CN112771054A - 作为mTOR抑制剂的C40-、C28-及C-32连接的雷帕霉素类似物 - Google Patents

作为mTOR抑制剂的C40-、C28-及C-32连接的雷帕霉素类似物 Download PDF

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Abstract

本公开涉及mTOR抑制剂。特别地，实施方案涉及抑制mTOR的化合物及组合物、治疗由mTOR介导的疾病的方法以及合成这些化合物的方法。

Description

作为mTOR抑制剂的C40-、C28-及C-32连接的雷帕霉素类似物
相关申请的交叉引用
本申请要求享有2018年5月1日提交的美国临时申请62/665,435和2018年10月30日提交的美国临时申请62/752,874和2019年4月18日提交的美国临时申请62/836,036的权益，其内容通过引用其整体并入本文。
序列表
以文本格式代替纸质副本提供与本申请相关联的序列表，并且据此通过引用并入说明书中。包含序列表的文本文件的名称为REME_008_01WO_SeqList_ST25.txt。该文本文件约为40千字节，创建于2019年4月26日，并通过EFS-Web电子提交。
技术领域
本发明涉及mTOR抑制剂。具体而言，实施方案涉及抑制mTOR的化合物及组合物，治疗mTOR介导的疾病的方法及合成这些化合物的方法。
背景技术
雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)为与磷脂肌醇3-激酶(P13K)家族的脂质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR以两种复合物(mTORC1及mTORC2)存在，该复合物经差异调节，具有不同底物特异性，且对雷帕霉素的敏感性不同。mTORC1整合来自生长因子受体的信号与细胞营养状况，并通过调节关键转译组分(诸如帽结合蛋白及致癌基因eIF4E)的活性来控制帽依赖性mRNA转译的水平。
已在越来越多细节中破译mTOR信号传导。mTOR抑制剂的不同药理学尤为丰富。现应了解，首次报导的mTOR抑制剂雷帕霉素为mTORC1的不完全抑制剂。雷帕霉素为通过在FK506结合蛋白12(FKBP12)的帮助下结合至mTOR激酶的FK506雷帕霉素结合(FRB)域的选择性mTORC1抑制剂。mTOR的FRB域在mTORC1复合物中为可接近的，但是在mTORC2复合物中较不可接近。有趣的是，已知通过雷帕霉素治疗针对mTORC1的下游底物的抑制活性的功效在mTORC1底物中各有不同。例如，雷帕霉素强烈抑制mTORC1底物S6K的磷酸化及间接抑制控制核糖体生物起源的下游核糖体蛋白S6的磷酸化。另一方面，雷帕霉素显示对4E-BP1的磷酸化的仅部分抑制活性，所述4E-BP1为控制CAP依赖性转译的启动的eIF4E的主要调节子。结果，mTORC1信号传导的更完全抑制剂受关注。
报导了mTOR激酶的第二类“ATP-位点”抑制剂。将此类mTOR抑制剂称作TORi(ATP位点TOR抑制剂)。该分子与ATP(激酶反应的底物)于mTOR激酶的活性位点中竞争(并因此也为mTOR活性位点抑制剂)。结果，这些分子抑制更宽范围底物的下游磷酸化。
虽然mTOR抑制可具有阻断4E-BP1磷酸化的作用，但是这些药剂也可抑制mTORC2，这导致Akt活化的阻断，此由Akt S473的磷酸化的抑制所致。
本文中尤其公开mTOR抑制剂。在一些实施方案中，本文中所公开的化合物为相对于mTORC2对mTORC1更具选择性的抑制剂。在一些实施方案中，本文中所公开的化合物为相对于mTORC1对mTORC2更具选择性的抑制剂。在一些实施方案中，本文中所公开的化合物不展示mTORC1与mTORC2之间的选择性差异。
发明内容
本发明涉及能抑制mTOR的活性的化合物。本发明另外提供一种制备本发明的化合物的方法，包含这些化合物的药物制剂以及在管理通过由mTOR介导的疾病或病症中使用这些化合物及组合物的方法。
本发明提供一种式Ic化合物：
Figure BDA0002868651540000021
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R32为-H、＝O、-OR3、-N3或-O-C(＝Z1)-R32a；
R28为-H、(C1-C6)烷基或-C(＝Z1)-R28a；
R40为-H或-C(＝Z1)-R40a；
其中当R28及R40为H时，则R32不为＝O；
Z1各自独立地为O或S；
R28a、R32a及R40a独立地为-A1-L1-A2-B、-A1-A2-B、-L2-A1-L1-A2-L3-B、-O-(C1-C6)烷基、或-O-(C6-C10)芳基；其中-O-(C6-C10)芳基的所述芳基未经取代或经选自-NO2及卤素的1至5个取代基取代；
A1及A2独立地为不存在或独立地选自
Figure BDA0002868651540000031
其中如所绘，A1左侧的键结合至-C(＝Z1)-或L2；且其中如所绘，A2部分右侧的键结合至B或L3；
Q各自独立地为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至3个环；
X各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；
X1各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
W各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；
W1各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
G各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的环；
G1及G2各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
L1各自独立地选自
Figure BDA0002868651540000041
L2及L3独立地为不存在或独立地选自
Figure BDA0002868651540000051
B各自独立地选自
Figure BDA0002868651540000052
B1各自独立地选自
Figure BDA0002868651540000053
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA00028686515400000511
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002868651540000054
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure BDA0002868651540000055
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002868651540000056
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002868651540000057
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA0002868651540000058
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002868651540000059
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00028686515400000510
亚杂芳基-、
Figure BDA0002868651540000061
Figure BDA0002868651540000062
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-及
Figure BDA0002868651540000063
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-(C(R3)2)n-，其中如所绘，B1左侧的
Figure BDA0002868651540000064
键结合至A2、L3或L1；且其中所述亚杂芳基、亚杂环基及亚芳基各自独立地任选地被烷基、羟基烷基、卤烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
R3各自独立地为H或(C1-C6)烷基；
R4各自独立地为H、(C1-C6)烷基、卤素、5至12元杂芳基、5至12元杂环基、(C3-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基及芳基各自独立地任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、-C(O)NR3-杂芳基或-C(O)NR3-杂环基取代；
R5各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基各自独立地任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R6各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基各自独立地任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R7各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基各自独立地任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R8各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基各自独立地任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
Y各自独立地为C(R3)2或键；
n各自独立地为1至12的整数；
o各自独立地为0至30的整数；
p各自独立地为0至12的整数；
q各自独立地为0至30的整数；且
r各自独立地为1至6的整数。
本发明提供一种式Ia化合物：
Figure BDA0002868651540000071
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R32为-H、＝O、-OR3、-N3或-O-C(＝Z1)-R32a；
R28为-H、(C1-C6)烷基或-C(＝Z1)-R28a；
R40为-H或-C(＝Z1)-R40a；
其中当R28及R40为H时，则R32不为＝O；
Z1各自独立地为O或S；
R28a、R32a及R40a独立地为-A1-L1-A2-B、-A1-A2-B、-L2-A1-L1-A2-L3-B、-O-(C1-C6)烷基、或-O-(C6-C10)芳基；其中-O-(C6-C10)芳基的所述芳基未经取代或经选自-NO2及卤素的1至5个取代基取代；
A1及A2独立地为不存在或独立地选自
Figure BDA0002868651540000072
Figure BDA0002868651540000081
其中如所绘，A1左侧的键结合至-C(＝Z1)-或L2；且其中如所绘，A2部分右侧的键结合至B或L3；
Q各自独立地为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至3个环；
X各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；
X1各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
W各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；
W1各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
G各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的环；
G1及G2各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
L1各自独立地选自
Figure BDA0002868651540000091
L2及L3独立地为不存在或独立地选自
Figure BDA0002868651540000092
B各自独立地选自
Figure BDA0002868651540000101
B1各自独立地选自
Figure BDA0002868651540000102
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002868651540000103
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002868651540000104
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure BDA0002868651540000105
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002868651540000106
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA0002868651540000107
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00028686515400001012
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002868651540000108
亚杂芳基-，
Figure BDA0002868651540000109
及
Figure BDA00028686515400001010
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-，其中如所绘，B1左侧的
Figure BDA00028686515400001011
键结合至A2、L3或L1；且其中所述亚杂芳基、亚杂环基及亚芳基各自独立地任选地被烷基、羟基烷基、卤烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
R3各自独立地为H或(C1-C6)烷基；
R4各自独立地为H、(C1-C6)烷基、卤素、5至12元杂芳基、5至12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基及芳基各自独立地任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、-C(O)NR3-杂芳基或-C(O)NR3-杂环基取代；
R5各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基各自独立地任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R6各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基各自独立地任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R7各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基各自独立地任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R8各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基各自独立地任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
Y各自独立地为-C(R3)2或键；
n各自独立地为1至12的整数；
o各自独立地为0至30的整数；
p各自独立地为0至12的整数；
q各自独立地为0至30的整数；且
r各自独立地为1至6的整数。
本发明提供一种式I化合物：
Figure BDA0002868651540000111
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R32为-H、＝O或-OR3；
R28为-H或-C(＝Z1)-R28a；
R40为-H或-C(＝Z1)-R40a；
其中R28及R40中的至少一者不为H；
Z1独立地为O或S；
R28a及R40a独立地为-A1-L1-A2-B、-A1-A2-B、-L2-A1-L1-A2-L3-B、-O-(C1-C6)烷基；或-O-(C6-C10)芳基；其中-O-(C6-C10)芳基的所述芳基未经取代或经选自-NO2及卤素的1至5个取代基取代；
A1及A2独立地为不存在或独立地选自
Figure BDA0002868651540000121
其中如所绘，A1左侧的键结合至-C(＝Z1)-或L2；且其中如所绘，A2部分右侧的键结合至B或L3；
Q各自独立地为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至3个环；
X各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；
X1各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
W各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；
W1各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
G各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的环；
G1及G2各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
L1各自独立地选自
Figure BDA0002868651540000131
L2及L3独立地为不存在或独立地选自
Figure BDA0002868651540000141
B各自独立地选自
Figure BDA0002868651540000142
B1各自独立地选自
Figure BDA0002868651540000143
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002868651540000144
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002868651540000145
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure BDA0002868651540000146
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002868651540000147
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA0002868651540000148
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002868651540000149
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002868651540000151
Figure BDA0002868651540000152
及
Figure BDA0002868651540000153
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-，其中如所绘，B1左侧的
Figure BDA0002868651540000154
键结合至A2、L3或L1；且其中所述亚杂芳基、亚杂环基及亚芳基各自独立地任选地被烷基、羟基烷基、卤烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
R3各自独立地为H或(C1-C6)烷基；
R4各自独立地为H、(C1-C6)烷基、卤素、5至12元杂芳基、5至12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基及芳基各自独立地任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、-C(O)NR3-杂芳基或-C(O)NR3-杂环基取代；
R5各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R6各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R7各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R8各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
Y各自独立地为-C(R3)2或键；
n各自独立地为1至12的整数；
o各自独立地为0至30的整数；
p各自独立地为0至12的整数；
q各自独立地为0至30的整数；且
r各自独立地为1至6的整数。
本发明提供一种式II化合物：
Figure BDA0002868651540000161
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R32为-H、＝O或-OR3；
R28为-H或-C(＝Z1)-R28a；
R40为-H或-C(＝Z1)-R40a；
其中R28及R40中的至少一者不为H；
Z1独立地为O或S；
R28a及R40a独立地为-A1-L1-A2-B、-A1-A2-B、-O-(C1-C6)烷基；或-O-(C6-C10)芳基；其中-O-(C6-C10)芳基的所述芳基未经取代或经选自-NO2及卤素的1至5个取代基取代；
A1及A2独立地为不存在或独立地选自
Figure BDA0002868651540000162
Figure BDA0002868651540000171
其中如所绘，A1左侧的键结合至-C(＝Z1)-；且其中如所绘，A2部分右侧的键结合至B；
Q各自独立地为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至3个环；
X各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；
X1各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
W各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；
W1各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
G各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的环；
G1及G2各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
L1各自独立地选自
Figure BDA0002868651540000181
B各自独立地选自
Figure BDA0002868651540000182
B1各自独立地选自
Figure BDA0002868651540000183
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002868651540000184
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002868651540000185
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure BDA0002868651540000186
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002868651540000187
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA0002868651540000191
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002868651540000192
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002868651540000193
Figure BDA0002868651540000194
Figure BDA0002868651540000197
及
Figure BDA0002868651540000195
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-，其中如所绘，B1左侧的
Figure BDA0002868651540000196
键结合至A2或L1；且其中所述亚杂芳基、亚杂环基及亚芳基各自独立地任选地被烷基、羟基烷基、卤烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
R3各自独立地为H或(C1-C6)烷基；
R4各自独立地为H、(C1-C6)烷基、卤素、5至12元杂芳基、5至12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基及芳基各自独立地任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、-C(O)NR3-杂芳基或-C(O)NR3-杂环基取代；
R5各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R6各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R7各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R8各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
Y各自独立地为C(R3)2或键；
n各自独立地为1至12的整数；
o各自独立地为0至30的整数；
p各自独立地为0至12的整数；
q各自独立地为0至30的整数；且
r各自独立地为1至6的整数。
在一些实施方案中，式I或II的化合物由式I-28的结构表示：
Figure BDA0002868651540000201
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在一些实施方案中，式Ia、Ic、I或II的化合物由式I-28b的结构表示：
Figure BDA0002868651540000202
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在一些实施方案中，式I或II的化合物由式I-40的结构表示：
Figure BDA0002868651540000203
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在一些实施方案中，式Ia、Ic、I或II的化合物由式I-40b的结构表示：
Figure BDA0002868651540000211
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在一些实施方案中，式Ia、Ic、I或II的化合物由式I-32b的结构表示：
Figure BDA0002868651540000212
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
本发明提供一种治疗由mTOR介导的疾病或病症的方法，其包括对患有或易发生由mTOR介导的疾病或病症的受试者给药治疗有效量的一种或多种所公开的化合物。本发明提供一种预防由mTOR介导的疾病或病症的方法，其包括对患有或易发生由mTOR介导的疾病或病症的受试者给药治疗有效量的一种或多种所公开的化合物。本发明提供一种降低由mTOR介导的疾病或病症的风险的方法，其包括对患有或易发生由mTOR介导的疾病或病症的受试者给药治疗有效量的一种或多种所公开的化合物。
本发明的另一方面涉及药物组合物，该药物组合物包含式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb化合物，或上述中任一者的药学上可接受的盐或互变异构体，以及药学上可接受的载体。该药学上可接受的载体可进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。该药物组合物可有效用于治疗、预防有此需要的受试者中的由mTOR介导的疾病或病症或降低该疾病或病症的风险。
本发明的另一方面涉及式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb化合物，或上述中任一者的药学上可接受的盐或互变异构体，其用于治疗、预防有此需要的受试者中的由mTOR介导的疾病或病症或降低该疾病或病症的风险。
本发明的另一方面涉及式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb化合物，或上述中任一者的药学上可接受的盐或互变异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防有此需要的受试者中的由mTOR介导的疾病或病症或降低该疾病或病症的风险。
本发明还提供可用于抑制mTOR的化合物。
具体实施方式
本发明涉及mTOR抑制剂。具体而言，实施方案涉及抑制mTOR的化合物及组合物，治疗由mTOR介导的疾病的方法及合成这些化合物的方法。
在以下随附描述中阐述本发明的细节。虽然可于本发明的实践或测试中使用类似或等效于本文中所述那些的方法及材料，现描述说明性方法及材料。本发明的其它特征、目标及优点将自说明书及自权利要求书明显。在本说明书及随附权利要求书中，除非上下文中另有明确指明，否则单数形式也可包含复数。除非另有指定，否则本文中所用的所有技术及科学术语具有与由一般本发明所属领域的技术人员通常所理解相同的含义。本说明书中所引用的所有专利及出版物的全文以引用的方式并入本文中。
术语
本发明中使用冠词“一个”和“一种”，且除非另有指明，否则是指该冠词的语法宾语中的一者或一者以上(即，至少一者)。举例而言，除非另有指明，否则“一个要素”可意指一个要素或一个以上的要素。
除非另有指明，否则术语“或”意指“和/或”。除非另有指明，否则术语“和/或”意指“和”或“或”或两者。
除非另有指明，否则术语“任选地被取代”意指基团可未经取代或经针对该基团所列的取代基中的一或多者(例如，0、1、2、3、4或5或更多者，或其中可衍生的任何范围)取代，其中所述取代基可为相同或不同。在一实施方案中，任选地被取代的基团具有1个取代基。在另一实施方案中，任选地被取代的基团具有2个取代基。在另一实施方案中，任选地被取代的基团具有3个取代基。在另一实施方案中，任选地被取代的基团具有4个取代基。在另一实施方案中，任选地被取代的基团具有5个取代基。
除非另有指明，否则术语“烷基”自身或作为另一取代基的部分意指直链(即，无支链的)或支链的非环状碳链(或碳)或其组合，其可为完全饱和、单不饱和或多不饱和且可包含具有指定碳原子数目(即，C1-C10意指1至10个碳)的二价及多价基团。饱和烃基团的实例包括(但不限于)诸如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物及异构体。不饱和烷基为具有一个或多个双键或三键者。不饱和烷基的实例包括(但不限于)乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-及3-丙炔基、3-丁炔基及高碳数同系物及异构体。
除非另有指明，否则术语“亚烷基”自身或作为另一取代基的部分意指衍生自烷基的二价基团。通常，烷基(或亚烷基)将具有1至24个碳原子，诸如具有10个或更少碳原子的那些基团。
术语“烯基”意指含有碳-碳双键的脂族烃基且其可为直链或支链，于链中具有约2至约6个碳原子。某些烯基在链中具有2至约4个碳原子。支链可意指一个或多个低碳数烷基(诸如甲基、乙基或丙基)连接至直链烯基链。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基及异丁烯基。C2-C6烯基为含有2至6个碳原子的烯基。
除非另有指明，否则术语“亚烯基”自身或作为另一取代基的部分意指衍生自烯基的二价基团。
术语“炔基”意指含有碳-碳三键的脂族烃基且其可为直链或支链，在链中具有约2至约6个碳原子。某些炔基在链中具有2至约4个碳原子。支链可意指一个或多个低碳数烷基(诸如甲基、乙基或丙基)连接至直链炔基链。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基及正戊炔基。C2-C6炔基为含有2至6个碳原子的炔基。
除非另有指明，否则术语“亚炔基”自身或作为另一取代基的部分意指衍生自炔基的二价基团。
术语“环烷基”意指含有3至18个碳原子的单环或多环饱和或部分不饱和碳环。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛基或双环[2.2.2]辛烯基。C3-C8环烷基为含有3至8个碳原子的环烷基。环烷基可经稠合(例如，十氢萘)或桥接(例如，降莰烷)。
“亚环烷基”单独或作为另一取代基的部分意指衍生自环烷基的二价基团。
术语“杂环基”或“杂环烷基”或“杂环”是指含有碳及至少一个选自氧、磷、氮及硫的杂原子的单环或多环3至24元环，且其中不存在环碳或杂原子中共享的离域π电子(芳香性)。杂环基环包括(但不限于)氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二噁啉基(dioxalinyl)、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂
Figure BDA0002868651540000241
基、氧杂环庚基(oxepinyl)、二氮杂
Figure BDA0002868651540000242
基、莨菪烷基及同型莨菪烷基(homotropanyl)。杂环基或杂环烷基环也可经稠合或桥接，例如，可为双环。
“亚杂环基”或“亚杂环烷基”单独或作为另一取代基的部分意指衍生自“杂环基”或“杂环烷基”或“杂环”的二价基团。
除非另有指明，否则术语“芳基”意指多不饱和芳族烃取代基，其可为稠合在一起(即，稠合环芳基)或共价连接的单环或多个环(优选1至3个环)。稠合环芳基可指稠合在一起的多个环，其中所述稠合环中的至少一者为芳基环。
“亚芳基”单独或作为另一取代基的部分意指衍生自芳基的二价基团。
术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子(诸如N、O或S)的芳基(或环)，其中所述氮及硫原子任选地被氧化，且该氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠合环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中所述稠合环中的至少一者为杂芳环)。5，6-稠合环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5个成员且另一个环具有6个成员，且其中至少一个环为杂芳基环。同样地，6，6-稠合环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员且另一个环具有6个成员，且其中至少一个环为杂芳基环。及6，5-稠合环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员且另一个环具有5个成员，且其中至少一个环为杂芳基环。杂芳基可经碳或杂原子连接至分子的其余部分。芳基及杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基及6-喹啉基。上述芳基及杂芳基环体系各自的取代基选自可接受的本文中所述的取代基。
术语“杂芳基”还可包括具有至少一个此类芳族环的多稠合环体系，以下进一步描述此类多稠合环体系。该术语还可包括多稠合环体系(例如，包含2、3或4个环的环体系)，其中如上所定义的杂芳基可与选自杂芳基(以形成例如萘啶基，诸如1，8-萘啶基)、杂环(以形成例如1，2，3，4-四氢萘啶，诸如1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶基)、碳环(以形成例如5，6，7，8-四氢喹啉基)及芳基(以形成例如吲唑基)的一个或多个环稠合以形成多稠合环体系。当价态要求允许时，多稠合环体系的环可经由稠合、螺及桥接键彼此连接。应了解，可以相对于彼此的任何顺序连接多稠合环体系的个别环。还应了解，多稠合环体系的连接点(如上针对杂芳基所定义)可在该多稠合环体系的任何位置(包括该多稠合环体系的杂芳基、杂环、芳基或碳环部分)处及在该多稠合环体系的任何适当原子(包括碳原子及杂原子(例如，氮))处。
“亚杂芳基”单独或作为另一取代基的部分意指衍生自杂芳基的二价基团。
芳基及杂芳基基团的非限制性实例包括吡啶基、嘧啶基、噻吩基(thiophenyl)、噻吩基、呋喃基(furanyl)、吲哚基、苯并噁二唑基、苯并二氧杂环戊二烯基、苯并二噁烷基、硫代萘基(thianaphthanyl)、吡咯并吡啶基、吲唑基、喹啉基、喹喔啉基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉酮基、苯并异噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基噻吩基(furylthienyl)、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、异喹啉基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、二唑基、三唑基、四唑基、苯并噻二唑基、异噻唑基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基或喹啉基。以上实例可经取代或未经取代，且以上各杂芳基实例的二价基团为亚杂芳基的非限制性实例。杂芳基部分可包含一个环杂原子(例如，O、N或S)。杂芳基部分可包含两个任选地不同的环杂原子(例如，O、N或S)。杂芳基部分可包含三个任选地不同的环杂原子(例如，O、N或S)。杂芳基部分可包含四个任选地不同的环杂原子(例如，O、N或S)。杂芳基部分可包含五个任选地不同的环杂原子(例如，O、N或S)。芳基部分可具有单个环。芳基部分可具有两个任选地不同的环。芳基部分可具有三个任选地不同的环。芳基部分可具有四个任选地不同的环。杂芳基部分可具有一个环。杂芳基部分可具有两个任选地不同的环。杂芳基部分可具有三个任选地不同的环。杂芳基部分可具有四个任选地不同的环。杂芳基部分可具有五个任选地不同的环。
除非另有指明，否则术语“卤”或“卤素”本身或作为另一取代基的部分意指氟、氯、溴或碘原子。此外，术语诸如“卤烷基”可包括单卤烷基及多卤烷基。例如，术语“卤(C1-C4)烷基”可包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、1-氟-2-溴乙基等。
如本文中所用，术语“羟基”意指-OH。
如本文中所用，术语“羟基烷基”意指如本文中所定义的烷基部分经一个或多个(诸如1、2或3个)羟基基团取代。在某些情况下，相同碳原子不携带大于一个的羟基。代表性实例包括(但不限于)羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基及2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
如本文中所用，术语“氧代”意指双键接至碳原子的氧。
如本文中所用，取代基可为选自下列部分的基团：
(A)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、未经取代的烷基、未经取代的环烷基、未经取代的杂环烷基、未经取代的芳基、未经取代的杂芳基，及
(B)经选自以下的至少一个取代基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基：
(i)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、未经取代的烷基、未经取代的杂烷基、未经取代的环烷基、未经取代的杂环烷基、未经取代的芳基、未经取代的杂芳基，及
(ii)经选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：
(a)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、未经取代的烷基、未经取代的杂烷基、未经取代的环烷基、未经取代的杂环烷基、未经取代的芳基、未经取代的杂芳基，及
(b)经选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、未经取代的烷基、未经取代的杂烷基、未经取代的环烷基、未经取代的杂环烷基、未经取代的芳基、未经取代的杂芳基。
当结合化合物使用时，“有效量”为有效治疗或预防如本文中所述的受试者中的疾病的量。
如本发明中所用，术语“载体”涵盖载体、赋形剂及稀释剂且可意指涉及将药剂自身体的一个器官或部分运载或运送至受试者身体的另一器官或部分的材料、组合物或媒剂，诸如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
关于受试者的术语“治疗”是指改善受试者的病症的至少一个症状。治疗可包括治愈、改善或至少部分改善病症。
关于受试者的术语“预防(prevent/preventing)”是指避免疾病或病症困扰受试者。预防可包括预防性治疗。例如，预防可包括在受试者患疾病之前，对该受试者给药本文中所公开的化合物及该给药将使该受试者免于患该疾病。
本发明中使用术语“病症”及除非另有指明，否则意指术语疾病、病况或疾病(illness)且与该等术语互换使用。
如本发明中所用，术语“给药(administer/administering/administration)”是指对受试者直接给药所公开化合物或所公开化合物的药学上可接受的盐或互变异构体或组合物，或对受试者给药化合物的前药衍生物或类似物或化合物的药学上可接受的盐或互变异构体或组合物，其可于该受试者的身体内形成等量的活性化合物。
“患者”或“受试者”为哺乳动物，例如，人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人类灵长类动物(诸如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴)。
化合物
本发明提供一种具有式Ic的结构的化合物，
Figure BDA0002868651540000281
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32、R28及R40如上所述。
本发明提供一种具有式Ia的结构的化合物，
Figure BDA0002868651540000282
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32、R28及R40如上所述。
本发明提供一种具有式I的结构的化合物，
Figure BDA0002868651540000291
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32、R28及R40如上所述。
本发明提供一种具有式Ib的结构的化合物：
Figure BDA0002868651540000292
或其药学上可接受的盐和/或互变异构体，其中R32、R28及R40如上针对式I所述。
本发明提供一种具有式II的结构的化合物，
Figure BDA0002868651540000293
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32、R28及R40如上所述。
本发明提供一种具有式IIb的结构的化合物：
Figure BDA0002868651540000301
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32、R28及R40如上针对式II所述。
在某些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0002868651540000302
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在某些实施方案中，R32为＝O。在某些实施方案中，R32为-OR3。在某些实施方案中，R32为H。在某些实施方案中，R32为-N3。
如上所述，R3各自独立地为H或(C1-C6)烷基。在某些实施方案中，R3为H。在某些实施方案中，R3为(C1-C6)烷基。在某些实施方案中，R3为甲基。
在某些实施方案中，R28为H。在某些实施方案中，R28为(C1-C6)烷基。在某些实施方案中，R40为H。
在某些实施方案中，化合物由式I-40b的结构表示：
Figure BDA0002868651540000311
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32及R40如上针对式Ia、Ic、I或II所述。
在某些实施方案中，化合物由式I-40的结构表示：
Figure BDA0002868651540000312
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32及R40如上所述。
在某些实施方案中，R40为-C(＝Z1)-R40a。在某些实施方案中，Z1为O。在某些实施方案中，Z1为S。
在某些实施方案中，R40a为-O-(C1-C6)烷基或-O-(C6-C10)芳基；其中所述芳基未经取代或经选自NO2及卤素的1至5个取代基取代。
在某些实施方案中，R40a为-A1-L1-A2-B。在某些实施方案中，R40a为-A1-A2-B。在某些实施方案中，R40a为-L2-A1-L1-A2-L3-B。
在某些实施方案中，R40a为-A1-L1-A2-B，其中A1及A2为不存在。在某些实施方案中，R40a为-A1-L1-A2-B，其中A2为不存在。在某些实施方案中，R40a为-A1-L1-A2-B，其中A1为不存在。在某些实施方案中，R40a为-A1-L1-A2-B。在某些实施方案中，R40a为-A1-A2-B。在某些实施方案中，R40a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L2及A1为不存在。在某些实施方案中，R40a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L2为不存在。在某些实施方案中，R40a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L3为不存在。
在某些实施方案中，化合物由式I-28b的结构表示：
Figure BDA0002868651540000321
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32及R28如上针对式Ia、Ic、I或II所述。
在某些实施方案中，化合物由式I-28的结构表示：
Figure BDA0002868651540000322
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32及R28如上所述。
在某些实施方案中，R28为-C(＝Z1)-R28a。在某些实施方案中，Z1为O。在某些实施方案中，Z1为S。
在某些实施方案中，R28a为-O-(C1-C6)烷基或-O-(C6-C10)芳基；其中所述芳基未经取代或经选自NO2及卤素的1至5个取代基取代。
在某些实施方案中，R28a为-A1-L1-A2-B。在某些实施方案中，R28a为-A1-A2-B。在某些实施方案中，R28a为-L2-A1-L1-A2-L3-B。
在某些实施方案中，R28a为-A1-L1-A2-B，其中A1及A2为不存在。在某些实施方案中，R28a为-A1-L1-A2-B，其中A2为不存在。在某些实施方案中，R28a为-A1-L1-A2-B，其中A1为不存在。在某些实施方案中，R28a为-A1-L1-A2-B。在某些实施方案中，R28a为-A1-A2-B。在某些实施方案中，R28a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L2及A1为不存在。在某些实施方案中，R28a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L2为不存在。在某些实施方案中，R28a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L3为不存在。
在某些实施方案中，化合物由式I-32b的结构表示：
Figure BDA0002868651540000331
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32如上针对式Ia、Ic、I或II所述。
在某些实施方案中，R32为-O-C(＝Z1)-R32a。在某些实施方案中，Z1为O。在某些实施方案中，Z1为S。
在某些实施方案中，R32a为-O-(C1-C6)烷基或-O-(C6-C10)芳基；其中所述芳基未经取代或经选自NO2及卤素的1至5个取代基取代。
在某些实施方案中，R32a为-A1-L1-A2-B。在某些实施方案中，R32a为-A1-A2-B。在某些实施方案中，R32a为-L2-A1-L1-A2-L3-B。
在某些实施方案中，R32a为-A1-L1-A2-B，其中A1及A2为不存在。在某些实施方案中，R32a为-A1-L1-A2-B，其中A2为不存在。在某些实施方案中，R32a为-A1-L1-A2-B，其中A1为不存在。在某些实施方案中，R32a为-A1-L1-A2-B。在某些实施方案中，R32a为-A1-A2-B。在某些实施方案中，R32a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L2及A1为不存在。在某些实施方案中，R32a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L2为不存在。在某些实施方案中，R32a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L3为不存在。
如上所述，L1各自独立地选自
Figure BDA0002868651540000341
如上针对式Ia所述，L1各自独立地选自
Figure BDA0002868651540000342
如上针对式Ic所述，L1各自独立地选自
Figure BDA0002868651540000351
在某些实施方案中，L1为
Figure BDA0002868651540000352
在某些实施方案中，L1为
Figure BDA0002868651540000353
在某些实施方案中，L1为
Figure BDA0002868651540000354
在某些实施方案中，L1为
Figure BDA0002868651540000355
在某些实施方案中，L1为
Figure BDA0002868651540000356
在某些实施方案中，L1为
Figure BDA0002868651540000357
在某些实施方案中，L1为
Figure BDA0002868651540000358
在某些实施方案中，L1为
Figure BDA0002868651540000359
在某些实施方案中，L1为
Figure BDA00028686515400003510
在某些实施方案中，L1为
Figure BDA0002868651540000361
在某些实施方案中，L1为
Figure BDA0002868651540000362
在某些实施方案中，L1为
Figure BDA0002868651540000363
在某些实施方案中，L1为
Figure BDA0002868651540000364
在某些实施方案中，L1为
Figure BDA0002868651540000365
如上所述，L2及L3独立地为不存在或独立地选自
Figure BDA0002868651540000366
如上针对式Ia及Ic所述，L2及L3独立地为不存在或独立地选自
Figure BDA0002868651540000371
在某些实施方案中，L2为不存在。在某些实施方案中，L2为
Figure BDA0002868651540000372
在某些实施方案中，L2为
Figure BDA0002868651540000373
在某些实施方案中，L2为
Figure BDA0002868651540000374
在某些实施方案中，L2为
Figure BDA0002868651540000375
在某些实施方案中，L2为
Figure BDA0002868651540000376
在某些实施方案中，L2为
Figure BDA0002868651540000377
在某些实施方案中，L2为
Figure BDA0002868651540000378
在某些实施方案中，L2为
Figure BDA0002868651540000379
在某些实施方案中，L2为
Figure BDA00028686515400003710
在某些实施方案中，L2为
Figure BDA0002868651540000381
在某些实施方案中，L2为
Figure BDA0002868651540000382
在某些实施方案中，L2为
Figure BDA0002868651540000383
在某些实施方案中，L3为不存在。在某些实施方案中，L3为
Figure BDA0002868651540000384
在某些实施方案中，L3为
Figure BDA0002868651540000385
在某些实施方案中，L3为
Figure BDA0002868651540000386
在某些实施方案中，L3为
Figure BDA0002868651540000387
在某些实施方案中，L3为
Figure BDA0002868651540000388
在某些实施方案中，L3为
Figure BDA0002868651540000389
在某些实施方案中，L3为
Figure BDA00028686515400003810
在某些实施方案中，L3为
Figure BDA00028686515400003811
在某些实施方案中，L3为。在某些实施方案中，L2为
Figure BDA00028686515400003812
在某些实施方案中，L2为
Figure BDA00028686515400003813
在某些实施方案中，L2为
Figure BDA00028686515400003814
在某些实施方案中，L3为
Figure BDA00028686515400003815
在某些实施方案中，L3为
Figure BDA0002868651540000391
在某些实施方案中，L3为
Figure BDA0002868651540000392
如上所述，A1及A2独立地为不存在或独立地选自
Figure BDA0002868651540000393
Q各自独立地为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至3个环；
X各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；
X1各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
W各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；
W1各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
G各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的环；
G1及G2各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环。
如上针对式Ia所述，A1及A2独立地为不存在或独立地选自
Figure BDA0002868651540000401
Figure BDA0002868651540000411
Q各自独立地为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至3个环；
X各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；
X1各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
W各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；
W1各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
G各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的环；
G1及G2各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环。
如上针对式Ic所述，A1及A2独立地为不存在或独立地选自
Figure BDA0002868651540000412
Figure BDA0002868651540000421
Q各自独立地为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至3个环；
X各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；
X1各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
W各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；
W1各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
G各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的环；
G1及G2各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环。
针对式I，如所绘，A1左侧的键结合至-C(＝Z1)-或L2；且如所绘，A2部分右侧的键结合至B或L3。针对式II，如所绘，A1左侧的键结合至-C(＝Z1)-；且如所绘，A2部分右侧的键结合至B。针对式Ia及Ic，如所绘，A1左侧的键结合至-C(＝Z1)-或L2；且其中如所绘，A2部分右侧的键结合至B或L3。
在某些实施方案中，A1为不存在。在某些实施方案中，A1为
Figure BDA0002868651540000422
在某些实施方案中，A1为
Figure BDA0002868651540000423
在某些实施方案中，A1为
Figure BDA0002868651540000424
在某些实施方案中，A1为
Figure BDA0002868651540000431
在某些实施方案中，A1为
Figure BDA0002868651540000432
其中Q各自独立地为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至3个环。
在某些实施方案中，A1为
Figure BDA0002868651540000433
其中Q各自独立地为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至3个环。
在某些实施方案中，A1为
Figure BDA0002868651540000434
其中X各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；且各X1为亚杂芳基或亚杂环基环。
在某些实施方案中，A1为
Figure BDA0002868651540000435
其中W各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；且各W1为亚杂芳基或亚杂环基环。
在某些实施方案中，A1为
Figure BDA0002868651540000436
其中W各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；且各W1为亚杂芳基或亚杂环基环。
在某些实施方案中，A1为
Figure BDA0002868651540000437
其中G各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的环。
在某些实施方案中，A1为
Figure BDA0002868651540000438
其中G各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的环；且G1及G2各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环。
在某些实施方案中，A1为
Figure BDA0002868651540000439
Figure BDA0002868651540000441
在某些实施方案中，A1为
Figure BDA0002868651540000442
在某些实施方案中，A1为
Figure BDA0002868651540000443
在某些实施方案中，A1为
Figure BDA0002868651540000444
在某些实施方案中，A1为
Figure BDA0002868651540000445
在某些实施方案中，A2为不存在。在某些实施方案中，A2为
Figure BDA0002868651540000446
在某些实施方案中，A2为
Figure BDA0002868651540000447
在某些实施方案中，A2为
Figure BDA0002868651540000448
在某些实施方案中，A2为
Figure BDA0002868651540000449
在某些实施方案中，A2为
Figure BDA00028686515400004410
其中Q各自独立地为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至3个环。
在某些实施方案中，A2为
Figure BDA00028686515400004411
其中Q各自独立地为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至3个环。
在某些实施方案中，A2为
Figure BDA0002868651540000451
其中X各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；且X1各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环。
在某些实施方案中，A2为
Figure BDA0002868651540000452
其中W各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；且W1各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环。
在某些实施方案中，A2为
Figure BDA0002868651540000453
其中W各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；且W1各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环。
在某些实施方案中，A2为
Figure BDA0002868651540000454
其中G各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的环。
在某些实施方案中，A2为
Figure BDA0002868651540000455
其中G各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的环；且G1及G2各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环。
在某些实施方案中，A2为
Figure BDA0002868651540000456
Figure BDA0002868651540000457
在某些实施方案中，A2为
Figure BDA0002868651540000461
在某些实施方案中，A2为
Figure BDA0002868651540000462
在某些实施方案中，A2为
Figure BDA0002868651540000463
在某些实施方案中，A2为
Figure BDA0002868651540000464
如上所述，B各自独立地选自
Figure BDA0002868651540000465
在某些实施方案中，B为
Figure BDA0002868651540000466
在某些实施方案中，B为
Figure BDA0002868651540000467
在某些实施方案中，B为
Figure BDA0002868651540000468
Figure BDA0002868651540000469
Figure BDA0002868651540000471
在某些实施方案中，B为
Figure BDA0002868651540000472
如上所述，B1各自独立地选自
Figure BDA0002868651540000473
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002868651540000474
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002868651540000475
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure BDA0002868651540000476
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002868651540000477
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA0002868651540000478
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002868651540000479
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00028686515400004710
及
Figure BDA00028686515400004711
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-，其中如所绘，B1左侧的
Figure BDA00028686515400004712
键结合至A2或L1；且其中所述亚杂芳基、亚杂环基及亚芳基各自独立地任选地被烷基、羟基烷基、卤烷基、烷氧基、卤素或羟基取代。
如上针对式Ic所述，B1各自独立地选自
Figure BDA00028686515400004713
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA00028686515400004714
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA00028686515400004715
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure BDA00028686515400004716
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA00028686515400004717
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00028686515400004718
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA00028686515400004719
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00028686515400004720
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00028686515400004721
Figure BDA00028686515400004722
Figure BDA0002868651540000481
Figure BDA0002868651540000482
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-及
Figure BDA00028686515400004823
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-(C(R3)2)n-；其中如所绘，B1左侧的
Figure BDA0002868651540000483
键结合至A2、L3或L1；且其中所述亚杂芳基、亚杂环基及亚芳基各自独立地任选地被烷基、羟基烷基、卤烷基、烷氧基、卤素或羟基取代。
在某些实施方案中，B1为
Figure BDA0002868651540000484
NR3-(C(R3)2)n-。
在某些实施方案中，B1为
Figure BDA0002868651540000485
在某些实施方案中，B1为
Figure BDA0002868651540000486
其中亚芳基任选地被卤烷基取代。
在某些实施方案中，B1为
Figure BDA0002868651540000487
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002868651540000488
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002868651540000489
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure BDA00028686515400004810
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00028686515400004811
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA00028686515400004812
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-或
Figure BDA00028686515400004813
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-。在某些实施方案中，B1为
Figure BDA00028686515400004814
Figure BDA00028686515400004815
在某些实施方案中，B1为
Figure BDA00028686515400004816
在某些实施方案中，B1为
Figure BDA00028686515400004817
在某些实施方案中，B1为
Figure BDA00028686515400004818
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-。
在某些实施方案中，B1为
Figure BDA00028686515400004819
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-(C(R3)2)n-。在某些实施方案中，B1为
Figure BDA00028686515400004820
在某些实施方案中，B1为
Figure BDA00028686515400004821
在某些实施方案中，B1为
Figure BDA00028686515400004822
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-(C(R3)2)n-。
在某些实施方案中，在B1中，所述杂芳基、杂环基及亚芳基任选地被烷基、羟基烷基、卤烷基、烷氧基、卤素或羟基取代。
在某些实施方案中，R3为H。在某些实施方案中，R3为(C1-C6)烷基。
在某些实施方案中，R4为H。在某些实施方案中，R4为(C1-C6)烷基。在某些实施方案中，R4为卤素。在某些实施方案中，R4为5至12元杂芳基、5至12元杂环基或(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基及芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN或-C(O)NR3-杂芳基取代。在某些实施方案中，R4为-C(O)NR3-杂环基。在某些实施方案中，R4为任选地被-N(R3)2或-OR3取代的5至12元杂芳基。
如上所述，R5各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代。在某些实施方案中，R5为H。在某些实施方案中，R5为(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代。在某些实施方案中，R5为-C(O)OR3。在某些实施方案中，R5为-N(R3)2。
如上所述，R6各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代。在某些实施方案中，R6为H。在某些实施方案中，R6为(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代。在某些实施方案中，R6为-C(O)OR3。在某些实施方案中，R6为-N(R3)2。
如上所述，R7各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代。在某些实施方案中，R7为H。在某些实施方案中，R7为(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代。在某些实施方案中，R7为-C(O)OR3。在某些实施方案中，R7为-N(R3)2。
如上所述，R8各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代。在某些实施方案中，R8为H。在某些实施方案中，R8为(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代。在某些实施方案中，R8为-C(O)OR3。在某些实施方案中，R8为-N(R3)2。
如上所述，Y各自独立地为C(R3)2或键。在某些实施方案中，Y为C(R3)2。在某些实施方案中，Y为CH2。在某些实施方案中，Y为键。
在某些实施方案中，n为1、2、3、4、5、6、7或8，或其中可衍生的任何范围。在某些实施方案中，n为1、2、3或4。在某些实施方案中，n为5、6、7或8。在某些实施方案中，n为9、10、11或12。
在某些实施方案中，o为0至10的整数，或其中可衍生的任何范围。在某些实施方案中，o为0、1、2、3、4或5。在某些实施方案中，o为6、7、8、9或10。在某些实施方案中，o为1至7。在某些实施方案中，o为1至8。在某些实施方案中，o为1至9。在某些实施方案中，o为3至8。
在某些实施方案中，o为0至30的整数，或其中可衍生的任何范围。在某些实施方案中，o为0至30、29、28、27或26的整数。在某些实施方案中，o为0至25、24、23、22或21的整数。在某些实施方案中，o为0至20、19、18、17或16的整数。在某些实施方案中，o为0至15、14、13、12或11的整数。
在某些实施方案中，p为0、1、2、3、4、5或6，或其中可衍生的任何范围。在某些实施方案中，p为7、8、9、10、11或12。在某些实施方案中，p为0、1、2或3。在某些实施方案中，p为4、5或6。
在某些实施方案中，q为0至10的整数，或其中可衍生的任何范围。在某些实施方案中，q为0、1、2、3、4或5。在某些实施方案中，q为6、7、8、9或10。在某些实施方案中，q为1至7。在某些实施方案中，q为1至8。在某些实施方案中，q为1至9。在某些实施方案中，q为3至8。
在某些实施方案中，q为0至30的整数，或其中可衍生的任何范围。在某些实施方案中，q为0至30、29、28、27或26的整数。在某些实施方案中，q为0至25、24、23、22或21的整数。在某些实施方案中，q为0至20、19、18、17或16的整数。在某些实施方案中，q为0至15、14、13、12或11的整数。
如上所述，r为1至6的整数。在某些实施方案中，r为1。在某些实施方案中，r为2。在某些实施方案中，r为3。在某些实施方案中，r为4。在某些实施方案中，r为5。在某些实施方案中，r为6。
如上所述，当R28及R40为H时，则R32不为＝O。在某些实施方案中，该化合物不为雷帕霉素，如下所示：
Figure BDA0002868651540000501
在某些实施方案中，在式Ia或Ic中，R32为-O-C(＝Z1)-R32a。在某些实施方案中，R32为-O-C(＝Z1)-R32a；其中R32a为-A1-L1-A2-B；-A1-A2-B；或-L2-A1-L1-A2-L3-B。在某些实施方案中，在式Ia或Ic中，R28为-C(＝Z1)-R28a。在某些实施方案中，R28为-C(＝Z1)-R28a；其中R28a为-A1-L1-A2-B；-A1-A2-B；或-L2-A1-L1-A2-L3-B。在某些实施方案中，在式Ia或Ic中，R40为-C(＝Z1)-R40a。在某些实施方案中，R40为-C(＝Z1)-R40a，其中R40a为-A1-L1-A2-B；-A1-A2-B；或-L2-A1-L1-A2-L3-B。
本发明提供一种式Ia或Ic化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其具有下列特征中的一者、二者或三者：
a)R32为-O-C(＝Z1)-R32a；
b)R28为-C(＝Z1)-R28a；
c)R40为-C(＝Z1)-R40a。
本发明提供一种式Ia或Ic化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其具有下列特征中的一者、二者或三者：
a)R32为-O-C(＝Z1)-R32a；其中R32a为-A1-L1-A2-B；-A1-A2-B；或-L2-A1-L1-A2-L3-B；
b)R28为-C(＝Z1)-R28a；其中R28a为-A1-L1-A2-B；-A1-A2-B；或-L2-A1-L1-A2-L3-B；
c)R40为-C(＝Z1)-R40a，其中R40a为-A1-L1-A2-B；-A1-A2-B；或-L2-A1-L1-A2-L3-B。
本发明提供一种式Ia或Ic化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其具有下列特征中的一者、二者或三者：
a)R40为-C(＝Z1)-R40a；
b)R40a为-A1-L1-A2-B；-A1-A2-B；-L2-A1-L1-A2-L3-B；
c)R32为-OR3，诸如-OH。
本发明提供一种式Ia或Ic化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其具有下列特征中的一者、二者、三者或四者：
a)R28a、R32a及R40a中的一者为-A1-L1-A2-B；
b)A1为不存在；
c)A2为不存在；
d)L1为
Figure BDA0002868651540000511
e)B为
Figure BDA0002868651540000521
f)B1为
Figure BDA0002868651540000522
NR3-(C(R3)2)n-或
Figure BDA0002868651540000523
g)R4为任选地被-N(R3)2或-OR3取代的5至12元杂芳基。
本发明提供一种下式化合物：
Figure BDA0002868651540000524
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其具有下列特征中的一者、二者、三者或四者：
a)Z1为O；
b)A1为不存在；
c)L1为
Figure BDA0002868651540000525
d)B为
Figure BDA0002868651540000526
e)B1为
Figure BDA0002868651540000527
NR3-(C(R3)2)n-或
Figure BDA0002868651540000528
f)R4为任选地被-N(R3)2或-OR3取代的5至12元杂芳基；且
g)R32为＝O。
在上述中，R40a可为-A1-L1-A2-B；-A1-A2-B；或-L2-A1-L1-A2-L3-B。
本发明提供一种下式化合物：
Figure BDA0002868651540000531
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其具有下列特征中的一者、二者、三者或四者：
a)Z1为O；
b)A1为不存在；
c)L1为
Figure BDA0002868651540000532
d)B为
Figure BDA0002868651540000533
e)B1为
Figure BDA0002868651540000534
NR3-(C(R3)2)n-或
Figure BDA0002868651540000535
f)R4为任选地被-N(R3)2或-OR3取代的5至12元杂芳基；且
g)R32为-OH。
在上述中，R40a可为-A1-L1-A2-B；-A1-A2-B；或-L2-A1-L1-A2-L3-B。
本发明提供一种下式化合物：
Figure BDA0002868651540000536
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其具有下列特征中的一者、二者、三者或四者：
a)Z1为O；
b)A1为
Figure BDA0002868651540000541
c)L1为
Figure BDA0002868651540000542
d)B为
Figure BDA0002868651540000543
e)B1为
Figure BDA0002868651540000544
NR3-(C(R3)2)n-或
Figure BDA0002868651540000545
f)R4为任选地被-N(R3)2或-OR3取代的5至12元杂芳基；且
g)R32为＝O。
在上述中，R40a可为-A1-L1-A2-B；-A1-A2-B；或-L2-A1-L1-A2-L3-B。
本发明提供一种下式化合物：
Figure BDA0002868651540000546
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其具有下列特征中的一者、二者、三者或四者：
a)Z1为O；
b)A1为不存在；
c)L1为
Figure BDA0002868651540000547
d)B为
Figure BDA0002868651540000548
e)B1为
Figure BDA0002868651540000549
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA00028686515400005410
或
Figure BDA00028686515400005411
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-，其中所述亚芳基任选地被烷基、羟基烷基、卤烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
f)R4为任选地被-N(R3)2或-OR3取代的5至12元杂芳基；且
g)R32为-OH。
在上述中，R40a可为-A1-L1-A2-B；-A1-A2-B；或-L2-A1-L1-A2-L3-B。
本发明提供一种下式化合物：
Figure BDA0002868651540000551
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其具有下列特征中的一者、二者、三者或四者：
a)Z1为O；
b)A1为
Figure BDA0002868651540000552
c)A2为
Figure BDA0002868651540000553
d)L1为
Figure BDA0002868651540000554
e)B为
Figure BDA0002868651540000555
f)B1为
Figure BDA0002868651540000556
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002868651540000557
或
Figure BDA0002868651540000558
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-，其中所述亚芳基任选地被烷基、羟基烷基、卤烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
g)R4为任选地被-N(R3)2或-OR3取代的5至12元杂芳基；且
h)R32为-OH。
在上述中，R40a可为-A1-L1-A2-B、-A1-A2-B或-L2-A1-L1-A2-L3-B。
在某些实施方案中，于式Ia或Ic中，R40a为任何有机部分，其可具有小于15g/mol、50g/mol、100g/mol、150g/mol、200g/mol、250g/mol、300g/mol、350g/mol、400g/mol、450g/mol或500g/mol的分子量(例如，取代基的原子的原子量加和)。
在某些实施方案中，本发明提供选自以下的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，
Figure BDA0002868651540000561
Figure BDA0002868651540000571
Figure BDA0002868651540000581
Figure BDA0002868651540000591
Figure BDA0002868651540000601
Figure BDA0002868651540000611
Figure BDA0002868651540000621
Figure BDA0002868651540000631
Figure BDA0002868651540000641
Figure BDA0002868651540000651
Figure BDA0002868651540000661
Figure BDA0002868651540000671
Figure BDA0002868651540000681
Figure BDA0002868651540000691
Figure BDA0002868651540000701
在某些实施方案中，本发明提供选自以下的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，
Figure BDA0002868651540000702
Figure BDA0002868651540000711
Figure BDA0002868651540000721
Figure BDA0002868651540000731
Figure BDA0002868651540000741
Figure BDA0002868651540000751
Figure BDA0002868651540000761
Figure BDA0002868651540000771
Figure BDA0002868651540000781
Figure BDA0002868651540000791
Figure BDA0002868651540000801
Figure BDA0002868651540000811
Figure BDA0002868651540000821
Figure BDA0002868651540000831
在某些实施方案中，本发明提供选自以下的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，
Figure BDA0002868651540000832
Figure BDA0002868651540000841
Figure BDA0002868651540000851
Figure BDA0002868651540000861
Figure BDA0002868651540000871
本发明的化合物可包括本文中所公开化合物的药学上可接受的盐。代表性的“药学上可接受的盐”可包括例如水溶性盐及水不溶性盐，诸如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4，4-二氨基芪-2，2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴酸盐、丁酸盐、钙盐、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸、碳酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐(fumarate)、葡萄糖庚酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐(isethionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、镁盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、1，1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐、双羟萘酸盐(einbonate)、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、氨基磺酸盐(suramate)、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘及戊酸盐。
“药学上可接受的盐”也可包括酸及碱加成盐二者。“药学上可接受的酸加成盐”可是指保留非生物上或其它方面非所不期望的游离碱的生物有效性及性质，且可利用以下形成的那些盐：无机酸，诸如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，及有机酸，诸如(但不限于)乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨基酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”可是指保留非生物上或其它方面非所不期望的游离酸的生物有效性及性质的那些盐。这些盐可自无机碱或有机碱加成至游离酸制备。衍生自无机碱的盐可包括(但不限于)钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。例如，无机盐可包括(但不限于)铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐可包括(但不限于)以下的盐：伯胺、仲胺及叔胺、经取代的胺(包括天然产生的经取代的胺)、环胺及碱性离子交换树脂，诸如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因(procaine)、海巴明、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星青霉素、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。
除非另有指明，否则本文中所述的结构还可包括仅在一个或多个同位素富集的原子的存在下不同的化合物。例如，具有目前结构不同的处在于氢原子经氘或氚置换，或碳原子经13C或14C置换，或氮原子经15N置换，或氧原子经17O或18O置换的化合物在本发明的范围内。此类同位素标记的化合物可用作研究或诊断工具。
在一些实施方案中，可将一个或多个氘原子引入本发明的任何化合物的PEG部分。自可商购的起始材料(诸如经同位素富集的羟基胺建构元组元)开始，此类修改的机理在本领域中已知。在一些实施方案中，可使用例如可商购的同位素纯净还原剂及本领域技术人员已知的方法在本发明化合物的C32位置处引入氚或氘。在一些实施方案中，可使用可商购的材料及本领域技术人员已知的方法将14C引入本发明化合物的C40氨基甲酸酯部分。在一些实施方案中，可使用可商购的起始材料及本领域技术人员已知的方法将同位素(诸如氘或氚)引入式Ia、Ic、I或II化合物的R40a取代基。
合成所公开化合物的方法
本发明化合物可通过各种方法(包括标准化学)制备。适宜合成路径在以下提供的反应方案中描述。
本文中所述式中的任一者的化合物可通过有机合成技术中已知的方法如部分由下列合成反应方案及实施例中所述制备。于下述反应方案中，应充分了解的是，在需要的情况下根据一般原则或化学采用敏感性或反应性基团的保护基。根据有机合成的标准方法操作保护基(T.W.Greene及P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，Wiley，New York 1999)。使用对本领域技术人员明显的方法在化合物合成的方便阶段下移除这些基团。选择方法以及反应条件及其执行顺序应与式I、Ia、Ib、II或IIb化合物或上述中的任一者的药学上可接受的盐或互变异构体的制备一致。
本文中所述式中的任一者的化合物可通过避免使用需使用含叠氮化物的化合物的金属介导的环加成反应的方法制备。含叠氮化物的化合物呈现与其制备及储存相关的潜在安全隐患(例如，由于高能量分解而爆炸)。本文中的反应方案还可避免在倒数第二或最后合成步骤中使用铜或钌金属，其可为有利的。避免在倒数第二或最后合成步骤中使用铜或钌金属降低最终化合物经不期望的金属杂质污染的可能性。
因为雷帕霉素可为昂贵起始材料，良好的反应产率为有利的。本文中的反应方案提供较其它反应方案更好的产率。于本文中的反应方案中，不必在雷帕霉素的C40-羟基处烷基化，这有利于提供从雷帕霉素制备二价化合物中相较于其它反应方案多达5倍提高的总产率。
存在与更好产率相关的额外合成改善。避免在C40-羟基处烷基化的需要得到从雷帕霉素制备二价化合物中多达5倍提高的总产率。
本领域技术人员将知晓立体中心是否存在于本发明化合物中的任一者中。因此，本发明可包括可能的立体异构体(除非合成中指定)及可不仅包括外消旋化合物，而且还包括个别对映异构体和/或非对映异构体。当所需化合物呈单一对映异构体或非对映异构体时，其可通过立体特异性合成或通过最终产物或任何方便中间体的拆分获得。最终产物、中间体或起始材料的拆分可由本领域中已知的任何适合方法实现。参见，例如，通过E.L.Eliel、S.H.Wilen及L.N.Mander的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley-Interscience，1994)。
制备化合物
本文中所述化合物可自可商购的起始材料制备或使用已知有机、无机和/或酶促方法合成。
本发明化合物可以以有机合成领域的技术人员熟知的许多方法制备。举例而言，本发明化合物可使用下述方法，连同合成有机化学领域中已知的合成方法，或如由本领域技术人员所了解的其上变化合成。这些方法可包括(但不限于)下述那些方法。
术语“互变异构体”可指具有相同原子数目及类型，但是键连接不同且彼此处于平衡中的一组化合物。“互变异构体”为该组化合物的单一成员。通常绘制单一互变异构体，但是可了解此单一结构可表示可存在的所有可能互变异构体。实例可包括烯醇-酮互变异构现象。当绘制酮时，可了解的是，烯醇及酮形式均为本发明的部分。
除了可在式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb化合物内的所有酰胺、羰基及肟基下存在的互变异构体外，此家族中的化合物容易经由两种主要异构形式(称作吡喃及氧杂环庚烷(oxepane)异构体)之间的开环物质相互转变(下示)。此相互转变可由镁离子、中度酸性条件或烷基胺盐促进，如下列参考文献中所述：i)Hughes，P.F.、Musser，J.；Conklin，M.、Russo，R.1992.Tetrahedron Lett.33(33)：4739-32。ii)Zhu，T.2007.美国专利7,241,771；Wyeth。iii)Hughes，P.F.1994.美国专利5,344,833；American Home Products Corp。以下方案显示式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb化合物中的吡喃与氧杂环庚烷异构体之间的相互转变。
Figure BDA0002868651540000901
因为此相互转变在温和条件下发生，且热力学平衡位置可在式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb化合物的不同成员之间变化，式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb化合物涵盖两种异构体。为了简洁起见，显示所有中间体及式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb化合物的吡喃异构体形式。
双官能雷帕类似物(Rapalog)的一般组装方法
关于以下方案，雷帕霉素为式RAP，
Figure BDA0002868651540000911
其中R16为-OCH3；R26为＝O；R28为-OH；R32为＝O；且R40为-OH。“雷帕类似物”是指雷帕霉素的类似物或衍生物。例如，关于以下方案，雷帕类似物可为在任何位置(诸如R16、R26、R28、R32或R40)处经取代的雷帕霉素。活性位点抑制剂(AS抑制剂)为活性位点mTOR抑制剂。在某些实施方案中，AS抑制剂由式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb中的B描述。
系列1双官能雷帕类似物
系列1双官能雷帕类似物的通用结构示于以下方案1中。针对这些类型的双官能雷帕类似物，连接子可包含变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7，且r＝1至6。连接子胺可包括取代基，诸如R＝H及C1-C6烷基基团。氨基甲酸酯部分(其中Z1＝O或S)可在R40或R28(式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb)处连接至雷帕类似物，包括实施例部分的表1中发现的变型。mTOR活性位点抑制剂可经由伯胺或仲胺连接至连接子，且可包括实例部分的表2中发现的变型。
方案1.系列1双官能雷帕类似物。
Figure BDA0002868651540000912
系列2双官能雷帕类似物
系列2双官能雷帕类似物的通用结构示于以下方案2中。针对这些类型的双官能雷帕类似物，连接子可包含变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7。连接子胺可包括取代基，诸如R＝H及C1-C6烷基。前连接子胺可包括取代基，诸如R2＝H、C1-C6烷基及包含4至8元环的环烷基。氨基甲酸酯部分(其中Z1＝O或S)可在R40或R28(式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb)处连接至雷帕类似物，包括实施例部分的表1中发现的变型。mTOR活性位点抑制剂可经由伯胺或仲胺连接至连接子，且可包括实施例部分的表2中发现的变型。
方案2.系列2双官能雷帕类似物。
Figure BDA0002868651540000921
系列3双官能雷帕类似物
系列3双官能雷帕类似物的通用结构示于以下方案3中。针对这些类型的双官能雷帕类似物，连接子可包含变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7。连接子胺可包括取代基，诸如R＝H及C1-C6烷基。后连接子胺可包括取代基，诸如R2＝H、C1-C6烷基及包含4至8元环的环烷基。氨基甲酸酯部分(其中Z1＝O或S)可在R40或R28(式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb)处连接至雷帕类似物，包括实施例部分的表1中发现的变型。mTOR活性位点抑制剂可经由伯胺或仲胺连接至连接子，且可包括实施例部分的表2中发现的变型。
方案3.系列3双官能雷帕类似物
Figure BDA0002868651540000922
系列4双官能雷帕类似物
系列4双官能雷帕类似物的通用结构示于以下方案4中。针对这些类型的双官能雷帕类似物，连接子可包含变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7。连接子胺可包含取代基，诸如R＝H及C1-C6烷基。前连接子胺及后连接子胺可各包含取代基，诸如R2＝H、C1-C6烷基及包含4至8元环的环烷基。氨基甲酸酯部分(其中Z1＝O或S)可在R40或R28(式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb)处连接至雷帕类似物，包括实施例部分的表1中发现的变型。mTOR活性位点抑制剂可经由伯胺或仲胺连接至连接子，且可包括实施例部分的表2中发现的变型。
方案4.系列4双官能雷帕类似物
Figure BDA0002868651540000931
系列5双官能雷帕类似物
系列5双官能雷帕类似物的通用结构示于以下方案5中。针对这些类型的双官能雷帕类似物，前连接子胺可包含取代基，诸如R2＝H、C1-C6烷基及包含4至8元环的环烷基。氨基甲酸酯部分(其中Z1＝O或S)可在R40或R28(式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb)处连接至雷帕类似物，包括实施例部分的表1中发现的变型。mTOR活性位点抑制剂可经由伯胺或仲胺连接至连接子，且可包括实施例部分的表2中发现的变型。
方案5.系列5双官能雷帕类似物
Figure BDA0002868651540000932
系列6双官能雷帕类似物
系列6双官能雷帕类似物的通用结构示于以下方案6中。针对这些类型的双官能雷帕类似物，连接子可包含变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7。连接子胺可包含取代基，诸如R＝H及C1-C6烷基。后连接子胺可包含取代基，诸如R2＝H、C1-C6烷基及包含4至8元环的环烷基。氨基甲酸酯部分(其中Z1＝O或S)可在R40或R28(式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb)处连接至雷帕类似物，包括实施例部分的表1中发现的变型。mTOR活性位点抑制剂可经由伯胺或仲胺连接至连接子，且可包括实施例部分的表2中发现的变型。
方案6.系列6双官能雷帕类似物
Figure BDA0002868651540000933
系列7双官能雷帕类似物
系列7双官能雷帕类似物的通用结构示于以下方案7中。针对这些类型的双官能雷帕类似物，连接子可包含变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7。连接子胺可包含取代基，诸如R＝H及C1-C6烷基。前连接子胺及后连接子胺可各包含取代基，诸如R2＝H、C1-C6烷基及包含4至8元环的环烷基。氨基甲酸酯部分(其中Z1＝O或S)可在R40或R28(式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb)处连接至雷帕类似物，包括实施例部分的表1中发现的变型。mTOR活性位点抑制剂可经由伯胺或仲胺连接至连接子，且可包括实施例部分的表2中发现的变型。
方案7.系列7双官能雷帕类似物
Figure BDA0002868651540000941
系列8双官能雷帕类似物
系列8双官能雷帕类似物的通过结构示于以下方案8中。针对这些类型的双官能雷帕类似物，连接子可包含变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7。连接子胺可包含取代基，诸如R＝H及C1-C6烷基。后连接子胺可包含取代基，诸如R2＝H、C1-C6烷基及包含4至8元环的环烷基。氨基甲酸酯部分(其中Z1＝O或S)可在R40或R28(式I、Ia、Ib、Ic、II或IIb)处连接至雷帕类似物，包括实施例部分的表1中发现的变型。mTOR活性位点抑制剂可经由伯胺或仲胺连接至连接子，且可包括实施例部分的表2中发现的变型。
方案8.系列8双官能雷帕类似物
Figure BDA0002868651540000942
药物组合物
另一方面提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂及本发明化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在药物组合物的实施方案中，可以以治疗有效量包括本发明化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体。
所公开化合物或组合物的给药可经由治疗剂的任何给药模式实现。这些模式可包括全身或局部给药，诸如口服、鼻、肠道外、透皮、皮下、阴道、颊、直肠、局部、鞘内或颅内给药模式。
在某些实施方案中，给药可包括口服给药，作为栓剂给药、局部接触、静脉内、肠道外、腹膜内、肌肉内、病灶内、鞘内、颅内、鼻内或皮下给药，或将缓慢释放装置(例如，迷你渗透泵)植入个体内。给药可通过任何途径，包括肠道外及经黏膜(例如，颊、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、直肠或透皮)。肠道外给药包括例如静脉内、肌肉内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内及颅内。其它递送模式包括(但不限于)使用脂质体调配物、静脉内输注、透皮贴片等。本发明组合物可通过透皮，通过局部途径，调配成敷药棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳霜、软膏、膏剂、胶状物、颜料、粉末及气溶胶递送。口服制剂包括适于患者摄食的片剂、丸剂、粉末、糖衣丸、胶囊、液体、口含锭、扁囊剂、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等。固体形式制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂及可分散颗粒。液体形式制剂包括溶液、悬浮液及乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。本发明组合物可额外包含提供持续释放和/或舒适的组分。此类组分包括高分子量阴离子模拟黏液聚合物、凝胶多醣及细分药物载体底物。在美国专利第4,911,920号、第5,403,841号、第5,212,162号及第4,861,760号中更详细讨论这些组分。出于所有目的，这些专利的全部内容全部以引用的方式并入本文中。本发明组合物还可呈用于体内缓慢释放的微球递送。例如，微球可经由含药物微球的皮内注射给药，该等微球皮下缓慢释放(参见Rao，J.Biomater Set Polym.编辑7：623-645，1995)；作为可生物降解及可注射凝胶调配物(参见例如Gao Pharm.Res.12：857-863，1995)；或作为口服给药的微球(参见例如Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49：669-674，1997)。在另一实施方案中，本发明组合物的制剂可通过使用与细胞膜融合的脂质体递送，或经内吞作用，即，通过采用连接至脂质体的受体配位体，该等配位体结合至导致内吞作用的细胞的表面膜蛋白受体。通过使用脂质体，尤其是其中在脂质体表面运载对靶细胞特异性的受体配位体或以其它方式优先指向特定器官的情况下，人们可将本发明组合物的递送聚焦至活体内靶细胞中。(参见，例如，Al-Muhammed，J.Microencapsul.13：293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6：698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.46：1576-1587，1989)。本发明组合物还可呈纳米粒子递送。
取决于预期给药模式，所公开化合物或药物组合物可为固体、半固体或液体剂型，诸如例如，可注射剂、片剂、栓剂、丸剂、时间释放胶囊、酏剂、酊剂、乳液、糖浆、粉末、液体、悬浮液或类似者，有时呈单位剂量及与常规医药操作一致。同样地，其还可以以静脉内(丸剂及输注二者)、腹膜内、鞘内、皮下或肌肉内形式及为医药领域技术人员熟知的所有使用形式给药。
说明性药物组合物为包含本发明化合物及药学上可接受的载体的片剂及明胶胶囊，诸如a)稀释剂，例如，经纯化水、甘油三酸酯(诸如氢化或部分氢化植物油或其混合物)、玉米油、橄榄油、葵花油、红花油、鱼油(诸如EPA或DHA)或其酯或甘油三酸酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如，硅石、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；还用于片剂；c)若需要，黏合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉膏剂、凝胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然及合成胶(诸如阿拉伯胶、黄芪胶或藻酸钠)、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮；d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；e)吸附剂、着色剂、调味剂及甜味剂；f)乳化剂或分散剂，诸如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmulPG-12、captex 355、gelucire、维生素E TGPS或其它可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物吸收的物剂，诸如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400、PEG200。
液体(尤其是可注射的)组合物可例如通过溶解、分散等制备。例如，将所公开化合物溶解于药学上可接受的溶剂(诸如例如，水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等)中或与的混合以从而形成可注射等渗溶液或悬浮液。可使用蛋白质(诸如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白)溶解所公开化合物。
还可将所公开化合物调配成栓剂，该栓剂可使用聚烷二醇(诸如丙二醇)作为载体从脂肪乳液或悬浮液制备。
所公开化合物还可呈脂质体递送系统(诸如小单层状微脂粒、大单层状微脂粒及多层状微脂粒)的形式给药。脂质体可自各种磷脂(包括胆固醇、硬脂酰胺或卵磷脂)形成。在一些实施方案中，将脂质组分的膜用药物的水性溶液水合以形成包封药物的脂质层，如例如于美国专利第5,262,564号中所述，其内容以引用的方式并入本文中。
所公开化合物还可通过使用作为个别载体的单株抗体递送，所公开化合物与该等载体偶联。所公开化合物还可与作为可靶向药物载体的水溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或经棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，所公开化合物可与可用于达成药物可控释放的一类可生物降解聚合物(例如，聚乳酸、聚己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物)偶联。在一个实施方案中，所公开化合物非共价结合至聚合物(例如，聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯)。
肠道外可注射给药一般用于皮下、肌肉内或静脉内注射及输注。可注射剂可以以常规形式呈液体溶液或悬浮液或适用于在注射之前溶解于液体中的固体形式制备。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含本发明化合物、或其药学上可接受的盐或互变异构体及药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可另包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
可各自根据常规混合、造粒或包衣方法制备组合物，及本发明药物组合物可含有以重量或体积计约0.1％至约99％、约5％至约90％、或约1％至约20％的所公开化合物。
本文中所述化合物可与已知可用于治疗癌症、自体免疫性疾病、炎症性疾病、代谢疾病、神经退化性疾病、真菌感染或移植排斥的其它活性剂，或与可非单独有效、但是可促进活性剂的功效的辅助剂彼此组合使用。本文中所述化合物可与已知为长寿剂或抗衰老剂的其它活性剂组合使用。
在药物组合物的实施方案中，药物组合物可包含第二药剂(例如，治疗剂)。在药物组合物的实施方案中，药物组合物可包含治疗有效量的第二药剂(例如，治疗剂)。在某些实施方案中，该第二药剂为抗癌剂。在某些实施方案中，该第二药剂为免疫治疗剂。在某些实施方案中，该第二药剂为免疫肿瘤剂。在某些实施方案中，该第二药剂为抗自体免疫性疾病剂。于实施方案中，该第二药剂为抗炎症性疾病剂。在某些实施方案中，该第二药剂为抗神经退化性疾病剂。在某些实施方案中，该第二药剂为抗代谢疾病剂。在某些实施方案中，该第二药剂为抗心血管疾病剂。在某些实施方案中，该第二药剂为抗衰老剂。在某些实施方案中，该第二药剂为长寿剂。在某些实施方案中，该第二药剂为治疗或预防移植排斥的剂。在某些实施方案中，该第二药剂为治疗或预防真菌感染的剂。在某些实施方案中，该第二药剂为免疫系统抑制剂。在某些实施方案中，该第二药剂为mTOR调节剂。在某些实施方案中，该第二药剂为mTOR抑制剂。在某些实施方案中，该第二药剂为活性位点mTOR抑制剂。在某些实施方案中，该第二药剂为雷帕霉素。在某些实施方案中，该第二药剂为雷帕霉素类似物。在某些实施方案中，该第二药剂为mTOR路径抑制剂。在某些实施方案中，该第二药剂为CDK4/6抑制剂；抗PD1/PD-L1、PI3K抑制剂；或Ras抑制剂。
“抗癌剂”或“抗癌药物”为根据其普通含义使用且是指具有抗肿瘤性质或抑制细胞生长或增殖的能力的组合物(例如，化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施方案中，抗癌剂为化疗剂。在一些实施方案中，抗癌剂为由FDA或除了USA外的国家的类似管理机构批准用于治疗癌症的剂。抗癌剂的实例包括(但不限于)雷帕霉素、雷帕霉素类似物、贝伐单抗(bevacizumab)、PP242、ΓN 128、MLN0128、抗雄性激素(例如，卡索地司(Casodex)、氟他胺(Flutamide)、MDV3100或ARN-509)、MEK(例如，MEK1、MEK2或MEK1及MEK2)抑制剂(例如，XL518、CI-1040、PD035901、司美替尼(selumetinib)/AZD6244、GSK1 120212/曲美替尼(trametinib)、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、烷基化剂(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、美法仑(melphalan)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、乌拉莫司汀(uramustine)、噻替派(thiotepa)、亚硝基脲、氮芥(例如，二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑)、乙烯亚胺及甲基蜜胺(例如，六甲蜜胺、噻替派)、烷基磺酸酯(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomusitne)、司莫司汀(semustine)、链佐星(streptozocin))、三氮烯(达喀尔巴嗪(decarbazine)))、抗代谢剂(例如，5-咪唑硫嘌呤、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、卡培他滨(capecitabine)、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、叶酸类似物(例如，胺甲喋呤(methotrexate))、嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷(Cytarabine))、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁(pentostatin))等)、植物生物碱(例如，长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他奇(docetaxel)等)、拓扑异构酶抑制剂(例如，依立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依托泊苷(etoposide)(VP 16)、磷酸依托泊苷、替尼泊苷(teniposide)等)、抗肿瘤抗生素(例如，多柔比星(doxorubicin)、阿霉素(adriamycin)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、放线菌素(actinomycin)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神霉素(plicamycin)等)、铂基化合物(例如，顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaloplatin)、卡铂(carboplatin))、蒽二酮(例如，米托蒽醌)、经取代脲(例如，羟基脲)、甲基肼衍生物(例如，普鲁苄肼(procarbazine))、肾上腺皮质激素抑制剂(例如，米托坦(mitotane)、胺鲁米特(aminoglutethimide))、表鬼臼毒素(例如，依托泊苷)、抗生素(例如，道诺霉素、多柔比星、博来霉素)、酶促(例如，L-天冬酰胺酶)、有丝分裂原活化的蛋白激酶信号传导抑制剂(例如，U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002)、mTOR抑制剂、抗体(例如，美罗华(rituxan))、5-氮杂-2′-脱氧胞苷、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼(imatinib)(Gleevec.RTM.)、格尔德霉素(geldanamycin)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、硼替佐米(bortezomib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、阿纳托唑(anastrozole)；血管生成抑制剂；抗雄激素、抗雌激素；反义寡核苷酸；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；精氨酸脱胺酶；BCR/ABL拮抗剂；β内酰胺衍生物；bFGF抑制剂；比卡鲁胺(bicalutamide)；喜树碱(camptothecin)衍生物；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；氯米芬(clomifene)类似物；阿糖胞苷达昔单抗(dacliximab)；地塞米松(dexamethasone)；雌激素促效剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依托泊苷；依西美坦(exemestane)；法倔唑(fadrozole)；非那雄胺(finasteride)；氟达拉滨；氟道诺霉素盐酸盐；德克萨卟啉(texaphyrin)；硝酸镓；明胶酶抑制剂；吉西他滨；麸胱甘肽抑制剂；西磺非(hepsulfam)；免疫刺激肽；类胰岛素生长因子-1受体抑制剂；干扰素促效剂；干扰素；介白素；来曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白血球α干扰素；亮脯利特(leuprolide)+雌激素+孕酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；基质溶解素(matrilysin)抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；MIF抑制剂；米非司酮(mifepfistone)；错配双股RNA；单株抗体；分枝杆菌细胞壁提取物；一氧化氮调节剂；奥沙利铂；帕诺米芬(panomifene)；戊曲唑(pentrozole)；磷酸酶抑制剂；纤溶酶原启动物抑制剂；铂复合物；铂化合物；泼尼松龙(prednisone)；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷酸磷酸酶抑制剂；ras法呢基蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；核酶；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；基质溶解素(stromelysin)抑制剂；合成黏多糖；他莫西芬(tamoxifen)甲碘化物；端粒酶抑制剂；促甲状腺激素；转译抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；尿激酶受体拮抗剂；类固醇(例如，地塞米松)、非那雄胺、芳香酶抑制剂、促性腺激素释放激素促效剂(GnRH)(诸如戈舍瑞林(goserelin)或亮脯利特)、肾上腺皮质类固醇(例如，泼尼松龙)、孕激素(例如，己酸羟孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羟孕酮)、雌激素(例如，二乙基乙烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素(例如，他莫西芬)、雄激素(例如，丙酸睾酮、氟羚甲基睾丸素)、抗雄激素(例如，氟他胺)、免疫刺激物(例如，Calmette-Guerin杆菌(BCG)、左咪唑、介白素-2、α-干扰素等)、单株抗体(例如，抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR及抗VEGF单株抗体)、免疫毒素(例如，抗CD33单株抗体-卡奇霉素(calicheamicin)结合物、抗CD22单株抗体-假单胞菌外毒素结合物等)、放射免疫疗法(例如，结合至U1ln、90Y或131I的抗CD20单株抗体等)、雷公藤内酯(triptolide)，高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、更生霉素(dactinomycin)、多柔比星、表柔比星、托泊替康、伊曲康唑(itraconazole)、长春地辛、西立伐他汀(cerivastatin)、长春新碱、脱氧腺苷、舍曲林(sertraline)、匹伐他汀(pitavastatin)、依立替康、氯苯吩嗪(clofazimine)、5-壬氧基色胺、维罗非尼(vemurafenib)、达拉非尼(dabrafenib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、EGFR抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)-靶向疗法或治疗(例如，吉非替尼(IressaTM)、埃罗替尼(TarcevaTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、拉帕替尼(lapatinib)(TykerbTM)、帕尼单抗(panitumumab)(VectibixTM)、凡德他尼(vandetanib)(CaprelsaTM)、阿法替尼(afatinib)/BIBW2992、CI-1033/卡奈替尼(canertinib)、奈拉替尼(neratinib)/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、达克替尼(dacomitinib)/PF299804、OSI-420/去甲基埃罗替尼、AZD8931、AEE788、培利替尼(pelitinib)/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、索拉非尼(sorafenib)、伊马替尼(imatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、达沙替尼(dasatinib)、吡咯并苯并二氮
Figure BDA0002868651540001011
(例如，托马霉素(tomaymycin))、卡铂、CC-1065及CC-1065类似物(包括氨基-CBI)、氮芥(诸如苯丁酸氮芥及美法仑)、多拉司他汀(dolastatin)及多拉司他汀类似物(包括奥瑞他汀(auristatin)：例如，单甲基奥瑞他汀E)、蒽环类抗生素(诸如多柔比星、道诺霉素等)、多卡霉素(duocarmycin)及多卡霉素类似物、烯二炔(诸如新抑癌菌素(neocarzinostatin)及卡奇霉素)、来普霉素(leptomycin)衍生物、美登醇(maytansinoid)及美登醇类似物(例如，美登素(mertansine))、胺甲喋呤、丝裂霉素C、紫杉烷(taxoid)、长春化生物碱(诸如长春碱及长春新碱)、埃博霉素(epothilone)(例如，埃博霉素B)、喜树碱(camptothecin)及其临床类似物托泊替康及伊立替康、ΓNK128、PP242、PP121、MLN0128、AZD8055、AZD2014、VP-BEZ235、BGT226、SFl 126、Torin 1、Torin 2、WYE687、WYE 687盐(例如，盐酸盐)、PF04691502、PI-103、CC-223、OSI-027、XL388、KU-0063794、GDC-0349、PKI-587、雷帕霉素、德福莫司(deforolimus)(AP23573、MK-8669、瑞达罗莫司(ridaforolimus))、替西罗莫司(temsirolimus)(CCI-779)、ABT478、依维莫司(everolimus)(RAD001)等等。
mTOR及治疗方法
术语“mTOR”是指蛋白质“雷帕霉素的机制性靶(丝氨酸/苏氨酸激酶)或“哺乳动物雷帕霉素的靶”。术语“mTOR”可指人类mTOR的核苷酸序列或蛋白质序列(例如，Entrez2475、Uniprot P42345、RefSeq NM_004958或RefSeq NP_004949)(SEQ ID NO：1)。术语“mTOR”可包含核苷酸序列或蛋白质的野生型形式以及其任何突变二者。在一些实施方案中，“mTOR”为野生型mTOR。在一些实施方案中，“mTOR”为一种或多种突变形式。术语“mTOR”XYZ可指突变体mTOR的核苷酸序列或蛋白质，其中正常在野生型中具有X氨基酸的mTOR的Y编号的氨基酸相反在突变体中具有Z氨基酸。在实施方案中，该mTOR为人类mTOR。在实施方案中，该mTOR具有对应于参考编号GL206725550的核苷酸序列(SEQ ID NO：2)。在实施方案中，该mTOR具有对应于RefSeq NM_004958.3的核苷酸序列(SEQ ID NO：2)。在实施方案中，该mTOR具有对应于参考编号GL4826730的蛋白质序列(SEQ ID NO：1)。在实施方案中，该mTOR具有对应于RefSeq NP_004949.1的蛋白质序列(SEQ ID NO：1)。在实施方案中，该mTOR具有下列氨基酸序列：
Figure BDA0002868651540001021
在实施方案中，该mTOR为突变体mTOR。在实施方案中，该突变体mTOR和与野生型mTOR不相关的疾病相关。在实施方案中，该mTOR可相较于以上序列包含至少一个氨基酸突变(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个突变，或其中可衍生的任何范围)。
术语“mTORC1”是指包含mTOR及Raptor(mTOR的调节相关蛋白)的蛋白质复合物。mTORC1还可包含MLST8(含SEC 13蛋白8的哺乳动物致死因子)、PRAS40和/或DEPTOR。mTORC1可担任蛋白质合成的养分/能量/氧化还原传感器及调节剂。术语“mTORC1路径”或“mTORC1信号转导路径”可是指包含mTORC1的细胞路径。mTORC1路径包括来自mTORC1的路径组分上游及下游。mTORC1路径为通过调节mTORC1活性而调节的信号传导路径。在实施方案中，mTORC1路径为通过调节mTORC1活性但是非通过调节mTORC2活性而调节的信号传导路径。在实施方案中，mTORC1路径为通过调节mTORC1活性较通过调节mTORC2活性更大程度上调节的信号传导路径。
术语“mTORC2”是指包含mTOR及RICTOR(mTOR的雷帕霉素不敏感伴侣)的蛋白质复合物。mTORC2还可包含GβL、mSIN1(哺乳动物应启动化的蛋白激酶相互作用蛋白1)、Protor1/2、DEPTOR、TTI1和/或TEL2。mTORC2可调节细胞代谢及细胞骨架。术语“mTORC2路径”或“mTORC2信号转导路径”可指包含mTORC2的细胞路径。mTORC2路径包括来自mTORC2的路径组分上游及下游。mTORC2路径为通过调节mTORC2活性而调节的信号传导路径。在实施方案中，mTORC2路径为通过调节mTORC2活性但是非通过调节mTORC1活性而调节的信号传导路径。在实施方案中，mTORC2路径为通过调节mTORC2活性较通过调节mTORC1活性更大程度上调节的信号传导路径。
术语“雷帕霉素”或“西罗莫司”是指由细菌吸水链霉菌(Streptomyceshygroscopicus)产生的大环内酯。雷帕霉素可防止T细胞及B细胞的活化。雷帕霉素具有IUPAC名称(3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氢-9，27-二羟基-3-[(lR)-2-[(1S，3R，4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-环氧基-3H-吡啶并[2，l-c][l，4]-氧杂氮杂环三十一烷-l，5，11，28，29(4H，6H，31H)-戊酮。雷帕霉素具有CAS号53123-88-9。雷帕霉素可合成(例如通过化学合成)或通过使用不包括使用吸水链霉菌的制备方法产生。
“类似物”为根据其化学及生物内的普通含义使用且是指结构上类似在另一种化合物(即，所谓“参考”化合物)但是于组合物中不同的化学化合物，例如，在一个原子通过不同元素的原子置换中，或在特定官能基的存在下，或一个官能基通过另一官能基置换，或参考化合物(包括其异构体)的一个或多个手性中心的绝对立体化学。
术语“雷帕霉素类似物”或“雷帕类似物”是指雷帕霉素的类似物或衍生物(例如，前药)。
术语“活性位点mTOR抑制剂”及“ATP拟似物”是指抑制mTOR的活性(例如，激酶活性)且结合至mTOR的活性位点(例如，ATP结合位点，与ATP结合位点重叠，阻断ATP接近mTOR的ATP结合位点)的化合物。活性位点mTOR抑制剂的实例包括(但不限于)ΓNK128、PP242、PP121、MLN0128、AZD8055、AZD2014、NVP-BEZ235、BGT226、SF1126、Torin 1、Torin 2、WYE687、WYE 687盐(例如，盐酸盐)、PF04691502、PI-103、CC-223、OSI-027、XL388、KU-0063794、GDC-0349及PKI-587。在实施方案中，活性位点mTOR抑制剂为asTORi。在一些实施方案中，“活性位点抑制剂”可指“活性位点mTOR抑制剂”。
术语“FKBP”是指蛋白质肽基-脯氨酰基顺反异构酶。对于FKBP的非限制性实例，参见Cell Mol Life Sci.2013年9月；70(18)：3243-75。在实施方案中，“FKBP”可指“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP 1 A”。在实施方案中，“FKBP”可指人类蛋白质。包含于术语“FKBP”中为蛋白质的野生型及突变形式。在实施方案中，“FKBP”可指野生型人类蛋白质。在实施方案中，“FKBP”可指野生型人类核酸。在实施方案中，该FKBP为突变体FKBP。在实施方案中，该突变体FKBP为与和野生型FKBP不相关的疾病相关。在实施方案中，该FKBP相较于野生型FKBP包含至少一个氨基酸突变(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30个突变，或其中可衍生的任何范围)。
术语“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP1A”可指蛋白质“肽基-脯氨酰基顺反异构酶FKBP 1 A”。在实施方案中，“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP 1 A”可指人类蛋白质。包含于术语“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP 1 A”中为蛋白质的野生型及突变形式。在实施方案中，“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP 1 A”可指与Entrez Gene 2280、OMIM 186945、UniProtP62942和/或RefSeq(蛋白质)NP_000792(SEQ ID NO：3)相关的蛋白质。在实施方案中，直接在上述的参考编号可指截止本申请的提交日期已知的蛋白质及相关核酸。在实施方案中，“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP 1 A”可指野生型人类蛋白质。在实施方案中，“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP1A”可指野生型人类核酸。在实施方案中，该FKBP-12为突变体FKBP-12。在实施方案中，该突变体FKBP-12为与和野生型FKBP-12不相关的疾病相关。在实施方案中，该FKBP-12可相较于野生型FKBP-12包含至少一个氨基酸突变(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30个突变，或其中可衍生的任何范围)。在实施方案中，该FKBP-12具有对应于参考编号GI：206725550的蛋白质序列。在实施方案中，该FKBP-12具有对应于RefSeq NP_000792.1的蛋白质序列(SEQ IDNO：3)。
术语“4E-BP1”或“4EBP1”或“EIF4EBP1”是指蛋白质“真核转译起始因子4E-结合蛋白1”。在实施方案中，“4E-BP1”或“4EBP1”或“EIF4EBP1”可指人类蛋白质。包含于术语“4E-BP 1”或“4EBP 1”或“EIF4EBP1”中为蛋白质的野生型及突变形式。在实施方案中，“4E-BP1”或“4EBP1”或“EIF4EBP1”可指与Entrez Gene 1978、OMIM 602223、UniProt Q13541和/或RefSeq(蛋白质)NP_004086(SEQ ID NO：4)相关的蛋白质。在实施方案中，直接在上述的参考编号可指截止本申请的提交日期已知的蛋白质及相关核酸。在实施方案中，“4E-BP 1”或“4EBP1”或“EIF4EBP1”可指野生型人类蛋白质。在实施方案中，“4E-BP1”或“4EBP1”或“EIF4EBP1”可指野生型人类核酸。在实施方案中，该4EBP1为突变体4EBP1。在实施方案中，该突变体4EBP1为与和野生型4EBP1不相关的疾病相关。在实施方案中，该4EBP1可相较于野生型4EBP1包含至少一个氨基酸突变(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30个突变，或其中可衍生的任何范围)。在实施方案中，该4EBP1具有对应于参考编号GL4758258的蛋白质序列。在实施方案中，该4EBP1具有对应于RefSeqNP_004086.1(SEQ ID NO：4)的蛋白质序列。
术语“Akt”是指涉及细胞过程(诸如葡萄糖代谢、细胞凋亡、增殖及其它功能)的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，还称为“蛋白激酶B”(PKB)或“Akt1”。在实施方案中，“Akt”或“AM”或“PKB”可指人类蛋白质。包含于术语“Akt”或“Akt1”或“PKB”中为蛋白质的野生型及突变形式。在实施方案中，“Akt”或“Akt1”或“PKB”可指与Entrez Gene 207、OMIM 164730、UniProt P31749和/或RefSeq(蛋白质)NP_005154(SEQ ID NO：5)相关的蛋白质。在实施方案中，直接在上述的参考编号可指截止本申请的提交日期已知的蛋白质及相关核酸。在实施方案中，“Akt”或“Akt1”或“PKB”可指野生型人类蛋白质。在实施方案中，“Akt”或“Akt1”或“PKB”可指野生型人类核酸。在实施方案中，该Akt为突变体Akt。在实施方案中，该突变体Akt为与和野生型Akt不相关的疾病相关。在实施方案中，该Akt可相较于野生型Akt包含至少一个氨基酸突变(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30个突变，或其中可衍生的任何范围)。在实施方案中，该Akt具有对应于参考编号GI：62241011的蛋白质序列。在实施方案中，该Akt具有对应于RefSeqNP_005154.2(SEQ ID NO：5)的蛋白质序列。
本发明提供一种治疗由mTOR介导的疾病或病症的方法，其包括对患有或易发生由mTOR介导的疾病或病症的受试者给药治疗有效量的一种或多种所公开的组合物或化合物。本发明提供一种预防由mTOR介导的疾病或病症的方法，其包括对患有或易发生由mTOR介导的疾病或病症的受试者给药治疗有效量的一种或多种所公开的组合物或化合物。本发明提供一种降低由mTOR介导的疾病或病症的风险的方法，其包括对患有或易发生由mTOR介导的疾病或病症的受试者给药治疗有效量的一种或多种所公开的组合物或化合物。
在一些实施方案中，该疾病为癌症或免疫介导的疾病。在一些实施方案中，该癌症选自脑及神经血管肿瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、淋巴癌、胃癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宫内膜异位症、睾丸癌、胃肠癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、皮肤癌、黑色素瘤、神经癌、脾癌、胰腺癌、血液增生性病症、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、子宫颈癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、骨癌、肌肉癌、软组织癌、肠或直肠癌、肛门癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、胃肠道基质瘤及神经-内分泌肿瘤。在一些实施方案中，该病症为肝硬化。在一些实施方案中，该免疫介导的疾病选自通过移植心脏、肾脏、肝、骨髓、皮肤、眼角膜、肺、胰脏、小肠、四肢、肌肉、神经、十二指肠、小肠或胰岛细胞的抗性；通过骨髓移植带来的移植物抗宿主疾病；类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、桥本氏(Hashimoto′s)甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎及肾小球性肾炎。在某些实施方案中，该疾病为结节性硬化综合症(TSC)。在某些实施方案中，该疾病为胰神经内分泌肿瘤(PNET)、套细胞淋巴瘤(MCL)、结肠直肠癌或肠癌(CRC)、子宫癌、卵巢癌、膀胱癌、泌尿生殖道癌或肾细胞癌(RCC)。
本发明提供一种治疗癌症的方法，其包括对受试者给药治疗有效量的一种或多种所公开的组合物或化合物。在一些实施方案中，该癌症选自脑及神经血管肿瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、淋巴癌、胃癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宫内膜异位症、睾丸癌、胃肠癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、皮肤癌、黑色素瘤、神经癌、脾癌、胰腺癌、血液增生性病症、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、子宫颈癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、骨癌、肌肉癌、软组织癌、肠或直肠癌、肛门癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、胃肠道基质瘤及神经-内分泌肿瘤。在一些实施方案中，该病症为肝硬化。在某些实施方案中，该疾病为结节性硬化综合症(TSC)。在某些实施方案中，该疾病为胰神经内分泌肿瘤(PNET)、套细胞淋巴瘤(MCL)、结肠直肠癌或肠癌(CRC)、子宫癌、卵巢癌、膀胱癌、泌尿生殖道癌或肾细胞癌(RCC)。
在某些实施方案中，癌症包括人类癌症及癌、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病等，包括实体及类淋巴癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、子宫癌、睾丸癌、神经胶质瘤、食道癌及肝癌(liver cancer)(包括肝癌(hepatocarcinoma))、淋巴瘤(包括B-急性淋巴母细胞性淋巴瘤、非霍奇金氏(Hodgkin′s)淋巴瘤(例如，伯基特氏(Burkitt′s)淋巴瘤、小细胞淋巴瘤及大细胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤)、白血病(包括AML、ALL及CML)或多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，该疾病为多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，该疾病为乳腺癌。在某些实施方案中，该疾病为三阴性乳腺癌。
在某些实施方案中，癌症包括于哺乳动物(例如，人类)中发现的癌症、赘生物(neoplasm)或恶性肿瘤，包括白血病、癌及肉瘤。可用本文中所提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包括前列腺癌、甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌、成神经管细胞瘤、结肠直肠癌、胰腺癌。其它实例可包括霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌、膀胱癌、恶化前皮肤病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺的赘生物、髓质甲状腺癌(medullary thyroidcancer/medullary thyroid carcinoma)、黑色素瘤、结肠直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌或前列腺癌。
在某些实施方案中，该疾病为白血病。术语“白血病”广泛地指形成血液的器官的进展性、恶性疾病且一般特征在于血液及骨髓中的白血球及其前驱体的畸形增殖及发展。白血病一般基于以下临床分类：(1)急性或慢性疾病的持续时间及特点；(2)涉及的细胞类型；类骨髓(骨髓性)、类淋巴(淋巴原性)、或单核细胞性；及(3)血液白血病或白血球缺乏性(亚白血病)中的异常细胞的数目增加或不增加。可用本文中所提供的化合物或方法治疗的示例性白血病包括例如急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、成人T-细胞白血病、白血球缺乏性白血病、白血球性白血病、嗜碱性白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞性白血病、皮肤白血病、胚胎性白血病、嗜酸性细胞性白血病、格罗斯氏(Gross′)白血病、毛细胞白血病、血母细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞性白血病、白血球减少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴原性白血病、类淋巴性白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、微髓母细胞性白血病、单核细胞性白血病、髓母细胞性白血病、髓细胞性白血病、类骨髓粒细胞性白血病、髓单核细胞性白血病、Naegeli白血病、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、前髓细胞性白血病、Rieder细胞白血病、希林氏(Schilling′s)白血病、干细胞白血病、亚白血病性白血病或未分化细胞白血病。
在某些实施方案中，该疾病为肉瘤。术语“肉瘤”通常指由如同胚性结缔组织的物质组成及一般由嵌入纤维状或均质物质中的紧密堆积的细胞组成的肿瘤。可用本文中所提供的化合物或方法治疗的肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、阿贝西氏(Abemethy′s)肉瘤、脂肉瘤、脂肪肉瘤、牙槽软部肉瘤、釉母细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿瘤肉瘤、绒膜癌、胚胎肉瘤、威尔姆氏(Wilms′)肿瘤肉瘤、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤文氏(Ewing′s)肉瘤、筋膜肉瘤、纤维母细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特发性多发性色素沉着出血性肉瘤、B细胞的免疫母细胞性肉瘤、淋巴瘤、T-细胞的免疫母细胞性肉瘤、约翰逊氏(Jensen′s)肉瘤、卡波西氏(Kaposi′s)肉瘤、Kupffer细胞肉瘤、血管肉瘤、白色肉瘤、恶性间质瘤肉瘤、骨旁肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯(Rous)肉瘤、浆液囊性肉瘤、滑液肉瘤或毛细血管扩张肉瘤。
在某些实施方案中，该疾病为黑色素瘤。术语“黑色素瘤”意指自皮肤及其它器官的黑色素细胞系统产生的肿瘤。可用本文中所提供的化合物或方法治疗的黑色素瘤包括例如肢端-雀斑样痣性黑色素瘤、非黑色素性黑色素瘤、良性幼年黑色素瘤、克劳德曼氏(Cloudman′s)黑色素瘤、S91黑色素瘤、哈丁-帕西(Harding-Passey)黑色素瘤、幼年黑色素瘤、恶性雀斑痣黑色素瘤、恶性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、指甲下黑色素瘤或浅表扩散性黑色素瘤。
在某些实施方案中，该疾病为癌。术语“癌”是指由趋向于浸润周围组织且引起转移的上皮细胞组成的恶性新生长。可用本文中所提供的化合物或方法治疗的示例性癌包括例如甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡癌、腺泡状癌、腺囊癌、腺样囊性癌、腺癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌(basal cell carcinoma/carcinomabasocellulare)、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管原性癌、脑形性癌、胆管细胞癌、绒膜癌、胶样癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、圆柱形癌、圆柱形细胞癌、导管癌、硬癌(carcinoma durum)、胚胎癌、类脑癌、表皮样癌、上皮腺样癌、外生癌、外溃疡癌、纤维癌、明胶海绵状癌、胶状癌、巨细胞癌(giant cellcarcinoma/carcinoma gigantocellulare)、腺癌、颗粒细胞癌、毛发-基质癌、血样癌、肝细胞癌、许特耳氏(Hurthle)细胞癌、透明癌、肾细胞癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克氏(Krompecher′s)癌、库尔契茨基氏(Kulchitzky)细胞癌、大细胞癌、豆状癌(lenticular carcinoma/carcinoma lenticulare)、脂瘤样癌、淋巴上皮癌、髓样癌(carcinoma medullare/medullary carcinoma)、黑色素癌、软癌、黏液癌(mucinouscarcinoma/carcinoma muciparum)、黏液细胞癌、黏液表皮样癌、黏液癌(carcinomamucosum/mucous carcinoma)、黏液瘤、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化癌、骨样癌、乳头状癌、门脉周癌、浸润前癌、棘细胞癌、髓样癌(pultaceous carcinoma)、肾细胞肾癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施耐德癌(schneiderian carcinoma)、硬性癌(scirrhouscarcinoma)、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球形细胞癌、梭形细胞癌、海绵状癌、鳞状癌、鳞状细胞癌、绳捆癌、血管扩张性癌(carcinoma telangiectaticum/carcinoma telangiectodes)、移行细胞癌、结节性皮癌(carcinoma tuberosum/tuberouscarcinoma)、疣状癌或绒毛状癌。
本发明提供一种治疗免疫介导的疾病的方法，其包括对受试者给药治疗有效量的一种或多种所公开的组合物或化合物。在一些实施方案中，该免疫介导的疾病选自通过移植心脏、肾脏、肝、骨髓、皮肤、眼角膜、肺、胰脏、小肠、四肢、肌肉、神经、十二指肠、小肠或胰岛细胞的抗性；通过骨髓移植带来的移植物抗宿主疾病；类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎及肾小球性肾炎。
在某些实施方案中，该疾病为自体免疫性疾病。如本文中所用，术语“自体免疫性疾病”是指疾病或病况，其中受试者的免疫系统具有对正常不引起健康受试者的免疫反应的物质的异常免疫反应。可用本文中所述的化合物、药物组合物或方法治疗的自体免疫性疾病的实例包括急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性坏死性出血性白质脑炎、爱迪生氏(Addison′s)病、无丙种球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性、强直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征(APS)、自体免疫性血管性水肿、自体免疫性再生障碍性贫血、自体免疫性自主神经机能障碍、自体免疫性肝炎、自体免疫性高脂血症、自体免疫性免疫缺陷、自体免疫性内耳疾病(AIED)、自体免疫性心肌炎、自体免疫性卵巢炎、自体免疫性胰炎、自体免疫性视网膜病变、自体免疫性血小板减少性紫癜(ATP)、自体免疫性甲状腺疾病、自体免疫性荨麻疹、轴突或神经元性神经病、巴洛氏(Balo)病、白塞氏(Behcet′s)病、大疱性类天疱疮、心肌病、卡斯特尔曼氏(Castleman)病、腹泻病、恰加斯氏(Chagas)病、慢性疲乏综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病(CIDP)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、彻奇-斯全司(Churg-Strauss)综合征、瘢痕性类天疱疮/良性黏膜性类天疱疮、克罗恩氏(Crohn′s)病、Cogans综合征、冷凝集素病、先天性心脏阻滞、柯萨奇氏(Coxsackie)心肌炎、CREST疾病、特发性混合性冷球蛋白血症、脱髓鞘神经病、疱疹样皮肤炎、皮肌炎、德维克氏(Devic′s)病(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、德莱西氏(Dressier′s)综合征、子宫内膜易位症、嗜酸细胞性食道炎、嗜酸细胞性筋膜炎、结节性红斑、实验性变应性脑脊髓炎、伊文思氏(Evans)综合征、纤维肌痛、纤维性肺泡炎、巨细胞性动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞心肌炎、血管球性肾炎、古德帕斯丘氏(Goodpasture′s)综合征、伴多血管炎肉芽肿病(GPA)(以前称作韦格纳氏(Wegener′s)肉芽肿病)、格雷夫斯氏(Graves′)病、格林巴利氏(Guillain-Barre)综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、亨诺-许兰氏(Henoch-Schonlein)紫癜、妊娠疱疹、低丙球蛋白血症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、IgG4相关的硬化病、免疫调节脂蛋白、纳入体肌炎、间质性膀胱炎、幼年型关节炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎、川崎氏(Kawasaki)综合征、兰伯特-伊顿(Lambert-Eaton)综合征、白血球破裂性血管炎、扁平苔藓、硬化苔藓、木样结膜炎、线性IgA疾病(LAD)、狼疮(SLE)、莱姆氏(Lyme)病、慢性梅尼埃氏(Meniere′s)病、微观多血管炎、混合性结缔组织病(MCTD)、莫伦氏(Mooren′s)溃疡、穆-哈氏(Mucha-Habermann)病、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、视神经脊髓炎(德维克氏)、嗜中性白血球减少症、眼瘢痕类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病、PANDAS(与链球菌相关的小儿自体免疫性神经精神障碍)、副肿瘤性小脑变性、阵发性夜间血红蛋白尿症(PNH)、帕里罗伯格氏(Parry Romberg)综合征、帕-特氏(Parsonnage-Tumer)综合征、扁平部睫状体炎(外周葡萄膜炎)、天疱疮、外周神经病变、静脉周围脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、结节性多动脉炎、I、II及III型自体免疫性多腺体综合征、风湿性多肌痛、多肌炎、心肌梗塞后综合征、心包膜切开术后综合征、孕酮皮肤炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特发性肺纤维化、坏疽性脓皮症、纯红细胞发育不全、雷诺氏(Raynauds)现象、反应性关节炎、反射交感性营养不良、赖特尔氏(Reiter′s)综合征、复发性多软骨炎、多动腿综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、类肉瘤病、施密特氏(Schmidt)综合征、巩膜炎、硬皮病、休葛兰氏(Sjogren′s)综合征、精子及睾丸自体免疫、僵人综合征(Stiff person syndrome)、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、苏萨克氏(Susac′s)综合征、交感性眼炎、高安氏(Takayasu′s)动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、托洛萨-亨特氏(Tolosa-Hunt)综合征、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、囊泡性皮肤病、白斑病或韦格纳氏肉芽肿病(即，伴多血管炎肉芽肿病(GPA))。
本发明提供一种治疗年龄相关病况的方法，其包括对受试者给药治疗有效量的一种或多种所公开的组合物或化合物。在某些实施方案中，该年龄相关病况选自肌肉减少症、皮肤萎缩、肌肉消瘦、脑萎缩、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、勃起功能障碍、痴呆症、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、阿兹海默氏病(Alzheimer′s disease)、白内障、年龄相关的黄斑变性、前列腺癌、中风、预期寿命缩短、肾脏功能受损、及年龄相关的听力损失、年龄相关活动失能(例如，虚弱)、认知下降、年龄相关的痴呆、记忆受损、肌腱僵硬、心脏功能障碍(诸如心脏肥大及心脏收缩及心脏舒张功能障碍)、免疫衰老、癌症、肥胖症及糖尿病。
在某些实施方案中，所公开的组合物或化合物可针对免疫衰老使用。免疫衰老可指免疫功能下降，导致例如尤其对癌症、疫苗、感染性病原体的受损免疫反应。其涉及宿主对感染反应的能力及长期免疫记忆的发展(尤其通过疫苗)二者。此免疫缺陷普遍存在，并见于长命及短命物种二者，作为其年龄相对于预期寿命而非编年史时间的功能。这被认为是老年人中增加的发病频率及死亡率的主要贡献因素。免疫衰老非随机恶化现象，相反，其似乎反向重复进化模式，并且受免疫衰老影响的大多数参数似乎处于遗传的控制下。有时还可将免疫衰老设想为不可避免暴露于各种抗原(诸如病毒及细菌)的连续挑战的结果。免疫衰老为导致许多病理学显著健康问题(例如，在老年人群中)的多因素病况。年龄依赖性生物改变(诸如造血干细胞耗尽、PD1+淋巴细胞的增加、吞噬细胞及NK细胞的总数目下降及体液免疫下降)有助于免疫衰老的发作。在一方面中，免疫衰老可于个体中通过量测免疫细胞的端粒长度来量测(参见，例如，美国专利第5,741,677号)。免疫衰老还可通过将个体中低于初始CD4和/或CD8T细胞的正常数目、T细胞库、表现PD1的T细胞数目(例如，低于PD-1阴性T细胞的正常数目)或对大于或等于65岁个体中的疫苗的反应记录在案来测定。在某些实施方案中，某些T-细胞群体的mTOR选择性调节可提高老年群体中的疫苗功效，并增强癌症免疫疗法的有效性。本发明提供一种治疗免疫衰老的方法，其包括对受试者给药治疗有效量的一种或多种所公开的组合物或化合物。
在某些实施方案中，可用本文中所述的化合物、药物组合物或方法治疗的疾病为器官或组织移植排斥(例如，心脏、肺、组合的心-肺、肝、肾、胰、皮肤或角膜移植；移植物抗宿主疾病)、再狭窄、错构瘤综合征(Hamartoma syndromes)(例如，结节性硬化或考登氏(Cowden)病)、淋巴管肌瘤病、色素性视网膜炎、脑脊髓炎、胰岛素依赖性糖尿病、狼疮、皮肌炎、关节炎、风湿性疾病、耐类固醇急性淋巴母细胞性白血病、纤维化、硬皮病、肺纤维化、肾纤维化、囊性纤维化、肺动脉高压、多发性硬化症、VHL综合征、Carney综合症、家族性腺瘤性息肉病、幼年型息肉综合征、Birt-Hogg-Duke综合征、家族性肥厚型心肌病、Wolf-Parkinson-White综合征、帕金森氏(Parkinson′s)病、亨廷顿氏病、阿兹海默氏病、由tau突变引起的痴呆、脊髓小脑性共济失调3型、由SOD1突变引起的运动神经元疾病、神经元类脂岩藻糖/巴藤氏(Batten)病(小儿科神经退化)、湿性黄斑变性、干性黄斑变性、肌肉消瘦(萎缩、恶病质)、肌病(例如，丹农氏(Danon′s)病)、细菌感染、病毒感染、M.结核病、A组链球菌、HSV I型、HIV感染、神经纤维瘤病(例如，神经纤维瘤病1型)或Peutz-Jeghers综合征。
在某些实施方案中，该疾病为神经退化疾病。如本文中所用，术语“神经退化疾病”是指其中个体的神经系统的功能受损的疾病或病况。可用本文中所述化合物、药物组合物或方法治疗的神经退化疾病的实例包括亚历山大氏(Alexander′s)病、阿尔珀氏(Alper′s)病、阿兹海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、共济失调性毛细血管扩张症、巴藤氏病(还称作Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万氏(Canavan)病、科凯恩氏(Cockayne)综合征、皮质基底节变性、克-雅氏(Creutzfeldt-Jakob)病、额颞痴呆、Gerstmann-Straussler-Scheinker综合征、亨廷顿氏病、H1V相关痴呆、肯尼迪氏(Kennedy′s)病、克腊伯氏(Krabbe′s)病、苦鲁病(kuru)、路易体痴呆症、马查多-约瑟夫氏(Machado-Joseph)病(脊髓小脑性共济失调3型)、多发性硬化症、多系统萎缩、发作性睡病、神经疏螺旋体病、帕金森氏病、佩-梅氏(Pelizaeus-Merzbacher)病、皮克氏(Pick′s)病、原发性侧索硬化症、朊病毒(Prion)病、雷夫苏姆氏(Refsum′s)病、桑霍夫氏(Sandhoff′s)病、希德氏(Schilder′s)病、继发于恶性贫血的脊髓亚急性混合变性、精神分裂症、脊髓小脑性共济失调(具有变化特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、Steele-Richardson-Olszewski病或脊髓痨(Tabes dorsalis)。
在某些实施方案中，该疾病为代谢疾病。如本文中所用，术语“代谢疾病”是指其中个体的代谢或代谢系统(例如，储存或利用能量的功能)受损的疾病或病况。可用本文中所述的化合物、药物组合物或方法治疗的代谢疾病的实例包括糖尿病(例如，I型或II型)、肥胖症、代谢综合征或粒线体疾病(例如，粒线体功能障碍或异常粒线体功能)。
在某些实施方案中，该疾病为真菌疾病。如本文中所用，术语“真菌疾病”是指与个体的真菌感染相关的疾病或病况。可用本文中所述化合物、药物组合物或方法治疗的真菌疾病的实例包括尤其受以下感染：卷枝毛霉菌(Mucor circinelloide)、接合菌(zygomycete)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、白色念球菌(Candida albican)、酵母及酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)。
在某些实施方案中，该疾病为炎症性疾病。如本文中所用，术语“炎症性疾病”是指特征为异常炎症(例如相较于对照(诸如未患有疾病的健康个体)增加水平的炎症)的疾病或病况。炎症性疾病的实例包括创伤性脑损伤、关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年型特发性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、幼发型糖尿病、1型糖尿病、格林巴利氏综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、强直性脊椎炎、牛皮癣、休葛兰氏(Sjogren’s)综合征、血管炎、血管球性肾炎、自体免疫性甲状腺炎、白塞氏病、克罗恩氏(Crohn′s)病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、类肉瘤病、鱼鳞癣、格雷夫斯氏眼病、炎症性肠病、爱迪生氏病、白斑病、哮喘、过敏性哮喘、寻常痤疮、腹泻病、慢性前列腺炎、炎症性肠病、盆腔炎症性疾病、再灌注损伤、移植排斥、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化及异位性皮肤炎。
在某些实施方案中，该疾病为心血管疾病。如本文中所用，术语“心血管疾病”是指其中受试者的心血管系统的功能受损的疾病或病况。可用本文中所述的化合物、药物组合物或方法治疗的心血管疾病的实例包括充血性心脏衰竭、心律失常综合征(例如，阵发性心动过速、去极化后延迟、室性心动过速、突然心动过速、运动诱导的心律失常、长QT综合征或双向性心动过速)、血栓栓塞症(例如，动脉心血管血栓栓塞症、静脉心血管血栓栓塞症、或心室血栓栓塞症)、动脉粥样硬化、再狭窄、外周动脉疾病、冠状动脉绕道移植手术、颈动脉疾病、动脉炎、心肌炎、心血管发炎、血管发炎、冠心病(CHD)、不稳定心绞痛(UA)、不稳定难治性心绞痛、稳定心绞痛(SA)、慢性稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征(ACS)、心肌梗塞(第一次或复发)、急性心肌梗塞(AMI)、心肌梗塞、非Q波心肌梗塞、非STE心肌梗塞、冠状动脉疾病、缺血性心脏病、心肌缺血、缺血、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、血栓形成(例如，与人工瓣膜或其它移植物、留置导管、支架、心肺绕道术、血液透析相关)、血栓形成(例如，与动脉粥样硬化、手术、长期不活动、动脉颤动、先天性血栓好发症、癌症、糖尿病、激素或妊娠相关)、或心律失常(例如，室上性心律失常、房性心律失常、心房扑动或心房颤动)。
在一方面中，提供一种在需要此治疗的受试者中治疗与mTOR活性的异常水平相关的疾病的方法。该疾病可由mTOR的上调引起。该方法可包括对该受试者给药本文中所述的一种或多种组合物或化合物。该方法可包括对该受试者给药治疗有效量的本文中所述的一种或多种组合物或化合物(例如，如上所述的mTOR调节剂(例如，抑制剂))。
在一方面中，提供如本文中所述的一种或多种组合物或化合物，其用作药物。在实施方案中，该药物可用于治疗由mTOR的上调引起的疾病。该用途可包括对该受试者给药本文中所述的一种或多种组合物或化合物。该用途可包括对该受试者给药治疗有效量的本文中所述的一种或多种组合物或化合物(例如，如上所述的mTOR调节剂(例如，抑制剂))。
在一方面中，提供如本文中所述的一种或多种组合物或化合物用于治疗由需要此治疗的受试者中的mTORC1活性的异常水平引起的疾病。该疾病可由mTORC1的上调引起。该用途可包括对该受试者给药本文中所述的一种或多种组合物或化合物。该用途可包括对该受试者给药治疗有效量的本文中所述的一种或多种组合物或化合物(例如，如上所述的mTOR调节剂(例如，抑制剂))。
mTOR的上调可导致mTOR活性相较于特定受试者或健康受试者群体中的mTOR活性的正常水平的增加量。mTOR活性的增加量可导致例如过量细胞增殖，从而引起疾病状态。
治疗疾病的受试者通常为哺乳动物。用化合物治疗的哺乳动物(例如，本文中所述的化合物、mTOR调节剂(例如，抑制剂))可为人类、非人类灵长类动物和/或非人类哺乳动物(例如，龋齿动物、犬类)。
在另一方面中提供一种治疗需要此治疗的受试者的mTOR活性相关疾病的方法，该方法包括对该受试者给药如本文(包括实施方案(例如，权利要求、实施方案、实施例、表、图或权利要求))中所述的一种或多种组合物或化合物。
在另一方面中提供如本文中所述的一种或多种组合物或化合物用作药物。在实施方案中，该药剂可用于治疗需要此治疗的受试者的mTORC1活性相关疾病。在实施方案中，该用途可包括对该受试者给药如本文(包括实施方案(例如，方面、实施方案、实施例、表、图或权利要求))中所述的一种或多种组合物或化合物。
在另一方面中提供一种或多种组合物或化合物用于治疗需要此治疗的受试者的mTOR活性相关疾病。在实施方案中，该用途可包括对该受试者给药如本文(包括实施方案(例如，方面、实施方案、实施例、表、图或权利要求))中所述的一种或多种组合物或化合物。
在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性的异常水平相关的疾病为癌症。在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性的异常水平相关的疾病为自体免疫性疾病。在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性的异常水平相关的疾病为炎症性疾病。在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性的异常水平相关的疾病为神经退化疾病。在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性的异常水平相关的疾病为代谢疾病。在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性的异常水平相关的疾病为移植排斥。在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性的异常水平相关的疾病为真菌感染。在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性的异常水平相关的疾病为心血管疾病。
在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性的异常水平相关的疾病为老龄化。在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性的异常水平相关的疾病为因年龄相关疾病的死亡。在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性的异常水平相关的疾病为年龄相关病况。在某些实施方案中，该年龄相关病况选自：肌肉减少症、皮肤萎缩、肌肉消瘦、脑萎缩、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、勃起功能障碍、痴呆、亨廷顿氏病、阿兹海默氏病、白内障、年龄相关的黄斑变性、前列腺癌、中风、预期寿命缩短、肾脏功能受损、及年龄相关的听力损失、年龄相关活动失能(例如，虚弱)、认知下降、年龄相关的痴呆、记忆受损、肌腱僵硬、心脏功能障碍(诸如心脏肥大及心脏收缩及心脏舒张功能障碍)、免疫衰老、癌症、肥胖症及糖尿病。在某些实施方案中，某些T-细胞群体的mTOR选择性调节可提高老年人群体中的疫苗功效且增强癌症免疫疗法的有效性。本发明提供一种治疗免疫衰老的方法，其包括对该受试者给药治疗有效量的一种或多种所公开化合物。
在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性的异常水平相关的疾病为癌症(例如，癌、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病、实体癌症、类淋巴癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、胃肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、子宫癌、食道癌、肝脏癌、睾丸癌、神经胶质瘤、肝癌、淋巴瘤(包括B-急性淋巴母细胞性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(例如，伯基特氏、小细胞及大细胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤)、白血病(包括AML、ALL及CML)、多发性骨髓瘤及乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌))。
在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性的异常水平相关的疾病为急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性坏死性出血性白质脑炎、爱迪生氏病、无丙种球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性、强直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征(APS)、自体免疫性血管性水肿、自体免疫性再生障碍性贫血、自体免疫性自主神经机能障碍、自体免疫性肝炎、自体免疫性高脂血症、自体免疫性免疫缺陷、自体免疫性内耳疾病(AIED)、自体免疫性心肌炎、自体免疫性卵巢炎、自体免疫性胰炎、自体免疫性视网膜病变、自体免疫性血小板减少性紫癜(ATP)、自体免疫性甲状腺疾病、自体免疫性荨麻疹、轴突或神经元性神经病、巴洛氏病、白塞氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、卡斯特尔曼氏病、腹泻病、恰加斯氏病、慢性疲乏综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病(CIDP)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、彻奇-斯全司综合征、瘢痕性类天疱疮/良性黏膜性类天疱疮、克罗恩氏病、科干氏(Cogans)综合征、冷凝集素病、先天性心脏阻滞、柯萨奇氏心肌炎、CREST疾病、特发性混合性冷球蛋白血症、脱髓鞘神经病、疱疹样皮肤炎、皮肌炎、德维克氏病(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、德莱西氏综合征、子宫内膜易位症、嗜酸细胞性食道炎、嗜酸细胞性筋膜炎、结节性红斑、实验性变应性脑脊髓炎、伊文思氏综合征、纤维肌痛、纤维性肺泡炎、巨细胞性动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞心肌炎、血管球性肾炎、古德帕斯丘氏综合征、伴多血管炎肉芽肿病(GPA)(以前称作韦格纳氏肉芽肿病)、格雷夫斯氏病、格林巴利氏综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、亨诺-许兰氏紫癜、妊娠疱疹、低丙球蛋白血症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、IgG4相关的硬化病、免疫调节脂蛋白、纳入体肌炎、间质性膀胱炎、幼年型关节炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎、川崎氏综合征、兰伯特-伊顿综合征、白血球破裂性血管炎、扁平苔藓、硬化苔藓、木样结膜炎、线性IgA疾病(LAD)、狼疮(SLE)、莱姆氏病、慢性梅尼埃氏病、微观多血管炎、混合性结缔组织病(MCTD)、莫伦氏溃疡、穆-哈氏病、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、视神经脊髓炎(德维克氏)、嗜中性白血球减少症、眼瘢痕类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病、PANDAS(与链球菌相关的小儿自体免疫性神经精神障碍)、副肿瘤性小脑变性、阵发性夜间血红蛋白尿症(PNH)、帕里罗伯格氏综合征、帕-特氏综合征、扁平部睫状体炎(外周葡萄膜炎)、天疱疮、外周神经病变、静脉周围脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、结节性多动脉炎、I、II及III型自体免疫性多腺体综合征、风湿性多肌痛、多肌炎、心肌梗塞后综合征、心包膜切开术后综合征、孕酮皮肤炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特发性肺纤维化、坏疽性脓皮症、纯红细胞发育不全、雷诺氏现象、反应性关节炎、反射交感性营养不良、赖特尔氏综合征、复发性多软骨炎、多动腿综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、类肉瘤病、施密特氏综合征、巩膜炎、硬皮病、休葛兰氏综合征、精子及睾丸自体免疫、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、苏萨克氏综合征、交感性眼炎、高安氏动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、托洛萨-亨特氏综合征、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、囊泡性皮肤病、白斑病、韦格纳氏肉芽肿病(即，伴多血管炎肉芽肿病(GPA))、创伤性脑损伤、关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年型特发性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、幼发型糖尿病、1型糖尿病、格林巴利氏综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、强直性脊椎炎、牛皮癣、休葛兰氏综合征、血管炎、血管球性肾炎、自体免疫性甲状腺炎、白塞氏病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、类肉瘤病、鱼鳞癣、格雷夫斯氏眼病、炎症性肠病、爱迪生氏病、白斑病、哮喘、过敏性哮喘、寻常痤疮、腹泻病、慢性前列腺炎、炎症性肠病、盆腔炎症性疾病、再灌注损伤、移植排斥、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化、异位性皮肤炎、亚历山大氏病、阿尔珀氏病、阿兹海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、共济失调性毛细血管扩张症、巴藤氏病(还称作Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万氏病、科凯恩氏综合征、皮质基底节变性、克-雅氏病、额颞痴呆、Gerstmann-Straussler-Scheinker综合征、亨廷顿氏病、HlV相关痴呆、肯尼迪氏病、克腊伯氏病、苦鲁病、路易体痴呆症、马查多-约瑟夫氏病(脊髓小脑性共济失调3型)、多发性硬化症、多系统萎缩、发作性睡病、神经疏螺旋体病、帕金森氏病、佩-梅氏病、皮克氏病、原发性侧索硬化症、朊病毒病、雷夫苏姆氏病、桑霍夫氏病、希德氏病、继发于恶性贫血的脊髓亚急性混合变性、精神分裂症、脊髓小脑性共济失调(具有变化特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓痨、糖尿病(例如，I型或II型)、肥胖症、代谢综合征、粒线体疾病(例如，粒线体功能障碍或异常粒线体功能)、真菌感染、移植排斥、或心血管疾病(例如，充血性心脏衰竭、心律失常综合征(例如，阵发性心动过速、去极化后延迟、室性心动过速、突然心动过速、运动诱导的心律失常、长QT综合征或双向性心动过速)、血栓栓塞症(例如，动脉心血管血栓栓塞症、静脉心血管血栓栓塞症、或心室血栓栓塞症)、动脉粥样硬化、再狭窄、外周动脉疾病、冠状动脉绕道移植手术、颈动脉疾病、动脉炎、心肌炎、心血管发炎、血管发炎、冠心病(CHD)、不稳定心绞痛(UA)、不稳定难治性心绞痛、稳定心绞痛(SA)、慢性稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征(ACS)、心肌梗塞(第一次或复发)、急性心肌梗塞(AMI)、心肌梗塞、非Q波心肌梗塞、非STE心肌梗塞、冠状动脉疾病、缺血性心脏病、心肌缺血、缺血、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、血栓形成(例如，与人工瓣膜或其它移植物、留置导管、支架、心肺绕道术、血液透析相关)、血栓形成(例如，与动脉粥样硬化、手术、长期不活动、动脉颤动、先天性血栓好发症、癌症、糖尿病、激素或妊娠相关)、或心律失常(例如，室上性心律失常、房性心律失常、心房扑动或心房颤动)。
在一方面中，提供一种治疗疾病的方法，其包括给药有效量的如本文中所述的一种或多种组合物或化合物。在一方面中提供如本文中所述的一种或多种组合物或化合物用作药物(例如，用于治疗疾病)。在一方面中提供如本文中所述的一种或多种组合物或化合物用于治疗疾病(例如，包括给药有效量的如本文中所述的一种或多种组合物或化合物)。在实施方案中，该疾病为癌症。在实施方案中，该疾病为自体免疫性疾病。在实施方案中，该疾病为炎症性疾病。在实施方案中，该疾病为神经退化疾病。在实施方案中，该疾病为代谢疾病。在实施方案中，该疾病为真菌感染。在实施方案中，该疾病为移植排斥。在实施方案中，该疾病为心血管疾病。
在实施方案中，该疾病为癌症(例如，癌、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病、实体癌症、类淋巴癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、子宫癌、食道癌、肝脏癌、睾丸癌、神经胶质瘤、肝癌、淋巴瘤(包括B-急性淋巴母细胞性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(例如，伯基特氏、小细胞及大细胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤)、白血病(包括AML、ALL及CML)、多发性骨髓瘤及乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌))。
在实施方案中，该疾病为急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性坏死性出血性白质脑炎、爱迪生氏病、无丙种球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性、强直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征(APS)、自体免疫性血管性水肿、自体免疫性再生障碍性贫血、自体免疫性自主神经机能障碍、自体免疫性肝炎、自体免疫性高脂血症、自体免疫性免疫缺陷、自体免疫性内耳疾病(AIED)、自体免疫性心肌炎、自体免疫性卵巢炎、自体免疫性胰炎、自体免疫性视网膜病变、自体免疫性血小板减少性紫癜(ATP)、自体免疫性甲状腺疾病、自体免疫性荨麻疹、轴突或神经元性神经病、巴洛氏病、白塞氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、卡斯特尔曼氏病、腹泻病、恰加斯氏病、慢性疲乏综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病(CIDP)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、彻奇-斯全司综合征、瘢痕性类天疱疮/良性黏膜性类天疱疮、克罗恩氏病、科干氏综合征、冷凝集素病、先天性心脏阻滞、柯萨奇氏心肌炎、CREST疾病、特发性混合性冷球蛋白血症、脱髓鞘神经病、疱疹样皮肤炎、皮肌炎、德维克氏病(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、德莱西氏综合征、子宫内膜易位症、嗜酸细胞性食道炎、嗜酸细胞性筋膜炎、结节性红斑、实验性变应性脑脊髓炎、伊文思氏综合征、纤维肌痛、纤维性肺泡炎、巨细胞性动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞心肌炎、血管球性肾炎、古德帕斯丘氏综合征、伴多血管炎肉芽肿病(GPA)(以前称作韦格纳氏肉芽肿病)、格雷夫斯氏病、格林巴利氏综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、亨诺-许兰氏紫癜、妊娠疱疹、低丙球蛋白血症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、IgG4相关的硬化病、免疫调节脂蛋白、纳入体肌炎、间质性膀胱炎、幼年型关节炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎、川崎氏综合征、兰伯特-伊顿综合征、白血球破裂性血管炎、扁平苔藓、硬化苔藓、木样结膜炎、线性IgA疾病(LAD)、狼疮(SLE)、莱姆氏病、慢性梅尼埃氏病、微观多血管炎、混合性结缔组织病(MCTD)、莫伦氏溃疡、穆-哈氏病、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、视神经脊髓炎(德维克氏)、嗜中性白血球减少症、眼瘢痕类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病、PANDAS(与链球菌相关的小儿自体免疫性神经精神障碍)、副肿瘤性小脑变性、阵发性夜间血红蛋白尿症(PNH)、帕里罗伯格氏综合征、帕-特氏综合征、扁平部睫状体炎(外周葡萄膜炎)、天疱疮、外周神经病变、静脉周围脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、结节性多动脉炎、I、II及III型自体免疫性多腺体综合征、风湿性多肌痛、多肌炎、心肌梗塞后综合征、心包膜切开术后综合征、孕酮皮肤炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特发性肺纤维化、坏疽性脓皮症、纯红细胞发育不全、雷诺氏现象、反应性关节炎、反射交感性营养不良、赖特尔氏综合征、复发性多软骨炎、多动腿综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、类肉瘤病、施密特氏综合征、巩膜炎、硬皮病、休葛兰氏综合征、精子及睾丸自体免疫、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、苏萨克氏综合征、交感性眼炎、高安氏动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、托洛萨-亨特氏综合征、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、囊泡性皮肤病、白斑病、韦格纳氏肉芽肿病(即，伴多血管炎肉芽肿病(GPA))、创伤性脑损伤、关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年型特发性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、幼发型糖尿病、1型糖尿病、格林巴利氏综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、强直性脊椎炎、牛皮癣、血管炎、血管球性肾炎、自体免疫性甲状腺炎、白塞氏病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、类肉瘤病、鱼鳞癣、格雷夫斯氏眼病、炎症性肠病、爱迪生氏病、白斑病、哮喘、过敏性哮喘、寻常痤疮、腹泻病、慢性前列腺炎、炎症性肠病、盆腔炎症性疾病、再灌注损伤、移植排斥、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化、异位性皮肤炎、亚历山大氏病、阿尔珀氏病、阿兹海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、共济失调性毛细血管扩张症、巴藤氏病(还称作Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万氏病、科凯恩氏综合征、皮质基底节变性、克-雅氏病、额颞痴呆、Gerstmann-Straussler-Scheinker综合征、亨廷顿氏病、HTV相关痴呆、肯尼迪氏病、克腊伯氏病、苦鲁病、路易体痴呆症、马查多-约瑟夫氏病(脊髓小脑性共济失调3型)、多发性硬化症、多系统萎缩、发作性睡病、神经疏螺旋体病、帕金森氏病、佩-梅氏病、皮克氏病、原发性侧索硬化症、朊病毒病、雷夫苏姆氏病、桑霍夫氏病、希德氏病、继发于恶性贫血的脊髓亚急性混合变性、精神分裂症、脊髓小脑性共济失调(具有变化特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓痨、糖尿病(例如，I型或II型)、肥胖症、代谢综合征、粒线体疾病(例如，粒线体功能障碍或异常粒线体功能)、真菌感染、移植排斥、或心血管疾病(例如，充血性心脏衰竭、心律失常综合征(例如，阵发性心动过速、去极化后延迟、室性心动过速、突然心动过速、运动诱导的心律失常、长QT综合征或双向性心动过速)、血栓栓塞症(例如，动脉心血管血栓栓塞症、静脉心血管血栓栓塞症、或心室血栓栓塞症)、动脉粥样硬化、再狭窄、外周动脉疾病、冠状动脉绕道移植手术、颈动脉疾病、动脉炎、心肌炎、心血管发炎、血管发炎、冠心病(CHD)、不稳定心绞痛(UA)、不稳定难治性心绞痛、稳定心绞痛(SA)、慢性稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征(ACS)、心肌梗塞(第一次或复发)、急性心肌梗塞(AMI)、心肌梗塞、非Q波心肌梗塞、非STE心肌梗塞、冠状动脉疾病、缺血性心脏病、心肌缺血、缺血、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、血栓形成(例如，与人工瓣膜或其它移植物、留置导管、支架、心肺绕道术、血液透析相关)、血栓形成(例如，与动脉粥样硬化、手术、长期不活动、动脉颤动、先天性血栓好发症、癌症、糖尿病、激素或妊娠相关)、或心律失常(例如，室上性心律失常、房性心律失常、心房扑动或心房颤动)。在实施方案中，该疾病为多囊性疾病。在实施方案中，该疾病为多囊性肾病。在实施方案中，该疾病为狭窄。在实施方案中，该疾病为再狭窄。在实施方案中，该疾病为新内膜增生。在实施方案中，该疾病为新内膜增生。
在另一方面中，提供一种治疗需要此治疗的受试者的老龄化的方法，该方法包括对该受试者给药如本文(包括实施方案(例如，权利要求、实施方案、实施例、表、图或权利要求))中所述的一种或多种组合物或化合物。本发明提供一种治疗免疫衰老的方法，其包括对受试者给药治疗有效量的一种或多种所公开的化合物或组合物。
在另一方面中，提供如本文中所述的一种或多种组合物或化合物用作药物。在实施方案中，该药物可用于治疗需要此治疗的受试者的老龄化。在实施方案中，该用途可包括对该受试者给药如本文(包括实施方案(例如，方面、实施方案、实施例、表、图或权利要求))中所述的一种或多种组合物或化合物。
在另一方面中，提供本文中所公开的一种或多种组合物或化合物用于治疗需要此治疗的受试者的老龄化。在实施方案中，该用途可包括对该受试者给药如本文(包括实施方案(例如，方面、实施方案、实施例、表、图或权利要求案))中所述的一种或多种组合物或化合物。
在另一方面中提供一种在需要此治疗的受试者中延长寿命或诱导长寿的方法，该方法包括对该受试者给药如本文(包括实施方案(例如，权利要求、实施方案、实施例、表、图或权利要求))中所述的一种或多种组合物或化合物。
在另一方面中，提供如本文中所述的一种或多种组合物或化合物用作药物。在实施方案中，该药物可用于延长寿命或诱导需要此治疗的受试者的长寿。在实施方案中，该用途可包括对该受试者给药如本文(包括实施方案(例如，方面、实施方案、实施例、表、图或权利要求))中所述的一种或多种组合物或化合物。
在另一方面中，提供一种或多种组合物或化合物用于在需要此治疗的受试者中延长寿命或诱导长寿。在实施方案中，该用途可包括对该受试者给药如本文(包括实施方案(例如，方面、实施方案、实施例、表、图或权利要求))中所述的一种或多种组合物或化合物。
在一方面中，提供一种治疗需要此治疗的受试者的多囊性疾病的方法。该多囊性疾病可为多囊性肾病。该方法可包括对该受试者给药本文中所述的一种或多种组合物或化合物。该方法可包括对该受试者给药治疗有效量的本文中所述的一种或多种组合物或化合物(例如，如上所述的mTOR调节剂(例如，抑制剂))。
在一方面中，提供如本文中所述的一种或多种组合物或化合物，其用作药物。在实施方案中，该药物可用于治疗多囊性疾病。该多囊性疾病可为多囊性肾病。该用途可包括对该受试者给药本文中所述的一种或多种组合物或化合物。该用途可包括对该受试者给药治疗有效量的本文中所述的一种或多种组合物或化合物(例如，如上所述的mTOR调节剂(例如，抑制剂))。
在一方面中，提供如本文中所述的一种或多种组合物或化合物，其用于治疗需要此治疗的受试者的多囊性疾病。该多囊性疾病可为多囊性肾病。该用途可包括对该受试者给药本文中所述的一种或多种组合物或化合物。该用途可包括对该受试者给药治疗有效量的本文中所述的一种或多种组合物或化合物(例如，如上所述的mTOR调节剂(例如，抑制剂))。
在一方面中，提供一种治疗需要此治疗的受试者中的狭窄的方法。该狭窄可为再狭窄。该方法可包括对该受试者给药本文中所述的一种或多种组合物或化合物。在实施方案中，该一种或多种组合物或化合物呈药物洗脱支架给药。该方法可包括对该受试者给药治疗有效量的本文中所述的一种或多种组合物或化合物(例如，如上所述的mTOR调节剂(例如，抑制剂))。
在一方面中，提供如本文中所述的一种或多种组合物或化合物，其用作药物。在实施方案中，该药物可用于治疗狭窄。该狭窄可为再狭窄。该用途可包括对该受试者给药本文中所述的一种或多种组合物或化合物。在实施方案中，该化合物呈药物洗脱支架给药。该用途可包括对该受试者给药治疗有效量的本文中所述的一种或多种组合物或化合物(例如，如上所述的mTOR调节剂(例如，抑制剂))。
在一方面中，提供如本文中所述的一种或多种组合物或化合物，其用于治疗需要此治疗的受试者中的狭窄。该狭窄可为再狭窄。该用途可包括对该受试者给药本文中所述的一种或多种组合物或化合物。在实施方案中，该一种或多种组合物或化合物呈药物洗脱支架给药。该用途可包括对该受试者给药治疗有效量的本文中所述的一种或多种组合物或化合物(例如，如上所述的mTOR调节剂(例如抑制剂))。
在实施方案中，该疾病为本文中所述疾病，及该化合物为本文中所述化合物，及该组合物为本文中所述组合物。
调节mTOR的方法
在一些实施方案中，本文中所公开的化合物为mTORC1相对于mTORC2的更具选择性的抑制剂。在一些实施方案中，本文中所公开的化合物为mTORC2相对于mTORC1的更具选择性的抑制剂。在一些实施方案中，本文中所公开化合物展示在mTORC1与mTORC2之间无选择性差异。
在另一方面中提供一种调节有此需要的受试者的mTORCl活性的方法，其包括对该受试者给药有效量的如本文中所述的化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，该方法包括抑制mTORCl活性。在实施方案中，该方法包括抑制mTORCl活性且不抑制mTORC2活性。
在实施方案中，该方法包括抑制mTORC1活性超过抑制mTORC2活性。在实施方案中，该方法包括抑制mTORC1活性多达抑制mTORC2活性的至少1.1倍(例如至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、20000、30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000、100000、200000、300000、400000、500000、600000、700000、800000、900000、或1000000倍)。
在另一方面中，提供一种调节有此需要的受试者的mTORC2活性的方法，其包括对该受试者给药有效量的如本文中所述的化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，该方法包括抑制mTORC2活性。在实施方案中，该方法包括抑制mTORC2活性且不抑制mTORC1活性。
在实施方案中，该方法包括抑制mTORC2活性超过抑制mTORC1活性。在实施方案中，该方法包括抑制mTORC2活性多达抑制mTORC1活性的至少1.1倍(例如至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、20000、30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000、100000、200000、300000、400000、500000、600000、700000、800000、900000、或1000000倍)。
在一些实施方案中，该mTOR位于细胞中。在一些实施方案中，该细胞为哺乳动物细胞，诸如人类细胞。该细胞可在体外分离，形成体外组织的部分，或可形成生物体的部分。
示例性实施方案
本发明的一些实施方案为如下实施方案I：
实施方案I-1.一种式I化合物：
Figure BDA0002868651540001261
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R32为-H、＝O或-OR3；
R28为-H或-C(＝Z1)-R28a；
R40为-H或-C(＝Z1)-R40a；
其中R28及R40中的至少一者不为H；
Z1为O或S；
R28a及R40a独立地为-A1-L1-A2-B、-A1-A2-B、-L2-A1-L1-A2-L3-B、-O-(C1-C6)烷基、或-O-(C6-C10)芳基；其中所述芳基未经取代或经选自-NO2及卤素的1至5个取代基取代；
A1及A2独立地为不存在或独立地选自
Figure BDA0002868651540001262
Figure BDA0002868651540001271
其中如所绘，A1左侧的键结合至-C(＝Z1)-或L2；且其中如所绘，A2部分右侧的键结合至B或L3；
Q各自独立地为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至3个环；
X各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；
各X1为亚杂芳基或亚杂环基环；
W各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；
各W1为亚杂芳基或亚杂环基环；
G各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的环；
G1及G2各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
L1选自
Figure BDA0002868651540001281
Figure BDA0002868651540001282
L2及L3独立地为不存在或独立地选自
Figure BDA0002868651540001291
B选自
Figure BDA0002868651540001292
B1选自
Figure BDA0002868651540001293
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002868651540001294
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002868651540001295
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure BDA0002868651540001296
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002868651540001297
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA0002868651540001298
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002868651540001299
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002868651540001301
Figure BDA0002868651540001302
Figure BDA0002868651540001303
及
Figure BDA0002868651540001304
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-，其中如所绘，B1左侧的
Figure BDA0002868651540001305
键结合至A2、L3或L1；且其中所述亚杂芳基、亚杂环基及亚芳基任选地被烷基、羟基烷基、卤烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
R3各自独立地为H或(C1-C6)烷基；
R4各自独立地为H、(C1-C6)烷基、卤素、5至12元杂芳基、5至12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基及芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、-C(O)NR3-杂芳基或-C(O)NR3-杂环基取代；
R5各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R6各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R7各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R8各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
Y各自独立地为C(R3)2或键；
n各自独立地为1至12的数字；
o各自独立地为0至30的数字；
p各自独立地为0至12的数字；
q各自独立地为0至30的数字；且
r各自独立地为1至6的数字。
实施方案I-2.一种式II化合物：
Figure BDA0002868651540001311
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R32为-H、＝O或-OR3；
R28为-H或-C(＝Z1)-R28a；
R40为-H或-C(＝Z1)-R40a；
其中R28及R40中的至少一者不为H；
Z1为O或S；
R28a及R40a独立地为-A1-L1-A2-B、-A1-A2-B、-O-(C1-C6)烷基、或-O-(C6-C10)芳基；其中所述芳基未经取代或经选自-NO2及卤素的1至5个取代基取代；
A1及A2独立地为不存在或独立地选自
Figure BDA0002868651540001312
Figure BDA0002868651540001321
其中如所绘，A1左侧的键结合至-C(＝Z1)-；且其中如所绘，A2部分右侧的键结合至B；
Q各自独立地为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至3个环；
X各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；
各X1为亚杂芳基或亚杂环基环；
W各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；
各W1为亚杂芳基或亚杂环基环；
G各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的环；
G1及G2各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
L1选自
Figure BDA0002868651540001331
Figure BDA0002868651540001332
B选自
Figure BDA0002868651540001333
B1选自
Figure BDA0002868651540001334
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002868651540001335
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002868651540001336
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure BDA0002868651540001337
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002868651540001338
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA0002868651540001339
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00028686515400013310
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002868651540001341
Figure BDA0002868651540001342
Figure BDA0002868651540001343
及
Figure BDA0002868651540001344
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-，其中如所绘，B1左侧的
Figure BDA0002868651540001345
键结合至A2或L1；且其中所述亚杂芳基、亚杂环基及亚芳基任选地被烷基、羟基烷基、卤烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
R3各自独立地为H或(C1-C6)烷基；
R4各自独立地为H、(C1-C6)烷基、卤素、5至12元杂芳基、5至12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基及芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、-C(O)NR3-杂芳基或-C(O)NR3-杂环基取代；
R5各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R6各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R7各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R8各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
Y各自独立地为C(R3)2或键；
n各自独立地为1至12的数字；
o各自独立地为0至30的数字；
p各自独立地为0至12的数字；
q各自独立地为0至30的数字；且
r各自独立地为1至6的数字。
实施方案I-3.如实施方案I-1或I-2的化合物，其中R32为＝O。
实施方案I-4.如实施方案I-1或I-2的化合物，其中R32为-OR3。
实施方案I-5.如实施方案I-1至I-4中任一项的化合物，其中所述化合物由式I-40的结构表示：
Figure BDA0002868651540001351
或其药学上可接受的盐。
实施方案I-6.如实施方案I-5的化合物，其中Z1为O。
实施方案I-7.如实施方案I-5的化合物，其中Z1为S。
实施方案I-8.如实施方案I-5至I-7中任一项的化合物，其中R40a为-A1-L1-A2-B，其中A1及A2为不存在。
实施方案I-9.如实施方案I-5至I-7中任一项的化合物，其中R40a为-A1-L1-A2-B，其中A2为不存在。
实施方案I-10.如实施方案I-5至I-7中任一项的化合物，其中R40a为-A1-L1-A2-B，其中A1为不存在。
实施方案I-11.如实施方案I-5至I-7中任一项的化合物，其中R40a为-A1-L1-A2-B。
实施方案I-12.如实施方案I-5至I-7中任一项的化合物，其中R40a为-A1-A2-B。
实施方案I-13.如实施方案I-5至I-7中任一项的化合物，其中R40a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L2及A1为不存在。
实施方案I-14.如实施方案I-5至I-7中任一项的化合物，其中R40a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L2为不存在。
实施方案I-15.如实施方案I-5至I-7中任一项的化合物，其中R40a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L3为不存在。
实施方案I-16.如实施方案I-5至I-7中任一项的化合物，其中R40a为-O-(C1-C6)烷基或-O-(C6-C10)芳基；其中所述芳基未经取代或经选自-NO2及卤素的1至5个取代基取代。
实施方案I-17.如实施方案I-1至I-4中任一项的化合物，其中所述化合物由式I-28的结构表示：
Figure BDA0002868651540001361
或其药学上可接受的盐。
实施方案I-18.如实施方案I-17的化合物，其中Z1为O。
实施方案I-19.如实施方案I-17的化合物，其中Z1为S。
实施方案I-20.如实施方案I-17至I-19中任一项的化合物，其中R28a为-A1-L1-A2-B，其中A1及A2为不存在。
实施方案I-21.如实施方案I-17至I-19中任一项的化合物，其中R28a为-A1-L1-A2-B，其中A2为不存在。
实施方案I-22.如实施方案I-17至I-19中任一项的化合物，其中R28a为-A1-L1-A2-B，其中A1为不存在。
实施方案I-23.如实施方案I-17至I-19中任一项的化合物，其中R28a为-A1-L1-A2-B。
实施方案I-24.如实施方案I-17至I-19中任一项的化合物，其中R28a为-A1-A2-B。
实施方案I-25.如实施方案I-17至I-19中任一项的化合物，其中R28a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L2及A1为不存在。
实施方案I-26.如实施方案I-17至I-19中任一项的化合物，其中R28a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L2为不存在。
实施方案I-27.如实施方案I-17至I-19中任一项的化合物，其中R28a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L3为不存在。
实施方案I-28.如实施方案I-17至I-19中任一项的化合物，其中R28a为-O-(C1-C6)烷基或-O-(C6-C10)芳基；其中所述芳基未经取代或经选自-NO2及卤素的1至5个取代基取代。
实施方案I-29.如实施方案I-1至I-11、I-13至I-15、I-17至I-23及I-25至I-27中任一项的化合物，其中L1为
Figure BDA0002868651540001371
实施方案I-30.如实施方案I-1至I-11、I-13至I-15、I-17至I-23及I-25至I-27中任一项的化合物，其中L1为
Figure BDA0002868651540001372
实施方案I-31.如实施方案I-1至I-11、I-13至I-15、I-17至I-23及I-25至I-27中任一项的化合物，其中L1为
Figure BDA0002868651540001373
实施方案I-32.如实施方案I-1至I-11、I-13至I-15、I-17至I-23及I-25至I-27中任一项的化合物，其中L1为
Figure BDA0002868651540001374
实施方案I-33.如实施方案I-1至I-11、I-13至I-15、I-17至I-23及I-25至I-27中任一项的化合物，其中L1为
Figure BDA0002868651540001375
实施方案I-34.如实施方案I-1至I-7、I-15、I-17至I-19及I-27中任一项的化合物，其中L2为
Figure BDA0002868651540001376
实施方案I-35.如实施方案I-1至I-7、I-13至I-14、I-17至I-19及I-25至I-26中任一项的化合物，其中L3为
Figure BDA0002868651540001377
实施方案I-36.如实施方案I-1至I-8、I-10、I-13、I-17至I-19、I-20、I-22、I-25及I-29至I-35中任一项的化合物，其中A1为不存在。
实施方案I-37.如实施方案I-1至I-7、I-9、I-11至I-12、I-14至I-15、I-17至I-19、I-21、I-23至I-24、I-26至I-27及I-29至I-35中任一项的化合物，其中A1为
Figure BDA0002868651540001378
实施方案I-38.如实施方案I-1至I-7、I-9、I-11至I-12、I-14至I-15、I-17至I-19、I-21、I-23至I-24、I-26至I-27及I-29至I-35中任一项的化合物，其中A1为
Figure BDA0002868651540001381
实施方案I-39.如实施方案I-1至I-7、I-9、I-11至I-12、I-14至I-15、I-17至I-19、I-21、I-23至I-24、I-26至I-27及I-29至I-35中任一项的化合物，其中A1为
Figure BDA0002868651540001382
实施方案I-40.如实施方案I-1至I-7、I-9、I-11至I-12、I-14至I-15、I-17至I-19、I-21、I-23至I-24、I-26至I-27及I-29至I-35中任一项的化合物，其中A1为
Figure BDA0002868651540001383
实施方案I-41.如实施方案I-1至I-7、I-9、I-11至I-12、I-14至I-15、I-17至I-19、I-21、I-23至I-24、I-26至I-27及I-29至I-35中任一项的化合物，其中A1为
Figure BDA0002868651540001384
实施方案I-42.如实施方案I-1至I-7、I-9、I-11至I-12、I-14至I-15、I-17至I-19、I-21、I-23至I-24、I-26至I-27及I-29至I-35中任一项的化合物，其中A1为
Figure BDA0002868651540001385
实施方案I-43.如实施方案I-1至I-7、I-9、I-11至I-12、I-14至I-15、I-17至I-19、I-21、I-23至I-24、I-26至I-27及I-29至I-35中任一项的化合物，其中A1为
Figure BDA0002868651540001386
实施方案I-44.如实施方案I-1至I-7、I-9、I-11至I-12、I-14至I-15、I-17至I-19、I-21、I-23至I-24、I-26至I-27及I-29至I-35中任一项的化合物，其中A1为
Figure BDA0002868651540001391
实施方案I-45.如实施方案I-1至I-9、I-17至I-21及I-29至I-44中任一项的化合物，其中A2为不存在。
实施方案I-46.如实施方案I-1至I-7、I-10至I-15、I-17至I-19、I-22至I-27及I-29至I-44中任一项的化合物，其中A2为
Figure BDA0002868651540001392
实施方案I-47.如实施方案I-1至I-7、I-10至I-15、I-17至I-19、I-22至I-27及I-29至I-44中任一项的化合物，其中A2为
Figure BDA0002868651540001393
实施方案I-48.如实施方案I-1至I-7、I-10至I-15、I-17至I-19、I-22至I-27及I-29至I-44中任一项的化合物，其中A2为
Figure BDA0002868651540001394
实施方案I-49.如实施方案I-1至I-7、I-10至I-15、I-17至I-19、I-22至I-27及I-29至I-44中任一项的化合物，其中A2为
Figure BDA0002868651540001395
实施方案I-50.如实施方案I-1至I-7、I-10至I-15、I-17至I-19、I-22至I-27及I-29至I-44中任一项的化合物，其中A2为
Figure BDA0002868651540001396
实施方案I-51.如实施方案I-1至I-7、I-10至I-15、I-17至I-19、I-22至I-27及I-29至I-44中任一项的化合物，其中A2为
Figure BDA0002868651540001397
实施方案I-52.如实施方案I-1至I-7、I-10至I-15、I-17至I-19、I-22至I-27及I-29至I-44中任一项的化合物，其中A2为
Figure BDA0002868651540001401
实施方案I-53.如实施方案I-1至I-7、I-10至I-15、I-17至I-19、I-22至I-27及I-29至I-44中任一项的化合物，其中A2为
Figure BDA0002868651540001402
实施方案I-54.如实施方案I-1至I-53中任一项的化合物，其中B为
Figure BDA0002868651540001403
实施方案I-55.如实施方案I-1至I-53中任一项的化合物，其中B为
Figure BDA0002868651540001404
实施方案I-56.如实施方案I-1至I-53中任一项的化合物，其中B1为
Figure BDA0002868651540001405
NR3-(C(R3)2)n-。
实施方案I-57.如实施方案I-1至I-53中任一项的化合物，其中B1为
Figure BDA0002868651540001406
实施方案I-58.如实施方案I-1至I-57中任一项的化合物，其中R4为任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN或-C(O)NR3-杂芳基取代的5至12元杂芳基。
实施方案I-59.如实施方案I-1至I-58中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中化合物具有下式：
Figure BDA0002868651540001411
实施方案I-60.一种化合物，其选自：
Figure BDA0002868651540001412
Figure BDA0002868651540001421
Figure BDA0002868651540001431
Figure BDA0002868651540001441
Figure BDA0002868651540001451
Figure BDA0002868651540001461
Figure BDA0002868651540001471
Figure BDA0002868651540001481
Figure BDA0002868651540001491
Figure BDA0002868651540001501
Figure BDA0002868651540001511
Figure BDA0002868651540001521
Figure BDA0002868651540001531
Figure BDA0002868651540001541
Figure BDA0002868651540001551
Figure BDA0002868651540001561
或其药学上可接受的盐或异构体。
实施方案I-61.一种药物组合物，其包含如实施方案I-1至I-60中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一者。
实施方案I-62.一种治疗由mTOR介导的疾病或病症的方法，其包括对患有或易发生由mTOR介导的疾病或病症的受试者给药治疗有效量的如实施方案I-1至I-60中任一项的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案I-63.一种预防由mTOR介导的疾病或病症的方法，其包括对患有或易发生由mTOR介导的疾病或病症的受试者给药治疗有效量的如实施方案I-1至I-60中任一项的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案I-64.一种降低由mTOR介导的疾病或病症的风险的方法，其包括对患有或易发生由mTOR介导的疾病或病症的受试者给药治疗有效量的如实施方案I-1至I-60中任一项的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案I-65.如实施方案I-62至I-64中任一项的方法，其中所述疾病为癌症或免疫介导的疾病。
实施方案I-66.如实施方案I-65的方法，其中所述癌症选自脑及神经血管肿瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、淋巴癌、胃癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宫内膜异位症、睾丸癌、胃肠癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、皮肤癌、黑色素瘤、神经癌、脾癌、胰腺癌、血液增生性病症、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、子宫颈癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、骨癌、肌肉癌、软组织癌、肠或直肠癌、肛门癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、胃肠道基质瘤及神经-内分泌肿瘤。
实施方案I-67.如实施方案I-65的方法，其中所述免疫介导的疾病选自通过移植心脏、肾脏、肝、骨髓、皮肤、眼角膜、肺、胰脏、小肠、四肢、肌肉、神经、十二指肠、小肠或胰岛细胞的抗性；通过骨髓移植带来的移植物抗宿主疾病；类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎及肾小球性肾炎。
实施方案I-68.一种治疗癌症的方法，其包括对受试者给药治疗有效量的如实施方案I-1至I-60中任一项的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案I-69.如实施方案I-68的方法，其中所述癌症选自脑及神经血管肿瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、淋巴癌、胃癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宫内膜异位症、睾丸癌、胃肠癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、皮肤癌、黑色素瘤、神经癌、脾癌、胰腺癌、血液增生性病症、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、子宫颈癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、骨癌、肌肉癌、软组织癌、肠或直肠癌、肛门癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、胃肠道基质瘤及神经-内分泌肿瘤。
实施方案I-70.一种治疗免疫介导的疾病的方法，其包括对受试者给药治疗有效量的如实施方案I-1至I-60中任一项的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案I-71.如实施方案I-70的方法，其中所述免疫介导的疾病选自通过移植心脏、肾脏、肝、骨髓、皮肤、眼角膜、肺、胰脏、小肠、四肢、肌肉、神经、十二指肠、小肠或胰岛细胞的抗性；通过骨髓移植带来的移植物抗宿主疾病；类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎及肾小球性肾炎。
实施方案I-72.一种治疗年龄相关病况的方法，其包括对受试者给药治疗有效量的如实施方案I-1至I-60中任一项的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案I-73.如实施方案I-72的方法，其中所述年龄相关病况选自肌肉减少症、皮肤萎缩、肌肉消瘦、脑萎缩、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、勃起功能障碍、痴呆、亨廷顿氏病、阿兹海默氏病、白内障、年龄相关的黄斑变性、前列腺癌、中风、预期寿命缩短、肾脏功能受损、及年龄相关的听力损失、年龄相关活动失能(例如，虚弱)、认知下降、年龄相关的痴呆、记忆受损、肌腱僵硬、心脏功能障碍(诸如心脏肥大及心脏收缩及心脏舒张功能障碍)、免疫衰老、癌症、肥胖症及糖尿病。
实施方案I-74.如实施方案I-1至I-60中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗、预防由mTOR介导的疾病或病况或降低该疾病或病况的风险。
实施方案I-75.一种如实施方案I-1至I-60中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗、预防由mTOR介导的疾病或病症或降低该疾病或病症的风险的药物。
实施方案I-76.如实施方案I-1至I-60中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症。
实施方案I-77.一种如实施方案I-1至I-60中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗癌症的药物。
实施方案I-78.如实施方案I-1至I-60中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗免疫介导的疾病。
实施方案I-79.一种如实施方案I-1至I-60中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗免疫介导的疾病的药物。
实施方案I-80.如实施方案I-1至I-60中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗年龄相关病况。
实施方案I-81.一种如实施方案I-1至I-60中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗年龄相关病况的药物。
本发明的一些实施方案为如下的实施方案II：
实施方案II-1.一种式Ic化合物：
Figure BDA0002868651540001581
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R32为-H、＝O、-OR3、-N3或-O-C(＝Z1)-R32a；
R28为-H、(C1-C6)烷基或-C(＝Z1)-R28a；
R40为-H或-C(＝Z1)-R40a；
其中当R28及R40为H时，则R32不为＝O；
Z1各自独立地为O或S；
R28a、R32a及R40a独立地为-A1-L1-A2-B、-A1-A2-B、-L2-A1-L1-A2-L3-B、-O-(C1-C6)烷基、或-O-(C6-C10)芳基；其中-O-(C6-C10)芳基的所述芳基未经取代或经选自-NO2及卤素的1至5个取代基取代；
A1及A2独立地为不存在或独立地选自
Figure BDA0002868651540001591
其中如所绘，A1左侧的键结合至-C(＝Z1)-或L2；且其中如所绘，A2部分右侧的键结合至B或L3；
Q各自独立地为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至3个环；
X各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；
X1各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
W各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；
W1各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
G各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的环；
G1及G2各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
L1各自独立地选自
Figure BDA0002868651540001601
L2及L3独立地为不存在或独立地选自
Figure BDA0002868651540001602
B各自独立地选自
Figure BDA0002868651540001611
B1各自独立地选自
Figure BDA0002868651540001612
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002868651540001613
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002868651540001614
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure BDA0002868651540001615
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002868651540001616
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002868651540001617
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA0002868651540001618
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002868651540001619
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00028686515400016110
Figure BDA00028686515400016111
Figure BDA00028686515400016112
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-及
Figure BDA00028686515400016113
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-(C(R3)2)n-，其中如所绘，B1左侧的
Figure BDA00028686515400016114
键结合至A2、L3或L1；且其中所述亚杂芳基、亚杂环基及亚芳基各自独立地任选地被烷基、羟基烷基、卤烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
R3各自独立地为H或(C1-C6)烷基；
R4各自独立地为H、(C1-C6)烷基、卤素、5至12元杂芳基、5至12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基及芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、-C(O)NR3-杂芳基或-C(O)NR3-杂环基取代；
R5各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R6各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R7各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R8各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
Y各自独立地为C(R3)2或键；
n各自独立地为1至12的整数；
o各自独立地为0至30的整数；
p各自独立地为0至12的整数；
q各自独立地为0至30的整数；且
r各自独立地为1至6的整数。
实施方案II-1A.一种式Ia化合物：
Figure BDA0002868651540001621
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R32为-H、＝O、-OR3、-N3或-O-C(＝Z1)-R32a；
R28为-H、(C1-C6)烷基或-C(＝Z1)-R28a；
R40为-H或-C(＝Z1)-R40a；
其中当R28及R40为H时，则R32不为＝O；
Z1各自独立地为O或S；
R28a、R32a及R40a独立地为-A1-L1-A2-B、-A1-A2-B、-L2-A1-L1-A2-L3-B、-O-(C1-C6)烷基、或-O-(C6-C10)芳基；其中-O-(C6-C10)芳基的所述芳基未经取代或经选自-NO2及卤素的1至5个取代基取代；
A1及A2独立地为不存在或独立地选自
Figure BDA0002868651540001631
其中如所绘，A1左侧的键结合至-C(＝Z1)-或L2；且其中如所绘，A2部分右侧的键结合至B或L3；
Q各自独立地为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至3个环；
X各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；
X1各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
W各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的1至2个环；
W1各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
G各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的环；
G1及G2各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
L1各自独立地选自
Figure BDA0002868651540001641
L2及L3独立地为不存在或独立地选自
Figure BDA0002868651540001642
B各自独立地选自
Figure BDA0002868651540001651
B1选自
Figure BDA0002868651540001652
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002868651540001653
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002868651540001654
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure BDA0002868651540001655
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002868651540001656
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA0002868651540001657
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002868651540001658
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002868651540001659
Figure BDA00028686515400016510
Figure BDA00028686515400016511
及
Figure BDA00028686515400016512
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-，其中如所绘，B1左侧的
Figure BDA00028686515400016513
键结合至A2、L3或L1；且其中所述亚杂芳基、亚杂环基及亚芳基任选地被烷基、羟基烷基、卤烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
R3各自独立地为H或(C1-C6)烷基；
R4各自独立地为H、(C1-C6)烷基、卤素、5至12元杂芳基、5至12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基及芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、-C(O)NR3-杂芳基或-C(O)NR3-杂环基取代；
R5各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R6各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R7各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R8各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
Y各自独立地为C(R3)2或键；
n各自独立地为1至12的整数；
o各自独立地为0至30的整数；
p各自独立地为0至12的整数；
q各自独立地为0至30的整数；且
r各自独立地为1至6的整数。
实施方案II-2.如实施方案II-1的化合物，其中R32为＝O。
实施方案II-3.如实施方案II-1的化合物，其中R32为-OR3。
实施方案II-4.如实施方案II-1至II-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中所述化合物由式(I-40b)的结构表示：
Figure BDA0002868651540001661
其中R40为-C(＝Z1)-R40a。
实施方案II-5.如实施方案II-4的化合物，其中Z1为O。
实施方案II-6.如实施方案II-4的化合物，其中Z1为S。
实施方案II-7.如实施方案II-4至II-6中任一项的化合物，其中R40a为-A1-L1-A2-B，其中A1及A2为不存在。
实施方案II-8.如实施方案II-4至II-6中任一项的化合物，其中R40a为-A1-L1-A2-B，其中A2为不存在。
实施方案II-9.如实施方案II-4至II-6中任一项的化合物，其中R40a为-A1-L1-A2-B，其中A1为不存在。
实施方案II-10.如实施方案II-4至II-6中任一项的化合物，其中R40a为-A1-L1-A2-B。
实施方案II-11.如实施方案II-4至II-6中任一项的化合物，其中R40a为-A1-A2-B。
实施方案II-12.如实施方案II-4至II-6中任一项的化合物，其中R40a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L2及A1为不存在。
实施方案II-13.如实施方案II-4至II-6中任一项的化合物，其中R40a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L2为不存在。
实施方案II-14.如实施方案II-4至II-6中任一项的化合物，其中R40a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L3为不存在。
实施方案II-15.如实施方案II-4至II-6中任一项的化合物，其中R40a为-O-(C1-C6)烷基或-O-(C6-C10)芳基；其中-O-(C6-C10)芳基的所述芳基未经取代或经选自-NO2及卤素的1至5个取代基取代。
实施方案II-16.如实施方案II-1至II-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中所述化合物由式(I-28b)的结构表示：
Figure BDA0002868651540001671
其中R28为-C(＝Z1)-R28a。
实施方案II-17.如实施方案II-16的化合物，其中Z1为O。
实施方案II-18.如实施方案II-16的化合物，其中Z1为S。
实施方案II-19.如实施方案II-16至II-18中任一项的化合物，其中R28a为-A1-L1-A2-B，其中A1及A2为不存在。
实施方案II-20.如实施方案II-16至II-18中任一项的化合物，其中R28a为-A1-L1-A2-B，其中A2为不存在。
实施方案II-21.如实施方案II-16至II-18中任一项的化合物，其中R28a为-A1-L1-A2-B，其中A1为不存在。
实施方案II-22.如实施方案II-16至II-18中任一项的化合物，其中R28a为-A1-L1-A2-B。
实施方案II-23.如实施方案II-16至II-18中任一项的化合物，其中R28a为-A1-A2-B。
实施方案II-24.如实施方案II-16至II-18中任一项的化合物，其中R28a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L2及A1为不存在。
实施方案II-25.如实施方案II-16至II-18中任一项的化合物，其中R28a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L2为不存在。
实施方案II-26.如实施方案II-16至II-18中任一项的化合物，其中R28a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L3为不存在。
实施方案II-27.如实施方案II-16至II-18中任一项的化合物，其中R28a为-O-(C1-C6)烷基或-O-(C6-C10)芳基；其中-O-(C6-C10)芳基的所述芳基未经取代或经选自-NO2及卤素的1至5个取代基取代。
实施方案II-28.如实施方案II-1的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中所述化合物由式(I-32b)的结构表示：
Figure BDA0002868651540001681
其中R32为-O-C(＝Z1)-R32a。
实施方案II-29.如实施方案II-28的化合物，其中Z1为O。
实施方案II-30.如实施方案II-28的化合物，其中Z1为S。
实施方案II-31.如实施方案II-28至II-30中任一项的化合物，其中R32a为-A1-L1-A2-B，其中A1及A2为不存在。
实施方案II-32.如实施方案II-28至II-30中任一项的化合物，其中R32a为-A1-L1-A2-B，其中A2为不存在。
实施方案II-33.如实施方案II-28至II-30中任一项的化合物，其中R32a为-A1-L1-A2-B，其中A1为不存在。
实施方案II-34.如实施方案II-28至II-30中任一项的化合物，其中R32a为-A1-L1-A2-B。
实施方案II-35.如实施方案II-28至II-30中任一项的化合物，其中R32a为-A1-A2-B。
实施方案II-36.如实施方案II-28至II-30中任一项的化合物，其中R32a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L2及A1为不存在。
实施方案II-37.如实施方案II-28至II-30中任一项的化合物，其中R32a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L2为不存在。
实施方案II-38.如实施方案II-28至II-30中任一项的化合物，其中R32a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L3为不存在。
实施方案II-39.如实施方案II-28至II-30中任一项的化合物，其中R32a为-O-(C1-C6)烷基或-O-(C6-C10)芳基；其中-O-(C6-C10)芳基的所述芳基未经取代或经选自-NO2及卤素的1至5个取代基取代。
实施方案II-40.如实施方案II-1至II-10、II-12至II-22、II-24至II-35及II-36至II-39中任一项的化合物，其中L1为
Figure BDA0002868651540001691
实施方案II-41.如实施方案II-1至II-10、II-12至II-22、II-24至II-35及II-36至II-39中任一项的化合物，其中L1为
Figure BDA0002868651540001692
实施方案II-42.如实施方案II-1至II-10、II-12至II-22、24至35及36至39中任一项的化合物，其中L1为
Figure BDA0002868651540001693
实施方案II-43.如实施方案II-1至II-10、II-12至II-22、II-24至II-35及II-36至II-39中任一项的化合物，其中L1为
Figure BDA0002868651540001694
实施方案II-44.如实施方案II-1至II-10、II-12至II-22、II-24至II-35及II-36至II-39中任一项的化合物，其中L1为
Figure BDA0002868651540001695
实施方案II-45.如实施方案II-1至II-10、II-12至II-22、II-24至II-35及II-36至II-39中任一项的化合物，其中L1为
Figure BDA0002868651540001701
实施方案II-46.如实施方案II-1至II-6、II-12至II-18、II-24至II-30及II-36至II-45中任一项的化合物，其中L2为
Figure BDA0002868651540001702
实施方案II-47.如实施方案II-1至II-6、II-12至II-18、II-24至II-30及II-36至II-45中任一项的化合物，其中L3为
Figure BDA0002868651540001703
实施方案II-48.如实施方案II-1至II-7、II-9、II-12、II-16至II-19、II-21、II-24、II-28至II-31、II-33、II-36及II-39至II-45中任一项的化合物，其中A1为不存在。
实施方案II-49.如实施方案II-1至II-6、II-8、II-10至II-11、II-13至II-18、II-20、II-22至II-23、II-25至II-30、II-32、II-34至II-35及II-37至II-45中任一项的化合物，其中A1为
Figure BDA0002868651540001704
实施方案II-50.如实施方案II-1至II-6、II-8、II-10至II-11、II-13至II-18、II-20、II-22至II-23、II-25至II-30、II-32、II-34至II-35及II-37至II-45中任一项的化合物，其中A1为
Figure BDA0002868651540001705
实施方案II-51.如实施方案II-1至II-6、II-8、II-10至II-11、II-13至II-18、II-20、II-22至II-23、II-25至II-30、II-32、II-34至II-35及II-37至II-45中任一项的化合物，其中A1为
Figure BDA0002868651540001706
实施方案II-52.如实施方案II-1至II-6、II-8、II-10至II-11、II-13至II-18、II-20、II-22至II-23、II-25至II-30、II-32、II-34至II-35及II-37至II-45中任一项的化合物，其中A1为
Figure BDA0002868651540001707
实施方案II-53.如实施方案II-1至II-6、II-8、II-10至II-11、II-13至II-18、II-20、II-22至II-23、II-25至II-30、II-32、II-34至II-35及II-37至II-45中任一项的化合物，其中A1为
Figure BDA0002868651540001711
实施方案II-54.如实施方案II-1至II-6、II-8、II-10至II-11、II-13至II-18、II-20、II-22至II-23、II-25至II-30、II-32、II-34至II-35及II-37至II-45中任一项的化合物，其中A1为
Figure BDA0002868651540001712
实施方案II-55.如实施方案II-1至II-6、II-8、II-10至II-11、II-13至II-18、II-20、II-22至II-23、II-25至II-30、II-32、II-34至II-35及II-37至II-45中任一项的化合物，其中A1为
Figure BDA0002868651540001713
实施方案II-56.如实施方案II-1至II-6、II-8、II-10至II-11、II-13至II-18、II-20、II-22至II-23、II-25至II-30、II-32、II-34至II-35及II-37至II-45中任一项的化合物，其中A1为
Figure BDA0002868651540001714
实施方案II-57.如实施方案II-1至II-8、II-15至II-20、II-27至II-32及II-39至II-45中任一项的化合物，其中A2为不存在。
实施方案II-58.如实施方案II-1至II-6、II-9至II-18、II-21至II-30及II-33至II-45中任一项的化合物，其中A2为
Figure BDA0002868651540001715
实施方案II-59.如实施方案II-1至II-6、II-9至II-18、II-21至II-30及II-33至II-45中任一项的化合物，其中A2为
Figure BDA0002868651540001716
实施方案II-60.如实施方案II-1至II-6、II-9至II-18、II-21至II-30及II-33至II-45中任一项的化合物，其中A2为
Figure BDA0002868651540001721
实施方案II-61.如实施方案II-1至II-6、II-9至II-18、II-21至II-30及II-33至II-45中任一项的化合物，其中A2为
Figure BDA0002868651540001722
实施方案II-62.如实施方案II-1至II-6、II-9至II-18、II-21至II-30及II-33至II-45中任一项的化合物，其中A2为
Figure BDA0002868651540001723
实施方案II-63.如实施方案II-1至II-6、II-9至II-18、II-21至II-30及II-33至II-45中任一项的化合物，其中A2为
Figure BDA0002868651540001724
实施方案II-64.如实施方案II-1至II-6、II-9至II-18、II-21至II-30及II-33至II-45中任一项的化合物，其中A2为
Figure BDA0002868651540001725
实施方案II-65.如实施方案II-1至II-6、II-9至II-18、II-21至II-30及II-33至II-45中任一项的化合物，其中A2为
Figure BDA0002868651540001726
实施方案II-66.如实施方案II-1至II-65中任一项的化合物，其中B为
Figure BDA0002868651540001727
实施方案II-67.如实施方案II-1至II-65中任一项的化合物，其中B为
Figure BDA0002868651540001728
实施方案II-68.如实施方案II-1至II-65中任一项的化合物，其中B1为
Figure BDA0002868651540001729
NR3-(C(R3)2)n-。
实施方案II-69.如实施方案II-1至II-65中任一项的化合物，其中B1为
Figure BDA0002868651540001731
实施方案II-70.如实施方案II-1至II-69中任一项的化合物，其中R4为任选地被-N(R3)2、OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN或-C(O)NR3-杂芳基取代的5至12元杂芳基。
实施方案II-71.如实施方案II-1至II-70中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中化合物具有下式：
Figure BDA0002868651540001732
实施方案II-72.一种化合物，其选自：
Figure BDA0002868651540001741
Figure BDA0002868651540001751
Figure BDA0002868651540001761
Figure BDA0002868651540001771
Figure BDA0002868651540001781
Figure BDA0002868651540001791
Figure BDA0002868651540001801
Figure BDA0002868651540001811
Figure BDA0002868651540001821
Figure BDA0002868651540001831
Figure BDA0002868651540001841
Figure BDA0002868651540001851
Figure BDA0002868651540001861
Figure BDA0002868651540001871
Figure BDA0002868651540001881
Figure BDA0002868651540001891
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
实施方案II-73.一种化合物，其选自：
Figure BDA0002868651540001892
Figure BDA0002868651540001901
Figure BDA0002868651540001911
Figure BDA0002868651540001921
Figure BDA0002868651540001931
Figure BDA0002868651540001941
Figure BDA0002868651540001951
Figure BDA0002868651540001961
Figure BDA0002868651540001971
Figure BDA0002868651540001981
Figure BDA0002868651540001991
Figure BDA0002868651540002001
Figure BDA0002868651540002011
Figure BDA0002868651540002021
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
实施方案II-74.一种化合物，其选自：
Figure BDA0002868651540002022
Figure BDA0002868651540002031
Figure BDA0002868651540002041
Figure BDA0002868651540002051
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
实施方案II-75.一种药物组合物，其包含如实施方案II-1至II-74中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一者。
实施方案II-76.一种治疗由mTOR介导的疾病或病症的方法，其包括对患有或易发生由mTOR介导的疾病或病症的受试者给药治疗有效量的如实施方案II-1至II-74中任一项的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案II-77.一种预防由mTOR介导的疾病或病症的方法，其包括对患有或易发生由mTOR介导的疾病或病症的受试者给药治疗有效量的如实施方案II-1至II-74中任一项的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案II-78.一种降低由mTOR介导的疾病或病症的风险的方法，其包括对患有或易发生由mTOR介导的疾病或病症的受试者给药治疗有效量的如实施方案II-1至II-74中任一项的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案II-79.如实施方案II-76至II-78中任一项的方法，其中所述疾病为癌症或免疫介导的疾病。
实施方案II-80.如实施方案II-79的方法，其中所述癌症选自脑及神经血管肿瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、淋巴癌、胃癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宫内膜异位症、睾丸癌、胃肠癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、皮肤癌、黑色素瘤、神经癌、脾癌、胰腺癌、血液增生性病症、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、子宫颈癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、骨癌、肌肉癌、软组织癌、肠或直肠癌、肛门癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、胃肠道基质瘤及神经-内分泌肿瘤。
实施方案II-81.如实施方案II-79的方法，其中所述免疫介导的疾病选自通过移植心脏、肾脏、肝、骨髓、皮肤、眼角膜、肺、胰脏、小肠、四肢、肌肉、神经、十二指肠、小肠或胰岛细胞的抗性；通过骨髓移植带来的移植物抗宿主疾病；类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎及肾小球性肾炎。
实施方案II-82.一种治疗癌症的方法，其包括对受试者给药治疗有效量的如实施方案II-1至II-74中任一项的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案II-83.如实施方案II-82的方法，其中所述癌症选自脑及神经血管肿瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、淋巴癌、胃癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宫内膜异位症、睾丸癌、胃肠癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、皮肤癌、黑色素瘤、神经癌、脾癌、胰腺癌、血液增生性病症、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、子宫颈癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、骨癌、肌肉癌、软组织癌、肠或直肠癌、肛门癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、胃肠道基质瘤及神经-内分泌肿瘤。
实施方案II-84.一种治疗免疫介导的疾病的方法，其包括对受试者给药治疗有效量的如实施方案II-1至II-74中任一项的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案II-85.如实施方案II-84的方法，其中所述免疫介导的疾病选自通过移植心脏、肾脏、肝、骨髓、皮肤、眼角膜、肺、胰脏、小肠、四肢、肌肉、神经、十二指肠、小肠或胰岛细胞的抗性；通过骨髓移植带来的移植物抗宿主疾病；类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎及肾小球性肾炎。
实施方案II-86.一种治疗年龄相关病况的方法，其包括对受试者给药治疗有效量的如实施方案II-1至II-74中任一项的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案II-87.如实施方案II-86的方法，其中所述年龄相关病况选自肌肉减少症、皮肤萎缩、肌肉消瘦、脑萎缩、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、勃起功能障碍、痴呆、亨廷顿氏病、阿兹海默氏病、白内障、年龄相关的黄斑变性、前列腺癌、中风、预期寿命缩短、肾脏功能受损、及年龄相关的听力损失、年龄相关活动失能(例如，虚弱)、认知下降、年龄相关的痴呆、记忆受损、肌腱僵硬、心脏功能障碍(诸如心脏肥大及心脏收缩及心脏舒张功能障碍)、免疫衰老、癌症、肥胖症及糖尿病。
实施方案II-88.如实施方案II-1至II-74中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗、预防由mTOR介导的疾病或病况或降低该疾病或病况的风险。
实施方案II-89.如实施方案II-1至II-74中任一项的化合物或其药学上可接受的盐于制造用于治疗、预防由mTOR介导的疾病或病症或降低该疾病或病症的风险的药物中的用途。
实施方案II-90.根据权利要求I-74中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
实施方案II-91.一种如实施方案II-1至II-74中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗癌症的药物。
实施方案II-92.如实施方案II-1至II-74中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗免疫介导的疾病。
实施方案II-93.一种如实施方案II-1至II-74中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗免疫介导的疾病的药物。
实施方案II-94.如实施方案II-1至II-74中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗年龄相关病况。
实施方案II-95.如实施方案II-1至II-74中任一项的化合物或其药学上可接受的盐于制造用于治疗年龄相关病况的药物中的用途。
实施例
本发明通过下列实施例及合成实施例进一步说明，这些实施例不应解释为在范围或精神方面将本发明限制至本文中所述的特定程序。应了解从而意欲提供这些实施例以说明某些实施方案且不限制本发明的范围。应进一步了解可采取各种其它实施方案、修改及其等效物，其可在不背离本发明的精神和/或所附权利要求书的范围下对本领域技术人员表明自身。
下列实施例及本文其它地方中所用的定义为：
CH2Cl2、DCM 二氯甲烷
CH3CN、MeCN 乙腈
DIPEA 二异丙基乙胺或亨尼格(Hunig’s)碱
DMA 二甲基乙酰胺
DME 二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
H2O 水
HCl 盐酸
HOBt 羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
LCMS 液相色谱-质谱法
MeOH 甲醇
MTBE 甲基叔丁醚
Na2SO4 硫酸钠
PEG 聚乙二醇
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMS 四甲基硅烷
系列1双官能雷帕类似物
系列1双官能雷帕类似物的通用结构示于以下方案1中。针对这些类型的双官能雷帕类似物，连接子可包含变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7，且r＝1至6。连接子胺可包含取代基，诸如R＝H及C1-C6烷基。氨基甲酸酯部分(其中Z1＝O或S)可在R40或R28(式I及II)处连接至雷帕类似物，包括实施例部分的表1中发现的变型。mTOR活性位点抑制剂可经由伯胺或仲胺连接至连接子，且可包括实施例部分的表2中发现的变型。
方案1.系列1双官能雷帕类似物。
Figure BDA0002868651540002091
系列2双官能雷帕类似物
系列2双官能雷帕类似物的通用结构示于以下方案2中。针对这些类型的双官能雷帕类似物，连接子可包含变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7。连接子胺可包含取代基，诸如R＝H及C1-C6烷基。前连接子胺可包含取代基，诸如R2＝H、C1-C6烷基及包含4至8元环的环烷基。氨基甲酸酯部分(其中Z1＝O或S)可在R40或R28(式I及II)处连接至雷帕类似物，包括实施例部分的表1中发现的变型。mTOR活性位点抑制剂可经由伯胺或仲胺连接至连接子，且可包括实施例部分的表2中发现的变型。
方案2.系列2双官能雷帕类似物。
Figure BDA0002868651540002092
系列3双官能雷帕类似物
系列3双官能雷帕类似物的通用结构示于以下方案3中。针对这些类型的双官能雷帕类似物，连接子可包含变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7。连接子胺可包含取代基，诸如R＝H及C1-C6烷基。后连接子胺可包含取代基，诸如R2＝H、C1-C6烷基及包含4至8元环的环烷基。氨基甲酸酯部分(其中Z1＝O或S)可在R40或R28(式I及II)处连接至雷帕类似物，包括实施例部分的表1中发现的变型。mTOR活性位点抑制剂可经由伯胺或仲胺连接至连接子，且可包括实施例部分的表2中发现的变型。
方案3.系列3双官能雷帕类似物
Figure BDA0002868651540002101
系列4双官能雷帕类似物
系列4双官能雷帕类似物的通用结构示于以下方案4中。针对这些类型的双官能雷帕类似物，连接子可包含变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7。连接子胺可包含取代基，诸如R＝H及C1-C6烷基。前连接子胺及后连接子胺可各包含取代基，诸如R2＝H、C1-C6烷基及包含4至8元环的环烷基。氨基甲酸酯部分(其中Z1＝O或S)可在R40或R28(式I及II)处连接至雷帕类似物，包括实施例部分的表1中发现的变型。mTOR活性位点抑制剂可经由伯胺或仲胺连接至连接子，且可包括实施例部分的表2中发现的变型。
方案4.系列4双官能雷帕类似物
Figure BDA0002868651540002102
系列5双官能雷帕类似物
系列5双官能雷帕类似物的通用结构示于以下方案5中。针对这些类型的双官能雷帕类似物，前连接子胺可包含取代基，诸如R2＝H、C1-C6烷基及包含4至8元环的环烷基。氨基甲酸酯部分(其中Z1＝O或S)可在R40或R28(式I及II)处连接至雷帕类似物，包括实施例部分的表1中发现的变型。mTOR活性位点抑制剂可经由伯胺或仲胺连接至连接子，且可包括实施例部分的表2中发现的变型。
方案5.系列5双官能雷帕类似物
Figure BDA0002868651540002111
系列6双官能雷帕类似物
系列6双官能雷帕类似物的通用结构示于以下方案6中。针对这些类型的双官能雷帕类似物，连接子可包含变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7。连接子胺可包含取代基，诸如R＝H及C1-C6烷基。后连接子胺可包含取代基，诸如R2＝H、C1-C6烷基及包含4至8元环的环烷基。氨基甲酸酯部分(其中Z1＝O或S)可在R40或R28(式I及II)处连接至雷帕类似物，包括实施例部分的表1中发现的变型。mTOR活性位点抑制剂可经由伯胺或仲胺连接至连接子，且可包括实施例部分的表2中发现的变型。
方案6.系列6双官能雷帕类似物
Figure BDA0002868651540002112
系列7双官能雷帕类似物
系列7双官能雷帕类似物的通用结构示于以下方案7中。针对这些类型的双官能雷帕类似物，连接子可包含变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7。连接子胺可包含取代基，诸如R＝H及C1-C6烷基。前连接子胺及后连接子胺可各包含取代基，诸如R2＝H、C1-C6烷基及包含4至8元环的环烷基。氨基甲酸酯部分(其中Z1＝O或S)可在R40或R28(式I及II)处连接至雷帕类似物，包括实施例部分的表1中发现的变型。mTOR活性位点抑制剂可经由伯胺或仲胺连接至连接子，且可包括实施例部分的表2中发现的变型。
方案7.系列7双官能雷帕类似物
Figure BDA0002868651540002113
系列8双官能雷帕类似物
系列8双官能雷帕类似物的通用结构示于以下方案8中。针对这些类型的双官能雷帕类似物，连接子可包含变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7。连接子胺可包含取代基，诸如R＝H及C1-C6烷基。后连接子胺可包含取代基，诸如R2＝H、C1-C6烷基及包含4至8元环的环烷基。氨基甲酸酯部分(其中Z1＝O或S)可在R40或R28(式I及II)处连接至雷帕类似物，包括实施例部分的表1中发现的变型。mTOR活性位点抑制剂可经由伯胺或仲胺连接至连接子，且可包括实施例部分的表2中发现的变型。
方案8.系列8双官能雷帕类似物
Figure BDA0002868651540002121
表1.含碳酸酯及硫代碳酸酯的雷帕类似物单体。
Figure BDA0002868651540002131
Figure BDA0002868651540002141
Figure BDA0002868651540002151
表2.活性位点抑制剂单体。
Figure BDA0002868651540002152
Figure BDA0002868651540002161
Figure BDA0002868651540002171
Figure BDA0002868651540002181
Figure BDA0002868651540002191
Figure BDA0002868651540002201
表3.活性位点抑制剂单体
Figure BDA0002868651540002202
Figure BDA0002868651540002211
表4.含前连接子及后连接子的胺。
Figure BDA0002868651540002212
Figure BDA0002868651540002221
Figure BDA0002868651540002231
Figure BDA0002868651540002241
Figure BDA0002868651540002251
Figure BDA0002868651540002261
制备活性位点抑制剂单体
单体A.5-(4-氨基-1-(4-(氨基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002262
步骤1：合成4-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向在DMF(20mL)中的3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(3.8g，14.56mmol，1.0当量)的溶液中添加NaH(582.27mg，14.56mmol，60重量％，1.0当量)并将反应溶液在此温度搅拌30分钟，然后在0℃将4-(溴甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(4.59g，15.29mmol，1.05当量)添加至反应中并将反应溶液在室温搅拌2小时。将溶液倒2H2O(80mL)中并过滤沉淀出的固体。将固体滤饼用H2O(2x10mL)洗涤及然后在减压下干燥，以得到呈黄色固体的4-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(5g，53％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C18H21IN6O2计算值：503.07；实测值503.2。
步骤2：合成4-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯
在室温，在N2下，向在DME(100mL)及H2O(50mL)中的4-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(5g，7.68mmol，1.0当量)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(2.40g，9.22mmol，1.2当量)及Pd(PPh3)4(887.66mg，768.16μmol，0.1当量)的两相悬浮液中添加Na2CO3(1.91g，23.04mmol，3.0当量)。将混合物在110℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并过滤，将滤液用EtOAc(3x50mL)萃取。合并有机相并用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶色谱(0→20％MeOH/EtOAc)纯化以得到呈黄色固体的4-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(4.5g，82％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C25H26N8O3计算值：487.22；实测值487.2。
步骤3：合成5-(4-氨基-1-(4-(氨基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
在0℃，向在DCM(50mL)中的4-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(4.5g，6.29mmol，1.0当量)的溶液中添加TFA(30.80g，270.12mmol，20mL，42.95当量)。将反应溶液在室温搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物溶解于10mL MeCN中，然后倒入MTBE(100mL)中。然后过滤沉淀的固体并将固体滤饼在减压下干燥以得到呈黄色固体的5-[4-氨基-1-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-2-胺(2.22g，71％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C20H18N8O计算值：387.16；实测值387.1。
单体B.2-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-6-醇三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002281
步骤1：合成N-(4-{4-氨基-3-[6-(苄基氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}丁基)氨基甲酸叔丁酯
向在DMF(2.6mL)、EtOH(525μL)及H2O(350μL)中的(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)苄基氨基甲酸叔丁酯(300mg，694μmol，1.0当量)及(6-(苄基氧基)-1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)硼酸(763mg，2.08mmol，3.0当量)的混合物中添加Pd(OAc)2(15.5mg，69μmol，0.1当量)、三苯基膦(36.1mg，138μmol，0.2当量)及碳酸钠(440mg，4.16mmol，6.0当量)。将反应在80℃加热20小时，冷却至室温，并用H2O(10mL)及EtOAc(10mL)淬灭。将混合物转移至分液漏斗并且将水相用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液(1x20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤及在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶色谱(20→85％EtOAc/庚烷)纯化以得到呈橙色固体的产物(201mg，46％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C29H33N7O3计算值：528.27；实测值528.2。
步骤2：合成(4-(4-氨基-3-(6-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
向在EtOH中的N-(4-{4-氨基-3-[6-(苄基氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)的溶液中添加Pd/C(10mol％)。将反应用H2净化，并允许反应在H2氛围下搅拌直至消耗起始材料，如通过LCMS所测定。然后将反应用EtOAc稀释，经硅藻土过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱纯化以得到所需产物。
步骤3：合成2-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-6-醇
在0℃，向在无水DCM中的(4-(4-氨基-3-(6-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)的溶液中逐滴添加TFA(50当量)。将反应在0℃搅拌并升温至室温。一旦反应完全，如通过LCMS所测定，将反应在减压下浓缩。将残余物用MeCN研磨，然后历时10分钟滴入MTBE中。移除上清液并在N2下通过过滤收集沉淀以得到2-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-6-醇。
单体C.5-(4-氨基-1-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002291
步骤1.合成6-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在4℃，向在DMF(50.0mL)中的3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(5g，19.16mmol，1.0当量)的悬浮液中添加NaH(766.22mg，19.16mmol，60重量％，1.0当量)。将混合物在4℃搅拌30分钟。在4℃，向反应混合物中添加含6-(溴甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(6.87g，21.07mmol，1.1当量)的DMF(30mL)。将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物冷却至4℃及添加H2O(400mL)并将混合物搅拌30分钟。通过过滤收集所得沉淀以得到呈浅黄色固体的粗制6-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(9.7g，76％产率)。将该粗产物直接用于下个步骤。
步骤2：合成6-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在室温，在N2下，向在DME(120.0mL)及H2O(60mL)中的6-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(9.7g，14.63mmol，1.0当量)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(4.57g，17.55mmol，1.2当量)及Na2CO3(7.75g，73.14mmol，5.0当量)的两相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(1.69g，1.46mmol，0.1当量)。将混合物在110℃搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温，并分配在EtOAc(100mL)与H2O(100mL)之间。分离水层并用EtOAc(2x60mL)萃取。合并有机层，用盐水(80mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(1→100％EtOAc/石油醚，然后20→50％MeOH/EtOAc)纯化以得到呈浅黄色固体的6-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(4.5g，58％产率)。
步骤3：合成5-(4-氨基-1-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
在室温，向纯净TFA(32.5mL，438.97mmol，50.0当量)中添加6-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(4.5g，8.78mmol，1.0当量)。将混合物搅拌30分钟，然后在减压下浓缩。将油性残余物用MeCN(8mL)研磨，然后历时10分钟滴入MTBE(350mL)中。移除上清液及然后在N2下通过过滤收集沉淀以得到呈浅粉色固体的5-(4-氨基-1-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(5.72g，超过100％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C22H20N8O计算值：413.18；实测值413.2。
单体D.2-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-7-醇三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002301
步骤1.合成2-(4-氨基-1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-7-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
向在DME及H2O中的(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)及(1-(叔丁基氧羰基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)硼酸(3.0当量)的混合物中添加Pd(PPh3)4(0.1当量)及碳酸钠(6.0当量)。将反应在80℃加热直至完成，如通过LCMS及TLC分析所测定。然后将反应用H2O及EtOAc淬灭。将混合物转移至分液漏斗并将水相用EtOAc萃取。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。在硅胶上色谱后分离所需产物。
步骤2：合成2-(4-氨基-1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-7-羟基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在-10℃，向在DCM中的2-(4-氨基-1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-7-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.0当量)的溶液中添加BBr3(2.0当量)。允许将反应搅拌直至消耗起始材料，如通过LCMS所测定。将反应通过缓慢添加饱和NaHCO3水溶液淬灭，转移至分液漏斗并将混合物用DCM萃取。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。在硅胶上色谱后分离所需产物。
步骤3：合成2-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-7-醇
在0℃，向在DCM中的2-(4-氨基-1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-7-羟基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.0当量)的溶液中逐滴添加TFA。将反应在0℃搅拌，并升温至室温。一旦反应完全，如通过LCMS所测定，将反应在减压下浓缩。将残余物用MeCN研磨，然后历时10分钟滴入MTBE中。移除上清液并在N2下通过过滤收集沉淀以得到2-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-7-醇。
单体E.5-(4-氨基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002311
步骤1：合成4-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向在DMA(30mL)中的3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(3g，11.49mmol，1.0当量)的溶液中添加4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.36g，12.07mmol，1.05当量)及K2CO3(4.77g，34.48mmol，3.0当量)，然后将反应在80℃搅拌3小时。将反应混合物过滤以移除K2CO3并将滤液倒入H2O(200mL)中。然后过滤沉淀的固体以得到呈浅黄色固体的4-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3g，57％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C16H23IN6O2计算值：459.10；实测值459.1。
步骤2：合成4-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温，在N2下，向在DME(60mL)及H2O(30mL)中的4-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3g，6.55mmol，1.0当量)及5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(2.04g，7.86mmol，1.2当量)及Na2CO3(3.47g，32.73mmol，5.0当量)的两相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(756.43mg，654.60μmol，0.1当量)。将混合物在110℃搅拌3小时并将两个批次合并在一起。将反应混合物冷却及分配在EtOAc(500mL)与H2O(500mL)之间。分离水层并用EtOAc(3x300mL)萃取。合并所有有机层，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色固体的4-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.5g，74％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C23H28N8O3计算值：465.24；实测值465.2。
步骤3：合成5-(4-氨基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
将在TFA(25mL)中的4-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，5.38mmol，1.0当量)的溶液在室温搅拌30分钟。将反应溶液在减压下浓缩以移除TFA。将残余物添加至MTBE(400mL)，且然后过滤沉淀的固体以得到呈黄色固体的5-(4-氨基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(2.7g，超过100％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C18H20N8O计算值：365.18；实测值365.1。
单体F.2-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002321
步骤1：合成(4-(4-氨基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
在室温，在N2下，向在二噁烷(10.5mL)及H2O(3.5mL)中的(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.31mmol，1.0当量)的溶液中添加(1-(叔丁氧基羰基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)硼酸(1.54g，2.78mmol，1.2当量)、K3PO4(1.47g，6.94mmol，3.0当量)、Pd2(dba)3(211.84mg，231.34μmol，0.1当量)及SPhos(189.95mg，462.69μmol，0.2当量)。将密封管在150℃于微波中加热20分钟。重复此9个额外批次。合并10个批次并将反应混合物冷却及分配在EtOAc(60mL)与H2O(80mL)之间。分离水层并用EtOAc(2x50mL)萃取。合并有机层，用盐水(60mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤悬浮液并将滤液在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶色谱(1→75％EtOAc/石油醚)纯化。合并所需级分并在减压下蒸发以得到呈浅黄色固体的(4-(4-氨基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(10g，60％产率)。
步骤2：合成(4-(4-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
在室温，在N2下，向在THF(100mL)中的(4-(4-氨基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(10g，18.12mmol，1.0当量)的混合物中以一份式添加TBAF·3H2O(1M，54.37mL，3.0当量)。将混合物搅拌1小时，且然后将H2O(100mL)添加至反应混合物中。分离层并将水相用EtOAc(2x80mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(1→67％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈浅粉色固体的(4-(4-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(7g，87％产率)。
步骤3：合成2-[4-氨基-1-(4-氨基丁基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-1H-吲哚-5-醇
在室温，向TFA(50.0mL，675.26mmol，38.9当量)中添加(4-(4-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(7.6g，17.37mmol，1.0当量)。将混合物搅拌40分钟，且然后在减压下浓缩。将油性残余物用MeCN(20mL)研磨，然后逐滴添加至MTBE(300mL)中持续10分钟。移除上清液，且然后在N2下通过过滤收集沉淀以得到呈浅黄色固体的2-[4-氨基-1-(4-氨基丁基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-1H-吲哚-5-醇(7.79g，91％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C17H19N7O计算值：338.17；实测值338.2。
单体G.5-(4-氨基-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002341
步骤1：合成3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向冷却至0℃的在THF(80mL)中的3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(4g，15.32mmol，1.0当量)、3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.01g，16.09mmol，1.05当量)及PPh3(6.03g，22.99mmol，1.5当量)的溶液中逐滴添加DIAD(4.47mL，22.99mmol，1.5当量)。于添加完成后，将反应在室温搅拌14小时。将反应倒入H2O(200mL)中，且然后用EtOAc(3x50mL)萃取。合并有机层并用盐水(2x50mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶色谱(0→100％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈白色固体的3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.2g，64％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C14H19IN6O2计算值：431.07；实测值431.0。
步骤2：合成3-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在室温，在N2下，向在DME(100mL)及H2O(50mL)中的3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4g，9.30mmol，1.0当量)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(2.90g，11.16mmol，1.2当量)及Na2CO3(4.93g，46.49mmol，5.0当量)的两相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(1.07g，929.71μmol，0.1当量)。将混合物在110℃搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤，并将滤液通过EtOAc(3x50mL)萃取。合并有机层并用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将该残余物通过硅胶色谱(0→20％MeOH/EtOAc)纯化以得到呈黄色固体的3-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.5g，80％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C21H24N8O3计算值：437.20；实测值437.2。
步骤3：合成5-(4-氨基-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
在0℃，向在DCM(20mL)中的3-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.29g，6.87mmol，1.0当量)的溶液中添加TFA(7.50mL，101.30mmol，14.7当量)。将反应升温至室温并搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩以得到残余物。将该残余物溶解于MeCN(6mL)中，且然后倒入MTBE(80mL)中。将沉淀固体过滤并将固体滤饼在减压下干燥以得到呈黄色固体的5-[4-氨基-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-2-胺(4.34g，超过100％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C16H16N8O计算值：337.15；实测值337.1。
单体H.5-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]-噁唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002351
按照Nature 2015，534，272-276(其全文以引用的方式并入)中概述的程序合成此单体。
单体I.5-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002352
步骤1：合成3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将在DMA(40mL)中的3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(4.5g，17.24mmol，1.0当量)、3-(溴甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.78g，18.10mmol，1.05当量)及K2CO3(7.15g，51.72mmol，3.0当量)的悬浮液加热至85℃。将反应在85℃搅拌3小时，此时将溶液冷却至室温。然后将H2O(80mL)添加至反应中，及固体沉淀出来。将混合物过滤，并将固体滤饼用H2O(2x40mL)洗涤，，且然后在减压下干燥以得到呈黄色固体的3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6g，78％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C15H21IN6O2计算值：445.08；实测值445.1。
步骤2：合成3-[[4-氨基-3-(2-氨基-1，3-苯并噁唑-5-基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温，在N2下，向在DME(120mL)及H2O(60mL)中的3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4g，9.00mmol，1.0当量)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(2.81g，10.80mmol，1.2当量)及Na2CO3(4.77g，45.02mmol，5.0当量)的两相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(1.04g，900.35μmol，0.1当量)。将混合物在110℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并过滤并将滤液用EtOAc(3x50mL)萃取。合并有机相并用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将该残余物通过硅胶色谱(0→20％MeOH/EtOAc)纯化以得到呈黄色固体的3-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3g，64％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C22H26N8O3计算值：451.21，实测值451.2。
步骤3：合成5-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
在0℃，向在DCM(40mL)中的3-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3g，6.66mmol，1.0当量)的溶液中逐滴添加TFA(20mL)。将反应混合物升温至室温并搅拌2小时。然后将反应溶液在减压下浓缩以得到残余物。将该残余物溶解于MeCN(4mL)中，然后倒入MTBE(100mL)中，及固体沉淀出来。将固体过滤并将滤饼在减压下干燥以得到呈黄色固体的5-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(4.00g，超过100％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C17H18N8O计算值：351.17；实测值351.2。
单体J.1-(4-氨基丁基)-3-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002371
步骤1：合成2-(4-氨基-1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-7-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
向在DME及H2O中的(4-(4-氨基-3-吲哚-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)及(1-(叔丁氧基羰基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)硼酸(3.0当量)的混合物中添加Pd(PPh3)4(0.1当量)及碳酸钠(6.0当量)。将反应在80℃加热直至完成，如通过LCMS及TLC分析所测定。然后将反应用H2O及EtOAc淬灭。将混合物转移至分液漏斗并将水相用EtOAc萃取。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。在硅胶上色谱后分离所需产物。
步骤2：合成1-(4-氨基丁基)-3-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
在0℃，向在DCM中的2-(4-氨基-1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-7-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.0当量)的溶液中逐滴添加TFA。将反应在0℃搅拌，并升温至室温。一旦反应完全，如通过LCMS所测定，将反应在减压下浓缩。将残余物用MeCN研磨，然后历时10分钟滴入MTBE中。移除上清液并在N2下通过过滤收集沉淀以得到1-(4-氨基丁基)-3-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
单体K.合成1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002372
步骤1：合成(4-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向在MeOH(14mL)中的(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，694μmol，1.0当量)的混合物中添加锌粉(226mg，3.46mmol，5.0当量)。将饱和NH4Cl(14mL)水溶液添加至反应混合物中并将反应升温至室温并搅拌18小时。将反应用EtOAc(40mL)及H2O(10mL)淬灭并将混合物转移至分液漏斗。将水相用EtOAc(3x20mL)萃取并将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到呈浅黄色固体的产物(210mg，99％产率)，使用该固体无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C14H22N6O2计算值：307.19；实测值307.1。
步骤2：合成1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
在0℃，向在DCM(3.5mL)中的(4-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(210mg，691μmol)的溶液中逐滴添加TFA(3.5mL)。于3小时后，将反应升温至室温并在减压下浓缩以得到呈棕色油的产物的三氟乙酸盐(220mg，99％产率)，使用其无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C9H14N6计算值：207.13；实测值207.1。
单体L.1-[4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-9-(喹啉-3-基)-1H，2H-苯并[h]1，6-萘啶-2-酮
Figure BDA0002868651540002381
先前已于文献中报导此单体的制备。参见下列参考文献：i)Liu，Qingsong、Chang，Jae Won、Wang，Jinhua、Kang，Seong A.、Thoreen，Carson C.、Markhard，Andrew、Hur，Wooyoung、Zhang，Jianming、Sim，Taebo、Sabatini，David M.等人自Journal of MedicinalChemistry(2010)，53(19)，7146-7155.ii)Gray，Nathanael、Chang，Jae Won、Zhang，Jianming、Thoreen，Carson C.、Kang，Seong Woo Anthony、Sabatini，David M.、Liu，Qingsong自PCT Int.Appl.(2010)，WO 2010044885A2，其全文以引用的方式并入。
单体M.5-(1-(4-氨基丁基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002391
步骤1：合成3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
在室温，将在DMF(170.0mL)中的3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(10.5g，40.23mmol，1.0当量)的悬浮液用Cs2CO3(19.7g，60.34mmol，1.5当量)及[氯(二苯基)甲基]苯(13.5g，48.27mmol，1.2当量)处理。将反应混合物在氮气氛围下在70℃搅拌4小时。将反应混合物添加至H2O(1200mL)中。过滤沉淀并用H2O洗涤。将残余物通过硅胶色谱(0→60％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈白色固体的3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(15.40g，73.5％产率)。
步骤2：合成3-碘-N，N-二甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
在0℃，向在DMF(150mL)中的NaH(2.98g，74.50mmol，60重量％，2.5当量)的悬浮液中添加在DMF(50mL)中的3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(15.0g，29.80mmol，1.0当量)的溶液。将混合物在0℃搅拌10分钟。然后在0℃向反应混合物中添加碘甲烷(16.92g，119.20mmol，7.42mL，4.0当量)。将混合物在室温搅拌2小时，此时在0℃添加H2O(1400mL)。将混合物在0℃再搅拌10分钟。通过过滤收集所得沉淀以得到粗产物，将其通过硅胶色谱(1％→25％EtOAc/石油醚)纯化两次以得到呈白色固体的3-碘-N，N-二甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(9.0g，89％产率)。
步骤3：合成3-碘-N，N-二甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
在4℃，向在DCM(100.0mL)中的TFA(19.1mL，258.1mmol，15.0当量)的经冷却溶液中添加3-碘-N，N-二甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(9.10g，17.12mmol，1.0当量)。将混合物在室温搅拌1小时。将残余物倒入H2O(100mL)中并将水相用DCM(2x50mL)萃取。然后向该水相中添加饱和NaHCO3水溶液直至溶液为pH 8。通过过滤收集所得沉淀以得到呈白色固体的3-碘-N，N-二甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(3.40g，68.7％产率)。
步骤4：合成(4-(4-(二甲基氨基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
在4℃，向在DMF(20mL)中的3-碘-N，N-二甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.7g，5.88mmol，1.0当量)的悬浮液中添加NaH(247mg，6.17mmol，60重量％，1.05当量)。将混合物在4℃搅拌30分钟。然后在4℃向反应混合物中添加含N-(4-溴丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.22g，8.82mmol，1.81mL，1.5当量)的DMF(10mL)。将混合物在室温搅拌2小时。然后在4℃向混合物中添加H2O(100mL)。将混合物在4℃再搅拌30分钟及通过过滤收集所得沉淀以得到粗产物。将残余物通过硅胶色谱(0→75％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈白色固体的(4-(4-(二甲基氨基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，56％产率)。
步骤5：合成(4-(3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
在室温，在N2下，向在DME(80.0mL)及H2O(40.0mL)中的(4-(4-(二甲基氨基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(4.0g，8.69mmol，1.0当量)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(3.4g，13.03mmol，1.5当量)及Na2CO3(4.6g，43.45mmol，5.0当量)的两相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(1.0g，868.98μmol，0.1当量)。将混合物在110℃搅拌3小时。然后将反应混合物冷却及分配在EtOAc(300mL)与H2O(600mL)之间。分离水层并用EtOAc(2x100mL)萃取。合并有机层，用盐水(2x60mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶色谱(50％EtOAc/己烷，接着20％MeOH/EtOAc)纯化。合并所需级分并在减压下浓缩以得到呈浅棕色固体的(4-(3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(3.2g，78.9％产率)。
步骤6：合成5-(1-(4-氨基丁基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
在室温，向TFA(20.82mL，281.27mmol，36.5当量)中添加(4-(3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(3.6g，7.72mmol，1.0当量)。将混合物搅拌30分钟，此时将混合物在减压下浓缩。将油性残余物用MeCN(8mL)及MTBE(60mL)研磨10分钟。移除上清液，且然后在N2下通过过滤收集沉淀以得到呈浅棕色固体的5-(1-(4-氨基丁基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(4.0g，粗制物，TFA)。
在室温，向1M NaOH(107.2mL，14.7当量)中添加5-(1-(4-氨基丁基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(3.5g，粗制，TFA)。将混合物搅拌10分钟，且然后将水相用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。添加TFA(539.37μL，7.28mmol，1.0当量)并在减压下浓缩。然后添加MeCN(10mL)，接着MTBE(150mL)。通过过滤收集所得沉淀以得到呈浅棕色产物的5-(1-(4-氨基丁基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(1.3g，36.6％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C18H22N8O计算值：367.19；实测值367.1。
单体N.6-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并-[d]异噁唑-3-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002411
步骤1：合成(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向在二噁烷中的(6-溴苯并[d]异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)的溶液中添加Pd(PPh3)4(0.1当量)、碳酸钠(6.0当量)及双(频哪醇合)二硼(3.0当量)。将反应混合物搅拌及加热直至完成，如通过LCMS及TLC分析所测定。将反应冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液淬灭并将混合物转移至分液漏斗。将水相用EtOAc萃取并将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。在通过硅胶色谱纯化后分离所需产物。
步骤2：合成(4-(4-氨基-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]异噁唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
向在DME及H2O中的(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)及(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.0当量)的混合物中添加Pd(PPh3)4(0.1当量)及碳酸钠(6.0当量)。将反应在80℃加热直至完成，如通过LCMS及TLC分析所测定。然后将反应用H2O及EtOAc淬灭。将混合物转移至分液漏斗并将水相用EtOAc萃取。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。在硅胶上色谱后分离所需产物。
步骤3：合成6-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并-[d]异噁唑-3-胺
在0℃，向在DCM中的(4-(4-氨基-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]异噁唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)的溶液中逐滴添加TFA。将反应在0℃搅拌，并升温至室温。一旦反应完全，如通过LCMS所测定，将反应在减压下浓缩。将残余物用MeCN研磨，然后历时10分钟逐滴添加至MTBE中。移除上清液并在N2下通过过滤收集沉淀以得到6-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并-[d]异噁唑-3-胺。
单体O.4-(5-(4-吗啉代-1-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)丁-1-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002421
此单体的合成通过在碱性条件下，利用(4-溴丁基)氨基甲酸叔丁酯使WAY-600(CAS号1062159-35-6)烷基化，接着使用TFA脱去保护基以产生TFA盐进行。
制备WAY-600的参考文献：Discovery of Potent and Selective Inhibitors ofthe Mammalian Target of Rapamycin(mTOR)Kinase：Nowak，P.、Cole，D.C.、Brooijmans，N.、Bursavich，M.G.、Curran，K.J.、Ellingboe，J.W.、Gibbons，J.J.、Hollander，I.、Hu，Y.、Kaplan，J.、Malwitz，D.J.、Toral-Barza，L.、Verheijen，J.C.、Zask，A.、Zhang，W.-G.、Yu，K.2009；Journal of Medicinal Chemistry第52卷，第22期，7081-89，其全文以引用的方式并入。
单体P.2-(4-(8-(6-(氨基甲基)喹啉-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002431
此单体的合成首先通过自3-溴喹啉-6-甲酸甲酯开始合成铃木(Suzuki)反应偶联配偶(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)喹啉-6-基)-N-boc-甲胺进行。利用氢化锂铝还原甲酯，接着与邻苯二甲酰亚胺的光延(Mitsunobu)反应及肼裂解得到苄胺。利用二碳酸二叔丁酯保护苄胺，接着宫浦(Miyaura)硼化反应得到(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)喹啉-6-基)-N-boc-甲胺。
利用6-溴-4-氯-3-硝基喹啉进行2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈的SNAr反应，得到经取代的氨基-硝基-吡啶。在氢气氛围下利用Raney镍还原硝基，接着利用氯甲酸三氯甲酯环化，得到经芳基取代的脲。利用甲基碘通过四丁基溴化铵及氢氧化钠介导来取代脲的游离N-H，接着(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)喹啉-6-基)-N-boc-甲胺的铃木偶联，且然后使用TFA Boc-脱去保护基，产生TFA盐。
制备2-[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈的参考文献：Vannucchi，A.M.、Bogani，C.、Bartalucci，N.2016.JAK P13K/mTORcombination therapy.US9358229.Novartis Pharma AG，Incyte Corporation，其全文以引用的方式并入。
单体Q.8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H，2H，3H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
Figure BDA0002868651540002441
此单体为可商购的称作BGT226(CAS号1245537-68-1)的化学品。在准备此申请时，其可呈游离胺购自若干供货商。
单体R.3-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-(4，5-二氢噻唑-2-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002442
步骤1：合成(4-(4-氨基-3-(3-((4，5-二氢噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
向在二噁烷(19.1mL)、EtOH(3.8mL)及H2O(2.3mL)中的(3-((4，5-二氢噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)硼酸(500mg，1.15mmol，1.0当量)及(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(575mg，2.30mmol，2.0当量)的溶液中添加Pd(PPh3)4(265mg，230μmol，0.2当量)及碳酸钠(730mg，6.89mmol，6.0当量)。将反应混合物超声处理直至形成澄清黄色溶液，随后将其在80℃加热14小时。然后将反应用饱和NaCl水溶液(30mL)稀释并将混合物转移至分液漏斗。将水相用DCM(3x25mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。于硅胶色谱(0→15％MeOH/DCM)后分离所需产物呈黄色固体(324mg，53％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C24H30N8O3S计算值：511.22；实测值511.2。
步骤2：合成3-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-(4，5-二氢噻唑-2-基)苯甲酰胺
在0℃，向在DCM(4.1mL)中的(4-(4-氨基-3-(3-((4，5-二氢噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(324mg，614μmol)的溶液中逐滴添加TFA(1.5mL)。在1小时后，将反应升温至室温，并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的产物的三氟乙酸盐(320mg，99％产率)。使用无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C19H22N8OS计算值：411.16；实测值411.1
单体S.2-(5-(4-吗啉代-1-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙-1-胺。
Figure BDA0002868651540002451
此单体的合成通过2，4，6-三氯嘧啶-5-甲醛与3-((4-肼基哌啶-1-基)甲基)吡啶盐酸盐的缩合进行。产物与吗啉反应，接着与硼酸酯的铃木反应，得到经Boc保护的胺。最后利用TFA脱去保护基得到单体。此合成途径严密按照下列参考文献中报导的高度相关结构的制法：i)Nowak，Pawel、Cole，Derek C.、Brooijmans，Natasja、Curran，Kevin J.、Ellingboe，John W.、Gibbons，James J.、Hollander，Irwin、Hu，Yong Bo、Kaplan，Joshua、Malwitz，DavidJ.等人自Journal ofMedicinal Chemistry(2009)，52(22)，7081-7089。ii)Zask，Arie、Nowak，Pawel Wojciech、Verheijen，Jeroen、Curran，Kevin J.、Kaplan，Joshua、Malwitz，David、Bursavich，Matthew Gregory、Cole，Derek Cecil、Ayral-Kaloustian，Semiramis、Yu，Ker等人自PCT Int.Appl.(2008)，WO 2008115974 A220080925，其全文以引用的方式并入。
单体T.1-(4-氨基丁基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002452
在0℃，向在DCM(5.7mL)中的(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(496mg，1.14mmol，1.0当量)的混合物中逐滴添加TFA(1.5mL)。允许将反应在0℃搅拌1小时，此时将反应在减压下浓缩以得到黄色固体(505mg，99％产率)，使用其无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C9H13IN6计算值：333.02；实测值332.9。
单体U.5-(4-氨基-1-(4-(甲基氨基)丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002461
步骤1：合成(4-羟基丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温，向在DCM(10mL)中的4-(甲基氨基)丁-1-醇(0.5g，4.85mmol，104.2mL，1.0当量)的溶液中添加Boc2O(1.06g，4.85mmol，1.11mL，1.0当量)。将混合物在室温搅拌3小时，且然后将混合物在30℃在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(100/1至3/1石油醚/EtOAc)纯化，以得到呈无色油的(4-羟基丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g，91.4％产率)。
步骤2：合成(4-溴丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温，向在THF(20mL)中的(4-羟基丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g，4.43mmol，1.0当量)的溶液中添加PPh3(2.21g，8.41mmol，1.9当量)及CBr4(2.79g，8.41mmol，1.9当量)。将混合物搅拌1小时，且然后将反应混合物过滤及浓缩。将残余物通过硅胶色谱(1/0至4/1石油醚/EtOAc)纯化以得到呈无色油的(4-溴丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，93.3％产率)。
步骤3：合成(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在4℃，向在DMF(10mL)中的3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.9g，3.45mmol，1.0当量)的悬浮液中添加NaH(137.92mg，3.45mmol，60重量％，1.0当量)。将混合物在4℃搅拌30分钟，且然后添加在DMF(3mL)中的(4-溴丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.01g，3.79mmol，25.92mL，1.1当量)的溶液。将混合物在室温搅拌3小时，此时添加H2O(100mL)。将水相用EtOAc(3x30mL)萃取并将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(1/0至0/1石油醚/EtOAc)纯化以得到呈白色固体的(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，78％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C15H23IN6O2计算值：447.10；实测值447.1。
步骤4：合成(4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下，在室温，向在DME(20mL)及H2O(10mL)中的(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，2.69mmol，1.0当量)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(1.19g，3.23mmol，1.2当量)及Na2CO3(1.42g，13.44mmol，5.0当量)的两相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(310.71mg，268.89μmol，0.1当量)。将混合物在110℃搅拌3小时，且然后将反应混合物冷却及分配在EtOAc(20mL)与H2O(15mL)之间。分离水层并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(1/0至4/1EtOAc/MeOH)纯化以得到呈橙色固体的(4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.78g，62.5％产率)。
步骤5：合成5-(4-氨基-1-(4-(甲基氨基)丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
在室温，将在TFA(5mL)中的(4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.78g，1.72mmol，1.0当量)的溶液搅拌30分钟。将溶液在减压下浓缩并将油性残余物用MeCN(1mL)研磨，且然后添加至MTBE(100mL)中。移除上清液，且然后在N2下通过过滤收集沉淀以得到呈橙色固体的5-(4-氨基-1-(4-(甲基氨基)丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺双三氟磺酸盐(0.959g，93％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C17H20N8O计算值：353.18；实测值353.1。
单体V.1-(4-(4-(5-(氨基甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮。
Figure BDA0002868651540002481
步骤1：合成N-叔丁氧基羰基-N-[(2-氯嘧啶-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向在DMF(80mL)中的N-叔丁氧基羰基氨基甲酸叔丁酯(7.33g，33.74mmol，1.0当量)的溶液中添加NaH(1.62g，40.49mmol，60重量％，1.2当量)。将混合物在0℃搅拌30分钟，且然后添加5-(溴甲基)-2-氯-嘧啶(7g，33.74mmol，1当量)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，且然后将混合物倒入饱和NH4Cl(300mL)中并搅拌5分钟。将水相用EtOAc(3x80mL)萃取并将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(20∶1至1∶1石油醚/EtOAc)纯化以得到呈白色固体的N-叔丁氧基羰基-N-[(2-氯嘧啶-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(7.0g，60.3％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C15H22ClN3O4计算值：344.14；实测值344.2。
步骤2：合成N-叔丁氧基羰基-N-[[2-[4-[4-[8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
在室温，向在MeCN(7mL)中的8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[4-哌嗪-1-基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(0.4g，748.32μmol，1.0当量)的溶液中添加N-叔丁氧基羰基-N-[(2-氯嘧啶-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(514.55mg，1.50mmol，2.0当量)及K2CO3(413.69mg，2.99mmol，4当量)。将反应混合物在80℃搅拌14小时，且然后将混合物冷却至室温，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用MTBE(5mL)洗涤纯化以得到呈浅黄色固体的N-叔丁氧基羰基-N-[[2-[4-[4-[8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.57g，90.5％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C43H46F3N9O6计算值：842.36；实测值842.7。
步骤3：合成1-[4-[4-[5-(氨基甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]-8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
在室温，将在TFA(10mL)中的N-叔丁氧基羰基-N-[[2-[4-[4-[8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.95g，1.13mmol，1当量)的溶液搅拌1小时，此时将溶剂浓缩。将残余物溶解于MeCN(10mL)中，且然后将溶液逐滴添加至MTBE(150mL)中。收集沉淀以得到呈黄色固体的1-[4-[4-[5-(氨基甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]-8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮三氟甲磺酸盐(0.778g，84.8％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C33H30F3N9O2计算值：642.26；实测值642.4。
单体W.1-(4-氨基丁基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002868651540002491
步骤1：合成N-[4-[4-氨基-3-(1H-吲哚-5-基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丁基]氨基甲酸叔丁酯
在室温，在N2下，向在二甘醇二甲醚(160mL)及H2O(80mL)中的N-[4-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(8g，18.51mmol，1当量)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.42g，22.21mmol，1.2当量)及Na2CO3(9.81g，92.54mmol，5当量)的两相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(2.14g，1.85mmol，0.1当量)。将混合物在110℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并将滤液分配在EtOAc(500mL)与H2O(500mL)之间。分离水层并用EtOAc(3x300mL)萃取。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥，然后过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(1/0至0/1石油醚/EtOAc然后4/1 EtOAc/MeOH)纯化以得到呈黄色固体的N-[4-[4-氨基-3-(1H-吲哚-5-基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(6.6g，84.6％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C22H27N7O2计算值：422.22；实测值423.3。
步骤2：合成1-(4-氨基丁基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
向N-[4-[4-氨基-3-(1H-吲哚-5-基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(6.6g，15.66mmol，1当量)中添加TFA(66mL)，然后将其在室温搅拌30分钟。将反应溶液在减压下浓缩以移除TFA，且然后将MTBE(400mL)添加至残余物中。将悬浮液搅拌15分钟，此时过滤黄色固体，并将固体滤饼在减压下干燥以得到呈黄色固体的1-(4-氨基丁基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(10.2g，97.1％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C16H18N8计算值：323.17；实测值323.1。
单体X.2-(4-氨基-1-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇2，2，2-三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002501
步骤1：合成6-((4-氨基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在室温，在N2下，向在二噁烷(10.5mL)及H2O(3.5mL)中的6-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(1g，1.97mmol，1.0当量)的溶液中添加(1-(叔丁氧基羰基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)硼酸(1.16g，2.96mmol，1.5当量)、K3PO4(1.26g，5.92mmol，3.0当量)、Pd2(dba)3(180.85mg，197.50μmol，0.1当量)及SPhos(162.16mg，394.99μmol，0.2当量)。将密封管在微波下在150℃加热20分钟。然后将反应混合物冷却，并将6个分开批次合并在一起。将反应混合物分配在EtOAc(100mL)与H2O(100mL)之间。分离水层并用EtOAc(3x80mL)萃取。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将溶液过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶管柱色谱(100/1至1/4石油醚/EtOAc)纯化以得到呈浅黄色固体的6-((4-氨基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(6.17g，82.9％产率)。
步骤2：合成6-((4-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在0℃，在N2下，向在THF(100mL)中的6-((4-氨基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(6.17g，9.86mmol，1.0当量)的混合物中以一份式添加四丁基氟化铵三水合物(1M，10.84mL，1.1当量)。将混合物在0℃搅拌1小时，且然后添加至H2O(100mL)中。将水相用EtOAc(3x80mL)萃取并将合并的有机相用盐水(2x80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(1/1至0/1石油醚/EtOAc)纯化以得到呈浅粉色固体的6-((4-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(4g，79.3％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C28H29N7O3计算值：512.24；实测值512.3。
步骤3：合成2-(4-氨基-1-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇2，2，2-三氟乙酸盐
在室温，向在MeOH(50mL)中的6-((4-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(4.5g，8.80mmol，1.0当量)的溶液中添加含HCl的MeOH(4M，50mL，22.7当量)。将混合物在室温搅拌过夜，且然后在减压下浓缩。向粗产物中添加EtOAc(100mL)并在N2下通过过滤收集所得沉淀以得到呈浅黄色固体的2-(4-氨基-1-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇2，2，2-三氟乙酸盐(4.1g，85.0％产率，3HCl)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C23H21N7O计算值：412.19；实测值412.1。
单体Y.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺2，2，2-三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002521
步骤1：合成6-(溴甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在0℃，将在THF(200mL)中的NBS(34.07g，191.39mmol，4当量)的溶液分部分添加至在THF(200mL)中的6-(羟基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(12.6g，47.85mmol，1.0当量)及三苯基膦(37.65g，143.55mmol，3.0当量)的溶液中。在添加完全后，将混合物在室温搅拌1小时。添加EtOAc(150mL)并将混合物用H2O(200mL)及盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(100/1至10/1石油醚/EtOAc)纯化以得到呈浅黄色固体的6-(溴甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(8.56g，54.8％产率)。
步骤2：合成6-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在0℃，向在DMF(110mL)中的3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(9.5g，36.40mmol，1.0当量)的悬浮液中添加NaH(1.46g，36.40mmol，60重量％，1.0当量)。将混合物在0℃搅拌30分钟，此时在0℃添加在DMF(40mL)中的6-(溴甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(12.47g，38.22mmol，1.05当量)的溶液。将混合物在室温搅拌1小时，且然后在0℃添加H2O(1000mL)。将混合物在0℃搅拌30分钟，且然后通过过滤收集所得沉淀以得到呈浅黄色固体的6-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(17.8g，76.3％产率)，将其直接用于下个步骤。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C20H23IN6O2计算值：507.10；实测值507.1。
步骤3：合成6-((4-氨基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在室温，在N2下，向在二甘醇二甲醚(100mL)及H2O(50mL)中的6-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(6.5g，10.14mmol，1.0当量)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.97g，12.16mmol，1.2当量)及Na2CO3(5.37g，50.68mmol，5.0当量)的两相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(1.17g，1.01mmol，0.1当量)。将混合物在110℃搅拌3小时。然后将反应混合物冷却及分配在EtOAc(100mL)与H2O(100mL)之间。分离水层并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(0/1至1/4 MeOH/EtOAc)纯化以得到呈浅黄色固体的6-((4-氨基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(3.77g，72.1％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C27H28N8O2计算值：497.24；实测值497.3。
步骤4：合成3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺2，2，2-三氟乙酸盐
在室温，将6-((4-氨基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(3.77g，7.59mmol，1.0当量)添加至TFA(85.36mL，1.15mol，151.8当量)中。将反应混合物搅拌1小时。然后将其在减压下浓缩并将油性残余物用MeCN(3mL)研磨，然后滴入MTBE(200mL)中持续5分钟。移除上清液，且然后在N2下通过过滤收集沉淀以得到产物，将该产物溶解于MeCN(20mL)中，及最后在减压下浓缩以得到呈浅黄色固体的3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺2，2，2-三氟乙酸盐(4.84g，85.0％产率，3TFA)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C22H20N8计算值：397.19；实测值397.2。
单体Z.(4-((2-氨基乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯基)(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧杂氮杂
Figure BDA0002868651540002531
-4(5H)-基)甲酮2，2，2-三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002541
步骤1：合成3，4-二氟-2-甲基苯甲酸甲酯
在室温，向在DMF(20mL)中的3，4-二氟-2-甲基苯甲酸(2g，11.62mmol，1.0当量)的溶液中添加K2CO3(4.82g，34.86mmol，3.0当量)及碘甲烷(3.26mL，52.29mmol，4.5当量)。将混合物在室温搅拌3小时。将在DMF(20mL)中的3，4-二氟-2-甲基苯甲酸甲酯的溶液直接用于下个步骤。
步骤2：合成4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)硫基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
在室温，向在DMF(20mL)中的3，4-二氟-2-甲基苯甲酸甲酯(2.16g，11.28mmol，1.0当量)的溶液中添加(2-巯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，11.28mmol，1当量)及K2CO3(3.12g，22.56mmol，2.0当量)。将反应在110℃搅拌12小时，此时将混合物添加至H2O(50mL)中。然后将水溶液用EtOAc(3x30mL)萃取及合并有机相并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(1/0至3/1石油醚/EtOAc)纯化以得到呈浅黄色固体的4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)硫基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(3.0g，76％产率)。
步骤3：合成4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
向在丙酮(30mL)中的4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)硫基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(3.3g，9.61mmol，1.0当量)、NaOH(2M，4.80mL，1.0当量)及NaHCO3(2.42g，28.83mmol，3.0当量)的溶液中添加过氧单硫酸钾(12.35g，20.08mmol，2.1当量)。将混合物在室温搅拌12小时，且然后通过添加1N HCl将混合物酸化至pH 5。将水层用EtOAc(3x30mL)萃取并将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(1/0至3/1石油醚/EtOAc)纯化以得到呈黄色固体的4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(2.1g，58.2％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M-56+H]针对C16H22FNO6S计算值：320.12；实测值320.1
步骤4：合成4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯甲酸
在室温，向在THF(20mL)、MeOH(10mL)及H2O(10mL)中的4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(2.1g，5.59mmol，1.0当量)的溶液中添加LiOH·H2O(704.16mg，16.78mmol，3.0当量)。将反应混合物在40℃搅拌4小时。然后将混合物在减压下浓缩以移除THF及MeOH。将水相用0.5N HCl中和，且然后用EtOAc(5x20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈白色固体的4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯甲酸(2.01g，97.1％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M-100+H]针对C15H20FNO6S计算值：262.11；实测值262.1。
步骤5：合成(4-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧杂氮杂
Figure BDA0002868651540002551
-7-基)硼酸
在-60℃，向在THF(80mL)中的7-溴-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧杂氮杂
Figure BDA0002868651540002552
-4(5H)-甲酸叔丁酯(4g，12.19mmol，1.0当量)的溶液中添加B(OiPr)3(4.58g，24.38mmol，5.60mL，2.0当量)，接着逐滴添加含n-BuLi(2.5M，12.19mL，2.5当量)的正己烷。将反应在-65℃搅拌1小时。将反应混合物用1N HCl(12.25mL)淬灭及允许升温至室温。将反应混合物用EtOAc(3x30mL)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈浅黄色油的(4-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧杂氮杂
Figure BDA0002868651540002553
-7-基)硼酸(3.5g，粗制物)，将其直接用于下个步骤。LCMS(ESI)m/z：[M-100+H]针对C14H20BNO5计算值：194.15；实测值194.2。
步骤6：合成7-(6-氨基吡啶-3-基)-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧杂氮杂
Figure BDA0002868651540002561
-4(5H)-甲酸叔丁酯
在室温，向在H2O(20mL)及二噁烷(60mL)中的(4-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧杂氮杂
Figure BDA0002868651540002562
-7-基)硼酸(4.2g，14.33mmol，1.0当量)的溶液中添加5-溴吡啶-2-胺(2.48g，14.33mmol，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2·DCM(1.17g，1.43mmol，0.1当量)及Et3N(4.35g，42.99mmol，5.98mL，3.0当量)。将混合物在85℃搅拌12小时。然后将混合物冷却至室温并将残余物倒入H2O(15mL)中。将水相用EtOAc(3x40mL)萃取并将合并的有机相用盐水(2x40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(1/0至1/8石油醚/EtOAc)纯化以得到呈浅黄色固体的7-(6-氨基吡啶-3-基)-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧杂氮杂
Figure BDA0002868651540002563
-4(5H)-甲酸叔丁酯(3.3g，65.0％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C19H23N3O3计算值：342.18；实测值342.2。
步骤7：合成5-(2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧杂氮杂
Figure BDA0002868651540002564
-7-基)吡啶-2-胺
在室温，向在THF(40mL)中的7-(6-氨基吡啶-3-基)-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧杂氮杂
Figure BDA0002868651540002565
-4(5H)-甲酸叔丁酯(3.3g，9.67mmol，1.0当量)的溶液中添加含HCl的EtOAc(4M，100mL，41.38当量)。将混合物搅拌3小时。将反应混合物过滤并将滤饼用EtOAc(3x15mL)洗涤，且然后在减压下干燥以得到呈浅黄色固体的5-(2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧杂氮杂
Figure BDA0002868651540002566
-7-基)吡啶-2-胺(3g，95.1％产率，2HCl)。
步骤8：合成(2-((4-(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧杂氮杂
Figure BDA0002868651540002567
-4-羰基)-2-氟-3-甲基苯基)磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向在DMF(10mL)中的4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯甲酸(690.08mg，1.91mmol，1.0当量)的溶液中添加HATU(1.09g，2.86mmol，1.5当量)及DIPEA(1.66mL，9.55mmol，5当量)。将反应在室温搅拌30分钟，且然后添加5-(2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧杂氮杂
Figure BDA0002868651540002568
-7-基)吡啶-2-胺(0.6g，1.91mmol，1.0当量，2HCl)。将混合物搅拌2小时，此时添加H2O(40mL)。将混合物搅拌5分钟及通过过滤收集所得沉淀以得到粗产物。将残余物通过硅胶色谱(1/0至10/1 EtOAc/MeOH)纯化以得到呈浅黄色固体的(2-((4-(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧杂氮杂
Figure BDA0002868651540002569
-4-羰基)-2-氟-3-甲基苯基)磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.538g，47.4％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C29H33FN4O6S计算值：585.22；实测值585.3。
步骤9：合成(4-((2-氨基乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯基)(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧杂氮杂
Figure BDA0002868651540002572
-4(5H)-基)甲酮2，2，2-三氟乙酸盐
将在TFA(10.35mL，139.74mmol，151.85当量)中的(2-((4-(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧杂氮杂
Figure BDA0002868651540002573
-4-羰基)-2-氟-3-甲基苯基)磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.538g，920.20μmol，1.0当量)的溶液在室温搅拌2小时。然后将溶液在减压下浓缩。将油性残余物用MeCN(1mL)研磨，且然后滴入MTBE(30mL)中持续10分钟。移除上清液，且然后在N2下通过过滤收集沉淀以得到呈浅棕色固体的(4-((2-氨基乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯基)(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧杂氮杂
Figure BDA0002868651540002574
-4(5H)-基)甲酮2，2，2-三氟乙酸盐(0.50g，87.4％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C24H25FN4O4S计算值：485.17；实测值485.1。
单体AA.5-(4-氨基-1-(6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002571
步骤1：合成1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
在0℃，向在DMF(60mL)中的3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(5g，19.16mmol，1.0当量)的悬浮液中添加NaH(804.53mg，20.11mmol，60重量％，1.05当量)。将混合物在0℃搅拌30分钟。然后在0℃向反应混合物中添加4，6-二氯嘧啶(3.42g，22.99mmol，1.2当量)。将混合物在室温搅拌2.5小时，此时将反应混合物添加至H2O(600mL)中。然后过滤悬浮液以得到呈黄色固体的产物(7.1g，99.2％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C9H5ClIN7计算值：373.94；实测值373.9。
步骤2：合成4-(6-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向在DMF(50mL)中的1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(5g，13.39mmol，1.0当量)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.99g，16.06mmol，1.2当量)的溶液中添加K2CO3(3.70g，26.77mmol，2.0当量)。将反应混合物在100℃搅拌4小时，此时将其添加至H2O(500mL)中。然后过滤悬浮液以得到呈黄色固体的产物(6.2g，88.5％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C18H22IN9O2计算值：524.09；实测值524.2。
步骤3：合成4-(6-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，在N2下，向在H2O(100mL)及DME(200mL)中的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(3.08g，11.85mmol，1.0当量)、4-(6-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.2g，11.85mmol，1.0当量)及Na2CO3(6.28g，59.24mmol，5.0当量)的两相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(1.37g，1.18mmol，0.1当量)。将混合物在110℃搅拌24小时，且然后将混合物过滤以得到固体滤饼。将该固体添加至二噁烷(20mL)中并在110℃搅拌60分钟，然后过滤以得到呈棕色固体的产物(3.5g，55.8％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C25H27N11O3计算值：530.24；实测值530.3。
步骤4：合成5-(4-氨基-1-(6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸盐
将在TFA(35mL)中的4-(6-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.5g，6.61mmol，1.0当量)的溶液在室温搅拌1小时。将反应溶液在减压下浓缩并将所得粗物质溶解于MeCN(20mL)中及逐滴添加至MTBE(500mL)中。然后过滤所得固体以得到呈棕色固体的产物(5.5g，91.9％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C20H19N11O计算值：430.19；实测值430.1。
单体AB.8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(4-(5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002591
步骤1：合成2-(4-(4-(8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
向在DMF(5mL)中的8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(0.3g，561.24μmol，1.0当量)及2-氯-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(151.38mg，561.24μmol，1.0当量)的混合物中添加K2CO3(193.92mg，1.40mmol，2.5当量)。将混合物在100℃搅拌14小时，此时添加H2O(20mL)。将水层用EtOAc(3x40mL)萃取并将合并的有机层在减压下浓缩。将粗物质通过管柱色谱(30/1至15/1DCM/MeOH)纯化以得到呈浅黄色固体的产物(0.30g，69.6％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C40H40F3N9O4计算值：768.33；实测值768.5。
步骤2：合成8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(4-(5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮
将在TFA(8mL)中的2-(4-(4-(8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(0.8g，1.04mmol，1.0当量)的溶液在室温搅拌2小时。将溶剂浓缩并将残余物溶解于MeCN(5mL)中，然后将溶液逐滴添加至MTBE(150mL)中。过滤沉淀并将固体在减压下干燥以得到呈黄色固体的产物(600mg，70.6％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C35H32F3N9O2计算值：668.27；实测值668.3。
单体AC.5-(4-氨基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002601
步骤1：合成4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向在DCM(40mL)中的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4g，19.87mmol，1.0当量)及Et3N(3.87mL，27.82mmol，1.4当量)的溶液中添加MsCl(2.15mL，27.82mmol，1.4当量)。然后将反应混合物在室温搅拌1小时。添加H2O(50mL)并将水相用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的产物(5.62g，101％粗产率)，将其直接用于下个步骤。
步骤2：合成4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向在DMF(100mL)中的3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(5g，19.16mmol，1.0当量)及4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.62g，20.11mmol，1.05当量)的悬浮液中添加K2CO3(5.29g，38.31mmol，2.0当量)。将混合物在80℃搅拌12小时。然后在0℃将反应混合物添加至H2O(400mL)中。过滤所得沉淀以得到呈黄色固体的产物(5.0g，58.8％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C15H21IN6O2计算值：445.09；实测值445.1。
步骤3：合成4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温，在N2下，向在H2O(50mL)及DME(100mL)中的4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，11.25mmol，1.0当量)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(3.51g，13.51mmol，1.2当量)及Na2CO3(5.96g，56.27mmol，5.0当量)的悬浮液中添加Pd(PPh3)4(1.30g，1.13mmol，0.1当量)。将混合物在110℃搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液分配在EtOAc(100mL)与H2O(100mL)之间，且然后分离水层并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(30mL)研磨并过滤以得到呈黄色固体的产物(3.6g，71％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C22H26N8O3计算值：451.22；实测值451.3。
步骤4：合成5-(4-氨基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸盐
将在TFA(10mL)中的4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g，3.11mmol，1.0当量)的溶液在室温搅拌30分钟。将反应溶液在减压下浓缩并将粗制固体溶解于MeCN(20mL)中。将溶液逐滴添加至MTBE(100mL)中并过滤所得固体以得到呈黄色固体的产物(1.6g，85.8％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C17H18N8O3计算值：351.17；实测值351.1。
单体AD.1-(哌啶-4-基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002611
步骤1：合成4-(4-氨基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温，在N2下，向在DME(20mL)及H2O(10mL)中的5-(4，4，5-三甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(857.12mg，3.51mmol，1.2当量)、4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，2.93mmol，1.0当量)及Na2CO3(1.55g，14.63mmol，5.0当量)的悬浮液中添加Pd(PPh3)4(338.13mg，292.62μmol，0.1当量)。将混合物在110℃搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液分配在EtOAc(50mL)与H2O(50mL)之间及分离水层并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(10mL)研磨，过滤并将固体滤饼在减压下干燥以得到呈黄色固体的产物(1.0g，78.7％产率)。
步骤2：合成1-(哌啶-4-基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐
将在TFA(10mL)中的4-(4-氨基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，3.45mmol，1.0当量)的溶液在室温搅拌30分钟。将反应溶液在减压下浓缩并将粗制残余物溶解于MeCN(20mL)中。将溶液逐滴添加至MTBE(100mL)中并过滤所得固体以得到呈浅黄色固体的产物(1.19g，74.2％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C17H18N8计算值：335.18；实测值335.1。
单体AE.(4-((2-氨基乙基)磺酰基)-2-甲基苯基)(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧杂氮杂
Figure BDA0002868651540002622
-4(5H)-基)甲酮。
Figure BDA0002868651540002621
步骤1：合成4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
向在DMF(900mL)中的4-氟-2-甲基苯甲酸(86g，557.94mmol，1.0当量)的溶液中添加K2CO3(231.33g，1.67mol，3.0当量)及碘甲烷(79.19g，557.94mmol，34.73mL，1.0当量)。将混合物在室温搅拌1小时。将在DMF(900mL)中的4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯的溶液直接用于下个步骤。
步骤2：4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)硫基)-2-甲基苯甲酸甲酯的合成
向4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(93.8g，557.94mmol，1.0当量)于DMF(900mL)中的溶液中添加(2-巯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(98.91g，557.97mmol，1.0当量)及K2CO3(154.23g，1.12mol，2.0当量)。将反应物在110℃搅拌12小时，此时将混合物冷却至室温及添加至H2O(1000mL)中。然后将水层用EtOAc(3x600mL)萃取并将合并的有机层用盐水洗，干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→25％EtOAc/石油醚)纯化得到呈无色油的所需产物(144g，79％产率)。
步骤3：4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-2-甲基苯甲酸甲酯的合成
向两批含有4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)硫基)-2-甲基苯甲酸甲酯(72g，221.25mmol，1.0当量)、NaOH(2M，110.6mL，1.0当量)及NaHCO3(55.76g，663.75mmol，3.0当量)于丙酮(750mL)中的溶液中添加过氧单硫酸钾(284.28g，462.41mmol，2.1当量)。将混合物在室温搅拌12小时，此时合并该两批，，且然后通过添加1N HCl将混合物酸化至pH 5。将水层用EtOAc(3x1500mL)萃取，并将合并的有机相用盐水(2x500mL)洗涤，干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→25％EtOAc/石油醚)纯化得到呈白色固体的所需产物(120g，76％产率)。
步骤4：4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-2-甲基苯甲酸的合成
在室温向4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-2-甲基苯甲酸甲酯(35g，97.92mmol，1.0当量)于THF(200mL)、MeOH(100mL)及H2O(100mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(12.33g，293.77mmol，3.0当量)。将反应混合物在40℃搅拌1小时。然后将混合物在减压下浓缩以移除THF及MeOH。将水相用0.5N HCl中和并将所得沉淀通过过滤分离。将固体滤饼用H2O(3x20mL)洗以得到呈白色固体的所需产物(25g，74％产率)。
步骤5：(2-((4-(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧杂氮杂
Figure BDA0002868651540002631
-4-羰基)-3-甲基苯基)磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-2-甲基苯甲酸(9.7g，28.25mmol，1.0当量)及5-(2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧杂氮杂
Figure BDA0002868651540002632
-7-基)吡啶-2-胺(8.88g，28.25mmol，1.0当量，2HCl)于DMF(120mL)中的溶液中添加HATU(16.11g，42.37mmol，1.5当量)及DIPEA(18.25g，141.24mmol，24.60mL，5.0当量)。将反应物在室温搅拌1小时，此时将反应混合物倒入H2O(1000mL)中。将混合物搅拌5分钟及通过过滤收集所得沉淀以得到粗产物。将粗产物用EtOAc(100mL)研磨，过滤，并将固体滤饼在减压下干燥以得到呈白色固体的所需产物(14g，87％产率)。
步骤6：合成(4-((2-氨基乙基)磺酰基)-2-甲基苯基)(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧杂氮杂
Figure BDA0002868651540002642
-4(5H)-基)甲酮
将在TFA(100mL)中的(2-((4-(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧杂氮杂
Figure BDA0002868651540002643
-4-羰基)-3-甲基苯基)磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(19g，33.53mmol，1.0当量)的溶液在室温搅拌30分钟。然后将溶液在减压下浓缩。将残余物用MeCN(30mL)研磨，且然后滴入MTBE(600mL)中并搅拌20分钟。将悬浮液过滤并将所得固体溶解于MeCN(30mL)中并在减压下浓缩以得到呈浅黄色固体的所需产物(24g，TFA盐)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C24H26N4O4S计算值：467.18；实测值467.1。
单体AF.5-(4-氨基-1-((5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺。
Figure BDA0002868651540002641
步骤1：合成(Z)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
将在DMF(105mL)中的4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(15g，75.28mmol，1.0当量)及1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(11.00mL，82.81mmol，1.1当量)的溶液在95℃搅拌12小时。然后将反应混合物在减压下浓缩并将所得残余物溶解于EtOAc(30mL)中并用盐水(3x30mL)洗涤。将水相用EtOAc(50mL)萃取，并将合并的有机相干燥并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的所需产物(10.1g，53％产率)。
步骤2：合成2-(羟基甲基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
向在EtOH(70mL)中的NaOEt(1.98g，29.10mmol，1.0当量)的溶液中添加(Z)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.4g，29.10mmol，1.0当量)及2-羟基乙脒盐酸盐(3.54g，32.01mmol，1.1当量)。将反应混合物加热至90℃持续12小时，此时将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(40mL)分配并用饱和NaHCO3(40mL)洗涤。将水相用EtOAc(3x20mL)萃取并将合并的有机相用盐水(2x50mL)洗涤，干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(25％EtOAc/石油醚)纯化得到呈黄色固体的所需产物(7.24g，94％产率)。
步骤3：合成2-(溴甲基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
向在DCM(140mL)中的2-(羟基甲基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(6.24g，23.52mmol，1.0当量)及PPh3(12.34g，47.04mmol，2.0当量)的溶液中添加CBr4(14.82g，44.69mmol，1.9当量)。将混合物在室温搅拌3小时，此时将混合物在减压下浓缩。将残余物分配在EtOAc(20mL)与H2O(20mL)之间，将水相用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2x50mL)洗涤，干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(14％EtOAc/石油醚)纯化得到呈黄色固体的所需产物(3.6g，47％产率)。
步骤4：合成2-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
在0℃，向在DMF(15mL)中的3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.59g，6.09mmol，1.0当量)的溶液中添加NaH(243.73mg，6.09mmol，60重量％，1.0当量)。将悬浮液搅拌30分钟，且然后添加2-(溴甲基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(2.2g，6.70mmol，1.1当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌3小时。在0℃将混合物倒入H2O中及通过过滤收集沉淀以得到呈棕色固体的所需产物(2.5g，66％产率)。
步骤5：合成2-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
向在二噁烷(70mL)及H2O(35mL)中的2-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(4.55g，8.95mmol，1.0当量)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(2.79g，10.74mmol，1.2当量)及Na2CO3(4.74g，44.76mmol，5.0当量)的溶液中添加Pd(PPh3)4(1.03g，895.11μmol，0.1当量)。将反应混合物加热至110℃持续3小时，此时将混合物冷却至室温并在0℃倒入H2O中。过滤沉淀，并将固体滤饼在减压下干燥。将粗产物用EtOAc(50mL)洗涤以得到呈浅黄色固体的所需产物(3.14g，68％产率)。
步骤6：合成5-(4-氨基-1-((5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
将在TFA(20mL)中的2-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(3.14g，6.10mmol，1.0当量)的溶液在室温搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩并将所得残余物溶解于MeCN(7mL)中及添加至MTBE(700mL)中。通过过滤收集沉淀以得到呈棕色固体的所需产物(4.25g，92％产率，3TFA)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C20H18N10O计算值：415.18；实测值415.1。
单体AG.5-(4-氨基-1-((2-((2-氨基乙基)磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺。
Figure BDA0002868651540002661
步骤1：合成N-Boc牛磺酸四丁基铵盐
向在THF(60mL)及NaOH水溶液(2M，40mL，1.0当量)中的2-氨基乙磺酸(10.00mL，79.91mmol，1.0当量)的溶液中添加Boc2O(18.31g，83.90mmol，1.05当量)。将混合物在室温搅拌15小时，此时将混合物用EtOAc(10mL)萃取。将水相用H2O(450mL)稀释，用LiOH·H2O(3.35g，79.83mmol，1.0当量)及nBu4NHSO4(27.13g，79.90mmol，1.0当量)处理及搅拌30分钟。将此混合物用DCM(3x80mL)萃取，并将合并的有机相干燥并在减压下浓缩以得到呈无色油的所需产物(34.26g，91％产率)。
步骤2：合成(2-(氯磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向在DCM(42mL)中的N-Boc牛磺酸四丁基铵盐(4.7g，10.05mmol，1.0当量)的溶液中添加DMF(77.32μL，1.00mmol，0.1当量)，接着添加在DCM中的三光气的溶液(0.5M，8.04mL，0.4当量)。将混合物升温至室温及搅拌30分钟。将在DCM中的(2-(氯磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.45g，粗制物)的溶液直接用于下个步骤。
步骤3：合成(2-((6-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向在DMF(40mL)中的5-(4-氨基-1-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(6.04g，9.44mmol，1.0当量，2TFA)的溶液中添加Et3N(7.88mL，56.63mmol，6.0当量)。在0℃添加在DCM(42mL)中的(2-(氯磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的溶液。将混合物升温至室温及搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以移除DCM并将所得溶液通过反相色谱(15→45％MeCN/H2O)纯化以得到呈白色固体的所需产物(5.8g，83％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C29H33N9O5S计算值：620.24；实测值620.3。
步骤4：合成5-(4-氨基-1-((2-((2-氨基乙基)磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
将在TFA(48mL)中的(2-((6-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.8g，9.36mmol，1.0当量)的溶液在室温搅拌0.5小时，此时将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物溶解于MeCN(30mL)中，并逐滴添加至MTBE(200mL)中。将混合物搅拌5分钟并过滤，将滤饼在减压下干燥以得到呈黄色固体的所需产物(3.6g，62％产率，2.2TFA)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C24H25N9O3S计算值：520.19；实测值520.1。
单体AH.((5-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002868651540002671
步骤1：合成(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-5-基)甲磺酸甲酯
在0℃，向在DCM(42mL)中的((5-(羟基甲基)嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.2g，17.55mmol，1.0当量)的溶液中添加Et3N(7.33mL，52.66mmol，3.0当量)，接着添加MsCl(2.41g，21.06mmol，1.63mL，1.2当量)。将混合物在0℃搅拌10分钟，且然后添加H2O(15mL)。将反应混合物用DCM(5x10mL)萃取并将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈无色固体的所需产物(5.5g，98.7％产率)。
步骤2：合成((5-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温，向在DMF(55mL)中的(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-5-基)甲磺酸甲酯(5.47g，17.24mmol，1.2当量)及3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(3.75g，14.37mmol，1.0当量)的溶液中添加K2CO3(5.96g，43.10mmol，3当量)。将混合物在80℃搅拌5小时，此时将H2O(100mL)及盐水(20mL)倒入反应混合物中。将溶液用EtOAc(10x30mL)萃取并将合并的有机相干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→30％EtOAc/MeOH)纯化得到呈黄色固体的所需产物(2g，28.9％产率)。
步骤3：合成((5-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向在二噁烷(20mL)及H2O(10mL)中的((5-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2g，4.15mmol，1.0当量)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-苯并噁唑-2-胺(1.13g，4.35mmol，1.05当量)及Na2CO3(688.39mg，8.29mmol，2.0当量)的溶液中添加Pd(PPh3)4(479.21mg，414.70μmol，0.1当量)。将混合物在110℃搅拌1小时，此时将混合物冷却至室温，过滤，并将固体滤饼用MeOH(3x10mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩以移除MeOH，且然后逐滴添加至H2O(50mL)中。将所得悬浮液过滤，并将滤饼用H2O(3x10mL)洗涤。将固体滤饼于MeOH(20mL)中搅拌30分钟。将所得悬浮液过滤，并将滤饼用MeOH(3x8mL)洗涤。将滤饼在减压下干燥以得到呈白色固体的所需产物(1.03g，48.9％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C23H24N10O3计算值：489.21；实测值489.2。
步骤4：合成5-(4-氨基-1-{[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1，3-苯并噁唑-2-胺
向((5-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.205mmol，1.0当量)中添加浓HCl(850μL，10.2mmol，50当量)。将反应搅拌1小时，且然后倒入丙酮(3mL)中。过滤所得沉淀，用丙酮洗涤，并在减压下干燥以得到呈棕色固体的所需产物(80mg，92％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C18H16N10O计算值：389.16；实测值389.0。
单体AI.5-(4-(二甲基氨基)-1-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002868651540002691
步骤1：合成6-((4-(二甲基氨基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在0℃，向在DMF(36mL)中的3-碘-N，N-二甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(3.6g，12.45mmol，1.0当量)的溶液中添加NaH(523.00mg，13.08mmol，60重量％，1.05当量)。将混合物在0℃搅拌30分钟。然后在0℃向反应混合物中添加在DMF(18mL)中的6-(溴甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(4.47g，13.70mmol，1.1当量)的溶液。将混合物在室温搅拌2小时。然后将反应混合物添加至冷H2O(200mL)中并搅拌30分钟。通过过滤收集所得沉淀以得到呈白色固体的所需产物(6g，71.9％产率)。
步骤2：合成6-((3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向在二噁烷(24mL)及H2O(12mL)中的6-((4-(二甲基氨基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(2g，2.96mmol，1.0当量)及5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(922.81mg，3.55mmol，1.2当量)的溶液中添加Na2CO3(1.57g，14.78mmol，5.0当量)及Pd(PPh3)4(341.66mg，295.66μmol，0.1当量)。将混合物在110℃搅拌12小时。然后将反应混合物倒入冷H2O(200mL)中并搅拌30分钟。通过过滤收集所得沉淀。通过硅胶色谱(5→100％石油醚/EtOAc)纯化得到呈黄色固体的所需产物(1.2g，72.3％产率)。
步骤3：合成5-(4-(二甲基氨基)-1-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
将在TFA(10mL)中的6-((3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.7g，3.14mmol，1.0当量)的溶液在室温搅拌30分钟。然后将反应混合物在减压下浓缩。将残余物添加至MeCN(10mL)中并将溶液逐滴添加至MTBE(200mL)中。将所得固体溶解于MeCN(30mL)中并将溶液在减压下浓缩以得到呈黄色固体的所需产物(1.67g，92.9％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C24H24N8O计算值：441.22；实测值441.2。
单体AJ.4-氨基-5-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-5H-嘧啶并[5，4-b]吲哚-7-甲酸。
Figure BDA0002868651540002701
此单体可自7-甲基-5H-嘧啶并[5，4-b]吲哚-4-醇通过苄基氧化成羧酸，转化成乙基酯，接着利用三乙基氧代鎓四氟硼酸盐O-乙基化来制备。钯介导的芳基化接着酯水解及最终氨解得到该单体。
单体AK.4-氨基-5-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-5H-嘧啶并[5，4-b]吲哚-8-甲酸。
Figure BDA0002868651540002711
此单体可按照与制备上述单体相似途径，但是使用来自8-甲基-5H-嘧啶并[5，4-b]吲哚-4-醇的异构体起始材料制备。苄基氧化成羧酸，转化成乙基酯，接着利用三乙基氧代鎓四氟硼酸盐O-乙基化及钯介导的芳基化，接着酯水解及最终氨解得到该单体。
单体AL.3-(2，4-双((S)-3-甲基吗啉代)-4a，8a-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸。
Figure BDA0002868651540002712
步骤1：合成(3S)-4-[7-氯-2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]3-甲基-吗啉
向在DMA(10mL)中的2，4，7-三氯吡啶并[2，3-d]嘧啶(4.0g，17.06mmol，1.0当量)的溶液中添加(3S)-3-甲基吗啉(4.31g，42.65mmol，2.5当量)及DIPEA(5.51g，42.65mmol，7.43mL，2.5当量)。将反应溶液加热至70℃持续48小时。将反应悬浮液冷却至室温，倒入冷H2O(50mL)中以沉淀出固体。过滤固体并将滤饼用H2O冲洗，并在减压下干燥以得到粗产物，将其通过管柱色谱在硅胶上(0→100％石油醚/EtOAc)纯化以得到呈黄色固体的(3S)-4-[7-氯-2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]3-甲基-吗啉(3.5g，56.4％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C17H22ClN5O2计算值：364.15；实测值364.2
步骤2：合成3-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯甲酸
向在1，4-二噁烷(40mL)中的(3S)-4-[7-氯-2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-吗啉(2g，5.50mmol，1.0当量)及3-二羟基硼基苯甲酸(1.09g，6.60mmol，1.2当量)的溶液中添加在H2O(4mL)的K2CO3(911.65mg，6.60mmol，1.2当量)的溶液，接着添加Pd(PPh3)4(317.60mg，274.85μmol，0.05当量)。将溶液脱气10分钟并用N2回填，然后在N2下将反应混合物加热至100℃持续5小时。将反应冷却至室温并过滤。将滤液通过HCl(2N)酸化至pH 3，并将水层用EtOAc(3x20mL)洗涤。将水相在减压下浓缩以得到残余物，将其通过管柱色谱在硅胶上(50％→100％石油醚/EtOAc)纯化以得到呈黄色固体的3-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯甲酸盐酸盐(2.5g，89.9％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C24H27N5O4计算值：450.21；实测值450.2。
制备此单体的参考文献：Menear，K.、Smith，G.C.M.、Malagu，K.、Duggan，H.M.E.、Martin，N.M.B.、Leroux，F.G.M.2012.pyrido-，pyrazo-and pyrimido-pyrimidinederivatives as mTOR inhibitors.US8101602.Kudos Pharmaceuticals，Ltd，其全文以引用的方式并入。
单体AM.(1r，4r)-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[4，3-f][1，2，4]三嗪-7-基]环己烷-1-甲酸
Figure BDA0002868651540002721
此单体(还称作OSI-027(CAS号＝936890-98-1))为可商购的化合物。在准备此申请时，其可购自若干供货商。
单体AN.2-(4-(4-(8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540002722
此单体的制备通过BGT226与2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯的反应，接着酯水解以得到标题单体来进行。
单体AO.4-氨基-5-{1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-5H-嘧啶并[5，4-b]吲哚-8-甲酸。
Figure BDA0002868651540002731
此单体可自7-甲基-5H-嘧啶并[5，4-b]吲哚-4-醇通过苄基氧化成羧酸，转化成乙基酯，接着利用三乙基氧代鎓四氟硼酸盐O-乙基化来制备。钯介导的芳基化接着酯水解及最终氨解得到该单体。
制备前连接子及后连接子
建构组元A.N-[(叔丁氧基)羰基]-N-{[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002868651540002732
步骤1：合成5-(溴甲基)-2-氯嘧啶
向在CCl4(1000mL)中的2-氯-5-甲基嘧啶(92g，715.62mmol，1.0当量)的溶液中添加NBS(178.31g，1.00mol，1.4当量)及过氧化苯甲酰(3.47g，14.31mmol，0.02当量)。将混合物在76℃搅拌18小时。然后将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将反应混合物过滤并将固体滤饼用DCM(150mL)洗涤。将所得溶液在减压下浓缩以得到粗产物。将残余物通过硅胶色谱(1/0至0/1石油醚/EtOAc)纯化以得到呈黄色油的产物(70.8g，47.7％粗产率)，将其直接用于下个步骤。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C5H4BrClN2计算值：206.93；实测值206.9。
步骤2：合成N-叔丁氧基羰基-N-((2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向在DMF(750mL)中的N-叔丁氧基羰基氨基甲酸叔丁酯(36.89g，169.79mmol，0.74当量)的溶液中添加NaH(6.88g，172.09mmol，60重量％，0.75当量)。将混合物在0℃搅拌30分钟。然后，在0℃添加5-(溴甲基)-2-氯-嘧啶(47.6g，229.45mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温搅拌15.5小时。然后将混合物倒入H2O(1600mL)中并将水相用EtOAc(3x300mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2x200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(1/0至0/1石油醚/EtOAc)纯化以得到呈黄色固体的产物(70g，粗制物)，将其直接用于下个步骤。
步骤3：合成N-叔丁氧基羰基-N-[(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
向在MeCN(550mL)中的1-苄基哌嗪(30.44g，122.16mmol，1.0当量，2HCl)的溶液中添加N-叔丁氧基羰基-N-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(42g，122.16mmol，1.0当量)及K2CO3(84.42g，610.81mmol，5.0当量)。将混合物在80℃搅拌61小时。然后将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释并将混合物过滤。将所得溶液在减压下浓缩以得到粗产物。将残余物通过硅胶色谱(1/0至0/1石油醚/EtOAc)纯化以得到呈白色固体的产物(45g，74％产率)。
步骤4：合成N-叔丁氧基羰基-N-[(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
在氩气下，向在MeOH(600mL)中的N-[[2-(4-苄基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]甲基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(24g，49.63mmol，1.0当量)的溶液中添加Pd/C(24g，47.56mmol，10重量％，1.0当量)。将混合物在减压下脱气并用H2净化三次。将混合物在H2(50psi)下在50℃搅拌19小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并将滤饼用MeOH(500mL)洗涤。将所得溶液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(1/0至0/1EtOAc/MeOH)纯化以得到呈白色固体的产物(25.5g，68％产率)。
建构组元B.2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540002751
步骤1：合成2-(4-(5-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向在MeCN(80mL)中的2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(2.37g，12.71mmol，1.0当量)及N-叔丁氧基羰基-N-((2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(5g，12.71mmol，1.0当量)的溶液中添加K2CO3(5.27g，38.12mmol，3.0当量)。将混合物在80℃搅拌16小时。然后将反应混合物倒入H2O(200mL)中并将悬浮液过滤。将滤液用H2O(80mL)洗涤并在减压下干燥以得到呈白色固体的产物(6.1g，87％产率)。
步骤2：合成2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向在H2O(50mL)、EtOH(15mL)及THF(50mL)中的2-(4-(5-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(5g，9.20mmol，1.0当量)的溶液中添加LiOH·H2O(1.54g，36.79mmol，4.0当量)。将反应混合物在55℃搅拌16小时。然后将混合物浓缩以移除THF及EtOH，且然后将混合物用H2O(55mL)稀释并用HCl水溶液(1N)酸化(pH＝3)。将混合物过滤并将滤饼用H2O(36mL)洗涤。将滤饼在减压下干燥以得到呈白色固体的产物(2.7g，69.3％)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C19H25N7O4计算值：416.21；实测值416.1。
建构组元C.2-(哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002868651540002752
步骤1：合成2-(4-苄基哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
向在MeCN(150mL)中的2-氯-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(15g，55.61mmol，1.0当量)的溶液中添加1-苄基哌嗪(11.76g，66.73mmol，1.2当量)及K2CO3(46.12g，333.67mmol，6.0当量)。将混合物在80℃搅拌27小时。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(1/0至0/1石油醚/EtOAc)纯化以得到呈白色固体的产物(20.2g，80％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C23H31N5O2计算值：410.26；实测值410.1。
步骤2：合成2-(哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
在氩气下，向在MeOH(200mL)中的2-(4-苄基哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(8g，19.53mmol，1.0当量)的溶液中添加Pd/C(8g，19.53mmol，10重量％，1.0当量)。将混合物脱气并用H2净化三次。将混合物在H2(50psi)下在50℃搅拌19小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并将滤饼用MeOH(150mL)洗涤。将所得溶液在减压下浓缩。将粗产物用石油醚(60mL)洗涤以得到呈白色固体的产物(9.25g，72％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C16H25N5O2计算值：320.21；实测值320.2。
建构组元D.2-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540002761
步骤1：合成2-(4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
向在二噁烷(80mL)中的2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(4.09g，21.92mmol，1.0当量)的溶液中添加2-(哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(7g，21.92mmol，1.0当量)及Et3N(9.15mL，65.75mmol，3.0当量)。将混合物在90℃搅拌64小时。将溶液倒入H2O(200mL)中，且然后将混合物过滤并将滤饼用H2O(100mL)接着石油醚(60mL)洗涤。将滤饼在减压下干燥以得到呈棕色固体的产物(10.1g，92％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C23H31N7O4计算值：470.25；实测值470.4。
步骤2：合成2-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向在THF(40mL)、EtOH(20mL)及H2O(40mL)中的2-(4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(6.0g，12.78mmol，1.0当量)的溶液中添加LiOH·H2O(1.07g，25.56mmol，2.0当量)。将反应混合物在35℃搅拌15小时。然后将混合物在减压下浓缩以移除THF及EtOH。然后将混合物用H2O(500mL)稀释并用HCl水溶液(1N)调整至pH 3。将混合物过滤并将滤饼用H2O(80mL)接着石油醚(80mL)洗涤。将滤饼在减压下干燥以得到呈白色固体的产物(3.8g，65％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C21H27N7O4计算值：442.22；实测值442.3。
建构组元E.甲基((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002868651540002771
步骤1：合成(2-氯嘧啶-5-基)甲胺
向在EtOAc(30mL)中的N-叔丁氧基羰基-N-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(28g，81.44mmol，1.0当量)的溶液中添加含HCl的EtOAc(260mL)。将反应混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物过滤并将滤饼用EtOAc(100mL)洗涤。将固体滤饼在减压下干燥以得到呈白色固体的产物(14.3g，96.6％产率，HCl)。
步骤2：合成((2-氯嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向在DCM(130mL)中的(2-氯嘧啶-5-基)甲胺(13g，72.21mmol，1.0当量，HCl)的溶液中添加DIPEA(20.41mL，144.42mmol，1.8当量)及Boc2O(16.59mL，72.21mmol，1.0当量)，然后将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物添加至H2O(100mL)中，且然后分离水层并用DCM(2x100mL)萃取。然后将合并的有机相用饱和NH4Cl(2x200mL)及盐水(2x200mL)洗涤，经无水Na25O4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(1/0至1/1石油醚/EtOAc)纯化以得到呈白色固体的产物(12g，68.2％产率)。
步骤3：合成((2-氯嘧啶-5-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向在THF(150mL)中的((2-氯嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(11g，45.14mmol，1.0当量)及MeI(14.05mL，225.70mmol，5.0当量)的溶液中添加NaH(1.99g，49.65mmol，60重量％，1.1当量)。将混合物在0℃搅拌3小时，且然后将反应用H2O(100mL)淬灭。将水相用EtOAc(3x150mL)萃取并将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。经残余物通过硅胶色谱(1/0至3/1石油醚/EtOAc)纯化以得到呈白色固体的产物(9g，77.4％产率)。
步骤4：合成((2-(4-苄基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向在MeCN(90mL)中的((2-氯嘧啶-5-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(9g，34.92mmol，1.0当量)的溶液中添加1-苄基哌嗪(8.70g，34.92mmol，1.0当量，2HCl)及K2CO3(24.13g，174.61mmol，5.0当量)。将反应混合物在80℃搅拌20小时。然后将混合物过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(1/0至1/1石油醚/EtOAc)纯化以得到呈黄色油的产物(12g，86.4％产率)。
步骤5：合成甲基((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向在MeOH(120mL)中的((2-(4-苄基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(12g，30.19mmol，1.0当量)的溶液中添加Pd/C(2g，10重量％)。将悬浮液脱气并用H2净化，且然后将混合物在H2(15psi)下在室温搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(1/0至1/1石油醚/EtOAc)纯化以得到呈黄色油的半纯物质(9g)。将石油醚添加至残余物中并将溶液在-60℃搅拌直至固体出现。将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色油的产物(4.07g，55.6％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C15H25N5O2计算值：308.21；实测值308.1。
建构组元F.2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540002781
步骤1：合成2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向在MeCN(20mL)中的甲基((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.3g，13.99mmol，1.0当量)及2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(2.87g，15.39mmol，1.1当量)的混合物中添加K2CO3(3.87g，27.98mmol，2.0当量)。将混合物在80℃搅拌12小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩并将粗产物通过硅胶色谱(1/0至1/1石油醚/EtOAc)纯化以得到呈白色固体的产物(4.7g，71.3％产率)。
步骤2：合成2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向在THF(100mL)、EtOH(30mL)及H2O(30mL)中的2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(6g，13.11mmol，1.0当量)的溶液中添加LiOH·H2O(1.10g，26.23mmol，2.0当量)。将混合物在室温搅拌16小时。然后将混合物在减压下浓缩以移除THF及EtOH，且然后通过添加1N HCl中和。通过过滤收集所得沉淀以得到呈白色固体的产物(5.11g，90.1％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C20H27N7O4计算值：430.22；实测值430.2。
建构组元G.N-叔丁氧基羰基-N-((2-(2-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002868651540002791
步骤1：合成N-((2-(4-苄基-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯
向在DMF(100mL)中的N-叔丁氧基羰基-N-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(18.33g，53.32mmol，1.1当量)及(4-苄基哌嗪-2-基)甲醇(10g，48.48mmol，1.0当量)的溶液中添加K2CO3(13.40g，96.95mmol，2.0当量)。将混合物在100℃搅拌12小时。然后将反应混合物冷却至室温，并添加H2O(100mL)。将水层用EtOAc(2x150mL)萃取并将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色油的产物(7.3g，29.3％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C27H39N5O5计算值：514.31；实测值514.5。
步骤2：合成N-((2-(4-苄基-2-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯
向在DCM(30mL)中的N-((2-(4-苄基-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(2.3g，4.48mmol，1.0当量)的溶液中添加咪唑(609.69mg，8.96mmol，2.0当量)及TBDPSCl(1.73mL，6.72mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物用H2O(100mL)洗涤并将水相用EtOAc(2x60mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(20/1至3/1石油醚/EtOAc)纯化以得到呈黄色油的产物(4g，59.4％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C43H57N5O5Si计算值：752.42；实测值752.4。
步骤3：合成N-叔丁氧基羰基-N-((2-(2-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向在EtOH(10mL)中的N-((2-(4-苄基-2-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(3.3g，4.39mmol，1.0当量)的溶液中添加Pd(OH)2/C(1g，10重量％)。将混合物在H2(30psi)下加热至50℃持续30小时。然后将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(20/1至3/1EtOAc/EtOH)纯化以得到呈黄色固体的产物(1.44g，45.6％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C36H51N5O5Si计算值：662.38；实测值662.3。
建构组元H.2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540002801
步骤1：合成N-叔丁氧基羰基-N-((2-(2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向在EtOH(40mL)中的N-((2-(4-苄基-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(3g，5.84mmol，1.0当量)的溶液中添加Pd/C(2g，10重量％)。将悬浮液脱气并用H2净化，然后在H2(50psi)下在30℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤，且然后在减压下浓缩以得到呈黄色油的产物(1.6g，粗制物)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C20H33N5O5计算值：424.26；实测值424.3。
步骤2：合成2-(4-(5-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向在MeCN(20mL)中的N-叔丁氧基羰基-N-((2-(2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，3.31mmol，1.0当量)的溶液中添加K2CO3(2.28g，16.53mmol，5.0当量)及2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(616.84mg，3.31mmol，1.0当量)。将溶液在80℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温，并倒入H2O(30mL)中。将水层用EtOAc(2x30mL)萃取并将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将混合物通过硅胶色谱(20/1至3/1石油醚/EtOAc)纯化以得到呈浅黄色固体的产物(1.6g，66.7％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C27H39N7O7计算值：574.30；实测值574.4。
步骤3：合成2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
在0℃，向在THF(6mL)及EtOH(6mL)中的2-(4-(5-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.4g，2.44mmol，1.0当量)的溶液中添加在H2O(3mL)中的LiOH·H2O(512.07mg，12.20mmol，5.0当量)的溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌2小时。然后将混合物在减压下浓缩以移除THF及EtOH。将水相用0.1MHCl调整至pH 3并将所得悬浮液过滤。将固体滤饼在减压下干燥以得到呈白色固体的产物(613.14mg，55.6％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C20H27N7O5计算值：446.22；实测值446.2。
建构组元I.N-[(叔丁氧基)羰基]-N-({2-[(3R)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002868651540002821
步骤1：合成(R)-N-叔丁氧基羰基-((2-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向在MeCN(300mL)中的N-叔丁氧基羰基-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(24.24g，70.51mmol，1.0当量)的溶液中添加(R)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪(25g，70.51mmol，1.0当量)及K2CO3(29.24g，211.53mmol，3.0当量)。将混合物在80℃搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(200mL)稀释，过滤并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→100％EtOAc/石油醚)纯化得到呈白色固体的产物(46.5g，94％产率)。
步骤2：合成N-[(叔丁氧基)羰基]-N-({2-[(3R)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯
向在THF(120mL)中的(R)-N-叔丁氧基羰基-((2-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(12g，18.13mmol，1.0当量)的溶液中添加TBAF(1M，23.93mL，1.3当量)。将混合物在室温搅拌2小时。然后将反应混合物倒入H2O(300mL)中并将水相用EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机相合并，用盐水(80mL)洗涤，干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→20％MeOH/DCM)纯化得到呈黄色固体的所需产物(5g，64％产率)。
建构组元J.2-{4-[5-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540002822
步骤1：合成(R)-2-(4-(5-(((二叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向在MeCN(350mL)中的(R)-N-叔丁氧基羰基-N-((2-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(31.5g，45.21mmol，1.0当量)的溶液中添加2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(8.44g，45.21mmol，1.0当量)及K2CO3(18.75g，135.63mmol，3.0当量)。将混合物在80℃搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(150mL)稀释，并过滤以移除无机盐。然后将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→100％EtOAc/石油醚)纯化得到所需产物(33.5g，89％产率)。
步骤2：合成(R)-2-(4-(5-(((二叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向在THF(300mL)中的(R)-2-(4-(5-(((二叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(36.5g，44.95mmol，1.0当量)的溶液中添加TBAF(1M，59.33mL，1.32当量)。将混合物在室温搅拌6小时，此时将反应混合物倒入H2O(500mL)中。分离水相并用EtOAc(3x150mL)萃取并将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→100％EtOAc/石油醚)纯化得到呈黄色油的所需产物(17g，64％产率)。
步骤3：合成(R)-2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向在H2O(160mL)、EtOH(80mL)及THF(160mL)中的(R)-2-(4-(5-(((二叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(17g，29.64mmol，1.0当量)的溶液中添加LiOH·H2O(4.97g，118.54mmol，4.0当量)。将反应混合物在55℃搅拌16小时。然后向混合物中添加LiOH·H2O(1.01g，24.00mmol，0.81当量)并将反应混合物在55℃再搅拌9小时。将混合物冷却至室温，用H2O(150mL)稀释，并在减压下浓缩以移除THF及EtOH。将混合物用1N HCl酸化(pH＝5)，过滤并将滤饼用H2O(2x30mL)洗涤。将滤饼在减压下干燥以得到呈白色固体的所需产物(9.2g，67％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C20H27N7O5计算值：446.22；实测值446.1。
建构组元K.N-[(叔丁氧基)羰基]-N-({2-[(3S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002868651540002841
通过类似于建构组元I的方法通过利用[(2S)-哌嗪-2-基]甲醇制备此建构组元。
建构组元L.2-[(2S)-4-[5-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)嘧啶-2-基]-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540002842
通过类似于建构组元J的方法自建构组元K制备此建构组元。
建构组元M.2-[(3R)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002868651540002843
步骤1：合成(R)-2-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-甲基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
向在MeCN(250mL)中的(R)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪(25g，70.51mmol，1.0当量)的溶液中添加K2CO3(29.24g，211.53mmol，3.0当量)及2-氯-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(17.12g，63.46mmol，0.9当量)。将混合物在80℃搅拌17小时。然后将反应混合物冷却至室温，过滤并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→100％EtOAc/石油醚)纯化得到呈白色固体的所需产物(31g，73.5％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C33H45N5O3Si计算值：588.34；实测值588.2。
步骤2：合成(R)-2-(3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
向在THF(120mL)中的(R)-2-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-甲基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(12g，20.41mmol，1.0当量)的混合物中添加TBAF(1.0M，24.50mL，1.2当量)。将混合物在室温搅拌5小时。将混合物倒入H2O(100mL)中，并将水相用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→10％MeOH/DCM)纯化得到呈白色固体的所需产物(6g，84.1％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C17H27N5O3计算值：350.22；实测值350.2。
建构组元N.2-[(2R)-4-{6-[(叔丁氧基)羰基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540002851
通过类似于建构组元J的方法自建构组元M制备此建构组元。
建构组元O.2-[(3S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002868651540002852
通过类似于建构组元I的方法通过利用2-氯-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯及[(2S)-哌嗪-2-基]甲醇制备此建构组元。
建构组元P.2-[(2S)-4-{6-[(叔丁氧基)羰基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540002853
通过类似于建构组元J的方法自建构组元O制备此建构组元。
建构组元Q.N-[(叔丁氧基)羰基]-N-({2-[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002868651540002861
步骤1：合成(R)-2-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1，4-二甲酸二苄酯
在0℃，向在DCM(300mL)中的CDI(12.21g，75.30mmol，1.2当量)的溶液中添加(R)-1，4-双((苄基氧基)羰基)哌嗪-2-甲酸(25g，62.75mmol，1.0当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时，此时添加二甲胺(8.51mL，92.87mmol，1.5当量，HCl)。将反应混合物升温至室温并搅拌12小时。然后将反应混合物添加至H2O(200mL)中，并分离水层并用DCM(2x200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2x50mL)洗涤，干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(50→100％EtOAc/石油醚)纯化得到呈黄色油的所需产物(23.5g，88.0％产率)。
步骤2：合成(S)-2-((二甲基氨基)甲基)哌嗪-1，4-二甲酸二苄酯
在0℃，向在THF(300mL)中的(R)-2-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1，4-二甲酸二苄酯(28g，65.81mmol，1.0当量)的溶液中添加BH3·Me2S(10M，13.16mL，2.0当量)。然后将反应混合物在80℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，且然后添加MeOH(50mL)。于再搅拌1小时后，将混合物在减压下浓缩。通过硅胶色谱(50→100％EtOAc/石油醚)纯化得到呈黄色油的所需产物(18g，66.5％产率)。
步骤3：合成(R)-N，N-二甲基-1-(哌嗪-2-基)甲胺
向在EtOAc(200mL)中的(S)-2-((二甲基氨基)甲基)哌嗪-1，4-二甲酸二苄酯(18g，43.74mmol，1.0当量)的溶液中添加Pd/C(1.5g，10重量％)。将悬浮液在减压下脱气并用H2净化三次。将悬浮液在H2(30psi)下在30℃搅拌5小时。然后将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色固体的所需产物(6g，95.8％产率)。
步骤4：合成N-叔丁氧基羰基-N-((2-((3S)-3-((二甲基氨基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向在MeCN(40mL)中的(R)-N，N-二甲基-1-(哌嗪-2-基)甲胺(2.8g，19.55mmol，1.0当量)的溶液中添加N-叔丁氧基羰基-N-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(6.72g，19.55mmol，1.0当量)及K2CO3(5.40g，39.10mmol，2.0当量)。将混合物在80℃搅拌24小时。然后将混合物冷却至室温，过滤并将滤饼用EtOAc(3x10mL)洗涤。然后将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→100％MeOH/EtOAc)纯化得到呈黄色油的所需产物(5.3g，57.8％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C22H38N6O4计算值：451.31；实测值451.2。
建构组元R.2-[(2S)-4-[5-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)嘧啶-2-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540002871
步骤1：合成(S)-2-(4-(5-(((二叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-2-((二甲基氨基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向在DMF(30mL)中的(S)-N-叔丁氧基羰基((2-(3-((二甲基氨基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.26g，7.24mmol，1.0当量)的溶液中添加Et3N(3.02mL，21.71mmol，3.0当量)及2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(1.47g，7.86mmol，1.1当量)。将混合物在50℃搅拌3小时，且然后在减压下浓缩以得到呈在DMF(30mL)中的溶液的所需产物(4.35g，粗制物)，将其直接用于下个步骤。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C29H44N8O6计算值：601.35；实测值601.5。
步骤2：合成(S)-2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-嘧啶-2-基)-2-((二甲基氨基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向在DMF(30mL)中的(S)-2-(4-(5-(((二叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-2-((二甲基氨基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(4.35g，7.24mmol，1.0当量)的溶液中添加DMF(50mL)、EtOH(30mL)及H2O(30mL)。然后在50℃向该溶液中添加LiOH·H2O(3g，71.50mmol，9.9当量)。将反应在50℃搅拌36小时。然后将混合物冷却至室温，用0.5N HCl中和，并在减压下浓缩。通过反相色谱(2→30％MeCN/H2O)纯化得到呈白色固体的所需产物(1.15g，34％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C22H32N8O4计算值：473.26；实测值473.3。
建构组元S.N-[(叔丁氧基)羰基]-N-({2-[(3R)-3-[(二甲基氨基)甲基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002868651540002881
通过类似于建构组元I的方法通过利用二甲基({[(2S)-哌嗪-2-基]甲基})胺制备此建构组元。
建构组元T.2-[(2R)-4-[5-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)嘧啶-2-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540002882
通过类似于建构组元J的方法自建构组元S制备此建构组元。
建构组元U.2-[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]哌嗪-1-基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002868651540002883
向在MeCN(45mL)中的2-氯-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(4.80g，17.80mmol，1.4当量)的溶液中添加K2CO3(10.42g，75.40mmol，3.0当量)及(R)-N，N-二甲基-1-(哌嗪-2-基)甲胺(3.6g，25.13mmol，1.0当量)。将混合物在80℃搅拌8小时。然后将混合物冷却至室温，过滤并将滤饼用EtOAc(50mL)洗涤。向有机相中添加H2O(50mL)并将水相用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(8→67％EtOAc/石油醚)纯化得到呈黄色油的所需产物(6.5g，63.5％产率)。
建构组元V.2-[(2S)-4-{6-[(叔丁氧基)羰基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}-2-[(二甲基氨基)甲基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540002884
步骤1：合成(S)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
在0℃，向在DMF(70mL)中的(S)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(3g，7.97mmol，1.0当量)的溶液中添加NaH(382.44mg，9.56mmol，60重量％，1.2当量)。将悬浮液在0℃搅拌0.5小时，然后逐滴添加含2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(1.49g，7.97mmol，1当量)的DMF(50mL)。将混合物升温至室温并搅拌5小时。然后将混合物冷却至0℃，并倒入H2O(360mL)中。将悬浮液过滤，并将滤饼用H2O(30mL)洗涤并在减压下干燥。通过硅胶色谱(6％→33％EtOAc/石油醚)纯化得到呈棕色油的所需产物(1.8g，39.6％产率)。
步骤2：合成(S)-2-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-2-((二甲基氨基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向在THF(5mL)、EtOH(2.5mL)及H2O(2.5mL)中的(S)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(1.1g，2.09mmol，1.0当量)的溶液中添加LiOH·H2O(175.30mg，4.18mmol，2.0当量)。将混合物在室温搅拌2小时，此时在0℃通过添加1N HCl将pH调整至7。将混合物在减压下浓缩以移除THF及MeOH。将所得悬浮液过滤，并将滤饼用H2O(5mL)洗涤并在减压下干燥以得到呈白色固体的所需产物(680mg，65.3％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C24H34N8O4计算值：499.28；实测值499.2。
建构组元W.2-[(3R)-3-[(二甲基氨基)甲基]哌嗪-1-基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002868651540002891
通过类似于建构组元I的方法通过利用2-氯-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯及二甲基({[(2S)-哌嗪-2-基]甲基})胺制备此建构组元。
建构组元X.2-[(2R)-4-{6-[(叔丁氧基)羰基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}-2-[(二甲基氨基)甲基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540002901
通过类似于建构组元J的方法自建构组元W制备此建构组元。
建构组元Y.(2R)-4-{6-[(叔丁氧基)羰基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}哌嗪-2-甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002868651540002902
步骤1：合成(R)-1，4-双((苄基氧基)羰基)哌嗪-2-甲酸
向在二噁烷(1120mL)及H2O(700mL)中的(R)-哌嗪-2-甲酸(70g，344.71mmol，1.0当量，2HCl)的溶液中添加50％NaOH水溶液直至溶液为pH＝11。添加氯甲酸苄酯(156.82mL，1.10mol，3.2当量)并将反应混合物在室温搅拌12小时。然后向溶液中添加H2O(1200mL)并将水层用MTBE(3x800mL)洗涤。将水层用浓HCl(12N)调整至pH＝2并用EtOAc(2x1000mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色固体的所需产物(137g，99.8％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C21H22N2O6计算值：399.16；实测值399.2。
步骤2：合成(R)-哌嗪-1，2，4-三甲酸1，4-二苄酯2-叔丁酯
在80℃，向在甲苯(500mL)中的(R)-1，4-双((苄基氧基)羰基)哌嗪-2-甲酸(50g，125.50mmol，1.0当量)的溶液中添加1，1-二叔丁氧基-N，N-二甲基甲胺(57.17mL，238.45mmol，1.9当量)。将溶液在80℃搅拌2小时，此时将反应混合物冷却至室温及分配在EtOAc(300mL)与H2O(500mL)之间。将水层用EtOAc(2x500mL)萃取并将合并的有机层干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0％→25％EtOAc/石油醚)纯化得到呈白色固体的所需产物(35g，61.2％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C25H30N2O6计算值：477.20；实测值477.1。
步骤3：合成(S)-哌嗪-2-甲酸叔丁酯
向在EtOAc(350mL)中的(R)-哌嗪-1，2，4-三甲酸1，4-二苄酯2-叔丁酯(35g，77.01mmol，1.0当量)的溶液中添加Pd/C(10g，10重量％)。将悬浮液在减压下脱气并用H2净化三次。将混合物在H2(30psi)下在30℃搅拌4小时。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，并将残余物用MeOH(5x200mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色油的所需产物(14g，79.6％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C9H18N2O2计算值：187.15；实测值187.1。
步骤4：合成(R)-2-(3-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
向在MeCN(200mL)中的(2R)-哌嗪-2-甲酸叔丁酯(12g，64.43mmol，1.0当量)的溶液中添加K2CO3(17.81g，128.86mmol，2.0当量)及2-氯-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(17.38g，64.43mmol，1.0当量)。将反应混合物加热至80℃并搅拌12小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤，将残余物用EtOAc(3x150mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0％→100％EtOAc/石油醚)纯化得到呈黄色固体的所需产物(19g，69.2％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C21H33N5O4计算值：420.26；实测值420.2。
建构组元Z.4-氨基-2-[(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基]-4-{6-[(叔丁氧基)羰基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540002911
步骤1：合成(R)-2-(4-(4-氨基-5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)-3-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
向经搅拌的在MeCN(150mL)中的(R)-2-(3-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(12g，28.60mmol，1.0当量)的溶液中添加K2CO3(7.91g，57.20mmol，2.0当量)及4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(6.92g，34.32mmol，1.2当量)。将反应混合物在80℃搅拌12小时，此时将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0％→17％EtOAc/石油醚)纯化得到呈黄色固体的所需产物(16g，91.6％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C28H40N8O6计算值：585.32；实测值585.1。
步骤2：合成(R)-4-氨基-2-(2-(叔丁氧基羰基)-4-(6-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向各含有在THF(70mL)、EtOH(35mL)及H2O(35mL)中的(R)-2-(4-(4-氨基-5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)-3-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(7g，11.97mmol，1.0当量)的溶液的平行运行的两个分开批次中添加LiOH·H2O(2.01g，47.89mmol，4.0当量)。将混合物在60℃搅拌3小时，此时合并两个反应混合物，并用1N HCl调整至pH＝7。将混合物在减压下浓缩以移除THF及EtOH，过滤，并将残余物在减压下干燥。将残余物于MTBE(100mL)中搅拌10分钟，过滤，并将残余物在减压下干燥以得到呈白色固体的所需产物(8.02g，55.1％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C26H36N8O6计算值：557.29；实测值557.3。
建构组元AA.(2S)-4-{6-[(叔丁氧基)羰基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}哌嗪-2-甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002868651540002921
通过类似于建构组元I的方法通过利用2-氯-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯及(2S)-哌嗪-2-甲酸叔丁酯制备此建构组元。
建构组元AB.4-氨基-2-[(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基]-4-{6-[(叔丁氧基)羰基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540002922
通过类似于建构组元J的方法通过利用4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯自建构组元AA制备此建构组元。
建构组元AC.4-氨基-2-(4-{6-[(叔丁氧基)羰基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540002923
步骤1：合成2-(4-(4-氨基-5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
向在MeCN(100mL)中的2-(哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(8.3g，25.99mmol，1.0当量)及4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(5.24g，25.99mmol，1.0当量)的溶液中添加K2CO3(7.18g，51.97mmol，2.0当量)。将反应在80℃搅拌12小时。然后将反应冷却至室温，添加DCM(100mL)，并将反应混合物搅拌30分钟。将悬浮液过滤，并将滤饼用DCM(6x100mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩并将残余物用EtOAc(30mL)研磨，过滤，且然后将滤饼在减压下干燥以得到呈浅黄色固体的所需产物(8.7g，65.9％产率)。
步骤2：合成4-氨基-2-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向在THF(120mL)、EtOH(60mL)及H2O(60mL)中的2-(4-(4-氨基-5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(8.7g，17.95mmol，1.0当量)的溶液中添加LiOH·H2O(1.51g，35.91mmol，2.0当量)。将混合物在55℃搅拌12小时。然后将反应混合物在减压下浓缩以移除EtOH及THF，并通过添加1N HCl将反应混合物调整至pH＝6。过滤沉淀，并将滤饼用H2O(3x50mL)洗涤，且然后在减压下干燥以得到呈浅黄色固体的所需产物(7.3g，89.1％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C21H28N8O4计算值：457.23；实测值457.2。
建构组元AD.4-氨基-2-{4-[5-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540002931
步骤1：合成4-氨基-2-(4-(5-(((二叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向在MeCN(100mL)中的N-叔丁氧基羰基-N-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(8.3g，21.09mmol，1.0当量)的溶液中添加4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(4.04g，20.04mmol，0.95当量)及K2CO3(8.75g，63.28mmol，3.0当量)。将混合物在80℃搅拌3小时。然后将反应冷却至室温，添加DCM(150mL)，并将反应混合物搅拌30分钟。将悬浮液过滤，将滤饼用DCM(3x100mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0％→100％EtOAc/石油醚)纯化得到呈白色固体的所需产物(8.35g，67％产率)。
步骤2：合成4-氨基-2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向在H2O(70mL)、EtOH(36mL)及THF(80mL)中的4-氨基-2-(4-(5-(((二叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(8.3g，14.86mmol，1.0当量)的溶液中添加LiOH·H2O(2.49g，59.43mmol，4.0当量)。将反应混合物在55℃搅拌16小时。然后将混合物在减压下浓缩以移除THF及EtOH。将混合物用H2O(55mL)稀释，并通过添加1N HCl调整至pH＝6。将混合物过滤，并将滤饼用H2O(2x20mL)洗涤。将固体滤饼在减压下干燥以得到呈白色固体的所需产物(5.5g，84％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C19H26N8O4计算值：431.22；实测值431.4。
建构组元AE.4-氨基-2-[(2R)-4-{6-[(叔丁氧基)羰基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540002941
步骤1：合成(R)-2-(4-(4-氨基-5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
向在MeCN(200mL)中的(R)-2-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(17.2g，29.26mmol，1.0当量)的溶液中添加K2CO3(12.13g，87.78mmol，3.0当量)及4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(6.37g，31.60mmol，1.08当量)。将混合物在80℃搅拌18小时。然后将反应混合物冷却至室温，过滤并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0％→33％EtOAc/石油醚)纯化得到呈白色固体的所需产物(20.3g，90.6％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C40H52N8O5Si计算值：753.39；实测值753.4。
步骤2：合成(R)-4-氨基-2-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1基)嘧啶-5-甲酸
向在THF(200mL)中的(R)-2-(4-(4-氨基-5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(20.3g，26.96mmol，1.0当量)的溶液中添加TBAF(1.0M，50.75mL，1.9当量)。将反应混合物在室温搅拌5小时。然后将混合物倒入H2O(200mL)中，并将水相用EtOAc(2x150mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2x100mL)洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0％→20％EtOAc/石油醚)纯化得到呈白色固体的所需产物(12g，85.7％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C24H34N8O5计算值：515.28；实测值515.4。
步骤3：合成(R)-4-氨基-2-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向在THF(100mL)、EtOH(30mL)及H2O(30mL)中的(R)-4-氨基-2-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸(12g，23.32mmol，1.0当量)的溶液中添加LiOH·H2O(5.87g，139.92mmol，6.0当量)。将混合物在50℃搅拌22小时。然后将混合物在减压下浓缩以移除THF及EtOH。将水相用1N HCl中和并过滤所得沉淀。将滤饼用H2O(50mL)洗涤并在减压下干燥。将滤液用DCM(8x60mL)萃取并将合并的有机相用盐水(2x50mL)洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物与初始滤饼合并，并将固体溶解于DCM(150mL)中并在减压下浓缩以得到呈白色固体的所需产物(9.76g，85.2％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C22H30N8O5计算值：487.24；实测值487.2。
建构组元AF.4-氨基-2-[(2S)-4-{6-[(叔丁氧基)羰基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0002868651540002951
通过类似于建构组元J的方法通过利用4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯自建构组元O制备此建构组元。
建构组元AG.2-((2-(4-(5-((二-(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)乙酸。
Figure BDA0002868651540002961
向在EtOAc(40mL)中的N-叔丁氧基羰基-N-((2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.88g，12.39mmol，1.0当量)的溶液中添加4-甲基吗啉-2，6-二酮(1.6g，12.39mmol，1.0当量)。将反应在室温搅拌2小时，然后将反应混合物在减压下浓缩以得到粗产物。将残余物用EtOAc(15mL)研磨并过滤以得到呈白色固体的产物(5.65g，87.2％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C24H39N6O7计算值：523.28；实测值523.3。
建构组元AH.N-叔丁氧基羰基-N-((2-(4-(3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002868651540002962
步骤1：合成4-(2-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
向在MeCN(420mL)中的3-(2-溴乙氧基)丙酸叔丁酯(35g，138.27mmol，1.0当量)及哌嗪-1-甲酸苄酯(31.14mL，138.27mmol，1.0当量，HCl)的溶液中添加K2CO3(57.33g，414.80mmol，3.0当量)。将反应在80℃搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温并将悬浮液过滤。将滤饼用EtOAc(3x50mL)洗涤并将合并的滤液在减压下浓缩以得到粗产物。将残余物通过硅胶色谱(5/1至0/1石油醚/EtOAc)纯化以得到呈黄色油的产物(46g，84.8％产率)。
步骤2：合成3-(2-(4-((苄基氧基)羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙酸
将在TFA(160mL)中的4-(2-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(21g，53.50mmol，1.0当量)的溶液在室温搅拌2小时，且然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(1/0至4/1EtOAc/MeOH)纯化以得到呈黄色油的产物(20.4g，84.7％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C17H24N2O5计算值：337.18；实测值337.1。
步骤3：合成4-(2-(3-(4-(5-(((二叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
向在DCM(500mL)中的3-(2-(4-((苄基氧基)羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙酸(20.2g，44.85mmol，1.0当量，TFA)的溶液中添加HATU(25.58g，67.27mmol，1.5当量)及DIPEA(17.39g，134.55mmol，23.44mL，3.0当量)。将反应在室温搅拌30分钟，，且然后添加N-叔丁氧基羰基-N-((2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(14.12g，35.88mmol，0.8当量)。将反应混合物搅拌2小时，且然后用饱和NH4Cl(500mL)淬灭。将水相用DCM(3x300mL)萃取并将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗产物。将残余物通过硅胶色谱(0/1石油醚/EtOAc至10/1 DCM/MeOH)纯化以得到呈黄色油的产物(29g，90.8％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C36H53N7O8计算值：712.41；实测值712.4。
步骤4：合成N-叔丁氧基羰基-N-((2-(4-(3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向在EtOAc(150mL)中的苄基4-(2-(3-(4-(5-(((二叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸酯(5g，7.02mmol，1.0当量)的溶液中添加Pd/C(2g，10重量％)。将悬浮液脱气并用H2净化，且然后在H2(30psi)下在30℃搅拌3小时。然后将悬浮液冷却至室温及通过硅藻土过滤。将滤饼用MeOH(15x100mL)洗涤并将合并的滤液在减压下浓缩以得到呈浅黄色油的产物(12g，89.9％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C28H47N7O6计算值：578.37；实测值578.5。
建构组元A1.2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯。
Figure BDA0002868651540002971
步骤1：合成2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向在MeCN(100mL)中的哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11.94g，53.59mmol，1.0当量，HCl)及2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(10g，53.59mmol，1.0当量)的溶液中添加K2CO3(7.41g，53.59mmol，1.0当量)。将混合物在80℃搅拌17小时，且然后倒入H2O(200mL)中。将混合物过滤并将滤饼用H2O(80mL)洗涤并在减压下干燥以得到呈白色固体的产物(15.76g，82％产率)。
步骤2：合成2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
在0℃，向在EtOAc(150mL)中的2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(15.7g，46.67mmol，1.0当量)的溶液中添加HCl/EtOAc(150mL)。将所得混合物在室温搅拌9小时。将反应混合物过滤并将滤饼用EtOAc(100mL)洗涤。将固体在减压下干燥以得到呈白色固体的产物(12.55g，96％产率，HCl)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C11H16N4O2计算值：237.14；实测值237.3。
建构组元AJ.2-(4-(2-(3-(4-(5-(((二叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540002981
步骤1：合成2-(4-(2-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向在MeCN(200mL)中的2-哌嗪-1-基嘧啶-5-甲酸乙酯(17.92g，75.85mmol，1.2当量)及3-(2-溴乙氧基)丙酸叔丁酯(16g，63.21mmol，1.0当量)的溶液中添加K2CO3(17.47g，126.42mmol，2.0当量)。将反应在80℃搅拌12小时，且然后将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物悬浮于石油醚(200mL)中并在0℃搅拌20分钟，且然后过滤。将固体在减压下干燥以得到呈黄色固体的产物(19.4g，75.1％产率)。
步骤2：合成3-(2-(4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙酸
将在TFA(200mL)中的2-(4-(2-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(19.4g，47.49mmol，1.0当量)的溶液在室温搅拌30分钟。然后将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶色谱(50/1至1/1EtOAc/MeOH)纯化以得到呈黄色油的产物(18g，81.3％产率)。
步骤3：合成2-(4-(2-(3-(4-(5-(((二叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向在DCM(200mL)中的3-(2-(4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙酸(13g，27.87mmol，1.0当量)的溶液中添加HATU(15.90g，41.81mmol，1.5当量)及DIPEA(19.42mL，111.49mmol，4.0当量)。然后将反应在室温搅拌30分钟，且然后添加N-叔丁氧基羰基-N-[(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(10.97g，27.87mmol，1.0当量)。将混合物搅拌2小时，且然后倒入饱和NH4Cl溶液(200mL)中。将水相用DCM(2x200mL)萃取并将合并的有机相用盐水(2x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(100/1至9/1 EtOAc/MeOH)纯化以得到呈黄色油的产物(17g，79.0％产率)。
步骤4：合成2-(4-(2-(3-(4-(5-(((二叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向在THF(40mL)、EtOH(10mL)及H2O(20mL)中的2-(4-(2-(3-(4-(5-(((二叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(11g，15.11mmol，1.0当量)的溶液中添加LiOH·H2O(1.27g，30.23mmol，2.0当量)。然后将混合物在35℃搅拌1.5小时。将反应混合物用EtOAc(30mL)萃取及通过添加HCl(1N)将水相调整至pH＝7。然后将混合物在减压下浓缩。将粗产物通过反相色谱(20/1至3/1 H2O/MeCN)纯化以得到呈白色固体的产物(6.1g，67.3％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C33H49N9O8计算值：700.38；实测值700.4。
建构组元AK.2-(4-(2-(3-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540002991
向在THF(40mL)、EtOH(10mL)及H2O(10mL)中的2-(4-(2-(3-(4-(5-(((二叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(5.4g，7.42mmol，1.0当量)的溶液中添加LiOH·H2O(933.92mg，22.26mmol，3.0当量)。然后将混合物在30℃搅拌12小时。然后将反应混合物用EtOAc(2x50mL)萃取及通过添加HCl(1N)将水相调整至pH＝7。然后将溶液在减压下浓缩。将粗产物通过反相色谱(20/1至3/1H2O/MeCN)纯化以得到呈白色固体的产物(1.01g，22.5％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C28H41N9O6计算值：600.33；实测值600.2。
建构组元AL.4-{4-[2-(3-{4-[5-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}-3-氧代丙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代丁酸。
Figure BDA0002868651540003001
向在DCM中的N-叔丁氧基羰基-N-((2-(4-(3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)的溶液中添加琥珀酸酐(1.2当量)及Et3N(2.0当量)。将反应在室温搅拌直至消耗起始材料，如通过LCMS分析所测定。然后将反应混合物在减压下浓缩以得到粗产物。将残余物通过硅胶色谱纯化以得到产物。
建构组元AM.2-(4-(4-(4-(5-((（叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540003002
步骤1：合成2-(4-(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向在DMF(100mL)中的2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯盐酸盐(10g，36.67mmol，1.0当量，HCl)及4-溴丁酸叔丁酯(8.18g，36.67mmol，1.0当量)的溶液中添加Et3N(15.31mL，110.00mmol，3.0当量)。将混合物在130℃搅拌14小时。然后将混合物倒入H2O(400mL)中并将溶液用EtOAc(3x150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(5/1至1/1石油醚/EtOAc)纯化以得到呈黄色固体的产物(9.5g，68.5％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C19H30N4O4计算值：379.24；实测值379.2、380.2。
步骤2：合成4-(4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁酸盐酸盐
向在EtOAc(100mL)中的2-(4-(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(9.5g，25.10mmol，1.0当量)的溶液中添加HCl/EtOAc(500mL)。将混合物在室温搅拌10小时，且然后将溶液在减压下浓缩以得到呈白色固体的产物(9.6g，96.8％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C15H22N4O4计算值：323.17；实测值323.2。
步骤3：合成2-(4-(4-(4-(5-(((二叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向在DMF(150mL)中的4-(4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁酸盐酸盐(5g，15.51mmol，1.0当量)及N-叔丁氧基羰基-N-((2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(6.10g，15.51mmol，1.0当量)的溶液中添加DIPEA(8.11mL，46.53mmol，3.0当量)及HATU(7.08g，18.61mmol，1.2当量)。将混合物在室温搅拌3小时，且然后将溶液倒入H2O(600mL)中。将水层用EtOAc(3x200mL)萃取，且然后将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(50/1至15/1 DCM/MeOH)纯化以得到呈黄色固体的产物(6.3g，58.2％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C34H51N9O7计算值：698.40；实测值698.6。
步骤4：合成2-(4-(4-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向在EtOH(7mL)及THF(28mL)中的2-(4-(4-(4-(5-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-氧代-丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(4.5g，6.45mmol，1.0当量)的溶液中添加在H2O(7mL)中的LiOH·H2O(541.17mg，12.90mmol，2.0当量)的溶液。将混合物在30℃搅拌8小时，然后添加额外LiOH·H2O(541mg，12.90mmol，2.0当量)。在30℃再搅拌8小时后，将溶液在减压下浓缩。添加H2O(20mL)并将溶液用1N HCl调整至pH 3。将悬浮液过滤并将固体在减压下干燥以得到呈白色固体的产物(3.2g，79.1％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C27H39N9O5计算值：570.32；实测值570.3。
建构组元AN.2-(4-(2-(2-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540003021
步骤1：合成4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
向在MeCN(200mL)中的哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐(41.09g，160.04mmol，1.0当量，HCl)的溶液中添加K2CO3(66.36g，480.13mmol，3.0当量)及2-溴乙醇(20g，160.04mmol，1.0当量)。将反应混合物在80℃搅拌16小时，此时将其冷却至室温并过滤。将滤饼用EtOAc(100mL)洗涤，且然后将滤液用H2O(100mL)洗涤。将水相用EtOAc(3x50mL)萃取并将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(5→25％MeOH/EtOAc)纯化得到呈黄色固体的所需产物(20g，47％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C14H20N2O3计算值：265.16；实测值264.9。
步骤2：合成4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向在MeCN(1500mL)中的哌嗪-1-甲酸叔丁酯(198.72g，1.07mol，1.0当量)的溶液中添加2-溴乙醇(240g，1.92mol，1.8当量)及K2CO3(221.19g，1.60mol，1.5当量)。将反应混合物在80℃搅拌16小时，此时将混合物冷却至室温，过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→14％MeOH/EtOAc)纯化得到呈白色固体的所需产物(146g，59％产率)。
步骤3：合成4-(2-溴乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向在THF(600mL)中的4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45g，195.39mmol，1.0当量)的溶液中添加三苯基膦(97.38g，371.25mmol，1.9当量)及CBr4(116.64g，351.71mmol，1.8当量)。将混合物在室温搅拌3小时。合并两个分开批次，并将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(1→25％EtOAc/石油醚)纯化得到呈浅黄色固体的所需产物(31g，27％产率)。
步骤4：合成4-(2-(2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
向在甲苯(200mL)中的4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(18g，68.10mmol，1.0当量)的溶液中添加NaNH2(26.57g，680.99mmol，10.0当量)。添加4-(2-溴甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(25g，85.27mmol，1.25当量)并将混合物加热至90℃持续18小时。将混合物冷却至室温并在0℃倒入H2O(700mL)中。将水相用EtOAc(3x240mL)萃取并将合并的有机相依次用H2O(350mL)及饱和盐水(2x200mL)洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→12％MeOH/EtOAc)纯化得到呈浅黄色油的所需产物(20g，62％产率)。
步骤5：合成4-(2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向在EtOAc(180mL)中的4-(2-(2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(20g，41.96mmol，1.0当量)的溶液中添加Pd/C(8g，10重量％)。将悬浮液在减压下脱气并用H2净化三次。将混合物在H2(30psi)下在35℃搅拌12小时。然后将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→100％MeOH/EtOAc)纯化得到呈无色油的所需产物(10.8g，75％产率)。
步骤6：合成2-(4-(2-(2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)-乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向在MeCN(100mL)中的4-(2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.8g，31.54mmol，1.0当量)的溶液中添加K2CO3(13.08g，94.61mmol，3.0当量)及2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(5.88g，31.54mmol，1.0当量)。将混合物在80℃搅拌12小时，此时将反应冷却至室温，过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→9％MeOH/DCM)纯化得到呈白色固体的所需产物(13.6g，85％产率)。
步骤7：合成2-(4-(2-(2-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并-[4，3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向在MeOH(50mL)中的2-(4-(2-(2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(13.6g，27.61mmol，1.0当量)的溶液中添加含HCl的MeOH溶液(4M，150mL，21.7当量)。将反应在室温搅拌4小时，此时将混合物在减压下浓缩以得到呈白色固体的所需产物(13.8g，4HCl)，将其直接用于下个步骤。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C19H32N6O3计算值：393.26；实测值393.3。
步骤8：合成2-(4-(2-(2-(4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
向经搅拌的在DMF(100mL)中的2-(4-(2-(2-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸(10.2g，18.95mmol，1.0当量，4HCl)及DIPEA(16.50mL，94.74mmol，5.0当量)的溶液中添加2-氯-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(5.11g，18.95mmol，1.0当量)。将反应混合物在90℃搅拌12小时。然后将反应混合物冷却至室温及添加至EtOAc(200mL)及H2O(400mL)中。将水相用EtOAc(2x100mL)萃取并将合并的有机相用NH4Cl水溶液(4x100mL)、盐水(2x100mL)洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→9％MeOH/DCM)纯化得到呈白色固体的所需产物(5.4g，45％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C31H47N9O5计算值：626.38；实测值626.3。
步骤9：合成2-(4-(2-(2-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向在THF(50mL)、EtOH(20mL)及H2O(20mL)中的2-(4-(2-(2-(4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(5.4g，8.63mmol，1.0当量)的溶液中添加LiOH·H2O(1.09g，25.89mmol，3.0当量)。将反应混合物在35℃搅拌12小时，此时将混合物在加压下浓缩以移除THF及EtOH。将水相用0.5N HCl中和至pH＝7并在减压下浓缩。通过反相色谱纯化得到呈白色固体的所需产物(4.72g，92％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C29H43N9O5计算值：598.35；实测值598.3。
建构组元AO.1′-[(叔丁氧基)羰基]-[1，4′-联哌啶]-4-甲酸。
Figure BDA0002868651540003041
在此申请时，此建构组元为可商购(CAS号201810-59-5)。
建构组元AP.2-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮盐酸盐。
Figure BDA0002868651540003051
步骤1：合成2-氯-5-(二溴甲基)嘧啶
向在CCl4(1200mL)中的2-氯-5-甲基嘧啶(100g，777.85mmol，1.0当量)的溶液中添加NBS(304.58g，1.71mol，2.2当量)及AIBN(51.09g，311.14mmol，0.4当量)。将混合物在80℃搅拌16小时。然后将反应溶液冷却至室温，过滤，并将滤液倒入H2O(1500mL)中。将溶液用DCM(3x250mL)稀释并将有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈棕色油的粗产物，将其直接用于下个步骤。
步骤2：合成5-(溴甲基)-2-氯嘧啶
向在THF(600mL)中的2-氯-5-(二溴甲基)嘧啶(229g，799.72mmol，1.0当量)的溶液中添加DIPEA(111.44mL，639.77mmol，0.8当量)及1-乙氧基磷酰氧基乙烷(82.57mL，639.77mmol，0.8当量)。将混合物在室温搅拌19小时。然后将混合物倒入H2O(1200mL)中并将水相用EtOAc(3x300mL)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(1/0至0/1石油醚/EtOAc)纯化以得到呈棕色油的产物，将其直接用于下个步骤。
步骤3：合成2-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮
在0℃，向在DMF(126mL)中的异吲哚啉-1，3-二酮(15g，101.95mmol，1.0当量)的混合物中添加NaH(4.89g，122.34mmol，60重量％，1.2当量)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温，将在DMF(24mL)中的5-(溴甲基)-2-氯-嘧啶(30.21g，101.95mmol，1.0当量)的溶液逐滴添加至以上混合物中。将混合物在室温搅拌2小时，且然后冷却至0℃并用饱和NH4Cl(600mL)淬灭。将悬浮液过滤并将固体在减压下干燥以得到呈灰色固体的粗产物(27.4g，98.2％产率)，将其直接用于下个步骤。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C13H8ClN3O2计算值：274.04；实测值274.0。
步骤4：合成4-(5-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向在DMF(270mL)中的2-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(27g，98.66mmol，1.0当量)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20.21g，108.52mmol，1.1当量)的溶液中添加K2CO3(34.09g，246.64mmol，2.5当量)。将混合物在80℃搅拌3小时，且然后将反应冷却至室温及倒入H2O(1200mL)中。将悬浮液过滤并将固体在减压下干燥以得到呈白色固体的粗产物(35.58g，85.2％产率)，将其直接用于下个步骤。
步骤5：合成2-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮
将在HCl/EtOAc(150mL)中的4-(5-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15g，35.42mmol，1当量)的溶液在室温搅拌2小时。将混合物过滤，且然后将滤饼用EtOAc(20mL)洗涤并在减压下干燥以得到呈白色固体的产物(42.53g，92.5％产率)。
建构组元AQ.2-[(2-{4-[2-(3-{4-[5-({双[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}-3-氧代丙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)(甲基)氨基]乙酸。
Figure BDA0002868651540003061
在0℃，向在吡啶(8mL)中的N-[(叔丁氧基)羰基]-N-{[2-(4-{3-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]丙酰基}哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(300mg，519μmol，1.0当量)的溶液中添加4-甲基吗啉-2，6-二酮(80.3mg，622μmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，且然后升温至室温及再搅拌12小时。将溶剂在减压下浓缩并将固体分配在DCM与H2O之间。分离有机层，经MgSO4干燥并将溶剂在减压下浓缩以得到产物(23.0mg，6.28％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C33H54N8O9计算值：707.41；实测值707.4。
建构组元AR.2-(4-(2-(3-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540003071
步骤1：合成2-(4-(3-(2-(4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
向在DMF(55mL)中的3-(2-(4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙酸(6g，12.86mmol，1.0当量，TFA)的溶液中添加HATU(6.36g，16.72mmol，1.3当量)及DIPEA(11.20mL，64.32mmol，5.0当量)。在0.5小时后，添加2-(哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(4.11g，12.86mmol，1.0当量)。将混合物搅拌3小时，此时将其过滤并将固体滤饼在减压下干燥以得到呈白色固体的所需产物(7.5g，89％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C32H47N9O6计算值：654.37；实测值654.4。
步骤2：合成2-(4-(2-(3-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向在THF(72mL)、EtOH(36mL)及H2O(36mL)中的2-(4-(3-(2-(4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(7.2g，11.01mmol，1.0当量)的溶液中添加LiOH·H2O(1.85g，44.05mmol，4.0当量)。将反应混合物在室温搅拌2.5小时，此时将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩以移除THF及EtOH。将水相用1N HCl中和至pH＝7，，且然后在减压下浓缩。通过反相色谱(30％MeCN/H2O)纯化得到呈白色固体的所需产物(3.85g，54％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C30H43N9O6计算值：626.34；实测值626.3。
建构组元AS.2-(4-(2-(2-(3-(4-(5-((二叔丁氧基羰基氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-丙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540003081
步骤1：合成3-(2-(2-(4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)丙酸
将在TFA(12.29mL，166.00mmol，18.8当量)中的2-(4-(2-(2-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(4g，8.84mmol，1.0当量)的溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→20％MeOH/EtOAc)纯化得到呈棕色油的所需产物(4.35g，95％产率，TFA盐)。
步骤2：合成2-(4-(2-(2-(3-(4-(5-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向在DCM(30mL)中的3-(2-(2-(4-(5-乙氧基羰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)丙酸(3.8g，7.44mmol，1.0当量，TFA)的溶液中添加HATU(4.25g，11.17mmol，1.5当量)及DIPEA(6.48mL，37.22mmol，5.0当量)。将反应在室温搅拌30分钟，，且然后添加N-叔丁氧基羰基-N-((2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.93g，7.44mmol，1.0当量)。将混合物在室温搅拌3.5小时，此时将反应混合物在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→20％MeOH/EtOAc)纯化得到呈棕色油的所需产物(4.14g，70％产率)。
步骤3：合成2-(4-(2-(2-(3-(4-(5-((二叔丁氧基羰基氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-丙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向在THF(28mL)、EtOH(14mL)及H2O(14mL)中的2-(4-(2-(2-(3-(4-(5-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-丙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.4g，1.81mmol，1.0当量)的溶液中添加LiOH·H2O(304.44mg，7.25mmol，4.0当量)。将混合物在40℃搅拌30分钟，此时将反应混合物在减压下浓缩。通过反相色谱(10→40％MeCN/H2O)纯化得到呈黄色固体的所需产物(500mg，43％产率)。
建构组元AT.2-{4-[2-(2-{4-[5-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540003091
步骤1：合成2-(4-(2-(2-(4-(5-(((二叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向在DMF(75mL)中的2-(4-(2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯盐酸盐(7.3g，13.56mmol，1.0当量，4HCl)的溶液中添加DIPEA(14.17mL，81.36mmol，6.0当量)及N-叔丁氧基羰基-N-[(2-氯嘧啶-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(5.59g，16.27mmol，1.2当量)。将混合物在80℃搅拌12小时。然后将混合物冷却至室温及倒2H2O(300mL)中。将水相用EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机相用饱和NH4Cl(4x80mL)及盐水(150mL)洗涤，干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0％→17％MeOH/EtOAc)纯化得到呈浅黄色油的所需产物(7.7g，81.1％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C34H53N9O7计算值：722.40；实测值722.4。
步骤2：合成2-(4-(2-(2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向在THF(80mL)、EtOH(20mL)及H2O(40mL)中的2-(4-(2-(2-(4-(5-(((二叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(7.7g，11.00mmol，1.0当量)的溶液中添加LiOH·H2O(2.31g，55.01mmol，5.0当量)。将混合物在50℃搅拌26小时。然后将混合物在减压下浓缩以移除THF及EtOH。将水相用0.5N HCl中和，并在减压下浓缩。通过反相色谱纯化得到呈白色固体的所需产物(4.67g，74.3％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M-H]针对C27H41N9O5计算值：570.31；实测值570.3。
建构组元AU.(R)-4-(5-(((叔丁氧基羰基-N-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002868651540003101
步骤1：合成(R)-1，4-双((苄基氧基)羰基)哌嗪-2-甲酸
向含有在H2O(700mL)及二噁烷(1120mL)中的(2R)-哌嗪-2-甲酸(70g，344.71mmol，1当量，2HCl)的溶液的两个分开批次中添加50％NaOH水溶液直至pH＝11。添加氯甲酸苄酯(156.82mL，1.10mol，3.2当量)并将反应在室温搅拌12小时。将两个反应混合物合并及添加H2O(1200mL)。将水层用MTBE(3x1000mL)萃取，用浓HCl调整至pH＝2，，且然后用EtOAc(2x1000mL)萃取。将合并的有机相干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到所需产物(280g，86％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C21H22N2O6计算值：399.16；实测值399.0。
步骤2：合成(R)-哌嗪-1，2，4-三甲酸1，4-二苄酯2-叔丁酯
在80℃，向在甲苯(700mL)中的(R)-1，4-双((苄基氧基)羰基)哌嗪-2-甲酸(70g，175.70mmol，1.0当量)的溶液中添加1，1-二叔丁氧基-N，N-二甲基-甲胺(80.04mL，333.83mmol，1.9当量)。将反应在80℃搅拌2小时，此时将其冷却至室温及分配在EtOAc(300mL)与H2O(500mL)之间。将水层用EtOAc(2x500mL)萃取并将合并的有机层干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→25EtOAc/石油醚)纯化得到呈白色固体的所需产物(50g，57％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C25H30N2O6计算值：477.20；实测值476.9。
步骤3：合成(S)-哌嗪-2-甲酸叔丁酯
向在EtOAc(20mL)中的(R)-哌嗪-1，2，4-三甲酸1，4-二苄酯2-叔丁酯(50g，110.01mmol，1当量)的溶液中添加Pd/C(15g，10重量％)。将悬浮液在减压下脱气并用H2净化三次。将悬浮液在H2(30psi)下在30℃搅拌4小时。然后将反应混合物过滤，将残余物用MeOH(5x200mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色油的所需产物(17g，81％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C9H18N2O2计算值：187.15；实测值187.1。
步骤4：合成(R)-4-(5-(((叔丁氧基羰基-N-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-甲酸叔丁酯
向在MeCN(100mL)中的(R)-哌嗪-2-甲酸叔丁酯(8g，23.27mmol，1.0当量)及N-叔丁氧基羰基((2-氯嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.20g，27.92mmol，1.2当量)的悬浮液中添加K2CO3(6.43g，46.54mmol，2.0当量)。将反应混合物加热至80℃持续12小时，此时将其冷却至室温，过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→100％EtOAc/石油醚)纯化得到呈黄色固体的所需产物(9.2g，73％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C24H39N5O6计算值：494.30；实测值494.1。
建构组元AV.(S)-4-(5-(((叔丁氧基羰基-N-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002868651540003111
通过类似于建构组元AU的方法通过利用(2S)-哌嗪-2-甲酸制备此建构组元。
建构组元AW.(R)-2-(4-(2-(3-(2-(叔丁氧基羰基)-4-(5-(((叔丁氧基羰基-N-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540003112
步骤1：合成(R)-2-(4-(2-(3-(2-(叔丁氧基羰基)-4-(5-(((叔丁氧基羰基-N-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向在DCM(80mL)中的(R)-4-(5-(((叔丁氧基羰基-N-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-甲酸叔丁酯(5.3g，11.36mmol，1.0当量，TFA)的溶液中添加HATU(6.48g，17.05mmol，1.5当量)及DIPEA(7.92mL，45.45mmol，4.0当量)。将反应在室温搅拌30分钟，且然后添加(2R)-4-(5-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-甲酸叔丁酯(5.61g，11.36mmol，1.0当量)。将混合物搅拌1小时，此时添加饱和NH4Cl(80mL)。将有机相用饱和NH4Cl(5x80mL)洗涤，干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→9％MeOH/EtOAc)纯化得到呈黄色固体的所需产物(8.4g，85％产率)。
步骤2：合成(R)-2-(4-(2-(3-(2-(叔丁氧基羰基)-4-(5-(((叔丁氧基羰基-N-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向含有在THF(16mL)、EtOH(8mL)及H2O(8mL)中的(R)-2-(4-(2-(3-(2-(叔丁氧基羰基)-4-(5-(((叔丁氧基羰基-N-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(3.4g，4.11mmol，1.0当量)的溶液的两个分开批次中添加LiOH·H2O(344.61mg，8.21mmol，2.0当量)。将混合物在室温搅拌2小时。然后将两个反应混合物合并并用1N HCl调整至pH＝7。将溶液在减压下浓缩以移除THF及EtOH。然后将溶液过滤，并将所得固体通过反相色谱纯化以得到呈白色固体的所需产物(4g，59％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C38H57N9O10计算值：800.43；实测值800.3。
建构组元AX.(S)-2-(4-(2-(3-(2-(叔丁氧基羰基)-4-(5-(((叔丁氧基羰基-N-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540003121
通过类似于建构组元AW的方法自建构组元AV制备此建构组元。
建构组元AY.1′-(2-(3-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)-[1，4′-联哌啶]-4-甲酸。
Figure BDA0002868651540003131
步骤1：合成[1，4′-联哌啶]-1′，4-二甲酸1′-叔丁酯4-乙酯
向在DCM(300mL)中的哌啶-4-甲酸乙酯(30g，150.57mmol，1.0当量)及4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(23.67g，150.57mmol，1.0当量)的溶液中添加HOAc(6.00mL，104.95mmol，0.7当量)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后添加NaBH(OAc)3(63.82g，301.13mmol，2.0当量)。将混合物搅拌16小时，此时添加H2O(50mL)。将水相用DCM(3x15mL)萃取并将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(8→100MeOH/EtOAc)纯化得到呈黄色油的所需产物(30g，59％产率)。
步骤2：合成[1，4′-联哌啶]-4-甲酸乙酯
向含HCl的EtOAc溶液(200mL)中添加[1，4′-联哌啶]-1′，4-二甲酸1′-叔丁酯4-乙酯(20g，58.74mmol，1.0当量)。将混合物在室温搅拌3小时。然后将混合物在减压下浓缩以得到呈白色固体的所需粗产物(15g，HCl盐)。
步骤3：合成1′-(2-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)乙基)-[1，4′-联哌啶]-4-甲酸乙酯
向在DMF(240mL)中的3-(2-溴乙氧基)丙酸叔丁酯(6.46g，25.54mmol，1.0当量)的溶液中添加K2CO3(10.59g，76.61mmol，3.0当量)及[1，4′-联哌啶]-4-甲酸乙酯(8g，25.54mmol，1.0当量，2HCl)。将混合物在120℃搅拌12小时，此时将反应冷却至室温，过滤，将滤饼用H2O(20mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→11％MeOH/EtOAc)纯化得到呈黄色油的所需产物(6.6g，63％产率)。
步骤4：合成3-(2-(4-(乙氧基羰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-基)乙氧基)丙酸
向含HCl的EtOAc溶液(70mL)中添加1′-(2-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)乙基)-[1，4′-联哌啶]-4-甲酸乙酯(6.6g，16.00mmol，1.0当量)。将混合物在室温搅拌3小时，此时将反应在减压下浓缩以得到呈白色固体的所需产物(6.5g，95％产率，2HCl)。
步骤5：合成1′-(2-(3-(4-(5-(((N，N-二叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)-[1，4′-联哌啶]-4-甲酸乙酯
向在DMF(40mL)中的叔丁氧基羰基((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.49g，6.33mmol，1.5当量)的溶液中添加DIPEA(9.74mL，55.89mmol，6.0当量)及HATU(5.31g，13.97mmol，1.5当量)。将混合物在室温搅拌30分钟，，且然后添加3-(2-(4-(乙氧基羰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-基)乙氧基)丙酸(4g，9.32mmol，1.0当量，2HCl)。将混合物搅拌1.5小时，此时添加H2O(5mL)及EtOAc(20mL)。将水相用EtOAc(3x10mL)萃取并将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩。通过反相色谱纯化得到呈棕色油的所需产物(1.6g，23％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C37H61N7O8计算值：732.47；实测值732.6。
步骤6：合成1′-(2-(3-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)-[1，4′-联哌啶]-4-甲酸
向在THF(7.5mL)、EtOH(3.8mL)及H2O(3.8mL)中的1′-(2-(3-(4-(5-(((N，N-二叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)-[1，4′-联哌啶]-4-甲酸乙酯(1.4g，1.91mmol，1.0当量)的溶液中添加LiOH·H2O(321.07mg，7.65mmol，4.0当量)。将混合物在室温搅拌2小时，此时将混合物在减压下浓缩。通过反相色谱(5→38％MeCN/H2O)纯化得到呈黄色固体的所需产物(325mg，22％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C30H49N7O6计算值：604.38；实测值604.3。
建构组元AZ.1-(4-{2-[2-(2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}乙氧基)乙氧基]乙基}哌嗪-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酸。
Figure BDA0002868651540003151
步骤1：合成(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苄酯
在0℃，向在DCM(300mL)中的(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苄酯(10g，35.30mmol，1.0当量)的溶液中添加PPh3(13.79g，52.59mmol，1.49当量)及CBr4(17.44g，52.59mmol，1.49当量)。然后将混合物升温至室温并搅拌12小时。然后将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(1％→25％EtOAc/石油醚)纯化得到呈黄色油的所需产物(10.8g，88.4％产率)。
步骤2：合成4-(3-氧代-1-苯基-2，7，10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向在MeCN(100mL)中的(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苄酯(10.8g，31.19mmol，1.0当量)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.81g，31.19mmol，1.0当量)的溶液中添加K2CO3(4.31g，31.19mmol，1.0当量)。将混合物在80℃搅拌1小时。然后将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0％→50％MeOH/EtOAc)纯化得到呈黄色油的所需产物(13.1g，93.0％产率)。
步骤3：合成(2-(2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苄酯
将在HCl/EtOAc(50mL，4M)中的4-(3-氧代-1-苯基-2，7，10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.64g，12.49mmol，1.0当量)的溶液在室温搅拌1小时。然后将反应混合物在减压下浓缩以得到呈黄色油的所需产物(5.23g，粗制，HCl盐)。
步骤4：合成1-(4-(3-氧代-1-苯基-2，7，10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酸叔丁酯
向在MeCN(150mL)中的(2-(2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苄酯(13.3g，31.34mmol，1.0当量，2HCl)及1-溴-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酸叔丁酯的溶液中添加K2CO3(21.66g，156.71mmol，5.0当量)。将混合物在80℃搅拌12小时。然后将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(1％→17％MeOH/DCM)纯化得到呈黄色油的所需产物(5.4g，26.3％产率)。
步骤5：合成1-(4-(3-氧代-1-苯基-2，7，10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酸
将在TFA(20mL)中的1-(4-(3-氧代-1-苯基-2，7，10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酸叔丁酯(2.4g，3.66mmol，1.0当量)的溶液在室温搅拌30分钟。然后将反应混合物在减压下浓缩以得到呈黄色油的所需产物(3.03g，TFA盐)。
建构组元BA.(R)-2-(2-(叔丁氧基羰基)-4-(6-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540003161
步骤1：合成(R)-2-(3-(叔丁氧基羰基)-4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
向各含有在MeCN(80mL)中的(R)-2-(3-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(6g，14.30mmol，1.0当量)及K2CO3(3.95g，28.60mmol，2.0当量)的溶液的平行运行的两个分开批次中添加2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(3.20g，17.16mmol，1.2当量)。将反应混合物在80℃搅拌12小时。将两个反应混合物合并，并过滤，将残余物用EtOAc(3x50mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0％→17％MeOH/EtOAc)纯化得到呈黄色固体的所需产物(15g，91.5％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C28H39N7O6计算值：570.31；实测值570.1。
步骤2：合成(R)-2-(2-(叔丁氧基羰基)-4-(6-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向在THF(80mL)、EtOH(40mL)及H2O(40mL)中的(R)-2-(3-(叔丁氧基羰基)-4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(15g，26.33mmol，1.0当量)的溶液中添加LiOH·H2O(2.21g，52.66mmol，2.0当量)。将混合物在室温搅拌6小时。然后将反应混合物用1NHCl调整至pH＝6。将所得悬浮液过滤，并将固体滤饼在减压下干燥以得到呈白色固体的所需产物(10.87g，75.9％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C26H35N7O6计算值：542.27；实测值542.1。
建构组元BB.(S)-2-(2-(叔丁氧基羰基)-4-(6-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540003171
通过类似于建构组元BA的方法自建构组元AA制备此建构组元。
建构组元BC.2-[(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基]-4-[5-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540003172
通过类似于建构组元BA的方法自建构组元AU制备此建构组元。
建构组元BD.2-[(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基]-4-[5-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002868651540003173
通过类似于建构组元BA的方法自建构组元AV制备此建构组元。
建构组元BE.15-(6-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1-((1S，4S)-5-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2，5-二氮杂双环并[2.2.1]庚-2-基)-3，6，9，12-四氧杂十五-15-酮。
Figure BDA0002868651540003174
步骤1：合成(1S，4S)-5-(3-氧代-1-苯基-2，7，10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-基)-2，5-二氮杂双环并[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向在MeCN(50mL)中的(1S，4S)-2，5-二氮杂双环并[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.85g，14.37mmol，1.0当量)的溶液中添加K2CO3(3.97g，28.75mmol，2.0当量)及(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苄酯(4.98g，14.37mmol，1.0当量)。将混合物在80℃搅拌24小时。然后将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→10％MeOH/EtOAc)纯化得到呈无色油的所需产物(6.2g，93.0％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C24H37N3O6计算值：464.27；实测值464.2。
步骤2：合成(2-(2-(2-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环并[2.2.1]庚-2-基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苄酯
向在DCM(60mL)中的(1S，4S)-5-(3-氧代-1-苯基-2，7，10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-基)-2，5-二氮杂双环并[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(6.2g，13.37mmol，1.0当量)的溶液中添加TFA(20.7mL，279.12mmol，20.9当量)。将反应搅拌2小时，此时将混合物在减压下在45℃浓缩以得到呈浅棕色油的所需粗产物(10.5g，4TFA)，将其直接用于下个步骤。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C19H29N3O4计算值：364.22；实测值364.2。
步骤3：合成1-((1S，4S)-5-(3-氧代-1-苯基-2，7，10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-基)-2，5-二氮杂双环并[2.2.1]庚-2-基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酸叔丁酯
向在MeCN(80mL)中的(2-(2-(2-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环并[2.2.1]庚-2-基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苄酯(5g，6.10mmol，1.0当量，4TFA)的溶液中添加K2CO3(5.06g，36.61mmol，6.0当量)及1-溴-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酸叔丁酯(2.35g，6.10mmol，1.0当量)。将反应混合物在80℃搅拌12小时。然后将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→15％MeOH/EtOAc)纯化得到呈浅黄色油的所需产物(5.2g，92.8％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C34H57N3O10计算值：668.4；实测值668.4。
步骤4：合成1-((1S，4S)-5-(3-氧代-1-苯基-2，7，10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-基)-2，5-二氮杂双环并[2.2.1]庚-2-基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酸。
将在TFA(47.3mL，638.27mmol，112.75当量)中的1-((1S，4S)-5-(3-氧代-1-苯基-2，7，10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-基)-2，5-二氮杂双环并[2.2.1]庚-2-基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酸叔丁酯(5.2g，5.66mmol，1.0当量)的溶液在室温搅拌30分钟。然后将混合物在减压下在45℃浓缩。通过反相色谱(2→35％MeCN/H2O(0.05％NH4OH))纯化得到呈浅棕色油的所需产物(1.88g，54.3％产率)。LCMS(ESI)m/z；[M+H]针对C30H49N3O10计算值：612.34；实测值612.3。
建构组元BF.21-(6-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1-(哌嗪-1-基)-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷-21-酮。
Figure BDA0002868651540003191
步骤1：合成4-(23，23-二甲基-21-氧代-3，6，9，12，15，18，22-七氧杂二十四烷基)哌嗪-1-甲酸苄酯
向在MeCN(50mL)中的1-溴-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷-21-酸叔丁酯(5g，10.56mmol，1.0当量)及哌嗪-1-甲酸苄酯(2.62mL，11.62mmol，1.1当量，HCl)的溶液中添加K2CO3(4.38g，31.69mmol，3.0当量)。将反应混合物在80℃搅拌10小时。然后将混合物过滤，将固体滤饼用EtOAc(3x3mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→10％MeOH/EtOAc)纯化得到呈红色液体的所需产物(4g，61.8％产率)。
步骤2：合成1-(4-((苄基氧基)羰基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷-1-酸
向在DCM(10mL)中的4-(23，23-二甲基-21-氧代-3，6，9，12，15，18，22-七氧杂二十四烷基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1.8g，2.94mmol，1.0当量)的溶液中添加TFA(10mL)。将溶液搅拌0.5小时。然后将溶液在减压下浓缩。向残余物中添加DCM(30mL)，且然后将溶液在减压下浓缩以得到呈红色液体的所需产物(1.6g，2.87mmol，TFA)。
制备雷帕霉素单体。
单体1. 40(R)-O-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕霉素。
Figure BDA0002868651540003192
向在DCM(148.9mL)中的雷帕霉素(30.10g，32.92mmol，1.0当量)的溶液中添加吡啶(29.6mL，367mmol，11.1当量)。将溶液冷却至-78℃，且然后添加氯甲酸对硝基苯酯(12.48g，61.92mmol，1.9当量)。将反应在-78℃搅拌2小时。然后向反应混合物中添加DCM，且然后将溶液倒入H2O中。将水层用DCM萃取，并将合并的有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶色谱(0→50％EtOAc/己烷)纯化以得到呈白色固体的产物(23.1g，59.2％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C58H82N2O17计算值：1101.55；实测值1101.6。
单体2. 32(R)-羟基40(R)-O-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕霉素。
Figure BDA0002868651540003201
步骤1：合成32(R)-羟基雷帕霉素
将在THF(41.8mL)中的32(R)-羟基-28，40-双三乙基甲硅烷基雷帕霉素(3.64g，3.18mmol，1当量)的溶液用吡啶(20.8mL，258mmol，81当量)处理并将反应混合物冷却至0℃。将溶液用70％HF-吡啶(4.60mL，159mmol，50当量)逐滴处理并将反应混合物在0℃搅拌20分钟，接着升温至室温。于5小时后，将反应混合物冷却回至0℃，并小心地添加至冰冷饱和NaHCO3溶液(400mL)中。将混合物用EtOAc(2x100mL)萃取并将有机相用75mL H2O、饱和NaHCO3溶液及盐水部分洗涤。将有机溶液经Na2SO4干燥，过滤及浓缩以得到浅黄色油，该油在减压下产生硬质发泡体。将粗物质通过硅胶色谱(20→40％丙酮/己烷)纯化以得到呈白色非晶型固体的所需产物(1.66g，57％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C51H81NO13计算值：938.56；实测值938.7；m/z：[M-H]针对C51H81NO13计算值：914.56；实测值914.7。
步骤2：合成32(R)-羟基40(R)-O-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕霉素
向在DCM(130mL)中的粉末状
Figure BDA0002868651540003212
分子筛(6.0g)的悬浮液中添加32(R)-羟基雷帕霉素(6.00g，6.55mmol，1.0当量)。于室温搅拌45分钟后，添加吡啶(5.99mL，74.0mmol，11.3当量)。将悬浮液冷却至-15℃，且然后添加氯甲酸4-硝基苯酯(1.78g，8.84mmol，1.4当量)。将反应混合物在-10℃搅拌2小时，且然后过滤，并将滤垫用DCM(140mL)洗涤。将滤液用饱和NaHCO3(130mL)、H2O(130mL)及盐水(130mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶色谱(20→50％EtOAc/己烷)纯化以得到呈灰白色硬质发泡体的产物(4.44g，63％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C58H84N2O17计算值：1103.57；实测值1103.5。
单体3. 32(R)-甲氧基40(R)-O-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕霉素。
Figure BDA0002868651540003211
步骤1：合成32(R)-甲氧基-28，40-双三乙基甲硅烷基雷帕霉素
向经搅拌的在氯仿(95.8mL)中的32(R)-羟基-28，40-双三乙基甲硅烷基雷帕霉素(3.83g，3.34mmol，1.0当量)的溶液中添加Proton
Figure BDA0002868651540003213
(7.17g，33.5mmol，10.0当量)连同经新鲜干燥的
Figure BDA0002868651540003214
分子筛(4g)。将溶液在室温搅拌1小时，然后添加三甲基氧代鎓四氟硼酸盐(4.95g，33.5mmol，10.0当量，在使用之前通过在减压下在50℃加热1小时干燥)。将反应混合物搅拌18小时，，且然后将反应混合物用DCM稀释及通过硅藻土过滤。将滤液依次用1M HCl水溶液(2x)、饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(10→20％EtOAc/己烷)纯化得到呈黄色油的所需产物，将该产物用3重量％Proton
Figure BDA0002868651540003221
污染。将残余物溶于MTBE中并用1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥，，且然后在减压下浓缩以得到黄色发泡体(3.15g，81.2％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M-TES+H2O]针对C64H111NO13Si2计算值：1061.68；实测值1061.9。
步骤2：合成32(R)-甲氧基雷帕霉素
在0℃，向塑料小瓶中的经搅拌的在THF(12.6mL)及吡啶(6.30mL)中的32(R)-甲氧基-28，40-双三乙基甲硅烷基雷帕霉素(1.11g，0.958mmol，1.0当量)的溶液中逐滴添加70％HF-吡啶(2.22mL，76.6mmol，80.0当量)。将反应混合物在0℃搅拌20分钟，然后升温至室温搅拌3小时，此时HPLC显示起始材料完全消耗。将反应混合物冷却至0℃及缓慢倒入冰冷饱和NaHCO3水溶液(50mL)中。将水层用EtOAc(3x)萃取并将合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩。将黄色残余物溶解于MeOH(5mL)中及逐滴添加至H2O(50mL)中以产生白色沉淀。于搅拌15分钟后，将浆液在中孔漏斗上过滤并将滤饼用H2O(2x)洗涤。然后将固体溶解于MeCN(50mL)中及冻干过夜以得到呈白色固体的产物(780mg，87％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C52H83NO13计算值：952.58；实测值952.4。
步骤3：合成32(R)-甲氧基40(R)-O-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕霉素
向在DCM(180mL)中的32(R)-甲氧基雷帕霉素(4.50g，4.84mmol，1.0当量)的溶液中添加粉末状
Figure BDA0002868651540003222
分子筛(6.0g)。将混合物在室温搅拌1小时，且然后添加吡啶(3.91mL，48.4mmol，10当量)。将混合物冷却至-10℃及以一份式添加氯甲酸4-硝基苯酯(0.990g，4.91mmol，1.0当量)。允许将反应缓慢升温至室温及于3小时后将反应混合物冷却至0℃及添加氯甲酸4-硝基苯酯(250mg，1.24mmol，0.3当量)。将混合物升温至室温，并在1小时后将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将该垫用DCM(140mL)洗涤。将滤液用H2O(120mL)及饱和NaHCO3(2x120mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱(20→50％EtOAc/己烷)纯化以得到白色硬脂发泡体。将该物质溶于MeCN中，在此期间白色固体形成。过滤该固体，用额外MeCN洗涤及允许空气干燥以得到产物(4.51g，85％产率)。LCMS(ESI)m/z[M+Na]针对C59H86N2O17计算值：1117.58；实测值1117.6。
单体4. 32(R)-乙氧基40(R)-O-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕霉素。
Figure BDA0002868651540003231
步骤1：合成32(R)-乙氧基-28，40-双三乙基甲硅烷基雷帕霉素
将在氯仿(19mL)中的32(R)-羟基-28，40-双三乙基甲硅烷基雷帕霉素(773mg，0.675mmol，1.0当量)的溶液用N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺(1.85g，8.63mmol，12.8当量)连同经新鲜干燥的
Figure BDA0002868651540003232
分子筛处理。将混合物在室温搅拌1小时并在室温用三乙基氧代鎓四氟硼酸盐(1.51g，7.95mmol，11.8当量)以一份式处理。将反应混合物搅拌3小时，此时将反应混合物用DCM稀释及通过硅藻土过滤，用额外DCM洗涤滤垫。将合并的滤液用1M HCl洗涤两次，用饱和NaHCO3溶液洗涤一次，并经Na2SO4干燥。将溶液过滤及浓缩得到残余物。将粗制残余物用MTBE处理并过滤以移除极性不可溶物质。将滤液浓缩及通过硅胶色谱(5→25％EtOAc/己烷)纯化以得到呈发泡体的产物(516mg，65％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C65H113NO13Si2计算值1194.77；实测值1194.6。
步骤2：合成32(R)-乙氧基雷帕霉素
在0℃，向在THF(1.3mL)中的32(R)-乙氧基乙氧基-28，40-双三乙基甲硅烷基雷帕霉素(131mg，0.112mmol，1.0当量)的溶液中添加吡啶(271μL，3.35mmol，3.4当量)，接着70％HF-吡啶(51μL，1.8mmol，1.8当量)。将反应烧瓶覆盖及储存于冰箱中3天，此时将反应混合物倒入冷饱和NaHCO3(20mL)中。将水层用EtOAc(3x20mL)萃取并将合并的有机层用1MHCl(2x20mL)、饱和NaHCO3溶液(20mL)及盐水洗涤。将溶液经Na2SO4干燥，过滤及浓缩。将残余物溶于MeOH(1.5mL)中及逐滴添加至H2O(20mL)中。过滤固体并用额外H2O洗涤以得到呈白色粉末的产物(53mg，51％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C53H85NO13计算值：966.59；实测值966.5。
步骤3：合成32(R)-乙氧基40(R)-O-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕霉素
向在DCM中的32(R)-乙氧基雷帕霉素(1.0当量)的0.03M溶液中添加粉末状
Figure BDA0002868651540003242
分子筛。将混合物在室温搅拌1小时，且然后添加吡啶(10当量)。将混合物冷却至-10℃及以一份式添加氯甲酸4-硝基苯酯(1.0当量)。将反应升温至室温及搅拌直至消耗32(R)-乙氧基雷帕霉素，如通过LCMS分析所测定。将混合物通过硅藻土垫过滤并将该垫用DCM洗涤。将滤液用H2O及饱和NaHCO3洗涤。然后将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱(20→50％EtOAc/己烷)纯化以得到产物。
单体5. 40(R)-O-(4-硝基苯基)硫代碳酸酯雷帕霉素。
Figure BDA0002868651540003241
在-78℃，向在DCM(20mL)中的雷帕霉素(4.00g，4.38mmol，1.0当量)的溶液中添加吡啶(4.0mL，49mmol，11.2当量)，接着添加在DCM(8.0mL)中的O-(4-硝基苯基)氯硫代碳酸酯(1.19g，5.47mmol，1.3当量)的溶液。将反应混合物升温至-20℃及搅拌48小时。然后添加己烷(40mL)并将所得悬浮液通过硅胶色谱(15/25/60 EtOAc/DCM/己烷，然后20/25/55EtOAc/DCM/己烷)纯化以得到呈灰白色固体的产物(3.09g，64.4％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C58H82N2O16S计算值：1117.53；实测值1117.5。
单体6. 28-0-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕霉素。
Figure BDA0002868651540003251
步骤1：合成40-O-叔丁基二甲基甲硅烷基雷帕霉素
在室温，向在DMF(4mL)中的雷帕霉素(1.00g，1.09mmol，1.0当量)的溶液中添加咪唑(0.22g，3.2mmol，2.9当量)，接着添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.176g，1.17mmol，1.07当量)。将反应混合物搅拌18小时。然后将反应混合物用DCM(100mL)稀释并用20％LiCl水溶液(3x20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(20→40％EtOAc/己烷)纯化以得到呈淡黄色玻璃体的产物(950mg，75％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H2O]针对C57H93NO13Si计算值：1045.65；实测值1045.9。
步骤2：合成28-O-(4-硝基苯氧羰基)-40-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)雷帕霉素
在室温，向在DCM(10mL)中的40-O-叔丁基二甲基甲硅烷基雷帕霉素(0.845g，0.822mmol，1.0当量)的溶液中添加吡啶(0.9mL，10mmol，12.1当量)，接着添加氯甲酸4-硝基苯酯(0.373g，1.85mmol，2.25当量)。将反应混合物搅拌2小时。然后将反应混合物用DCM(150mL)稀释并将溶液依次用饱和NaHCO3(20mL)、10％柠檬酸(2x20mL)及盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱(30→100％MeCN/H2O)纯化以得到呈浅黄色发泡体的产物(930mg，95％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C64H96N2O17Si计算值：1193.66；实测值1193.7。
步骤3：合成28-O-(4-硝基苯氧羰基)雷帕霉素
向在THF(10.7mL)中的28-O-(4-硝基苯氧羰基)-40-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)雷帕霉素(0.930g，0.779mmol，1.0当量)的溶液中添加吡啶(3.78mL，46.8mmol，60.1当量)，接着逐滴添加70％HF-吡啶(0.91mL，31.2mmol，40.0当量)。将反应混合物在室温搅拌48小时。然后将混合物缓慢倒入冰冷饱和NaHCO3水溶液(20mL)中。将水层用EtOAc(3x20mL)萃取，并将合并的有机层用饱和NaHCO3(10mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱(30→100％MeCN/H2O)纯化以得到呈浅黄色粉末的产物(200mg，24％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C58H82N2O17计算值：1101.55；实测值1101.3。
单体7. 32(R)-羟基40(R)-O-(4-硝基苯基)硫代碳酸酯雷帕霉素。
Figure BDA0002868651540003261
向在DCM(28mL)中的32(R)-羟基雷帕霉素(2.80g，3.06mmol，1.0当量)的溶液中添加吡啶(27.6mL，34mmol，11当量)并经干燥的
Figure BDA0002868651540003263
分子筛(2.8g)。将悬浮液在室温搅拌1小时，此时将混合物冷却至-25℃及添加在DCM(6mL)中的O-(4-硝基苯基)氯硫代甲酸酯(0.798g，3.67mmol，1.2当量)的溶液。将反应升温至室温及于21小时后通过硅藻土过滤。将滤液分配在DCM与H2O之间并将水层用DCM萃取。将合并的有机层干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化得到呈白色固体的所需产物(2.15g，64％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C58H84N2O16S计算值：1119.54；实测值1120.0。
单体8. 32(R)-甲氧基40(R)-O-(4-硝基苯基)硫代碳酸酯雷帕霉素。
Figure BDA0002868651540003262
向在DCM(67mL)中的32(R)-甲氧基雷帕霉素(6.69g，7.19mmol，1.0当量)的溶液中添加吡啶(6.6mL，81mmol，11当量)并经干燥的
Figure BDA0002868651540003264
分子筛(6.7g)。将悬浮液在室温搅拌1小时，此时将混合物冷却至-25℃及添加在DCM(13mL)中的O-(4-硝基苯基)氯硫代甲酸酯(1.88g，8.63mmol，1.20当量)的溶液。将反应升温至室温及于21小时后通过硅藻土过滤。将滤液分配在DCM与H2O之间并将水层用DCM萃取。将合并的有机层干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化得到呈白色固体的所需产物(5.1g，64％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C59H86N2O16S计算值：1133.56；实测值1134.1。
单体9. 32-脱氧40(R)-O-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕霉素。
Figure BDA0002868651540003271
向在DCM(24.7mL)中的32-脱氧雷帕霉素(0.623g，0.692mmol，1.0当量)的溶液中添加
Figure BDA0002868651540003273
分子筛(600mg)。将悬浮液搅拌1小时，且然后添加吡啶(557μL，6.92mmol，10当量)。将反应混合物冷却至0℃，且然后添加O-(4-硝基苯基)氯甲酸酯(175mg，1.03mmol，1.7当量)。将反应升温至室温并搅拌2小时，此时将反应混合物在减压下浓缩。通过硅胶色谱(0→10％MeOH/DCM)纯化得到呈白色固体的所需产物(0.61g，82％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C58H84N2O16计算值：1087.57；实测值1087.6。
单体10. 32-脱氧40(R)-O-(4-硝基苯基)硫代碳酸酯雷帕霉素。
Figure BDA0002868651540003272
在-78℃，向在DCM中的32-脱氧雷帕霉素(1.0当量)的0.2M溶液中添加吡啶(11.2当量)，接着添加在DCM中的O-(4-硝基苯基)氯硫代碳酸酯(1.3当量)的0.7M溶液。将反应混合物升温至-20℃，并搅拌直至消耗起始材料，如通过LCMS分析所测定。然后添加己烷，并将所得悬浮液通过硅胶色谱纯化以得到产物。
单体11. 28(R)-甲氧基32(R)-羟基40(R)-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕霉素。
Figure BDA0002868651540003281
步骤1：合成28(R)-甲氧基40(R)-O-叔丁基二甲基甲硅烷基雷帕霉素
向在氯仿(67mL)中的40(R)-O-叔丁基二甲基甲硅烷基雷帕霉素(4.00g，4.89mmol，1.0当量)的溶液中添加proton sponge(11.2mL，52.3mmol，13当量)并经干燥的
Figure BDA0002868651540003282
分子筛(5.8g)。将悬浮液在室温搅拌1小时，此时添加三甲基氧代鎓四氟硼酸盐(7.21g，48.8mmol，12.5当量)。在4小时后，将悬浮液通过硅藻土过滤。将滤液依次用2N HCl水溶液、H2O、饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化得到呈白色固体的所需产物(2.1g，52％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C58H95NO13Si计算值：1064.65；实测值1065.26。
步骤2：合成28(R)-甲氧基32(R)-羟基40(R)-O-叔丁基二甲基甲硅烷基雷帕霉素
在-20℃，向在THF(31mL)中的28(R)-甲氧基40(R)-O-叔丁基二甲基甲硅烷基雷帕霉素(2.13g，2.04mmol，1.0当量)的溶液中逐滴添加含三叔丁氧基氢化锂铝的THF溶液(1M，4.09mL，4.09mmol，2.0当量)。将反应混合物升温至室温及于3小时后在0℃添加至H2O(4mL)、EtOAc(31mL)及2M柠檬酸水溶液(4mL)的溶液中。于5分钟后分配混合物，并将水层用EtOAc萃取。在0℃，将合并的有机层倒入饱和NaHCO3水溶液(60mL)中。分配层，并将有机层干燥并在减压下浓缩以得到粗制白色固体(2.32g)。将粗制固体溶解于DCM(12mL)中，且然后添加吡啶(241μL，2.98mmol，1.5当量)、经干燥的
Figure BDA0002868651540003291
分子筛(2.1g)及乙酸铜(0.27g，1.49mmol，0.7当量)。将悬浮液在室温搅拌1小时。将悬浮液用O2喷洒，且然后在O2氛围下保持30分钟。于2小时后，将混合物通过硅藻土过滤并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化得到呈白色固体的所需产物(307mg，14％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C58H97NO13Si计算值：1066.66；实测值1067.0。
步骤3：合成28(R)-甲氧基32(R)-羟基雷帕霉素
在0℃，向聚丙烯小瓶中的在THF(4mL)中的28(R)-甲氧基32(R)-羟基40(R)-O-叔丁基二甲基甲硅烷基雷帕霉素(0.307g，0.294mmol，1.0当量)的溶液中添加吡啶(1.42mL，17.6mmol，60.0当量)，接着70％HF-吡啶(0.34mL，11.7mmol，40当量)。将溶液升温至室温，并搅拌21小时，此时在0℃将溶液倒入饱和NaHCO3水溶液中。将水层用EtOAc(2x)萃取并将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，然后干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化得到呈白色固体的所需产物(146mg，53％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C52H83NO13计算值：952.58；实测值952.8。
步骤4：合成28(R)-甲氧基32(R)-羟基40(R)-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕霉素
向在DCM(3mL)中的28(R)-甲氧基32(R)-羟基雷帕霉素(0.66g，0.71mmol，1.0当量)的溶液中添加吡啶(0.64mL，7.9mmol，11当量)并经干燥的
Figure BDA0002868651540003292
分子筛(0.66g)。将悬浮液在室温搅拌1小时，此时将混合物冷却至-35℃及添加O-(4-硝基苯基)氯甲酸酯(0.17g，0.85mmol，1.2当量)。在3小时后，添加DCM(5mL)并将悬浮液通过硅藻土过滤。将滤液用H2O洗涤，干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化得到呈白色固体的所需产物(0.44g，57％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C59H86N2O17计算值：1117.58；实测值1118.0。
单体12. 28(R)-甲氧基32(R)-甲氧基40(R)-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕霉素。
Figure BDA0002868651540003301
步骤1：合成28(R)-甲氧基32(R)-甲氧基40(R)-O-叔丁基二甲基甲硅烷基雷帕霉素
向在氯仿(19mL)中的28(R)-甲氧基32(R)-羟基40(R)-O-叔丁基二甲基甲硅烷基雷帕霉素(1.15g，1.10mmol，1.0当量)的溶液中添加proton sponge(3.22mL，15.0mmol，14当量)并经干燥的
Figure BDA0002868651540003302
分子筛(2.3g)。将悬浮液在室温搅拌1小时，此时添加三甲基氧代鎓四氟硼酸盐(2.07g，14.0mmol，12.7当量)。于4小时后，将悬浮液通过硅藻土过滤并将滤液用1N HCl、H2O及饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化得到呈白色固体的所需产物。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C59H99NO13Si计算值：1080.68；实测值1081.2。
步骤2：合成28(R)-甲氧基32(R)-甲氧基雷帕霉素
在0℃，向聚丙烯小瓶中的在THF(4mL)中的28(R)-甲氧基32(R)-甲氧基40(R)-O-叔丁基二甲基甲硅烷基雷帕霉素的溶液中添加吡啶(1.13mL，14.2mmol，12.9当量)，接着70％HF-吡啶(0.27mL，9.42mmol，8.6当量)。将溶液升温至室温及搅拌41小时，此时在0℃将溶液倒入饱和NaHCO3水溶液中。将水层用EtOAc(2x)萃取并将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，然后干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化得到呈白色固体的所需产物(516mg，2个步骤49％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C53H85NO13计算值：966.59；实测值967.0。
步骤3：合成28(R)-甲氧基32(R)-甲氧基40(R)-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕霉素
向在DCM(1.4mL)中的28(R)-甲氧基32(R)-甲氧基雷帕霉素(0.30g，0.32mmol，1.0当量)的溶液中添加吡啶(0.29mL，3.5mmol，11当量)并经干燥的
Figure BDA0002868651540003311
分子筛(0.30g)。将悬浮液在室温搅拌1小时，此时将其冷却至-35℃及添加O-(4-硝基苯基)氯甲酸酯(0.08g，0.38mmol，1.2当量)。于3小时后，添加DCM(2mL)并将悬浮液通过硅藻土过滤。将滤液用H2O洗涤，干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化得到呈灰白色固体的所需产物(0.20g，57％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C60H88N2O17计算值：1131.60；实测值1132.1。
单体13. 32(R)-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕霉素。
Figure BDA0002868651540003312
步骤1：合成28，40-O-双(三乙基甲硅烷基)32(R)-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕霉素
在-20℃，向在DCM(16mL)中的28，40-O-双(三乙基甲硅烷基)32(R)-羟基雷帕霉素(0.602g，0.526mmol，1.0当量)的溶液中添加吡啶(0.82mL，10mmol，19当量)，接着O-(4-硝基苯基)氯甲酸酯(0.36g，1.8mmol，3.4当量)。将反应混合物升温至室温及搅拌1小时，此时将溶液用DCM(50mL)稀释及倒入H2O(30mL)中。将水层用DCM(50mL)萃取并将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥并在减压下浓缩以得到浅黄色发泡体，将其直接用于下个步骤。
步骤2：合成32(R)-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕霉素
在0℃，向聚丙烯小瓶中的在THF(10mL)中的28，40-O-双(三乙基甲硅烷基)32(R)-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕霉素的溶液中添加吡啶(1.70mL，21.0mmol，40.0当量)，接着70％HF-吡啶(0.46mL，15.8mmol，30.0当量)。将溶液升温至室温及搅拌过夜，此时在0℃将溶液倒入饱和NaHCO3水溶液中。将水层用EtOAc(3x)萃取并将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，然后干燥并在减压下浓缩。通过反相色谱(20→100％MeCN/H2O)纯化得到呈灰白色粉末的所需产物(420mg，2个步骤74％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C58H84N2O17计算值：1103.57；实测值1104.0。
单体14. 32(S)-叠氮基40-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕霉素。
Figure BDA0002868651540003321
步骤1：合成28，40-O-双(三乙基甲硅烷基)32(R)-O-甲磺酰基雷帕霉素
在0℃，向在DCM(25mL)中的28，40-O-双(三乙基甲硅烷基)32(R)-羟基雷帕霉素(2.50g，2.18mmol，1.0当量)的溶液中添加Et3N(0.912mL，6.54mmol，3.0当量)，接着甲磺酰氯(0.338mL，4.36mmol，2.0当量)。将溶液在0℃搅拌3小时，此时添加EtOAc并将溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩以得到黄色油，将其直接用于下个步骤。
步骤2：合成28-O-三乙基甲硅烷基32(S)-叠氮基雷帕霉素
向在THF(40mL)中的28，40-O-双(三乙基甲硅烷基)32(R)-O-甲磺酰基雷帕霉素的溶液中添加DIPEA(0.761mL，4.37mmol，2.0当量)及叠氮化四丁基铵(3.72g，13.1mmol，6.0当量)。将反应溶液加热至回流持续5.5小时，且然后冷却至室温。将溶液用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩。通过反相色谱(30→100％MeCN/H2O)纯化得到呈透明玻璃的所需产物(746mg，2个步骤33％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C57H94N4O12Si计算值：1077.65；实测值1077.8。
步骤3：合成28-O-三乙基甲硅烷基32(S)-叠氮基40(R)-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕霉素
向在DCM(15mL)中的28-O-三乙基甲硅烷基32(S)-叠氮基雷帕霉素(0.505g，0.478mmol，1.0当量)的溶液中添加吡啶(0.75mL，9.3mmol，19当量)及
Figure BDA0002868651540003331
分子筛。将悬浮液冷却至-20℃及添加O-(4-硝基苯基)氯甲酸酯(0.32g，1.6mmol，3.4当量)。将悬浮液在-20℃搅拌2小时，此时将其用DCM(50mL)稀释，过滤及倒入H2O(20mL)中。将水层用DCM(50mL)萃取并将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥并在减压下浓缩以得到浅黄色发泡体，将其直接用于下个步骤。
步骤4：合成32(S)-叠氮基40-O-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕霉素
在0℃，向聚丙烯小瓶中的在THF(10mL)中的28-O-三乙基甲硅烷基32(S)-叠氮基40(R)-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕霉素的溶液中添加吡啶(1.55mL，19.1mmol，40.0当量)，接着70％HF-吡啶(0.42mL，14.4mmol，30.0当量)。将溶液升温至室温，并搅拌过夜，此时在0℃将溶液倒入饱和NaHCO3水溶液中。将水层用EtOAc(3x)萃取，并将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，然后干燥并在减压下浓缩。通过反相色谱(30→100％MeCN/H2O)纯化得到呈灰白色粉末的所需产物(410mg，2个步骤77％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C58H83N5O16计算值：1128.57；实测值1129.0。
单体15. 28-甲氧基-40-O-(4-硝基苯氧基)羰基雷帕霉素。
Figure BDA0002868651540003341
步骤1：合成28-甲氧基雷帕霉素
在-20℃，向在MeOH(1.6mL)中的28-甲氧基-40-O-(叔丁基二甲基)甲硅烷基雷帕霉素(0.500g，0.480mmol，1.0当量)的溶液中添加H2SO4(1.28μL，0.024mmol，0.05当量)。将反应混合物在-20℃搅拌48小时。然后将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(4mL)/H2O(4mL)中。将水层用MTBE(2x6mL)萃取，并将合并的有机相干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过反相色谱(30→100％MeCN/H2O)纯化得到呈黄色粉末的所需产物(270mg，61％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C52H81NO13计算值：950.5；实测值950.7。
步骤2：合成28-甲氧基-40-O-(4-硝基苯氧基)羰基雷帕霉素
在-20℃，向在DCM(7.1mL)中的28-甲氧基雷帕霉素(0.210g，0.226mmol，1.0当量)的溶液中添加吡啶(0.35mL，4.4mmol，19当量)，且然后添加氯甲酸对硝基苯酯(0.15g，0.76mmol，3.4当量)。将反应混合物在-20℃搅拌30分钟，且然后升温至室温。在搅拌过夜后，添加氯甲酸对硝基苯酯(0.15g，0.76mmol，3.4当量)并将反应再搅拌2小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释及倒入H2O(10mL)中。将水层用DCM(20mL)萃取，并将合并的有机层用盐水(9mL)洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩。通过反相色谱(50→100％MeCN/H2O)纯化得到呈浅黄色粉末的所需产物(200mg，81％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C59H84N2O17计算值：1115.6；实测值1115.8。
单体16. 32(R)，40-O，O-双[(4-硝基苯氧基)羰基]雷帕霉素。
Figure BDA0002868651540003351
向在DCM(13mL)中的32(R)-O-[(4-硝基苯氧基)羰基]雷帕霉素(675mg，0.624mmol，1.0当量)的溶液中添加粉末状
Figure BDA0002868651540003353
分子筛(675mg)。将悬浮液搅拌1小时，此时添加吡啶(0.56mL，6.90mmol，11.1当量)。将混合物冷却至-15℃，且然后以一份式添加氯甲酸对硝基苯酯(132mg，0.655mmol，1.05当量)。将混合物升温至0℃，搅拌4小时，，且然后升温至室温。将反应混合物过滤并用DCM(25mL)洗涤。将滤液用饱和NaHCO3水溶液(15mL)、H2O(15mL)及盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(25→45％EtOAc/己烷)纯化得到呈浅黄色固体的所需产物(566mg，73％产率)。LC-MS(ESI)m/z：[M+Na]针对C65H87N3O21计算值：1268.57；实测值1269.3。
单体17. 28(R)，32(R)，40(R)-O，O，O-三[(4-硝基苯氧基)羰基]雷帕霉素。
Figure BDA0002868651540003352
向在DCM(22mL)中的32(R)-羟基雷帕霉素(1.00g，1.09mmol，1.0当量)的溶液中添加粉末状
Figure BDA0002868651540003354
分子筛(1.0g)。将悬浮液搅拌45分钟，此时添加吡啶(0.97mL，12.0mmol，11.0当量)。将混合物冷却至-15℃，且然后以一份式添加氯甲酸对硝基苯酯(550mg，2.73mmol，2.5当量)。将混合物历时4小时升温至室温及搅拌过夜。将混合物冷却至0℃及以一份式添加额外氯甲酸对硝基苯酯(220mg，1.09mmol，1.0当量)。将反应混合物搅拌1小时，升温至室温，，且然后搅拌2小时。将混合物再次冷却至0℃及添加额外氯甲酸对硝基苯酯(660mg，3.27mmol，3.0当量)。将反应混合物搅拌15分钟，且然后在室温搅拌1小时。将反应混合物过滤，并用DCM(25mL)洗涤。将滤液用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、H2O(20mL)及盐水(15mL)洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(5→15％EtOAc/DCM)纯化得到呈浅黄色固体的所需产物(550mg，36％产率)。LC-MS(ESI)m/z：[M+Na]针对C72H90N4O25计算值：1433.58；实测值1434.3。
通用程序及特定实施例。
通用程序1：羧酸和胺偶联，接着N-Boc脱去保护基。
Figure BDA0002868651540003361
步骤1：
向在DMA中的羧酸(1.0当量)的0.1M溶液中添加胺(1.2当量)、DIPEA(4.0当量)及PyBOP(1.3当量)。允许将反应搅拌直至消耗羧酸，如通过LCMS所指示。然后将反应混合物通过硅胶色谱纯化以得到产物。
步骤2：
向在二噁烷中的经N-Boc保护的胺(1.0当量)的0.07M溶液中添加HCl(4M在二噁烷中)(50当量)。允许将反应搅拌直至消耗经N-Boc保护的胺，如通过LCMS所指示。然后将反应浓缩至油，然后将其溶解于H2O中，并冻干以得到产物。
中间体A1-7. 1-氨基-27-(6-{[4-氨基-3-(2-氨基-1，3-苯并噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-3，6，9，12，15，18，21，24-八氧杂二十七烷-27-酮
Figure BDA0002868651540003362
步骤1：合成N-[27-(6-{[4-氨基-3-(2-氨基-1，3-苯并噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-27-氧代-3，6，9，12，15，18，21，24-八氧杂二十七烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯
向在DMA(1.88mL)中的1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3，6，9，12，15，18，21，24-八氧杂二十七烷-27-酸(102mg，189μmol，1.0当量)及6-{[4-氨基-3-(2-氨基-1，3-苯并噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-鎓(120mg，227μmol，1.2当量)的溶液中添加DIPEA(131μL，756μmol，4.0当量)，接着PyBOP(127mg，245μmol，1.3当量)。将反应在室温搅拌。于2小时后，将反应混合物在减压下浓缩并将粗制残余物通过硅胶色谱(0→20％MeOH/DCM)纯化以得到呈浅黄色油的产物(161.5mg，91％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C46H65N9O12计算值：936.49；实测值936.3。
步骤2：合成1-氨基-27-(6-{[4-氨基-3-(2-氨基-1，3-苯并噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-3，6，9，12，15，18，21，24-八氧杂二十七烷-27-酮
向在二噁烷(3.20mL)中的N-[27-(6-{[4-氨基-3-(2-氨基-1，3-苯并噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-27-氧代-3，6，9，12，15，18，21，24-八氧杂二十七烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯(0.9g，0.9614mmol，1.0当量)的溶液中添加HCl(4M在二噁烷中，2.40mL，9.61mmol，10.0当量)。将反应搅拌2小时，且然后在减压下浓缩至油。将该油与DCM(3x15mL)共沸以得到呈棕褐色固体的产物(881mg，105％产率，HCl)，将其直接用于下个步骤。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C41H57N9O10计算值：836.43；实测值836.3。
按照通用程序1，但是使用表2中的适宜含胺活性位点抑制剂及PEG羧酸制备表5中的中间体A1：
表5.制备的其它胺
Figure BDA0002868651540003381
Figure BDA0002868651540003391
Figure BDA0002868651540003401
Figure BDA0002868651540003411
Figure BDA0002868651540003421
Figure BDA0002868651540003431
按照通用程序1，但是使用表5中的适宜中间体A1及PEG羧酸制备表6中的中间体A2：
表6：制备的其它胺
Figure BDA0002868651540003441
通用程序2：含碳酸4-硝基苯酯的雷帕霉素单体及具有伯胺或仲胺的含活性位点抑制剂的中间体的偶联。
Figure BDA0002868651540003442
向在DMA中的含碳酸4-硝基苯酯的雷帕霉素单体(1.0当量)及含活性位点抑制剂的中间体(2.0当量)的0.02M溶液中添加DIPEA(4.0当量)。将所得溶液在室温在氮气下搅拌。在如通过LCMS分析所测定完成后，将粗制反应混合物通过制备型HPLC纯化以得到产物。
实施例2：合成系列1二价雷帕霉素化合物。
Figure BDA0002868651540003451
向在DMA(1.15mL)中的40(R)-O-(碳酸4-硝基苯酯)雷帕霉素(25mg，23.16μmol，1.0当量)及中间体A1-7(42.0mg，46.32μmol，2.0当量)的溶液中添加DIPEA(16.0μL，92.64μmol，4.0当量)。将反应搅拌18小时，此时将反应混合物通过反相色谱(10→40→95％MeCN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸)纯化以得到呈白色固体的产物(9.92mg，24％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C93H134N10O24计算值：1775.97；实测值1775.7。
按照通用程序2，但是使用表1中的适当的含碳酸4-硝基苯酯的雷帕霉素及表5及6的中间体A1及A2合成表7中的系列1二价类似物：
表7.系列1二价化合物：
Figure BDA0002868651540003461
Figure BDA0002868651540003471
Figure BDA0002868651540003481
Figure BDA0002868651540003491
Figure BDA0002868651540003501
Figure BDA0002868651540003511
Figure BDA0002868651540003521
Figure BDA0002868651540003531
Figure BDA0002868651540003541
通用程序3：含PEG酯的卤化物及含前连接子的胺的偶联，接着酯脱去保护基。
Figure BDA0002868651540003542
步骤1：
向在MeCN中的含前连接子的胺(1.0当量)的0.1M溶液中添加K2CO3(2.0当量)，接着添加含PEG酯的卤化物(1.0当量)。将反应在80℃搅拌直至消耗含前连接子的胺，如通过LCMS分析所指示。然后将反应通过硅胶色谱纯化以得到产物。
步骤2：
向在EtOAc中的PEG叔丁酯(1.0当量)的0.1M溶液中添加含HCl的EtOAc溶液。将所得悬浮液在室温搅拌直至消耗PEG酯，如通过LCMS分析所指示。然后将反应在减压下浓缩以得到产物。
中间体B1-1. 1-(4-(5-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酸
Figure BDA0002868651540003551
步骤1：合成1-(4-(5-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酸叔丁酯
向在MeCN(200mL)中的2-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(7.97g，24.66mmol，1.0当量)的混合物中添加K2CO3(6.82g，49.31mmol，2.0当量)，接着添加1-溴-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酸叔丁酯(9.5g，24.66mmol，1.0当量)。将反应混合物加热至85℃并搅拌15小时。然后将混合物冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶色谱(0→20％EtOAc/MeOH)纯化以得到呈浅黄色液体的产物(11.5g，74.3％产率)。
步骤2：合成1-(4-(5-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酸
向在EtOAc(50mL)中的1-(4-(5-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酸叔丁酯(3.5g，5.58mmol，1.0当量)的溶液中添加含HCl的EtOAc溶液(500mL)。将混合物在室温搅拌3小时。然后将混合物在减压下浓缩以得到呈白色固体的产物(5.3g，78.2％产率，HCl)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C28H37N5O8计算值：572.27；实测值572.4。
按照通用程序3，但是使用适当的含PEG的卤化物及表4中的含前连接子的胺制备表8中的中间体B1：
表8.制备的额外经保护的胺
Figure BDA0002868651540003552
通用程序4：PEG羧酸及含活性位点抑制剂的胺的偶联，接着胺脱去保护基。
Figure BDA0002868651540003561
步骤1：
向在DMF中的PEG羧酸(1.0当量)的0.15M溶液中添加HATU(1.3当量)及DIPEA(5.0当量)。在搅拌30分钟后，添加含活性位点抑制剂的胺(1.2当量)。将反应在室温搅拌直至消耗PEG羧酸，如通过LCMS所指示。然后将反应通过反相色谱纯化以得到产物。
步骤2：
在0℃，向在MeOH中的经邻苯二甲酰亚胺保护的胺(1.0当量)的0.1M溶液中添加NH2NH2·H2O(4.0当量)。将所得混合物在60℃搅拌直至消耗经邻苯二甲酰亚胺保护的胺，如通过LCMS分析所指示。然后将反应通过反相色谱纯化以得到产物。
中间体B2-1.N-(4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)-1-(4-(5-(氨基甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酰胺
Figure BDA0002868651540003562
步骤1：合成N-(4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)-1-(4-(5-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酰胺
向在DMF(30mL)中的1-(4-(5-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酸(3g，4.93mmol，1.0当量，HCl)的混合物中添加HATU(12.11μL，6.41mmol，1.3当量)及DIPEA(4.30mL，24.67mmol，5.0当量)。在30分钟后，添加5-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(4.03g，5.92mmol，1.2当量，3TFA)。将混合物在室温搅拌3小时。然后将反应混合物通过制备型HPLC(MeCN/H2O)纯化以得到呈浅红色固体的产物(5.4g，81.2％产率，4TFA)。LCMS(ESI)m/z：[M+2H]/2针对C44H53N13O8计算值：446.71；实测值447.0。
步骤2：合成N-(4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)-1-(4-(5-(氨基甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酰胺
在0℃，向在MeOH(25mL)中的N-(4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁基)-1-(4-(5-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酰胺(4g，2.97mmol，1.0当量，4TFA)的混合物中添加NH2NH2·H2O(588.63μL，11.87mmol，4.0当量)。将混合物在60℃搅拌2小时。然后将混合物冷却至室温并过滤，并将滤饼用MeOH(5mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过制备型HPLC(MeCN/H2O)纯化以得到呈白色固体的产物(700mg，24.5％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z：[M+2H]/2针对C36H51N13O6计算值：381.71；实测值381.8。
按照通用程序4，但是使用表8中的适当中间体B1及表2中的含活性位点抑制剂的胺制备表9中的中间体B2：
表9.制备的其它胺
Figure BDA0002868651540003571
通用程序5：含PEG羧酸的卤化物及含活性位点抑制剂的胺的偶联。
Figure BDA0002868651540003581
向在DMA中的含活性位点抑制剂的胺(1.0当量)及含PEG的羧酸(1.2当量)的0.1M溶液中添加DIPEA(4.0当量)，接着PyBOP(1.3当量)。将反应搅拌直至消耗含活性位点抑制剂的胺，如通过LCMS所指示。然后将反应通过反相HPLC纯化以得到产物。
中间体B3-1. 18-{6-[(4-氨基-3-{1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基}-1-溴-3，6，9，12，15-五氧杂十八烷-18-酮
Figure BDA0002868651540003582
向在DMA(2.34mL)中的1-溴-3，6，9，12，15-五氧杂十八烷-18-酸(105mg，282μmol，1.2当量)及3-{1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1-[(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(120mg，235μmol，1.0当量)的溶液中添加DIPEA(163μL，940μmol，4.0当量)，接着PyBOP(158mg，305μmol，1.3当量)。将所得溶液在室温搅拌3小时，然后通过反相HPLC(10→98％MeCN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸)纯化以得到产物(82.7mg，47％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C35H43BrN8O6计算值：751.26；实测值751.2。
按照通用程序5，但是使用适当的含PEG羧酸的卤化物及表2中的含活性位点抑制剂的胺制备表10中的中间体B3：
表10.制备的其它PEG卤化物
Figure BDA0002868651540003583
通用程序6：PEG卤化物经含后连接子的胺的置换及胺的脱去保护基。
Figure BDA0002868651540003591
步骤1：
向在MeCN中的含PEG的卤化物(1.0当量)的0.1M溶液中添加K2CO3(3.0当量)，接着添加含后连接子的胺(1.2当量)。将所得悬浮液加热至80℃及搅拌直至消耗PEG卤化物，如通过LCMS分析所指示。将反应冷却至室温，且然后通过硅胶色谱纯化以得到产物。
步骤2：
向在二噁烷中的经N-Boc保护的胺(1.0当量)的0.07M溶液中添加HCl(4M在二噁烷中，10.0当量)。将反应搅拌直至消耗经N-Boc保护的胺，如通过LCMS分析所指示。然后将反应在减压下浓缩以得到产物。
中间体B2-4. 18-{6-[(4-氨基-3-{1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基}-1-(4-{5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基)-3，6，9，12，15-五氧杂十八烷-18-酮
Figure BDA0002868651540003592
步骤1：合成2-[4-(18-{6-[(4-氨基-3-{1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基}-18-氧代-3，6，9，12，15-五氧杂十八烷-1-基)哌嗪-1-基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
向在MeCN(1.09mL)中的18-{6-[(4-氨基-3-{1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基}-1-溴-3，6，9，12，15-五氧杂十八烷-18-酮(82.7mg，110μmol，1.0当量)的悬浮液中添加K2CO3(45.6mg，330μmol，3.0当量)，接着添加2-(哌嗪-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(42.1mg，132μmol，1.2当量)。将所得悬浮液加热至80℃持续8小时，然后通过硅胶色谱(0→20％MeOH/DCM)纯化以得到产物(75.1mg，70％产率)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]针对C51H67N13O8计算值：990.53；实测值990.5。
步骤2：合成18-{6-[(4-氨基-3-{1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基}-1-(4-{5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基)-3，6，9，12，15-五氧杂十八烷-18-酮
向在二噁烷(1mL)中的2-[4-(18-{6-[(4-氨基-3-{1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基}-18-氧代-3，6，9，12，15-五氧杂十八烷-1-基)哌嗪-1-基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(75.1mg，75.8μmol，1.0当量)的溶液中添加HCl(4M在二噁烷中，472μL，1.89mmol，10.0当量)。将溶液在室温搅拌45分钟，然后在减压下浓缩以得到产物。LCMS(ESI)m/z：[M+Na]针对C46H59N13O6计算值：912.46；实测值912.5。
按照通用程序6，但是使用适当PEG羧酸及表2中的含活性位点抑制剂的胺制备表11中的中间体B2：
表11.制备的其它胺
Figure BDA0002868651540003601
按照通用程序1，但是使用适当羧酸PEG叔丁酯及表2中的含活性位点抑制剂的胺制备表12中的中间体B4：
表12.制备的其它胺
Figure BDA0002868651540003602
按照通用程序1，但是使用表12中的适当中间体B4及表4中的含前连接子的胺制备表13中的中间体B2：
表13.制备的其它胺
Figure BDA0002868651540003611
按照通用程序1，但是使用适当中间体A1及表4中的含前连接子的胺制备表14中的中间体B2：
表14.制备的其它胺
Figure BDA0002868651540003612
Figure BDA0002868651540003621
Figure BDA0002868651540003631
Figure BDA0002868651540003641
Figure BDA0002868651540003651
按照通用程序2，但是使用表1中的适当含碳酸4-硝基苯酯的雷帕霉素单体及表9、11及13及14的中间体B2合成表15中的系列2二价类似物：
表15.系列2二价化合物：
Figure BDA0002868651540003661
Figure BDA0002868651540003671
Figure BDA0002868651540003681
Figure BDA0002868651540003691
Figure BDA0002868651540003701
按照通用程序1，但是使用表2中的适当含活性位点抑制剂的胺及表4中的含前连接子的胺制备表16中的中间体C1：
表16.制备的其它胺
Figure BDA0002868651540003702
Figure BDA0002868651540003711
Figure BDA0002868651540003721
按照通用程序1，但是使用PEG羧酸及表16中的中间体C1制备表17中的中间体C2：
表17.制备的其它胺
Figure BDA0002868651540003722
Figure BDA0002868651540003731
按照通用程序2，但是使用表1中的适当含碳酸4-硝基苯酯的雷帕霉素单体及表17的中间体C2合成表18中的系列3二价类似物：
表18.系列3二价化合物
Figure BDA0002868651540003732
Figure BDA0002868651540003741
按照通用程序1，但是使用表17中的适当中间体C2及表4中的含前连接子的胺制备表19中的中间体D1：
表19.制备的其它胺
Figure BDA0002868651540003742
按照通用程序1，但是使用表2中的适当含活性位点抑制剂的胺及表4中的前连接子的胺制备表20中的中间体D1：
表20.制备的其它胺
Figure BDA0002868651540003751
Figure BDA0002868651540003761
Figure BDA0002868651540003771
Figure BDA0002868651540003781
按照通用程序2，但是使用表1中的适当含碳酸4-硝基苯酯的雷帕霉素单体及表19及20的中间体D1合成表21中的系列4二价类似物：
表21.系列4二价化合物
Figure BDA0002868651540003782
Figure BDA0002868651540003791
Figure BDA0002868651540003801
Figure BDA0002868651540003811
Figure BDA0002868651540003821
Figure BDA0002868651540003831
按照通用程序1，但是使用表16中的适当中间体C1及表4中的含前连接子的胺制备表22中的中间体E1：
表22.制备的其它胺
Figure BDA0002868651540003832
Figure BDA0002868651540003841
按照通用程序2，但是使用表1中的适当的含碳酸4-硝基苯酯的雷帕霉素单体及表22的中间体E1合成表23中的系列5二价类似物：
表23.系列5二价化合物
Figure BDA0002868651540003851
表24.制备的其它胺
Figure BDA0002868651540003861
按照通用程序2，但是使用表1中的适当的含碳酸4-硝基苯酯的雷帕霉素单体及表24的中间体F1合成表25中的系列6二价类似物：
表25.系列6二价化合物
Figure BDA0002868651540003862
按照通用程序1，但是使用表5中的适当中间体A1及表4中的含前连接子的胺制备表26中的中间体G1：
表26.制备的其它胺
Figure BDA0002868651540003863
Figure BDA0002868651540003871
按照通用程序6，但是使用表10中的适当中间体B3及表4中的含前连接子的胺制备表27中的中间体G1：
表27.制备的其它胺
Figure BDA0002868651540003872
按照通用程序2，但是使用表1中的适当的含碳酸4-硝基苯酯的雷帕霉素单体及表26及27的中间体G1合成表28中的系列7二价类似物：
表28.系列7二价化合物
Figure BDA0002868651540003873
Figure BDA0002868651540003881
按照通用程序1，但是使用表19及20中的适当的中间体D1及PEG羧酸制备表29中的中间体H1：
表29.制备的其它胺
Figure BDA0002868651540003882
Figure BDA0002868651540003891
按照通用程序2，但是使用表1中的适当的含碳酸4-硝基苯酯的雷帕霉素单体及表29的中间体H1合成表30中的系列8二价类似物：
表30.系列8二价化合物：
Figure BDA0002868651540003892
生物学实例
用于测定抑制MDA-MB-468细胞中的P-Akt(S473)、P-4E-BP1(T37/46)及P-P70S6K(T389)的IC50的基于细胞的AlphaLISA检定
mTOR激酶细胞检定
为量测细胞中的mTORC1及mTORC2的功能活性，使用AlphaLisa SureFire UltraKits(Perkin Elmer)监测4EBP1(Thr37/46)及P70S6K(Thr389)及AKT1/2/3(Ser473)的磷酸化。将MDA-MB-468细胞(
Figure BDA0002868651540003893
HTB-132)在96孔组织培养板中培养，并在37℃用本发明化合物以从0.017至1,000nM变化的浓度处理2至4小时。通过移除检定缓冲液及添加随检定试剂盒提供的裂解缓冲液来终止培育。根据制造商的说明处理样品。使用微量盘读取器(Envision，Perkin-Elmer或Spectramax M5，Molecular Devices)一式两份量测来自各自磷蛋白的α信号。使用利用基于对照的标准化拟合的标准化IC50回归曲线分析抑制剂浓度反应曲线。
作为实例，以下报告选定化合物的量测的IC50值：
Figure BDA0002868651540003901
作为实例，以下报告选定化合物的量测的pIC50值：
Figure BDA0002868651540003902
Figure BDA0002868651540003911
Figure BDA0002868651540003921
Figure BDA0002868651540003931
Figure BDA0002868651540003941
注释：
Figure BDA0002868651540003942
等效物
虽然已结合上述特定实施方案描述本发明，但是许多其替代、修改及其它变化将对本领域一般技术人员来说显而易见。所有此类替代、修改及变化意欲落入本发明的精神及范围内。

Claims (95)

1.式Ic化合物：
Figure FDA0002868651530000011
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R32为-H、＝O、-OR3、-N3或-O-C(＝Z1)-R32a；
R28为-H、(C1-C6)烷基或-C(＝Z1)-R28a；
R40为-H或-C(＝Z1)-R40a；
其中当R28及R40为H时，则R32不为＝O；
Z1各自独立地为O或S；
R28a、R32a及R40a独立地为-A1-L1-A2-B；-A1-A2-B；-L2-A1-L1-A2-L3-B；-O-(C1-C6)烷基；或-O-(C6-C10)芳基；其中-O-(C6-C10)芳基的所述芳基未经取代或经1至5个选自-NO2及卤素的取代基取代；
A1及A2独立地为不存在或独立地选自
Figure FDA0002868651530000012
Figure FDA0002868651530000021
其中如所绘，A1左侧的键结合至-C(＝Z1)-或L2；且其中如所绘，A2部分右侧的键结合至B或L3；
Q各自独立地为1至3个选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的环；
X各自独立地为不存在或为1至2个选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的环；
X1各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
W各自独立地为不存在或为1至2个选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的环；
W1各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
G各自独立地为不存在或为选自亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基及亚杂环基的环；
G1及G2各自独立地为亚杂芳基或亚杂环基环；
L1各自独立地选自
Figure FDA0002868651530000031
L2及L3独立地为不存在或独立地选自
Figure FDA0002868651530000032
B各自独立地选自
Figure FDA0002868651530000041
B1各自独立地选自
Figure FDA0002868651530000042
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure FDA0002868651530000043
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure FDA0002868651530000044
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure FDA0002868651530000045
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-(C(R3)2)n-、
Figure FDA0002868651530000046
(C6-C10)亚芳基-、
Figure FDA0002868651530000047
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure FDA0002868651530000048
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure FDA0002868651530000049
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure FDA00028686515300000410
Figure FDA00028686515300000411
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-及
Figure FDA00028686515300000412
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-(C(R3)2)n-，其中如所绘，B1左侧的所述
Figure FDA00028686515300000413
键键结至A2、L3或L1；且其中所述亚杂芳基、亚杂环基及亚芳基各自独立地任选地被烷基、羟基烷基、卤烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
R3各自独立地为H或(C1-C6)烷基；
R4各自独立地为H、(C1-C6)烷基、卤素、5至12元杂芳基、5至12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基及芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、-C(O)NR3-杂芳基或-C(O)NR3-杂环基取代；
R5各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R6各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R7各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
R8各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3或-N(R3)2，其中(C1-C6)烷基的所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
Y各自独立地为C(R3)2或键；
n各自独立地为1至12的整数；
o各自独立地为0至30的整数；
p各自独立地为0至12的整数；
q各自独立地为0至30的整数；及
r各自独立地为1至6的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32为＝O。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32为-OR3。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中所述化合物由式(I-40b)的结构表示：
Figure FDA0002868651530000051
其中R40为-C(＝Z1)-R40a。
5.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中Z1为O。
6.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中Z1为S。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R40a为-A1-L1-A2-B，其中A1及A2为不存在。
8.根据权利要求4至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R40a为-A1-L1-A2-B，其中A2为不存在。
9.根据权利要求4至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R40a为-A1-L1-A2-B，其中A1为不存在。
10.根据权利要求4至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R40a为-A1-L1-A2-B。
11.根据权利要求4至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R40a为-A1-A2-B。
12.根据权利要求4至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R40a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L2及A1为不存在。
13.根据权利要求4至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R40a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L2为不存在。
14.根据权利要求4至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R40a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L3为不存在。
15.根据权利要求4至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R40a为-O-(C1-C6)烷基或-O-(C6-C10)芳基；其中-O-(C6-C10)芳基的所述芳基未经取代或经1至5个选自-NO2及卤素的取代基取代。
16.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中所述化合物由式(I-28b)的结构表示：
Figure FDA0002868651530000071
其中R28为-C(＝Z1)-R28a。
17.根据权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中Z1为O。
18.根据权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中Z1为S。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R28a为-A1-L1-A2-B，其中A1及A2为不存在。
20.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R28a为-A1-L1-A2-B，其中A2为不存在。
21.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R28a为-A1-L1-A2-B，其中A1为不存在。
22.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R28a为-A1-L1-A2-B。
23.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R28a为-A1-A2-B。
24.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R28a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L2及A1为不存在。
25.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R28a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L2为不存在。
26.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R28a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L3为不存在。
27.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R28a为-O-(C1-C6)烷基或-O-(C6-C10)芳基；其中-O-(C6-C10)芳基的所述芳基未经取代或经1至5个选自-NO2及卤素的取代基取代。
28.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中所述化合物由式(I-32b)的结构表示：
Figure FDA0002868651530000081
其中R32为-O-C(＝Z1)-R32a。
29.根据权利要求28所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中Z1为O。
30.根据权利要求28所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中Z1为S。
31.根据权利要求28至30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32a为-A1-L1-A2-B，其中A1及A2为不存在。
32.根据权利要求28至30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32a为-A1-L1-A2-B，其中A2为不存在。
33.根据权利要求28至30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32a为-A1-L1-A2-B，其中A1为不存在。
34.根据权利要求28至30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32a为-A1-L1-A2-B。
35.根据权利要求28至30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32a为-A1-A2-B。
36.根据权利要求28至30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L2及A1为不存在。
37.根据权利要求28至30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L2为不存在。
38.根据权利要求28至30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32a为-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L3为不存在。
39.根据权利要求28至30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32a为-O-(C1-C6)烷基或-O-(C6-C10)芳基；其中-O-(C6-C10)芳基的所述芳基未经取代或经1至5个选自-NO2及卤素的取代基取代。
40.根据权利要求1至10、12至22、24至35及36至39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中L1为
Figure FDA0002868651530000091
41.根据权利要求1至10、12至22、24至35及36至39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中L1为
Figure FDA0002868651530000092
42.根据权利要求1至10、12至22、24至35及36至39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中L1为
Figure FDA0002868651530000093
43.根据权利要求1至10、12至22、24至35及36至39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中L1为
Figure FDA0002868651530000094
44.根据权利要求1至10、12至22、24至35及36至39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中L1为
Figure FDA0002868651530000095
45.根据权利要求1至10、12至22、24至35及36至39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中L1为
Figure FDA0002868651530000096
46.根据权利要求1至6、12至18、24至30及36至45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中L2为
Figure FDA0002868651530000097
47.根据权利要求1至6、12至18、24至30及36至45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中L3为
Figure FDA0002868651530000098
48.根据权利要求1至7、9、12、16至19、21、24、28至31、33、36及39至45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A1为不存在。
49.根据权利要求1至6、8、10至11、13至18、20、22至23、25至30、32、34至35及37至45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A1为
Figure FDA0002868651530000101
50.根据权利要求1至6、8、10至11、13至18、20、22至23、25至30、32、34至35及37至45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A1为
Figure FDA0002868651530000102
51.根据权利要求1至6、8、10至11、13至18、20、22至23、25至30、32、34至35及37至45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A1为
Figure FDA0002868651530000103
52.根据权利要求1至6、8、10至11、13至18、20、22至23、25至30、32、34至35及37至45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A1为
Figure FDA0002868651530000104
53.根据权利要求1至6、8、10至11、13至18、20、22至23、25至30、32、34至35及37至45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A1为
Figure FDA0002868651530000105
54.根据权利要求1至6、8、10至11、13至18、20、22至23、25至30、32、34至35及37至45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A1为
Figure FDA0002868651530000106
55.根据权利要求1至6、8、10至11、13至18、20、22至23、25至30、32、34至35及37至45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A1为
Figure FDA0002868651530000111
56.根据权利要求1至6、8、10至11、13至18、20、22至23、25至30、32、34至35及37至45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A1为
Figure FDA0002868651530000112
57.根据权利要求1至8、15至20、27至32及39至45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A2为不存在。
58.根据权利要求1至6、9至18、21至30及33至45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A2为
Figure FDA0002868651530000113
59.根据权利要求1至6、9至18、21至30及33至45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A2为
Figure FDA0002868651530000114
60.根据权利要求1至6、9至18、21至30及33至45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A2为
Figure FDA0002868651530000115
61.根据权利要求1至6、9至18、21至30及33至45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A2为
Figure FDA0002868651530000116
62.根据权利要求1至6、9至18、21至30及33至45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A2为
Figure FDA0002868651530000121
63.根据权利要求1至6、9至18、21至30及33至45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A2为
Figure FDA0002868651530000122
64.根据权利要求1至6、9至18、21至30及33至45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A2为
Figure FDA0002868651530000123
65.根据权利要求1至6、9至18、21至30及33至45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A2为
Figure FDA0002868651530000124
66.根据权利要求1至65中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中B为
Figure FDA0002868651530000125
67.根据权利要求1至65中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中B为
Figure FDA0002868651530000126
68.根据权利要求1至65中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中B1为
Figure FDA0002868651530000128
NR3-(C(R3)2)n-。
69.根据权利要求1至65中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中B1为
Figure FDA0002868651530000127
70.根据权利要求1至69中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R4为5至12元杂芳基，其任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN或-C(O)NR3-杂芳基取代。
71.根据权利要求1至70中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中化合物具有下式：
Figure FDA0002868651530000131
72.化合物，其选自：
Figure FDA0002868651530000141
Figure FDA0002868651530000151
Figure FDA0002868651530000161
Figure FDA0002868651530000171
Figure FDA0002868651530000181
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或其药学上可接受的盐或异构体。
73.化合物，其选自：
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或其药学上可接受的盐或异构体。
74.化合物，其选自：
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或其药学上可接受的盐或异构体。
75.药物组合物，其包含根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一者。
76.治疗mTOR介导的疾病或病症的方法，其包括对患有或易发生由mTOR介导的疾病或病症的受试者给药治疗有效量的根据权利要求1至74中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
77.预防由mTOR介导的疾病或病症的方法，其包括对患有或易发生由mTOR介导的疾病或病症的受试者给药治疗有效量的根据权利要求1至74中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
78.降低由mTOR介导的疾病或病症的风险的方法，其包括对患有或易发生由mTOR介导的疾病或病症的受试者给药治疗有效量的根据权利要求1至74中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
79.根据权利要求76至78中任一项所述的方法，其中所述疾病为癌症或免疫介导的疾病。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述癌症选自脑及神经血管肿瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、淋巴癌、胃癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宫内膜异位症、睾丸癌、胃肠癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、皮肤癌、黑色素瘤、神经癌、脾癌、胰腺癌、血液增生性病症、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、子宫颈癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、骨癌、肌肉癌、软组织癌、肠或直肠癌、肛门癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、胃肠道基质瘤及神经-内分泌肿瘤。
81.根据权利要求79所述的方法，其中所述免疫介导的疾病选自移植心脏、肾脏、肝、骨髓、皮肤、眼角膜、肺、胰脏、小肠(intestinum tenue)、四肢、肌肉、神经、十二指肠、小肠(small bowel)或胰岛细胞所致的抗性；骨髓移植带来的移植物抗宿主疾病；类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎及肾小球性肾炎。
82.治疗癌症的方法，其包括对受试者给药治疗有效量的根据权利要求1至74中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述癌症选自脑及神经血管肿瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、淋巴癌、胃癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宫内膜异位症、睾丸癌、胃肠癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、皮肤癌、黑色素瘤、神经癌、脾癌、胰腺癌、血液增生性病症、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、子宫颈癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、骨癌、肌肉癌、软组织癌、肠或直肠癌、肛门癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、胃肠道基质瘤及神经-内分泌肿瘤。
84.治疗免疫介导的疾病的方法，其包括对受试者给药治疗有效量的根据权利要求1至74中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述免疫介导的疾病选自移植心脏、肾脏、肝、骨髓、皮肤、眼角膜、肺、胰脏、小肠、四肢、肌肉、神经、十二指肠、小肠或胰岛细胞所致的抗性；骨髓移植带来的移植物抗宿主疾病；类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎及肾小球性肾炎。
86.治疗年龄相关病况的方法，其包括对受试者给药治疗有效量的根据权利要求1至74中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述年龄相关病况选自肌肉减少症、皮肤萎缩、肌肉消瘦、脑萎缩、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、勃起功能障碍、痴呆症、亨廷顿氏病、阿兹海默氏病、白内障、年龄相关的黄斑变性、前列腺癌、中风、预期寿命缩短、肾脏功能受损，及年龄相关的听力损失、年龄相关的活动失能(例如虚弱)、认知下降、年龄相关的痴呆、记忆受损、肌腱僵硬、心脏功能障碍(诸如心脏肥大及收缩及舒张功能障碍)、免疫衰老、癌症、肥胖症及糖尿病。
88.根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗、预防由mTOR介导的疾病或病况，或降低由mTOR介导的疾病或病况的风险。
89.根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防由mTOR介导的疾病或病症或降低由mTOR介导的疾病或病症风险。
90.根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
91.根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症。
92.根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗免疫介导的疾病。
93.根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗免疫介导的疾病。
94.根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗年龄相关病况。
95.根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗年龄相关病况。
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