TW202014208A - 作為ｍＴＯＲ抑制劑之Ｃ４０-、Ｃ２８-及Ｃ-３２連接之雷帕黴素類似物 - Google Patents

作為ｍＴＯＲ抑制劑之Ｃ４０-、Ｃ２８-及Ｃ-３２連接之雷帕黴素類似物 Download PDF

Info

Publication number
TW202014208A
TW202014208A TW108114977A TW108114977A TW202014208A TW 202014208 A TW202014208 A TW 202014208A TW 108114977 A TW108114977 A TW 108114977A TW 108114977 A TW108114977 A TW 108114977A TW 202014208 A TW202014208 A TW 202014208A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
cancer
acceptable salt
tautomer
compound
Prior art date
Application number
TW108114977A
Other languages
English (en)
Inventor
珍妮佛 皮特森
米迦 詹姆士 伊凡斯 葛萊德特
Ｇ 萊斯禮 班尼特
詹姆士 布萊德里 艾基
哥特 克斯
詹姆士 約瑟夫 桂格
克里斯多福 麥可 賽可
沃特 王
王剛
茱麗葉 珠－麗 李
阿朗 Ｐ 托特卡拉
愛德萊恩 蓮 吉爾
凱文 T 梅稜
Original Assignee
美商銳新醫藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商銳新醫藥公司 filed Critical 美商銳新醫藥公司
Publication of TW202014208A publication Critical patent/TW202014208A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

本發明係關於mTOR抑制劑。特定地，實施例係關於抑制mTOR之化合物及組合物，治療mTOR介導之疾病之方法，及合成此等化合物之方法。

Description

作為mTOR抑制劑之C40-、C28-及　C-32連接之雷帕黴素類似物
本發明係關於mTOR抑制劑。具體而言，該等實施例針對抑制mTOR之化合物及組合物，治療藉由mTOR介導之疾病之方法及合成此等化合物之方法。
哺乳動物雷帕黴素之靶(mTOR)為與磷脂肌醇3-激酶(PI3K)家族之脂激酶相關之絲胺酸-蘇胺酸激酶。mTOR以兩種複合物(mTORC1及mTORC2)存在，該等複合物經差異調節，具有不同受質特異性且對雷帕黴素之差異敏感性。mTORC1整合來自生長因子受體之信號與細胞營養狀況且藉由調節關鍵轉譯組分(諸如帽結合蛋白及致癌基因eIF4E)之活性來控制帽依賴性mRNA轉譯之水平。
已於越來越多細節中破譯mTOR信號傳導。mTOR抑制劑之不同藥理學尤為豐富。現應瞭解，首次報導之mTOR抑制劑雷帕黴素為mTORC1之不完全抑制劑。雷帕黴素為通過在FK506結合蛋白12 (FKBP12)之幫助下結合至mTOR激酶之FK506雷帕黴素結合(FRB)域之選擇性mTORC1抑制劑。mTOR之FRB域於mTORC1複合物中係可接近，但是於mTORC2複合物中較不可接近。有趣的是，已知藉由雷帕黴素治療針對mTORC1之下游受質之抑制活性之功效在該等mTORC1受質中不同。例如，雷帕黴素強烈抑制mTORC1受質S6K之磷酸化及間接抑制控制核糖體生物發生之下游核糖體蛋白S6之磷酸化。另一方面，雷帕黴素顯示對4E-BP1 (控制CAP依賴性轉譯之啟動之eIF4E的主要調節子)之磷酸化之僅部分抑制活性。結果，mTORC1信號傳導之更完全抑制劑受關注。
報導mTOR激酶之第二類「ATP-位點」抑制劑。將此類mTOR抑制劑稱作TORi (ATP位點TOR抑制劑)。該等分子與ATP (激酶反應之受質)於mTOR激酶之活性位點中競爭(及因此亦為mTOR活性位點抑制劑)。結果，此等分子抑制更寬範圍受質之下游磷酸化。
雖然mTOR抑制可具有阻斷4E-BP1磷酸化之效應，但是此等劑亦可抑制mTORC2，這導致Akt活化之阻斷，此由於Akt S473之磷酸化之抑制所致。
本文中尤其揭示mTOR抑制劑。於一些實施例中，本文中所揭示之化合物為mTORC1相對於mTORC2之更具選擇性抑制劑。於一些實施例中，本文中所揭示之化合物為mTORC2相對於mTORC1之更具選擇性抑制劑。於一些實施例中，本文中所揭示之化合物不展示mTORC1與mTORC2之間之選擇性差異。
本發明係關於能抑制mTOR之活性之化合物。本發明另外提供一種製備本發明之化合物之方法，包含此等化合物之醫藥製劑及於管理藉由mTOR介導之疾病或病症中使用此等化合物及組合物之方法。
本發明提供一種式Ic化合物：
Figure 02_image001
(Ic) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中： R32 為-H、=O、-OR3 、-N3 或-O-C(=Z1 )-R32a ； R28 為-H、(C1 -C6 )烷基或-C(=Z1 )-R28a ； R40 為-H或-C(=Z1 )-R40a ； 其中當R28 及R40 為H時，則R32 非=O； 各Z1 獨立地為O或S； R28a 、R32a 及R40a 獨立地為-A1 -L1 -A2 -B、-A1 -A2 -B、-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B、-O-(C1 -C6 )烷基、或-O-(C6 -C10 )芳基；其中-O-(C6 -C10 )芳基之該芳基未經取代或經選自-NO2 及鹵素之1至5個取代基取代； A1 及A2 獨立地係不存在或係獨立地選自
Figure 02_image003
Figure 02_image005
其中如所繪，A1 左側之鍵結合至-C(=Z1 )-或L2 ；且其中如所繪，A2 部分右側之鍵結合至B或L3 ； 各Q獨立地為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至3個環； 各X獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環； 各X1 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各W獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環； 各W1 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各G獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之環； 各G1 及G2 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各L1 係獨立地選自
Figure 02_image007
L2 及L3 獨立地係不存在或係獨立地選自
Figure 02_image009
各B係獨立地選自
Figure 02_image011
各B1 係獨立地選自
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -(C6 -C10 )伸芳基-(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -NR3 C(O)-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-伸雜環基-(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image013
伸雜芳基-伸雜環基-(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
Figure 02_image021
Figure 02_image023
、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -S(O)2 –伸芳基-C(O)–及
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -S(O)2 -伸芳基-(C(R3 )2 )n -，其中如所繪，B1 左側之
Figure 02_image013
鍵結合至A2 、L3 或L1 ；且其中該伸雜芳基、伸雜環基及伸芳基各獨立地視情況經烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵素或羥基取代； 各R3 獨立地為H或(C1 -C6 )烷基； 各R4 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、鹵素、5至12員雜芳基、5至12員雜環基、(C6 -C10 )芳基，其中該雜芳基、雜環基及芳基各獨立地視情況經-N(R3 )2 、-OR3 、鹵素、(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )伸烷基-雜芳基、-(C1 -C6 )伸烷基-CN、-C(O)NR3 -雜芳基或-C(O)NR3 -雜環基取代； 各R5 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基各獨立地視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R6 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基各獨立地視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R7 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基各獨立地視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R8 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基各獨立地視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各Y獨立地為C(R3 )2 或鍵； 各n獨立地為1至12之整數； 各o獨立地為0至30之整數； 各p獨立地為0至12之整數； 各q獨立地為0至30之整數；且 各r獨立地為1至6之整數。
本發明提供一種式Ia化合物：
Figure 02_image001
(Ia) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中： R32 為-H、=O、-OR3 、-N3 或-O-C(=Z1 )-R32a ； R28 為-H、(C1 -C6 )烷基或-C(=Z1 )-R28a ； R40 為-H或-C(=Z1 )-R40a ； 其中當R28 及R40 為H時，則R32 非=O； 各Z1 獨立地為O或S； R28a 、R32a 及R40a 獨立地為-A1 -L1 -A2 -B、-A1 -A2 -B、-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B、-O-(C1 -C6 )烷基、或-O-(C6 -C10 )芳基；其中-O-(C6 -C10 )芳基之該芳基未經取代或經選自-NO2 及鹵素之1至5個取代基取代； A1 及A2 獨立地係不存在或係獨立地選自
Figure 02_image003
Figure 02_image025
其中如所繪，A1 左側之鍵結合至-C(=Z1 )-或L2 ；且其中如所繪，A2 部分右側之鍵結合至B或L3 ； 各Q獨立地為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至3個環； 各X獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環； 各X1 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各W獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環； 各W1 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各G獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之環； 各G1 及G2 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各L1 係獨立地選自
Figure 02_image009
L2 及L3 獨立地係不存在或係獨立地選自
Figure 02_image009
各B係獨立地選自
Figure 02_image011
各B1 係獨立地選自
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -(C6 -C10 )伸芳基-(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-、
Figure 02_image013
(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -NR3 C(O)-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-伸雜環基-(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image013
伸雜芳基-伸雜環基-(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
Figure 02_image030
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
及
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -S(O)2 -伸芳基-C(O)-，其中如所繪，B1 左側之
Figure 02_image013
鍵結合至A2 、L3 或L1 ；且其中該伸雜芳基、伸雜環基及伸芳基各獨立地視情況經烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵素或羥基取代； 各R3 獨立地為H或(C1 -C6 )烷基； 各R4 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、鹵素、5至12員雜芳基、5至12員雜環基、(C6 -C10 )芳基，其中該雜芳基、雜環基及芳基各獨立地視情況經-N(R3 )2 、-OR3 、鹵素、(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )伸烷基-雜芳基、-(C1 -C6 )伸烷基-CN、-C(O)NR3 -雜芳基或-C(O)NR3 -雜環基取代； 各R5 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基各獨立地視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R6 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基各獨立地視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R7 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基各獨立地視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R8 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基各獨立地視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各Y獨立地為C(R3 )2 或鍵； 各n獨立地為1至12之整數； 各o獨立地為0至30之整數； 各p獨立地為0至12之整數； 各q獨立地為0至30之整數；且 各r獨立地為1至6之整數。
本發明提供一種式I化合物：
Figure 02_image036
(I) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中： R32 為-H、=O或-OR3 ； R28 為-H或-C(=Z1 )-R28a ； R40 為-H或-C(=Z1 )-R40a ； 其中R28 及R40 中之至少一者非H； Z1 獨立地為O或S； R28a 及R40a 獨立地為-A1 -L1 -A2 -B、-A1 -A2 -B、-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B、-O-(C1 -C6 )烷基、或-O-(C6 -C10 )芳基；其中-O-(C6 -C10 )芳基之該芳基未經取代或經選自-NO2 及鹵素之1至5個取代基取代； A1 及A2 獨立地係不存在或係獨立地選自
Figure 02_image038
Figure 02_image040
其中如所繪，A1 左側之鍵結合至-C(=Z1 )-或L2 ；且其中如所繪，A2 部分右側之鍵結合至B或L3 ； 各Q獨立地為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至3個環； 各X獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環； 各X1 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各W獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環； 各W1 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各G獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之環； 各G1 及G2 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各L1 係獨立地選自
Figure 02_image042
L2 及L3 獨立地係不存在或係獨立地選自
Figure 02_image042
各B係獨立地選自
Figure 02_image011
各B1 係獨立地選自
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -(C6 -C10 )伸芳基-(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-、
Figure 02_image013
(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -NR3 C(O)-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-伸雜環基-(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image013
伸雜芳基-伸雜環基-(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
Figure 02_image030
Figure 02_image046
及
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -S(O)2 -伸芳基-C(O)-，其中如所繪，B1 左側之
Figure 02_image013
鍵結合至A2 、L3 或L1 ；且其中該伸雜芳基、伸雜環基及伸芳基各獨立地視情況經烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵素或羥基取代； 各R3 獨立地為H或(C1 -C6 )烷基； 各R4 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、鹵素、5至12員雜芳基、5至12員雜環基、(C6 -C10 )芳基，其中該雜芳基、雜環基及芳基各獨立地視情況經-N(R3 )2 、-OR3 、鹵素、(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )伸烷基-雜芳基、-(C1 -C6 )伸烷基-CN、-C(O)NR3 -雜芳基或-C(O)NR3 -雜環基取代； 各R5 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R6 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R7 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R8 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各Y獨立地為C(R3 )2 或鍵； 各n獨立地為1至12之整數； 各o獨立地為0至30之整數； 各p獨立地為0至12之整數； 各q獨立地為0至30之整數；且 各r獨立地為1至6之整數。
本發明提供一種式II化合物：
Figure 02_image048
(II) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中： R32 為-H、=O或-OR3 ； R28 為-H或-C(=Z1 )-R28a ； R40 為-H或-C(=Z1 )-R40a ； 其中R28 及R40 中之至少一者非H； Z1 獨立地為O或S； R28a 及R40a 獨立地為-A1 -L1 -A2 -B、-A1 -A2 -B、-O-(C1 -C6 )烷基、或-O-(C6 -C10 )芳基；其中-O-(C6 -C10 )芳基之該芳基未經取代或經選自-NO2 及鹵素之1至5個取代基取代； A1 及A2 獨立地係不存在或係獨立地選自
Figure 02_image038
Figure 02_image040
其中如所繪，A1 左側之鍵結合至-C(=Z1 )-；且其中如所繪，A2 部分右側之鍵結合至B； 各Q獨立地為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至3個環； 各X獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環； 各X1 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各W獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環； 各W1 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各G獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之環； 各G1 及G2 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各L1 係獨立地選自
Figure 02_image042
各B係獨立地選自
Figure 02_image011
各B1 係獨立地選自
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -(C6 -C10 )伸芳基-(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-、
Figure 02_image013
(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -NR3 C(O)-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-伸雜環基-(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image013
伸雜芳基-伸雜環基-(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
Figure 02_image030
Figure 02_image046
及
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -S(O)2 -伸芳基-C(O)-，其中如所繪，B1 左側之
Figure 02_image013
鍵結合至A2 或L1 ；且其中該伸雜芳基、伸雜環基及伸芳基各獨立地視情況經烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵素或羥基取代； 各R3 獨立地為H或(C1 -C6 )烷基； 各R4 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、鹵素、5至12員雜芳基、5至12員雜環基、(C6 -C10 )芳基，其中該雜芳基、雜環基及芳基各獨立地視情況經-N(R3 )2 、-OR3 、鹵素、(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )伸烷基-雜芳基、-(C1 -C6 )伸烷基-CN、-C(O)NR3 -雜芳基或-C(O)NR3 -雜環基取代； 各R5 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R6 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R7 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R8 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各Y獨立地為C(R3 )2 或鍵； 各n獨立地為1至12之整數； 各o獨立地為0至30之整數； 各p獨立地為0至12之整數； 各q獨立地為0至30之整數；且 各r獨立地為1至6之整數。
於一些實施例中，式I或II之化合物由式I-28之結構表示：
Figure 02_image055
(I-28) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體。
於一些實施例中，式Ia、Ic、I或II之化合物由式I-28b之結構表示：
Figure 02_image057
(I-28b) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體。
於一些實施例中，式I或II之化合物由式I-40之結構表示：
Figure 02_image059
(I-40) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體。
於一些實施例中，式Ia、Ic、I或II之化合物由式I-40b之結構表示：
Figure 02_image061
(I-40b) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體。
於一些實施例中，式Ia、Ic、I或II之化合物由式I-32b之結構表示：
Figure 02_image063
(I-32b) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體。
本發明提供一種治療藉由mTOR介導之疾病或病症之方法，其包括對患有或易發生藉由mTOR介導之疾病或病症之個體投與治療上有效量之一或多種所揭示化合物。本發明提供一種預防藉由mTOR介導之疾病或病症之方法，其包括對患有或易發生藉由mTOR介導之疾病或病症之個體投與治療上有效量之一或多種所揭示化合物。本發明提供一種降低藉由mTOR介導之疾病或病症之風險之方法，其包括對患有或易發生藉由mTOR介導之疾病或病症之個體投與治療上有效量之一或多種所揭示化合物。
本發明之另一態樣係針對醫藥組合物，該醫藥組合物包含式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb化合物，或上述中任一者之醫藥上可接受之鹽或互變異構體，及醫藥上可接受之載劑。該醫藥上可接受之載劑可另包括賦形劑、稀釋劑或表面活性劑。該醫藥組合物可有效用於治療、預防有需要之個體中之藉由mTOR介導之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險。
本發明之另一態樣係關於式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb化合物，或上述中任一者之醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其用於治療、預防有需要個體中之藉由mTOR介導之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險。
本發明之另一態樣係關於式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb化合物，或上述中任一者之醫藥上可接受之鹽或互變異構體於製造用於治療、預防有需要個體中之藉由mTOR介導之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險之藥劑中的用途。
本發明亦提供可用於抑制mTOR之化合物。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2018年5月1日申請之美國臨時申請案第62/665,435號及2018年10月30日申請之美國臨時申請案第62/752,874號及2019年4月18日申請之美國臨時申請案第62/836,036號之權益，其全部內容以引用的方式併入本文中。
本發明係關於mTOR抑制劑。具體而言，該等實施例針對抑制mTOR之化合物及組合物，治療藉由mTOR介導之疾病之方法及合成此等化合物之方法。
在以下隨附描述中闡述本發明之細節。雖然可於本發明之實務或測試中使用類似或等效於本文中所述彼等之方法及材料，現描述說明性方法及材料。本發明之其他特徵、目標及優點將自描述及自申請專利範圍顯而易見。於本說明書及隨附申請專利範圍中，除非上下文中另有明確指明，否則單數形式亦可包含複數。除非另有指定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與由一般本發明所屬之技術者通常所理解相同之含義。本說明書中所引用之所有專利及公開案之全文以引用的方式併入本文中。術語
本發明中使用冠詞「一(a/an)」且係指該冠詞之語法賓語中之一者或一者以上(即，至少一者)，除非另有指明。舉例而言，除非另有指明，否則「一要素」可意指一個要素或一個以上要素。
除非另有指明，否則術語「或」意指「及/或」。除非另有指明，否則術語「及/或」意指「及」或「或」或二者。
除非另有指明，否則術語「視情況經取代」意指基團可未經取代或經針對該基團所列之取代基中之一或多者(例如，0、1、2、3、4或5或更多者，或其中可衍生之任何範圍)取代，其中該等取代基可係相同或不同。於一實施例中，視情況經取代之基團具有1個取代基。於另一實施例中，視情況經取代之基團具有2個取代基。於另一實施例中，視情況經取代之基團具有3個取代基。於另一實施例中，視情況經取代之基團具有4個取代基。於另一實施例中，視情況經取代之基團具有5個取代基。
除非另有指明，否則術語「烷基」自身或作為另一取代基之部分意指直鏈(即，未分支)或分支非環狀碳鏈(或碳)或其組合，其可係完全飽和、單不飽和或多不飽和且可包含具有指定碳原子數目(即，C1 -C10 意指1至10個碳)之二價及多價自由基。飽和烴自由基之實例包括(但不限於)諸如以下之基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、(環己基)甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基及類似者之同系物及異構體。不飽和烷基為具有一或多個雙鍵或三鍵者。不飽和烷基之實例包括(但不限於)乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(l,4-戊二烯基)、乙炔基、1-及3-丙炔基、3-丁炔基及高碳數同系物及異構體。
除非另有指明，否則術語「伸烷基」自身或作為另一取代基之部分意指衍生自烷基之二價自由基。通常，烷基(或伸烷基)將具有1至24個碳原子，諸如具有10個或更少碳原子之彼等基團。
術語「烯基」意指含有碳-碳雙鍵之脂族烴基且其可係直鏈或分支鏈，於鏈中具有約2至約6個碳原子。某些烯基於鏈中具有2至約4個碳原子。分支鏈可意指一或多個低碳數烷基(諸如甲基、乙基或丙基)連接至直鏈烯基鏈。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基及異丁烯基。C2 -C6 烯基為含有2與6個之間碳原子之烯基。
除非另有指明，否則術語「伸烯基」自身或作為另一取代基之部分意指衍生自烯基之二價自由基。
術語「炔基」意指含有碳-碳三鍵之脂族烴基且其可係直鏈或分支鏈，於鏈中具有約2至約6個碳原子。某些炔基於鏈中具有2至約4個碳原子。分支鏈可意指一或多個低碳數烷基(諸如甲基、乙基或丙基)連接至直鏈炔基鏈。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基及正戊炔基。C2 -C6 炔基為含有2與6個之間碳原子之炔基。
除非另有指明，否則術語「伸炔基」自身或作為另一取代基之部分意指衍生自炔基之二價自由基。
術語「環烷基」意指含有3至18個碳原子之單環或多環飽和或部分不飽和碳環。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降冰片基、降冰片烯基、二環[2.2.2]辛基或二環[2.2.2]辛烯基。C3 -C8 環烷基為含有3與8個之間碳原子之環烷基。環烷基可經稠合(例如，十氫萘)或橋接(例如，降莰烷)。
「伸環烷基」單獨或作為另一取代基之部分意指衍生自環烷基之二價自由基。
術語「雜環基」或「雜環烷基」或「雜環」係指含有碳及至少一個選自氧、磷、氮及硫之雜原子之單環或多環3至24員環且其中不存在環碳或雜原子中共用之離域π電子(芳香性)。雜環基環包括(但不限於)氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、四氫呋喃基、吡咯啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、哌喃基、硫哌喃基、四氫哌喃基、二噁啉基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物、硫代嗎啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮呯基、噁呯基(oxepinyl)、二氮呯基、莨菪烷基及異莨菪烷基。雜環基或雜環烷基環亦可經稠合或橋接，例如，可係雙環。
「伸雜環基」或「伸雜環烷基」單獨或作為另一取代基之部分意指衍生自「雜環基」或「雜環烷基」或「雜環」之二價自由基。
除非另有指明，否則術語「芳基」意指多不飽和芳族烴取代基，其可為稠合在一起(即，稠合環芳基)或共價連接之單環或多個環(較佳地1至3個環)。稠合環芳基可係指稠合在一起之多個環，其中該等稠合環中之至少一者為芳基環。
「伸芳基」單獨或作為另一取代基之部分意指衍生自芳基之二價自由基。
術語「雜芳基」係指含有至少一個雜原子(諸如N、O或S)之芳基(或環)，其中該(該等)氮及硫原子視情況經氧化，且該(該等)氮原子視情況經季銨化。因此，術語「雜芳基」包括稠合環雜芳基(即，稠合在一起之多個環，其中該等稠合環中之至少一者為雜芳環)。5,6-稠合環伸雜芳基係指稠合在一起之兩個環，其中一個環具有5個成員且另一個環具有6個成員，且其中至少一個環為雜芳基環。同樣地，6,6-稠合環伸雜芳基係指稠合在一起之兩個環，其中一個環具有6個成員且另一個環具有6個成員，且其中至少一個環為雜芳基環。及6,5-稠合環伸雜芳基係指稠合在一起之兩個環，其中一個環具有6個成員且另一個環具有5個成員，且其中至少一個環為雜芳基環。雜芳基可經碳或雜原子連接至分子之其餘。芳基及雜芳基之非限制性實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹噁啉基、5-喹噁啉基、3-喹啉基及6-喹啉基。上述芳基及雜芳基環系各者之取代基係選自可接受之本文中所述之取代基之群。
術語「雜芳基」亦可包括具有至少一個此芳環之多稠合環系，以下進一步描述該等多稠合環系。該術語亦可包括多稠合環系(例如，包含2、3或4個環之環系)，其中如上所定義之雜芳基可與選自雜芳基(以形成例如萘啶基，諸如1,8-萘啶基)、雜環(以形成例如1,2,3,4-四氫萘啶，諸如1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基)、碳環(以形成例如5,6,7,8-四氫喹啉基)及芳基(以形成例如吲唑基)之一或多個環稠合以形成多稠合環系。當價要求允許時，多稠合環系之環可經由稠合、螺及橋接鍵彼此連接。應瞭解，可以相對於彼此之任何順序連接多稠合環系之個別環。亦應瞭解，多稠合環系之連接點(如上針對雜芳基所定義)可在該多稠合環系之任何位置(包括該多稠合環系之雜芳基、雜環、芳基或碳環部分)處及在該多稠合環系之任何適宜原子(包括碳原子及雜原子(例如，氮))處。
「伸雜芳基」單獨或作為另一取代基之部分意指衍生自雜芳基之二價自由基。
芳基及雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噻吩基、呋喃基(furanyl)、吲哚基、苯并噁二唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二噁烷基、硫代萘基、吡咯并吡啶基、吲唑基、喹啉基(quinolinyl)、喹噁啉基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉基、苯并異噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯基、萘基、聯苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基(furyl)、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、異喹啉基、噻二唑基、噁二唑基、二唑基、三唑基、四唑基、苯并噻二唑基、異噻唑基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基或喹啉基(quinolyl)。以上實例可經取代或未經取代及以上各雜芳基實例之二價自由基為伸雜芳基之非限制性實例。雜芳基部分可包含一個環雜原子(例如，O、N或S)。雜芳基部分可包含兩個視情況可選的不同環雜原子(例如，O、N或S)。雜芳基部分可包含三個視情況可選的不同環雜原子(例如，O、N或S)。雜芳基部分可包含四個視情況可選的不同環雜原子(例如，O、N或S)。雜芳基部分可包含五個視情況可選的不同環雜原子(例如，O、N或S)。芳基部分可具有單個環。芳基部分可具有兩個視情況可選的不同環。芳基部分可具有三個視情況可選的不同環。芳基部分可具有四個視情況可選的不同環。雜芳基部分可具有一個環。雜芳基部分可具有兩個視情況可選的不同環。雜芳基部分可具有三個視情況可選的不同環。雜芳基部分可具有四個視情況可選的不同環。雜芳基部分可具有五個視情況可選的不同環。
除非另有指明，否則術語「鹵」或「鹵素」本身或作為另一取代基之部分意指氟、氯、溴或碘原子。此外，術語諸如「鹵烷基」可包括單鹵烷基及多鹵烷基。例如，術語「鹵(C1 -C4 )烷基」可包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、1-氟-2-溴乙基及類似者。
如本文中所用，術語「羥基」意指-OH。
如本文中所用，術語「羥烷基」意指如本文中所定義之烷基部分經一或多個(諸如1、2或3個)羥基取代。於某些情況下，相同碳原子不攜帶一個以上羥基。代表性實例包括(但不限於)羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基、2,3-二羥丙基、2-羥基-1-羥甲基乙基、2,3-二羥丁基、3,4-二羥丁基及2-(羥甲基)-3-羥丙基。
如本文中所用，術語「側氧基」意指雙鍵接至碳原子之氧。
如本文中所用，取代基可為選自下列部分之基團： (A)側氧基、鹵素、-CF3 、-CN、-OH、-OCH3 、-NH2 、-COOH、-CONH2 、-NO2 、-SH、-SO3 H、-SO4 H、-SO2 NH2 、-NHNH2 、-ONH2 、-NHC=(O)NHNH2 、-NHC=(O)NH2 、-NHSO2 H、-NHC=(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3 、-OCHF2 、-OCH2 F、未經取代之烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基，及 (B)經選自以下之至少一個取代基取代之烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基： (i)側氧基、鹵素、-CF3 、-CN、-OH、-OCH3 、-NH2 、-COOH、-CONH2 、-NO2 、-SH、-SO3 H、-SO4 H、-SO2 NH2 、-NHNH2 、-ONH2 、-NHC=(O)NHNH2 、-NHC=(O)NH2 、-NHSO2 H、-NHC=(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3 、-OCHF2 、-OCH2 F、未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基，及 (ii)經選自以下之至少一個取代基取代之烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基： (a)側氧基、鹵素、-CF3 、-CN、-OH、-OCH3 、-NH2 、-COOH、-CONH2 、-NO2 、-SH、-SO3 H、-SO4 H、-SO2 NH2 、-NHNH2 、-ONH2 、-NHC=(O)NHNH2 、-NHC=(O)NH2 、-NHSO2 H、-NHC=(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3 、-OCHF2 、-OCH2 F、未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基，及 (b)經選自以下之至少一個取代基取代之烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基：側氧基、鹵素、-CF3 、-CN、-OH、-OCH3 、-NH2 、-COOH、-CONH2 、-NO2 、-SH、-SO3 H、-SO4 H、-SO2 NH2 、-NHNH2 、-ONH2 、-NHC=(O)NHNH2 、-NHC=(O)NH2 、-NHSO2 H、-NHC=(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3 、-OCHF2 、-OCH2 F、未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基。
當結合化合物使用時，「有效量」為有效治療或預防如本文中所述之個體之疾病之量。
如本發明中所用，術語「載劑」涵蓋載劑、賦形劑及稀釋劑且可意指涉及將醫藥劑自身體之一個器官或部分運載或運送至個體之身體之另一器官或部分的材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝材料。
關於個體之術語「治療」係指改善個體之病症之至少一個症狀。治療可包括治癒、改善或至少部分改善病症。
關於個體之術語「預防(prevent/preventing)」係指避免疾病或病症折磨個體。預防可包括預防性治療。例如，預防可包括在個體患疾病之前，對該個體投與本文中所揭示之化合物及該投與將使該個體免於患該疾病。
本發明中使用術語「病症」及除非另有指明，否則意指術語疾病、病狀或疾病(illness)且與該等術語交換使用。
如本發明中所用，術語「投與(administer/administering/ administration)」係指對個體直接投與所揭示化合物或所揭示化合物之醫藥上可接受之鹽或互變異構體或組合物，或對個體投與化合物之前藥衍生物或類似物或化合物之醫藥上可接受之鹽或互變異構體或組合物，其可於該個體之身體內形成等量活性化合物。
「患者」或「個體」為哺乳動物，例如，人類、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、馬、牛、豬或非人類靈長類動物(諸如猴、黑猩猩、狒狒或恆河猴)。化合物
本發明提供一種具有式Ic之結構之化合物，
Figure 02_image065
(Ic) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R32 、R28 及R40 係如上所述。
本發明提供一種具有式Ia之結構之化合物，
Figure 02_image067
(Ia) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R32 、R28 及R40 係如上所述。
本發明提供一種具有式I之結構之化合物，
Figure 02_image069
(I) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R32 、R28 及R40 係如上所述。
本發明提供一種具有式Ib之結構之化合物：
Figure 02_image071
(Ib) 或其醫藥上可接受之鹽及/或互變異構體，其中R32 、R28 及R40 係如上針對式I所述。
本發明提供一種具有式II之結構之化合物，
Figure 02_image073
(II) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R32 、R28 及R40 係如上所述。
本發明提供一種具有式IIb之結構之化合物：
Figure 02_image075
(IIb) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R32 、R28 及R40 係如上針對式II所述。
於某些實施例中，化合物具有下式：
Figure 02_image077
或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體。
於某些實施例中，R32 為=O。於某些實施例中，R32 為-OR3 。於某些實施例中，R32 為H。於某些實施例中，R32 為-N3 。
如上所述，各R3 獨立地為H或(C1 -C6 )烷基。於某些實施例中，R3 為H。於某些實施例中，R3 為(C1 -C6 )烷基。於某些實施例中，R3 為甲基。
於某些實施例中，R28 為H。於某些實施例中，R28 為(C1 -C6 )烷基。於某些實施例中，R40 為H。
於某些實施例中，化合物由式I-40b之結構表示：
Figure 02_image079
(I-40b) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R32 及R40 係如上針對式Ia、Ic、I或II所述。
於某些實施例中，化合物由式I-40之結構表示：
Figure 02_image081
(I-40) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R32 及R40 係如上所述。
於某些實施例中，R40 為-C(=Z1 )-R40a 。於某些實施例中，Z1 為O。於某些實施例中，Z1 為S。
於某些實施例中，R40a 為-O-(C1 -C6 )烷基或-O-(C6 -C10 )芳基；其中該芳基未經取代或經選自NO2 及鹵素之1至5個取代基取代。
於某些實施例中，R40a 為-A1 -L1 -A2 -B。於某些實施例中，R40a 為-A1 -A2 -B。於某些實施例中，R40a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B。
於某些實施例中，R40a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A1 及A2 係不存在。於某些實施例中，R40a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A2 係不存在。於某些實施例中，R40a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A1 係不存在。於某些實施例中，R40a 為-A1 -L1 -A2 -B。於某些實施例中，R40a 為-A1 -A2 -B。於某些實施例中，R40a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L2 及A1 係不存在。於某些實施例中，R40a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L2 係不存在。於某些實施例中，R40a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L3 係不存在。
於某些實施例中，化合物由式I-28b之結構表示：
Figure 02_image083
(I-28b) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R32 及R28 係如上針對式Ia、Ic、I或II所述。
於某些實施例中，化合物由式I-28之結構表示：
Figure 02_image085
(I-28) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R32 及R28 係如上所述。
於某些實施例中，R28 為-C(=Z1 )-R28a 。於某些實施例中，Z1 為O。於某些實施例中，Z1 為S。
於某些實施例中，R28a 為-O-(C1 -C6 )烷基或-O-(C6 -C10 )芳基；其中該芳基未經取代或經選自NO2 及鹵素之1至5個取代基取代。
於某些實施例中，R28a 為-A1 -L1 -A2 -B。於某些實施例中，R28a 為-A1 -A2 -B。於某些實施例中，R28a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B。
於某些實施例中，R28a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A1 及A2 係不存在。於某些實施例中，R28a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A2 係不存在。於某些實施例中，R28a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A1 係不存在。於某些實施例中，R28a 為-A1 -L1 -A2 -B。於某些實施例中，R28a 為-A1 -A2 -B。於某些實施例中，R28a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L2 及A1 係不存在。於某些實施例中，R28a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L2 係不存在。於某些實施例中，R28a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L3 係不存在。
於某些實施例中，化合物由式I-32b之結構表示：
Figure 02_image087
(I-32b) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R32 係如上針對式Ia、Ic、I或II所述。
於某些實施例中，R32 為-O-C(=Z1 )-R32a 。於某些實施例中，Z1 為O。於某些實施例中，Z1 為S。
於某些實施例中，R32a 為-O-(C1 -C6 )烷基或-O-(C6 -C10 )芳基；其中該芳基未經取代或經選自NO2 及鹵素之1至5個取代基取代。
於某些實施例中，R32a 為-A1 -L1 -A2 -B。於某些實施例中，R32a 為-A1 -A2 -B。於某些實施例中，R32a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B。
於某些實施例中，R32a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A1 及A2 係不存在。於某些實施例中，R32a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A2 係不存在。於某些實施例中，R32a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A1 係不存在。於某些實施例中，R32a 為-A1 -L1 -A2 -B。於某些實施例中，R32a 為-A1 -A2 -B。於某些實施例中，R32a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L2 及A1 係不存在。於某些實施例中，R32a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L2 係不存在。於某些實施例中，R32a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L3 係不存在。
如上所述，各L1 係獨立地選自
Figure 02_image089
如上針對式Ia所述，各L1 係獨立地選自
Figure 02_image091
如上針對式Ic所述，各L1 係獨立地選自
Figure 02_image093
於某些實施例中，L1 為
Figure 02_image095
。
於某些實施例中，L1 為
Figure 02_image097
。
於某些實施例中，L1 為
Figure 02_image099
。
於某些實施例中，L1 為
Figure 02_image101
。於某些實施例中，L1 為
Figure 02_image103
。於某些實施例中，L1 為
Figure 02_image105
。於某些實施例中，L1 為
Figure 02_image107
。於某些實施例中，L1 為
Figure 02_image109
。於某些實施例中，L1 為
Figure 02_image111
。於某些實施例中，L1 為
Figure 02_image113
。
於某些實施例中，L1 為
Figure 02_image115
。於某些實施例中，L1 為
Figure 02_image117
。於某些實施例中，L1 為
Figure 02_image119
。於某些實施例中，L1 為
Figure 02_image121
。
如上所述，L2 及L3 獨立地係不存在或係獨立地選自
Figure 02_image123
Figure 02_image125
如上針對式Ia及Ic所述，L2 及L3 獨立地係不存在或係獨立地選自
Figure 02_image127
於某些實施例中，L2 係不存在。於某些實施例中，L2 為
Figure 02_image129
。於某些實施例中，L2 為
Figure 02_image131
。於某些實施例中，L2 為
Figure 02_image133
。於某些實施例中，L2 為
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
。於某些實施例中，L2 為
Figure 02_image139
。於某些實施例中，L2 為
Figure 02_image141
。
於某些實施例中，L2 為
Figure 02_image143
。於某些實施例中，L2 為
Figure 02_image145
。於某些實施例中，L2 為
Figure 02_image147
。
於某些實施例中，L2 為
Figure 02_image149
。
於某些實施例中，L2 為
Figure 02_image151
。
於某些實施例中，L2 為
Figure 02_image153
。
於某些實施例中，L3 係不存在。於某些實施例中，L3 為
Figure 02_image155
。於某些實施例中，L3 為
Figure 02_image157
。於某些實施例中，L3 為
Figure 02_image159
。於某些實施例中，L3 為
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
。於某些實施例中，L3 為
Figure 02_image165
。於某些實施例中，L3 為
Figure 02_image167
。
於某些實施例中，L3 為
Figure 02_image169
。於某些實施例中，L3 為
Figure 02_image171
。於某些實施例中，L3 為。於某些實施例中，L2 為
Figure 02_image173
。於某些實施例中，L2 為
Figure 02_image175
。於某些實施例中，L2 為
Figure 02_image177
。
於某些實施例中，L3 為
Figure 02_image179
。
於某些實施例中，L3 為
Figure 02_image181
。
於某些實施例中，L3 為
Figure 02_image183
。
如上所述，A1 及A2 獨立地係不存在或係獨立地選自
Figure 02_image185
各Q獨立地為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至3個環； 各X獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環； 各X1 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各W獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環； 各W1 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各G獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之環； 各G1 及G2 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環。
如上針對式Ia所述，A1 及A2 獨立地係不存在或係獨立地選自
Figure 02_image187
Figure 02_image189
各Q獨立地為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至3個環； 各X獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環； 各X1 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各W獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環； 各W1 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各G獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之環； 各G1 及G2 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環。
如上針對式Ic所述，A1 及A2 獨立地係不存在或係獨立地選自
Figure 02_image191
Figure 02_image193
各Q獨立地為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至3個環； 各X獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環； 各X1 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各W獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環； 各W1 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各G獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之環； 各G1 及G2 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環。
針對式I，如所繪，A1 左側之鍵結合至-C(=Z1 )-或L2 ；且如所繪，A2 部分右側之鍵結合至B或L3 。針對式II，如所繪，A1 左側之鍵結合至-C(=Z1 )-；且如所繪，A2 部分右側之鍵結合至B。針對式Ia及Ic，如所繪，A1 左側之鍵結合至-C(=Z1 )-或L2 ；且其中如所繪，A2 部分右側之鍵結合至B或L3 。
於某些實施例中，A1 係不存在。於某些實施例中，A1 為
Figure 02_image195
。於某些實施例中，A1 為
Figure 02_image197
。於某些實施例中，A1 為
Figure 02_image199
。於某些實施例中，A1 為
Figure 02_image201
。
於某些實施例中，A1 為
Figure 02_image203
，其中各Q獨立地為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至3個環。
於某些實施例中，A1 為
Figure 02_image205
，其中各Q獨立地為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至3個環。
於某些實施例中，A1 為
Figure 02_image207
，其中各X獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環；且各X1 為伸雜芳基或伸雜環基環。
於某些實施例中，A1 為
Figure 02_image209
，其中各W獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環；且各W1 為伸雜芳基或伸雜環基環。
於某些實施例中，A1 為
Figure 02_image211
，其中各W獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環；且各W1 為伸雜芳基或伸雜環基環。
於某些實施例中，A1 為
Figure 02_image213
，其中各G獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之環。
於某些實施例中，A1 為
Figure 02_image215
，其中各G獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之環；且各G1 及G2 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環。
於某些實施例中，A1 為
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
於某些實施例中，A1 為
Figure 02_image223
。於某些實施例中，A1 為
Figure 02_image225
。於某些實施例中，A1 為
Figure 02_image227
。於某些實施例中，A1 為
Figure 02_image229
。
於某些實施例中，A2 係不存在。於某些實施例中，A2 為
Figure 02_image231
。於某些實施例中，A2 為
Figure 02_image233
。於某些實施例中，A2 為
Figure 02_image235
。於某些實施例中，A2 為
Figure 02_image237
。
於某些實施例中，A2 為
Figure 02_image203
，其中各Q獨立地為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至3個環。
於某些實施例中，A2 為
Figure 02_image205
，其中各Q獨立地為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至3個環。
於某些實施例中，A2 為
Figure 02_image207
，其中各X獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環；且各X1 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環。
於某些實施例中，A2 為
Figure 02_image209
，其中各W獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環；且各W1 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環。
於某些實施例中，A2 為
Figure 02_image211
，其中各W獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環；且各W1 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環。
於某些實施例中，A2 為
Figure 02_image213
，其中各G獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之環。
於某些實施例中，A2 為
Figure 02_image215
，其中各G獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之環；且各G1 及G2 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環。
於某些實施例中，A2 為
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
於某些實施例中，A2 為
Figure 02_image245
。於某些實施例中，A2 為
Figure 02_image247
。於某些實施例中，A2 為
Figure 02_image249
。於某些實施例中，A2 為
Figure 02_image251
。
如上所述，各B係獨立地選自
Figure 02_image253
於某些實施例中，B為
Figure 02_image255
。
於某些實施例中，B為
Figure 02_image257
。
於某些實施例中，B為
Figure 02_image259
、
Figure 02_image261
、
Figure 02_image263
或
Figure 02_image265
。於某些實施例中，B為
Figure 02_image267
。
如上所述，各B1 係獨立地選自
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -(C6 -C10 )伸芳基-(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-、
Figure 02_image013
(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -NR3 C(O)-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-伸雜環基-(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image013
伸雜芳基-伸雜環基-(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image270
及
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -S(O)2 -伸芳基-C(O)-，其中如所繪，B1 左側之
Figure 02_image013
鍵結合至A2 或L1 ；且其中該伸雜芳基、伸雜環基及伸芳基各獨立地視情況經烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵素或羥基取代。
如上針對式Ic所述，各B1 係獨立地選自
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -(C6 -C10 )伸芳基-(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -NR3 C(O)-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-伸雜環基-(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image013
伸雜芳基-伸雜環基-(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image272
、
Figure 02_image274
Figure 02_image276
、
Figure 02_image278
、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -S(O)2 -伸芳基-C(O)-及
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -S(O)2 -伸芳基-(C(R3 )2 )n -；其中如所繪，B1 左側之
Figure 02_image013
鍵結合至A2 、L3 或L1 ；且其中該伸雜芳基、伸雜環基及伸芳基各獨立地視情況經烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵素或羥基取代。
於某些實施例中，B1 為
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -。
於某些實施例中，B1 為
Figure 02_image281
。於某些實施例中，B1 為
Figure 02_image283
，其中伸芳基視情況經鹵烷基取代。
於某些實施例中，B1 為
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -(C6 -C10 )伸芳基-(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-、
Figure 02_image013
(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -NR3 C(O)-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-伸雜環基-(C6 -C10 )伸芳基-或
Figure 02_image013
伸雜芳基-伸雜環基-(C6 -C10 )伸芳基-。於某些實施例中，B1 為
Figure 02_image285
或
Figure 02_image287
。
於某些實施例中，B1 為
Figure 02_image289
。於某些實施例中，B1 為
Figure 02_image291
。於某些實施例中，B1 為
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -S(O)2 -伸芳基-C(O)-。
於某些實施例中，B1 為
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-(C(R3 )2 )n -。於某些實施例中，B1 為
Figure 02_image293
。於某些實施例中，B1 為
Figure 02_image295
。於某些實施例中，B1 為
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -S(O)2 -伸芳基-(C(R3 )2 )n -。
於某些實施例中，於B1 中，雜芳基、雜環基及伸芳基視情況經烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵素或羥基取代。
於某些實施例中，R3 為H。於某些實施例中，R3 為(C1 -C6 )烷基。
於某些實施例中，R4 為H。於某些實施例中，R4 為(C1 -C6 )烷基。於某些實施例中，R4 為鹵素。於某些實施例中，R4 為5至12員雜芳基、5至12員雜環基或(C6 -C10 )芳基，其中該雜芳基、雜環基及芳基視情況經-N(R3 )2 、-OR3 、鹵素、(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )伸烷基-雜芳基、-(C1 -C6 )伸烷基-CN或-C(O)NR3 -雜芳基取代。於某些實施例中，R4 為-C(O)NR3 -雜環基。於某些實施例中，R4 為視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代之5至12員雜芳基。
如上所述，各R5 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代。於某些實施例中，R5 為H。於某些實施例中，R5 為(C1 -C6 )烷基，其中該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代。於某些實施例中，R5 為-C(O)OR3 。於某些實施例中，R5 為-N(R3 )2 。
如上所述，各R6 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代。於某些實施例中，R6 為H。於某些實施例中，R6 為(C1 -C6 )烷基，其中該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代。於某些實施例中，R6 為-C(O)OR3 。於某些實施例中，R6 為-N(R3 )2 。
如上所述，各R7 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代。於某些實施例中，R7 為H。於某些實施例中，R7 為(C1 -C6 )烷基，其中該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代。於某些實施例中，R7 為-C(O)OR3 。於某些實施例中，R7 為-N(R3 )2 。
如上所述，各R8 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代。於某些實施例中，R8 為H。於某些實施例中，R8 為(C1 -C6 )烷基，其中該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代。於某些實施例中，R8 為-C(O)OR3 。於某些實施例中，R8 為-N(R3 )2 。
如上所述，各Y獨立地為C(R3 )2 或鍵。於某些實施例中，Y為C(R3 )2 。於某些實施例中，Y為CH2 。於某些實施例中，Y為鍵。
於某些實施例中，n為1、2、3、4、5、6、7或8，或其中可衍生之任何範圍。於某些實施例中，n為1、2、3或4。於某些實施例中，n為5、6、7或8。於某些實施例中，n為9、10、11或12。
於某些實施例中，o為0至10之整數，或其中可衍生之任何範圍。於某些實施例中，o為0、1、2、3、4或5。於某些實施例中，o為6、7、8、9或10。於某些實施例中，o為1至7。於某些實施例中，o為1至8。於某些實施例中，o為1至9。於某些實施例中，o為3至8。
於某些實施例中，o為0至30之整數，或其中可衍生之任何範圍。於某些實施例中，o為0至30、29、28、27或26之整數。於某些實施例中，o為0至25、24、23、22或21之整數。於某些實施例中，o為0至20、19、18、17或16之整數。於某些實施例中，o為0至15、14、13、12或11之整數。
於某些實施例中，p為0、1、2、3、4、5或6，或其中可衍生之任何範圍。於某些實施例中，p為7、8、9、10、11或12。於某些實施例中，p為0、1、2或3。於某些實施例中，p為4、5或6。
於某些實施例中，q為0至10之整數，或其中可衍生之任何範圍。於某些實施例中，q為0、1、2、3、4或5。於某些實施例中，q為6、7、8、9或10。於某些實施例中，q為1至7。於某些實施例中，q為1至8。於某些實施例中，q為1至9。於某些實施例中，q為3至8。
於某些實施例中，q為0至30之整數，或其中可衍生之任何範圍。於某些實施例中，q為0至30、29、28、27或26之整數。於某些實施例中，q為0至25、24、23、22或21之整數。於某些實施例中，q為0至20、19、18、17或16之整數。於某些實施例中，q為0至15、14、13、12或11之整數。
如上所述，r為1至6之整數。於某些實施例中，r為1。於某些實施例中，r為2。於某些實施例中，r為3。於某些實施例中，r為4。於某些實施例中，r為5。於某些實施例中，r為6。
如上所述，當R28 及R40 非H時，則R32 非=O。於某些實施例中，該化合物非如下所示之雷帕黴素：
Figure 02_image297
。 於某些實施例中，於式Ia或Ic中，R32 為-O-C(=Z1 )-R32a 。於某些實施例中，R32 為-O-C(=Z1 )-R32a ；其中R32a 為-A1 -L1 -A2 -B、-A1 -A2 -B或-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B。於某些實施例中，於式Ia或Ic中，R28 為-C(=Z1 )-R28a 。於某些實施例中，R28 為-C(=Z1 )-R28a ；其中R28a 為-A1 -L1 -A2 -B、-A1 -A2 -B或-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B。於某些實施例中，於式Ia或Ic中，R40 為-C(=Z1 )-R40a 。於某些實施例中，R40 為-C(=Z1 )-R40a ，其中R40a 為-A1 -L1 -A2 -B、-A1 -A2 -B或-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B。
本發明提供一種式Ia或Ic化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其具有下列特徵中之一者、二者或三者： a) R32 為-O-C(=Z1 )-R32a ； b) R28 為-C(=Z1 )-R28a ； c) R40 為-C(=Z1 )-R40a 。
本發明提供一種式Ia或Ic化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其具有下列特徵中之一者、二者或三者： a) R32 為-O-C(=Z1 )-R32a ；其中R32a 為-A1 -L1 -A2 -B、-A1 -A2 -B或-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B； b) R28 為-C(=Z1 )-R28a ；其中R28a 為-A1 -L1 -A2 -B、-A1 -A2 -B或-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B； c) R40 為-C(=Z1 )-R40a ，其中R40a 為-A1 -L1 -A2 -B、-A1 -A2 -B或-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B。
本發明提供一種式Ia或Ic化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其具有下列特徵中之一者、二者或三者： a) R40 為-C(=Z1 )-R40a ； b) R40a 為-A1 -L1 -A2 -B、-A1 -A2 -B、-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B； c) R32 為-OR3 ，諸如-OH。
本發明提供一種式Ia或Ic化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其具有下列特徵中之一者、二者、三者或四者： a) R28a 、R32a 及R40a 中之一者為-A1 -L1 -A2 -B； b) A1 係不存在； c) A2 係不存在； d) L1 為
Figure 02_image299
； e) B為
Figure 02_image301
； f) B1 為
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -或
Figure 02_image303
； g)R4 為視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代之5至12員雜芳基。
本發明提供一種下式化合物：
Figure 02_image305
或
Figure 02_image307
或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其具有下列特徵中之一者、二者、三者或四者： a) Z1 為O； b) A1 係不存在； c) L1 為
Figure 02_image309
； d) B為
Figure 02_image301
； e) B1 為
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -或
Figure 02_image303
； f) R4 為視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代之5至12員雜芳基；且 g) R32 為=O。 於以上中，R40a 可為-A1 -L1 -A2 -B、-A1 -A2 -B或-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B。
本發明提供一種下式化合物：
Figure 02_image311
或
Figure 02_image313
或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其具有下列特徵中之一者、二者、三者或四者： a) Z1 為O； b) A1 係不存在； c) L1 為
Figure 02_image309
； d) B為
Figure 02_image301
； e) B1 為
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -或
Figure 02_image303
； f) R4 為視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代之5至12員雜芳基；且 g) R32 為-OH。 於以上中，R40a 可為-A1 -L1 -A2 -B、-A1 -A2 -B或-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B。
本發明提供一種下式化合物：
Figure 02_image315
或
Figure 02_image317
或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其具有下列特徵中之一者、二者、三者或四者： a) Z1 為O； b) A1 為
Figure 02_image319
； c) L1 為
Figure 02_image309
； d) B為
Figure 02_image301
； e) B1 為
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -或
Figure 02_image303
； f) R4 為視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代之5至12員雜芳基；且 g) R32 為=O。 於以上中，R40a 可為-A1 -L1 -A2 -B、-A1 -A2 -B或-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B。
本發明提供一種下式化合物：
Figure 02_image321
或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其具有下列特徵中之一者、二者、三者或四者： a) Z1 為O； b) A1 係不存在； c) L1 為
Figure 02_image309
； d) B為
Figure 02_image323
； e) B1 為
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image303
或
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -S(O)2 -伸芳基-C(O)-，其中該伸芳基視情況經烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵素或羥基取代； f) R4 為視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代之5至12員雜芳基；且 g) R32 為-OH。 於以上中，R40a 可為-A1 -L1 -A2 -B、-A1 -A2 -B或-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B。
本發明提供一種下式化合物：
Figure 02_image325
或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其具有下列特徵中之一者、二者、三者或四者： a) Z1 為O； b) A1 為
Figure 02_image327
； c) A2 為
Figure 02_image329
； d) L1 為
Figure 02_image331
； e) B為
Figure 02_image333
； f) B1 為
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image303
或
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -S(O)2 -伸芳基-C(O)-，其中該伸芳基視情況經烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵素或羥基取代； g) R4 為視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代之5至12員雜芳基；且 h) R32 為-OH。 於以上中，R40a 可為-A1 -L1 -A2 -B、-A1 -A2 -B或-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B。
於某些實施例中，於式Ia或Ic中，R40a 為任何有機部分，其可具有小於15 g/mol、50 g/mol、100 g/mol、150 g/mol、200 g/mol、250 g/mol、300 g/mol、350 g/mol、400 g/mol、450 g/mol或500 g/mol之分子量(例如，取代基之原子之原子量加和)。
於某些實施例中，本發明提供選自以下之化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，
Figure 02_image335
Figure 02_image337
Figure 02_image339
Figure 02_image341
Figure 02_image343
Figure 02_image345
Figure 02_image347
Figure 02_image349
Figure 02_image351
Figure 02_image353
Figure 02_image355
Figure 02_image357
Figure 02_image359
Figure 02_image361
Figure 02_image363
於某些實施例中，本發明提供選自以下之化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，
Figure 02_image365
Figure 02_image367
Figure 02_image369
Figure 02_image371
Figure 02_image373
Figure 02_image375
Figure 02_image377
Figure 02_image379
Figure 02_image381
Figure 02_image383
Figure 02_image385
Figure 02_image387
Figure 02_image389
Figure 02_image391
於某些實施例中，本發明提供選自以下之化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，
Figure 02_image393
Figure 02_image395
Figure 02_image397
Figure 02_image399
Figure 02_image401
本發明之化合物可包括本文中所揭示化合物之醫藥上可接受之鹽。代表性「醫藥上可接受之鹽」可包括例如水溶性鹽及水不溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴酸鹽、丁酸鹽、鈣鹽、乙二胺四乙酸鈣、右旋樟腦磺酸、碳酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽(fumarate)、葡萄糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基對胺基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴酸鹽、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽、雙羥萘酸鹽(einbonate)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、胺基磺酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘及戊酸鹽。
「醫藥上可接受之鹽」亦可包括酸及鹼加成鹽二者。「醫藥上可接受之酸加成鹽」可係指保留非生物上或其他方面非所需之游離鹼之生物有效性及性質，且可利用以下形成之彼等鹽：無機酸，諸如(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者，及有機酸，諸如(但不限於)乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、辣椒酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、十二烷基硫酸、乙-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-側氧基-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、萘-l,5-二磺酸、萘-2-磺酸、l-羥基-2-萘甲酸、菸酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、丙酸、焦麩胺酸、丙酮酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸及類似者。
「醫藥上可接受之鹼加成鹽」可係指保留非生物上或其他方面非所需之游離酸之生物有效性及性質之彼等鹽。此等鹽可自無機鹼或有機鹼加成至游離酸製備。衍生自無機鹼之鹽可包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及類似者。例如，無機鹽可包括(但不限於)銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽可包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然產生之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、海巴明、膽鹼、甜菜鹼、苯乙苄胺、苄星、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼、三乙醇胺、胺基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂及類似者。
除非另有指明，否則本文中所述之結構亦可包括僅在一或多個同位素濃化原子之存在下不同之化合物。例如，具有目前結構不同之處在於氫原子經氘或氚置換，或碳原子經13 C或14 C置換，或氮原子經15 N置換，或氧原子經17 O或18 O置換之化合物係於本發明之範圍內。此等同位素標記之化合物可用作研究或診斷工具。
於一些實施例中，可將一或多個氘原子引入本發明之任何化合物之PEG部分。自可自市面上購得之起始物質(諸如經同位素濃化之羥胺建構組元)開始，此等修改之機理係此項技術中已知。於一些實施例中，可使用例如可自市面上購得之同位素純淨還原劑及熟習此項技術者已知之方法在本發明化合物之C32位置處引入氚或氘。於一些實施例中，可使用可自市面上購得之材料及熟習此項技術者已知之方法將14 C引入本發明化合物之C40胺基甲酸酯部分。於一些實施例中，可使用可自市面上購得之起始物質及熟習此項技術者已知之方法將同位素(諸如氘或氚)引入式Ia、Ic、I或II化合物之R40a 取代基。合成所揭示化合物之方法
本發明化合物可藉由各種方法(包括標準化學)製備。適宜合成路徑述於以下提供之反應圖中。
本文中所述式中之任一者之化合物可藉由有機合成技術中已知之方法如部分由下列合成反應圖及實例中所述製備。於下述反應圖中，應充分瞭解，在需要之情況下根據一般原則或化學採用敏感性或反應性基團之保護基。根據有機合成之標準方法操作保護基(T. W. Greene及P. G. M. Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis」，第3版，Wiley, New York 1999)。使用對熟習此項技術者顯而易見之方法在化合物合成之方便步驟下移除此等基團。選擇方法以及反應條件及其執行順序應與式I、Ia、Ib、II或IIb化合物或上述中之任一者之醫藥上可接受之鹽或互變異構體之製備一致。
本文中所述式中之任一者之化合物可藉由避免使用需使用含疊氮化物之化合物之金屬介導之環加成反應的方法製備。含疊氮化物之化合物呈現與其製備及儲存相關之潛在安全隱患(例如，由於高能量分解而爆炸)。本文中之反應圖亦可避免在倒數第二或最後合成步驟中使用銅或釕金屬，其可係有利的。避免在倒數第二或最後合成步驟中使用銅或釕金屬降低最終化合物經非所需金屬雜質污染之潛能。
因為雷帕黴素可為昂貴起始物質，良好反應產率係有利。本文中之反應圖提供較其他反應圖更好產率。於本文中之反應圖中，不必在雷帕黴素之C40-羥基處烷基化，其有利於提供於自雷帕黴素製備二價化合物中相較於其他反應圖多達5倍提高之總產率。
存在與更好產率相關之額外合成改善。避免在C40-羥基處烷基化之需要提供於自雷帕黴素製備二價化合物中多達5倍提高之總產率。
熟習此項技術者將知曉立體中心是否存在於本發明化合物中之任一者中。因此，本發明可包括可能立體異構體(除非合成中指定)及可不僅包括外消旋化合物，而且亦包括個別對映異構體及/或非對映異構體。當所需化合物呈單一對映異構體或非對映異構體時，其可藉由立體定向合成或藉由最終產物或任何方便中間體之解析獲得。最終產物、中間體或起始物質之解析可由此項技術中已知之任何適宜方法實現。參見，例如，藉由E. L. Eliel、S. H. Wilen及L. N. Mander之「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley-lnterscience, 1994)。 製備化合物
本文中所述化合物可自可自市面上購得之起始物質製備或使用已知有機、無機及/或酵素方法合成。
本發明化合物可以熟習有機合成技術者熟知之許多方法製備。舉例而言，本發明化合物可使用下述方法，連同合成有機化學技術中已知之合成方法，或如由熟習此項技術者所瞭解之其上變化合成。此等方法可包括(但不限於)下述彼等方法。
術語「互變異構體」可係指具有相同原子數目及類型，但是鍵連線性不同且彼此處於平衡中之一組化合物。「互變異構體」為此組化合物之單一成員。通常繪製單一互變異構體，但是可瞭解此單一結構可表示可存在之所有可能互變異構體。實例可包括烯醇-酮互變現象。當繪製酮時，可瞭解烯醇及酮形式均為本發明之部分。
除了可在式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb化合物內之所有醯胺、羰基及肟基下存在之互變異構體外，此家族中之化合物容易經由兩種主要異構形式(稱作哌喃及氧雜環庚烷(oxepane)異構體)之間之開環物質相互轉變(下示)。此相互轉變可由鎂離子、中度酸性條件或烷基胺鹽促進，如下列參考文獻中所述： i) Hughes, P. F.、Musser, J.; Conklin, M.、Russo, R. 1992.Tetrahedron Lett. 33(33): 4739-32。ii) Zhu, T. 2007. 美國專利案7,241,771；Wyeth。iii) Hughes, P.F. 1994. 美國專利案5,344,833；American Home Products Corp。以下反應圖顯示式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb化合物中之哌喃與氧雜環庚烷異構體之間之相互轉變。
Figure 02_image403
因為此相互轉變在溫和條件下發生，且熱力學平衡位置可在式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb化合物之不同成員之間變化，式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb化合物涵蓋兩種異構體。為了簡潔起見，顯示所有中間體及式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb化合物之哌喃異構體形式。 雙官能雷帕類似物 (Rapalog) 之一般組裝方法
關於以下反應圖，雷帕黴素為式RAP，
Figure 02_image405
(RAP) 其中R16 為-OCH3 ；R26 為=O；R28 為-OH；R32 為=O；且R40 為-OH。「雷帕類似物」係指雷帕黴素之類似物或衍生物。例如，關於以下反應圖，雷帕類似物可為在任何位置(諸如R16 、R26 、R28 、R32 或R40 )處經取代之雷帕黴素。活性位點抑制劑(AS抑制劑)為活性位點mTOR抑制劑。於某些實施例中，AS抑制劑由式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb中之B描述。 系列 1 雙官能雷帕類似物
系列1雙官能雷帕類似物之一般結構示於以下反應圖1中。針對此等類型之雙官能雷帕類似物，連接子可包含變型，其中q = 0至30，諸如q = 1至7，且r = 1至6。連接子胺可包含取代基，諸如R = H及C1-C6烷基。胺基甲酸酯部分(其中Z1 = O或S)可在R40 或R28 (式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb)處連接至雷帕類似物，包含於實例部分之表1中發現之變型。mTOR活性位點抑制劑可經由一級胺或二級胺連接至連接子，且可包含於實例部分之表2中發現之變型。 反應圖1.系列1雙官能雷帕類似物。
Figure 02_image407
系列 2 雙官能雷帕類似物
系列2雙官能雷帕類似物之一般結構示於以下反應圖2中。針對此等類型之雙官能雷帕類似物，連接子可包含變型，其中q = 0至30，諸如q = 1至7。連接子胺可包含取代基，諸如R = H及C1-C6烷基。前連接子胺可包含取代基，諸如R2 = H、C1-C6烷基及包含4至8員環之環烷基。胺基甲酸酯部分(其中Z1 = O或S)可在R40 或R28 (式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb)處連接至雷帕類似物，包含於實例部分之表1中發現之變型。mTOR活性位點抑制劑可經由一級胺或二級胺連接至連接子，且可包含於實例部分之表2中發現之變型。 反應圖2.系列2雙官能雷帕類似物。
Figure 02_image409
系列 3 雙官能雷帕類似物
系列3雙官能雷帕類似物之一般結構示於以下反應圖3中。針對此等類型之雙官能雷帕類似物，連接子可包含變型，其中q = 0至30，諸如q = 1至7。連接子胺可包含取代基，諸如R = H及C1-C6烷基。後連接子胺可包含取代基，諸如R2 = H、C1-C6烷基及包含4至8員環之環烷基。胺基甲酸酯部分(其中Z1 = O或S)可在R40 或R28 (式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb)處連接至雷帕類似物，包含於實例部分之表1中發現之變型。mTOR活性位點抑制劑可經由一級胺或二級胺連接至連接子，且可包含於實例部分之表2中發現之變型。 反應圖3.系列3雙官能雷帕類似物
Figure 02_image411
系列 4 雙官能雷帕類似物
系列4雙官能雷帕類似物之一般結構示於以下反應圖4中。針對此等類型之雙官能雷帕類似物，連接子可包含變型，其中q = 0至30，諸如q = 1至7。連接子胺可包含取代基，諸如R = H及C1-C6烷基。前連接子胺及後連接子胺可各包含取代基，諸如R2 = H、C1-C6烷基及包含4至8員環之環烷基。胺基甲酸酯部分(其中Z1 = O或S)可在R40 或R28 (式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb)處連接至雷帕類似物，包含於實例部分之表1中發現之變型。mTOR活性位點抑制劑可經由一級胺或二級胺連接至連接子，且可包含於實例部分之表2中發現之變型。 反應圖4.系列4雙官能雷帕類似物
Figure 02_image413
系列 5 雙官能雷帕類似物
系列5雙官能雷帕類似物之一般結構示於以下反應圖5中。針對此等類型之雙官能雷帕類似物，前連接子胺可包含取代基，諸如R2 = H、C1-C6烷基及包含4至8員環之環烷基。胺基甲酸酯部分(其中Z1 = O或S)可在R40 或R28 (式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb)處連接至雷帕類似物，包含於實例部分之表1中發現之變型。mTOR活性位點抑制劑可經由一級胺或二級胺連接至連接子，且可包含於實例部分之表2中發現之變型。 反應圖5.系列5雙官能雷帕類似物
Figure 02_image415
系列 6 雙官能雷帕類似物
系列6雙官能雷帕類似物之一般結構示於以下反應圖6中。針對此等類型之雙官能雷帕類似物，連接子可包含變型，其中q = 0至30，諸如q = 1至7。連接子胺可包含取代基，諸如R = H及C1-C6烷基。後連接子胺可包含取代基，諸如R2 = H、C1-C6烷基及包含4至8員環之環烷基。胺基甲酸酯部分(其中Z1 = O或S)可在R40 或R28 (式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb)處連接至雷帕類似物，包含於實例部分之表1中發現之變型。mTOR活性位點抑制劑可經由一級胺或二級胺連接至連接子，且可包含於實例部分之表2中發現之變型。 反應圖6.系列6雙官能雷帕類似物
Figure 02_image417
系列 7 雙官能雷帕類似物
系列7雙官能雷帕類似物之一般結構示於以下反應圖7中。針對此等類型之雙官能雷帕類似物，連接子可包含變型，其中q = 0至30，諸如q = 1至7。連接子胺可包含取代基，諸如R = H及C1-C6烷基。前連接子胺及後連接子胺可各包含取代基，諸如R2 = H、C1-C6烷基及包含4至8員環之環烷基。胺基甲酸酯部分(其中Z1 = O或S)可在R40 或R28 (式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb)處連接至雷帕類似物，包含於實例部分之表1中發現之變型。mTOR活性位點抑制劑可經由一級胺或二級胺連接至連接子，且可包含於實例部分之表2中發現之變型。 反應圖7.系列7雙官能雷帕類似物
Figure 02_image419
系列 8 雙官能雷帕類似物
系列8雙官能雷帕類似物之一般結構示於以下反應圖8中。針對此等類型之雙官能雷帕類似物，連接子可包含變型，其中q = 0至30，諸如q = 1至7。連接子胺可包含取代基，諸如R = H及C1-C6烷基。後連接子胺可包含取代基，諸如R2 = H、C1-C6烷基及包含4至8員環之環烷基。胺基甲酸酯部分(其中Z1 = O或S)可在R40 或R28 (式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb)處連接至雷帕類似物，包含於實例部分之表1中發現之變型。mTOR活性位點抑制劑可經由一級胺或二級胺連接至連接子，且可包含於實例部分之表2中發現之變型。 反應圖8.系列8雙官能雷帕類似物
Figure 02_image421
醫藥組合物
另一態樣提供一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之賦形劑及本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體。
於醫藥組合物之實施例中，可以治療上有效量包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體。
所揭示化合物或組合物之投與可經由治療劑之任何投與模式實現。此等模式可包括全身或局部投與，諸如經口、鼻、非經腸、透皮、皮下、陰道、頰、直腸、局部、鞘內或顱內投與模式。
於某些實施例中，投與可包括經口投與，作為栓劑投與、局部接觸、靜脈內、非經腸、腹膜內、肌肉內、病竈內、鞘內、顱內、鼻內或皮下投與，或將緩慢釋放裝置(例如，迷你滲透泵)植入個體內。投與可藉由任何途徑，包括非經腸及經黏膜(例如，頰、舌下、齶、牙齦、鼻、陰道、直腸或透皮)。非經腸投與包括例如靜脈內、肌肉內、動脈內、皮內、皮下、腹膜內、心室內及顱內。其他遞送模式包括(但不限於)使用脂質體調配物、靜脈內輸注、透皮貼片等。本發明組合物可藉由透皮，藉由局部途徑，調配成敷藥棒、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳霜、軟膏、膏劑、膠狀物、顏料、粉末及氣溶膠遞送。口服製劑包括適於患者攝食之錠劑、丸劑、粉末、糖衣丸、膠囊、液體、口含錠、扁囊劑、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等。固體形式製劑包括粉末、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。本發明組合物可額外包含提供持續釋放及/或舒適之組分。此等組分包括高分子量陰離子模擬黏液聚合物、凝膠多醣及細分藥物載體受質。於美國專利案第4,911,920號、第5,403,841號、第5,212,162號及第4,861,760號中更詳細討論此等組分。出於所有目的，此等專利之全部內容全部以引用的方式併入本文中。本發明組合物亦可呈用於體內緩慢釋放之微球遞送。例如，微球可經由含藥物微球之皮內注射投與，該等微球皮下緩慢釋放(參見Rao, J. Biomater Set Polym.編輯7:623-645, 1995)；作為可生物降解及可注射凝膠調配物(參見例如Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995)；或作為口服投與之微球(參見例如Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997)。於另一實施例中，本發明組合物之調配物可藉由使用與細胞膜融合之脂質體遞送，或經內噬，即，藉由採用連接至脂質體之受體配位體，該等配位體結合至導致內噬之細胞之表面膜蛋白受體。藉由使用脂質體，特定言之在脂質體表面運載對靶細胞特異性之受體配位體或以其他方式優先指向特定器官之情況下，人們可將本發明組合物之遞送聚焦至活體內靶細胞中。(參見，例如，Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996；Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995；Ostro,  Am. J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989)。本發明組合物亦可呈奈米粒子遞送。
取決於預期投與模式，所揭示化合物或醫藥組合物可為固體、半固體或液體劑型，諸如例如，可注射劑、錠劑、栓劑、丸劑、時間釋放膠囊、酏劑、酊劑、乳液、糖漿、粉末、液體、懸浮液或類似者，有時呈單位劑量及與習知醫藥操作法一致。同樣，其亦可以靜脈內(丸劑及輸注二者)、腹膜內、鞘內、皮下或肌肉內形式及為熟習醫藥技術者熟知之所有使用形式投與。
說明性醫藥組合物為包含本發明化合物及醫藥上可接受之載劑之錠劑及明膠膠囊，諸如a)稀釋劑，例如，經純化水、甘油三酸酯(諸如氫化或部分氫化植物油或其混合物)、玉米油、橄欖油、葵花油、紅花油、魚油(諸如EPA或DHA)或其酯或甘油三酸酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如，矽石、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及/或聚乙二醇；亦用於錠劑；c)黏合劑，例如，矽酸鎂鋁、澱粉膏劑、凝膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉)、蠟及/或聚乙烯吡咯啶酮，若所需；d)崩解劑，例如，澱粉、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、黃原膠、藻酸或其鈉鹽，或泡騰混合物；e)吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑；f)乳化劑或分散劑，諸如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、維生素E TGPS或其他可接受之乳化劑；及/或g)增強化合物吸收之物劑，諸如環糊精、羥丙基-環糊精、PEG400、PEG200。
液體(特定言之可注射)組合物可例如藉由溶解、分散等製備。例如，將所揭示化合物溶解於醫藥上可接受之溶劑(諸如例如，水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及類似者)中或與之混合以從而形成可注射等滲溶液或懸浮液。可使用蛋白質(諸如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白)溶解所揭示化合物。
亦可將所揭示化合物調配成栓劑，該栓劑可使用聚烷二醇(諸如丙二醇)作為載劑自脂肪乳液或懸浮液製備。
所揭示化合物亦可呈脂質體遞送系統(諸如小單層狀微脂粒、大單層狀微脂粒及多層狀微脂粒)之形式投與。脂質體可自各種磷脂(包括膽固醇、硬脂醯胺或卵磷脂)形成。於一些實施例中，將脂質組分之膜用藥物之水性溶液水合以形成囊封藥物之脂質層，如例如於美國專利案第5,262,564號中所述，該案之內容以引用的方式併入本文中。
所揭示化合物亦可藉由使用作為個別載體之單株抗體遞送，所揭示化合物與該等載體偶合。所揭示化合物亦可與作為可靶向藥物載體之水溶性聚合物偶合。此等聚合物可包括聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或經棕櫚醯基殘基取代之聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，所揭示化合物可與可用於達成藥物可控釋放之一類可生物降解聚合物(例如，聚乳酸、聚己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚乙縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物)偶合。於一實施例中，所揭示化合物非共價結合至聚合物(例如，聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯)。
非經腸可注射投與一般用於皮下、肌肉內或靜脈內注射及輸注。可注射劑可以習知形式呈液體溶液或懸浮液或適用於在注射之前溶解於液體中之固體形式製備。
本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其包含本發明化合物、或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體及醫藥上可接受之載劑。醫藥上可接受之載劑可另包括賦形劑、稀釋劑或表面活性劑。
可各自根據習知混合、造粒或包衣方法製備組合物，及本發明醫藥組合物可含有以重量或體積計約0.1%至約99%、約5%至約90%、或約1%至約20%之所揭示化合物。
本文中所述化合物可與已知可用於治療癌症、自體免疫性疾病、發炎性疾病、代謝疾病、神經退化性疾病、真菌感染或移植排斥之其他活性劑，或與可非單獨有效，但是可促進活性劑之功效之輔助劑彼此組合使用。本文中所述化合物可與已知為長壽劑或抗衰老劑之其他活性劑組合使用。
於醫藥組合物之實施例中，醫藥組合物可包含第二劑(例如，治療劑)。於醫藥組合物之實施例中，醫藥組合物可包含治療上有效量之第二劑(例如，治療劑)。於某些實施例中，該第二劑為抗癌劑。於某些實施例中，該第二劑為免疫治療劑。於某些實施例中，該第二劑為免疫腫瘤劑。於某些實施例中，該第二劑為抗自體免疫性疾病劑。於實施例中，該第二劑為抗發炎性疾病劑。於某些實施例中，該第二劑為抗神經退化性疾病劑。於某些實施例中，該第二劑為抗代謝疾病劑。於某些實施例中，該第二劑為抗心血管疾病劑。於某些實施例中，該第二劑為抗衰老劑。於某些實施例中，該第二劑為長壽劑。於某些實施例中，該第二劑為治療或預防移植排斥之劑。於某些實施例中，該第二劑為治療或預防真菌感染之劑。於某些實施例中，該第二劑為免疫系統抑制劑。於某些實施例中，該第二劑為mTOR調節劑。於某些實施例中，該第二劑為mTOR抑制劑。於某些實施例中，該第二劑為活性位點mTOR抑制劑。於某些實施例中，該第二劑為雷帕黴素。於某些實施例中，該第二劑為雷帕黴素類似物。於某些實施例中，該第二劑為mTOR路徑抑制劑。於某些實施例中，該第二劑為CDK4/6抑制劑；抗PD1/PD-L1、PI3K抑制劑；或Ras抑制劑。
「抗癌劑」或「抗癌藥物」係根據其普通含義使用且係指具有抗腫瘤性質或抑制細胞生長或增殖之能力之組合物(例如，化合物、藥物、拮抗劑、抑制劑、調節劑)。於一些實施例中，抗癌劑為化療劑。於一些實施例中，抗癌劑為由FDA或除了USA外之國家之類似管理機構批准用於治療癌症之劑。抗癌劑之實例包括(但不限於)雷帕黴素、雷帕黴素類似物、貝伐單抗(bevacizumab)、PP242、ΓΝ 128、MLN0128、抗雄性激素(例如，卡索地司(Casodex)、氟他胺(Flutamide)、MDV3100或ARN-509)、MEK (例如，MEKl、MEK2或MEKl及MEK2)抑制劑(例如，XL518、CI-1040、PD035901、司美替尼(selumetinib)/AZD6244、GSK1 120212/曲美替尼(trametinib)、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、烷基化劑(例如，環磷醯胺、異環磷醯胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、美法侖(melphalan)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、烏拉莫司汀(uramustine)、噻替派(thiotepa)、亞硝基脲、氮芥(例如，二氯甲基二乙胺、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、美法侖)、乙烯亞胺及甲基蜜胺(例如，六甲蜜胺、噻替派)、烷基磺酸酯(例如，白消安)、亞硝基脲(例如，卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomusitne)、司莫司汀(semustine)、鏈佐星(streptozocin))、三氮烯(達卡巴嗪(decarbazine)))、抗代謝劑(例如，5-咪唑硫嘌呤、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、卡培他濱(capecitabine)、氟達拉濱(fludarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、葉酸類似物(例如，胺甲喋呤(methotrexate))、嘧啶類似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷(Cytarabine))、嘌呤類似物(例如，巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁(pentostatin))等)、植物生物鹼(例如，長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他奇(docetaxel)等)、拓撲異構酶抑制劑(例如，依立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依託泊苷(etoposide) (VP 16)、磷酸依託泊苷、替尼泊苷(teniposide)等)、抗腫瘤抗生素(例如，多柔比星(doxorubicin)、阿黴素(adriamycin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、放線菌素(actinomycin)、博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神黴素(plicamycin)等)、鉑基化合物(例如，順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaloplatin)、卡鉑(carboplatin))、蒽二酮(例如，米托蒽醌)、經取代脲(例如，羥基脲)、甲基肼衍生物(例如，普魯苄肼(procarbazine))、腎上腺皮質激素抑制劑(例如，米托坦(mitotane)、胺魯米特(aminoglutethimide))、表鬼臼毒素(例如，依託泊苷)、抗生素(例如，道諾黴素、多柔比星、博來黴素)、酵素(例如，L-天冬醯胺酶)、有絲分裂原活化之蛋白激酶信號傳導抑制劑(例如，U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青黴素(wortmannin)或LY294002)、mTOR抑制劑、抗體(例如，美羅華(rituxan))、5-氮雜-2'-去氧胞苷、多柔比星、長春新鹼、依託泊苷、吉西他濱、伊馬替尼(imatinib) (Gleevec.RTM.)、格爾德黴素(geldanamycin)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(17-AAG)、硼替佐米(bortezomib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、阿納托唑(anastrozole)；血管生成抑制劑；抗雄激素、抗雌激素；反義寡核苷酸；細胞凋亡基因調節劑；細胞凋亡調節劑；精胺酸脫胺酶；BCR/ABL拮抗劑；β內醯胺衍生物；bFGF抑制劑；比卡魯胺(bicalutamide)；喜樹鹼(camptothecin)衍生物；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；氯米芬(clomifene)類似物；阿糖胞苷達昔單抗(dacliximab)；地塞米松(dexamethasone)；雌激素促效劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依託泊苷；依西美坦(exemestane)；法倔唑(fadrozole)；非那雄胺(finasteride)；氟達拉濱；氟道諾黴素鹽酸鹽；釓德薩卟啉(texaphyrin)；硝酸鎵；明膠酶抑制劑；吉西他濱；麩胱甘肽抑制劑；西磺非(hepsulfam)；免疫刺激肽；類胰島素生長因子-1受體抑制劑；干擾素促效劑；干擾素；介白素；來曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白血球α干擾素；亮脯利特(leuprolide)+雌激素+孕酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；基質溶解素(matrilysin)抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；MIF抑制劑；米非司酮(mifepristone)；錯配雙股RNA；單株抗體；分枝桿菌細胞壁提取物；一氧化氮調節劑；奧沙利鉑；帕諾米芬(panomifene)；戊曲唑(pentrozole)；磷酸酶抑制劑；纖溶酶原啟動物抑制劑；鉑複合物；鉑化合物；潑尼松龍(prednisone)；蛋白酶體抑制劑；基於蛋白A之免疫調節劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷酸磷酸酶抑制劑；ras法呢基蛋白質轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；核酶；信號轉導抑制劑；信號轉導調節劑；單鏈抗原結合蛋白；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；基質溶解素(stromelysin)抑制劑；合成黏多糖；他莫西芬(tamoxifen)甲碘化物；端粒酶抑制劑；促甲狀腺激素；轉譯抑制劑；酪胺酸激酶抑制劑；尿激酶受體拮抗劑；類固醇(例如，地塞米松)、非那雄胺、芳香酶抑制劑、促性腺激素釋放激素促效劑(GnRH) (諸如戈舍瑞林(goserelin)或亮脯利特)、腎上腺皮質類固醇(例如，潑尼松龍)、孕激素(例如，己酸羥孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羥孕酮)、雌激素(例如，二乙基乙烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素(例如，他莫西芬)、雄激素(例如，丙酸睾酮、氟羚甲基睾丸素)、抗雄激素(例如，氟他胺)、免疫刺激物(例如，Calmette-Guerin桿菌(BCG)、左咪唑、介白素-2、α-干擾素等)、單株抗體(例如，抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR及抗VEGF單株抗體)、免疫毒素(例如，抗CD33單株抗體-卡奇黴素(calicheamicin)結合物、抗CD22單株抗體-假單胞菌外毒素結合物等)、放射免疫療法(例如，結合至U1 ln、90 Y或131 I之抗CD20單株抗體等)、雷公藤內酯(triptolide)，高三尖杉酯鹼(homoharringtonine)、更生黴素(dactinomycin)、多柔比星、表柔比星、托泊替康、伊曲康唑(itraconazole)、長春地辛、西立伐他汀(cerivastatin)、長春新鹼、去氧腺苷、舍曲林(sertraline)、匹伐他汀(pitavastatin)、依立替康、氯苯吩嗪(clofazimine)、5-壬氧基色胺、維羅非尼(vemurafenib)、達拉非尼(dabrafenib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、EGFR抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)-靶向療法或治療(例如，吉非替尼(Iressa™)、埃羅替尼(Tarceva™)、西妥昔單抗(cetuximab) (Erbitux™)、拉帕替尼(lapatinib) (Tykerb™)、帕尼單抗(panitumumab) (Vectibix™)、凡德他尼(vandetanib) (Caprelsa™)、阿法替尼(afatinib)/BIBW2992、CI-1033/卡奈替尼(canertinib)、奈拉替尼(neratinib)/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、達克替尼(dacomitinib)/PF299804、OSI-420/去甲基埃羅替尼、AZD8931、AEE788、培利替尼(pelitinib)/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、索拉非尼(sorafenib)、伊馬替尼(imatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、達沙替尼(dasatinib)、吡咯并苯并二氮呯(例如，托馬黴素(tomaymycin))、卡鉑、CC-1065及CC-1065類似物(包括胺基-CBI)、氮芥(諸如苯丁酸氮芥及美法侖)、朵拉司他汀(dolastatin)及朵拉司他汀類似物(包括奧瑞他汀(auristatin)：例如，單甲基奧瑞他汀E)、蒽環類抗生素(諸如多柔比星、道諾黴素等)、多卡黴素(duocarmycin)及多卡黴素類似物、烯二炔(諸如新抑癌菌素(neocarzinostatin)及卡奇黴素)、來普黴素(leptomycin)衍生物、美登醇(maytansinoid)及美登醇類似物(例如，美登素(mertansine))、胺甲喋呤、絲裂黴素C、紫杉烷(taxoid)、長春化生物鹼(諸如長春鹼及長春新鹼)、埃博黴素(epothilone) (例如，埃博黴素B)、喜樹鹼(camptothecin)及其臨床類似物托泊替康及伊立替康、ΓΝΚ128、PP242、PP121、MLN0128、AZD8055、AZD2014、VP-BEZ235、BGT226、SFl 126、Torin 1、Torin 2、WYE 687、WYE 687鹽(例如，鹽酸鹽)、PF04691502、PI- 103、CC-223、OSI-027、XL388、KU-0063794、GDC-0349、PKI-587、雷帕黴素、德福莫司(deforolimus) (AP23573、MK-8669、瑞達羅莫司(ridaforolimus))、替西羅莫司(temsirolimus) (CCI-779)、ABT478、依維莫司(everolimus) (RAD001)或類似者。mTOR 及治療方法
術語「mTOR」係指蛋白質「雷帕黴素之機制性靶(絲胺酸/蘇胺酸激酶)或「哺乳動物雷帕黴素之靶」。術語「mTOR」可係指人類mTOR之核苷酸序列或蛋白質序列(例如，Entrez 2475、Uniprot P42345、RefSeq NM_004958或RefSeq NP_004949) (SEQ ID NO: 1)。術語「mTOR」可包含核苷酸序列或蛋白質之野生型形式以及其任何突變二者。於一些實施例中，「mTOR」為野生型mTOR。於一些實施例中，「mTOR」為一或多種突變形式。術語「mTOR」XYZ可係指突變體mTOR之核苷酸序列或蛋白質，其中正常於野生型中具有X胺基酸之mTOR之Y編號之胺基酸相反於突變體中具有Z胺基酸。於實施例中，該mTOR為人類mTOR。於實施例中，該mTOR具有對應於參考編號GL206725550之核苷酸序列(SEQ ID NO:2)。於實施例中，該mTOR具有對應於RefSeq NM_004958.3之核苷酸序列(SEQ ID NO:2)。於實施例中，該mTOR具有對應於參考編號GL4826730之蛋白質序列(SEQ ID NO: 1)。於實施例中，該mTOR具有對應於RefSeq NP_004949.1之蛋白質序列(SEQ ID NO: 1)。於實施例中，該mTOR具有下列胺基酸序列： MLGTGPAAATTAATTSSNVSVLQQFASGLKSRNEETRAKAAKELQHYVTMELREMSQEESTRFYDQLNHHIFELVSSSDANERKGGILAIASLIGVEGGNATRIGRFANYLRNLLPSNDPWMEMASKAIGRLAMAGDTFTAEYVEFEVKRALEWLGADRNEGRRHAAVLVLRELAISVPTFFFQQVQPFFDNIFVAVWDPKQAIREGAVAALRACLILTTQREPKEMQKPQWYRHTFEEAEKGFDETLAKEKGMNRDDRIHGALLILNELVRISSMEGERLREEMEEITQQQLVHDKYCKDLMGFGTKPRHITPFTSFQAVQPQQSNALVGLLGYSSHQGLMGFGTSPSPAKSTLVESRCCRDLMEEKFDQVCQWVLKCRNSKNSLIQMTILNLLPRLAAFRPSAFTDTQYLQDTMNHVLSCVKKEKERTAAFQALGLLSVAVRSEFKVYLPRVLDIIRAALPPKDFAHKRQKAMQVDATVFTCISMLARAMGPGIQQDIKELLEPMLAVGLSPALTAVLYDLSRQIPQLKKDIQDGLLKMLSLVLMHKPLRHPGMPKGLAHQLASPGLTTLPEASDVGSITLALRTLGSFEFEGHSLTQFVRHCADHFLNSEHKEIRMEAARTCSRLLTPSIHLISGHAHVVSQTAVQVVADVLSKLLWGITDPDPDIRYCVLASLDERFDAHLAQAENLQALFVALNDQVFEIRELAICTVGRLSSMNPAFVMPFLRKMLIQILTELEHSGIGRIKEQSARMLGHLVSNAPRLIRPYMEPILKALILKLKDPDPDPNPGVINNVLATIGELAQVSGLEMRKWVDELFIIIMDMLQDSSLLAKRQVALWTLGQLVASTGYVVEPYRKYPTLLEVLLNFLKTEQNQGTRREAIRVLGLLGALDPYKHKVNIGMIDQSRDASAVSLSESKSSQDSSDYSTSEMLVNMGNLPLDEFYPAVSMVALMRIFRDQSLSHHHTMVVQAITFIFKSLGLKCVQFLPQVMPTFLNVIRVCDGAIREFLFQQLGMLVSFVKSHIRPYMDEIVTLMREFWVMNTSIQSTIILLIEQIVVALGGEFKLYLPQLIPHMLRVFMHDNSPGRIVSIKLLAAIQLFGANLDDYLHLLLPPIVKLFDAPEAPLPSRKAALETVDRLTESLDFTDYASRIIHPIVRTLDQSPELRSTAMDTLSSLVFQLGKKYQIFIPMVNKVLVRHRINHQRYDVLICRIVKGYTLADEEEDPLIYQHRMLRSGQGDALASGPVETGPMKKLHVSTINLQKAWGAARRVSKDDWLEWLRRLSLELLKDSSSPSLRSCWALAQAYNPMARDLFNAAFVSCWSELNEDQQDELIRSIELALTSQDIAEVTQTLLNLAEFMEHSDKGPLPLRDDNGIVLLGERAAKCRAYAKALHYKELEFQKGPTPAILESLISINNKLQQPEAAAGVLEYAMKHFGELEIQATWYEKLHEWEDALVAYDKKMDTNKDDPELMLGRMRCLEALGEWGQLHQQCCEKWTLVNDETQAKMARMAAAAAWGLGQWDSMEEYTCMIPRDTHDGAFYRAVLALHQDLFSLAQQCIDKARDLLDAELTAMAGESYSRAYGAMVSCHMLSELEEVIQYKLVPERREIIRQIWWERLQGCQRIVEDWQKILMVRSLVVSPHEDMRTWLKYASLCGKSGRLALAHKTLVLLLGVDPSRQLDHPLPTVHPQVTYAYMKNMWKSARKIDAFQHMQHFVQTMQQQAQHAIATEDQQHKQELHKLMARCFLKLGEWQLNLQGINESTIPKVLQYYSAATEHDRSWYKAWHAWAVMNFEAVLHYKHQNQARDEKKKLRHASGANITNATTAATTAATATTTASTEGSNSESEAESTENSPTPSPLQKKVTEDLSKTLLMYTVPAVQGFFRSISLSRGNNLQDTLRVLTLWFDYGHWPDVNEALVEGVKAIQIDTWLQVIPQLIARIDTPRPLVGRLIHQLLTDIGRYHPQALIYPLTVASKSTTTARHNAANKILKNMCEHSNTLVQQAMMVSEELIRVAILWHEMWHEGLEEASRLYFGERNVKGMFEVLEPLHAMMERGPQTLKETSFNQAYGRDLMEAQEWCRKYMKSGNVKDLTQAWDLYYHVFRRISKQLPQLTSLELQYVSPKLLMCRDLELAVPGTYDPNQPIIRIQSIAPSLQVITSKQRPRKLTLMGSNGHEFVFLLKGHEDLRQDERVMQLFGLVNTLLANDPTSLRKNLSIQRYAVIPLSTNSGLIGWVPHCDTLHALIRDYREKKKILLNIEHRIMLRMAPDYDHLTLMQKVEVFEHAVNNTAGDDLAKLLWLKSPSSEVWFDRRTNYTRSLAVMSMVGYILGLGDRHPSNLMLDRLSGKILHIDFGDCFEVAMTREKFPEKIPFRLTRMLTNAMEVTGLDGNYRITCHTVMEVLREHKDSVMAVLEAFVYDPLLNWRLMDTNTKGNKRSRTRTDSYSAGQSVEILDGVELGEPAHKKTGTTVPESIHSFIGDGLVKPEALNKKAIQIINRVRDKLTGRDFSHDDTLDVPTQVELLIKQATSHENLCQCYIGWCPFW (SEQ ID NO: 1)
於實施例中，該mTOR為突變體mTOR。於實施例中，該突變體mTOR係與與野生型mTOR不相關之疾病相關。於實施例中，該mTOR可相較於以上序列包含至少一個胺基酸突變(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30個突變，或其中可衍生之任何範圍)。
術語「mTORC1」係指包含mTOR及Raptor (mTOR之調節相關蛋白)之蛋白質複合物。mTORC1亦可包含MLST8 (利用SEC 13蛋白8之哺乳動物致死)、PRAS40及/或DEPTOR。mTORC1可擔任蛋白質合成之養分/能量/氧化還原感測器及調節劑。術語「mTORC1路徑」或「mTORC1信號轉導路徑」可係指包含mTORC1之細胞路徑。mTORC1路徑包括來自mTORC1之路徑組分上游及下游。mTORC1路徑為藉由調節mTORC1活性而調節之信號傳導路徑。於實施例中，mTORC1路徑為藉由調節mTORC1活性但是非藉由調節mTORC2活性而調節之信號傳導路徑。於實施例中，mTORC1路徑為藉由調節mTORC1活性較藉由調節mTORC2活性更大程度上調節之信號傳導路徑。
術語「mTORC2」係指包含mTOR及RICTOR (mTOR之雷帕黴素不敏感伴侶)之蛋白質複合物。mTORC2亦可包含GβL、mSIN1 (哺乳動物應啟動化之蛋白激酶相互作用蛋白1)、Protor 1/2、DEPTOR、TTI1及/或TEL2。mTORC2可調節細胞代謝及細胞骨架。術語「mTORC2路徑」或「mTORC2信號轉導路徑」可係指包含mTORC2之細胞路徑。mTORC2路徑包括來自mTORC2之路徑組分上游及下游。mTORC2路徑為藉由調節mTORC2活性而調節之信號傳導路徑。於實施例中，mTORC2路徑為藉由調節mTORC2活性但是非藉由調節mTORC1活性而調節之信號傳導路徑。於實施例中，mTORC2路徑為藉由調節mTORC2活性較藉由調節mTORC1活性更大程度上調節之信號傳導路徑。
術語「雷帕黴素」或「西羅莫司」係指由細菌吸水鏈黴菌(Streptomyces hygroscopicus )產生之大環內酯。雷帕黴素可防止T細胞及B細胞之活化。雷帕黴素具有IUPAC名稱(3S ,6R ,7E,9R ,10R ,12R ,14S ,15E, 17E,19E,21S ,23S ,26R ,27R ,34aS )-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32, 33,34,34a-十六氫-9,27-二羥基-3-[(lR )-2-[(1S ,3R ,4R )-4-羥基-3-甲氧基環己基]-1-甲基乙基]-10,21-二甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-23,27-環氧基-3H-吡啶并[2,l-c][l,4]-氧雜氮雜環三十一烷(hentriacontane)-l,5,11,28, 29(4H,6H,31H)-戊酮。雷帕黴素具有CAS號53123-88-9。雷帕黴素可合成(例如藉由化學合成)或經由使用不包括使用吸水鏈黴菌之製備方法產生。
「類似物」係根據其化學及生物內之普通含義使用且係指結構上類似於另一種化合物(即，所謂「參考」化合物)但是於組合物中不同之化學化合物，例如，於一個原子藉由不同元素之原子置換中，或在特定官能基之存在下，或一個官能基藉由另一官能基置換，或參考化合物(包括其異構體)之一或多個對掌性中心之絕對立體化學。
術語「雷帕黴素類似物」或「雷帕類似物」係指雷帕黴素之類似物或衍生物(例如，前藥)。
術語「活性位點mTOR抑制劑」及「ATP擬似物」係指抑制mTOR之活性(例如，激酶活性)且結合至mTOR之活性位點(例如，ATP結合位點，與ATP結合位點重疊，阻斷ATP接近mTOR之ATP結合位點)之化合物。活性位點mTOR抑制劑之實例包括(但不限於) ΓΝΚ128、PP242、PP121、MLN0128、AZD8055、AZD2014、NVP-BEZ235、BGT226、SF1126、Torin 1、Torin 2、WYE 687、WYE 687鹽(例如，鹽酸鹽)、PF04691502、PI-103、CC-223、OSI-027、XL388、KU-0063794、GDC-0349及PKI-587。於實施例中，活性位點mTOR抑制劑為asTORi。於一些實施例中，「活性位點抑制劑」可係指「活性位點mTOR抑制劑」。
術語「FKBP」係指蛋白質肽基-脯胺醯基順反異構酶。針對FKBP之非限制性實例，參見Cell Mol Life Sci. 2013年9月；70(18):3243-75。於實施例中，「FKBP」可係指「FKBP-12」或「FKBP 12」或「FKBP 1 A」。於實施例中，「FKBP」可係指人類蛋白質。包含於術語「FKBP」中為蛋白質之野生型及突變形式。於實施例中，「FKBP」可係指野生型人類蛋白質。於實施例中，「FKBP」可係指野生型人類核酸。於實施例中，該FKBP為突變體FKBP。於實施例中，該突變體FKBP係與與野生型FKBP不相關之疾病相關。於實施例中，該FKBP相較於野生型FKBP包含至少一個胺基酸突變(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30個突變，或其中可衍生之任何範圍)。
術語「FKBP-12」或「FKBP 12」或「FKBP1A」可係指蛋白質「肽基-脯胺醯基順反異構酶FKBP 1 A」。於實施例中，「FKBP-12」或「FKBP 12」或「FKBP 1 A」可係指人類蛋白質。包含於術語「FKBP-12」或「FKBP 12」或「FKBP 1 A」中為蛋白質之野生型及突變形式。於實施例中，「FKBP-12」或「FKBP 12」或「FKBP 1 A」可係指與Entrez Gene 2280、OMIM 186945、UniProt P62942及/或RefSeq (蛋白質) NP_000792 (SEQ ID NO:3)相關之蛋白質。於實施例中，直接在上述之參考編號可係指截止本申請案之提交日期已知之蛋白質及相關核酸。於實施例中，「FKBP-12」或「FKBP 12」或「FKBP 1 A」可係指野生型人類蛋白質。於實施例中，「FKBP-12」或「FKBP 12」或「FKBP1A」可係指野生型人類核酸。於實施例中，該FKBP-12為突變體FKBP-12。於實施例中，該突變體FKBP-12係與與野生型FKBP-12不相關之疾病相關。於實施例中，該FKBP-12可相較於野生型FKBP-12包含至少一個胺基酸突變(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30個突變，或其中可衍生之任何範圍)。於實施例中，該FKBP-12具有對應於參考編號GI:206725550之蛋白質序列。於實施例中，該FKBP-12具有對應於RefSeq NP_000792.1之蛋白質序列(SEQ ID NO:3)。
術語「4E-BP1」或「4EBP1」或「EIF4EBP1」係指蛋白質「真核轉譯起始因子4E-結合蛋白1」。於實施例中，「4E-BP1」或「4EBP1」或「EIF4EBP 1」可係指人類蛋白質。包含於術語「4E-BP 1」或「4EBP 1」或「EIF4EBP1」中為蛋白質之野生型及突變形式。於實施例中，「4E-BP1」或「4EBP1」或「EIF4EBP1」可係指與Entrez Gene 1978、OMIM 602223、UniProt Q13541及/或RefSeq (蛋白質) NP_004086 (SEQ ID NO:4)相關之蛋白質。於實施例中，直接在上述之參考編號可係指截止本申請案之提交日期已知之蛋白質及相關核酸。於實施例中，「4E-BP 1」或「4EBP1」或「EIF4EBP1」可係指野生型人類蛋白質。於實施例中，「4E-BP1」或「4EBP1」或「EIF4EBP1」可係指野生型人類核酸。於實施例中，該4EBP1為突變體4EBP1。於實施例中，該突變體4EBP1係與與野生型4EBP1不相關之疾病相關。於實施例中，該4EBP1可相較於野生型4EBP1包含至少一個胺基酸突變(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30個突變，或其中可衍生之任何範圍)。於實施例中，該4EBP1具有對應於參考編號GL4758258之蛋白質序列。於實施例中，該4EBP1具有對應於RefSeq NP_004086.1 (SEQ ID NO:4)之蛋白質序列。
術語「Akt」係指涉及細胞過程(諸如葡萄糖代謝、細胞凋亡、增殖及其他功能)之絲胺酸/蘇胺酸特異性蛋白激酶，亦稱作「蛋白激酶B」(PKB)或「Akt1」。於實施例中，「Akt」或「AM」或「PKB」可係指人類蛋白質。包含於術語「Akt」或「Akt1」或「PKB」中為蛋白質之野生型及突變形式。於實施例中，「Akt」或「Akt1」或「PKB」可係指與Entrez Gene 207、OMIM 164730、UniProt P31749及/或RefSeq (蛋白質) NP_005154 (SEQ ID NO:5)相關之蛋白質。於實施例中，直接在上述之參考編號可係指截止本申請案之提交日期已知之蛋白質及相關核酸。於實施例中，「Akt」或「Akt1」或「PKB」可係指野生型人類蛋白質。於實施例中，「Akt」或「Akt1」或「PKB」可係指野生型人類核酸。於實施例中，該Akt為突變體Akt。於實施例中，該突變體Akt係與與野生型Akt不相關之疾病相關。於實施例中，該Akt可相較於野生型Akt包含至少一個胺基酸突變(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30個突變，或其中可衍生之任何範圍)。於實施例中，該Akt具有對應於參考編號GI: 62241011之蛋白質序列。於實施例中，該Akt具有對應於RefSeq NP_005154.2 (SEQ ID NO:5)之蛋白質序列。
本發明提供一種治療藉由mTOR介導之疾病或病症之方法，其包括對患有或易發生藉由mTOR介導之疾病或病症之個體投與治療上有效量之一或多種所揭示組合物或化合物。本發明提供一種預防藉由mTOR介導之疾病或病症之方法，其包括對患有或易發生藉由mTOR介導之疾病或病症之個體投與治療上有效量之一或多種所揭示組合物或化合物。本發明提供一種降低藉由mTOR介導之疾病或病症之風險之方法，其包括對患有或易發生藉由mTOR介導之疾病或病症之個體投與治療上有效量之一或多種所揭示組合物或化合物。
於一些實施例中，該疾病為癌症或免疫介導之疾病。於一些實施例中，該癌症係選自腦及神經血管腫瘤、頭頸癌、乳癌、肺癌、間皮瘤、淋巴癌、胃癌、腎臟癌、腎癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宮內膜異位症、睾丸癌、胃腸癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、神經癌、脾癌、胰癌、血液增生性病症、淋巴瘤、白血病、子宮內膜癌、子宮頸癌、外陰癌、陰莖癌、骨癌、肌肉癌、軟組織癌、腸或直腸癌、肛門癌、膀胱癌、膽管癌、眼癌、胃腸道基質瘤及神經-內分泌腫瘤。於一些實施例中，該病症為肝硬化。於一些實施例中，該免疫介導之疾病係選自藉由移植心臟、腎臟、肝、骨髓、皮膚、眼角膜、肺、胰臟、小腸、四肢、肌肉、神經、十二直腸、小腸或胰島細胞之抗性；藉由骨髓移植帶來之移植物抗宿主疾病；類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、橋本氏(Hashimoto's)甲狀腺炎、多發性硬化症、重症肌無力、I型糖尿病、葡萄膜炎、過敏性腦脊髓炎及腎小球性腎炎。於某些實施例中，該疾病為結節性硬化綜合症(TSC)。於某些實施例中，該疾病為胰神經內分泌腫瘤(PNET)、套細胞淋巴瘤(MCL)、結腸直腸癌或腸癌(CRC)、子宮癌、卵巢癌、膀胱癌、泌尿生殖道癌或腎細胞癌(RCC)。
本發明提供一種治療癌症之方法，其包括對個體投與治療上有效量之一或多種所揭示組合物或化合物。於一些實施例中，該癌症係選自腦及神經血管腫瘤、頭頸癌、乳癌、肺癌、間皮瘤、淋巴癌、胃癌、腎臟癌、腎癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宮內膜異位症、睾丸癌、胃腸癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、神經癌、脾癌、胰癌、血液增生性病症、淋巴瘤、白血病、子宮內膜癌、子宮頸癌、外陰癌、陰莖癌、骨癌、肌肉癌、軟組織癌、腸或直腸癌、肛門癌、膀胱癌、膽管癌、眼癌、胃腸道基質瘤及神經-內分泌腫瘤。於一些實施例中，該病症為肝硬化。於某些實施例中，該疾病為結節性硬化綜合症(TSC)。於某些實施例中，該疾病為胰神經內分泌腫瘤(PNET)、套細胞淋巴瘤(MCL)、結腸直腸癌或腸癌(CRC)、子宮癌、卵巢癌、膀胱癌、泌尿生殖道癌或腎細胞癌(RCC)。
於某些實施例中，癌症包括人類癌症及癌、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病等，包括實體及類淋巴癌、腎癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、腦癌、頭頸癌、皮膚癌、子宮癌、睾丸癌、神經膠質瘤、食道癌及肝癌(liver cancer)(包括肝癌(hepatocarcinoma))、淋巴瘤(包括B-急性淋巴母細胞性淋巴瘤、非霍奇金氏(Hodgkin's)淋巴瘤(例如，伯基特氏(Burkitt's)淋巴瘤、小細胞淋巴瘤及大細胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤)、白血病(包括AML、ALL及CML)或多發性骨髓瘤。於某些實施例中，該疾病為多發性骨髓瘤。於某些實施例中，該疾病為乳癌。於某些實施例中，該疾病為三陰性乳癌。
於某些實施例中，癌症包括於哺乳動物(例如，人類)中發現之癌症、贅生物或惡性腫瘤，包括白血病、癌及肉瘤。可用本文中所提供之化合物或方法治療之示例性癌症包括前列腺癌、甲狀腺癌、內分泌系統癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、頭頸癌、肝癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、間皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宮癌、神經管母細胞瘤、結腸直腸癌、胰癌。額外實例可包括霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、卵巢癌、橫紋肌肉瘤、原發性血小板增多症、原發性巨球蛋白血症、原發性腦腫瘤、惡性胰腺胰島素瘤、惡性類癌、膀胱癌、惡化前皮膚病變、睾丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、食道癌、泌尿生殖道癌、惡性高鈣血症、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌、內分泌或外分泌胰腺之贅生物、髓質甲狀腺癌(medullary thyroid cancer / medullary thyroid carcinoma)、黑色素瘤、結腸直腸癌、乳頭狀甲狀腺癌、肝細胞癌或前列腺癌。
於某些實施例中，該疾病為白血病。術語「白血病」廣泛係指形成血液之器官之進展性、惡性疾病且一般特徵在於血液及骨髓中之白血球及其前驅體之畸形增殖及發展。白血病一般基於以下臨床分類：(1)急性或慢性疾病之持續時間及特點；(2)涉及之細胞類型；類骨髓(骨髓性)、類淋巴(淋巴原性)、或單核細胞性；及(3)血液白血病或白血球缺乏性(亞白血病)中之異常細胞之數目增加或不增加。可用本文中所提供之化合物或方法治療之示例性白血病包括例如急性非淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、急性粒細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病、急性前髓細胞性白血病、成人T-細胞白血病、白血球缺乏性白血病、白血球性白血病、嗜鹼性白血病、母細胞白血病、牛白血病、慢性髓細胞性白血病、皮膚白血病、胚胎性白血病、嗜酸性細胞性白血病、格羅斯氏(Gross')白血病、毛細胞白血病、血母細胞性白血病、組織細胞性白血病、幹細胞白血病、急性單核細胞性白血病、白血球減少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母細胞性白血病、淋巴細胞性白血病、淋巴原性白血病、類淋巴性白血病、淋巴肉瘤細胞白血病、肥大細胞白血病、巨核細胞白血病、微髓母細胞性白血病、單核細胞性白血病、髓母細胞性白血病、髓細胞性白血病、類骨髓粒細胞性白血病、髓單核細胞性白血病、Naegeli白血病、漿細胞白血病、多發性骨髓瘤、漿細胞性白血病、前髓細胞性白血病、Rieder細胞白血病、希林氏(Schilling's)白血病、幹細胞白血病、亞白血病性白血病、或未分化細胞白血病。
於某些實施例中，該疾病為肉瘤。術語「肉瘤」一般係指由如同胚性結締組織之物質組成及一般由嵌入纖維狀或均質物質中之緊密堆積之細胞組成之腫瘤。可用本文中所提供之化合物或方法治療之肉瘤包括軟骨肉瘤、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、阿貝西氏(Abemethy's)肉瘤、脂肉瘤、脂肪肉瘤、牙槽軟部肉瘤、釉母細胞肉瘤、葡萄狀肉瘤、綠瘤肉瘤、絨膜癌、胚胎肉瘤、威爾姆氏(Wilms')腫瘤肉瘤、子宮內膜肉瘤、間質肉瘤、尤因氏(Ewing's)肉瘤、筋膜肉瘤、纖維母細胞肉瘤、巨細胞肉瘤、粒細胞肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特發性多發性色素沉著出血性肉瘤、B細胞之免疫母細胞性肉瘤、淋巴瘤、T-細胞之免疫母細胞性肉瘤、詹森氏(Jensen's)肉瘤、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、Kupffer細胞肉瘤、血管肉瘤、白色肉瘤、惡性間質瘤肉瘤、骨旁肉瘤、網狀細胞肉瘤、勞斯(Rous)肉瘤、漿液囊性肉瘤、滑液肉瘤或毛細血管擴張肉瘤。
於某些實施例中，該疾病為黑色素瘤。術語「黑色素瘤」意指自皮膚及其他器官之黑色素細胞系統產生之腫瘤。可用本文中所提供之化合物或方法治療之黑色素瘤包括例如肢端-雀斑樣痣性黑色素瘤、非黑色素性黑色素瘤、良性幼年黑色素瘤、克勞德曼氏(Cloudman's)黑色素瘤、S91黑色素瘤、哈丁-帕西(Harding-Passey)黑色素瘤、幼年黑色素瘤、惡性雀斑痣黑色素瘤、惡性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、甲下黑色素瘤或淺表擴散性黑色素瘤。
於某些實施例中，該疾病為癌。術語「癌」係指由趨向於浸潤周圍組織且引起轉移之上皮細胞組成之惡性新生長。可用本文中所提供之化合物或方法治療之示例性癌包括例如甲狀腺髓樣癌、家族性甲狀腺髓樣癌、腺泡癌、腺泡狀癌、腺囊癌、腺樣囊性癌、腺癌、腎上腺皮質癌、肺泡癌、肺泡細胞癌、基底細胞癌(basal cell carcinoma / carcinoma basocellulare)、基底細胞樣癌、基底鱗狀細胞癌、支氣管肺泡癌、細支氣管癌、支氣管原性癌、腦形性癌、膽管細胞癌、絨膜癌、膠樣癌、粉刺癌、子宮體癌、篩狀癌、鎧甲狀癌、皮膚癌、圓柱形癌、圓柱形細胞癌、導管癌、硬癌(carcinoma durum)、胚胎癌、類腦癌、表皮樣癌、上皮腺樣癌、外生癌、外潰瘍癌、纖維癌、明膠海綿狀癌、膠狀癌、巨細胞癌(giant cell carcinoma/carcinoma gigantocellulare)、腺癌、顆粒細胞癌、毛髮-基質癌、血樣癌、肝細胞癌、許特耳氏(Hurthle)細胞癌、透明癌、腎細胞癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮內癌、上皮內癌、克氏(Krompecher's)癌、庫爾契茨基氏(Kulchitzky)細胞癌、大細胞癌、豆狀癌(lenticular carcinoma/carcinoma lenticulare)、脂瘤樣癌、淋巴上皮癌、髓樣癌(carcinoma medullare / medullary carcinoma)、黑色素癌、軟癌、黏液癌(mucinous carcinoma / carcinoma muciparum)、黏液細胞癌、黏液表皮樣癌、黏液癌(carcinoma mucosum / mucous carcinoma)、黏液瘤、鼻咽癌、燕麥細胞癌、骨化癌、骨樣癌、乳頭狀癌、門脈周癌、浸潤前癌、棘細胞癌、髓樣癌(pultaceous carcinoma)、腎細胞腎癌、儲備細胞癌、肉瘤樣癌、施耐德癌(schneiderian carcinoma)、硬癌(scirrhous carcinoma)、陰囊癌、印戒細胞癌、單純癌、小細胞癌、馬鈴薯狀癌、球形細胞癌、梭形細胞癌、海綿狀癌、鱗狀癌、鱗狀細胞癌、繩捆癌、血管擴張性癌(carcinoma telangiectaticum / carcinoma telangiectodes)、移行細胞癌、結節性皮癌(carcinoma tuberosum / tuberous carcinoma)、疣狀癌或絨毛狀癌。
本發明提供一種治療免疫介導之疾病之方法，其包括對個體投與治療上有效量之一或多種所揭示組合物或化合物。於一些實施例中，該免疫介導之疾病係選自藉由移植心臟、腎臟、肝、骨髓、皮膚、眼角膜、肺、胰臟、小腸、四肢、肌肉、神經、十二直腸、小腸或胰島細胞之抗性；藉由骨髓移植帶來之移植物抗宿主疾病；類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、多發性硬化症、重症肌無力、I型糖尿病、葡萄膜炎、過敏性腦脊髓炎及腎小球性腎炎。
於某些實施例中，該疾病為自體免疫性疾病。如本文中所用，術語「自體免疫性疾病」係指疾病或病狀，其中個體之免疫系統具有對正常不引起健康個體之免疫反應之物質之異常免疫反應。可用本文中所述之化合物、醫藥組合物或方法治療之自體免疫性疾病之實例包括急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、急性壞死性出血性白質腦炎、愛迪生氏(Addison's)病、無丙種球蛋白血症、斑禿、澱粉樣變性、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗磷脂症候群(APS)、自體免疫性血管性水腫、自體免疫性再生障礙性貧血、自體免疫性自主神經機能障礙、自體免疫性肝炎、自體免疫性高脂血症、自體免疫性免疫缺陷、自體免疫性內耳疾病(AIED)、自體免疫性心肌炎、自體免疫性卵巢炎、自體免疫性胰炎、自體免疫性視網膜病變、自體免疫性血小板減少性紫癜(ATP)、自體免疫性甲狀腺疾病、自體免疫性蕁麻疹、軸突或神經元性神經病、巴羅氏(Balo)病、白塞氏(Behcet's)病、大皰性類天皰瘡、心肌病、卡斯特爾曼氏(Castleman)病、腹瀉病、恰加斯氏(Chagas)病、慢性疲乏症候群、慢性發炎性脫髓鞘性多神經病(CIDP)、慢性復發性多竈性骨髓炎(CRMO)、徹奇-斯全司(Churg-Strauss)症候群、瘢痕性類天皰瘡/良性黏膜性類天皰瘡、克羅恩氏(Crohn's)病、Cogans症候群、冷凝集素病、先天性心臟阻滯、柯薩奇氏(Coxsackie)心肌炎、CREST疾病、特發性混合性冷球蛋白血症、脫髓鞘神經病、皰疹樣皮膚炎、皮肌炎、德維克氏(Devic's)病(視神經脊髓炎)、盤狀狼瘡、德萊西氏(Dressier's)症候群、子宮內膜易位症、嗜酸細胞性食道炎、嗜酸細胞性筋膜炎、結節性紅斑、實驗性變應性腦脊髓炎、伊文思氏(Evans)症候群、纖維肌痛、纖維性肺泡炎、巨細胞性動脈炎(顳動脈炎)、巨細胞心肌炎、血管球性腎炎、古德帕斯丘氏(Goodpasture's)症候群、伴多血管炎肉芽腫病(GPA) (以前稱作韋格納氏(Wegener's)肉芽腫病)、格雷夫斯氏(Graves')病、格林巴厘氏(Guillain-Barre)症候群、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、溶血性貧血、亨諾-許蘭氏(Henoch-Schonlein)紫癜、妊娠皰疹、低丙球蛋白血症、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、IgA腎病、IgG4相關之硬化病、免疫調節脂蛋白、納入體肌炎、間質性膀胱炎、幼年型關節炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎、川崎氏(Kawasaki)症候群、蘭伯特-伊頓(Lambert-Eaton)症候群、白血球破裂性血管炎、扁平苔蘚、硬化苔蘚、木樣結膜炎、線性IgA疾病(LAD)、狼瘡(SLE)、萊姆氏(Lyme)病、慢性梅尼埃氏(Meniere's)病、微觀多血管炎、混合性結締組織病(MCTD)、莫倫氏(Mooren's)潰瘍、穆-哈氏(Mucha-Habermann)病、多發性硬化症、重症肌無力、肌炎、發作性睡病、視神經脊髓炎(德維克氏)、嗜中性白血球減少症、眼瘢痕類天皰瘡、視神經炎、復發性風濕病、PANDAS (與鏈球菌相關之小兒自體免疫性神經精神障礙)、副腫瘤性小腦變性、陣發性夜間血紅蛋白尿症(PNH)、帕裡羅伯格氏(Parry Romberg)症候群、帕-特氏(Parsonnage-Turner)症候群、扁平部睫狀體炎(外周葡萄膜炎)、天皰瘡、外周神經病變、靜脈周圍腦脊髓炎、惡性貧血、POEMS症候群、結節性多動脈炎、I、II及III型自體免疫性多腺體症候群、風濕性多肌痛、多肌炎、心肌梗塞後症候群、心包膜切開術後症候群、孕酮皮膚炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、特發性肺纖維化、壞疽性膿皮症、純紅細胞發育不全、雷諾氏(Raynauds)現象、反應性關節炎、反射交感性營養不良、賴特爾氏(Reiter's)症候群、復發性多軟骨炎、多動腿症候群、腹膜後纖維化、風濕熱、類風濕性關節炎、類肉瘤病、施密特氏(Schmidt)症候群、鞏膜炎、硬皮病、休葛蘭氏(Sjogren's)症候群、精子及睾丸自體免疫、僵人症候群、亞急性細菌性心內膜炎(SBE)、蘇薩克氏(Susac's)症候群、交感性眼炎、高安氏(Takayasu's)動脈炎、顳動脈炎/巨細胞動脈炎、血小板減少性紫癜(TTP)、托洛薩-亨特氏(Tolosa-Hunt)症候群、橫貫性脊髓炎、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎、未分化結締組織病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、囊泡性皮膚病、白斑病或韋格納氏肉芽腫病(即，伴多血管炎肉芽腫病(GPA))。
本發明提供一種治療年齡相關病狀之方法，其包括對個體投與治療上有效量之一或多種所揭示組合物或化合物。於某些實施例中，該年齡相關病狀係選自肌肉減少症、皮膚萎縮、肌肉消瘦、腦萎縮、動脈粥樣硬化、動脈硬化、肺氣腫、骨質疏鬆症、骨關節炎、高血壓、勃起功能障礙、癡呆症、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、白內障、年齡相關之黃斑變性、前列腺癌、中風、預期壽命縮短、腎臟功能受損、及年齡相關聽力損失、年齡相關活動失能(例如，虛弱)、認知下降、年齡相關癡呆、記憶受損、肌腱僵硬、心臟功能障礙(諸如心臟肥大及心臟收縮及心臟舒張功能障礙)、免疫衰老、癌症、肥胖症及糖尿病。
於某些實施例中，所揭示組合物或化合物可關於免疫衰老使用。免疫衰老可係指免疫功能下降，導致例如尤其對癌症、疫苗、感染性病原體之受損免疫反應。其涉及宿主對感染反應之能力及長期免疫記憶之發展(尤其藉由疫苗)二者。此免疫缺陷係普遍存在及見於長命及短命物種二者，因為其年齡相對於預期壽命而非編年史時間之功能。認為其為老年人中增加之發病頻率及死亡率之主要貢獻因素。免疫衰老非隨機惡化現象，相反其似乎反向重複進化模式且受免疫衰老影響之大多數參數似乎在遺傳控制下。有時亦可將免疫衰老設想為不可避免暴露於各種抗原(諸如病毒及細菌)之連續挑戰之結果。免疫衰老為導致許多病理學顯著健康問題(例如，於老年人群中)之多因素病狀。年齡依賴性生物改變(諸如造血幹細胞耗盡、PD1+淋巴細胞之增加、吞噬細胞及NK細胞之總數目下降及體液免疫下降)有助於免疫衰老之發作。於一態樣中，免疫衰老可於個體中藉由量測免疫細胞之端粒長度來量測(參見例如，美國專利案第5,741,677號)。免疫衰老亦可藉由將個體中低於初始CD4及/或CD8 T細胞之正常數目、T細胞庫、表現PD1之T細胞數目(例如，低於PD-1陰性T細胞之正常數目)或對大於或等於65歲個體中之疫苗之反應記錄在案來測定。於某些實施例中，某些T-細胞群體之mTOR選擇性調節可提高老年群體中之疫苗功效且增強癌症免疫療法之有效性。本發明提供一種治療免疫衰老之方法，其包括對個體投與治療上有效量之一或多種所揭示組合物或化合物。
於某些實施例中，可用本文中所述化合物、醫藥組合物或方法治療之疾病為器官或組織移植排斥(例如，心臟、肺、組合之心-肺、肝、腎、胰、皮膚或角膜移植；移植物抗宿主疾病)、再狹窄、錯構瘤症候群(例如，結節性硬化或考登氏(Cowden)病)、淋巴管肌瘤病、色素性視網膜炎、腦脊髓炎、胰島素依賴性糖尿病、狼瘡、皮肌炎、關節炎、風濕性疾病、耐類固醇急性淋巴母細胞性白血病、纖維化、硬皮病、肺纖維化、腎纖維化、囊性纖維化、肺動脈高壓、多發性硬化症、VHL症候群、Carney綜合症、家族性腺瘤性息肉病、幼年型息肉症候群、Birt-Hogg-Duke症候群、家族性肥厚型心肌病、Wolf-Parkinson-White症候群、帕金森氏(Parkinson's)病、亨廷頓氏病、阿茲海默氏病、由tau突變引起之癡呆、脊髓小腦性共濟失調3型、由SOD1突變引起之運動神經元疾病、神經元類脂岩藻糖/巴藤氏(Batten)病(小兒科神經退化)、濕性黃斑變性、乾性黃斑變性、肌肉消瘦(萎縮、惡病質)、肌病(例如，丹農氏(Danon's)病)、細菌感染、病毒感染、M.結核病、A組鏈球菌、HSV I型、HIV感染、神經纖維瘤病(例如，神經纖維瘤病1型)或Peutz-Jeghers症候群。
於某些實施例中，該疾病為神經退化疾病。如本文中所用，術語「神經退化疾病」係指其中個體之神經系統之功能受損之疾病或病狀。可用本文中所述化合物、醫藥組合物或方法治療之神經退化疾病之實例包括亞歷山大氏(Alexander's)病、阿爾珀氏(Alper's)病、阿玆海默氏病、肌萎縮性側索硬化症、共濟失調性毛細血管擴張症、巴藤氏病(亦稱作Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)、牛海綿狀腦病(BSE)、卡納萬氏(Canavan)病、科凱恩氏(Cockayne)症候群、皮質基底節變性、克-雅氏(Creutzfeldt-Jakob)病、額顳癡呆、Gerstmann-Straussler-Scheinker症候群、亨廷頓氏病、HlV相關癡呆、甘迺迪氏(Kennedy's)病、克臘伯氏(Krabbe's)病、苦魯病(kuru)、路易體癡呆症、馬查多-約瑟夫氏(Machado-Joseph)病(脊髓小腦性共濟失調3型)、多發性硬化症、多系統萎縮、發作性睡病、神經疏螺旋體病、帕金森氏病、佩-梅氏(Pelizaeus-Merzbacher)病、皮克氏(Pick's)病、原發性側索硬化症、朊病毒(Prion)病、雷夫蘇姆氏(Refsum's)病、桑霍夫氏(Sandhoff's)病、希德氏(Schilder's)病、繼發於惡性貧血之脊髓亞急性混合變性、精神分裂症、脊髓小腦性共濟失調(具有變化特徵之多種類型)、脊髓性肌萎縮、Steele-Richardson-Olszewski病或脊髓癆。
於某些實施例中，該疾病為代謝疾病。如本文中所用，術語「代謝疾病」係指其中個體之代謝或代謝系統(例如，儲存或利用能量之功能)受損之疾病或病狀。可用本文中所述化合物、醫藥組合物或方法治療之代謝疾病之實例包括糖尿病(例如，I型或II型)、肥胖症、代謝症候群或粒線體疾病(例如，粒線體功能障礙或異常粒線體功能)。
於某些實施例中，該疾病為真菌疾病。如本文中所用，術語「真菌疾病」係指與個體之真菌感染相關之疾病或病狀。可用本文中所述化合物、醫藥組合物或方法治療之真菌疾病之實例包括尤其受以下感染：卷枝毛黴菌(Mucor circinelloide )、接合菌(zygomycete )、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans )、白色念球菌(Candida albican )、酵母及釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae )。
於某些實施例中，該疾病為發炎性疾病。如本文中所用，術語「發炎性疾病」係指特徵為異常發炎(例如相較於對照(諸如未患有疾病之健康個體)增加水平之發炎)之疾病或病狀。發炎疾病之實例包括創傷性腦損傷、關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型特發性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、幼發型糖尿病、1型糖尿病、格林巴厘氏症候群、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、強直性脊椎炎、牛皮癬、休葛蘭氏(Sjogren’s)症候群、血管炎、血管球性腎炎、自體免疫性甲狀腺炎、白塞氏病、克羅恩氏(Crohn's)病、潰瘍性結腸炎、大皰性類天皰瘡、類肉瘤病、魚鱗癬、格雷夫斯氏眼病、發炎性腸病、愛迪生氏病、白斑病、哮喘、過敏性哮喘、尋常痤瘡、腹瀉病、慢性前列腺炎、發炎性腸病、盆腔發炎性疾病、再灌注損傷、移植排斥、間質性膀胱炎、動脈粥樣硬化及異位性皮膚炎。
於某些實施例中，該疾病為心血管疾病。如本文中所用，術語「心血管疾病」係指其中個體之心血管系統之功能受損之疾病或病狀。可用本文中所述化合物、醫藥組合物或方法治療之心血管疾病之實例包括充血性心臟衰竭、心律失常症候群(例如，陣發性心動過速、去極化後延遲、室性心動過速、突然心動過速、運動誘導之心律失常、長QT症候群或雙向性心動過速)、血栓栓塞症(例如，動脈心血管血栓栓塞症、靜脈心血管血栓栓塞症、或心室血栓栓塞症)、動脈粥樣硬化、再狹窄、外周動脈疾病、冠狀動脈繞道移植手術、頸動脈疾病、動脈炎、心肌炎、心血管發炎、血管發炎、冠心病(CHD)、不穩定心絞痛(UA)、不穩定難治性心絞痛、穩定心絞痛(SA)、慢性穩定心絞痛、急性冠狀動脈症候群(ACS)、心肌梗塞(第一次或復發)、急性心肌梗塞(AMI)、心肌梗塞、非Q波心肌梗塞、非STE心肌梗塞、冠狀動脈疾病、缺血性心臟病、心肌缺血、缺血、缺血性猝死、短暫性缺血發作、中風、外周閉塞性動脈疾病、靜脈血栓形成、伸靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞、血栓形成(例如，與人工瓣膜或其他移植物、留置導管、支架、心肺繞道術、血液透析相關)、血栓形成(例如，與動脈粥樣硬化、手術、長期不活動、動脈顫動、先天性血栓好發症、癌症、糖尿病、激素或妊娠相關)、或心律失常(例如，室上性心律失常、房性心律失常、心房撲動或心房顫動)。
於一態樣中提供一種治療與需要此治療之個體中之mTOR活性之異常水平相關之疾病的方法。該疾病可由mTOR之上調引起。該方法可包括對該個體投與本文中所述之一或多種組合物或化合物。該方法可包括對該個體投與治療上有效量之本文中所述之一或多種組合物或化合物(例如，如上所述之mTOR調節劑(例如，抑制劑))。
於一態樣中提供如本文中所述之一或多種組合物或化合物，其用作藥劑。於實施例中，該藥劑可用於治療由mTOR之上調引起之疾病。該用途可包括對該個體投與本文中所述之一或多種組合物或化合物。該用途可包括對該個體投與治療上有效量之本文中所述之一或多種組合物或化合物(例如，如上所述之mTOR調節劑(例如，抑制劑))。
於一態樣中提供如本文中所述之一或多種組合物或化合物用於治療由需要此治療之個體中之mTORC1活性之異常水平引起的疾病。該疾病可由mTORC1之上調引起。該用途可包括對該個體投與本文中所述之一或多種組合物或化合物。該用途可包括對該個體投與治療上有效量之本文中所述之一或多種組合物或化合物(例如，如上所述之mTOR調節劑(例如，抑制劑))。
mTOR之上調可導致mTOR活性相較於特定個體或健康個體群體中之mTOR活性之正常水平的增加量。mTOR活性之增加量可導致例如過量細胞增殖，從而引起疾病狀態。
治療疾病之個體通常為哺乳動物。用化合物治療之哺乳動物(例如，本文中所述之化合物、mTOR調節劑(例如，抑制劑))可為人類、非人類靈長類動物及/或非人類哺乳動物(例如，齲齒動物、犬類)。
於另一態樣中提供一種治療需要此治療之個體之mTOR活性相關疾病的方法，該方法包括對該個體投與如本文(包括實施例(例如，技術方案、實施例、實例、表、圖或技術方案))中所述之一或多種組合物或化合物。
於另一態樣中提供如本文中所述之一或多種組合物或化合物用作藥劑。於實施例中，該藥劑可用於治療需要此治療之個體之mTORC1活性相關疾病。於實施例中，該用途可包括對該個體投與如本文(包括實施例(例如，態樣、實施例、實例、表、圖或技術方案))中所述之一或多種組合物或化合物。
於另一態樣中提供一或多種組合物或化合物用於治療需要此治療之個體之mTOR活性相關疾病。於實施例中，該用途可包括對該個體投與如本文(包括實施例(例如，態樣、實施例、實例、表、圖或技術方案))中所述之一或多種組合物或化合物。
於實施例中，mTOR活性相關疾病或與mTOR活性之異常水平相關之疾病為癌症。於實施例中，mTOR活性相關疾病或與mTOR活性之異常水平相關之疾病為自體免疫性疾病。於實施例中，mTOR活性相關疾病或與mTOR活性之異常水平相關之疾病為發炎性疾病。於實施例中，mTOR活性相關疾病或與mTOR活性之異常水平相關之疾病為神經退化疾病。於實施例中，mTOR活性相關疾病或與mTOR活性之異常水平相關之疾病為代謝疾病。於實施例中，mTOR活性相關疾病或與mTOR活性之異常水平相關之疾病為移植排斥。於實施例中，mTOR活性相關疾病或與mTOR活性之異常水平相關之疾病為真菌感染。於實施例中，mTOR活性相關疾病或與mTOR活性之異常水平相關之疾病為心血管疾病。
於實施例中，mTOR活性相關疾病或與mTOR活性之異常水平相關之疾病為老齡化。於實施例中，mTOR活性相關疾病或與mTOR活性之異常水平相關之疾病為因年齡相關疾病之死亡。於實施例中，mTOR活性相關疾病或與mTOR活性之異常水平相關之疾病為年齡相關病狀。於某些實施例中，該年齡相關病狀係選自由以下組成之群：肌肉減少症、皮膚萎縮、肌肉消瘦、腦萎縮、動脈粥樣硬化、動脈硬化、肺氣腫、骨質疏鬆症、骨關節炎、高血壓、勃起功能障礙、癡呆、亨廷頓氏病、阿茲海默氏病、白內障、年齡相關之黃斑變性、前列腺癌、中風、預期壽命縮短、腎臟功能受損、及年齡相關聽力損失、年齡相關活動失能(例如，虛弱)、認知下降、年齡相關癡呆、記憶受損、肌腱僵硬、心臟功能障礙(諸如心臟肥大及心臟收縮及心臟舒張功能障礙)、免疫衰老、癌症、肥胖症及糖尿病。於某些實施例中，某些T-細胞群體之mTOR選擇性調節可提高老年人群體中之疫苗功效且增強癌症免疫療法之有效性。本發明提供一種治療免疫衰老之方法，其包括對該個體投與治療上有效量之一或多種所揭示化合物。
於實施例中，mTOR活性相關疾病或與mTOR活性之異常水平相關之疾病為癌症(例如，癌、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病、實體癌症、類淋巴癌、腎癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、胃腸癌、卵巢癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、腦癌、頭頸癌、皮膚癌、子宮癌、食道癌、肝臟癌、睾丸癌、神經膠質瘤、肝癌、淋巴瘤(包括B-急性淋巴母細胞性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(例如，伯基特氏、小細胞及大細胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤)、白血病(包括AML、ALL及CML)、多發性骨髓瘤及乳癌(例如，三陰性乳癌))。
於實施例中，mTOR活性相關疾病或與mTOR活性之異常水平相關之疾病為急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、急性壞死性出血性白質腦炎、愛迪生氏病、無丙種球蛋白血症、斑禿、澱粉樣變性、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗磷脂症候群(APS)、自體免疫性血管性水腫、自體免疫性再生障礙性貧血、自體免疫性自主神經機能障礙、自體免疫性肝炎、自體免疫性高脂血症、自體免疫性免疫缺陷、自體免疫性內耳疾病(AIED)、自體免疫性心肌炎、自體免疫性卵巢炎、自體免疫性胰炎、自體免疫性視網膜病變、自體免疫性血小板減少性紫癜(ATP)、自體免疫性甲狀腺疾病、自體免疫性蕁麻疹、軸突或神經元性神經病、巴羅氏病、白塞氏病、大皰性類天皰瘡、心肌病、卡斯特爾曼氏病、腹瀉病、恰加斯氏病、慢性疲乏症候群、慢性發炎性脫髓鞘性多神經病(CIDP)、慢性復發性多竈性骨髓炎(CRMO)、徹奇-斯全司症候群、瘢痕性類天皰瘡/良性黏膜性類天皰瘡、克羅恩氏病、科乾氏(Cogans)症候群、冷凝集素病、先天性心臟阻滯、柯薩奇氏心肌炎、CREST疾病、特發性混合性冷球蛋白血症、脫髓鞘神經病、皰疹樣皮膚炎、皮肌炎、德維克氏病(視神經脊髓炎)、盤狀狼瘡、德萊西氏症候群、子宮內膜易位症、嗜酸細胞性食道炎、嗜酸細胞性筋膜炎、結節性紅斑、實驗性變應性腦脊髓炎、伊文思氏症候群、纖維肌痛、纖維性肺泡炎、巨細胞性動脈炎(顳動脈炎)、巨細胞心肌炎、血管球性腎炎、古德帕斯丘氏症候群、伴多血管炎肉芽腫病(GPA) (以前稱作韋格納氏肉芽腫病)、格雷夫斯氏病、格林巴厘氏症候群、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、溶血性貧血、亨諾-許蘭氏紫癜、妊娠皰疹、低丙球蛋白血症、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、IgA腎病、IgG4相關之硬化病、免疫調節脂蛋白、納入體肌炎、間質性膀胱炎、幼年型關節炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎、川崎氏症候群、蘭伯特-伊頓症候群、白血球破裂性血管炎、扁平苔蘚、硬化苔蘚、木樣結膜炎、線性IgA疾病(LAD)、狼瘡(SLE)、萊姆氏病、慢性梅尼埃氏病、微觀多血管炎、混合性結締組織病(MCTD)、莫倫氏潰瘍、穆-哈氏病、多發性硬化症、重症肌無力、肌炎、發作性睡病、視神經脊髓炎(德維克氏)、嗜中性白血球減少症、眼瘢痕類天皰瘡、視神經炎、復發性風濕病、PANDAS (與鏈球菌相關之小兒自體免疫性神經精神障礙)、副腫瘤性小腦變性、陣發性夜間血紅蛋白尿症(PNH)、帕裡羅伯格氏症候群、帕-特氏症候群、扁平部睫狀體炎(外周葡萄膜炎)、天皰瘡、外周神經病變、靜脈周圍腦脊髓炎、惡性貧血、POEMS症候群、結節性多動脈炎、I、II及III型自體免疫性多腺體症候群、風濕性多肌痛、多肌炎、心肌梗塞後症候群、心包膜切開術後症候群、孕酮皮膚炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、特發性肺纖維化、壞疽性膿皮症、純紅細胞發育不全、雷諾氏現象、反應性關節炎、反射交感性營養不良、賴特爾氏症候群、復發性多軟骨炎、多動腿症候群、腹膜後纖維化、風濕熱、類風濕性關節炎、類肉瘤病、施密特氏症候群、鞏膜炎、硬皮病、休葛蘭氏症候群、精子及睾丸自體免疫、僵人症候群、亞急性細菌性心內膜炎(SBE)、蘇薩克氏症候群、交感性眼炎、高安氏動脈炎、顳動脈炎/巨細胞動脈炎、血小板減少性紫癜(TTP)、托洛薩-亨特氏症候群、橫貫性脊髓炎、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎、未分化結締組織病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、囊泡性皮膚病、白斑病、韋格納氏肉芽腫病(即，伴多血管炎肉芽腫病(GPA))、創傷性腦損傷、關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型特發性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、幼發型糖尿病、1型糖尿病、格林巴厘氏症候群、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、強直性脊椎炎、牛皮癬、休葛蘭氏症候群、血管炎、血管球性腎炎、自體免疫性甲狀腺炎、白塞氏病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、大皰性類天皰瘡、類肉瘤病、魚鱗癬、格雷夫斯氏眼病、發炎性腸病、愛迪生氏病、白斑病、哮喘、過敏性哮喘、尋常痤瘡、腹瀉病、慢性前列腺炎、發炎性腸病、盆腔發炎性疾病、再灌注損傷、移植排斥、間質性膀胱炎、動脈粥樣硬化、異位性皮膚炎、亞歷山大氏病、阿爾珀氏病、阿茲海默氏病、肌萎縮性側索硬化症、共濟失調性毛細血管擴張症、巴藤氏病(亦稱作Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)、牛海綿狀腦病(BSE)、卡納萬氏病、科凱恩氏症候群、皮質基底節變性、克-雅氏病、額顳癡呆、Gerstmann-Straussler-Scheinker症候群、亨廷頓氏病、HlV相關癡呆、甘迺迪氏病、克臘伯氏病、苦魯病、路易體癡呆症、馬查多-約瑟夫氏病(脊髓小腦性共濟失調3型)、多發性硬化症、多系統萎縮、發作性睡病、神經疏螺旋體病、帕金森氏病、佩-梅氏病、皮克氏病、原發性側索硬化症、朊病毒病、雷夫蘇姆氏病、桑霍夫氏病、希德氏病、繼發於惡性貧血之脊髓亞急性混合變性、精神分裂症、脊髓小腦性共濟失調(具有變化特徵之多種類型)、脊髓性肌萎縮、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓癆、糖尿病(例如，I型或II型)、肥胖症、代謝症候群、粒線體疾病(例如，粒線體功能障礙或異常粒線體功能)、真菌感染、移植排斥、或心血管疾病(例如，充血性心臟衰竭、心律失常症候群(例如，陣發性心動過速、去極化後延遲、室性心動過速、突然心動過速、運動誘導之心律失常、長QT症候群或雙向性心動過速)、血栓栓塞症(例如，動脈心血管血栓栓塞症、靜脈心血管血栓栓塞症、或心室血栓栓塞症)、動脈粥樣硬化、再狹窄、外周動脈疾病、冠狀動脈繞道移植手術、頸動脈疾病、動脈炎、心肌炎、心血管發炎、血管發炎、冠心病(CHD)、不穩定心絞痛(UA)、不穩定難治性心絞痛、穩定心絞痛(SA)、慢性穩定心絞痛、急性冠狀動脈症候群(ACS)、心肌梗塞(第一次或復發)、急性心肌梗塞(AMI)、心肌梗塞、非Q波心肌梗塞、非STE心肌梗塞、冠狀動脈疾病、缺血性心臟病、心肌缺血、缺血、缺血性猝死、短暫性缺血發作、中風、外周閉塞性動脈疾病、靜脈血栓形成、伸靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞、血栓形成(例如，與人工瓣膜或其他移植物、留置導管、支架、心肺繞道術、血液透析相關)、血栓形成(例如，與動脈粥樣硬化、手術、長期不活動、動脈顫動、先天性血栓好發症、癌症、糖尿病、激素或妊娠相關)、或心律失常(例如，室上性心律失常、房性心律失常、心房撲動或心房顫動)。
於一態樣中提供一種治療疾病之方法，其包括投與有效量之如本文中所述之一或多種組合物或化合物。於一態樣中提供如本文中所述之一或多種組合物或化合物用作藥劑(例如，用於治療疾病)。於一態樣中提供如本文中所述之一或多種組合物或化合物用於治療疾病(例如，包括投與有效量之如本文中所述之一或多種組合物或化合物)。於實施例中，該疾病為癌症。於實施例中，該疾病為自體免疫性疾病。於實施例中，該疾病為發炎性疾病。於實施例中，該疾病為神經退化疾病。於實施例中，該疾病為代謝疾病。於實施例中，該疾病為真菌感染。於實施例中，該疾病為移植排斥。於實施例中，該疾病為心血管疾病。
於實施例中，該疾病為癌症(例如，癌、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病、實體癌症、類淋巴癌、腎癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、腦癌、頭頸癌、皮膚癌、子宮癌、食道癌、肝臟癌、睾丸癌、神經膠質瘤、肝癌、淋巴瘤(包括B-急性淋巴母細胞性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(例如，伯基特氏、小細胞及大細胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤)、白血病(包括AML、ALL及CML)、多發性骨髓瘤及乳癌(例如，三陰性乳癌))。
於實施例中，該疾病為急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、急性壞死性出血性白質腦炎、愛迪生氏病、無丙種球蛋白血症、斑禿、澱粉樣變性、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗磷脂症候群(APS)、自體免疫性血管性水腫、自體免疫性再生障礙性貧血、自體免疫性自主神經機能障礙、自體免疫性肝炎、自體免疫性高脂血症、自體免疫性免疫缺陷、自體免疫性內耳疾病(AIED)、自體免疫性心肌炎、自體免疫性卵巢炎、自體免疫性胰炎、自體免疫性視網膜病變、自體免疫性血小板減少性紫癜(ATP)、自體免疫性甲狀腺疾病、自體免疫性蕁麻疹、軸突或神經元性神經病、巴羅氏病、白塞氏病、大皰性類天皰瘡、心肌病、卡斯特爾曼氏病、腹瀉病、恰加斯氏病、慢性疲乏症候群、慢性發炎性脫髓鞘性多神經病(CIDP)、慢性復發性多竈性骨髓炎(CRMO)、徹奇-斯全司症候群、瘢痕性類天皰瘡/良性黏膜性類天皰瘡、克羅恩氏病、科乾氏症候群、冷凝集素病、先天性心臟阻滯、柯薩奇氏心肌炎、CREST疾病、特發性混合性冷球蛋白血症、脫髓鞘神經病、皰疹樣皮膚炎、皮肌炎、德維克氏病(視神經脊髓炎)、盤狀狼瘡、德萊西氏症候群、子宮內膜易位症、嗜酸細胞性食道炎、嗜酸細胞性筋膜炎、結節性紅斑、實驗性變應性腦脊髓炎、伊文思氏症候群、纖維肌痛、纖維性肺泡炎、巨細胞性動脈炎(顳動脈炎)、巨細胞心肌炎、血管球性腎炎、古德帕斯丘氏症候群、伴多血管炎肉芽腫病(GPA) (以前稱作韋格納氏肉芽腫病)、格雷夫斯氏病、格林巴厘氏症候群、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、溶血性貧血、亨諾-許蘭氏紫癜、妊娠皰疹、低丙球蛋白血症、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、IgA腎病、IgG4相關之硬化病、免疫調節脂蛋白、納入體肌炎、間質性膀胱炎、幼年型關節炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎、川崎氏症候群、蘭伯特-伊頓症候群、白血球破裂性血管炎、扁平苔蘚、硬化苔蘚、木樣結膜炎、線性IgA疾病(LAD)、狼瘡(SLE)、萊姆氏病、慢性梅尼埃氏病、微觀多血管炎、混合性結締組織病(MCTD)、莫倫氏潰瘍、穆-哈氏病、多發性硬化症、重症肌無力、肌炎、發作性睡病、視神經脊髓炎(德維克氏)、嗜中性白血球減少症、眼瘢痕類天皰瘡、視神經炎、復發性風濕病、PANDAS (與鏈球菌相關之小兒自體免疫性神經精神障礙)、副腫瘤性小腦變性、陣發性夜間血紅蛋白尿症(PNH)、帕裡羅伯格氏症候群、帕-特氏症候群、扁平部睫狀體炎(外周葡萄膜炎)、天皰瘡、外周神經病變、靜脈周圍腦脊髓炎、惡性貧血、POEMS症候群、結節性多動脈炎、I、II及III型自體免疫性多腺體症候群、風濕性多肌痛、多肌炎、心肌梗塞後症候群、心包膜切開術後症候群、孕酮皮膚炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、特發性肺纖維化、壞疽性膿皮症、純紅細胞發育不全、雷諾氏現象、反應性關節炎、反射交感性營養不良、賴特爾氏症候群、復發性多軟骨炎、多動腿症候群、腹膜後纖維化、風濕熱、類風濕性關節炎、類肉瘤病、施密特氏症候群、鞏膜炎、硬皮病、休葛蘭氏症候群、精子及睾丸自體免疫、僵人症候群、亞急性細菌性心內膜炎(SBE)、蘇薩克氏症候群、交感性眼炎、高安氏動脈炎、顳動脈炎/巨細胞動脈炎、血小板減少性紫癜(TTP)、托洛薩-亨特氏症候群、橫貫性脊髓炎、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎、未分化結締組織病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、囊泡性皮膚病、白斑病、韋格納氏肉芽腫病(即，伴多血管炎肉芽腫病(GPA))、創傷性腦損傷、關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型特發性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、幼發型糖尿病、1型糖尿病、格林巴厘氏症候群、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、強直性脊椎炎、牛皮癬、血管炎、血管球性腎炎、自體免疫性甲狀腺炎、白塞氏病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、大皰性類天皰瘡、類肉瘤病、魚鱗癬、格雷夫斯氏眼病、發炎性腸病、愛迪生氏病、白斑病、哮喘、過敏性哮喘、尋常痤瘡、腹瀉病、慢性前列腺炎、發炎性腸病、盆腔發炎性疾病、再灌注損傷、移植排斥、間質性膀胱炎、動脈粥樣硬化、異位性皮膚炎、亞歷山大氏病、阿爾珀氏病、阿茲海默氏病、肌萎縮性側索硬化症、共濟失調性毛細血管擴張症、巴藤氏病(亦稱作Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)、牛海綿狀腦病(BSE)、卡納萬氏病、科凱恩氏症候群、皮質基底節變性、克-雅氏病、額顳癡呆、Gerstmann-Straussler-Scheinker症候群、亨廷頓氏病、HTV相關癡呆、甘迺迪氏病、克臘伯氏病、苦魯病、路易體癡呆症、馬查多-約瑟夫氏病(脊髓小腦性共濟失調3型)、多發性硬化症、多系統萎縮、發作性睡病、神經疏螺旋體病、帕金森氏病、佩-梅氏病、皮克氏病、原發性側索硬化症、朊病毒病、雷夫蘇姆氏病、桑霍夫氏病、希德氏病、繼發於惡性貧血之脊髓亞急性混合變性、精神分裂症、脊髓小腦性共濟失調(具有變化特徵之多種類型)、脊髓性肌萎縮、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓癆、糖尿病(例如，I型或II型)、肥胖症、代謝症候群、粒線體疾病(例如，粒線體功能障礙或異常粒線體功能)、真菌感染、移植排斥、或心血管疾病(例如，充血性心臟衰竭、心律失常症候群(例如，陣發性心動過速、去極化後延遲、室性心動過速、突然心動過速、運動誘導之心律失常、長QT症候群或雙向性心動過速)、血栓栓塞症(例如，動脈心血管血栓栓塞症、靜脈心血管血栓栓塞症、或心室血栓栓塞症)、動脈粥樣硬化、再狹窄、外周動脈疾病、冠狀動脈繞道移植手術、頸動脈疾病、動脈炎、心肌炎、心血管發炎、血管發炎、冠心病(CHD)、不穩定心絞痛(UA)、不穩定難治性心絞痛、穩定心絞痛(SA)、慢性穩定心絞痛、急性冠狀動脈症候群(ACS)、心肌梗塞(第一次或復發)、急性心肌梗塞(AMI)、心肌梗塞、非Q波心肌梗塞、非STE心肌梗塞、冠狀動脈疾病、缺血性心臟病、心肌缺血、缺血、缺血性猝死、短暫性缺血發作、中風、外周閉塞性動脈疾病、靜脈血栓形成、伸靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞、血栓形成(例如，與人工瓣膜或其他移植物、留置導管、支架、心肺繞道術、血液透析相關)、血栓形成(例如，與動脈粥樣硬化、手術、長期不活動、動脈顫動、先天性血栓好發症、癌症、糖尿病、激素或妊娠相關)、或心律失常(例如，室上性心律失常、房性心律失常、心房撲動或心房顫動)。於實施例中，該疾病為多囊性疾病。於實施例中，該疾病為多囊性腎病。於實施例中，該疾病為狹窄。於實施例中，該疾病為再狹窄。於實施例中，該疾病為新內膜增生。於實施例中，該疾病為新內膜增生。
於另一態樣中提供一種治療需要此治療之個體之老齡化之方法，該方法包括對該個體投與如本文(包括實施例(例如，技術方案、實施例、實例、表、圖或技術方案))中所述之一或多種組合物或化合物。本發明提供一種治療免疫衰老之方法，其包括對個體投與治療上有效量之一或多種所揭示化合物或組合物。
於另一態樣中提供如本文中所述之一或多種組合物或化合物用作藥劑。於實施例中，該藥劑可用於治療需要此治療之個體之老齡化。於實施例中，該用途可包括對該個體投與如本文(包括實施例(例如，態樣、實施例、實例、表、圖或技術方案))中所述之一或多種組合物或化合物。
於另一態樣中提供本文中所揭示之一或多種組合物或化合物用於治療需要此治療之個體之老齡化。於實施例中，該用途可包括對該個體投與如本文(包括實施例(例如，態樣、實施例、實例、表、圖或技術方案))中所述之一或多種組合物或化合物。
於另一態樣中提供一種在需要此治療之個體中延長壽命或誘導長壽之方法，該方法包括對該個體投與如本文(包括實施例(例如，技術方案、實施例、實例、表、圖或技術方案))中所述之一或多種組合物或化合物。
於另一態樣中提供如本文中所述之一或多種組合物或化合物用作藥劑。於實施例中，該藥劑可用於延長壽命或誘導需要此治療之個體之長壽。於實施例中，該用途可包括對該個體投與如本文(包括實施例(例如，態樣、實施例、實例、表、圖或技術方案))中所述之一或多種組合物或化合物。
於另一態樣中提供一或多種組合物或化合物用於在需要此治療之個體中延長壽命或誘導長壽。於實施例中，該用途可包括對該個體投與如本文(包括實施例(例如，態樣、實施例、實例、表、圖或技術方案))中所述之一或多種組合物或化合物。
於一態樣中提供一種治療需要此治療之個體之多囊性疾病之方法。該多囊性疾病可為多囊性腎病。該方法可包括對該個體投與本文中所述之一或多種組合物或化合物。該方法可包括對該個體投與治療上有效量之本文中所述之一或多種組合物或化合物(例如，如上所述之mTOR調節劑(例如，抑制劑))。
於一態樣中提供如本文中所述之一或多種組合物或化合物，其用作藥劑。於實施例中，該藥劑可用於治療多囊性疾病。該多囊性疾病可為多囊性腎病。該用途可包括對該個體投與本文中所述之一或多種組合物或化合物。該用途可包括對該個體投與治療上有效量之本文中所述之一或多種組合物或化合物(例如，如上所述之mTOR調節劑(例如，抑制劑))。
於一態樣中提供如本文中所述之一或多種組合物或化合物，其用於治療需要此治療之個體之多囊性疾病。該多囊性疾病可為多囊性腎病。該用途可包括對該個體投與本文中所述之一或多種組合物或化合物。該用途可包括對該個體投與治療上有效量之本文中所述之一或多種組合物或化合物(例如，如上所述之mTOR調節劑(例如，抑制劑))。
於一態樣中提供一種治療需要此治療之個體中之狹窄之方法。該狹窄可為再狹窄。該方法可包括對該個體投與本文中所述之一或多種組合物或化合物。於實施例中，該一或多種組合物或化合物呈藥物溶離支架投與。該方法可包括對該個體投與治療上有效量之本文中所述之一或多種組合物或化合物(例如，如上所述之mTOR調節劑(例如，抑制劑))。
於一態樣中提供如本文中所述之一或多種組合物或化合物，其用作藥劑。於實施例中，該藥劑可用於治療狹窄。該狹窄可為再狹窄。該用途可包括對該個體投與本文中所述之一或多種組合物或化合物。於實施例中，該化合物呈藥物溶離支架投與。該用途可包括對該個體投與治療上有效量之本文中所述之一或多種組合物或化合物(例如，如上所述之mTOR調節劑(例如，抑制劑))。
於一態樣中提供如本文中所述之一或多種組合物或化合物，其用於治療需要此治療之個體中之狹窄。該狹窄可為再狹窄。該用途可包括對該個體投與本文中所述之一或多種組合物或化合物。於實施例中，該一或多種組合物或化合物呈藥物溶離支架投與。該用途可包括對該個體投與治療上有效量之本文中所述之一或多種組合物或化合物(例如，如上所述之mTOR調節劑(例如抑制劑))。
於實施例中，該疾病為本文中所述疾病，及該化合物為本文中所述化合物，及該組合物為本文中所述組合物。調節 mTOR 之方法
於一些實施例中，本文中所揭示化合物為mTORC1相對於mTORC2之更具選擇性抑制劑。於一些實施例中，本文中所揭示化合物為mTORC2相對於mTORC1之更具選擇性抑制劑。於一些實施例中，本文中所揭示化合物展示在mTORC1與mTORC2之間無選擇性差異。
於另一態樣中提供一種調節有需要個體之mTORCl活性的方法，其包括對該個體投與有效量之如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。於實施例中，該方法包括抑制mTORCl活性。於實施例中，該方法包括抑制mTORCl活性且不抑制mTORC2活性。
於實施例中，該方法包括抑制mTORC1活性超過抑制mTORC2活性。於實施例中，該方法包括抑制mTORC1活性多達抑制mTORC2活性之至少1.1倍(例如至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、20000、30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000、100000、200000、300000、400000、500000、600000、700000、800000、900000、或1000000倍)。
於另一態樣中提供一種調節有需要個體之mTORC2活性的方法，其包括對該個體投與有效量之如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。於實施例中，該方法包括抑制mTORC2活性。於實施例中，該方法包括抑制mTORC2活性且不抑制mTORC1活性。
於實施例中，該方法包括抑制mTORC2活性超過抑制mTORC1活性。於實施例中，該方法包括抑制mTORC2活性多達抑制mTORC1活性之至少1.1倍(例如至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、20000、30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000、100000、200000、300000、400000、500000、600000、700000、800000、900000、或1000000倍)。
於一些實施例中，該mTOR係於細胞中。於一些實施例中，該細胞為哺乳動物細胞，諸如人類細胞。該細胞可於活體外分離，形成活體外組織之部分，或可形成生物體之部分。示例性實施例
本發明之一些實施例為如下實施例I：
實施例I-1.一種式I化合物：
Figure 02_image036
(I) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中： R32 為-H、=O或-OR3 ； R28 為-H或-C(=Z1 )-R28a ； R40 為-H或-C(=Z1 )-R40a ； 其中R28 及R40 中之至少一者非H； Z1 為O或S； R28a 及R40a 獨立地為-A1 -L1 -A2 -B、-A1 -A2 -B、-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B、-O-(C1 -C6 )烷基、或-O-(C6 -C10 )芳基；其中該芳基未經取代或經選自-NO2 及鹵素之1至5個取代基取代； A1 及A2 獨立地係不存在或係獨立地選自
Figure 02_image038
Figure 02_image040
其中如所繪，A1 左側之鍵結合至-C(=Z1 )-或L2 ；且其中如所繪，A2 部分右側之鍵結合至B或L3 ； 各Q獨立地為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至3個環； 各X獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環； 各X1 為伸雜芳基或伸雜環基環； 各W獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環； 各W1 為伸雜芳基或伸雜環基環； 各G獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之環； 各G1 及G2 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； L1 係選自
Figure 02_image425
、
Figure 02_image427
、
Figure 02_image429
L2 及L3 獨立地係不存在或係獨立地選自
Figure 02_image042
B係選自
Figure 02_image011
B1 係選自
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -(C6 -C10 )伸芳基-(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-、
Figure 02_image013
(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -NR3 C(O)-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-伸雜環基-(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image013
伸雜芳基-伸雜環基-(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
Figure 02_image030
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
及
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -S(O)2 -伸芳基-C(O)-，其中如所繪，B1 左側之
Figure 02_image013
鍵結合至A2 、L3 或L1 ；且其中該伸雜芳基、伸雜環基及伸芳基視情況經烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵素或羥基取代； 各R3 獨立地為H或(C1 -C6 )烷基； 各R4 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、鹵素、5至12員雜芳基、5至12員雜環基、(C6 -C10 )芳基，其中該雜芳基、雜環基及芳基視情況經-N(R3 )2 、-OR3 、鹵素、(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )伸烷基-雜芳基、-(C1 -C6 )伸烷基-CN、-C(O)NR3 -雜芳基或-C(O)NR3 -雜環基取代； 各R5 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R6 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R7 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R8 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各Y獨立地為C(R3 )2 或鍵； 各n獨立地為1至12之數字； 各o獨立地為0至30之數字； 各p獨立地為0至12之數字； 各q獨立地為0至30之數字；且 各r獨立地為1至6之數字。
實施例I-2.一種式II化合物：
Figure 02_image048
(II) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中： R32 為-H、=O或-OR3 ； R28 為-H或-C(=Z1 )-R28a ； R40 為-H或-C(=Z1 )-R40a ； 其中R28 及R40 中之至少一者非H； Z1 為O或S； R28a 及R40a 獨立地為-A1 -L1 -A2 -B、-A1 -A2 -B、-O-(C1 -C6 )烷基、或-O-(C6 -C10 )芳基；其中該芳基未經取代或經選自-NO2 及鹵素之1至5個取代基取代； A1 及A2 獨立地係不存在或係獨立地選自
Figure 02_image038
Figure 02_image040
其中如所繪，A1 左側之鍵結合至-C(=Z1 )-；且其中如所繪，A2 部分右側之鍵結合至B； 各Q獨立地為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至3個環； 各X獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環； 各X1 為伸雜芳基或伸雜環基環； 各W獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環； 各W1 為伸雜芳基或伸雜環基環； 各G獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之環； 各G1 及G2 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； L1 係選自
Figure 02_image433
、
Figure 02_image435
、
Figure 02_image429
B係選自
Figure 02_image011
B1 係選自
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -(C6 -C10 )伸芳基-(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-、
Figure 02_image013
(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -NR3 C(O)-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-伸雜環基-(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image013
伸雜芳基-伸雜環基-(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
Figure 02_image030
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
及
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -S(O)2 -伸芳基-C(O)-，其中如所繪，B1 左側之
Figure 02_image013
鍵結合至A2 或L1 ；且其中該伸雜芳基、伸雜環基及伸芳基視情況經烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵素或羥基取代； 各R3 獨立地為H或(C1 -C6 )烷基； 各R4 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、鹵素、5至12員雜芳基、5至12員雜環基、(C6 -C10 )芳基，其中該雜芳基、雜環基及芳基視情況經-N(R3 )2 、-OR3 、鹵素、(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )伸烷基-雜芳基、-(C1 -C6 )伸烷基-CN、-C(O)NR3 -雜芳基或-C(O)NR3 -雜環基取代； 各R5 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R6 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R7 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R8 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各Y獨立地為C(R3 )2 或鍵； 各n獨立地為1至12之數字； 各o獨立地為0至30之數字； 各p獨立地為0至12之數字； 各q獨立地為0至30之數字；且 各r獨立地為1至6之數字。
實施例I-3.如實施例I-1或I-2之化合物，其中R32 為=O。
實施例I-4.如實施例I-1或I-2之化合物，其中R32 為-OR3 。
實施例I-5.如實施例I-1至I-4中任一項之化合物，其中該等化合物由式I-40之結構表示：
Figure 02_image443
(I-40) 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例I-6.如實施例I-5之化合物，其中Z1 為O。
實施例I-7.如實施例I-5之化合物，其中Z1 為S。
實施例I-8.如實施例I-5至I-7中任一項之化合物，其中R40a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A1 及A2 係不存在。
實施例I-9.如實施例I-5至I-7中任一項之化合物，其中R40a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A2 係不存在。
實施例I-10.如實施例I-5至I-7中任一項之化合物，其中R40a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A1 係不存在。
實施例I-11.如實施例I-5至I-7中任一項之化合物，其中R40a 為-A1 -L1 -A2 -B。
實施例I-12.如實施例I-5至I-7中任一項之化合物，其中R40a 為-A1 -A2 -B。
實施例I-13.如實施例I-5至I-7中任一項之化合物，其中R40a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L2 及A1 係不存在。
實施例I-14.如實施例I-5至I-7中任一項之化合物，其中R40a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L2 係不存在。
實施例I-15.如實施例I-5至I-7中任一項之化合物，其中R40a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L3 係不存在。
實施例I-16.如實施例I-5至I-7中任一項之化合物，其中R40a 為-O-(C1 -C6 )烷基或-O-(C6 -C10 )芳基；其中該芳基未經取代或經選自-NO2 及鹵素之1至5個取代基取代。
實施例I-17.如實施例I-1至I-4中任一項之化合物，其中該等化合物由式I-28之結構表示：
Figure 02_image445
(I-28) 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例I-18.如實施例I-17之化合物，其中Z1 為O。
實施例I-19.如實施例I-17之化合物，其中Z1 為S。
實施例I-20.如實施例I-17至I-19中任一項之化合物，其中R28a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A1 及A2 係不存在。
實施例I-21.如實施例I-17至I-19中任一項之化合物，其中R28a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A2 係不存在。
實施例I-22.如實施例I-17至I-19中任一項之化合物，其中R28a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A1 係不存在。
實施例I-23.如實施例I-17至I-19中任一項之化合物，其中R28a 為-A1 -L1 -A2 -B。
實施例I-24.如實施例I-17至I-19中任一項之化合物，其中R28a 為-A1 -A2 -B。
實施例I-25.如實施例I-17至I-19中任一項之化合物，其中R28a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L2 及A1 係不存在。
實施例I-26.如實施例I-17至I-19中任一項之化合物，其中R28a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L2 係不存在。
實施例I-27.如實施例I-17至I-19中任一項之化合物，其中R28a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L3 係不存在。
實施例I-28.如實施例I-17至I-19中任一項之化合物，其中R28a 為-O-(C1 -C6 )烷基或-O-(C6 -C10 )芳基；其中該芳基未經取代或經選自-NO2 及鹵素之1至5個取代基取代。
實施例I-29.如實施例I-1至I-11、I-13至I-15、I-17至I-23及I-25至I-27中任一項之化合物，其中L1 為
Figure 02_image447
。
實施例I-30.如實施例I-1至I-11、I-13至I-15、I-17至I-23及I-25至I-27中任一項之化合物，其中L1 為
Figure 02_image449
。
實施例I-31.如實施例I-1至I-11、I-13至I-15、I-17至I-23及I-25至I-27中任一項之化合物，其中L1 為
Figure 02_image451
。
實施例I-32.如實施例I-1至I-11、I-13至I-15、I-17至I-23及I-25至I-27中任一項之化合物，其中L1 為
Figure 02_image453
。
實施例I-33.如實施例I-1至I-11、I-13至I-15、I-17至I-23及I-25至I-27中任一項之化合物，其中L1 為
Figure 02_image455
。
實施例I-34.如實施例I-1至I-7、I-15、I-17至I-19及I-27中任一項之化合物，其中L2 為
Figure 02_image457
。
實施例I-35.如實施例I-1至I-7、I-13至I-14、I-17至I-19及I-25至I-26中任一項之化合物，其中L3 為
Figure 02_image459
。
實施例I-36.如實施例I-1至I-8、I-10、I-13、I-17至I-19、I-20、I-22、I-25及I-29至I-35中任一項之化合物，其中A1 係不存在。
實施例I-37.如實施例I-1至I-7、I-9、I-11至I-12、I-14至I-15、I-17至I-19、I-21、I-23至I-24、I-26至I-27及I-29至I-35中任一項之化合物，其中A1 為
Figure 02_image461
。
實施例I-38.如實施例I-1至I-7、I-9、I-11至I-12、I-14至I-15、I-17至I-19、I-21、I-23至I-24、I-26至I-27及I-29至I-35中任一項之化合物，其中A1 為
Figure 02_image463
。
實施例I-39.如實施例I-1至I-7、I-9、I-11至I-12、I-14至I-15、I-17至I-19、I-21、I-23至I-24、I-26至I-27及I-29至I-35中任一項之化合物，其中A1 為
Figure 02_image465
。
實施例I-40.如實施例I-1至I-7、I-9、I-11至I-12、I-14至I-15、I-17至I-19、I-21、I-23至I-24、I-26至I-27及I-29至I-35中任一項之化合物，其中A1 為
Figure 02_image467
。
實施例I-41.如實施例I-1至I-7、I-9、I-11至I-12、I-14至I-15、I-17至I-19、I-21、I-23至I-24、I-26至I-27及I-29至I-35中任一項之化合物，其中A1 為
Figure 02_image469
。
實施例I-42.如實施例I-1至I-7、I-9、I-11至I-12、I-14至I-15、I-17至I-19、I-21、I-23至I-24、I-26至I-27及I-29至I-35中任一項之化合物，其中A1 為
Figure 02_image471
。
實施例I-43.如實施例I-1至I-7、I-9、I-11至I-12、I-14至I-15、I-17至I-19、I-21、I-23至I-24、I-26至I-27及I-29至I-35中任一項之化合物，其中A1 為
Figure 02_image473
。
實施例I-44.如實施例I-1至I-7、I-9、I-11至I-12、I-14至I-15、I-17至I-19、I-21、I-23至I-24、I-26至I-27及I-29至I-35中任一項之化合物，其中A1 為
Figure 02_image475
。
實施例I-45.如實施例I-1至I-9、I-17至I-21及I-29至I-44中任一項之化合物，其中A2 係不存在。
實施例I-46.如實施例I-1至I-7、I-10至I-15、I-17至I-19、I-22至I-27及I-29至I-44中任一項之化合物，其中A2 為
Figure 02_image477
。
實施例I-47.如實施例I-1至I-7、I-10至I-15、I-17至I-19、I-22至I-27及I-29至I-44中任一項之化合物，其中A2 為
Figure 02_image479
。
實施例I-48.如實施例I-1至I-7、I-10至I-15、I-17至I-19、I-22至I-27及I-29至I-44中任一項之化合物，其中A2 為
Figure 02_image481
。
實施例I-49.如實施例I-1至I-7、I-10至I-15、I-17至I-19、I-22至I-27及I-29至I-44中任一項之化合物，其中A2 為
Figure 02_image483
。
實施例I-50.如實施例I-1至I-7、I-10至I-15、I-17至I-19、I-22至I-27及I-29至I-44中任一項之化合物，其中A2 為
Figure 02_image485
。
實施例I-51.如實施例I-1至I-7、I-10至I-15、I-17至I-19、I-22至I-27及I-29至I-44中任一項之化合物，其中A2 為
Figure 02_image487
。
實施例I-52.如實施例I-1至I-7、I-10至I-15、I-17至I-19、I-22至I-27及I-29至I-44中任一項之化合物，其中A2 為
Figure 02_image489
。
實施例I-53.如實施例I-1至I-7、I-10至I-15、I-17至I-19、I-22至I-27及I-29至I-44中任一項之化合物，其中A2 為
Figure 02_image491
。
實施例I-54.如實施例I-1至I-53中任一項之化合物，其中B為
Figure 02_image493
。
實施例I-55.如實施例I-1至I-53中任一項之化合物，其中B為
Figure 02_image495
。
實施例I-56.如實施例I-1至I-53中任一項之化合物，其中B1 為
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -。
實施例I-57.如實施例I-1至I-53中任一項之化合物，其中B1 為
Figure 02_image498
。
實施例I-58.如實施例I-1至I-57中任一項之化合物，其中R4 為視情況經-N(R3 )2 、-OR3 、鹵素、(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )伸烷基-雜芳基、-(C1 -C6 )伸烷基-CN或-C(O)NR3 -雜芳基取代之5至12員雜芳基。
實施例I-59.如實施例I-1至I-58中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中化合物具有下式：
Figure 02_image500
。
實施例I-60.一種化合物，其選自由以下組成之群：
Figure 02_image502
Figure 02_image504
Figure 02_image506
Figure 02_image508
Figure 02_image510
Figure 02_image512
Figure 02_image514
Figure 02_image516
Figure 02_image518
Figure 02_image520
Figure 02_image522
Figure 02_image524
Figure 02_image526
Figure 02_image528
Figure 02_image530
Figure 02_image532
或其醫藥上可接受之鹽或異構體。
實施例I-61.一種醫藥組合物，其包含如實施例I-1至I-60中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。
實施例I-62.一種治療藉由mTOR介導之疾病或病症之方法，其包括對患有或易發生藉由mTOR介導之疾病或病症之個體投與治療上有效量之如實施例I-1至I-60中任一項之一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實施例I-63.一種預防藉由mTOR介導之疾病或病症之方法，其包括對患有或易發生藉由mTOR介導之疾病或病症之個體投與治療上有效量之如實施例I-1至I-60中任一項之一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實施例I-64.一種降低藉由mTOR介導之疾病或病症之風險之方法，其包括對患有或易發生藉由mTOR介導之疾病或病症之個體投與治療上有效量之如實施例I-1至I-60中任一項之一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實施例I-65.如實施例I-62至I-64中任一項之方法，其中該疾病為癌症或免疫介導之疾病。
實施例I-66.如實施例I-65之方法，其中該癌症係選自腦及神經血管腫瘤、頭頸癌、乳癌、肺癌、間皮瘤、淋巴癌、胃癌、腎臟癌、腎癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宮內膜異位症、睾丸癌、胃腸癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、神經癌、脾癌、胰癌、血液增生性病症、淋巴瘤、白血病、子宮內膜癌、子宮頸癌、外陰癌、陰莖癌、骨癌、肌肉癌、軟組織癌、腸或直腸癌、肛門癌、膀胱癌、膽管癌、眼癌、胃腸道基質瘤及神經-內分泌腫瘤。
實施例I-67.如實施例I-65之方法，其中該免疫介導之疾病係選自藉由移植心臟、腎臟、肝、骨髓、皮膚、眼角膜、肺、胰臟、小腸、四肢、肌肉、神經、十二直腸、小腸或胰島細胞之抗性；藉由骨髓移植帶來之移植物抗宿主疾病；類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、多發性硬化症、重症肌無力、I型糖尿病、葡萄膜炎、過敏性腦脊髓炎及腎小球性腎炎。
實施例I-68.一種治療癌症之方法，其包括對個體投與治療上有效量之如實施例I-1至I-60中任一項之一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實施例I-69.如實施例I-68之方法，其中該癌症係選自腦及神經血管腫瘤、頭頸癌、乳癌、肺癌、間皮瘤、淋巴癌、胃癌、腎臟癌、腎癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宮內膜異位症、睾丸癌、胃腸癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、神經癌、脾癌、胰癌、血液增生性病症、淋巴瘤、白血病、子宮內膜癌、子宮頸癌、外陰癌、陰莖癌、骨癌、肌肉癌、軟組織癌、腸或直腸癌、肛門癌、膀胱癌、膽管癌、眼癌、胃腸道基質瘤及神經-內分泌腫瘤。
實施例I-70.一種治療免疫介導之疾病之方法，其包括對個體投與治療上有效量之如實施例I-1至I-60中任一項之一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實施例I-71.如實施例I-70之方法，其中該免疫介導之疾病係選自藉由移植心臟、腎臟、肝、骨髓、皮膚、眼角膜、肺、胰臟、小腸、四肢、肌肉、神經、十二直腸、小腸或胰島細胞之抗性；藉由骨髓移植帶來之移植物抗宿主疾病；類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、多發性硬化症、重症肌無力、I型糖尿病、葡萄膜炎、過敏性腦脊髓炎及腎小球性腎炎。
實施例I-72.一種治療年齡相關病狀之方法，其包括對個體投與治療上有效量之如實施例I-1至I-60中任一項之一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實施例I-73.如實施例I-72之方法，其中該年齡相關病狀係選自肌肉減少症、皮膚萎縮、肌肉消瘦、腦萎縮、動脈粥樣硬化、動脈硬化、肺氣腫、骨質疏鬆症、骨關節炎、高血壓、勃起功能障礙、癡呆、亨廷頓氏病、阿茲海默氏病、白內障、年齡相關之黃斑變性、前列腺癌、中風、預期壽命縮短、腎臟功能受損、及年齡相關聽力損失、年齡相關活動失能(例如，虛弱)、認知下降、年齡相關癡呆、記憶受損、肌腱僵硬、心臟功能障礙(諸如心臟肥大及心臟收縮及心臟舒張功能障礙)、免疫衰老、癌症、肥胖症及糖尿病。
實施例I-74.如實施例I-1至I-60中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療、預防藉由mTOR介導之疾病或病狀或降低該疾病或病狀之風險。
實施例I-75.一種如實施例I-1至I-60中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療、預防藉由mTOR介導之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險之藥劑。
實施例I-76.如實施例I-1至I-60中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療癌症。
實施例I-77.一種如實施例I-1至I-60中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
實施例I-78.如實施例I-1至I-60中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療免疫介導之疾病。
實施例I-79.一種如實施例I-1至I-60中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療免疫介導之疾病之藥劑。
實施例I-80.如實施例I-1至I-60中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療年齡相關病狀。
實施例I-81.一種如實施例I-1至I-60中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療年齡相關病狀之藥劑。
本發明之一些實施例為如下之實施例II：
實施例II-1.一種式Ic化合物：
Figure 02_image001
(Ic) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中： R32 為-H、=O、-OR3 、-N3 或-O-C(=Z1 )-R32a ； R28 為-H、(C1 -C6 )烷基或-C(=Z1 )-R28a ； R40 為-H或-C(=Z1 )-R40a ； 其中當R28 及R40 為H時，則R32 非=O； 各Z1 獨立地為O或S； R28a 、R32a 及R40a 獨立地為-A1 -L1 -A2 -B、-A1 -A2 -B、-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B、-O-(C1 -C6 )烷基、或-O-(C6 -C10 )芳基；其中-O-(C6 -C10 )芳基之該芳基未經取代或經選自-NO2 及鹵素之1至5個取代基取代； A1 及A2 獨立地係不存在或係獨立地選自
Figure 02_image534
其中如所繪，A1 左側之鍵結合至-C(=Z1 )-或L2 ；且其中如所繪，A2 部分右側之鍵結合至B或L3 ； 各Q獨立地為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至3個環； 各X獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環； 各X1 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各W獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環； 各W1 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各G獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之環； 各G1 及G2 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各L1 係獨立地選自
Figure 02_image536
Figure 02_image538
L2 及L3 獨立地係不存在或係獨立地選自
Figure 02_image009
各B係獨立地選自
Figure 02_image011
各B1 係獨立地選自
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -(C6 -C10 )伸芳基-(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -NR3 C(O)-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-伸雜環基-(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image013
伸雜芳基-伸雜環基-(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image542
Figure 02_image544
、
Figure 02_image546
、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -S(O)2 -伸芳基-C(O)-及
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -S(O)2 -伸芳基-(C(R3 )2 )n -，其中如所繪，B1 左側之
Figure 02_image013
鍵結合至A2 、L3 或L1 ；且其中該伸雜芳基、伸雜環基及伸芳基各獨立地視情況經烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵素或羥基取代； 各R3 獨立地為H或(C1 -C6 )烷基； 各R4 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、鹵素、5至12員雜芳基、5至12員雜環基、(C6 -C10 )芳基，其中該雜芳基、雜環基及芳基視情況經-N(R3 )2 、-OR3 、鹵素、(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )伸烷基-雜芳基、-(C1 -C6 )伸烷基-CN、-C(O)NR3 -雜芳基或-C(O)NR3 -雜環基取代； 各R5 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R6 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R7 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R8 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各Y獨立地為C(R3 )2 或鍵； 各n獨立地為1至12之整數； 各o獨立地為0至30之整數； 各p獨立地為0至12之整數； 各q獨立地為0至30之整數；且 各r獨立地為1至6之整數。
實施例II-1A.一種式Ia化合物：
Figure 02_image001
(Ia) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中： R32 為-H、=O、-OR3 、-N3 或-O-C(=Z1 )-R32a ； R28 為-H、(C1 -C6 )烷基或-C(=Z1 )-R28a ； R40 為-H或-C(=Z1 )-R40a ； 其中當R28 及R40 為H時，R32 非=O； 各Z1 獨立地為O或S； R28a 、R32a 及R40a 獨立地為-A1 -L1 -A2 -B、-A1 -A2 -B、-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B、-O-(C1 -C6 )烷基、或-O-(C6 -C10 )芳基；其中-O-(C6 -C10 )芳基之該芳基未經取代或經選自-NO2 及鹵素之1至5個取代基取代； A1 及A2 獨立地係不存在或係獨立地選自
Figure 02_image548
Figure 02_image550
其中如所繪，A1 左側之鍵結合至-C(=Z1 )-或L2 ；且其中如所繪，A2 部分右側之鍵結合至B或L3 ； 各Q獨立地為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至3個環； 各X獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環； 各X1 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各W獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之1至2個環； 各W1 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各G獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之環； 各G1 及G2 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各L1 係獨立地選自
Figure 02_image009
L2 及L3 獨立地係不存在或係獨立地選自
Figure 02_image009
各B係獨立地選自
Figure 02_image011
B1 係選自
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -(C6 -C10 )伸芳基-(C(R3 )2 )n -、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-、
Figure 02_image013
(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -NR3 C(O)-、
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-伸雜環基-(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image013
伸雜芳基-伸雜環基-(C6 -C10 )伸芳基-、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
Figure 02_image030
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
及
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -S(O)2 -伸芳基-C(O)-，其中如所繪，B1 左側之
Figure 02_image013
鍵結合至A2 、L3 或L1 ；且其中該伸雜芳基、伸雜環基及伸芳基視情況經烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵素或羥基取代； 各R3 獨立地為H或(C1 -C6 )烷基； 各R4 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、鹵素、5至12員雜芳基、5至12員雜環基、(C6 -C10 )芳基，其中該雜芳基、雜環基及芳基視情況經-N(R3 )2 、-OR3 、鹵素、(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )伸烷基-雜芳基、-(C1 -C6 )伸烷基-CN、-C(O)NR3 -雜芳基或-C(O)NR3 -雜環基取代； 各R5 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R6 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R7 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R8 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各Y獨立地為C(R3 )2 或鍵； 各n獨立地為1至12之整數； 各o獨立地為0至30之整數； 各p獨立地為0至12之整數； 各q獨立地為0至30之整數；且 各r獨立地為1至6之整數。
實施例II-2.如實施例II-1之化合物，其中R32 為=O。
實施例II-3.如實施例II-1之化合物，其中R32 為-OR3 。
實施例II-4.如實施例II-1至II-3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中該化合物由式(I-40b)之結構表示：
Figure 02_image556
(I-40b) 其中R40 為-C(=Z1 )-R40a 。
實施例II-5.如實施例II-4之化合物，其中Z1 為O。
實施例II-6.如實施例II-4之化合物，其中Z1 為S。
實施例II-7.如實施例II-4至II-6中任一項之化合物，其中R40a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A1 及A2 係不存在。
實施例II-8.如實施例II-4至II-6中任一項之化合物，其中R40a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A2 係不存在。
實施例II-9.如實施例II-4至II-6中任一項之化合物，其中R40a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A1 係不存在。
實施例II-10.如實施例II-4至II-6中任一項之化合物，其中R40a 為-A1 -L1 -A2 -B。
實施例II-11.如實施例II-4至II-6中任一項之化合物，其中R40a 為-A1 -A2 -B。
實施例II-12.如實施例II-4至II-6中任一項之化合物，其中R40a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L2 及A1 係不存在。
實實施例II-13.如實施例II-4至II-6中任一項之化合物，其中R40a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L2 係不存在。
實施例II-14.如實施例II-4至II-6中任一項之化合物，其中R40a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L3 係不存在。
實施例II-15.如實施例II-4至II-6中任一項之化合物，其中R40a 為-O-(C1 -C6 )烷基或-O-(C6 -C10 )芳基；其中-O-(C6 -C10 )芳基之該芳基未經取代或經選自-NO2 及鹵素之1至5個取代基取代。
實施例II-16.如實施例II-1至II-3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中該等化合物由式(I-28b)之結構表示：
Figure 02_image558
(I-28b) 其中R28 為-C(=Z1 )-R28a 。
實施例II-17.如實施例II-16之化合物，其中Z1 為O。
實施例II-18.如實施例II-16之化合物，其中Z1 為S。
實施例II-19.如實施例II-16至II-18中任一項之化合物，其中R28a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A1 及A2 係不存在。
實施例II-20.如實施例II-16至II-18中任一項之化合物，其中R28a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A2 係不存在。
實施例II-21.如實施例II-16至II-18中任一項之化合物，其中R28a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A1 係不存在。
實施例II-22.如實施例II-16至II-18中任一項之化合物，其中R28a 為-A1 -L1 -A2 -B。
實施例II-23.如實施例II-16至II-18中任一項之化合物，其中R28a 為-A1 -A2 -B。
實施例II-24.如實施例II-16至II-18中任一項之化合物，其中R28a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L2 及A1 係不存在。
實施例II-25.如實施例II-16至II-18中任一項之化合物，其中R28a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L2 係不存在。
實施例II-26.如實施例II-16至II-18中任一項之化合物，其中R28a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L3 係不存在。
實施例II-27.如實施例II-16至II-18中任一項之化合物，其中R28a 為-O-(C1 -C6 )烷基或-O-(C6 -C10 )芳基；其中-O-(C6 -C10 )芳基之該芳基未經取代或經選自-NO2 及鹵素之1至5個取代基取代。
實施例II-28.如實施例II-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中該化合物係由式(I-32b)之結構表示：
Figure 02_image560
(I-32b) 其中R32 為-O-C(=Z1 )-R32a 。
實施例II-29.如實施例II-28之化合物，其中Z1 為O。
實施例II-30.如實施例II-28之化合物，其中Z1 為S。
實施例II-31.如實施例II-28至II-30中任一項之化合物，其中R32a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A1 及A2 係不存在。
實施例II-32.如實施例II-28至II-30中任一項之化合物，其中R32a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A2 係不存在。
實施例II-33.如實施例II-28至II-30中任一項之化合物，其中R32a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A1 係不存在。
實施例II-34.如實施例II-28至II-30中任一項之化合物，其中R32a 為-A1 -L1 -A2 -B。
實施例II-35.如實施例II-28至II-30中任一項之化合物，其中R32a 為-A1 -A2 -B。
實施例II-36.如實施例II-28至II-30中任一項之化合物，其中R32a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L2 及A1 係不存在。
實施例II-37.如實施例II-28至II-30中任一項之化合物，其中R32a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L2 係不存在。
實施例II-38.如實施例II-28至II-30中任一項之化合物，其中R32a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L3 係不存在。
實施例II-39.如實施例II-28至II-30中任一項之化合物，其中R32a 為-O-(C1 -C6 )烷基或-O-(C6 -C10 )芳基；其中-O-(C6 -C10 )芳基之該芳基未經取代或經選自-NO2 及鹵素之1至5個取代基取代。
實施例II-40.如實施例II-1至II-10、II-12至II-22、II-24至II-35及II-36至II-39中任一項之化合物，其中L1 為
Figure 02_image562
。
實施例II-41.如實施例II-1至II-10、II-12至II-22、II-24至II-35及II-36至II-39中任一項之化合物，其中L1 為
Figure 02_image564
。
實施例II-42.如實施例II-1至II-10、II-12至II-22、24至35及36至39中任一項之化合物，其中L1 為
Figure 02_image566
。
實施例II-43.如實施例II-1至II-10、II-12至II-22、II-24至II-35及II-36至II-39中任一項之化合物，其中L1 為
Figure 02_image568
。
實施例II-44.如實施例II-1至II-10、II-12至II-22、II-24至II-35及II-36至II-39中任一項之化合物，其中L1 為
Figure 02_image570
。
實施例II-45.如實施例II-1至II-10、II-12至II-22、II-24至II-35及II-36至II-39中任一項之化合物，其中L1 為
Figure 02_image572
。
實施例II-46.如實施例II-1至II-6、II-12至II-18、II-24至II-30及II-36至II-45中任一項之化合物，其中L2 為
Figure 02_image574
。
實施例II-47.如實施例II-1至II-6、II-12至II-18、II-24至II-30及II-36至II-45中任一項之化合物，其中L3 為
Figure 02_image576
。
實施例II-48.如實施例II-1至II-7、II-9、II-12、II-16至II-19、II-21、II-24、II-28至II-31、II-33、II-36及II-39至II-45中任一項之化合物，其中A1 係不存在。
實施例II-49.如實施例II-1至II-6、II-8、II-10至II-11、II-13至II-18、II-20、II-22至II-23、II-25至II-30、II-32、II-34至II-35及II-37至II-45中任一項之化合物，其中A1 為
Figure 02_image578
。
實施例II-50.如實施例II-1至II-6、II-8、II-10至II-11、II-13至II-18、II-20、II-22至II-23、II-25至II-30、II-32、II-34至II-35及II-37至II-45中任一項之化合物，其中A1 為
Figure 02_image580
。
實施例II-51.如實施例II-1至II-6、II-8、II-10至II-11、II-13至II-18、II-20、II-22至II-23、II-25至II-30、II-32、II-34至II-35及II-37至II-45中任一項之化合物，其中A1 為
Figure 02_image582
。
實施例II-52.如實施例II-1至II-6、II-8、II-10至II-11、II-13至II-18、II-20、II-22至II-23、II-25至II-30、II-32、II-34至II-35及II-37至II-45中任一項之化合物，其中A1 為
Figure 02_image584
。
實施例II-53.如實施例II-1至II-6、II-8、II-10至II-11、II-13至II-18、II-20、II-22至II-23、II-25至II-30、II-32、II-34至II-35及II-37至II-45中任一項之化合物，其中A1 為
Figure 02_image586
。
實施例II-54.如實施例II-1至II-6、II-8、II-10至II-11、II-13至II-18、II-20、II-22至II-23、II-25至II-30、II-32、II-34至II-35及II-37至II-45中任一項之化合物，其中A1 為
Figure 02_image588
。
實施例II-55.如實施例II-1至II-6、II-8、II-10至II-11、II-13至II-18、II-20、II-22至II-23、II-25至II-30、II-32、II-34至II-35及II-37至II-45中任一項之化合物，其中A1 為
Figure 02_image590
。
實施例II-56.如實施例II-1至II-6、II-8、II-10至II-11、II-13至II-18、II-20、II-22至II-23、II-25至II-30、II-32、II-34至II-35及II-37至II-45中任一項之化合物，其中A1 為
Figure 02_image592
。
實施例II-57.如實施例II-1至II-8、II-15至II-20、II-27至II-32及II-39至II-45中任一項之化合物，其中A2 係不存在。
實施例II-58.如實施例II-1至II-6、II-9至II-18、II-21至II-30及II-33至II-45中任一項之化合物，其中A2 為
Figure 02_image594
。
實施例II-59.如實施例II-1至II-6、II-9至II-18、II-21至II-30及II-33至II-45中任一項之化合物，其中A2 為
Figure 02_image596
。
實施例II-60.如實施例II-1至II-6、II-9至II-18、II-21至II-30及II-33至II-45中任一項之化合物，其中A2 為
Figure 02_image598
。
實施例II-61.如實施例II-1至II-6、II-9至II-18、II-21至II-30及II-33至II-45中任一項之化合物，其中A2 為
Figure 02_image600
。
實施例II-62.如實施例II-1至II-6、II-9至II-18、II-21至II-30及II-33至II-45中任一項之化合物，其中A2 為
Figure 02_image602
。
實施例II-63.如實施例II-1至II-6、II-9至II-18、II-21至II-30及II-33至II-45中任一項之化合物，其中A2 為
Figure 02_image604
。
實施例II-64.如實施例II-1至II-6、II-9至II-18、II-21至II-30及II-33至II-45中任一項之化合物，其中A2 為
Figure 02_image606
。
實施例II-65.如實施例II-1至II-6、II-9至II-18、II-21至II-30及II-33至II-45中任一項之化合物，其中A2 為
Figure 02_image608
。
實施例II-66.如實施例II-1至II-65中任一項之化合物，其中B為
Figure 02_image610
。
實施例II-67.如實施例II-1至II-65中任一項之化合物，其中B為
Figure 02_image612
。
實施例II-68.如實施例II-1至II-65中任一項之化合物，其中B1 為
Figure 02_image013
NR3 -(C(R3 )2 )n -。
實施例II-69.如實施例II-1至II-65中任一項之化合物，其中B1 為
Figure 02_image614
。
實施例II-70.如實施例II-1至II-69中任一項之化合物，其中R4 為視情況經-N(R3 )2 、OR3 、鹵素、(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )伸烷基-雜芳基、-(C1 -C6 )伸烷基-CN或-C(O)NR3 -雜芳基取代之5至12員雜芳基。
實施例II-71.如實施例II-1至II-70中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中化合物具有下式：
Figure 02_image616
。
實施例II-72.一種化合物，其選自由以下組成之群：
Figure 02_image502
Figure 02_image504
Figure 02_image506
Figure 02_image508
Figure 02_image510
Figure 02_image512
Figure 02_image514
Figure 02_image516
Figure 02_image518
Figure 02_image520
Figure 02_image522
Figure 02_image524
Figure 02_image526
Figure 02_image528
Figure 02_image530
Figure 02_image532
或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體。
實施例II-73.一種化合物，其選自由以下組成之群：
Figure 02_image619
Figure 02_image621
Figure 02_image623
Figure 02_image625
Figure 02_image627
Figure 02_image629
Figure 02_image631
Figure 02_image633
Figure 02_image635
Figure 02_image637
Figure 02_image639
Figure 02_image641
Figure 02_image643
Figure 02_image645
或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體。
實施例II-74.一種化合物，其選自由以下組成之群：
Figure 02_image647
Figure 02_image649
Figure 02_image651
Figure 02_image653
或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體。
實施例II-75.一種醫藥組合物，其包含如實施例II-1至II-74中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。
實施例II-76.一種治療藉由mTOR介導之疾病或病症之方法，其包括對患有或易發生藉由mTOR介導之疾病或病症之個體投與治療上有效量之如實施例II-1至II-74中任一項之一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實施例II-77.一種預防藉由mTOR介導之疾病或病症之方法，其包括對患有或易發生藉由mTOR介導之疾病或病症之個體投與治療上有效量之如實施例II-1至II-74中任一項之一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實施例II-78.一種降低藉由mTOR介導之疾病或病症之風險之方法，其包括對患有或易發生藉由mTOR介導之疾病或病症之個體投與治療上有效量之如實施例II-1至II-74中任一項之一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實施例II-79.如實施例II-76至II-78中任一項之方法，其中該疾病為癌症或免疫介導之疾病。
實施例II-80.如實施例II-79之方法，其中該癌症係選自腦及神經血管腫瘤、頭頸癌、乳癌、肺癌、間皮瘤、淋巴癌、胃癌、腎臟癌、腎癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宮內膜異位症、睾丸癌、胃腸癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、神經癌、脾癌、胰癌、血液增生性病症、淋巴瘤、白血病、子宮內膜癌、子宮頸癌、外陰癌、陰莖癌、骨癌、肌肉癌、軟組織癌、腸或直腸癌、肛門癌、膀胱癌、膽管癌、眼癌、胃腸道基質瘤及神經-內分泌腫瘤。
實施例II-81.如實施例II-79之方法，其中該免疫介導之疾病係選自藉由移植心臟、腎臟、肝、骨髓、皮膚、眼角膜、肺、胰臟、小腸、四肢、肌肉、神經、十二直腸、小腸或胰島細胞之抗性；藉由骨髓移植帶來之移植物抗宿主疾病；類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、多發性硬化症、重症肌無力、I型糖尿病、葡萄膜炎、過敏性腦脊髓炎及腎小球性腎炎。
實施例II-82.一種治療癌症之方法，其包括對個體投與治療上有效量之如實施例II-1至II-74中任一項之一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實施例II-83.如實施例II-82之方法，其中該癌症係選自腦及神經血管腫瘤、頭頸癌、乳癌、肺癌、間皮瘤、淋巴癌、胃癌、腎臟癌、腎癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宮內膜異位症、睾丸癌、胃腸癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、神經癌、脾癌、胰癌、血液增生性病症、淋巴瘤、白血病、子宮內膜癌、子宮頸癌、外陰癌、陰莖癌、骨癌、肌肉癌、軟組織癌、腸或直腸癌、肛門癌、膀胱癌、膽管癌、眼癌、胃腸道基質瘤及神經-內分泌腫瘤。
實施例II-84.一種治療免疫介導之疾病之方法，其包括對個體投與治療上有效量之如實施例II-1至II-74中任一項之一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實施例II-85.如實施例II-84之方法，其中該免疫介導之疾病係選自藉由移植心臟、腎臟、肝、骨髓、皮膚、眼角膜、肺、胰臟、小腸、四肢、肌肉、神經、十二直腸、小腸或胰島細胞之抗性；藉由骨髓移植帶來之移植物抗宿主疾病；類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、多發性硬化症、重症肌無力、I型糖尿病、葡萄膜炎、過敏性腦脊髓炎及腎小球性腎炎。
實施例II-86.一種治療年齡相關病狀之方法，其包括對個體投與治療上有效量之如實施例II-1至II-74中任一項之一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實施例II-87.如實施例II-86之方法，其中該年齡相關病狀係選自肌肉減少症、皮膚萎縮、肌肉消瘦、腦萎縮、動脈粥樣硬化、動脈硬化、肺氣腫、骨質疏鬆症、骨關節炎、高血壓、勃起功能障礙、癡呆、亨廷頓氏病、阿茲海默氏病、白內障、年齡相關之黃斑變性、前列腺癌、中風、預期壽命縮短、腎臟功能受損、及年齡相關聽力損失、年齡相關活動失能(例如，虛弱)、認知下降、年齡相關癡呆、記憶受損、肌腱僵硬、心臟功能障礙(諸如心臟肥大及心臟收縮及心臟舒張功能障礙)、免疫衰老、癌症、肥胖症及糖尿病。
實施例II-88.如實施例II-1至II-74中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療、預防藉由mTOR介導之疾病或病狀或降低該疾病或病狀之風險。
實施例II-89.如實施例II-1至II-74中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療、預防藉由mTOR介導之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險之藥劑中的用途。
實施例II-90.如請求項I-74中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療癌症。
實施例II-91.一種如實施例II-1至II-74中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
實施例II-92.如實施例II-1至II-74中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療免疫介導之疾病。
實施例II-93.一種如實施例II-1至II-74中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療免疫介導之疾病之藥劑。
實施例II-94.如實施例II-1至II-74中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療年齡相關病狀。
實施例II-95.如實施例II-1至II-74中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療年齡相關病狀之藥劑中的用途。實例
本發明藉由下列實例及合成實例進一步說明，該等實例不應解釋為在範圍或精神方面將本發明限制至本文中所述之特定程序。應瞭解從而意欲提供該等實例以說明某些實施例且不限制本發明之範圍。應進一步瞭解可採取各種其他實施例、修改及其等效物，其可在不背離本發明之精神及/或隨附申請專利範圍之範圍下對熟習此項技術者表明自身。
下列實例及本文其他地方中所用之定義為：
Figure 108114977-A0304-0001
 系列 1 雙官能雷帕類似物
系列1雙官能雷帕類似物之一般結構示於以下反應圖1中。針對此等類型之雙官能雷帕類似物，連接子可包含變型，其中q = 0至30，諸如q = 1至7，且r = 1至6。連接子胺可包含取代基，諸如R = H及C1-C6烷基。胺基甲酸酯部分(其中Z1 = O或S)可在R40 或R28 (式I及II)處連接至雷帕類似物，包含於實例部分之表1中發現之變型。mTOR活性位點抑制劑可經由一級胺或二級胺連接至連接子，且可包含於實例部分之表2中發現之變型。 反應圖1.系列1雙官能雷帕類似物。
Figure 02_image407
系列 2 雙官能雷帕類似物
系列2雙官能雷帕類似物之一般結構示於以下反應圖2中。針對此等類型之雙官能雷帕類似物，連接子可包含變型，其中q = 0至30，諸如q = 1至7。連接子胺可包含取代基，諸如R = H及C1-C6烷基。前連接子胺可包含取代基，諸如R2 = H、C1-C6烷基及包含4至8員環之環烷基。胺基甲酸酯部分(其中Z1 = O或S)可在R40 或R28 (式I及II)處連接至雷帕類似物，包含於實例部分之表1中發現之變型。mTOR活性位點抑制劑可經由一級胺或二級胺連接至連接子，且可包含於實例部分之表2中發現之變型。 反應圖2.系列2雙官能雷帕類似物。
Figure 02_image409
系列 3 雙官能雷帕類似物
系列3雙官能雷帕類似物之一般結構示於以下反應圖3中。針對此等類型之雙官能雷帕類似物，連接子可包含變型，其中q = 0至30，諸如q = 1至7。連接子胺可包含取代基，諸如R = H及C1-C6烷基。後連接子胺可包含取代基，諸如R2 = H、C1-C6烷基及包含4至8員環之環烷基。胺基甲酸酯部分(其中Z1 = O或S)可在R40 或R28 (式I及II)處連接至雷帕類似物，包含於實例部分之表1中發現之變型。mTOR活性位點抑制劑可經由一級胺或二級胺連接至連接子，且可包含於實例部分之表2中發現之變型。 反應圖3.系列3雙官能雷帕類似物
Figure 02_image411
系列 4 雙官能雷帕類似物
系列4雙官能雷帕類似物之一般結構示於以下反應圖4中。針對此等類型之雙官能雷帕類似物，連接子可包含變型，其中q = 0至30，諸如q = 1至7。連接子胺可包含取代基，諸如R = H及C1-C6烷基。前連接子胺及後連接子胺可各包含取代基，諸如R2 = H、C1-C6烷基及包含4至8員環之環烷基。胺基甲酸酯部分(其中Z1 = O或S)可在R40 或R28 (式I及II)處連接至雷帕類似物，包含於實例部分之表1中發現之變型。mTOR活性位點抑制劑可經由一級胺或二級胺連接至連接子，且可包含於實例部分之表2中發現之變型。 反應圖4.系列4雙官能雷帕類似物
Figure 02_image413
系列 5 雙官能雷帕類似物
系列5雙官能雷帕類似物之一般結構示於以下反應圖5中。針對此等類型之雙官能雷帕類似物，前連接子胺可包含取代基，諸如R2 = H、C1-C6烷基及包含4至8員環之環烷基。胺基甲酸酯部分(其中Z1 = O或S)可在R40 或R28 (式I及II)處連接至雷帕類似物，包含於實例部分之表1中發現之變型。mTOR活性位點抑制劑可經由一級胺或二級胺連接至連接子，且可包含於實例部分之表2中發現之變型。 反應圖5.系列5雙官能雷帕類似物
Figure 02_image415
系列 6 雙官能雷帕類似物
系列6雙官能雷帕類似物之一般結構示於以下反應圖6中。針對此等類型之雙官能雷帕類似物，連接子可包含變型，其中q = 0至30，諸如q = 1至7。連接子胺可包含取代基，諸如R = H及C1-C6烷基。後連接子胺可包含取代基，諸如R2 = H、C1-C6烷基及包含4至8員環之環烷基。胺基甲酸酯部分(其中Z1 = O或S)可在R40 或R28 (式I及II)處連接至雷帕類似物，包含於實例部分之表1中發現之變型。mTOR活性位點抑制劑可經由一級胺或二級胺連接至連接子，且可包含於實例部分之表2中發現之變型。 反應圖6.系列6雙官能雷帕類似物
Figure 02_image417
系列 7 雙官能雷帕類似物
系列7雙官能雷帕類似物之一般結構示於以下反應圖7中。針對此等類型之雙官能雷帕類似物，連接子可包含變型，其中q = 0至30，諸如q = 1至7。連接子胺可包含取代基，諸如R = H及C1-C6烷基。前連接子胺及後連接子胺可各包含取代基，諸如R2 = H、C1-C6烷基及包含4至8員環之環烷基。胺基甲酸酯部分(其中Z1 = O或S)可在R40 或R28 (式I及II)處連接至雷帕類似物，包含於實例部分之表1中發現之變型。mTOR活性位點抑制劑可經由一級胺或二級胺連接至連接子，且可包含於實例部分之表2中發現之變型。 反應圖7.系列7雙官能雷帕類似物
Figure 02_image419
系列 8 雙官能雷帕類似物
系列8雙官能雷帕類似物之一般結構示於以下反應圖8中。針對此等類型之雙官能雷帕類似物，連接子可包含變型，其中q = 0至30，諸如q = 1至7。連接子胺可包含取代基，諸如R = H及C1-C6烷基。後連接子胺可包含取代基，諸如R2 = H、C1-C6烷基及包含4至8員環之環烷基。胺基甲酸酯部分(其中Z1 = O或S)可在R40 或R28 (式I及II)處連接至雷帕類似物，包含於實例部分之表1中發現之變型。mTOR活性位點抑制劑可經由一級胺或二級胺連接至連接子，且可包含於實例部分之表2中發現之變型。 反應圖8.系列8雙官能雷帕類似物
Figure 02_image421
表1.含碳酸酯及硫代碳酸酯之雷帕類似物單體。
Figure 02_image655
Figure 02_image657
Figure 02_image659
表2.活性位點抑制劑單體。
Figure 02_image661
Figure 02_image663
Figure 02_image665
Figure 02_image667
Figure 02_image669
Figure 02_image671
表3.活性位點抑制劑單體
Figure 02_image673
Figure 02_image675
表4.含前連接子及後連接子之胺。
Figure 02_image677
Figure 02_image679
Figure 02_image681
Figure 02_image683
Figure 02_image685
Figure 02_image687
製備活性位點抑制劑單體 單體 A. 5-(4- 胺基 -1-(4-( 胺基甲基 ) 苄基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 胺三氟乙酸鹽。
Figure 02_image689
步驟 1 ：合成4-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向含於DMF (20 mL)中之3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3.8 g，14.56 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加NaH (582.27 mg，14.56 mmol，60重量%，1.0 equiv)及將反應溶液在此溫度下攪拌30分鐘，然後在0℃下將4-(溴甲基)苄基胺基甲酸第三丁酯(4.59 g，15.29 mmol，1.05 equiv)添加至反應中及將反應溶液在室溫下攪拌2小時。將溶液倒入H2 O (80 mL)中及過濾沉澱出之固體。將固體濾餅用H2 O (2 x 10 mL)洗滌及然後在減壓下乾燥，以得到呈黃色固體之4-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基胺基甲酸第三丁酯(5 g，53%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C18 H21 IN6 O2 計算值：503.07；實測值503.2。步驟 2 ：合成4-((4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，在N2 下，向含於DME (100 mL)及H2 O (50 mL)中之4-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基胺基甲酸第三丁酯(5 g，7.68 mmol，1.0 equiv)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(2.40 g，9.22 mmol，1.2 equiv)及Pd(PPh3 )4 (887.66 mg，768.16 µmol，0.1 equiv)之兩相懸浮液中添加Na2 CO3 (1.91 g，23.04 mmol，3.0 equiv)。將混合物在110℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫及過濾，將濾液用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。合併有機相及用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，及將濾液在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠層析法(0→20% MeOH/EtOAc)純化以得到呈黃色固體之4-((4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基胺基甲酸第三丁酯(4.5 g，82%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C25 H26 N8 O3 計算值：487.22；實測值487.2。步驟 3 ：合成5-(4-胺基-1-(4-(胺基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
在0℃下，向含於DCM (50 mL)中之4-((4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基胺基甲酸第三丁酯(4.5 g，6.29 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加TFA (30.80 g，270.12 mmol，20 mL，42.95 equiv)。將反應溶液在室溫下攪拌2小時。將反應溶液在減壓下濃縮以得到殘餘物，將該殘餘物溶解於10 mL MeCN中，然後倒入MTBE (100 mL)中。然後過濾沉澱之固體及將固體濾餅在減壓下乾燥以得到呈黃色固體之5-[4-胺基-1-[[4-(胺基甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-1,3-苯并噁唑-2-胺(2.22 g，71%產率，TFA)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C20 H18 N8 O計算值：387.16；實測值387.1。單體 B. 2-(4- 胺基 -1-(4- 胺基丁基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 )-1H- 吲哚 -6- 醇三氟乙酸鹽。
Figure 02_image691
步驟 1 ：合成N‐(4‐{4‐胺基‐3‐[6‐(苄氧基)‐1H‐吲哚‐2‐基]‐1H‐吡唑并[3,4‐d]嘧啶‐1‐基}丁基)胺基甲酸第三丁酯
向含於DMF (2.6 mL)、EtOH (525 μL)及H2 O (350 μL)中之(4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)苄基胺基甲酸第三丁酯(300 mg，694 μmol，1.0 equiv)及(6-(苄氧基)-1-(第三丁氧羰基)-1H-吲哚-2-基)二羥基硼酸(763 mg，2.08 mmol，3.0 equiv)之混合物中添加Pd(OAc)2 (15.5 mg，69 μmol，0.1 equiv)、三苯基膦(36.1 mg，138 μmol，0.2 equiv)及碳酸鈉(440 mg，4.16 mmol，6.0 equiv)。將反應在80℃下加熱20小時，冷卻至室溫，及用H2 O (10 mL)及EtOAc (10 mL)淬滅。將混合物轉移至分液漏斗並且將水相用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。將合併之有機相用飽和NaCl水溶液(1 x 20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法(20→85% EtOAc/庚烷)純化以得到呈橙色固體之產物(201 mg，46%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C29 H33 N7 O3 計算值：528.27；實測值528.2。步驟 2 ：合成(4-(4-胺基-3-(6-羥基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯
向含於EtOH中之N‐(4‐{4‐胺基‐3‐[6‐(苄氧基)‐1H‐吲哚‐2‐基]‐1H‐吡唑并[3,4‐d]嘧啶‐1‐基}丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 equiv)之溶液中添加Pd/C (10 mol%)。將反應用H2 淨化及允許反應在H2 氛圍下攪拌直至消耗起始物質，如藉由LCMS所測定。然後將反應用EtOAc稀釋，經矽藻土過濾，及在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠層析法純化以得到所需產物。步驟 3 ：合成2-(4-胺基-1-(4-胺基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-6-醇
在0℃下，向含於無水DCM中之(4-(4-胺基-3-(6-羥基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 equiv)之溶液中逐滴添加TFA (50 equiv.)。將反應在0℃下攪拌及升溫至室溫。一旦反應完全，如藉由LCMS所測定，將反應在減壓下濃縮。將殘餘物用MeCN研磨，然後歷時10分鐘滴入MTBE中。移除上清液及在N2 下藉由過濾收集沉澱以得到2-(4-胺基-1-(4-胺基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-6-醇。單體 C. 5-(4- 胺基 -1-((1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 胺三氟乙酸鹽。
Figure 02_image693
步驟 1 .合成6-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
在4℃下，向含於DMF (50.0 mL)中之3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(5 g，19.16 mmol，1.0 equiv)之懸浮液中添加NaH (766.22 mg，19.16 mmol，60重量%，1.0 equiv)。將混合物在4℃下攪拌30分鐘。在4℃下，向反應混合物中添加含6-(溴甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(6.87 g，21.07 mmol，1.1 equiv)之DMF (30 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後將混合物冷卻至4℃及添加H2 O (400 mL)及將混合物攪拌30分鐘。藉由過濾收集所得沉澱以得到呈淺黃色固體之粗製6-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(9.7 g，76%產率)。將該粗產物直接用於下個步驟。步驟 2 ：合成6-((4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
在室溫下，在N2 下，向含於DME (120.0 mL)及H2 O (60 mL)中之6-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(9.7 g，14.63 mmol，1.0 equiv)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(4.57 g，17.55 mmol，1.2 equiv)及Na2 CO3 (7.75 g，73.14 mmol，5.0 equiv)之兩相懸浮液中添加Pd(PPh3 )4 (1.69 g，1.46 mmol，0.1 equiv)。將混合物在110℃下攪拌3小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及分配在EtOAc (100 mL)與H2 O (100 mL)之間。分離水層及用EtOAc (2 x 60 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(80 mL)洗滌及經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(1→100% EtOAc/石油醚，然後20→50% MeOH/EtOAc)純化以得到呈淺黃色固體之6-((4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(4.5 g，58%產率)。步驟 3 ：合成5-(4-胺基-1-((1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
在室溫下，向純淨TFA (32.5 mL，438.97 mmol，50.0 equiv)中添加6-((4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(4.5 g，8.78 mmol，1.0 equiv)。將混合物攪拌30分鐘及然後在減壓下濃縮。將油性殘餘物用MeCN (8 mL)研磨，然後歷時10分鐘滴入MTBE (350 mL)中。移除上清液及然後在N2 下藉由過濾收集沉澱以得到呈淺粉色固體之5-(4-胺基-1-((1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(5.72 g，超過100%產率，TFA)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C22 H20 N8 O計算值：413.18；實測值413.2。單體 D. 2-(4- 胺基 -1-(4- 胺基丁基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 )-1H- 吲哚 -7- 醇三氟乙酸鹽。
Figure 02_image695
步驟 1 .合成2-(4-胺基-1-(4-((第三丁氧羰基)胺基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
向含於DME及H2 O中之(4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 equiv)及(1-(第三丁氧羰基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)二羥基硼酸(3.0 equiv)之混合物中添加Pd(PPh3 )4 (0.1 equiv)及碳酸鈉(6.0 equiv)。將反應在80℃下加熱直至完成，如藉由LCMS及TLC分析所測定。然後將反應用H2 O及EtOAc淬滅。將混合物轉移至分液漏斗及將水相用EtOAc萃取。將有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。於在矽膠上層析後分離所需產物。步驟 2 ：合成2-(4-胺基-1-(4-((第三丁氧羰基)胺基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7-羥基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在-10℃下，向含於DCM中之2-(4-胺基-1-(4-((第三丁氧羰基)胺基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.0 equiv)之溶液中添加BBr3 (2.0 equiv)。允許將反應攪拌直至消耗起始物質，如藉由LCMS所測定。將反應藉由緩慢添加飽和NaHCO3 水溶液淬滅，轉移至分液漏斗及將混合物用DCM萃取。將有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。於在矽膠上層析後分離所需產物。步驟 3 ：合成2-(4-胺基-1-(4-胺基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-7-醇
在0℃下，向含於DCM中之2-(4-胺基-1-(4-((第三丁氧羰基)胺基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7-羥基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.0 equiv)之溶液中逐滴添加TFA。將反應在0℃下攪拌及升溫至室溫。一旦反應完全，如藉由LCMS所測定，將反應在減壓下濃縮。將殘餘物用MeCN研磨，然後歷時10分鐘滴入MTBE中。移除上清液及在N2 下藉由過濾收集沉澱以得到2-(4-胺基-1-(4-胺基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-7-醇。單體 E. 5-(4- 胺基 -1-( 哌啶 -4- 基甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 胺三氟乙酸鹽。
Figure 02_image697
步驟 1 ：合成4-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向含於DMA (30 mL)中之3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3 g，11.49 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.36 g，12.07 mmol，1.05 equiv)及K2 CO3 (4.77 g，34.48 mmol，3.0 equiv)，然後將反應在80℃下攪拌3小時。將反應混合物過濾以移除K2 CO3 及將濾液倒入H2 O (200 mL)中。然後過濾沉澱之固體以得到呈淺黃色固體之4-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3 g，57%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C16 H23 IN6 O2 計算值：459.10；實測值459.1。步驟 2 ：合成4-((4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，在N2 下，向含於DME (60 mL)及H2 O (30 mL)中之4-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3 g，6.55 mmol，1.0 equiv)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(2.04 g，7.86 mmol，1.2 equiv)及Na2 CO3 (3.47 g，32.73 mmol，5.0 equiv)之兩相懸浮液中添加Pd(PPh3 )4 (756.43 mg，654.60 µmol，0.1 equiv)。將混合物在110℃下攪拌3小時及將兩個批次合併在一起。將反應混合物冷卻及分配在EtOAc (500 mL)與H2 O (500 mL)之間。分離水層及用EtOAc (3 x 300 mL)萃取。合併所有有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及將濾液在減壓下濃縮以得到呈黃色固體之4-((4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.5 g，74%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C23 H28 N8 O3 計算值：465.24；實測值465.2。步驟 3 ：合成5-(4-胺基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
將含於TFA (25 mL)中之4-((4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.5 g，5.38 mmol，1.0 equiv)之溶液在室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液在減壓下濃縮以移除TFA。將殘餘物添加至MTBE (400 mL)及然後過濾沉澱之固體以得到呈黃色固體之5-(4-胺基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(2.7 g，超過100%產率，TFA)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C18 H20 N8 O計算值：365.18；實測值365.1。單體 F. 2-(4- 胺基 -1-(4- 胺基丁基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 )-1H- 吲哚 -5- 醇三氟乙酸鹽。
Figure 02_image699
步驟 1 ：合成(4-(4-胺基-3-(5-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，在N2 下，向含於二噁烷(10.5 mL)及H2 O (3.5 mL)中之(4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，2.31 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加(1-(第三丁氧羰基)-5-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)二羥基硼酸(1.54 g，2.78 mmol，1.2 equiv)、K3 PO4 (1.47 g，6.94 mmol，3.0 equiv)、Pd2 (dba)3 (211.84 mg，231.34 µmol，0.1 equiv)及SPhos (189.95 mg，462.69 µmol，0.2 equiv)。將密封管在150℃下於微波中加熱20分鐘。重複此9個額外批次。合併10個批次及將反應混合物冷卻及分配在EtOAc (60 mL)與H2 O (80 mL)之間。分離水層及用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(60 mL)洗滌及經無水Na2 SO4 乾燥。過濾懸浮液及將濾液在減壓下濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法(1→75% EtOAc/石油醚)純化。合併所需溶離份及在減壓下蒸發以得到呈淺黃色固體之(4-(4-胺基-3-(5-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(10 g，60%產率)。步驟 2 ：合成(4-(4-胺基-3-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，在N2 下，向含於THF (100 mL)中之(4-(4-胺基-3-(5-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(10 g，18.12 mmol，1.0 equiv)之混合物中以一份式添加TBAF•3H2 O (1M，54.37 mL，3.0 equiv)。將混合物攪拌1小時及然後將H2 O (100 mL)添加至反應混合物中。分離層及將水相用EtOAc (2 x 80 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(1→67% EtOAc/石油醚)純化以得到呈淺粉色固體之(4-(4-胺基-3-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(7 g，87%產率)。步驟 3 ：合成2-[4-胺基-1-(4-胺基丁基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-1H-吲哚-5-醇
在室溫下，向TFA (50.0 mL，675.26 mmol，38.9 equiv)中添加(4-(4-胺基-3-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(7.6 g，17.37 mmol，1.0 equiv)。將混合物攪拌40分鐘及然後在減壓下濃縮。將油性殘餘物用MeCN (20 mL)研磨，然後逐滴添加至MTBE (300 mL)中持續10分鐘。移除上清液及然後在N2 下藉由過濾收集沉澱以得到呈淺黃色固體之2-[4-胺基-1-(4-胺基丁基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-1H-吲哚-5-醇(7.79 g，91%產率，TFA)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C17 H19 N7 O計算值：338.17；實測值338.2。單體 G. 5-(4- 胺基 -1-( 氮雜環丁烷 -3- 基甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 胺三氟乙酸鹽。
Figure 02_image701
步驟 1 ：合成3-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
向冷卻至0℃之含於THF (80 mL)中之3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(4 g，15.32 mmol，1.0 equiv)、3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(3.01 g，16.09 mmol，1.05 equiv)及PPh3 (6.03 g，22.99 mmol，1.5 equiv)之溶液中逐滴添加DIAD (4.47 mL，22.99 mmol，1.5 equiv)。於添加完成後，將反應在室溫下攪拌14小時。將反應倒入H2 O (200 mL)中及然後用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。合併有機層及用鹽水(2 x 50 mL)洗滌。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾，將濾液在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠層析法(0→100% EtOAc/石油醚)純化以得到呈白色固體之3-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(4.2 g，64%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C14 H19 IN6 O2 計算值：431.07；實測值431.0。步驟 2 ：合成3-((4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，在N2 下，向含於DME (100 mL)及H2 O (50 mL)中之3-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(4 g，9.30 mmol，1.0 equiv)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2–二氧雜硼㖦-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(2.90 g，11.16 mmol，1.2 equiv)及Na2 CO3 (4.93 g，46.49 mmol，5.0 equiv)之兩相懸浮液中添加Pd(PPh3 )4 (1.07 g，929.71 µmol，0.1 equiv)。將混合物在110℃下攪拌3小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及過濾，及將濾液藉由EtOAc (3 x 50 mL)萃取。合併有機層及用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及將濾液在減壓下濃縮以得到殘餘物。將該殘餘物藉由矽膠層析法(0→20% MeOH/EtOAc)純化以得到呈黃色固體之3-((4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(3.5 g，80%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C21 H24 N8 O3 計算值：437.20；實測值437.2。步驟 3 ：合成5-(4-胺基-1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
在0℃下，向含於DCM (20 mL)中之3-((4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(3.29 g，6.87 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加TFA (7.50 mL，101.30 mmol，14.7 equiv)。將反應升溫至室溫並攪拌2小時。將反應溶液在減壓下濃縮以得到殘餘物。將該殘餘物溶解於MeCN (6 mL)中及然後倒入MTBE (80 mL)中。將沉澱固體過濾及將固體濾餅在減壓下乾燥以得到呈黃色固體之5-[4-胺基-1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-1,3-苯并噁唑-2-胺(4.34 g，超過100%產率，TFA)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C16 H16 N8 O計算值：337.15；實測值337.1。單體 H. 5-(4- 胺基 -1-(4- 胺基丁基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 苯并 [d]- 噁唑 -2- 胺三氟乙酸鹽。
Figure 02_image703
按照Nature 2015 ,534 , 272-276 (其全文以引用的方式併入)中概述之程序合成此單體。單體 I. 5-(4- 胺基 -1-( 吡咯啶 -3- 基甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 胺三氟乙酸鹽。
Figure 02_image705
步驟 1 ：合成3-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將含於DMA (40 mL)中之3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(4.5 g，17.24 mmol，1.0equiv )、3-(溴甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(4.78 g，18.10 mmol，1.05equiv )及K2 CO3 (7.15 g，51.72 mmol，3.0equiv )之懸浮液加熱至85℃。將反應在85℃下攪拌3小時，此時將溶液冷卻至室溫。然後將H2 O (80 mL)添加至反應中，及固體沉澱出來。將混合物過濾，及將固體濾餅用H2 O (2 x 40 mL)洗滌，及然後在減壓下乾燥以得到呈黃色固體之3-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(6 g，78%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C15 H21 IN6 O2 計算值：445.08；實測值445.1。步驟 2 ：合成3-[[4-胺基-3-(2-胺基-1,3-苯并噁唑-5-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，在N2 下，向含於DME (120 mL)及H2 O (60 mL)中之3-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(4 g，9.00 mmol，1.0equiv )、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(2.81 g，10.80 mmol，1.2equiv )及Na2 CO3 (4.77 g，45.02 mmol，5.0equiv )之兩相懸浮液中添加Pd(PPh3 )4 (1.04 g，900.35 µmol，0.1equiv )。將混合物在110℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫及過濾及將濾液用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。合併有機相及用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以得到殘餘物。將該殘餘物藉由矽膠層析法(0→20% MeOH/EtOAc)純化以得到呈黃色固體之3-((4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3 g，64%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C22 H26 N8 O3 計算值：451.21，實測值451.2。步驟 3 ：合成5-(4-胺基-1-(吡咯啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
在0℃下，向含於DCM (40 mL)中之3-((4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3 g，6.66 mmol，1.0equiv )之溶液中逐滴添加TFA (20 mL)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌2小時。然後將反應溶液在減壓下濃縮以得到殘餘物。將該殘餘物溶解於MeCN (4 mL)中，然後倒入MTBE (100 mL)中，及固體沉澱出來。將固體過濾及將濾餅在減壓下乾燥以得到呈黃色固體之5-(4-胺基-1-(吡咯啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(4.00 g，超過100%產率，TFA)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C17 H18 N8 O計算值：351.17；實測值351.2。單體 J. 1-(4- 胺基丁基 )-3-(7- 甲氧基 -1H- 吲哚 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺三氟乙酸鹽。
Figure 02_image707
步驟 1 ：合成2-(4-胺基-1-(4-((第三丁氧羰基)胺基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
向含於DME及H2 O中之(4-(4-胺基-3-吲哚-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 equiv)及(1-(第三丁氧羰基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)二羥基硼酸(3.0 equiv)之混合物中添加Pd(PPh3 )4 (0.1 equiv)及碳酸鈉(6.0 equiv)。將反應在80℃下加熱直至完成，如藉由LCMS及TLC分析所測定。然後將反應用H2 O及EtOAc淬滅。將混合物轉移至分液漏斗及將水相用EtOAc萃取。將有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。於在矽膠上層析後分離所需產物。步驟 2 ：合成1-(4-胺基丁基)-3-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在0℃下，向含於DCM中之2-(4-胺基-1-(4-((第三丁氧羰基)胺基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.0 equiv)之溶液中逐滴添加TFA。將反應在0℃下攪拌及升溫至室溫。一旦反應完全，如藉由LCMS所測定，將反應在減壓下濃縮。將殘餘物用MeCN研磨，然後歷時10分鐘滴入MTBE中。移除上清液及在N2 下藉由過濾收集沉澱以得到1-(4-胺基丁基)-3-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。單體 K. 合成 1-(4- 胺基丁基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺三氟乙酸鹽。
Figure 02_image709
步驟 1 ：合成(4-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向含於MeOH (14 mL)中之(4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(300 mg，694 μmol，1.0 equiv)之混合物中添加鋅粉(226 mg，3.46 mmol，5.0 equiv)。將飽和NH4 Cl (14 mL)水溶液添加至反應混合物中及將反應升溫至室溫並攪拌18小時。將反應用EtOAc (40 mL)及H2 O (10 mL)淬滅及將混合物轉移至分液漏斗。將水相用EtOAc (3 x 20 mL)萃取及將合併之有機相用飽和NaHCO3 水溶液(15 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，及在減壓下濃縮以得到呈淺黃色固體之產物(210 mg，99%產率)，使用該固體無需進一步純化。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C14 H22 N6 O2 計算值：307.19；實測值307.1。步驟 2 ：合成1-(4-胺基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在0℃下，向含於DCM (3.5 mL)中之(4-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(210 mg，691 μmol)之溶液中逐滴添加TFA (3.5 mL)。於3小時後，將反應升溫至室溫及在減壓下濃縮以得到呈棕色油之產物之三氟乙酸鹽(220 mg，99%產率)，使用其無需進一步純化。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C9 H14 N6 計算值：207.13；實測值207.1。單體 L. 1-[4-( 哌嗪 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-9-( 喹啉 -3- 基 )-1H,2H- 苯并 [h]1,6- 萘啶 -2- 酮
Figure 02_image711
先前已於文獻中報導此單體之製備。參見下列參考文獻：i) Liu, Qingsong、Chang, Jae Won、Wang, Jinhua、Kang, Seong A.、Thoreen, Carson C.、Markhard, Andrew、Hur, Wooyoung、Zhang, Jianming、Sim, Taebo、Sabatini, David M.等人自Journal of Medicinal Chemistry (2010), 53(19), 7146-7155. ii) Gray, Nathanael、Chang, Jae Won、Zhang, Jianming、Thoreen, Carson C.、Kang, Seong Woo Anthony、Sabatini, David M.、Liu, Qingsong自PCT Int. Appl. (2010), WO 2010044885A2，其全文以引用的方式併入。單體 M. 5-(1-(4- 胺基丁基 )-4-( 二甲胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 胺三氟乙酸鹽。
Figure 02_image713
步驟 1 ：合成3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在室溫下，將含於DMF (170.0 mL)中之3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(10.5 g，40.23 mmol，1.0 equiv)之懸浮液用Cs2 CO3 (19.7 g，60.34 mmol，1.5 equiv)及[氯(二苯基)甲基]苯(13.5 g，48.27 mmol，1.2 equiv)處理。將反應混合物在氮氣氛圍下在70℃下攪拌4小時。將反應混合物添加至H2 O (1200 mL)中。過濾沉澱及用H2 O洗滌。將殘餘物藉由矽膠層析法(0→60% EtOAc/石油醚)純化以得到呈白色固體之3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(15.40 g，73.5%產率)。步驟 2 ：合成3-碘-N,N -二甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在0℃下，向含於DMF (150 mL)中之NaH (2.98 g，74.50 mmol，60重量%，2.5 equiv)之懸浮液中添加含於DMF (50 mL)中之3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(15.0 g，29.80 mmol，1.0 equiv)之溶液。將混合物在0℃下攪拌10分鐘。然後在0℃下向反應混合物中添加碘甲烷(16.92 g，119.20 mmol，7.42 mL，4.0 equiv)。將混合物在室溫下攪拌2小時，此時在0℃下添加H2 O (1400 mL)。將混合物在0℃下再攪拌10分鐘。藉由過濾收集所得沉澱以得到粗產物，將其藉由矽膠層析法(1%→25% EtOAc/石油醚)純化兩次以得到呈白色固體之3-碘-N,N -二甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(9.0 g，89%產率) 。步驟 3 ：合成3-碘-N,N -二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在4℃下，向含於DCM (100.0 mL)中之TFA (19.1 mL，258.1 mmol，15.0 equiv)之經冷卻溶液中添加3-碘-N,N -二甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(9.10 g，17.12 mmol，1.0 equiv)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將殘餘物倒入H2 O (100 mL)中及將水相用DCM (2 x 50 mL)萃取。然後向該水相中添加飽和NaHCO3 水溶液直至溶液為pH 8。藉由過濾收集所得沉澱以得到呈白色固體之3-碘-N,N -二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3.40 g，68.7%產率)。步驟 4 ：合成(4-(4-(二甲胺基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯
在4℃下，向含於DMF (20 mL)中之3-碘-N,N -二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.7 g，5.88 mmol，1.0 equiv)之懸浮液中添加NaH (247 mg，6.17 mmol，60重量%，1.05 equiv)。將混合物在4℃下攪拌30分鐘。然後在4℃下向反應混合物中添加含N-(4-溴丁基)胺基甲酸第三丁酯(2.22 g，8.82 mmol，1.81 mL，1.5 equiv)之DMF (10 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後在4℃下向混合物中添加H2 O (100 mL)。將混合物在4℃下再攪拌30分鐘及藉由過濾收集所得沉澱以得到粗產物。將殘餘物藉由矽膠層析法(0→75% EtOAc/石油醚)純化以得到呈白色固體之(4-(4-(二甲胺基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(2.0 g，56%產率)。步驟 5 ：合成(4-(3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-4-(二甲胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，在N2 下，向含於DME (80.0 mL)及H2 O (40.0 mL)中之(4-(4-(二甲胺基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(4.0 g，8.69 mmol，1.0 equiv)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(3.4 g，13.03 mmol，1.5 equiv)及Na2 CO3 (4.6 g，43.45 mmol，5.0 equiv)之兩相懸浮液中添加Pd(PPh3 )4 (1.0 g，868.98 µmol，0.1 equiv)。將混合物在110℃下攪拌3小時。然後將反應混合物冷卻及分配在EtOAc (300 mL)與H2 O (600 mL)之間。分離水層及用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2 x 60 mL)洗滌及經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法(50% EtOAc/己烷，接著20% MeOH/EtOAc)純化。合併所需溶離份及在減壓下濃縮以得到呈淺棕色固體之(4-(3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-4-(二甲胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(3.2 g，78.9%產率)。步驟 6 ：合成5-(1-(4-胺基丁基)-4-(二甲胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
在室溫下，向TFA (20.82 mL，281.27 mmol，36.5 equiv)中添加(4-(3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-4-(二甲胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(3.6 g，7.72 mmol，1.0 equiv)。將混合物攪拌30分鐘，此時將混合物在減壓下濃縮。將油性殘餘物用MeCN (8 mL)及MTBE (60 mL)研磨10分鐘。移除上清液及然後在N2 下藉由過濾收集沉澱以得到呈淺棕色固體之5-(1-(4-胺基丁基)-4-(二甲胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(4.0 g，粗製物，TFA)。
在室溫下，向1M NaOH (107.2 mL，14.7 equiv)中添加5-(1-(4-胺基丁基)-4-(二甲胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(3.5 g，粗製，TFA)。將混合物攪拌10分鐘及然後將水相用DCM (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。添加TFA (539.37 μL，7.28 mmol，1.0 equiv)及在減壓下濃縮。然後添加MeCN (10 mL)，接著MTBE (150 mL)。藉由過濾收集所得沉澱以得到呈淺棕色產物之5-(1-(4-胺基丁基)-4-(二甲胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(1.3 g，36.6%產率，TFA)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C18 H22 N8 O計算值：367.19；實測值367.1。單體 N. 6-(4- 胺基 -1-(4- 胺基丁基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 苯并 -[d] 異噁唑 -3- 胺三氟乙酸鹽。
Figure 02_image715
步驟 1 ：合成(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)苯并[d]異噁唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯
向含於二噁烷中之(6-溴苯并[d]異噁唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 equiv)之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (0.1 equiv)、碳酸鈉(6.0 equiv)及雙(頻哪酸根基)二硼(3.0 equiv)。將反應混合物攪拌及加熱直至完成，如藉由LCMS及TLC分析所測定。將反應冷卻至室溫，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅及將混合物轉移至分液漏斗。將水相用EtOAc萃取及將有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。於藉由矽膠層析法純化後分離所需產物。步驟 2 ：合成(4-(4-胺基-3-(3-((第三丁氧羰基)胺基)苯并[d]異噁唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯
向含於DME及H2 O中之(4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 equiv)及(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)苯并[d]異噁唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯(3.0 equiv)之混合物中添加Pd(PPh3 )4 (0.1 equiv)及碳酸鈉(6.0 equiv)。將反應在80℃下加熱直至完成，如藉由LCMS及TLC分析所測定。然後將反應用H2 O及EtOAc淬滅。將混合物轉移至分液漏斗及將水相用EtOAc萃取。將有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。於在矽膠上層析後分離所需產物。步驟 3 ：合成6-(4-胺基-1-(4-胺基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并-[d]異噁唑-3-胺
在0℃下，向含於DCM中之(4-(4-胺基-3-(3-((第三丁氧羰基)胺基)苯并[d]異噁唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 equiv)之溶液中逐滴添加TFA。將反應在0℃下攪拌及升溫至室溫。一旦反應完全，如藉由LCMS所測定，將反應在減壓下濃縮。將殘餘物用MeCN研磨，然後歷時10分鐘逐滴添加至MTBE中。移除上清液及在N2 下藉由過濾收集沉澱以得到6-(4-胺基-1-(4-胺基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并-[d]異噁唑-3-胺。單體 O. 4-(5-(4- 嗎啉基 -1-(1-( 吡啶 -3- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 )-1H- 吲哚 -1- 基 ) 丁 -1- 胺三氟乙酸鹽。
Figure 02_image717
此單體之合成藉由在鹼性條件下，利用(4-溴丁基)胺基甲酸第三丁酯使WAY-600 (CAS號1062159-35-6)烷基化，接著使用TFA脫去保護基以產生TFA鹽進行。
製備WAY-600之參考文獻：Discovery of Potent and Selective Inhibitors of the Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Kinase: Nowak, P.、Cole, D.C.、Brooijmans, N.、Bursavich, M.G.、Curran, K.J.、Ellingboe, J.W.、Gibbons, J.J.、Hollander, I.、Hu, Y.、Kaplan, J.、Malwitz, D.J.、Toral-Barza, L.、Verheijen, J.C.、Zask, A.、Zhang, W.-G.、Yu, K. 2009; Journal of Medicinal Chemistry第52卷，第22期，7081-89，其全文以引用的方式併入。單體 P. 2-(4-(8-(6-( 胺基甲基 ) 喹啉 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 苯基 )-2- 甲基丙腈三氟乙酸鹽。
Figure 02_image719
此單體之合成首先藉由自3-溴喹啉-6-甲酸甲酯開始合成鈴木(Suzuki)反應偶合搭檔(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦)喹啉-6-基)-N -boc-甲胺進行。利用氫化鋰鋁還原甲酯，接著與酞亞胺之光延(Mitsunobu)反應及肼裂解得到苄胺。利用二碳酸二第三丁酯保護苄胺，接著宮浦(Miyaura)硼化反應得到(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦)喹啉-6-基)-N -boc-甲胺。
利用6-溴-4-氯-3-硝基喹啉進行2-(4-胺基苯基)-2-甲基丙腈之SN Ar反應，得到經取代之胺基-硝基-吡啶。在氫氣氛圍下利用雷氏鎳(Raney-Ni)還原硝基，接著利用氯甲酸三氯甲酯環化，得到經芳基取代之脲。利用甲基碘藉由四丁基溴化銨及氫氧化鈉介導來取代脲之游離N-H，接著(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦)喹啉-6-基)-N -boc-甲胺之鈴木偶合及然後使用TFA Boc-脫去保護基，產生TFA鹽。
製備2-[4-(8-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈之參考文獻：Vannucchi, A.M.、Bogani, C.、Bartalucci, N. 2016. JAK PI3K/mTOR combination therapy. US9358229. Novartis Pharma AG, Incyte Corporation，其全文以引用的方式併入。單體 Q. 8-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3- 甲基 -1-[4-( 哌嗪 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H,2H,3H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image721
此單體為可自市面上購得之稱作BGT226 (CAS號1245537-68-1)之化學品。在準備此申請案時，其可呈游離胺購自若干供應商。單體 R. 3-(4- 胺基 -1-(4- 胺基丁基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 )-N-(4,5- 二氫噻唑 -2- 基 ) 苯甲醯胺三氟乙酸鹽。
Figure 02_image723
步驟 1 ：合成(4-(4-胺基-3-(3-((4,5-二氫噻唑-2-基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯
向含於二噁烷(19.1 mL)、EtOH (3.8 mL)及H2 O (2.3 mL)中之(3-((4,5-二氫噻唑-2-基)胺甲醯基)苯基)二羥基硼酸(500 mg，1.15 mmol，1.0 equiv)及(4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(575 mg，2.30 mmol，2.0 equiv)之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (265 mg，230 μmol，0.2 equiv)及碳酸鈉(730 mg，6.89 mmol，6.0 equiv)。將反應混合物音波處理直至形成澄清黃色溶液，隨後將其在80℃下加熱14小時。然後將反應用飽和NaCl水溶液(30 mL)稀釋及將混合物轉移至分液漏斗。將水相用DCM (3 x 25 mL)萃取。將合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。於矽膠層析法(0→15% MeOH/DCM)後分離所需產物呈黃色固體(324 mg，53%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C24 H30 N8 O3 S計算值：511.22；實測值511.2。步驟 2 ：合成3-(4-胺基-1-(4-胺基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4,5-二氫噻唑-2-基)苯甲醯胺
在0℃下，向含於DCM (4.1 mL)中之(4-(4-胺基-3-(3-((4,5-二氫噻唑-2-基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(324 mg，614 μmol)之溶液中逐滴添加TFA (1.5 mL)。於1小時後，將反應升溫至室溫及在減壓下濃縮以得到呈黃色固體之產物之三氟乙酸鹽(320 mg，99%產率)。使用無需進一步純化。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C19 H22 N8 OS計算值：411.16；實測值411.1單體 S. 2-(5-(4- 嗎啉基 -1-(1-( 吡啶 -3- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙 -1- 胺。
Figure 02_image725
此單體之合成藉由2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛與3-((4-肼基哌啶-1-基)甲基)吡啶鹽酸鹽之縮合進行。產物與嗎啉反應，接著與二羥基硼酸酯之鈴木反應，得到經Boc保護之胺。最後利用TFA脫去保護基得到單體。此合成途徑嚴密按照下列參考文獻中報導之高度相關結構之製法：i) Nowak, Pawel、Cole, Derek C.、Brooijmans, Natasja、Curran, Kevin J.、Ellingboe, John W.、Gibbons, James J.、Hollander, Irwin、Hu, Yong Bo、Kaplan, Joshua、Malwitz, David J.等人自Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(22), 7081-7089。ii) Zask, Arie、Nowak, Pawel Wojciech、Verheijen, Jeroen、Curran, Kevin J.、Kaplan, Joshua、Malwitz, David、 Bursavich, Matthew Gregory、Cole, Derek Cecil、Ayral-Kaloustian, Semiramis、Yu, Ker等人自PCT Int. Appl. (2008), WO 2008115974 A2 20080925，其全文以引用的方式併入。單體 T. 1-(4- 胺基丁基 )-3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺三氟乙酸鹽。
Figure 02_image727
在0℃下，向含於DCM (5.7 mL)中之(4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(496 mg，1.14 mmol，1.0 equiv)之混合物中逐滴添加TFA (1.5 mL)。允許將反應在0℃下攪拌1小時，此時將反應在減壓下濃縮以得到黃色固體(505 mg，99%產率)，使用其無需進一步純化。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C9 H13 IN6 計算值：333.02；實測值332.9。單體 U. 5-(4- 胺基 -1-(4-( 甲基胺基 ) 丁基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 胺三氟乙酸鹽。
Figure 02_image729
步驟 1 ：合成(4-羥基丁基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向含於DCM (10 mL)中之4-(甲基胺基)丁-1-醇(0.5 g，4.85 mmol，104.2 mL，1.0 equiv)之溶液中添加Boc2 O (1.06 g，4.85 mmol，1.11 mL，1.0 equiv)。將混合物在室溫下攪拌3小時及然後將混合物在30℃下在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(100/1至3/1石油醚/EtOAc)純化，以得到呈無色油之(4-羥基丁基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.9 g，91.4%產率)。步驟 2 ：合成(4-溴丁基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向含於THF (20 mL)中之(4-羥基丁基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.9 g，4.43 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加PPh3 (2.21 g，8.41 mmol，1.9 equiv)及CBr4 (2.79 g，8.41 mmol，1.9 equiv)。將混合物攪拌1小時及然後將反應混合物過濾及濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(1/0至4/1石油醚/EtOAc)純化以得到呈無色油之(4-溴丁基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.1 g，93.3%產率)。步驟 3 ：合成(4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
在4℃下，向含於DMF (10 mL)中之3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.9 g，3.45 mmol，1.0 equiv)之懸浮液中添加NaH (137.92 mg，3.45 mmol，60重量%，1.0 equiv)。將混合物在4℃下攪拌30分鐘及然後添加含於DMF (3 mL)中之(4-溴丁基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.01 g，3.79 mmol，25.92 mL，1.1 equiv)之溶液。將混合物在室溫下攪拌3小時，此時添加H2 O (100 mL)。將水相用EtOAc (3 x 30 mL)萃取及將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(1/0至0/1石油醚/EtOAc)純化以得到呈白色固體之(4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基) (甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.2 g，78%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C15 H23 IN6 O2 計算值：447.10；實測值447.1。步驟 4 ：合成(4-(4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
在N2 下，在室溫下，向含於DME (20 mL)及H2 O (10 mL)中之(4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.2 g，2.69 mmol，1.0 equiv)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(1.19 g，3.23 mmol，1.2 equiv)及Na2 CO3 (1.42 g，13.44 mmol，5.0 equiv)之兩相懸浮液中添加Pd(PPh3 )4 (310.71 mg，268.89 µmol，0.1 equiv)。將混合物在110℃下攪拌3小時及然後將反應混合物冷卻及分配在EtOAc (20 mL)與H2 O (15 mL)之間。分離水層及用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 x 20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(1/0 至4/1 EtOAc/MeOH)純化以得到呈橙色固體之(4-(4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.78 g，62.5%產率)。步驟 5 ：合成5-(4-胺基-1-(4-(甲基胺基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
在室溫下，將含於TFA (5 mL)中之(4-(4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.78 g，1.72 mmol，1.0 equiv)之溶液攪拌30分鐘。將溶液在減壓下濃縮及將油性殘餘物用MeCN (1 mL)研磨及然後添加至MTBE (100 mL)中。移除上清液及然後在N2 下藉由過濾收集沉澱以得到呈橙色固體之5-(4-胺基-1-(4-(甲基胺基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺雙三氟磺酸鹽(0.959 g，93%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H] 針對C17 H20 N8 O計算值：353.18；實測值353.1。單體 V. 1-(4-(4-(5-( 胺基甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-8-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3- 甲基 -1,3- 二氫 -2H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 酮。
Figure 02_image731
步驟 1 ：合成N-第三丁氧羰基-N-[(2-氯嘧啶-5-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向含於DMF (80 mL)中之N-第三丁氧羰基胺基甲酸第三丁酯(7.33 g，33.74 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加NaH (1.62 g，40.49 mmol，60重量%，1.2 equiv)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘及然後添加5-(溴甲基)-2-氯-嘧啶(7 g，33.74 mmol，1 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時及然後將混合物倒入飽和NH4 Cl (300 mL)中並攪拌5分鐘。將水相用EtOAc (3 x 80 mL)萃取及將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(20:1至1:1石油醚/EtOAc)純化以得到呈白色固體之N-第三丁氧羰基-N-[(2-氯嘧啶-5-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(7.0 g，60.3%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C15 H22 ClN3 O4 計算值：344.14；實測值344.2。步驟 2 ：合成N-第三丁氧羰基-N-[[2-[4-[4-[8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-側氧基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向含於MeCN (7 mL)中之8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[4-哌嗪-1-基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(0.4 g，748.32 µmol，1.0 equiv)之溶液中添加N-第三丁氧羰基-N-[(2-氯嘧啶-5-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(514.55 mg，1.50 mmol，2.0 equiv) 及K2 CO3 (413.69 mg，2.99 mmol，4 equiv)。將反應混合物在80℃下攪拌14小時及然後將混合物冷卻至室溫，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由用MTBE (5 mL)洗滌純化以得到呈淺黃色固體之N-第三丁氧羰基-N-[[2-[4-[4-[8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-側氧基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(0.57 g，90.5%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C43 H46 F3 N9 O6 計算值：842.36；實測值842.7。步驟 3 ：合成1-[4-[4-[5-(胺基甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]-8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
在室溫下，將含於TFA (10 mL)中之N-第三丁氧羰基-N-[[2-[4-[4-[8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-側氧基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(0.95 g，1.13 mmol，1 equiv)之溶液攪拌1小時，此時將溶劑濃縮。將殘餘物溶解於MeCN (10 mL)中及然後將溶液逐滴添加至MTBE (150 mL)中。收集沉澱以得到呈黃色固體之1-[4-[4-[5-(胺基甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]-8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮三氟甲磺酸鹽(0.778 g，84.8%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C33 H30 F3 N9 O2 計算值：642.26；實測值642.4。單體 W. 1-(4- 胺基丁基 )-3-(1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺。
Figure 02_image733
步驟 1 ：合成N-[4-[4-胺基-3-(1H-吲哚-5-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]丁基]胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，在N2 下，向含於二甘醇二甲醚(160 mL)及H2 O (80 mL)中之N-[4-(4-胺基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基]胺基甲酸第三丁酯(8 g，18.51 mmol，1 equiv)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.42 g，22.21 mmol，1.2 equiv)及Na2 CO3 (9.81 g，92.54 mmol，5 equiv)之兩相懸浮液中添加Pd(PPh3 )4 (2.14 g，1.85 mmol，0.1 equiv)。將混合物在110℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾及將濾液分配在EtOAc (500 mL)與H2 O (500 mL)之間。分離水層及用EtOAc (3 x 300 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌及經無水Na2 SO4 乾燥，然後過濾及將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(1/0至0/1石油醚/EtOAc然後4/1 EtOAc/MeOH)純化以得到呈黃色固體之N-[4-[4-胺基-3-(1H-吲哚-5-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(6.6 g，84.6%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C22 H27 N7 O2 計算值：422.22；實測值423.3。步驟 2 ：合成1-(4-胺基丁基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向N-[4-[4-胺基-3-(1H-吲哚-5-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]丁基]胺基甲酸第三丁酯(6.6 g，15.66 mmol，1 equiv)中添加TFA (66 mL)，然後將其在室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液在減壓下濃縮以移除TFA及然後將MTBE (400 mL)添加至殘餘物中。將懸浮液攪拌15分鐘，此時過濾黃色固體，及將固體濾餅在減壓下乾燥以得到呈黃色固體之1-(4-胺基丁基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(10.2 g，97.1%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C16 H18 N8 計算值：323.17；實測值323.1。單體 X. 2-(4- 胺基 -1-((1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 甲基 )- 1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 )-1H- 吲哚 -5- 醇 2,2,2- 三氟乙酸鹽。
Figure 02_image735
步驟 1 ：合成6-((4-胺基-3-(5-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
在室溫下，在N2 下，向含於二噁烷(10.5 mL)及H2 O (3.5 mL)中之6-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(1 g，1.97 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加(1-(第三丁氧羰基)-5-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)二羥基硼酸(1.16 g，2.96 mmol，1.5 equiv)、K3 PO4 (1.26 g，5.92 mmol，3.0 equiv)、Pd2 (dba)3 (180.85 mg，197.50 μmol，0.1 equiv)及SPhos (162.16 mg，394.99 μmol，0.2 equiv)。將密封管在微波下在150℃下加熱20分鐘。然後將反應混合物冷卻及將6個分開批次合併在一起。將反應混合物分配在EtOAc (100 mL)與H2 O (100 mL)之間。分離水層及用EtOAc (3 x 80 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(100 mL)洗滌及經無水Na2 SO4 乾燥。將溶液過濾及將濾液在減壓下濃縮。將粗物質藉由矽膠管柱層析法(100/1至1/4石油醚/EtOAc)純化以得到呈淺黃色固體之6-((4-胺基-3-(5-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(6.17 g，82.9%產率)。步驟 2 ：合成6-((4-胺基-3-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
在0℃下，在N2 下，向含於THF (100 mL)中之6-((4-胺基-3-(5-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(6.17 g，9.86 mmol，1.0 equiv)之混合物中以一份式添加四丁基氟化銨三水合物(1M，10.84 mL，1.1 equiv)。將混合物在0℃下攪拌1小時及然後添加至H2 O (100 mL)中。將水相用EtOAc (3 x 80 mL)萃取及將合併之有機相用鹽水(2 x 80 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(1/1至0/1石油醚/EtOAc)純化以得到呈淺粉色固體之6-((4-胺基-3-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(4 g，79.3%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C28 H29 N7 O3 計算值：512.24；實測值512.3。步驟 3 ：合成2-(4-胺基-1-((1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇2,2,2-三氟乙酸鹽
在室溫下，向含於MeOH (50 mL)中之6-((4-胺基-3-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(4.5 g，8.80 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加含HCl之MeOH (4M，50 mL，22.7 equiv)。將混合物在室溫下攪拌過夜及然後在減壓下濃縮。向粗產物中添加EtOAc (100 mL)及在N2 下藉由過濾收集所得沉澱以得到呈淺黃色固體之2-(4-胺基-1-((1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇2,2,2-三氟乙酸鹽(4.1 g，85.0%產率，3HCl)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C23 H21 N7 O計算值：412.19；實測值412.1。單體 Y. 3-(1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 )-1-((1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽。
Figure 02_image737
步驟 1 ：合成6-(溴甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
在0℃下，將含於THF (200 mL)中之NBS (34.07 g，191.39 mmol，4 equiv)之溶液分部分添加至含於THF (200 mL)中之6-(羥甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(12.6 g，47.85 mmol，1.0 equiv)及三苯基膦(37.65 g，143.55 mmol，3.0 equiv)之溶液中。於添加完全後，將混合物在室溫下攪拌1小時。添加EtOAc (150 mL)及將混合物用H2 O (200 mL)及鹽水(150 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(100/1至10/1石油醚/EtOAc)純化以得到呈淺黃色固體之6-(溴甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(8.56 g，54.8%產率)。步驟 2 ：合成6-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
在0℃下，向含於DMF (110 mL)中之3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(9.5 g，36.40 mmol，1.0 equiv)之懸浮液中添加NaH (1.46 g，36.40 mmol，60重量%，1.0 equiv)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，此時在0℃下添加含於DMF (40 mL)中之6-(溴甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(12.47 g，38.22 mmol，1.05 equiv)之溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時及然後在0℃下添加H2 O (1000 mL)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘及然後藉由過濾收集所得沉澱以得到呈淺黃色固體之6-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(17.8 g，76.3%產率)，將其直接用於下個步驟。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C20 H23 IN6 O2 計算值：507.10；實測值507.1。步驟 3 ：合成6-((4-胺基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
在室溫下，在N2 下，向含於二甘醇二甲醚(100 mL)及H2 O (50 mL)中之6-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(6.5 g，10.14 mmol，1.0 equiv)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.97 g，12.16 mmol，1.2 equiv)及Na2 CO3 (5.37 g，50.68 mmol，5.0 equiv)之兩相懸浮液中添加Pd(PPh3 )4 (1.17 g，1.01 mmol，0.1 equiv)。將混合物在110℃下攪拌3小時。然後將反應混合物冷卻及分配在EtOAc (100 mL) 與H2 O (100 mL)之間。分離水層及用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0/1至1/4 MeOH/EtOAc)純化以得到呈淺黃色固體之6-((4-胺基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(3.77 g，72.1%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C27 H28 N8 O2 計算值：497.24；實測值497.3。步驟 4 ：合成3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-((1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2,2,2-三氟乙酸鹽
在室溫下，將6-((4-胺基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(3.77 g，7.59 mmol，1.0 equiv)添加至TFA (85.36 mL，1.15 mol，151.8 equiv)中。將反應混合物攪拌1小時。然後將其在減壓下濃縮及將油性殘餘物用MeCN (3 mL)研磨，然後滴入MTBE (200 mL)中持續5分鐘。移除上清液及然後在N2 下藉由過濾收集沉澱以得到產物，將該產物溶解於MeCN (20 mL)中，及最後在減壓下濃縮以得到呈淺黃色固體之3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-((1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(4.84 g，85.0%產率，3TFA)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C22 H20 N8 計算值：397.19；實測值397.2。單體 Z. (4-((2- 胺基乙基 ) 磺醯基 )-3- 氟 -2- 甲基苯基 )(7-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-2,3- 二氫苯并 [f][1,4] 氧氮呯 -4(5H)- 基 ) 甲酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽。
Figure 02_image739
步驟 1 ：合成3,4-二氟-2-甲基苯甲酸甲酯
在室溫下，向含於DMF (20 mL)中之3,4-二氟-2-甲基苯甲酸(2 g，11.62 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加K2 CO3 (4.82g，34.86 mmol，3.0 equiv)及碘甲烷(3.26 mL，52.29 mmol，4.5 equiv)。將混合物在室溫下攪拌3小時。將含於DMF (20 mL)中之3,4-二氟-2-甲基苯甲酸甲酯之溶液直接用於下個步驟。步驟 2 ：合成4-((2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)硫基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
在室溫下，向含於DMF (20 mL)中之3,4-二氟-2-甲基苯甲酸甲酯(2.16 g，11.28 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加(2-巰基乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.0 g，11.28 mmol，1 equiv)及K2 CO3 (3.12 g，22.56 mmol，2.0 equiv)。將反應在110℃下攪拌12小時，此時將混合物添加至H2 O (50 mL)中。然後將水溶液用EtOAc (3 x 30 mL)萃取及合併有機相及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(1/0至3/1 石油醚/EtOAc)純化以得到呈淺黃色固體之4-((2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)硫基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(3.0 g，76%產率)。步驟 3 ：合成4-((2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)磺醯基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
向含於丙酮(30 mL)中之4-((2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)硫基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(3.3 g，9.61 mmol，1.0 equiv)、NaOH (2 M，4.80 mL，1.0 equiv)及NaHCO3 (2.42 g，28.83 mmol，3.0 equiv)之溶液中添加過氧單硫酸鉀(12.35 g，20.08 mmol，2.1 equiv)。將混合物在室溫下攪拌12小時及然後藉由添加1N HCl將混合物酸化至pH 5。將水層用EtOAc (3 x 30 mL)萃取及將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(1/0至3/1石油醚/EtOAc)純化以得到呈黃色固體之4-((2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)磺醯基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(2.1 g，58.2%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M-56 + H] 針對C16 H22 FNO6 S計算值：320.12；實測值320.1步驟 4 ：合成4-((2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)磺醯基)-3-氟-2-甲基苯甲酸
在室溫下，向含於THF (20 mL)、MeOH (10 mL)及H2 O (10 mL)中之4-((2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)磺醯基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(2.1 g，5.59 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加LiOH•H2 O (704.16 mg，16.78 mmol，3.0 equiv)。將反應混合物在40℃下攪拌4小時。然後將混合物在減壓下濃縮以移除THF及MeOH。將水相用0.5N HCl中和及然後用EtOAc (5 x 20 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(2 x 20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以得到呈白色固體之4-((2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)磺醯基)-3-氟-2-甲基苯甲酸(2.01 g，97.1%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M-100 + H]針對C15 H20 FNO6 S計算值：262.11；實測值262.1。步驟 5 ：合成(4-(第三丁氧羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-7-基)二羥基硼酸
在-60℃下，向含於THF (80 mL)中之7-溴-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸第三丁酯(4 g，12.19 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加B(OiPr)3 (4.58 g，24.38 mmol，5.60 mL，2.0 equiv)，接著逐滴添加含n -BuLi (2.5 M，12.19 mL，2.5 equiv)之正己烷。將反應在-65℃下攪拌1小時。將反應混合物用1N HCl (12.25 mL)淬滅及允許升溫至室溫。將反應混合物用EtOAc (3 x 30 mL)萃取，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以得到呈淺黃色油之(4-(第三丁氧羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-7-基)二羥基硼酸(3.5 g，粗製物)，將其直接用於下個步驟。LCMS (ESI)m/z ：[M-100 + H]針對C14 H20 BNO5 計算值：194.15；實測值194.2。步驟 6 ：合成7-(6-胺基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸第三丁酯
在室溫下，向含於H2 O (20 mL)及二噁烷(60 mL)中之(4-(第三丁氧羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-7-基)二羥基硼酸(4.2 g，14.33 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加5-溴吡啶-2-胺(2.48 g，14.33 mmol，1.0 equiv)、Pd(dppf)Cl2 ●DCM (1.17 g，1.43 mmol，0.1 equiv)及Et3 N (4.35 g，42.99 mmol，5.98 mL，3.0 equiv)。將混合物在85℃下攪拌12小時。然後將混合物冷卻至室溫及將殘餘物倒入H2 O (15 mL)中。將水相用EtOAc (3 x 40 mL)萃取及將合併之有機相用鹽水(2 x 40 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(1/0至1/8石油醚/EtOAc)純化以得到呈淺黃色固體之7-(6-胺基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸第三丁酯(3.3 g，65.0%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C19 H23 N3 O3 計算值：342.18；實測值342.2。步驟 7 ：合成5-(2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-7-基)吡啶-2-胺
在室溫下，向含於THF (40 mL)中之7-(6-胺基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸第三丁酯(3.3 g，9.67 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加含HCl之EtOAc (4 M，100 mL，41.38 equiv)。將混合物攪拌3小時。將反應混合物過濾及將濾餅用EtOAc (3 x 15 mL)洗滌及然後在減壓下乾燥以得到呈淺黃色固體之5-(2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-7-基)吡啶-2-胺(3 g，95.1%產率，2HCl)。步驟 8 ：合成(2-((4-(7-(6-胺基吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-4-羰基)-2-氟-3-甲基苯基)磺醯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
向含於DMF (10 mL)中之4-((2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)磺醯基)-3-氟-2-甲基苯甲酸(690.08 mg，1.91 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加HATU (1.09 g，2.86 mmol，1.5 equiv)及DIPEA (1.66 mL，9.55 mmol，5 equiv)。將反應在室溫下攪拌30分鐘及然後添加5-(2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-7-基)吡啶-2-胺(0.6 g，1.91 mmol，1.0 equiv，2HCl)。將混合物攪拌2小時，此時添加H2 O (40 mL)。將混合物攪拌5分鐘及藉由過濾收集所得沉澱以得到粗產物。將殘餘物藉由矽膠層析法(1/0至10/1 EtOAc/MeOH)純化以得到呈淺黃色固體之(2-((4-(7-(6-胺基吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-4-羰基)-2-氟-3-甲基苯基)磺醯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.538 g, 47.4%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C29 H33 FN4 O6 S計算值：585.22；實測值585.3。步驟 9 ：合成(4-((2-胺基乙基)磺醯基)-3-氟-2-甲基苯基)(7-(6-胺基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽
將含於TFA (10.35 mL，139.74 mmol，151.85 equiv)中之(2-((4-(7-(6-胺基吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-4-羰基)-2-氟-3-甲基苯基)磺醯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.538 g，920.20 μmol，1.0 equiv)之溶液在室溫下攪拌2小時。然後將溶液在減壓下濃縮。將油性殘餘物用MeCN (1 mL)研磨及然後滴入MTBE (30 mL)中持續10分鐘。移除上清液及然後在N2 下藉由過濾收集沉澱以得到呈淺棕色固體之(4-((2-胺基乙基)磺醯基)-3-氟-2-甲基苯基)(7-(6-胺基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽(0.50 g，87.4% 產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C24 H25 FN4 O4 S計算值：485.17；實測值485.1。單體 AA. 5-(4- 胺基 -1-(6-( 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 胺三氟乙酸鹽。
Figure 02_image741
步驟 1 ：合成1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在0℃下，向含於DMF (60 mL)中之3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(5 g，19.16 mmol，1.0 equiv)之懸浮液中添加NaH (804.53 mg，20.11 mmol，60重量%，1.05 equiv)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。然後在0℃下向反應混合物中添加4,6-二氯嘧啶(3.42 g，22.99 mmol，1.2 equiv)。將混合物在室溫下攪拌2.5小時，此時將反應混合物添加至H2 O (600 mL)中。然後過濾懸浮液以得到呈黃色固體之產物(7.1 g，99.2%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C9 H5 ClIN7 計算值：373.94；實測值373.9。步驟 2 ：合成4-(6-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向含於DMF (50 mL)中之1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(5 g，13.39 mmol，1.0 equiv)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.99 g，16.06 mmol，1.2 equiv)之溶液中添加K2 CO3 (3.70 g，26.77 mmol，2.0 equiv)。將反應混合物在100℃下攪拌4小時，此時將其添加至H2 O (500 mL)中。然後過濾懸浮液以得到呈黃色固體之產物(6.2 g，88.5%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C18 H22 IN9 O2 計算值：524.09；實測值524.2。步驟 3 ：合成4-(6-(4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，在N2 下，向含於H2 O (100 mL)及DME (200 mL)中之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(3.08 g，11.85 mmol，1.0 equiv)、4-(6-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(6.2 g，11.85 mmol，1.0 equiv)及Na2 CO3 (6.28 g，59.24 mmol，5.0 equiv)之兩相懸浮液中添加Pd(PPh3 )4 (1.37 g，1.18 mmol，0.1 equiv)。將混合物在110℃下攪拌24小時及然後將混合物過濾以得到固體濾餅。將該固體添加至二噁烷(20 mL)中及在110℃下攪拌60分鐘，然後過濾以得到呈棕色固體之產物(3.5 g，55.8%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C25 H27 N11 O3 計算值：530.24；實測值530.3。步驟 4 ：合成5-(4-胺基-1-(6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸鹽
將含於TFA (35 mL)中之4-(6-(4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.5 g，6.61 mmol，1.0 equiv)之溶液在室溫下攪拌1小時。將反應溶液在減壓下濃縮及將所得粗物質溶解於MeCN (20 mL)中及逐滴添加至MTBE (500 mL)中。然後過濾所得固體以得到呈棕色固體之產物(5.5 g，91.9%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C20 H19 N11 O計算值：430.19；實測值430.1。單體 AB. 8-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3- 甲基 -1-(4-(4-(5,6,7,8- 四氫吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2(3H)- 酮三氟乙酸鹽。
Figure 02_image743
步驟 1 ：合成2-(4-(4-(8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯
向含於DMF (5 mL)中之8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(0.3 g，561.24 µmol，1.0 equiv)及2-氯-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(151.38 mg，561.24 µmol，1.0 equiv)之混合物中添加K2 CO3 (193.92 mg，1.40 mmol，2.5 equiv)。將混合物在100℃下攪拌14小時，此時添加H2 O (20 mL)。將水層用EtOAc (3 x 40 mL)萃取及將合併之有機層在減壓下濃縮。將粗物質藉由管柱層析法(30/1至15/1 DCM/MeOH)純化以得到呈淺黃色固體之產物(0.30 g，69.6%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C40 H40 F3 N9 O4 計算值：768.33；實測值768.5。步驟 2 ：合成8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(4-(5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將含於TFA (8 mL)中之2-(4-(4-(8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(0.8 g，1.04 mmol，1.0 equiv)之溶液在室溫下攪拌2小時。將溶劑濃縮及將殘餘物溶解於MeCN (5 mL)中，然後將溶液逐滴添加至MTBE (150 mL)中。過濾沉澱及將固體在減壓下乾燥以得到呈黃色固體之產物(600 mg，70.6%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C35 H32 F3 N9 O2 計算值：668.27；實測值668.3。單體 AC. 5-(4- 胺基 -1-( 哌啶 -4- 基甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 胺三氟乙酸鹽。
Figure 02_image745
步驟 1 ：合成4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向含於DCM (40 mL)中之4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4 g，19.87 mmol，1.0 equiv)及Et3 N (3.87 mL，27.82 mmol，1.4 equiv)之溶液中添加MsCl (2.15 mL，27.82 mmol，1.4 equiv)。然後將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加H2 O (50 mL)及將水相用DCM (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以得到呈黃色固體之產物(5.62 g，101%粗產率)，將其直接用於下個步驟。步驟 2 ：合成4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向含於DMF (100 mL)中之3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(5 g，19.16 mmol，1.0 equiv)及4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.62 g，20.11 mmol，1.05 equiv)之懸浮液中添加K2 CO3 (5.29 g，38.31 mmol，2.0 equiv)。將混合物在80℃下攪拌12小時。然後在0℃下將反應混合物添加至H2 O (400 mL)中。過濾所得沉澱以得到呈黃色固體之產物(5.0 g，58.8%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C15 H21 IN6 O2 計算值：445.09；實測值445.1。步驟 3 ：合成4-(4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，在N2 下，向含於H2 O (50 mL)及DME (100 mL)中之4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5 g，11.25 mmol，1.0 equiv)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(3.51 g，13.51 mmol，1.2 equiv)及Na2 CO3 (5.96 g，56.27 mmol，5.0 equiv)之懸浮液中添加Pd(PPh3 )4 (1.30 g，1.13 mmol，0.1 equiv)。將混合物在110℃下攪拌3小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及過濾。將濾液分配在EtOAc (100 mL)與H2 O (100 mL)之間及然後分離水層及用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌及經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc (30 mL)研磨及過濾以得到呈黃色固體之產物(3.6 g，71%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C22 H26 N8 O3 計算值：451.22；實測值451.3。步驟 4 ：合成5-(4-胺基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸鹽
將含於TFA (10 mL)中之4-(4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.4 g，3.11 mmol，1.0 equiv)之溶液在室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液在減壓下濃縮及將粗製固體溶解於MeCN (20 mL)中。將溶液逐滴添加至MTBE (100 mL)中及過濾所得固體以得到呈黃色固體之產物(1.6 g，85.8%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C17 H18 N8 O3 計算值：351.17；實測值351.1。單體 AD. 1-( 哌啶 -4- 基 )-3-(1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺三氟乙酸鹽。
Figure 02_image747
步驟 1 ：合成4-(4-胺基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，在N2 下，向含於DME (20 mL)及H2 O (10 mL)中之5-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(857.12 mg，3.51 mmol，1.2 equiv)、4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.3 g，2.93 mmol，1.0 equiv)及Na2 CO3 (1.55 g，14.63 mmol，5.0 equiv)之懸浮液中添加Pd(PPh3 )4 (338.13 mg，292.62 µmol，0.1 equiv)。將混合物在110℃下攪拌3小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及過濾。將濾液分配在EtOAc (50 mL)與H2 O (50 mL)之間及分離水層及用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc (10 mL)研磨，過濾及將固體濾餅在減壓下乾燥以得到呈黃色固體之產物(1.0 g，78.7%產率)。步驟 2 ：合成1-(哌啶-4-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸鹽
將含於TFA (10 mL)中之4-(4-胺基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.5 g，3.45 mmol，1.0 equiv)之溶液在室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液在減壓下濃縮及將粗製殘餘物溶解於MeCN (20 mL)中。將溶液逐滴添加至MTBE (100 mL)中及過濾所得固體以得到呈淺黃色固體之產物(1.19 g，74.2%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C17 H18 N8 計算值：335.18；實測值335.1。單體 AE. (4-((2- 胺基乙基 ) 磺醯基 )-2- 甲基苯基 )(7-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-2,3- 二氫苯并 [f][1,4] 氧氮呯 -4(5H)- 基 ) 甲酮。
Figure 02_image749
步驟 1 ：合成4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
向含於DMF (900 mL)中之4-氟-2-甲基苯甲酸(86 g，557.94 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加K2 CO3 (231.33 g，1.67 mol，3.0 equiv)及碘甲烷(79.19 g，557.94 mmol，34.73 mL，1.0 equiv)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將含於DMF (900 mL)中之4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯之溶液直接用於下個步驟。步驟 2 ： 4-((2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)硫基)-2-甲基苯甲酸甲酯之合成
向4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(93.8 g，557.94 mmol，1.0 equiv)於DMF (900 mL)中之溶液中添加(2-巰基乙基)胺基甲酸第三丁酯(98.91 g，557.97 mmol，1.0 equiv)及K2 CO3 (154.23 g，1.12 mol，2.0 equiv)。將反應物在110℃攪拌12小時，此時將混合物冷卻至室溫及添加至H2 O (1000 mL)中。然後將水層用EtOAc (3 x 600 mL)萃取及將合併之有機層用鹽水洗，乾燥及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→25% EtOAc/石油醚)純化得到呈無色油之所需產物(144 g，79%產率)。步驟 3 ： 4-((2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)磺醯基)-2-甲基苯甲酸甲酯之合成
向兩批含有4-((2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)硫基)-2-甲基苯甲酸甲酯(72 g，221.25 mmol，1.0 equiv)、NaOH (2M，110.6 mL，1.0 equiv)及NaHCO3 (55.76 g，663.75 mmol，3.0 equiv)於丙酮(750 mL)中之溶液中添加過氧單硫酸鉀(284.28 g，462.41 mmol，2.1 equiv)。將混合物在室溫攪拌12小時，此時合併該兩批，及然後藉由添加1N HCl將混合物酸化至pH 5。將水層用EtOAc (3 x 1500 mL)萃取及將合併之有機相用鹽水(2 x 500 mL)洗，乾燥，及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→25% EtOAc/石油醚)純化得到呈白色固體之所需產物(120 g，76%產率)。步驟 4 ： 4-((2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)磺醯基)-2-甲基苯甲酸之合成
在室溫向4-((2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)磺醯基)-2-甲基苯甲酸甲酯(35 g，97.92 mmol，1.0 equiv)於THF (200 mL)、MeOH (100 mL)及H2 O (100 mL)中之溶液中添加LiOH•H2 O (12.33 g，293.77 mmol，3.0 equiv)。將反應混合物在40℃攪拌1小時。然後將混合物在減壓下濃縮以移除THF及MeOH。將水相用0.5N HCl中和及將所得沉澱藉由過濾分離。將固體濾餅用H2 O (3 x 20 mL)洗以得到呈白色固體之所需產物(25 g，74%產率)。步驟 5 ： (2-((4-(7-(6-胺基吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-4-羰基)-3-甲基苯基)磺醯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之合成
向4-((2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)磺醯基)-2-甲基苯甲酸(9.7 g，28.25 mmol，1.0 equiv)及5-(2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-7-基)吡啶-2-胺(8.88 g，28.25 mmol，1.0 equiv，2HCl)於DMF (120 mL)中之溶液中添加HATU (16.11 g，42.37 mmol，1.5 equiv)及DIPEA (18.25 g，141.24 mmol，24.60 mL，5.0 equiv)。將反應物在室溫攪拌1小時，此時將反應混合物倒入H2 O (1000 mL)中。將混合物攪拌5分鐘及藉由過濾收集所得沉澱以得到粗產物。將粗產物用EtOAc (100 mL)研磨，過濾，及將固體濾餅在減壓下乾燥以得到呈白色固體之所需產物(14 g，87%產率)。步驟 6 ：合成(4-((2-胺基乙基)磺醯基)-2-甲基苯基)(7-(6-胺基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基)甲酮
將含於TFA (100 mL)中之(2-((4-(7-(6-胺基吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-4-羰基)-3-甲基苯基)磺醯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(19 g，33.53 mmol，1.0 equiv)之溶液在室溫下攪拌30分鐘。然後將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物用MeCN (30 mL)研磨及然後滴入MTBE (600 mL)中並攪拌20分鐘。將懸浮液過濾及將所得固體溶解於MeCN (30 mL)中及在減壓下濃縮以得到呈淺黃色固體之所需產物(24 g，TFA鹽)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C24 H26 N4 O4 S計算值：467.18；實測值467.1。單體 AF. 5-(4- 胺基 -1-((5,6,7,8- 四氫吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 胺。
Figure 02_image751
步驟 1 ：合成(Z )-3-((二甲胺基)亞甲基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯
將含於DMF (105 mL)中之4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(15 g，75.28 mmol，1.0 equiv)及1,1-二甲氧基-N,N -二甲基甲胺(11.00 mL，82.81 mmol，1.1 equiv)之溶液在95℃下攪拌12小時。然後將反應混合物在減壓下濃縮及將所得殘餘物溶解於EtOAc (30 mL)中及用鹽水(3 x 30 mL)洗滌。將水相用EtOAc (50 mL)萃取，及將合併之有機相乾燥及在減壓下濃縮以得到呈黃色固體之所需產物(10.1 g，53%產率)。步驟 2 ：合成2-(羥甲基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯
向含於EtOH (70 mL)中之NaOEt (1.98 g，29.10 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加(Z )-3-((二甲胺基)亞甲基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.4 g，29.10 mmol，1.0 equiv)及2-羥基乙脒鹽酸鹽(3.54 g，32.01 mmol，1.1 equiv)。將反應混合物加熱至90℃持續12小時，此時將混合物冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc (40 mL)分配及用飽和NaHCO3 (40 mL)洗滌。將水相用EtOAc (3 x 20 mL)萃取及將合併之有機相用鹽水(2 x 50 mL)洗滌，乾燥及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(25% EtOAc/石油醚)純化得到呈黃色固體之所需產物(7.24 g，94%產率)。步驟 3 ：合成2-(溴甲基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯
向含於DCM (140 mL)中之2-(羥甲基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(6.24 g，23.52 mmol，1.0 equiv)及PPh3 (12.34 g，47.04 mmol，2.0 equiv)之溶液中添加CBr4 (14.82 g，44.69 mmol，1.9 equiv)。將混合物在室溫下攪拌3小時，此時將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物分配在EtOAc (20 mL)與H2 O (20 mL)之間，將水相用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(2 x 50 mL)洗滌，乾燥及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(14% EtOAc/石油醚)純化得到呈黃色固體之所需產物(3.6 g，47%產率)。步驟 4 ：合成2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯
在0℃下，向含於DMF (15 mL)中之3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.59 g，6.09 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加NaH (243.73 mg，6.09 mmol，60重量%，1.0 equiv)。將懸浮液攪拌30分鐘及然後添加2-(溴甲基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(2.2 g，6.70 mmol，1.1 equiv)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌3小時。在0℃下將混合物倒入H2 O中及藉由過濾收集沉澱以得到呈棕色固體之所需產物(2.5 g，66%產率)。步驟 5 ：合成2-((4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯
向含於二噁烷(70 mL)及H2 O (35 mL)中之2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(4.55 g，8.95 mmol，1.0 equiv)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(2.79 g，10.74 mmol，1.2 equiv)及Na2 CO3 (4.74 g，44.76 mmol，5.0 equiv)之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (1.03 g，895.11 µmol，0.1 equiv)。將反應混合物加熱至110℃持續3小時，此時將混合物冷卻至室溫及在0℃下倒入H2 O中。過濾沉澱，及將固體濾餅在減壓下乾燥。將粗產物用EtOAc (50 mL)洗滌以得到呈淺黃色固體之所需產物(3.14 g，68%產率)。步驟 6 ：合成5-(4-胺基-1-((5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
將含於TFA (20 mL)中之2-((4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(3.14 g，6.10 mmol，1.0 equiv)之溶液在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在減壓下濃縮及將所得殘餘物溶解於MeCN (7 mL)中及添加至MTBE (700 mL)中。藉由過濾收集沉澱以得到呈棕色固體之所需產物(4.25 g，92%產率，3 TFA)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C20 H18 N10 O計算值：415.18；實測值415.1。單體 AG. 5-(4- 胺基 -1-((2-((2- 胺基乙基 ) 磺醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 胺。
Figure 02_image753
步驟 1 ：合成N -Boc牛磺酸四丁基銨鹽
向含於THF (60 mL)及NaOH水溶液(2M，40 mL，1.0 equiv)中之2-胺基乙磺酸(10.00 mL，79.91 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加Boc2 O (18.31 g，83.90 mmol，1.05 equiv)。將混合物在室溫下攪拌15小時，此時將混合物用EtOAc (10 mL)萃取。將水相用H2 O (450 mL)稀釋，用LiOH•H2 O (3.35 g，79.83 mmol，1.0 equiv)及n Bu4 NHSO4 (27.13 g，79.90 mmol，1.0 equiv)處理及攪拌30分鐘。將此混合物用DCM (3 x 80 mL)萃取，及將合併之有機相乾燥及在減壓下濃縮以得到呈無色油之所需產物(34.26 g，91%產率)。步驟 2 ：合成(2-(氯磺醯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向含於DCM (42 mL)中之N -Boc牛磺酸四丁基銨鹽(4.7 g，10.05 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加DMF (77.32 µL，1.00 mmol，0.1 equiv)，接著添加含於DCM中之三光氣之溶液(0.5M，8.04 mL，0.4 equiv)。將混合物升溫至室溫及攪拌30分鐘。將含於DCM中之(2-(氯磺醯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.45 g，粗製物)之溶液直接用於下個步驟。步驟 3 ：合成(2-((6-((4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺醯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
向含於DMF (40 mL)中之5-(4-胺基-1-((1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(6.04 g，9.44 mmol，1.0 equiv，2TFA)之溶液中添加Et3 N (7.88 mL，56.63 mmol，6.0 equiv)。在0℃下添加含於DCM (42 mL)中之(2-(氯磺醯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之溶液。將混合物升溫至室溫及攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除DCM及將所得溶液藉由逆相層析法(15→45% MeCN/H2 O)純化以得到呈白色固體之所需產物(5.8 g，83%產率，TFA)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C29 H33 N9 O5 S計算值：620.24；實測值620.3。步驟 4 ：合成5-(4-胺基-1-((2-((2-胺基乙基)磺醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
將含於TFA (48 mL)中之(2-((6-((4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺醯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(5.8 g，9.36 mmol，1.0 equiv)之溶液在室溫下攪拌0.5小時，此時將反應混合物在減壓下濃縮。將粗產物溶解於MeCN (30 mL)中及逐滴添加至MTBE (200 mL)中。將混合物攪拌5分鐘及過濾，將濾餅在減壓下乾燥以得到呈黃色固體之所需產物(3.6 g，62%產率，2.2TFA)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C24 H25 N9 O3 S計算值：520.19；實測值520.1。單體 AH. ((5-((4- 胺基 -3-(2- 胺基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯。
Figure 02_image755
步驟 1 ：合成(2-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-5-基)甲磺酸甲酯
在0℃下，向含於DCM (42 mL)中之((5-(羥甲基)嘧啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(4.2 g，17.55 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加Et3 N (7.33 mL，52.66 mmol，3.0 equiv)，接著添加MsCl (2.41 g，21.06 mmol，1.63 mL，1.2 equiv)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，及然後添加H2 O (15 mL)。將反應混合物用DCM (5 x 10 mL)萃取及將合併之有機相用鹽水(5 mL)洗滌，乾燥，過濾及在減壓下濃縮以得到呈無色固體之所需產物(5.5 g，98.7%產率)。步驟 2 ：合成((5-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向含於DMF (55 mL)中之(2-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-5-基)甲磺酸甲酯(5.47 g，17.24 mmol，1.2 equiv)及3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3.75 g，14.37 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加K2 CO3 (5.96 g，43.10 mmol，3 equiv)。將混合物在80℃下攪拌5小時，此時將H2 O (100 mL)及鹽水(20 mL)倒入反應混合物中。將溶液用EtOAc (10 x 30 mL)萃取及將合併之有機相乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→30% EtOAc/MeOH)純化得到呈黃色固體之所需產物(2 g，28.9%產率)。步驟 3 ：合成((5-((4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
向含於二噁烷(20 mL)及H2 O (10 mL)中之((5-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(2 g，4.15 mmol，1.0 equiv)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1,3-苯并噁唑-2-胺(1.13 g，4.35 mmol，1.05 equiv)及Na2 CO3 (688.39 mg，8.29 mmol，2.0 equiv)之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (479.21 mg，414.70 µmol，0.1 equiv)。將混合物在110℃下攪拌1小時，此時將混合物冷卻至室溫，過濾，及將固體濾餅用MeOH (3 x 10 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮以移除MeOH及然後逐滴添加至H2 O (50 mL)中。將所得懸浮液過濾，及將濾餅用H2 O (3 x 10 mL)洗滌。將固體濾餅於MeOH (20 mL)中攪拌30分鐘。將所得懸浮液過濾，及將濾餅用MeOH (3 x 8 mL)洗滌。將濾餅在減壓下乾燥以得到呈白色固體之所需產物(1.03 g，48.9%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C23 H24 N10 O3 計算值：489.21；實測值489.2。步驟 4 ：合成5-(4-胺基-1-{[2-(胺基甲基)嘧啶-5-基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-2-胺
向((5-((4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.205 mmol，1.0 equiv)中添加濃HCl (850 µL，10.2 mmol，50 equiv)。將反應攪拌1小時及然後倒入丙酮(3 mL)中。過濾所得沉澱，用丙酮洗滌，及在減壓下乾燥以得到呈棕色固體之所需產物(80 mg，92%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C18 H16 N10 O計算值：389.16；實測值389.0。單體 AI. 5-(4-( 二甲胺基 )-1-((1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 胺三氟乙酸鹽。
Figure 02_image757
步驟 1 ：合成6-((4-(二甲胺基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
在0℃下，向含於DMF (36 mL)中之3-碘-N ,N -二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3.6 g，12.45 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加NaH (523.00 mg，13.08 mmol，60重量%，1.05 equiv)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。然後在0℃下向反應混合物中添加含於DMF (18 mL)中之6-(溴甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(4.47 g，13.70 mmol，1.1 equiv)之溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後將反應混合物添加至冷H2 O (200 mL)中並攪拌30分鐘。藉由過濾收集所得沉澱以得到呈白色固體之所需產物(6 g，71.9%產率)。步驟 2 ：合成6-((3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-4-(二甲胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
向含於二噁烷(24 mL)及H2 O (12 mL)中之6-((4-(二甲胺基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(2 g，2.96 mmol，1.0 equiv)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(922.81 mg，3.55 mmol，1.2 equiv)之溶液中添加Na2 CO3 (1.57 g，14.78 mmol，5.0 equiv)及Pd(PPh3 )4 (341.66 mg，295.66 µmol，0.1 equiv)。將混合物在110℃下攪拌12小時。然後將反應混合物倒入冷H2 O (200 mL)中並攪拌30分鐘。藉由過濾收集所得沉澱。藉由矽膠層析法(5→100%石油醚/EtOAc)純化得到呈黃色固體之所需產物(1.2 g，72.3%產率)。步驟 3 ：合成5-(4-(二甲胺基)-1-((1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
將含於TFA (10 mL)中之6-((3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-4-(二甲胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(1.7 g，3.14 mmol，1.0 equiv)之溶液在室溫下攪拌30分鐘。然後將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物添加至MeCN (10 mL)中及將溶液逐滴添加至MTBE (200 mL)中。將所得固體溶解於MeCN (30 mL)中及將溶液在減壓下濃縮以得到呈黃色固體之所需產物(1.67 g，92.9%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C24 H24 N8 O計算值：441.22；實測值441.2。單體 AJ. 4- 胺基 -5-(2- 胺基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 )-5H- 嘧啶并 [5,4-b] 吲哚 -7- 甲酸。
Figure 02_image759
此單體可自7-甲基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-醇藉由苄基氧化成羧酸，轉化成乙基酯，接著利用三乙基側氧基鎓四氟硼酸鹽鄰位乙基化來製備。鈀介導之芳基化接著酯水解及最終胺解得到該單體。單體 AK. 4- 胺基 -5-(2- 胺基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 )-5H- 嘧啶并 [5,4-b] 吲哚 -8- 甲酸。
Figure 02_image761
此單體可按照與製備上述單體相似途徑，但是使用來自8-甲基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-醇之異構體起始物質製備。苄基氧化成羧酸，轉化成乙基酯，接著利用三乙基側氧基鎓四氟硼酸鹽鄰位乙基化及鈀介導之芳基化，接著酯水解及最終胺解得到該單體。單體 AL. 3-(2,4- 雙 ((S )-3- 甲基嗎啉基 )-4a,8a- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 苯甲酸。
Figure 02_image763
步驟 1 ：合成(3S )-4-[7-氯-2-[(3S )-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基] 3-甲基-嗎啉
向含於DMA (10 mL)中之2,4,7-三氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(4.0 g，17.06 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加(3S )-3-甲基嗎啉(4.31 g，42.65 mmol，2.5 equiv)及DIPEA (5.51 g，42.65 mmol，7.43 mL，2.5 equiv)。將反應溶液加熱至70℃持續48小時。將反應懸浮液冷卻至室溫，倒入冷H2 O (50 mL)中以沉澱出固體。過濾固體及將濾餅用H2 O沖洗，及在減壓下乾燥以得到粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上(0→100%石油醚/EtOAc)純化以得到呈黃色固體之(3S )-4-[7-氯-2-[(3S )-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基] 3-甲基-嗎啉(3.5 g，56.4%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C17 H22 ClN5 O2 計算值：364.15；實測值364.2步驟 2 ：合成3-[2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]苯甲酸
向含於1,4-二噁烷(40 mL)中之(3S )-4-[7-氯-2-[(3S )-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-嗎啉(2 g，5.50 mmol，1.0 equiv)及3-二羥基硼基苯甲酸(1.09 g，6.60 mmol，1.2 equiv)之溶液中添加含於H2 O (4 mL)之K2 CO3 (911.65 mg，6.60 mmol，1.2 equiv)之溶液，接著添加Pd(PPh3 )4 (317.60 mg，274.85 µmol，0.05 equiv)。將溶液脫氣10分鐘及用N2 回填，然後在N2 下將反應混合物加熱至100℃持續5小時。將反應冷卻至室溫及過濾。將濾液藉由HCl (2N)酸化至pH 3，及將水層用EtOAc (3 x 20 mL)洗滌。將水相在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其藉由管柱層析法在矽膠上(50%→100%石油醚/EtOAc)純化以得到呈黃色固體之3-[2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]苯甲酸鹽酸鹽(2.5 g，89.9%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C24 H27 N5 O4 計算值：450.21；實測值450.2。
製備此單體之參考文獻：Menear, K.、Smith, G.C.M.、Malagu, K.、Duggan, H.M.E.、Martin, N.M.B.、Leroux, F.G.M. 2012. pyrido-, pyrazo- and pyrimido- pyrimidine derivatives as mTOR inhibitors. US8101602. Kudos Pharmaceuticals, Ltd，其全文以引用的方式併入。單體 AM. (1r,4r)-4-[4- 胺基 -5-(7- 甲氧基 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 咪唑并 [4,3-f][1,2,4] 三嗪 -7- 基 ] 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image765
此單體(亦稱作OSI-027 (CAS號= 936890-98-1))為可自市面上購得之化合物。在準備此申請案時，其可購自若干供應商。單體 AN. 2-(4-(4-(8-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image767
此單體之製備藉由BGT226與2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯之反應，接著酯水解以得到標題單體來進行。單體 AO. 4- 胺基 -5-{1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 }-5H- 嘧啶并 [5,4-b] 吲哚 -8- 甲酸。
Figure 02_image769
此單體可自7-甲基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-醇藉由苄基氧化成羧酸，轉化成乙基酯，接著利用三乙基側氧基鎓四氟硼酸鹽鄰位乙基化來製備。鈀介導之芳基化接著酯水解及最終胺解得到該單體。製備前連接子及後連接子 建構組元 A. N-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]-N-{[2-( 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ] 甲基 } 胺基甲酸第三丁酯。
Figure 02_image771
。步驟 1 ：合成5-(溴甲基)-2-氯嘧啶
向含於CCl4 (1000 mL)中之2-氯-5-甲基嘧啶(92 g，715.62 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加NBS (178.31 g，1.00 mol，1.4 equiv)及過氧化苯甲醯(3.47 g，14.31 mmol，0.02 equiv)。將混合物在76℃下攪拌18小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將反應混合物過濾及將固體濾餅用DCM (150 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮以得到粗產物。將殘餘物藉由矽膠層析法(1/0至0/1石油醚/EtOAc)純化以得到呈黃色油之產物(70.8 g，47.7%粗產率)，將其直接用於下個步驟。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C5 H4 BrClN2 計算值：206.93；實測值206.9。步驟 2 ：合成N-第三丁氧羰基-N-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向含於DMF (750 mL)中之N-第三丁氧羰基胺基甲酸第三丁酯(36.89 g，169.79 mmol，0.74 equiv)之溶液中添加NaH (6.88 g，172.09 mmol，60重量%，0.75 equiv)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。然後，在0℃下添加5-(溴甲基)-2-氯-嘧啶(47.6 g，229.45 mmol，1.0 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌15.5小時。然後將混合物倒入H2 O (1600 mL)中及將水相用EtOAc (3 x 300 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(2 x 200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(1/0至0/1石油醚/EtOAc)純化以得到呈黃色固體之產物(70 g，粗製物)，將其直接用於下個步驟。步驟 3 ：合成N-[[2-(4-苄基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]甲基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
向含於MeCN (550 mL)中之1-苄基哌嗪(30.44 g，122.16 mmol，1.0 equiv，2HCl)之溶液中添加N-第三丁氧羰基-N-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(42 g，122.16 mmol，1.0 equiv)及K2 CO3 (84.42 g，610.81 mmol，5.0 equiv)。將混合物在80℃下攪拌61小時。然後將反應混合物用EtOAc (150 mL)稀釋及將混合物過濾。將所得溶液在減壓下濃縮以得到粗產物。將殘餘物藉由矽膠層析法(1/0至0/1石油醚/EtOAc)純化以得到呈白色固體之產物(45 g，74%產率)。步驟 4 ：合成N-第三丁氧羰基-N-[(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯
在氬氣下，向含於MeOH (600 mL)中之N-[[2-(4-苄基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]甲基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(24 g，49.63 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加Pd/C (24 g，47.56 mmol，10重量%，1.0 equiv)。將混合物在減壓下脫氣及用H2 淨化三次。將混合物在H2 (50 psi)下在50℃下攪拌19小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾及將濾餅用MeOH (500 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(1/0至0/1 EtOAc/MeOH)純化以得到呈白色固體之產物(25.5 g，68%產率)。建構組元 B. 2-(4-(5-((( 第三丁氧羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image773
步驟 1 ：合成2-(4-(5-((雙(第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向含於MeCN (80 mL)中之2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(2.37 g，12.71 mmol，1.0 equiv)及N-第三丁氧羰基-N-((2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(5 g，12.71 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加K2 CO3 (5.27 g，38.12 mmol，3.0 equiv)。將混合物在80℃下攪拌16小時。然後將反應混合物倒入H2 O (200 mL)中及將懸浮液過濾。將濾液用H2 O (80 mL)洗滌及在減壓下乾燥以得到呈白色固體之產物(6.1 g，87%產率)。步驟 2 ：合成2-(4-(5-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向含於H2 O (50 mL)、EtOH (15 mL)及THF (50 mL)中之2-(4-(5-((雙(第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(5 g，9.20 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加LiOH●H2 O (1.54 g，36.79 mmol，4.0 equiv)。將反應混合物在55℃下攪拌16小時。然後將混合物濃縮以移除THF及EtOH及然後將混合物用H2 O (55 mL)稀釋及用HCl水溶液(1N)酸化(pH=3)。將混合物過濾及將濾餅用H2 O (36 mL)洗滌。將濾餅在減壓下乾燥以得到呈白色固體之產物(2.7 g，69.3%)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C19 H25 N7 O4 計算值：416.21；實測值416.1。建構組元 C. 2-( 哌嗪 -1- 基 )-7,8- 二氫吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -6(5H)- 甲酸第三丁酯。
Figure 02_image775
步驟 1 ：合成2-(4-苄基哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯
向含於MeCN (150 mL)中之2-氯-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(15 g，55.61 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加1-苄基哌嗪(11.76 g，66.73 mmol，1.2 equiv)及K2 CO3 (46.12 g，333.67 mmol，6.0 equiv)。將混合物在80℃下攪拌27小時。將反應混合物用EtOAc (200 mL)稀釋，過濾及在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(1/0至0/1石油醚/EtOAc)純化以得到呈白色固體之產物(20.2 g，80%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C23 H31 N5 O2 計算值：410.26；實測值410.1。步驟 2 ：合成2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯
在氬氣下，向含於MeOH (200 mL)中之2-(4-苄基哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(8 g，19.53 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加Pd/C (8 g，19.53 mmol，10重量%，1.0 equiv)。將混合物脫氣及用H2 淨化三次。將混合物在H2 (50 psi)下在50℃下攪拌19小時。將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土墊過濾及將濾餅用MeOH (150 mL)洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮。將粗產物用石油醚(60 mL)洗滌以得到呈白色固體之產物(9.25 g，72%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C16 H25 N5 O2 計算值：320.21；實測值320.2。建構組元 D. 2-(4-(6-( 第三丁氧羰基 )-5,6,7,8- 四氫吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image777
步驟 1 ：合成2-(4-(5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯
向含於二噁烷(80 mL)中之2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(4.09 g，21.92 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(7 g，21.92 mmol，1.0 equiv)及Et3 N (9.15 mL，65.75 mmol，3.0 equiv)。將混合物在90℃下攪拌64小時。將溶液倒入H2 O (200 mL)中及然後將混合物過濾及將濾餅用H2 O (100 mL)接著石油醚(60 mL)洗滌。將濾餅在減壓下乾燥以得到呈棕色固體之產物(10.1 g，92%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C23 H31 N7 O4 計算值：470.25；實測值470.4。步驟 2 ：合成2-(4-(6-(第三丁氧羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向含於THF (40 mL)、EtOH (20 mL)及H2 O (40 mL)中之2-(4-(5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(6.0 g，12.78 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加LiOH•H2 O (1.07 g，25.56 mmol，2.0 equiv)。將反應混合物在35℃下攪拌15小時。然後將混合物在減壓下濃縮以移除THF及EtOH。然後將混合物用H2 O (500 mL)稀釋及用HCl水溶液(1N)調整至pH 3。將混合物過濾及將濾餅用H2 O (80 mL)接著石油醚(80 mL)洗滌。將濾餅在減壓下乾燥以得到呈白色固體之產物(3.8 g，65%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C21 H27 N7 O4 計算值：442.22；實測值442.3。建構組元 E. 甲基 ((2-( 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯。
Figure 02_image779
步驟 1 ：合成(2-氯嘧啶-5-基)甲胺
向含於EtOAc (30 mL)中之N-第三丁氧羰基-N-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(28 g，81.44 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加含HCl之EtOAc (260 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物過濾及將濾餅用EtOAc (100 mL)洗滌。將固體濾餅在減壓下乾燥以得到呈白色固體之產物(14.3 g，96.6%產率，HCl)。步驟 2 ：合成((2-氯嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
向含於DCM (130 mL)中之(2-氯嘧啶-5-基)甲胺(13 g，72.21 mmol，1.0 equiv，HCl)之溶液中添加DIPEA (20.41 mL，144.42 mmol，1.8 equiv)及Boc2 O (16.59 mL，72.21 mmol，1.0 equiv)，然後將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物添加至H2 O (100 mL)中及然後分離水層及用DCM (2 x 100 mL)萃取。然後將合併之有機相用飽和NH4 Cl (2 x 200 mL)及鹽水(2 x 200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(1/0至1/1石油醚/EtOAc)純化以得到呈白色固體之產物(12 g，68.2%產率)。步驟 3 ：合成((2-氯嘧啶-5-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向含於THF (150 mL)中之((2-氯嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(11 g，45.14 mmol，1.0equiv )及MeI (14.05 mL，225.70 mmol，5.0equiv )之溶液中添加NaH (1.99 g，49.65 mmol，60重量%，1.1equiv )。將混合物在0℃下攪拌3小時及然後將反應用H2 O (100 mL)淬滅。將水相用EtOAc (3 x 150 mL)萃取及將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。經殘餘物藉由矽膠層析法(1/0至3/1石油醚/EtOAc)純化以得到呈白色固體之產物(9 g，77.4%產率)。步驟 4 ：合成((2-(4-苄基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
向含於MeCN (90 mL)中之((2-氯嘧啶-5-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(9 g，34.92 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加1-苄基哌嗪(8.70 g，34.92 mmol，1.0 equiv，2HCl)及K2 CO3 (24.13 g，174.61 mmol，5.0 equiv)。將反應混合物在80℃下攪拌20小時。然後將混合物過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(1/0至1/1石油醚/EtOAc)純化以得到呈黃色油之產物(12 g，86.4%產率)。步驟 5 ：合成甲基((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
向含於MeOH (120 mL)中之((2-(4-苄基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(12 g，30.19 mmol，1.0equiv )之溶液中添加Pd/C (2 g，10重量%)。將懸浮液脫氣及用H2 淨化及然後將混合物在H2 (15 psi)下在室溫下攪拌3小時。將反應混合物通過矽藻土墊過濾及將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(1/0至1/1石油醚/EtOAc)純化以得到呈黃色油之半純物質(9 g)。將石油醚添加至殘餘物中及將溶液在-60℃下攪拌直至固體出現。將懸浮液過濾及將濾液在減壓下濃縮以得到呈黃色油之產物(4.07 g，55.6%產率)。LCMS (ESI)m/ z：[M + H]針對C15 H25 N5 O2 計算值：308.21；實測值308.1。建構組元 F. 2-(4-(5-((( 第三丁氧羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image781
步驟 1 ：合成2-(4-(5-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向含於MeCN (20 mL)中之甲基((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(4.3 g，13.99 mmol，1.0 equiv)及2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(2.87 g，15.39 mmol，1.1 equiv)之混合物中添加K2 CO3 (3.87 g，27.98 mmol，2.0 equiv)。將混合物在80℃下攪拌12小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及過濾。將濾液在減壓下濃縮及將粗產物藉由矽膠層析法(1/0至1/1石油醚/EtOAc)純化以得到呈白色固體之產物(4.7 g，71.3%產率)。步驟 2 ：合成2-(4-(5-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向含於THF (100 mL)、EtOH (30 mL)及H2 O (30 mL)中之2-(4-(5-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(6 g，13.11 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加LiOH•H2 O (1.10 g，26.23 mmol，2.0 equiv)。將混合物在室溫下攪拌16小時。然後將混合物在減壓下濃縮以移除THF及EtOH及然後藉由添加1N HCl中和。藉由過濾收集所得沉澱以得到呈白色固體之產物(5.11 g，90.1%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C20 H27 N7 O4 計算值：430.22；實測值430.2。建構組元 G. N- 第三丁氧羰基 -N-((2-(2-(( 第三丁基 ( 二苯基 ) 甲矽烷基 ) 氧甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯。
Figure 02_image783
步驟 1 ：合成N-((2-(4-苄基-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
向含於DMF (100 mL)中之N-第三丁氧羰基-N-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(18.33 g，53.32 mmol，1.1 equiv)及(4-苄基哌嗪-2-基)甲醇(10 g，48.48 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加K2 CO3 (13.40 g，96.95 mmol，2.0 equiv)。將混合物在100℃下攪拌12小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及添加H2 O (100 mL)。將水層用EtOAc (2 x 150 mL)萃取及將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及將濾液在減壓下濃縮以得到呈黃色油之產物(7.3 g，29.3%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C27 H39 N5 O5 計算值：514.31；實測值514.5。步驟 2 ：合成N-((2-(4-苄基-2-((第三丁基(二苯基)甲矽烷基)氧甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
向含於DCM (30 mL)中之N-((2-(4-苄基-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(2.3 g，4.48 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加咪唑(609.69 mg，8.96 mmol，2.0 equiv)及TBDPSCl (1.73 mL，6.72 mmol，1.5 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。然後將混合物用H2 O (100mL)洗滌及將水相用EtOAc (2 x 60 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(20/1至3/1石油醚/EtOAc)純化以得到呈黃色油之產物(4 g，59.4%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C43 H57 N5 O5 Si計算值：752.42；實測值752.4。步驟 3 ：合成N-第三丁氧羰基-N-((2-(2-((第三丁基(二苯基)甲矽烷基)氧甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
向含於EtOH (10 mL)中之N-((2-(4-苄基-2-((第三丁基(二苯基)甲矽烷基)氧甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(3.3 g，4.39 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加Pd(OH)2 /C (1 g，10重量%)。將混合物在H2 (30 psi)下加熱至50℃持續30小時。然後將混合物冷卻至室溫，通過矽藻土過濾，及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(20/1至3/1 EtOAc/EtOH)純化以得到呈黃色固體之產物(1.44 g，45.6%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C36 H51 N5 O5 Si計算值：662.38；實測值662.3。建構組元 H. 2-(4-(5-((( 第三丁氧羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image785
步驟 1 ：合成N-第三丁氧羰基-N-((2-(2-(羥甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
向含於EtOH (40 mL)中之N-((2-(4-苄基-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(3 g，5.84 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加Pd/C (2 g，10重量%)。將懸浮液脫氣及用H2 淨化，然後在H2 (50 psi)下在30℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫及通過矽藻土過濾及然後在減壓下濃縮以得到呈黃色油之產物(1.6 g，粗製物)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C20 H33 N5 O5 計算值：424.26；實測值424.3。步驟 2 ：合成2-(4-(5-((雙(第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向含於MeCN (20 mL)中之N-第三丁氧羰基-N-((2-(2-(羥甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.4 g，3.31 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加K2 CO3 (2.28 g，16.53 mmol，5.0 equiv)及2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(616.84 mg，3.31 mmol，1.0 equiv)。將溶液在80℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫及倒入H2 O (30 mL)中。將水層用EtOAc (2 x 30 mL)萃取及將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將混合物藉由矽膠層析法(20/1至3/1石油醚/EtOAc)純化以得到呈淺黃色固體之產物(1.6 g，66.7%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C27 H39 N7 O7 計算值：574.30；實測值574.4。步驟 3 ：合成2-(4-(5-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
在0℃下，向含於THF (6 mL)及EtOH (6 mL)中之2-(4-(5-((雙(第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.4 g，2.44 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加含於H2 O (3 mL)中之LiOH•H2 O (512.07 mg，12.20 mmol，5.0 equiv)之溶液。將反應混合物升溫至室溫並攪拌2小時。然後將混合物在減壓下濃縮以移除THF及EtOH。將水相用0.1M HCl調整至pH 3及將所得懸浮液過濾。將固體濾餅在減壓下乾燥以得到呈白色固體之產物(613.14 mg，55.6%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C20 H27 N7 O5 計算值：446.22；實測值446.2。建構組元 I. N-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]-N-({2-[(3R )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 } 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯。
Figure 02_image787
步驟 1 ：合成(R )-N-第三丁氧羰基-((2-(3-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
向含於MeCN (300 mL)中之N-第三丁氧羰基-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(24.24 g，70.51 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加(R )-2-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)哌嗪(25 g，70.51 mmol，1.0 equiv)及K2 CO3 (29.24 g，211.53 mmol，3.0 equiv)。將混合物在80℃下攪拌16小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc (200 mL)稀釋，過濾及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→100% EtOAc/石油醚)純化得到呈白色固體之產物(46.5 g，94%產率)。步驟 2 ：合成N-[(第三丁氧基)羰基]-N-({2-[(3R)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯
向含於THF (120 mL)中之(R )-N-第三丁氧羰基-((2-(3-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(12 g，18.13 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加TBAF (1M，23.93 mL，1.3 equiv)。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後將反應混合物倒入H2 O (300 mL)中及將水相用EtOAc (3 x 80 mL)萃取。將合併之有機相合併，用鹽水(80 mL)洗滌，乾燥，過濾及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→20% MeOH/DCM)純化得到呈黃色固體之所需產物(5 g，64%產率)。建構組元 J. 2-{4-[5-({[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image789
步驟 1 ：合成(R )-2-(4-(5-(((二第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)-2-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向含於MeCN (350 mL)中之(R )-N-第三丁氧羰基-N-((2-(3-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(31.5 g，45.21 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(8.44 g，45.21 mmol，1.0 equiv)及K2 CO3 (18.75 g，135.63 mmol，3.0 equiv)。將混合物在80℃下攪拌16小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc (150 mL)稀釋，及過濾以移除無機鹽。然後將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→100% EtOAc/石油醚)純化得到所需產物(33.5 g，89%產率)。步驟 2 ：合成(R )-2-(4-(5-(((二第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向含於THF (300 mL)中之(R )-2-(4-(5-(((二第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)-2-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(36.5 g，44.95 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加TBAF (1M，59.33 mL，1.32 equiv)。將混合物在室溫下攪拌6小時，此時將反應混合物倒入H2 O (500 mL)中。分離水相及用EtOAc (3 x 150 mL)萃取及將合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，乾燥，過濾，及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→100% EtOAc/石油醚)純化得到呈黃色油之所需產物(17 g，64%產率)。步驟 3 ：合成(R )-2-(4-(5-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向含於H2 O (160 mL)、EtOH (80 mL)及THF (160 mL)中之(R )-2-(4-(5-(((二第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(17 g，29.64 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加LiOH•H2 O (4.97 g，118.54 mmol，4.0 equiv)。將反應混合物在55℃下攪拌16小時。然後向混合物中添加LiOH•H2 O (1.01 g，24.00 mmol，0.81 equiv)及將反應混合物在55℃下再攪拌9小時。將混合物冷卻至室溫，用H2 O (150 mL)稀釋，及在減壓下濃縮以移除THF及EtOH。將混合物用1N HCl酸化(pH = 5)，過濾及將濾餅用H2 O (2 x 30 mL)洗滌。將濾餅在減壓下乾燥以得到呈白色固體之所需產物(9.2 g，67%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C20 H27 N7 O5 計算值：446.22；實測值446.1。建構組元 K. N-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]-N-({2-[(3S )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 } 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯。
Figure 02_image791
藉由類似於建構組元I之方法藉由利用[(2S )-哌嗪-2-基]甲醇製備此建構組元。建構組元 L. 2-[(2S )-4-[5-({[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ]-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image793
藉由類似於建構組元J之方法自建構組元K製備此建構組元。建構組元 M. 2-[(3R )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -6- 甲酸第三丁酯。
Figure 02_image795
步驟 1 ：合成(R )-2-(3-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-甲基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯
向含於MeCN (250 mL)中之(R )-2-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)哌嗪(25 g，70.51 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加K2 CO3 (29.24 g，211.53 mmol，3.0 equiv)及2-氯-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(17.12 g，63.46 mmol，0.9 equiv)。將混合物在80℃下攪拌17小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，過濾及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→100% EtOAc/石油醚)純化得到呈白色固體之所需產物(31 g，73.5%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C33 H45 N5 O3 Si計算值：588.34；實測值588.2。步驟 2 ：合成(R )-2-(3-(羥甲基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯
向含於THF (120 mL)中之(R )-2-(3-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-甲基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(12 g，20.41 mmol，1.0 equiv)之混合物中添加TBAF (1.0 M，24.50 mL，1.2 equiv)。將混合物在室溫下攪拌5小時。將混合物倒入H2 O (100 mL)中，及將水相用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥，過濾，及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→10% MeOH/DCM)純化得到呈白色固體之所需產物(6 g，84.1%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C17 H27 N5 O3 計算值：350.22；實測值350.2。建構組元 N. 2-[(2R )-4-{6-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 }-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image797
藉由類似於建構組元J之方法自建構組元M製備此建構組元。建構組元 O. 2-[(3S )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -6- 甲酸第三丁酯。
Figure 02_image799
藉由類似於建構組元I之方法藉由利用2-氯-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯及[(2S )-哌嗪-2-基]甲醇製備此建構組元。建構組元 P. 2-[(2S )-4-{6-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 }-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image801
藉由類似於建構組元J之方法自建構組元O製備此建構組元。建構組元 Q. N-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]-N-({2-[(3S )-3-[( 二甲胺基 ) 甲基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 } 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯。
Figure 02_image803
步驟 1 ：合成(R )-2-(二甲基胺甲醯基)哌嗪-1,4-二甲酸二苄酯
在0℃下，向含於DCM (300 mL)中之CDI (12.21 g，75.30 mmol，1.2 equiv)之溶液中添加(R )-1,4-雙((苄氧基)羰基)哌嗪-2-甲酸(25 g，62.75 mmol，1.0 equiv)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時，此時添加二甲胺(8.51 mL，92.87 mmol，1.5 equiv，HCl)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌12小時。然後將反應混合物添加至H2 O (200 mL)中，及分離水層及用DCM (2 x 200 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(2 x 50 mL)洗滌，乾燥，過濾，及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(50→100% EtOAc/石油醚)純化得到呈黃色油之所需產物(23.5 g，88.0%產率)。步驟 2 ：合成(S )-2-((二甲胺基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二苄酯
在0℃下，向含於THF (300 mL)中之(R )-2-(二甲基胺甲醯基)哌嗪-1,4-二甲酸二苄酯(28 g，65.81 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加BH3 ●Me2 S (10 M，13.16 mL，2.0 equiv)。然後將反應混合物在80℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫及然後添加MeOH (50 mL)。於再攪拌1小時後，將混合物在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(50→100% EtOAc/石油醚)純化得到呈黃色油之所需產物(18 g，66.5%產率)。步驟 3 ：合成(R )-N,N-二甲基-1-(哌嗪-2-基)甲胺
向含於EtOAc (200 mL)中之(S )-2-((二甲胺基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二苄酯(18 g，43.74 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加Pd/C (1.5 g，10重量%)。將懸浮液在減壓下脫氣及用H2 淨化三次。將懸浮液在H2 (30 psi)下在30℃下攪拌5小時。然後將反應混合物通過矽藻土過濾及將濾液在減壓下濃縮以得到呈黃色固體之所需產物(6 g，95.8%產率)。步驟 4 ：合成N-第三丁氧羰基-N-((2-((3S)-3-((二甲胺基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
向含於MeCN (40 mL)中之(R )-N,N-二甲基-1-(哌嗪-2-基)甲胺(2.8 g，19.55 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加N-第三丁氧羰基-N-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(6.72 g，19.55 mmol，1.0 equiv)及K2 CO3 (5.40 g，39.10 mmol，2.0 equiv)。將混合物在80℃下攪拌24小時。然後將混合物冷卻至室溫，過濾及將濾餅用EtOAc (3 x 10 mL)洗滌。然後將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→100% MeOH/EtOAc)純化得到呈黃色油之所需產物(5.3 g，57.8%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C22 H38 N6 O4 計算值：451.31；實測值451.2。建構組元 R. 2-[(2S )-4-[5-({[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ]-2-[( 二甲胺基 ) 甲基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image805
步驟 1 ：合成(S )-2-(4-(5-(((二第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)-2-((二甲胺基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向含於DMF (30 mL)中之(S )-N-第三丁氧羰基((2-(3-((二甲胺基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.26 g，7.24 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加Et3 N (3.02 mL，21.71 mmol，3.0 equiv)及2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(1.47 g，7.86 mmol，1.1 equiv)。將混合物在50℃下攪拌3小時及然後在減壓下濃縮以得到呈含於DMF (30 mL)中之溶液之所需產物(4.35 g，粗製物)，將其直接用於下個步驟。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C29 H44 N8 O6 計算值：601.35；實測值601.5。步驟 2 ：合成(S )-2-(4-(5-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-嘧啶-2-基)-2-((二甲胺基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向含於DMF (30 mL)中之(S )-2-(4-(5-(((二第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)-2-((二甲胺基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(4.35 g，7.24 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加DMF (50 mL)、EtOH (30 mL)及H2 O (30 mL)。然後在50℃下向該溶液中添加LiOH•H2 O (3 g，71.50 mmol，9.9 equiv)。將反應在50℃下攪拌36小時。然後將混合物冷卻至室溫，用0.5N HCl中和，及在減壓下濃縮。藉由逆相層析法(2→30% MeCN/H2 O)純化得到呈白色固體之所需產物(1.15 g，34%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C22 H32 N8 O4 計算值：473.26；實測值473.3。建構組元 S. N-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]-N-({2-[(3R )-3-[( 二甲胺基 ) 甲基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 } 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯。
Figure 02_image807
藉由類似於建構組元I之方法藉由利用二甲基({[(2S )-哌嗪-2-基]甲基})胺製備此建構組元。建構組元 T. 2-[(2R )-4-[5-({[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ]-2-[( 二甲胺基 ) 甲基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image809
藉由類似於建構組元J之方法自建構組元S製備此建構組元。建構組元 U. 2-[(3S )-3-[( 二甲胺基 ) 甲基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -6- 甲酸第三丁酯。
Figure 02_image811
向含於MeCN (45 mL)中之2-氯-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(4.80 g，17.80 mmol，1.4 equiv)之溶液中添加K2 CO3 (10.42 g，75.40 mmol，3.0 equiv)及(R )-N,N-二甲基-1-(哌嗪-2-基)甲胺(3.6 g，25.13 mmol，1.0 equiv)。將混合物在80℃下攪拌8小時。然後將混合物冷卻至室溫，過濾及將濾餅用EtOAc (50 mL)洗滌。向有機相中添加H2 O (50 mL)及將水相用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(5 mL)洗滌，乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(8→67% EtOAc/石油醚)純化得到呈黃色油之所需產物(6.5 g，63.5%產率)。建構組元 V. 2-[(2S )-4-{6-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 }-2-[( 二甲胺基 ) 甲基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image813
步驟 1 ：合成(S )-2-(3-((二甲胺基)甲基)-4-(5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯
在0℃下，向含於DMF (70 mL)中之(S )-2-(3-((二甲胺基)甲基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(3 g，7.97 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加NaH (382.44 mg，9.56 mmol，60重量%，1.2 equiv)。將懸浮液在0℃下攪拌0.5小時，然後逐滴添加含2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(1.49 g，7.97 mmol，1 equiv)之DMF (50 mL)。將混合物升溫至室溫並攪拌5小時。然後將混合物冷卻至0℃及倒入H2 O (360 mL)中。將懸浮液過濾，及將濾餅用H2 O (30 mL)洗滌及在減壓下乾燥。藉由矽膠層析法(6%→33% EtOAc/石油醚)純化得到呈棕色油之所需產物(1.8 g，39.6%產率)。步驟 2 ：合成(S )-2-(4-(6-(第三丁氧羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-2-((二甲胺基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向含於THF (5 mL)、EtOH (2.5 mL)及H2 O (2.5 mL)中之(S )-2-(3-((二甲胺基)甲基)-4-(5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(1.1 g，2.09 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加LiOH•H2 O (175.30 mg，4.18 mmol，2.0 equiv)。將混合物在室溫下攪拌2小時，此時在0℃下藉由添加1N HCl將pH調整至7。將混合物在減壓下濃縮以移除THF及MeOH。將所得懸浮液過濾，及將濾餅用H2 O (5 mL)洗滌及在減壓下乾燥以得到呈白色固體之所需產物(680 mg，65.3%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C24 H34 N8 O4 計算值：499.28；實測值499.2。建構組元 W. 2-[(3R )-3-[( 二甲胺基 ) 甲基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -6- 甲酸第三丁酯。
Figure 02_image815
藉由類似於建構組元I之方法藉由利用2-氯-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯及二甲基({[(2S )-哌嗪-2-基]甲基})胺製備此建構組元。建構組元 X. 2-[(2R )-4-{6-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 }-2-[( 二甲胺基 ) 甲基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image817
藉由類似於建構組元J之方法自建構組元W製備此建構組元。建構組元 Y. (2R )-4-{6-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 } 哌嗪 -2- 甲酸第三丁酯。
Figure 02_image819
步驟 1 ：合成(R )-1,4-雙((苄氧基)羰基)哌嗪-2-甲酸
向含於二噁烷(1120 mL)及H2 O (700 mL)中之(R )-哌嗪-2-甲酸(70 g，344.71 mmol，1.0 equiv，2HCl)之溶液中添加50% NaOH水溶液直至溶液為pH=11。添加氯甲酸苄酯(156.82 mL，1.10 mol，3.2 equiv)及將反應混合物在室溫下攪拌12小時。然後向溶液中添加H2 O (1200 mL)及將水層用MTBE (3 x 800 mL)洗滌。將水層用濃HCl (12N)調整至pH=2及用EtOAc (2 x 1000 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥，過濾及將濾液在減壓下濃縮以得到呈黃色固體之所需產物(137 g，99.8%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C21 H22 N2 O6 計算值：399.16；實測值399.2。步驟 2 ：合成(R )-哌嗪-1,2,4-三甲酸1,4-二苄酯2-第三丁酯
在80℃下，向含於甲苯(500 mL)中之(R )-1,4-雙((苄氧基)羰基)哌嗪-2-甲酸(50 g，125.50 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加1,1-二第三丁氧基-N,N-二甲基甲胺(57.17 mL，238.45 mmol，1.9 equiv)。將溶液在80℃下攪拌2小時，此時將反應混合物冷卻至室溫及分配在EtOAc (300 mL)與H2 O (500 mL)之間。將水層用EtOAc (2 x 500 mL)萃取及將合併之有機層乾燥，過濾及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0%→25% EtOAc/石油醚)純化得到呈白色固體之所需產物(35 g，61.2%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C25 H30 N2 O6 計算值：477.20；實測值477.1。步驟 3 ：合成(R )-哌嗪-2-甲酸第三丁酯
向含於EtOAc (350 mL)中之(R )-哌嗪-1,2,4-三甲酸1,4-二苄酯2-第三丁酯(35 g，77.01 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加Pd/C (10 g，10重量%)。將懸浮液在減壓下脫氣及用H2 淨化三次。將混合物在H2 (30 psi)下在30℃下攪拌4小時。然後將反應混合物通過矽藻土過濾，及將殘餘物用MeOH (5 x 200 mL)洗滌，及將濾液在減壓下濃縮以得到呈黃色油之所需產物(14 g，79.6%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C9 H18 N2 O2 計算值：187.15；實測值187.1。步驟 4 ：合成(R )-2-(3-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯
向含於MeCN (200 mL)中之(2R )-哌嗪-2-甲酸第三丁酯(12 g，64.43 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加K2 CO3 (17.81 g，128.86 mmol，2.0 equiv)及2-氯-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(17.38 g，64.43 mmol，1.0 equiv)。將反應混合物加熱至80℃並攪拌12小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及過濾，將殘餘物用EtOAc (3 x 150 mL)洗滌，及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0%→100% EtOAc/石油醚)純化得到呈黃色固體之所需產物(19 g，69.2%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C21 H33 N5 O4 計算值：420.26；實測值420.2。建構組元 Z. 4- 胺基 -2-[(2R )-2-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]-4-{6-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 } 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image821
步驟 1 ：合成(R )-2-(4-(4-胺基-5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)-3-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯
向經攪拌之含於MeCN (150 mL)中之(R )-2-(3-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(12 g，28.60 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加K2 CO3 (7.91 g，57.20 mmol，2.0 equiv)及4-胺基-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(6.92 g，34.32 mmol，1.2 equiv)。將反應混合物在80℃下攪拌12小時，此時將反應混合物過濾及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0%→17% EtOAc/石油醚)純化得到呈黃色固體之所需產物(16 g，91.6%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C28 H40 N8 O6 計算值：585.32；實測值585.1。步驟 2 ：合成(R )-4-胺基-2-(2-(第三丁氧羰基)-4-(6-(第三丁氧羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向各含有含於THF (70 mL)、EtOH (35 mL)及H2 O (35 mL)中之(R )-2-(4-(4-胺基-5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)-3-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(7 g，11.97 mmol，1.0 equiv)之溶液之平行運行的兩個分開批次中添加LiOH•H2 O (2.01 g，47.89 mmol，4.0 equiv)。將混合物在60℃下攪拌3小時，此時合併兩個反應混合物，及用1N HCl調整至pH=7。將混合物在減壓下濃縮以移除THF及EtOH，過濾，及將殘餘物在減壓下乾燥。將殘餘物於MTBE (100 mL)中攪拌10分鐘，過濾，及將殘餘物在減壓下乾燥以得到呈白色固體之所需產物(8.02 g，55.1%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C26 H36 N8 O6 計算值：557.29；實測值557.3。建構組元 AA. (2S )-4-{6-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 } 哌嗪 -2- 甲酸第三丁酯。
Figure 02_image823
藉由類似於建構組元I之方法藉由利用2-氯-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯及(2S )-哌嗪-2-甲酸第三丁酯製備此建構組元。建構組元 AB. 4- 胺基 -2-[(2S )-2-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]-4-{6-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 } 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image825
藉由類似於建構組元J之方法藉由利用4-胺基-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯自建構組元AA製備此建構組元。建構組元 AC. 4- 胺基 -2-(4-{6-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 } 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image827
步驟 1 ：合成2-(4-(4-胺基-5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯
向含於MeCN (100 mL)中之2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(8.3 g，25.99 mmol，1.0 equiv)及4-胺基-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(5.24 g，25.99 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加K2 CO3 (7.18 g，51.97 mmol，2.0 equiv)。將反應在80℃下攪拌12小時。然後將反應冷卻至室溫，添加DCM (100 mL)，及將反應混合物攪拌30分鐘。將懸浮液過濾，及將濾餅用DCM (6 x 100 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮及將殘餘物用EtOAc (30 mL)研磨，過濾及然後將濾餅在減壓下乾燥以得到呈淺黃色固體之所需產物(8.7 g，65.9%產率)。步驟 2 ：合成4-胺基-2-(4-(6-(第三丁氧羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向含於THF (120 mL)、EtOH (60 mL)及H2 O (60 mL)中之2-(4-(4-胺基-5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(8.7 g，17.95 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加LiOH•H2 O (1.51 g，35.91 mmol，2.0 equiv)。將混合物在55℃下攪拌12小時。然後將反應混合物在減壓下濃縮以移除EtOH及THF，及藉由添加1N HCl將反應混合物調整至pH=6。過濾沉澱，及將濾餅用H2 O (3 x 50 mL)洗滌及然後在減壓下乾燥以得到呈淺黃色固體之所需產物(7.3 g，89.1%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C21 H28 N8 O4 計算值：457.23；實測值457.2。建構組元 AD. 4- 胺基 -2-{4-[5-({[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image829
步驟 1 ：合成4-胺基-2-(4-(5-(((二第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向含於MeCN (100 mL)中之N-第三丁氧羰基-N-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(8.3 g，21.09 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加4-胺基-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(4.04 g，20.04 mmol，0.95 equiv)及K2 CO3 (8.75 g，63.28 mmol，3.0 equiv)。將混合物在80℃下攪拌3小時。然後將反應冷卻至室溫，添加DCM (150 mL)，及將反應混合物攪拌30分鐘。將懸浮液過濾，將濾餅用DCM (3 x 100 mL)洗滌，及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0%→100% EtOAc/石油醚)純化得到呈白色固體之所需產物(8.35 g，67%產率)。步驟 2 ：合成4-胺基-2-(4-(5-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向含於H2 O (70 mL)、EtOH (36 mL)及THF (80 mL)中之4-胺基-2-(4-(5-(((二第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(8.3 g，14.86 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加LiOH•H2 O (2.49 g，59.43 mmol，4.0 equiv)。將反應混合物在55℃下攪拌16小時。然後將混合物在減壓下濃縮以移除THF及EtOH。將混合物用H2 O (55 mL)稀釋及藉由添加1N HCl調整至pH=6。將混合物過濾，及將濾餅用H2 O (2 x 20 mL)洗滌。將固體濾餅在減壓下乾燥以得到呈白色固體之所需產物(5.5 g，84%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C19 H26 N8 O4 計算值：431.22；實測值431.4。建構組元 AE. 4- 胺基 -2-[(2R )-4-{6-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 }-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image831
步驟 1 ：合成(R )-2-(4-(4-胺基-5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)-3-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯
向含於MeCN (200 mL)中之(R )-2-(3-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(17.2 g，29.26 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加K2 CO3 (12.13 g，87.78 mmol，3.0 equiv)及4-胺基-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(6.37 g，31.60 mmol，1.08 equiv)。將混合物在80℃下攪拌18小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，過濾及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0%→33% EtOAc/石油醚)純化得到呈白色固體之所需產物(20.3 g，90.6%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C40 H52 N8 O5 Si計算值：753.39；實測值753.4。步驟 2 ：合成(R )-2-(4-(4-胺基-5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯
向含於THF (200 mL)中之(R )-2-(4-(4-胺基-5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)-3-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(20.3 g，26.96 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加TBAF (1.0 M，50.75 mL，1.9 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。然後將混合物倒入H2 O (200 mL)中及將水相用EtOAc (2 x 150 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(2 x 100 mL)洗滌，乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0%→20% EtOAc/石油醚)純化得到呈白色固體之所需產物(12 g，85.7%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C24 H34 N8 O5 計算值：515.28；實測值515.4。步驟 3 ：合成(R )-4-胺基-2-(4-(6-(第三丁氧羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向含於THF (100 mL)、EtOH (30 mL)及H2 O (30 mL)中之(R )-2-(4-(4-胺基-5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(12 g，23.32 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加LiOH•H2 O (5.87 g，139.92 mmol，6.0 equiv)。將混合物在50℃下攪拌22小時。然後將混合物在減壓下濃縮以移除THF及EtOH。將水相用1N HCl中和及過濾所得沉澱。將濾餅用H2 O (50 mL)洗滌及在減壓下乾燥。將濾液用DCM (8 x 60 mL)萃取及將合併之有機相用鹽水(2 x 50 mL)洗滌，乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將所得殘餘物與初始濾餅合併及將固體溶解於DCM (150 mL)中及在減壓下濃縮以得到呈白色固體之所需產物(9.76 g，85.2%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C22 H30 N8 O5 計算值：487.24；實測值487.2。建構組元 AF. 4- 胺基 -2-[(2S )-4-{6-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 }-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 甲酸
Figure 02_image833
藉由類似於建構組元J之方法藉由利用4-胺基-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯自建構組元O製備此建構組元。建構組元 AG. 2-((2-(4-(5-(( 二 -( 第三丁氧羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙酸。
Figure 02_image835
向含於EtOAc (40 mL)中之N-第三丁氧羰基-N-((2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(4.88 g，12.39 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加4-甲基嗎啉-2,6-二酮(1.6 g，12.39 mmol，1.0 equiv)。將反應在室溫下攪拌2小時，然後將反應混合物在減壓下濃縮以得到粗產物。將殘餘物用EtOAc (15 mL)研磨及過濾以得到呈白色固體之產物(5.65 g，87.2%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C24 H39 N6 O7 計算值：523.28；實測值523.3。建構組元 AH. N- 第三丁氧羰基 -N-((2-(4-(3-(2- 哌嗪 -1- 基乙氧基 ) 丙醯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯。
Figure 02_image837
步驟 1 ：合成4-(2-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
向含於MeCN (420 mL)中之3-(2-溴乙氧基)丙酸第三丁酯(35 g，138.27 mmol，1.0 equiv)及哌嗪-1-甲酸苄酯(31.14 mL，138.27 mmol，1.0 equiv，HCl)之溶液中添加K2 CO3 (57.33 g，414.80 mmol，3.0 equiv)。將反應在80℃下攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫及將懸浮液過濾。將濾餅用EtOAc (3 x 50 mL)洗滌及將合併之濾液在減壓下濃縮以得到粗產物。將殘餘物藉由矽膠層析法(5/1至0/1石油醚/EtOAc)純化以得到呈黃色油之產物(46 g，84.8%產率)。步驟 2 ：合成3-(2-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙酸
將含於TFA (160 mL)中之4-(2-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(21 g，53.50 mmol，1.0 equiv)之溶液在室溫下攪拌2小時及然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(1/0至4/1 EtOAc/MeOH)純化以得到呈黃色油之產物(20.4 g，84.7%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C17 H24 N2 O5 計算值：337.18；實測值337.1。步驟 3 ：合成4-(2-(3-(4-(5-(((二第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
向含於DCM (500 mL)中之3-(2-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙酸(20.2 g，44.85 mmol，1.0 equiv，TFA)之溶液中添加HATU (25.58 g，67.27 mmol，1.5 equiv)及DIPEA (17.39 g，134.55 mmol，23.44 mL，3.0 equiv)。將反應在室溫下攪拌30分鐘，及然後添加N-第三丁氧羰基-N-((2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(14.12 g，35.88 mmol，0.8 equiv)。將反應混合物攪拌2小時及然後用飽和NH4 Cl (500 mL)淬滅。將水相用DCM (3 x 300 mL)萃取及將合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以得到粗產物。將殘餘物藉由矽膠層析法(0/1石油醚/EtOAc至10/1 DCM/MeOH)純化以得到呈黃色油之產物(29 g，90.8%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C36 H53 N7 O8 計算值：712.41；實測值712.4。步驟 4 ：合成N-第三丁氧羰基-N-((2-(4-(3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
向含於EtOAc (150 mL)中之苄基4-(2-(3-(4-(5-(((二第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸酯(5 g，7.02 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加Pd/C (2 g，10重量%)。將懸浮液脫氣及用H2 淨化及然後在H2 (30 psi)下在30℃下攪拌3小時。然後將懸浮液冷卻至室溫及通過矽藻土過濾。將濾餅用MeOH (15 x 100 mL)洗滌及將合併之濾液在減壓下濃縮以得到呈淺黃色油之產物(12 g，89.9%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C28 H47 N7 O6 計算值：578.37；實測值578.5。建構組元 AI. 2-( 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙酯。
Figure 02_image839
步驟 1 ：合成2-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向含於MeCN (100 mL)中之哌嗪-1-甲酸第三丁酯(11.94 g，53.59 mmol，1.0 equiv，HCl)及2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(10 g，53.59 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加K2 CO3 (7.41 g，53.59 mmol，1.0 equiv)。將混合物在80℃下攪拌17小時及然後倒入H2 O (200 mL)中。將混合物過濾及將濾餅用H2 O (80 mL)洗滌及在減壓下乾燥以得到呈白色固體之產物(15.76 g，82%產率)。步驟 2 ：合成2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
在0℃下，向含於EtOAc (150 mL)中之2-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(15.7 g，46.67 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加HCl/EtOAc (150 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌9小時。將反應混合物過濾及將濾餅用EtOAc (100 mL)洗滌。將固體在減壓下乾燥以得到呈白色固體之產物(12.55 g，96%產率，HCl)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C11 H16 N4 O2 計算值：237.14；實測值237.3。建構組元 AJ. 2-(4-(2-(3-(4-(5-((( 二第三丁氧羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 側氧基丙氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image841
步驟 1 ：合成2-(4-(2-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向含於MeCN (200 mL)中之2-哌嗪-1-基嘧啶-5-甲酸乙酯(17.92 g，75.85 mmol，1.2 equiv)及3-(2-溴乙氧基)丙酸第三丁酯(16 g，63.21 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加K2 CO3 (17.47 g，126.42 mmol，2.0 equiv)。將反應在80℃下攪拌12小時及然後將反應混合物過濾，及將濾液在減壓下濃縮。將粗產物懸浮於石油醚(200 mL)中及在0℃下攪拌20分鐘及然後過濾。將固體在減壓下乾燥以得到呈黃色固體之產物(19.4 g，75.1%產率)。步驟 2 ：合成3-(2-(4-(5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙酸
將含於TFA (200 mL)中之2-(4-(2-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(19.4 g，47.49 mmol，1.0 equiv)之溶液在室溫下攪拌30分鐘。然後將反應混合物在減壓下濃縮及將殘餘物藉由矽膠層析法(50/1至1/1 EtOAc/MeOH)純化以得到呈黃色油之產物(18 g，81.3%產率)。步驟 3 ：合成2-(4-(2-(3-(4-(5-(((二第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向含於DCM (200 mL)中之3-(2-(4-(5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙酸(13 g，27.87 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加HATU (15.90 g，41.81 mmol，1.5 equiv)及DIPEA (19.42 mL，111.49 mmol，4.0 equiv)。然後將反應在室溫下攪拌30分鐘及然後添加N-第三丁氧羰基-N-[(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(10.97 g，27.87 mmol，1.0 equiv)。將混合物攪拌2小時及然後倒入飽和NH4 Cl溶液(200 mL)中。將水相用DCM (2 x 200 mL)萃取及將合併之有機相用鹽水(2 x 20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(100/1至9/1 EtOAc/MeOH)純化以得到呈黃色油之產物(17 g，79.0%產率)。步驟 4 ：合成2-(4-(2-(3-(4-(5-(((二第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向含於THF (40 mL)、EtOH (10 mL)及H2 O (20 mL)中之2-(4-(2-(3-(4-(5-(((二第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(11 g，15.11 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加LiOH●H2 O (1.27 g，30.23 mmol，2.0 equiv)。然後將混合物在35℃下攪拌1.5小時。將反應混合物用EtOAc (30 mL)萃取及藉由添加HCl (1N)將水相調整至pH = 7。然後將混合物在減壓下濃縮。將粗產物藉由逆相層析法(20/1至3/1 H2 O/MeCN)純化以得到呈白色固體之產物(6.1 g，67.3%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C33 H49 N9 O8 計算值：700.38；實測值700.4。建構組元 AK. 2-(4-(2-(3-(4-(5-((( 第三丁氧羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 側氧基丙氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image843
向含於THF (40 mL)、EtOH (10 mL)及H2 O (10 mL)中之2-(4-(2-(3-(4-(5-(((二第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(5.4 g，7.42 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加LiOH●H2 O (933.92 mg，22.26 mmol，3.0 equiv)。然後將混合物在30℃下攪拌12小時。然後將反應混合物用EtOAc (2 x 50 mL)萃取及藉由添加HCl (1N)將水相調整至pH = 7。然後將溶液在減壓下濃縮。將粗產物藉由逆相層析法(20/1至3/1 H2 O/MeCN)純化以得到呈白色固體之產物(1.01 g，22.5%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C28 H41 N9 O6 計算值：600.33；實測值600.2。建構組元 AL. 4-{4-[2-(3-{4-[5-({[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 }-3- 側氧基丙氧基 ) 乙基 ] 哌嗪 -1- 基 }-4- 側氧基丁酸。
Figure 02_image845
向含於DCM中之N-第三丁氧羰基-N-((2-(4-(3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 equiv)之溶液中添加琥珀酸酐(1.2 equiv)及Et3 N (2.0 equiv)。將反應在室溫下攪拌直至消耗起始物質，如藉由LCMS分析所測定。然後將反應混合物在減壓下濃縮以得到粗產物。將殘餘物藉由矽膠層析法純化以得到產物。建構組元 AM. 2-(4-(4-(4-(5-((( 第三丁氧羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image847
步驟 1 ：合成2-(4-(4-(第三丁氧基)-4-側氧基丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向含於DMF (100 mL)中之2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯鹽酸鹽(10 g，36.67 mmol，1.0 equiv，HCl)及4-溴丁酸第三丁酯(8.18 g，36.67 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加Et3 N (15.31 mL，110.00 mmol，3.0 equiv)。將混合物在130℃下攪拌14小時。然後將混合物倒入H2 O (400 mL)中及將溶液用EtOAc (3 x 150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(5/1至1/1石油醚/EtOAc)純化以得到呈黃色固體之產物(9.5 g，68.5%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C19 H30 N4 O4 計算值：379.24；實測值379.2、380.2。步驟 2 ：合成4-(4-(5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁酸鹽酸鹽
向含於EtOAc (100 mL)中之2-(4-(4-(第三丁氧基)-4-側氧基丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(9.5 g，25.10 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加HCl/EtOAc (500 mL)。將混合物在室溫下攪拌10小時及然後將溶液在減壓下濃縮以得到呈白色固體之產物(9.6 g，96.8%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C15 H22 N4 O4 計算值：323.17；實測值323.2。步驟 3 ：合成2-(4-(4-(4-(5-(((二第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向含於DMF (150 mL)中之4-(4-(5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁酸鹽酸鹽(5 g，15.51 mmol，1.0 equiv)及N-第三丁氧羰基-N-((2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(6.10 g，15.51 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加DIPEA (8.11 mL，46.53 mmol，3.0 equiv)及HATU (7.08 g，18.61 mmol，1.2 equiv)。將混合物在室溫下攪拌3小時及然後將溶液倒入H2 O (600 mL)中。將水層用EtOAc (3 x 200 mL)萃取及然後將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(50/1至15/1 DCM/MeOH)純化以得到呈黃色固體之產物(6.3 g，58.2%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C34 H51 N9 O7 計算值：698.40；實測值698.6。步驟 4 ：合成2-(4-(4-(4-(5-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向含於EtOH (7 mL)及THF (28 mL)中之2-(4-(4-(4-(5-((雙(第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基-丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(4.5 g，6.45 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加含於H2 O (7 mL)中之LiOH•H2 O (541.17 mg，12.90 mmol，2.0 equiv)之溶液。將混合物在30℃下攪拌8小時，然後添加額外LiOH•H2 O (541 mg，12.90 mmol，2.0 equiv)。於30℃下再攪拌8小時後，將溶液在減壓下濃縮。添加H2 O (20 mL)及將溶液用1N HCl調整至pH 3。將懸浮液過濾及將固體在減壓下乾燥以得到呈白色固體之產物(3.2 g，79.1%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C27 H39 N9 O5 計算值：570.32；實測值570.3。建構組元 AN. 2-(4-(2-(2-(4-(6-( 第三丁氧羰基 )-5,6,7,8- 四氫吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image849
步驟 1 ：合成4-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
向含於MeCN (200 mL)中之哌嗪-1-甲酸苄酯鹽酸鹽(41.09 g，160.04 mmol，1.0 equiv，HCl)之溶液中添加K2 CO3 (66.36 g，480.13 mmol，3.0 equiv)及2-溴乙醇(20 g，160.04 mmol，1.0 equiv)。將反應混合物在80℃下攪拌16小時，此時將其冷卻至室溫及過濾。將濾餅用EtOAc (100 mL)洗滌及然後將濾液用H2 O (100 mL)洗滌。將水相用EtOAc (3 x 50 mL)萃取及將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(5→25% MeOH/EtOAc)純化得到呈黃色固體之所需產物(20 g，47%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C14 H20 N2 O3 計算值：265.16；實測值264.9。步驟 2 ：合成4-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向含於MeCN (1500 mL)中之哌嗪-1-甲酸第三丁酯(198.72 g，1.07 mol，1.0 equiv)之溶液中添加2-溴乙醇(240 g，1.92 mol，1.8 equiv)及K2 CO3 (221.19 g，1.60 mol，1.5 equiv)。將反應混合物在80℃下攪拌16小時，此時將混合物冷卻至室溫，過濾，及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→14% MeOH/EtOAc)純化得到呈白色固體之所需產物(146 g，59%產率)。步驟 3 ：合成4-(2-溴甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向含於THF (600 mL)中之4-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(45 g，195.39 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加三苯基膦(97.38 g，371.25 mmol，1.9 equiv)及CBr4 (116.64 g，351.71 mmol，1.8 equiv)。將混合物在室溫下攪拌3小時。合併兩個分開批次，及將反應混合物過濾，及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(1→25% EtOAc/石油醚)純化得到呈淺黃色固體之所需產物(31 g，27%產率)。步驟 4 ：合成4-(2-(2-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
向含於甲苯(200 mL)中之4-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(18 g，68.10 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加NaNH2 (26.57 g，680.99 mmol，10.0 equiv)。添加4-(2-溴乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(25 g，85.27 mmol，1.25 equiv)及將混合物加熱至90℃持續18小時。將混合物冷卻至室溫及在0℃下倒入H2 O (700 mL)中。將水相用EtOAc (3 x 240 mL)萃取及將合併之有機相依次用H2 O (350 mL)及飽和鹽水(2 x 200 mL)洗滌，乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→12% MeOH/EtOAc)純化得到呈淺黃色油之所需產物(20 g，62%產率)。步驟 5 ：合成4-(2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向含於EtOAc (180 mL)中之4-(2-(2-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(20 g，41.96 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加Pd/C (8 g，10重量%)。將懸浮液在減壓下脫氣及用H2 淨化三次。將混合物在H2 (30 psi)下在35℃下攪拌12小時。然後將反應混合物過濾，及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→100% MeOH/EtOAc)純化得到呈無色油之所需產物(10.8 g，75%產率)。步驟 6 ：合成2-(4-(2-(2-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)-乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向含於MeCN (100 mL)中之4-(2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(10.8 g，31.54 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加K2 CO3 (13.08 g，94.61 mmol，3.0 equiv)及2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(5.88 g，31.54 mmol，1.0 equiv)。將混合物在80℃下攪拌12小時，此時將反應冷卻至室溫，過濾，及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→9% MeOH/DCM)純化得到呈白色固體之所需產物(13.6 g，85%產率)。步驟 7 ：合成2-(4-(2-(2-(4-(6-(第三丁氧羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并-[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向含於MeOH (50 mL)中之2-(4-(2-(2-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(13.6 g，27.61 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加含HCl之MeOH溶液(4 M，150 mL，21.7 equiv)。將反應在室溫下攪拌4小時，此時將混合物在減壓下濃縮以得到呈白色固體之所需產物(13.8 g，4HCl)，將其直接用於下個步驟。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C19 H32 N6 O3 計算值：393.26；實測值393.3。步驟 8 ：合成2-(4-(2-(2-(4-(5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯
向經攪拌之含於DMF (100 mL)中之2-(4-(2-(2-(4-(6-(第三丁氧羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸(10.2 g，18.95 mmol，1.0 equiv，4HCl)及DIPEA (16.50 mL，94.74 mmol，5.0 equiv)之溶液中添加2-氯-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(5.11 g，18.95 mmol，1.0 equiv)。將反應混合物在90℃下攪拌12小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及添加至EtOAc (200 mL)及H2 O (400 mL)中。將水相用EtOAc (2 x 100 mL)萃取及將合併之有機相用NH4 Cl水溶液(4 x 100 mL)、鹽水(2 x 100 mL)洗滌，乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→9% MeOH/DCM)純化得到呈白色固體之所需產物(5.4 g，45%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C31 H47 N9 O5 計算值：626.38；實測值626.3。步驟 9 ：合成2-(4-(2-(2-(4-(6-(第三丁氧羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向含於THF (50 mL)、EtOH (20 mL)及H2 O (20 mL)中之2-(4-(2-(2-(4-(5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(5.4 g，8.63 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加LiOH•H2 O (1.09 g，25.89 mmol，3.0 equiv)。將反應混合物在35℃下攪拌12小時，此時將混合物在加壓下濃縮以移除THF及EtOH。將水相用0.5N HCl中和至pH = 7及在減壓下濃縮。藉由逆相層析法純化得到呈白色固體之所需產物(4.72 g，92%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C29 H43 N9 O5 計算值：598.35；實測值598.3。建構組元 AO. 1'-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]-[1,4'- 雙哌啶 ]-4- 甲酸。
Figure 02_image851
在此申請案時，此建構組元係可自市面上購得(CAS號201810-59-5)。建構組元 AP. 2-((2-( 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮鹽酸鹽。
Figure 02_image853
步驟 1 ：合成2-氯-5-(二溴甲基)嘧啶
向含於CCl4 (1200 mL)中之2-氯-5-甲基嘧啶(100 g，777.85 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加NBS (304.58 g，1.71 mol，2.2 equiv)及AIBN (51.09 g，311.14 mmol，0.4 equiv)。將混合物在80℃下攪拌16小時。然後將反應溶液冷卻至室溫，過濾，及將濾液倒入H2 O (1500 mL)中。將溶液用DCM (3 x 250 mL)稀釋及將有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以得到呈棕色油之粗產物，將其直接用於下個步驟。步驟 2 ：合成5-(溴甲基)-2-氯嘧啶
向含於THF (600 mL)中之2-氯-5-(二溴甲基)嘧啶(229 g，799.72 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加DIPEA (111.44 mL，639.77 mmol，0.8 equiv)及1-乙氧基磷醯氧基乙烷(82.57 mL，639.77 mmol，0.8 equiv)。將混合物在室溫下攪拌19小時。然後將混合物倒入H2 O (1200 mL)中及將水相用EtOAc (3 x 300 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(1/0至0/1石油醚/EtOAc)純化以得到呈棕色油之產物，將其直接用於下個步驟。步驟 3 ：合成2-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮
在0℃下，向含於DMF (126 mL)中之異吲哚啉-1,3-二酮(15 g，101.95 mmol，1.0 equiv)之混合物中添加NaH (4.89 g，122.34 mmol，60重量%，1.2 equiv)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後在室溫下，將含於DMF (24 mL)中之5-(溴甲基)-2-氯-嘧啶(30.21 g，101.95 mmol，1.0 equiv)之溶液逐滴添加至以上混合物中。將混合物在室溫下攪拌2小時及然後冷卻至0℃及用飽和NH4 Cl (600 mL)淬滅。將懸浮液過濾及將固體在減壓下乾燥以得到呈灰色固體之粗產物(27.4 g，98.2%產率)，將其直接用於下個步驟。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C13 H8 ClN3 O2 計算值：274.04；實測值274.0。步驟 4 ：合成4-(5-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向含於DMF (270 mL)中之2-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(27 g，98.66 mmol，1.0 equiv)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(20.21 g，108.52 mmol，1.1 equiv)之溶液中添加K2 CO3 (34.09 g，246.64 mmol，2.5 equiv)。將混合物在80℃下攪拌3小時及然後將反應冷卻至室溫及倒入H2 O (1200 mL)中。將懸浮液過濾及將固體在減壓下乾燥以得到呈白色固體之粗產物(35.58 g，85.2%產率)，將其直接用於下個步驟。步驟 5 ：合成2-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮
將含於HCl/EtOAc (150 mL)中之4-(5-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(15 g，35.42 mmol，1 equiv)之溶液在室溫下攪拌2小時。將混合物過濾及然後將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌及在減壓下乾燥以得到呈白色固體之產物(42.53 g，92.5%產率)。建構組元 A Q . 2-[(2-{4-[2-(3-{4-[5-({ 雙 [( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 }-3- 側氧基丙氧基 ) 乙基 ] 哌嗪 -1- 基 }-2- 側氧基乙基 )( 甲基 ) 胺基 ] 乙酸。
Figure 02_image855
在0℃下，向含於吡啶(8 mL)中之N-[(第三丁氧基)羰基]-N-{[2-(4-{3-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]丙醯基}哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(300 mg，519 µmol，1.0 equiv)之溶液中添加4-甲基嗎啉-2,6-二酮(80.3 mg，622 µmol，1.2 equiv)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時及然後升溫至室溫及再攪拌12小時。將溶劑在減壓下濃縮及將固體分配在DCM與H2 O之間。分離有機層，經MgSO4 乾燥及將溶劑在減壓下濃縮以得到產物(23.0 mg，6.28%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C33 H54 N8 O9 計算值：707.41；實測值707.4。建構組元 AR. 2-(4-(2-(3-(4-(6-( 第三丁氧羰基 )-5,6,7,8- 四氫吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 側氧基丙氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲酸 。
Figure 02_image857
步驟 1 ：合成2-(4-(3-(2-(4-(5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯
向含於DMF (55 mL)中之3-(2-(4-(5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙酸(6 g，12.86 mmol，1.0 equiv，TFA)之溶液中添加HATU (6.36 g，16.72 mmol，1.3 equiv)及DIPEA (11.20 mL，64.32 mmol，5.0 equiv)。於0.5小時後，添加2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(4.11 g，12.86 mmol，1.0 equiv)。將混合物攪拌3小時，此時將其過濾及將固體濾餅在減壓下乾燥以得到呈白色固體之所需產物(7.5 g，89%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C32 H47 N9 O6 計算值：654.37；實測值654.4。步驟 2 ：合成2-(4-(2-(3-(4-(6-(第三丁氧羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向含於THF (72 mL)、EtOH (36 mL)及H2 O (36 mL)中之2-(4-(3-(2-(4-(5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(7.2 g，11.01 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加LiOH•H2 O (1.85 g，44.05 mmol，4.0 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時，此時將混合物過濾及將濾液在減壓下濃縮以移除THF及EtOH。將水相用1N HCl中和至pH = 7，及然後在減壓下濃縮。藉由逆相層析法(30% MeCN/H2 O)純化得到呈白色固體之所需產物(3.85 g，54%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C30 H43 N9 O6 計算值：626.34；實測值626.3。建構組元 AS. 2-(4-(2-(2-(3-(4-(5-(( 二第三丁氧羰基胺基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 側氧基 - 丙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image859
步驟 1 ：合成3-(2-(2-(4-(5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)丙酸
將含於TFA (12.29 mL，166.00 mmol，18.8 equiv)中之2-(4-(2-(2-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(4 g，8.84 mmol，1.0 equiv)之溶液在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→20% MeOH/EtOAc)純化得到呈棕色油之所需產物(4.35 g，95%產率，TFA鹽)。步驟 2 ：合成2-(4-(2-(2-(3-(4-(5-((雙(第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向含於DCM (30 mL)中之3-(2-(2-(4-(5-乙氧羰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)丙酸(3.8 g，7.44 mmol，1.0 equiv，TFA)之溶液中添加HATU (4.25 g，11.17 mmol，1.5 equiv)及DIPEA (6.48 mL，37.22 mmol，5.0 equiv)。將反應在室溫下攪拌30分鐘，及然後添加N-第三丁氧羰基-N -((2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.93 g，7.44 mmol，1.0 equiv)。將混合物在室溫下攪拌3.5小時，此時將反應混合物在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→20% MeOH/EtOAc)純化得到呈棕色油之所需產物(4.14 g，70%產率)。步驟 3 ：合成2-(4-(2-(2-(3-(4-(5-((二第三丁氧羰基胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基-丙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向含於THF (28 mL)、EtOH (14 mL)及H2 O (14 mL)中之2-(4-(2-(2-(3-(4-(5-((雙(第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基-丙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.4 g，1.81 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加LiOH•H2 O (304.44 mg，7.25 mmol，4.0 equiv)。將混合物在40℃下攪拌30分鐘，此時將反應混合物在減壓下濃縮。藉由逆相層析法(10→40% MeCN/H2 O)純化得到呈黃色固體之所需產物(500 mg，43%產率)。建構組元 AT. 2-{4-[2-(2-{4-[5-({[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 乙氧基 ) 乙基 ] 哌嗪 -1- 基 } 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image861
步驟 1 ：合成2-(4-(2-(2-(4-(5-(((二第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向含於DMF (75 mL)中之2-(4-(2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯鹽酸鹽(7.3 g，13.56 mmol，1.0 equiv，4HCl)之溶液中添加DIPEA (14.17 mL，81.36 mmol，6.0 equiv)及N-第三丁氧羰基-N-[(2-氯嘧啶-5-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(5.59 g，16.27 mmol，1.2 equiv)。將混合物在80℃下攪拌12小時。然後將混合物冷卻至室溫及倒入H2 O (300 mL)中。將水相用EtOAc (3 x 80 mL)萃取。將合併之有機相用飽和NH4 Cl (4 x 80 mL)及鹽水(150 mL)洗滌，乾燥，過濾，及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0%→17% MeOH/EtOAc)純化得到呈淺黃色油之所需產物(7.7 g，81.1%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C34 H53 N9 O7 計算值：722.40；實測值722.4。步驟 2 ：合成2-(4-(2-(2-(4-(5-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向含於THF (80 mL)、EtOH (20 mL)及H2 O (40 mL)中之2-(4-(2-(2-(4-(5-(((二第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(7.7 g，11.00 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加LiOH•H2 O (2.31 g，55.01 mmol，5.0 equiv)。將混合物在50℃下攪拌26小時。然後將混合物在減壓下濃縮以移除THF及EtOH。將水相用0.5 N HCl中和，及在減壓下濃縮。藉由逆相層析法純化得到呈白色固體之所需產物(4.67 g，74.3%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M - H]針對C27 H41 N9 O5 計算值：570.31；實測值570.3。建構組元 AU. (R )-4-(5-((( 第三丁氧羰基 -N- 第三丁氧羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -2- 甲酸第三丁酯。
Figure 02_image863
步驟 1 ：合成(R )-1,4-雙((苄氧基)羰基)哌嗪-2-甲酸
向含有含於H2 O (700 mL)及二噁烷(1120 mL)中之(2R )-哌嗪-2-甲酸(70 g，344.71 mmol，1 equiv，2HCl)之溶液之兩個分開批次中添加50% NaOH水溶液直至pH = 11。添加氯甲酸苄酯(156.82 mL，1.10 mol，3.2 equiv)及將反應在室溫下攪拌12小時。將兩個反應混合物合併及添加H2 O (1200 mL)。將水層用MTBE (3 x 1000 mL)萃取，用濃HCl調整至pH = 2，及然後用EtOAc (2 x 1000 mL)萃取。將合併之有機相乾燥，過濾，及在減壓下濃縮以得到所需產物(280 g，86%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C21 H22 N2 O6 計算值：399.16；實測值399.0。步驟 2 ：合成(R )-哌嗪-1,2,4-三甲酸1,4-二苄酯2-第三丁酯
在80℃下，向含於甲苯(700 mL)中之(R )-1,4-雙((苄氧基)羰基)哌嗪-2-甲酸(70 g，175.70 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加1,1-二第三丁氧基-N,N -二甲基-甲胺(80.04 mL，333.83 mmol，1.9 equiv)。將反應在80℃下攪拌2小時，此時將其冷卻至室溫及分配在EtOAc (300 mL)與H2 O (500 mL)之間。將水層用EtOAc (2 x 500 mL)萃取及將合併之有機層乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→25 EtOAc/石油醚)純化得到呈白色固體之所需產物(50 g，57%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C25 H30 N2 O6 計算值：477.20；實測值476.9。步驟 3 ：合成(R )-哌嗪-2-甲酸第三丁酯
向含於EtOAc (20 mL)中之(R )-哌嗪-1,2,4-三甲酸1,4-二苄酯2-第三丁酯(50 g，110.01 mmol，1 equiv)之溶液中添加Pd/C (15 g，10重量%)。將懸浮液在減壓下脫氣及用H2 淨化三次。將懸浮液在H2 (30 psi)下在30℃下攪拌4小時。然後將反應混合物過濾，將殘餘物用MeOH (5 x 200 mL)洗滌，及將濾液在減壓下濃縮以得到呈黃色油之所需產物(17 g，81%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C9 H18 N2 O2 計算值：187.15；實測值187.1。步驟 4 ：合成(R )-4-(5-(((第三丁氧羰基-N-第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-甲酸第三丁酯
向含於MeCN (100 mL)中之(R )-哌嗪-2-甲酸第三丁酯(8 g，23.27 mmol，1.0 equiv)及N -第三丁氧羰基((2-氯嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(5.20 g，27.92 mmol，1.2 equiv)之懸浮液中添加K2 CO3 (6.43 g，46.54 mmol，2.0 equiv)。將反應混合物加熱至80℃持續12小時，此時將其冷卻至室溫，過濾，及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→100% EtOAc/石油醚)純化得到呈黃色固體之所需產物(9.2 g，73%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C24 H39 N5 O6 計算值：494.30；實測值494.1。建構組元 AV. (S )-4-(5-((( 第三丁氧羰基 -N- 第三丁氧羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -2- 甲酸第三丁酯。
Figure 02_image865
藉由類似於建構組元AU之方法藉由利用(2S )-哌嗪-2-甲酸製備此建構組元。建構組元 AW. (R )-2-(4-(2-(3-(2-( 第三丁氧羰基 )-4-(5-((( 第三丁氧羰基 -N- 第三丁氧羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 側氧基丙氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image867
步驟 1 ：合成(R )-2-(4-(2-(3-(2-(第三丁氧羰基)-4-(5-(((第三丁氧羰基-N-第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向含於DCM (80 mL)中之(R )-4-(5-(((第三丁氧羰基-N-第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-甲酸第三丁酯(5.3 g，11.36 mmol，1.0 equiv，TFA)之溶液中添加HATU (6.48 g，17.05 mmol，1.5 equiv)及DIPEA (7.92 mL，45.45 mmol，4.0 equiv)。將反應在室溫下攪拌30分鐘及然後添加(2R )-4-(5-((雙(第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-甲酸第三丁酯(5.61 g，11.36 mmol，1.0 equiv)。將混合物攪拌1小時，此時添加飽和NH4 Cl (80 mL)。將有機相用飽和NH4 Cl (5 x 80 mL)洗滌，乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→9% MeOH/EtOAc)純化得到呈黃色固體之所需產物(8.4 g，85%產率)。步驟 2 ：合成(R )-2-(4-(2-(3-(2-(第三丁氧羰基)-4-(5-(((第三丁氧羰基-N-第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向含有含於THF (16 mL)、EtOH (8 mL)及H2 O (8 mL)中之(R )-2-(4-(2-(3-(2-(第三丁氧羰基)-4-(5-(((第三丁氧羰基-N-第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(3.4 g，4.11 mmol，1.0 equiv)之溶液之兩個分開批次中添加LiOH•H2 O (344.61 mg，8.21 mmol，2.0 equiv)。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後將兩個反應混合物合併及用1N HCl調整至pH = 7。將溶液在減壓下濃縮以移除THF及EtOH。然後將溶液過濾，及將所得固體藉由逆相層析法純化以得到呈白色固體之所需產物(4 g，59%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C38 H57 N9 O10 計算值：800.43；實測值800.3。建構組元 AX. (S )-2-(4-(2-(3-(2-( 第三丁氧羰基 )-4-(5-((( 第三丁氧羰基 -N- 第三丁氧羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 側氧基丙氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image869
藉由類似於建構組元AW之方法自建構組元AV製備此建構組元。建構組元 AY. 1'-(2-(3-(4-(5-((( 第三丁氧羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 側氧基丙氧基 ) 乙基 )-[1,4'- 雙哌啶 ]-4- 甲酸。
Figure 02_image871
步驟 1 ：合成[1,4'-雙哌啶]-1',4-二甲酸1'-第三丁酯4-乙酯
向含於DCM (300 mL)中之哌啶-4-甲酸乙酯(30 g，150.57 mmol，1.0 equiv)及4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(23.67 g，150.57 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加HOAc (6.00 mL，104.95 mmol，0.7 equiv)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後添加NaBH(OAc)3 (63.82 g，301.13 mmol，2.0 equiv)。將混合物攪拌16小時，此時添加H2 O (50 mL)。將水相用DCM (3 x 15 mL)萃取及將合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(8→100 MeOH/EtOAc)純化得到呈黃色油之所需產物(30 g，59%產率)。步驟 2 ：合成[1,4'-雙哌啶]-4-甲酸乙酯
向含HCl之EtOAc溶液(200 mL)中添加[1,4'-雙哌啶]-1',4-二甲酸1'-第三丁酯4-乙酯(20 g，58.74 mmol，1.0 equiv)。將混合物在室溫下攪拌3小時。然後將混合物在減壓下濃縮以得到呈白色固體之所需粗產物(15 g，HCl鹽)。步驟 3 ：合成1'-(2-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙氧基)乙基)-[1,4'-雙哌啶]-4-甲酸乙酯
向含於DMF (240 mL)中之3-(2-溴乙氧基)丙酸第三丁酯(6.46 g，25.54 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加K2 CO3 (10.59 g，76.61 mmol，3.0 equiv)及[1,4'-雙哌啶]-4-甲酸乙酯(8 g，25.54 mmol，1.0 equiv，2HCl)。將混合物在120℃下攪拌12小時，此時將反應冷卻至室溫，過濾，將濾餅用H2 O (20 mL)洗滌，及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→11% MeOH/EtOAc)純化得到呈黃色油之所需產物(6.6 g，63%產率)。步驟 4 ：合成3-(2-(4-(乙氧羰基)-[1,4'-雙哌啶]-1'-基)乙氧基)丙酸
向含HCl之EtOAc溶液(70 mL)中添加1'-(2-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙氧基)乙基)-[1,4'-雙哌啶]-4-甲酸乙酯(6.6 g，16.00 mmol，1.0 equiv)。將混合物在室溫下攪拌3小時，此時將反應在減壓下濃縮以得到呈白色固體之所需產物(6.5 g，95%產率，2HCl)。步驟 5 ：合成1'-(2-(3-(4-(5-(((N , N -二第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)乙基)-[1,4'-雙哌啶]-4-甲酸乙酯
向含於DMF (40 mL)中之第三丁氧羰基((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.49 g，6.33 mmol，1.5 equiv)之溶液中添加DIPEA (9.74 mL，55.89 mmol，6.0 equiv)及HATU (5.31 g，13.97 mmol，1.5 equiv)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，及然後添加3-(2-(4-(乙氧羰基)-[1,4'-雙哌啶]-1'-基)乙氧基)丙酸(4 g，9.32 mmol，1.0 equiv，2HCl)。將混合物攪拌1.5小時，此時添加H2 O (5 mL)及EtOAc (20 mL)。將水相用EtOAc (3 x 10 mL)萃取及將合併之有機相用鹽水(5 mL)洗滌，乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由逆相層析法純化得到呈棕色油之所需產物(1.6 g，23%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C37 H61 N7 O8 計算值：732.47；實測值732.6。步驟 6 ：合成1'-(2-(3-(4-(5-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)乙基)-[1,4'-雙哌啶]-4-甲酸
向含於THF (7.5 mL)、EtOH (3.8 mL)及H2 O (3.8 mL)中之1'-(2-(3-(4-(5-(((N ,N -二第三丁氧羰基)胺基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)乙基)-[1,4'-雙哌啶]-4-甲酸乙酯(1.4 g，1.91 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加LiOH•H2 O (321.07 mg，7.65 mmol，4.0 equiv)。將混合物在室溫下攪拌2小時，此時將混合物在減壓下濃縮。藉由逆相層析法(5→38% MeCN/H2 O)純化得到呈黃色固體之所需產物(325 mg，22%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C30 H49 N7 O6 計算值：604.38；實測值604.3。建構組元 AZ. 1-(4-{2-[2-(2-{[( 苄氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙基 } 哌嗪 -1- 基 )-3,6,9,12- 四氧雜十五烷 -15- 酸。
Figure 02_image873
步驟 1 ：合成(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸苄酯
在0℃下，向含於DCM (300 mL)中之(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸苄酯(10 g，35.30 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加PPh3 (13.79 g，52.59 mmol，1.49 equiv)及CBr4 (17.44 g，52.59 mmol，1.49 equiv)。然後將混合物升溫至室溫並攪拌12小時。然後將反應混合物過濾，及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(1%→25% EtOAc/石油醚)純化得到呈黃色油之所需產物(10.8 g，88.4%產率)。步驟 2 ：合成4-(3-側氧基-1-苯基-2,7,10-三氧雜-4-氮雜十二烷-12-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向含於MeCN (100 mL)中之(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸苄酯(10.8 g，31.19 mmol，1.0 equiv)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5.81 g，31.19 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加K2 CO3 (4.31 g，31.19 mmol，1.0 equiv)。將混合物在80℃下攪拌1小時。然後將反應混合物過濾，及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0%→50% MeOH/EtOAc)純化得到呈黃色油之所需產物(13.1 g，93.0%產率)。步驟 3 ：合成(2-(2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸苄酯
將含於HCl/EtOAc (50 mL，4 M)中之4-(3-側氧基-1-苯基-2,7,10-三氧雜-4-氮雜十二烷-12-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5.64 g，12.49 mmol，1.0 equiv)之溶液在室溫下攪拌1小時。然後將反應混合物在減壓下濃縮以得到呈黃色油之所需產物(5.23 g，粗製，HCl鹽)。步驟 4 ：合成1-(4-(3-側氧基-1-苯基-2,7,10-三氧雜-4-氮雜十二烷-12-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸第三丁酯
向含於MeCN (150 mL)中之(2-(2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸苄酯(13.3 g，31.34 mmol，1.0 equiv，2HCl)及1-溴-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸第三丁酯之溶液中添加K2 CO3 (21.66 g，156.71 mmol，5.0 equiv)。將混合物在80℃下攪拌12小時。然後將反應混合物過濾，及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(1%→17% MeOH/DCM)純化得到呈黃色油之所需產物(5.4 g，26.3%產率)。步驟 5 ：合成1-(4-(3-側氧基-1-苯基-2,7,10-三氧雜-4-氮雜十二烷-12-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸
將含於TFA (20 mL)中之1-(4-(3-側氧基-1-苯基-2,7,10-三氧雜-4-氮雜十二烷-12-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸第三丁酯(2.4 g，3.66 mmol，1.0 equiv)之溶液在室溫下攪拌30分鐘。然後將反應混合物在減壓下濃縮以得到呈黃色油之所需產物(3.03 g，TFA鹽)。建構組元 BA. (R )-2-(2-( 第三丁氧羰基 )-4-(6-( 第三丁氧羰基 )-5,6,7,8- 四氫吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image875
步驟 1 ：合成(R )-2-(3-(第三丁氧羰基)-4-(5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯
向各含有含於MeCN (80 mL)中之(R )-2-(3-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(6 g，14.30 mmol，1.0 equiv)及K2 CO3 (3.95 g，28.60 mmol，2.0 equiv)之溶液之平行運行的兩個分開批次中添加2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(3.20 g，17.16 mmol，1.2 equiv)。將反應混合物在80℃下攪拌12小時。將兩個反應混合物合併及過濾，將殘餘物用EtOAc (3 x 50 mL)洗滌，及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0%→17% MeOH/EtOAc)純化得到呈黃色固體之所需產物(15 g，91.5%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C28 H39 N7 O6 計算值：570.31；實測值570.1。步驟 2 ：合成(R )-2-(2-(第三丁氧羰基)-4-(6-(第三丁氧羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向含於THF (80 mL)、EtOH (40 mL)及H2 O (40 mL)中之(R )-2-(3-(第三丁氧羰基)-4-(5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(15 g，26.33 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加LiOH●H2 O (2.21 g，52.66 mmol，2.0 equiv)。將混合物在室溫下攪拌6小時。然後將反應混合物用1N HCl調整至pH=6。將所得懸浮液過濾，及將固體濾餅在減壓下乾燥以得到呈白色固體之所需產物(10.87 g，75.9%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C26 H35 N7 O6 計算值：542.27；實測值542.1。建構組元 BB. (S )-2-(2-( 第三丁氧羰基 )-4-(6-( 第三丁氧羰基 )-5,6,7,8- 四氫吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image877
藉由類似於建構組元BA之方法自建構組元AA製備此建構組元。建構組元 BC. 2-[(2R )-2-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]-4-[5-({[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image879
藉由類似於建構組元BA之方法自建構組元AU製備此建構組元。建構組元 BD. 2-[(2S )-2-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]-4-[5-({[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 甲酸。
Figure 02_image881
藉由類似於建構組元BA之方法自建構組元AV製備此建構組元。建構組元 BE. 15-(6-((4- 胺基 -3-(2- 胺基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-1-((1S ,4S )-5-(2-(2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 )-2,5- 二氮雜雙環并 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-3,6,9,12- 四氧雜十五 -15- 酮。
Figure 02_image883
步驟 1 ：合成(1S ,4S )-5-(3-側氧基-1-苯基-2,7,10-三氧雜-4-氮雜十二-12-基)-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯
向含於MeCN (50 mL)中之(1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(2.85 g，14.37 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加K2 CO3 (3.97 g，28.75 mmol，2.0 equiv)及(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸苄酯(4.98 g，14.37 mmol，1.0 equiv)。將混合物在80℃下攪拌24小時。然後將反應混合物過濾，及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→10% MeOH/EtOAc)純化得到呈無色油之所需產物(6.2 g，93.0%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C24 H37 N3 O6 計算值：464.27；實測值464.2。步驟 2 ：合成(2-(2-(2-((1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸苄酯
向含於DCM (60 mL)中之(1S ,4S )-5-(3-側氧基-1-苯基-2,7,10-三氧雜-4-氮雜十二-12-基)-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(6.2 g，13.37 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加TFA (20.7 mL，279.12 mmol，20.9 equiv)。將反應攪拌2小時，此時將混合物在減壓下在45℃下濃縮以得到呈淺棕色油之所需粗產物(10.5 g，4TFA)，將其直接用於下個步驟。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C19 H29 N3 O4 計算值：364.22；實測值364.2。步驟 3 ：合成1-((1S ,4S )-5-(3-側氧基-1-苯基-2,7,10-三氧雜-4-氮雜十二-12-基)-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基)-3,6,9,12-四氧雜十五-15-酸第三丁酯
向含於MeCN (80 mL)中之(2-(2-(2-((1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸苄酯(5 g，6.10 mmol，1.0 equiv，4TFA)之溶液中添加K2 CO3 (5.06 g，36.61 mmol，6.0 equiv)及1-溴-3,6,9,12-四氧雜十五-15-酸第三丁酯(2.35 g，6.10 mmol，1.0 equiv)。將反應混合物在80℃下攪拌12小時。然後將反應混合物過濾，及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→15% MeOH/EtOAc)純化得到呈淺黃色油之所需產物(5.2 g，92.8%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C34 H57 N3 O10 計算值：668.4；實測值668.4。步驟 4 ：合成1-((1S ,4S )-5-(3-側氧基-1-苯基-2,7,10-三氧雜-4-氮雜十二-12-基)-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基)-3,6,9,12-四氧雜十五-15-酸。
將含於TFA (47.3 mL，638.27 mmol，112.75 equiv)中之1-((1S ,4S )-5-(3-側氧基-1-苯基-2,7,10-三氧雜-4-氮雜十二-12-基)-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基)-3,6,9,12-四氧雜十五-15-酸第三丁酯(5.2 g，5.66 mmol，1.0 equiv)之溶液在室溫下攪拌30分鐘。然後將混合物在減壓下在45℃下濃縮。藉由逆相層析法(2→35% MeCN/H2 O(0.05% NH4 OH))純化得到呈淺棕色油之所需產物(1.88 g，54.3%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C30 H49 N3 O10 計算值：612.34；實測值612.3。建構組元 BF. 21-(6-((4- 胺基 -3-(2- 胺基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-1-( 哌嗪 -1- 基 )-3,6,9,12,15,18- 六氧雜二十一烷 -21- 酮。
Figure 02_image885
步驟 1 ：合成4-(23,23-二甲基-21-側氧基-3,6,9,12,15,18,22-七氧雜二十四基)哌嗪-1-甲酸苄酯
向含於MeCN (50 mL)中之1-溴-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十一烷-21-酸第三丁酯(5 g，10.56 mmol，1.0 equiv)及哌嗪-1-甲酸苄酯(2.62 mL，11.62 mmol，1.1 equiv，HCl)之溶液中添加K2 CO3 (4.38 g，31.69 mmol，3.0 equiv)。將反應混合物在80℃下攪拌10小時。然後將混合物過濾，將固體濾餅用EtOAc (3 x 3 mL)洗滌，及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→10% MeOH/EtOAc)純化得到呈紅色液體之所需產物(4 g，61.8%產率)。步驟 2 ：合成1-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十一烷-1-酸
向含於DCM (10 mL)中之4-(23,23-二甲基-21-側氧基-3,6,9,12,15,18,22-七氧雜二十四基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1.8 g，2.94 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加TFA (10 mL)。將溶液攪拌0.5小時。然後將溶液在減壓下濃縮。向殘餘物中添加DCM (30 mL)及然後將溶液在減壓下濃縮以得到呈紅色液體之所需產物(1.6 g，2.87 mmol，TFA)。製備雷帕黴素單體。 單體 1. 40(R )-O -(4- 硝基苯基 ) 碳酸酯雷帕黴素。
Figure 02_image887
向含於DCM (148.9 mL)中之雷帕黴素(30.10 g，32.92 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加吡啶(29.6 mL，367 mmol，11.1 equiv)。將溶液冷卻至-78℃及然後添加氯甲酸對硝基苯酯(12.48 g，61.92 mmol，1.9 equiv)。將反應在-78℃下攪拌2小時。然後向反應混合物中添加DCM及然後將溶液倒入H2 O中。將水層用DCM萃取及將合併之有機層經MgSO4 乾燥及在減壓下濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法(0→50% EtOAc/己烷)純化以得到呈白色固體之產物(23.1 g，59.2%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C58 H82 N2 O17 計算值：1101.55；實測值1101.6。單體 2. 32(R )- 羥基 40(R )-O -(4- 硝基苯基 ) 碳酸酯雷帕黴素。
Figure 02_image889
步驟 1 ：合成32(R )-羥基雷帕黴素
將含於THF (41.8 mL)中之32(R )-羥基-28,40-雙三乙基甲矽烷基雷帕黴素(3.64 g，3.18 mmol，1 equiv)之溶液用吡啶(20.8 mL，258 mmol，81 equiv)處理及將反應混合物冷卻至0℃。將溶液用70% HF-吡啶(4.60 mL，159 mmol，50 equiv)逐滴處理及將反應混合物在0℃下攪拌20分鐘，接著升溫至室溫。於5小時後，將反應混合物冷卻回至0℃及小心添加至冰冷飽和NaHCO3 溶液(400 mL)中。將混合物用EtOAc (2 x 100 mL)萃取及將有機相用75 mL H2 O、飽和NaHCO3 溶液及鹽水部分洗滌。將有機溶液經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮以得到淺黃色油，該油在減壓下產生硬質發泡體。將粗物質藉由矽膠層析法(20→40%丙酮/己烷)純化以得到呈白色非晶型固體之所需產物(1.66 g，57%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na] 針對C51 H81 NO13 計算值：938.56；實測值938.7；m/z ：[M - H]針對C51 H81 NO13 計算值：914.56；實測值914.7。步驟 2 ：合成32(R )-羥基40(R )- O - (4-硝基苯基)碳酸酯雷帕黴素
向含於DCM (130 mL)中之粉末狀4Å分子篩(6.0 g)之懸浮液中添加32(R )-羥基雷帕黴素(6.00 g，6.55 mmol，1.0 equiv)。於室溫下攪拌45分鐘後，添加吡啶(5.99 mL，74.0 mmol，11.3 equiv)。將懸浮液冷卻至-15℃及然後添加氯甲酸4-硝基苯酯(1.78 g，8.84 mmol，1.4 equiv)。將反應混合物在-10℃下攪拌2小時及然後過濾，及將濾墊用DCM (140 mL)洗滌。將濾液用飽和NaHCO3 (130 mL)、H2 O (130 mL)及鹽水(130 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法(20→50% EtOAc/己烷)純化以得到呈灰白色硬質發泡體之產物(4.44 g，63%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C58 H84 N2 O17 計算值：1103.57；實測值1103.5。單體 3. 32(R )- 甲氧基 40(R )-O -(4- 硝基苯基 ) 碳酸酯雷帕黴素。
Figure 02_image891
步驟 1 ：合成32(R )-甲氧基-28,40-雙三乙基甲矽烷基雷帕黴素
向經攪拌之含於氯仿(95.8 mL)中之32(R )-羥基-28,40-雙三乙基甲矽烷基雷帕黴素(3.83 g，3.34 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加Proton Sponge® (7.17 g，33.5 mmol，10.0 equiv)連同經新鮮乾燥之4 Å分子篩(4 g)。將溶液在室溫下攪拌1小時，然後添加三甲基側氧基鎓四氟硼酸鹽(4.95 g，33.5 mmol，10.0 equiv，在使用之前藉由在減壓下在50℃下加熱1小時乾燥)。將反應混合物攪拌18小時，及然後將反應混合物用DCM稀釋及通過矽藻土過濾。將濾液依次用1M HCl水溶液(2x)、飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後乾燥及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(10→20% EtOAc/己烷)純化得到呈黃色油之所需產物，將該產物用3重量% Proton Sponge®污染。將殘餘物溶於MTBE中及用1M HCl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液洗滌，乾燥，及然後在減壓下濃縮以得到黃色發泡體(3.15 g，81.2%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M – TES + H2 O]針對C64 H111 NO13 Si2 計算值：1061.68；實測值1061.9。步驟 2 ：合成32(R )-甲氧基雷帕黴素
在0℃下，向塑膠小瓶中之經攪拌之含於THF (12.6 mL)及吡啶(6.30 mL)中之32(R )-甲氧基-28,40-雙三乙基甲矽烷基雷帕黴素(1.11 g，0.958 mmol，1.0 equiv)的溶液中逐滴添加70% HF-吡啶(2.22 mL，76.6 mmol，80.0 equiv)。將反應混合物在0℃下攪拌20分鐘，然後升溫至室溫攪拌3小時，此時HPLC顯示起始物質完全消耗。將反應混合物冷卻至0℃及緩慢倒入冰冷飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)中。將水層用EtOAc (3x)萃取及將合併之有機物用飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌，乾燥及在減壓下濃縮。將黃色殘餘物溶解於MeOH (5 mL)中及逐滴添加至H2 O (50 mL)中以產生白色沉澱。於攪拌15分鐘後，將漿液在中孔漏斗上過濾及將濾餅用H2 O (2x)洗滌。然後將固體溶解於MeCN (50 mL)中及凍乾過夜以得到呈白色固體之產物(780 mg，87%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C52 H83 NO13 計算值：952.58；實測值952.4。步驟 3 ：合成32(R )-甲氧基40(R )- O - (4-硝基苯基)碳酸酯雷帕黴素
向含於DCM (180 mL)中之32(R )-甲氧基雷帕黴素(4.50 g，4.84 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加粉末狀4Å分子篩(6.0 g)。將混合物在室溫下攪拌1小時及然後添加吡啶(3.91 mL，48.4 mmol，10 equiv)。將混合物冷卻至-10℃及以一份式添加氯甲酸4-硝基苯酯(0.990 g，4.91 mmol，1.0 equiv)。允許將反應緩慢升溫至室溫及於3小時後將反應混合物冷卻至0℃及添加氯甲酸4-硝基苯酯(250 mg，1.24 mmol，0.3 equiv)。將混合物升溫至室溫及於1小時後將反應混合物通過矽藻土墊過濾及將該墊用DCM (140 mL)洗滌。將濾液用H2 O (120 mL)及飽和NaHCO3 (2 x 120 mL)洗滌。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將粗物質藉由急驟層析法(20→50% EtOAc/己烷)純化以得到白色硬脂發泡體。將該物質溶於MeCN中，在此期間白色固體形成。過濾該固體，用額外MeCN洗滌及允許空氣乾燥以得到產物(4.51 g，85%產率)。LCMS (ESI)m/z [M + Na]針對C59 H86 N2 O17 計算值：1117.58；實測值1117.6。單體 4. 32(R )- 乙氧基 40(R )-O -(4- 硝基苯基 ) 碳酸酯雷帕黴素。
Figure 02_image893
步驟 1 ：合成32(R )-乙氧基-28,40-雙三乙基甲矽烷基雷帕黴素
將含於氯仿(19 mL)中之32(R )-羥基-28,40-雙三乙基甲矽烷基雷帕黴素(773 mg，0.675 mmol，1.0 equiv)之溶液用N,N,N',N' -四甲基-1,8-萘二胺(1.85 g，8.63 mmol，12.8 equiv)連同經新鮮乾燥之4 Å分子篩處理。將混合物在室溫下攪拌1小時及在室溫下用三乙基側氧基鎓四氟硼酸鹽(1.51 g，7.95 mmol，11.8 equiv)以一份式處理。將反應混合物攪拌3小時，此時將反應混合物用DCM稀釋及通過矽藻土過濾，用額外DCM洗滌濾墊。將合併之濾液用1M HCl洗滌兩次，用飽和NaHCO3 溶液洗滌一次，及經Na2 SO4 乾燥。將溶液過濾及濃縮得到殘餘物。將粗製殘餘物用MTBE處理及過濾以移除極性不可溶物質。將濾液濃縮及藉由矽膠層析法(5→25% EtOAc/己烷)純化以得到呈發泡體之產物(516 mg，65%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C65 H113 NO13 Si2 計算值1194.77；實測值1194.6。步驟 2 ：合成32(R )-乙氧基雷帕黴素
在0℃下，向含於THF (1.3 mL)中之32(R )-乙氧基乙氧基-28,40-雙三乙基甲矽烷基雷帕黴素(131 mg，0.112 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加吡啶(271 μL，3.35 mmol，3.4 equiv)，接著70% HF-吡啶(51 μL，1.8 mmol，1.8 equiv)。將反應燒瓶覆蓋及儲存於冰箱中3天，此時將反應混合物倒入冷飽和NaHCO3 (20 mL)中。將水層用EtOAc (3 x 20 mL)萃取及將合併之有機層用1M HCl (2 x 20 mL)、飽和NaHCO3 溶液(20 mL)及鹽水洗滌。將溶液經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物溶於MeOH (1.5 mL)中及逐滴添加至H2 O (20 mL)中。過濾固體及用額外H2 O洗滌以得到呈白色粉末之產物(53 mg，51%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C53 H85 NO13 計算值：966.59；實測值966.5。步驟 3 ：合成32(R )-乙氧基40(R )- O - (4-硝基苯基)碳酸酯雷帕黴素
向含於DCM中之32(R )-乙氧基雷帕黴素(1.0 equiv)之0.03 M溶液中添加粉末狀4Å分子篩。將混合物在室溫下攪拌1小時及然後添加吡啶(10 equiv)。將混合物冷卻至-10℃及以一份式添加氯甲酸4-硝基苯酯(1.0 equiv)。將反應升溫至室溫及攪拌直至消耗32(R )-乙氧基雷帕黴素，如藉由LCMS分析所測定。將混合物通過矽藻土墊過濾及將該墊用DCM洗滌。將濾液用H2 O及飽和NaHCO3 洗滌。然後將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將粗物質藉由急驟層析法(20→50% EtOAc/己烷)純化以得到產物。單體 5. 40(R )-O -(4- 硝基苯基 ) 硫代碳酸酯雷帕黴素。
Figure 02_image895
在-78℃下，向含於DCM (20 mL)中之雷帕黴素(4.00 g，4.38 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加吡啶(4.0 mL，49 mmol，11.2 equiv)，接著添加含於DCM (8.0 mL)中之O -(4-硝基苯基)氯硫代碳酸酯(1.19 g，5.47 mmol，1.3 equiv)之溶液。將反應混合物升溫至-20℃及攪拌48小時。然後添加己烷(40 mL)及將所得懸浮液藉由矽膠層析法(15/25/60 EtOAc/DCM/己烷，然後20/25/55 EtOAc/DCM/己烷)純化以得到呈灰白色固體之產物(3.09 g，64.4%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C58 H82 N2 O16 S計算值：1117.53；實測值1117.5。單體 6. 28-O -(4- 硝基苯基 ) 碳酸酯雷帕黴素。
Figure 02_image897
步驟 1 ：合成40-O -第三丁基二甲基甲矽烷基雷帕黴素
在室溫下，向含於DMF (4 mL)中之雷帕黴素(1.00 g，1.09 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加咪唑(0.22 g，3.2 mmol，2.9 equiv)，接著添加第三丁基二甲基甲矽烷基氯化物(0.176 g，1.17 mmol，1.07 equiv)。將反應混合物攪拌18小時。然後將反應混合物用DCM (100 mL)稀釋及用20% LiCl水溶液(3 x 20 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(20→40% EtOAc/己烷)純化以得到呈淡黃色玻璃體之產物(950 mg，75%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H2 O]針對C57 H93 NO13 Si計算值：1045.65；實測值1045.9。步驟 2 ：合成28-O -(4-硝基苯氧羰基)-40-O -(第三丁基二甲基甲矽烷基)雷帕黴素
在室溫下，向含於DCM (10 mL)中之40-O -第三丁基二甲基甲矽烷基雷帕黴素(0.845 g，0.822 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加吡啶(0.9 mL，10 mmol，12.1 equiv)，接著添加氯甲酸4-硝基苯酯(0.373 g，1.85 mmol，2.25 equiv)。將反應混合物攪拌2小時。然後將反應混合物用DCM (150 mL)稀釋及將溶液依次用飽和NaHCO3 (20 mL)、10%檸檬酸(2 x 20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法(30→100% MeCN/H2 O)純化以得到呈淺黃色發泡體之產物(930 mg，95%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C64 H96 N2 O17 Si計算值：1193.66；實測值1193.7。步驟 3 ：合成28-O -(4-硝基苯氧羰基)雷帕黴素
向含於THF (10.7 mL)中之28-O -(4-硝基苯氧羰基)-40-O-(第三丁基二甲基甲矽烷基)雷帕黴素(0.930 g，0.779 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加吡啶(3.78 mL，46.8 mmol，60.1 equiv)，接著逐滴添加70% HF-吡啶(0.91 mL，31.2 mmol，40.0 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌48小時。然後將混合物緩慢倒入冰冷飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)中。將水層用EtOAc (3 x 20 mL)萃取及將合併之有機層用飽和NaHCO3 (10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法(30→100% MeCN/H2 O)純化以得到呈淺黃色粉末之產物(200 mg，24%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C58 H82 N2 O17 計算值：1101.55；實測值1101.3。單體 7. 32(R )- 羥基 40(R )-O -(4- 硝基苯基 ) 硫代碳酸酯雷帕黴素。
Figure 02_image899
向含於DCM (28 mL)中之32(R )-羥基雷帕黴素(2.80 g，3.06 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加吡啶(27.6 mL，34 mmol，11 equiv)及經乾燥之4Å分子篩(2.8 g)。將懸浮液在室溫下攪拌1小時，此時將混合物冷卻至-25℃及添加含於DCM (6 mL)中之O -(4-硝基苯基)氯硫代甲酸酯(0.798 g，3.67 mmol，1.2 equiv)之溶液。將反應升溫至室溫及於21小時後通過矽藻土過濾。將濾液分配在DCM與H2 O之間及將水層用DCM萃取。將合併之有機層乾燥及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/己烷)純化得到呈白色固體之所需產物(2.15 g，64%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C58 H84 N2 O16 S計算值：1119.54；實測值1120.0。單體 8. 32(R )- 甲氧基 40(R )-O -(4- 硝基苯基 ) 硫代碳酸酯雷帕黴素。
Figure 02_image901
向含於DCM (67 mL)中之32(R )-甲氧基雷帕黴素(6.69 g，7.19 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加吡啶(6.6 mL，81 mmol，11 equiv)及經乾燥之4Å分子篩(6.7 g)。將懸浮液在室溫下攪拌1小時，此時將混合物冷卻至-25℃及添加含於DCM (13 mL)中之O -(4-硝基苯基)氯硫代甲酸酯(1.88 g，8.63 mmol，1.20 equiv)之溶液。將反應升溫至室溫及於21小時後通過矽藻土過濾。將濾液分配在DCM與H2 O之間及將水層用DCM萃取。將合併之有機層乾燥及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/己烷)純化得到呈白色固體之所需產物(5.1 g，64%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C59 H86 N2 O16 S計算值：1133.56；實測值1134.1。單體 9. 32- 去氧 40(R )-O -(4- 硝基苯基 ) 碳酸酯雷帕黴素。
Figure 02_image903
向含於DCM (24.7 mL)中之32-去氧雷帕黴素(0.623 g，0.692 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加4Å分子篩(600 mg)。將懸浮液攪拌1小時及然後添加吡啶(557 µL，6.92 mmol，10 equiv)。將反應混合物冷卻至0℃及然後添加O -(4-硝基苯基)氯甲酸酯(175 mg，1.03 mmol，1.7 equiv)。將反應升溫至室溫並攪拌2小時，此時將反應混合物在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0→10%MeOH/DCM)純化得到呈白色固體之所需產物(0.61 g，82%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C58 H84 N2 O16 計算值：1087.57；實測值1087.6。單體 10. 32- 去氧 40(R )-O -(4- 硝基苯基 ) 硫代碳酸酯雷帕黴素。
Figure 02_image905
在-78℃下，向含於DCM中之32-去氧雷帕黴素(1.0 equiv)之0.2M溶液中添加吡啶(11.2 equiv)，接著添加含於DCM中之O -(4-硝基苯基)氯硫代碳酸酯(1.3 equiv)之0.7 M溶液。將反應混合物升溫至-20℃及攪拌直至消耗起始物質，如藉由LCMS分析所測定。然後添加己烷及將所得懸浮液藉由矽膠層析法純化以得到產物。單體 11. 28(R )- 甲氧基 32(R )- 羥基 40(R )-(4- 硝基苯基 ) 碳酸酯雷帕黴素。
Figure 02_image907
步驟 1 ：合成28(R )-甲氧基40(R )-O -第三丁基二甲基甲矽烷基雷帕黴素
向含於氯仿(67 mL)中之40(R )-O -第三丁基二甲基甲矽烷基雷帕黴素(4.00 g，4.89 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加proton sponge (11.2 mL，52.3 mmol，13 equiv)及經乾燥之4 Å分子篩(5.8 g)。將懸浮液在室溫下攪拌1小時，此時添加三甲基側氧基鎓四氟硼酸鹽(7.21 g，48.8 mmol，12.5 equiv)。於4小時後，將懸浮液通過矽藻土過濾。將濾液依次用2N HCl水溶液、H2 O、飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後乾燥及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/己烷)純化得到呈白色固體之所需產物(2.1 g，52%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C58 H95 NO13 Si計算值：1064.65；實測值1065.26。步驟 2 ：合成28(R )-甲氧基32(R )-羥基40(R )-O -第三丁基二甲基甲矽烷基雷帕黴素
在-20℃下，向含於THF (31 mL)中之28(R )-甲氧基40(R )-O -第三丁基二甲基甲矽烷基雷帕黴素(2.13 g，2.04 mmol，1.0 equiv)之溶液中逐滴添加含三第三丁氧基氫化鋁鋰之THF溶液(1M，4.09 mL，4.09 mmol，2.0 equiv)。將反應混合物升溫至室溫及於3小時後在0℃下添加至H2 O (4 mL)、EtOAc (31 mL)及2M檸檬酸水溶液(4 mL)之溶液中。於5分鐘後分配混合物，及將水層用EtOAc萃取。在0℃下，將合併之有機層倒入飽和NaHCO3 水溶液(60 mL)中。分配層，及將有機層乾燥及在減壓下濃縮以得到粗製白色固體(2.32 g)。將粗製固體溶解於DCM (12 mL)中及然後添加吡啶(241 µL，2.98 mmol，1.5 equiv)、經乾燥之4Å分子篩(2.1 g)及乙酸銅(0.27 g，1.49 mmol，0.7 equiv)。將懸浮液在室溫下攪拌1小時。將懸浮液用O2 噴灑及然後在O2 氛圍下保持30分鐘。於2小時後，將混合物通過矽藻土過濾及將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/己烷)純化得到呈白色固體之所需產物(307 mg，14%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C58 H97 NO13 Si計算值：1066.66；實測值1067.0。步驟 3 ：合成28(R )-甲氧基32(R )-羥基雷帕黴素
在0℃下，向聚丙烯小瓶中之含於THF (4 mL)中之28(R )-甲氧基32(R )-羥基40(R )-O -第三丁基二甲基甲矽烷基雷帕黴素(0.307 g，0.294 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加吡啶(1.42 mL，17.6 mmol，60.0 equiv)，接著70% HF-吡啶(0.34 mL，11.7 mmol，40 equiv)。將溶液升溫至室溫及攪拌21小時，此時在0℃下將溶液倒入飽和NaHCO3 水溶液中。將水層用EtOAc (2x)萃取及將合併之有機層用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，然後乾燥及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/己烷)純化得到呈白色固體之所需產物(146 mg，53%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C52 H83 NO13 計算值：952.58；實測值952.8。步驟 4 ：合成28(R )-甲氧基32(R )-羥基40(R )-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕黴素
向含於DCM (3 mL)中之28(R )-甲氧基32(R )-羥基雷帕黴素(0.66 g，0.71 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加吡啶(0.64 mL，7.9 mmol，11 equiv)及經乾燥之4 Å分子篩(0.66 g)。將懸浮液在室溫下攪拌1小時，此時將混合物冷卻至-35℃及添加O -(4-硝基苯基)氯甲酸酯(0.17 g，0.85 mmol，1.2 equiv)。於3小時後，添加DCM (5 mL)及將懸浮液通過矽藻土過濾。將濾液用H2 O洗滌，乾燥及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/己烷)純化得到呈白色固體之所需產物(0.44 g，57%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C59 H86 N2 O17 計算值：1117.58；實測值1118.0。單體 12. 28(R )- 甲氧基 32(R )- 甲氧基 40(R )-(4- 硝基苯基 ) 碳酸酯雷帕黴素。
Figure 02_image909
步驟 1 ：合成28(R )-甲氧基32(R )-甲氧基40(R )-O -第三丁基二甲基甲矽烷基雷帕黴素
向含於氯仿(19 mL)中之28(R )-甲氧基32(R )-羥基40(R )-O -第三丁基二甲基甲矽烷基雷帕黴素(1.15 g，1.10 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加proton sponge (3.22 mL，15.0 mmol，14 equiv)及經乾燥之4 Å分子篩(2.3 g)。將懸浮液在室溫下攪拌1小時，此時添加三甲基側氧基鎓四氟硼酸鹽(2.07 g，14.0 mmol，12.7 equiv)。於4小時後，將懸浮液通過矽藻土過濾及將濾液用1N HCl、H2 O及飽和NaHCO3 水溶液洗滌，乾燥及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/己烷)純化得到呈白色固體之所需產物。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C59 H99 NO13 Si計算值：1080.68；實測值1081.2。步驟 2 ：合成28(R )-甲氧基32(R )-甲氧基雷帕黴素
在0℃下，向聚丙烯小瓶中之含於THF (4 mL)中之28(R )-甲氧基32(R )-甲氧基40(R )-O -第三丁基二甲基甲矽烷基雷帕黴素之溶液中添加吡啶(1.13 mL，14.2 mmol，12.9 equiv)，接著70% HF-吡啶(0.27 mL，9.42 mmol，8.6 equiv)。將溶液升溫至室溫及攪拌41小時，此時在0℃下將溶液倒入飽和NaHCO3 水溶液中。將水層用EtOAc (2x)萃取及將合併之有機層用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，然後乾燥及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/己烷)純化得到呈白色固體之所需產物(516 mg，2個步驟49%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C53 H85 NO13 計算值：966.59；實測值967.0。步驟 3 ：合成28(R )-甲氧基32(R )-甲氧基40(R )-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕黴素
向含於DCM (1.4 mL)中之28(R )-甲氧基32(R )-甲氧基雷帕黴素(0.30 g，0.32 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加吡啶(0.29 mL，3.5 mmol，11 equiv)及經乾燥之4 Å分子篩(0.30 g)。將懸浮液在室溫下攪拌1小時，此時將其冷卻至-35℃及添加O -(4-硝基苯基)氯甲酸酯(0.08 g，0.38 mmol，1.2 equiv)。於3小時後，添加DCM (2 mL)及將懸浮液通過矽藻土過濾。將濾液用H2 O洗滌，乾燥及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/己烷)純化得到呈灰白色固體之所需產物(0.20 g，57%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C60 H88 N2 O17 計算值：1131.60；實測值1132.1。單體 13. 32(R )-(4- 硝基苯基 ) 碳酸酯雷帕黴素。
Figure 02_image911
步驟 1 ：合成28,40-O -雙(三乙基甲矽烷基)32(R )-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕黴素
在-20℃下，向含於DCM (16 mL)中之28,40-O -雙(三乙基甲矽烷基)32(R )-羥基雷帕黴素(0.602 g，0.526 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加吡啶(0.82 mL，10 mmol，19 equiv)，接著O -(4-硝基苯基)氯甲酸酯(0.36 g，1.8 mmol，3.4 equiv)。將反應混合物升溫至室溫及攪拌1小時，此時將溶液用DCM (50 mL)稀釋及倒入H2 O (30 mL)中。將水層用DCM (50 mL)萃取及將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥及在減壓下濃縮以得到淺黃色發泡體，將其直接用於下個步驟。步驟 2 ：合成32(R )-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕黴素
在0℃下，向聚丙烯小瓶中之含於THF (10 mL)中之28,40-O -雙(三乙基甲矽烷基)32(R )-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕黴素之溶液中添加吡啶(1.70 mL，21.0 mmol，40.0 equiv)，接著70% HF-吡啶(0.46 mL，15.8 mmol，30.0 equiv)。將溶液升溫至室溫及攪拌過夜，此時在0℃下將溶液倒入飽和NaHCO3 水溶液中。將水層用EtOAc (3x)萃取及將合併之有機層用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，然後乾燥及在減壓下濃縮。藉由逆相層析法(20→100% MeCN/H2 O)純化得到呈灰白色粉末之所需產物(420 mg，2個步驟74%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C58 H84 N2 O17 計算值：1103.57；實測值1104.0。單體 14. 32(S )- 疊氮基 40-(4- 硝基苯基 ) 碳酸酯雷帕黴素。
Figure 02_image913
步驟 1 ：合成28,40-O -雙(三乙基甲矽烷基)32(R )-O -甲磺醯基雷帕黴素
在0℃下，向含於DCM (25 mL)中之28,40-O -雙(三乙基甲矽烷基)32(R )-羥基雷帕黴素(2.50 g，2.18 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加Et3 N (0.912 mL，6.54 mmol，3.0 equiv)，接著甲磺醯氯(0.338 mL，4.36 mmol，2.0 equiv)。將溶液在0℃下攪拌3小時，此時添加EtOAc及將溶液用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥及在減壓下濃縮以得到黃色油，將其直接用於下個步驟。步驟 2 ：合成28-O -三乙基甲矽烷基32(S )-疊氮基雷帕黴素
向含於THF (40 mL)中之28,40-O -雙(三乙基甲矽烷基)32(R )-O -甲磺醯基雷帕黴素之溶液中添加DIPEA (0.761 mL，4.37 mmol，2.0 equiv)及疊氮化四丁基銨(3.72 g，13.1 mmol，6.0 equiv)。將反應溶液加熱至回流持續5.5小時及然後冷卻至室溫。將溶液用EtOAc稀釋及用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥及在減壓下濃縮。藉由逆相層析法(30→100% MeCN/H2 O)純化得到呈透明玻璃之所需產物(746 mg，2個步驟33%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C57 H94 N4 O12 Si計算值：1077.65；實測值1077.8。步驟 3 ：合成28-O -三乙基甲矽烷基32(S )-疊氮基40(R )-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕黴素
向含於DCM (15 mL)中之28-O -三乙基甲矽烷基32(S )-疊氮基雷帕黴素(0.505 g，0.478 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加吡啶(0.75 mL，9.3 mmol，19 equiv)及4 Å分子篩。將懸浮液冷卻至-20℃及添加O -(4-硝基苯基)氯甲酸酯(0.32 g，1.6 mmol，3.4 equiv)。將懸浮液在-20℃下攪拌2小時，此時將其用DCM (50 mL)稀釋，過濾及倒入H2 O (20 mL)中。將水層用DCM (50 mL)萃取及將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥及在減壓下濃縮以得到淺黃色發泡體，將其直接用於下個步驟。步驟 4 ：合成32(S )-疊氮基40-O -(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕黴素
在0℃下，向聚丙烯小瓶中之含於THF (10 mL)中之28-O -三乙基甲矽烷基32(S )-疊氮基40(R )-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕黴素之溶液中添加吡啶(1.55 mL，19.1 mmol，40.0 equiv)，接著70% HF-吡啶(0.42 mL，14.4 mmol，30.0 equiv)。將溶液升溫至室溫及攪拌過夜，此時在0℃下將溶液倒入飽和NaHCO3 水溶液中。將水層用EtOAc (3x)萃取及將合併之有機層用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，然後乾燥及在減壓下濃縮。藉由逆相層析法(30→100% MeCN/H2 O)純化得到呈灰白色粉末之所需產物(410 mg，2個步驟77%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C58 H83 N5 O16 計算值：1128.57；實測值1129.0。單體 15. 28- 甲氧基 -40-O -(4- 硝基苯氧基 ) 羰基雷帕黴素。
Figure 02_image915
步驟 1 ：合成28-甲氧基雷帕黴素
在-20℃下，向含於MeOH (1.6 mL)中之28-甲氧基-40-O-(第三丁基二甲基)甲矽烷基雷帕黴素(0.500 g，0.480 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加H2 SO4 (1.28 µL，0.024 mmol，0.05 equiv)。將反應混合物在-20℃下攪拌48小時。然後將反應混合物倒入飽和NaHCO3 水溶液(4 mL)/H2 O (4 mL)中。將水層用MTBE (2 x 6 mL)萃取，及將合併之有機相乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉由逆相層析法(30→100% MeCN/H2 O)純化得到呈黃色粉末之所需產物(270 mg，61%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C52 H81 NO13 計算值：950.5；實測值950.7。步驟 2 ：合成28-甲氧基-40-O -(4-硝基苯氧基)羰基雷帕黴素
在-20℃下，向含於DCM (7.1 mL)中之28-甲氧基雷帕黴素(0.210 g，0.226 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加吡啶(0.35 mL，4.4 mmol，19 equiv)及然後添加氯甲酸對硝基苯酯(0.15 g，0.76 mmol，3.4 equiv)。將反應混合物在-20℃下攪拌30分鐘及然後升溫至室溫。於攪拌過夜後，添加氯甲酸對硝基苯酯(0.15 g，0.76 mmol，3.4 equiv)及將反應再攪拌2小時。將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋及倒入H2 O (10 mL)中。將水層用DCM (20 mL)萃取，及將合併之有機層用鹽水(9 mL)洗滌，乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由逆相層析法(50→100% MeCN/H2 O)純化得到呈淺黃色粉末之所需產物(200 mg，81%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C59 H84 N2 O17 計算值：1115.6；實測值1115.8。單體 16. 32(R ),40-O ,O - 雙 [(4- 硝基苯氧基 ) 羰基 ] 雷帕黴素。
Figure 02_image917
向含於DCM (13 mL)中之32(R )-O -[(4-硝基苯氧基)羰基]雷帕黴素(675 mg，0.624 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加粉末狀4Å分子篩(675 mg)。將懸浮液攪拌1小時，此時添加吡啶(0.56 mL，6.90 mmol，11.1 equiv)。將混合物冷卻至-15℃及然後以一份式添加氯甲酸對硝基苯酯(132 mg，0.655 mmol，1.05 equiv)。將混合物升溫至0℃，攪拌4小時，及然後升溫至室溫。將反應混合物過濾及用DCM (25 mL)洗滌。將濾液用飽和NaHCO3 水溶液(15 mL)、H2 O (15 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(25→45% EtOAc/己烷)純化得到呈淺黃色固體之所需產物(566 mg，73%產率)。LC-MS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C65 H87 N3 O21 計算值：1268.57；實測值1269.3。單體 17. 28(R ),32(R ),40(R )-O ,O ,O - 三 [(4- 硝基苯氧基 ) 羰基 ] 雷帕黴素。
Figure 02_image919
向含於DCM (22 mL)中之32(R )-羥基雷帕黴素(1.00 g，1.09 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加粉末狀4Å分子篩(1.0 g)。將懸浮液攪拌45分鐘，此時添加吡啶(0.97 mL，12.0 mmol，11.0 equiv)。將混合物冷卻至-15℃及然後以一份式添加氯甲酸對硝基苯酯(550 mg，2.73 mmol，2.5 equiv)。將混合物歷時4小時升溫至室溫及攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃及以一份式添加額外氯甲酸對硝基苯酯(220 mg，1.09 mmol，1.0 equiv)。將反應混合物攪拌1小時，升溫至室溫，及然後攪拌2小時。將混合物再次冷卻至0℃及添加額外氯甲酸對硝基苯酯(660 mg，3.27 mmol，3.0 equiv)。將反應混合物攪拌15分鐘及然後在室溫下攪拌1小時。將反應混合物過濾及用DCM (25 mL)洗滌。將濾液用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)、H2 O (20 mL)及鹽水(15 mL)洗滌，乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(5→15% EtOAc/DCM)純化得到呈淺黃色固體之所需產物(550 mg，36%產率)。LC-MS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C72 H90 N4 O25 計算值：1433.58；實測值1434.3。一般程 序 及特定實例。 一般程序 1 ：羧酸及胺偶合接著 N -Boc 脫去保護基。
Figure 02_image921
步驟 1 ：
向含於DMA中之羧酸(1.0 equiv)之0.1M溶液中添加胺(1.2 equiv)、DIPEA (4.0 equiv)及PyBOP (1.3 equiv)。允許將反應攪拌直至消耗羧酸，如藉由LCMS所指示。然後將反應混合物藉由矽膠層析法純化以得到產物。步驟 2 ：
向含於二噁烷中之經N -Boc保護之胺(1.0 equiv)之0.07 M溶液中添加HCl (4M含於二噁烷中) (50 equiv)。允許將反應攪拌直至消耗經N -Boc保護之胺，如藉由LCMS所指示。然後將反應濃縮至油，然後將其溶解於H2 O中及凍乾以得到產物。中間體 A1-7. 1- 胺基 -27-(6-{[4- 胺基 -3-(2- 胺基 -1,3- 苯并噁唑 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ] 甲基 }-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 基 )-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十七烷 -27- 酮
Figure 02_image923
步驟 1 ：合成N-[27-(6-{[4-胺基-3-(2-胺基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-27-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十七烷-1-基]胺基甲酸第三丁酯
向含於DMA (1.88 mL)中之1-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十七烷-27-酸(102 mg，189 µmol，1.0 equiv)及6-{[4-胺基-3-(2-胺基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-鎓(120 mg，227 µmol，1.2 equiv)之溶液中添加DIPEA (131 µL，756 µmol，4.0 equiv)，接著PyBOP (127 mg，245 µmol，1.3 equiv)。將反應在室溫下攪拌。於2小時後，將反應混合物在減壓下濃縮及將粗製殘餘物藉由矽膠層析法(0→20% MeOH/DCM)純化以得到呈淺黃色油之產物(161.5 mg，91%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C46 H65 N9 O12 計算值：936.49；實測值936.3。步驟 2 ：合成1-胺基-27-(6-{[4-胺基-3-(2-胺基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十七烷-27-酮
向含於二噁烷(3.20 mL)中之N-[27-(6-{[4-胺基-3-(2-胺基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-27-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十七烷-1-基]胺基甲酸第三丁酯(0.9 g，0.9614 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加HCl (4M含於二噁烷中，2.40 mL，9.61 mmol，10.0 equiv)。將反應攪拌2小時及然後在減壓下濃縮至油。將該油與DCM (3 x 15 mL)共沸以得到呈棕褐色固體之產物(881 mg，105%產率，HCl)，將其直接用於下個步驟。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C41 H57 N9 O10 計算值：836.43；實測值836.3。
按照一般程序1，但是使用表2中之適宜含胺活性位點抑制劑及PEG羧酸製備表5中之中間體A1： 表5.製備之額外胺
Figure 02_image925
Figure 02_image927
Figure 02_image929
Figure 02_image931
Figure 02_image933
Figure 02_image935
按照一般程序1，但是使用表5中之適宜中間體A1及PEG羧酸製備表6中之中間體A2： 表6：製備之額外胺
Figure 02_image937
一般程序 2 ：含碳酸 4- 硝基苯酯之雷帕黴素單體及具有一級胺或二級胺之含活性位點抑制劑之中間體之偶合。
Figure 02_image939
向含於DMA中之含碳酸4-硝基苯酯之雷帕黴素單體(1.0 equiv)及含活性位點抑制劑之中間體(2.0 equiv)之0.02M溶液中添加DIPEA (4.0 equiv)。將所得溶液在室溫下在氮氣下攪拌。在如藉由LCMS分析所測定完成後，將粗製反應混合物藉由製備型HPLC純化以得到產物。實例 2 ：合成系列 1 二價雷帕黴素化合物。
Figure 02_image941
向含於DMA (1.15 mL)中之40(R )-O -(碳酸4-硝基苯酯)雷帕黴素(25 mg，23.16 µmol，1.0 equiv)及中間體A1-7 (42.0 mg，46.32 µmol，2.0 equiv)之溶液中添加DIPEA (16.0 µL，92.64 µmol，4.0 equiv)。將反應攪拌18小時，此時將反應混合物藉由逆相層析法(10→40→95% MeCN + 0.1%甲酸/H2 O + 0.1%甲酸)純化以得到呈白色固體之產物(9.92 mg，24%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C93 H134 N10 O24 計算值：1775.97；實測值1775.7。
按照一般程序2，但是使用表1中之適宜含碳酸4-硝基苯酯之雷帕黴素及表5及6之中間體A1及A2合成表7中之系列1二價類似物： 表7.系列1二價化合物：
Figure 02_image943
Figure 02_image945
Figure 02_image947
Figure 02_image949
Figure 02_image951
Figure 02_image953
Figure 02_image955
Figure 02_image957
Figure 02_image959
一般程序 3 ：含 PEG 酯之鹵化物及含前連接子之胺之偶合接著酯脫去保護基。
Figure 02_image961
步驟 1 ：
向含於MeCN 中之含前連接子之胺(1.0 equiv)之0.1M溶液中添加K2 CO3 (2.0 equiv)，接著添加含PEG酯之鹵化物(1.0 equiv)。將反應在80℃下攪拌直至消耗含前連接子之胺，如藉由LCMS分析所指示。然後將反應藉由矽膠層析法純化以得到產物。步驟 2 ：
向含於EtOAc中之PEG第三丁酯(1.0 equiv)之0.1M溶液中添加含HCl之EtOAc溶液。將所得懸浮液在室溫下攪拌直至消耗PEG酯，如藉由LCMS分析所指示。然後將反應在減壓下濃縮以得到產物。中間體 B1-1. 1-(4-(5-((1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3,6,9,12- 四氧雜十五烷 -15- 酸
Figure 02_image963
步驟 1 ：合成1-(4-(5-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸第三丁酯
向含於MeCN (200 mL)中之2-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(7.97 g，24.66 mmol，1.0 equiv)之混合物中添加K2 CO3 (6.82 g，49.31 mmol，2.0 equiv)，接著添加1-溴-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸第三丁酯(9.5 g，24.66 mmol，1.0 equiv)。將反應混合物加熱至85℃并攪拌15小時。然後將混合物冷卻至室溫及過濾。將濾液在減壓下濃縮及將殘餘物藉由矽膠層析法(0→20% EtOAc/MeOH)純化以得到呈淺黃色液體之產物(11.5 g，74.3%產率)。步驟 2 ：合成1-(4-(5-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸
向含於EtOAc (50 mL)中之1-(4-(5-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸第三丁酯(3.5 g，5.58 mmol，1.0 equiv)之溶液中添加含HCl之EtOAc溶液(500 mL)。將混合物在室溫下攪拌3小時。然後將混合物在減壓下濃縮以得到呈白色固體之產物(5.3 g，78.2%產率，HCl)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C28 H37 N5 O8 計算值：572.27；實測值572.4。
按照一般程序3，但是使用適宜含PEG之鹵化物及表4中之含前連接子之胺製備表8中之中間體B1： 表8.製備之額外經保護之胺
Figure 02_image965
一般程序 4 ： PEG 羧酸及含活性位點抑制劑之胺之偶合接著胺脫去保護基。
Figure 02_image967
步驟 1 ：
向含於DMF中之PEG羧酸(1.0 equiv)之0.15 M溶液中添加HATU (1.3 equiv)及DIPEA (5.0 equiv)。於攪拌30分鐘後，添加含活性位點抑制劑之胺(1.2 equiv)。將反應在室溫下攪拌直至消耗PEG羧酸，如藉由LCMS所指示。然後將反應藉由逆相層析法純化以得到產物。步驟 2 ：
在0℃下，向含於MeOH 中之經酞亞胺保護之胺(1.0 equiv)之0.1M溶液中添加NH2 NH2 ●H2 O (4.0 equiv)。將所得混合物在60℃下攪拌直至消耗經酞亞胺保護之胺，如藉由LCMS分析所指示。然後將反應藉由逆相層析法純化以得到產物。中間體 B2-1. N-(4-(4- 胺基 -3-(2- 胺基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 丁基 )-1-(4-(5-( 胺基甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3,6,9,12- 四氧雜十五烷 -15- 醯胺
Figure 02_image969
步驟 1 ：合成N-(4-(4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)-1-(4-(5-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-醯胺
向含於DMF (30 mL)中之1-(4-(5-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸(3 g，4.93 mmol，1.0 equiv，HCl)之混合物中添加HATU (12.11 µL，6.41 mmol，1.3 equiv)及DIPEA (4.30 mL，24.67 mmol，5.0 equiv)。於30分鐘後，添加5-(4-胺基-1-(4-胺基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(4.03 g，5.92 mmol，1.2 equiv，3TFA)。將混合物在室溫下攪拌3小時。然後將反應混合物藉由製備型HPLC (MeCN/H2 O)純化以得到呈淺紅色固體之產物(5.4 g，81.2%產率，4TFA)。LCMS (ESI)m/z ：[M + 2H]/2針對C44 H53 N13 O8 計算值：446.71；實測值447.0。步驟 2 ：合成N-(4-(4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)-1-(4-(5-(胺基甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-醯胺
在0℃下，向含於MeOH (25 mL)中之N-(4-(4-胺基-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)-1-(4-(5-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-醯胺(4 g，2.97 mmol，1.0 equiv，4TFA)之混合物中添加NH2 NH2 ●H2 O (588.63 µL，11.87 mmol，4.0 equiv)。將混合物在60℃下攪拌2小時。然後將混合物冷卻至室溫及過濾，及將濾餅用MeOH (5 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮及將殘餘物藉由製備型HPLC (MeCN/H2 O)純化以得到呈白色固體之產物(700 mg，24.5%產率，TFA)。LCMS (ESI)m/z ：[M + 2H]/2針對C36 H51 N13 O6 計算值：381.71；實測值381.8。
按照一般程序4，但是使用表8中之適宜中間體 B1及表2中之含活性位點抑制劑之胺製備表9中之中間體B2： 表9.製備之額外胺
Figure 02_image971
一般程序 5 ：含 PEG 羧酸之鹵化物及含活性位點抑制劑之胺之偶合。
Figure 02_image973
向含於DMA中之含活性位點抑制劑之胺(1.0 equiv)及含PEG之羧酸(1.2 equiv)之0.1M溶液中添加DIPEA (4.0 equiv)，接著PyBOP (1.3 equiv)。將反應攪拌直至消耗含活性位點抑制劑之胺，如藉由LCMS所指示。然後將反應藉由逆相HPLC純化以得到產物。中間體 B3-1. 18-{6-[(4- 胺基 -3-{1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 }-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 甲基 ]-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 基 }-1- 溴 -3,6,9,12,15- 五氧雜十八烷 -18- 酮
Figure 02_image975
向含於DMA (2.34 mL)中之1-溴-3,6,9,12,15-五氧雜十八烷-18-酸(105 mg，282 µmol，1.2 equiv)及3-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1-[(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(120 mg，235 µmol，1.0 equiv)之溶液中添加DIPEA (163 µL，940 µmol，4.0 equiv)，接著PyBOP (158 mg，305 µmol，1.3 equiv)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時，然後藉由逆相HPLC (10→98% MeCN + 0.1%甲酸/H2 O + 0.1%甲酸)純化以得到產物(82.7 mg，47%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H]針對C35 H43 BrN8 O6 計算值：751.26；實測值751.2。
按照一般程序5，但是使用適宜含PEG羧酸之鹵化物及表2中之含活性位點抑制劑之胺製備表10中之中間體B3： 表10.製備之額外PEG鹵化物
Figure 02_image977
一般程序 6 ： PEG 鹵化物經含後連接子之胺之置換及胺之脫去保護基。
Figure 02_image979
步驟 1 ：
向含於MeCN 中之含PEG之鹵化物 (1.0 equiv)之0.1M溶液中添加K2 CO3 (3.0 equiv)，接著添加含後連接子之胺(1.2 equiv)。將所得懸浮液加熱至80℃及攪拌直至消耗PEG鹵化物，如藉由LCMS分析所指示。將反應冷卻至室溫及然後藉由矽膠層析法純化以得到產物。步驟 2 ：
向含於二噁烷中之經N -Boc保護之胺(1.0 equiv)之0.07 M溶液中添加HCl (4M含於二噁烷中，10.0 equiv)。將反應攪拌直至消耗經N -Boc保護之胺，如藉由LCMS分析所指示。然後將反應在減壓下濃縮以得到產物。中間體 B2-4. 18-{6-[(4- 胺基 -3-{1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 }-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 甲基 ]-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 基 }-1-(4-{5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 } 哌嗪 -1- 基 )-3,6,9,12,15- 五氧雜十八烷 -18- 酮
Figure 02_image981
步驟 1 ：合成2-[4-(18-{6-[(4-胺基-3-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基}-18-側氧基-3,6,9,12,15-五氧雜十八烷-1-基)哌嗪-1-基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯
向含於MeCN (1.09 mL)中之18-{6-[(4-胺基-3-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基}-1-溴-3,6,9,12,15-五氧雜十八烷-18-酮(82.7 mg，110 µmol，1.0 equiv)之懸浮液中添加K2 CO3 (45.6 mg，330 µmol，3.0 equiv)，接著添加2-(哌嗪-1-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯(42.1 mg，132 µmol，1.2 equiv)。將所得懸浮液加熱至80℃持續8小時，然後藉由矽膠層析法(0→20% MeOH/DCM)純化以得到產物(75.1 mg，70%產率)。LCMS (ESI)m/z ：[M + H] 針對C51 H67 N13 O8 計算值：990.53；實測值990.5。步驟 2 ：合成18-{6-[(4-胺基-3-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基}-1-(4-{5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基)-3,6,9,12,15-五氧雜十八烷-18-酮
向含於二噁烷(1 mL)中之2-[4-(18-{6-[(4-胺基-3-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基}-18-側氧基-3,6,9,12,15-五氧雜十八烷-1-基)哌嗪-1-基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯(75.1 mg，75.8 µmol，1.0 equiv)之溶液中添加HCl (4M含於二噁烷中，472 µL，1.89 mmol，10.0 equiv)。將溶液在室溫下攪拌45分鐘，然後在減壓下濃縮以得到產物。LCMS (ESI)m/z ：[M + Na]針對C46 H59 N13 O6 計算值：912.46；實測值912.5。
按照一般程序6，但是使用適宜PEG羧酸及表2中之含活性位點抑制劑之胺製備表11中之中間體B2： 表11.製備之額外胺
Figure 02_image983
按照一般程序1，但是使用適宜羧酸PEG第三丁酯及表2中之含活性位點抑制劑之胺製備表12中之中間體B4： 表12.製備之額外胺
Figure 02_image985
按照一般程序1，但是使用表12中之適宜中間體B4及表4中之含前連接子之胺製備表13中之中間體B2： 表13.製備之額外胺
Figure 02_image987
按照一般程序1，但是使用適宜中間體A1及表4中之含前連接子之胺製備表14中之中間體B2： 表14.製備之額外胺
Figure 02_image989
Figure 02_image991
Figure 02_image993
Figure 02_image995
Figure 02_image997
按照一般程序2，但是使用表1中之適宜含碳酸4-硝基苯酯之雷帕黴素單體及表9、11及13及14之中間體B2合成表15中之系列2二價類似物： 表15.系列2二價化合物：
Figure 02_image999
Figure 02_image1001
Figure 02_image1003
Figure 02_image1005
Figure 02_image1007
按照一般程序1，但是使用表2中之適宜含活性位點抑制劑之胺及表4中之含前連接子之胺製備表16中之中間體C1： 表16.製備之額外胺
Figure 02_image1009
Figure 02_image1011
Figure 02_image1013
按照一般程序1，但是使用PEG羧酸及表16中之中間體C1製備表17中之中間體C2： 表17.製備之額外胺
Figure 02_image1015
Figure 02_image1017
按照一般程序2，但是使用表1中之適宜含碳酸4-硝基苯酯之雷帕黴素單體及表17之中間體C2合成表18中之系列3二價類似物： 表18.系列3二價化合物
Figure 02_image1019
Figure 02_image1021
按照一般程序1，但是使用表17中之適宜中間體C2及表4中之含前連接子之胺製備表19中之中間體D1： 表19.製備之額外胺
Figure 02_image1023
按照一般程序1，但是使用表2中之適宜含活性位點抑制劑之胺及表4中之前連接子之胺製備表20中之中間體D1： 表20.製備之額外胺
Figure 02_image1025
Figure 02_image1027
Figure 02_image1029
Figure 02_image1031
按照一般程序2，但是使用表1中之適宜含碳酸4-硝基苯酯之雷帕黴素單體及表19及20之中間體D1合成表21中之系列4二價類似物： 表21.系列4二價化合物
Figure 02_image1033
Figure 02_image1035
Figure 02_image1037
Figure 02_image1039
Figure 02_image1041
Figure 02_image1043
按照一般程序1，但是使用表16中之適宜中間體C1及表4中之含前連接子之胺製備表22中之中間體E1： 表22.製備之額外胺
Figure 02_image1045
Figure 02_image1047
按照一般程序2，但是使用表1中之適宜含碳酸4-硝基苯酯之雷帕黴素單體及表22之中間體E1合成表23中之系列5二價類似物： 表23.系列5二價化合物
Figure 02_image1049
表24.製備之額外胺
Figure 02_image1051
按照一般程序2，但是使用表1中之適宜含碳酸4-硝基苯酯之雷帕黴素單體及表24之中間體F1合成表25中之系列6二價類似物： 表25.系列6二價化合物
Figure 02_image1053
按照一般程序1，但是使用表5中之適宜中間體A1及表4中之含前連接子之胺製備表26中之中間體G1： 表26.製備之額外胺
Figure 02_image1055
Figure 02_image1057
按照一般程序6，但是使用表10中之適宜中間體B3及表4中之含前連接子之胺製備表27中之中間體G1： 表27.製備之額外胺
Figure 02_image1059
按照一般程序2，但是使用表1中之適宜含碳酸4-硝基苯酯之雷帕黴素單體及表26及27之中間體G1合成表28中之系列7二價類似物： 表28.系列7二價化合物
Figure 02_image1061
Figure 02_image1063
按照一般程序1，但是使用表19及20中之適宜中間體D1及PEG羧酸製備表29中之中間體H1： 表29.製備之額外胺
Figure 02_image1065
Figure 02_image1067
按照一般程序2，但是使用表1中之適宜含碳酸4-硝基苯酯之雷帕黴素單體及表29之中間體H1合成表30中之系列8二價類似物： 表30.系列8二價化合物：
Figure 02_image1069
生物學實例 用於測定抑制 MDA-MB-468 細胞中之 P-Akt (S473) 、 P-4E-BP1 (T37/46) 及 P-P70S6K (T389) 之 IC50 之基於細胞的 AlphaLISA 檢定 mTOR 激酶細胞檢定
為量測細胞中之mTORC1及mTORC2之功能活性，使用AlphaLisa SureFire Ultra Kits (Perkin Elmer)監測4EBP1 (Thr37/46)及P70S6K (Thr389)及AKT1/2/3 (Ser473)之磷酸化。將MDA-MB-468細胞(ATCC® HTB-132)於96孔組織培養板中培養及在37℃下用本發明化合物以自0.017至1,000 nM變化之濃度處理2至4小時。藉由移除檢定緩衝液及添加隨檢定套組提供之裂解緩衝液來終止培育。根據製造商之說明處理樣品。使用微量盤讀取器(Envision，Perkin-Elmer或Spectramax M5，Molecular Devices)一式兩份量測來自各自磷蛋白之α信號。使用利用基於對照之標準化擬合之標準化IC50 回歸曲線分析抑制劑濃度反應曲線。
作為實例，以下報告選定化合物之量測之IC50 值：
Figure 108114977-A0304-0002
作為實例，以下報告選定化合物之量測之pIC50 值：
Figure 108114977-A0304-0003
 註釋：
Figure 108114977-A0304-0004
 等效物
雖然已結合上述特定實施例描述本發明，但是許多其替代、修改及其他變化將對一般技術者顯而易見。所有此等替代、修改及變化意欲落入本發明之精神及範圍內。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 108114977-A0101-11-0002-1

Claims (95)

  1. 一種式Ic化合物：
    Figure 03_image001
    (Ic) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中： R32 為-H、=O、-OR3 、-N3 或-O-C(=Z1 )-R32a ； R28 為-H、(C1 -C6 )烷基或-C(=Z1 )-R28a ； R40 為-H或-C(=Z1 )-R40a ； 其中當R28 及R40 為H時，則R32 非=O； 各Z1 獨立地為O或S； R28a 、R32a 及R40a 獨立地為-A1 -L1 -A2 -B、-A1 -A2 -B、-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B、-O-(C1 -C6 )烷基、或-O-(C6 -C10 )芳基；其中-O-(C6 -C10 )芳基之該芳基未經取代或經1至5個選自-NO2 及鹵素之取代基取代； A1 及A2 獨立地係不存在或係獨立地選自
    Figure 03_image003
    Figure 03_image005
    其中如所繪，A1 左側之鍵結合至-C(=Z1 )-或L2 ；且其中如所繪，A2 部分右側之鍵結合至B或L3 ； 各Q獨立地為1至3個選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之環； 各X獨立地係不存在或為1至2個選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之環； 各X1 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各W獨立地係不存在或為1至2個選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之環； 各W1 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各G獨立地係不存在或為選自伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基之環； 各G1 及G2 獨立地為伸雜芳基或伸雜環基環； 各L1 係獨立地選自
    Figure 03_image536
    Figure 03_image538
    L2 及L3 獨立地係不存在或係獨立地選自
    Figure 03_image009
    各B係獨立地選自
    Figure 03_image011
    各B1 係獨立地選自
    Figure 03_image013
    NR3 -(C(R3 )2 )n -、
    Figure 03_image013
    NR3 -(C(R3 )2 )n -(C6 -C10 )伸芳基-(C(R3 )2 )n -、
    Figure 03_image013
    NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-、
    Figure 03_image013
    NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-(C(R3 )2 )n -、
    Figure 03_image013
    (C6 -C10 )伸芳基-、
    Figure 03_image013
    NR3 -(C(R3 )2 )n -NR3 C(O)-、
    Figure 03_image013
    NR3 -(C(R3 )2 )n -伸雜芳基-伸雜環基-(C6 -C10 )伸芳基-、
    Figure 03_image013
    伸雜芳基-伸雜環基-(C6 -C10 )伸芳基-、
    Figure 03_image542
    Figure 03_image544
    、
    Figure 03_image546
    、
    Figure 03_image013
    NR3 -(C(R3 )2 )n -S(O)2 -伸芳基-C(O)-及
    Figure 03_image013
    NR3 -(C(R3 )2 )n -S(O)2 -伸芳基-(C(R3 )2 )n -，其中如所繪，B1 左側之
    Figure 03_image013
    鍵鍵結至A2 、L3 或L1 ；且其中該伸雜芳基、伸雜環基及伸芳基各獨立地視情況經烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵素或羥基取代； 各R3 獨立地為H或(C1 -C6 )烷基； 各R4 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、鹵素、5至12員雜芳基、5至12員雜環基、(C6 -C10 )芳基，其中該雜芳基、雜環基及芳基視情況經-N(R3 )2 、-OR3 、鹵素、(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )伸烷基-雜芳基、-(C1 -C6 )伸烷基-CN、-C(O)NR3 -雜芳基或-C(O)NR3 -雜環基取代； 各R5 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R6 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R7 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各R8 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)OR3 或-N(R3 )2 ，其中(C1 -C6 )烷基之該烷基視情況經-N(R3 )2 或-OR3 取代； 各Y獨立地為C(R3 )2 或鍵； 各n獨立地為1至12之整數； 各o獨立地為0至30之整數； 各p獨立地為0至12之整數； 各q獨立地為0至30之整數；及 各r獨立地為1至6之整數。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R32 為=O。
  3. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R32 為-OR3 。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中該化合物由式(I-40b)之結構表示：
    Figure 03_image1074
    (I-40b) 其中R40 為-C(=Z1 )-R40a 。
  5. 如請求項4之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中Z1 為O。
  6. 如請求項4之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中Z1 為S。
  7. 如請求項4至6中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R40a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A1 及A2 係不存在。
  8. 如請求項4至6中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R40a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A2 係不存在。
  9. 如請求項4至6中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R40a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A1 係不存在。
  10. 如請求項4至6中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R40a 為-A1 -L1 -A2 -B。
  11. 如請求項4至6中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R40a 為-A1 -A2 -B。
  12. 如請求項4至6中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R40a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L2 及A1 係不存在。
  13. 如請求項4至6中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R40a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L2 係不存在。
  14. 如請求項4至6中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R40a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L3 係不存在。
  15. 如請求項4至6中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R40a 為-O-(C1 -C6 )烷基或-O-(C6 -C10 )芳基；其中-O-(C6 -C10 )芳基之該芳基未經取代或經1至5個選自-NO2 及鹵素之取代基取代。
  16. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中該化合物由式(I-28b)之結構表示：
    Figure 03_image1076
    (I-28b) 其中R28 為-C(=Z1 )-R28a 。
  17. 如請求項16之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中Z1 為O。
  18. 如請求項16之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中Z1 為S。
  19. 如請求項16至18中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R28a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A1 及A2 係不存在。
  20. 如請求項16至18中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R28a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A2 係不存在。
  21. 如請求項16至18中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R28a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A1 係不存在。
  22. 如請求項16至18中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R28a 為-A1 -L1 -A2 -B。
  23. 如請求項16至18中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R28a 為-A1 -A2 -B。
  24. 如請求項16至18中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R28a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L2 及A1 係不存在。
  25. 如請求項16至18中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R28a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L2 係不存在。
  26. 如請求項16至18中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R28a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L3 係不存在。
  27. 如請求項16至18中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R28a 為-O-(C1 -C6 )烷基或-O-(C6 -C10 )芳基；其中-O-(C6 -C10 )芳基之該芳基未經取代或經1至5個選自-NO2 及鹵素之取代基取代。
  28. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中該化合物由式(I-32b)之結構表示：
    Figure 03_image1078
    (I-32b) 其中R32 為-O-C(=Z1 )-R32a 。
  29. 如請求項28之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中Z1 為O。
  30. 如請求項28之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中Z1 為S。
  31. 如請求項28至30中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R32a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A1 及A2 係不存在。
  32. 如請求項28至30中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R32a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A2 係不存在。
  33. 如請求項28至30中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R32a 為-A1 -L1 -A2 -B，其中A1 係不存在。
  34. 如請求項28至30中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R32a 為-A1 -L1 -A2 -B。
  35. 如請求項28至30中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R32a 為-A1 -A2 -B。
  36. 如請求項28至30中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R32a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L2 及A1 係不存在。
  37. 如請求項28至30中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R32a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L2 係不存在。
  38. 如請求項28至30中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R32a 為-L2 -A1 -L1 -A2 -L3 -B，其中L3 係不存在。
  39. 如請求項28至30中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R32a 為-O-(C1 -C6 )烷基或-O-(C6 -C10 )芳基；其中-O-(C6 -C10 )芳基之該芳基未經取代或經1至5個選自-NO2 及鹵素之取代基取代。
  40. 如請求項1至10、12至22、24至35及36至39中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為
    Figure 03_image1080
    。
  41. 如請求項1至10、12至22、24至35及36至39中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為
    Figure 03_image1082
    。
  42. 如請求項1至10、12至22、24至35及36至39中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為
    Figure 03_image1084
    。
  43. 如請求項1至10、12至22、24至35及36至39中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為
    Figure 03_image1086
    。
  44. 如請求項1至10、12至22、24至35及36至39中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為
    Figure 03_image1088
    。
  45. 如請求項1至10、12至22、24至35及36至39中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為
    Figure 03_image1090
    。
  46. 如請求項1至6、12至18、24至30及36至45中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中L2 為
    Figure 03_image1092
    。
  47. 如請求項1至6、12至18、24至30及36至45中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中L3 為
    Figure 03_image1094
    。
  48. 如請求項1至7、9、12、16至19、21、24、28至31、33、36及39至45中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中A1 係不存在。
  49. 如請求項1至6、8、10至11、13至18、20、22至23、25至30、32、34至35及37至45中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中A1 為
    Figure 03_image1096
    。
  50. 如請求項1至6、8、10至11、13至18、20、22至23、25至30、32、34至35及37至45中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中A1 為
    Figure 03_image1098
    。
  51. 如請求項1至6、8、10至11、13至18、20、22至23、25至30、32、34至35及37至45中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中A1 為
    Figure 03_image1100
    。
  52. 如請求項1至6、8、10至11、13至18、20、22至23、25至30、32、34至35及37至45中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中A1 為
    Figure 03_image1102
    。
  53. 如請求項1至6、8、10至11、13至18、20、22至23、25至30、32、34至35及37至45中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中A1 為
    Figure 03_image1104
    。
  54. 如請求項1至6、8、10至11、13至18、20、22至23、25至30、32、34至35及37至45中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中A1 為
    Figure 03_image1106
    。
  55. 如請求項1至6、8、10至11、13至18、20、22至23、25至30、32、34至35及37至45中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中A1 為
    Figure 03_image1108
    。
  56. 如請求項1至6、8、10至11、13至18、20、22至23、25至30、32、34至35及37至45中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中A1 為
    Figure 03_image1110
    。
  57. 如請求項1至8、15至20、27至32及39至45中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中A2 係不存在。
  58. 如請求項1至6、9至18、21至30及33至45中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中A2 為
    Figure 03_image1112
    。
  59. 如請求項1至6、9至18、21至30及33至45中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中A2 為
    Figure 03_image1114
    。
  60. 如請求項1至6、9至18、21至30及33至45中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中A2 為
    Figure 03_image1116
    。
  61. 如請求項1至6、9至18、21至30及33至45中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中A2 為
    Figure 03_image1118
    。
  62. 如請求項1至6、9至18、21至30及33至45中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中A2 為
    Figure 03_image1120
    。
  63. 如請求項1至6、9至18、21至30及33至45中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中A2 為
    Figure 03_image1122
    。
  64. 如請求項1至6、9至18、21至30及33至45中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中A2 為
    Figure 03_image1124
    。
  65. 如請求項1至6、9至18、21至30及33至45中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中A2 為
    Figure 03_image1126
    。
  66. 如請求項1至65中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中B為
    Figure 03_image1128
    。
  67. 如請求項1至65中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中B為
    Figure 03_image1130
    。
  68. 如請求項1至65中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中B1 為
    Figure 03_image013
    NR3 -(C(R3 )2 )n -。
  69. 如請求項1至65中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中B1 為
    Figure 03_image1132
    。
  70. 如請求項1至69中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中R4 為5至12員雜芳基，視情況經-N(R3 )2 、-OR3 、鹵素、(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )伸烷基-雜芳基、-(C1 -C6 )伸烷基-CN或-C(O)NR3 -雜芳基取代。
  71. 如請求項1至70中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中化合物具有下式：
    Figure 03_image1134
    。
  72. 一種化合物，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image502
    Figure 03_image504
    Figure 03_image506
    Figure 03_image508
    Figure 03_image510
    Figure 03_image512
    Figure 03_image514
    Figure 03_image516
    Figure 03_image518
    Figure 03_image520
    Figure 03_image522
    Figure 03_image524
    Figure 03_image526
    Figure 03_image528
    Figure 03_image530
    Figure 03_image532
    或其醫藥上可接受之鹽或異構體。
  73. 一種化合物，其係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image619
    Figure 03_image621
    Figure 03_image623
    Figure 03_image625
    Figure 03_image627
    Figure 03_image629
    Figure 03_image631
    Figure 03_image633
    Figure 03_image635
    Figure 03_image637
    Figure 03_image639
    Figure 03_image641
    Figure 03_image643
    Figure 03_image645
    或其醫藥上可接受之鹽或異構體。
  74. 一種化合物，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image647
    Figure 03_image649
    Figure 03_image651
    Figure 03_image653
    或其醫藥上可接受之鹽或異構體。
  75. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至74中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。
  76. 一種治療mTOR介導之疾病或病症之方法，其包括對患有或易發生mTOR介導之疾病或病症之個體投與治療上有效量之如請求項1至74中任一項之一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  77. 一種預防mTOR介導之疾病或病症之方法，其包括對患有或易發生mTOR介導之疾病或病症之個體投與治療上有效量之如請求項1至74中任一項之一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  78. 一種降低mTOR介導之疾病或病症之風險之方法，其包括對患有或易發生mTOR介導之疾病或病症之個體投與治療上有效量之如請求項1至74中任一項之一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  79. 如請求項76至78中任一項之方法，其中該疾病為癌症或免疫介導之疾病。
  80. 如請求項79之方法，其中該癌症係選自腦及神經血管腫瘤、頭頸癌、乳癌、肺癌、間皮瘤、淋巴癌、胃癌、腎臟癌、腎癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宮內膜異位症、睾丸癌、胃腸癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、神經癌、脾癌、胰癌、血液增生性病症、淋巴瘤、白血病、子宮內膜癌、子宮頸癌、外陰癌、陰莖癌、骨癌、肌肉癌、軟組織癌、腸或直腸癌、肛門癌、膀胱癌、膽管癌、眼癌、胃腸道基質瘤及神經-內分泌腫瘤。
  81. 如請求項79之方法，其中該免疫介導之疾病係選自移植心臟、腎臟、肝、骨髓、皮膚、眼角膜、肺、胰臟、小腸、四肢、肌肉、神經、十二直腸、小腸或胰島細胞所致之抗性；骨髓移植帶來之移植物抗宿主疾病；類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、橋本氏(Hashimoto's)甲狀腺炎、多發性硬化症、重症肌無力、I型糖尿病、葡萄膜炎、過敏性腦脊髓炎及腎小球性腎炎。
  82. 一種治療癌症之方法，其包括對該個體投與治療上有效量之如請求項1至74中任一項之一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  83. 如請求項82之方法，其中該癌症係選自腦及神經血管腫瘤、頭頸癌、乳癌、肺癌、間皮瘤、淋巴癌、胃癌、腎臟癌、腎癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宮內膜異位症、睾丸癌、胃腸癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、神經癌、脾癌、胰癌、血液增生性病症、淋巴瘤、白血病、子宮內膜癌、子宮頸癌、外陰癌、陰莖癌、骨癌、肌肉癌、軟組織癌、腸或直腸癌、肛門癌、膀胱癌、膽管癌、眼癌、胃腸道基質瘤及神經-內分泌腫瘤。
  84. 一種治療免疫介導之疾病之方法，其包括對該個體投與治療上有效量之如請求項1至74中任一項之一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  85. 如請求項84之方法，其中該免疫介導之疾病係選自移植心臟、腎臟、肝、骨髓、皮膚、眼角膜、肺、胰臟、小腸、四肢、肌肉、神經、十二直腸、小腸或胰島細胞所致之抗性；骨髓移植帶來之移植物抗宿主疾病；類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、多發性硬化症、重症肌無力、I型糖尿病、葡萄膜炎、過敏性腦脊髓炎及腎小球性腎炎。
  86. 一種治療年齡相關病狀之方法，其包括對該個體投與治療上有效量之如請求項1至74中任一項之一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  87. 如請求項86之方法，其中該年齡相關病狀係選自肌肉減少症、皮膚萎縮、肌肉消瘦、腦萎縮、動脈粥樣硬化、動脈硬化、肺氣腫、骨質疏鬆症、骨關節炎、高血壓、勃起功能障礙、癡呆症、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、白內障、年齡相關之黃斑變性、前列腺癌、中風、預期壽命縮短、腎臟功能受損、及年齡相關聽力損失、年齡相關之活動失能(例如虛弱)、認知下降、年齡相關癡呆、記憶受損、肌腱僵硬、心臟功能障礙(諸如心臟肥大及收縮及舒張功能障礙)、免疫衰老、癌症、肥胖症及糖尿病。
  88. 如請求項1至74中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療、預防mTOR介導之疾病或病狀，或降低mTOR介導之疾病或病狀之風險。
  89. 一種如請求項1至74中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療、預防mTOR介導之疾病或病症或降低mTOR介導之疾病或病症風險之藥劑。
  90. 如請求項1至74中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療癌症。
  91. 一種如請求項1至74中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
  92. 如請求項1至74中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療免疫介導之疾病。
  93. 一種如請求項1至74中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療免疫介導之疾病之藥劑。
  94. 如請求項1至74中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療年齡相關病狀。
  95. 一種如請求項1至74中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療年齡相關病狀之藥劑。
TW108114977A 2018-05-01 2019-04-29 作為ｍＴＯＲ抑制劑之Ｃ４０-、Ｃ２８-及Ｃ-３２連接之雷帕黴素類似物 TW202014208A (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862665435P 2018-05-01 2018-05-01
US62/665,435 2018-05-01
US201862752874P 2018-10-30 2018-10-30
US62/752,874 2018-10-30
US201962836036P 2019-04-18 2019-04-18
US62/836,036 2019-04-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202014208A true TW202014208A (zh) 2020-04-16

Family

ID=66484166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108114977A TW202014208A (zh) 2018-05-01 2019-04-29 作為ｍＴＯＲ抑制劑之Ｃ４０-、Ｃ２８-及Ｃ-３２連接之雷帕黴素類似物

Country Status (28)

Country Link
US (4) US20190336609A1 (zh)
EP (2) EP4234031A3 (zh)
JP (2) JP7358387B2 (zh)
KR (1) KR20210018244A (zh)
CN (1) CN112771054A (zh)
AU (2) AU2019262978B2 (zh)
BR (1) BR112020022201A2 (zh)
CA (1) CA3098692A1 (zh)
CL (1) CL2020002827A1 (zh)
CO (1) CO2020013865A2 (zh)
CR (2) CR20200578A (zh)
DK (1) DK3788049T3 (zh)
ES (1) ES2945560T3 (zh)
FI (1) FI3788049T3 (zh)
HR (1) HRP20230488T1 (zh)
HU (1) HUE062352T2 (zh)
IL (2) IL300091A (zh)
LT (1) LT3788049T (zh)
MX (2) MX2020011565A (zh)
PE (1) PE20212112A1 (zh)
PH (1) PH12020551795A1 (zh)
PL (1) PL3788049T3 (zh)
PT (1) PT3788049T (zh)
RS (1) RS64272B1 (zh)
SG (1) SG11202010559UA (zh)
SI (1) SI3788049T1 (zh)
TW (1) TW202014208A (zh)
WO (1) WO2019212990A1 (zh)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CR20190063A (es) 2016-07-12 2019-05-27 Revolution Medicines Inc 3-metil pirazinas 2,5-disustituídas y 3-metil pirazinas 2,5,6-trisustituídas como inhibidores alostéricos de shp2
AR110740A1 (es) 2017-01-23 2019-05-02 Revolution Medicines Inc Compuestos bicíclicos como inhibidores alostéricos de shp2
MX2019008696A (es) 2017-01-23 2019-09-13 Revolution Medicines Inc Compuestos de piridina como inhibidores de shp2 alostericos.
JP2020536881A (ja) 2017-10-12 2020-12-17 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としてのピリジン、ピラジンおよびトリアジン化合物
MX2020006273A (es) 2017-12-15 2020-09-14 Revolution Medicines Inc Compuestos policiclicos como inhibidores alostericos de shp2.
CR20200578A (es) 2018-05-01 2021-02-22 Revolution Medicines Inc Análogos de rapamicina a c40, c28 y c32 como inhibidores de mtor
JP7381492B2 (ja) 2018-05-01 2023-11-15 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｍｔｏｒ阻害剤としてのｃ２６－連結ラパマイシン類似体
CA3130083A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
JP2022522777A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
US11608346B2 (en) 2019-11-04 2023-03-21 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CA3159559A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2022553858A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
JP2023500328A (ja) 2019-11-08 2023-01-05 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
EP4168002A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
WO2022020114A2 (en) 2020-07-10 2022-01-27 Ting Therapeutics Llc Methods for the prevention and treatment of hearing loss
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CR20230165A (es) 2020-09-15 2023-06-02 Revolution Medicines Inc Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer
EP4267250A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
CN117412954A (zh) * 2021-04-09 2024-01-16 锐新医药公司 雷帕霉素类似物化合物的合成
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
BR112023022819A2 (pt) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Compostos, composição farmacêutica, conjugados e métodos para tratar câncer em um sujeito, para tratar um distúrbio e para inibir uma proteína ras em uma célula
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
EP4337678A1 (en) * 2021-05-12 2024-03-20 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors with mtor inhibitors to treat cancers
CN114044775B (zh) * 2021-08-30 2023-04-07 杭州医学院 一种靶向泛素化诱导bcr-abl蛋白降解的化合物及其应用
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
GB202212000D0 (en) * 2022-08-17 2022-09-28 Mironid Ltd Compounds and their use as PDE4 activators

Family Cites Families (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
GB1459571A (en) 1974-09-12 1976-12-22 Pfizer Ltd Thiophene-2-sulphonamide derivatives and their use as therapeutic agents sheet orienting apparatus
US4316885A (en) 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
US4513135A (en) 1982-03-05 1985-04-23 Eli Lilly And Company Diaryl-pyrazine derivatives affecting GABA binding
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
US4650803A (en) 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
JPH0249775A (ja) 1988-05-19 1990-02-20 Nippon Soda Co Ltd ６員環又は７員環を有する複素環化合物及びその製造方法
US5023264A (en) 1990-07-16 1991-06-11 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
US5120726A (en) 1991-03-08 1992-06-09 American Home Products Corporation Rapamycin hydrazones
US5023263A (en) 1990-08-09 1991-06-11 American Home Products Corporation 42-oxorapamycin
JPH04112877A (ja) 1990-09-04 1992-04-14 Nippon Soda Co Ltd 新規シアノピラジン誘導体及びその製造方法
PT98990A (pt) 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5221670A (en) 1990-09-19 1993-06-22 American Home Products Corporation Rapamycin esters
US5130307A (en) 1990-09-28 1992-07-14 American Home Products Corporation Aminoesters of rapamycin
US5233036A (en) 1990-10-16 1993-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin alkoxyesters
JP2594486B2 (ja) 1991-01-15 1997-03-26 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼薬組成物
GB9103430D0 (en) 1991-02-19 1991-04-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5118677A (en) 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
US5162333A (en) 1991-09-11 1992-11-10 American Home Products Corporation Aminodiesters of rapamycin
US5151413A (en) 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
GB9125660D0 (en) 1991-12-03 1992-01-29 Smithkline Beecham Plc Novel compound
US5221740A (en) 1992-01-16 1993-06-22 American Home Products Corporation Oxepane isomers of rapamycin useful as immunosuppressive agents
US5177203A (en) 1992-03-05 1993-01-05 American Home Products Corporation Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents
ZA935111B (en) 1992-07-17 1994-02-04 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
ZA935112B (en) 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US5256790A (en) 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5302584A (en) * 1992-10-13 1994-04-12 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5411967A (en) 1992-10-13 1995-05-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5480988A (en) 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5480989A (en) * 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5489680A (en) 1992-10-13 1996-02-06 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5262423A (en) 1992-10-29 1993-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
US5260300A (en) * 1992-11-19 1993-11-09 American Home Products Corporation Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents
US5252579A (en) 1993-02-16 1993-10-12 American Home Products Corporation Macrocyclic immunomodulators
US5504091A (en) 1993-04-23 1996-04-02 American Home Products Corporation Biotin esters of rapamycin
WO1994025072A1 (en) * 1993-04-23 1994-11-10 American Home Products Corporation Rapamycin conjugates and antibodies
US5387680A (en) * 1993-08-10 1995-02-07 American Home Products Corporation C-22 ring stabilized rapamycin derivatives
US5373014A (en) 1993-10-08 1994-12-13 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
US5378836A (en) 1993-10-08 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin oximes and hydrazones
US5391730A (en) 1993-10-08 1995-02-21 American Home Products Corporation Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof
US5527907A (en) 1993-11-19 1996-06-18 Abbott Laboratories Macrolide immunomodulators
EP0729471A1 (en) * 1993-11-19 1996-09-04 Abbott Laboratories Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
US5385909A (en) 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Heterocyclic esters of rapamycin
US5385908A (en) 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Hindered esters of rapamycin
US5385910A (en) 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Gem-distributed esters of rapamycin
DE69423781T2 (de) 1993-12-17 2000-08-10 Novartis Ag Rapamycin-derivate als immunosuppressoren
US5389639A (en) 1993-12-29 1995-02-14 American Home Products Company Amino alkanoic esters of rapamycin
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US5463048A (en) 1994-06-14 1995-10-31 American Home Products Corporation Rapamycin amidino carbamates
US5491231A (en) 1994-11-28 1996-02-13 American Home Products Corporation Hindered N-oxide esters of rapamycin
US5563145A (en) 1994-12-07 1996-10-08 American Home Products Corporation Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
US5741677A (en) 1995-06-07 1998-04-21 Geron Corporation Methods for measuring telomere length
DE69624921T2 (de) 1995-06-09 2003-09-11 Novartis Ag Rapamycinderivate
US5780462A (en) 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
AU727708B2 (en) 1996-06-20 2000-12-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof
CA2293400A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Gerald Mcmahon Novel heteroaryl compounds for the modulation of protein tyrosine enzyme related cellular signal transduction
US6342507B1 (en) * 1997-09-05 2002-01-29 Isotechnika, Inc. Deuterated rapamycin compounds, method and uses thereof
CA2318402A1 (en) 1998-01-15 1999-07-22 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Regulation of biological events using multimeric chimeric proteins
CN1293081C (zh) 1999-08-24 2007-01-03 阿里亚德基因治疗公司 28－表雷帕霉素类似物,其制备方法，药物组合物和用途
US6277983B1 (en) 2000-09-27 2001-08-21 American Home Products Corporation Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
EP3406249A1 (en) 2001-02-19 2018-11-28 Novartis AG Treatment of breast tumors with a rapamycin derivative in combination with an aromatase inhibitor
US20040116444A1 (en) 2002-09-12 2004-06-17 Corbett Jeffrey W. Substituted 1,4-pyrazine derivatives
JP2004161716A (ja) 2002-11-15 2004-06-10 Takeda Chem Ind Ltd Ｊｎｋ阻害剤
US7160867B2 (en) * 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
GB0314057D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7429596B2 (en) 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP1678160A1 (en) 2003-10-27 2006-07-12 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
US7220755B2 (en) 2003-11-12 2007-05-22 Biosensors International Group, Ltd. 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same
ATE418559T1 (de) 2004-03-01 2009-01-15 Terumo Corp Verfahren zur herstellung von o-alkylierten rapamycinderivaten
WO2005105760A1 (en) 2004-04-30 2005-11-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic amide compound and use thereof as an mmp-13 inhibitor
CN100516195C (zh) 2004-07-19 2009-07-22 汕头市双骏生物科技有限公司 一种新的菌株及应用该菌株生产紫杉醇的方法
JP2008520744A (ja) 2004-11-19 2008-06-19 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 抗炎症性ピラゾロピリミジン
CA2602010A1 (en) 2005-03-07 2006-09-14 Wyeth Oxepane isomer of 42-o-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin
TW200716594A (en) 2005-04-18 2007-05-01 Neurogen Corp Substituted heteroaryl CB1 antagonists
US7189582B2 (en) 2005-04-27 2007-03-13 Dade Behring Inc. Compositions and methods for detection of sirolimus
GB0525546D0 (en) * 2005-12-15 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
AU2007347115A1 (en) 2006-04-04 2008-10-23 The Regents Of The University Of California PI3 kinase antagonists
US20090274739A1 (en) 2006-04-13 2009-11-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods and compositions for treating neointimal hyperplasia
WO2007121453A2 (en) 2006-04-17 2007-10-25 The Regents Of The University Of California 2-hydroxy-1-oxo 1,2 dihydro isoquinoline chelating agents
SI2057156T1 (sl) 2006-08-23 2017-06-30 Kudos Pharmaceuticals Limited Derivati 2-metilmorfolin pirido-, pirazo- in pirimido-pirimidina kot inhibitorji mTOR
US8492405B2 (en) 2006-10-18 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase-activating fused heterocyclic compounds and methods of treating diabetes and obesity
EP1916006A1 (en) 2006-10-19 2008-04-30 Albert Schömig Implant coated with a wax or a resin
JP5456321B2 (ja) 2006-11-27 2014-03-26 テルモ株式会社 Ｏ−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法およびｏ−アルキル化ラパマイシン誘導体
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
JP2010523566A (ja) 2007-04-05 2010-07-15 ワイス エルエルシー ワートマニン−ラパマイシンコンジュゲートおよびその使用
WO2008156174A1 (ja) 2007-06-21 2008-12-24 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ピラジンアミド化合物
US20090074831A1 (en) 2007-09-18 2009-03-19 Robert Falotico LOCAL VASCULAR DELIVERY OF mTOR INHIBITORS IN COMBINATION WITH PEROXISOME PROLIFERATORS-ACTIVATED RECEPTOR STIMULATORS
WO2009046436A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods for inhibiting senescence of epithelial cells
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
KR101897881B1 (ko) 2008-01-04 2018-09-12 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
US7842475B2 (en) 2008-01-08 2010-11-30 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Stabilization of solid support assay reagents
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US20090253733A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Biointeractions, Ltd. Rapamycin carbonate esters
US20110098241A1 (en) * 2008-04-14 2011-04-28 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs as anti-cancer agents
TW200948361A (en) 2008-05-26 2009-12-01 Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co Ltd Method for synthesizing Biolimus A9 and the like and method for improving stability of the same
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
US20100055145A1 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Biosensors International Group Stent coatings for reducing late stent thrombosis
US8703778B2 (en) 2008-09-26 2014-04-22 Intellikine Llc Heterocyclic kinase inhibitors
EP2358720B1 (en) 2008-10-16 2016-03-02 The Regents of The University of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
CN102256966B (zh) 2008-10-17 2016-02-10 白头生物医学研究所 可溶性mTOR复合物和其调节剂
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
US20110269779A1 (en) 2008-11-18 2011-11-03 Intellikine, Inc. Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
EA026693B1 (ru) 2009-08-17 2017-05-31 Интелликайн ЭлЭлСи Производные бензоксазола и бензотиазола в качестве ингибиторов pi3-киназы
ES2608670T3 (es) 2009-08-17 2017-04-12 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Derivados de 2-(pirimidin-5-il)-tiopirimidina como moduladores de Hsp70 y Hsc70 para el tratamiento de trastornos proliferativos
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
CN103002738A (zh) 2010-05-21 2013-03-27 英特利凯恩有限责任公司 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
US9321782B2 (en) 2010-08-04 2016-04-26 Meril Life Sciences Pvt. Ltd. Process for preparation of novel 42-O-(heteroalkoxyalkyl) rapamicin compounds with anti-proliferative properties
JP5847386B2 (ja) 2010-09-15 2016-01-20 関東化學株式会社 アミン化合物の製造方法
GB201106829D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Proximagen Ltd Heterocyclic compounds
EP2640730B1 (en) 2010-11-19 2019-08-07 Biocon Limited Processes for preparation of everolimus and intermediates thereof
WO2012103960A1 (en) 2011-02-04 2012-08-09 Synthon Bv Process for making trisubstituted silyloxyethyl triflates
AR085397A1 (es) 2011-02-23 2013-09-25 Intellikine Inc Combinacion de inhibidores de quinasa y sus usos
ES2618489T3 (es) 2011-05-04 2017-06-21 Intellikine, Llc Composiciones farmacéuticas combinadas y usos de las mismas
EP2704723A4 (en) 2011-05-06 2014-12-24 Univ California TREATMENT OF POLYCYSTIC DISEASES
CA2844507A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag Jak pi3k/mtor combination therapy
MX370814B (es) 2011-09-02 2020-01-08 Univ California Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas.
EP2802583A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
JP2016500112A (ja) 2012-11-30 2016-01-07 ハンジョウ ジロックス ファーマ カンパニー リミテッドＨａｎｇｚｈｏｕ Ｚｙｌｏｘ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ラパマイシン類似体及びその製作方法
WO2014121885A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Patent Gmbh Substituted quinoxaline derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur4
JP6523303B2 (ja) 2014-01-17 2019-05-29 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−ピリダジン／トリアジン−３−イル−ピペラジン／ピペリジン／ピロリジン誘導体およびその組成物
JP6473457B2 (ja) 2014-01-17 2019-02-20 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−（トリアジン−３−イル／ピリダジン−３−イル）−ピペリジン／ピペラジン誘導体およびその組成物
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
CN105461738B (zh) 2014-06-03 2019-03-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种雷帕霉素衍生物、其制备方法、其药物组合物及用途
KR101668590B1 (ko) 2014-06-19 2016-10-25 전남대학교병원 재협착 억제 및 재내피화 촉진을 위한 신규한 펩타이드 화합물 및 이의 제조방법
WO2016040806A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 The Regents Of The University Of California mTORC1 INHIBITORS
ES2881305T3 (es) 2014-12-17 2021-11-29 Siemens Healthcare Diagnostics Inc Diseño de ensayo sandwich para pequeñas moléculas
US20160279108A1 (en) * 2015-02-24 2016-09-29 University Of Kansas Targeted mtor inhibitors
CN106188093B (zh) * 2015-05-08 2018-06-12 上海医药工业研究院 一种雷帕霉素结构类似物及其制备方法
CN112625028A (zh) 2015-06-19 2021-04-09 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
SI3402792T1 (sl) 2016-01-11 2022-01-31 Merck Patent Gmbh Derivati kinolin-2-ona
AU2018263886C1 (en) 2017-05-02 2022-12-22 Revolution Medicines, Inc. Rapamycin analogs as mTOR inhibitors
UY37900A (es) * 2017-09-26 2019-04-30 Novartis Ag Nuevos derivados de rapamicina
CR20200578A (es) 2018-05-01 2021-02-22 Revolution Medicines Inc Análogos de rapamicina a c40, c28 y c32 como inhibidores de mtor
JP7381492B2 (ja) 2018-05-01 2023-11-15 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｍｔｏｒ阻害剤としてのｃ２６－連結ラパマイシン類似体

Also Published As

Publication number Publication date
CN112771054A (zh) 2021-05-07
US20190336609A1 (en) 2019-11-07
EP4234031A2 (en) 2023-08-30
US20210338824A1 (en) 2021-11-04
US10980889B1 (en) 2021-04-20
RS64272B1 (sr) 2023-07-31
DK3788049T3 (da) 2023-05-22
US11364300B2 (en) 2022-06-21
EP3788049A1 (en) 2021-03-10
JP2021523112A (ja) 2021-09-02
SG11202010559UA (en) 2020-11-27
AU2019262978B2 (en) 2023-07-13
IL300091A (en) 2023-03-01
IL278334B2 (en) 2023-06-01
MX2023000081A (es) 2023-02-09
EP4234031A3 (en) 2024-02-28
MX2020011565A (es) 2021-01-29
JP2023182654A (ja) 2023-12-26
AU2019262978A1 (en) 2020-12-03
IL278334A (zh) 2020-12-31
PH12020551795A1 (en) 2021-09-01
LT3788049T (lt) 2023-07-25
EP3788049B1 (en) 2023-03-29
AU2023241345A1 (en) 2023-11-09
PL3788049T3 (pl) 2023-06-19
JP7358387B2 (ja) 2023-10-10
US20230055672A1 (en) 2023-02-23
PE20212112A1 (es) 2021-11-04
CO2020013865A2 (es) 2020-11-20
ES2945560T3 (es) 2023-07-04
IL278334B1 (zh) 2023-02-01
CL2020002827A1 (es) 2021-02-26
WO2019212990A1 (en) 2019-11-07
BR112020022201A2 (pt) 2021-02-02
CR20200578A (es) 2021-02-22
KR20210018244A (ko) 2021-02-17
CA3098692A1 (en) 2019-11-07
PT3788049T (pt) 2023-06-07
CR20230103A (es) 2023-04-11
FI3788049T3 (fi) 2023-05-30
HUE062352T2 (hu) 2023-10-28
HRP20230488T1 (hr) 2023-08-04
SI3788049T1 (sl) 2023-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11364300B2 (en) C40-, C28-, and C-32-linked rapamycin analogs as mTOR inhibitors
JP7381492B2 (ja) Ｍｔｏｒ阻害剤としてのｃ２６－連結ラパマイシン類似体
JP7348071B2 (ja) ｍＴＯＲ阻害剤としてのラパマイシン類似体
JP7304352B2 (ja) ６－アザインドール化合物
JP6631616B2 (ja) ＣＤＫ阻害剤としての２−アミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン誘導体及びその使用
KR101793807B1 (ko) 단백질 키나제 억제제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물
JP2023018095A (ja) アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての二環式化合物
CN109789143A (zh) 基于嘧啶的抗增殖剂
JP2023057115A (ja) Ｇｃｎ２阻害剤およびその使用
CA2935103A1 (en) Kinase inhibitor and use thereof
RU2805211C2 (ru) С40-, с28- и с-32-связанные аналоги рапамицина в качестве ингибиторов mtor
JP2024511028A (ja) 環式化合物及びそれを使用する方法