KR20170038877A - 브로모도메인에 대하여 활성을 갖는 화합물 - Google Patents

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KR20170038877A
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세잇스베리 임미 예르네르
아킨레미누 크론보리 티네 티틸롤라
비스니아 폴리아크
이테 프리베리
레네 테우베르
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누에볼루션 에이/에스
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Abstract

브로모도메인에 대한 하기 화학식 I:
[화학식 I]
Figure pct00639

의 화합물, 이 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 치료법에서의 이 화합물의 용도가 개시된다.

Description

브로모도메인에 대하여 활성을 갖는 화합물{COMPOUNDS ACTIVE TOWARDS BROMODOMAINS}
본 출원은 브로모도메인에 대하여 활성을 갖는 화합물, 이 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 이 화합물을 이용한 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
브로모도메인은 예를 들어 전사 인자 복합체의 구성 요소로서 그리고 후성유전학적 기억 (epigenetic memory)의 결정자로서 생물학적인 그리고 제약적인 관심 대상의 단백질 도메인이다. 인간 게놈은 46가지의 인간 단백질에 존재하고, 일차 서열 보존을 기반으로 하여 8가지의 특유한 브로모도메인 패밀리 (family)로 분류될 수 있는 61가지의 브로모도메인을 코딩한다 (문헌[Nat Rev Drug Discov. 2014 May;13(5):337-56]). 하나의 그러한 패밀리, BET 패밀리, 또는 브로모도메인 및 엑스트라터미널 (extraterminal) 도메인 패밀리는 BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT를 포함하는데, 이들 모두는 인간에서 발견된다. 브로모도메인은 아세틸화된 히스톤을 인식할 수 있다. BET 패밀리는 고수준의 서열 보존성을 나타내는 2개의 아미노-말단 브로모도메인, 및 하나의 더 상이한 카르복시-말단 리크루트먼트 (recruitment) 도메인을 특징으로 하는 공통 도메인 아키텍처 (architecture)를 갖는다 (문헌[Filippakopoulos, P. et al., Nature 2010,468,1067-1073]). BRD2 및 BRD3은 활발하게 전사되는 유전자와 함께인 히스톤과 연관된 것으로 보고되며, 전사 신장 (transcriptional elongation)을 용이하게 하는 데 연루될 수 있다 (문헌[Leroy et al, Mol. Cell. 2008, 30, 51-60]). 또한, BRD4 또는 BRD3은 NUT (고환에서의 핵 단백질)와 융합되어 NUT-정중선 암종 (NUT-midline carcinoma)으로 칭해지는 상피 신생물 (neoplasia)의 고도 악성 형태의 신규한 융합 암유전자 (oncogene)를 형성할 수 있는 것으로 보고되었다. BRD-NUT 융합 단백질이 발암에 기여함이 제안되었다 (문헌[Oncogene 2008, 27, 2237-2242]). BRDT는 독특하게 고환 및 난소에서 발현된다.
모든 BET 패밀리 구성원은 세포 주기의 측면에 약간 연루된 것으로 보고되었다. 게다가, 일부 바이러스는 바이러스 복제 과정의 일부로서 그의 게놈을 숙주 세포 염색질에 테더링 (tethering)하기 위하여 이러한 단백질을 이용한다 (문헌[You et al. Cell 2004 117, 349-60]). BRD4는 pTEF-P 복합체를 유도성 유전자에 리크루트먼트하여 RNA 폴리머라아제를 포스포릴화하고 전사 생산 (transcriptional output)을 증가시키는 데 연루된 것으로 보인다 (문헌[Hargreaves et al, Cell 2009 138, 129-145]).
최근에, 브로모도메인을 포함하는 단백질이 많은 흥미를 끌었으며, 브로모도메인 결합제 (binding agent)가 국제 공개 제2009084693호, 국제 공개 제2012075383호, 국제 공개 제2011054553호, 국제 공개 제2011054841호, 국제 공개 제2011054844호, 국제 공개 제2011054845호, 국제 공개 제2011054846호, 국제 공개 제2011054848호, 국제 공개 제2011143669호, 국제 공개 제2011161031호, 국제 공개 제2013027168호, 국제 공개 제2014095774호, 및 국제 공개 제2014095775호에 보고되었다.
이와 같이, 브로모도메인을 포함하는 단백질은 전사, DNA 복구, 복제, 및 염색체 응축에 연루된 것으로 보고되었다. 최근에 필리파코포울로스, 피. (Filippakopoulos, P.) 등은 브로모도메인을 포함하는 단백질에 관련된 많은 발견이 요약된 리뷰를 발표하였다 (문헌[Filippakopoulos, P. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2014, doi:10.1038/nrd4286).
브로모도메인의 기능을 조절하는 분자 분야에서의 진보에도 불구하고, 추가의 브로모도메인 억제제에 대한 필요성이 있다.
본원에 개시된 일 측면은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 입체이성질체 및 호변이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
여기서,
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 서로 독립적으로 N 또는 C로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y5는 C 또는 O로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 N, O, S 또는 C로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 0 또는 1로부터 선택되는 정수이고;
R은 부재하거나 수소, 비치환 또는 치환 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
R1은 부재하거나 수소, 비치환 또는 치환 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a, R2b, R3a 및 R3b는 서로 독립적으로 부재하거나 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알키닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, -OH, -CN, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -OR31로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Y4와 함께 취해진 R2a 및 R2b, 및/또는 Y5와 함께 취해진 R3a 및 R3b는 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하며;
R4, R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b 및 R32는 서로 독립적으로 부재하거나 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알키닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, -OH, -CN, -NO2, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -NR12R13, -NR14C(=O)R15, -NR16C(=O)NR17R18, -NR28C(=O)OR19, -C(=O)R20, -C(=O)OR21, -OC(=O)R21, -C(=O)NR22R23, -S(=O)R24, -SO2R25, -SO2NR26R27, 및 -OR31로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b는 인접한 R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b 기와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하거나; 또는
R8a, R8b 및 X1; R9a, R9b 및 X4; R10a, R10b 및 X3; R11a, R11b 및 X2는 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
R7은 수소, -OH, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R12, R13, R16, R17, R18, R22, R23, R26 및 R27은 서로 독립적으로 부재하거나 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알키닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는
R12 및 R13, R16 및 R17, R17 및 R18, R22 및 R23, R26 및 R27은 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 및 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고;
R14, R15, R19, R20, R21, R24, R25, R28, R29, R30 및 R31은 서로 독립적으로 부재하거나 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알키닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 선택되며;
A는 CR32 또는 N으로부터 선택되고;
Rx 및 Ry는 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -C(=O)R20 및 -SO2R25로부터 선택되거나; 또는
Rx 및 Ry는 이들 둘 모두가 A와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하거나; 또는
Rx 또는 Ry 중 하나가 A와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하며;
Rx 및 Ry가 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -C(=O)R20 및 -SO2R25로부터 선택된다면 언제든지 R11a 및 R11b 둘 모두는 수소가 될 수 없고;
하나 이상의 헤테로원자(들)가 존재할 때마다 이것은 O, N 및 S로부터 선택되며;
단, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물이 아니다:
Figure pct00002
Figure pct00003
일 측면은 화학식 I에 따른 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
일 측면은 하나 이상의 브로모도메인의 억제와 같은 조절을 위한, 화학식 I에 따른 화합물 또는 화학식 I에 따른 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일 측면은 BET 패밀리의 구성원인 브로모도메인에 관한 것이다.
일 측면은 전신 또는 조직 염증, 감염 또는 저산소증에 대한 염증 반응, 세포 활성화 및 증식, 지질 대사, 섬유증과 관련된 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 그리고 바이러스 감염; 또는 만성 자가면역 및 염증 질환 또는 병태, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 건선 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 염증성 장 증후군, 크론병 (Crohn's disease), 궤양성 대장염, 대장염, 천식, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐렴, 심근염, 심막염, 근염, 습진, 피부염, 아토피성 피부염, 알러지, 강직성 척추염, 홍반성 루푸스, 하시모토병 (Hashimoto's disease), 췌장염, 자가면역성 안질환, 쇼그렌병 (
Figure pct00004
), 시신경염, 시신경 척수염, 중증 근무력증, 길랑 바레 증후군 (Guillain Barre syndrome), 그레이브스병 (Graves' disease), 탈모증, 백반증, 수포성 피부 질환, 신염, 맥관염, 죽상경화증, 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 우울증, 망막염, 포도막염, 공막염, 간염, 췌장염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화성 담관염, 뇌하수체염, 갑상선염, 애디슨병 (Addison's disease), 제I형 당뇨병 및 이식된 장기의 급성 거부 반응의 예방 및 치료; 또는 급성 염증성 질환 또는 병태, 예컨대 급성 통풍, 거대 세포 동맥염, 루푸스 신염을 포함하는 신염, 장기 침범을 동반한 맥관염, 예컨대 사구체신염, 거대 세포 동맥염을 포함하는 맥관염, 결절성 다발성 동맥염, 베체트병 (Behcet's disease), 베게너 육아종증 (Wegener's granulomatosis), 가와사키병 (Kawasaki disease), 타카야수 동맥염 (Takayasu's Arteritis), 장기 침범을 동반한 맥관염 및 이식된 장기의 급성 거부 반응의 치료; 또는 박테리아, 바이러스, 진균류, 기생충 또는 그의 독소에 의해 야기되는 감염에 대한 염증 반응, 예컨대 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크, 내독소혈증, 전신 염증 반응 증후군 (systemic inflammatory response syndrome; SIRS), 다발성 장기 부전 증후군, 독성 쇼크 증후군, 급성 폐 손상, ARDS (성인 호흡 곤란 증후군 (adult respiratory distress syndrome)), 급성 신부전, 전격성 간염, 화상, 급성 췌장염, 수술 후 증후군, 사르코이드증, 헤르크스하이머 반응 (Herxheimer reaction), 뇌염, 척수염, 수막염, 말라리아, 및 인플루엔자, 대상 포진, 단순 포진 및 코로나 바이러스와 같은 바이러스 감염과 연관된 SIRS의 치료; 또는 허혈-재관류 손상, 예컨대 심근 경색, 뇌혈관 허혈 (뇌졸중), 급성 관상 동맥 증후군, 신장 재관류 손상, 장기 이식, 관상 동맥 우회술, 심폐 바이패스 처치 (cardio-pulmonary bypass procedure), 폐, 신장, 간, 위창자 (gastro-intestinal) 또는 말초 사지 색전증의 치료; 또는 지질 대사 장애 또는 병태, 예컨대 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증 및 알츠하이머병의 치료; 섬유성 장애 (fibrotic disorder) 또는 병태, 예컨대 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증, 수술 후 협착, 켈로이드 형성, 피부 경화증 및 심장 섬유증; 또는 헤르페스 (herpes) 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (human immunodeficiency virus; HIV), 아데노바이러스 (adenovirus) 및 폭스바이러스 (poxvirus)와 같은 바이러스 감염의 치료; 혈액암, 폐, 유방 및 결장 암종을 포함하는 상피 암종, 정중선 암종, 육종, 중간엽, 간, 신장 및 신경 종양; 예컨대 선암종, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 방광암, 모세포종, 골암, 유방암, 뇌암, 버킷 림프종 (burkitts lymphoma), 암종, 골수성 육종, 자궁 경부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장직장암, 미만성 거대 B-세포 림프종, 자궁 내막암, 식도암, 여포성 림프종, 위창자암, 다형성 교모세포종, 신경교종, 담낭암, 위암, 두경부암, 호지킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma), 비호지킨 림프종, 장암, 신장암, 후두암, 백혈병, 폐암, 림프종, 간암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 안구암, 시신경 종양, 구강암, 난소암, 뇌하수체 종양, 원발성 중추 신경계 림프종, 전립선암, 췌장암, 인두암, 신세포 암종, 직장암, 육종, 피부암, 척추 종양, 소장암, 위장암 (stomach cancer), T-세포 림프종, 고환암, 갑상선암, 인후암, 비뇨 생식기암, 요로상피세포 암종, 자궁암, 질암, 또는 빌름스 종양 (Wilms' tumor)을 포함하는 암의 치료; 또는 비만, 예컨대 암 치료와 연관된 비만 또는 당뇨병 및 심장 비대와 연관된 비만의 치료를 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 화학식 I에 따른 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 다양한 측면 및 실시 양태의 유리한 특징은 종속항에 그리고 하기 [발명을 실시하기 위한 구체적인 내용] 내에 규정되어 있다.
정의
달리 정의되지 않으면, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 참고된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물은 그 전체가 참고로 포함된다. 본원에서 소정 용어에 대하여 복수의 정의가 있을 경우, 달리 진술되지 않으면, 이 섹션에서의 정의가 우선한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 제한 없이, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, 및 R10과 같은 임의의 "R" 기(들)는 표시된 원자에 부착될 수 있는 치환체를 나타낸다. R 기의 비제한적 목록은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로알리시클릴을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 2개의 "R" 기가 동일 원자 또는 인접 원자들에 공유 결합된다면, 이들은 본원에서 정의된 바와 같이, "함께 취해져서" 또는 "합해져서" 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리시클릴 기를 형성할 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, NRaRb 기의 Ra 및 Rb가 "함께 취해진" 또는 "합해진" 것으로 표시될 경우, 이것은 이들이 그의 말단 원자에서 서로에게 공유 결합되어 질소를 포함하는 고리를 형성함을 의미한다:
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기가 "비치환되거나 치환된" 것으로 기술될 때마다, 치환될 경우 치환체(들) (이는 1회 이상, 예컨대 1회, 2회, 3회 또는 4회 존재할 수 있음)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 옥소, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, O-카르복시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 1치환 및 2치환 아미노기를 포함하는 아미노와, 이의 보호된 유도체로부터 독립적으로 선택된다.
치환체가 "치환된" 것으로 여겨질 때, 치환체 그 자신은 표시된 치환체 중 하나 이상으로 치환된다. 언급된 치환체가 치환될 때, 이것은 언급된 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 옥소, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, O-카르복시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 1치환 및 2치환 아미노기를 포함하는 아미노와, 이의 보호된 유도체로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 기(들)로 대체될 수 있음을 의미한다. 상기 치환체의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 당업자에게 공지되어 있으며, 참고 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999]에서 발견될 수 있는데, 상기 참고 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "m" 및 "n"이 정수인 "Cm 내지 Cn", "Cm-Cn" 또는 "Cm-n"은 관련 기에서의 탄소 원자수를 나타낸다. 즉, 기는 "m"개부터 "n"개까지의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬 기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)-, CH3CH(CH3)CH2- 및 (CH3)3C-를 나타낸다. "m" 및 "n"이 기와 관련하여 표기되어 있지 않다면, 이러한 정의에서 기술되는 가장 넓은 범위가 가정된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬"은 완전히 포화된 (이중 또는 삼중 결합이 없음) 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 기를 나타낸다. 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (이것이 본원에 나타날 때마다, "1 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 나타내며; 예를 들어, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등에서 20개까지의 (20개를 포함함) 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 발명의 정의는 수치 범위가 전혀 표기되지 않은 "알킬"이라는 용어의 출현도 포함한다). 또한 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬, 예컨대 "C1-6"일 수 있다. 또한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 화합물의 알킬 기는 "C1-C4 알킬", "C1-4 알킬" 또는 유사한 표기로 표기될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C4 알킬" 또는 "C1-4 알킬"은 알킬 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내며, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만, 결코 이에 한정되는 것은 아니다. 치환될 때, 치환기(들)는 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 옥소, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, O-카르복시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 1치환 및 2치환 아미노기를 포함하는 아미노와, 이의 보호된 유도체로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알케닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 내에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 알킬 기를 나타낸다. 하나 초과의 이중 결합이 존재할 경우, 이중 결합은 콘쥬게이션될 수 있거나 콘쥬게이션되지 않을 수 있다. 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (이것이 본원에 나타날 때마다, "2 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 나타내며; 예를 들어, "2 내지 20개의 탄소 원자"는 알케닐 기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자 등에서 20개까지의 (20개를 포함함) 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 발명의 정의는 수치 범위가 전혀 표기되지 않은 "알케닐"이라는 용어의 출현도 포함한다). 치환될 때, 치환기(들)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 옥소, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, O-카르복시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 1치환 및 2치환 아미노기를 포함하는 아미노와, 이의 보호된 유도체로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알키닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 내에 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 알킬 기를 나타낸다. 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (이것이 본원에 나타날 때마다, "2 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 나타내며; 예를 들어, "2 내지 20개의 탄소 원자"는 알키닐 기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자 등에서 20개까지의 (20개를 포함함) 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 발명의 정의는 수치 범위가 전혀 표기되지 않은 "알키닐"이라는 용어의 출현도 포함한다). 알키닐 기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 치환될 때, 치환체(들)는 알케닐 기 치환과 관련하여 상기에 개시된 동일 기로부터 선택될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로"가 기에 부착될 수 있으며, 이는 하나 이상의 탄소 원자(들)와 관련 있고, 부착된 기에서의 결부된 수소 원자(들)는 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 헤테로원자로 독립적으로 대체되었다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로알킬"은 혼자서 또는 또 다른 용어와 조합되어, 언급된 수의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 나타내며, 여기서, 하나 이상의 탄소 원자(들), 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자(들) 및 결부된 수소 원자(들)는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 헤테로원자로 독립적으로 대체되었다. 대체되는 탄소 원자(들)는 알킬 기의 중앙 또는 말단에 있을 수 있다. 헤테로알킬의 예는 -S-알킬, -O-알킬, -NH-알킬, 알킬-O-알킬 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아릴"은 완전히 비편재화된 파이 (pi)-전자 시스템을 갖는 2개 이상의 융합된 고리 (2개의 인접한 탄소 원자를 공유하는 고리) 또는 탄소환식 (전부 탄소) 고리를 나타낸다. 아릴 기의 예는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 아릴 기는 치환될 수 있다. 치환될 때, 수소 원자는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 옥소, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, O-카르복시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 1치환 및 2치환 아미노기를 포함하는 아미노와, 이의 보호된 유도체로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)인 치환기(들)로 대체된다. 치환될 때, 아릴 기 상의 치환체는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 및 헤테로시클릴을 포함하는, 아릴 기에 융합된 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 고리 시스템에서의 원자들 중 적어도 하나가 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 탄소 이외의 원소인 단환식 또는 다환식 방향족 고리 시스템 (완전히 비편재화된 파이-전자 시스템을 갖는 고리 시스템)을 나타낸다. "헤테로아릴"의 예는 푸란, 티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 테트라졸, 및 트리아진을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로아릴은 치환될 수 있다. 치환될 때, 수소 원자는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 옥소, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, O-카르복시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 1치환 및 2치환 아미노기를 포함하는 아미노와, 이의 보호된 유도체로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)인 치환기(들)로 대체된다. 치환될 때, 헤테로아릴 기 상의 치환체는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 및 헤테로시클릴을 포함하는 아릴 기에 융합된 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬렌 기를 통하여 치환체로서 연결된 아릴 기이다. 아르알킬의 알킬렌 및 아릴 기는 치환될 수 있다. 예는 벤질, 치환 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 및 나프틸알킬을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 일부의 경우에, 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기이다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌 기를 통하여 치환체로서 연결된 헤테로아릴 기이다. 헤테로아르알킬의 알킬렌 및 헤테로아릴 기는 치환될 수 있다. 예는 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 푸릴메틸, 티에닐에틸, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 이속사졸릴알킬, 피라졸릴알킬 및 이미다졸릴알킬, 이들의 치환된, 이외에도 벤조-융합된 유사체를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 일부의 경우에, 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기이다.
"알킬렌"은 직쇄 테더링 기로서, 이는 분자 단편들을 이들의 말단 탄소 원자를 통하여 연결하도록 결합을 형성한다. 알킬렌은 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 또한 알킬렌은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬렌, 예컨대 "C1-6"일 수 있다. 또한 알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬렌일 수 있다. 알킬렌은 "C1-C4 알킬렌", "C1-4 알킬렌" 또는 유사 표기로 표기될 수 있다. 비제한적 예는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 및 부틸렌 (-(CH2)4-) 기를 포함한다. 메틸렌의 경우, 상기 2개의 연결된 단편들은 동일 탄소 원자에 연결된다. 저급 알킬렌 기는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 혼자의 또는 또 다른 용어와 조합된 "헤테로알킬렌"은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자(들)와 같은 탄소 원자들 중 하나 이상이 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 동일하거나 상이한 헤테로원자로 독립적으로 대체된, 언급된 수의 탄소 원자로 이루어진 알킬렌 기를 나타낸다. 헤테로알킬렌의 예는 -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2- 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬리덴"은 또 다른 기의 하나의 탄소에 부착되어 이중 결합을 형성하는 2가 기, 예컨대 =CR'R''를 나타낸다. 알킬리덴 기는 메틸리덴 (=CH2) 및 에틸리덴 (=CHCH3)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "아릴알킬리덴"은 R' 또는 R'' 중 어느 하나가 아릴 기인 알킬리덴 기를 나타낸다. 알킬리덴 기는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알콕시"는 R이 알킬인 기 -OR, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), 시클로프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 아목시, tert-아목시 등을 나타낸다. 알콕시는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬티오"는 R이 상기와 같이 정의된 알킬인 화학식 -SR, 예를 들어, 메틸메르캅토, 에틸메르캅토, n-프로필메르캅토, 1-메틸에틸메르캅토 (이소프로필메르캅토), n-부틸메르캅토, 이소-부틸메르캅토, sec-부틸메르캅토, tert-부틸메르캅토 등을 나타낸다. 알킬티오는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아릴옥시" 및 "아릴티오"는 R이 상기에 정의된 아릴인 RO- 및 RS-, 예를 들어, 페녹시, 나프탈레닐옥시, 아줄레닐옥시, 안트라세닐옥시, 나프탈레닐티오, 페닐티오 등을 나타낸다. 아릴옥시 및 아릴티오 둘 모두는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알케닐옥시"는 R이 상기에 정의된 알케닐인 화학식 -OR, 예를 들어, 비닐옥시, 프로페닐옥시, n-부테닐옥시, 이소-부테닐옥시, sec-펜테닐옥시, tert-펜테닐옥시 등을 나타낸다. 알케닐옥시는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아실"은 카르보닐 기를 통하여 치환체로서 연결된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴을 나타낸다. 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일, 및 아크릴을 포함한다. 아실은 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시클로알킬"은 완전히 포화된 (이중 결합 없음) 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템을 나타낸다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 상기 고리들은 융합되거나, 가교되거나 스피로-연결되는 방식으로 결합될 수 있다. 시클로알킬 기는 C3 내지 C10의 범위일 수 있으며, 다른 실시 양태에서, 이것은 C3 내지 C6의 범위일 수 있다. 시클로알킬 기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 전형적인 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 전혀 아니다. 치환될 경우, 달리 표시되지 않으면 치환체(들)는 알킬이거나 알킬 기의 치환과 관련하여 상기에 표시된 것으로부터 선택될 수 있다. 치환될 때, 시클로알킬 기 상의 치환체는 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는, 시클로알킬 기에 융합된 방향족 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시클로알케닐"은 고리 내에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 시클로알킬 기를 나타내지만, 하나 초과가 있을 경우, 이들은 고리에서 완전 비편재화 파이-전자 시스템을 형성할 수 없다 (달리, 상기 기는 본원에 정의된 바와 같이 "아릴"이다). 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리들은 융합되거나, 가교되거나 스피로-연결된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 시클로알케닐 기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 치환될 때, 달리 표시되지 않으면 치환체(들)는 알킬이거나 알킬 기 치환과 관련하여 상기에 개시된 기로부터 선택될 수 있다. 치환될 때, 시클로알케닐 기 상의 치환체는 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 시클로알케닐 기에 융합된 방향족 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시클로알키닐"은 고리 내에 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 시클로알킬 기를 나타낸다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리들은 융합되거나, 가교되거나 스피로-연결된 방식으로 결합될 수 있다. 시클로알키닐 기는 C8 내지 C12의 범위일 수 있다. 시클로알키닐 기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 치환될 때, 달리 표시되지 않으면 치환체(들)는 알킬이거나 알킬 기 치환과 관련하여 상기에 개시된 기로부터 선택될 수 있다. 치환될 때, 시클로알키닐 기 상의 치환체는 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 시클로알키닐 기에 융합된 방향족 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로알리시클릭 (heteroalicyclic)" 또는 "헤테로알리시클릴"은 탄소 원자와, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자로 이루어진 3원 내지 18원 고리를 나타낸다. 헤테로알리시클릭 또는 헤테로알리시클릴 기는 C2 내지 C10의 범위일 수 있으며, 다른 실시 양태에서, 이것은 C2 내지 C9의 범위일 수 있으며, 다른 실시 양태에서, 이것은 C2 내지 C8의 범위일 수 있다. "헤테로알리시클릭" 또는 "헤테로알리시클릴"은 융합되거나, 가교되거나 스피로-연결된 방식으로 결합될 수 있는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템일 수 있으며; "헤테로알리시클릭" 또는 "헤테로알리시클릴"에서의 질소, 탄소 및 황 원자는 산화될 수 있으며; 질소는 4차화될 수 있으며; 고리들은 하나 이상의 이중 결합을 또한 포함할 수 있되, 단, 이들은 모든 고리 전체에 걸쳐 완전 비편재화 파이-전자 시스템을 형성하는 것은 아니다. 헤테로알리시클릴 기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 치환될 때, 치환체(들)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 옥소, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, O-카르복시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 1치환 및 2치환 아미노기를 포함하는 아미노와, 이의 보호된 유도체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기일 수 있다. 그러한 "헤테로알리시클릭" 또는 "헤테로알리시클릴"의 예는 아제피닐, 아제티디닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리놀릴, 모르폴리닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페리디닐 N-옥시드, 피페리디닐 (예를 들어 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 피롤리디닐, (예를 들어 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 피페라지닐, 피라닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라졸리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 및 티아모르폴리닐 술폰을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 치환될 때, 헤테로알리시클릴 기 상의 치환체는 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 헤테로알리시클릴 기에 융합된 방향족 고리를 형성할 수 있다.
"(시클로알킬)알킬"은 알킬렌 기를 통하여 치환체로서 연결된 시클로알킬 기이다. (시클로알킬)알킬의 알킬렌 및 시클로알킬은 치환될 수 있다. 예는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필부틸, 시클로부틸에틸, 시클로프로필이소프로필, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헵틸메틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 일부의 경우에, 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기이다.
"(시클로알케닐)알킬"은 알킬렌 기를 통하여 치환체로서 연결된 시클로알케닐 기이다. (시클로알케닐)알킬의 알킬렌 및 시클로알케닐은 치환될 수 있다. 일부의 경우에, 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기이다.
"(시클로알키닐)알킬"은 알킬렌 기를 통하여 치환체로서 연결된 시클로알키닐 기이다. (시클로알키닐)알킬의 알킬렌 및 시클로알키닐은 치환될 수 있다. 일부의 경우에, 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"은 F (플루오로), Cl (클로로), Br (브로모) 또는 I (요오도)를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "할로알킬"은 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐으로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 그러한 기는 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 1-클로로-2-플루오로메틸, 2-플루오로이소부틸을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 할로알킬은 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "할로알콕시"는 R이 할로알킬 기인 RO-기를 나타낸다. 그러한 기는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 1-클로로-2-플루오로메톡시, 2-플루오로이소부톡시를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 할로알콕시는 치환될 수 있다.
"O-카르복시" 기는 본원에 정의된 바와 같이, R이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 또는 (헤테로알리시클릴)알킬일 수 있는 "RC(=O)O-" 기를 나타낸다. O-카르복시는 치환될 수 있다.
"C-카르복시" 기는 R이 O-카르복시와 관련하여 정의된 것과 동일할 수 있는 "-C(=O)OR" 기를 나타낸다. C-카르복시는 치환될 수 있다.
"트리할로메탄술포닐" 기는 X가 할로겐인 "X3CSO2-" 기를 나타낸다.
대시드 (dashed) 결합,
Figure pct00006
은 그 결합을 형성하는 원자들 사이의 임의적 불포화체를 나타낸다. 이 결합은 불포화되거나 (예를 들어 C=C, C=N, C=O) 포화될 수 있다 (예를 들어 C-C, C-N, C-O). 대시드 결합이 고리 시스템에 존재할 때, 이것은 방향족 고리 시스템의 일부를 형성할 수 있다.
"니트로" 기는 "-NO2" 기를 나타낸다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 나타낸다.
"시아나토" 기는 "-OCN" 기를 나타낸다.
"이소시아나토" 기는 "-NCO" 기를 나타낸다.
"티오시아나토" 기는 "-SCN" 기를 나타낸다.
"카르보닐" 기는 "-C(=O)-" 기를 나타낸다.
"티오카르보닐" 기는 "-C(=S)-" 기를 나타낸다.
"옥소" 기는 " =O" 기를 나타낸다.
"이소티오시아나토" 기는 "-NCS" 기를 나타낸다.
"술피닐" 기는 R이 O-카르복시와 관련하여 정의된 것과 동일할 수 있는 "-S(=O)-R" 기를 나타낸다. 술피닐은 치환될 수 있다.
"술포닐" 기는 R이 O-카르복시와 관련하여 정의된 것과 동일할 수 있는 "SO2R" 기를 나타낸다. 술포닐은 치환될 수 있다.
"S-술폰아미도" 기는 RA 및 RB가 서로 독립적으로 O-카르복시에 대하여 정의된 바와 같이 R 기와 관련하여 정의된 것과 동일할 수 있거나 조합되어 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성할 수 있는 "-SO2NRARB" 기를 나타낸다. S-술폰아미도는 치환될 수 있다.
"N-술폰아미도" 기는 R 및 RA가 서로 독립적으로 O-카르복시에 대하여 정의된 바와 같이 R 기와 관련하여 정의된 것과 동일할 수 있는 "RSO2N(RA)-" 기를 나타낸다. N-술폰아미도는 치환될 수 있다.
"트리할로메탄술폰아미도" 기는 할로겐으로서 X를 포함하는 "X3CSO2N(R)-" 기를 나타내며, R은 O-카르복시와 관련하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 트리할로메탄술폰아미도는 치환될 수 있다.
"C-아미도" 기는 RA 및 RB가 서로 독립적으로 O-카르복시에 대하여 정의된 바와 같이 R 기와 관련하여 정의된 것과 동일하거나 조합되어 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성할 수 있는 "-C(=O)NRARB" 기를 나타낸다. C-아미도는 치환될 수 있다.
"N-아미도" 기는 R 및 RA가 서로 독립적으로 O-카르복시에 대하여 정의된 바와 같이 R 기와 관련하여 정의된 것과 동일할 수 있는 "RC(=O)NRA-" 기를 나타낸다. N-아미도는 치환될 수 있다.
"에스테르"는 R이 O-카르복시와 관련하여 정의된 것과 동일할 수 있는 "-C(=O)OR" 기를 나타낸다. 에스테르는 치환될 수 있다.
저급 알콕시알킬은 저급 알킬렌 기를 통하여 연결된 알콕시 기를 나타낸다. 저급 알콕시알킬은 치환될 수 있다.
"아미노"는 "RNH2" (1차 아민), "R2NH" (2차 아민), 및 "R3N" (3차 아민)을 나타낸다. 아미노 기는 치환될 수 있다.
아미노알킬은 알킬렌 기를 통하여 연결된 아미노 기를 나타낸다. 아미노알킬은 치환될 수 있다.
본원에서, 당업자에게 잘 알려진 기술을 이용하여, 화합물 상의 임의의 비치환 또는 1치환 아민 기는 아미드로 전환될 수 있으며, 임의의 히드록실 기는 에스테르로 전환될 수 있으며, 임의의 카르복실 기는 아미드 또는 에스테르 중 어느 하나로 전환될 수 있다 (예를 들어, 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999] 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 보호기, 아미노산 및 기타 화합물의 약어는, 달리 표시되지 않으면, 그의 일반적인 사용, 공인된 약어, 또는 IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (문헌[Biochem. 11:942-944 (1972)] 참조)에 따른다.
본원에서 이용되는 바와 같이, 하기 용어는 화학 문헌에서의 그의 용인된 의미를 갖는다.
Figure pct00007
Figure pct00008
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본원에 개시된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명확히 표시되지 않으면, 각각의 중심은 독립적으로 R-배열 또는 S-배열 또는 이들의 조합의 것일 수 있음이 이해된다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 거울상 이성질체로서 순수하거나 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 스칼레믹 (scalemic) 혼합물일 수 있다. 게다가, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 임의의 화합물에서 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z 또는 이들의 조합일 수 있음이 이해된다. 이와 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태도 포함되는 것으로 의도된다.
"호변이성질체"는 전자 및 수소 원자의 치환이 다른 특정 화합물 구조의 상호교환가능한 형태인 화합물을 나타내며, 전형적인 예로는 "엔올" - "케토" 형태가 있다:
Figure pct00009
.
"엔올" - "케토" 호변이성은 본 출원의 화합물 1로 예시될 수 있다:
Figure pct00010
호변이성질체의 추가의 비제한적 예는 이민-엔아민 호변이성질체 (-CH2-CH=NH 및 -CH=CH-NH2), 또는 고리 -NH- 모이어티 및 고리 =N- 모이어티 둘 모두에 부착된 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴 기의 호변이성질체 형태, 예컨대 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸, 및 테트라졸을 포함한다.
동위원소가 본원에 기술된 화합물에 존재할 수 있음이 이해된다. 화합물 구조에서 제시된 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물에서, 수소 원자는 수소-1 (프로튬) 및 수소-2 (중수소)를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 그 문맥이 명백히 달리 지시하지 않으면, 본원에서 화합물에 대한 언급은 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용가능한 염"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 방해하지 않는 화합물의 염을 나타낸다. 제약적 염 (pharmaceutical salt)은 본원에 개시된 화합물과 산 또는 염기의 반응에 의해 수득될 수 있다. 염기-형성된 염은, 제한 없이, 암모늄 염 (NH4 +); 제한 없이, 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염; 제한 없이, 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 토류 염; 제한 없이, 디시클로헥실아민, 피페리딘, 피페라진, 메틸피페라진, N-메틸-D-글루카민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민과 같은 유기 염기의 염; 및 제한 없이, 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산의 아미노 기와의 염을 포함한다. 유용한 산-기반의 염은, 제한 없이, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 부티레이트, 카파레이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 데카노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 헥사노에이트, 라우레이트, 락테이트, 말레에이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 옥타노에이트, 프로파노에이트, 팔미테이트, 포스페이트, 세바케이트, 숙시네이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트를 포함한다.
제약상 허용가능한 용매화물 및 수화물은 화합물과, 하나 이상의 용매 또는 물 분자, 또는 1개 내지 약 100개, 또는 1개 내지 약 10개, 또는 1개 내지 약 2개, 3개 또는 4개의 용매 또는 물 분자의 복합체이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "프로드러그"는 제약상 활성을 가질 수는 없지만 생체 내 투여시에 활성 약물로 전환되는 화합물을 나타낸다. 프로드러그는 약물의 대사 안정성 또는 수송 특징을 변경하도록, 부작용 또는 독성을 차폐하도록, 약물의 향미를 개선시키도록, 또는 약물의 다른 특징 또는 특성을 변경시키도록 설계될 수 있다. 프로드러그는 모 (parent) 약물보다 투여가 더 용이할 수 있기 때문에 흔히 유용하다. 프로드러그는 예를 들어 경구 투여에 의해 생체이용가능해질 수 있으며, 반면에 모 약물은 그렇지 않다. 또한 프로드러그는 제약 조성물 중 활성 모 약물보다 더 우수한 용해성을 가질 수 있다. 제한 없이, 프로드러그의 예로는 본원에 개시된 화합물이 있으며, 이는 수용해성이 이동성에 해로운 세포막을 통한 흡수를 용이하게 하기 위하여 에스테르 ("프로드러그")로서 투여되지만 일단 수용해성이 유익한 세포 내부로 들어가면 그 후에 카르복실산 (활성 엔티티 (entity))으로 대사로 가수분해된다. 프로드러그의 추가의 예로는 산 기에 결합된 짧은 펩티드 (폴리아미노산)이 있을 수 있으며, 여기서 상기 펩티드는 생체 내에서 대사되어 활성 모 화합물을 유리시킨다. 생체 내에서의 약물 대사 및 약력학적 과정에 대한 지식에 의해, 당업자라면, 일단 제약상 활성 화합물이 공지되어 있으면 그 화합물의 프로드러그를 설계할 수 있다 (예를 들어, 문헌[Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392] 참조).
"항약물 (anti-drug)"은 불법 약물 또는 그의 사용에 대항하여 또는 대립하여 작용하는 화합물 또는 조성물을 나타낸다. 본 출원의 화합물은 항약물로서 작용할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 브로모도메인 또는 브로모도메인 함유 단백질의 기능을 "조절하는" 것은 그의 세포 기능을 이것이 발견되는 특정 환경에서 측정되는 기저 수준에 비하여 증가시키거나, 그의 세포 기능을 이것이 발견되는 환경에서 측정된 기저 수준보다 더 적은 수준까지 감소시키고/시키거나 그의 세포 기능을 전혀 수행할 수 없게 만드는 것을 의미한다.
"작용제"는 수용체의 기저 활성 (즉, 수용체에 의해 매개되는 신호 전달)을 증가시키는 화합물로 정의된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "부분 작용제"는 수용체에 대하여 친화성을 갖지만, 작용제와는 달리, 수용체에 결합될 경우, 다수의 수용체가 화합물에 의해 점유된다 하더라도 보통 수용체와 연관된 약리학적 응답의 부분적인 정도만을 이끌어내는 화합물을 나타낸다.
"역작용제"는 기술적으로 길항제가 아니며 오히려 네가티브의 내인적 활성 (negative intrinsic activity)을 갖는 작용제가 되도록, 수용체의 기저 활성을 감소시키거나 억제하는 화합물로 정의된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "길항제"는 마치 수용체가 점유되지 않은 것처럼 어떠한 응답도 생기지 않게 하는 복합체를 형성하도록 수용체에 결합하는 화합물을 나타낸다. 길항제는 수용체 상에서의 작용제의 작용을 약화시킨다. 길항제는 가역적으로 또는 비가역적으로 결합하여, 수용체의 활성을 영구적으로 또는 적어도 길항제가 물리적 또는 생물학적 과정에 의해 대사되거나, 해리되거나, 또는 달리 제거될 때까지 효과적으로 없앨 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "대상체"는 처리, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 나타낸다. "동물"은 냉혈 및 온혈 척추 동물 및 무척추 동물, 예컨대 조류, 어류, 패류, 파충류, 및 특히 포유류를 포함한다. "포유류"는 제한 없이, 마우스 (mouse); 래트 (rat); 토끼; 기니 피그 (guinea pig); 개; 고양이; 양; 염소; 소; 말; 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 및 유인원, 및 특히 인간을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "환자"는 특정 질환 또는 장애를 치유하거나 이들의 영향을 적어도 개선시키거나 또는 상기 질환 또는 장애가 처음에 발생하는 것을 방지하려고 시도하기 위하여 M.D. 또는 D.V.M.과 같은 전문 의료진에 의해 치료받고 있는 대상체를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "담체"는 화합물의 세포 또는 조직 내로의 포함을 용이하게 하는 화합물을 나타낸다. 예를 들어, 제한 없이, 디메틸 술폭시드 (DMSO)가 대상체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물의 흡수를 용이하게 하는 일반적으로 이용되는 담체이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "희석제"는 약리학적 활성은 결여되어 있지만 제약상 필요하거나 바람직할 수 있는 제약 조성물 중 성분을 나타낸다. 예를 들어, 희석제는 매스 (mass)가 제조 또는 투여용으로는 너무 작은 효능이 강한 약물 (potent drug)의 용적 (bulk)을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 또한 이것은 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여될 약물의 용해를 위하여 액체일 수 있다. 본 기술 분야에서 희석제의 일반적인 형태는 제한 없이, 인간 혈액의 조성을 모방하는 인산염 완충 염수와 같은 완충된 수성 용액이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "부형제"는 제한 없이, 용적, 주도, 안정성, 결합 능력, 활택성, 붕해 능력 등을 조성물에 제공하기 위하여 제약 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 나타낸다. "희석제"는 부형제의 한 유형이다.
"수용체"는 리간드에 의해 이것이 억제되거나 자극될 때 세포의 생리학적 특성에 영향을 줄 수 있는 세포 내부 또는 세포의 표면 상에 존재하는 임의의 분자를 포함하고자 한다. 전형적으로, 수용체는, 리간드-결합 특성을 갖는 세포외 도메인, 수용체를 세포막 내에 고정시키는 막관통 도메인, 및 리간드 결합에 응답하여 세포 신호를 생성하는 ("신호 전달") 세포질 도메인을 포함한다. 또한 수용체는 라이게이션 (ligation)에 응답하여 신호를 생성하는 임의의 세포내 분자를 포함한다. 또한 수용체는 수용체의 특징적인 구조를 갖지만 확인가능한 리간드를 전혀 갖지 않는 임의의 분자를 포함한다. 게다가, 수용체는 절두된 (truncated), 변형된, 돌연변이된 수용체, 또는 일부 또는 전부의 수용체 서열을 포함하는 임의의 분자를 포함한다. "리간드"는 브로모도메인 또는 브로모도메인 함유 단백질에 결합하거나 이와 상호작용하는 임의의 물질을 포함하고자 한다.
"선택적인" 또는 "선택성"은 다른 단백질 또는 다른 도메인에 비하여 우선적으로 특정 단백질 또는 단백질의 특정 도메인에 결합하거나 이를 억제하는 화합물의 능력으로 정의된다. 브로모도메인 결합 화합물 또는 억제제의 "선택적인" 또는 "선택성"은 화합물이 비-BET 패밀리 브로모도메인 함유 단백질에 비하여 BET 패밀리의 브로모도메인에 우선적으로 결합할 수 있음을 나타낼 수 있다. 또한 이것은 화합물이 C-말단 브로모도메인에 비하여 BET 패밀리 단백질의 N-말단 브로모도메인에 우선적으로 결합할 수 있거나 화합물이 N-말단 도메인에 비하여 C-말단 브로모도메인에 우선적으로 결합할 수 있음을 나타낼 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 약리학적 활성 화합물들의 "공동 투여"는 시험관 내에서든지 생체 내에서든지 간에 2가지 이상의 별개의 화학적 엔티티의 전달을 나타낸다. 공동 투여는 별개의 에이전트 (agent)들의 동시 전달; 에이전트들의 혼합물의 동시 전달과; 하나의 에이전트의 전달, 이어서 제2 에이전트 또는 추가 에이전트들의 전달을 의미한다. 공동 투여되는 에이전트들은 전형적으로 서로와 함께 작동하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "유효량"이라는 용어는 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하고 있는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 응답을 이끌어내는 활성 화합물 또는 의약품의 양을 의미하는데, 상기 응답은 치료 중인 질환의 증상의 경감 또는 완화를 포함한다.
본원에서 사용될 때, "예방하다/예방하는"은 예방을 달성하기 위한 본원에 개시된 실시 양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 사용 후 병태 및/또는 질환이 결코 다시 발생할 수 없음을 의미하는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 상기 용어는 병태가, 상기 병태를 예방하기 위한 그러한 사용 후 적어도 어느 정도까지 발생하지 않을 수 있음을 의미하는 것으로 해석되어서도 안된다. 오히려, "예방하다/예방하는"은, 예방될 병태가, 그러한 사용에도 불구하고 발생할 경우, 그러한 사용이 없는 것보다 덜 극심함을 의미하는 것으로 의도된다.
화합물
본원에 개시된 일 측면은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 입체이성질체 및 호변이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00011
여기서,
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 서로 독립적으로 N 또는 C로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y5는 C 또는 O로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 N, O, S 또는 C로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 0 또는 1로부터 선택되는 정수이고;
R은 부재하거나 수소, 비치환 또는 치환 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
R1은 부재하거나 수소, 비치환 또는 치환 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a, R2b, R3a 및 R3b는 서로 독립적으로 부재하거나 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알키닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, -OH, -CN, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -OR31로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Y4와 함께 취해진 R2a 및 R2b, 및/또는 Y5와 함께 취해진 R3a 및 R3b는 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하며;
R4, R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b 및 R32는 서로 독립적으로 부재하거나 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알키닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, -OH, -CN, -NO2, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -NR12R13, -NR14C(=O)R15, -NR16C(=O)NR17R18, -NR28C(=O)OR19, -C(=O)R20, -C(=O)OR21, -OC(=O)R21, -C(=O)NR22R23, -S(=O)R24, -SO2R25, -SO2NR26R27, 및 -OR31로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b는 인접한 R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b 기와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하거나; 또는
R8a, R8b 및 X1; R9a, R9b 및 X4; R10a, R10b 및 X3; R11a, R11b 및 X2는 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
R7은 수소, -OH, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R12, R13, R16, R17, R18, R22, R23, R26 및 R27은 서로 독립적으로 부재하거나 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알키닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는
R12 및 R13, R16 및 R17, R17 및 R18, R22 및 R23, R26 및 R27은 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 및 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고;
R14, R15, R19, R20, R21, R24, R25, R28, R29, R30 및 R31은 서로 독립적으로 부재하거나 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알키닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 선택되며;
A는 CR32 또는 N으로부터 선택되고;
Rx 및 Ry는 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -C(=O)R20 및 -SO2R25로부터 선택되거나; 또는
Rx 및 Ry는 이들 둘 모두가 A와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하거나; 또는
Rx 또는 Ry 중 하나가 A와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하며;
Rx 및 Ry가 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -C(=O)R20 및 -SO2R25로부터 선택된다면 언제든지 R11a 및 R11b 둘 모두는 수소가 될 수 없고;
하나 이상의 헤테로원자(들)가 존재할 때마다 이것은 O, N 및 S로부터 선택되며;
단, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물이 아니다:
Figure pct00012
Figure pct00013
본원에 개시된 일 측면은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 입체이성질체 및 호변이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00014
여기서,
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 서로 독립적으로 N 또는 C로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y5는 C 또는 O로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 N, O, S 또는 C로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 0 또는 1로부터 선택되는 정수이고;
R은 부재하거나 수소, 비치환 또는 치환 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
R1은 부재하거나 수소, 비치환 또는 치환 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a, R2b, R3a 및 R3b는 서로 독립적으로 부재하거나 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알키닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, -OH, -CN, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -OR31로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Y4와 함께 취해진 R2a 및 R2b, 및/또는 Y5와 함께 취해진 R3a 및 R3b는 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하며;
R4, R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b 및 R32는 서로 독립적으로 부재하거나 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알키닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, -OH, -CN, -NO2, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -NR12R13, -NR14C(=O)R15, -NR16C(=O)NR17R18, -NR28C(=O)OR19, -C(=O)R20, -C(=O)OR21, -OC(=O)R21, -C(=O)NR22R23, -S(=O)R24, -SO2R25, -SO2NR26R27, 및 -OR31로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b는 인접한 R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b 기와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하거나; 또는
R8a, R8b 및 X1; R9a, R9b 및 X4; R10a, R10b 및 X3; R11a, R11b 및 X2는 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
R7은 수소, -OH, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R12, R13, R16, R17, R18, R22, R23, R26 및 R27은 서로 독립적으로 부재하거나 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알키닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는
R12 및 R13, R16 및 R17, R17 및 R18, R22 및 R23, R26 및 R27은 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 및 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고;
R14, R15, R19, R20, R21, R24, R25, R28, R29, R30 및 R31은 서로 독립적으로 부재하거나 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알키닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 선택되며;
A는 CR32 또는 N으로부터 선택되고;
Rx 및 Ry는 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -C(=O)R20 및 -SO2R25로부터 선택되거나; 또는
Rx 및 Ry는 이들 둘 모두가 A와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하거나; 또는
Rx 또는 Ry 중 하나가 A와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하며;
Rx 및 Ry가 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -C(=O)R20 및 -SO2R25로부터 선택된다면 언제든지 R11a 및 R11b 둘 모두는 수소가 될 수 없고;
하나 이상의 헤테로원자(들)가 존재할 때마다 이것은 O, N 및 S로부터 선택되며;
단, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물이 아니다:
Figure pct00015
Figure pct00016
일부 실시 양태는 R2a 및 R2b가 서로 독립적으로 부재하거나 R2a 및 R2b가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C3-6 시클로알킬 및 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 제시된 화학식 중 임의의 것에 따른 화합물에 관한 것이다.
일부 실시 양태는 R3a 및 R3b가 서로 독립적으로 부재하거나 R3a 및 R3b가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C3-6 시클로알킬 및 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 제시된 화학식 중 임의의 것에 따른 화합물에 관한 것이다.
표기된 치환체, 예를 들어 R2a, R2b, R3a 및/또는 R3b가 부재하는 것으로 여겨질 때마다, 이것은 (R2b 및 R3b가 부재하고 이중 결합이 존재하는 화학식 III으로 예시되는 바와 같이) 이중 결합의 형성을 의미할 수 있다.
일부 측면은 하기 화학식 II 내지 VI에 따른 화합물에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00017
[화학식 III]
Figure pct00018
[화학식 IV]
Figure pct00019
[화학식 V]
Figure pct00020
또는
[화학식 VI]
Figure pct00021
.
일부 측면은 하기 화학식 IIb 내지 VIb에 따른 화합물에 관한 것이다:
[화학식 IIb]
Figure pct00022
[화학식 IIIb]
Figure pct00023
[화학식 IVb]
Figure pct00024
[화학식 Vb]
Figure pct00025
또는
[화학식 VIb]
Figure pct00026
.
일부 실시 양태는 화학식 II, IIb, III, IIIb, IV 또는 IVb 중 임의의 것에 따른 화합물로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
정수 "n"이 0인 일부 실시 양태에서, X1, X2, X3, X4 및 X5를 포함하는 고리는 5원 고리이다.
일부 실시 양태는 X1, X2, X3 및 X4가 서로 독립적으로 N 또는 C로 이루어진 군으로부터 선택되며, X5가 C인 본원에 개시된 화합물에 관한 것이다.
일부 실시 양태는 정수 "n"이 1이고, 그에 따라 X1, X2, X3, X4 및 X5를 포함하는 고리가 질소 원자(들)를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있는 6원 고리인 것에 관한 것이다. 이의 예는 X1, X2, X3 및 X4가 서로 독립적으로 N 또는 C로 이루어진 군으로부터 선택되고, X5가 C인 때이다. 또한, 예는 하나의 질소 원자가 X1, X2, X3, X4 및 X5를 포함하는 고리에 존재하는 것을 포함하며, 즉, 그러한 실시 양태에서, X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N (질소)일 수 있고, 다른 하나는 C (탄소)이다. 다른 예는 전부가 C인 X1, X2, X3, X4 및 X5를 포함하는 고리, 즉, 페닐 고리와 관련된다.
일부 실시 양태는 R8b, R11b, X1 및 X2; R10b, R11b, X2 및 X3; 및/또는 R9b, R10b, X3 및 X4가 함께 취해져서 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 시클로알킬, 및 비치환 또는 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합 고리 시스템을 형성하는 것에 관한 것이다. 그러한 실시 양태는 함께 취해져서 융합 고리 시스템을 형성하는 치환체를 갖는 X1, X2, X3, X4 및 X5를 포함하는 고리에 관한 것이며, 즉, X1, X2, X3, X4 및 X5를 포함하는 고리는 융합 고리 시스템의 일부이다.
일부 실시 양태에 따르면, 화학식 IIb, IIIb, IVb, Vb, 및 VIb의 화합물은 X5가 C (탄소 원자)인 화합물로부터 선택된다.
일부 실시 양태는 A가 CR32 또는 N으로부터 선택되며, Rx 및 Ry가 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-6알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -C(=O)R20 및 -SO2R25로부터 선택되는 본원에 개시된 화합물에 관한 것이다. 이러한 실시 양태에 따르면, R11a 및 R11b 둘 모두는 수소일 수 없다. 이러한 실시 양태에 따르면, R11a는 부재하며, R11b는 할로겐, 비치환 또는 치환 C1-6 할로알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 히드록시알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 아미노알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 시아노알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C1-6 할로알콕시, -OH, -CN, -NO2, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -NR12R13, -C(=O)NR22R23, -SO2R25, -SO2NR26R27, -NR33(CR34R35)mC(=O)NR36R37, -(CR38R39)mNR40R41, 및 -(CR42R43)mC(=O)NR44R45로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R12, R13, R22, R23, R25, R26, R27, R36, R37, R40, R41, R44, R45는 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R12, R13; R22, R23; R26, R27; R36, R37; R40, R41; 및 R44, R45는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하며, R33, R34, R35, R38, R39, R42, 및 R43은 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이다. 일부 실시 양태는 R11a이 부재하고 R11b가 하기로부터 선택되는 것에 관한 것이다:
Figure pct00027
Figure pct00028
여기서, R83a 및 R83b는 서로 독립적으로 수소, 플루오로, C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R83a 및 R83b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 C3-8 시클로알킬을 형성하며; R80 및 R81은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 아미노알킬, -CF3, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, -OCF3, -NR52R53, -C(=O)NR52R53, -C(=O)OR52로 이루어진 군으로부터 선택되고; r 및 s는 0, 1 또는 2로부터 선택되는 정수이며; R47, R48, R49, 및 R50과 R82는 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, --NR52R53, C1-6 아미노알킬, -OH, -C(=O)NR55R56으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R82는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NR85R86, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되며; R52, R53, 및 R54는 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C3-8 시클로알킬, 및 -C(=O)R82로 이루어진 군으로부터 선택되고; R55 및 R56은 서로 독립적으로 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, R85 및 R86은 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 질소 원자와 함께 취해진 R85 및 R86은 비치환 또는 치환 헤테로알리시클릴로부터 선택되는 고리 시스템을 형성한다.
별표는 일반 화학식, 예를 들어, 이러한 특정 예에서 X1, X2, X3, X4 및 X5를 포함하는 고리 시스템에 대한 결합을 형성하는 라디칼을 나타낸다. 별표를 추가로 예시하기 위하여, 하기 예는 구조적으로 -CR44aR44b-모르폴리닐에 의해 R11b를 대체하는 것을 개시한다:
Figure pct00029
일부 실시 양태는 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하는 ARxRy에 관한 것이다. 일부 관련 실시 양태에서, Rx 또는 Ry는 A와 함께 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성한다. 그 결과, 이러한 실시 양태에 따르면, X1, X2, X3, X4 및 X5를 포함하는 고리는 A와, Rx 및 Ry 중 적어도 하나를 포함하는 고리 시스템에 의해 위치 2에서 치환된다. 일부 실시 양태는 A를 포함하는 고리 시스템에 관한 것이며, Rx 및 Ry 중 적어도 하나는 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 선택되는 고리 시스템이다. 일부 실시 양태는 A가 질소 원자이고 그에 따라 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 선택되는 고리 시스템이 형성되는 것에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 고리 시스템은 치환된 것으로 기술되며, 치환체는 특별히 한정되는 것으로 의도되지 않고, 존재할 때, 1회, 2회, 3회 또는 4회 존재할 수 있으며, 고리 시스템 상에는 상이한 치환체들이 있을 수 있고, 이들 전부는 당업자의 합성 능력 내에 있다. 고리 시스템 상의 치환체의 예로는 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, 할로겐, -OH, -CN, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -NR62R63, -NR64C(=O)NR65R66, -C(=O)NR67R68, 및 -C(=O)OR69가 있으며, 여기서, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68 및 R69는 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 비치환 또는 치환 C1-6 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, C1-6 할로알킬, C1-6 아미노알킬, -CH2NR70R71, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 아릴-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R70 및 R71은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다. 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴의 예로는 비치환 또는 치환 피롤리디닐, 및 비치환 또는 치환 피롤리디닐-2-온이 있다. 비치환 또는 치환 헤테로아릴의 예로는 비치환 또는 치환 이미다졸릴, 비치환 또는 치환 피롤릴, 비치환 또는 치환 피라졸릴, 비치환 또는 치환 테트라졸릴, 및 비치환 또는 치환 피리딜이 있다. 비치환 또는 치환 아릴의 예로는 비치환 또는 치환 페닐이 있다.
일부 실시 양태는 R11a가 부재하고 R11b가 수소외 치환체로부터 상기에 개시된 바와 같이 선택되는, 상기에 개시된 고리 시스템을 형성하는 ARxRy에 관한 것이다.
일부 실시 양태는 R11b가 수소외 치환체로부터 상기에 개시된 바와 같이 선택되고, R8a, R9a, R10a 및 R11a가 부재하며 R8b, R9b, 및 R10b가 수소인, 상기에 개시된 고리 시스템을 형성하는 ARxRy에 관한 것이다.
일부 실시 양태는 상기에 개시된 바와 같이 고리 시스템을 형성하는 ARxRy에 관한 것으로서, R8a, R9a, R10a 및 R11a는 부재하고, R8b, R9b, R10b, 및 R11b는 수소이다.
고리 시스템을 형성하는 ARxRy의 일부 예가 하기 화학식 VII, VIII, IX, 및 X로 예시되어 있다:
[화학식 VII]
Figure pct00030
[화학식 VIII]
Figure pct00031
[화학식 IX]
Figure pct00032
[화학식 X]
Figure pct00033
여기서, 치환체는 본원에서 상기에 기술된 바와 같이 선택된다.
일부 실시 양태에 따르면, 화학식 VII, VIII, IX, 및 X의 화합물은 X5가 C (탄소 원자)인 화합물로부터 선택된다.
고리 시스템 E 및 F의 예로는 하기:
Figure pct00034
Figure pct00035
가 있으며, 이는 비치환되거나, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, 할로겐, -OH, -CN, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -NR62R63, -NR64C(=O)NR65R66, -C(=O)NR67R68, 및 -C(=O)OR69로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 치환될 수 있고, 여기서, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68 및 R69는 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기에 기술된 실시 양태 중 일부에서, 고리 시스템, 예를 들어 시클로알킬, 헤테로알리시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이 치환된 것으로 여겨질 때마다 적합한 치환체의 예로는 할로겐, -CN, -OH, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, -NR52R53, -C(=O)NR52R53, -C(=O)OR52, -C(=O)R82, 및 C1-4 아미노알킬이 있으며, 여기서, R82는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NR85R86, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; R52, R53, 및 R54는 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 및 -C(=O)R82로 이루어진 군으로부터 선택되며; R55 및 R56은 서로 독립적으로 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R85 및 R86은 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 질소 원자와 함께 취해진 R85 및 R86은 비치환 또는 치환 헤테로알리시클릴로부터 선택되는 고리 시스템을 형성한다.
일부 실시 양태에서, 할로겐이 치환체인 것으로 특정될 때마다 할로겐은 플루오로 또는 클로로로부터 선택된다.
일부 실시 양태는 하기 화학식 XI의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 XI]
Figure pct00036
여기서, R2a는 수소 또는 메틸이며; R3a는 수소 또는 메틸이고; R7은 수소이며;
R4, R5, R6 및 R8b는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 시클로알킬, -CN, -OH, -CF3, 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X3 및 X4는 서로 독립적으로 N 및 C로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X4가 N일 때, R9b는 부재하고, X4가 C일 때, R9b는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 시클로알킬, -CN, -OH, -CF3, 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X3이 N일 때, R10b는 부재하고, X3이 C일 때, R10b는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 시클로알킬, -CN, -OH, -CF3, 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R11b는 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알키닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, -OH, -CN, -NO2, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -NR12R13, -NR14C(=O)R15, -NR16C(=O)NR17R18, -NR28C(=O)OR19, -C(=O)R20, -C(=O)OR21, -OC(=O)R21, -C(=O)NR22R23, -S(=O)R24, -SO2R25, -SO2NR26R27, 및 -OR31로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는 CR32 또는 N으로부터 선택되며;
Rx 및 Ry는 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -C(=O)R20 및 -SO2R25로부터 선택되거나; 또는
Rx 및 Ry는 이들 둘 모두가 A와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 및 비치환 또는 치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하거나; 또는
Rx 또는 Ry 중 하나가 A와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 및 비치환 또는 치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
Rx 및 Ry가 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -C(=O)R20 및 -SO2R25로부터 선택된다면 언제든지 R11b는 수소가 될 수 없고;
하나 이상의 헤테로원자(들)가 존재할 때마다 이것은 O, N 및 S로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 화학식 XI의 화합물은 Rx 및 Ry 둘 모두가 A와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 및 비치환 또는 치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하거나; 또는 R11b가 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 및 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00037
Figure pct00038
여기서, R83a 및 R83b는 서로 독립적으로 수소, 플루오로, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R83a 및 R83b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 C3-8 시클로알킬을 형성하며;
R80 및 R81은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 아미노알킬, -CF3, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, -OCF3, -NR52R53, -C(=O)NR52R53, 및 -C(=O)OR52로 이루어진 군으로부터 선택되고;
r 및 s는 0, 1 또는 2로부터 선택되는 정수이며;
R47, R48, R49, 및 R50은 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, -NR52R53, C1-6 아미노알킬, -OH, 및 -C(=O)NR55R56으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R82는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NR85R86, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R52, R53, 및 R54는 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C3-8 시클로알킬, 및 -C(=O)R82로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R55 및 R56은 서로 독립적으로 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 및 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R85 및 R86은 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 질소 원자와 함께 취해진 R85 및 R86은 비치환 또는 치환 헤테로알리시클릴로부터 선택되는 고리 시스템을 형성한다.
일부 실시 양태에서, 화학식 XI의 화합물은 A와 함께 취해진 Rx 및 Ry가 하기:
Figure pct00039
Figure pct00040
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하는 화합물로부터 선택되며,
상기 고리 시스템은 비치환되거나, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C1-6 할로알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 히드록시알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 아미노알킬, 할로겐, -OH, -CN, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴-C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴-C1-6 알킬, -(CR64R65)tNR62R63, -NR64C(=O)NR65R66, -C(=O)NR67R68, 및 -C(=O)OR69로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 치환되고;
여기서, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68 및 R69는 서로 독립적으로 수소, 및 비치환 또는 치환 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
상기 고리 시스템은 이환식 고리 시스템의 일부이며; t는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 화학식 XI의 화합물은 R2a가 수소 또는 메틸이며; R3a가 수소 또는 메틸이고; R7이 수소이며; R4, R5, R6이 서로 독립적으로 수소, 메틸, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X3 및 X4가 서로 독립적으로 N 및 C로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R8b, R9b, 및 R10b는 수소이거나, 또는 X3 또는 X4가 N인 경우, R9b, 및 R10b이 부재하는 화합물로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 화학식 XI의 화합물은 A와 함께 취해진 Rx 및 Ry가
Figure pct00041
및
Figure pct00042
로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하며; R11b가
Figure pct00043
(여기서, s는 0, 1 또는 2로부터 선택되며, R53은 존재할 경우 메틸이고; R54는 수소 및 메틸로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물로부터 선택된다.
추가의 측면 및 실시 양태가 첨부된 청구범위에 포함된다.
본원에 개시된 관련 측면 및 실시 양태에서, 본원에 기술된 바와 같이 화학식 I 내지 XI 또는 Ib 내지 IVb의 화합물의 프로드러그가 제공된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물은 BET 패밀리에 있는 것이 아닌 브로모도메인과 비교하여 BET 패밀리의 단백질에서의 브로모도메인들 중 어느 하나에 선택적으로 결합하고 있다. 일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물은 BET 패밀리의 단백질 중 임의의 것에서의 C-말단 브로모도메인 (BD2)에 비하여 N-말단 브로모도메인 (BD1)에 선택적으로 결합한다.
제약 조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 생리학적으로 허용가능한 표면 활성제, 담체, 희석제, 부형제, 평활제 (smoothing agent), 현탁제, 필름 형성 물질, 및 코팅 보조제, 또는 이들의 조합물; 및 본원에 개시된 화학식 I 내지 XI 또는 Ib 내지 VIIIb 중 어느 하나의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물에 포함되는 화학식 I의 화합물은 또한 상기에 기술된 바람직한 실시 양태의 임의의 화합물일 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 생리학적으로 허용가능한 표면 활성제, 담체, 희석제, 부형제, 평활제, 현탁제, 필름 형성 물질, 및 코팅 보조제, 또는 이들의 조합물; 및 본원에 개시된 화학식 I 내지 XI 또는 Ib 내지 VIb 중 어느 하나의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 치료적 용도를 위한 허용가능한 담체 또는 희석제는 제약 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)]에 기술되어 있는데, 상기 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 방부제, 안정제, 염료, 감미제, 방향제, 착향제 등이 제약 조성물 중에 제공될 수 있다. 예를 들어, 벤조산나트륨, 아스코르브산, 및 p-히드록시벤조산의 에스테르가 방부제로서 첨가될 수 있다. 게다가, 산화방지제 및 현탁제가 사용될 수 있다. 다양한 실시 양태에서, 알코올, 에스테르, 술페이트화 (sulfated) 지방족 알코올 등이 표면 활성제로서 사용될 수 있으며; 수크로스, 글루코스, 락토스, 전분, 결정화된 셀룰로오스, 만니톨, 경 (light) 무수 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 합성 규산알루미늄, 탄산칼슘, 산성 탄산나트륨, 인산수소칼슘, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 등이 부형제로서 사용될 수 있으며; 스테아르산마그네슘, 활석, 경화유 등이 평활제로서 사용될 수 있으며; 코코넛유, 올리브유, 참깨유, 땅콩유, 대두가 현탁제 도는 활택제로서 사용될 수 있으며; 셀룰로오스 또는 당과 같은 탄수화물의 유도체로서의 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐의 유도체로서의 메틸아세테이트-메타크릴레이트 공중합체가 현탁제로서 사용될 수 있으며; 가소제, 예컨대 에스테르 프탈레이트 등이 현탁제로서 사용될 수 있다.
"제약 조성물"이라는 용어는 본원에 개시된 화합물과 다른 화학 성분, 예컨대 희석제 또는 담체의 혼합물을 나타낸다. 제약 조성물은 화합물을 유기체에 투여하는 것을 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다수의 기술이 본 기술 분야에 존재하며, 이는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 제약 조성물은 화합물과 무기 또는 유기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등의 반응에 의해 수득될 수 있다.
"담체"라는 용어는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 포함을 용이하게 하는 화합물을 규정한다. 예를 들어, 디메틸 술폭시드 (DMSO)가 일반적으로 이용되는 담체이며, 그 이유는 이것이 유기체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물의 흡수를 용이하게 하기 때문이다.
"희석제"라는 용어는 관심 대상의 화합물을 용해시키고 이외에도 그 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시키는 물에 희석된 화합물을 규정한다. 완충액에 용해된 염이 본 기술 분야에서 희석제로서 이용된다. 하나의 일반적으로 사용되는 완충액으로는 인산염 완충 염수가 있으며, 그 이유는 이것이 인간 혈액의 염 조건을 모방하기 때문이다. 완충제 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충된 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 변형시키는 것이 드물다.
"생리학적으로 허용가능한"이라는 용어는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 방해하지 않는 담체 또는 희석제를 규정한다.
본원에 기술된 제약 조성물은 인간 환자에게 그 자체로 투여될 수 있거나, 병용 요법에서와 같이 다른 활성 성분과 혼합된 제약 조성물 형태로, 또는 적합한 담체 또는 부형제(들)와 혼합된 제약 조성물 형태로 투여될 수 있다. 본 출원의 화합물의 제형화 및 투여 기술은 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990]에서 발견될 수 있다.
적합한 투여 경로는 예를 들어 경구, 직장, 경점막, 국소, 또는 장 투여; 근육내, 피하, 정맥내, 척수내 주사와, 경막내, 직접적 심실내, 복강내, 비강내, 또는 안구내 주사를 포함하는 비경구 전달을 포함할 수 있다. 또한 화합물은 소정의 속도의 장기간 및/또는 시기 적절한 (timed), 펄스된 (pulsed) 투여를 위하여, 데포 주사제 (depot injection), 삼투 펌프, 알약, 경피 (전기수송을 포함함) 패치 등을 포함하는 서방형 또는 제어 방출형 투여 형태로 투여될 수 있다.
제약 조성물은 그 자체 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화 (levigating), 유화, 캡슐화 (encapsulating), 포획 또는 타정 공정에 의해 제조될 수 있다.
본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 제약 조성물은 활성 화합물을 제약적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 보조제 및 부형제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 이용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 적당한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 임의의 잘 알려진 기술, 담체, 및 부형제가 적합하게 그리고 본 기술 분야에서 이해되는 바와 같이, 예를 들어, 상기 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에서와 같이 사용될 수 있다.
주사제는 통상적인 형태로, 액상 용액 도는 현탁액, 주사 전 액체 형태의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로서, 또는 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 적합한 부형제로는 예를 들어 물, 염수, 덱스트로스, 만니톨, 락토스, 레시틴, 알부민, 글루탐산나트륨, 시스테인 히드로클로라이드 등이 있다. 게다가, 요망될 경우, 주사가능한 제약 조성물은 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제, pH 완충제 등을 함유할 수 있다. 생리학적으로 양립가능한 완충제는 행크스액 (Hanks's solution), 링거액 (Ringer's solution), 또는 생리 식염수 (physiological saline buffer)를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 요망될 경우, 흡수 향상 제제 (예를 들어, 리포좀)가 이용될 수 있다.
경점막 투여를 위하여, 투과될 장벽에 대하여 적절한 침투제가 제형에서 사용될 수 있다.
예를 들어 볼루스 (bolus) 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위한 제약 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수성 용액을 포함한다. 부가적으로, 활성 화합물의 현탁액이 적절한 유성 주사용 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참깨유, 또는 다른 유기 오일, 예컨대 대두유, 그레이프프루트유 또는 아몬드유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사용 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 상기 현탁액은 고도로 농축된 용액의 제조를 허용하기 위하여 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 에이전트를 또한 함유할 수 있다. 주사용 제형은 방부제가 첨가된 단위 투여 형태로, 예를 들어, 앰풀 또는 다회용 용기 (multi-dose container)로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 도는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 제형화제 (formulatory agent), 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 무발열원 살균수를 이용한 구성을 위하여 분말 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여를 위하여, 화합물은 활성 화합물을 본 기술 분야에 잘 알려진 제약상 허용가능한 담체와 배합함으로써 쉽게 제형화될 수 있다. 그러한 담체는 본원에 개시된 화합물이 치료될 환자에 의한 경구 섭취를 위하여 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 리퀴드 (liquid), 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 한다. 경구 사용을 위한 제약 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 임의로, 생성된 혼합물을 분쇄하고, 요망될 경우 적합한 보조제의 첨가 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제로는 특히 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거캔스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 제제, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이 있다. 요망될 경우, 붕해제, 예컨대 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다. 당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공될 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 농축된 당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 검 아라빅, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다. 색소 (dyestuff) 또는 안료는 활성 화합물 용량들의 상이한 조합들의 특성화를 위하여 또는 확인을 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 농축된 당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 검 아라빅, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다. 색소 또는 안료는 활성 화합물 용량들의 상이한 조합들의 특성화를 위하여 또는 확인을 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 제약 제제는 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질 밀봉 캡슐뿐만 아니라 젤라틴으로 만들어진 압입 (push-fit) 캡슐도 포함한다. 압입 캡슐은 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 활택제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘, 및 임의로, 안정제와의 혼합물 형태의 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 게다가, 안정제가 첨가될 수 있다. 경구 투여용의 모든 제형은 그러한 투여에 적합한 투여형으로 존재해야 한다.
협측 투여를 위하여, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지 (lozenge)의 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위하여, 본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 화합물은 적합한 분사제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스의 사용에 의해, 가압 팩 (pack) 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이 프레젠테이션 (presentation)의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위하여 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 본 화합물과 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 포함하는, 예를 들어 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다.
안구내, 비강내, 및 귀내 전달을 포함하는 사용을 위한 제약 분야에 잘 알려진 다양한 제약 조성물이 본원에서 추가로 개시된다. 이러한 용도에 적합한 침투제는 일반적으로 본 기술 분야에 공지되어 있다. 안과용 국소 조성물은 5.0 내지 8.0의 pH에서 완충된 물 중 용액으로 제형화될 수 있다. 안과용 제제에서 사용하기에 바람직할 수 있는 다른 성분은 방부제 (예컨대 벤잘코늄 클로라이드, 퓨라이트 (Purite)™로 판매되는 안정화된 옥시클로로 복합체, 또는 안정화된 이산화염소), 공용매 (예컨대 폴리소르베이트 20, 60 및 80, 플루로닉 (Pluronic)ㄾ F-68, F-84 및 P-103, 시클로덱스트린, 또는 솔루톨 (Solutol)) 및 점증제 (viscosity-building agent) (예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 또는 히드록시프로필 셀룰로오스)를 포함한다. 본원에 개시된 화합물은 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제7,931,909호에 기술된 바와 같이 안내 임플란트에서 또한 사용될 수 있다. 안내 전달용 제약 조성물은 점안액과 같은 수용성 형태의 또는 겔란 검 중의 (문헌[Shedden et al., Clin. Ther., 23(3):440-50 (2001)]) 또는 히드로겔 중의 (문헌[Mayer et al., Ophthalmologica, 210(2):101-3 (1996)]) 활성 화합물의 안과용 수성 용액; 안과용 연고; 안과용 현탁액, 예컨대 미세미립자, 액체 담체 매질에 현탁된 약물-함유 소형 중합체형 입자 (문헌[Joshi, A., J. Ocul. Pharmacol., 10(1):29-45 (1994)]), 지용성 제형 (문헌[Alm et al., Prog. Clin. Biol. Res., 312:447-58 (1989)]), 및 미소구체 (문헌[Mordenti, Toxicol. Sci., 52(1):101-6 (1999)]); 및 안구 삽입체를 포함한다. 상기 참고 문헌 전부는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 그러한 적합한 제약 제형은 안정성 및 편안함을 위하여 가장 흔히 그리고 바람직하게는 살균, 등장성이 되도록 제형화되며 완충된다. 비강내 전달용 제약 조성물은 흔히 정상 섬모 작용의 유지의 보장을 위하여 많은 면에서 코 분비물을 시뮬레이션하도록 제조되는 드롭 (drop) 및 스프레이를 또한 포함할 수 있다. 본원에 그 전체가 참고로 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)]에 개시된 바와 같이, 그리고 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 적합한 제형은 가장 흔히 그리고 바람직하게는 등장성이며, 5.5 내지 6.5의 pH를 유지하도록 약간 완충되고, 가장 흔히는 그리고 바람직하게는 항미생물성 방부제 및 적절한 약물 안정제를 포함한다. 귀내 전달용 제약 제형은 귀에서의 국소 적용을 위한 현탁액 및 연고를 포함한다. 그러한 귀 제형을 위한 일반적인 용매는 글리세린 및 물을 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 또한 예를 들어 통상적인 좌약 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드를 포함하는, 좌약 또는 정체 관장제 (retention enema)와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
이전에 기술된 제형에 더하여, 화합물은 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 그러한 장시간 작용형 제형은 이식에 의해 (예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용가능한 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지를 이용하여 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
소수성 화합물에 있어서, 적합한 제약 담체는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체, 및 수성 상을 포함하는 공용매 시스템일 수 있다. 사용되는 일반적인 공용매 시스템으로는 VPD 공용매 시스템이 있으며, 이는 무수 에탄올 중 소정 부피까지 되도록 만들어진, 3% (w/v)의 벤질 알코올, 8% (w/v)의 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 (Polysorbate) 80™, 및 65% (w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액이다. 당연히, 공용매 시스템의 비율은 그의 용해도 및 독성 특성을 해치지 않고서 상당히 변할 수 있다. 더욱이, 공용매 성분의 아이덴티티 (identity)가 변할 수 있으며, 예를 들어, 다른 저독성 비극성 계면활성제가 폴리소르베이트 80™ 대신 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분율 크기는 변할 수 있으며; 다른 생체적합성 중합체, 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈이 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있고; 기타 당 또는 다당류가 덱스트로스 대신 사용될 수 있다.
대안적으로, 소수성 제약 화합물을 위한 다른 전달 시스템이 이용될 수 있다. 리포좀 및 에멀젼은 소수성 약물을 위한 전달 비히클 또는 담체의 잘 알려진 예이다. 일반적으로 더 큰 독성을 대가로 하기는 하지만 특정한 유기 용매, 예컨대 디메틸술폭시드가 또한 이용될 수 있다. 부가적으로, 화합물은 치료제를 포함하는 고체 소수성 중합체의 반투성 매트릭스와 같은 서방형 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방형 재료가 확립되었으며, 이는 당업자에게 잘 알려져 있다. 서방형 캡슐은 그의 화학적 성질에 따라, 수 주에서 100일이 넘을 때까지 화합물을 방출할 수 있다. 치료용 시약의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가의 전략이 이용될 수 있다.
세포내로 투여하고자 하는 에이전트는 당업자에게 잘 알려진 기술을 이용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 그러한 에이전트는 리포좀 내에 봉지될 수 있다. 리포좀 형성시에 수성 용액에 존재하는 모든 분자는 수성 내부 내에 포함된다. 리포좀 내용물은 외부 미세환경으로부터 보호되며, 리포좀이 세포막과 융합되기 때문에, 세포의 세포질 내로 효율적으로 전달된다. 리포좀은 조직-특이적 항체로 코팅될 수 있다. 리포좀은 요망되는 기관에 표적화되어 상기 기관에 의해 선택적으로 흡수된다. 대안적으로, 소형 소수성 유기 분자가 직접적으로 세포내 투여될 수 있다.
추가의 치료제 또는 진단제가 제약 조성물에 포함될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 제약 조성물은 다른 치료제 또는 진단제를 함유하는 다른 조성물과 배합될 수 있다.
용도
본원에 개시된 화합물 또는 제약 조성물은 적어도 하나의 브로모도메인의 기능을 조절하는 데, 예컨대 억제하는 데 사용될 수 있다. 상기 적어도 하나의 브로모도메인은 BAZ2A, BAZ2B, CECR2, BAZ1A, TRIM66, TRIM24, TRIM33-1, TRIM33-2, TRIM28, SP100, SP140, SP140L, SP110-1, SP110-6, BAZ1B, BRD8(2), BRD8(1), BRWD1(2), BRWD3(2), PHIP(2), MLL, EP300, CREBBP, ATAD2, ATAD2B, BRD7, BRD9, BRPF3, BRD1, BRPF1-1, BRPF1-2, SMARCA2-2, SMARCA2-1, SMARCA4, PBRM1(6), PBRM1(4), PBRM1(5), PBRM1(3), PBRM1(1), ASH1L, PBRM1(2), TAF1L(2), TAF1(2), TAF1L(1), TAF1(1), ZMYND11, ZMYND8, KAT2B, KAT2A, BPTF, BRD3(2), BRD2(2), BRD4(2), BRDT(2), BRWD1(1), BRWD3(1), PHIP(1), BRDT(1), BRD3(1), BRD2(1), BRD4(1)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 브로모도메인은 BET (브로모도메인 및 엑스트라터미널 도메인 (bromodomain and extraterminal domain)) 패밀리의 구성원일 수 있다. 본원에 개시된 화합물 또는 제약 조성물은 BRD4의 기능을 억제하는 데 사용될 수 있다. 본원에 개시된 화합물 또는 제약 조성물은 하나 초과의 브로모도메인을 동시에 조절할 수 있으며, 예컨대 억제할 수 있다. 브로모도메인은 인간 단백질에 포함되어 있을 수 있다.
본원에 개시된 화합물 또는 제약 조성물은 적어도 하나의 브로모도메인과 관련된 질환 또는 병태의 치료, 예방 또는 개선에 이용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물 또는 제약 조성물은 인간 단백질에 포함된 적어도 하나의 브로모도메인과 관련된 질환 또는 병태의 치료, 예방 또는 개선에 이용될 수 있다.
본원에 그리고 상기에 개시된 화합물 또는 제약 조성물은 예를 들어 전신 또는 조직 염증, 감염 또는 저산소증에 대한 염증 반응, 세포 활성화 및 증식, 지질 대사, 섬유증과 관련된 다양한 질환 또는 병태의 치료, 예방 또는 개선에, 그리고 바이러스 감염의 예방, 예를 들어 예방적 치료, 및 치료에서 이용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물에 의해 치료되거나, 예방되거나 개선될 수 있는 질환, 장애 또는 병태의 더 구체적인 예는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환, 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환과 연관된 질환 또는 병태, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 건선 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 염증성 장 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 대장염, 천식, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐렴, 심근염, 심막염, 근염, 습진, 피부염, 아토피성 피부염, 알러지, 강직성 척추염, 홍반성 루푸스, 하시모토병, 췌장염, 자가면역성 안질환, 쇼그렌병, 시신경염, 시신경 척수염, 중증 근무력증, 길랑 바레 증후군, 그레이브스병, 탈모증, 백반증, 수포성 피부 질환,천식, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐렴, 심근염, 심막염, 근염, 습진, 피부염, 탈모증, 백반증, 수포성 피부 질환, 신염, 맥관염, 죽상경화증, 알츠하이머병, 우울증, 망막염, 포도막염, 공막염, 간염, 췌장염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화성 담관염, 뇌하수체염, 갑상선염, 애디슨병, 제I형 당뇨병 및 이식된 장기의 급성 거부 반응을 포함한다.
질환, 장애 또는 병태의 추가의 예는 급성 염증성 질환 또는 병태, 예컨대 급성 통풍, 거대 세포 동맥염, 루푸스 신염을 포함하는 신염, 장기 침범을 동반한 맥관염, 예컨대 사구체신염, 거대 세포 동맥염을 포함하는 맥관염, 결절성 다발성 동맥염, 베체트병, 베게너 육아종증, 가와사키병, 타카야수 동맥염, 장기 침범을 동반한 맥관염 및 이식된 장기의 급성 거부 반응을 포함한다.
질환, 장애 또는 병태의 추가의 예는 박테리아, 바이러스, 진균류, 기생충 또는 그의 독소에 의해 야기되는 감염에 대한 염증 반응, 예컨대 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크, 내독소혈증, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 다발성 장기 부전 증후군, 독성 쇼크 증후군, 급성 폐 손상, ARDS (성인 호흡 곤란 증후군), 급성 신부전, 전격성 간염, 화상, 급성 췌장염, 수술 후 증후군, 사르코이드증, 헤르크스하이머 반응, 뇌염, 척수염, 수막염, 말라리아 및 인플루엔자, 대상 포진, 단순 포진 및 코로나 바이러스와 같은 바이러스 감염과 연관된 SIRS를 포함한다.
질환, 장애 또는 병태의 추가의 예는 허혈-재관류 손상, 예컨대 심근 경색, 뇌혈관 허혈 (뇌졸중), 급성 관상 동맥 증후군, 신장 재관류 손상, 장기 이식, 관상 동맥 우회술, 심폐 바이패스 처치, 심부전, 심장 비대, 폐, 신장, 간, 위창자 또는 말초 사지 색전증을 포함한다.
질환, 장애 또는 병태의 추가의 예는 지질 대사의 장애 또는 병태, 예컨대 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증 및 알츠하이머병의 치료를 포함한다.
질환, 장애 또는 병태의 추가의 예는 섬유성 장애 또는 병태, 예컨대 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증, 수술 후 협착, 켈로이드 형성, 피부 경화증 및 심장 섬유증을 포함한다.
질환, 장애 또는 병태의 추가의 예는 헤르페스 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 아데노바이러스 및 폭스바이러스와 같은 바이러스의 감염을 포함한다.
질환, 장애 또는 병태의 추가의 예는 혈액암, 폐, 유방 및 결장 암종을 포함하는 상피 암종, 정중선 암종, 육종, 중간엽, 간, 신장 및 신경 종양; 예컨대 선암종, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 방광암, 모세포종, 골암, 유방암, 뇌암, 버킷 림프종, 암종, 골수성 육종, 자궁 경부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장직장암, 미만성 거대 B-세포 림프종, 자궁 내막암, 식도암, 여포성 림프종, 위창자암, 다형성 교모세포종, 신경교종, 담낭암, 위암, 두경부암, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 장암, 신장암, 후두암, 백혈병, 폐암, 림프종, 간암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 안구암, 시신경 종양, 구강암, 난소암, 뇌하수체 종양, 원발성 중추 신경계 림프종, 전립선암, 췌장암, 인두암, 신세포 암종, 직장암, 육종, 피부암, 척추 종양, 소장암, 위장암, T-세포 림프종, 고환암, 갑상선암, 인후암, 비뇨 생식기암, 요로상피세포 암종, 자궁암, 질암, 또는 빌름스 종양을 포함하는 암을 포함한다.
질환, 장애 또는 병태의 추가의 예는 비만, 예컨대 암 치료와 연관된 비만 또는 당뇨병 및 심장 비대와 연관된 비만을 포함한다.
투여 방법
화합물 또는 제약 조성물은 임의의 적합한 수단에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 투여 방법의 비제한적 예는, 본원에 개시된 화합물을 생조직과 접촉하게 하기 위하여 당업자가 적절하다고 여기는 바와 같이, 특히 (a) 캡슐, 정제, 과립, 스프레이, 시럽, 또는 다른 그러한 형태로 투여하는 것을 포함하는 경구 경로를 통한 투여; (b) 수성 현탁액, 유성 제제 등으로서 또는 점적제, 스프레이, 좌약, 고약, 연고 등으로서 투여하는 것을 포함하는 직장, 질, 요도내, 안구내, 비강내, 또는 귀내와 같은 경구외 경로를 통한 투여; (c) 주입 펌프 전달을 포함하는, 주사를 통한 피하, 복강내, 정맥내, 근육내, 피내, 안와내, 낭내, 척수내, 흉골내 등의 투여; (d) 신장 또는 심장 영역 내에 직접적으로 주사하는 것과 같은, 예를 들어 데포 이식, 종양내 주사, 또는 림프절내 주사에 의한 국부 투여와; (e) 국소 투여를 포함한다.
투여에 적합한 제약 조성물은 활성 성분이 그의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 용량으로서 요구되는 본원에 개시된 화합물의 치료적 유효량은 투여 경로, 치료되는, 인간을 포함하는 동물의 유형, 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특징에 따라 달라진다. 용량은 요망되는 효과를 달성하도록 맞추어질 수 있지만, 중량, 규정식, 병행 약물 (concurrent medication)과 같은 요인 및 의학 분야의 숙련자가 인지할 기타 요인에 따라 달라진다. 더 구체적으로, 치료적 유효량은 치료되는 대상체의 생존을 연장시키거나 질환의 증상을 예방하거나, 경감시키거나 개선시키기에 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히 본원에 제공된 상세한 개시 내용을 고려하면, 충분히 당업자의 능력 내에 있다.
당업자에게 쉽게 명백해지는 바와 같이, 투여될 유용한 생체 내 투여량 및 특정 투여 양식은 치료되는 포유류의 종, 체중 및 연령, 이용되는 특정 화합물, 및 이러한 화합물이 이용되는 특정 용도에 따라 달라진다. 유효 투여 수준, 즉, 요망되는 결과를 달성하는 데 필요한 투여 수준의 결정은 일상적인 약리학적 방법을 이용하여 당업자에 의해 성취될 수 있다. 전형적으로, 제품의 인간 임상 응용은 더 낮은 투여 수준에서 시작되며, 이때 투여 수준은 요망되는 효과가 달성될 때까지 증가된다. 대안적으로, 허용가능한 시험관 내 연구가 확립된 약리학적 방법을 이용하여 본 발명의 방법에 의해 확인된 조성물의 유용한 용량 및 투여 경로를 확립하는 데 이용될 수 있다.
인간외 동물 연구에서, 가능성이 있는 제품의 적용은 더 높은 투여 수준에서 시작되며, 이때 투여량은 요망되는 효과가 더 이상 달성되지 않을 때까지 또는 해로운 부작용이 사라질 때까지 감소된다. 인간 또는 인간외 대상체에게 투여되는 투여량은 요망되는 효과 및 치료 지표에 따라 범위가 넓을 수 있다. 전형적으로, 투여량은 체중 1 kg당 약 10 마이크로그램 내지 1000 mg, 바람직하게는 체중 1 kg당 약 100 마이크로그램 내지 10 mg일 수 있다. 대안적으로, 투여량은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 환자의 표면적을 기반으로 하여 계산될 수 있다.
본원에 개시된 제약 조성물의 정확한 제형, 투여 경로, 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 개별적인 의사에 의해 선택될 수 있다. (예를 들어, 여기에 그 전체가 본원에 참고로 포함된 문헌[Fingl et al. 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics"] 참조, 특히 Ch. 1, p. 1 참조). 전형적으로, 환자에게 투여되는 조성물의 용량 범위는 환자의 체중 1 kg당 약 0.5 내지 1000 mg일 수 있다. 투여량은 환자가 필요한 대로, 1일 이상의 과정에서 주어지는 일련의 2회 이상의 투여량 또는 단회 투여량일 수 있다. 화합물에 있어서의 인간 투여량이 적어도 일부의 병태에 대하여 확립된 경우에, 상기 투여량이 이용될 수 있거나, 확립된 인간 투여량의 약 0.1% 내지 500%, 더 바람직하게는 약 25% 내지 250%인 투여량이 이용될 수 있다. 새롭게 발견된 의약품 화합물 (pharmaceutical compound)의 경우에서 그러한 바와 같이, 인간 투여량이 확립되어 있지 않은 경우, 적합한 인간 투여량은 ED50 또는 ID50 값, 또는 시험관 내 또는 생체 내 연구로부터 유도되는 다른 적절한 값 (이는 동물에서의 독성 연구 및 효능 연구에 의해 정성화되는 바와 같음)으로부터 추론될 수 있다.
담당의는 독성 또는 장기 기능 부전으로 인하여 투여를 어떻게 그리고 언제 종료하거나, 중단하거나, 조절하는지를 안다는 것이 주지되어야 한다. 역으로, 담당의는 임상 반응이 적당하지 않은 경우 (독성을 배제함) 치료를 더 높은 수준까지 조절하는 것을 또한 안다. 관심 대상의 장애의 관리에서의 투여되는 용량의 크기는 치료될 병태의 중증도 및 투여 경로에 따라 달라진다. 병태의 중증도는 예를 들어 부분적으로 표준 예후 평가 방법에 의해 평가될 수 있다. 또한, 용량 및 아마도 용량 빈도는 개별적인 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 또한 달라진다. 상기에 논의된 것에 비견되는 프로그램이 수의학에서 이용될 수 있다.
정확한 투여량은 개개의 약물을 기반으로 하여 결정되지만, 대부분의 경우에, 투여량에 관한 약간의 일반화가 이루어질 수 있다. 성인 환자를 위한 일일 투여 섭생 (daily dosage regimen)은 예를 들어 0.1 mg 내지 2000 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 500 mg, 예를 들어 5 내지 200 mg의 각각의 활성 성분의 경구 용량일 수 있다. 눈용 점안액은 0.005 내지 5%의 농도의 범위일 수 있다. 일 실시 양태에서, 점안액은 0.01 내지 1%, 또는 또 다른 실시 양태에서 0.01 내지 0.3%의 범위일 수 있다. 다른 실시 양태에서, 0.01 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 60 mg, 예를 들어 1 내지 40 mg의 각각의 활성 성분의 정맥내, 피하 또는 근육내 용량이 이용된다. 제약상 허용가능한 염의 투여의 경우, 투여량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 조성물은 일일 1 내지 4회 투여된다. 대안적으로, 본원에 개시된 조성물은 연속 정맥내 주입에 의해, 바람직하게는 일일 1000 mg 이하의 각각의 활성 성분의 용량으로 투여될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 특정한 상황에서, 본원에 개시된 화합물을 특히 공격적인 질환 또는 감염을 효과적으로 그리고 공격적으로 치료하기 위하여 상기 바람직한 투여 범위 또는 빈도를 초과하는 또는 한층 더 초과하는 양으로 투여하는 것이 필요할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 소정의 연속 치료 기간 동안, 예를 들어 1주일 이상 동안, 또는 수 개월 또는 수 년 동안 투여된다.
투여량 및 투여 간격은 조절 효과, 또는 최소 유효 농도 (minimal effective concentration; MEC)를 유지하기에 충분한 활성 모이어티의 혈장중 또는 조직중 수준을 제공하도록 개별적으로 조절될 수 있다. MEC는 각각의 화합물에 있어서 다르지만, 시험관 내 데이터로부터 개산될 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 투여량은 개별적인 특징 및 투여 경로에 따라 달라진다. 그러나, HPLC 분석법 또는 생물학적 분석법 (bioassay)을 이용하여 혈장중 농도를 결정할 수 있다.
투여 간격도 MEC 값을 이용하여 결정될 수 있다. 조성물은 당해 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90%, 그리고 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안 혈장중 수준을 MEC보다 높게 유지하는 섭생법을 이용하여 투여되어야 한다.
국부 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 유효 국부 농도는 혈장중 농도와 관련되지 않을 수 있다.
투여되는 조성물의 양은 치료되는 대상체, 대상체의 체중, 고통의 중증도, 투여 방식 및 처방한 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 공지된 방법을 이용하여 효능 및 독성에 대하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물, 또는 특정한 화학적 모이어티를 공유하는 화합물들의 하위세트 (subset)의 독성학적 특성은 세포주, 예컨대 포유류 세포주, 그리고 바람직하게는 인간 세포주에 대하여 시험관 내 독성을 결정함으로써 확립될 수 있다. 그러한 연구의 결과는 흔히, 동물, 예컨대 포유류, 또는 더 구체적으로, 인간에서의 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 래트, 토끼 또는 원숭이에서의 특정 화합물의 독성은 공지된 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇몇 인정된 방법, 예컨대 시험관 내 방법, 동물 모델, 또는 인간 임상 실험을 이용하여 확립될 수 있다. 인정된 시험관 내 모델이 암, 심혈관 질환, 및 다양한 면역 기능 장애를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 거의 모든 부류의 병태에 대하여 존재한다. 이와 유사하게, 허용가능한 동물 모델은 그러한 병태의 치료를 위한 화학물질의 효능을 확립하는 데 사용될 수 있다. 효능을 결정하기 위하여 모델을 선택할 때, 당업자라면 적절한 모델, 용량, 및 투여 경로와, 섭생법을 선택하기 위하여 선행 기술 (the state of the art)에 의해 인도될 수 있다. 물론, 인간 임상 실험이 인간에서의 화합물의 효능의 결정에 또한 이용될 수 있다.
조성물은, 요망될 경우, 활성 성분을 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함할 수 있는 팩 (pack) 또는 디스펜서 장치 (dispenser device) 형태로 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 (blister) 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여 설명서를 동반할 수 있다. 또한 팩 또는 디스펜서는 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 결부된 고지서를 수반할 수 있으며, 상기 고지서는 인간 투여용 또는 수의학적 투여용 약물의 형태의 정부 기관에 의한 승인을 반영한다. 그러한 고지서는, 예를 들어, 처방약에 대한 미국 식품의약국 (U.S. Food and Drug Administration)에 의해 인가된 라벨링, 또는 인가된 제품 인서트 (insert)일 수 있다. 양립가능한 제약 담체 중에 제형화된 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물은 또한 표시된 병태의 치료용으로 제조되고, 적절한 용기 내에 넣어지고, 라벨링될 수 있다.
추가의 용도, 제형 및 투여 방법이 문헌[Nat Rev Drug Discov. 2014 May;13(5):337-56], 문헌[Nature 2010,468,1067-1073], 문헌[Mol. Cell. 2008, 30, 51-60], 문헌[Oncogene 2008, 27, 2237-2242], 문헌[Cell 2004 117, 349-60], 문헌[Cell 2009 138, 129-145], 문헌[Nature Review Drug Discovery, 2014, doi:10.1038/nrd4286], 국제 공개 제2009084693호, 국제 공개 제2012075383호, 국제 공개 제2011054553호, 국제 공개 제2011054841호, 국제 공개 제2011054844호, 국제 공개 제2011054845호, 국제 공개 제2011054846호, 국제 공개 제2011054848호, 국제 공개 제2011143669호, 국제 공개 제2011161031호, 국제 공개 제2013027168호, 국제 공개 제2014095774호, 및 국제 공개 제2014095775호에 개시되어 있을 수 있으며, 이들 전부는 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
일반적 언급
특정한 예시적 실시 양태를 참고로 하여 상기에 기술된 바와 같이, 이것은 본원에 개시된 특정한 형태에 한정되게 하려는 것이 아니다. 상기 실시 양태들의 임의의 조합은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 인식되어야 한다. 오히려, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해서만 한정되며, 상기의 특정한 것 이외의 다른 실시 양태가 이러한 첨부된 청구범위의 범주 내에서 동일하게 가능하다.
청구범위에서, "포함하다/포함하는"이라는 용어는 다른 종 또는 단계의 존재를 배제하지 않는다. 부가적으로, 개별적인 특징부가 상이한 청구항들에 포함될 수 있지만, 이들은 아마도 유리하게 조합될 수 있으며, 상이한 청구항들 내에 포함된다는 것은 특징부들의 조합이 실현가능하지 않고/않거나 유리하지 않다는 것을 시사하지 않는다. 게다가, 단수형 언급 대상은 복수형을 배제하지 않는다. 단수형 용어 ("a", "an"), "제1", 제2" 등의 용어는 복수형을 배제하지 않는다.
"적어도 하나" 및 "하나 이상"이라는 어구는 1 또는 1보다 큰 수, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10을 나타낸다.
실험
하기 실시예는 단지 예이며, 결코 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 오히려, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해서만 한정된다.
하기에 기술된 화합물은, 구체적으로 진술되지 않으면, 구매가능한 출발 재료를 이용하여 제조되었다. 하기는 본원에서 제조된 화합물의 합성에 사용한 출발 재료의 비-포괄적 목록이다.
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
화학식 I에 따른 개별 화합물의 제조에 대한 상세한 설명이 본원에서 하기에 기술되어 있다.
화합물명을 악셀리스 드로 (Accelrys Draw) 4.1 또는 켐드로 울트라 (Chemdraw Ultra) 11.0.1을 이용하여 생성하였다.
화합물을 LC-MS 분석 및/또는 1H-핵 자기 공명 (Nuclear Magnetic Resonance; NMR)을 이용하여 특성화하였으며, 화합물은 모든 경우에 제안된 구조와 일치하였다. NMR과 관련된 화학적 이동은 백만분율 (parts-per-million; ppm) 단위로 기록되며, 비-중수소화 용매 잔사를 기준으로 한다. 주요 피크의 표기에 있어서 통상적인 약어, 예를 들어 s, 단일 피크 (singlet); d, 이중 피크 (doublet); t, 삼중 피크 (triplet); q, 사중 피크 (quartet); m, 다중 피크 (multiplet); br, 브로드 (broad)를 이용하였다. 일반적인 용매의 약어는 하기이다: 클로로포름-d 또는 CDCl3, 중수소클로로포름; DMSO-d6, 헥사중수소디메틸술폭시드; CD3COOD, 중수소아세트산; 및 CD3OD, 중수소메탄올.
화합물-1, 화합물-2, 화합물-3, 및 화합물-4의 합성
Figure pct00054
화합물-1의 합성:
Figure pct00055
Figure pct00056
메틸 5-((4-메틸피페라진-1-일) 메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트의 제조: 실온에서 DCM (10 mL) 중 메틸 5-포르밀-2-(피롤리딘-1-일)벤조에이트 (600 mg, 2.575 mmol, 1 당량)의 용액에 분자체 분말 (100 mg), 1-메틸피페라진 (257 mg, 2.575 mmol, 1 당량), 아세트산 (0.3 ml), 이어서 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (1.08 g, 5.15 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (celite pad)를 통하여 여과시키고, 여과액을 DCM (10 mL)으로 희석시키고, NaHCO3 용액 (10 mL), 물 (10 ml), 염수 (10 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 (SiO2)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 MeOH: DCM (1:9)의 용출에 의해 정제하여 메틸 5-((4-메틸피페라진-1-일) 메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (450 mg, 55%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00057
5-((4-메틸피페라진-1-일) 메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조산의 제조: 0℃에서 MeOH-H2O (3:1, 10 mL) 중 메틸 5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(피롤리딘-1-일)벤조에이트 (450 mg, 1.419 mmol, 1 당량)의 용액에 NaOH (170 mg, 4.258 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 60℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 산성화하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 MeOH에 용해시키고, 불용성 무기 물질을 여과시키고, 여과액을 증발시켜 5-((4-메틸피페라진-1-일) 메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조산 280 mg (65%)을 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS 분석은 97.95%의 요망되는 생성물을 나타냈다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.98 - 3.83 (m, 4H), 3.55 (d, J = 56.3 Hz, 8H), 3.00 (s, 3H), 2.42 - 2.30 (m, 4H).
Figure pct00058
N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (화합물-1)의 제조: DMF (3 mL) 중 5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조산 (150 mg, 0.495 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAT (67.3 mg, 0.495 mmol, 1 당량), EDC (94.5 mg, 0.495 mmol, 1 당량), DIPEA (0.17 ml, 0.99 mmol, 2 당량) 및 6-아미노-4-메틸퀴놀린-2-올 (86.1 mg, 0.495 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 예비 HPLC로 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (화합물-1) (10 mg)를 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS 분석은 97.36%의 요망되는 생성물을 나타냈다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 4H), 2.44 - 2.23 (m, 11H), 2.14 (s, 3H), 1.85 (q, J = 3.3 Hz, 4H).
단계-1에서 1-메틸피페라진 대신 모르폴린을 사용하여 상기 절차에 따라 화합물-3을 제조하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 4H), 2.43 - 2.30 (m, 7H), 1.92 - 1.79 (m, 4H).
단계-1에서 tert-부톡시카르보닐 피페라진을 사용하여, 그리고 단계-3 후에 탈보호 단계를 사용하여 화합물-2를 제조하였다:
5-[(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤조산:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 4H), 3.23 - 3.13 (m, 4H), 2.27 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.90 (p, J = 3.7 Hz, 4H), 1.38 (s, 9H).
Figure pct00059
N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(피페라진-1-일메틸)-2-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (화합물-2)의 제조: 1,4-디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 4-(3-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일카르바모일)-4-(피롤리딘-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 (25 mg, 0.0458 mmol, 1 당량)의 용액에 디옥산(2 ml) 중 HCl을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시켰다. 조 화합물을 디에틸 에테르로 세척하여 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(피페라진-1-일메틸)-2-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (화합물-2) (18 mg, 90%)를 HCl 염으로서 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.47 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.51 (s, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.32 - 3.09 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 1.88 (d, J = 5.9 Hz, 4H).
화합물-3 및 화합물-4의 합성:
Figure pct00060
Figure pct00061
5-포르밀-2-(피롤리딘-1-일) 벤조산의 제조: 실온에서 MeOH (11 mL) 중 메틸 5-포르밀-2-(피롤리딘-1-일)벤조에이트 (1.1 g, 4.71 mmol, 1 당량)의 용액에 4 N NaOH (377 mg, 9.42 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 75℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 물로 희석시키고, pH를 1 N HCl 용액을 이용하여 산성으로 조절하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 5-포르밀-2-(피롤리딘-1-일) 벤조산 (900 mg, 87.3%)을 담황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00062
5-포르밀-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-(피롤리딘-1-일) 벤즈아미드의 제조: DMF (9 ml) 중 5-포르밀-2-(피롤리딘-1-일)벤조산 (900 mg, 4.109 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAt (558.8 mg, 4.109 mmol, 1 당량), DIPEA (1.59 g, 12.327 mmol, 3 당량), 모르폴린 (715 mg, 4.109 mmol, 1 당량) 및 EDC (784.8 mg, 4.109 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하고, 90℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 침전된 고형물을 여과에 의해 분리하였다. 조 화합물을 예비 HPLC로 정제하여 5-포르밀-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (350 mg, 22.7%)를 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS 분석은 98.1%의 요망되는 생성물을 나타냈다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 4H), 2.39 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 4H).
Figure pct00063
N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(모르폴리노메틸)-2-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (화합물-3)의 제조: DMSO (0.95 mL) 중 5-포르밀-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-(피롤리딘-1-일) 벤즈아미드 (95 mg, 0.253 mmol, 1 당량)의 용액에 모르폴린 (22.04 mg, 0.253 mmol, 1 당량), NaBH(OAc)3 (107.2 mg, 0.506 mmol, 2 당량), 분자체 분말 및 AcOH (촉매적)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 원하지 않는 염을 셀라이트 베드 (bed)를 통한 여과에 의해 분리하고, EtOAc (2 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 예비 HPLC로 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(모르폴리노메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤즈아미드 (화합물-3) (35 mg, 31.5%)를 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS 분석은 99.7%의 요망되는 생성물을 나타냈다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 4H), 2.43 - 2.30 (m, 7H), 1.92 - 1.79 (m, 4H).
단계-2에서 아세틸 피페라진을 사용하여 화합물-4를 제조하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.41 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 3.23 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.43 - 2.26 (m, 7H), 1.97 (s, 3H), 1.85 (q, J = 3.3 Hz, 4H).
화합물-5, 화합물-6, 화합물-7, 및 화합물-8의 합성:
Figure pct00064
반응식:
Figure pct00065
메틸 2-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐) 벤조에이트의 제조: 건조 DCM (3 mL) 중 메틸 5-(클로로술포닐)-2-플루오로벤조에이트 (150 mg, 0.59 mmol, 1 당량)의 용액에 DIEA (304 mg, 2.36 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 그 후 N-메틸 피페라진 (59 mg, 0.59 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, DCM (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 물질을 (SiO2)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 용출 (4: 6의 EtOAc: 석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 2-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐) 벤조에이트 (150 mg, 79.7%)를 생성하였다.
Figure pct00066
메틸 5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-모르폴리노벤조에이트의 제조:
건조 DMSO (3 mL) 중 메틸 2-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐) 벤조에이트 (140 mg, 0.44 mmol, 1 당량)의 용액에 DIPEA (170 mg, 1.32 mmol, 3 당량) 및 모르폴린 (38 mg, 0.44 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 x 15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 메틸 5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-모르폴리노벤조에이트 (130 mg, 76%)를 생성하였다.
Figure pct00067
5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-모르폴리노벤조산의 제조: MeOH (2 mL) 중 메틸 5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-모르폴리노벤조에이트 (50 mg, 0.13 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH.H2O (10.9 mg, 0.26 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 고체 잔사를 1,4-디옥산 (1 mL) 중에 취하고, 1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 HCl을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시켜 5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-모르폴리노벤조산 (40 mg)을 HCl 염으로서 생성하였다.
Figure pct00068
N-(2-히드록시-4-메틸 퀴놀린-6-일)-5-(4-메틸 피페라진-1-일술포닐)-2-모르폴리노 벤즈아미드 (화합물-5)의 제조: 건조 DMF (1 mL) 중 5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-모르폴리노벤조산 (30 mg, 0.0813 mmol, 1 당량)의 용액에 DIPEA (31.4 mg, 0.243 mmol, 3 당량), HOAt (11 mg, 0.0813 mmol, 1 당량), (14 mg, 0.0813 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 그 후 EDC (15 mg, 0.0813 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 x 10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 예비 HPLC로 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸 퀴놀린-6-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-모르폴리노 벤즈아미드 (화합물-5) (13 mg, 30.9%)를 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS 분석은 93.7%의 요망되는 생성물을 나타냈다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.66 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 2.89 (s, 4H), 2.43 - 2.30 (m, 7H), 2.14 (s, 3H).
단계-1에서 N-메틸 피페라진 대신 3-디메틸아미노피롤리딘을 사용하여 상기 절차에 따라 화합물-6을 제조하였다:
1H NMR (400 MHz, CD3COOD) δ 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 5H), 3.77 - 3.53 (m, 3H), 3.38 - 3.25 (m, 5H), 2.95 (s, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.48 - 2.22 (m, 2H).
단계-1에서 디메틸아미노아제티딘을 사용하여 화합물-7을 제조하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 10.0, 8.5 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.42 (dd, J = 8.1, 6.2 Hz, 2H), 3.16 (q, J = 5.2, 4.6 Hz, 4H), 2.96 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.91 (s, 6H).
단계-1에서 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트를 사용하고, 이어서 탈보호 단계를 사용하여 화합물-8을 제조하였다:
Figure pct00069
1-(3-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일카르바모일)-4-모르폴리노페닐술포닐) 아제티딘-3-아미늄 2, 2, 2-트리플루오로아세테이트 (화합물-8)의 제조: 0℃에서 DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸 1-(3-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일카르바모일)-4-모르폴리노페닐술포닐) 아제티딘-3-일카르바메이트 (25 mg, 0.0418 mmol, 1 당량)의 용액에 DCM (0.5 mL) 중 TFA (19 mg, 0.167 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시켰다. 고체 잔사를 Et2O로 미분화하고, 건조시켜 1-(3-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일카르바모일)-4-모르폴리노페닐술포닐) 아제티딘-3-아미늄 2, 2, 2-트리플루오로아세테이트 (화합물-8) (21 mg, 82.3%)를 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS 분석은 99.07%의 요망되는 생성물을 나타냈다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.33 - 8.16 (m, 4H), 7.90 - 7.76 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 3H), 3.76 (dd, J = 8.3, 4.0 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.17 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.41 (s, 3H).
화합물-9, 화합물-11, 화합물-10, 화합물-12의 합성:
Figure pct00070
반응식:
Figure pct00071
Figure pct00072
메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트의 제조: 실온에서 80 Psi의 CO 가스를 포함하는 강철 압력 반응기 (오토클레이브)에서 건조 MeOH (25 ml) 및 건조 DMF (45 mL) 중 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (10 g, 49.26 mmol, 1 당량)의 용액에 dppf (1.36 g, 2.463 mmol, 0.05 당량), 아세트산팔라듐 (0.31 g, 1.379 mmol, 0.028 당량), 이어서 트리에틸 아민 (9.95 g, 98.52 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 80℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 물 내에 붓고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (1 L), 염수 (1 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 (SiO2)를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (6: 94)의 용출에 의해 정제하여 메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트 (6 g, 66.9%)를 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS 분석은 98%의 요망되는 생성물을 나타냈다.
Figure pct00073
4-플루오로-3-(메톡시카르보닐) 벤조산의 제조: 건조 DMF (60 mL) 중 메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트 (6 g, 32.96 mmol, 1 당량)의 용액에 옥손 (Oxone) (20.23 g, 32.96 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 1 N HCl을 이용하여 산성화하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (3 x 100 mL), 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 4-플루오로-3-(메톡시카르보닐)벤조산 (6 g, 92%)을 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS 분석은 99%의 요망되는 생성물을 나타냈다.
Figure pct00074
메틸 2-플루오로-5-(모르폴린-4-카르보닐) 벤조에이트의 제조: 건조 DMF (10 mL) 중 4-플루오로-3-(메톡시카르보닐)벤조산 (500 mg, 2.52 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAt (685 mg, 5.04 mmol, 2 당량), EDC (966 mg, 5.04 mmol, 2 당량), DIPEA (0.86 mL, 5.04 mmol, 2 당량), 모르폴린 (263 mg, 3.02 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 (SiO2)를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르(25: 75)의 용출에 의해 정제하여 메틸 2-플루오로-5-(모르폴린-4-카르보닐) 벤조에이트 (400 mg, 59%)를 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS 분석은 95%의 요망되는 생성물을 나타냈다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 10.8, 8.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (brs, 8H).
Figure pct00075
메틸 5-(모르폴린-4-카르보닐)-2-모르폴리노벤조에이트의 제조: DMSO (10 vol) 중 2-플루오로-5-(모르폴린-4-카르보닐) 벤조에이트 (400 mg, 1.872 mmol, 1 당량)의 용액에 모르폴린 (245 mg, 2.808 mmol, 1.5 당량), DIPEA (0.96 mL, 5.61 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 (SiO2)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (50: 50)의 용출에 의해 정제하여 메틸 5-(모르폴린-4-카르보닐)-2-모르폴리노벤조에이트 (300 mg, 60%)를 담황색 고형물로서 생성하였다. LCMS 분석은 95%의 요망되는 생성물을 나타냈다.
Figure pct00076
5-(모르폴린-4-카르보닐)-2-모르폴리노벤조산의 제조: 실온에서 MeOH: H2O (3:1) (9 ml) 중 메틸 5-(모르폴린-4-카르보닐)-2-모르폴리노벤조에이트 (300 mg, 1.136 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH (142.9 mg, 3.408 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 1 N HCl을 이용하여 산성화하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 5-(모르폴린-4-카르보닐)-2-모르폴리노벤조산 (200 mg, 69%)을 갈색 고형물로서 생성하였다. 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계로 가져갔다.
Figure pct00077
N-(2-히드록시-4-메틸 퀴놀린-6-일)-5-(모르폴린-4-카르보닐)-2-모르폴리노벤즈아미드 (화합물-11)의 제조: 실온에서 건조 DMF (10 mL) 중 5-(모르폴린-4-카르보닐)-2-모르폴리노벤조산 (200 mg, 0.625 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (108.8 mg, 0.625 mmol, 1 당량), HOAt (85 mg, 0.625 mmol, 1 당량), EDC (119.8 mg, 0.625 mmol, 1 당량), DIPEA (322.5 mg, 2.5 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 수득된 고형물을 여과시키고, DMSO 및 에테르로 세척하여 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(모르폴린-4-카르보닐)-2-모르폴리노벤즈아미드 (화합물-11) (45 mg, 22.5%)를 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS 분석은 96.9%의 요망되는 생성물을 나타냈다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 25.0, 8.6 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.61 (s, 4H), 3.51 (s, 4H), 3.04 (br s, 4H), 2.41 (s, 3H).
하기 중간체를 사용하여 화합물-11의 합성에 사용한 상기 절차에 따라 화합물-9, 화합물-10, 화합물-12의 화합물을 제조하였다:
Figure pct00078
Figure pct00079
화합물-13 및 화합물-14의 합성:
Figure pct00080
Figure pct00081
메틸 5-(히드록시메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트의 제조: 0℃에서 에탄올 (10 mL) 중 메틸 5-포르밀-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (1 g, 4.28 mmol, 1 당량)의 용액에 NaBH4 (480 mg, 12.86 mmol, 3 당량)를 10분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 (quenched), 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 물 내에 붓고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 메틸 5-(히드록시메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (1 g)를 담황색 액체로서 생성하였다. 조 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계로 가져갔다. LCMS 분석은 98%의 요망되는 생성물을 나타냈다.
Figure pct00082
메틸 5-(메톡시메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트의 제조: 0℃에서 DMF 중 메틸 5-(히드록시메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (1 g, 4.25 mmol, 1 당량)의 용액에 NaH (0.036 g, 12.75 mmol, 3 당량)를 10분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 그 후 MeI (0.906 mg, 6.38 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 5-(메톡시메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (800 mg, 75.5%)를 담황색 액체로서 생성하였다. LCMS 분석은 79%의 요망되는 생성물을 나타냈다.
Figure pct00083
5-(메톡시메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조산의 제조: MeOH (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 메틸 5-(메톡시메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (800 mg, 3.2 mmol, 1 당량)의 용액에 NaOH (0.38 g, 9.6 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 60℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 물 내에 붓고, 1 N HCl을 이용하여 산성화하고 (PH=2까지), EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 5-(메톡시메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조산 (600 mg, 80%)을 담갈색 액체로서 생성하였다. LCMS 분석은 81%의 요망되는 생성물을 나타냈다.
Figure pct00084
N-(2-히드록시-4-메틸퀸린-6-일)-5-(메톡시메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤즈아미드 (화합물-13)의 제조: DMF 중 5-(메톡시메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조산 (600 mg, 2.55 mmol, 1 당량)의 용액에 EDC.HCl (0.975 g, 5.10 mmol, 2 당량), HOAt (0.694 g, 5.10 mmol, 2 당량) 및 DIPEA (4 당량) (실온에서 15분 동안 교반시킴), 6-아미노-4-메틸퀸린-2-올 (0.533 g, 3.06 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 물질을 4% MeOH /DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2-히록시-4-메틸퀸린-6-일)-5-(메톡시메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤즈아미드 (화합물-13) (600 mg, 60%)를 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS 분석은 97%의 요망되는 생성물을 나타냈다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.24 (d, J = 7.2 Hz, 7H), 2.39 (s, 3H), 1.95 - 1.79 (m, 4H).
Figure pct00085
N-(2-히드록시-4-메틸퀸린-6-일)-5-(히드록시메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤즈아미드 (화합물-14)의 제조: 0℃에서 DCM 중 N-(2-히드록시-4-메틸퀸린-6-일)-5-(메톡시메틸)-2-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (화합물-13) (600 mg, 1.53 mmol, 1 당량)의 용액에 BBr3을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 1시간 동안 교반시키고, 침전된 고형물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 전체 조 물질을 예비 HPLC로 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸퀸린-6-일)-5-(히드록시메틸)-2-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (화합물-14) (160 mg, 28%)를 백색 고형물로서 생성하였다. LCMS 분석은 96.2%의 요망되는 생성물을 나타냈다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 4H), 2.39 (S, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 4H).
화합물-15, 화합물-16, 화합물-17, 화합물-18, 화합물-19, 화합물-20의 합성
Figure pct00086
반응식:
Figure pct00087
Figure pct00088
5-(N, N-디메틸술파모일)-2-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일) 벤즈아미드의 제조: 6-아미노-4-메틸퀴놀린-2-올 (70.2 mg, 0.404 mmol, 1 당량)의 용액에 건조 DMF (2 mL) 중 5-(N, N-디메틸술파모일)-2-플루오로벤조산 (100 mg, 0.404 mmol, 1 당량)의 용액을 첨가하고, DIPEA (104 mg, 0.808 mmol, 1 당량), HOAt (54.9 mg, 0.404 mmol, 1 당량), 이어서 EDC (77 mg, 0.404, 1 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, DCM (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (4: 6)를 이용한 용출에 의해 정제하여 5-(N, N-디메틸술파모일)-2-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일) 벤즈아미드 (110 mg, 49.7%)를 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.93 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.67 (s, 6H), 2.41 (d, J = 1.4 Hz, 3H).
Figure pct00089
5-(N, N-디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일) 벤즈아미드 (화합물-15)의 제조: 건조 DMSO (1 mL) 중 5-(N,N-디메틸술파모일)-2-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)벤즈아미드 (50 mg, 0.124 mmol, 1 당량)의 용액에 DIPEA (31.9 mg, 0.248 mmol, 2 당량) 및 1-메틸피페라진 (12.2 mg, 0.124 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 x 15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 5-(N, N-디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드 (화합물-15) (45 mg, 83.48%)를 생성하였다. LCMS 분석은 96.9%의 요망되는 생성물을 나타냈다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.72 (m, 3H), 7.33 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.13 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.62 (s, 6H), 2.41 (s, 7H), 2.15 (s, 3H).
상기 절차에 따라 화합물-16, 화합물-17, 화합물-18, 화합물-19, 및 화합물-20의 화합물을 제조하였다.
화합물-20:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.59 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.06 (s, 6H).
화합물-16:
1H NMR (400 MHz, CD3COOD) δ 8.43 (s, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.81 (d, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.10 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.75 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H).
화합물-17:
1H NMR (400 MHz, CD3COOD) δ 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.19 (t, J = 10.4 Hz, 2H).
화합물-18:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.49 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.18 (s, 6H).
화합물-19:
1H NMR (400 MHz, CD3COOD) δ 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.98 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.65 (s, 3H).
화합물-21의 합성:
Figure pct00090
Figure pct00091
4-메틸-6-(메틸아미노) 퀴놀린-2-올의 제조: 6-아미노-4-메틸퀴놀린-2-올 (500 mg, 2.87 mmol, 1 당량)과 트리에틸오르토포르메이트 (8.5 g, 57.47 mmol, 20 당량)의 혼합물을 130℃에서 48시간 동안 교반시키고, 그 후 용매를 증발시키고, 잔사를 에탄올 (5 mL)에 용해시키고, NaBH4 (531 mg, 14.36 mmol, 5.0 당량)를 0℃에서 조금씩 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 물 내에 붓고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 4-메틸-6-(메틸아미노) 퀴놀린-2-올 (450 mg)을 담황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00092
5-(N,N-디메틸술파모일)-2-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-N-메틸벤즈아미드의 제조: 실온에서 건조 DMF (5 mL) 중 5-(N,N-디메틸술파모일)-2-플루오로벤조산 (142 mg, 0.574 mmol, 1 당량)의 용액에 4-메틸-6-(메틸아미노) 퀴놀린-2-올 (100 mg, 0.574 mmol, 1 당량), HOAt (78.06 mg, 0.574 mmol, 1 당량), EDC (109.6 mg, 0.574 mmol, 1 당량), DIPEA (74.04 mg, 1.724 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 차가운 물 (2 x 5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 4-(N,N-디메틸 술파모일) -2-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸 퀴놀린-6-일)-N-메틸벤즈아미드 (66 mg)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 6.2, 2.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.26 (s, 3H).
Figure pct00093
5-(N, N-디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일) 벤즈아미드 (화합물-21)의 제조: DMSO (10 vol) 중 5-(N, N-디메틸술파모일)-2-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-N-메틸벤즈아미드 (66 mg, 0.158 mmol, 1 당량)의 용액에 1-메틸피페라진 (15 mg, 0.158 mmol, 1 당량), DIPEA (40.7 mg, 0.316 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 130℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 x 5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 (SiO2)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 DCM: 메탄올(95: 5)의 용출에 의해 정제하여 4-(N, N-디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸 퀴놀린-6-일)-N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일) 벤즈아미드 (화합물-21) (16 mg)를 백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (S, 1H), 7.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.27 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.26 - 3.04 (m, 4H), 2.59 (d, J = 18.9 Hz, 4H), 2.47 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
화합물-22의 합성:
Figure pct00094
Figure pct00095
메틸 2-플루오로-5-(모르폴리노술포닐) 벤조에이트의 제조: 실온에서 건조 DCM (5 ml) 중 메틸 5-(클로로술포닐)-2-플루오로벤조에이트 (500 mg, 1.99 mmol, 1 당량)의 용액에 DIPEA (641.7 mg, 4.975 mmol, 2.5 당량), 이어서 모르폴린 (207.7 mg, 2.38 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 2-플루오로-5-(모르폴리노술포닐)벤조에이트 (580 mg)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00096
2-플루오로-5-(모르폴리노술포닐) 벤조산의 제조: 0℃에서 MeOH: H2O (3:1) (6 mL) 중 메틸 2-플루오로-5-(모르폴리노술포닐) 벤조에이트 (580 mg, 1.91 mmol, 1 당량)의 용액에 NaOH (306 mg, 7.65 mmol, 4.0 당량)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 중에 취하고, pH를 1 N HCl을 이용하여 산성으로 조절하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 2-플루오로-5-(모르폴리노술포닐)벤조산 (400 mg)을 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00097
2-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-N-메틸-5-(모르폴리노술포닐) 벤즈아미드의 제조: 실온에서 건조 DMF (5 mL) 중 2-플루오로-5-(모르폴리노술포닐)벤조산 (380 mg, 1.31 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (247.1 mg, 1.31 mmol, 1 당량), HOAt (178.1 mg, 1.31 mmol, 1 당량), EDC (250.2 mg, 1.31 mmol, 1 당량), DIPEA (506.9 mg, 3.93 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 차가운 물 (2 x 5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 DCM: 메탄올(95: 4)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 2-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-N-메틸-5-(모르폴리노술포닐) 벤즈아미드 (85 mg)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00098
N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-N-메틸-5-(모르폴리노술포닐)-2-(피롤리딘-1-일) 벤즈아미드 (화합물-22)의 제조: DMSO (10 vol) 중 2-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-N-메틸-5-(모르폴리노술포닐) 벤즈아미드 (85 mg, 0.185 mmol, 1 당량)의 용액에 피롤리딘 (13.1 mg, 0.185 mmol, 1 당량) 및 DIPEA (71.5 mg, 0.55 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 120℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 차가운 물 (2 x 5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 DCM: 메탄올(95: 5)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-N-메틸-5-(모르폴리노술포닐)-2-(피롤리딘-1-일) 벤즈아미드 (화합물-22) (13 mg)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (S, 1H), 7.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.27 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.26 - 3.04 (m, 4H), 2.59 (d, J = 18.9 Hz, 4H), 2.47 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
화합물-23 및 화합물-24의 합성
Figure pct00099
5-니트로-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복실산의 제조:
Figure pct00100
2-클로로-5-니트로-피리딘-3-카르복실산 (1.018 g, 5 mmol, 1 당량)을 15 mL의 NMP에 용해시킨다. 탄산칼륨 (1.382 g, 10 mmol, 2.0 eg)을 상기 용액에 첨가한다. 피롤리딘 (630 μL, 7.5 mmol, 1.5 당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 60분 동안 가열한다. 조 물질을 여과시키고, 용매를 공기-유동에 의해 제거한다. 물:EtOAc를 이용한 워크업 (working up). 용매를 회전 증발기 (rotavap)으로 제거한다. 5-니트로-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복실산 (0.861 g, 3.63 mmol, 0.66 당량)의 수득. LCMS: 97%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.49 (s, 1H), 9.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 4H), 1.99 - 1.84 (m, 4H).
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-니트로-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-23)의 제조
Figure pct00101
5-니트로-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복실산 (0.861 g, 3.63 mmol, 1 당량)을 칭량하여 100 mL 플라스크 내에 넣는다. EDC ((3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드) (0.767 g, 4.0 mmol, 1.1 당량) 및 HOAt ([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올)를 1900 μL의 DIPEA를 포함하는 10 mL의 DMF에 용해시킨다. 상기 용액을 상기 플라스크에 첨가한다. 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (0.697 g, 4.0 mmol, 1.1 당량)을 첨가한다. DMF의 총 부피는 25 mL이다. 상기 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시킨다. 침전물을 여과 제거하고, 용매를 회전 증발기에 의해 제거한다. H2O: EtOAc를 이용한 워크업. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 회전 증발기에 의해 제거한다. 조 물질을 콤비플래시 (CombiFlash), DCM:MeOH 구배 0%→10% MeOH에 의해 정제한다. 단리된 생성물을 하룻밤 건조시킨다. N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-니트로-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (0.951 g, 2.41 mmol, 0.67 당량)의 수득. LCMS: 99%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.61 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 4H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 4H), 1.34 - 1.20 (m, 1H).
5-아미노-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-24)의 제조:
Figure pct00102
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-니트로-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (0.203 g, 0.515 mmol, 1.0 당량)를 5 mL의 건조 MeOH에 용해/현탁시킨다. Pd/C (대략 5 mg)를 첨가한다. 플라스크를 소기하고, 아르곤으로 3회 충전시킨다. H2 가스를 풍선을 이용하여 첨가한다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시킨다. 조 물질을 22 μm 필터에 의해 여과시킨다. 용매를 회전 증발기에 의해 제거하여 5-아미노-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (0.111 g, 0.31 mmol, 0.59 당량)를 형성한다. 예비 HPLC에 의한 정제. 관련 분획물을 수집하고, 용매를 회전 증발기에 의해 제거한다. LCMS: 93%의 순도.
화합물-25의 합성
Figure pct00103
5-[(2-아미노-2-옥소-에틸)아미노]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-25)의 제조:
Figure pct00104
수지 (스페리타이드 (SpheriTide) 아미드, 0.060 mmol/g, 0.1 mmol, 1.0 당량)를 오일 펌프에서 하룻밤 건조시킨다. 수지를 건조 DMF로 2회 세척한다. 수지를 건조 DMF에서 15분 동안 팽윤시키고, 배출시킨다. 건조 DMF 중 20% 피페리딘 용액 대략 2 mL를 상기 수지에 첨가하고, 수지를 20분 동안 진탕시킨다. 용매를 배출시키고, 수지를 DMF (3x), MeOH (3x), DMF (3x), DCM (3x)으로 세척한다.
상기 수지를 건조 DMF로 2회 세척하고, 건조 DMF에서 15분 동안 팽윤시킨다. 2-클로로아세트산 (0.0382 g, 0.4 mmol, 4.0 당량) 및 DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민) (140 μL, 0.8 mmol, 8.0 당량)를 대략 1 mL의 건조 DMF에 용해시키고, 상기 용액을 수지에 첨가한다. DMTMM (4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴린-4-윰 테트라플루오로보레이트) (0.1304 g, 0.4 mmol, 4.0 당량)를 대략 1 mL의 건조 DMF에 용해시키고, 수지에 첨가한다. 반응물을 실온에서 하룻밤 진탕시킨다. 용매를 배출시키고, 수지를 DMF (3x), DMF (3x), DCM (3x)으로 세척한다.
수지를 건조 DMSO로 2회 세척한다. 5-아미노-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (0.0729 g, 0.20 mmol, 2.0 당량)를 대략 1 mL의 건조 DMSO에 용해시키고, 수지에 첨가한다. DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민) (70 μL, 0.4 mmol, 4.0 당량)를 수지에 첨가한다. 상기 혼합물을 80℃에서 하룻밤 진탕시킨다. 수지를 배출시키고, 이를 DMF (3x), IPA (2x), DMF (3x), DCM (3x)으로 세척한다. 5-[(2-아미노-2-옥소-에틸)아미노]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (0.0388 g, 0.092 mmol, 0.92 당량)를 DCM 중 80% (W/W) TFA를 이용하여 수지로부터 절단한다. 용매를 회전 증발기에 의해 제거한다. 조 물질을 콤비플래시 (CombiFlash) DCM:MeOH 구배 0%→10% MeOH에 의해 정제한다. 관련 분획물을 수집하고, 용매를 회전 증발기에 의해 제거하여 5-[(2-아미노-2-옥소-에틸)아미노]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-25, 0.017 g, 0.041 mmol, 0.41 당량)를 형성한다. LCMS: 82%의 순도.
화합물-26의 합성
Figure pct00105
Figure pct00106
메틸 5-포르밀-2-(2-(메톡시메틸) 피롤리딘-1-일) 벤조에이트의 제조: DMSO (10 vol) 중 메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트 (200 mg, 1.098 mmol, 1 당량)의 용액에 2-(메톡시메틸) 피롤리딘 (126.46 mg, 1.098 mmol, 1.5 당량), K2CO3 (303.04 mg, 2.196 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 120℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 EtOAc: 석유 에테르 (20: 80)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 메틸 5-포르밀-2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트 (220 mg)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00107
메틸 2-(2-(메톡시메틸) 피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸) 벤조에이트의 제조: 건조 DCM (5 mL) 중 메틸 5-포르밀-2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트 (220 mg, 0.794 mmol, 1 당량)의 용액에 모르폴린 (69.17 mg, 0.794 mmol, 1.0 당량), Na(OAC)3BH (336.65 mg, 1.588 mmol, 1 당량), CH3COOH (촉매적) 및 분자체를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 메틸 2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸)벤조에이트 (215 g)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00108
2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸)벤조산의 제조: 실온에서 MeOH: H2O (3:1) (9 mL) 중 메틸 2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸)벤조에이트 (215 mg, 0.617 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH (77.6 mg, 1.851 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 5시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고 조 물질을 물 중에 취하고, 1 N HCl을 이용하여 산성화하고, 증발시켜 2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸)벤조산 (화합물-5) (180 mg)을 갈색 고형물로서 생성하였다. 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계로 가져갔다.
Figure pct00109
N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-(2-(메톡시메틸) 피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸) 벤즈아미드 (화합물-26)의 제조: 실온에서 건조 DMF (5 mL) 중 2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸)벤조산 (180 mg, 0.485 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (84.39 mg, 0.485 mmol, 1 당량), HOAt (65.96 mg, 0.485 mmol, 1 당량), EDC (92.97 mg, 0.485 mmol, 1 당량), DIPEA (187.6 mg, 1.455 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 부었다. 조 화합물을 MeOH: DCM (3: 97)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-(2-(메톡시 메틸) 피롤리딘-1-일)- 5-(모르폴리노메틸) 벤즈아미드 (화합물-26) (45 mg)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3COOD) δ 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.99 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.35 (s, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H).
화합물-27의 합성
Figure pct00110
Figure pct00111
메틸 2-(2-(1H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸) 벤조에이트의 제조: DMSO (10 vol) 중 메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트 (500 mg, 2.74 mmol, 1 당량)의 용액에 (376.83 mg, 2.74 mmol, 1.5 당량), DIPEA (708.72 mg, 5.494 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 120℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 EtOAc: 석유 에테르 (50: 50)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 메틸 2-(2-(1H-피라졸-3-일) 피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸) 벤조에이트 (480 mg)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00112
메틸 2-(2-(1H-피라졸-3-일) 피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸) 벤조에이트의 제조: 건조 DCM (5 mL) 중 메틸 2-(2-(1H-피라졸-3-일) 피롤리딘-1-일)-5-포르밀벤조에이트 (240 mg, 0.802 mmol, 1 당량)의 용액에 모르폴린 (69.8 mg, 0.802 mmol, 1.0 당량), Na (OAC)3 BH (340.04 mg, 1.604 mmol, 1 당량), CH3COOH (촉매적) 및 분자체를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 메틸 2-(2-(1H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸)벤조에이트 (225 mg)를 갈색 액체로서 생성하였다.
Figure pct00113
2-(2-(1H-피라졸-3-일) 피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸) 벤조산의 제조: 실온에서 MeOH: H2O (3: 1) (9 mL) 중 메틸 2-(2-(1H-피라졸-3-일) 피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸) 벤조에이트 (215 mg, 0.608 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH (76.5 mg, 1.824 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 1 N HCl을 이용하여 산성화하고, 증발시켜 2-(2-(1H-피라졸-3-일) 피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸) 벤조산 (170 mg)을 갈색 고형물로서 생성하였다. 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계로 가져갔다.
Figure pct00114
2-(2-(1H-피라졸-3-일) 피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(모르폴리노메틸) 벤즈아미드 (화합물-27)의 제조: 실온에서 건조 DMF (5 mL) 중 2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸)벤조산 (90 mg, 0.252 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (43.8 mg, 0.252 mmol, 1 당량), HOAt (34.27 mg, 0.252 mmol, 1 당량), EDC (48.30 mg, 0.252 mmol, 1 당량), DIPEA (97.5 mg, 0.756 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, MeOH: DCM (1:9) (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (5: 95)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 2-(2-(1H-피라졸-3-일) 피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(모르폴리노메틸) 벤즈아미드 (화합물-27) (30 mg)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CF3COOD) δ 8.58 (brs, 1H), 8.33 - 8.05 (m, 4H), 8.04 - 7.90 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.10 (brs, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 4.25 - 4.07 (m, 2H), 3.89 - 3.47 (m, 6H), 2.90 (s, 3H), 2.69 - 2.50 (m, 1H), 2.50 - 2.16 (m, 3H).
화합물-28 및 화합물-29의 합성:
Figure pct00115
Figure pct00116
메틸 5-(모르폴리노메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트의 제조: 건조 DCM (25 mL) 중 메틸 5-포르밀-2-(피롤리딘-1-일)벤조에이트 (1.7 g, 7.29 mmol, 1 당량)의 용액에 모르폴린 (0.63 g, 7.29 mmol, 1 당량), 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (3.03 g, 14.59 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 용액으로 염기성화하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2x 40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 EtOAc: 석유 에테르 (40: 60)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 메틸 5-(모르폴리노메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (1.5 g)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00117
5-(모르폴리노메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조산의 제조: 실온에서 MeOH: H2O (3:1) (15 mL) 중 메틸 5-(모르폴리노메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (1.5 g, 4.93 mmol, 1 당량)의 용액에 NaOH (0.79 g, 4.93 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 물 중에 취하고, 1 N HCl을 이용하여 산성화하고, 증발시켜 5-(모르폴리노메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조산 (900 mg)을 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 12.5, 3.5 Hz, 2H), 3.86 - 3.70 (m, 2H), 3.18 (m, 6H), 3.10 - 2.92 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 4H)
Figure pct00118
N-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸) 퀴놀린-6-일)-5-(모르폴리노메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤즈아미드 (화합물-28)의 제조: 실온에서 건조 DMF (1 mL) 중 5-(모르폴리노메틸)-2-(피롤리딘-1-일)벤조산 (100 mg, 0.34 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-(트리플루오로메틸)-1H-퀴놀린-2-온 (79 mg, 0.34 mmol, 1 당량), HOAt (71 mg, 0.51 mmol, 1.5 당량), EDC (99 mg, 0.51 mmol, 1.5 당량), DIPEA (133 mg, 1.03 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (10: 90)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸) 퀴놀린-6-일)-5-(모르폴리노메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤즈아미드 (화합물-28) (31 mg)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.41 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 3.23 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.43 - 2.26 (m, 7H), 1.97 (s, 3H), 1.85 (q, J = 3.3 Hz, 4H).
Figure pct00119
N-(2-히드록시-4,7-디메틸퀴놀린-6-일)-5-(모르폴리노메틸)-2-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (화합물-29)의 제조: 실온에서 건조 DMF (1 mL) 중 5-(모르폴리노메틸)-2-(피롤리딘-1-일)벤조산 (100 mg, 0.34 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4,7-디메틸-1H-퀴놀린-2-온 (65 mg, 0.34 mmol, 1 당량), HOAt (71 mg, 0.51 mmol, 1.5 당량), EDC (99 mg, 0.51 mmol, 1.5 당량), DIPEA (133 mg, 1.03 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (10: 90)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4, 7-디메틸퀴놀린-6-일)-5-(모르폴리노메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤즈아미드 (화합물-29) (13 mg)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 11.52 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 9H), 1.96 - 1.84 (m, 4H).
화합물-30의 합성
Figure pct00120
Figure pct00121
메틸 2-플루오로-5-(모르폴리노메틸) 벤조에이트의 제조: 건조 DCM (5 mL) 중 메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트 (1 g, 5.494 mmol, 1 당량)의 용액에 모르폴린 (478.63 mg, 5.494 mmol, 1.0 당량), Na(OAC)3BH (2.32 g, 10.988 mmol, 2 당량), CH3COOH (촉매적) 및 분자체를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 메틸 2-플루오로-5-(모르폴리노메틸)벤조에이트 (1.1 g)를 담황색 액체로서 생성하였다.
Figure pct00122
2-플루오로-5-(모르폴리노메틸)벤조산의 제조: 실온에서 MeOH: H2O (3: 1) (9 mL) 중 메틸 2-플루오로-5-(모르폴리노메틸) 벤조에이트 (1.1 g, 4.347 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH (547.2 mg, 13.041 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 물 중에 취하고, 1 N HCl을 이용하여 중화시키고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 2-플루오로-5-(모르폴리노메틸)벤조산 (850 mg)을 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00123
2-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(모르폴리노메틸) 벤즈아미드의 제조:
실온에서 건조 DMF (10 mL) 중 2-플루오로-5-(모르폴리노메틸)벤조산 (850 mg, 3.556 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (618.7 mg, 3.556 mmol, 1 당량), HOAt (483.6 mg, 3.556 mmol, 1 당량), EDC (681.6 mg, 3.556 mmol, 1 당량), DIPEA (1.37 g, 10.668 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, MeOH: DCM (1: 9) (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (3: 97)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 2-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸 퀴놀린-6-일)-5-(모르폴리노메틸) 벤즈아미드 (640 mg)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00124
N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-(2-(히드록시메틸) 피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸) 벤즈아미드 (화합물-30)의 제조: DMSO (10 vol) 중 2-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(모르폴리노메틸)벤즈아미드 (200 mg, 0.5 mmol, 1 당량)의 용액에 피롤리딘-2-일-메탄올 (50.55 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량), KotBu (281.55 mg, 2.5 mmol, 5 당량)를 첨가하고, 마이크로웨이브 (Microwave)에서 130℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, MeOH: DCM (1:9) (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (5: 95)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-(2-(히드록시메틸) 피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸) 벤즈아미드 (화합물-30) (20 mg)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.49 - 3.35 (m, 5H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 7H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 2H).
화합물-31의 합성
Figure pct00125
Figure pct00126
2-플루오로-5-포르밀-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤즈아미드의 제조: DMF (15 mL) 중 2-플루오로-5-포르밀-벤조산 (1.0 g, 5.95 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAt (810 mg, 5.95 mmol, 1 당량), EDC (1.14 mg, 5.95 mmol, 1 당량) 및 DIPEA (2.07 mL, 11.9 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 이어서 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (1.036 mg, 5.95 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 DMF에서 하룻밤 교반시켰다. TLC는 출발 재료의 완전한 전환을 보여주었다.
반응 혼합물을 20 mL의 EtOAC 및 20 mL의 물로 희석시키고, 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 감압 하에 증발시켜 200 mg의 2-플루오로-5-포르밀-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤즈아미드를 제공하였다. 물 추출물에 잔존하는 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 추가의 1.17 g의 표제 생성물 (혼합물 중)을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.35 - 8.08 (m, 3H), 7.81 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.55 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.41 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
Figure pct00127
5-포르밀-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 제조: NMP (5 mL) 중 2-플루오로-5-포르밀-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤즈아미드 (200 mg, 0.62 mmol, 1 당량)의 용액에 피롤리딘-3-올 (215 mg, 2.47 mmol, 4 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 교반하면서 120℃에서 40분 동안 가열하였다.
HPLC-MS는 완전한 전환을 보여주었다. 반응 혼합물을 20 mL의 EtOAC 및 20 mL의 물로 희석시키고, 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 증발시켜 132 mg의 5-포르밀-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)벤즈아미드를 제공하였다. MS: m/z (M+H)+ 392
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.58 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 - 7.67 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 3H), 3.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.06 - 1.75 (m, 2H).
Figure pct00128
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸)벤즈아미드 (화합물-31)의 제조: THF (5 mL) 중 5-포르밀-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (65 mg, 0.1 mmol, 1 당량)의 용액에 모르폴린 (29 mg, 0.34 mmol, 2 당량), 시아노보로히드라이드 (THF 중 1.0 M, 0.51 mL, 0.51 mmol, 3 당량) 및 아세트산 (1 드롭, 촉매량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 20 mL의 EtOAC 및 20 mL의 물로 희석시키고, 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 25 mg의 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 콤비플래시 DCM:MeOH 구배 0%→10% MeOH에 의해 정제하였다. 관련 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 제거하여 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸)벤즈아미드 (화합물-31, 28 mg, 36%의 수율)를 형성하였다. MS(MH+)= 463.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.55 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.90 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 4H), 3.49 - 3.32 (m, 4H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 3.00 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 7H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H).
화합물-32의 합성
Figure pct00129
메틸 2-(2-((디메틸아미노) 메틸) 피롤리딘-1-일)-5-포르밀벤조에이트의 제조: DMSO (10 vol) 중 메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트 (200 mg, 1.098 mmol, 1 당량)의 용액에 N,N-디메틸-1-피롤리딘-2-일-메탄아민 (221.02 mg, 1.098 mmol, 1.0 당량), K2CO3 (303.04 mg, 2.19 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 120℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (2: 98)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 메틸 2-(2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-5-포르밀벤조에이트 (180 mg)를 갈색 액체로서 생성하였다.
Figure pct00130
메틸 2-(2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸) 벤조에이트의 제조: 건조 DCM (5 mL) 중 메틸 2-(2-((디메틸아미노)메틸)-피롤리딘-1-일)-5-포르밀벤조에이트 (180 mg, 0.62 mmol, 1 당량)의 용액에 모르폴린 (54.01 mg, 0.62 mmol, 1.0 당량), Na(OAC)3BH (262.8 mg, 1.604 mmol, 1 당량), CH3COOH (촉매적) 및 분자체를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 메틸 2-(2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸)벤조에이트 (170 mg)를 담황색 액체로서 생성하였다.
Figure pct00131
2-(2-((디메틸아미노) 메틸) 피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸) 벤조산의 제조: 실온에서 MeOH: H2O (3: 1) (6 mL) 중 메틸 2-(2-((디메틸아미노) 메틸) 피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸) 벤조에이트 (170 mg, 0.47 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH (59.16 mg, 1.41 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 5시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 물 중에 취하고, 1 N HCl을 이용하여 산성화하고, 증발시켜 2-(2-((디메틸아미노) 메틸) 피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸) 벤조산(130 mg)을 갈색 고형물로서 생성하였다. 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계로 가져갔다.
Figure pct00132
2-(2-((디메틸아미노) 메틸) 피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(모르폴리노메틸) 벤즈아미드 (화합물-32)의 제조: 실온에서 건조 DMF (5 mL) 중 2-(2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸)벤조산 (130 mg, 0.373 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (64.9 mg, 0.373 mmol, 1 당량), HOAt (50.72 mg, 0.373 mmol, 1 당량), EDC (71.5 mg, 0.373 mmol, 1 당량), DIPEA (144.3 mg, 1.119 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, MeOH: DCM (1:9) (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (5: 95)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 2-(2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(모르폴리노메틸)벤즈아미드 (화합물-32) (20 mg)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 11.56 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.38 (d, J = 15.9 Hz, 7H), 2.09 (s, 7H), 1.94 - 1.73 (m, 3H)
화합물-33의 합성:
Figure pct00133
N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(피롤리딘-1-일)-6-(1H-테트라졸-5-일) 피콜린아미드 (화합물-33)의 제조: IPA: H2O (10 vol) 중 6-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(피롤리딘-1-일) 피콜린아미드 (화합물-35) (40 mg, 0.107 mmol, 1 당량)의 용액에 NaN3 (3 당량), ZnBr2 (1 당량)를 첨가하고, 100℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 침전된 고형물을 여과시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르 및 펜탄으로 미분화하여 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(피롤리딘-1-일)-6-(1H-테트라졸-5-일) 피콜린아미드 (화합물-33, 22 mg)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 16.66 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.35 (s, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.91 (s, 4H).
화합물-34의 합성
Figure pct00134
Figure pct00135
메틸 2-아지도-5-포르밀벤조에이트의 제조: 80℃에서 건조 DMSO (50 mL) 중 메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트 (5 g, 27.47 mmol, 1 당량)의 용액에 NaN3 (1.78 g, 27.47 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고, 70℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 물 내에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 (SiO2)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (10: 90)의 용출에 의해 정제하여 메틸 2-아지도-5-포르밀벤조에이트 (4 g)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00136
메틸 2-아미노-5-포르밀벤조에이트의 제조: THF: H2O (1:1) (40 mL) 중 메틸 2-아지도-5-포르밀벤조에이트 (4 g, 19.41 mmol, 1 당량)의 용액에 트리페닐포스핀 (5 g, 19.41 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 EtOAc: 석유 에테르 (15: 85)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 메틸 2-아미노-5-포르밀벤조에이트 (3 g)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00137
메틸 2-(4-브로모부탄아미도)-5-포르밀벤조에이트의 제조: 건조 DCM (30 mL) 중 메틸 2-아미노-5-포르밀벤조에이트 (3 g, 16.75 mmol, 1 당량)의 용액에 4-브로모 부테릴 클로라이드 (9.2 g, 50.27 mmol, 3 당량), 피리딘 (1.3 g, 16.75 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 (SiO2)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (12: 87)의 용출에 의해 메틸 2-(4-브로모부탄아미도)-5-포르밀벤조에이트 (2.8 g)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00138
메틸 5-포르밀-2-(2-옥소피롤리딘-1-일) 벤조에이트의 제조: 건조 THF (10 vol) 중 메틸 2-(4-브로모부탄아미도)-5-포르밀벤조에이트 (2.8 g, 8.56 mmol, 1 당량)의 용액에 60% NaH (246 mg, 10.27 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 EtOAc: 석유 에테르 (25: 75)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 메틸 5-포르밀-2-(2-옥소피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (910 mg)를 담황색 액체로서 생성하였다.
Figure pct00139
메틸 5-(모르폴리노메틸)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일) 벤조에이트의 제조: 건조 DCM (10 mL) 중 메틸 5-포르밀-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조에이트 (910 mg, 3.68 mmol, 1 당량)의 용액에 모르폴린 (320.6 mg, 3.68 mmol, 1.0 당량), Na(OAC)3BH (1.55 g, 7.36 mmol, 1 당량), CH3COOH (촉매적)를 분자체와 함께 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (3 x 20 mL), 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (4: 96)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 메틸 5-(모르폴리노메틸)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (800 mg)를 담황색 액체로서 생성하였다.
Figure pct00140
5-(모르폴리노메틸)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일) 벤조산의 제조: 실온에서 MeOH: H2O (3: 1) (12 mL) 중 메틸 5-(모르폴리노메틸)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (800 mg, 2.51 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH (210 mg, 5.02 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시켰다. 조 잔사를 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 5-(모르폴리노메틸)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일) 벤조산을 Li 염 (600 mg)으로서 황백색 고형물로서 생성하였다. 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계로 가져갔다.
Figure pct00141
N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(모르폴리노메틸)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일) 벤즈아미드 (화합물-34)의 제조: 실온에서 건조 DMF (6 mL) 중 5-(모르폴리노메틸)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 (600 mg, 1.97 mmol, 1 당량)의 용액에 화합물-7a (342.7 mg, 1.97 mmol, 1 당량), HOAt (267.9 mg, 1.97 mmol, 1 당량), EDC (377.6 mg, 1.97 mmol, 1 당량), DIPEA (762.3 mg, 5.91 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, MeOH: DCM (1: 9) (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (3 x 20 mL), 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (5: 95)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(모르폴리노메틸)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일) 벤즈아미드 (화합물-34) (75 mg)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.9Hz,1H), 6.42 (s, 1H), 3.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.59-3.52 (m, 6H), 2.46 - 2.23 (m, 10H), 2.13 - 2.00 (m, 2H).
화합물-35, 화합물-36, 화합물-37, 화합물-38, 화합물-39, 및 화합물-40의 합성:
Figure pct00142
메틸 6-클로로-3-(피롤리딘-1-일) 피콜리네이트의 제조:
0℃에서 MeOH: THF (1:1) (80 mL), 4 N H2SO4 (20 mL) 중 메틸 3-아미노-6-클로로 피콜리네이트 (2 g, 10.6 mmol, 1 당량)의 용액에 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 (4.19 g, 31.8 mmol, 3 당량) 및 NaBH4 (1.2 g, 31.8 mmol, 3 당량)를 30분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL) 내에 붓고, NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 이어서 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시 (mesh)의 실리카, EtOAc: 헥산 (5: 95))에 의해 정제하여 6-클로로-3-(피롤리딘-1-일) 피콜리네이트 (760 mg)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00143
메틸 6-시아노-3(피롤리딘-1-일) 피콜리네이트의 제조: DMF (12 mL) 중 6-클로로-3-(피롤리딘-1-일)피콜리네이트 (600 mg, 2.5 mmol, 1 당량)의 용액에 ZnCN2 (351 mg, 3.0 mmol, 3 당량)를 첨가하고, N2 가스로 15분 동안 탈기시켰다. 그 후, 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (289 mg, 0.25 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (100내지 200 메시의 실리카, EtOAc: 헥산 (4: 6))에 의해 정제하여 메틸 6-시아노-3(피롤리딘-1-일) 피콜리네이트 (500 mg)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00144
6-시아노-3(피롤리딘-1-일) 피콜린산 및 6-카르바모일-3-(피롤리딘-1-일) 피콜린산의 제조: MeOH: H2O (1:1) (5 mL) 중 메틸 6-시아노-3(피롤리딘-1-일) 피콜리네이트 (500 mg, 2.16 mmol, 1 당량)의 용액에 NaOH (259 mg, 6.49 mg, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (15 mL) 내에 붓고, 1 N HCl을 이용하여 산성화하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 6-시아노-3(피롤리딘-1-일) 피콜린산과 6-카르브모일-3-(피롤리딘-1-일)피콜린산의 혼합물 (350 mg)을 생성하였다.
Figure pct00145
6-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드 (화합물-35) 및 N2-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(피롤리딘-1-일)피리딘-2,6-디카르복스아미드 (화합물-40)의 제조: DMF 중 6-시아노-3-(피롤리딘-1-일) 피콜린산 및 6-카르바모일-3-(피롤리딘-1-일) 피콜린산 (350 mg, 1.61 mmol, 1 당량)의 용액에 EDC.HCl (578 mg, 3.0 mmol, 2 당량), HOAt (412 g, 3.0 mmol, 2 당량) 및 DIPEA (3 당량)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 그 후, 6-아미노-4-메틸퀸린-2-올 (316 mg, 1.81 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 침전된 고형물을 여과시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시의 실리카, MeOH: DCM (4:96))에 의해 정제하여, 6-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드 (화합물-35) (250 mg)를 담황색 고형물로서 그리고 N2-(2-히드록시-4-메틸 퀴놀린-6-일)-3-(피롤리딘-1-일) 피리딘-2,6- 디카르복스아미드 (화합물-40) (23 mg)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
화합물-40:
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 11.59 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 4H).
화합물-35:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 19.2, 8.9 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 4H).
Figure pct00146
6-(아미노메틸)-N-(2-히드록시-4-메틸쿠놀린-6-일)-3-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드 (화합물-36)의 제조: EtOH: 진한 HCl (10:1) (10 vol) 중 6-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드 (화합물-35) (100 mg, 0.26 mmol, 1 당량)의 용액에 10% Pd/C (20 mg)를 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 수소화하였다 (50 psi). 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, EtOH (50 mL)로 세척하였다. 합한 여과액을 증발시키고, 디에틸에테르로 세척하여 6-(아미노메틸)-N-(2-히드록시-4-메틸쿠놀린-6-일)-3-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드 (화합물-36) (80 mg)를 갈색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 11.59 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.52 (brs, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.21 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.27 (s, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.90 (s, 4H).
Figure pct00147
6-((디메틸아미노) 메틸-N-(2-히드록시-4-메틸쿠놀린-6-일)-3-(피롤리딘-1-일) 피콜린아미드 (화합물-37)의 제조: ACN 중 6-(아미노메틸)-N-(2-히드록시-4-메틸쿠놀린-6-일)-3-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드 (화합물-36) (50 mg, 0.13 mmol, 1 당량)의 용액에 37%의 포름알데히드 (5 mL), 아세트산 (촉매적)을 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 그 후, NaBH3CN (24.18 mg, 0.39 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔사를 예비 HPLC에서 정제하여 6-((디메틸아미노)메틸-N-(2-히드록시-4-메틸쿠놀린-6-일)-3-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드 (화합물-37) (8 mg)를 황백색의 걸쭉한 액체로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.43 - 3.30 (m, 5H), 2.52 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.44 (s, 6H), 1.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
Figure pct00148
6-아세틸-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-3(피롤리딘-1-일)피콜린아미드 (화합물-38)의 제조: 0℃에서 건조 THF (10 vol) 중 6-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드 (화합물-37) (60 mg, 0.156 mmol, 1 당량)의 용액에 MeMgBr (5 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS로 모니터링하고, 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 (15 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 DCM: MeOH (5: 95)를 사용하여 콤비플래시에 의해 정제하여 6-아세틸-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-3(피롤리딘-1-일)피콜린아미드 (화합물-38) (45 mg)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 11.58 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 22.1, 8.9 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.41 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 4H).
Figure pct00149
N-(2-히드록시4-메틸퀴놀린-6-일)-6-(1-히드록시메틸)-3-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드 (화합물-39)의 제조: 0℃에서 MeOH (10 vol) 중 6-아세틸-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-3(피롤리딘-1-일) 피콜린아미드 (화합물-38) (45 mg, 0.115 mmol, 1 당량)의 용액에 NaBH4 (13.15 mg, 0.346 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 용액 (15 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 잔사를 DCM: MeOH (92: 8)를 사용하여 콤비플래시에 의해 정제하여 N-(2-히드록시4-메틸퀴놀린-6-일)-6-(1-히드록시메틸)-3-(피롤리딘-1-일) 피콜린아미드 (화합물-39) (22 mg)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 10.77 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 4.91 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.29 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
화합물-41, 화합물-42, 화합물-43, 화합물-44, 및 화합물-45의 합성:
Figure pct00150
Figure pct00151
메틸 2-클로로-5-(피롤리딘-1-일) 이소니코티네이트의 제조: 0℃에서 MeOH: THF (1:1) (80 mL), 4 N H2SO4 (20 mL) 중 메틸 5-아미노-2-클로로이소니코티네이트 (2 g, 10.6 mmol, 1 당량)의 용액에 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 (4.19 g, 31.8 mmol, 3 당량) 및 NaBH4 (1.2 g, 31.8 mmol, 3 당량)를 30분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 내에 붓고, NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시의 실리카 EtOAc: 헥산 (10: 90))에 의해 정제하여 2-클로로-5-(피롤리딘-1-일) 이소니코티네이트 (1 g)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00152
메틸 2-시아노-5(피롤리딘-1-일) 이소니코티네이트의 제조: DMF 중 2-클로로-5-(피롤리딘-1-일) 이소니코티네이트 (2 g, 8.3 mmol, 1 당량)의 용액에 ZnCN2 (2.92 g, 25.2 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 현탁액을 15분 동안 탈기시켰다. 그 후, 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (2.87 g, 2.49 mmol, 0.3 당량)을 첨가하고, 120℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시의 실리카, EtOAc: 헥산 (4: 6))에 의해 정제하여 메틸 2-시아노-5(피롤리딘-1-일) 이소니코티네이트 (1.3 g)를 담황색 액체로서 생성하였다.
Figure pct00153
2-시아노-5(피롤리딘-1-일) 이소니코틴산 및 2-카르브모일-5-(피롤리딘-1-일) 이소니코틴산의 제조: MeOH: H2O (1:1) (5 mL) 중 메틸 2-시아노-3(피롤리딘-1-일) 이소니코티네이트 (800 mg, 3.46 mmol, 1 당량)의 용액에 NaOH (259 mg, 6.49 mg, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (15 mL) 내에 붓고, 1 N HCl을 이용하여 산성화하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 2-시아노-5(피롤리딘-1-일)이소니코틴산과 2-카르브모일-5-(피롤리딘-1-일)이소니코틴산의 혼합물 (700 mg)을 생성하였다.
Figure pct00154
2-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(피롤리딘-1-일) 이소니코틴아미드 (화합물-41)의 제조: DMF (7 mL) 중 2-시아노-5(피롤리딘-1-일)이소니코틴산 및 2-카르브모일-5-(피롤리딘-1-일)이소니코틴산 (700 mg, 3.22 mmol, 1 당량)의 용액에 EDC.HCl (578 mg, 3.0 mmol, 2 당량), HOAT (412 g, 3.0 mmol, 2 당량) 및 DIPEA (3 당량), 이어서 6-아미노-4-메틸퀸린-2-올 (316 mg, 1.81 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 침전된 고형물을 여과시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시의 실리카, MeOH: DCM (4: 96))에 의해 정제하여 2-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(피롤리딘-1-일)이소니코틴아미드 (화합물-41) (120 mg)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 11.60 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 4H).
Figure pct00155
2-아세틸-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5(피롤리딘-1-일)이소니코틴아미드 (화합물-42)의 제조: 0℃에서 건조 THF (2 mL) 중 2-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(피롤리딘-1-일) 이소니코틴아미드 (화합물-41) (100 mg, 0.26 mmol, 1 당량)의 용액에 MeMgBr (5 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 (15 mL) 내에 붓고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 잔사를 콤비플래시에 의해 정제하여 2-아세틸-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5(피롤리딘-1-일)이소니코틴아미드 (화합물-42) (70 mg)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 - 7.71 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.43 (s, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.92 (s, 4H).
Figure pct00156
N-(2-히드록시4-메틸퀴놀린-6-일)-2-(1-히드록시메틸)-5-(피롤리딘-1-일) 이소니코틴아미드 (화합물-43)의 제조:
0℃에서 MeOH (2 mL) 중 6-아세틸-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-3(피롤리딘-1-일)피콜린아미드 (화합물-42) (40 mg, 0.115 mmol, 1 당량)의 용액에 NaBH4 (3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 용액 (15 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 콤비플래시에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-6-(1-히드록시메틸)-3-(피롤리딘-1-일) 피콜린아미드 (화합물-43) (16 mg)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, cd3oD) δ 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.38 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 2.53 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 4H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Figure pct00157
N4-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2,4-디카르복스아미드 (화합물-44)의 제조: DMF (2 mL) 중 2-카르바모일-5-(피롤리딘-1-일)이소니코틴산 (100 mg, 0.425 mmol, 1 당량)의 용액에 EDC.HCl (162 mg, 0.85 mmol, 2 당량), HOAT (115 mg, 0.85 mmol, 2 당량), DIPEA (3 당량), 이어서 6-아미노-4-메틸퀸린-2-올 (88 mg, 0.51 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 침전된 고형물을 여과시켰다. 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (100내지 200 메시의 실리카, MeOH: DCM (4: 96))에 의해 정제하여 N 4-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(피롤리딘-1-일) 피리딘-2,4-디카르복스아미드 (화합물-44) (24 mg)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.59 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 2H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 4H).
Figure pct00158
N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(피롤리딘-1-일)-2-(1H-테트라졸-5-일) 이소니코틴아미드 (화합물-45)의 제조:
IPA: H2O (10 vol) 중 2-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(피롤리딘-1-일) 이소니코틴아미드, 화합물-41 (60 mg, 0.16 mmol, 1 당량)의 용액에 NaN3 (3 당량), ZnBr2 (1 당량)를 첨가하고, 100℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 침전된 고형물을 여과시켰다. 조 잔사를 디에틸 에테르 및 펜탄으로 미분화하여 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(피롤리딘-1-일)-6-(1H-테트라졸-5-일) 피콜린아미드 (화합물-45) (22 mg)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.74 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 4H).
화합물-46 및 화합물-47의 합성:
Figure pct00159
메틸 5-(1-히드록시에틸)-2-(피롤리딘-1-일)벤조에이트의 제조:
-78℃에서 건조 THF (25 mL) 중 메틸 5-포르밀-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (1 g, 4.28 mmol, 1 당량)의 용액에 MeMgBr (510.3 mg, 4.28 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 EtOAc: 석유 에테르 (15: 85)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 메틸 5-(1-히드록시에틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (600 mg)를 담황색 액체로서 생성하였다.
Figure pct00160
메틸 5-(1-메톡시에틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트의 제조: 건조 DMF (6 mL) 중 메틸 5-(1-히드록시에틸)-2-(피롤리딘-1-일)벤조에이트 (600 mg, 2.4 mmol, 1 당량)의 용액에 50% NaH (172.8 mg, 7.2 mmol, 3 당량), MeI (511.2 mg, 3.6 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (3 x 30 mL), 염수 (1 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 메틸 5-(1-메톡시에틸)-2-(피롤리딘-1-일)벤조에이트 (510 mg)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00161
5-(1-메톡시에틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조산 및 5-(1-메톡시에틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조산의 제조: 실온에서 MeOH: H2O (3:1) (9 mL) 중 메틸 5-(1-메톡시에틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (510 mg, 1.939 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH (244 mg, 5.817 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 1 N HCl을 이용하여 산성화하고, 수층을 증발시켰다. 조 생성물을 MeOH에 용해시키고, 무기 염을 여과시키고, 여과액을 증발시켜 5-(1-메톡시에틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조산 및 5-(1-메톡시에틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조산 (350 mg)을 갈색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00162
N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(1-메톡시에틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤즈아미드 (화합물-46) 및 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(1-히드록시에틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤즈아미드 (화합물-47)의 제조: 실온에서 건조 DMF (10 mL) 중 5-(1-메톡시에틸)-2-(피롤리딘-1-일)벤조산 및 5-(1-메톡시에틸)-2-(피롤리딘-1-일)벤조산 (350 mg, 1.93 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (335.8 mg, 1.93 mmol, 1 당량), HOAt (262.4 mg, 1.93 mmol, 1 당량), EDC (369.9 mg, 1.93 mmol, 1 당량), DIPEA (746.9 mg, 5.79 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 10% MeOH: DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 X 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (3: 97)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(1-메톡시에틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤즈아미드 (화합물-47) (100 mg)를 황백색 고형물로서 그리고 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(1-히드록시에틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤즈아미드 (화합물-46) (22 mg)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
화합물-46:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 4H), 2.39 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 4H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
화합물-47:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.24 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.39 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 4H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
화합물-48의 합성:
Figure pct00163
메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트의 제조: 실온에서 80 psi의 CO 가스를 포함하는 강철 반응기에서 건조 MeOH (50 mL) 및 건조 DMF (80 mL) 중 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (20 g, 98.52 mmol, 1 당량)의 용액에 dppf (2.73 g, 4.926 mmol, 0.05 당량), 아세트산팔라듐 (1.85 g, 2.758 mmol, 0.028 당량), 이어서 트리에틸 아민 (19.9 g, 197.04 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 80℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 중에 취하고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (500 mL), 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 (SiO2)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (5: 95)의 용출에 의해 정제하여 메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트 (12 g, 67%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00164
메틸 2-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조에이트의 제조: EtOH (5 mL) 중 메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트 (500 mg, 2.747 mmol, 1 당량)의 용액에 NaBH4 (207.3 mg, 5.48 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 중에 취하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (3 x 50 mL), 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 메틸 2-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조에이트 (450 mg, 89%)를 담황색 액체로서 생성하였다.
Figure pct00165
메틸 2-플루오로-5-(메톡시메틸)벤조에이트의 제조: DMF (10 vol) 중 메틸 2-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조에이트 (450 mg, 2.445 mmol, 1 당량)의 용액에 NaH (176.04 mg, 7.335 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 0℃에서 실온까지 4시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 1 N HCl로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 EtOAc: 석유 에테르 (1: 1)를 사용하여 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-플루오로-5-(메톡시메틸) 벤조에이트 (160 mg, 33%)를 갈색 액체로서 생성하였다.
Figure pct00166
메틸 2-(2-((디메틸아미노) 메틸) 피롤리딘-1-일)-5-(메톡시메틸) 벤조에이트의 제조: DMSO (10 vol) 중 메틸 2-플루오로-5-(메톡시메틸) 벤조에이트 (160 mg, 0.808 mmol, 1 당량)의 용액에 N,N-디메틸-1-피롤리딘-2-일-메탄아민 (162.5 mg, 0.808 mmol, 1.0 당량), Cs2CO3 (525.2 mg, 1.616 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 마이크로웨이브에서 130℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (3: 97)을 사용하여 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(2-((디메틸아미노) 메틸) 피롤리딘-1-일)-5-(메톡시메틸) 벤조에이트 (20 mg)를 갈색 액체로서 생성하였다.
Figure pct00167
2-(2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-5-(메톡시메틸)벤조산의 제조: 실온에서 MeOH: H2O (3: 1) (9 mL) 중 메틸 2-(2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-5-(메톡시메틸)벤조에이트 (20 mg, 0.065 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH (8.18 mg, 0.195 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 디옥산 HCl로 산성화하고, 증발시켜 2-(2-((디메틸아미노) 메틸) 피롤리딘-1-일)-5-(메톡시메틸) 벤조산 히드로클로라이드 (15 mg)를 갈색 고형물로서 생성하였다. 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계로 가져갔다.
Figure pct00168
2-(2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(메톡시메틸)벤즈아미드 (화합물-48)의 제조: 실온에서 건조 DMF (1 mL) 중 2-(2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-5-(메톡시메틸)벤조산 (15 mg, 0.05 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (8.7 mg, 0.05 mmol, 1 당량), HOAt (6.8 mg, 0.05 mmol, 1 당량), EDC (9.58 mg, 0.05 mmol, 1 당량), DIPEA (19.35 mg, 0.05 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 10% MeOH: DCM (4 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (3: 97)을 사용하여 콤비플래시 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 2-(2-((디메틸아미노) 메틸)피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(메톡시메틸)벤즈아미드 (화합물-48)(2 mg)를 갈색 고형물로서 생성하였다.
화합물-49의 합성:
Figure pct00169
Figure pct00170
메틸 2-플루오로-5-(히드록시메틸) 벤조에이트의 제조: EtOH (5 mL) 중 메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트 (500 mg, 2.747 mmol, 1 당량)의 용액에 NaBH4 (207.3 mg 5.48 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 중에 취하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (3 x 50 mL), 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 메틸 2-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조에이트 (490 mg)를 담황색 액체로서 생성하였다.
Figure pct00171
2-플루오로-5-(메톡시메틸) 벤조산의 제조: DMF (10 vol) 중 메틸 2-플루오로-5-(히드록시메틸) 벤조에이트 (490 mg, 2.66 mmol, 1 당량)의 용액에 NaH (191.73 mg, 7.989 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, MeI (567.73 mg, 3.994 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 0℃에서 실온까지 4시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 1 N HCl로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 2-플루오로-5-(메톡시메틸)벤조산 (200 mg)을 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00172
2-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(메톡시메틸) 벤즈아미드의 제조: 실온에서 건조 DMF (1 mL) 중 2-플루오로-5-(메톡시메틸)벤조산 (200 mg, 1.086 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (188.9 mg, 1.086 mmol, 1 당량), HOAt (147.69 mg, 1.086 mmol, 1 당량), EDC (208.1 mg, 1.086 mmol, 1 당량), DIPEA (280.1 mg, 2.172 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 형성된 고형물을 여과하였다. 조 고형물을 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 2-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(메톡시메틸) 벤즈아미드 (150 mg)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00173
2-(2-(1H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(메톡시메틸)벤즈아미드 (화합물-49)의 제조: DMSO (10 vol) 중 2-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(메톡시메틸)벤즈아미드 (100 mg, 0.294 mmol, 1 당량)의 용액에 3-피롤리딘-2-일-1H-피라졸 (40.33 mg, 0.294 mmol, 1.0 당량), Cs2CO3 (191.57 mg, 0.588 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 마이크로웨이브에서 130℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, MeOH: DCM (1: 9) (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 (SiO2)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 MeOH: DCM (3: 97)의 용출에 의해 정제하여 2-(2-(1H-피라졸-3-일) 피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(메톡시메틸) 벤즈아미드 (화합물-49) (8 mg)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
화합물-50의 합성:
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
메틸 5-(히드록시메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트의 제조: 0℃에서 에탄올 (10 mL) 중 메틸 5-포르밀-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (2.0 g, 8.58 mmol, 1 당량)의 용액에 NaBH4 (0.49 g, 12.87 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 x 40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 (SiO2)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (40: 60)의 용출에 의해 정제하여 메틸 5-(히드록시메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (2 g)를 담황색 액체로서 생성하였다.
Figure pct00177
메틸 5-(이소프로폭시메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트의 제조: 실온에서 건조 DMF (3 mL) 중 메틸 5-(히드록시메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (500 mg, 2.12 mmol, 1 당량)의 용액에 NaH (147 mg, 6.38 mmol, 3.0 당량), 이소프로필 브로마이드 (523 mg, 4.25 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2x40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 (SiO2)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (40: 60)의 용출에 의해 정제하여 메틸 5-(이소프로폭시메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (200 mg)를 담황색 액체로서 생성하였다.
Figure pct00178
5-(이소프로폭시메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조산의 제조: 실온에서 MeOH: H2O (3: 1) (8 mL) 중 메틸 5-(이소프로폭시메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (200 mg, 0.72 mmol, 1 당량)의 용액에 NaOH (115 mg, 2.88 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 증발시켜 5-(이소프로폭시메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조산 나트륨 염 (150 mg)을 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00179
N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(이소프로폭시메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤즈아미드 (화합물-50)의 제조: 실온에서 건조 DMF (2 mL) 중 5-(이소프로폭시메틸)-2-(피롤리딘-1-일)벤조산 나트륨 염 (150 mg, 0.57 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (100 mg, 0.57 mmol, 1 당량), HOAt (117 mg, 0.85 mmol, 1.5 당량), EDC (163 mg, 0.85 mmol, 1.5 당량), DIPEA (220 mg, 1.71 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 x 40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 (SiO2)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 MeOH: DCM (10: 90)의 용출에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(이소프로폭시메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤즈아미드 (화합물-50) (9 mg)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 11.58 - 11.52 (m, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.71 - 3.56 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 4H), 1.13 (dd, J = 6.1, 1.5 Hz, 6H).
2-플루오로-5-포르밀-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일) 벤즈아미드의 합성:
Figure pct00180
Figure pct00181
메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트의 제조: 압력 반응기에서 건조 MeOH (50 ml) 및 건조 DMF (80 ml) 중 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (20 g, 98.5 mmol, 1 당량)의 용액에 dppf (2.72 g, 4.92 mmol, 0.05 당량), 아세트산팔라듐 (1.32 g, 1.97 mmol, 0.028 당량), 이어서 트리에틸 아민 (19.89 g, 197 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 80℃에서 80 Psi의 CO 가스 하에서 24시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 물 내에 붓고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (1 L), 염수 (1 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 EtOAc: 석유 에테르 (6: 94)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트 (12 g)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00182
2-플루오로-5-포르밀벤조산의 제조: 실온에서 MeOH: H2O (3: 1) (100 mL) 중 메틸 5-(모르폴린-4-카르보닐)-2-모르폴리노벤조에이트 (10g, 54.9 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH (6.91 g, 164.7 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시켰다. 조 화합물을 1 N HCl을 이용하여 산성화하고, EtOAc로 추출하고, 물 (200mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 2-플루오로-5-포르밀벤조산 (6 g)을 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00183
2-플루오로-5-포르밀-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일) 벤즈아미드의 제조: 실온에서 건조 DMF (60 mL) 중 2-플루오로-5-포르밀벤조산 (6 g, 35.71 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸퀴놀린-2-올 (6.21 g, 35.71 mmol, 1 당량), HOAt (4.85 g, 35.71 mmol, 1 당량), EDC (6.84 g, 35.71 mmol, 1 당량), DIPEA (13.81 g, 107.13 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 수득된 고형물을 여과시켰다. 조 화합물을 4 N HCl (80 mL) 중에 취하고, 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 여과시키고, 에테르로 세척하여 2-플루오로-5-포르밀-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)벤즈아미드 (5.2 g)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.65 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.10 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.9, 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48 - 6.43 (m, 1H), 2.41 (d, J = 1.4 Hz, 3H).
화합물-51의 합성.
Figure pct00184
Figure pct00185
메틸 2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시) 벤조에이트의 제조: 0℃에서 MeOH: 톨루엔 (1:1) (10 mL) 중 2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤조산 (1 g, 4.464 mmol, 1 당량)의 용액에 TMS 디아조메탄 (헥산 중 2 M) (2.63 mL, 5.35 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시켜 메틸 2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시) 벤조에이트 (1 g의 조 물질)를 담황색 액체로서 얻었다.
Figure pct00186
메틸 2-(2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메톡시) 벤조에이트의 제조: DMSO (5 ml) 중 메틸 2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시) 벤조에이트 (500 mg, 2.10 mmol, 1 당량)의 용액에 K2CO3 (870 mg, 6.3 mmol, 3 당량), N,N-디메틸-1-(피롤리딘-2-일)메탄아민 (507 mg, 2.52 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL) 내에 붓고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 잔사를 n-펜탄을 이용한 세척에 의해 정제하여 메틸 2-(2-((디메틸아미노) 메틸) 피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메톡시) 벤조에이트 (450 mg)를 얻었다.
Figure pct00187
2-(2-((디메틸아미노) 메틸) 피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤조산의 제조: MeOH: H2O (1:1) (10 mL) 중 메틸 2-(2-((디메틸아미노) 메틸) 피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메톡시) 벤조에이트 (450 mg, 1.30 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH.H2O (163 mg, 3.90 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (15 mL) 내에 붓고, 1 N HCl을 이용하여 산성화하고, MeOH: DCM (1: 9) (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 콤비플래시에 의해 정제하여 2-(2-((디메틸아미노) 메틸) 피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메톡시) 벤조산의 표제 화합물 (320 mg)을 담황색 액체로서 얻었다.
Figure pct00188
2-(2-((디메틸아미노) 메틸) 피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(트리플루오로메톡시) 벤즈아미드 (화합물-51)의 제조:
DMF 중 2-(2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤조산 (320 mg, 0.963 mmol, 1 당량)의 용액에 EDC.HCl (367 mg, 1.92 mmol, 2 당량), HOAt (261 mg, 1.92 mmol, 2 당량), DIPEA (3 당량), 이어서 6-아미노-4-메틸퀸린-2-올 (201 mg, 1.15 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 침전된 고형물을 여과시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시의 실리카 MeOH: DCM (4: 96))에 의해 정제하여 2-(2-((디메틸아미노) 메틸) 피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (화합물-51) (90 mg)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.19 (m, 3H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.12 (s, 7H), 1.94 - 1.68 (m, 3H).
화합물-54 및 화합물-55의 합성
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-모르폴리노-벤조산의 제조: 디옥산 (3 mL) 및 물 (3 mL) 중 5-아미노-2-모르폴린-4-일-벤조산 (390 mg, 1.75 mmol, 1 당량) 및 디-tert-부틸 비카르보네이트 (574 mg, 2.63 mmol, 1.5 당량)의 슬러리에 탄산수소나트륨 (588 mg, 7.0 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 디에틸 에테르에서 30분 동안 교반시키고, 여과시키고, 필터에서 건조시켜 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-모르폴리노-벤조산 (400 mg, 70%)을 백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 323, UV = 85%.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.19 - 8.11 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 4H), 3.25 - 3.15 (m, 4H), 1.54 (s, 9H).
Figure pct00192
tert-부틸 N-[3-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]-4-모르폴리노-페닐]카르바메이트의 제조: DCM (6 mL) 중 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-모르폴리노-벤조산 (350 mg, 1.09 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (322 mg, 1.85 mmol, 1.7 당량), HOAt (252 mg, 1.85 mmol, 1.7 당량), EDC(355 mg, 1.85 mmol, 1.7 당량), DMAP(24 mg, 0.19 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (568 μL, 3.27 mL, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과 제거하고, 물 및 DCM으로 세척하였다. 조 화합물을 MeOH로부터 재결정화하여 tert-부틸 N-[3-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]-4-모르폴리노-페닐]카르바메이트 (285 mg, 55%의 수율)를 회색을 띤 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 479, UV = 98%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.72 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.86 - 3.63 (m, 4H), 2.99 - 2.85 (m, 4H), 2.46 - 2.35 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).
Figure pct00193
5-아미노-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-54)의 제조: tert-부틸 N-[3-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]-4-모르폴리노-페닐]카르바메이트 (285 mg, 0.60 mmol, 1 당량)를 DCM (3mL)에 용해시키고, DCM 중 TFA의 용액 (50%) (3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 톨루엔으로부터 2회 증발시켜 물을 제거하였다. 디옥산 중 4 M HCl (3 mL)을 첨가하고, 증발시켜 히드로클로라이드 염을 제공하였다. 잔사를 디에틸 에테르 (10 mL)에서 교반시키고, 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 5-아미노-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-54) (281 mg, 98%의 수율)를 분홍색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 379, UV = 93%.
δH(300 MHz, DMSO-d 6): 11.69 (1H, s), 11.20 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=2 Hz), 7.83 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.72 (1H, d, J=3 Hz), 7.50 (1H, dd, J=9, 3 Hz), 7.42 - 7.28 (2H, m), 6.46 (1H, s), 3.85 - 3.61 (4H, m), 3.09 - 2.94 (4H, m), 2.42 (3H, s)
Figure pct00194
5-[(2-아미노-2-옥소-에틸)아미노]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-55)의 제조: 5-아미노-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드 (50 mg, 0.11 mmol, 1 당량)를 DMF (1 mL)에 용해시켰다. 2-브로모아세트아미드 (15 μL, 0.55 mmol, 5 당량) 및 TEA (45 μL, 0.33 mmol, 6 당량)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 80℃에서 60분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물 내에 붓고, EtOAc (5 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (용출제: DCM/MeOH 10% / 수성 NH3 1%)에 의해 정제하여 5-[(2-아미노-2-옥소-에틸)아미노]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-55) (2.7 mg, 6%의 수율)를 분홍색 고형물로서 생성하였다.
LCMS: (M+H) = 436, UV = 95%
1H-NMR (300 MHz, 메탄올-d 4): δH 8.38 (1H, d, J=2 Hz), 7.86 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.48 - 7.38 (2H, m), 7.33 (1H, d, J=9 Hz), 6.83 (1H, dd, J=9, 3 Hz), 6.58 (1H, s), 3.97 (2H, d, J=1 Hz), 3.94 - 3.88 (4H, m), 3.81 (2H, s), 3.08 - 2.99 (4H, m), 2.57 (3H, s)
화합물-66의 합성
Figure pct00195
5-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-66)의 제조: DCM (0.5 mL) 중 5-플루오로-2-모르폴리노-벤조산 (29 mg, 0.13 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (57 mg, 0.33 mmol, 2.5 당량), HOAt (44 mg, 0.33 mmol, 2.5 당량), EDC (62 mg, 0.33 mmol, 2.5 당량), DMAP (6 mg, 0.05 mmol, 0.4 당량) 및 DIPEA (73 μL, 0.39 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 첨가하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 조 생성물을 MeOH에서 환류에서 5분 동안 가열하고, 여과시키고, MeOH로 세척하고, 건조시켜 5-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-66) (24 mg, 48%의 수율)을 회색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 382, UV = 98%.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δH 11.61 (1H, s), 11.54 (1H, s), 8.39 - 8.18 (1H, m), 7.92 - 7.70 (1H, m), 7.67 - 7.51 (1H, m), 7.47 - 7.24 (3H, m), 6.44 (1H, s), 3.87 - 3.63 (4H, m), 3.06 - 2.89 (4H, m), 2.41 (3H, s)
화합물-67의 합성
Figure pct00196
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드 (화합물-67)의 제조: DCM (0.5 ml) 중 2-모르폴리노-5-(1-피페리딜술포닐)벤조산 (46 mg, 0.13 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (57 mg, 0.33 mmol, 2.5 당량), HOAt (44 mg, 0.33 mmol, 2.5 당량), EDC (62 mg, 0.33 mmol, 2.5 당량), DMAP (6 mg, 0.05 mmol, 0.4 당량) 및 DIPEA(73 μL, 0.39 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM (4 x 1.5 mL)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (용출제: DCM/MeOH 10% / 수성 NH3 1%)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드 (화합물-67) (32 mg, 48%의 수율)를 분홍색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 511, UV = 98%의 순도.
1H-NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δH 12.70 (1H, s), 10.93 (1H, s), 8.52 - 8.21 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.63 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.47 (1H, d, J=9 Hz), 7.33 - 7.20 (1H, m), 6.61 (1H, s), 4.03 - 3.80 (4H, m), 3.25 - 3.11 (4H, m), 3.06 - 2.94 (4H, m), 2.55 (3H, s), 1.74 - 1.56 (4H, m), 1.52 - 1.29 (2H, m).
화합물-68의 합성
Figure pct00197
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-모르폴리노술포닐-벤즈아미드 (화합물-68)의 제조: DCM (0.5 mL) 중 2-모르폴리노-5-모르폴리노술포닐-벤조산 (46 mg, 0.13 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (57 mg, 0.33 mmol, 2.5 당량), HOAt (44 mg, 0.33 mmol, 2.5 당량), EDC (62 mg, 0.33 mmol, 2.5 당량), DMAP (6 mg, 0.05 mmol, 0.4 당량) 및 DIPEA (73 μL, 0.39 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 하룻밤 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM (4 x 2 mL)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (용출제: DCM/MeOH 10% / 수성 NH3 1%)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-모르폴리노술포닐-벤즈아미드 (화합물-68) (20 mg, 30%의 수율)를 분홍색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+ H) = 513, 98%의 순도.
1H-NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δH 12.60 (1H, s), 10.99 (1H, s), 8.64 - 8.23 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.61 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.49 (1H, d, J=9 Hz), 7.35 (1H, d, J=9 Hz), 6.64 (1H, s), 4.02 - 3.86 (4H, m), 3.82 - 3.68 (4H, m), 3.25 - 3.11 (4H, m), 3.10 - 2.98 (4H, m), 2.58 (3H, s).
화합물-69 (비교용)의 합성
Figure pct00198
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-메톡시-벤즈아미드 (화합물-69)의 제조: DCM (0.5 mL) 중 2-메톡시벤조산 (32 mg, 0.21 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (40 mg, 0.23 mmol, 1.1 당량), HOAt (42 mg, 0.31 mmol, 1.5 당량), EDC (60 mg, 0.32 mmol, 1.5 당량), DMAP (8 mg, 0.06 mmol, 0.3 당량) 및 DIPEA (110 μL, 0.63 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM (4 x 5 mL)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (용출제: DCM/MeOH 10% / 수성 NH3 1%)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-메톡시-벤즈아미드 (화합물-69) (39 mg, 61%의 수율)를 분홍색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+ H) = 309, UV = 98%.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δH 11.57 (1H, s), 10.20 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=2 Hz), 7.80 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.65 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.51 (1H, td, J=9, 7, 2 Hz), 7.27 (1H, d, J=9 Hz), 7.18 (1H, d), 7.07 (1H, td, J=7, 1 Hz), 6.42 (1H, s), 3.91 (3H, s), 2.41 (3H, s)
화합물-70의 합성
Figure pct00199
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-술파모일-벤즈아미드 (화합물-70)의 제조: DCM/DMF (50:50, 1.0 mL) 중 2-모르폴리노-5-술파모일-벤조산 (45 mg, 0.16 mmol, 1 당량) 및 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (27 mg, 0.16 mmol, 1 당량)의 슬러리에 HOAt (24 mg, 0.17 mmol, 1.1 당량) 및 DIC (22 mg, 0.17 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM/MeOH (9/1) (3 x 5 ml)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 MeOH (5 mL)에서 환류에서 5분 동안 가열하고, 실온에서 냉각시키고, 여과시키고, MeOH로 세척하고, 건조시켜 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-술파모일-벤즈아미드 (18 mg, 26%의 수율)를 분홍색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 443, UV = 98%의 순도.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δH 11.60 (1H, s), 10.75 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=2 Hz), 8.01 (1H, d, J=2 Hz), 7.90 - 7.76 (2H, m), 7.39 - 7.25 (3H, m), 6.44 (1H, s), 3.73 - 3.63 (4H, m), 3.13 - 3.02 (4H, m), 2.41 (3H, s)
화합물-71의 합성
Figure pct00200
Figure pct00201
5-아세트아미도-2-모르폴리노-벤조산의 제조: DMF (1 mL) 중 5-아미노-2-모르폴리노-벤조산 (105 mg, 0.47 mmol, 1 당량)의 슬러리에 아세틸 클로라이드 (41 μL, 0.47 mmol, 1.5 당량) 및 TEA (196 μL, 1.41 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 증발 건조시키고, 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (용출제: DCM/MeOH 10% / 수성 NH3 1%)에 의해 정제하여 5-아세트아미도-2-모르폴리노-벤조산 (109 mg, 88%)을 백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 265, UV = 98%.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δH 10.18 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=3 Hz), 7.88 (1H, dd, J=9, 3 Hz), 7.65 (1H, d, J=9 Hz), 3.86 - 3.73 (4H, m), 3.11 - 2.96 (4H, m), 2.05 (3H, s).
Figure pct00202
5-아세트아미도-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-71)의 제조: DCM (2 ml) 중 5-아세트아미도-2-모르폴리노-벤조산 (50 mg, 0.19 mmol, 1 당량) 및 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (33 mg, 0.19 mmol, 1 당량)의 혼합물은 HOBt (52 mg, 0.38 mmol, 2 당량), EDC (73 mg, 0.38 mmol, 2 당량), DMAP (8 mg, 0.07 mmol, 0.4 당량) 및 DIPEA (196 μL, 1.14 mmol, 6 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 첨가하고, 침전된 고형물을 여과 제거하고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 DCM (2 mL)에서 교반시키고, 여과시키고, 건조시켜 5-아세트아미도-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-71) (23 mg, 29%의 수율)를 분홍색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 421, UV = 98%
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δH 11.65 (1H, s), 11.59 (1H, s), 10.05 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.94 - 7.68 (2H, m), 7.50 - 7.22 (2H, m), 6.43 (1H, s), 4.09 - 3.58 (4H, m), 3.17 - 2.73 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.05 (3H, s).
화합물-72의 합성
Figure pct00203
5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-72)의 제조: 50:50의 DCM/DMF (1 mL) 중 5-(디메틸술파모일)-2-피롤리딘-1-일-벤조산 (75 mg, 0.25 mmol, 1 당량) 및 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (44 mg, 0.25 mmol, 1 eg)의 슬러리에 HOAt (37 mg, 0.28 mmol, 1.1 당량), DIC (52 μL, 0.28 mmol, 1.1 당량) 및 DIPEA (90 μL, 0.50 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하고, 물 (10 mL) 내에 부었다. 침전된 고형물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 플래시 크로마토그래피 (용출제: DCM / MeOH 10% / 수성 NH3 1%)에 의해 정제하여 5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-72) (56 mg, 50%의 수율)를 분홍색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 455, UV = 98%의 순도.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δH 11.59 (1H, s), 10.58 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=2 Hz), 7.80 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.68 - 7.48 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=9 Hz), 6.89 (1H, d, J=9 Hz), 6.42 (1H, s), 3.46 - 3.33 (4H, m), 2.59 (6H, s), 2.40 (3H, d, J=1 Hz), 1.95 - 1.84 (4H, m)
화합물-73의 합성
Figure pct00204
5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-73)의 제조: DMF (1.5 mL) 중 5-(디메틸술파모일)-2-모르폴리노-벤조산 (94 mg, 0.30 mmol, 1 당량) 및 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (52 mg, 0.30 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAt (45 mg, 0.33 mmol, 1.1 당량) 및 DIC (51 mg, 1.1 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시키고, 물 (10 mL) 내에 부었다. 침전된 고형물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 조 생성물에 THF (1 mL)를 첨가하고, 슬러리를 하룻밤 교반시키고, 여과시키고, THF로 세척하고, 건조시켜 5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-73) (45 mg, 32%)를 회색을 띤 고형물로서 제공하였다. LCMS: (M+H) = 471, UV = 99%.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δH 11.61 (1H, s), 10.68 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.92 - 7.66 (3H, m), 7.32 (2H, d, J=9 Hz), 6.44 (1H, s), 3.72 - 3.63 (4H, m), 3.19 - 3.03 (4H, m), 2.62 (6H, s), 2.40 (3H, s)
화합물-74의 합성
Figure pct00205
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-모르폴리노술포닐-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-74)의 제조: DMF (1.5 mL) 중 5-모르폴리노술포닐-2-피롤리딘-1-일-벤조산 (103 mg, 0.30 mmol, 1 당량) 및 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (52 mg, 0.30 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAt (45 mg, 0.33 mmol, 1.1 당량) 및 DIC (51 mg, 1.1 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시키고, 물 (10 mL) 내에 부었다. 침전된 고형물을 여과 제거하고, 플래시 크로마토그래피 (용출제: DCM / MeOH 10% / 수성 NH3 1%)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-모르폴리노술포닐-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-74) (67 mg, 45%)를 분홍색 고형물로서 제공하였다. LCMS: (M+H) = 497, UV = 99%.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δH 11.59 (1H, s), 10.60 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=2 Hz), 7.80 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.63 - 7.46 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=9 Hz), 6.90 (1H, d, J=9 Hz), 6.43 (1H, s), 3.75 - 3.57 (4H, m), 3.40 - 3.33 (4H, m), 2.93 - 2.78 (4H, m), 2.40 (3H, s), 1.98 - 1.66 (4H, m)
화합물-76 및 화합물-77 (비교용)의 합성
Figure pct00206
Figure pct00207
2-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-니트로-벤젠술폰아미드의 제조: THF (5 mL) 중 2-플루오로-5-니트로-벤젠술포닐 클로라이드 (320 mg, 1.33 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (239 mg, 1.33 mmol, 1 당량) 및 DIPEA (700 μL, 3.99 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하고, 물 (15 mL) 내에 붓고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (용출제: DCM / MeOH 10% / 수성 NH3 1%)에 의해 정제하여 2-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-니트로-벤젠술폰아미드 (74 mg, 15%의 수율)를 황색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 379, UV = 99%
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δH 11.59 (1H, s), 10.90 (1H, s), 8.68 - 8.31 (2H, m), 7.74 (1H, t, J=9 Hz), 7.39 (1H, d, J=2 Hz), 7.26 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.20 (1H, d, J=9 Hz), 6.39 (1H, s), 2.30 (3H, s)
Figure pct00208
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-니트로-벤젠술폰아미드 (화합물-76) (비교용)의 제조: NMP (1 mL) 중 2-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-니트로-벤젠술폰아미드 (74 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량)의 용액에 모르폴린 (26 μL, 0.30 mmol, 1.5 당량) 및 탄산칼륨 (83 mg, 0.60 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 40분 동안 가열하였다. 물 (5 m)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (5 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사에 물 (3 mL)을 첨가하고, 이를 1시간 동안 교반시키고, 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-니트로-벤젠술폰아미드 (화합물-76) (23 mg, 26%의 수율)를 누르스름한 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 445, UV = 91%
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δH 11.54 (1H, s), 10.24 (1H, s), 8.66 (1H, d, J=3 Hz), 8.30 (1H, dd, J=9, 3 Hz), 7.46 (1H, d, J=9 Hz), 7.25 (1H, d, J=2 Hz), 7.21 - 7.09 (2H, m), 6.37 (1H, s), 3.84 - 3.71 (4H, m), 3.18 - 3.02 (4H, m), 2.24 (3H, s).
Figure pct00209
5-아미노-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤젠술폰아미드 (화합물-77) (비교용)의 제조: MeOH (0.5 mL) 중 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-니트로-벤젠술폰아미드 (25 mg, 0.056 mmol, 1 당량)에 Pd/C 5% (5 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 조 화합물을 플래시 크로마토그래피 (용출제 DCM / MeOH 10% / 수성 NH3 1%)에 의해 정제하여 5-아미노-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤젠술폰아미드 (화합물-77) (7.2 mg, 31%)를 백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 415, UV = 96%
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δH 11.49 (1H, s), 9.25 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.22 - 7.06 (4H, m), 6.69 (1H, dd, J=9, 3 Hz), 6.35 (1H, s), 5.38 (2H, s), 3.91 - 3.68 (4H, m), 2.80 - 2.63 (4H, m), 2.25 (3H, s).
화합물-79의 합성
Figure pct00210
5-(디메틸술파모일)-2-모르폴리노-N-[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-퀴놀린-6-일]벤즈아미드 (화합물-79)의 제조: NMP (1 mL) 중 5-(디메틸술파모일)-2-모르폴리노-벤조산 (50 mg, 0.22 mmol, 1 당량)의 혼합물에 6-아미노-4-(트리플루오로메틸)-1H-퀴놀린-2-온 (83 mg, 0.26 mmol, 1.2 당량), HOAt (70 mg, 0.53 mmol, 2.4 당량), EDC (101 mg, 0.53 mmol, 2.4 당량), DMAP(10 mg, 0.08 mmol, 0.4 당량), DIPEA(73 μL, 0.66 mmol, 6 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 물 내에 부었다. 침전된 화합물을 여과 제거하고, 물로 세척하였다. 잔사를 디에틸 에테르에서 교반시키고, 여과시키고, 건조시켜 5-(디메틸술파모일)-2-모르폴리노-N-[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-퀴놀린-6-일]벤즈아미드 (화합물-79) (92 mg, 80%의 수율)를 누르스름한 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 525, UV = 98%.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δH 12.34 (1H, s), 10.82 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.90 - 7.66 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=9 Hz), 7.33 (1H, d, J=8 Hz), 7.01 (1H, s), 3.86 - 3.51 (4H, m), 3.23 - 2.91 (4H, m), 2.62 (6H, s).
화합물-80의 합성
Figure pct00211
Figure pct00212
4-클로로-N3-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤젠-1,3-디술폰아미드의 제조: THF (5 mL) 중 2-클로로-5-술파모일-벤젠술포닐 클로라이드 (290 mg, 1.0 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (174 mg, 1.0 mmol, 1 당량) 및 DIPEA (521 μL, 3.0 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하고, 물 (10 mL) 내에 붓고, EtOAc (3 x 4 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 0.4 M HCl (2x4 mL), 물 (4 mL), 포화 NaHCO3 (4 mL) 및 염수 (4 mL)로 세척하였다. MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (용출제: DCM / MeOH 10% / 수성 NH3 1%)에 의해 정제하여 4-클로로-N3-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤젠-1,3-디술폰아미드 (50 mg, 12%)를 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 428, UV = 99%.
1H-NMR (300 MHz, 메탄올-d 4): δH 8.55 (1H, d, J=2 Hz), 8.01 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.76 (1H, d, J=8 Hz), 7.53 (1H, d, J=2 Hz), 7.37 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.24 (1H, d, J=9 Hz), 6.48 (1H, s), 2.42 (3H, s).
Figure pct00213
N3-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-4-모르폴리노-벤젠-1,3-디술폰아미드 (화합물-80) (비교용)의 제조: NMP (0.5 mL) 중 4-클로로-N3-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤젠-1,3-디술폰아미드 (15 mg, 0.035 mmol, 1 당량)의 용액에 모르폴린 (12 μL, 0.14 mmol, 4 당량) 및 DIPEA (18 μL), 0.105 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 물 (2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (4 x 2 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (용출제: DCM / MeOH 10% / 수성 NH3 1%)에 의해 정제하여 N3-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-4-모르폴리노-벤젠-1,3-디술폰아미드 (화합물-80) (5.3 mg, 32%)를 생성하였다. LCMS: (M+H) = 479, UV = 97%
1H-NMR (300 MHz, 메탄올-d 4): δH 8.51 (1H, t, J=2 Hz), 8.01 (1H, dt, J=8, 2 Hz), 7.52 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.39 (1H, t, J=2 Hz), 7.28 (1H, dt, J=9, 2 Hz), 7.20 (1H, dd, J=9, 1 Hz), 6.47 (1H, s), 4.05 - 3.88 (4H, m), 3.15 - 2.99 (4H, m), 2.39 (3H, s).
화합물-81의 합성
Figure pct00214
5-(디메틸술파모일)-N-(4-히드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-81)의 제조: NMP (1 mL) 중 6-아미노-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 (35 mg, 0.20 mmol, 1 당량) 및 5-(디메틸술파모일)-2-모르폴리노-벤조산 (76 mg, 0.24 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 HOAt (32 mg, 0.24 mmol, 1.2 당량), EDC (37 mg, 0.24 mmol, 0.24 mmol), DMAP (5 mg, 0.04 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (104 μL, 0.6 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 물 내에 부었다. 수상을 EtOAc로 세척하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (용출제: DCM / MeOH 10% / 수성 NH3 1%)에 의해 정제하여 5-(디메틸술파모일)-N-(4-히드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-81) (12 mg, 13%)를 백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 473, UV = 95%.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δH 11.36 (1H, s), 11.17 (1H, s), 10.63 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=2 Hz), 7.96 - 7.61 (3H, m), 7.31 (1H, d, J=9 Hz), 7.25 (1H, d, J=9 Hz), 5.74 (1H, s), 3.85 - 3.48 (4H, m), 3.15 - 3.07 (4H, m), 2.62 (6H, s).
화합물-82의 합성
Figure pct00215
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-니트로-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-82)의 제조: LCMS: (M+H) = 393, UV = 95%
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δH 7.52 (1H, d, J=3 Hz), 7.45 (1H, d, J=2 Hz), 7.38 (1H, dd, J=9, 3 Hz), 7.06 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 6.60 (1H, d, J=9 Hz), 6.09 (1H, d, J=9 Hz), 5.77 (1H, s), 2.87 - 2.61 (4H, m), 1.75 (3H, s), 1.37 - 1.07 (4H, m).
화합물-83 및 화합물-84의 합성
Figure pct00216
Figure pct00217
메틸 1-(옥사졸-2-일메틸)-5-피롤리딘-1-일-인돌-6-카르복실레이트의 제조: 메틸 5-피롤리딘-1-일-1H-인돌-6-카르복실레이트 (200 mg, 0.82 mmol, 1 당량)를 DMF (1.5 mL)에 용해시켰다. NaH 60% (163 mg, 4.1 mmol, 5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반시켰다. 2-(클로로메틸)옥사졸 (186 μL, 2.05 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 추가의 NaH (98 mg, 2.46 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 2시간 후, 추가의 2-(클로로메틸)옥사졸 (90 μL, 0.98 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 물 (3 mL)로 켄칭하고, EtOAc (4 x 3 mL)로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (용출제: DCM / MeOH 10% / 수성 NH3 1%)에 의해 정제하여 메틸 1-(옥사졸-2-일메틸)-5-피롤리딘-1-일-인돌-6-카르복실레이트 (124 mg, 47%)를 생성하였다. LCMS: (M+H) = 326.
1H-NMRδH(300 MHz, DMSO-d 6): δH 8.05 (1H, d, J=1 Hz), 7.66 (1H, s), 7.48 (1H, d, J=3 Hz), 7.17 (1H, d, J=1 Hz), 6.94 (1H, s), 6.36 (1H, dd, J=3, 1 Hz), 5.57 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.22 - 2.93 (5H, m), 1.94 - 1.71 (2H, m).
Figure pct00218
1-(옥사졸-2-일메틸)-5-피롤리딘-1-일-인돌-6-카르복실산의 제조: 100℃에서 1 M LiOH (2 mL, 2 mmol, 5 당량) 중 메틸 1-(옥사졸-2-일메틸)-5-피롤리딘-1-일-인돌-6-카르복실레이트 (124 mg, 0.38 mmol, 1 당량)를 하룻밤 교반시키고, 1 M HCl로 중화시키고, 감압 하에 증발시켜 1-(옥사졸-2-일메틸)-5-피롤리딘-1-일-인돌-6-카르복실산을 생성하였다. LCMS: (M+H) = 312, UV = 60%. 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00219
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-1-(옥사졸-2-일메틸)-5-피롤리딘-1-일-인돌-6-카르복스아미드 (화합물-83)의 제조: NMP (2 ml) 중 1-(옥사졸-2-일메틸)-5-피롤리딘-1-일-인돌-6-카르복실산 (조 생성물) (0.38 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (132 mg, 0.76 mmol, 2 당량), HOAt (155 mg, 1.14 mmol, 3 당량), EDC (219 mg, 1.14 mmol, 3 당량), DMAP (18 mg, 0.15 mmol, 0.4 당량) 및 DIPEA (330 μL, 1.9 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80ㅀ에서 90분 동안 가열하고, 물 내에 부었다. 침전된 고형물을 여과 제거하였다. 조 생성물을 MeOH에 슬러리화하고, 환류에서 가열하였다. 냉각 후, 고형물을 여과 제거하고, 건조시켜 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-1-(옥사졸-2-일메틸)-5-피롤리딘-1-일-인돌-6-카르복스아미드 (화합물-83) (30 mg, 17%)를 갈색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 468, UV = 95%.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δH 12.39 (1H, s), 11.59 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=2 Hz), 8.07 (2H, s), 7.72 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.58 (1H, d, J=3 Hz), 7.48 (1H, s), 7.30 (1H, d, J=9 Hz), 7.18 (1H, s), 6.48 (1H, d, J=3 Hz), 6.43 (1H, s), 5.66 (2H, s), 3.21 - 3.07 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.07 - 1.89 (4H, m).
Figure pct00220
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-1-(옥사졸리딘-2-일메틸)-5-피롤리딘-1-일-인돌-6-카르복스아미드 (화합물-84)의 제조: EtOH (1 mL) 중 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-1-(옥사졸-2-일메틸)-5-피롤리딘-1-일-인돌-6-카르복스아미드 (10 mg, 0.021 mmol, 1 당량)의 슬러리에 PtO2 (2 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기 하에 48시간 동안 교반시켰다. 셀라이트를 통하여 여과시키고, 증발시켜 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-1-(옥사졸리딘-2-일메틸)-5-피롤리딘-1-일-인돌-6-카르복스아미드 (화합물-84) (5 mg, 50%)를 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 472, UV = 64%.
화합물-85의 합성
Figure pct00221
Figure pct00222
5-피롤리딘-1-일-1H-인돌-6-카르복실산의 제조: THF (1 mL) 중 메틸 5-피롤리딘-1-일-1H-인돌-6-카르복실레이트의 용액에 1 M LiOH (0.75 mL)를 첨가하고, 이를 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물 내에 붓고, 미반응 출발 재료를 EtOAc를 이용한 추출에 의해 제거하였다. 수상을 감압 하에 증발시켜 5-피롤리딘-1-일-1H-인돌-6-카르복실산을 생성하였다. 조 생성물을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+H) =231
Figure pct00223
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-피롤리딘-1-일-1H-인돌-6-카르복스아미드의 제조: NMP (0.5 mL) 중 5-피롤리딘-1-일-1H-인돌-6-카르복실산 (조 생성물) (0.21 mmol, 1 당량)의 혼합물에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (52 mg, 0.32 mmol, 1.5 당량), HOAt (41 mg, 0.32 mmol, 1.5 당량), EDC (58 mg, 0.32 mmol, 1.5 당량), DMAP (5 mg, 0.04 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (104 μL, 0.63 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60ㅀ에서 4시간 동안 가열하고, 물 내에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (용출제: DCM / MeOH 10% / 수성 NH3 1%)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-피롤리딘-1-일-1H-인돌-6-카르복스아미드 (6.2 mg, 7%, 두 단계에 걸쳐)를 생성하였다. LCMS: (M+H) = 387, UV = 98%.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δH 12.78 (1H, s), 11.58 (1H, s), 11.31 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=2 Hz), 8.06 (1H, s), 7.75 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.53 (1H, s), 7.50 (1H, t, J=3 Hz), 7.31 (1H, d, J=9 Hz), 6.43 (2H, s), 3.23 - 3.07 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.10 - 1.87 (4H, m).
Figure pct00224
3-(디메틸아미노메틸)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-피롤리딘-1-일-1H-인돌-6-카르복스아미드 (화합물-85)의 생성: 디옥산 (1 mL) 중 (N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-피롤리딘-1-일-1H-인돌-6-카르복스아미드)의 조 생성물에 디메틸(메틸렌)염화암모늄 (13.5 mg, 0.132 mmol, 3.3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 10시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 4 M NaOH의 첨가에 의해 약간 염기성으로 만들었다. 침전된 화합물을 여과 제거하고, MeOH로 세척하여 3-(디메틸아미노메틸)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-피롤리딘-1-일-1H-인돌-6-카르복스아미드 (화합물-85) (4.2 mg, 22%)를 생성하였다. LCMS: (M+H) = 444, UV = 80%.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δH 12.76 (1H, s), 11.58 (1H, s), 11.15 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=2 Hz), 8.02 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.54 (1H, s), 7.37 (1H, d, J=2 Hz), 7.31 (1H, d, J=9 Hz), 6.43 (1H, s), 3.53 (2H, s), 3.20 - 3.09 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.15 (6H, s), 2.08 - 1.96 (4H, m).
화합물-86의 합성
Figure pct00225
Figure pct00226
메틸 1-(2-아미노-2-옥소-에틸)-5-피롤리딘-1-일-인돌-6-카르복실레이트의 제조: DMF (4 mL) 중 메틸 5-피롤리딘-1-일-1H-인돌-6-카르복실레이트 (300 mg, 1.22 mmol, 1 당량)의 용액에 수소화나트륨 (60%) (245 mg, 6.1 mmol, 5 당량)을 조금씩 첨가하였다. 실온에서의 50분의 교반 후, 2-브로모아세트아미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (용출제: DCM / MeOH 10% / 수성 NH3 1%)에 의해 정제하여 메틸 1-(2-아미노-2-옥소-에틸)-5-피롤리딘-1-일-인돌-6-카르복실레이트 (252 mg, 69%)를 누르스름한 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 302, UV = 95%.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.51 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.46 - 3.10 (m, 4H), 2.11 - 1.87 (m, 4H).
Figure pct00227
1-(2-아미노-2-옥소-에틸)-5-피롤리딘-1-일-인돌-6-카르복실산의 제조: 피리딘 (2 mL) 중 메틸 1-(2-아미노-2-옥소-에틸)-5-피롤리딘-1-일-인돌-6-카르복실레이트 (138 mg, 0.46 mmol, 1 당량), LiI (613 mg, 4.6 mmol, 10 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 150C에서 1시간 동안 가열하였다. 감압 하에 증발시키고, 플래시 크로마토그래피 (용출제: DCM / MeOH 10% / 수성 NH3 1%)에 의해 정제하여 1-(2-아미노-2-옥소-에틸)-5-피롤리딘-1-일-인돌-6-카르복실산 (107 mg, 81%)을 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 288, UV = 95%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 4H), 2.19 - 1.98 (m, 4H).
Figure pct00228
1-(2-아미노-2-옥소-에틸)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-피롤리딘-1-일-인돌-6-카르복스아미드 (화합물-86)의 제조: NMP (2 mL) 중 1-(2-아미노-2-옥소-에틸)-5-피롤리딘-1-일-인돌-6-카르복실산 (107 mg, 0.37 mmol, 1 당량)의 혼합물에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (129 mg, 0.74 mmol, 2 당량), HOAt (151 mg, 1.11 mmol, 3 당량), EDC (213 mg, 1.11 mmol, 3 당량), DMAP (18 mg, 0.15 mmol, 0.4 당량) 및 DIPEA (321 μL, 1.85 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 물 내에 부었다. 침전된 생성물을 여과하여 1-(2-아미노-2-옥소-에틸)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-피롤리딘-1-일-인돌-6-카르복스아미드 (화합물-86) (8 mg, 5%)를 갈색을 띠는 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 444, UV = 98%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.64 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.48 - 6.35 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.24 - 3.04 (m, 4H), 2.45 - 2.36 (m, 3H), 2.08 - 1.87 (m, 4H), 1.35 (s, 4H).
화합물-87의 합성
Figure pct00229
Figure pct00230
메틸 2-클로로-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복실레이트의 제조: DCM (4 mL) 중 메틸 2-클로로-5-포르밀-피리딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 1.0 mmol, 1 당량)의 용액에 분자체 (40 mg), 모르폴린 (87 μL, 1.0 mmol, 1 당량), 아세트산 (120 μL, 2.1 mmol, 2.1 당량) 및 NaBH(OAc)3 (423 mg, 2.0 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시켰다. 여과액을 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-클로로-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (129 mg, 48%)를 무색 오일로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 270, UV= 95%.
1H-NMR δH(300 MHz, 클로로포름-d): 8.38 (1H, d, J=2 Hz), 8.07 (1H, d, J=2 Hz), 3.90 (3H, s), 3.72 - 3.55 (4H, m), 3.46 (2H, s), 2.49 - 2.25 (4H, m).
Figure pct00231
2-클로로-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복실산의 제조: 1 M LiOH (2 mL, 2 mmol, 4 당량) 중 메틸 2-클로로-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (129 mg, 0.48 mmol, 1 당량)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 증발시키고, 톨루엔에서 슬러리화하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+H) = 257, UV = 95%.
Figure pct00232
2-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드의 제조: NMP (1.5 mL) 중 2-클로로-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복실산 (0.48 mmol, 1 당량) (LiOH를 포함하는 조 생성물)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (93 mg, 0.53 mmol, 1.1 당량), (HOAt 98 mg, 0.72 mmol, 1.5 당량), EDC (138 mg, 0.72 mmol, 1.5 당량), DMAP (12 mg, 0.1 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (251 μL, 1.44 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (8 x 15 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (123 mg, 62%)를 생성하였다. LCMS: (M+H) = 257, UV= 95%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.63 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.68 - 3.48 (m, 6H), 2.45 - 2.31 (m, 7H).
Figure pct00233
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-87)의 제조: NMP (0.3 mL) 중 2-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.12 mmol, 1 당량)의 용액에 피롤리딘 (30 μL, 0.36 mmol, 3 당량) 및 DIPEA (63 μL, 0.36 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 하룻밤 가열하고, 물 내에 붓고, EtOAc (5x 15 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (DCM+(MeOH/수성 NH3 9/1)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-87) (3.9 mg, 7%)를 백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H)= 448, UV= 95%의 순도.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.23 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.8, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 4H), 3.61 - 3.43 (m, 6H), 2.64 - 2.44 (m, 7H), 1.98 - 1.90 (m, 4H).
화합물-88의 합성
Figure pct00234
2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-88)의 제조: 피리딘 (500 μL) 중 2-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.12 mmol, 1 당량)의 용액에 3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (45 mg, 0.36 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 5시간 동안 가열하고, 증발 건조시키고, 플래시 크로마토그래피 (DCM+(MeOH/수성 NH3 9/1))에 의해 정제하고, MeOH로부터 재결정화하여 2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-88) (7.0 mg, 12%)를 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 466, UV= 95%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.58 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 4.1, 2.2 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.54 - 5.19 (m, 1H), 3.88 - 3.43 (m, 7H), 3.39 (s, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 7H), 2.25 - 1.93 (m, 2H).
화합물-89의 합성
Figure pct00235
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-89)의 제조: NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (75 mg, 0.18 mmol, 1 당량)의 용액에 모트폴린-3-일메탄올 (48 mg, 0.54 mmol, 3 당량) 및 DIPEA(94 μL, 0.54 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 EtOAc (5x 15 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (DCM+(MeOH/수성 NH3 9/1))에 의해 정제하고, MeOH로부터 재결정화하여 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-89) (23 mg, 28%)를 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 464, 98%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.58 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.63 - 3.39 (m, 6H), 3.37 (s, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 7H), 2.00 - 1.70 (m, 2H).
화합물-90 및 화합물-91의 합성
Figure pct00236
Figure pct00237
메틸 2-모르폴리노-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복실레이트의 제조: DCM (25 mL) 중 메틸 2-클로로-5-포르밀-피리딘-3-카르복실레이트 (1.5 g, 7.5 mmol, 1 당량)의 용액에 분자체 (300 mg), 모르폴린 (0.64 ml, 7.5 mmol, 1 당량), 아세트산 (1 mL) 및 소듐 트리아세톡시보르히드라이드 (3.2 g, 15 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시켰다. 여과액을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH/수성 NH3)에 의해 정제하여 메틸 2-모르폴리노-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (0.15 mg, 7.5%)를 생성하였다. LCMS: (M+H) = 322, UV= 100%.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 - 3.77 (m, 4H), 3.77 - 3.65 (m, 4H), 3.54 - 3.33 (m, 6H), 2.60 - 2.32 (m, 4H).
Figure pct00238
2-모르폴리노-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복실산의 제조: 1 M LiOH (2 ml, 2 mmol, 4 당량) 중 메틸 2-모르폴리노-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (150 mg, 0.47 mmol, 1 당량)를 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 톨루엔에서 슬러리화하고, 증발 건조시켰다. LCMS: (M+H) = 308, UV = 95%.
화합물-90 및 화합물-91의 합성에서 조 생성물을 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00239
(N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드) (화합물-90)의 제조: NMP (0.5 ml) 중 2-모르폴리노-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복실산 (0.47 mmol, 1.0 당량) (LiOH를 포함하는 조 생성물)의 현탁액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (82 mg, 0.47 mmol, 1.0 당량), HOAt (71 mg, 0.71 mmol, 1.5 당량), EDC (135 mg, 0.71 mmol, 1.5 당량), DMAP (11 mg, 0.1 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (245 μL, 1.41 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (8 x 15 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (DCM+(MeOH/수성 NH3 9/1))에 의해 정제하여 (N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드) (화합물-90) (48 mg, 22%)를 자주색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 464, UV= 100%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.65 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.26 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (d, J = 4.4 Hz, 4H).
Figure pct00240
N-(4-클로로-2-히드록시-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-91)의 제조: NMP (2 mL) 중 2-모르폴리노-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복실산 (0.11 mmol, 1.0 당량) (LiOH를 포함하는 조 생성물)의 현탁액에 6-아미노-4-클로로-1H-퀴놀린-2-온 (30 mg, 0.15 mmol, 1.4 당량), HOAt (45 mg, 0.3 mmol, 3 당량), EDC (63 mg, 0.33 mmol, 3 당량), DMAP (5 mg, 0.04 mmol, 0.4 당량) 및 DIPEA (115 μL, 0.66 mmol, 6 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시키고, 실온에 하룻밤 두었다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 플래시 크로마토그래피 (DCM+(MeOH/수성 NH3 9/1))에 의해 정제하여 N-(4-클로로-2-히드록시-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-91) (3.6 mg, 6.8%)를 백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 484, UV= 98%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.04 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 4H), 3.61 - 3.52 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 4H), 2.41 - 2.33 (m, 4H).
화합물-92의 합성
Figure pct00241
Figure pct00242
메틸 2-클로로-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복실레이트의 제조:
화합물-87의 합성에서 단계 1에서 사용한 절차에 따라 합성을 하였다. LCMS: (M+H) = 271, UV =98%.
1H-NMR δH(300 MHz, 클로로포름-d): 8.38 (1H, d, J=2 Hz), 8.07 (1H, d, J=2 Hz), 3.90 (3H, s), 3.72 - 3.55 (4H, m), 3.46 (2H, s), 2.49 - 2.25 (4H, m)
Figure pct00243
메틸 5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복실레이트의 제조: NMP (1.5 mL) 중 메틸 2-클로로-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (300 mg, 1.11 mmol, 1 당량)의 용액에 피롤리딘 (182 μL, 2.22 mmol, 2 당량) 및 DIPEA (579 μL, 3.33 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 하룻밤 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (DCM+(MeOH/수성 NH3 9/1))에 의해 정제하여 메틸 5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 (225 mg, 67%)를 황색 오일로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 306, UV = 98%.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 - 3.65 (m, 4H), 3.50 - 3.39 (m, 4H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.56 - 2.42 (m, 4H), 2.00 - 1.87 (m, 4H).
Figure pct00244
5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복실산의 제조: 1 M LiOH (2 mL, 2 mmol, 2.7 당량) 중 메틸 5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 (225 mg, 0.74 mmol, 1 당량)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 감압 하에 증발시키고, 톨루엔에서 슬러리화하고, 증발 건조시켰다. LCMS: (M+H) = 292, UV = 93%. 조 생성물을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00245
5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르보닐 클로라이드 및 5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드의 제조: DCM (2 mL) 중 5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복실산 (0.74 mmol, 1 당량)의 용액에 옥살릴 디클로라이드 (375 μL, 4.44 mmol, 6 당량) 및 2 드롭의 DMF를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 작은 샘플에 MeOH를 첨가하였으며, LCMS는 에스테르 메틸 5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복실레이트로의 완전한 전환을 보여주었고, 이는 5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르보닐 클로라이드로의 완전한 전환을 나타내는 것이었다. 디옥산 중 암모니아 (15 ml, 7.4 mmol, 10 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 증발시키고, 플래시 크로마토그래피 (DCM+(MeOH/수성 NH3 9/1))에 의해 정제하여 5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (88 mg, 41%)를 생성하였다. LCMS: (M+H) = 291, UV = 90%.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 3.84 - 3.60 (m, 4H), 3.54 - 3.43 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.51 - 2.37 (m, 4H), 1.98 - 1.87 (m, 4H).
Figure pct00246
N-(4-메틸-2-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)-5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-92)의 제조: tert 부탄올/물 (2 mL/ 2 드롭) 중 5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (30 mg, 0.10 mmol, 1 당량), 7-브로모-4-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-2-온 (24 mg, 0.10 mmol, 1 당량) 및 탄산세슘 (46 mg, 0.14 mmol, 1.4 당량)의 현탁액을 증발시키고, 아르곤으로 3회 충전시켰다. 트릭시포스 (6 mg, 0.15 당량) 및 아세트산팔라듐(II) (2 mg, 0.07 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 하룻밤 가열하고, 증발 건조시키고, 플래시 크로마토그래피 (DCM+(MeOH/수성 NH3 9/1))에 의해 정제하여 N-(4-메틸-2-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)-5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-92) (4.0 mg, 9%)를 생성하였다. LCMS: (M+H) = 449, UV = 100%.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.80 (s, 1H), 8.23 - 8.03 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 4H), 3.54 - 3.42 (m, 6H), 2.56 - 2.38 (m, 7H), 2.02 - 1.84 (m, 4H).
화합물-93의 합성
Figure pct00247
N-(8-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-2-일)-5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-93)의 제조: 5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (58 mg, 0.16 mmol, 1 당량), 6-클로로-4-메틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온 (24 mg, 0.19 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3 (73 mg, 0.22 mmol, 1.4 당량)을 t-BuOH/ 물 (2 mL/ 2 드롭)에 현탁시켰다. 반응물을 90℃에서 2일 동안 가열하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(8-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-2-일)-5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-93) (4.6 mg, 6.4%)를 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 449, UV = 95%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.69 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.75 - 3.00 (m, 13H), 2.46 - 2.16 (m, 4H), 1.94 - 1.73 (m, 4H).
화합물-94의 합성
Figure pct00248
Figure pct00249
N-(2,6-디클로로-3-피리딜)-2-메틸-프로프-2-엔아미드의 제조: 2,6-디클로로피리딘-3-아민 (1 g, 6.1 mmol, 1 당량)을 피리딘 (5 mL)에 용해시키고, 빙조에서 0ㅀ에서 냉각시켰다. 2-메틸프로프-2-엔오일 클로라이드 (610 μL, 6.1 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 또 다른 부분의 2-메틸프로프-2-엔오일 클로라이드 (400 μL, 4.0 mmol, 0.74 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 1/1)에 의해 정제하여 N-(2,6-디클로로-3-피리딜)-2-메틸-프로프-2-엔아미드 (633 mg, 45%)를 생성하였다. LCMS: (M+H) = 231, UV =100%.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.62 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 3H).
Figure pct00250
6-클로로-4-메틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조: N-(2,6-디클로로-3-피리딜)-2-메틸-프로프-2-엔아미드 (633 mg, 2.74 mmol, 1 당량) 및 DIPEA(0.95 mL, 5.48 mmol, 2 당량)를 DMF (6 mL)에 용해시켰다. t부트-포스-Pd(0) (3 x 60 mg, 0.36 mmol, 0.13 당량)를 세 부분으로 나누고, 2시간마다 첨가하였다. 플라스크를 은박지로 싸고, 110℃에서 8시간 동안 가열하고, 물 (100 mL) 내에 부었다. 침전된 조 생성물을 여과에 의해 수집하고, 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH/수성 NH3)에 의해 정제하여 6-클로로-4-메틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온 (129 mg, 24%)을 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 195, UV = 90%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 1.3 Hz, 3H).
Figure pct00251
5-모르폴리노술포닐-2-피롤리딘-1-일-벤조일 클로라이드 및 5-모르폴리노술포닐-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드의 제조: DCM (1 ml) 중 5-모르폴리노술포닐-2-피롤리딘-1-일-벤조산 (100 mg, 0.294 mmol, 1 당량)의 용액에 옥살릴 디클로라이드 (62 μL, 0.735 mmol, 2.5 당량) 및 2 드롭의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 모든 출발 재료가 5-모르폴리노술포닐-2-피롤리딘-1-일-벤조일 클로라이드로 전환되었을 때, 디옥산 중 암모니아 (5 mL, 2.5 mmol, 8.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-모르폴리노술포닐-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (50 mg, 50%)를 백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 340, UV = 95%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 4H), 3.39 - 3.27 (m, 4H), 2.87 - 2.77 (m, 4H), 2.02 - 1.77 (m, 4H).
Figure pct00252
N-(8-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-2-일)-5-모르폴리노술포닐-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-94)의 제조: tert 부탄올/물 (2 mL/ 2 드롭) 중 5-모르폴리노술포닐-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (62 mg, 0.183 mmol, 1 당량), 6-클로로-4-메틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온 (36 mg, 0.183 mmol, 1 당량) 및 탄산세슘 (59 mg, 0.256 mmol, 1.4 당량)의 현탁액을 증발시키고, 아르곤으로 충전시켰다. 브레트 포스 (15 mg, 0.15 당량) 및 아세트산팔라듐(II) (3 mg, 0.07 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 3일 동안 가열하고, 증발 건조시키고, 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH/수성 NH3)에 의해 정제하여 N-(8-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-2-일)-5-모르폴리노술포닐-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-94) (4.5 mg, 5%)를 누르스름한 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 498, UV = 80%.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 12.27 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 4H), 3.49 - 3.36 (m, 4H), 3.11 - 2.95 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 4H).
화합물-95의 합성
Figure pct00253
Figure pct00254
3-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-4-카르복스아미드의 제조: NMP (2 mL) 중 3-브로모피리딘-4-카르복실산 (150 mg, 0.74 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (128 mg, 0.74, 1.0 당량), HOAt (151 mg, 1.11 mmol, 1.5 당량), EDC (213 mg, 1.11 mmol, 1.5 당량), DMAP (18 mg, 0.15 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (386 μL, 2.22 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 물 (75 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 고형물을 여과 제거하고, 물 및 EtOAc로 세척하였다. 생성물을 필터에서 건조시켜 3-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-4-카르복스아미드 (200 mg, 78%)를 회색을 띠는/분홍색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 358, UV = 100%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.63 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
Figure pct00255
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-3-피롤리딘-1-일-피리딘-4-카르복스아미드 (화합물-95)의 제조: NMP (1 mL) 중 3-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.28 mmol, 1 당량)의 용액에 피롤리딘 (100 μL, 1.4 mmol, 5 당량) 및 DIPEA (146 μL, 0.84 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 침전된 고형물을 여과 제거하고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-3-피롤리딘-1-일-피리딘-4-카르복스아미드 (화합물-95) (19 mg, 20%)를 생성하였다. LCMS: (M+H) = 349, UV = 97%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.57 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.27 - 8.03 (m, 2H), 7.93 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 4H), 2.39 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.95 - 1.72 (m, 4H).
화합물-96의 합성
Figure pct00256
Figure pct00257
2-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드의 제조: NMP (1 mL) 중 2-브로모피리딘-3-카르복실산 (125 mg, 0.62 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (113 mg, 0.93 mmol, 1.1 당량), HOAt (127 mg, 0.93 mmol, 1.5 당량), EDC (179 mg, 0.93 mmol, 1.5 당량), DMAP (15 mg, 0.12 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (323 μL, 1.86 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (148 mg, 67%)를 생성하였다. LCMS: (M+H) = 359, UV = 95%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.61 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
Figure pct00258
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-96)의 제조: NMP (1 mL) 중 2-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.28 mmol, 1 당량)의 용액에 피롤리딘 (100 μL, 1.4 mmol, 5 당량) 및 DIPEA (146 μL, 0.84 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 1시간 동안 가열하고, 물 내에 부었다. 침전된 고형물을 여과 제거하고, 건조시켜 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-96) (90 mg, 98%)를 생성하였다. LCMS: (M+H) = 349, UV = 100%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.55 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 4H).
화합물-97의 합성
Figure pct00259
2-[2-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-97)의 제조: THF (1 mL) 중 2-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (36 mg, 0.1 mmol, 1 당량), N,N-디메틸-1-피롤리딘-2-일-메탄아민 디히드로클로라이드 (24 mg, 0.12 mmol, 1.2 당량) 및 NaOtBu (35 mg, 0.36 mmol, 3.6 당량)의 혼합물을 배기시키고, N2로 충전시켰다. 루포스 (4 mg, 0.01 mmol, 0.1 당량) 및 Pd(OAc)2 (2 mg, 0.01 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 환류에서 하룻밤 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (DCM+ (MeOH/수성 NH3 10/1))에 의해 정제하여 2-[2-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-97) (20 mg, 49%)를 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 406, UV = 96%.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 12.42 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 4.7, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.00 - 4.84 (m, 1H), 3.59 - 3.38 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.19 - 2.97 (m, 1H), 2.48 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.91 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 1H).
화합물-98의 합성
Figure pct00260
Figure pct00261
4-메톡시-6-니트로-퀴놀린-2-올의 제조: 톨루엔 (1 mL) 중 4-클로로-6-니트로-퀴놀린-2-올 (200 mg, 0.59 mmol, 1 당량), 메탄올 (1 mL), 탄산세슘 (107 mg, 0.434 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 배기시키고, 플라스크를 N2로 충전시켰다. Pd(OAc)2 (8 mg, 0.04 mmol, 0.06 당량) 및 브레트포스 (25 mg, 0.05 mmol, 0.08 당량)를 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 75℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 플래시 크로마토그래피 (DCM+ (MeOH/수성 NH3 9/1))에 의해 정제하여 4-메톡시-6-니트로-퀴놀린-2-올 (51 mg, 39%)을 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 221, UV = 95%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.97 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.99 (s, 3H).
Figure pct00262
6-아미노-4-메톡시-퀴놀린-2-올의 제조: 4-메톡시-6-니트로-퀴놀린-2-올 (51 mg, 0.23 mmol, 1 당량), 에탄올 (1.5 mL) 및 포화 염화암모늄 (1.5 mL)의 혼합물을 환류에서 가열하였다. 철 분말 (39 mg, 0.69 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하여 6-아미노-4-메톡시-퀴놀린-2-올 (15 mg, 34%)을 생성하였다. 화합물-98의 합성에서 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+H) = 191.
Figure pct00263
N-(2-히드록시-4-메톡시-6-퀴놀릴)-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-98)의 제조: NMP (1 ML) 중 5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤조산 (24 mg, 0.079 mmol, 1 당량) 및 6-아미노-4-메톡시-퀴놀린-2-올 (15 mg, 0.079 mmol, 1 당량)의 혼합물에 HOAt (1 mg, 0.119 mmol, 1.5 당량), EDC (23 mg, 0.119 mmol, 1.5 당량), DMAP (2 mg, 0.016 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (41 μL, 0.24 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (DCM+ (MeOH/수성 NH3 9/1)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메톡시-6-퀴놀릴)-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-98) (14 mg, 37%)를 갈색을 띠는 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 476, UV = 90%.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.78 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.23 - 3.11 (m, 4H), 2.58 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 1.96 (dd, J = 6.8, 3.4 Hz, 5H).
화합물-99의 합성
Figure pct00264
5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-99)의 제조: 5-(디메틸술파모일)-2-모르폴리노-벤조산 (100 mg, 0.32 mmol, 1 당량) 및 6-아미노-4,7-디메틸-퀴놀린-2-올 (60 mg, 0.32 mmol, 1 당량)을 NMP (1.5 ml)에 현탁시켰다. HOAt (65 mg, 0.48 mmol, 1.5 당량), EDC (92 mg, 0.48 mmol, 1.5 당량), DMAP (8 mg, 0.06 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (166 μL, 0.96 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 90분 동안 가열하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 침전된 화합물을 여과 제거하고, 물 및 EtOAc로 세척하고, 필터에서 건조시켜 (5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-99) (113 mg, 73%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
LCMS (DMSO): (M+H) = 485, UV= 100%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.57 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 4H), 3.24 - 3.15 (m, 4H), 2.64 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
화합물-100의 합성
Figure pct00265
5-모르폴리노술포닐-N-(2-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-6-일)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-100)의 제조: DMF (3 mL) 중 5-모르폴리노술포닐-2-피롤리딘-1-일-벤조산 (54 m, 0.16 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAt (22 mg, 0.16 mmol, 1 당량), EDCxHCl (25 mg, 0.16 mmol, 1 당량) 및 DIPEA (56 μL, 0.32 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 이어서 6-아미노-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (26 mg, 0.16 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 반응물을 DMF에서 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 20 mL의 EtOAC 및 20 mL의 물로 희석시키고, 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 증발시켜 66 mg의 조 생성물을 제공하였다. LC-MS는 이것이 대부분 HOAt와의 부가물로 이루어짐을 나타냈다. 또 다른 등가의 HOAt (22 mg, 0.16 mmol), EDCxHCl (25 mg, 0.16 mmol), DIPEA (56 μL, 0.32 mmol) 및 6-아미노-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (26 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 내에 붓고, EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 혼합물을 용매 시스템 DCM:MeOH, 1-10% MeOH에서 실리카 겔 컬럼에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 가장 순수한 분획물을 합하고, 용매를 진공에서 증발시켜 15 mg의 순수 5-모르폴리노술포닐-N-(2-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-6-일)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-100)를 제공하였다. MS: m/z (M+H)+ 485; UV 96%의 순도.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.95 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.78 (1H, s), 7.69 - 7.57 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.87 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.75 (4H, m), 3.52 - 3.38 (4H, m), 3.10 - 2.89 (m, 6H), 2.67 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 4H)
화합물-101의 합성
Figure pct00266
Figure pct00267
4-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조: 2 mL의 폴리인산에 3-메틸인단-1-온 (500 mg, 3.42 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 기계적 교반기를 이용하여 10분 동안 교반시켰다. 소듐 아지드 (234 mg, 3.59 mmol, 1.05 당량)를 20분 동안 교반하면서 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 하룻밤 교반하면서 50℃에서 가열하였다. 작은 부분의 빙냉수를 반응 혼합물에 첨가하고, 모든 폴리인산이 용해될 때까지 교반시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 20 mL의 물/얼음 상에 붓고, pH를 2 N NaOH를 이용하여 염기성으로 만들었다. 2x20 mL EtOAC로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 용매 시스템 EtOAc-헵탄, 0-35% EtOAc에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 가장 순수한 분획물을 합하고, 용매를 증발시켜 313 mg의 4-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온을 백색 고형물 (수율: 57%)을 제공하였다. MS: m/z (M+H)+ 162
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H), 7.25 - 7.07 (m, 2H),) 6.93 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 16.0, 5.9 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 15.9, 7.1 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
Figure pct00268
4-메틸-6-니트로-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조: 4-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (310 mg, 1.92 mmol, 1 당량)을 진한 황산 (5 mL)에 용해시켰다. 얼음 상에서 냉각시키면서 물 (1.5 mL)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 얼음 상에서 10분 동안 교반시키고, 그 후 발연 질산 (160 μL, 3.84 mmol, 1.05 당량)을 첨가하고, 반응물을 얼음 상에서 1시간 동안 교반시켰다. TLC (EtOAc:헵탄 1:1)는 출발 재료의 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 물/얼음 (50 mL)으로 희석시키고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 370 mg의 4-메틸-6-니트로-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온을 황색 고형물 (수율: 94%)로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.03 (dt, J = 9.1, 1.3 Hz, 1H), 3.24 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 16.2, 6.0 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 16.2, 7.0 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
Figure pct00269
6-아미노-4-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조: 4-메틸-6-니트로-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (368 mg, 1.78 mmol, 1 당량)을 5 mL의 EtOH 및 5 mL의 포화 NH4Cl에 현탁시키고, 가열 환류시켰다. 30분 후, 철 분말 (299 mg, 5.35 mmol, 3 당량)을 10분에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 추가로 2시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 물 및 DCM으로 세척하였다. 여과액 층들을 분리하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 265 mg의 6-아미노-4-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (수율: 85%)을 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.67 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.12 (dd, J = 15.8, 7.2 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
Figure pct00270
N-(4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-6-일)-5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-101)의 제조: DMF (3 mL) 중 5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-벤조산 (46 mg, 0.16 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAt (22 mg, 0.16 mmol, 1 당량), EDCxHCl (25 mg, 0.16 mmol, 1 당량) 및 DIPEA (56 μL, 0.32 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 이어서 6-아미노-4-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (28 mg, 0.16 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 반응물을 DMF에서 70℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 20 mL의 EtOAC 및 20 mL의 물로 희석시키고, 추출하였다. 유기층을 물 (20 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 용매 시스템 DCM-MeOH, 0-10% MeOH에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 가장 순수한 분획물을 합하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 17 mg의 N-(4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-6-일)-5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드를 제공하였다. MS: m/z (M+H)+ =449; 98%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 4H), 3.03 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 4H), 2.22 (dd, J = 15.9, 7.3 Hz, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
화합물-102의 합성
Figure pct00271
5-(디메틸술파모일)-N-(4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-6-일)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-102)의 제조: 화합물-101에 대한 것과 동일한 절차에 따라 5-(디메틸술파모일)-2-피롤리딘-1-일-벤조산 (48 mg, 0.16 mmol, 1 당량) 및 6-아미노-4-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (28 mg, 0.16 mmol, 1 당량)으로부터 화합물을 제조하였다. 28 mg의 5-(디메틸술파모일)-N-(4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-6-일)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-102)를 수득하였다. MS: m/z (M+H)+ =457, 97%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 6.90 - 6.79 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 4H), 3.04 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.58 (s, 6H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.22 (dd, J = 15.9, 7.1 Hz, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 4H), 1.18 (d, J = 7.0, 3H).
화합물-103의 합성
Figure pct00272
Figure pct00273
4,4-디메틸-1,3-디히드로퀴놀린-2-온의 제조: DCM (50 mL) 중 3-메틸부트-2-엔오일 클로라이드 (590 mg mg, 5.00 mmol, 1 당량)에 아닐린 (0.456 mL, 5.0 mmol, 1 당량) 및 DIPEA (1.741 mL, 10.0 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3 (50 mL) 및 물 (50 mL x 2)로 세척하였다. 생성된 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과액을 증발시켜 조 생성물을 갈색 고형물로서 생성하였다. 생성물을 DCM (50 mL)에 용해시키고, AlCl3 (1.333 g, 10.0 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반시키고, 물/얼음으로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 유기 추출물을 50 mL의 물로 추가로 세척하였다. DCM을 감압 하에 증발시켜 977 mg의 4,4-디메틸-1,3-디히드로퀴놀린-2-온을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
Figure pct00274
4,4-디메틸-6-니트로-1,3-디히드로퀴놀린-2-온의 제조: 4,4-디메틸-1,3-디히드로퀴놀린-2-온 (976 mg, 5.57 mmol, 1 당량)을 진한 황산 (5 mL)에 용해시켰다. 얼음 상에서 냉각시키면서 물 (1.5 mL)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 얼음 상에서 10분 동안 교반시키고, 그 후 발연 질산 (465 μL, 11.14 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 반응물을 얼음 상에서 1시간 동안 교반시켰으며, 이는 짙은 갈색으로 변하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 (50 mL)으로 희석시키고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 감압 하에 증발시켜 370 mg의 4,4-디메틸-6-니트로-1,3-디히드로퀴놀린-2-온을 황색 고형물로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 2H), 1.29 (s, 6H).
Figure pct00275
6-아미노-4,4-디메틸-1,3-디히드로퀴놀린-2-온의 제조: 4,4-디메틸-6-니트로-1,3-디히드로퀴놀린-2-온 (1200 mg, 5.45 mmol, 1 당량)을 15 mL의 EtOH 및 15 mL의 포화 NH4Cl에 현탁시키고, 가열 환류시켰다. 30분 후, 철 분말 (913 mg, 16.35 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 추가로 45분 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 여과액을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 감압 하에 증발시켜 583 mg의 6-아미노-4,4-디메틸-1,3-디히드로퀴놀린-2-온을 생성하였다. MS: m/z (M+H)+ 191.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.71 (s, 1H), 6.60 - 6.50 (m, 2H), 6.35 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 1.15 (s, 6H).
Figure pct00276
N-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-디히드로퀴놀린-6-일)-5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-103)의 제조: DMF (3 mL) 중 5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-벤조산 (52 mg, 0.16 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAt (22 mg, 0.16 mmol, 1 당량), EDCxHCl (25 mg, 0.16 mmol, 1 당량) 및 DIPEA (56 μL, 0.32 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 이어서 6-아미노-4,4-디메틸-1,3-디히드로퀴놀린-2-온 (31 mg, 0.16 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 반응물을 DMF에서 70℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 20 mL의 EtOAC 및 20 mL의 물로 희석시키고, 추출하였다. 유기층을 물 (20 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 용매 시스템 DCM-MeOH, 0-10% MeOH에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 가장 순수한 분획물을 합하고, 용매를 증발시켜 22 mg의 N-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-디히드로퀴놀린-6-일)-5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드를 제공하였다. MS: m/z (M+H)+ 463; 97%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 4H), 2.40 - 2.28 (m, 6H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.21 (s, 6H).
화합물-104의 합성
Figure pct00277
N-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-디히드로퀴놀린-6-일)-5-(디메틸술파모일)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-104): 화합물-103에 대한 것과 동일한 절차에 따라 5-(디메틸술파모일)-2-피롤리딘-1-일-벤조산 (60 mg, 0.16 mmol, 1 당량) 및 6-아미노-4,4-디메틸-1,3-디히드로퀴놀린-2-온 (38 mg, 0.16 mmol, 1 당량)로부터 화합물을 제조하였다. 35 mg의 N-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-디히드로퀴놀린-6-일)-5-(디메틸술파모일)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-104)를 수득하였다. MS: m/z (M+H)+ = 471; 97%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.37 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 3H), 6.94 - 6.76 (m, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 4H), 2.58 (s, 6H), 2.34 (s, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 4H), 1.22 (s, 6H).
화합물-105의 합성
Figure pct00278
5-아미노-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피라졸-1-일-벤즈아미드 (화합물-105)의 제조: DMF (5 mL) 중 5-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-2-피라졸-1-일-벤조산 (100 mg, 0.23 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAt (31 mg, 0.23 mmol, 1 당량), EDCxHCl (44 mg, 0.23 mmol, 1 당량) 및 DIPEA (80 μL, 0.46 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 이어서 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (40 mg, 0.23 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 반응물을 DMF에서 70℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 20 mL의 EtOAC 및 20 mL의 물로 희석시키고, 추출하였다. 유기층을 물 (20 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. LC-MS 및 TLC (10:1의 DCM:MeOH)는 생성물이 Fmoc-탈보호되었음을 나타냈다. 조 혼합물을 용매 시스템 DCM-MeOH, 0-10% MeOH에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 가장 순수한 분획물을 합하고, 용매를 증발시켜 10 mg의 5-아미노-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피라졸-1-일-벤즈아미드 (화합물-105)를 백색 고형물로서 제공하였다. MS: m/z (M+H)+ 360; 94.5%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.51 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.00 - 7.86 (m, 2H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.47 - 6.35 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
화합물-106의 합성
Figure pct00279
Figure pct00280
8-플루오로-4,4-디메틸-1,3-디히드로퀴놀린-2-온의 제조: DCM (50 mL) 중 크로토노일 클로라이드 (590 mg, 5.00 mmol, 1 당량)에 2-플루오로아닐린 (483 μL, 5.0 mml, 1 당량) 및 DIPEA (1.741 mL, 10.0 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 포화 NaHCO3을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3 (50 mL) 및 물 (50 mL x 2)로 세척하였다. 생성된 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과액을 증발시켜 N-(2-플루오로페닐)-3-메틸-부트-2-엔아미드를 황갈색 고형물로서 생성하였다. 생성물을 DCM (50 mL)에 용해시키고, AlCl3 (1.333 g, 10.0 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응물을 DCM/물로부터 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 949 mg의 8-플루오로-4,4-디메틸-1,3-디히드로퀴놀린-2-온을 갈색 고형물로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (s, 1H), 7.18 - 6.93 (m, 3H), 2.39 (s, 2H), 1.23 (s, 6H).
Figure pct00281
8-플루오로-4,4-디메틸-6-니트로-1,3-디히드로퀴놀린-2-온의 제조: 8-플루오로-4,4-디메틸-1,3-디히드로퀴놀린-2-온 (945 mg, 4.89 mmol, 1 당량)을 진한 황산 (5 mL)에 용해시켰다. 얼음 상에서 냉각시키면서 물 (1.5 mL)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 얼음 상에서 10분 동안 교반시키고, 그 후 발연 질산 (408 μL, 9.79 mmol)을 첨가하고, 반응물을 얼음 상에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물/얼음 (50 mL)으로 희석시키고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 세척하고, 무수 Mg2SO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 951 mg의 8-플루오로-4,4-디메틸-6-니트로-1,3-디히드로퀴놀린-2-온을 갈색 고형물로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 1H), 2.52 (s, 2H), 1.30 (s, 6H).
Figure pct00282
6-아미노-8-플루오로-4,4-디메틸-1,3-디히드로퀴놀린-2-온의 제조: 8-플루오로-4,4-디메틸-6-니트로-1,3-디히드로퀴놀린-2-온 (950 mg, 3.99 mmol, 1 당량)을 15 mL의 EtOH 및 15 mL의 포화 NH4Cl에 현탁시키고, 30분 동안 가열 환류시켰다. 철 분말 (668 mg, 11.97 mmol, 3 당량)을 일부씩 첨가하였다. 추가로 45분 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 여과액을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 533 mg의 6-아미노-8-플루오로-4,4-디메틸-1,3-디히드로퀴놀린-2-온을 생성하였다. MS: m/z (M+H)+ 209.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (s, 1H), 6.40 - 6.32 (m, 1H), 6.25 (dd, J = 12.7, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.27 (s, 2H), 1.17 (s, 6H).
Figure pct00283
5-(디메틸술파모일)-N-(8-플루오로-4,4-디메틸-2-옥소-1,3-디히드로퀴놀린-6-일)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-106)의 제조: DMF (3 mL) 중 5-(디메틸술파모일)-2-피롤리딘-1-일-벤조산 (60 mg, 0.20 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAt (27 mg, 0.20 mmol, 1 당량), EDCxHCl (38 mg, 0.20 mmol, 1 당량) 및 DIPEA (70 μL, 0.40 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 이어서 6-아미노-8-플루오로-4,4-디메틸-1,3-디히드로퀴놀린-2-온 (41 mg, 0.20 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 반응물을 DMF에서 70℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 20 mL의 EtOAC 및 20 mL의 물로 희석시키고, 추출하였다. 유기층을 물 (20 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 용매 시스템 DCM-MeOH, 0-10% MeOH에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 가장 순수한 분획물을 합하고, 용매를 증발시켜 5 mg의 5-(디메틸술파모일)-N-(8-플루오로-4,4-디메틸-2-옥소-1,3-디히드로퀴놀린-6-일)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드를 백색 고형물로서 제공하였다. MS: m/z (M+H)+ 489; 99%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 12.7, 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.30-3.35 (m, 4H), 2.58 (s, 6H), 2.39 (s, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 4H), 1.23 (s, 6H).
화합물-107의 합성
Figure pct00284
Figure pct00285
4,8-디메틸-6-니트로-퀴놀린-2-온의 제조: 4,8-디메틸-1H-퀴놀린-2-온 (300 mg, 1.73 mmol, 1 당량)을 아세트언하이드라이드 (acetanhydride) (5 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 얼음 상에서 10분 동안 교반시키고, 그 후 질산 (145 μL, 3.46 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 반응물을 얼음 상에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물/얼음 (50 mL)으로 희석시키고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 감압 하에 증발시켜 261 mg의 4,8-디메틸-6-니트로-퀴놀린-2-온을 갈색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00286
6 6-아미노-4,8-디메틸-퀴놀린-2-온의 제조: 4,8-디메틸-6-니트로-1H-퀴놀린-2-온 (260 mg, 1.19 mmol, 1 당량)을 15 mL의 EtOH 및 15 mL의 포화 NH4Cl에 현탁시키고, 가열 환류시켰다. 30분 후, 철 분말 (200 mg, 3.58 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 추가로 45분 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 물 및 및 DCM으로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 152 mg의 6-아미노-4,8-디메틸-퀴놀린-2-온을 생성하였다. MS: m/z (M+H)+ 189.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H), 6.75 - 6.63 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.36 - 2.28 (m, 6H).
Figure pct00287
5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4,8-디메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-107)의 제조: DMF (3 mL) 중 5-(디메틸술파모일)-2-피롤리딘-1-일-벤조산 (100 mg, 0.33 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAt (45 mg, 0.33 mmol, 1 당량), EDCxHCl (63 mg, 0.33 mmol, 1 당량) 및 DIPEA (115 μL, 0.66 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 이어서 6-아미노-4,8-디메틸-퀴놀린-2-온 (62 mg, 0.33 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 반응물을 DMF에서 70℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 20 mL의 EtOAC 및 20 mL의 물로 희석시키고, 추출하였다. 유기층을 물 (20 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 용매 시스템 DCM-MeOH, 0-10% MeOH에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 가장 순수한 분획물을 합하고, 용매를 증발시켜 15 mg의 5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4,8-디메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드를 백색 고형물로서 제공하였다. MS: m/z (M+H)+ 496; 94%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.47 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 4H), 2.59 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.99 - 1.79 (m, 4H).
화합물-108의 합성
Figure pct00288
Figure pct00289
N-(2-메톡시페닐)-3-옥소-부탄아미드의 제조: 톨루엔/피리딘 (5 mL/1 mL) 중 메틸 3-옥소부타노에이트 (870 mg, 7.5 mmol, 1.5 당량)의 용액을 30분 동안 가열하여 온화하게 환류시켰다. 그 후, 2-메톡시아닐린 (615 mg, 5.0 mmol, 1 당량)을 반응 혼합물 내에 적가하고, 이것을 16시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 25℃까지 냉각시키고, 2 M NaOH로 추출하였다. 수성층을 분리하고, 진한 HCl을 이용하여 약산성으로 만들었다. 그 후 이것을 EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 감압 하에 농축시켜 1.251 g의 조 N-(2-메톡시페닐)-3-옥소-부탄아미드를 제공하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
Figure pct00290
8-메톡시-4-메틸-1H-퀴놀린-2-온의 제조: 5 mL의 폴리인산에 N-(2-메톡시페닐)-3-옥소-부탄아미드 (1.035 mg, 5.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 작은 부분의 빙냉수를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 모든 폴리인산이 용해될 때까지 교반시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 20 mL의 물/얼음 상에 붓고, pH를 2 N NaOH를 이용하여 염기성으로 만들었다. 이를 EtOAC (2x20 mL)로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 진공에서 농축시켜 650 mg의 8-메톡시-4-메틸-1H-퀴놀린-2-온을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.42 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.41 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
Figure pct00291
8-메톡시-4-메틸-6-니트로-1H-퀴놀린-2-온의 제조: 8-메톡시-4-메틸-1H-퀴놀린-2-온 (647 mg, 3.42 mmo, 1 당량)을 아세트언하이드라이드 (5 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 얼음 상에서 10분 동안 교반시키고, 그 후 질산 (285 μL, 6.84 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 반응물을 얼음 상에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물/얼음 (50 mL)으로 희석시키고, 생성된 침전물을 물로 세척하고, 건조시켜 412 mg의 8-메톡시-4-메틸-6-니트로-1H-퀴놀린-2-온을 황색 고형물로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.38 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.49 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
Figure pct00292
6-아미노-8-메톡시-4-메틸-1H-퀴놀린-2-온의 제조: 8-메톡시-4-메틸-6-니트로-1H-퀴놀린-2-온 (410 mg, 1.75 mmol, 1 당량)을 15 mL의 EtOH 및 15 mL의 포화 NH4Cl에 현탁시키고, 가열 환류시켰다. 30분 후, 철 분말 (293 mg, 5.25 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 추가로 2시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 물 및 DCM으로 세척하였다. 여과액 층들을 분리하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 152 mg의 6-아미노-4,8-디메틸-퀴놀린-2-온을 생성하였다. MS: m/z (M+H)+ 205.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.09 (s, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.29 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
Figure pct00293
5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-8-메톡시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-108)의 제조: DMF (3 mL) 중 5-(디메틸술파모일)-2-피롤리딘-1-일-벤조산 (60 mg, 0.20 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAt (27 mg, 0.20 mmol, 1 당량), EDCxHCl (38 mg, 0.20 mmol, 1 당량) 및 DIPEA (70 μL, 0.40 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 이어서 6-아미노-8-메톡시-4-메틸-1H-퀴놀린-2-온 (41 mg, 0.20 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 반응물을 DMF에서 70℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 20 mL의 EtOAC 및 20 mL의 물로 희석시키고, 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 용매 시스템 DCM-MeOH, 0-10% MeOH에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 가장 순수한 분획물을 합하고, 용매를 증발시켜 36 mg의 5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-8-메톡시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-108)를 백색 고형물로서 제공하였다. MS: m/z (M+H)+ 485; 96%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.41 - 3.34 (m, 4H), 2.59 (s, 6H), 2.38 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.01 - 1.80 (m, 4H).
화합물-109의 합성
Figure pct00294
Figure pct00295
2-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조: DMF (5 mL) 중 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (150 mg, 0.67 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAt (109 mg, 0.67 mmol, 1 당량), EDCxHCl (128 mg, 0.67 mmol, 1 당량) 및 DIPEA (233 μL, 1.34 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 이어서 6-아미노-4-메틸-1H-퀴놀린-2-올 (117 mg, 0.67 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 반응물을 DMF에서 70℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 20 mL의 EtOAC 및 20 mL의 물로 희석시키고, 추출하였다. 생성물은 EtOAC에서 부분적으로 침전되었다. 이것을 여과 제거하고, 물/EtOAc로 세척하고, 건조시켜 43 mg의 순수 2-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 제공하였다. 여과액 층들을 분리하고, 유기 추출물을 물로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 추가의 147 mg의 표제 생성물을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.62 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 - 7.72 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
Figure pct00296
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물-109)의 제조: DMSO (2 mL) 중 2-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (77 mg, 0.20 mmol, 1 당량)의 용액에 DIPEA (105 μL, 0.60 mmol, 3 당량) 및 피롤리딘 (28 mg, 0.40 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 3일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 20 mL의 EtOAC 및 20 mL의 물로 희석시키고, 추출하였다. 유기층을 물 (20 mL)로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 용매 시스템 DCM-MeOH, 0-10% MeOH에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 가장 순수한 분획물을 합하고, 용매를 증발시켜 16 mg의 순수 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물-109)를 제공하였다. MS: m/z (M+H)+ 416, 순도: 93.4%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.57 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.31 - 3.16 (m, 4H), 2.39 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.98 - 1.79 (m, 4H).
화합물-110 및 화합물-111의 합성
Figure pct00297
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-모르폴리노-술포닐-벤즈아미드 (화합물-110)의 제조:
Figure pct00298
2-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-모르폴리노술포닐-벤즈아미드 (0.0502 g, 0.112 mmol, 1 당량)를 1 mL의 DMSO에 용해시킨다. 피롤리딘-3-올 (0.0113 g, 0.123 mmol, 1.1 eg) 및 DIPEA (44 μL, 0.336 mmol, 3 당량)를 상기 용액에 첨가한다. 반응물을 교반 하에 40℃에서 3시간 동안 가열한다. 용매를 하룻밤 공기-유동에 의해 제거한다. 조 물질을 메탄올로 2회, 그리고 에테르로 2회 세척한다. 화합물을 오일 펌프에서 하룻밤 건조시킨다. N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-5-모르폴리노술포닐-벤즈아미드 (화합물-110) (38.5 mg, 0.075 mmol)의 생성. LCMS: 98%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.64 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.12 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.85 (q, J = 3.9 Hz, 4H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.07 - 1.78 (m, 2H).
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-5-모르폴리노-술포닐-벤즈아미드 (화합물-111)의 제조:
Figure pct00299
2-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-모르폴리노술포닐-벤즈아미드 (0.0511 g, 0.112 mmol, 1 당량)를 1 mL의 DMSO에 용해시킨다. 3-메톡시-피롤리딘 (0.0171 g, 0.123 mmol, 1.1 eg) 및 DIPEA (73 μL, 0.56 mmol, 5 당량)를 상기 용액에 첨가한다. 반응물을 교반 하에 40℃에서 3시간 동안 가열한다. 가외의 3-메톡시-피롤리딘 (0.0154 g, 0.112 mmol, 1.0 eg) 및 DIPEA (50 μL, 0.29 mmol, 2.6 당량)를 첨가하였다. 반응물을 교반 하에 40℃에서 추가로 2시간 동안 가열한다. 용매를 하룻밤 공기-유동에 의해 제거한다. 조 물질을 예비 LCMS에 의해 정제한다. 관련 분획물을 수집하고, 용매를 회전 증발기에 의해 제거한다. 화합물을 오일 펌프에서 하룻밤 건조시킨다. N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-5-모르폴리노-술포닐-벤즈아미드 (화합물-111) (32.4 mg, 0.0615 mmol)의 생성. LCMS: 100%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.03 (tt, J = 4.3, 1.9 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.56 (dd, J = 11.4, 4.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.85 (q, J = 4.2 Hz, 4H), 2.40 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.15 - 1.84 (m, 2H).
화합물-112의 합성
Figure pct00300
Figure pct00301
메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트의 제조: EtOH (5 mL) 중 메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트 (7 g, 38.46 mmol, 1 당량)의 용액에 NaBH4 (2.84 g, 76.92 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 중에 취하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 메틸 2-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조에이트 (5 g)를 담황색 액체로서 생성하였다.
메틸 5-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트의 제조: 건조 DCM (50 mL) 중 메틸 2-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조에이트 (5 g, 27.17 mmol, 1 당량)의 용액에 PBr3 (2.19 g, 8.12 mmol, 0.3 당량)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 메틸 5-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트 (4.8 g)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00303
메틸 5-(시아노메틸)-2-플루오로벤조에이트 및 에틸 5-(시아노메틸)-2-플루오로벤조에이트의 제조: 건조 EtOH (25 mL) 및 H2O (25 mL) 중 메틸 5-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트 (화합물-3) (4.8 g, 19.51 mmol, 1 당량)의 용액에 NaCN (1.91 g, 39.02 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 EtOAc: 석유 에테르 (15: 85)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 메틸 5-(시아노메틸)-2-플루오로벤조에이트 및 에틸 5-(시아노메틸)-2-플루오로벤조에이트 (화합물-4 및 4A) (2.3 g)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00304
메틸 5-(시아노메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 및 에틸 5-(시아노메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트의 제조: 실온에서 건조 DMSO (23 mL) 중 메틸 5-(시아노메틸)-2-플루오로벤조에이트 및 에틸 5-(시아노메틸)-2-플루오로벤조에이트 (화합물-4 및 4A) (2.3 g, 11.917 mmol, 1 당량)의 용액에 피롤리딘 (0.847 g, 11.917 mmol, 1 당량), DIPEA (4.61 g mg, 35.751 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 EtOAc: 석유 에테르 (15: 85)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 메틸 5-(시아노메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 및 에틸 5-(시아노메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (화합물-5 및 5A) (2.1 g)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00305
5-(시아노메틸)-N-(4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-2-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (화합물-112)의 제조: 실온에서 건조 DCM (2 mL) 중 메틸 5-(시아노메틸)-2-플루오로벤조에이트 및 에틸 5-(시아노메틸)-2-플루오로벤조에이트 (화합물-5 및 5A) (50 mg, 0.204 mmol, 1 당량)의 용액에 화합물-6 (35.49 mg, 0.204 mmol, 1 당량) 및 트리메틸 알루미늄 2 M 용액 (톨루엔 중) (29.4 mg, 0.408 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, MeOH: CHCl3 (1: 9) (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: CHCl3 (5:95)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(모르폴린-4-카르보닐)-2-모르폴리노벤즈아미드 (화합물-112) (25 mg)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.56 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.08 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 4H).
화합물-113의 합성
Figure pct00306
Figure pct00307
1-(3-브로모-4-플루오로페닐) 시클로프로판아민의 제조: -78℃에서 건조 에테르 (400 mL) 중 3-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (10 g, 50 mmol, 1 당량)의 용액에 티타늄 이소프로폭시드 (15.63 mL, 55 mmol, 1.1 당량), EtMgBr (36.6 mL, 110 mmol, 2.2 당량)을 적가하고, 생성된 황색 현탁액을 1시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 추가로 30분 동안 교반시킨 후, 실온에서 BF3.Et2O (12.34 mL, 100 mmol, 2 당량)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 1 N HCl (200 mL)로 켄칭하고, 그 후 5 N NaOH를 이용하여 염기성화하였다. 수성층을 디에틸 에테르 (2 X 200 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 잔사를 콤비플래시에 의해 정제하여 1-(3-브로모-4-플루오로페닐) 시클로프로판아민 (8 g)을 갈색 액체로서 얻었다.
Figure pct00308
4-(1-(3-브로모-4-플루오로페닐) 시클로프로필) 모르폴린의 제조: DMF (50 mL) 중 1-(3-브로모-4-플루오로페닐) 시클로프로판아민 (8 g, 34.78 mmol, 1 당량)의 용액에 K2CO3 (24 g, 173.9 mmol, 5 당량) 및 1-브로모-2-(2-브로모에톡시) 에탄 (9.67 g, 41.73 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 80℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL) 내에 붓고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시의 실리카 EtOAc: 헥산 (1:9))에 의해 정제하여 4-(1-(3-브로모-4-플루오로페닐) 시클로프로필) 모르폴린 (5.1 g)을 담황색 액체로서 얻었다.
Figure pct00309
메틸 2-플루오로-5-(1-모르폴리노시클로프로필) 벤조에이트의 제조: MeOH: DMF (DMF (2.5 vol) 및 MeOH (4 vol)) 중 4-(1-(3-브로모-4-플루오로페닐) 시클로프로필) 모르폴린 (3.0 g, 10 mmol, 1 당량)의 용액에 TEA (2 g, 20 mmol, 2 당량), dppf (0.55 g, 1.0 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 15분 동안 탈기시키고, 그 후 Pd(OAc)2 (336 mg, 5 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 CO 압력 (100 psi) 하에 80℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고; 조 물질을 물 (100 mL) 중에 취하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (100 mL), 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시의 실리카, EtOAc: 헥산 (15: 85))에 의해 정제하여 메틸 2-플루오로-5-(1-모르폴리노시클로프로필)벤조에이트 (화합물-4) (2.0 gm)를 황백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00310
메틸 5-(1-모르폴리노시클로프로필)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트의 제조: 건조 DMSO (10 mL) 중 메틸 2-플루오로-5-(1-모르폴리노시클로프로필)벤조에이트 (1.0 g, 3.58 mmol, 1 당량)의 용액에 피롤리딘 (0.508 gm, 7.16 mmol, 2 당량), K2CO3 (2.4 gm, 17.9 mmol, 5 당량)을 첨가하고, 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 (100 내지 200 메시의 실리카, EtOAc: 헥산 (1: 9))을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 5-(1-모르폴리노시클로프로필)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (1.1 g)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00311
5-(1-모르폴리노시클로프로필)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조산의 제조: 실온에서 MeOH: H2O (20 mL) 중 메틸 5-(1-모르폴리노시클로프로필)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (1.1 g, 3.33 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH (419 mg, 9.99 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 중에 취하고, 1 N HCl을 이용하여 중화시켰다. 형성된 고형물을 여과시키고, 에테르로 세척하여 5-(1-모르폴리노시클로프로필)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조산 (0.7 g)을 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.38 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.25 - 3.10 (m, 4H), 2.39 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 1.90 (q, J = 4.6, 3.3 Hz, 4H), 0.84 (q, J = 3.8, 3.3 Hz, 2H), 0.68 (q, J = 3.9 Hz, 2H).
Figure pct00312
N-(4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-5-(1-모르폴리노시클로프로필)-2-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (화합물-113)의 제조: 건조 DMF (5 mL) 중 5-(1-모르폴리노시클로프로필)-2-(피롤리딘-1-일)벤조산 (200 mg, 0.632 mmol, 1 당량)의 용액에 EDC.HCl (241 mg, 1.26 mmol, 2 당량), HOAT (171 mg, 1.26 mmol, 2 당량) 및 DIPEA (3 당량)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반시키고, 다음에 6-아미노-4-메틸퀸린-2-올 (화합물-7) (132 mg, 0.75 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 침전된 고형물을 여과시켰다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시의 실리카, MeOH: DCM (4: 96))에 의해 정제하여 N-(4-메틸-2-옥소-1, 2-디히드로퀴놀린-6-일)-5-(1-모르폴리노 시클로프로필)-2-(피롤리딘-1-일) 벤즈아미드 (화합물-113) (210 mg)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.55 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.13 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.48 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.28 - 3.18 (m, 4H), 2.53 - 2.37 (m, 7H), 1.93 - 1.65 (m, 4H), 0.86 - 0.82 (m, 2H), 0.70 (m, 2H).
화합물-114의 합성
Figure pct00313
Figure pct00314
메틸 2-(2-((디메틸아미노) 메틸) 피롤리딘-1-일)-5-(1-모르폴리노시클로프로필) 벤조에이트의 제조: 실온에서 건조 DMSO (5 mL) 중 메틸 2-플루오로-5-(1-모르폴리노시클로프로필)벤조에이트 (500 mg, 1.792 mmol, 1 당량)의 용액에 N,N-디메틸-1-피롤리딘-2-일-메탄아민 (360.4 mg, 1.792 mmol, 1 당량), K2CO3 (741.8 mg, 5.376 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (3: 97)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 메틸 2-(2-((디메틸아미노) 메틸) 피롤리딘-1-일)-5-(1-모르폴리노시클로프로필) 벤조에이트 (100 mg)를 갈색 액체로서 생성하였다.
Figure pct00315
2-(2-((디메틸아미노) 메틸) 피롤리딘-1-일)-5-(1-모르폴리노시클로프로필) 벤조산의 제조: 실온에서 MeOH: H2O (4 mL) 중 메틸 2-(2-((디메틸아미노) 메틸) 피롤리딘-1-일)-5-(1-모르폴리노시클로프로필) 벤조에이트 (100 mg, 0.258 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH (32.47 mg, 0.774 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시켜 2-(2-((디메틸아미노) 메틸) 피롤리딘-1-일)-5-(1-모르폴리노시클로프로필) 벤조산을 Li 염 (화합물-3) (100 mg의 조 물질)으로서 황백색 고형물로서 생성하였다. 조 물질을 정제 없이 다음 단계로 가져갔다.
Figure pct00316
2-(2-((디메틸아미노) 메틸) 피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(1-모르폴리노시클로프로필) 벤즈아미드 (화합물-114)의 제조: 실온에서 건조 DMF (2 mL) 중 2-(2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-5-(1-모르폴리노시클로프로필)벤조산 Li 염 (100 mg, 0.268 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (46.63 mg, 0.268 mmol, 1 당량), HOAt (72.8 mg, 0.536 mmol, 2 당량), EDC (102.7 mg, 0.536 mmol, 2 당량), DIPEA (207.4 mg, 0.1.608 mmol, 6 당량)를 첨가하고, 48시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, MeOH: CHCl3 (1: 9) (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: CHCl3 (5: 95)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 2-(2-((디메틸아미노) 메틸) 피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(1-모르폴리노 시클로프로필) 벤즈아미드 (화합물-114) (25 mg)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3COOD) δ 8.43 (s, 1H), 8.08 - 7.78 (m, 2H), 7.78 - 7.56 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 4H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.48 - 3.20 (m, 7H), 2.98 (s, 6H), 2.59 (s, 3H), 1.99 - 1.84 (m, 4H), 1.24 (dd, J = 27.0, 17.0 Hz, 3H).
화합물-115의 합성:
Figure pct00317
Figure pct00318
메틸 2-클로로-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일) 이소니코티네이트의 제조: DMSO 중 메틸-2-클로로-5-플루오로이소니코티네이트 (1 g, 5.29 mmol, 1 당량)의 용액에 3-플루오로피롤리딘 (0.73 g, 5.29 mmol, 1 당량), DIPEA (3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 내에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시의 실리카, EtOAc: 헥산 (15: 85))에 의해 정제하여 메틸 2-클로로-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일) 이소니코티네이트 (800 mg)를 백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00319
2-클로로-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일) 이소니코틴산의 제조: MeOH: H2O (1:1) (10 vol) 중 메틸 2-클로로-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일) 이소니코티네이트 (800 mg, 3.11 mmol, 1 당량)에 LiOH.H2O (391 mg, 9.33 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 1 N HCl을 이용하여 중화시키고, MeOH: DCM (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 2-클로로-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일) 이소니코틴산 (700 mg)을 생성하였다.
Figure pct00320
2-클로로-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일) 이소니코틴아미드의 제조: DMF 중 2-클로로-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일) 이소니코틴산 (700 mg, 2.73 mmol, 1 당량)의 용액에 EDC.HCl (1.04 g, 5.46 mmol, 2 당량), HOAT (742 mg, 5.46 mmol, 2 당량), DIEA (3 당량), 이어서 6-아미노-4-메틸퀸린-2-올 (570 mg, 3.27 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 침전된 고형물을 여과시켰다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시의 실리카, MeOH: DCM (5: 95))에 의해 정제하여 2-클로로-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일) 이소니코틴아미드 (550 mg)를 생성하였다.
Figure pct00321
2-시아노-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일) 이소니코틴아미드 (화합물-115)의 제조: DMF 중 2-클로로-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일) 이소니코틴아미드 (50 mg, 0.125 mmol, 1 당량)의 용액에 Zn(CN)2 (17.5 mg, 0.15 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, N2로 15분 동안 탈기시키고, 그 후 PdCl2.dppf (10.20 mg, 0.0125 mmol, 0.3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, MeOH: DCM (1: 9) (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 빙수 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시의 실리카, MeOH: DCM (6: 94))에 의해 정제하여 2-시아노-5-(3-플루오로 피롤리딘-1-일) -N-(2-히드록시-4-메틸 퀴놀린-6-일) 이소니코틴아미드 (화합물-115) (20 mg)를 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.61 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.43 (m, 1H), 3.92 - 3.45 (m, 4H), 2.40 (s, 2H), 1.24 (s, 2H).
화합물-116의 합성
Figure pct00322
Figure pct00323
메틸 2-클로로-5-모르폴리노이소니코티네이트의 제조: DMSO 중 메틸 2-클로로-5-플루오로이소니코티네이트 (2 g, 10.58 mmol, 1 당량)의 용액에 모르폴린 (1.1 g, 12.69 mmol, 1.2 당량), DIPEA (3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 내에 붓고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시의 실리카 EtOAc: 헥산 (15: 85))에 의해 정제하여 메틸 2-클로로-5-모르폴리노이소니코티네이트 (2 g)를 생성하였다.
Figure pct00324
2-클로로-5-모르폴리노이소니코틴산의 제조: MeOH: H2O (1:1) (10 vol) 중 메틸 2-클로로-5-모르폴리노이소니코티네이트 (1.5 g, 5.85 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH.H2O (0.737 g, 17.55 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 1 N HCl을 이용하여 산성화하였다. 침전된 고형물을 여과시키고, 건조시켜 2-클로로-5-모르폴리노이소니코틴산 (1 g)을 백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00325
2-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-모르폴리노이소니코틴아미드의 제조: DMF 중 2-클로로-5-모르폴리노이소니코틴산 (1 g, 4.13 mmol, 1 당량)의 용액에 EDC.HCl (1.57 g, 8.26 mmol, 2 당량), HOAt (1.12 mg, 8.26 mmol, 2 당량) 및 DIPEA (3 당량), 이어서 6-아미노-4-메틸퀸린-2-올 (0.862 mg, 4.95 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 침전된 고형물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여 2-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-모르폴리노이소니코틴아미드 (650 mg)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00326
2-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-모르폴리노이소니코틴아미드 (화합물-116)의 제조: DMF 중 2-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-모르폴리노이소니코틴아미드 (650 mg, 1.625 mmol, 1 당량)의 용액에 Zn(CN)2 (380 mg, 3.25 mmol, 2 당량)를 첨가하고, N2로 15분 동안 탈기시키고, 그 후 PdCl2.dppf (132 mg, 0.1625 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, MeOH: DCM (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 빙수 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시의 실리카, MeOH: DCM (6: 94))에 의해 정제하여 2-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-모르폴리노이소니코틴아미드 (화합물-116) (160 mg)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.62 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.66 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.32 (s, 4H), 2.40 (s, 3H).
화합물-117의 합성
Figure pct00327
Figure pct00328
4-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드의 제조: NMP (2 mL) 중 4-브로모피리딘-3-카르복실산 (125 mg, 0.62 mmo, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (118 mg, 0.68 mmol, 1.1 당량), HOAt, (126 mg, 0.93 mmol, 1.5 당량), EDC (180 mg, 0.93 mmol, 1.5 당량), DMAP (15 mg, 0.12 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (323 μL, 1.86 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하여 침전물을 생성하고, 이를 여과시키고, 건조시켜 4-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 45%)를 자주색 고형물로서 생성하였다.
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-4-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드의 합성에서 조 생성물을 정제 없이 사용하였다.
LCMS: (M+H) = 358, UV = 57%
Figure pct00329
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-4-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-117)의 제조: 4-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (30 mg, 0.084 mmol, 1 당량)를 NMP (0.5 mL)에 용해시켰다. 피롤리딘 (59 μL, 0.84 mmol, 10 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 물 (25 ml)을 첨가하였다. 침전된 화합물을 원심분리기에서 스핀다운 (spin down)시키고, 물 및 EtOAc로 세척하고, 건조시켜 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-4-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (14 mg, 48%)을 연갈색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 349, UV = 94%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.56 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 - 8.08 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.33 - 3.22 (m, 4H), 2.39 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.97 - 1.79 (m, 4H).
화합물-118의 합성
Figure pct00330
Figure pct00331
4-메톡시-6-니트로-퀴놀린-2-올의 제조: MeOH (1 mL) 중 4-클로로-6-니트로-퀴놀린-2-올 (200 mg, 0.59 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3 (107 mg, 0.43 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 배기시키고, N2로 충전시켰다. Pd(OAc)2 (8 mg, 0.04 mmol, 0.08 당량) 및 브레트 포스 (25 mg, 0.05 mmol, 0.06 당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 75℃에서 하룻밤 교반시켰다. 셀라이트에서 증발시키고, 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하여 4-메톡시-6-니트로-퀴놀린-2-올 (51 mg, 39 %)을 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 221, UV= 92%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.55 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.1, 1.3 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.99 (s, 3H).
Figure pct00332
6-아미노-4-메톡시-퀴놀린-2-올의 제조:
EtOH (4 mL) 중 포화 NH4Cl (4 mL) 및 4-메톡시-6-니트로-퀴놀린-2-올 (168 mg, 0.78 mmol, 1 당량)의 현탁액을 환류에서 가열하였다. 철 분말 (39 mg, 0.69 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 환류에서 45분 후, 상기 혼합물을 냉각시키고, 물 내에 붓고, EtOAc로 추출하였다. Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 6-아미노-4-메톡시-퀴놀린-2-올(74 mg, 51%)을 베이지색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 191, UV = 95%.
Figure pct00333
N-(2-히드록시-4-메톡시-6-퀴놀릴)-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-118)의 제조: NMP (1 mL) 중 4-메톡시-6-니트로-퀴놀린-2-올 (15 mg, 0.079, 1 당량)의 현탁액에 5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤조산(24 mg, 0.079 mmol, 1 당량), HOAt (16 mg, 0.12 mmol, 1.5 당량), EDC (23 mg, 0.12 mmol, 1.5 당량), DMAP (2 mg, 0.016 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (41 μL, 0.24 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH/수성 NH3)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메톡시-6-퀴놀릴)-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-118) (14 mg, 37%)를 연갈색 고형물로서 생성하였다. LCMS (M+H) = 476, UV = 90%의 순도.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.78 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.23 - 3.11 (m, 4H), 2.58 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 1.96 (dd, J = 6.8, 3.4 Hz, 5H).
화합물-119, 화합물-120 및 화합물-121의 합성
Figure pct00334
Figure pct00335
2-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드의 제조: NMP (1 mL) 중 2-브로모피리딘-3-카르복실산 (125 mg, 0.62 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (107 mg, 10.62 mmol, 1 당량), HOAT (127 mg, 0.93 mmol, 1.5 당량), EDC (179 mg, 0.93 mmol, 1.5 당량), DMAP (15 mg, 0.12 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (323 μL, 1.86 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH/수성 NH3)에 의해 정제하여 2-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (148 mg, 67%)를 적색을 띤 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 358, UV = 100%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.61 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
Figure pct00336
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-119)의 제조: NMP (1 mL) 중 2-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.28 mmol, 1 당량)의 용액에 피롤리딘 (100 μL, 1.4 mmol, 5 당량) 및 DIPEA (146 μL, 0.84 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 내에 부었다. 침전된 화합물을 여과시키고, 건조시켜 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-119) (90 mg, 98%)를 백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 349, UV= 100%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.55 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 4H).
Figure pct00337
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-120)의 제조: N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-119)의 합성에서 사용한 절차에 따라 합성하였다. 수율: 28 mg, 53%. LCMS (M+H) = 379, UV = 100%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.61 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.80 (ddt, J = 14.6, 7.3, 3.8 Hz, 2H), 3.64 (td, J = 11.3, 3.8 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 11.2, 3.8 Hz, 1H), 3.27 (dt, J = 7.8, 3.7 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Figure pct00338
2-[2-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-121)의 제조: THF (1 mL) 중 2-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (36 mg, 0.1 mmol, 1 당량), N,N-디메틸-1-피롤리딘-2-일-메탄아민 염산 (24 mg, 0.12 mmol, 1.2 당량) 및 포타슘 tert-부톡시드 (35 mg, 0.36 mmol, 3.6 당량)의 혼합물을 증발시키고, N2로 3회 충전시켰다. 루포스 및 아세트산팔라듐(II)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 75℃에서 하룻밤 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH/수성 NH3)에 의해 정제하여 2-[2-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-121)(20 mg, 49%)를 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS (M+H) = 406, UV = 96%의 순도.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 12.42 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 4.7, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.00 - 4.84 (m, 1H), 3.59 - 3.38 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.19 - 2.97 (m, 1H), 2.48 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.91 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 1H).
화합물-122의 합성
Figure pct00339
Figure pct00340
5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드(화합물-122)의 제조: NMP (1.5 ml) 중 (5-(디메틸술파모일)-2-모르폴리노-벤조산) (100 mg, 0.32 mmol, 1 당량) 및 (6-아미노-4,7-디메틸-퀴놀린-2-올) (60 mg, 0.32 mmol, 1 당량)의 현탁액에 HOAt (65 mg, 0.48 mmol, 1.5 당량), EDC (92 mg, 0.48 mmol, 1.5 당량), DMAP (8 mg, 0.06 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (166 μL, 0.96 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 90분 동안 가열하였다.
물 (50 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 침전된 화합물을 여과 제거하고, 물 및 EtOAc로 세척하였다. 조 생성물을 필터에서 건조시켜 (5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드)(화합물-122) (113 mg, 73%)를 생성하였다. LCMS: (M+H) = 485, UV= 100%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.57 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 4H), 3.24 - 3.15 (m, 4H), 2.64 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
화합물-123 및 화합물-124의 합성
Figure pct00341
Figure pct00342
4-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 및 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-4-(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)피리딘-3-카르복스아미드의 제조: NMP (2 mL) 중 4-브로모피리딘-3-카르복실산 (125 mg, 0.62 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (118 mg, 0.68 mmol, 1.1 당량), HOAT (126 mg, 0.93 mmol, 1.5 당량), EDC (180 mg, 0.93 mmol, 1.5 당량), DMAP (15 mg, 0.12 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (323 μL, 1.86 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하여 4-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 및 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-4-(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)피리딘-3-카르복스아미드 (100 mg)를 회색을 띤 고형물로서 생성하였다. 상기 혼합물을 다음 단계에서 사용하였다.
LCMS: (M+H) = 358, UV= 60%: 4-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 및 (M+H) = 414, UV= 40%: N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-4-(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00343
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-4-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-123)의 제조: NMP (0.5 mL) 중 4-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 및 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-4-(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)피리딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.12 mmol, 1 당량)의 혼합물의 용액에 모르폴린 (0.3 mL, 3.4 mmol, 30 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH/수성 NH3)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-4-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-123) (6 mg, 14%)를 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H)= 365, UV= 93%.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.51 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.79 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 4H), 3.32 - 3.20 (m, 4H), 2.55 (d, J = 1.4 Hz, 3H).
Figure pct00344
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-4-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-124)의 제조: NMP (1 mL) 중 4-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 및 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-4-(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)피리딘-3-카르복스아미드 (30 mg, 0.08 mmol, 1 당량)의 용액에 피롤리딘 (59 μL, 0.84 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 침전된 고형물을 단리하여 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-4-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-124) (14 mg, 48%)를 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 349, UV = 94%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.56 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 - 8.08 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.33 - 3.22 (m, 4H), 2.39 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.97 - 1.79 (m, 4H).
화합물-125, 화합물-126 및 화합물-127의 합성
Figure pct00345
Figure pct00346
2-브로모-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드의 제조: NMP (1.5 mL) 중 2-브로모피리딘-3-카르복실산 (125 mg, 0.62 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4,7-디메틸-퀴놀린-2-올 (116 mg, 0.62 mmol, 1 당량), HOAT (126 mg, 0.93 mmol, 1.5 당량), EDC (180 mg, 0.93 mmol, 1.5 당량), DMAP (15 mg, 0.12 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (323 μL, 1.86 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 조 화합물을 3 mL의 MeOH에서 교반시키고, 여과시키고, 건조시켜 2-브로모-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (105 mg, 46%)를 갈색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 373, UV 86%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.22 - 7.99 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 - 7.47 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
Figure pct00347
N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-125)의 제조: NMP (0.5 mL) 중 2-브로모-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.134 mmol, 1 당량)의 용액에 모르폴린 (117 μL, 1.34 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 내에 붓고, 침전된 고형물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-125) (32 mg, 73%)를 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 379, UV= 98%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.56 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.39 - 3.27 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
Figure pct00348
2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-126)의 제조: NMP (0.5 mL) 중 2-브로모-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.14 mmol, 1 당량)의 용액에 3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (70 mg, 0.56 mmol, 4 당량) 및 DIPEA (97 μL, 0.56 mmol, 4 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH/수성 NH3)에 의해 정제하여 2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-126) (9.2 mg, 17%)를 연갈색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 381, UV= 94%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.55 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.31 - 8.14 (m, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.83 - 6.68 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.42 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.45 (m, 4H), 2.46 - 2.37 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31 - 1.94 (m, 2H).
Figure pct00349
2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-127)의 제조: NMP (0.5 mL) 중 2-브로모-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.14 mmol, 1 당량)의 용액에 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (96 mg, 0.67 mmol, 5 당량) 및 DIPEA (233 μL, 1.4 mmol, 10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하여 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-127) (5 mg, 10%)를 생성하였다. LCMS: (M+H) = 399, UV= 96%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.56 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.36 - 8.10 (m, 1H), 7.87 (dt, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.93 - 6.75 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.84 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
화합물-128, 화합물-129, 화합물-130, 및 화합물-131의 합성
Figure pct00350
Figure pct00351
2-모르폴리노피리딘-3-카르복실산의 제조: NMP (0.5 mL) 중 2-브로모피리딘-3-카르복실산의 용액에 모르폴린 (3.2 mL, 15 mmol, 6 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 그 후 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 2-모르폴리노피리딘-3-카르복실산 (290 mg, 50%)을 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 209, UV= 100%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.11 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 4.7, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 4H), 3.33 - 3.26 (m, 4H).
Figure pct00352
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-128)의 제조: NMP (1 mL) 중 2-모르폴리노피리딘-3-카르복실산 (75 mg, 0.36 mg, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (63 mg. 0.36 mmol, 1 당량), HOAT (73 mg, 0.54 mmol, 1.5 당량), EDC (106 mg, 0.54 mmol, 1.5 당량), DMAP (9 mg, 0.07 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (375 mL, 2.2 mmol, 6 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 첨가하고, 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-128) (70 mg, 53%)를 생성하였다. LCMS: (M+H) = 365, UV= 100%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 4H), 3.31 - 3.23 (m, 4H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
Figure pct00353
N-(2-히드록시-4-sec-부틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-129)의 제조: NMP (0.5 mL) 중 2-모르폴리노피리딘-3-카르복실산 (36 mg, 0.17 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-이소프로필-퀴놀린-2-올 (35 mg, 0.17 mmol, 1 당량), HOAT (35 mg, 0.26 mmol, 1.5 당량), EDC (50 mg, 0.26 mmol, 1.5 당량), DMAP (4 mg, 0.034 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (177 μL, 1.04 mmol, 6 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 첨가하고, 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 N-(2-히드록시-4-sec-부틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-129) (29 mg, 43%)를 연갈색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 393, UV= 95%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.61 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 8.5, 7.9, 2.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.74 - 3.55 (m, 4H), 3.31 - 3.19 (m, 5H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Figure pct00354
N-(3-메틸-2-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-6-일)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-130)의 제조: NMP (1.0 mL) 중 2-모르폴리노피리딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.24 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-3-메틸-1,4-디히드로퀴나졸린-2-온 (42 mg, 0.24 mmol, 1 당량), HOAT (50 mg, 0.36 mmol, 1.5 당량), EDC (69 mg, 0.36 mmol, 1.5 당량), DMAP (4 mg, 0.05 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (250 μL, 1.44 mmol, 6 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 첨가하고, 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 N-(3-메틸-2-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-6-일)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-130) (56 mg, 64%)를 연갈색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 368, UV= 100%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 4H), 3.28 - 3.21 (m, 4H), 2.86 (s, 3H).
Figure pct00355
N-(1-메틸-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-131)의 제조: NMP (1.0 mL) 중 2-모르폴리노피리딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.24 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2-온 (42 mg, 0.24 mmol, 1 당량), HOAT (50 mg, 0.36 mmol, 1.5 당량), EDC (69 mg, 0.36 mmol, 1.5 당량), DMAP (4 mg, 0.05 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (255 μL, 1.04 mmol, 6 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 내에 붓고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하였다. 정제된 화합물을 헵탄에서 교반시키고, 여과시키고, 건조시켜 N-(1-메틸-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-131) (11 mg, 13%)를 백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 367, UV= 100%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.43 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 4H), 3.31 - 3.25 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.52 (t, 2H).
화합물-132 및 화합물-133의 합성
Figure pct00356
Figure pct00357
2-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드의 제조: 1 mL (NMP) 중 2-브로모피리딘-3-카르복실산 (125 mg, 0.62 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (108 mg, 0.62 mmol, 1 당량), HOAT (127 mg, 0.93 mmol, 1.5 당량), EDC (197 mg, 0.93 mmol, 1.5 당량), DMAP (15 mg, 0.12 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (323 μL, 1.86 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 침전된 화합물을 여과시켰다. 상청액을 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 추출된 화합물 및 여과에 의해 수집한 화합물을 풀링하고 (pooled), 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하여 2-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (185 mg, 83%)를 자주색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 358, UV= 97%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.62 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
Figure pct00358
2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-132)의 제조: NMP (0.5 mL) 중 2-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.14 mmol, 1 당량)의 용액에 3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (70 mg, 0.56 mmol, 4 당량) 및 DIPEA (97 μL, 0.56 mmol, 4 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반시키고, 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하여 2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-132)(14 mg, 27%)를 연갈색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 367, UV= 97%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.58 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.27 - 8.17 (m, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (dt, 1H), 7.69 (dt, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.65 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.36 (d, J = 53.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.45 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.29 - 1.89 (m, 2H).
Figure pct00359
2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-133)의 제조: NMP (0.5 mL) 중 2-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.14 mmol, 1 당량)의 용액에 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (100 mg, 0.69 mmol, 5 당량) 및 DIPEA (122 μL, 0.69 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반시키고, 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하고, MeOH에서 재결정화하여 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-133) (12 mg, 22%)를 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 385, UV= 95%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.61 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.30 - 8.21 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.77 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.80 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52 - 2.35 (m, 1H), 2.39 (s, 3H).
화합물-134 및 화합물-135의 합성
Figure pct00360
2-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드 및 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드의 제조: NMP (1 mL) 중 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.44 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (78 mg, 0.44 mmol, 1 당량), HOAT (127 mg, 93 mmol, 2.1 당량), EDC (179 mg, 0.93 mmol, 2.1 당량), DMAP (19 mg, 0.9 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (229 μL, 1.3 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 물을 첨가하고, 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하여 2-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드와 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드의 혼합물 (150 mg)을 제공하였다. 상기 혼합물을 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (M+H) = 382, UV= 25%: 2-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드 및 (M+H) = 482, UV = 75%: N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00362
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-134)의 제조: NMP (0.5 mL) 중 2-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드와 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드의 혼합물 (50 mg, 0.1 mmol, 1 당량)의 용액에 피롤리딘 (82 μL, 1.0 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 90분 동안 가열하였다. 히트를 끄고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 물 내에 부었다. 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하고, DCM/MeOH의 혼합물에서 교반시키고, 여과시키고, 건조시켜 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-134) (26 mg, 63%)를 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) =417, UV= 100%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.59 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.60 - 3.40 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.98 - 1.74 (m, 4H).
Figure pct00363
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-135)의 제조: NMP (0.5 mL) 중 2-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드와 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드의 혼합물 (50 mg, 0.1 mmol, 1 당량)의 용액에 모르폴린 (87 μL, 1.0 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반시키고, 물 내에 부었다. 침전된 화합물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-135) (20 mg, 47%)를 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) =433, UV= 100%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.70 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.87 - 3.65 (m, 4H), 2.69 - 2.54 (m, 4H), 2.47 (s, 3H).
화합물-136의 합성
Figure pct00364
Figure pct00365
2-브로모-N-(2-히드록시-4,8-디메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 및 N-(2-히드록시-4,8-디메틸-6-퀴놀릴)-2-(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)피리딘-3-카르복스아미드의 제조: NMP (0.6 mL) 중 2-브로모피리딘-3-카르복실산 (55 mg, 0.27 mmol, 1 당량)의 용액에 2-브로모피리딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.27 mmol, 1 당량), HOAT (40 mg, 0.30 mmol, 1.1 당량), EDC (58 mg, 0.30 mmol, 1.1 당량), DMAP (7 mg, 0.05 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (140 μL, 0.81 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 하룻밤 가열하고, 물 내에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 조 화합물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하여 2-브로모-N-(2-히드록시-4,8-디메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드와 N-(2-히드록시-4,8-디메틸-6-퀴놀릴)-2-(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)피리딘-3-카르복스아미드의 혼합물 (66 mg)을 생성하였다. 상기 혼합물을 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: (M+H) = 372, UV = 67%: 2-브로모-N-(2-히드록시-4,8-디메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 및 (M+H) = 428, UV = 33%: N-(2-히드록시-4,8-디메틸-6-퀴놀릴)-2-(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)피리딘-3-카르복스아미드.
Figure pct00366
N-(2-히드록시-4,8-디메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-136)의 제조: NMP (0.5 mL) 중 2-브로모-N-(2-히드록시-4,8-디메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (67%)와 N-(2-히드록시-4,8-디메틸-6-퀴놀릴)-2-(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)피리딘-3-카르복스아미드 (33%)의 혼합물 (66 mg, 대략 0.18 mmol)의 용액에 모르폴린 (154 μL, 1.8 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 물을 첨가하고, 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 조 화합물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4,8-디메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-136) (9 mg, 13%)를 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 379, UV= 98%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.48 - 8.24 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 - 7.78 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.17 - 6.84 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.87 - 3.54 (m, 5H), 3.31 - 3.22 (m, 5H), 2.43 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.40 (t, J = 1.5 Hz, 3H).
화합물-137 및 화합물-138의 합성
Figure pct00367
Figure pct00368
2-클로로-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-4-메틸-피리딘-3-카르복스아미드의 제조: 2-클로로-4-메틸-피리딘-3-카르복실산 (200 mg, 1.17 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4,7-디메틸-퀴놀린-2-올 (220 mg, 1.17 mmol, 1 당량), HOAT (190 mg, 1.4 mmol, 1.2 당량), EDC (270 mg, 1.4 mmol, 1.2 당량), DMAP(30 mg, 0.23 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA(610 μL, 3.5 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 물 내에 부었다. 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하여 2-클로로-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-4-메틸-피리딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 25%)를 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) =342, UV= 100%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.59 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 2.44 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (d, J = 1.7 Hz, 3H).
Figure pct00369
N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-4-메틸-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-137)의 제조: NMP (0.3 mL) 중 2-클로로-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-4-메틸-피리딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.15 mmol, 1 당량)의 용액에 모르폴린 (640 μL, 7.5 mmol, 50 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3일 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 침전된 화합물을 여과에 의해 수집하여 N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-4-메틸-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-137) (23 mg, 39%)를 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) =393, UV= 100%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.58 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 4H), 3.34 - 3.23 (m, 5H), 2.39 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
Figure pct00370
Figure pct00371
2-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-4-메틸-피리딘-3-카르복스아미드의 제조: 2-클로로-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-4-메틸-피리딘-3-카르복스아미드의 합성에서 사용한 절차에 따라 화합물을 제조하였다. 수율: 249 mg, 65%. LCMS: (M+H) =327, UV= 82%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.63 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H).
Figure pct00372
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-4-메틸-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-138)의 제조: N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-4-메틸-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-138)의 합성에서 사용한 절차에 따라 화합물을 제조하였다. 수율: 38 mg, 67%. LCMS: (M+H) =379, UV= 100%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.34 - 7.97 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.0, 0.7 Hz, 1H), 6.49 - 6.33 (m, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 4H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 2.39 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H).
화합물-139의 합성
Figure pct00373
Figure pct00374
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드의 제조: NMP (1.5 mL) 중 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산 (166 mg, 0.74, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (129 mg, 0.74 mmol, 1 당량), HOAt (120 mg, 0.89 mmol. 1.2 당량), EDC (170 mg, 0.89 mmol, 1.2 당량), DMAP (18 mg, 0.15 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (385 μL, 2.22 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 물 내에 붓고, 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 35%)를 갈색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) =482, UV= 100%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.68 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.86 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 8.69 - 8.63 (m, 1H), 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 3H).
Figure pct00375
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-139)의 제조: NMP (0.5 mL) 중 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.10 mmol, 1 당량)의 용액에 모르폴린 (200 μL, 2.3 mmol, 23 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반시키고, 물 내에 부었다. 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-139) (34 g, 79%)를 백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) =433, UV= 100%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.72 - 8.36 (m, 1H), 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.58 (m, 4H), 3.58 - 3.45 (m, 4H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
화합물-140의 합성
Figure pct00376
Figure pct00377
5-클로로-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복실산의 제조: NMP (300 μL) 중 2,5-디클로로피리딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.26 mmol, 1 당량)의 용액에 모르폴린 (250 μL, 2.6 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 내에 붓고, 1 M HCl을 이용하여 산성으로 만들고, EtOAc로 추출하여 5-클로로-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복실산을 생성하였다. 조 화합물은 NMP를 함유하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: (M+H) = 243, UV = 96%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 5.5, 3.8 Hz, 4H), 3.41 - 3.35 (m, 4H).
Figure pct00378
5-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-140)의 제조: NMP (1 mL) 중 5-클로로-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복실산 (0.26 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (45 mg, 0.26 mmol, 1 당량), HOAT (42 mg, 31 mmol, 1.5 당량), EDC (60 mg, 0.31 mmol, 1.5), DMAP (6 mg, 0.05 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (136 μL, 0.78 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하여 5-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-140) (41 mg, 39%)를 자주색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 399, UV = 100%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 4H), 3.31 - 3.29 (m, 4H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
화합물-141, 화합물-142, 화합물-143, 화합물-144, 화합물-145, 화합물-146, 화합물-147 및 화합물-148의 합성
Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381
2-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드의 제조: NMP (4 mL) 중 2-클로로피리딘-3-카르복실산 (400 mg, 2.54 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (440 mg, 2.54 mmol, 1 당량), HOAT (518 mg, 3.82 mmol, 1.5 당량), EDC (730 mg, 3.82 mmol, 1.5 당량), DMAP (62 mg, 0.50 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (2.64 mL, 15.24 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 조 생성물을 물로 세척하고, 건조시켜 2-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (437 mg, 62%)를 황색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 314, UV = 97%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.63 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 3H).
Figure pct00382
tert-부틸 4-[3-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]-2-피리딜]-2,3,4a,5,7,7a-헥사히드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (화합물-141)의 제조: NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.26 mmol, 1 당량)의 용액에 tert-부틸 3,4,4a,5,7,7a-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (236 mg, 1.04 mmol, 4 당량) 및 DIPEA (272 μL, 1.56 mmol, 6 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 4시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[3-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]-2-피리딜]-2,3,4a,5,7,7a-헥사히드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (화합물-141) (65 mg, 50%)를 갈색 오일로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 506, UV = 88%의 순도.
Figure pct00383
2-(3,4a,5,6,7,7a-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-4-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드(화합물-142)의 제조:
트리플루오로아세트산 (250 μL)을 DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸 4-[3-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]-2-피리딜]-2,3,4a,5,7,7a-헥사히드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (65 mg, 0.16 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 증발시키고, 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH/수성 NH3)에 의해 정제하여 2-(3,4a,5,6,7,7a-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-4-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드(화합물-142) (15 mg, 23%)를 갈색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 406, UV = 100%의 순도.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.32 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.36 (td, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 3.69 (td, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 3.54 - 3.35 (m, 2H), 3.18 - 2.99 (m, 3H), 2.92 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H).
Figure pct00384
2-(2,3,4a,5,7,7a-헥사히드로푸로[3,4-b][1,4]옥사진-4-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-143)의 제조:
tert-부틸 4-[3-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]-2-피리딜]-2,3,4a,5,7,7a-헥사히드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (화합물-141)의 합성에서 사용한 절차에 따라 합성하였다. 수율: 30 mg, 23%. LCMS: (M+H) = 407, UV = 100%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.1, 5.2, 2.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.55 (td, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.64 (m, 5H), 3.49 (td, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.39 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
Figure pct00385
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-144)의 제조:
tert-부틸 4-[3-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]-2-피리딜]-2,3,4a,5,7,7a-헥사히드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (화합물-141)의 합성에서 사용한 절차에 따라 합성하였다. 수율: 16 mg, 26%. LCMS: (M+H) = 391, UV = 100%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.59 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.31 - 8.14 (m, 2H), 7.76 (ddd, J = 6.5, 5.3, 2.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.66 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.93 - 1.62 (m, 4H).
Figure pct00386
2-[3-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-145)의 제조:
tert-부틸 4-[3-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]-2-피리딜]-2,3,4a,5,7,7a-헥사히드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (화합물-141)의 합성에서 사용한 절차에 따라 합성하였다. 수율: 5 mg, 8%. LCMS: (M+H) = 395, UV = 95%의 순도.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.42 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 4.1, 2.3 Hz, 2H), 3.84 - 3.62 (m, 4H), 3.50 - 3.33 (m, 4H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 2.56 (d, J = 1.3 Hz, 3H).
Figure pct00387
2-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-146)의 제조:
tert-부틸 4-[3-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]-2-피리딜]-2,3,4a,5,7,7a-헥사히드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (화합물-141)의 합성에서 사용한 절차에 따라 합성하였다. 수율: 50 mg, 79%. LCMS: (M+H) = 399, UV = 100%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.61 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 4H), 2.39 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.14 - 1.88 (m, 4H).
Figure pct00388
2-(6,8-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-147)의 제조:
tert-부틸 4-[3-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]-2-피리딜]-2,3,4a,5,7,7a-헥사히드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (화합물-141)의 합성에서 사용한 절차에 따라 합성하였다. 수율: 11 mg, 17%. LCMS: (M+H) = 401, UV = 100%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.61 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.02 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.81 (t, 2H), 2.39 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
Figure pct00389
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(2-옥소피페라진-1-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-148)의 제조:
tert-부틸 4-[3-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]-2-피리딜]-2,3,4a,5,7,7a-헥사히드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (화합물-141)의 합성에서 사용한 절차에 따라 합성하였다. 수율: 49 mg, 81%. LCMS: (M+H) = 378, UV = 100%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (ddd, J = 13.4, 8.1, 2.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
화합물-149의 합성
Figure pct00390
Figure pct00391
2-모르폴리노피리딘-3-카르복실산의 제조
2-브로모피리딘-3-카르복실산 (700 mg, 3.47 mmol, 1 당량)을 모르폴린 (2 mL, 22 mmol, 6 당량)과 혼합하고, 70℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 4 M HCl의 적가에 의해 약간 산성으로 만들었다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 8회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켜 2-모르폴리노피리딘-3-카르복실산 (649, 90%)을 베이지색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 209, UV = 100%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.08 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 4H), 3.44 - 3.20 (m, 4H).
Figure pct00392
N-(2-히드록시-4-메톡시-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-149)의 제조: NMP (0.5 mL) 중 2-모르폴리노피리딘-3-카르복실산 (82 mg, 0.39 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메톡시-퀴놀린-2-올 (75 mg, 0.39 mmol, 1.5 당량), HOAT (80 mg, 0.59 mmol, 1.5 당량), EDC (112 mg, 0.59 mmol, 1.5 당량), DMAP (10 mg, 0.08 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (407 μL, 2.34 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 물 내에 부었다. 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH/수성 NH3)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메톡시-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-149) (26 mg, 18%)를 황백색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 381, UV = 95%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.63 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 4.7 Hz, 4H).
화합물-150, 화합물-151, 및 화합물-152의 합성
Figure pct00393
Figure pct00394
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-요오도-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-150)의 제조: DMF (6 mL) 중 5-요오도-2-모르폴리노-벤조산 (600 mg, 1.8 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸-퀴놀린-2-올 (314 mg, 1.8 mmol, 1 당량), HOAT (294 mg, 2.16 mmol, 1.2 당량), EDC (414 mg, 2.16 mmol, 1.2 eq, DMAP (44 mg, 0.36 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA (939 μL, 5.4 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시키고, 물 내에 부었다. 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 조 생성물을 EtOAc에서 교반시키고, 여과시키고, 건조시켜 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-요오도-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-150) (771 mg, 88%)를 베이지색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 490, UV = 98%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.67 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.68 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.97 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H).
Figure pct00395
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-이속사졸-4-일-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-151)의 제조:
디옥산 (2.5 mL) 중 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-요오도-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-150) (50 mg, 0.10 mmol, 1 당량) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (화합물-4) (39 mg, 0.20 mmol, 2 당량)의 용액에 물 (0.5 mL) 중 Na2CO3 (32 mg, 0.30 mmol, 3 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고 (purged), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) (15 mg, 0.2 mmol, 0.02 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-이속사졸-4-일-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-151) (4 mg, 9%)를 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 431, UV = 95%의 순도.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d+ 메탄올-d 4) δ 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.49 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.06 - 3.83 (m, 6H), 3.23 - 2.97 (m, 6H), 2.52 (s, 4H).
Figure pct00396
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-152)의 제조:
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-이속사졸-4-일-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-151)의 합성에서 사용한 절차에 따라 합성하였다: 수율: 30 mg, 33% (갈색 고형물로서). LCMS: (M+H) = 459, UV = 95%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.61 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 6.4 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 5.3, 3.5 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.41 (d, J = 1.1 Hz, 6H), 2.23 (s, 3H).
화합물-153, 화합물-154, 및 화합물-155의 합성
Figure pct00397
Figure pct00398
N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-5-요오도-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-153)의 제조:
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-요오도-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-150)의 합성에서 사용한 절차에 따라 합성하였다. 수율: 233 mg, 87%. LCMS: (M+H) = 504, UV = 95%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.57 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.72 (dd, J = 5.4, 3.6 Hz, 4H), 3.02 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.39 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H).
Figure pct00399
N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-5-(1-메틸피라졸-4-일)-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-154)의 제조: N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-이속사졸-4-일-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-151)의 합성에서 사용한 절차에 따라 합성하였다. 수율: 15 mg (16%). LCMS: (M+H) = 458, UV = 97%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.58 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.18 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.68 (m, 4H), 3.11 - 2.92 (m, 4H), 2.40 (s, 6H).
Figure pct00400
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-155)의 제조:
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-이속사졸-4-일-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-151)의 합성에서 사용한 절차에 따라 합성하였다. 수율: 34 mg, 60%. LCMS: (M+H) = 473, UV = 94%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.57 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.88 - 3.54 (m, 4H), 3.21 - 2.82 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 2.25 (s, 3H).
화합물-156 및 화합물-157의 합성
Figure pct00401
Figure pct00402
N-(2-히드록시-4,8-디메틸-6-퀴놀릴)-5-요오도-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-156)의 제조:
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-요오도-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-150)의 합성에서 사용한 절차에 따라 합성하였다. 수율: 162 mg, 77%. LCMS: (M+H) = 504, UV = 98%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 4H), 2.97 (dd, J = 5.7, 3.5 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
Figure pct00403
5-(3-푸릴)-N-(2-히드록시-4,8-디메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-157)의 제조: N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-이속사졸-4-일-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-151)의 합성에서 사용한 절차에 따라 합성하였다. 수율: 49 mg, 55%. LCMS: (M+H) = 444, UV = 95%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.26 - 8.13 (m, 2H), 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.72 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.00 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.42 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
화합물-158, 화합물-159, 화합물-160, 및 화합물-161의 합성
Figure pct00404
Figure pct00405
N-(2-히드록시-7-메톡시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-요오도-2-모르폴리노-벤즈아미드(화합물-158)의 제조:
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-이속사졸-4-일-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-150)의 합성에서 사용한 절차에 따라 합성하였다. 수율: 164 mg, 32%. LCMS: (M+H) = 520, UV = 100%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.53 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.38 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
Figure pct00406
N-(2-히드록시-7-메톡시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(1-메틸피라졸-4-일)-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-159)의 제조:
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-이속사졸-4-일-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-151)의 합성에서 사용한 절차에 따라 합성하였다. 수율: 40 mg, 56%. LCMS: (M+H) = 474, UV = 96%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.66 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.21 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.84 - 3.71 (m, 4H), 3.04 - 2.92 (m, 4H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
Figure pct00407
5-(3-푸릴)-N-(2-히드록시-7-메톡시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-160)의 제조:
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-이속사졸-4-일-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-151)의 합성에서 사용한 절차에 따라 합성하였다. 수율: 70 mg, 73%. LCMS: (M+H) = 460, UV = 95%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.58 (s, 1H), 11.53 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.11 - 6.82 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92 - 3.67 (m, 4H), 3.12 - 2.92 (m, 4H), 2.40 (d, J = 1.1 Hz, 4H).
Figure pct00408
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-히드록시-7-메톡시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-161)의 제조:
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-이속사졸-4-일-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-36)의 합성에서 사용한 절차에 따라 합성하였다. 수율: 10 mg, 17%. LCMS: (M+H) = 489, UV = 94%의 순도.
화합물-162의 합성
Figure pct00409
Figure pct00410
2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-5-(3-푸릴)-N-(2-히드록시-4-메틸-8,8a-디히드로퀴놀린-6-일)피리딘-3-카르복스아미드 (화합물-162)의 제조:
N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-이속사졸-4-일-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-151)의 합성에서 사용한 절차에 따라 합성하였다. 수율: 26 mg, 26%. LCMS: (M+H) = 433, UV = 94%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 - 8.10 (m, 2H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.53 - 5.24 (m, 1H), 3.95 - 3.46 (m, 4H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.29 - 1.93 (m, 2H).
화합물-163의 합성
Figure pct00411
5-이속사졸-4-일-2-모르폴리노-벤조산의 제조: 디옥산 (5 mL) 중 5-요오도-2-모르폴리노-벤조산 (200 mg, 0.60 mmol, 1 당량) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (234 mg, 1.2 mmol, 2 당량)의 용액에 물 (2 mL) 중 Na2CO3 (254 mg, 2.4 mmol, 4 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) (44 mg, 0.06 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 20분 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 1 M HCl을 이용하여 산성으로 만들고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하여 5-이속사졸-4-일-2-모르폴리노-벤조산 (82 mg, 50%)을 갈색 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 275, UV = 100%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 15.95 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 4H), 3.13 - 3.03 (m, 4H).
Figure pct00412
N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-5-이속사졸-4-일-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-163)의 제조: 5-이속사졸-4-일-2-모르폴리노-벤조산 (40 mg, 0.15 mmol, 1 당량) 및 6-아미노-4,7-디메틸-퀴놀린-2-올 (34 mg, 0.18 mmol, 1.2 당량)의 용액에 HOAT(31 mg, 0.23 mmol, 1.5 당량), EDC (44 mg, 0.23 mmol, 1.5 당량), DMAP (4 mg, 0.03 mmol, 0.2 당량) 및 78 μL, 0.45 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 물 내에 부었다. 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-5-이속사졸-4-일-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-163) (13 mg, 20%)를 누르스름한 고형물로서 생성하였다. LCMS: (M+H) = 445, UV = 94%의 순도.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.14 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.97 - 3.74 (m, 4H), 3.24 - 3.10 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
화합물-164의 합성
Figure pct00413
DMF (3 mL) 중 2-시아노-5-모르폴리노-피리딘-4-카르복실산 (53 mg, 0.23 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAt (31 mg, 0.23 mmol), EDCxHCl (44 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA (80 μL, 0.46 mmol)를 첨가하고, 이어서 6-아미노-4,7-디메틸-1H-퀴놀린-2-온 (41 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 20 mL의 EtOAC 및 20 mL의 물로 희석시키고, 추출하였다. 유기층을 물 (20 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 용매 시스템 DCM-MeOH, 0-10% MeOH에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 가장 순수한 분획물을 합하고, 용매를 증발시켜 5 mg의 2-시아노-N-(4,7-디메틸-2-옥소-1H-퀴놀린-6-일)-5-모르폴리노-피리딘-4-카르복스아미드 (화합물-164)를 백색 고형물로서 제공하였다. MS: m/z (M+H)+ 404; 99%의 순도.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.57 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 4H), 3.34 - 3.29 (m, 4H), 2.39 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H).
화합물-165의 합성
Figure pct00414
4-메틸-3-옥소-N-페닐-펜탄아미드 (3)의 제조
톨루엔/피리딘 (5 mL/1 mL) 중 에틸 4-메틸-3-옥소-펜타노에이트 (1086 mg, 7.5 mmol)의 용액을 30분 동안 가열하여 온화하게 환류시켰다. 그 후, 아닐린 (465 mg, 5.0 mmol)을 상기 반응 혼합물 내에 적가하고, 이것을 16시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 25℃까지 냉각시키고, 2 M NaOH로 추출하였다. 수성층을 분리하고, 진한 HCl을 이용하여 약산성으로 만들었다. 그 후, 이것을 EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜 1.048 g의 조 4-메틸-3-옥소-N-페닐-펜탄아미드를 제공하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
4-이소프로필-1H-퀴놀린-2-온 (4)의 제조
5 mL g의 폴리인산에 4-메틸-3-옥소-N-페닐-펜탄아미드 (1026 mg, 5.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반시켰다.
실온까지 냉각시킨 후, 작은 부분의 빙냉수를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 모든 폴리인산이 용해될 때까지 교반시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 20 mL의 물/얼음 상에 붓고, pH를 2 N NaOH를 이용하여 염기성으로 만들었다. 생성물이 침전되었으며, 이것을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 448 mg의 4-이소프로필-1H-퀴놀린-2-온을 생성하였다. MS: m/z (M+H)+ 188, 순도: 99%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
4-이소프로필-6-니트로-1H-퀴놀린-2-온 (5)의 제조
4-이소프로필-1H-퀴놀린-2-온 (448 mg, 2.39 mmol)을 아세트언하이드라이드 (5 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 얼음 상에서 10분 동안 교반시키고, 그 후 질산 (200 μL, 4.79 mmol)을 첨가하고, 반응물을 얼음 상에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물/얼음 (50 mL)으로 희석시키고, 생성된 침전물을 물로 세척하고, 건조시켜 235 mg의 4-이소프로필-6-니트로-1H-퀴놀린-2-온을 황색 고형물로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.22 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.31 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
6-아미노-4-이소프로필-1H-퀴놀린-2-온 (6)의 제조
4-이소프로필-6-니트로-1H-퀴놀린-2-온 (232 mg, 1.0 mmol)을 15 mL의 EtOH 및 15 mL의 포화 NH4Cl에 현탁시키고, 가열 환류시켰다. 철 분말 (168 mg, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 추가로 45분 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 물 및 DCM으로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 161 mg의 6-아미노-4-이소프로필-1H-퀴놀린-2-온을 생성하였다. MS: m/z (M+H)+ 203, 순도: 77.2%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.25 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.31 (s, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-이소프로필-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-165)의 제조
DMF (5 mL) 중 5-(디메틸술파모일)-2-피롤리딘-1-일-벤조산 산 (95 mg, 0.32 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAt (44 mg, 0.32 mmol), EDCxHCl (61 mg, 0.32 mmol) 및 DIPEA (111 μL, 0.32 mmol)를 첨가하고, 이어서 6-아미노-4-에틸-1H-퀴놀린-2-온 (65 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 반응물을 DMF에서 70℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 용매 시스템 DCM-MeOH, 0-10% MeOH에서 12 g의 실리카 겔 컬럼에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 가장 순수한 분획물을 합하고, 물로 세척하였다. 그 후, 유기 용매를 감압 하에 증발시켜 73 mg의 순수 5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-이소프로필-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 (화합물-165)를 제공하였다.
MS: m/z (M+H)+ 483 순도: 95%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.61 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.47 - 3.29 (m, 5H), 2.59 (s, 6H), 1.99 - 1.79 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
화합물-166의 합성
Figure pct00415
10 mL 마이크로웨이브 바이알에서 물 (1 mL) 중 탄산나트륨 (38 mg, 0.36 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL) 중 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-요오도-2-모르폴리노-벤즈아미드 (60 mg, 0.12 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (50 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 아르곤으로 퍼지한 후 Pd(dppf)Cl2 (9 mg, 0.012 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 45분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 30 mL의 물 및 30 mL의 DCM 내에 붓고, 추출하였다. DCM 층을 물로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DCM:MeOH, 구배 0-10% MeOH, 20CV에서 4 g의 실리카 겔 컬럼에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매의 증발 후, 8 mg의 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(1-메틸피라졸-4-일)-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-166)를 단리하였다. MS: m/z (M+H) + 444, 순도: 99%.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.62 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.38 - 8.25 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.87 - 3.84 (m, 3H), 3.75 - 3.72 (m, 4H), 3.03 - 2.93 (m, 4H), 2.42 (t, J = 1.4 Hz, 3H).
화합물-167의 합성
Figure pct00416
10 mL 마이크로웨이브 바이알에서 물 (1 mL) 중 탄산나트륨 (38 mg, 0.36 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL) 중 N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-요오도-2-모르폴리노-벤즈아미드 (60 mg, 0.12 mmol) 및 2-(3-푸릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (50 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 아르곤으로 퍼지한 후 Pd(dppf)Cl2 (9 mg, 0.012 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 45분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 DCM 및 물로 희석시켰으며, 생성물이 침전되었다. 수층을 경사하고 (decanted), 유기층을 여과 제거하였다. 수득된 침전물을 DCM 및 물로 세척하고, 건조시켜 43 mg의 순수 생성물 5-(3-푸릴)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드 (화합물-167)를 제공하였다. MS: m/z (M+H)+ 430.06, 순도: 99%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 - 8.17 (m, 1H), 7.95 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.40 - 7.25 (m, 2H), 6.99 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 4H), 3.09 - 2.92 (m, 4H), 2.46 - 2.35 (m, 3H).
화합물-168의 합성
Figure pct00417
메틸 5-아세틸-2-모르폴리노벤조에이트 (2)의 제조: 실온에서 건조 DMF (20 mL) 중 메틸 5-아세틸-2-플루오로벤조에이트 (1) (2 g, 10.2 mmol, 1 당량)의 용액에 모르폴린 (1.06 g, 12.24 mmol, 1.2 당량), DIPEA (3.95 g, 30.6 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 x 40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 (SiO2)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (50:50)의 용출에 의해 정제하여 메틸 5-아세틸-2-모르폴리노벤조에이트 (2) (2.2 g, 82%)를 황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00418
5-아세틸-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노벤즈아미드 (3)의 제조: 실온에서 건조 톨루엔 (20 mL) 중 메틸 5-아세틸-2-모르폴리노벤조에이트 (2) (2 g, 7.6 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸퀴놀린-2-올 (2.64 g, 15.20 mmol, 2 당량), 트리메틸알루미늄 (1.64 g, 22.8 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 수득된 고형물을 여과하였다. 상기 고형물을 물로 세척하고, 화합물을 역상법 (물 중 0.05% 포름산: 아세토니트릴 중 0.05% 포름산)에 의해 정제하여 5-아세틸-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노벤즈아미드 (3) (450 mg, 15%)를 황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00419
N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(1-히드록시에틸)-2-모르폴리노벤즈아미드 (화합물-168)의 제조: 0℃에서 메탄올 (10 mL) 중 5-아세틸-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노벤즈아미드 (3) (450 mg, 1.11 mmol, 1 당량)의 용액에 소듐 보로히드라이드를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 고형물을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(1-히드록시에틸)-2-모르폴리노벤즈아미드 (화합물-168) (430 mg, 98%)를 황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 11.59 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 17.5, 8.6 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.74 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 2.42 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
화합물-169, 화합물-170, 및 화합물-171의 합성:
Figure pct00420
Figure pct00421
메틸 5-브로모-2-모르폴리노니코티네이트 (2)의 제조: MeOH (30 mL) 중 5-브로모-2-모르폴리노니코틴산 (1) (3 g, 10.452 mmol, 1 당량)의 용액에 진한 H2SO4 (0.6 mL)를 첨가하고, 70℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 고체 NaHCO3으로 켄칭하고, 물을 첨가하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 메틸 5-브로모-2-모르폴리노니코티네이트 (2) (2.3 g, 73%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00422
메틸 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-모르폴리노니코티네이트 (3)의 제조: 디옥산: H2O (2:1) (10 vol) 중 메틸 5-브로모-2-모르폴리노니코티네이트 (2) (1.2 g, 4 mmol, 1 당량)의 용액에 2A (1 g, 8 mmol, 2 당량) 및 Na2CO3 (1.27 g, 12 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 조 화합물을 (SiO2)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 MeOH: DCM (5: 95)의 용출에 의해 정제하여 메틸 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-모르폴리노니코티네이트 (3) (700 mg, 58%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00423
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-모르폴리노니코틴산 (4)의 제조: 메탄올: H2O (5:1) (10 vol) 중 메틸 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-모르폴리노니코티네이트 (3) (700 mg, 2.317 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH (291.6 mg, 6.951 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 물 (20 mL)로 희석시키고, 5% 시트르산 용액을 이용하여 산성화하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-모르폴리노니코틴산 (4) (360 mg, 54%)을 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00424
N-(2-히드록시-8-메톡시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-169)의 제조: 건조 DMF (2 mL) 중 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-모르폴리노니코틴산 (4) (100 mg, 0.34 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAt (94.38 mg, 0.69 mmol, 2 당량), EDC (133 mg, 0.69 mmol, 2 당량), DIPEA (179.05 mg, 1.38 mmol, 4 당량), 6-아미노-8-메톡시-4-메틸퀴놀린-2-올 (70.7 mg, 0.34 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 부었다. 고형물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 N-(2-히드록시-8-메톡시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-169) (112 mg, 68%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.70 - 3.63 (m, 4H), 3.30 - 3.23 (m, 4H), 2.39 (s, 3H).
Figure pct00425
N-(2-히드록시-7-메톡시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-170)의 제조: 건조 DMF (2 mL) 중 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-모르폴리노니코틴산 (4) (100 mg, 0.34 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAt (94.38 mg, 0.69 mmol, 2 당량), EDC (133 mg, 0.69 mmol, 2 당량), DIPEA (179.05 mg, 1.38 mmol, 4 당량) 및 6-아미노-7-메톡시-4-메틸퀴놀린-2-올 (70.7 mg, 0.34 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 부었다. 고형물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 조 화합물을 (SiO2)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 MeOH: DCM (4: 96)으로 용출시킴으로써 정제하여 N-(2-히드록시-7-메톡시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-170) (36 mg, 21%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.52 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 2.39 (s, 3H).
Figure pct00426
N-(2-히드록시-4,7-디메틸퀴놀린-6-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-171)의 제조: 건조 DMF (2 mL) 중 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-모르폴리노니코틴산 (화합물-4) (100 mg, 0.34 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAt (94.38 mg, 0.69 mmol, 2 당량), EDC (133 mg, 0.69 mmol, 2 당량), DIPEA (179.05 mg, 1.38 mmol, 4 당량) 및 6-아미노-4,7-디메틸퀴놀린-2-올 (65.2 mg, 0.34 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 부었다. 고형물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 조 화합물을 (SiO2)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 MeOH: DCM (4: 96)으로 용출시킴으로써 정제하여 N-(2-히드록시-4,7-디메틸퀴놀린-6-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-171) (45 mg, 28%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 - 3.67 (m, 4H), 3.34 (m, 4H), 2.39 (d, J = 7.8 Hz, 6H).
화합물-172 및 화합물-173의 합성:
Figure pct00427
Figure pct00428
5-(N,N-디메틸술파모일)-2-플루오로-N-(4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드 (2)의 제조: 실온에서 건조 DMF (5 mL) 중 5-(N,N-디메틸술파모일)-2-플루오로벤조산 (1) (200 mg, 0.808 mmol, 1 당량)의 용액에 1A (140.7 mg, 0.808 mmol, 1 당량), HOAt (220 mg, 1.617 mmol, 2 당량), EDC.HCl (310.14 mg, 1.617 mmol, 1 당량) 및 DIPEA (0.59 mL, 417.4 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 생성된 고형물을 여과시키고, 건조시켜 5-(N, N-디메틸술파모일)-2-플루오로-N-(4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드 (2) (190 mg, 58.2%)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00429
(R)-5-(N,N-디메틸술파모일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드 (화합물-172)의 제조: DMSO 중 5-(N,N-디메틸술파모일)-2-플루오로-N-(4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드 (2) (70 mg, 0.173 mmol, 1 당량) 및 (R)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (2a) (21.8 mg, 0.173 mmol, 1 당량)의 용액에 DIPEA (0.1 mL, 89.6 mg, 0.694 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 생성된 고형물을 여과시켰다. 조 물질을 DCM 및 n-펜탄으로 미분화하여 (R)-5-(N,N-디메틸술파모일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드 (화합물-172)(42 mg, 51.2%)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.51 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.64 - 5.12 (m, 1H), 3.82-3.36 (m, 4H), 2.60 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.33 - 1.96 (m, 2H).
Figure pct00430
(S)-5-(N,N-디메틸술파모일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드 (화합물-173)의 제조: DMSO (10 vol) 중 5-(N,N-디메틸술파모일)-2-플루오로-N-(4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드 (2) (70 mg, 0.173 mmol, 1 당량) 및 (S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (2b) (21.8 mg, 0.173 mmol, 1 당량)의 용액에 DIPEA (0.1 mL, 89.6 mg, 0.694 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 생성된 고형물을 여과시키고, 건조시켰다. 조 물질을 DCM - n-펜탄으로 미분화하여 (S)-5-(N,N-디메틸술파모일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드 (화합물-173) (39 mg, 47.6%)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 11.59 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.53 - 5.26 (m, 1H), 3.85 - 3.61 (m, 1H), 3.62 - 3.36 (m, 3H), 2.60 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.32 - 2.15 (m, 2H).
화합물-174, 화합물-175, 화합물-176, 및 화합물-177의 합성:
Figure pct00431
Figure pct00432
5-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (2)의 제조: 실온에서 건조 DMF (1 mL) 중 5-브로모-2-모르폴리노니코틴산 (1) (500 mg, 1.742 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸퀴놀린-2-올 (303 mg, 1.742 mmol, 1.0 당량), HOAt (473 mg, 3.484 mmol, 2 당량), EDC (665 mg, 3.484 mmol, 2 당량), DIPEA (898 mg, 6.968 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 그 후, 수득된 고형물을 여과시켰다. 상기 고형물을 물로 세척하고, 건조시켜 5-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (2) (550 mg, 71%)를 황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00433
5-(푸란-3-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-174)의 제조: 디옥산 (5 mL) 중 5-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (2) (200 mg, 0.452 mmol, 1 당량), 푸란-4-보론산 (175 mg, 0.904 mmol, 2 당량), Na2CO3 (144 mg, 1.357 mmol, 3 당량)의 현탁액을 15분 동안 탈기시켰다. 그 후, Pd(PPh3)4 (53 mg, 0.045 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 x 40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (10: 90)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 5-(푸란-3-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-174) (10 mg, 4%)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.24 (m, 4H), 2.40 (s, 3H).
Figure pct00434
N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(이속사졸-4-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-176)의 제조: 디옥산 (5 mL) 중 5-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (2) (300 mg, 0.678 mmol, 1 당량), 이속사졸-4-보론산 (154 mg, 1.357 mmol, 2 당량), Na2CO3 (215 mg, 2.034 mmol, 3 당량)의 현탁액을 15분 동안 탈기시켰다. 그 후, PdCl2(PPh3)2 (48 mg, 0.067 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 x 40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (10: 90)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(이속사졸-4-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-176) (6 mg, 2%)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 - 8.27 (m, 2H), 8.26 - 8.17 (m, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.67 (m, 6H), 3.25 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.41 (s, 5H).
Figure pct00435
5-(3, 5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노 니코틴아미드 (화합물-177)의 제조: 디옥산 (5 mL) 중 5-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (2) (200 mg, 0.440 mmol, 1 당량), 3,5 디메틸 이속사졸-4-보론산 (115 mg, 0.881 mmol, 2 당량), Cs2CO3 (430 mg, 1.32 mmol, 3 당량)의 현탁액을 15분 동안 탈기시켰다. 그 후, PdCl2(dppf) (36 mg, 0.044 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 마이크로웨이브에서 100℃에서 15분 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 x 40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (10: 90)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-177) (90 mg, 45%)를 황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.11 (s, 1H), 10.60 (br s, 1H), 8.40 (dt, J = 2.2, 10.4 Hz, 3H), 7.63 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.03 - 3.84 (m, 4H), 3.42 - 3.25 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
Figure pct00436
N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-175)의 제조: 디옥산 (5 mL) 중 5-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (2) (100 mg, 0.226 mmol, 1 당량) 1-메틸-1H-피라졸-4-일보론산 (43 mg, 0.339 mmol, 1.5 당량), Na2CO3 (72 mg, 0.678 mmol, 3 당량)의 현탁액을 15분 동안 탈기시켰다. 그 후, PdCl2(dppf) (20 mg, 0.022 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 100℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 x 40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (10: 90)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-175) (30 mg, 31%)를 황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (br s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.68 - 3.63 (m, 4H), 3.30 - 3.25 (m, 4H), 2.41 (s, 3H).
화합물-178의 합성
Figure pct00437
Figure pct00438
5-브로모-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)니코틴산 (2)의 제조: 건조 DMSO (5 mL) 중 5-브로모-2-플루오로니코틴산 (1) (500 mg, 2.27 mmol, 1 당량)의 용액에 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (1A) (326 mg, 2.27 mmol, 1 당량), DIPEA (878 mg, 6.81 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 1 N HCl을 이용하여 산성화하고 고형물을 여과시켜 5-브로모-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)니코틴산 (2) (400 mg, 82%)을 황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00439
5-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)니코틴아미드 (3)의 제조: 건조 DMF (1 mL) 중 5-브로모-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)니코틴산 (2) (400 mg, 1.34 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸퀴놀린-2-올 (2A) (233 mg, 1.34 mmol, 1.0 당량), HOAt (365 mg, 2.68 mmol, 2 당량), EDC (512 mg, 2.68 mmol, 2 당량), DIPEA (692 mg, 5.36 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 부었다. 수득된 고형물을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 5-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)니코틴아미드 (3) (350 mg, 35%)를 황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00440
5-(푸란-3-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)니코틴아미드 (화합물-178)의 제조: 디옥산 (3 mL) 중 5-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)니코틴아미드 (3) (200 mg, 0.440 mmol, 1 당량), 푸란-4-보론산 (171 mg, 0.881 mmol, 2 당량), Na2CO3 (187 mg, 1.76 mmol, 3 당량)의 현탁액을 15분 동안 탈기시켰다. 그 후, Pd(PPh3)4 (51 mg, 0.044 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 x 40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (10: 90)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 5-(푸란-3-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)니코틴아미드 (화합물-178) (69 mg, 35%)를 황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.68 (s, 4H), 4.14 (s, 4H), 2.41 (s, 3H).
화합물-179의 합성:
Figure pct00441
Figure pct00442
5-브로모-N-(2-히드록시-4,8-디메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (2)의 제조: DMF (2 mL) 중 5-브로모-2-모르폴리노니코틴산 (1) (100 mg, 0.34 mmol, 1 당량)의 용액에 1A (63.9 mg, 0.34 mmol, 1 당량), HOAt (92.4 mg, 0.68 mmol, 2 당량), EDC.HCl (130.3 mg, 0.68 mmol, 2 당량), DIPEA (175.4 mg, 1.36 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 수득된 고형물을 여과시켰다. 상기 고형물을 펜탄으로 세척하고, 건조시켜 5-브로모-N-(2-히드록시-4, 8-디메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (2) (115 mg, 72%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00443
5-(푸란-3-일)-N-(2-히드록시-4, 8-디메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-179)의 제조: 디옥산: H2O (2: 1) (10 vol) 중 5-브로모-N-(2-히드록시-4,8-디메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (2) (115 mg, 0.251 mmol, 1 당량)의 용액에 2A (97.3 mg, 0.502 mmol, 2 당량) 및 Na2CO3 (79.81 mg, 0.753 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 탈기시켰다. 그 후, Pd(PPh3)4 (28.9 mg, 0.025 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (3: 97)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 5-(푸란-3-일)-N-(2-히드록시-4, 8-디메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-179) (50 mg, 45%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 4H), 3.31 - 3.27 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
화합물-180의 합성
Figure pct00444
Figure pct00445
메틸 5-시아노-2-모르폴리노벤조에이트 (2)의 제조:
건조 DMSO (5 mL) 중 메틸 5-시아노-2-플루오로벤조에이트 (1) (450 mg, 2.51 mmol, 1 당량)의 용액에 모르폴린 (262 mg, 3.01 mmol, 1.2 당량), DIPEA (972 mg, 7.53 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 그 후 화합물을 여과시켜 메틸 5-시아노-2-모르폴리노벤조에이트 (2) (700 mg, 99%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00446
5-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노벤즈아미드 (3)의 제조: 건조 톨루엔 (10 mL) 중 메틸 5-시아노-2-모르폴리노벤조에이트 (2) (600 mg, 2.436 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸퀴놀린-2-올 (2A) (423 mg, 2.436 mmol, 1 당량), 트리메틸 알루미늄 용액 (526 mg, 7.308 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 조 고형물을 여과시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (물 중 0.1%의 아세트산암모늄: 아세토니트릴)에 의해 정제하여 5-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노벤즈아미드 (3) (200 mg, 21%)를 황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00447
N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노-5-(1H-테트라졸-5-일)벤즈아미드 (4)의 제조: IPA (5 mL) 중 5-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노벤즈아미드 (3) (100 mg, 0.257 mmol, 1 당량)의 용액에 소듐 아지드 (50 mg, 0.771 mmol, 3 당량), ZnBr2 (86 mg, 0.385 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 중에 취하고, 에틸 아세테이트 (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노-5-(1H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드 (4) (30 mg, 27%)를 황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00448
N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-모르폴리노벤즈아미드 (화합물-180)의 제조: 아세트산 무수물 (2 mL) 중 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노-5-(1H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드 (4) (30 mg, 0.069 mmol, 1 당량)의 용액을 140℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 중에 취하고, 에틸 아세테이트 (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 EtOAc: 석유 에테르 (7: 3)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-모르폴리노벤즈아미드 (화합물-180) (5 mg, 6%)를 황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.59 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 1H), 7.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.69 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
화합물-181 및 화합물-182의 합성:
Figure pct00449
메틸- 5-시아노-2-모르폴리노벤조에이트 (2)의 제조: 건조 DMSO (5 mL) 중 메틸 5-시아노-2-플루오로벤조에이트 (1) (450 mg, 2.51 mmol, 1 당량)의 용액에 모르폴린 (262 mg, 3.01 mmol, 1.2 당량), DIPEA (972 mg, 7.53 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 그 후 화합물을 여과시켜 메틸 5-시아노-2-모르폴리노벤조에이트 (2) (700 mg, 99%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00450
5-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노벤즈아미드 (3)의 제조: 건조 톨루엔 (10 mL) 중 메틸 5-시아노-2-모르폴리노벤조에이트 (2) (600 mg, 2.436 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸퀴놀린-2-올 (2A) (423 mg, 2.436 mmol, 1 당량), 트리메틸 알루미늄 용액 (526 mg, 7.308 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 조 고형물을 여과시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (물 중 0.1%의 아세트산암모늄: 아세토니트릴)에 의해 정제하여 5-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노벤즈아미드 (3) (200 mg, 21%)를 황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00451
3-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일카르바모일)-4-모르폴리노벤조산 (화합물-182)의 제조: 실온에서 메탄올 (5 mL) 및 물 (2 mL) 중 5-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노벤즈아미드 (3) (100 mg, 0.257 mmol, 1 당량)의 용액에 NaOH (20 mg, 0.515 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 70℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 중에 취하고, 1 N HCl을 사용하여 산성화하였다. 고형물을 여과시키고, 건조시켜 3-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일카르바모일)-4-모르폴리노벤조산 (화합물-182) (65 mg, 62%)을 황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.91 - 12.74 (m, 1H), 11.59 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.09 (s, 4H), 2.41 (s, 3H).
Figure pct00452
N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노-5-(1H-테트라졸-5-일)벤즈아미드 (화합물-181)의 제조: IPA (5 mL) 중 5-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노벤즈아미드 (3) (100 mg, 0.257 mmol, 1 당량)의 용액에 소듐 아지드 (50 mg, 0.771 mmol, 3 당량), ZnBr2 (86 mg, 0.385 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 중에 취하고, 에틸 아세테이트 (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노-5-(1H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드 (화합물-181) (30 mg, 27%)를 황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.02 (s, 4H), 2.43 (s, 3H).
화합물-183의 합성
Figure pct00453
Figure pct00454
5-브로모-2-모르폴리노니코틴산 (2)의 제조: 실온에서 DMSO (10 mL) 중 5-브로모-2-플루오로니코틴산 (1) (1 g, 4.56 mmol, 1 당량) 및 모르폴린 (1A) (397.8 mg, 4.56 mmol, 1 당량)의 용액에 K2CO3 (1.8 g, 13.69 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 1 N HCl을 이용하여 산성화하고, 생성된 고형물을 여과시켜 5-브로모-2-모르폴리노니코틴산 (2) (600 mg, 45.8%)을 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00455
5-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (3)의 제조: 실온에서 건조 DMF (10 vol) 중 5-브로모-2-모르폴리노니코틴산 (2) (700 mg, 2.439 mmol, 1 당량)의 용액에 2A (424.3 mg, 2.439 mmol, 1 당량), HOAt (663.4 mg, 4.878 mmol, 2 당량), EDC (935.1 mg, 4.878 mmol, 2 당량), DIPEA (1.258 g, 9.756 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 중에 취하고, 생성된 고형물을 여과시켜 5-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (3) (700 mg, 64%)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00456
5-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-183)의 제조: 밀봉 튜브에서 DMA (10 vol) 중 5-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (3) (200 mg, 0.45 mmol, 1 당량), K4[Fe(CN)6].3H2O (57 mg, 0.13 mmol, 0.3 당량) 및 Na2CO3 (37 mg, 0.45 mmol, 1 당량)의 탈기된 용액에 Pd(OAc)2 (4.56 mg, 0.006 mmol, 0.015 당량)를 첨가하고, 120℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 중에 취하고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 차가운 물 (7 mL), 염수 용액 (7 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 EtOAc: 석유 에테르 (20: 80)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 5-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-183) (40 mg, 22.8%)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 11.60 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.56 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 2.40 (d, J = 1.3 Hz, 3H).
화합물-184의 합성
Figure pct00457
Figure pct00458
5-브로모-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일) 니코틴산 (2)의 제조: 실온에서 DMSO (40 mL) 중 5-브로모-2-플루오로니코틴산 (1) (4 g, 18.26 mmol, 1 당량) 및 3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (1A) (2.3 g, 18.26 mmol, 1 당량)의 용액에 K2CO3 (10.08 g, 73.06 mmol, 4 당량)을 첨가하고, 60℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 1 N HCl을 이용하여 산성화하고, 생성된 고형물을 여과시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (5: 95)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 5-브로모-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일) 니코틴산 (2) (3.5 g, 92%)을 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00459
5-브로모-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일) 니코틴아미드 (화합물-184)의 제조: 실온에서 건조 DMF (21 mL) 중 5-브로모-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)니코틴산 (2) (2.1 g, 7.266 mmol, 1 당량)의 용액에 2A (1.26 g, 7.26 mmol, 1 당량), HOAt (1.98 g, 14.53 mmol, 2 당량), EDC.HCl (2.785 g, 14.53 mmol, 2 당량), DIPEA (3.749 g, 29.065 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 생성된 고형물을 여과시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (4: 96)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 5-브로모-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일) 니코틴아미드 (화합물-184) (2.2 g, 68%)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.59 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.44-5.30 (m, 1H), 3.77 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.16 (m, 1H).
화합물-185, 화합물-186, 및 화합물-187의 합성
Figure pct00460
Figure pct00461
N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-185)의 제조: 1,4 디옥산 (10 Vol) 중 5-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (1) (200 mg, 0.452 mmol, 1 당량), N-메틸 피페라진 (45 mg, 0.452 mmol, 1 당량), Na t OBu (130 mg, 1.356 mmol, 3 당량)의 현탁액을 10분 동안 탈기시켰다. 그 후, 밀봉 튜브에서 루포스 (20 mg, 0.0452 mmol, 0.1 당량), 루포스 전촉매 (32 mg, 0.0452 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 90℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, MeOH: DCM (1: 9) (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (6: 94)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-185) (82 mg, 40%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 4H), 3.16 (br d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.12 - 3.03 (m, 4H), 2.49 - 2.43 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
Figure pct00462
N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2, 5-디모르폴리노니코틴아미드 (화합물-186)의 제조: 1,4 디옥산 (10 Vol) 중 5-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (1) (200 mg, 0.452 mmol, 1 당량), 모르폴린 (39 mg, 0.452 mmol, 1 당량), Na t OBu (130 mg, 1.356 mmol, 3 당량)의 현탁액을 10분 동안 탈기시켰다. 그 후, 밀봉 튜브에서 루포스 (20 mg, 0.0452 mmol, 0.1 당량), 루포스 전촉매 (32 mg, 0.0452 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 90℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, MeOH: DCM (1: 9) (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (6: 94)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2, 5-디모르폴리노니코틴아미드 (화합물-186) (55 mg, 27%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.73 (td, J = 4.2, 18.0 Hz, 8H), 3.12 (td, J = 4.4, 17.1 Hz, 8H), 2.41 (s, 3H).
Figure pct00463
5-(4-(디메틸아미노) 피페리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-187)의 제조: 1,4 디옥산 (10 Vol) 중 5-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (1) (100 mg, 0.226 mmol, 1 당량), 4-디메틸아미노 피페리딘 (29 mg, 0.226 mmol, 1 당량), Na t OBu (63 mg, 0.66 mmol, 3 당량)의 현탁액을 10분 동안 탈기시켰다. 그 후, 밀봉 튜브에서 루포스 (10 mg, 0.0226 mmol, 0.1 당량), 루포스 전촉매 (16 mg, 0.0226 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 90℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, MeOH: DCM (1: 9) (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (6: 94)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 5-(4-(디메틸아미노) 피페리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-187) (10 mg, 9%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.71 (m, 6H), 3.08 (m, 4H), 2.80 - 2.62 (m, 2H), 2.41 (m, 4H), 2.21 (m, 6H), 1.84 (m, 2H), 1.49 (m, 2H).
화합물-188의 합성
Figure pct00464
Figure pct00465
5-(3, 5-디메틸이속사졸-4-일)-2-모르폴리노니코틴산 (2)의 제조: 디옥산:H2O (2:1) (10 vol) 중 5-브로모-2-모르폴리노니코틴산 (1) (1 g, 3.484 mmol, 1 당량), 3,5-디메틸이속사졸-4-일보론산 (975.5 mg, 6.968 mmol, 2 당량) 및 Cs2CO3 (3.39 g, 10.452 mmol, 3 당량)의 현탁액을 15분 동안 탈기시켰다. 그 후, Pd(PPh3)4 (283.9 mg, 0.348 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (3: 97)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 5-(3, 5-디메틸이속사졸-4-일)-2-모르폴리노니코틴산 (1) (300 mg, 28%)을 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00466
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-히드록시-4,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노 니코틴아미드 (화합물-188)의 제조: 실온에서 건조 DMF (2 mL) 중 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-모르폴리노니코틴산 (화합물-2) (150 mg, 0.49 mmol, 1 당량)의 용액에 2A (93 mg, 0.36 mmol, 1 당량), HOAt (135 mg, 0.99 mmol, 2 당량), EDC (190 mg, 0.99 mmol, 2 당량) 및 DIPEA (255 mg, 1.98 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 x 40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (10: 90)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-히드록시-4,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-188) (80 mg, 34%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 4H), 3.52 - 3.36 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (d, J = 12.7 Hz, 6H), 2.26 (s, 3H).
화합물-189, 화합물-190 및 화합물-191의 합성
Figure pct00467
Figure pct00468
5-(푸란-3-일)-2-모르폴리노니코틴산 (2)의 제조: 디옥산 (20 mL) 중 5-브로모-2-모르폴리노니코틴산 (1) (1.0 g, 3.49 mmol, 1 당량), 2-(푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1A) (1.36 g, 6.99 mmol, 2 당량), Na2CO3 (1.48 g, 13.98 mmol, 4 당량)의 현탁액을 10분 동안 탈기시켰다. 그 후, Pd(PPh3)4 (404 mg, 0.34 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 중에 취하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (60 mL), 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (10: 90)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 5-(푸란-3-일)-2-모르폴리노니코틴산 (2) (500 mg, 51%)을 황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00469
5-(푸란-3-일)-N-(2-히드록시-8-메톡시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-189)의 제조: 실온에서 건조 DMF (2 mL) 중 5-(푸란-3-일)-2-모르폴리노니코틴산 (2) (100 mg, 0.36 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-8-메톡시-4-메틸퀴놀린-2-올 (2A) (75 mg, 0.36 mmol, 1 당량), HOAt (100 mg, 0.72 mmol, 2 당량), EDC (140 mg, 0.72 mmol, 2 당량), DIPEA (188 mg, 0.25 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 X 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 (SiO2)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 MeOH: DCM (10: 90)의 용출에 의해 정제하여 5-(푸란-3-일)-N-(2-히드록시-8-메톡시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-189) (75 mg, 45%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.63 (br d, J = 10.8 Hz, 2H), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 2H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.73 - 3.60 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 2.39 (s, 3H).
Figure pct00470
5-(푸란-3-일)-N-(2-히드록시-4, 7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-191)의 제조: 실온에서 건조 DMF (2 mL) 중 5-(푸란-3-일)-2-모르폴리노니코틴산 (2) (100 mg, 0.36 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4,7-디메틸퀴놀린-2-올 (2B) (69 mg, 0.36 mmol, 1 당량), HOAt (100 mg, 0.72 mmol, 2 당량), EDC (140 mg, 0.72 mmol, 2 당량), DIPEA (188 mg, 0.25 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 X 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (10: 90)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 5-(푸란-3-일)-N-(2-히드록시-4,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-191) (46 mg, 27%)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 4H), 3.41 - 3.33 (m, 4H), 2.39 (d, J = 7.8 Hz, 6H).
Figure pct00471
5-(푸란-3-일)-N-(2-히드록시-7-메톡시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-190)의 제조: 실온에서 건조 DMF (2 mL) 중 5-(푸란-3-일)-2-모르폴리노니코틴산 (2) (100 mg, 0.36 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-7-메톡시-4-메틸퀴놀린-2-올 (2C) (75 mg, 0.36 mmol, 1 당량), HOAt (100 mg, 0.72 mmol, 2 당량), EDC (140 mg, 0.72 mmol, 2 당량), DIPEA (188 mg, 0.25 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 X 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (10: 90)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 5-(푸란-3-일)-N-(2-히드록시-7-메톡시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-190) (45 mg, 29%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.52 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.27 - 3.14 (m, 4H), 2.39 (s, 3H).
화합물-192, 화합물-193 및 화합물-194의 합성
Figure pct00472
Figure pct00473
5-(아제티딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2 모르폴리노니코틴아미드 (화합물-192)의 제조: 1,4 디옥산 (10 Vol) 중 5-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (1) (200 mg, 0.452 mmol, 1 당량), 아제티딘 (26 mg, 0.452 mmol, 1 당량), Na t OBu (130 mg, 1.356 mmol, 3 당량)의 현탁액을 10분 동안 탈기시켰다. 그 후, 밀봉 튜브에서 루포스 (20 mg, 0.0452 mmol, 0.1 당량), 루포스 전촉매 (32 mg, 0.0452 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 90℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, MeOH: DCM (1: 9) (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 예비 HPLC로 정제하여 5-(아제티딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2 모르폴리노니코틴아미드 (화합물-192) (2 mg)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1H), 11.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.87 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 3.73 (m, 4H), 3.05 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 2H).
Figure pct00474
(R)-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-193)의 제조: 1,4-디옥산 (10 Vol) 중 5-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (1) (200 mg, 0.452 mmol, 1 당량), (R)-3-플루오로피롤리딘 (57 mg, 0.452 mmol, 1 당량), Na t OBu (130 mg, 1.356 mmol, 3 당량)의 현탁액을 10분 동안 탈기시켰다. 그 후, 밀봉 튜브에서 루포스 (20 mg, 0.0452 mmol, 0.1 당량), 루포스 전촉매 (32 mg, 0.0452 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 90℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, MeOH: DCM (1: 9) (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 예비 HPLC로 정제하여 (R)-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-193) (3 mg)을 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.73 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.63 - 5.33 (m, 1H), 3.76 (m, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 3H), 3.05 (s, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.35 - 2.18 (m, 2H).
Figure pct00475
(S)-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-194)의 제조: 1,4 디옥산 (10 Vol) 중 5-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (1) (200 mg, 0.452 mmol, 1 당량), (S)-3-플루오로피롤리딘 (57 mg, 0.452 mmol, 1 당량), Na t OBu (130 mg, 1.356 mmol, 3 당량)의 현탁액을 10분 동안 탈기시켰다. 그 후, 밀봉 튜브에서 루포스 (20 mg, 0.0452 mmol, 0.1 당량), 루포스 전촉매 (32 mg, 0.0452 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 90℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, MeOH: DCM (1: 9) (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 예비 HPLC로 정제하여 (S)-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-194) (17 mg)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.73 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.61 - 5.34 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 4H), 3.67 - 3.37 (m, 4H), 3.10 - 2.97 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (m, 2H).
화합물-195 및 화합물-196의 합성
Figure pct00476
Figure pct00477
메틸 5-브로모-2-모르폴리노니코티네이트 (2)의 제조: 실온에서 메탄올 (10 vol) 중 5-브로모-2-모르폴리노니코틴산 (1) (1 g, 3.496 mmol, 1 당량)의 용액에 황산 (0.1 ml, 촉매적)을 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 중탄산나트륨 용액 중에 취하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (3: 97)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 정제하여 메틸 5-브로모-2-모르폴리노니코티네이트 (2) (1 g, 96%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00478
메틸 5-시아노-2-모르폴리노니코티네이트 (3)의 제조: 건조 DMA (10 mL) 중 메틸 5-브로모-2-모르폴리노니코티네이트 (2) (900 mg, 3.0 mmol, 1 당량), K4[Fe(CN)6].3H2O (380 mg, 0.9 mmol, 0.3 당량), Na2CO3 (318 mg, 3.0 mmol, 1 당량)의 현탁액을 15분 동안 탈기시켰다. 그 후, 아세트산팔라듐 (30 mg, 0.045 mmol, 0.015 당량)을 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (10: 90)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 메틸 5-시아노-2-모르폴리노니코티네이트 (3) (700 mg, 88%)를 황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00479
메틸 2-모르폴리노-5-(1H-테트라졸-5-일) 니코티네이트 (4)의 제조: 실온에서 IPA (8 mL) 중 메틸 5-시아노-2-모르폴리노니코티네이트 (3) (700 mg, 2.834 mmol, 1 당량)의 용액에 소듐 아지드 (553 mg, 8.502 mmol, 3 당량), ZnBr2 (957 mg, 4.25 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 중에 취하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 메틸 2-모르폴리노-5-(1H-테트라졸-5-일)니코티네이트 (4) (750 mg, 조 물질)를 황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00480
메틸 5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2-모르폴리노니코티네이트 (5A) 및 메틸 5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-모르폴리노니코티네이트 (5B)의 제조: 0℃에서 건조 DMF (5 mL) 중 메틸 2-모르폴리노-5-(1H-테트라졸-5-일)니코티네이트 (4) (350 mg, 1.206 mmol, 1 당량)의 용액에 수소화나트륨 (84 mg, 3.620 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 30분 동안 교반시켰다. 그 후, 메틸 요오다이드 (255 mg, 1.809 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 x 40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 (SiO2)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (50: 50)의 용출에 의해 정제하여 메틸 5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2-모르폴리노니코티네이트 (5A) (70 mg, 19%)를 황핵 고형물로서, 그리고 메틸 5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-모르폴리노니코티네이트 (5B) (40 mg, 10%)를 황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00481
5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2-모르폴리노니코틴산 (6)의 제조: 실온에서 메탄올 (5 mL) 중 메틸 5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2-모르폴리노니코티네이트 (5A) (70 mg, 0.23 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH (20 mg, 0.46 mmol, 2 당량) 용액을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 1 N HCl을 이용하여 산성화하고, 고형물을 여과시켜 5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2-모르폴리노니코틴산 (6) (30 mg, 45%)을 황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00482
N-(2-히드록시-4,7-디메틸퀴놀린-6-일)-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-195)의 제조: 실온에서 건조 DMF (1 mL) 중 5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2-모르폴리노니코틴산 (6) (30 mg, 0.098 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4,7-디메틸퀴놀린-2-올 (6A) (18 mg, 0.098 mmol, 1 당량), HOAt (27 mg, 0.197 mmol, 2 당량), EDC (38 mg, 0.19 mmol, 2 당량), DIPEA (50 mg, 0.39 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 고형물을 여과시키고, 펜탄으로 세척하고, 건조시켜 N-(2-히드록시-4,7-디메틸퀴놀린-6-일)-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-195) (7 mg, 14%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.43 (s, 3H), 3.72 (s, 4H), 3.54 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
Figure pct00483
5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-모르폴리노니코틴산 (6B)의 제조: 실온에서 메탄올 (1 mL) 중 메틸 5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-모르폴리노니코티네이트 (5B) (40 mg, 0.13 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH (12 mg, 0.24 mmol, 2 당량) 용액을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 1 N HCl을 이용하여 산성화하고, 고형물을 여과시켜 5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-모르폴리노니코틴산 (6B) (30 mg, 53%)을 황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00484
N-(2-히드록시-4,7-디메틸퀴놀린-6-일)-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-196)의 제조: 실온에서 건조 DMF (1 mL) 중 5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-모르폴리노니코틴산 (6B) (30 mg, 0.098 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4,7-디메틸퀴놀린-2-올 (6A) (18 mg, 0.098 mmol, 1 당량), HOAt (27 mg, 0.197 mmol, 2 당량), EDC (38 mg, 0.19 mmol, 2 당량), DIPEA (50 mg, 0.39 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 고형물을 여과시키고, 펜탄으로 세척하고, 건조시켜 N-(2-히드록시-4,7-디메틸퀴놀린-6-일)-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-196) (3 mg, 8%)를 황색 고형물로서 생성하였다.
화합물-197의 합성
Figure pct00485
Figure pct00486
메틸 2-클로로-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일) 이소니코티네이트 (3)의 제조: DMSO 중 메틸-2-클로로-5-플루로이소니코티네이트 (2) (1 g, 5.29 mmol, 1 당량)의 용액에 2A (0.73 g, 5.29 mmol, 1 당량), DIPEA (3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 내에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시의 실리카, EtOAc: 헥산 (15: 85))에 의해 정제하여 메틸 2-클로로-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일) 이소니코티네이트 (3) (800 mg, 70%)를 백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00487
2-클로로-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일) 이소니코틴산 (4)의 제조: MeOH: H2O (1:1) (10 vol) 중 메틸 2-클로로-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일) 이소니코티네이트 (3) (800 mg, 3.11 mmol, 1 당량)에 LiOH.H2O (391 mg, 9.33 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 1 N HCl을 이용하여 중화시키고, MeOH: DCM (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 2-클로로-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일) 이소니코틴산 (4) (700 mg, 92%)을 생성하였다.
Figure pct00488
2-클로로-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일) 이소니코틴아미드 (5)의 제조: DMF 중 2-클로로-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일) 이소니코틴산 (4) (700 mg, 2.73 mmol, 1 당량)의 용액에 EDC.HCl (1.04 g, 5.46 mmol, 2 당량), HOAT (742 mg, 5.46 mmol, 2 당량), DIPEA (3 당량), 이어서 6-아미노-4-메틸퀸린-2-올 (4A) (570 mg, 3.27 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 침전된 고형물을 여과시켰다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시의 실리카, MeOH: DCM (5: 95))에 의해 정제하여 2-클로로-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일) 이소니코틴아미드 (5) (550 mg, 55%)를 생성하였다.
Figure pct00489
2-시아노-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일) 이소니코틴아미드 (화합물-197)의 제조: DMF 중 2-클로로-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일) 이소니코틴아미드 (5) (50 mg, 0.125 mmol, 1 당량)의 용액에 Zn(CN)2 (17.5 mg, 0.15 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, N2로 15분 동안 탈기시키고, 그 후 PdCl2.dppf (10.20 mg, 0.0125 mmol, 0.3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, MeOH: DCM (1: 9) (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 빙수 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시의 실리카, MeOH: DCM (6: 94))에 의해 정제하여 2-시아노-5-(3-플루오로 피롤리딘-1-일) -N-(2-히드록시-4-메틸 퀴놀린-6-일) 이소니코틴아미드 (화합물-197) (20 mg, 41.6%)를 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.61 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.43 (m, 1H), 3.92 - 3.45 (m, 4H), 2.40 (s, 2H), 1.24 (s, 2H).
Figure pct00490
메틸 2-시아노-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일) 이소니코티네이트 (3A)의 제조: DMF 중 메틸 2-클로로-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일) 이소니코티네이트 (3) (600 mg, 2.32 mmol, 1 당량)의 용액에 Zn(CN)2 (326 mg, 2.79 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, N2로 15분 동안 탈기시키고, 그 후 PdCl2.dpf (189.4 mg, 0.232 mmol, 0.3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, MeOH: DCM (1: 9) (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 빙냉수 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시의 실리카, MeOH: DCM (6: 94))에 의해 정제하여 메틸 2-시아노-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일) 이소니코티네이트 (3A) (270 mg, 46.7%)를 생성하였다.
Figure pct00491
2-시아노-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일) 이소니코틴산 (4A)의 제조: 실온에서 THF: H2O (1: 1) (10 mL) 중 메틸 2-시아노-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일) 이소니코티네이트 (화합물-3A) (270 mg, 1.08 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH (.91 mg, 2.1 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 1 N HCl을 이용하여 중화시키고, MeOH: DCM (1: 9) (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 미분화하여 2-시아노-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일) 이소니코틴산 (4A) (85 mg, 33.5%)을 백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.70 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 2H), 3.51 - 3.28 (m, 2H), 2.32 - 2.19 (m, 2H).
화합물-198의 합성
Figure pct00492
Figure pct00493
메틸 2-클로로-5-모르폴리노이소니코티네이트 (6)의 제조: DMSO 중 메틸 2-클로로-5-플루오로이소니코티네이트 (2) (2 g, 10.58 mmol, 1 당량)의 용액에 (2A) (1.1 g, 12.69 mmol, 1.2 당량), DIPEA (3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 내에 붓고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시의 실리카, EtOAc: 헥산 (15: 85))에 의해 정제하여 메틸 2-클로로-5-모르폴리노이소니코티네이트 (6) (2 g, 74%)를 생성하였다.
Figure pct00494
2-클로로-5-모르폴리노이소니코틴산 (7)의 제조: MeOH: H2O (1:1) (10 vol) 중 메틸 2-클로로-5-모르폴리노이소니코티네이트 (6) (1.5 g, 5.85 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH.H2O (0.737 g, 17.55 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 1 N HCl을 이용하여 산성화하였다. 침전된 고형물을 여과시키고, 건조시켜 2-클로로-5-모르폴리노이소니코틴산 (7) (1 g, 71%)을 백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00495
2-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-모르폴리노이소니코틴아미드 (9)의 제조: DMF 중 2-클로로-5-모르폴리노이소니코틴산 (7) (1 g, 4.13 mmol, 1 당량)의 용액에 EDC.HCl (1.57 g, 8.26 mmol, 2 당량), HOAT (1.12 mg, 8.26 mmol, 2 당량) 및 DIPEA (3 당량), 이어서 6-아미노-4-메틸퀸린-2-올 (8) (0.862 mg, 4.95 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 침전된 고형물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여 2-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-모르폴리노이소니코틴아미드 (9) (650 mg, 40.6%)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00496
2-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-모르폴리노이소니코틴아미드 (화합물-198)의 제조: DMF 중 2-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-모르폴리노이소니코틴아미드 (9) (650 mg, 1.625 mmol, 1 당량)의 용액에 Zn(CN)2 (380 mg, 3.25 mmol, 2 당량)를 첨가하고, N2로 15분 동안 탈기시키고, 그 후 PdCl2.dppf (132 mg, 0.1625 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, MeOH: DCM (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 빙수 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시의 실리카, MeOH: DCM (6: 94))에 의해 정제하여 2-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-모르폴리노이소니코틴아미드 (화합물-198) (160 mg, 25.3%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.62 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.66 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.32 (s, 4H), 2.40 (s, 3H).
Figure pct00497
메틸 2-시아노-5-모르폴리노이소니코티네이트 (6A)의 제조: DMF 중 메틸 2-클로로-5-모르폴리노이소니코티네이트 (6) (400 mg, 1.56 mmol, 1 당량)의 용액에 Zn (CN)2 (365 mg, 3.12 mmol, 2 당량)를 첨가하고, N2로 15분 동안 탈기시키고, 그 후 PdCl2.dppf (127.3 mg, 0.156 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, MeOH: DCM (3 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 빙수 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시의 실리카, MeOH: DCM (4: 96))에 의해 정제하여 메틸 2-시아노-5-모르폴리노이소니코티네이트 (6A) (200 mg, 51.9%)를 백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00498
2-시아노-5-모르폴리노이소니코틴산 (7A)의 제조:
실온에서 THF: H2O (1:1) (10 mL) 중 메틸 2-시아노-5-모르폴리노이소니코티네이트 (6A)) (180 mg, 0.72 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH (.61.2 mg, 1.45 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 1 N HCl을 이용하여 산성화 중화시키고, MeOH: DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 디에틸 에테르로 미분화함으로써 정제하여 2-시아노-5-모르폴리노이소니코틴산 (7A) (110 mg, 65.47%)을 백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.79 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 3.70 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.35 - 3.25 (m, 4H).
화합물-199의 합성:
Figure pct00499
Figure pct00500
5-(클로로술포닐)-2-히드록시니코틴산 (2)의 제조: ClSO3H (38 mL) 중 2-히드록시니코틴산 (1) (15 g, 107.91 mmol, 1 당량)의 용액을 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 고형물을 여과시키고, 건조시켜 5-(클로로술포닐)-2-히드록시니코틴산 (2) (5 g, 19%)을 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00501
5-(N,N-디메틸술파모일)-2-히드록시니코틴산 (3)의 제조: 0℃에서 건조 THF (20 mL) 중 5-(클로로술포닐)-2-히드록시니코틴산 (2) (2.8 g, 11.81 mmol, 1 당량)의 용액에 디메틸 아민 (800 mg, 17.72 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 10℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 중에 취하고, 1 N HCl을 이용하여 산성화하였다. 수득된 고형물을 여과시키고, 건조시켜 5-(N,N-디메틸술파모일)-2-히드록시니코틴산 (3) (2 g, 60%)을 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00502
2-클로로-5-(N,N-디메틸술파모일)니코틴산 (4)의 제조: POCl3 (20 mL) 중 5-(N,N-디메틸술파모일)-2-히드록시니코틴산 (3) (2 g, 8.13 mmol, 1 당량)의 용액을 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 고형물을 여과시키고, 건조시켜 2-클로로-5-(N,N-디메틸술파모일)니코틴산 (4) (700 mg, 33%)을 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00503
메틸 2-클로로-5-(N,N-디메틸술파모일)니코티네이트 (5)의 제조: 0℃에서에서 메탄올 (1 mL) 중 2-클로로-5-(N,N-디메틸술파모일)니코틴산 (4) (700 mg, 2.651 mmol, 1 당량)의 용액에 TMS-CHN2 (1.5 당량)를 첨가하고, 6시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시켰다. 조 화합물을 EtOAc: 석유 에테르 (70: 30)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 메틸 2-클로로-5-(N,N-디메틸술파모일)니코티네이트 (5) (600 mg, 81%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00504
메틸 5-(N,N-디메틸술파모일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)니코티네이트 (6)의 제조: 실온에서 건조 DMSO (5 mL) 중 메틸 2-클로로-5-(N,N-디메틸술파모일)니코티네이트 (5) (250 mg, 0.899 mmol, 1 당량)의 용액에 3-플루오로피롤리딘 (170 mg, 1.348 mmol, 1.5 당량), DIPEA (348 mg, 2.697 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 고형물을 여과시키고, 건조시켜 메틸 5-(N,N-디메틸술파모일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)니코티네이트 (6) (250 mg, 88%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00505
5-(N,N-디메틸술파모일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)니코틴산 (7)의 제조: 메탄올 (5 mL) 중 메틸 5-(N,N-디메틸술파모일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)니코티네이트 (6) (300 mg, 0.9063 mmol, 1 당량)의 용액에 물 (1 mL) 중 LiOH (76 mg, 1.8126 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 물 중에 취하고, 1 N HCl을 이용하여 산성화하였다. 수득된 고형물을 여과시키고, 건조시켜 5-(N,N-디메틸술파모일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)니코틴산 (7) (300 mg, 99%)을 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00506
5-(N,N-디메틸술파모일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)니코틴아미드 (화합물-199)의 제조: 실온에서 건조 DMF (1 mL) 중 5-(N,N-디메틸술파모일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)니코틴산 (7) (200 mg, 0.630 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸퀴놀린-2-올 (132 mg, 0.7570 mmol, 1.2 당량), HOAt (129 mg, 0.946 mmol, 2 당량), EDC (180 mg, 0.946 mmol, 2 당량), DIPEA (244 mg, 1.892 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 고형물을 여과시키고, 물로 세척하였다. 조 화합물을 역상 크로마토그래피 (물 중 0.05%의 포름산: 아세토니트릴 중 0.05%의 포름산)에 의해 정제하여 5-(N,N-디메틸술파모일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)니코틴아미드 (화합물-199) (50 mg, 17%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.41 (m, 1H), 3.93 - 3.57 (m, 4H), 2.65 (s, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (m, 2H).
화합물-200의 합성
Figure pct00507
Figure pct00508
5-(3-메틸이속사졸-5-일)-2-모르폴리노니코틴산 (2)의 제조: 디옥산:H2O (2:1) (10 vol) 중 5-브로모-2-모르폴리노니코틴산 (1) (200 mg, 0.699 mmol, 1 당량), 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (292.18 mg, 1.398 mmol,2 당량) 및 Cs2CO3 (680.5 mg, 2.094 mmol, 3 당량)의 현탁액을 15분 동안 탈기시켰다. 그 후, Pd(dppf)Cl2 (57.08 mg, 0.069 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 마이크로웨이브에서 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에서 여과시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (5:95)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 5-(3-메틸이속사졸-5-일)-2-모르폴리노니코틴산 (2) (80 mg, 39%)을 갈색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00509
N-(2-히드록시-4,7-디메틸퀴놀린-6-일)-5-(3-메틸이속사졸-5-일)-2-모르폴리노 니코틴아미드 (화합물-200)의 제조: DMF (2 mL) 중 5-(3-메틸이속사졸-5-일)-2-모르폴리노니코틴산 (화합물-2) (70 mg, 0.24 mmol, 1 당량)의 용액에 화합물-2A (45 mg, 0.24 mmol, 1 당량), HOAt (65.8 mg, 0.48 mmol, 2 당량), EDC.HCl (92.7 mg, 0.48 mmol, 2 당량), DIPEA (124.8 mg, 0.96 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 수득된 고형물을 여과시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (4: 96)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4, 7-디메틸퀴놀린-6-일) -5-(3-메틸이속사졸-5-일) -2-모르폴리노니코틴아미드 (화합물-200) (20 mg, 15%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 4H), 3.54 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
화합물-201의 합성
Figure pct00510
메틸 5-시아노-2-모르폴리노벤조에이트 (2)의 제조: 실온에서 건조 DMSO (5 mL) 중 메틸 5-시아노-2-플루오로벤조에이트 (2) (450 mg, 2.51 mmol, 1 당량)의 용액에 모르폴린 (262 mg, 3.01 mmol, 1.2 당량), DIPEA (972 mg, 7.53 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 그 후 화합물을 여과시켜 메틸 5-시아노-2-모르폴리노벤조에이트 (2) (700 mg, 99%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00511
메틸 2-모르폴리노-5-(1H-테트라졸-5-일)벤조에이트 (3)의 제조: 실온에서 IPA (5 mL) 중 메틸 5-시아노-2-모르폴리노벤조에이트 (2) (250 mg, 1.016 mmol, 1 당량)의 용액에 소듐 아지드 (200 mg, 3.048 mmol, 3 당량), ZnBr2 (343 mg, 1.524 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 중에 취하고, 에틸 아세테이트 (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 메틸 2-모르폴리노-5-(1H-테트라졸-5-일)벤조에이트 (3) (150 mg, 62%)를 황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00512
메틸 5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-모르폴리노벤조에이트 (4)의 제조: 아세트산 무수물 (5 mL) 중 메틸 2-모르폴리노-5-(1H-테트라졸-5-일)벤조에이트 (3) (150 mg, 0.52 mmol, 1 당량)의 용액을 140℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 중에 취하고, 에틸 아세테이트 (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 EtOAc: 석유 에테르 (70: 30)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 메틸 5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-모르폴리노벤조에이트 (4) (80 mg, 49%)를 갈색 점성 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00513
5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-모르폴리노벤조산 (5)의 제조: 실온에서 메탄올 (5 mL) 중 메틸 5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-모르폴리노벤조에이트 (4) (80 mg, 0.198 mmol, 1 당량)의 용액에 물 (1 mL) 중 LiOH (17 mg, 0.396 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 중에 취하고, 1 N HCl을 이용하여 산성화하였다. 형성된 고형물을 여과시키고, 건조시켜 5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-모르폴리노벤조산 (5) (70 mg, 92%)을 담황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00514
N-(2-히드록시-7-메톡시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-모르폴리노벤즈아미드 (화합물-201)의 제조: 실온에서 건조 DMF (1 mL) 중 5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-모르폴리노벤조산 (화합물-5) (70 mg, 0.242 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-7-메톡시-4-메틸퀴놀린-2-올 (44 mg, 0.217 mmol, 0.9 당량), HOAt (66 mg, 0.484 mmol, 2 당량), EDC (93 mg, 0.484 mmol, 2 당량), DIPEA (124 mg, 0.968 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 고형물을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 N-(2-히드록시-7-메톡시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-모르폴리노벤즈아미드 (화합물-201) (40 mg, 34%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.52 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.79 (s, 4H), 3.10 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
화합물-202 및 화합물-203의 합성
Figure pct00515
Figure pct00516
N4-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2,4-디카르복스아미드 (화합물-202)의 제조: DMF (2 mL) 중 2-카르보밀-5-(피롤리딘-1-일)이소니코틴산 (화합물-5A) (100 mg, 0.425 mmol, 1 당량)의 용액에 EDC.HCl (162 mg, 0.85 mmol, 2 당량), HOAT (115 mg, 0.85 mmol, 2 당량), DIEA (3 당량), 이어서 6-아미노-4-메틸퀸린-2-올 (6) (88 mg, 0.51 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 침전된 고형물을 여과시켰다. 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시의 실리카, MeOH: DCM (4: 96))에 의해 정제하여 N 4-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(피롤리딘-1-일) 피리딘-2,4-디카르복스아미드 (화합물-202) (24 mg)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.59 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 2H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 4H).
Figure pct00517
N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(피롤리딘-1-일)-2-(1H-테트라졸-5-일) 이소니코틴아미드 (화합물-203)의 제조: IPA: H2O (10 vol) 중 2-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(피롤리딘-1-일) 이소니코틴아미드 (60 mg, 0.16 mmol, 1 당량)의 용액에 NaN3 (3 당량), ZnBr2 (1 당량)를 첨가하고, 100℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 침전된 고형물을 여과시켰다. 조 잔사를 디에틸 에테르 및 펜탄으로 미분화하여 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-3-(피롤리딘-1-일)-6-(1H-테트라졸-5-일) 피콜린아미드 (화합물-203) (22 mg)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.74 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 4H).
화합물-204의 합성
Figure pct00518
Figure pct00519
메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트 (2)의 제조:
EtOH (5 mL) 중 메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트 (1) (7 g, 38.46 mmol, 1 당량)의 용액에 NaBH4 (2.84 g 76.92 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 중에 취하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 메틸 2-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조에이트 (2) (5 g, 70%)를 담황색 액체로서 생성하였다.
Figure pct00520
메틸 5-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트 (3)의 제조: 건조 DCM (50 mL) 중 메틸 2-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조에이트 (2) (5 g, 27.17 mmol, 1 당량)의 용액에 PBr3 (2.19 g, 8.12 mmol, 0.3 당량)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (3 x 30 mL), 염수 (1 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 메틸 5-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트 (3) (4.8 g, 71%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00521
메틸 5-(시아노메틸)-2-플루오로벤조에이트 및 에틸 5-(시아노메틸)-2-플루오로벤조에이트 (4 및 4A)의 제조: EtOH (25 mL) 및 H2O (25 mL) 중 메틸 5-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트 (3) (4.8 g, 19.51 mmol, 1 당량)의 용액에 NaCN (1.91 g, 39.02 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 EtOAc: 석유 에테르 (15: 85)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 메틸 5-(시아노메틸)-2-플루오로벤조에이트 및 에틸 5-(시아노메틸)-2-플루오로벤조에이트 (4 및 4A) (2.3 g, 61%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00522
메틸 5-(시아노메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 및 에틸 5-(시아노메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (5 및 5A)의 제조: 실온에서 건조 DMSO (23 mL) 중 메틸 5-(시아노메틸)-2-플루오로벤조에이트 및 에틸 5-(시아노메틸)-2-플루오로벤조에이트 (4 및 4A) (2.3 g, 11.917 mmol, 1 당량)의 용액에 피롤리딘 (0.847 g, 11.917 mmol, 1 당량), DIPEA (4.61 g, 35.75 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 EtOAc: 석유 에테르 (15: 85)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 메틸 5-(시아노메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 및 에틸 5-(시아노메틸)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (5 및 5A) (2.1 g, 72%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00523
5-(시아노메틸)-N-(4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-2-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (화합물-204)의 제조: 실온에서 건조 DCM (2 mL) 중 메틸 5-(시아노메틸)-2-플루오로벤조에이트 및 에틸 5-(시아노메틸)-2-플루오로벤조에이트 (5 및 5A) (50 mg, 0.204 mmol, 1 당량)의 용액에 6 (35.49 mg, 0.204 mmol, 1 당량), 톨루엔 중 트리메틸 암모늄 2 M 용액 (29.4 mg, 0.408 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 10% MeOH: CHCl3 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 (SiO2)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 MeOH: CHCl3 (5:95)의 용출에 의해 정제하여 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(모르폴린-4-카르보닐)-2-모르폴리노벤즈아미드 (화합물-204) (25 mg, 30%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.56 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.08 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 4H).
화합물-205의 합성
Figure pct00524
Figure pct00525
1-(3-브로모-4-플루오로페닐) 시클로프로판아민의 제조: -78℃에서 건조 에테르 (400 mL) 중 3-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (1) (10 g, 50 mmol, 1 당량)의 용액에 티타늄 이소프로폭시드 (15.63 mL, 55 mmol, 1.1 당량), EtMgBr (36.6 mL, 110 mmol, 2.2 당량)을 적가하고, 생성된 황색 현탁액을 1시간에 걸쳐 실온까지 가온시켰다. 추가로 30분 동안 교반시킨 후, 실온에서 BF3.Et2O (12.34 mL, 100 mmol, 2 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 추가로 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 1 N HCl (200 mL)로 켄칭하고, 그 후 5 N NaOH를 이용하여 염기성화하였다. 수성층을 디에틸 에테르 (2 X 200 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 잔사를 콤비플래시에 의해 정제하여 1-(3-브로모-4-플루오로페닐) 시클로프로판아민 (2) (8 g, 72%)을 갈색 액체로서 얻었다.
Figure pct00526
4-(1-(3-브로모-4-플루오로페닐) 시클로프로필) 모르폴린 (3)의 제조: DMF (50 mL) 중 1-(3-브로모-4-플루오로페닐) 시클로프로판아민 (2) (8 g, 34.78 mmol, 1 당량)의 용액에 K2CO3 (24 g, 173.9 mmol, 5 당량) 및 1-브로모-2-(2-브로모에톡시) 에탄 (9.67 g, 41.73 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 80℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL) 내에 붓고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시의 실리카, EtOAc: 헥산 (1:9))에 의해 정제하여 4-(1-(3-브로모-4-플루오로페닐) 시클로프로필) 모르폴린 (3) (5.1 g, 53%)을 담황색 액체로서 얻었다.
Figure pct00527
메틸 2-플루오로-5-(1-모르폴리노시클로프로필) 벤조에이트 (4)의 제조: MeOH: DMF (DMF (2.5 vol) 및 MeOH (4 vol)) 중 4-(1-(3-브로모-4-플루오로페닐) 시클로프로필) 모르폴린 (3) (3.0 g, 10 mmol, 1 당량)의 용액에 TEA (2 g, 20 mmol, 2 당량), dppf (0.55 g, 1.0 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 15분 동안 탈기시키고, 그 후 Pd(OAc)2 (336 mg, 5 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 CO 압력 (100 psi) 하에 80℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고; 조 물질을 물 (100 mL) 중에 취하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (100 mL), 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시의 실리카, EtOAc: 헥산 (15: 85))에 의해 정제하여 메틸 2-플루오로-5-(1-모르폴리노시클로프로필)벤조에이트 (4) (2.0 g, 98.7%)를 황백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00528
메틸 5-(1-모르폴리노시클로프로필)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (5)의 제조: 건조 DMSO (10 mL) 중 메틸 2-플루오로-5-(1-모르폴리노시클로프로필)벤조에이트 (4) (1.0 g, 3.58 mmol, 1 당량)의 용액에 피롤리딘 (0.508 gm, 7.16 mmol, 2 당량), K2CO3 (2.4 gm, 17.9 mmol, 5 당량)을 첨가하고, 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 (100 내지 200 메시의 실리카, EtOAc: 헥산 (1: 9))을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 5-(1-모르폴리노시클로프로필)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (5) (1.1 g, 90%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00529
5-(1-모르폴리노시클로프로필)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조산 (6)의 제조: 실온에서 MeOH: H2O (20 mL) 중 메틸 5-(1-모르폴리노시클로프로필)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (5) (1.1 g, 3.33 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH (419 mg, 9.99 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 중에 취하고, 1 N HCl을 이용하여 중화시켰다. 형성된 고형물을 여과시키고, 에테르로 세척하여 5-(1-모르폴리노시클로프로필)-2-(피롤리딘-1-일) 벤조산 (6) (0.7 g, 70%)을 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.38 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.25 - 3.10 (m, 4H), 2.39 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 1.90 (q, J = 4.6, 3.3 Hz, 4H), 0.84 (q, J = 3.8, 3.3 Hz, 2H), 0.68 (q, J = 3.9 Hz, 2H).
Figure pct00530
N-(4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-5-(1-모르폴리노시클로프로필)-2-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (화합물-205)의 제조: 건조 DMF (5 mL) 중 5-(1-모르폴리노시클로프로필)-2-(피롤리딘-1-일)벤조산 (6) (200 mg, 0.632 mmol, 1 당량)의 용액에 EDC.HCl (241 mg, 1.26 mmol, 2 당량), HOAT (171 mg, 1.26 mmol, 2 당량) 및 DIEA (3 당량)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반시키고, 다음에 6-아미노-4-메틸퀸린-2-올 (화합물-7) (132 mg, 0.75 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 침전된 고형물을 여과시켰다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (100 내지 200 메시의 실리카, MeOH: DCM (4: 96))에 의해 정제하여 N-(4-메틸-2-옥소-1, 2-디히드로퀴놀린-6-일)-5-(1-모르폴리노 시클로프로필)-2-(피롤리딘-1-일) 벤즈아미드(화합물-205) (210 mg, 70%)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.55 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.13 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.48 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.28 - 3.18 (m, 4H), 2.53 - 2.37 (m, 7H), 1.93 - 1.65 (m, 4H), 0.86 - 0.82 (m, 2H), 0.70 (m, 2H).
화합물-206의 합성
Figure pct00531
Figure pct00532
메틸 5-아세틸-2-플루오로벤조에이트 (2)의 제조: 오토클레이브에서 건조 MeOH (25 mL) 및 건조 DMF (45 mL) 중 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)에타논 (1) (2 g, 9.24 mmol, 1 당량)의 용액에 dppf (256 mg, 0.462 mmol, 0.05 당량), 아세트산팔라듐 (58 mg, 0.258 mmol, 0.028 당량) 및 트리에틸 아민 (1.86 g, 18.48 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 80 Psi의 CO 가스 및 80℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 물 내에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 (SiO2)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (6: 94)의 용출에 의해 정제하여 5-아세틸-2-플루오로벤조에이트 (2) (1.2 g, 66%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00533
메틸 5-아세틸-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)벤조에이트 (3)의 제조: 실온에서 건조 DMF (20 mL) 중 메틸 5-아세틸-2-플루오로벤조에이트 (2) (1 g, 2.55 mmol, 1 당량)의 용액에 2-(피롤리딘-2-일)피리딘 (452 mg, 3.06 mmol, 1.2 당량), DIPEA (986 mg, 7.65 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 x 40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 EtOAc: 석유 에테르 (50: 50)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 메틸 5-아세틸-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)벤조에이트 (3) (300 mg, 36%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00534
5-아세틸-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (4)의 제조: 실온에서 건조 톨루엔 (20 mL) 중 메틸 5-아세틸-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)벤조에이트 (3) (300 mg, 0.925 mmol, 1 당량)의 용액에 6-아미노-4-메틸퀴놀린-2-올 (323 mg, 1.851 mmol, 2 당량), 트리메틸알루미늄 (200 mg, 2.77 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 용액 내에 붓고, 고형물을 여과시켰다. 조 화합물을 DCM: MeOH (90: 10)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 5-아세틸-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (4) (100 mg, 23%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00535
N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(1-히드록시에틸)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (화합물-206)의 제조: 0℃에서 메탄올 (10 mL) 중 5-아세틸-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (4) (100 mg, 0.214 mmol, 1 당량)의 용액에 소듐 보로히드라이드 (16 mg, 0.428 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 그 후 고형물을 여과시켰다. 고형물을 물 및 펜탄으로 세척하고, 건조시켜 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-(1-히드록시에틸)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)벤즈아미드 (화합물-206) (60 mg, 60%)를 황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 11.58 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 4.9, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.00 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.70 - 4.51 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.07 - 1.77 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
화합물-207 및 화합물-208의 합성
Figure pct00536
Figure pct00537
2-아세틸-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-모르폴리노이소니코틴아미드 (화합물-207)의 제조: 건조 THF 중 2-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-모르폴리노이소니코틴아미드 (100 mg, 0.257 mmol, 1 당량)의 용액에 MeMgBr (THF 중 3 M) (0.25 ml, 0.771 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 내에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 EtOAc: 헥산 (15: 85)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 2-아세틸-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-모르폴리노이소니코틴아미드 (화합물-207) (30 mg, 30%)를 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.60 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.68 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
Figure pct00538
N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-(1-히드록시에틸)-5-모르폴리노이소니코틴아미드 (화합물-208)의 제조: MeOH (10 vol) 중 2-아세틸-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-5-모르폴리노이소니코틴아미드 (화합물-207) (200 mg, 0.492 mmol, 1 당량)에 NaBH4 (37.4 mg, 0.985 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 중에 취하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-(1-히드록시에틸)-5-모르폴리노 이소니코틴아미드 (화합물-208) (90 mg, 45%)를 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 11.59 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.65 (m, 1H), 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.09 - 2.94 (m, 4H), 2.39 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
화합물-209 및 화합물-210의 합성:
Figure pct00539
Figure pct00540
2-아세틸-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일 이소니코틴아미드 (화합물-209)의 제조: 건조 THF 중 2-시아노-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일) 이소니코틴아미드 (300 mg, 0.769 mmol, 1 당량)의 용액에 MeMgBr (3 M) (0.769 ml, 2.307 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 물 (50 mL) 내에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2) MeOH: DCM (5: 95)에 의해 정제하여 2-아세틸-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일 이소니코틴아미드 (화합물-209) (200 mg, 63.89%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.67 - 5.15 (m, 1H), 3.89 - 3.40 (m, 4H), 2.54 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.38 (m, 2H).
Figure pct00541
5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-(1-히드록시에틸) 이소니코틴아미드 (화합물-210)의 제조: 0℃에서 MeOH (10 vol) 중 2-아세틸-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일 이소니코틴아미드 (화합물-209) (160 mg, 0.392 mmol, 1 당량)의 용액에 NaBH4 (29.8 mg, 0.784 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 중에 취하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-(1-히드록시에틸) 이소니코틴아미드 (화합물-210) (30 mg, 18.75%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.32 - 5.17 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.32 - 2.10 (m, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 3H).
화합물-211, 화합물-212, 및 화합물-213의 합성
Figure pct00542
Figure pct00543
메틸-2-클로로-5-(2-((디메틸아미노) 메틸피롤리딘-1-일) 이소니코티네이트 (2)의 제조: DMSO 중 메틸-2-클로로-5-플루로이소니코티네이트 (1) (2 g, 10.58 mmol, 1 당량)의 용액에 1A (2.12 g, 10.58 mmol, 1 당량), DIEA (5.51 mL, 31.74 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 내에 붓고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 EtOAc: 헥산 (15: 85)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 메틸-2-클로로-5-(2-((디메틸아미노) 메틸피롤리딘-1-일) 이소니코티네이트 (2) (1.5 g, 47.61%)를 담황색 액체로서 생성하였다.
Figure pct00544
2-클로로-5-(2-((디메틸아미노)메틸피롤리딘-1-일)이소니코틴산 (3)의 제조: MeOH: H2O (1:1) (10 vol) 중 메틸-2-클로로-5-(2-((디메틸아미노)메틸피롤리딘-1-일)이소니코티네이트 (화합물-2) (1.1 g, 3.70 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH.H2O (380 mg, 10.10 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시켜 2-클로로-5-(2-((디메틸아미노)메틸피롤리딘-1-일)이소니코틴산 (3)을 Li 염 (1 g)으로서 담황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00545
2-클로로-5-(2-((디메틸아미노)메틸피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)이소니코틴아미드 (4)의 제조: DMF 중 Li 염으로서의 2-클로로-5-(2-((디메틸아미노)메틸피롤리딘-1-일)이소니코틴산 (3) (1 g, 3.53 mmol, 1 당량)의 용액에 EDC.HCl (1.3 g, 7.06 mmol, 2 당량), HOAT (961 mg, 7.03 mmol, 2 당량) 및 DIEA (1.89 mL, 10.59 mmol, 3 당량) 및 6-아미노-4-메틸퀸린-2-올 (3A) (610 mg, 3.53 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, MeOH: DCM (1: 9) (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 빙수 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (5: 95)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 2-클로로-5-(2-((디메틸아미노)메틸피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)이소니코틴아미드 (4) (350 mg, 23.3%)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00546
2-시아노-5-(2-((디메틸아미노)메틸피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)이소니코틴아미드 (화합물-211)의 제조: DMF (10 vol) 중 2-클로로-5-(2-((디메틸아미노)메틸피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)이소니코틴아미드 (4) (350 mg, 0.79 mmol, 1 당량), Zn(CN)2 (111.9 mg, 0.95 mmol, 1.2 당량)의 현탁액을 10분 동안 탈기시켰다. 그 후, PdCl2.dppf (195 mg, 0.23 mmol, 0.3 당량)를 첨가하고, 마이크로웨이브에서 150℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 내에 붓고, MeOH: DCM (1: 9) (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 빙수 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (8: 92)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 2-시아노-5-(2-((디메틸아미노)메틸피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)이소니코틴아미드 (화합물-211) (230 mg, 67%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.49 - 4.11 (m, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 2.39 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.39-2.16 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.07 - 1.75 (m, 4H).
Figure pct00547
2-아세틸-5-(2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)이소니코틴아미드 (화합물-212)의 제조: 0℃에서 건조 THF (10 vol) 중 2-시아노-5-(2-((디메틸아미노)메틸피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)이소니코틴아미드 (화합물-211) (225 mg, 0.511 mmol, 1 당량)의 용액에 MeMgBr (0.85 mL, 2.55 mmol, 5 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (8: 92)을 사용하여 콤비플래시에 의해 정제하여 2-아세틸-5-(2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)이소니코틴아미드 (화합물-212) (140 mg, 53.2%)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.60 - 3.47 (m, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.39 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.04-1.80 (m, 4H).
Figure pct00548
5-(2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)-2-(1-히드록시에틸)이소니코틴아미드 (화합물-213)의 제조: 0℃에서 MeOH (10 vol) 중 2-아세틸-5-(2-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸퀴놀린-6-일)이소니코틴아미드 (화합물-212) (100 mg, 0.223 mmol, 1 당량)의 용액에 NaBH4 (26.17 mg, 0.671 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응물을 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸악테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 MeOH: DCM (8: 92)을 사용하여 콤비플래시에 의해 정제하여 N-(2-히드록시4-메틸퀴놀린-6-일)-6-(1-히드록시메틸)-3-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드 (화합물-213) (40 mg, 40%)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 10.87 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.23 (dd, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.57 - 3.37 (m, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.46 - 2.25 (m, 4H), 2.12 (s, 7H), 1.84 (m, 3H), 1.47 - 1.31 (m, 4H).
추가의 화합물을 하기에 설명한 일반 절차에 따라 제조한다.
일반 절차 1 (아실화):
에펜도르프 트윈.텍 (Eppendorf Twin.Tec) 플레이트에서 1.2 μmol의 산 빌딩 블록 (building block) (BB1) 및 1.2 μmol의 아민 빌딩 블록 (BB2)을 건조 DMF 중 200 mM의 HOAt 6 ㎕에 용해시켰다. 건조 DMF 중 200 mM EDC 및 400 mM DIPEA인 용액 6 μL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 진탕시켰다. 상기 혼합물을 정제를 위하여 필터 플레이트로 옮겼다. 100 μL의 건조 THF를 웰에 첨가하고, 씻어 내리고, 필터 플레이트로 옮겼다. 증발시키고, CLND에 의해 분석하였다.
일반 절차 2 (친핵성 방향족 치환):
에펜도르프 트윈.텍 플레이트에서 2.4 μmol의 친전자성 NAS 빌딩 블록 (BB1) 및 2.4 μmol의 아민 (BB2)을 48 μL의 건조 DMSO에 용해시켰다. 9.6 μmol의 Cs2CO3을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서, 그리고 그 후 100℃에서 4시간 동안 진탕시키고, 냉각시키고, 스핀다운시켰다. 100 μL의 건조 THF를 웰에 첨가하고, 스핀다운시키고, 상청액을 수집하였다. 침전물을 100 μL의 THF로 세척하고, 스핀다운시키고, 상청액을 수집하였다. 합한 상청액을 농축시키고, CLND에 의해 분석하였다.
일반 절차 3 (환원적 아미노화):
에펜도르프 트윈.텍 플레이트에서 2.4 μmol의 아민 (BB2)을 건조 THF 중 알데히드 (BB1)의 300 mM 용액 24 μL에 용해시켰다. 6.0 μmol의 실리아본드 시아노보로히드라이드 (SiliaBond Cyanoborohydride)를 필터 플레이트 내에 넣고, 상기 용액을 첨가하였다. 트윈.텍 플레이트를 건조 THF 중 300 mM 아세트산 12 μL로 세척하고, 상기 용액을 필터 플레이트로 옮겼다. 실온에서 하룻밤 진탕시키고, 그 후 100 μL의 THF를 웰에 첨가하였다. 배출시키고, 반응 혼합물을 수집하고, 100 μL의 아세토니트릴로 세척하고, 합한 용매를 증발시켰다.
하기 표에는 추가의 화합물, 그의 출발 재료, 그의 MS와, 그의 제조에 이용한 일반 절차가 개시되어 있다. 표의 마지막 컬럼의 수 1, 2 및 3은 각각 일반 절차 1, 2 또는 3과 관련된다.
Figure pct00549
Figure pct00550
Figure pct00551
Figure pct00552
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생물학적 평가
화합물을 FRET 분석법에 의해 반수 최대 억제 농도 (half maximal inhibitory concentration) (IC50)를 결정함으로써 생물학적으로 평가하였다. IC50은 특정한 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제하는 데 있어서의 물질의 유효성의 척도이다.
IC50 결정에 있어서, 12.5% DMSO 중 50 μM 화합물의 최고 농도, 이어서 12.5% DMSO에서의 10배 희석을 이용하여 용량-반응 곡선을 작성하였다. 반응 완충제의 조성은 50 mM HEPES, pH 7.5; 100 mM NaCl, 0.05% CHAPS였다.
반응을 25 ㎕의 최종 부피에서 실행시켰다. BRD4 단백질 (16.5 ㎕)을 384w 화이트 옵티플레이츠 (white Optiplates) (퍼킨 엘머 (Perkin Elmer))의 웰 (50 nM의 최종 농도), 및 DMSO 대조구의 화합물 희석물 1 ㎕에 첨가하였다. 인큐베이션 시간은 실온에서 30분이었다. 다음 단계에서, 2.5 ㎕의 바이오틴 (Biotin)-H4KAc4 펩티드 (밀리포어 (Millipore) 13-379)를 웰에 첨가하고 (최종 농도는 12.5 nM임), 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 0.4M KF 및 0.05% BSA를 포함하는 반응 완충제 중의 mAb GST-XL665 (시스바이오 (Cisbio) 61GSTXLB) (10 nM의 최종 농도)와 스트렙타비딘 크립테이트 (Streptavidin Cryptate) (시스바이오 610SAKLB) (2.4 nM의 최종 농도)의 믹스 (mix) 5 ㎕를 첨가함으로써 검출을 수행하였다. 플레이트를 1시간 동안 인큐베이션한 후 엔비전 (Envision) 판독기 (퍼킨 엘머)에서 판독하였다.
데이터를 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism)을 사용하여 분석하고, 로그(억제제) 대 반응 (가변 기울기)을 이용하여 비-선형 회귀 곡선 맞춤 (non-linear regression curve fit)을 이용하여 IC50 데이터를 획득하였다.
모든 화합물은 활성을 갖는 것으로 간주되지만, 이를 하기와 같이 (FRET 분석법에 의해 반수 최대 억제 농도 (IC50)에 따라) 분류하였다:
Figure pct00597
분류 목록
Figure pct00598
Figure pct00599
Figure pct00600
Figure pct00601
Figure pct00602
Figure pct00603
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Figure pct00609
Figure pct00610
Figure pct00611
Figure pct00612
Figure pct00613
Figure pct00614
추가의 분류 목록
Figure pct00615
Figure pct00616
Figure pct00617
Figure pct00618
Figure pct00619
Figure pct00620
Figure pct00621
Figure pct00622
Figure pct00623
상기 표로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 화합물은 유익한 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
화합물을 FRET 분석법 또는 브로모스캔 (Bromoscan) 분석법을 이용하여 결합 친화도에 대하여, 그리고 세포 생존성 분석법 또는 사이토카인 방출 억제 분석법 중 어느 하나를 이용하여 세포 효능에 대하여 분석하였으며, 상기 분석법들은 본원에 설명되어 있고, 결과는 하기 표에 보고되어 있다.
일부 실시 양태에 따르면, 본원에 개시된 화합물은 ≤ 10 μM, 예를 들어 1 μM 내지 10 μM; 예컨대 ≤ 1 μM, 예를 들어 0.5 μM 내지 1 μM; 예컨대 ≤ 0.5 μM, 예를 들어 0.2 μM 내지 0.5 μM; 예컨대 ≤ 0.2 μM의 FRET 억제를 나타낸다.
브로모스캔 분석은 디스커버렉스 코포레이션 (DiscoveRx Corporation)에 의해 실행되었다. 관련 분석법 명칭은 BRD4의 제1 브로모도메인에 대해서는 BRD4(1)이고 BRD4의 제2 브로모도메인에 대해서는 BRD4(2)이다. 다른 브로모도메인을 커버하는 추가의 브로모스캔 분석을 이용하여 관심 대상의 화합물의 선택성 프로파일을 확립할 수 있었다. 브로모스캔 분석을 실행하기 위하여, 관련 브로모도메인을 디스플레이 (display)하는 T7 파지 주 (strain)를 BL21 주로부터 유래된 이. 콜라이 (E. coli) 숙주에서 24웰 블록에서 병렬적으로 성장시켰다. 이. 콜라이를 대수기까지 성장시키고, 냉동 스톡 (stock)로부터의 T7 파지로 감염시키고 (감염 다중도 (multiplicity of infection) = 0.4), 용해될 때까지 (90 내지 150분) 32℃에서 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 용해물을 원심분리하고 (5,000 x g), 여과시켜 (0.2 μm) 세포 잔해를 제거하였다. 스트렙타비딘 (Streptavidin)-코팅된 자기 비드를 바이오티닐화 소분자 또는 아세틸화 펩티드 리간드로 실온에서 30분 동안 처리하여 브로모도메인 분석을 위한 친화성 수지를 생성하였다. 리간드화된 (liganded) 비드를 과량의 바이오틴으로 차단하고, 차단 완충제 (시블록 (SeaBlock) (피어스 (Pierce)), 1% BSA (소 혈청 알부민), 0.05% 트윈 (Tween) 20, 1 mM DTT (디티오트레이톨))로 세척하여 미결합 리간드를 제거하고 비-특이적 파지 결합을 감소시켰다. 결합 반응물을 1x 결합 완충제 (17% 시블록, 0.33x PBS, 0.04% 트윈 20, 0.02% BSA, 0.004% 소듐 아지드, 7.4 mM DTT) 중에서의 브로모도메인, 리간드화된 친화성 비드, 및 시험 화합물의 조합에 의해 어셈블링하였다 (assembled). 시험 화합물을 100% DMSO 중 1000X 스톡으로서 제조하고, 후속적으로, 모노에틸렌 글리콜 (MEG)에서 1:10으로 희석시켜 스크리닝 농도인 100X의 스톡을 생성하였다 (생성된 스톡 용액은 10% DMSO/90% MEG이다). 그 후, 화합물을 분석물 내로 직접적으로 희석하여 넣어서 DMSO 및 MEG의 최종 농도가 각각 0.1% 및 0.9%가 되게 하였다. 모든 반응을 0.135 ml의 최종 부피에서 폴리스티렌 96웰 플레이트에서 수행하였다. 분석 플레이트를 1시간 동안 진탕시키면서 실온에서 인큐베이션하고, 친화성 비드를 세척 완충제 (1x PBS, 0.05% 트윈 20)로 세척하였다. 그 후, 상기 비드를 용출 완충제 (1x PBS, 0.05% 트윈 20, 2 μM 비바이오티닐화 친화성 리간드)에 재현탁시키고, 30분 동안 진탕시키면서 실온에서 인큐베이션시켰다. 용출액 중 브로모도메인 농도를 qPCR (정량적 실시간 폴리머라아제 연쇄 반응 (quantitative real-time polymerase chain reaction))에 의해 측정하였다.
세포 생존성 분석
가습된 분위기 (5% CO2, 95% 공기, 10% FBS (소 태아 혈청)가 보충된 IMDM (이스코브 변형 둘베코 배지 (Iscove's Modified Dulbecco's Medium)) 배지)에서 37℃에서 MV-4-11 종양 세포 (ATCC CRL-9591)를 현탁 상태로 성장시킨다. 세포를 50 μL의 배지에서 편평한 바닥의 96웰 플레이트의 웰당 10.000개의 세포의 밀도로 세포를 접종한다. 24시간 후, 배지 중 사전 생성된 화합물 희석 시리즈로부터의 DMSO 대조구 또는 시험 화합물 50 μL를 첨가한다. 추가의 72시간 후, 사전 혼합된 셀타이터-글로 (CellTiter-Glo) 시약 (프로메가 (Promega) G7570) 100 μL를 각각의 웰에 첨가하고, 2분 동안 진탕시켜 세포 용해를 허용하고, 이어서 진탕 없이 실온에서 10분간 인큐베이션한다. 엔비전 판독기 (퍼킨 엘머)에서 발광을 판독한다. 세포 생존성의 억제율 (IC)을 하기와 같이 표현할 수 있다:
Figure pct00624
IC 데이터를 그래프패드 프리즘을 사용하여 분석할 수 있으며, IC50 데이터를 로그(화합물) 대 반응 (가변 기울기)을 이용하여 비-선형 회귀 곡선 맞춤을 이용하여 획득할 수 있다. 다른 세포주의 생존성에 대한 화합물의 영향을 개별적인 세포주의 성장 요건을 고려하여 유사한 조건 하에 분석할 수 있다.
사이토카인 방출 억제 분석: 인간 말초 혈액 단핵 세포 (peripheral blood mononuclear cell; PBMC)로부터의 LPS-유도된 사이토카인 방출
160 μL의 배지에서 96웰 플레이트의 웰당 200,000개의 PBMC를 접종하였다. 그 후, 웰당 20 μL의 10배 농축된 권장 희석도 (working dilution)의 화합물 또는 DMSO 대조구를 첨가하였다. 세포를 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 1시간 동안 화합물과 함께 예비 인큐베이션하고, 20 μL의 10배 농축된 LPS를 세포에 첨가하였다 (시그마 L4391, 최종 농도: 1 ng/mL). 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 18시간 인큐베이션한 후, 플레이트를 300xg에서 10분 동안 원심분리하였다. 150 μL의 상청액을 IL-12p40 결정을 위하여 수집하였다. 상청액 중 IL-12p40의 농도를 제조업자의 지시 (알앤디 시스템즈 (R&D Systems) DY1240)에 따라 포획 및 검출 항체를 이용하여 샌드위치 (sandwich) ELISA (효소-결합된 면역흡착 분석법 (enzyme-linked immunosorbent assay))에 의해 결정하였다. 데이터를 그래프패드 프리즘을 사용하여 분석할 수 있으며, IC50 데이터를 로그(화합물) 대 반응 (가변 기울기)을 이용하여 비-선형 회귀 곡선 맞춤을 이용하여 획득할 수 있다.
결과에 대한 표
Figure pct00625
표는 본원에 개시된 화합물이 선택성 화합물, 예컨대 BRD4_2에 비하여 BRD4_1에 대하여 30배 미만의 선택성, 30배 내지 100배의 선택성, 및 100배 초과의 선택성을 갖는 화합물일 수 있음을 보여준다. 또한 본원에 개시된 화합물은 비-선택성일 수 있다.
세포 생존성 분석을 이용하여 화합물이 암세포를 사멸시키는 능력을 입증한다.
LPS-유도 사이토카인 방출 분석은 본 화합물이 염증성 자극 (LPS) 후 IL12p40 생성을 억제하는 능력을 입증하며, 알 수 있는 바와 같이 본원에 개시된 화합물은 IL12p40의 생성을 억제할 수 있다.
요약하면, 본원에 개시된 화합물은 브로모도메인에 결합함으로써 브로모도메인의 기능을 조절하거나 억제할 가능성이 있는 것으로 밝혀졌으며, 본원에 개시된 화합물은 선택성일 수 있고, 이외에도 비선택성일 수 있으며, 넓은 범위의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 유용성이 예를 들어 세포 생존성 분석법 및 LPS-유도 사이토카인 방출 분석법에 의해 입증되었다.

Claims (45)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 입체이성질체 및 호변이성질체:
    [화학식 I]
    Figure pct00626

    (여기서,
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 서로 독립적으로 N 또는 C로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Y5는 C 또는 O로부터 선택되고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 N, O, S 또는 C로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    n은 0 또는 1로부터 선택되는 정수이고;
    R은 부재하거나 수소, 비치환 또는 치환 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
    R1은 부재하거나 수소, 비치환 또는 치환 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2a, R2b, R3a 및 R3b는 서로 독립적으로 부재하거나 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알키닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, -OH, -CN, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -OR31로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Y4와 함께 취해진 R2a 및 R2b, 및/또는 Y5와 함께 취해진 R3a 및 R3b는 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하며;
    R4, R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b 및 R32는 서로 독립적으로 부재하거나 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알키닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, -OH, -CN, -NO2, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -NR12R13, -NR14C(=O)R15, -NR16C(=O)NR17R18, -NR28C(=O)OR19, -C(=O)R20, -C(=O)OR21, -OC(=O)R21, -C(=O)NR22R23, -S(=O)R24, -SO2R25, -SO2NR26R27, 및 -OR31로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R5, R6, R8a, R8b R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b는 인접한 R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b 기와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하거나; 또는
    R8a, R8b 및 X1; R9a, R9b 및 X4; R10a, R10b 및 X3; R11a, R11b 및 X2는 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
    R7은 수소, -OH, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R12, R13, R16, R17, R18, R22, R23, R26 및 R27은 서로 독립적으로 부재하거나 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알키닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는
    R12 및 R13, R16 및 R17, R17 및 R18, R22 및 R23, R26 및 R27은 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 및 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고;
    R14, R15, R19, R20, R21, R24, R25, R28, R29, R30 및 R31은 서로 독립적으로 부재하거나 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알키닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 선택되며;
    A는 CR32 또는 N으로부터 선택되고;
    Rx 및 Ry는 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -C(=O)R20 및 -SO2R25로부터 선택되거나; 또는
    Rx 및 Ry는 이들 둘 모두가 A와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하거나; 또는
    Rx 또는 Ry 중 하나가 A와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하며;
    Rx 및 Ry가 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -C(=O)R20 및 -SO2R25로부터 선택된다면 언제든지 R11a 및 R11b 둘 모두는 수소가 될 수 없고;
    하나 이상의 헤테로원자(들)가 존재할 때마다 이것은 O, N 및 S로부터 선택되며;
    단, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물이 아님:
    Figure pct00627

    Figure pct00628
    ).
  2. 제1항에 있어서, Y1, Y2, Y3은 C이며, Y4는 C 또는 N으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y4는 C인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R은 수소 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 부재하거나 수소인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b는 서로 독립적으로 부재하거나 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C3-6 시클로알킬 및 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2a는 수소 또는 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로폭시, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCHFCF3, 및 할로겐으로부터 선택되며, R2b 및 R3b는 부재하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3a 및 R3b는 서로 독립적으로 부재하거나 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C3-6 시클로알킬 및 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 수소 또는 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로폭시, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCHFCF3, 및 할로겐으로부터 선택되며, R3b는 부재하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, -CN, -OR31, 할로겐, -NR12R13, -NR14(C=O)R15, -NR16(C(=O)NR17R18, -NR28C(=O)OR19, -NR33(CR34R35)mC(=O)NR36R37, -(CR38R39)mNR40R41, -(CR42R43)mC(=O)NR44R45, 및 -O(C=O)R21로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R21, R28, R30, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, 및 R45는 서로 독립적으로 부재하거나 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알키닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R12 및 R13, R17 및 R18, R36 및 R37, R40 및 R41, 및 R44, R45는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 및 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고;
    m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Y1, Y2, 및 Y3은 C인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 하기 화학식 II 내지 VI에 따라 선택되는 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00629

    [화학식 III]
    Figure pct00630

    [화학식 IV]
    Figure pct00631

    [화학식 V]
    Figure pct00632
    , 또는
    [화학식 VI]
    Figure pct00633

    (여기서, R은 부재하거나 수소, 메틸의 군으로부터 선택되며;
    R2a, R2b, R3a, 및 R3b는 서로 독립적으로 부재하거나 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4, R5, R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 및 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, -OR31, -NR12R13, -NR14(C=O)R15, -NR16(C(=O)NR17R18, -NR28C(=O)OR19, -NR33(CR34R35)mC(=O)NR36R37, -(CR38R39)mNR40R41, -(CR42R43)mC(=O)NR44R45, 및 -O(C=O)R21로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R21, R28, R30, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, 및 R45는 서로 독립적으로 부재하거나 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알키닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R12 및 R13, R17 및 R18, R36 및 R37, R40 및 R41, R44 및 R45는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 및 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고;
    m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수임).
  13. 제12항에 있어서, 화학식 II, III 또는 IV 중 어느 하나에 따른 화합물로부터 선택되는 화합물.
  14. 제10항, 제12항 또는 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R21 및 R28은 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 이소-프로필, -CF3, tert-부틸, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R8a, R9a, R10a, 및 R11a는 부재하며, X1, X2, X3, X4 및 X5를 포함하는 고리는 치환 아릴 또는 치환 헤테로아릴 고리인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R8b, R11b, X1 및 X2; R10b, R11b, X2 및 X3; 및/또는 R9b, R10b, X3 및 X4는 함께 취해져서 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 시클로알킬, 및 비치환 또는 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하는 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A는 N인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, X3 및 X4는 서로 독립적으로 N 또는 C로 이루어진 군으로부터 선택되며, X5는 C인 제12항에서의 화학식 II 내지 VI 중 어느 하나에 따른 화합물인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1이며, X2, X3, 및 X4 중 하나는 N이고, N이 아닌 X2, X3, 및 X4 중 둘은 C이며, X1 및 X5는 C인 제12항에서의 화학식 II 내지 VI 중 어느 하나에 따른 화합물인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a 및 R10b는 서로 독립적으로 부재하거나 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 시클로알킬, -CN, -OH, -CF3, 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R8b, R11b, X1 및 X2; R10b, R11b, X2 및 X3; 및/또는 R9b, R10b, X3 및 X4는 함께 취해져서 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 시클로알킬, 및 비치환 또는 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하는 제12항에서의 화학식 II 내지 VI 중 어느 하나에 따른 화합물인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 C1-4 알킬은 메틸 또는 에틸이며, 상기 C1-4 알콕시는 메톡시인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R8a, R9a, R10a, 및 R11a는 부재하며, R11b는 할로겐, 비치환 또는 치환 C1-6 할로알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 히드록시알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 아미노알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 시아노알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C1-6 할로알콕시, -OH, -CN, -NO2, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -NR12R13, -C(=O)NR22R23, -SO2R25, -SO2NR26R27, -NR33(CR34R35)mC(=O)NR36R37, -(CR38R39)mNR40R41, 및 -(CR42R43)mC(=O)NR44R45로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, R12, R13, R22, R23, R25, R26, R27, R36, R37, R40, R41, R44, R45는 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R12 및 R13, R22 및 R23, R26 및 R27, R36 및 R37, R40 및 R41; R44 및 R45는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고,
    R33, R34, R35, R38, R39, R42, 및 R43은 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 하기 화학식 XI을 갖는 화합물:
    [화학식 XI]
    Figure pct00634

    (여기서, R2a는 수소 또는 메틸이며;
    R3a는 수소 또는 메틸이고;
    R7은 수소이며;
    R4, R5, R6 및 R8b는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 시클로알킬, -CN, -OH, -CF3, 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X3 및 X4는 서로 독립적으로 N 및 C로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X4가 N일 때, R9b는 부재하고, X4가 C일 때, R9b는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 시클로알킬, -CN, -OH, -CF3, 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X3이 N일 때, R10b는 부재하고, X3이 C일 때, R10b는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 시클로알킬, -CN, -OH, -CF3, 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R11b는 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알키닐, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, -OH, -CN, -NO2, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -NR12R13, -NR14C(=O)R15, -NR16C(=O)NR17R18, -NR28C(=O)OR19, -C(=O)R20, -C(=O)OR21, -OC(=O)R21, -C(=O)NR22R23, -S(=O)R24, -SO2R25, -SO2NR26R27, 및 -OR31로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A는 CR32 또는 N으로부터 선택되며;
    Rx 및 Ry는 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -C(=O)R20 및 -SO2R25로부터 선택되거나; 또는
    Rx 및 Ry는 이들 둘 모두가 A와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 및 비치환 또는 치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하거나; 또는
    Rx 또는 Ry 중 하나가 A와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 및 비치환 또는 치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
    Rx 및 Ry가 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -C(=O)R20 및 -SO2R25로부터 선택된다면 언제든지 R11b는 수소가 될 수 없고;
    하나 이상의 헤테로원자(들)가 존재할 때마다 이것은 O, N 및 S로부터 선택됨).
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, R11b는 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 및 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  27. 제24항 또는 제25항에 있어서, R11b는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00635

    Figure pct00636

    (여기서, R83a 및 R83b는 서로 독립적으로 수소, 플루오로, C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R83a 및 R83b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 C3-8 시클로알킬을 형성하며;
    R80 및 R81은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 아미노알킬, -CF3, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, -OCF3, -NR52R53, -C(=O)NR52R53, -C(=O)OR52로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    r 및 s는 0, 1 또는 2로부터 선택되는 정수이며;
    R47, R48, R49, 및 R50은 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, -NR52R53, C1-6 아미노알킬, -OH, -C(=O)NR55R56으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R82는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NR85R86, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R52, R53, 및 R54는 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C3-8 시클로알킬, 및 -C(=O)R82로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R55 및 R56은 서로 독립적으로 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R85 및 R86은 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 질소 원자와 함께 취해진 R85 및 R86은 비치환 또는 치환 헤테로알리시클릴로부터 선택되는 고리 시스템을 형성함).
  28. 제27항에 있어서, R80 및 R81은 수소인 화합물.
  29. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 C1-6 할로알킬은 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCF3, -CH2CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    상기 C1-6 할로알콕시는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬은 비치환 또는 치환 시클로프로필, 비치환 또는 치환 시클로부틸 및 비치환 또는 치환 시클로펜틸로부터 선택되며;
    상기 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴은 비치환 또는 치환 모르폴리닐, 비치환 또는 치환 피롤리디닐, 비치환 또는 치환 피롤리디노닐, 비치환 또는 치환 피페리디닐, 비치환 또는 치환 피페라지닐, 비치환 또는 치환 아제티디닐, 비치환 또는 치환 옥사제파닐, 및 비치환 또는 치환 디아제파닐로부터 선택되고;
    상기 비치환 또는 치환 아릴은 비치환 또는 치환 페닐이며;
    상기 비치환 또는 치환 헤테로아릴은 비치환 또는 치환 피리디닐, 비치환 또는 치환 이미다졸릴, 비치환 또는 치환 이속사졸릴, 비치환 또는 치환 피라졸릴, 비치환 또는 치환 푸라닐 및 비치환 또는 치환 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  30. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치환 C3-8 시클로알킬, 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 치환 아릴 및 치환 헤테로아릴은 할로겐, -CN, -OH, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, -NR52R53, -C(=O)NR52R53, -C(=O)OR52, -C(=O)R82, 및 C1-4 아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체에 의해 치환된 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Rx 및 Ry는 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -C(=O)-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, Rx 및 Ry 중 적어도 하나는 수소가 아닌 화합물.
  32. 제31항에 있어서, C1-6 알킬은 -OH, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체에 의해 치환된 화합물.
  33. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, A와 함께 취해진 Rx 및 Ry는 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하는 화합물.
  34. 제33항에 있어서, A와 함께 취해진 Rx 및 Ry는 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 및 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하는 화합물.
  35. 제34항에 있어서, A와 함께 취해진 Rx 및 Ry는
    Figure pct00637
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하며,
    상기 고리 시스템은 비치환되거나, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C1-6 할로알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 히드록시알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 아미노알킬, 할로겐, -OH, -CN, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴-C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴-C1-6 알킬, -(CR64R65)tNR62R63, -NR64C(=O)NR65R66, -C(=O)NR67R68, 및 -C(=O)OR69로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 치환되고,
    여기서, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68 및 R69는 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    상기 고리 시스템은 이환식 고리 시스템의 일부이며; t는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수로부터 선택되는 화합물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 비치환 또는 치환 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, C1-6 할로알킬, C1-6 아미노알킬, -CH2NR70R71, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 아릴-C1-6 알킬 (여기서, R70 및 R71은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    상기 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴은 비치환 또는 치환 피롤리디닐, 및 비치환 또는 치환 피롤리디닐-2-온으로부터 선택되고;
    상기 비치환 또는 치환 헤테로아릴은 비치환 또는 치환 이미다졸릴, 비치환 또는 치환 피롤릴, 비치환 또는 치환 피라졸릴, 비치환 또는 치환 테트라졸릴, 및 비치환 또는 치환 피리딜로부터 선택되며;
    상기 비치환 또는 치환 아릴은 비치환 또는 치환 페닐로부터 선택되는 화합물.
  37. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R8a, R9a, R10a, 및 R11a는 부재하며, R11b는 할로겐, 비치환 또는 치환 C1-6 할로알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 히드록시알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 아미노알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 시아노알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C1-6 할로알콕시, -OH, -CN, -NO2, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, -NR12R13, -C(=O)NR22R23, -SO2R25, -SO2NR26R27, -NR33(CR34R35)mC(=O)NR36R37, -(CR38R39)mNR40R41, 및 -(CR42R43)mC(=O)NR44R45로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서, R12, R13, R22, R23, R25, R26, R27, R36, R37, R40, R41, R44, R45는 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-6 알콕시, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R12 및 R13, R22 및 R23, R26 및 R27, R36 및 R37, R40 및 R41, R44 및 R45는 이들이 동시에 부착된 원자와 함께 취해져서 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하며;
    R33, R34, R35, R36, R38, R39, R42, 및 R43은 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이며;
    A는 N이고;
    A와 함께 취해진 Rx 및 Ry는 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알킬, 비치환 또는 치환 C3-8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-9 헤테로알리시클릴 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하는 화합물.
  38. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(피페라진-1-일메틸)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    5-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    5-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]술포닐-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    5-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]술포닐-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    5-(3-아미노아제티딘-1-일)술포닐-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    N3-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-N1,N1-디메틸-4-모르폴리노-벤젠-1,3-디카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴린-4-카르보닐)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    N3-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-4-모르폴리노-벤젠-1,3-디카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(메톡시메틸)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    5-(히드록시메틸)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
    2-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
    2-(2-디메틸아미노에틸아미노)-5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-2-(2-히드록시에틸아미노)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤즈아미드,
    2-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-N-메틸-5-모르폴리노술포닐-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-니트로-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드,
    5-아미노-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드,
    5-[(2-아미노-2-옥소-에틸)아미노]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-5-(모르폴리노메틸)벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)-2-[2-(1H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)-6-퀴놀릴]-5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    2-[2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸)벤즈아미드,
    2-[2-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-3-피롤리딘-1-일-6-(1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
    6-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-3-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카르복스아미드,
    6-(아미노메틸)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-3-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카르복스아미드,
    6-(디메틸아미노메틸)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-3-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카르복스아미드,
    6-아세틸-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-3-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카르복스아미드,
    6-(1-히드록시에틸)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-3-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카르복스아미드,
    N2-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-3-피롤리딘-1-일-피리딘-2,6-디카르복스아미드,
    2-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-피롤리딘-1-일-피리딘-4-카르복스아미드,
    2-아세틸-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-피롤리딘-1-일-피리딘-4-카르복스아미드,
    2-(1-히드록시에틸)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-피롤리딘-1-일-피리딘-4-카르복스아미드,
    N4-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2,4-디카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-피롤리딘-1-일-2-(1H-테트라졸-5-일)피리딘-4-카르복스아미드,
    5-(1-히드록시에틸)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(1-메톡시에틸)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    2-[2-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(메톡시메틸)벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(메톡시메틸)-2-[2-(1H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(이소프로폭시메틸)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    2-[2-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-(디메틸아미노메틸)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-1H-인돌-7-카르복스아미드,
    3-(디메틸아미노메틸)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-1H-인돌-4-카르복스아미드,
    5-아미노-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    5-[(2-아미노-2-옥소-에틸)아미노]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    5-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-모르폴리노술포닐-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-메톡시-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-술파모일-벤즈아미드,
    5-아세트아미도-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-모르폴리노술포닐-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-메톡시-벤젠술폰아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-니트로-벤젠술폰아미드,
    5-아미노-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤젠술폰아미드,
    2-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-모르폴리노술포닐-벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-2-모르폴리노-N-[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-퀴놀린-6-일]벤즈아미드,
    N3-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-4-모르폴리노-벤젠-1,3-디술폰아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(4-히드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-니트로-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-1-(옥사졸-2-일메틸)-5-피롤리딘-1-일-인돌-6-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-1-(옥사졸리딘-2-일메틸)-5-피롤리딘-1-일-인돌-6-카르복스아미드,
    3-(디메틸아미노메틸)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-피롤리딘-1-일-1H-인돌-6-카르복스아미드,
    1-(2-아미노-2-옥소-에틸)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-피롤리딘-1-일-인돌-6-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드,
    2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(4-클로로-2-히드록시-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(4-메틸-2-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)-5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(8-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-2-일)-5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(8-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-2-일)-5-모르폴리노술포닐-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-3-피롤리딘-1-일-피리딘-4-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드,
    2-[2-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(4-메톡시-2-옥소-1H-퀴놀린-6-일)-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    5-모르폴리노술포닐-N-(2-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-6-일)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-6-일)-5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-6-일)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-디히드로퀴놀린-6-일)-5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(4,4-디메틸-2-옥소-1,3-디히드로퀴놀린-6-일)-5-(디메틸술파모일)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    5-아미노-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피라졸-1-일-벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(8-플루오로-4,4-디메틸-2-옥소-1,3-디히드로퀴놀린-6-일)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4,8-디메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-8-메톡시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-모르폴리노술포닐-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-5-모르폴리노술포닐-벤즈아미드,
    5-(시아노메틸)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(1-모르폴리노시클로프로필)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    2-[2-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(1-모르폴리노시클로프로필)벤즈아미드,
    2-시아노-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-4-카르복스아미드,
    2-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-모르폴리노-피리딘-4-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-4-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(4-메톡시-2-옥소-1H-퀴놀린-6-일)-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-카르복스아미드,
    2-[2-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-4-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-4-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드,
    2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-이소프로필-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(3-메틸-2-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-6-일)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(1-메틸-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드,
    2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4,8-디메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-4-메틸-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-4-메틸-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    5-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    2-(3,4a,5,6,7,7a-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-4-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드,
    2-(2,3,4a,5,7,7a-헥사히드로푸로[3,4-b][1,4]옥사진-4-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리딘-3-카르복스아미드,
    2-[3-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드,
    2-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드,
    2-(6,8-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-옥소피페라진-1-일)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메톡시-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-요오도-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-이속사졸-4-일-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-5-요오도-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-5-(1-메틸피라졸-4-일)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4,8-디메틸-6-퀴놀릴)-5-요오도-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    5-(3-푸릴)-N-(2-히드록시-4,8-디메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-7-메톡시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-요오도-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-7-메톡시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(1-메틸피라졸-4-일)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    5-(3-푸릴)-N-(2-히드록시-7-메톡시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-히드록시-7-메톡시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-5-(3-푸릴)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-5-이속사졸-4-일-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    2-시아노-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-5-모르폴리노-피리딘-4-카르복스아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-이소프로필-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(1-메틸피라졸-4-일)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    5-(3-푸릴)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    5-(1-히드록시에틸)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-8-메톡시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(1-메틸피라졸-4-일)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-7-메톡시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(1-메틸피라졸-4-일)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-5-(1-메틸피라졸-4-일)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    5-(디메틸술파모일)-2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤즈아미드,
    5-(3-푸릴)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(1-메틸피라졸-4-일)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-이속사졸-4-일-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    5-(3-푸릴)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-3-카르복스아미드,
    5-(3-푸릴)-N-(2-히드록시-4,8-디메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-(1H-테트라졸-5-일)벤즈아미드,
    3-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]-4-모르폴리노-벤조산,
    5-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    5-브로모-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2,5-디모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    5-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    5-(3-푸릴)-N-(2-히드록시-8-메톡시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    5-(3-푸릴)-N-(2-히드록시-7-메톡시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    5-(3-푸릴)-N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    5-(아제티딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    5-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    5-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-5-(2-메틸테트라졸-5-일)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-5-(1-메틸테트라졸-5-일)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    2-시아노-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-4-카르복스아미드,
    2-시아노-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-모르폴리노-피리딘-4-카르복스아미드,
    5-(디메틸술파모일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4,7-디메틸-6-퀴놀릴)-5-(3-메틸이속사졸-5-일)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-7-메톡시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    N4-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-피롤리딘-1-일-피리딘-2,4-디카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-피롤리딘-1-일-2-(1H-테트라졸-5-일)피리딘-4-카르복스아미드,
    5-(시아노메틸)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(1-모르폴리노시클로프로필)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    5-(1-히드록시에틸)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-[2-(2-피리딜)피롤리딘-1-일]벤즈아미드,
    2-아세틸-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-모르폴리노-피리딘-4-카르복스아미드,
    2-(1-히드록시에틸)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-모르폴리노-피리딘-4-카르복스아미드,
    2-아세틸-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-4-카르복스아미드,
    5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-2-(1-히드록시에틸)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-4-카르복스아미드,
    2-시아노-5-[2-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-4-카르복스아미드,
    2-아세틸-5-[2-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-4-카르복스아미드,
    5-[2-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]-2-(1-히드록시에틸)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)피리딘-4-카르복스아미드,
    N-(1-메틸-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    3-(시클로펜틸술파모일)-4-메틸-N-(1-메틸-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드,
    N-(1-메틸-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드,
    2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(3-옥소-4H-1,4-벤족사진-7-일)벤즈아미드,
    N-(1-메틸-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-6-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
    N-(4-메틸-3-옥소-1,4-벤족사진-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
    N-(1-메틸-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-6-일)-2-(4-피라진-2-일피페라진-1-일)벤즈아미드,
    N-(1-메틸-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노-5-니트로-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(4-피라진-2-일피페라진-1-일)벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-술파모일-벤즈아미드,
    N-(1-메틸-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노-5-술파모일-벤즈아미드,
    5-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    5-(벤젠술폰아미도)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
    5-(에틸술포닐아미노)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-니트로-벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-모르폴리노술포닐-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-3-(피페라진-1-일메틸)벤즈아미드,
    2-(디메틸아미노)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-니트로-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-3-(메틸술파모일)벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-3-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-니트로-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    3-[(2-아미노-2-옥소-에틸)술파모일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(메탄술폰아미도)-5-모르폴리노-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-3-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    4-아미노-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-3-니트로-벤즈아미드,
    3-(디메틸아미노메틸)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-1H-인돌-6-카르복스아미드,
    2-모르폴리노-N-[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-퀴놀린-6-일]-5-술파모일-벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-2-플루오로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤즈아미드,
    2-브로모-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-모르폴리노술포닐-벤즈아미드,
    N-(4-히드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-6-일)-2-모르폴리노-5-모르폴리노술포닐-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-3-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐-벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2,4-디옥소-1H-퀴나졸린-6-일)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2,4-디옥소-1H-퀴나졸린-6-일)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(3-메틸-2-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-6-일)-2-모르폴리노-벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(3-메틸-2-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-6-일)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-메틸피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
    1-[4-(디메틸술파모일)-2-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]페닐]피롤리딘-3-카르복스아미드,
    2-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-이소부틸피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
    2-[3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]-5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-우레이도피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
    2-[3-(2-아미노-2-옥소-에톡시)피롤리딘-1-일]-5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-페닐피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(5-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1-일)벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(2-이소부틸피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
    2-[2-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]-5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-2-[2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-[2-(1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-[2-(1H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-일]벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일]벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(4-메틸-3,3a,5,6,7,7a-헥사히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)벤즈아미드,
    1-[4-(디메틸술파모일)-2-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]페닐]-N,N-디메틸-피롤리딘-2-카르복스아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-[2-(3-피리딜)피롤리딘-1-일]벤즈아미드,
    1-[4-(디메틸술파모일)-2-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]페닐]-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복스아미드,
    5-(디메틸술파모일)-2-(3-히드록시-3-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-2-(4-히드록시-2,5-디메틸-1-피페리딜)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(2-페닐-1-피페리딜)벤즈아미드,
    2-(2,3,4,4a,5,7,8,8a-옥타히드로피라노[4,3-b]피리딘-1-일)-5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-[2-(5-옥소피롤리딘-3-일)-1-피페리딜]벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-1H-인돌-6-카르복스아미드,
    5-(디에틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    5-(디에틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(1-피페리딜)벤즈아미드,
    4-클로로-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-3-니트로-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(2-메틸-1-피페리딜)-5-니트로-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-4-(4-피페리딜)피리미딘-5-카르복스아미드,
    5-니트로-N-(2-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-6-일)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(4-메틸-3-옥소-1,4-벤족사진-7-일)-5-니트로-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    5-모르폴리노술포닐-N-(2-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-6-일)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(4-메틸-3-옥소-1,4-벤족사진-7-일)-5-모르폴리노술포닐-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-N-(2-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-6-일)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    5-[[2-히드록시에틸(메틸)아미노]메틸]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-5-[(테트라히드로푸란-2-일메틸아미노)메틸]벤즈아미드,
    5-[[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]메틸]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-[(3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-[[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    5-[[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-[(3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    5-[(3-히드록시아제티딘-1-일)메틸]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-[[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-[[3-(메톡시메틸)-1-피페리딜]메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)-2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-메틸피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    2-(3-플루오로-3-메틸-피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    2-(3-카르바모일피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-[3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(2-이소부틸피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-이소부틸피롤리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    2-[2-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    2-[1-[3-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]-5-(모르폴리노메틸)-2-피리딜]피롤리딘-2-일]아세트산,
    2-(2-카르바모일-4-히드록시-피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)-2-[2-(1H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)-2-(3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(4-메틸-3,3a,5,6,7,7a-헥사히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    2-[2-(디메틸카르바모일)피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(4-메틸-2,3,4a,5,7,7a-헥사히드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)-2-[3-(4-피리딜)피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-[2-(이미다졸-1-일메틸)피롤리딘-1-일]-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)-2-[2-(피라졸-1-일메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드,
    2-[2-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    2-[2-(히드록시메틸)-5-메틸-모르폴린-4-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-[2-(메톡시메틸)모르폴린-4-일]-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    2-[2-(디메틸아미노메틸)모르폴린-4-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    2-[3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-[메틸-(2-옥소피롤리딘-3-일)아미노]벤즈아미드,
    1-[4-(디메틸술파모일)-2-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]페닐]피롤리딘-3-카르복실산,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(7-옥소-2,3,3a,4,5,7a-헥사히드로피라노[3,4-b]피롤-1-일)벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-2-[2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤즈아미드,
    1-[4-(디메틸술파모일)-2-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]페닐]피롤리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-1-[4-(디메틸술파모일)-2-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]페닐]피롤리딘-2-카르복실산,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(8-옥사-4-아자스피로[4.5]데칸-4-일)벤즈아미드,
    2-(2,5-디메틸-4-옥소-1-피페리딜)-5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-[2-(2H-테트라졸-5-일)-1-피페리딜]벤즈아미드,
    5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-[2-(2-메톡시페닐)-1-피페리딜]벤즈아미드,
    1-[4-(디메틸술파모일)-2-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]페닐]-6-메틸-피페리딘-3-카르복스아미드,
    2-(2,5-디메틸모르폴린-4-일)-5-(디메틸술파모일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)벤즈아미드,
    5-[(2-푸릴메틸아미노)메틸]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-[(이소부틸아미노)메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    5-[(시클로프로필아미노)메틸]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-[(3-피리딜메틸아미노)메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    5-[(시아노메틸아미노)메틸]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-[[이소프로필(메틸)아미노]메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-5-[(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)메틸]벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-[(3-메톡시-1-피페리딜)메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    5-[[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]메틸]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-[(1H-이미다졸-2-일메틸아미노)메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-5-[[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸아미노]메틸]벤즈아미드,
    5-(디메틸아미노메틸)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-[[(2-메톡시-4-피리딜)메틸아미노]메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    5-[(3-시아노-1-피페리딜)메틸]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    1-[[3-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]-4-피롤리딘-1-일-페닐]메틸]-N-메틸-피롤리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-[[1-(1H-이미다졸-2-일)에틸아미노]메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-5-[(테트라히드로푸란-3-일아미노)메틸]벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-[(이속사졸-4-일아미노)메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    5-[(3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-[[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]메틸]-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(1,4-옥사제판-4-일메틸)-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드,
    2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    2-[2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    2-(2-카르바모일피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    2-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    (2S)-1-[3-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]-5-(모르폴리노메틸)-2-피리딜]피롤리딘-2-카르복실산,
    (2R)-1-[3-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]-5-(모르폴리노메틸)-2-피리딜]피롤리딘-2-카르복실산,
    2-[(2S)-2-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    1-[3-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]-5-(모르폴리노메틸)-2-피리딜]피롤리딘-3-카르복실산,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-[2-(1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)-2-(8-옥사-4-아자스피로[4.5]데칸-4-일)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)-2-[2-(4-피리딜)피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)-2-[2-(3-피리딜)피롤리딘-1-일]피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-모르폴리노-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)-2-(3-옥소피페라진-1-일)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    2-(2,5-디메틸모르폴린-4-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    2-[3-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    2-(2-시아노-4-메틸-피페라진-1-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    4-[3-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]-5-(모르폴리노메틸)-2-피리딜]모르폴린-3-카르복스아미드,
    4-[3-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]-5-(모르폴리노메틸)-2-피리딜]모르폴린-2-카르복스아미드,
    4-[3-[(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)카르바모일]-5-(모르폴리노메틸)-2-피리딜]모르폴린-3-카르복실산,
    2-(3,4a,5,7,8,8a-헥사히드로-2H-피라노[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-[2-(1-메틸피라졸-4-일)모르폴린-4-일]-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(3-메틸-4-옥소-이미다졸리딘-1-일)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-[메틸(테트라히드로푸란-3-일)아미노]-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    2-[(1-시아노시클로부틸)-메틸-아미노]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-[메틸(1H-피라졸-4-일메틸)아미노]-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-[메틸(1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸)아미노]-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-[메틸-(2-옥소피롤리딘-3-일)아미노]-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-[메틸(테트라히드로푸란-2-일메틸)아미노]-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(이속사졸-4-일아미노)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-2-(1H-이미다졸-2-일메틸아미노)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)-2-[(5-옥소피롤리딘-3-일)아미노]피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)-2-[(5-옥소피롤리딘-2-일)메틸아미노]피리딘-3-카르복스아미드,
    2-[[2-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드, 및
    2-[(2-히드록시시클로펜틸)메틸아미노]-N-(2-히드록시-4-메틸-6-퀴놀릴)-5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-카르복스아미드.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 함유하는 제약 조성물.
  40. 전신 또는 조직 염증, 감염 또는 저산소증에 대한 염증 반응, 세포 활성화 및 증식, 지질 대사, 섬유증과 관련된 다양한 질환 또는 병태의 치료, 및 바이러스 감염의 예방 및 치료에서 사용하기 위한 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제39항에 따른 조성물.
  41. 류마티스 관절염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 건선 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 염증성 장 증후군, 크론병 (Crohn's disease), 궤양성 대장염, 대장염, 천식, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐렴, 심근염, 심막염, 근염, 습진, 피부염, 아토피성 피부염, 알러지, 강직성 척추염, 홍반성 루푸스, 하시모토병 (Hashimoto's disease), 췌장염, 자가면역성 안질환, 쇼그렌병 (
    Figure pct00638
    ), 시신경염, 시신경 척수염, 중증 근무력증, 길랑 바레 증후군 (Guillain Barre syndrome), 그레이브스병 (Graves' disease), 탈모증, 백반증, 수포성 피부 질환, 신염, 맥관염, 죽상경화증, 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 우울증, 망막염, 포도막염, 공막염, 간염, 췌장염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화성 담관염, 뇌하수체염, 갑상선염, 애디슨병 (Addison's disease), 제I형 당뇨병 및 이식된 장기의 급성 거부 반응 등의 질환 또는 병태의 치료; 또는
    급성 통풍, 거대 세포 동맥염, 루푸스 신염을 포함하는 신염, 사구체신염 등의 장기 침범을 동반한 맥관염, 거대 세포 동맥염을 포함하는 맥관염, 결절성 다발성 동맥염, 베체트병 (Behcet's disease), 베게너 육아종증 (Wegener's granulomatosis), 가와사키병 (Kawasaki disease), 타카야수 동맥염 (Takayasu's Arteritis), 장기 침범을 동반한 맥관염 및 이식된 장기의 급성 거부 반응 등의 급성 염증성 질환 또는 병태의 치료; 또는
    패혈증, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크, 내독소혈증, 전신 염증 반응 증후군 (systemic inflammatory response syndrome; SIRS), 다발성 장기 부전 증후군, 독성 쇼크 증후군, 급성 폐 손상, ARDS (성인 호흡 곤란 증후군 (adult respiratory distress syndrome)), 급성 신부전, 전격성 간염, 화상, 급성 췌장염, 수술 후 증후군, 사르코이드증, 헤르크스하이머 반응 (Herxheimer reaction), 뇌염, 척수염, 수막염, 말라리아, 및 인플루엔자, 대상 포진, 단순 포진 및 코로나 바이러스 등의 바이러스 감염과 연관된 SIRS 등의 박테리아, 바이러스, 진균류, 기생충 또는 그의 독소에 의해 야기되는 감염에 대한 염증 반응의 치료; 또는
    심근 경색, 뇌혈관 허혈 (뇌졸중), 급성 관상 동맥 증후군, 신장 재관류 손상, 장기 이식, 관상 동맥 우회술, 심폐 바이패스 처치 (cardio-pulmonary bypass procedure), 폐, 신장, 간, 위창자 (gastro-intestinal) 또는 말초 사지 색전증 등의 허혈-재관류 손상의 치료; 또는
    고콜레스테롤혈증, 죽상경화증 및 알츠하이머병 등의 지질 대사 장애 또는 병태의 치료;
    특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증, 수술 후 협착, 켈로이드 형성, 피부 경화증 및 심장 섬유증 등의 섬유성 장애 (fibrotic disorder) 또는 병태의 치료; 또는
    헤르페스 (herpes) 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (human immunodeficiency virus; HIV), 아데노바이러스 (adenovirus) 및 폭스바이러스 (poxvirus) 등의 바이러스 감염의 치료 또는 예방; 또는
    선암종, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 방광암, 모세포종, 골암, 유방암, 뇌암, 버킷 림프종 (burkitts lymphoma), 암종, 골수성 육종, 자궁 경부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장직장암, 미만성 거대 B-세포 림프종, 자궁 내막암, 식도암, 여포성 림프종, 위창자암, 다형성 교모세포종, 신경교종, 담낭암, 위암, 두경부암, 호지킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma), 비호지킨 림프종, 장암, 신장암, 후두암, 백혈병, 폐암, 림프종, 간암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 안구암, 시신경 종양, 구강암, 난소암, 뇌하수체 종양, 원발성 중추 신경계 림프종, 전립선암, 췌장암, 인두암, 신세포 암종, 직장암, 육종, 피부암, 척추 종양, 소장암, 위장암 (stomach cancer), T-세포 림프종, 고환암, 갑상선암, 인후암, 비뇨 생식기암, 요로상피세포 암종, 자궁암, 질암, 또는 빌름스 종양 (Wilms' tumor) 등의, 혈액암, 폐, 유방 및 결장 암종을 포함하는 상피 암종, 정중선 암종, 육종, 중간엽, 간, 신장 및 신경 종양을 포함하는 암의 치료; 또는
    암 치료와 연관된 비만 또는 당뇨병 및 심장 비대와 연관된 비만 등의 비만의 치료에서 사용하기 위한 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제39항에 따른 조성물.
  42. 하나 이상의 브로모도메인의 활성의 조절에서 사용하기 위한 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제37항에 따른 제약 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 활성의 조절은 브로모도메인의 억제를 포함하는 화합물 또는 제약 조성물.
  44. 제42항 또는 제42항에 있어서, 브로모도메인은 BET (브로모도메인 및 엑스트라터미널 (bromodomain and extraterminal)) 패밀리의 구성원인 화합물 또는 제약 조성물.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인이 인간 단백질에 포함된 화합물 또는 제약 조성물.
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