peso corporal. Ningún otro grupo de tratamiento mostr�
15 una pérdida de peso máxima superior al 3,9% (tabla 25).
Aunque la invención anterior se ha descrito con cierto detalle con fines de claridad y comprensión, debe considerarse que estas realizaciones particulares son ilustrativas y no limitativas. Un experto en la técnica apreciar� a partir de la lectura de esta descripción que pueden realizarse diversos cambios en cuanto a la forma y los detalles
20 sin apartarse del auténtico alcance de la invención, que debe definirse mediante las reivindicaciones adjuntas en vez de mediante las realizaciones específicas.
La bibliografía de patentes y científica a la que se hace referencia en el presente documento establece conocimiento que est� disponible para los expertos en la técnica. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y
25 científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto habitual en la técnica a la que pertenece esta invención.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso en un método de tratamiento de un paciente que padece un tumor
    maligno hematol�gico, mediante administración de manera simultánea o consecutiva con un anticuerpo anti-CD20. 5
  2. 2. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso según la reivindicación 1, en el que el tumor maligno hematol�gico se selecciona del grupo que consiste en linfoma, leucemia y mieloma múltiple.
  3. 3. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso según la reivindicación 2, en el que el linfoma se selecciona del grupo 10 que consiste en linfoma de células B, linfoma no Hodgkin y linfoma de células del manto.
  4. 4. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el anticuerpo anti-CD20 es rituximab.
    15 5. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el paciente se trat� previamente con un anticuerpo anti-CD20.
  5. 6. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el inhibidor
    de cinasas Aurora es un inhibidor específico de cinasa Aurora A. 20
  6. 7. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso según la reivindicación 6, en el que el inhibidor específico de cinasa Aurora A est� caracterizado por la fórmula (I):
    o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo; en la que:
    30 el anillo A es un anillo de arilo, heteroarilo, cicloalif�tico o heterociclilo de 5 � 6 miembros, sustituido o no sustituido; el anillo B es un anillo de arilo, heteroarilo, cicloalif�tico o heterociclilo sustituido o no sustituido; el anillo C es un anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalif�tico sustituido o no sustituido;
    35 Re es hidrógeno, -OR5, -N(R4)2, -SR5 o un grupo alif�tico C1-3 opcionalmente sustituido con R3 o R7; cada uno de Rx y Ry es de manera independiente hidrógeno, fluoro o un grupo alif�tico C1-6 opcionalmente sustituido;
    o Rx y Ry, tomados junto con el átomo de carbono al que est�n unidos, forman un anillo cicloalif�tico de 3 a 6 40 miembros opcionalmente sustituido;
    cada R3 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en -halo, -OH, -O(alquilo C1-3), -CN, -N(R4)2, -C(O)(alquilo C1-3), -CO2H, -CO2(alquilo C1-3), -C(O)NH2 y -C(O)NH(alquilo C1-3);
    45 cada R4 es de manera independiente hidrógeno o un grupo alif�tico, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido;
    o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo de heteroarilo
    de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del átomo de 50 nitrógeno, 0-2 hetero�tomos de anillo seleccionados de N, O y S;
    cada R5 es de manera independiente hidrógeno o un grupo alif�tico, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; y cada R7 es de manera independiente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
  7. 8. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso según la reivindicación 6, en el que el inhibidor específico de cinasa Aurora A est� caracterizado por la fórmula (III):
    o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo;
    10 en la que: Ra se selecciona del grupo que consiste en grupo alif�tico C1-3, grupo fluoroalif�tico C1-3, -R1, -T-R1, -R2 y -T-R2; T es una cadena de alquileno C1-3 opcionalmente sustituida con fluoro;
    15 R1 es un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste en halo, -C:C-R3, -CH=CH-R3, -N(R4)2 y -OR5;
    20 R3 es hidrógeno o un grupo alif�tico, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R4 es de manera independiente hidrógeno o un grupo alif�tico, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del
    25 átomo de nitrógeno, 0-2 hetero�tomos de anillo seleccionados de N, O y S; R5 es hidrógeno o un grupo alif�tico, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; y Rb se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 y -OCH2CF3.
  8. 9. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso según la reivindicación 8, en el que Ra es halo, grupo alif�tico C1-3, grupo fluoroalif�tico C1-3, -OH, -O(grupo alif�tico C1-3), -O(grupo fluoroalif�tico C1-3), -C:C-R3, -CH=CH-R3 o un anillo de pirrolidinilo, tienilo, furilo o fenilo opcionalmente sustituido, en el que R3 es hidrógeno, grupo alif�tico C1-3, grupo fluoroalif�tico C1-3 o -CH2-OCH3.
  9. 10. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso según la reivindicación 9, en el que Ra se selecciona del grupo que consiste en cloro, fluoro, grupo alif�tico C1-3, grupo fluoroalif�tico C1-3, -OCH3, -OCF3, -C:C-H, -C:C-CH3, -C:C-CH2OCH3, -CH=CH2, -CH=CHCH3, N-metilpirrolidinilo, tienilo, metiltienilo, furilo, metilfurilo, fenilo, fluorofenilo y tolilo.
    40 11. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en el que el inhibidor específico de cinasa Aurora A es ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
  10. 12. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso según la reivindicación 11, en el que el inhibidor de cinasas Aurora es 445 {[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoato de sodio.
  11. 13. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el anticuerpo anti-CD20 es rituximab y el inhibidor de cinasas Aurora es ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5Hpirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
  12. 14.
    Inhibidor de cinasas Aurora para su uso según la reivindicación 13, en el que el inhibidor de cinasas Aurora es 4{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoato de sodio.
  13. 15.
    Inhibidor de cinasas Aurora para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 y 4 a 14, en el que el tumor maligno hematol�gico es linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin de células B grandes difuso, linfoma de Burkitt o linfoma no Hodgkin folicular.
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