TWI806832B - 作為異位shp2抑制劑之2,5-雙取代型3-甲基吡嗪及2,5,6-三取代型3-甲基吡嗪 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於SHP2抑制劑及其用於治療疾病之用途。亦揭示包含其之醫藥組合物。

Description

作為異位SHP2抑制劑之2,5-雙取代型3-甲基吡嗪及2,5,6-三取代型3-甲基吡嗪
本申請案主張2016年7月12日申請之美國臨時申請案第62/361,249號及2017年1月23日申請之美國臨時申請案第62/449,523號之權益，該等臨時申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明係關於適用於治療疾病或病症之蛋白質酪胺酸磷酸酶SHP2抑制劑。特定言之，本發明係關於抑制SHP2之化合物及組合物、治療與SHP2相關之疾病之方法及合成此等化合物之方法。
含SH2結構域之蛋白質酪胺酸磷酸酶2(SHP2)為由PTPNl 1基因編碼之非受體蛋白質酪胺酸磷酸酶，其有助於多種細胞功能，包括增殖、分化、細胞週期維持及移行。SHP2參與經由Ras-有絲分裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3激酶-AKT途徑之信號傳導。
SHP2具有兩個N末端Src同源性2結構域(N-SH2及C-SH2)、催化結構域(PTP)及C末端尾部。該兩個SH2結構域控制SHP2之亞細胞定位及功能調控。該分子以由包括來自N-SH2及PTP結構域之殘基的結合網狀結構加以穩定之無活性自我抑制構形存在。舉例而言，受到細胞因子或生長因子刺激導致催化位點暴露，從而引起SHP2之酶促活化。
已確認在若干種人類疾病中存在PTPNl 1基因突變及後續SHP2 突變，該等疾病為諸如努南氏症候群(Noonan Syndrome)、豹皮症候群(Leopard Syndrome)、青少年骨髓單核細胞性白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病以及乳癌、肺癌及結腸癌。因此，SHP2代表對於開發用於治療多種疾病之新穎療法而言非常有吸引力的標靶。本發明化合物滿足對可抑制SHP2活性之小分子的需要。
本發明係關於能夠抑制SHP2活性之化合物。本發明進一步提供製備本文中所揭示之化合物的方法、包含此種化合物之醫藥製劑及使用此種化合物及組合物控制與異常SHP2活性相關之疾病或病症的方法。
本發明之一個態樣係關於式I化合物：
Figure 106123173-A0202-12-0002-633
 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A為5員至12員單環或多環環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；Y1為-S-或直接鍵；Y2為-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-,-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-,-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵與R3結合；R1在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯 基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2獨立地為-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基並非經由氮原子連接；Ra在每一次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3-C8環烷基或-C1-C6烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2取代，其中2個Ra與其兩者皆連接之碳原子一起可組合以形成3員至8員環烷基；Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基； R3獨立地為-C1-C6烷基或者3員至12員單環或多環雜環，其中各烷基或雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者R3可與Ra組合以形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；R4獨立地為-H、-D或-C1-C6烷基，其中各烷基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代；或者Ra及R4與其所連接之原子一起可組合以形成單環或多環C3-C12環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中該環烷基或雜環視情況經側氧基取代；R5及R6在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2或-CN；R7及R8在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；且n在每一次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本發明之另一態樣係關於式II化合物：
Figure 106123173-A0202-12-0004-634
 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中： A為5員至12員單環或多環環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；Y2為-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵與R3結合；R1在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2獨立地為-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基並非經由氮原子連接；Ra在每一次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3-C8環烷基或-C1-C6烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2取代，其中2個Ra與其兩者皆連 接之碳原子一起可組合以形成3員至8員環烷基；Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R3獨立地為-C1-C6烷基或者3員至12員單環或多環雜環，其中各烷基或雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者R3可與Ra組合以形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；R4獨立地為-H、-D或-C1-C6烷基，其中各烷基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代；或者Ra及R4與其所連接之原子一起可組合以形成單環或多環C3-C12環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中該環烷基或雜環視情況經側氧基取代；R5及R6在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2或-CN；R7及R8在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；且n在每一次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本發明之另一態樣係關於式III化合物：
Figure 106123173-A0202-12-0007-635
 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A為5員至12員單環或多環環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；Y2為-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵與R3結合；R1在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2獨立地為-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子 的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基並非經由氮原子連接；Ra在每一次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3-C8環烷基或-C1-C6烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2取代，其中2個Ra與其兩者皆連接之碳原子一起可組合以形成3員至8員環烷基；Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R3獨立地為-C1-C6烷基或者3員至12員單環或多環雜環，其中各烷基或雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者R3可與Ra組合以形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；R4獨立地為-H、-D或-C1-C6烷基，其中各烷基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代；或者Ra及R4與其所連接之原子一起可組合以形成單環或多環C3-C12環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中該環烷基或雜環視情況經側氧基取代；R5及R6在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12員雜環、-OR7、-SR7、 鹵素、-NR7R8、-NO2或-CN；R7及R8在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；且n在每一次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本發明之一個態樣係關於式I-V1化合物：
Figure 106123173-A0202-12-0009-636
 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基為5員至12員單環或5員至12員多環；Y1為-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(=CH2)-、-CH-或-S(O)-；Y2為-NRa-，其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵如圖所示與R3結合；Ra及R4與其所連接之原子一起組合以形成單環或多環C3-C12環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中該環烷基或雜環視情況經側氧基取代；其中該雜環視情況在該雜環中包含-S(O)2-；R1在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、 -SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、單環或多環雜環基、螺雜環基、雜芳基或側氧基，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、螺雜環基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、=O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2獨立地為-NH2、-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、鹵素、-C(O)ORb、-C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基並非經由氮原子連接；Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、雜環、 芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F；R3獨立地為-H、-C1-C6烷基、3員至12員單環或多環雜環、5員至12員螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中各烷基、螺雜環、雜環或環烷基視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代；R5及R6在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3員至12員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；R7及R8在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-ORb或者單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；且n在每一次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本發明之一個態樣係關於式I-V2化合物：
Figure 106123173-A0202-12-0011-637
 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中：A為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基為5員至12員單環或5員至12員多環；Y1為-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(=CH2)-、-CH-或-S(O)-；Y2為-NRa-，其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵 如圖所示與R3結合；R3與Ra組合以形成3員至12員多環雜環或5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；R1在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、單環或多環雜環基、螺雜環基、雜芳基或側氧基，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、螺雜環基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、=O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2獨立地為-NH2、-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、鹵素、-C(O)ORb、-C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基並非經由氮原子連接； Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CB、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F；R4獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵烷基、-C1-C6羥基烷基、-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基，其中各烷基、環烷基或雜環基視情況經一或多個-OH、-NH2、-ORb、鹵素或側氧基取代；其中各芳基或雜芳基視情況經一或多個-OH、-NH2或鹵素取代；R5及R6在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3員至12員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；R7及R8在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-ORb或者單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；且 n在每一次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本發明之一個態樣係關於式I-W化合物：
Figure 106123173-A0202-12-0014-638
 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中：A為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基為5員至12員單環或5員至12員多環；Y1為-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(=CH2)-、-CH-或-S(O)-；Y2為-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵如圖所示與R3結合；R1在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、單環或多環雜環基、螺雜環基、雜芳基或側氧基，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、螺雜環基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、=O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、 -S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2獨立地為-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、鹵素、-C(O)ORb、-C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基並非經由氮原子連接；Ra在每一次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3-C8環烷基、-C1-C6烷基、3員至12員雜環基或-(CH2)n-芳基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2取代，或其中2個Ra與其兩者皆連接之碳原子一起可組合以形成3員至8員環烷基；Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F；R3獨立地為-H、-C1-C6烷基、3員至12員單環或多環雜環、5員至12員螺 雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中各烷基、螺雜環、雜環或環烷基視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代；或者R3可與Ra組合以形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；R4獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵烷基、-C1-C6羥基烷基、-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基，其中各烷基、環烷基或雜環基視情況經一或多個-OH、-NH2、-ORb、鹵素或側氧基取代；其中各芳基或雜芳基視情況經一或多個-OH、-NH2或鹵素取代；或者Ra及R4與其所連接之原子一起可組合以形成單環或多環C3-C12環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中該環烷基或雜環視情況經側氧基取代；其中該雜環視情況在該雜環中包含-S(O)2-；R5及R6在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3員至12員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；R7及R8在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-ORb或者單環或多環3員至12員雜 環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；且n在每一次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本發明之一個態樣係關於式I-X化合物：
Figure 106123173-A0202-12-0017-639
 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A為5員至12員單環或多環環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；Y1為-S-或直接鍵；Y2為-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵如圖所示與R3結合；R1在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、 -NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2獨立地為-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基並非經由氮原子連接；Ra在每一次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3-C8環烷基或-C1-C6烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2取代，其中2個Ra與其兩者皆連接之碳原子一起可組合以形成3員至8員環烷基；Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R3獨立地為-H、-C1-C6烷基或3員至12員單環或多環雜環，其中各烷基或雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者R3可與Ra組合以形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；R4獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、 -OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基，其中各烷基、環烷基或雜環基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代；其中各芳基或雜芳基視情況經一或多個-OH、-NH2或鹵素取代；或者Ra及R4與其所連接之原子一起可組合以形成單環或多環C3-C12環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中該環烷基或雜環視情況經側氧基取代；其中該雜環視情況在該雜環中包含-S(O)2-；R5及R6在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2或-CN；R7及R8在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；且n在每一次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本發明之一個態樣係關於式I-Y化合物：
Figure 106123173-A0202-12-0019-640
 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構 體，其中：A為5員至12員單環或多環環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；Y1為-S-或直接鍵；Y2為-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵如圖所示與R3結合；R1在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2獨立地為-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基並非經由氮原子連接； Ra在每一次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3-C8環烷基或-C1-C6烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2取代，其中2個Ra與其兩者皆連接之碳原子一起可組合以形成3員至8員環烷基；Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F；R3獨立地為-H、-C1-C6烷基、3員至12員單環或多環雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中各烷基、雜環或環烷基視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代；或者R3可與Ra組合以形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F；R4獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基，其中各烷基、環烷基或雜環基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代；其中各芳基或雜 芳基視情況經一或多個-OH、-NH2或鹵素取代；或者Ra及R4與其所連接之原子一起可組合以形成單環或多環C3-C12環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中該環烷基或雜環視情況經側氧基取代；其中該雜環視情況在該雜環中包含-S(O)2-；R5及R6在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2或-CN；R7及R8在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；且n在每一次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本發明之一個態樣係關於式I-Z化合物：
Figure 106123173-A0202-12-0022-641
 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A為5員至12員單環或多環環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；Y1為-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(=CH2)-、-CH-或-S(O)-；Y2為-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、 -OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-或-C(S)N(Ra)-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵如圖所示與R3結合；R1在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2獨立地為-ORb、-NH2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、鹵素、-C(O)ORb、-C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基並非經由氮原子連接；Ra在每一次出現時獨立地為-OH、-C3-C8環烷基或-C1-C6烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2取代，其中2個Ra與其兩者皆連接之碳原子一起可組合以形成3員至8員環烷基；Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯 基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F；R3獨立地為-H、-C1-C6烷基、3員至12員單環或多環雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中各烷基、雜環或環烷基視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代；或者R3可與Ra組合以形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F；R4獨立地為-C1-C6烷基、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基，其中各烷基、環烷基或雜環基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代；其中各芳基或雜芳基視情況經一或多個-OH、-NH2或鹵素取代；Ra及R4與其所連接之原子一起組合以形成單環或多環C3-C12環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中該環烷基或雜環視情況經側氧基取代；其中該雜環視情況在該雜環中包含-S(O)2-； R5及R6在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2或-CN；R7及R8在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；且n在每一次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本發明之另一態樣係關於治療有需要之個體的與SHP2調節相關之疾病的方法，該等方法包括向該個體投與有效量之一或多種本文中所揭示之化合物(例如，式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)。
本發明之另一態樣係關於抑制SHP2之方法。該方法包括向有需要之患者投與有效量之一或多種本文中所揭示之化合物(例如，式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)。
本發明之另一態樣係關於包含一或多種本文中所揭示之化合物(例如，式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。該醫藥學上可接受之載劑可進一步包含賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。該醫藥組合物可有效治療有需要之個體的與SHP2調節相關之疾病。
本發明之另一態樣係關於治療有需要之個體的與SHP2調節相關之疾病的方法，該等方法包括向該個體投與有效量之包含一或多種本文中所揭示之化合物(例如，式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)的醫藥組合物。
本發明之另一態樣係關於抑制SHP2之方法，該等方法包括向有需要之患者投與有效量之包含一或多種本文中所揭示之化合物(例如，式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)的醫藥組合物。
本發明之另一態樣係關於一或多種本文中所揭示之化合物(例如，式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)，其係用於治療或預防與SHP2調節相關之疾病。本發明之一個態樣係關於包含一或多種本文中所揭示之化合物(例如，式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，該等醫藥組合物係用於治療或預防與SHP2調節相關之疾病。
本發明之另一態樣係關於一或多種本文中所揭示之化合物(例如，式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)的用途，其係用於製造用以治療或預防與SHP2調節相關之疾病的藥物。本發明之另一態樣係關於包含一或多種本文中所揭示之化合物(例 如，式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物的用途，其係用於製造用以治療或預防與SHP2調節相關之疾病的藥物。
本發明之另一態樣係關於一或多種本文中所揭示之化合物(例如，式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)，其係用作藥物。本發明之另一態樣係關於包含一或多種本文中所揭示之化合物(例如，式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)的醫藥組合物，其係用作藥物。在一些實施例中，該藥物係用於治療或預防與SHP2調節相關之疾病。
本發明亦提供適用於抑制SHP2之化合物及醫藥組合物。
在一第一態樣中，描述式I化合物：
Figure 106123173-A0202-12-0027-642
 其中A、R1、R2、R3、R4、Y1、Y2及n如以上所描述。
在另一態樣中，描述式II化合物：
Figure 106123173-A0202-12-0027-643
 其中A、R1、R2、R3、R4、Y2及n如以上所描述。
在另一態樣中，描述式III化合物：
Figure 106123173-A0202-12-0028-644
 其中A、R1、R2、R3、R4、Y2及n如以上所描述。
本發明之一個態樣係關於式I-V1化合物：
Figure 106123173-A0202-12-0028-645
 其中A、R1、R3、R4、Y1、Y2及n如以上所描述。
本發明之一個態樣係關於式I-V2化合物：
Figure 106123173-A0202-12-0028-647
 其中A、R1、R3、R4、Y1、Y2及n如以上所描述。
本發明之一個態樣係關於式I-W化合物：
Figure 106123173-A0202-12-0028-646
 其中A、R1、R2、R3、R4、Y1、Y2及n如以上所描述。
本發明之一個態樣係關於式I-X化合物：
Figure 106123173-A0202-12-0029-648
 其中A、R1、R2、R3、R4、Y1、Y2及n如以上所描述。
本發明之一個態樣係關於式I-Y化合物：
Figure 106123173-A0202-12-0029-649
 其中A、R1、R2、R3、R4、Y1、Y2及n如以上所描述。
本發明之一個態樣係關於式I-Z化合物：
Figure 106123173-A0202-12-0029-650
 其中A、R1、R2、R3、R4、Y1、Y2及n如以上所描述。
以下所附發明描述中闡述本發明之細節。儘管與本文中所描述者類似或等效之方法及材料可用於本發明之實踐或測試中，但現描述說明性方法及材料。本發明之其他特徵、目標及優勢將由發明描述及申請專利範圍中顯而易知。除非上下文另外清楚指示，否則在本說明書及所附申請專利範圍中，單數形式亦包括複數形式。除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習本發明所屬領域者通常所理解之含義相同的含義。本說明書中所引用之所有專利及出版物以全文引用之 方式併入本文中。
本文中所描述之各實施例可單獨或與任何一或多個其他實施例組合進行。
定義
冠詞「一」在本發明中用於指該冠詞之一個或多於一個(亦即，至少一個)語法受詞。舉例而言，「一要素」意謂一個要素或多於一個要素。
除非另外指示，否則術語「及/或」在本發明中用於意謂「及」或「或」。
「視情況(optional/optionally)」意謂隨後描述之事件或情形可能發生或可能不發生，且該描述包括該事件或情形發生的情況及其不發生的情況。舉例而言，「視情況經取代之芳基」涵蓋如本文中所定義之「芳基」及「經取代之芳基」兩者。一般熟習此項技術者應理解，關於含有一或多個取代基之任何基團，此種基團不意欲引入空間上不切實際、合成上不可行及/或固有地不穩定之任何取代或取代模式。
術語「視情況經取代」應理解為意謂指定化學部分(例如烷基)可(但無需)鍵結其他取代基(例如雜原子)。舉例而言，視情況經取代之烷基可為完全飽和烷基鏈(亦即，純烴)。替代地，該視情況經取代之烷基可具有與氫不同的取代基。舉例而言，其可沿該鏈在任一點與鹵素原子、羥基或本文中所描述之任何其他取代基鍵結。因而，術語「視情況經取代」意謂指定化學部分有可能含有其他官能基，但未必具有任何其他官能基。
術語「芳基」係指具有1至2個芳族環之環狀芳族烴基，包括單環或雙環基團，諸如苯基、聯苯或萘基。在含有兩個芳族環(雙環等)時，該芳基之芳族環可在單一點處接合(例如聯苯)或稠合(例如萘基)。芳基可視情況在任何連接點處由一或多個取代基，例如1至5個取代基取代。例示 性取代基包括但不限於-H、鹵素、-O-C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC2-C6炔基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OC(O)OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)NHC1-C6烷基及-S(O)N(C1-C6烷基)2。取代基自身可視情況經取代。
除非另外明確規定，否則「雜芳基」意謂含有一或多個選自N、S、P及O之環雜原子、其餘環原子為C的具有5至24個環原子之單價或多價單環芳族基團或多環芳族基團。如本文中所定義之雜芳基亦意謂雙環雜芳族基團，其中雜原子選自N、S、P及O。芳族基團視情況獨立地經一或多個本文中所描述之取代基取代。實例包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并哌喃基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并[d]咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、1-甲基-1H-吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃、色烷基、硫代色烷基、四氫喹啉基、二氫苯并噻嗪、二氫苯并噁烷基、喹啉基、異喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]異喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、異吲哚基、異吲哚啉-1-酮、吲哚啉-2-酮、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氫-2H-1λ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c] 吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、2-甲基苯并[d]噁唑基、1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并[d]異噁唑基、苯并[d]噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、喹噁啉基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氫-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基、苯并[d][1,3]二噁烷基、吡唑并[1,5-a]吡啶基及其衍生物。
「烷基」係指直鏈或支鏈飽和烴。C1-C6烷基含有1至6個碳原子。C1-C6烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、異丁基、第二丁基及第三丁基、異戊基及新戊基。
術語「烯基」意謂含有碳-碳雙鍵且可為鏈中具有約2至約6個碳原子之直鏈或支鏈的脂族烴基。某些烯基在鏈中具有2至約4個碳原子。支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙基之低碳烷基連接至線性烯基鏈。例示性烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基及異丁烯基。C2-C6烯基為含有介於2個與6個之間的碳原子的烯基。
術語「炔基」意謂含有碳-碳三鍵且可為鏈中具有約2至約6個碳原子之直鏈或支鏈的脂族烴基。某些炔基在鏈中具有2至約4個碳原子。支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙基之低碳烷基連接至線性炔基鏈。例示性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基及正戊炔基。C2-C6炔基為含有介於2個與6個之間的碳原子的炔基。
術語「環烷基」意謂含有3至18個碳原子之單環或多環飽和碳環。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降莰烷基、降莰烯基、雙環[2.2.2]辛基或雙環[2.2.2]辛烯基。C3-C8環烷基為含有介於3個與8個之間的碳原子的環烷基。環烷基可稠合(例如十氫萘)或橋接(例如降莰烷)。
術語「環烯基」意謂含有4至18個碳原子之單環非芳族不飽和碳環。環烯基之實例包括但不限於環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基及降莰烯基。C4-C8環烯基為含有介於4個與8個之間的碳原子的環烯基。
在一些實施例中，術語「雜環基」或「雜環烷基」或「雜環」係指含有碳以及選自氧、磷、氮及硫之雜原子且其中環碳或雜原子間不存在共用非定域π電子(芳族度)的單環或多環3員至24員環。雜環基環包括但不限於氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、哌喃基、噻哌喃基、四氫哌喃基、二噁啉基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物、硫代嗎啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮雜環庚三烯基、氧雜環庚三烯基、二氮雜環庚三烯基、莨菪烷基及高莨菪烷基。雜環基或雜環烷基環亦可稠合或橋接，例如，可為雙環狀環。
在一些實施例中，「雜環基」或「雜環烷基」或「雜環」為含有3至24個原子且其中至少一個原子選自氮、硫或氧之飽和、部分飽和或不飽和單環狀或雙環狀環，除非另外規定，否則其可為碳或氮連接，其中-CH2-基團可視情況由-C(O)-置換或環硫原子可視情況氧化以形成S-氧化物。「雜環基」可為含有5或6個原子且其中至少一個原子選自氮、硫或氧之飽和、部分飽和或不飽和單環狀或雙環狀環，除非另外規定，否則其可為 碳或氮連接，其中-CH2-基團可視情況由-C(O)-置換或環硫原子可視情況氧化以形成S-氧化物。術語「雜環基」之非限制性實例及適合值為噻唑啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2,5-二側氧基吡咯啶基、2-苯并噁唑啉酮基、1,1-二側氧基四氫噻吩基、2,4-二側氧基咪唑啶基、2-側氧基-1,3,4-(4-三唑啉基)、2-噁唑啶酮基、5,6-二氫尿嘧啶基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、1,2,4-噁二唑基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、4-噻唑啶酮基、嗎啉基、2-側氧基四氫呋喃基、四氫呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、四氫哌喃基、哌啶基、1-側氧基-1,3-二氫異吲哚基、哌嗪基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基硫代嗎啉基、四氫哌喃基、1,3-二氧雜環戊基、高哌嗪基、噻吩基、異噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、異噻唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、哌喃基、吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、4-吡啶酮基、喹啉基及1-異喹啉酮基。
如本文中所使用，術語「鹵基」或「鹵素」意謂氟基、氯基、溴基或碘基。
術語「羰基」係指包含與氧原子以雙鍵鍵結之碳原子的官能基。其在本文中可縮寫為「側氧基」、C(O)或C=O。
「螺環」或「螺環狀」意謂兩個環由單一原子連接之碳雙環狀環系統。該環可在大小及特性方面不同，或在大小及特性方面相同。實例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺環中之一個環或兩個環可與另一碳環、雜環、芳族環或雜芳族環稠合。螺環中之一或多個碳原子可經雜原子(例如O、N、S或P)取代。C5-C12螺環為含有介於5個與12個之間的碳原子的螺環。一或多個碳原子可經雜原子取代。
術語「螺環狀雜環」、「螺雜環基」或「螺雜環」應理解為意謂其中至少一個環為雜環(例如，至少一個環為呋喃基、嗎啉基或哌啶基) 之螺環。螺環狀雜環可含有介於5個與12個之間的原子，其中至少一個為選自N、O、S及P之雜原子。
本發明亦包括包含有效量之一或多種所揭示化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。如本文中所使用，「醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑」包括但不限於美國食品與藥物管理局已批准為可接受用於人類或家畜之任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、風味增強劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑、界面活性劑或乳化劑。
本發明包括本文中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。代表性「醫藥學上可接受之鹽」包括但不限於例如水溶性及水不溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、鈣依地酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、對羥基乙醯胺基苯砷酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基磺酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，雙羥萘酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/二膦酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉明酸鹽(suramate)、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶鹼鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘及戊酸鹽。
「醫藥學上可接受之鹽」亦包括酸加成鹽及鹼加成鹽兩者。「醫藥學上可接受之酸加成鹽」係指保留游離鹼之生物有效性及性質的彼等鹽，其在生物學上或其他方面不會不合需要且其係與無機酸及有機酸形成，無機酸為諸如但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物，有機酸為諸如但不限於乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、黏酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-側氧基-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、黏液酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、帕莫酸、丙酸、焦麩胺酸、丙酮酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸及其類似物。
「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」係指保留游離酸之生物有效性及性質的彼等鹽，其在生物學上或其他方面不會不合需要。此等鹽係由向游離酸中添加無機鹼或有機鹼來製備。來源於無機鹼之鹽包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似物。舉例而言，無機鹽包括但不限於銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽。來源於有機鹼之鹽包括但不限於以下各物之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代胺(包括天然存在之經取代胺)、環狀胺及鹼性離子交換樹脂，諸如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因、海巴明、膽鹼、甜菜鹼、苯乙苄胺、苄 星青黴素、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼、三乙醇胺、緩血酸胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂及其類似物。
術語「互變異構體」係指具有相同的原子數目及類型但在鍵連接方面不同且彼此平衡的化合物的集合。「互變異構體」為此化合物集合之單一成員。典型地繪出單一互變異構體，但應理解，此單一結構意在表示可能存在之所有可能互變異構體。實例包括烯醇-酮互變異構現象。當繪出酮時，應理解，烯醇及酮形式皆為本發明之一部分。
舉例而言，本發明之化合物可呈互變異構形式存在。在本文中所揭示之化合物(例如式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z化合物)的一些實施例中，R2可為氧且該等化合物之互變異構體可平衡存在：
Figure 106123173-A0202-12-0037-770
本發明包括本文中所描述之化合物的前藥。如本發明中所使用之術語「前藥」意謂可藉由代謝手段(例如藉由水解)而在活體內轉化成所揭示之化合物的化合物。此外，如本文中所使用，前藥為在體內無活性但典型地在自胃腸道吸收期間或在吸收之後在體內轉化成活性化合物的藥物。前藥在體內轉化成活性化合物可以化學方式或生物學方式(亦即，使用酶)來進行。
本發明包括本文中所描述之化合物的溶劑合物。術語「溶劑合物」係指由溶質及溶劑形成之具有可變化學計算量之複合物。出於本發明之目的，該等溶劑不能干擾溶質之生物學活性。適合溶劑之實例包括但不限於水、MeOH、EtOH及AcOH。水為溶劑分子之溶劑合物典型地稱為水 合物。水合物包括含有化學計算量之水的組合物以及含有可變量之水的組合物。
本發明包括本文中所描述之化合物的異構體。術語「異構體」係指具有相同的組成及分子量但在物理及或化學性質方面不同的化合物。結構差異可能在結構方面(幾何異構體)或在使偏振光平面旋轉之能力方面(立體異構體)。關於立體異構體，本發明化合物可能具有一或多個不對稱碳原子且可作為外消旋物、外消旋混合物及作為個別對映異構體或非對映異構體存在。
術語「立體異構體」係指具有相同的原子數目及類型且在彼等原子之間共用同一鍵連接但在三維結構方面不同的化合物的集合。術語「立體異構體」係指此化合物集合之任何成員。舉例而言，立體異構體可為對映異構體或非對映異構體。本發明包括本文中所描述之化合物的立體異構體。
另外，本發明涵蓋所有幾何及位置異構體。舉例而言，若本發明化合物併入雙鍵或稠合環，則順式及反式形式以及混合物均涵蓋在本發明之範疇內。若化合物含有雙鍵，則取代基可呈E或Z構形。若化合物含有雙取代型環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式構形。
術語「對映異構體」係指互為不可重疊之鏡像的對映異構體配對。術語「對映異構體」係指此對映異構體配對之單一成員。術語「外消旋」係指對映異構體配對之1：1混合物。本發明包括本文中所描述之化合物的對映異構體。本文中所揭示之各化合物包括符合該化合物之通式結構的所有對映異構體。該等化合物可呈外消旋或對映異構純形式，或立體化學術語中之任何其他形式。在一些實施例中，該等化合物為(S)-對映異構體。在其他實施例中，該等化合物為(R)-對映異構體。在又其他實施例中，該等 化合物為(+)或(-)對映異構體。
在一些實施例中，可對本發明之化合物及組合物進行增濃以主要提供本文中所描述之化合物的一種對映異構體。經對映異構增濃之混合物可包含例如至少60mol%之一種對映異構體，或更佳至少75mol%、80mol%、85mol%、90mol%、95mol%、96mol%、97mol%、98mol%、99mol%、99.5mol%或甚至100mol%。在一些實施例中，一種對映異構體得以增濃之本文中所描述之化合物實質上不含另一對映異構體，其中實質上不含意謂例如在組合物或化合物混合物中，所論述之物質相較於另一對映異構體之量佔少於10%或少於5%或少於4%或少於3%或少於2%或少於1%。舉例而言，若組合物或化合物混合物含有98公克第一對映異構體及2公克第二對映異構體，則將稱其含有98mol%之該第一對映異構體及僅2mol%之該第二對映異構體。
術語「非對映異構體」係指無法藉由圍繞單鍵旋轉而使其重疊之立體異構體的集合。舉例而言，順式及反式雙鍵、雙環狀環系統上之內向及外向取代以及含有多個具有不同的相對構形之立體異構中心的化合物被視為非對映異構體。術語「非對映異構體」係指此化合物集合之任何成員。在所呈現之一些實例中，合成途徑可產生單一非對映異構體或非對映異構體混合物。本發明包括本文中所描述之化合物的非對映異構體。
在一些實施例中，可對本發明之化合物及組合物進行增濃以主要提供本文中所揭示之化合物的一種非對映異構體。經非對映異構增濃之混合物可包含例如至少60mol%之一種非對映異構體，或更佳至少75mol%、99mol%、95mol%、96mol%、97mol%、98mol%、99mol%或甚至100mol%。
本文中所描述之化合物進一步包括所有醫藥學上可接受之經同位素標記之化合物。「經同位素」或「放射性標記」之化合物為一或多個 原子由原子質量或質量數與自然界中通常發現(亦即，天然存在)之原子質量或質量數不同的原子置換或取代的化合物。舉例而言，在一些實施例中，在本文中所描述之化合物中，氫原子由一或多個氘或氚置換或取代。某些經同位素標記之本發明化合物，例如，併入放射性同位素之本發明化合物，適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即，3H)及碳14(亦即，14C)鑒於其易於併入性及即時偵測手段而尤其適用於此目的。用較重同位素(諸如氘，亦即，2H)進行取代由於更大代謝穩定性而可提供某些治療優勢，例如，增加活體內半衰期或減少劑量需求，且因此在一些情況下可能較佳。可併入本發明化合物中之適合同位素包括但不限於2H(氘，亦寫作D)、3H(氚，亦寫作T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及131I。用諸如11C、18F、15O及13N之正電子發射同位素進行取代可適用於正電子發射斷層成像(PET)研究。
「有效量」當結合化合物使用時為對於治療或預防個體之如本文中所描述之疾病而言有效的量。
如本發明中所使用之術語「載劑」涵蓋載劑、賦形劑及稀釋劑且意謂參與將醫藥劑自個體之一個器官或身體部分運載或輸送至另一器官或身體部分的材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。
術語「治療」在與個體有關時係指改善該個體之病症的至少一種症狀。治療包括治癒、改善或至少部分改善病症。
術語「預防(prevent/preventing)」在與個體有關時係指使該個體免受疾病或病症折磨。預防包括預防性治療。舉例而言，預防可包括在個體受疾病折磨之前向該個體投與一或多種本文中所揭示之化合物且該投與 將使該個體免受該疾病折磨。
除非另外指示，否則術語「病症」在本發明中用於意謂術語疾病、病狀或傷病且可與其互換使用。
如本發明中所使用之術語「投與(administer/administering/administration)」係指向個體直接投與一或多種所揭示之化合物或者一或多種所揭示之化合物的醫藥學上可接受之鹽或者包含一或多種所揭示之化合物的組合物，或向該個體投與可在該個體之體內形成等效量之活性化合物的該化合物之前藥衍生物或類似物或者該化合物之醫藥學上可接受之鹽或組合物。
「患者」或「個體」為哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、馬、奶牛、豬或非人類靈長類動物，諸如猴子、黑猩猩、狒狒或獼猴。
本發明之化合物
在式I化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式I-A：
Figure 106123173-A0202-12-0041-652
 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中：A為芳基；Y1為-S-或直接鍵；Y2為-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、 -C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵與R3結合；R1在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2獨立地為-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基並非經由氮原子連接；Ra在每一次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3-C8環烷基或-C1-C6烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2取代，其中2個Ra與其兩者皆連接之碳原子一起可組合以形成3員至8員環烷基；Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中 各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R3獨立地為-C1-C6烷基或者3員至12員單環或多環雜環，其中各烷基或雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者R3可與Ra組合以形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；R4獨立地為-H、-D或-C1-C6烷基，其中各烷基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代；或者Ra及R4與其所連接之原子一起可組合以形成單環或多環C3-C12環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中該環烷基或雜環視情況經側氧基取代；R5及R6在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2或-CN；R7及R8在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；且n在每一次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在式I化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式I-B：
Figure 106123173-A0202-12-0044-653
 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中：A為雜芳基；Y1為-S-或直接鍵；Y2為-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵與R3結合；R1在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2獨立地為-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子 的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基並非經由氮原子連接；Ra在每一次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3-C8環烷基或-C1-C6烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2取代，其中2個Ra與其兩者皆連接之碳原子一起可組合以形成3員至8員環烷基；Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R3獨立地為-C1-C6烷基或者3員至12員單環或多環雜環，其中各烷基或雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者R3可與Ra組合以形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；R4獨立地為-H、-D或-C1-C6烷基，其中各烷基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代；或者Ra及R4與其所連接之原子一起可組合以形成單環或多環C3-C12環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中該環烷基或雜環視情況經側氧基取代；R5及R6在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12員雜環、-OR7、-SR7、 鹵素、-NR7R8、-NO2或-CN；R7及R8在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；且n在每一次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在式I-W化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式I-W1：
Figure 106123173-A0202-12-0046-654
 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A為雜環烷基、芳基或雜芳基，其中雜環烷基、芳基及雜芳基為5員至12員單環或5員至12員多環；Y1為-S-或直接鍵；Y2為-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-或-(CRa 2)mO-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵如圖所示與R3結合；R1在每一次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-OH、-OR6、鹵素、-CN、-NR5R6、-S(O)2R5、-NR5C(O)R6、單環或多環雜環基、螺雜環基、雜芳基或側氧基，其中各烷基、雜環基、螺雜環基或雜芳基視情況經一或多個-OH、鹵素、側氧基、=O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6或-S(O)2R5取代；R2獨立地為-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、鹵素、-C(O)ORb、-C3-C8 環烷基或芳基；其中各烷基、環烷基或芳基視情況經一或多個-OH、鹵素、-OR5或-NR5R6取代；Ra在每一次出現時獨立地為-H或-C1-C6烷基，其中各烷基視情況經一或多個-NH2取代；或其中2個Ra與其兩者皆連接之碳原子一起可組合以形成3員至8員環烷基；Rb在每一次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-(CH2)n-芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、環烷基、-(CH2)n-芳基、雜環基或雜芳基視情況經一或多個-OH、鹵素、-R5、-OR5、-NR5R6、-NR5C(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；R3獨立地為-H、-C1-C6烷基、3員至12員單環或多環雜環、5員至12員螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中各烷基、螺雜環、雜環或環烷基視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代；或者R3可與Ra組合形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；R4獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵烷基、-C1-C6羥基烷基、-CF2OH、-CHFOH、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、 P及O組成之群的雜原子的雜芳基，其中各烷基、環烷基或雜環基視情況經一或多個-OH、-NH2、-ORb、鹵素或側氧基取代；其中各芳基或雜芳基視情況經一或多個-OH、-NH2或鹵素取代；或者Ra及R4與其所連接之原子一起可組合以形成單環或多環C3-C12環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中該環烷基或雜環視情況經側氧基取代；其中該雜環視情況在該雜環中包含-S(O)2-；R5及R6在每一次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、單環或多環3員至12員雜環、-OR7、鹵素、-NR7R8或-CN；R7及R8在每一次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-ORb或者單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、環烷基或雜環視情況經一或多個-OH、-NH2或-CN取代；m在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；且n在每一次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在式I-W1化合物之一或多個實施例中，Y2為-(CRa 2)m-。在式I-W1化合物之一或多個實施例中，Y2為-NRa-。
在式I-W或式I-W1化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式I-W2：
Figure 106123173-A0202-12-0048-655
在式I-W2之一或多個實施例中，A為雜環烷基。在式I-W2之一或多個實施例中，A為芳基。在式I-W2之一或多個實施例中，A為雜芳基。在式I-W2之一或多個實施例中，A為吡啶基。
在式I-W2之一或多個實施例中，n在每一次出現時獨立地為0、1、2或3。
在式I-W2之一或多個實施例中，R1在每一次出現時獨立地為視情況經取代之-C1-C6烷基、鹵素或-NR5R6。在某些此種實施例中，R5及R6皆為-H。在式I-W2之一或多個實施例中，R1在每一次出現時獨立地為甲基、氟基、氯基或-NH2。
在式I-W2之一或多個實施例中，R2為ORb。在某些此種實施例中，Rb為H或視情況經取代之-C1-C6烷基。在式I-W2之一或多個實施例中，R2為-CN。在式I-W2之一或多個實施例中，R2為視情況經取代之-C1-C6烷基。在某些此種實施例中，R2為甲基。
在式I-W2之一或多個實施例中，R4為-C1-C6烷基，該烷基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代。在式I-W2之一或多個實施例中，R4為經一或多個-OH取代之-C1-C6烷基。在某些此種實施例中，R4為-CH2-OH。在式I-W2之一或多個實施例中，R4為-H。在式I-W2之一或多個實施例中，R4為-CN。在式I-W2之一或多個實施例中，R4為-C1-C6鹵烷基或-C1-C6羥基烷基。在式I-W2之一或多個實施例中，R4為-CF2OH或-CHFOH。
在式I-W2之一或多個實施例中，R3為-C1-C6烷基，該烷基視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代。在式I-W2之一或多個實施例中，R3為-C1-C6烷基，該烷基視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb或-(CH2)nOH取代。
在式I-W2之一或多個實施例中，R3為視情況經取代之3員至12員單環或多環雜環。在某些此種實施例中，Ra為-H。在式I-W2之一或 多個實施例中，R3為視情況經取代之3員至12員單環雜環。在某些此種實施例中，Ra為-H。在式I-W2之一或多個實施例中，R3為視情況經取代之3員至12員多環雜環。在某些此種實施例中，Ra為-H。在式I-W2之一或多個實施例中，R3為視情況經取代之5員至12員多環螺雜環。在某些此種實施例中，Ra為-H。
在式I-W2之一或多個實施例中，R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、鹵素、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F。
在式I-W2之一或多個實施例中，R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、鹵素、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F。
在式I-W2之一或多個實施例中，R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、鹵素、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F。
在式I-W2之一或多個實施例中，R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、鹵素、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F。
在式I-W2之一或多個實施例中，Ra及R4連同其所連接之原子一起組合形成視情況經取代之單環或多環3員至12員環烷基。在某些此種實施例中，該環烷基經側氧基取代。
在式I-W2之一或多個實施例中，Ra及R4連同其所連接之原子一起組合形成視情況經取代之單環或多環3員至12員雜環。在某些此種實施例中，該雜環經側氧基取代。
在式I-W或式I-W1化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式I-W3：
Figure 106123173-A0202-12-0051-656
 其中：B與其所連接之氮原子一起形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中該雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-(CH2)nOH、-CONHRb、-(CH2)nNH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-CF3、-CHF2、-CH2F、=O或-NH2。在某些此種實施例中，該雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-CONHRb、雜芳基、-CF3、-CHF2、-CH2F或-NH2。
在式I-W3之一或多個實施例中，A為雜環烷基。在式I-W3之一或多個實施例中，A為芳基。在式I-W3之一或多個實施例中，A為雜芳基。在式I-W3之一或多個實施例中，A為吡啶基。
在式I-W3之一或多個實施例中，n在每一次出現時獨立地為0、1、2或3。
在式I-W3之一或多個實施例中，R1在每一次出現時獨立地為-C1-C6烷基、鹵素或-NR5R6。在某些此種實施例中，R5及R6皆為-H。在式I-W3之一或多個實施例中，R1在每一次出現時獨立地為甲基、氟基、氯基 或-NH2。
在式I-W3之一或多個實施例中，R2為ORb。在某些此種實施例中，Rb為H或視情況經取代之-C1-C6烷基。在式I-W3之一或多個實施例中，R2為-CN。在式I-W3之一或多個實施例中，R2為視情況經取代之-C1-C6烷基。在某些此種實施例中，R2為甲基。
在式I-W3之一或多個實施例中，R4為-C1-C6烷基，該烷基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代。在式I-W3之一或多個實施例中，R4為視情況經取代之-C1-C6烷基，該烷基經一或多個-OH取代。在某些此種實施例中，R4為-CH2-OH。在式I-W3之一或多個實施例中，R4為-H。 在式I-W3之一或多個實施例中，R4為-CN。在式I-W3之一或多個實施例中，R4為-C1-C6鹵烷基或-C1-C6羥基烷基。在式I-W3之一或多個實施例中，R4為-CF2OH或-CHFOH。
在式I-W或式I-W1化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式I-W4：
Figure 106123173-A0202-12-0052-657
在式I-W4之一或多個實施例中，A為雜環烷基。在式I-W4之一或多個實施例中，A為芳基。在式I-W4之一或多個實施例中，A為雜芳基。在式I-W4之一或多個實施例中，A為吡啶基。
在式I-W4之一或多個實施例中，n在每一次出現時獨立地為0、1、2或3。
在式I-W4之一或多個實施例中，R1在每一次出現時獨立地為 -C1-C6烷基、鹵素或-NR5R6。在某些此種實施例中，R5及R6皆為-H。在式I-W4之一或多個實施例中，R1在每一次出現時獨立地為甲基、氟基、氯基或-NH2。
在式I-W4之一或多個實施例中，R2為ORb。在某些此種實施例中，Rb為H或視情況經取代之-C1-C6烷基。在式I-W4之一或多個實施例中，R2為-CN。在式I-W4之一或多個實施例中，R2為視情況經取代之-C1-C6烷基。在某些此種實施例中，R2為甲基。
在式I-W4之一或多個實施例中，R4為-C1-C6烷基，該烷基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代。在式I-W4之一或多個實施例中，R4為經一或多個-OH取代之-C1-C6烷基。在某些此種實施例中，R4為-CH2-OH。在式I-W4之一或多個實施例中，R4為-H。在式I-W4之一或多個實施例中，R4為-CN。在式I-W4之一或多個實施例中，R4為-C1-C6鹵烷基或-C1-C6羥基烷基。在式I-W4之一或多個實施例中，R4為-CF2OH或-CHFOH。
在式I-W4之一或多個實施例中，R3為-C1-C6烷基，該烷基視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代。在式I-W4之一或多個實施例中，R3為-C1-C6烷基，該烷基視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb或-(CH2)nOH取代。
在式I-W4之一或多個實施例中，R3為視情況經取代之3員至12員單環或多環雜環。在某些此種實施例中，Ra為-H。在式I-W4之一或多個實施例中，R3為視情況經取代之3員至12員單環雜環。在某些此種實施例中，Ra為-H。在式I-W4之一或多個實施例中，R3為視情況經取代之3員至12員多環雜環。在某些此種實施例中，Ra為-H。在式I-W4之一或多 個實施例中，R3為視情況經取代之5員至12員多環螺雜環。在某些此種實施例中，Ra為-H。
在式I-W4之一或多個實施例中，R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、鹵素、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F。
在式I-W4之一或多個實施例中，R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、鹵素、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F。
在式I-W4之一或多個實施例中，R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、鹵素、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F。
在式I-W4之一或多個實施例中，R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、鹵素、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F。
在式I-W4之一或多個實施例中，Ra及R4連同其所連接之原子一起組合形成視情況經取代之單環或多環3員至12員環烷基。在某些此種實施例中，該環烷基經側氧基取代。
在式I-W4之一或多個實施例中，Ra及R4連同其所連接之原子一起組合形成視情況經取代之單環或多環3員至12員雜環。在某些此種實施例中，該雜環經側氧基取代。
在式I-W或式I-W1化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式I-W5：
Figure 106123173-A0202-12-0055-658
 其中：B與其所連接之氮原子一起形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中該雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-CONHRb、-NHRb、雜芳基、雜環基、-CF3、-CHF2、-CH2F、=O或-NH2。在某些此種實施例中，該雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-CONHRb、雜芳基、-CF3、-CHF2、-CH2F或-NH2。
在式I-W5之一或多個實施例中，A為雜環烷基。在式I-W5之一或多個實施例中，A為芳基。在式I-W5之一或多個實施例中，A為雜芳基。在式I-W5之一或多個實施例中，A為吡啶基。
在式I-W5之一或多個實施例中，n在每一次出現時獨立地為0、1、2或3。
在式I-W5之一或多個實施例中，R1在每一次出現時獨立地為視情況經取代之-C1-C6烷基、鹵素或-NR5R6。在某些此種實施例中，R5及R6皆為-H。在式I-W5之一或多個實施例中，R1在每一次出現時獨立地為甲基、氟基、氯基或-NH2。
在式I-W5之一或多個實施例中，R2為ORb。在某些此種實施例中，Rb為H或視情況經取代之-C1-C6烷基。在式I-W5之一或多個實施例中， R2為-CN。在式I-W5之一或多個實施例中，R2為視情況經取代之-C1-C6烷基。在某些此種實施例中，R2為甲基。
在式I-W5之一或多個實施例中，R4為-C1-C6烷基，該烷基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代。在式I-W5之一或多個實施例中，R4為經一或多個-OH取代之-C1-C6烷基。在某些此種實施例中，R4為-CH2-OH。在式I-W5之一或多個實施例中，R4為-H。在式I-W5之一或多個實施例中，R4為-CN。在式I-W5之一或多個實施例中，R4為-C1-C6鹵烷基或-C1-C6羥基烷基。在式I-W5之一或多個實施例中，R4為-CF2OH或-CHFOH。
本發明提供一種式I-W2或式I-W4化合物，其具有以下特徵中之一種、兩種、三種、四種或更多種：a)A為雜環烷基；b)n在每一次出現時獨立地為1或2；c)R1在每一次出現時獨立地為視情況經取代之-C1-C6烷基、鹵素、-OCH3或-NH2；d)R2為視情況經取代之-C1-C6烷基，諸如甲基；e)R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環或多環雜環，該雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2或鹵素取代；及f)R4為-CH2-OH。
本發明提供一種式I-W2或式I-W4化合物，其具有以下特徵中之一種、兩種、三種、四種或更多種：a)A為芳基；b)n在每一次出現時獨立地為1或2；c)R1在每一次出現時獨立地為視情況經取代之-C1-C6烷基、鹵素、-OCH3 或-NH2；d)R2為視情況經取代之-C1-C6烷基，諸如甲基；e)R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環或多環雜環，該雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2或鹵素取代；及f)R4為-CH2-OH。
本發明提供一種式I-W2或式I-W4化合物，其具有以下特徵中之一種、兩種、三種、四種或更多種：a)A為雜芳基；b)n在每一次出現時獨立地為1或2；c)R1在每一次出現時獨立地為視情況經取代之-C1-C6烷基、鹵素、-OCH3或-NH2；d)R2為視情況經取代之-C1-C6烷基，諸如甲基；e)R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環或多環雜環，該雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2或鹵素取代；及f)R4為-CH2-OH。
本發明提供一種式I-W2或式I-W4化合物，其具有以下特徵中之一種、兩種、三種、四種或更多種：a)A為吡啶基；b)n在每一次出現時獨立地為1或2；c)R1在每一次出現時獨立地為視情況經取代之-C1-C6烷基、鹵素、-OCH3或-NH2；d)R2為視情況經取代之-C1-C6烷基，諸如甲基；e)R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環或多環雜環，該雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2或鹵素取代；及 f)R4為-CH2-OH。
本發明提供一種式I-W2或式I-W4化合物，其具有以下特徵中之一種、兩種、三種、四種或更多種：a)A為雜環烷基；b)n在每一次出現時獨立地為1或2；c)R1在每一次出現時獨立地為視情況經取代之-C1-C6烷基、鹵素、-OCH3或-NH2；d)R2為視情況經取代之-C1-C6烷基，諸如甲基；e)R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，該螺雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2或鹵素取代；及f)R4為-CH2-OH。
本發明提供一種式I-W2或式I-W4化合物，其具有以下特徵中之一種、兩種、三種、四種或更多種：a)A為芳基；b)n在每一次出現時獨立地為1或2；c)R1在每一次出現時獨立地為視情況經取代之-C1-C6烷基、鹵素、-OCH3或-NH2；d)R2為視情況經取代之-C1-C6烷基，諸如甲基；e)R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，該螺雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2或鹵素取代；及f)R4為-CH2-OH。
本發明提供一種式I-W2或式I-W4化合物，其具有以下特徵中之一種、兩種、三種、四種或更多種：a)A為雜芳基； b)n在每一次出現時獨立地為1或2；c)R1在每一次出現時獨立地為視情況經取代之-C1-C6烷基、鹵素、-OCH3或-NH2；d)R2為視情況經取代之-C1-C6烷基，諸如甲基；e)R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，該螺雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2或鹵素取代；及f)R4為-CH2-OH。
本發明提供一種式I-W2或式I-W4化合物，其具有以下特徵中之一種、兩種、三種、四種或更多種：a)A為吡啶基；b)n在每一次出現時獨立地為1或2；c)R1在每一次出現時獨立地為視情況經取代之-C1-C6烷基、鹵素、-OCH3或-NH2；d)R2為視情況經取代之-C1-C6烷基，諸如甲基；e)R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，該螺雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2或鹵素取代；及f)R4為-CH2-OH。
本發明提供一種式I-W3或式I-W5化合物，其具有以下特徵中之一種、兩種、三種、四種或更多種：a)A為雜環烷基；b)n在每一次出現時獨立地為1或2；c)R1在每一次出現時獨立地為視情況經取代之-C1-C6烷基、鹵素、-OCH3或-NH2；d)R2為視情況經取代之-C1-C6烷基，諸如甲基； e)B為3員至12員單環或多環雜環，該雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2或鹵素取代；及f)R4為-CH2-OH。
本發明提供一種式I-W3或式I-W5化合物，其具有以下特徵中之一種、兩種、三種、四種或更多種：a)A為芳基；b)n在每一次出現時獨立地為1或2；c)R1在每一次出現時獨立地為視情況經取代之-C1-C6烷基、鹵素、-OCH3或-NH2；d)R2為視情況經取代之-C1-C6烷基，諸如甲基；e)B為3員至12員單環或多環雜環，該雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2或鹵素取代；及f)R4為-CH2-OH。
本發明提供一種式I-W3或式I-W5化合物，其具有以下特徵中之一種、兩種、三種、四種或更多種：a)A為雜芳基；b)n在每一次出現時獨立地為1或2；c)R1在每一次出現時獨立地為視情況經取代之-C1-C6烷基、鹵素、-OCH3或-NH2；d)R2為視情況經取代之-C1-C6烷基，諸如甲基；e)B為3員至12員單環或多環雜環，該雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2或鹵素取代；及f)R4為-CH2-OH。
本發明提供一種式I-W3或式I-W5化合物，其具有以下特徵中 之一種、兩種、三種、四種或更多種：a)A為吡啶基；b)n在每一次出現時獨立地為1或2；c)R1在每一次出現時獨立地為視情況經取代之-C1-C6烷基、鹵素、-OCH3或-NH2；d)R2為視情況經取代之-C1-C6烷基，諸如甲基；e)B為3員至12員單環或多環雜環，該雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2或鹵素取代；及f)R4為-CH2-OH。
本發明提供一種式I-W3或式I-W5化合物，其具有以下特徵中之一種、兩種、三種、四種或更多種：a)A為雜環烷基；b)n在每一次出現時獨立地為1或2；c)R1在每一次出現時獨立地為視情況經取代之-C1-C6烷基、鹵素、-OCH3或-NH2；d)R2為視情況經取代之-C1-C6烷基，諸如甲基；e)B為5員至12員螺雜環，該螺雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2或鹵素取代；及f)R4為-CH2-OH。
本發明提供一種式I-W3或式I-W5化合物，其具有以下特徵中之一種、兩種、三種、四種或更多種：a)A為芳基；b)n在每一次出現時獨立地為1或2；c)R1在每一次出現時獨立地為視情況經取代之-C1-C6烷基、鹵素、-OCH3 或-NH2；d)R2為視情況經取代之-C1-C6烷基，諸如甲基；e)B為5員至12員螺雜環，該螺雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2或鹵素取代；及f)R4為-CH2-OH。
本發明提供一種式I-W3或式I-W5化合物，其具有以下特徵中之一種、兩種、三種、四種或更多種：a)A為雜芳基；b)n在每一次出現時獨立地為1或2；c)R1在每一次出現時獨立地為視情況經取代之-C1-C6烷基、鹵素、-OCH3或-NH2；d)R2為視情況經取代之-C1-C6烷基，諸如甲基；e)B為5員至12員螺雜環，該螺雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2或鹵素取代；及f)R4為-CH2-OH。
本發明提供一種式I-W3或式I-W5化合物，其具有以下特徵中之一種、兩種、三種、四種或更多種：a)A為吡啶基；b)n在每一次出現時獨立地為1或2；c)R1在每一次出現時獨立地為視情況經取代之-C1-C6烷基、鹵素、-OCH3或-NH2；d)R2為視情況經取代之-C1-C6烷基，諸如甲基；e)B為5員至12員螺雜環，該螺雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2或鹵素取代；及 f)R4為-CH2-OH。
在式I-W化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式I-W6：
Figure 106123173-A0202-12-0063-659
 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A為5員至12員單環或多環雜芳基；Y1為-S-；Y2為-NRa-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵如圖所示與R3結合；R3與Ra組合以形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F；R1在每一次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-C(O)R5或-CO2R5；R2為-C1-C6烷基；Rb在每一次出現時獨立地為-H或-C1-C6烷基；R4為-H、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵烷基、-C1-C6羥基烷基、-CF2OH、-CHFOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb,-C(O)NR5R6、-OH或-CN，其中烷基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代；或者R5及R6在每一次出現時各自獨立地為-H或-C1-C6烷基；且 n在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在式I-W化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式I-W7：
Figure 106123173-A0202-12-0064-660
 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A為5員至12員單環或多環雜芳基；Y1為直接鍵；Y2為-NRa-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵如圖所示與R3結合；R3與Ra組合以形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F；R1在每一次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-C(O)R5或-CO2R5；R2為-C1-C6烷基；Rb在每一次出現時獨立地為-H或-C1-C6烷基；R4為-H、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵烷基、-C1-C6羥基烷基、-CF2OH、-CHFOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-C(O)NR5R6、-OH或-CN，其中烷基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代；或者R5及R6在每一次出現時各自獨立地為-H或-C1-C6烷基；且 n在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在式II化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式II-A：
Figure 106123173-A0202-12-0065-661
在式II-A化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式II-A1：
Figure 106123173-A0202-12-0065-662
 其中：B與其所連接之氮原子一起形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中該雜環或螺雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代。
在式II-A化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式II-A2：
Figure 106123173-A0202-12-0065-663
在式II-A化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式II-A3：
Figure 106123173-A0202-12-0065-664
在式II化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式II-B：
Figure 106123173-A0202-12-0066-665
在式II-B化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式II-B1：
Figure 106123173-A0202-12-0066-666
 其中：B與其所連接之碳原子一起形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中該雜環或螺雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代。
在式II-B化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式II-B2：
Figure 106123173-A0202-12-0066-667
在式II-B化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式II-B3：
Figure 106123173-A0202-12-0066-668
在式II-B化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式II-B4：
Figure 106123173-A0202-12-0067-669
在式II-B化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式II-B5：
Figure 106123173-A0202-12-0067-670
在式II-B化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式II-B6：
Figure 106123173-A0202-12-0067-671
在式II化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式II-C：
Figure 106123173-A0202-12-0067-672
 其中：B形成3員至12員單環或多環雜環，其中該雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代。
在式II-C化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式II-C1：
Figure 106123173-A0202-12-0068-673
在式II化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式II-D：
Figure 106123173-A0202-12-0068-674
 其中：B形成3員至12員單環或多環雜環，其中該雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代。
在式II-D化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式II-D1：
Figure 106123173-A0202-12-0068-675
在式II化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式II-E：
Figure 106123173-A0202-12-0068-676
在式II化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式II-F：
Figure 106123173-A0202-12-0069-677
在式II化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式II-G：
Figure 106123173-A0202-12-0069-678
 其中R2為芳基或雜芳基。
在式III化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式III-A：
Figure 106123173-A0202-12-0069-679
在式III-A化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式III-A1：
Figure 106123173-A0202-12-0069-680
 其中B與其所連接之氮原子一起形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中該雜環或螺雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代。
在式III-A化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式III-A2：
Figure 106123173-A0202-12-0070-681
在式III-A化合物之一或多個實施例中，該化合物具有式III-A3：
Figure 106123173-A0202-12-0070-682
在一或多個實施例中，本發明化合物(例如式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z化合物)可選自：
Figure 106123173-A0202-12-0070-683
Figure 106123173-A0202-12-0071-684
Figure 106123173-A0202-12-0072-685
Figure 106123173-A0202-12-0073-686
Figure 106123173-A0202-12-0073-687
；及
Figure 106123173-A0202-12-0073-688
；及其醫藥學上可接受 之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
在一或多個實施例中，本發明化合物(例如式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z化合物)可選自： 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
在一或多個實施例中，本發明化合物(例如式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z化合物)可選自： 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，A為5員至12員單環或多環環烷基。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，A為雜環烷基。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，A為芳基。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，A為雜芳基。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，A為吡啶基。
在式I、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，Y1為-S-。在式I、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，Y1為直接鍵。在式I-V1、式I-V2、式I-W或式I-Z之一或多個實施例中，Y1為-NH-。在式I-V1、式I-V2、式I-W或式I-Z之一或多個實施例中，Y1為-C(=CH2)-。在式I-V1、式I-V2、式I-W或式I-Z之一或多個實施例中，Y1為-S(O2)-。在式I-V1、式I-V2、式I-W或式I-Z之一或多個實施例中，Y1為-S(O2)-NH-。
在式I、式II、式III、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，Y2為-NRa-。在式I、式II、式III、式I-W、式I-X、式I-Y 或式I-Z之一或多個實施例中，Y2為-(CRa 2)m-。在式I、式II、式III、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，Y2為-C(O)-。在式I、式II、式III、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，Y2為-C(Ra)2NH-或-(CRa 2)mO-。在式I、式II、式III、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，Y2為-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(S)-或-C(S)N(Ra)-。在式I、式II、式III、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，Y2為-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-或-C(O)N(Ra)O-。在式I、式II、式III、式I-W、式I-X或式I-Y之一或多個實施例中，Y2為-C(O)O-、-OC(O)-或-OC(O)O-。
在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，R1在每一次出現時獨立地選自-H、視情況經取代之-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-CN及-NR5R6。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，R1在每一次出現時獨立地選自-H、視情況經取代之-C1-C6烷基、鹵素、-OH及-NR5R6。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，R1在每一次出現時獨立地選自-H、視情況經取代之-C1-C6烷基、鹵素及-NR5R6。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，R1在每一次出現時獨立地選自-H、甲基、氟基、氯基、溴基及-NH2。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，R1在每一次出現時獨立地選自-H、甲基、氟基、氯基及-NH2。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，R1為-H。在R1為-C1-C6烷基之一些實施例中，該烷基經鹵素取代。在某些此種實施例中，該鹵素為氟基。
在式I-V1、式I-V2或式I-W之一或多個實施例中，R1為側氧基。
在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，R1為-S(O)2R5。在某些此種實施例中，R5為-C1-C6烷基。
在式I-V1、式I-V2或式I-W之一或多個實施例中，R1為雜芳基。在R1為雜芳基之某些此種實施例中，該雜芳基經R5取代。在某些此種實施例中，R5為-C1-C6烷基。
在I-V1、I-V2或I-W之一或多個實施例中，R1為-C(O)NR5R6。在某些此種實施例中，R5及R6皆為-H。
在式I-V1、式I-V2或式I-W之一或多個實施例中，R1為視情況經取代之雜環基。在式I-V1、式I-V2或式I-W之一或多個實施例中，R1為視情況經取代之螺雜環基。
在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，R1為-NR5R6。在某些此種實施例中，R5在每一次出現時獨立地為-H或-C1-C6烷基，且R6在每一次出現時獨立地為-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基或者單環或多環3員至12員雜環。
在式I-V1、式I-V2或式I-W之一或多個實施例中，R1為-OR6。在某些此種實施例中，R6在每一次出現時獨立地為-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基或者單環或多環3員至12員雜環。在某些此種實施例中，R6為-CH3。
在式I、式II、式III、式I-W、式I-V1、式I-V2、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，R2為-ORb。在某些此種實施例中，當R2為-ORb時，Rb為-H。在某些實施例中，當R2為-ORb時，Rb為視情況經取代之-C1-C6烷基。
在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y 或式I-Z之一或多個實施例中，R2為視情況經取代之-C1-C6烷基。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，R2為-CN。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，R2為視情況經取代之-C2-C6烯基。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，R2為視情況經取代之-C4-C8環烯基。在式I、式II、式III、式I-W、式I-V1、式I-V2、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，R2為視情況經取代之-C2-C6炔基。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，R2為視情況經取代之-C3-C8環烷基。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，R2為視情況經取代之芳基。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，R2為視情況經取代之含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，R2為視情況經取代之含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，R2為甲基。在式I-V1、式I-V2、式I-W或式I-Z之一或多個實施例中，R2為鹵素。在式I-V1或式I-V2之一或多個實施例中，R2為-NH2。
在式I-V1、式I-V2、式I-W或式I-Z之一或多個實施例中，R2為-C(O)ORb。在某些此種實施例中，Rb為視情況經取代之-C1-C6烷基。
在式I、式II、式III、式I-W、式I-X或式I-Y之一或多個實施例中，Ra為-H。在式I、式II、式III、式I-W、式I-X或式I-Y之一或多個實施例中，Ra為-OH。在式I、式II、式III、式I-W、式I-X或式I-Y之一 或多個實施例中，Ra為視情況經取代之-C3-C8環烷基。在式I、式II、式III、式I-W、式I-X或式I-Y之一或多個實施例中，Ra為視情況經取代之-C1-C6烷基。
在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，Rb為-H。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，Rb為視情況經取代之-C1-C6烷基。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，Rb為視情況經取代之-C3-C8環烷基。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，Rb為視情況經取代之-C2-C6烯基。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，Rb為視情況經取代之含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基。在I-V1、I-V2或I-W之一或多個實施例中，Rb為視情況經取代之含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基。在I-V1、I-V2或I-W之一或多個實施例中，Rb為視情況經取代之-(CH2)n-芳基。
在式I-V1、式I-V2或式I-W之一或多個實施例中，Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F。
在式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F。
在式I、式II、式III、式I-V1、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，R3為視情況經取代之-C1-C6烷基。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，R3為視情況經取代之3員至12員單環或多環雜環。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，R3為視情況經取代之3員至12員單環雜環。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，R3為視情況經取代之3員至12員多環雜環。在式I-V1或式I-W之一或多個實施例中，R3為視情況經取代之5員至12員螺雜環。在式I-V1或式I-W之一或多個實施例中，R3為-C1-C6烷基，該烷基視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代。
在式I、式II、式III、式I-V2、式I-W、式I-X或式I-Y之一或多個實施例中，R4為-H。在式I、式II、式III、式I-V2、式I-W、式I-X或式I-Y之一或多個實施例中，R4為視情況經取代之-C1-C6烷基。在式I-V2或式I-W之一或多個實施例中，R4為經一或多個-OH、-NH2、-ORb、鹵素或側氧基取代之-C1-C6烷基。在式I、式II、式III、式I-W、式I-X或式I-Y之一或多個實施例中，R4為經-OH取代之-C1-C6烷基。在式I、式II、式III、 式I-V2、式I-W、式I-X或式I-Y之一或多個實施例中，R4為-CH2-OH。在式I-V2、式I-W或式I-Y之一或多個實施例中，R4為-CN。在式I-V2、式I-W、式I-X或式I-Y之一或多個實施例中，R4為視情況經取代之雜芳基。在式I-V2或式I-W之一或多個實施例中，R4為-C1-C6鹵烷基或-C1-C6羥基烷基。在式I-V2或式I-W之一或多個實施例中，R4為-CF2OH或-CHFOH。
在式I-V2、式I-W或式I-Y之一或多個實施例中，R4為-C(O)Rb。在某些此種實施例中，Rb為視情況經取代之雜環基。
在式I-V2、式I-W或式I-Y之一或多個實施例中，R4為-C(O)NH(CH2)nRb。在某些此種實施例中，Rb為視情況經取代之雜環基且n為0。
在式I-V2、式I-W或式I-Y之一或多個實施例中，R4為-C(O)NH(CH2)nOH。在某些此種實施例中，n為0。
在式I-V2、式I-W或式I-Y之一或多個實施例中，R4為-NH(CH2)nOH。在某些此種實施例中，n為2。
在式I-V2、式I-W、式I-X或式I-Y之一或多個實施例中，R4為-NHR5。在某些此種實施例中，R5為-H。
在式I-V2、式I-W、式I-X或式I-Y之一或多個實施例中，R4為-OR5。在某些此種實施例中，R5為-H。
在式I-V2、式I-W、式I-X或式I-Y之一或多個實施例中，R4為-C(O)OR5。在某些此種實施例中，R5為-C1-C6烷基。
在式I-V2、式I-W、式I-X或式I-Y之一或多個實施例中，R4為-C(O)NR5R6。在某些此種實施例中，R5及R6皆為-H。
在式I、式II、式III、式I-W、式I-X或式I-Y之一或多個實施例中，當Y2為-NRa-或-(CRa 2)m-時，R3及Ra連同其所連接之原子一起組合 形成視情況經取代之3員至12員單環雜環。在式I、式II、式III、式I-W、式I-X或式I-Y之一或多個實施例中，當Y2為-NRa-或-(CRa 2)m-時，R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成視情況經取代之3員至12員多環雜環。在式I、式II、式III、式I-W、式I-X或式I-Y之一或多個實施例中，當Y2為-NRa-或-(CRa 2)m-時，R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成視情況經取代之5員至12員螺雜環。
在式I-W之一或多個實施例中，當Y2為-NRa-或-(CRa 2)m-時，R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O。在某些此種實施例中，該3員至12員單環雜環經-ORb取代，Rb為-H、-C1-C6烷基或C3-C8環烷基。
在式I-W之一或多個實施例中，當Y2為-NRa-或-(CRa 2)m-時，R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O。在某些此種實施例中，該3員至12員多環雜環經-ORb取代，Rb為-H、-C1-C6烷基或C3-C8環烷基。
在式I-W之一或多個實施例中，當Y2為-NRa-或-(CRa 2)m-時，R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、 -CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O。在某些此種實施例中，該5員至12員螺雜環經-ORb取代，Rb為-H、-C1-C6烷基或C3-C8環烷基。
在式I-W之一或多個實施例中，當Y2為-NRa-或-(CRa 2)m-時，R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O。在某些此種實施例中，該10員至12員螺雜環經-ORb取代，Rb為-H、-C1-C6烷基或C3-C8環烷基。
在式I、式II、式III、式I-W、式I-X或式I-Y之一或多個實施例中，當Y2為-NRa-或-(CRa 2)m-時，Ra及R4連同其所連接之原子一起組合形成視情況經取代之單環或多環3員至12員環烷基。在式I、式II、式III、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，當Y2為-NRa-或-(CRa 2)m-時，Ra及R4連同其所連接之原子一起組合形成視情況經取代之單環或多環3員至12員雜環。
在式I、式II、式III、式I-W、式I-X或式I-Y之一或多個實施例中，當Y2為-C(O)-時，R3為視情況經取代之3員至12員單環或多環雜環。
在式I-W、式I-X或式I-Y之一或多個實施例中，當Y2為-C(Ra)2NH-時，R3為-H，且兩個Ra與其兩者皆連接之碳原子一起形成3員至8員環烷基。
在式I-W之一或多個實施例中，當Y2為-NRa-時，Ra為-H，且R3為視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代之-C1-C6烷基。在某些此種實施例中，R3經-NH2、 雜環基或螺雜環基取代。
在式I-W之一或多個實施例中，當Y2為-NRa-時，Ra為-H，且R3為3員至12員單環或多環雜環、5員至12員螺雜環或者C3-C8環烷基，其中該雜環、螺雜環及C3-C8環烷基視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代。
在式I、式II、式III、式I-W、式I-X或式I-Y之一或多個實施例中，當Y2為-(CRa 2)m-時，Ra為-H，m為1，且R3為視情況經取代之3員至12員單環或多環雜環。
在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，n在每一次出現時獨立地為0、1、2或3。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，n為1。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，n為2。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，n為0。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一或多個實施例中，n為3。
在式I、式II、式III、式I-W、式I-X或式I-Y之一種變化形式中，R2為-C1-C6烷基且R4為-H。在式I、式II、式III、式I-W、式I-X或式I-Y之某些情況下，R2為-C1-C6烷基且R4為-C1-C6烷基。在式I、式II、式III、式I-W、式I-X或式I-Y之某些情況下，R2為-C1-C6烷基且R4為經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代之-C1-C6烷基。在式I、式II、式III、式I-W、式I-X或式I-Y之某些情況下，R2為-C1-C6烷基且R4為經-OH取代之-C1-C6烷基。
在式I、式II、式III、式I-W、式I-X或式I-Y之一種變化形式 中，R2為-ORb且R4為-H。在式I、式II、式III、式I-W、式I-X或式I-Y之某些情況下，R2為-ORb且R4為-C1-C6烷基。在式I、式II、式III、式I-W、式I-X或式I-Y之某些情況下，R2為-ORb且R4為經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代之-C1-C6烷基。在式I、式II、式III、式I-W、式I-X或式I-Y之某些情況下，R2為-ORb且R4為經-OH取代之-C1-C6烷基。
在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一種變化形式中，Y1為-S-且A為5員至12員單環或多環環烷基。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之某些情況下，Y1為-S-且A為雜環烷基。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之某些情況下，Y1為-S-且A為芳基。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之某些情況下，Y1為-S-且A為雜芳基。
在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之一種變化形式中，Y1為直接鍵且A為5員至12員單環或多環環烷基。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之某些情況下，Y1為直接鍵且A為雜環烷基。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之某些情況下，Y1為直接鍵且A為芳基。在式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z之某些情況下，Y1為直接鍵且A為雜芳基。
合成所揭示之化合物的方法
本發明化合物可藉由包括標準化學反應在內之多種方法來製備。下文提供之流程中描繪了適合之合成途徑。
可藉由有機合成技術中已知的方法來製備具有本文中所描述之任何式之化合物，該等方法部分如以下合成流程及實例所闡述。在以下所 描述之流程中，應充分理解，在必要時根據一般原理或化學性質採用敏感性或反應性基團之保護基。根據標準有機合成方法(T.W.Greene及P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」，第三版，Wiley,New York 1999)來操縱保護基。在化合物合成之適宜階段使用熟習此項技術者顯而易知的方法來移除此等基團。選擇方法以及其執行反應條件及順序應符合本發明化合物之製備。
熟習此項技術者應認識到任何本發明化合物中是否存在立體中心。因此，本發明包括兩種可能之立體異構體(除非在合成時指定)，且不僅包括外消旋化合物而且亦包括個別對映異構體及/或非對映異構體。當需要呈單一對映異構體或非對映異構體形式之化合物時，可藉由立體特異性合成或藉由拆分最終產物或任何適宜中間物來獲得。可藉由此項技術中已知的任何適合之方法來實現最終產物、中間物或起始材料之拆分。參見例如「Stereochemistry of Organic Compounds」,E.L.Eliel,S.H.Wilen及L.N.Mander(Wiley-lnterscience,1994)。
化合物之製備
本文中所描述之化合物可由市售起始材料製造或使用已知的有機、無機及/或酶促方法合成。
可用熟習有機合成技術者所熟知的許多方式來製備本發明化合物。舉例而言，可使用以下所描述之方法連同合成有機化學技術中已知的合成方法或如熟習此項技術者所瞭解的其變化方案來合成本發明化合物。此等方法包括但不限於以下所描述之彼等方法。
流程1.2-胺基-5-硫代芳基-(或硫代雜芳基)-6-甲基吡嗪之一般合成
Figure 106123173-A0202-12-0142-748
流程1中概述2-胺基-5-硫代芳基-(或硫代雜芳基)-6-甲基吡嗪之一般合成。可在銅催化劑(例如CuI)存在下使2-溴-5-氯-3-甲基吡嗪與經取代之芳基-或雜芳基1-硫醇偶合。接著，可使所得硫醚與經取代之一級或二級胺偶合，得到2-胺基-5-硫代芳基-(或硫代雜芳基)-6-甲基吡嗪。可能需要額外去保護及/或官能化步驟以產生最終化合物。
Figure 106123173-A0202-12-0142-749
流程2中概述2-胺基-5-芳基(或雜芳基)-6-甲基吡嗪之一般合成。可在鈀催化劑(例如Pd(dppf)Cl2)存在下使2-溴-5-氯-3-甲基吡嗪與經取代之芳基-或雜芳基硼酸偶合。接著，可使所得聯芳基中間物與經取代之一級或二級胺偶合，得到2-胺基-5-芳基(或雜芳基)-6-甲基吡嗪。可能需要額外去保護及/或官能化步驟以產生最終化合物。
Figure 106123173-A0202-12-0142-750
流程3中概述3-胺基-6-芳基-5-甲基吡嗪基-2-甲醇及3-胺基-5-甲基-6-芳基氫硫基吡嗪基-2-甲醇之一般合成。可使6-溴-3-氯-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯與經取代之一級或二級胺偶合。可在鈀催化劑(例如Pd(dppf)Cl2)存在下使所得胺基吡嗪中間物與經取代之芳基或雜芳基硼酸或者經取代之芳基硫醇偶合，繼而進行還原步驟。可能需要額外去保護及/或官能化步驟以產生最終化合物。
Figure 106123173-A0202-12-0143-751
替代地，可藉由與經取代之一級或二級胺偶合且隨後用NBS或替代溴化劑進行溴化而由3-氯-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯製備胺基吡嗪中間物。
使用所揭示之化合物及組合物的方法 本發明之方法及用途
本發明之另一態樣係關於一種治療有需要之個體的與SHP2調節相關之疾病的方法。該方法包括向需要治療與SHP2調節相關之疾病或病症的患者投與有效量之一或多種本發明化合物(例如，式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)或者一或多種本發明醫藥組合物。在一些實施例中，該疾病可為但不限於努南氏症候群、豹皮症候群、青少年骨髓單核細胞性白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病以及乳癌、肺癌及結腸癌。SHP2為多種受體酪胺酸激酶，包括血小板衍生生長因子受體(PDGF-R)、纖維母細胞生長因子受體(FGF-R)及表皮生長因子受體(EGF-R)之重要下游信號傳導分子。SHP2亦為有絲分裂原活化蛋白(MAP)激酶途徑活化之重要下游信號傳導分子，該途徑可導致 細胞轉化，此為發展癌症之先決條件。敲低SHP2顯著抑制具有SHP2突變或EML4/ALK易位之肺癌細胞株以及EGFR擴增型乳癌及食道癌的細胞生長。SHP2在胃癌、退行性大細胞淋巴瘤及神經膠質母細胞瘤中之致癌基因下游亦得以活化。
另外，SHP2在轉導起源於免疫檢查點分子，包括但不限於程式化細胞死亡蛋白1(PD-1)及細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)之信號方面起作用。在此情形下，SHP2功能調節可引起免疫活化，特定言之，抗癌免疫反應。
本發明之另一態樣係關於一種抑制SHP2之方法。該方法包括向有需要之患者投與有效量之一或多種本發明化合物(例如，式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)或者一或多種本發明醫藥組合物。
本發明係關於本文中所揭示之能夠調節(例如抑制)SHP2之活性的化合物或組合物。本發明亦係關於此種化合物及組合物之治療用途。
一或多種所揭示之化合物或組合物可以有效量投與以治療或預防個體之病症及/或預防其發展。在一些實施例中，在用少於1000nM本發明化合物進行治療之後，SHP2受到抑制。在一些實施例中，在用約10nM至約100nM本發明化合物進行治療之後，SHP2受到抑制。在一些實施例中，在用10nM至100nM本發明化合物進行治療之後，SHP2受到抑制。在一些實施例中，在用少於10nM本發明化合物進行治療之後，SHP2受到抑制。
本發明之另一態樣係關於一或多種本發明化合物(例如，式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z化合物及 其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)或者一或多種本發明組合物，其係用於治療或預防與SHP2調節相關之疾病。在一些實施例中，該疾病為努南氏症候群、豹皮症候群、青少年骨髓單核細胞性白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病以及乳癌、肺癌及結腸癌。SHP2為多種受體酪胺酸激酶，包括血小板衍生生長因子受體(PDGF-R)、纖維母細胞生長因子受體(FGF-R)及表皮生長因子受體(EGF-R)之重要下游信號傳導分子。SHP2亦為有絲分裂原活化蛋白(MAP)激酶途徑活化之重要下游信號傳導分子，該途徑可導致細胞轉化，此為發展癌症之先決條件。敲低SHP2顯著抑制具有SHP2突變或EML4/ALK易位之肺癌細胞株以及EGFR擴增型乳癌及食道癌的細胞生長。SHP2在胃癌、退行性大細胞淋巴瘤及神經膠質母細胞瘤中之致癌基因下游亦得以活化。
在另一態樣中，本發明係關於一或多種本發明化合物(例如，式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)之用途，其係用於製造用以治療或預防疾病之藥物。在一些實施例中，該疾病與SHP2調節相關。
在另一態樣中，本發明係關於一或多種本發明化合物(例如，式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)之用途，其係用作藥物。在一些實施例中，該藥物係用於治療或預防與SHP2調節相關之疾病。
在一個態樣中，本發明係關於一或多種包含一或多種本發明化合物(例如，式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y或式I-Z化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變 異構體或異構體)之組合物，其係用作藥物。在一些實施例中，該藥物係用於治療或預防與SHP2調節相關之疾病。
本發明之醫藥組合物及投與模式
本發明之另一態樣係關於包含一或多種本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。該醫藥學上可接受之載劑可進一步包括賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。
可分別根據習知混合、粒化或塗佈方法來製備組合物，且以重量或體積計，本發明醫藥組合物可含有約0.1%至約99%、約5%至約90%或約1%至約20%所揭示之化合物。
可經由用於治療劑之任何投與模式來實現所揭示之化合物及醫藥組合物之投與。此等模式包括全身性或局部投與，諸如經口、經鼻、非經腸、靜脈內、透皮、皮下、陰道、口腔、直腸或局部投與模式。
視預定投與模式而定，所揭示之化合物或醫藥組合物可呈固體、半固體或液體劑型，舉例而言，諸如可注射劑、錠劑、栓劑、丸劑、限時釋放膠囊、酏劑、酊劑、乳液、糖漿、粉劑、液體、懸浮液或其類似形式，有時呈單元劑量形式且符合習知醫藥實務。同樣，其亦可呈靜脈內(藥團及輸注)、腹膜內、皮下或肌肉內形式投與，且均使用熟習醫藥技術者所熟知的形式。
說明性醫藥組合物為包含一或多種本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑的錠劑及明膠膠囊，該醫藥學上可接受之載劑為諸如但不限於：a)稀釋劑(例如純化水)、三酸甘油酯油(諸如氫化或部分氫化植物油或其混合物)、玉米油、橄欖油、葵花油、紅花油、魚油(諸如EPA或DHA或其酯或甘油三酯或其混合物)、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如 矽石、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及/或聚乙二醇；對於錠劑，亦有：c)黏合劑(例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂)、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(諸如阿拉伯膠、黃芪膠或海藻酸鈉)、蠟及/或聚乙烯吡咯啶酮，若需要；d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、甲基纖維素、皂土、三仙膠、海藻酸或其鈉鹽或發泡性混合物；e)吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑；f)乳化劑或分散劑，諸如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、維生素E TGPS或其他可接受之乳化劑；及/或g)增強化合物之吸收的試劑，諸如環糊精、羥丙基環糊精、PEG400、PEG200。
舉例而言，可藉由溶解、分散等來製備液體(尤其可注射)組合物。舉例而言，將一或多種所揭示之化合物溶解於醫藥學上可接受之溶劑中或與其混合以藉此形成可注射等滲溶液或懸浮液，舉例而言，該醫藥學上可接受之溶劑為諸如水、生理食鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇及其類似物。可使用諸如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白之蛋白質來溶解所揭示之化合物。
一或多種所揭示之化合物或組合物亦可調配為栓劑，該栓劑可使用聚烷二醇(諸如丙二醇)作為載劑由脂肪乳液或懸浮液製備。
一或多種所揭示之化合物或組合物亦可呈脂質體遞送系統(諸如小單層囊泡、大單層囊泡及多層囊泡)形式投與。脂質體可由多種含有膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼之磷脂形成。在一些實施例中，使脂質組分之膜與藥物之水溶液發生水合以形成囊封該藥物之脂質層，舉例而言，如美國專利第5,262,564號中所描述，該專利之內容以引用的方式併入在此。
一或多種所揭示之化合物或組合物亦可使用與所揭示之化合物偶合的單株抗體作為個別載劑進行遞送。所揭示之化合物亦可與作為可靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。該等聚合物可包括聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或經棕櫚醯殘基取代之聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，一或多種所揭示之化合物可與一類適用於達成藥物控制釋放之生物可降解聚合物(例如，聚乳酸、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物)偶合。在一些實施例中，一或多種所揭示之化合物未與聚合物(例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯)共價結合。
可遞送非經腸投與來遞送一或多種所揭示之化合物或組合物。非經腸可注射投與一般用於皮下、肌肉內或靜脈內注射及輸注。可注射劑可製備為習知形式，呈液體溶液或懸浮液或者適合在注射之前溶解於液體中之固體形式。
本發明之給藥方案
根據多種因素來選擇利用所揭示之化合物的給藥方案，包括患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學狀況；欲治療之病狀的嚴重程度；投與途徑；患者之腎或肝功能；及所採用之特定所揭示化合物。一般熟習此項技術之醫師或獸醫可容易地確定並指定預防、對抗或延滯病狀進展所需之藥物有效量。
治療病狀所需之所揭示化合物之有效劑量的量當用於所指示效果時介於約0.5mg至約5000mg所揭示化合物之範圍內。供活體內或試管內使用之組合物可含有約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg所揭示化合物，或介於自劑量清單中之一個量至另一量之範圍內。在一些實施例中，該等組合物呈可能刻痕之 錠劑形式。
需要時，一或多種本發明化合物或組合物之有效日劑量可作為在一天內以適當間隔單獨投與之一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個子劑量投與，視情況呈單元劑量形式。在本發明之一些實施例中，一或多種本發明化合物或組合物或其混合物可每日投與兩次或三次。在一些實施例中，一或多種本發明化合物或組合物將每日投與一次。
在一些實施例中，本文中所描述之一或多種化合物或組合物可單獨使用，或者與另一類型之治療劑共同或聯合投與或組合使用。聯合投與或組合使用係指兩種或更多種不同的治療化合物或組合物的在先前投與之治療化合物或組合物在體內仍有效時投與第二化合物或組合物的任何投與形式。舉例而言，不同的治療化合物或組合物可於同一調配物中或於單獨調配物中同時、依序或藉由單獨給與個別治療組分而投與。在一些實施例中，不同的治療化合物或組合物彼此可在1小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時或一週內。因而，接受此種治療之個體可受益於不同的治療化合物或組合物的組合效應。
套組
在一些實施例中，本發明亦提供一種醫藥包或套組，其包括一或多個填充有至少一種本發明化合物或組合物之容器。視情況此種容器可附帶由管理醫藥或生物產品之製造、使用或銷售的政府機構規定之書表形式的通知書，該通知書體現(a)該機構批准製造、使用或銷售以用於人類投與；(b)使用指導；或兩者。在一些實施例中，該套組包括至少兩個容器，其中至少一個含有至少一種本發明化合物或組合物。在一些實施例中，該套組含有至少兩個容器，且該至少兩個容器各自含有至少一種本發明化合物或組合物。
在一些實施例中，該套組包括有助於遞送標的化合物及組合物之其他材料。舉例而言，該套組可包括導管、管、輸注袋、注射器及其類似物中之一或多者。在一些實施例中，該等化合物及組合物呈凍乾形式包裝，且該套組包括至少兩個容器：一容器包含凍乾化合物或組合物，且一容器包含適量水、緩衝液或適於復原凍乾材料之其他液體。
上述適用於本文中所描述之任何化合物、組合物、方法及用途。本發明尤其涵蓋此種化合物、組合物、方法及用途之特徵(單獨或組合)與針對此部分中所描述之各種套組加以描述之特徵的任何組合。
例示性實施例
本發明之一些實施例為實施例I，如下：
實施例I-1. 一種化合物，其具有式I：
Figure 106123173-A0202-12-0150-752
 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A為5員至12員單環或多環環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；Y1為-S-或直接鍵；Y2為-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵與R3結合； R1在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2獨立地為-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基並非經由氮原子連接；Ra在每一次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3-C8環烷基或-C1-C6烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2取代，其中2個Ra與其兩者皆連接之碳原子一起可組合以形成3員至8員環烷基；Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、 -NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R3獨立地為-C1-C6烷基或者3員至12員單環或多環雜環，其中各烷基或雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者R3可與Ra組合以形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；R4獨立地為-H、-D或-C1-C6烷基，其中各烷基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代；或者Ra及R4與其所連接之原子一起可組合以形成單環或多環C3-C12環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中該環烷基或雜環視情況經側氧基取代；R5及R6在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2或-CN；R7及R8在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；且n在每一次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例I-2. 如實施例I-1之化合物，其中A為5員至12員單環或多環環烷基。
實施例I-3. 如實施例I-1或實施例I-2之化合物，其中A為雜環烷基。
實施例I-4. 如實施例I-1至實施例I-3中任一項之化合物，其中A為芳基。
實施例I-5. 如實施例I-1至實施例I-4中任一項之化合物，其中A為雜芳基。
實施例I-6. 如實施例I-1至實施例I-5中任一項之化合物，其中Y1為-S-。
實施例I-7. 如實施例I-1至實施例I-6中任一項之化合物，其中Y1為直接鍵。
實施例I-8. 如實施例I-1至實施例I-7中任一項之化合物，其中Y2為-NRa-。
實施例I-9. 如實施例I-1至實施例I-8中任一項之化合物，其中Y2為-(CRa 2)m-。
實施例I-10. 如實施例I-1至實施例I-9中任一項之化合物，其中Y2為-C(O)-。
實施例I-11. 如實施例I-1至實施例I-10中任一項之化合物，其中Y2為-C(Ra)2NH-或-(CRa 2)mO-。
實施例I-12. 如實施例I-1至實施例I-11中任一項之化合物，其中Y2為-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(S)-或-C(S)N(Ra)-。
實施例I-13. 如實施例I-1至實施例I-12中任一項之化合物，其中Y2為-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-或-C(O)N(Ra)O-。
實施例I-14. 如實施例I-1至實施例I-13中任一項之化合物，其中Y2為-C(O)O-、-OC(O)-或-OC(O)O-。
實施例I-15. 如實施例I-1至實施例I-14中任一項之化合物，其中R2為-ORb。
實施例I-16. 如實施例I-1至實施例I-15中任一項之化合物，其中R2為-C1-C6烷基。
實施例I-17. 如實施例I-1至實施例I-16中任一項之化合物，其中R2為-CN。
實施例I-18. 如實施例I-1至實施例I-17中任一項之化合物，其中R2為-C2-C6烯基。
實施例I-19. 如實施例I-1至實施例I-18中任一項之化合物，其中R2為-C4-C8環烯基。
實施例I-20. 如實施例I-1至實施例I-19中任一項之化合物，其中R2為-C2-C6炔基。
實施例I-21. 如實施例I-1至實施例I-20中任一項之化合物，其中R2為-C3-C8環烷基。
實施例I-22. 如實施例I-1至實施例I-21中任一項之化合物，其中R2為芳基。
實施例I-23. 如實施例I-1至實施例I-22中任一項之化合物，其中R2為含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基。
實施例I-24. 如實施例I-1至實施例I-23中任一項之化合物，其中R2為或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基。
實施例I-25. 如實施例I-1至實施例I-24中任一項之化合物，其中Ra為-H。
實施例I-26. 如實施例I-1至實施例I-25中任一項之化合物，其中Ra為-OH。
實施例I-27. 如實施例I-1至實施例I-26中任一項之化合物，其中Ra為-C3-C8環烷基。
實施例I-28. 如實施例I-1至實施例I-27中任一項之化合物，其中Ra為-C1-C6烷基。
實施例I-29. 如實施例I-1至實施例I-28中任一項之化合物，其中Rb為-H。
實施例I-30. 如實施例I-1至實施例I-29中任一項之化合物，其中Rb為-C1-C6烷基。
實施例I-31. 如實施例I-1至實施例I-30中任一項之化合物，其中Rb為-C3-C8環烷基。
實施例I-32. 如實施例I-1至實施例I-31中任一項之化合物，其中Rb為-C2-C6烯基。
實施例I-33. 如實施例I-1至實施例I-32中任一項之化合物，其中Rb為含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基。
實施例I-34. 如實施例I-1至實施例I-33中任一項之化合物，其中R3為-C1-C6烷基。
實施例I-35. 如實施例I-1至實施例I-34中任一項之化合物，其中R3為3員至12員單環或多環雜環。
實施例I-36. 如實施例I-1至實施例I-35中任一項之化合物，其中R3為3員至12員單環雜環。
實施例I-37. 如實施例I-1至實施例I-36中任一項之化合物，其中R3為3員至12員多環雜環。
實施例I-38. 如實施例I-1至實施例I-37中任一項之化合物，其中R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環。
實施例I-39. 如實施例I-1至實施例I-38中任一項之化合物，其中R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環。
實施例I-40. 如實施例I-1至實施例I-39中任一項之化合物，其中R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環。
實施例I-41. 如實施例I-1至實施例I-40中任一項之化合物，其中Ra及R4連同其所連接之原子一起組合形成單環或多環3員至12員環烷基。
實施例I-42. 如實施例I-1至實施例I-41中任一項之化合物，其中Ra及R4連同其所連接之原子一起組合形成單環或多環3員至12員雜環。
實施例I-43. 一種化合物，其具有式I-A：
Figure 106123173-A0202-12-0156-753
 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A為芳基；Y1為-S-或直接鍵；Y2為-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵與R3結合；R1在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、 -NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2獨立地為-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基並非經由氮原子連接；Ra在每一次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3-C8環烷基或-C1-C6烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2取代，其中2個Ra與其兩者皆連接之碳原子一起可組合以形成3員至8員環烷基；Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R3獨立地為-C1-C6烷基或者3員至12員單環或多環雜環，其中各烷基或雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者 R3可與Ra組合以形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；R4獨立地為-H、-D或-C1-C6烷基，其中各烷基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代；或者Ra及R4與其所連接之原子一起可組合以形成單環或多環C3-C12環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中該環烷基或雜環視情況經側氧基取代；R5及R6在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2或-CN；R7及R8在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；且n在每一次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例I-44. 一種化合物，其具有式I-B：
Figure 106123173-A0202-12-0158-754
 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A為雜芳基；Y1為-S-或直接鍵； Y2為-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵與R3結合；R1在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2獨立地為-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基並非經由氮原子連接；Ra在每一次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3-C8環烷基或-C1-C6烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2取代，其中2個Ra與其兩者皆連接之碳原子一起可組合以形成3員至8員環烷基； Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R3獨立地為-C1-C6烷基或者3員至12員單環或多環雜環，其中各烷基或雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者R3可與Ra組合以形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；R4獨立地為-H、-D或-C1-C6烷基，其中各烷基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代；或者Ra及R4連同其所連接之原子一起可組合形成單環或多環C3-C12環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中該環烷基或雜環視情況經側氧基取代；R5及R6在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2或-CN；R7及R8在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；且n在每一次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例I-45. 一種化合物，其具有式II：
Figure 106123173-A0202-12-0161-755
 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A為5員至12員單環或多環環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；Y2為-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵與R3結合；R1在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2獨立地為-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或 雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基並非經由氮原子連接；Ra在每一次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3-C8環烷基或-C1-C6烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2取代，其中2個Ra與其兩者皆連接之碳原子一起可組合以形成3員至8員環烷基；Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R3獨立地為-C1-C6烷基或者3員至12員單環或多環雜環，其中各烷基或雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者R3可與Ra組合以形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；R4獨立地為-H、-D或-C1-C6烷基，其中各烷基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代；或者Ra及R4與其所連接之原子一起可組合以形成單環或多環C3-C12環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中該環烷基或雜環視情況經側氧基取代；R5及R6在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2或-CN； R7及R8在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；且n在每一次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例I-46. 如實施例I-45之化合物，其中該化合物具有式II-A：
Figure 106123173-A0202-12-0163-756
實施例I-47. 如實施例I-46之化合物，其中該化合物具有式II-A1：
Figure 106123173-A0202-12-0163-757
 其中：B連同其所連接之氮原子一起形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中該雜環或螺雜環視情況經-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代。
實施例I-48. 如實施例I-46之化合物，其中該化合物具有式II-A2：
Figure 106123173-A0202-12-0164-758
實施例I-49. 如實施例I-46之化合物，其中該化合物具有式II-A3：
Figure 106123173-A0202-12-0164-759
實施例I-50. 如實施例I-45之化合物，其中該化合物具有式II-B：
Figure 106123173-A0202-12-0164-760
實施例I-51. 如實施例I-50之化合物，其中該化合物具有式II-B1：
Figure 106123173-A0202-12-0164-761
 其中：B連同其所連接之碳原子一起形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中該雜環或螺雜環視情況經-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代。
實施例I-52. 如實施例I-50之化合物，其中該化合物具有式II-B2：
Figure 106123173-A0202-12-0165-762
實施例I-53. 如實施例I-50之化合物，其中該化合物具有式II-B3：
Figure 106123173-A0202-12-0165-763
實施例I-54. 如實施例I-50之化合物，其中該化合物具有式II-B4：
Figure 106123173-A0202-12-0165-764
實施例I-55. 如實施例I-50之化合物，其中該化合物具有式II-B5：
Figure 106123173-A0202-12-0165-765
實施例I-56. 如實施例I-50之化合物，其中該化合物具有式 II-B6：
Figure 106123173-A0202-12-0166-766
實施例I-57. 如實施例I-45之化合物，其中該化合物具有式II-C：
Figure 106123173-A0202-12-0166-767
 其中：B形成3員至12員單環或多環雜環，其中該雜環視情況經-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代。
實施例I-58. 如實施例I-57之化合物，其中該化合物具有式II-C1：
Figure 106123173-A0202-12-0166-768
實施例I-59. 如實施例I-57之化合物，其中該化合物具有式II-D：
Figure 106123173-A0202-12-0166-769
 其中：B形成3員至12員單環或多環雜環，其中該雜環視情況經-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代。
實施例I-60. 如實施例I-57之化合物，其中該化合物具有式II-D1：
Figure 106123173-A0202-12-0167-484
實施例I-61. 如實施例I-45之化合物，其中該化合物具有式II-E：
Figure 106123173-A0202-12-0167-485
實施例I-62. 如實施例I-45之化合物，其中該化合物具有式II-F：
Figure 106123173-A0202-12-0167-486
實施例I-63. 如實施例I-45之化合物，其中該化合物具有式II-G：
Figure 106123173-A0202-12-0168-487
 其中R2為芳基或雜芳基。
實施例I-64. 一種化合物，其具有式III：
Figure 106123173-A0202-12-0168-488
 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A為5員至12員單環或多環環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；Y2為-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-及-OC(O)O-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵與R3結合；R1在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、 -NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2獨立地為-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基並非經由氮原子連接；Ra在每一次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3-C8環烷基或-C1-C6烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2取代，其中2個Ra與其兩者皆連接之碳原子一起可組合以形成3員至8員環烷基；Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R3在每一次出現時獨立地選自由以下各項組成之群：-C1-C6烷基或3員至12員單環或多環雜環，其中各烷基或雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者R3可與Ra組合以形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；R4獨立地為-H、-D或-C1-C6烷基，其中各烷基視情況經一或多個-OH、-NH2、 鹵素或側氧基取代；或者Ra及R4與其所連接之原子一起可組合以形成單環或多環C3-C12環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中該環烷基或雜環視情況經側氧基取代；R5及R6在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2或-CN；R7及R8在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；且n在每一次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例I-65. 如實施例I-64之化合物，其中該化合物具有式III-A：
Figure 106123173-A0202-12-0170-489
實施例I-66. 如實施例I-65之化合物，其中該化合物具有式III-A1：
Figure 106123173-A0202-12-0170-490
 其中 B連同其所連接之氮原子一起形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中該雜環或螺雜環視情況經-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代。
實施例I-67. 如實施例I-65之化合物，其中該化合物具有式III-A2：
Figure 106123173-A0202-12-0171-491
實施例I-68. 如實施例I-65之化合物，其中該化合物具有式III-A3：
Figure 106123173-A0202-12-0171-492
實施例I-69. 一種化合物，其係選自由化合物1至化合物41組成之群，或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
實施例I-70. 一種醫藥組合物，其包含如實施例I-1至實施例I-69中任一項之一或多種化合物及醫藥學上可接受之載劑。
實施例I-71. 一種治療有需要之個體的與SHP2調節相關之疾病的方法，該方法包括向該個體投與有效量之如實施例I-1至實施例I-69中任一項之一或多種化合物。
實施例I-72. 如實施例I-71之方法，其中該疾病係選自努南氏症候群、豹皮症候群、青少年骨髓單核細胞性白血病、神經母細胞瘤、黑色 素瘤、急性骨髓性白血病以及乳癌、肺癌及結腸癌。
實施例I-73. 如實施例I-1至實施例I-69中任一項之一或多種化合物，其係用於治療或預防與SHP2調節相關之疾病。
實施例I-74. 一種如實施例I-1至實施例I-69中任一項之一或多種化合物的用途，其係用於製造用以治療或預防與SHP2調節相關之疾病的藥物。
實施例I-75. 一種化合物，其具有式I-X：
Figure 106123173-A0202-12-0172-493
 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A為5員至12員單環或多環環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；Y1為-S-或直接鍵；Y2為-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵如圖所示與R3結合；R1在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中各烷基、烯基、環 烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2獨立地為-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基並非經由氮原子連接；Ra在每一次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3-C8環烷基或-C1-C6烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2取代，其中2個Ra與其兩者皆連接之碳原子一起可組合以形成3員至8員環烷基；Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R3獨立地為-H、-C1-C6烷基或3員至12員單環或多環雜環，其中各烷基或雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者R3可與Ra組合以形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環， 其中各雜環或螺雜環視情況經-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；R4獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基，其中各烷基、環烷基或雜環基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代；其中各芳基或雜芳基視情況經一或多個-OH、-NH2或鹵素取代；或者Ra及R4與其所連接之原子一起可組合以形成單環或多環C3-C12環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中該環烷基或雜環視情況經側氧基取代；其中該雜環視情況在該雜環中包含-S(O)2-；R5及R6在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2或-CN；R7及R8在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；且n在每一次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例I-76. 一種化合物，其具有式I-Y：
Figure 106123173-A0202-12-0175-494
 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A為5員至12員單環或多環環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；Y1為-S-或直接鍵；Y2為-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵如圖所示與R3結合；R1在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2獨立地為-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子 的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基並非經由氮原子連接；Ra在每一次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3-C8環烷基或-C1-C6烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2取代，其中2個Ra與其兩者皆連接之碳原子一起可組合以形成3員至8員環烷基；Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F；R3獨立地為-H、-C1-C6烷基、3員至12員單環或多環雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中各烷基、雜環或環烷基視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORa、-NHRa、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代；或者R3可與Ra組合以形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺環雜環視情況經以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F；R4獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、 -C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基，其中各烷基、環烷基或雜環基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代；其中各芳基或雜芳基視情況經一或多個-OH、-NH2或鹵素取代；或者Ra及R4與其所連接之原子一起可組合以形成單環或多環C3-C12環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中該環烷基或雜環視情況經側氧基取代；其中該雜環視情況在該雜環中包含-S(O)2-；R5及R6在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2或-CN；R7及R8在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；且n在每一次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例I-77. 一種化合物，其具有式I-Z：
Figure 106123173-A0202-12-0177-495
 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構 體，其中：A為5員至12員單環或多環環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；Y1為-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(=CH2)-、-CH-或-S(O)-；Y2為-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-或-C(S)N(Ra)-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵如圖所示與R3結合；R1在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2獨立地為-ORb、-NH2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、鹵素、-C(O)ORb、-C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基並非經由氮 原子連接；Ra在每一次出現時獨立地為-OH、-C3-C8環烷基或-C1-C6烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2取代，其中2個Ra與其兩者皆連接之碳原子一起可組合以形成3員至8員環烷基；Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F；R3在每一次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、3員至12員單環或多環雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中各烷基、雜環或環烷基視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORa、-NHRa、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代；或者R3可與Ra組合以形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺環雜環視情況經以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F；R4獨立地為-C1-C6烷基、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由 N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基，其中各烷基、環烷基或雜環基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代；其中各芳基或雜芳基視情況經一或多個-OH、-NH2或鹵素取代；Ra及R4與其所連接之原子一起組合以形成單環或多環C3-C12環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中該環烷基或雜環視情況經側氧基取代；其中該雜環視情況在該雜環中包含-S(O)2-；R5及R6在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2或-CN；R7及R8在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；且n在每一次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例I-78. 一種化合物，其係選自由化合物A-1至化合物A-141組成之群，或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
本發明之一些實施例為實施例II，如下：
實施例II-1. 一種化合物，其具有式I-W：
Figure 106123173-A0202-12-0180-496
 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中：A為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基為5員至12員單環或5員至12員多環；Y1為-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(=CH2)-、-CH-或-S(O)-；Y2為-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵如圖所示與R3結合；R1在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、單環或多環雜環基、螺雜環基、雜芳基或側氧基，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、螺雜環基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、=O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2獨立地為-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、鹵素、-C(O)ORb、-C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、 雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基並非經由氮原子連接；Ra在每一次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3-C8環烷基、-C1-C6烷基、3員至12員雜環基或-(CH2)n-芳基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2取代，或其中2個Ra與其兩者皆連接之碳原子一起可組合以形成3員至8員環烷基；Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F；R3獨立地為-H、-C1-C6烷基、3員至12員單環或多環雜環、5員至12員螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中各烷基、螺雜環、雜環或環烷基視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代；或者R3可與Ra組合以形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、 -CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O；R4獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵烷基、-C1-C6羥基烷基、-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基，其中各烷基、環烷基或雜環基視情況經一或多個-OH、-NH2、-ORb、鹵素或側氧基取代；其中各芳基或雜芳基視情況經一或多個-OH、-NH2或鹵素取代；或者Ra及R4與其所連接之原子一起可組合以形成單環或多環C3-C12環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中該環烷基或雜環視情況經側氧基取代；其中該雜環視情況在該雜環中包含-S(O)2-；R5及R6在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3員至12員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；R7及R8在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-ORb或者單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；且n在每一次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例II-2. 如實施例II-1之化合物，其中該化合物為式I：
Figure 106123173-A0202-12-0184-497
 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A為5員至12員單環或多環環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；Y1為-S-或直接鍵；Y2為-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵與R3結合；R1在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2獨立地為-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子 的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基並非經由氮原子連接；Ra在每一次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3-C8環烷基或-C1-C6烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2取代，其中2個Ra與其兩者皆連接之碳原子一起可組合以形成3員至8員環烷基；Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R3獨立地為-C1-C6烷基或者3員至12員單環或多環雜環，其中各烷基或雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者R3可與Ra組合以形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；R4獨立地為-H、-D或-C1-C6烷基，其中各烷基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代；或者Ra及R4與其所連接之原子一起可組合以形成單環或多環C3-C12環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中該環烷基或雜環視情況經側氧基取代；R5及R6在每一次出現時各自獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3員至12員雜環、 -OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2或-CN；R7及R8在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；且n在每一次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例II-3. 如實施例II-1之化合物，其中該化合物為式I-W6：
Figure 106123173-A0202-12-0186-498
 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A為5員至12員單環或多環雜芳基；Y1為-S-；Y2為-NRa-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵如圖所示與R3結合；R3與Ra組合以形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F；R1在每一次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-C(O)R5或-CO2R5； R2為-C1-C6烷基；Rb在每一次出現時獨立地為-H或-C1-C6烷基；R4為-H、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵烷基、-C1-C6羥基烷基、-CF2OH、-CHFOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb,-C(O)NR5R6、-OH或-CN，其中烷基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代；或者R5及R6在每一次出現時各自獨立地為-H或-C1-C6烷基；且n在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例II-4. 如實施例II-1之化合物，其中該化合物為式I-W7：
Figure 106123173-A0202-12-0187-499
 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A為5員至12員單環或多環雜芳基；Y1為直接鍵；Y2為-NRa-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵如圖所示與R3結合；R3與Ra組合以形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F；R1在每一次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-C(O)R5或-CO2R5； R2為-C1-C6烷基；Rb在每一次出現時獨立地為-H或-C1-C6烷基；R4為-H、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵烷基、-C1-C6羥基烷基、-CF2OH、-CHFOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb,-C(O)NR5R6、-OH或-CN，其中烷基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代；或者R5及R6在每一次出現時各自獨立地為-H或-C1-C6烷基；且n在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例II-5. 一種化合物，其具有式I-V1：
Figure 106123173-A0202-12-0188-500
 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基為5員至12員單環或5員至12員多環；Y1為-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(=CH2)-、-CH-或-S(O)-；Y2為-NRa-，其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵如圖所示與R3結合；Ra及R4與其所連接之原子一起組合以形成單環或多環C3-C12環烷基或者單環或多環3員至12員雜環，其中該環烷基或雜環視情況經側氧基取代；其中該雜環視情況在該雜環中包含-S(O)2-；R1在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、 -SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、單環或多環雜環基、螺雜環基、雜芳基或側氧基，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、螺雜環基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、=O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2獨立地為-NH2、-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、鹵素、-C(O)ORb、-C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基並非經由氮原子連接；Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、雜環、 芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F；R3獨立地為-H、-C1-C6烷基、3員至12員單環或多環雜環、5員至12員螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中各烷基、螺雜環、雜環或環烷基視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代；R5及R6在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3員至12員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；R7及R8在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-ORb或者單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；且n在每一次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例II-6. 一種化合物，其具有式I-V2：
Figure 106123173-A0202-12-0190-501
 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中：A為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基為5員至12員單環或5員至12員多環；Y1為-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(=CH2)-、-CH-或-S(O)-；Y2為-NRa-，其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵 如圖所示與R3結合；R3與Ra組合以形成3員至12員多環雜環或5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個-Cl-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O取代；R1在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、單環或多環雜環基、螺雜環基、雜芳基或側氧基，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、螺雜環基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、=O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；R2獨立地為-NH2、-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、鹵素、-C(O)ORb、-C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基並非經由氮原子連接； Rb在每一次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F；R4獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵烷基、-C1-C6羥基烷基、-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基，其中各烷基、環烷基或雜環基視情況經一或多個-OH、-NH2、-ORb、鹵素或側氧基取代；其中各芳基或雜芳基視情況經一或多個-OH、-NH2或鹵素取代；R5及R6在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3員至12員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；R7及R8在每一次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-ORb或者單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；且 n在每一次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例II-7. 如實施例II-5或實施例II-6之化合物，其中R2為-NH2。
實施例II-8. 如實施例II-1至實施例II-2及實施例II-5至實施例II-7中任一項之化合物，其中A為環烷基。
實施例II-9. 如實施例II-1至實施例II-2及實施例II-5至實施例II-7中任一項之化合物，其中其中A為雜環烷基。
實施例II-10. 如實施例II-1至實施例II-2及實施例II-5至實施例II-7中任一項之化合物，其中A為芳基。
實施例II-11. 如實施例II-1至實施例II-2及實施例II-5至實施例II-7中任一項之化合物，其中其中A為雜芳基。
實施例II-12. 如實施例II-1至實施例II-7中任一項之化合物，其中A為吡啶基。
實施例II-13. 如實施例II-1至實施例II-12中任一項之化合物，其中n為1或2。
實施例II-14. 如實施例II-1至實施例II-13中任一項之化合物，其中R1在每一次出現時獨立地為-C1-C6烷基、鹵素或-NR5R6。
實施例II-15. 如實施例II-1至實施例II-13中任一項之化合物，其中R1係獨立地選自甲基、氟基、氯基及-NH2。
實施例II-16. 如實施例II-1至實施例II-2及實施例II-5至實施例II-15中任一項之化合物，其中Y1為-S-。
實施例II-17. 如實施例II-1至實施例II-2及實施例II-5至實施例II-15中任一項之化合物，其中Y1為直接鍵。
實施例II-18. 如實施例II-1至實施例II-6及實施例II-8至實施例 II-17中任一項之化合物，其中R2為-ORb。
實施例II-19. 如實施例18之化合物，其中Rb為-H。
實施例II-20. 如實施例18之化合物，其中Rb為-C1-C6烷基。
實施例II-21. 如實施例II-1至實施例II-6及實施例II-8至實施例II-17中任一項之化合物，其中R2為-CN。
實施例II-22. 如實施例II-1至實施例II-6及實施例II-8至實施例II-17中任一項之化合物，其中R2為-C1-C6烷基。
實施例II-23. 如實施例II-22中任一項之化合物，其中R2為甲基。
實施例II-24. 如實施例II-1至實施例II-6及實施例II-8至實施例II-17中任一項之化合物，其中R2為-C2-C6烯基。
實施例II-25. 如實施例II-1至實施例II-6及實施例II-8至實施例II-17中任一項之化合物，其中R2為-C2-C6炔基。
實施例II-26. 如實施例II-1至實施例II-4及實施例II-6至實施例II-25中任一項之化合物，其中R4為-C1-C6烷基，該烷基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代。
實施例II-27. 如實施例II-26之化合物，其中R4為經-OH取代之-C1-C6烷基。
實施例II-28. 如實施例II-26之化合物，其中R4為-CH2-OH。
實施例II-29. 如實施例II-1至實施例II-4及實施例II-6至實施例II-25中任一項之化合物，其中R4為-H。
實施例II-30. 如實施例II-1至實施例II-4及實施例II-6至實施例II-25中任一項之化合物，其中R4為-CN。
實施例II-31. 如實施例II-1至實施例II-4及實施例II-6至實施例 II-25中任一項之化合物，其中R4為-CF2OH或-CHFOH。
實施例II-32. 如實施例II-1至實施例II-2及實施例II-7至實施例II-31中任一項之化合物，其中Y2為-NRa-。
實施例II-33. 如實施例II-1至實施例II-2及實施例II-7至實施例II-31中任一項之化合物，其中Y2為-(CRa 2)m-。
實施例II-34. 如實施例II-1至實施例II-2、實施例II-5及實施例II-7至實施例II-33中任一項之化合物，其中R3為-C1-C6烷基，該烷基視情況經一或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代。
實施例II-35. 如實施例II-1至實施例II-2、實施例II-5及實施例II-7至實施例II-34中任一項之化合物，其中Ra為-H。
實施例II-36. 如實施例II-1至實施例II-2、實施例II-5、實施例II-7至實施例II-33及實施例II-35中任一項之化合物，其中R3為3員至12員單環或多環雜環。
實施例II-37. 如實施例II-1至實施例II-2、實施例II-5、實施例II-7至實施例II-33及實施例II-35中任一項之化合物，其中R3為3員至12員單環雜環。
實施例II-38. 如實施例II-1至實施例II-2、實施例II-5至實施例II-33及實施例II-35中任一項之化合物，其中R3為3員至12員多環雜環。
實施例II-39. 如實施例II-1至實施例II-4及實施例II-7至實施例II-33中任一項之化合物，其中R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，該雜環視情況經-C1-C6烷基、-OH、-NH2、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F取代。
實施例II-40. 如實施例II-1至實施例II-4及實施例II-6至實施例II-33中任一項之化合物，其中R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，該雜環視情況經-C1-C6烷基、-OH、-NH2、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F取代。
實施例II-41. 如實施例II-1至實施例II-4及實施例II-6至實施例II-33中任一項之化合物，其中R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，該螺雜環視情況經-C1-C6烷基、-OH、-NH2、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F取代。
實施例II-42. 如實施例II-41之化合物，其中R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，該螺雜環視情況經-C1-C6烷基、-OH、-NH2、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F取代。
實施例II-43. 如實施例II-1至實施例II-2、實施例II-7至實施例II-25、實施例II-32至實施例II-34及實施例II-36至實施例II-38中任一項之化合物，其中Ra及R4連同其所連接之原子一起組合形成單環或多環3員至12員環烷基。
實施例II-44. 如實施例II-1至實施例II-2、實施例II-7至實施例II-25、實施例II-32至實施例II-34及實施例II-36至實施例II-38中任一項之化合物，其中Ra及R4連同其所連接之原子一起組合形成單環或多環3員至12員雜環。
實施例II-45. 一種化合物，其係選自由化合物1至化合物41及化合物A-1至化合物A-309組成之群，或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、 溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
實施例II-46. 一種醫藥組合物，其包含如實施例II-1至實施例II-45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體及醫藥學上可接受之載劑。
實施例II-47. 一種治療有需要之個體的與SHP2調節相關之疾病的方法，該方法包括向該個體投與有效量之如實施例II-1至實施例II-45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
實施例II-48. 如實施例II-47之方法，其中該疾病係選自努南氏症候群、豹皮症候群、青少年骨髓單核細胞性白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病以及乳癌、肺癌及結腸癌。
實施例II-49. 如實施例II-1至實施例II-45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其係用作藥物。
實施例II-50. 如實施例II-1至實施例II-45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其係用於治療或預防與SHP2調節相關之疾病。
實施例II-51. 一種如實施例II-1至實施例II-45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體的用途，其係用於製造用以治療或預防與SHP2調節相關之疾病的藥物。
實施例II-52. 一種治療有需要之個體的與SHP2調節相關之疾病的方法，其包括向該個體投與有效量之如實施例II-48之醫藥組合物。
實施例II-53. 如實施例II-52之方法，其中該疾病係選自努南氏 症候群、豹皮症候群、青少年骨髓單核細胞性白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病以及乳癌、肺癌及結腸癌。
實施例II-54. 如實施例II-48之醫藥組合物，其係用作藥物。
實施例II-55. 如實施例II-48之醫藥組合物，其係用於治療或預防與SHP2調節相關之疾病。
實施例II-56. 一種如實施例II-48之醫藥組合物的用途，其係用於製造用以治療或預防與SHP2調節相關之疾病的藥物。
實例
藉由以下實例及合成實例進一步說明本發明，該等實例及合成實例不應被視為將本發明之範疇或精神限制於本文中所描述之特定程序。應理解，提供該等實例以說明某些實施例而不意欲藉此限制本發明之範疇。應進一步理解，熟習此項技術者可在不背離本發明之精神及/或所附申請專利範圍之範疇的情況下利用各種其他實施例、其修改及等效內容。
以下實例及本文中其他部分中所使用之定義為：
實例1至實例93 實例1-(R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0199-504
步驟1. 5-氯-2-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-甲基吡嗪之合成
在20℃下，在惰性氛圍下，向2-溴-5-氯-3-甲基吡嗪(50mg，241.01μmol，1當量)於二噁烷(3mL)中之溶液中依序添加2,3-二氯苯硫醇(64.74mg，361.52μmol，1.5當量)、CuI(9.18mg，48.20μmol，0.2當量)、K3PO4(102.32mg，482.02μmol，2當量)及1,10-啡啉(17.37mg，96.40μmol，0.4當量)。在80℃下將所得混合物攪拌0.5小時。接著冷卻反應混合物，且向溶液中添加H2O(20mL)。用乙酸乙酯(4×10mL)萃取所得水相，且用鹽水(2×10mL)洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。純化粗殘餘物，得到淡黃色固體狀5-氯-2-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-甲基吡嗪(25.00mg，34%產率)。C11H7Cl3N2S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：304.94；實驗值305.0。
步驟2. N-(( R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸 -1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之合成
在20℃下，在惰性氛圍下向5-氯-2-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-甲基吡嗪(25mg，81.80μmol，1當量)及2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺(42.28mg，163.61μmol，2當量)於NMP(1mL)中之溶液中添加DIPEA(84.58mg，654.43μmol，114.30μL，8當量)。接著在120℃下將混合物攪拌12小時。接著冷卻反應混合物，且向溶液中添加H2O(20mL)。接著用乙酸乙酯(4×10mL)萃取所得水相。用鹽水(2×10mL)洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮，得到黑棕色固體狀粗製N-((R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(30mg)，不進行進一步純化便直接用於下一步驟。C24H32Cl2N4OS2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：527.14；實驗值527.1。
步驟3. ( R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成
在20℃下，在惰性氛圍下向N-((R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(30mg，56.86μmol，1當量)於MeOH(1mL)中之溶液中添加含HCl之MeOH(4M，3mL)。在20℃下將所得混合物攪拌1小時。接著在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化此粗殘餘物，得到固體狀(R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺(7.01mg，29.12%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.12(br s,1 H),7.34(d,J=7.72Hz,1H),7.12(t,J=7.94Hz,1H),6.69(d,J=7.72Hz,1H),4.45-4.27(m,2H),3.27-3.14(m,3H),2.44(s,3H),2.18-2.29(m,1H),1.94-1.72(m,6H),1.64-1.50(m,3H)。C20H24Cl2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：423.11；實驗值423.1。
實例2-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0201-506
以類似於實例1之方式合成1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺，但用(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯取代2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.26(s,4H),7.48-7.46(m,1H),7.26-7.22(m,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),4.09-4.06(m,2H),3.40(m,2H),2.38(s,3H),1.79-1.74(m,4H),1.37(s,3H)。C17H20Cl2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：383.08；實驗值383.1。
實例3-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-N,4-二甲基哌啶-4-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0201-505
步驟1. (1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
在0℃下，在惰性氛圍下，向(1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(150.00mg，310.27μmol，1.00當量)於THF(5.00mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(12.41mg，310.27μmol，60%純度，1當量)。在0℃下將混合物攪拌30分鐘，接著在0℃下逐滴添加碘化甲烷(44.04mg，310.27μmol，19.32μL，1當量)。在0℃下攪拌混合物且攪拌1.5小時，此後藉由添加水(50mL)來淬滅反應混合物且用EtOAc(3×20mL)萃取。用鹽水(2×20mL)洗滌所合併之有機層，經硫酸鈉乾 燥，過濾，並且在減壓下濃縮，得到黃色固體狀甲基化產物(110.00mg，粗物質)。C23H30Cl2N4O2S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：497.15；實驗值：497.1；RT=1.12分鐘。
步驟2. 1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)- N,4-二甲基哌啶-4-胺之合成
以類似於實例1之方式合成1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-N,4-二甲基哌啶-4-胺，但用(1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯取代N-((R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.38(s,1 H),7.93(s,1 H),3.87-3.84(m,1 H),3.56-3.44(m,1 H),2.40(s,3 H),1.74(br d,J=4.15Hz,1 H),1.35-1.29(m,1 H)。C18H22Cl2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：397.09；實驗值：396.9。
實例4-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-胺基甲基-4-甲基哌啶之合成
Figure 106123173-A0202-12-0202-507
以類似於實例1之方式合成1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-胺基甲基-4-甲基哌啶，但用((4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯取代2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。在進行HPLC純化之後，將1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-胺基甲基-4-甲基哌啶分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.36(s,1H),8.22(d,J=0.7Hz,1H),7.46(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),6.72(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),3.89(dt,J=13.5,5.0Hz,2H),3.40(ddd,J=13.3, 9.6,3.5Hz,2H),2.57(s,2H),2.38(s,3H),1.49(ddd,J=13.7,9.6,4.1Hz,2H),1.36(dt,J=13.5,4.5Hz,2H),1.00(s,3H)。C18H22Cl2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：397.09；實驗值397.39。
實例5-(1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0203-508
4-(吡啶-3-基)哌啶-4-甲腈之合成
Figure 106123173-A0202-12-0203-509
4-(吡啶-3-基)哌啶-4-甲腈之合成
在25℃下，在惰性氛圍下向4-氰基哌啶-1-甲酸第三丁酯(500mg，2.3mmol，1當量)及3-氯吡啶(405mg，3.5mmol，340μL，1.5當量)於甲苯(10mL)中之混合物中一次性添加LiHMDS(1M，7.1mL，3當量)及Pd(t-Bu3P)2(243mg，476μmol，0.2當量)。在25℃下將混合物攪拌2小時，接著升溫至90℃後維持15小時。接著將反應混合物傾入H2O(5mL)中，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水相。用鹽水(2mL)洗滌所合併之有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到黃色油狀4-氰基-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(180mg，626μmol，26%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.64(br s,1H),8.51(br d,J=3.53Hz,1H),7.69(br d,J=7.94Hz,1H),7.25(dd,J=7.94,4.85Hz,1H),7.14(s,1H),4.32-4.11(m,2H),3.09(br s,2H),2.01(br d,J=12.8Hz,2H),1.91-1.79(m,3H),1.37(s,9H),1.36-1.32(m,2H),1.15-1.12(m,1H),1.09(s,1H)。用HCl(4N， 二噁烷)進行去保護，產生4-(吡啶-3-基)哌啶-4-甲腈鹽酸鹽，不進行進一步純化便用於下一步驟。
步驟1. 1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-4-甲腈之合成
在120℃下，在惰性氛圍下向4-(吡啶-3-基)哌啶-4-甲腈鹽酸鹽(108mg，356μmol，1當量)於DIEA(4mL)中之混合物中添加5-氯-2-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-甲基吡嗪(80mg，427μmol，1.2當量)。在120℃下將混合物攪拌15小時，隨後將其傾入H2O(5mL)中，接著用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水相。用鹽水(1mL)洗滌所合併之有機萃取物，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到白色固體狀1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-4-甲腈(60mg，131μmol，37%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.80(d,J=2.19Hz,1H),8.65(d,J=4.82Hz,1H),8.07(s,1H),7.85(dd,J=8.11,1.53Hz,1H),7.40(dd,J=7.89,4.82Hz,1H),7.30(dd,J=8.33,1.32Hz,1H),7.06(t,J=8.11Hz,1H),6.83-6.78(m,1H),5.31(s,1H),4.62(br d,J=14.03Hz,2H),3.44(br t,J=13.15Hz,2H),2.53(s,3 H),2.31(br d,J=12.28Hz,2H),2.19-2.09(m,2H)。
步驟2. ((1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
在0℃下，在惰性氛圍下，向1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-4-甲腈(60mg，131μmol，1當量)於THF(5mL)中之溶液中一次性添加氫化鋰鋁(30mg，788μmol，6當量)。在0℃下將混合物攪拌2小時，隨後將H2O(0.1mL)逐滴添加至反應混合物中，得到混濁液體。接著用THF(10mL)稀釋此混合物，隨後在25℃下、在N2下添加Boc2O(85mg，391μmol，90μL，3當量)。在25℃下將混合物攪拌2小時，隨後 過濾混合物且在真空中濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到白色固體狀((1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(27mg，51μmol，39%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.73-8.46(m,2H),8.00(s,1H),7.71(br d,J=6.58Hz,1H),7.38(br s,1H),7.25(br d,J=8.33Hz,1H),7.01(t,J=7.89Hz,1H),6.67(d,J=7.89Hz,1H),4.31(br s,1H),3.97(br s,2H),3.41(br d,J=5.26Hz,3H),2.47(s,3H),2.25(br s,2H),2.00(br s,2H),1.40(s,9H),1.31-1.23(m,1H)。
步驟3. (1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲胺之合成
(1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲胺之合成係以類似於實例1之方式進行合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.72(s,1 H),8.56(d,J=4.63Hz,1H),8.49(br s,1H),8.08(s,1H),8.03(br d,J=8.16Hz,1H),7.56(dd,J=7.94,4.85Hz,1H),7.34(d,J=7.94Hz,1H),7.11(t,J=8.05Hz,1H),6.67(d,J=7.72Hz,1H),4.16(br d,J=13.45Hz,2H),3.35-3.33(m,1H),3.28(br s,1H),3.23(s,2H),2.44(s,5H),2.01(br t,J=10.14Hz,2H)。C22H23Cl2N5S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：460.11；實驗值459.9。
實例6-(R)-8-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0205-510
步驟1. 4-溴-3-氯吡啶-2-胺之合成
在120℃下將4-溴-3-氯-2-氟-吡啶(3×8.00g，3×38.02mmol，3×1當量)及NH3˙H2O(3×60mL)之三份單獨批料攪拌2小時，此後合併該三份批料並濃縮以減少溶液體積。接著用二氯甲烷(3×50mL)萃取水相，且用鹽水(2×50mL)洗滌所合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到白色固體狀4-溴-3-氯吡啶-2-胺(22.06g，106.33mmol，93%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.76(d,J=5.26Hz,1H),6.91(d,J=5.26Hz,1H),5.06(br,2H)。
步驟2. 3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯之合成
在20℃下向4-溴-3-氯吡啶-2-胺(5g，24.1mmol，1當量)於二噁烷(50mL)之溶液中添加3-氫硫基丙酸2-乙基己酯(5.2g，24.1mmol，1當量)、Xantphos(1.3g，2.4mmol，0.1當量)、Pd2(dba)3(831mg，1.4mmol，0.06當量)、DIPEA(8.4mL，48.2mmol，2當量)。接著在惰性氛圍下將混合物升溫至110℃並且攪拌5小時。在此時間之後，用H2O稀釋反應物，用二氯甲烷(3×50mL)萃取水相。用鹽水(2×50mL)洗滌所合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。擊打反應混合物，接著過濾，得到淡綠色固體狀3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(5g，14.7mmol，61%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.85(d,J=5.51Hz,1H),6.50(d,J=5.51Hz,1H),4.84(br s,1H),4.03(dd,J=5.84,1.21Hz,2H),3.20(t,J=7.50Hz,2H),2.71(t,J=7.39Hz,2H),1.66-1.51(m,3H),1.45-1.31(m,2H),1.27(br s,5H),0.87(t,J=7.39Hz,6H)。
步驟3. 2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇之合成
在-78℃下，在惰性氛圍下向3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(5g，14.5mmol，1當量)於THF(50mL)中之溶液中添加第三 丁醇鉀(1M THF溶液，29mL，29mmol，2當量)。在-78℃下將反應物攪拌1小時，此後過濾反應混合物並濃縮。藉由矽膠管柱純化粗殘餘物，得到黃色固體狀2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇(1.9g，11.8mmol，81%產率)。
步驟4. 3-氯-4-((5-氯-3-甲基吡嗪-2-基)硫代)吡啶-2-胺之合成
在惰性氛圍下向2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇(4.09g，25.4mmol，1.1當量)於二噁烷(25mL)中之溶液中添加DIEA(8.08mL，46.2mmol，2當量)、2-溴-5-氯-3-甲基吡嗪(4.80g，23.1mmol，1當量)、Xantphos(1.34g，2.31mmol，0.1當量)及Pd2(dba)3(1.69g，1.85mmol，0.08當量)。在80℃下將反應混合物攪拌1小時，此後濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱純化殘餘物，得到黃色固體狀3-氯-4-((5-氯-3-甲基吡嗪-2-基)硫代)吡啶-2-胺(3.20g，11.1mmol，48%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.23(s,1H),7.82(d,J=5.29Hz,1H),6.44(d,J=5.29Hz,1H),4.93(br s,2H),2.56(s,3H)。
步驟5. ( R)- N-(( R)-8-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之合成
向3-氯-4-((5-氯-3-甲基吡嗪-2-基)硫代)吡啶-2-胺(750mg，2.61mmol，1當量)於DIEA(9.00mL)及NMP(3.00mL)中之溶液中添加(R)-2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺(1.01g，3.92mmol，1.5當量)。在100℃下將反應物攪拌2小時，此後在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱純化粗殘餘物，得到固體狀(R)-N-((R)-8-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(750mg，1.47mmol，56%產率)。
步驟6. ( R)-8-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成
在20℃下將(R)-N-((R)-8-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-甲 基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.00g，1.96mmol，1當量)於HCl/MeOH(10mL)中之混合物攪拌1小時，此後在減壓下濃縮反應混合物。藉由HPLC純化殘餘物，得到白色固體狀(R)-8-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺(350mg，864μmol，44%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.03(s,1H),7.62(d,J=5.51Hz,1H),5.88(d,J=5.51Hz,1H),5.14(br s,2H),4.24(br t,J=14.33Hz,2H),3.13(br s,2H),2.98(br s,1H),2.44(s,3H),1.26-1.92(m,10H)。C19H25Cl2N6S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：405.15；實驗值405.0。
實例7-4-((5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-甲基吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0208-512
以類似於實例6之方式合成4-((5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-甲基吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-胺，但用4-甲基哌啶-4-胺取代(R)-2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.52(s,1H),8.18(s,1H),7.57(d,J=5.70Hz,1H),5.78(d,J=5.70Hz,1H),4.31-4.15(m,2H),3.60-3.40(m,2H),2.46(s,3H),1.97-1.79(m,4H),1.49(s,3H)。C16H21ClN6S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：365.1；實驗值365.1。
N-(3-溴-2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺
Figure 106123173-A0202-12-0208-771
在0℃下，在惰性氛圍下向3-溴-2-氯苯胺(8g，39mmol，1當量)於DCM(80mL)中之溶液中依序添加三乙胺(16.11mL，116mmol，3當 量)及三氟乙酸酐(8.1mL，58mmol，1.5當量)。接著將所得混合物升溫至20℃並且攪拌2小時。在此時間之後，用H2O(100mL)淬滅反應物且用DCM萃取(3×150mL)。用鹽水(140mL)洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化粗殘餘物，得到白色固體狀N-(3-溴-2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(10g，33mmol，85%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.48(s,1H)8.34-8.31(m,1H)7.53-7.51(m,1H)7.26-7.21(m,1H)。
實例8-(R)-8-(5-((3-胺基-2-氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0209-513
以類似於實例6之方式合成(R)-8-(5-((3-胺基-2-氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺，但用N-(3-溴-2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺取代4-溴-3-氯吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.54(s,1H),8.65-8.47(m,1H),8.02(s,1H),6.85(t,J=7.94Hz,1H),6.64(dd,J=8.05,1.43Hz,1H),5.99(dd,J=7.72,1.32Hz,1H),4.42-4.19(m,2H),3.20-3.04(m,2H),2.41(s,2H),2.22-2.13(m,1H),2.04-2.34(m,8H)。C20H26ClN5S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：404.16；實驗值404.1。
實例9-4-((5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-甲基吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0209-514
Figure 106123173-A0202-12-0210-515
步驟1. 4-氰基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在-78℃下，在惰性氛圍下以逐滴方式經15分鐘向4-氰基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.00g，14.2mmol，1當量)於THF(60mL)中之溶液中添加LDA(2M THF溶液，7.85mL，1.1當量)。在-78℃下將所得黃色溶液攪拌30分鐘，隨後以逐滴方式添加碘甲烷(1.33mL，21.4mmol，1.5當量)。在-78℃下將反應混合物攪拌30分鐘，隨後將其升溫至25℃並且攪拌1小時。在此時間之後，小心地將反應混合物傾入100mL冰水中，並且分離有機層。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水相。用鹽水(5mL)洗滌所合併之有機萃取物，用無水Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法純化粗殘餘物，得到白色固體狀4-氰基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.82g，8.11mmol，56%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.22-3.93(m,2H),3.00(br s,2H),1.85(br d,J=13.23Hz,2H),1.47-1.31(m,14H)。
步驟2. 4-甲基哌啶-4-甲腈之合成
在25℃下，在惰性氛圍下向HCl/EtOAc溶液(4M，20mL)中添加4-氰基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.82g，8.11mmol，1當量)。在25℃下將混合物攪拌3小時，此後過濾反應混合物並且在減壓下濃縮，得到白色固體狀4-甲基哌啶-4-甲腈(1.46g，粗產物，鹽酸鹽)。1H NMR(400MHz,甲醇-d 4)δ 3.45(br d,J=13.67Hz,2H),3.16(td,J=13.34,2.65Hz,2H),2.19(br d,J=14.11Hz,2H),1.74-1.86(m,2H),1.46(s,3H)。
步驟3. 1-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲腈之合成
在120℃下，在惰性氛圍下將4-甲基哌啶-4-甲腈(200mg，696μmol，1當量)及3-氯-4-((5-氯-3-甲基吡嗪-2-基)硫代)吡啶-2-胺(112mg，696μmol，1當量)於DIPEA(2.00mL)中之混合物攪拌2小時。接著將反應混合物傾入H2O(5mL)中，且用EtOAc(3×5mL)萃取水相。用鹽水(1mL)洗滌所合併之有機萃取物，用無水Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。接著藉由管柱層析法純化粗殘餘物，得到白色固體狀1-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲腈(100mg，266μmol，38%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.05(s,1H),7.67(d,J=5.29Hz,1H),5.87(d,J=5.51Hz,1 H),4.84(br s,2H),4.43(br d,J=13.01Hz,2H),3.26(br t,J=12.24Hz,2H),2.47(s,3H),2.07(br s,1H),1.41-1.47(m,4H)。
步驟4. 4-((5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-甲基吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-胺之合成
在-78℃下，在惰性氛圍下向1-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲腈(100mg，266μmol，1.00當量)於THF(2.60mL)中之混合物中一次性添加LAH(60.7mg，1.60mmol，6當量)。在25℃下將混合物攪拌2小時。在此時間之後，將H2O(0.1mL)逐滴添加至反應混合物中。過濾所得混合物，且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。藉由HPLC純化殘餘物，得到白色固體狀4-((5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-甲基吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-胺(500μg，1.32μmol，0.49%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.11(s,1H),7.56(d,J=5.51Hz,1H),5.77(d,J=5.73Hz,1H),4.58(s,2H),4.09(s,2H),3.47(br s,3H),2.87(s,2H),2.43(s,3H),1.57(br s,4H),1.27(s,1H),1.17(s,3H)。C17H24ClN6S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：379.1；實驗值379.2。
實例10-(R)-8-(5-((2,3-二氟苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸 -1-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0212-772
以類似於實例1之方式合成(R)-8-(5-((2,3-二氟苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺，但用2,3-二氟苯硫醇取代2,3-二氯苯硫醇。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.52-8.50(m,2H),7.98(s,2H),7.19-7.17(m,1H),7.15-7.13(m,1H),7.07-7.04(m,1H),4.32-4.24(m,2H),3.19-3.14(m,2H),2.46(s,3H),2.32-2.23(m,1H),1.88-1.32(m,10H)。C20H24F2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：391.17；實驗值391.0。
實例11-1-(5-((2,3-二氟苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0212-517
以類似於實例1之方式合成1-(5-((2,3-二氟苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺，但分別用2,3-二氟苯硫醇及4-甲基哌啶-4-胺取代2,3-二氯苯硫醇及(R)-2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.53(s,1H),8.01(s,1H),7.18-7.17(m,1H),7.16-7.08(m,1H),6.95-6.91(m,1H),4.12-4.09(m,2H),3.43-3.41(m,2H),2.47(s,3H),1.83-1.81(m,4H),1.45(s,3H)。C17H20F2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：351.14；實驗值351.2。
實例12-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0213-518
以類似於實例6之方式合成1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺，但用2,3-二氯-4-碘吡啶取代4-溴-3-氯吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.53(s,1H),8.17(s,1H),7.98(d,J=5.26Hz,1H),6.54(d,J=5.26Hz,1H),4.46-4.31(m,2H),3.23-3.14(m,2H),2.44(s,3H),2.24-2.14(m,1H),1.91-1.53(m,9H)，C19H24Cl2N5S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：424.11；實驗值：424.1。
實例13-5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-N-(2,3-二氯苯基)-3-甲基吡嗪-2-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0213-519
步驟1. (1-(5-溴-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
在惰性氛圍下向2-溴-5-氯-3-甲基吡嗪(300mg，1.5mmol，1當量)及(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(373mg，1.7mmol，1.1當量)於DMA(4mL)中之混合物中添加Cs2CO3(945mg，2.9mmol，1.9當量)。將所得混合物升溫至70℃並且攪拌3小時，隨後冷卻反應混合物並且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化粗殘餘物，得到(1-(5-溴-6-甲基吡嗪-2-基)-4- 甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(90mg，234μmol，16%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.68(s,1H),4.39(br,s,1H),3.83-3.78(m,2H),3.31-3.25(m,2H),2.48(s,3H),2.10-2.07(m,2H),1.66-1.61(m,2H),1.43(s,9H),1.38(s,3H)。
步驟2. (1-(5-((2,3-二氯苯基)胺基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
在20℃下，在惰性氛圍下向(1-(5-溴-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(45mg，117μmol，1當量)於甲苯(1.5mL)中之溶液中依序添加2,3-二氯苯胺(21μL，175μmol，1.5當量)、第三丁醇鈉(22.5mg，234μmol，2當量)、Pd2(dba)3(10.7mg，11.7μmol，0.1當量)、BINAP(14.5mg，23.4μmol，0.2當量)。藉由微波將所得混合物升溫至125℃後維持1.5小時。在此時間之後，冷卻混合物且在減壓下濃縮，並且藉由製備型TLC純化粗殘餘物，得到黃色油狀(1-(5-((2,3-二氯苯基)胺基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(50mg，107μmol，46%產率)。C22H29Cl2N5O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：466.17；實驗值466.2。
步驟3. 5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)- N-(2,3-二氯苯基)-3-甲基吡嗪-2-胺之合成
在20℃下，將(1-(5-((2,3-二氯苯基)胺基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(50mg，107μmol，1當量)於TFA(1mL)及DCM(1mL)中之溶液攪拌2小時。在此時間之後，用飽和NaHCO3將混合物之pH值調節至pH=8。用DCM(3×5mL)萃取所得混合物。用鹽水(5mL)洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC純化所得粗殘餘物，得到呈其甲酸鹽形式之5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-N-(2,3-二氯苯基)-3-甲基吡嗪-2-胺(6.5mg，15.8μmol，15%產率)。1H NMR(400MHz, 甲醇-d 4)δ 8.53(s,1H,HCOOH),7.82(s,1H),7.19-7.17(m,1H),7.11-7.07(m,1H),7.00-6.98(m,1H),4.03-3.99(m,2H),3.34-3.30(m,2H),2.39(s,3H),1.91-1.84(m,4H),1.46(s,3H)。C17H21Cl2N5之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：366.12；實驗值366.0。
實例14-(R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-乙基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0215-520
步驟1. 6-氯-3-((2,3-二氯苯基)硫代)吡嗪-2-胺之合成
在20℃下，在惰性氛圍下向2,3-二氯苯硫醇(1.3g，7.2mmol，1.5當量)及3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(1g，4.8mmol，1當量)於二噁烷(10mL)中之溶液中添加K3PO4(1.0g，4.8mmol，1當量)、1,10-啡啉(86mg，480μmol，0.1當量)及CuI(91mg，480μmol，0.1當量)。使用微波輻射將所得混合物升溫至130℃後維持1.5小時，此後在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠層析法純化粗殘餘物，得到黃色固體狀6-氯-3-((2,3-二氯苯基)硫代)吡嗪-2-胺(400mg，1.3mmol，27%產率)。
步驟2. 5-氯-2-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-碘吡嗪之合成
在20℃下向6-氯-3-((2,3-二氯苯基)硫代)吡嗪-2-胺(800mg，2.6mmol，1當量)於CH2I2(15mL)中之溶液中依序添加I2(795mg，3.1mmol，1.2當量)及t-BuONO(1.2mL，10.4mmol，4當量)。在20℃下將所得混合物攪拌3小時。在此時間之後，用飽和Na2SO3水溶液(15mL)淬滅反應物。用DCM(3×20mL)萃取所得混合物，且用鹽水(20mL)洗滌所合併之有機萃 取物，經Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化粗殘餘物，得到白色固體狀5-氯-2-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-碘吡嗪(400mg，958μmol，37%產率)。
步驟3. 5-氯-2-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-乙烯基吡嗪之合成
在20℃下向5-氯-2-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-碘吡嗪(150mg，359.3μmol，1當量)於二噁烷(3mL)與H2O(1mL)之混合物中的溶液中添加三氟(乙烯基)硼酸鉀(48mg，359.3μmol，1當量)、Pd(dppf)Cl2(26.3mg，36μmol，0.1當量)及Na2CO3(76.2mg，719μmol，2當量)。將所得混合物升溫至100℃後維持5小時，此後冷卻混合物並且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化粗殘餘物，得到黃色固體狀5-氯-2-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-乙烯基吡嗪(80mg，252μmol，70%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.17(s,H),7.53-7.51(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.24-7.22(m,1H),7.02-6.56(m,1H),6.60-6.56(m,1H),5.77-5.70(m,1H)。C12H7Cl3N2S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：316.94；實驗值316.9。
步驟4. 5-氯-2-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-乙基吡嗪之合成
向5-氯-2-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-乙烯基吡嗪(95mg，299μmol，1當量)於乙酸乙酯(10mL)中之溶液中添加Pd/C(10mg)，此後將所得混合物置於H2氛圍(15psi)下。在20℃下將混合物攪拌1小時，此後過濾混合物並濃縮，得到無色油狀5-氯-2-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-乙基吡嗪(95mg，粗物質)，不進行進一步純化便使用。
步驟5. ( R)- N-(( R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-乙基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之合成
在20℃下向5-氯-2-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-乙基吡嗪(100mg，313μmol，1當量)於DIPEA(3mL)及NMP(1mL)中之溶液中添加(R)-2-甲 基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺(121.3mg，469μmol，1.5當量)。接著將混合物升溫至120℃後維持2小時。在此時間之後，冷卻混合物且在減壓下濃縮，得到棕色油狀粗(R)-N-((R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-乙基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(150mg，粗物質)，不進行進一步純化便使用。C25H34Cl2N4OS2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：541.16；實驗值541.1。
步驟6. ( R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-乙基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成
以類似於實例1之方式合成(R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-乙基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺，但用(R)-N-((R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-乙基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺取代N-((R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.47(s,1H,HCOOH),8.12(s,1H),7.34-7.30(m,1H),7.12-7.08(m,1H),6.67-6.65(m,1H),4.44-4.32(m,2H),3.23-3.19(m,2H),2.83-2.77(m,2H),1.90-1.86(m,1H),1.75-1.58(m,9H),1.21-1.17(m,2H)。C21H26Cl2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：437.13；實驗值437.1。
實例15-(R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-苯基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0217-521
以類似於實例14之方式合成(R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-苯 基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺，但用苯基硼酸置換三氟(乙烯基)硼酸鉀。將(R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-苯基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.54(s,1 H,HCOOH),8.19(s,1H),7.61-7.58(m,2H),7.38-7.30(m,4H),7.13-7.11(m,1H),7.09-6.89(m,1H),4.43-4.31(m,2H),3.30-3.18(m,2H),3.18-3.13(m,1H),2.16-2.05(m,1H),1.91-1.52(m,9H)。C25H26Cl2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：485.13；實驗值485.2。
實例16-(R)-8-(6-環丙基-5-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0218-522
以類似於實例14之方式合成(R)-8-(6-環丙基-5-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺，但分別用2,3-二氯吡啶-4-硫醇及環丙基硼酸置換2,3-二氯苯硫醇及三氟(乙烯基)硼酸鉀。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.27(s,1H),8.01-7.29(m,2H),6.52(d,J=5.39Hz,1H),4.18(d,J=9.03Hz,2H),3.16-3.05(m,2H),3.00(t,J=6.39Hz,1H),2.42-2.33(m,1H),2.43-2.32(m,1H),2.07(s,1H),1.90-1.77(m,2H),1.69(d,J=8.40Hz,2H),1.75-1.59(m,3H),1.55-1.48(m,1H),1.51(br d,J=13.30Hz,1H),1.38(d,J=14.17Hz,1H),1.26-1.21(m,1H),1.04-0.97(m,1H),1.03-0.97(m,1H),0.93-0.87(m,1H),0.93-0.87(m,1H)。C21H25Cl2N5S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：450.12；實驗值：450.2。
實例17-(R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-苯基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0219-523
步驟1. ( R)- N-(( R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-碘吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之合成
在20℃下向5-氯-2-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-碘吡嗪(300mg，719μmol，1當量)於二噁烷(4mL)及DIPEA(4mL)中之溶液中添加(R)-2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺(241mg，934μmol，1.3當量)，並且將所得混合物升溫至120℃後維持3小時。在此時間之後，冷卻混合物並濃縮。藉由矽膠層析法純化粗殘餘物，得到黃色固體狀(R)-N-((R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-碘吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(200mg，313μmol，44%產率)。
步驟2. ( R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-碘吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成
以類似於實例1之方式合成(R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-苯基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺，但用(R)-N-((R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-碘吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺取代N-((R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。將(R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-苯基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.54(HCOOHs,1H),8.11(s,1H),7.45-7.40(m,1H),7.23-7.16(m,1H),6.96(dd,J=7.94,1.32Hz,1H),4.35-4.12(m,2H),3.24-3.10(m,2H),2.28-2.14(m,1H),1.96-1.41(m,10H)。C19H21Cl2IN4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：534.99；實驗值535.0。
實例18-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-碘吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0220-524
以類似於實例17之方式合成1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-碘吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺，但用(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯置換(R)-2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.13(s,1H),7.44(dd,J=8.05,1.43Hz,1H),7.20(t,J=7.94Hz,1H),7.04(dd,J=7.94,1.32Hz,1H),4.14-4.02(m,2H),3.50-3.36(m,2H),1.86-1.44(m,2H),1.94-1.76(m,1H),1.47(s,3H)。C16H17Cl2IN4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：494.96；實驗值495.0。
實例19-6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫代)吡嗪-2-甲腈之合成
Figure 106123173-A0202-12-0220-525
6-氯-3-((2,3-二氯苯基)硫代)吡嗪-2-甲腈之合成
在20℃下向5-氯-2-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-碘吡嗪(800mg，1.9mmol，1當量)於DMF(10mL)中之溶液中添加CuI(73mg，384μmol)、1,10-啡啉(69.2mg，384μmol，202當量)、K4[Fe(CN)6](1.4g，3.8mmol，202當量)。將所得混合物升溫至120℃後維持3小時。在此時間之後，冷卻混合物並且傾入水(5mL)中。用EtOAc(3×5mL)萃取所得混合物。用水(5mL)及鹽水(5mL)洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓 下濃縮。藉由矽膠層析法純化粗殘餘物，得到黃色固體狀6-氯-3-((2,3-二氯苯基)硫代)吡嗪-2-甲腈(320mg，1.0mmol，52.6%產率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.40(s,1H),7.64-7.40(m,2H),7.32-7.26(m,1H)。
以類似於實例1之方式合成6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫代)吡嗪-2-甲腈，但用(1-(6-氰基-5-((2,3-二氯苯基)硫代)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯置換N-((R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.47(s,1H),7.50-7.47(m,1H),7.26-7.20(m,2H),4.22-4.17(m,2H),1.92-1.86(m,4H),1.50(s,3H)。C17H17Cl2N5S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：394.06；實驗值394.1。
實例20-(R)-6-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫代)吡嗪-2-甲腈之合成
Figure 106123173-A0202-12-0221-526
以類似於實例19之方式合成(R)-6-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫代)吡嗪-2-甲腈，但用(R)-2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺置換(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。
將(R)-6-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫代)吡嗪-2-甲腈分離為其甲酸鹽。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.5(s,1H,HCOOH),8.43(s,1H),7.49-7.46(m,1H),7.25-7.21(m,1H),7.17-7.16(m,1H),4.38-4.26(m,2H),3.25-3.20(m,2H),2.24-2.22(m,1H),1.89-1.57(m,10H)。C20H21Cl2N5S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：434.09；實驗值434.1。
實例21-(R)-6-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫代)吡嗪 -2-醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0222-527
步驟1. 5-溴-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪-2-胺之合成
在25℃下向3,5-二溴吡嗪-2-胺(15.00g，59.31mmol，1.0當量)及(4-甲氧基苯基)甲醇(11.07mL，88.97mmol，1.5當量)於二噁烷(70mL)中之溶液中添加KOt-Bu(9.98g，88.97mmol，1.5當量)。在100℃下將混合物攪拌2小時。在此時間之後，藉由添加水(20mL)來淬滅反應物，並且用EtOAc(3×20mL)萃取所得兩相混合物。用鹽水(50mL)洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化粗殘餘物，得到紅色固體狀5-溴-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪-2-胺(12g，38.69mmol，65%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.67(s,1H),7.42-7.40(m,2H),7.33-7.28(m,1H),6.96-6.91(m,3H),5.34(s,2H),3.85(s,3H)。
步驟2. 5-溴-2-碘-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪之合成
向5-溴-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪-2-胺(5.00g，16.1mmol，1當量)於CH2I2(20mL)中之溶液中添加t-BuONO(7.64mL，64.5mmol，4當量)及I2(4.91g，19.3mmol，1.2當量)。在25℃下將混合物攪拌3小時。接著用飽和Na2S2O3水溶液(10mL)稀釋反應混合物且用CH2Cl2(3×10mL)萃取。用鹽水(30mL)洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化粗殘餘物，得到白色固體狀5-溴-2-碘-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪(2.30g，5.46mmol，33.9%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.09(s,1H),7.46(d,J=8.31Hz,2H),7.30-7.28(m,1H),6.95 (d,J=8.44Hz,2H),5.43-5.39(m,2H),3.85(s,3 H)。
步驟3. 5-溴-2-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪之合成
在25℃下向5-溴-2-碘-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪(2.30g，5.46mmol，1當量)及2,3-二氯苯硫醇(978mg，5.46mmol，1當量)於二噁烷(20mL)中之溶液中添加CuI(104mg，546μmol，0.10當量)、K3PO4(1.39g，6.55mmol，1.2當量)及1,10-啡啉(98.4mg，546μmol，0.10當量)。接著將所得混合物升溫至70℃並且攪拌3小時。在此時間之後，用H2O(10mL)稀釋反應混合物，並且用EtOAc(3×10mL)萃取所得兩相混合物。用鹽水(30mL)洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化粗殘餘物，得到白色固體狀5-溴-2-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪(1.80g，3.81mmol，69.8%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.92(s,1H),7.52-7.47(m,2 H),7.41-7.39(m,2 H),7.21-7.17(m,1 H),6.92-6.90(m,2H),5.39(s,2H),3.81(s,3H)。
步驟4. ( R)- N-(( R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之合成
在25℃下向5-溴-2-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪(1.00g，2.12mmol，1當量)及N-((4R)-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(822mg，3.18mmol，1.5當量)於甲苯(10mL)中之溶液中添加NaOt-Bu(437mg，4.24mmol，2當量)、[1-(2-二苯基磷烷基-1-萘基)-2-萘基]-二苯基-磷烷(132mg，212μmol，0.10當量)及Pd2(dba)3(97.1mg，106μmol，0.05當量)。在微波輻射下將所得混合物升溫至130℃並且攪拌3小時。在此時間之後，冷卻反應混合物並且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物，得到黃色固體狀(R)-N-((R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯 胺(700mg，1.08mmol，50.8%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.70(s,1H),7.24(dd,J=8.01,1.16Hz,1H),7.18(d,J=8.56Hz,2H),6.97(t,J=8.01Hz,1H),6.84-6.79(m,3H),5.28(s,2H),4.22-4.19(m,2 H),3.82(s,3 H),3.41-3.36(m,1H),3.22-3.21(m,1 H),3.15-3.04(m,2H),3.15-3.04(m,2H),2.19-2.11(m,1H),1.39-1.19(m,10H),1.30-1.26(m,1H),1.24(s,9H)。
步驟5. ( R)- N-(( R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-羥基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之合成
在25℃下將(R)-N-((R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(300mg，462μmol，1當量)於TFA(10mL)中之溶液攪拌1小時，隨後在減壓下對其進行濃縮。不進行進一步純化便將如此獲得之粗物質用於下一步驟。C23H30Cl2N4O2S2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：529.12；實驗值529.0。
步驟6. ( R)-6-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫代)吡嗪-2-醇之合成
在25℃下將(R)-N-((R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-羥基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(300mg，567μmol，1當量)於HCl/MeOH(10mL)中之溶液攪拌0.5小時。在此時間之後，濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC純化如此獲得之粗殘餘物，得到白色固體狀(R)-6-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫代)吡嗪-2-醇(150mg，353μmol，62.2%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.39(s,1H),7.58(s,1H),7.25-7.22(m,1H),7.05-7.01(m,1H),6.69-6.67(m,1H),4.23-4.141(m,2 H),3.18-3.06(m,3 H),1.84-1.83(m,1H),1.81-1.48(m,9H)。
實例22-6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫代)吡嗪-2-醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0225-528
以類似於實例21之方式合成6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫代)吡嗪-2-醇，但用(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯取代(R)-2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.79(s,1H),7.31-7.29(m,1H),7.11-7.07(m,1H),6.83-6.81(m,1H),4.12-4.08(m,2H),3.41-3.34(m,2H),1.84-1.81(m,4H),1.44(s,3H)。C16H18Cl2N4OS之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：385.06，實驗值385.0。
實例23-(R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0225-529
步驟1. 5-氯-2-(2,3-二氯苯基)-3-甲基吡嗪之合成
在惰性氛圍下向2-溴-5-氯-3-甲基吡嗪(400mg，1.93mmol，1當量)及(2,3-二氯苯基)硼酸(367.92mg，1.93mmol，1當量)於MeCN(60mL)及H2O(6mL)中之脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2˙DCM(157.45mg，192.81μmol，0.1當量)。在微波中在120℃下將反應混合物攪拌2小時。在此時間之後，TLC(2：1石油醚：乙酸乙酯，Rf=0.49)指示溴吡嗪起始材料完全耗盡。接著將反應混合物傾入水(500mL)中，且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取所得水 相。接著用鹽水(500mL)洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，得到粗殘餘物，藉由矽膠層析法進行純化，得到黃色固體狀5-氯-2-(2,3-二氯苯基)-3-甲基吡嗪(800mg，2.92mmol，75.6%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ 8.53(s,1 H),7.59-7.62(m,1 H),7.35-7.39(m,1 H),7.25-7.29(m,1 H),2.44(s,3 H)。
步驟2. N-(( R)-8-(5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之合成
在95℃下，在惰性氛圍下將5-氯-2-(2,3-二氯苯基)-3-甲基吡嗪(250mg，913.91μmol，1當量)及2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺(259.79mg，1.01mmol，1.1當量)於DIPEA(1.18g，9.14mmol，1.60mL，10當量)中之混合物攪拌2小時。在此時間之後，LC-MS指示氯吡嗪起始材料完全耗盡且存在對應於所要產物之峰。接著將反應混合物冷卻至20℃並且傾入水(10mL)中。用乙酸乙酯(2×5mL)萃取所得水相。用鹽水(20mmL)洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，得到黃色油狀N-((R)-8-(5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(250mg，504.53μmol，27.6%產率)。C24H32Cl2N4OS之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：495.17；實驗值495.1。
步驟3. ( R)-8-(5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成
在20℃下，在惰性氛圍下將N-((R)-8-(5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(250mg，504.53μmol，1當量)於HCl-MeOH(4M,25mL，198.2當量)中之混合物攪拌1小時。接著在減壓下濃縮混合物且藉由製備型HPLC進行純化，得到黃色油狀(R)-8-(5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺(150mg， 383.30μmol，76%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)：δ 8.07(s,1 H),7.64(d,J=16Hz 1H),7.43(m,1 H),7.33(d,J=16Hz 1H),4.41-4.33(m,2H),3.27-3.17(m,3H),2.23-2.21(m,1H),2.21(s,3H),1.93-1.59(m,9H)。C20H24Cl2N4之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：391.14；實驗值391.1。
實例24-1-(5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0227-530
以類似於實例23之方式合成1-(5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺，但用(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯取代2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)：δ 8.19(s,1H),7.67(m 1H),7.42-7.46(m,1H),7.35(d,J=12Hz 1H),4.27-4.23(m,2 H),3.49-3.45(m,2 H),2.25(s,3 H),1.93-1.91(m,4 H)1.52(s,3 H)。C17H20Cl2N4之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：351.11；實驗值351.0。
實例25-1-(5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-甲基氮雜環丁基-3-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0227-531
以類似於實例23之方式合成1-(5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-甲基氮雜環丁基-3-胺，但用(3-甲基氮雜環丁基-3-基)胺基甲酸第三丁酯取代2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。在進行HPLC純化之後，將1-(5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-甲基氮雜環丁基-3-胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.25(s,1H),7.76(s,1H), 7.70(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.35(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),3.93-3.88(m,2H),3.86(d,J=8.2Hz,2H),2.12(s,3H),1.44(s,3H)。C15H16Cl2N4之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：323.08；實驗值323.38。
實例26-6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲腈之合成
Figure 106123173-A0202-12-0228-532
步驟1. 6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺之合成
向3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(30g，144mmol，1當量)於二噁烷(360mL)中之溶液中添加(2,3-二氯苯基)硼酸(33g，173mmol，1.2當量)、K3PO4(92g，432mmol，3.0當量)於H2O(36mL)中之溶液及Pd(dppf)Cl2(11g，14.4mmol，0.1當量)。將反應混合物升溫至80℃並且攪拌16小時，此後在減壓下濃縮溶液。藉由矽膠層析法純化殘餘物，得到黃色固體狀6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(25g，91mmol，63%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.87-7.82(m,1 H),7.73(dd,J=7.94,1.54Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),7.41-7.36(m,1H),6.69(br s,2 H)。
步驟2. 5-氯-2-(2,3-二氯苯基)-3-碘吡嗪之合成
在25℃下向6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(15g，54mmol，1當量)於CH2I2(150mL)中之溶液中依序添加亞硝酸第三丁酯(26mL，219mmol，4當量)及I2(13mL，66mmol，1.2當量)。將反應混合物攪拌16小時，隨後藉由添加Na2S2O3水溶液(150mL)將其淬滅且用DCM(2×100mL)萃取。接著用鹽水(100mL)洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。接著藉由矽膠層析法純化殘餘物，得到黃色固體 狀6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲腈(9.0g，23mmol，43%產率)。C10H4Cl3IN2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：384.85；實驗值384.8。
步驟3. 6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲腈之合成
在25℃下向6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲腈(450mg，1.2mmol，1當量)於DMF(5mL)中之溶液中添加1,10-啡啉(42mg，234μmol，0.2當量)、CuI(45mg，234μmol，0.2當量)、亞鐵氰化鉀(862mg，2.3mmol，2當量)。接著將混合物升溫至120℃並且攪拌4小時。在此時間之後，在減壓下濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析法純化如此獲得之粗殘餘物，得到白色固體狀6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲腈(170mg，597μmol，51%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 9.04(s,1H),7.80-7.77(m,1H),7.55-7.49(m,2H)。
步驟4. (1-(6-氰基-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
將6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲腈(50mg，176μmol，1當量)及(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(56.5mg，264μmol，1.5當量)於二噁烷(1mL)及DIPEA(1mL)中之混合物升溫至120℃並且攪拌2小時。接著在減壓下濃縮混合物，得到黃色油狀(1-(6-氰基-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(80mg，粗物質)，不進行進一步純化便直接用於下一步驟。C22H25Cl2N5O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：462.14；實驗值462.0。
步驟5. 6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲腈之合成
在20℃下將(1-(6-氰基-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(80mg，173μmol，1當量)於HCl/MeOH(4M，3mL)中之溶液攪拌1小時。在此時間之後，在減壓下濃縮混合物，且藉由製備 型HPLC純化粗殘餘物，得到黃色固體狀6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲腈(9.1mg，21μmol，12%產率，94%純度)。C17H18Cl2N5之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：362.09；實驗值362.0；RT=0.992分鐘。將6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲腈分離為其甲酸鹽。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.59(s,1H),8.53(s,1H,HCOOH),7.71-7.68(m,1H),7.47-7.44(m,2H),4.23-4.19(m,2H),3.57-3.50(m,2H),1.92-1.83(m,4H),1.49(s,3H)。C17H17Cl2N5之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：362.09；實驗值362.1。
實例27-(R)-6-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲腈之合成
Figure 106123173-A0202-12-0230-534
以類似於實例26之方式合成(R)-6-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲腈，但用(R)-2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺置換(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。
將(R)-6-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲腈分離為其甲酸鹽。C20H21Cl2N5之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：402.12；實驗值402.2。
實例28-(1-(5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0230-533
以類似於實例23之方式合成(1-(5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺，但用((4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯取代2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.28(s,1H),7.82(d,J=0.7Hz,1H),7.51(d,J=7.7Hz,1H),7.42(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),6.65(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),4.11-4.00(m,1H),2.78-2.56(m,4H),2.35(d,J=2.4Hz,6H),1.97(dddd,J=21.8,10.9,7.7,5.0Hz,2H),1.80-1.69(m,2H),1.63(dt,J=10.7,8.8Hz,2H)。C18H22Cl2N4之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：365.12；實驗值365.2。
實例29-(R)-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0231-535
步驟1. ( R)-(8-(5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
在25℃下向(R)-8-(5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺(4.0g，10mmol，1當量)於DCM(3mL)中之溶液中添加Boc2O(3.4g，15mmol，1.5當量)及Et3N(3.1g，30mmol，3當量)。將混合物攪拌2小時，隨後在減壓下對其進行濃縮。接著藉由矽膠層析法純化粗殘餘物，得到無色油狀(R)-(8-(5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(2.3g，4.6mmol，46%產率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.99(s,1H),7.49(dd,J=7.72,1.98Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.25-7.21(m,1H),4.30-4.07(m,2H),3.20-3.03(m,2H),2.23(s,3H),2.15-2.05 (m,1H),1.84-1.56(m,10H),1.43(s,9H)。
步驟2. ( R)-(8-(3-溴-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
在0℃下向(R)-(8-(5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(2.3g，4.7mmol，1當量)於DCM(15mL)中之溶液中添加NBS(1.2g，7.0mmol，1.5當量)。接著將混合物升溫至25℃並且攪拌2小時，此後在減壓下濃縮反應混合物。接著藉由矽膠層析法純化粗殘餘物，得到白色固體狀(R)-(8-(3-溴-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(1.3g，2.3mmol，48.7%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.52(dd,J=7.39,2.32Hz,1H),7.28-7.26(m,2H),4.45(m,1H),3.91-3.85(m,3H),3.12-3.05(m,2H),2.24(s,3H),2.16-2.01(m,2H),1.92(m,1H),1.82-1.63(m,5H),1.55(s,9H)。
步驟3. ( R)-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-醇之合成
在25℃下將(R)-(8-(3-溴-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(50.0mg，87.7μmol，1當量)於HCl/EtOAc(4M，3mL)中之溶液攪拌0.5小時，此後在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到白色固體狀(R)-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-醇(20.00mg，39.37μmol，39.80%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.73-7.71(m,1H),7.44-7.39(m,2H),4.55-4.51(m,2H),3.08-2.98(m,1H),1.82-1.71(m,2H),1.69(s,3H),1.65-1.35(m,9H)。C20H24Cl2N4O之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：407.13；實驗值407.9。
實例30-(R)-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪 -2-甲醯胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0233-536
步驟1. ( R)-3-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯之合成
在25℃下向(R)-(8-(3-溴-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(1.0g，1.7mmol，1當量)於THF(2.0mL)及MeOH(2.0mL)中之溶液中添加Et3N(729μL，5.3mmol，3.1當量)及Pd(dppf)Cl2(128mg，0.17mmol，0.1當量)。對懸浮液進行脫氣且用CO吹到三次，接著在CO氛圍(50psi)下密封混合物，升溫至50℃，並且攪拌2小時。在此時間之後，冷卻反應混合物並且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化粗殘餘物，得到綠色固體狀化合物(R)-3-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(900.0mg，1.6mmol，93.6%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.49(dd,J=6.84,2.87Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),3.93(s,3H),3.85-3.75(m,2H),3.20(m,2H),2.27(s,3H),2.14-2.04(m,1H),1.87-1.58(m,8H),1.44(s,9H)。
步驟2. ( R)-3-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸之合成
在25℃下向(R)-甲基-3-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(1.0g，1.8mmol，1當量)於THF(1mL)、MeOH(3mL)及H2O(1mL)之混合物中的溶液中添加LiOH˙H2O(229mg，5.4mmol，3當量)。將所得混合物升溫至40℃並且攪 拌3小時，此後在減壓下濃縮反應混合物。用H2O(10mL)稀釋粗殘餘物且用MTBE(20mL)萃取。接著用HCl水溶液(1M)將水相調節至pH=4且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用鹽水(30mL)洗滌所合併之乙酸乙酯萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化粗殘餘物，得到黃色固體狀(R)-3-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸(900mg，1.6mmol，92%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.57-7.55(m,1H),7.35-7.27(m,2H),4.05-3.91(m,2H),3.79-3.77(m,1H),3.36-3.27(m,2H),2.34(s,3H),2.09(m,2H),1.72-1.56(m,9H),1.44(s,11H)。
步驟3. ( R)-(8-(3-胺甲醯基-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
在25℃下向(R)-3-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸(50mg，93μmol，1當量)於DMF(1.0mL)中之溶液中添加PyBOP(97mg，186μmol，2當量)、NH4OAc(18mg，233μmol，2.5當量)及Et3N(26μL，187μmol，2當量)。接著將混合物升溫至80℃並且攪拌3小時。在此時間之後，用水(5mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，得到紅色油狀(R)-(8-(3-胺甲醯基-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(40mg，粗物質)。
步驟4. ( R)-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲醯胺之合成
在25℃下將(R)-(8-(3-胺甲醯基-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(40.00mg，74.84μmol，1當量) 於HCl/乙酸乙酯(4M，5mL)中之混合物攪拌0.5小時，此後在減壓下濃縮反應混合物。用飽和Na2HCO3水溶液(10mL)將粗殘餘物調節至pH=7，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取所得水溶液。用鹽水(20mL)洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到黃色固體狀(R)-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲醯胺(3.00mg，6.91μmol，9.23%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.55-7.53(m,1H),7.33-7.29(m,2H),3.98-3.88(m,2H),3.17-3.06(m,3H),2.34(s,3H),1.83-1.78(m,1H),1.74-1.43(s,9H)。C21H25Cl2N5O之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：434.14；實驗值433.9。
實例31-(R)-8-(3-胺基-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0235-537
步驟1. ( R)-(8-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
在25℃下向(R)-3-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸(80mg，149μmol，1當量)於甲苯(3.0mL)中之溶液中依序添加DPPA(35μL，164μmol，1.1當量)、Et3N(41μL，299μmol，2當量)及t-BuOH(142μL，1.5mmol，10當量)。接著將混合物升溫至120℃並且攪拌3小時。在此時間之後，冷卻反應混合物並且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化粗殘餘物，得到白色固體狀(R)-(8-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(60mg，98μmol，66%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)7.49-7.47(m,1H),7.28-7.21(m,3H),4.51(s,2H),4.45-4.43(m,1H), 3.77-3.75(m,1H),3.51-3.46(m,2H),2.92-2.87(m,2H),2.16(s,3H),2.07(m,1H),1.84-1.61(m,9H),1.46-1.40(s,18H)。
步驟2. ( R)-8-(3-胺基-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成
以類似於5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-N-(2,3-二氯苯基)-3-甲基吡嗪-2-胺之方式合成(R)-8-(3-胺基-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.52-7.50(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.19-7.17(m,1H),3.44-3.39(m,2H),3.17-3.13(m,1H),2.90-2.87(m,2H),2.11(m,1H),2.00(s,3H),1.81-1.45(m,10H)。C20H25Cl2N5之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：406.15；實驗值406.0。
實例32-(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0236-538
步驟1. ( R)-(8-(5-(2,3-二氯苯基)-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
在0℃下，在惰性氛圍下向(R)-3-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(50mg，90μmol，1當量)於THF(3mL)中之溶液中添加LiBH4(2M，91μL，180μmol，2當量)。在0℃下將所得混合物攪拌1小時，隨後藉由添加H2O(3mL)將其淬滅。用乙酸乙酯(3×5mL)萃取所得兩相混合物。用鹽水(10mL)洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，得到黃色油狀(R)-(8-(5-(2,3-二氯苯基)-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(50mg，粗物質)。粗產物不進行進一步純化便用於下 一步驟。
步驟2. ( R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
在25℃下將(R)-(8-(5-(2,3-二氯苯基)-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(50.0mg，95.9μmol，1當量)於HCl/EtOAc(4M，3.0mL)中之溶液攪拌0.5小時。在此時間之後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到白色固體狀(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(18.0mg，42.7μmol，44.6%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.61(dd,J=7.94,1.32Hz,1H),7.44-7.36(m,1H),7.36-7.30(m,1H),4.67(s,2H),3.76-3.67(m,2H),3.23(m,1H),3.11(m,2H),2.25(s,3H),2.17(m,1H),1.93-1.49(m,9H)。C21H26Cl2N4O之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：421.15；實驗值421.2。
實例33-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0237-539
以類似於實例29、實例30及實例32之方式合成(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇，但用(1-(5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯取代(R)-(8-(5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.66(dd,J=8.01,1.65Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.39-7.34(m,1H),4.70(s,2H),3.76(dt,J=13.94,4.10Hz,2H),3.40-3.32(m,2H),2.31-2.24(m,3H),2.08-1.90(m,4H),1.50(s,3H)。 C18H22Cl2N4O之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：381.12；實驗值381.1。
實例34-(R)-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲腈之合成
Figure 106123173-A0202-12-0238-540
步驟1. ( R)-(8-(3-氰基-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
在25℃下向(R)-(8-(3-溴-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(30mg，52μmol，1當量)於DMF(1.0mL)中之溶液中添加CuCN(9.4mg，105μmol，2當量)。將混合物升溫至120℃並且攪拌2小時，此後將反應物冷卻至25℃並且用H2O(3mL)稀釋。用乙酸乙酯(3×3mL)萃取所得兩相混合物。用鹽水(5mL)洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化粗殘餘物，得到黃色油狀(R)-(8-(3-氰基-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(20mg，39μmol，73%產率)。
步驟2. ( R)-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲腈之合成
在25℃下將(R)-(8-(3-氰基-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(30.0mg，58.1μmol，1當量)於HCl/EtOAc(4M，3mL)中之溶液攪拌0.5小時，此後在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到黃色固體狀(R)-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲腈(12.0mg，28.8μmol，49.6%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.47(s,1H),7.36(m,1H),7.34(m,1H),7.28(m,1H),4.52-4.38(m,2H),3.31-3.23(m,2H),2.25(s,3H),2.20(m, 1H),1.85-1.51(m,9H)。C21H23Cl2N5之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：416.13；實驗值416.2。
實例35-(R)-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯之合成
Figure 106123173-A0202-12-0239-541
以類似於實例30之方式合成(R)-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.56-7.59(m,1H),7.29-7.29(m,1H),7.27-7.29(m,1H),3.83-3.90(m,5H),3.11-3.17(m,4H),2.19(s,3H),2.13-2.18(m,1H),1.46-1.84(m,10H)。C22H26Cl2N4O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：449.14；實驗值449.2。
實例36-甲基-6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0239-542
步驟1. 3-(苯甲氧基)-5-溴吡嗪-2-胺之合成
在0℃下，將NaH(427.1mg，17.79mmol，1.5當量)於無水THF(30mL)中之懸浮液攪拌10分鐘，隨後添加苯甲醇(1.85mL，17.79mmol，1.5當量)並且將混合物攪拌30分鐘。在此時間之後，添加3,5-二溴吡嗪-2-胺(3.00g，11.86mmol，1當量)，並且將反應物升溫至回流並攪拌10小時。 接著將混合物冷卻至25℃，並且將殘餘物傾入冰水(50mL)中。接著用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水相。用鹽水(2×30mL)洗滌所合併之有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化粗殘餘物，得到黃色油狀3-(苯甲氧基)-5-溴吡嗪-2-胺(3.30g，11.78mmol，99.33%產率)。
步驟2. 3-(苯甲氧基)-5-溴-2-碘吡嗪之合成
向3-(苯甲氧基)-5-溴吡嗪-2-胺(3.30g，11.78mmol，1當量)於CH2I2(30mL)中之溶液中添加亞硝酸第三丁酯(5.59mL，47.12mmol，4當量)及I2(3.59g，14.14mmol，1.2當量)。接著在25℃下將反應混合物攪拌16小時，此後藉由添加Na2S2O3水溶液(150mL)將反應混合物淬滅，接著用DCM(2×100mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化粗殘餘物，得到黃色固體狀3-(苯甲氧基)-5-溴-2-碘吡嗪(1.90g，4.86mmol，41.25%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.08(s,1H),7.51-7.32(m,6H),5.45(s,2H)。
步驟3. 3-(苯甲氧基)-5-溴-2-(2,3-二氯苯基)吡嗪之合成
在25℃下向3-(苯甲氧基)-5-溴-2-(2,3-二氯苯基)吡嗪(1.90g，4.86mmol，1當量)於甲苯(40mL)中之溶液中添加(2,3-二氯苯基)硼酸(1.39g，7.29mmol，1.5當量)、Na2CO3於甲醇中之溶液(2M，7.29mL，3當量)及Pd(PPh3)4(786.1mg，680.4μmol，0.14當量)。接著將反應混合物升溫至60℃並且攪拌16小時。過濾反應混合物並濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物，得到黃色固體狀3-(苯甲氧基)-5-溴-2-(2,3-二氯苯基)吡嗪(600mg，1.46mmol，15%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.35(s,1H),7.54(dd,J=6.17,3.53Hz,1H),7.39-7.27(m,7H),5.43(s,2H)。
步驟4. (1-(6-(苯甲氧基)-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基 甲酸第三丁酯之合成
向3-(苯甲氧基)-5-溴-2-(2,3-二氯苯基)吡嗪(90.0mg，220μmol，1當量)於甲苯(1mL)中之溶液中添加(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(70.5mg，329μmol，1.5當量)、NaOt-Bu(42.2mg，439μmol，2當量)、[1-(2-二苯基磷烷基-1-萘基)-2-萘基]-二苯基-磷烷(137mg，219μmol，1當量)及Pd2(dba)3(10.0mg，11.0μmol，0.05當量)。接著將反應混合物升溫至90℃並且攪拌1小時。接著過濾反應混合物且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物，得到白色固體狀(1-(6-(苯甲氧基)-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，184μmol，83.8%產率)。
步驟5. 6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-醇之合成
將(1-(6-(苯甲氧基)-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，184μmol，1當量)於HCl(2mL)中之混合物升溫至100℃並且攪拌2小時。在此時間之後，冷卻反應混合物並且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到黃色固體狀6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-醇(23.00mg，65.11μmol，35.39%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.71(s,1H),7.58(dd,J=7.45,1.75Hz,1H),7.40-7.27(m,2H),3.83(br d,J=14.47Hz,2H),3.41(br d,J=8.77Hz,2H),1.62(br s,4H),1.26(s,3H)。C16H18Cl2N4O之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：353.09；實驗值353.1。
實例37-(R)-6-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0241-543
以類似於實例36之方式合成(R)-6-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-醇，但用(R)-2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺取代(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(s,1H),7.76(s,1H),7.60(br dd,J=7.61,1.87Hz,1H),7.46-7.28(m,2H),4.24-4.04(m,2H),3.12-3.02(m,2H),2.93(br s,1H),2.03-1.89(m,2H),1.85-1.39(m,8H)。C19H22Cl2N4O之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：393.12；實驗值392.9。
實例38-(R)-8-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-碘吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0242-544
步驟1. 3-[[2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-3-氯-4-吡啶基]氫硫基]丙酸2-乙基己酯之合成
在25℃下，在惰性氛圍下向3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(4×2.8g，4×8.2mmol，1當量)及Boc2O(4×9.4mL，4×41mmol，5當量)於DCM(4×150mL)中之四份平行批料中依序添加DMAP(4×201mg，1.6mmol，0.2當量)及Et3N(4×3.4mL，25mmol，3當量)。將所得混合物攪拌12小時，此後合併該四份批料。將所合併之混合物傾入水(500mL)中且用DCM(3×200mL)萃取。用鹽水(500mL)洗滌所合併之有機萃取物，用 無水Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物，得到無色油狀3-[[2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-3-氯-4-吡啶基]氫硫基]丙酸2-乙基己酯(11g，25mmol，74.7%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d 6)δ 8.27-8.26(d,J=6.4Hz,1H),7.08-7.06(d,J=8Hz,1H),4.07-4.05(m,2H),3.29-3.25(d,J=8Hz,1H),2.77-2.73(d,J=8Hz,1H),1.56(s,3H),1.40(s,18H),1.40-1.29(m,6H),0.91-0.87(m,6H)。
步驟2. (3-氯-4-巰基吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
在-78℃下，在惰性氛圍下向3-[[2-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-3-氯-4-吡啶基]氫硫基]丙酸2-乙基己酯(2×5.9g，2×13.1mmol，1當量)於THF(2×100mL)中之兩份平行溶液中添加KOt-Bu(1M THF溶液，2×2.0mL，2×19.6mmol，1.5當量)。在-78℃下將混合物攪拌10分鐘，隨後合併該兩份批料。在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠層析法純化粗殘餘物，得到黃色固體狀(3-氯-4-巰基吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(4.0g，15mmol，58.3%產率)。
步驟3. 雙(4-((3-胺基-5-氯吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
在20℃下，在惰性氛圍下向雙(3-氯-4-巰基吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(4.00g，15mmol，1當量)及3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(3.20g，15.3mmol，1當量)於二噁烷(100mL)中之溶液中添加DIPEA(5.36mL，30.6mmol，2當量)。將混合物升溫至60℃並且攪拌2小時。在此時間之後，將混合物冷卻至20℃並且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化粗殘餘物，得到黃色固體狀雙(4-((3-胺基-5-氯吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(2.50g，6.44mmol，41%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.16-8.15(d,J=5.2Hz,1H),8.00(s,1H),6.43-6.42(d,J=5.2Hz,1H),5.23(s,2H),1.55(s,9 H)。
步驟4. (3-氯-4-((5-氯-3-碘吡嗪-2-基)硫代)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
在25℃下向雙(4-((3-胺基-5-氯吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(4×500mg，4×1.3mmol，1當量)及異戊腈(4×867μL，4×6.4mmol，5當量)於DME(4×5mL)中之四份平行批料中一次性添加I2(4×653mg，4×2.6mmol，2當量)。將混合物升溫至70℃並且攪拌2小時。在此時間之後，合併該四份批料並且傾入水(100mL)中。接著用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水相。用鹽水(200mL)洗滌所合併之有機萃取物，用無水Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化粗殘餘物，得到黃色固體狀雙(3-氯-4-((5-氯-3-碘吡嗪-2-基)硫代)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.2g，2.4mmol，46.5%產率)。
步驟5. 雙(4-((5-(( R)-1-((( R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-碘吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
在25℃下，在惰性氛圍下向雙(3-氯-4-((5-氯-3-碘吡嗪-2-基)硫代)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(2×25.0mg，2×62.6μmol，1當量)及(R)-2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺(2×16.1mg，2×62.6μmol，1當量)於DMF(2×2.00mL)中之兩份平行批料中添加DIPEA(2×109μL，2×626μmol，10當量)。將混合物升溫至90℃並且攪拌1小時。在此時間之後，合併該兩份批料並且傾入水(5mL)中。接著用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水相。用鹽水(10mL)洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，得到黃色油狀雙(4-((5-((R)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-碘吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，粗物質)，不進行進一步純化便用於下一步驟。
步驟6. ( R)-8-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-碘吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成
在20℃下，在惰性氛圍下向雙(4-((5-((R)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-碘吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(150mg，208μmol，1當量)於MeOH(2mL)中之溶液中添加HCl/MeOH(4M,520μL，10當量)。接著在20℃下將混合物攪拌2小時。接著在減壓下濃縮混合物，且藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到黃色固體狀(R)-8-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-碘吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺(14.0mg，27.0μmol，13.0%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)：δ 8.29(s,1H),7.67-7.65(d,J=6.8Hz,1H),6.31-6.30(d,J=6.8Hz,1H),4.40-4.28(m,2H),3.29-3.26(m,4H),2.24-2.23(m,1H),1.90-1.59(m,8H)。C18H22ClIN6S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：517.04；實驗值517.1。
實例39-(R)-3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-甲腈之合成
Figure 106123173-A0202-12-0245-545
步驟1. 3-氯-4-((5-氯-3-碘吡嗪-2-基)硫代)吡啶-2-胺之合成
在惰性氛圍下向(3-氯-4-((5-氯-3-碘吡嗪-2-基)硫代)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.10g，2.20mmol，1當量)於DMF(10mL)中之溶液中依序添加CuI(83.8mg，440μmol，0.2當量)、1,10-啡啉(79.2mg，440μmol，0.2當量)及K4[Fe(CN)6](1.62g，4.40mmol，2當量)。將混合物升溫至120℃ 並且攪拌3小時。在此時間之後，將殘餘物傾入水(50mL)中且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌所合併之有機萃取物，用無水Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物，得到3-氯-4-((5-氯-3-碘吡嗪-2-基)硫代)吡啶-2-胺(230mg，576μmol，26%產率)。
步驟2. ( R)- N-(( R)-8-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-碘吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之合成
在25℃下，在惰性氛圍下向雙(3-氯-4-((5-氯-3-碘吡嗪-2-基)硫代)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(2×25.0mg，2×62.6μmol，1當量)及(R)-2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺(2×16.1mg，2×62.6μmol，1當量)於DMF(2×2.00mL)中之兩份平行批料中添加DIPEA(2×109μL，2×626μmol，10當量)。將混合物升溫至90℃並且攪拌1小時。在此時間之後，合併該兩份批料並且傾入水(5mL)中。接著用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水相。用鹽水(10mL)洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，得到黃色油狀(R)-N-((R)-8-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-碘吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(100mg，粗物質)。
步驟3. ( R)-3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-甲腈之合成
在惰性氛圍下向(R)-N-((R)-8-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-碘吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(100mg，161μmol，1當量)於DMF(1mL)中之溶液中依序添加CuI(6.13mg，32.2μmol，0.2當量)、1,10-啡啉(5.80mg，32.2μmol，0.2當量)及K4[Fe(CN)6](118mg，322μmol，2當量)。將所得混合物升溫至120℃並且攪拌3小時。在此時間之後，將殘餘物傾入水(5mL)中且用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。用鹽水(5mL) 洗滌所合併之有機萃取物，用無水Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到(R)-3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-甲腈(4.00mg，9.62μmol，5.97%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)：δ 8.52(s,1H),7.64(m,1H),6.00-6.01(m,1H),4.30-4.41(m,3H),3.19-3.23(m,2H),2.18(m,1H),1.58-1.90(m,9H)。C19H22ClN7S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：416.13；實驗值416.1。
實例40-1-(5-(2,3-二氯苯基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0247-546
步驟1. (1-(5-(2,3-二氯苯基)-6-碘吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
向5-氯-2-(2,3-二氯苯基)-3-碘吡嗪(500mg，1.3mmol，1當量)於二噁烷(3mL)中之溶液中依序添加(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(418mg，2mmol，1.5當量)及DIEA(5mL，29mmol，22當量)。接著將混合物升溫至90℃並且攪拌2小時。在此時間之後，在減壓下濃縮反應物，並且藉由矽膠層析法純化如此獲得之粗殘餘物，得到黃色固體狀(1-(5-(2,3-二氯苯基)-6-碘吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(500mg，888μmol，68%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.07(s,1H),7.53-7.51(m,1H),7.30-7.28(m,2H),3.92-3.89(m,2H),3.41-3.36(m,2H),2.17-2.14(m,2H),1.70-1.62(m,2H),1.45(s,9H),1.41(s,3H)。
步驟2. (1-(5-(2,3-二氯苯基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
在20℃下向(1-(5-(2,3-二氯苯基)-6-碘吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4- 基)胺基甲酸第三丁酯(350mg，621μmol，1當量)於DMF(4mL)中之溶液中添加2-氯-2,2-二氟-乙酸甲酯(898mg，6.2mmol，10當量)、CuI(118mg，621μmol，1當量)及KF(36mg，621μmol，1當量)。將所得混合物升溫至100℃並且攪拌10小時。接著藉由製備型HPLC純化混合物，得到白色固體狀(1-(5-(2,3-二氯苯基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(10mg，18μmol，2.9%產率)。
步驟3. 1-(5-(2,3-二氯苯基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺之合成
在20℃下將(1-(5-(2,3-二氯苯基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(10mg，20μmol，1當量)於HCl/MeOH(4M，2mL)中之溶液攪拌1小時，此後在減壓下濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到黃色固體狀1-(5-(2,3-二氯苯基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺(7.8mg，17.3μmol，87%產率)。將1-(5-(2,3-二氯苯基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.54(s,1H),7.64-7.62(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.28-7.26(m,1H),4.26-4.22(m,2H),3.58-3.51(m,2H),2.02-1.90(m,4H),1.50(s,3H)。C17H17Cl2F3N4之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：405.08；實驗值405.0。
實例41-(R)-(6-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0248-547
步驟1. ( R)- N-(( R)-8-(5-(2,3-二氯苯基)-6-碘吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1- 基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之合成
將5-氯-2-(2,3-二氯苯基)-3-碘吡嗪(1.5g，3.8mmol，1當量)、(R)-2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺(1.3g，5mmol，1.3當量)於DIPEA(3mL)及二噁烷(3mL)中之混合物升溫至110℃並且攪拌4小時。在此時間之後，在減壓下濃縮混合物，並且藉由矽膠層析法純化所得粗殘餘物，得到黃色油狀(R)-N-((R)-8-(5-(2,3-二氯苯基)-6-碘吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.8g，粗物質)。
步驟2. 6-(( R)-1-((( R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯之合成
在20℃下向(R)-N-((R)-8-(5-(2,3-二氯苯基)-6-碘吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(850mg，1.4mmol，1當量)於MeOH(10mL)及THF(15mL)中之溶液中依序添加Pd(dppf)Cl2(102.4mg，139.9μmol，0.1當量)及Et3N(582μL，4.2mmol，3當量)。將所得混合物置放在一氧化碳氛圍(35psi)下，升溫至45℃，並且攪拌4小時。在此時間之後，在減壓下濃縮反應物。藉由矽膠層析法純化如此獲得之粗殘餘物，得到棕色固體狀3-(2,3-二氯苯基)-6-((R)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(600mg，粗物質)。
步驟3. ( R)-6-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯之合成。
在20℃下，將3-(2,3-二氯苯基)-6-((R)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(40mg，74μmol，1當量)於HCl/MeOH(4M，2mL)中之混合物攪拌2小時。在此時間之後，在減壓下濃縮混合物，並且藉由製備型HPLC純化所得粗殘餘物，得到黃色固體狀(R)-6-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(5.8 mg，12μmol，16%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.41(s,1H),7.58-7.56(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.34-7.30(m,1H),4.48-4.35(m,2H),3.73-3.67(m,1H),3.65(s,3H),3.24-3.21(m,2H),2.26-2.21(m,1H),1.93-1.57(m,9H)。C21H24Cl2N4O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：435.13；實驗值：435。
步驟4. ( R)-(6-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)甲醇之合成。
在0℃下向(R)-6-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(80mg，184μmol，1當量)於THF(2mL)中之溶液中添加LAH(20.9mg，551.2μmol，3當量)。在0℃下將所得混合物攪拌2小時，隨後用水(2mL)淬滅反應物並且用EtOAc(3×5mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化如此獲得之粗殘餘物，得到黃色固體狀(R)-(6-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)甲醇(10mg，22μmol，12%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.16(s,1 H),7.64-7.60(m,1 H),7.38(d,J=7.94Hz,1 H),7.31(m,J=7.94Hz,1 H),4.63-4.54(m,2 H),4.45(m,1 H),4.34(m,2 H),3.27-3.18(m,2 H),2.23(m,J=5.51Hz,1 H),1.92-1.53(m,10 H)。C20H24Cl2N4O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：407.13；實驗值：407.2。
實例42-(R)-8-(5-(2,3-二氯苯基)-6-乙烯基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸---胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0250-548
以類似於實例14之方式合成(R)-8-(5-(2,3-二氯苯基)-6-乙烯基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺，但用6-((R)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯取代5-氯 -2-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-碘吡嗪。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.51(s,1H),8.16(s,1H),7.64-7.61(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.36-7.27(m,1H),6.41-6.28(m,2H),5.42-5.39(m,1H),4.58-4.39(m,2H),3.25-3.20(m,2H),2.25-2.22(m,1H),1.92-1.44(m,10H)。C21H24Cl2N4之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：403.14；實驗值：403.1。
實例43-(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0251-549
步驟1. 3-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯之合成
向2,3-二氯-4-碘吡啶(50g，183mmol，1當量)於二噁烷(500mL)中之溶液中添加3-氫硫基丙酸2-乙基己酯(52g，237mmol，1.3當量)、Xamtphos(11g，18mmol，0.1當量)、DIPEA(71g，547mmol，96mL，3當量)及Pd2(dba)3(8.4g，9.1mmol，0.05當量)。接著將反應混合物升溫至110℃並且攪拌2小時。在此時間之後，過濾反應混合物並且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化如此獲得之粗殘餘物，得到棕色油狀3-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(42g，11mmol，63%產率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.15(d,J=5.26Hz,1H),7.02(d,J=5.26Hz,1H),4.05(d,J=5.70Hz,2H),3.25(t,J=7.45Hz,2H),2.75(t,J=7.45Hz,2H),1.62-1.53(m,1H), 1.42-1.26(m,8H),0.88(t,J=7.45Hz,6H)。
步驟2. 2,3-二氯吡啶-4-硫醇之合成
在-78℃下，在惰性氛圍下向3-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(6.0g，16mmol，1.0當量)於THF(60mL)中之溶液中添加KOt-Bu(1M THF溶液，32mL，32mmol，2當量)。在-78℃下將反應混合物攪拌1小時。接著允許反應混合物升溫至25℃，並且添加乙酸乙酯(20mL)及5% K2CO3(40mL)。接著用乙酸乙酯(10mL)萃取所得水層。接著用HCl水溶液(2M)將水相調節至pH=3，用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用鹽水(40mL)洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，並且過濾。向此濾液中添加二噁烷(100mL)，並且在減壓下濃縮所得溶液，餘留2,3-二氯吡啶-4-硫醇(1.3g，粗物質)於二噁烷(40mL)中之溶液，不進行進一步純化便用於後續反應。
步驟3. 5-氯-2-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-3-甲基吡嗪之合成
向2-溴-5-氯-3-甲基吡嗪(1.0g，4.8mmol，1當量)於二噁烷(10mL)中之溶液中添加DIPEA(1.7mL，9.6mmol，2當量)、2,3-二氯吡啶-4-硫醇(1.3g，7.2mmol，1.5當量)、Xantphos(279mg，482μmol，0.1當量)、Pd2(dba)3(353mg，385μmol，0.08當量)。將反應混合物升溫至90℃並且攪拌1小時。在此時間之後，過濾反應混合物並且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化粗殘餘物，得到白色固體狀5-氯-2-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-3-甲基吡嗪(730mg，2.5mmol，53%產率)。
步驟4. ( R)-(8-(5-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
向5-氯-2-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-3-甲基吡嗪(730mg，2.4mmol，1當量)於DIPEA(6mL)中之溶液中添加(R)-2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺(738mg，2.8mmol，1.2當量)及NMP(3mL)。 接著在微波照射下將反應混合物升溫至130℃並且攪拌2小時。在此時間之後，將反應混合物冷卻至25℃，並且向反應物中添加Boc2O(1.3mL，5.6mmol，2當量)。在25℃下將所得混合物攪拌16小時。在此時間之後，過濾反應混合物並且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化如此獲得之粗殘餘物，得到白色固體狀(R)-(8-(5-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(535mg，1.0mmol，36%產率)。
步驟5. ( R)-8-(3-溴-5-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
向(R)-(8-(5-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(535mg，1.0mmol，1當量)於DCM(5mL)中之溶液中添加NBS(363mg，2.0mmol，2當量)。接著在25℃下將反應混合物攪拌5分鐘，隨後在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠層析法純化如此獲得之粗殘餘物，得到白色固體狀(R)-(8-(3-溴-5-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(360mg，596μmol，58%產率)。
步驟6. ( R)-3-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯之合成
向(R)-(8-(3-溴-5-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(360mg，596μmol，1當量)於MeOH(10mL)中之溶液中添加Et3N(165μL，1.2mmol，2當量)及Pd(dppf)Cl2(44mg，60μmol，0.1當量)。接著在CO氛圍(50psi)下將反應混合物升溫至50℃並且攪拌16小時。在此時間之後，過濾反應混合物並且在減壓下濃縮。接著藉由矽膠層析法純化粗殘餘物，得到白色固體狀(R)-3-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2- 甲酸甲酯(200mg，343μmol，58%產率)。
步驟7. ( R)-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯之合成
在25℃下將(R)-3-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(100mg，171μmol，1當量)於HCl/EtOAc(4M，1mL)中之混合物攪拌1小時。在此時間之後，過濾反應物並且在減壓下濃縮。接著用MeOH(3mL)稀釋混合物並且用飽和NaHCO3水溶液調節至pH=7。接著用乙酸乙酯(3×3mL)萃取水溶液，並且用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到黃色固體狀(R)-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(120mg，249μmol，72%產率)，不進行進一步純化便用於下一步驟。C21H25Cl2N5O2S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：482.11；實驗值482.1。
步驟8. ( R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
在0℃下，在惰性氛圍下向(R)-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(60mg，124μmol，1當量)於THF(1.0mL)中之溶液中添加LAH(14mg，373μmol，3當量)。接著將反應混合物升溫至25℃並且攪拌1小時。在此時間之後，藉由添加MeOH(5mL)來淬滅反應物，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到白色固體狀(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(13mg，28μmol，11%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.67-8.42(m,1H),7.99(d,J=5.26Hz,1H),6.65(d,J=5.26Hz,1H),4.63(s,2H),4.00-3.87(m,2H),3.23-3.14(m,2H), 2.49(s,3H),2.21(s,1H),1.97-1.51(m,9H)。C20H25Cl2N5OS之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：454.12；實驗值454.1。
實例44-(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0255-550
以類似於實例43之方式合成(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇，但用2,3-二氯苯硫醇取代2,3-二氯吡啶-4-硫醇。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.54(s,1H),7.42(dd,J=8.00,1.40Hz,1H),7.18(t,J=8.06Hz,1H),6.94(dd,J=7.94,1.46Hz,1H),4.59(s,2H),3.87-3.72(m,2H),3.25(t,J=6.84Hz,1H),3.20-3.07(m,2H),2.50(s,3H),2.30-2.17(m,1H),1.96-1.68(m,8H),1.56(br t,J=11.79Hz,2H)。C21H26Cl2N4OS之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：453.12；實驗值：453.1。
實例45-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0255-551
以類似於實例43之方式合成(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇，但分別用2,3-二氯苯硫醇及(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯取代2,3-二氯吡啶-4-硫醇及(R)-2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.54(s,1H),7.44(dd,J=8.06,1.34Hz,1H),7.19(t,J=8.00Hz,1H),6.98 (dd,J=7.94,1.34Hz,1H),4.59(s,2H),3.76(dt,J=13.93,4.15Hz,2H),2.51(s,3H),2.02-1.94(m,2H),1.93-1.84(m,2H),1.49(s,3H)。C18H22Cl2N4OS之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：413.09；實驗值：413.1。
實例46-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0256-552
步驟1. 3-羥基-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成。
在0℃下以逐滴方式將2-側氧基丙二酸二乙酯(221.2mL，1.4mol，1當量)添加至丙烷-1,2-二胺(122.6mL，1.4mol，1當量)於EtOH(1L)中之懸浮液中，並且在室溫下將混合物攪拌1.5小時。將所得乳白色懸浮液升溫至85℃並且攪拌20小時。在此時間之後，濃縮反應混合物並且藉由矽膠層析法進行純化，得到黃色固體狀3-羥基-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(47g，257.9mmol，17.9%產率)。
步驟2. 3-氯-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
將3-羥基-5-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(5.00g，27.45mmol，1當量)於POCl3(50mL)中之混合物升溫至110℃並且攪拌3小時。在此時間之後， 在減壓下濃縮反應混合物且藉由添加飽和NaHCO3水溶液(150mL)進行淬滅。用乙酸乙酯(3×80mL)萃取水性混合物，並且在減壓下濃縮所合併之有機萃取物。藉由矽膠層析法純化粗殘餘物，得到淺黃色油狀3-氯-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(1.10g，5.48mmol，19.96%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.33(s,1H),4.47(m,2H),2.59(s,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3 H)。
步驟3. 3-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
向3-氯-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(3.00g，14mmol，1當量)於二噁烷(30mL)中之溶液中添加(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(4.81g，22.4mmol，1.5當量)及DIPEA(13mL，74.7mmol，5當量)。接著將反應混合物升溫至80℃並且攪拌16小時。在此時間之後，將反應混合物傾入水(150mL)中，並且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得水性混合物。用鹽水(100mL)洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化粗殘餘物，得到黃色固體狀3-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(4.50g，11.8mmol，79%產率)。
步驟4. 6-溴-3-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
向3-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(4×1.05g，4×2.77mmol，1當量)於DCM(4×10mL)中之四份平行批料中添加NBS(4×739mg，4×4.16mmol，1.5當量)，並且在25℃下將所得反應混合物攪拌1小時。在25℃下合併四份批料，並且藉由添加飽和Na2SO3水溶液(50mL)來淬滅所得混合物。接著用DCM(3×50mL)萃取水相。用鹽水(100mL)洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，過濾並且 在減壓下濃縮，得到6-溴-3-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸酯(3.80g，8.31mmol，75%產率)，不進行進一步純化便用於下一步驟。
步驟5. 6-((2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-氯吡啶-4-基)硫代)-3-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
以類似於3-氯-4-((5-氯-3-甲基吡嗪-2-基)硫代)吡啶-2-胺之方式合成6-((2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-氯吡啶-4-基)硫代)-3-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04-8.02(m,1 H)6.51-6.50(m,1 H)4.38-4.34(m,2 H)3.70-3.65(m,2 H)3.38-3.32(m,2 H)2.36(s,3 H)2.10-2.04(m,2 H)1.65-1.59(m,2 H)1.37-1.33(m,34 H)。
步驟6. 6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成。
以類似於(R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之方式合成6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸酯。C19H26ClN6O2S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：437.14；實驗值437.1。
步驟7. (6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成。
在0℃下，在惰性氛圍下以逐份方式向6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(1.70g，3.89mmol，1當量)於THF(20mL)中之混合物中添加LAH(369mg，9.73mmol，2.5當量)。接著將混合物升溫至35℃並且攪拌12小時。在此時間之後，藉由添加水(1mL)來淬滅反應物並且攪拌10分鐘。接著用乙酸乙酯(3×50mL) 萃取水相，且用鹽水(50mL)洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(200mg，506μmol，13%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.51(s,1H),7.58-7.57(m,1H),5.89-5.87(m,1H),4.62(s,2H),3.86-3.83(m,2H),3.39-3.29(m,2H),2.48(s,3H),1.95-1.86(m,4H),1.48(s,3H)。C17H23ClN6OS之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：395.13；實驗值395.3。
實例47-1-(5-(2-氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0259-553
以類似於實例23之方式合成1-(5-(2-氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺，但用(2-氯苯基)硼酸取代(2,3-二氯苯基)硼酸。在進行HPLC純化之後，將1-(5-(2-氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.32(s,1H,HCOOH),8.22(d,J=0.8Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.46-7.42(m,2H),7.39-7.35(m,1H),3.99(dt,J=13.8,5.2Hz,2H),3.44(ddd,J=13.2,8.6,4.1Hz,2H),2.15(s,3H),1.72(dt,J=11.0,5.1Hz,4H),1.34(s,3H)。C17H21ClN4之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：317.15；實驗值317.53。
實例48-1-(5-(2-氟苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0259-554
以類似於實例24之方式合成1-(5-(2-氟苯基)-6-甲基吡嗪-2- 基)-4-甲基哌啶-4-胺，但用(2-氟苯基)硼酸取代(2,3-二氟苯基)硼酸。在進行HPLC純化之後，將1-(5-(2-氟苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.32(s,1H,HCOOH),8.22(d,J=0.8Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.46-7.42(m,2H),7.39-7.35(m,1H),3.99(dt,J=13.8,5.2Hz,2H),3.44(ddd,J=13.2,8.6,4.1Hz,2H),2.15(s,3H),1.72(dt,J=11.0,5.1Hz,4H),1.34(s,3H)。C17H21FN4之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：301.18；實驗值301.47。
實例49-1-(5-(2,3-二氟苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0260-773
1-(5-(2,3-二氟苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺
以類似於實例23之方式合成1-(5-(2,3-二氟苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺，但用(2,3-二氟苯基)硼酸取代(2,3-二氯苯基)硼酸。在進行HPLC純化之後，將1-(5-(2,3-二氟苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.28(s,1H),7.49(dtd,J=10.0,7.9,1.8Hz,1H),7.35-7.2(m,2H),4.04-3.93(m,2H),3.48(dt,J=13.2,6.3Hz,2H),2.25(d,J=1.7Hz,3H),1.68(t,J=5.8Hz,4H),1.32(s,3H)。C17H20F2N4之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：319.17；實驗值319.46。
實例50-1-(5-(4-氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0260-779
以類似於實例24之方式合成1-(5-(4-氯苯基)-6-甲基吡嗪-2- 基)-4-甲基哌啶-4-胺，但用(4-氯苯基)硼酸取代(2,3-二氯苯基)硼酸。在進行HPLC純化之後，將1-(5-(4-氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.24(s,1H,HCOOH),7.58(d,J=8.5Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),3.86(s,2H),3.58-3.48(m,3H),2.42(s,3H),1.61(s,4H),1.25(s,3H)。C17H21ClN4之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：317.15；實驗值317.46。
實例51-1-(5-(5,6-二氯吡啶-3-基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0261-557
以類似於實例24之方式合成1-(5-(5,6-二氯吡啶-3-基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺，但用(5,6-二氯吡啶-3-基)硼酸取代(2,3-二氯苯基)硼酸。在進行HPLC純化之後，將1-(5-(5,6-二氯吡啶-3-基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.59(d,J=2.2Hz,1H),8.30-8.28(m,2H),3.93-3.83(m,H),3.58(t,J=7.4Hz,2H),2.46(d,J=0.5Hz,3H),1.62(d,J=5.6Hz,4H),1.26(s,3H)。C16H19Cl2N5之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：352.10；實驗值352.39。
實例52-1-(5-(1-(4-氯苯基)乙烯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0261-558
以類似於實例24之方式合成1-(5-(1-(4-氯苯基)乙烯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺，但用(1-(4-氯苯基)乙烯基)硼酸取代(2,3-二氯苯 基)硼酸。在進行HPLC純化之後，將1-(5-(1-(4-氯苯基)乙烯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.42(s,1H),8.13(s,1H),7.41-7.37(m,2H),7.28-7.24(m,2H),5.88(d,J=1.0Hz,1H),5.34(d,J=1.0Hz,1H),3.69(dt,J=12.3,5.9Hz,2H),3.60(dt,J=12.7,5.5Hz,2H),2.16(s,3H),1.54(t,J=5.8Hz,4H),1.18(s,3H)。C19H23ClN4之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：343.16；實驗值343.51。
實例53-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0262-559
以類似於實例1之方式合成8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺，但用(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基甲酸第三丁酯取代2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。在進行HPLC純化之後，將8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.37(s,1H),8.14(d,J=0.7Hz,1H),7.47(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.25(t,J=8.0Hz,1H),6.79(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),4.64(s,2H),3.41(tt,J=11.2,5.6Hz,1H),2.40(d,J=0.5Hz,3H),1.98(dd,J=8.2,4.2Hz,2H),1.80(d,J=7.3Hz,4H),1.58-1.50(m,2H)。C18H20Cl2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：395.08；實驗值395.4。
實例54-2-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0263-560
以類似於實例1之方式合成2-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-胺，但用(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)胺基甲酸第三丁酯取代2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。在進行HPLC純化之後，將2-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.39(s,1H,HCOOH),7.92(d,J=0.7Hz,1H),7.56(t,J=5.8Hz,1H),7.43(dt,J=8.0,1.1Hz,1H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),6.67(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),3.78(s,2H),3.53(d,J=5.8Hz,2H),3.52-3.43(m,1H),2.37(d,J=1.7Hz,3H),2.26-2.19(m,2H),1.84-1.75(m,2H)。C17H18Cl2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：381.06；實驗值381.41。
實例55-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)氮雜環庚-4-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0263-561
以類似於實例1之方式合成1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)氮雜環庚-4-胺，但用氮雜環庚-4-基胺基甲酸第三丁酯取代2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。在進行HPLC純化之後，將1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)氮雜環庚-4-胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.40(s,1H),8.09(d,J=0.7Hz,1H),7.45(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.24(t,J=8.0Hz,1H),6.70(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),3.91-3.83(m,1H),3.66(q,J=4.9Hz,2H),3.52(ddd,J=14.6,9.7,3.3Hz,1H), 3.07(td,J=9.8,8.5,5.1Hz,1H),2.39(d,J=0.5Hz,3H),2.13-2.04(m,1H),2.00-1.81(m,2H),1.77-1.58(m,1H),1.49-1.39(m,1H)。C17H20C12N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：383.08；實驗值383.33。
實例56-N-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛-6-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0264-562
以類似於實例1之方式合成N-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛-6-胺，但用6-胺基-2-氮雜螺[3.4]辛-2-甲酸第三丁酯取代2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。在進行HPLC純化之後，將N-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛-6-胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.44(s,1H),7.82(d,J=0.7Hz,1H),7.59(d,J=6.7Hz,1H),7.43(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.23(t,J=8.1Hz,1H),6.66(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),4.14(q,J=6.8Hz,1H),3.80-3.64(m,4H),2.36(d,J=0.6Hz,3H),2.30(dd,J=13.4,7.4Hz,1H),2.06-1.97(m,2H),1.92-1.72(m,2H),1.55-1.46(m,1H)。C18H20Cl2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：395.08；實驗值395.4。
實例57-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷之合成
Figure 106123173-A0202-12-0264-563
以類似於實例1之方式合成1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷，但用1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯取代2- 甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。在進行HPLC純化之後，將1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.32(s,1H),8.09(s,1H),7.45(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.2(td,J=8.0,1.3Hz,1H),6.70(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),3.75(dt,J=12.2,5.5Hz,4H),2.99(d,J=6.5Hz,2H),2.82(d,J=5.8Hz,2H),2.38(d,J=1.2Hz,3H),1.85(d,J=7.9Hz,2H)。C16H18Cl2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：369.06；實驗值369.34。
實例58-7-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0265-564
以類似於實例1之方式合成7-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-胺，但用(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)胺基甲酸第三丁酯取代2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。在進行HPLC純化之後，將7-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.40(s,1H),8.23(s,1H),7.46(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.23(t,J=8.1Hz,1H),6.72(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),3.66-3.49(m,5H),2.37(s,3H),2.21-2.11(m,2H),1.75(dd,J=11.5,8.7Hz,2H),1.59(dt,J=14.2,5.6Hz,4H)。C19H22Cl2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：409.09；實驗值409.46。
實例59-N-(2-(氮雜環丁-3-基)乙基)-5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0266-565
以類似於實例1之方式合成N-(2-(氮雜環丁-3-基)乙基)-5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-胺，但用3-(2-胺基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯取代2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。在進行HPLC純化之後，將N-(2-(氮雜環丁-3-基)乙基)-5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.42(s,1H),7.84(d,J=0.8Hz,1H),7.56(t,J=5.7Hz,1H),7.43(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),6.65(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),3.90-3.82(m,2H),3.61-3.53(m,2H),3.25(q,J=6.5Hz,2H),2.80(p,J=7.7Hz,1H),2.36(d,J=0.6Hz,3H),1.85(q,J=7.1Hz,2H)。C16H18Cl2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：369.06；實驗值369.34。
實例60-N-((2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0266-566
以類似於實例1之方式合成N-((2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-胺，但用6-(胺基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯取代2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。在進行HPLC純化之後，將N-((2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.71(s,1H),10.13(d,J=0.7Hz,1H),9.83(t,J=5.6Hz,1H),9.72(dd,J=8.0,1,4Hz,1H),9.51(t,J=8.0Hz,1H),8.93(dd,J=8.1,1.4 Hz,1H),6.05(d,J=29.9Hz,4H),5.59-5.54(m,2H),4.64(d,J=0.6Hz,3H),4.58-4.52(m,2H),4.20(dd,J=12.3,7.2Hz,2H)。C18H20Cl2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：395.08；實驗值395.4。
實例61-5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基-N-(吡咯啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0267-567
以類似於實例1之方式合成5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基-N-(吡咯啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺，但用3-(胺基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯取代2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。在進行HPLC純化之後，將5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基-N-(吡咯啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.41(s,1H),7.88(d,J=0.7Hz,1H),7.71(t,J=5.6Hz,1H),7.43(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),6.66(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),3.40-3.27(m,2H),3.23-3.09(m,2H),3.02(q,J=9.3,8.7Hz,1H),2.81(dd,J=11.3,7.0Hz,1H),2.36(d,J=0.6Hz,3H),1.99(td,J=12.9,7.4Hz,1H),1.65-1.54(m,1H)。C16H18Cl2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：369.06；實驗值369.34。
實例62-N 1 -(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)丁烷-1,4-二胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0267-568
以類似於實例1之方式合成N 1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)丁烷-1,4-二胺，但用(4-胺基丁基)胺基甲酸第三丁酯取代2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。在進行HPLC純化之後，將 N 1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)丁烷-1,4-二胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.45(s,1H),7.86(d,J=0.8Hz,1H),7.64(t,J=5.5Hz,1H),7.43(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.22(t,J=8.1Hz,1H),6.64(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),3.35-3.26(m,2H),2.75(t,J=6.7Hz,2H),2.36(d,J=0.6Hz,3H),1.58(p,J=4.1,3.4Hz,4H)。C15H18Cl2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：357.06；實驗值357.43。
實例63-5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)吡嗪-2-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0268-569
以類似於實例1之方式合成5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)吡嗪-2-胺，但用4-(胺基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯取代2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。在進行HPLC純化之後，將5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)吡嗪-2-胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.41(s,1H),7.87(d,J=0.7Hz,1H),7.59(t,J=5.7Hz,1H),7.43(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),6.65(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),3.20(t,J=6.0Hz,2H),3.10(d,J=12.4Hz,2H),2.68-2.59(m,2H),2.35(d,J=0.6Hz,3H),1.75(d,J=12.9Hz,3H),1.22(q,J=12.7Hz,2H)。C17H20Cl2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：383.08；實驗值383.41。
實例64-N 1 -(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)丙烷-1,3-二胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0268-570
以類似於實例1之方式合成N 1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基 吡嗪-2-基)丙烷-1,3-二胺，但用(3-胺基丙基)胺基甲酸第三丁酯取代2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。在進行HPLC純化之後，將N 1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)丙烷-1,3-二胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.42(s,1H),7.86(d,J=0.7Hz,1H),7.70(t,J=5.6Hz,1H),7.44(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),6.65(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),3.36(q,J=6.5Hz,2H),2.81(dd,J=8.2,6.4Hz,2H),2.37(d,J=0.6Hz,3H),1.80(p,J=7.0Hz,2H)。C14H16Cl2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：343.05；實驗值343.37。
實例65-(1R,3R,5S)-N-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0269-571
(1R,3R,5S)-N-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-胺之合成係以類似於實例1之方式合成，但用(1R,3R,5S)-9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-胺取代2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。在進行HPLC純化之後，將(1R,3R,5S)-N-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-胺之合成分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.21(s,1H),7.79(d,J=0.7Hz,1H),7.42(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.22(t,J=8.1Hz,1H),6.65(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),3.00(d,J=11.2Hz,2H),2.41(s,3H),2.36(d,J=0.6Hz,3H),2.34-2.26(m,2H),2.01-1.85(m,3H),1.46(d,J=11.3Hz,1H),1.35-1.26(m,2H),0.93(d,J=11.9Hz,2H)。C20H24Cl2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：423.11；實驗值423.45。
實例66-N-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0270-572
以類似於實例1之方式合成N-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺，但用8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁酯取代2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。在進行HPLC純化之後，將N-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.36(s,1H),8.06(s,1H),7.72(d,J=6.0Hz,1H),7.44(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),6.68(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),3.92-3.85(m,1H),3.13(d,J=12.7Hz,2H),2.56(d,J=14.3Hz,2H),2.36(s,3H),2.18(s,2H),1.85-1.71(m,4H)。C18H20Cl2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：395.08；實驗值395.4。
實例67-(1R,5S,6S)-3-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0270-573
以類似於實例1之方式合成(1R,5S,6S)-3-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-胺，但用外-6-(boc-胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷取代2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。 在進行HPLC純化之後，將(1R,5S,6S)-3-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.20(s,1H,HCOOH),7.85(d,J=0.7Hz,1H),7.44(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),6.67(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),3.67(d,J=10.9Hz,2H),3.52-3.46(m,2H),2.37(d,J=0.5Hz,3H),2.06(t,J=2.2Hz,1H),1.73-1.66(m,2H)。C16H16Cl2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：367.05；實驗值367.35。
實例68-(3R,4S)-4-(((5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)胺基)甲基)哌啶-3-醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0271-574
以類似於實例1之方式合成(3R,4S)-4-(((5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)胺基)甲基)哌啶-3-醇，但用(3R,4S)-4-(胺基甲基)-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯取代2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。在進行HPLC純化之後，將(3R,4S)-4-(((5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)胺基)甲基)哌啶-3-醇分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.37(s,1H),7.89(d,J=0.7Hz,1H),7.66(d,J=6.1Hz,1H),7.43(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),6.66(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),3.84(s,1H),3.34-3.19(m,2H),3.11-2.99(m,2H),2.84(dd,J=12.9,1.7Hz,1H),2.71(td,J=12.6,3.5Hz,1H),2.36(d,J=0.6Hz,3H),1.84(dt,J=11.8,4.4Hz,1H),1.58(dtd,J=37.2,13.3,3.8Hz,2H)。C17H20Cl2N4OS之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：399.07；實驗值399.39。
實例69-(1R,3R)-N 1 -(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)環戊烷-1,3- 二胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0272-775
以類似於實例1之方式合成(1R,3R)-N 1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)環戊烷-1,3-二胺，但用((1S,3S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸第三丁酯取代2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。在進行HPLC純化之後，將(1R,3R)-N 1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)環戊烷-1,3-二胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.44(s,1H),7.83(d,J=0.7Hz,1H),7.65(d,J=6.9Hz,1H),7.43(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),6.66(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),4.35(h,J=6.6Hz,1H),3.59(p,J=6.7Hz,1H),2.36(s,3H),2.20-2.11(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.99-1.91(m,1H),1.85(ddd,J=13.6,7.7,5.8Hz,1H),1.53(td,J=13.7,7.0Hz,2H)。C16H18Cl2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：369.06；實驗值369.34。
實例70-N-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0272-576
以類似於實例1之方式合成N-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺，但用3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯取代2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。在進行HPLC純化之後，將N-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.40(s,1H),7.83(s,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.43(ddd,J=8.0,3.2,1.3Hz,1H), 7.22(td,J=8.0,2.9Hz,1H),6.66(ddd,J=15.0,8.1,1.4Hz,1H),4.14(d,J=12.4Hz,1H),3.75(s,2H),2.36(d,J=3.6Hz,3H),2.18(t,J=10.7Hz,2H),2.01-1.76(m,6H),1.60(t,J=12.2Hz,1H)。C18H20Cl2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：39508；實驗值395.4。
實例71-N 1 -(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)乙烷-1,2-二胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0273-577
以類似於實例1之方式合成N 1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)乙烷-1,2-二胺，但用(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯取代2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。在進行HPLC純化之後，將N 1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)乙烷-1,2-二胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.37(s,1H),7.87(d,J=0.7Hz,1H),7.85(d,J=6.1Hz,1H),7.44(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.22(t,J=8.1Hz,1H),6.67(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),3.46(q,J=6.0Hz,2H),2.91(t,J=6.2Hz,2H),2.37(d,J=0.6Hz,3H)。C13H14Cl2N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：329.03；實驗值329.3。
實例72-5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基-N-(哌嗪-2-基甲基)吡嗪-2-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0273-578
以類似於實例1之方式合成5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基-N-(哌嗪-2-基甲基)吡嗪-2-胺，但用2-(胺基甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯取代2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。在進行HPLC純化之後，將5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基-N-(哌嗪-2-基甲基)吡嗪-2-胺分 離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.34(s,1H),7.89(s,1H),7.67(s,1H),7.44(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),6.67(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),3.32(td,J=6.1,2.0Hz,2H),3.11-2.90(m,4H),2.80-2.65(m,2H),2.37(s,3H)。C16H19Cl2N5S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：384.07；實驗值384.37。
實例73-(R)-8-(5-(2,3-二氯吡啶-4-基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0274-579
以類似於實例23之方式合成(R)-8-(5-(2,3-二氯吡啶-4-基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺，但用(2,3-二氯吡啶-4-基)硼酸取代(2,3-二氯苯基)硼酸。在進行HPLC純化之後，將(R)-8-(5-(2,3-二氯吡啶-4-基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.45(d,J=4.9Hz,1H),8.38(s,1H),8.24(d,J=0.7Hz,1H),7.52(d,J=4.9Hz,1H),4.30-4.16(m,2H),3.18-3.05(m,2H),2.89(t,J=7.2Hz,1H),2.17(d,J=0.6Hz,3H),1.93(dt,J=12.9,6.6Hz,1H),1.85-1.77(m,1H),1.73-1.41(m,5H),1.40-1.25(m,2H),1.10(s,2H)。C19H23Cl2N5之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：392.13；實驗值392.44。
實例74-1-(5-(2,3-二氯吡啶-4-基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0274-580
以類似於實例24之方式合成1-(5-(2,3-二氯吡啶-4-基)-6-甲基吡 嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺，但用(2,3-二氯吡啶-4-基)硼酸取代(2,3-二氯苯基)硼酸。在進行HPLC純化之後，將1-(5-(2,3-二氯吡啶-4-基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.46(d,J=4.9Hz,1H),8.39(s,1H),8.26(d,J=0.8Hz,1H),7.52(d,J=4.9Hz,1H),3.95(ddd,J=13.7,6.2,4.3Hz,2H),3.52(ddd,J=13.0,8.2,4.2Hz,2H),2.18(d,J=0.5Hz,3H),1.69(qt,J=12.9,6.4Hz,4H),1.31(s,3H)。C16H19Cl2N5之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：352.10；實驗值352.39。
實例75-(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二甲氧基苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0275-581
以類似於實例29、實例30及實例32之方式合成(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二甲氧基苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇，但用(2,3-二甲氧基苯基)硼酸取代(2,3-二氯苯基)硼酸。在進行HPLC純化之後，將(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二甲氧基苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ 8.57(s,1H),7.19(dd,J=8.2,7.5Hz,1H),7.14(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),6.90(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),4.70(s,2H),3.93(s,3H),3.72-3.61(m,2H),3.61(s,3H),3.21(t,J=6.8Hz,1H),3.13(tdd,J=12.0,2.9,1.6Hz,2H),2.29(s,3H),2.27-2.14(m,1H),1.98-1.76(m,5H),1.72(dt,J=12.7,6.5Hz,1H),1.63-1.52(m,2H)。C23H32N4O3之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：413.25；實驗值413.60。
實例76-(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0276-582
以類似於實例29、實例30及實例32之方式合成(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇，但用(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸取代(2,3-二氯苯基)硼酸。在進行HPLC純化之後，將(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ 8.57(s,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),6.90(d,J=8.3Hz,1H),4.69(s,2H),3.99(s,3H),3.71(dd,J=26.0,13.2Hz,2H),3.18-3.08(m,3H),2.31(s,3H),2.24-2.14(m,1H),1.89(ddq,J=17.3,9.0,4.5Hz,3H),1.84-1.72(m,3H),1.71-1.61(m,1H),1.54(dd,J=24.8,13.0Hz,2H)。C21H28ClN5O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：418.19；實驗值418.56。
實例77-(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯吡啶-4-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0276-583
以類似於實例29、實例30及實例32之方式合成(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯吡啶-4-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇，但用(2,3-二氯吡啶-4-基)硼酸取代(2,3-二氯苯基)硼酸。在進行HPLC純化之後，將(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯吡啶-4-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ 8.57(s,1H),8.43(d,J=4.8Hz,1H),7.47(d,J=4.8Hz,1H),4.70(s,2H),3.84(t,J=6.8Hz,1H), 3.78(d,J=13.5Hz,1H),3.23(t,J=6.9Hz,1H),3.20-3.12(m,2H),2.30(s,3H),2.27-2.19(m,1H),1.96-1.68(m,7H),1.65-1.51(m,2H),1.20(s,1H)。C20H25Cl2N5O之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：422.14；實驗值422.41。
實例78-(R)-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-N-羥基-5-甲基吡嗪-2-甲醯胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0277-584
以類似於實例30之方式合成(R)-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-N-羥基-5-甲基吡嗪-2-甲醯胺，但用羥胺取代乙酸銨。在進行HPLC純化之後，將(R)-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-N-羥基-5-甲基吡嗪-2-甲醯胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.39(s,1H),7.72(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.47(t,J=7.8Hz,1H),7.41(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),4.01-3.86(m,2H),3.17-3.06(m,2H),2.91(t,J=6.9Hz,1H),2.18(s,3H),2.02-1.89(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.73-1.41(m,5H),1.31(dd,J=36.2,13.3Hz,3H)。C21H25Cl2N5O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：450.14；實驗值450.53。
實例79-(3-((R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲酮之合成
Figure 106123173-A0202-12-0277-585
以類似於實例30之方式合成(3-((R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8- 基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲酮，但用吡咯啶-2-基甲醇取代乙酸銨。在進行HPLC純化之後，將(3-((R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲酮分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.37(s,1H),7.72(dt,J=7.9,1.4Hz,1H),7.47(td,J=7.8,3.8Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),4.12-3.94(m,2H),3.88(dd,J=26.8,13.4Hz,1H),3.67(dd,J=10.3,3.7Hz,1H),3.44-3.32(m,3H),3.17-3.03(m,2H),2.87(q,J=6.6Hz,1H),2.18(d,J=1.2Hz,3H),1.92(dq,J=13.5,5.5,4.7Hz,5H),1.77(dt,J=12.7,8.6Hz,2H),1.71-1.52(m,1H),1.52-1.38(m,1H),1.30(dd,J=32.6,13.2Hz,2H)。C26H33Cl2N5O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：518.20；實驗值518.55。
實例80-3-((R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)吡嗪-2-甲醯胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0278-586
以類似於實例30之方式合成3-((R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)吡嗪-2-甲醯胺，但用四氫呋喃-3-醇取代乙酸銨。在進行HPLC純化之後，將3-((R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)吡嗪-2-甲醯胺分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.95(d,J=6.6Hz,1H),10.66(s,1H),10.01(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),9.76(t,J=7.8Hz,1H),9.72(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),6.70-6.59(m,1H),6.21-6.03(m,5H),5.97(td,J=8.1,5.8Hz,1H),5.84(ddd,J=8.9,4.2,1.7Hz,1H),5.39(t,J=12.7Hz,2H),5.17(t,J=7.0Hz,1H), 4.47(s,3H),4.41(dq,J=12.6,7.7Hz,1H),4.28-4.11(m,2H),4.10-4.01(m,1H),4.01-3.66(m,4H),3.59(dd,J=32.2,13.4Hz,2H)。C25H31Cl2N5O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：504.19；實驗值504.56。
實例81-(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基)甲酮之合成
Figure 106123173-A0202-12-0279-587
以類似於實例30之方式合成(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基)甲酮，但用3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇取代乙酸銨。在進行HPLC純化之後，將(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基)甲酮分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.38(s,1H),7.73(dd,J=7.3,2.3Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),4.34(dd,J=10.6,6.0Hz,1H),4.27(dt,J=11.2,1.3Hz,1H),4.23(d,J=10.7Hz,1H),4.04(d,J=11.2Hz,1H),3.82(dt,J=47.5,15.2Hz,2H),3.19-3.04(m,2H),2.91(t,J=7.0Hz,1H),2.20(s,3H),1.93(dt,J=16.6,6.7Hz,1H),1.83-1.40(m,5H),1.40-1.25(m,2H)。C25H28Cl2F3N5O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：558.16；實驗值558.51。
實例82-6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲腈之合成
Figure 106123173-A0202-12-0280-588
以類似於實例26之方式合成6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲腈，但用((4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽取代(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ 8.37(s,1H),7.60(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.42-7.30(m,2H),4.07-4.02(m,2H),3.54-3.48(m,2H),2.89(s,2H),1.77-1.55(m,4H),1.27(s,3H)。C18H19Cl2N5之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：376.10；實驗值376.38。
實例83-4-胺基-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-甲醯胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0280-589
步驟1. 4-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯之合成
將小瓶裝入5-氯-2-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-甲基吡嗪(450mg，1.47mmol，1當量)、4-N-Boc-胺基哌啶-4-甲酸甲酯半草酸鹽(667mg，2.20mmol，1.5當量)、二異丙基乙胺(894μL，5.14mmol，3.5當量)、DMA(7.35 mL)及攪拌棒，以得到非均質混合物。將小瓶置放在100℃加熱組上並且攪拌16小時，此後將經冷卻之反應混合物傾入乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)中。用水(1×15mL)洗滌已分離之有機相，並且用乙酸乙酯(1×10mL)反萃取所合併之水相。依序用檸檬酸(0.2N，3×20mL)、水(1×20mL)及鹽水(1×20mL)洗滌所合併之有機部分。使經洗滌之有機溶液經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，得到黃色泡沫狀4-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯(739mg，95%)，不進行進一步純化便直接用於下一步驟。C23H28Cl2N4O4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：527.12；實驗值527.35。
步驟2. 4-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸之合成
向4-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯(737mg，1.39mmol，1當量)於四氫呋喃(7.2mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(2N，2.08mL，4.17mmol，3當量)。在室溫下將所得溶液攪拌1小時，隨後將其升溫至50℃並且攪拌3.5小時。在此時間之後，藉由逐滴添加1N HCl將反應混合物之pH值小心地調節至pH=4，接著添加水(25mL)及乙酸乙酯(25mL)。分離諸層，並且依序用乙酸乙酯(2×15mL)及二氯甲烷(2×15mL)萃取水相。使所合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，得到淡褐色固體狀4-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸(600mg，84%)，不進行進一步純化便用於下一步驟。C22H26Cl2N4O4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：513.11；實驗值513.44。
步驟3. (1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
將小瓶裝入四氫-2H-哌喃-4-胺(14.4mg，0.1427mmol，1.2當量)、4-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸(61.1mg，0.1190mmol，1.0當量)、二異丙基乙胺(45.5μL，0.2618mmol，2.2當量)、DMA(1.19mL)及攪拌棒。向此溶液中添加HATU(54.2mg，0.1427mmol，1.2當量)，並且將所得混合物攪拌6小時。在此時間之後，用水(15mL)及乙酸乙酯(15mL)稀釋反應混合物。分離諸層，並且依序用0.2N HCl(3×10mL)、水(1×10mL)及鹽水(3×10mL)洗滌有機相。接著使經洗滌之溶液經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到透明膜狀(1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(63mg，88%)，不進行進一步純化便直接用於下一步驟。C27H35Cl2N5O4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：596.18；實驗值596.55。
步驟4. 4-胺基-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)- N-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-甲醯胺之合成
向(1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(63mg，0.1056mmol，1當量)於二噁烷(1mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(4N，2mL)。將所得溶液升溫至50℃並且攪拌30分鐘。接著在減壓下濃縮混合物，並且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到4-胺基-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-甲醯胺(20mg，38%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.25(s,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.47(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.25(t,J=8.0Hz,1H),6.74(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),4.15(dt,J=13.4,4.0Hz,2H),3.83(m,2H),3.78-3.69(m,1H),3.43-3.35(m,4H),2.39(s,3H),1.93(m,2H),1.71-1.63(m,2H),1.53-1.33(m,4H)。C22H27Cl2N5O2S之LC-MS(ESI)： m/z：[M+H]計算值：496.13；實驗值496.56。
實例84-4-胺基-N-環丁基-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-甲醯胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0283-590
以類似於實例83之方式合成4-胺基-N-環丁基-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-甲醯胺，但用環丁胺鹽酸鹽取代四氫-2H-哌喃-4-胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.24(s,1H),8.13(d,J=8.1Hz,1H),7.47(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.25(t,J=8.0Hz,1H),6.74(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),4.22-4.07(m,3H),3.37(m,2H),2.39(s,3H),2.15(m,2H),2.02-1.79(m,4H),1.69-1.55(m,2H),1.39(d,J=13.4Hz,2H)。C21H25Cl2N5OS之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：466.12；實驗值466.52。
實例85-4-胺基-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-甲醯胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0283-591
步驟1. (4-胺甲醯基-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
將小瓶裝入4-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸(100mg，0.1947mmol，1當量)、DMA(1.94mL)及攪拌棒。在冰浴中冷卻所得溶液並且添加1,1'-羰基二咪唑(47.3mg，0.2920mmol，1.5當量)。在30分鐘之後，添加乙酸銨(75.0mg，0.9735mmol， 5當量)並且允許溶液升溫至室溫。在3.5小時之後，再添加CDI(31mg，0.194mmol，1當量)及乙酸銨(38mg，0.4930mmol，2.5當量)。在72小時之後，用水(15mL)及乙酸乙酯(15mL)稀釋反應混合物。分離諸層，並且依序用0.2N HCl(3×10mL)、水(1×10mL)、飽和NaHCO3(1×10mL)及鹽水(1×10mL)洗滌有機相。接著使經洗滌之有機溶液經MgSO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。接著藉由矽膠層析法純化粗殘餘物，得到白色固體狀(4-胺甲醯基-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(51mg，51%)。C22H27Cl2N5O3S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：512.12；實驗值512.40。
步驟2. 4-胺基-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-甲醯胺之合成
向(4-胺甲醯基-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(51mg，0.09952mmol，1當量)於二噁烷(1mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(4N，2mL)。接著將所得溶液升溫至50℃並且攪拌30分鐘。接著冷卻混合物並且在減壓下濃縮。接著藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到呈其甲酸鹽形式之4-胺基-1-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-甲醯胺(26mg，64%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.25(s,1H),8.20(s,1H),7.50-7.40(m,2H),7.25(t,J=8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.74(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),4.16-4.03(m,2H),3.46-3.31(m,2H),2.39(s,3H),1.92(ddd,J=13.4,11.6,4.4Hz,2H),1.45(d,J=13.5Hz,2H)。C17H19Cl2N5OS之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：412.07；實驗值412.42。
實例86-(R)-2-((3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-基)胺基)乙-1-醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0285-592
步驟1. ( R)-(8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-((2-羥基乙基)胺基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
在20℃下，在惰性氛圍下向(R)-(8-(3-溴-5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(50mg，0.08299mmol，1當量)於N,N-二甲基乙醯胺(2mL)中之溶液中添加DIPEA(13.7μL，0.08299mmol，1當量)。接著將所得混合物升溫至120℃並且攪拌12小時。在此時間之後，冷卻反應物並且在減壓下濃縮，得到淡黃色固體狀(R)-(8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-((2-羥基乙基)胺基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(40mg，0.0687mmol)，不進行進一步純化便用於下一步驟。C27H37Cl2N5O3S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：582.20；實驗值582.63。
步驟2. ( R)-2-((3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-基)胺基)乙-1-醇之合成
向(R)-(8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-((2-羥基乙基)胺基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(40mg，0.0687mmol，1當量)於MeOH(2mL)中之溶液中添加HCl(4.0M二噁烷溶液，1mL)。在20℃下將所得混合物攪拌1小時。接著在減壓下濃縮反應混合物，並且藉由製備型HPLC純化如此獲得之粗殘餘物，得到固體狀(R)-2-((3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-基)胺基)乙-1-醇(3.0mg 7.5%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.44(s,1H),7.82(d,J=0.7Hz,1H),7.59(d,J=6.7Hz,1H),7.43(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),3.72-3.61(m,2H),3.61(m,2H),3.56(t,J=6.8Hz,1H),3.45(tdd,J=12.0,2.9,1.6Hz,2H), 2.29(s,3H),2.27-2.14(m,1H),1.98-1.76(m,5H),1.72(dt,J=12.7,6.5Hz,1H),1.63-1.52(m,2H)。C22H29Cl2N5OS之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：482.15；實驗值482.53。
實例87-(R)-2-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-基)丙-2-醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0286-593
將(8-(3-溴-5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(22mg，36.5μmol，1當量)之溶液溶解於THF(0.3ml)並冷卻至-25℃，並且逐滴添加異丙基氯化鎂氯化鋰複合物(1.3M THF溶液，56.1μL，73.0μmol，2當量)。在此添加完畢後，經2.5小時將反應物升溫至0℃。在此時間之後，將溶液冷卻至-25℃，並且添加另一份異丙基氯化鎂氯化鋰複合物(1.3M THF溶液，56.1μL，73.0μmol，2當量)。經1小時將所得混合物升溫至-15℃，之後添加丙酮(26.7μL，365μmol，10當量)並且將反應物升溫至0℃。在1小時之後，將混合物傾入NaHCO3水溶液(5mL)中並且用EtOAc(5×2mL)萃取。使所合併之有機萃取物通過矽膠插塞(用EtOAc溶離)，並且在減壓下濃縮濾液。將所得粗殘餘物溶解於MeOH(2mL)中，並且添加HCl(4M二噁烷溶液，1mL)。在室溫下將反應物攪拌2小時。在此時間之後，在減壓下移除溶劑，並且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到白色非晶固體狀(R)-2-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-基)丙-2-醇(3.9mg，22%產率)。將(R)-2-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-基)丙-2-醇分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.60(s,1H), 7.66(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.61(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.37(t,J=7.9Hz,1H),3.24-3.14(m,3H),3.05-2.96(m,2H),2.56(s,3H),2.23(t,J=7.5Hz,1H),2.10-2.02(m,1H),1.93-1.52(m,8H),1.26(d,J=1.2Hz,6H)。C23H30Cl2N4OS之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：481.15；實驗值481.47。
實例88-1-(3-((R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)乙-1-醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0287-594
步驟1. ( R)-(8-(5-(2,3-二氯苯基)-3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
在23℃下，向(R)-3-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸(66mg，123μmol，1當量)於DCM(0.5mL)中之溶液中依序添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(13.9mg，143μmol，1.2當量)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(54.3mg，143μmol，1.2當量)及二異丙基乙胺(64.3μL，369μmol，3當量)。將所得混合物攪拌40分鐘，隨後添加水(3mL)及鹽水(3mL)，並且用EtOAc(5×2mL)萃取水相。使所合併之有機萃取物通過矽膠插塞，並且在減壓下濃縮濾液。所得粗物質(75mg)未經過進一步純化便用於下一步驟。C28H37Cl2N5O4之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：578.22；實驗值578.56。
步驟2. ( R)-(8-(3-乙醯基-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
將粗(8-(5-(2,3-二氯苯基)-3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(75mg，129μmol，1當量)於四氫呋喃(2mL)中之溶液冷卻至-78℃。一旦冷卻後，便逐滴添加甲基溴化鎂(3M乙醚溶液，215μL，645μmol，5當量)，並且將反應物升溫至0℃。在攪拌45分鐘之後，添加氯化銨水溶液(10mL)，並且用EtOAc(5×3mL)萃取所得兩相混合物。使所合併之有機部分通過矽膠插塞並且在減壓下濃縮。如此獲得之粗物質(13mg)未經過進一步純化便用於下一步驟。C27H34Cl2N4O3之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：533.20；實驗值533.57。
步驟3. 1-(3-(( R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)乙-1-醇之合成
將(R)-(8-(3-乙醯基-5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(13mg，22.9μmol，1當量)於MeOH(0.45mL)中之溶液冷卻至0℃。一旦冷卻後，便一次性添加硼氫化鈉(2.59mg，68.6μmol，3當量)，並且將所得混合物攪拌15分鐘。在此時間之後，添加飽和NaHCO3水溶液(5mL)，並且用EtOAc(5×2mL)萃取所得兩相混合物。使所合併之有機萃取物通過矽膠插塞(用EtOAc溶離)，並且在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於MeOH(2mL)中，並且添加HCl(4M二噁烷溶液，1mL)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，此後在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化如此獲得之粗殘餘物，得到白色非晶固體狀1-(3-((R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)乙-1-醇(2.0mg，經三個步驟之產率為4%)。將1-(3-((R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)乙-1-醇分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ 8.58(s,1H),7.66(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),7.37(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),5.16(q,J=6.4Hz,1H),3.74(dd,J=24.3,10.8Hz,1H),3.57-3.47(m,1H),3.29-3.25(m,1H),3.24-3.18(m,1H),3.11(s,1H),2.29(s,3H),2.28-2.20(m,2H),2.01-1.71(m,6H),1.61(q,J=14.8,13.7Hz,2H),1.53(d,J=6.3Hz,3H)。C22H28Cl2N4O之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：435.16；實驗值435.51。
實例89-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0289-595
步驟1. 5-甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
將500mL燒瓶裝入乙醇(216mL)及丙烷-1,2-二胺(11.1mL，131mmol，1.01當量)，並且將所得透明無色溶液冷卻至0℃。一旦冷卻後，便以逐滴方式向溶液中添加2-側氧基丙二酸二乙酯(20mL，130mmol，1.0當量)，移除冷卻浴，並且允許反應物升溫至室溫。在攪拌2小時之後，透明無色溶液已變成濃稠乳白色混合物。此時，對燒瓶裝配回流冷凝器，並且將反應物升溫至95℃。接著將反應混合物攪拌24小時，此後將溶液冷卻至室溫並且在減壓下濃縮，得到暗橙色油。接著用最少量之DCM稀釋此油並且通過矽膠插塞，並且在減壓下濃縮含有所要產物之濾液，得到亮橙色固體。將此固體與MTBE一起濕磨，得到橙紅色固體狀5-甲基-3-側氧基-3,4- 二氫吡嗪-2-甲酸乙酯(4.27g，23.4mmol，18%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.35(br s,1H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),2.24(s,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟2. 6-溴-5-甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
在惰性氛圍下將500mL燒瓶裝入5-甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-甲酸乙酯(3g，16.4mmol，1當量)及DMF(65.6mL)，並且將所得溶液冷卻至0℃。一旦冷卻後，便一次性添加NBS(3.06g，17.2mmol，1.05當量)，並且移除冷卻浴。在攪拌1小時之後，用水(150mL)及乙酸乙酯(200mL)稀釋反應物。分離諸層，接著依序用水(150mL)、1/2飽和鹽水(2×150mL)及鹽水(2×150mL)洗滌所得有機溶液。接著使有機溶液經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到淺黃色固體狀6-溴-5-甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-甲酸乙酯(3.77g，14.4mmol，88.0%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 4.30(q,J=7.1Hz,2H),2.49-2.41(br s,3H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟3. 6-溴-3-氯-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
將500mL燒瓶裝入三苯膦(18.0g，68.7mmol，3當量)及1,4-二噁烷(228mL)，得到透明無色溶液。接著向此溶液中添加N-氯丁二醯亞胺(9.32g，69.8mmol，3.05當量)，並且將所得混合物攪拌30分鐘。在此時間之後，溶液已變成濃稠白色漿液。接著向此漿液中一次性添加6-溴-5-甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-甲酸乙酯(6g，22.9mmol，1當量)，且將所得混合物升溫至100℃並且攪拌1小時。在此時間之後，混合物已變成棕/黑色。接著將反應物冷卻至室溫，添加三乙胺(57mL)，並且將所得混合物濃縮成濃稠黑色油。將此粗物質溶解於DCM中並且通過矽膠插塞，從而產生油性棕色固體。藉由矽膠層析法進一步純化此固體，得到橙色油狀6-溴-3-氯-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(5.20g，18.6mmol，81.2%)，其緩慢結晶而產生橙色固體。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 4.50-4.45(m,2H),2.72(s,3H),1.43 (t,J=7.1Hz,3H)。
步驟4. 3-氯-6-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
稱取(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(209mg，1.12mmol，1.5當量)、碳酸鉀(415mg，3.01mmol，4當量)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(122mg，150μmol，0.2當量)及6-溴-3-氯-5-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(200mg，753μmol，1當量)至配備有攪拌棒及螺旋蓋隔墊之40mL小瓶中。接著將反應容器置放在惰性氛圍下，並且向小瓶中添加脫氣MeCN(7.52mL)及水(50μL)。將混合物置放於在100℃下預熱之加熱組中並且劇烈攪拌1小時。在此時間之後，使粗反應混合物通過矽膠插塞進行過濾(用EtOAc溶離)。在減壓下濃縮濾液，得到粗3-氯-6-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(555mg)，不進行進一步純化便直接用於下一步驟。C14H13Cl2N3O3之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：342.03；實驗值342.22。
步驟5. 3-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
向(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(555mg，2.59mmol，5當量)於DMA(4mL)中之溶液中依序添加3-氯-6-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(170mg，518μmol，1當量)及二異丙基乙胺(45.1μL，259μmol，0.5當量)。接著將混合物升溫至100℃並且攪拌30分鐘。在此時間之後，用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物並且依序用飽和NaHCO3水溶液(15mL)、水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌。用EtOAc(3×15mL)萃取所合併之洗滌水溶液。使所合併之有機萃取物通過矽石插塞，並且在減壓下濃縮濾液，得到粗3-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(411mg)，不進行進一步純化便用 於下一步驟。C25H34ClN5O5之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：520.22；實驗值520.62。
步驟6. (3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
將3-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(411mg，790μmol，1當量)於DCM(12mL)中之溶液冷卻至-78℃。以逐滴方式向此經冷卻之溶液中添加二異丁基氫化鋁(2.37mL，2.37mmol，3當量)。在-78℃下將所得混合物攪拌10分鐘，隨後將其升溫至0℃並且攪拌20分鐘。在此時間之後，將反應混合物冷卻至-78℃並且傾入冷飽和羅謝爾鹽水溶液(Rochelle's salt solution)(150mL)中。在室溫下將混合物劇烈攪拌1小時，接著用EtOAc(5×15mL)萃取。使所合併之萃取物通過矽膠插塞進行過濾，並且在減壓下濃縮濾液。將如此獲得之粗殘餘物溶解於MeOH(2mL)中，並且添加HCl(4M二噁烷溶液，1mL)。在室溫下將反應物攪拌2小時，隨後在減壓下移除溶劑。接著藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到白色非晶固體狀(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(30.0mg，經三個步驟之產率為7%)。將(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.39(s,1H),8.25(d,J=5.1Hz,1H),7.12(d,J=5.0Hz,1H),4.54(s,2H),4.04(s,3H),3.61(dd,J=12.8,6.2Hz,2H),3.39-3.34(m,2H),2.24(s,3H),1.74(d,J=5.7Hz,4H),1.30(s,3H)。C18H24ClN5O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：378.16；實驗值378.30。
實例90-(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0293-596
以類似於實例89之方式合成(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇，但用(R)-2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺取代(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。在進行HPLC純化之後，將(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.40(s,1H),8.25(d,J=5.1Hz,1H),7.13(d,J=5.1Hz,1H),4.54(s,2H),4.03(s,3H),3.81-3.72(m,2H),3.10-3.03(m,2H),2.93(t,J=7.1Hz,1H),2.23(s,3H),2.03-1.27(m,10H)。C21H28ClN5O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：418.19；實驗值418.56。
實例91-(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0293-597
以類似於實例89之方式合成(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇，但分別用(R)-2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺及(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸取代(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯及(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.29(dd,J=5.0,2.0Hz,1H),7.78(dd,J=7.3,1.9Hz,1H),7.16(dd,J=7.3,5.0Hz,1H),4.54(s,2H),3.90(s,3H),3.67(dd,J= 21.2,13.4Hz,2H),3.02(t,J=12.6Hz,2H),2.93-2.89(m,1H),2.23(s,3H),1.94(s,1H),1.84-1.30(m,9H)。C21H29N5O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：384.24；實驗值384.29。
實例92-(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0294-598
以類似於實例89之方式合成(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇，但分別用(R)-2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺及(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸取代(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯及(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸。在進行HPLC純化之後，將(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.37(s,1H),7.82(d,J=7.7Hz,1H),7.25(d,J=7.7Hz,1H),4.50(s,2H),3.88(s,3H),3.66(dd,J=24.2,13.1Hz,2H),2.99(t,J=12.5Hz,3H),2.95-2.90(m,1H),2.20(s,3H),1.93(d,J=18.5Hz,1H),1.81-1.26(m,8H)。C21H28ClN5O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：418.19；實驗值418.49。
實例93-(R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0295-599
步驟1. ( R)- N-(( R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之合成
將小瓶裝入(R)-N-((R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-碘吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(69.5mg，0.1086mmol，1當量)、(1,10-啡啉)(三氟甲基)銅(I)(67.9mg，0.2172mmol，2當量)及攪拌棒。添加DMF(543μL)，並且將小瓶置放於50℃油浴中隔夜。接著用乙醚(10mL)稀釋反應混合物並且通過矽藻土墊進行過濾。濃縮濾液，並且將所得殘餘物再溶解於乙酸乙酯(15mL)中且用水(1×10mL)及鹽水(1×10mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮，得到50mg(R)-N-((R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，直接用於下一步驟。C24H29Cl2F3N4OS之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：581.11；實驗值581.45。
步驟2. ( R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成
向(R)-N-((R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺於二噁烷中之溶液(1mL)中添加HCl/二噁烷(4M，3mL)。在50℃下將所得溶液攪拌45分鐘。接著在減壓下濃縮混合物，並且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈其甲酸 鹽形式之(R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺(1.6mg，經兩個步驟之產率為3%)。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ 8.57(s,1H),8.40(s,1H),7.45(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),7.01(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),4.37(dd,J=34.8,13.6Hz,2H),3.30-3.20(m,2H),3.06(m,1H),2.17(m,1H),2.01-1.71(m,5H),1.71-1.41(m,3H)。C20H21Cl2F3N4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：477.08；實驗值477.40。
實例113及實例139至實例141之合成 實例113-(R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0307-612
步驟1. ((1 R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成。
將小瓶裝入(R)-(8-(3-溴-5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(55mg，0.0913mmol)(以類似於實例43之方式合成)、1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(51mg，0.183mmol)、Pd(dppf)Cl2˙DCM(14.9mg，0.0183mmol，0.2當量)、碳酸鉀(50.4mg，0.365mmol)及CH3CN(912μL)。對所得漿液進行脫氣並且加熱至100℃後隔夜。過濾反應混合物並且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法純化粗產物，得到18mg(29%)((1R)-8-(5-((2,3-二 氯苯基)硫代)-6-甲基-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯。C33H42Cl2N6O3S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：673.2；實驗值673.7。
步驟2. ( R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成。
向((1R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(18mg，0.0267mmol，1當量)於二噁烷(1mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(4N，3mL)。在50℃下將所得溶液攪拌1.5小時並且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈其甲酸鹽形式之(R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺(7.3mg，56%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.40(s,1H),7.70(br s,1H),7.51(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.27(t,J=8.0Hz,1H),6.91(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),6.62(br s,1H),3.00-2.78(m,3H),2.46(s,3H),1.91(m,1H),1.78-1.60(m,4H),1.59-1.47(m,1H),1.48-1.37(m,2H),1.28(d,J=13.0Hz,1H),1.21(d,J=13.0Hz,1H)。C23H26Cl2N6S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：489.1；實驗值489.4。
實例139-化合物3-胺基-2-(2,3-二氯苯基)-5,6,7,8-四氫-9H-吡嗪并[2,3-e][1,4]二氮雜環庚三烯-9-酮之合成
Figure 106123173-A0202-12-0308-613
步驟1. 5-溴-6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺之合成
向6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(6g，21.8mmol，1當量)於DCM(15mL)中之溶液中添加NBS(7.7g，43.7mmol，2當量)。在25℃下將混合物攪拌1小時，此時TLC(石油醚：乙酸乙酯=1/1)顯示反應完畢。濃縮反應混合物並且使殘餘物通過矽膠管柱(石油醚/乙酸乙酯自5/1至1/1)，得到棕色固體狀不純5-溴-6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(9.00g，粗物質)，不進行進一步純化便使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.61(m,1 H)7.40-7.33(m,2H)4.83(br,2 H)。
步驟2. (2-((6-胺基-3-溴-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之合成
向化合物不純5-溴-6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(1g，2.8mmol)於二噁烷(5.00mL)中之溶液中添加化合物(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.3g，8.4mmol，1.3mL，3當量)及DIPEA(1.4g，11.3mmol，1.9mL，4當量)。在110℃下將混合物攪拌4小時，此時LC-MS顯示反應完畢。濃縮反應混合物並且藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯，5：1)純化粗產物，得到棕色固體狀(2-((6-胺基-3-溴-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(600mg，1.26mmol，44%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(dd,J=7.60Hz,1 H)7.25-7.19(m,2H)4.83(br,2 H)3.46-3.57(m,2H)3.46-3.34(m,2H)1.39(S,9H)。C17H20BrCl2N5O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：476.0；實驗值476.0。
步驟3. N 2-(2-胺基乙基)-3-溴-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2,6-二胺之合成
向化合物(2-((6-胺基-3-溴-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(600mg，1.2mmol，1當量)於DCM(6mL)中之溶液中添加TFA(3mL)。在25℃下將混合物攪拌2小時，此時TLC(石油醚：乙酸乙酯=1/1)顯示反應完畢。濃縮反應混合物，向殘餘物中添加MeOH(5mL)， 並且藉由添加飽和NaHCO3水溶液(20mL)將pH值調節至7。用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水相。用鹽水(2×5mL)洗滌所合併之有機相，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，得到棕色固體狀N2-(2-胺基乙基)-3-溴-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2,6-二胺(200mg，0.530mmol，42%產率)，直接用於下一反應。
步驟4. 3-胺基-2-(2,3-二氯苯基)-5,6,7,8-四氫-9H-吡嗪并[2,3-e][1,4]二氮雜環庚三烯-9-酮之合成
向化合物N2-(2-胺基乙基)-3-溴-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2,6-二胺(200mg，0.530mmol，1當量)於二噁烷(80mL)中之溶液中添加DIPEA(685mg，5.30mmol，926μL，10當量)、1,3-雙(二苯膦基)丙烷(218mg，0.530mmol，1當量)及Pd(OAc)2(59.5mg，0.265mmol，0.5當量)。在120℃下，在2MPa CO環境下將反應混合物攪拌5小時，此時LC-MS分析顯示反應完畢。濃縮反應混合物，並且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈其甲酸鹽形式之化合物3-胺基-2-(2,3-二氯苯基)-5,6,7,8-四氫-9H-吡嗪并[2,3-e][1,4]二氮雜環庚三烯-9-酮(2.3mg，0.007mmol，1.3%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.02(s,1 H)7.54(d,J=7.50Hz,1 H)7.38-7.30(m,2 H)4.78(br s,1 H)4.34(br s,1 H)4.12(t,J=7.94Hz,2 H)3.62(t,J=8.05Hz,2 H)。C13H12Cl2N5O之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：324.0；實驗值324.1。
實例140-2-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-3-甲基-5,6,7,8-四氫-9H-吡嗪并[2,3-e][1,4]二氮雜環庚三烯-9-酮之合成
Figure 106123173-A0202-12-0311-614
步驟1. (2-((5-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之合成
將5-氯-2-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-3-甲基吡嗪(1.5g，4.9mmol，1當量)及(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(4.7g，29.3mmol，4.6mL，6當量)於DIPEA(6.0mL，33.6mmol，7當量)及二噁烷(6.0mL)中之混合物加熱至130℃後維持8小時。TLC(石油醚/EtOAc=1/1)顯示反應完畢。濃縮混合物以得到殘餘物，藉由矽膠管柱(DCM/MeOH，30：1)進行純化，得到黃色油狀(2-((5-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.6g，76%產率)。
步驟2. (2-((3-溴-5-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之合成
向化合物(2-((5-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.6g，3.7mmol，1當量)於DCM(20.0mL)中之溶液中添加NBS(1.3g，7.4mmol，2當量)，並且在室溫下將所得混合物攪拌1小時，此時TLC(石油醚/EtOAc=2/1)顯示反應完畢。濃縮反應混合物以得到殘餘物，藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=8/1)純化該殘餘物，得到黃色 固體狀(2-((3-溴-5-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.6g，3.1mmol，84%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(d,J=5.6Hz,1 H),6.47(d,J=5.6Hz,1 H),6.34(br,s,1H),4.96(br s,1H),3.60-3.46(m,4 H),2.45(s,3 H),1.45(s,9 H)。
步驟3. 3-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯之合成
向化合物(2-((3-溴-5-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.5g，3.0mmol，1當量)於THF(5.0mL)及MeOH(5.0mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(109mg，0.147mmol，0.05當量)、三乙胺(894mg，8.8mmol，1.2mL，2.9當量)。在50℃下，在CO環境(50psi)下將所得混合物攪拌15小時，此時TLC(石油醚/EtOAc=2/1)顯示反應完畢。濃縮混合物以得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化該殘餘物，得到黃色固體狀3-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(700mg，1.4mmol，48%產率)。
步驟4. 3-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-甲酸之合成
向化合物3-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(700mg，1.4mmol)於MeOH(10.0mL)及水(2.0mL)中之溶液中添加LiOH˙H2O(180mg，4.3mmol，3當量)。在室溫下將混合物攪拌4小時，此時LC-MS分析顯示反應完畢。用1N HCl將混合物之pH值調節至約4，並且用EtOAc(3×10mL)萃取。用鹽水(1×10mL)洗滌所合併之有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，得到黃色固體 狀3-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-甲酸(500mg，1.1mmol，74%產率)。C14H13Cl2N5O4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M-56+H]計算值：418.0；實驗值417.9(M-56+H)。
步驟5. 3-((2-胺基乙基)胺基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-甲酸之合成
在室溫下將化合物3-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-甲酸(500mg，1.1mmol，1當量)於TFA(1.0mL)及DCM(2.0mL)中之混合物攪拌1小時，此時TLC(DCM/MeOH，10：1)顯示反應完畢。濃縮混合物，得到黃色固體狀3-((2-胺基乙基)胺基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-甲酸(500mg，1.0mmol，98%產率，TFA鹽)。
步驟6. 2-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-3-甲基-5,6,7,8-四氫-9H-吡嗪并[2,3-e][1,4]二氮雜環庚三烯-9-酮之合成
向化合物3-((2-胺基乙基)胺基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-甲酸(50mg，0.102mmol，1當量)於DMF(5.0mL)中之溶液中添加三甲胺(62.2mg，0.614mmol，85μL，6當量)及PYBOP(107mg，0.205mmol，2當量)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，此時LC-MS分析顯示反應完畢。將混合物傾入水(5mL)中，並且用EtOAc(3×5mL)萃取產物。用水(1×5mL)、鹽水(1×5mL)洗滌所合併之有機萃取物，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC加以純化，得到呈其甲酸鹽形式之2-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)-3-甲基-5,6,7,8-四氫-9H-吡嗪并[2,3-e][1,4]二氮雜環庚三烯-9-酮(1.7mg，0.0042mmol，4.1%產率，HCOOH)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(d,J=5.6Hz,1 H),6.71(d,J=5.6Hz,1 H),5.59-3.50(m,4 H),2.44(s,3 H)。C13H12Cl2N5OS之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：356.01； 實驗值356.0。
實例141-2-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-5,6,7,8-四氫-9H-吡嗪并[2,3-e][1,4]二氮雜環庚三烯-9-酮之合成
Figure 106123173-A0202-12-0314-615
步驟1. 3-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
在20℃下向3-氯-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(3.00g，14.95mmol，1.00當量)於二噁烷(30.00mL)中之溶液中添加(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(5.99g，37.38mmol，5.87mL，2.50當量)及DIPEA(5.80g，44.85mmol，7.83mL，3.00當量)。在120℃下將混合物攪拌1.5小時。TLC(石油醚/EtOAc=3/1)顯示反應完畢。濃縮混合物以得到粗產物，藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=6/1)加以純化，得到黃色固體狀3-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(2.20g，45%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14(s,1 H),7.79(s,1 H),5.14(s,1 H),4.40-4.45(m,2 H),3.63-3.67(m,2 H),3.37-3.39(m,2 H),2.40(s,3 H),1.41(s,12 H)。C15H25N4O4之LC-CMS(ESI)m/z：[M+H]計算值：325.1；實驗值325.1。
步驟2. 6-溴-3-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
在20℃下，向3-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)-5-甲基 吡嗪-2-甲酸乙酯(1.00g，3.08mmol，1.00當量)於DCM(10.00mL)中之溶液中添加NBS(822mg，4.62mmol，1.50當量)，並且在35℃下將混合物攪拌1小時。TLC(石油醚/EtOAc=3/1，Rf=0.7)顯示反應完畢。濃縮混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=10/1)純化該殘餘物，得到黃色固體狀6-溴-3-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(1.10g，88%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(s,1 H),4.94(s,1 H),4.39-4.44(m,2 H),3.62-3.63(s,1 H),3.37-3.38(m,1 H),2.56(s,3 H),1.42(s,12 H)。C15H24BrN4O4之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：403.1；實驗值403.1。
步驟3. 6-溴-3-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸之合成
在10℃下，向6-溴-3-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(600mg，1.49mmol，1.00當量)於乙醇(5.00mL)中之溶液中添加LiOH˙H2O(187mg，4.47mmol，3.00當量)及H2O(1.50mL)。在35℃下將混合物攪拌1小時。TLC(石油醚/EtOAc=3/1)顯示反應完畢。用2M HCl將混合物之pH值調節至約4，並且用EtOAc(3×15mL)萃取。用鹽水(15mL)洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到白色固體狀6-溴-3-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸(400mg，71%)。
步驟4. 3-((2-胺基乙基)胺基)-6-溴-5-甲基吡嗪-2-甲酸之合成
在20℃下，將6-溴-3-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸(300mg，0.799mmol，1.00當量)於TFA(3.00mL)及DCM(3.00mL)中之溶液攪拌2小時。HPLC顯示反應完畢。濃縮混合物，得到白色固體狀3-((2-胺基乙基)胺基)-6-溴-5-甲基吡嗪-2-甲酸(300mg，0.770mmol， 96%)。1H NMR(400MHz,McOH-d 4 )δ 3.80-3.82(m,2 H),3.18-3.21(m,2 H),2.58(s,3 H)。
步驟5. 2-溴-3-甲基-5,6,7,8-四氫-9H-吡嗪并[2,3-e][1,4]二氮雜環庚三烯-9-酮之合成
在15℃下，向3-((2-胺基乙基)胺基)-6-溴-5-甲基吡嗪-2-甲酸(2.00g，7.27mmol，1.00當量)於DMF(200mL)中之溶液中依序添加三乙胺(3.68g，36.35mmol，5.04mL，5.00當量)及PYBOP(7.57g，14.54mmol，2.00當量)，在35℃下將混合物攪拌6小時。LC-MS顯示反應完畢。濃縮混合物，並且藉由矽膠管柱(DCM：MeOH=40：1)純化殘餘物，得到黃色固體狀2-溴-3-甲基-5,6,7,8-四氫-9H-吡嗪并[2,3-e][1,4]二氮雜環庚三烯-9-酮(450mg，1.75mmol，24%)。C8H10BrN4O之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：257.0；實驗值257.0。
步驟6. 2-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-5,6,7,8-四氫-9H-吡嗪并[2,3-e][1,4]二氮雜環庚三烯-9-酮之合成
在N2下，向2-溴-3-甲基-5,6,7,8-四氫-9H-吡嗪并[2,3-e][1,4]二氮雜環庚三烯-9-酮(150mg，0.583mmol，1.00當量)於乙腈(4.00mL)及水(1.00mL)中之溶液中添加2,3-二氯苯基硼酸(167mg，0.875mmol，1.50當量)、Pd(dppf)Cl2˙DCM(47.65mg，0.058mmol，0.10當量)及K3PO4(371mg，1.75mmol，3.00當量)。藉由微波將混合物加熱至80℃後維持1.5小時，此時LC-MS分析顯示反應完畢。用EtOAc(3×10mL)萃取混合物，用鹽水(1×10mL)洗滌有機部分，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到作為母體之2-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-5,6,7,8-四氫-9H-吡嗪并[2,3-e][1,4]二氮雜環庚三烯-9-酮(63mg，0.195mmol，33%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62-7.59(m,1 H),7.39-7.38(m,1 H),3.60-3.55(m,4 H), 2.21(s,3 H)。C14H13Cl2N4O之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：323.04；實驗值323.0。
實例142至實例309 實例142-3-{5-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(羥基甲基)-3-甲基吡嗪-2-基}-6-氯-2-氟苯甲腈之合成
Figure 106123173-A0202-12-0317-616
步驟1. ( R)-3-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯
向化合物(R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺單鹽酸鹽(31g，200.9mmol)於i-PrOH(300mL)中之溶液中添加化合物3-氯-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(40.3g，200.9mmol)及DIPEA(181.8g，1.4mol，245.0mL)。在85℃下將所得混合物攪拌16小時。在完畢後，濃縮反應混合物，得到黃色油狀化合物(R)-3-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(64g，粗物質)。所得產物未經進一步純化便用於下一步驟。
步驟2. ( R)-3-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯
向化合物(R)-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(64g，201.0mmol)於THF(300mL)中之溶液中添加Boc2O(87.74g，401.99mmol，92.35mL)及TEA(20.3g，201.0mmol，27.9mL)。在25℃下將所得混合物攪拌2小時，並且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘 物，得到黃色油狀(R)-3-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(66g，粗物質)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.89-7.69(m,1 H)4.40(q,J=7.20Hz,3 H)3.87-3.66(m,4 H)3.18-3.04(m,2 H)2.67-2.58(m,1 H)2.39(s,3 H)2.12-1.98(m,2 H)1.81-1.58(m,6 H)1.51(s,9 H)1.40-1.36(m,3 H)。C22H35N4O4之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：419.26；實驗值419.4
步驟3. ( R)-(8-(3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向(R)-3-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(48g，114.6mmol)於THF(500mL)中之溶液中添加LiBH4(2M，114.6mL)，在40℃下將所得混合物攪拌2小時，並且向反應混合物中添加30mL水及100mL MeOH，繼而在減壓下濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到黃色油狀(R)-(8-(3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(25.8g，68.5mmol，59.7%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.01-7.79(m,1 H)4.65-4.60(m,2 H)4.46-4.39(m,1 H)4.10(q,J=7.06Hz,1 H)3.80-3.69(m,1 H)3.46(s,1 H)3.40-3.30(m,2 H)3.01-2.87(m,2 H)2.66-2.52(m,1 H)2.46-2.29(m,3 H)2.10-1.99(m,2 H)1.86-1.61(m,7 H)1.44-1.42(m,9 H)。C20H33N4O3之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：377.25；實驗值377.1。
步驟4. ( R)-(8-(5-溴-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
在0℃下，在5分鐘之時段內向(R)-(8-(3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(9g，23.9mmol)於DCM(120mL)中之溶液中添加NBS(5.11g，28.69mmol)。在完畢後，將反應混合物 升溫至室溫，用飽和Na2SO3(50mL)淬滅，藉由EtOAc(100mL×2)進行萃取，並且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物，得到黃色油狀(R)-(8-(5-溴-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(6.8g，62.9%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.62(s,2 H)4.40(br d,J=8.82Hz,1 H)3.76(br d,J=8.38Hz,1 H)3.59(br s,1 H)3.36(br t,J=12.46Hz,2 H)3.07-2.87(m,2 H)2.59-2.44(m,3 H)2.14-1.98(m,1 H)1.82(td,J=12.57,3.97Hz,1 H)1.77-1.56(m,5 H)1.45(s,9 H)。C20H32BrN4O3之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：455.16；實驗值455.1。
步驟5. ( R)-3-(5-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥基甲基)-3-甲基吡嗪-2-基)-6-氯-2-氟苯甲腈之合成
對(R)-(8-(5-溴-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-l-基)胺基甲酸第三丁酯(11mg，0.22mmol)、(4-氯-3-氰基-2-氟苯基)硼酸(53mg，0.26mmol)及碳酸鉀(121mg，0.88mmol)於乙腈(5mL)中之混合物進行脫氣，並且添加Pd(dppf)Cl2˙DCM(18mg，0.021mmol)。在密封容器中，在100℃下將反應混合物攪拌1小時，過濾，並且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於5mL 4N HCl/二噁烷中，加熱至50℃後維持1小時，並且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC進行純化，獲得(R)-3-(5-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥基甲基)-3-甲基吡嗪-2-基)-6-氯-2-氟苯甲腈(12mg，13%產率)。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4 )δ 8.57(s,1H),7.88(t,J=8.2Hz,1H),7.64(dd,J=8.4,0.9Hz,1H),4.70(s,2H),3.79(dd,J=29.1,13.5Hz,2H),3.16(ddd,J=14.2,12.0,3.7Hz,3H),2.36(d,J=2.2Hz,3H),2.26-2.13(m,1H),1.97-1.74(m,6H),1.68(dt,J=15.1,7.9Hz,1H),1.54(dd,J=24.1,13.0Hz,2H)。C22H25ClFN5O之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：430.9；實驗值430.4。
以類似於實例43及實例142之方式合成以下實例。
實例191-{3-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯-4-甲基苯基)-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0329-627
對(R)-(8-(5-溴-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(50mg，0.11mmol)、(2,3-二氯-4-甲基苯基)硼酸(34mg，0.16mmol)及碳酸鉀(45mg，0.33mmol)於乙醇(2mL)中之混合物進行脫氣，並且添加Pd(PPh3)4(6.3mg，0.005mmol)。在密封容器中，在80℃下將反應混合物攪拌4小時，過濾，並且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於5 mL 4N HCl/二噁烷中，加熱至40℃後維持1小時，並且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC進行純化，獲得{3-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯-4-甲基苯基)-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇(12mg，24.5%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 8.57(s,1H),7.40(dt,J=7.8,0.8Hz,1H),7.26(d,J=7.7Hz,1H),4.69(s,2H),3.72(dd,J=26.3,13.3Hz,2H),3.19-3.08(m,3H),2.52(d,J=0.7Hz,3H),2.26(d,J=1.3Hz,3H),2.23-2.13(m,1H),1.89(dt,J=12.2,3.9Hz,2H),1.85-1.72(m,3H),1.68(dt,J=15.1,7.7Hz,1H),1.54(dd,J=24.1,13.0Hz,2H)。C22H28Cl2N4O之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：435.1；實驗值435.4。
以類似於實例191之方式合成以下實例。
實例204及實例205-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(4-氯-1H-吲哚-6-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇及1-(5-(4-氯-1H-吲哚-6-基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0333-631
步驟1. (1-(5-(4-氯-1H-吲哚-6-基)-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
將小瓶裝入(1-(5-溴-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(50mg，0.120mmol，1當量)、1-(第三丁基二甲基甲矽烷基)-4-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚(71mg，0.180mmol，1.5當量)、肆(三苯膦)鈀(7mg，0.00602mmol，0.05當量)、碳酸鉀(50mg，0.361mmol，3當量)及攪拌棒。添加已脫氣之乙醇(800μL)，蓋上小瓶，並且將頂部空間排空且用氮氣填充三次。將小瓶置放在80℃油浴中5小時。使反應混合物通過矽藻土墊進行過濾，並且濃縮濾液。藉由管柱層析法純化粗產物，得到50mg(86%)(1-(5-(4-氯-1H-吲哚-6-基)-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。C25H32ClN5O3之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：486.2；實驗值486.2。
步驟2. (3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(4-氯-1H-吲哚-6-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇及1-(5-(4-氯-1H-吲哚-6-基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺之合成
向(1-(5-(4-氯-1H-吲哚-6-基)-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(50mg，0.103mmol，1當量)於二噁烷(1mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(4N，3mL)。在室溫下將所得溶液攪拌3.5小時並濃縮。藉由製備型HPLC純化所得混合物，得到兩種產物。化合物1： 呈其甲酸鹽形式之(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(4-氯-1H-吲哚-6-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.58(s,1H),7.56(s,1H),7.41(d,J=3.2Hz,1H),7.31(d,J=1.3Hz,1H),6.59(dd,J=3.2,0.9Hz,1H),4.72(s,2H),3.62(m,2H),3.30(m,2H),2.56(s,3H),1.93(m 4H),1.45(s,3H)。C20H24ClN5O之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：386.2；實驗值386.3。化合物2：呈其甲酸鹽形式之1-(5-(4-氯-1H-吲哚-6-基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.58(s,1H),8.09(s,1H),7.46(m,1H),7.40(d,J=3.2Hz,1H),7.19(d,J=1.3Hz,1H),6.58(dd,J=3.2,0.9Hz,1H),4.03(m,2H),3.55(m,2H),2.49(3,3H),1.79(m,4H),1.41(s,3H)。C19H22ClN5之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：356.2；實驗值356.3。
以類似於實例204及實例206之方式合成以下實例。
實例207-{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)吡嗪-2-基}甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0335-427
步驟1. 3-羥基-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
將500mL燒瓶裝入乙醇(216mL)及丙烷-1,2-二胺(11.1mL，131mmol，1.01當量)，並且將所得透明無色溶液冷卻至0℃。一旦冷卻後，便以逐滴方式向溶液中添加2-側氧基丙二酸二乙酯(20mL，130mmol，1.0當量)，移除冷卻浴，並且允許反應物升溫至室溫。在攪拌2小時之後，將反應物升溫至95℃並且允許攪拌24小時。將所得混合物冷卻至室溫並且在減壓下濃縮，得到暗橙色油。藉由管柱層析法進行純化並且與MTBE一起濕磨，產生橙紅色固體狀3-羥基-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(4.27g，23.4mmol，18.0%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.35(br s,1H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),2.24(s,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟2. 6-溴-3-羥基-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
在氮氣氛圍下將500mL燒瓶裝入3-羥基-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(3g，16.4mmol，1當量)及DMF(65.6mL)，並且將所得溶液冷卻至0℃，繼而添加NBS(3.06g，17.2mmol，1.05當量)。允許在室溫下將所得混合物攪拌1小時，接著用水(150mL)及乙酸乙酯(200mL)稀釋。分離諸層，接著依序用水(150mL)、1/2飽和鹽水(2×150mL)及鹽水(2×150mL)洗滌所得有機溶液。接著使有機溶液經硫酸鎂乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，得到 淺黃色固體狀6-溴-3-羥基-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(3.77g，14.4mmol，88.0%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 4.30(q,J=7.1Hz,2H),2.49-2.41(br s,3H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟3. 6-溴-3-氯-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
將500mL燒瓶裝入三苯膦(18.0g，68.7mmol，3當量)及1,4-二噁烷(228mL)。接著向此溶液中添加N-氯丁二醯亞胺(9.32g，69.8mmol，3.05當量)，並且在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘。一次性添加6-溴-3-羥基-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(6g，22.9mmol，1當量)，並且將所得混合物升溫至100℃且允許攪拌1小時。接著將反應物冷卻至室溫，向反應混合物中添加三乙胺(57mL)。將此粗物質溶解於DCM中並且通過矽膠插塞(用5%至10% EtOAc-庚烷溶離)。藉由管柱層析法進一步純化此固體，得到橙色固體狀6-溴-3-氯-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(5.20g，18.6mmol，81.2%)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 4.48(q,J=5.0,10.0Hz,2H),2.72(s,3H),1.43(t,J=7.5Hz,3H)。C8H9BrClN2O2之LC-MS(ESI)：m/z[M+H]計算值278.9，實驗值278.9。
步驟4. (3 S,4 S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺二鹽酸鹽之合成
在室溫下，向(3S,4S)-4-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯(1520mg，4.05mmol，1當量)於無水MeOH(20mL)中之攪拌溶液中添加HCl(4M 1,4-二噁烷溶液，10.1mL，40.4mmol，10當量)。在室溫下將此攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應物，並且在高真空(~1托)下將所得材料乾燥5小時，得到(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺二鹽酸鹽(採用定量產率)，不進行進一步純化便使用。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 4.29(qd,J=6.5,4.1Hz,1H),3.95(d,J=9.4Hz,1H),3.83-3.78(m,1H),3.56(d,J=4.1Hz,1H),3.48-3.42(m,1H),3.41-3.36(m,1H), 3.17-3.04(m,2H),2.08(tt,J=11.9,3.8Hz,2H),2.03-1.97(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.32(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟5. 3-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-溴-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
向6-溴-3-氯-5-甲基吡嗪-2-甲酸第三丁酯(2.82g，10.1mmol，1當量)及(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺二鹽酸鹽(2.7g，11.2mmol，1.1當量)於DMA(50.4mL)中之溶液中添加DIPEA(8.85mL，50.9mmol，5當量)。攪拌反應物並且在55℃下加熱隔夜。接著冷卻反應物並且用乙酸乙酯(100mL)稀釋，且依序用10%氫氧化銨水溶液(2×100mL)及飽和氯化鈉水溶液(2×50mL)洗滌此有機相。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取氫氧化銨水溶液層。使所合併之有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，得到呈粗物質形式之3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-溴-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯，不進行進一步純化便使用。C17H26BrN4O3之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值413.1，實驗值412.8。
步驟6. (3-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
在-78℃下，向粗3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-溴-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(4.17g，10.0mmol，1當量)於DCM(100mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H(1M DCM溶液，40.0mL，40.0mmol，4當量)。接著在-78℃下將溶液攪拌30分鐘。將溶液置放在冰浴中並且允許升溫20分鐘以完全還原中間物醛，隨後冷卻回到-78℃。將所得混合物傾入先前已冷卻至0℃之飽和羅謝爾鹽水溶液(250mL)中。接著允許此溶液升溫至室溫並且攪拌隔夜。分離諸層，並且用DCM(3×50mL)萃取水層。使所合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並且在真空中濃縮。藉由正相層 析法(0%至20% MeOH/DCM(v/v))純化粗物質，得到黃色固體狀(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(1.515g，4.07mmol，經兩個步驟之產率為41%)。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 4.59(d,J=0.6Hz,2H),4.22(qd,J=6.4,4.9Hz,1H),3.83(d,J=8.7Hz,1H),3.69(d,J=8.6Hz,1H),3.53-3.42(m,2H),3.10(ddd,J=13.3,10.1,3.1Hz,1H),3.05-2.97(m,2H),2.51(s,3H),1.88(dddd,J=29.7,13.9,10.2,3.8Hz,2H),1.74-1.64(m,2H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。C15H24BrN4O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值371.11，實驗值371.33。
步驟6. {3-[(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)吡嗪-2-基}甲醇之合成
稱取(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)硼酸(30.7mg，174μmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之複合物(21.8mg，26.8μmol)、碳酸鉀(73.9mg，536μmol)及(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(50mg，134μmol)至2打蘭小瓶中。用N2將反應容器沖洗3次。針對N2添加MeCN(1.34mL，藉由用N2鼓泡1小時而得以脫氣)，並且用N2將反應容器之頂部空間沖洗3次。將混合物置放於預熱至100℃之加熱組中並且劇烈攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫並且通過矽藻土插塞進行過濾。將濾液蒸乾並且藉由製備型HPLC進行純化，得到15.8mg(19%)所要產物。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 7.84(dd,J=1.6,0.6Hz,1H),7.71(dd,J=8.2,0.6Hz,1H),7.62(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),4.75-4.70(m,2H),4.31-4.23(m,1H),3.88(d,J=8.6Hz,1H),3.75(d,J=8.6Hz,1H),3.57(dd,J=8.6,4.4Hz,2H),3.20-3.13(m,1H),3.13-3.03(m,2H),2.70(s,4H),2.53(s,3H),2.02-1.88(m,2H),1.81-1.72(m,2H),1.25(d,J=6.5Hz,3H)。C23H28ClN5O3之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：424.24；實驗值 424.1。
以類似於實例207之方式合成以下實例。
實例209-{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基}甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0339-428
將小瓶裝入(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(96mg，0.259mmol，1當量)、(1-甲基-1H-吲哚-2-基)硼酸(68mg，0.388mmol，1.5當量)、肆(三苯膦)鈀(60mg，0.0519mmol，0.2當量)、碳酸鉀(107mg，0.776mmol，3當量)及攪拌棒。添加已脫氣之乙醇(1.72mL)，蓋上小瓶，並且將頂部空間排空且用氮氣填充三次。將小瓶置放在80℃油浴中隔夜。使反應混合物通過矽藻土墊進行過濾，並且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈其甲酸鹽形式之(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基)甲醇(26mg，24%)。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.57(s,1H),7.60(m,1H),7.45(m,1H),7.25(m 1H),7.11(m 1H),6.62(S,1H)4.73(s,2H),4.38-4.18(m,1H),3.94(d,J=8.8Hz,1H),3.82(d,J=8.8Hz,1H), 3.74(s,3H),3.71-3.64(m,2H),3.26-2.96(m,3H),2.52(s,3H),2.08-1.91(m,2H),1.85(d,J=13.4Hz,1H),1.76(d,J=12.4Hz,1H),1.30(d,J=6.5Hz,3H)。C24H31N5O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：422.3；實驗值：422.5。
以類似於實例209之方式合成以下實例。
實例228-{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0343-776
步驟1. 3-氯-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
對6-溴-3-氯-5-甲基吡嗪-2-甲酸酯(5.0g，17.8mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(4.1g，21.3mmol)及碳酸鉀(9.8g，71.2mmol)於乙腈(178mL)中之混合物進行脫氣，並且添加Pd(dppf)Cl2˙DCM(2.9g，3.56mmol)。在100℃下將反應混合物攪拌1小時，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法進行純化，獲得3-氯-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(4.2g，12.1mmol，68.2%)。C14H11Cl3N2O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值344.9，實驗值345.1。
步驟2. 3-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
向3-氯-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(1.2g，3.47mmol)及(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺二鹽酸鹽(0.92g，3.81mmol)於DMA(17mL)中之溶液中添加DIPEA(2.85mL，17.2mmol)。將反 應物加熱至55℃後隔夜。接著冷卻反應物且用乙酸乙酯(100mL)稀釋，並且用10%氫氧化銨水溶液(50mL)洗滌此有機相，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到粗3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(2.0g)。所得材料未經進一步純化便提交至下一步驟。C23H28Cl2N4O3之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值479.1，實驗值479.3。
步驟3. {3-[( 3S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇之合成
在-78℃下，向3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(2g，4.2mmol)於DCM(40mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H(1M DCM溶液，16.6mmol)。接著在-78℃下將溶液攪拌30分鐘。將溶液置放在冰浴中並且允許升溫20分鐘以完全還原中間物醛，隨後冷卻回到-78℃。將溶液傾入冷飽和羅謝爾鹽水溶液(100mL)中。接著允許此溶液升溫至室溫並且再攪拌3小時。分離諸層，並且用DCM(2×40mL)萃取水層。使所合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC進行純化，得到{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇(0.83g，45.8%)。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.53(s,1H),7.66(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),7.37(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),4.70(s,2H),4.32(qd,J=6.5,4.2Hz,1H),3.98(d,J=9.0Hz,1H),3.87(d,J=9.0Hz,1H),3.81-3.67(m,2H),3.41(d,J=4.2Hz,1H),3.11(dddd,J=35.0,13.7,11.1,2.8Hz,2H),2.28(s,3H),2.06-1.95(m,3H),1.94-1.87(m,1H),1.76(ddd,J=10.5,4.6,2.3Hz,1H),1.33(d,J=6.5Hz,3H)。C21H27Cl2N4O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值437.1，實驗值437.36。
以類似於實例228之方式合成以下實例。
實例232-{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-6-(3-甲基-2H-吲唑-6-基)吡嗪-2-基}甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0345-777
步驟1. 6-溴-3-((3 S,4 S)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺 [4.5]癸-8-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
將200mL燒瓶裝入6-溴-3-氯-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(2.5g，8.94mmol，1當量)及(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺二鹽酸鹽(2.60g，10.7mmol，1.2當量)，並且用氮氣沖洗燒瓶。接著向燒瓶中依序添加DMA(89.3mL)及DIPEA(9.32mL，53.6mmol，6當量)。接著將所得橙色溶液升溫至85℃。在攪拌23小時之後，將反應物冷卻至室溫，向反應溶液中添加Boc2O(7.76g，35.6mmol，4當量)，並且在23℃下將所得橙色溶液攪拌1小時，用EtOAc(200mL)及水(50mL)稀釋。分離諸層，並且用水(2×50mL)及鹽水(50mL)洗滌有機相。接著使經洗滌之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮成黃色殘餘物。藉由管柱層析法純化粗殘餘物，得到亮黃色固體狀6-溴-3-((3S,4S)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(2.67g，58%產率)。C22H33BrN4O5之LC-MS(ESI)：m/z：[M+Na]計算值：535.1；實驗值535.3。
步驟2. ((3 S,4 S)-8-(5-溴-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
將乾燥100mL燒瓶裝入6-溴-3-((3S,4S)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(1.15g，2.23mmol，1當量)及DCM(22.3mL)。將所得黃色溶液冷卻至-78℃，隨後逐滴添加DIBAL-H(11.5mL，11.15mmol，5當量)。在攪拌1小時之後，將反應物升溫至-40℃。在1小時之後，將反應物冷卻至-78℃，並且藉由添加飽和羅謝爾鹽水溶液(20mL)進行淬滅，並且允許所得混合物升溫至23℃。使兩相混合物通過矽藻土墊進行過濾，並且轉移至分液漏斗。分離諸層，並且用DCM(2×20mL)萃取水相。接著使所合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥。過濾經乾燥之溶液並且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析法純化如此 獲得之粗殘餘物，得到((3S,4S)-8-(5-溴-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸第三丁酯(466mg，44%產率)及((3S,4S)-8-(5-溴-3-甲醯基-6-甲基吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸第三丁酯(253mg，24%產率)兩者。C20H31BrN4O4之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：471.2；實驗值471.1。
步驟3. ((3 S,4 S)-8-(3-(羥基甲基)-6-甲基-5-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
將小瓶裝入((3S,4S)-8-(5-溴-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸第三丁酯(88mg，0.187mmol，1當量)、(3-甲基-1H-吲唑-6-基)硼酸(49mg，0.280mmol，1.5當量)、肆(三苯膦)鈀(43.1mg，0.0373mmol，0.2當量)、碳酸鉀(77mg，0.560mmol，3當量)及攪拌棒。添加已脫氣之乙醇(1.24mL)，蓋上小瓶，並且將頂部空間排空且用氮氣填充三次。將小瓶置放在80℃油浴中隔夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，通過矽藻土墊進行過濾，並且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析法進行純化，得到((3S,4S)-8-(3-(羥基甲基)-6-甲基-5-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸第三丁酯(65mg，66%)。C28H38N6O4之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：523.3；實驗值523.2。
步驟4. (3-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基-6-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)吡嗪-2-基)甲醇之合成
向((3S,4S)-8-(3-(羥基甲基)-6-甲基-5-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸第三丁酯(65mg，0.124mmol，1當量)於DCM(3mL)中之溶液中添加TFA(500μL)。允許在室溫下將所得溶液攪拌1小時並且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產 物，得到(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基-6-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)吡嗪-2-基)甲醇(31.6mg，60%)。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 7.82(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),7.66(t,J=1.1Hz,1H),7.37(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),4.74(s,2H),4.32(m,1H),3.99(d,J=9.1Hz,1H),3.88(d,J=9.1Hz,1H),3.80-3.63(m,2H),3.46(d,J=4.2Hz,1H),3.08(m,2H),2.62(s,3H),2.53(s,3H),2.08-1.97(m,2H),1.93(d,J=13.2Hz,1H),1.77(d,J=13.2Hz,1H),1.35(d,J=6.5Hz,3H)。C23H30N6O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：423.2；實驗值423.1。
實例233-{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(7-氯-2H-吲唑-6-基)-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0348-433
{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(7-氯-2H-吲唑-6-基)-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇之合成係以類似於實例232之方式合成，但用呈其甲酸鹽形式之7-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑取代(3-甲基-1H-吲唑-6-基)硼酸。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.54(s,1H),8.22(s,1H),7.85(d,J=8.2Hz,1H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),4.73(s,2H),4.32(m,1H),3.97(d,J=8.9Hz,1H),3.86(d,J=8.9Hz,1H),3.74(m,2H),3.23-3.00(m,2H),2.31(s,3H),2.01(m,2H),1.90(m,1H),1.77(m,1H),1.33(d,J=6.5Hz,3H)。C22H27ClN6O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：443.1；實驗值443.1。
7-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑之合成
Figure 106123173-A0202-12-0349-434
步驟1. 6-溴-7-氯-1H-吲唑之合成。
向4-溴-3-氯-2-氟苯甲醛(1.15g，4.84mmol，1當量)於THF(4.8mL)中之溶液中添加純聯胺(4.8mL)。在90℃下將所得兩相混合物劇烈攪拌16小時。將經冷卻之反應混合物逐滴添加至攪拌水溶液(25mL)中以使固體沈澱。藉由過濾收集白色固體，用水洗滌並且在真空下乾燥至恆定質量，得到6-溴-7-氯-1H-吲唑(1.0g，89%)並且不進行進一步純化便使用。C7H4BrClN2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：230.9；實驗值：230.6。
步驟2. 7-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑之合成。
向含有6-溴-7-氯-1H-吲唑(346mg，1.49mmol，1當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(566mg，2.23,1.5當量)、Pd(dppf)Cl2˙DCM(60.8mg，0.0745mmol，0.05當量)、乙酸鉀(438mg，4.47mmol，3當量)及攪拌棒之小瓶中添加已脫氣之二噁烷(14.9mL)。密封小瓶並且將頂部空間排空且用氮氣填充三次。在反應組中在120℃下將小瓶加熱16小時。用乙酸乙酯稀釋經冷卻之反應混合物並且通過矽藻土墊進行過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由管柱層析法進行純化，得到白色固體狀7-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑(186mg，45%)。C13H16BClN2O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：279.1；實驗值：279.1。
實例234-{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(5-氯-2H-吲唑-6-基)-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0350-435
{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(5-氯-2H-吲唑-6-基)-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇之合成係以類似於實例233之方式合成，但用呈其甲酸鹽形式之6-溴-5-氯-1H-吲唑取代6-溴-7-氯-1H-吲唑。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.50(s,1H),8.13(d,J=1.0Hz,1H),7.99(d,J=1.0Hz,1H),7.60(s,1H),4.73(s,2H),4.39-4.22(m,1H),3.99(d,J=9.1Hz,1H),3.89(d,J=9.1Hz,1H),3.75(m,2H),3.22-2.97(m,2H),2.31(m,3H),2.08-1.98(m,2H),1.93(d,J=12.5Hz,1H),1.78(d,J=12.5Hz,1H),1.34(d,J=6.5Hz,3H)。C22H27ClN6O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：443.1；實驗值443.4。
以類似於實例232之方式合成以下實例。
實例254-{3-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-6-[(1-甲基-1H-吲哚-7-基)氫硫基]吡嗪-2-基}甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0353-436
步驟1. ( R)-(8-(3-(羥基甲基)-6-甲基-5-((1-甲基-1H-吲哚-7-基)硫代)吡嗪-2- 基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
向微波小瓶中添加((3S,4S)-8-(5-溴-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸第三丁酯(30mg，65.8μmol)、1-甲基-1H-吲哚-7-硫醇(22.4mg，131μmol)、Pd2(dba)3(6.02mg，6.58μmol)、Xantphos(7.57mg，13.1μmol)及DIPEA(22.7μL，131μmol)。在低真空下將小瓶排空10分鐘。接著添加已脫氣之1,4-二噁烷(658μL)。用N2吹掃混合物並且排空三次。在微波條件下在120℃下將反應混合物攪拌2小時。過濾所得反應混合物並且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物，產生所要產物(R)-(8-(3-(羥基甲基)-6-甲基-5-((1-甲基-1H-吲哚-7-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(30.0mg，55.7μmol，84.9%)。C29H39N5O3S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：538.28；實驗值538.5。
步驟2. {3-[(1 R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-6-[(1-甲基-1H-吲哚-7-基)氫硫基]吡嗪-2-基}甲醇之合成
向(R)-(8-(3-(羥基甲基)-6-甲基-5-((1-甲基-1H-吲哚-7-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(30mg，55.7μmol)於MeOH(2mL)中之溶液中添加4M HCl/二噁烷(1mL，4.00mmol)。在已封蓋小瓶中將混合物攪拌3小時。在減壓下濃縮所得反應混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，產生呈甲酸鹽形式之所要產物{3-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-6-[(1-甲基-1H-吲哚-7-基)氫硫基]吡嗪-2-基}甲醇(19.0mg，43.4μmol，78.1%)。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.55(s,2H，甲酸)，7.65(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),7.24(dd,J=7.4,1.2Hz,1H),7.12(d,J=3.2Hz,1H),7.06-6.97(m,1H),6.51(d,J=3.2Hz,1H),4.36(s,2H),4.02(s,3H),3.53-3.36(m,3H),3.29-3.17(m,2H),3.02(m,2H),2.54(s,3H),1.93-1.64(m, 6H),1.51(t,J=14.3Hz,2H)。C24H31N5OS之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：438.22；實驗值438.47。
實例255-{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氫硫基}吡嗪-2-基}甲醇
Figure 106123173-A0202-12-0355-437
以類似於實例254之方式合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氫硫基}吡嗪-2-基}甲醇，但用((3S,4S)-8-(5-溴-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸第三丁酯置換(R)-(8-(5-溴-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯並且用2-(三氟甲基)吡啶-3-硫醇置換1-甲基-1H-吲哚-7-硫醇。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.60-8.48(m,2H),7.76(dd,J=8.3,1.3Hz,1H，甲酸)，7.52(dd,J=8.1,4.6Hz,1H),4.58(s,2H),4.34-4.21(m,1H),3.92-3.63(m,5H),3.11(m,2H),2.50(s,3H),2.10-1.63(m,4H),1.29(d,J=6.5Hz,3H)。C21H26F3N5O2S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：470.18；實驗值470.4。
以類似於實例254之方式合成以下實例。
實例273-(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0359-438
步驟1. 3-((3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯之合成
向3-((3-氯-2-氟吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(200mg，574μmol)於THF(2mL)中之溶液中添加四氫-2H-哌喃-4-胺(173mg，1.72mmol)及DIPEA(497μL，2.86mmol)。在微波條件下在140℃下將反應混合物攪拌6小時。在減壓下濃縮所得反應混合物，並且藉由管柱層析法純化殘餘物，產生所要產物3-((3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(95.0mg，221μmol，38.6%)。C21H33ClN2O3S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：429.19；實驗值429.2。
步驟2. 3-((3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯之合成。
向3-((3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(92mg，214μmol)於MeOH(2.14mL)中之懸浮液中添加甲醇鈉(23.1mg，428μmol)。在室溫下，在已封蓋小瓶中將反應混合物攪拌30分鐘。在真空中濃縮所得反應物，並且藉由管柱層析法使用0-20% MeOH/DCM純化殘餘物，產生所要產物3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-4-硫醇 (27.0mg，110μmol，51.6%)。C10H13ClN2OS之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：245.04；實驗值245.0。
步驟3. ((3 S,4 S)-8-(5-((3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-4-基)硫代)-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸第三丁酯。
向微波小瓶中添加((3S,4S)-8-(5-溴-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸第三丁酯(45mg，95.4μmol)、3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-4-硫醇(26.7mg，104μmol)、Pd2(dba)3(8.73mg，9.54μmol)、Xantphos(11.0mg，19.0μmol)及DIPEA(33.0μL，190μmol)。在低真空下將小瓶排空10分鐘，接著添加已脫氣之1,4-二噁烷(954μL)。用N2吹掃反應混合物並且排空三次，接著在微波條件下在120℃下攪拌1.5小時。過濾所得反應混合物並且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析法純化殘餘物，產生所要產物((3S,4S)-8-(5-((3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-4-基)硫代)-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸第三丁酯(36.0mg，56.6μmol，59.5%)。C30H43ClN6O5S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：635.27；實驗值635.4。
步驟4. (3-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
向((3S,4S)-8-(5-((3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-4-基)硫代)-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸第三丁酯(35mg，55.0μmol)於MeOH(1mL)中之溶液中添加4M氯化氫/二噁烷(196μL，785μmol)。在50℃下將反應混合物攪拌30分鐘。在真空中濃縮所得反應混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，產生呈甲酸鹽形式之(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯 -2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(15.0mg，28.0μmol，51.0%)。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.55(s,1H)(甲酸)，7.68(d,J=5.5Hz,1H),5.86(d,J=5.5Hz,1H),4.65(s,2H),4.33-4.25(m,1H),4.13(m,1H),3.97(m,4H),3.90-3.77(m,2H),3.55(m,2H),3.27-3.11(m,1H),2.50(s,3H),2.03-1.84(m,6H),1.77-1.59(m,2H),1.29(d,J=6.5Hz,3H)。C30H42ClN5O6S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：535.22；實驗值535.4。
實例274-{3-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[3-氯-2-(甲基胺基)吡啶-4-基]氫硫基}-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇
Figure 106123173-A0202-12-0361-439
以類似於實例273之方式合成{3-[(1R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[3-氯-2-(甲基胺基)吡啶-4-基]氫硫基}-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇，但分別用甲胺及(R)-(8-(5-溴-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯取代四氫-2H-哌喃-4-胺及((3S,4S)-8-(5-溴-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.54(s,1H，甲酸)，7.68(d,J=5.6Hz,1H),5.84(d,J=5.6Hz,1H),4.65(s,2H),3.92(m,3H),3.29-3.13(m,4H),2.97(s,3H),2.50(s,3H),1.97-1.68(m,6H),1.58(t,J=13.1Hz,2H)。C21H29ClN6OS之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：449.18；實驗值449.35。
實例275-{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-({3-氯-2-[(氧雜環丁-3-基)胺基]吡啶-4-基}氫硫基)-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇
Figure 106123173-A0202-12-0361-441
以類似於實例273之方式合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-({3-氯-2-[(氧雜環丁-3-基)胺基]吡啶-4-基}氫硫基)-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇，但用氧雜環丁-3-胺取代四氫-2H-哌喃-4-胺。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.53(s,4H，甲酸)，7.79(d,J=7.0Hz,1H),6.25(d,J=7.0Hz,1H),4.66(s,2H),4.82-4.71(m,1H)4.62-4.54(m,2H),4.49(ddd,J=10.6,6.5,3.3Hz,1H),4.34-4.23(m,1H),4.01-3.67(m,6H),3.31-3.13(m,2H),2.51(s,3H),2.02-1.65(m,4H),1.30(d,J=6.5Hz,3H)。C23H31ClN6O3S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：507.19；實驗值507.5。
以類似於實例273之方式合成以下實例。
實例277-(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0363-442
步驟1. 4-溴-3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶之合成
向4-溴-3-氯-2-氟吡啶(200mg，950μmol)於DMSO(2mL)中之懸浮液中添加四氫-2H-哌喃-4-醇(194mg，1.90mmol)及碳酸銫(772mg，2.37mmol)。在100℃下，在已封蓋小瓶中將反應混合物攪拌90分鐘。用EtOAc及H2O稀釋所得反應混合物。用EtOAc將水層萃取兩次以上。使所合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，並且在真空中濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物，產生所要產物4-溴-3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶(91.0mg，344μmol，36.2%)。C10H11BrClNO2之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：291.97；實驗值291.7。
步驟2. 3-((3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯之合成
向4-溴-3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶(157mg，536μmol)於1,4-二噁烷(5.36mL)中之溶液中添加3-巰基丙酸2-乙基己酯(130mg，589μmol)、Pd2(dba)3(29.3mg，32.1μmol)、Xantphos(31.0mg，53.6μmol)及DIPEA(185μL，1.07mmol)。在110℃下，在N2氛圍下將反應混合物攪拌5小時。用H2O及DCM稀釋所得反應混合物。分離有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，並且在真空中濃縮。藉由管柱層析法使用0-33% EtOAc/庚烷純化殘餘物，產生所要產物3-((3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(224mg，520μmol，97.3%)。C21H32ClNO4S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：430.17；實驗值430.4。
步驟3. 3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-4-硫醇之合成
向3-((3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(224mg，520μmol)於MeOH(5.19mL)中之懸浮液中添加甲醇鈉(55.6mg，1.03mmol)。在室溫下，在已封蓋小瓶中將反應混合物攪拌30分鐘。在真空中濃縮所得反應混合物，並且藉由管柱層析法純化殘餘物，產生所要產物3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-4-硫醇(95.0mg，386μmol，74.8%)。C10H12ClNO2S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：246.03；實驗值246.0。
步驟4. ((3 S,4 S)-8-(5-((3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)硫代)-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
向微波小瓶中添加((3S,4S)-8-(5-溴-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸第三丁酯(45mg，95.4μmol)、3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-4-硫醇(26.8mg，104μmol)、Pd2(dba)3(8.73mg，9.54μmol)、Xantphos(11.0mg，19.0μmol)及DIPEA(33.0μL，190μmol)。在低真空下將小瓶排空10分鐘，接著添加1,4-二噁烷(954μL)。用N2吹掃混合物並且排空三次，接著在微波條件下在120℃下攪拌1.5小時。使所得反應混合物通過矽藻土墊進行過濾，並且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析法使用0-100% EtOAc/庚烷純化殘餘物。合併潔淨溶離份並且在真空中濃縮，產生所要產物((3S,4S)-8-(5-((3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4- 基)氧基)吡啶-4-基)硫代)-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸第三丁酯(55.0mg，86.4μmol，90.7%)。C30H42ClN5O6S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：636.25；實驗值636.5。
步驟5. (3-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
向((3S,4S)-8-(5-((3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)硫代)-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸第三丁酯(50mg，78.5μmol)於MeOH(1mL)中之溶液中添加氯化氫/二噁烷(196μL，785μmol)。在50℃下將反應混合物攪拌30分鐘。在真空中濃縮所得反應混合物。藉由逆相HPLC純化殘餘物，產生呈甲酸鹽形式之所要產物(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(17.0mg，31.7μmol，40.4%)。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.55(s,1H，甲酸)，7.68(d,J=5.5Hz,1H),5.86(d,J=5.5Hz,1H),4.65(s,2H),4.33-4.24(m,1H),4.12(m,1H),3.97(m,4H),3.91-3.76(m,2H),3.55(m,2H),3.23-3.09(m,1H),2.50(s,3H),2.02-1.80(m,6H),1.78-1.59(m,2H),1.29(d,J=6.5Hz,3H)。C25H34ClN5O4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：536.20；實驗值536.4。
實例278-{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)氫硫基]-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇
Figure 106123173-A0202-12-0365-443
以類似於實例277之方式合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)氫硫基]-5-甲基吡嗪-2- 基}甲醇，但用MeOH取代四氫-2H-哌喃-4-醇。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.56(s,1H，甲酸)，7.80(d,J=5.5Hz,1H),6.25(d,J=5.5Hz,1H),4.65(s,2H),4.28(m,1H),4.00(s,3H),3.85(m,3H),3.40-3.14(m,4H),2.49(s,3H),2.04-1.67(m,4H),1.27(d,J=6.5Hz,3H)。C21H28ClN5O3S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：466.16；實驗值466.37。
實例279-{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[3-氯-2-(氧雜環丁-3-基氧基)吡啶-4-基]氫硫基}-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇
Figure 106123173-A0202-12-0366-445
以類似於實例277之方式合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[3-氯-2-(氧雜環丁-3-基氧基)吡啶-4-基]氫硫基}-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇，但用氧雜環丁-3-醇取代四氫-2H-哌喃-4-醇。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.46(s,4H，甲酸)，8.18(d,J=7.0Hz,1H),6.83(d,J=6.9Hz,1H),5.69-5.48(m,1H),5.054.77(m,4H),4.67(s,2H),4.31(dd,J=6.6,4.3Hz,1H),4.17-3.83(m,5H),3.45-3.34(m,2H),3.29-3.12(m,1H),2.52(s,2H),2.01-1.72(m,4H),1.33(d,J=6.5Hz,3H)。C21H28ClN5O3S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：508.17；實驗值508.4。
實例280-1-(4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥基甲基)-3-甲基吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲腈
Figure 106123173-A0202-12-0367-446
步驟1. 3-((3-氯-2-(3-氰基氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基)硫代)丙酸辛-3-基酯之合成
向3-((3-氯-2-氟吡啶-4-基)硫代)丙酸辛-3-基酯於DMA(862μL)中之溶液中添加3-氮雜環丁烷甲腈鹽酸鹽(152mg，1.29mmol)及DIPEA(298μL，1.72mmol)。在60℃下，在已封蓋小瓶中將反應混合物攪拌6小時。在真空中濃縮所得反應混合物，並且殘餘物3-((3-氯-2-(3-氰基氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基)硫代)丙酸辛-3-基酯未經任何進一步純化便運送至下一步驟且採用定量產率。C20H28ClN3O2S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：410.17；實驗值409.9。
步驟2. 1-(3-氯-4-巰基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲腈之合成
向3-((3-氯-2-(3-氰基氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基)硫代)丙酸辛-3-基酯(176mg，429μmol)於MeOH(4.28mL)中之懸浮液中添加甲醇鈉(44.7mg，828μmol)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘。在真空中濃縮所得反應物，並且藉由管柱層析法純化殘餘物，產生所要產物1-(3-氯-4-巰基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲腈(89.0mg，394μmol，91.9%)。C9H8ClN3S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：226.01；實驗值225.7。
步驟3. 1-(4-((5-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥基甲基)-3-甲基吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲腈之合成
稱取1-(3-氯-4-巰基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲腈(81.9mg，363μmol)、(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(90mg，242μmol)、Xantphos(28.0mg，48.4μmol)及Pd2(dba)3(22.1mg，24.2μmol)至微波小瓶中。用N2將反應容器沖洗3次並且依序添加二噁烷(已脫氣)(2.42mL)及DIPEA(84.0μL，484μmol)。用N2將反應物之頂部空間沖洗3次以上，並且在微波中將混合物加熱至120℃後維持2小時。在冷卻至室溫之後，使混合物經矽藻土過濾，將濾液蒸乾並且藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到所要產物1-(4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥基甲基)-3-甲基吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲腈(32.0mg，62μmol，25.8%)。C24H30ClN7O2S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：516.20；實驗值516.1。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.38(s,1H),7.79(d,J=5.4Hz,1H),6.09(d,J=5.4Hz,1H),4.66(s,2H),4.54(t,J=8.6Hz,2H),4.40-4.35(m,3H),4.35-4.29(m,1H),4.02-3.85(m,3H),3.72(tt,J=8.7,6.0Hz,1H),3.47(d,J=4.1Hz,1H),3.22-3.15(m,1H),3.12(ddd,J=13.7,11.2,2.7Hz,1H),2.50(s,3H),2.03-1.94(m,2H),1.91(d,J=13.5Hz,1H),1.78-1.71(m,1H),1.34(d,J=6.5Hz,3H)。
實例281-{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[3-氯-2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基]氫硫基}-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇
Figure 106123173-A0202-12-0368-448
以類似於實例280之方式合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[3-氯-2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基]氫硫基}-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇，但用咪唑取代3-氮雜環丁烷甲腈。1H NMR(500MHz, MeOH-d 4)δ 8.53(s,1H，甲酸)，8.29-8.09(m,2H),7.67(t,J=1.4Hz,1H),7.18(dd,J=1.5,1.0Hz,1H),6.81(d,J=5.4Hz,1H),4.67(s,2H),4.36-4.24(m,1H),4.00-3.78(m,4H),3.28-3.11(m,3H),2.55(s,3H),2.02-1.83(m,4H),1.31(d,J=6.5Hz,3H)。C21H28ClN5O3S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：502.17；實驗值502.3。
實例282-6-[4-({5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(羥基甲基)-3-甲基吡嗪-2-基}氫硫基)-3-氯吡啶-2-基]-1λ 6 -硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-1,1-二酮
Figure 106123173-A0202-12-0369-449
以類似於實例280之方式合成6-[4-({5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(羥基甲基)-3-甲基吡嗪-2-基}氫硫基)-3-氯吡啶-2-基]-1λ6-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-1,1-二酮，但用1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-鎓1,1-二氧化物取代3-氮雜環丁烷甲腈。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.53(s,1H，甲酸)，7.79(d,J=5.4Hz,1H),6.09(d,J=5.4Hz,1H),4.81-4.71(m,2H),4.65(s,2H),4.45-4.35(m,2H),4.35-4.25(m,1H),4.14-4.03(m,3H),4.00-3.77(m,4H),3.27-3.06(m,2H),2.49(s,3H),2.46-2.38(m,2H),2.02-1.68(m,4H),1.31(d,J=6.5Hz,3H)。C25H33ClN6O4S2之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：581.17；實驗值581.4。
實例283-1-[4-({5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(羥基甲基)-3-甲基吡嗪-2-基}氫硫基)-3-氯吡啶-2-基]氮雜環丁-3-醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0370-450
以類似於實例280之方式合成1-[4-({5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(羥基甲基)-3-甲基吡嗪-2-基}氫硫基)-3-氯吡啶-2-基]氮雜環丁-3-醇，但用3-羥基氮雜環丁烷(鹽酸鹽)取代3-氮雜環丁烷甲腈。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.55(s,1H),7.73(d,J=5.5Hz,1H),5.98(d,J=5.4Hz,1H),4.65(s,2H),4.65-4.60(m,1H),4.52-4.46(m,2H),4.33-4.27(m,1H),4.02(ddd,J=9.1,4.7,1.2Hz,2H),3.95(d,J=8.9Hz,1H),3.91-3.79(m,5H),3.28(d,J=4.5Hz,1H),3.23(ddd,J=13.8,10.7,3.0Hz,1H),3.15(ddd,J=13.5,10.8,2.8Hz,1H),2.50(s,3H),2.00-1.90(m,2H),1.85(d,J=13.7Hz,1H),1.74(d,J=12.8Hz,1H),1.30(d,J=6.5Hz,3H)。C23H31ClN6O3S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：507.20；實驗值507.1。
實例284-{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[3-氯-2-(3-甲磺醯基氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基]氫硫基}-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0370-451
以類似於實例280之方式合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[3-氯-2-(3-甲磺醯基氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基]氫硫基}-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇，但用3-甲基磺醯基氮雜環丁烷(鹽酸鹽)取代3-氮雜環丁烷甲腈。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.55(s,1H),7.79(d,J= 5.4Hz,1H),6.07(d,J=5.4Hz,1H),4.65(s,2H),4.59-4.49(m,4H),4.35-4.27(m,2H),3.95(d,J=9.0Hz,1H),3.91-3.80(m,3H),3.29(d,J=4.4Hz,1H),3.23(ddd,J=13.6,10.7,3.1Hz,1H),3.15(ddd,J=13.6,10.9,2.9Hz,1H),3.04(s,3H),2.50(s,3H),2.02-1.89(m,2H),1.85(d,J=13.4Hz,1H),1.77-1.69(m,1H),1.30(d,J=6.5Hz,3H)。C24H33ClN6O4S2之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：569.18；實驗值569.1。
實例285-{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-({3-氯-2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]吡啶-4-基}氫硫基)-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇
Figure 106123173-A0202-12-0371-452
以類似於實例280之方式合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-({3-氯-2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]吡啶-4-基}氫硫基)-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇，但用(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(鹽酸鹽)取代3-氮雜環丁烷甲腈。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.50(s,1H),7.76(d,J=5.4Hz,1H),6.03(d,J=5.3Hz,1H),4.66(s,2H),4.65-4.63(m,2H),4.32(qd,J=6.5,4.2Hz,1H),4.08(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),4.01-3.83(m,6H),3.46-3.40(m,2H),3.19(ddd,J=13.8,11.0,3.0Hz,1H),3.12(ddd,J=13.8,11.2,2.7Hz,1H),2.51(s,3H),2.03-1.86(m,5H),1.79-1.71(m,1H),1.34(d,J=6.5Hz,3H)。C25H33ClN6O3S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：533.21；實驗值533.3。
以類似於實例280之方式合成以下實例。
表11：實例286
實例287-{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[3-氯-2-(甲基胺基)吡啶-4-基]氫硫基}-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0372-453
步驟1. 3-((3-氯-2-(甲基胺基)吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯之合成
向3-((3-氯-2-氟吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(230mg，661μmol)於THF(6.60mL)中之溶液中添加甲胺(1mL，2.00mmol)於THF中之2M溶液。在微波條件下在140℃下將反應混合物攪拌8小時。在真空中濃縮所得反應物，並且藉由管柱層析法使用0-20% EtOAc/Hex純化殘餘物，產生所要產物3-((3-氯-2-(甲基胺基)吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(180mg，501μmol，75.9%)。C17H27ClN2O2S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：359.15；實驗值359.4。
步驟2. 3-氯-2-(甲基胺基)吡啶-4-硫醇之合成
向3-((3-氯-2-(甲基胺基)吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(180 mg，501μmol)於MeOH(5.00mL)中之懸浮液中添加甲醇鈉(85.2mg，1.50mmol)。在室溫下，在密封小瓶中將反應混合物攪拌30分鐘。在減壓下濃縮所得混合物，並且藉由管柱層析法純化殘餘物，產生3-氯-2-(甲基胺基)吡啶-4-硫醇(60.0mg，343μmol，68.7%)。C6H7ClN2S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：175.00；實驗值174.9。
步驟3. {3-[(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[3-氯-2-(甲基胺基)吡啶-4-基]氫硫基}-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇之合成
向微波小瓶中添加(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(50mg，134μmol)、3-氯-2-(甲基胺基)吡啶-4-硫醇(35.1mg，201μmol)、Pd2(dba)3(12.2mg，13.4μmol)、Xamtphos(15.5mg，26.8μmol)及DIPEA(69.9μL，402μmol)。在低真空下將混合物排空10分鐘，接著添加已脫氣之1,4-二噁烷(1.34mL)。對反應混合物進行脫氣，並且在微波條件下在120℃下攪拌2小時。使所得反應混合物通過矽藻土墊進行過濾，並且在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化殘餘物，產生呈甲酸鹽形式之所要產物{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[3-氯-2-(甲基胺基)吡啶-4-基]氫硫基}-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇(26.0mg，55.9μmol，41.7%)。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4 )δ 8.42(s,2H，甲酸)，7.68(d,J=5.6Hz,1H),5.84(d,J=5.6Hz,1H),4.65(s,2H),4.35-4.26(m,1H),4.02-3.78(m,4H),3.44(d,J=4.2Hz,1H),3.25-3.07(m,2H),2.96(s,3H),2.49(s,3H),2.03-1.87(m,4H),1.33(d,J=6.5Hz,3H)。C21H29ClN6O2S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：465.18；實驗值465.34。
實例288-{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[3-氯-2-(環丙基胺基)吡啶-4-基]氫硫基}-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇
Figure 106123173-A0202-12-0374-454
以類似於實例287之方式合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[3-氯-2-(環丙基胺基)吡啶-4-基]氫硫基}-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇，但用環丙胺取代甲胺。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.55(s,1H，甲酸)，7.73(d,J=5.6Hz,1H),5.92(d,J=5.6Hz,1H),4.65(s,2H),4.29(m,1H),3.97-3.77(m,3H),3.27-3.11(m,4H),2.74-2.66(m,1H),2.49(s,3H),2.02-1.65(m,4H),1.29(d,J=6.5Hz,3H),0.82(m,2H),0.63-0.54(m,2H)。C23H31ClN6O2S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：491.19；實驗值491.46。
實例289-{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[3-氯-2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]氫硫基}-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇
Figure 106123173-A0202-12-0374-456
以類似於實例287之方式合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[3-氯-2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]氫硫基}-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇，但用二甲胺取代甲胺。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.42(s,1H，甲酸)，7.82(d,J=5.4Hz,1H),6.16(d,J=5.4Hz,1H),4.65(s,2H),4.35-4.26(m,1H),4.02-3.81(m,4H),3.44(d,J=4.2Hz,1H),3.15(m,2H),2.97(s,6H),2.49(s,3H),2.03-1.86(m,4H),1.33(d,J=6.5Hz,3H)。C22H31ClN6O2S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：479.19；實驗值479.40。
實例290-{6-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氫硫基]-3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇
Figure 106123173-A0202-12-0375-457
以類似於實例287之方式合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[(3-氯-2-{2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基}吡啶-4-基)氫硫基]-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇，但用2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇取代3-氯-2-(甲基胺基)吡啶-4-硫醇。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ δ 7.59(d,J=5.6Hz,1H),5.89(d,J=5.5Hz,1H),4.64(s,2H),4.30(qd,J=6.5,4.1Hz,1H),3.99-3.82(m,4H),3.44(d,J=4.1Hz,1H),3.13(dddd,J=34.4,13.8,11.1,2.9Hz,2H),2.49(s,3H),2.00-1.84(m,3H),1.76-1.69(m,1H),1.32(d,J=6.5Hz,3H)。C20H28ClN6O2S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：451.16；實驗值451.35。
Figure 106123173-A0202-12-0375-459
2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇之合成
步驟1. 在密封容器中，使4-溴-3-氯-2-氟吡啶(2g，9.50mmol，1當量)懸浮於氫氧化銨(10.4mL，269mmol，28當量)中。在115℃下將反應物加熱6小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮，得到白色固體狀產物(1.85g，8.91mmol，95%產率)。C5H4BrClN2之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：206.92；實驗值206.6。
步驟2. 將4-溴-3-氯吡啶-2-胺(1.83g，8.82mmol，1當量)、Pd2(dba)3(1.04g，1.14mmol，0.13當量)及xantphos(1.52g，2.64mmol，0.3當量)置放於密封壓力容器中並且懸浮於已脫氣之1,4-二噁烷(44.0mL)中。接下來，添加3-巰基丙酸2-乙基己酯(5.00mL，22.0mmol，2.5當量)及DIPEA (6.11mL，35.2mmol，4當量)。將反應物脫氣十分鐘，接著密封。在100℃下將反應物加熱3小時，接著冷卻並過濾。在減壓下濃縮濾液，得到黃色固體。將該固體懸浮於庚烷(150mL)中並且攪拌15分鐘。濾出固體並且懸浮於庚烷(150mL)中並攪拌15分鐘。濾出固體並且在減壓下乾燥，得到黃色固體狀產物(2.97g，8.61mmol，98%產率)。C16H25ClN2O2S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：345.13；實驗值345.2。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.84(d,J=5.4Hz,1H),6.50(d,J=5.5Hz,1H),5.06-4.80(m,2H),4.02(dd,J=5.8,2.4Hz,2H),3.20(t,J=7.4Hz,2H),2.71(t,J=7.4Hz,2H),1.65-1.49(m,1H),1.39-1.18(m,8H),0.99-0.78(m,6H)。
步驟3. 將3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(3g，8.69mmol，1當量)溶解於THF(49.9mL)中。將反應物冷卻至-78℃並且置放在氮氣下。接下來添加第三丁醇鉀(11.2mL，11.2mmol，1.3當量)。在-78℃下將反應物攪拌2小時。反應物自澄清黃色變成黏稠漿液。冷過濾該漿液並且用THF洗滌固體，產生白色固體。藉由管柱層析法(0-20%梯度之MeOH/二氯甲烷)進行純化，得到白色固體狀產物(0.92g，5.72mmol，66%產率)。C5H5ClN2S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：160.99；實驗值160.6。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.03(d,J=5.3Hz,1H),6.47(d,J=5.4Hz,1H)。
實例291-{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[(3-氯-2-{2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基}吡啶-4-基)氫硫基]-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇
Figure 106123173-A0202-12-0376-461
以類似於實例287之方式合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[(3-氯-2-{2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基}吡啶-4-基) 氫硫基]-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇，但用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷取代甲胺。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.57(s,1H，甲酸)，7.74(d,J=5.4Hz,1H),6.01(d,J=5.4Hz,1H),4.66(s,2H),4.87(s,4H)4.43(s,4H),4.30(m,1H),3.97-3.76(m,4H),3.32-3.11(m,3H),2.50(s,3H),2.03-1.65(m,4H),1.30(d,J=6.5Hz,3H)。C25H33ClN6O3S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：533.20；實驗值533.42。
實例292-{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[3-氯-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]氫硫基}-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇
Figure 106123173-A0202-12-0377-462
以類似於實例287之方式合成{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[3-氯-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]氫硫基}-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇，但用嗎啉取代甲胺。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 7.90(d,J=5.4Hz,1H),6.29(d,J=5.4Hz,1H),4.65(s,2H),4.39-4.23(m,1H),4.02-3.74(m,10H),3.48-3.41(m,1H),3.36(s,2H),3.15(m,2H),2.50(s,3H),2.08-1.67(m,4H),1.40-1.27(m,3H)。C24H33ClN6O3S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：521.20；實驗值521.1。
以類似於實例287之方式合成以下實例。
實例295-(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-環丙氧基吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0378-778
步驟1. 4-溴-3-氯-2-環丙氧基吡啶之合成
向4-溴-3-氯-2-氟吡啶(200mg，950μmol)於DMSO(1mL)中之懸浮液中添加環丙醇(82.4mg，1.42mmol)及碳酸銫(619mg，1.90mmol)。在100℃下，在已封蓋小瓶中將反應混合物攪拌90分鐘。用EtOAc及H2O稀釋所得反應混合物。用EtOAc將水層萃取兩次以上。使所合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，並且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(0-25% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，產生所要產物4-溴-3-氯-2-環丙氧基吡啶(50.0mg，201μmol，21.1%)。C8H7BrClNO之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：247.94；實驗值249.0。
步驟2. ((3 S,4 S)-8-(5-((3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)硫代)-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺 基甲酸第三丁酯之合成
向微波小瓶中添加4-溴-3-氯-2-環丙氧基吡啶(50mg，201μmol)、3-巰基丙酸2-乙基己酯(49.1mg，221μmol)、Pd2(dba)3(5.36mg，12.0μmol)、Xantphos(11.6mg，20.1μmol)及DIPEA(51.9mg，402μmol)。在低真空下將混合物排空10分鐘，接著添加已脫氣之1,4-二噁烷(2.01mL)。用N2吹掃反應混合物並且排空三次，接著在微波條件下在120℃下1.5小時。使所得反應混合物通過矽藻土墊進行過濾，並且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析法使用0-100% EtOAc/庚烷純化殘餘物。合併潔淨溶離份並且在真空中濃縮，產生所要產物((3S,4S)-8-(5-((3-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)硫代)-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸第三丁酯(55.0mg，86.4μmol，90.7%)。C19H28ClNO3S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：386.15；實驗值386.30。
步驟3. 3-氯-2-環丙氧基吡啶-4-硫醇之合成
向3-((3-氯-2-環丙氧基吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(40mg，103μmol)於MeOH(1.02mL)中之懸浮液中添加甲醇鈉(11.1mg，206μmol)。在室溫下，在已封蓋小瓶中將反應混合物攪拌1小時。在真空中濃縮所得反應混合物。藉由管柱層析法(使用0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，產生所要產物3-氯-2-環丙氧基吡啶-4-硫醇(18.6mg，92.2μmol，89.8%)。C8H8ClNOS之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：202.00；實驗值202.1。
步驟4. {3-[(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[(3-氯-2-環丙氧基吡啶-4-基)氫硫基]-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇之合成
向微波小瓶中添加(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(25mg，67.6μmol)、3-氯-2-環丙氧基吡啶-4-硫醇(21.3mg，101μmol)、Pd2(dba)3(3.02mg，6.76μmol)、Xantphos (7.83mg，13.5μmol)及DIPEA(23.4μL，135μmol)。在低真空下將混合物排空10分鐘，接著添加已脫氣之1,4-二噁烷(675μL)。用N2吹掃反應混合物並且排空三次，接著在微波條件下在110℃下攪拌2小時。根據LC-MS，反應完畢。過濾所得反應混合物，接著在真空中濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化殘餘物，產生呈甲酸鹽形式之所要產物(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-環丙氧基吡啶-4-基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(14.0mg，28.4μmol，42.1%)。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.55(s,1H)(甲酸)，7.82(d,J=5.5Hz,1H),6.29(d,J=5.5Hz,1H),4.65(s,2H),4.38-4.26(m,2H),3.88(m,2H),3.30-3.10(m,4H),2.68(s,1H),2.49(s,3H),2.02-1.65(m,4H),1.29(d,J=6.5Hz,3H),0.86-0.70(m,4H)。C23H30ClN5O3S之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：492.18；實驗值492.42。
實例296-(R)-(6-(6-胺基-2,3-二氯吡啶-4-基)-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0380-465
步驟1. (6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2,3-二氯吡啶-4-基)硼酸之合成
在N2下將(5,6-二氯-4-碘吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(2g，5.14mmol)於THF(25.6mL)中之混合物冷卻至0℃。分數份添加氫化鈉(240mg，10.0mmol)。當氫氣逸出停止時，在-78℃下冷卻反應混合物並且經5分鐘之時段添加正丁基鋰(4.28mL，10.7mmol)。添加硼酸三乙酯(1.91mL，11.3mmol)並且在-78℃下將混合物再攪拌4小時。接著添加水並且允許混合物升溫至0℃。添加EtOAc及飽和氯化銨並且分離諸相。用額外的飽和氯化銨及鹽水洗滌有機相，並且經Na2SO4乾燥，並且蒸發溶劑。藉由管柱層析 法進行純化，得到890mg(56%)所要產物。C10H13BCl2N2O4之LC-MS(ESI)m/z：[M+H-Boc]計算值：206.99，實驗值206.9。
步驟2. ( R)-(6-(6-胺基-2,3-二氯吡啶-4-基)-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
稱取(6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2,3-二氯吡啶-4-基)硼酸(90.5mg，295μmol)、碳酸鉀(108mg，788μmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之複合物(32.1mg，39.4μmol)及(R)-(8-(5-溴-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(90mg，197μmol)至配備有攪拌棒及隔墊螺旋蓋之小瓶中。用N2將反應容器沖洗3次。針對N2添加MeCN(1.97mL，藉由用N2鼓泡1小時而得以脫氣)，並且用N2將反應容器之頂部空間沖洗3次。將混合物置放於預熱至100℃之加熱組中並且劇烈攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫並且通過矽藻土插塞進行過濾。將濾液蒸乾並且藉由管柱層析法(0%->99% EtOAc/庚烷)加以純化。將經純化之產物溶解於MeOH(2mL)中。在室溫下將該溶液用HCl(4M二噁烷溶液，1mL)處理2小時。在減壓下濃縮並且藉由製備型HPLC進行純化，得到32mg(37%)所要產物。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4 )δ 8.56(s,1H),6.50(s,1H),4.68(s,2H),3.76(dd,J=30.5,13.6Hz,2H),3.26(t,J=6.9Hz,1H),3.19-3.11(m,2H),2.32(s,3H),2.28-2.19(m,1H),1.94-1.69(m,6H),1.62-1.54(m,3H)。C20H26Cl2N6O之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：437.16；實驗值437.1。
實例297-(R)-4-(5-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥基甲基)-3-甲基吡嗪-2-基)-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮之合成
Figure 106123173-A0202-12-0382-466
步驟1. 4-溴-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮之合成
在40mL隔墊螺旋蓋封蓋小瓶中，將4-溴-3-氯吡啶-2(1H)-酮(600mg，2.87mmol)溶解於丙酮(2.87mL)中，並且依序添加碳酸鉀(1.57g，11.4mmol)及碘甲烷(706μL，11.4mmol)。將混合物加熱至60℃後維持24小時。在冷卻至室溫並且經矽藻土過濾之後，在減壓下移除溶劑並且藉由管柱層析法(0-99% EtOAc/庚烷)純化粗產物，得到423mg(66%)所要產物。C6H5BrClNO之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：221.93，實驗值221.9。
步驟2. 3-氯-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮之合成
稱取4-溴-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(250mg，1.12mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之複合物(56.6mg，69.4μmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(426mg，1.68mmol)及乙酸鉀(340mg，3.47mmol)至配備有隔墊螺旋蓋及攪拌棒之40mL玻璃小瓶中。用N2將反應容器吹掃3次並且針對N2添加二噁烷(脫氣)(7.46mL)。用N2對反應物之頂部空間鼓泡3次並且將混合物置放在預熱之加熱組(85℃)中。在攪拌隔夜之後，使混合物經矽藻土過濾，接著蒸乾。藉由管柱層析法(1%->15% MeOH/DCM)純化粗產物，接著與少量MeOH一起濕磨，得到120mg(40%)灰白色固體狀所要產物。C6H7BClNO3之LC-MS(ESI)m/z：[M(硼酸)-1]計算值：187.02，實驗值187.6。
步驟3. ( R)-4-(5-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥基甲基)-3-甲基吡嗪-2- 基)-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮之合成
稱取(R)-(8-(5-溴-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，219μmol)、碳酸鉀(121mg，876μmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之複合物(35.7mg，43.8μmol)及6-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(76.5mg，284μmol)至配備有攪拌棒及隔墊螺旋蓋之2打蘭小瓶中。用N2將反應容器沖洗3次。針對N2添加MeCN(2.57mL，藉由用N2鼓泡1小時而得以脫氣)，並且用N2將反應容器之頂部空間吹掃3次。將此混合物置放於預熱至100℃之加熱組中並且劇烈攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫並且通過矽藻土插塞進行過濾，繼而在減壓下濃縮並且藉由管柱層析法(0%->99% EtOAc/庚烷)進行純化。將經純化之產物溶解於MeOH(2mL)中。在室溫下將該溶液用HCl(4M二噁烷溶液，1mL)處理2小時。在減壓下移除溶劑之後，藉由製備型HPLC純化已去保護之產物，得到17mg(14%)所要產物。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.53(s,1H),7.74(dd,J=7.0,1.0Hz,1H),6.44(d,J=6.9Hz,1H),4.69(s,2H),3.86-3.74(m,2H),3.71(d,J=1.0Hz,3H),3.31-3.25(m,1H),3.17(ddt,J=13.4,11.5,2.4Hz,2H),2.34(s,3H),2.31-2.20(m,1H),1.95-1.71(m,6H),1.59(t,J=13.8Hz,2H)。C21H28ClN5O2之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：418.20，實驗值418.3。
實例298-{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[2,3-二氯-6-(甲基胺基)吡啶-4-基]-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0384-467
步驟1. (5,6-二氯-4-碘吡啶-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
使氫化鈉(149mg，6.16mmol)懸浮於DMA(10.2mL)中，並且將混合物冷卻至0℃。在0℃下，經5分鐘之時段添加(5,6-二氯-4-碘吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(2g，5.14mmol)於DMA(5.14mL)中之溶液。添加完畢之後，在0℃下將反應混合物攪拌5分鐘，接著在室溫下攪拌1小時。一次性添加碘甲烷(425μL，6.83mmol)，並且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。用EtOAc稀釋反應混合物並且用碳酸氫鈉及鹽水洗滌。分離有機相，經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析法純化殘餘物。
步驟2. (6-((第三丁氧基碳基)(甲基)胺基)-2,3-二氯吡啶-4-基)硼酸之合成
在N2下將(5,6-二氯-4-碘吡啶-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(500mg，1.24mmol)於THF(6.19mL)中之混合物冷卻至-78℃。經5分鐘之時段添加正丁基鋰(1.04mL，2.60mmol)，並且在-78℃下將混合物攪拌25分鐘。接著添加硼酸三乙酯(462μL，2.72mmol)並且在-78℃下將混合物再攪拌4小時。添加水並且允許混合物升溫至0℃。添加EtOAc及飽和氯化銨並且分離諸相。用額外的飽和氯化銨及鹽水洗滌有機相，並且經Na2SO4乾燥。過濾之後，蒸發溶劑並且藉由管柱層析法(0-10% MeOH/DCM)純化粗產物，得到310mg(79%)所要產物。C11H15BCl2N2O4之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：321.06，實驗值321.2。
步驟3. {3-[(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[2,3-二氯-6-(甲基胺基)吡啶-4-基]-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇之合成
稱取(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(100mg，269μmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之複合物(43.9mg，53.8μmol)、碳酸鉀(147mg，1.07mmol)及(6-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-2,3-二氯吡啶-4-基)硼酸(112mg，349μmol)至配備有攪拌棒之微波小瓶中。用N2將反應容器吹掃3次。針對N2添加MeCN(2.68mL，藉由用N2鼓泡1小時而得以脫氣)，並且用N2將反應容器之頂部空間沖洗3次。將混合物置放於預熱至100℃之加熱組中並且劇烈攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫並且通過矽藻土插塞進行過濾，繼而在減壓下濃縮並且藉由管柱層析法(0%->99% EtOAc/庚烷)進行純化。蒸發溶劑之後，將經純化之偶合產物溶解於MeOH(2mL)中並且添加HCl/二噁烷(1.00mL，4.03mmol)。在室溫下攪拌4小時之後，在減壓下移除溶劑並且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到17mg(14%)所要產物。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.56(s,1H),6.44(s,1H),4.69(s,2H),4.34-4.27(m,1H),3.93(d,J=8.9Hz,1H),3.82(d,J=8.8Hz,1H),3.73-3.64(m,2H),3.27(d,J=4.5Hz,1H),3.21-3.13(m,1H),3.12-3.04(m,1H),2.90(s,3H),2.32(s,3H),1.97(dt,J=13.9,9.9Hz,2H),1.85(d,J=13.3Hz,1H),1.75(d,J=12.9Hz,1H),1.30(d,J=6.5Hz,3H)。C21H28Cl2N6O2之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：467.18，實驗值467.3。
實例299-{3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0386-468
步驟1. 5,6-二氯-4-碘吡啶-2-胺之合成
將(5,6-二氯-4-碘吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(2g，5.14mmol)溶解於MeOH(20mL)中並且添加HCl(4M二噁烷溶液)(L)。在室溫下將混合物攪拌4小時。在減壓下移除溶劑，得到所要產物，藉由NMR確定為純產物(產量1.5g，定量)。C5H3Cl2IN2之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：288.88，實驗值288.9。
步驟2. 2,3-二氯-4-碘-6-甲氧基吡啶之合成
向5,6-二氯-4-碘吡啶-2-胺(550mg，1.90mmol)於MeOH(8.33mL)及TFA(435μL，5.70mmol)中之0℃溶液中添加亞硝酸第三丁酯(1.18mL，10.0mmol)，以便維持溫度低於5℃。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。藉由小心添加水將反應物淬滅，接著濃縮至乾燥。藉由管柱層析法純化粗混合物，得到381mg(67%)所要產物。C6H4Cl2INO之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：303.88，實驗值304.0。
步驟3. (2,3-二氯-6-甲氧基吡啶-4-基)硼酸之合成
在N2下將2,3-二氯-4-碘-6-甲氧基吡啶(215mg，707μmol)於THF(3.53mL)中之混合物冷卻至-78℃。經5分鐘之時段添加正丁基鋰(592μL，1.48mmol)，並且在-78℃下將混合物攪拌25分鐘。接著添加硼酸三乙酯(263μL，1.55mmol)並且在-78℃下將混合物攪拌4小時。接著添加水並且允許混合物升溫至0℃。添加EtOAc及飽和氯化銨並且分離諸相。用額 外的飽和氯化銨及鹽水洗滌有機相，並且經Na2SO4乾燥，並且蒸發溶劑。藉由管柱層析法純化粗產物，得到124mg(79%)所要產物。C6H6BCl2NO3之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：220.98，實驗值221.0。
步驟4. {3-[(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇之合成
稱取(2,3-二氯-6-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(63.0mg，284μmol)、碳酸鉀(121mg，876μmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之複合物(35.7mg，43.8μmol)及(R)-(8-(5-溴-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，219μmol)至配備有螺旋蓋隔墊及攪拌棒之2打蘭小瓶中。用N2將反應容器沖洗3次。針對N2添加MeCN(2.18mL，藉由用N2鼓泡1小時而得以脫氣)，並且用N2將反應容器之頂部空間沖洗3次。將混合物置放於預熱至100℃之加熱組中並且劇烈攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫並且通過矽藻土插塞進行過濾。將濾液蒸乾並且藉由製備型HPLC進行純化，得到15.8mg(17%)所要產物。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.57(s,1H),6.86(s,1H),4.69(s,2H),4.32-4.25(m,1H),3.98(s,3H),3.91(d,J=8.8Hz,1H),3.79(d,J=8.7Hz,1H),3.69(t,J=14.2Hz,2H),3.26-3.04(m,3H),2.30(s,3H),1.96(dt,J=21.2,10.2Hz,2H),1.81(d,J=13.6Hz,1H),1.74(d,J=12.8Hz,1H),1.28(d,J=6.5Hz,3H)。C21H27Cl2N5O3之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：468.16，實驗值468.4。
實例300-3-{5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(羥基甲基)-3-甲基吡嗪-2-基}-2-氯苯甲腈之合成
Figure 106123173-A0202-12-0387-470
步驟1. 2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲腈之合成
稱取3-溴-2-氯苯甲腈(500mg，2.30mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(741mg，2.92mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之複合物(93.9mg，115μmol)及乙酸鉀(689mg，7.03mmol)至配備有特弗隆/橡膠螺旋蓋及攪拌棒之40ml小瓶中。用N2將反應容器吹掃3次，針對N2添加二噁烷(脫氣)(18.4mL)並且用N2將反應物之頂部空間吹掃3次以上。將反應物置放於預熱至85℃之加熱組中並且在此溫度下劇烈攪拌2.5小時。冷卻至室溫之後，使混合物經矽藻土過濾，將濾液蒸乾並且藉由管柱層析法(0-99% EtOAc/庚烷)純化粗產物，得到370mg(61%)所要產物。C13H15BClNO2之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：264.10，實驗值263.8。
步驟2. (2-氯-3-氰基苯基)硼酸之合成
將過碘酸鈉(375mg，1.76mmol)及乙酸銨(135mg，1.76mmol)添加至2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲腈(155mg，588μmol)於丙酮(3.92mL)及水(1.96mL)中之攪拌溶液中。在室溫下將所得懸浮液攪拌隔夜。用水稀釋混合物並且用EtOAc徹底萃取。在減壓下移除溶劑之後，藉由管柱層析法(0-25% MeOH/DCM)純化粗產物，得到281mg(69%)所要產物。C7H5BClNO2之LC-MS(ESI)m/z：[M-H]計算值：180.00，實驗值180.2。
步驟3. 3-{5-[(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(羥基甲基)-3-甲基吡嗪-2-基}-2-氯苯甲腈之合成
稱取(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(100mg，269μmol)、碳酸鉀(147mg，1.07mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之複合物(43.9mg，53.8μmol)及(2-氯-3-氰基苯基)硼酸(63.3mg，349μmol)至配備有螺旋蓋隔墊及攪拌棒之2打蘭小瓶中。用N2將反應容器鼓泡3次。針對N2添加MeCN(2.68mL， 藉由用N2鼓泡1小時而得以脫氣)，並且用N2將反應容器之頂部空間沖洗3次。將混合物置放於在120℃下預熱之加熱組中並且劇烈攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫並且通過矽藻土插塞進行過濾。將濾液蒸乾並且藉由製備型HPLC進行純化，得到33.7mg(29%)所要產物。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.55(s,1H),7.93(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.75(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.64(t,J=7.7Hz,1H),4.70(s,2H),4.34-4.28(m,1H),3.95(d,J=8.9Hz,1H),3.84(d,J=9.0Hz,1H),3.78-3.68(m,3H),3.22-3.13(m,1H),3.10(t,J=10.9Hz,1H),2.28(d,J=7.7Hz,3H),2.03-1.95(m,2H),1.87(d,J=13.7Hz,1H),1.76(d,J=13.3Hz,1H),1.31(d,J=6.5Hz,3H)。C22H26ClN5O2之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：428.19，實驗值428.1。
實例301-1-(3-((R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-基)乙烷-1,2-二醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0389-471
步驟1. ( R)-(8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基-3-乙烯基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
將4mL小瓶裝入(R)-(8-(3-溴-5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.1659mmol，實例43及實例44)、乙烯基硼酸MIDA酯(45.5mg，0.2488mmol)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之複合物(13.5mg，0.01658mmol)。接著 用氮氣沖洗小瓶，隨後向小瓶中添加已脫氣之1,4-二噁烷(1.65mL)，並且在室溫下將所得混合物攪拌10分鐘。在此時間之後，將磷酸鉀(211mg，0.9954mmol，6當量)於水(330μL)中之溶液添加至小瓶中，接著置放於90℃加熱浴中並且攪拌。2小時之後，將反應物冷卻至室溫並且用EtOAc(20mL)及水(5mL)稀釋。分離諸層，並且依序用水(5mL)及鹽水(5mL)洗滌有機相。接著使經洗滌之有機相經硫酸鈉乾燥。接著過濾經乾燥之溶液，並且濃縮濾液，得到橙色油。藉由管柱層析法純化此油，得到氖黃色油狀(R)-(8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基-3-乙烯基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(46.5mg，51%產率)。C27H34Cl2N4O2S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：549.2；實驗值549.5。
步驟2. ((1 R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-(1,2-二羥基乙基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
將4mL小瓶裝入AD-mix-β(118mg)、t-BuOH(0.5mL)及水(0.5mL)。將所得橙色溶液冷卻至0℃，並且向小瓶中添加(R)-(8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-6-甲基-3-乙烯基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(46.5mg，0.08461mmol，1當量)於t-BuOH(0.5mL)中之溶液。在4℃下攪拌所得混合物。攪拌96小時之後，使反應物分配在EtOAc(10mL)與水(5mL)之間。分離諸層，並且依序用水(5mL)及鹽水(5mL)洗滌有機相。使經洗滌之有機溶液經硫酸鈉乾燥，過濾，並且濃縮成橙棕色油。此粗物質未經進一步表徵或純化便運送至下一步驟。
步驟3. 1-(3-(( R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-基)乙烷-1,2-二醇之合成
將2mL小瓶裝入((1R)-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)-3-(1,2-二羥基乙基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(24.5mg， 0.042mmol，1當量)、二噁烷(2mL)及HCl/二噁烷(4M，2mL)。攪拌2小時之後，在減壓下將反應混合物濃縮成黃橙色固體。藉由製備型HPLC純化此粗殘餘物，得到1-(3-((R)-1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫代)-5-甲基吡嗪-2-基)乙烷-1,2-二醇(2.1mg，11%產率)。C22H28Cl2N4O2S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：483.1；實驗值483.3。
實例302-(3-((3R,4R)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0391-472
步驟1. ( R)-2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙酸甲酯之合成
將乾燥500mL燒瓶裝入咪唑(6.53g，96.0mmol，2當量)及DCM(240mL)，隨後將其冷卻至0℃。一旦冷卻後，便向溶液中依序添加(R)-2-羥基丙酸甲酯(5g，48.0mmol，1當量)及TBSCl(9.40g，62.4mmol，1.3當量)，並且允許所得混合物升溫至室溫。攪拌21小時之後，過濾反應混合物，並且用DCM洗滌固體殘餘物。依序用1M HCl(100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)及鹽水(100mL)洗滌所合併之濾液。接著使經洗滌之有機溶液經硫酸鈉乾燥，過濾，並且濃縮，得到澄清無色油狀之(R)-2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙酸甲酯(10.4g，100%產率)。此材料未經進一步表徵或純化便運送至下一步驟。
步驟2. ( R)-2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙醛之合成
將乾燥200mL燒瓶裝入(R)-2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙酸甲酯(1g，4.57mmol，1當量)及DCM(45.6mL)，並且將所得溶液冷卻至-78℃。一旦冷卻後，便向澄清溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(1M DCM溶液，6.85mL，6.85mmol，1.5當量)，接著在-78℃下攪拌。攪拌3小時之後，藉由在-78℃下添加飽和羅謝爾鹽水溶液(40mL)來淬滅反應物，接著允許該溶液經1小時升溫至室溫。在此時間之後，將反應物轉移至分液漏斗，並且分離諸層。接著用DCM(2×40mL)洗滌水相，並且用鹽水洗滌所合併之有機萃取物。接著使經洗滌之有機溶液經硫酸鈉乾燥，過濾，並且濃縮成澄清無色油。此油未經進一步表徵或純化便運送至下一步驟。
步驟3. 4-((2 R)-2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1-羥基丙基)哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯之合成
將乾燥50mL燒瓶裝入THF(15.2mL)，並且冷卻至0℃。一旦冷卻後，便向燒瓶中添加LDA(6.84mL，6.84mmol，1.5當量)，產生混濁黃色溶液。以逐滴方式向此溶液中添加哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(1.17mL，4.78mmol，1.05當量)。此添加完畢之後，在0℃下將反應物攪拌30分鐘。此時間之後，以逐滴方式向反應物中添加含(R)-2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙醛(860mg，4.56mmol，1當量)之THF(2mL+2mL沖洗)，並且在0℃下將所得混合物攪拌1小時。接著將反應混合物升溫至23℃並且攪拌1小時。在此時間之後，藉由在23℃下添加飽和NaHCO3水溶液：水(1：4，10mL)來淬滅反應物。將所得兩相混合物轉移至分液漏斗，並且分離諸層。接著用EtOAc(3×10mL)萃取水相，且使所合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮成黃色油。藉由管柱層析法純化此油，得到4-((2R)-2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1-羥基丙基)哌啶-1,4-二甲酸1- 第三丁酯4-乙酯(1.17g，經3個步驟之產率為58%)。C22H43NO6Si之LC-MS(ESI)：m/z：[M+Na]計算值：468.3；實驗值468.4。
步驟4. 4-((2 R)-2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1-羥基丙基)-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將乾燥50mL燒瓶裝入4-((2R)-2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1-羥基丙基)哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(1.17g，2.62mmol，1當量)及THF(13.1mL)，得到澄清無色溶液。在室溫下向此溶液中添加硼氫化鋰(2M THF溶液，1.96mL，3.93mmol，1.5當量)，並且攪拌所得澄清無色溶液。72小時之後，將反應混合物冷卻至0℃，並且添加飽和碳酸氫鈉水溶液：水(1：2，3.25mL)以淬滅反應物。觀察到氣體逸出，並且繼續攪拌直至氣體逸出已停止。在此時間之後，用EtOAc(10mL)稀釋反應物並且分離諸層。接著用EtOAc(3×10mL)萃取水相。使所合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮成無色部分混濁油，不進行進一步純化便直接用於下一步驟。
步驟5. 4-((2 R)-1,2-二羥基丙基)-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在室溫下將塑料20mL小瓶依序裝入4-((2R)-2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1-羥基丙基)-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.05g，2.60mmol，1當量)、THF(8.66mL)及四丁基氟化銨(3.90mL，3.90mmol，1.5當量)。攪拌3小時之後，藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液：水(1：2，2.5mL)來淬滅反應物。接著用EtOAc(10mL)稀釋混合物並且分離諸層。接著用EtOAc(3×10mL)萃取水相，並且用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗物質油。藉由管柱層析法純化此油，得到澄清黏性油狀4-((2R)-1,2-二羥基丙基)-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(625mg，2.16mmol，經2個步驟之產率為83%)。
步驟6. (3 R)-4-羥基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯之合成
將乾燥50mL燒瓶裝入氫化鈉(300mg，7.52mmol，3.5當量)並且用氮氣沖洗。接著向燒瓶中添加THF(10mL)，並且將所得漿液冷卻至0℃。一旦冷卻後，便向該漿液中逐滴添加4-((2R)-1,2-二羥基丙基)-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(625.5mg，2.15mmol，1當量)於THF(4mL+2mL沖洗)中之溶液。此添加之後立即向該漿液中逐滴添加4-甲基苯-1-磺醯氯(409mg，2.15mmol，1當量)於THF(1mL+1mL沖洗)中之溶液。在0℃下將所得混合物攪拌1小時，此後將反應混合物冷卻至-20℃並且藉由添加飽和氯化銨水溶液(1mL)將其淬滅。將所得混合物劇烈攪拌10分鐘，隨後向燒瓶中添加額外的飽和氯化銨水溶液(5mL)及鹽水(5mL)。用EtOAc(10mL)稀釋所得混合物並且分離諸層。接著用EtOAc(3×10mL)萃取水相。接著使所合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，並且濃縮成與白色固體混合之油。將此混合物溶解於DCM中並過濾，並且濃縮如此獲得之油且不進行進一步純化便直接用於下一步驟。
步驟7. ( R)-3-甲基-4-側氧基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯之合成
將乾燥25mL燒瓶裝入(3R)-4-羥基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯(570mg，2.13mmol，1當量)及DCM(5.32mL)，並且將所得溶液冷卻至0℃。一旦冷卻後，便一次性添加呈固體形式之戴斯-馬丁過碘烷(1.17g，2.76mmol，1.3當量)，並且在0℃下攪拌所得混合物。攪拌2小時之後，濃縮反應物，並且用DCM稀釋粗物質。過濾所得混合物，並且濃縮濾液。藉由管柱層析法純化粗殘餘物，得到澄清無色油狀(R)-3-甲基-4-側氧基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯(439mg，1.63mmol，經2個步驟之產率為77%)。C14H23NO4之LC-MS(ESI)：m/z：[M+Na]計算值：292.2；實驗值292.2。
步驟8. (3 R,4 S)-4-((( R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯及(3 R,4 R)-4-((( R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯之合成
將乾燥15mL壓力容器裝入乙醇酸鈦(IV)(1.35mL，6.48mmol，4當量)，繼而依序添加(R)-3-甲基-4-側氧基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯(439mg，1.62mmol，1當量)於THF(5.40mL)中之溶液及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(392mg，3.24mmol，2當量)。接著用螺旋蓋密封該壓力容器，並且將淺黃色溶液升溫至90℃。攪拌23小時之後，將反應混合物冷卻至-10℃，並且向該黃色溶液中逐滴添加MeOH(540μL)。接著以逐滴方式添加硼氫化鋰(810μL，1.62mmol，1當量)，並且在-10℃下攪拌所得混濁黃色溶液。攪拌1小時之後，接著在-5℃下藉由添加飽和氯化銨水溶液(~2mL)將反應物淬滅，繼而用EtOAc(10mL)稀釋。接著經30分鐘伴隨劇烈攪拌將經稀釋之乳白色混合物升溫至室溫。在此時間之後，使混合物通過矽藻土墊進行過濾，並且將澄清無色濾液濃縮成存在一些固體之淺黃色油。藉由管柱層析法純化此粗物質，得到分別呈白色固體及澄清油狀之(3R,4S)-4-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯(235.8mg，39%產率)及(3R,4R)-4-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯(190.1mg，31%產率)。C18H34N2O4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+Na]計算值：397.2；實驗值397.2。
步驟9. (3 R,4 R)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成
將20mL小瓶裝入(3R,4R)-4-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸酯(190.1mg，0.5072mmol，1當量)及MeOH(1.01mL)。向此溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.26mL，5.07mmol，10當量)，接著密封該小瓶並且升溫至50℃。攪拌2小時之後，濃縮溶液並 且不進行進一步純化便直接用於下一反應。
步驟10. (3-氯-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
將3-氯-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(1.59g，4.61mmol，1當量)於THF(14mL)中之溶液冷卻至0℃。一旦冷卻後，便逐滴添加DIBAL-H(1M己烷溶液，13.8mL，13.8mmol，3當量)，並且允許反應混合物升溫至室溫。30分鐘之後，用乙醚稀釋反應混合物並且冷卻至0℃。接著藉由依序添加水(0.55mL)、15% NaOH水溶液(0.55mL)及水(1.4mL)將反應物淬滅。將所得混合物攪拌30分鐘，隨後過濾混合物，並且濃縮濾液。將如此獲得之粗殘餘物溶解於DCM(30ml)中並且依序用水(20mL)及鹽水(50mL)洗滌。用DCM反萃取水性洗滌液，並且在減壓下濃縮所合併之有機層。藉由管柱層析法純化如此獲得之粗殘餘物，得到(3-氯-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(0.99g，71%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.82(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.55(t,J=7.7Hz,1H),7.49(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),5.50(t,J=6.0Hz,1H),4.69(d,J=6.0Hz,2H),2.32(s,3H)。
步驟11. (3-((3 R,4 R)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
將20mL小瓶依序裝入(3R,4R)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(86.3mg，0.5068mmol，1.5當量)、(3-氯-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(102mg，0.3378mmol，1當量)、DMA(3.37mL)及N,N-二異丙基乙胺(557μL，3.37mmol，10當量)。接著密封小瓶，並且將反應混合物升溫至90℃。攪拌36小時之後，濃縮反應混合物，並且藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到(3-((3R,4R)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(24mg，經2個步驟之產率為16%)。將(3-((3R,4R)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二 氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇分離為其甲酸鹽。1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ 8.53(s,1H),7.64(dd,J=8.1,1.6,0.7Hz,1H),7.42(t,J=7.9,0.6Hz,1H),7.34(dd,J=7.6,1.7,0.7Hz,1H),4.68(s,2H),4.29(qd,J=6.5,4.2Hz,1H),3.94(d,J=9.0Hz,1H),3.83(d,J=9.0Hz,1H),3.76-3.63(m,2H),3.35(d,J=4.3Hz,1H),3.12(ddd,J=13.7,10.9,2.9Hz,1H),3.05(ddd,J=13.6,10.8,2.7Hz,1H),2.25(s,3H),2.02-1.92(m,2H),1.90-1.83(m,1H),1.77-1.71(m,1H),1.30(d,J=6.5Hz,3H)。C21H26Cl2N4O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：437.1；實驗值437.3。
實例303-[3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-基]甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0397-473
步驟1. 3-胺基-6-氯-5-甲氧基吡嗪-2-甲酸甲酯之合成
將鈉金屬(0.31g，13.5mmol，1當量)小心地添加至0℃無水MeOH(300mL)中並且在室溫下攪拌，直至觀察到完全溶解。添加3-胺基-5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(3.00g，13.5mmol，1當量)並且在回流下將混合物攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫並且過濾產物，獲得3-胺基-6-氯-5-甲氧基吡嗪-2-甲酸甲酯(2.45g，83%)，不進行進一步純化便使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.63(s 2H),3.97(s 3H),3.80(s 3H)。
步驟2. 3-胺基-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
將反應管裝入3-胺基-6-氯-5-甲氧基吡嗪-2-甲酸酯(1.06g，4.87mmol，1當量)、2,3-二氯苯基硼酸(1.39g，7.26mmol，1.5當量)及K2CO3(3.34g，24.2mmol，4.96當量)。添加甲苯(26.5mL)及乙醇(35mL)，用氬氣吹掃混合物，並且添加Pd(PPh3)4(281mg，0.24mmol，0.05當量)。密封該管並且在85℃下將反應物攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物並且用乙酸乙酯萃取粗物質。濃縮有機層並且經由管柱層析法(SiO2，5-20%乙酸乙酯/己烷)純化產物，得到3-胺基-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酸乙酯(703mg，42%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.71(m,1H),7.67(s 1H),7.48-7.39(m,2H),4.33-4.21(m,2H),3.88(s 3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟3. 3-氯-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
將3-胺基-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酸乙酯(379mg，1.11mmol，1當量)溶解於THF(4.7mL)中，並且冷卻至5℃。逐滴添加12M HCl(1.40mL)，並且在5℃下將所得溶液攪拌20分鐘，繼而添加NaNO2(305mg，4.43mmol，4當量)。在5℃下將反應物攪拌1小時，接著逐份添加CuCl(219mg，2.22mmol，2當量)。添加THF(1mL)，並且將反應物升溫至室溫並攪拌隔夜。用乙酸乙酯萃取產物並且藉由管柱層析法(SiO2，5%乙酸乙酯/己烷)加以純化，得到3-氯-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酸乙酯(158mg，39%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.88-7.62(m,1H),7.54(s 1H),7.53(m,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),3.99(s 3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟4. 3-{4-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-甲基哌啶-1-基}-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成。
在密封玻璃反應器中，將3-氯-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酸乙酯(158mg，0.44mmol，1當量)、(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁 酯(141mg，0.7mmol，1.5當量)及DIPEA(0.15mL，0.9mmol，2當量)溶解於DMF(3.16mL)中。在85℃下將反應混合物攪拌隔夜。冷卻至室溫之後，添加水並且經由管柱層析法(SiO2，0-20%乙酸乙酯/己烷)純化產物，得到3-{4-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-甲基哌啶-1-基}-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酸乙酯(210mg，89%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.70(dd,J=6.9,2.7Hz,1H),7.48-7.40(m,2H),6.65(s 1H),4.27(q,J=7.0Hz,2H),3.88(s 3H),3.61(m,2H),2.14(m,2H),1.57-1.48(m,2H),1.41(s,9H),1.32-1.25(m,6H)。
步驟5. 3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
將3-{4-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-甲基哌啶-1-基}-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酸乙酯(214mg，0.40mmol，1當量)於DCM(4mL)中之溶液冷卻至0℃，接著使HCl氣體鼓泡通過該溶液。40分鐘之後，將反應混合物升溫至室溫並且蒸發溶劑，得到粗產物。向殘餘物中添加水(10mL)並且冷卻所得溶液。添加飽和NaHCO3溶液以便將pH值調節至約9。用乙酸乙酯萃取產物，並且在減壓下濃縮所合併之有機萃取物，得到淡橙色油狀3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酸乙酯(178mg，100%)，不進行進一步純化便使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.70(m,1H),7.44-7.43(m,2H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),3.88(s 3H),3.53(m,4H),1.63-1.42(m,4H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.11(s 3H)。
步驟6. [3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-基]甲醇之合成
將3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酸乙酯(172mg，0.39mmol，1當量)於THF(3mL)中之溶液冷卻至-5℃， 並且逐滴添加DIBAL-H之1M溶液(1M己烷溶液，1.17mL，1.17mmol，3當量)。添加後，將反應混合物升溫至室溫。20分鐘之後，用Et2O(5mL)稀釋反應物並且冷卻。藉由依序添加H2O(0.05mL)、15% NaOH溶液(0.05mL)及H2O(0.12mL)將反應物淬滅。在室溫下將所得懸浮液攪拌20分鐘，接著過濾並且用Et2O洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由管柱層析法加以純化，得到[3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-基]甲醇(76mg，49%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.67(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.46-7.42(m,2 H),5.23(t,J=5.5Hz,1H),4.47(d,J=5.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.60-3.45(m,4H),1.63-1.45(m,4H),1.12(s 3H)。C18H22Cl2N4O2之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：397.1；實驗值397.6。
實例304-{6-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氫硫基]-3-[(1R,3R)-1-胺基-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0400-475
步驟1. (1 R,3 R)-1-(( (R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-(乙烯基氧基)-8-氮雜螺 [4.5]癸-8-甲酸第三丁酯之合成
在N2環境下，將1,10-啡啉(289mg，1.60mmol，0.12當量)及Pd(OAc)2(299mg，1.33mmol，0.1當量)在1-乙烯基氧基丁烷(53g，534mmol，68.6mL，40當量)中攪拌10分鐘。接著添加(1R,3R)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-羥基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯(5g，13.3mmol，1當量)及三乙胺(1.35g，13.3mmol，1.86mL，1當量)。將所得反應混合物加熱至75℃後維持20小時。在真空中濃縮反應物，得到粗產物。藉由急驟矽膠層析管柱(石油醚/乙酸乙酯1：0至0：1)純化該粗產物，得到黃色油狀(1R,3R)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-(乙烯基氧基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯(4g，9.99mmol，75%產率)。C20H37N2O4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：401.2；實驗值401.1。
步驟2. (1 R,3 R)-1-(( (R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯之合成
平行設立兩份等效批料。在0℃下經10分鐘向二乙基鋅(1M，14.98mL，3當量)於無水DCM(20mL)中之溶液中添加含二碘甲烷(8.02g，29.96mmol，2.42mL，6當量)之無水DCM(5mL)，接著繼而在0℃下在N2下添加含(1R,3R)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-(乙烯基氧基)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯(2g，4.99mmol，1當量)之無水DCM(5mL)，接著在20℃下攪拌14小時。向反應混合物中添加飽和NH4Cl(20mL)，並且用DCM(2×10mL)萃取產物。向水相中添加二碳酸二第三丁酯(1.09g，4.99mmol，1.15mL，1當量)及NaHCO3(629mg，7.49mmol，291μL，1.5當量)，接著允許在20℃下將所得混合物攪拌15小時。合併兩份平行批料。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取混合物，合併全部有機相，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，接著過濾，在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。藉由管柱層析法(石油 醚：乙酸乙酯=1：0至0：1)純化該產物，得到無色油狀(1R,3R)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯(1.6g，3.27mmol，33%產率，84%純度)。C16H30N2O2S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：315.2；實驗值315.1。
步驟3. (1 R,3 R)-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺鹽酸鹽之合成
向(1R,3R)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯(1.5g，3.62mmol，1當量)於EtOAc(20mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc(20mL)，並且在25℃下將所得反應混合物攪拌2小時。在減壓下濃縮反應物，得到白色固體狀(1R,3R)-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺鹽酸鹽(0.892g，2.49mmol，100%產率，HCl)並且不進行進一步純化便直接用於下一步驟。C12H22N2O之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：211.2；實驗值：211.2。
步驟4. 3-((1 R,3 R)-1-胺基-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
向(1R,3R)-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺鹽酸鹽(0.89g，3.61mmol，1當量)於異丙醇(10mL)中之溶液中添加3-氯-5-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(725mg，3.61mmol，1當量)及DIPEA(3.27g，25.3mmol，4.41mL，7當量)。在90℃下將反應混合物攪拌16小時，在減壓下濃縮，得到黃色油狀3-((1R,3R)-1-胺基-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(1.36g，粗物質)。C20H30N4O3之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：375.2；實驗值：375.1。
步驟5. 3-((1 R,3 R)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
向3-((1R,3R)-1-胺基-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基 吡嗪-2-甲酸乙酯(1.35g，3.61mmol，1當量)於THF(20mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(1.57g，7.21mmol，1.66mL，2當量)及三乙胺(368mg，3.61mmol，501μL,1當量)。在25℃下將所得混合物攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物並且藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)純化產物，得到黃色油狀3-((1R,3R)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(0.6g，1.26mmol，35%產率)。C25H38N4O5之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：475.3；實驗值：475.2。
步驟6. ((1 R,3 R)-3-環丙氧基-8-(3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
在-20℃下向3-((1R,3R)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(0.6g，1.26mmol，1當量)於THF(10mL)中之溶液中添加LiAlH4(2.5M，5.06mL，10當量)。在-20℃下將反應溶液攪拌2小時。用水(10mL)淬滅反應物，並且用1M HCl將反應物pH值調節至3。用EtOAc(3×30mL)萃取產物，且用鹽水(1×20mL)洗滌所合併之有機萃取物並且經硫酸鈉乾燥。過濾並且在減壓下濃縮，繼而藉由管柱層析法進行純化，得到黃色油狀((1R,3R)-3-環丙氧基-8-(3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸酯(0.435g，1.01mmol，79%產率)。
步驟7. ((1 R,3 R)-8-(5-溴-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
在0℃下向((1R,3R)-3-環丙氧基-8-(3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(435mg，1.01mmol，1當量)於DCM(5mL)中之溶液中添加NBS(197mg，1.11mmol，1.1當量)。在0℃下將反應混合物攪拌5分鐘，並且藉由在25℃下添加Na2SO3(10mL)將其 淬滅。在減壓下濃縮反應混合物，並且藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯，1：0至0：1)進行純化，得到黃色固體狀((1R,3R)-8-(5-溴-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.4g，0.782mmol，77%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.91(d,J=9.48Hz,1 H)4.61(s,2 H)4.10-4.04(m,1 H)3.90-3.81(m,1 H)3.54(br s,1 H)3.43-3.30(m,2 H)3.24(d,J=3.09Hz,1 H)3.04-2.89(m,2 H)2.53(s,3 H)2.30-2.16(m,1 H)1.89-1.68(m,6 H)1.60(d,J=14.33Hz,1 H)1.44(s,9 H)0.56(s,2 H)0.47(d,J=5.73Hz,2 H)。
步驟8. ((1 R,3 R)-8-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
在N2下向((1R,3R)-8-(5-溴-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.3g，0.586mmol，1當量)於二噁烷(6mL)中之溶液中添加2-胺基-3-氯-吡啶-4-硫醇(188mg，1.17mmol，2當量)、Xantphos(67.9mg，0.117mmol，0.2當量)、DIPEA(152mg，1.17mmol，204mL，2當量)及Pd2(dba)3(53.7mg，0.0586mmol，0.1當量)。在110℃下在惰性氛圍下將反應物攪拌1小時，用水(6mL)稀釋並且用(3×20mL)萃取。用鹽水(1×10mL)洗滌所合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯，1：0至0：1)進行純化，獲得黃色固體狀((1R,3R)-8-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.3g，0.507mmol，86%)。C28H39ClN6O4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：591.2；實驗值591.1。
步驟9. (6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-3-((1 R,3 R)-1-胺基-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇之合成
在25℃下將((1R,3R)-8-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.34g，0.575mmol，1當量)於HCl/MeOH(10mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物，並且藉由製備型HPLC進行純化，得到呈甲酸鹽形式之{6-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氫硫基]-3-[(1R,3R)-1-胺基-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇(0.127g，0.247mmol，43%)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.53(s,1 H),7.61(d,J=5.62Hz,1 H),5.90(d,J=5.50Hz,1 H),4.62(s,2 H),4.24-4.21(m,1 H),4.04-3.85(m,2 H),3.39(m,1 H),3.17-3.14(m,2 H),2.48-2.44(m,4 H),2.08-2.07(m,2 H),1.82-1.76(m,4 H),1.56(d,J=11.98Hz,1 H),0.57-0.49(m,4 H)。C23H31ClN6O2S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：491.2；實驗值491.1。
實例305-{3-[(1R,3R)-1-胺基-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇之合成
Figure 106123173-A0202-12-0405-477
步驟1. 3-((1 R,3 R)-1-胺基-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
將3-氯-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(83.4mg，0.241mmol，1當量)及(1R,3R)-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺(59.5mg，0.241mmol，1當量)及DIPEA(93.51mg，0.723mmol，126.03μL，3.0當量)於異丙醇(3mL)中之混合物加熱至75℃後維持10小時。用EtOAc(20mL)稀釋反應混合物並且用飽和NH4Cl(3×10mL)洗滌。用EtOAc(3×20mL)反萃取所合併之水相，並且用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，過濾 並且在真空中濃縮，得到粗物質。藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc，1：0至0：1)純化粗產物，得到黃色油狀3-((1R,3R)-1-胺基-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(60mg，41%)。C26H32Cl2N4O3之LC-MS(ESI)m/z：[M+H]計算值：519.2；實驗值519.1。
步驟2. {3-[(1 R,3 R)-1-胺基-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇之合成
平行設立兩份等效批料。在-10℃下向3-((1R,3R)-1-胺基-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(30mg，0.058mmol，1當量)於THF(1mL)中之溶液中添加LiAlH4(2.5M THF溶液，231μL，10當量)。在5分鐘內，利用緩慢添加水(2mL)來淬滅反應物。合併兩份平行批料，過濾，並且用MeOH(2mL)洗滌固體餅，得到溶液。依序藉由製備型HPLC及SFC純化該溶液，得到作為母體之{3-[(1R,3R)-1-胺基-3-環丙氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇(9.9mg，17%)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 7.62(d,J=7.94Hz,1 H),7.38-7.44(m,1 H),7.32-7.35(m,1 H),4.66(s,2 H),4.17(m,1 H),3.62-3.79(m,2 H),2.99-3.15(m,3 H),2.42(m,1 H),2.25(s,3H),2.01(m,2 H),1.75-1.91(m,3 H),1.70(d,J=13.2Hz,1 H),1.46(d,J=12.1Hz,1 H),0.40-0.61(m,4 H)。C24H30Cl2N4O2之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：477.2；實驗值477.1.。
實例306-(4S)-4-胺基-8-[5-(2,3-二氯苯基)-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基]-2λ 6 -硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸-2,2-二酮之合成
Figure 106123173-A0202-12-0407-478
步驟1. 2-(苯甲基硫)乙酸甲酯之合成
在0℃下，在N2下向苯基甲硫醇(33.85g，272.4mmol，31.9mL，1當量)及NaH(32.7g，817.15mmol，60%純度，3當量)於THF(1000mL)中之溶液中一次性添加2-溴乙酸甲酯(50g，326.85mmol，30.85mL，1.2當量)。在20℃下將混合物攪拌2小時。利用逐滴添加水(400mL)來淬滅反應物。用乙酸乙酯(2×800mL)萃取產物。用鹽水(1×50mL)洗滌所合併之有機相，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，10：1至1：1)純化殘餘物，得到無色油狀2-(苯甲基硫)乙酸甲酯(38g，193.62mmol，71%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.33-7.26(m,4 H)7.25-7.20(m,1 H)3.80(s,2 H)3.69(s,3 H)3.06(s,2 H)。
步驟2. 2-(苯甲基硫)乙醛之合成
在-78℃下，在N2下向2-(苯甲基硫)乙酸甲酯(38g，193.62mmol，1當量)於甲苯(1000mL)中之溶液中一次性添加DIBAL-H(1M，232.32mL，1.2當量)。在-78℃下將混合物攪拌30分鐘。用飽和羅謝爾鹽水溶液(20mL)淬滅反應物，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，並且在20℃下攪拌3小時。使已淬滅之反應混合物通過矽藻土進行過濾，經MgSO4乾燥，第二次通過矽藻土 進行過濾並濃縮，得到無色油狀2-(苯甲基硫)乙醛(32g，粗物質)。
步驟3. 4-(2-(苯甲基硫)-1-羥基乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯之合成
在-78℃下向哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯(29.14g，113.23mmol，1.00當量)之溶液中添加含LiHMDS(1M，169.85mL，1.5當量)之THF(500mL)，並且在20℃下將所得溶液攪拌1小時。接著，在-78℃下，在N2下一次性添加2-(苯甲基硫)乙醛(32g，192.49mmol，10.87mL，1.7當量)。在20℃下將混合物攪拌15小時。將反應混合物傾入水(400mL)中，並且用乙酸乙酯(3×300mL)萃取水相。用鹽水(40mL)洗滌所合併之有機相，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，10：1至3：1)純化殘餘物，得到淡黃色油狀4-(2-(苯甲基硫)-1-羥基乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯(27g，64mmol，56%)。
步驟4. 4-(2-(苯甲基硫)-1-羥基乙基)-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在0℃下，在N2下向4-(2-(苯甲基硫)-1-羥基乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯(27g，64mmol，1.00當量)於THF(750mL)中之溶液中一次性添加LiAlH4(3.75g，98.9mmol，1.5當量)。在0℃下將混合物攪拌3小時。將反應混合物傾入300mL 1M HCl(300mL)中，並且用乙酸乙酯(3×500mL)萃取水相。用鹽水(3×10mL)洗滌所合併之有機相，乾燥(Na2SO4)並過濾。藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，5：1至0：1)純化殘餘物，得到無色油狀4-(2-(苯甲基硫)-1-羥基乙基)-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.33g，11.35mmol，17%)。
步驟5. 4-羥基-2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯之合成
在20℃下，在N2下向4-(2-(苯甲基硫)-1-羥基乙基)-4-(羥基甲基) 哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.8g，7.34mmol，1當量)於吡啶(80mL)中之溶液中一次性添加甲苯磺醯氯(3.50g，18.35mmol，2.5當量)。接著在80℃下將混合物攪拌15小時。在真空中濃縮反應物。藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，6：1至1：1)純化殘餘物，得到淡黃色油狀4-羥基-2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯(0.91g，3.33mmol，45%產率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 3.98(m,1 H),3.84(m,2 H),3.12-2.92(m,3 H),2.81-2.73(m,3 H),1.81-1.60(m,3 H),1.46(s,9 H)。
步驟6. 4-側氧基-2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯之合成
在20℃下，在N2下向4-羥基-2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯(0.9g，3.29mmol，1.00當量)及戴斯-馬丁過碘烷(1.95g，4.61mmol，1.43mL，1.4當量)於DCM(40mL)中之溶液中一次性添加NaHCO3(940.26mg，11.19mmol，435.31μL，3.4當量)。在20℃下將混合物攪拌2小時。將殘餘物傾入飽和Na2S2O3(50mL)中並且攪拌10分鐘。用DCM(2×100mL)萃取水相。用鹽水(10mL)洗滌所合併之有機相，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，5/1)純化殘餘物，得到無色油狀4-側氧基-2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯(0.39g，1.44mmol，44%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.91(m,2 H),3.34(s,2 H),3.09-3.00(m,2 H),2.98(s,2 H),1.82-1.73(m,2 H),1.63-1.54(m,2 H),1.46(s,9 H)。
步驟7. 4-側氧基-2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯2,2-二氧化物之合成
在0℃下，在N2下向4-側氧基-2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯(0.39g，1.44mmol，1當量)於DCM(30mL)中之溶液中一次性添加mCPBA(1.42g，5.75mmol，70%純度，4當量)。在20℃下將混合物攪拌2小時。將殘餘物傾入飽和Na2S2O3(30mL)中並且攪拌10分鐘。用DCM(2×50 mL)萃取水相。用鹽水(10mL)洗滌所合併之有機相，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，5：1至1：1)純化殘餘物，得到白色固體狀4-側氧基-2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯2,2-二氧化物(0.27g，0.889mmol，61%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.95(m,2 H),3.87(s,2 H),3.50(s,2 H),3.04(m,2 H),2.07-1.97(m,2 H),1.78(m,2 H),1.47(s,9 H)。
步驟8. ( S)-4-(( (R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯2,2-二氧化物之合成
在80℃下將4-側氧基-2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯2,2-二氧化物(0.27g，0.890mmol，1.00當量)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(215.73mg，1.78mmol，2.00當量)及乙醇鈦(812mg，3.56mmol，4當量)於THF(65mL)中之溶液攪拌15小時。冷卻至-4℃之後，添加MeOH(4.5mL)，繼而逐滴添加LiBH4(2M，445μL，1當量)，並且在-4℃下將所得混合物攪拌1小時。將反應混合物傾入飽和NaHCO3(30mL)中，並且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水相。用鹽水(3×10mL)洗滌所合併之有機相，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，5/1至0：1)純化殘餘物，得到白色固體狀(S)-4-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酸第三丁酯2,2-二氧化物(0.18g，0.440mmol，49%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.06(m,1 H),3.95(m,1 H),3.75-3.58(m,1 H),3.52(m,1 H),3.33(m,1 H),3.27-3.02(m,2 H),2.94-2.78(m,2 H),1.83-1.69(m,4 H),1.47(s,9 H),1.28-1.24(m,9 H)。
步驟9. ( R)-N-(( S)-2,2-二氧負離子基-2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之合成
向(S)-4-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸 -8-甲酸第三丁酯2,2-二氧化物(0.18g，0.440mmol，1當量)於DCM(3mL)中之溶液中一次性添加三氟乙酸(2.51g，22.03mmol，1.63mL，50當量)，並且在20℃下將所得溶液攪拌1小時。濃縮反應溶液，得到淡黃色油狀(R)-N-((S)-2,2-二氧負離子基-2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.2g，0.372mmol，84%，2TFA)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 4.15-4.07(m,1 H),3.73-3.66(m,1 H),3.64-3.52(m,1 H),3.49-3.36(m,3 H),3.28-3.12(m,3 H),3.10-2.96(m,1 H),2.30(m,1 H),2.18-1.74(m,4 H),1.32-1.24(m,9 H)。
步驟10. 3-(( S)-4-((( R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-2,2-二氧負離子基-2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
在85℃下，在N2下，向(R)-N-((S)-2,2-二氧負離子基-2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.2g，0.648mmol，1當量)及3-氯-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(224mg，0.648mmol，1當量)於異丙醇(3mL)中之溶液中一次性添加DIPEA(419mg，3.24mmol，564mL，5當量)。在真空中濃縮混合物。藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，5/1至0：1)純化殘餘物，得到白色固體狀3-((S)-4-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-2,2-二氧負離子基-2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(0.14g，0.226mmol，35%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.55-7.49(m,1 H),7.32-7.28(m,2 H),4.43(q,J=7.06Hz,2 H),4.09-3.90(m,3 H),3.71-3.63(m,1 H),3.56(m,1 H),3.38(m,1 H),3.34-3.23(m,2 H),3.23-3.08(m,2 H),2.30(s,3 H),2.03-1.85(m,4 H),1.40(t,J=7.06Hz,3 H),1.27(s,9 H)。
步驟11. ( S)-3-(4-胺基-2,2-二氧負離子基-2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯之合成
在20℃下將3-((S)-4-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-2,2-二氧負離子基-2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(0.14g，0.226mmol，1當量)於HCl/MeOH(10mL)中之混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物，得到白色固體狀粗(S)-3-(4-胺基-2,2-二氧負離子基-2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(0.12g)，直接用於下一反應。1H NMR.(400MHz,MeOH-d 4)δ 7.65(m,1 H),7.46-7.40(m,1 H),7.38-7.33(m,1 H),4.40(q,J=7.06Hz,2 H),4.13-3.98(m,3 H),3.85-3.77(m,2 H),3.67-3.60(m,1 H),3.56-3.50(m,1 H),3.42(m 1 H),3.24(m,2 H),2.28(s,3 H),2.06-1.85(m,4 H),1.41-1.34(m,3 H)。C22H26Cl2N4O4S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：513.1；實驗值513.0。
步驟12. ( S)-4-胺基-8-(5-(2,3-二氯苯基)-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物之合成
在0℃下，在N2下向(S)-3-(4-胺基-2,2-二氧負離子基-2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(0.08g，0.155mmol，1當量)於THF(2mL)中之溶液中一次性添加LiAlH4(2M,779.06μL,10當量)。在0℃下將混合物攪拌0.1小時。向反應混合物中逐滴添加MeOH(0.5mL)，且過濾所得溶液並且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到作為母體之(S)-4-胺基-8-(5-(2,3-二氯苯基)-3-(羥基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物(4.7mg，0.01mmol，6.4%)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 7.63(m,1 H),7.44-7.38(m,1 H),7.36-7.31(m,1 H),4.67(s,2 H),3.83-3.71(m,2 H),3.58-3.45(m,3 H),3.22-3.03(m,4 H),2.25(s,3 H),2.15-2.05(m,1 H),2.02-1.93(m,1 H),1.91-1.83(m,1 H),1.75(m,1 H)。C20H24Cl2N4O3S之LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：471.1；實驗值471.1。
實例307-6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)-5-(羥基甲基)-1,2-二 氫吡嗪-2-酮
Figure 106123173-A0202-12-0413-479
步驟1. 5-溴-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪-2-胺之合成
在25℃下向3,5-二溴吡嗪-2-胺(10g，39.54mmol，1當量)及(4-甲氧基苯基)甲醇(8.19g，59.31mmol，7.38mL，1.50當量)於二噁烷(100mL)中之溶液中添加KOt-Bu(6.66g，59.31mmol，1.50當量)。在100℃下將混合物攪拌2小時，此時進行冷卻並且藉由添加水(30mL)將其淬滅。用EtOAc(3×30mL)萃取產物。用鹽水(50mL)洗滌所合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到黃色固體狀5-溴-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪-2-胺(10g，32.24mmol，81%)。
步驟2. 5-溴-2-碘-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪之合成
向5-溴-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪-2-胺(10g，32.24mmol，1.00當量)於CH2I2(20.00mL)中之溶液中添加t-BuONO(13.30g，128.97mmol，15.29mL，4.00當量)及I2(9.82g，38.69mmol，7.79mL，1.20當量)，並且在25℃下將混合物攪拌3小時。用Na2S2O3水溶液(50mL)稀釋反應混合物並且用DCM(3×50mL)萃取。用鹽水(30mL)洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到白色固體狀5-溴-2-碘-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪(8g，19.00mmol，58%產率)。C12H11BrIN2O2之LC-MS(ESI)：m/z[M+H]計算值：420.9； 實驗值420.7。
步驟3. 5-溴-2-(2,3-二氯苯基)-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪之合成
在20℃下向5-溴-2-碘-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪(8g，19.00mmol，1.00當量)及(2,3-二氯苯基)硼酸(3.63g，19.00mmol，1當量)於CH3CN(30.00mL)及H2O(3.00mL)中之溶液中添加K3PO4(8.07g，38.00mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl2˙DCM(155.17mg，0.190mmol，0.01當量)。在60℃下，在N2下將混合物攪拌2小時。用H2O(10mL)稀釋經冷卻之反應混合物並且用EtOAc(3×10mL)萃取。用鹽水(30mL)洗滌所合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到無色油狀5-溴-2-(2,3-二氯苯基)-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪(3g，6.82mmol，35%產率)。
步驟4. (1-(5-(2,3-二氯苯基)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
平行設立兩份等效批料：在20℃下向5-溴-2-(2,3-二氯苯基)-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪(1g，2.27mmol，1.00當量)及N-(4-甲基-4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯(633.00mg，2.95mmol，1.30當量)於甲苯(15.00mL)中之溶液中添加NaOt-Bu(436.70mg，4.54mmol，2.00當量)、BINAP(141.48mg，0.227mmol，0.10當量)及Pd2(dba)3(104.03mg，0.113mmol，0.05當量)。在N2下，藉由微波加熱在130℃下將混合物攪拌3小時。冷卻兩份反應物，合併，並且濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到黃色油狀(1-(5-(2,3-二氯苯基)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.2g，2.09mmol，46%)。
步驟5. (1-(3-溴-5-(2,3-二氯苯基)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
在0℃下向(1-(5-(2,3-二氯苯基)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1g，1.74mmol，1當量)於DCM(10.00mL)中之溶液中添加NBS(465.50mg，2.62mmol，1.50當量)。在0℃下將混合物攪拌1小時，此時藉由添加飽和NaHSO3(3mL)將反應混合物淬滅，用H2O(5mL)稀釋並且用DCM(3×10mL)萃取。用鹽水(30mL)洗滌所合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到黃色油狀(1-(3-溴-5-(2,3-二氯苯基)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.5g，0.766mmol，44%)。
步驟6. 3-[4-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲基-1-哌啶基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡嗪-2-甲酸甲酯之合成
在20℃下向N-[1-[3-溴-5-(2,3-二氯苯基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡嗪-2-基]-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(0.5g，0.766mmol，1.00當量)於THF(5.00mL)及MeOH(10.00mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(56.08mg，0.076mmol，0.10當量)及三乙胺(232.65mg，2.30mmol，319μL，3.00當量)。在80℃下，在CO(50psi)下將混合物攪拌2小時，此時濃縮反應混合物。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到黃色油狀3-[4-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲基-1-哌啶基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡嗪-2-甲酸甲酯(0.32g，0.506mmol，66%)。
步驟7. 3-(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-羥基-吡嗪-2-甲酸甲酯之合成
向3-[4-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲基-1-哌啶基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡嗪-2-甲酸甲酯(0.32g，0.506mmol，1.00當量)於DCM(5.00mL)中之溶液中添加TFA(123.19g，1.08mol，80.00mL， 2132.37當量)。在25℃下將混合物攪拌30分鐘，此時藉由在0℃下添加飽和Na2CO3(1mL)將反應物淬滅。在減壓下濃縮殘餘物，用DCM/MeOH(10mL，10：1)處理並過濾。濃縮濾液，得到黃色油狀3-(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-羥基-吡嗪-2-甲酸甲酯(0.3g，粗物質)。殘餘物未經進一步純化便用於下一步驟。C18H21Cl2N4O3之LC-MS(ESI)：m/z[M+H]計算值：411.1；實驗值411.0。
步驟8. 6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)-5-(羥基甲基)-1,2-二氫吡嗪-2-酮之合成
在0℃下向3-(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-羥基-吡嗪-2-甲酸甲酯(0.1g，0.243mmol，1當量)於THF(5mL)中之溶液中添加LAH(18.46mg，0.486mmol，2當量)。在0℃下將混合物攪拌10分鐘，此時藉由在0℃下添加H2O(1mL)將反應混合物淬滅。過濾所得溶液並且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到白色固體狀6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)-5-(羥基甲基)-1,2-二氫吡嗪-2-酮(5mg，0.0131mmol，5.4%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.40-7.42(d,J=7.45Hz,1 H)7.21-7.24(m,2 H)4.47(s,2 H)3.43-3.46(m,2 H)3.13-3.21(m,2 H)1.75-1.87(m,4 H)1.33(s,3 H)。C17H21Cl2N4O2之LC-MS(ESI)：m/z[M+H]計算值：383.1；實驗值383.1。
實例308-6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-[(2,3-二氯苯基)氫硫基]-5-(羥基甲基)-1,2-二氫吡嗪-2-酮
Figure 106123173-A0202-12-0416-481
步驟1. 5-溴-2-(2,3-二氯苯基)氫硫基-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡嗪之合成
向5-溴-2-碘-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡嗪(2.68g，6.37mmol，1.00當量，實例307)及2,3-二氯苯硫醇(1.14g，6.37mmol，1.00當量)於二噁烷(20.00mL)中之溶液中添加CuI(121.23mg，0.636mmol，0.10當量)、K3PO4(1.62g，7.64mmol，1.20當量)及1,10-啡啉(114.7mg，0.636mmol，0.10當量)。在70℃下將所得混合物攪拌3小時。接著用H2O(10mL)稀釋經冷卻之反應混合物並且用EtOAc(3×10mL)萃取。用鹽水(30mL)洗滌所合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到白色固體狀5-溴-2-(2,3-二氯苯基)氫硫基-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡嗪(2.20g，4.66mmol，73%)。
步驟2. N-[1-[5-(2,3-二氯苯基)氫硫基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡嗪-2-基]-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯之合成
在20℃下向5-溴-2-(2,3-二氯苯基)氫硫基-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡嗪(1.40g，2.96mmol，1.00當量)及N-(4-甲基-4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯(824.66mg，3.85mmol，1.30當量)於甲苯(10.00mL)中之溶液中添加NaOt-Bu(568.91mg，5.92mmol，2.00當量)、BINAP(184.3mg，0.296.00mmol，0.10當量)及Pd2(dba)3(135.53mg，0.148mmol，0.05當量)。在N2下，藉由微波加熱在130℃下將混合物攪拌3小時。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到黃色油狀N-[1-[5-(2,3-二氯苯基)氫硫基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡嗪-2-基]-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(500mg，0.825mmol，27%)。
步驟3. N-[1-[3-溴-5-(2,3-二氯苯基)氫硫基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡嗪-2-基]-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯之合成
在0℃下向N-[1-[5-(2,3-二氯苯基)氫硫基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡嗪-2-基]-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(500.00mg，0.825mmol， 1.00當量)於DCM(10.00mL)中之溶液中添加NBS(220.4mg，1.24mmol，1.50當量)。在0℃下將反應混合物攪拌10分鐘，接著藉由在0℃下添加NaHSO3水溶液(5mL)將其淬滅。用H2O(10mL)稀釋溶液並且用DCM(3×10mL)萃取產物。用鹽水(20mL)洗滌所合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到黃色油狀N-[1-[3-溴-5-(2,3-二氯苯基)氫硫基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡嗪-2-基]-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(500mg，0.730mmol，88%)。
步驟4. 3-[4-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲基-1-哌啶基]-6-(2,3-二氯苯基)氫硫基-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡嗪-2-甲酸甲酯之合成
在20℃下向N-[1-[3-溴-5-(2,3-二氯苯基)氫硫基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡嗪-2-基]-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(500mg，0.730mmol，1.00當量)於MeOH(10.00mL)及THF(10.00mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(53.45mg，0.073mmol，0.10當量)及三乙胺(221.76mg，2.19mmol，304μL，3.00當量)。在70℃下，在CO(50psi)下將混合物攪拌2小時，接著濃縮已冷卻之反應混合物。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到黃色油狀3-[4-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲基-1-哌啶基]-6-(2,3-二氯苯基)氫硫基-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡嗪-2-甲酸甲酯(350mg，0.527mmol，72%)。
步驟5. 3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫代)-5-羥基吡嗪-2-甲酸甲酯之合成。
向3-[4-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲基-1-哌啶基]-6-(2,3-二氯苯基)氫硫基-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡嗪-2-甲酸甲酯(0.1g，0.151mmol，1.00當量)於DCM(3.00mL)中之溶液中添加TFA(23.10g，202.58mmol，15.00mL)。在25℃下將混合物攪拌0.5小時。在減壓下濃縮反應混合物，並且用飽和Na2CO3溶液調節至pH=7，接著濃縮混合物，得到黃色固體狀 3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫代)-5-羥基吡嗪-2-甲酸甲酯(0.1g，粗物質)。C18H21Cl2N4O3S之LC-MS(ESI)：m/z[M+H]計算值：443.1；實驗值442.9。
步驟6. 6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-[(2,3-二氯苯基)氫硫基]-5-(羥基甲基)-1,2-二氫吡嗪-2-酮之合成。
在0℃下向3-(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)-6-(2,3-二氯苯基)氫硫基-5-羥基-吡嗪-2-甲酸甲酯(0.1g，0.225mmol，1.00當量)於THF(5.00mL)中之溶液中添加LiBH4(9.83mg，0.451mmol，2.00當量)。在40℃下將混合物攪拌1小時，接著藉由在0℃下添加H2O(1mL)將其淬滅。過濾溶液並濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到作為母體之6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-[(2,3-二氯苯基)氫硫基]-5-(羥基甲基)-1,2-二氫吡嗪-2-酮(2.5mg，0.006mmol，2.7%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.27(d,J=7.09 Hz,1 H)7.05(t,J=7.95Hz,1 H)6.94(d,J=8.19Hz,1 H)4.41(s,2 H)3.52-3.55(m,2 H),1.75-1.95(m,4 H),1.39(s,3 H)。C17H21Cl2N4O2S之LC-MS(ESI)：m/z[M+H]計算值：415.1；實驗值415.0。
實例309-3-({5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(羥基甲基)-3-甲基吡嗪-2-基}氫硫基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺之合成
Figure 106123173-A0202-12-0419-482
以類似於實例277之方式合成3-({5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(羥基甲基)-3-甲基吡嗪-2-基}氫硫基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺，但用3-溴-2-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺取代4-溴-3-氯 -2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.47(s,2H),7.33(t,J=7.7Hz,1H),7.25(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.21(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),4.57(d,J=1.7Hz,2H),4.30(d,J=6.7Hz,1H),3.96(d,J=9.1Hz,1H),3.85(d,J=9.1Hz,1H),3.74(dd,J=32.2,13.1Hz,3H),3.41(d,J=4.1Hz,1H),3.13(s,3H),2.91(s,3H),2.50(s,3H),2.01-1.84(m,4H),1.72(d,J=12.9Hz,1H),1.32(d,J=6.5Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z：C24H32ClN5O3S之[M+H]計算值：506.19；實驗值506.4。
3-溴-2-氯- N, N-二甲基苯甲醯胺之合成。
Figure 106123173-A0202-12-0420-483
向3-溴-2-二氯苯甲酸(200mg，849μmol)於DMF(8.48mL)中之溶液中添加二甲胺鹽酸鹽(76.0mg，933μmol)、EDCI(193mg，1.01mmol)、HOBt(136mg，1.01mmmol)及DIPEA(367μL，2.12mmol)。允許在室溫下在密封小瓶中將混合物攪拌隔夜。用EtOAc及H2O稀釋所得混合物。分離有機層，接著用H2O洗滌三次。使有機層經MgSO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由急驟層析法純化殘餘物，產生3-溴-2-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺(280mg，1.06mmol，63.2%)。C9H9BrClNO之LCMS(ESI)：m/z：[M+H]計算值：261.96；實驗值261.8。
生物學實例-SHP2異位抑制分析
不希望受理論束縛，經由雙酪胺醯基磷酸化肽與其Src同源性2(SH2)結構域之結合使SHP異位活化。後一活化步驟引起SHP2之自抑制界面釋放，由此又致使SHP2蛋白質酪胺酸磷酸酶(PTP)具有活性且可用於基質識別及反應催化。在瞬發螢光分析格式下使用替代基質DiFMUP來監測 SHP2之催化活性。
在室溫下在平底無結合表面型96孔黑色聚苯乙烯盤(Corning，目錄號3650)中使用100μL最終反應體積及以下分析緩衝液條件進行磷酸酶反應：50mM HEPES pH 7.2、100mM NaCl、0.5mM EDTA、0.05% P-20、1mM DTT。
使用以下分析法來監測由本發明化合物(濃度自0.00005至10μM變化)所致之SHP2抑制：將0.2nM SHP2與0.5μM活化肽1(序列：H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-醯胺)或活化肽2(序列：H2N-LN(pY)AQLWHA(dPEG8)LTI(pY)ATIRRF-醯胺)一起培育。在25℃下培育30至60分鐘之後，向反應物中添加替代基質DiFMUP(Invitrogen，目錄號D6567)，且藉由使用微板讀數器(Envision、Perkin-Elmer或Spectramax M5，Molecular Devices)進行動力學性質讀取來測定活性。激發及發射波長分別為340nm及450nm。由數據之線性擬合來確定初始速率，且使用標準化IC50回歸曲線擬合與基於對照物之標準化來分析抑制劑劑量反應曲線。
使用以上方案，由某些化合物所致之SHP2抑制示於表13中。
在一些實施例中，以上所描述之分析法中所測試之本發明化合物顯示低於1000nM之活性。在一些實施例中，以上所描述之分析法中所測試之本發明化合物顯示約10nM至約100nM之活性。在一些實施例中， 以上所描述之分析法中所測試之本發明化合物顯示10nM至100nM之活性。在一些實施例中，以上所描述之分析法中所測試之本發明化合物顯示低於10nM之活性。
等效內容
儘管已結合以上所闡述之特定實施例描述本發明，但許多其替代方案、修改及其他變化形式對一般熟習此項技術者將顯而易知。所有此類替代方案、修改及變化形式均意欲屬於本發明之精神及範疇內。
Figure 106123173-A0202-11-0001-632

Claims (19)

  1. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構體，其中該化合物為式I-W6：
    Figure 106123173-A0305-02-0424-1
     其中：A為5員至12員單環或多環雜芳基；Y1為-S-；Y2為-NRa-；其中Y2左側之鍵如圖所示與吡嗪環結合且該Y2部分右側之鍵如圖所示與R3結合；R3與Ra組合以形成3員至12員單環或多環雜環或者5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F；R1在每一次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-C(O)R5或-CO2R5；R2為-C1-C6烷基；Rb在每一次出現時獨立地為-H或-C1-C6烷基；R4為-H、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵烷基、-C1-C6羥基烷基、-CF2OH、-CHFOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-C(O)NR5R6、-OH或CN，其中烷基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代；或者 R5及R6在每一次出現時各自獨立地為-H或-C1-C6烷基；且n在每一次出現時獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，其中該雜芳基包含一或多個選自N、S、P及O之環雜原子。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構體，其中R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，該螺雜環視情況經-C1-C6烷基、-OH、-NH2、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F取代。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構體，其中該5員至12員螺雜環包含哌啶基。
  4. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構體，其中該5員至12員螺雜環包含氧。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構體，其中R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構體，其中R3及Ra連同其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構體，其中A為吡啶基。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構體，其中n為1或2。
  9. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構體，其中R1在每一次出現時係獨立地選自甲基、氟基、氯基及-NH2。
  10. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構體，其中R4為-C1-C6烷基，該烷基視情況經一或多個-OH、-NH2、鹵素或側氧基取代。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構體，其中R4為經-OH取代之-C1-C6烷基。
  12. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構體，其中該化合物係選自由以下各項組成之群：
    Figure 106123173-A0305-02-0426-2
  13. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構體，其中該化合物係選自由以下各項組成之群：
    Figure 106123173-A0305-02-0427-3
    Figure 106123173-A0305-02-0428-4
    Figure 106123173-A0305-02-0429-5
  14. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構體，其中該化合物係選自由以下各項組成之群：
    Figure 106123173-A0305-02-0429-7
    Figure 106123173-A0305-02-0430-8
    Figure 106123173-A0305-02-0431-9
  15. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構體，其中該化合物係選自由以下所組成之群：
    Figure 106123173-A0305-02-0431-10
  16. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構體， 其中該化合物係
    Figure 106123173-A0305-02-0431-12
    (A290)。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構體及醫藥學上可接受之載劑。
  18. 一種如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構體之用途，其係用於製備用於治療有需要之個體的與SHP2調節相關之疾病的藥劑，其中該疾病係選自努南氏症候群(Noonan Syndrome)、豹皮症候群(Leopard Syndrome)、青少年骨髓單核細胞性白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病以及乳 癌、肺癌及結腸癌。
  19. 一種如請求項17之醫藥組合物之用途，其係用於製備用於治療有需要之個體的與SHP2調節相關之疾病的藥劑，其中該疾病係選自努南氏症候群、豹皮症候群、青少年骨髓單核細胞性白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病以及乳癌、肺癌及結腸癌。
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