CN117136184A

CN117136184A - 氨基嘧啶化合物及其使用方法

Info

Publication number: CN117136184A
Application number: CN202280021270.3A
Authority: CN
Inventors: 罗伯特·L·胡德金斯; 丹尼尔·C·班森
Original assignee: Terra Biosciences
Current assignee: Terra Biosciences
Priority date: 2021-02-26
Filing date: 2022-02-25
Publication date: 2023-11-28

Abstract

本文公开了式I的经取代的氨基嘧啶化合物：及其药学上可接受的盐，其中Ar、R¹和R²具有本文所述的含义；包括此类化合物的药物组合物以及使用此类化合物的方法。

Description

氨基嘧啶化合物及其使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年2月26日提交的美国临时专利申请第63/154,409号、2021年6月30日提交的美国临时专利申请第63/216,868号和2022年1月26日提交的美国临时专利申请第63/303,284号的权益。上述申请中的每个申请均通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本文公开了经取代的氨基嘧啶化合物、包括此类化合物的药物组合物以及使用此类化合物的方法。

背景技术

过去已经采用了各种方法来阻断酪氨酸激酶的活性。这些激酶抑制剂通常为小分子。这些小分子可用于靶向这些激酶，以阻止癌症的发展、生长或扩散。

成纤维细胞生长因子(FGF)及其受体(FGFR)调节广泛的生理细胞过程，如胚胎发育、分化、增殖、存活、迁移和血管生成。FGF家族包含18个分泌型配体(FGF)，这些配体容易通过硫酸肝素蛋白多糖(HPSG)螯合到细胞外基质。对于信号传播，FGF通过蛋白酶或特异性FGF结合蛋白从细胞外基质释放，游离的FGF随后在由FGF、FGFR和HPSG组成的三元复合物中与细胞表面FGF受体(FGFR)结合(Beenken,A.《自然·评论·药物发现(Nat.Rev.DrugDiscov.)》2009；8:235-253)。

FGFR信号传导组分在人类癌症中经常发生改变，几个临床前模型为异常FGFR信号传导在致癌作用中的致癌潜力提供了令人信服的证据，从而验证了FGFR信号传导作为癌症治疗的有吸引力的靶点。

需要抑制FGFR的化合物。

发明内容

本公开提供了抑制FGFR的化合物。特别地，本公开提供了式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

Ar为6至10元芳基或5至10元杂芳基，各自是任选地经取代的；

R¹为H、F、Cl、Br、C_1-6烷基、CN、C_1-6卤代烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C_1-6烷基)或-C(O)N(C_1-6烷基)₂；

R²为a：

9元双环杂芳基，其包含6-5-稠环体系，其中所述5元环含有至少一个氮原子并且所述6元环被至少一个E所取代；或

13元三环杂芳基，其包含6-5-6-稠环体系，其中所述5元环含有至少一个氮原子并且所述6元环中的一个被至少一个E所取代；或

12或13元三环基团，其包含稠合到包含6-5-稠环体系的9元双环杂芳基的5或6元环烷基或杂环烷基环，其中所述5元环含有至少一个氮原子并且所述6元环被至少一个E所取代；

其中E为亲电部分，其能够与亲核试剂反应以在所述亲核试剂的原子和所述亲电部分的原子之间形成共价键。

还提供了使用和制造本公开化合物的药物组合物和方法。

具体实施方式

以下术语用于描述本公开。在本文中未具体定义术语的情况下，将该术语在上下文中应用于描述本公开的普通技术人员赋予该术语本领域公认的含义。

术语“任选地经取代的”，如本文用于描述本文定义的取代基，意指该取代基可以但不必被以下中一者或多者所取代：卤素(即-F、-Cl、-Br、-I)、氰基(-CN)、-OH、-C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、5至7元杂环烷基、5至7元螺环烷基或5至7元螺杂环烷基、桥接环烷基、桥接杂环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C_1-C₆卤代烷基(例如，-CF₃；-CHF₂、-CH₂CF₃等)、-C₁-C₆烷氧基(例如，-OC₁-C₆烷基；-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基))、-C₁-C₆卤代烷氧基)(例如，-OCF₃；-OCHF₂、-OCH₂CF₃等)、C₁-C₆烷硫基(例如，-SCH₃；-SCH₂CH₃等)、C₁-C₆烷基氨基(例如，-CH₂NH₂、-CH₂CH₂NH₂等)、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂(例如，-N(C₁-C₆烷基)(任选地经取代的C₁-C₆烷基))、-NH(C₁-C₆烷氧基)、-C(O)NHC₁-C₆烷基、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-COOH、-C_1-C₆烷基COOH、-C_3-C₆环烷基COOH、-C(O)NH₂、-C_1-C₆烷基CONH₂、-C_3-C₆环烷基CONH₂、C_1-C₆烷基CONHC_1-C₆烷基、C_1-C₆烷基CON(C_1-C₆烷基)₂、-C(O)C_1-C₆烷基、-C(O)OC₁-C₆烷基、-NHCO(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)(C₁-C₆烷基)、-S(O)C₁-C₆烷基、-S(O)₂C₁-C₆烷基、氧代(即，＝O)、-NHSO₂(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)SO₂(C₁-C₆烷基)、SO₂NH(C₁-C₆烷基)、SO₂NH(C₁-C₆烷基)₂、6至12元芳基、4至6元杂环烷基或5至12元杂芳基。在一些实施例中，上述任选的取代基中的每个本身任选地被这些基团中的一个或两个所取代。

在任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的的C₁-C₆烷基)被卤素所取代的一些实施例中，该基团被称为卤代烷基。

在一些实施例中，从“任选地经取代的”所涵盖的取代基中排除的是具有以下通式的取代基：

其中W为-CH₂-、-C(O)-、-CH(OH)-或-N(R¹⁰)-；R¹⁰为H、任选地经取代的C₁-C₆烷基、任选地经取代的C₁-C₆-烯基或-C₃-C₆-环烷基；并且每个R⁹独立地为任选地经取代的C₁-C₆烷基、任选地经取代的C₁-C₆-烯基或C₃-C₆-环烷基。

当在本文中使用碳原子的范围时，例如“C₁-C₆”(或等效地“C_1-6”)，涵盖碳原子的所有范围以及各个数目。例如，“C₁-C₃”包括C_1-C₃、C_1-C₂、C_2-C₃、C₁、C₂和C₃。因此，例如，“C₁至C₄烷基”是指具有1至4个碳(例如，1、2、3或4)的所有烷基)，即CH₃-、CH₃CH₂-、CH₃CH₂CH₂-、(CH₃)₂CH-、CH₃CH₂CH₂CH₂-、CH₃CH₂CH(CH₃)-和(CH₃)₃C-。“C₁至C₆烷基”是指具有1至6个碳(例如1、2、3、4、5或6)的所有烷基。

如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和的脂族烃基团。烷基部分可以是支链或直链的。支链烷基的实例包括但不限于异丙基、仲丁基、叔丁基等。直链烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基等。烷基可以具有1至30个碳原子(无论何时出现在本文中，数字范围如“1至30”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至30个碳原子”意指烷基可以由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个碳原子组成，尽管本定义也覆盖术语“烷基”的出现，其中没有指定数值范围)。“烷基”也可以为具有1至12个碳原子的中等大小的烷基。“烷基”也可以为具有1至6个碳原子的“低碳烷基”。烷基可以是经取代或未经取代的。仅举例而言，“C₁-C₅烷基”表示烷基链中存在一至五个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)等。典型的烷基包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。在几个实施例中，“Me”为甲基(例如，CH₃)。

当单独使用或作为取代基的一部分使用时，术语“C₁-C₆alk”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的脂族接头，并且包括例如，-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)-CH₂-和-C(CH₃)₂-。术语“-C₀alk-”是指键。

如本文所用，“烯基”是指在直链或支链烃链中含有一个或多个双键的烷基。烯基可以是未经取代或经取代的。

如本文所用，“炔基”是指在直链或支链烃链中含有一个或多个三键的烷基。炔基可以是未经取代或经取代的。

如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(没有双键或三键)的单环或多环烃环体系。当由两个或更多个环组成时，这些环可以以稠合的方式连接在一起。环烷基可以含有3至12个碳原子。例如，C₃-C₆环烷基表示环中有三至六个碳原子，即环为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基可以是未经取代或经取代的。

如本文所用，“芳基”是指在所有环中具有完全离域的π电子体系的碳环(全碳)单环或多环芳香环体系(包括两个碳环共享化学键的稠环体系)。芳基中的碳原子的数目可以变化。例如，芳基可以为C₆-C₁₄芳基、C₆-C₁₀芳基或C₆芳基。芳基的实例包括但不限于苯、萘和薁。芳基可以是经取代或未经取代的。

术语“卤代烷基”是指氢原子中的一个或多个已被一个或多个卤素原子替代的烷基。卤素原子包括氯、氟、溴和碘。本公开的卤代烷基的实例包括，例如，三氟甲基(-CF₃)、氯甲基(-CH₂Cl)等。

如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子的单环或多环芳香环体系(具有完全离域的π电子体系的环体系)，即碳以外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基的环中的原子的数目可以变化。例如，杂芳基可以在环中含有4至14个原子、在环中含有5至10个原子或在环中含有5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括稠环体系，其中两个环，如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环，或至少两个杂芳基环，共享至少一个化学键。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、恶唑、苯并恶唑、1,2,3-恶二唑、1,2,4-恶二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异恶唑、苯并异恶唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基环还可以包括桥头氮原子。例如但不限于：吡唑[1,5-a]吡啶、咪唑[1,2-a]吡啶和吡唑[1,5-a]嘧啶。杂芳基可以是经取代或未经取代的。

如本文所用，“杂环烷基”是指三、四、五、六、七、八、九、十、至多18元单环、双环和三环体系，其中碳原子与1至5个杂原子一起构成所述环体系。杂环烷基可以任选地含有一个或多个不饱和键，然而，以这样的方式排布，使得完全离域的π电子体系不会在所有环中出现。杂原子为碳以外的元素，包括但不限于氧、硫和氮。杂环烷基还可以含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以便使得定义包括氧代体系和硫代体系，如内酰胺、内酯、环酰亚胺、环硫酰亚胺和环氨基甲酸酯。当由两个或更多个环组成时，这些环可以以稠合的方式连接在一起。另外，杂环烷基中的任何氮原子都可以被季铵化。杂环烷基可以是未经取代或经取代的。此类“杂环烷基”基团的实例包括但不限于，1,3-二噁英、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-恶嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三氧杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异恶唑啉、异恶唑烷、恶唑啉、恶唑烷、恶唑烷酮、噻唑啉、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢硫代吡喃、硫吗啉、硫吗啉亚砜、硫吗啉砜及其苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉、3,4-亚甲二氧基苯基)。

如本文所用，术语“氨基”是指-NH₂基团。

如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。

如本文所用，术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和/或碘原子。

如本文所用，“烷氧基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)分别指经由氧原子或硫原子连接到分子剩余部分的烷基。

术语“药学上可接受的盐”是指不会对其施用的生物体造成明显刺激并且不会消除化合物的生物活性和性质的化合物盐。在几个实施例中，该盐为化合物的酸加成盐。药用盐可以通过使化合物与无机酸，如氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸反应而获得。药用盐也可以通过使化合物与有机酸，如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸反应而获得。因此，药学上可接受的盐包括但不限于乙酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、癸酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、己酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、辛酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐和甲苯磺酸盐。药用盐也可以通过使化合物与碱反应形成盐，如铵盐、碱金属盐如钠盐或钾盐、碱土金属盐如钙盐或镁盐、有机碱如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C₁-C₇烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺的盐和含氨基酸如精氨酸和赖氨酸的盐而获得。

应当理解，在本文描述的任何具有一个或多个手性中心的化合物中，如果没有明确指出绝对立体化学，则每个中心可以独立地为R构型或S构型或其混合物。因此，本文所提供的化合物可以是对映异构纯的、对映异构富集的、外消旋混合物、非对映异构纯的、非对映异构富集的或立体异构混合物。另外，应当理解，在本文所描述的任何具有生成可以定义为E或Z的几何异构体的一个或多个双键的化合物中，每个双键可以独立为E或Z、其混合物。还应当理解，在本文描述的任何化合物中，所包括原子的所有同位素都被设想。例如，氢的任何实例可以包括氢-1(氕)、氢-2(氘)、氢-3(氚)或其他同位素；碳的任何实例可以包括碳-12、碳-13、碳-14或其他同位素；氧的任何实例可以包括氧-16、氧-17、氧-18或其他同位素；氟的任何实例可以包括氟-18、氟-19或其他同位素中的一者或多者；硫的任何实例可以包括硫-32、硫-34、硫-35、硫-36或其他同位素中的一者或多者。

本文中使用的术语“看门突变”表示调节激酶ATP结合口袋的可及性的激酶中的突变。

术语“靶序列”或“靶核酸序列”应赋予其普通含义，还应包括并指待检测的靶核酸的特定核苷酸序列(例如，通过扩增)。靶序列可以包括含在靶分子内的探针杂交区，探针将在期望条件下与该探针杂交区形成稳定的杂交体。“靶序列”还可以包括寡核苷酸引物与之复合的复合序列，并使用靶序列作为模板进行扩展。在靶核酸最初是单链的情况下，术语“靶序列”还指靶核酸中存在的与“靶序列”互补的序列。如果“靶核酸”最初是双链的，则术语“靶序列”是指正(+)链和负(-)链两者。

如本文所用，术语“激酶抑制剂”意指抑制或降低激酶活性的任何化合物、分子或组合物。可以通过例如阻断激酶的磷酸化(例如，与磷酸化实体三磷酸腺苷(ATP)竞争)，通过结合活性位点外的位点，从而通过构象变化影响其活性，或通过剥夺激酶进入它们为其细胞稳定性所依赖的分子陪伴体系来实现，从而导致其泛素化和降解来实现抑制。

如本文所用，“受试者”、“宿主”、“患者”和“个体”可互换使用，应赋予其普通含义，也应指具有FGFR蛋白的生物体。这包括哺乳动物，例如，人类、非人灵长类动物、有蹄类动物、犬科动物、猫科动物、马科动物、小鼠、大鼠等。术语“哺乳动物”包括人类和非人类哺乳动物。在一些方面，“受试者”、“宿主”、“患者”或“个体”为人。

如本文使用的“诊断”应赋予其普通含义，并且还应包括确定受试者对疾病或病症的易感性、确定受试者目前是否受到疾病或病症的影响、受疾病或病症影响的受试者的预后(例如，癌症或癌态的辨识、癌症分期或癌症对治疗的反应性)，以及使用治疗计量学(例如，监测受试者的状况以提供有关治疗效果或疗效的信息)。

术语“样品”或“生物样品”应赋予其普通含义，还涵盖从生物体获得的各种样品类型，并且可以用于成像测定、诊断测定、预后测定或监测测定。该术语涵盖生物来源的血液和其他液体样品、固体组织样品，如活检样本或组织培养物或衍生自其的细胞及其后代。该术语涵盖在采购后以任何方式操纵的样品，如通过用试剂处理、溶解或针对某些组分富集。该术语涵盖临床样品，还包括细胞培养物中的细胞、细胞上清液、细胞裂解物、血清、血浆、生物体液和组织样品。

术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”、“治疗(treat)”等应赋予其通常含义，并且还应包括本文中一般指获得所期望的药理学和/或生理学效应。就完全或部分预防疾病或其症状而言，该效应可能是预防性的，和/或就部分或完全稳定或治愈疾病和/或可归因于该疾病的不良反应而言，其可能是治疗性的。如本文所用的“治疗”应赋予其通常含义，并且还应覆盖对哺乳动物，特别是人类疾病的任何治疗，并且包括：(a)防止疾病或症状发生在可能易患疾病或症状但尚未被诊断为患有疾病或症状的受试者身上；(b)抑制疾病症状，例如阻止其发展；和/或(c)减轻疾病症状，例如引起疾病或症状的消退。

术语“癌症”、“肿瘤”和“瘤”在本文可互换使用，应赋予其普通含义，也应指表现出相对自主生长的细胞，因此它们表现出异常生长表型，其特征是显著失去对细胞增殖的控制。一般而言，在本申请中用于检测或治疗的感兴趣的细胞包括前体、癌前(例如，良性)细胞、恶性细胞、转移前细胞、转移细胞和非转移细胞。如本文所用，“FGFR相关癌症”表示那些涉及在突变FGFR激酶中增加活性的癌症，例如FGFR的持续激活。

术语“对照品”应赋予其普通含义，并且还应包括用于与正在检查、处理、表征、分析等的样品进行比较的样品或标准品。在几个实施例中，该对照品是从健康患者获得的样品或从诊断为患有瘤的患者获得的非肿瘤组织样品。在几个实施例中，该对照品是历史对照品或标准品参考值或值的范围。在几个实施例中，该对照品是与野生型FGFR排列或情形的比较。

本文使用的章节标题仅用于组织目的，而不应被解释为以任何方式限制所述主题。本申请中引用的所有文献或类似材料，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、论文和互联网网页，出于任何目的通过引用以其整体明确并入。当所并入的参考文献中的术语定义似乎与本教义中提供的定义不同时，应以本教义中提供的定义为准。应当了解，在本教义中讨论的温度、浓度、时间等之前存在隐含的“约”，使得轻微和非实质的偏差在本文的本教义的范围内。在本申请中，除非另外特别说明，否则单数的使用包括复数。而且，“包含(comprise)”、“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“含有(contain)”、“含有(contains)”、“含有(containing)”、“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(including)”的使用不旨在是限制性的。应当理解，一般描述和下面的详细描述都只是示例性的和解释性的，而不是限制性的。术语“和/或”表示所提供的可能性可以一起使用或在备选方案中使用。因此，术语“和/或”表示对于这组可能性，两种选择都存在。

除非另有明确说明，否则在本申请中使用的术语和短语及其变体，特别是在所附权利要求中，应被解释为开放式的，而不是限制性的。作为前述内容的示例，术语“包括”应理解为“包括但不限于(including,without limitation)”、“包括但不限于(includingbut not limited to)”等；如本文使用的术语“包含”与“包括”、“含有”或“特征为”同义，并且是包容性的或开放式的，并且不排除附加的、未列举的元素或方法步骤；术语“具有”应解释为“至少具有”；术语“包括”应解释为“包括但不限于”；术语“实例(example)”用于提供所讨论项目的示例性实例(instance)，而不是详尽或限制性的清单；使用如“优选地”、“优选的”、“所期望的”或“可取的”等术语以及具有类似含义的词语不应被理解为暗示某些特征对本发明的结构或功能至关重要、必不可少或甚至重要，而应仅仅旨在突出在本发明的特定实施例中可能使用或可能不会使用的备选方案或附加特征。另外，术语“包含”应与短语“至少具有”或“至少包括”同义解释。当在过程的上下文中使用时，术语“包含”意指该过程至少包括所列举的步骤，但可以包括附加步骤。当在化合物、组合物或设备的上下文中使用时，术语“包含”意指化合物、组合物或设备至少包括所列举的特征或组分，但还可以包括附加特征或组分。同样，除非另有明确说明，否则与连词“和”相关的一组项目不应被理解为要求这些项目中的每个项目都出现在分组中，而应理解为“和/或”。类似地，除非另有明确说明，否则与连词“和”相关的一组项目不应理解为要求该组项目之间相互排他性，而应理解为“和/或”。

关于本文中对大体上任何复数和/或单数术语的使用，本领域的技术人员可在适于上下文和/或应用的情况下从复数转换为单数和/或从单数转换为复数。为了清楚起见，本文中可以明确地阐述各个单数/复数排列。不定冠词“一(a)”、“一个(an)”并不排除复数。仅在相互不同的从属权利要求中列举某些措施这一事实并不表明这些措施的组合不能用于有利的目的。权利要求中的任何标号不应被解释为限制范围。

在一些方面，本公开涉及式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

Ar为6至10元芳基或5至10元杂芳基，各自是任选地经取代的；

R²为包含6-5-稠环体系的9元双环杂芳基，其中该5元环含有至少一个氮原子并且该6元环被至少一个E所取代；或包含6-5-6稠环体系的13元三环杂芳基，其中该5元环含有至少一个氮原子并且6元环中的一个被至少一个E所取代；或包含5或6元环烷基或杂环烷基环的12或13元三环基团，该环稠合到包含6-5-稠环体系的9元双环杂芳基；其中该5元环含有至少一个氮原子，并且该6元环被至少一个E所取代；其中E为亲电部分，其能够与亲核试剂反应以在亲核试剂的原子和亲电部分的原子之间形成共价键。

在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施例中，Ar为6至10元芳基或5至10元杂芳基，各自是任选地经取代的；R¹为H、F、Cl、Br、C_1-6烷基、CN、C_1-6卤代烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C_1-6烷基)或-C(O)N(C_1-6烷基)₂；R²为包含6-5-稠环体系的9元双环杂芳基，其中该5元环含有至少一个氮原子并且该6元环被至少一个E所取代；其中E为亲电部分，其能够与亲核试剂反应以在亲核试剂的原子与亲电部分的原子之间形成共价键。

在式I的化合物或其药学上可接受的盐的其他实施例中，Ar为6至10元芳基或5至10元杂芳基，各自是任选地经取代的；R¹为H、F、Cl、Br、C_1-6烷基、CN、C_1-6卤代烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C_1-6烷基)或-C(O)N(C_1-6烷基)₂；R²为包含6-5-6-稠环体系的13元三环杂芳基，其中该5元环含有至少一个氮原子并且6元环中的一个被至少一个E所取代；其中E为亲电部分，其能够与亲核试剂反应以在亲核试剂的原子与亲电部分的原子之间形成共价键。

在式I的化合物或其药学上可接受的盐的其他实施例中，Ar为6至10元芳基或5至10元杂芳基，各自是任选地经取代的；R¹为H、F、Cl、Br、C_1-6烷基、CN、C_1-6卤代烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C_1-6烷基)或-C(O)N(C_1-6烷基)₂；R²为包含5或6元环烷基或杂环烷基环的12或13元三环基团，该环稠合到包含6-5-稠环体系的9元双环杂芳基；其中该5元环含有至少一个氮原子并且该6元环被至少一个E所取代；其中E为亲电部分，其能够与亲核试剂反应以在亲核试剂的原子与亲电部分的原子之间形成共价键。

在一些方面，式I中的Ar为6至10元芳基或5至10元杂芳基，各自是任选地经取代的。

在一些实施例中，Ar为任选地经取代的6至10元芳基。在一些实施例中，Ar为未经取代的6至10元芳基，例如，未经取代的苯基，或未经取代的萘基。

在其他实施例中，Ar为经取代的6至10元芳基，例如，经取代的苯基，或经取代的萘基。

在一些实施例中，Ar为任选地经取代的苯基。

在一些实施例中，Ar为经取代的苯基。

在Ar为经取代的苯基的一些实施例中，该苯基被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基、任选地经取代的C₃-C₆环烷基、任选地经取代的4至6元杂环烷基、-N(C₁-C₆烷基)(任选地经取代的C₁-C₆烷基)、-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)、-CN或卤素所取代。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的苯基的一些实施例中，该任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₃、-CH₂CH₃、异丙基、-CH₂CF₃、-CHF₂、-CF₃、-C_1- ₆alk-环丙基、-CH₂-环丙基、C_1-6alk-(任选地经取代的5或6元杂环烷基)、-CH₂-(任选地经取代的5或6元杂环烷基)或-CH₂CH₂OH。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的苯基的一些实施例中，至少一个任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₃。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的苯基的一些实施例中，至少一个任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₂CH₃。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的苯基的一些实施例中，至少一个任选地经取代的C₁-C₆烷基为异丙基。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的苯基的一些实施例中，至少一个经取代的C₁-C₆烷基为-CH₂CF₃。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的苯基的一些实施例中，至少一个任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CHF₂。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的苯基的一些实施例中，至少一个任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CF₃。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的苯基的一些实施例中，至少一个任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₂-环丙基。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的苯基的一些实施例中，该任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₂-(任选地经取代的5或6元杂环烷基)，如，例如，

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的苯基的一些实施例中，该任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₂CH₂OH。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₃-C₆环烷基所取代的经取代的苯基的一些实施例中，该任选地经取代的C₃-C₆环烷基为环丙基或环丁基。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₃-C₆环烷基所取代的经取代的苯基的一些实施例中，该任选地经取代的C₃-C₆环烷基为环丙基。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₃-C₆环烷基所取代的经取代的苯基的一些实施例中，该任选地经取代的C₃-C₆环烷基为环丁基。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的4至6元杂环烷基所取代的经取代的苯基的一些实施例中，该任选地经取代的4至6元杂环烷基为

在Ar为被一个或多个N(C₁-C₆烷基)(任选地经取代的C₁-C₆烷基)所取代的经取代的苯基的一些实施例中，N(C₁-C₆烷基)(任选地经取代的C₁-C₆烷基)为

在Ar为被一个或多个-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)所取代的经取代的苯基的一些实施例中，-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)为-OCH₃、-OCH₂CH₃或

在Ar为被一个或多个-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)所取代的经取代的苯基的一些实施例中，-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)为-OCH₃。

在Ar为被一个或多个-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)所取代的经取代的苯基的一些实施例中，-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)为-OCH₂CH₃。

在Ar为被一个或多个-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)所取代的经取代的苯基的一些实施例中，-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)为

在Ar为经取代的苯基的一些实施例中，苯基被-CN取代。

在Ar为被一个或多个卤素取代的经取代的苯基的一些实施例中，至少一个卤素是-F。

在一些实施例中，式I中的Ar为

在一些方面，式I中的Ar为任选地经取代的5至10元杂芳基，如例如呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、恶唑、苯并恶唑、1,2,3-恶二唑、1,2,4-恶二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异恶唑、苯并异恶唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪，各自是任选地经取代的。

在一些实施例中，任选地经取代的5至10元杂芳基为吡啶基、吡唑基、三唑基、咪唑基、吡唑并嘧啶或三唑吡啶，各自是任选地经取代的。

在一些实施例中，Ar为未经取代的5至10元杂芳基。

在一些实施例中，Ar为经取代的5至10元杂芳基。

在一些实施例中，Ar为经取代的吡唑基。

在Ar为经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该经取代的5至10元杂芳基被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基、任选地经取代的C₃-C₆环烷基、任选地经取代的4至6元杂环烷基、-N(C₁-C₆烷基)(任选地经取代的C₁-C₆烷基)、-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)、-CN或卤素所取代。

在Ar为经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该经取代的5至10元杂芳基被一个或多个-C(O)-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)所取代，如，例如-C(O)O-t-叔丁基。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₃、-CH₂CH₃、异丙基、-CH₂CF₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂-环丙基、-CH₂-(任选地经取代的5或6元杂环芳基)或-CH₂CH₂OH。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基一些实施例中，该任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₂CH(OH)CH₃、-C(CN)(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂C(OH)(CH₃)₂、-CH₂CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OCH(CH₃)₂、CH₂CH(OCH₃)CH₃、-CH₂CHF₂、-CH₂CH₂N(CH₃)₂、-CH₂CH₂(任选地经取代的5或6元杂环烷基)或-CH₂-任选地经取代的环丙基。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，至少一个任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₃。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，至少一个任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₂CH₃。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，至少一个任选地经取代的C₁-C₆烷基为异丙基。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，至少一个经取代的C₁-C₆烷基为-CH₂CF₃。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，至少一个经取代的C₁-C₆烷基为-CHF₂。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，至少一个经取代的C₁-C₆烷基为-CF₃。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，至少一个经取代的C₁-C₆烷基为-CH₂-环丙基。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₂-(任选地经取代的5或6元杂环烷基)，如，例如，

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₂CH₂OH。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该任选地经取代的C₁-C₆烷基为CH₂CH(OH)CH₃。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该任选地经取代的C₁-C₆烷基为-C(CN)(CH₃)₂。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₂CH₂CH₂OH。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₂CH₂OCH₃。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₂C(OH)(CH₃)₂。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₂CH₂OCH₂CH₃。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₂CH₂OCH(CH₃)₂。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₂CH(OCH₃)CH₃。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₂CHF₂。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₂CH₂N(CH₃)₂。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，至少一个任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₂CH₂-(任选地经取代的5或6元杂环烷基)，如，例如，

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₂-任选地经取代的环丙基，如，例如，

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₃-C₆环烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该任选地经取代的C₃-C₆环烷基为环丙基或环丁基。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₃-C₆环烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该任选地经取代的C₃-C₆环烷基为环丙基。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的C₃-C₆环烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该任选地经取代的C₃-C₆环烷基为环丁基。

在Ar为被一个或多个任选地经取代的4至6元杂环烷基所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该任选地经取代的4至6元杂环烷基为

在Ar为被一个或多个N(C₁-C₆烷基)(任选地经取代的C₁-C₆烷基)所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该N(C₁-C₆烷基)(任选地经取代的C₁-C₆烷基)为

在Ar为被一个或多个-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)为-OCH₃、-OCH₂CH₃或

在Ar为被一个或多个-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)为-OCH₃。

在Ar为被一个或多个-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)为-OCH₂CH₃。

在Ar为被一个或多个-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)为

在Ar为经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该苯基被-CN所取代。

在Ar为被一个或多个卤素所取代的经取代的5至10元杂芳基的一些实施例中，该卤素为-F。

在一些实施例中，式I的化合物中的Ar为

在其他实施例中，式I的化合物中的Ar为

在一些方面，式I中的R¹为H、F、Cl、Br、C_1-6烷基、CN、C_1-6卤代烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C_1-6烷基)或-C(O)N(C_1-6烷基)₂。

在一些实施例中，R¹为H、-Cl、-F、-CH₃或-CN。

在一些实施例中，R¹为-Cl或-CH₃。

在一些实施例中，R¹为H。

在一些实施例中，R¹为F，条件是当R¹为F时，Ar不为

在一些实施例中，R¹为Cl。在一些实施例中，R¹为Br。

在一些实施例中，R¹为C_1-6烷基，如，例如C₆烷基、C₅烷基、C₄烷基、C₃烷基、C₂烷基、C₁烷基、甲基、乙基、丙基等。

在一些实施例中，R¹为-CH₃。

在一些实施例中，R¹为CN。

在一些实施例中，R¹为C_1-6卤代烷基，如，例如，C₆卤代烷基、C₅卤代烷基、C₄卤代烷基、C₃卤代烷基、C₂卤代烷基、C₁卤代烷基、-CF₃、-CHF₂、-CH₂CF₃等。

在一些实施例中，R¹为-C(O)NH₂。

在一些实施例中，R¹为-C(O)NH(C_1-6烷基)，如，例如，-C(O)NH(C₆烷基)、-C(O)NH(C₅烷基)、-C(O)NH(C₄烷基)、-C(O)NH(C₃烷基)、-C(O)NH(C₂烷基)、-C(O)NH(C₁烷基)、-C(O)NH(CH₃)、-C(O)NH(CH₂CH3)、-C(O)NH(CH₂CH₂CH3)等。

在一些实施例中，R¹为-C(O)N(C_1-6烷基)₂，其中每个C_1-6烷基可以是相同或不同的，如，例如，-C(O)N(C₆烷基)₂、-C(O)N(C₅烷基)₂、-C(O)N(C₄烷基)₂、-C(O)N(C₃烷基)₂、-C(O)N(C₂烷基)₂、-C(O)N(C₁烷基)₂、-C(O)N(CH₃)₂、-C(O)N(CH₂CH₃)₂、-C(O)N(CH₂CH₃)(CH₃)等。

在一些方面，式I中的R²为包含6-5-稠环体系的9元双环杂芳基，其中该5元环含有至少一个氮原子并且该6元环被至少一个E所取代，其中E为亲电部分，其能够与亲核试剂反应以在亲核试剂的原子和亲电部分的原子之间形成共价键。本文描述了示例性E基团。

在R²的这些实施例中，包含6-5-稠环体系的9元双环杂芳基为任何全芳族6-5稠环体系，其中5元环含有至少一个氮原子。除了氮之外，5元环还可以含有一个多个额外杂原子，该杂原子可以是另一个氮、氧或硫。6元环可以含有一个或多个氮原子。

在其他方面，式I中的R²为包含6-5-6-稠环体系的13元三环杂芳基，其中该5元环含有至少一个氮原子并且6元环中的一个被至少一个E所取代，其中E为亲电部分，其能够与亲核试剂反应以在亲核试剂的原子和亲电部分的原子之间形成共价键。

在R²的这些实施例中，包含6-5-6-稠环体系的13元三环杂芳基为任何全芳族6-5-6-稠环体系，其中5元环含有至少一个氮原子。除了氮之外，5元环还可以含有一个多个额外杂原子，该杂原子可以是另一个氮、氧或硫。6元环可以含有一个或多个氮原子。

在其他方面，式I中的R²为包含5或6元环烷基或杂环烷基环的12或13元三环基团，该环稠合到包含6-5-稠合环体系的9元双环杂芳基；其中该5元环含有至少一个氮原子并且该6元环被至少一个E所取代，其中E为亲电部分，其能够与亲核试剂反应以在亲核试剂的原子和亲电部分的原子之间形成共价键。

在R²的这些实施例中，包含6-5-稠环体系的9元双环杂芳基为任何全芳族6-5稠环体系，其中5元环含有至少一个氮原子。除了氮之外，5元环还可以含有一个多个额外杂原子，该杂原子可以是另一个氮、氧或硫。6元环可以含有一个或多个氮原子。5或6元环烷基或杂环烷基环稠合到6-5环体系的5元环。

在式I的一些实施例中，R²为

其中

Q¹为N或C-R^3A；

Q²为N或C-R^3A，

R^3A为H、C₁-C₆烷基、–CN、-C₁-C₆卤代烷基、卤代、-CON(R)₂、-NR₂、环烷基、-CH₂环烷基、-COR、-CH(OH)R、-CO-环烷基、-CH(OH)环烷基、-SR或-SO₂R；

每个R独立地为H或C₁-C₆烷基；

或者，当Q¹为C-R^3A且Q²为C-R^3A时，Q¹的所述R^3A和Q²的所述R^3A与它们所连接的碳原子一起对于5或6元环烷基或杂环烷基环或苯环；

Q³、Q⁴、Q⁵和Q⁶各自独立地为N或C-R^3B；

每个R^3B独立地为H、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆卤代烷基、-CN、C₃-C₇环烷基或E，前提是Q³、Q⁴、Q⁵和Q⁶中的至少一者为C-E，其中E为亲电部分，其能够与亲核试剂反应以在所述亲核试剂的原子和所述亲电部分的原子之间形成共价键；并且

R⁴为C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₇环烷基或SO₂(C₁-C₆烷基)；

或者，当Q¹为C-R^3A时，Q¹的所述R^3A和R⁴与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环烷基环。

在式I的一些实施例中，R²为

其中

Q¹为N或C-H；

Q²为N或C-R^3A，

每个R独立地为H或C₁-C₆烷基；

Q³、Q⁴、Q⁵和Q⁶各自独立地为N或C-R^3B；

R⁴为C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₇环烷基或SO₂(C₁-C₆烷基)。

在式I的一些实施例中，R²为

在R²的一些实施例中，Q¹为N。

在R²的其他实施例中，Q¹为C-R^3A。在此类实施例中，R^3A为H、C₁-C₆烷基、–CN、-C₁-C₆卤代烷基、卤代、-CON(R)₂、-NR₂、环烷基、-CH₂环烷基、-COR、-CH(OH)R、-CO-环烷基、-CH(OH)环烷基、-SR或-SO₂R，其中每个R独立地为H或C₁-C₆烷基。

在R²的其他实施例中，Q¹为C-H。

在R²的其他实施例中，Q¹为C-CH₃。

在R²的一些实施例中，Q²为N。

在R²的其他实施例中，Q²为C-R^3A。

在一些实施例中，R^3A为H、C₁-C₆烷基、–CN、-C₁-C₆卤代烷基、卤代、-CON(R)₂、-NR₂、环烷基、-CH₂环烷基、-COR、-CH(OH)R、-CO-环烷基、-CH(OH)环烷基、-SR或-SO₂R，其中每个R独立地为H或C₁-C₆烷基。

在一些实施例中，R^3A为H。

在其他实施例中，R^3A为C₁-C₆烷基，如，例如C₆烷基、C₅烷基、C₄烷基、C₃烷基、C₂烷基、C₁烷基、甲基、乙基、丙基等。

在一些实施例中，R^3A为甲基。

在一些实施例中，R^3A为乙基。

在一些实施例中，R^3A为-CN。

在其他实施例中，R^3A为C_1-6卤代烷基，如，例如，C₆卤代烷基、C₅卤代烷基、C₄卤代烷基、C₃卤代烷基、C₂卤代烷基、C₁卤代烷基、-CF₃、-CHF₂、-CH₂CF₃等。

在一些实施例中，R^3A为卤素，即-F、-Cl、Br或-I。

在一些实施例中，R^3A为CON(R)₂，其中每个R独立地为H或C₁-C₆烷基(如，例如，C₆烷基、C₅烷基、C₄烷基、C₃烷基、C₂烷基、C₁烷基、甲基、乙基、丙基等。)。因此，在R^3A为-CON(R)₂的一些实施例中，R^3A为例如，-CONH₂、-CON(CH₃)₂、-CON(CH₂CH₃)₂、-CONH(CH₃)、-CONH(CH₂CH₃)、-CON(CH₃)(CH₂CH₃)等。

在一些实施例中，R^3A为-NR₂，其中每个R独立地为H或C₁-C₆烷基(如，例如，C₆烷基、C₅烷基、C₄烷基、C₃烷基、C₂烷基、C₁烷基、甲基、乙基、丙基等。)。因此，在R^3A为-NR₂的一些实施例中，R^3A为例如，-NH₂、-N(CH₃)₂、-N(CH₂CH₃)₂、-NH(CH₃)、-NH(CH₂CH₃)、-N(CH₃)(CH₂CH₃)等。

在一些实施例中，R^3A为环烷基，如，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

在一些实施例中，R^3A为-CH₂环烷基，如，例如，-CH₂环丙基、-CH₂环丁基、-CH₂环戊基、-CH₂环己基等。

在一些实施例中，R^3A为-COR，其中R独立地为H或C₁-C₆烷基(如，例如，C₆烷基、C₅烷基、C₄烷基、C₃烷基、C₂烷基、C₁烷基、甲基、乙基、丙基等。)。因此，在R^3A为-COR的一些实施例中，R^3A为例如，-COH、-COCH₃、-COCH₂CH₃等。

在一些实施例中，R^3A为-CH(OH)R，其中R独立地为H或C₁-C₆烷基(如，例如，C₆烷基、C₅烷基、C₄烷基、C₃烷基、C₂烷基、C₁烷基、甲基、乙基、丙基等。)。因此，在R^3A为-CH(OH)R的一些实施例中，R^3A为例如，-CH₂(OH)、-CH(OH)CH₃、-CH(OH)CH₂CH₃等。

在一些实施例中，R^3A为-CO-环烷基。因此，在R^3A为-CO-环烷基的一些实施例中，R^3A为例如，-CO-环丙基、-CO-环丁基、-CO-环戊基、-CO-环己基等。

在一些实施例中，R^3A为-CH(OH)-环烷基。因此，在R^3A为-CH(OH)-环烷基的一些实施例中，R^3A为例如，-CH(OH)-环丙基、-CH(OH)-环丁基、-CH(OH)-环戊基、-CH(OH)-环己基等。

在一些实施例中，R^3A为-SR，其中每个R独立地为H或C₁-C₆烷基(如，例如，C₆烷基、C₅烷基、C₄烷基、C₃烷基、C₂烷基、C₁烷基、甲基、乙基、丙基等。)。因此，在R^3A为-SR的一些实施例中，R^3A为例如，-SH、-SCH₃、-SCH₂CH₃、-SCH₂CH₂CH₃等。

在一些实施例中，R^3A为-SO₂R，其中每个R独立地为H或C₁-C₆烷基(如，例如，C₆烷基、C₅烷基、C₄烷基、C₃烷基、C₂烷基、C₁烷基、甲基、乙基、丙基等。)。因此，在R^3A为-SO₂R的一些实施例中，R^3A为例如，-SO₂H、-SO₂CH₃、-SO₂CH₂CH₃、-SO₂CH₂CH₂CH₃等。

在R²的一些实施例中，Q³为N或C-R^3B。

在Q¹为C-R^3A且Q²为C-R^3A的一些实施例中，Q¹的R^3A和Q²的R^3A均为-CH₃。

在Q¹为C-R^3A且Q²为C-R^3A的一些实施例中，Q¹的所述R^3A和Q²的所述R^3A与它们所连接的碳原子一起形成5或6元环烷基或杂环烷基环或6元苯环。

在Q¹为C-R^3A且Q²为C-R^3A的一些实施例中，Q¹的R^3A和Q²的R^3A与它们所连接的碳原子一起形成5元环烷基环。因此，在一些实施例中，R²为

在Q¹为C-R^3A且Q²为C-R^3A的其他实施例中，Q¹的R^3A和Q²的R^3A与它们所连接的碳原子一起形成6元环烷基环。因此，在一些实施例中，R²为

在Q¹为C-R^3A且Q²为C-R^3A的其他实施例中，Q¹的R^3A和Q²的R^3A与它们所连接的碳原子一起形成苯环。因此，在一些实施例中，R²为

在一些实施例中，Q³为N。

在一些实施例中，Q³为C-R^3B。

在一些实施例中，Q⁴为N。

在一些实施例中，Q⁴为C-R^3B。

在一些实施例中，Q⁵为N。

在一些实施例中，Q⁵为C-R^3B。

在一些实施例中，Q⁶为N。

在一些实施例中，Q⁶为C-R^3B。

在Q³、Q⁴、Q⁵和/或Q⁶为C-R^3B的实施例中，每个R^3B独立地为H、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆卤代烷基、-CN、C₃-C₇环烷基或E。

在一些实施例中，R^3B为H。

在其他实施例中，R^3B为₁-C₆烷基，如，例如C₆烷基、C₅烷基、C₄烷基、C₃烷基、C₂烷基、C₁烷基、甲基、乙基、丙基等。

在一些实施例中，R^3B为甲基。

在一些实施例中，R^3B为-CN。

在其他实施例中，R^3B为C_1-6卤代烷基，如，例如，C₆卤代烷基、C₅卤代烷基、C₄卤代烷基、C₃卤代烷基、C₂卤代烷基、C₁卤代烷基、-CF₃、-CHF₂、-CH₂CF₃等。

在一些实施例中，R^3B为-C₃-C₇环烷基，如，例如，-C₃环烷基、-C₄环烷基、-C₅环烷基、-C₆环烷基、-C₇环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

在一些实施例中，R^3B为E，其中E为亲电部分，其能够与亲核试剂反应以在亲核试剂的原子和亲电部分的原子之间形成共价键。本文还描述了示例性E基团。

在一些实施例中，R⁴为C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₇环烷基或SO₂(C₁-C₆烷基)。

在一些实施例中，R⁴为C₁-C₆烷基，如，例如C₆烷基、C₅烷基、C₄烷基、C₃烷基、C₂烷基、C₁烷基、甲基、乙基、丙基等。

在一些实施例中，R⁴为C_1-6卤代烷基，如，例如，C₆卤代烷基、C₅卤代烷基、C₄卤代烷基、C₃卤代烷基、C₂卤代烷基、C₁卤代烷基、-CF₃、-CHF₂、-CH₂CF₃等。

在一些实施例中，R⁴为-C₃-C₇环烷基，如，例如，-C₃环烷基、-C₄环烷基、-C₅环烷基、-C₆环烷基、-C₇环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

在一些实施例中，R⁴为-SO₂(C₁-C₆烷基)，如，例如，-SO₂(C₁烷基)、-SO₂(C₂烷基)、-SO₂(C₃烷基)、-SO₂(C₄烷基)、-SO₂(C₅烷基)、-SO₂(C₆烷基)、-SO₂(CH₃)、-SO₂(CH₂CH₃)、-SO₂(CH₂CH₂CH₃)等。

在Q¹为C-R^3A的一些实施例中，Q¹的R^3A和R⁴与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环烷基环。

在Q¹为C-R^3A的一些实施例中，Q¹的R^3A和R⁴与它们所连接的原子一起形成5元杂环烷基环。因此，在一些实施例中，R²为

在Q¹为C-R^3A的一些实施例中，Q¹的R^3A和R⁴与它们所连接的原子一起形成6元杂环烷基环。因此，在一些实施例中，R²为

在Q³为C-R^3B的一些实施例中，R^3B为-CH₃。

在Q⁵为C-R^3B的一些实施例中，R^3B为-CH₃。

在一些实施例中，R²为

在一些实施例中，R²为在一些实施例中，R²为在一些实施例中，R²为在一些实施例中，R²为在一些实施例中，R²为在一些实施例中，R²为在一些实施例中，R²为在一些实施例中，R²为在一些实施例中，R²为在一些实施例中，R²为在一些实施例中，R²为

在一些实施例中，R²为

在一些方面，本公开的化合物中的E为亲电部分，其能够与亲核试剂反应以在亲核试剂的原子和亲电部分的原子之间形成共价键。此类亲电部分包括但不限于，α-β不饱和酰胺、α-β不饱和酯、α-β不饱和酮、α-β不饱和亚砜、α-β不饱和砜、α-β不饱和亚磺酸盐、α-β不饱和磺酸盐、α-β不饱和亚磺酰胺、α-β不饱和磺酰胺、α-β不饱和琥珀酰亚胺、α-β环氧酰胺、α-β环氧酯、α-β环氧酮、α-卤代酰胺、α-卤代酯、α-卤代酮等。

在一些实施例中，E为

其中每个R⁵和每个R⁶独立地为H、任选地经取代的C₁-C₆烷基或卤素；R⁸为H或C₁-C₆烷基；并且X为卤素。

在一些实施例中，R⁵为H。

在其他实施例中，R⁵为任选地经取代的C₁-C₆烷基，如，例如，任选地经取代的C₆烷基、C₅烷基、C₄烷基、C₃烷基、C₂烷基、C₁烷基、甲基、乙基、丙基等。

在其他实施例中，R⁵为卤素，即-F、-Cl、Br或-I。

在一些实施例中，R⁶为H。

在其他实施例中，R⁶为任选地经取代的C₁-C₆烷基，如，例如，任选地经取代的C₆烷基、C₅烷基、C₄烷基、C₃烷基、C₂烷基、C₁烷基、甲基、乙基、丙基等。

在其他实施例中，R⁶为卤素，即-F、-Cl、Br或-I。

在一些实施例中，R⁸为H。

在其他实施例中，R⁸为C₁-C₆烷基，如，例如C₆烷基、C₅烷基、C₄烷基、C₃烷基、C₂烷基、C₁烷基、甲基、乙基、丙基等。

在一些实施例中，X为卤素，即-F、-Cl、Br或-I。

在本公开的化合物的一些实施例中，E为

在本公开的一些实施例中，式I的化合物为式IA的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中Ar、R¹、Q¹；Q²、Q³、Q⁴、Q⁵和E具有上述针对式I描述的定义。

在式IA的化合物的一些实施例中，Q¹为C-H；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为N或C-R^3B；R^3A为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IA的化合物的一些实施例中，Q¹为C-H；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为C-R^3B；R^3A-CH₃；并且每个R^3B为H。

在式IA的化合物的其他实施例中，Q¹为N；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为N或C-R^3B；R^3A为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在一些实施例中，式IA的化合物为式IA-1的化合物：

其中每个R^7a独立地为H、-CH₃、-CH₂CH₃、异丙基、-CH₂CF₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂-环丙基、-CH₂CH₂OH、环丙基、环丁基、

-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CN或-F。

在式IA-1的化合物的一些实施例中，Q¹为C-H；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为N或C-R^3B；R^3A为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IA-1的化合物的一些实施例中，Q¹为C-H；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为C-R^3B；R^3A-CH₃；并且每个R^3B为H。

在式IA-1的化合物的其他实施例中，Q¹为N；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为N或C-R^3B；R^3A为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IA-1的化合物的一些实施例中，R^7a中的四个为H，并且其他R^7a为-CH₃、-CH₂CH₃、异丙基、-CH₂CF₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂-环丙基、-CH₂CH₂OH、环丙基、环丁基、

-OCH₃、-OCH₂CH₃、或-F。

在式IA-1的化合物的一些实施例中，R^7a中的三个或四个为H，并且其他R^7a为-CH₃、

-OCH₃、-OCH₂CH₃、

或-F。

在一些实施例中，式IA的化合物为式IA-2的化合物：

其中每个R^7b独立地为H、-CH₃、-CH₂CH₃、异丙基、-CH₂CF₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂-环丙基、-CH₂CH₂OH、环丙基、环丁基、

-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CN或-F；

并且R^7c为H、-CH₃、-CH₂CH₃、异丙基、-CH₂CF₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂-环丙基、-CH₂CH₂OH、

环丙基、环丁基、

在式IA-2的化合物的一些实施例中，R^7c为-CH₂CHF₂；-CH₂-CH(OH)-CH₃、-CH₂C(OH)(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂OH、-C(CH₃)₂-CN、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OCH(CH₃)₂、-CH₂CH₂OCHF₂、-CH₂CH₂N(CH₃)₂、

在式IA-2的化合物的一些实施例中，Q¹为C-H；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为N或C-R^3B；R^3A为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IA-2的化合物的一些实施例中，Q¹为C-H；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为C-R^3B；R^3A-CH₃；并且每个R^3B为H。

在式IA-2的化合物的其他实施例中，Q¹为N；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为N或C-R^3B；R^3A为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IA-2的化合物的一些实施例中，每个R^7b独立地为H、-CH₃、-OCH₃、-OCH₂CH₃或-CN；并且R^7c为-CH₃、-CH₂CH₂OH、

在式IA-2的化合物的其他实施例中，每个R^7b独立地为H或-CH₃；并且R^7c为-CH₂CHF₂；-CH₂-CH(OH)-CH₃、-CH₂C(OH)(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂OH、-C(CH₃)₂-CN、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OCH(CH₃)₂、-CH₂CH₂OCHF₂、-CH₂CH₂N(CH₃)₂、

在式(IA-2)的化合物的一些实施例中，Q¹为C-R^3A；Q²为C-R^3A；Q³为C-R^3B；Q⁴为C-R^3B；Q⁵为C-R^3B；每个R^3A独立地为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式(IA-2)的化合物的一些实施例中，Q¹为C-R^3A；Q²为C-R^3A；Q³为C-R^3B；Q⁴为C-R^3B；Q⁵为C-R^3B；每个R^3B独立地为H或-CH₃；并且Q¹的所述R^3A和Q²的所述R^3A与它们所连接的碳原子一起形成5或6元环烷基或杂环烷基环或苯环。

在一些实施例中，式IA的化合物为式IA-3的化合物：

-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CN或-F；

并且R^7c为H、-CH₃、-CH₂CH₃、异丙基、-CH₂CF₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂-环丙基、-CH₂CH₂OH、环丙基、环丁基、

在式IA-3的化合物的一些实施例中，R^7c为-C(O)OC(CH₃)₃。

在式IA-3的化合物的一些实施例中，Q¹为C-H；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为N或C-R^3B；R^3A为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IA-3的化合物的一些实施例中，Q¹为C-H；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为C-R^3B；R^3A-CH₃；并且每个R^3B为H。

在式IA-3的化合物的其他实施例中，Q¹为N；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为N或C-R^3B；R^3A为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IA-3的化合物的一些实施例中，每个R^7b独立地为H或-CH₃；并且R^7c为-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、环丙基或

在一些实施例中，式IA的化合物为式IA-4的化合物：

-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CN或-F；

在式IA-4的化合物的一些实施例中，Q¹为C-H；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为N或C-R^3B；R^3A为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IA-4的化合物的一些实施例中，Q¹为C-H；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为C-R^3B；R^3A-CH₃；并且每个R^3B为H。

在式IA-4的化合物的其他实施例中，Q¹为N；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为N或C-R^3B；R^3A为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IA-4的化合物的一些实施例中，每个R^7b独立地为H或-CH₃；并且R^7c为-CH₃。

在一些实施例中，式IA的化合物为式IA-5的化合物：

-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CN或-F。

在式IA-5的化合物的一些实施例中，Q¹为C-H；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为N或C-R^3B；R^3A为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IA-5的化合物的一些实施例中，Q¹为C-H；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为C-R^3B；R^3A-CH₃；并且每个R^3B为H。

在式IA-5的化合物的其他实施例中，Q¹为N；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为N或C-R^3B；R^3A为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IA-5的化合物的一些实施例中，R^7a中的三个为H，并且其他R^7a为

在式IA-5的化合物的其他实施例中，R^7a中的三个为H，并且其他R^7a为–CH₃或-F。

在一些实施例中，式IA的化合物为式IA-6的化合物：

其中每个R^7b独立地为H、-CH₃、-CH₂CH₃、异丙基、-CH₂CF₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂-环丙基、-CH₂CH₂OH、环丙基、环丁基、 -OCH₃、-OCH₂CH₃、-CN或-F；

在式IA-6的化合物的一些实施例中，Q¹为C-H；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为N或C-R^3B；R^3A为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IA-6的化合物的一些实施例中，Q¹为C-H；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为C-R^3B；R^3A-CH₃；并且每个R^3B为H。

在式IA-6的化合物的其他实施例中，Q¹为N；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为N或C-R^3B；R^3A为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IA-6的化合物的一些实施例中，每个R^7b为H，并且R^7c为-CH₃。

在本公开的一些实施例中，式I的化合物为式IB的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中Ar、R¹、Q¹、R⁴、Q³、Q⁴、Q⁵和E具有上述针对式I描述的定义。

在式IB的化合物的一些实施例中，Q¹为C-H；R⁴为-CH₃；Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为N或C-R^3B；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IB的化合物的一些实施例中，Q¹为N；R⁴为-CH₃，每个Q³、Q⁴和Q⁵为N或C-R^3B；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在一些实施例中，式IB的化合物为式IB-1的化合物：

-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CN或-F。

在式IB-1的化合物的一些实施例中，Q¹为C-H；R⁴为-CH₃；Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为N或C-R^3B；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IB-1的化合物的一些实施例中，Q¹为N；R⁴为-CH₃，每个Q³、Q⁴和Q⁵为N或C-R^3B；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IB-1的化合物的一些实施例中，每个R^7a独立地为H、或-OCH₃。

在一些实施例中，式IB的化合物为式IB-2的化合物：

-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CN或-F；

在式IB-2的化合物的一些实施例中，R^7c为-CH₂CHF₂。

在式IB-2的化合物的一些实施例中，Q¹为C-H；R⁴为-CH₃；Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为N或C-R^3B；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IB-2的化合物的一些实施例中，Q¹为N；R⁴为-CH₃，每个Q³、Q⁴和Q⁵为N或C-R^3B；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IB-2的化合物的一些实施例中，每个R^7b为H，并且R^7c为-CH₃、-CH₂CH₃、异丙基、-CH₂-环丙基或-CH₂CH₂OH。

在一些实施例中，式IB的化合物为式IB-3的化合物：

-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CN或-F；

在式IB-3的化合物的一些实施例中，Q¹为C-H；R⁴为-CH₃；Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为N或C-R^3B；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IB-3的化合物的一些实施例中，Q¹为N；R⁴为-CH₃，每个Q³、Q⁴和Q⁵为N或C-R^3B；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IB-3的化合物的一些实施例中，R^7b独立地为H或-CH₃，并且R^7c为H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂OH或环丙基。

在一些实施例中，式IB的化合物为式IB-4的化合物：

-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CN或-F；

在式IB-4的化合物的一些实施例中，Q¹为C-H；R⁴为-CH₃；Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为N或C-R^3B；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IB-4的化合物的一些实施例中，Q¹为N；R⁴为-CH₃，每个Q³、Q⁴和Q⁵为N或C-R^3B；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IB-4的化合物的一些实施例中，R^7b独立地为H或-CH₃；并且R^7c为-CH₃。

在一些实施例中，式IB的化合物为式IB-5的化合物：

其中每个R^7a独立地为H、-CH₃、-CH₂CH₃、异丙基、-CH₂CF₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂-环丙基、-CH₂CH₂OH、环丙基、环丁基、 -OCH₃、-OCH₂CH₃、-CN或-F。

在式IB-5的化合物的一些实施例中，Q¹为C-H；R⁴为-CH₃；Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为N或C-R^3B；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IB-5的化合物的一些实施例中，Q¹为N；R⁴为-CH₃，每个Q³、Q⁴和Q⁵为N或C-R^3B；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IB-5的化合物的一些实施例中，R^7a中的三个为H，并且其他R^7a为

在一些实施例中，式IB的化合物为式IB-6的化合物：

-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CN或-F；

在式IB-6的化合物的一些实施例中，Q¹为C-H；R⁴为-CH₃；Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为N或C-R^3B；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IB-6的化合物的一些实施例中，Q¹为N；R⁴为-CH₃，每个Q³、Q⁴和Q⁵为N或C-R^3B；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

在式IB-6的化合物的一些实施例中，每个R^7b为H，并且R^7c为-CH₃。

在一些实施例中，式I的化合物包括以下：

在一些方面，本公开涉及式(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

Ar为6至10元芳基或5至10元杂芳基，各自是任选地经取代的；

Q⁷为N或CH；

Q⁸为N或C-R¹；

Q⁹为N或CH；

其中当Q⁹为N时，Q⁷和Q⁸中的至少一者也为N；

R²为包含6-5-稠环体系的9元双环杂芳基，其中该5元环含有至少一个氮原子并且该6元环被至少一个E所取代，其中E为亲电部分，其能够与亲核试剂反应以在亲核试剂的原子和亲电部分的原子之间形成共价键。

在式(II)的化合物的一些实施例中，Q⁷为N。

在式(II)的化合物的一些实施例中，Q⁷为CH。

在式(II)的化合物的一些实施例中，Q⁸为N。

在式(II)的化合物的一些实施例中，Q⁸为C-R¹。

在式(II)的化合物的一些实施例中，Q⁹为N。

在式(II)的化合物的一些实施例中，Q⁹为CH。

在本公开的一些实施例中，式II的化合物为式IIA的化合物：

在一些实施例中，式IIA的化合物为式IIA-2的化合物：

其中R^7b、R^7c、R¹、Q¹、Q²、Q³、Q⁴、Q⁵和E具有上述针对式I描述的定义。

在式IIA-2的化合物的一些实施例中，每个R^7b独立地为H或-CH₃；R^7c为H或-CH₃；Q¹、Q³、Q⁴和Q⁵各自为CH；Q²为C-CH₃，并且E为-NHC(O)CH＝CH₂。

在本公开的一些实施例中，式II的化合物为式IB的化合物：

在一些实施例中，式(II)的化合物包括以下：

本文中对式(I)或式^-(II)或其亚属的引用意在涵盖所识别的式和本文公开的这些式的任何亚属。

式(I)或式(II)化合物的立体异构体也由本公开设想。因此，本公开涵盖本文公开或要求保护的任何化合物的所有立体异构体和构成异构体，包括所有对映异构体和非对映异构体或其混合物。

式(I)或式(II)化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物也在公开的范围内。

式(I)或式(II)化合物的同位素变体也由本公开设想。

应当了解，为了清楚起见，本文在单独实施例的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施例中组合提供。也就是说，除非明显不兼容或明确排除，否则每个单独实施例被认为可与任何其他实施例组合，并且这种组合被认为是另一实施例。相反，为了简洁起见，在单个实施例的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何子组合提供。虽然实施例可以描述为一系列步骤的一部分或更一般结构的一部分，但每个所述步骤本身也可以被认为是一个独立的实施例，可与其他实施例组合。

在一些实施例中，本公开的化合物包括以下实例中举例说明的化合物。

FGFR受体(FGFRl、FGFR2、FGFR3和FGFR4)有几个共同的结构特征，包括三个细胞外免疫球蛋白样(Ig)结构域、疏水性跨膜结构域和由激酶插入结构域分裂的细胞内酪氨酸激酶结构域，然后是细胞质c末端尾部(Johnson等人，《癌症研究进展(Adv.Cancer Res.)》60:1-40,1993；和Wilkie等人，《当代生物学(Curr.Biol.)》5:500-507,1995)。在FGFRl中，激酶插入结构域横跨FGFRl的α-Al亚型的582至595位置。在FGFR2中，激酶插入结构域横跨FGFR2Ille亚型的585至598位置。在FGFR3中，激酶插入结构域横跨FGFR3 Ille亚型的576至589位置。在FGFR4中，激酶插入结构域横跨FGFR4亚型1的571至584位置。FGFR的c末端尾部在酪氨酸激酶结构域的末端开始，并延伸到蛋白的c末端。已经鉴定出每种FGFR的几种亚型，该亚型是是它们的mRNA选择性剪接的结果(Johnson等人，《分子细胞生物学(Mol.Cell.Biol.)》11:4627-4634,1995；和Chellaiah等人，《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》269:11620-11627,1994)。

这种选择性剪接产生的一些受体变体具有不同的配体结合特异性和亲和力(Zimmer等人，《生物化学杂志》268:7899-7903,1993；Cheon等人，《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)》91:989-993,1994；和Miki等人，《美国国家科学院院刊》89:246-250,1992)。用于FGFR蛋白的蛋白序列和编码FGFR蛋白的核酸是本领域已知的。由FGFR进行的信号传导调节关键的生物过程，包括细胞增殖、存活、迁移和分化。FGFR基因、FGFR蛋白或其表达、活性或水平的失调与许多类型的癌症有关。例如，FGFR的失调可通过多种机制发生，如FGFR基因过表达、FGFR基因扩增、激活突变(例如，点突变或截短)和导致FGFR融合蛋白的染色体重排。FGFR基因、FGFR蛋白或其表达或活性或其水平的失调可导致(或部分导致)各种不同的FGFR相关性癌症的发展。

FGFR融合蛋白是本领域已知的。例如，参见Baroy等人，《公共科学图书馆·综合(PloS One)》；11(9):e0163859.doi:10.1371/journal.pone.0163859,2016；Ren等人，《国际癌症杂志(Int.J.Cancer)》，139(4):836-40,2016；Marchwicka等人，《细胞与生物科学(Cell Biosci.)》，6:7.doi:10.1186/s13578-016-0075-9,2016；PCT专利申请公开号WO2014/071419A2；美国专利申请公开号2015/0366866Al；PCT专利申请公开号WO 2016/084883Al；PCT专利申请公开号WO 2016/030509Al；PCT专利申请公开号WO 2015/150900A2；PCT专利申请公开号WO 2015/120094A2；Kasaian等人，《生物医学中心癌症(BMC Cancer.)》15:984,2015；Vakil等人，《神经肿瘤学(Neuro-Oncology)》，18:增刊增刊3，第iii93页.摘要号：LG-64，第17届国际小儿神经肿瘤学研讨会(17^th International Symposium onPediatric Neuro-Oncology)，英国利物浦(Liverpool,United Kingdom)，2016；Astsaturov等人，《临床肿瘤学杂志(Journal of Clinical Oncology》，34:增刊增刊15，摘要号：11504,2016年美国临床肿瘤学会年会(2016Annual Meeting of the AmericanSociety of Clinical Oncology)，伊利诺伊州芝加哥(Chicago,IL)；Heinrich等人，《临床肿瘤学杂志》，34:增刊增刊15，摘要号：11012,2016年美国临床肿瘤学会年会，伊利诺伊州芝加哥；Hall等人，《分子癌症治疗学(Molecular Cancer Therapeutics)》第14卷，第12期，增刊2，摘要号：B151,AACR-NCI-EORTC国际大会：分子靶标与癌症治疗(AACR-NCI-EORTCInternational Conference:Molecular Targets and Cancer Therapeutics)，2015；Reuther等人，《分子诊断学杂志(Journal of Molecular Diagnostics)》，第17卷，第6期，第813页，摘要号：ST02,2015年分子病理学协会年会(2015Annual Meeting of theAssociation for Molecular Pathology)，德克萨斯州奥斯汀(Austin,TX)；Moeini等人，《临床癌症研究(Clin.Cancer.Res.)》,22(2):291-300,2016；Schrock等人，《胸部肿瘤学杂志(J Thorac.Oneal.)》pii S1556-0864(18)30674-9,2018.doi:10.1016/j.jtho.2018.05.027；Pekmezci等人，《神经病理学通讯(Acta Nurotapho/.Commun.)》6(1):47.doi:10.1186/s40478-018-0551-z；Lowery等人，《临床癌症研究》pii:clincanres.0078.2018.doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-0078；Ryland等人，《临床病理学杂志(J Clin Patho/)》pii:jclinpath-2018-205195,2018.doi:10.1136/jclinpath-2018-205195；Ferguson等人，《神经病理学与实验神经学杂志(J Neuropatho/ExpNeural)》77(6):437-442,2018.doi:10.1093/jnen/nly022；Wu等人，《生物医学中心癌症》18(1):343,2018.doi:10.1186/s12885-018-4236-6；Shibata等人，《癌症科学(CancerSci)》109(5):1282-1291,2018.doi:10.1111/cas.13582；Papdopoulos等人，《英国癌症杂志(Br JCancer)》，1117(11):1592-1599,2017.doi:10.1038/bjc.2017.330；Hall等人，《公共科学图书馆·综合》11(9):e1062594,2016.doi:10.1371/journal.pone.0162594；Johnson等人，《肿瘤学家(Oncologist)》，22(12):1478-1490,2017.doi:10.1634/theoncologist.2017-0242；Yang等人，《美国人类遗传学杂志(Am J Hum Genet)》，98(5):843-856,2016.doi:10.1016/j.ajhg.2016.03.017；美国专利申请公开号2013/009621；Babina和Turner，《自然·评论癌症(Nat Rev Cancer)》17(5):318-332,2017.doi:10.1038/nrc.2017.8；Ryland等人，《临床病理学杂志》2018年5月14日.pii:jclinpath-2018-205195.doi:10.1136/jclinpath-2018-205195；Kumar等人，《美国临床病理学杂志(Am J Clin Patho/.)》143(5):738-748,2015.doi:10.1309/AJCPUD6W1JLQQMNA；Grand等人，《基因染色体与癌症(Genes Chromosomes Cancer)》40(1):78-83,2004.doi:10.1002/gcc.20023；Reeser等人，《分子诊断学杂志(J Mo/Diagn,)》，19(5):682-696,2017.doi:10.1016/j.jmoldx.2017.05.006；Basturk等人，《现代病理学(Mod Patho/)》，30(12):1760-1772,2017.doi:10.1038/modpathol.2017.60；Wang等人，《癌症(Cancer)》，123(20):3916-3924,2017.doi:10.1002/cncr.30837；Kim等人，《肿瘤学家》，8(9):15014-15022,2017.doi:10.18632/oncotarget.14788；Busse等人，《基因染色体与癌症》，56(10):730-749,2017.doi:10.1002/gcc.22477；Shi等人，《转化医学杂志(J Transl Med.)》，14(1):339,2016.doi:10.1186/s12967-016-1075-6，这些文献中的每篇文献都通过引用并入本文。

FGFR点突变是本领域已知的。例如，参见UniParc条目UPI00000534B8；UniParc条目UPI000000lCOF；UniParc条目UPI000002A99A；UniParc条目UPI000012A72A；UniParc条目UPI000059D1C2；UniParc条目UPI000002A9AC；Uniparc条目UPI000012A72C；Uniparc条目UPI000012A72D；Uniparc条目UPI000013EOB8；Uniparc条目UPI0001CE06A3；基因库条目BAD92868.l；Ang等人，《诊断分子病理学(Diagn.Mo/.Patho/.)》2014年2月24日；美国专利申请公开号2011/0008347；Gallo等人，《细胞因子和生长因子评论(Cytokine GrowthFactor Rev.)》26:425-449,2015；Davies等人，《癌症研究杂志(J.Cancer Res.)》65:7591,2005；Kelleher等人，《致癌作用(Carcinogenesis)》34:2198,2013；Cazier等人，《自然通信(Nat.Commun.)》5:3756,2014；Liu等人，《遗传学和分子研究(Genet.Mo/.Res.)》13:1109,2014；Trudel等人，《血液(Blood)》107:4039,2006；Gallo等人，《细胞因子和生长因子评论》26:425,2015；Liao等人，《癌症研究(Cancer Res.)》73:5195-5205,2013；Martincorena等人，《科学(Science)》348:880(2015)；美国专利申请公开号US2016/0235744Al；美国专利号9254288B2；美国专利号9267176B2；美国专利申请公开号S2016/0215350Al；欧洲专利申请公开号EP3023101Al；PCT专利申请公开号WO2016105503Al；Rivera等人，《神经病理学报(Acta.Neuropatho/)》，131(6):847-63,2016；Lo Iacono等人，《肿瘤标靶(Oncotarget.)》，7(12):14394-404,2016；Deeken等人，《临床肿瘤学杂志(Journal of ClinicalOncology)》，34:增刊增刊15，第iii93页.摘要号：el 7520,2016年美国临床肿瘤学会年会，伊利诺伊州芝加哥；Sullivan等人，《临床肿瘤学杂志》，34:增刊增刊15，第iii93页.摘要号：11596,2016年美国临床肿瘤学会年会，伊利诺伊州芝加哥；Nguyen等人，《分子癌症治疗学》第14卷，第12期，增刊2，摘要号：C199,AACR-NCI-EORTC国际大会：分子靶标与癌症治疗，2015；Li等人，《人类病理学(Hum.Patho/.)》，55:143-50,2016；欧洲专利号EP2203449B1；Yoza等人，《基因到细胞(Genes Cells.)》，(10):1049-1058,2016；美国专利号9,254,288B2；欧洲专利申请公开号3023101Al；PCT申请公开号WO 2015/099127Al；欧洲专利号EP2203449Bl；Yoza等人，《基因到细胞》，(10):1049-1058,2016；Bunney等人，《E生物医学(EbioMedicine)》，2(3):194-204,2015；Byron等人，《肿瘤/亚洲(Neop/asia)》，15(8):975-88,2013；欧洲专利申请公开号EP3023101Al；PCT申请公开号WO 2015/099127Al；Thussbas等人，《临床肿瘤学杂志》，24(23):3747-55,2006；Chell等人，《致癌基因(Oncogene)》，32(25):3059-70,2013；Tanizaki等人，《癌症研究》75(15):3149-3146doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-3771；Yang等人，《E生物医学》pii S2352-3964(18)30218-4.doi:10.1016/j.ebiom.2018.06.011；Jakobsen等人《肿瘤标靶》9(40):26195-26208,2018.doi:10.18632/oncotarget.25490；Stone等人，《神经病理学报》135(1):115-129,2017.doi:10.1007/s00401-017-1773-z；Pekmezci等人，《神经病理学通讯学报(ActaNurotaphol.Commun.)》6(1):47.doi:10.1186/s40478-018-0551-z；De Mattos-Arruda等人，《肿瘤标靶》9(29):20617-20630,2018.doi:10.18632/oncotarget.25041；Oliveira等人，《实验与临床癌症研究杂志(J Exp Clin Cancer Res》37(1):84,2018.doi:10.1186/s13046-018-0746-y；Cha等人，《分子肿瘤学(Mo/Oneal)》12(7):993-1003,2018.doi:10.1002/1878-0261.12194；Ikeda等人，《肿瘤学家》，23(5):586-593,2018.doi:10.1634/theoncologist.2017-0479；Pelaez-Garda等人，《公共科学图书馆·综合》，8(5):e63695,2013.doi:10.1371/journal.pone.0063695；Shimada等人，《肿瘤标靶》，8(55):93567-93579,2017.doi:10.18632/oncotarget.20510；Welander等人，《世界外科杂志(World JSurg)》，42(2):482-489,2018.doi:10.1007/s00268-0l 7-4320-0；Chandrani等人，《肿瘤学年鉴(Ann Oneal)》28(3):597-603,2017.doi:10.1093/annonc/mdw636；Dalin等人，《自然通信》8(1):1197,2017.doi:10.1038/s41467-017-01178-z；Taurin等人，《国际妇科癌症杂志(Intl Gyneco/Cancer)》，28(1):152-160,2018.doi:10.1097/IGC.0000000000001129；Haugh等人，《皮肤病学研究杂志(J Invest Dermatol)》138(2):384-393,2018.doi:10.1016/j.jid.2017.08.022；Babina和Turner，《自然·评论癌症》17(5):318-332,2017.doi:10.1038/nrc.2017.8；Greenman等人，《自然(Nature)》446(7132):153-158,2007.doi:10.1038/nature05610；Helsten等人，《临床癌症研究》，22(1):259-267,2016.doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-3212；Kim等人，《BMC泌尿学(BMC Urol)》，18:68,2018.doi:10.1186/s12894-018-0380-1；Goyal等人，《癌症发现(Cancer Discov)》7(3):252-263,2017.doi:10.1158/2159-8290.CD-16-1000；Premov等人，《致癌基因》，36(22):3168-3177,2017.doi:10.1038/onc.2016.464；Geelvink等人，《国际分子科学杂志(Int J Mo/Sci.)》19(9):pii:E2548,2018.doi:10.3390/ijms19092548；Lee等人，《实验与治疗医学(Exp Ther Med.)》16(2):1343-1349,2018.doi:10.3892/etm.2018.6323；Kas等人，《癌症研究》，78(19):5668-5679,2018.doi:10.1158/0008-5472.CAN-18-0757；Chesi等人，《血液》，97(3):729-736,2001.PMID：11157491；Ge等人，《美国癌症研究杂志(Am JCancer Res.)》7(7):1540-1553,2017.PMID：28744403；Jiao等人，《自然遗传(NatGenet)》，45(12):1470-1473,2013.doi:10.1038/ng.2813；Jusakul等人，《癌症发现》7(10):1116-1135,2017.doi:10.1158/2159-8290.CD-17-0368；Guyard等人，《呼吸研究(Respir Res.)》，18(1):120,2018.doi:10.1186/s12931-017-0605-y；Paik等人，《临床癌症研究》，23(18):5366-5373,2017.doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-0645；Roy等人，《现代病理学》，30(8):1133-1143,2017.doi:10.1038/modpathol.2017.33；Chakrabarty等人，《英国癌症杂志》，117(1):136-143,2017.doi:10.1038/bjc.2017.148；Hoang等人，《科学转化医学(Sci Transl Med.)》，5(197):197ra102.doi:10.1126/scitranslmed.3006200；Kim等人，《肿瘤学年鉴》，28(6):1250-1259.doi:10.1093/annonc/mdx098，这些文献中的每篇文献都通过引用并入本文。

已经发现本公开的化合物抑制FGFRl、FGFR2和/或FGFR3，并且因此被认为可用于治疗可以用FGFRl、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的抑制剂治疗的疾病和病症。例如，本公开的化合物可用于治疗FGFR相关性疾病和病症，例如增殖性病症如癌症，包括血液学癌症和实体瘤，以及血管生成相关病症。本公开的化合物还可用于治疗由FGFR中的常染色体显性突变引起的病症，例如FGFR3，包括例如，发育障碍。待用本公开的化合物治疗的发育障碍包括软骨发育不全(Ach)和相关的软骨发育不良综合征，包括季肋发育不全(Hch)、严重软骨发育不全症伴发育迟缓和黑棘皮病(SADDAN)和致死性骨发育不全(TD)

FGFR相关性疾病和病症的非限制性实例包括黑棘皮病、软骨发育不全、阿佩尔综合征、Beare-Stevenson综合征(BSS)、先天性指屈曲-高身材-听力受损综合征(CATSHL)综合征、唇腭裂、先天性心脏病(例如，与外生殖器性别不明相关)、颅缝早闭、克鲁宗综合征、缺指畸形、脑颅皮脂肪增多症、Hartsfield综合征、季肋发育不全、低促性腺激素性腺功能减退(例如、伴或不伴嗅觉缺失的低促性腺激素性腺功能减退2型、Kallman综合征)、寻常性鱼鳞病和/或特应性皮炎、Jackson-Weiss综合征、致命性肺腺泡发育不良、小眼症、Muenke冠状颅缝早闭、颅面骨发育不良、Pfeiffer综合征、脂溢性角化病、并指畸形、致死性发育不良(例如，I型或II型)、三角头1型(也称为额缝早闭)和瘤源性软骨病。FGFRl相关性疾病和病症的非限制性实例包括先天性心脏病(例如，与外生殖器性别不明相关)、颅缝早闭、脑颅皮脂肪增多症、Hartsfield综合征、低促性腺激素性腺功能减退(例如、伴或不伴嗅觉缺失的低促性腺激素性腺功能减退2型、Kallman综合征)、寻常性鱼鳞病和/或特应性皮炎、Jackson-Weiss综合征、颅面骨发育不良、Pfeiffer综合征、三角头1型(也称为额缝早闭)和瘤源性软骨病。

FGFR2相关性疾病和病症的非限制性实例包括阿佩尔综合征、Beare-Stevenson综合征(BSS)、克鲁宗综合征、缺指畸形、Jackson-Weiss综合征、致命性肺腺泡发育不良、Pfeiffer综合征和并指畸形。FGFR3相关性疾病和病症的非限制性实例包括黑棘皮病、软骨发育不全、先天性指屈曲-高身材-听力受损综合(CATSHL)综合征、唇腭裂、颅缝早闭、季肋发育不全、小眼症、Muenke冠状颅缝早闭、脂溢性角化病和致死性发育不良(例如，I型或II型)。

另参见UniParc条目UPI00000534B8；UniParc条目UPI000000lCOF；Uni Pare条目UPI000002A99A；UniParc条目UPI000012A72A；Yong-Xing等人，《人类分子遗传学(Hum.Mol.Genet.)》9(13):2001-2008,2000；Eeva-Maria Laitinen等人，《公共科学图书馆·综合》7(6):e39450,2012；Hart等人，《致癌基因》19(29):3309-3320,2000；Shiang等人，《细胞》76:335-342,1994；Rosseau等人，《自然》371:252-254,1994；Tavormina等人，《自然遗传学(Nature Genet.)》9:321-328,1995；Bellus等人，《自然遗传学》10:357-359,1995；Muenke等人，《自然遗传学》8:269-274,1994；Rutland等人，《自然遗传学》9:173-176,1995；Reardon等人，《自然遗传学》8:98-103,1994；Wilkie等人，《自然遗传学》9:165-172,1995；Jabs等人，《自然遗传学》8:275-279,1994；日本专利号JP05868992B2；Ye等人，《整形与再造外科学(Plast.Reconstr.Surg.)》，137(3):952-61,2016；美国专利号9447098B2；Bellus等人，《美国医学遗传学杂志(Am.J.Med.Genet.)》85(1):53-65,1999；PCT专利申请公开号WO2016139227Al；澳大利亚专利申请公开号AU2014362227Al；中国专利号CN102741256B；Ohishi等人，《美国医学遗传学杂志A部分(Am.J.Med.Genet.A.)》，doi:10.1002/ajmg.a.37992,2016；Nagahara等人，《临床儿科内分泌学(Clin.Pediatr.Endocrinol.)》，25(3):103-106,2016；Hibberd等人，《美国医学遗传学杂志A部分》，doi:10.1002/ajmg.a.37862,2016；Dias等人，《实验与分子病理学(Exp.Mol.Pathol.)》，101(1):116-23,2016；Lin等人，《分子医学报告(Mol.Med.Rep.)》，14(3):1941-6,2016；Barnett等人，《人类突变(Hum.Mutat.)》，37(9):955-63,2016；Krstevska-Konstantinova等人，《医学档案(Med.Arch.)》，70(2):148-50,2016；Kuentz等人，《英国皮肤病杂志(Br.J.Dermatol.)》doi:10.1111/bjd.14681,2016；Ron等人，《美国病例报告杂志(Am.J.Case Rep.)》，15；17:254-8,2016；Fernandes等人，《美国医学遗传学杂志A部分》，170(6):1532-7,2016；Lindy等人，《美国医学遗传学杂志A部分》，170(6):1573-9,2016；Bennett等人，《美国人类遗传学杂志》，98(3):579-87,2016；lchiyama等人，《欧洲皮肤性病学会杂志(J.Eur.Acad.Dermatol.Venereal.)》,30(3):442-5,2016；Zhao等人，《国际临床与实验医学杂志(Int.J.Clin.Exp.Med.)》，8(10):19241-9,2015；Hasegawa等人，《美国医学遗传学杂志A部分》，170A(5):1370-2,2016；Legeai-Mallet，《内分泌学发展(Endocr.Dev.)》，30:98-105,2016；Takagi，《美国医学遗传学杂志A部分》，167A(ll):2851-4,2015；Goncalves，《生育和不育(Fertil.Steril.)》，104(5):1261-7.el,2015；Miller等人，《临床肿瘤学杂志》，34:增刊增刊15，第iii93页.摘要号：e22500,2016年美国临床肿瘤学会年会，伊利诺伊州芝加哥；Sarabipour等人，《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》，428(20):3903-3910,2016；Escobar等人，《美国医学遗传学杂志A部分》，170(7):1908-11,2016；Mazen等人，《性学发展(Sex Dev.)》10(1):16-22,2016；Taylan等人，《变态反应与临床免疫学杂志(J Allergy Clin lmmunol)》，136(2):507-9,2015.doi:10.1016/j.jaci.2015.02.010；Kant等人，《欧洲内分泌学杂志(EuroJourn Endocrinol)》，172(6):763-770,2015.doi:10.1530/EJE-14-0945；Gonzalez-Del Angel等人，《美国医学遗传学杂志A部分》，176(1):161-166,2018.doi:10.1002/ajmg.a.38526；Lei和Deng，《国际生物科学杂志(Int J Biol Sci)》13(9):1163:1171,2017.doi:10.7150/ijbs.20792；Lajeunie等人，《欧洲人类遗传学杂志(Eur J Hum Genet)》，14(3):289-298,2006.doi:10.1038/sj.ejhg.5201558；Karadimas等人，《产前诊断(Prenat Diagn)》，26(3):258-261,2006.doi:10.1002/pd.1392；lbrahimi等人，《人类分子遗传学》13(19):2313-2324,2004.doi:10.1093/hmg/ddh235；Trarbach等人，《临床内分泌与代谢杂志(J ClinEndocrinol Metab.)》，91(10):4006-4012,2006.doi:10.1210/jc.2005-2793；Dode等人，《自然遗传》，33(4):463-465,2003.doi:10.1038/ng1122，这些文献中的每篇文献都通过引用并入本文。

术语“血管生成相关病症”意指部分特征为受试者或患者的组织中血管的数量或大小比未患有该疾病的受试者的类似组织增加的疾病。血管生成相关病症的非限制性实例包括：癌症(例如，本文描述的任何示例性癌症，如前列腺癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、肾癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肝细胞瘤、肉瘤和淋巴瘤)、渗出性黄斑变性、增殖性糖尿病视网膜病变、缺血性视网膜病变、早产儿视网膜病变、新生血管性青光眼、虹膜炎、角膜新生血管化、睫状体炎、镰状红细胞性视网膜病变和翼状胬肉。

本公开的化合物抑制野生型FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4。在其他方面，本公开的化合物抑制突变的FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4。在其他方面，本公开的化合物抑制包括FGFR激酶抑制剂突变的FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4。

在本文所述的任何方法或用途的一些实施例中，癌症(例如，FGFR相关性癌症)是血液学癌症。在本文所述的任何方法或用途的一些实施例中，癌症(例如，FGFR相关性癌症)是实体瘤。在本文所述的任何方法或用途的一些实施例中，癌症(例如，FGFR相关性癌症)是肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、肺腺癌、大细胞癌、间皮瘤、肺神经内分泌癌、吸烟相关性肺癌)、前列腺癌、结直肠癌(例如，直肠腺癌)、子宫内膜癌(例如，子宫内膜样子宫内膜癌、子宫内膜腺癌)、乳腺癌(例如，激素受体阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、乳腺神经内分泌癌)、皮肤癌(例如，黑色素瘤、皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、大鳞状细胞癌)、胆囊癌、脂肪肉瘤(例如，去分化脂肪肉瘤、粘液样脂肪肉瘤)、嗜铬细胞瘤、肌上皮癌、尿路上皮癌、精母细胞性精原细胞瘤、胃癌、头颈部癌(例如，头颈部(鳞状)癌、头颈部腺样囊性腺癌)、脑癌(例如，神经胶质神经瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、菊形团形成性胶质神经元瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、间变性星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经节细胞胶质瘤、少突胶质细胞瘤)、恶性周围神经鞘瘤、肉瘤(例如，软组织肉瘤(例如，平滑肌肉瘤)、骨肉瘤)、食管癌(例如，食管腺癌)、淋巴瘤、膀胱癌(例如，膀胱尿路上皮(过渡细胞)癌)、宫颈癌(例如，宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺癌)、输卵管癌(例如，输卵管癌)、卵巢癌(例如，卵巢浆液性囊腺癌、卵巢粘液癌)、胆管癌、腺样囊性癌、胰腺癌(例如，胰腺外分泌癌、胰腺导管腺癌、胰腺癌上皮内瘤变)、唾液腺癌(例如，多形性唾液腺腺癌、唾液腺样囊性癌)、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、子宫癌、胃(gastric)癌或胃癌(stomach cancer)(例如，胃腺癌)、胃肠道间质瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、淋巴上皮瘤、肛门癌(例如，肛门鳞状细胞癌)、前列腺癌(例如，前列腺腺癌)、肾细胞癌、胸腺癌、胃食管交界处腺癌、睾丸癌、横纹肌肉瘤(例如，肺泡横纹肌肉瘤、胚胎性横纹肌肉瘤)、乳头状肾癌、肝癌(例如，肝细胞癌、肝内胆管癌)、类癌、髓样增殖性病症(也称为髓样增殖性肿瘤(MPN)；例如，8pll骨髓增殖性综合征(EMS，也称为干细胞白血病/淋巴瘤)、急性髓样白血病(AML)、慢性髓样白血病(CML))、淋巴瘤(例如，T细胞淋巴瘤、T淋巴母细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、B细胞淋巴瘤)、骨髓和淋巴样肿瘤、慢性中性粒细胞白血病、磷酸盐尿性间叶瘤、甲状腺癌(例如，间变性甲状腺癌)或胆管癌。

在本文所述的任何方法或用途的一些实施例中，癌症(例如，FGFR相关性癌症)选自以下的组：急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、青少年癌症、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质瘤、脑瘤、乳腺癌、支气管瘤、伯基特淋巴瘤、类癌肿瘤、原发灶不明癌、心脏肿瘤、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性肿瘤、按部位划分的肿瘤、肿瘤、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤血管肉瘤、胆管癌、原位导管癌、胚胎瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、鼻腔神经胶质瘤、尤文氏肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、输卵管癌、骨纤维性组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞疾病、神经胶质瘤、毛细胞瘤、毛细胞白血病、头颈部癌、胸部肿瘤、头颈部肿瘤、CNS瘤、原发性CNS瘤、心脏癌、肝细胞癌、组织细胞增多病、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、白血病、唇部和口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、巨球蛋白血症、骨恶性纤维组织细胞瘤、骨癌、黑色素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、转移性鳞状颈部癌、中线尿道癌、口腔癌、多发性内分泌腺瘤综合征、多发性骨髓瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增殖性异常综合征、骨髓增殖性异常/骨髓增殖性肿瘤、按部位划分的肿瘤、肿瘤、髓系白血病、髓样白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增殖性肿瘤、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、肺肿瘤(lung neoplasm)、肺癌、肺肿瘤(pulmonary neoplasm)、呼吸道肿瘤、支气管癌、支气管肿瘤、口腔癌(oral cancer)、口腔癌(oral cavity cancer)、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头瘤病、副神经节瘤、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽喉癌、嗜铬细胞瘤、垂体癌、浆细胞肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠相关性乳腺癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、结肠癌、结肠肿瘤、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞扎里综合征、皮肤癌、Spitz瘤、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状颈部癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、原发灶不明癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯瘤。

在一些实施例中，血液学癌症(例如，与FGFR相关的血液学癌症)选自由以下组成的组：白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤，例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓样白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、少年髓细胞单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML伴骨髓三系病态造血(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增殖性异常综合征(MDS)、骨髓增殖性病症(MPD)和多发性骨髓瘤(MM)。

血液学癌症的额外实例包括骨髓增殖性病症(MPD)，如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板减少症(ET)和特发性原发性骨髓纤维化(IMF/IPF/PMF)。在一些实施例中，血液学癌症(例如，为FGFR相关性癌症的血液学癌症)是AML或CMML。

在一些实施例中，癌症(例如，FGFR相关性癌症)是实体瘤。实体瘤(例如，为FGFR相关性癌症的实体瘤)的实例包括，例如，肺癌(例如，肺腺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌)、膀胱癌、结直肠癌、脑癌、睾丸癌、胆管癌、子宫颈癌、前列腺癌和精母细胞性精原细胞瘤。例如，参见Turner和Grose，《自然·评论癌症》，10(2):116-129,2010。

在一些实施例中，癌症选自由以下组成的组：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、胆管癌、头颈部癌、肺癌、多发性骨髓瘤、横纹肌肉瘤、尿道癌和子宫癌。在一些实施例中，癌症选自由以下组成的组：肺癌、乳腺癌和脑癌。在一些实施例中，FGFRl相关性癌症选自由以下组成的组：肺癌、乳腺癌和脑癌。在一些实施例中，癌症选自由以下组成的组：乳腺癌、子宫癌、胆管癌、和肺癌。在一些实施例中，FGFR2相关性癌症选自由以下组成的组：乳腺癌、子宫癌、胆管癌和肺癌。在一些实施例中，癌症选自由以下组成的组：肺癌、膀胱癌、尿道癌、多发性骨髓瘤和头颈部癌。在一些实施例中，FGFR3相关性癌症选自由以下组成的组：肺癌、膀胱癌、尿道癌、多发性骨髓瘤和头颈部癌。在一些实施例中，癌症选自肺癌、横纹肌肉瘤和乳腺癌。在一些实施例中，FGFR4相关性癌症选自肺癌、横纹肌肉瘤和乳腺癌。

在一些方面，本公开的化合物可用于治疗与FGFR1的扩增或过度表达相关的癌症，例如，乳腺癌(cancer)或癌(carcinoma)(例如，激素受体阳性乳腺癌、原位导管癌(乳腺))、胰腺导管腺癌、胰腺外分泌癌、吸烟相关性肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌或癌、前列腺癌或癌、卵巢癌、输卵管癌、膀胱癌、横纹肌肉瘤、头颈部癌(例如，头颈部鳞状细胞癌)、食管癌(例如，食管鳞状细胞癌)、肉瘤(例如，骨肉瘤)、肝细胞癌、肾细胞癌、结直肠癌(例如，结直肠腺癌)、前列腺癌、唾液腺瘤、多形性胶质母细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、原发灶不明癌、鳞状非肺部瘤、胃癌、胃食管交界处癌、腺样囊性癌、肛门鳞状细胞癌、口腔鳞状细胞癌、胆管癌、血管内皮瘤、平滑肌肉瘤、黑色素瘤、神经内分泌癌、鳞状细胞癌、子宫癌肉瘤。

在一些方面，本公开的化合物可用于治疗与FGFR2扩增相关的癌症，例如，胃癌、胃食管交界处腺癌、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、结肠癌、结直肠癌(例如，结直肠腺癌)、尿路上皮癌、膀胱腺癌、原发灶不明癌、胆管癌、子宫内膜癌、子宫内膜腺癌、食管腺癌、胆囊癌、卵巢癌、输卵管癌、胰腺外分泌癌、肉瘤、鳞状细胞癌。在一些方面，本公开的化合物可用于治疗与FGFR2过度表达相关的癌症，例如，粘液样脂质癌、直肠癌、肾细胞癌、乳腺癌。

在一些方面，本公开的化合物可用于治疗与FGFR3活性上调相关的癌症，例如，结直肠癌、肝细胞癌、胰腺外分泌癌。在一些方面，本公开的化合物可用于治疗与FGFR3活性过表达相关的癌症，例如，多发性骨髓瘤、甲状腺癌。在一些方面，本公开的化合物可用于治疗与FGFR3活性扩增相关的癌症，例如，膀胱癌和唾液腺样囊性癌、尿路上皮癌、乳腺癌、类癌、原发灶不明癌、结直肠癌(例如，结直肠腺癌)、胆囊癌、胃癌、胃食管交界处腺癌、神经胶质瘤、间皮瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、输卵管癌、胰腺外分泌癌。

在一些方面，本公开的化合物可用于治疗与FGFR4扩增相关的癌症，例如，横纹肌肉瘤、前列腺癌或癌、乳腺癌、尿路上皮癌、类癌、原发灶不明癌、食管腺癌、头颈部癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、肾细胞癌。

在一些方面，本公开的化合物可用于治疗与FGFR4活性上调相关的癌症，例如，结直肠癌、肝细胞癌、肾上腺癌、乳腺癌。

在一些方面，本公开的化合物可用于治疗与FGFR4活性过表达相关的癌症，例如，胰腺上皮内瘤变和胰腺导管腺癌。

在一些方面，本公开的化合物对FGFR激酶的选择性高于另一种不是FGFR激酶的激酶。例如，本公开的化合物对FGFR激酶的选择性至少是另一种不是FGFR激酶的激酶的3倍。在一些方面，本公开的化合物对FGFR激酶的选择性至少是另一种不是FGFR激酶的激酶的选择性的10、20、30、40、50、60、70、80、90、200、300、400、500、600、700、800、900或至少1000倍。不是FGFR激酶的激酶包括，例如，KDR激酶和极光B激酶。

在一些实施例中，本公开的化合物表现出脑和/或中枢神经系统(CNS)外显性。此类化合物能够穿过血脑屏障并抑制脑和/或其他CNS结构中的FGFR激酶。在一些实施例中，本文提供的化合物能够以治疗有效量穿过血脑屏障。例如，对患有癌症的受试者(例如，FGFR相关性癌症，如FGFR相关性脑或CNS癌症)的治疗可以包括化合物向受试者的施用(例如，口服施用)。在一些此类实施例中，本文提供的化合物可用于治疗原发性脑瘤或转移性脑瘤。例如，FGFR相关性原发性脑瘤或转移性脑瘤。

在一些实施例中，本公开的化合物表现出高GI吸收、低清除率和针对药物间相互作用的低潜力中的一者或多者。

在一些方面，本公开的化合物可用于治疗被诊断患有(或被认为患有)FGFR相关性疾病或病症(例如，FGFR相关性癌症)的受试者，其包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。本文还提供了用于治疗被鉴定或诊断为患有FGFR相关性疾病或病症(例如，FGFR相关性癌症)的受试者的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。在一些实施例中，在受试者或来自受试者的活检样品中，通过使用监管机构批准的，例如，FDA批准的用于鉴定FGFR基因、FGFR激酶或其任何一者的表达或活性或水平的失调的测试或测定，或通过进行本文所述的测定的非限制性实例中任何非限制性实例，已被鉴定或诊断为患有FGFR相关性疾病或病症(例如，FGFR相关性癌症)的受试者。在一些实施例中，测试或测定作为试剂盒提供。在一些实施例中，FGFR相关性疾病或病症是FGFR相关性癌症。例如，FGFR相关性癌症可以是包括一个或多个FGFR抑制剂耐药突变的癌症。

还提供了用于治疗对其有需要的受试者的疾病或病症的方法，该方法包含：(a)检测受试者中FGFR相关性疾病或病症；和(b)向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。这些方法的一些实施例还包括向受试者施用额外疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、本公开的第二化合物或免疫疗法。在一些实施例中，受试者先前用第一FGFR抑制剂治疗或先前用另一种治疗进行治疗。在一些实施例中，在受试者或来自受试者的活检样品中，通过使用监管机构批准的，例如，FDA批准的用于鉴定FGFR基因、FGFR激酶或其任何一者的表达或活性或水平的失调的测试或测定，或通过进行本文所述的测定的非限制性实例中任何非限制性实例，受试者被确定为患有FGFR相关性疾病或病症。在一些实施例中，测试或测定作为试剂盒提供。

还提供了用于治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，该方法包含：(a)检测受试者中FGFR相关性癌症；和(b)向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。这些方法的一些实施例还包括向受试者施用额外疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、本公开的第二化合物或免疫疗法)。在一些实施例中，受试者先前用第一FGFR抑制剂治疗或先前用另一种抗癌治疗进行治疗，例如，瘤的至少部分切除或放射疗法。在一些实施例中，在受试者或来自受试者的活检样品中，通过使用监管机构批准的，例如，FDA批准的用于鉴定FGFR基因、FGFR激酶或其任何表达或活性或水平的失调的测试或测定，或通过进行本文所述的测定的非限制性实例中任何非限制性实例，受试者被确定为患有FGFR相关性癌症。在一些实施例中，测试或测定作为试剂盒提供。在一些实施例中，癌症是FGFR相关性癌症。例如，FGFR相关性癌症可以是包括一个或多个FGFR抑制剂耐药突变的癌症。在一些实施例中，癌症是FGFR相关性癌症。例如，FGFR相关性癌症可以是包括一个或多个FGFR激活突变的癌症。

还提供了治疗受试者的方法，其包括对从受试者获得的样品进行测定以确定受试者是否患有FGFR基因、FGFR激酶或其任何一者的表达或活性或水平的失调，以及向确定患有FGFR基因、FGFR激酶或其任何一者的表达或活性或水平的失调的受试者施用(例如，特异性或选择性地施用)治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。这些方法的一些实施例还包括向受试者施用额外疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、本公开的第二化合物或免疫疗法)。在这些方法的一些实施例中，受试者先前用第一FGFR抑制剂治疗或先前用另一种抗癌治疗进行治疗，例如，瘤的至少部分切除或放射疗法。在一些实施例中，受试者是疑似患有FGFR相关性疾病或病症(例如，FGFR相关性癌症)的受试者、表现出一种或多种FGFR相关性疾病或病症(例如，FGFR相关性癌症)症状的受试者或发生FGFR相关性疾病或病症(例如，FGFR相关性癌症)风险升高的受试者。在一些实施例中，该测定利用二代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或断裂FISH分析。在一些实施例中，该测定是监管机构批准的测定，例如，FDA批准的试剂盒。在一些实施例中，该测定是液体活检。另外，本文描述了可用于这些方法的另外的非限制性测定。额外测定在本领域也是已知的。在一些实施例中，FGFR基因、FGFR激酶或其任何一者的表达、活性或水平的失调包括一个或多个FGFR抑制剂耐药突变。

本文还提供了为受试者选择治疗的方法，其中这些方法包括对从受试者获得的样品进行测定的步骤，以确定受试者是否患有FGFR基因、FGFR激酶或其任何一者的表达或活性或水平的失调(例如，一种或多种FGFR抑制剂耐药突变)，以及鉴定或诊断被确定患有FGFR基因、FGFR激酶或其任何一者的表达或活性或水平的失调的受试者为患有FGFR相关性癌症。一些实施例还包括向被鉴定或诊断为患有FGFR相关性癌症的受试者施用所选择的治疗。例如，在一些实施例中，所选择的治疗可以包括治疗有效量的本公开的化合物向被鉴定或诊断为患有FGFR相关性癌症的受试者的施用。在一些实施例中，该测定是体外测定。例如，利用下一代测序、免疫组织化学或断裂FISH分析的测定。在一些实施例中，该测定是监管机构批准的，例如，FDA批准的试剂盒。在一些实施例中，该测定是液体活检。

本文还提供了治疗受试者中FGFR相关性癌症的方法，其包括(a)向被鉴定或诊断为患有FGFR相关性癌症(例如，本文所述的任何类型的FGFR相关性癌症)(例如，使用本文所述或本领域已知的任何示例性方法鉴定或诊断为患有FGFR相关的癌症)的受试者施用一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或十个或更多个)剂量的第一FGFR激酶抑制剂；(b)在步骤(a)之后，确定从受试者获得的生物样品(例如，包含血液、血清或血浆的生物样品)中循环瘤DNA的水平；(c)向被鉴定为与循环瘤DNA的参考水平相比具有大约相同或升高水平的循环瘤DNA水平(例如，本文所述的循环瘤DNA的任何参考水平)的受试者施用作为单一疗法的治疗有效量的第二FGFR抑制剂或本公开的化合物或联合施用第二FGFR抑制剂或本公开的化合物与额外疗法或治疗剂。在这些方法的一些实例中，循环瘤DNA的参考水平是在步骤(a)之前从受试者获得的生物样品中循环瘤DNA的水平。这些方法的一些实施例还包括在步骤(a)之前确定从受试者获得的生物样品中循环瘤DNA的水平。在这些方法的一些实例中，循环瘤DNA的参考水平是循环瘤DNA阈值水平(例如，患有类似FGFR相关性癌症和患有类似期的FGFR相关性癌症，但接受无效治疗或安慰剂或尚未接受治疗性治疗的受试者群体中循环瘤DNA的平均水平，或患有类似FGFR相关性癌症和类似期的FGFR相关性癌症，但接受无效治疗或安慰剂或尚未接受治疗性治疗的受试者中循环瘤DNA的水平)。在这些方法的一些实例中，第一FGFR抑制剂为：ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布(brivanib)、Debio-1347、多韦替尼(dovitinib)、E7090、厄达替尼(erdafitinib)、FPA144、HMPL-453、INCB054828、乐伐替尼(lenvatinib)、德立替尼(lucitanib)、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布(nintedanib)、奥兰替尼(orantinib)、培米加替尼(pemigatinib)、普纳替尼(ponatinib)、PRN1371、罗加替尼(rogaratinib)、索凡替尼(sulfatinib)、TAS-120或RLY-4008。

本公开的化合物也可以与额外疗法或治疗剂一起施用。在一些方面，额外疗法或治疗剂包括以下中的一者或多者：放射疗法、化疗剂(例如，本文所描述或本领域已知的任何示例性化疗剂)、检查点抑制剂(例如，本文所描述或本领域已知的任何示例性检查点抑制剂)、手术(例如，瘤的至少部分切除)和一种或多种其他激酶抑制剂(例如，本文所描述或本领域已知的任何激酶抑制剂)。

本公开的化合物也可以用作癌症治疗的佐剂，也就是说，它们可以与一种或多种额外疗法或治疗剂组合使用，例如通过相同或不同作用机制起作用的化疗剂。在一些实施例中，可以在施用额外治疗剂或额外疗法之前使用本公开的化合物。例如，对其有需要的受试者可以被施用一个或多个剂量的本公开的化合物一段时间，然后进行瘤的至少部分切除。在一些实施例中，在瘤的至少部分切除之前，用一个或多个剂量的本公开的化合物进行的治疗减小了瘤的大小(例如，瘤负担)。在一些实施例中，受试者患有癌症(例如，局部晚期或转移性瘤)，该癌症对标准疗法(例如，施用化疗剂，如，第一FGFR抑制剂或多激酶抑制剂、免疫疗法、辐射或铂基剂(例如，顺铂))是顽固或不耐受的。在一些实施例中，受试者患有癌症(例如，局部晚期或转移性瘤)，该癌症对先有疗法(例如，施用化疗剂，如，第一FGFR抑制剂或多激酶抑制剂、免疫疗法、辐射或铂基剂(例如，顺铂))是顽固或不耐受的。

在本文描述的任何方法的一些实施例中，本公开的化合物与治疗有效量的选自一种或多种额外疗法或治疗(例如，化疗)剂的至少一种额外治疗剂组合施用。

额外治疗剂的非限制性实例包括：其他FGFR靶向治疗剂(即，第一或第二FGFR激酶抑制剂)、其他激酶抑制剂(例如，受体酪氨酸激酶靶向治疗剂(例如，Trk抑制剂或EGFR抑制剂))、信号转导途径抑制剂、检查点抑制剂、细胞凋亡途径的调节剂(例如，奥巴克拉(obataclax))；细胞毒性化疗药物、血管生成靶向疗法、免疫靶向剂，包括免疫疗法和放射疗法。

本文还提供了治疗疾病或病症的方法，包括向对其有需要的受试者施用用于治疗疾病或病症的药物组合，其包含(a)本公开的化合物、(b)额外治疗剂和(c)任选地至少一种药学上可接受的载剂，用于同时、单独或顺序用于治疗疾病或病症，其中本公开的化合物的量和额外治疗剂一起有效地治疗疾病或病症。在一些实施例中，本公开的化合物和额外治疗剂以单独剂量同时施用。在一些实施例中，本公开的化合物和额外治疗剂以单独的剂量以任何顺序以联合治疗有效量，例如以每日或间歇性剂量顺序施用。在一些实施例中，本公开的化合物和额外治疗剂以组合剂量同时施用。在一些实施例中，疾病或病症是FGFR相关性疾病或病症。在一些实施例中，在施用药物组合物之前，受试者已被施用一个或多个剂量本公开的化合物。

在一些实施例中，治疗周期为至少7天(例如，至少或约8天、至少或约9天、至少或约10天、至少或约11天、至少或约12天、至少或约13天、至少或约14天、至少或约15天、至少或约16天、至少或约17天、至少或约18天、至少或约19天、至少或约20天、至少或约21天、至少或约22天、至少或约23天、至少或约24天、至少或约25天、至少或约26天、至少或约27天、至少或约28天、至少或约29天、或至少或约30天)。

在一些实施例中，治疗周期为至少21天(例如，至少或约22天、至少或约23天、至少或约24天、至少或约25天、至少或约26天、至少或约27天、至少或约28天、至少或约29天、至少或约30天、至少或约31天、至少或约32天、至少或约33天、至少或约34天、至少或约35天、至少或约36天、至少或约37天、至少或约38天、至少或约39天、或至少或约40天)。

本文还提供含有作为活性成分的本公开的化合物与一种或多种药学上可接受的载剂(赋形剂)组合的药物组合物。在一些实施例中，所述组合物适合用于局部施用。在制作本文提供的组合物时，活性成分通常与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或以如胶囊、小药囊、纸或其他容器的形式封闭在这种载剂内。当所述赋形剂作为一种稀释剂时，它可以为一种固体、半固体或液体材料，所述材料作为活性成分的媒剂、载剂或介质而起作用。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如至多10重量％的活性化合物的软膏、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉剂的形式。在一些实施例中，该组合物被配制用于口服施用。在一些实施例中，该组合物被配制为片剂或胶囊。

包含本公开的化合物的组合物可以以单位剂型配制，每个剂量含有约5mg至约1,000mg(1g)，更通常约100mg至约500mg的活性成分。术语“单位剂型”是指用于人类受试者和其他受试者的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的活性物质(即本公开的化合物)以产生期望的治疗效果，并具有合适的药用赋形剂。

在一些实施例中，本文提供的组合物含有约5mg至约50mg的活性成分，即本公开的化合物。本领域普通技术人员将了解，这体现了含有约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg或约45mg至约50mg活性成分的化合物或组合物。在一些实施例中，本文提供的组合物含有约50mg至约500mg的活性成分。本领域普通技术人员将了解，这体现了含有约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约350mg至约400mg或约450mg至约500mg活性成分的化合物或组合物。在一些实施例中，本文提供的组合物含有约500mg至约1,000mg的活性成分。本领域普通技术人员将了解，这体现了含有约500mg至约550mg、约550mg至约600mg、约600mg至约650mg、约650mg至约700mg、约700mg至约750mg、约750mg至约800mg、约800mg至约850mg、约850mg至约900mg、约900mg至约950mg或约950mg至约1,000mg活性成分的化合物或组合物。

活性化合物可以在很宽的剂量范围内有效，并且通常以药学有效量施用。然而，应当理解，实际施用的化合物的量通常由医生根据相关情况确定，包括待治疗的病状、所选择的施用途径、实际施用的化合物、个体受试者的年龄、体重和响应、受试者症状的严重程度等。

在一些实施例中，本文提供的化合物可以以约1mg/kg至约100mg/kg的量施用。在一些实施例中，本文提供的化合物可以以约1mg/kg至约20mg/kg、约5mg/kg至约50mg/kg、约10mg/kg至约40mg/kg、约15mg/kg至约45mg/kg、约20mg/kg至约60mg/kg或约40mg/kg至约70mg/kg的量施用。例如，约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg或约100mg/kg。在一些实施例中，这种施用可以是每天一次或每天两次(BID)施用。

在几个实施例中，本公开的化合物不仅可用于治疗FGFR突变(点突变或各种融合)的患者以提供优越的益处，但在这些突变可能出现的情况下(如在厄达替尼和/或英菲格拉替尼(infigratinib)(BGJ398)、培米加替尼或TAS-120疗法中)，在患者中反复出现大量激活和耐药突变的情况下，这可能特别有利。在几个实施例中，本公开的化合物可以与泛FGFR抑制剂组合或作为单一疗法用作对携带这些突变的患者的治疗干预，其中基因组测试支持本公开的化合物具有活性的突变。

在几个实施例中，提供了一种治疗癌症的方法。在几个实施例中，该治疗癌症的方法包括施用一种或多种本公开的化合物。在几个实施例中，该方法包括响应于确定来自受试者的样品中存在FGFR突变多肽或FGFR突变多核苷酸而向受试者施用有效量的本公开的化合物。从而，这可以治疗受试者的癌症。在几个实施例中，FGFR突变体是本文公开的突变体中的一种突变体和/或激活突变体(包括点突变或FGFR融合)。

在几个实施例中，该治疗癌症的方法包括向疑似患有癌症或有患癌症风险的患者施用一种或多种本公开的化合物。在几个实施例中，该方法包括向受试者施用有效量的本公开的化合物，这可以在有或没有对受试者的激酶(包括激酶是否为野生型或突变型)进行诊断或分析的情况下完成。

在几个实施例中，FGFR突变体是可由癌症中的染色体易位引起的融合。这些易位可导致融合蛋白通过过表达或生长因子非依赖性激活其他正常基因或创建嵌合基因(其中两个基因的一部分融合在一起)来发挥其致癌作用。FGFR基因与其他基因或基因的一部分的融合最常见于FGFR2和FGFR3。据报道，FGFR3最常见的融合伴侣是TACC3(转化酸性卷曲螺旋蛋白)。

在几个实施例中，FGFR中的突变是多克隆的。因此，当FGFR或FGFR融合驱动的癌症转移时，个别转移瘤可以在FGFR激酶结构域中具有不同的突变模式。例如，有明显肝转移瘤的患者可能在转移瘤的亚群中有看门突变，但在治疗或活检时不一定在所有转移瘤中都有。原发性瘤基础突变的存在，即FGFR融合可能会留在所有患者中。在几个实施例中，它是由本文提供的方法中的任何一种或多种方法靶向的基础突变。在几个实施例中，基础突变和其他突变都是由本文提供的方法中的任何一种或多种方法靶向的。在几个实施例中，只有后来的突变由本文提供的方法中的一个或多个方法靶向。在几个实施例中，本文提供的方法中的任何方法可以是本公开的化合物以足以治疗已经转移的受试者中的瘤的量施用的方法，并且其中正在治疗的肿瘤是原发性瘤。在几个实施例中，本文提供的方法中的任何方法都可以使用足量的本公开的化合物来治疗受试者的瘤亚群。例如，该亚群可以包括或集中于具有基础突变的瘤(原发性瘤)。因此，在几个实施例中，疗法不需要涉及或包括一定量的本公开来治疗每个瘤，而只是瘤亚群(例如，具有基础突变的原发性瘤)。在几个实施例中，所治疗的瘤不是原发性瘤，但可以是具有在原发性瘤中未发现的可检测的抗性或激活突变的转移瘤。在几个实施例中，该方法包含以足以治疗已经转移的受试者中的瘤的量施用本公开，并且其中所治疗的瘤不是原发性瘤，并且其中所治疗的瘤是具有在原发性瘤中未发现的可检测的抗性或激活突变的转移瘤。

在几个实施例中，该化合物可用于治疗FGFR中具有其他类型突变的受试者，包括变构突变，如FGFR3 S249C。

在几个实施例中，提供了一种治疗癌症的方法，该方法包含响应于确定受试者中存在FGFR激活突变而向受试者施用有效量的本公开的化合物，从而治疗受试者的癌症，其中该FGFR激活突变是非融合癌症的驱动因素。在几个实施例中，本公开的化合物的有效量是将FGFR突变体的活性降低到足以例如通过减少一种或多种症状向受试者提供某种治疗的水平的量。在几个实施例中，突变体FGFR的活性被本公开的化合物降低至接近或低于野生型活性。在几个实施例中，当施用本公开的化合物时，FGFR突变体的活性降低至野生型FGFR活性的500、400、300、200、190、180、170、160、150、140、130、120、110、105、104、103、102、101、100、95、90或更低百分比。

在几个实施例中，提供了一种治疗对其有需要的受试者的癌症的方法。该方法包括向被确定具有FGFR和第二基因的遗传融合的受试者施用FGFR激酶活性抑制剂，其中该FGFR抑制剂对FGFR的遗传融合至少与对野生型FGFR激酶一样有效。在几个实施例中，抑制剂可以是本公开的化合物。在几个实施例中，FGFR激酶活性的抑制剂对融合的FGFR的效力至少是对野生型FGFR的效力的5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、200、300、400、500、1000、5000或10,000％。在几个实施例中，本公开的化合物对突变体的效力至少为其对野生型的效力的1.1、2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100倍。在几个实施例中，对于本公开的化合物的IC50对于突变型FGFR的IC50与其对于野生型的一样大为0.5、0.1、0.05或0.01％(也就是说，对于突变体来说，对于IC50的数值较低)。

在几个实施例中，本公开的化合物对FGFR突变体或突变的IC₅₀不高于约100nM(例如，其效力至少与100nM一样好)。在几个实施例中，本公开的化合物对FGFR突变体或突变的IC₅₀不高于约10nM(例如，其效力至少与10nM一样好)。在几个实施例中，本公开的化合物对FGFR突变体或突变的IC₅₀不高于约个位数nM(例如，其效力至少与个位数nM一样好)。在几个实施例中，本公开的化合物对FGFR突变体或突变的IC₅₀对FGFR突变体或突变至少与其对野生型FGFR一样有效。

在该方法的几个实施例中，受试者已经(或仍然)服用多靶向激酶抑制剂(“MKI”)或靶向FGFR抑制剂。当服用MKI或靶向FGFR抑制剂时，受试者的瘤对先前的MKI或靶向FGFR抑制剂产生耐药性。此时，可以施用本公开的化合物。在备选方案中，可以确定受试者现在是否患有其中具有FGFR突变的瘤(如导致对先前疗法产生耐药性的氨基酸变化)。如果受试者确实患有具有突变的瘤，则可以给受试者服用本公开的化合物。

在几个实施例中，使用本公开的化合物的方法可用于一般性地治疗多种癌症或癌症。在几个实施例中，癌症是以下中的一者或多者：尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌、子宫内膜腺癌、卵巢癌、原发性神经胶质瘤、胆管癌、胃腺癌、非小细胞肺癌、胰腺外分泌癌、口腔癌、前列腺癌、膀胱癌、结直肠癌、肾细胞癌、神经内分泌癌、骨髓增殖性肿瘤、头颈部(鳞状)癌、黑色素瘤、平滑肌肉瘤和/或肉瘤。在几个实施例中，受试者患有肝内胆管癌。该列表表示一些但不是所有与FGFR突变相关的癌症。在几个实施例中，癌症可以包括任何先前的选项和/或以下癌症中的任何一者：尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜腺癌、卵巢癌、原发性神经胶质瘤、胆管癌、胃腺癌、非小细胞肺癌、胰腺外分泌癌、口腔癌、前列腺癌、膀胱癌、结直肠癌、肾细胞癌、神经内分泌癌、骨髓增殖性肿瘤、头颈部(鳞状)癌、黑色素瘤、平滑肌肉瘤和/或肉瘤。在几个实施例中，受试者患有肝内胆管癌。在几个实施例中，癌症可以包括任何先前的选项和/或以下癌症中的任何一者：尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌、子宫内膜腺癌、卵巢癌、原发性神经胶质瘤、胆管癌、胃腺癌、非小细胞肺癌、胰腺外分泌癌、口腔癌、前列腺癌、膀胱癌、结直肠癌、肾细胞癌、神经内分泌癌、骨髓增生性肿瘤、头颈部(鳞状)癌、黑色素瘤、平滑肌肉瘤和/或肉瘤。

实例

在一些实施例中，本公开的化合物是在以下实例中描述的化合物。

用于合成本发明实例的一般方法用以下代表性实例举例说明。

实例8.N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺

步骤1.1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚。向3-甲基-5-硝基-1H-吲哚(2.0g，11.4mmol)于干燥DMF(14mL)中的溶液中逐份添加NaH(60.0％，0.681g，17.0mmol)，冷却至0℃(冰浴)。将所得暗红色悬浮液在0℃下搅拌30分钟，然后缓慢转移到2,4-二氯-5-甲基-嘧啶(2.22g，13.6mmol)于干燥DMF(6ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加水(20ml)，所得沉淀物通过过滤收集，用水、MeOH洗涤并真空干燥，得到黄色固体(3.0g，75％)。LCMS m/z＝303(M+1)。

步骤2.5-甲基-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-N-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-2-胺。将1-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚(300mg，0.991mmol)和1-甲基吡唑-4-胺(115mg，1.19mmol)于异丙醇(4.80mL)中的悬浮液在140℃下于微波反应器中照射30分钟。反应物在140℃下再照射30分钟。收集所形成的沉淀物，得到黄色固体(255mg；85％)。LCMS m/z＝364(M+1)

步骤3.3-甲基-1-[5-甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]吲哚-5-胺。向5-甲基-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-N-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(250mg，0.605mmol)于乙醇(15mL)和水(4mL)的混合物中的溶液中添加氯化铵(64.8mg，1.21mmol)和Fe(406mg，7.27mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，并且残留物用DCM和甲醇洗涤。将有机层合并，用饱和NaHCO₃溶液(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到固体(212mg)。LCMS m/z＝334(M+1)。

步骤4.N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺。向3-甲基-1-[5-甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]吲哚-5-胺(50mg，0.142mmol)于干燥THF(1.5ml)的冷却溶液中添加二异丙基乙胺(0.0486mL，0.356mmol)，接着添加丙烯酰氯(12.9mg，0.142mmol)。将所得混合物在室温下搅拌45分钟。反应物用饱和NaHCO₃(10ml)稀释，并用DCM(3×10ml)提取。将有机层合并，用硫酸钠干燥并蒸发，得到棕色固体。用MeOH和乙醚研碎，得到白色固体(20mg；36％)。LCMS m/z＝388(M+1)；¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.14(s,1H),9.45(br s,1H),8.42(s,1H),8.06(d,J＝1.5Hz,1H),7.88–7.68(m,2H),7.57–7.55(m,1H),7.48(s,1H),7.40(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),6.48(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.26(dd,J＝16.9,2.0Hz,1H),5.76–5.72(m,1H),3.75(br s,3H),2.29(s,3H),2.21(s,3H)。

实例24.N-[3-甲基-1-[5-氯-2-(4-吗啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺

步骤1.1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚。在0℃(冰浴)下，向3-甲基-5-硝基-1H-吲哚(467mg，2.7mmol.)于DMF(5mL)中的溶液小心地逐份添加NaH(于矿物油中的60％分散体，127mg，1.2当量)。将悬浮液在冰浴温度下搅拌30分钟。然后将所得浆液转移到于DMF(5mL)中的冷(0℃)溶液2,4,5-三氯嘧啶(583mg，3.2mmol，1.20当量)中并搅拌30分钟。完成后，在搅拌下小心添加水(10mL)。收集沉淀物，用EtOAc(3mL)洗涤并真空干燥，得到黄色粉末(725mg，83％)。LCMS m/z＝323,325(M+1,1Cl)。

步骤2.5-氯-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-N-(4-吗啉基苯基)嘧啶-2-胺。将1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚(300mg，0.928mmol)和4-吗啉基苯胺(199mg，1.11mmol)于2-丙醇(10mL)中的悬浮液在140℃下以微波加热60分钟。滤出反应中形成的沉淀物，用少量MeOH洗涤并真空干燥，得到黄色固体(371g，86％)。LCMS m/z＝465(M+1)。

步骤3.1-[5-氯-2-(4-吗啉基苯胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-胺。将5-氯-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-N-(4-吗啉基苯基)嘧啶-2-胺(371mg，0.798mmol)、铁(535mg，9.58mmol)和氯化铵(171mg，3.19mmol)于EtOH(30mL)和水(5mL)中的悬浮液在85℃下搅拌2小时。完全转化后，反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩至干燥。将剩余的残留物悬浮在DCM中，用饱和NaHCO₃溶液、水和盐水洗涤。将有机层分离，用MgSO₄干燥并蒸发至干燥，得到黄色固体(325mg，94％)。LCMS m/z＝435(M+1)。

步骤4.N-[1-[5-氯-2-(4-吗啉基苯胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺。向1-[5-氯-2-(4-吗啉基苯胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-胺(325mg，0.590mmol)于干燥THF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(0.161mL，1.18mmol)，接着添加丙烯酰氯(0.0528mL，0.649mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后将反应物真空浓缩。将残留物溶解在DCM中，用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤，然后经Na₂SO₄干燥。蒸发DCM后，粗产物用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到黄色固体(152mg；53％)。LCMS m/z＝489(M+1)；¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.17(s,1H),9.74(s,1H),8.60(s,1H),8.06(d,J＝1.5Hz,1H),7.84(br s,1H),7.70(s,1H),7.55(d,J＝9.2Hz,2H),7.41(d,J＝8.9Hz,1H),6.88(brd,J＝8.9Hz,2H),6.47(dd,J＝17.1,10.1Hz,1H),6.27(dd,J＝16.9,2.0Hz,1H),5.73-5.77(m,1H),3.73(t,J＝4.6Hz,4H),3.03(t,J＝4.9Hz,4H),2.28(s,3H)。

实例30.N-[3-[5-氯-2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯酰胺

步骤1.1-甲基-6-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吲哚。按此顺序向100毫升反应管中装入三溴化硼(1M于DCM中；45.4mL，45.4mmol)、DCM(20ml)和2,6-二甲基吡啶(5.29，45.4mmol)。将溶液在冰浴中冷却10分钟，然后在10分钟内滴加1-甲基-6-硝基-吲哚(2.0g克，11.4mmol)于DCM(10ml)中的溶液。让反应混合物达到室温。在室温下搅拌1小时后，将反应物冷却至0℃，并在35分钟内滴加频哪醇(5.37g，45.4mmol)于N,N-二异丙基乙胺(29.7ml，170.3mmol)中的溶液。让所得混合物达到室温并搅拌1小时。然后反应物用DCM稀释，并用NaHCO₃溶液、水和盐水洗涤。将有机提取物真空浓缩，并且粗料通过硅胶色谱法(EtOAc/CyHex＝1/3)纯化，得到绿色固体(1.65g，49％)LCMS m/z＝303(M+1)。

步骤2.3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-6-硝基-吲哚。将1-甲基-6-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吲哚(530mg，1.75mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(221μL，1.93mmol，1.1当量)和碳酸钠(0.37g，3.51mmol，2当量)于乙腈(12mL)和水(6mL)中的悬浮液用氩鼓泡10分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.10mg，0.09mmol，0.05当量)，并将所得混合物在80℃下于微波反应器中照射60分钟。将反应混合物倒入水中，沉淀物通过过滤收集并真空干燥，得到黄色固体(250mg，44％)。LCMS m/z＝323(M+1)；¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H)8.83(s,1H)8.63(d,J＝9.1Hz,1H)8.61(d,J＝1.8Hz,1H)8.18(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H)4.09(s,3H)。

步骤3.5-氯-4-(1-甲基-6-硝基-吲哚-3-基)-N-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-2-胺。将1-甲基吡唑-4-胺(25.0mg，0.26mmol)和3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-6-硝基-吲哚(70.0mg，0.22mmol)于异丙醇(1.0mL)中的悬浮液在140℃下于微波反应器中加热90分钟。冷却至25℃后，产物通过过滤收集，用MeOH洗涤并真空干燥，得到黄色固体(70mg；55％)。LCMS m/z＝384(M+1)。

步骤4.3-[5-氯-2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-胺。向5-氯-4-(1-甲基-6-硝基-吲哚-3-基)-N-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(70.0mg，0.182mmol)于EtOH/水(3mL/1mL)中的悬浮液中添加铁(122mg，2.19mmol)，接着添加氯化铵(19.5mg，0.36mmol)。将混合物回流搅拌1小时。完全转化后，反应混合物用DCM(30mL)稀释，在室温下搅拌5分钟，通过硅藻土过滤并真空浓缩至干燥，得到黄色固体(98mg；65％)。LCMSm/z＝354(M+1)。

步骤5.N-[3-[5-氯-2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯酰胺。向3-[5-氯-2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-胺(98mg，0.21mmol)于干燥THF(5mL)的溶液中添加DIPEA(72μL，0.41mmol)，接着添加丙烯酰氯(17μL，0.21mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5分钟。完成后，将反应混合物蒸发至干燥。产物通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体(21mg；25％)。LCMS m/z＝408(M+1)；¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.97(br s,1H),9.09(br s,1H),8.46(br d,1H,J＝8.5Hz),8.39(s,1H),8.35(s,1H),8.08(d,1H,J＝0.9Hz),7.84(s,1H),7.53(s,1H),7.32(dd,1H,J＝1.7,8.7Hz),6.50(dd,1H,J＝10.2,16.9Hz),6.29(dd,1H,J＝2.0,16.9Hz),5.73(dd,1H,J＝1.8,10.4Hz),3.87(s,3H),3.82(s,3H)。

实例32.N-[1-[5-氰基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺

步骤1.4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲腈。将2-氯-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)嘧啶-5-甲腈(300mg，0.96mmol)和1-甲基吡唑-4-胺(111mg，1.15mmol)于异丙醇(4.5mL)中的悬浮液在140℃下于微波反应器中照射30分钟。冷却至室温后，收集沉淀物并用MeOH洗涤，得到标题产物作为位置异构体混合物(316mg)。LCMS m/z＝375(M+1)。

步骤2.4-(5-氨基-3-甲基-吲哚-1-基)-2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲腈。将4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲腈(310mg，0.83mmol)、铁(555mg，9.94mmol)和氯化铵(88.6mg，1.66mmol)于EtOH(12mL)和水(4.5mL)中的悬浮液回流加热1.5小时。然后将混合物冷却至室温，添加DCM(15mL)并搅拌混合物5分钟。将溶液过滤以去除沉淀物，其用DCM(10mL)和MeOH(10mL)洗涤。将滤液层分离，有机相经Na₂SO₄干燥，并且蒸发溶剂，得到棕色固体(266mg；68％)。LCMS m/z＝345(M+1)。

步骤3.N-[1-[5-氰基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺。在0℃下，向步骤2产物(266mg，0.58mmol)和DIPEA(202μL，1.16mmol)于干燥THF(15mL)中的搅拌溶液中添加丙烯酰氯(46.8μL，0.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，用水(0.1mL)淬灭，然后浓缩，得到粗产物。产物通过制备型HPLC纯化，得到浅棕色固体(30mg；13％)。LCMS m/z＝399(M+1)；¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.48-10.42(m,2H),10.24(d,J＝7.3Hz,2H),8.89(s,1H),8.85(s,1H),8.48(d,J＝9.0Hz,1H),8.09(d,J＝1.8Hz,1H),8.07(d,J＝1.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.92(d,J＝1.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.80(d,J＝1.3Hz,1H),7.58(d,J＝3.7Hz,2H),7.55(dd,J＝2.0,9.0Hz,1H),7.44(dd,J＝2.1,8.9Hz,1H),6.51-6.45(m,2H),6.30-6.26(m,2H),5.78-5.75(m,2H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),2.31-2.28(m,6H)。

实例34.N-[1-[5-氯-2-[[1-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺

步骤1.4-[4-[[5-氯-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)嘧啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。将1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚(1g，3.09mmol)、4-(4-氨基吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(907mg，3.40mmol，1.1当量)、碳酸铯(2g，6.19mmol，2当量)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(183mg，0.309mmol，0.1当量)于干燥二氧六环(15mL)中的悬浮液用氩脱气5分钟，然后添加乙酸钯(II)(56mg，0.248mmol，0.08当量)。将反应混合物在80℃下以MW加热45分钟。冷却至室温后，反应混合物通过硅藻土过滤并用DCM洗涤。将溶剂浓缩，得到棕色固体(1.95g)。此材料在下一步中直接使用。LCMS m/z＝551(M+1)。

步骤2.5-氯-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-N-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]嘧啶-2-胺。向步骤1产物(1.95g，3.53mmol)于DCM(15ml)中的溶液中添加三氟乙酸(5.40ml，70.52mmol，20当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后置于经调节的SCX柱(20g)上。该柱用MeOH(5×30ml)洗涤，然后用2N NH₃/MeOH(50ml)洗涤得到黄色泡沫(1.27g；80％)。LCMS m/z＝453(M+1)。

步骤3.5-氯-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-N-[1-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]嘧啶-2-胺。向5-氯-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-N-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]嘧啶-2-胺(250mg，0.552mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(35μl，0.552mol，1当量)于THF(5mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(41.6mg，0.662mmol，1.2当量)。将所得混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(15ml)稀释，并用EtOAc(3×15ml)提取。有机层用水(1×30ml)和盐水(1×30ml)洗涤，得到固体(236mg；51％)，在下一步中直接使用。LCMSm/z＝509(M+1)。

步骤4.1-[5-氯-2-[[1-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-胺。将5-氯-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-N-[1-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]嘧啶-2-胺(236mg，0.464mmol)、铁(310.7mg，5.56mmol，12当量)和氯化铵(99.2mg，1.85mmol，4当量)于EtOH(3mL)和水(1.5mL)中的悬浮液回流搅拌过夜。完全转化后，反应混合物用DCM(30mL)稀释，在室温下搅拌5分钟，通过硅藻土过滤并浓缩，得到黄色固体(204mg；92％)。LCMS m/z＝479(M+1)。

步骤5.N-[1-[5-氯-2-[[1-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺。向来自步骤4的产物(204mg，0.426mmol)于干燥THF(1ml)的溶液中添加二异丙基乙胺(145μl，1.604mmol，2.5当量)，接着添加丙-2-烯酰氯(34μl，0.426mmol，1当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。反应物用水(0.1mL)淬灭并浓缩。产物通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体(36mg；16％)。LCMS m/z＝533(M+1)；¹HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ:9.91(br s,1H),9.56(s,1H),8.56(s,1H),7.97(s,1H),7.87(s,1H),7.82(br d,J＝8.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.53(s,1H),7.51(d,J＝9.3Hz,1H),6.48(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.27(dd,J＝16.9,1.6Hz,1H),5.72(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),4.5(t,J＝6.41Hz,2H),4.44(t,J＝5.9Hz,2H),4.01-4.09(m,1H),3.47(quin,J＝6.3Hz,1H),2.72-2.82(m,2H),2.31(s,3H),2.00(br t,J＝10.3Hz,4H),1.81-1.94(m,2H)。

实例52.N-[1-甲基-3-[5-甲基-2-(4-吗啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-6-基]丙-2-烯酰胺

步骤1.3-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-1-甲基-6-硝基-吲哚。使用实例30步骤2的工序与1-甲基-6-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吲哚和2,4-二氯-5-甲基-嘧啶合成此中间体得到固体。LCMS m/z＝303(M+1)。

步骤2.5-甲基-4-(1-甲基-6-硝基-吲哚-3-基)-N-(4-吗啉基苯基)嘧啶-2-胺。4-吗啉基苯胺(162.0mg，0.908mmol)和3-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-1-甲基-6-硝基-吲哚(125.0mg，0.413mmol)于异丙醇(16.0mL)中的悬浮液在150℃下于微波反应器中加热7小时。冷却至25℃后，将反应混合物浓缩，并且残留物用硅胶色谱法(DCM:MeOH＝100:4)纯化，得到黄色固体(25mg；14％)。LCMS m/z＝445.20(M+1)。

步骤3.1-甲基-3-[5-甲基-2-(4-吗啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-6-胺。向5-甲基-4-(1-甲基-6-硝基-吲哚-3-基)-N-(4-吗啉基苯基)嘧啶-2-胺(25.0mg，0.0562mmol)于EtOH/水中的悬浮液(5.0mL/0.75mL于25mL烧瓶中)中添加铁(37.7mg，0.675mmol)，接着添加氯化铵(12.0mg，0.225mmol)。将所得混合物在85℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至25℃，用DCM(10.0mL)稀释，滤出沉积在烧瓶中的棕色残留物中的有机层。烧瓶的内容物用DCM(30mL)冲洗，并倾析有机层。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥、过滤，并将溶剂浓缩，得到黄色固体(23mg；100％)。LCMS m/z＝415.24(M+1)。

步骤4.N-[1-甲基-3-[5-甲基-2-(4-吗啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-6-基]丙-2-烯酰胺。向1-甲基-3-[5-甲基-2-(4-吗啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-6-胺(23.2mg，0.0560mmol)于干燥THF(4.0mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(29.2μL，0.168mmol)，接着添加丙烯酰氯(4.5μL，0.056mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌10分钟。然后将反应混合物转移到容纳蒸馏水的分液漏斗中，并且混合物用DCM提取。将合并的DCM层经Na₂SO₄干燥。将溶剂浓缩并且残留物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体(4.6mg；20％)。LCMS m/z＝469.13(M+1)；¹H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:10.22(s,1H),9.03(s,1H),8.56(d,J＝8.63Hz,1H),8.20(s,1H),8.15(s,1H),8.00(s,1H),7.67-7.63(m,2H),7.21(d,J＝8.66Hz,1H),6.90-6.86(m,2H),6.50(dd,J＝10.19,16.95Hz,1H),6.28(dd,J＝1.72,16.99Hz,1H),5.76(dd,J＝1.51,10.03Hz,1H),3.86(s,3H),3.76-3.73(m,4H),3.05-3.02(m,4H),2.36(s,3H)。

实例53.N-[1-甲基-3-[2-(4-吗啉基-苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-6-基]丙-2-烯酰胺

步骤1.3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-6-硝基-吲哚。使用实例30步骤2的工序使用1-甲基-6-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吲哚和2,4-二氯嘧啶合成此中间体得到黄色固体。LCMS m/z＝307(M+1)。

步骤2.4-(1-甲基-6-硝基-吲哚-3-基)-N-(4-吗啉基苯基)嘧啶-2-胺。将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-6-硝基-吲哚(356mg，1.23mmol)和4-吗啉基苯胺A20(264mg，1.48mmol)于异丙醇(12mL)中的悬浮液在150℃于微波反应器中照射60分钟。冷却至室温后，沉淀物通过过滤收集并用iPrOH洗涤，得到棕色固体(516mg；81％)。LCMS m/z＝431(M+1)。

步骤3.1-甲基-3-[2-(4-吗啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-6-胺。将4-(1-甲基-6-硝基-吲哚-3-基)-N-(4-吗啉基苯基)嘧啶-2-胺(516mg，1.20mmol)、铁(536mg，9.59mmol)和氯化铵(128mg，2.40mmol)于EtOH(20mL)和水(9mL)中的悬浮液回流加热5分钟。将混合物冷却至室温，用DCM(20mL)稀释并搅拌5分钟。沉淀物通过过滤去除并用DCM(15mL)洗涤。有机相用水和盐水洗涤，然后经Na₂SO₄干燥。将溶剂浓缩，得到深灰色粉末(425mg；83％)。LCMSm/z＝401(M+1)。

步骤4.N-[1-甲基-3-[2-(4-吗啉基-苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-6-基]丙-2-烯酰胺。在0℃下，向1-甲基-3-[2-(4-吗啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-6-胺(405mg，0.85mmol)与分子筛(1.2g)于EtOAc/DMF(40mL/10mL)中的溶液中添加TEA(947μL，6.80mmol)、丙烯酸(58.3μL，0.85mmol)和T3P(50.0％重量于乙酸乙酯中，1.52mL，2.55mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。再添加50μL T3P并继续搅拌5分钟。然后将混合物转移到容纳100mL水的分液漏斗中、提取，并且将各层分离。水相用DCM/MeOH混合物(10:1；5×70mL)提取。有机层用5％的LiCl水溶液(3×50mL)洗涤、合并、经Na₂SO₄干燥并蒸发至干燥。产物通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体(31mg)。LCMS m/z＝455(M+1)；¹H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:10.23(s,1H),9.14(s,1H),8.52(br d,J＝8.3Hz,1H),8.27(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(s,1H),8.15(d,J＝1.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.10(d,J＝5.3Hz,1H),6.93(d,J＝7.9Hz,2H),6.50(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.74-5.78(m,1H),3.83(s,3H),3.72-3.79(m,4H),3.03-3.09(m,4H)。

实例54.N-[3-甲基-1-[2-(4-吗啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺

步骤1.4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-N-(4-吗啉基苯基)嘧啶-2-胺。将1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚(200mg，0.48mmol)和4-吗啉基苯胺(104mg，0.58mmol，1.2当量)于2-丙醇(4mL)中的悬浮液在150℃下以微波加热60分钟。将混合物浓缩并且残留物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝100:4)纯化，得到白色固体(152mg)。LCMS m/z＝431(M+1)。

步骤2.3-甲基-1-[2-(4-吗啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-5-胺。将4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-N-(4-吗啉基苯基)嘧啶-2-胺(145mg，0.34mmol)、铁(226mg，4.04mmol)和氯化铵(72mg，1.35mmol)于EtOH(3mL)和水(1.5mL)中的悬浮液在85℃下搅拌2小时。反应混合物用DCM(15ml)稀释、过滤，并且将溶剂真空蒸发。将残留物悬浮于水(50ml)中，并用DCM(3×30ml)提取。将合并的有机层用水、盐水洗涤并浓缩得到固体(78mg；78％)。LCMS m/z＝401(M+1)。

步骤3.N-[3-甲基-1-[2-(4-吗啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺。向3-甲基-1-[2-(4-吗啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-5-胺(78mg，0.1916mmol)于干燥THF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(85μl，0.49mmol)，接着添加丙烯酰氯(3μl，0.19mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩。将残留物溶解在DCM中，用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并且将溶剂浓缩。产物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到黄色固体(35mg；45％)。LCMS m/z＝455(M+1)；¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.17(s,1H),9.39(s,1H),8.69(br s,1H),8.36(d,J＝5.8Hz,1H),8.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.58(br d,J＝8.5Hz,2H),7.42(br d,J＝8.2Hz,1H),7.03(d,J＝5.8Hz,1H),6.95(d,J＝9.1Hz,2H),6.47(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.27(dd,J＝16.9,1.9Hz,1H),5.73-5.77(m,1H),3.72-3.79(m,4H),3.03-3.12(m,4H),2.27(s,3H)。

实例57.N-[3-[5-氟-2-(4-吗啉基苯胺基)嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯酰胺

步骤1.3-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-1-甲基-6-硝基-吲哚。使用实例30步骤2的工序与1-甲基-6-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吲哚和2,4-二氯-5-氟-嘧啶合成此中间体得到黄色固体。LCMS m/z＝307(M+1)。

步骤2.5-氟-4-(1-甲基-6-硝基-吲哚-3-基)-N-(4-吗啉基苯基)嘧啶-2-胺。将3-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-1-甲基-6-硝基-吲哚(240mg，0.783mmol)和4-吗啉基苯胺(167mg，0.939mmol)于异丙醇(5mL)中的悬浮液在150℃下于微波反应器中加热1小时，然后在155℃加热1小时。将反应混合物冷却至25℃。沉淀物通过过滤收集、用异丙醇洗涤并干燥，得到棕色固体(321mg；92％)。LCMS m/z＝449.24(M+1)

步骤3.3-[5-氟-2-(4-吗啉基苯胺基)嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-胺。向5-氟-4-(1-甲基-6-硝基-吲哚-3-基)-N-(4-吗啉基苯基)嘧啶-2-胺(321mg，0.716mmol)于EtOH/水(30.0mL/7.0mL)中的悬浮液中添加铁(480mg，8.59mmol)，接着添加氯化铵(153mg，2.86mmol)。将所得混合物回流(85℃油浴温度)搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至25℃，用DCM稀释，并过滤有机层以去除棕色固体。烧瓶的内容物用DCM/MeOH冲洗，并过滤有机层。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥、过滤且浓缩，得到棕色固体(279mg；93％)。LCMS m/z＝419.20(M+1)。

步骤4.N-[3-[5-氟-2-(4-吗啉基苯胺基)嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯酰胺。向3-[5-氟-2-(4-吗啉基苯胺基)嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-胺(300mg，0.716mmol)于干燥THF(20.0mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(374.0μL，2.15mmol)，接着添加丙烯酰氯(57.9μL，0.716mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌10分钟。将反应混合物转移到容纳蒸馏水的分液漏斗中，并且混合物用DCM提取。将合并的有机提取物经Na₂SO₄干燥、过滤且浓缩，得到棕色固体。产物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体(125mg；37％)。LCMS m/z＝472.10(M+1)；¹H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:10.26(s,1H),9.29(s,1H),8.65(d,J＝8.50Hz,1H),8.36(d,J＝3.93Hz,1H),8.19-8.17(m,2H),7.64-7.59(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.00(br s,2H),6.50(dd,J＝10.06,16.90Hz,1H),6.28(dd,J＝1.95,16.90Hz,1H),5.77(dd,J＝1.88,10.03Hz,1H),3.87(s,3H),3.80-3.76(m,4H),3.16-3.08(m,4H)。

实例67.N-[1-[5-氟-2-(4-吗啉基-苯胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺

步骤1.3-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-1-甲基-6-硝基-吲哚。使用实例8步骤1的工序与3-甲基-5-硝基-1H-吲哚和2,4-二氯-5-氟-嘧啶合成此中间体得到固体。LCMS m/z＝307(M+1)。

步骤2.5-氟-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-N-(4-吗啉基苯基)嘧啶-2-胺。将1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚(300mg，0.978mmol)和4-吗啉基苯胺(213mg，1.174mmol，1.2当量)于2-丙醇(10mL)中的悬浮液在150℃下以微波加热3小时。滤出反应中形成的沉淀物，用少量MeOH洗涤，并真空干燥，得到棕色固体(400mg；91％)。LCMSm/z＝449(M+1)。

步骤3.1-[5-氟-2-(4-吗啉基苯胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-胺。将5-氟-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-N-(4-吗啉基苯基)嘧啶-2-胺(400mg，0.892mmol)、铁(598mg，10.704mmol)和氯化铵(191mg，3.568mmol)于EtOH(7mL)和水(3.5mL)中的悬浮液在85℃下搅拌3小时。然后反应混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩至干燥。将残留物悬浮在DCM中，用饱和NaHCO₃溶液、水和盐水洗涤。将有机层分离，用MgSO₄干燥并浓缩，得到棕色固体(193mg；52％)。LCMS m/z＝419(M+1)。

步骤4.N-[1-[5-氟-2-(4-吗啉基苯胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺。向1-[5-氟-2-(4-吗啉基苯胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-胺(190mg，0.454mmol)于干THF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(198μl，1.135mmol)和丙烯酰氯(37μl，0.454mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。将残留物溶解在DCM中，用NaHCO₃和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。产物通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体(25mg；12％)。LCMS m/z＝472(M+1)；¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.20(s,1H),9.50(s,1H),8.53(d,J＝4.7Hz,1H),8.32-8.48(m,1H),8.06(d,J＝1.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,2H),7.44(br d,J＝8.8Hz,1H),6.94(br d,J＝9.0Hz,2H),6.47(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.26(dd,J＝16.9,2.1Hz,1H),5.72-5.78(m,1H),3.69-3.80(m,4H),2.96-3.18(m,4H),2.26(s,3H)。

实例146.N-[1-[2-[(1,5-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺

步骤2.N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-5-氟-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)嘧啶-2-胺。将1,5-二甲基吡唑-4-胺(99.7mg，0.897mmol)、1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚(250mg，0.815mmol)和碳酸钾(225mg，1.63mmol)于干燥二氧六环(6mL)中的悬浮液在氮中鼓泡10分钟，然后添加Xantphos(70.8mg，0.122mmol和乙酸钯(II)(18.3mg，0.0815mmol)。将所得混合物在80℃下以微波照射45分钟。将反应物过滤并蒸发至干燥。将残留物溶解在DCM(50mL)中，并用饱和NaHCO₃溶液(20mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩得到粗固体，其通过硅胶色谱法(DCM:MeOH:NH₄OH＝90:5:0.5；0至50％)纯化得到固体(181mg；58％)。LCMS m/z＝382(M+1)。

步骤3.1-[2-[(1,5-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-胺。将N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-5-氟-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)嘧啶-2-胺(181mg，0.475mmol)、铁(318mg，5.70mmol)和氯化铵(102mg，1.90mmol)于EtOH(8mL)和水(4mL)中的悬浮液回流(80℃)搅拌0.5小时。完全转化后，反应混合物用DCM(50ml)稀释、过滤，并且将各层分离。水层用DCM(2×30ml)提取。将有机层合并、用无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，得到黄色固体(165mg，99％)。LCMS m/z＝352(M+1)。

步骤4.N-[1-[2-[(1,5-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺。向1-[2-[(1,5-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-胺(280mg，0.797mmol)于干燥THF(12ml)中的溶液中添加DIPEA(0.272mL，1.99mmol)，在0℃下搅拌，接着添加丙烯酰氯(72.1mg，0.797mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟。添加水，并且将反应混合物浓缩。将残留物溶解在DCM(100mL)中，用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤，然后经Na₂SO₄干燥并浓缩。粗固体通过硅胶色谱法(DCM/DCM:MeOH:NH₄OH＝90:9:0.5＝10/1)纯化，得到黄色固体(167mg，52％)。LCMS m/z＝406(M+1)；¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.88(br s,1H),8.45(s,1H),8.39(d,J＝4.9Hz,1H),8.10(br d,J＝8.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.63(s,1H),7.42(s,1H),7.38(br d,J＝8.9Hz,1H),6.47(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.27(br d,J＝17.1Hz,1H),5.72(br d,J＝10.1Hz,1H),3.77(s,3H),2.28(s,3H),2.15(s,3H)。

实例167.N-[1-[2-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺

步骤1.N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-5-氟-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)嘧啶-2-胺。将1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚(5.50g，17.9mmol)、1,3-二甲基吡唑-4-胺(2.99g，26.9mmol)和碳酸钾(6.196g，44.8mmol)于干燥1,4-二氧六环(80mL)中的悬浮液用氮脱气10分钟。然后添加rac-BINAP(1.675g，2.69mmol)和乙酸钯(II)(403mg，1.79mmol)，并且将所得混合物在100℃下加热90分钟。冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液蒸发，并且残留物通过Interchim 520+(40g柱，洗脱液0-100％DCM:MeOH＝9:1/DCM)纯化，得到6.9g(99％)。LCMS m/z＝382(M+1)。

步骤2.1-[2-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-胺将N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-5-氟-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)嘧啶-2-胺(2.0g，5.24mmol)、铁(2.343g，42.0mmol)和氯化铵(561mg，10.5mmol)于EtOH(107mL)和水(36mL)中回流加热2小时。冷却至室温后，添加DCM(50mL)，并且将混合物过滤。滤液用饱和NaHCO₃溶液(50mL)稀释。将各层分离，并且水层用DCM(2×100mL)提取。有机相经Na₂SO₄干燥并蒸发得到1.7g(92％)，其在下一步直接使用。LCMS m/z＝352(M+1)。

步骤3.N-[1-[2-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺。向1-[2-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-胺(1.70g，4.84mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(0.398mL，4.84mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.53mL，14.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。残留物通过硅胶色谱法(0-50％ DCM:MeOH:NH4OH＝90:5:1.5/DCM)纯化，得到875mg(45％)，即白色固体。LCMS m/z＝406(M+1)；¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.91(s,1H),8.52(s,1H),8.43(d,J＝4.6H z,1H),8.18(d,J＝9.2H z,1H),8.00(s,1H),7.71(s,1H),7.64(s,1H),7.41(d,J＝9.2Hz,1H),6.47(dd,J＝17.1,10.1Hz,1H),6.27(d,J＝17.1Hz,1H),5.73(d,J＝10.4Hz,1H),3.78(s,3H),2.29(s,3H),2.10(s,3H)。

实例181：N-[1-[5-氟-2-[[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺

步骤1.2-甲基-1-(4-硝基吡唑-1-基)丙-2-醇。将4-硝基-1H-吡唑(7.0g，62mmol，1当量)、1-氯-2-甲基-丙-2-醇(7.6mL，74mmol，1.2当量)和碳酸钾(17.1g，124mmol，2当量)于i-PrOH中的悬浮液在80℃下加热6小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩至第三体积。添加水，并且混合物用EtOAc提取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到黄色粘性油状物(11g，97％)。LCMS m/z＝185.96(M+1)；¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.65(s,1H),8.25(s,1H),4.83(s,1H),4.09(s,2H),1.09(s,6H)。

步骤2.1-(4-氨基吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇。向2-甲基-1-(4-硝基吡唑-1-基)丙-2-醇(16.3g，87.8mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，1.87g，1.76mmol)，并且将反应混合物在室温下在Parr装置中在3巴的H₂气氛下振荡2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以去除催化剂。硅藻土垫用MeOH洗涤，并且将合并的溶剂浓缩，得到紫色油状物(13.8g，96％)。LCMS m/z＝155.96(M+1)；¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.02(s,1H),6.89(s,1H),4.60(s,1H),3.76-3.85(m,4H),1.00(s,6H)。

步骤3.1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚。遵循了前面描述的一般工序。将2,4-二氯-5-氟-嘧啶(1.05当量)、3-甲基-5-硝基-1H-吲哚(1当量)和K₂CO₃(1.5当量)于DMF中的混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物用水稀释，收集形成的沉淀物，用水和乙醚洗涤，然后真空干燥过夜，得到黄色固体。LCMS m/z＝307(M+1)；¹H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:9.03(d,J＝3.7Hz,1H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.41(d,J＝9.2Hz,1H),8.28(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),7.91(s,1H),2.40(s,3H)。

步骤4.1-[4-[[5-氟-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)嘧啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇。使用以下一般工序。将1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚(1当量)、1-(4-氨基吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(1.2当量)和4-甲基苯磺酸(1当量)于1,4-二氧六环中的悬浮液回流加热(105℃)48小时。产物在反应过程中沉淀。将混合物冷却至室温，用水稀释，用饱和NaHCO₃溶液中和，并在室温下搅拌30分钟。收集沉淀物，用水和乙醇彻底洗涤，然后真空干燥过夜，得到黄色固体。产率86％；LCMS m/z＝426.08(M+1)；¹HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ:9.44(s,1H),8.63(d,J＝3.7Hz,1H),8.54(d,J＝2.1Hz,1H),8.37(br d,J＝8.9Hz,1H),8.12(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.83(s,1H),7.56(s,1H),4.38(br s,1H),3.99(s,2H),2.42(s,3H),1.10(s,6H)。

步骤5.1-[4-[[4-(5-氨基-3-甲基-吲哚-1-基)-5-氟-嘧啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇。将悬浮于THF中的1-[4-[[5-氟-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)嘧啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇(1当量)、Pd/C(10.0％，0.1当量)的悬浮液在高压釜中在H₂气氛(6巴，在室温下)下搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且滤饼用MeOH洗涤。将溶剂浓缩，固体悬浮于MeOH中、过滤并在真空烘箱中干燥，得到米色固体。产率71％；LCMS m/z＝396.29(M+H)；¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.15(s,1H),8.40(d,J＝4.9Hz,1H),8.12(br d,J＝8.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.55(s,1H),7.49(s,1H),6.73(d,J＝1.8Hz,1H),6.64(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),4.68(s,2H),4.41(s,1H),3.98(s,2H),2.21(s,3H),1.10(s,6H)。

步骤6：N-[1-[5-氟-2-[[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺。向1-[4-[[4-(5-氨基-3-甲基-吲哚-1-基)-5-氟-嘧啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇(1当量)和N,N-二异丙基乙胺(2.5当量)于干燥THF中的溶液中，以15分钟的间隔分4份添加丙烯酰氯(1当量)。然后将混合物在室温下搅拌2小时。添加水，并且将混合物浓缩。残留物用乙醇稀释，缓慢添加水并搅拌30分钟，此时产物沉淀为黄色浆液。将溶剂倾析，产物通过过滤收集，并真空干燥，得到淡黄色固体。产率85％；LCMS m/z＝450(M+H)；¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.94(s,1H),9.28(s,1H),8.50(d,J＝4.6Hz,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.88(s,1H),7.64(s,1H),7.57(s,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),6.46-6.44(m,1H),6.32-6.24(m,1H),5.76-5.70(m,1H),4.41(s,1H),3.99(s,2H),2.30(s,3H),1.10(s,6H)。

实例185.N-[1-[5-氟-2-[[1-[(2R)-2-羟丙基]吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺

步骤1.(2R)-1-(4-硝基吡唑-1-基)丙-2-醇。将4-硝基-1H-吡唑(2.0g，17.7mmol)、(2R)-2-甲基环氧乙烷(1.86mL，26.5mmol)和碳酸铯(11500mg，35.4mmol)于干燥DMF(25mL)中的悬浮液在100℃下加热30分钟。完全转化后，反应混合物用水稀释并用EtOAc提取。将合并的有机提取物用5％ LiCl水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩至干燥。残留物通过硅胶色谱法(环己烷:EtOAc＝2:1)纯化，得到黄色油状物(1.7g，38％)。LCMS m/z＝172(M+1)。

步骤2.(2R)-1-(4-氨基吡唑-1-基)丙-2-醇。向(2R)-1-(4-硝基吡唑-1-基)丙-2-醇(674mg，3.94mmol)于甲醇(70mL)中的溶液中添加Pd/C(10.0％，169mg，0.158mmol)，并且将反应混合物在氢气氛(2巴)下在室温下搅拌3小时。反应混合物经硅藻土过滤并用MeOH彻底冲洗。将滤液浓缩至干燥，得到紫色油状物(553mg，99％)。LCMS m/z＝142(M+1)；¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:6.99(s,1H),6.87(s,1H),4.79(d,J＝4.7Hz,1H),3.68-3.96(m,5H),0.95(d,J＝6.1Hz,3H)。

步骤3.(2R)-1-[4-[[5-氟-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)嘧啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]丙-2-醇。将1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚(400mg，1.30mmol)、(2R)-1-(4-氨基吡唑-1-基)丙-2-醇(203mg，1.43mmol)和碳酸钾(361mg，2.61mmol)于干燥1,4-二氧六环(15mL)中的悬浮液用氩脱气10分钟。然后添加Xantphos(113mg，0.196mmol)和乙酸钯(II)(29.3mg，0.130mmol)，并将反应混合物在80℃下以微波照射45分钟。冷却至室温后，将反应混合物浓缩，将残留物溶解在DCM中，用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物用MeOH研碎，收集并干燥，得到淡黄色固体(428mg，80％)。LCMSm/z＝412(M+1)。

步骤4.(2R)-1-[4-[[4-(5-氨基-3-甲基-吲哚-1-基)-5-氟-嘧啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]丙-2-醇。将(2R)-1-[4-[[5-氟-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)嘧啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]丙-2-醇(92.0％，428mg，0.957mmol)、铁(641mg，11.5mmol)和氯化铵(205mg，3.83mmol)于EtOH(15mL)和水(3mL)中的悬浮液回流搅拌1小时。完全转化后，反应混合物用DCM稀释，过滤，并且将溶剂真空浓缩。将残留物溶解在DCM(100mL)中，用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩至干燥，得到黄色固体(335mg，92％)。LCMS m/z＝382(M+1)

步骤5.N-[1-[5-氟-2-[[1-[(2R)-2-羟丙基]吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺的制备。向(2R)-1-[4-[[4-(5-氨基-3-甲基-吲哚-1-基)-5-氟-嘧啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]丙-2-醇(335mg，0.826mmol)于干燥THF(10ml)中的溶液中添加DIPEA(0.225mL，1.65mmol)，接着添加丙烯酰氯(0.0671mL，0.826mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。添加水并将反应混合物浓缩，将残留物溶解在DCM(100mL)中，用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。产物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到白色固体(155mg，43％)。LCMS m/z＝436(M+1)；¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.93(s,1H),9.27(s,1H),8.49(d,J＝4.6Hz,1H),8.31(d,J＝8.9Hz,1H),8.01(d,J＝1.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.64(s,1H),7.55(s,1H),7.50(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),6.48(dd,J＝17.1,10.4Hz,1H),6.28(dd,J＝16.9,2.0Hz,1H),5.73(dd,J＝10.1,1.8Hz,1H),4.60(d,J＝4.0Hz,1H),3.94-4.03(m,3H),2.30(d,J＝0.9Hz,3H),1.07(d,J＝5.8Hz,3H)。

实例186.N-[1-[5-氟-2-[[1-[(2S)-2-羟丙基]吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺

步骤1.使用针对实例185的(2R)-1-(4-氨基吡唑-1-基)丙-2-醇的工序，从4-硝基-1H-吡唑和(2S)-2-甲基环氧乙烷开始合成(2S)-1-(4-氨基吡唑-1-基)丙-2-醇得到油状物。LCMS m/z＝142(M+1),¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:6.99(s,1H),6.87(s,1H),4.79(d,J＝4.7Hz,1H),3.71-3.84(m,5H),0.95(d,J＝5.9Hz,3H)。

步骤2.N-[1-[5-氟-2-[[1-[(2S)-2-羟丙基]吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺。使用实例185的工序，用1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚和(2S)-1-(4-氨基吡唑-1-基)丙-2-醇合成此实例得到白色固体。LCMS m/z＝436(M+1)；¹HNMR(500MHz,DMSO-d6,353K)δ:9.94(s,1H),9.27(s,1H),8.50(d,J＝4.9Hz,1H),8.31(d,J＝8.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.86(s,1H),7.64(s,1H),7.55(s,1H),7.49(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),6.48(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.28(dd,J＝17.1,1.8Hz,1H),5.73(dd,J＝10.4,1.8Hz,1H),4.60(d,J＝3.1Hz,1H),3.94-4.03(m,3H),2.30(s,3H),1.07(d,J＝5.5Hz,3H)。

使用上述一般方法合成的下表1中的实例是本发明的实施例。

表1.

激酶测定

激酶标记的T7噬菌体菌株在源自BL21菌株的大肠杆菌(E.coli)宿主中制备。将大肠杆菌培育至对数期并感染T7噬菌体，并在32℃下振荡孵育直至裂解。将裂解物离心并过滤以去除细胞碎片。链霉亲和素包被的磁珠在室温下用生物素化的小分子配体处理30分钟，以生成用于激酶测定的亲和树脂。经配体的珠用过量的生物素封闭，并用封闭缓冲液SeaBlock(皮尔斯(Pierce))、1％ BSA、0.05％吐温20、1mM DTT洗涤，以去除未结合的配体并减少非特异性结合。结合反应物通过在1x结合缓冲液(20％SeaBlock，0.17x PBS、0.05％吐温20、6mM DTT)中结合激酶、配体亲和珠和测试化合物来组装。

将测试化合物制备为于100％ DMSO中的111X储备液。Kd使用具有三个DMSO对照点的11点3倍化合物稀释系列进行测定。用于Kd测量的所有化合物通过声学传递(非接触式滴定)分布在在100％ DMSO中。然后将化合物直接稀释到测定中，使得DMSO的最终浓度为0.9％。所有反应均在聚丙烯384孔板中进行。每个的最终体积为0.02ml。将测定板在室温下振荡孵育1小时，并且亲和珠用洗涤缓冲液(1x PBS，0.05％吐温20)洗涤。然后将珠重新悬浮在洗脱缓冲液(1x PBS，0.05％吐温20，0.5μM非生物素化亲和配体)中，并在室温下振荡孵育30分钟。洗脱液中的激酶浓度通过qPCR进行测定。

结合常数(Kd)

结合常数使用希尔方程用标准剂量-响应曲线计算：

将希尔斜率设置为-1。曲线使用非线性最小二乘拟合与列文伯格-马夸尔特算法进行拟合。

用于细胞活力测定的细胞系

RT112/84、UM-UC-14、SNU-16和KG-1癌细胞系细胞活力测定

通过Cell 检测细胞内ATP的变化，并通过确定化合物的体外IC₅₀值来评估化合物对癌细胞系的抑制作用。

Cell 2.0发光细胞活力测定试剂购自普洛麦格(Promega)(威斯康星州麦迪逊(Madison,WI))。RT112/84、SNU-16和KG-1细胞系购自美国菌种保藏中心(弗吉尼亚州马纳萨斯)。UM-UC-14细胞系购自西格玛(密苏里州圣路易斯)。将RT112/84、UM-UC-14、SNU-16和KG-1细胞在补充有10％胎牛血清的RPMI1640培养基中培养。培养物在5％ CO2和95％空气的湿润气氛中保持在37℃。

细胞活力测定工序：将细胞在100μl培养基中以10,000个细胞/孔平板接种在96孔透明底部/白色板(康宁(Corning)#3903)，孵育过夜。第二天，以10mM和2μM终浓度制作测试化合物DMSO储备溶液。然后用HP 300e数字滴定仪从30μM开始将化合物以9个剂量、10倍稀释系列添加到细胞(每个剂量分三份施加)。将DMSO回填至每个孔，最多301nL测试化合物+DMSO的总体积，并且将总共301nL DMSO分三份添加到对照/无测试化合物孔中。将细胞培养板中的细胞与化合物在37℃和5％ CO₂下孵育72小时。然后将50μl Cell Titer Glo 2.0试剂添加到细胞培养板的每个孔中。将内容物遮光并在室温下在轨道振荡器上混合10分钟。发光通过Synergy H1微孔板读取器(美国伯腾(Biotek)，佛蒙特州威努斯基(Winooski,VT))进行记录。将细胞评估为仅DMSO处理的对照细胞的百分比。使用GraphPad Prism 8程序基于S形剂量响应方程(4个参数)绘制曲线并计算IC₅₀值。

Kd值如表2所示。

表2：FGFR结合数据

A＝0.1–100nM

B＝>100–250nM

C＝>250–1000nM

D＝>1000nM

表3：癌细胞活力测定中的FGFR特异性活性A＝0.1–100nM

B＝>100–250nM

C＝>250–1000nM

D＝>1000nM

在一些实施例中，本公开涉及以下方面：

方面1.一种式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

Ar为6至10元芳基或5至10元杂芳基，各自是任选地经取代的；

方面2.根据方面1所述的化合物，其中R²为

Q¹为N或C-H；

Q²为N或C-R^3A，

每个R独立地为H或C₁-C₆烷基；

Q³、Q⁴、Q⁵和Q⁶各自独立地为N或C-R^3B；

每个R^3B独立地为H、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆卤代烷基、-CN、C₃-C₇环烷基或E，前提是Q³、Q⁴、Q⁵和Q⁶中的至少一者为C-E，并且

方面3.根据方面2所述的化合物，其中R²为

方面4.根据方面1所述的化合物，其中式I的化合物为式IA的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

Q¹为N或C-H；

Q²为N或C-R^3A；

每个R独立地为H或C₁-C₆烷基；

Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为N或C-R^3B；并且

每个R^3B独立地为H、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆卤代烷基、-CN或C₃-C₇环烷基。

方面5.根据方面4所述的化合物，其中

Q¹为C-H；

Q²为C-R^3A；

Q³和Q⁴各自为C-R^3B；

Q⁵为N或C-R^3B；

R^3A为H或-CH₃；并且

每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面6.根据方面4所述的化合物，其中

Q¹为N；

Q²为C-R^3A；

Q³和Q⁴各自为C-R^3B；

Q⁵为N或C-R^3B；

R^3A为H或-CH₃；并且

每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面7.根据方面1所述的化合物，其中式I的化合物为式IB的化合物：

或其药学上可接受的盐，

Q¹为N或C-H；

Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为N或C-R^3B；

每个R^3B独立地为H、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆卤代烷基、-CN或C₃-C₇环烷基；并且

方面8.根据权利要求7所述的化合物，其中

Q¹为C-H；

R⁴为-CH₃

Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为N或C-R^3B；并且

每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面9.根据方面7所述的化合物，其中

Q¹为N；

R⁴为-CH₃

Q³、Q⁴、Q⁵为N或C-R^3B；并且

每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面10.根据前述方面中任一项所述的化合物，其中R¹为H、-Cl、-F、-CH₃或-CN。

方面11.根据方面10所述的化合物，其中R¹为-Cl。

方面12.根据方面10所述的化合物，其中R¹为-CH₃。

方面13.根据方面10所述的化合物，其中R¹为-H。

方面14.根据方面10所述的化合物，其中R¹为-F。

方面15.根据方面10所述的化合物，其中R¹为-CN。

方面16.根据前述方面中任一项所述的化合物，其中Ar为任选地经取代的6至10元芳基。

方面17.根据方面16所述的化合物，其中该任选地经取代的6至10元芳基为任选地经取代的苯基。

方面18.根据方面17所述的化合物，其中该苯基被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基、任选地经取代的C₃-C₆环烷基、任选地经取代的4至6元杂环烷基、-N(C₁-C₆烷基)(任选地经取代的C₁-C₆烷基)、-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)、-CN或卤素所取代。

方面19.根据方面1至15中任一项所述的化合物，其中Ar为任选地经取代的5至10元杂芳基。

方面20.根据方面19所述的化合物，其中该5至10元杂芳基为吡啶基、吡唑基、三唑基、咪唑基、吡唑并嘧啶或三唑吡啶。

方面21.根据方面19或20中任一项所述的化合物，其中该5至10元杂芳基被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基、任选地经取代的C₃-C₆环烷基、任选地经取代的4至6元杂环烷基、-N(C₁-C₆烷基)(任选地经取代的C₁-C₆烷基)、-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)、-CN或卤素所取代。

方面22.根据方面18或21所述的化合物，其中该任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₃、-CH₂CH₃、异丙基、-CH₂CF₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂-环丙基、-CH₂-(任选地经取代的5或6元杂环烷基)或-CH₂CH₂OH。

方面23.根据方面22所述的化合物，其中该-CH₂-(任选地经取代的5或6元杂环烷基)为

方面24.根据方面18或方面21所述的化合物，其中该任选地经取代的C₃-C₆环烷基为环丙基或环丁基。

方面25.根据方面18或方面21所述的化合物，其中该任选地经取代的4至6元杂环烷基为

方面26.根据方面18或cla方面im 21所述的化合物，其中-N(C₁-C₆烷基)(任选地经取代的C₁-C₆烷基)为

方面27.根据方面18或方面21所述的化合物，其中-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)为-OCH₃、-OCH₂CH₃或

方面28.根据方面18或方面21所述的化合物，其中该卤素为-F。

方面29.根据方面16所述的化合物，其中Ar为

方面30.根据方面19所述的化合物，其中Ar为

方面31.根据方面19所述的化合物，其中Ar为

方面32.根据方面19所述的化合物，其中Ar为

方面33.根据方面19所述的化合物，其中Ar为

方面34.根据方面19所述的化合物，其中Ar为

方面35.根据方面19所述的化合物，其中Ar为

方面36.根据方面4所述的化合物，其中式IA的化合物为式IA-1的化合物：

方面37.根据方面4所述的化合物，其中式IA的化合物为式IA-2的化合物：

方面38.根据方面4所述的化合物，其中式IA的化合物为式IA-3的化合物：

方面39.根据方面4所述的化合物，其中式IA的化合物为式IA-4的化合物：

方面40.根据方面4所述的化合物，其中式IA的化合物为式IA-5的化合物：

方面41.根据方面4所述的化合物，其中式IA的化合物为式IA-6的化合物：

方面42.根据方面36至41中任一项所述的化合物，其中Q¹为C-H；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为N或C-R^3B；R^3A为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面43.根据方面36至41中任一项所述的化合物，其中Q¹为C-H；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为C-R^3B；R^3A-CH₃；并且每个R^3B为H。

方面44.根据方面36至41中任一项所述的化合物，其中Q¹为N；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为N或C-R^3B；R^3A为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面45.根据方面7所述的化合物，其中式IB的化合物为式IB-1的化合物：

方面46.根据方面7所述的化合物，其中式IB的化合物为式IB-2的化合物：

其中每个R^7b独立地为H、-CH₃、-CH₂CH₃、异丙基、-CH₂CF₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂-环丙基、-CH₂CH₂OH、环丙基、环丁基、 -OCH₃、-OCH₂CH₃、或-F；

方面47.根据方面7所述的化合物，其中式IB的化合物为式IB-3的化合物：

方面48.根据方面7所述的化合物，其中式IB的化合物为式IB-4的化合物：

方面49.根据方面7所述的化合物，其中式IB的化合物为式IB-5的化合物：

方面50.根据方面7所述的化合物，其中式IB的化合物为式IB-6的化合物：

方面51.根据方面45至50中任一项所述的化合物，其中Q¹为C-H；R⁴为-CH₃；Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为N或C-R^3B；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面52.根据方面45至50中任一项所述的化合物，其中Q¹为N；R⁴为-CH₃，每个Q³、Q⁴和Q⁵为N或C-R^3B；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面53.根据前述方面中任一项所述的化合物，其中E为

方面54.根据方面53所述的化合物，其中E为

方面55.根据方面54所述的化合物，其中R⁵、R⁶和R⁸各自为H。

方面56.根据方面53所述的化合物，其中E为

方面57.根据方面56所述的化合物，其中R⁶为H，并且R⁸为H。

方面58.根据方面56所述的化合物，其中R⁶为-CH₃，并且R⁸为H。

方面59.一种根据前述方面中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐。

方面60.一种药物组合物，其包含根据前述方面中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。

方面61.一种在受试者中治疗癌症的方法，其包含向受试者施用治疗有效量的根据方面1至58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

方面62.根据方面61所述的方法，其中癌症是尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜腺癌、卵巢癌、原发性神经胶质瘤、胆管癌、胃腺癌、非小细胞肺癌、胰腺外分泌癌、口腔癌、前列腺癌、膀胱癌、结直肠癌、肾细胞癌、神经内分泌癌、骨髓增殖性肿瘤、头颈部(鳞状)癌、黑色素瘤、平滑肌肉瘤或肉瘤。

方面63.一种式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

Ar为6至10元芳基或5至10元杂芳基，各自是任选地经取代的；

方面64.根据方面63所述的化合物，其中R²为

其中

Q¹为N或C-H；

Q²为N或C-R^3A，

每个R独立地为H或C₁-C₆烷基；

Q³、Q⁴、Q⁵和Q⁶各自独立地为N或C-R^3B；

方面65.根据方面64所述的化合物，其中R²为

方面66.根据方面63所述的化合物，其中式I的化合物为式IA的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

Q¹为N或C-H；

Q²为N或C-R^3A；

每个R独立地为H或C₁-C₆烷基；

Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为N或C-R^3B；并且

方面67.根据方面66所述的化合物，其中

Q¹为C-H；

Q²为C-R^3A；

Q³和Q⁴各自为C-R^3B；

Q⁵为N或C-R^3B；

R^3A为H、-CH₃、-CH₂CH₃；并且

每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面68.根据方面66所述的化合物，其中

Q¹为N；

Q²为C-R^3A；

Q³和Q⁴各自为C-R^3B；

Q⁵为N或C-R^3B；

R^3A为H、-CH₃、-CH₂CH₃；并且

每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面69.根据方面63所述的化合物，其中式I的化合物为式IB的化合物：

或其药学上可接受的盐，

Q¹为N或C-H；

Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为N或C-R^3B；

方面70.根据方面7所述的化合物，其中

Q¹为C-H；

R⁴为-CH₃

Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为N或C-R^3B；并且

每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面71.根据方面69所述的化合物，其中

Q¹为N；

R⁴为-CH₃

Q³、Q⁴、Q⁵为N或C-R^3B；并且

每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面72.根据前述方面中任一项所述的化合物，其中R¹为H、-Cl、-F、-CH₃或-CN。

方面73.根据方面72所述的化合物，其中R¹为-Cl。

方面74.根据方面72所述的化合物，其中R¹为-CH₃。

方面75.根据方面72所述的化合物，其中R¹为-H。

方面76.根据方面72所述的化合物，其中R¹为-F。

方面77.根据方面72所述的化合物，其中R¹为-CN。

方面78.根据方面63至77中任一项所述的化合物，其中Ar为任选地经取代的6至10元芳基。

方面79.根据方面78所述的化合物，其中该任选地经取代的6至10元芳基为任选地经取代的苯基。

方面80.根据方面79所述的化合物，其中该苯基被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基、任选地经取代的C₃-C₆环烷基、任选地经取代的4至6元杂环烷基、-N(C₁-C₆烷基)(任选地经取代的C₁-C₆烷基)、-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)、-CN或卤素所取代。

方面81.根据方面63至77中任一项所述的化合物，其中Ar为任选地经取代的5至10元杂芳基。

方面82.根据方面81所述的化合物，其中该5至10元杂芳基为吡啶基、吡唑基、三唑基、咪唑基、吡唑并嘧啶或三唑吡啶。

方面83.根据方面81或82中任一项所述的化合物，其中该5至10元杂芳基被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基、任选地经取代的C₃-C₆环烷基、任选地经取代的4至6元杂环烷基、-N(C₁-C₆烷基)(任选地经取代的C₁-C₆烷基)、-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)、-CN、卤素或-C(O)-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)所取代。

方面84.根据方面80或方面83所述的化合物，其中该任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₃、-CH₂CH₃、异丙基、-CH₂CF₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂-环丙基、-CH₂-(任选地经取代的5或6元杂环烷基)、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH(OH)CH₃、-CH₂C(OH)(CH₃)₂、-C(CN)(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OCH(CH₃)₂、CH₂CH(OCH₃)CH₃、-CH₂CHF₂、-CH₂CH₂N(CH₃)₂、-CH₂CH₂-(任选地经取代的5或6元杂环烷基)或-CH₂-任选地经取代的环丙基。

方面85.根据方面84所述的化合物，其中该-CH₂-(任选地经取代的5或6元杂环烷基)为

方面86.根据方面18或方面21所述的化合物，其中该任选地经取代的C₃-C₆环烷基为环丙基或环丁基。

方面87.根据方面80或方面83所述的化合物，其中该任选地经取代的4至6元杂环烷基为

方面88.根据方面18或方面21所述的化合物，其中-N(C₁-C₆烷基)(任选地经取代的C₁-C₆烷基)为

方面89.根据方面80或方面83所述的化合物，其中-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)为-OCH₃、-OCH₂CH₃或

方面90.根据方面80或方面83所述的化合物，其中该卤素为-F。

方面91.根据方面78所述的化合物，其中Ar为

方面92.根据方面81所述的化合物，其中Ar为

方面93.根据方面81所述的化合物，其中Ar为

方面94.根据方面81所述的化合物，其中Ar为

方面95.根据方面81所述的化合物，其中Ar为

方面96.根据方面81所述的化合物，其中Ar为

方面97.根据方面81所述的化合物，其中Ar为

方面98.根据方面66所述的化合物，其中式IA的化合物为式IA-1的化合物：

方面99.根据方面66所述的化合物，其中式IA的化合物为式IA-2的化合物：

并且R^7c为H、-CH₃、-CH₂CH₃、异丙基、-CH₂CF₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂-环丙基、-CH₂CH₂OH，为-CH₂CHF₂；-CH₂-CH(OH)-CH₃、-CH₂C(OH)(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂OH、-C(CH₃)₂-CN、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OCH(CH₃)₂、-CH₂CH₂OCHF₂、-CH₂CH₂N(CH₃)₂、环丙基、环丁基、

方面100.根据方面66所述的化合物，其中式IA的化合物为式IA-3的化合物：

并且R^7c为H、-CH₃、-CH₂CH₃、异丙基、-CH₂CF₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂-环丙基、CH₂CH₂OH、环丙基、环丁基、-C(O)OC(CH₃)₃、

方面101.根据方面66所述的化合物，其中式IA的化合物为式IA-4的化合物：

方面102.根据方面66所述的化合物，其中式IA的化合物为式IA-5的化合物：

方面103.根据方面66所述的化合物，其中式IA的化合物为式IA-6的化合物：

方面104.根据方面98至103中任一项所述的化合物，其中Q¹为C-H；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为N或C-R^3B；R^3A为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面105.根据方面98至103中任一项所述的化合物，其中Q¹为C-H；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为C-R^3B；R^3A-CH₃；并且每个R^3B为H。

方面106.根据方面98至103中任一项所述的化合物，其中Q¹为N；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为N或C-R^3B；R^3A为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面107.根据方面69所述的化合物，其中式IB的化合物为式IB-1的化合物：

方面108.根据方面69所述的化合物，其中式IB的化合物为式IB-2的化合物：

并且R^7c为H、-CH₃、-CH₂CH₃、异丙基、-CH₂CF₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂-环丙基、-CH₂CH₂OH、环丙基、环丁基、-CH₂CHF₂、

方面109.根据方面69所述的化合物，其中式IB的化合物为式IB-3的化合物：

方面110.根据方面69所述的化合物，其中式IB的化合物为式IB-4的化合物：

方面111.根据方面69所述的化合物，其中式IB的化合物为式IB-5的化合物：

方面112.根据方面69所述的化合物，其中式IB的化合物为式IB-6的化合物：

方面113.根据方面107至112中任一项所述的化合物，其中Q¹为C-H；R⁴为-CH₃；Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为N或C-R^3B；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面114.根据方面107至112中任一项所述的化合物，其中Q¹为N；R⁴为-CH₃，每个Q³、Q⁴和Q⁵为N或C-R^3B；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面115.根据前述方面中任一项所述的化合物，其中E为

方面116.根据方面115所述的化合物，其中E为

方面117.根据方面116所述的化合物，其中R⁵为H、-CH₃或-Cl；每个R⁶独立地为H或任选地经取代的C₁-C₆烷基，并且每个R⁸独立地为H或-CH₃。

方面118.根据方面115所述的化合物，其中E为

方面119.根据方面118所述的化合物，其中R⁶为H，并且R⁸为H。

方面120.根据方面118所述的化合物，其中R⁶为-CH₃，并且R⁸为H或-CH₃。

方面121.一种根据方面63至120中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐。

方面122.一种药物组合物，其包含根据方面63至120中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。

方面123.一种在受试者中治疗癌症的方法，其包含向受试者施用治疗有效量的根据方面63至120中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

方面124.根据方面123所述的方法，其中癌症是尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜腺癌、卵巢癌、原发性神经胶质瘤、胆管癌、胃腺癌、非小细胞肺癌、胰腺外分泌癌、口腔癌、前列腺癌、膀胱癌、结直肠癌、肾细胞癌、神经内分泌癌、骨髓增殖性肿瘤、头颈部(鳞状)癌、黑色素瘤、平滑肌肉瘤或肉瘤。

方面125.一种式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

Ar为6至10元芳基或5至10元杂芳基，各自是任选地经取代的；

R²为a：

方面126.根据方面125所述的化合物，其中R²为包含6-5-稠环体系的9元双环杂芳基，其中该5元环含有至少一个氮原子并且该6元环被至少一个E所取代，其中E为亲电部分，其能够与亲核试剂反应以在亲核试剂的原子和亲电部分的原子之间形成共价键。

方面127.根据方面125或方面126所述的化合物，其中R²为

其中

Q¹为N或C-R^3A；

Q²为N或C-R^3A，

R^3A为H、C₁-C₆烷基、–CN、-C₁-C₆卤代烷基、卤代、-CON(R)₂、-NR₂、环烷基、-CH₂环烷基、-COR、-CH(OH)R、-CO-环烷基、-CH(OH)环烷基、-SR或-SO₂R；每个R独立地为H或C₁-C₆烷基；

Q³、Q⁴、Q⁵和Q⁶各自独立地为N或C-R^3B；

方面128.根据方面125至127中任一项所述的化合物，其中R²为

其中

Q¹为N或C-H；

Q²为N或C-R^3A，

每个R独立地为H或C₁-C₆烷基；

Q³、Q⁴、Q⁵和Q⁶各自独立地为N或C-R^3B；

方面129.根据方面125至128中任一项所述的化合物，其中R²为

方面130.根据方面125至129中任一项所述的化合物，其中式I的化合物为式IA的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

Q¹为N或C-R^3A；

Q²为N或C-R^3A；

每个R独立地为H或C₁-C₆烷基；

Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为N或C-R^3B；并且

方面131.根据方面130所述的化合物，其中Q¹为N或C-H。

方面132.根据方面131所述的化合物，其中

Q¹为C-H；

Q²为C-R^3A；

Q³和Q⁴各自为C-R^3B；

Q⁵为N或C-R^3B；

R^3A为H、-CH₃、-CH₂CH₃；并且

每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面133.根据方面131所述的化合物，其中

Q¹为N；

Q²为C-R^3A；

Q³和Q⁴各自为C-R^3B；

Q⁵为N或C-R^3B；

R^3A为H、-CH₃、-CH₂CH₃；并且

每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面134.根据方面125至129中任一项所述的化合物，其中式I的化合物为式IB的化合物：

或其药学上可接受的盐，

Q¹为N或C-R^3A；

每个R独立地为H或C₁-C₆烷基；

Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为N或C-R^3B；

方面135.根据方面134所述的化合物，其中Q¹为N或C-H。

方面136.根据方面135所述的化合物，其中

Q¹为C-H；

R⁴为-CH₃

Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为N或C-R^3B；并且

每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面137.根据方面135所述的化合物，其中

Q¹为N；

R⁴为-CH₃

Q³、Q⁴、Q⁵为N或C-R^3B；并且

每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面138.根据方面125至137中任一项所述的化合物，其中R¹为H、-Cl、-F、-CH₃或-CN。

方面139.根据方面138所述的化合物，其中R¹为-Cl。

方面140.根据方面138所述的化合物，其中R¹为-CH₃。

方面141.根据方面138所述的化合物，其中R¹为-H。

方面142.根据方面138所述的化合物，其中R¹为-F。

方面143.根据方面138所述的化合物，其中R¹为-CN。

方面144.根据方面125至143中任一项所述的化合物，其中Ar为任选地经取代的6至10元芳基。

方面145.根据方面144所述的化合物，其中该任选地经取代的6至10元芳基为任选地经取代的苯基。

方面146.根据方面145所述的化合物，其中该苯基被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基、任选地经取代的C₃-C₆环烷基、任选地经取代的4至6元杂环烷基、-N(C₁-C₆烷基)(任选地经取代的C₁-C₆烷基)、-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)、-CN或卤素所取代。

方面147.根据方面125至143中任一项所述的化合物，其中Ar为任选地经取代的5至10元杂芳基。

方面148.根据方面147所述的化合物，其中该5至10元杂芳基为吡啶基、吡唑基、三唑基、咪唑基、吡唑并嘧啶或三唑吡啶。

方面149.根据方面147或148中任一项所述的化合物，其中该5至10元杂芳基被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基、任选地经取代的C₃-C₆环烷基、任选地经取代的4至6元杂环烷基、-N(C₁-C₆烷基)(任选地经取代的C₁-C₆烷基)、-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)、-CN、卤素或-C(O)-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)所取代。

方面150.根据方面146或方面149所述的化合物，其中该任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₃、-CH₂CH₃、异丙基、-CH₂CF₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂-环丙基、-CH₂-(任选地经取代的5或6元杂环烷基)、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH(OH)CH₃、-CH₂C(OH)(CH₃)₂、-C(CN)(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OCH(CH₃)₂、CH₂CH(OCH₃)CH₃、-CH₂CHF₂、-CH₂CH₂N(CH₃)₂、-CH₂CH₂-(任选地经取代的5或6元杂环烷基)或-CH₂-任选地经取代的环丙基。

方面151.根据方面150所述的化或合物，其中该-CH₂-(任选地经取代的5或6元杂环烷基)为

方面152.根据方面146或方面149所述的化合物，其中该任选地经取代的C₃-C₆环烷基为环丙基或环丁基。

方面153.根据方面146或方面149所述的化合物，其中该任选地经取代的4至6元杂环烷基为

方面154.根据方面146或方面149所述的化合物，其中-N(C₁-C₆烷基)(任选地经取代的C₁-C₆烷基)为

方面155.根据方面146或方面149所述的化合物，其中-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)为-OCH₃、-OCH₂CH₃或

方面156.根据方面146或方面149所述的化合物，其中该卤素为-F。

方面157.根据方面144所述的化合物，其中Ar为

方面158.根据方面147所述的化合物，其中Ar为

方面159.根据方面147所述的化合物，其中Ar为

方面160.根据方面147所述的化合物，其中Ar为

方面161.根据方面147所述的化合物，其中Ar为

方面162.根据方面147所述的化合物，其中Ar为

方面163.根据方面147所述的化合物，其中Ar为

方面164.根据方面125至131中任一项所述的化合物，其中式IA的化合物为式IA-1的化合物：

方面165.根据方面125至131中任一项所述的化合物，其中式IA的化合物为式IA-2的化合物：

方面166.根据方面125至131中任一项所述的化合物，其中式IA的化合物为式IA-3的化合物：

方面167.根据方面125至131中任一项所述的化合物，其中式IA的化合物为式IA-4的化合物：

方面168.根据方面125至131中任一项所述的化合物，其中式IA的化合物为式IA-5的化合物：

方面169.根据方面125至131中任一项所述的化合物，其中式IA的化合物为式IA-6的化合物：

方面170.根据方面164至169中任一项所述的化合物，其中Q¹为C-H；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为N或C-R^3B；R^3A为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面171.根据方面164至169中任一项所述的化合物，其中Q¹为C-H；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为C-R^3B；R^3A-CH₃；并且每个R^3B为H。

方面172.根据方面164至169中任一项所述的化合物，其中Q¹为N；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为N或C-R^3B；R^3A为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面173.根据方面164至169中任一项所述的化合物，其中Q¹为C-R^3A；Q²为C-R^3A；Q³为C-R^3B；Q⁴为C-R^3B；Q⁵为C-R^3B；每个R^3A独立地为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面174.根据方面164至169中任一项所述的化合物，Q¹为C-R^3A；Q²为C-R^3A；Q³为C-R^3B；Q⁴为C-R^3B；Q⁵为C-R^3B；每个R^3B独立地为H或-CH₃；并且Q¹的所述R^3A和Q²的所述R^3A与它们所连接的碳原子一起形成5或6元环烷基或杂环烷基环或苯环。

方面175.根据方面125至129或134至135中任一项所述的化合物，其中式IB的化合物为式IB-1的化合物：

方面176.根据方面125至129或134至135中任一项所述的化合物，其中式IB的化合物为式IB-2的化合物：

方面177.根据方面125至129或134至135中任一项所述的化合物，其中式IB的化合物为式IB-3的化合物：

方面178.根据方面125至129或134至135中任一项所述的化合物，其中式IB的化合物为式IB-4的化合物：

方面179.根据方面125至129或134至135中任一项所述的化合物，其中式IB的化合物为式IB-5的化合物：

方面180.根据方面125至129或134至135中任一项所述的化合物，其中式IB的化合物为式IB-6的化合物：

方面181.根据方面175至180中任一项所述的化合物，其中Q¹为C-H；R⁴为-CH₃；Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为N或C-R^3B；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面182.根据方面175至180中任一项所述的化合物，其中Q¹为N；R⁴为-CH₃，每个Q³、Q⁴和Q⁵为N或C-R^3B；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

方面183.根据方面125至182中任一项所述的化合物，其中E为

方面184.根据方面183所述的化合物，其中E为

方面185.根据方面184所述的化合物，其中R⁵为H、-CH₃或-Cl；每个R⁶独立地为H或任选地经取代的C₁-C₆烷基，并且每个R⁸独立地为H或-CH₃。

方面186.根据方面183所述的化合物，其中E为

方面187.根据方面186所述的化合物，其中R⁶为H，并且R⁸为H。

方面188.根据方面186所述的化合物，其中R⁶为-CH₃，并且R⁸为H或-CH₃。

方面189.一种根据方面125至188中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐。

方面190.一种药物组合物，其包含根据任一方面125至188所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。

方面191.一种在受试者中治疗癌症的方法，其包含向受试者施用治疗有效量的根据方面125至188中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

方面192.根据方面191所述的方法，其中癌症是尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜腺癌、卵巢癌、原发性神经胶质瘤、胆管癌、胃腺癌、非小细胞肺癌、胰腺外分泌癌、口腔癌、前列腺癌、膀胱癌、结直肠癌、肾细胞癌、神经内分泌癌、骨髓增殖性肿瘤、头颈部(鳞状)癌、黑色素瘤、平滑肌肉瘤或肉瘤。

方面193.根据方面191所述的方法，其中癌症是尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌、子宫内膜腺癌、卵巢癌、原发性神经胶质瘤、胆管癌、胃腺癌、非小细胞肺癌、胰腺外分泌癌、口腔癌、前列腺癌、膀胱癌、结直肠癌、肾细胞癌、神经内分泌癌、骨髓增殖性肿瘤、头颈部(鳞状)癌、黑色素瘤、平滑肌肉瘤或肉瘤。

Claims

1.一种式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

Ar为6至10元芳基或5至10元杂芳基，各自是任选地经取代的；

R²为a：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R²为包含6-5-稠环体系的9元双环杂芳基，其中所述5元环含有至少一个氮原子并且所述6元环被至少一个E所取代，其中E为亲电部分，其能够与亲核试剂反应以在所述亲核试剂的原子和所述亲电部分的原子之间形成共价键。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R²为

其中

Q¹为N或C-R^3A；

Q²为N或C-R^3A，

Q³、Q⁴、Q⁵和Q⁶各自独立地为N或C-R^3B；

4.根据权利要求3所述的化合物，其中R²为

其中

Q¹为N或C-H；

Q²为N或C-R^3A，

每个R独立地为H或C₁-C₆烷基；

Q³、Q⁴、Q⁵和Q⁶各自独立地为N或C-R^3B；

5.根据权利要求4所述的化合物，其中R²为

6.根据权利要求1所述的化合物，其中式I的所述化合物为式IA的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

Q¹为N或C-R^3A；

Q²为N或C-R^3A；

每个R独立地为H或C₁-C₆烷基；

Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为N或C-R^3B；并且

7.根据权利要求6所述的化合物，其中Q¹为N或C-H。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中

Q¹为C-H；

Q²为C-R^3A；

Q³和Q⁴各自为C-R^3B；

Q⁵为N或C-R^3B；

R^3A为H、-CH₃、-CH₂CH₃；并且

每个R^3B独立地为H或-CH₃。

9.根据权利要求7所述的化合物，其中

Q¹为N；

Q²为C-R^3A；

Q³和Q⁴各自为C-R^3B；

Q⁵为N或C-R^3B；

R^3A为H、-CH₃、-CH₂CH₃；并且

每个R^3B独立地为H或-CH₃。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中式I的所述化合物为式IB的化合物：

或其药学上可接受的盐，

Q¹为N或C-R^3A；

每个R独立地为H或C₁-C₆烷基；

Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为N或C-R^3B；

11.根据权利要求10所述的化合物，其中Q¹为N或C-H。

12.根据权利要求11所述的化合物，其中

Q¹为C-H；

R⁴为-CH₃

Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为N或C-R^3B；并且

每个R^3B独立地为H或-CH₃。

13.根据权利要求11所述的化合物，其中

Q¹为N；

R⁴为-CH₃

Q³、Q⁴、Q⁵为N或C-R^3B；并且

每个R^3B独立地为H或-CH₃。

14.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹为H、-Cl、-F、-CH₃或-CN。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中R¹为-Cl。

16.根据权利要求14所述的化合物，其中R¹为-CH₃。

17.根据权利要求14所述的化合物，其中R¹为-H。

18.根据权利要求14所述的化合物，其中R¹为-F。

19.根据权利要求14所述的化合物，其中R¹为-CN。

20.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar为任选地经取代的6至10元芳基。

21.根据权利要求20所述的化合物，其中所述任选地经取代的6至10元芳基为任选地经取代的苯基。

22.根据权利要求21所述的化合物，其中所述苯基被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基、任选地经取代的C₃-C₆环烷基、任选地经取代的4至6元杂环烷基、-N(C₁-C₆烷基)(任选地经取代的C₁-C₆烷基)、-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)、-CN或卤素所取代。

23.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar为任选地经取代的5至10元杂芳基。

24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述5至10元杂芳基为吡啶基、吡唑基、三唑基、咪唑基、吡嗪并嘧啶或三唑吡啶。

25.根据权利要求23所述的化合物，其中所述5至10元杂芳基被一个或多个任选地经取代的C₁-C₆烷基、任选地经取代的C₃-C₆环烷基、任选地经取代的4至6元杂环烷基、-N(C₁-C₆烷基)(任选地经取代的C₁-C₆烷基)、-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)、-CN、卤素或-C(O)-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)所取代。

26.根据权利要求22或权利要求25所述的化合物，其中所述任选地经取代的C₁-C₆烷基为-CH₃、-CH₂CH₃、异丙基、-CH₂CF₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂-环丙基、-CH₂-(任选地经取代的5或6元杂环烷基)、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH(OH)CH₃、-CH₂C(OH)(CH₃)₂、-C(CN)(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OCH(CH₃)₂、CH₂CH(OCH₃)CH₃、-CH₂CHF₂、-CH₂CH₂N(CH₃)₂、-CH₂CH₂-(任选地经取代的5或6元杂环烷基)或-CH₂-任选地经取代的环丙基。

27.根据权利要求26所述的化合物，其中所述-CH₂-(任选地经取代的5或6元杂环烷基)为

28.根据权利要求22或权利要求25所述的化合物，其中所述任选地经取代的C₃-C₆环烷基为环丙基或环丁基。

29.根据权利要求22或权利要求25所述的化合物，其中所述任选地经取代的4至6元杂环烷基为

30.根据权利要求22或权利要求25所述的化合物，其中所述-N(C₁-C₆烷基)(任选地经取代的C₁-C₆烷基)为

31.根据权利要求22或权利要求25所述的化合物，其中所述-O(任选地经取代的C₁-C₆烷基)为-OCH₃、-OCH₂CH₃或

32.根据权利要求22或权利要求25所述的化合物，其中所述卤素为-F。

33.根据权利要求20所述的化合物，其中Ar为

34.根据权利要求23所述的化合物，其中Ar为

35.根据权利要求23所述的化合物，其中Ar为

36.根据权利要求23所述的化合物，其中Ar为

37.根据权利要求23所述的化合物，其中Ar为

38.根据权利要求23所述的化合物，其中Ar为

39.根据权利要求23所述的化合物，其中Ar为

40.根据权利要求6所述的化合物，其中式IA的所述化合物为式IA-1的化合物：

-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CN或-F。

41.根据权利要求6所述的化合物，其中式IA的所述化合物为式IA-2的化合物：

-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CN或-F；

并且R^7c为H、-CH₃、-CH₂CH₃、异丙基、-CH₂CF₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂-环丙基、-CH₂CH₂OH，为-CH₂CHF₂；-CH₂-CH(OH)-CH₃、-CH₂C(OH)(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂OH、-C(CH₃)₂-CN、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OCH(CH₃)₂、-CH₂CH₂OCHF₂、-CH₂CH₂N(CH₃)₂、

环丙基、环丁基、

42.根据权利要求6所述的化合物，其中式IA的所述化合物为式IA-3的化合物：

-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CN或-F；

并且R^7c为H、-CH₃、-CH₂CH₃、异丙基、-CH₂CF₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂-环丙基、CH₂CH₂OH、

环丙基、环丁基、-C(O)OC(CH₃)₃、

43.根据权利要求6所述的化合物，其中式IA的所述化合物为式IA-4的化合物：

-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CN或-F；

环丙基、环丁基、

44.根据权利要求6所述的化合物，其中式IA的所述化合物为式IA-5的化合物：

-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CN或-F。

45.根据权利要求6所述的化合物，其中式IA的所述化合物为式IA-6的化合物：

-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CN或-F；

环丙基、环丁基、

46.根据权利要求40至45中任一项所述的化合物，其中Q¹为C-H；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为N或C-R^3B；R^3A为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

47.根据权利要求40至45中任一项所述的化合物，其中Q¹为C-H；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为C-R^3B；R^3A-CH₃；并且每个R^3B为H。

48.根据权利要求40至45中任一项所述的化合物，其中Q¹为N；Q²为C-R^3A；Q³和Q⁴各自为C-R^3B；Q⁵为N或C-R^3B；R^3A为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

49.根据权利要求40至45中任一项所述的化合物，其中Q¹为C-R^3A；Q²为C-R^3A；Q³为C-R^3B；Q⁴为C-R^3B；Q⁵为C-R^3B；每个R^3A独立地为H或-CH₃；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

50.根据权利要求40至45中任一项所述的化合物，Q¹为C-R^3A；Q²为C-R^3A；Q³为C-R^3B；Q⁴为C-R^3B；Q⁵为C-R^3B；每个R^3B独立地为H或-CH₃；并且Q¹的所述R^3A和Q²的所述R^3A与它们所连接的碳原子一起形成5或6元环烷基或杂环烷基环或苯环。

51.根据权利要求10所述的化合物，其中式IB的所述化合物为式IB-1的化合物：

-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CN或-F。

52.根据权利要求10所述的化合物，其中式IB的所述化合物为式IB-2的化合物：

-OCH₃、-OCH₂CH₃、或-F；

环丙基、环丁基、-CH₂CHF₂、

53.根据权利要求10所述的化合物，其中式IB的所述化合物为式IB-3的化合物：

-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CN或-F；

环丙基、环丁基、

54.根据权利要求10所述的化合物，其中式IB的所述化合物为式IB-4的化合物：

-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CN或-F；

环丙基、环丁基、

55.根据权利要求10所述的化合物，其中式IB的所述化合物为式IB-5的化合物：

-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CN或-F。

56.根据权利要求10所述的化合物，其中式IB的所述化合物为式IB-6的化合物：

-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CN或-F；

环丙基、环丁基、

57.根据权利要求51至56中任一项所述的化合物，其中Q¹为C-H；R⁴为-CH₃；Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为N或C-R^3B；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

58.根据权利要求51至56中任一项所述的化合物，其中Q¹为N；R⁴为-CH₃，每个Q³、Q⁴和Q⁵为N或C-R^3B；并且每个R^3B独立地为H或-CH₃。

59.根据权利要求1、2、6、10、40至45或51至56中任一项所述的化合物，其中E为

60.根据权利要求59所述的化合物，其中E为

61.根据权利要求60所述的化合物，其中R⁵为H、-CH₃或-Cl；每个R⁶独立地为H或任选地经取代的C₁-C₆烷基，并且R⁸为H或-CH₃。

62.根据权利要求59所述的化合物，其中E为

63.根据权利要求62所述的化合物，其中R⁶为H，并且R⁸为H。

64.根据权利要求62所述的化合物，其中R⁶为-CH₃，并且R⁸为H或-CH₃。

65.一种根据前述权利要求中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐。

66.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。

67.一种在受试者中治疗癌症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

68.根据权利要求67所述的方法，其中所述癌症是尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜腺癌、卵巢癌、原发性神经胶质瘤、胆管癌、胃腺癌、非小细胞肺癌、胰腺外分泌癌、口腔癌、前列腺癌、膀胱癌、结直肠癌、肾细胞癌、神经内分泌癌、骨髓增殖性肿瘤、头颈部(鳞状)癌、黑色素瘤、平滑肌肉瘤或肉瘤。

69.根据权利要求67所述的方法，其中所述癌症是尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌、子宫内膜腺癌、卵巢癌、原发性神经胶质瘤、胆管癌、胃腺癌、非小细胞肺癌、胰腺外分泌癌、口腔癌、前列腺癌、膀胱癌、结直肠癌、肾细胞癌、神经内分泌癌、骨髓增殖性肿瘤、头颈部(鳞状)癌、黑色素瘤、平滑肌肉瘤或肉瘤。