ES2896400T3 - Compuestos activos frente a bromdominios - Google Patents

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Akinleminu Kronborg Tine Titilola
Visnja Poljak
Gitte Friberg
Lene Teuber
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula general (XI): **(Ver fórmula)** en donde R2a es hidrógeno o metilo; R3a es hidrógeno o metilo; R7 es hidrógeno; R4, R5, R6 y R8b independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-5, -CN, -OH, -CF3 y -OCF3; X3 y X4 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en N y C; cuando X4 es N, R9b está ausente, cuando X4 es C, R9b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-5, -CN, -OH, -CF3 y -OCF3; cuando X3 es N, R10b está ausente, cuando X3 es C, R10b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-5, -CN, -OH, -CF3 y -OCF3; R11b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, -OH, -CN, -NO2, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -NR12R13, -NR14C(=O)R15, -NR16C(=O)NR17R18, -NR28C(=O)OR19, - C(=O)R20, -C(=O)OR21, -OC(=O)R21, -C(=O)NR22R23, -S(=O)R24, -SO2R25, -SO2NR26R27 y -OR31; R12, R13, R16, R17, R18, R22, R23, R26 y R27 independientemente entre sí están ausentes o se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, o R12 y R13, R16 y R17, R17 y R18, R22 y R23, y R26 y R27, considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido; R14, R15, R19, R20, R21, R24, R25, R28 y R31 independientemente entre sí están ausentes o se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido; A es N; Rx y Ry se seleccionan independientemente entre sí de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1- 6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(=O)R20 y -SO2R25; o Rx y Ry se consideran ambos junto con A para formar un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido; o uno de Rx o Ry se considera junto con A para formar un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido; y siempre que Rx y Ry independientemente entre sí se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(=O)R20 y -SO2R25, entonces R11b no puede ser hidrógeno; siempre que uno o más heteroátomos está/están presentes, se selecciona/seleccionan de O, N y S; en donde, cuando cualquiera de alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8 está sustituido, el(los) grupo(s) sustituyente(s) es(son) un (o más) grupo(s) seleccionado(s) individual e independientemente de alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclil)alquilo, hidroxi, oxo, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, O-carboxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido y amino, que incluye grupos amino mono y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos; en donde, cuando el heteroaliciclilo C2-9 está sustituido, el(los) grupo(s) sustituyente(s) es(son) un (o más) grupo(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclil)alquilo, hidroxi, oxo, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, O-carboxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N- sulfonamido, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido y amino, que incluye grupos amino mono y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos, incluyendo sustituyentes que forman un anillo aromático, incluyendo arilo y heteroarilo, cuando están condensados con el grupo heteroaliciclilo; y en donde, cuando cualquiera del arilo o heteroarilo está sustituido, los átomos de hidrógeno se reemplazan por grupo(s) sustituyente(s) que es(son) un (o más) grupo(s) seleccionado(s) independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclil)alquilo, hidroxi, oxo, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, O-carboxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido y amino, que incluye grupos amino mono y disustituidos, y derivados protegidos de los mismos, incluyendo sustituyentes cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo y heterociclilo en el arilo o heteroarilo que forman un anillo no aromático cuando están condensados con el arilo o heteroarilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos activos frente a bromdominios
Campo
La presente solicitud se refiere a compuestos activos frente a bromodomios, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y compuestos para usar en métodos de tratamiento de enfermedades o trastornos. Antecedentes
Los bromodominios son dominios proteicos de interés biológico y farmacéutico, por ejemplo, como componentes de complejos de factores de transcripción y determinantes de la memoria epigenética. El genoma humano codifica 61 bromodominios que están presentes en 46 proteínas humanas, y que pueden clasificarse en 8 familias de bromodominios distintas basándose en la conservación de la secuencia primaria ( Nat Rev Drug Discov. Mayo 2014; 13 (5): 337-56). Una de dichas familias, la familia BET, o familia de bromodominio y dominio extraterminal, incluye BRD2 , BRD3 , BRD4 y BRDT, todos los cuales se encuentran en seres humanos. Los bromodominios son capaces de reconocer histonas acetiladas. La familia BET tiene una arquitectura de dominio común que tiene dos bromodominios amino terminales que presentan altos niveles de conservación de secuencia y un dominio de reclutamiento carboxi terminal más divergente (Filippakopoulos, P. et al., Nature 2010, 468, 1067-1073). Se describe que BRD2 y BRD3 se asocian con histonas a lo largo de genes transcritos activamente y pueden estar implicados en facilitar el alargamiento transcripcional (Leroy et al, Mol. Cell. 2008, 30, 51-60). También se ha informado que BRD4 o BRD3 se pueden fusionar con NUT (proteína nuclear en testículos) formando nuevos oncogenes de fusión en una forma altamente maligna de neoplasia epitelial llamada carcinoma de línea media NUT. Se ha sugerido que las proteínas de fusión BRD-NUT contribuyen a la carcinogénesis ( Oncogene 2008, 27, 2237-2242). BRDT se expresa de forma única en los testículos y el ovario.
Se ha descrito que todos los miembros de la familia BET tienen alguna participación en aspectos del ciclo celular. Además, algunos virus usan estas proteínas para unir sus genomas a la cromatina de la célula hospedante, como parte del proceso de replicación viral (You et al. Cell 2004 117, 349-60). Parece que BRD4 está implicado en el reclutamiento del complejo pTEF-P para genes inducibles que da como resultado la fosforilación de la ARN polimerasa y un aumento de la producción transcripcional (Hargreaves et al, Cell 2009 138, 129-145).
En los últimos años, las proteínas que contienen bromodominios han atraído mucho interés y se han descrito agentes de unión de bromodominio en los documentos WO2009084693, WO2012075383, WO2011054553, WO2011054841, WO2011054844, WO2011054845, WO2011054846, WO2011054848, WO2011143669, WO2011161031, WO2013027168, WO2014095774 y WO2014095775.
Por lo tanto, se ha descrito que las proteínas que contienen bromodominios están implicadas en la transcripción, reparación del ADN, replicación y condensación cromosómica. Filippakopoulos, P. et al. publicaron recientemente una revisión que resume muchos hallazgos relacionados con proteínas que contienen bromodominios (Filippakopoulos, P. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2014, doi: 10.1038 / nrd4286).
A pesar del progreso en el campo de las moléculas que modulan la función de los bromodominios, existe la necesidad de más inhibidores de bromodominio.
Resumen
En un aspecto la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula general (XI):
Figure imgf000002_0001
en donde R2a es hidrógeno o metilo;
R3a es hidrógeno o metilo;
R7 es hidrógeno;
R4, R5, R6 y R8b independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-5, -CN, -OH, - CF3 y -OCF3;
X3 y X4 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en N y C;
cuando X4 es N, R9b está ausente, cuando X4 es C, R9b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-5, -CN, -OH, - CF3 y -OCF3;
cuando X3 es N, R10b está ausente, cuando X3 es C, Rm se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-5, -CN, -OH, - CF3 y -OCF3; Rub se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, -OH, -CN, -NO2, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -NR12R13, -NRh C(=O)R15, -NR16C(=O)NR17R18, -NR28C(=O)OR19, -C(=O)R20, -C(=O)OR21, -OC(=O)R21, - C(=O)NR22R23, -S(=O)R24, -SO2R25, -SO2NR26R27 y -OR31;
R12, R13, R16, R17, R18, R22, R23, R26 y R27 independientemente entre sí están ausentes o se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, o
R12 y R13, R16 y R17, R17 y R18, R22 y R23, y R26 y R27, considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido;
R14, R15, R19, R20, R21, R24, R25, R28 y R31 independientemente entre sí están ausentes o se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido;
A es N;
Rx y Ry se seleccionan independientemente entre sí de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(=O)R20 y -SO2R25; o
Rx y Ry se consideran ambos junto con A para formar un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido; o
uno de Rx o Ry se considera junto con A para formar un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido; y
siempre que Rx y Ry independientemente entre sí se seleccionen de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(=O)R20 y -SO2R25, entonces Rub no puede ser hidrógeno;
siempre que estén presentes uno o más heteroátomo(s) se selecciona/seleccionan de O, N y S;
en donde, cuando cualquiera del alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8 está sustituido, el(los) grupo(s) sustituyente(s) es(son) un(o más) grupo(s) individual e independientemente seleccionados de alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclil)alquilo, hidroxi, oxo, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, O-carboxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido y amino, que incluye grupos amino mono y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos;
en donde, cuando el heteroaliciclilo C2-9 está sustituido, el(los) sustituyente(s) es(son) un(o más) grupo(s) independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclil)alquilo, hidroxi, oxo, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, O-carboxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, y amino, que incluye grupos amino mono y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos, incluyendo sustituyentes que forman un anillo aromático, que incluyen arilo y heteroarilo, cuando están condensados con el grupo heteroaliciclilo; y
en donde, cuando cualquiera del arilo y heteroarilo está sustituido, los átomos de hidrógeno se sustituyen por grupo(s) sustituyente(s) que es(son) un(o más) grupo(s) independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclil)alquilo, hidroxi, oxo, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, O-carboxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, y amino, que incluye grupos amino mono y disustituidos, y derivados protegidos de los mismos, incluyendo sustituyentes cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, y heterociclilo en el arilo o heteroarilo que forman un anillo no aromático cuando están condensados con el arilo o heteroarilo.
En una realización, Rm se selecciona del grupo que consiste en heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido; o
Rnb se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
, y halógeno
en donde Rs3a y Rs3b se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, alquilo C1-6, o R83a y R83b considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-8; R80 y R81 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, aminoalquilo C1-4, -CF3, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, -OCF3, -NR52R53, -C(=O)NR52R53, -C(=O)OR52;
r y s son números enteros seleccionados de 0, 1 o 2;
R47, R48, R49 y R50 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, -NR52R53, aminoalquilo C1-6, -OH, -C(=O)NR55R56;
R82 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -NR85R86 y -OH;
R52, R53 y R54 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8 y -C(=O)R82;
R55 y R56 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, y
R85 y R86 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8 o R85 y R86 considerados junto con el átomo de nitrógeno forman un sistema de anillo seleccionado de heteroaliciclilo no sustituido o sustituido.
En otra realización, Rx y Ry considerados junto con A forman un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000006_0001
cuyo sistema de anillo no está sustituido o está sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, haloalquilo C1-6 no sustituido o sustituido, hidroxialquilo C1-6 no sustituido o sustituido, aminoalquilo C1-6 no sustituido o sustituido, halógeno, -OH, -CN, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, heteroaliciclil C2-9-alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, heteroaril-alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, -(CR64R65)tNR62R63, -NR64C(=O)NR65R66, -C(=O)NR67R68, y -C(=O)OR69;
en donde R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68 y R69 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido; o
El sistema de anillo es parte de un sistema de anillo bicíclico; y t se selecciona de un número entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3,
preferiblemente en donde el alquilo C1-6 no sustituido o sustituido se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -CH2NR70R71, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, aril-alquilo C1-6, en donde R70 y R71 independientemente entre sí se seleccionan de hidrógeno o alquilo C1-4;
en donde dicho heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido se selecciona de pirrolidinilo no sustituido o sustituido, y pirrolidinil-2-ona no sustituida o sustituida;
en donde dicho heteroarilo no sustituido o sustituido se selecciona de imidazolilo no sustituido o sustituido, pirrolilo no sustituido o sustituido, pirazolilo no sustituido o sustituido, tetrazolilo no sustituido o sustituido y piridilo no sustituido o sustituido; y
en donde dicho arilo no sustituido o sustituido se selecciona de fenilo no sustituido o sustituido.
En realizaciones de la presente invención, el alquilo C1-6 no sustituido o sustituido se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -CH2NR70R71, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, aril-alquilo C1-6, en donde R70 y R71 independientemente entre sí se seleccionan de hidrógeno o alquilo C1-4;
el heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido se selecciona de pirrolidinilo no sustituido o sustituido, y pirrolidinil-2-ona no sustituida o sustituida;
el heteroarilo no sustituido o sustituido se selecciona de imidazolilo no sustituido o sustituido, pirrolilo no sustituido o sustituido, pirazolilo no sustituido o sustituido, tetrazolilo no sustituido o sustituido y piridilo no sustituido o sustituido; y
el arilo no sustituido o sustituido se selecciona de fenilo no sustituido o sustituido.
En otras realizaciones de la presente invención, el cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido se selecciona de ciclopropilo no sustituido o sustituido, ciclobutilo no sustituido o sustituido y ciclopentilo no sustituido o sustituido; el heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido se selecciona de morfolinilo no sustituido o sustituido, pirrolidinilo no sustituido o sustituido, pirrolidinonilo no sustituido o sustituido, piperidinilo no sustituido o sustituido, piperazinilo no sustituido o sustituido, azetidinilo no sustituido o sustituido, oxazepanilo no sustituido o sustituido, y diazepanilo no sustituido o sustituido;
el arilo no sustituido o sustituido es fenilo no sustituido o sustituido; y
el heteroarilo no sustituido o sustituido se selecciona del grupo que consiste en piridinilo no sustituido o sustituido, imidazolilo no sustituido o sustituido, isoxazolilo no sustituido o sustituido, pirazolilo no sustituido o sustituido, furanilo no sustituido o sustituido y tetrazolilo no sustituido o sustituido.
En otras realizaciones más de la presente invención,
el cicloalquilo C3-8 sustituido, heteroaliciclilo C2-9 sustituido, arilo sustituido y heteroarilo sustituido está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, oxo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, -NR52R53, -C(=O)NR52R53, -C(=O)OR52, -C(=O)R82, y aminoalquilo C1-4,
Rx y Ry se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(=O)-alquilo C1-6, y en donde al menos uno de Rx un Ry no es hidrógeno, en donde el alquilo C1-6 está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, y
Rub se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, -OH, -CN, -NO2, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -NR12R13, -C(=O)NR22R23, -SO2R25 y -SO2NR26R27, en donde R12, R13, R22, R23, R25, R26 y R27 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido; o R12 y R13, R22 y R23, R26 y R27 considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos simultáneamente forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido.
La presente descripción se refiere además a un compuesto de
Figure imgf000007_0001
o sales, hidratos, solvatos, polimorfos, estereoisómeros y tautómeros del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde
Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en N o C;
Y5 se selecciona de C u O;
X 1, X2, X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en N, O, S o C;
n es un número entero seleccionado de 0 o 1;
R está ausente o se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo C1-4 no sustituido o sustituido;
R1 está ausente, o se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 no sustituido o sustituido;
R2a, R2b, R3a, y R3b independientemente entre sí están ausentes o se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, -OH, -CN, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3 8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -OR31, o R2a y R2b considerados junto con Y4, y/o R3a y R3b cons un anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido;
R4, R5, R6, R8a, R8b R9a, R9b, R10a, R10b, Rua, Rub y R32 independientemente entre sí están a del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, -OH, -CN, -NO2, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -NR12R13, -NRu C(=O)R15, - NR16C(=O)NR17R18, -NR28C(=O)OR19, -C(=O)R20, -C(=O)OR21, -OC(=O)R21, - C(=O)NR22R23, -S(=O)R24, -SO2R25, -SO2NR26R27 y -OR31; o
R5, R6, R8a, R8b R9a, R9b, R10a, R10b, Rua, Rub se consideran junto con un grupo R5, R6, Rua, Rub adyacente para formar un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido; o
R8a, R8b y X1; R9a, R9b y X4; R10a, R10b y X3; Rua, R11b y X2 se consideran juntos para formar un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido;
R12, R13, R16, R17, R18, R22, R23, R26 y R27 independientemente entre sí están ausentes o se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, o
R12 y R13, R16 y R17, R 17 y R18, R22 y R23, R26 y R27 se consideran junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido;
R14, R15, R19, R20, R21, R24, R25, R28, R29, R30 y R31 independientemente entre sí están ausentes o se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido;
A se selecciona de CR32 o N;
Rx y Ry se seleccionan independientemente entre sí de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo
C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(=O)R20 y -SO2R25; o
Rx y Ry se consideran ambos junto con A para formar un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, y heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido; o
uno de Rx o Ry se considera junto con A para formar un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, y heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido; y
siempre que Rx y Ry independientemente entre sí se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, y heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(=O)R20 y -SO2R25, entonces tanto Rua como Rub no pueden ser hidrógeno;
siempre que uno o más heteroátomos estén presentes se seleccionan de O, N y S; y
con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es
Ċ
Figure imgf000009_0001
o
Figure imgf000010_0001
Un aspecto se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de acuerdo con la fórmula (I).
Un aspecto se refiere a los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) para modular, tal como inhibir al menos un bromodominio. Un aspecto se refiere con el hecho de que el bromodominio es un miembro de la familia BET.
Un aspecto se refiere a los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) para usar en el tratamiento de enfermedades o afecciones relacionadas con la inflamación sistémica o tisular, respuestas inflamatorias a infecciones o hipoxia, activación y proliferación celular, metabolismo de lípidos, fibrosis y para usar en la prevención y el tratamiento de infecciones virales; o enfermedades o afecciones autoinmunitarias e inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, osteoartritis, gota aguda, psoriasis, artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome inflamatorio del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis, asma, enfermedad de las vías respiratorias obstructiva crónica, neumonitis, miocarditis, pericarditis, miositis, eccema, dermatitis, dermatitis atópica, alergia, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso, enfermedad de Hashimoto, pancreatitis, enfermedad ocular autoinmunitaria, enfermedad de Sjogren, neuritis óptica, neuromielitis óptica, miastenia grave, síndrome de Guillain Barre, enfermedad de Graves, alopecia, vitÍligo, enfermedades cutáneas ampollosas, nefritis, vasculitis, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, depresión, retinitis, uveítis, escleritis, hepatitis, pancreatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, hipofisitis, tiroiditis, enfermedad de Addison, diabetes tipo I y rechazo agudo de órganos trasplantados; o para usar en el tratamiento de enfermedades o afecciones inflamatorias agudas tales como gota aguda, arteritis de células gigantes, nefritis que incluye nefritis lúpica, vasculitis con implicación de órganos tal como glomerulonefritis, vasculitis que incluye arteritis de células gigantes, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behcet, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Kawasaki, arteritis de Takayasu, vasculitis con implicación de órganos y rechazo agudo de órganos trasplantados; o para usar en el tratamiento de respuestas inflamatorias a infecciones causadas por bacterias, virus, hongos, parásitos o sus toxinas, tales como septicemia, síndrome de septicemia, choque séptico, endotoxemia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfunción multiorgánica, síndrome de choque tóxico, lesión pulmonar aguda, SDRA (síndrome de dificultad respiratoria del adulto), insuficiencia renal aguda, hepatitis fulminante, quemaduras, pancreatitis aguda, síndromes posquirúrgicos, sarcoidosis, reacciones de Herxheimer, encefalitis, mielitis, meningitis, malaria y SIRS asociados con infecciones virales tales como influenza, herpes zóster, herpes simple y coronavirus; o para usar en el tratamiento de lesiones por isquemia-reperfusión tales como infarto de miocardio, isquemia cerebrovascular (accidente cerebrovascular), síndromes coronarios agudos, lesión por reperfusión renal, trasplante de órganos, injerto de derivación de arteria coronaria, procedimientos de derivación cardiopulmonar, embolia pulmonar, renal, hepática, gastrointestinal o periférica de miembros; o para usar en el tratamiento de trastornos o afecciones del metabolismo de lípidos tales como hipercolesterolemia, aterosclerosis y enfermedad de Alzheimer; o para usar en el tratamiento de trastornos o afecciones fibróticas tales como fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis renal, estenosis posoperatoria, formación de queloides, esclerodermia y fibrosis cardiaca; o infecciones virales tales como virus del herpes, virus del papiloma humano, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), adenovirus y poxvirus; o para usar en el tratamiento del cáncer, que incluye carcinomas hematológicos, epiteliales incluyendo pulmón, mama y colon, carcinomas de la línea media, sarcomas, tumores mesenquimales, hepáticos, renales y neurológicos; tales como adenocarcinoma, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia/linfoma de células T adultas, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer de huesos, cáncer de mama, cáncer de cerebro, linfoma de Burkitts, carcinoma, sarcoma mieloide, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, cáncer colorrectal, linfoma difuso de células B grandes, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, linfoma folicular, cáncer gastrointestinal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer intestinal, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de hígado, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, cáncer ocular, tumor del nervio óptico, cáncer oral, cáncer de ovario, tumor pituitario, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de faringe, carcinoma de células renales, cáncer de recto, sarcoma, cáncer de piel, tumor espinal, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, linfoma de células T, cáncer testicular, cáncer de tiroides, cáncer de garganta, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, cáncer de útero, cáncer de vagina o tumor de Wilms; o para usar en el tratamiento de la obesidad, como la obesidad asociada con el tratamiento del cáncer u obesidad asociada con la diabetes y la hipertrofia cardiaca.
Además, las características ventajosas de varios aspectos y realizaciones se definen en las reivindicaciones dependientes y dentro de la descripción detallada a continuación.
Descripción detallada
Definiciones
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica. En el caso de que exista una pluralidad de definiciones para un término en el presente documento, prevalecerán las de esta sección a menos que se indique lo contrario.
Como se usa en el presente documento, cualquier grupo "R" tal como, sin limitación, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9 y R10, representan sustituyentes que pueden unirse al átomo indicado. Una lista no limitante de grupos R incluye pero no se limita a hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo y heteroaliciclilo. Si dos grupos "R" están unidos covalentemente al mismo átomo o a átomos adyacentes, entonces pueden "considerarse juntos" o "combinarse" como se define en el presente documento para formar un grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroaliciclilo. Por ejemplo, sin limitación, si se indica que Ra y Rb de un grupo NRaRb "se consideran juntos" o "se combinan con", significa que están unidos covalentemente entre sí en sus átomos terminales para formar un anillo que incluye el nitrógeno:
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Siempre que un grupo se describe como "no sustituido o sustituido", si está sustituido, el sustituyente o sustituyentes (que pueden estar presentes una o más veces, tal como 1, 2, 3 o 4 veces) se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclil)alquilo, hidroxi, oxo, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, O-carboxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido y amino, que incluye grupos amino mono y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos.
Cuando se considera que un sustituyente está "sustituido," el propio sustituyente está sustituido con uno o más de los sustituyentes indicados. Cuando el sustituyente mencionado está sustituido, significa que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo mencionado se pueden sustituir por un grupo(s) individual e independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclil)alquilo, hidroxi, oxo, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, O-carboxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, y amino, que incluye grupos amino mono y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protegidos de los sustituyentes anteriores son conocidos para los expertos en la técnica y se pueden encontrar en referencias, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999.
Como se usa en el presente documento, "Cm a Cn," "Cm-Cn" o "Cm-n" en los que "m" y "n" son número enteros se refieren al número de átomos de carbono en el grupo relevante. Es decir, el grupo puede contener de "m" a "n", inclusive, átomos de carbono. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo "alquilo C1 a C4" se refiere a todos los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 carbonos, es decir, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (C h^C H -, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CI-KCH3)-, CH3CH(CH3)CH2- y (CH3)3C-. Si no hay "m" y "n" indicados con respecto a un grupo, se debe asumir el intervalo más amplio descrito en estas definiciones.
Como se usa en el presente documento, "alquilo" se refiere a un grupo de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que es totalmente saturada (sin dobles o triples enlaces). El grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como de "1 a 20" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; p. ej., de "1 a 20 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre el caso del término "alquilo" donde no se indica intervalo numérico). El grupo alquilo también puede ser un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, tal como "C1-6". El grupo alquilo también podría ser un alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo de los compuestos se puede designar como "alquilo C1-C4", "alquilo C1-4" o designaciones similares. Solo a modo de ejemplo, "alquilo C1-C4" o "alquilo C1-4" indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquilo, es decir, la cadena de alquilo se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, secbutilo y t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan de ninguna manera a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo, y similares. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituyentes es o son uno o más grupos individual e independientemente seleccionados de alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclil)alquilo, hidroxi, oxo, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, O-carboxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, y amino, que incluye grupos amino mono y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos.
Como se usa en el presente documento, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene en la cadena hidrocarbonada lineal o ramificada uno o más dobles enlaces. Si está presente más de un doble enlace, los dobles enlaces pueden estar conjugados o no conjugados. El grupo alquenilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como de "2 a 20" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; p. ej., de "2 a 20 átomos de carbono" significa que el grupo alquenilo puede consistir en 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre el caso del término "alquenilo" donde no se indica intervalo numérico). Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituyente es o son uno o más grupos individual e independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclil)alquilo, hidroxi, oxo, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, O-carboxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, y amino, que incluye grupos amino mono y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos.
Como se usa en el presente documento, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene en la cadena hidrocarbonada lineal o ramificada uno o más triples enlaces. El grupo alquinilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como de "2 a 20" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; p. ej., de "2 a 20 átomos de carbono" significa que el grupo alquinilo puede consistir en 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre el caso del término "alquinilo" donde no se indica intervalo numérico). Un grupo alquinilo puede estar no sustituido o sustituido. Cuando está sustituido, el sustituyente o sustituyentes se pueden seleccionar de los mismos grupos descritos antes con respecto a la sustitución del grupo alquenilo.
Como se usa en el presente documento, "hetero" puede estar unido a un grupo y se refiere a uno o más átomos de carbono y el átomo o átomos de hidrógeno asociados en el grupo unido que se han sustituido independientemente por el mismo o diferentes heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre.
Como se usa en el presente documento, "heteroalquilo", por sí mismo o en combinación con otro término, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que consiste en el número de átomos de carbono expuesto, donde uno o más átomos de carbono, tal como 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono y el átomo o átomos de hidrógeno asociados se han sustituido independientemente por el mismo o diferentes heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El átomo o átomos de carbono que se sustituyen pueden estar en el medio o al final del grupo alquilo. Los ejemplos de heteroalquilo incluye, pero no se limitan a -S-alquilo, -O-alquilo, -NH-alquilo, alquil-O-alquilo, etc.
Como se usa en el presente documento, "arilo" se refiere a un anillo carbocíclico (todo carbonos) o dos o más anillos condensados (anillos que comparten dos átomos de carbono adyacentes) que tienen un sistema de electrones pi totalmente deslocalizado. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a benceno, naftaleno y azuleno. Un grupo arilo puede estar sustituido. Cuando está sustituido, los átomos de hidrógeno se sustituyen por grupo o grupos sustituyentes que es o son uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclil)alquilo, hidroxi, oxo, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, O-carboxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, y amino, que incluye grupos amino mono y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. Cuando está sustituido, los sustituyentes en un grupo arilo pueden formar un anillo no aromático condensado con el grupo arilo, que incluye un cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo y heterociclilo.
Como se usa en el presente documento, "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico (un sistema de anillo con sistema de electrones pi totalmente deslocalizado), en el que al menos uno de los átomos en el sistema de anillo es un heteroátomo, es decir, un elemento distinto de carbono, que incluye, pero no se limita a nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de "heteroarilo" incluyen, pero no se limitan a furano, tiofeno, ftalazina, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, triazol, tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, tetrazol y triazina. Un heteroarilo puede estar sustituido. Cuando está sustituido, los átomos de hidrógeno se sustituyen por grupo o grupos sustituyentes que es o son uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclil)alquilo, hidroxi, oxo, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, O-carboxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, y amino, que incluye grupos amino mono y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. Cuando está sustituido, los sustituyentes en un grupo heteroarilo pueden formar un anillo no aromático condensado con el grupo arilo, que incluye un cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo y heterociclilo.
Un "aralquilo" o "arilalquilo" es un grupo arilo conectado, como sustituyente, por un grupo alquileno. El grupo alquileno y arilo de un aralquilo pueden estar sustituidos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a bencilo, bencilo sustituido, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo y naftilalquilo. En algunos casos, el grupo alquileno es un grupo alquileno inferior.
Un "heteroaralquilo" o "heteroarilalquilo" es un grupo heteroarilo conectado, como sustituyente, por un grupo alquileno. El grupo alquileno y heteroarilo del heteroaralquilo pueden estar sustituidos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, furilmetilo, tieniletilo, pirrolilalquilo, piridilalquilo, isoxazolilalquilo, pirazolilalquilo y imidazolilalquilo, y sus análogos sustituidos así como benzo-condensados. En algunos casos, el grupo alquileno es un grupo alquileno inferior.
Un "alquileno" es un grupo de unión de cadena lineal, que forma enlaces para conectar fragmentos moleculares por sus átomos de carbono terminales. El alquileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono. El alquileno puede ser un alquileno de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, tal como "C1-6". El alquileno también puede ser un alquileno inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El alquileno se puede designar como "alquileno C1-C4", "alquileno C1-4" o designaciones similares. Los ejemplos no limitantes incluyen grupos metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-) y butileno (-(CH2)4-). En el caso del metileno, los dos fragmentos conectados están conectados al mismo átomo de carbono. Un grupo alquileno inferior puede estar sustituido.
Como se usa en el presente documento, "heteroalquileno" por sí mismo o en combinación con otro término se refiere a un grupo alquileno que consiste en el número de átomos de carbono expuesto, en el que uno o más de los átomos de carbono, tal como 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, se sustituyen independientemente con el mismo o diferentes heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos de heteroalquileno incluyen, pero no se limitan a -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-, y similares.
Como se usa en el presente documento, "alquilideno" se refiere a un grupo divalente, tal como =CR'R", que está unido a un carbono de otro grupo, formando un doble enlace. Los grupos alquilideno incluyen, pero no se limitan a metilideno (=CH2) y etilideno (=CHCH3). Como se usa en el presente documento, "arilalquilideno" se refiere a un grupo alquilideno en el que o bien R' o R" es un grupo arilo. Un grupo alquilideno puede estar sustituido.
Como se usa en el presente documento, "alcoxi" se refiere al grupo -OR en donde R es un alquilo, p. ej. metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi), ciclopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, amoxi, terc-amoxi y similares. Un alcoxi puede estar sustituido.
Como se usa en el presente documento, "alquiltio" se refiere a la fórmula -SR en donde R es un alquilo que se define como antes, p. ej. metilmercapto, etilmercapto, n-propilmercapto, 1-metiletilmercapto (isopropilmercapto), nbutilmercapto, iso-butilmercapto, sec-butilmercapto, terc-butilmercapto, y similares. Un alquiltio puede estar sustituido.
Como se usa en el presente documento, "ariloxi" y "ariltio" se refieren a RO- y RS-, en los que R es un arilo como se ha definido antes, p. ej., fenoxi, naftaleniloxi, azuleniloxi, antraceniloxi, naftaleniltio, feniltio y similares. Tanto un ariloxi como ariltio pueden estar sustituidos.
Como se usa en el presente documento, "alqueniloxi" se refiere a la fórmula -OR en donde R es un alquenilo como se ha definido antes, p. ej., viniloxi, propeniloxi, n-buteniloxi, iso-buteniloxi, sec-penteniloxi, terc-penteniloxi, y similares. El alqueniloxi puede estar sustituido.
Como se usa en el presente documento, "acilo" se refiere a un hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo conectados, como sustituyentes, por un grupo carbonilo. Los ejemplos incluyen formilo, acetilo, propanoilo, benzoilo, y acrilo. Un acil puede estar sustituido.
Como se usa en el presente documento, "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado mono o multicíclico, completamente saturado (sin dobles enlaces). Cuando está compuesto de dos o más anillos, los anillos pueden estar unidos entre sí en una forma condensada, con puente, o conectados en espiro. Los grupos cicloalquilo pueden estar en el intervalo de C3 a C10, en otras descripciones y realizaciones puede estar en el intervalo de C3 a C6. Un grupo cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen, pero no se limitan de ninguna manera a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares. Si está sustituido, el sustituyente o sustituyentes pueden ser un alquilo o seleccionados de los indicados antes en relación con la sustitución de un grupo alquilo salvo que se indique otra cosa. Cuando está sustituido, los sustituyentes en un grupo cicloalquilo pueden formar un anillo aromático condensado al grupo cicloalquilo, incluyendo un arilo y un heteroarilo.
Como se usa en el presente documento, "cicloalquenilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene uno o más dobles enlaces en el anillo aunque, si hay más de uno, no pueden formar un sistema de electrones pi totalmente deslocalizado en el anillo (de lo contrario el grupo sería "arilo" como se define en el presente documento). Cuando está compuesto de dos o más anillos, los anillos pueden estar conectados entre sí en una forma condensada, con puente o conectados en espiro. Un grupo cicloalquenilo puede estar no sustituido o sustituido. Cuando está sustituido, el sustituyente o sustituyentes pueden ser un alquilo o seleccionados de los grupos descritos antes en relación con la sustitución del grupo alquilo salvo que se indique lo contrario. Cuando está sustituido, los sustituyentes en un grupo cicloalquenilo pueden formar un anillo aromático condensado con el grupo cicloalquenilo, incluyendo un arilo y un heteroarilo.
Como se usa en el presente documento, "cicloalquinilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene uno o más triples enlaces en el anillo. Cuando está compuesto de dos o más anillos, los anillos pueden estar unidos entre sí en una forma condensada, con puente o conectados en espiro. Los grupos cicloalquinilo pueden variar de C8 a C12. Un grupo cicloalquinilo puede estar no sustituido o sustituido. Cuando está sustituido, el sustituyente o sustituyentes pueden ser un alquilo o seleccionados de los grupos descritos antes en relación con la sustitución del grupo alquilo salvo que se indique lo contrario. Cuando está sustituido, los sustituyentes en un grupo cicloalquinilo pueden formar un anillo aromático condensado con el grupo cicloalquinilo, incluyendo un arilo y un heteroarilo.
Como se usa en el presente documento, "heteroalicíclico" o "heteroaliciclilo" se refiere a un anillo de 3 a 18 miembros que consiste en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heteroalicíclicos o heteroaliciclilos pueden variar de C2 a C10, en otras descripciones y realizaciones pueden variar de C2 a C9 y en otras descripciones y realizaciones más puden variar de C2 a C8. El "heteroalicíclico" o "heteroaliciclilo" pueden ser sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que pueden estar unidos entre sí en una forma condensada, con puente o conectados en espiro; y los átomo de nitrógeno, carbono y azufre en el "heteroalicíclico" o "heteroaliciclilo" pueden estar oxidados; el nitrógeno puede estar cuaternizado; y los anillos también pueden contener uno o más dobles enlaces con la condición de que no formen un sistema de electrones pi totalmente deslocalizado por todos los anillos. Los grupos heteroaliciclilos pueden estar no sustituidos o sustituidos. Cuando están sustituidos, el sustituyente o sustituyentes pueden ser uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclil)alquilo, hidroxi, oxo, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, O-carboxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, y amino, que incluye grupos amino mono y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. Los ejemplos de dichos "heteroalicíclico" o "heteroaliciclilo" incluyen, pero no se limitan a azepinilo, azetidinilo, dioxolanilo, imidazolinilo, imidazolinolilo morfolinilo, oxetanilo, oxiranilo, W-óxido de piperidinilo, piperidinilo (p. ej. 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidinilo, (p. ej. 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), piperazinilo, piranilo, 4-piperidonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirazolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo y tiamorfolinil-sulfona. Cuando está sustituido, los sustituyentes en un grupo heteroaliciclilo pueden formar un anillo aromático condensado con el grupo heteroaliciclilo, incluyendo un arilo o un heteroarilo.
Un "(cicloalquil)alquilo" es un grupo cicloalquilo conectado, como un sustituyente, por un grupo alquileno. El alquileno y cicloalquilo de un (cicloalquil)alquilo pueden estar sustituidos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropilbutilo, ciclobutiletilo, ciclopropilisopropilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, cicloheptilmetilo, y similares. En algunos casos, el grupo alquileno es un grupo alquileno inferior.
Un "(cicloalquenil)alquilo" es un grupo cicloalquenilo conectado, como un sustituyente, por un grupo alquileno. El alquileno y cicloalquenilo de un (cicloalquenil)alquilo pueden estar sustituidos. En algunos casos, el grupo alquileno es un grupo alquileno inferior.
Un "(cicloalquinil)alquilo" es un grupo cicloalquinilo conectado, como un sustituyente, por un grupo alquileno. El alquileno y cicloalquinilo de un (cicloalquinil)alquilo pueden estar sustituidos. En algunos casos, el grupo alquileno es un grupo alquileno inferior.
Como se usa en el presente documento, "halo" o "halógeno" se refiere a F (fluoro), Cl (cloro), Br (bromo) o I (yodo).
Como se usa en el presente documento, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se sustituyen por halógeno. Dichos grupos incluyen, pero no se limitan a clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y 1-cloro-2-fluorometilo, 2-fluoroisobutilo. Un haloalquilo puede estar sustituido.
Como se usa en el presente documento, "haloalcoxi" se refiere a un grupo RO- en el que R es un grupo haloalquilo. Dichos grupos incluyen, pero no se limitan a clorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y 1-cloro-2-fluorometoxi, 2-fluoroisobutoxi. Un haloalcoxi puede estar sustituido.
Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo "RC(=O)O-" en el que R puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo o (heteroaliciclil)alquilo, como se define en el presente documento. Un O-carboxi puede estar sustituido.
Un grupo "C-carboxi" se refiere a un grupo "-C(=O)OR" en el que R puede ser igual como se ha definido con respecto a O-carboxi. Un C-carboxi puede estar sustituido.
Un grupo "trihalometanosulfonilo" se refiere a un grupo" "X3CSO2-" en donde X es un halógeno.
Un enlace discontinuo,.......representa una insaturación opcional entre los átomos que forman el enlace. Este enlace puede ser insaturado (p. ej. C=C, C=N, C=O) o saturado (p. ej. C-C, C-N, C-O). Cuando está presente un enlace discontinuo en un sistema de anillo puede formar parte de un sistema de anillo aromático.
Un grupo "nitro" se refiere a un grupo "-NO2"
Un grupo "ciano" se refiere a un grupo "-CN".
Un grupo "cianato" se refiere a un grupo "-OCN".
Un grupo "isocianato" se refiere a un grupo "-NCO".
Un grupo "tiocianato" se refiere a un grupo "-SCN".
Un grupo "carbonilo" se refiere a un grupo "-C(=O)-".
Un grupo "tiocarbonilo" se refiere a un grupo "-C(=S)-".
Un grupo "oxo" se refiere a un grupo "=0".
Un grupo "isotiocianato" se refiere a un grupo "-NCS".
Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(=O)-R" en el que R puede ser igual como se ha definido con respecto a O-carboxi. Un sulfinilo puede estar sustituido.
Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo "SO2R" en el que R puede ser igual como se ha definido con respecto a O-carboxi. Un sulfonilo puede estar sustituido.
Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un grupo "-SO2NRaRb" en el que Ra y Rb independientemente entre sí pueden ser igual como se define con respecto al grupo R como se define para O-carboxi, o combinarse para formar un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-8 sustituido o no sustituido, heteroaliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido. Un S-sulfonamido puede estar sustituido.
Un grupo "N-sulfonamido" se refiere a un grupo "RSO2N(Ra)-" en el que R y Ra independientemente entre sí pueden ser igual como se define con respecto al grupo R como se define para O-carboxi. Un N-sulfonamido puede estar sustituido.
Un grupo "trihalometanosulfonamido" se refiere a un grupo "X3CSO2N(R)-" con X como halógeno y R puede ser igual como se define para O-carboxi. Un trihalometanosulfonamido puede estar sustituido.
Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo "-C(=O)NRaRb" en el que Ra y Rb independientemente entre sí pueden ser igual como se define con respecto al grupo R como se define para O-carboxi, o combinarse para formar un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-8 sustituido o no sustituido, heteroaliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido. Un C-amido puede estar sustituido.
Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo "RC(=O)NRa-" en el que R y Ra independientemente entre sí pueden ser igual como se define con respecto al grupo R como se define para O-carboxi. Un N-amido puede estar sustituido.
Un "éster" se refiere a un grupo "-C(=O)OR" en el que R puede ser igual como se define con respecto a O-carboxi. Un éster puede estar sustituido.
Un alcoxialquilo inferior se refiere a un grupo alcoxi conectado por un grupo alquileno inferior. Un alcoxialquilo inferior puede estar sustituido.
Un "amino" se refiere a "RNH2" (aminas primarias), "R2NH" (aminas secundarias) y "R3N" (aminas terciarias). Un grupo amino puede estar sustituido.
Un aminoalquilo se refiere a un grupo amino conectado por un grupo alquileno. Un aminoalquilo puede estar sustituido. Cualquier grupo amina no sustituido o monosustituido en un compuesto del presente documento, se puede convertir en una amida, cualquier grupo hidroxilo se puede convertir en un éster y cualquier grupo carboxilo se puede convertir en una amida o éster usando técnicas bien conocidas para los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Grupos in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999).
Como se usa en el presente documento, las abreviaturas para cualquier grupo protector, aminoácidos y otros compuestos, están, salvo que se indique lo contrario, de acuerdo con su uso habitual, abreviaturas reconocidas o la Comisión de Nomenclatura Bioquímica IUPAC-IUB (Véase, Biochem. 11:942-944 (1972)).
Como se usa en el presente documento, los siguientes términos tienen su significado aceptado en la bibliografía química.
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Se entiende que, en cualquier compuesto descrito en el presente documento que tenga uno o más centros quirales, si no se indica expresamente una estereoquímica absoluta, entonces cada centro puede ser independientemente de configuración R o configuración S o una mezcla de las mismas. Por lo tanto, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden ser enatioméricamente puros o ser mezclas estereoisoméricas. Además, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden ser mezclas escalémicas. Además, se entiende que en cualquier compuesto que tenga uno o más dobles enlaces que generen isómeros geométricos que se puedan definir como E o Z, cada doble enlace puede ser independientemente E o Z o una mezcla de los mismos. Asimismo, también se pretende que estén incluidas todas las formas tautómeras.
Los "tautómeros" se refieren a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto particular que varía en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones, un ejemplo típico son las formas "enol" - "ceto":
Figure imgf000018_0001
La tautomería "enol" - "ceto" se puede ilustrar por el compuesto 1 de la presente solicitud:
Figure imgf000018_0002
Ejemplos adicionales no limitantes de tautómeros incluyen tautómeros de imina-enamina (-CH2-CH=NH y -CH=CH-NH2), o las formas tautómeras de grupos heteroarilo que contienen un átomo del anillo unido tanto a un resto -NH- del anillo como a un resto =N- del anillo tal como pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles y tetrazoles.
Se entiende que pueden estar presentes isótopos en los compuestos descritos en el presente documento. Cada elemento químico representado en una estructura de compuesto puede incluir cualquier isótopo de dicho elemento. Por ejemplo, en un compuesto descrito en el presente documento, un átomo de hidrógeno puede ser cualquier isótopo de hidrógeno, incluyendo, pero no limitado a hidrógeno-1 (protio) e hidrógeno-2 (deuterio). Por lo tanto, la referencia en el presente documento a un compuesto abarca todas las formas isotópicas potenciales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Como se usa en el presente documento, "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto. Las sales farmacéuticas se pueden obtener por reacción de un compuesto descrito en el presente documento con un ácido o base. Las sales formadas con bases incluyen, sin limitación, sal de amonio (NH4+); sales de metales alcalinos, tales como, sin limitación, sodio o potasio; sales alcalinotérreas, tales como, sin limitación, de calcio o magnesio; sales de bases orgánicas tales como, sin limitación, diciclohexilamina, piperidina, piperazina, metilpiperazina, N-metil-D-glucamina, dietilamina, etilendiamina, tris(hidroximetil)metilamina; y sales con el grupo amino de aminoácidos tales como, sin limitación, arginina y lisina. Las sales basadas en ácidos útiles incluyen, sin limitación, hidrocloruros, hidrobromuros, acetatos, adipatos, aspartatos, ascorbatos, benzoatos, butiratos, caparato, caproato, caprilato, camilatos, citratos, decanoatos, formiatos, fumaratos, gluconatos, glutarato, glicolatos, hexanoatos, lauratos, lactatos, maleatos, nitratos, oleatos, oxalatos, octanoatos, propanoatos, palmitatos, fosfatos, sebacatos, succinatos, estearatos, sulfatos, sulfonatos, tales como metanosulfonatos, etanosulfonatos, p-toluenosulfonatos, salicilatos, tartratos, tosilatos.
Los solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables son complejos de un compuesto con una o más moléculas de disolvente de agua, o de 1 a aproximadamente 100, o de 1 a aproximadamente 10, o de una a aproximadamente 2, 3 o 4, moléculas de disolvente o agua.
Como se usa en el presente documento, un "profármaco" se refiere a un compuesto que puede no ser farmacéuticamente activo pero que se convierte en un fármaco activo tras la administración in vivo. El profármaco se puede diseñar para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de un fármaco, para enmascarar efectos secundarios o toxicidad, para mejorar el sabor de un fármaco o para alterar otras características o propiedades de un fármaco. Los profármacos a menudo son útiles porque pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco original. Pueden, por ejemplo, estar biodisponibles por administración oral, mientras que el fármaco original no lo está. El profármaco también puede tener mejor solubilidad que el fármaco original activo en composiciones farmacéuticas. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto descrito en el presente documento, que se administra como un éster (el "profármaco") para facilitar la absorción a través de una membrana celular donde la solubilidad en agua es perjudicial para la movilidad pero que después se hidroliza metabólicamente a un ácido carboxílico (la entidad activa) una vez dentro de la célula donde la solubilidad en agua es beneficiosa. Un ejemplo adicional de profármaco podría ser un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido donde el péptido se metaboliza in vivo para liberar el compuesto original activo. En virtud del conocimiento de los procesos farmacodinámicos y del metabolismo de los fármacos in vivo, los expertos en la técnica, una vez que se conoce un compuesto farmacéuticamente activo, pueden diseñar profármacos del compuesto (véase, p. ej. Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nueva York, páginas 388-392).
"Antifármacos" se refiere a un compuesto o composición que actúa contra o se opone a los fármacos ilícitos o su uso. Los compuestos de la presente solicitud pueden actuar como antifármacos.
Como se usa en el presente documento, "modular" la función de un bromodominio o una proteína que contiene bromodominio significa aumentar su función celular por encima del nivel base medido en el entorno particular en el que se encuentra, o disminuir su función celular a menos del nivel base medido en el entorno en el que se encuentra y/o incapacitarlo para realizar su función celular en absoluto.
Un "agonista" se define como un compuesto que aumenta la actividad basal de un receptor (es decir, transducción de señales mediada por el receptor).
Como se usa en el presente documento, "agonista parcial" se refiere a un compuesto que tiene afinidad por un receptor pero, a diferencia de un agonista, cuando se une al receptor produce solo un grado fraccionario de la respuesta farmacológica normalmente asociada con el receptor, incluso si un gran número de los receptores están ocupados por el compuesto.
Un "agonista inverso" se define como un compuesto que reduce o suprime la actividad basal de un receptor, de manera que el compuesto no es técnicamente un antagonista sino, más bien, un agonista con actividad intrínseca negativa.
Como se usa en el presente documento, "antagonista" se refiere a un compuesto que se une a un receptor para formar un complejo que no da lugar a ninguna respuesta, como si el receptor estuviera desocupado. Un antagonista atenúa la acción de un agonista sobre un receptor. Un antagonista se puede unir de forma reversible o irreversible, eliminando eficazmente la actividad del receptor de forma permanente o al menos hasta que el antagonista sea metabolizado o se disocie o sea eliminado de otro modo por un proceso físico o biológico.
Como se usa en el presente documento, un "sujeto" se refiere a un animal que es el objeto de tratamiento, observación o experimento. "Animal" incluye vertebrados de sangre fría y caliente e invertebrados tales como aves, peces, mariscos, reptiles y, en particular, mamíferos. "Mamífero" incluye, sin limitación, ratones; ratas; conejos; cobayas; perros; gatos; ovejas; cabras; vacas; caballos; primates, tales como monos, chimpancés y simios y, en particular, seres humanos.
Como se usa en el presente documento, un "paciente" se refiere a un sujeto que está siendo tratado por un profesional médico como un M.D. o un D.V.M. para intentar curar, o al menos mejorar los efectos de una enfermedad o trastorno particular o para prevenir que la enfermedad o trastorno ocurra en primer lugar.
Como se usa en este documento, un "vehículo" se refiere a un compuesto que facilita la incorporación de un compuesto a células o tejidos. Por ejemplo, sin limitación, el dimetilsulfóxido (DMSO) es un vehículo comúnmente usado que facilita la absorción de muchos compuestos orgánicos en las células o tejidos de un sujeto.
Como se usa en el presente documento, un "diluyente" se refiere a un ingrediente en una composición farmacéutica que carece de actividad farmacológica pero que puede ser farmacéuticamente necesario o deseable. Por ejemplo, se puede usar un diluyente para aumentar el volumen de un fármaco potente cuya masa es demasiado pequeña para su fabricación o administración. También puede ser un líquido para la disolución de un fármaco que se va a administrar por inyección, ingestión o inhalación. Una forma común de diluyente en la técnica es una solución acuosa tamponada tal como, sin limitación, solución salina tamponada con fosfato que imita la composición de la sangre humana.
Como se usa en el presente documento, un "excipiente" se refiere a una sustancia inerte que se añade a una composición farmacéutica para proporcionar, sin limitación, volumen, consistencia, estabilidad, capacidad de unión, lubricación, capacidad de disgregación, etc., a la composición. Un "diluyente" es un tipo de excipiente.
Un "receptor" se pretende que incluya cualquier molécula presente en el interior o en la superficie de una célula que pueda afectar a la fisiología celular cuando es inhibida o estimulada por un ligando. Típicamente, un receptor comprende un dominio extracelular con propiedades de unión de ligando, un dominio transmembrana que ancla el receptor en la membrana celular y un dominio citoplásmico que genera una señal celular en respuesta a la unión de ligando ("transducción de señal"). Un receptor también incluye cualquier molécula intracelular que en respuesta al ligado genera una señal. Un receptor también incluye cualquier molécula que tenga la estructura característica de un receptor, pero sin ligando identificable. Además, un receptor incluye un receptor truncado, modificado, mutado, o cualquier molécula que comprenda una parte o la totalidad de las secuencias de un receptor. "Ligando" se pretende que incluya cualquier sustancia que se una o interaccione con un bromodominio o una proteína que contenga bromodominio.
"Selectivo" o "selectividad" se define como la capacidad de un compuesto para unirse o inhibir preferentemente una proteína particular o dominio específico de una proteína frente a otras proteínas u otros dominios. "Selectivo" o "selectividad" de un inhibidor o compuesto de unión de bromodominio puede referirse a un compuesto que puede unirse preferentemente a un bromodominio de la familia BET frente a proteínas que contienen bromodominio que no son de la familia BET. También se puede referir a un compuesto que se puede unir preferentemente al bromodominio N-terminal de una proteína de la familia BET frente al bromodominio C-terminal o al compuesto que se puede unir preferentemente al bromodominio C-terminal frente al dominio N-terminal
Como se usa en el presente documento, "coadministración" de compuestos farmacológicamente activos se refiere al suministro de dos o más entidades químicas separadas, ya sea in vitro o in vivo. Coadministración significa el suministro simultáneo de agentes separados; el suministro simultáneo de una mezcla de agentes; así como el suministro de un agente seguido del suministro de un segundo agente o agentes adicionales. Los agentes que se coadministran típicamente se pretende que trabajen en conjunto entre sí.
La expresión "una cantidad eficaz" como se usa en el presente documento significa una cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano que está buscando un investigador, veterinario, médico u otro profesional clínico, que incluye el alivio o paliación de los síntomas de la enfermedad que se está tratando.
Cuando se usa en el presente documento, "prevenir/previene" no debe interpretarse en el sentido de que una afección y/o una enfermedad nunca podrían volver a ocurrir después del uso de un compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con la descripción del presente documento para lograr la prevención. Además, el término tampoco debe interpretarse en el sentido de que no podría producirse una afección, al menos hasta cierto punto, después de dicho uso para prevenir dicha afección. Más bien, "prevenir/previene" pretende significar que la afección que se va a prevenir, si ocurre a pesar de dicho uso, será menos grave que sin dicho uso.
Compuestos
La presente descripción se refiere a compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000020_0001
o sales, hidratos, solvatos, polimorfos, estereoisómeros y tautómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en N o C;
Y5 se selecciona de C u O;
X1, X2, X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en N, O, S o C;
n es un número entero seleccionado de 0 o 1;
R está ausente o se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo C1-4 no sustituido o sustituido;
R1 está ausente, o se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 no sustituido o sustituido;
R2a, R2b, R3a y R3b independientemente entre sí bien están ausentes o se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, -OH, -CN, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -OR31, o R2a y R2b considerados junto con Y4, y/o R3a y R3b considerados junto con Y5 forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido;
R4, R5, R6, R8a, R8b R9a, R9b, R10a, R10b, Rua, Rub y R32 independientemente entre sí es del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, -OH, -CN, -NO2, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -NR12R13, -NRh C(=O)R15, - NR16C(=O)NR17R18, -NR28C(=O)OR19, -C(=O)R20, -C(=O)OR21, -OC(=O)R21, - C(=O)NR22R23, -S(=O)R24, -SO2R25, -SO2NR26R27 y -OR31; o
R5, R6, R8a, R8b R9a, R9b, Rioa, R10b, Rua, Rub se consideran junto con un grupo R5, R6, Rua, Rub adyacente para formar un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido; o
R8a, R8b y X1; R9a, R9b y X4; R10a, R10b y X3; Rua, R11b y X2 se consideran juntos para formar un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido;
R12, R13, R16, R17, R18, R22, R23, R26 y R27 independientemente entre sí están ausentes o se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, o
R12 y R13, R16 y R17, R17 y R18, R22 y R23, R26 y R27 se consideran junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido;
R14, R15, R19, R20, R21, R24, R25, R28, R29, R30 y R31 independientemente entre sí están ausentes o se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido;
A se selecciona de CR32 o N;
Rx y Ry se seleccionan independientemente entre sí de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo
C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(=O)R20 y -SO2R25; o
Rx y Ry se consideran ambos junto con A para formar un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, y heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido; o
uno de Rx o Ry se considera junto con A para formar un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, y heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido; y
siempre que Rx y Ry independientemente entre sí se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, y, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(=O)R20 y -SO2R25, entonces tanto Rila como Riib no pueden ser hidrógeno;
siempre que estén presentes uno o más átomos, se selecciona/seleccionan de O, N y S; y
con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es
Figure imgf000022_0001
o
Figure imgf000023_0001
La presente descripción se refiere a compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000023_0002
o sales, hidratos, solvatos, polimorfos, estereoisómeros y tautómeros del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde
Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en N o C;
Y5 se selecciona de C u O;
X1, X2, X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en N, O, S o C;
n es un número entero seleccionado de 0 o 1;
R está ausente o se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo C1-4 no sustituido o sustituido;
R1 está ausente, o se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 no sustituido o sustituido;
R2a, R2b, R3a y R3b independientemente entre sí bien están ausentes o se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, -OH, -CN, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -OR31, o R2a y R2b considerados junto con Y4, y/o R3a y R3b considerados junto con Y5 forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido;
R4, R5, R6, R8a, R8b R9a, R9b, R10a, R10b, Rna, R11b y R32 independientemente entre sí están ause del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, -OH, -CN, -NO2, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, hete roaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -NR12R13, -NRmC(=O)R15, -NR16C(=O)NR17R18, -NR28C(=O)OR19, -C(=O)R20, -C(=O)OR21, -OC(=O)R21, -C(=O)NR22R23, -S(=O)R24, -SO2R25, -SO2NR26R27 y -OR31; o
R5, R6, R8a, R8b R9a, R9b, R10a, R10b, Rna, Rnb se consideran junto con un grupo R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, Rioa, R10b, Rna, Rnb adyacente para formar un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido; o
Rsa, Rsb y Xi ; R9a, R9b y X4; Rioa, Riob y X3; Rila , Riib y X2 se consideran juntos para formar un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido;
Ri 2, Ri 3, R16, R17, Ri8, R22, R23, R26 y R27 independientemente entre sí están ausentes o se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, o
Ri 2 y R13, Ri6 y R17, R17 y Ri8, R22 y R23, R26 y R27 se consideran junto con el átomo al un anillo seleccionado del grupo que consiste en heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido;
R14, R15, R19, R20, R21, R24, R25, R28, R29, R30 y R31 independientemente entre sí están ausentes o se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido;
A se selecciona de CR32 o N;
Rx y Ry se seleccionan independientemente entre sí de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C i-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo
C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(=O)R20 y -SO2R25; o
Rx y Ry se consideran ambos junto con A para formar un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, y heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido; o
uno de Rx o Ry se considera junto con A para formar un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, y heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido; y
siempre que Rx y Ry independientemente entre sí se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, y, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(=O)R20 y -SO2R25, entonces tanto Riia como Riib no pueden ser hidrógeno;
siempre que estén presentes uno o más heteroátomos se selecciona/seleccionan de O, N y S; y
con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es
Figure imgf000025_0001
La descripción también se refiere a un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas presentadas en el presente documento y en donde R2a y R2b independientemente entre sí están ausentes o R2a y R2b independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-6 no sustituido o sustituido y alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido.
La descripción también se refiere a un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas presentadas en el presente documento y en donde R3a y R3b independientemente entre sí están ausentes o R3a y R3b independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-6 no sustituido o sustituido y alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido.
Siempre que el sustituyente mencionado, p. ej. R2a, R2b, R3a y/o R3b, se considere ausente puede significar la formación de un doble enlace (como se ilustra con la fórmula (III) donde R2b y R3b están ausentes y está presente un doble enlace).
La descripción también se refiere a un compuesto de acuerdo con las fórmulas (II)-(VI):
Figure imgf000026_0001
o
Ċ
Figure imgf000027_0001
La descripción también se refiere a un compuesto de acuerdo con las fórmulas (Ilb)-(VIb):
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000028_0001
La descripción también se refiere a un compuesto que se selecciona de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (II), (IIb), (III), (IIIb), (IV) o (IVb).
En descripciones en donde el número entero "n" es 0, y el anillo que comprende X1, X2, X3, X4 y X5 es un anillo de 5 miembros.
La descripción también se refiere a un compuesto como se describe en el presente documento en donde X1, X2, X3 y X4 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en N o C, y X5 es C.
La descripción también se refiere al número entero "n" que es 1, al anillo que comprende X1, X2, X3, X4 y X5 que es por lo tanto un anillo de 6 miembros que puede comprender o no átomo(s) de nitrógeno. Un ejemplo de los mismos es cuando X1, X2, X3 y X4 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en N o C, y X5 es C. Además, los ejemplos incluyen un átomo de nitrógeno que está presente en el anillo que comprende X1, X2, X3, X4 y X5 es decir, en dichas descripciones X1, X2, X3 y X4 pueden ser N (nitrógeno) siendo los otros C (carbono). Otros ejemplos se refieren al anillo que comprende X1, X2, X3, X4 y X5 en donde todos son C, es decir un anillo de fenilo.
La descripción también se refiere a R8b, Rm , X1 y X2; R10b, Rnb, X2 y X3; y/o R9b, R10b, X3 y X4 que se consideran juntos para formar un sistema de anillos condensados seleccionado del grupo que consiste en arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, y cicloalquenilo no sustituido o sustituido. Dichas descripciones se refieren al anillo que comprende X1, X2, X3, X4 y X5 que tiene sustituyentes que considerados juntos forman un sistema de anillos condensados, es decir, el anillo que comprende X1, X2, X3, X4 y X5 es parte del sistema de anillos condensados.
De acuerdo con algunas realizaciones, el compuesto de fórmulas IIb, IIIb, IVb, Vb, y VIb se selecciona de un compuesto en donde X5 es C (átomo de carbono).
Algunas descripciones se refieren a un compuesto como se describe en el presente documento y en donde A se selecciona de CR32 o N, y Rx y Ry se seleccionan independientemente entre sí de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(=O)R20 y -SO2R25. De acuerdo con estas descripciones tanto Rna como Rnb no pueden ser hidrógeno. De acuerdo con estas descripciones Rm está ausente y Rnb se selecciona del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo C1-6 no sustituido o sustituido, hidroxialquilo C1-6 no sustituido o sustituido, aminoalquilo C1-6 no sustituido o sustituido, cianoalquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, haloalcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, -OH, -CN, -NO2, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -NR12R13, -C(=O)NR22R23, -SO2R25, -SO2NR26R27, -NR33(CR34R35)mC(=O)NR36R37, -(CR38R39)mNR4oR41, y -(CR42R43)mC(=O)NR44R45, en donde R12, R13, R22, R23, R25, R26, R27, R36, R37, R40, R41, R44, R45 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido; o R12, R13; R22, R23; R26, R27; R36, R37; R40, R41; y R44, R45 considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, R33, R34, R35, R38, R39, R42 y R43 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6, y m es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 0, 1,2, 3 y 4. Algunas descripciones se refieren a Rm que está ausente y Rnb seleccionado de:
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
halógeno
en donde Rs3a y Rs3b se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, alquilo Ci-6, o R83a y R83b considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-8; R80 y R81 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, aminoalquilo C1-4, -CF3, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, -OCF3, -NR52R53, -C(=O)NR52R53, -C(=O)OR52; r y s son números enteros seleccionados de 0, 1 o 2; R47, R48, R49, y R50 y R82 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, --NR52R53, C1-6 aminoalquilo, -OH, -C(=O)NR55R56; R82 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -NR85R86, y -OH; R52, R53 y R54 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, y -C(=O)R82; R55 y R56 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, y R85 y R86 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, y cicloalquilo C3-8 o R85 y R86 considerados junto con el átomo de nitrógeno forman a sistema de anillo seleccionado de heteroaliciclilo no sustituido o sustituido.
El asterisco indica el radical que forma un enlace con la fórmula general, p. ej., en este ejemplo particular el sistema de anillo que comprende X1, X2, X3, X4 y X5. Con el fin de ilustrar más el asterisco el siguiente ejemplo describe estructuralmente la sustitución de Rnb por el -CR44aR44b-morfolinilo:
Figure imgf000030_0002
Algunas descripciones se refieren a ARxRy que forma un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, y heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido. En algunas realizaciones relacionadas Rx o Ry junto con A forman un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, y heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido. Por consiguiente, de acuerdo con estas descripciones, el anillo que comprende X1, X2, X3, X4 y X5 está sustituido en la posición 2 con un sistema de anillo que comprende A y al menos uno de Rx y Ry. Algunas descripciones se refieren al sistema de anillo que comprende A y al menos uno de Rx y Ry es un sistema de anillo seleccionado de cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, y heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido. Algunas descripciones se refieren a que A es un átomo de nitrógeno y por consiguiente el sistema de anillo formado se selecciona de heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido. En algunas descripciones, el sistema de anillo se describe como que está sustituido, no se pretende que el sustituyente esté particularmente limitado y, cuando está presente, puede estar presente 1, 2, 3 o 4 veces, y puede haber diferentes sustituyentes en el sistema de anillo, todos dentro de las posibilidades del experto en la técnica para la síntesis. Los ejemplos de sustituyentes en el sistema de anillo son alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, halógeno, -OH, -CN, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -NR62R63, -NR64C(=O)NR65R66, -C(=O)NR67R68, y -C(=O)OR69, en donde R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68 y R69 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C i-6 no sustituido o sustituido. Los ejemplos de alquilo C1-6 no sustituido o sustituido se seleccionan del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -CH2NR70R71, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, arilalquilo C1-6, en donde R70 y R71 independientemente entre sí se seleccionan de hidrógeno o alquilo C1-4. Los ejemplos de heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido son pirrolidinilo no sustituido o sustituido, y pirrolidinil-2-ona no sustituida o sustituida. Los ejemplos de heteroarilo no sustituido o sustituido son imidazolilo no sustituido o sustituido, pirrolilo no sustituido o sustituido, pirazolilo no sustituido o sustituido, tetrazolilo no sustituido o sustituido, y piridilo no sustituido o sustituido. Los ejemplos de arilo no sustituido o sustituido son fenilo no sustituido o sustituido.
Algunas descripciones se refieren a ARxRy que forman un sistema de anillo como se ha descrito antes, estando Rm ausente y Rm seleccionado como se ha descrito antes de un sustituyente no hidrógeno.
Algunas descripciones se refieren a ARxRy que forma un sistema de anillo como se ha descrito antes, Rm seleccionado como se ha descrito antes de un sustituyente no hidrógeno, y R8a, R9a, R10a y R m están ausentes y R8b, R9b, y R10b son hidrógeno.
Algunas descripciones se refieren a ARxRy que forma un sistema de anillo como se ha descrito antes y R8a, R9a, R10a y Rna están ausentes y R8b, R9b, R10b, y Rm son hidrógeno.
Algunos ejemplos de ARxRy que forman un sistema de anillo se muestran en las fórmulas (VII, VIII, IX y X):
Figure imgf000032_0001
, en donde los sustituyentes se seleccionan como se ha descrito en el presente documento anteriormente.
De acuerdo con algunas descripciones, el compuesto de fórmulas VII, VIII, IX y X se selecciona de un compuesto en donde X5 es C (átomo de carbono).
Ejemplos de los sistemas de anillos E y F son:
Figure imgf000032_0002
que pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, halógeno, -OH, -CN, cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3-8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -NR62R63, -NR64C(=O)NR65R66, -C(=O)NR67R68 y -C(=O)OR69, en donde R60, R61, R6 2 , R63, R64, R65, R66, R67, R68 y R69 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido.
En algunas de las descripciones descritas antes, siempre que un sistema de anillo, por ejemplo un cicloalquilo, heteroaliciclilo, arilo, o heteroarilo se considera sustituido los ejemplos de sustituyentes adecuados son halógeno, -CN, -OH, oxo, alquilo C1 -4 , haloalquilo C1 -4 , hidroxialquilo C1 -4 , alcoxi C1 -4 , haloalcoxi C1-4-alquilo C1 -4 , alcoxi C1-4-alquilo C1 -4 , -NR52 R53 , -C(=O)NR52R53, -C(=O)OR52, -C(=O)R82 , y aminoalquilo C1 -4 , en donde R82 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1 -6 , alcoxi C1 -6 , -NR8 5 R86 y -OH; R52 , R53 y R54 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3 -8 y -C(=O)R8 2 ; R55 y R56 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3 -8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2 -9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, y R85 y R86 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 -6 y cicloalquilo C3 -8 o R85 y R86 considerados junto con el átomo de nitrógeno forman a sistema de anillo seleccionado de heteroaliciclilo no sustituido o sustituido.
En algunas descripciones, siempre que se especifica que un halógeno es un sustituyente, el halógeno se selecciona de fluoro o cloro.
Realizaciones preferidas de la presente invención dirigidas a compuestos de fórmula XI se describen a continuación. Estas realizaciones se refieren a compuestos de fórmula XI
Figure imgf000033_0001
en donde R2a es hidrógeno o metilo; R3a es hidrógeno o metilo; R7 es hidrógeno;
R4 , R5, R6 y R8b independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1 -4 , alcoxi C1 -4 , cicloalquilo C3 -5 , -CN, -OH, -CF3 y -OCF3 ;
X3 y X4 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en N y C;
cuando X4 es N, R9b está ausente, cuando X4 es C, R9b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1 -4 , alcoxi C1 -4 , cicloalquilo C3 -5 , -CN, -OH, - CF3 y -OCF3 ;
cuando X3 es N, R10b está ausente, cuando X3 es C, R10b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1 -4 , alcoxi C1 -4 , cicloalquilo C3 -5 , -CN, -OH, -CF3 y -OCF3 ;
Rnb se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1 -6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, -Oh , -CN, -NO2 , cicloalquilo C3 -8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3 -8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2 -9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -NR12 R13 , -NRmC(=O)R15, -NR16C(=O)NR17R18, -NR28C(=O)OR19, -C(=O)R20 , -C(=O)OR21 , -OC(=O)R21 , -C(=O)NR22R23, -S(=O)R24, -SO2 R25 , -SO2 NR26 R27 y -OR3 1 ;
en donde R12 , R13 , R16 , R17 , R18 , R22 , R23 , R26 y R27 independientemente entre sí están ausentes o se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3 -8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3 -8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2 -9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, o
R12 y R13 , R16 y R17 , R17 y R18 , R22 y R23 , y R26 y R2 7 , considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en heteroaliciclilo C2 -9 no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido;
R14 , R15 , R19 , R20 , R21 , R24 , R25 , R28 y R31 independientemente entre sí están ausentes o se seleccionan de hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C 1 -6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C 3 -8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C 3 -8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C 2 -9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido;
A es N;
Rx y Ry se seleccionan independientemente entre sí de hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C 1 -6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C 3 -8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C 3 -8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C 2 -9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(=O)R20 y -SO 2 R2 5 ; o
Rx y Ry se consideran ambos junto con A para formar un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en heteroaliciclilo C 2 -9 no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido; o
uno de Rx o Ry se considera junto con A para formar un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en heteroaliciclilo C 2 -9 no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido; y
siempre que Rx y Ry independientemente entre sí se seleccionan de hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 1 -6 no sustituido o sustituido, alcoxi C 1 -6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C 3 -8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C 3 -8 no sustituido o sustituido, y, heteroaliciclilo C 2 -9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(=O)R20 y -SO 2 R25 , entonces Rub no puede ser hidrógeno; siempre que estén presentes uno o más heteroátomos, se selecciona/seleccionan de O, N y S,
en donde, cuando cualquiera de alquilo C 1 -6 , alquenilo C 1 -6 , alquinilo C 1 -6 , alcoxi C 1 -6 , cicloalquilo C 3 -8 y cicloalquenilo C 3 -8 está sustituido, el grupo o grupos sustituyente(s) es(son) un (o más) grupo(s) individual e independientemente seleccionados de alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclil)alquilo, hidroxi, oxo, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, O-carboxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, y amino, que incluye grupos amino mono y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos;
en donde, cuando el heteroaliciclilo C 2 -9 está sustituido, el(los) sustituyente(s) es(son) un (o más) grupo(s) independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclil)alquilo, hidroxi, oxo, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, O-carboxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, y amino, que incluye grupos amino mono y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos, incluyendo sustituyentes que forman un anillo aromático, incluyendo arilo y heteroarilo, cuando están condensados al grupo heteroaliciclilo; y
en donde, cuando cualquiera del arilo y heteroarilo está sustituido, los átomos de hidrógeno se sustituyen por grupo(s) sustituyente(s) que es(son) un (o más) grupo(s) independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclil)alquilo, hidroxi, oxo, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, O-carboxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, y amino, que incluye grupos amino mono y disustituidos, y derivados protegidos de los mismos, incluyendo sustituyentes cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo y heterociclilo en el arilo o heteroarilo que forman un anillo no aromático cuando están condesados con el arilo o heteroarilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (XI) se selecciona de compuestos en donde Rx y Ry se consideran ambos junto con A para formar un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C 3 -8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C 3 -8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C 2 -9 no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, y arilo no sustituido o sustituido; o Rub se selecciona del grupo que consiste en heteroaliciclilo C 2 -9 no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido, o se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
y halógeno
en donde Rs3a y Rs3b se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro y alquilo Ci-6, o R83a y R83b considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C 3 - 8 ; R80 y R81 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, alquilo C 1 -4 , haloalquilo C 1 -4 , hidroxialquilo C 1 -4 , aminoalquilo C 1 -4 , -C F 3 , alcoxi C 1 -4 , alcoxi C1-4-alquilo C 1 -4 , -O CF 3 , -NR52 R53 , -C(=O)NR52R53 y -C(=O)OR52;
r y s son números enteros seleccionados de 0, 1 o 2;
R4 7 , R4 8 , R49 y R50 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -6 , alcoxi C 1 -6 -alquilo C 1 -6 , -NR52 R53 , aminoalquilo C 1 -6 , -OH y -C(=O)NR55R56;
R82 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C 1 -6 , alcoxi C 1 -6 , -NR85 R86 y -OH;
R5 2 , R53 y R54 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -6 , haloalquilo C 1 -6 , hidroxialquilo C 1 -6 , aminoalquilo C 1 -6 , alcoxi C 1 -6 , alcoxi C1-4-alquilo C 1 -4 , cicloalquilo C 3 -8 , y -C(=O)R82 ;
R55 y R56 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C 1 -6 , cicloalquilo C 3 -8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C 2 -9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, y heteroarilo no sustituido o sustituido; y
R85 y R86 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-6 y cicloalquilo C3-8 o R85 y R86 considerados junto con el átomo de nitrógeno forman un sistema de anillo seleccionado de heteroaliciclilo no sustituido o sustituido.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (XI) se selecciona de compuestos en donde Rx y Ry considerados junto con A forman un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000037_0001
cuyo sistema de anillo esta no sustituido o sustituido con 1,2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C 1-6 no sustituido o sustituido, haloalquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, hidroxialquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, aminoalquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, halógeno, -OH, -CN, cicloalquilo C 3 -8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C 3 -8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C 2 -9 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9-alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, heteroariloalquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, -(CR64R65)tNR62R63, -NR64C(=O)NR65R66, -C(=O)NR67R68, y -C(=O)OR69; en donde R60 , R6 1 , R62 , R63, R64, R65, R66, R67, R68 y R69 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido; o
el sistema de anillo es parte de un sistema de anillos bicíclico; y t se selecciona de un número entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3.
En alguna realización, el compuesto de fórmula (XI) se selecciona de compuestos en donde R2 a es hidrógeno o metilo; R3a es hidrógeno o metilo; R7 es hidrógeno; R4 , R5 , R6 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y metoxi;
X3 y X4 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en N y C, en donde R8b, R9b y R10b son hidrógeno o en el caso de que X3 o X4 sean N, R9b, y R10b están ausentes.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (XI) se selecciona de compuestos en donde Rx y Ry considerados junto con A forman un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000037_0002
y Rub se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000037_0003
en donde s se selecciona de 0, 1 o 2 y R53 cuando está presente es metilo; R54 se selecciona de hidrógeno y metilo. Aspectos y realizaciones adicionales están incluidos en las reivindicaciones adjuntas.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se unen selectivamente a uno cualquiera de los bromodominios en la familia de proteínas BET en comparación con bromodominios que no son de la familia BET. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se unen selectivamente al bromodominio N-terminal (BD1) frente al bromodominio C-terminal (BD2) en cualquiera de la familia de proteínas BET.
Composición farmacéutica
En otro aspecto, la presente descripción se refiere a una composición farmacéutica que comprende agentes tensioactivos, vehículos, diluyentes, excipientes, agentes suavizantes, agentes de suspensión, sustancias formadoras de película y adyuvantes de recubrimiento fisiológicamente aceptables, o una combinación de los mismos; y un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I)-(XI) o (Ib)-(VIIIb) como se describe en el presente documento. El compuesto de fórmula (I) incluido en la composición farmacéutica también puede ser cualquier compuesto de las realizaciones preferidas descritas anteriormente. En otro aspecto, la presente descripción se refiere a una composición farmacéutica que comprende agentes tensioactivos, vehículos, diluyentes, excipientes, agentes suavizantes, agentes de suspensión, sustancias formadoras de película y adyuvantes de recubrimiento fisiológicamente aceptables, o una combinación de los mismos; y un compuesto de una cualquiera de las fórmulas I-XI o Ib-VIb como se describe en el presente documento. Los vehículos o diluyentes aceptables para uso terapéutico son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990). Se pueden proporcionar en la composición farmacéutica conservantes, estabilizantes, colorantes, edulcorantes, fragancias, agentes aromatizantes y similares. Por ejemplo, se pueden añadir benzoato de sodio, ácido ascórbico y ésteres de ácido p-hidroxibenzoico como conservantes. Además, se pueden usar antioxidantes y agentes de suspensión. En diversas realizaciones, se pueden usar alcoholes, ésteres, alcoholes alifáticos sulfatados y similares como agentes tensioactivos; se pueden usar sacarosa, glucosa, lactosa, almidón, celulosa cristalizada, manitol, silicato anhidro ligero, aluminato de magnesio, aluminato metasilicato de magnesio, silicato de aluminio sintético, carbonato de calcio, carbonato ácido de sodio, hidrogenofosfato de calcio, carboximetilcelulosa de calcio, y similares como excipientes; se pueden usar estearato de magnesio, talco, aceite endurecido y similares como agentes suavizantes; se pueden usar aceite de coco, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de cacahuete, soja como agentes de suspensión o lubricantes; se pueden usar acetato ftalato de celulosa como un derivado de un carbohidrato tal como celulosa o azúcar, o copolímero de acetato de metilo-metacrilato como un derivado de polivinilo como agentes de suspensión; y se pueden usar plastificantes tales como ésteres ftalatos y similares como agentes de suspensión.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en el presente documento con otros componentes químicos, tales como diluyentes o vehículos. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Existen en la técnica múltiples técnicas de administración de un compuesto que incluyen, pero no se limitan a, administración oral, por inyección, en aerosol, parenteral y tópica. Las composiciones farmacéuticas también se pueden obtener haciendo reaccionar compuestos con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
El término "vehículo" define un compuesto químico que facilita la incorporación de un compuesto en células o tejidos. Por ejemplo, el dimetilsulfóxido (DMSO) es un vehículo usado habitualmente ya que facilita la absorción de muchos compuestos orgánicos en las células o tejidos de un organismo.
El término "diluyente" define compuestos químicos diluidos en agua que disolverán el compuesto de interés así como estabilizarán la forma biológicamente activa del compuesto. Las sales disueltas en soluciones tamponadas se usan como diluyentes en la técnica. Una solución tamponada usada habitualmente es la solución salina tamponada con fosfato porque imita las condiciones salinas de la sangre humana. Dado que las sales de tampones pueden controlar el pH de una solución a bajas concentraciones, un diluyente tamponado rara vez modifica la actividad biológica de un compuesto.
La expresión "fisiológicamente aceptable" define un vehículo o diluyente que no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden administrar a un paciente humano por sí mismas, o en composiciones farmacéuticas donde se mezclan con otros principios activos, como en terapia de combinación, o vehículos o excipiente(s) adecuados. Se pueden encontrar técnicas para la formulación y administración de los compuestos de la presente solicitud en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 18a edición, 1990.
Las vías de administración adecuadas pueden incluir, por ejemplo, la administración oral, rectal, transmucosa, tópica o intestinal; suministro parenteral, que incluye inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas, intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intraperitoneales, intranasales o intraoculares. Los compuestos también se pueden administrar en formas farmacéuticas de liberación sostenida o controlada, que incluyen inyecciones de depósito, bombas osmóticas, píldoras, parches transdérmicos (que incluyen electrotransporte) y similares, para una administración pulsada, programada y/o prolongada a una velocidad predeterminada.
Las composiciones farmacéuticas se pueden fabricar de una manera en sí misma conocida, p. ej., mediante procedimientos convencionales de mezclado, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o formación de comprimidos.
Las composiciones farmacéuticas para usar como se describe en el presente documento se pueden formular de manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Se puede usar cualquiera de las técnicas, vehículos y excipientes bien conocidos según sea adecuado y como se entiende en la técnica; p. ej., en Remington's Pharmaceutical Sciences, arriba.
Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, manitol, lactosa, lecitina, albúmina, glutamato de sodio, hidrocloruro de cisteína y similares. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas inyectables pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes, agentes de tamponamiento del pH y similares. Los tampones fisiológicamente compatibles incluyen, pero no se limitan a solución de Hanks, solución de Ringer o tampón salino fisiológico. Si se desea, se pueden usar preparaciones potenciadoras de la absorción (por ejemplo, liposomas).
Para la administración transmucosa, se pueden usar en la formulación penetrantes adecuados para la barrera a permear.
Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral, p. ej., por inyección en bolo o infusión continua, incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Además, se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección oleosas adecuadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo u otros aceites orgánicos tales como aceites de soja, pomelo o almendras, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma farmacéutica unitaria, p. ej., en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo para reconstituir con un vehículo adecuado, p. ej., agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
Para la administración oral, los compuestos se pueden formular fácilmente combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Dichos vehículos permiten que los compuestos descritos en el presente documento se formulen como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un paciente que se va a tratar. Pueden obtenerse preparaciones farmacéuticas para uso oral combinando los compuestos activos con excipiente sólido, triturando opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito, se pueden usar soluciones concentradas de azúcar, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo. Para este propósito, se pueden usar soluciones concentradas de azúcar, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas de ajuste por presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los principios activos mezclados con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administración.
Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.
Para la administración por inhalación, los compuestos para usar como se describen en el presente documento se suministran convenientemente en forma de una presentación de pulverizador de aerosol de envase presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos de, p. ej., gelatina para usar en un inhalador o insuflador, que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Se describen además en el presente documento varias composiciones farmacéuticas bien conocidas en la técnica farmacéutica para usos que incluyen administración intraocular, intranasal e intraauricular. Los penetrantes adecuados para estos usos se conocen generalmente en la técnica. Las composiciones oftálmicas tópicas se pueden formular como una solución en agua tamponada a un pH de 5,0 a 8,0. Otros ingredientes que puede ser deseable usar en las preparaciones oftálmicas incluyen conservantes (tales como cloruro de benzalconio, complejo de oxicloro estabilizado, que se vende como Purite™, o dióxido de cloro estabilizado), codisolventes (tales como polisorbato 20, 60 y 80, Pluronic® F-68, F-84 y P-103, ciclodextrina o Solutol) y agentes que aumentan la viscosidad (tales como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa). Los compuestos descritos en el presente documento también se pueden usar en un implante intraocular como se describe en la patente de EE.UU. 7.931.909. Las composiciones farmacéuticas para administración intraocular incluyen soluciones oftálmicas acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, tales como colirios o en goma gellan (Shedden et al., Clin. Ther., 23 (3): 440-50 (2001)) o hidrogeles (Mayer et al., Ophthalmologica, 210 (2):101-3 (1996)); pomadas oftálmicas; suspensiones oftálmicas, tales como micropartículas, pequeñas partículas poliméricas que contienen fármaco que se suspenden en un medio vehículo líquido (Joshi, A., J. Ocul. Pharmacol., 10 (1):29-45 (1994)), formulaciones solubles en lípidos (Alm et al., Prog. Clin. Biol. Res., 312:447-58 (1989)) y microesferas (Mordenti, Toxicol. Sci., 52 (1): 101-6 (1999)); e insertos oculares. Dichas formulaciones farmacéuticas adecuadas se formulan más a menudo y preferiblemente para que sean estériles, isotónicas y tamponadas para la estabilidad y comodidad. Las composiciones farmacéuticas para administración intranasal también pueden incluir gotas y aerosoles preparados a menudo para simular en muchos aspectos las secreciones nasales para asegurar el mantenimiento de la acción ciliar normal. Como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), que es bien conocido por los expertos en la técnica, las formulaciones adecuadas son lo más frecuente y preferiblemente isotónicas, ligeramente tamponadas para mantener un pH de 5,5 a 6,5, y lo más frecuente y preferiblemente incluyen conservantes antimicrobianos y estabilizantes de fármacos apropiados. Las formulaciones farmacéuticas para administración intraauricular incluyen suspensiones y pomadas para aplicación tópica en el oído. Los disolventes comunes para dichas formulaciones óticas incluyen glicerina y agua.
Los compuestos descritos en el presente documento también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, p. ej., que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos también se pueden formular como una preparación de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implante (por ejemplo, vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados bastante solubles, por ejemplo, como una sal bastante soluble.
Para compuestos hidrófobos, un vehículo farmacéutico adecuado puede ser un sistema codisolvente que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible en agua y una fase acuosa. Un sistema de codisolvente común usado es el sistema de codisolvente VPD, que es una solución de alcohol bencílico al 3% p/v, tensioactivo no polar Polisorbato 80™ al 8% p/v y polietilenglicol 300 al 65% p/v, completado hasta volumen en etanol absoluto. Naturalmente, las proporciones de un sistema de codisolvente se pueden variar considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes codisolventes puede variar: por ejemplo, se pueden usar otros tensioactivos no polares de baja toxicidad en lugar de polisorbato 80™; se puede variar el tamaño de la fracción de polietilenglicol; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, p. ej., polivinilpirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir a la dextrosa.
Alternativamente, se pueden emplear otros sistemas de suministro para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de suministro o portadores para fármacos hidrófobos. También se pueden emplear ciertos disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido, aunque normalmente a costa de una mayor toxicidad. Adicionalmente, los compuestos se pueden suministrar usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido varios materiales de liberación sostenida y son bien conocidos por los expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante algunas semanas hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden emplear estrategias adicionales para la estabilización de proteínas.
Los agentes destinados a ser administrados de forma intracelular se pueden administrar usando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, dichos agentes se pueden encapsular en liposomas. Todas las moléculas presentes en una solución acuosa en el momento de la formación de liposomas se incorporan en el interior acuoso. El contenido de los liposomas está protegido del microambiente externo y, debido a que los liposomas se fusionan con las membranas celulares, son suministrados de manera eficiente al citoplasma celular. El liposoma se puede recubrir con un anticuerpo específico de tejido. Los liposomas se dirigirán y serán absorbidos selectivamente por el órgano deseado. Alternativamente, las pequeñas moléculas orgánicas hidrófobas se pueden administrar directamente de forma intracelular.
Se pueden incorporar agentes terapéuticos o de diagnóstico adicionales en las composiciones farmacéuticas. Alternativa o adicionalmente, las composiciones farmacéuticas se pueden combinar con otras composiciones que contienen otros agentes terapéuticos o de diagnóstico.
Usos
Los compuestos o composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento se pueden usar para modular, tal como inhibir, la función de al menos un bromodominio. El al menos un bromodominio se puede seleccionar del grupo que consiste en BAZ2A, BAZ2B, CECR2, BAZ1 A, TRIM66, TRIM24, TRIM33-1, TRIM33-2, TRIM28, S P 100, SP140, SP140L, S P 110 -1, SP110-6, BAZ1B, BRD8(2), BRD8(1), BRWD1 (2), BRWD3(2), PHIP(2), MLL, EP300, CREBBP, ATAD2, ATAD2B, BRD7, BRD9, BRPF3, BRD1, B RPF1-1, BRPF1-2, SMARCA2-2, SMARCA2-1, SMARCA4, PBRM1 (6), PBRM1 (4), PBRM1 (5), PBRM1 (3), PBRM1(1), ASH1L, PBRM1 (2), TAF1 L(2), TAF1(2), TAF1 L(1), TAF1 (1), ZMYND11, ZMYND8, KAT2B, KAT2A, BPTF, BRD3(2), BRD2(2), BRD4(2), BRDT(2), BRWD1 (1), BRWD3(1), PHIP(1), BRDT(1), BRD3(1), BRD2(1), BRd4(1). El bromodominio puede ser un miembro de la familia BET (bromodominio y dominio extraterminal). Los compuestos o composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento se pueden usar para inhibir la función de BRD4. Los compuestos o composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento pueden modular, tal como inhibir, más de un bromodominio simultáneamente. El bromodominio puede estar contenido en una proteína humana.
Los compuestos o composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento se pueden usar en métodos para tratar, prevenir o mejorar enfermedades o afecciones relacionadas con al menos un bromodominio. Los compuestos o composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento se pueden usar en métodos para tratar, prevenir o mejorar enfermedades o afecciones relacionadas con al menos un bromodominio contenido en una proteína humana.
Los compuestos o composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento y anteriormente también se pueden usar en métodos de terapia, o pueden ser para usar en métodos para tratar, prevenir o mejorar una variedad de enfermedades o afecciones, p. ej. relacionadas con inflamación sistémica o tisular, respuestas inflamatorias a infecciones o hipoxia, activación y proliferación celular, metabolismo de lípidos, fibrosis y en la prevención, p. ej. tratamiento profiláctico y tratamiento de infecciones virales.
Ejemplos más específicos de enfermedades, trastornos o afecciones incluyen enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias crónicas, o enfermedades o afecciones asociadas con enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, osteoartritis, gota aguda, psoriasis, artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome inflamatorio intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis, asma, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, neumonitis, miocarditis, pericarditis, miositis, eccema, dermatitis, dermatitis atópica, alergia, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso, enfermedad de Hashimoto, pancreatitis, enfermedad ocular autoinmunitaria, enfermedad de Sjogren, neuritis óptica, neuromielitis óptica, miastenia grave, síndrome de Guillain Barre, enfermedad de Graves, alopecia, vitíligo, enfermedades cutáneas ampollosas, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, neumonitis, miocarditis, pericarditis, miositis, eccema, dermatitis, alopecia, vitíligo, enfermedades cutáneas ampollosas, nefritis, vasculitis, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, depresión, retinitis, uveítis, escleritis, hepatitis, pancreatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, hipofisitis, tiroiditis, enfermedad de Addison, diabetes tipo I y rechazo agudo de órganos trasplantados.
Ejemplos adicionales de enfermedades, trastornos o afecciones incluyen enfermedades o afecciones inflamatorias agudas tales como gota aguda, arteritis de células gigantes, nefritis que incluye nefritis lúpica, vasculitis con implicación de órganos tal como glomerulonefritis, vasculitis que incluye arteritis de células gigantes, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behcet, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Kawasaki, arteritis de Takayasu, vasculitis con implicación de órganos y rechazo agudo de órganos trasplantados.
Ejemplos adicionales de enfermedades, trastornos o afecciones incluyen respuestas inflamatorias a infecciones causadas por bacterias, virus, hongos, parásitos o sus toxinas, tales como septicemia, síndrome de septicemia, choque séptico, endotoxemia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfunción multiorgánica, síndrome de choque tóxico, lesión pulmonar aguda, SDRA (síndrome de dificultad respiratoria del adulto), insuficiencia renal aguda, hepatitis fulminante, quemaduras, pancreatitis aguda, síndromes posquirúrgicos, sarcoidosis, reacciones de Herxheimer, encefalitis, mielitis, meningitis, malaria y SIRS asociados con infecciones virales tales como influenza, herpes zóster, herpes simple y coronavirus.
Ejemplos adicionales de enfermedades, trastornos o afecciones incluyen lesión por isquemia-reperfusión tal como infarto de miocardio, isquemia cerebrovascular (accidente cerebrovascular), síndromes coronarios agudos, lesión por reperfusión renal, trasplante de órganos, injerto de derivación de arteria coronaria, procedimientos de derivación cardiopulmonar, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, embolia pulmonar, renal, hepática, gastrointestinal o periférica de miembros.
Ejemplos adicionales de enfermedades, trastornos o afecciones incluyen trastornos o afecciones del metabolismo de lípidos tales como hipercolesterolemia, aterosclerosis y enfermedad de Alzheimer.
Ejemplos adicionales incluyen trastornos o afecciones fibróticas tales como fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis renal, estenosis posoperatoria, formación de queloides, esclerodermia y fibrosis cardiaca.
Ejemplos adicionales incluyen infecciones virales tales como virus del herpes, virus del papiloma humano, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), adenovirus y poxvirus.
Ejemplos adicionales incluyen cáncer, que incluye carcinomas hematológicos, epiteliales incluyendo pulmón, mama y colon, carcinomas de la línea media, sarcomas, tumores mesenquimales, hepáticos, renales y neurológicos; tales como adenocarcinoma, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia/linfoma de células T adultas, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer de huesos, cáncer de mama, cáncer de cerebro, linfoma de Burkitts, carcinoma, sarcoma mieloide, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, cáncer colorrectal, linfoma difuso de células B grandes, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, linfoma folicular, cáncer gastrointestinal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer intestinal, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de hígado, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, cáncer ocular, tumor del nervio óptico, cáncer oral, cáncer de ovario, tumor pituitario, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de faringe, carcinoma de células renales, cáncer de recto, sarcoma, cáncer de piel, tumor espinal, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, linfoma de células T, cáncer testicular, cáncer de tiroides, cáncer de garganta, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, cáncer de útero, cáncer de vagina o tumor de Wilms.
Ejemplos adicionales incluyen obesidad, tal como la obesidad asociada con el tratamiento del cáncer u obesidad asociada con la diabetes y la hipertrofia cardiaca.
Métodos de administración
Los compuestos o composiciones farmacéuticas se pueden usar en métodos en los que los compuestos se administran al paciente por cualquier medio adecuado. Los ejemplos no limitantes de métodos de administración incluyen, entre otros, (a) administración a través de vías orales, cuya administración incluye la administración en cápsulas, comprimidos, gránulos, pulverizadores, jarabes u otras formas similares; (b) administración a través de vías no orales tales como rectal, vaginal, intrauretral, intraocular, intranasal o intraauricular, cuya administración incluye la administración como una suspensión acuosa, una preparación oleosa o similar o como un goteo, pulverización, supositorio, bálsamo, pomada o similares; (c) administración mediante inyección, por vía subcutánea, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraorbital, intracapsular, intraespinal, intraesternal o similares, incluyendo el suministro con bomba de infusión; (d) administración local tal como por inyección directamente en la zona renal o cardiaca, p. ej., por implante de depósito por inyección intratumoral, o por inyección intraganglio linfático; así como (e) administración tópica; según consideren apropiado los expertos en la técnica para poner en contacto el compuesto descrito en el presente documento con tejido vivo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración incluyen composiciones donde los principios activos están contenidos en una cantidad eficaz para lograr su propósito previsto. La cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos descritos en el presente documento requerida como una dosis dependerá de la vía de administración, el tipo de animal, incluyendo el ser humano, que se esté tratando y las características físicas del animal específico en consideración. La dosis se puede adaptar para lograr un efecto deseado, pero dependerá de factores tales como el peso, dieta, medicación concurrente y otros factores que reconocerán los expertos en la técnica médica. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente eficaz significa una cantidad de compuesto eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se está tratando. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está dentro de la facultad de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada proporcionada en el presente documento.
Como será fácilmente evidente para un experto en la técnica, la dosis útil in vivo a administrar y el modo de administración particular variarán dependiendo de la edad, peso y especie de mamífero tratada, los compuestos particulares empleados y el uso específico para el cual se emplean estos compuestos. La determinación de niveles de dosis eficaces, es decir, los niveles de dosis necesarios para lograr el resultado deseado, la puede realizar un experto en la técnica usando métodos farmacológicos rutinarios. Típicamente, las aplicaciones clínicas humanas de los productos comienzan con niveles de dosis más bajos, incrementándose el nivel de dosis hasta que se consigue el efecto deseado. Alternativamente, se pueden usar estudios in vitro aceptables para establecer dosis útiles y vías de administración de las composiciones identificadas por los métodos presentes usando métodos farmacológicos establecidos.
En estudios con animales no humanos, las aplicaciones de productos potenciales se inician con niveles de dosis más altos, disminuyendo la dosis hasta que ya no se logra el efecto deseado o desaparecen los efectos secundarios adversos. La dosis administrada a un sujeto humano o no humano puede variar ampliamente, dependiendo de los efectos deseados y la indicación terapéutica. Típicamente, las dosis pueden estar entre aproximadamente 10 microgramos/kg y 1000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 100 microgramos/kg y 10 mg/kg de peso corporal. Alternativamente, las dosis se pueden basar y calcular sobre el área superficial del paciente, como lo entienden los expertos en la técnica.
La formulación exacta, la vía de administración y la dosificación de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden ser elegidas por el médico individual en vista del estado del paciente. (Véase, p. ej., Fingl et al. 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", con particular referencia al capítulo 1, p. 1). Típicamente, el intervalo de dosis de la composición administrada al paciente puede ser de aproximadamente 0,5 a 1000 mg/kg del peso corporal del paciente. La dosis puede ser una sola o una serie de dos o más administradas en el transcurso de uno o más días, según lo necesite el paciente. En los casos en los que se han establecido dosis humanas para compuestos para al menos alguna afección, se pueden usar esas mismas dosis, o dosis que están entre aproximadamente 0 ,1% y 500%, más preferiblemente entre aproximadamente 25 % y 250% de la dosis humana establecida. Cuando no se establece una dosis humana, como será el caso de los compuestos farmacéuticos recién descubiertos, se puede inferir una dosis humana adecuada a partir de los valores de DE50 o DI50 , u otros valores apropiados derivados de estudios in vitro o in vivo, según lo calificado por estudios de toxicidad y estudios de eficacia en animales.
Cabe señalar que el médico tratante sabría cómo y cuándo terminar, interrumpir o ajustar la administración debido a toxicidad o disfunciones orgánicas. Por el contrario, el médico tratante también sabría ajustar el tratamiento a niveles más altos si la respuesta clínica no fuera adecuada (excluyendo la toxicidad). La magnitud de una dosis administrada en el tratamiento del trastorno de interés variará con la gravedad de la afección que se va a tratar y con la vía de administración. La gravedad de la afección se puede, por ejemplo, evaluar, en parte, por métodos convencionales de evaluación de pronóstico. Además, la dosis y quizás la frecuencia de la dosis también variarán según la edad, peso corporal y la respuesta del paciente individual. Se puede usar un programa comparable al descrito antes en medicina veterinaria.
Aunque la dosis exacta se determinará fármaco por fármaco, en la mayoría de los casos se pueden hacer algunas generalizaciones con respecto a la dosificación. La pauta posológica diaria para un paciente humano adulto puede ser, por ejemplo, una dosis oral de entre 0,1 mg y 2000 mg de cada principio activo, preferiblemente entre 1 mg y 500 mg, p. ej. de 5 a 200 mg. Un colirio ocular puede variar en concentración entre 0,005 y 5 por ciento. En una realización, un colirio puede variar entre 0,01 y 1 por ciento, o entre 0,01 y 0,3 por ciento en otra realización. En otras realizaciones, se usa una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de cada principio activo de entre 0,01 mg y 100 mg, preferiblemente entre 0,1 mg y 60 mg, p. ej. de 1 a 40 mg. En los casos de administración de una sal farmacéuticamente aceptable, las dosis se pueden calcular como base libre. En algunas realizaciones, la composición se administra de 1 a 4 veces al día. Alternativamente, las composiciones descritas en el presente documento se pueden administrar por infusión intravenosa continua, preferiblemente con una dosis de cada principio activo de hasta 1000 mg por día. Como entenderán los expertos en la técnica, en determinadas situaciones puede ser necesario administrar los compuestos descritos en el presente documento en cantidades que superen, o incluso que superen mucho, el intervalo o frecuencia de dosis preferida expuesto antes con el fin de tratar de forma eficaz y agresiva enfermedades o infecciones particularmente agresivas. En algunas realizaciones, los compuestos se administrarán durante un periodo de terapia continua, por ejemplo, durante una semana o más, o durante meses o años.
La cantidad y el intervalo de dosificación se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles plasmáticos o tisulares del resto activo que sean suficientes para mantener los efectos moduladores o la concentración mínima eficaz (MEC). La MEC variará para cada compuesto, pero se puede estimar a partir de datos in vitro. Las dosis necesarias para alcanzar la MEC dependerán de las características individuales y la vía de administración. Sin embargo, se pueden usar ensayos de HPLC o bioensayos para determinar las concentraciones plasmáticas.
Los intervalos de dosificación también se pueden determinar usando el valor de MEC. Las composiciones deben administrarse usando una pauta que mantenga los niveles plasmáticos por encima de la MEC durante 10-90% del tiempo, preferiblemente entre 30-90% y lo más preferiblemente entre 50-90%.
En casos de administración local o absorción selectiva, la concentración local efectiva del fármaco puede no estar relacionada con la concentración plasmática.
La cantidad de composición administrada puede depender del sujeto que se esté tratando, del peso del sujeto, de la gravedad de la dolencia, de la forma de administración y del criterio del médico que prescribe.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden evaluar en cuanto a eficacia y toxicidad usando métodos conocidos. Por ejemplo, la toxicología de un compuesto particular, o de un subconjunto de los compuestos, que comparten ciertos restos químicos, se puede establecer determinando la toxicidad in vitro hacia una línea celular, tal como una línea celular de mamífero, y preferiblemente humana. Los resultados de dichos estudios a menudo predicen la toxicidad en animales, tales como mamíferos o, más específicamente, en seres humanos. Alternativamente, la toxicidad de compuestos particulares en un modelo animal, tal como ratones, ratas, conejos o monos, se puede determinar usando métodos conocidos. La eficacia de un compuesto particular se puede establecer usando varios métodos reconocidos, tales como métodos in vitro, modelos animales o ensayos clínicos en seres humanos. Existen modelos in vitro reconocidos para casi todas las clases de afecciones, incluyendo, pero no limitadas a cáncer, enfermedad cardiovascular y diversas disfunciones inmunitarias. De manera similar, se pueden usar modelos animales aceptables para establecer la eficacia de los productos químicos para tratar dichas afecciones. Cuando se selecciona un modelo para determinar la eficacia, el experto en la materia puede guiarse por el estado de la técnica para elegir un modelo, dosis, vía de administración y pauta apropiados. Por supuesto, los ensayos clínicos en seres humanos también se pueden usar para determinar la eficacia de un compuesto en seres humanos.
Las composiciones se pueden presentar, si se desea, en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas farmacéuticas unitarias que contienen el principio activo. El envase puede comprender, por ejemplo, una hoja de metal o plástico, tal como un envase blíster. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones de administración. El envase o dispensador también puede ir acompañado de un aviso asociado con el recipiente en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, cuyo aviso refleja la aprobación por la agencia de la forma del fármaco para administración humana o veterinaria. Dicho aviso, por ejemplo, puede ser el etiquetado aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. para fármacos recetados o el prospecto del producto aprobado. Las composiciones que comprenden un compuesto descrito en el presente documento formulado en un vehículo farmacéutico compatible también se pueden preparar, poner en un recipiente adecuado y etiquetar para el tratamiento de una afección indicada.
Pueden describirse usos, formulaciones y métodos de administración adicionales en Nat Rev Drug Discov. 2014 May;13(5):337-56, Nature 2010,468,1067-1073, Mol. Cell. 2008, 30, 51-60, Oncogene 2008, 27, 2237-2242, Cell 2004 117, 349-60, Cell 2009 138, 129-145, Nature Review Drug Discovery, 2014, doi:10.1038/nrd4286, WO2009084693, WO2012075383, WO2011054553, WO2011054841, WO2011054844, WO2011054845, WO2011054846, WO2011054848, W O2011143669, W O2011161031, WO2013027168, WO2014095774 y WO2014095775.
Observaciones generales
Como se ha descrito antes con referencia a realizaciones ilustrativas específicas, no se pretende que la presente descripción esté limitada a la forma específica expuesta en el presente documento. Más bien, la invención está limitada únicamente por las reivindicaciones adjuntas y otras realizaciones distintas a las específicas anteriores son igualmente posibles dentro del alcance de estas reivindicaciones adjuntas.
En las reivindicaciones, el término "comprende/que comprende" no excluye la presencia de otras especies o etapas. Además, aunque las características individuales pueden incluirse en diferentes reivindicaciones, estas pueden posiblemente combinarse ventajosamente, y la inclusión en diferentes reivindicaciones no implica que una combinación de características no sea factible y/o ventajosa. Además, las referencias singulares no excluyen una pluralidad. Los términos "un", "una", "primero", "segundo", etc. no excluyen una pluralidad.
Las frases "al menos uno" y "uno o más" se refieren a 1 o un número mayor que 1, tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10.
Parte experimental
Los siguientes ejemplos son meros ejemplos y de ningún modo deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención. Por el contrario, la invención está limitada únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
Los compuestos descritos a continuación se han preparado, a menos que se indique específicamente, usando materiales de partida disponibles en el mercado. La siguiente es una lista no exhaustiva de materiales de partida usados para la síntesis de compuestos preparados en el presente documento.
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La descripción detallada de la preparación de compuestos individuales de acuerdo con la fórmula (I) se describe a continuación en el presente documento.
Los nombres de los compuestos se generaron usando Accelrys Draw 4.1 o Chemdraw Ultra 11.0.1.
Los compuestos se caracterizaron usando análisis de LC-MS y/o resonancia magnética nuclearde 1H (RMN) y en todos los casos eran consistentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos relacionados con la RMN se dan en partes por millón (ppm) y con referencia a los residuos de disolventes no deuterados. Se usaron las abreviaturas convencionales para la designación de picos principales, p. ej. s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; an., ancho. Las abreviaturas de disolventes comunes son: cloroformo-d o CDCh, deuterocloroformo; DMSO-d6, hexadeuterodimetilsulfóxido; CD 3 COOD, ácido deuteroacético; y CD 3 OD, deuterometanol.
Síntesis del compuesto-1, compuesto-2, compuesto-3 y compuesto-4
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Compuesto-1 Compuesto-2
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Compuesto-3
Síntesis del compuesto-1:
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Preparación de 5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo: a una solución de 5-formil-2-(pirrolidin-l-il)benzoato de metilo (600 mg, 2,575 mmol, 1 eq) en DCM (10 ml) a TA, se añadieron tamices moleculares en polvo (100 mg), 1-metilpiperazina (257 mg, 2,575 mmol, 1 eq), acético ácido (0,3 ml) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (1,08 g, 5,15 mmol, 2 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, el filtrado se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con solución de NaHCO3 (10 ml), agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna usando (SiO2 ) eluyendo con MeOH: d Cm (1:9) para dar el 5-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)-2-(pirrolidin-1 -il)benzoato de metilo (450 mg, 55%) como un sólido blanquecino.
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Preparación de ácido 5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoico: a una solución de 5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (450 mg, 1,419 mmol, 1 eq) en MeOH-H2O (3:1, 10 ml) a 0°C se añadió NaOH (170 mg, 4,258 mmol, 3 eq) y se agitó a 60°C durante 5 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó, la mezcla de reacción se acidificó usando HCl 1 N y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH, el material inorgánico insoluble se filtró y el filtrado se evaporó para dar el ácido 5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-2 (pirrolidin-l-il)benzoico 280 mg (65%) como un sólido blanquecino. El análisis de LCMS indicaba 97,95% de producto deseado.
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,98 - 3,83 (m, 4H), 3,55 (d, J= 56,3 Hz, 8H), 3,00 (s, 3H), 2,42 - 2,30 (m, 4H).
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Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)-2-(pirrolidin-1 -il)benzamida (Compuesto-1): a una solución de ácido 5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoico (150 mg, 0,495 mmol, 1 eq) en DMF (3 ml) se añadió HOAT (67,3 mg, 0,495 mmol, 1 eq), Ed C (94,5 mg, 0,495 mmol, 1 eq), DIPEA (0,17 ml, 0,99 mmol, 2 eq) y 6-amino-4-metilquinolin-2-ol (86,1 mg, 0,495 mmol, 1 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron El compuesto bruto se purificó por HPLC prep. para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)-2-(pirrolidin-1 -il)benzamida (Compuesto-1) (10 mg) como un sólido blanquecino. El análisis de LCMS indicaba 97,36% de producto deseado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,54 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J= 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 2H), 6,76 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,36 (s, 2H), 3,25 - 3,16 (m, 4H), 2,44 - 2,23 (m, 11H), 2,14 (s, 3H), 1,85 (c, J = 3,3 Hz, 4H).
El compuesto-3 se hizo de acuerdo con el procedimiento anterior usando morfolina en lugar de 1-metilpiperazina en la etapa-1:
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,55 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J= 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 2H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,56 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,37 (s, 2H), 3,26 - 3,13 (m, 4H), 2,43 - 2,30 (m, 7H), 1,92 - 1,79 (m, 4H).
El compuesto-2 se hizo usando terc-butoxicarbonil-piperazina en la etapa-1 y una etapa de desprotección después de la etapa-3:
ácido 5-[(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1 -il)metil]-2-pirrolidin-1 -il-benzoico:
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,66 (s, 1H), 7,47 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,32 - 3,24 (m, 4H), 3,23 - 3,13 (m, 4H), 2,27 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 1,90 (p, J = 3,7 Hz, 4H), 1,38 (s, 9H).
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Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(piperazin-1-ilmetil)-2-(pirrolidin-1-il)benzamida (Compuesto-2): a una solución de 4-(3-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-ilcarbamoil)-4-(pirrolidin-1-il)benzil)piperazina-1-carboxilato de tercbutilo (25 mg, 0,0458 mmol, 1 eq) en 1,4-dioxano (3 ml), se añadió HCl en dioxano (2 ml), y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó. El compuesto bruto se lavó con éter dietílico para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(piperazin-1-ilmetil)-2-(pirrolidin-1-il)benzamida (Compuesto-2) (18 mg, 90%) como sal de HCl como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 511,60 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,47 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,49 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,28 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,43 (s, 1 H), 4,28 (s, 1H), 3,51 (s, 4H), 3,39 (s, 2H), 3,32 - 3,09 (m, 6H), 2,39 (s, 3H), 1,88 (d, J= 5,9 Hz, 4H).
Síntesis del compuesto-3 y compuesto-4:
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Preparación de ácido 5-formil-2-(pirrolidin-1 -il)benzoico: a una solución de 5-formil-2-(pirrolidin-1 -il)benzoato de metilo (1,1 g, 4,71 mmol, 1 eq) en MeOH (11 ml) a TA, se añadió NaOH 4 N (377 mg, 9,42 mmol, 2 eq) y se agitó a 75°C durante 16 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó, se diluyó con agua y el pH se ajustó a ácido usando solución de HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el ácido 5-formil-2-(pirrolidin-1-il)benzoico (900 mg, 87,3%) como un sólido de color amarillo pálido.
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Preparación de 5-formil-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-(pirrolidin-1 -il)benzamida: a una solución de ácido 5-formil-2-(pirrolidin-1-il)benzoico (900 mg, 4,109 mmol, 1 eq) en DMF (9 ml) se añadió HOAt (558,8 mg, 4,109 mmol, 1 eq), DIPEA (1,59 g, 12,327 mmol, 3 eq), morfolina (715 mg, 4,109 mmol, 1 eq) y EDC (784,8 mg, 4,109 mmol, 1 eq) a temperatura ambiente y se agitó a 90°C durante 48 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua, el sólido que precipitó se separó por filtración. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar la 5-formil-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-(pirrolidin-1-il)benzamida (350 mg, 22,7%) como un sólido blanquecino. El análisis de LCMS indicaba 98,1% de producto deseado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 511,57 (s, 1 H), 10,58 (s, 1H), 9,74 (s, 1 H), 8,13 (d, J= 2,3 Hz, 1 H), 7,88 - 7,80 (m, 2H), 7,77 (dd, J= 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,45 - 3,35 (m, 4H), 2,39 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 1,97 - 1,84 (m, 4H).
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(morfolinometil)-2-(pirrolidin-1-il)benzamida (Compuesto-3): a una solución de 5-formil-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-(pirrolidin-1-il)benzamida (95 mg, 0,253 mmol, 1 eq) en DMSO (0,95 ml), se añadió morfolina (22,04 mg, 0,253 mmol, 1 eq), NaBH(OAc)3 (107,2 mg, 0,506 mmol, 2 eq), tamices moleculares en polvo y AcOH (catalítico) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua, las sales no deseadas se separaron por filtración a través de un lecho de celite y se extrajo con EtOAc (2 x 1 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(morfolinometil)-2-(pirrolidin-1 -il)benzamida (Compuesto-3) (35 mg, 31,5%) como un sólido blanquecino. El análisis de LCMS indicaba 99,7% de producto deseado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,55 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J= 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 2H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,56 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,37 (s, 2H), 3,26 - 3,13 (m, 4H), 2,43 - 2,30 (m, 7H), 1,92 - 1,79 (m, 4H).
El compuesto-4 se hizo usando acetil-piperazina en la etapa-2:
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,55 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,32 - 7,18 (m, 3H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,41 (d, J = 4,5 Hz, 6H), 3,23 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 2,43 - 2,26 (m, 7H), 1,97 (s, 3H), 1,85 (c, J = 3,3 Hz, 4H).
Síntesis del compuesto-5, compuesto-6, compuesto-7 y compuesto-8:
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Preparación de 2-fluoro-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)benzoato de metilo: a una solución de 5-(clorosulfonil)-2-fluorobenzoato de metilo (150 mg, 0,59 mmol, 1 eq) en DCM seco (3 ml) se añadió DIEA (304 mg, 2,36 mmol, 4 eq), después se añadió N-metil-piperazina (59 mg, 0,59 mmol, 1 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con DCM (2 x 15 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (15 ml), salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna usando (SiO2) eluyendo con (EtOAc: éter de pet.) (4: 6) para dar el 2-fluoro-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)benzoato de metilo (150 mg, 79,7%).
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Preparación de 5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-morfolinobenzoato de metilo:
A una solución de 2-fluoro-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)benzoato de metilo (140 mg, 0,44 mmol, 1 eq), en DMSO seco (3 ml) se añadió DIPEA (170 mg, 1,32 mmol, 3 eq) y morfolina (38 mg, 0,44 mmol, 1 eq) y se agitó a TA durante 3 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 15 ml), salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el 5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-morfolinobenzoato de metilo (130 mg, 76%).
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Preparación de ácido 5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-morfolinobenzoico: a una solución de 5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-morfolinobenzoato de metilo (50 mg, 0,13 mmol, 1 eq) en MeOH (2 ml) se añadió UOH.H2O (10,9 mg, 0,26 mmol, 2 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó, el residuo sólido se recogió en 1,4-dioxano (1 ml) se añadió HCl en 1,4-dioxano (0,5 ml), se agitó a TA durante 30 min. Después de completarse, el disolvente se evaporó para dar el ácido 5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-morfolinobenzoico (40 mg) como sal de HCl.
Figure imgf000058_0003
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil quinolin-6-il)-5-(4-metil piperazin-1-ilsulfonil)-2-morfolino-benzamida (Compuesto-5): a una solución de ácido 5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-morfolinobenzoico (30 mg, 0,0813 mmol, 1 eq) en DMF seca (1 ml) se añadió DIPEA (31,4 mg, 0,243 mmol, 3 eq), HOAt (11 mg, 0,0813 mmol, 1 eq), (14 mg, 0,0813 mmol, 1 eq) después se añadió EDC (15 mg, 0,0813 mmol, 1 eq) y se agitó a TA durante 48 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 10 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar la N-(2-hidroxi-4-metil quinolin-6-il)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-morfolino-benzamida (Compuesto-5) (13 mg, 30,9%) como un sólido blanquecino. El análisis de LCMS indicaba 93,7% de producto deseado.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,59 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,83 - 7,73 (m, 3H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 3,66 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,20 - 3,09 (m, 4H), 2,89 (s, 4H), 2,43 - 2,30 (m, 7H), 2,14 (s, 3H).
El compuesto-6 se hizo de acuerdo con el procedimiento anterior usando 3-dimetilaminopirrolidina en lugar de N-metilpiperazina en la etapa-1:
1H RMN (400 MHz, CD3 COOD) 58,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,07 - 3,92 (m, 5H), 3,77 - 3,53 (m, 3H), 3,38 - 3,25 (m, 5H), 2,95 (s, 6H), 2,67 (s, 3H), 2,48 - 2,22 (m, 2H).
El compuesto-7 se hizo usando dimetilaminoazetidina en la etapa-1:
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,58 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,87 - 7,78 (m, 3H), 7,34 (dd, J = 10,0, 8,5 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 3,74 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,42 (dd, J = 8,1, 6,2 Hz, 2H), 3,16 (c, J = 5,2, 4,6 Hz, 4H), 2,96 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,91 (s, 6H).
El compuesto-8 se hizo usando azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo en la etapa-1 seguido de una etapa de desprotección:
Figure imgf000059_0001
Preparación de 2,2,2-trifluoroacetato de 1-(3-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-ilcarbamoil)-4-morfolinofenilsulfonil)azetidin-3-aminio (Compuesto-8): a una solución de 1-(3-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-ilcarbamoil)-4-morfolinofenilsulfonil)-azetidin-3-ilcarbamato de ferc-butilo (25 mg, 0,0418 mmol, 1 eq) en DCM (0,5 ml) se añadió TFA (19 mg, 0,167 mmol, 4 eq) en DCM (0,5 ml) a 0°C y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó. El residuo sólido se trituró con Et2O y se secó para dar el 2,2,2-trifluoroacetato de 1-(3-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-ilcarbamoil)-4-morfolinofenilsulfonil)azetidin-3-aminio (Compuesto-8) (21 mg, 82,3%) como sólido blanquecino. El análisis de LCMS indicaba 99,07% del producto deseado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,60 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,33 - 8,16 (m, 4H), 7,90 - 7,76 (m, 3H), 7,33 (dd, J = 8,7, 5,3 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 3,97 - 3,83 (m, 3H), 3,76 (dd, J = 8,3, 4,0 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,17 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,41 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-9, compuesto-11, compuesto-10, compuesto-12:
Figure imgf000059_0002
Esquema:
Figure imgf000060_0001
Preparación de 2-fluoro-5-formilbenzoato de metilo: a una solución de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (10 g, 49,26 mmol, 1 eq) en MeOH seco (25 ml) y DMF seca (45ml) a TA, se añadió dppf (1,36 g, 2,463 mmol, 0,05 eq), acetato de paladio (0,31 g, 1,379 mmol, 0,028 eq) seguido de trietilamina (9,95 g, 98,52 mmol, 2,0 eq) en un reactor de presión de acero (autoclave) con 5,6 kg/cm2 (80 Psi) de CO gaseoso y se agitó a 80°C durante 24 h. Después de completarse, se evaporó el disolvente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (1 L), salmuera (1 L), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando (SiO2), eluyendo con EtOAc: éter de pet. (6: 94) para dar el 2-fluoro-5-formilbenzoato de metilo (6 g, 66,9%) como un sólido blanquecino. El análisis de LCMS indicaba 98% de producto deseado.
Figure imgf000060_0002
Preparación de ácido 4-fluoro-3-(metoxicarbonil)benzoico: a una solución de 2-fluoro-5-formilbenzoato de metilo (6 g, 32,96 mmol, 1 eq) en DMF seca (60 ml), se añadió Oxone (20,23 g, 32,96 mmol, 1 eq) y se agitó a TA durante 3 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se acidificó con HCl I N y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (3 x 100 ml), salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el ácido 4-fluoro-3-(metoxicarbonil)benzoico (6 g, 92%) como un sólido blanquecino. El análisis de LCMS indicaba 99% de producto deseado.
Figure imgf000060_0003
Preparación de 2-fluoro-5-(morfolina-4-carbonil)benzoato de metilo: a una solución de ácido 4-fluoro-3-(metoxicarbonil)benzoico (500 mg, 2,52 mmol, 1 eq) en DMF seca (10 ml), se añadió HOAt (685 mg, 5,04 mmol, 2 eq), EDC (966 mg, 5,04 mmol, 2 eq), DIPEA (0,86 ml, 5,04 mmol, 2 eq), morfolina (263 mg, 3,02 mmol, 1,2 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando (SiÜ2), eluyendo con EtOAc: éter de pet. (25: 75) para dar el 2-fluoro-5-(morfolina-4-carbonil)benzoato de metilo (400 mg, 59%) como un sólido blanquecino. El análisis de LCMS indicaba 95% de producto deseado.
1H RMN (400 MHz, DMSÜ-de) 57,90 (dd, J = 7,0, 2,3 Hz, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 10,8, 8,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,59 (s a, 8H).
Figure imgf000061_0001
Preparación de 5-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolinobenzoato de metilo: a una solución de 2-fluoro-5-(morfolina-4-carbonil)benzoato (400 mg, 1,872 mmol, 1 eq) en DMSÜ (10 vol), se añadió morfolina (245 mg, 2,808 mmol, 1,5 eq), DIPEA (0,96 ml, 5,61 mmol, 3 eq) y se agitó a 80°C durante 18 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna usando (SiÜ2), eluyendo con EtÜAc: éter de pet. (50: 50) para dar el 5-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolinobenzoato de metilo (300 mg, 60%) como sólido amarillo pálido. El análisis de LCMS indicaba 95% de producto deseado.
Figure imgf000061_0002
Preparación de ácido 5-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolinobenzoico: a una solución de 5-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolinobenzoato de metilo (300 mg, 1,136 mmol, 1 eq) en MeÜH: H2 Ü (3:1) (9 ml) a TA se añadió LiÜH (142,9 mg, 3,408 mmol, 3,0 eq) y se agitó a TA durante 5 h. Después de completarse, se evaporó el disolvente. El producto bruto se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtÜAc (2 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el ácido 5-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolinobenzoico (200 mg 69%) como sólido marrón. El producto bruto se llevó a la siguiente etapa sin más purificación.
Figure imgf000061_0003
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil quinolin-6-il)-5-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolinobenzamida (Compuesto-11): a una solución de ácido 5-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolinobenzoico (200 mg, 0,625 mmol, 1 eq) en DMF seca (10 ml) a TA se añadió 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (108,8 mg, 0,625 mmol, 1 eq), HÜAt (85 mg, 0,625 mmol, 1 eq), EDC (119,8 mg, 0,625 mmol, 1 eq), DIPEA (322,5 mg, 2,5 mmol, 4 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, el sólido obtenido se filtró, se lavó con DMSÜ y éter para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolinobenzamida (Compuesto-11) (45 mg, 22,5%) como un sólido blanquecino. El análisis de LCMS indicaba 96,9% de producto deseado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 511,59 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 25,0, 8,6 Hz, 2H), 6,44 (s, 1 H), 3,69 (s, 4H), 3,61 (s, 4H), 3,51 (s, 4H), 3,04 (s a, 4H), 2,41 (s, 3H).
Los compuestos compuesto-9, compuesto-10, compuesto-12 se hicieron de acuerdo con los procedimientos anteriores usados para la síntesis del compuesto-11 usando los siguientes compuestos intermedios:
Figure imgf000062_0002
Síntesis del compuesto-13 y compuesto-14
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Preparación de 5-(hidroximetil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo: a una solución de 5-formil-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (1 g, 4,28 mmol, 1 eq) en etanol (10 ml) a 0°C se añadió NaBH4 (480 mg, 12,86 mmol, 3 eq) a lo largo de un periodo de 10 min, y se agitó a TA durante 1 h. Después de completarse la mezcla de reacción se inactivó con solución sat. de NH4Cl y se evaporó el disolvente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el 5-(hidroximetil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (1 g), un líquido amarillo pálido. El compuesto bruto se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. El análisis de lCm S indicaba 98% de producto deseado.
Figure imgf000063_0002
Preparación de 5-(metoximetil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo: a una solución de 5-(hidroximetil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (1 g, 4,25 mmol, 1 eq) en DMF se añadió NaH (0,036 g, 12,75 mmol, 3 eq) a 0°C a lo largo de un periodo de 10 min, después se añadió Mel (0,906 mg, 6,38 mmol, 1,5 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse la mezcla de reacción se inactivó con agua helada, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna para dar el 5-(metoximetil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (800 mg, 75,5%) como un líquido amarillo pálido. El análisis de LCMS indicaba 79% de producto deseado.
Figure imgf000063_0003
Preparación de ácido 5-(metoximetil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoico: a una solución de 5-(metoximetil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (800 mg, 3,2 mmol, 1 eq) en MeOH (5 ml) y agua (5 ml) se añadió NaOH (0,38 g, 9,6 mmol, 3 eq) y se agitó a 60°C durante 16 h. Después de completarse se evaporó el disolvente y se vertió en agua acidificada con HCl 1 N (hasta PH=2) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el ácido 5-(metoximetil)-2-(pirrolidin-1 -il)benzoico (600 mg, 80%) como un líquido de color marrón pálido. El análisis de LCMS indicaba 81% de producto deseado.
Figure imgf000063_0004
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinlin-6-il)-5-(metoximetil)-2-(pirrolidin-1-il)benzamida (Compuesto-13): a una solución de ácido 5-(metoximetil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoico (600 mg, 2,55 mmol, 1 eq) en DMF se añadió EDC.HCl (0,975 g, 5,10 mmol, 2 eq), HOAt (0,694 g, 5,10 mmol, 2 eq) y DIPEA (4 eq), se dejó agitar a TA durante 15 min, 6 amino-4-metilquinlin-2-ol (0,533 g, 3,06 mmol, 1,2 eq) y se agitó a TA durante 48 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml) salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna usando MeOH/DCM al 4 % para dar la N-(2-hyroxi-4-metilquinlin-6-il)-5-(metoximetil)-2-(pirrolidin-1 -il)benzamida (Compuesto-13) (600 mg, 60%) como un sólido blanquecino. El análisis de LCMS indicaba 97% de producto deseado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,54 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,19 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,24 (d, J = 7,2 Hz, 7H), 2,39 (s, 3H), 1,95 -1,79 (m, 4H).
Figure imgf000064_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinlin-6-il)-5-(hidroximetil)-2-(pirrolidin-1-il)benzamida (Compuesto-14): a una solución de N-(2-hidroxi-4-metilquinlin-6-il)-5-(metoximetil)-2-(pirrolidin-1-il)benzamida (Compuesto-13) (600 mg, 1,53 mmol, 1 eq) en DCM se añadió BBr3 a 0°C, y se agitó a TA durante 3 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se inactivó con solución sat. de NaHCO3 y se agitó durante 1 h y el sólido precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico, el producto bruto total se purificó por HPLC preparativa para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinlin-6-il)-5-(hidroximetil)-2-(pirrolidin-1-il)benzamida (Compuesto-14) (160 mg, 28%) como sólido blanco. El análisis de LCMS indicaba 96,2% de producto deseado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,54 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,20 (m, 3H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 5,01 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,41 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,25 - 3,16 (m, 4H), 2,39 (S, 3H), 1,91 - 1,80 (m, 4H).
Síntesis del compuesto-15, compuesto-16, compuesto-17, compuesto-18, compuesto-19, compuesto-20 Esquema:
Figure imgf000065_0001
Preparación de 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)benzamida: a una solución de 6­ amino-4-metilquinolin-2-ol (70,2 mg,0,404 mmol, 1 eq) se añadió una solución de ácido 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-fluorobenzoico (100 mg, 0,404 mmol, 1 eq) en DMF seca (2 ml), se añadieron DIPEA (104 mg, 0,808 mmol, 1 eq), HOAt (54,9 mg, 0,404 mmol, 1 eq), seguido de EDC (77 mg,0,404, 1 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con DCM (2 x 15 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (15 ml), salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc: éter de pet. (4: 6) para dar la 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)benzamida (110 mg, 49,7%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,63 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,05 - 7,93 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,66 (t, J= 9,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,67 (s, 6H), 2,41 (d, J = 1,4 Hz, 3H).
Figure imgf000065_0002
Preparación de 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-(4-metilpiperazin-1 -il)benzamida (Compuesto-15): a una solución de 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)benzamida (50 mg, 0,124 mmol, 1 eq) en DMSO seco (1 ml) se añadió DIp Ea (31,9 mg, 0,248 mmol, 2 eq) y 1-metilpiperazina (12,2 mg, 0,124 mmol, 1 eq) y se agitó a TA durante 24 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 15 ml), salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar la 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (Compuesto-15) (45 mg, 83,48%). El análisis de LCMS indicaba 96,9% de producto deseado.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,61 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,89 - 7,72 (m, 3H), 7,33 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,44 (s, 1 H), 3,13 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,62 (s, 6H), 2,41 (s, 7H), 2,15 (s, 3H).
Los compuestos compuesto-16, compuesto-17, compuesto-18, compuesto-19 y compuesto-20 se hicieron de acuerdo con el mismo procedimiento.
Compuesto-20:
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,59 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,01 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,75 (dd, J = 8,4, 4,9 Hz, 2H), 3,19 - 3,11 (m, 1H), 2,59 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,06 (s, 6H).
Compuesto-16:
1H RMN (400 MHz, CD3COOD) 58,43 (s, 1H), 8,06 - 7,95 (m, 2H), 7,81 (d, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,10 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 4,03 - 3,90 (m, 2H), 3,79 - 3,62 (m, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,75 (s, 6H), 2,64 (s, 3H), 2,52 (c, J = 7,1 Hz, 2H).
Compuesto-17:
1H RMN (400 MHz, CD3COOD) 58,47 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,87 - 3,72 (m, 2H), 3,54 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,44 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,74 (s, 6H), 2,64 (s, 3H), 2,19 (t, J = 10,4 Hz, 2H).
Compuesto-18:
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,61 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,07 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 3,29 - 3,23 (m, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,49 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,18 (s, 6H).
Compuesto-19:
1H RMN (400 MHz, CD3COOD) 58,33 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,98 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,65 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-21:
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Preparación de 4-metil-6-(metilamino) quinolin-2-ol: una mezcla de 6-amino-4-metilquinolin-2-ol (500 mg, 2,87 mmol, 1 eq) y ortoformiato de trietilo (8,5 g, 57,47 mmol, 20 eq) se agitó a 130°C durante 48 h. Después se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en etanol (5 ml), se añadió NaBH4 (531 mg, 14,36 mmol, 5,0 eq) a 0°C en pequeñas porciones y se agitó a TA durante 2 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el 4-metil-6-(metilamino) quinolin-2-ol (450 mg) como un sólido amarillo pálido.
Figure imgf000067_0002
Preparación de 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-N-metilbenzamida: a una solución de ácido 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-fluorobenzoico (142 mg, 0,574 mmol, 1 eq) en DMF seca (5 ml) a TA se añadió 4-metil-6-(metilamino)quinolin-2-ol (100 mg, 0,574 mmol, 1 eq), HOAt (78,06 mg, 0,574 mmol, 1 eq), EDC (109,6 mg, 0,574 mmol, 1 eq), DIPEA (74,04 mg, 1,724 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua fría (2 x 5 ml), salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar la 4-(N,N-dimetil sulfamoil)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-quinolin-6-il)-N-metilbenzamida (66 mg) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 511,58 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 6,2, 2,4 Hz, 1H), 7,68 - 7,56 (m, 2H), 7,44 - 7,27 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 3,43 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,26 (s, 3H).
Figure imgf000067_0003
Preparación de 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (Compuesto-21): a una solución de 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-N-metilbenzamida (66 mg, 0,158 mmol, 1 eq) en DMSO (10 vol) se añadieron 1-metilpiperazina (15 mg, 0,158 mmol, 1 eq), DIPEA (40,7 mg, 0,316 mmol, 2,0 eq) y se agitó a 130°C durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 5 ml), salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna usando (SiO2) eluyendo con DCM: Metanol (95: 5) para dar la 4-(N,N-dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil quinolin-6-il)-N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (Compuesto-21) (16 mg) como un sólido blanco.1
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 511,52 (S, 1H), 7,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,50 - 7,27 (m, 3H), 7,06 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,32 (s, 1 H), 3,41 (s, 3H), 3,26 - 3,04 (m, 4H), 2,59 (d, J= 18,9 Hz, 4H), 2,47 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-22:
Figure imgf000068_0001
Preparación de 2-fluoro-5-(morfolinosulfonil)benzoato de metilo: a una solución de 5-(clorosulfonil)-2-fluorobenzoato de metilo (500 mg, 1,99 mmol, 1 eq) en DCM seco (5 ml) a TA se añadió DIPEA (641,7 mg, 4,975 mmol, 2,5 eq) seguido de morfolina (207,7 mg, 2,38 mmol, 1,2 eq) y se agitó a TA durante 4 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó para dar el 2-fluoro-5-(morfolinosulfonil)benzoato (580 mg) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000068_0002
Preparación de ácido 2-fluoro-5-(morfolinosulfonil)benzoico: a una solución de 2-fluoro-5-(morfolinosulfonil)benzoato de metilo (580 mg, 1,91 mmol, 1 eq) en MeOH: H2 O (3:1) (6 ml) se añadió NaOH (306 mg, 7,65 mmol, 4,0 eq) a 0°C y se agitó a TA durante 4 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó, el residuo se recogió en agua el pH se ajustó a ácido con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el ácido 2-fluoro-5-(morfolinosulfonil)benzoico (400 mg) como un sólido blanquecino.
Preparación de 2-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-N-metil-5-(morfolinosulfonil) benzamida: a una solución de ácido 2-fluoro-5-(morfolinosulfonil)benzoico (380 mg, 1,31 mmol, 1 eq) en DMF seca (5 ml) a TA se añadió 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (247,1 mg, 1,31 mmol, 1 eq), HOAt (178,1 mg, 1,31 mmol, 1 eq), Ed C (250,2 mg, 1,31 mmol, 1 eq), DIPEA (506,9 mg, 3,93 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua fría (2 x 5 ml), salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando DCM: Metanol (95: 4) para dar la 2-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-N-metil-5-(morfolinosulfonil)benzamida (85 mg) en forma de un sólido amarillo pálido.
Figure imgf000069_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-N-metil-5-(morfolinosulfonil)-2-(pirrolidin-1 -il) benzamida (Compuesto-22): a una solución de 2-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-N-metil-5-(morfolinosulfonil)benzamida (85 mg, 0,185 mmol, 1 eq) en DMSO (10 vol) se añadió pirrolidina (13,1 mg, 0,185 mmol, 1 eq) y DIPEA (71,5 mg, 0,55 mmol, 3 eq) y se agitó a 120°C durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua fría (2 x 5 ml), salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando DCM: Metanol (95: 5) para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-N-metil-5-(morfolinosulfonil)-2-(pirrolidin-1-il) benzamida (Compuesto-22) (13 mg) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,52 (S, 1 H), 7,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,50 - 7,27 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,26 - 3,04 (m, 4H), 2,59 (d, J = 18,9 Hz, 4H), 2,47 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-23 y compuesto-24
Figure imgf000069_0002
Preparación de ácido 5-nitro-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxílico:
Figure imgf000069_0003
El ácido 2-cloro-5-nitro-piridina-3-carboxílico (1,018 g, 5 mmol, 1 eq) se disuelve en 15 ml de NMP. Se añade carbonato de potasio (1,382 g, 10 mmol, 2,0 eg) a la solución. Se añade pirrolidina (630 pl, 7,5 mmol, 1,5 eq). La mezcla de reacción se calienta durante 60 minutos a 80°C. El producto bruto se filtra y el disolvente se separa por flujo de aire.
Tratamiento con agua:EtOAc. El disolvente se separa mediante rotavapor. Rendimiento del ácido 5-nitro-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxílico (0,861 g, 3,63 mmol, 0,66 eq). LCMS: 97% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 13,49 (s, 1H), 9,03 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,61 - 3,47 (m, 4H), 1,99 - 1,84 (m, 4H).
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolM)-5-nitro-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxamida (Compuesto-23)
Figure imgf000070_0001
El ácido 5-nitro-2-pirrolidin-1-il-piridina-3-carboxílico (0,861 g, 3,63 mmol, 1 eq) se pesa en un matraz de 100 ml. Se disuelven EDC ((3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida) (0,767 g, 4,0 mmol, 1,1 eq) y HOAt ([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol) en 10 ml de DMF con 1900 pl de DIPEA. La solución se añade al matraz. Se añade 6-amino-4-metilquinolin-2-ol (0,697 g, 4,0 mmol, 1,1 eq). El volumen total de DMF es 25 ml. La reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La precipitación se separa por filtración y el disolvente se separa mediante rotavapor. Tratamiento con H2O: EtOAc. La fase orgánica se seca con MgSO4 y el disolvente se separa mediante rotavapor. El producto bruto se purifica por CombiFlash DCM:MeOH gradiente de 0%— 0% de MeOH. El producto aislado se seca durante la noche. Rendimiento de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-nitro-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxamida (0,951 g, 2,41 mmol, 0,67 eq). LCMS: 99% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 11,61 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 9,06 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,63 - 3,47 (m, 4H), 2,40 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,97 - 1,86 (m, 4H), 1,34 - 1,20 (m, 1H).
Preparación de 5-amino-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1-il-piridina-3-carboxamida (Compuesto-24):
Figure imgf000070_0002
La N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-nitro-2-pirrolidin-l-il-piridina-3-carboxamida (0,203 g, 0,515 mmol, 1,0 eq) se disuelve/suspende en 5 ml de MeOH seco. Se añade Pd/C (aprox. 5 mg). Se extrae el aire del matraz y se llena con argón 3 veces. Se añade H2 gaseoso con un balón. La reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. El producto bruto se filtra mediante un filtro de 22 pm. El disolvente se separa mediante rotavapor para formar la 5-amino-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1-il-piridina-3-carboxamida (0,111 g, 0,31 mmol, 0,59 eq). Purificación por HPLC preparativa. Las fracciones relevantes se recogen y el disolvente se separa mediante rotavapor. LCMS 93% puro.
Síntesis del compuesto-25
Figure imgf000070_0003
Preparación de 5-[(2-amino-2-oxo-etil)amino]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1-il-piridina-3-carboxamida (Compuesto-25):
Figure imgf000071_0001
La resina (SpheriTide amida, 0,060 mmol/g, 0,1 mmol 1,0 eq) se seca en una bomba de aceite durante la noche. La resina se lava 2 veces con DMF seca. La resina se hincha en DMF seca durante 15 minutos y se drena. Se añaden aprox. 2 ml de una solución de piperidina al 20 % en DMF seca a la resina, y la resina se agita durante 20 minutos. El disolvente se drena y la resina se lava con DMF (3x), MeOH (3x), DMF (3x), DCM (3x).
La resina se lava con DMF seca 2 veces y se hincha en DMF seca durante 15 minutos. Se disuelven ácido 2-cloroacético (0,0382 g, 0,4 mmol, 4,0 eq) y DIPEA (N,N-diisopropiletilamina) (140 pl, 0,8 mmol, 8,0 eq) en aprox. 1 ml de DMF seca y la solución se añade a la resina. Se disuelve DMTMM (tetrafluoroborato de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metil-morfolin-4-io) (0,1304 g, 0,4 mmol, 4,0 eq) en aprox. 1 ml de DMF seca y se añade a la resina. La reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se drena y la resina se lava con DMF (3x), DMF (3x), DCM (3x).
La resina se lava con DMSO seco 2 veces. Se disuelve 5-amino-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxamida (0,0729 g, 0,20 mmol, 2,0 eq) en aprox. 1 ml de DMSO seco y se añade a la resina. Se añade DIPEA (N,N-diisopropiletilamina) (70 pl, 0,4 mmol, 4,0 eq) a la resina. La mezcla se agita durante la noche a 80°C. La resina se drena y se lava con DMF (3x), IPA (2x), DMF (3x), DCM (3x). La 5-[(2-amino-2-oxo-etil)amino]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxamida (0,0388 g, 0,092 mmol, 0,92 eq) se escinde de la resina con TFA en DCM al 80% en p/p. El disolvente se separa mediante rotavapor. El producto bruto se purifica por CombiFlash DCM:MeOH gradiente 0 % ^ 10 % de MeOH. Las fracciones relevantes se recogen y el disolvente se separa mediante rotavapor para formar la 5-[(2-amino-2-oxoetil)amino]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxamida (Compuesto-25, 0,017 g, 0,041 mmol, 0,41 eq). LCMS: 82% puro.
Síntesis del compuesto-26
Preparación de 5-formil-2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)benzoato de metilo: a una solución de 2-fluoro-5-formilbenzoato de metilo (200 mg, 1,098 mmol, 1 eq) en DMSO (10 vol) se añadieron 2-(metoximetil) pirrolidina (126,46 mg, 1,098 mmol, 1,5 eq), K2 CO 3 (303,04 mg, 2,196 mmol, 2 eq) y se agitó a 120°C durante 18 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando EtOAc: éter de pet. (20: 80) para dar el 5-formil-2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (220 mg) como sólido amarillo pálido.
Figure imgf000072_0001
Preparación de 2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)benzoato de metilo: a una solución de 5-formil-2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (220 mg, 0,794 mmol, 1 eq) en DCM seco (5 ml) se añadieron morfolina (69,17 mg, 0,794 mmol, 1,0 eq), Na(OAC)3 BH (336,65 mg, 1,588 mmol, 1 eq), CH3 COOH (catalítico) y tamices moleculares, se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el 2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)benzoato de metilo (215 g) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000072_0002
Preparación de ácido 2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)benzoico: a una solución de 2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)benzoato de metilo (215 mg, 0,617 mmol, 1 eq) en MeOH: H2 O (3:1) (9 ml) a TA se añadió LiOH (77,6 mg, 1,851 mmol, 3,0 eq) y se agitó durante 5 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó, el producto bruto se recogió en agua y se acidificó con HCl 1 N, se evaporó para dar el ácido 2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)benzoico (Compuesto-5) (180 mg) como sólido marrón. El producto bruto se llevó a la siguiente etapa sin más purificación.
Figure imgf000072_0003
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)benzamida (Compuesto-26): a una solución de ácido 2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)benzoico (180 mg, 0,485 mmol, 1 eq) en DMF seca (5 ml) a TA se añadieron 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (84,39 mg, 0,485 mmol, 1 eq), HOAt (65,96 mg, 0,485 mmol, 1 eq), EDC (92,97 mg, 0,485 mmol, 1 eq), DIPEA (187,6 mg, 1,455 mmol, 3 eq) y se agitó durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, el compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando MeOH: DCM (3: 97) para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)benzamida (Compuesto-26) (45 mg) como un sólido blanquecino.1
1H RMN (400 MHz, CD3COOD) 58,44 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1 H), 7,83 - 7,72 (m, 1 H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 6,81 (s, 1 H), 4,38 (s, 2H), 4,09 (s, 1 H), 3,99 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,66 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,59 - 3,46 (m, 2H), 3,35 (s, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,16 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 2,59 (s, 3H), 2,28 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,15 - 2,05 (m, 1H).
Síntesis del compuesto-27
Figure imgf000073_0001
Preparación de 2-(2-(1H-pirazol-3-il)pirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)benzoato de metilo: a una solución de 2-fluoro-5-formilbenzoato de metilo (500 mg, 2,74 mmol, 1 eq) en DMSO (10 vol) se añadieron (376,83 mg, 2,74 mmol, 1,5 eq), DIPEA (708,72 mg, 5,494 mmol, 2 eq) y se agitó a 120°C durante 18 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando EtOAc: éter de pet. (50: 50) para dar el 2-(2-(1 H-pirazol-3-il) pirrolidin-1 -il)-5-(morfolinometil)benzoato de metilo (480 mg) como sólido amarillo pálido.
Figure imgf000073_0002
Preparación de 2-(2-(1 H-pirazol-3-il) pirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)benzoato de metilo: a una solución de 2-(2-(1H-pirazol-3-il)pirrolidin-1-il)-5-formilbenzoato de metilo (240 mg, 0,802 mmol, 1 eq) en DCM seco (5 ml) se añadieron morfolina (69,8 mg, 0,802 mmol, 1,0 eq), Na(OAC)3 BH (340,04 mg, 1,604 mmol, 1 eq), CH 3 COOH (catalítico) y tamices moleculares, se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el 2-(2-(1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)benzoato de metilo (225 mg) como un líquido marrón.
Figure imgf000074_0001
Preparación de ácido 2-(2-(1 H-pirazol-3-il) pirrolidin-1 -il)-5-(morfolinometil)benzoico: a una solución de 2-(2-(1H-pirazol-3-il) pirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)benzoato de metilo (215 mg, 0,608 mmol, 1 eq) en MeOH: H2 O (3: 1) (9 ml) a TA se añadió LiOH (76,5 mg, 1,824 mmol, 3,0 eq) y se agitó a TA durante 5 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó, el producto bruto se acidificó con HCl 1 N y se evaporó para dar el ácido 2-(2-(1H-pirazol-3-il)pirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)benzoico (170 mg) como un sólido marrón. El producto bruto se llevó a la siguiente etapa sin más purificación.
Figure imgf000074_0002
Preparación de 2-(2-(1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-1 -il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(morfolinometil)benzamida (Compuesto-27): a una solución de ácido 2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)benzoico (90 mg, 0,252 mmol, 1 eq) en DMF seca (5 ml) a TA se añadieron 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (43,8 mg, 0,252 mmol, 1 eq), HOAt (34,27 mg, 0,252 mmol, 1 eq), EDC (48,30 mg, 0,252 mmol, 1 eq), DIPEA (97,5 mg, 0,756 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con MeOH:
DCM (1:9) (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2 ) usando MeOH: DCM (5: 95) para dar la 2-(2-(1 H-pirazol-3-il) pirrolidin-1 -il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(morfolinometil)benzamida (Compuesto-27) (30 mg) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, C F 3 COOD) 5 8,58 (s a, 1H), 8,33 - 8,05 (m, 4H), 8,04 - 7,90 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,78 (s, 1 H), 5,10 (s a, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,48 - 4,33 (m, 2H), 4,25 - 4,07 (m, 2H), 3,89 - 3,47 (m, 6H), 2,90 (s, 3H), 2,69 - 2,50 (m, 1 H), 2,50 - 2,16 (m, 3H).
Síntesis del compuesto-28 y compuesto-29:
Figure imgf000075_0001
Preparación de 5-(morfolinometil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo: a una solución de 5-formil-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (1,7 g, 7,29 mmol, 1 eq) en DCM seco (25 ml) se añadieron morfolina (0,63 g, 7,29 mmol, 1 eq), triacetoxiborohidruro sódico (3,03 g, 14,59 mmol, 2 eq) y se agitó a TA durante 2 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se basificó con solución de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2x 40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando EtOAc: éter de pet. (40: 60) para dar el 5-(morfolinometil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (1,5 g) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000075_0002
Preparación de ácido 5-(morfolinometil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoico: a una solución de 5-(morfolinometil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (1,5 g, 4,93 mmol, 1 eq) en MeOH: H2 O (3:1) (15 ml) a TA se añadió NaOH (0,79 g, 4,93 mmol, 4 eq) y se agitó a TA durante 5 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó, el producto bruto se recogió en agua, se acidificó con HCl 1 N y se evaporó para dar el ácido 5-(morfolinometil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoico (900 mg) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 511,18 (s, 1H), 7,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,92 (dd, J = 12,5, 3,5 Hz, 2H), 3,86 - 3,70 (m, 2H), 3,18 (m, 6H), 3,10 - 2,92 (m, 2H), 1,98 - 1,81 (m, 4H)
Figure imgf000076_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-(tr'ifluorometil)quinolin-6-il)-5-(morfolinometil)-2-(pirrolidin-1 -ii)benzamida (Compuesto-28): a una solución de ácido 5-(morfolinometil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoico (100 mg, 0,34 mmol, 1 eq) en DMF seca (1 ml) a TA se añadieron 6-amino-4-(trifluorometil)-1 H-quinolin-2-ona (79 mg, 0,34 mmol, 1 eq), HOAt (71 mg, 0,51 mmol, 1,5 eq), EDC (99 mg, 0,51 mmol, 1,5 eq), DlpEA (133 mg, 1,03 mmol, 3 eq) y se agitó durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando MeOH: DCM (10: 90) para dar la N-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)quinolin-6-il)-5-(morfolinometil)-2-(pirrolidin-1-il)benzamida (Compuesto-28) (31 mg) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,55 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,32 - 7,18 (m, 3H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,41 (d, J = 4,5 Hz, 6H), 3,23 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 2,43 - 2,26 (m, 7H), 1,97 (s, 3H), 1,85 (c, J = 3,3 Hz, 4H).
Figure imgf000076_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-4,7-dimetilquinolin-6-il)-5-(morfolinometil)-2-(pirrolidin-1-il)benzamida (Compuesto-29): a una solución de ácido 5-(morfolinometil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoico (100 mg, 0,34 mmol, 1 eq) en DMF seca (1 ml) a TA se añadieron 6-amino-4,7-dimetil-1H-quinolin-2-ona (65 mg, 0,34 mmol, 1 eq), HOAt (71 mg, 0,51 mmol, 1,5 eq), EDC (99 mg, 0,51 mmol, 1,5 eq), DIPEA (133 mg, 1,03 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando MeOH: DCM (10: 90) para dar la N-(2-hidroxi-4,7-dimetilquinolin-6-il)-5-(morfolinometil)-2-(pirrolidin-1-il)benzamida (Compuesto-29) (13 mg) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 11,52 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,57 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,39 (s, 2H), 3,29 - 3,20 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,41 - 2,31 (m, 9H), 1,96 - 1,84 (m, 4H).
Síntesis del compuesto-30
Figure imgf000076_0003
Figure imgf000077_0001
Preparación de 2-fluoro-5-(morfolinometil)benzoato de metilo: a una solución de 2-fluoro-5-formilbenzoato de metilo (1 g, 5,494 mmol, 1 eq) en dCm seco (5 ml) se añadieron morfolina (478,63 mg, 5,494 mmol, 1,0 eq), Na(OAC)3BH (2,32 g, 10,988 mmol, 2 eq), CH3 COOH (catalítico) y tamices moleculares, se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el 2-fluoro-5-(morfolinometil)benzoato de metilo (1,1 g) como un líquido amarillo pálido.
Figure imgf000077_0002
Preparación de ácido 2-fluoro-5-(morfolinometil)benzoico: a una solución de 2-fluoro-5-(morfolinometil)benzoato de metilo (1,1 g, 4,347 mmol, 1 eq) en MeOH: H2O (3: 1) (9 ml) a TA se añadió LiOH (547,2 mg, 13,041 mmol, 3,0 eq) y se agitó a TA durante 5 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó, el producto bruto se recogió en agua y se neutralizó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el ácido 2-fluoro-5-(morfolinometil)benzoico (850 mg) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000077_0003
Preparación de 2-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(morfolinometil)benzamida:
A una solución de ácido 2-fluoro-5-(morfolinometil)benzoico (850 mg, 3,556 mmol, 1 eq) en DMF seca (10 ml) a TA se añadieron 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (618,7 mg, 3,556 mmol, 1 eq), HOAt (483,6 mg, 3,556 mmol, 1 eq), EDC (681,6 mg, 3,556 mmol, 1 eq), DIPEA (1,37 g, 10,668 mmol, 3 eq) y se agitó durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con MeOH: DCM (1: 9) (2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando MeOH: DCM (3: 97) para dar la 2-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metil quinolin-6-il)-5-(morfolinometil)benzamida (640 mg) como un sólido amarillo pálido.
Figure imgf000077_0004
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)-5-(morfolinometil)benzamida (Compuesto-30): a una solución de 2-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(morfolinometil)benzamida (200 mg, 0,5 mmol, 1 eq) en DMSO (10 vol) se añadió pirrolidin-2-il-metanol (50,55 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq), KOtBu (281,55 mg, 2,5 mmol, 5 eq) y se agitó a 130°C durante 2 h en microondas. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con MeOH: DCM (1:9) (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando MeOH: DCM (5: 95) para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)benzamida (Compuesto-30) (20 mg) como un sólido blanquecino.1
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,55 (s, 1H), 11,34 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,90 - 4,84 (m, 1 H), 3,87 - 3,76 (m, 1H), 3,57 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,49 - 3,35 (m, 5H), 2,99 - 2,88 (m, 1H), 2,42 - 2,30 (m, 7H), 2,10 - 1,90 (m, 2H), 1,90 - 1,71 (m, 2H).
Síntesis del compuesto-31
Figure imgf000078_0001
Preparación de 2-fluoro-5-formil-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)benzamida: a una solución de acido 2-fluoro-5-formilbenzoico (1,0 g, 5,95 mmol, 1 eq) en DMF (15 ml), se añadieron HOAt (810 mg, 5,95 mmol, 1 eq), EDC (1,14 mg, 5,95 mmol, 1 eq) y DIPEA (2,07 ml, 11,9 mmol, 2 eq), seguido de la adición de 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (1,036 mg, 5,95 mmol) y la reacción se agitó en DMF durante la noche a 70°C. La TLC mostró la conversión completa del material de partida.
La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de EtOAC y 20 ml de agua y se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua y se evaporó a presión reducida para dar 200 mg de 2-fluoro-5-formil-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)benzamida. El precipitado que permanecía en el extracto acuoso se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 1,17 g adicionales del producto del título en la mezcla.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,63 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 10,06 (s, 1 H), 8,35 - 8,08 (m, 3H), 7,81 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,74 - 7,55 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,41 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
Figure imgf000078_0002
Preparación de 5-formil-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)benzamida: a una solución de 2-fluoro-5-formil-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)benzamida (200 mg, 0,62 mmol, 1 eq) en NMP (5 ml), se añadió pirrolidin-3-ol (215 mg, 2,47 mmol, 4 eq) y la mezcla de reacción se calentó con agitación en un reactor de microondas a 120°C durante 40 min.
La HPLC-MS mostró la conversión completa. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de EtOAC y 20 ml de agua y se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua y se evaporó para dar 132 mg de 5-formil-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)benzamida. MS: m/z (M+H)+ 3921
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 511,58 (s, 1H), 10,61 (s, 1 H), 9,74 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,97 - 7,67 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,43 (s, 1H), 5,00 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,33 (s, 1 H), 3,65 - 3,48 (m, 1H), 3,46 - 3,33 (m, 3H), 3,14 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,06 - 1,75 (m, 2H).
Figure imgf000079_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)-5-(morfolinometil)benzamida (Compuesto-31): a una solución de 5-formil-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)benzamida (65 mg, 0,1 mmol, 1 eq) en THF (5 ml), se añadieron morfolina (29 mg, 0,34 mmol, 2 eq) cianoborohidruro (1,0 M en THF, 0,51 ml, 0,51 mmol, 3 eq) y acético ácido (1 gota, cantidad cat.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de EtOAC y 20 ml de agua y se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró a presión reducida para dar 25 mg del producto bruto. El producto bruto se purificó por CombiFlash DCM:MeOH gradiente 0%—^ 10% de MeOH. Las fracciones relevantes se recogieron y el disolvente se separó a vacío para formar la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)benzamida (Compuesto-31, 28 mg, 36% de rendimiento). MS(MH+)= 463,2.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) ó 11,55 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,17 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,90 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,61 - 3,51 (m, 4H), 3,49 - 3,32 (m, 4H), 3,28 - 3,13 (m, 2H), 3,00 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,42 - 2,30 (m, 7H), 2,05 - 1,93 (m, 1H), 1,87 - 1,78 (m, 1H).
Síntesis del compuesto-32
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000079_0003
Preparación de 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-formilbenzoato de metilo: a una solución de 2-fluoro-5-formilbenzoato de metilo (200 mg, 1,098 mmol, 1 eq) en DMSO (10 vol) se añadieron N,N-dimetil-1 -pirrolidin-2-ilmetanamina (221,02 mg, 1,098 mmol, 1,0 eq), K2 CO3 (303,04 mg, 2,19 mmol, 2 eq) y se agitó a 120°C durante 18 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2 ) usando MeOH: DCM (2 : 98) para dar el 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-formilbenzoato de metilo (180 mg) como un líquido marrón.
Figure imgf000080_0001
Preparación de 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)benzoato de metilo: a una solución de 2-(2-((dimetilamino)metil)-pirrolidin-1-il)-5-formilbenzoato de metilo (180 mg, 0,62 mmol, 1 eq) en DCM seco (5 ml) se añadieron morfolina (54,01 mg, 0,62 mmol, 1,0 eq), Na(OAC)3BH (262,8 mg, 1,604 mmol, 1 eq), CH3 COOH (catalítico) y tamices moleculares, se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)benzoato de metilo (170 mg) como un líquido amarillo pálido.
Figure imgf000080_0002
Preparación de ácido 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)benzoico: a una solución de 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)benzoato de metilo (170 mg, 0,47 mmol, 1 eq) en MeOH: H2O (3: 1) (6 ml) a TA se añadió LiOH (59,16 mg, 1,41 mmol, 3,0 eq) y se agitó durante 5 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó, el producto bruto se recogió en agua, se acidificó con HCl 1 N y se evaporó para dar el ácido 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)benzoico (130 mg) como sólido marrón. El producto bruto se llevó a la siguiente etapa sin más purificación.
Figure imgf000080_0003
Preparación de 2-(2-((dimetilamino)metil) pirrolidin-1 -il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(morfolinometil)benzamida (Compuesto-32): a una solución de ácido 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)benzoico (130 mg, 0,373 mmol, 1 eq) en DMF seca (5 ml) a TA se añadieron 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (64,9 mg, 0,373 mmol, 1 eq), HOAt (50,72 mg, 0,373 mmol, 1 eq), EDC (71,5 mg, 0,373 mmol, 1 eq), DIPEA (144,3 mg, 1,119 mmol, 3 eq) y se agitó durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con MeoH: DCM (1:9) (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando MeOH: DCM (5: 95) para dar la 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1 -il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(morfolinometil)benzamida (Compuesto-32) (20 mg) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, dmso) 511,56 (s, 1H), 11,30 (s, 1H), 8,16 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 3,86 (s, 1 H), 3,57 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,02 - 2,94 (m, 1 H), 2,38 (d, J = 15,9 Hz, 7H), 2,09 (s, 7H), 1,94 - 1,73 (m, 3H)
Síntesis del compuesto-33:
Figure imgf000081_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)-6-(1H-tetrazol-5-il)picolinamida (Compuesto-33): a una solución de 6-ciano-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)picolinamida (Compuesto-35) (40 mg, 0,107 mmol, 1 eq) en IPA: H2O (10 vol) se añadió NaN3 (3 eq), ZnBr2 (1 eq) y se agitó a 100°C durante 20 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido precipitado se filtró. El producto bruto se trituró con éter dietílico y pentano para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-3-(pirrolidin-1 -il)-6-(1 H-tetrazol-5-il)picolinamida (Compuesto-33, 22 mg) como un sólido amarillo pálido.
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) 516,66 (s, 1H), 11,60 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 -7,83 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1 H), 3,35 (s, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,91 (s, 4H).
Síntesis del compuesto-34
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000081_0005
Compuesto-34
Figure imgf000081_0003
Preparación de 2-azido-5-formilbenzoato de metilo: a una solución de 2-fluoro-5-formilbenzoato de metilo (5 g, 27,47 mmol, 1 eq) en DMSO seco (50 ml) a 80°C se añadió NaN3 (1,78 g, 27,47 mmol, 0,05 eq) y se agitó a 70°C durante 5 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (200 ml), salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna usando (SiO2 ), eluyendo con EtOAc: éter de pet. (10: 90) para dar el 2-azido-5-formilbenzoato de metilo (4 g) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000081_0004
Preparación de 2-amino-5-formilbenzoato de metilo: a una solución de 2-azido-5-formilbenzoato de metilo (4 g, 19,41 mmol, 1 eq) en THF: H2 O (1:1) (40 ml) se añadió trifenilfosfina (5 g, 19,41 mmol, 1 eq) y se agitó a TA durante 2 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SÍO2) usando EtOAc: éter de pet. (15: 85) para dar el 2-amino-5-formilbenzoato de metilo (3 g) como un sólido amarillo pálido.
Figure imgf000082_0001
Preparación de 2-(4-bromobutanamido)-5-formilbenzoato de metilo: a una solución de 2-amino-5-formilbenzoato de metilo (3 g, 16,75 mmol, 1 eq) en DCM seco (30 ml) se añadió cloruro de 4-bromo-buterilo (9,2 g, 50,27 mmol, 3 eq), piridina (1,3 g, 16,75 mmol, 1 eq), y se agitó a TA durante 5 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna usando (SiO2), eluyendo con EtOAc: éter de pet. (12: 87) para dar el 2-(4-bromobutanamido)-5-formilbenzoato de metilo (2,8 g) como sólido amarillo pálido.
Figure imgf000082_0002
Preparación de 5-formil-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoato de metilo: a una solución de 2-(4-bromobutanamido)-5-formilbenzoato de metilo (2,8 g, 8,56 mmol, 1 eq) en THF seco (10 vol) se añadió NaH al 60% (246 mg, 10,27 mmol, 1,2 eq) y se agitó a TA durante 2 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2 ) usando EtOAc: éter de pet. (25: 75) para dar el 5-formil-2-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzoato de metilo (910 mg) como un líquido amarillo pálido.
Figure imgf000082_0003
Preparación de 5-(morfolinometil)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoato de metilo: a una solución de 5-formil-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoato de metilo (910 mg, 3,68 mmol, 1 eq) en DCM seco (10 ml) se añadieron morfolina (320,6 mg, 3,68 mmol, 1,0 eq), Na(OAC)3BH (1,55 g, 7,36 mmol, 1 eq), CH3 COOH (catalítico) con tamices moleculares y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, a la mezcla de reacción se añadió agua y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (3 x 20 ml), salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2 ) usando MeOH: DCM (4: 96) para dar el 5-(morfolinometil)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoato de metilo (800 mg) como un líquido amarillo pálido.
Figure imgf000082_0004
Preparación de ácido 5-(morfolinometil)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico: a una solución de 5-(morfolinometil)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoato de metilo (800 mg, 2,51 mmol, 1 eq) en MeOH: H2 O (3: 1) (12 ml) a TA se añadió Lío H (210 mg, 5,02 mmol, 2,0 eq) y se agitó a TA durante 5 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó. El residuo bruto se lavó con éter dietílico y se secó para dar el ácido 5-(morfolinometil)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico como sal de Li (600 mg) como un sólido blanquecino. El producto bruto se llevó a la siguiente etapa sin más purificación.
Figure imgf000083_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(morfolinometil)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida (Compuesto-34): a una solución de ácido 5-(morfolinometil)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico (600 mg, 1,97 mmol, 1 eq) en DMF seca (6 ml) a TA se añadieron el compuesto-7a (342,7 mg, 1,97 mmol, 1 eq), HOAt (267,9 mg, 1,97 mmol, 1 eq), EDC (377,6 mg, 1,97 mmol, 1 eq), DIPEA (762,3 mg, 5,91 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con MeOH: DCM (1: 9) (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (3 x 20 ml), salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando MeOH: DCM (5: 95) para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(morfolinometil)-2-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (Compuesto-34) (75 mg) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,56 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,77 (d, J= 8,7 Hz, 1 H), 7,57 - 7,44 (m, 2H), 7,36 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=8,9Hz,1 H), 6,42 (s, 1H), 3,83 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,59-3,52 (m, 6H), 2,46 - 2,23 (m, 10H), 2,13 - 2,00 (m, 2H).
Síntesis del compuesto-35, compuesto-36, compuesto-37, compuesto-38, compuesto-39 y compuesto-40:
Figure imgf000083_0002
Preparación de 6-cloro-3-(pirrolidin-1-il)picolinato de metilo:
A una solución de 3-amino-6-cloro-picolinato de metilo (2 g, 10,6 mmol, 1 eq) en MeOH: THF (1:1) (80 ml), H2 SO44 N (20 ml) se añadieron 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (4,19 g, 31,8 mmol, 3 eq) y NaBH4 (1,2 g, 31,8 mmol, 3 eq) a 0°C a lo largo de un periodo de 30 min, y se agitó a TA durante 48 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml), se neutralizó con NaHCÜ3 y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml) seguido de solución de salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100-200, EtOAc: Hexano (5: 95)) para dar el 6-cloro-3-(pirrolidin-1-il)picolinato (760 mg) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000084_0001
Preparación de 6-ciano-3(pirrolidin-1-il)picolinato de metilo: a una solución de 6-cloro-3-(pirrolidin-1-il)picolinato (600 mg, 2,5 mmol, 1 eq) en DMF (12 ml) se añadió ZnCN2 (351 mg, 3,0 mmol, 3 eq), se desgasificó con N2 gaseoso durante 15 min. Después se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (289 mg, 0,25 mmol, 0,1 eq) y se calentó a 120°C durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (n° de malla 100-200, sílice, EtOAc: Hexano (4: 6)) para dar el 6-ciano-3(pirrolidin-1 -il)picolinato de metilo (500 mg) como un sólido amarillo pálido.
Figure imgf000084_0002
Preparación de ácido 6-ciano-3(pirrolidin-1-il)picolínico y ácido 6-carbamoil-3-(pirrolidin-1-il)picolínico: a una solución de 6-ciano-3(pirrolidin-1-il)picolinato de metilo (500 mg, 2,16 mmol, 1 eq) en MeOH: H2 O (1:1) (5 ml) se añadió NaOH (259 mg, 6,49 mg, 3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse la mezcla de reacción se vertió en agua (15 ml), se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), solución de salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar una mezcla de ácido 6-ciano-3(pirrolidin-1-il)picolínico y ácido 6-carbmoil-3-(pirrolidin-1-il)picolínico (350 mg).
Figure imgf000084_0003
Preparación de 6-ciano-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-3-(pirrolidin-1 -il)picolinamida (Compuesto-35) y N2-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-3-(pirrolidin-1 -il)piridina-2,6-dicarboxamida (Compuesto-40): a una solución de ácido 6-ciano-3-(pirrolidin-1 -il)picolínico y ácido 6-carbamoil-3-(pirrolidin-1 -il)picolínico (350 mg, 1,61 mmol, 1 eq) en DMF se añadieron EDC.HCl (578 mg, 3,0 mmol, 2 eq), HOAt (412 g, 3,0 mmol, 2 eq) y DIPEA (3 eq), se dejó agitar a TA durante 15 min. Después se añadió 6-amino-4-metilquinlin-2-ol (316 mg, 1,81 mmol, 1,2 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido precipitado se filtró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice de n° de malla 100-200, MeOH: DCM (4:96)), para dar la 6-ciano-W-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)picolinamida (Compuesto-35) (250 mg) como sólido amarillo pálido y N2-(2-hidroxi-4-metil-quinolin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)piridina-2,6-dicarboxamida (Compuesto-40) (23 mg) como sólido amarillo pálido. Compuesto-40:
1H RMN (300 MHz, dmso) 511,59 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,17 - 8,06 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 2H), 7,38 - 7,27 (m, 3H), 6,43 (s, 1 H), 3,31 - 3,25 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,96 - 1,85 (m, 4H).
Compuesto-35:
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 511,59 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 - 7,80 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 19,2, 8,9 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,40 - 3,33 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,96 - 1,84 (m, 4H).
Figure imgf000085_0001
Preparación de 6-(aminometil)-N-(2-hidroxi-4-metilqunolin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)picolinamida (Compuesto-36): a una solución de 6-ciano-W-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)picolinamida (Compuesto-35) (100 mg, 0,26 mmol, 1 eq) en EtOH: HCl conc. (10:1) (10 vol) se añadió Pd/C al 10% (20 mg) y se hidrogenó (3,5 kg/cm2 (50 psi)) a TA durante 8 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con EtOH (50 ml). El filtrado combinado se evaporó y se lavó con éter dietílico para dar la 6-(aminometil)-N-(2-hidroxi-4-metilqunolin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)picolinamida (Compuesto-36) (80 mg) como sólido marrón.
1H RMN (300 MHz, dmso) 5 11,59 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,52 (s a, 3H), 8,29 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,47 -7,21 (m, 4H), 6,43 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,27 (s, 4H), 2,41 (s, 3H), 1,90 (s, 4H).
Figure imgf000085_0002
Preparación de 6-((dimetilamino) metil-N-(2-hidroxi-4-metilqunolin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)picolinamida (Compuesto-37): a una solución de 6-(aminometil)-N-(2-hidroxi-4-metilqunolin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)picolinamida (Compuesto-36) (50 mg, 0,13 mmol, 1 eq) en ACN se añadieron 37% de formaldehído (5 ml), acético ácido (cat) y se agitó a TA durante 15 min. Después se añadió NaBHaCN (24,18 mg, 0,39 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se purificó en HPLC prep. para dar la 6-((dimetilamino)metil-W-(2-hidroxi-4-metilqunolin-6-il)-3-(pirrolidin-1 -il)picolinamida (Compuesto-37) (8 mg) como un líquido blanquecino espeso.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 10,00 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,43 -3,30 (m, 5H), 2,52 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,44 (s, 6H), 1,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Figure imgf000085_0003
Preparación de 6-acetil-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-3(pirrolidin-1-il)picolinamida (Compuesto-38): a una solución de 6-ciano-W-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)picolinamida (Compuesto-37) (60 mg, 0,156 mmol, 1 eq) en THF seco (10 vol) se añadió MeMgBr (5 eq) a 0°C y se dejó agitar a TA durante 16 h. La reacción se siguió por LCMS, después de completarse la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por Combiflash usando DCM: MeOH (5: 95) para dar la 6-acetil-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-3(pirrolidin-1-il)picolinamida (Compuesto-38) (45 mg) como sólido amarillo pálido.1
1H RMN (400 MHz, dmso) 5 11,58 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,94 - 7,84 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 22,1,8,9 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 3,42 - 3,34 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,41 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,96 - 1,86 (m, 4H).
Figure imgf000086_0001
Preparación de N-(2-hidroxi4-metilquinolin-6-il)-6-(1-hidroximetil)-3-(pirrolidin-1-il)picolinamida (Compuesto-39): a una solución de 6-acetil-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-3(pirrolidin-1-il)picolinamida (Compuesto-38) (45 mg, 0,115 mmol, 1 eq) en MeOH (10 vol) se añadió NaBH4 (13,15 mg, 0,346 mmol, 3 eq) a 0°C y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se inactivó con solución de NH4Cl (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo bruto se purificó por Combiflash usando DCM: MeOH (92: 8) para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-6-(1-hidroximetil)-3-(pirrolidin-1-il)picolinamida (Compuesto-39) (22 mg) como sólido amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, cdch) ó 10,77 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,25 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,34 -7,26 (m, 3H), 6,59 (s, 1 H), 4,91 (c, J= 6,1 Hz, 1H), 3,44 - 3,29 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,04 - 1,92 (m, 4H), 1,54 (d, J= 6,6 Hz, 3H).
Síntesis del compuesto-41, compuesto-42, compuesto-43, compuesto-44 y compuesto-45:
Figure imgf000086_0002
Preparación de 2-cloro-5-(pirrolidin-1-il)isonicotinato de metilo: a una solución de 5-amino-2-cloroisonicotinato de metilo (2 g, 10,6 mmol, 1 eq) en MeOH: THF (1:1) (80 ml), H2 SO4 4 N (20 ml) se añadió 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (4,19 g, 31,8 mmol, 3 eq) y NaBH4 (1,2 g, 31,8 mmol, 3 eq) a 0°C a lo largo de un periodo de 30 min y se agitó a TA durante 48 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml), se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100-200 EtOAc: Hexano (10: 90)), para dar el 2-cloro-5-(pirrolidin-1-il)isonicotinato (1 g) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000087_0001
Preparación de 2-ciano-5(pirrolidin-1-il)isonicotinato de metilo: a una solución de 2-cloro-5-(pirrolidin-1-il)isonicotinato (2 g, 8,3 mmol, 1 eq) en DMF se añadió ZnCN2 (2,92 g, 25,2 mmol, 3 eq) y la suspensión se desgasificó durante 15 min. Después se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,87 g, 2,49 mmol, 0,3 eq) y se agitó a 120°C durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, n° de malla 100-200, EtOAc: Hexano (4: 6)) para dar el 2-ciano-5(pirrolidin-1 -il)isonicotinato de metilo (1,3 g) como un líquido amarillo pálido.
Figure imgf000087_0002
Preparación de ácido 2-ciano-5(pirrolidin-1 -il)isonicotínico y ácido 2-carbmoil-5-(pirrolidin-1 -il)isonicotínico: a una solución de 2-ciano-3(pirrolidin-1-il)isonicotinato de metilo (800 mg, 3,46 mmol, 1 eq) en MeÜH: H2O (1:1) (5 ml) se añadió NaOH (259 mg, 6,49 mg, 3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua (15 ml), se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar una mezcla de ácido 2-ciano-5-(pirrolidin-1-il)isonicotínico y ácido 2-carbmoil-5-(pirrolidin-1-il)isonicotínico (700 mg).
Figure imgf000087_0003
Preparación de 2-ciano-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(pirrolidin-1-il)isonicotinamida (Compuesto-41): a una solución de ácido 2-ciano-5-(pirrolidin-1-il)isonicotínico y ácido 2-carbmoil-5-(pirrolidin-1-il)isonicotínico (700 mg, 3,22 mmol, 1 eq) en DMF (7 ml) se añadieron EDC.HCl (578 mg, 3,0 mmol, 2 eq), HOAT (412 g, 3,0 mmol, 2 eq) y DIPEA (3 eq) seguido de 6-amino-4-metilquinlin-2-ol (316 mg, 1,81 mmol, 1,2 eq), y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido precipitado se filtró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100-200, MeOH: DCM (4: 96)) para dar la 2-ciano-W-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(pirrolidin-1-il)isonicotinamida (Compuesto-41) (120 mg) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (300 MHz, dmso) 511,60 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 3,46 - 3,36 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,97 - 1,85 (m, 4H).
Figure imgf000087_0004
Preparación de 2-acetil-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5(pirrolidin-1-il)isonicotinamida (Compuesto-42): a una solución de 2-ciano-W-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(pirrolidin-1-il)isonicotinamida (Compuesto-41) (100 mg, 0,26 mmol, 1 eq) en THF seco (2 ml) se añadió MeMgBr (5 eq) a 0°C y se agitó a TA durante 16 h. La reacción se siguió por LCMS. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo bruto se purificó por Combiflash para dar la 2-acetil-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5(pirro¡idin-1-il)isonicotinamida (Compuesto-42) (70 mg) como sólido amarillo pálido.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 11,59 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,88 - 7,71 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,43 (s, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,40 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 1,92 (s, 4H).
Figure imgf000088_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-(1-hidroximetil)-5-(pirrolidin-1-il)isonicotinamida (Compuesto-43):
A una solución de 6-acetil-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)picolinamida (Compuesto-42) (40 mg, 0,115 mmol, 1 eq) en MeOH (2 ml) se añadió NaBH4 (3 eq) a 0°C, se dejó agitar a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se inactivó con solución de NH4Cl (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por Combiflash para dar la W-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-6-(1-hidroximetil)-3-(pirrolidin-1-il)picolinamida (Compuesto-43) (16 mg) como sólido amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, cdaod) 58,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,38 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 2,53 (s, 3H), 2,03 - 1,93 (m, 4H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Figure imgf000088_0002
Preparación de N4-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(pirrolidin-1-il)piridina-2,4-dicarboxamida (Compuesto-44): a una solución de ácido 2-carbamoil-5-(pirrolidin-1-il)isonicotínico (100 mg, 0,425 mmol, 1 eq) en DMF (2 ml) se añadieron EDC.HCl (162 mg, 0,85 mmol, 2 eq), HOa T (115 mg, 0,85 mmol, 2 eq), DIPEA (3 eq), seguido de 6-amino-4-metilquinlin-2-ol (88 mg, 0,51 mmol, 1,2 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido precipitado se filtró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100-200, MeOH: DCM (4: 96)) para dar la W4-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(pirrolidin-1-il) piridina-2,4-dicarboxamida (Compuesto-44) (24 mg) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 11,59 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 8,13 - 8,07 (m, 2H), 7,87 - 7,74 (m, 2H), 7,30 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 3,49 - 3,34 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,98 - 1,86 (m, 4H).
Figure imgf000088_0003
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(pirrolidin-1 -il)-2-(1 H-tetrazol-5-il)isonicotinamida (Compuesto-45):
A una solución de 2-ciano-W-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(pirrolidin-1-il)isonicotinamida, compuesto-41 (60 mg, 0,16 mmol, 1 eq) en IPA: H2O (10 vol) se añadió NaN3 (3 eq), ZnBr2 (1 eq) y se agitó a 100°C durante 20 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido precipitado se filtró. El residuo bruto se trituró con éter dietílico y pentano para dar la W-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)-6-(1H-tetrazol-5-il)picolinamida (Compuesto-45) (22 mg) como un sólido amarillo pálido.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 511,60 (s, 1H), 10,74 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,40 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,26 - 3,15 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,96 - 1,85 (m, 4H).
Síntesis del compuesto-46 y compuesto-47:
Figure imgf000089_0001
Preparación de 5-(1-hidroxietil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo:
A una solución de 5-formil-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (1 g, 4,28 mmol, 1 eq) en THF seco (25 ml) a -78°C se añadió MeMgBr (510,3 mg, 4,28 mmol, 1 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando EtOAc: éter de pet. (15: 85) para dar el 5-(1 -hidroxietil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (600 mg) como un líquido amarillo pálido.
Figure imgf000089_0002
Preparación de 5-(1-metoxietil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo: a una solución de 5-(1-hidroxietil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (600 mg, 2,4 mmol, 1 eq) en DMF seca (6 ml) se añadieron NaH al 50 % (172,8 mg, 7,2 mmol, 3 eq) MeI (511,2 mg, 3,6 mmol, 1,5 eq) y se agitó a TA durante 4 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (3 x 30 ml), salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el 5-(1-metoxietil)-2-(pirrolidin-1 -il)benzoato de metilo (510 mg) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000089_0003
Preparación de ácido 5-(1 -metoxietil)-2-(pirrolidin-1 -il)benzoico y ácido 5-(1 -metoxietil)-2-(pirrolidin-1 -il)benzoico: a una solución de 5-(1-metoxietil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (510 mg, 1,939 mmol, 1 eq) en MeOH: H2 O (3:1) (9 ml) a TA y se añadió LiOH (244 mg, 5,817 mmol, 3,0 eq) y se agitó a TA durante 5 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó. El producto bruto se acidificó con HCl 1 N y la capa acuosa se evaporó. El producto bruto se disolvió en MeOH y las sales inorgánicas se filtraron y el filtrado se evaporó para dar el ácido 5-(1-metoxietil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoico y ácido 5-(1-metoxietil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoico (350 mg) como un sólido marrón.
Figure imgf000090_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(1-metoxietil)-2-(pirrolidin-1-il)benzamida (Compuesto-46) y N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(1 -hidroxietil)-2-(pirrolidin-1 -il)benzamida (Compuesto-47): a una solución de ácido 5-(1 -metoxietil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoico y ácido 5-(1-metoxietil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoico (3
DMF seca (10 ml) a TA se añadió 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (335,8 mg, 1,93 mmol,
mmol, 1 eq), Ed C (369,9 mg, 1,93 mmol, 1 eq), DlpEA (746,9 mg, 5,79 mmol, 3 eq) y nte 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo (3 x
20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 X 30 ml), salmuera (30 ml)
Figure imgf000090_0002
anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando
MeOH: DCM (3: 97) para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(1-metoxietil)-2-(pirrolidin-1-il)benzamida
(Compuesto-47) (100 mg) como un sólido blanquecino y N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(1-hidroxietil)-2-(pirrolidin-1-il)benzamida (Compuesto-46) (22 mg) como sólidos blanquecinos.
Compuesto-46:
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 11,54 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H),
7.32 - 7,21 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,99 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,70 - 4,61 (m, 1H), 3,25 - 3,14 (m,
4H), 2,39 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 1,89 - 1,80 (m, 4H), 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Compuesto-47:
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,55 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H),
7.32 - 7,17 (m, 3H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,24 (c, J = 6,3 Hz, 1H), 3,27 - 3,18 (m, 4H), 3,11 (s, 3H),
2,39 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 1,91 - 1,80 (m, 4H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Síntesis del compuesto-48:
Figure imgf000090_0004
Figure imgf000090_0003
Figure imgf000091_0001
Preparación de 2-fluoro-5-formilbenzoato de metilo: a una solución de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (20 g, 98,52 mmol, 1 eq) en MeOH seco (50 ml) y DMF seca (80 ml) a TA se añadieron dppf (2,73 g, 4,926 mmol, 0,05 eq), acetato de paladio (1,85 g, 2,758 mmol, 0,028 eq) seguido de trietilamina (19,9 g, 197,04 mmol, 2,0 eq) en un reactor de acero con 5,6 kg/cm2 (80 psi) de CO gaseoso y se agitó a 80°C durante 24 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó y el residuo se recogió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (500 ml), salmuera (500 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna usando (SiO2), eluyendo con EtOAc: éter de pet. (5: 95) para dar el 2-fluoro-5-formilbenzoato de metilo (12 g, 67%) como un sólido blanquecino.
B3~'OÍ0'
Preparación de 2-fluoro-5-(hidroximetil)benzoato de metilo: a una solución de 2-fluoro-5-formilbenzoato de metilo (500 mg, 2,747 mmol, 1 eq) en EtOH (5 ml) se añadió NaBH4 (207,3 mg 5,48 mmol, 2,0 eq) y se agitó a TA durante 1 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó, el residuo se recogió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (3 x 50 ml), salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el 2-fluoro-5-(hidroximetil)benzoato de metilo (450 mg, 89%) como un líquido amarillo pálido.
Figure imgf000091_0002
Preparación de 2-fluoro-5-(metoximetil)benzoato de metilo: a una solución de 2-fluoro-5-(hidroximetil)benzoato de metilo (450 mg, 2,445 mmol, 1 eq) en DMF (10 vol) se añadió NaH (176,04 mg, 7,335 mmol, 1,0 eq) y se agitó a 0°C a TA durante 4 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía Combiflash usando EtOAc: éter de pet. (1: 1) para dar el 2-fluoro-5-(metoximetil)benzoato de metilo (160 mg, 33%) como un líquido marrón.
Figure imgf000091_0003
Preparación de 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(metoximetil)benzoato de metilo: a una solución de 2-fluoro-5-(metoximetil)benzoato de metilo (160 mg, 0,808 mmol, 1 eq) en DMSO (10 vol) se añadió N,N-dimetil-1 -pirrolidin-2-il-metanamina (162,5 mg, 0,808 mmol, 1,0 eq), Cs2CO3 (525,2 mg, 1,616 mmol, 2 eq) y se agitó a 130°C durante 2 h en microondas. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía Combiflash usando MeOH: DCM (3: 97) para dar el 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(metoximetil)benzoato de metilo (20 mg) como un líquido marrón.
Figure imgf000092_0001
Preparación de ácido 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(metoximetil)benzoico: a una solución de 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(metoximetil)benzoato de metilo (20 mg, 0,065 mmol, 1 eq) en MeOH: H2 O (3:1) ( 9 ml) a TA se añadió LiOH (8,18 mg, 0,195 mmol, 3,0 eq) y se agitó a TA durante 5 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó y el producto bruto se acidificó con dioxano-HCl y se evaporó para dar el hidrocloruro del ácido 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(metoximetil)benzoico (15 mg) como sólido marrón. El producto bruto se llevó a la siguiente etapa sin más purificación.
Figure imgf000092_0002
Preparación de 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(metoximetil)benzamida (Compuesto-48): a una solución de ácido 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(metoximetil)benzoico (15 mg, 0,05 mmol, 1 eq) en DMF seca (1 ml) a TA se añadió 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (8,7 mg, 0,05 mmol, 1 eq), HOAt (6,8 mg, 0,05 mmol, 1 eq), EDC (9,58 mg, 0,05 mmol, 1 eq), DIPEA (19,35 mg, 0,05 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con MeOH: DCM al 10 % (4 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía Combiflash (SiO2) usando MeOH: DCM (3: 97) para dar la 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1 -il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(metoximetil)benzamida (Compuesto-48) (2 mg) como sólido marrón.
Síntesis del compuesto-49:
Figure imgf000092_0003
Preparación de 2-fluoro-5-(hidroximetil)benzoato de metilo: a una solución de 2-fluoro-5-formilbenzoato de metilo (500 mg, 2,747 mmol, 1 eq) en EtOH (5 ml) se añadió NaBH4 (207,3 mg 5,48 mmol, 2,0 eq) y se agitó a TA durante 1 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó, el residuo se recogió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (3 x 50 ml), salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el 2-fluoro-5-(hidroximetil)benzoato de metilo (490 mg) como un líquido amarillo pálido.
Figure imgf000093_0001
Preparación de ácido 2-fluoro-5-(metoximetil)benzoico: a una solución de 2-fluoro-5-(hidroximetil)benzoato de metilo (490 mg, 2,66 mmol, 1 eq) en DMF (10 vol) se añadió NaH (191,73 mg, 7,989 mmol, 1,5 eq) y se agitó a 0°C durante 1 h. Después se añadió Mel (567,73 mg, 3,994 mmol, 3,0 eq) y se agitó a 0°C a TA durante 4 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el ácido 2-fluoro-5-(metoximetil)benzoico (200 mg) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000093_0002
Preparación de 2-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(metoximetil)benzamida: a una solución de ácido 2-fluoro-5-(metoximetil)benzoico (200 mg, 1,086 mmol, 1 eq) en d Mf seca (1 ml) a TA se añadió 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (188,9 mg, 1,086 mmol, 1 eq), HOAt (147,69 mg, 1,086 mmol, 1 eq), EDC (208,1 mg, 1,086 mmol, 1 eq), DIPEA (280,1 mg, 2,172 mmol, 2 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, se filtró el sólido formado. El producto bruto sólido se lavó con agua y éter dietílico para dar la 2-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(metoximetil)benzamida (150 mg) como sólido amarillo pálido.
Figure imgf000093_0003
Preparación de 2-(2-(1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-1 -il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(metoximetil)benzamida (Compuesto-49): a una solución de 2-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(metoximetil)benzamida (100 mg, 0,294 mmol, 1 eq) en DMSO (10 vol) se añadió 3-pirrolidin-2-il-1H-pirazol (40,33 mg, 0,294 mmol, 1,0 eq), Cs2CO3 (191,57 mg, 0,588 mmol, 2 eq) y se agitó a 130°C durante 2 h en microondas. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con MeOH: DCM (1: 9) (2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna usando (SiO2 ) eluyendo con MeOH: DCM (3: 97) para dar la 2-(2-(1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(metoximetil)benzamida (Compuesto-49) (8 mg) como un sólido blanquecino.
Síntesis del compuesto-50:
Figure imgf000094_0001
Preparación de 5-(hidroximetil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo: a una solución de 5-formil-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (2,0 g, 8,58 mmol, 1 eq) en etanol (10 ml) se añadió NaBH4 (0,49 g, 12,87 mmol, 1,5 eq) a 0°C y se agitó a TA durante 1 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna usando (SiO2 ) eluyendo con EtOAc: éter de pet. (40: 60) para dar el 5-(hidroximetil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (2 g) como un líquido amarillo pálido.
Figure imgf000094_0002
Preparación de 5-(isopropoximetil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo: A una solución de 5-(hidroximetil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (500 mg, 2,12 mmol, 1 eq) en DMF seca (3 ml) a TA se añadieron NaH (147 mg, 6,38 mmol, 3,0 eq), bromuro de isopropilo (523 mg, 4,25 mmol, 2 eq) y se agitó a TA durante 24 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2x40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna usando (SiO2 ), eluyendo con EtOAc: éter de pet. (40: 60) para dar el 5-(isopropoximetil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (200 mg) como un líquido amarillo pálido.
Figure imgf000094_0003
Preparación de ácido 5-(isopropoximetil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoico: a una solución de 5-(isopropoximetil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (200 mg, 0,72 mmol, 1 eq) en MeOH: H2 O (3: 1) (8 ml) a TA se añadió NaOH (115 mg, 2,88 mmol, 4 eq) y se agitó a TA durante 24 h. Después de completarse, se evaporó el disolvente y se evaporó el residuo para dar la sal sódica del ácido 5-(isopropoximetil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoico (150 mg) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000094_0004
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(isopropoximetil)-2-(pirrolidin-1-il)benzamida (Compuesto-50): a una solución de la sal sódica del ácido 5-(isopropoximetil)-2-(pirrolidin-1 -il)benzoico (150 mg, 0,57 mmol, 1 eq) en DMF seca (2 ml) a TA se añadió 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (100 mg, 0,57 mmol, 1 eq), HOAt (117 mg, 0,85 mmol, 1,5 eq), EDC (163 mg, 0,85 mmol, 1,5 eq), DIPEA (220 mg, 1,71 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna usando (SiO2), eluyendo con MeOH: DCM (10:90) para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(isopropoximetil)-2-(pirrolidin-1-il)benzamida (Compuesto-50) (9 mg) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, dmso) 511,58 - 11,52 (m, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,85 - 7,79 (m, 1 H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,71 - 3,56 (m, 1H), 3,27 - 3,18 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,91 - 1,80 (m, 4H), 1,13 (dd, J = 6,1, 1,5 Hz, 6H).
Síntesis de 2-fluoro-5-formil-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)benzamida:
Figure imgf000095_0001
Preparación de 2-fluoro-5-formilbenzoato de metilo: a una solución de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (20 g, 98,5 mmol, 1 eq) en MeOH seco (50 ml) y DMF seca (80 ml) se añadió dppf (2,72 g, 4,92 mmol, 0,05 eq), acetato de paladio (1,32 g, 1,97 mmol, 0,028 eq) seguido de trietilamina (19,89 g, 197 mmol, 2,0 eq) en un reactor a presión y se agitó a 80°C bajo 5,6 kg/cm2 (80 psi) de CO gaseoso durante 24 h. Después de completarse, se evaporó el disolvente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (1 L), salmuera (1 L), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2 ) usando EtOAc: éter de pet. (6: 94) para dar el 2-fluoro-5-formilbenzoato de metilo (12 g) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000095_0002
Preparación de ácido 2-fluoro-5-formilbenzoico: a una solución de 5-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolinobenzoato de metilo (10 g, 54,9 mmol, 1 eq) en MeOH: H2 O (3: 1) (100 ml) a TA se añadió LiOH (6,91 g, 164,7 mmol, 3,0 eq) y se agitó a TA durante 5 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó. El compuesto bruto se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc, se lavó con agua (200 ml), salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó para dar el ácido 2-fluoro-5-formilbenzoico (6 g) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000095_0003
Preparación de 2-fluoro-5-formil-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)benzamida: a una solución de ácido 2-fluoro-5-formilbenzoico (6 g, 35,71 mmol, 1 eq) en DMF seca (60 ml) a TA se añadieron 6-amino-4-metilquinolin-2-ol (6,21 g, 35,71 mmol, 1 eq), HOAt (4,85 g, 35,71 mmol, 1 eq), EDC (6,84 g, 35,71 mmol, 1 eq), DIPEA (13,81 g, 107,13 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, el sólido obtenido se filtró. El compuesto bruto se recogió en HCl 4 N (80 ml), se agitó a TA durante 4 h, se filtró y se lavó con éter para dar la 2-fluoro-5-formil-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)benzamida (5,2 g) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 511,65 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 6,8, 2,2 Hz, 1H), 8,18 - 8,10 (m, 2H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 9,9, 8,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,48 - 6,43 (m, 1 H), 2,41 (d, J = 1,4 Hz, 3H).
Síntesis del compuesto-51.
Figure imgf000096_0001
Preparación de 2-fluoro-5-(trifluorometoxi)benzoato de metilo: a una solución de ácido 2-fluoro-5-(trifluorometoxi)benzoico (1 g, 4,464 mmol, 1 eq) en MeOH: Tolueno (1:1) (10 ml) se añadió TMS diazometano (2 M en hexano) (2,63 ml, 5,35 mmol, 1,2 eq) a 0°C y se agitó a TA durante 3 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el 2-fluoro-5-(trifluorometoxi)benzoato de metilo (1 g bruto) como un líquido amarillo pálido.
Figure imgf000096_0002
Preparación de 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometoxi)benzoato de metilo: a una solución de 2-fluoro-5-(trifluorometoxi)benzoato de metilo (500 mg, 2,10 mmol, 1 eq) en DMSO (5 ml) se añadió K2 CO3 (870 mg, 6,3 mmol, 3 eq), N,N-dimetil-1-(pirrolidin-2-il)metanamina (507 mg, 2,52 mmol, 1,2 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo bruto se purificó lavando con n-pentano para obtener el 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometoxi)benzoato de metilo (450 mg).
Figure imgf000097_0001
Preparación de ácido 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometoxi)benzoico: a una solución de 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometoxi)benzoato de metilo (450 mg, 1,30 mmol, 1 eq) en MeOH: H2 O (1:1) (10 ml) se añadió UOH.H2 O (163 mg, 3,90 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua (15 ml), se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con MeOH: DCM (1: 9) (3 x 15 ml).
Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron.
El residuo se purificó por Combiflash para obtener el compuesto del título del ácido 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometoxi)benzoico (320 mg) como un líquido amarillo pálido.
Figure imgf000097_0002
Preparación de 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1 -il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(trifluorometoxi)benzamida (Compuesto-51):
A una solución de ácido 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometoxi)benzoico (320 mg, 0,963 mmol, 1 eq) en DMF se añadieron EDC.HCl (367 mg, 1,92 mmol, 2 eq), HOAt (261 mg, 1,92 mmol, 2 eq), DIPEA (3 eq) seguido de 6-amino-4-metilquinlin-2-ol (201 mg, 1,15 mmol, 1,2 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido precipitado se filtró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100-200 MeOH: d Cm (4: 96)) para dar la 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1 -il)- N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(trifluorometoxi)benzamida (Compuesto-51) (90 mg) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ) 511,58 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,60 - 7,19 (m, 3H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,43 - 3,40 (m, 1H), 3,06 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,12 (s, 7H), 1,94 - 1,68 (m, 3H).
Síntesis del compuesto-54 y compuesto-55
Figure imgf000098_0001
Preparación de ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-morfolino-benzoico: a una suspensión de ácido 5-amino-2-morfolin-4-il-benzoico (390 mg, 1,75 mmol, 1 eq) y bicarbonato de diterc-butilo (574 mg, 2,63 mmol, 1,5 eq) en dioxano (3 ml) y agua (3 ml) se añadió hidrogenocarbonato de sodio (588 mg, 7,0 mmol, 4 eq). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporaron. El compuesto bruto se agitó en éter dietílico durante 30 min, se filtró y se secó sobre el filtro para dar el ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-morfolino-benzoico (400 mg, 70%) como un sólido blanco. LCMS: (M+H) = 323, UV = 85%.
1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 58,19 - 8,11 (m, 2H), 7,84 (dd, J = 9,1,2,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8 ,8 , 0,9 Hz, 1H), 4,00 - 3,90 (m, 4H), 3,25 - 3,15 (m, 4H), 1,54 (s, 9H).
Figure imgf000098_0002
Preparación de N-[3-[(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)carbamoil]-4-morfolino-fenil]carbamato de terc-butilo: a una solución de ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-morfolino-benzoico (350 mg, 1,09 mmol, 1 eq) en DCM ( 6 ml) se añadieron 6 -amino-4-metil-quinolin-2-ol (322 mg, 1,85 mmol, 1 ,7eq), HOAt (252 mg, 1,85 mmol, 1 ,7 eq), Ed C(355 mg, 1,85 mmol, 1,7 eq), DMAP (24 mg, 0,19 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (568 pl, 3,27 ml, 3 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Después de completarse, se añadió agua a la mezcla de reacción. El producto precipitado se separó por filtración y se lavó con agua y DCM. El compuesto bruto se recristalizó en MeOH dando N-[3-[(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)carbamoil]-4-morfolino-fenil]carbamato de terc-butilo (285 mg, 55% de rendimiento) como un sólido grisáceo. LCMS: (M+H) = 479, UV = 98%.1
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 511,72 (s, 1H), 11,63 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8 ,8 , 2,8 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,86 - 3,63 (m, 4H), 2,99 - 2,85 (m, 4H), 2,46 - 2,35 (m, 3H), 1,48 (s, 9H).
Figure imgf000099_0001
Preparación de 5-amino-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolinobenzamida (Compuesto-54): el N-[3-[(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)carbamoil]-4-morfolino-fenil]carbamato de terc-butilo (285 mg, 0,60 mmol, 1 eq) se disolvió en DCM (3 ml) y se añadió una solución de TFA en DCM (50%) (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se evaporó a sequedad. El residuo se evaporó del tolueno dos veces para eliminar el agua. Se añadió HCl en dioxano 4 M (3 ml) y se evaporó para dar la sal de hidrocloruro. El residuo se agitó en éter dietílico (10 ml), se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó para dar la 5-amino-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida (Compuesto-54) (281 mg, 98% de rendimiento) como un sólido rosa. LCMS: (M+H) = 379, u V = 93%.
5h(300 MHz, DMSO-afe): 11,69 (1H, s), 11,20 (1H, s), 8,26 (1H, d, J=2 Hz), 7,83 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7,72 (1H, d, J=3 Hz), 7,50 (1H, dd, J=9, 3 Hz), 7,42 - 7,28 (2H, m), 6,46 (1H, s), 3,85 - 3,61 (4H, m), 3,09 - 2,94 (4H, m), 2,42 (3H, s)
Figure imgf000099_0002
Preparación de 5-[(2-amino-2-oxo-etil)amino]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida (Compuesto-55): la 5-amino-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida (50 mg, 0,11 mmol, 1 eq) se disolvió en DMF (1 ml). Se añadieron 2-bromoacetamida (15 pl, 0,55 mmol, 5 eq) y TEA (45 pl, 0,33 mmol, 6 eq) y la mezcla se calentó en un horno microondas a 80°C durante 60 min. La mezcla se vertió en agua, se extrajo con EtOAc (5 x 2 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Eluyente: DCM/MeOH al 10 %/NH3-ac. al 1%) dando la 5-[(2-amino-2-oxo-etil)amino]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida (Compuesto-55) (2,7 mg, 6 % de rendimiento) como un sólido rosa.
LCMS: (M+H) = 436, UV = 95%
1H-RMN (300 MHz, Metanol-ck): 5h 8,38 (1H, d, J=2 Hz), 7,86 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7,48 - 7,38 (2H, m), 7,33 (1H, d, J=9 Hz), 6,83 (1H, dd, J=9, 3 Hz), 6,58 (1H, s), 3,97 (2H, d, J = 1 Hz), 3,94 - 3,88 (4H, m), 3,81 (2H, s), 3,08 - 2,99 (4H, m), 2,57 (3H, s)
Síntesis del compuesto- 66
Figure imgf000099_0003
Preparación de 5-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolinobenzamida (Compuesto-6 6 ): a una solución de ácido 5-fluoro-2-morfolino-benzoico (29 mg, 0,13 mmol, 1 eq) en DCM (0,5 ml) se añadieron 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (57 mg, 0,33 mmol, 2,5 eq), HOAt (44 mg, 0,33 mmol, 2,5 eq), EDC (62 mg, 0,33 mmol, 2,5 eq), DMAP ( 6 mg, 0,05 mmol, 0,4 eq) y DIPEA (73 pl, 0,39 mmol, 3eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y el producto precipitado se recogió por filtración. El producto bruto se calentó a reflujo en MeOH durante 5 minutos, se filtró, se lavó con MeOH y se secó dando la 5-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida (Compuesto-6 6 ) (24 mg, 48% de rendimiento) como un sólido gris. LCMS: (M+H) = 382, UV = 1H-RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5h 11,61 (1H, s), 11,54 (1H, s), 8,39 - 8,18 (1H, m), 7,92 - 7,70 (1H, m), 7,67 - 7,51 (1H, m), 7,47 - 7,24 (3H, m), 6,44 (1H, s), 3,87 - 3,63 (4H, m), 3,06 - 2,89 (4H, m), 2,41 (3H, s)
Síntesis del compuesto-67
Figure imgf000100_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-5-(1-piperidilsulfonil)benzamida (Compuesto-67): a una solución de ácido 2-morfolino-5-(1-piperidilsulfonil)benzoico (46 mg, 0,13 mmol, 1 eq) en DCM (0,5 ml) se añadieron 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (57 mg, 0,33 mmol, 2,5 eq), HOAt (44 mg, 0,33 mmol, 2,5 eq), Ed C (62 mg, 0,33 mmol, 2,5 eq), DMAP ( 6 mg, 0,05 mmol, 0,4 eq) y DIPEA (73 |jl, 0,39 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM (4 x 1,5 ml), se secó sobre MgSO4 , se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Eluyente: DCM/MeOH al 1 0 %/NH3-ac. al 1%) dando la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-5-(1 -piperidilsulfonil)-benzamida (Compuesto-67) (32 mg, 48% de rendimiento) como un sólido rosa. LCMS: (M+H) = 511, UV = 98% puro.
1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d): 5h 12,70 (1H, s), 10,93 (1H, s), 8,52 - 8,21 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7,63 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7,47 (1H, d, J=9 Hz), 7,33 - 7,20 (1H, m), 6,61 (1H, s), 4,03 - 3,80 (4H, m), 3,25 - 3,11 (4H, m), 3,06 - 2,94 (4H, m), 2,55 (3H, s), 1,74 - 1,56 (4H, m), 1,52 - 1,29 (2H, m).
Síntesis del compuesto- 68
Figure imgf000100_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-5-morfolinosulfonil-benzamida (Compuesto-6 8 ): a una solución de ácido 2-morfolino-5-morfolinosulfonil-benzoico (46 mg, 0,13 mmol, 1 eq) en DCM (0,5 ml) se añadieron 6 ­ amino-4-metil-quinolin-2-ol (57 mg, 0,33 mmol, 2,5 eq), HOAt (44 mg, 0,33 mmol, 2,5 eq), Ed C (62 mg, 0,33 mmol, 2,5 eq), DMAP ( 6 mg, 0,05 mmol, 0,4 eq) y DIPEA (73 |jl, 0,39 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se calentó durante la noche a 45°C. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM (4 x 2 ml), se secó sobre MgSO4 , se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Eluyente: DCM/MeOH al 10 %/NH3-ac. al 1%) dando la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-5-morfolinosulfonil-benzamida (Compuesto-6 8 ) (20 mg, 30% de rendimiento) como un sólido rosa. LCMS: (M+H) = 513, 98% puro.
1H-RMN (300 MHz, Cloroformo-d): 5h 12,60 (1H, s), 10,99 (1H, s), 8,64 - 8,23 (2H, m), 7,80 (1H, dd, J=8 , 2 Hz), 7,61 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7,49 (1H, d, J=9 Hz), 7,35 (1H, d, J=9 Hz), 6,64 (1H, s), 4,02 - 3,86 (4H, m), 3,82 - 3,68 (4H, m), 3,25 - 3,11 (4H, m), 3,10 - 2,98 (4H, m), 2,58 (3H, s).
Síntesis del compuesto-69 (comparativo)
Figure imgf000100_0003
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-metoxi-benzamida (Compuesto-69): A una solución de ácido 2-metoxibenzoico (32 mg, 0,21 mmol, 1 eq) en DCM (0,5 ml) se añadieron 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (40 mg, 0,23 mmol, 1,1 eq), HOAt (42 mg, 0,31 mmol, 1,5 eq), EDC (60 mg, 0,32 mmol, 1,5 eq), DMAP ( 8 mg, 0,06 mmol, 0,3 eq) y DIPEA (110 |jl, 0,63 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM (4 x 5 ml), se secó sobre MgSO4 , se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Eluyente: DCM/MeOH al 1 0 %/NH3-ac. al 1%) dando la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-metoxi-benzamida (Compuesto-69) (39 mg, 61% de rendimiento) como un sólido rosa. LCMS: (M+ H) = 309, UV = 98%.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): óh 11,57 (1H, s), 10,20 (1H, s), 8,20 (1H, d, J=2 Hz), 7,80 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7,65 (1 H, dd, J=8 , 2 Hz), 7,51 (1H, td, J=9, 7, 2 Hz), 7,27 (1H, d, J=9 Hz), 7,18 (1H, d), 7,07 (1H, td, J=7, 1 Hz), 6,42 (1H, s), 3,91 (3H, s), 2,41 (3H, s)
Síntesis del compuesto-70
Figure imgf000101_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-5-sulfamoilbenzamida (Compuesto-70): a una suspensión de ácido 2-morfolino-5-sulfamoil-benzoico (45 mg, 0,16 mmol, 1 eq) y 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (27 mg, 0,16 mmol, 1 eq), en DCM/DMF (50:50, 1,0 ml) se añadieron HOAt (24 mg, 0,17 mmol, 1,1 eq) y DIC (22 mg, 0,17 mmol, 1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM/MeOH (9/1) (3 x 5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se calentó a reflujo en MeOH (5 ml) durante 5 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con MeOH y se secó dando la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-5-sulfamoil-benzamida (18 mg, 26% de rendimiento) como un sólido rosa. LCMS: (M+H) = 443, UV = 98% puro.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-afe): óh 11,60 (1H, s), 10,75 (1H, s), 8,21 (1H, d, J=2 Hz), 8,01 (1H, d, J=2 Hz), 7,90 - 7,76 (2H, m), 7,39 - 7,25 (3H, m), 6,44 (1 H, s), 3,73 - 3,63 (4H, m), 3,13 - 3,02 (4H, m), 2,41 (3H, s)
Síntesis del compuesto-71
Figure imgf000101_0002
Preparación de ácido 5-acetamido-2-morfolino-benzoico: a una suspensión de ácido 5-amino-2-morfolino-benzoico (105 mg, 0,47 mmol, 1 eq) en DMF (1 ml) se añadieron cloruro de acetilo (41 pl, 0,47 mmol, 1,5 eq) y TEA (196 pl, 1,41 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se evaporó a sequedad y el residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (Eluyente: DCM/MeOH al 1 0 %/NH3-ac. 1%) dando el ácido 5-acetamido-2-morfolino-benzoico (109 mg, 8 8 %) como un sólido blanco. LCMS: (M+H) = 265, UV = 98%.1
1H-RMN (300 MHz, DMSO-afe): óh 10,18 (1H, s), 8,20 (1H, d, J=3 Hz), 7,88 (1H, dd, J=9, 3 Hz), 7,65 (1H, d, J=9 Hz), 3,86 - 3,73 (4H, m), 3,11 - 2,96 (4H, m), 2,05 (3H, s).
Preparación de 5-acetamido-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolinobenzamida (Compuesto-71): a una mezcla de ácido 5-acetamido-2-morfolino-benzoico (50 mg, 0,19 mmol, 1 eq) y 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (33 mg, 0,19 mmol, 1 eq) en DCM (2 ml) se añadieron HOBt (52 mg, 0,38 mmol, 2 eq), EDC (73 mg, 0,38 mmol, 2 eq), DMAP ( 8 mg, 0,07 mmol, 0,4 eq) y DIPEA (196 pl, 1,14 mmol, 6 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y el sólido precipitado se separó por filtración y se lavó con agua. El producto bruto se agitó en DCM (2 ml), se filtró y se secó dando la 5-acetamido-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida (Compuesto-71) (23 mg, 29% de rendimiento) como un sólido rosa. LCMS: (M+H) = 421, UV = 98%
1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5h 11,65 (1H, s), 11,59 (1H, s), 10,05 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,94 - 7,68 (2H, m), 7,50 - 7,22 (2H, m), 6,43 (1H, s), 4,09 - 3,58 (4H, m), 3,17 - 2,73 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,05 (3H, s).
Síntesis del compuesto-72
Figure imgf000102_0001
Preparación de 5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1-il-benzamida (Compuesto-72): a una suspensión de ácido 5-(dimetilsulfamoil)-2-pirrolidin-1 -il-benzoico (75 mg, 0,25 mmol, 1 eq) y 6-amino-4-metil-quinolin-2 -ol (44 mg, 0,25 mmol, 1 eg) en DCM/DMF 50:50 (1 ml) se añadieron HoAt (37 mg, 0,28 mmol, 1 ,1 eq), DlC (52 pl, 0,28 mmol, 1,1 eq) y DIPEA (90 pl, 0,50 mmol, 2 eq). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 5 h y se vertió en agua ( 10 ml). El sólido precipitado se separó por filtración, se lavó con agua, se secó y se purificó por cromatografía ultrarrápida (Eluyente: DCM/MeOH al 10 %/NHa-ac. al 1 %) para dar la 5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida (Compuesto-72) (56 mg, 50% de rendimiento) como un sólido rosa. LCMS: (M+H) = 455, UV = 98% puro.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5h 11,59 (1H, s), 10,58 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=2 Hz), 7,80 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7,68 -7,48 (2H, m), 7,29 (1H, d, J=9 Hz), 6,89 (1H, d, J=9 Hz), 6,42 (1H, s), 3,46 - 3,33 (4H, m), 2,59 (6 H, s), 2,40 (3H, d, J=1 Hz), 1,95 - 1,84 (4H, m)
Síntesis del compuesto-73
Figure imgf000102_0002
Preparación de 5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida (Compuesto-73): a una solución del ácido 5-(dimetilsulfamoil)-2-morfolino-benzoico (94 mg, 0,30 mmol, 1 eq) y 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (52 mg, 0,30 mmol, 1 eq) en DMF (1,5 ml) se añadieron HOAt (45 mg, 0,33 mmol, 1,1 eq) y DlC (51 mg, 1,1 mmol, 1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h y se vertió en agua (10 ml). El sólido precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó. Al producto bruto se añadió THF (1 ml) y la suspensión se agitó durante la noche, se filtró, se lavó con THF y se secó dando la 5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida (Compuesto-73) (45 mg, 32%) como un sólido grisáceo. LCMS: (M+H) = 471, UV = 99%.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5h 11,61 (1H, s), 10,68 (1H, s), 8,23 (1H, s), 7,92 - 7,66 (3H, m), 7,32 (2H, d, J=9 Hz), 6,44 (1H, s), 3,72 - 3,63 (4H, m), 3,19 - 3,03 (4H, m), 2,62 (6 H, s), 2,40 (3H, s)
Síntesis del compuesto-74
Figure imgf000103_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-morfolinosulfonil-2-pirrolidin-1 -il-benzamida (Compuesto-74): a una solución del ácido 5-morfolinosulfonil-2-pirrolidin-1-il-benzoico (103 mg, 0,30 mmol, 1 eq) y 6-amino-4-metilquinolin-2-ol (52 mg, 0,30 mmol, 1 eq) en DMF (1,5 ml) se añadieron HOAt (45 mg, 0,33 mmol, 1,1 eq) y DIC (51 mg, 1,1 mmol, 1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h y se vertió en agua (10 ml). El sólido precipitado se separó por filtración y se purificó por cromatografía ultrarrápida (Eluyente: DCM/MeOH al 10%/NH3-ac. al 1% ) dando la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-morfolinosulfonil-2-pirrolidin-1 -il-benzamida (Compuesto-74) (67 mg, 45%), como un sólido rosa. LCMS: (M+H) = 497, UV = 99%.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-afe): óh 11,59 (1H, s), 10,60 (1H, s), 8,12 (1H, d, J=2 Hz), 7,80 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7,63 -7,46 (2H, m), 7,29 (1H, d, J=9 Hz), 6,90 (1 H, d, J=9 Hz), 6,43 (1H, s), 3,75 - 3,57 (4H, m), 3,40 - 3,33 (4H, m), 2,93 -2,78 (4H, m), 2,40 (3H, s), 1,98 - 1,66 (4H, m)
Síntesis del compuesto-76 y compuesto-77 (comparativo)
Figure imgf000103_0002
Preparación de 2-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-nitrobencenosulfonamida: a una solución de cloruro de 2-fluoro-5-nitro-bencenosulfonilo (320 mg, 1,33 mmol, 1 eq) en THF (5 ml) se añadieron 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (239 mg, 1,33 mmol, 1 eq) y DIPEA (700 pl, 3,99 mmol, 3 eq). La mezcla se calentó a 80°C durante 5 h, se vertió en agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Eluyente: DCM/MeOH al 10%/NH3-ac. al 1% ) dando la 2-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-nitro-bencenosulfonamida (74 mg, 15 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS: (M+H) = 379, UV = 99% 1
1H-RMN (300 MHz, DMSO-ofe): 5h 11,59 (1H, s), 10,90 (1H, s), 8,68 - 8,31 (2H, m), 7,74 (1H, t, J=9 Hz), 7,39 (1H, d, J=2 Hz), 7,26 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7,20 (1 H, d, J=9 Hz), 6,39 (1H, s), 2,30 (3H, s)
Figure imgf000104_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-5-nitrobencenosulfonamida (Compuesto-76) (comparativo): a una solución de 2-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-nitro-bencenosulfonamida (74 mg, 0,20 mmol, 1,0 eq) en NMP (1 ml) se añadieron morfolina (26 pl, 0,30 mmol, 1,5 eq) y carbonato potásico (83 mg, 0,60 mmol, 3 eq). La mezcla se calentó a 80°C durante 40 min. Se añadió agua (5 m) y la mezcla se extrajo con EtOAc (5 x 3 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se evaporaron a presión reducida. Al residuo se añadió agua (3 ml) y se agitó durante 1 h, se filtró, se lavó con agua y se secó para dar la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-5-nitrobencenosulfonamida (Compuesto-76) (23 mg, 26% de rendimiento) como un sólido amarillento. LCMS: (M+H) = 445, UV = 91%
1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5h 11,54 (1H, s), 10,24 (1H, s), 8 , 6 6 (1H, d, J=3 Hz), 8,30 (1H, dd, J=9, 3 Hz), 7,46 (1H, d, J=9 Hz), 7,25 (1H, d, J=2 Hz), 7,21 - 7,09 (2H, m), 6,37 (1H, s), 3,84 - 3,71 (4H, m), 3,18 - 3,02 (4H, m), 2,24 (3H, s).
Figure imgf000104_0002
Preparación de 5-amino-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolinobencenosulfonamida (Compuesto-77) (comparativo): a la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-5-nitro-bencenosulfonamida (25 mg, 0,056 mmol, 1 eq) en MeOH (0,5 ml) se añadieron Pd/C al 5% (5 mg). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 h, se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se evaporó a presión reducida. El compuesto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Eluyente: DCM/MeOH al 10 %/NH3-ac. al 1%) dando la 5-amino-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-bencenosulfonamida (Compuesto-77) (7,2 mg, 31%) como un sólido blanco. LCMS: (M+H) = 415, UV = 96 % 1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 5h 11,49 (1H, s), 9,25 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,22 - 7,06 (4H, m), 6,69 (1H, dd, J=9, 3 Hz), 6,35 (1H, s), 5,38 (2H, s), 3,91 - 3,68 (4H, m), 2,80 - 2,63 (4H, m), 2,25 (3H, s).
Síntesis del compuesto-79
Figure imgf000104_0003
Preparación de 5-(dimetilsulfamoil)-2-morfolino-N-[2-oxo-4-(trifluorometil)-1H-quinolin-6-il]benzamida (Compuesto-79): a una mezcla de ácido 5-(dimetilsulfamoil)-2-morfolino-benzoico (50 mg, 0,22 mmol, 1 eq) en NMP (1 ml) se añadieron 6-amino-4-(trifluorometil)-1H-quinolin-2-ona (83 mg, 0,26 mmol, 1,2 eq), HOAt (70 mg, 0,53 mmol, 2,4 eq), EDC (101 mg, 0,53 mmol, 2,4 eq), DMa P (10 mg, 0,08 mmol, 0,4 eq), DIPEA (73 pl, 0,66 mmol, 6 eq). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se vertió en agua. El compuesto precipitado se separó por filtración y se lavó con agua. El residuo se agitó en éter dietílico, se filtró y se secó para dar la 5-(dimetilsulfamoil)-2-morfolino-N-[2-oxo-4-(trifluorometil)-1 H-quinolin-6 -il]benzamida (Compuesto-79) (92 mg, 80% de rendimiento) como un sólido amarillento. LCMS: (M+H) = 525, UV = 98%.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 5h 12,34 (1H, s), 10,82 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,99 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7,90 - 7,66 (2H, m), 7,46 (1H, d, J=9 Hz), 7,33 (1H, d, J= 8 Hz), 7,01 (1H, s), 3,86 - 3,51 (4H, m), 3,23 - 2,91 (4H, m), 2,62 (6 H, s).
Síntesis del compuesto-80
Figure imgf000105_0001
Preparación de 4-cloro-N3-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)benceno-1,3-disulfonamida: a una solución de cloruro de 2-cloro-5-sulfamoil-bencenosulfonilo (290 mg, 1,0 mmol, 1 eq) en THF (5 ml) se añadieron 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (174 mg, 1,0 mmol, 1 eq) y DIPEA (521 pl, 3,0 mmol, 3 eq). La mezcla se calentó a 70°C durante 4 h, se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 4 ml). Los extractos combinados se lavaron con HCl 0,4 M (2x4 ml), agua (4 ml), solución sat. de NaHCO3 (4 ml) y salmuera (4 ml). Se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Eluyente: DCM/MeOH al 10%/NH3-ac. al 1% ) para dar la 4-cloro-N3-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)benceno-1,3-disulfonamida (50 mg, 12 % ) como un sólido. LCMS: (M+H) = 428, UV = 99%.
1H-RMN (300 MHz, Metanol-o4): 5h 8,55 (1H, d, J=2 Hz), 8,01 (1 H, dd, J=8, 2 Hz), 7,76 (1 H, d, J=8 Hz), 7,53 (1 H, d, J=2 Hz), 7,37 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7,24 (1 H, d, J=9 Hz), 6,48 (1H, s), 2,42 (3H, s).
Figure imgf000105_0002
Preparación de N3-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-4-morfolino-benceno-1,3-disulfonamida (Compuesto-80) (comparativo): a una solución de 4-cloro-N3-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)benceno-1,3-disulfonamida (15 mg, 0,035 mmol, 1 eq) en NMP (0,5 ml) se añadieron morfolina (12 pl, 0,14 mmol, 4 eq) y DIPEA (18 pl), 0,105 mmol, 3 eq). La mezcla se calentó en un horno microondas a 120°C durante 5 h. Se añadió agua (2 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 2 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Eluyente: DCM/MeOH al 10%/NH3-ac. 1% ) dando la N3-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-4-morfolino-benceno-1,3-disulfonamida (Compuesto-80) (5,3 mg, 32%). LCMS: (M+H) = 479, UV = 97%
1H-RMN (300 MHz, Metanol-o4): 5h 8,51 (1 H, t, J=2 Hz), 8,01 (1H, dt, J=8, 2 Hz), 7,52 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7,39 (1H, t, J=2 Hz), 7,28 (1 H, dt, J=9, 2 Hz), 7,20 (1H, dd, J=9, 1 Hz), 6,47 (1H, s), 4,05 - 3,88 (4H, m), 3,15 - 2,99 (4H, m), 2,39 (3H, s).
Síntesis del compuesto-81
Figure imgf000105_0003
Preparación de 5-(dimetilsulfamoil)-N-(4-hidroxi-2-oxo-1H-quinolin-6-il)-2-morfolino-benzamida (Compuesto-81): a una mezcla de 6-amino-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona (35 mg, 0,20 mmol, 1 eq) y ácido 5-(dimetilsulfamoil)-2-morfolinobenzoico (76 mg, 0,24 mmol, 1,2 eq) en NMP (1 ml) se añadieron HOAt (32 mg, 0,24 mmol, 1,2 eq), EDC (37 mg, 0,24 mmol, 0,24 mmol), DMAP ( 5 mg, 0,04 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (104 pl, 0,6 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 2 h y se vertió en agua. La fase acuosa se lavó con EtOAc y se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Eluyente: DCM/MeOH al 10%/NH3-ac. 1%) dando la 5-(dimetilsulfamoil)-N-(4-hidroxi-2-oxo-1H-quinolin-6-il)-2-morfolino-benzamida (Compuesto-81) (12 mg, 13%) como un sólido blanco. lCm S: (M+H) = 473, UV = 95%.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-ofe): 5h 11,36 (1 H, s), 11,17 (1H, s), 10,63 (1H, s), 8,33 (1H, d, J=2 Hz), 7,96 - 7,61 (3H, m), 7,31 (1H, d, J=9 Hz), 7,25 (1 H, d, J=9 Hz), 5,74 (1 H, s), 3,85 - 3,48 (4H, m), 3,15 - 3,07 (4H, m), 2,62 (6H, s).
Síntesis del compuesto-82
Figure imgf000106_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-nitro-2-pirrolidin-1 -ilbenzamida (Compuesto-82): LCMS: (M+H) = 393, UV = 95%
1H-RMN (300 MHz, DMSO-ofe): 5h 7,52 (1H, d, J=3 Hz), 7,45 (1H, d, J=2 Hz), 7,38 (1H, dd, J=9, 3 Hz), 7,06 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 6,60 (1 H, d, J=9 Hz), 6,09 (1H, d, J=9 Hz), 5,77 (1 H, s), 2,87 - 2,61 (4H, m), 1,75 (3H, s), 1,37 - 1,07 (4H, m).
Síntesis del compuesto-83 y compuesto-84
Figure imgf000106_0002
Preparación de 1 -(oxazol-2-ilmetil)-5-pirrolidin-1 -il-indol-6-carboxilato de metilo: el 5-pirrolidin-1-il-1 H-indol-6-carboxilato de metilo (200 mg, 0,82 mmol, 1 eq) se disolvió en DMF (1,5 ml). Se añadió NaH al 60% (163 mg, 4,1 mmol, 5 eqv) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Se añadió 2-(clorometil)oxazol (186 pl, 2,05 mmol, 2,5 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió NaH (98 mg, 2,46 mmol, 3 eq) adicional. Después de 2 h, se añadió 2-(clorometil)oxazol (90 pl, 0,98 mmol, 1,2 eq) adicional. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y se inactivó con agua (3 ml), se extrajo con EtOAc (4 x 3 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Eluyente: DCM/MeOH al 1 0 %/NH3-ac. al 1%) dando el 1-(oxazol-2-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-indol-6-carboxilato de metilo (124 mg, 47%). LCMS: (M+H) = 326.
1H-RMN 5h(300 MHz, DMSO-ofe): 5h 8,05 (1H, d, J=1 Hz), 7,66 (1H, s), 7,48 (1H, d, J=3 Hz), 7,17 (1H, d, J= 1 Hz), 6,94 (1H, s), 6,36 (1H, dd, J=3, 1 Hz), 5,57 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,22 - 2,93 (5H, m), 1,94 - 1,71 (2H, m).
Figure imgf000107_0001
Preparación de ácido 1-(oxazol-2-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-indol-6-carboxílico: el 1-(oxazol-2-ilmetil)-5-pirrolidin-1-ilindol-6 -carboxilato de metilo (124 mg, 0,38 mmol, 1 eq) en LiOH 1 M (2 ml, 2 mmol, 5 eq) se agitó a 100°C durante la noche, se neutralizó con HCl 1 M y se evaporó a presión reducida para dar el ácido 1-(oxazol-2-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-indol-6 -carboxílico. LCMS: (M+H) = 312, UV = 60%. Se usó sin purificación en la siguiente etapa.
Figure imgf000107_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-1 -(oxazol-2-ilmetil)-5-pirrolidin-1 -il-indol-6 -carboxamida (Compuesto-83): a una solución del ácido 1 -(oxazol-2-ilmetil)-5-pirrolidin-1 -il-indol-6 -carboxílico (producto bruto) (0,38 mmol, 1 eq) en NMP (2 ml) se añadieron 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (132 mg, 0,76 mmol, 2 eq), HOAt (155 mg, 1,14 mmol, 3 eq), EDC (219 mg, 1,14 mmol, 3 eq), DMAP (18 mg, 0,15 mmol, 0,4 eq) y DIPEA (330 pl, 1,9 mmol, 5 eq). La mezcla de reacción se calentó a 80° durante 90 min y se vertió en agua. El sólido precipitado se separó por filtración. El producto bruto se suspendió en MeOH y se calentó a reflujo. Después de enfriar el sólido se separó por filtración y se secó dando la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-1 -(oxazol-2-ilmetil)-5-pirrolidin-1 -il-indol-6 -carboxamida (Compuesto-83) (30 mg, 17%), como un sólido marrón. LCm S: (M+H) = 468, UV = 95%.1
1H-RMN (300 MHz, DMSO-afe): óh 12,39 (1H, s), 11,59 (1H, s), 8,21 (1H, d, J=2 Hz), 8,07 (2H, s), 7,72 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7,58 (1H, d, J=3 Hz), 7,48 (1H, s), 7,30 (1H, d, J=9 Hz), 7,18 (1H, s), 6,48 (1 H, d, J=3 Hz), 6,43 (1H, s), 5,66 (2H, s), 3,21 - 3,07 (4H, m), 2,41 (3H, s), 2,07 - 1,89 (4H, m).
Figure imgf000107_0003
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-1 -(oxazolidin-2-ilmetil)-5-pirrolidin-1 -il-indol-6 -carboxamida (Compuesto-84): a una suspensión de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-1-(oxazol-2-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-indol-6-carboxamida (10 mg, 0,021 mmol, 1 eq) en EtOH (1 ml) se añadió PtO2 (2 mg). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 48 h. Se filtró a través de celite y se evaporó para dar la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-1-(oxazolidin-2-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-indol-6-carboxamida (Compuesto-84) (5 mg, 50%) como un sólido. LCMS: (M+H) = 472, UV = 64%.
Síntesis del compuesto-85
Figure imgf000108_0001
Preparación de ácido 5-pirrolidin-1 -il-1 H-indol-6 -carboxílico: a una solución de 5-pirrolidin-1 -il-1 H-indol-6 -carboxilato de metilo en THF (1 ml) se añadió LiOH 1 M (0,75 ml) y se calentó a 100°C durante 6 h. La mezcla se vertió en agua y el material de partida sin reaccionar se separó por extracción con EtOAc. La fase acuosa se evaporó a presión reducida dando el ácido 5-pirrolidin-1 -il-1 H-indol-6 -carboxílico. El producto bruto se usó sin purificación en la siguiente etapa. LCMS: (M+H) =231
Figure imgf000108_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-pirrolidin-1 -il-1 H-indol-6 -carboxamida: a una mezcla de ácido 5­ pirrolidin-1 -il-1 H-indol-6 -carboxílico (producto bruto) (0,21 mmol, 1 eq) en NMP (0,5 ml) se añadieron 6-amino-4-metilquinolin-2-ol (52 mg, 0,32 mmol, 1,5 eq), HOAt (41 mg, 0,32 mmol, 1,5 eq), EDC (58 mg, 0,32 mmol, 1,5 eq), DMAP (5 mg, 0,04 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (104 pl, 0,63 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se calentó a 60° durante 4 h, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Eluyente: DCM/MeOH al 0 %/NH3-ac. al 1%) dando la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-pirrolidin-1-il-1H-indol-6-carboxamida (6,2 mg, 7%, en dos etapas). LCMS: (M+H) = 387, UV = 98%.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-ofe): óh 12,78 (1H, s), 11,58 (1H, s), 11,31 (1H, s), 8,17 (1H, d, J=2 Hz), 8,06 (1H, s), 7,75 (1 H, dd, J=9, 2 Hz), 7,53 (1 H, s), 7,50 (1H, t, J=3 Hz), 7,31 (1H, d, J=9 Hz), 6,43 (2H, s), 3,23 - 3,07 (4H, m), 2,43 (3H, s), 2,10 - 1,87 (4H, m).
Figure imgf000108_0003
Preparación de 3-(dimetilaminometil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-pirrolidin-1 -il-1 H-indol-6 -carboxamida (Compuesto-85): al producto bruto de (N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-pirrolidin-1-il-1H-indol-6-carboxamida) en dioxano (1 ml) se añadió cloruro de dimetil(metilen)amonio (13,5 mg, 0,132 mmol,3,3 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 75°C durante 10 h. Se añadió agua y la mezcla se hizo ligeramente básica por adición de NaOH 4 M. El compuesto precipitado se separó por filtración y se lavó con MeOH dando la 3-(dimetilaminometil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-pirrolidin-1 -il-1 H-indol-6 -carboxamida (Compuesto-85) (4,2 mg, 22%). LCMS: (M+h ) = 444, UV = 80%.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-ofe): 5h 12,76 (1H, s), 11,58 (1H, s), 11,15 (1H, s), 8,17 (1H, d, J=2 Hz), 8,02 (1H, s), 7,74 (1 H, dd, J=9, 2 Hz), 7,54 (1H, s), 7,37 (1H, d, J=2 Hz), 7,31 (1 H, d, J=9 Hz), 6,43 (1H, s), 3,53 (2H, s), 3,20 - 3,09 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,15 (6 H, s), 2,08 - 1,96 (4H, m).
Síntesis del compuesto- 86
Figure imgf000109_0001
Preparación de 1-(2-amino-2-oxo-etil)-5-pirrolidin-1-il-indol-6-carboxilato de metilo: a una solución de 5-pirrolidin-1-il-1H-indol-6-carboxilato de metilo (300 mg, 1,22 mmol, 1 eq) en DMF (4 ml) se añadió hidruro sódico (60%) (245 mg, 6,1 mmol, 5 eq) en pequeñas porciones. Después de 50 min de agitación a temperatura ambiente se añadió 2-bromoacetamida y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó por cromatografía ultrarrápida (Eluyente:
DCM/MeOH al 1 0 %/NH3-ac. al 1%) dando el 1-(2-amino-2-oxo-etil)-5-pirrolidin-1-il-indol-6-carboxilato de metilo (252 mg, 69%) como un sólido amarillento. LCMS: (M+H) = 302, UV = 95%.
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-a) 57,68 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 6,51 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 5,47 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,46 - 3,10 (m, 4H), 2,11 - 1,87 (m, 4H).
Figure imgf000109_0002
Preparación de ácido 1-(2-amino-2-oxo-etil)-5-pirrolidin-1-il-indol-6-carboxílico: una mezcla de 1-(2-amino-2-oxo-etil)-5- pirrolidin-1 -il-indol-6 -carboxilato de metilo (138 mg, 0,46 mmol, 1 eq), Lil (613 mg, 4,6 mmol, 10 eq) en piridina (2 ml) se calentó en un horno microondas a 150 C durante 1 h. Se evaporó a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida (Eluyente: DCM/MeOH al 10 %/NH3-ac. al 1%) dando el ácido 1 -(2-amino-2-oxo-etil)-5-pirrolidin-1 -il-indol-6 - carboxílico (107 mg, 81%) como un sólido. LCMS: (M+H) = 288, UV = 95%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 58,05 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,51 (dd, J = 3,1,0,9 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,32 - 3,22 (m, 4H), 2,19 - 1,98 (m, 4H).
Figure imgf000110_0001
Preparación de 1 -(2-amino-2-oxo-etil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-pirrolidin-1 -il-indol-6 -carboxamida (Compuesto-8 6 ): a una mezcla de ácido 1-(2-amino-2-oxo-etil)-5-pirrolidin-1-il-indol-6-carboxílico (107 mg, 0,37 mmol, 1 eq) en NMP (2 ml) se añadió 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (129 mg, 0,74 mmol, 2 eq), HOAt (151 mg, 1,11 mmol, 3 eq), EDC (213 mg, 1,11 mmol, 3 eq), DMAP (18 mg, 0,15 mmol, 0,4 eq) y DIPEA (321 ^ , 1,85 mmol, 5 eq). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 h, se vertió en agua. El producto precipitado se separó por filtración dando la 1-(2-amino-2-oxo-etil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-pirrolidin-1-il-indol-6-carboxamida (Compuesto-8 6 ) ( 8 mg, 5%) como un sólido parduzco. LCMS: (M+H) = 444, UV = 9 8 %.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 512,64 (s, 1H), 11,59 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1 H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,46 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 7,27 (s, 1H), 6,48 -6,35 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,24 - 3,04 (m, 4H), 2,45 - 2,36 (m, 3H), 2,08 - 1,87 (m, 4H), 1,35 (s, 4H).
Síntesis del compuesto-87
Figure imgf000110_0002
Preparación de 2-cloro-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxilato de metilo: a una solución de 2-cloro-5-formil-piridina-3-carboxilato de metilo (200 mg, 1,0 mmol, l eq) en DCM (4 ml) se añadieron tamices moleculares (40 mg), morfolina (87 ^ , 1,0 mmol, 1 eq), acético ácido (120 ^ , 2,1 mmol, 2,1 eq) y NaBH(OAc)3 (423 mg, 2,0 mmol, 2,0 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se lavó con NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida dando el 2-cloro-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxilato de metilo (129 mg, 48%) como aceite incoloro. LCMS: (M+H) = 270, UV= 95%.
1H-RMN 5h(300 MHz, Cloroformo-o): 8,38 (1H, d, J=2 Hz), 8,07 (1H, d, J=2 Hz), 3,90 (3H, s), 3,72 - 3,55 (4H, m), 3,46 (2H, s), 2,49 - 2,25 (4H, m).
Preparación de ácido 2-cloro-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxílico: una mezcla de 2-cloro-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxilato de metilo (129 mg, 0,48 mmol, 1 eq) en LiOH 1 M (2 ml, 2 mmol, 4 eq) se agitó a 80°C durante 1 h. Se evaporó a presión reducida, se suspendió en tolueno y se evaporó a sequedad. El producto bruto se usó sin purificación en la siguiente etapa. LCMS: (M+H) = 257, UV = 95%.
Figure imgf000111_0001
Preparación de 2-cloro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida: a una solución de ácido 2-cloro-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxílico (0,48 mmol, 1 eq) (producto bruto que contiene LiOH) en NMP (1,5 ml) se añadieron 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (93 mg, 0,53 mmol, 1,1 eq), (HOAt 98 mg, 0,72 mmol, 1,5 eq), EDC (138 mg, 0,72 mmol, 1,5 eq), DMAP (12 mg, 0,1 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (251 pl, 1,44 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 30 min. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo ( 8 x 15 ml), se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida dando la 2-cloro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida (123 mg, 62%). LCMS: (M+H) = 257, UV= 95% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) ó 11,63 (s, 1 H), 10,74 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 8 ,8 , 2,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,68 - 3,48 (m, 6 H), 2,45 - 2,31 (m, 7H).
Figure imgf000111_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxamida (Compuesto-87): a una solución de 2-cloro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida (50 mg, 0,12 mmol, 1 eq) en NMP (0,3 ml) se añadieron pirrolidina (30 pl, 0,36 mmol, 3 eq) y DIPEA (63 pl, 0,36 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se calentó durante la noche a 95°C, se vertió en agua, se extrajo con EtOAc (5x 15 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM+(MeOH/NH3-ac. 9/1)) para dar la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1-il-piridina-3-carboxamida (Compuesto-87) (3,9 mg, 7%) como un sólido blanco. LCMS: (M+H)= 448, UV= 95% puro.
1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 58,23 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 1H), 7,85 (ddd, J = 8 ,8 , 2,3, 1,1 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,9, 1,0 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 3,80 - 3,63 (m, 4H), 3,61 - 3,43 (m, 6 H), 2,64 - 2,44 (m, 7H), 1,98 - 1,90 (m, 4H).
Síntesis del compuesto- 88
Figure imgf000111_0003
Preparación de 2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida (Compuesto-8 8 ): a una solución de 2-cloro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida (50 mg, 0,12 mmol, 1 eq) en piridina (500 pl) se añadió hidrocloruro de 3-fluoropirrolidina (45 mg, 0,36 mmol, 3 eq). La mezcla se calentó en un horno microondas a 150°C durante 5 horas, se evaporó a sequedad, se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM+(MeOH/NH3-ac. 9/1)) y se recristalizó en MeOH dando la 2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida (Compuesto-8 8 ) (7,0 mg, 12%) como un sólido blanquecino. LCMS: (M+H) = 466, UV= 95%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 511,58 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 4,1,2,2 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 5,54 - 5,19 (m, 1 H), 3,88 - 3,43 (m, 7H), 3,39 (s, 2H), 2,45 - 2,30 (m, 7H), 2,25 - 1,93 (m, 2H).
Síntesis del compuesto-89
Figure imgf000112_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida (Compuesto-89): a una solución de 2-cloro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida (75 mg, 0,18 mmol, 1 eq) en NMP (1 ml) se añadieron morfolin-3-ilmetanol (48 mg, 0,54 mmol, 3 eq) y DIPEA (94 pl, 0,54 mmol, 3 eq). Se añadió agua a la mezcla de reacción la cual se extrajo con EtOAc (5x 15 ml), se secó sobre Na2SÜ4 , se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM+(MeOH/NH3-ac. 9/1)) y se recristalizó en MeüH dando la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida (Compuesto-89) (23 mg, 28%) como un sólido blanquecino. lCm S: (M+H) = 464, 98%.
1H RMN (300 MHz, DMSÜ-Ob) 511,58 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 4,88 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 4,28 (s, 1H), 3,63 - 3,39 (m, 6 H), 3,37 (s, 2H), 3,20 - 3,11 (m, 1 H), 2,43 - 2,29 (m, 7H), 2,00 - 1,70 (m, 2H).
Síntesis del compuesto-90 y compuesto-91
Figure imgf000112_0002
Preparación de 2-morfolino-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxilato de metilo: a una solución de 2-cloro-5-formilpiridina-3-carboxilato de metilo (1,5 g, 7,5 mmol, 1 eq) en DCM (25 ml) se añadieron tamices moleculares (300 mg), morfolina (0,64 ml, 7,5 mmol, 1 eq), acético ácido (1 ml) y triacetoxiborhidruro de sodio (3,2 g, 15 mmol, 2 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres días y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se lavó con solución saturada de NaHCÜ3 , agua y salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 , se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH/NH3-ac.) dando el 2-morfolino-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxilato de metilo (0,15 mg, 7,5%). l Cm S: (M+H) = 322, UV= 100%.
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 58,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,87 - 3,77 (m, 4H), 3,77 - 3,65 (m, 4H), 3,54 - 3,33 (m, 6 H), 2,60 - 2,32 (m, 4H).
Figure imgf000113_0001
Preparación de ácido 2-morfolino-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxílico: el 2-morfolino-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxilato de metilo (150 mg, 0,47 mmol, 1 eq) en LiOH 1 M (2 ml, 2 mmol, 4 eq) se agitó a 80°C durante 1 h. Se evaporó a presión reducida. El producto bruto se suspendió en tolueno, se evaporó a sequedad. LCMS: (M+H) = 308, UV = 95%.
El producto bruto se usó sin purificar en la síntesis del compuesto-90 y compuesto-91.
Figure imgf000113_0002
Preparación de (N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida) (Compuesto-90): a una suspensión de ácido 2-morfolino-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxílico (0,47 mmol, 1,0 eq) (producto bruto que contiene LiOH) en NMP (0,5 ml) se añadieron 6-amino-4-metilquinolin-2-ol (82 mg, 0,47 mmol, 1,0 eq), HOAt (71 mg, 0,71 mmol, 1,5 eq), EDC (135 mg, 0,71 mmol, 1,5 eq), DMAP (11 mg, 0,1 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (245 pl, 1,41 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 30 min. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo ( 8 x 15 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM+(MeOH/NH3-ac. 9/1)) dando la (N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida) (Compuesto-90) (48 mg, 22%) como un sólido de color púrpura. LCMS: (M+H) = 464, UV= 100%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 511,60 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,84 -7,74 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 6,43 (s, 1H), 3,65 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,57 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,45 (s, 2H), 3,26 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,37 (d, J = 4,4 Hz, 4H).
Figure imgf000113_0003
Preparación de N-(4-cloro-2-hidroxi-6-quinolil)-2-morfolino-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida (Compuesto-91): a una suspensión de ácido 2-morfolino-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxílico (0,11 mmol, 1,0 eq) (producto bruto que contiene LiOH) en NMP (2 ml) se añadieron 6-amino-4-cloro-1 H-quinolin-2-ona (30 mg, 0,15 mmol, 1,4 eq), HOAt (45 mg, 0,3 mmol, 3 eq), EDC (63 mg, 0,33 mmol, 3 eq), DMAP (5 mg, 0,04 mmol, 0,4 eq) y DIPEA (115 pl, 0,66 mmol, 6 eq). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 h y se dejó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM+(MeOH/NH3-ac. 9/1)) dando la N-(4-cloro-2-hidroxi-6-quinolil)-2-morfolino-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida (Compuesto-91) (3,6 mg, 6 ,8 %) como un sólido blanco. LCMS: (M+H) = 484, UV= 98%.1
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 12,04 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,85 (s, 1 H), 3,69 - 3,60 (m, 4H), 3,61 - 3,52 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 3,29 - 3,19 (m, 4H), 2,41 - 2,33 (m, 4H).
Síntesis del compuesto-92
Figure imgf000114_0001
Preparación de 2-cloro-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxilato de metilo:
La síntesis se hizo de acuerdo con el procedimiento usado en la etapa 1 en la síntesis del compuesto-87. LCMS: (M+H) = 271, UV =98%.
1H-RMN 5h(300 MHz, Cloroformo-d): 8,38 (1H, d, J=2 Hz), 8,07 (1H, d, J=2 Hz), 3,90 (3H, s), 3,72 - 3,55 (4H, m), 3,46 (2H, s), 2,49 - 2,25 (4H, m)
Figure imgf000114_0002
Preparación de 5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxilato de metilo: a una solución de 2-cloro-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxilato de metilo (300 mg, 1,11 mmol, 1 eq) en NMP (1,5 ml) se añadieron pirrolidina (182 pl, 2,22 mmol, 2 eq) y DIPEA (579 pl, 3,33 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se calentó durante la noche a 70°C. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SÜ4 , se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM+(MeOH/NH3-ac. 9/1)) para dar el 5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxilato de metilo (225 mg, 67%) como un aceite amarillo. LCMS: (M+H) = 306, UV = 98%.
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 58,17 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3H), 3,82 - 3,65 (m, 4H), 3,50 - 3,39 (m, 4H), 2,90 - 2,83 (m, 2H), 2,56 - 2,42 (m, 4H), 2,00 - 1,87 (m, 4H).
Figure imgf000114_0003
Preparación de ácido 5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxílico: una mezcla de 5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxilato de metilo (225 mg, 0,74 mmol, 1 eq) en LiOH 1 M (2 ml, 2 mmol, 2,7 eq) se calentó a 90eC durante 3 h. Se evaporó a presión reducida, se suspendió en tolueno y se evaporó a sequedad. LCMS: (M+H) = 292, UV = 93%. El producto bruto se usó sin purificación en la siguiente etapa.
Figure imgf000115_0001
Preparación de cloruro de 5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carbonilo y 5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1-ilpiridina-3-carboxamida: a una solución de ácido 5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxílico (0,74 mmol, 1 eq) en DCM (2 ml) se añadieron lentamente dicloruro de oxalilo (375 pl, 4,44 mmol, 6 eq) y dos gotas de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió MeOH a una pequeña muestra y el análisis de LCMS mostró la conversión completa al éster 5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1-il-piridina-3-carboxilato de metilo indicando la conversión completa al cloruro de 5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carbonilo. Se añadió amoniaco en dioxano (15 ml, 7,4 mmol, 10 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se evaporó y se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM+(MeOH/NH3-ac. 9/1)) dando la 5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1 -ilpiridina-3-carboxamida ( 8 8 mg, 41%). LCMS: (M+H) = 291, UV = 90%.
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 58,12 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 3,84 - 3,60 (m, 4H), 3,54 - 3,43 (m, 4H), 3,40 (s, 2H), 2,51 - 2,37 (m, 4H), 1,98 - 1,87 (m, 4H).
Figure imgf000115_0002
Preparación de N-(4-metil-2-oxo-pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)-5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxamida (Compuesto-92): una suspensión de 5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1-il-piridina-3-carboxamida (30 mg, 0,10 mmol, 1 eq), 7-bromo-4-metil-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ona (24 mg, 0,10 mmol, 1 eq) y carbonato de cesio (46 mg, 0,14 mmol, 1,4 eq) en terc-butanol/agua (2 ml/ 2 gotas) se evaporó y se cargó con argón tres veces. Se añadieron TrixiePhos ( 6 mg, 0,15 eq) y acetato de paladio(II) (2 mg, 0,07 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante la noche, se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM+(MeOH/NH3-ac. 9/1)) dando la N-(4-metil-2-oxo-pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)-5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxamida (Compuesto-92) (4,0 mg, 9%). LCMS: (M+H) = 449, UV = 100%.
1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 59,80 (s, 1H), 8,23 - 8,03 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,80 - 3,63 (m, 4H), 3,54 - 3,42 (m, 6 H), 2,56 - 2,38 (m, 7H), 2,02 - 1,84 (m, 4H).
Síntesis del compuesto-93
Figure imgf000115_0003
Preparación de N-(8-metil-6-oxo-5H-1,5-naftiridin-2-il)-5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxamida (Compuesto-93): la 5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1-il-piridina-3-carboxamida (58 mg, 0,16 mmol, 1 eq), 6-cloro-4-metil-1H-1,5-naftiridin-2-ona (24 mg, 0,19 mmol, 1 eq) y Cs2CO3 (73 mg, 0,22 mmol, 1,4 eq) se suspendieron en t-BuOH/ agua (2 ml/ 2 gotas). La reacción se calentó a 90°C durante dos días, se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida dando la N-(8-metil-6-oxo-5H-1,5-naftiridin-2-il)-5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxamida (Compuesto-93) (4,6 mg, 6,4%) como un sólido blanquecino. LCMS: (M+H) = 449, UV = 95%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 511,69 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,75 - 3,00 (m, 13H), 2,46 - 2,16 (m, 4H), 1,94 - 1,73 (m, 4H).
Síntesis del compuesto-94
Figure imgf000116_0001
Preparación de N-(2,6-dicloro-3-piridil)-2-metil-prop-2-enamida: la 2,6-dicloropiridin-3-amina (1 g 6,1 mmol, l eq) se disolvió en piridina (5 ml) y se enfrió a 0° en un baño. Se añadió cloruro de 2-metilprop-2-enoilo (610 pl, 6,1 mmol, 1 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Se añadió otra porción de cloruro de 2-metilprop-2-enoilo (400 pl, 4,0 mmol, 0,74 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 , se filtró y se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Heptano/EtOAc 1/1) dando la N-(2,6-dicloro-3-piridil)-2-metil-prop-2-enamida (633 mg, 45%). LCMS: (M+H) = 231, UV =100%.
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 58,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 8 ,6 , 0,6 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 5,62 (c, J = 1, 6 Hz, 1H), 2,12 (dd, J = 1,6, 0,9 Hz, 3H).
Figure imgf000116_0002
Preparación de 6-cloro-4-metil-1H-1,5-naftiridin-2-ona: la N-(2,6-dicloro-3-piridil)-2-metil-prop-2-enamida (633 mg, 2,74 mmol, 1 eq) y DIPEA (0,95 ml, 5,48 mmol, 2 eq) se disolvieron en DMF ( 6 ml). El tBut-Phos-Pd(0) (3 x 60 mg, 0,36 mmol, 0,13 eq) se dividió en tres porciones y se añadió cada 2 h. El matraz se envolvió en papel de aluminio y se calentó durante ocho horas a 110°C y se vertió en agua (100 ml). El producto bruto precipitado se recogió por filtración y se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH/NH3-ac.) dando la 6-cloro-4-metil-1 H-1,5-naftiridin-2-ona (129 mg, 24%) como un sólido. LCMS: (M+H) = 195, UV = 90%
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 511,87 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 1,3 Hz, 3H).
Figure imgf000116_0003
Preparación de cloruro de 5-morfolinosulfonil-2-pirrolidin-1 -il-benzoilo y 5-morfolinosulfonil-2-pirrolidin-1-il-benzamida: a una solución de ácido 5-morfolinosulfonil-2-pirrolidin-1 -il-benzoico (100 mg, 0,294 mmol, 1 eq) en DCM (1 ml) se añadieron dicloruro de oxalilo (62 pl, 0,735 mmol, 2,5 eq) y dos gotas de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Cuando todo el material de partida se había convertido en cloruro de 5-morfolinosulfonil-2-pirrolidin-1 -ilbenzoilo, se añadió amoniaco en dioxano (5 ml, 2,5 mmol, 8,5 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar la 5-morfolinosulfonil-2-pirrolidin-1-il-benzamida (50 mg, 50%) como un sólido blanco. LCMS: (M+H) = 340, UV = 95%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 57,94 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 3,69 - 3,58 (m, 4H), 3,39 - 3,27 (m, 4H), 2,87 - 2,77 (m, 4H), 2,02 - 1,77 (m, 4H).
Figure imgf000117_0001
Preparación de N-(8-metil-6-oxo-5H-1,5-naftiridin-2-il)-5-morfolinosulfonil-2-pirrolidin-1 -il-benzamida (Compuesto-94): una suspensión de 5-morfolinosulfonil-2-pirrolidin-1-il-benzamida (62 mg, 0,183 mmol, 1 eq), 6-cloro-4-metil-1H-1,5-naftiridin-2-ona (36 mg, 0,183 mmol, 1 eq) y carbonato de cesio (59 mg, 0,256 mmol, 1,4 eq) en terc-butanol/agua (2 ml/ 2 gotas) se evaporó y se cargó con argón. Se añadieron Brett Phos (15 mg, 0,15 eq) y acetato de paladio(II) (3 mg, 0,07 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 95°C durante tres días, se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH/NH3-ac.) para dar la N-(8-metil-6-oxo-5H-1,5-naftiridin-2-il)-5-morfolinosulfonil-2-pirrolidin-1-ilbenzamida (Compuesto-94) (4,5 mg, 5%) como un sólido amarillento. LCMS: (M+H) = 498, UV = 80%.
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-a) 512,27 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, 1H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,83 - 3,71 (m, 4H), 3,49 - 3,36 (m, 4H), 3,11 - 2,95 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,09 - 1,96 (m, 4H).
Síntesis del compuesto-95
Figure imgf000117_0002
Preparación de 3-bromo-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-4-carboxamida: a una solución de ácido 3-bromopiridina-4-carboxílico (150 mg, 0,74 mmol, 1 eq) en NMP (2 ml) se añadieron 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (128 mg, 0,74, 1,0 eq), HOAt (151 mg, 1,11 mmol, 1,5 eq), EDC (213 mg, 1,11 mmol, 1,5 eq), DMAP (18 mg, 0,15 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (386 pl, 2,22 mmol, 3 eq). La mezcla se calentó a 80°C durante 1 h. Se añadió agua (75 ml) a la mezcla de reacción y el sólido precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y EtOAc. El producto se secó sobre el filtro para dar la 3-bromo-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-4-carboxamida (200 mg, 78%) como un sólido de color grisáceo/rosa. LCMS: (M+H) = 358, UV = 100% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 511,63 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 8 , 8 8 (s, 1H), 8,69 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8 ,8 , 2,3 Hz, 1H), 7,64 (d, 1 H), 7,31 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1 H), 2,40 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
Figure imgf000117_0003
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-3-pirrolidin-1 -il-piridina-4-carboxamida (Compuesto-95): a una solución de 3-bromo-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-4-carboxamida (100 mg, 0,28 mmol, 1 eq) en NMP (1 ml) se añadieron pirrolidina (100 pl, 1,4 mmol, 5 eq) y DIPEA (146 pl, 0,84 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se calentó a 150°C en un horno microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido precipitado se separó por filtración y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-3-pirrolidin-1-ilpiridina-4-carboxamida (Compuesto-95) (19 mg, 20%). LCMS: (M+H) = 349, UV = 97%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 511,57 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,27 - 8,03 (m, 2H), 7,93 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8 ,8 , 2,3 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 6,42 (s, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 4H), 2,39 (d, J = 1, 6 Hz, 3H), 1,95 - 1,72 (m, 4H).
Síntesis del compuesto-96
Figure imgf000118_0001
Preparación de 2-bromo-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida: a una solución de ácido 2­ bromopiridina-3-carboxílico (125 mg, 0,62 mmol, 1 eq) en NMP (1 ml) se añadieron 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (113 mg, 0,93 mmol, 1,1 eq), HOAt (127 mg, 0,93 mmol, 1,5 eq), EDC (179 mg, 0,93 mmol, 1,5 eq), DMAP (15 mg, 0,12 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (323 pl, 1,86 mmol, 3 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida dando la 2-bromo-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (148 mg, 67%). LCMS: (M+H) = 359, UV = 95%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 511,61 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,51 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J= 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,44 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 2,40 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
Figure imgf000118_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxamida (Compuesto-96): a una solución de 2-bromo-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (100 mg, 0,28 mmol, 1 eq) en NMP (1 ml) se añadieron pirrolidina (100 pl, 1,4 mmol, 5 eq) y DIPEA (146 pl, 0,84 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se calentó a 150°C en un horno microondas durante 1 h y se vertió en agua. El sólido precipitado se separó por filtración y se secó dando la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxamida (Compuesto-96) (90 mg, 98%). LCMS: (M+H) = 349, UV = 100%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 511,55 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6 , 66 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,47 - 3,37 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,88 - 1,79 (m, 4H).
Síntesis de y compuesto-97
Figure imgf000118_0003
Preparación de 2-[2-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-il]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (Compuesto-97): en una mezcla de 2-bromo-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (36 mg, 0,1 mmol, 1 eq), dihidrocloruro de la N,N-dimetil-1 -pirrolidin-2 -il-metanamina (24 mg, 0 , 12 mmol, 1 , 2 eq) y NaOtBu (35 mg, 0,36 mmol, 3,6 eq) en THF (1 ml) se extrajo el aire y se cargó con N2. Se añadieron Ruphos (4 mg, 0,01 mmol, 0,1 eq) y Pd(OAc)2 ( 2 mg, 0,01 mmol, 0,1 eq) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche en atmósfera de N2. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a sequedad. Se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM+ (MeOH/NH3-ac. 10/1)) dando la 2-[2-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-il]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (Compuesto-97) (20 mg, 49%) como un sólido blanquecino. LCMS: (M+H) = 406, UV = 96%.
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 5 12,42 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,00 - 4,84 (m, 1 H), 3,59 - 3,38 (m, 1 H), 3,30 (s, 3H), 3,19 - 2,97 (m, 1 H), 2,48 (s, 2H), 2,23 (s, 6 H), 2,13 - 2,01 (m, 1H), 1,91 - 1,74 (m, 2H), 1,70 - 1,50 (m, 1H).
Síntesis del compuesto-98
Figure imgf000119_0001
Compuesto-98
Figure imgf000119_0002
Preparación de 4-metoxi-6-nitro-quinolin-2-ol: en una mezcla de 4-cloro-6-nitroquinolin-2-ol (200 mg, 0,59 mmol, 1 eq), metanol (1 ml), carbonato de cesio (107 mg, 0,434 mmol, 1,5 eq) en tolueno (1 ml) se extrajo el aire y el matraz se cargó con N2. Se añadieron Pd(OAc)2 ( 8 mg, 0,04 mmol, 0,06 eq) y Brett Phos (25 mg, 0,05 mmol, 0,08 eq) y la mezcla se agitó a 75°C durante la noche en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM+ (MeOH/NH3-ac. 9/1)) dando el 4-metoxi-6-nitro-quinolin-2-ol (51 mg, 39%) como un sólido blanquecino. LCMS: (M+H) = 221, UV = 95%.1
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 511,97 (s, 1H), 8,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 9,1,2,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,07 (s, 1 H), 3,99 (s, 3H).
Figure imgf000119_0003
Preparación de 6-amino-4-metoxi-quinolin-2-ol: una mezcla de 4-metoxi-6-nitro-quinolin-2-ol (51 mg, 0,23 mmol, 1 eq), etanol (1,5 ml) y solución saturada de cloruro amónico (1,5 ml) se calentó a reflujo. Se añadió hierro en polvo (39 mg, 0,69 mmol, 3 eq). Después de una hora la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc dando el 6-amino-4-metoxi-quinolin-2-ol (15 mg, 34%). Se usó sin purificar en la síntesis del Compuesto-98. LCMS: (M+H) = 191.
Figure imgf000120_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metoxi-6-quinolil)-5-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-2-pirrolidin-1 -il-benzamida (Compuesto-98): a una mezcla de ácido 5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-pirrolidin-1-il-benzoico (24 mg, 0,079 mmol, 1 eq) y 6-amino-4-metoxi-quinolin-2-ol (15 mg, 0,079 mmol, 1 eq) en NMP (1 ml) se añadieron HOAt (1 mg, 0,119 mmol, 1,5 eq), EDC (23 mg, 0,119 mmol, 1,5 eq), DMAP (2 mg, 0,016 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (41 pl, 0,24 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60°C. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se evaporaron a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM+ (MeOH/NH3-ac. 9/1) dando la N-(2-hidroxi-4-metoxi-6-quinolil)-5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-pirrolidin-1-il-benzamida (Compuesto-98) (14 mg, 37%) como un sólido parduzco. Lc Ms : (M+H) = 476, UV = 90%.
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 511,78 (s, 1H), 11,01 (s, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8 ,8 , 2,4 Hz, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,23 -3,11 (m, 4H), 2,58 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 1,96 (dd, J = 6 ,8 , 3,4 Hz, 5H).
Síntesis del compuesto-99
Figure imgf000120_0002
Preparación de 5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida (Compuesto-99): el ácido 5-(dimetilsulfamoil)-2-morfolinobenzoico (100 mg, 0,32 mmol, 1 eq) y 6-amino-4,7-dimetil-quinolin-2-ol (60 mg, 0,32 mmol, 1 eq) se suspendieron en NMP (1,5 ml). Se añadieron HOAt (65 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq), EDC (92 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq), DMAP ( 8 mg, 0,06 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (166 pl, 0,96 mmol, 3 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 90 min. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. El compuesto precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y EtOAc y se secó sobre el filtro dando la (5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida (Compuesto-99) (113 mg, 73%) como un sólido blanquecino.
LCMS (DMSO): (M+H) = 485, UV= 100% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,57 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 7,90 - 7,83 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 8 ,6 , 2,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,83 - 3,68 (m, 4H), 3,24 - 3,15 (m, 4H), 2,64 (s, 6 H), 2,40 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-100
Figure imgf000120_0003
Preparación de 5-morfolinosulfonil-N-(2-oxo-3,4-dihidro-1 H-quinolin-6-il)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida (Compuesto-100): a una solución de ácido 5-morfolinosulfonil-2-pirrolidin-1-il-benzoico (54 mg 0,16 mmol, 1 eq) en DMF (3 ml), HOAt (22 mg, 0,16 mmol, 1 eq), se añadieron EDCxHCl (25 mg, 0,16 mmol, 1 eq) y DIPEA (56 pl, 0,32 mmol, 2eq), seguido de la adición de 6-amino-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (26 mg, 0,16 mmol, 1 eq) y la reacción se agitó en DMF a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de EtOAC y 20 ml de agua y se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua y se evaporó para dar 66 mg de producto bruto. El análisis de LC-MS indicaba que consistía principalmente en el aducto con HOAt. Se añadieron otro equivalente de HOAt (22 mg, 0,16 mmol), EDCxHCl (25 mg, 0,16 mmol), DIPEA (56 gl, 0,32 mmol) y 6-amino-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (26 mg, 0,16 mmol) y la reacción se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2x20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. La mezcla obtenida se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice en el sistema de disolventes de DCM:MeOH, 1-10% de MeOH. Las fracciones más puras se combinaron y el disolvente se evaporó a vacío para dar 15 mg de 5-morfolinosulfonil-N-(2-oxo-3,4-dihidro-1H-quinolin-6-il)-2-pirrolidin-1-il-benzamida pura (Compuesto-100). MS: m/z (M+H)+ 485; UV 96% puro.
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-a) 57,95 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,78 (1H, s), 7,69 - 7,57 (2H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,4, 2,3 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 6,77 (1H, d, J= 8,4 Hz), 3,75 (4H, m), 3,52 - 3,38 (4H, m), 3,10 - 2,89 (m, 6 H), 2,67 (m, 2H), 2,10 - 1,96 (m, 4H)
Síntesis del compuesto-101
Figure imgf000121_0001
Preparación de 4-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona: a 2 ml de ácido polifosfórico se añadió 3-metilindan-1-ona (500 mg, 3,42 mmol, 1 eq) y se agitó con agitador mecánico durante 10 minutos. Se añadió azida sódica (234 mg, 3,59 mmol, 1,05 eq) en porciones mientras se agitaba durante 20 minutos. La mezcla se calentó a 50°C mientras se agitaba durante la noche. Se añadió una pequeña porción de agua helada a la mezcla de reacción y se agitó hasta disolverse todo el ácido polifosfórico. Después la mezcla se vertió en 20 ml de agua/hielo y el pH se hizo básico con NaOH 2 N. Se extrajo con 2x20 ml de EtOAC. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en el sistema de disolventes de EtOAc-heptano, 0-35% de EtOAc. Las fracciones más puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 313 mg de 4-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona como un sólido blanco (rendimiento 57%). MS: m/z (M+H)+ 162
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 510,07 (s, 1 H), 7,25 - 7,07 (m, 2H),) 6,93 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1 H), 3,11 - 2,97 (m, 1H), 2,57 (dd, J = 16,0, 5,9 Hz, 1H), 2,22 (dd, J = 15,9, 7,1 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Figure imgf000121_0002
Preparación de 4-metil-6-nitro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona: la 4-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (310 mg, 1,92 mmol, 1 eq) se disolvió en ácido sulfúrico conc. (5 ml). Se añadió agua (1,5 ml) lentamente mientras se enfriaba sobre hielo. La mezcla se agitó sobre hielo durante 10 min, después se añadió ácido nítrico fumante (160 gl, 3,84 mmol, 1,05 eq) y la reacción se agitó sobre hielo durante 1 h. La TLC (EtOAc:heptano 1:1) indicaba la conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con agua/hielo (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). El extracto orgánico se lavó con agua y se concentró a presión reducida para dar 370 mg de 4-metil-6-nitro-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona como un sólido amarillo (rendimiento 94%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 10,73 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,03 (dt, J = 9,1, 1,3 Hz, 1H), 3,24 (h, J = 6 , 8 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 16,2, 6,0 Hz, 1 H), 2,34 (dd, J = 16,2, 7,0 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Figure imgf000122_0001
Preparación de 6-amino-4-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona: la 4-metil-6-nitro-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (368 mg, 1,78 mmol, 1 eq) se suspendió en 5 ml de EtOH y 5 ml de solución saturada de NH4Cl y se calentó a reflujo. Después de 30 min, se añadió hierro en polvo (299 mg, 5,35 mmol, 3 eq) en porciones a lo largo de 10 min. Después de calentar a reflujo durante otras 2 h, la mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se lavó con agua y DCM. Las capas de filtrado se separaron y el extracto orgánico se lavó con salmuera y se concentró a presión reducida para dar 265 mg de 6-amino-4-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona, rendimiento de 85%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 59,67 (s, 1H), 6,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 2,94 - 2,80 (m, 1H), 2,48 - 2,39 (m, 1H), 2,12 (dd, J = 15,8, 7,2 Hz, 1H), 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Figure imgf000122_0002
Preparación de N-(4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-1 H-quinolin-6-il)-5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida (Compuesto-101): a una solución de ácido 5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1-il-benzoico (46 mg 0,16 mmol, 1 eq) en DMF (3 ml), HOAt (22 mg, 0,16 mmol, 1 eq), se añadieron EDCxHCl (25 mg, 0,16 mmol, l eq) y DIPEA (56 pl, 0,32 mmol, 2 eq), seguido de la adición de 6-amino-4-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (28 mg, 0,16 mmol, leq) y la reacción se agitó en DMF a 70°C durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de EtOAc y 20 ml de agua y se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml) y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en el sistema de disolventes de DCM-MeOH, 0-10% de MeOH. Las fracciones más puras se combinaron y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 17 mg de N-(4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-1 H-quinolin-6-il)-5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida. MS: m/z (M+H)+ =449; 98% de pureza.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,24 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,77 - 6,71 (m, 1 H), 3,61 - 3,50 (m, 4H), 3,36 (s, 2H), 3,26 - 3,15 (m, 4H), 3,03 (c, J = 6,5 Hz, 1 H), 2,57 (dd, J = 15,9, 5,7 Hz, 1 H), 2,41 - 2,29 (m, 4H), 2,22 (dd, J = 15,9, 7,3 Hz, 1H), 1,92 - 1,76 (m, 4H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Síntesis del compuesto-102
Figure imgf000122_0003
Preparación de 5-(dimetilsulfamoil)-N-(4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-1 H-quinolin-6-il)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida (Compuesto-102): el compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que para el compuesto-101 a partir del ácido 5-(dimetilsulfamoil)-2-pirrolidin-1 -il-benzoico (48 mg 0,16 mmol, 1 eq) y 6-amino-4-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (28 mg, 0,16 mmol, 1 eq). Se obtuvieron 28 mg de 5-(dimetilsulfamoil)-N-(4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-1 H-quinolin-6-il)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida (Compuesto-102). MS: m/z (m H)+ =457, 97% de pureza.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 510,36 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 6,90 - 6,79 (m, 2H), 3,39 - 3,32 (m, 4H), 3,04 (c, J = 6,7 Hz, 1 H), 2,58 (s, 6 H), 2,57 - 2,52 (m, 1 H), 2,22 (dd, J = 15,9, 7,1 Hz, 1H), 1,96 - 1,83 (m, 4H), 1,18 (d, J = 7,0, 3H).
Síntesis del compuesto-103
Figure imgf000123_0001
Preparación de 4,4-dimetil-1,3-dihidroquinolin-2-ona: al cloruro de 3-metilbut-2-enoilo (590 mg mg, 5,00 mmol, 1 eq) en DCM (50 ml) se añadieron anilina (0,456 ml, 5,0 mmol, 1 eq) y DIPEA (1,741 ml, 10,0 mmol, 2 eq) y la mezcla se agitó durante 2 h a TA. Se añadió solución saturada de NaHCO3 para inactivar la reacción. Se separó la capa orgánica y se lavó con solución sat. de NaHCO3 (50 ml) y agua (50 ml x 2). La solución resultante se secó sobre MgSO4 y el filtrado se evaporó para dar el producto bruto como un sólido marrón. El producto se disolvió en DCM (50 ml) y se añadió AlCl3 (1,333 g, 10,0 mmol, 2 eq). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 5 h y después se inactivó con agua/hielo. Se separaron las capas y el extracto orgánico además se lavó con 50 ml de agua. El DCM se evaporó a presión reducida para dar 977 mg de 4,4-dimetil-1,3-dihidroquinolin-2-ona.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) ó 10,11 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,13 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 6,96 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 6 , 8 6 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1 H), 2,34 (s, 2H), 1,22 (s, 6 H).
Figure imgf000123_0002
Preparación de 4,4-dimetil-6-nitro-1,3-dihidroquinolin-2-ona: la 4,4-dimetil-1,3-dihidroquinolin-2-ona (976 mg, 5,57 mmol, l eq) se disolvió en ácido sulfúrico conc. (5 ml). Se añadió agua (1,5 ml) lentamente mientras se enfriaba sobre hielo. La mezcla se agitó sobre hielo durante 10 min, después se añadió ácido nítrico fumante (465 pl, 11,14 mmol, 2 eq) y la reacción se agitó sobre hielo durante 1 h, volviéndose marrón oscuro. La mezcla de reacción se diluyó con agua/hielo (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2x50 ml). La capa orgánica se lavó con agua y se evaporó a presión reducida para dar 370 mg de 4,4-dimetil-6-nitro-1,3-dihidroquinolin-2-ona como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 510,79 (s, 1H), 8,16 - 8,05 (m, 2H), 7,06 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,47 (s, 2H), 1,29 (s, 6 H).
Figure imgf000123_0003
Preparación de 6-amino-4,4-dimetil-1,3-dihidroquinolin-2-ona: la 4,4-dimetil-6-nitro-1,3-dihidroquinolin-2-ona (1200 mg, 5,45 mmol, l eq) se suspendió en 15 ml de EtOH y 15 ml de solución saturada de NH4Cl y se calentó a reflujo. Después de 30 min, se añadió hierro en polvo (913 mg, 16,35 mmol, 3 eq). Después de calentar a reflujo durante otros 45 min, la mezcla de reacción se enfrió, se filtró y el filtrado se extrajo dos veces con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se evaporaron a presión reducida para dar 583 mg de 6-amino-4,4-dimetil-1,3-dihidroquinolin-2-ona. MS: m/z (M+H)+ 191.1
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 59,71 (s, 1H), 6,60 - 6,50 (m, 2H), 6,35 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 2,23 (s, 2H), 1,15 (s, 6 H).
Figure imgf000124_0001
Preparación de N-(4,4-dimetil-2-oxo-1,3-dihidroquinolin-6-il)-5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida (Compuesto-103): a una solución de ácido 5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1-il-benzoico (52 mg 0,16 mmol, 1 eq) en DMF (3 ml), se añadieron HOAt (22 mg, 0,16 mmol, 1 eq), EDCxHCl (25 mg, 0,16 mmol, 1 eq) y DIPEA (56 pl, 0,32 mmol, 2 eq), seguido de la adición de 6-amino-4,4-dimetil-1,3-dihidroquinolin-2-ona (31 mg, 0,16 mmol, 1 eq) y la reacción se agitó en DMF a 70°C durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de EtOAC y 20 ml de agua y se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml) y se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida en el sistema de disolventes de DCM-MeOH, 0-10% de MeOH. Las fracciones más puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 22 mg de N-(4,4-dimetil-2-oxo-1,3-dihidroquinolin-6-il)-5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida. MS: m/z (M+H)+ 463; 97% de pureza.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,25 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 7,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8 ,6 , 2,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,61 - 3,50 (m, 4H), 3,36 (s, 2H), 3,27 - 3,15 (m, 4H), 2,40 - 2,28 (m, 6 H), 1,92 - 1,78 (m, 4H), 1,21 (s, 6 H).
Síntesis del compuesto-104
Figure imgf000124_0002
N-(4,4-dimetil-2-oxo-1,3-dihidroquinolin-6-il)-5-(dimetilsulfamoil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida (Compuesto-104): el compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que para el compuesto-103 a partir del ácido 5-(dimetilsulfamoil)-2-pirrolidin-1-il-benzoico (60 mg 0,16 mmol, 1 eq) y 6-amino-4,4-dimetil-1,3-dihidroquinolin-2-ona (38 mg, 0,16 mmol, 1 eq). Se obtuvieron 35 mg de N-(4,4-dimetil-2-oxo-1,3-dihidroquinolin-6-il)-5-(dimetilsulfamoil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida (Compuesto-104). MS: m/z (M+H)+ = 471; 97% de pureza.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,37 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,61 - 7,47 (m, 3H), 6,94 - 6,76 (m, 2H), 3,37 - 3,33 (m, 4H), 2,58 (s, 6 H), 2,34 (s, 2H), 1,98 - 1,82 (m, 4H), 1,22 (s, 6 H).
Síntesis del compuesto-105
Figure imgf000124_0003
Preparación de 5-amino-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirazol-1-il-benzamida (Compuesto-105): a una solución de ácido 5-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-2-pirazol-1-il-benzoico (100 mg 0,23 mmol, 1 eq) en DMF (5 ml), se añadieron HOAt (31 mg, 0,23 mmol, 1 eq), EDCxHCl (44 mg, 0,23 mmol, 1 eq) y DIPEA (80 pl, 0,46 mmol, 2 eq), seguido de la adición de 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (40 mg, 0,23 mmol, 1 eq) y la reacción se agitó en DMF a 70°C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de EtOAC y 20 ml de agua y se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml) y se concentró a presión reducida. Los análisis por LC-MS y TLC (DCM:MeOH 10:1) indicaban que el producto estaba protegido con Fmoc. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida en el sistema de disolventes de DCM-MeOH, 0-10% de MeOH. Las fracciones más puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 10 mg de 5-amino-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirazol-1-il-benzamida (Compuesto-105) como un sólido blanco. MS: m/z (M+H)+ 360; 94,5% de pureza.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 511,51 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,00 - 7,86 (m, 2H), 7,66 - 7,53 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,47 - 6,35 (m, 2H), 5,81 (s, 2H), 2,34 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-106
Figure imgf000125_0001
Preparación de 8-fluoro-4,4-dimetil-1,3-dihidroquinolin-2-ona: al cloruro de crotonoilo (590 mg, 5,00 mmol, 1 eq) en DCM (50 ml), se añadieron 2-fluoroanilina (483 pl, 5,0 mml, 1 eq) y DIPEA (1,741 ml, 10,0 mmol, 2 eq) y la mezcla se agitó durante 2 h a TA y se añadió solución saturada de NaHCO3 para inactivar la reacción. Se separó la capa orgánica y se lavó con solución sat. de NaHCO3 (50 ml) y agua (50 ml x 2). La solución resultante se secó sobre MgSO4 y el filtrado se evaporó para dar la N-(2-fluorofenil)-3-metil-but-2-enamida como un sólido amarillo marrón. El producto se disolvió en DCM (50 ml) y se añadió AlCl3 (1,333 g, 10,0 mmol, 2 eq). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se extrajo con DCM/agua. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se concentraron a presión reducida para dar 949 mg de 8-fluoro-4,4-dimetil-1,3-dihidroquinolin-2-ona como sólido marrón.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 510,11 (s, 1 H), 7,18 - 6,93 (m, 3H), 2,39 (s, 2H), 1,23 (s, 6 H).
Figure imgf000125_0002
Preparación de 8-fluoro-4,4-dimetil-6-nitro-1,3-dihidroquinolin-2-ona: la 8-fluoro-4,4-dimetil-1,3-dihidroquinolin-2-ona (945 mg, 4,89 mmol, 1 eq) se disolvió en ácido sulfúrico conc. (5 ml). Se añadió agua (1,5 ml) lentamente mientras se enfriaba sobre hielo. La mezcla se agitó sobre hielo durante 10 min, después se añadió ácido nítrico fumante (408 pl, 9,79 mmol) y la reacción se agitó sobre hielo durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua/hielo (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2x50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre Mg2SO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida para dar 951 mg de 8-fluoro-4,4-dimetil-6-nitro-1,3-dihidroquinolin-2-ona como sólido marrón.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 510,82 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 10,3, 2,4 Hz, 1H), 8,04 - 7,95 (m, 1H), 2,52 (s, 2H), 1,30 (s, 6 H).
Preparación de 6-amino-8-fluoro-4,4-dimetil-1,3-dihidroquinolin-2-ona: la 8-fluoro-4,4-dimetil-6-nitro-1,3-dihidroquinolin-2-ona (950 mg, 3,99 mmol, 1 eq) se suspendió en 15 ml de EtOH y 15 ml de solución saturada de NH4Cl y se calentó a reflujo durante 30 min. Se añadió hierro en polvo ( 6 68 mg, 11,97 mmol, 3 eq) en porciones. Después de calentar a reflujo durante otros 45 min, la mezcla de reacción se enfrió, se filtró y el filtrado se extrajo tres veces con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se concentraron a presión reducida para dar 533 mg de 6-amino-8-fluoro-4,4-dimetil-1,3-dihidroquinolin-2-ona. MS: m/z (M+H)+ 209.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) ó 9,63 (s, 1 H), 6,40 - 6,32 (m, 1 H), 6,25 (dd, J = 12,7, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,27 (s, 2H), 1,17 (s, 6 H).
Figure imgf000126_0001
Preparación de 5-(dimetilsulfamoil)-N-(8-fluoro-4,4-dimetil-2-oxo-1,3-dihidroquinolin-6-il)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida (Compuesto-106): a una solución de ácido 5-(dimetilsulfamoil)-2-pirrolidin-1 -il-benzoico (60 mg 0,20 mmol, 1 eq) en DMF (3 ml), se añadieron HOAt (27 mg, 0,20 mmol, 1 eq), EDCxHCl (38 mg, 0,20 mmol, 1 eq) y DIPEA (70 pl, 0,40 mmol, 1 eq), seguido de la adición de 6-amino-8-fluoro-4,4-dimetil-1,3-dihidroquinolin-2-ona (41 mg, 0,20 mmol, 1 eq) y la reacción se agitó en DMF a 70°C durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de EtOAC y 20 ml de agua y se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml) y se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida en el sistema de disolventes de DCM-MeOH, 0-10% de MeOH. Las fracciones más puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 5 mg de 5-(dimetilsulfamoil)-N-(8-fluoro-4,4-dimetil-2-oxo-1,3-dihidroquinolin-6-il)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida como un sólido blanco. MS: m/z (M+H)+ 489; 99% de pureza.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 510,56 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 12,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,37 (s, 1 H), 6 , 88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,30-3,35 (m, 4H), 2,58 (s, 6 H), 2,39 (s, 2H), 1,95 - 1,84 (m, 4H), 1,23 (s, 6 H).
Síntesis del compuesto-107
Figure imgf000126_0002
Preparación de 4,8-dimetil-6-nitro-quinolin-2-ona: La 4,8-dimetil-1H-quinolin-2-ona (300 mg, 1,73 mmol, 1 eq) se disolvió en anhídrido acético (5 ml). La mezcla se agitó sobre hielo durante 10 min, después se añadió ácido nítrico (145 pl, 3,46 mmol, 2 eq) y la reacción se agitó sobre hielo durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua/hielo (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2x50 ml). La capa orgánica se lavó con agua y se evaporó a presión reducida para dar 261 mg de 4,8-dimetil-6-nitro-quinolin-2-ona como sólido marrón.
Figure imgf000127_0001
Preparación de 6 6-amino-4,8-dimetil-quinolin-2-ona: la 4,8-dimetil-6-nitro-1H-quinolin-2-ona (260 mg, 1,19 mmol, 1 eq) se suspendió en 15 ml de EtOH y 15 ml de solución saturada de NH4Cl y se calentó a reflujo. Después de 30 min, se añadió hierro en polvo (200 mg, 3,58 mmol, 3 eq). Después de calentar a reflujo durante otros 45 min, la mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se lavó con agua y y DCM. Se separaron las capas y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se concentraron a presión reducida para dar 152 mg de 6-amino-4,8-dimetil-quinolin-2-ona. MS: m/z (M+H)+ 189.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 510,35 (s, 1H), 6,75 - 6,63 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 2,36 - 2,28 (m, 6 H).
Figure imgf000127_0002
Preparación de 5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4,8-dimetil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida (Compuesto-107): a una solución de ácido 5-(dimetilsulfamoil)-2-pirrolidin-1 -il-benzoico (100 mg 0,33 mmol, 1 eq) en DMF (3 ml), se añadieron HOAt (45 mg, 0,33 mmol, 1 eq), EDCxHCl (63 mg, 0,33 mmol, 1 eq) y DIPEA (115 pl, 0,66 mmol, 2 eq), seguido de la adición de 6-amino-4,8-dimetil-quinolin-2-ona (62 mg, 0,33 mmol, 1 eq) y la reacción se agitó en DMF a 70°C durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de EtOAC y 20 ml de agua y se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml) y se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida en el sistema de disolventes de DCM-MeOH, 0-10% de MeOH. Las fracciones más puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 15 mg de 5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4,8-dimetil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -ilbenzamida como un sólido blanco. MS: m/z (M+H)+ 496; 94% de pureza.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,73 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,65 -7,47 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,45 (s, 1H), 3,38 - 3,33 (m, 4H), 2,59 (s, 6 H), 2,43 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,99 -1,79 (m, 4H).
Síntesis del compuesto-108
Figure imgf000127_0003
Preparación de N-(2-metoxifenil)-3-oxo-butanamida: una solución de 3-oxobutanoato de metilo (870 mg, 7,5 mmol, 1,5 eq) en tolueno/piridina (5 ml/1 ml) se calentó a reflujo suave durante 30 min. Después se añadió gota a gota 2-metoxianilina (615 mg, 5,0 mmol, 1 eq) a la mezcla de reacción y se calentó a reflujo durante 16 h. La solución se dejó enfriar a 25°C y se extrajo con NaOH 2 M. La capa acuosa se separó y se hizo débilmente ácida con HCl conc. Después se extrajo con EtOAc (2x30 ml). El extracto orgánico se concentró a presión reducida para dar 1,251 g de la N-(2-metoxifenil)-3-oxo-butanamida bruta. El producto se usó como estaba sin más purificación.
Figure imgf000128_0001
Preparación de 8-metoxi-4-metil-1 H-quinolin-2-ona: a 5 ml de ácido polifosfórico se añadió N-(2-metoxifenil)-3-oxobutanamida (1,035 mg, 5,0 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió una pequeña porción de agua a la mezcla de reacción y se agitó hasta disolverse todo el ácido polifosfórico. Después la mezcla se vertió en 20 ml de agua/hielo y el pH se hizo básico con NaOH 2 N. Se extrajo con 2x20 ml de EtOAC. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró a vacío para dar 650 mg de 8-metoxi-4-metil-1 H-quinolin-2-ona.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 510,56 (s, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 1H), 7,20 - 7,11 (m, 2H), 6,42 (c, J = 1,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,41 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
Figure imgf000128_0002
Preparación de 8-metoxi-4-metil-6-nitro-1 H-quinolin-2-ona: la 8-metoxi-4-metil-1 H-quinolin-2-ona (647 mg, 3,42 mmo, 1 eql) se disolvió en anhídrido acético (5 ml). La mezcla se agitó sobre hielo durante 10 min, después se añadió ácido nítrico (285 pl, 6,84 mmol, 2 eq) y la reacción se agitó sobre hielo durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua/hielo (50 ml) y el precipitado resultante se lavó con agua y se secó para dar 412 mg de 8-metoxi-4-metil-6-nitro-1 H-quinolin-2-ona como sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 511,38 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,49 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
Figure imgf000128_0003
Preparación de 6-amino-8-metoxi-4-metil-1H-quinolin-2-ona: la 8-metoxi-4-metil-6-nitro-1H-quinolin-2-ona (410 mg, 1,75 mmol, 1 eq) se suspendió en 15 ml de EtOH y 15 ml de solución saturada de NH4Cl y se calentó a reflujo. Después de 30 min, se añadió hierro en polvo (293 mg, 5,25 mmol, 3 eq). Después de calentar a reflujo durante otras 2 h, la mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se lavó con agua y DCM. Las capas de filtrado se separaron y el extracto orgánico se lavó con salmuera y se concentró a presión reducida para dar 152 mg de 6-amino-4,8-dimetil-quinolin-2-ona. MS: m/z (M+H)+ 205.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 510,09 (s, 1H), 6,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,29 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
Figure imgf000128_0004
Preparación de 5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-8-metoxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida (Compuesto-108): a una solución de ácido 5-(dimetilsulfamoil)-2-pirrolidin-1 -il-benzoico ( 60 mg 0,20 mmol, 1 eq) en d Mf (3 ml), se añadieron HOAt (27 mg, 0,20 mmol, 1 eq), EDCxHCl (38 mg, 0,20 mmol, 1 eq) y DIPEA (70 pl, 0,40 mmol, 2 eq), seguido de la adición de 6-amino-8-metoxi-4-metil-1H-quinolin-2-ona (41 mg, 0,20 mmol, 2 eq) y la reacción se agitó en DMF a 70°C durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de EtOAC y 20 ml de agua y se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida en el sistema de disolventes de DCM-MeOH, 0-10% de MeOH. Las fracciones más puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 36 mg de 5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-8-metoxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida (Compuesto-108) como un sólido blanco. MS: m/z (M+H)+ 485; 96% de pureza.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 510,62 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 7,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,41 - 3,34 (m, 4H), 2,59 (s, 6H), 2,38 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,01 - 1,80 (m, 4H).
Síntesis del compuesto-109
Figure imgf000129_0001
Preparación de 2-cloro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(trifluorometil)benzamida: a una solución de ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoico (150 mg 0,67 mmol, 1 eq) en DMF (5 ml), se añadieron HOAt (109 mg, 0,67 mmol, 1 eq), EDCxHCl (128 mg, 0,67 mmol, 1 eq) y DIPEA (233 gl, 1,34 mmol, 2 eq), seguido de la adición de 6-amino-4-metil-1 H-quinolin-2-ol (117 mg, 0,67 mmol, 1 eq) y la reacción se agitó en DMF a 70°C durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de EtOAC y 20 ml de agua y se extrajo. El producto precipitó parcialmente en EtOAC. Se separó por filtración, se lavó con agua/EtOAc y se secó para dar 43 mg de 2-cloro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(trifluorometil)benzamida pura. Las capas de filtrado se separaron, el extracto orgánico se lavó con agua y se concentró a presión reducida para dar otros 147 mg del producto del título.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 511,62 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 -7,72 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,44 (s, 1H), 2,40 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
Figure imgf000129_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1-il-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto-109): a una solución de 2-cloro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(trifluorometil)benzamida (77mg 0,20 mmol, 1 eq) en DMSO (2 ml), se añadieron DIPEA (105 gl, 0,60 mmol, 3eq) y pirrolidina (28 mg, 0,40 mmol, 2 eq) y la reacción se agitó a 100°C durante tres días. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de EtOAC y 20 ml de agua y se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en el sistema de disolventes de DCM-MeOH, 0-10% de MeOH. Las fracciones más puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 16 mg de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1-il-5-(trifluorometil)benzamida pura (Compuesto-109). MS: m/z (M+H)+ 416, pureza de 93,4%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,57 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,61 - 7,49 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,31 - 3,16 (m, 4H), 2,39 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,98 - 1,79 (m, 4H).
Síntesis del compuesto-110 y compuesto-111
Figure imgf000130_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3 -hidroxipirrolidin-1-il)-5-morfolino-sulfonil-benzamida (Compuesto-110):
Figure imgf000130_0002
La 2-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-morfolinosulfonil-benzamida (0,0502 g, 0,112 mmol, 1 eq) se disuelve en 1 ml de DMs O. Se añaden pirrolidin-3-ol (0,0113 g, 0,123 mmol, 1,1 eg) y DIPEA (44 ^l, 0,336 mmol, 3 eq) a la solución. La reacción se calienta durante 3 h a 40°C con agitación. El disolvente se separa mediante flujo de aire durante la noche. El producto bruto se lava 2 veces con metanol y 2 veces con éter. El compuesto se seca durante la noche en bomba de aceite. Se obtiene la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-5-morfolinosulfonilbenzamida (Compuesto-110) (38,5 mg, 0,075 mmol). LCMS: 98% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,60 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,63 - 7,48 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,00 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,64 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,59 - 3,45 (m, 2H), 3,45 - 3,36 (m, 1H), 3,12 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,85 (c, J = 3,9 Hz, 4H), 2,40 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,07 - 1,78 (m, 2H).
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-metoxipirrolidin-1 -il)-5-morfolino-sulfonil-benzamida (Compuesto-111):
La 2-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-morfolinosulfonil-benzamida (0,0511 g, 0,112 mmol, 1 eq) se disuelve en 1 ml de DMSO. Se añaden 3-metoxi-pirrolidina (0,0171 g, 0,123 mmol, 1,1 eg) y DIPEA (73 gl, 0,56 mmol, 5 eq) a la solución. La reacción se calienta durante 3 h a 40°C con agitación. Se añaden 3-metoxi-pirrolidina (0,0154 g, 0,112 mmol, 1,0 eg) y DIPEA (50 gl, 0,29 mmol, 2,6 eq) adicionales. La reacción se calienta durante 2 h adicionales a 40°C con agitación. El disolvente se separa mediante flujo de aire durante la noche. El producto bruto se purifica por prep-LCMS. Las fracciones relevantes se recogen y el disolvente se separa mediante rotavapor. El compuesto se seca durante la noche en bomba de aceite. Se obtiene la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-metoxipirrolidin-1-il)-5-morfolino-sulfonil-benzamida (Compuesto-111) (32,4 mg, 0,0615 mmol). LCMS: 100% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 11,60 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,43 (s, 1 H), 4,03 (tt, J = 4,3, 1,9 Hz, 1H), 3,64 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,56 (dd, J = 11,4, 4,5 Hz, 1 H), 3,51 - 3,36 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,85 (c, J = 4,2 Hz, 4H), 2,40 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,15 - 1,84 (m, 2H).
Síntesis del compuesto-112
Figure imgf000131_0001
Preparación de 2-fluoro-5-formilbenzoato de metilo: a una solución de 2-fluoro-5-formilbenzoato de metilo (7 g, 38,46 mmol, 1 eq) en EtOH (5 ml) se añadió NaBH4 (2,84 g, 76,92 mmol, 2,0 eq) y se agitó a TA durante 1 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó, el residuo se recogió en agua y se extrajo con EtOAc (100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el 2-fluoro-5-(hidroximetil)benzoato de metilo (5 g) como un líquido amarillo pálido.
Figure imgf000131_0002
Preparación de 5-(bromometil)-2-fluorobenzoato de metilo: a una solución de 2-fluoro-5-(hidroximetil)benzoato de metilo (5 g, 27,17 mmol, 1 eq) en DCM seco (50 ml) se añadió PBr3 (2,19 g, 8,12 mmol, 0,3 eq) y se agitó a TA durante 3 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el 5-(bromometil)-2-fluorobenzoato de metilo (4,8 g) como un sólido blanquecino.
Preparación de 5-(cianometil)-2-fluorobenzoato de metilo y 5-(cianometil)-2-fluorobenzoato de etilo: a una solución de 5-(bromometil)-2-fluorobenzoato de metilo (Compuesto-3) (4,8 g, 19,51 mmol, 1 eq) en EtOH seco (25 ml) y H2O (25 ml) se añadió NaCN (1,91 g, 39,02 mmol, 2 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando EtOAc: éter de pet. (15: 85) para dar el 5-(cianometil)-2-fluorobenzoato de metilo y 5-(cianometil)-2-fluorobenzoato de etilo (Compuesto-4 y 4A) (2,3 g) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000132_0001
Preparación de 5-(cianometil)-2-(pirrolidin-1 -il)benzoato de metilo y 5-(cianometil)-2-(pirrolidin-1 -il)benzoato de etilo: a una solución de 5-(cianometil)-2-fluorobenzoato de metilo y 5-(cianometil)-2-fluorobenzoato de etilo (Compuesto-4 y 4A) (2,3 g, 11,917 mmol, 1 eq) en DMSO seco (23 ml) a TA se añadieron pirrolidina (0,847 g, 11,917 mmol, 1 eq), DIPEA (4,61 g mg, 35,751 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 48 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando EtOAc: éter de pet. (15: 85) para dar el 5-(cianometil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo y 5-(cianometil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de etilo (Compuesto-5 y 5A) (2,1 g) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000132_0002
Preparación de 5-(cianometil)-N-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)-2-(pirrolidin-1-il)benzamida (Compuesto-112): a una solución de 5-(cianometil)-2-fluorobenzoato de metilo y 5-(cianometil)-2-fluorobenzoato de etilo (Compuesto-5 y 5A) (50 mg, 0,204 mmol, 1 eq) en DCM seco (2 ml) a TA se añadió el compuesto-6 (35,49 mg, 0,204 mmol, 1 eq), solución de trimetilaluminio 2 M en tolueno (29,4 mg, 0,408 mmol, 2 eq) y se agitó a TA durante 48 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con MeOH: CHCta (1: 9) (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando MeOH: CHCh (5:95) para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolinobenzamida (Compuesto-112) (25 mg) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 511,56 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,08 (m, 3H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,28 - 3,19 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,90 - 1,82 (m, 4H).
Síntesis del compuesto-113
Figure imgf000133_0001
Compuesto 13
Figure imgf000133_0002
Preparación de 1-(3-bromo-4-fluorofenil)ciclopropanamina: a una solución de 3-bromo-4-fluorobenzonitrilo (10 g, 50 mmol, 1 eq) en éter seco (400 ml) a -78°C se añadió isopropóxido de titanio (15,63 ml, 55 mmol, 1,1 eq), EtMgBr (36,6 ml, 110 mmol, 2,2 eq) gota a gota, la suspensión amarilla resultante se calentó a TA a lo largo de 1 h. Después de agitar durante 30 min adicionales, se añadió BF3.Et2O (12,34 ml, 100 mmol, 2 eq) a la mezcla de reacción a TA y la mezcla se agitó más durante 1 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N (200 ml) y después se basificó con NaOH 5 N. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 X 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo bruto se purificó por Combiflash para obtener la 1-(3-bromo-4-fluorofenil)ciclopropanamina (8 g) como un líquido marrón.
Figure imgf000133_0003
Preparación de 4-(1-(3-bromo-4-fluorofenil)ciclopropil)morfolina: a una solución de 1-(3-bromo-4-fluorofenil)ciclopropanamina (8 g, 34,78 mmol, 1 eq) en DMF (50 ml) se añadió K2 CO 3 (24 g, 173,9 mmol, 5 eq) y 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (9,67 g, 41,73 mmol, 1,2 eq), se agitó durante 5 h a 80°C. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100-200 EtOAc: Hexano (1 :9)) para obtener la 4-(1-(3-bromo-4-fluorofenil)ciclopropil)morfolina (5,1 g) como un líquido amarillo pálido.
Figure imgf000133_0004
Preparación de 2-fluoro-5-(1-morfolinociclopropil)benzoato de metilo: a una solución de 4-(1-(3-bromo-4-fluorofenil) ciclopropil)morfolina (3,0 g, 10 mmol, 1 eq) en MeOH: DMF (DMF (2,5 vol) y MeOH (4 vol)) se añadieron TEA (2 g, 20 mmol, 2 eq), dppf (0,55 g, 1,0 mmol, 1 eq) y se desgasificó durante 15 min y después se añadió Pd(OAc)2 (336 mg, 5 mmol, 0,05 eq). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 24 h bajo presión de CO (7 kg/cm2 (100 psi)). Después de completarse, el disolvente se evaporó; el producto bruto se recogió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (100 ml), solución de salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100-200, EtOAc: Hexano (15: 85)) para obtener el 2-fluoro-5-(1-morfolinociclopropil)benzoato de metilo (Compuesto-4) (2,0 gm) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000134_0001
Preparación de 5-(1 -morfolinociclopropil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo: a una solución de 2-fluoro-5-(1-morfolinociclopropil)benzoato de metilo (1,0 g, 3,58 mmol, 1 eq) en DMSO seco (10 ml) se añadió pirrolidina (0,508 gm, 7,16 mmol, 2 eq), K2 CO3 (2,4 gm, 17,9 mmol, 5 eq) y se agitó a 50°C durante 16 h. Después de completarse la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna usando (sílice n° de malla 100-200, EtOAc: Hexano (1: 9)) para dar el 5-(1 -morfolinociclopropil)-2 -(pirrolidin-1 -il)benzoato de metilo (1 ,1 g) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000134_0002
Preparación de ácido 5-(1-morfolinociclopropil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoico: a una solución de 5-(1-morfolinociclopropil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (1,1 g, 3,33 mmol, 1 eq) en MeOH: H2 O (20 ml) a TA se añadió LiOH (419 mg, 9,99 mmol, 3 eq) y se agitó a 80°C durante 16 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó y el residuo se recogió en agua y se neutralizó con HCl 1 N. El sólido formado se filtró y se lavó con éter para dar el ácido 5-(1-morfolinociclopropil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoico (0,7 g) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) ó 13,38 (s, 1H), 7,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,47 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,25 - 3,10 (m, 4H), 2,39 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 1,90 (c, J = 4,6, 3,3 Hz, 4H), 0,84 (c, J = 3,8, 3,3 Hz, 2H), 0,68 (c, J = 3,9 Hz, 2H).
Figure imgf000134_0003
Preparación de N-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)-5-(1 -morfolinociclopropil)-2-(pirrolidin-1 -il)benzamida (Compuesto-113): a una solución de ácido 5-(1-morfolinociclopropil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoico (200 mg, 0,632 mmol, 1 eq), en DMF seca (5 ml) se añadieron EDC.HCl (241 mg, 1 , 2 6 mmol, 2 eq), HOAT (171 mg, 1,26 mmol, 2 eq) y DIPEA (3 eq), se dejó agitar a TA durante 15 min y después se añadió 6-amino-4-metilquinlin-2-ol (Compuesto-7) (132 mg, 0,75 mmol, 1,2 eq), y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido precipitado se filtró. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100-200, MeOH: DCM (4: 96)) para dar la N-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)-5-(1-morfolinociclopropil)-2-(pirrolidin-1 -il)benzamida (Compuesto-113) (210 mg) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 511,55 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8 ,8 , 2,3 Hz, 1H), 7,32 - 7,13 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,48 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,28 - 3,18 (m, 4H), 2,53 - 2,37 (m, 7H), 1,93 - 1,65 (m, 4H), 0,86 - 0,82 (m, 2H), 0,70 (m, 2H).
Síntesis del compuesto-114
Figure imgf000135_0001
Preparación de 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(1-morfolinociclopropil)benzoato de metilo: a una solución de 2-fluoro-5-(1-morfolinociclopropil)benzoato de metilo (500 mg, 1,792 mmol, 1 eq) en DMSO seco (5 ml) a TA se añadieron N,N-dimetil-1 -pirrolidin-2-il-metanamina (360,4 mg, 1,792 mmol, 1 eq), K2 CO 3 (741,8 mg, 5,376 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 48 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2 ) usando MeOH: DCM (3: 97) para dar el 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(1-morfolinociclopropil)benzoato de metilo (100 mg) como un líquido marrón.
Figure imgf000135_0002
Preparación de ácido 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(1-morfolinociclopropil)benzoico: a una solución de 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(1-morfolinociclopropil)benzoato de metilo (100 mg, 0,258 mmol, 1 eq) en MeOH: H2 O (4 ml) a TA se añadió LiOH (32,47 mg, 0,774 mmol, 3 eq) y se agitó a 80°C durante 16 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó para dar el ácido 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(1-morfolinociclopropil)benzoico como sal de Li (Compuesto-3) (100 mg bruto) como un sólido blanquecino. El producto bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
Preparación de 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1 -il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(1 -morfolinociclopropil)benzamida (Compuesto-114): a una solución de la sal de Li del ácido 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(1-morfolinociclopropil)benzoico (100 mg, 0,268 mmol, 1 eq) en DMF seca (2 ml) a TA se añadieron 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (46,63 mg, 0,268 mmol, 1 eq), HOAt (72,8 mg, 0,536 mmol, 2 eq), EDC (102,7 mg, 0,536 mmol, 2 eq), DIPEA (207,4 mg, 0,1,608 mmol, 6 eq) y se agitó durante 48 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con MeOH: CHCta (1: 9) (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando MeOH: CHCta (5: 95) para dar la 2-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1 -il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(1 -morfolinociclopropil)benzamida (Compuesto-114) (25 mg) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CD3 COOD) 58,43 (s, 1H), 8,08 - 7,78 (m, 2H), 7,78 - 7,56 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,06 - 3,89 (m, 4H), 3,72 - 3,62 (m, 2H), 3,48 - 3,20 (m, 7H), 2,98 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 1,99 - 1,84 (m, 4H), 1,24 (dd, J = 27,0, 17,0 Hz, 3H).
Síntesis del compuesto-115:
Figure imgf000136_0001
Preparación de 2-cloro-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)isonicotinato de metilo: a una solución de 2-cloro-5-fluoroisonicotinato de metilo (1 g, 5,29 mmol, 1 eq) en DMSO se añadieron 3-fluoropirrolidina (0,73 g, 5,29 mmol, 1 eq), DIPEA (3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100­ 200, EtOAc: Hexano (15: 85)) para dar el 2-cloro-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)isonicotinato de metilo (800 mg) como un sólido blanco.
Figure imgf000136_0002
Preparación de ácido 2-cloro-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)isonicotínico: al 2-cloro-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)isonicotinato de metilo (800 mg, 3,11 mmol, 1 eq) en MeOH: H2 O (1:1) (10 vol) se añadió UOH.H2 O (391 mg, 9,33 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se neutralizó con HCl 1 N y se extrajo con MeOH: DCM (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el ácido 2-cloro-5-(3-fluoropirrolidin-1 -il)isonicotínico (700 mg).
Figure imgf000137_0001
Preparación de 2-cloro-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)isonicotinamida: a una solución de ácido 2-cloro-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)isonicotínico (700 mg, 2,73 mmol, 1 eq) en DMF se añadieron EDC.HCl (1,04 g, 5,46 mmol, 2 eq), HOAT (742 mg, 5,46 mmol, 2 eq), DIEA (3 eq) seguido de 6-amino-4-metilquinlin-2-ol (570 mg, 3,27 mmol, 1 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido precipitado se filtró. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100-200, MeOH: DCM (5: 95)) para dar la 2-cloro-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)isonicotinamida (550 mg).
Figure imgf000137_0002
Preparación de 2-ciano-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)isonicotinamida (Compuesto-115): a una solución 2-cloro-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)isonicotinamida (50 mg, 0,125 mmol, 1 eq) en DMF se añadió Zn(CN)2 (17,5 mg, 0,15 mmol, 1,2 eq) y se desgasificó con N2 durante 15 min, y después se añadió PdCl2.dppf (10,20 mg, 0,0125 mmol, 0,3 eq). La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 1 h con irradiación de microondas. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con MeOH: DCM (1: 9) (3 X 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua helada (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100-200, MeOH: DCM (6: 94)), para dar la 2-ciano-5-(3-fluoro pirrolidin-1 -il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)isonicotinamida (Compuesto-115) (20 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 511,61 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,43 (m, 1H), 3,92 - 3,45 (m, 4H), 2,40 (s, 2H), 1,24 (s, 2H).
Síntesis del compuesto-116
Figure imgf000137_0003
Preparación de 2-cloro-5-morfolinoisonicotinato de metilo: a una solución de 2-cloro-5-fluoroisonicotinato de metilo (2 g, 10,58 mmol, 1 eq) en DMSO se añadieron morfolina (1,1 g, 12,69 mmol, 1,2 eq), DIPEA (3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100-200 EtOAc: Hexano (15: 85)), para dar el 2-cloro-5-morfolinoisonicotinato de metilo (2 g).
Figure imgf000138_0001
Preparación de ácido 2-cloro-5-morfolinoisonicotínico: a una solución de 2-cloro-5-morfolinoisonicotinato de metilo (1,5 g, 5,85 mmol, 1 eq) en MeOH: H2 O (1:1) (10 vol) se añadió UOH.H2 O (0,737 g, 17,55 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse la mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó con HCl 1 N. El sólido precipitado se filtró y se secó para dar el ácido 2-cloro-5-morfolinoisonicotínico (1 g) como un sólido blanco.
Figure imgf000138_0002
Preparación de 2-cloro-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-morfolinoisonicotinamida: a una solución de ácido 2-cloro-5-morfolinoisonicotínico (1 g, 4,13 mmol, 1 eq) en DMF se añadieron EDC.HCl (1,57 g, 8,26 mmol, 2 eq), HOAt (1,12 mg, 8,26 mmol, 2 eq) y DIPEA (3 eq) seguido de 6-amino-4-metilquinlin-2-ol (0,862 mg, 4,95 mmol, 1 eq), y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico para dar la 2-cloro-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-morfolinoisonicotinamida (650 mg) como un sólido amarillo pálido.
Figure imgf000138_0003
Preparación de 2-ciano-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-morfolinoisonicotinamida (Compuesto-116): a una solución de 2-cloro-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-morfolinoisonicotinamida (650 mg, 1,625 mmol, 1 eq) en DMF se añadió Zn(CN)2 (380 mg, 3,25 mmol, 2 eq) y se desgasificó con N2 durante 15 min, después se añadió PdCl2.dppf (132 mg, 0,1625 mmol, 0,1 eq). La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 1 h bajo irradiación de microondas. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con MeOH: DCM (3 X 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua helada (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100-200, MeOH: DCM (6: 94)), para dar la 2-ciano-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-morfolinoisonicotinamida (Compuesto-116) (160 mg) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) ó 11,62 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,66 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,32 (s, 4H), 2,40 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-117
Figure imgf000139_0001
Preparación de 4-bromo-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida: a una solución de ácido 4-bromopiridina-3-carboxílico (125 mg, 0,62 mmo, 1 eq) en NMP (2 ml) se añadieron 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (118 mg, 0,68 mmol, 1,1 eq), HOAt, (126 mg, 0,93 mmol, 1,5 eq), EDC (180 mg, 0,93 mmol, 1,5 eq), DMAP (15 mg, 0,12 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (323 pl, 1,86 mmol, 3 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción dando como resultado precipitación que se separó por filtración y se secó para dar la 4-bromo-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (100 mg, 45%) como un sólido púrpura.
El producto bruto se usó sin purificación en la síntesis de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-4-pirrolidin-1-il-piridina-3-carboxamida.
LCMS: (M+H) = 358, UV = 57%
Figure imgf000139_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-4-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxamida (Compuesto-117): la 4-bromo-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (30 mg, 0,084 mmol, 1 eq) se disolvió en NMP (0,5 ml). Se añadió pirrolidina (59 pl, 0,84 mmol, 10 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 1 hora. Se añadió agua (25 ml). El compuesto precipitado se centrifugó en una centrífuga, se lavó con agua y EtOAC y se secó para dar la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-4-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxamida (14 mg, 48%) como un sólido marrón claro. LCMS: (M+H) = 349, UV = 94%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) ó 11,56 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,20 - 8,08 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,33 - 3,22 (m, 4H), 2,39 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,97 - 1,79 (m, 4H).
Síntesis del compuesto-118
CS2CO3
Brett Phos
Preparación de 4-metoxi-6-nitro-quinolin-2-ol: se extrajo el aire de una mezcla de 4-cloro-6-nitro-quinolin-2-ol (200 mg, 0,59 mmol, 1 eq) y Cs2CO3 (107 mg, 0,43 mmol, 1,5 eq) en MeOH (1 ml) y se llenó con N2. Se añadieron Pd(OAc)2 ( 8 mg, 0,04 mmol, 0,08 eq) y Brett Phos (25 mg, 0,05 mmol, 0,06 eq) y la mezcla se agitó a 75°C durante la noche. Se evaporó sobre celite y se purificó por cromatografía ultrarrápida dando (DCM/MeOH) 4-metoxi-6-nitro-quinolin-2-ol (51 mg, 39%) como un sólido blanquecino. LCMS: (M+H) = 221, UV= 92%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 511,98 (s, 1H), 8,55 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,36 (ddd, J = 9,0, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,1, 1,3 Hz, 1 H), 6,07 (s, 1H), 3,99 (s, 3H).
Figure imgf000140_0001
Preparación de 6-amino-4-metoxi-quinolin-2-ol:
Una suspensión de 4-metoxi-6-nitro-quinolin-2-ol (168 mg, 0,78 mmol, 1 eq) y solución saturada de NH4G (4 ml) en EtOH (4 ml) se calentó a reflujo. Se añadió hierro en polvo (39 mg, 0,69 mmol, 3 eq). Después de 45 minutos a reflujo la mezcla se enfrió y se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Se secó sobre Na2SO4 se filtró y se evaporó para dar el 6-amino-4-metoxi-quinolin-2-ol (74 mg, 51%) como un sólido de color beige. LCMS: (M+H) = 191, UV = 95%.
Figure imgf000140_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metoxi-6-quinolil)-5-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-2-pirrolidin-1 -il-benzamida (compuesto-118): a una suspensión de 4-metoxi-6-nitro-quinolin-2-ol (15 mg, 0,079, 1 eq) en NMP (1 ml) se añadieron ácido 5-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-2-pirrolidin-1 -il-benzoico (24 mg, 0,079 mmol, 1 eq), HOAt (16 mg, 0,12 mmol, 1,5 eq), EDC (23 mg, 0,12 mmol, 1,5 eq), DMAP (2 mg, 0,016 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (41 pl, 0,24 mmol, 3 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60°C. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH/NH3-ac.) dando la N-(2-hidroxi-4-metoxi-6-quinolil)-5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-pirrolidin-1-il-benzamida (compuesto 118) (14 mg, 37%) como un sólido marrón claro. lCm S (M+H) = 476, UV = 90% puro.
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 511,78 (s, 1H), 11,01 (s, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8 ,8 , 2,4 Hz, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,23 -3,11 (m, 4H), 2,58 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 1,96 (dd, J = 6 ,8 , 3,4 Hz, 5H).
Síntesis del compuesto-119, compuesto-120 y compuesto-121
Figure imgf000141_0001
Preparación de 2-bromo-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida: a una solución de ácido 2-bromopiridina-3-carboxílico (125 mg, 0,62 mmol, 1 eq) en NMP (1 ml) se añadieron 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (107 mg, 10,62 mmol, 1 eq), Ho At (127 mg, 0,93 mmol, 1,5 eq), e Dc (179 mg, 0,93 mmol, 1,5 eq), DMAP (15 mg, 0,12 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (323 pl, 1,86 mmol, 3 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH/NH3-ac.) dando la 2-bromo-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (148 mg, 67%) como un sólido rojizo. Lc MS: (M+H) = 358, UV = 100%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,61 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,51 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 2,40 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
Figure imgf000141_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxamida (compuesto-119): a una solución de 2-bromo-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (100 mg, 0,28 mmol, 1 eq) en NMP (1 ml) se añadieron pirrolidina (100 pl, 1,4 mmol, 5 eq) y DIPEA (146 pl, 0,84 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 30 min en un horno microondas. La mezcla de reacción se vertió en agua. El compuesto precipitado se separó por filtración y se secó dando la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxamida (compuesto 119) (90 mg, 98%) como un sólido blanco. LCMS: (M+H) = 349, UV= 100%.1
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 11,55 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,47 - 3,37 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,88 - 1,79 (m, 4H).
Figure imgf000142_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-metilmorfolin-4-il)piridina-3-carboxamida (compuesto-120): sintetizada de acuerdo con el procedimiento usado en la síntesis de la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1-ilpiridina-3-carboxamida (compuesto-119). Rendimiento: 28 mg, 53%. LCMS (M+H) = 379, UV = 100% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 11,61 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,80 (ddt, J = 14,6, 7,3, 3,8 Hz, 2H), 3,64 (td, J = 11,3, 3,8 Hz, 2H), 3,52 (dd, J = 11,2, 3,8 Hz, 1H), 3,27 (dt, J = 7,8, 3,7 Hz, 2H), 3,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,40 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Figure imgf000142_0002
Preparación de 2-[2-(dimetilaminometil)pirrolidin-1 -il]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (compuesto-121): una mezcla de 2-bromo-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (36 mg, 0,1 mmol, 1 eq), N,N-dimetil-1-pirrolidin-2-il-metanamina-ácido clorhídrico (24 mg, 0,12 mmol, 1,2 eq) y terc-butóxido potásico (35 mg, 0,36 mmol, 3,6 eq) en THF (1 ml) se evaporó y se llenó con N2 tres veces. Se añadieron Ruphos y acetato de paladio(II). La mezcla se calentó durante la noche a 75°C. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH/NH3-aq) para dar la 2-[2-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-il]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (compuesto 121) (20 mg, 49%) como un sólido blanquecino. lCm S (M+H) = 406, UV = 96% puro
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 5 12,42 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,00 - 4,84 (m, 1H), 3,59 - 3,38 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,19 - 2,97 (m, 1H), 2,48 (s, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,13 - 2,01 (m, 1H), 1,91 - 1,74 (m, 2H), 1,70 - 1,50 (m, 1H).
Síntesis del compuesto-122
Preparación de 5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida (compuesto-122): a una suspensión de (ácido 5-(dimetilsulfamoil)-2-morfolino-benzoico) (100 mg, 0,32 mmol, 1 eq) y (6-amino-4,7-dimetilquinolin-2-ol) (60 mg, 0,32 mmol, 1 eq) en NMP (1,5 ml) se añadieron HOAt (65 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq), EDC (92 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq), DMAP (8 mg, 0,06 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (166 pl, 0,96 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 90 min.
Se añadió agua (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. El compuesto precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y EtOAc. El producto bruto se secó sobre el filtro dando la (5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida) (compuesto-122) (113 mg, 73%). LCMS: (M+H) = 485, UV= 100% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 511,57 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 7,90 - 7,83 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,83 - 3,68 (m, 4H), 3,24 - 3,15 (m, 4H), 2,64 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-123 y compuesto-124
Figure imgf000143_0001
Preparación de 4-bromo-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida y N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-4-(triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)piridina-3-carboxamida: a una solución de ácido 4-bromopiridina-3-carboxílico (125 mg, 0,62 mmol, 1 eq) en NMP (2 ml) se añadieron 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (118 mg, 0,68 mmol, 1,1 eq), hOa T (126 mg, 0,93 mmol, 1,5 eq), EDC (180 mg, 0,93 mmol, 1,5 eq), DMAP (15 mg, 0,12 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (323 pl,1,86 mmol, 3 eq).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar la 4-bromo-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida y N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-4-(triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)piridina-3-carboxamida (100 mg) como un sólido grisáceo. La mezcla se usó en la siguiente etapa.
LCMS: (M+H) = 358, UV= 60% 4-bromo-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida y (M+H) = 414, UV= 40% N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-4-(triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)piridina-3-carboxamida
Figure imgf000144_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-4-morfolino-piridina-3-carboxamida (compuesto-123): a una solución de la mezcla de 4-bromo-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida y N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-4-(triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)piridina-3-carboxamida (50 mg, 0,12 mmol, 1 eq) en NMP (0,5 ml) se añadió morfolina (0,3 ml, 3,4 mmol, 30 eq). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 30 min. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH/NH3-aq) dando la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-4-morfolino-piridina-3-carboxamida (compuesto-123) (6 mg, 14%) como un sólido. LCMS: (M+H)= 365, UV= 93%.
1H RMN (300 MHz, Metanol-ck) 58,51 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 - 7,79 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 8,9, 1,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,86 - 3,72 (m, 4H), 3,32 - 3,20 (m, 4H), 2,55 (d, J = 1,4 Hz, 3H).
Figure imgf000144_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-4-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxamida (compuesto-124): a una solución de 4-bromo-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida y N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-4-(triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)piridina-3-carboxamida (30 mg, 0,08 mmol, 1 eq) en NMP (1 ml) se añadió pirrolidina (59 pl, 0,84 mmol, 10 eq). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 1 hora. Se añadió agua y el sólido precipitado se aisló dando la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-4-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxamida (compuesto-124) (14 mg, 48%) como un sólido. LCMS: (M+H) = 349, UV = 94%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,56 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,20 - 8,08 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,33 - 3,22 (m, 4H), 2,39 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,97 - 1,79 (m, 4H).
Síntesis del compuesto- 125, compuesto-126 y compuesto-127
Figure imgf000145_0001
Preparación de 2-bromo-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida: a una solución de ácido 2-bromopiridina-3-carboxílico (125 mg, 0,62 mmol, 1 eq) en NMP (1,5 ml) se añadieron 6-amino-4,7-dimetil-quinolin-2-ol (116 mg, 0,62 mmol, 1 eq), HOAT (126 mg, 0,93 mmol, 1,5 eq), EDC (180 mg, 0,93 mmol, 1,5 eq), DMAP (15 mg, 0,12 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (323 pl,1,86 mmol, 3 eq). La mezcla se agitó a 50°C durante una hora. Se añadió agua y el sólido precipitado se recogió por filtración. El compuesto bruto se agitó en 3 ml de MeOH, se filtró y se secó dando la 2-bromo-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (105 mg, 46%) como un sólido marrón. LCMS: (M+H) = 373, UV 86%
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 511,60 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,22 - 7,99 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 - 7,47 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Figure imgf000145_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida (compuesto-125): a una solución de 2-bromo-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (50 mg, 0,134 mmol, 1 eq) en NMP (0,5 ml) se añadió morfolina (117 pl, 1,34 mmol, 10 eq). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla se vertió en agua y el sólido precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó dando la N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida (compuesto-125) (32 mg, 73%) como un sólido blanquecino. LCMS: (M+H) = 379, UV= 98%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 11,56 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,71 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,39 - 3,27 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
Figure imgf000146_0001
Preparación de 2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (compuesto-126): a una solución de 2-bromo-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (50 mg, 0,14 mmol, 1 eq) en NMP (0,5 ml) se añadieron hidrocloruro de 3-fluoropirrolidina (70 mg, 0,56 mmol, 4 eq) y DlPEA (97 pl, 0,56 mmol, 4 eq). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El compuesto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH/NH3-ac.) dando la 2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (compuesto-126) (9,2 mg, 17%) como un sólido marrón claro. LCMS: (M+H) = 381, UV= 94%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 511,55 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,31 - 8,14 (m, 1H), 7,85 - 7,74 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,83 - 6,68 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,42 (d, J = 53,6 Hz, 1H), 3,92 - 3,45 (m, 4H), 2,46 - 2,37 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,31 - 1,94 (m, 2H).
Figure imgf000146_0002
Preparación de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (compuesto-127): a una solución de 2-bromo-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (50 mg 0,14 mmol, 1 eq) en NMP (0,5 ml) se añadieron hidrocloruro de 3,3-difluoropirrolidina (96 mg, 0,67 mmol, 5 eq) y DlPEA (233 pl, 1,4 mmol, 10 eq). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El compuesto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH) dando la 2-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (compuesto-127) (5 mg, 10%). LCMS: (M+H) = 399, UV= 96%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 11,56 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,36 - 8,10 (m, 1H), 7,87 (dt, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,93 - 6,75 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,84 (t, J = 13,1 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-128, compuesto-129, compuesto-130 y compuesto-131
Figure imgf000147_0001
Preparación de ácido 2-morfolinopiridina-3-carboxílico: A una solución de ácido 2-bromopiridina-3-carboxílico en NMP (0,5 ml) se añadió morfolina (3,2 ml, 15 mmol, 6 eq). La mezcla se calentó a 70°C durante 2 h y después se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó dando el ácido 2-morfolinopiridina-3-carboxílico (290 mg, 50%) como un sólido blanquecino. LCMS: (M+H) = 209, UV= 100%.1
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 13,11 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 3,72 - 3,62 (m, 4H), 3,33 - 3,26 (m, 4H).
Figure imgf000148_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida (compuesto-128): a una solución de ácido 2-morfolinopiridina-3-carboxílico (75 mg, 0,36 mg, 1 eq) en NMP (1 ml) se añadieron 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (63 mg. 0,36 mmol, 1 eq), HOAT (73 mg, 0,54 mmol, 1,5 eq), EDC (106 mg, 0,54 mmol, 1,5 eq), DMAP (9 mg, 0,07 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (375 ml, 2,2 mmol, 6 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y el sólido precipitado se recogió por filtración y se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH) N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida (compuesto-128) (70 mg, 53%). LCMS: (M+H) = 365, UV= 100%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 11,60 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,71 - 3,57 (m, 4H), 3,31 - 3,23 (m, 4H), 2,40 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
Figure imgf000148_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-4-sec-butil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida (compuesto-129): a una solución de ácido 2-morfolinopiridina-3-carboxílico (36 mg, 0,17 mmol, 1 eq) en NMP (0,5 ml) se añadieron 6-amino-4-isopropil-quinolin-2-ol (35 mg, 0,17 mmol, 1 eq), HOAT (35 mg, 0,26 mmol, 1,5 eq), EDC (50 mg, 0,26 mmol, 1,5 eq), DMAP (4 mg, 0,034 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (177 pl, 1,04 mmol, 6 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó dando la N-(2-hidroxi-4-sec-butil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida (Compuesto-129) (29 mg, 43%) como un sólido marrón claro. LCMS: (M+H) = 393, UV= 95%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 11,61 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (td, J = 8,5, 7,9, 20 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,74 - 3,55 (m, 4H), 3,31 - 3,19 (m, 5H), 1,29 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Figure imgf000148_0003
Preparación de N-(3-metil-2-oxo-1,4-dihidroquinazolin-6-il)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida (Compuesto-130): a una solución de ácido 2-morfolinopiridina-3-carboxílico (50 mg, 0,24 mmol, 1 eq) en NMP (1,0 ml) se añadieron 6-amino-3-metil-1,4-dihidroquinazolin-2-ona (42 mg, 0,24 mmol, 1 eq), HOAT (50 mg, 0,36 mmol, 1,5 eq), EDC (69 mg, 0,36 mmol, 1,5 eq), DMAP (4 mg, 0,05 mmol, 0,2 eq) y DIp Ea (250 pl, 1,44 mmol, 6 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó dando la N-(3-metil-2-oxo-1,4-dihidroquinazolin-6-il)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida (Compuesto-130) (56 mg, 64%) como un sólido marrón claro. LCMS: (M+H) = 368, UV= 100%.1
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 10,36 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,69 - 3,58 (m, 4H), 3,28 - 3,21 (m, 4H), 2,86 (s, 3H).
Figure imgf000149_0001
Preparación de N-(1-metil-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-6-il)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida (compuesto-131): a una solución de ácido 2-morfolinopiridina-3-carboxílico (50 mg, 0,24 mmol, 1 eq) en NMP (1,0 ml) se añadieron 6-amino-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2-ona (42 mg, 0,24 mmol, 1 eq), HOAT (50 mg, 0,36 mmol, 1,5 eq), EDC (69 mg, 0,36 mmol, 1,5 eq), DMAP (4 mg, 0,05 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (255 pl, 1,04 mmol, 6 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El compuesto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH). El compuesto purificado se agitó en heptano, se filtró y se secó dando la N-(1-metil-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-6-il)-2-morfolinopiridina-3-carboxamida (compuesto-131) (11 mg, 13%) como un sólido blanco. LCMS: (M+H) = 367, UV= 100%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 510,43 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1 H), 3,71 - 3,59 (m, 4H), 3,31 - 3,25 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 2,86 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,52 (t, 2H).
Síntesis del compuesto-132 y compuesto-133
Figure imgf000149_0002
Preparación de 2-bromo-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida: a una solución de ácido 2-bromopiridina-3-carboxílico (125 mg, 0,62 mmol, 1 eq) en 1 ml (NMP) se añadieron 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (108 mg, 0,62 mmol, 1 eq), HOAT (127 mg, 0,93 mmol, 1,5 eq), EDC (197 mg, 0,93 mmol, 1,5 eq), DMAP (15 mg, 0,12 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (323 pl, 1,86 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 hora. Se añadió agua y el compuesto precipitado se separó por filtración. El líquido sobrenadante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se evaporó. El compuesto extraído y el compuesto recogido por filtración se mezclaron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida, (DCM/MeOH) para dar la 2-bromo-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (185 mg, 83%) como un sólido púrpura. LCMS: (M+H) = 358, UV= 97%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 11,62 (s, 1H), 10,73 (s, 1H), 8,51 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,40 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
Figure imgf000150_0001
Preparación de 2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (compuesto-132): a una solución de 2-bromo-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida 50 mg, 0,14 mmol, 1 eq) en NMP (0,5 ml) se añadieron hidrocloruro de 3-fluoropirrolidina 70 mg, 0,56 mmol, 4 eq) y DIPEA (97 gl, 0,56 mmol, 4 eq). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante la noche, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El compuesto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH) dando la 2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (compuesto-132) (14 mg, 27%) como un sólido marrón claro. Lc MS: (M+H) = 367, UV= 97%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 11,58 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,27 - 8,17 (m, 1H), 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (dt, 1H), 7,69 (dt, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H), 6,82 - 6,65 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,36 (d, J = 53,8 Hz, 1H), 3,98 - 3,45 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,29 - 1,89 (m, 2H).
Figure imgf000150_0002
Preparación de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (compuesto-133): a una solución de 2-bromo-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida 50 mg, 0,14 mmol, 1 eq) en NMP (0,5 ml) se añadieron hidrocloruro de 3,3-difluoropirrolidina (100 mg, 0,69 mmol, 5 eq) y DIPEA (122 gl, 0,69 mmol, 5 eq). La mezcla se agitó a 100°C durante la noche, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El compuesto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH) y se recristalizó en MeOH dando la 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (compuesto-133) (12 mg, 22%) como un sólido blanquecino. LCMS: (M+H) = 385, UV= 95%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 511,61 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,30-8,21 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,85 - 7,70 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,88 - 6,77 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,80 (t, J = 13,3 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,52 - 2,35 (m, 1H), 2,39 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-134 y compuesto-135
Figure imgf000151_0001
Preparación de 2-cloro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida y N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida: a una solución de ácido 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxílico (100 mg, 0,44 mmol, 1eq) en NMP (1 ml) se añadieron 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (78 mg, 0,44 mmol, 1 eq), HOAT (127 mg, 93 mmol, 2,1 eq), EDC (179 mg, 0,93 mmol, 2,1 eq), DMAP (19 mg, 0,9 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (229 pl, 1,3 mmol, 3 eq). Se añadió agua y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar una mezcla de 2-cloro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida y N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida (150 mg). La mezcla se usó en la siguiente etapa. LCMS (M+H) = 382, UV = 25% de 2-cloro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida y (M+H) = 482, UV = 75% de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida
Figure imgf000151_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida (compuesto-134): a una solución de una mezcla de 2-cloro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida y N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida (50 mg, 0,1 mmol, 1 eq) en NMP (0,5 ml) se añadió pirrolidina (82 pl, 1,0 mmol, 10 eq). La mezcla se calentó a 100°C durante 90 min. Se apagó el calor y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se vertió en agua. El sólido precipitado se recogió por filtración y se agitó en una mezcla de DCM/MeOH, se filtró y se secó para dar la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1-il-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida (compuesto-134) (26 mg, 63%) como un sólido blanquecino. Lc Ms : (M+H) =417, UV= 100%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-dfe) 511,59 (s, 1 H), 10,63 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,43 (s, 1 H), 3,60 - 3,40 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,98 -1,74 (m, 4H).
Figure imgf000152_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida (compuesto-135): a una solución de una mezcla de 2-cloro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida y N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida (50 mg, 0,1 mmol, 1 eq) en NMP (0,5 ml) se añadió morfolina (87 ^ , 1,0 mmol, 10 eq). La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 1 hora y se vertió en agua. El compuesto precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó dando la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida (compuesto-135) (20 mg, 47%) como un sólido blanquecino. Lc Ms : (M+H) =433, UV= 100%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 511,70 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,49 - 7,31 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 3,87 - 3,65 (m, 4H), 2,69 - 2,54 (m, 4H), 2,47 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-136
Figure imgf000152_0002
Preparación de 2-bromo-N-(2-hidroxi-4,8-dimetil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida y N-(2-hidroxi-4,8-dimetil-6-quinolil)-2-(triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)piridina-3-carboxamida: a una solución de ácido 2-bromopiridina-3-carboxílico (55 mg, 0,27 mmol, 1 eq) en NMP (0,6 ml) se añadieron ácido 2-bromopiridina-3-carboxílico (50 mg, 0,27 mmol, 1 eq), HOAT (40 mg, 0,30 mmol, 1,1 eq), EDC (58 mg, 0,30 mmol, 1,1 eq, DMAP (7 mg, 0,05 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (140 ^ , 0,81 mmol, 3 eq). La mezcla se calentó a 60°C durante la noche, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El compuesto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH) dando una mezcla de 2-bromo-N-(2-hidroxi-4,8-dimetil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida y N-(2-hidroxi-4,8-dimetil-6-quinolil)-2-(triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)piridina-3-carboxamida (66 mg). La mezcla se usó en la siguiente etapa. LCMS: (M+H) = 372, UV = 67% de 2 bromo-N-(2-hidroxi-4,8-dimetil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida y (M+H) = 428, UV = 33% de N-(2-hidroxi-4,8-dimetil-6-quinolil)-2-(triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)piridina-3-carboxamida.
Figure imgf000153_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4,8-dimetil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida (Compuesto-136): a una solución de una mezcla de 2-bromo-N-(2-hidroxi-4,8-dimetil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (67%) y N-(2-hidroxi-4,8-dimetil-6-quinolil)-2-(triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)piridina-3-carboxamida (33%) (66 mg, ~0,18 mmol) en NMP (0,5 ml) se añadió morfolina (154 pl, 1,8 mmol, 10 eq). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante la noche. Se añadió agua y el sólido precipitado se recogió por filtración. El compuesto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH) dando la N-(2-hidroxi-4,8-dimetil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida (Compuesto-136) (9 mg, 13%) como un sólido blanquecino. lCm S: (M+H) = 379, UV= 98%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,74 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,48 - 8,24 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,96 - 7,78 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,17 - 6,84 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,87 - 3,54 (m, 5H), 3,31 - 3,22 (m, 5H), 2,43 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,40 (t, J = 1,5 Hz, 3H).
Síntesis del compuesto-137 y compuesto-138
Figure imgf000153_0002
Preparación de 2-cloro-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-4-metilpiridina-3-carboxamida: a una solución de ácido 2-cloro-4-metil-piridina-3-carboxílico (200 mg, 1,17 mmol, 1 eq) se añadieron 6-amino-4,7-dimetil-quinolin-2-ol (220 mg, 1,17 mmol, 1 eq), HOAT (190 mg, 1,4 mmol, 1,2 eq), EDC (270 mg, 1,4 mmol, 1,2 eq), DMAP (30 mg, 0,23 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (610 pl, 3,5 mmol, 3 eq). La mezcla se calentó a 70°C durante 2 horas y se vertió en agua. El sólido precipitado se recogió por filtración y se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH) dando la 2-cloro-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-4-metil-piridina-3-carboxamida (100 mg, 25%) como un sólido. LCMS: (M+H) =342, u V= 100%.1
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,59 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,56 - 7,38 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 2,44 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,37 (d, J = 1,7 Hz, 3H).
Figure imgf000154_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-4-metil-2-morfolino-piridina-3-carboxamida (compuesto-137): a una solución de 2-cloro-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-4-metil-piridina-3-carboxamida (50 mg, 0,15 mmol, 1 eq) en NMP (0,3 ml) se añadió morfolina (640 pl, 7,5 mmol, 50 eq). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 3 días. Se añadió agua y el compuesto precipitado se recogió por filtración dando la N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-4-metil-2-morfolino-piridina-3-carboxamida (compuesto-137) (23 mg, 39%) como un sólido blanquecino. LCm S: (M+H) =393, U V=100%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 11,58 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,19 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,94 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,75 - 3,66 (m, 4H), 3,34 - 3,23 (m, 5H), 2,39 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Figure imgf000154_0002
Preparación de 2-cloro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-4-metil-piridina-3-carboxamida: el compuesto se hizo de acuerdo con el procedimiento usado en la síntesis de la 2-cloro-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-4-metil-piridina-3-carboxamida. Rendimiento: 249 mg, 65%. LCMS: (M+H) =327, UV= 82%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 11,63 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 1 H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1 H), 2,40 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H).
Figure imgf000154_0003
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-4-metil-2-morfolino-piridina-3-carboxamida (compuesto-138): el compuesto se hizo de acuerdo con el procedimiento usado en la síntesis de la N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-4-metil-2-morfolino-piridina-3-carboxamida (compuesto-138). Rendimiento: 38 mg, 67%. LCMS: (M+H) =379, UV= 100%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 511,60 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,34 - 7,97 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,87 (dd, J = 5,0, 0,7 Hz, 1H), 6,49 - 6,33 (m, 1H), 3,63 - 3,49 (m, 4H), 3,30 - 3,20 (m, 4H), 2,39 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,27 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-139
Figure imgf000155_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida: a una solución de ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxílico (166 mg, 0,74, 1 eq) en NMP (1,5 ml) se añadieron 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (129 mg, 0,74 mmol, 1 eq), HOAt (120 mg, 0,89 mmol. 1,2 eq), EDC (170 mg, 0,89 mmol, 1,2 eq), DMAP ( 1 8 mg, 0,15 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (385 pl, 2,22 mmol, 3 eq), la mezcla de reacción se calentó durante la noche a 70°C. La mezcla se vertió en agua y el sólido precipitado se recogió por filtración y se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH) dando la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida (100 mg, 35%) como un sólido marrón. LCMS: (M+H) =482, UV= 100%.1
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 511,68 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 8,86 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 8,82 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 1H), 8,76 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 8,69 - 8,63 (m, 1H), 8,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 2,46 - 2,36 (m, 3H).
Figure imgf000155_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida (compuesto-139): a una solución de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida (50 mg, 0,10 mmol, 1 eq) en NMP (0,5 ml) se añadió morfolina (200 pl, 2,3 mmol, 23 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a lo largo del fin de semana y se vertió en agua. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH) dando la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida (compuesto-139) (34 g, 79%) como un sólido blanco. LCMS: (M+H) =433, UV= 100%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 511,60 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,72 - 8,36 (m, 1H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 3,72 -3,58 (m, 4H), 3,58-3,45 (m, 4H), 2,40 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
Síntesis del compuesto-140
Figure imgf000156_0001
Preparación de ácido 5-cloro-2-morfolino-piridina-3-carboxílico: a una solución de ácido 2,5-dicloropiridina-3-carboxílico (50 mg, 0,26 mmol, 1 eq) en NMP (300 pl) se añadió morfolina (250 pl, 2,6 mmol, 10 eq). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 1 h. La mezcla se vertió en agua y se hizo ácida con HCl 1 M, se extrajo con EtOAc para dar el ácido 5-cloro-2-morfolino-piridina-3-carboxílico. El compuesto bruto contenía NMP y se usó en la siguiente etapa sin purificación. LCMS: (M+H) = 243, UV = 96% puro.1
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,30 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 5,5, 3,8 Hz, 4H), 3,41 - 3,35 (m, 4H).
Figure imgf000156_0002
Preparación de 5-cloro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida (compuesto-140): a una solución de ácido 5-cloro-2-morfolino-piridina-3-carboxílico (0,26 mmol, 1 eq) en NMP (1 ml) se añadieron 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (45 mg, 0,26 mmol, 1 eq), HOAT (42 mg, 31 mmol, 1,5 eq), EDC (60 mg, 0,31 mmol, 1,5), DMAP (6 mg, 0,05 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (136 pl, 0,78 mmol, 3 eq). La mezcla se calentó durante 1 hora a 70°C. Se añadió agua y el sólido precipitado se recogió por filtración. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH) dando la 5-cloro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida (compuesto-140) (41 mg, 39%) como un sólido púrpura. LCMS: (M+H) = 399, UV = 100% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 511,60 (s, 1H), 10,62 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,43 (s, 1H), 3,71 - 3,56 (m, 4H), 3,31 - 3,29 (m, 4H), 2,40 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
Síntesis del compuesto-141, compuesto-142, compuesto-143, compuesto-144, compuesto-145, compuesto-146, compuesto-147 y compuesto-148
Figure imgf000157_0001
Preparación de 2-cloro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida: a una solución de ácido 2-cloropiridina-3-carboxílico (400 mg, 2,54 mmol, 1 eq) en NMP (4 ml) se añadieron 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (440 mg, 2,54 mmol, 1 eq), HOAT (518 mg, 3,82 mmol, 1,5 eq), EDC (730 mg, 3,82 mmol, 1,5 eq), DMAP (62 mg, 0,50 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (2,64 ml, 15,24 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua y el sólido precipitado se recogió por filtración. El producto bruto se lavó con agua y se secó dando la 2-cloro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (437 mg, 62%) como un sólido amarillo. LCMS: (M+H) = 314, UV = 97%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 11,63 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,45 - 2,33 (m, 3H).
Figure imgf000158_0001
Preparación de 4-[3-[(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)carbamoil]-2-piridil]-2,3,4a,5,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazina-6-carboxilato de terc-butilo (compuesto-141): a una solución de 2-cloro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (80 mg, 0,26 mmol, 1 eq) en NMP (1 ml) se añadieron 3,4,4a,5,7,7a-hexahidro-2H-pirrolo[3,4-b][1,4]oxazina-6-carboxilato de terc-butilo (236 mg, 1,04 mmol, 4 eq) y DIPEA (272 gl, 1,56 mmol, 6 eq). La mezcla de reacción se calentó en un horno microondas a 150°C durante 4 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH) dando el 4-[3-[(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)carbamoil]-2-piridil]-2,3,4a,5,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazina-6-carboxilato de terc-butilo (compuesto-141) (65 mg, 50%) como un aceite marrón. LCMS: (m H) = 506, UV = 88% puro.
Figure imgf000158_0002
Preparación de 2-(3,4a,5,6,7,7a-hexahidro-2H-pirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-4-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (compuesto-142): se añadió ácido trifluoroacético (250 gl) a una solución de 4-[3-[(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)carbamoil]-2-piridil]-2,3,4a,5,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazina-6-carboxilato de terc-butilo (65 mg, 0,16 mmol, 1 eq) en DCM (0,5 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Se evaporó y se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH/NH3-aq) dando la 2-(3,4a,5,6,7,7a-hexahidro-2H-pirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-4-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (compuesto-142) (15 mg, 23%) como un sólido marrón. LCMS: (M+H) = 406, UV = 100% puro.1
1H RMN (300 MHz, Metanol-dt) 58,32 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,36 (td, J = 8,8, 3,8 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 3,88 (dt, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 3,69 (td, J = 10,8, 3,6 Hz, 1H), 3,54 - 3,35 (m, 2H), 3,18 - 2,99 (m, 3H), 2,92 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H).
Figure imgf000159_0001
Preparación de 2-(2,3,4a,5,7,7a-hexahidrofuro[3,4-b][1,4]oxazin-4-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (compuesto-143):
Sintetizado de acuerdo con el procedimiento usado en la síntesis de 4-[3-[(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)carbamoil]-2-piridil]-2,3,4a,5,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazina-6-carboxilato de terc-butilo (compuesto-141). Rendimiento: 30 mg, 23%. LCMS: (M+H) = 407, UV = 100% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 11,60 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 8,1, 5,2, 2,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,55 (td, J = 9,0, 40 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 3,98 - 3,64 (m, 5H), 3,49 (td, J = 11,2, 2,6 Hz, 1H), 3,43 - 3,37 (m, 1H), 3,30 -3,21 (m, 1H), 2,39 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
Figure imgf000159_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridina-3-carboxamida (compuesto-144):
Sintetizado de acuerdo con el procedimiento usado en la síntesis del 4-[3-[(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)carbamoil]-2-piridil]-2,3,4a,5,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazina-6-carboxilato de terc-butilo (compuesto-141). Rendimiento: 16 mg, 26%. LCMS: (M+H) = 391, UV = 100% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 11,59 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,31 - 8,14 (m, 2H), 7,76 (ddd, J = 6,5, 5,3, 2,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,66 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,39 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,93 - 1,62 (m, 4H).
Figure imgf000159_0003
Preparación de 2-[3-(hidroximetil)morfolin-4-il]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (compuesto-145):
Sintetizado de acuerdo con el procedimiento usado en la síntesis del 4-[3-[(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)carbamoil]-2-piridil]-2,3,4a,5,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazina-6-carboxilato de terc-butilo (compuesto-141). Rendimiento: 5 mg, 8% LCMS: (M+H) = 395, UV = 95% puro.1
1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 58,42 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,19­ 4,04 (m, 1H), 3,93 (dd, J = 4,1, 2,3 Hz, 2H), 3,84 - 3,62 (m, 4H), 3,50 - 3,33 (m, 4H), 3,26 - 3,11 (m, 1H), 2,56 (d, J = 1,3 Hz, 3H).
Figure imgf000160_0001
Preparación de 2-(4,4-difluoro-1-piperidil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (compuesto-146):
Sintetizado de acuerdo con el procedimiento usado en la síntesis del 4-[3-[(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)carbamoil]-2-piridil]-2,3,4a,5,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazina-6-carboxilato de terc-butilo (compuesto-141). Rendimiento: 50 mg, 79%. LCMS: (M+H) = 399, UV = 100% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 11,61 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,52 - 3,37 (m, 4H), 2,39 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,14 - 1,88 (m, 4H).
Figure imgf000160_0002
Preparación de 2-(6,8-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida (compuesto-147):
Sintetizado de acuerdo con el procedimiento usado en la síntesis del 4-[3-[(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)carbamoil]-2-piridil]-2,3,4a,5,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazina-6-carboxilato de terc-butilo (compuesto-141). Rendimiento: 11 mg, 17%. LCMS: (M+H) = 401, UV = 100% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 11,61 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,02 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,81 (t, 2H), 2,39 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
Figure imgf000160_0003
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(2-oxopiperazin-1-il)piridina-3-carboxamida (compuesto-148):
Sintetizado de acuerdo con el procedimiento usado en la síntesis del 4-[3-[(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)carbamoil]-2-piridil]-2,3,4a,5,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazina-6-carboxilato de terc-butilo (compuesto-141). Rendimiento: 49 mg, 81%. LCMS: (M+H) = 378, UV = 100% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 511,60 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (ddd, J = 13,4, 8,1,2,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,61 - 3,49 (m, 2H), 3,25 - 3,13 (m, 2H), 2,39 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-149
Figure imgf000161_0001
Preparación de ácido 2-morfolinopiridina-3-carboxílico
El ácido 2-bromopiridina-3-carboxílico (700 mg, 3,47 mmol, 1 eq) se mezcló con morfolina (2 ml, 22 mmol, 6 eq) y se calentó a 70°C durante la noche. La mezcla se evaporó, se añadió agua y la mezcla se hizo ligeramente ácida por la adición gota a gota de HCl 4 M. Después la mezcla de reacción se extrajo 8 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad dando el ácido 2-morfolinopiridina-3-carboxílico (649, 90%) como un sólido de color beige. LCm S: (M+H) = 209, UV = 100% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 13,08 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 7,5, 4,7 Hz, 1H), 3,73 - 3,63 (m, 4H), 3,44 -3,20 (m, 4H).
Figure imgf000161_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metoxi-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida (Compuesto-149): a una solución de ácido 2-morfolinopiridina-3-carboxílico (82 mg, 0,39 mmol1 eq) en NMP (0,5 ml) se añadieron 6-amino-4-metoxiquinolin-2-ol (75 mg, 0,39 mmol, 1,5 eq), HOAT (80 mg, 0,59 mmol, 1,5 eq), Ed C (112 mg, 0,59 mmol, 1,5 eq), DMAP (10 mg, 0,08 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (407 gl, 2,34 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se vertió en agua. El sólido precipitado se recogió por filtración y se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH/NH3-aq) dando la N-(2-hidroxi-4-metoxi-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida (compuesto-149) (26 mg, 18%) como un sólido blanquecino. LCMS: (M+H) = 381, UV = 95% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,35 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 5,90 (s, 1 H), 3,94 (s, 3H), 3,63 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,27 (t, J = 4,7 Hz, 4H).
Síntesis del compuesto-150, compuesto-151 y compuesto-152
Figure imgf000162_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-yodo-2-morfolino-benzamida (compuesto-150): a una solución de ácido 5-yodo-2-morfolino-benzoico (600 mg, 1,8 mmol, 1 eq) en DMF (6 ml) se añadieron 6-amino-4-metil-quinolin-2-ol (314 mg, 1,8 mmol, 1 eq), HOAT (294 mg, 2,16 mmol, 1,2 eq), EDC (414 mg, 2,16 mmol, 1,2 eq, DMAP (44 mg, 0,36 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (939 pl, 5,4 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 1 h y se vertió en agua. El sólido precipitado se recogió por filtración. El producto bruto se agitó en EtOAc, se filtró y se secó para dar la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-yodo-2-morfolino-benzamida (compuesto-150) (771 mg, 88%) como un sólido de color beige. LCMS: (M+H) = 490, UV = 98% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-dfe) 5 11,60 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,88 -7,67 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,68 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,97 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,40 (s, 3H).
Figure imgf000162_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-isoxazol-4-il-2-morfolino-benzamida (compuesto-151):
A una solución de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-yodo-2-morfolino-benzamida (compuesto-150) (50 mg, 0,10 mmol, 1 eq) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (compuesto 4) (39 mg, 0,20 mmol, 2 eq) en dioxano (2,5 ml) se añadió una solución de Na2CO3 (32 mg, 0,30 mmol, 3 eq) en agua (0,5 ml). La mezcla de reacción se purgó con argón y se añadió [1,1 '-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II) (Pd(dppf)Cl2)(15 mg, 0,2 mmol, 0,02 eq). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante una hora. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH) dando la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-isoxazol-4-il-2-morfolino-benzamida (compuesto-151) (4 mg, 9%) como un sólido. LCMS: (M+H) = 431, UV = 95% puro.
1H RMN (300 MHz, C loroform o-^ Metanol-cfc) 58,73 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,69 - 7,49 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,06 - 3,83 (m, 6H), 3,23 -2,97 (m, 6H), 2,52 (s, 4H).
Figure imgf000163_0001
Preparación de 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida (compuesto-152):
Sintetizado de acuerdo con el procedimiento usado en la síntesis de la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-isoxazol-4-il-2-morfolino-benzamida (compuesto-151): Rendimiento: 30 mg, 33% como un sólido marrón. LCMS: (M+H) = 459, UV = 95% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 11,61 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,6, 6,4 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 3,71 (dd, J = 5,3, 3,5 Hz, 4H), 3,03 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,41 (d, J = 1,1 Hz, 6H), 2,23 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-153, compuesto-154 y compuesto-155
Figure imgf000163_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-5-yodo-2-morfolino-benzamida (compuesto-153):
Sintetizado de acuerdo con el procedimiento usado en la síntesis de la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-yodo-2-morfolino-benzamida (compuesto-150). Rendimiento: 233 mg, 87%. LCMS: (M+H) = 504, UV = 95% puro.1
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 11,57 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,72 (dd, J = 5,4, 3,6 Hz, 4H), 3,02 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,39 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H).
Figure imgf000164_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-5-(1 -metilpirazol-4-il)-2-morfolino-benzamida (compuesto-154):
Sintetizado de acuerdo con el procedimiento usado en la síntesis de la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-isoxazol-4-il-2-morfolino-benzamida (compuesto-151) Rendimiento: 15 mg (16%). LCMS: (M+H) = 458, UV = 97% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 511,58 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 8,18 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,81 - 3,68 (m, 4H), 3,11 - 2,92 (m, 4H), 2,40 (s, 6H).
Figure imgf000164_0002
Preparación de 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida (compuesto-155):
Sintetizado de acuerdo con el procedimiento usado en la síntesis de la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-isoxazol-4-il-2-morfolino-benzamida (compuesto-151). Rendimiento: 34 mg, 60%. LCMS: (M+H) = 473, UV = 94% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 11,57 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,88 - 3,54 (m, 4H), 3,21 - 2,82 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,40 (d, J = 1,2 Hz, 6H), 2,25 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-156 y compuesto-157
Figure imgf000164_0003
Figure imgf000164_0004
Figure imgf000164_0005
OH
compuesto-156
Figure imgf000165_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4,8-dimetil-6-quinolil)-5-yodo-2-morfolino-benzamida (compuesto-156):
Sintetizado de acuerdo con el procedimiento usado en la síntesis de la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-yodo-2-morfolino-benzamida (compuesto-150). Rendimiento: 162 mg, 77%. LCMS: (M+H) = 504, UV = 98% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,88 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 5,8, 3,2 Hz, 4H), 2,97 (dd, J = 5,7, 3,5 Hz, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,40 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
Figure imgf000165_0002
Preparación de 5-(3-furil)-N-(2-hidroxi-4,8-dimetil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida (compuesto-157): Sintetizado de acuerdo con el procedimiento usado en la síntesis de la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-isoxazol-4-il-2-morfolinobenzamida (compuesto-151). Rendimiento: 49 mg, 55%. LCMS: (M+H) = 444, UV = 95% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 11,06 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 8,26 - 8,13 (m, 2H), 7,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,78 - 7,67 (m, 3H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,72 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,31 (s, 2H), 3,00 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,42 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
Síntesis del compuesto-158, compuesto-159, compuesto-160 y compuesto-161
Figure imgf000166_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-7-metoxi-4-metil-6-quinolil)-5-yodo-2-morfolino-benzamida (compuesto-158):
Sintetizado de acuerdo con el procedimiento usado en la síntesis de la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-isoxazol-4-il-2-morfolino-benzamida (compuesto-150). Rendimiento: 164 mg, 32%. LCMS: (M+H) = 520, UV = 100% puro.1 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 11,53 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,25 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,77 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,98 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,38 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
Figure imgf000166_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-7-metoxi-4-metil-6-quinolil)-5-(1-metilpirazol-4-il)-2-morfolino-benzamida (compuesto-159):
Sintetizado de acuerdo con el procedimiento usado en la síntesis de la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-isoxazol-4-il-2-morfolino-benzamida (compuesto-151). Rendimiento: 40 mg, 56%. LCMS: (M+H) = 474, UV = 96% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 511,66 (s, 1H), 11,52 (s, 1 H), 8,96 (s, 1H), 8,21 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1H), 6,30 (s, 1 H), 3,99 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 - 3,71 (m, 4H), 3,04 - 2,92 (m, 4H), 2,40 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
Figure imgf000167_0001
Preparación de 5-(3-furil)-N-(2-hidroxi-7-metoxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida (compuesto-160):
Sintetizado de acuerdo con el procedimiento usado en la síntesis de la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-isoxazol-4-il-2-morfolino-benzamida (compuesto-151). Rendimiento: 70 mg, 73%. LCm S: (M+H) = 460, UV = 95% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 511,58 (s, 1H), 11,53 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,11 - 6,82 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,92 - 3,67 (m, 4H), 3,12 - 2,92 (m, 4H), 2,40 (d, J = 1,1 Hz, 4H).
Figure imgf000167_0002
Preparación de 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-hidroxi-7-metoxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida (compuesto-161):
Sintetizado de acuerdo con el procedimiento usado en la síntesis de la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-isoxazol-4-il-2-morfolino-benzamida (compuesto 36). Rendimiento: 10 mg, 17%. LCMS: (M+H) = 489, UV = 94% puro.
Síntesis del compuesto-162
Figure imgf000167_0003
Preparación de 2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-5-(3-furil)-N-(2-hidroxi-4-metil-8,8a-dihidroquinolin-6-il)piridina-3-carboxamida (compuesto-162):
Sintetizado de acuerdo con el procedimiento usado en la síntesis de la N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-isoxazol-4-il-2-morfolino-benzamida (compuesto-151). Rendimiento: 26 mg, 26%. LCm S: (M+H) = 433, UV = 94% puro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 511,60 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 - 8,10 (m, 2H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1 H), 7,73 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 6,43 (s, 1 H), 5,53 - 5,24 (m, 1H), 3,95 - 3,46 (m, 4H), 2,40 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,29 - 1,93 (m, 2H).
Síntesis del compuesto-163
Figure imgf000168_0001
compuesto 163
Figure imgf000168_0002
Preparación de ácido 5-isoxazol-4-il-2-morfolino-benzoico: a una solución de ácido 5-yodo-2-morfolino-benzoico (200 mg, 0,60 mmol, 1 eq) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (234 mg, 1,2 mmol, 2 eq) en dioxano (5 ml) se añadió una solución de Na2CO3 (254 mg, 2,4 mmol, 4 eq) en agua (2 ml). La mezcla de reacción se purgó con argón y se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (Pd(dppf)CE) (44 mg, 0,06 mmol, 0,1 eq). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 20 min. Se añadió agua y la mezcla se hizo ácida con HCl 1 M, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH) dando el ácido 5-isoxazol-4-il-2-morfolino-benzoico (82 mg, 50%) como un sólido marrón. LCMS: (M+H) = 275, UV = 100% puro.1
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 15,95 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,84 - 3,74 (m, 4H), 3,13 -3,03 (m, 4H).
Figure imgf000168_0003
Preparación de N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-5-isoxazol-4-il-2-morfolino-benzamida (compuesto-163): a una solución de ácido 5-isoxazol-4-il-2-morfolinobenzoico (40 mg, 0,15 mmol, 1 eq) y 6-amino-4,7-dimetil-quinolin-2-ol (34 mg, 0,18 mmol, 1,2 eq) se añadieron HOAT (31 mg, 0,23 mmol, 1,5 eq), Ed C (44 mg, 0,23 mmol, 1,5 eq), DMAP (4 mg, 0,03 mmol, 0,2 eq) y 78 pl, 0,45 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se vertió en agua. El sólido precipitado se recogió por filtración y se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH) dando la N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-5-isoxazol-4-il-2-morfolino-benzamida (compuesto-163) (13 mg, 20%) como un sólido amarillento. LCMS: (M+H) = 445, UV = 94% puro.
1H RMN (300 MHz, Metanol-cfc) 59,14 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,19 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,83 (dt, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,97 - 3,74 (m, 4H), 3,24 - 3,10 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-164
Figure imgf000169_0001
A una solución de ácido 2-ciano-5-morfolino-piridina-4-carboxílico (53 mg 0,23 mmol, 1 eq) en DMF (3 ml), se añadieron HOAt (31 mg, 0,23 mmol), EDCxHCl (44 mg, 0,23 mmol) y DIPEA (80 pl, 0,46 mmol), seguido de la adición de 6-amino-4,7-dimetil-1H-quinolin-2-ona (41 mg, 0,20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de EtOAC y 20 ml de agua y se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml) y se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida en el sistema de disolventes de DCM-MeOH, 0-10% de MeOH. Las fracciones más puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 5 mg de la 2-ciano-N-(4,7-dimetil-2-oxo-1H-quinolin-6-il)-5-morfolino-piridina-4-carboxamida (compuesto-164) como un sólido blanco. MS: m/z (M+H)+ 404; 99% de pureza.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 511,57 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,78 - 3,68 (m, 4H), 3,34 - 3,29 (m, 4H), 2,39 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-165
Figure imgf000169_0002
compuesto-165
Preparación de 4-metil-3-oxo-N-fenil-pentanamida (3)
Una solución de 4-metil-3-oxo-pentanoato de etilo (1086 mg, 7,5 mmol) en tolueno/piridina (5 ml/1 ml) se calentó a reflujo suave durante 30 min. Después se añadió anilina (465 mg, 5,0 mmol) gota a gota en la mezcla de reacción anterior y se calentó a reflujo durante 16 h. La solución se dejó enfriar a 25°C y se extrajo con NaOH 2 M. Se separó la capa acuosa y se hizo débilmente ácida con HCl conc. Después se extrajo con EtOAc (2x30 ml). La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar 1,048 g de 4-metil-3-oxo-N-fenil-pentanamida bruta. El producto se usó como tal sin purificación adicional.
Preparación de 4-isopropil-1 H-quinolin-2-ona (4)
A 5 ml g de ácido polifosfórico se añadió 4-metil-3-oxo-N-fenil-pentanamida (1026 mg, 5,0 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C durante 20 h.
Después de enfriar a TA, se añadió una pequeña porción de agua helada a la mezcla de reacción y se agitó hasta disolverse el ácido polifosfórico. Después la mezcla se vertió en 20 ml de agua/hielo y el pH se hizo básico con NaOH 2 N. El producto precipitó y se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 448 mg de 4-isopropil-1 H-quinolin-2-ona. MS: m/z (M+H)+ 1 8 8 , pureza 99%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 11,60 (s, 1H), 7,89 - 7,77 (m, 1H), 7,49 (ddd, J = 8,3, 7,1, 1,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,20 (ddd, J = 8,3, 7,1, 1,3 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,50 - 3,43 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6 , 8 Hz, 6 H).
Preparación de 4-isopropil-6-nitro-1H-quinolin-2-ona (5)
La 4-isopropil-1 H-quinolin-2-ona (448 mg, 2,39 mmol) se disolvió en anhídrido acético (5 ml). La mezcla se agitó sobre hielo durante 10 min, después se añadió ácido nítrico (200 pl, 4,79 mmol) y la reacción se agitó sobre hielo durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua/hielo (50 ml) y el precipitado resultante se lavó con agua y se secó para dar 235 mg de 4-isopropil-6-nitro-1 H-quinolin-2-ona como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 512,22 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 9,1,2,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,31 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 6 , 8 Hz, 6 H).
Preparación de 6-amino-4-isopropil-1H-quinolin-2-ona (6 )
La 4-isopropil-6-nitro-1H-quinolin-2-ona (232 mg, 1,0 mmol) se suspendió en 15 ml de EtOH y 15 ml de solución saturada de NH4Cl y se calentó a reflujo. Se añadió hierro en polvo (168 mg, 3,0 mmol). Después de calentar a reflujo durante otros 45 min, la mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se lavó con agua y DCM. Las capas se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se concentraron a presión reducida para dar 161 mg de 6-amino-4-isopropil-1H-quinolin-2-ona. MS: m/z (M+H)+ 203, pureza 77,2%
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 511,25 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8 ,6 , 2,3 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,31 (s, 1H), 1,24 (d, J = 6 , 8 Hz, 6 H).
Preparación de 5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-isopropil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida (compuesto-165)
A una solución de ácido ácido 5-(dimetilsulfamoil)-2-pirrolidin-1 -il-benzoico (95 mg 0,32 mmol, 1 eq) en DMF (5 ml), se añadieron HOAt (44 mg, 0,32 mmol), EDCxHCl ( 61 mg, 0,32 mmol) y DIPEA (111 pl, 0,32 mmol), seguido de la adición de 6-amino-4-etil-1 H-quinolin-2-ona (65 mg, 0,32 mmol) y la reacción se agitó en DMF a 70°C durante 20 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice de 12 g en el sistema de disolventes de DCM-MeOH, 0-10% de MeOH. Las fracciones más puras se combinaron y se lavaron con agua. Después el disolvente orgánico se evaporó a presión reducida para dar 73 mg de 5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-isopropil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida pura (compuesto-165). MS: m/z (M+H)+ 483, pureza 95%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 11,61 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,65 -7,53 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,47 - 3,29 (m, 5H), 2,59 (s, 6 H), 1,99 - 1,79 (m, 4H), 1,28 (d, J = 6,7 Hz, 6 H).
Síntesis del compuesto-166
Figure imgf000170_0001
Se añadió carbonato de sodio (38 mg, 0,36 mmol) en agua (1 ml) a una mezcla de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-yodo-2-morfolino-benzamida (60 mg, 0,12 mmol) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (50 mg, 0,24 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) en un vial de microondas de 10 ml y se purgó con argón antes de añadir Pd(dppf)Cl2 (9 mg, 0,012 mmol). Después la reacción se agitó en un reactor de microondas a 140°C durante 45 min. La mezcla se vertió en 30 ml de agua y 30 ml de DCM y se extrajo. La capa de DCM se lavó con agua y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice de 4 g en DCM:MeOH, gradiente 0-10% de MeOH, 20 VC. Después de evaporación del disolvente, se aislaron 8 mg de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(1-metilpirazol-4-il)-2-morfolino-benzamida (compuesto-166). MS: m/z (M+H)+ 444, pureza 99%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 11,62 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 8,38 - 8,25 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94 - 7,90 (m, 1H), 7,88 - 7,78 (m, 2H), 7,72 - 7,65 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 3,87 - 3,84 (m, 3H), 3,75 - 3,72 (m, 4H), 3,03 - 2,93 (m, 4H), 2,42 (t, J = 1,4 Hz, 3H).
Síntesis del compuesto-167
Figure imgf000171_0001
Se añadió carbonato de sodio (38 mg, 0,36 mmol) en agua (1 ml) a una mezcla de N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-yodo-2-morfolino-benzamida (60 mg, 0,12 mmol) y 2-(3-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (50 mg, 0,24 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) en un vial de microondas de 10 ml y se purgó con argón antes de añadir Pd(dppf)Cl2 (9 mg, 0,012 mmol). Después la reacción se agitó en un reactor de microondas a 140°C durante 45 min. La mezcla se diluyó con DCM y agua y el producto precipitó. La capa de agua se decantó y la capa orgánica se separó por filtración. El precipitado obtenido se lavó con DCM y agua y se secó para dar 43 mg de producto puro 5-(3-furil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida (compuesto-167). MS: m/z (M+H)+ 430,06, pureza 99%
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 511,60 (s, 1H), 11,16 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 - 8,17 (m, 1H), 7,95 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 2H), 7,40 - 7,25 (m, 2H), 6,99 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,44 (s, 1H), 3,82 - 3,61 (m, 4H), 3,09 - 2,92 (m, 4H), 2,46 - 2,35 (m, 3H).
Síntesis del compuesto-168
Figure imgf000171_0002
Preparación de 5-acetil-2-morfolinobenzoato de metilo (2): a una solución de 5-acetil-2-fluorobenzoato de metilo (1) (2 g, 10,2 mmol, 1 eq) en DMF seca (20 ml) a TA se añadió morfolina (1,06 g, 12,24 mmol, 1,2 eq), DIPEA (3,95 g, 30,6 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 3 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna usando (SiO2), eluyendo con EtOAc: éter de pet. (50:50) para dar el 5-acetil-2-morfolinobenzoato de metilo (2) (2,2 g, 82%) como un sólido amarillo.
Figure imgf000172_0001
Preparación de 5-acetil-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinobenzamida (3): a una solución de 5-acetil-2-morfolinobenzoato de metilo (2) (2 g, 7,6 mmol, 1 eq) en tolueno seco (20 ml) a TA se añadieron 6-amino-4-metilquinolin-2-ol (2,64 g, 15,20 mmol, 2 eq), trimetilaluminio (1,64 g, 22,8 mmol, 3 eq) y se agitó a 100°C durante 3 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se inactivó con solución de cloruro amónico y el sólido obtenido se filtró. El sólido se lavó con agua y el compuesto se purificó por un método de fase inversa (ácido fórmico al 0,05% en agua: ácido fórmico al 0,05% en acetonitrilo) para dar la 5-acetil-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinobenzamida (3) (450 mg, 15%) como un sólido amarillo.
Figure imgf000172_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(1-hidroxietil)-2-morfolinobenzamida (compuesto-168): a una solución de 5-acetil-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinobenzamida (3) (450 mg, 1,11 mmol, 1 eq) en metanol (10 ml) se añadió borohidruro sódico a 0°C y se agitó a TA durante 1 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada, el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(1-hidroxietil)-2-morfolinobenzamida (compuesto-168) (430 mg, 98%) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe): 511,59 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 17,5, 8,6 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,74 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,42 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Síntesis del compuesto-169, compuesto-170 y compuesto-171:
Figure imgf000173_0001
compuesto-169 compuesto-170 compues o-
Figure imgf000173_0002
Preparación de 5-bromo-2-morfolinonicotinato de metilo (2): a una solución de ácido 5-bromo-2-morfolinonicotínico (1) (3 g, 10,452 mmol, 1 eq) en MeOH (30 ml), se añadió H2 SO4 conc. (0,6 ml), y se agitó a 70°C durante 18 h. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 sólido y se añadió agua y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el 5-bromo-2-morfolinonicotinato de metilo (2) (2,3 g, 73%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000173_0003
Preparación de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolinonicotinato de metilo (3): a una solución de 5-bromo-2-morfolinonicotinato de metilo (2) (1,2 g, 4 mmol, 1 eq) en dioxano: H2 O (2:1) (10 vol) se añadió 2A (1 g, 8 mmol, 2 eq) y Na2CO3 (1,27 g, 12 mmol, 3 eq) y se agitó a 100°C durante 16 h. Después de completarse la reacción, el disolvente se evaporó y el compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna usando (SiO2 ) eluyendo con MeOH: DCM (5: 95) para dar el 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolinonicotinato de metilo (3) (700 mg, 58%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000174_0001
Preparación de ácido 5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-morfolinonicotínico (4): a una solución de 5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-morfolinonicotinato de metilo (3) (700 mg, 2,317 mmol, 1 eq) en metanol: H2O (5:1) (10 vol) se añadió LiOH (291,6 mg, 6,951 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse la reacción, el disolvente se evaporó, se diluyó con agua (20 ml), se acidificó usando solución de ácido cítrico al 5% y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el ácido 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolinonicotínico (4) (360 mg, 54%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000174_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-8-metoxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-morfolinonicotinamida (Compuesto-169): a una solución de ácido 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolinonicotínico (4) (100 mg, 0,34 mmol, 1 eq) en DMF seca (2 ml), se añadió HOAt (94,38 mg, 0,69 mmol, 2 eq), EDC (133 mg, 0,69 mmol, 2 eq), DIPEA (179,05 mg, 1,38 mmol, 4 eq), 6-amino-8-metoxi-4-metilquinolin-2-ol (70,7 mg, 0,34 mmol, 1,0 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada. El sólido se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó para dar la N-(2-hidroxi-8-metoxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolinonicotinamida (Compuesto-169) (112 mg, 68%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 510,65 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,70 - 3,63 (m, 4H), 3,30 - 3,23 (m, 4H), 2,39 (s, 3H).
Figure imgf000174_0003
Preparación de N-(2-hidroxi-7-metoxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(l-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-170): a una solución de ácido 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolinonicotínico (4) (100 mg, 0,34 mmol, 1 eq) en DMF seca (2 ml) se añadieron HOAt (94,38 mg, 0,69 mmol, 2 eq), EDC (133 mg, 0,69 mmol, 2 eq), DIPEA (179,05 mg, 1,38 mmol, 4 eq) y 6-amino-7-metoxi-4-metilquinolin-2-ol (70,7 mg, 0,34 mmol, 1,0 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada. El sólido se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna usando (SiO2 ) eluyendo con MeOH: DCM (4: 96) para dar la N-(2-hidroxi-7-metoxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-170) (36 mg, 21%) como un sólido blanquecino.1
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 511,52 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 2,39 (s, 3H).
Figure imgf000175_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4,7-dimetilquinolin-6-il)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-171): a una solución de ácido 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolinonicotínico (Compuesto-4) (100 mg, 0,34 mmol, 1 eq) en DMF seca (2 ml) se añadieron HOAt (94,38 mg, 0,69 mmol, 2 eq), EDC (133 mg, 0,69 mmol, 2 eq), DIPEA (179,05 mg, 1,38 mmol, 4eq) y 6-amino-4,7-dimetilquinolin-2-ol (65,2 mg, 0,34 mmol, 1,0 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada. El sólido se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna usando (SiO2) eluyendo con MeOH: DCM (4: 96) para dar la N-(2-hidroxi-4,7-dimetilquinolin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-171) (45 mg, 28%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 511,56 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,77 - 3,67 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 2,39 (d, J = 7,8 Hz, 6H).
Síntesis del compuesto-172 y compuesto-173:
Figure imgf000175_0002
Preparación de 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-fluoro-N-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)benzamida (2): a una solución de ácido 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-fluorobenzoico (1) (200 mg, 0,808 mmol, 1 eq) en DMF seca (5 ml) a TA se añadieron 1A (140,7 mg, 0,808 mmol, 1 eq), HOAt (220 mg, 1,617 mmol, 2 eq), EDC.HCl (310,14 mg, 1,617 mmol, 1 eq) y DIPEA (0,59 ml, 417,4 mmol, 4 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido resultante se filtró y se secó para dar la 5-(N, N-dimetilsulfamoil)-2-fluoro-N-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)benzamida (2) (190 mg, 58,2%) como un sólido amarillo pálido.
Figure imgf000176_0001
Preparación de (R)-5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-N-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)benzamida (compuesto-172): a una solución de 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-fluoro-N-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)benzamida (2) (70 mg, 0,173 mmol, 1 eq) e hidrocloruro de la (R)-3-fluoropirrolidina (2a) (21,8 mg, 0,173 mmol, 1 eq) en DMSO se añadió DIPEA (0,1 ml, 89,6 mg, 0,694 mmol, 4 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y y el sólido resultante se filtró. El producto bruto se trituró con DCM y n-pentano para dar la (R)-5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-ii)benzamida (compuesto-172) (42 mg, 51,2%) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 11,59 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,69 - 7,51 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,64 - 5,12 (m, 1H), 3,82-3,36 (m, 4H), 2,60 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,33 - 1,96 (m, 2H).
Figure imgf000176_0002
Preparación de (S)-5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-(3-fluoropirrolidin-l-il)-N-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)benzamida (compuesto-173): a una solución de 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-fluoro-N-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)benzamida (2) (70 mg, 0,173 mmol, 1 eq) e hidrocloruro de la (S)-3-fluoropirrolidina (2b) (21,8 mg, 0,173 mmol, 1 eq) en DMSO (10 vol) se añadió DIPEA (0,1 ml, 89,6 mg, 0,694 mmol, 4 eq) y se agitó a Ta durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua, el sólido resultante se filtró y se secó. El producto bruto se trituró con DCM - n-pentano para dar la (S)-5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-N-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)benzamida (compuesto-173) (39 mg, 47,6%) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 5 11,59 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,53 - 5,26 (m, 1H), 3,85 - 3,61 (m, 1H), 3,62 - 3,36 (m, 3H), 2,60 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,32-2,15 (m, 2H).
Síntesis del compuesto-174, compuesto-175, compuesto-176 y compuesto-177:
Figure imgf000177_0001
Preparación de 5-bromo-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (2): a una solución de ácido 5-bromo-2-morfolinonicotínico (1) (500 mg, 1,742 mmol, 1 eq) en DMF seca (1 ml) a TA se añadieron 6-amino-4-metilquinolin-2-ol (303 mg, 1,742 mmol, 1,0 eq), HOAt (473 mg, 3,484 mmol, 2 eq), Ed C (665 mg, 3,484 mmol, 2 eq), DIPEA (898 mg, 6,968 mmol, 4 eq) y se agitó a TA durante 3 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y después el sólido obtenido se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó para dar la 5-bromo-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (2) (550 mg, 71%) como un sólido amarillo.
Figure imgf000177_0002
Preparación de 5-(furano-3-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-174): una suspensión de 5-bromo-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (2) (200 mg, 0,452 mmol, 1 eq), ácido furano-4-borónico (175 mg, 0,904 mmol, 2 eq), Na2CO3 (144 mg, 1,357 mmol, 3 eq) en dioxano (5 ml) se desgasificó durante 15 min. Después se añadió Pd(PPh3)4 (53 mg, 0,045 mmol, 0,1 eq) y se agitó a 100°C durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando MeOH: DCM (10: 90) para dar la 5-(furano-3-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-174) (10 mg, 4%) como sólido amarillo pálido.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 11,60 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,84 - 7,74 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,24 (m, 4H), 2,40 (s, 3H).
Figure imgf000178_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(isoxazol-4-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-176): una suspensión de 5-bromo-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (2) (300 mg, 0,678 mmol, 1 eq), ácido isoxazol-4-borónico (154 mg, 1,357 mmol, 2 eq), Na2CO3 (215 mg, 2,034 mmol, 3 eq) en dioxano (5 ml) se desgasificó durante 15 min. Después se añadió PdCl2(PPh3)2 (48 mg, 0,067 mmol, 0,1 eq) y se agitó a 100°C durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando MeOH: DCM (10: 90) para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(isoxazol-4-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-176) (6 mg, 2%) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 11,57 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,41 - 8,27 (m, 2H), 8,26 - 8,17 (m, 1H), 7,87 - 7,72 (m, 2H), 7,37 - 7,24 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 3,67 (m, 6H), 3,25 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,41 (s, 5H).
Figure imgf000178_0002
Preparación de 5-(3, 5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-177): una suspensión de 5-bromo-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (2) (200 mg, 0,440 mmol, 1 eq), ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-borónico (115 mg, 0,881 mmol, 2 eq), CS2 CO3 (430 mg, 1,32 mmol, 3 eq) en dioxano (5 ml) se desgasificó durante 15 min. Después se añadió PdCL(dppf) (36 mg, 0,044 mmol, 0,1 eq) y se agitó a 100°C durante 15 min en microondas. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2 ) usando MeOH: DCM (10: 90) para dar la 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-177) (90 mg, 45%) como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 11,11 (s, 1H), 10,60 (s a, 1H), 8,40 (dt, J = 2,2, 10,4 Hz, 3H), 7,63 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,03 - 3,84 (m, 4H), 3,42 - 3,25 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Figure imgf000178_0003
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-175): una suspensión de 5-bromo-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (2) (100 mg, 0,226 mmol, 1 eq) ácido 1-metil-1H-pirazol-4-ilborónico (43 mg, 0,339 mmol, 1,5 eq), Na2CO3 (72 mg, 0,678 mmol, 3 eq) en dioxano (5 ml) se desgasificó durante 15 min. Después se añadió PdCL(dppf) (20 mg, 0,022 mmol, 0,1 eq) y se agitó a 100°C durante 15 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SÍO2) usando MeOH: DCM (10: 90) para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-175) (30 mg, 31%) como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 511,59 (s a, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,68 - 3,63 (m, 4H), 3,30 - 3,25 (m, 4H), 2,41 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-178
Figure imgf000179_0001
Preparación de ácido 5-bromo-2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptan-6-il)nicotínico (2): a una solución de ácido 5-bromo-2-fluoronicotínico (1) (500 mg, 2,27 mmol, 1 eq) en DMSO seco (5 ml) se añadió 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano (1A) (326 mg, 2,27 mmol, 1 eq), DIPEA (878 mg, 6,81 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 3 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se acidificó con HCl 1 N y el sólido se filtró para dar el ácido 5-bromo-2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptan-6-il)nicotínico (2) (400 mg, 82%) como un sólido amarillo.
Figure imgf000179_0002
Preparación de 5-bromo-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)nicotinamida (3): a una solución de ácido 5-bromo-2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptan-6-il)nicotínico (2) (400 mg, 1,34 mmol, 1 eq) en DMF seca (1 ml) se añadieron 6-amino-4-metilquinolin-2-ol (2A) (233 mg, 1,34 mmol, 1,0 eq), HOAt (365 mg, 2,68 mmol, 2 eq), EDC (512 mg, 2,68 mmol, 2 eq), DIPEA (692 mg, 5,36 mmol, 4 eq) y se agitó a TA durante 3 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada. El sólido obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó para dar la 5-bromo-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)nicotinamida (3) (350 mg, 35%) como un sólido amarillo.
Figure imgf000180_0001
Preparación de 5-(furano-3-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptan-6-il)nicotinamida (compuesto-178): una suspensión de 5-bromo-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptan-6-il)nicotinamida (3) (200 mg, 0,440 mmol, 1 eq), ácido furano-4-borónico (171 mg, 0,881 mmol, 2 eq), Na2CO3 (187 mg, 1,76 mmol, 3 eq) en dioxano (3 ml) se desgasificó durante 15 min. Después se añadió Pd(PPh3)4 (51 mg, 0,044 mmol, 0,1 eq) y se agitó a 100°C durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2 ) usando MeOH: DCM (10: 90) para dar la 5-(furano-3-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)nicotinamida (compuesto-178) (69 mg, 35%) como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6): 511,59 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 - 8,10 (m, 2H), 7,94 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,44 (s, 1 H), 4,68 (s, 4H), 4,14 (s, 4H), 2,41 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-179:
Figure imgf000180_0002
Preparación de 5-bromo-N-(2-hidroxi-4,8-dimetilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (2): a una solución de ácido 5-bromo-2-morfolinonicotínico (1) (100 mg, 0,34 mmol, 1 eq) en DMF (2 ml) se añadió 1A (63,9 mg, 0,34 mmol, 1 eq), HOAt (92,4 mg, 0,68 mmol, 2 eq), EDC.HCl (130,3 mg, 0,68 mmol, 2 eq), DIPEA (175,4 mg, 1,36 mmol, 4 eq) y se agitó a TA durante 18 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y el sólido obtenido se filtró. El sólido se lavó con pentano y se secó para dar la 5-bromo-N-(2-hidroxi-4, 8-dimetilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (2) (115 mg, 72%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000180_0003
Preparación de 5-(furano-3-il)-N-(2-hidroxi-4, 8-dimetilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-179): a una solución de 5-bromo-N-(2-hidroxi-4,8-dimetilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (2) (115 mg, 0,251 mmol, 1 eq) en dioxano: H2 O (2: 1) (10 vol) se añadieron 2A (97,3 mg, 0,502 mmol, 2 eq) y Na2CÜ3 (79,81 mg, 0,753 mmol, 3 eq) y la mezcla se desgasificó durante 15 min. Después se añadió Pd(PPh3)4 (28,9 mg, 0,025 mmol, 0,1 eq), se calentó a 80°C durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2 ) usando MeOH: DCM (3: 97) para dar la 5-(furano-3-il)-N-(2-hidroxi-4, 8-dimetilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-179) (50 mg, 45%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-0 6 ): 510,74 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,76 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 4H), 3,31 - 3,27 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-180
Figure imgf000181_0001
Preparación de 5-ciano-2-morfolinobenzoato de metilo (2):
A una solución de 5-ciano-2-fluorobenzoato de metilo (1) (450 mg, 2,51 mmol, 1 eq) en DMSO seco (5 ml) se añadió morfolina (262 mg, 3,01 mmol, 1,2 eq), DIPEA (972 mg, 7,53 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 3 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y después se filtró el compuesto para dar el 5-ciano-2-morfolinobenzoato de metilo (2) (700 mg, 99%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000181_0002
Preparación de 5-ciano-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinobenzamida (3): a una solución de 5-ciano-2-morfolinobenzoato de metilo (2) (600 mg, 2,436 mmol, 1 eq) en tolueno seco (10 ml) se añadió 6-amino-4-metilquinolin-2-ol (2A) (423 mg, 2,436 mmol, 1 eq), solución de trimetilaluminio (526 mg, 7,308 mmol, 3 eq) y se agitó a 100°C durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y el sólido bruto se filtró. El producto bruto se purificó por cromatografía de fase inversa (acetato amónico al 0 ,1 % en agua: acetonitrilo) para dar la 5-ciano-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinobenzamida (3) (200 mg, 21 %) como un sólido amarillo.
Figure imgf000182_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolino-5-(1H-tetrazol-5-il)benzamida (4): a una solución de 5-ciano-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinobenzamida (3) (100 mg, 0,257 mmol, 1 eq) en IPA (5 ml) se añadió azida sódica (50 mg, 0,771 mmol, 3 eq), ZnBr2 (86 mg, 0,385 mmol, 1,5 eq) y se agitó a 100°C durante 16 h. Después de completarse, se evaporó el disolvente, el residuo se recogió en agua y se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolino-5-(1H-tetrazol-5-il)benzamida (4) (30 mg, 27%) como un sólido amarillo.
Figure imgf000182_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-morfolinobenzamida (compuesto-180): una solución de N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolino-5-(1H-tetrazol-5-il)benzamida (4) (30 mg, 0,069 mmol, 1 eq) en anhídrido acético (2 ml) se agitó a 140°C durante 16 h. Después de completarse, se evaporó el disolvente, el residuo se recogió en agua y se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiÜ2 ) usando EtOAc: éter de pet. (7: 3) para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-morfolinobenzamida (compuesto-180) (5 mg, 6%) como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, DMSÜ-Ó6): 5 11,59 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,29 - 8,21 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,06 - 7,97 (m, 1H), 7,83 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,41 - 7,24 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 3,69 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-181 y compuesto-182:
Figure imgf000183_0001
Preparación de 5-ciano-2-morfolinobenzoato de metilo (2): a una solución de 5-ciano-2-fluorobenzoato de metilo (1) (450 mg, 2,51 mmol, 1 eq) en DMSO seco (5 ml) se añadieron morfolina (262 mg, 3,01 mmol, 1,2 eq), DIPEA (972 mg, 7,53 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 3 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y después se filtró el compuesto para dar el 5-ciano-2-morfolinobenzoato de metilo (2) (700 mg, 99%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000183_0002
Preparación de 5-ciano-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinobenzamida (3): a una solución de 5-ciano-2-morfolinobenzoato de metilo (2) (600 mg, 2,436 mmol, 1 eq) en tolueno seco (10 ml) se añadieron 6-amino-4-metilquinolin-2-ol (2A) (423 mg, 2,436 mmol, 1 eq), solución de trimetilaluminio (526 mg, 7,308 mmol, 3 eq) y se agitó a 100°C durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se filtró el sólido bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía de fase inversa (acetato amónico al 0 ,1% en agua: acetonitrilo) para dar la 5-ciano-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinobenzamida (3) (200 mg, 21% ) como un sólido amarillo.
Figure imgf000184_0001
Preparación de ácido 3-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-ilcarbamoil)-4-morfolinobenzoico (compuesto-182): a una solución de 5-ciano-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinobenzamida (3) (100 mg, 0,257 mmol, 1 eq) en metanol (5 ml) y agua (2 ml) a TA se añadió NaOH (20 mg, 0,515 mmol, 2 eq) y se agitó a 70°C durante 16 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó, y el residuo se recogió en agua y se acidificó usando HCl 1 N. El sólido se filtró y se secó para dar el ácido 3-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-ilcarbamoil)-4-morfolinobenzoico (compuesto-182) (65 mg, 62%) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, DMSO-Ó6): 512,91 - 12,74 (m, 1H), 11,59 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 3,68 (s, 4H), 3,09 (s, 4H), 2,41 (s, 3H).
Figure imgf000184_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolino-5-(1H-tetrazol-5-il)benzamida (compuesto-181): a una solución de 5-ciano-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinobenzamida (3) (100 mg, 0,257 mmol, 1 eq) en IPA (5 ml) se añadieron azida sódica (50 mg, 0,771 mmol, 3 eq), ZnBr2 (86 mg, 0,385 mmol, 1,5 eq) y se agitó a 100°C durante 16 h. Después de completarse, se evaporó el disolvente, el residuo se recogió en agua y se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolino-5-(1 H-tetrazol-5-il)benzamida (compuesto-181) (30 mg, 27%) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, DMSO-Ó6): 511,58 (s, 1H), 11,25 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 3,73 (s, 4H), 3,02 (s, 4H), 2,43 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-183
Figure imgf000184_0003
Preparación de ácido 5-bromo-2-morfolinonicotínico (2): a una solución de ácido 5-bromo-2-fluoronicotínico (1) (1 g, 4,56 mmol, 1 eq) y morfolina (1A) (397,8 mg, 4,56 mmol, 1 eq) en DMSO (10 ml) a TA se añadió K2 CO3 (1,8 g, 13,69 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 2 h. Después de completarse la mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N y el sólido resultante se filtró para dar el ácido 5-bromo-2-morfolinonicotínico (2) (600 mg, 45,8%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000185_0001
Preparación de 5-bromo-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (3): a una solución de ácido 5-bromo-2-morfolinonicotínico (2) (700 mg, 2,439 mmol, 1 eq) en DMF seca (10 vol) a TA se añadieron 2A (424,3 mg, 2,439 mmol, 1 eq), HOAt (663,4 mg, 4,878 mmol, 2 eq), EDC (935,1 mg, 4,878 mmol, 2 eq), DIPEA (1,258 g, 9,756 mmol, 4 eq) y se agitó a TA durante 48 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se recogió en agua y el sólido resultante se filtró para dar la 5-bromo-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (3) (700 mg, 64%) como sólido amarillo pálido.
Figure imgf000185_0002
Preparación de 5-ciano-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (Compuesto-183): a una solución desgasificada de 5-bromo-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (3) (200 mg, 0,45 mmol, 1 eq), K4[Fe(CN)6].3 H2 O (57 mg, 0,13 mmol, 0,3 eq) y Na2CO3 (37 mg, 0,45 mmol, 1 eq) en DMA (10 vol) se añadió Pd(OAc)2 (4,56 mg, 0,006 mmol, 0,015 eq) y se agitó a 120°C durante 48 h en un tubo sellado. Después de completarse, la mezcla de reacción se recogió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua fría (7 ml), solución de salmuera (7 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando EtOAc: éter de pet. (20: 80) para dar la 5-ciano-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (Compuesto-183) (40 mg, 22,8%) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (300 MHz, DMSO-Ó6): 511,60 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 8,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 - 7,69 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 3,64-3,62 (m, 4H), 3,56 (d, J = 5,0 Hz, 4H), 2,40 (d, J = 1,3 Hz, 3H).
Síntesis del compuesto-184
Figure imgf000185_0003
Preparación de ácido 5-bromo-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)nicotínico (2): a una solución de ácido 5-bromo-2-fluoronicotínico (1) (4 g, 18,26 mmol, 1 eq) e hidrocloruro de la 3-fluoropirrolidina (1A) (2,3 g, 18,26 mmol, 1 eq) en DMSO (40 ml) a TA se añadió K2 CO3 (10,08 g, 73,06 mmol, 4 eq) y se agitó a 60°C durante 48 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N y el sólido resultante se filtró. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (SiO2) usando MeOH: DCM (5: 95) para dar el ácido 5-bromo-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)nicotínico (2) (3,5 g, 92%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000186_0001
Preparación de 5-bromo-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)nicotinamida (Compuesto-184): a una solución de ácido 5-bromo-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)nicotínico (2) (2,1 g, 7,266 mmol, 1 eq) en DMF seca (21 ml) a TA se añadieron 2A (1,26 g, 7,26 mmol, 1 eq), HOAt (1,98 g, 14,53 mmol, 2 eq), EDC.HCl (2,785 g, 14,53 mmol, 2 eq), DIPEA (3,749 g, 29,065 mmol, 4 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido resultante se filtró. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (SiO2) usando MeOH: DCM (4: 96) para dar la 5-bromo-2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)nicotinamida (Compuesto-184) (2,2 g, 68%) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,59 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,44-5,30 (m, 1H), 3,77 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,65 - 3,51 (m, 3H), 2,55 (s, 1H), 2,40 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,16 (m, 1H).
Síntesis del compuesto-185, compuesto-186 y compuesto-187
RuPhos, Ruphos
pre
Figure imgf000186_0002
NaO'
com puesto-186
Figure imgf000186_0003
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-185): una suspensión de 5-bromo-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (1) (200 mg, 0,452 mmol, 1 eq), N-Metil-piperazina (45 mg, 0,452 mmol, 1 eq) NaOBu (130 mg, 1,356 mmol, 3 eq) en 1,4-dioxano (10 Vol) se desgasificó durante 10 min. Después se añadió Ruphos (20 mg, 0,0452 mmol, 0,1 eq), precatalizador de Ruphos (32 mg, 0,0452 mmol, 0,1 eq) y se agitó a 90°C durante 16 h en un tubo sellado. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con MeOH: DCM (1: 9) (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando MeOH: DCM (6: 94) para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-185) (82 mg, 40%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 11,59 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 8,26 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,78 - 3,66 (m, 4H), 3,16 (a d, J = 4,8 Hz, 4H), 3,12 - 3,03 (m, 4H), 2,49 - 2,43 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Figure imgf000187_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2,5-dimorfolinonicotinamida (compuesto-186): una suspensión de 5-bromo-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (1) (200 mg, 0,452 mmol, 1 eq), morfolina (39 mg, 0,452 mmol, 1 eq) NaOBu (130 mg, 1,356 mmol, 3 eq) en 1,4 dioxano (10 vol) se desgasificó durante 10 min. Después se añadió Ruphos (20 mg, 0,0452 mmol, 0,1 eq), precatalizador de Ruphos (32 mg, 0,0452 mmol, 0,1 eq) y se agitó a 90°C durante 16 h en un tubo sellado. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con MeOH: DCM (1: 9) (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando MeOH: DCM (6: 94) para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2, 5-dimorfolinonicotinamida (compuesto-186) (55 mg, 27%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,59 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 8,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,73 (td, J = 4,2, 18,0 Hz, 8H), 3,12 (td, J = 4,4, 17,1 Hz, 8H), 2,41 (s, 3H).
Figure imgf000187_0002
Preparación de 5-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-187): una suspensión de 5-bromo-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (1) (100 mg, 0,226 mmol, 1 eq), 4-dimetilamino-piperidina (29 mg, 0,226 mmol, 1 eq) NaOBu (63 mg, 0,66 mmol,3 eq) en 1,4-dioxano (10 vol) se desgasificó durante 10 min. Después se añadió Ruphos (10 mg, 0,0226 mmol, 0,1 eq), precatalizador de Ruphos (16 mg, 0,0226 mmol, 0,1 eq) y se agitó a 90°C durante 16 h en un tubo sellado. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con MeOH: DCM (1: 9) (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SO 2) usando MeOH: DCM (6: 94) para dar la 5-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-187) (10 mg, 9%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 511,60 (s, 1H), 11,24 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,71 (m, 6H), 3,08 (m, 4H), 2,80 - 2,62 (m, 2H), 2,41 (m, 4H), 2,21 (m, 6H), 1,84 (m, 2H), 1,49 (m, 2H).
Síntesis del compuesto-188
Figure imgf000188_0001
Preparación de ácido 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-morfolinonicotínico (2): una suspensión de ácido 5-bromo-2-morfolinonicotínico (1) (1 g, 3,484 mmol, 1 eq), ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-ilborónico (975,5 mg, 6,968 mmol, 2 eq) y Cs2CO3 (3,39 g, 10,452 mmol, 3 eq) en dioxano:H2 O (2:1) (10 vol) se desgasificó durante 15 min. Después se añadió Pd(PPh3)4 (283,9 mg, 0,348 mmol, 0,1 eq) y se agitó a 80°C durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2 ) usando MeOH: DCM (3: 97) para dar el ácido 5-(3, 5-dimetilisoxazol-4-il)-2-morfolinonicotínico (1) (300 mg, 28%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000188_0002
Preparación de 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-hidroxi-4,7-dimetilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-188): a una solución de ácido 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-morfolinonicotínico (Compuesto-2) (150 mg, 0,49 mmol, 1 eq) en DMF seca (2 ml) a TA se añadieron 2A (93 mg, 0,36 mmol, 1 eq), HOAt (135 mg, 0,99 mmol, 2 eq), EDC (190 mg, 0,99 mmol, 2 eq) y DIPEA (255 mg, 1,98 mmol, 4 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando MeOH: DCM (10: 90) para dar la 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-hidroxi-4,7-dimetilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-188) (80 mg, 34%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 511,55 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,80 - 3,65 (m, 4H), 3,52 - 3,36 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,38 (d, J = 12,7 Hz, 6H), 2,26 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-189, compuesto-190 y compuesto-191
Figure imgf000189_0001
Preparación de ácido 5-(furano-3-il)-2-morfolinonicotínico (2): una suspensión de ácido 5-bromo-2-morfolinonicotínico (1) (1,0 g, 3,49 mmol, 1 eq), 2-(furano-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1A) (1,36 g, 6,99 mmol, 2 eq), Na2CO3 (1,48 g, 13,98 mmol, 4 eq) en dioxano (20 ml) se desgasificó durante 10 min. Después se añadió Pd(PPh3)4 (404 mg, 0,34 mmol, 0,1 eq) y se agitó a 100°C durante 16 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó, el residuo se recogió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (60 ml), salmuera (60 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando MeOH: DCM (10: 90) para dar el ácido 5-(furano-3-il)-2-morfolinonicotínico (2) (500 mg, 51%) como un sólido amarillo.
Figure imgf000189_0002
Preparación de 5-(furano-3-il)-N-(2-hidroxi-8-metoxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-189): a una solución de ácido 5-(furano-3-il)-2-morfolinonicotínico (2) (100 mg, 0,36 mmol, 1 eq) en DMF seca (2 ml) a TA se añadió 6-amino-8-metoxi-4-metilquinolin-2-ol (2A) (75 mg, 0,36 mmol, 1 eq), HOAt (100 mg, 0,72 mmol, 2 eq), EDC (140 mg, 0,72 mmol, 2 eq), DIPEA (188 mg, 0,25 mmol, 4 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna usando (SiO2) eluyendo con MeOH: DCM (10: 90) para dar la 5-(furano-3-il)-N-(2-hidroxi-8-metoxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-189) (75 mg, 45%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6): 510,63 (a d, J = 10,8 Hz, 2H), 8,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,83 - 7,71 (m, 2H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,46 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,73 - 3,60 (m, 4H), 3,33 (m, 4H), 2,39 (s, 3H).
Figure imgf000189_0003
Preparación de 5-(furano-3-il)-N-(2-hidroxi-4,7-dimetilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-191): a una solución de ácido 5-(furano-3-il)-2-morfolinonicotínico (2) (100 mg, 0,36 mmol, 1 eq) en d Mf seca (2 ml) a TA se añadieron 6-amino-4,7-dimetilquinolin-2-ol (2B) (69 mg, 0,36 mmol, 1 eq), HOAt (100 mg, 0,72 mmol, 2 eq), EDC (140 mg, 0,72 mmol, 2 eq), DIPEA (188 mg, 0,25 mmol, 4 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando MeOH: DCM (10: 90) para dar la 5-(furano-3-il)-N-(2-hidroxi-4,7-dimetilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-191) (46 mg, 27%) como un sólido amarillo pálido.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6): 511,55 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,38 (s, 1 H), 3,77 - 3,63 (m, 4H), 3,41 - 3,33 (m, 4H), 2,39 (d, J = 7,8 Hz, 6H).
Figure imgf000190_0001
Preparación de 5-(furano-3-il)-N-(2-hidroxi-7-metoxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-190): a una solución de ácido 5-(furano-3-il)-2-morfolinonicotínico (2) (100 mg, 0,36 mmol, 1 eq) en DMF seca (2 ml) a TA se añadieron 6-amino-7-metoxi-4-metilquinolin-2-ol (2C) (75 mg, 0,36 mmol, 1 eq), HOAt (100 mg, 0,72 mmol, 2 eq), EDC (140 mg, 0,72 mmol, 2 eq), DIPEA (188 mg, 0,25 mmol, 4 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando MeOH: DCM (10: 90) para dar la 5-(furano-3-il)-N-(2-hidroxi-7-metoxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-190) (45 mg, 29%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 11,52 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,76 (m, 4H), 3,27 - 3,14 (m, 4H), 2,39 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-192, compuesto-193 y compuesto-194
RuPh prec
Figure imgf000190_0002
NaO'
Figure imgf000190_0004
compuesto 194
Figure imgf000190_0003
Preparación de 5-(azetidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-192): una suspensión de 5-bromo-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (1) (200 mg, 0,452 mmol, 1eq), azetidina (26 mg, 0,452 mmol, 1 eq), NaOBu (130 mg, 1,356 mmol, 3 eq) en 1,4-dioxano (10 vol) se desgasificó durante 10 min. Después se añadió Ruphos (20 mg, 0,0452 mmol, 0,1 eq), precatalizador de Ruphos (32 mg, 0,0452 mmol, 0,1 eq) y se agitó a 90°C durante 16 h en un tubo sellado. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con MeOH: DCM (1: 9) (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar la 5-(azetidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-192) (2 mg) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,60 (s, 1H), 11,50 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,87 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 3,73 (m, 4H), 3,05 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,39 - 2,30 (m, 2H).
Figure imgf000191_0001
Preparación de (R)-5-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-193): una suspensión de 5-bromo-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (1) (200 mg, 0,452 mmol, 1 eq), (R)-3-fluoropirrolidina (57 mg, 0,452 mmol, 1 eq), NaOBu (130 mg, 1,356 mmol, 3 eq) en 1,4-dioxano (10 vol) se desgasificó durante 10 min. Después se añadió Ruphos (20 mg, 0,0452 mmol, 0,1 eq), precatalizador de Ruphos (32 mg, 0,0452 mmol, 0,1 eq) y se agitó a 90°C durante 16 h en un tubo sellado. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con MeOH: DCM (1: 9) (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar la (R)-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-193) (3 mg) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 11,73 (s, 1H), 11,61 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,63 - 5,33 (m, 1H), 3,76 (m, 3H), 3,67 - 3,56 (m, 1H), 3,53 - 3,36 (m, 3H), 3,05 (s, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,35 - 2,18 (m, 2H).
Figure imgf000191_0002
Preparación de (S)-5-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-194): una suspensión de 5-bromo-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (1) (200 mg, 0,452 mmol, 1 eq), (S)-3-fluoropirrolidina (57 mg, 0,452 mmol, 1 eq) NaOBu (130 mg, 1,356 mmol, 3 eq) en 1,4-dioxano (10 vol) se desgasificó durante 10 min. Después se añadió Ruphos (20 mg, 0,0452 mmol, 0,1 eq), precatalizador de Ruphos (32 mg, 0,0452 mmol, 0,1 eq) y se agitó a 90°C durante 16 h en un tubo sellado. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con MeOH: DCM (1: 9) (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar la (S)-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-194) (17 mg) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 11,73 (s, 1H), 11,61 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 1,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,61 - 5,34 (m, 1H), 3,82 - 3,70 (m, 4H), 3,67 - 3,37 (m, 4H), 3,10 - 2,97 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,29 (m, 2H).
Síntesis del compuesto-195 y compuesto-196
Figure imgf000192_0001
Preparación de 5-bromo-2-morfolinonicotinato de metilo (2): a una solución de ácido 5-bromo-2-morfolinonicotínico (1) (1 g, 3,496 mmol, 1 eq) en metanol (10 vol) se añadió ácido sulfúrico (0,1 ml, catalítico) a TA y se agitó a 80°C durante 16 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó, el residuo se recogió en solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2 ) usando MeOH: DCM (3: 97) para dar el 5-bromo-2-morfolinonicotinato de metilo (2) (1 g, 96%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000192_0002
Preparación de 5-ciano-2-morfolinonicotinato de metilo (3): una suspensión de 5-bromo-2-morfolinonicotinato de metilo (2) (900 mg, 3,0 mmol, 1 eq), K4[Fe(CN)6].3H2O (380 mg, 0,9 mmol, 0,3 eq), Na2CO3(318 mg, 3,0 mmol, 1 eq) en DMA seco (10 ml) se desgasificó durante 15 min. Después se añadió acetato de paladio (30 mg, 0,045 mmol, 0,015 eq), y se agitó a 100°C durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando MeOH: DCM (10: 90) para dar el 5-ciano-2-morfolinonicotinato de metilo (3) (700 mg, 88%) como un sólido amarillo.
Figure imgf000192_0003
Preparación de 2-morfolino-5-(1 H-tetrazol-5-il)nicotinato de metilo (4): a una solución de 5-ciano-2-morfolinonicotinato de metilo (3) (700 mg, 2,834 mmol, 1 eq) en IPA (8 ml) a TA se añadió azida sódica (553 mg, 8,502 mmol, 3 eq), ZnBr2 (957 mg, 4,25 mmol, 1,5 eq) y se agitó a 100°C durante 16 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó, el residuo se recogió en agua y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el 2-morfolino-5-(1H-tetrazol-5-il)nicotinato de metilo (4) (750 mg, bruto) como un sólido amarillo.
Figure imgf000193_0001
Preparación de 5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-morfolinonicotinato de metilo (5A) y 5-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-2-morfolinonicotinato de metilo (5B): a una solución de 2-morfolino-5-(1H-tetrazol-5-il)nicotinato de metilo (4) (350 mg, 1,206 mmol, 1 eq) en DMF seca (5 ml) a 0°C se añadió hidruro sódico (84 mg, 3,620 mmol, 3 eq) y se agitó durante 30 min. Después se añadió yoduro de metilo (255 mg, 1,809 mmol, 1,5 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna usando (SiO2), eluyendo con EtOAC: éter de pet. (50: 50) para dar el 5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-morfolinonicotinato de metilo (5A) (70 mg, 19%) como un sólido amarillo y el 5-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-2-morfolinonicotinato de metilo (5B) (40 mg, 10%) como un sólido amarillo
Figure imgf000193_0002
Preparación de ácido 5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-morfolinonicotínico (6 ): a una solución de 5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-morfolinonicotinato de metilo (5A) (70 mg, 0,23 mmol, 1 eq) en metanol (5 ml) a TA se añadió solución de LiOH (20 mg, 0,46 mmol, 2 eq) y se agitó a TA durante 3 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó. El producto bruto se acidificó con HCl 1 N y el sólido se filtró para dar el ácido 5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-morfolinonicotínico (6 ) (30 mg, 45%) como un sólido amarillo.
Figure imgf000193_0003
Preparación de N-(2-hidroxi-4,7-dimetilquinolin-6-il)-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-195): a una solución de ácido 5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-morfolinonicotínico (6 ) (30 mg, 0,098 mmol, 1 eq) en DMF seca (1 ml) a TA se añadieron 6-amino-4,7-dimetilquinolin-2-ol (6 A) (18 mg, 0,098 mmol, 1 eq), HOAt (27 mg, 0,197 mmol, 2 eq), EDC (38 mg, 0,19 mmol, 2 eq), DIPEA (50 mg, 0,39 mmol, 4 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, el sólido se filtró, se lavó con pentano y se secó para dar la N-(2-hidroxi-4,7-dimetilquinolin-6-il)-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-195) (7 mg, 14%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-0 6 ): 511,57 (s, 1 H), 10,18 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 4,43 (s, 3H), 3,72 (s, 4H), 3,54 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
Figure imgf000193_0004
Preparación de ácido 5-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-2-morfolinonicotínico (6 B): a una solución de 5-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-2-morfolinonicotinato de metilo (5B) (40 mg, 0,13 mmol, 1 eq) en metanol (1 ml) a TA se añadió solución de LiOH (12 mg, 0,24 mmol, 2 eq) y se agitó a TA durante 3 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó. El producto bruto se acidificó con HCl 1 N y el sólido se filtró para dar el ácido 5-(1 -metil- 1 H-tetrazol-5-il)-2-morfolinonicotínico (6 B) (30 mg, 53%) como un sólido amarillo.
Figure imgf000194_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4,7-dimetilquinolin-6-il)-5-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-196): a una solución de ácido 5-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-2-morfolinonicotínico (6 B) (30 mg, 0,098 mmol, 1 eq) en DMF seca (1 ml) a TA se añadió 6-amino-4,7-dimetilquinolin-2-ol (6 A) (18 mg, 0,098 mmol, 1 eq), HOAt (27 mg, 0,197 mmol, 2 eq), EdC (38 mg, 0,19 mmol, 2 eq), DIPEA (50 mg, 0,39 mmol, 4 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, el sólido se filtró, se lavó con pentano y se secó para dar la N-(2-hidroxi-4, 7 -dimetilquinolin-6-il)-5-(1 -metil-1 H -tetrazol-5-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-196) (3 mg, 8 %) como un sólido amarillo.
Síntesis del compuesto-197
Figure imgf000194_0003
Figure imgf000194_0002
Preparación de 2-cloro-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)isonicotinato de metilo (3): a una solución de 2-cloro-5-fluroisonicotinato de metilo (2) (1 g, 5,29 mmol, 1 eq) en DMSO se añadieron 2A (0,73 g, 5,29 mmol, 1 eq), DIPEA (3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100-200, EtOAc: Hexano (15: 85)) para dar el 2-cloro-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)isonicotinato de metilo (3) (800 mg, 70%) como un sólido blanco
Preparación de ácido 2-cloro-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)isonicotínico (4): al 2-cloro-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)isonicotinato de metilo (3) (800 mg, 3,11 mmol, 1 eq) en MeOH: H2 O (1:1) (10 vol) se añadió UOH.H2 O (391 mg, 9,33 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se neutralizó con HCl 1 N y se extrajo con MeOH: DCM (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el ácido 2-cloro-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)isonicotínico (4) (700 mg, 92%).
Figure imgf000195_0001
Preparación de 2-cloro-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)isonicotinamida (5): a una solución de ácido 2-cloro-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)isonicotínico (4) (700 mg, 2,73 mmol, 1 eq) en DMF se añadió EDC.HCl (1,04 g, 5,46 mmol, 2 eq), HOa T (742 mg, 5,46 mmol, 2 eq), DIPEA (3 eq) seguido de 6-amino-4-metilquinlin-2-ol (4A) (570 mg, 3,27 mmol, 1 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido precipitado se filtró. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100­ 200, MeOH: DCM (5: 95)) para dar la 2-cloro-5-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)isonicotinamida (5) (550 mg, 55%).
Figure imgf000195_0002
Preparación de 2-ciano-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)isonicotinamida (compuesto-197): a una solución de 2-cloro-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)isonicotinamida (5) (50 mg, 0,125 mmol, 1 eq) en DMF se añadió Zn(CN)2 (17,5 mg, 0,15 mmol, 1,2 eq) y se desgasificó con N2 durante 15 min, después se añadió PdCl2.dppf (10,20 mg, 0,0125 mmol, 0,3 eq). La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 1 h con radiación de microondas. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con MeOH: DCM (1: 9) (3 X 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua helada (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100-200, MeOH: DCM (6 : 94)), para dar la 2-ciano-5-(3-fluoro pirrolidin-1 -il) -N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6 -il)isonicotinamida (compuesto-197) (20 mg, 41,6%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 511,61 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,43 (m, 1H), 3,92 - 3,45 (m, 4H), 2,40 (s, 2H), 1,24 (s, 2H).
Figure imgf000195_0003
Preparación de 2-ciano-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)isonicotinato de metilo (3A): a una solución de 2-cloro-5-(3-fluoropirrolidin-1 -il)isonicotinato de metilo (3) (600 mg, 2,32 mmol, 1 eq) en DMF se añadió Zn(CN)2 (326 mg, 2,79 mmol, 1,2 eq) y se desgasificó con N2 durante 15 min, después se añadió PdCl2.dpf (189,4 mg, 0,232 mmol, 0,3 eq). La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 1 h con irradiación de microondas. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con MeOH: DCM (1: 9) (3 X 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua helada (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100-200, MeOH: DCM (6 : 94)), para dar el 2-ciano-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)isonicotinato de metilo (3A) (270 mg, 46,7%).
Figure imgf000196_0001
Preparación de ácido 2-ciano-5-(3-fluoropirrolidin-1 -il)isonicotínico (4A): a una solución de 2-ciano-5-(3-fluoropirrolidin-1 -il)isonicotinato de metilo (Compuesto-3A) (270 mg, 1,08 mmol, 1 eq) en THF: H2O (1: 1) (10 ml) a TA se añadió LiOH (0,91 mg, 2,1 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se neutralizó con HCl 1 N y se extrajo con MeOH: DCM (1: 9) (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se trituró con éter dietílico para dar el ácido 2-ciano-5-(3-fluoropirrolidin-1 -il)isonicotínico (4A) (85 mg, 33,5%) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) ó 13,70 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 5,56 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,77 - 3,58 (m, 2H), 3,51 - 3,28 (m, 2H), 2,32 - 2,19 (m, 2H).
Síntesis del compuesto-198
Figure imgf000196_0002
Preparación de 2-cloro-5-morfolinoisonicotinato de metilo (6 ): a una solución de 2-cloro-5-fluoroisonicotinato de metilo (2) (2 g, 10,58 mmol, 1 eq) en DMSO se añadieron (2A) (1,1 g, 12,69 mmol, 1,2 eq), DIPEA (3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100-200 EtOAc: Hexano (15: 85)), para dar el 2-cloro-5-morfolinoisonicotinato de metilo (6 ) (2 g, 74%).
Figure imgf000196_0003
Preparación de ácido 2-cloro-5-morfolinoisonicotínico (7): a una solución de 2-cloro-5-morfolinoisonicotinato de metilo (6 ) (1,5 g, 5,85 mmol, 1 eq) en MeOH: H2 O (1:1) (10 vol) se añadió UOH.H2 O (0,737 g, 17,55 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse la mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó con HCl 1 N. El sólido precipitado se filtró y se secó para dar el ácido 2-cloro-5-morfolinoisonicotínico (7) (1 g, 71%) como un sólido blanco.
Figure imgf000197_0001
Preparación de 2-cloro-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-morfolinoisonicotinamida (9): a una solución de ácido 2-cloro-5-morfolinoisonicotínico (7) (1 g, 4,13 mmol, 1 eq) en DMF se añadieron EDC.HCl (1,57 g, 8,26 mmol, 2 eq), HOAT (1,12 mg, 8,26 mmol, 2 eq) y DIp Ea (3 eq) seguido de 6-amino-4-metilquinlin-2-ol (8 ) (0,862 mg, 4,95 mmol, 1 eq), y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico para dar la 2-cloro-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-morfolinoisonicotinamida (9) (650 mg, 40,6%) como un sólido amarillo pálido.
Figure imgf000197_0002
Preparación de 2-ciano-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-morfolinoisonicotinamida (compuesto-198): a una solución de 2-cloro-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-morfolinoisonicotinamida (9) (650 mg, 1,625 mmol, 1 eq) en DMF se añadió Zn(CN)2 (380 mg, 3,25 mmol, 2 eq) y se desgasificó con N2 durante 15 min, después se añadió PdCl2.dppf (132 mg, 0,1625 mmol, 0,1 eq). La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 1 h con irradiación de microondas. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con MeOH: DCM (3 X 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua helada (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100-200, MeOH: DCM (6 : 94)), para dar la 2-ciano-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-morfolinoisonicotinamida (compuesto-198) (160 mg, 25,3%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) ó 11,62 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8 ,8 , 2,3 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1 H), 3,66 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,32 (s, 4H), 2,40 (s, 3H).
Figure imgf000197_0003
Preparación de 2-ciano-5-morfolinoisonicotinato de metilo (6 A): a una solución de 2-cloro-5-morfolinoisonicotinato de metilo (6 ) (400 mg, 1,56 mmol, 1 eq) en DMF se añadió Zn (CN)2 (365 mg, 3,12 mmol, 2 eq) y se desgasificó con N2 durante 15 min, después se añadió PdCl2.dppf (127,3 mg, 0,156 mmol, 0,1 eq). La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 1 h con irradiación de microondas. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con MeOH: DCM (3 X 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua helada (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100-200, MeOH: DCM (4: 96)), para dar el 2-ciano-5-morfolinoisonicotinato de metilo (6 A) (200 mg, 51,9%) como un sólido blanco.
Figure imgf000197_0004
Preparación de ácido 2-ciano-5-morfolinoisonicotínico (7 A):
A una solución de 2-ciano-5-morfolinoisonicotinato de metilo (6 A)) (180 mg, 0,72 mmol, 1 eq) en THF: H2O (1:1) (10 ml) a TA se añadió LiOH (.61,2 mg, 1,45 mmol, 2 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se acidificó neutralizó con HCl 1 N y se extrajo con MeOH: DCM (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por trituración con éter dietílico para dar el ácido 2-ciano-5-morfolinoisonicotínico (7A) (110 mg, 65,47%) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 513,79 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 3,70 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,35 - 3,25 (m, 4H).
Síntesis del compuesto-199:
Figure imgf000198_0001
Preparación de ácido 5-(clorosulfonil)-2-hidroxinicotínico (2): una solución de ácido 2-hidroxinicotínico (1) (15 g, 107,91 mmol, 1 eq) en GSO3 H (38 ml) se calentó a 160°C durante 1 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, el sólido se filtró y se secó para dar el ácido 5-(clorosulfonil)-2-hidroxinicotínico (2) (5 g, 19%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000198_0002
Preparación de ácido 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-hidroxinicotínico (3): a una solución de ácido 5-(clorosulfonil)-2-hidroxinicotínico (2) (2,8 g, 11,81 mmol, 1 eq) en THF seco (20 ml) a 0°C se añadió dimetilamina (800 mg, 17,72 mmol, 1,5 eq) y se agitó a 10°C durante 6 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó, el residuo se recogió en agua y se acidificó con HCl 1 N. El sólido obtenido se filtró y se secó para dar el ácido 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-hidroxinicotínico (3) (2 g, 60%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000198_0003
Preparación de ácido 2-cloro-5-(N,N-dimetilsulfamoil)nicotínico (4): una solución de ácido 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-hidroxinicotínico (3) (2 g, 8,13 mmol, 1 eq) en POCh (20 ml) se calentó a 130°C durante 1 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, el sólido se filtró y se secó para dar el ácido 2-cloro-5-(N,N-dimetilsulfamoil)nicotínico (4) (700 mg, 33%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000199_0001
Preparación de 2-cloro-5-(N,N-dimetilsulfamoil)nicotinato de metilo (5): a una solución de ácido 2-cloro-5-(N,N-dimetilsulfamoil)nicotínico (4) (700 mg, 2,651 mmol, 1 eq) en metanol (1 ml) se añadió TMS-CHN2 (1,5 eq) a 0°C y se agitó durante 6 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando EtOAc: éter de pet. (70: 30) para dar el 2-cloro-5-(N,N-dimetilsulfamoil)nicotinato de metilo (5) (600 mg, 81%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000199_0002
Preparación de 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)nicotinato de metilo (6 ): a una solución de 2-cloro-5-(N,N-dimetilsulfamoil)nicotinato de metilo (5) (250 mg, 0,899 mmol, 1 eq) en DMSO seco (5 ml) a TA se añadió 3-fluoropirrolidina (170 mg, 1,348 mmol, 1,5 eq), DIPEA (348 mg, 2,697 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 3 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, el sólido se filtró y se secó para dar el 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)nicotinato de metilo (6 ) (250 mg, 8 8 %) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000199_0003
Preparación de ácido 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)nicotínico (7): a una solución de 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)nicotinato de metilo (6 ) (300 mg, 0,9063 mmol, 1 eq) en metanol (5 ml) se añadió LiOH (76 mg, 1,8126 mmol, 2 eq) en agua (1 ml) y se agitó a TA durante 3 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en agua y se acidificó con HCl 1 N. El sólido obtenido se filtró y se secó para dar el ácido 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)nicotínico (7) (300 mg, 99%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000199_0004
Preparación de 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)nicotinamida (compuesto-199): a una solución de ácido 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)nicotínico (7) (200 mg, 0,630 mmol, 1 eq) en DMF seca (1 ml) a TA se añadieron 6-amino-4-metilquinolin-2-ol (132 mg, 0,7570 mmol, 1,2 eq), HOAt (129 mg, 0,946 mmol, 2 eq), e Dc (180 mg, 0,946 mmol, 2 eq), DIp Ea (244 mg, 1,892 mmol, 4 eq) y se agitó a TA durante 3 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, el sólido se filtró y se lavó con agua. El compuesto bruto se purificó por cromatografía de fase inversa (ácido fórmico al 0,05% en agua: ácido fórmico al 0,05% en acetonitrilo) para dar la 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6 -il)nicotinamida (compuesto-199) (50 mg, 17%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 511,60 (s, 1 H), 10,74 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 6,44 (s, 1H), 5,41 (m, 1H), 3,93 - 3,57 (m, 4H), 2,65 (s, 6 H), 2,50 (s, 3H), 2,41 (m, 2H).
Síntesis del compuesto-200
Figure imgf000200_0001
Preparación de ácido 5-(3-metilisoxazol-5-il)-2-morfolinonicotínico (2): una suspensión de ácido 5-bromo-2-morfolinonicotínico (1) (200 mg, 0,699 mmol, 1 eq), 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (292,18 mg, 1,398 mmol, 2 eq) y Cs2CO3 (680,5 mg, 2,094 mmol, 3 eq) en dioxano:H2 O (2:1) (10 vol) se desgasificó durante 15 min. Después se añadió Pd(dppf)Cl2 (57,08 mg, 0,069 mmol, 0,1 eq) y se agitó a 80°C durante 16 h en microondas. Después de completarse, la mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de celite y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2 ) usando MeOH: DCM (5:95) para dar el ácido 5-(3-metilisoxazol-5-il)-2-morfolinonicotínico (2) (80 mg, 39%) como un sólido marrón.
Figure imgf000200_0002
Preparación de N-(2-hidroxi-4,7-dimetilquinolin-6-il)-5-(3-metilisoxazol-5-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-200): a una solución de ácido 5-(3-metilisoxazol-5-il)-2-morfolinonicotínico (Compuesto-2) (70 mg, 0,24 mmol, 1 eq) en DMF (2 ml) se añadieron el compuesto-2A (45 mg, 0,24 mmol, 1 eq), HOAt (65,8 mg, 0,48 mmol, 2 eq), EDC.HCl (92,7 mg, 0,48 mmol, 2 eq), DIPEA (124,8 mg, 0,96 mmol, 4 eq) y se agitó a TA durante 18 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y el sólido obtenido se filtró. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando MeOH: DCM (4: 96) para dar la N-(2-hidroxi-4,7-dimetilquinolin-6-il)-5-(3-metilisoxazol-5-il)-2-morfolinonicotinamida (compuesto-200) (20 mg, 15%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-Ó6 ): 511,59 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,76 - 3,64 (m, 4H), 3,54 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-201
Figure imgf000201_0001
Preparación de 5-ciano-2-morfolinobenzoato de metilo (2): a una solución de 5-ciano-2-fluorobenzoato de metilo (2) (450 mg, 2,51 mmol, 1 eq) en DMSO seco (5 ml) a TA se añadieron morfolina (262 mg, 3,01 mmol, 1,2 eq), DIPEA (972 mg, 7,53 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 3 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y después se filtró el compuesto para dar el 5-ciano-2-morfolinobenzoato de metilo (2) (700 mg, 99%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000201_0002
Preparación de 2-morfolino-5-(1 H-tetrazol-5-il)benzoato de metilo (3): a una solución de 5-ciano-2-morfolinobenzoato de metilo (2) (250 mg, 1,016 mmol, 1 eq) en IPA (5 ml) a TA se añadieron azida sódica (200 mg, 3,048 mmol, 3 eq), ZnBr2 (343 mg, 1,524 mmol, 1,5 eq) y se agitó a 100°C durante 16 h. Después de completarse, se evaporó el disolvente, el residuo se recogió en agua y se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el 2-morfolino-5-(1 H-tetrazol-5-il)benzoato de metilo (3) (150 mg, 62%) como un sólido amarillo.
Figure imgf000201_0003
Preparación de 5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-morfolinobenzoato de metilo (4): una solución de 2-morfolino-5-(1 H-tetrazol-5-il)benzoato de metilo (3) (150 mg, 0,52 mmol, 1 eq) en anhídrido acético (5 ml) se agitó a 140°C durante 16 h. Después de completarse, se evaporó el disolvente, el residuo se recogió en agua y se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando EtOAc: éter de pet. (70: 30) para dar el 5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-morfolinobenzoato de metilo (4) (80 mg, 49%) como sólido marrón pegajoso.
Preparación de ácido 5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-morfolinobenzoico (5): a una solución de 5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-morfolinobenzoato de metilo (4) (80 mg, 0,198 mmol, 1 eq) en metanol (5 ml) a TA se añadió LiOH (17 mg, 0,396 mmol, 2 eq) en agua (1 ml) y se agitó a TA durante 3 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó, el residuo se recogió en agua y se acidificó con HCl 1 N. El sólido formado se filtró y se secó para dar el ácido 5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-morfolinobenzoico (5) (70 mg, 92%) como sólido amarillo pálido.
Figure imgf000202_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-7-metoxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-morfolinobenzamida (COMPUESTO-201): a una solución de ácido 5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-morfolinobenzoico (Compuesto-5) (70 mg, 0,242 mmol, 1 eq) en DMF seca (1 ml) a TA se añadieron 6-amino-7-metoxi-4-metilquinolin-2-ol (44 mg, 0,217 mmol, 0,9 eq), HOAt ( 66 mg, 0,484 mmol, 2 eq), EDC (93 mg, 0,484 mmol, 2 eq), DIPEA (124 mg, 0,968 mmol, 4 eq) y se agitó a TA durante 3 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para dar la N-(2-hidroxi-7-metoxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-morfolinobenzamida (compuesto-201) (40 mg, 34%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): 5 11,52 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 2,2, 8 , 6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,79 (s, 4H), 3,10 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Síntesis del compuesto-202 y compuesto-203
Figure imgf000202_0002
Preparación de N4-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(pirrolidin-1-il)piridina-2,4-dicarboxamida (compuesto-202): a una solución de ácido 2-carbomil-5-(pirrolidin-1 -il)isonicotínico (Compuesto-5A) (100 mg, 0,425 mmol, 1 eq) en DMF (2 ml) se añadieron EDC.HCl (162 mg, 0,85 mmol, 2 eq), HOAT (115 mg, 0,85 mmol, 2 eq), DIEA (3 eq), seguido de 6 -amino-4-metilquinlin-2-ol (6 ) ( 88 mg, 0,51 mmol, 1,2 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido precipitado se filtró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100-200, MeOH: DCM (4: 96)) para dar la W4-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(pirrolidin-1-il) piridina-2,4-dicarboxamida (compuesto-202) (24 mg) como sólido amarillo pálido.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 11,59 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 8,13 - 8,07 (m, 2H), 7,87 - 7,74 (m, 2H), 7,30 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 3,49 - 3,34 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,98 - 1,86 (m, 4H).
Figure imgf000203_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(pirrolidin-1-il)-2-(1 H-tetrazol-5-il)isonicotinamida (compuesto-203): a una solución de 2-ciano-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(pirrolidin-1-il)isonicotinamida (60 mg, 0,16 mmol, 1 eq) en IPA: H2O (10 vol) se añadieron NaN3 (3 eq), ZnBr2 (1 eq) y se agitó a 100°C durante 20 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido precipitado se filtró. El residuo bruto se trituró con éter dietílico y pentano para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-3-(pirrolidin-1 -il)-6-(1 H-tetrazol-5-il)picolinamida (compuesto-203) ( 22 mg) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ó 11,60 (s, 1H), 10,74 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,40 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 6,43 (s, 1H), 3,26 - 3,15 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,96 - 1,85 (m, 4H).
Síntesis del compuesto-204
Figure imgf000203_0002
Preparación de 2-fluoro-5-formilbenzoato de metilo (2):
A una solución de 2-fluoro-5-formilbenzoato de metilo (1) (7 g, 38,46 mmol, 1 eq) en EtOH (5 ml) se añadió NaBH4 (2,84 g 76,92 mmol, 2,0 eq) y se agitó a TA durante 1 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó, el residuo se recogió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el 2-fluoro-5-(hidroximetil)benzoato de metilo (2) (5 g, 70%) como un líquido amarillo pálido.
Figure imgf000203_0003
Preparación de 5-(bromometil)-2-fluorobenzoato de metilo (3): a una solución de 2-fluoro-5-(hidroximetil)benzoato de metilo (2) (5 g, 27,17 mmol, 1 eq) en DCM seco (50 ml) se añadió PBr3 (2,19 g, 8,12 mmol, 0,3 eq) y se agitó a TA durante 3 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (3 x 30 ml), salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el 5-(bromometil)-2-fluorobenzoato de metilo (3) (4,8 g, 71%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000204_0001
Preparación de 5-(cianometil)-2-fluorobenzoato de metilo y 5-(cianometil)-2-fluorobenzoato de etilo (4 y 4A): a una solución de 5-(bromometil)-2-fluorobenzoato de metilo (3) (4,8 g, 19,51 mmol, 1 eq) en EtOH (25 ml) y H2O (25 ml) se añadió NaCN (1 ,91 g, 39,02 mmol, 2 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando EtOAc: éter de pet. (15: 85) para dar el 5-(cianometil)-2-fluorobenzoato de metilo y 5-(cianometil)-2-fluorobenzoato de etilo (4 y 4A) (2,3 g, 61%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000204_0002
Preparación de 5-(cianometil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo y 5-(cianometil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de etilo (5 y 5A): a una solución de 5-(cianometil)-2-fluorobenzoato de metilo y 5-(cianometil)-2-fluorobenzoato de etilo (4 y 4A) (2,3 g, 11,917 mmol, 1 eq) en DMSO seco (23 ml) a TA se añadieron pirrolidina (0,847 g, 11,917 mmol, 1 eq), DIPeA (4,61 g, 35,75 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 48 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando EtOAc: éter de pet. (15: 85) para dar el 5-(cianometil)-2-(pirrolidin-1 -il)benzoato de metilo y 5-(cianometil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de etilo (5 y 5A) (2,1 g, 72%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000204_0003
Preparación de 5-(cianometil)-N-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)-2-(pirrolidin-1 -il)benzamida (compuesto-204): a una solución de 5-(cianometil)-2-fluorobenzoato de metilo y 5-(cianometil)-2-fluorobenzoato de etilo (5 y 5A) (50 mg, 0,204 mmol, 1 eq) en DCM seco (2 ml) a TA se añadieron 6 (35,49 mg, 0,204 mmol, 1 eq), solución de trimetilalumino 2 M en tolueno (29,4 mg, 0,408 mmol, 2 eq), y se agitó a TA durante 48 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con MeOH: CHCta al 10% (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna usando (SiO2) eluyendo con MeOH: CHCta (5:95) para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolinobenzamida (compuesto-204) (25 mg, 30%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 11,56 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,08 (m, 3H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,28 - 3,19 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,90 - 1,82 (m, 4H).
Síntesis del compuesto-205
Figure imgf000205_0001
Preparación de 1-(3-bromo-4-fluorofenil)ciclopropanamina: a una solución de 3-bromo-4-fluorobenzonitrilo (1) (10 g, 50 mmol, 1 eq) en éter seco (400 ml) a -78°C se añadieron gota a gota isopropóxido de titanio (15,63 ml, 55 mmol, 1,1 eq), EtMgBr (36,6 ml, 110 mmol, 2,2 eq), la suspensión amarilla resultante se calentó a TA durante 1 h. Después de agitar 30 min adicionales, se añadió BF3.Et2O (12,34 ml, 100 mmol, 2 eq) a la mezcla de reacción a TA y la mezcla se agitó más durante 1 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N (200 ml) y después se basificó con NaOH 5 N. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 X 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo bruto se purificó por Combiflash para obtener la 1-(3-bromo-4-fluorofenil)ciclopropanamina (2) (8 g, 72%) como un líquido marrón.
Figure imgf000205_0002
Preparación de 4-(1-(3-bromo-4-fluorofenil)ciclopropil)morfolina (3): a una solución de 1-(3-bromo-4-fluorofenil)ciclopropanamina (2) (8 g, 34,78 mmol, 1 eq) en DMF (50 ml) se añadió K2 CO 3 (24 g, 173,9 mmol, 5 eq) y 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (9,67 g, 41,73 mmol, 1,2 eq), se agitó durante 5 h a 80°C. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100-200 EtOAc: Hexano (1 :9)) para obtener la 4-(1-(3-bromo-4-fluorofenil)ciclopropil)morfolina (3) (5,1 g, 53%) como un líquido amarillo pálido.
Figure imgf000205_0003
Preparación de 2-fluoro-5-(1-morfolinociclopropil)benzoato de metilo (4): a una solución de 4-(1-(3-bromo-4-fluorofenil)ciclopropil)morfolina (3) (3,0 g, 10 mmol, 1 eq) en MeOH: DMF (DMF (2,5 vol) y MeOH (4 vol)) se añadieron TEA (2 g, 20 mmol, 2 eq), dppf (0,55 g, 1,0 mmol, 1 eq) y se desgasificó durante 15 min, y después se añadió Pd(OAc)2 (336 mg, 5 mmol, 0,05 eq). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 24 h bajo presión de CO (7 kg/cm2 (100 psi)). Después de completarse, el disolvente se evaporó; el producto bruto se recogió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (100 ml), solución de salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron, el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100-200, EtOAc: Hexano (15: 85)) para obtener el 2-fluoro-5-(1-morfolinociclopropil)benzoato de metilo (4) (2,0 g, 98,7%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000206_0001
Preparación de 5-(1-morfolinociclopropil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (5): a una solución de 2-fluoro-5-(1-morfolinociclopropil)benzoato de metilo (4) (1. 0 g, 3,58 mmol, 1 eq) en DMSO seco (10 ml) se añadieron pirrolidina (0,508 g, 7,16 mmol, 2 eq), K2 CO3 (2,4 g, 17,9 mmol, 5 eq) y se agitó a 50°C durante 16 h. Después de completarse la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna usando (sílice n° de malla 100-200, EtOAc: hexano (1: 9)) para dar el 5-(1 -morfolinociclopropil)-2-(pirrolidin-1 -il)benzoato de metilo (5) (1,1 g, 90%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000206_0002
Preparación de ácido 5-(1-morfolinociclopropil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoico (6 ): a una solución de 5-(1-morfolinociclopropil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (5) (1,1 g, 3,33 mmol, 1 eq) en MeOH: H2 O (20 ml) a TA se añadió LiOH (419 mg, 9,99 mmol, 3 eq) y se agitó a 80°C durante 16 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó, el residuo se recogió en agua y se neutralizó con HCl 1 N. El sólido formado se filtró y se lavó con éter para dar el ácido 5-(1-morfolinociclopropil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoico (6 ) (0,7 g, 70%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 513,38 (s, 1H), 7,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,47 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,25 - 3,10 (m, 4H), 2,39 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 1,90 (c, J = 4,6, 3,3 Hz, 4H), 0,84 (c, J = 3,8, 3,3 Hz, 2H), 0,68 (c, J = 3,9 Hz, 2H).
Figure imgf000206_0003
Preparación de N-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)-5-(1 -morfolinociclopropil)-2-(pirrolidin-1 -il)benzamida (compuesto-205): a una solución de ácido 5-(1-morfolinociclopropil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoico (6 ) (200 mg,0,632 mmol,1 eq), en Dm F seca (5 ml) se añadieron e Dc .HCI (241 mg, 1 ,26 mmol, 2 eq), HOAT (171 mg, 1,26 mmol, 2 eq) y DIEA (3 eq), se dejó agitar a TA durante 15 min, después se añadió 6-amino-4-metilquinlin-2-ol (Compuesto-7) (132 mg, 0,75 mmol, 1,2 eq), y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido precipitado se filtró. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100-200, MeOH: DCM (4: 96)) para dar la N-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)-5-(1-morfolinociclopropil)-2-(pirrolidin-1 -il)benzamida (compuesto-205) (210 mg, 70%) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 511,55 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8 ,8 , 2,3 Hz, 1H), 7,32 - 7,13 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,48 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,28 - 3,18 (m, 4H), 2,53 - 2,37 (m, 7H), 1,93-1,65 (m, 4H), 0,86 - 0,82 (m, 2H), 0,70 (m, 2H).
Síntesis del compuesto-206
Figure imgf000207_0001
Preparación de 5-acetil-2-fluorobenzoato de metilo (2): a una solución de 1-(3-bromo-4-fluorofenil)etanona (1) (2 g, 9,24 mmol, 1 eq) en MeOH seco (25 ml) y DMF seca (45 ml) en autoclave se añadieron dppf (256 mg, 0,462 mmol, 0,05 eq), acetato de paladio (58 mg, 0,258 mmol, 0,028 eq) y trietilamina (1,86 g, 18,48 mmol, 2,0 eq) y se agitó a 5,6 kg/cm2 (80 psi) de CO gaseoso y 80°C durante 24 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna usando (SiO2) eluyendo con EtOAc: éter de pet. (6: 94) para dar el 5-acetil-2-fluorobenzoato (2) (1,2 g, 66%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000207_0002
Preparación de 5-acetil-2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (3): a una solución de 5-acetil-2-fluorobenzoato de metilo (2) (1 g, 2,55 mmol, 1 eq) en DMF seca (20 ml) a TA se añadió 2-(pirrolidin-2-il)piridina (452 mg, 3,06 mmol, 1,2 eq), DIPEA (986 mg, 7,65 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 3 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando EtOAc: éter de pet. (50: 50) para dar el 5-acetil-2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (3) (300 mg, 36%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000207_0003
Preparación de 5-acetil-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)benzamida (4): a una solución de 5-acetil-2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)benzoato de metilo (3) (300 mg, 0,925 mmol, 1 eq) en tolueno seco (20 ml) a TA se añadió 6-amino-4-metilquinolin-2-ol (323 mg, 1,851 mmol, 2 eq), trimetilaluminio (200 mg, 2,77 mmol, 3 eq) y se agitó a 100°C durante 3 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en solución de cloruro amónico y el sólido se filtró. El compuesto bruto se purificó cromatografía en columna (SiO2) usando DCM: MeOH (90: 10) para dar la 5-acetil-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)benzamida (4) (100 mg, 23%) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000208_0001
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(1 -hidroxietil)-2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1 -il)benzamida (compuesto-206): a una solución de 5-acetil-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)benzamida (4) (100 mg, 0,214 mmol, 1 eq) en metanol (10 ml) se añadió borohidruro sódico (16 mg, 0,428 mmol, 2 eq) a 0°C y se agitó a TA durante 1 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada y después el sólido se filtró. El sólido se lavó con agua, pentano y se secó para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-(1 -hidroxietil)-2-(2-(piridin-2 -il)pirrolidin-1 -il)benzamida (compuesto-206) (60 mg, 60%) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,58 (s, 1H), 11,30 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 4,9, 2,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,27 -7,12 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,00 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 4,70 - 4,51 (m, 1H), 3,76 - 3,63 (m, 1H), 3,23 - 3,07 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,07 - 1,77 (m, 4H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Síntesis del compuesto-207 y compuesto-208
Figure imgf000208_0002
Preparación de 2-acetil-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-morfolinoisonicotinamida (compuesto-207): a una solución de 2-ciano-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-morfolinoisonicotinamida (100 mg, 0,257 mmol, 1 eq) en THF seco se añadió MeMgBr (3 M en THF) (0,25 ml, 0,771 mmol, 3 eq), y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua ( 20 ml), salmuera ( 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron> el compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando EtOAc: Hexano (15: 85) para dar la 2-acetil-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-morfolinoisonicotinamida (compuesto-207) (30 mg, 30%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 511,60 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8 ,8 , 2,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,68 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,27 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Preparación de N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-(1-hidroxietil)-5-morfolinoisonicotinamida (compuesto-208): a la 2-acetil-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-5-morfolinoisonicotinamida (compuesto-207) (200 mg, 0,492 mmol, 1 eq) en MeOH (10 vol) se añadió NaBH4 (37,4 mg, 0,985 mmol, 2 eq) y se agitó a TA durante 2 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó, el residuo se recogió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar la N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-(1-hidroxietil)-5-morfolino-isonicotinamida (compuesto-208) (90 mg 45%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 5 11,59 (s, 1H), 10,99 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,82 - 4,65 (m, 1H), 3,68 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,09 - 2,94 (m, 4H), 2,39 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Síntesis del compuesto-209 y compuesto-210:
Figure imgf000209_0001
Preparación de 2-acetil-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il-isonicotinamida (compuesto-209): a una solución de 2-ciano-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-isonicotinamida (300 mg, 0,769 mmol, 1 eq) en THF seco se añadió MeMgBr (3 M) (0,769 ml, 2,307 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, el disolvente se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) MeOH: DCM (5: 95) para dar la 2-acetil-5-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il isonicotinamida (compuesto-209) (200 mg, 63,89%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ) 511,58 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,67 - 5,15 (m, 1H), 3,89 - 3,40 (m, 4H), 2,54 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,38 (m, 2H).
Figure imgf000209_0002
Preparación de 5-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-(1 -hidroxietil)-isonicotinamida (compuesto-210): a una solución de 2-acetil-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il-isonicotinamida (compuesto-209) (160 mg, 0,392 mmol, 1 eq) en MeOH (10 vol) a 0°C se añadió NaBH4 (29,8 mg, 0,784 mmol, 2 eq) y se agitó a TA durante 2 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó, el residuo se recogió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar 5-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-(1-hidroxietil)isonicotinamida (compuesto-210) (30 mg, 18,75%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ) 511,58 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,11 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,85 - 7,75 (m, 1H), 7,38 - 7,25 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,32-5,17 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,80 - 3,66 (m, 1H), 3,66 - 3,55 (m, 1H), 3,55 - 3,37 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,32 - 2,10 (m, 2H), 1,41 - 1,34 (m, 3H).
Síntesis del compuesto-211, compuesto-212 y compuesto-213
Figure imgf000210_0001
Preparación de 2-cloro-5-(2-((dimetilamino)metilpirrolidin-1-il)isonicotinato de metilo (2): a una solución de 2-cloro-5-fluroisonicotinato de metilo (1) (2 g, 10,58 mmol, 1 eq) en DMSO se añadieron 1A (2,12 g, 10,58 mmol, 1 eq), DIEA (5,51 ml, 31,74 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2 ) usando EtOAc: Hexano (15: 85) para dar el 2-cloro-5-(2-((dimetilamino)metilpirrolidin-1-il)isonicotinato de metilo (2) (1,5 g, 47,61%) como un líquido amarillo pálido.
Figure imgf000210_0002
Preparación de ácido 2-cloro-5-(2-((dimetilamino)metilpirrolidin-1-il)isonicotínico (3): a una solución de 2-cloro-5-(2-((dimetilamino)metilpirrolidin-1-il)isonicotinato de metilo (Compuesto-2) (1,1 g, 3,70 mmol, 1 eq) en MeOH: H2 O (1:1) (10 vol) se añadió UOH.H2 O (380 mg, 10,10 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, el disolvente se evaporó para dar el ácido 2-cloro-5-(2-((dimetilamino)metilpirrolidin-1 -il)isonicotínico (3) como la sal de Li (1 g) como un sólido amarillo pálido.
Figure imgf000210_0003
Preparación de 2-cloro-5-(2-((dimetilamino)metilpirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)isonicotinamida (4): a una solución de ácido 2-cloro-5-(2-((dimetilamino)metilpirrolidin-1 -il)isonicotínico (3) como la sal de Li (1 g, 3,53 mmol, 1 eq) en DMF se añadieron EDC.HCl (1,3 g, 7,06 mmol, 2eq), HOAT (961 mg, 7,03 mmol, 2 eq) y DIEA (1,89 ml, 10,59 mmol, 3 eq) y 6-amino-4-metilquinlin-2-ol (3A) (610 mg, 3,53 mmol, 1 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con MeOH: DCM (1: 9) (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua helada (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2 ) usando MeOH: DCM (5: 95) para dar la 2-cloro-5-(2-((dimetilamino)metilpirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)isonicotinamida (4) (350 mg, 23,3%) como un sólido amarillo pálido.
Figure imgf000211_0001
Preparación de 2-ciano-5-(2-((dimetilamino)metilpirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)isonicotinamida (compuesto-211): una suspensión de 2-cloro-5-(2-((dimetilamino)metilpirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)isonicotinamida (4) (350 mg, 0,79 mmol, 1 eq), Zn(CN)2 (111,9 mg, 0,95 mmol, 1,2 eq) en DMF (10 vol) se desgasificó durante 10 min. Después se añadió PdCl2.dppf (195 mg, 0,23 mmol, 0,3 eq) se agitó a 150°C durante 1 h en un microondas. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con MeOH: DCM (1: 9) (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua helada (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando MeOH: DCM (8 : 92) para dar la 2-ciano-5-(2-((dimetilamino)metilpirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)isonicotinamida (compuesto-211) (230 mg, 67%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ) 5 11,61 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 8 ,8 , 2,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,49 - 4,11 (m, 1H), 3,58 - 3,46 (m, 1H), 3,29 - 3,18 (m, 1H), 2,39 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,39-2,16 (m, 2H), 2,17 (s, 6 H), 2,07 - 1,75 (m, 4H).
Figure imgf000211_0002
Preparación de 2-acetil-5-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)isonicotinamida (compuesto-212): a una solución de 2-ciano-5-(2-((dimetilamino)metilpirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)isonicotinamida (compuesto-211) (225 mg, 0,511 mmol, 1 eq) en THF seco (10 vol) a 0°C se añadió MeMgBr (0,85 ml, 2,55 mmol, 5 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por Combiflash usando MeOH: DCM (8 : 92) para dar la 2-acetil-5-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)isonicotinamida (compuesto-212) (140 mg, 53,2%) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 11,59 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,60 - 3,47 (m, 1H), 3,45 - 3,34 (m, 1H), 3,28-3,25 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,39 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,19 (s, 6 H), 2,04-1,80 (m, 4H).
Figure imgf000211_0003
Preparación de 5-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1 -il)-N-(2-hidroxi-4-metilquinolin-6-il)-2-(1 -hidroxietil)-isonicotinamida (compuesto-213): a una solución de 2-acetil-5-(2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4metilquinolin-6-il)isonicotinamida (compuesto-212) (100 mg, 0,223 mmol, 1 eq) en MeOH (10 vol) a 0°C se añadió NaBH4 (26,17 mg, 0,671 mmol, 3 eq) y se agitó a TA durante 16 h. Después de completarse la reacción se inactivó con solución de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por Combiflash usando MeOH: DCM (8: 92) para dar la W-(2-hidroxi4-metilquinolin-6-il)-6-(1-hidroximetil)-3-(pirrolidin-1-il)picolinamida (compuesto-213) (40 mg, 40%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 11,59 (s, 1H), 10,87 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 30 Hz, 1H), 7,36 - 7,19 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,23 (dd, J = 9,5, 4,8 Hz, 1H), 4,69 (c, J = 6,1 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,57 - 3,37 (m, 2H), 3,11 (s, 1H), 2,46 - 2,25 (m, 4H), 2,12 (s, 7H), 1,84 (m, 3H), 1,47 - 1,31 (m, 4H).
Se preparan compuestos adicionales de acuerdo con los procedimientos generales descritos a continuación.
Procedimiento general 1 (acilación):
Se disolvieron 1,2 gmol de la unidad estructural de ácido (BB1) y 1,2 gmol de la unidad estructural de amina (BB2) en 6 gl de HOAt 200 mM en DMF seca en una placa Eppendorf Twin.Tec. Se añadieron 6 gl de una solución que es de EDC 200 mM y DIPEA 400 mM en DMF seca y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla se transfirió a una placa de filtro para la purificación. Se añadieron 100 gl de THF seco al pocillo, se lavó y se transfirió a una placa de filtro. Se evaporó y se analizó por CLND.
Procedimiento general 2 (Sustitución nucleófila aromática):
Se disolvieron 2,4 gmol de la unidad estructural NAS electrófila (BB1) y 2,4 gmol de amina (BB2) en 48 gl de DMSO seco en una placa Eppendorf Twin.Tec. Se añadieron 9,6 gmol de Cs2CO3 y la mezcla se agitó a 80°C y después a 100°C durante 4 h, se enfrió y se centrifugó. Se añadieron 100 gl de THF seco al pocillo y se centrifugó y se recogió el líquido sobrenadante. El precipitado se lavó con 100 gl de THF, se centrifugó y se recogió el líquido sobrenadante. Los líquidos sobrenadantes se concentraron y se analizaron por CLND
Procedimiento general 3 (aminación reductora):
Se disolvieron 2,4 gmol de amina (BB2) en una placa Eppendorf Twin.Tec en 24 gl de una solución 300 mM del aldehido (BB1) en THF seco. Se pusieron 6,0 gmol de cianoborohidruro SiliaBond en una placa de filtro y se añadió la solución anterior. La placa Twin.Tec se lavó con 12 gl de ácido acético 300 mM en THF seco y la solución se transfirió a la placa de filtro. Se agita a TA durante la noche, después se añaden 100 gl de THF al pocillo. La mezcla de reacción se drena y se recoge y se lava con 100 gl de acetonitrilo y se evaporan los disolventes combinados.
La siguiente tabla describe los compuestos adicionales, sus materiales de partida, su MS, así como el procedimiento general que se usó para su preparación. Los números: 1, 2 y 3, en la última columna de la tabla se refieren a los procedimientos generales 1,2 o 3, respectivamente.
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Evaluación biológica
Los compuestos se evaluaron biológicamente determinando la mitad de la concentración inhibidora máxima (IC50 ) mediante el ensayo de FRET. La IC50 es una medida de la eficacia de una sustancia para inhibir una función biológica o bioquímica específica.
Para las determinaciones de IC50 , se generaron curvas de respuesta a la dosis, usando una concentración superior de compuesto 50 pM en DMSO al 12 ,5% , seguido de diluciones de 10 veces en DMSO al 12 ,5% . La composición del tampón de reacción era HEPES 50 mM, pH 7,5; NaCl 100 mM, CHAPS al 0,05%.
La reacción se llevó a cabo en un volumen final de 25 pl. Se añadió la proteína BRD4 (16,5 pl) a pocillos de Optiplates blancas de 384 pocillos (Perkin Elmer) (concentración final 50 nM) y 1 pl de dilución de compuesto de control DMSO. El tiempo de incubación era de 30 minutos a temperatura ambiente. En la siguiente etapa, se añadieron 2,5 pl de péptido biotina-H4KAc4 (Millipore 13-379) a los pocillos (la concentración final era 12,5 nM) y las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. La detección se llevó a cabo por adición de 5 pl de una mezcla de mAb GST-XL665 (Cisbio 61GSTXLB) (concentración final 10 nM) y criptato de estreptavidina (Cisbio 610SAKLB) (concentración final 2,4 nM) en tampón de reacción con KF 0,4 M y BSA al 0,05%). Las placas se incubaron durante una hora antes de leerlas en un lector Envision (Perkin Elmer)
Los datos se analizaron usando GraphPad Prism, y los datos de la IC50 se obtuvieron usando un ajuste de curva de regresión no lineal usando log(inhibidor) frente a la respuesta (pendiente variable). Todos los compuestos se consideraron activos aunque se clasificaron (según la concentración inhibidora media máxima (IC50 ) por ensayo de FRET) de la siguiente manera:
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Lista de clasificación:
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Una lista adicional de clasificación:
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Como puede verse a partir de la tabla anterior, se encontró que los compuestos mostraban actividad beneficiosa.
Se ensayó la afinidad de unión de los compuestos usando un ensayo de FRET o el ensayo de Bromoscan, y la eficacia celular usando un ensayo de viabilidad celular o un ensayo de inhibición de liberación de citoquinas y los ensayos se describen en el presente documento y los resultados se dan en la siguiente tabla.
De acuerdo con algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento presentan una inhibición de FRET < 10 pM, p. ej. entre 1 pM y 10 pM; tal como < 1 pM, p. ej. entre 0,5 pM y 1 pM; tal como < 0,5 pM, p. ej. entre 0,2 pM y 0,5 pM; tal < 0,2 pM.
Los ensayos de Bromoscan fueron realizados por DiscoveRx Corporation. Los nombres de ensayo relevantes son BRD4(1) para el primer bromodominio de BRD4 y BRD4(2) para el segundo bromodominio de BRD4. Se podrían usar otros ensayos de Bromoscan que cubran otros bromodominios para establecer el perfil de selectividad de un compuesto de interés. Para realizar el ensayo de Bromoscan, se cultivó una cepa de fago T7 que presentaba el bromodominio relevante, en paralelo en bloques de 24 pocillos en un hospedante de E. coli derivada de la cepa B L21. Se cultivaron E. coli hasta la fase log y se infectaron con el fago T7 a partir de una cepa congelada (multiplicidad de infección = 0,4) y se incubaron con agitación a 32°C hasta la lisis (90-150 minutos). Los lisados se centrifugaron (5.000 x g) y se filtraron (0,2 pm) para separar los desechos celulares. Perlas magnéticas recubiertas con estreptavidina se trataron con ligandos de molécula pequeña biotinilada o péptido acetilado durante 30 minutos a temperatura ambiente para generar resinas de afinidad para los ensayos de bromodominio. Las perlas con ligandos se bloquearon con exceso de biotina y se lavaron con tampón de bloqueo (SeaBlock (Pierce), BSA al 1 % (albúmina de suero bovino), Tween 20 al 0,05%, DTT 1 mM (ditiotreitol)) para separar el ligando no unido y reducir la unión de fago no específica. Las reacciones de unión se ensamblaron combinando bromodominios, perlas de afinidad con ligandos y compuestos de ensayo en 1x tampón de unión (SeaBlock al 17 % , 0,33x PBS, Tween 20 al 0,04%, BSA al 0,02%, azida sódica al 0,004%, DTT 7,4 mM). Los compuestos de ensayo se prepararon como 1000X soluciones madre en DMSO al 100% y posteriormente se diluyeron 1:10 en monoetilenglicol (MEG) para crear soluciones madre de 100X la concentración de cribado (resultando que la solución madre es DMSO al 10%/M EG al 90%). Después los compuestos se diluyeron directamente en los ensayos de modo que la concentración final de DMSO y MEG eran 0 ,1% y 0,9%, respectivamente. Todas las reacciones se realizaron en placas de 96 pocillos de poliestireno en un volumen final de 0,135 ml. Las placas de ensayo se incubaron a temperatura ambiente con agitación durante 1 hora y las perlas de afinidad se lavaron con tampón (1x PBS, Tween 20 al 0,05%). Las perlas después se volvieron a suspender en tampón de elución (1x PBS, Tween 20 al 0,05%, ligando de afinidad no biotinilado 2 pM) y se incubaron a temperatura ambiente con agitación durante 30 minutos. La concentración de bromodominio en los eluidos se midió por qPCR (reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real).
Ensayo de viabilidad celular
Se cultivan células tumorales MV-4-11 (ATCC CRL-9591) en suspensión a 37°C en una atmósfera humidificada (5% de CO 2 , 95% de aire, IMDM (medio de Dulbecco modificado de Iscove, medio suplementado con 10 % FSB (suero bovino fetal)), las células se siembran a una densidad de 10.000 células por pocillo de una placa de 96 pocillos de fondo plano en 50 pl de medio. Después de 24 horas, se añaden 50 pl de compuesto de ensayo o DMSO de control de una serie de dilución del compuesto generada previamente en medio. Después de 72 horas adicionales, se añaden 100 pl de reactivo CellTiter-Glo premezclado (Promega G7570) a cada pocillo, se agita durante dos minutos para permitir la lisis de las células seguido de 10 minutos de incubación a temperatura ambiente sin agitación. Se lee la luminiscencia en un lector Envision (Perkin Elmer). La inhibición de la viabilidad celular (IC) se puede expresar como sigue:
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Los datos de IC se pueden analizar usando GraphPad Prism, y los datos de IC50 se pueden obtener usando ajuste de la curva de regresión no lineal usando log(compuesto) frente a respuesta (pendiente variable). El efecto del compuesto en la viabilidad de otras líneas celulares se puede ensayar en condiciones similares, teniendo en cuenta el requisito de crecimiento de la línea celular individual.
Ensayo de inhibición de liberación de citoquinas: liberación de citoquinas inducida por LPS de células mononucleares de sangre periférica humana (PB-MC)
Se sembraron 200.000 PBMC por pocillo de una placa de 96 pocillos en 160 pl de medio. Después, se añadieron 20 pl de diluciones de trabajo concentradas diez veces del compuesto o control de DMSO por pocillo. Las células se preincubaron con compuestos durante 1 h a 37°C, 5 % de CO2, 95% de humedad y se añadieron a las células 20 pl de LPS concentrados diez veces (Sigma L4391, concentración final 1 ng/ml). Después de 18 h de incubación a 37°C, 5 % de CO2, 95% de humedad, las placas se centrifugaron durante 10 minutos a 300xg. Se recogieron 150 pl de líquidos sobrenadantes para la determinación de IL-12p40. La concentración de IL-12p40 en los líquidos sobrenadantes se determinó por ELISA tipo sándwich (ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas) usando anticuerpos de captura y detección de acuerdo con las instrucciones del fabricante (R&D Systems DY1240). Los datos se pueden analizar usando GraphPad Prism, y los datos de IC50 se pueden obtener usando ajuste de curva de regresión no lineal usando log(compuesto) frente a respuesta (pendiente variable).
Tabla de resultados:
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La tabla muestra que los compuestos descritos en el presente documento pueden ser compuestos selectivos, tal como compuestos que tienen selectividad de menos de 30 veces, selectividad entre 30 y 100 veces y selectividad de más de 100 veces para BRD4_1 frente a BRD4_2. Los compuestos descritos en el presente documento también pueden ser no selectivos.
El ensayo de viabilidad celular se usa para demostrar la capacidad de los compuestos para matar células de cáncer. El ensayo de liberación de citoquinas inducida por LPS demuestra la capacidad de los compuestos para inhibir la producción de IL-12p40 tras un estímulo inflamatorio (LPS), y como puede verse los compuestos descritos en el presente documento son capaces de inhibir la producción de IL-12p40.
En resumen, se ha encontrado que los compuestos descritos en el presente documento probablemente se unen y por lo tanto modulan o inhiben la función de bromodominios, y los compuestos descritos en el presente documento pueden ser selectivos así como no selectivos, y se ha demostrado la utilidad de los compuestos en métodos para tratar una amplia variedad de enfermedades, trastornos o afecciones, por ejemplo, por el ensayo de viabilidad celular y el ensayo de liberación de citoquinas inducida por LPS.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la fórmula general (XI):
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R3a es hidrógeno o metilo;
R7 es hidrógeno;
R4 , R5 , R6 y R8b independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1 -4 , alcoxi C1 -4 , cicloalquilo C3 -5 , -CN, -OH, -CF3 y -OCF3 ;
X3 y X4 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en N y C;
cuando X4 es N, R9b está ausente, cuando X4 es C, R9b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1 -4 , alcoxi C1 -4 , cicloalquilo C3 -5 , -CN, -OH, -CF3 y -OCF3 ;
cuando X3 es N, R10b está ausente, cuando X3 es C, R10b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1 -4 , alcoxi C1 -4 , cicloalquilo C3 -5 , -CN, -OH, -CF3 y -OCF3 ; Rnb se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido, -OH, -CN, -NO2 , cicloalquilo C3 -8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3 -8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2 -9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -NR12R13 , -NRmC(=O)R15, -NR16C(=O)NR17R18, -NR28C(=O)OR19, -C(=O)R2 0 , -C(=O)OR21 , -OC(=O)R2 1 , -C(=O)NR22R23, -S(=O)R24, -SO2 R25 , -SO2 NR2 6 R27 y -OR31 ;
R12 , R13 , R16 , R17 , R18 , R22 , R23 , R26 y R27 independientemente entre sí están ausentes o se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1 -6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3 -8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3 -8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2 -9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, o
R12 y R13 , R16 y R17 , R17 y R18 , R22 y R23 , y R26 y R2 7 , considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en heteroaliciclilo C2 -9 no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido;
R14 , R15 , R19 , R2 0 , R2 1 , R24 , R25 , R28 y R31 independientemente entre sí están ausentes o se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquinilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1 -6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3 -8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3 -8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2 -9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido;
A es N;
Rx y Ry se seleccionan independientemente entre sí de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3 -8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C3 -8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2 -9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(=O)R20 y -SO2 R2 5 ; o
Rx y Ry se consideran ambos junto con A para formar un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en heteroaliciclilo C2 -9 no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido; o
uno de Rx o Ry se considera junto con A para formar un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en heteroaliciclilo C 2 -9 no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido; y
siempre que Rx y Ry independientemente entre sí se seleccionan de hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C 1-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C 3 -8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C 3 -8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C 2 -9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(=O)R20 y -SO 2 R2 5 , entonces Rnb no puede ser hidrógeno; siempre que uno o más heteroátomos está/están presentes, se selecciona/seleccionan de O, N y S;
en donde, cuando cualquiera de alquilo C 1 -6 , alquenilo C 1 -6 , alquinilo C 1 -6 , alcoxi C 1 -6 , cicloalquilo C 3 -8 y cicloalquenilo C 3 -8 está sustituido, el(los) grupo(s) sustituyente(s) es(son) un (o más) grupo(s) seleccionado(s) individual e independientemente de alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclil)alquilo, hidroxi, oxo, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, O-carboxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido y amino, que incluye grupos amino mono y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos;
en donde, cuando el heteroaliciclilo C 2 -9 está sustituido, el(los) grupo(s) sustituyente(s) es(son) un (o más) grupo(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclil)alquilo, hidroxi, oxo, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, O-carboxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido y amino, que incluye grupos amino mono y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos, incluyendo sustituyentes que forman un anillo aromático, incluyendo arilo y heteroarilo, cuando están condensados con el grupo heteroaliciclilo; y
en donde, cuando cualquiera del arilo o heteroarilo está sustituido, los átomos de hidrógeno se reemplazan por grupo(s) sustituyente(s) que es(son) un (o más) grupo(s) seleccionado(s) independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclil)alquilo, hidroxi, oxo, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, O-carboxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido y amino, que incluye grupos amino mono y disustituidos, y derivados protegidos de los mismos, incluyendo sustituyentes cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo y heterociclilo en el arilo o heteroarilo que forman un anillo no aromático cuando están condensados con el arilo o heteroarilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Rnb se selecciona del grupo que consiste en heteroaliciclilo C2-9 no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido; o
Rnb se selecciona del grupo que consiste en:
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y halógeno
en donde Rs3a y Rs3b se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, alquilo Ci-6, o R83a y R83b considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3 - 8 ; R80 y R81 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, alquilo C 1 -4 , haloalquilo C 1 -4 , hidroxialquilo C 1 -4 , aminoalquilo C 1 -4 , -C F 3 , alcoxi C 1 -4 , alcoxi C1-4-alquilo C 1 -4 , -O CF 3 , -NR52 R5 3 , -C(=O)NR52R53, -C(=O)OR52;
r y s son números enteros seleccionados de 0, 1 o 2;
R4 7 , R48 , R49 y R50 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -6 , alcoxi C 1 -6 -alquilo C 1 -6 , -NR52 R53 , aminoalquilo C 1 -6 , -OH, -C(=O)NR55R56;
R82 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C 1 -6 , alcoxi C 1 -6 , -NR85 R86 y - OH;
R5 2 , R53 y R54 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -6 , haloalquilo C 1 -6 , hidroxialquilo C 1 -6 , aminoalquilo C 1 -6 , alcoxi C 1 -6 , alcoxi C1-4-alquilo C 1 -4 , cicloalquilo C 3 -8 y -C(=O)R8 2 ;
R55 y R56 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C 1 -6 , cicloalquilo C 3 -8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C 2 -9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, y
R85 y R86 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6 y cicloalquilo C 3 -8 o R85 y R86 considerados junto con el átomo de nitrógeno forman un sistema de anillo seleccionado de heteroaliciclilo no sustituido o sustituido.
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en donde
Rx y Ry considerados junto con A forman un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000291_0001
cuyo sistema de anillo está no sustituido o sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C 1-6 no sustituido o sustituido, haloalquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, hidroxialquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, aminoalquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, halógeno, -OH, - CN, cicloalquilo C 3 -8 no sustituido o sustituido, cicloalquenilo C 3 -8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C 2 -9 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C2-9-alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, heteroariloalquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, -(CR64R65)tNR62R63, -NR64C(=O)NR65R66, -C(=O)NR67R68 y -C(=O)OR69;
en donde R60 , R6 1 , R62 , R63, R64, R65, R66, R67, R68 y R69 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -6 no sustituido o sustituido; o
el sistema de anillo es parte de un sistema de anillo bicíclico; y t se selecciona de un número entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicho alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, haloalquilo C 1 -6 , aminoalquilo C 1 -6 , -CH 2 NR70 R71 , hidroxialquilo C 1 -6 , alcoxi C 1 -6 -alquilo C 1 -6 , aril-alquilo C 1 -6 , en donde R70 y R71 independientemente entre sí se seleccionan de hidrógeno o alquilo C 1 -4 ;
dicho heteroaliciclilo C 2 -9 no sustituido o sustituido se selecciona de pirrolidinilo no sustituido o sustituido y pirrolidinil-2-ona no sustituida o sustituida;
dicho heteroarilo no sustituido o sustituido se selecciona de imidazolilo no sustituido o sustituido, pirrolilo no sustituido o sustituido, pirazolilo no sustituido o sustituido, tetrazolilo no sustituido o sustituido y piridilo no sustituido o sustituido; y
dicho arilo no sustituido o sustituido se selecciona de fenilo no sustituido o sustituido.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde
dicho cicloalquilo C 3 -8 no sustituido o sustituido se selecciona de ciclopropilo no sustituido o sustituido, ciclobutilo no sustituido o sustituido y ciclopentilo no sustituido o sustituido;
dicho heteroaliciclilo C 2 -9 no sustituido o sustituido se selecciona de morfolinilo no sustituido o sustituido, pirrolidinilo no sustituido o sustituido, pirrolidinonilo no sustituido o sustituido, piperidinilo no sustituido o sustituido, piperazinilo no sustituido o sustituido, azetidinilo no sustituido o sustituido, oxazepanilo no sustituido o sustituido y diazepanilo no sustituido o sustituido;
dicho arilo no sustituido o sustituido es fenilo no sustituido o sustituido; y
dicho heteroarilo no sustituido o sustituido se selecciona del grupo que consiste en piridinilo no sustituido o sustituido, imidazolilo no sustituido o sustituido, isoxazolilo no sustituido o sustituido, pirazolilo no sustituido o sustituido, furanoilo no sustituido o sustituido y tetrazolilo no sustituido o sustituido.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho cicloalquilo C 3-8 sustituido, heteroaliciclilo C 2 -9 sustituido, arilo sustituido y heteroarilo sustituido está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, oxo, alquilo C 1 -4 , haloalquilo C 1 -4 , hidroxialquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , haloalcoxi C 1 -4 -alquilo C 1 -4 , alcoxi C1-4-alquilo C 1 -4 , -NR52 R53 , -C(=O)NR52R53, -C(=O)OR52, -C(=O)R82 y aminoalquilo C 1 -4.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Rx y Ry independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C 3 -8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C 2 -9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(=O)-alquilo C 1 -6 , y en donde al menos uno de Rx y Ry no es hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el alquilo C 1-6 está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH, cicloalquilo C 3 -8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C 2 -9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Rub se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C 1-6 no sustituido o sustituido, -OH, -CN, -NO2 , heteroaliciclilo C 2 -9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -NR12 R13 , -C(=O)NR22R23, -SO 2 R25 y -SO 2 NR26 R27 ,
en donde R12 , R13 , R22 , R23 , R25 , R26 y R27 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido o sustituido, alcoxi C 1-6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C 3 -8 no sustituido o sustituido, heteroaliciclilo C 2 -9 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido; o R12 y R13 , R22 y R23 , R26 y R27 considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos simultáneamente forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en heteroaliciclilo C 2 -9 no sustituido o sustituido, y heteroarilo no sustituido o sustituido.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-2-pirrolidin-1 -il-benzam ida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(piperazin-1 -ilmetil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
5-[(4-acetilpiperazin-1 -il)metil]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil-2-morfolino-benzamida,
5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]sulfonil-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida,
5-[3-(dimetilamino)azetidin-I-il]sulfonil-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida,
5-(3-aminoazetidin-1-il)sulfonil-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida,
N3-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-N1,N1-dimetil-4-morfolino-benceno-1,3-dicarboxamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-2-morfolino-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(metoximetil)-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
5-(hidroximetil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida,
5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida,
2-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)benzamida, 5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)benzam ida,
2-(2-dimetilaminoetilamino)-5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)benzamida, 5-(dimetilsulfamoil)-2-(2-hidroxietilamino)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)benzamida,
2-[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]-5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)benzamida, N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-nitro-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxamida,
5-amino-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1-il-piridina-3-carboxamida,
5-[(2-amino-2-oxo-etil)amino]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3 -carboxamida, N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-5-(morfolinometil)benzamida, N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)-2-[2-(1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-1-il]benzamida, N-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)-6-quinolil]-5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
2-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)benzamida, N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)benzamida,
2-[2-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-il]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)benzamida, N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida,
2-ciano-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-pirrolidin-1-il-piridina-4-carboxamida,
2-acetil-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-pirrolidin-1 -il-piridina-4-carboxam ida,
2-(1 -hidroxietil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-pirrolidin-1 -il-piridina-4-carboxamida,
N4-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-pirrolidin-1-il-piridina-2,4-dicarboxamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-pirrolidin-1-il-2-(1 H-tetrazol-5-il)piridina-4-carboxamida,
5-(l-hidroxietil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(l-metoxietil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida,
2-[2-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-il]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(metoximetil)benzamida, N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(metoximetil)-2-[2-(1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-1-il]benzamida, N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(isopropoximetil)-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
2-[2-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-il]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(trifluorometoxi)benzamida, 5-amino-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida,
5-[(2-amino-2-oxo-etil)amino]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida,
5-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-5-(1-piperidilsulfonil)benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-5-morfolinosulfonil-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-5-sulfamoil-benzamida,
5-acetamido-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida,
5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-morfolinosulfonil-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
5-(dimetilsulfamoil)-2-morfolino-N-[2-oxo-4-(trifluorometil)-1 H-quinolin-6-il]benzamida,
5-(dimetilsulfamoil)-N-(4-hidroxi-2-oxo-1 H-quinolin-6-il)-2-morfolino-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-nitro-2-pirrolidin-1 -il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1-il-piridina-3-carboxamida,
2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida, N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida, N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida,
N-(4-cloro-2-hidroxi-6-quinolil)-2-morfolino-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-3-pirrolidin-1 -il-piridina-4-carboxamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxamida,
2-[2-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-il]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida,
N-(4-metoxi-2-oxo-1 H-quinolin-6-il)-5-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-2-pirrolidin-1 -il-benzam ida,
5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida,
5-amino-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirazol-1-il-benzamida,
5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4,8-dimetil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida,
5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-8-metoxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1-il-5-(trifluorometil)benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5-morfolinosulfonil-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-metoxipirrolidin-1-il)-5-morfolinosulfonil-benzamida,
5-(cianometil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(1-morfolinociclopropil)-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
2-[2-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-il]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(1-morfolinociclopropil)benzamida, 2-ciano-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-4-carboxamida,
2-ciano-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-morfolino-piridina-4-carboxamida,
N-(4-metoxi-2-oxo-1 H-quinolin-6-il)-5-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-2-pirrolidin-1 -il-benzam ida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-piridina-3-carboxam ida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-metilmorfolin-4-il)piridina-3-carboxamida,
2-[2-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-il]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida,
5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida,
N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida,
2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida,
2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida,
N-(2-hidroxi-4-isopropil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida,
2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida,
2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1-il-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida,
N-(2-hidroxi-4,8-dimetil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida,
N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-4-metil-2-morfolino-piridina-3-carboxamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-4-metil-2-morfolino-piridina-3-carboxamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida,
5-cloro-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida,
2-(3,4a,5,6,7,7a-hexahidro-2H-pirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-4-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida, 2-(2,3,4a,5,7,7a-hexahidrofuro[3,4-b][1,4]oxazin-4-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida, N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridina-3-carboxamida,
2-[3-(hidroximetil)morfolin-4-il]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida,
2-(4,4-difluoro-1-piperidil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida,
2-(6,8-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-oxopiperazin-1-il)piridina-3-carboxamida,
N-(2-hidroxi-4-metoxi-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-yodo-2-morfolino-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-isoxazol-4-il-2-morfolino-benzamida,
5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida,
N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-5-yodo-2-morfolino-benzamida,
N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-5-(1-metilpirazol-4-il)-2-morfolino-benzamida,
5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida,
N-(2-hidroxi-4,8-dimetil-6-quinolil)-5-yodo-2-morfolino-benzamida,
5-(3-furil)-N-(2-hidroxi-4, 8-dimetil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida,
N-(2-hidroxi-7-metoxi-4-metil-6-quinolil)-5-(1-metilpirazol-4-il)-2-morfolino-benzamida,
5-(3-furil)-N-(2-hidroxi-7-metoxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida,
5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-hidroxi-7-metoxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida,
2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-5-(3-furil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxam ida,
N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-5-isoxazol-4-il-2-morfolino-benzamida,
2-ciano-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-5-morfolino-piridina-4-carboxamida,
5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-isopropil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(1-metilpirazol-4-il)-2-morfolino-benzamida,
5-(3-furil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida,
5-(1-hidroxietil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida,
N-(2-hidroxi-8-metoxi-4-metil-6-quinolil)-5-(1-metilpirazol-4-il)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida, N-(2-hidroxi-7-metoxi-4-metil-6-quinolil)-5-(1-metilpirazol-4-il)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida, N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-5-(1-metilpirazol-4-il)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida, 5-(dimetilsulfamoil)-2-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)benzamida, 5-(dimetilsulfamoil)-2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)benzamida, 5-(3-furil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morphpholino-piridina-3-carboxamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(1-metilpirazol-4-il)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-isoxazol-4-il-2-morfolino-piridina-3-carboxamida,
5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida, 5-(3-furil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(6-oxa-2-azaspiro[3,3]heptan-2-il)piridina-3-carboxamida, 5-(3-furil)-N-(2-hidroxi-4,8-dimetil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-morfolino-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-5-(1 H-tetrazol-5-il)benzamida,
ácido 3-[(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)carbamoil]-4-morfolino-benzoico,
5-ciano-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida,
5-bromo-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida, N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2,5-dimorfolino-piridina-3-carboxamida,
5-[4-(dimetilamino)-1-piperidil]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida, 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida, 5-(3-furil)-N-(2-hidroxi-8-metoxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida,
5-(3-furil)-N-(2-hidroxi-7-metoxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida,
5-(3-furil)-N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida,
5-(azetidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida,
5-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida, N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-5-(2-metiltetrazol-5-il)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida, N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-5-(1-metiltetrazol-5-il)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida, 2-ciano-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-4-carboxamida,
2-ciano-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-morfolino-piridina-4-carboxamida,
5-(dimetilsulfamoil)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-3-carboxamida, N-(2-hidroxi-4,7-dimetil-6-quinolil)-5-(3-metilisoxazol-5-il)-2-morfolino-piridina-3-carboxamida, N-(2-hidroxi-7-metoxi-4-metil-6-quinolil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-morfolino-benzamida, N4-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-pirrolidin-1 -il-piridina-2,4-dicarboxamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-pirrolidin-1-il-2-(1 H-tetrazol-5-il)piridina-4-carboxamida,
5-(cianometil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(1-morfolinociclopropil)-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
5-(1-hidroxietil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-[2-(2-piridil)pirrolidin-1-il]benzamida,
2-acetil-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-morfolino-piridina-4-carboxamida, 2-(1-hidroxietil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-morfolino-piridina-4-carboxamida,
2-acetil-5-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-4-carboxamida,
5-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-(1-hidroxietil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-4-carboxamida,
2-ciano-5-[2-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-il]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-4-carboxamida, 2-acetil-5-[2-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-il]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-4-carboxamida, 5-[2-(dimetilaminometil)pirrolidin-1 -il]-2-(1 -hidroxietil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)piridina-4-carboxam ida, N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(4-pirazin-2-ilpiperazin-1-il)benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-5-sulfamoil-benzamida,
5-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida,
5-(bencenosulfonamido)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida,
5-(etilsulfonilamino)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-5-nitro-benzamida,
5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-5-(1-piperidilsulfonil)benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-5-morfolinosulfonil-benzamida,
2-(dimetilamino)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-nitro-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-nitro-2-pirrolidin-1 -il-benzamida,
5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida,
N-(4-hidroxi-2-oxo-1 H-quinolin-6-il)-2-morfolino-5-morfolinosulfonil-benzamida,
5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-metilpirrolidin-1-il)benzamida,
5-(dimetilsulfamoil)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)benzamida,
5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-metoxipirrolidin-1-il)benzamida,
1 - [4-(dimetilsulfamoil)-2-[(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)carbamoil]fenil]pirrolidina-3-carboxamida, 2- [3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)benzamida, 5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-isobutilpirrolidin-1-il)benzamida,
2-[3-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-il]-5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)benzamida, 5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-ureidopirrolidin-1-il)benzamida,
5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-pirrolidin-1 -ilpirrolidin-1 -il)benzam ida,
2-[3-(2-amino-2-oxo-etoxi)pirrolidin-1-il]-5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)benzamida, 5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-fenilpirrolidin-1-il)benzamida,
5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(2-metilpirrolidin-1-il)benzamida,
5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]benzamida,
5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(5-metil-2,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1-il)benzamida,
5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(2-isobutilpirrolidin-1-il)benzamida, 2-[2-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-il]-5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)benzamida,
5-(dimetilsulfamoil)-2-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)pirrolidin-1-il]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)benzamida, 5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-[2-(1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-1 -il]benzam ida,
5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-[2-(1 H-tetrazol-5-il)pirrolidin-1-il]benzamida,
5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(4-metil-3,3a,5,6,7,7a-hexahidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)benzamida,
1 - [4-(dimetilsulfamoil)-2-[(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)carbamoil]fenil]-N,N-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida, 5-(dimetilsulfamoil)-2-(3-hidroxi-3-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)benzamida, 5-(dimetilsulfamoil)-2-(4-hidroxi-2,5-dimetil-1-piperidil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)benzamida,
5-(dimetilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(2-fenil-1-piperidil)benzamida,
5-(dietilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida,
5-(dietilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(1-piperidil)benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(2-metil-1-piperidil)-5-nitro-piridina-3-carboxamida,
5-[[2-hidroxietil(metil)amino]metil]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1-il-5-[(tetrahidrofurano-2-ilmetilamino)metil]benzamida,
5-[[3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il]metil]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-[(3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil]-2-pirrolidin-1 -il-benzam ida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-[[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1 -il]metil]-2-pirrolidin-1 -il-benzamida, 5-[[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il]metil]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil]-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-[(3-metoxipirrolidin-l-il)metil]-2-pirrolidin-1 -il-benzamida,
5-[(3-hidroxiazetidin-l-il)metil]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-[[3-(metoximetil)azetidin-1-il]metil]-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-[[3-(metoximetil)-1 -piperidil]metil]-2-pirrolidin-1 -il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)-2-pirrolidin-1-il-piridina-3-carboxamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-metilpirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(2-metilpirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida,
2 - (3-fluoro-3-metil-pirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida, 2-(3-carbamoilpirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida, N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(3-isobutilpirrolidin-1-il)-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida,
2-(2-carbamoil-4-hidroxi-pirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida, N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)-2-[2-(1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-1 -il]piridina-3-carboxam ida, N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)-2-(3 -pirrolidin-1 -ilpirrolidin-1 -il)piridina-3-carboxamida, 2-[2-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)piridina-3 -carboxamida, N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-(4-metil-2,3,4a,5,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-il)-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)-2-[3-(4-piridil)pirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida, 2-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida,
2-[2-(hidroximetil)-5-metil-morfolin-4-il]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida, 2-[2-(dimetilaminometil)morfolin-4-il]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida, 2-[3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida,
5-[(2-furilmetilamino)metil]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-[(isobutilamino)metil]-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
5-[(ciclopropilamino)metil]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-[(3-piridilmetilamino)metil]-2-pirrolidin-1 -il-benzamida,
5-[(cianometilamino)metil]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-[[isopropil(metil)amino]metil]-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1-il-5-[(2,2,2-trifluoroetilamino)metil]benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-[(3-metoxi-1 -piperidil)metil]-2-pirrolidin-1 -il-benzamida,
5-[[3-(dimetilamino)azetidin-1 -il]metil]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-[(1 H-imidazol-2-ilmetilamino)metil]-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1-il-5-[[1-(1 H-tetrazol-5-il)etilamino]metil]benzamida,
5-(dimetilaminometil)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-[[(2-metoxi-4-piridil)metilamino]metil]-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
5-[(3-ciano-1 -piperidil)metil]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-benzamida,
1 - [[3-[(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)carbamoil]-4-pirrolidin-1-il-fenil]metil]-N-metil-pirrolidina-3-carboxamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-[[1-(1 H-imidazol-2-il)etilamino]metil]-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1-il-5-[(tetrahidrofurano-3-ilamino)metil]benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-[(isoxazol-4-ilamino)metil]-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
5-[(3-fluoropirrolidin-1 -il)metil]-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-pirrolidin-1 -il-benzam ida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-[[(1-metilpirazol-4-il)amino]metil]-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)-2-pirrolidin-1-il-benzamida,
2 - (3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida,
N-(2-hidroxi-4-metil-6-quinolil)-2-morfolino-5-(morfolinometil)piridina-3-carboxamida,
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usar en la modulación de la actividad de al menos un receptor de bromodominio cuando se tratan enfermedades o afecciones seleccionadas del grupo que consiste en artritis reumatoide, osteoartritis, gota aguda, psoriasis, artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome inflamatorio del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis, asma, enfermedad de las vías respiratorias obstructiva crónica, neumonitis, miocarditis, pericarditis, miositis, eccema, dermatitis, dermatitis atópica, alergia, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso, enfermedad de Hashimoto, pancreatitis, enfermedad ocular autoinmunitaria, enfermedad de Sjogren, neuritis óptica, neuromielitis óptica, miastenia grave, síndrome de Guillain Barre, enfermedad de Graves, alopecia, vitÍligo, enfermedades cutáneas ampollosas, nefritis, vasculitis, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, depresión, retinitis, uveítis, escleritis, hepatitis, pancreatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, hipofisitis, tiroiditis, enfermedad de Addison, diabetes tipo I y rechazo agudo de órganos trasplantados; o
para usar en el tratamiento de enfermedades o afecciones inflamatorias agudas seleccionadas de gota aguda, arteritis de células gigantes, nefritis que incluye nefritis lúpica, vasculitis con implicación de órganos, seleccionada de glomerulonefritis, vasculitis que incluye arteritis de células gigantes, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behcet, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Kawasaki, arteritis de Takayasu, vasculitis con implicación de órganos y rechazo agudo de órganos trasplantados; o
para usar en el tratamiento de respuestas inflamatorias a infecciones causadas por bacterias, virus, hongos, parásitos o sus toxinas, seleccionadas de septicemia, síndrome de septicemia, choque séptico, endotoxemia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfunción multiorgánica, síndrome de choque tóxico, lesión pulmonar aguda, SDRA (síndrome de dificultad respiratoria del adulto), insuficiencia renal aguda, hepatitis fulminante, quemaduras, pancreatitis aguda, síndromes posquirúrgicos, sarcoidosis, reacciones de Herxheimer, encefalitis, mielitis, meningitis, malaria y SIRS asociados con infecciones virales seleccionadas de influenza, herpes zóster, herpes simple y coronavirus; o
para usar en el tratamiento de lesiones por isquemia-reperfusión tales como infarto de miocardio, isquemia cerebrovascular (accidente cerebrovascular), síndromes coronarios agudos, lesión por reperfusión renal, trasplante de órganos, injerto de derivación de arteria coronaria, procedimientos de derivación cardiopulmonar, embolia pulmonar, renal, hepática, gastrointestinal o periférica de miembros; o
para usar en el tratamiento de trastornos o afecciones del metabolismo de lípidos seleccionadas de hipercolesterolemia, aterosclerosis y enfermedad de Alzheimer; o
para usar en el tratamiento de trastornos o afecciones fibróticas seleccionadas de fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis renal, estenosis posoperatoria, formación de queloides, esclerodermia y fibrosis cardiaca; o
para usar en el tratamiento o prevención de infecciones virales tales como virus del herpes, virus del papiloma humano, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), adenovirus y poxvirus; o
para usar en el tratamiento del cáncer, que incluye carcinomas hematológicos, epiteliales incluyendo carcinomas de pulmón, mama y colon, carcinomas de la línea media, sarcomas, tumores mesenquimales, hepáticos, renales y neurológicos; seleccionados de adenocarcinoma, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia/linfoma de células T adultas, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer de huesos, cáncer de mama, cáncer de cerebro, linfoma de Burkitts, carcinoma, sarcoma mieloide, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, cáncer colorrectal, linfoma difuso de células B grandes, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, linfoma folicular, cáncer gastrointestinal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer intestinal, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de hígado, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, cáncer ocular, tumor del nervio óptico, cáncer oral, cáncer de ovario, tumor pituitario, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de faringe, carcinoma de células renales, cáncer de recto, sarcoma, cáncer de piel, tumor espinal, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, linfoma de células T, cáncer testicular, cáncer de tiroides, cáncer de garganta, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, cáncer de útero, cáncer de vagina o tumor de Wilms; o
para usar en el tratamiento de la obesidad, tal como la obesidad asociada con el tratamiento del cáncer u obesidad asociada con diabetes y la hipertrofia cardiaca.
12. El compuesto para usar en la modulación de la actividad de al menos un receptor de bromodominio de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la modulación de la actividad comprende inhibir el receptor de bromodominio.
13. El compuesto para usar en la modulación de la actividad de al menos un receptor de bromodominio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, en donde el receptor de bromodominio es un miembro de la familia BET (bromodominio y extraterminal).
14. El compuesto para usar en la modulación de la actividad de al menos un receptor de bromodominio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde el receptor de bromodominio está contenido en una proteína humana.
15. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un medicamento para modular la actividad de al menos un receptor de bromodominio cuando se trata una enfermedad o afección tal como artritis reumatoide, osteoartritis, gota aguda, psoriasis, artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome inflamatorio del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis, asma, enfermedad de las vías respiratorias obstructiva crónica, neumonitis, miocarditis, pericarditis, miositis, eccema, dermatitis, dermatitis atópica, alergia, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso, enfermedad de Hashimoto, pancreatitis, enfermedad ocular autoinmunitaria, enfermedad de Sjogren, neuritis óptica, neuromielitis óptica, miastenia grave, síndrome de Guillain Barre, enfermedad de Graves, alopecia, vitíligo, enfermedades cutáneas ampollosas, nefritis, vasculitis, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, depresión, retinitis, uveítis, escleritis, hepatitis, pancreatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, hipofisitis, tiroiditis, enfermedad de Addison, diabetes tipo I y rechazo agudo de órganos trasplantados; o
se trata una enfermedad o afección inflamatoria aguda tal como gota aguda, arteritis de células gigantes, nefritis que incluye nefritis lúpica, vasculitis con implicación de órganos, tal como glomerulonefritis, vasculitis que incluye arteritis de células gigantes, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behcet, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Kawasaki, arteritis de Takayasu, vasculitis con implicación de órganos o rechazo agudo de órganos trasplantados; o se trata una respuesta inflamatoria a infección causada por bacterias, virus, hongos, parásitos o sus toxinas, tales como septicemia, síndrome de septicemia, choque séptico, endotoxemia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfunción multiorgánica, síndrome de choque tóxico, lesión pulmonar aguda, SDRA (síndrome de dificultad respiratoria del adulto), insuficiencia renal aguda, hepatitis fulminante, quemaduras, pancreatitis aguda, síndromes posquirúrgicos, sarcoidosis, reacciones de Herxheimer, encefalitis, mielitis, meningitis, malaria y SIRS asociados con infecciones virales tales como influenza, herpes zóster, herpes simple o coronavirus; o se trata una lesión por isquemia-reperfusión tal como infarto de miocardio, isquemia cerebrovascular (accidente cerebrovascular), síndromes coronarios agudos, lesión por reperfusión renal, trasplante de órganos, injerto de derivación de arteria coronaria, procedimientos de derivación cardiopulmonar, embolia pulmonar, renal, hepática, gastrointestinal o periférica de miembros; o
se trata un trastorno o afección del metabolismo de lípidos tal como hipercolesterolemia, aterosclerosis y enfermedad de Alzheimer; o
se trata un trastorno o afección fibrótica tal como fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis renal, estenosis posoperatoria, formación de queloides, esclerodermia o fibrosis cardiaca; o
se trata o previene una infección viral tal como virus del herpes, virus del papiloma humano, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), adenovirus o poxvirus; o
se trata el cáncer, que incluye carcinomas hematológicos, epiteliales incluyendo carcinomas de pulmón, mama o colon, carcinomas de la línea media, sarcomas, tumores mesenquimales, hepáticos, renales o neurológicos; tales como adenocarcinoma, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia/linfoma de células T adultas, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer de huesos, cáncer de mama, cáncer de cerebro, linfoma de Burkitts, carcinoma, sarcoma mieloide, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, cáncer colorrectal, linfoma difuso de células B grandes, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, linfoma folicular, cáncer gastrointestinal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, cáncer de cabeza o cuello, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer intestinal, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de hígado, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, cáncer ocular, tumor del nervio óptico, cáncer oral, cáncer de ovario, tumor pituitario, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de faringe, carcinoma de células renales, cáncer de recto, sarcoma, cáncer de piel, tumor espinal, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, linfoma de células T, cáncer testicular, cáncer de tiroides, cáncer de garganta, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, cáncer de útero, cáncer de vagina o tumor de Wilms; o
se trata la obesidad, tal como la obesidad asociada con el tratamiento del cáncer u obesidad asociada con diabetes y la hipertrofia cardiaca.
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