JP6916279B2 - アロステリックshp2阻害剤としての2,5−二置換3−メチルピラジンおよび2,5,6−三置換3−メチルピラジン - Google Patents
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Description
この出願は、2016年7月12日に出願された米国仮出願第62/361,249号および2017年1月23日に出願された米国仮出願第62/449,523号の利益を主張し、これらの内容は、それらの全体で参照によって本明細書に組み入れられる。
Aは、5員から12員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Y1は、−S−または直接結合であり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、または−OC(O)O−であり;ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、R3に結合されており;
R1は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R2は独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず;
Raは独立して、各出現で、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、ここで、2つのRaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて3員から8員のシクロアルキルを形成することができ;
Rbは独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、−C1〜C6アルキルまたは3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;または
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;
R4は、独立して−H、−Dまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;または
RaおよびR4は、それらが付着されている原子(単数または複数)と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のC3〜C12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており;
R5およびR6は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2または−CNであり;
R7およびR8は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで場合により置換されており;
mは独立して、各出現で、1、2、3、4、5または6であり;
nは独立して、各出現で、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
Aは、5員から12員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、または−OC(O)O−であり;ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、R3に結合されており;
R1は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R2は独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず;
Raは独立して、各出現で、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、ここで、2つのRaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて3員から8員のシクロアルキルを形成することができ;
Rbは独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、−C1〜C6アルキルまたは3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;または
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;
R4は、独立して−H、−Dまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;または
RaおよびR4は、それらが付着されている原子(単数または複数)と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のC3〜C12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており;
R5およびR6は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2または−CNであり;
R7およびR8は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで場合により置換されており;
mは独立して、各出現で、1、2、3、4、5または6であり;
nは独立して、各出現で、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
Aは、5員から12員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、または−OC(O)O−であり;ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、R3に結合されており;
R1は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R2は独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず;
Raは独立して、各出現で、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、ここで、2つのRaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて3員から8員のシクロアルキルを形成することができ;
Rbは独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、−C1〜C6アルキルまたは3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;または
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;
R4は、独立して−H、−Dまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;または
RaおよびR4は、それらが付着されている原子(単数または複数)と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のC3〜C12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており;
R5およびR6は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2または−CNであり;
R7およびR8は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで場合により置換されており;
mは独立して、各出現で、1、2、3、4、5または6であり;
nは独立して、各出現で、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、5員から12員の単環式または5員から12員の多環式であり;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH−または−S(O)−であり;
Y2は、−NRa−であり、ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、描かれている通り、R3に結合されており;
RaおよびR4は、それらが付着されている原子(単数または複数)と一緒に、組み合わされることで単環式もしくは多環式のC3〜C12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環を形成し、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており;ここで、複素環は、複素環に−S(O)2−を場合により含み;
R1は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式または多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R2は独立して、−NH2、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず;
Rbは独立して、各出現で、−H、−D、−OH、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリールまたは−(CH2)n−アリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1〜C6アルキル、−CF3、−CHF2または−CH2Fで場合により置換されており;
R3は独立して、−H、−C1〜C6アルキル、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環、5員から12員のスピロ複素環、C3〜C8シクロアルキルまたは−(CH2)n−Rbであり、ここで、各アルキル、スピロ複素環、複素環またはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており;
R5およびR6は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3または−CNであり;
R7およびR8は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−ORb、または単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで場合により置換されており;
nは独立して、各出現で、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体に関する。
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、5員から12員の単環式または5員から12員の多環式であり;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH−または−S(O)−であり;
Y2は、−NRa−であり、ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、描かれている通り、R3に結合されており;
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の多環式複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成し、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−NH2、−NHRb、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−(CH2)nOH、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−CF3、−CHF2、−CH2Fまたは=Oで場合により置換されており;
R1は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式または多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R2は独立して、−NH2、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず;
Rbは独立して、各出現で、−H、−D、−OH、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリールまたは−(CH2)n−アリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1〜C6アルキル、−CF3、−CHF2または−CH2Fで場合により置換されており;
R4は独立して、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6ヒドロキシアルキル、−CF2OH、−CHFOH、−NH−NHR5、−NH−OR5、−O−NR5R6、−NHR5、−OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NHR5、−NHS(O)2R5、−NHS(O)2NHR5、−S(O)2OH、−C(O)OR5、−NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nRb、−C(O)Rb、−NH2、−OH、−CN、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、−ORb、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されており;
R5およびR6は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3または−CNであり;
R7およびR8は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−ORb、または単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで場合により置換されており;
nは独立して、各出現で、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体に関する。
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、5員から12員の単環式または5員から12員の多環式であり;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH−または−S(O)−であり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、または−OC(O)O−であり;ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、描かれている通り、R3に結合されており;
R1は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式または多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R2は独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず;
Raは独立して、各出現で、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキル、−C1〜C6アルキル、3員から12員のヘテロシクリル、もしくは−(CH2)n−アリールであり、ここで、各アルキルもしくはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、またはここで、2つのRaは、それらが両方とも付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて3員から8員のシクロアルキルを形成することができ;
Rbは独立して、各出現で、−H、−D、−OH、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリールまたは−(CH2)n−アリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1〜C6アルキル、−CF3、−CHF2または−CH2Fで場合により置換されており;
R3は独立して、−H、−C1〜C6アルキル、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環、5員から12員のスピロ複素環、C3〜C8シクロアルキルまたは−(CH2)n−Rbであり、ここで、各アルキル、スピロ複素環、複素環またはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており;または
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−NH2、−NHRb、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−(CH2)nOH、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−CF3、−CHF2、−CH2Fまたは=Oで場合により置換されており;
R4は独立して、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6ヒドロキシアルキル −CF2OH、−CHFOH −NH−NHR5、−NH−OR5、−O−NR5R6、−NHR5、−OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NHR5、−NHS(O)2R5、−NHS(O)2NHR5、−S(O)2OH、−C(O)OR5、−NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nRb、−C(O)Rb、−NH2、−OH、−CN、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、−ORb、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されており;または
RaおよびR4は、それらが付着されている原子(単数または複数)と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のC3〜C12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており;ここで、複素環は、複素環に−S(O)2−を場合により含み;
R5およびR6は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3または−CNであり;
R7およびR8は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−ORb、または単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで場合により置換されており;
mは独立して、各出現で、1、2、3、4、5または6であり;
nは独立して、各出現で、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体に関する。
Aは、5員から12員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Y1は、−S−または直接結合であり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、または−OC(O)O−であり;ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、描かれている通り、R3に結合されており;
R1は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R2は独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず;
Raは独立して、各出現で、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、ここで2つのRaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて3員から8員のシクロアルキルを形成することができ;
Rbは独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、−H、−C1〜C6アルキル、または3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;または
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;
R4は独立して、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−NH−NHR5、−NH−OR5、−O−NR5R6、−NHR5、−OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NHR5、−NHS(O)2R5、−NHS(O)2NHR5、−S(O)2OH、−C(O)OR5、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、C3〜C8シクロアルキル、アリール、
N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されており;または
RaおよびR4は、それらが付着されている原子(単数または複数)と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のC3〜C12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており;ここで、複素環は、複素環に−S(O)2−を場合により含み;
R5およびR6は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2または−CNであり;
R7およびR8は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで場合により置換されており;
mは独立して、各出現で、1、2、3、4、5または6であり;
nは独立して、各出現で、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
Aは、5員から12員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Y1は、−S−または直接結合であり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、または−OC(O)O−であり;ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、描かれている通り、R3に結合されており;
R1は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R2は独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず;
Raは独立して、各出現で、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、ここで2つのRaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて3員から8員のシクロアルキルを形成することができ;
Rbは独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1〜C6アルキル、−CF3、−CHF2または−CH2Fで場合により置換されており;
R3は独立して、−H、−C1〜C6アルキル、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環、C3〜C8シクロアルキルまたは−(CH2)n−Rbであり、ここで、各アルキル、複素環またはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており;または
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−CF3、−CHF2または−CH2Fで場合により置換されており;
R4は独立して、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−NH−NHR5、−NH−OR5、−O−NR5R6、−NHR5、−OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NHR5、−NHS(O)2R5、−NHS(O)2NHR5、−S(O)2OH、−C(O)OR5、−NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nRb、−C(O)Rb、−NH2、−OH、−CN、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されており;または
RaおよびR4は、それらが付着されている原子(単数または複数)と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のC3〜C12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており;ここで、複素環は、複素環に−S(O)2−を場合により含み;
R5およびR6は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2または−CNであり;
R7およびR8は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで場合により置換されており;
mは独立して、各出現で、1、2、3、4、5または6であり;
nは独立して、各出現で、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
Aは、5員から12員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH−または−S(O)−であり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、または−C(S)N(Ra)−であり;ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、描かれている通り、R3に結合されており;
R1は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R2は独立して、−ORb、−NH2、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず;
Raは独立して、各出現で、−OH、−C3〜C8シクロアルキルまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、ここで2つのRaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて3員から8員のシクロアルキルを形成することができ;
Rbは独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1〜C6アルキル、−CF3、−CHF2または−CH2Fで場合により置換されており;
R3は独立して、−H、−C1〜C6アルキル、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環、C3〜C8シクロアルキルまたは−(CH2)n−Rbであり、ここで、各アルキル、複素環またはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており;または
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−CF3、−CHF2または−CH2Fで場合により置換されており;
R4は独立して、−C1〜C6アルキル、−NH−NHR5、−NH−OR5、−O−NR5R6、−NHR5、−OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NHR5、−NHS(O)2R5、−NHS(O)2NHR5、−S(O)2OH、−C(O)OR5、−NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nRb、−C(O)Rb、−NH2、−OH、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されており;
RaおよびR4は、それらが付着されている原子(単数または複数)と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のC3〜C12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環を形成し、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており;ここで、複素環は、複素環に−S(O)2−を場合により含み;
R5およびR6は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2または−CNであり;
R7およびR8は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで場合により置換されており;
mは独立して、各出現で、1、2、3、4、5または6であり;
nは独立して、各出現で、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
「a」および「an」という品詞は、この開示において、該品詞の文法上の目的語の1つまたは1つ超(即ち、少なくとも1つ)を指すために、使用される。例として、「an element」は、1つの要素または1つ超の要素を意味する。
式Iの化合物の1つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式I−A:
Aは、アリールであり;
Y1は、−S−または直接結合であり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、または−OC(O)O−であり;ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、R3に結合されており;
R1は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R2は独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず;
Raは独立して、各出現で、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、ここで2つのRaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて3員から8員のシクロアルキルを形成することができ;
Rbは独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、−C1〜C6アルキルまたは3員から12員の単環式または多環式の複素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;または
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;
R4は独立して、−H、−Dまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;または
RaおよびR4は、それらが付着されている原子(単数または複数)と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のC3〜C12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており;
R5およびR6は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2または−CNであり;
R7およびR8は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで場合により置換されており;
mは独立して、各出現で、1、2、3、4、5または6であり;
nは独立して、各出現で、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体である。
Aは、ヘテロアリールであり;
Y1は、−S−または直接結合であり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、または−OC(O)O−であり;ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、R3に結合されており;
R1は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R2は独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず;
Raは独立して、各出現で、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、ここで2つのRaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて3員から8員のシクロアルキルを形成することができ;
Rbは独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、−C1〜C6アルキルまたは3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;または
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;
R4は独立して、−H、−Dまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;または
RaおよびR4は、それらが付着されている原子(単数または複数)と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のC3〜C12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており;
R5およびR6は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2または−CNであり;
R7およびR8は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで場合により置換されており;
mは独立して、各出現で、1、2、3、4、5または6であり;
nは独立して、各出現で、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体である。
Aは、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、5員から12員の単環式または5員から12員の多環式であり;
Y1は、−S−または直接結合であり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−または−(CRa 2)mO−であり;ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、描かれている通り、R3に結合されており;
R1は独立して、各出現で、−H、−C1〜C6アルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−CN、−NR5R6、−S(O)2R5、−NR5C(O)R6、単環式もしくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6または−S(O)2R5で場合により置換されており;
R2は独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3〜C8シクロアルキルまたはアリールであり;ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−OR5または−NR5R6で場合により置換されており;
Raは独立して、各出現で、−Hもしくは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルは、1つまたはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、またはここで、2つのRaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて3員から8員のシクロアルキルを形成することができ;
Rbは独立して、各出現で、−H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−R5、−OR5、−NR5R6、−NR5C(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−CF3、−CHF2または−CH2Fで場合により置換されており;
R3は独立して、−H、−C1〜C6アルキル、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環、5員から12員のスピロ複素環、C3〜C8シクロアルキルまたは−(CH2)n−Rbであり、ここで、各アルキル、スピロ複素環、複素環またはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており;または
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−NH2、−NHRb、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−(CH2)nOH、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−CF3、−CHF2、−CH2Fまたは=Oで場合により置換されており;
R4は独立して、−H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6ヒドロキシアルキル −CF2OH、−CHFOH −NHR5、−OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NHR5、−C(O)OR5、−NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nRb、−C(O)Rb、NH2、−OH、−CN、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、−ORb、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されており;または
RaおよびR4は、それらが付着されている原子(単数または複数)と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のC3〜C12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており;ここで、複素環は、複素環に−S(O)2−を場合により含み;
R5およびR6は独立して、各出現で、−H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式または多環式の3員から12員の複素環、−OR7、ハロゲン、−NR7R8または−CNであり;
R7およびR8は独立して、各出現で、−H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−ORb、または単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環であり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2または−CNで場合により置換されており;
mは独立して、各出現で、1、2、3、4、5または6であり;
nは独立して、各出現で、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
Bは、それが付着されている窒素原子と一緒に、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−(CH2)nOH、−CONHRb、−(CH2)nNH2、−NHRb、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−CF3、−CHF2、−CH2F、=Oまたは−NH2で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、複素環またはスピロ複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−CONHRb、ヘテロアリール、−CF3、−CHF2、−CH2Fまたは−NH2で場合により置換されている。
Bは、それが付着されている窒素原子と一緒に、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−(CH2)nNH2、−(CH2)nOH、−CONHRb、−NHRb、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−CF3、−CHF2、−CH2F、=Oまたは−NH2で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、複素環またはスピロ複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−CONHRb、ヘテロアリール、−CF3、−CHF2、−CH2Fまたは−NH2で場合により置換されている。
a)Aは、ヘテロシクロアルキルである;
b)nは独立して、各出現で、1または2である;
c)R1は独立して、各出現で、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OCH3または−NH2である;
d)R2は、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、例えばメチルである;
e)R3およびRaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されている3員から12員の単環式または多環式の複素環を形成する;ならびに
f)R4は、−CH2−OHである。
a)Aは、アリールである;
b)nは独立して、各出現で、1または2である;
c)R1は独立して、各出現で、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OCH3または−NH2である;
d)R2は、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、例えばメチルである;
e)R3およびRaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されている3員から12員の単環式または多環式の複素環を形成する;ならびに
f)R4は、−CH2−OHである。
a)Aは、ヘテロアリールである;
b)nは独立して、各出現で、1または2である;
c)R1は独立して、各出現で、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OCH3または−NH2である;
d)R2は、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、例えばメチルである;
e)R3およびRaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されている3員から12員の単環式または多環式の複素環を形成する;ならびに
f)R4は、−CH2−OHである。
a)Aは、ピリジニルである;
b)nは独立して、各出現で、1または2である;
c)R1は独立して、各出現で、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OCH3または−NH2である;
d)R2は、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、例えばメチルである;
e)R3およびRaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されている3員から12員の単環式または多環式の複素環を形成する;ならびに
f)R4は、−CH2−OHである。
a)Aは、ヘテロシクロアルキルである;
b)nは独立して、各出現で、1または2である;
c)R1は独立して、各出現で、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OCH3または−NH2である;
d)R2は、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、例えばメチルである;
e)R3およびRaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されている5員から12員のスピロ複素環を形成する;ならびに
f)R4は、−CH2−OHである。
a)Aは、アリールである;
b)nは独立して、各出現で、1または2である;
c)R1は独立して、各出現で、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OCH3または−NH2である;
d)R2は、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、例えばメチルである;
e)R3およびRaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されている5員から12員のスピロ複素環を形成する;ならびに
f)R4は、−CH2−OHである。
a)Aは、ヘテロアリールである;
b)nは独立して、各出現で、1または2である;
c)R1は独立して、各出現で、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OCH3または−NH2である;
d)R2は、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、例えばメチルである;
e)R3およびRaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されている5員から12員のスピロ複素環を形成する;ならびに
f)R4は、−CH2−OHである。
a)Aは、ピリジニルである;
b)nは独立して、各出現で、1または2である;
c)R1は独立して、各出現で、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OCH3または−NH2である;
d)R2は、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、例えばメチルである;
e)R3およびRaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されている5員から12員のスピロ複素環を形成する;ならびに
f)R4は、−CH2−OHである。
a)Aは、ヘテロシクロアルキルである;
b)nは独立して、各出現で、1または2である;
c)R1は独立して、各出現で、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OCH3または−NH2である;
d)R2は、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、例えばメチルである;
e)Bは、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されている3員から12員の単環式または多環式の複素環である;ならびに
f)R4は、−CH2−OHである。
a)Aは、アリールである;
b)nは独立して、各出現で、1または2である;
c)R1は独立して、各出現で、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OCH3または−NH2である;
d)R2は、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、例えばメチルである;
e)Bは、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されている3員から12員の単環式または多環式の複素環である;ならびに
f)R4は、−CH2−OHである。
a)Aは、ヘテロアリールである;
b)nは独立して、各出現で、1または2である;
c)R1は独立して、各出現で、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OCH3または−NH2である;
d)R2は、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、例えばメチルである;
e)Bは、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されている3員から12員の単環式または多環式の複素環である;ならびに
f)R4は、−CH2−OHである。
a)Aは、ピリジニルである;
b)nは独立して、各出現で、1または2である;
c)R1は独立して、各出現で、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OCH3または−NH2である;
d)R2は、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、例えばメチルである;
e)Bは、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されている3員から12員の単環式または多環式の複素環である;ならびに
f)R4は、−CH2−OHである。
a)Aは、ヘテロシクロアルキルである;
b)nは独立して、各出現で、1または2である;
c)R1は独立して、各出現で、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OCH3または−NH2である;
d)R2は、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、例えばメチルである;
e)Bは、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されている5員から12員のスピロ複素環である;ならびに
f)R4は、−CH2−OHである。
a)Aは、アリールである;
b)nは独立して、各出現で、1または2である;
c)R1は独立して、各出現で、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OCH3または−NH2である;
d)R2は、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、例えばメチルである;
e)Bは、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されている5員から12員のスピロ複素環である;ならびに
f)R4は、−CH2−OHである。
a)Aは、ヘテロアリールである;
b)nは独立して、各出現で、1または2である;
c)R1は独立して、各出現で、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OCH3または−NH2である;
d)R2は、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、例えばメチルである;
e)Bは、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されている5員から12員のスピロ複素環である;ならびに
f)R4は、−CH2−OHである。
a)Aは、ピリジニルである;
b)nは独立して、各出現で、1または2である;
c)R1は独立して、各出現で、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OCH3または−NH2である;
d)R2は、場合により置換されている−C1〜C6アルキル、例えばメチルである;
e)Bは、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されている5員から12員のスピロ複素環である;ならびに
f)R4は、−CH2−OHである。
Aは、5員から12員の単環式または多環式のヘテロアリールであり;
Y1は、−S−であり;
Y2は、−NRa−であり;ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、描かれている通り、R3に結合されており;
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成し、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−CF3、−CHF2または−CH2Fで場合により置換されており;
R1は独立して、各出現で、−H、−C1〜C6アルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−C(O)R5または−CO2R5であり;
R2は、−C1〜C6アルキルであり;
Rbは独立して、各出現で、−Hまたは−C1〜C6アルキルであり;
R4は、−H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6ヒドロキシアルキル、−CF2OH、−CHFOH、−C(O)NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nRb、−C(O)Rb、−C(O)NR5R6、−OHまたは−CNであり、ここで、アルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;または
R5およびR6は各々独立して、各出現で、−Hまたは−C1〜C6アルキルであり;
nは独立して、各出現で、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
Aは、5員から12員の単環式または多環式のヘテロアリールであり;
Y1は、直接結合であり;
Y2は、−NRa−であり;ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、描かれている通り、R3に結合されており;
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成し、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−CF3、−CHF2または−CH2Fで場合により置換されており;
R1は独立して、各出現で、−H、−C1〜C6アルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−C(O)R5または−CO2R5であり;
R2は、−C1〜C6アルキルであり;
Rbは独立して、各出現で、−Hまたは−C1〜C6アルキルであり;
R4は、−H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6ヒドロキシアルキル、−CF2OH、−CHFOH、−C(O)NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nRb、−C(O)Rb、−C(O)NR5R6、−OHまたは−CNであり、ここで、アルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;または
R5およびR6は各々独立して、各出現で、−Hまたは−C1〜C6アルキルであり;
nは独立して、各出現で、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
Bは、それが付着されている窒素原子と一緒に、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されている。
Bは、それが付着されている炭素原子と一緒に、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されている。
Bは、3員から12員の単環式または多環式の複素環を形成し、ここで、複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されている。
Bは、3員から12員の単環式または多環式の複素環を形成し、ここで、複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されている。
Bは、それが付着されている窒素原子と一緒に、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されている。
本開示の化合物は、標準化学を含めて、様々な方法によって作製することができる。適当な合成経路は、下記に示されているスキームに図示されている。
本明細書に記載されている化合物は、市販されている出発材料から作製することができ、または公知の有機、無機および/もしくは酵素的プロセスを使用して合成することができる。
本開示の方法および使用
本開示の別の態様は、それを必要とする対象におけるSHP2モジュレーションに関連する疾患を処置する方法に関する。該方法は、SHP2モジュレーションに関連する疾患または障害のための処置を必要とする患者に、本開示の1種もしくはそれ以上の化合物(例えば、式I、II、III、I−V1、I−V2、I−W、I−X、I−YまたはI−Zの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体)または本開示の1種もしくはそれ以上の医薬組成物の有効量を投与することを伴う。一部の実施形態において、疾患は、以下に限定されないが、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄球性白血病ならびに乳房、肺および結腸のがんであり得る。SHP2は、血小板由来成長因子(PDGF−R)、線維芽細胞成長因子(FGF−R)および上皮成長因子(EGF−R)の受容体を含めて、様々な受容体チロシンキナーゼにとって重要な下流シグナル伝達分子である。SHP2は、がんの発症のための前提条件である細胞形質転換に至り得るマイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ経路の活性化にとって重要な下流シグナル伝達分子でもある。SHP2のノックダウンは、SHP2突然変異またはEML4/ALK転移を有する肺がん細胞株、ならびにEGFR増幅乳がんおよび食道がんの細胞成長を著しく阻害した。SHP2は、その上、胃癌腫、未分化大細胞リンパ腫および神経膠芽腫における癌遺伝子の下流で活性化される。
本開示の別の態様は、本開示の1種またはそれ以上の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈液または界面活性剤をさらに含むことができる。
開示化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種別、年齢、重量、性別および病状;処置されるべき状態の重症度;投与の経路;患者の腎機能または肝機能;ならびに用いられる特別な開示化合物を含めて、様々な因子に従って選択される。当業における通常技能の医師または獣医は、状態の進行を防止、対抗または抑止するのに必要とされる薬物の有効量を容易に決定および処方することができる。
一部の実施形態において、この開示は、この開示の少なくとも1種の化合物または組成物が充填された1つまたはそれ以上の容器を含む医薬パッケージまたはキットも提供する。こうした容器(単数または複数)に場合により関連するのは、医薬品または生物学的生成物の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形式における通知であり得、この通知は、(a)ヒト投与についての製造、使用または販売の機関による認可、(b)使用説明書、または両方を反映する。一部の実施形態において、該キットは少なくとも2つの容器を含み、このうちの少なくとも1つは、この開示の少なくとも1種の化合物または組成物を含有する。一部の実施形態において、該キットは少なくとも2つの容器を含有し、少なくとも2つの容器の各々は、この開示の少なくとも1種の化合物または組成物を含有する。
この開示の一部の実施形態は、以下の通り、実施形態Iである:
Aは、5員から12員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Y1は、−S−または直接結合であり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、または−OC(O)O−であり;ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、R3に結合されており;
R1は、独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R2は独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず;
Raは独立して、各出現で、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、ここで、2つのRaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて3員から8員のシクロアルキルを形成することができ;
Rbは独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、−C1〜C6アルキルまたは3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;または
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;
R4は独立して、−H、−Dまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;または
RaおよびR4は、それらが付着されている原子(単数または複数)と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のC3〜C12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており;
R5およびR6は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2または−CNであり;
R7およびR8は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで場合により置換されており;
mは独立して、各出現で、1、2、3、4、5または6であり;
nは独立して、各出現で、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
Aは、アリールであり;
Y1は、−S−または直接結合であり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、または−OC(O)O−であり;ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、R3に結合されており;
R1は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R2は独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず;
Raは独立して、各出現で、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、ここで2つのRaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて3員から8員のシクロアルキルを形成することができ;
Rbは独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、−C1〜C6アルキルまたは3員から12員の単環式または多環式の複素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;または
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;
R4は独立して、−H、−Dまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;または
RaおよびR4は、それらが付着されている原子(単数または複数)と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のC3〜C12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており;
R5およびR6は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2または−CNであり;
R7およびR8は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで場合により置換されており;
mは独立して、各出現で、1、2、3、4、5または6であり;
nは独立して、各出現で、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
Aは、ヘテロアリールであり;
Y1は、−S−または直接結合であり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、または−OC(O)O−であり;ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、R3に結合されており;
R1は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R2は独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず;
Raは独立して、各出現で、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、ここで2つのRaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて3員から8員のシクロアルキルを形成することができ;
Rbは独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、−C1〜C6アルキルまたは3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;または
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;
R4は独立して、−H、−Dまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;または
RaおよびR4は、それらが付着されている原子(単数または複数)と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のC3〜C12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており;
R5およびR6は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2または−CNであり;
R7およびR8は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで場合により置換されており;
mは独立して、各出現で、1、2、3、4、5または6であり;
nは独立して、各出現で、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
Aは、5員から12員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり; Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、または−OC(O)O−であり;ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、R3に結合されており;
R1は、独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R2は独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず;
Raは独立して、各出現で、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、ここで、2つのRaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて3員から8員のシクロアルキルを形成することができ;
Rbは独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、−C1〜C6アルキルまたは3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;または
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;
R4は独立して、−H、−Dまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;または
RaおよびR4は、それらが付着されている原子(単数または複数)と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のC3〜C12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており;
R5およびR6は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2または−CNであり;
R7およびR8は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで場合により置換されており;
mは独立して、各出現で、1、2、3、4、5または6であり;
nは独立して、各出現で、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
Bは、それが付着されている窒素原子と一緒に、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ複素環は、−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されている)
である、実施形態I−46の化合物。
Bは、それが付着されている炭素原子と一緒に、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ複素環は、−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されている)
である、実施形態I−50の化合物。
Bは、3員から12員の単環式または多環式の複素環を形成し、ここで、複素環は、−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されている)
である、実施形態I−45の化合物。
Bは、3員から12員の単環式または多環式の複素環を形成し、ここで、複素環は、−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されている。
Aは、5員から12員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、および−OC(O)O−であり;ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、R3に結合されており;
R1は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R2は独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず;
Raは独立して、各出現で、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、ここで、2つのRaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて3員から8員のシクロアルキルを形成することができ;
Rbは独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、各出現で、−C1〜C6アルキルまたは3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環からなる群から選択され、ここで、各アルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;または
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;
R4は独立して、−H、−Dまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;または
RaおよびR4は、それらが付着されている原子(単数または複数)と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のC3〜C12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており;
R5およびR6は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2または−CNであり;
R7およびR8は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで場合により置換されており;
mは独立して、各出現で、1、2、3、4、5または6であり;
nは独立して、各出現で、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
Bは、それが付着されている窒素原子と一緒に、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ複素環は、−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されている)
である、実施形態I−65の化合物。
Aは、5員から12員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Y1は、−S−または直接結合であり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、または−OC(O)O−であり;ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、描かれている通り、R3に結合されており;
R1は、独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R2は独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず;
Raは独立して、各出現で、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、ここで、2つのRaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて3員から8員のシクロアルキルを形成することができ;
Rbは独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、−H、−C1〜C6アルキルまたは3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;または
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;
R4は独立して、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−NH−NHR5、−NH−OR5、−O−NR5R6、−NHR5、−OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NHR5、−NHS(O)2R5、−NHS(O)2NHR5、−S(O)2OH、−C(O)OR5、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されており;または
RaおよびR4は、それらが付着されている原子(単数または複数)と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のC3〜C12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており;ここで、複素環は、複素環に−S(O)2−を場合により含み;
R5およびR6は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2または−CNであり;
R7およびR8は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで場合により置換されており;
mは独立して、各出現で、1、2、3、4、5または6であり;
nは独立して、各出現で、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
Aは、5員から12員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Y1は、−S−または直接結合であり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、または−OC(O)O−であり;ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、描かれている通り、R3に結合されており;
R1は、独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R2は独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず;
Raは独立して、各出現で、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、ここで、2つのRaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて3員から8員のシクロアルキルを形成することができ;
Rbは独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1〜C6アルキル、−CF3、−CHF2または−CH2Fで場合により置換されており;
R3は独立して、−H、−C1〜C6アルキル、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環、C3〜C8シクロアルキルまたは−(CH2)n−Rbであり、ここで、各アルキル、複素環またはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、−ORa、−NHRa、−(CH2)nOH、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており;または
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−CF3、−CHF2または−CH2Fで場合により置換されており;
R4は独立して、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−NH−NHR5、−NH−OR5、−O−NR5R6、−NHR5、−OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NHR5、−NHS(O)2R5、−NHS(O)2NHR5、−S(O)2OH、−C(O)OR5、−NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nRb、−C(O)Rb、−NH2、−OH、−CN、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されており;または
RaおよびR4は、それらが付着されている原子(単数または複数)と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のC3〜C12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており;ここで、複素環は、複素環に−S(O)2−を場合により含み;
R5およびR6は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2または−CNであり;
R7およびR8は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで場合により置換されており;
mは独立して、各出現で、1、2、3、4、5または6であり;
nは独立して、各出現で、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
Aは、5員から12員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH−または−S(O)−であり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、または−C(S)N(Ra)−であり;ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、描かれている通り、R3に結合されており;
R1は、独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R2は独立して、−ORb、−NH2、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず;
Raは独立して、各出現で、−OH、−C3〜C8シクロアルキルまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、ここで、2つのRaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて3員から8員のシクロアルキルを形成することができ;
Rbは独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1〜C6アルキル、−CF3、−CHF2または−CH2Fで場合により置換されており;
R3は独立して、各出現で、−H、−C1〜C6アルキル、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環、C3〜C8シクロアルキルまたは−(CH2)n−Rbであり、ここで、各アルキル、複素環またはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、−ORa、−NHRa、−(CH2)nOH、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており;または
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−CF3、−CHF2または−CH2Fで場合により置換されており;
R4は独立して、−C1〜C6アルキル、−NH−NHR5、−NH−OR5、−O−NR5R6、−NHR5、−OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NHR5、−NHS(O)2R5、−NHS(O)2NHR5、−S(O)2OH、−C(O)OR5、−NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nRb、−C(O)Rb、−NH2、−OH、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されており;
RaおよびR4は、それらが付着されている原子(単数または複数)と一緒に、組み合わされることで単環式もしくは多環式のC3〜C12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環を形成し、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており;ここで、複素環は、複素環に−S(O)2−を場合により含み;
R5およびR6は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2または−CNであり;
R7およびR8は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで場合により置換されており;
mは独立して、各出現で、1、2、3、4、5または6であり;
nは独立して、各出現で、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、5員から12員の単環式または5員から12員の多環式であり;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH−または−S(O)−であり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、または−OC(O)O−であり;ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、描かれている通り、R3に結合されており;
R1は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式または多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R2は独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず;
Raは独立して、各出現で、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキル、−C1〜C6アルキル、3員から12員のヘテロシクリル、もしくは−(CH2)n−アリールであり、ここで、各アルキルもしくはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、またはここで、2つのRaは、それらが両方とも付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて3員から8員のシクロアルキルを形成することができ;
Rbは独立して、各出現で、−H、−D、−OH、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリールまたは−(CH2)n−アリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1〜C6アルキル、−CF3、−CHF2または−CH2Fで場合により置換されており;
R3は独立して、−H、−C1〜C6アルキル、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環、5員から12員のスピロ複素環、C3〜C8シクロアルキルまたは−(CH2)n−Rbであり、ここで、各アルキル、スピロ複素環、複素環またはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており;または
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−NH2、−NHRb、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−(CH2)nOH、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−CF3、−CHF2、−CH2Fまたは=Oで場合により置換されており;
R4は独立して、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6ヒドロキシアルキル、−CF2OH、−CHFOH、−NH−NHR5、−NH−OR5、−O−NR5R6、−NHR5、−OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NHR5、−NHS(O)2R5、−NHS(O)2NHR5、−S(O)2OH、−C(O)OR5、−NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nRb、−C(O)Rb、−NH2、−OH、−CN、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、−ORb、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されており;または
RaおよびR4は、それらが付着されている原子(単数または複数)と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のC3〜C12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており;ここで、複素環は、複素環に−S(O)2−を場合により含み;
R5およびR6は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3または−CNであり;
R7およびR8は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−ORb、または単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで場合により置換されており;
mは独立して、各出現で、1、2、3、4、5または6であり;
nは独立して、各出現で、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
の化合物、または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体。
Aは、5員から12員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Y1は、−S−または直接結合であり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、または−OC(O)O−であり;ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、R3に結合されており;
R1は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R2は独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;にここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず;
Raは独立して、各出現で、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、ここで2つのRaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて3員から8員のシクロアルキルを形成することができ;
Rbは独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、−C1〜C6アルキルまたは3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;または
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、−C1〜C6アルキル、−OHまたは−NH2で場合により置換されており;
R4は独立して、−H、−Dまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;または
RaおよびR4は、それらが付着されている原子(単数または複数)と一緒に、組み合わされて単環式または多環式のC3〜C12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており;
R5およびR6は各々独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2または−CNであり;
R7およびR8は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで場合により置換されており;
mは独立して、各出現で、1、2、3、4、5または6であり;
nは独立して、各出現で、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体である、実施形態II−1の化合物。
Aは、5員から12員の単環式または多環式のヘテロアリールであり;
Y1は、−S−であり;
Y2は、−NRa−であり;ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、描かれている通り、R3に結合されており;
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成し、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−CF3、−CHF2または−CH2Fで場合により置換されており;
R1は独立して、各出現で、−H、−C1〜C6アルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−C(O)R5または−CO2R5であり;
R2は、−C1〜C6アルキルであり;
Rbは独立して、各出現で、−Hまたは−C1〜C6アルキルであり;
R4は、−H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6ヒドロキシアルキル、−CF2OH、−CHFOH、−C(O)NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nRb、−C(O)Rb、−C(O)NR5R6、−OHまたは−CNであり、ここで、アルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;または
R5およびR6は各々独立して、各出現で、−Hまたは−C1〜C6アルキルであり;
nは独立して、各出現で、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である)
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体である、実施形態II−1の化合物。
Aは、5員から12員の単環式または多環式のヘテロアリールであり;
Y1は、直接結合であり;
Y2は、−NRa−であり;ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、描かれている通り、R3に結合されており;
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成し、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−CF3、−CHF2または−CH2Fで場合により置換されており;
R1は独立して、各出現で、−H、−C1〜C6アルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−C(O)R5または−CO2R5であり;
R2は、−C1〜C6アルキルであり;
Rbは独立して、各出現で、−Hまたは−C1〜C6アルキルであり;
R4は、−H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6ヒドロキシアルキル、−CF2OH、−CHFOH、−C(O)NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nRb、−C(O)Rb、−C(O)NR5R6、−OHまたは−CNであり、ここで、アルキルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;または
R5およびR6は各々独立して、各出現で、−Hまたは−C1〜C6アルキルであり;
nは独立して、各出現で、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である)
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体である、実施形態II−1の化合物。
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、5員から12員の単環式または5員から12員の多環式であり;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH−または−S(O)−であり;
Y2は、−NRa−であり、ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、描かれている通り、R3に結合されており;
RaおよびR4は、それらが付着されている原子(単数または複数)と一緒に、組み合わされることで単環式もしくは多環式のC3〜C12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環を形成し、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており;ここで、複素環は、複素環に−S(O)2−を場合により含み;
R1は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式または多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R2は独立して、−NH2、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず;
Rbは独立して、各出現で、−H、−D、−OH、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリールまたは−(CH2)n−アリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1〜C6アルキル、−CF3、−CHF2または−CH2Fで場合により置換されており;
R3は独立して、−H、−C1〜C6アルキル、3員から12員の単環式もしくは多環式の複素環、5員から12員のスピロ複素環、C3〜C8シクロアルキルまたは−(CH2)n−Rbであり、ここで、各アルキル、スピロ複素環、複素環またはシクロアルキルは、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており;
R5およびR6は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3または−CNであり;
R7およびR8は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−ORb、または単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで場合により置換されており;
nは独立して、各出現で、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、5員から12員の単環式または5員から12員の多環式であり;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH−または−S(O)−であり;
Y2は、−NRa−であり、ここで、Y2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Y2部分の右側の結合は、描かれている通り、R3に結合されており;
R3は、Raと組み合わされて、3員から12員の多環式複素環または5員から12員のスピロ複素環を形成し、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−NH2、−NHRb、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−(CH2)nOH、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−CF3、−CHF2、−CH2Fまたは=Oで場合により置換されており;
R1は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式または多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;
R2は独立して、−NH2、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず;
Rbは独立して、各出現で、−H、−D、−OH、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリールまたは−(CH2)n−アリールは、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1〜C6アルキル、−CF3、−CHF2または−CH2Fで場合により置換されており;
R4は独立して、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6ヒドロキシアルキル、−CF2OH、−CHFOH、−NH−NHR5、−NH−OR5、−O−NR5R6、−NHR5、−OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NHR5、−NHS(O)2R5、−NHS(O)2NHR5、−S(O)2OH、−C(O)OR5、−NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nRb、−C(O)Rb、−NH2、−OH、−CN、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、−ORb、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており;ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2またはハロゲンで場合により置換されており;
R5およびR6は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3または−CNであり;
R7およびR8は独立して、各出現で、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−ORb、または単環式もしくは多環式の3員から12員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで場合により置換されており;
nは独立して、各出現で、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
の化合物、または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体。
CH2Cl2、DCM 塩化メチレン、ジクロロメタン
CH3CN、MeCN アセトニトリル
CuI ヨウ化銅(I)
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
equiv 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
hr 時間
H2O 水
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
K3PO4 リン酸カリウム(三塩基性)
LC−MS 液体クロマトグラフィー質量分析
MeOH メタノール
min 分
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NMP N−メチルピロリドン
NMR 核磁気共鳴
Pd(dppf)Cl2 [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
TLC 薄層クロマトグラフィー
不活性雰囲気下、20℃でジオキサン(3mL)中の2−ブロモ−5−クロロ−3−メチルピラジン(50mg、241.01μmol、1当量)の溶液に、2,3−ジクロロベンゼンチオール(64.74mg、361.52μmol、1.5当量)、CuI(9.18mg、48.20μmol、0.2当量)、K3PO4(102.32mg、482.02μmol、2当量)、および1,10−フェナントロリン(17.37mg、96.40μmol、0.4当量)を順次添加した。得られた混合物を80℃で0.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、H2O(20mL)を溶液に添加した。得られた水相を酢酸エチル(4×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を精製して、5−クロロ−2−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−3−メチルピラジン(25.00mg、収率34%)を薄黄色固体として得た。LC−MS(ESI):m/z:C11H7Cl3N2Sの[M+H]計算値:304.94;実測値305.0。
不活性雰囲気下、20℃でNMP(1mL)中の5−クロロ−2−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−3−メチルピラジン(25mg、81.80μmol、1当量)および2−メチル−N−((R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(42.28mg、163.61μmol、2当量)の溶液に、DIPEA(84.58mg、654.43μmol、114.30μL、8当量)を添加した。次いで、混合物を120℃で12時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、H2O(20mL)を溶液に添加した。次いで、得られた水相を酢酸エチル(4×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製のN−((R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(30mg)を黒褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。LC−MS(ESI):m/z:C24H32Cl2N4OS2の[M+H]計算値:527.14;実測値527.1。
不活性雰囲気下、20℃でMeOH(1mL)中のN−((R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(30mg、56.86μmol、1当量)の溶液に、MeOH中HCl(4M、3mL)を添加した。得られた混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗残留物を分取HPLCにより精製して、(R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(7.01mg、収率29.12%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (br s, 1 H), 7.34 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.94 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 4.45-4.27 (m, 2H), 3.27-3.14 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.18-2.29 (m, 1H), 1.94-1.72 (m, 6H), 1.64-1.50 (m, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H24Cl2N4Sの計算値: 423.11; 実測値423.1.
1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミンの合成
THF(5.00mL)中のtert−ブチル(1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(150.00mg、310.27μmol、1.00当量)の溶液に、水素化ナトリウム(12.41mg、310.27μmol、純度60%、1当量)を不活性雰囲気下、0℃で少しずつ添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでヨウ化メチル(44.04mg、310.27μmol、19.32μL、1当量)を0℃で滴下添加した。混合物を0℃で撹拌し、1.5時間撹拌し、その後、反応混合物を水(50mL)の添加によりクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル化生成物を黄色固体(110.00mg、粗製)として得た。LC−MS(ESI):m/z:C23H30Cl2N4O2Sの[M+H]計算値:497.15;実測値:497.1;RT=1.12分。
1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−N,4−ジメチルピペリジン−4−アミンは、N−((R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドをtert−ブチル(1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)(メチル)カルバメートと置き換えた以外は実施例1と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.38 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 3.87 - 3.84 (m, 1 H), 3.56 - 3.44 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 1.74 (br d, J = 4.15 Hz, 1 H), 1.35 - 1.29 (m, 1 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H22Cl2N4Sの計算値: 397.09; 実測値: 396.9.
1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−アミノメチル−4−メチルピペリジンの合成
トルエン(10mL)中のtert−ブチル4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート(500mg、2.3mmol、1当量)および3−クロロピリジン(405mg、3.5mmol、340μL、1.5当量)の混合物に、LiHMDS(1M、7.1mL、3当量)およびPd(t−Bu3P)2(243mg、476μmol、0.2当量)を不活性雰囲気下、25℃で一度に添加した。混合物を25℃で2時間撹拌し、次いで90℃に15時間加温した。次いで、反応混合物をH2O(5mL)に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル4−シアノ−4−(ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(180mg、626μmol、収率26%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.64 (br s, 1H), 8.51 (br d, J = 3.53 Hz, 1H), 7.69 (br d, J = 7.94 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.94, 4.85 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.32 - 4.11 (m, 2H), 3.09 (br s, 2H), 2.01 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.36 - 1.32 (m, 2H), 1.15 - 1.12 (m, 1H), 1.09 (s, 1H).HCl(4N、ジオキサン)による脱保護により、4−(ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボニトリル塩酸塩を生成し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
DIEA(4mL)中の4−(ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボニトリル塩酸塩(108mg、356μmol、1当量)の混合物に、5−クロロ−2−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−3−メチルピラジン(80mg、427μmol、1.2当量)を不活性雰囲気下、120℃で添加した。混合物を120℃で15時間撹拌した後、これをH2O(5mL)に注ぎ入れ、次いで水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−(ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボニトリル(60mg、131μmol、収率37%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (d, J = 2.19 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4.82 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.11, 1.53 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.89, 4.82 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.33, 1.32 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.11 Hz, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.62 (br d, J = 14.03 Hz, 2H), 3.44 (br t, J = 13.15 Hz, 2H), 2.53 (s, 3 H), 2.31 (br d, J = 12.28 Hz, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 2H).
THF(5mL)中の1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−(ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボニトリル(60mg、131μmol、1当量)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(30mg、788μmol、6当量)を不活性雰囲気下、0℃で一度に添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した後、H2O(0.1mL)を反応混合物中に滴下添加して、濁った液体を得た。次いで、この混合物をTHF(10mL)で希釈した後、Boc2O(85mg、391μmol、90μL、3当量)をN2下、25℃で添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル((1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−(ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(27mg、51μmol、収率39%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 - 8.46 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (br d, J = 6.58 Hz, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.25 (br d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 4.31 (br s, 1H), 3.97 (br s, 2H), 3.41 (br d, J = 5.26 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.25 (br s, 2H), 2.00 (br s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.31 - 1.23 (m, 1H).
(1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−(ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミンの合成は、実施例1と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.72 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 4.63 Hz, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (br d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.94, 4.85 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.05 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 4.16 (br d, J = 13.45 Hz, 2H), 3.35 - 3.33 (m, 1H), 3.28 (br s, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.44 (s, 5H), 2.01 (br t, J = 10.14 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H23Cl2N5Sの計算値: 460.11; 実測値459.9.
4−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロ−ピリジン(3×8.00g、3×38.02mmol、3×1当量)およびNH3・H2O(3×60mL)の3つの別個のバッチを120℃で2時間撹拌し、その後、3つのバッチを合わせ、濃縮して、溶液の体積を減少させた。次いで、水相をジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、4−ブロモ−3−クロロピリジン−2−アミン(22.06g、106.33mmol、収率93%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 5.06 (br, 2H).
ジオキサン(50mL)中の4−ブロモ−3−クロロピリジン−2−アミン(5g、24.1mmol、1当量)の溶液に、2−エチルヘキシル3−スルファニルプロパノエート(5.2g、24.1mmol、1当量)、キサントホス(1.3g、2.4mmol、0.1当量)、Pd2(dba)3(831mg、1.4mmol、0.06当量)、DIPEA(8.4mL、48.2mmol、2当量)を20℃で添加した。次いで、混合物を110℃に加温し、不活性雰囲気下で5時間撹拌した。この後、反応物をH2Oで希釈し、水相をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。反応混合物をかき混ぜ、次いで濾過して、2−エチルヘキシル3−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(5g、14.7mmol、収率61%)を薄緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.85 (d, J = 5.51 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.51 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.03 (dd, J = 5.84, 1.21 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.50 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.39 Hz, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 3H), 1.45-1.31 (m, 2H), 1.27 (br s, 5H), 0.87 (t, J = 7.39 Hz, 6H).
不活性雰囲気下、−78℃でTHF(50mL)中の2−エチルヘキシル3−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(5g、14.5mmol、1当量)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(THF中1M、29mL、29mmol、2当量)を添加した。反応物を−78℃で1時間撹拌し、その後、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムにより精製して、2−アミノ−3−クロロピリジン−4−チオール(1.9g、11.8mmol、収率81%)を黄色固体として得た。
不活性雰囲気下、ジオキサン(25mL)中の2−アミノ−3−クロロピリジン−4−チオール(4.09g、25.4mmol、1.1当量)の溶液に、DIEA(8.08mL、46.2mmol、2当量)、2−ブロモ−5−クロロ−3−メチルピラジン(4.80g、23.1mmol、1当量)、キサントホス(1.34g、2.31mmol、0.1当量)およびPd2(dba)3(1.69g、1.85mmol、0.08当量)を添加した。反応混合物を80℃で1時間撹拌し、その後、反応混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、3−クロロ−4−((5−クロロ−3−メチルピラジン−2−イル)チオ)ピリジン−2−アミン(3.20g、11.1mmol、収率48%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 4.93 (br s, 2H), 2.56 (s, 3H).
DIEA(9.00mL)およびNMP(3.00mL)中の3−クロロ−4−((5−クロロ−3−メチルピラジン−2−イル)チオ)ピリジン−2−アミン(750mg、2.61mmol、1当量)の溶液に、(R)−2−メチル−N−((R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(1.01g、3.92mmol、1.5当量)を添加した。反応物を100℃で2時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムにより精製して、(R)−N−((R)−8−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(750mg、1.47mmol、収率56%)を固体として得た。
HCl/MeOH(10mL)中の(R)−N−((R)−8−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.00g、1.96mmol、1当量)の混合物を、20℃で1時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をHPLCにより精製して、(R)−8−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(350mg、864μmol、収率44%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.03 (s, 1H), 7.62 (d, J = 5.51 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 5.51 Hz, 1H), 5.14 (br s, 2H), 4.24 (br t, J = 14.33 Hz, 2H), 3.13 (br s, 2H), 2.98 (br s, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.26 - 1.92 (m, 10H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C19H25Cl2N6Sの計算値: 405.15; 実測値405.0.
4−((5−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチルピラジン−2−イル)チオ)−3−クロロピリジン−2−アミンの合成
(R)−8−(5−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの合成
不活性雰囲気下、−78℃でTHF(60mL)中のtert−ブチル4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート(3.00g、14.2mmol、1当量)の溶液に、LDA(THF中2M、7.85mL、1.1当量)を15分かけて滴下して添加した。得られた黄色溶液を−78℃で30分間撹拌した後、ヨードメタン(1.33mL、21.4mmol、1.5当量)を滴下して添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌した後、これを25℃に加温し、1時間撹拌した。この後、反応混合物を氷水100mLに慎重に注ぎ入れ、有機層を分離した。水相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル4−シアノ−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(1.82g、8.11mmol、収率56%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.22 - 3.93 (m, 2H), 3.00 (br s, 2H), 1.85 (br d, J = 13.23 Hz, 2H), 1.47 - 1.31 (m, 14H).
不活性雰囲気下、HCl/EtOAcの溶液(4M、20mL)の溶液に、tert−ブチル4−シアノ−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(1.82g、8.11mmol、1当量)を25℃で添加した。混合物を25℃で3時間撹拌し、その後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、4−メチルピペリジン−4−カルボニトリル(1.46g、粗製、HCl塩)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 3.45 (br d, J = 13.67 Hz, 2H), 3.16 (td, J = 13.34, 2.65 Hz, 2H), 2.19 (br d, J = 14.11 Hz, 2H), 1.74 - 1.86 (m, 2H), 1.46 (s, 3H).
DIPEA(2.00mL)中の4−メチルピペリジン−4−カルボニトリル(200mg、696μmol、1当量)および3−クロロ−4−((5−クロロ−3−メチルピラジン−2−イル)チオ)ピリジン−2−アミン(112mg、696μmol、1当量)の混合物を、不活性雰囲気下、120℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物をH2O(5mL)に注ぎ入れ、水相をEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(1mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−カルボニトリル(100mg、266μmol、収率38%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.67 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 5.51 Hz, 1 H), 4.84 (br s, 2H), 4.43 (br d, J = 13.01 Hz, 2H), 3.26 (br t, J = 12.24 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.07 (br s, 1H), 1.41 - 1.47 (m, 4H).
不活性雰囲気下、−78℃でTHF(2.60mL)中の1−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−カルボニトリル(100mg、266μmol、1.00当量)の混合物に、LAH(60.7mg、1.60mmol、6当量)を一度に添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。この後、H2O(0.1mL)を反応混合物中に滴下添加した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をHPLCにより精製して、4−((5−(4−(アミノメチル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチルピラジン−2−イル)チオ)−3−クロロピリジン−2−アミン(500ug、1.32μmol、収率0.49%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.56 (d, J = 5.51 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 5.73 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.47 (br s, 3H), 2.87 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.57 (br s, 4H), 1.27 (s, 1H), 1.17 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H24ClN6Sの計算値: 379.1; 実測値379.2.
(R)−8−(5−((2,3−ジフルオロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの合成
1−(5−((2,3−ジフルオロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミンの合成
1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミンの合成
不活性雰囲気下、DMA(4mL)中の2−ブロモ−5−クロロ−3−メチルピラジン(300mg、1.5mmol、1当量)およびtert−ブチル(4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(373mg、1.7mmol、1.1当量)の混合物に、Cs2CO3(945mg、2.9mmol、1.9当量)を添加した。得られた混合物を70℃に加温し、3時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLCにより精製して、tert−ブチル(1−(5−ブロモ−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(90mg、234μmol、収率16%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.68 (s, 1H), 4.39 (br, s, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.10 - 2.07 (m, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (s, 3H).
不活性雰囲気下、20℃でトルエン(1.5mL)中のtert−ブチル(1−(5−ブロモ−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(45mg、117μmol、1当量)の溶液に、2,3−ジクロロアニリン(21μL、175μmol、1.5当量)、ナトリウムtert−ブトキシド(22.5mg、234μmol、2当量)、Pd2(dba)3(10.7mg、11.7μmol、0.1当量)、BINAP(14.5mg、23.4μmol、0.2当量)を順次添加した。得られた混合物をマイクロ波により125℃に1.5時間加温した。この後、混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、粗残留物を分取TLCにより精製して、tert−ブチル(1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)アミノ)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(50mg、107μmol、収率46%)を黄色油状物として得た。LC−MS(ESI):m/z:C22H29Cl2N5O2の[M+H]計算値:466.17;実測値466.2。
TFA(1mL)およびDCM(1mL)中のtert−ブチル(1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)アミノ)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(50mg、107μmol、1当量)の溶液を、20℃で2時間撹拌した。この後、混合物のpHを飽和NaHCO3でpH=8に調整した。得られた混合物をDCM(3×5mL)で抽出した。有機抽出物をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗残留物を分取HPLCにより精製して、5−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−N−(2,3−ジクロロフェニル)−3−メチルピラジン−2−アミン(6.5mg、15.8μmol、収率15%)をそのギ酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H, HCOOH), 7.82 (s, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 7.00 - 6.98 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 2H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.91 - 1.84 (m, 4H), 1.46 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H21Cl2N5の計算値: 366.12; 実測値366.0.
不活性雰囲気下、20℃でジオキサン(10mL)中の2,3−ジクロロベンゼンチオール(1.3g、7.2mmol、1.5当量)および3−ブロモ−6−クロロピラジン−2−アミン(1g、4.8mmol、1当量)の溶液に、K3PO4(1.0g、4.8mmol、1当量)、1,10−フェナントロリン(86mg、480μmol、0.1当量)およびCuI(91mg、480μmol、0.1当量)を添加した。得られた混合物を、マイクロ波放射を使用して130℃に1.5時間加温し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、6−クロロ−3−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)ピラジン−2−アミン(400mg、1.3mmol、収率27%)を黄色固体として得た。
20℃でCH2I2(15mL)中の6−クロロ−3−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)ピラジン−2−アミン(800mg、2.6mmol、1当量)の溶液に、I2(795mg、3.1mmol、1.2当量)、続いてt−BuONO(1.2mL、10.4mmol、4当量)を添加した。得られた混合物を20℃で3時間撹拌した。この後、反応物を飽和Na2SO3水溶液(15mL)でクエンチした。得られた混合物をDCM(3×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5−クロロ−2−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−3−ヨードピラジン(400mg、958μmol、収率37%)を白色固体として得た。
20℃でジオキサン(3mL)およびH2O(1mL)の混合物中の5−クロロ−2−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−3−ヨードピラジン(150mg、359.3μmol、1当量)の溶液に、カリウムトリフルオロ(ビニル)ボレート(48mg、359.3μmol、1当量)、Pd(dppf)Cl2(26.3mg、36μmol、0.1当量)およびNa2CO3(76.2mg、719μmol、2当量)を添加した。得られた混合物を100℃に5時間加温し、その後、混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5−クロロ−2−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−3−ビニルピラジン(80mg、252μmol、収率70%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.17 (s, H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.02 - 6.56 (m, 1H), 6.60 - 6.56 (m, 1H), 5.77 - 5.70 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C12H7Cl3N2Sの計算値: 316.94; 実測値316.9.
酢酸エチル(10mL)中の5−クロロ−2−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−3−ビニルピラジン(95mg、299μmol、1当量)の溶液に、Pd/C(10mg)を添加し、その後、得られた混合物をH2雰囲気(15psi)下に置いた。混合物を20℃で1時間撹拌し、その後、混合物を濾過し、濃縮して、5−クロロ−2−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−3−エチルピラジン(95mg、粗製)を無色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
20℃でDIPEA(3mL)およびNMP(1mL)中の5−クロロ−2−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−3−エチルピラジン(100mg、313μmol、1当量)の溶液に、(R)−2−メチル−N−((R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(121.3mg、469μmol、1.5当量)を添加した。次いで、混合物を120℃に2時間加温した。この後、混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、粗製の(R)−N−((R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−エチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(150mg、粗製)を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。LC−MS(ESI):m/z:C25H34Cl2N4OS2の[M+H]計算値:541.16;実測値541.1。
(R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−エチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンは、N−((R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを(R)−N−((R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−エチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドと置き換えた以外は実施例1と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 (s, 1H, HCOOH), 8.12 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.67 - 6.65(m, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 3.23 - 3.19 (m, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 1.90 - 1.86 (m, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 9H), 1.21 - 1.17 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H26Cl2N4Sの計算値: 437.13; 実測値437.1.
(R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−フェニルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの合成
(R)−8−(6−シクロプロピル−5−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの合成
20℃でジオキサン(4mL)およびDIPEA(4mL)中の5−クロロ−2−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−3−ヨードピラジン(300mg、719μmol、1当量)の溶液に、(R)−2−メチル−N−((R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(241mg、934μmol、1.3当量)を添加し、得られた混合物を120℃に3時間加温した。この後、混合物を冷却し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(R)−N−((R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−ヨードピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(200mg、313μmol、収率44%)を黄色固体として得た。
(R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−フェニルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンは、N−((R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを(R)−N−((R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−ヨードピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドと置き換えた以外は実施例1と同様の様式で合成した。(R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−フェニルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (HCOOH s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 7.94, 1.32 Hz, 1H), 4.35 - 4.12 (m, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 1.96 - 1.41 (m, 10H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C19H21Cl2IN4Sの計算値: 534.99; 実測値535.0.
1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−ヨードピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミンの合成
20℃でDMF(10mL)中の5−クロロ−2−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−3−ヨードピラジン(800mg、1.9mmol、1当量)の溶液に、CuI(73mg、384μmol)、1,10−フェナントロリン(69.2mg、384μmol、202当量)、K4[Fe(CN)6](1.4g、3.8mmol、202当量)を添加した。得られた混合物を120℃に3時間加温した。この後、混合物を冷却し、水(5mL)に注ぎ入れた。得られた混合物をEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、6−クロロ−3−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)ピラジン−2−カルボニトリル(320mg、1.0mmol、収率52.6%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.40 (s, 1H), 7.64 - 7.40 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H).
(R)−6−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−3−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)ピラジン−2−カルボニトリルの合成
ジオキサン(70mL)中の3,5−ジブロモピラジン−2−アミン(15.00g、59.31mmol、1.0当量)および(4−メトキシフェニル)メタノール(11.07mL、88.97mmol、1.5当量)の溶液に、KOt−Bu(9.98g、88.97mmol、1.5当量)を25℃で添加した。混合物を100℃で2時間撹拌した。この後、反応物を水(20mL)の添加によりクエンチし、得られた二相混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピラジン−2−アミン(12g、38.69mmol、収率65%)を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.67 (s, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
CH2I2(20mL)中の5−ブロモ−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピラジン−2−アミン(5.00g、16.1mmol、1当量)の溶液に、t−BuONO(7.64mL、64.5mmol、4当量)およびI2(4.91g、19.3mmol、1.2当量)を添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液(10mL)で希釈し、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−2−ヨード−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピラジン(2.30g、5.46mmol、収率33.9%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.31 Hz, 2 H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 5.43 - 5.39 (m, 2H), 3.85 (s, 3 H).
25℃でジオキサン(20mL)中の5−ブロモ−2−ヨード−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピラジン(2.30g、5.46mmol、1当量)および2,3−ジクロロベンゼンチオール(978mg、5.46mmol、1当量)の溶液に、CuI(104mg、546μmol、0.10当量)、K3PO4(1.39g、6.55mmol、1.2当量)および1,10−フェナントロリン(98.4mg、546μmol、0.10当量)を添加した。次いで、得られた混合物を70℃に加温し、3時間撹拌した。この後、反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、得られた二相混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−2−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピラジン(1.80g、3.81mmol、収率69.8%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.92 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2 H), 7.41 - 7.39 (m, 2 H), 7.21 - 7.17 (m, 1 H), 6.92 - 6.90 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
25℃でトルエン(10mL)中の5−ブロモ−2−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピラジン(1.00g、2.12mmol、1当量)およびN−((4R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)−2−メチル−プロパン−2−スルフィンアミド(822mg、3.18mmol、1.5当量)の溶液に、NaOt−Bu(437mg、4.24mmol、2当量)、[1−(2−ジフェニルホスファニル−1−ナフチル)−2−ナフチル]−ジフェニル−ホスファン(132mg、212μmol、0.10当量)、およびPd2(dba)3(97.1mg、106μmol、0.05当量)を添加した。得られた混合物を130℃に加温し、マイクロ波放射下で3時間撹拌した。この後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(R)−N−((R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(700mg、1.08mmol、収率50.8%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.01, 1.16 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 4.22-4.19 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.22 - 3.21 (m, 1 H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 3.15-3.04 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.39 - 1.19 (m, 10H), 1.30 - 1.26 (m, 1H), 1.24 (s, 9H).
25℃でTFA(10mL)中の(R)−N−((R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(300mg、462μmol、1当量)の溶液を1時間撹拌した後、これを減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。LC−MS(ESI):m/z:C23H30Cl2N4O2S2の[M+H]計算値:529.12;実測値529.0。
25℃でHCl/MeOH(10mL)中の(R)−N−((R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−ヒドロキシピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(300mg、567μmol、1当量)の溶液を、0.5時間撹拌した。この後、反応混合物を濃縮した。このようにして得られた粗残留物を分取HPLCにより精製して、(R)−6−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−3−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)ピラジン−2−オール(150mg、353μmol、収率62.2%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.39 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.69 - 6.67 (m, 1H), 4.23 - 4.141 (m, 2 H), 3.18 - 3.06 (m, 3 H), 1.84 - 1.83 (m, 1H), 1.81-1.48 (m, 9H).
6−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)ピラジン−2−オールの合成
不活性雰囲気下、MeCN(60mL)およびH2O(6mL)中の2−ブロモ−5−クロロ−3−メチルピラジン(400mg、1.93mmol、1当量)および(2,3−ジクロロフェニル)ボロン酸(367.92mg、1.93mmol、1当量)の脱気溶液に、Pd(dppf)Cl2・DCM(157.45mg、192.81μmol、0.1当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中、120℃で2時間撹拌した。この後、TLC(2:1 石油エーテル:酢酸エチル、Rf=0.49)は、ブロモピラジン出発物質の完全な消費を示した。次いで、反応混合物を水(500mL)に注ぎ入れ、得られた水相を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5−クロロ−2−(2,3−ジクロロフェニル)−3−メチルピラジン(800mg、2.92mmol、収率75.6%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.53 (s, 1 H), 7.59 - 7.62 (m, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H).
DIPEA(1.18g、9.14mmol、1.60mL、10当量)中の5−クロロ−2−(2,3−ジクロロフェニル)−3−メチルピラジン(250mg、913.91μmol、1当量)および2−メチル−N−((R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(259.79mg、1.01mmol、1.1当量)の混合物を、不活性雰囲気下、95℃で2時間撹拌した。この後、LC−MSは、クロロピラジン出発物質の完全な消費、および所望の生成物に対応するピークの存在を示した。次いで、反応混合物を20℃に冷却し、水(10mL)に注ぎ入れた。得られた水相を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮して、N−((R)−8−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(250mg、504.53μmol、収率27.6%)を黄色油状物として得た。LC−MS(ESI):m/z:C24H32Cl2N4OSの[M+H]計算値:495.17;実測値495.1。
HCl−MeOH(4M、25mL、198.2当量)中のN−((R)−8−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(250mg、504.53μmol、1当量)の混合物を、不活性雰囲気下、20℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCにより精製して、(R)−8−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(150mg、383.30μmol、収率76%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.07 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 16 Hz 1H), 7.43 (m, 1 H), 7.33 (d, J = 16 Hz 1H), 4.41 - 4.33 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 3H), 2.23 - 2.21 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.93 - 1.59 (m, 9 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H24Cl2N4の計算値: 391.14; 実測値391.1.
1−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミンの合成
1−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−3−メチルアゼチジン−3−アミンの合成
ジオキサン(360mL)中の3−ブロモ−6−クロロピラジン−2−アミン(30g、144mmol、1当量)の溶液に、(2,3−ジクロロフェニル)ボロン酸(33g、173mmol、1.2当量)、H2O(36mL)中のK3PO4(92g、432mmol、3.0当量)の溶液、およびPd(dppf)Cl2(11g、14.4mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を80℃に加温し、16時間撹拌し、その後、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、6−クロロ−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−アミン(25g、91mmol、収率63%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.82 (m, 1 H), 7.73 (dd, J = 7.94, 1.54 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 6.69 (br s, 2 H).
25℃でCH2I2(150mL)中の6−クロロ−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−アミン(15g、54mmol、1当量)の溶液に、亜硝酸tert−ブチル(26mL、219mmol、4当量)およびI2(13mL、66mmol、1.2当量)を順次添加した。反応混合物を16時間撹拌した後、これをNa2S2O3水溶液(150mL)の添加によりクエンチし、DCM(2×100mL)で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、6−クロロ−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−カルボニトリル(9.0g、23mmol、収率43%)を黄色固体として得た。LC−MS(ESI):m/z:C10H4Cl3IN2の[M+H]計算値:384.85;実測値384.8。
25℃でDMF(5mL)中の6−クロロ−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−カルボニトリル(450mg、1.2mmol、1当量)の溶液に、1,10−フェナントロリン(42mg、234μmol、0.2当量)、CuI(45mg、234μmol、0.2当量)、フェロシアン化カリウム(862mg、2.3mmol、2当量)を添加した。次いで、混合物を120℃に加温し、4時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、このようにして得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、6−クロロ−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−カルボニトリル(170mg、597μmol、収率51%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.04 (s, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H).
ジオキサン(1mL)およびDIPEA(1mL)中の6−クロロ−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−カルボニトリル(50mg、176μmol、1当量)およびtert−ブチル(4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(56.5mg、264μmol、1.5当量)の混合物を、120℃に加温し、2時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、tert−ブチル(1−(6−シアノ−5−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(80mg、粗製)を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。LC−MS(ESI):m/z:C22H25Cl2N5O2の[M+H]計算値:462.14;実測値462.0。
HCl/MeOH(4M、3mL)中のtert−ブチル(1−(6−シアノ−5−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(80mg、173μmol、1当量)の溶液を、20℃で1時間撹拌した。この後、混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物を分取HPLCにより精製して、6−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−カルボニトリル(9.1mg、21μmol、収率12%、純度94%)を黄色固体として得た。LC−MS(ESI):m/z:C17H18Cl2N5の[M+H]計算値:362.09;実測値362.0;RT=0.992分。6−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−カルボニトリルをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H, HCOOH), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 4.23 - 4.19(m, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 4H), 1.49 (s, 3 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H17Cl2N5の計算値: 362.09; 実測値362.1.
(R)−6−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−カルボニトリルの合成
(1−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)メタンアミンの合成
25℃でDCM(3mL)中の(R)−8−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(4.0g、10mmol、1当量)の溶液に、Boc2O(3.4g、15mmol、1.5当量)およびEt3N(3.1g、30mmol、3当量)を添加した。混合物を2時間撹拌した後、これを減圧下で濃縮した。次いで、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(R)−tert−ブチル(8−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(2.3g、4.6mmol、収率46%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.49 (dd, J=7.72, 1.98 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.30 - 4.07 (m, 2H), 3.20 - 3.03 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.84 - 1.56 (m, 10H), 1.43 (s, 9H).
0℃でDCM(15mL)中の(R)−tert−ブチル(8−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(2.3g、4.7mmol、1当量)の溶液に、NBS(1.2g、7.0mmol、1.5当量)を添加した。次いで、混合物を25℃に加温し、2時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(R)−tert−ブチル(8−(3−ブロモ−5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(1.3g、2.3mmol、収率48.7%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.52 (dd, J = 7.39, 2.32 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 3H), 3.12 - 3.05 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 5H), 1.55 (s, 9H).
HCl/EtOAc(4M、3mL)中の(R)−tert−ブチル(8−(3−ブロモ−5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(50.0mg、87.7μmol、1当量)の溶液を、25℃で0.5時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、(R)−3−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−オール(20.00mg、39.37μmol、収率39.80%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 4.55 - 4.51 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.65 - 1.35 (m, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H24Cl2N4Oの計算値: 407.13; 実測値407.9.
25℃でTHF(2.0mL)およびMeOH(2.0mL)中の(R)−tert−ブチル(8−(3−ブロモ−5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(1.0g、1.7mmol、1当量)の溶液に、Et3N(729μL、5.3mmol、3.1当量)およびPd(dppf)Cl2(128mg、0.17mmol、0.1当量)を添加した。懸濁液を脱気し、COで3回パージし、次いで混合物をCO雰囲気(50psi)下で密封し、50℃に加温し、2時間撹拌した。この後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物(R)−メチル3−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(900.0mg、1.6mmol、収率93.6%)を緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.49 (dd, J = 6.84, 2.87 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.58 (m, 8H), 1.44 (s, 9H).
25℃でTHF(1mL)、MeOH(3mL)およびH2O(1mL)の混合物中のメチル(R)−メチル−3−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(1.0g、1.8mmol、1当量)の溶液に、LiOH・H2O(229mg、5.4mmol、3当量)を添加した。得られた混合物を40℃に加温し、3時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物をH2O(10mL)で希釈し、MTBE(20mL)で抽出した。次いで、水相をHCl水溶液(1M)でpH=4に調整し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(R)−3−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボン酸(900mg、1.6mmol、収率92%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.57 - 7.55 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 3.79 - 3.77 (m, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 9H), 1.44 (s, 11H).
25℃でDMF(1.0mL)中の(R)−3−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボン酸(50mg、93μmol、1当量)の溶液に、PyBOP(97mg、186μmol、2当量)、NH4OAc(18mg、233μmol、2.5当量)およびEt3N(26μL、187μmol、2当量)を添加した。次いで、混合物を80℃に加温し、3時間撹拌した。この後、反応混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、(R)−tert−ブチル(8−(3−カルバモイル−5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(40mg、粗製)を赤色油状物として得た。
HCl/酢酸エチル(4M、5mL)中の(R)−tert−ブチル(8−(3−カルバモイル−5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(40.00mg、74.84μmol、1当量)の混合物を、25℃で0.5時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物を飽和Na2HCO3水溶液(10mL)でpH=7に調整し、得られた水溶液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、(R)−3−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボキサミド(3.00mg、6.91μmol、収率9.23%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.83 - 1.78 (m, 1H), 1.74 - 1.43 (s, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H25Cl2N5Oの計算値: 434.14; 実測値433.9.
25℃のトルエン(3.0mL)中の(R)−3−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボン酸(80mg、149μmol、1当量)の溶液に、DPPA(35μL、164μmol、1.1当量)、Et3N(41μL、299μmol、2当量)およびt−BuOH(142μL、1.5mmol、10当量)を順次添加した。次いで、混合物を120℃に加温し、3時間撹拌した。この後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(R)−(8−(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(60mg、98μmol、収率66%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 7.49-7.47 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.45 - 4.43 (m, 1H), 3.77 - 3.75 (m, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.84 - 1.61 (m, 9H), 1.46 - 1.40 (s, 18H).
(R)−8−(3−アミノ−5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンは、5−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−N−(2,3−ジクロロフェニル)−3−メチルピラジン−2−アミンと同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.81 - 1.45 (m, 10H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H25Cl2N5の計算値: 406.15; 実測値406.0.
不活性雰囲気下、0℃でTHF(3mL)中のメチル(R)−3−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(50mg、90μmol、1当量)の溶液に、LiBH4(2M、91μL、180μmol、2当量)を添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した後、これをH2O(3mL)の添加によりクエンチした。得られた二相混合物を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、(R)−tert−ブチル(8−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(50mg、粗製)を黄色油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
25℃でHCl/EtOAc(4M、3.0mL)中の(R)−tert−ブチル(8−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(50.0mg、95.9μmol、1当量)の溶液を、0.5時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、(R)−(3−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノール(18.0mg、42.7μmol、収率44.6%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.61 (dd, J = 7.94, 1.32 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.93 - 1.49 (m, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H26Cl2N4Oの計算値: 421.15; 実測値421.2.
(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノールの合成
25℃でDMF(1.0mL)中の(R)−tert−ブチル(8−(3−ブロモ−5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(30mg、52μmol、1当量)の溶液に、CuCN(9.4mg、105μmol、2当量)を添加した。混合物を120℃に加温し、2時間撹拌し、その後、反応物を25℃に冷却し、H2O(3mL)で希釈した。得られた二相混合物を酢酸エチル(3×3mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLCにより精製して、(R)−tert−ブチル(8−(3−シアノ−5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(20mg、39μmol、収率73%)を黄色油状物として得た。
HCl/EtOAc(4M、3mL)中の(R)−tert−ブチル(8−(3−シアノ−5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(30.0mg、58.1μmol、1当量)の溶液を、25℃で0.5時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、(R)−3−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボニトリル(12.0mg、28.8μmol、収率49.6%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.47 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.85 - 1.51 (m, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H23Cl2N5の計算値: 416.13; 実測値416.2.
メチル(R)−3−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレートの合成
0℃で乾燥THF(30mL)中のNaH(427.1mg、17.79mmol、1.5当量)の懸濁液を10分間撹拌した後、ベンジルアルコール(1.85mL、17.79mmol、1.5当量)を添加し、混合物を30分間撹拌した。この後、3,5−ジブロモピラジン−2−アミン(3.00g、11.86mmol、1当量)を添加し、反応物を加温還流し、10時間撹拌した。次いで、混合物を25℃に冷却し、残留物を氷水(50mL)に注ぎ入れた。次いで、水相を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3−(ベンジルオキシ)−5−ブロモピラジン−2−アミン(3.30g、11.78mmol、収率99.33%)を黄色油状物として得た。
CH2I2(30mL)中の3−(ベンジルオキシ)−5−ブロモピラジン−2−アミン(3.30g、11.78mmol、1当量)の溶液に、亜硝酸tert−ブチル(5.59mL、47.12mmol、4当量)およびI2(3.59g、14.14mmol、1.2当量)を添加した。次いで、反応混合物を25℃で16時間撹拌し、その後、反応混合物をNa2S2O3水溶液(150mL)の添加によりクエンチし、次いでDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−2−ヨードピラジン(1.90g、4.86mmol、収率41.25%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 (s, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 6H), 5.45 (s, 2H).
25℃でトルエン(40mL)中の3−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−2−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン(1.90g、4.86mmol、1当量)の溶液に、(2,3−ジクロロフェニル)ボロン酸(1.39g、7.29mmol、1.5当量)、メタノール中Na2CO3の溶液(2M、7.29mL、3当量)、およびPd(PPh3)4(786.1mg、680.4μmol、0.14当量)を添加した。次いで、反応混合物を60℃に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−2−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン(600mg、1.46mmol、収率15%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.35 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 6.17, 3.53 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 7H), 5.43 (s, 2H).
トルエン(1mL)中の3−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−2−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン(90.0mg、220μmol、1当量)の溶液に、tert−ブチル(4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(70.5mg、329μmol、1.5当量)、NaOt−Bu(42.2mg、439μmol、2当量)、[1−(2−ジフェニルホスファニル−1−ナフチル)−2−ナフチル]−ジフェニル−ホスファン(137mg、219μmol、1当量)およびPd2(dba)3(10.0mg、11.0μmol、0.05当量)を添加した。次いで、反応混合物を90℃に加温し、1時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(1−(6−(ベンジルオキシ)−5−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(100mg、184μmol、収率83.8%)を白色固体として得た。
HCl(2mL)中のtert−ブチル(1−(6−(ベンジルオキシ)−5−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(100mg、184μmol、1当量)の混合物を、100℃に加温し、2時間撹拌した。この後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、6−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−オール(23.00mg、65.11μmol、収率35.39%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.45, 1.75 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 2H), 3.83 (br d, J=14.47 Hz, 2H), 3.41 (br d, J=8.77 Hz, 2H), 1.62 (br s, 4H), 1.26 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H18Cl2N4Oの計算値: 353.09; 実測値353.1.
(R)−6−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−オールの合成
不活性雰囲気下、25℃でDCM(4×150mL)中の2−エチルヘキシル3−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(4×2.8g、4×8.2mmol、1当量)およびBoc2O(4×9.4mL、4×41mmol、5当量)の4つの平行バッチに、DMAP(4×201mg、1.6mmol、0.2当量)およびEt3N(4×3.4mL、25mmol、3当量)を順次添加した。得られた混合物を12時間撹拌し、その後、4つのバッチを合わせた。合わせた混合物を水(500mL)に注ぎ入れ、DCM(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2−エチルヘキシル−3−[[2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−クロロ−4−ピリジル]スルファニル]プロパノエート(11g、25mmol、収率74.7%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d6) δ 8.27 - 8.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.07 - 4.05 (m, 2H), 3.29 - 3.25 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.77 - 2.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.40 (s, 18H), 1.40 - 1.29 (m, 6H), 0.91 - 0.87 (m, 6H).
不活性雰囲気下、−78℃でTHF(2×100mL)中の2−エチルヘキシル3−[[2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−クロロ−4−ピリジル]スルファニル]プロパノエート(2×5.9g、2×13.1mmol、1当量)の2つの平行溶液に、KOt−Bu(THF中1M、2×2.0mL、2×19.6mmol、1.5当量)を添加した。混合物を−78℃で10分間撹拌した後、2つのバッチを合わせた。混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(3−クロロ−4−メルカプトピリジン−2−イル)カルバメート(4.0g、15mmol、収率58.3%)を黄色固体として得た。
不活性雰囲気下、20℃でジオキサン(100mL)中のビスtert−ブチル(3−クロロ−4−メルカプトピリジン−2−イル)カルバメート(4.00g、15mmol、1当量)および3−ブロモ−6−クロロピラジン−2−アミン(3.20g、15.3mmol、1当量)の溶液に、DIPEA(5.36mL、30.6mmol、2当量)を添加した。混合物を60℃に加温し、2時間撹拌した。この後、混合物を20℃に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ビスtert−ブチル(4−((3−アミノ−5−クロロピラジン−2−イル)チオ)−3−クロロピリジン−2−イル)カルバメート(2.50g、6.44mmol、収率41%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.16 - 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.43 - 6.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 1.55 (s, 9 H).
25℃でDME(4×5mL)中のビスtert−ブチル(4−((3−アミノ−5−クロロピラジン−2−イル)チオ)−3−クロロピリジン−2−イル)カルバメート(4×500mg、4×1.3mmol、1当量)および亜硝酸イソペンチル(4×867μL、4×6.4mmol、5当量)の4つの平行バッチに、I2(4×653mg、4×2.6mmol、2当量)を一度に添加した。混合物を70℃に加温し、2時間撹拌した。この後、4つのバッチを合わせ、水(100mL)に注ぎ入れた。次いで、水相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ビスtert−ブチル(3−クロロ−4−((5−クロロ−3−ヨードピラジン−2−イル)チオ)ピリジン−2−イル)カルバメート(1.2g、2.4mmol、収率46.5%)を黄色固体として得た。
不活性雰囲気下、25℃でDMF(2×2.00mL)中のビスtert−ブチル(3−クロロ−4−((5−クロロ−3−ヨードピラジン−2−イル)チオ)ピリジン−2−イル)カルバメート(2×25.0mg、2×62.6μmol、1当量)および(R)−2−メチル−N−((R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(2×16.1mg、2×62.6μmol、1当量)の2つの平行バッチに、DIPEA(2×109μL、2×626μmol、10当量)を添加した。混合物を90℃に加温し、1時間撹拌した。この後、2つのバッチを合わせ、水(5mL)に注ぎ入れた。次いで、水相を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、ビスtert−ブチル(4−((5−((R)−1−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−3−ヨードピラジン−2−イル)チオ)−3−クロロピリジン−2−イル)カルバメート(100mg、粗製)を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
不活性雰囲気下、20℃でMeOH(2mL)中のビスtert−ブチル(4−((5−((R)−1−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−3−ヨードピラジン−2−イル)チオ)−3−クロロピリジン−2−イル)カルバメート(150mg、208μmol、1当量)の溶液に、HCl/MeOH(4M、520μL、10当量)を添加した。次いで、混合物を20℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物を分取HPLCにより精製して、(R)−8−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−6−ヨードピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(14.0mg、27.0μmol、収率13.0%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.29 (s, 1H), 7.67 - 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.31 - 6.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 3.29 - 3.26 (m, 4H), 2.24 - 2.23 (m, 1H), 1.90 - 1.59 (m, 8H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H22ClIN6Sの計算値: 517.04; 実測値517.1.
不活性雰囲気下、DMF(10mL)中のtert−ブチル(3−クロロ−4−((5−クロロ−3−ヨードピラジン−2−イル)チオ)ピリジン−2−イル)カルバメート(1.10g、2.20mmol、1当量)の溶液に、CuI(83.8mg、440μmol、0.2当量)、1,10−フェナントロリン(79.2mg、440μmol、0.2当量)、およびK4[Fe(CN)6](1.62g、4.40mmol、2当量)を順次添加した。混合物を120℃に加温し、3時間撹拌した。この後、残留物を水(50mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3−クロロ−4−((5−クロロ−3−ヨードピラジン−2−イル)チオ)ピリジン−2−アミン(230mg、576μmol、収率26%)を得た。
不活性雰囲気下、25℃でDMF(2×2.00mL)中のビスtert−ブチル(3−クロロ−4−((5−クロロ−3−ヨードピラジン−2−イル)チオ)ピリジン−2−イル)カルバメート(2×25.0mg、2×62.6μmol、1当量)および(R)−2−メチル−N−((R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(2×16.1mg、2×62.6μmol、1当量)の2つの平行バッチに、DIPEA(2×109μL、2×626μmol、10当量)を添加した。混合物を90℃に加温し、1時間撹拌した。この後、2つのバッチを合わせ、水(5mL)に注ぎ入れた。次いで、水相を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、(R)−N−((R)−8−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−6−ヨードピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(100mg、粗製)を黄色油状物として得た。
不活性雰囲気下、DMF(1mL)中の(R)−N−((R)−8−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−6−ヨードピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(100mg、161μmol、1当量)の溶液に、CuI(6.13mg、32.2μmol、0.2当量)、1,10−フェナントロリン(5.80mg、32.2μmol、0.2当量)、およびK4[Fe(CN)6](118mg、322μmol、2当量)を順次添加した。得られた混合物を120℃に加温し、3時間撹拌した。この後、残留物を水(5mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×2mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、(R)−3−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−6−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピラジン−2−カルボニトリル(4.00mg、9.62μmol、収率5.97%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.52 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 6.00 - 6.01 (m, 1H), 4.30 - 4.41 (m, 3H), 3.19 - 3.23 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.58 - 1.90 (m, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C19H22ClN7Sの計算値: 416.13; 実測値416.1.
ジオキサン(3mL)中の5−クロロ−2−(2,3−ジクロロフェニル)−3−ヨードピラジン(500mg、1.3mmol、1当量)の溶液に、tert−ブチル(4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(418mg、2mmol、1.5当量)およびDIEA(5mL、29mmol、22当量)を順次添加した。次いで、混合物を90℃に加温し、2時間撹拌した。この後、反応物を減圧下で濃縮し、このようにして得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(1−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−ヨードピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(500mg、888μmol、収率68%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 3.92 - 3.89 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 2.17 - 2.14 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.41 (s, 3H).
20℃でDMF(4mL)中のtert−ブチル(1−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−ヨードピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(350mg、621μmol、1当量)の溶液に、メチル2−クロロ−2,2−ジフルオロ−アセテート(898mg、6.2mmol、10当量)、CuI(118mg、621μmol、1当量)およびKF(36mg、621μmol、1当量)を添加した。得られた混合物を100℃に加温し、10時間撹拌した。次いで、混合物を分取HPLCにより精製して、tert−ブチル(1−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(10mg、18μmol、収率2.9%)を白色固体として得た。
HCl/MeOH(4M、2mL)中のtert−ブチル(1−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(10mg、20μmol、1当量)の溶液を、20℃で1時間撹拌し、その後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、1−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミン(7.8mg、17.3μmol、収率87%)を黄色固体として得た。1−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (s, 1H), 7.64 - 7.62 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 4H), 1.50 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H17Cl2F3N4の計算値: 405.08; 実測値405.0.
DIPEA(3mL)およびジオキサン(3mL)中の5−クロロ−2−(2,3−ジクロロフェニル)−3−ヨードピラジン(1.5g、3.8mmol、1当量)、(R)−2−メチル−N−((R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(1.3g、5mmol、1.3当量)の混合物を、110℃に加温し、4時間撹拌した。この後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(R)−N−((R)−8−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−ヨードピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.8g、粗製)を黄色油状物として得た。
20℃でMeOH(10mL)およびTHF(15mL)中の(R)−N−((R)−8−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−ヨードピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(850mg、1.4mmol、1当量)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(102.4mg、139.9μmol、0.1当量)およびEt3N(582μL、4.2mmol、3当量)を順次添加した。得られた混合物を一酸化炭素雰囲気(35psi)下に置き、45℃に加温し、4時間撹拌した。この後、反応物を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル3−(2,3−ジクロロフェニル)−6−((R)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピラジン−2−カルボキシレート(600mg、粗製)を褐色固体として得た。
HCl/MeOH(4M、2mL)中のメチル3−(2,3−ジクロロフェニル)−6−((R)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピラジン−2−カルボキシレート(40mg、74μmol、1当量)の混合物を、20℃で2時間撹拌した。この後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗残留物を分取HPLCにより精製して、メチル(R)−6−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−カルボキシレート(5.8mg、12μmol、収率16%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.41 (s, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.24 - 3.21 (m, 2H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 1.93 - 1.57 (m, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H24Cl2N4O2の計算値: 435.13; 実測値: 435.
0℃でTHF(2mL)中のメチル(R)−6−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−カルボキシレート(80mg、184μmol、1当量)の溶液に、LAH(20.9mg、551.2μmol、3当量)を添加した。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した後、反応物を水(2mL)でクエンチし、EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残留物を分取HPLCにより精製して、(R)−(6−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−イル)メタノール(10mg、22μmol、収率12%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 7.64 - 7.60 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 7.94 Hz, 1 H), 7.31 (m, J = 7.94 Hz, 1 H), 4.63 - 4.54 (m, 2 H), 4.45 (m, 1 H), 4.34 (m, 2 H), 3.27 - 3.18 (m, 2 H), 2.23 (m, J = 5.51 Hz, 1 H), 1.92 - 1.53 (m, 10 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H24Cl2N4O2の計算値: 407.13; 実測値: 407.2.
(R)−8−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−ビニルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの合成
ジオキサン(500mL)中の2,3−ジクロロ−4−ヨードピリジン(50g、183mmol、1当量)の溶液に、2−エチルヘキシル3−スルファニルプロパノエート(52g、237mmol、1.3当量)、キサントホス(11g、18mmol、0.1当量)、DIPEA(71g、547mmol、96mL、3当量)およびPd2(dba)3(8.4g、9.1mmol、0.05当量)を添加した。次いで、反応混合物を110℃に加温し、2時間撹拌した。この後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2−エチルヘキシル3−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(42g、11mmol、収率63%)を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.15 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 5.70 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.45 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.45 Hz, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 8H), 0.88 (t, J = 7.45 Hz, 6H).
不活性雰囲気下、−78℃でTHF(60mL)中の2−エチルヘキシル3−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(6.0g、16mmol、1.0当量)の溶液に、KOt−Bu(THF中1M、32mL、32mmol、2当量)を添加した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を25℃に加温し、酢酸エチル(20mL)および5%K2CO3(40mL)を添加した。次いで、得られた水層を酢酸エチル(10mL)で抽出した。次いで、水相をHCl水溶液(2M)でpH=3に調整し、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。この濾液にジオキサン(100mL)を添加し、得られた溶液を減圧下で濃縮すると、ジオキサン(40mL)中の2,3−ジクロロピリジン−4−チオール(1.3g、粗製)の溶液が残り、これをさらに精製することなくその後の反応で使用した。
ジオキサン(10mL)中の2−ブロモ−5−クロロ−3−メチルピラジン(1.0g、4.8mmol、1当量)の溶液に、DIPEA(1.7mL、9.6mmol、2当量)、2,3−ジクロロピリジン−4−チオール(1.3g、7.2mmol、1.5当量)、キサントホス(279mg、482μmol、0.1当量)、Pd2(dba)3(353mg、385μmol、0.08当量)を添加した。反応混合物を90℃に加温し、1時間撹拌した。この後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5−クロロ−2−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−3−メチルピラジン(730mg、2.5mmol、収率53%)を白色固体として得た。
DIPEA(6mL)中の5−クロロ−2−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−3−メチルピラジン(730mg、2.4mmol、1当量)の溶液に、(R)−2−メチル−N−((R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(738mg、2.8mmol、1.2当量)およびNMP(3mL)を添加した。次いで、反応混合物をマイクロ波照射下で130℃に加温し、2時間撹拌した。この後、反応混合物を25℃に冷却し、Boc2O(1.3mL、5.6mmol、2当量)を反応物に添加した。得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。この後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(R)−(8−(5−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(535mg、1.0mmol、収率36%)を白色固体として得た。
DCM(5mL)中の(R)−tert−ブチル(8−(5−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(535mg、1.0mmol、1当量)の溶液に、NBS(363mg、2.0mmol、2当量)を添加した。次いで、反応混合物を25℃で5分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(R)−tert−ブチル(8−(3−ブロモ−5−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(360mg、596μmol、収率58%)を白色固体として得た。
MeOH(10mL)中の(R)−tert−ブチル(8−(3−ブロモ−5−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(360mg、596μmol、1当量)の溶液に、Et3N(165μL、1.2mmol、2当量)およびPd(dppf)Cl2(44mg、60μmol、0.1当量)を添加した。次いで、反応混合物を50℃に加温し、CO雰囲気(50psi)下で16時間撹拌した。この後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(R)−メチル3−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(200mg、343μmol、収率58%)を白色固体として得た。
HCl/EtOAc(4M、1mL)中の(R)−メチル3−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(100mg、171μmol、1当量)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。この後、反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、混合物をMeOH(3mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液でpH=7に調整した。次いで、水溶液を酢酸エチル(3×3mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、(R)−メチル3−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(120mg、249μmol、収率72%)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC−MS(ESI):m/z:C21H25Cl2N5O2Sの[M+H]計算値:482.11;実測値482.1。
不活性雰囲気下、0℃でTHF(1.0mL)中の(R)−メチル3−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(60mg、124μmol、1当量)の溶液に、LAH(14mg、373μmol、3当量)を添加した。次いで、反応混合物を25℃に加温し、1時間撹拌した。この後、反応物をMeOH(5mL)の添加によりクエンチし、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、(R)−(3−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノール(13mg、28μmol、収率11%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノー).26 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 1.97 - 1.51 (m, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H25Cl2N5OSの計算値: 454.12; 実測値454.1.
(R)−(3−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノールの合成
(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−6−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノールの合成
ジエチル2−オキソプロパンジオエート(221.2mL、1.4mol、1当量)を、EtOH(1L)中のプロパン−1,2−ジアミン(122.6mL、1.4mol、1当量)の懸濁液に0℃で滴下して添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。得られた乳白色懸濁液を85℃に加温し、20時間撹拌した。この後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル3−ヒドロキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(47g、257.9mmol、収率17.9%)を黄色固体として得た。
POCl3(50mL)中のエチル3−ヒドロキシ−5−メチル−ピラジン−2−カルボキシレート(5.00g、27.45mmol、1当量)の混合物を、110℃に加温し、3時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(150mL)の添加によりクエンチした。水性混合物を酢酸エチル(3×80mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル3−クロロ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(1.10g、5.48mmol、収率19.96%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.33 (s, 1H), 4.47 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3 H).
ジオキサン(30mL)中のエチル3−クロロ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(3.00g、14mmol、1当量)の溶液に、tert−ブチル(4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(4.81g、22.4mmol、1.5当量)およびDIPEA(13mL、74.7mmol、5当量)を添加した。次いで、反応混合物を80℃に加温し、16時間撹拌した。この後、反応混合物を水(150mL)に注ぎ入れ、得られた水性混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル3−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(4.50g、11.8mmol、収率79%)を黄色固体として得た。
DCM(4×10mL)中のエチル3−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(4×1.05g、4×2.77mmol、1当量)の4つの平行バッチに、NBS(4×739mg、4×4.16mmol、1.5当量)を添加し、得られた反応混合物を25℃で1時間撹拌した。4つのバッチを合わせ、得られた混合物を25℃で飽和Na2SO3水溶液(50mL)の添加によりクエンチした。次いで、水相をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、6−ブロモ−3−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(3.80g、8.31mmol、収率75%)を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
エチル6−((2−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−3−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレートは、3−クロロ−4−((5−クロロ−3−メチルピラジン−2−イル)チオ)ピリジン−2−アミンと同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.02 (m, 1 H) 6.51-6.50 (m, 1 H) 4.38-4.34 (m, 2 H) 3.70-3.65 (m, 2 H) 3.38-3.32 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 2.10-2.04 (m, 2 H) 1.65-1.59(m, 2 H) 1.37-1.33 (m, 34 H)
6−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレートは、(R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンと同様の様式で合成した。LC−MS(ESI):m/z:C19H26ClN6O2Sの[M+H]計算値:437.14;実測値437.1。
不活性雰囲気下、0℃でTHF(20mL)中のエチル6−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(1.70g、3.89mmol、1当量)の混合物に、LAH(369mg、9.73mmol、2.5当量)を少しずつ添加した。次いで、混合物を35℃に加温し、12時間撹拌した。この後、反応物を水(1mL)の添加によりクエンチし、10分間撹拌した。次いで、水相を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、(6−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノール(200mg、506μmol、収率13%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.51 (s, 1H), 7.58 - 7.57 (m, 1H), 5.89 - 5.87 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.86 - 3.83 (m, 2H), 3.39 - 3.29 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 4H), 1.48 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H23ClN6OSの計算値: 395.13; 実測値395.3.
1−(5−(2−クロロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミンの合成
1−(5−(2−フルオロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミンの合成
1−(5−(2,3−ジフルオロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミンの合成
1−(5−(2,3−ジフルオロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミンは、(2,3−ジクロロフェニル)ボロン酸を(2,3−ジフルオロフェニル)ボロン酸と置き換えた以外は実施例23と同様の様式で合成した。HPLC精製後、1−(5−(2,3−ジフルオロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.49 (dtd, J = 10.0, 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.2 (m, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 3.48 (dt, J = 13.2, 6.3 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.68 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 1.32 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H20F2N4の計算値: 319.17; 実測値319.46.
1−(5−(4−クロロフェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミンの合成
1−(5−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミンの合成
1−(5−(1−(4−クロロフェニル)ビニル)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミンの合成
8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミンの合成
2−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミンの合成
1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)アゼパン−4−アミンの合成
N−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−2−アザスピロ[3.4]オクタン−6−アミンの合成
1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−1,4−ジアゼパンの合成
7−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−アミンの合成
N−(2−(アゼチジン−3−イル)エチル)−5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−アミンの合成
N−((2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル)−5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−アミンの合成
5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチル−N−(ピロリジン−3−イルメチル)ピラジン−2−アミンの合成
N1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)ブタン−1,4−ジアミンの合成
5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチル−N−(ピペリジン−4−イルメチル)ピラジン−2−アミンの合成
N1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)プロパン−1,3−ジアミンの合成
(1R,3R,5S)−N−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−アミンの合成
N−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミンの合成
(1R,5S,6S)−3−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−アミンの合成
(3R,4S)−4−(((5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−3−オールの合成
(1R,3R)−N1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)シクロペンタン−1,3−ジアミンの合成
N−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミンの合成
N1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)エタン−1,2−ジアミンの合成
5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチル−N−(ピペラジン−2−イルメチル)ピラジン−2−アミンの合成
(R)−8−(5−(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの合成
1−(5−(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミンの合成
(R)−(3−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジメトキシフェニル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノールの合成
(R)−(3−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノールの合成
(R)−(3−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノールの合成
(R)−3−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−N−ヒドロキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキサミドの合成
(3−((R)−1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−イル)(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メタノンの合成
3−((R)−1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミドの合成
(R)−(3−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)メタノンの合成
6−(4−(アミノメチル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−カルボニトリルの合成
バイアルに、5−クロロ−2−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−3−メチルピラジン(450mg、1.47mmol、1当量)、4−N−Boc−アミノピペリジン−4−カルボン酸メチルエステルヘミオキサレート(667mg、2.20mmol、1.5当量)、ジイソプロピルエチルアミン(894μL、5.14mmol、3.5当量)、DMA(7.35mL)、および撹拌子を入れて、不均一混合物を得た。バイアルを100℃の加熱ブロックに入れ、16時間撹拌し、その後、冷却した反応混合物を酢酸エチル(15mL)および水(15mL)に注ぎ入れた。分離した有機相を水(1×15mL)で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチル(1×10mL)で逆抽出した。合わせた有機部分をクエン酸(0.2N、3×20mL)、水(1×20mL)、およびブライン(1×20mL)で順次洗浄した。洗浄した有機溶液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート(739mg、95%)を黄色泡状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。LC−MS(ESI):m/z:C23H28Cl2N4O4Sの[M+H]計算値:527.12;実測値527.35。
テトラヒドロフラン(7.2mL)中のメチル4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート(737mg、1.39mmol、1当量)の溶液に、水酸化ナトリウム(2N、2.08mL、4.17mmol、3当量)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した後、これを50℃に加温し、3.5時間撹拌した。この後、反応混合物のpHを1N HClの滴下添加によりpH=4に慎重に調整し、次いで水(25mL)および酢酸エチル(25mL)を添加した。層を分離し、水相を酢酸エチル(2×15mL)およびジクロロメタン(2×15mL)で順次抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(600mg、84%)を薄黄褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC−MS(ESI):m/z:C22H26Cl2N4O4Sの[M+H]計算値:513.11;実測値513.44。
バイアルに、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(14.4mg、0.1427mmol、1.2当量)、4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(61.1mg、0.1190mmol、1.0当量)、ジイソプロピルエチルアミン(45.5μL、0.2618mmol、2.2当量)、DMA(1.19mL)、および撹拌子を入れた。この溶液に、HATU(54.2mg、0.1427mmol、1.2当量)を添加し、得られた混合物を6時間撹拌した。この後、反応混合物を水(15mL)および酢酸エチル(15mL)で希釈した。層を分離し、有機相を0.2N HCl(3×10mL)、水(1×10mL)、およびブライン(3×10mL)で順次洗浄した。次いで、洗浄した溶液をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、tert−ブチル(1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)カルバモイル)ピペリジン−4−イル)カルバメート(63mg、88%)を透明膜として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。LC−MS(ESI):m/z:C27H35Cl2N5O4Sの[M+H]計算値:596.18;実測値596.55。
ジオキサン(1mL)中のtert−ブチル(1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)カルバモイル)ピペリジン−4−イル)カルバメート(63mg、0.1056mmol、1当量)の溶液に、ジオキサン中HCl(4N、2mL)を添加した。得られた溶液を50℃に加温し、30分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、4−アミノ−1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(20mg、38%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 13.4, 4.0 Hz, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.53 - 1.33 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H27Cl2N5O2Sの計算値: 496.13; 実測値496.56.
4−アミノ−N−シクロブチル−1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミドの合成
バイアルに、4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(100mg、0.1947mmol、1当量)、DMA(1.94mL)、および撹拌子を入れた。得られた溶液を氷浴中で冷却し、1,1’−カルボニルジイミダゾール(47.3mg、0.2920mmol、1.5当量)を添加した。30分後、酢酸アンモニウム(75.0mg、0.9735mmol、5当量)を添加し、溶液を室温に加温した。追加のCDI(31mg、0.194mmol、1当量)および酢酸アンモニウム(38mg、0.4930mmol、2.5当量)を3.5時間後に添加した。72時間後、反応混合物を水(15mL)および酢酸エチル(15mL)で希釈した。層を分離し、有機相を0.2N HCl(3×10mL)、水(1×10mL)、飽和NaHCO3(1×10mL)、およびブライン(1×10mL)で順次洗浄した。次いで、洗浄した有機溶液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(4−カルバモイル−1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート(51mg、51%)を白色固体として得た。LC−MS(ESI):m/z:C22H27Cl2N5O3Sの[M+H]計算値:512.12;実測値512.40。
ジオキサン(1mL)中のtert−ブチル(4−カルバモイル−1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート(51mg、0.09952mmol、1当量)の溶液に、ジオキサン中HCl(4N、2mL)を添加した。次いで、得られた溶液を50℃に加温し、30分間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、粗残留物を分取HPLCにより精製して、4−アミノ−1−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(26mg、64%)をそのギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.92 (ddd, J = 13.4, 11.6, 4.4 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 13.5 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H19Cl2N5OSの計算値: 412.07; 実測値412.42.
不活性雰囲気下、20℃でN,N−ジメチルアセトアミド(2mL)中のtert−ブチル(R)−(8−(3−ブロモ−5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(50mg、0.08299mmol、1当量)の溶液に、DIPEA(13.7μL、0.08299mmol、1当量)を添加した。次いで、得られた混合物を120℃に加温し、12時間撹拌した。この後、反応物を冷却し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル(R)−(8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−3−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(40mg、0.0687mmol)を薄黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC−MS(ESI):m/z:C27H37Cl2N5O3Sの[M+H]計算値:582.20;実測値582.63。
MeOH(2mL)中のtert−ブチル(R)−(8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−3−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(40mg、0.0687mmol、1当量)の溶液に、HCl(ジオキサン中4.0M、1mL)を添加した。得られた混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、このようにして得られた粗残留物を分取HPLCにより精製して、(R)−2−((3−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−5−メチルピラジン−2−イル)アミノ)エタン−1−オール(3.0mg、収率7.5%)を固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.82 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.56 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.45 (tdd, J = 12.0, 2.9, 1.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 1.98 - 1.76 (m, 5H), 1.72 (dt, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H29Cl2N5OSの計算値: 482.15; 実測値482.53.
(R)−2−(3−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−5−メチルピラジン−2−イル)プロパン−2−オールの合成
23℃でDCM(0.5mL)中の(R)−3−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボン酸(66mg、123μmol、1当量)の溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(13.9mg、143μmol、1.2当量)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(54.3mg、143μmol、1.2当量)、およびジイソプロピルエチルアミン(64.3μL、369μmol、3当量)を順次添加した。得られた混合物を40分間撹拌した後、水(3mL)およびブライン(3mL)を添加し、水相をEtOAc(5×2mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をシリカゲルのプラグに通過させ、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗物質(75mg)をさらに精製することなく次のステップで使用した。LC−MS(ESI):m/z:C28H37Cl2N5O4の[M+H]計算値:578.22;実測値578.56。
テトラヒドロフラン(2mL)中の粗製のtert−ブチル(8−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(75mg、129μmol、1当量)の溶液を、−78℃に冷却した。冷却したら、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3M、215μL、645μmol、5当量)を滴下添加し、反応物を0℃に加温した。45分間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液(10mL)を添加し、得られた二相混合物をEtOAc(5×3mL)で抽出した。合わせた有機画分をシリカゲルのプラグに通過させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質(13mg)をさらに精製することなく次のステップで使用した。LC−MS(ESI):m/z:C27H34Cl2N4O3の[M+H]計算値:533.20;実測値533.57。
MeOH(0.45mL)中の(R)−tert−ブチル(8−(3−アセチル−5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(13mg、22.9μmol、1当量)の溶液を、0℃に冷却した。冷却したら、水素化ホウ素ナトリウム(2.59mg、68.6μmol、3当量)を一度に添加し、得られた混合物を15分間撹拌した。この後、飽和NaHCO3水溶液(5mL)を添加し、得られた二相混合物をEtOAc(5×2mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をシリカゲルのプラグに通過させ(EtOAcで溶出)、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をMeOH(2mL)に溶解し、HCl(ジオキサン中4M、1mL)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。このようにして得られた粗残留物を分取HPLCにより精製して、1−(3−((R)−1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−イル)エタン−1−オール(3ステップにわたって2.0mg、収率4%)を白色非晶質固体として得た。1−(3−((R)−1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−イル)エタン−1−オールをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.58 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 24.3, 10.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 2.01 - 1.71 (m, 6H), 1.61 (q, J = 14.8, 13.7 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H28Cl2N4Oの計算値: 435.16; 実測値435.51.
500mLのフラスコに、エタノール(216mL)およびプロパン−1,2−ジアミン(11.1mL、131mmol、1.01当量)を入れ、得られた透明無色溶液を0℃に冷却した。冷却したら、2−オキソマロン酸ジエチル(20mL、130mmol、1.0当量)を溶液に滴下して添加し、冷却浴を取り外し、反応物を室温に加温した。2時間撹拌した後、透明無色溶液は濃厚な乳白色混合物になった。この時点で、フラスコに還流冷却器を取り付け、反応物を95℃に加温した。次いで、反応混合物を24時間撹拌放置し、その後、溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、暗橙色油状物を得た。次いで、この油状物を最少量のDCMで希釈し、シリカゲルプラグに通過させ、所望の生成物を含有する濾液を減圧下で濃縮して、明橙色固体を得た。この固体をMTBEで摩砕して、エチル5−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−カルボキシレート(4.27g、23.4mmol、18%)をサーモン色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (br s, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
500mLのフラスコに、エチル5−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−カルボキシレート(3g、16.4mmol、1当量)およびDMF(65.6mL)を不活性雰囲気下で入れ、得られた溶液を0℃に冷却した。冷却したら、NBS(3.06g、17.2mmol、1.05当量)を一度に添加し、冷却浴を取り外した。1時間撹拌した後、反応物を水(150mL)および酢酸エチル(200mL)で希釈した。層を分離し、次いで、得られた有機溶液を水(150mL)、1/2飽和ブライン(2×150mL)、およびブライン(2×150mL)で順次洗浄した。次いで、有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、エチル6−ブロモ−5−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−カルボキシレート(3.77g、14.4mmol、88.0%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (br s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
500mLのフラスコに、トリフェニルホスフィン(18.0g、68.7mmol、3当量)および1,4−ジオキサン(228mL)を入れて、透明無色溶液を得た。次いで、N−クロロスクシンイミド(9.32g、69.8mmol、3.05当量)をこの溶液に添加し、得られた混合物を30分間撹拌放置した。この後、溶液は濃厚な白色スラリーになった。次いで、エチル6−ブロモ−5−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−カルボキシレート(6g、22.9mmol、1当量)をこのスラリーに一度に添加し、得られた混合物を100℃に加温し、1時間撹拌放置した。この後、混合物は褐色/黒色になった。次いで、反応物を室温に冷却し、トリエチルアミン(57mL)を添加し、得られた混合物を濃縮して濃厚な黒色油状物を得た。この粗物質をDCMに溶解し、シリカゲルプラグに通過させて、油状褐色固体を生成した。この固体をシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、エチル6−ブロモ−3−クロロ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(5.20g、18.6mmol、81.2%)を橙色油状物として得、これがゆっくりと結晶化して、橙色固体を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.50 - 4.45 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(3−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)ボロン酸(209mg、1.12mmol、1.5当量)、炭酸カリウム(415mg、3.01mmol、4当量)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(122mg、150μmol、0.2当量)およびメチル6−ブロモ−3−クロロ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(200mg、753μmol、1当量)を秤量して、撹拌子およびスクリューキャップセプタムを備えた40mLバイアルに入れた。次いで、反応容器を不活性雰囲気下に置き、脱気したMeCN(7.52mL)および水(50μL)をバイアルに添加した。混合物を、100℃で予熱した加熱ブロックに入れ、1時間激しく撹拌した。この後、粗反応混合物をシリカゲルプラグに通して濾過した(EtOAcで溶出)。濾液を減圧下で濃縮して、粗製のエチル3−クロロ−6−(3−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(555mg)を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。LC−MS(ESI):m/z:C14H13Cl2N3O3の[M+H]計算値:342.03;実測値342.22。
DMA(4mL)中のtert−ブチル(4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(555mg、2.59mmol、5当量)の溶液に、エチル3−クロロ−6−(3−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(170mg、518μmol、1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(45.1μL、259μmol、0.5当量)を順次添加した。次いで、混合物を100℃に加温し、30分間撹拌した。この後、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(15mL)、水(10mL)、およびブライン(10mL)で順次洗浄した。合わせた水性洗液をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をシリカのプラグに通過させ、濾液を減圧下で濃縮して、粗製のエチル3−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−6−(3−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(411mg)を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC−MS(ESI):m/z:C25H34ClN5O5の[M+H]計算値:520.22;実測値520.62。
DCM(12mL)中のエチル3−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−6−(3−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(411mg、790μmol、1当量)の溶液を、−78℃に冷却した。この冷却溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(2.37mL、2.37mmol、3当量)を滴下して添加した。得られた混合物を−78℃で10分間撹拌した後、これを0℃に加温し、20分間撹拌した。この後、反応混合物を−78℃に冷却し、冷飽和ロッシェル塩水溶液(150mL)に注ぎ入れた。混合物を室温で1時間激しく撹拌し、次いでEtOAc(5×15mL)で抽出した。合わせた抽出物をシリカゲルのプラグに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残留物をMeOH(2mL)に溶解し、HCl(ジオキサン中4M、1mL)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗残留物を分取HPLCにより精製して、(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−6−(3−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノール(3ステップにわたって30.0mg、収率7%)を白色非晶質固体として得た。(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−6−(3−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノールをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 12.8, 6.2 Hz, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.74 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 1.30 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H24ClN5O2の計算値: 378.16; 実測値378.30.
(R)−(3−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(3−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノールの合成
(R)−(3−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノールの合成
(R)−(3−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(6−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノールの合成
バイアルに、(R)−N−((R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−ヨードピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(69.5mg、0.1086mmol、1当量)、(1,10−フェナントロリン)(トリフルオロメチル)銅(I)(67.9mg、0.2172mmol、2当量)、および撹拌子を入れた。DMF(543μL)を添加し、バイアルを50℃の油浴に終夜入れた。次いで、反応混合物をエチルエーテル(10mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル(15mL)に再溶解し、水(1×10mL)およびブライン(1×10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、(R)−N−((R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド50mgを得、これを次のステップで直接使用した。LC−MS(ESI):m/z:C24H29Cl2F3N4OSの[M+H]計算値:581.11;実測値581.45。
ジオキサン(1mL)中の(R)−N−((R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの溶液に、ジオキサン中HCl(4M、3mL)を添加した。得られた溶液を50℃で45分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、(R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(2ステップにわたって1.6mg、3%)をそのギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 34.8, 13.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.01 - 1.71 (m, 5H), 1.71 - 1.41 (m, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H21Cl2F3N4Sの計算値: 477.08; 実測値477.40.
〔実施例113〕
(R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチル−3−(1H−ピラゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの合成
バイアルに、(R)−tert−ブチル(8−(3−ブロモ−5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(55mg、0.0913mmol)(実施例43と同様の様式で合成した)、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(51mg、0.183mmol)、Pd(dppf)Cl2・DCM(14.9mg、0.0183mmol、0.2当量)、炭酸カリウム(50.4mg、0.365mmol)およびCH3CN(912μL)を入れた。得られたスラリーを脱気し、100℃に終夜加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル((1R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチル−3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート18mg(29%)を得た。LC−MS(ESI):m/z:C33H42Cl2N6O3Sの[M+H]計算値:673.2;実測値673.7。
ジオキサン(1mL)中のtert−ブチル((1R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチル−3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(18mg、0.0267mmol、1当量)の溶液に、ジオキサン中HCl(4N、3mL)を添加した。得られた溶液を50℃で1.5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、(R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチル−3−(1H−ピラゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(7.3mg、56%)をそのギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.62 (br s, 1H), 3.00 - 2.78 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 4H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.28 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 13.0 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C23H26Cl2N6Sの計算値: 489.1; 実測値489.4.
DCM(15mL)中の6−クロロ−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−アミン(6g、21.8mmol、1当量)の溶液に、NBS(7.7g、43.7mmol、2当量)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌し、その時点で、TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1/1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(5/1〜1/1の石油エーテル/酢酸エチル)に通過させて、不純な5−ブロモ−6−クロロ−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−アミン(9.00g、粗製)を褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (m, 1 H) 7.40-7.33 (m, 2H) 4.83 (br, 2 H).
ジオキサン(5.00mL)中の化合物、不純な5−ブロモ−6−クロロ−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−アミン(1g、2.8mmol)の溶液に、化合物tert−ブチル(2−アミノエチル)カルバメート(1.3g、8.4mmol、1.3mL、3当量)およびDIPEA(1.4g、11.3mmol、1.9mL、4当量)を添加した。混合物を110℃で4時間撹拌し、その時点で、LC−MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、5:1)により精製して、tert−ブチル(2−((6−アミノ−3−ブロモ−5−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−イル)アミノ)エチル)カルバメート(600mg、1.26mmol、収率44%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 7.60 Hz, 1 H) 7.25-7.19 (m, 2H) 4.83 (br, 2 H) 3.46-3.57(m, 2H) 3.46-3.34(m, 2H) 1.39(S, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H20BrCl2N5O2の計算値: 476.0; 実測値476.0.
DCM(6mL)中の化合物tert−ブチル(2−((6−アミノ−3−ブロモ−5−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−イル)アミノ)エチル)カルバメート(600mg、1.2mmol、1当量)の溶液に、TFA(3mL)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌し、その時点で、TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1/1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、MeOH(5mL)を残留物に添加し、pHを飽和NaHCO3水溶液(20mL)の添加により7に調整した。水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、N2−(2−アミノエチル)−3−ブロモ−5−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2,6−ジアミン(200mg、0.530mmol、収率42%)を褐色固体として得、これを次の反応で直接使用した。
ジオキサン(80mL)中の化合物N2−(2−アミノエチル)−3−ブロモ−5−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2,6−ジアミン(200mg、0.530mmol、1当量)の溶液に、DIPEA(685mg、5.30mmol、926μL、10当量)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(218mg、0.530mmol、1当量)、およびPd(OAc)2(59.5mg、0.265mmol、0.5当量)を添加した。反応混合物を2MPaのCO環境下、120℃で5時間撹拌し、その時点で、LC−MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、化合物 3−アミノ−2−(2,3−ジクロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−9H−ピラジノ[2,3−e][1,4]ジアゼピン−9−オン(2.3mg、0.007mmol、収率1.3%)をそのギ酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1 H) 7.54 (d, J = 7.50 Hz, 1 H) 7.38 - 7.30 (m, 2 H) 4.78 (br s, 1 H) 4.34 (br s, 1 H) 4.12 (t, J = 7.94 Hz, 2 H) 3.62 (t, J = 8.05 Hz, 2 H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C13H12Cl2N5Oの計算値: 324.0; 実測値324.1.
DIPEA(6.0mL、33.6mmol、7当量)およびジオキサン(6.0mL)中の5−クロロ−2−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−3−メチルピラジン(1.5g、4.9mmol、1当量)およびtert−ブチル(2−アミノエチル)カルバメート(4.7g、29.3mmol、4.6mL、6当量)の混合物を、130℃に8時間加熱した。TLC(石油エーテル/EtOAc=1/1)は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラム(DCM/MeOH、30:1)により精製して、tert−ブチル(2−((5−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)アミノ)エチル)カルバメート(1.6g、収率76%)を黄色油状物として得た。
DCM(20.0mL)中の化合物tert−ブチル(2−((5−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)アミノ)エチル)カルバメート(1.6g、3.7mmol、1当量)の溶液に、NBS(1.3g、7.4mmol、2当量)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、その時点で、TLC(石油エーテル/EtOAc=2/1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル/EtOAc=8/1)により精製して、tert−ブチル(2−((3−ブロモ−5−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)アミノ)エチル)カルバメート(1.6g、3.1mmol、収率84%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 6.34(br, s, 1H), 4.96 (br s, 1H), 3.60-3.46 (m, 4 H), 2.45 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H).
THF(5.0mL)およびMeOH(5.0mL)中の化合物tert−ブチル(2−((3−ブロモ−5−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)アミノ)エチル)カルバメート(1.5g、3.0mmol、1当量)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(109mg、0.147mmol、0.05当量)、トリエチルアミン(894mg、8.8mmol、1.2mL、2.9当量)を添加した。得られた混合物をCO環境(50psi)下、50℃で15時間撹拌し、その時点で、TLC(石油エーテル/EtOAc=2/1)は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、残留物を得、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、メチル3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)−6−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(700mg、1.4mmol、収率48%)を黄色固体として得た。
MeOH(10.0mL)および水(2.0mL)中の化合物メチル3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)−6−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(700mg、1.4mmol)の溶液に、LiOH・H2O(180mg、4.3mmol、3当量)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、その時点で、LC−MS分析は、反応が完了したことを示した。混合物のpHを1N HClで約4に調整し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(1×10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)−6−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−5−メチルピラジン−2−カルボン酸(500mg、1.1mmol、収率74%)を黄色固体として得た。LC−MS(ESI):m/z:C14H13Cl2N5O4Sの[M−56+H]計算値:418.0;実測値417.9(M−56+H)。
TFA(1.0mL)およびDCM(2.0mL)中の化合物 3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)−6−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−5−メチルピラジン−2−カルボン酸(500mg、1.1mmol、1当量)の混合物を、室温で1時間撹拌し、その時点で、TLC(DCM/MeOH、10:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、3−((2−アミノエチル)アミノ)−6−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−5−メチルピラジン−2−カルボン酸(500mg、1.0mmol、収率98%、TFA塩)を黄色固体として得た。
DMF(5.0mL)中の化合物 3−((2−アミノエチル)アミノ)−6−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−5−メチルピラジン−2−カルボン酸(50mg、0.102mmol、1当量)の溶液に、トリメチルアミン(62.2mg、0.614mmol、85μL、6当量)およびPYBOP(107mg、0.205mmol、2当量)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その時点で、LC−MS分析は、反応が完了したことを示した。混合物を水(5mL)に注ぎ入れ、生成物をEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(1×5mL)、ブライン(1×5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、2−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−9H−ピラジノ[2,3−e][1,4]ジアゼピン−9−オン(1.7mg、0.0042mmol、収率4.1%、HCOOH)をそのギ酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 5.59-3.50 (m, 4 H), 2.44 (s, 3 H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C13H12Cl2N5OSの計算値: 356.01; 実測値356.0.
ジオキサン(30.00mL)中のエチル3−クロロ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(3.00g、14.95mmol、1.00当量)の溶液に、tert−ブチル(2−アミノエチル)カルバメート(5.99g、37.38mmol、5.87mL、2.50当量)およびDIPEA(5.80g、44.85mmol、7.83mL、3.00当量)を20℃で添加した。混合物を120℃で1.5時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=3/1)は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム(石油エーテル/EtOAc=6/1)により精製して、エチル3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(2.20g、45%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 5.14( s, 1 H), 4.40-4.45(m, 2 H), 3.63-3.67 (m, 2 H), 3.37-3.39 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.41 (s, 12 H). LC-CMS (ESI) m/z: [M + H] C15H25N4O4の計算値: 325.1; 実測値325.1.
DCM(10.00mL)中のエチル3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(1.00g、3.08mmol、1.00当量)の溶液に、NBS(822mg、4.62mmol、1.50当量)を20℃で添加し、混合物を35℃で1時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=3/1、Rf=0.7)は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル/EtOAc=10/1)により精製して、エチル6−ブロモ−3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(1.10g、収率88%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 4.39-4.44 (m, 2 H), 3.62-3.63 (s, 1 H), 3.37-3.38 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 1.42 (s, 12 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C15H24BrN4O4の計算値: 403.1; 実測値403.1.
エタノール(5.00mL)中のエチル6−ブロモ−3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(600mg、1.49mmol、1.00当量)の溶液に、LiOH・H2O(187mg、4.47mmol、3.00当量)およびH2O(1.50mL)を10℃で添加した。混合物を35℃で1時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=3/1)は、反応が完了したことを示した。混合物のpHを2M HClで約4に調整し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、6−ブロモ−3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)−5−メチルピラジン−2−カルボン酸(400mg、71%)を白色固体として得た。
TFA(3.00mL)およびDCM(3.00mL)中の6−ブロモ−3−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)−5−メチルピラジン−2−カルボン酸(300mg、0.799mmol、1.00当量)の溶液を、20℃で2時間撹拌した。HPLCは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、3−((2−アミノエチル)アミノ)−6−ブロモ−5−メチルピラジン−2−カルボン酸(300mg、0.770mmol、96%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 3.80-3.82 (m, 2 H), 3.18-3.21 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H).
DMF(200mL)中の3−((2−アミノエチル)アミノ)−6−ブロモ−5−メチルピラジン−2−カルボン酸(2.00g、7.27mmol、1.00当量)の溶液に、トリエチルアミン(3.68g、36.35mmol、5.04mL、5.00当量)を添加し、次いでPYBOP(7.57g、14.54mmol、2.00当量)を混合物に15℃で添加し、混合物を35℃で6時間撹拌した。LC−MSは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH=40:1)により精製して、2−ブロモ−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−9H−ピラジノ[2,3−e][1,4]ジアゼピン−9−オン(450mg、1.75mmol、24%)を黄色固体として得た。LC−MS(ESI)m/z:C8H10BrN4Oの[M+H]計算値:257.0;実測値257.0。
アセトニトリル(4.00mL)および水(1.00mL)中の2−ブロモ−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−9H−ピラジノ[2,3−e][1,4]ジアゼピン−9−オン(150mg、0.583mmol、1.00当量)の溶液に、2,3−ジクロロフェニルボロン酸(167mg、0.875mmol、1.50当量)、Pd(dppf)Cl2.DCM(47.65mg、0.058mmol、0.10当量)およびK3PO4(371mg、1.75mmol、3.00当量)をN2下で添加した。混合物をマイクロ波により80℃に1.5時間加熱し、その時点で、LC−MS分析は、反応が完了したことを示した。混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出し、有機部分をブライン(1×10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製して、2−(2,3−ジクロロフェニル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−9H−ピラジノ[2,3−e][1,4]ジアゼピン−9−オン(63mg、0.195mmol、収率33%)を親として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.59 (m, 1 H), 7.39-7.38 (m, 1 H), 3.60-3.55 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C14H13Cl2N4Oの計算値: 323.04; 実測値323.0.
〔実施例142〕
3−{5−[(1R)−1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−(ヒドロキシメチル)−3−メチルピラジン−2−イル}−6−クロロ−2−フルオロベンゾニトリルの合成
i−PrOH(300mL)中の化合物(R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンモノHCl塩(31g、200.9mmol)の溶液に、化合物エチル3−クロロ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(40.3g、200.9mmol)、およびDIPEA(181.8g、1.4mol、245.0mL)を添加した。得られた混合物を85℃で16時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濃縮して、化合物エチル(R)−3−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(64g、粗製)を黄色油状物として得た。得られた生成物をさらに精製することなく次のステップに供して使用した。
THF(300mL)中の化合物エチル(R)−3−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(64g、201.0mmol)の溶液に、Boc2O(87.74g、401.99mmol、92.35mL)およびTEA(20.3g、201.0mmol、27.9mL)を添加した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル(R)−3−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(66g、粗製)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 - 7.69 (m, 1 H) 4.40 (q, J =7.20 Hz, 3 H) 3.87 - 3.66 (m, 4 H) 3.18 - 3.04 (m, 2 H) 2.67 - 2.58 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.12 - 1.98 (m, 2 H) 1.81 - 1.58 (m, 6 H) 1.51 (s, 9 H) 1.40 - 1.36 (m, 3 H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C22H35N4O4の計算値: 419.26; 実測値419.4
THF(500mL)中のエチル(R)−3−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(48g、114.6mmol)の溶液に、LiBH4(2M、114.6mL)を0℃で添加し、得られた混合物を40℃で2時間撹拌し、水30mLおよびMeOH100mLを反応混合物に添加し、続いて減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(R)−(8−(3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(25.8g、68.5mmol、収率59.7%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.01 - 7.79 (m, 1 H) 4.65 - 4.60 (m, 2 H) 4.46 - 4.39 (m, 1 H) 4.10 (q, J =7.06 Hz, 1 H) 3.80 - 3.69 (m, 1 H) 3.46 (s, 1 H) 3.40 - 3.30 (m, 2 H) 3.01 - 2.87 (m, 2 H) 2.66 - 2.52 (m, 1 H) 2.46 - 2.29 (m, 3 H) 2.10 - 1.99 (m, 2 H) 1.86 - 1.61 (m, 7 H) 1.44 - 1.42 (m, 9 H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C20H33N4O3の計算値: 377.25; 実測値377.1.
DCM(120mL)中のtert−ブチル(R)−(8−(3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(9g、23.9mmol)の溶液に、NBS(5.11g、28.69mmol)を0℃で5分間添加した。完了したら、反応混合物を室温まで加温し、飽和Na2SO3(50mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×2)により抽出し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(R)−tert−ブチル(8−(5−ブロモ−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(6.8g、62.9%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.62 (s, 2 H) 4.40 (br d, J =8.82 Hz, 1 H) 3.76 (br d, J =8.38 Hz, 1 H) 3.59 (br s, 1 H) 3.36 (br t, J =12.46 Hz, 2 H) 3.07 - 2.87 (m, 2 H) 2.59 - 2.44 (m, 3 H) 2.14 - 1.98 (m, 1 H) 1.82 (td, J =12.57, 3.97 Hz, 1 H) 1.77 - 1.56 (m, 5 H) 1.45 (s, 9 H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C20H32BrN4O3の計算値: 455.16; 実測値455.1.
アセトニトリル(5mL)中の(R)−tert−ブチル(8−(5−ブロモ−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(11mg、0.22mmol)、(4−クロロ−3−シアノ−2−フルオロフェニル)ボロン酸(53mg、0.26mmol)、および炭酸カリウム(121mg、0.88mmol)の混合物を脱気し、Pd(dppf)Cl2・DCM(18mg、0.021mmol)を添加した。反応混合物を密封容器内、100℃で1時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を4N HCl/ジオキサン5mLに溶解し、50℃に1時間加熱し、減圧下で濃縮した。分取HPLCにより精製した結果、(R)−3−(5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(ヒドロキシメチル)−3−メチルピラジン−2−イル)−6−クロロ−2−フルオロベンゾニトリル(12mg、収率13%)を得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.57 (s, 1H), 7.88 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 29.1, 13.5 Hz, 2H), 3.16 (ddd, J = 14.2, 12.0, 3.7 Hz, 3H),2.36 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 1.97 - 1.74 (m, 6H), 1.68 (dt, J = 15.1, 7.9 Hz, 1H), 1.54 (dd, J = 24.1, 13.0 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H25ClFN5Oの計算値: 430.9; 実測値430.4.
{3−[(1R)−1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−(2,3−ジクロロ−4−メチルフェニル)−5−メチルピラジン−2−イル}メタノールの合成
(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−6−(4−クロロ−1H−インドール−6−イル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノールおよび1−(5−(4−クロロ−1H−インドール−6−イル)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミンの合成
バイアルに、tert−ブチル(1−(5−ブロモ−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(50mg、0.120mmol、1当量)、1−(tert−ブチルジメチルシリル)−4−クロロ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(71mg、0.180mmol、1.5当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7mg、0.00602mmol、0.05当量)、炭酸カリウム(50mg、0.361mmol、3当量)、および撹拌子を入れた。脱気したエタノール(800μL)を添加し、バイアルに蓋をし、ヘッドスペースを排気し、窒素で3回充填した。バイアルを80℃の油浴に5時間入れた。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(1−(5−(4−クロロ−1H−インドール−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート50mg(86%)を得た。LC−MS(ESI):m/z:C25H32ClN5O3の[M+H]計算値:486.2;実測値486.2。
ジオキサン(1mL)中のtert−ブチル(1−(5−(4−クロロ−1H−インドール−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(50mg、0.103mmol、1当量)の溶液に、ジオキサン中HCl(4N、3mL)を添加した。得られた溶液を室温で3.5時間撹拌し、濃縮した。得られた混合物を分取HPLCにより精製して、2つの生成物を得た。化合物1:ギ酸塩としての、(3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−6−(4−クロロ−1H−インドール−6−イル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノール。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.58 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.93 (m 4H), 1.45 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H24ClN5Oの計算値: 386.2; 実測値386.3.化合物2:ギ酸塩としての、1−(5−(4−クロロ−1H−インドール−6−イル)−6−メチルピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミン。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.49 (3, 3H), 1.79 (m, 4H), 1.41 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C19H22ClN5の計算値: 356.2; 実測値356.3.
{3−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−5−メチル−6−(2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)ピラジン−2−イル}メタノールの合成
500mLのフラスコに、エタノール(216mL)およびプロパン−1,2−ジアミン(11.1mL、131mmol、1.01当量)を入れ、得られた透明無色溶液を0℃に冷却した。冷却したら、2−オキソマロン酸ジエチル(20mL、130mmol、1.0当量)を溶液に滴下して添加し、冷却浴を取り外し、反応物を室温に加温した。2時間撹拌した後、反応物を95℃に加温し、24時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、暗橙色油状物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製し、MTBEで摩砕して、エチル3−ヒドロキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(4.27g、23.4mmol、18.0%)をサーモン色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (br s, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
500mLのフラスコに、エチル3−ヒドロキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(3g、16.4mmol、1当量)およびDMF(65.6mL)を窒素雰囲気下で入れ、得られた溶液を0℃に冷却し、続いてNBS(3.06g、17.2mmol、1.05当量)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水(150mL)および酢酸エチル(200mL)で希釈した。層を分離し、次いで、得られた有機溶液を水(150mL)、1/2飽和ブライン(2×150mL)、およびブライン(2×150mL)で順次洗浄した。次いで、有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル6−ブロモ−3−ヒドロキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(3.77g、14.4mmol、88.0%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (br s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
500mLのフラスコに、トリフェニルホスフィン(18.0g、68.7mmol、3当量)および1,4−ジオキサン(228mL)を入れた。次いで、N−クロロスクシンイミド(9.32g、69.8mmol、3.05当量)をこの溶液に添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌放置した。エチル6−ブロモ−3−ヒドロキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(6g、22.9mmol、1当量)を一度に添加し、得られた混合物を100℃に加温し、1時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、トリエチルアミン(57mL)を反応混合物に添加した。この粗物質をDCMに溶解し、シリカゲルプラグに通過させた(5〜10%EtOAc−ヘプタンで溶出)。この固体をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、エチル6−ブロモ−3−クロロ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(5.20g、18.6mmol、81.2%)を橙色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.48 (q, J = 5.0, 10.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): C8H9BrClN2O2 [M + H] m/zの計算値278.9, 実測値278.9.
無水MeOH(20mL)中のtert−ブチル(3S,4S)−4−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(1520mg、4.05mmol、1当量)の撹拌溶液に、HCl(1,4−ジオキサン中4M、10.1mL、40.4mmol、10当量)を室温で添加した。これを室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた物質を高真空(約1Torr)下で5時間乾燥させて、(3S,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミンビスHCl塩(定量的収率と推定)を得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 4.29 (qd, J = 6.5, 4.1 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.56 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 2.08 (tt, J = 11.9, 3.8 Hz, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
DMA(50.4mL)中のエチル6−ブロモ−3−クロロ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(2.82g、10.1mmol、1当量)および(3S,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミンビスHCl塩(2.7g、11.2mmol、1.1当量)の溶液に、DIPEA(8.85mL、50.9mmol、5当量)を添加した。反応物を撹拌し、55℃で終夜加熱した。次いで、反応物を冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、この有機相を10%水酸化アンモニウム水溶液(2×100mL)で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液(2×50mL)で洗浄した。水酸化アンモニウム水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル3−((3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−ブロモ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレートを粗物質として得、これをさらに精製することなく使用した。LC−MS(ESI):C17H26BrN4O3の[M+H]m/z計算値:413.1、実測値412.8。
−78℃でDCM(100mL)中の粗製のエチル3−((3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−ブロモ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(4.17g、10.0mmol、1当量)の溶液に、DIBAL−H(DCM中1M、40.0mL、40.0mmol、4当量)を滴下添加した。次いで、溶液を−78℃で30分間撹拌した。溶液を氷浴に入れ、20分間にわたって加温して中間体アルデヒドを完全に還元した後、冷却して−78℃に戻した。得られた混合物を、予め0℃に冷却したロッシェル塩の飽和水溶液(250mL)に注ぎ入れた。次いで、この溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。層を分離し、水層をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を順相クロマトグラフィー(DCM中0%〜20%MeOH(v/v))により精製して、(3−((3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−ブロモ−5−メチルピラジン−2−イル)メタノールを黄色固体(2ステップにわたって1.515g、4.07mmol、収率41%)として得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 4.59 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 4.22 (qd, J = 6.4, 4.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.10 (ddd, J = 13.3, 10.1, 3.1 Hz, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.88 (dddd, J = 29.7, 13.9, 10.2, 3.8 Hz, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): C15H24BrN4O2 [M + H] m/zの計算値: 371.11, 実測値371.33.
(2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ボロン酸(30.7mg、174μmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、DCMとの錯体(21.8mg、26.8μmol)、炭酸カリウム(73.9mg、536μmol)および(3−((3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−ブロモ−5−メチルピラジン−2−イル)メタノール(50mg、134μmol)を秤量して、2ドラムバイアルに入れた。反応容器をN2で3回フラッシュした。MeCN(1.34mL、N2で1時間スパージすることにより脱気した)をN2に対して添加し、反応容器のヘッドスペースをN2で3回フラッシュした。混合物を、100℃に予熱した加熱ブロックに入れ、1.5時間激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのプラグに通して濾過した。濾液を蒸発乾固させ、分取HPLCにより精製して、所望の生成物15.8mg(19%)を得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.84 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 3.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.70 (s, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C23H28ClN5O3の計算値: 424.24; 実測値424.1.
{3−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−5−メチル−6−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)ピラジン−2−イル}メタノールの合成
{3−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−イル}メタノールの合成
アセトニトリル(178mL)中の6−ブロモ−3−クロロ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(5.0g、17.8mmol)、(2,3−ジクロロフェニル)ボロン酸(4.1g、21.3mmol)、および炭酸カリウム(9.8g、71.2mmol)の混合物を脱気し、Pd(dppf)Cl2DCM(2.9g、3.56mmol)を添加した。反応混合物を100℃で1時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製した結果、エチル3−クロロ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(4.2g、12.1mmol、68.2%)を得た。LC−MS(ESI):C14H11Cl3N2O2の[M+H]m/z計算値:344.9、実測値345.1。
DMA(17mL)中のエチル3−クロロ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(1.2g、3.47mmol)および(3S,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミンビスHCl塩(0.92g、3.81mmol)の溶液に、DIPEA(2.85mL、17.2mmol)を添加した。反応物を55℃に終夜加熱した。次いで、反応物を冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、この有機相を10%水酸化アンモニウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製のエチル−3−((3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(2.0g)を得た。得られた物質をさらに精製することなく次のステップに供した。LC−MS(ESI):C23H28Cl2N4O3の[M+H]m/z計算値:479.1、実測値479.3。
−78℃でDCM(40mL)中のエチル−3−((3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(2g、4.2mmol)の溶液に、DIBAL−H(DCM中1M、16.6mmol)を滴下添加した。次いで、溶液を−78℃で30分間撹拌した。溶液を氷浴に入れ、20分間にわたって加温して中間体アルデヒドを完全に還元した後、冷却して−78℃に戻した。溶液をロッシェル塩の冷飽和水溶液(100mL)に注ぎ入れた。次いで、この溶液を室温に加温し、さらに3時間撹拌した。層を分離し、水層をDCM(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取HPLCにより精製して、{3−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−イル}メタノール(0.83g、45.8%)を得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.32 (qd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.41 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.11 (dddd, J= 35.0, 13.7, 11.1, 2.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.76 (ddd, J = 10.5, 4.6, 2.3 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): C21H27Cl2N4O2 [M + H] m/zの計算値: 437.1, 実測値437.36.
{3−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−5−メチル−6−(3−メチル−2H−インダゾール−6−イル)ピラジン−2−イル}メタノールの合成
200mLのフラスコに、エチル6−ブロモ−3−クロロ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(2.5g、8.94mmol、1当量)および(3S,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン二塩酸塩(2.60g、10.7mmol、1.2当量)を入れ、フラスコを窒素でフラッシュした。次いで、DMA(89.3mL)、続いてDIPEA(9.32mL、53.6mmol、6当量)をフラスコに添加した。次いで、得られた橙色溶液を85℃に加温した。23時間撹拌した後、反応物を室温に冷却し、Boc2O(7.76g、35.6mmol、4当量)を反応溶液に添加し、得られた橙色溶液を23℃で1時間撹拌放置し、EtOAc(200mL)および水(50mL)で希釈した。層を分離し、有機相を水(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。次いで、洗浄した有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色残留物を得た。粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル6−ブロモ−3−((3S,4S)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレートを明黄色固体(2.67g、収率58%)として得た。LC−MS(ESI):m/z:C22H33BrN4O5の[M+Na]計算値:535.1;実測値535.3。
乾燥した100mLのフラスコに、エチル6−ブロモ−3−((3S,4S)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(1.15g、2.23mmol、1当量)およびDCM(22.3mL)を入れた。得られた黄色溶液を−78℃に冷却した後、DIBAL−H(11.5mL、11.15mmol、5当量)を滴下添加した。1時間撹拌した後、反応物を−40℃に加温した。1時間後、反応物を−78℃に冷却し、飽和ロッシェル塩水溶液(20mL)の添加によりクエンチし、得られた混合物を23℃に加温した。二相混合物をセライトのパッドに通して濾過し、分液漏斗に移した。層を分離し、水相をDCM(2×20mL)で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥させた溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル((3S,4S)−8−(5−ブロモ−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)カルバメート(466mg、収率44%)およびtert−ブチル((3S,4S)−8−(5−ブロモ−3−ホルミル−6−メチルピラジン−2−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)カルバメート(253mg、収率24%)の両方を得た。LC−MS(ESI):m/z:C20H31BrN4O4の[M+H]計算値:471.2;実測値471.1。
バイアルに、tert−ブチル((3S,4S)−8−(5−ブロモ−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)カルバメート(88mg、0.187mmol、1当量)、(3−メチル−1H−インダゾール−6−イル)ボロン酸(49mg、0.280mmol、1.5当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(43.1mg、0.0373mmol、0.2当量)、炭酸カリウム(77mg、0.560mmol、3当量)、および撹拌子を入れた。脱気したエタノール(1.24mL)を添加し、バイアルに蓋をし、ヘッドスペースを排気し、窒素で3回充填した。バイアルを80℃の油浴に終夜入れた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル((3S,4S)−8−(3−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−5−(3−メチル−1H−インダゾール−6−イル)ピラジン−2−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)カルバメート(65mg、66%)を得た。LC−MS(ESI):m/z:C28H38N6O4の[M+H]計算値:523.3;実測値523.2。
DCM(3mL)中のtert−ブチル((3S,4S)−8−(3−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−5−(3−メチル−1H−インダゾール−6−イル)ピラジン−2−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)カルバメート(65mg、0.124mmol、1当量)の溶液に、TFA(500μL)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、(3−((3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−5−メチル−6−(3−メチル−1H−インダゾール−6−イル)ピラジン−2−イル)メタノール(31.6mg、60%)を得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.82 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 2H), 3.46 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C23H30N6O2の計算値: 423.2; 実測値423.1.
{3−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−(7−クロロ−2H−インダゾール−6−イル)−5−メチルピラジン−2−イル}メタノールの合成
THF(4.8mL)中の4−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(1.15g、4.84mmol、1当量)の溶液に、ニートのヒドラジン(4.8mL)を添加した。得られた二相混合物を90℃で16時間激しく撹拌した。冷却した反応混合物を水の撹拌溶液(25mL)に滴下添加して、固体を沈殿させた。白色固体を濾過により収集し、水で洗浄し、一定質量まで真空下で乾燥させて、6−ブロモ−7−クロロ−1H−インダゾール(1.0g、89%)を得、さらに精製することなく使用した。LC−MS(ESI):m/z:C7H4BrClN2の[M+H]計算値:230.9;実測値:230.6。
6−ブロモ−7−クロロ−1H−インダゾール(346mg、1.49mmol、1当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(566mg、2.23mmol、1.5当量)、Pd(dppf)Cl2・DCM(60.8mg、0.0745mmol、0.05当量)、酢酸カリウム(438mg、4.47mmol、3当量)、および撹拌子を含有するバイアルに、脱気したジオキサン(14.9mL)を添加した。バイアルを密封し、ヘッドスペースを排気し、窒素で3回充填した。バイアルを反応ブロック中、120℃で16時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、7−クロロ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(186mg、45%)を白色固体として得た。LC−MS(ESI):m/z:C13H16BClN2O2の[M+H]計算値:279.1;実測値:279.1。
{3−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−(5−クロロ−2H−インダゾール−6−イル)−5−メチルピラジン−2−イル}メタノールの合成
{3−[(1R)−1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−5−メチル−6−[(1−メチル−1H−インドール−7−イル)スルファニル]ピラジン−2−イル}メタノールの合成
マイクロ波バイアルに、tert−ブチル((3S,4S)−8−(5−ブロモ−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)カルバメート(30mg、65.8μmol)、1−メチル−1H−インドール−7−チオール(22.4mg、131μmol)、Pd2(dba)3(6.02mg、6.58μmol)、キサントホス(7.57mg、13.1μmol)、およびDIPEA(22.7μL、131μmol)を添加した。バイアルをハウス真空下で10分間排気した。次いで、脱気した1,4−ジオキサン(658μL)を添加した。混合物をN2でパージし、3回排気した。反応混合物をマイクロ波条件下、120℃で2時間撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である(R)−tert−ブチル(8−(3−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−5−((1−メチル−1H−インドール−7−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(30.0mg、55.7μmol、84.9%)を得た。LC−MS(ESI)m/z:C29H39N5O3Sの[M+H]計算値:538.28;実測値538.5。
MeOH(2mL)中の(R)−tert−ブチル(8−(3−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−5−((1−メチル−1H−インドール−7−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(30mg、55.7μmol)の溶液に、ジオキサン中4M HCl(1mL、4.00mmol)を添加した。混合物を、蓋をしたバイアル内で3時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物である{3−[(1R)−1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−5−メチル−6−[(1−メチル−1H−インドール−7−イル)スルファニル]ピラジン−2−イル}メタノール(19.0mg、43.4μmol、78.1%)をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.55 (s, 2H, ギ酸), 7.65 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.53 - 3.36 (m, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.93 - 1.64 (m, 6H), 1.51 (t, J = 14.3 Hz, 2H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C24H31N5OSの計算値: 438.22; 実測値438.47.
{3−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−5−メチル−6−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]スルファニル}ピラジン−2−イル}メタノール
(3−((3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−((3−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)チオ)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノールの合成
THF(2mL)中の2−エチルヘキシル3−((3−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(200mg、574μmol)の溶液に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(173mg、1.72mmol)、およびDIPEA(497μL、2.86mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波条件下、140℃で6時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である2−エチルヘキシル3−((3−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(95.0mg、221μmol、38.6%)を得た。LC−MS(ESI)m/z:C21H33ClN2O3Sの[M+H]計算値:429.19;実測値429.2。
MeOH(2.14mL)中の2−エチルヘキシル3−((3−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(92mg、214μmol)の懸濁液に、ナトリウムメトキシド(23.1mg、428μmol)を添加した。反応混合物を、蓋をしたバイアル内、室温で30分間撹拌した。得られた反応物を真空中で濃縮し、残留物を、0〜20%MeOH/DCMを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である3−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−4−チオール(27.0mg、110μmol、51.6%)を得た。LC−MS(ESI)m/z:C10H13ClN2OSの[M+H]計算値:245.04;実測値245.0。
マイクロ波バイアルに、tert−ブチル((3S,4S)−8−(5−ブロモ−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)カルバメート(45mg、95.4μmol)、3−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−4−チオール(26.7mg、104μmol)、Pd2(dba)3(8.73mg、9.54μmol)、キサントホス(11.0mg、19.0μmol)、およびDIPEA(33.0μL、190μmol)を添加した。バイアルをハウス真空下で10分間排気し、次いで脱気した1,4−ジオキサン(954μL)を添加した。反応混合物をN2でパージし、3回排気し、次いでマイクロ波条件下、120℃で1.5時間撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物であるtert−ブチル((3S,4S)−8−(5−((3−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)チオ)−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)カルバメート(36.0mg、56.6μmol、59.5%)を得た。LC−MS(ESI)m/z:C30H43ClN6O5Sの[M+H]計算値:635.27;実測値635.4。
MeOH(1mL)中のtert−ブチル((3S,4S)−8−(5−((3−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)チオ)−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)カルバメート(35mg、55.0μmol)の溶液に、ジオキサン中4M塩化水素(196μL、785μmol)を添加した。反応混合物を50℃で30分間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、(3−((3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−((3−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)チオ)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノール(15.0mg、28.0μmol、51.0%)をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.55 (s, 1H) (ギ酸), 7.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.97 (m, 4H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.27 - 3.11 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.03 - 1.84 (m, 6H), 1.77 - 1.59 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C30H42ClN5O6Sの計算値: 535.22; 実測値535.4.
{3−[(1R)−1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−{[3−クロロ−2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]スルファニル}−5−メチルピラジン−2−イル}メタノール
{3−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−({3−クロロ−2−[(オキセタン−3−イル)アミノ]ピリジン−4−イル}スルファニル)−5−メチルピラジン−2−イル}メタノール
(3−((3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−((3−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)チオ)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノールの合成
DMSO(2mL)中の4−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロピリジン(200mg、950μmol)の懸濁液に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(194mg、1.90mmol)および炭酸セシウム(772mg、2.37mmol)を添加した。反応混合物を、蓋をしたバイアル内、100℃で90分間撹拌した。得られた反応混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈した。水層をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である4−ブロモ−3−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン(91.0mg、344μmol、36.2%)を得た。LC−MS(ESI)m/z:C10H11BrClNO2の[M+H]計算値:291.97;実測値291.7。
1,4−ジオキサン(5.36mL)中の4−ブロモ−3−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン(157mg、536μmol)の溶液に、2−エチルヘキシル3−メルカプトプロパノエート(130mg、589μmol)、Pd2(dba)3(29.3mg、32.1μmol)、キサントホス(31.0mg、53.6μmol)、およびDIPEA(185μL、1.07mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、110℃で5時間撹拌した。得られた反応混合物をH2OおよびDCMで希釈した。有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、0〜33%EtOAc/ヘプタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である2−エチルヘキシル3−((3−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(224mg、520μmol、97.3%)を得た。LC−MS(ESI)m/z:C21H32ClNO4Sの[M+H]計算値:430.17;実測値430.4。
MeOH(5.19mL)中の2−エチルヘキシル3−((3−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(224mg、520μmol)の懸濁液に、ナトリウムメトキシド(55.6mg、1.03mmol)を添加した。反応混合物を、蓋をしたバイアル内、室温で30分間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である3−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−チオール(95.0mg、386μmol、74.8%)を得た。LC−MS(ESI)m/z:C10H12ClNO2Sの[M+H]計算値:246.03;実測値246.0。
マイクロ波バイアルに、tert−ブチル((3S,4S)−8−(5−ブロモ−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)カルバメート(45mg、95.4μmol)、3−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−チオール(26.8mg、104μmol)、Pd2(dba)3(8.73mg、9.54μmol)、キサントホス(11.0mg、19.0μmol)、およびDIPEA(33.0μL、190μmol)を添加した。バイアルをハウス真空下で10分間排気し、次いで1,4−ジオキサン(954μL)を添加した。混合物をN2でパージし、3回排気し、次いでマイクロ波条件下、120℃で1.5時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、0〜100%EtOAc/ヘプタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。清浄な画分を合わせ、真空中で濃縮して、所望の生成物であるtert−ブチル((3S,4S)−8−(5−((3−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)チオ)−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)カルバメート(55.0mg、86.4μmol、90.7%)を得た。LC−MS(ESI):m/z:C30H42ClN5O6Sの[M+H]計算値:636.25;実測値636.5。
MeOH(1mL)中のtert−ブチル((3S,4S)−8−(5−((3−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)チオ)−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)カルバメート(50mg、78.5μmol)の溶液に、ジオキサン中塩化水素(196μL、785μmol)を添加した。反応混合物を50℃で30分間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、所望の生成物である(3−((3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−((3−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)チオ)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノール(17.0mg、31.7μmol、40.4%)をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.55 (s, 1H, ギ酸), 7.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.97 (m, 4H), 3.91 - 3.76 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.02 - 1.80 (m, 6H), 1.78 - 1.59 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C25H34ClN5O4Sの計算値: 536.20; 実測値536.4.
{3−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−[(3−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)スルファニル]−5−メチルピラジン−2−イル}メタノール
{3−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−{[3−クロロ−2−(オキセタン−3−イルオキシ)ピリジン−4−イル]スルファニル}−5−メチルピラジン−2−イル}メタノール
1−(4−((5−((3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(ヒドロキシメチル)−3−メチルピラジン−2−イル)チオ)−3−クロロピリジン−2−イル)アゼチジン−3−カルボニトリル
DMA(862μL)中のオクタン−3−イル3−((3−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チオ)プロパノエートの溶液に、3−アゼチジンカルボニトリル塩酸塩(152mg、1.29mmol)およびDIPEA(298μL、1.72mmol)を添加した。反応混合物を、蓋をしたバイアル内、60℃で6時間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、残留物、オクタン−3−イル3−((3−クロロ−2−(3−シアノアゼチジン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)プロパノエートをさらに精製することなく定量的収率と推定して次のステップに持ち越した。LC−MS(ESI)m/z:C20H28ClN3O2Sの[M+H]計算値:410.17;実測値409.9。
MeOH(4.28mL)中のオクタン−3−イル3−((3−クロロ−2−(3−シアノアゼチジン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(176mg、429μmol)の懸濁液に、ナトリウムメトキシド(44.7mg、828μmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。得られた反応物を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である1−(3−クロロ−4−メルカプトピリジン−2−イル)アゼチジン−3−カルボニトリル(89.0mg、394μmol、91.9%)を得た。LC−MS(ESI)m/z:C9H8ClN3Sの[M+H]計算値:226.01;実測値225.7。
1−(3−クロロ−4−メルカプトピリジン−2−イル)アゼチジン−3−カルボニトリル(81.9mg、363μmol)、(3−((3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−ブロモ−5−メチルピラジン−2−イル)メタノール(90mg、242μmol)、キサントホス(28.0mg、48.4μmol)およびPd2(dba)3(22.1mg、24.2μmol)を秤量して、マイクロ波バイアルに入れた。反応容器をN2で3回フラッシュし、ジオキサン(脱気した)(2.42mL)、続いてDIPEA(84.0μL、484μmol)を添加した。反応物のヘッドスペースをN2でさらに3回フラッシュし、混合物をマイクロ波中、120℃に2時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固させ、粗残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物である1−(4−((5−((3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(ヒドロキシメチル)−3−メチルピラジン−2−イル)チオ)−3−クロロピリジン−2−イル)アゼチジン−3−カルボニトリル(32.0mg、62μmol、25.8%)を得た。LC−MS(ESI)m/z:C24H30ClN7O2Sの[M+H]計算値:516.20;実測値516.1。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.38 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.54 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 3H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 3H), 3.72 (tt, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.12 (ddd, J = 13.7, 11.2, 2.7 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.91 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
{3−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−{[3−クロロ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−4−イル]スルファニル}−5−メチルピラジン−2−イル}メタノール
6−[4−({5−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−(ヒドロキシメチル)−3−メチルピラジン−2−イル}スルファニル)−3−クロロピリジン−2−イル]−1λ6−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−1,1−ジオン
1−[4−({5−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−(ヒドロキシメチル)−3−メチルピラジン−2−イル}スルファニル)−3−クロロピリジン−2−イル]アゼチジン−3−オールの合成
{3−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−{[3−クロロ−2−(3−メタンスルホニルアゼチジン−1−イル)ピリジン−4−イル]スルファニル}−5−メチルピラジン−2−イル}メタノールの合成
{3−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−({3−クロロ−2−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]ピリジン−4−イル}スルファニル)−5−メチルピラジン−2−イル}メタノール
{3−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−{[3−クロロ−2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]スルファニル}−5−メチルピラジン−2−イル}メタノールの合成
THF(6.60mL)中の2−エチルヘキシル3−((3−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(230mg、661μmol)の溶液に、THF中のメタンアミンの2M溶液(1mL、2.00mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波条件下、140℃で8時間撹拌した。得られた反応物を真空中で濃縮し、残留物を、0〜20%EtOAc/Hexを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である2−エチルヘキシル3−((3−クロロ−2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(180mg、501μmol、75.9%)を得た。LC−MS(ESI)m/z:C17H27ClN2O2Sの[M+H]計算値:359.15;実測値359.4。
MeOH(5.00mL)中の2−エチルヘキシル3−((3−クロロ−2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(180mg、501μmol)の懸濁液に、ナトリウムメトキシド(85.2mg、1.50mmol)を添加した。反応混合物を密封バイアル内、室温で30分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−クロロ−2−(メチルアミノ)ピリジン−4−チオール(60.0mg、343μmol、68.7%)を得た。LC−MS(ESI)m/z:C6H7ClN2Sの[M+H]計算値:175.00;実測値174.9。
マイクロ波バイアルに、(3−((3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−ブロモ−5−メチルピラジン−2−イル)メタノール(50mg、134μmol)、3−クロロ−2−(メチルアミノ)ピリジン−4−チオール(35.1mg、201μmol)、Pd2(dba)3(12.2mg、13.4μmol)、キサントホス(15.5mg、26.8μmol)、およびDIPEA(69.9μL、402μmol)を添加した。混合物をハウス真空下で10分間排気し、次いで脱気した1,4−ジオキサン(1.34mL)を添加した。反応混合物を脱気し、マイクロ波条件下、120℃で2時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物である{3−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−{[3−クロロ−2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]スルファニル}−5−メチルピラジン−2−イル}メタノール(26.0mg、55.9μmol、41.7%)をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.42 (s, 2H, ギ酸), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.02 - 3.78 (m, 4H), 3.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C21H29ClN6O2Sの計算値: 465.18; 実測値465.34.
{3−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−{[3−クロロ−2−(シクロプロピルアミノ)ピリジン−4−イル]スルファニル}−5−メチルピラジン−2−イル}メタノール
{3−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−{[3−クロロ−2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]スルファニル}−5−メチルピラジン−2−イル}メタノール
{6−[(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)スルファニル]−3−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−5−メチルピラジン−2−イル}メタノール
ステップ1. 4−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロピリジン(2g、9.50mmol、1当量)を、密封容器内で水酸化アンモニウム(10.4mL、269mmol、28当量)中に懸濁させた。反応物を115℃で6時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を白色固体(1.85g、8.91mmol、収率95%)として得た。LC−MS(ESI)m/z:C5H4BrClN2の[M+H]計算値:206.92;実測値206.6。
{3−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−[(3−クロロ−2−{2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル}ピリジン−4−イル)スルファニル]−5−メチルピラジン−2−イル}メタノール
{3−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−{[3−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピリジン−4−イル]スルファニル}−5−メチルピラジン−2−イル}メタノール
(3−((3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−((3−クロロ−2−シクロプロポキシピリジン−4−イル)チオ)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノールの合成
DMSO(1mL)中の4−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロピリジン(200mg、950μmol)の懸濁液に、シクロプロパノール(82.4mg、1.42mmol)および炭酸セシウム(619mg、1.90mmol)を添加した。反応混合物を、蓋をしたバイアル内、100℃で90分間撹拌した。得られた反応混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈した。水層をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー、0〜25%EtOAc/ヘプタンにより精製して、所望の生成物である4−ブロモ−3−クロロ−2−シクロプロポキシピリジン(50.0mg、201μmol、21.1%)を得た。LC−MS(ESI)m/z:C8H7BrClNOの[M+H]計算値:247.94;実測値249.0。
マイクロ波バイアルに、4−ブロモ−3−クロロ−2−シクロプロポキシピリジン(50mg、201μmol)、2−エチルヘキシル3−メルカプトプロパノエート(49.1mg、221μmol)、Pd2(dba)3(5.36mg、12.0μmol)、キサントホス(11.6mg、20.1μmol)、およびDIPEA(51.9mg、402μmol)を添加した。混合物をハウス真空下で10分間排気し、次いで脱気した1,4−ジオキサン(2.01mL)を添加した。反応混合物をN2でパージし、3回排気し、次いでマイクロ波条件下で1.5時間120℃とした。得られた反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、0〜100%EtOAc/ヘプタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。清浄な画分を合わせ、真空中で濃縮して、所望の生成物であるtert−ブチル((3S,4S)−8−(5−((3−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)チオ)−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)カルバメート(55.0mg、86.4μmol、90.7%)を得た。LC−MS(ESI)m/z:C19H28ClNO3Sの[M+H]計算値:386.15;実測値386.30。
MeOH(1.02mL)中の2−エチルヘキシル3−((3−クロロ−2−シクロプロポキシピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(40mg、103μmol)の懸濁液に、ナトリウムメトキシド(11.1mg、206μmol)を添加した。反応混合物を、蓋をしたバイアル内、室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、0〜10%MeOH/DCMを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である3−クロロ−2−シクロプロポキシピリジン−4−チオール(18.6mg、92.2μmol、89.8%)を得た。LC−MS(ESI)m/z:C8H8ClNOSの[M+H]計算値:202.00;実測値202.1。
マイクロ波バイアルに、(3−((3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−ブロモ−5−メチルピラジン−2−イル)メタノール(25mg、67.6μmol)、3−クロロ−2−シクロプロポキシピリジン−4−チオール(21.3mg、101μmol)、Pd2(dba)3(3.02mg、6.76μmol)、キサントホス(7.83mg、13.5μmol)、およびDIPEA(23.4μL、135μmol)を添加した。混合物をハウス真空下で10分間排気し、次いで脱気した1,4−ジオキサン(675μL)を添加した。反応混合物をN2でパージし、3回排気し、次いでマイクロ波条件下、110℃で2時間撹拌した。LC−MSによれば反応は完了した。得られた反応混合物を濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物である(3−((3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−((3−クロロ−2−シクロプロポキシピリジン−4−イル)チオ)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノール(14.0mg、28.4μmol、42.1%)をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.55 (s, 1H) (ギ酸), 7.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.30 - 3.10 (m, 4H), 2.68 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.02 - 1.65 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 - 0.70 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C23H30ClN5O3Sの計算値: 492.18; 実測値492.42.
THF(25.6mL)中のtert−ブチル(5,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)カルバメート(2g、5.14mmol)の混合物を、N2下で0℃に冷却した。水素化ナトリウム(240mg、10.0mmol)を少しずつ添加した。水素発生が停止した時点で、反応混合物を−78℃で冷却し、n−ブチルリチウム(4.28mL、10.7mmol)を5分間かけて添加した。ホウ酸トリエチル(1.91mL、11.3mmol)を添加し、混合物を−78℃でさらに4時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物を0℃に加温した。EtOAcおよび飽和塩化アンモニウムを添加し、相を分離した。有機相を追加の飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物890mg(56%)を得た。LC−MS(ESI)m/z:C10H13BCl2N2O4の[M+H−Boc]計算値:206.99、実測値206.9。
(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)ボロン酸(90.5mg、295μmol)、炭酸カリウム(108mg、788μmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、DCMとの錯体(32.1mg、39.4μmol)および(R)−tert−ブチル(8−(5−ブロモ−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(90mg、197μmol)を秤量して、撹拌子およびセプタムスクリューキャップを備えたバイアルに入れた。反応容器をN2で3回フラッシュした。MeCN(1.97mL、N2で1時間スパージすることにより脱気した)をN2に対して添加し、反応容器のヘッドスペースをN2で3回フラッシュした。混合物を、100℃に予熱した加熱ブロックに入れ、1時間激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのプラグに通して濾過した。濾液を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー(0%→99%EtOAc/ヘプタン)により精製した。精製した生成物をMeOH(2mL)に溶解した。溶液を室温で2時間、HCl(ジオキサン中4M、1mL)で処理した。減圧下で濃縮し、分取HPLCにより精製して、所望の生成物32mg(37%)を得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.56 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.76 (dd, J = 30.5, 13.6 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.94 - 1.69 (m, 6H), 1.62 - 1.54 (m, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C20H26Cl2N6Oの計算値: 437.16; 実測値437.1.
(R)−4−(5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(ヒドロキシメチル)−3−メチルピラジン−2−イル)−3−クロロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オンの合成
40mLセプタムスクリューキャップバイアル内で、4−ブロモ−3−クロロピリジン−2(1H)−オン(600mg、2.87mmol)をアセトン(2.87mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.57g、11.4mmol)、続いてヨードメタン(706μL、11.4mmol)を添加した。混合物を60℃に24時間加熱した。室温に冷却し、セライトで濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(0〜99%EtOAc/ヘプタン)により精製して、所望の生成物423mg(66%)を得た。LC−MS(ESI)m/z:C6H5BrClNOの[M+H]計算値:221.93、実測値221.9。
4−ブロモ−3−クロロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(250mg、1.12mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、DCMとの錯体(56.6mg、69.4μmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(426mg、1.68mmol)および酢酸カリウム(340mg、3.47mmol)を秤量して、スクリュー式セプタムキャップおよび撹拌子を備えた40mLガラスバイアルに入れた。反応容器をN2で3回パージし、ジオキサン(脱気した)(7.46mL)をN2に対して添加した。反応物のヘッドスペースをN2で3回スパージし、混合物を、予熱した加熱ブロック(85℃)に入れた。終夜撹拌した後、混合物をセライトで濾過し、次いで蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(1%→15%MeOH/DCM)により精製し、次いで少量のMeOHで摩砕して、所望の生成物120mg(40%)をオフホワイトの固体として得た。LC−MS(ESI)m/z:C6H7BClNO3の[M(ボロン酸)−1]計算値:187.02、実測値187.6。
(R)−tert−ブチル(8−(5−ブロモ−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(100mg、219μmol)、炭酸カリウム(121mg、876μmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、DCMとの錯体(35.7mg、43.8μmol)および6−クロロ−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(76.5mg、284μmol)を秤量して、撹拌子およびセプタムスクリューキャップを備えた2ドラムバイアルに入れた。反応容器をN2で3回フラッシュした。MeCN(2.57mL、N2で1時間スパージすることにより脱気した)をN2に対して添加し、反応容器のヘッドスペースをN2で3回パージした。この混合物を、100℃に予熱した加熱ブロックに入れ、1時間激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのプラグに通して濾過し、続いて減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0%→99%EtOAc/ヘプタン)により精製した。精製した生成物をMeOH(2mL)に溶解した。溶液を室温で2時間、HCl(ジオキサン中4M、1mL)で処理した。溶媒を減圧下で除去した後、脱保護生成物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物17mg(14%)を得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.71 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.17 (ddt, J = 13.4, 11.5, 2.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 1.95 - 1.71 (m, 6H), 1.59 (t, J = 13.8 Hz, 2H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C21H28ClN5O2の計算値: 418.20, 実測値418.3.
{3−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−[2,3−ジクロロ−6−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−5−メチルピラジン−2−イル}メタノールの合成
水素化ナトリウム(149mg、6.16mmol)をDMA(10.2mL)中に懸濁させ、混合物を0℃に冷却した。0℃でDMA(5.14mL)中のtert−ブチル(5,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)カルバメート(2g、5.14mmol)の溶液を、5分間かけて添加した。添加が完了した後、反応混合物を0℃で5分間、次いで室温で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(425μL、6.83mmol)を一度に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
THF(6.19mL)中のtert−ブチル(5,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)(メチル)カルバメート(500mg、1.24mmol)の混合物を、N2下で−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(1.04mL、2.60mmol)を5分間かけて添加し、混合物を−78℃で25分間撹拌放置した。次いで、ホウ酸トリエチル(462μL、2.72mmol)を添加し、混合物を−78℃でさらに4時間撹拌した。水を添加し、混合物を0℃に加温した。EtOAcおよび飽和塩化アンモニウムを添加し、相を分離した。有機相を追加の飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/DCM)により精製して、所望の生成物310mg(79%)を得た。LC−MS(ESI)m/z:C11H15BCl2N2O4の[M+H]計算値:321.06、実測値321.2。
(3−((3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−ブロモ−5−メチルピラジン−2−イル)メタノール(100mg、269μmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、DCMとの錯体(43.9mg、53.8μmol)、炭酸カリウム(147mg、1.07mmol)および(6−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)ボロン酸(112mg、349μmol)を秤量して、撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに入れた。反応容器をN2で3回パージした。MeCN(2.68mL、N2で1時間スパージすることにより脱気した)をN2に対して添加し、反応容器のヘッドスペースをN2で3回フラッシュした。混合物を、100℃に予熱した加熱ブロックに入れ、3時間激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのプラグに通して濾過し、続いて減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0%→99%EtOAc/ヘプタン)により精製した。溶媒を蒸発させた後、精製したカップリング生成物をMeOH(2mL)に溶かし、ジオキサン中HCl(1.00mL、4.03mmol)を添加した。室温で4時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物17mg(14%)を得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.56 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 3.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.27 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.97 (dt, J = 13.9, 9.9 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C21H28Cl2N6O2の計算値: 467.18, 実測値467.3.
{3−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−(2,3−ジクロロ−6−メトキシピリジン−4−イル)−5−メチルピラジン−2−イル}メタノールの合成
tert−ブチル(5,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)カルバメート(2g、5.14mmol)をMeOH(20mL)に溶解し、HCl(ジオキサン中4M)(L)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、NMRによれば純粋な所望の生成物(収量1.5g、定量的)を得た。LC−MS(ESI)m/z:C5H3Cl2IN2の[M+H]計算値:288.88、実測値288.9。
MeOH(8.33mL)およびTFA(435μL、5.70mmol)中の5,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン−2−アミン(550mg、1.90mmol)の0℃溶液に、温度を5℃未満に維持するように亜硝酸t−ブチル(1.18mL、10.0mmol)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水の慎重な添加によりクエンチし、次いで濃縮乾固した。粗混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物381mg(67%)を得た。LC−MS(ESI)m/z:C6H4Cl2INOの[M+H]計算値:303.88、実測値304.0。
THF(3.53mL)中の2,3−ジクロロ−4−ヨード−6−メトキシピリジン(215mg、707μmol)の混合物を、N2下で−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(592μL、1.48mmol)を5分間かけて添加し、混合物を−78℃で25分間撹拌放置した。次いで、ホウ酸トリエチル(263μL、1.55mmol)を添加し、混合物を−78℃で4時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物を0℃に加温した。EtOAcおよび飽和塩化アンモニウムを添加し、相を分離した。有機相を追加の飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物124mg(79%)を得た。LC−MS(ESI)m/z:C6H6BCl2NO3の[M+H]計算値:220.98、実測値221.0。
(2,3−ジクロロ−6−メトキシピリジン−4−イル)ボロン酸(63.0mg、284μmol)、炭酸カリウム(121mg、876μmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、DCMとの錯体(35.7mg、43.8μmol)および(R)−tert−ブチル(8−(5−ブロモ−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(100mg、219μmol)を秤量して、スクリューキャップセプタムおよび撹拌子を備えた2ドラムバイアルに入れた。反応容器をN2で3回フラッシュした。MeCN(2.18mL、N2で1時間スパージすることにより脱気した)をN2に対して添加し、反応容器のヘッドスペースをN2で3回フラッシュした。混合物を、100℃に予熱した加熱ブロックに入れ、3時間激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのプラグに通して濾過した。濾液を蒸発乾固させ、分取HPLCにより精製して、所望の生成物15.8mg(17%)を得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.57 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 14.2 Hz, 2H), 3.26 - 3.04 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.96 (dt, J = 21.2, 10.2 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C21H27Cl2N5O3の計算値: 468.16, 実測値468.4.
3−{5−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−(ヒドロキシメチル)−3−メチルピラジン−2−イル}−2−クロロベンゾニトリルの合成
3−ブロモ−2−クロロベンゾニトリル(500mg、2.30mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(741mg、2.92mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、DCMとの錯体(93.9mg、115μmol)および酢酸カリウム(689mg、7.03mmol)を秤量して、テフロン/ゴムスクリューキャップおよび撹拌子を備えた40mlバイアルに入れた。反応容器をN2で3回パージし、ジオキサン(脱気した)(18.4mL)をN2に対して添加し、反応物のヘッドスペースをN2でさらに3回パージした。反応物を、85℃に予熱した加熱ブロックに入れ、この温度で2.5時間激しく撹拌した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(0〜99%EtOAc/ヘプタン)により精製して、所望の生成物370mg(61%)を得た。LC−MS(ESI)m/z:C13H15BClNO2の[M+H]計算値:264.10、実測値263.8。
過ヨウ素酸ナトリウム(375mg、1.76mmol)および酢酸アンモニウム(135mg、1.76mmol)を、アセトン(3.92mL)および水(1.96mL)中の2−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(155mg、588μmol)の撹拌溶液に添加した。得られた懸濁液を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで徹底的に抽出した。溶媒を減圧下で除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(0〜25%MeOH/DCM)により精製して、所望の生成物281mg(69%)を得た。LC−MS(ESI)m/z:C7H5BClNO2の[M−H]計算値:180.00、実測値180.2。
(3−((3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−ブロモ−5−メチルピラジン−2−イル)メタノール(100mg、269μmol)、炭酸カリウム(147mg、1.07mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、DCMとの錯体(43.9mg、53.8μmol)および(2−クロロ−3−シアノフェニル)ボロン酸(63.3mg、349μmol)を秤量して、スクリューキャップセプタムおよび撹拌子を備えた2ドラムバイアルに入れた。反応容器をN2で3回スパージした。MeCN(2.68mL、N2で1時間スパージすることにより脱気した)をN2に対して添加し、反応容器のヘッドスペースをN2で3回フラッシュした。混合物を、120℃で予熱した加熱ブロックに入れ、3時間激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのプラグに通して濾過した。濾液を蒸発乾固させ、分取HPLCにより精製して、所望の生成物33.7mg(29%)を得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.55 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 3.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.10 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.87 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C22H26ClN5O2の計算値: 428.19, 実測値428.1.
4mLのバイアルに、(R)−tert−ブチル(8−(3−ブロモ−5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(100mg、0.1659mmol、実施例43および44)、ビニルボロン酸MIDAエステル(45.5mg、0.2488mmol)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、DCMとの錯体(13.5mg、0.01658mmol)を入れた。次いで、バイアルを窒素でフラッシュした後、脱気した1,4−ジオキサン(1.65mL)をバイアルに添加し、得られた混合物を室温で10分間撹拌した。この後、水(330μL)中のリン酸カリウム(211mg、0.9954mmol、6当量)の溶液をバイアルに添加し、次いでこれを90℃の加熱浴に入れ、撹拌放置した。2時間後、反応物を室温に冷却し、EtOAc(20mL)および水(5mL)で希釈した。層を分離し、有機相を水(5mL)およびブライン(5mL)で順次洗浄した。次いで、洗浄した有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。次いで、乾燥させた溶液を濾過し、濾液を濃縮して、橙色油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(R)−(8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチル−3−ビニルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメートをネオン黄色油状物(46.5mg、収率51%)として得た。LC−MS(ESI):m/z:C27H34Cl2N4O2Sの[M+H]計算値:549.2;実測値549.5。
4mLのバイアルに、AD−mix−ベータ(118mg)、t−BuOH(0.5mL)および水(0.5mL)を入れた。得られた橙色溶液を0℃に冷却し、t−BuOH(0.5mL)中の(R)−tert−ブチル(8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−6−メチル−3−ビニルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(46.5mg、0.08461mmol、1当量)の溶液をバイアルに添加した。得られた混合物を4℃で撹拌放置した。96時間撹拌した後、反応物をEtOAc(10mL)と水(5mL)との間で分配した。層を分離し、有機相を水(5mL)およびブライン(5mL)で順次洗浄した。洗浄した有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して橙褐色油状物を得た。この粗物質をさらに特性決定または精製することなく次のステップに持ち越した。
2mLのバイアルに、tert−ブチル((1R)−8−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−3−(1,2−ジヒドロキシエチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(24.5mg、0.042mmol、1当量)、ジオキサン(2mL)、およびジオキサン中HCl(4M、2mL)を入れた。2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して黄橙色固体を得た。この粗残留物を分取HPLCにより精製して、1−(3−((R)−1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−5−メチルピラジン−2−イル)エタン−1,2−ジオール(2.1mg、収率11%)を得た。LC−MS(ESI):m/z:C22H28Cl2N4O2Sの[M+H]計算値:483.1;実測値483.3。
(3−((3R,4R)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノールの合成
乾燥した500mLのフラスコに、イミダゾール(6.53g、96.0mmol、2当量)およびDCM(240mL)を入れた後、これを0℃に冷却した。冷却したら、(R)−メチル2−ヒドロキシプロパノエート(5g、48.0mmol、1当量)およびTBSCl(9.40g、62.4mmol、1.3当量)を溶液に順次添加し、得られた混合物を室温に加温した。21時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、固体残留物をDCMで洗浄した。合わせた濾液を1M HCl(100mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)、およびブライン(100mL)で順次洗浄した。次いで、洗浄した有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、メチル(R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパノエートを透明無色油状物(10.4g、収率100%)として得た。この物質をさらに特性決定または精製することなく次のステップに持ち越した。
乾燥した200mLのフラスコに、(R)−メチル2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパノエート(1g、4.57mmol、1当量)およびDCM(45.6mL)を入れ、得られた溶液を−78℃に冷却した。冷却したら、水素化ジイソブチルアルミニウム(DCM中1M、6.85mL、6.85mmol、1.5当量)を透明溶液に滴下添加し、次いでこれを−78℃で撹拌放置した。3時間撹拌した後、反応物を−78℃で飽和ロッシェル塩水溶液(40mL)の添加によりクエンチし、次いで溶液を1時間にわたって室温に加温した。この後、反応物を分液漏斗に移し、層を分離した。次いで、水相をDCM(2×40mL)で洗浄し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄した。次いで、洗浄した有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して透明無色油状物を得た。この油状物をさらに特性決定または精製することなく次のステップに持ち越した。
乾燥した50mLのフラスコにTHF(15.2mL)を入れ、0℃に冷却した。冷却したら、LDA(6.84mL、6.84mmol、1.5当量)をフラスコに添加して、濁った黄色溶液を生成した。この溶液に、1−tert−ブチル4−エチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(1.17mL、4.78mmol、1.05当量)を滴下して添加した。この添加が完了した後、反応物を0℃で30分間撹拌放置した。この後、THF(2mL+すすぎ液2mL)中の(R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパナール(860mg、4.56mmol、1当量)を反応物に滴下して添加し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌放置した。次いで、反応混合物を23℃に加温し、1時間撹拌した。この後、反応物を23℃で飽和NaHCO3水溶液:水(1:4、10mL)の添加によりクエンチした。得られた二相混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。次いで、水相をEtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−(tert−ブチル)4−エチル4−((2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(3ステップにわたって1.17g、収率58%)を得た。LC−MS(ESI):m/z:C22H43NO6Siの[M+Na]計算値:468.3;実測値468.4。
乾燥した50mLのフラスコに、1−tert−ブチル4−エチル4−((2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(1.17g、2.62mmol、1当量)およびTHF(13.1mL)を入れて、透明無色溶液を得た。この溶液に、水素化ホウ素リチウム(THF中2M、1.96mL、3.93mmol、1.5当量)を室温で添加し、得られた透明無色溶液を撹拌放置した。72時間後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液:水(1:2、3.25mL)を添加して反応物をクエンチした。ガス発生が観察され、ガス発生が停止するまで撹拌を続けた。この後、反応物をEtOAc(10mL)で希釈し、層を分離した。次いで、水相をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、無色の部分的に濁った油状物を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
プラスチック製の20mLバイアルに、tert−ブチル4−((2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシプロピル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.05g、2.60mmol、1当量)、THF(8.66mL)、およびテトラブチルアンモニウムフルオリド(3.90mL、3.90mmol、1.5当量)を順次室温で入れた。3時間撹拌した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液:水(1:2、2.5mL)の添加によりクエンチした。次いで、混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、層を分離した。次いで、水相をEtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル4−((2R)−1,2−ジヒドロキシプロピル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2ステップにわたって625mg、2.16mmol、収率83%)を透明粘着性油状物として得た。
乾燥した50mLのフラスコに、水素化ナトリウム(300mg、7.52mmol、3.5当量)を入れ、窒素でフラッシュした。次いで、THF(10mL)をフラスコに添加し、得られたスラリーを0℃に冷却した。冷却したら、THF(4mL+すすぎ液2mL)中のtert−ブチル4−((2R)−1,2−ジヒドロキシプロピル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(625.5mg、2.15mmol、1当量)の溶液を、スラリーに滴下添加した。この添加の直後、THF(1mL+すすぎ液1mL)中の4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(409mg、2.15mmol、1当量)の溶液を、スラリーに滴下添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌放置し、その後、反応混合物を−20℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(1mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を10分間激しく撹拌した後、追加の飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)およびブライン(5mL)をフラスコに添加した。得られた混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、層を分離した。次いで、水相をEtOAc(3×10mL)で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、白色固体と混合した油状物を得た。この混合物をDCMに溶解し、濾過し、このようにして得られた油状物を濃縮し、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
乾燥した25mLのフラスコに、tert−ブチル(3R)−4−ヒドロキシ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(570mg、2.13mmol、1当量)およびDCM(5.32mL)を入れ、得られた溶液を0℃に冷却した。冷却したら、デス−マーチンペルヨージナン(1.17g、2.76mmol、1.3当量)を固体として一度に添加し、得られた混合物を0℃で撹拌放置した。2時間撹拌した後、反応物を濃縮し、粗物質をDCMで希釈した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(R)−3−メチル−4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(2ステップにわたって439mg、1.63mmol、収率77%)を透明無色油状物として得た。LC−MS(ESI):m/z:C14H23NO4の[M+Na]計算値:292.2;実測値292.2。
乾燥した15mLの圧力容器に、チタン(IV)エタノレート(1.35mL、6.48mmol、4当量)を入れ、続いてTHF(5.40mL)中のtert−ブチル(R)−3−メチル−4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(439mg、1.62mmol、1当量)の溶液および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(392mg、3.24mmol、2当量)を順次添加した。次いで、圧力容器をスクリュートップキャップで密封し、淡黄色溶液を90℃に加温した。23時間撹拌した後、反応混合物を−10℃に冷却し、MeOH(540μL)を黄色溶液に滴下添加した。次いで、水素化ホウ素リチウム(810μL、1.62mmol、1当量)を滴下して添加し、得られた濁った黄色溶液を−10℃で撹拌放置した。1時間撹拌した後、次いで反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(約2mL)の添加により−5℃でクエンチし、続いてEtOAc(10mL)で希釈した。次いで、希釈した乳白色混合物を、30分間にわたって激しく撹拌しながら室温に加温した。この後、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、透明無色濾液を濃縮して、若干の固体が存在する淡黄色油状物を得た。この粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(3R,4S)−4−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(235.8mg、収率39%)およびtert−ブチル(3R,4R)−4−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(190.1mg、収率31%)をそれぞれ白色固体および透明油状物として得た。LC−MS(ESI):m/z:C18H34N2O4Sの[M+Na]計算値:397.2;実測値397.2。
20mLのバイアルに、(3R,4R)−4−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(190.1mg、0.5072mmol、1当量)およびMeOH(1.01mL)を入れた。この溶液に、ジオキサン中HCl(4M、1.26mL、5.07mmol、10当量)を添加し、次いでバイアルを密封し、50℃に加温した。2時間撹拌した後、溶液を濃縮し、さらに精製することなく次の反応で直接使用した。
THF(14mL)中のエチル3−クロロ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(1.59g、4.61mmol、1当量)の溶液を、0℃に冷却した。冷却したら、DIBAL−H(ヘキサン中1M、13.8mL、13.8mmol、3当量)を滴下添加し、反応混合物を室温に加温した。30分後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、0℃に冷却した。次いで、反応物を、水(0.55mL)、15%NaOH水溶液(0.55mL)、および水(1.4mL)の順次添加によりクエンチした。得られた混合物を30分間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。このようにして得られた粗残留物をDCM(30ml)に溶解し、水(20mL)およびブライン(50mL)で順次洗浄した。水性洗液をDCMで逆抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3−クロロ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノール(0.99g、収率71%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 5.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
20mLのバイアルに、(3R,4R)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン(86.3mg、0.5068mmol、1.5当量)、(3−クロロ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノール(102mg、0.3378mmol、1当量)、DMA(3.37mL)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(557μL、3.37mmol、10当量)を順次入れた。次いで、バイアルを密封し、反応混合物を90℃に加温した。36時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、粗残留物を分取HPLCにより精製して、(3−((3R,4R)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノール(2ステップにわたって24mg、収率16%)を得た。(3−((3R,4R)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノールをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9, 0.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.29 (qd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.35 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.12 (ddd, J = 13.7, 10.9, 2.9 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J = 13.6, 10.8, 2.7 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H26Cl2N4O2の計算値: 437.1; 実測値437.3.
ナトリウム金属(0.31g、13.5mmol、1当量)を無水MeOH(300mL)に0℃で慎重に添加し、完全な溶解が観察されるまで室温で撹拌した。メチル3−アミノ−5,6−ジクロロピラジン−2−カルボキシレート(3.00g、13.5mmol、1当量)を添加し、混合物を3時間還流撹拌した。混合物を室温に冷却し、生成物を濾過して、メチル3−アミノ−6−クロロ−5−メトキシピラジン−2−カルボキシレート(2.45g、83%)を得、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s 2H), 3.97 (s 3H), 3.80 (s 3H).
反応管に、3−アミノ−6−クロロ−5−メトキシピラジン−2−カルボキシレート(1.06g、4.87mmol、1当量)、2,3−ジクロロフェニルボロン酸(1.39g、7.26mmol、1.5当量)およびK2CO3(3.34g、24.2mmol、4.96当量)を入れた。トルエン(26.5mL)およびエタノール(35mL)を添加し、混合物をアルゴンでパージし、Pd(PPh3)4(281mg、0.24mmol、0.05当量)を添加した。管を密封し、反応物を85℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中5〜20%酢酸エチル)により精製して、エチル3−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキシレート(703mg、42%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (m, 1H), 7.67 (s 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 3.88 (s 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
エチル3−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキシレート(379mg、1.11mmol、1当量)をTHF(4.7mL)に溶解し、5℃に冷却した。12M HCl(1.40mL)を滴下添加し、得られた溶液を5℃で20分間撹拌し、続いてNaNO2(305mg、4.43mmol、4当量)を添加した。反応物を5℃で1時間撹拌し、次いでCuCl(219mg、2.22mmol、2当量)を少しずつ添加した。THF(1mL)を添加し、反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中5%酢酸エチル)により精製して、エチル3−クロロ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキシレート(158mg、39%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.62 (m, 1H), 7.54 (s 1H), 7.53 (m, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (s 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
エチル3−クロロ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキシレート(158mg、0.44mmol、1当量)、tert−ブチル(4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(141mg、0.7mmol、1.5当量)およびDIPEA(0.15mL、0.9mmol、2当量)を、ガラス密封反応器内でDMF(3.16mL)に溶解した。反応混合物を85℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、水を添加し、生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中0〜20%酢酸エチル)により精製して、エチル3−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−メチルピペリジン−1−イル}−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキシレート(210mg、89%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 6.65 (s 1H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s 3H), 3.61 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.32 - 1.25 (m, 6H)
DCM(4mL)中のエチル3−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−メチルピペリジン−1−イル}−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキシレート(214mg、0.40mmol、1当量)の溶液を0℃に冷却し、次いでHClガスを溶液にバブリングした。40分後、反応混合物を室温に加温し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。水(10mL)を残留物に添加し、得られた溶液を冷却した。NaHCO3の飽和溶液を添加して、pHを約9に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、エチル3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキシレート(178mg、100%)を薄橙色油状物として得、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (m, 1H), 7.44-7.43 (m, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s 3H), 3.53 (m, 4H), 1.63 - 1.42 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (s 3H).
THF(3mL)中のエチル3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキシレート(172mg、0.39mmol、1当量)の溶液を−5℃に冷却し、DIBAL−Hの1M溶液(ヘキサン中1M、1.17mL、1.17mmol、3当量)を滴下添加した。添加に続いて、反応混合物を室温に加温した。20分後、反応物をEt2O(5mL)で希釈し、冷却した。反応物を、H2O(0.05mL)、NaOHの15%溶液(0.05mL)、およびH2O(0.12mL)の順次添加によりクエンチした。得られた懸濁液を室温で20分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキをEt2Oで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、[3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−イル]メタノール(76mg、49%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2 H), 5.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.60 - 3.45 (m, 4H), 1.63 - 1.45 (m, 4H), 1.12 (s 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C18H22Cl2N4O2の計算値: 397.1; 実測値397.6.
{6−[(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)スルファニル]−3−[(1R,3R)−1−アミノ−3−シクロプロポキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−5−メチルピラジン−2−イル}メタノールの合成
N2環境下、1,10−フェナントロリン(289mg、1.60mmol、0.12当量)およびPd(OAc)2(299mg、1.33mmol、0.1当量)を、1−ビニルオキシブタン(53g、534mmol、68.6mL、40当量)中で10分間撹拌した。次いで、tert−ブチル(1R,3R)−1−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−ヒドロキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(5g、13.3mmol、1当量)およびトリエチルアミン(1.35g、13.3mmol、1.86mL、1当量)を添加した。得られた反応混合物を75℃に20時間加熱した。反応物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーカラム(1:0〜0:1の石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル(1R,3R)−1−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−(ビニルオキシ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(4g、9.99mmol、収率75%)を黄色油状物として得た。LC−MS(ESI):m/z:C20H37N2O4Sの[M+H]計算値:401.2;実測値401.1。
2つの均等なバッチを平行にセットアップした。乾燥DCM(20mL)中のジエチル亜鉛(1M、14.98mL、3当量)の溶液に、乾燥DCM(5mL)中のジヨードメタン(8.02g、29.96mmol、2.42mL、6当量)を0℃で10分間、次いで、続いて乾燥DCM(5mL)中のtert−ブチル(1R,3R)−1−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−(ビニルオキシ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(2g、4.99mmol、1当量)をN2下、0℃で添加し、次いで20℃で14時間撹拌した。飽和NH4Cl(20mL)を反応混合物に添加し、生成物をDCM(2×10mL)で抽出した。水相に、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.09g、4.99mmol、1.15mL、1当量)、およびNaHCO3(629mg、7.49mmol、291μL、1.5当量)を添加し、次いで、得られた混合物を20℃で15時間撹拌した。2つの平行バッチを合わせた。混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、全ての有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0〜0:1)により精製して、tert−ブチル(1R,3R)−1−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−シクロプロポキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(1.6g、3.27mmol、収率33%、純度84%)を無色油状物として得た。LC−MS(ESI):m/z:C16H30N2O2Sの[M+H]計算値:315.2;実測値315.1。
EtOAc(20mL)中のtert−ブチル(1R,3R)−1−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−シクロプロポキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(1.5g、3.62mmol、1当量)の溶液に、HCl/EtOAc(20mL)を添加し、得られた反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、(1R,3R)−3−シクロプロポキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン塩酸塩(0.892g、2.49mmol、収率100%、HCl)を白色固体として得、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。LC−MS(ESI)m/z:C12H22N2Oの[M+H]計算値:211.2;実測値:211.2。
イソプロピルアルコール(10mL)中の(1R,3R)−3−シクロプロポキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン塩酸塩(0.89g、3.61mmol、1当量)の溶液に、エチル3−クロロ−5−メチル−ピラジン−2−カルボキシレート(725mg、3.61mmol、1当量)およびDIPEA(3.27g、25.3mmol、4.41mL、7当量)を添加した。反応混合物を90℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮して、エチル3−((1R,3R)−1−アミノ−3−シクロプロポキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(1.36g、粗製)を黄色油状物として得た。LC−MS(ESI):m/z:C20H30N4O3の[M+H]計算値:375.2;実測値:375.1。
THF(20mL)中のエチル3−((1R,3R)−1−アミノ−3−シクロプロポキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(1.35g、3.61mmol、1当量)の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.57g、7.21mmol、1.66mL、2当量)およびトリエチルアミン(368mg、3.61mmol、501μL、1当量)を添加した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:0〜0:1)により精製して、エチル3−((1R,3R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−シクロプロポキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(0.6g、1.26mmol、収率35%)を黄色油状物として得た。LC−MS(ESI)m/z:C25H38N4O5の[M+H]計算値;475.3;実測値:475.2。
THF(10mL)中のエチル3−((1R,3R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−シクロプロポキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(0.6g、1.26mmol、1当量)の溶液に、LiAlH4(2.5M、5.06mL、10当量)を−20℃で添加した。反応溶液を−20℃で2時間撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、反応pHを1M HClで3に調整した。生成物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(1×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、減圧下で濃縮し、続いてカラムクロマトグラフィーにより精製した結果、((1R,3R)−3−シクロプロポキシ−8−(3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(0.435g、1.01mmol、収率79%)を黄色油状物として得た。
DCM(5mL)中のtert−ブチル((1R,3R)−3−シクロプロポキシ−8−(3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(435mg、1.01mmol、1当量)の溶液に、NBS(197mg、1.11mmol、1.1当量)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、25℃でNa2SO3(10mL)の添加によりクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、1:0〜0:1)により精製して、tert−ブチル((1R,3R)−8−(5−ブロモ−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−3−シクロプロポキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(0.4g、0.782mmol、77%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.91 (d, J = 9.48 Hz, 1 H) 4.61 (s, 2 H) 4.10 - 4.04 (m, 1 H) 3.90 - 3.81 (m, 1 H) 3.54 (br s, 1 H) 3.43 - 3.30 (m, 2 H) 3.24 (d, J = 3.09 Hz, 1 H) 3.04 - 2.89 (m, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 2.30 - 2.16 (m, 1 H) 1.89 - 1.68 (m, 6 H) 1.60 (d, J = 14.33 Hz, 1 H) 1.44 (s, 9 H) 0.56 (s, 2 H) 0.47 (d, J = 5.73 Hz, 2 H).
ジオキサン(6mL)中のtert−ブチル((1R,3R)−8−(5−ブロモ−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−3−シクロプロポキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(0.3g、0.586mmol、1当量)の溶液に、2−アミノ−3−クロロ−ピリジン−4−チオール(188mg、1.17mmol、2当量)、キサントホス(67.9mg、0.117mmol、0.2当量)、DIPEA(152mg、1.17mmol、204mL、2当量)およびPd2(dba)3(53.7mg、0.0586mmol、0.1当量)をN2下で添加した。反応物を不活性雰囲気下、110℃で1時間撹拌し、水(6mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(1×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、1:0〜0:1)により精製した結果、tert−ブチル((1R,3R)−8−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−3−シクロプロポキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(0.3g、0.507mmol、86%)を黄色固体として得た。LC−MS(ESI):m/z:C28H39ClN6O4Sの[M+H]計算値:591.2;実測値591.1。
HCl/MeOH(10mL)中のtert−ブチル((1R,3R)−8−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−3−シクロプロポキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(0.34g、0.575mmol、1当量)の溶液を、25℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCにより精製して、{6−[(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)スルファニル]−3−[(1R,3R)−1−アミノ−3−シクロプロポキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−5−メチルピラジン−2−イル}メタノール(0.127g、0.247mmol、43%)をギ酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 5.62 Hz, 1 H), 5.90 (d, J = 5.50 Hz, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.24- 4.21 (m, 1 H), 4.04 - 3.85 (m, 2 H), 3.39 (m, 1 H), 3.17 - 3.14 (m, 2 H), 2.48 - 2.44 (m, 4 H), 2.08 - 2.07 (m, 2 H), 1.82 - 1.76 (m, 4 H), 1.56 (d, J = 11.98 Hz, 1 H), 0.57 - 0.49 (m, 4 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C23H31ClN6O2Sの計算値: 491.2; 実測値491.1.
{3−[(1R,3R)−1−アミノ−3−シクロプロポキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−イル}メタノールの合成
イソプロピルアルコール(3mL)中のエチル3−クロロ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(83.4mg、0.241mmol、1当量)および(1R,3R)−3−シクロプロポキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(59.5mg、0.241mmol、1当量)およびDIPEA(93.51mg、0.723mmol、126.03μL、3.0当量)の混合物を、75℃に10時間加熱した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、飽和NH4Cl(3×10mL)で洗浄した。合わせた水相をEtOAc(3×20mL)で逆抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、1:0〜0:1)により精製して、エチル3−((1R,3R)−1−アミノ−3−シクロプロポキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(60mg、41%)を黄色油状物として得た。LC−MS(ESI)m/z:C26H32Cl2N4O3の[M+H]計算値:519.2;実測値519.1。
2つの均等なバッチを平行にセットアップした。−10℃でTHF(1mL)中のエチル3−((1R,3R)−1−アミノ−3−シクロプロポキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(30mg、0.058mmol、1当量)の溶液に、LiAlH4(THF中2.5M、231μL、10当量)を添加した。5分で、反応物を水(2mL)のゆっくりとした添加でクエンチした。2つの平行バッチを合わせ、濾過し、固体ケーキをMeOH(2mL)で洗浄して、溶液を得た。溶液を分取HPLCにより、次いでSFCにより精製して、{3−[(1R,3R)−1−アミノ−3−シクロプロポキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−イル}メタノール(9.9mg、17%)を親として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.62 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.32 - 7.35 (m, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 4.17 (m, 1 H), 3.62 - 3.79 (m, 2 H), 2.99 - 3.15 (m, 3 H), 2.42 (m, 1 H), 2.25 (s, 3H), 2.01 (m, 2 H), 1.75 - 1.91 (m, 3 H), 1.70 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 1.46 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 0.40 - 0.61 (m, 4 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C24H30Cl2N4O2の計算値: 477.2; 実測値477.1.
(4S)−4−アミノ−8−[5−(2,3−ジクロロフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル]−2λ6−チア−8−アザスピロ[4.5]デカン−2,2−ジオンの合成
THF(1000mL)中のフェニルメタンチオール(33.85g、272.4mmol、31.9mL、1当量)およびNaH(32.7g、817.15mmol、純度60%、3当量)の溶液に、2−ブロモ酢酸メチル(50g、326.85mmol、30.85mL、1.2当量)をN2下、0℃で一度に添加した。混合物を20℃で2時間撹拌した。反応物を水(400mL)の滴下添加でクエンチした。生成物を酢酸エチル(2×800mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル、10:1〜1:1)により精製して、メチル2−(ベンジルチオ)アセテート(38g、193.62mmol、71%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.33 - 7.26 (m, 4 H) 7.25 - 7.20 (m, 1 H) 3.80 (s, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.06 (s, 2 H).
トルエン(1000mL)中のメチル2−(ベンジルチオ)アセテート(38g、193.62mmol、1当量)の溶液に、DIBAL−H(1M、232.32mL、1.2当量)をN2下、−78℃で一度に添加した。混合物を−78℃で30分間撹拌した。反応物をロッシェル塩の飽和水溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL)で希釈し、20℃で3時間撹拌した。クエンチした反応混合物をセライトに通して濾過し、MgSO4で脱水し、セライトに通して2回目の濾過をし、濃縮して、2−(ベンジルチオ)アセトアルデヒド(32g、粗製)を無色油状物として得た。
1−(tert−ブチル)4−メチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(29.14g、113.23mmol、1.00当量)の溶液に、THF(500mL)中のLiHMDS(1M、169.85mL、1.5当量)を−78℃で添加し、得られた溶液を20℃で1時間撹拌した。次いで、2−(ベンジルチオ)アセトアルデヒド(32g、192.49mmol、10.87mL、1.7当量)をN2下、−78℃で一度に添加した。混合物を20℃で15時間撹拌した。反応混合物を水(400mL)に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル、10:1〜3:1)により精製して、1−(tert−ブチル)4−メチル4−(2−(ベンジルチオ)−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(27g、64mmol、56%)を薄黄色油状物として得た。
THF(750mL)中の1−(tert−ブチル)4−メチル4−(2−(ベンジルチオ)−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(27g、64mmol、1.00当量)の溶液に、LiAlH4(3.75g、98.9mmol、1.5当量)をN2下、0℃で一度に添加した。混合物を0℃で3時間撹拌した。反応混合物を1M HCl 300mL(300mL)に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル、5:1〜0:1)により精製して、tert−ブチル4−(2−(ベンジルチオ)−1−ヒドロキシエチル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(4.33g、11.35mmol、17%)を無色油状物として得た。
ピリジン(80mL)中のtert−ブチル4−(2−(ベンジルチオ)−1−ヒドロキシエチル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.8g、7.34mmol、1当量)の溶液に、塩化トシル(3.50g、18.35mmol、2.5当量)をN2下、20℃で一度に添加した。次いで、混合物を80℃で15時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル、6:1〜1:1)により精製して、tert−ブチル4−ヒドロキシ−2−チア−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(0.91g、3.33mmol、収率45%)を薄黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.98 (m, 1 H), 3.84 (m, 2 H), 3.12 - 2.92 (m, 3 H), 2.81 - 2.73 (m, 3 H), 1.81 - 1.60 (m, 3 H), 1.46 (s, 9 H).
DCM(40mL)中のtert−ブチル4−ヒドロキシ−2−チア−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(0.9g、3.29mmol、1.00当量)およびデス−マーチン(1.95g、4.61mmol、1.43mL、1.4当量)の溶液に、NaHCO3(940.26mg、11.19mmol、435.31μL、3.4当量)をN2下、20℃で一度に添加した。混合物を20℃で2時間撹拌した。残留物を飽和Na2S2O3(50mL)に注ぎ入れ、10分間撹拌した。水相をDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル、5/1)により精製して、tert−ブチル4−オキソ−2−チア−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(0.39g、1.44mmol、44%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.91 (m, 2 H), 3.34 (s, 2 H), 3.09 - 3.00 (m, 2 H), 2.98 (s, 2 H), 1.82 - 1.73 (m, 2 H), 1.63 - 1.54 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H).
DCM(30mL)中のtert−ブチル4−オキソ−2−チア−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(0.39g、1.44mmol、1当量)の溶液に、mCPBA(1.42g、5.75mmol、純度70%、4当量)をN2下、0℃で一度に添加した。混合物を20℃で2時間撹拌した。残留物を飽和Na2S2O3(30mL)に注ぎ入れ、10分間撹拌した。水相をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル、5:1〜1:1)により精製して、tert−ブチル4−オキソ−2−チア−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート2,2−ジオキシド(0.27g、0.889mmol、61%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.95 (m, 2 H), 3.87 (s, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 3.04 (m, 2 H), 2.07 - 1.97 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H).
THF(65mL)中のtert−ブチル4−オキソ−2−チア−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート2,2−ジオキシド(0.27g、0.890mmol、1.00当量)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(215.73mg、1.78mmol、2.00当量)、およびチタンエトキシド(812mg、3.56mmol、4当量)の溶液を、80℃で15時間撹拌した。−4℃に冷却した後、MeOH(4.5mL)を添加し、続いてLiBH4(2M、445μL、1当量)を滴下添加し、得られた混合物を−4℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(30mL)に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル、5/1〜0:1)により精製して、tert−ブチル(S)−4−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−2−チア−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート2,2−ジオキシド(0.18g、0.440mmol、49%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.06 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.75 - 3.58 (m, 1 H), 3.52 (m,1 H), 3.33 (m,1 H), 3.27 - 3.02 (m, 2 H), 2.94 - 2.78 (m, 2 H), 1.83 - 1.69 (m, 4 H), 1.47 (s, 9 H), 1.28 - 1.24 (m, 9 H).
DCM(3mL)中のtert−ブチル(S)−4−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−2−チア−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート2,2−ジオキシド(0.18g、0.440mmol、1当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.51g、22.03mmol、1.63mL、50当量)を一度に添加し、得られた溶液を20℃で1時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、(R)−N−((S)−2,2−ジオキシド−2−チア−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.2g、0.372mmol、84%、2TFA)を薄黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 4.15 - 4.07 (m, 1 H), 3.73 - 3.66 (m, 1 H), 3.64 - 3.52 (m, 1 H), 3.49 - 3.36 (m, 3 H), 3.28 - 3.12 (m, 3 H), 3.10 - 2.96 (m, 1 H), 2.30 (m,1 H), 2.18 - 1.74 (m, 4 H), 1.32 - 1.24 (m, 9 H).
イソプロピルアルコール(3mL)中の(R)−N−((S)−2,2−ジオキシド−2−チア−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.2g、0.648mmol、1当量)およびエチル3−クロロ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(224mg、0.648mmol、1当量)の溶液に、DIPEA(419mg、3.24mmol、564mL、5当量)をN2下、85℃で一度に添加した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル、5/1〜0:1)により精製して、エチル3−((S)−4−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−2,2−ジオキシド−2−チア−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(0.14g、0.226mmol、35%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55 - 7.49 (m, 1 H), 7.32 - 7.28 (m, 2 H), 4.43 (q, J = 7.06 Hz, 2 H), 4.09 - 3.90 (m, 3 H), 3.71 - 3.63 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.34 - 3.23 (m, 2 H), 3.23 - 3.08 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.03 - 1.85 (m, 4 H), 1.40 (t, J = 7.06 Hz, 3 H), 1.27 (s, 9 H).
HCl/MeOH(10mL)中のエチル3−((S)−4−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−2,2−ジオキシド−2−チア−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(0.14g、0.226mmol、1当量)の混合物を、20℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製のエチル(S)−3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−2−チア−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(0.12g)を白色固体として得、次の反応で直接使用した。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.65 (m,1 H), 7.46 - 7.40 (m, 1 H), 7.38 - 7.33 (m, 1 H), 4.40 (q, J=7.06 Hz, 2 H), 4.13 - 3.98 (m, 3 H), 3.85 - 3.77 (m, 2 H), 3.67 - 3.60 (m, 1 H), 3.56 - 3.50 (m, 1 H), 3.42 (m 1 H), 3.24 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.06 - 1.85 (m, 4 H), 1.41 - 1.34 (m, 3 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H26Cl2N4O4Sの計算値: 513.1; 実測値513.0.
THF(2mL)中のエチル(S)−3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−2−チア−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(0.08g、0.155mmol、1当量)の溶液に、LiAlH4(2M、779.06μL、10当量)をN2下、0℃で一度に添加した。混合物を0℃で0.1時間撹拌した。MeOH(0.5mL)を反応混合物に滴下添加し、得られた溶液を濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、(S)−4−アミノ−8−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−2−チア−8−アザスピロ[4.5]デカン2,2−ジオキシド(4.7mg、0.01mmol、6.4%)を親として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.63 (m, 1 H), 7.44 - 7.38 (m, 1 H), 7.36 - 7.31 (m, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 3.83 - 3.71 (m, 2 H), 3.58 - 3.45 (m, 3 H), 3.22 - 3.03 (m, 4 H), 2.25 (s, 3 H), 2.15 - 2.05 (m, 1 H), 2.02 - 1.93 (m, 1 H), 1.91 - 1.83 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H24Cl2N4O3Sの計算値: 471.1; 実測値471.1.
ジオキサン(100mL)中の3,5−ジブロモピラジン−2−アミン(10g、39.54mmol、1当量)および(4−メトキシフェニル)メタノール(8.19g、59.31mmol、7.38mL、1.50当量)の溶液に、KOt−Bu(6.66g、59.31mmol、1.50当量)を25℃で添加した。混合物を100℃で2時間撹拌し、その時点で、冷却し、水(30mL)の添加によりクエンチした。生成物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピラジン−2−アミン(10g、32.24mmol、81%)を黄色固体として得た。
CH2I2(20.00mL)中の5−ブロモ−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピラジン−2−アミン(10g、32.24mmol、1.00当量)の溶液に、t−BuONO(13.30g、128.97mmol、15.29mL、4.00当量)およびI2(9.82g、38.69mmol、7.79mL、1.20当量)を添加し、混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物をNa2S2O3水溶液(50mL)で希釈し、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−2−ヨード−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピラジン(8g、19.00mmol、収率58%)を白色固体として得た。LC−MS(ESI):C12H11BrIN2O2のm/z[M+H]計算値:420.9;実測値420.7。
CH3CN(30.00mL)およびH2O(3.00mL)中の5−ブロモ−2−ヨード−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピラジン(8g、19.00mmol、1.00当量)および(2,3−ジクロロフェニル)ボロン酸(3.63g、19.00mmol、1当量)の溶液に、K3PO4(8.07g、38.00mmol、2.00当量)およびPd(dppf)Cl2・DCM(155.17mg、0.190mmol、0.01当量)を20℃で添加した。混合物をN2下、60℃で2時間撹拌した。冷却した反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−2−(2,3−ジクロロフェニル)−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピラジン(3g、6.82mmol、収率35%)を無色油状物として得た。
2つの均等なバッチを平行にセットアップした:トルエン(15.00mL)中の5−ブロモ−2−(2,3−ジクロロフェニル)−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピラジン(1g、2.27mmol、1.00当量)およびtert−ブチルN−(4−メチル−4−ピペリジル)カルバメート(633.00mg、2.95mmol、1.30当量)の溶液に、NaOt−Bu(436.70mg、4.54mmol、2.00当量)、BINAP(141.48mg、0.227mmol、0.10当量)およびPd2(dba)3(104.03mg、0.113mmol、0.05当量)を20℃で添加した。混合物をN2下、マイクロ波加熱により130℃で3時間撹拌した。2つの反応物を冷却し、合わせ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(1−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(1.2g、2.09mmol、46%)を黄色油状物として得た。
DCM(10.00mL)中のtert−ブチル(1−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(1g、1.74mmol、1当量)の溶液に、NBS(465.50mg、2.62mmol、1.50当量)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、その時点で、反応混合物を飽和NaHSO3(3mL)の添加によりクエンチし、H2O(5mL)で希釈し、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(1−(3−ブロモ−5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(0.5g、0.766mmol、44%)を黄色油状物として得た。
THF(5.00mL)およびMeOH(10.00mL)中のtert−ブチルN−[1−[3−ブロモ−5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ピラジン−2−イル]−4−メチル−4−ピペリジル]カルバメート(0.5g、0.766mmol、1.00当量)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(56.08mg、0.076mmol、0.10当量)およびトリエチルアミン(232.65mg、2.30mmol、319μL、3.00当量)を20℃で添加した。混合物をCO(50psi)下、80℃で2時間撹拌し、その時点で、反応混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル3−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチル−1−ピペリジル]−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ピラジン−2−カルボキシレート(0.32g、0.506mmol、66%)を黄色油状物として得た。
DCM(5.00mL)中のメチル3−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチル−1−ピペリジル]−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ピラジン−2−カルボキシレート(0.32g、0.506mmol、1.00当量)の溶液に、TFA(123.19g、1.08mol、80.00mL、2132.37当量)を添加した。混合物を25℃で30分間撹拌し、その時点で、反応物を0℃で飽和Na2CO3(1mL)の添加によりクエンチした。残留物を減圧下で濃縮し、DCM/MeOH(10mL、10:1)で処理し、濾過した。濾液を濃縮して、メチル3−(4−アミノ−4−メチル−1−ピペリジル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−ヒドロキシ−ピラジン−2−カルボキシレート(0.3g、粗製)を黄色油状物として得た。残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。LC−MS(ESI):C18H21Cl2N4O3のm/z[M+H]計算値:411.1;実測値411.0。
THF(5mL)中のメチル3−(4−アミノ−4−メチル−1−ピペリジル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−ヒドロキシ−ピラジン−2−カルボキシレート(0.1g、0.243mmol、1当量)の溶液に、LAH(18.46mg、0.486mmol、2当量)を0℃で添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、その時点で、反応混合物を0℃でH2O(1mL)の添加によりクエンチした。得られた溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製して、6−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−(2,3−ジクロロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−1,2−ジヒドロピラジン−2−オン(5mg、0.0131mmol、5.4%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.40-7.42 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.21 - 7.24 (m, 2 H) 4.47 (s, 2 H) 3.43-3.46 (m, 2 H) 3.13 - 3.21 (m, 2 H) 1.75 - 1.87 (m, 4 H) 1.33 (s, 3 H) LC-MS (ESI): m/z [M + H] C17H21Cl2N4O2の計算値: 383.1; 実測値383.1.
ジオキサン(20.00mL)中の5−ブロモ−2−ヨード−3−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ピラジン(2.68g、6.37mmol、1.00当量、実施例307)および2,3−ジクロロベンゼンチオール(1.14g、6.37mmol、1.00当量)の溶液に、CuI(121.23mg、0.636mmol、0.10当量)、K3PO4(1.62g、7.64mmol、1.20当量)および1,10−フェナントロリン(114.7mg、0.636mmol、0.10当量)を添加した。得られた混合物を70℃で3時間撹拌した。次いで、冷却した反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−2−(2,3−ジクロロフェニル)スルファニル−3−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ピラジン(2.20g、4.66mmol、73%)を白色固体として得た。
トルエン(10.00mL)中の5−ブロモ−2−(2,3−ジクロロフェニル)スルファニル−3−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ピラジン(1.40g、2.96mmol、1.00当量)およびtert−ブチルN−(4−メチル−4−ピペリジル)カルバメート(824.66mg、3.85mmol、1.30当量)の溶液に、NaOt−Bu(568.91mg、5.92mmol、2.00当量)、BINAP(184.3mg、0.296.00mmol、0.10当量)およびPd2(dba)3(135.53mg、0.148mmol、0.05当量)を20℃で添加した。混合物をN2下、マイクロ波加熱により130℃で3時間撹拌した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−[1−[5−(2,3−ジクロロフェニル)スルファニル−6−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ピラジン−2−イル]−4−メチル−4−ピペリジル]カルバメート(500mg、0.825mmol、27%)を黄色油状物として得た。
DCM(10.00mL)中のtert−ブチルN−[1−[5−(2,3−ジクロロフェニル)スルファニル−6−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ピラジン−2−イル]−4−メチル−4−ピペリジル]カルバメート(500.00mg、0.825mmol、1.00当量)の溶液に、NBS(220.4mg、1.24mmol、1.50当量)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで0℃でNaHSO3水溶液(5mL)の添加によりクエンチした。溶液をH2O(10mL)で希釈し、生成物をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−[1−[3−ブロモ−5−(2,3−ジクロロフェニル)スルファニル−6−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ピラジン−2−イル]−4−メチル−4−ピペリジル]カルバメート(500mg、0.730mmol、88%)を黄色油状物として得た。
MeOH(10.00mL)およびTHF(10.00mL)中のtert−ブチルN−[1−[3−ブロモ−5−(2,3−ジクロロフェニル)スルファニル−6−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ピラジン−2−イル]−4−メチル−4−ピペリジル]カルバメート(500mg、0.730mmol、1.00当量)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(53.45mg、0.073mmol、0.10当量)およびトリエチルアミン(221.76mg、2.19mmol、304μL、3.00当量)を20℃で添加し、混合物をCO(50psi)下、70℃で2時間撹拌し、次いで、冷却した反応混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル3−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチル−1−ピペリジル]−6−(2,3−ジクロロフェニル)スルファニル−5−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ピラジン−2−カルボキシレート(350mg、0.527mmol、72%)を黄色油状物として得た。
DCM(3.00mL)中のメチル3−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチル−1−ピペリジル]−6−(2,3−ジクロロフェニル)スルファニル−5−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ピラジン−2−カルボキシレート(0.1g、0.151mmol、1.00当量)の溶液に、TFA(23.10g、202.58mmol、15.00mL)を添加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和Na2CO3溶液でpH=7に調整し、次いで混合物を濃縮して、メチル3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−6−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−5−ヒドロキシピラジン−2−カルボキシレート(0.1g、粗製)を黄色固体として得た。LC−MS(ESI):C18H21Cl2N4O3Sのm/z[M+H]計算値:443.1;実測値442.9。
THF(5.00mL)中のメチル3−(4−アミノ−4−メチル−1−ピペリジル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)スルファニル−5−ヒドロキシ−ピラジン−2−カルボキシレート(0.1g、0.225mmol、1.00当量)の溶液に、LiBH4(9.83mg、0.451mmol、2.00当量)を0℃で添加した。混合物を40℃で1時間撹拌し、次いで0℃でH2O(1mL)の添加によりクエンチした。溶液を濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製して、6−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−[(2,3−ジクロロフェニル)スルファニル]−5−(ヒドロキシメチル)−1,2−ジヒドロピラジン−2−オン(2.5mg、0.006mmol、収率2.7%)を親として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.27 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 7.05 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 4.41 (s, 2 H) 3.52-3.55 (m, 2 H), 1.75 - 1.95 (m, 4 H), 1.39 (s, 3 H). LC-MS (ESI): m/z [M + H] C17H21Cl2N4O2Sの計算値: 415.1; 実測値415.0.
3−({5−[(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−6−(ヒドロキシメチル)−3−メチルピラジン−2−イル}スルファニル)−2−クロロ−N,N−ジメチルベンズアミドの合成
理論に拘束されることを望まないが、SHPは、ビス−チロシル−リン酸化ペプチドとそのSrc相同2(SH2)ドメインとの結合を介して、アロステリックに活性化される。後者の活性化ステップによりSHP2の自己阻害界面の放出が起こり、次にこれによりSHP2タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP)が活性となり、基質認識および反応触媒作用に利用可能となる。SHP2の触媒活性は、即発蛍光アッセイフォーマットで代用基質DiFMUPを使用してモニターした。
本開示は、上で説明されている具体的な実施形態に関連して記載されているが、それらの多くの代替物、改変および他の変形は、当業者に明らかである。全てのこうした代替物、改変および変形は、本開示の精神および範囲内であることが意図される。
Claims (9)
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- それを必要とする対象におけるSHP2モジュレーションに関連する疾患を処置する方法で使用するための請求項7に記載の医薬組成物であって、前記方法は、有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、上記医薬組成物。
- 疾患は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄球性白血病、ならびに乳房、肺および結腸のがんから選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
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JP2022553859A (ja) | 2019-11-04 | 2022-12-26 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | Ras阻害剤 |
US20210139517A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-13 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
CN114980976A (zh) | 2019-11-27 | 2022-08-30 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
EP4069301A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Inhibitors of shp2 |
AU2021206217A1 (en) | 2020-01-07 | 2022-09-01 | Revolution Medicines, Inc. | SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
US20230348467A1 (en) | 2020-01-16 | 2023-11-02 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. | Heteroaryl Derivative, Preparation Method Therefor, And Use Thereof |
CN113135910A (zh) | 2020-01-19 | 2021-07-20 | 北京诺诚健华医药科技有限公司 | 嘧啶-4(3h)-酮类杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 |
CN114846005B (zh) * | 2020-01-21 | 2024-04-02 | 贝达药业股份有限公司 | Shp2抑制剂及其应用 |
EP4110338A1 (en) | 2020-02-28 | 2023-01-04 | Novartis AG | A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, an erk inhibitor and a shp2 inhibitor |
CN113493440B (zh) * | 2020-04-03 | 2024-08-23 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含氮杂芳类衍生物的盐及其晶型 |
TW202144334A (zh) * | 2020-04-03 | 2021-12-01 | 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 | 含氮雜芳類衍生物游離鹼的晶型 |
WO2021218752A1 (en) * | 2020-04-26 | 2021-11-04 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd | Shp2 inhibitors, compositions and uses thereof |
CN115515946A (zh) * | 2020-06-11 | 2022-12-23 | 贝达药业股份有限公司 | Shp2抑制剂及其组合物和应用 |
BR112022025550A2 (pt) | 2020-06-18 | 2023-03-07 | Revolution Medicines Inc | Métodos para retardar, prevenir e tratar resistência adquirida aos inibidores de ras |
JP2023530838A (ja) | 2020-06-22 | 2023-07-20 | スーチュアン・コールン-バイオテック・バイオファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド | 置換されたピラジン化合物、当該化合物を含む医薬組成物、及びその使用 |
CN116113418A (zh) * | 2020-08-25 | 2023-05-12 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 杂环化合物及其制备方法和用途 |
MX2023002248A (es) | 2020-09-03 | 2023-05-16 | Revolution Medicines Inc | Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2. |
CA3194067A1 (en) | 2020-09-15 | 2022-03-24 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
US20230406860A1 (en) | 2020-10-27 | 2023-12-21 | Amgen Inc. | Heterocyclic spiro compounds and methods of use |
TW202241907A (zh) * | 2020-12-18 | 2022-11-01 | 美商瑞佛路森醫藥公司 | 製備shp2抑制劑之方法 |
TW202241885A (zh) | 2020-12-22 | 2022-11-01 | 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 | Sos1抑制劑及其用途 |
WO2022161222A1 (zh) * | 2021-01-29 | 2022-08-04 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 一类杂环类shp2抑制剂、其制备方法及用途 |
EP4039685A1 (en) | 2021-02-08 | 2022-08-10 | Irbm S.P.A. | Azabicyclic shp2 inhibitors |
WO2022206684A1 (zh) * | 2021-03-31 | 2022-10-06 | 南京明德新药研发有限公司 | 一系列含Se的吡嗪类化合物及其应用 |
EP4067358A1 (en) | 2021-04-02 | 2022-10-05 | C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening | (s)-1-(5-((pyridin-3-yl)thio)pyrazin-2-yl)-4'h,6'h-spiro[piperidine-4,5'-pyrrolo[1,2-b]pyrazol]-4'-amine derivatives and similar compounds as shp2 inhibitors for the treatment of e.g. cancer |
CN117651700A (zh) | 2021-04-29 | 2024-03-05 | 安进公司 | 2-氨基苯并噻唑化合物及使用方法 |
EP4333847A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Novartis AG | Compounds and compositions for the treatment of mpnst |
AR125787A1 (es) | 2021-05-05 | 2023-08-16 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
AU2022271244A1 (en) * | 2021-05-05 | 2023-12-07 | Huyabio International, Llc | Shp2 inhibitor monotherapy and uses thereof |
WO2022235866A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
PE20240088A1 (es) | 2021-05-05 | 2024-01-16 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
JP2024516037A (ja) | 2021-05-05 | 2024-04-11 | フヤバイオ インターナショナル,エルエルシー | Shp2阻害剤とpd-1阻害剤とを含む併用療法 |
KR20240007279A (ko) * | 2021-05-13 | 2024-01-16 | 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈 | Shp2활성을 억제하는 헤테로고리 화합물, 이의 제조 방법 및 용도 |
WO2022242767A1 (zh) | 2021-05-21 | 2022-11-24 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 螺环类化合物及其用途 |
TW202313041A (zh) | 2021-06-09 | 2023-04-01 | 瑞士商諾華公司 | 包含達拉菲尼、曲美替尼和shp2抑制劑之三重藥物組合 |
TW202317100A (zh) | 2021-06-23 | 2023-05-01 | 瑞士商諾華公司 | 包含kras g12c抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途 |
IL309984A (en) * | 2021-07-09 | 2024-03-01 | Kanaph Therapeutics Inc | SHP2 inhibitor and use thereof |
CN113636952B (zh) * | 2021-07-19 | 2023-07-21 | 河南农业大学 | 一种制备4-溴苯甲酰胺的方法 |
JP2024528949A (ja) * | 2021-08-09 | 2024-08-01 | ユービックス セラピューティクス インコーポレイテッド | Shp2タンパク質分解活性を有する化合物及びその医薬用途 |
MX2024002561A (es) | 2021-09-01 | 2024-03-20 | Novartis Ag | Combinaciones farmaceuticas que comprenden un inhibidor de tead y usos de las mismas para el tratamiento de canceres. |
WO2023046198A1 (zh) * | 2021-09-27 | 2023-03-30 | 中国医药研究开发中心有限公司 | 磺胺酮类化合物及其制备方法和医药用途 |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
CN118401505A (zh) * | 2021-12-28 | 2024-07-26 | 捷思英达控股有限公司 | 作为shp2抑制剂的杂环化合物、包括该杂环化合物的组合物及其使用方法 |
AU2023221732A1 (en) | 2022-02-16 | 2024-08-15 | Amgen Inc. | Quinazoline compounds and use thereof as inhibtors of mutant kras proteins |
MX2024010045A (es) | 2022-02-16 | 2024-08-26 | Amgen Inc | Compuestos de quinazolina y uso de los mismos como inhibidores de proteinas mutantes kras. |
WO2023168036A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Eli Lilly And Company | Method of treatment including kras g12c inhibitors and shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023169170A1 (zh) * | 2022-03-10 | 2023-09-14 | 捷思英达控股有限公司 | 作为shp2抑制剂的杂环化合物、包括该杂环化合物的组合物、及其使用方法 |
WO2023180245A1 (en) | 2022-03-21 | 2023-09-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of shp2 inhibitors for inhibiting senescence |
TW202402761A (zh) * | 2022-03-28 | 2024-01-16 | 美商健臻公司 | 製備shp2抑制劑的方法 |
WO2023230205A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2024015360A1 (en) | 2022-07-11 | 2024-01-18 | Amgen Inc. | Methods of treating cancer |
WO2024040131A1 (en) | 2022-08-17 | 2024-02-22 | Treeline Biosciences, Inc. | Pyridopyrimidine kras inhibitors |
EP4345101A1 (en) | 2022-09-29 | 2024-04-03 | Irbm S.P.A. | Azole derivatives as shp2 inhibitors |
WO2024085699A1 (ko) * | 2022-10-19 | 2024-04-25 | 주식회사 유빅스테라퓨틱스 | Shp2 단백질 분해용 화합물 및 이들의 의약 용도 |
WO2024113194A1 (en) * | 2022-11-30 | 2024-06-06 | Canwell Biotech Limited | Shp2 inhibitors, compositions and methods thereof |
WO2024206858A1 (en) | 2023-03-30 | 2024-10-03 | Revolution Medicines, Inc. | Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof |
WO2024211712A1 (en) | 2023-04-07 | 2024-10-10 | Revolution Medicines, Inc. | Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors |
WO2024211663A1 (en) | 2023-04-07 | 2024-10-10 | Revolution Medicines, Inc. | Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors |
Family Cites Families (123)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2572728A (en) * | 1949-01-07 | 1951-10-23 | American Cyanamid Co | Hydroxybenzenesulfonamidopyra-zines and preparation of same |
US2636882A (en) | 1950-08-11 | 1953-04-28 | Quaker Oats Co | Preparation of 3-pyridols from 2-acylfurans |
BE758503A (fr) | 1969-11-07 | 1971-05-05 | Shell Int Research | Compositions pesticides |
GB1459571A (en) | 1974-09-12 | 1976-12-22 | Pfizer Ltd | Thiophene-2-sulphonamide derivatives and their use as therapeutic agents sheet orienting apparatus |
JPS5762269A (en) * | 1980-10-03 | 1982-04-15 | Ogawa Koryo Kk | 2,3,5-trisubstituted pyrazine derivative |
US4513135A (en) * | 1982-03-05 | 1985-04-23 | Eli Lilly And Company | Diaryl-pyrazine derivatives affecting GABA binding |
JPH0249775A (ja) | 1988-05-19 | 1990-02-20 | Nippon Soda Co Ltd | 6員環又は7員環を有する複素環化合物及びその製造方法 |
JPH04112877A (ja) | 1990-09-04 | 1992-04-14 | Nippon Soda Co Ltd | 新規シアノピラジン誘導体及びその製造方法 |
WO1993009664A1 (en) | 1991-11-12 | 1993-05-27 | Nippon Soda Co., Ltd. | Wavelength conversion material for agriculture |
US5262564A (en) | 1992-10-30 | 1993-11-16 | Octamer, Inc. | Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents |
GB9504854D0 (en) * | 1994-03-31 | 1995-04-26 | Zeneca Ltd | Nitrogen derivatives |
NZ330119A (en) | 1996-02-07 | 2000-02-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists |
JP2002512628A (ja) * | 1997-06-13 | 2002-04-23 | スージェン・インコーポレーテッド | タンパク質チロシン酵素関連の細胞信号伝達を調節するための新規ヘテロアリール化合物 |
CA2382789A1 (en) | 1999-08-27 | 2001-03-08 | Sugen, Inc. | Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors |
EE200200453A (et) | 2000-02-16 | 2003-12-15 | Neurogen Corporation | Asendatud arüülpürasiinid |
WO2003029422A2 (en) | 2001-10-01 | 2003-04-10 | Mount Sinai School Of Medicine | Noonan syndrome gene |
US6921762B2 (en) | 2001-11-16 | 2005-07-26 | Amgen Inc. | Substituted indolizine-like compounds and methods of use |
BR0214309A (pt) | 2001-11-21 | 2004-10-13 | Upjohn Co | Derivados aril-1,4-pirazina substituìdos |
CA2479744A1 (en) | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Paul E. Finke | Substituted 2,3-diphenyl pyridines |
MXPA05002418A (es) * | 2002-09-12 | 2005-05-27 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Derivados de 1,4-pirazina sustituidos. |
ATE514713T1 (de) | 2002-12-23 | 2011-07-15 | Wyeth Llc | Antikörper gegen pd-1 und ihre verwendung |
US7157460B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-01-02 | Sugen Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors |
CA2524519A1 (en) | 2003-05-09 | 2004-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Compounds as crf1 receptor antagonists |
GB0314057D0 (en) * | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
FR2856684B1 (fr) | 2003-06-26 | 2008-04-11 | Sanofi Synthelabo | Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
US7326706B2 (en) * | 2003-08-15 | 2008-02-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazine modulators of cannabinoid receptors |
AU2004274403A1 (en) | 2003-09-03 | 2005-03-31 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 5-aryl-Pyrazolo(4,3-d)pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds |
ATE369370T1 (de) | 2003-10-10 | 2007-08-15 | Pfizer Prod Inc | Substituierte 2h-(1,2,4)triazolo(4,3-a)pyrazine als gsk-3-inhibitoren |
BRPI0415863A (pt) * | 2003-10-27 | 2007-01-09 | Astellas Pharma Inc | derivados pirazina e seus usos farmacêuticos |
DE102004015954A1 (de) * | 2004-04-01 | 2005-11-10 | Ina-Schaeffler Kg | Umschlingungstrieb |
CN1938296A (zh) * | 2004-04-01 | 2007-03-28 | 安斯泰来制药有限公司 | 作为腺苷拮抗剂的吡嗪衍生物及其制药用途 |
US20050282818A1 (en) | 2004-06-22 | 2005-12-22 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Ubiquitin ligase inhibitors |
ATE522510T1 (de) | 2004-12-23 | 2011-09-15 | Mallinckrodt Inc | Fluoreszierende pyrazin-derivate und verwendungsverfahren dafür bei der überprüfung der nierenfunktion |
TW200716594A (en) * | 2005-04-18 | 2007-05-01 | Neurogen Corp | Substituted heteroaryl CB1 antagonists |
NZ565255A (en) | 2005-06-22 | 2010-04-30 | Plexxikon Inc | Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
EP1948827B1 (en) | 2005-10-21 | 2016-03-23 | The Regents of The University of California | C-kit oncogene mutations in melanoma |
US9283288B2 (en) | 2006-02-24 | 2016-03-15 | Medibeacon, Inc. | Methods of using optical agents |
WO2007117699A2 (en) | 2006-04-07 | 2007-10-18 | University Of South Florida | Inhibition of shp2/ptpn11 protein tyrosine phosphatase by nsc-87877, nsc-117199 and their analogs |
WO2007127375A2 (en) | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases |
US7893058B2 (en) | 2006-05-15 | 2011-02-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazolopyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
NZ573015A (en) | 2006-05-31 | 2010-11-26 | Galapagos Nv | Triazolopyrazine compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases |
WO2007145921A1 (en) | 2006-06-06 | 2007-12-21 | Schering Corporation | Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors |
EP2131861A2 (en) * | 2007-03-01 | 2009-12-16 | Mallinckrodt Inc. | Integrated photoactive small molecules and uses thereof |
CA2682340A1 (en) | 2007-04-06 | 2008-10-16 | Novartis Ag | [2 , 6] naphthyridines useful as protein kinase inhibitors |
US8133895B2 (en) | 2007-05-10 | 2012-03-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Fused pyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
WO2008138842A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Galapagos N.V. | Imidazopyrazines and triazolopyrazine for the treatment of joint degenerative and inflammatory diseases |
JPWO2008156174A1 (ja) | 2007-06-21 | 2010-08-26 | 大正製薬株式会社 | ピラジンアミド化合物 |
JP2010535769A (ja) | 2007-08-09 | 2010-11-25 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | ピリジンカルボキサミドオレキシン受容体アンタゴニスト |
WO2009025823A1 (en) | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Amgen Inc. | Phosphodiesterase 10 inhibitors |
JP2010031249A (ja) * | 2008-06-23 | 2010-02-12 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 組成物及び該組成物を用いてなる発光素子 |
US9174969B2 (en) | 2008-07-21 | 2015-11-03 | University Of South Florida | Indoline scaffold SHP-2 inhibitors and cancer treatment method |
EP2349267B1 (en) | 2008-10-30 | 2014-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridazine carboxamide orexin receptor antagonists |
WO2010056311A1 (en) * | 2008-11-12 | 2010-05-20 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors |
SG172885A1 (en) | 2009-01-23 | 2011-08-29 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
WO2010121212A2 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | H. Lee Moffit Cancer Center And Research Institute, Inc. | Indoline scaffold shp-2 inhibitors and method of treating cancer |
US20120065205A1 (en) | 2009-06-01 | 2012-03-15 | Mercer Swati P | Pyrazine carboxamide orexin receptor antagonists |
US9567318B2 (en) * | 2009-08-17 | 2017-02-14 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Substituted pyrimidine compounds and uses thereof |
CA2780713A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Vancouver Biotech Ltd. | Monoclonal antibodies against gonadotropin-releasing hormone receptor |
US8673913B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-03-18 | Case Western Reserve University | SHP-2 phosphatase inhibitor |
KR101647871B1 (ko) | 2010-03-05 | 2016-08-11 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 인간 csf-1r에 대한 항체 및 이의 용도 |
JP5833105B2 (ja) | 2010-05-11 | 2015-12-16 | サノフイ | 置換n−ヘテロアリールスピロラクタムビピロリジン類、その製造及び治療的使用 |
US8703768B2 (en) * | 2010-06-09 | 2014-04-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Nitrogen containing heteroaryl compounds |
SI2593452T1 (sl) * | 2010-07-14 | 2017-06-30 | Novartis Ag | Heterociklične spojine agonisti receptorja IP |
GB201106829D0 (en) * | 2011-04-21 | 2011-06-01 | Proximagen Ltd | Heterocyclic compounds |
JP5808826B2 (ja) | 2011-02-23 | 2015-11-10 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環化合物およびその使用 |
US20120330012A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-12-27 | Abbott Laboratories | Novel Tricyclic Compounds |
CN103181918B (zh) | 2011-05-04 | 2014-10-29 | 厦门大学 | 脂肪酸类化合物在制备预防和治疗肝癌药物中的应用 |
EP2802583A1 (en) * | 2012-01-13 | 2014-11-19 | Novartis AG | Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders |
CN104080774B (zh) * | 2012-01-17 | 2017-02-22 | 安斯泰来制药株式会社 | 吡嗪甲酰胺化合物 |
EP2882746B1 (en) | 2012-08-07 | 2016-12-07 | Merck Patent GmbH | Pyridopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors |
EP3323821A1 (en) | 2012-11-08 | 2018-05-23 | Pfizer Inc | Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands |
CN105189484B (zh) | 2012-11-29 | 2018-05-04 | 凯莫森特里克斯股份有限公司 | Cxcr7拮抗剂 |
WO2014113584A1 (en) | 2013-01-16 | 2014-07-24 | Rhode Island Hospital | Compositions and methods for the prevention and treatment of osteolysis and osteoporosis |
US20150374687A1 (en) * | 2013-02-07 | 2015-12-31 | Merck Patent Gmbh | Substituted quinoxaline derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur4 |
RU2708032C2 (ru) | 2013-02-20 | 2019-12-03 | Новартис Аг | ЛЕЧЕНИЕ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИМЕРНОГО АНТИГЕНСПЕЦИФИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА НА ОСНОВЕ ГУМАНИЗИРОВАННОГО АНТИТЕЛА ПРОТИВ EGFRvIII |
EP2970453B1 (en) | 2013-03-13 | 2019-12-04 | Prothena Biosciences Limited | Tau immunotherapy |
CN103554038B (zh) | 2013-06-19 | 2015-10-14 | 云南大学 | 多卤代苯腈喹唑啉酮化合物及其制备方法和用途 |
US9815813B2 (en) * | 2014-01-17 | 2017-11-14 | Novartis Ag | 1-(triazin-3-yl/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions therefor for inhibiting the activity of SHP2 |
JO3517B1 (ar) | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
WO2015107493A1 (en) * | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Novartis Ag | 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2 |
TWI687419B (zh) | 2014-07-10 | 2020-03-11 | 美商英塞特公司 | 作為lsd1抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪 |
ES2896400T3 (es) | 2014-08-01 | 2022-02-24 | Nuevolution As | Compuestos activos frente a bromdominios |
EP3189038B1 (en) * | 2014-09-05 | 2022-11-23 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 |
EP3220910B1 (en) * | 2014-11-18 | 2020-01-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrazine compounds with a2a antagonist properties |
US20170362305A1 (en) | 2014-12-17 | 2017-12-21 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Sandwich assay design for small molecules |
SI3237418T1 (sl) | 2014-12-23 | 2019-06-28 | Novartis Ag | Spojine triazolopirimidina in njihove uporabe |
EP4289950A3 (en) | 2015-01-09 | 2024-01-24 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic compounds that participate in cooperative binding and medical uses thereof |
US10112929B2 (en) * | 2015-03-09 | 2018-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactams as inhibitors of rock |
EA201792205A1 (ru) | 2015-04-03 | 2018-02-28 | Инсайт Корпорейшн | Гетероциклические соединения как ингибиторы lsd1 |
WO2016203405A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
WO2016203406A1 (en) * | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
EP3310779B1 (en) | 2015-06-19 | 2019-05-08 | Novartis AG | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
US10426842B2 (en) | 2015-07-15 | 2019-10-01 | The Curators Of The University Of Missouri | Targeted nanoparticle conjugate and method for co-delivery of siRNA and drug |
AU2016329064B2 (en) | 2015-10-01 | 2023-10-19 | Warp Drive Bio, Inc. | Methods and reagents for analyzing protein-protein interfaces |
US11008372B2 (en) | 2015-11-07 | 2021-05-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Targeting proteins for degradation |
WO2017156397A1 (en) | 2016-03-11 | 2017-09-14 | Board Of Regents, The University Of Texas Sysytem | Heterocyclic inhibitors of ptpn11 |
KR20210141778A (ko) * | 2016-06-07 | 2021-11-23 | 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 | Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체 |
RU2744988C2 (ru) | 2016-06-14 | 2021-03-17 | Новартис Аг | Соединения и композиции для подавления активности shp2 |
SG11201900157RA (en) | 2016-07-12 | 2019-02-27 | Revolution Medicines Inc | 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors |
US11529347B2 (en) | 2016-09-22 | 2022-12-20 | Relay Therapeutics, Inc. | SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof |
TWI848901B (zh) | 2016-10-24 | 2024-07-21 | 美商傳達治療有限公司 | Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法 |
CN110730678B (zh) | 2017-01-10 | 2022-07-15 | 诺华股份有限公司 | 包含alk抑制剂和shp2抑制剂的药物组合 |
CN117327075A (zh) | 2017-01-23 | 2024-01-02 | 锐新医药公司 | 作为变构shp2抑制剂的二环化合物 |
MX2019008696A (es) | 2017-01-23 | 2019-09-13 | Revolution Medicines Inc | Compuestos de piridina como inhibidores de shp2 alostericos. |
KR20220113545A (ko) | 2017-03-23 | 2022-08-12 | 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 | Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체 |
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CA3058953A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-10-11 | Revolution Medicines, Inc. | Compounds that participate in cooperative binding and uses thereof |
EP3630770B1 (en) | 2017-05-26 | 2024-08-28 | Relay Therapeutics, Inc. | Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors |
BR112020004246A2 (pt) | 2017-09-07 | 2020-09-01 | Revolution Medicines, Inc. | composições inibidoras de shp2 e métodos para o tratamento de câncer |
WO2019075265A1 (en) | 2017-10-12 | 2019-04-18 | Revolution Medicines, Inc. | PYRIDINE, PYRAZINE AND TRIAZINE COMPOUNDS AS ALLOSTERIC INHIBITORS OF SHP2 |
BR112020009757A2 (pt) | 2017-12-15 | 2020-11-03 | Revolution Medicines, Inc. | compostos policíclicos como inibidores alostéricos de shp2 |
SG11202007740TA (en) | 2018-02-13 | 2020-09-29 | Shanghai Blueray Biopharma Co Ltd | Pyrimidine-fused cyclic compound, preparation method therefor and application thereof |
CN110156786B (zh) | 2018-02-13 | 2022-06-03 | 青煜医药研发(上海)有限公司 | 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用 |
US10561655B2 (en) | 2018-03-21 | 2020-02-18 | Synblia Therapeutics, Inc. | SHP2 inhibitors and uses thereof |
JP2021521155A (ja) | 2018-04-10 | 2021-08-26 | レヴォリューション・メディスンズ,インコーポレイテッド | Shp2阻害剤組成物、癌を処置するための方法、およびshp変異を有する対象を特定するための方法 |
EP3788050B1 (en) | 2018-05-01 | 2024-08-28 | Revolution Medicines, Inc. | C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors |
IL300091A (en) | 2018-05-01 | 2023-03-01 | Revolution Medicines Inc | C40-, C28-, and C-32-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors |
CA3111980A1 (en) | 2018-09-10 | 2020-03-19 | Mirati Therapeutics, Inc. | Combination therapies |
EP3853234A1 (en) | 2018-09-18 | 2021-07-28 | Nikang Therapeutics, Inc. | Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors |
CN113473990A (zh) | 2018-10-08 | 2021-10-01 | 锐新医药公司 | 用于治疗癌症的shp2抑制剂组合物 |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
EP3897644A4 (en) | 2018-12-21 | 2022-09-07 | Revolution Medicines, Inc. | CONNECTIONS INVOLVING IN A COOPERATIVE BINDING AND USES THEREOF |
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