JP2022550040A - 医薬化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、以下の物質の組成物を提供する：・（ｉ）少なくとも９０重量％のアトロプ異性体（２Ａ）及び０～１０重量％の式（２Ｂ）のアトロプ異性体からなる；又は・（ｉｉ）少なくとも９０重量％のアトロプ異性体（２Ｂ）及び０～１０重量％の式（２Ａ）のアトロプ異性体からなる；ここで、式（２Ａ）のアトロプ異性体及び式（２Ｂ）のアトロプ異性体は、式（２Ａ）及び式（２Ｂ）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、環Ｘはベンゼン又はピリジン環であり；環Ｙはベンゼン環、ピリジン環、及びチオフェン環から選択され；Ｒ１はトリフルオロメチルであり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は水素であり；ｍは０又は１であり；ｎは０、１、又は２であり；Ａｒ１はベンゼン及びピリジンから選択される単環式芳香環であり；各単環式芳香環は非置換であるか、又は本明細書で定義される１もしくは２つの置換基Ｒ５で置換されており；及びＲ４；Ｒ５が存在する場合、Ｒ６及びＲ７は、本明細書で定義される様々な置換基から独立して選択される。その個々のアトロプ異性体、ならびに１もしくは２つの窒素原子又は１つの窒素及び１つの酸素原子を含有する５員複素芳香環を有し、３つの環Ａｒ１、Ｘ及びＹならびに置換基Ｒ１～Ｒ７がすべて以下の式（１Ａ）又は（１Ｂ）のように定義される様々な化合物；医薬組成物ならびに例えばがんの治療におけるＰＬＫ１キナーゼ及びＰＬＫ４キナーゼの阻害剤である、アトロプ異性体及び組成物の使用も提供される。式（１Ａ）、式（１Ｂ）。

Description

本発明は、トリアリールピロール誘導体のアトロプ異性体及びそれらの類似体、それらの調製方法、それらを含有する医薬組成物、及びがんなどの疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
正常なＫＲＡＳ遺伝子によって発現されるタンパク質は、正常な組織のシグナル伝達に不可欠な機能を実行する。単一のアミノ酸置換、特に単一のヌクレオチド置換によるＫＲＡＳ遺伝子の変異は、多くのがんの発生に不可欠なステップである活性化変異の原因である。結果として生じる変異タンパク質は、肺腺癌、粘液腺腫、膵管癌、及び結腸直腸癌を含む様々な悪性腫瘍に関係している。Ｒａｓファミリーの他のメンバーと同様に、ＫＲＡＳタンパク質はＧＴＰａｓｅであり、多くのシグナル伝達経路に関与している。
ＫＲＡＳは分子のオン／オフスイッチとして作用する。それはオンになると、増殖因子ならびにｃ－Ｒａｆ及びＰＩ－３キナーゼなどの他の受容体のシグナルの伝播に必要なタンパク質を補充して活性化する。通常のＫＲＡＳは、活性状態でＧＴＰに結合し、ヌクレオチドの末端ホスファートを切断して、それをＧＤＰに変換する固有の酵素活性がある。ＧＴＰをＧＤＰに変換すると、ＫＲＡＳはオフになる。変換速度は、通常遅いが、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）クラスのアクセサリータンパク質、例えばＲａｓＧＡＰによって劇的に高速化できる。次に、ＫＲＡＳはグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）クラスのタンパク質、例えばＳＯＳ１に結合することができ、これは結合したヌクレオチドの放出を強制する。その後、ＫＲＡＳはサイトゾル中に存在するＧＴＰに結合し、ｒａｓ－ＧＴＰからＧＥＦが放出される。変異体ＫＲＡＳでは、そのＧＴＰアーゼ活性が直接除去され、ＫＲＡＳを構成的に活性状態にする。変異体ＫＲＡＳは、多くの場合、コドン１２、１３、６１、又はそれらの混合物の変異を特徴とする。
変異体ＫＲＡＳを保有するがん細胞の生存率は、ポロ様キナーゼ１（ＰＬＫ１）に依存することが既知であり、ＰＬＫ１をサイレンシングすると変異体ＫＲＡＳを含有する細胞が死に至ることが示されている（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．２００９ Ｍａｙ ２９；１３７（５）：８３５－８４８を参照）。したがって、ＰＬＫ１を阻害する化合物は、ＫＲＡＳ変異から生じるがんの治療に有用であるはずであるが、ＰＬＫ１の保存されたＡＴＰ結合ドメインに結合するように設計された現在のキナーゼ阻害剤は、この作用機序にアクセスするには他のキナーゼと比べて非選択的すぎる場合がある（例えば、Ｅｌｓａｙｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１９）１１（１２），１３８３－１３８６を参照）。
ＰＬＫ１は６０３個のアミノ酸からなるセリン／トレオニンキナーゼであり、分子量は６６ｋＤａであり、細胞周期の重要な調節因子である。特に、ＰＬＫ１は有糸分裂に重要であり、細胞周期のＭ期中の有糸分裂紡錘体の形成及び変化、ならびにＣＤＫ／サイクリン複合体の活性化に関与している。
すべてのポロ様キナーゼは、Ｎ末端セリン／トレオニンキナーゼ触媒ドメイン及び１つ又は２つのポロボックスを含有するＣ末端領域を含有する（Ｌｏｗｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，（２００５），２４，２４８－２５９）。ポロ様キナーゼ１、２、及び３の場合、両方のポロボックスを含むＣ末端領域全体が、ポロボックスドメイン（ＰＢＤ）として既知の単一のモジュラーホスホセリン／スレオニン結合ドメインとして機能する。結合した基質が存在しない場合、ＰＢＤはキナーゼドメインの基礎活性を阻害する。ＰＢＤのその配位子へのリン酸化依存性結合は、キナーゼドメインを放出すると同時に、ポロ様キナーゼを特定の細胞内構造に局在化する。
ＰＬＫＬ１は、そのポロボックスドメインを介して細胞内アンカー部位に局在化するため、ＰＬＫ１の作用は、ＰＢＤの機能を阻害することにより、その細胞内局在を妨害する小分子によって阻害することができることが示されている（Ｒｅｉｎｄｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ，１５，４５９－４６６，Ｍａｙ ２００８）。
腫瘍タンパク質ｐ５３は腫瘍抑制因子として機能し、アポトーシス、ゲノムの安定性、及び血管新生の阻害の役割を果たす。ｐ５３欠損及び高いＰＬＫ１発現の両方を有する腫瘍は、ＰＬＫ１阻害剤に特に敏感である場合があることが既知である（Ｙｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｔａｔ Ｒｅｓ Ｒｅｖ Ｍｕｔａｔ Ｒｅｓ，（２０１４）．７６１，３１－３９）。
したがって、文献における証拠は、ＰＢＤに結合してその機能を阻害する小分子がＰＬＫ１キナーゼの効果的な阻害剤であるはずであり、したがってＫＲＡＳ及び／又はｐ５３変異から生じるがんの治療にも有用であるはずであることも示唆している。特に、ＰＢＤドメインはＰＬＫにのみ存在するため、このドメインに対して設計された阻害剤が以前のＡＴＰ競合阻害剤よりも高い選択性を有する可能性により、ＫＲＡＳ変異体及びｐ５３欠損がんを標的とするより高い能力を可能にし得る。
原発性脳がんの治療薬の特定及び開発は、特に難しいことが証明されている。標的がん療法、特にプロテインキナーゼ阻害剤を使用する療法は、製薬企業及びバイオテクノロジー企業にとって大きな焦点となっている（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１６，１３，２０９－－２２７）。しかしながら、３０個以上のキナーゼ阻害剤は、腫瘍学での使用が承認されているが、これらのいずれも原発性脳がんの治療用ではない。特に問題となっているのは、承認されたキナーゼ阻害剤腫瘍学薬のほとんどが、脳がんの治療に使用される場合に必要な脳への曝露を達成するために必要な薬物物質の品質を欠いていることである［ＪＭＣ ２０１６，５９（２２），１００３０－１００６６］。
アルキル化剤テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））は、現在、脳腫瘍多形性膠芽腫の第一選択治療薬であり、放射線療法と組み合わせて頻繁に使用されている。しかしながら、薬物耐性は膠芽腫の管理における主要な問題であり、したがってテモゾロミドの有用性を制限する。したがって、現時点では、悪性神経膠芽細胞腫は不治のままである。
ポロ様キナーゼ１（ＰＬＫ１）は、多形性膠芽腫を含む様々な腫瘍タイプで過剰発現する（Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１７，１０，２２－３２）。さらに、最近の研究では、ＰＬＫ１が多形性膠芽腫のチェックポイント適応及びテモゾロミド耐性を推進することが示されている［Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１７，８，１５８２７－１５８３７］。
上衣腫は脳及び脊髄の腫瘍であり、現在の標準治療は手術及び放射線に限定されている。ＰＬＫ１は上衣腫に関係しており、ＰＬＫ１の阻害剤は上衣腫細胞株に対して活性である［Ｇｉｌｂｅｒｔｓｏｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ（２０１１）２０，３８４－３９９］。
ＰＬＫ１はまた、高悪性度で浸潤性な小児脳腫瘍であるびまん性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）の標的として研究されている［Ａｍａｎｉ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ（２０１６）１６，６４７ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ（２０１８）１９，１２，１０７８－１０８７］。
より具体的には、ＰＬＫ１の阻害は、ＩＤＨ１変異神経膠腫におけるテモゾロミドの有効性を増強し［Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，（２０１７）８，９，１５８２７－１５８３７］、ＭＭＲ欠損のテモゾロミド耐性膠芽腫異種移植モデルにおける腫瘍の増殖を阻害することが示されている［Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ；１７（１２）Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１８］。
上記の場合、現在の阻害剤は十分な脳曝露を欠く。
ＰＬＫＬ１を阻害するが、薬物耐性を誘発せず、良好な脳曝露を示す化合物は、多形性膠芽腫及び他の脳がんの治療に有用であると期待される。
ＰＬＫ４は、中心体複製において重要な役割を果たすセリン／トレオニンキナーゼのポロ様キナーゼファミリーのメンバーであり、中心小体複製の中心的調節因子として作用する（Ｂｅｔｔｅｎｃｏｕｒｔ－Ｄｉａｓ，Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ．２００５ １５（２４）；２１９９－２０７）。中心体におけるＰＬＫ４依存的変化は、有糸分裂時の非対称染色体分離をもたらし得、これは、染色体の誤分離及び有糸分裂欠陥後の細胞死を引き起こし得る。
ＰＬＫ４は、ヒトがんにおいて異常に発現され、腫瘍形成及び転移に関係している。したがって、ＰＬＫ４は、がん療法の有望な標的として強調されている（Ｚｈａｏ，Ｊ Ｃａｎｃ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．，２０１９）。
ＰＬＫ４は、ラブドイド腫瘍、髄芽腫及び脳の他の胎児性腫瘍（Ｐｅｄｉａｔｒ Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ．２０１７）、ならびに乳がん、肺がん、黒色腫、胃がん、結腸直腸がん、膵臓がん、及び卵巣がんを含む多くのがんで過剰発現される。ＰＬＫ４の上昇又は過剰活性化は、卵巣がん、乳がん、及び肺がんを含むがん患者における生存率の低下と関連している（Ｚｈａｏ，Ｊ Ｃａｎｃ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．，２０１９）。
ＰＬＫ４阻害は、多形性膠芽腫の治療について研究されており、ＰＬＫ４がテモゾロミド化学感受性の調節において重要な役割を果たすことが実証されている。膠芽腫ＰＤＸモデルにおけるテモゾロミドとＰＬＫ４の阻害の組み合わせは、テモゾロミド単独と比較して抗腫瘍効果を増強することが示されている（Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ ４４３，２０１９，９１－１０７）。
ＰＬＫ４はがん発生においてｐ５３不活性化と協働することが報告されており、ＰＬＫ４過剰発現及びｐ５３欠損を有するがんは腫瘍を形成しやすいと予測されている（Ｓｅｒｃｉｎ，２０１６；Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １８：１００－１１０）。したがって、ＰＬＫ４活性を阻害する化合物は、ｐ５３変異がんの治療に有用であると予想される。
ＰＬＫ４の阻害は、肺がんにおいて抗腫瘍活性をもたらし、活性は、野生型及び変異体ＫＲＡＳを保有するがんにおいて見られる（Ｋａｗａｋａｍｉ，ＰＮＡＳ ２０１８，１１５（８）１９１３－１８）。したがって、ＰＬＫ４活性を阻害する化合物は、ＫＲＡＳ変異体がんの治療に有用であると予想される。
現在のＰＬＫ４阻害剤はキナーゼ活性部位で作用し、脳浸透に最適ではない（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１９，２０，２１１２）。したがって、ＰＬＫ４のＰＢＤを阻害するが、良好な脳曝露も示す化合物は、多形性膠芽腫及び他の脳がんの治療に有用であると期待される。
本発明者らの先の国際特許出願ＷＯ２０１８／１９７７１４は、式（０）の化合物を開示している：
Figure 2022550040000002
（式中、環Ｘがベンゼン又はピリジン環であり、環Ｙはベンゼン、ピリジン、チオフェン、又はフラン環であり、Ａｒ１が置換されていてもよいベンゼン、ピリジン、チオフェン、又はフラン環であり、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７が水素又は様々な置換基である）。化合物は、抗がん活性を有し、経口投与後に良好な脳曝露を有すると記載されており、それらを脳がんの治療の良好な候補にする。化合物は膠芽腫細胞株に対して活性があり、ＰＬＫ１キナーゼのポロボックスドメインの阻害剤として作用すると考えられている。これらの化合物は、変異体ＲＡＳがん細胞株（ＨＣＴ１１６など）に対して活性があり、ＫＲＡＳ変異から生じるがんの治療にも有用であるはずであるとも開示している。
現在、Ｒ１がメチル基以上のサイズの置換基であり、特にトリフルオロメチル基である、本発明者らの先の出願に開示されたタイプの化合物はアトロプ異性体を形成することが見出された。アトロプ異性体は、回転障壁に対するエネルギー障壁が個々の回転異性体の単離を可能にするのに十分に高い、単結合軸を中心とした妨げられた回転から生じる立体異性体である；ＬａＰｌａｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５４：７００５－７０２２（２０１１）を参照。
アトロプ異性体は、キラル軸が回転によってラセミ化するのに必要なエネルギーの量及びラセミ化が起こるのに必要な時間の長さに基づいて３つのカテゴリーに分類することができる。クラス１のアトロプ異性体は、８４ｋＪ／ｍｏｌ（２０ｋｃａｌ／ｍｏｌ）未満のキラル軸まわりの回転障壁を有し、室温において数分以内で測定される期間でラセミ化し；クラス２のアトロプ異性体は、８４～１１７ｋＪ／ｍｏｌ（２０～２８ｋｃａｌ／ｍｏｌ）の回転障壁を有し、室温において数時間～数ヶ月間で測定される期間でラセミ化し；クラス３のアトロプ異性体は、１１７ｋＪ／ｍｏｌ（２８ｋｃａｌ／ｍｏｌ）超の回転障壁を有し、室温において数年間で測定される期間でラセミ化する。
アトロプ異性体は、図１に示す（Ｓ）－６，６’－ジニトロビフェニル－２，２’－ジカルボン酸によって例示されるＣａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－ＰｒｅｌｏｇのＲ及びＳ系を使用して分類することができる。
この系では、アリール－アリール結合の両側の最も近い置換基にａ－ｂ－ｃ－ｄの順序で優先順位が割り当てられる。置換基ａ、ｂ、及びｃが反時計回りの配置にある場合、アトロプ異性体はＳ異性体である。対応するＲ異性体では、置換基ａ、ｂ、及びｃは時計回りの配置である。
本発明のアトロプ異性体化合物は、単離及び特性評価するのに十分に安定であり、８０℃までの温度に１０日間加熱しても、有意な程度までラセミ化しないことが見出されている。したがって、本発明のアトロプ異性体は、クラス３のアトロプ異性体として分類することができる。アトロプ異性は、置換基Ｒ１と芳香環Ａｒ１及びＹとの間の立体相互作用が、環ＺとＸとの間の結合のまわりの回転を妨げるために生じると考えられる。
所与の対の個々のアトロプ異性体は、有意に異なる生物学的特性を有することが分かっている。したがって、典型的には、対の一方のアトロプ異性体は、対の他方のアトロプ異性体よりも特定のがん標的に対して有意に活性である。
第１の態様（態様１．１）によれば、本発明は
（ｉ）少なくとも９０重量％のアトロプ異性体（１Ａ）及び０～１０重量％の式（１Ｂ）のアトロプ異性体からなる物質の組成物；又は
（ｉｉ）少なくとも９０重量％のアトロプ異性体（１Ｂ）及び０～１０重量％の式（１Ａ）のアトロプ異性体からなる物質の組成物
（ここで、式（１Ａ）のアトロプ異性体及び式（１Ｂ）のアトロプ異性体は、以下によって表されるか：
Figure 2022550040000003
又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体である）であって、式中、
Ｚが１つ又は２つの窒素環員、ならびに任意にＮ及びＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含有する５員ヘテロアリール環であり；
環Ｘが０、１、又は２つの窒素ヘテロ原子環員を含有する６員炭素環式又は複素環式芳香環であり；
環ＹがＮ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２つのヘテロ原子環員を含有する６員炭素環式環又は５又は６員複素環式芳香環であり；
Ａｒ１が単環式５又は６員芳香環であり、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０、１、又は２つのヘテロ原子環員を任意に含有し、１つ以上の置換基Ｒ５で置換されていてもよく；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０、１、又は２であり；
Ｒ１が、
－塩素；
－臭素；
－ヒドロキシル；
－シアノ；
－カルボキシル；
－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｈｙｄ１）；
－ＣＯＮＨ２；
－アミノ；
－ －（Ｈｙｄ２）ＮＨ；
－（Ｈｙｄ２）２Ｎ；ならびに
－炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つがＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－５炭化水素基
から選択され；
Ｈｙｄ１、Ｈｙｄ１ａ、Ｈｙｄ１ｂ、Ｈｙｄ２、Ｈｙｄ２ａ、Ｈｙｄ２ｂ、及びＨｙｄ２ｃが同じ又は異なり、かつＣ１－４炭化水素基であり；
Ｒ２は水素及びＣ１－４炭化水素基から選択され；
Ｒ３は水素及びＣ１－４炭化水素基から選択され；
Ｒ４が、
－フッ素；
－塩素；
－臭素；
－ヒドロキシル；
－シアノ；
－カルボキシル；
－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｈｙｄ１ａ）；
－ＣＯＮＨ２；
－アミノ；
－ －（Ｈｙｄ２ａ）ＮＨ；
－（Ｈｙｄ２ａ）２Ｎ；ならびに
－炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つがＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－５炭化水素基
から選択され；
Ｒ５がハロゲン；Ｏ－Ａｒ２；シアノ、ヒドロキシ；アミノ；Ｈｙｄ１ｂ－ＳＯ２－、及び炭化水素基中の炭素のすべてではなく０、１、又は２つがＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい非芳香族Ｃ１－８炭化水素基から選択され；
Ａｒ２はハロゲン；シアノ、及び１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－４炭化水素基から選択される１又は２つの置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、又はピリドン基であり；
Ｒ６がハロゲン、シアノ、ニトロ、及びＱ１－Ｒａ－Ｒｂ群から選択され；
Ｑ１が存在しないか、Ｃ１－６飽和炭化水素リンカーであり；
Ｒａが存在しないか、Ｏ；Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｏ；ＣＯＮＲｃ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯＮＲｃ、ＮＲｃ；Ｓ；ＳＯ；ＳＯ２；ＳＯ２ＮＲｃ；及びＮＲｃＳＯ２から選択され；
Ｒｂが、
－水素；
－炭化水素基中の炭素原子の０、１、又は２つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられたＣ１－８非芳香族炭化水素基であって、フッ素及びＣｙｃ１基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１－８非芳香族炭化水素基；ならびに
－Ｃｙｃ１基
から選択され；
Ｃｙｃ１がＮ、Ｏ、及びＳから選択される０、１、又は２つのヘテロ原子環員を含有し、ヒドロキシル；アミノ；（Ｈｙｄ２ｃ）ＮＨ；（Ｈｙｄ２ｃ）２Ｎ；及び炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つがＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子又はＮ及びＯから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子環員を含有する５員もしくは６員ヘテロアリール基で置換されていてもよいＣ１－５炭化水素基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族４－７員炭素環式又は複素環式環基であり；
Ｒｃが水素及びＣ１－４非芳香族炭化水素基から選択され；
Ｒ７がＲ４から独立して選択される
組成物を提供する。
式（１Ａ）及び（１Ｂ）において、Ｚは１つ又は２つの窒素環員、ならびに任意にＮ及びＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含有する５員ヘテロアリール環である。
５員ヘテロアリール環Ｚが第２のヘテロ原子環員を含有する場合、例えばそれが、ピラゾール又はイソオキサゾールである場合、Ｒ２及びＲ３の一方又は両方が存在しないことが理解されるであろう。したがって、５員ヘテロアリール環がピロール以外である上記及び下記の側面及び態様のそれぞれにおいて、定義は、Ｒ２及びＲ３の一方又は両方が存在しない化合物を含むと解釈されるべきである。
本発明の特定の好ましい側面及び態様は、以下の態様１．２～１．１９１に記載されている。
１．２ 物質の組成物が、
（ｉ）Ｒ１がメチルであり、Ｒ４が４－シアノ又は４－カルバモイル基であるアトロプ異性体；
（ｉｉ）Ｒ６がヒドロキシ、メトキシメチル、又は非置換もしくはフルオロ置換Ｃ１－８アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）であるアトロプ異性体；
（ｉｉｉ）環Ｚがイソオキサゾール環であり、Ａｒ１がイソオキサゾールの３位に結合した非置換４－ピリジル基であり；Ｒ２及びＲ３が両方とも存在しない、アトロプ異性体；又は
（ｉｖ）Ｚがイソオキサゾール環であり、Ｒ４がアゼチジン－４－イルオキシ基である、アトロプ異性体
を含有するもの以外であることを条件とする、態様１．１に記載の物質の組成物。
１．３ 置換フェニル又はピリジル環でそれらの１、２、及び３位のそれぞれで置換されたピロール以外である態様１．１又は態様１．２に記載の物質の組成物。
１．４ 環Ｚが１，２，３－三置換ピロール環以外である、態様１．１～１．３のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．５ 環Ｚがイミダゾール環以外である、態様１．１～１．４のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．６ 環Ｚが１，２，４トリアゾール環以外である、態様１．１～１．５のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．７ Ｚが窒素環員及び任意にＮ及びＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含有するヘテロアリール環であるか、又はＺがトリアゾール環である、態様１．１～態様１．６のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．８ Ｚがピロール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、及びトリアゾール環から選択される、態様１．７に記載の物質の組成物。
１．９ Ｚがピロール、ピラゾール、及びイソオキサゾール環から選択される、態様１．８に記載の物質の組成物。
１．１０ Ｚがピロール環である、態様１．９に記載の物質の組成物。
１．１１ 環Ｘがピロール環の窒素原子に結合している、態様１．１０に記載の物質の組成物。
１．１２ Ｚがピラゾール環である、態様１．９に記載の物質の組成物。
１．１３ 環Ｘがピラゾール環の炭素原子に結合している、態様１．１２に記載の物質の組成物。
１．１４ 環Ｙがピラゾール環の炭素原子に結合している、態様１．１２又は態様１．１３に記載の物質の組成物。
１．１５ 環Ｙがピラゾール環の窒素原子に結合している、態様１．１２又は態様１．１３に記載の物質の組成物。
１．１６ Ａｒ１がピラゾール環の炭素原子に結合している、態様１．１２～１．１５のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．１７ Ｚがイソオキサゾール環である、態様１．９に記載の物質の組成物。
１．１８ 環Ｘがイソオキサゾール環の４位に結合している、態様１．１７に記載の物質の組成物。
１．１９ 環Ｙがイソオキサゾール環の５位に結合している、態様１．１７又は態様１．１８に記載の物質の組成物。
１．２０ Ａｒ１がイソオキサゾール環の３位に結合している、態様１．１７～１．１９のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．２１ 環Ｘがベンゼン、ピリジン、又はピリミジン環である、態様１．１～１．２０のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．２２ 環Ｘがベンゼン環又はピリジン環である、態様１．２１に記載の物質の組成物。
１．２３ 環Ｘがベンゼン環である、態様１．２２に記載の物質の組成物。
１．２４ 環Ｘがピリジン環である、態様１．２２に記載の物質の組成物。
１．２５ ピリジン環が２－ピリジン環である、態様１．２１、１．２２及び１．２４のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．２６ ピリジン環が３－ピリジン環である、態様１．２１、１．２２及び１．２４のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．２７ ピリジン環が４－ピリジン環である、態様１．２１、１．２２及び１．２４のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．２８ ピリジン環が２－ピリジン又は３－ピリジン環である、態様１．２１、１．２２及び１．２４のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．２９ Ｒ１が、
－塩素；
－臭素；
－ヒドロキシル；
－シアノ；
－カルボキシル；
－アミノ；
－ －（Ｈｙｄ２）ＮＨ；
－（Ｈｙｄ２）２Ｎ；
－炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つがＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－５炭化水素基；
から選択される、態様１．１～１．２８のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．３０ Ｒ１が、
－塩素；
－臭素；
－ヒドロキシル；
－カルボキシル；
－アミノ；
－メチルアミノ；
－ジメチルアミノ；
－炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つがＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－５炭化水素基
から選択される、態様１．２９に記載の物質の組成物。
１．３１ Ｒ１が、
－塩素；
－臭素；
－ヒドロキシル；
－アミノ；
－炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つがＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－５炭化水素基
から選択される、態様１．２９に記載の物質の組成物。
１．３２ Ｒ１が、
－ヒドロキシル；
－アミノ；及び
－炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つがＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－５炭化水素基
から選択される、態様１．２９に記載の物質の組成物。
１．３３ Ｒ１が、
－ヒドロキシル；
－アミノ；及び
－炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－４炭化水素基
から選択される、態様１．２９に記載の物質の組成物。
１．３４ Ｒ１が炭化水素基中の炭素の０又は１つ又は２つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられた飽和Ｃ１－４炭化水素基から選択され、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい、態様１．２９に記載の物質の組成物。
１．３５ Ｒ１が炭化水素基中の炭素の０又は１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられた飽和Ｃ１－４炭化水素基から選択され、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい、態様１．２９に記載の物質の組成物。
１．３６ Ｒ１がアルキル基中の炭素の０又は１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられたＣ１－４アルキル基から選択され、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい、態様１．２９に記載の物質の組成物。
１．３７ Ｒ１がヒドロキシル；カルボキシル；アミノ；１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基；１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルコキシ基；（ジメチルアミノ）メチル、及び（メトキシ）メチルから選択される、態様１．２９に記載の物質の組成物。
１．３８ Ｒ１がヒドロキシル；カルボキシル；アミノ；トリフルオロメチル；（ジメチルアミノ）メチル、及び（メトキシ）メチルから選択される、態様１．２９に記載の物質の組成物。
１．３９ Ｒ１が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基であり；又は、１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルコキシ基である、態様１．２９に記載の物質の組成物。
１．４０ Ｒ１が１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１－４アルキル基である、態様１．２９に記載の物質の組成物。
１．４１ Ｒ１が１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１－２アルキル基である、態様１．２９に記載の物質の組成物。
１．４２ Ｒ１が２又は３つのフッ素原子で置換されたメチル基である、態様１．４１に記載の物質の組成物。
１．４３ Ｒ１がトリフルオロメチルである、態様１．４２に記載の物質の組成物。
１．４４ Ｒ１が水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル又はジフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、（ジメチルアミノ）メチル、及び（メトキシ）メチルから選択される、態様１．２９に記載の物質の組成物。
１．４５ Ｒ１がトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ；（ジメチルアミノ）メチル、及び（メトキシ）メチルから選択される、態様１．２９に記載の物質の組成物。
１．４６ ｍが０又は１である、態様１．１～１．４５のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．４７ ｍが０である、態様１．１～１．４５のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．４８ ｍが１である、態様１．１～１．４５のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．４９ ｍが２である、態様１．１～１．４５のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．５０ Ｒ４が、
－フッ素；
－塩素；
－臭素；
－シアノ；ならびに
－炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つがＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－５炭化水素基
から選択される、態様１．１～１．４６、１．４８、及び１．４９のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．５１ Ｒ４が、
－フッ素；
－塩素；
－臭素；
－シアノ；ならびに
－炭化水素基中の炭素の０又は１つがＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－４炭化水素基
から選択される、態様１．５０に記載の物質の組成物。
１．５２ Ｒ４が、
－フッ素；
－塩素；
－臭素；
－シアノ；ならびに
アルキル基中の炭素の０又は１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、アルキル基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基
から選択される、態様１．５１に記載の物質の組成物。
１．５３ Ｒ４が、
－フッ素；
－塩素；
－臭素；及び
－アルキル基中の炭素の０又は１つがヘテロ原子Ｏで置き換えられ、アルキル基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基
から選択される、態様１．５２に記載の物質の組成物。
１．５４ Ｒ４がフッ素；塩素；臭素、及びＣ１－４アルキルから選択される、態様１．５３に記載の物質の組成物。
１．５５ Ｒ４がフッ素；塩素；及びＣ１－４アルキルから選択される、態様１．５４に記載の物質の組成物。
１．５６ Ｒ２が水素及び飽和Ｃ１－４炭化水素基から選択される、態様１．１～１．５５のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．５７ Ｒ２が水素；Ｃ１－４アルキル；シクロプロピル、及びシクロプロピルメチルから選択される、態様１．５６に記載の物質の組成物。
１．５８ Ｒ２が水素；Ｃ１－３アルキル、及びシクロプロピルから選択される、態様１．５７に記載の物質の組成物。
１．５９ Ｒ２が水素；メチル、及びエチルから選択される、態様１．５８に記載の物質の組成物。
１．６０ Ｒ２が水素又はメチルである、態様１．５９に記載の物質の組成物。
１．６１ Ｒ２が水素である、態様１．６０に記載の物質の組成物。
１．６２ Ｒ３が水素及び飽和Ｃ１－４炭化水素基から選択される、態様１．１～１．６１のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．６３ Ｒ３が水素；Ｃ１－４アルキル；シクロプロピル、及びシクロプロピルメチルから選択される、態様１．６２に記載の物質の組成物。
１．６４ Ｒ３が水素；Ｃ１－３アルキル、及びシクロプロピルから選択される、態様１．６３に記載の物質の組成物。
１．６５ Ｒ３が水素；メチル、及びエチルから選択される、態様１．６４に記載の物質の組成物。
１．６６ Ｒ３が水素又はメチルである、態様１．６５に記載の物質の組成物。
１．６７ Ｒ３が水素である、態様１．６６に記載の物質の組成物。
１．６８ Ａｒ１がベンゼン；ピリジン；ピリミジン；チオフェン；及びフランから選択される単環式芳香環であり、単環式芳香環のそれぞれが１つ以上の置換基Ｒ５で置換されていてもよい、態様１．１～１．６７のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．６９ Ａｒ１がベンゼン；ピリジン、及びピリミジンから選択される単環式芳香環であり、単環式芳香環のそれぞれが１つ以上の置換基Ｒ５で置換されていてもよい、態様１．６８に記載の物質の組成物。
１．７０ Ａｒ１がベンゼン及びピリジンから選択される単環式芳香環であり；単環式芳香環のそれぞれが１つ以上の置換基Ｒ５で置換されていてもよい、態様１．６９に記載の物質の組成物。
１．７１ Ａｒ１が１つ以上の置換基Ｒ５で置換されていてもよいベンゼン環である、態様１．７０に記載の物質の組成物。
１．７２ Ａｒ１が１つ以上の置換基Ｒ５で置換されていてもよいピリジン環である、態様１．７０に記載の物質の組成物。
１．７３ 単環式芳香環Ａｒ１が非置換であるか、１、２、又は３つの置換基Ｒ５で置換されている、態様１．１～１．７２のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．７４ 単環式芳香環Ａｒ１が非置換であるか、１又は２つの置換基Ｒ５で置換されている、態様１．７３に記載の物質の組成物。
１．７５ 単環式芳香環Ａｒ１が非置換であるか、１つの置換基Ｒ５で置換されている、態様１．７４に記載の物質の組成物。
１．７６ 単環式芳香環Ａｒ１が１つの置換基Ｒ５で置換されている、態様１．７５に記載の物質の組成物。
１．７７ 単環式芳香環Ａｒ１が非置換である、態様１．７５に記載の物質の組成物。
１．７８ 単環式芳香環Ａｒ１が２つの置換基Ｒ５で置換されている、態様１．７４に記載の物質の組成物。
１．７９ Ｒ５がハロゲン；Ｏ－Ａｒ２；シアノ、Ｈｙｄ１ｂ－ＳＯ２－、ならびに炭化水素基中の炭素のすべてではなく０、１、又は２つがＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－８炭化水素基から選択される、態様１．１～１．７６及び１．７８のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．８０ Ａｒ２がフッ素、塩素、シアノ、及びトリフルオロメチルから選択される１又は２つの置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジル基である、態様１．１～１．７６、１．７８、及び１．７９のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．８１ Ａｒ２がフッ素、塩素、シアノ、及びトリフルオロメチルから選択される１又は２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基である、態様１．８０に記載の物質の組成物。
１．８２ Ｈｙｄ１ｂが飽和Ｃ１－４炭化水素基である、態様１．１～１．７６及び１．７８～１．８０のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．８３ Ｈｙｄ１ｂがＣ１－４アルキル；シクロプロピル、及びシクロプロピルメチルから選択される、態様１．８２に記載の物質の組成物。
１．８４ Ｈｙｄ１ｂがメチル；エチル；プロピル；シクロプロピル、及びシクロプロピルメチルから選択される、態様１．７８に記載の物質の組成物。
１．８５ Ｈｙｄ１ｂがメチル；エチル；プロピル、及びシクロプロピルから選択される、態様１．７９に記載の物質の組成物。
１．８６ Ｈｙｄ１ｂがメチル及びエチルから選択される、態様１．８０に記載の物質の組成物。
１．８７ Ｈｙｄ１ｂがメチルである、態様１．８１に記載の物質の組成物。
１．８８ Ｒ５が臭素；フッ素；塩素；シアノ；フェノキシ；Ｃ１－４アルキルスルホニル；Ｃ１－４アルコキシ、及びＣ１－４アルキルから選択され、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４アルキルがそれぞれ、１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい、態様１．１～１．７６及び１．７８のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．８９ Ｒ５が臭素；フッ素；塩素；シアノ；フェノキシ；メチルスルホニル；メチル；エチル；イソプロピル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；メトキシ；ジフルオロメトキシ；及びトリフルオロメトキシから選択される、態様１．８８に記載の物質の組成物。
１．９０ Ｒ５が臭素；フッ素；塩素；シアノ；フェノキシ；メチルスルホニル；及びイソプロピルから選択される、態様１．８９に記載の物質の組成物。
１．９０Ａ Ｒ５が単環式芳香環Ａｒ１上のパラ位に位置する、態様１．１から１．９０のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．９１ Ｒ５が臭素；フッ素；塩素；及びシアノから選択される、態様１．９０又は態様１．９１に記載の物質の組成物。
１．９２ Ｒ５がフッ素、塩素、及びシアノから選択される、態様１．９１に記載の物質の組成物。
１．９３ Ｒ５がシアノである、態様１．９２に記載の物質の組成物。
１．９４ Ａｒ１が４－シアノフェニルである、態様１．９３に記載の物質の組成物。
１．９５ Ｒ５が塩素である、態様１．９２に記載の物質の組成物。
１．９６ Ａｒ１が４－クロロフェニルである、態様１．９５に記載の物質の組成物。
１．９７ Ｒ５がフッ素である、態様１．９２に記載の物質の組成物。
１．９８ Ａｒ１が４－フルオロフェニルである、態様１．９７に記載の物質の組成物。
１．９９ 環Ｙがベンゼン、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、又はピロール環である、態様１．１～１．９８のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．１００ 環Ｙがａ）ベンゼン環、ｂ）ピリジン環、又はｃ）チオフェン環のいずれかである、態様１．９９に記載の物質の組成物。
１．１０１ 環Ｙがベンゼン環である、態様１．１００に記載の物質の組成物。
１．１０２ 環Ｙがピリジン環である、態様１．１００に記載の物質の組成物。
１．１０３ Ｒ６がＱ１－Ｒａ－Ｒｂ基である、態様１．１～１．１０２のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．１０４ Ｑ１が式（ＣＲｐＲｑ）ｒを有し、式中、ｒは０、１、２、３、もしくは４であり、Ｒｐ及びＲｑは水素及びメチルから独立して選択されるか、又はＲｐ及びＲｑはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、３員もしくは４員飽和環状炭化水素環を形成し、ただしＱ１の総炭素数が６を超えないことを条件とする、態様１．１～１．１０３のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．１０５ Ｑ１が存在しないか、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、シクロプロパン－１，１－ジイル、及びシクロブタン－１，１－ジイルから選択される、態様１．１～１．１０４のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．１０６ Ｑ１が存在しない、態様１．１０５に記載の物質の組成物。
１．１０７ Ｑ１が－ＣＨ２－基である、態様１．１０５に記載の物質の組成物。
１．１０８ Ｒａが存在しないか、Ｏ；Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｏ；ＣＯＮＲｃ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯＮＲｃ；ＮＲｃ；及びＳＯ２から選択される、態様１．１～１．１０７のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．１０９ Ｒａが存在しないか、Ｏ；ＣＯＮＲｃ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯＮＲｃ、ＮＲｃ、及びＳＯ２から選択される、態様１．１０８に記載の物質の組成物。
１．１１０ ＲａがＣＯＮＲｃである、態様１．１０８に記載の物質の組成物。
１．１１１ ＲａがＮ（Ｒｃ）ＣＯである、態様１．１０８に記載の物質の組成物。
１．１１２ ＲａがＮＲｃである、態様１．１０８に記載の物質の組成物。
１．１１３ Ｒａが存在しない、態様１．１０８に記載の物質の組成物。
１．１１４ ＲａがＯである、態様１．１０８に記載の物質の組成物。
１．１１５ ＲａがＣ（Ｏ）である、態様１．１０８に記載の物質の組成物。
１．１１６ ＲａがＣ（Ｏ）Ｏである、態様１．１０８に記載の物質の組成物。
１．１１７ ＲａがＳＯ２である、態様１．１０８に記載の物質の組成物。
１．１１８ Ｒｂが、
－炭化水素基中の炭素原子のすべてではないが０、１、又は２つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられたＣ１－８非芳香族炭化水素基であって、フッ素及びＣｙｃ１基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１－８非芳香族炭化水素基；ならびに
－Ｃｙｃ１基；
から選択され、ただし、ＲａがＣ（Ｏ）Ｏ又はＣＯＮＲｃの場合、そのときＲｂが水素からさらに選択されることを条件とする、態様１．１～１．１１７のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．１１９ Ｒｂが、
－炭化水素基中の炭素原子の０、１、又は２つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられたＣ１－８非芳香族炭化水素基であって、フッ素及びＣｙｃ１基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１－８非芳香族炭化水素基；ならびに
－Ｃｙｃ１基
から選択される、態様１．１１８に記載の物質の組成物。
１．１２０ Ｒｂが、
－炭化水素基中の炭素原子のすべてではないが０又は１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられたＣ１－８非芳香族炭化水素基であって、フッ素及びＣｙｃ１基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１－８非芳香族炭化水素基；ならびに
－Ｃｙｃ１基
から選択される、態様１．１１９に記載の物質の組成物。
１．１２１ Ｒｂが、
－炭化水素基中の炭素原子のすべてではないが０又は１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられたＣ１－８非芳香族炭化水素基であって、Ｃｙｃ１基で置換されていてもよい、Ｃ１－８非芳香族炭化水素基；ならびに
－Ｃｙｃ１基
から選択される、態様１．１２０に記載の物質の組成物。
１．１２２ Ｒｂが、
－炭化水素基中の炭素原子の１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられたＣ１－８非芳香族炭化水素基；ならびに
－Ｃｙｃ１基
から選択される、態様１．１２１に記載の物質の組成物。
１．１２３ Ｒｂが、
－炭化水素基中の炭素原子の１つがヘテロ原子Ｎで置き換えられたＣ１－８非芳香族炭化水素基；及び
－Ｃｙｃ１基
から選択される、態様１．１２２に記載の物質の組成物。
１．１２４ Ｒｂが炭化水素基中の炭素原子のすべてではないが０、１、又は２つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられたＣ１－８非芳香族炭化水素基であって、フッ素及びＣｙｃ１基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１－８非芳香族炭化水素基である、態様１．１～１．１１７のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．１２５ Ｒｂが、
－炭化水素基中の炭素原子のすべてではないが０又は１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられたＣ１－８非芳香族炭化水素基であって、フッ素及びＣｙｃ１基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１－８非芳香族炭化水素基
から選択される、態様１．１２４に記載の物質の組成物。
１．１２６ Ｒｂが、
－炭化水素基中の炭素原子のすべてではないが０又は１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられたＣ１－８非芳香族炭化水素基であって、Ｃｙｃ１基で置換されていてもよい、Ｃ１－８非芳香族炭化水素基
から選択される、態様１．１２５に記載の物質の組成物。
１．１２７ Ｒｂが、
－炭化水素基中の炭素原子の１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられているＣ１－８非芳香族炭化水素基
から選択される、態様１．１２６に記載の物質の組成物。
１．１２８ Ｒｂが、
炭化水素基中の炭素原子の１つが窒素ヘテロ原子で置き換えられているＣ１－８非芳香族炭化水素基から選択される、態様１．１～１．１２７のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．１２９ Ｒｂが、
末端ジメチルアミノ基を形成するために、炭化水素基中の炭素原子が窒素ヘテロ原子で置き換えられているＣ１－８非芳香族炭化水素基から選択される、態様１．１１８～１．１２８のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．１３０ 非芳香族炭化水素基が非環式である、態様１．１１８～１．１２９のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．１３１ 非芳香族炭化水素基が飽和している、態様１．１１８～１．１３０のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．１３２ 非芳香族炭化水素基が１～６つの炭素原子を含有する、態様１．１１８～１．１３１のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．１３３ 非芳香族炭化水素基が１～５つの炭素原子を含有する、態様１．１１８～１．１３２のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．１３４ 非芳香族炭化水素基が３～５つの炭素原子を含有する、態様１．１１８～１．１３３のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．１３５ ＲｂがＣｙｃ１基であるか、又はそれを含有する、態様１．１～１．１２６のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．１３６ ＲｂがＣｙｃ１基である、態様１．１２８に記載の物質の組成物。
１．１３７ Ｃｙｃ１がＮ及びＯから選択され、ヒドロキシル；アミノ；モノ－Ｃ１－４アルキルアミノ；ジ－Ｃ１－４アルキルアミノ；ならびに炭化水素基中の炭素のすべてではないが０又は１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられているＣ１－５飽和炭化水素基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、０、１、又は２つのヘテロ原子環員を含有する非芳香族４－７員炭素環式又は複素環式環基である、態様１．１３６に記載の物質の組成物。
１．１３８ Ｃｙｃ１が、窒素環員、ならびに任意にＮ及びＯから選択される第２のヘテロ原子環員を含有する非芳香族４－７員複素環式環基であり、非芳香族４－７員複素環式環基が、ヒドロキシル；アミノ；モノ－Ｃ１－４アルキルアミノ；ジ－Ｃ１－４アルキルアミノ；ならびに炭化水素基中の炭素のすべてではないが０又は１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられているＣ１－４飽和炭化水素基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、態様１．１３７に記載の物質の組成物。
１．１３９ Ｃｙｃ１が、窒素環員、ならびに任意にＮ及びＯから選択される第２のヘテロ原子環員を含有する非芳香族５－６員複素環式環基であり、非芳香族５－６員複素環式環基が、ヒドロキシル；アミノ；モノ－Ｃ１－４アルキルアミノ；ジ－Ｃ１－４アルキルアミノ；ならびに炭化水素基中の炭素のすべてではないが０又は１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられているＣ１－４飽和炭化水素基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、態様１．１３８に記載の物質の組成物。
１．１４０ Ｃｙｃ１が、窒素環員、ならびに任意にＮ及びＯから選択される第２のヘテロ原子環員を含有する非芳香族５－６員複素環式環基であり、非芳香族５－６員複素環式環基がヒドロキシル；アミノ；モノ－Ｃ１－２アルキルアミノ；ジ－Ｃ１－２アルキルアミノ；ならびにアルキル基中の炭素のすべてではないが０又は１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられているＣ１－４アルキル基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、態様１．１３９に記載の物質の組成物。
１．１４１ Ｃｙｃ１が飽和環である、態様１．１～１．１２６及び１．１３５～１．１４０のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．１４２ Ｃｙｃ１がピロリジン；ピペリジン；及びピペラジンから選択され；それぞれがヒドロキシル；アミノ；モノ－Ｃ１－２アルキルアミノ；ジ－Ｃ１－２アルキルアミノ；及びアルキル基中の炭素のすべてではないが０又は１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられているＣ１－４アルキル基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、態様１．１４１に記載の物質の組成物。
１．１４３ Ｒｃが水素；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；シクロプロピル；シクロプロピルメチル；ブチル；イソブチル、及びシクロブチルから選択される、態様１．１～１．１１２及び１．１１８～１．１４２のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．１４４ Ｒｃが水素及びメチルから選択される、態様１．１４３に記載の物質の組成物。
１．１４５ Ｒｃが水素である、態様１．１４４に記載の物質の組成物。
１．１４６ Ｒｃがメチルである、態様１．１４４に記載の物質の組成物。
１．１４７ Ｒ６が以下の表のＡ～ＡＬ基から選択される、態様１．１～１．１０３のいずれか１つに記載の物質の組成物。
Figure 2022550040000004
Figure 2022550040000005
Figure 2022550040000006
Figure 2022550040000007
１．１４８ Ｒ６がＡ及びＱ基から選択される、態様１．１４７に記載の物質の組成物。
１．１４９ Ｒ６がＡ群である、態様１．１４８に記載の物質の組成物。
１．１４９Ａ ｎが０又は１である、態様１．１～１．１４９のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．１４９Ｂ ｎが０である、態様１．１４９Ａに記載の物質の組成物。
１．１４９Ｃ ｎが１である、態様１．１４９Ａに記載の物質の組成物。
１．１４９Ｄ Ｒ７がフッ素、塩素、及びメトキシから選択される、態様１．１～１．１４９Ａ及び１．１４９Ｃのいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．１４９Ｅ Ｒ７が塩素及びメトキシから選択される、態様１．１４９Ｄに記載の物質の組成物。
１．１４９Ｆ ｎが１であり、Ｒ７が塩素である、態様１．１４９Ｄに記載の物質の組成物。
１．１４９Ｇ ｎが１であり、Ｒ７がメトキシである、態様１．１４９Ｄに記載の物質の組成物。
１．１５０ （ｉ）Ｙが６員環である場合、Ｒ６はそのメタもしくはパラ位に結合している；又は（ｉｉ）Ｙが５員環である場合、Ｒ６は環Ｚが結合しているＹの環員に隣接していない位置で環Ｙに結合している、態様１．１～１．１４９のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．１５１ Ｙが６員環であり、Ｒ６がそのメタ又はパラ位に結合している、態様１．１５０に記載の物質の組成物。
１．１５２ Ｙが６員環であり、Ｒ６がそのメタ位に結合している、態様１．１５１に記載の物質の組成物。
１．１５３ Ｙが６員環であり、Ｒ６がそのパラ位に結合している、態様１．１５１に記載の物質の組成物。
１．１５４ 少なくとも９０重量％のアトロプ異性体（１Ａ）及び０～１０重量％の式（１Ｂ）のアトロプ異性体からなる物質の組成物であって、式（１Ａ）のアトロプ異性体及び式（１Ｂ）のアトロプ異性体は、以下によって表されるか：
Figure 2022550040000008
又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ１～Ｒ７、Ａｒ１、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、及びＺは態様１．１～１．１５３のいずれか１つで定義された通りである、物質の組成物。
１．１５５ 少なくとも９５重量％のアトロプ異性体（１Ａ）又はその塩もしくは互変異性体、及び０～５重量％の式（１Ｂ）のアトロプ異性体又はその塩もしくは互変異性体からなる、態様１．１５４に記載の物質の組成物。
１．１５６ 少なくとも９６重量％のアトロプ異性体（１Ａ）又はその塩もしくは互変異性体、及び０～４重量％の式（１Ｂ）のアトロプ異性体又はその塩もしくは互変異性体からなる、態様１．１５４に記載の物質の組成物。
１．１５７ 少なくとも９７重量％のアトロプ異性体（１Ａ）又はその塩もしくは互変異性体、及び０～３重量％の式（１Ｂ）のアトロプ異性体又はその塩もしくは互変異性体からなる、態様１．１５４に記載の物質の組成物。
１．１５８ 少なくとも９８重量％のアトロプ異性体（１Ａ）又はその塩もしくは互変異性体、及び０～２重量％の式（１Ｂ）のアトロプ異性体又はその塩もしくは互変異性体からなる、態様１．１５４に記載の物質の組成物。
１．１５９ 少なくとも９９重量％のアトロプ異性体（１Ａ）又はその塩もしくは互変異性体、及び０～１重量％の式（１Ｂ）のアトロプ異性体又はその塩もしくは互変異性体からなる、態様１．１５４に記載の物質の組成物。
１．１６０ 少なくとも９９．５重量％のアトロプ異性体（１Ａ）又はその塩もしくは互変異性体、及び０～０．５重量％の式（１Ｂ）のアトロプ異性体又はその塩もしくは互変異性体からなる、態様１．１５４に記載の物質の組成物。
１．１６１ 少なくとも９０重量％のアトロプ異性体（１Ｂ）及び０～１０重量％の式（１Ａ）のアトロプ異性体からなる物質の組成物であって、式（１Ａ）のアトロプ異性体及び式（１Ｂ）のアトロプ異性体は、以下によって表されるか：
Figure 2022550040000009
又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ１～Ｒ７、Ａｒ１、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、及びＺは態様１．１～１．１５３のいずれか１つで定義された通りである、物質の組成物。
１．１６２ 少なくとも９５重量％のアトロプ異性体（１Ｂ）又はその塩もしくは互変異性体、及び０～５重量％の式（１Ａ）のアトロプ異性体又はその塩もしくは互変異性体からなる、態様１．１６１に記載の物質の組成物。
１．１６３ 少なくとも９６重量％のアトロプ異性体（１Ｂ）又はその塩もしくは互変異性体、及び０～４重量％の式（１Ａ）のアトロプ異性体又はその塩もしくは互変異性体からなる、態様１．１６１に記載の物質の組成物。
１．１６４ 少なくとも９７重量％のアトロプ異性体（１Ｂ）又はその塩もしくは互変異性体、及び０～３重量％の式（１Ａ）のアトロプ異性体又はその塩もしくは互変異性体からなる、態様１．１６１に記載の物質の組成物。
１．１６５ 少なくとも９８重量％のアトロプ異性体（１Ｂ）又はその塩もしくは互変異性体、及び０～２重量％の式（１Ａ）のアトロプ異性体又はその塩もしくは互変異性体からなる、態様１．１６１に記載の物質の組成物。
１．１６６ 少なくとも９９重量％のアトロプ異性体（１Ｂ）又はその塩もしくは互変異性体、及び０～１重量％の式（１Ａ）のアトロプ異性体又はその塩もしくは互変異性体からなる、態様１．１６１に記載の物質の組成物。
１．１６７ 少なくとも９９．５重量％のアトロプ異性体（１Ｂ）又はその塩もしくは互変異性体、及び０～０．５重量％の式（１Ａ）のアトロプ異性体又はその塩もしくは互変異性体からなる、態様１．１６１に記載の物質の組成物。
１．１６８ （ｉ）少なくとも９０重量％のアトロプ異性体（２Ａ）及び０～１０重量％の式（２Ｂ）のアトロプ異性体からなるか；又は
（ｉｉ）少なくとも９０重量％のアトロプ異性体（２Ｂ）及び０～１０重量％の式（２Ａ）のアトロプ異性体からなり；
式（２Ａ）のアトロプ異性体及び式（２Ｂ）のアトロプ異性体は、以下によって表されるか：
Figure 2022550040000010
又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ａｒ１、Ｘ、及びＹは、態様１．１、１．２、１．８、１．１０、１．１１、及び１．２１～１．１５３のいずれか１つで定義された通りである、
物質の組成物。
１．１６９ 少なくとも９５重量％のアトロプ異性体（２Ａ）又はその塩もしくは互変異性体、及び０～５重量％の式（２Ｂ）のアトロプ異性体又はその塩もしくは互変異性体からなる、態様１．１６８に記載の物質の組成物。
１．１７０ 少なくとも９６重量％のアトロプ異性体（２Ａ）又はその塩もしくは互変異性体、及び０～４重量％の式（２Ｂ）のアトロプ異性体又はその塩もしくは互変異性体からなる、態様１．１６８に記載の物質の組成物。
１．１７１ 少なくとも９７重量％のアトロプ異性体（２Ａ）又はその塩もしくは互変異性体、及び０～３重量％の式（２Ｂ）のアトロプ異性体又はその塩もしくは互変異性体からなる、態様１．１６８に記載の物質の組成物。
１．１７２ 少なくとも９８重量％のアトロプ異性体（２Ａ）又はその塩もしくは互変異性体、及び０～２重量％の式（２Ｂ）のアトロプ異性体又はその塩もしくは互変異性体からなる、態様１．１６８に記載の物質の組成物。
１．１７３ 少なくとも９９重量％のアトロプ異性体（２Ａ）又はその塩もしくは互変異性体、及び０～１重量％の式（２Ｂ）のアトロプ異性体又はその塩もしくは互変異性体からなる、態様１．１６８に記載の物質の組成物。
１．１７４ 少なくとも９９．５重量％のアトロプ異性体（２Ａ）又はその塩もしくは互変異性体、及び０～０．５重量％の式（２Ｂ）のアトロプ異性体又はその塩もしくは互変異性体からなる、態様１．１６８に記載の物質の組成物。
１．１７５ 少なくとも９５重量％のアトロプ異性体（２Ｂ）又はその塩もしくは互変異性体、及び０～５重量％の式（２Ａ）のアトロプ異性体又はその塩もしくは互変異性体からなる、態様１．１６８に記載の物質の組成物。
１．１７６ 少なくとも９６重量％のアトロプ異性体（２Ｂ）又はその塩もしくは互変異性体、及び０～４重量％の式（２Ａ）のアトロプ異性体又はその塩もしくは互変異性体からなる、態様１．１６８に記載の物質の組成物。
１．１７７ 少なくとも９７重量％のアトロプ異性体（２Ｂ）又はその塩もしくは互変異性体、及び０～３重量％の式（２Ａ）のアトロプ異性体又はその塩もしくは互変異性体からなる、態様１．１６８に記載の物質の組成物。
１．１７８ 少なくとも９８重量％のアトロプ異性体（２Ｂ）又はその塩もしくは互変異性体、及び０～２重量％の式（２Ａ）のアトロプ異性体又はその塩もしくは互変異性体からなる、態様１．１６８に記載の物質の組成物。
１．１７９ 少なくとも９９重量％のアトロプ異性体（２Ｂ）又はその塩もしくは互変異性体、及び０～１重量％の式（２Ａ）のアトロプ異性体又はその塩もしくは互変異性体からなる、態様１．１６８に記載の物質の組成物。
１．１８０ 式中、
Ｒ１がトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、（ジメチルアミノ）メチル、及び（メトキシ）メチルから選択され；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が存在しないか、又は塩素、フッ素、及びＣ１－４アルキルから選択され；
Ａｒ１が臭素、フッ素、塩素、フェノキシ、Ｃ１－４アルキル（例えばイソプロピル）、Ｃ１－４アルキルスルホニル（例えばメチルスルホニル）、及びシアノから選択される１つ又は２つの置換基Ｒ５で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり；
Ｘがフェニル及びピリジルから選択され；
ｍが０又は１であり；
Ｙがフェニル、ピリジル、及びチエニルから選択され；
ｎが０又は１であり；
Ｒ６が上記の表１のＡ～ＡＭ基から選択され；
Ｒ７が塩素、フッ素、及びＣ１－４アルコキシ（例えばメトキシ）から選択される
態様１．１６８～１．１７９のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．１８１ 式中、
Ｒ１がトリフルオロメチルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ａｒ１がフッ素、塩素、及びシアノから選択される置換基Ｒ５で置換されたフェニルであり；
Ｘがフェニルであり；
ｍが０であり；
Ｙがフェニル又はピリジルであり；
ｎが０であり；
Ｒ６が基（Ａ）である：
Figure 2022550040000011
態様１．１８０に記載の物質の組成物。
１．１８２ アトロプ異性体が、例Ａ－１からＡ－８及びＢ－２からＢ－１０７のいずれか１つの化合物のアトロプ異性体である、態様１．１及び１．１５４～１．１７９のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．１８３ アトロプ異性体が、例Ａ－１からＡ－８のいずれか１つの化合物のアトロプ異性体である、態様１．１及び１．１５４～１．１７９のいずれか１つに記載の物質の組成物。
１．１８４ ９９．５～１００重量％の態様１．１～１．１８３のいずれか１つで定義された単一のアトロプ異性体からなる物質の組成物。
１．１８５ ９９．９～１００重量％の態様１．１～１．１８３のいずれか１つで定義された単一のアトロプ異性体からなる物質の組成物。
１．１８６ 態様１．１～１．１８３のいずれか１つで定義された化学構造を有する単一のアトロプ異性体であって、前記単一のアトロプ異性体が、任意の他のアトロプ異性体を伴わないか、単一のアトロプ異性体に対して、０．５重量％以下の任意の他のアトロプ異性体を伴う、単一のアトロプ異性体。
１．１８７ 態様１．１～１．１８３のいずれか１つで定義された化学構造を有する単一のアトロプ異性体であって、前記単一のアトロプ異性体が、任意の他のアトロプ異性体を伴わないか、単一のアトロプ異性体に対して、０．２５重量％以下の任意の他のアトロプ異性体を伴う、単一のアトロプ異性体。
１．１８８ 態様１．１～１．１８３のいずれか１つで定義された化学構造を有する単一のアトロプ異性体であって、前記単一のアトロプ異性体が、任意の他のアトロプ異性体を伴わないか、単一のアトロプ異性体に対して、０．１重量％以下の任意の他のアトロプ異性体を伴う、単一のアトロプ異性体。
１．１８８Ａ 式（１）によって表されるＲ配置を有する、態様１．１８８に記載の単一のアトロプ異性体又はその塩。
Figure 2022550040000012
１．１８９ 各アトロプ異性体が塩の形態である、態様１．１～１．１８５のいずれか１つで定義された物質の組成物又は態様１．１８６～１．１８８Ａのいずれか１つで定義された単一のアトロプ異性体。
１．１９０ 各アトロプ異性体が酸付加塩の形態である、態様１．１～１．１８７のいずれか１つで定義された物質の組成物又は態様１．１８８もしくは１．１８８Ａで定義された単一のアトロプ異性体。
１．１９１ 各アトロプ異性体が非塩の形態である、態様１．１～１．１８７のいずれか１つで定義された物質の組成物又は態様１．１８８もしくは１．１８８Ａで定義された単一のアトロプ異性体。
１．１９２ 各アトロプ異性体が塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、リン酸、及び硫酸から選択される酸で形成された酸付加塩（好ましくは約１：１の塩比を有する）の形態である、態様１．１～１．１８７のいずれか１つで定義された物質の組成物又は態様１．１８８もしくは１．１８８Ａで定義された単一のアトロプ異性体。
本発明の好ましい酸付加塩は、態様１．８８Ａの単一のアトロプ異性体化合物（１）と（＋）－Ｌ－酒石酸との間に形成される１：１の塩である。
（＋）－Ｌ－酒石酸は、遊離塩基よりも改善された水溶性で表面水分（９０％ＲＨで１％未満）のみを取り込む高度に結晶性で安定な固体であるという点で特に有利である。これらの特性は、それを医薬開発に特に適したものにする。
したがって、さらなる態様（態様１．１９３～１．２１１）では、本発明は、以下を提供する：
１．１９３ 酸と塩基との間のモル比が約１：１である、（Ｒ）－２，４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）－フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）－エチル］ベンズアミド（＋）－Ｌ－酒石酸塩。
１．１９４ 式（２）を有する２，４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）－フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドの（＋）－Ｌ－酒石酸塩。
Figure 2022550040000013
１．１９５ 酸と塩基との間に約１：１のモル比が存在し、２，４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）－フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドが単一のアトロプ異性体の形態である、２，４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）－フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドの（＋）－Ｌ－酒石酸塩。
１．１９６ 単一のアトロプ異性体が態様１．１８８Ａで定義された式（１）のアトロプ異性体である、態様１．１９５に記載の（＋）－Ｌ－酒石酸塩。
１．１９７ 単一のアトロプ異性体が２，４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）－フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドのＲアトロプ異性体である、態様１．１９５に記載の（＋）－Ｌ－酒石酸塩。
１．１９８ 単一のアトロプ異性体が以下のパラメーターのいずれか１つ又は複数を特徴とする、態様１．９５に記載の（＋）－Ｌ－酒石酸塩：
（ｉ）本明細書の例３に実質的に記載されているようなＸ線結晶学データ；
（ｉｉ）本明細書のキラルＨＰＬＣ法１によって決定した場合の約２０分（例えば約２０．５分）の保持時間；及び
（ｉｉｉ）本明細書の例２に記載の方法を使用して測定した場合の約－１１．７６°の比旋光度。
１．１９９ 単一のアトロプ異性体が本明細書の例で記載されたようなアトロプ異性体Ａ－２である、態様１．１９５に記載の（＋）－Ｌ－酒石酸塩。
１．２００ （＋）－Ｌ－酒石酸塩が本明細書の例で記載されたようなものである、態様１．１９５に記載の（＋）－Ｌ－酒石酸塩。
１．２０１ 結晶形態である、態様１．１９３～１．２００のいずれか１つに記載の（＋）－Ｌ－酒石酸塩。
１．２０２ 無水物である、態様１．２０１に記載の（＋）－Ｌ－酒石酸塩。
１．２０３ パターンＢとして本明細書で同定される無水物である、態様１．２０２に記載の（＋）－Ｌ－酒石酸塩。
１．２０４ 溶媒和物である、態様１．２０１に記載の（＋）－Ｌ－酒石酸塩。
１．２０５ パターンＡとして本明細書で同定される溶媒和物である、態様１．２０４に記載の（＋）－Ｌ－酒石酸塩。
１．２０６ （ａ）単一のアトロプ異性体が、組成物中に存在する２，４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）－フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドの唯一のアトロプ異性体であるか、又は（ｂ）前記単一のアトロプ異性体に対して、モル量で１０％未満の、２，４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）－フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドの任意の他のアトロプ異性体が存在するのいずれかである、態様１．１９３～１．２０５のいずれか１つに記載の（＋）－Ｌ－酒石酸塩を含む物質の組成物。
１．２０７ （ａ）単一のアトロプ異性体が、組成物中に存在する２，４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）－フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドの唯一のアトロプ異性体であるか、又は（ｂ）前記単一のアトロプ異性体に対して、モル量で５％未満の、２，４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）－フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドの任意の他のアトロプ異性体が存在するのいずれかである、態様１．２０６に記載の物質の組成物。
１．２０８ （ａ）単一のアトロプ異性体が、組成物中に存在する２，４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）－フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドの唯一のアトロプ異性体であるか、又は（ｂ）前記単一のアトロプ異性体に対して、モル量で２％未満の、２，４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）－フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドの任意の他のアトロプ異性体が存在するのいずれかである、態様１．２０６に記載の物質の組成物。
１．２０９ （ａ）単一のアトロプ異性体が、組成物中に存在する２，４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）－フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドの唯一のアトロプ異性体であるか、又は（ｂ）前記単一のアトロプ異性体に対して、モル量で１．５％未満の、２，４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）－フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドの任意の他のアトロプ異性体が存在するのいずれかである、態様１．２０６に記載の物質の組成物。
１．２１０ （ａ）単一のアトロプ異性体が、組成物中に存在する２，４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）－フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドの唯一のアトロプ異性体であるか、又は（ｂ）前記単一のアトロプ異性体に対して、モル量で１％未満の、２，４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）－フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドの任意の他のアトロプ異性体が存在するのいずれかである、態様１．２０６に記載の物質の組成物。
１．２１１ （ａ）単一のアトロプ異性体が、組成物中に存在する２，４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）－フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドの唯一のアトロプ異性体であるか、又は（ｂ）前記単一のアトロプ異性体に対して、モル量で０．１％未満の、２，４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）－フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドの任意の他のアトロプ異性体が存在するのいずれかである、態様１．２０６に記載の物質の組成物。
定義
「アトロプ異性体化合物（複数可）」、「本発明のアトロプ異性体化合物（複数可）」、「式（１）の化合物（複数可）」、「化合物（複数可）」、及び「本発明の化合物（複数可）」などの用語は、態様１．１～１．２１１のいずれかで定義された物質の組成物及びアトロプ異性体を指すために本明細書で使用され得る。文脈がそうでないことを示さない限り、そのような用語は、式（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、及び（２Ｂ）のアトロプ異性体のいずれかならびに本明細書で定義されるすべてのサブグループ、選好、態様、及び例を指すと解釈され得る。「式（１）の化合物」という用語は、式（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、及び（２Ｂ）のアトロプ異性体ならびにそのすべてのサブグループ、選好、態様、及び例、ならびにアトロプ異性体の混合物を包含する総称として本明細書で使用され得る。式（１）の化合物への言及が、それが個々のアトロプ異性体、物質の組成物、又はアトロプ異性体の混合物を指すかどうかにかかわらず行われるのは文脈から明らかであろう。
本明細書で使用される「医薬品」という用語は、疾患の治療、治癒もしくは改善、又は疾患の症状の治療、改良、又は緩和に有用な医薬製剤を指す。医薬製剤は、投与対象に有害ではない形態の薬理学的有効成分及び有効成分を安定化させ、循環又は標的組織へのその吸収に影響を与えるように設計された追加成分を含む。
塩
態様１．１～１．１８８Ａのいずれか１つで定義されたアトロプ異性体がイオン化可能な基を含有する場合、それらは態様１．１８９、１．１９０及び１．１９２～１．２１１のいずれか１つで定義された塩の形態で提示されてもよい。
例えば、アトロプ異性体が塩基性（例えば、窒素塩基性）基又は原子を含有する場合、アトロプ異性体は酸付加塩の形態で提示され得る。
塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３－９０６３９－０２６－８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８ ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ ２００２に記載されている方法などの従来の化学的方法によって親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中、又は２つの混合物中で、化合物の遊離塩基形を酸と反応させることにより調製でき；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される。
酸付加塩（態様１．１９０で定義）は、無機及び有機の両方の多種多様な酸で形成され得る。酸付加塩の例には、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ－アスコルビン酸）、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－樟脳－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、サイクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ－グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ－グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ－グルタミン酸）、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素、（＋）－Ｌ－乳酸、（±）－ＤＬ－乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１ ５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）－Ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸、ならびにアシル化アミノ酸及び陽イオン交換樹脂からなる群から選択される酸で形成される塩が含まれる。
本発明の物質の組成物又はアトロプ異性体の塩形態は、典型的には薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，１９７７，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１－１９で述べられている。しかしながら、薬学的に許容されない塩も、その後、薬学的に許容される塩に変換され得る中間形態として調製され得る。例えば、本発明の物質の組成物又はアトロプ異性体の精製又は分離において有用であり得る、そのような薬学的に許容されない塩形態も、本発明の一部を形成する。
幾何異性体及び互変異性体
アトロプ異性体として存在することに加えて、本発明の物質の組成物又はアトロプ異性体は、幾何異性及び互変異性を生じさせる他の構造的特徴を含有してもよく、態様１．１～１．２１１で定義される物質又はアトロプ異性体の組成物への言及は、すべての幾何異性体及び互変異性形態を含む。誤解を避けるために、アトロプ異性体がいくつかの幾何異性形態又は互変異性形態の一方で存在でき、一方だけが具体的に説明又は示されている場合でも、他のすべては、式（１Ａ）（１Ｂ）又はそのサブグループ、サブセット、選好、及び例に含まれる。
光学異性体
本発明の化合物がアトロプ異性を生じさせる構造的特徴に加えて、１つ以上のキラル中心を含有する場合、物質の組成物又はアトロプ異性体への言及には、文脈が別途必要としない限り、個々の光学異性体、もしくはそれらの混合物（アトロプ異性体の混合物以外）として、それらのすべての光学異性形態（例えば、鏡像異性体、エピマー、及びジアステレオ異性体）が含まれる。
光学異性体は、その光学活性（すなわち、＋及び異性体、又はｄ及びｌ異性体）によって特性化及び識別されてもよく、又は、それらはＣａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ ａｎｄ Ｐｒｅｌｏｇによって開発された「Ｒ及びＳ」命名法を使用して、絶対立体化学の観点から特性化されてもよく、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ １０９－１１４を参照されたい、またＣａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ＆Ｐｒｅｌｏｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６６，５，３８５－４１５も参照されたい。
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上のクロマトグラフィー）を含む多くの技術によって分離することができ、そのような技術は当業者に周知である。
キラルクロマトグラフィーの代替として、光学異性体は、（＋）－酒石酸、（－）－ピログルタミン酸、（－）－ジ－トルオイル－Ｌ－酒石酸、（＋）－マンデル酸、（－）－リンゴ酸、及び（－）－カンファースルホン酸などのキラル酸とジアステレオ異性塩を形成すること、優先的結晶化によりジアステレオ異性体を分離すること、及び次いで塩を解離して遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることにより分離することができる。
本発明の化合物が２つ以上の光学異性体形態として存在する場合、一対の鏡像異性体のうちの一方の鏡像異性体は、例えば生物活性に関して、他の鏡像異性体よりも利点を示し得る。したがって、特定の状況では、一対の鏡像異性体の一方のみ、又は複数のジアステレオ異性体の一方のみを治療薬として使用することが望ましい場合がある。したがって、本発明は、式（１）の物質の組成物又はアトロプ異性体の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体又はジアステレオ異性体）として存在する、１つ以上のキラル中心を有するアトロプ異性体を含有する組成物を提供する。一般的な一態様では、式（１）の物質の組成物又はアトロプ異性体の総量の９９％以上（例えば、実質的にすべて）が単一の光学異性体（例えば鏡像異性体又はジアステレオ異性体）として存在し得る。
同位体
態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される本発明の物質の組成物又はアトロプ異性体は、１つ以上の同位体置換を含有し得、特定の要素への言及は、その範囲内にその要素のすべての同位体を含む。例えば、水素への言及には、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素及び酸素への言及には、それぞれ１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃ、ならびに１６Ｏ及び１８Ｏが含まれる。
同位体は放射性でも非放射性であってもよい。本発明の一態様では、物質の組成物又はアトロプ異性体は放射性同位体を含有しない。そのような化合物は治療用途に好ましい。しかしながら、別の態様では、物質の組成物又はアトロプ異性体は１つ以上の放射性同位体を含有してもよい。そのような放射性同位体を含む化合物は、診断の状況において有用であり得る。
溶媒和物
態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物又はアトロプ異性体は、溶媒和物及び無水物を形成し得る。
特定の溶媒和物は、本発明の物質の組成物又はアトロプ異性体の固体状態構造（例えば、結晶構造）への非毒性の薬学的に許容される溶媒（以下溶媒和溶媒と呼ばれる）の分子の組み込みにより形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例には、水、アルコール（エタノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、及びジメチルスルホキシドが含まれる。溶媒和物は、溶媒和溶媒を含有する溶媒又は溶媒の混合物で本発明の物質の組成物又はアトロプ異性体を再結晶化することにより調製することができる。溶媒和物が任意の所与のインスタンスで形成されたかどうかは、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及び粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）などの周知の標準的な技術を使用して、物質の組成物又はアトロプ異性体の結晶を分析に供することにより判定することができる。
溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的溶媒和物であり得る。
特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例には、半水和物、一水和物、及び二水和物が含まれる。
溶媒和物ならびにそれらの作製及び特性化に使用される方法のより詳細な議論については、Ｂｒｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ－Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ，ＵＳＡ，１９９９，ＩＳＢＮ ０－９６７－０６７１０－３を参照されたい。
溶媒和物を形成することに加えて、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、化合物又は塩は、無水物の形態で提供され得る。本明細書で使用される「無水物」という用語は、その三次元構造（例えば結晶形態）内に水を含有しない（好ましくは他の溶媒を含有しない）固体粒子形態を指すが、塩又は化合物の粒子は、その外表面に水分子が付着していてもよい。
プロドラッグ
態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される化合物、塩、物質の組成物又はアトロプ異性体は、プロドラッグの形態で提示されてもよい。
「プロドラッグ」とは、例えば、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される生物活性な物質の組成物又はアトロプ異性体にインビボで変換される任意の化合物を意味する。
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝中、エステル基（－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されて、活性薬物が生成される。そのようなエステルは、例えば、親化合物中に存在する任意の他の反応基の適切な事前保護を伴う親化合物中に存在する任意のヒドロキシル基のエステル化に続く、必要に応じた脱保護によって形成され得る。
また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて、活性化合物、又はさらなる化学反応で活性化合物を生成する化合物を生成する（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなど）。例えば、プロドラッグは糖誘導体もしくは他のグリコシド結合体であってもよく、又はアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
本発明の化合物の調製方法
本発明の物質の組成物及びアトロプ異性体は、キラルクロマトグラフィー、特にキラルＨＰＬＣを使用してアトロプ異性体の混合物を分離することにより調製することができる。
式（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（２Ｂ）のアトロプ異性体の混合物及びその様々なサブグループは、当業者に周知の合成方法に従って調製することができる。別段の定めがない限り、Ｒ１～Ｒ７、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、及びＺは上記で定義された通りである。アトロプ異性体の混合物の調製に関する以下の段落では、混合物は一般に式（１）の化合物と呼ばれる。
Ｚがピロール環である式（１）の化合物は、スキーム１に示すように、式（１０）の１，４－ジカルボニル化合物を式（１１）のアミノアリール化合物と反応させることにより調製することができる。
Figure 2022550040000014
スキーム１に示される合成経路の出発物質は、アリールプロパノン（１３）を含む１－アリール－３－ブロモプロパノン（１２）であり、どちらも商業的に得ることができる。
１－アリール－２－ブロモエタノン（１２）をアリールプロパノン（１３）と反応させて、１，４－ジカルボニル化合物（１０）を得る。反応は、好ましくは、非極性の非プロトン性溶媒（例えば、ベンゼン又はトルエン）中の亜鉛（ＩＩ）塩（例えば、塩化亜鉛）の存在下で実施される。好ましくは、第三級アルコール（例えば、ｔ－ブタノール）及び第三級アミン（例えば、トリエチルアミン）も添加される。反応は、室温で、例えば、１２～４８時間にわたって実施することができる。
次いで、１，４－ジカルボニル化合物（１０）をアミノアレーン（１１）と反応させて、本発明の三置換ピロール（１）を形成し得る。反応は、非極性の非プロトン性溶媒（例えばジオキサン）中で実施することができる。反応混合物は、加熱（例えば、１５０～１７０℃）及び／又はマイクロ波照射に供されてもよい。反応は、１～１２時間、例えば１～６時間実施することができる。強酸（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸）も触媒として添加され得る。
あるいは、Ｒ２及びＲ３が両方とも水素である式（１０）の化合物は、スキーム２に示される合成経路により調製することができる。
Figure 2022550040000015
出発アルデヒド（１１ａ）は、還元剤（例えば、ＮａＢＨ４）による還元、それに続く好適な酸化剤による酸化により、対応する酸から調製され得る。カルボン酸へのさらなる酸化なしにアルデヒドを調製するための酸化剤の１つのそのような例は、デス・マーチンペルヨージナンである。出発アミン（１１ｂ）は、酸性触媒の存在下で、極性、プロトン性溶媒（エタノールなど）中のジメチルアミンヒドロクロリドとホルムアルデヒドとのマンニッヒ反応により調製され得る。
次いで、式（１０）の化合物は、極性の非プロトン性溶媒（例えば、１，２－ジメトキシエタン）中の化合物（１１ａ）及び（１１ｂ）を好適な触媒と反応させることにより調製することができる。そのような好適な触媒のクラスの１つは、チアゾリウム塩（例えば、３－エチル－５－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチルチアゾリウムブロミド）である。反応は、典型的には、高温（例えば、８０～１２０℃）で１～２４時間、さらに好ましくは２～１２時間実施される。
一旦形成されると、式（１）の１つの化合物は、当技術分野で周知の標準的な化学手順を使用して式（１）の別の化合物に変化され得る。官能基の相互変換の例については、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ＆Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ（ＩＳＢＮ：０－４７１－７２０９１－７），２００７ ａｎｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｊｅｒｅｍｉａｈ Ｐ．Ｆｒｅｅｍａｎ（ＩＳＢＮ：０－４７１－１２４２９），１９９６を参照されたい。
Ｙが置換基Ｒ６で置換されている式（１）の化合物（式中、Ｒ６は式Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８のアミド基であり、式中、Ｒ８は置換されていてもよいＣ１－８炭化水素基である）は、スキーム３に示すように合成経路に従って調製することができる。
Figure 2022550040000016
スキーム３において、Ｙは本明細書で定義される環Ｙを表す。
式（１４）の化合物は、上記スキーム１に示される合成経路に従って調製することができ、式中、Ｒ１１はＣ１－８炭化水素基又は別のカルボン酸保護基である。エステル（１４）を加水分解して、カルボン酸（１５）を得ることができる。これは、好ましくは、非極性の非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）と極性のプロトン性溶媒（例えば、水）との混合物中で実施される。そのような好適な溶媒系の１つは、テトラヒドロフランと水との１：１混合物である。強い水溶性塩基（例えば、水酸化リチウム）を添加し、反応混合物を室温で長時間、例えば６～４８時間、より通常は１２～４８時間撹拌する。
次いで、酸化合物（１５）を、アミド形成条件下で、例えば、アミド結合の形成に一般的に使用されるタイプの試薬の存在下で、対応するアミン（Ｈ－－２Ｎ－Ｒ８）と反応させて、Ｒ６がアミドである式（１）の化合物を得る。そのような試薬の例には、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Ｓｈｅｅｈａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．１９５５，７７，１０６７）及び１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド（本明細書ではＥＤＣ又はＥＤＣＩとも呼ばれる）（Ｓｈｅｅｈａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，２６，２５２５）などのカルボジイミド系カップリング剤が含まれ、これらは典型的には１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（Ｌ．Ａ．Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，４３９７）又は１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（Ｋｏｎｉｇ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０３，７０８，２０２４－２０３４）と組み合わせて使用される。そのような試薬のさらなる例は、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などのウロニウム系カップリング剤である。１つの好ましいアミドカップリング剤はＨＡＴＵである。
カップリング反応は、典型的には、非干渉性塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下の室温でジメチルホルムアミドなどの非水性、非プロトン性溶媒中で実施される。
あるいは、式（１５）の化合物は、適切な加水分解条件を使用して、対応するニトリルの加水分解から調製され得る。好ましくは、加水分解は、強塩基、例えば、極性プロトン性溶媒又は極性プロトン性溶媒の混合物中のアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）を用いて実施される。メタノールと水との混合物中の好適な溶媒系のそのような一例。反応は、好ましくは、高温で１２～２４時間実施される。
Ｙが置換基Ｒ６で置換されている式（１）の化合物（式中、Ｒ６は式ＮＨＲ９を有するアミン基である）は、スキーム４に示される合成経路に従って調製することができる。
Figure 2022550040000017
スキーム４において、Ｙは本明細書で定義される環Ｙを表す。
式（１６）の化合物は、上記スキーム１に示される合成経路に従って調製することができる。次いで、好適な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を使用し、任意に触媒量の銅（ＩＩ）塩（例えば、酢酸銅（ＩＩ））を使用して、化合物（１６）を化合物（１７）に還元することができる。反応は、好ましくは、無水の極性非プロトン性溶媒（例えば、メタノール）中で実施される。
次いで、化合物（１７）を式ＬＧ－Ｒ９の化合物と反応させることができ、式中、ＬＧは好適な脱離基（例えば、ハロゲン、より好ましくは塩素）であり、Ｒ９は置換されていてもよい非芳香族Ｃ１－８炭化水素基である。アミン化合物（１７）は、最初に極性の非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、典型的には室温で好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理され、次いで、典型的には高温（例えば、６０℃～１００℃）で化合物ＬＧ－Ｒ９と反応する。
あるいは、Ｒ６がアミドであり、アミドの窒素原子が環Ｙに結合している式（１）の化合物は、スキーム４に示される方法に類似の方法で式（１７）の化合物及びカルボン酸、又は活性化誘導体（塩化アシルもしくは酸無水物など）から調製することができる。
あるいは、Ｒ６が式ＮＨＣＯＲ１０（式中、Ｒ１０は置換されていてもよいＣ－１－８炭化水素基である）のアミドである式（１）の化合物は、スキーム５に従って、例えば、アミド結合の形成に一般的に使用されるタイプの試薬の存在下、アミド形成条件下で中間体（１７）から調製することができる。
Figure 2022550040000018
スキーム５において、Ｙは本明細書で定義される環Ｙを表す。
そのような試薬の例には、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Ｓｈｅｅｈａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．１９５５，７７，１０６７）及び１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド（本明細書ではＥＤＣ又はＥＤＣＩとも呼ばれる）（Ｓｈｅｅｈａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，２６，２５２５）などのカルボジイミド系カップリング剤が含まれ、これらは典型的には１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（Ｌ．Ａ．Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，４３９７）又は１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（Ｋｏｎｉｇ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０３，７０８，２０２４－２０３４）と組み合わせて使用される。そのような試薬のさらなる例は、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などのウロニウム系カップリング剤である。１つの好ましいアミドカップリング剤はＨＡＴＵである。
カップリング反応は、典型的には、非干渉性塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下の室温でジメチルホルムアミドなどの非水性、非プロトン性溶媒中で実施される。
Ｙが置換基Ｒ６で置換されている式（１）の化合物（式中、Ｒ６は式ＯＲ１２を有するエーテル基であり、式中、Ｒ１２は置換されていてもよいＣ１－８炭化水素基である）は、スキーム６に示される合成経路に従って調製することができる。
Figure 2022550040000019
スキーム６において、Ｙは本明細書で定義される環Ｙを表す。
式（１９）の化合物は、上記スキーム１に示される合成経路に従って調製することができる。次いで、化合物（１９）を式ＬＧ－Ｒ１２の化合物と反応させることができ、式中、ＬＧは好適な脱離基（例えば、ハロゲン、より好ましくは塩素）であり、Ｒ７は置換されていてもよい非芳香族Ｃ１－８炭化水素基である。アルコール化合物（１９）は、最初に極性の非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム）で脱プロトン化される。この反応は、室温で実施され得る。次いで、反応混合物を式ＬＧ－Ｒ１２の化合物で処理する。この反応の第２のステップは、典型的には８０～１００℃の高温で起こり得る。
Ｒ６がＱ１－Ｒａ－Ｒｂであり、Ｑ１がメチレン基である式（１）の化合物は、スキーム７に従って調製することができる。
Figure 2022550040000020
スキーム７において、Ｙは本明細書で定義される環Ｙを表す。
化合物（１５）（上記スキーム３に記載のように得られる）を、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中の還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で処理して、第一級アルコール（２０）を得る。次いで、アルコール（２０）をスキーム６で上述した方法で反応させて、Ｒ６がエーテルである式（１）のさらなる化合物を提供することができる。
あるいは、化合物（２０）は、例えばアルデヒドへの酸化及びアミンを形成するための還元的アミノ化により、他の標準的な官能基相互変換を受けて式（１）のさらなる化合物を生成し得る。この方法により生成されたアミンは、上記のスキーム５で説明した方法を使用して、カルボン酸又は酸誘導体とさらに反応させて、式（１）のアミド化合物を生成できる。
Ｚが１，４，５－三置換ピラゾールである式（１）の化合物は、スキーム８に示すように、アリールヒドラジン（２１）をα，β－不飽和カルボニル化合物（２２）と反応させることにより調製できる。
Figure 2022550040000021
スキーム８において、Ｘ及びＹは、本明細書で定義される環Ｘ及び環Ｙをそれぞれ表す。
アリールヒドラジン（２１）及びα，β－不飽和カルボニル化合物（２２）は、好適な塩基（例えば、炭酸ナトリウム）を含む好適な極性、プロトン性溶媒系（例えば、１：１水：メタノール）に溶解する。混合物は、典型的には、酢酸などの弱酸が添加される前に、室温又はほぼ室温（例えば、約１５分間）で撹拌される。次いで、得られた混合物は、長時間（例えば、６～１２時間）、Ｚが１，４，５－三置換ピラゾールである式（１）の化合物を得るのに十分な時間（例えば、８時間）、加熱される（例えば、１００℃～１４０℃）。
Figure 2022550040000022
スキーム８の出発α，β－不飽和カルボニル化合物（２２）は、対応するケトン（２３）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールから調製することができる。ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの溶液を、ケトン（２３）の溶液に添加する。混合物を、典型的には、例えば７０℃～１１０℃の温度（例えば、約９０℃）まで加熱し、化合物（２２）を得る。化合物（２３）は、Ａｒ１ＣＨ２ＣＨＯとＢｒ－Ｘとの間のグリニャール反応に続く、ケトン（２３）を得るためのＤＣＭなどの溶媒中の好適な酸化剤（例えば、デス・マーチンペルヨージナン）を用いた得られたアルコールの酸化により得られてもよい。
あるいは、Ｚが３，４，５－三置換ピラゾールである式（１）の代替異性体が必要な場合、これらは以下のスキーム１０に記載されるように調製することができる。
Figure 2022550040000023
スキーム１０において、Ｘ及びＹは、本明細書で定義される環Ｘ及び環Ｙをそれぞれ表す。
２つの化合物を強塩基（例えば、水酸化ナトリウム）と混合し、加熱（例えば約７０℃の温度まで）することにより、１，３－双極子付加環化反応で臭化アルケニル（２５）をジアゾ化合物（２６）と反応させ、ブロモピラゾール（２７）を得る。
次いで、ブロモピラゾール（２７）を、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒及び鈴木反応条件下で好適な塩基（セシウム又はカリウムカーボネート又はホスファートなど）の存在下で、ジオキサンなどの極性溶媒中で式（Ｘ－Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｘは本明細書で定義する環である）を有するボロン酸と反応させ、Ｚがピラゾール又はその保護誘導体である式（１）の化合物を得る。ブロモピラゾール（２７）は保護形態であってもよい。例えば、ピラゾール上のＮＨ基では、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）基などの保護基が窒素原子に結合して、水素原子を置き換えてもよい。ボロン酸とピラゾール（２７）との反応後、式（１）の化合物を得るために脱保護ステップが必要になり得る。Ｂｏｃ保護基の場合、これは塩酸などの酸で処理することにより除去することができる。
ボロナート及びボロン酸は、広く市販されているか、又は例えばＮ．Ｍｉｙａｕｒａ及びＡ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７による総説記事に記載されているように調製することができる。したがって、ボロナートは、対応するブロモ化合物をブチルリチウムなどのアルキルリチウムと反応させ、次いでホウ酸エステルと反応させることにより調製することができる。得られたボロン酸エステル誘導体は、必要に応じて加水分解して、対応するボロン酸を得ることができる。
出発物質（２５）は、低温（例えば、約０℃）でＤＣＭなどの溶媒中、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンでアリールアルデヒドを処理することにより調製することができる。出発物質（２６）は、メタノールなどの極性プロトン性溶媒中でｐ－トルエンスルホニルヒドラジドで処理し、加熱（例えば、約６０℃）することにより、対応するアリールアルデヒドから調製することができる。
Ｚがイソオキサゾール基である式（１）の化合物は、スキーム１１の合成スキームに従って調製され得る。
Figure 2022550040000024
スキーム１１において、Ｘ及びＹは、本明細書で定義される環Ｘ及び環Ｙをそれぞれ表す。
中間体（３０）は、例えば、室温付近の温度で、極性の非プロトン性溶媒（ジエチルエーテルなど）と塩基（トリエチルアミンなど）とを混合することにより、アルキン（２８）をオキシム（２９）と反応させて、イソオキサゾール（３０）を得ることにより調製することができる。次いで、イソオキサゾール（３０）を、臭素源としてのＮ－ブロモスクシンイミドなどの好適な臭素化剤で臭素化して、ブロモイソオキサゾール（３１）を得ることができる。典型的には、反応は高温（例えば、９０℃～１２０℃）で酸性溶液（酢酸など）中で行われる。
次いで、ブロモイソオキサゾール（３１）を、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒及び鈴木反応条件下で塩基（例えば、セシウム又はカリウムカーボネート又はホスファート）の存在下で、ジオキサンなどの極性溶媒中で式（Ｘ－Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｘは本明細書で定義される環である）を有するボロン酸と反応させ、Ｚがイソオキサゾール又はその保護誘導体である式（１）の化合物を得る。ブロモイソオキサゾール（３１）は保護形態であってもよい。例えば、基Ａｒ１又はＹ上のＮＨ基では、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）基などの保護基を窒素原子に結合して、水素原子を置き換えてもよい。ボロン酸とイソオキサゾール（３１）との反応後、式（１）の化合物を得るために脱保護ステップが必要になり得る。Ｂｏｃ保護基の場合、これは塩酸などの酸で処理することにより除去することができる。
ボロナート及びボロン酸は、広く市販されているか、又は例えばＮ．Ｍｉｙａｕｒａ及びＡ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７による総説記事に記載されているように調製することができる。したがって、ボロナートは、対応するブロモ化合物をブチルリチウムなどのアルキルリチウムと反応させ、次いでホウ酸エステルと反応させることにより調製することができる。得られたボロン酸エステル誘導体は、必要に応じて加水分解して、対応するボロン酸を得ることができる。
出発物質（２９）は、２ステッププロセスにより対応するアリールアルデヒドから調製できる。第１のステップは、極性のプロトン性溶媒系（１：１エタノール：水など）でＮＨ－２ＯＨ及び強塩基（水酸化ナトリウムなど）でアルデヒドを処理し、アリールオキシムを得ることからなる。次いで、これをジメチルホルムアミド中のＮ－クロロスクシンイミドと混合し、１８時間撹拌することにより塩素化して、出発物質（２９）を得ることができる。
ピロール、イソオキサゾール、及びピラゾールを調製するための反応スキームを用いた式（１）の化合物の合成は、上で説明されてきた。しかしながら、類似の方法を使用して、他の５員ヘテロアリール環を含有する式（１）の化合物を調製し得ることは容易に理解されるであろう。
本発明の好ましいアトロプ異性体である化合物（１）を調製するための具体的な合成経路を以下のスキーム１２に示す。
Figure 2022550040000025
スキーム１に示される合成経路の出発物質は、４－シアノ－アセトフェノン（１０４）及び４－クロロフェナシルブロミド（１０５）であり、これらは両方とも市販されている。
ステップ１において、４－シアノ－アセトフェノン（１０４）と４－クロロフェナシルブロミド（１０５）を一緒に反応させて、４－［４－（４－クロロフェニル）－４－オキソ－ブタノイル］ベンゾニトリル（１０６）を得る。反応は、典型的には、好適な溶媒、例えばベンゼン又はトルエンなどの非極性（例えば、炭化水素）溶媒と第三級アルコール（例えば、ｔ－ブタノール）との混合物中、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、亜鉛（ＩＩ）塩（例えば、塩化亜鉛）の存在下で実施される。反応は、室温又は室温付近で、例えば、１２～６０時間にわたって実施することができる。
ステップ２において、４－［４－（４－クロロフェニル）－４－オキソ－ブタノイル］ベンゾニトリル（１０６）を２－トリフルオロメチルアニリンと反応させて、４－（５－（４－クロロフェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）ベンゾニトリル（１０７）を得る。反応は、典型的には、好適な高沸点溶媒（例えば、ジオキサン）中、ｐ－トルエンスルホン酸などの酸触媒の存在下、高温（例えば、１３０～１７０℃）及び／又はマイクロ波照射で実施される。反応は、１～１２時間、例えば１～６時間実施することができる。
ステップ３において、４－（５－（４－クロロフェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）ベンゾニトリル（１０７）をアルカリ加水分解に供して、４－（５－（４－クロロフェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸（１０８）を得る。加水分解反応は、典型的には、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物（典型的には過剰量）の存在下で、メタノールなどのアルコールを含有し得る水性溶媒中、一般的には、例えば６０～８０℃の範囲の温度又は約２０時間以上までの期間、加熱しながら実施される。加水分解が完了すると、酸（８）は、典型的には、反応混合物を冷却及び酸性化することによって単離される。
ステップ３に続いて、アトロプ異性体（１）への２つの可能な経路のうちの１つに従うことができる。ステップ４ｂ及び５ｂ及び６からなる一変形例において、４－（５－（４－クロロフェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸（１０８）を、アミド形成条件下でＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミンと反応させて、４－（５－（４－クロロフェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド（１０９）のアトロプ異性体のラセミ混合物を得、次いで、これをキラル分離によって個々のアトロプ異性体に分割して、アトロプ異性体（１）を得る。
他の変形例では、ラセミ６，４－（５－（４－クロロフェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸（１０８）をキラル分離に供してアトロプ異性体（１０３）を得、次いで、これをアミド形成条件下でＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミンと反応させてアトロプ異性体（１）を得る。
カルボン酸（１０３）及び（１０８）を、アミドカップリング試薬の存在下、アミド形成条件下でＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミンと反応させる。そのようなアミドカップリング試薬の例には、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Ｓｈｅｅｈａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．１９５５，７７，１０６７）及び１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド（本明細書ではＥＤＣ又はＥＤＣＩとも呼ばれる）（Ｓｈｅｅｈａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，２６，２５２５）などのカルボジイミド系カップリング試薬が含まれ、これらは典型的には１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（Ｌ．Ａ．Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，４３９７）又は１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（Ｋｏｎｉｇ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０３，７０８，２０２４－２０３４）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などのウロニウム系カップリング試薬、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（Ａ．Ｇａｒｃｉａ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００７，Ｎｏ．８，ｐｐ１３２８－１３２９を参照）と組み合わせて使用される。プロセスステップ５ａ及び５ｂで使用するための特定のアミドカップリング試薬は、ＨＡＴＵ及びＴ３Ｐである。
アミドカップリング反応は、典型的には、非干渉性塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下の室温又はその付近（例えば、１８～３０℃）で、テトラヒドロフランもしくはジメチルホルムアミド又はそれらの混合物などの非水性、極性、非プロトン性溶媒中で実施される。
上述のプロセスの特定の側面は、本発明のさらなる態様（態様２．１～２．８）を表す。したがって、本発明は、以下を提供する：
２．１ 態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物又は単一のアトロプ異性体を調製する方法であって、式（０）の化合物（式中、環Ｘ、環Ｙ、環Ｚ、Ａｒ１、ｍ、ｎ、及びＲ１～Ｒ７は態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される）のアトロプ異性体の混合物のキラル分離を含む、方法。
Figure 2022550040000026
２．２ 式（０）の化合物のアトロプ異性体の混合物がラセミ混合物である、態様２．１に記載の方法。
２．３ キラル分離が、
（ｉ）アトロプ異性体の混合物をキラルクロマトグラフィーカラム、例えばキラルＨＰＬＣカラムに通すこと；又は
（ｉｉ）式（０）の化合物のアトロプ異性体の混合物をキラル酸と反応させて、混合物中の両方のアトロプ異性体の塩を形成し、塩を分離し、塩を分解して、各アトロプ異性体の対応する遊離塩基を得ること
によって実施される、態様２．１又は態様２．２に記載の方法。
２．４ アミド形成条件下での式（１０３）の化合物とＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミンとの反応を含む、本明細書で定義されるアトロプ異性体（１）の調製方法。
２．５ アミド形成条件が、アミドカップリング試薬、例えば本明細書に記載のアミドカップリング剤の存在を含む、態様２．４に記載の方法。
２．６ アミドカップリング試薬がプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）である、態様２．５に記載の方法。
２．７ 式（１０３）の化合物の調製方法（スキーム１２参照）であって、例えば、キラルクロマトグラフィー又はキラル塩基との塩形成及び得られたキラル塩の分割による、式（１０８）のアトロプ異性体の混合物からの式（１０３）の化合物のキラル分離を含む、方法。
２．８ 式（１０３）を有するアトロプ異性体化合物又はその塩（例えば、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩などの金属塩、又はアンモニアもしくは有機アミンとの塩）。
本発明のアトロプ異性体及び物質の組成物は、塩形態又は非塩（例えば、遊離塩基）形態で提供され得る。
本発明の塩基性アトロプ異性体の酸付加塩は、遊離塩基形態のアトロプ異性体を、本明細書の他の箇所に記載の好適な溶媒又は溶媒の混合物中で好適な塩形成酸と接触させ、次いで、溶媒又は溶媒の混合物から所望の塩を単離することにより調製することができる。
本発明の特定の塩は、態様１．１９４～１．２１１のいずれか１つで定義される式（２）の（＋）－Ｌ－酒石酸塩である。
本発明の（＋）－Ｌ－酒石酸塩は、式（１）のアトロプ異性体から、溶媒又は溶媒の混合物中で酒石酸と反応させ、次いで、溶媒又は溶媒の混合物から酒石酸塩を単離することにより調製することができる。
一態様（態様２．９）では、式（１）のアトロプ異性体を１つの溶媒に溶解又は懸濁して第１の混合物を形成し、（＋）－Ｌ－酒石酸を同じ又は別の溶媒に溶解又は懸濁して第２の混合物を形成し、次いで第１及び第２の混合物を合わせて一定時間放置して（例えば、撹拌しながら）塩形成を起こさせ、続いて（＋）－Ｌ－酒石酸塩を単離することができる。
第１及び第２の混合物を合わせる場合、式（１）のアトロプ異性体及び（＋）－Ｌ－酒石酸のモル量はほぼ同等であることが好ましい；すなわち、式（１）のアトロプ異性体と（＋）－Ｌ－酒石酸との間には、好ましくは１：１のモル比が存在する。
（＋）－Ｌ－酒石酸塩は、濾過（沈殿が形成される場合）又は溶媒の蒸発により合わせた混合物から単離することができる。
したがって、合わせた混合物中に２つ以上の溶媒が存在する場合、共溶媒又は貧溶媒として作用するように異なる溶媒を選択することができる。
溶媒又は溶媒の混合物は、加熱された場合に少なくとも部分的に（＋）－Ｌ－酒石酸塩を溶液中に保持するが、溶媒又は溶媒の混合物が冷却された場合に塩を沈殿物として堆積させるように選択することができる。
第１の混合物（式（１）のアトロプ異性体を含有する混合物）を形成するために使用される溶媒は、例えば、脂肪族ケトン、脂肪族酸の脂肪族エステル、非芳香族環状エーテル、及び脂肪族アルコールから選択することができる。
脂肪族ケトンの好ましい例はアセトンである。
脂肪族酸の脂肪族エステルの例には、酢酸のＣ２－４アルキルエステルが含まれ、特定の例はイソプロピルアセタートである。
非芳香族環状エーテルの例には、ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、及びテトラヒドロフランが含まれ、特定の例は２－メチルテトラヒドロフランである。
脂肪族アルコールの例は、Ｃ２－４脂肪族アルコール、より具体的にはイソプロピルアルコール及びブタノールなどのＣ３－４アルカノールである。
第２の混合物（（＋）－Ｌ－酒石酸を含有する混合物）を形成するために使用される溶媒は、例えば、水、非芳香族環状エーテル、及び脂肪族アルコールから選択することができる。
第２の混合物のための脂肪族アルコール溶媒の特定の例は、エタノールである。
第２の混合物のための非芳香族環状エーテル溶媒の特定の例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
第２の混合物の形成に使用するための溶媒の別の特定の例は水である。
式（１）のアトロプ異性体の（＋）－Ｌ－酒石酸塩は、いくつかの結晶形態、特にパターンＡ（溶媒和物である）及びパターンＢ（無水物である）で存在することができる。異なる結晶形態の特性評価の詳細は、本明細書の他の箇所に提供される。異なる結晶形態は、塩の形成に使用される溶媒及び加熱条件を変化させることにより調製することができる。
パターンＡを有する式（１）のアトロプ異性体の（＋）－Ｌ－酒石酸塩を作製するための一プロセス（態様２．１０）では、アセトン中のアトロプ異性体の溶液を、２０℃～３０℃の範囲の温度（例えば、約２５℃）でエタノール中の（＋）－Ｌ－酒石酸の溶液と混合し、得られた混合物を、塩形成が起こるのに十分な時間（例えば１２～２４時間）撹拌するか、そうでなければかき混ぜ、次いで、塩を濾過により単離する。
パターンＡを有する式（１）のアトロプ異性体の（＋）－Ｌ－酒石酸塩を作製するための別のプロセス（態様２．１１）では、イソプロピルアルコール中のアトロプ異性体の溶液を、３５℃～４５℃の範囲の温度（例えば、約４０℃）でエタノール中の（＋）－Ｌ－酒石酸の溶液と混合し、得られた混合物を、約１～３時間にわたって２０℃～３０℃の範囲の温度（例えば、約２５℃）まで冷却し、次いで、塩を濾過により単離する。
パターンＡを有する式（１）のアトロプ異性体の（＋）－Ｌ－酒石酸塩を作製するための別のプロセス（態様２．１２）では、２－メチルテトラヒドロフラン中のアトロプ異性体の溶液を、２０℃～３０℃の範囲の温度（例えば、約２５℃）でエタノール中の（＋）－Ｌ－酒石酸の溶液と混合し、得られた混合物を、塩形成が起こるのに十分な時間（例えば１２～２４時間）撹拌するか、そうでなければかき混ぜ、次いで、塩を濾過により単離する。
パターンＢを有する式（１）のアトロプ異性体の（＋）－Ｌ－酒石酸塩を作製するための一プロセス（態様２．１３）では、３５℃～４５℃の範囲の温度（例えば、約４０℃）の酢酸イソプロピル中のアトロプ異性体の溶液を、エタノール中の（＋）－Ｌ－酒石酸の溶液と混合し、得られた混合物を、約１～３時間にわたって２０℃～３０℃の範囲の温度（例えば、約２５℃）まで冷却し、次いで、塩を濾過により単離する。
パターンＢを有する式（１）のアトロプ異性体の（＋）－Ｌ－酒石酸塩の別のプロセス（態様２．１４）では、３５℃～４５℃の範囲の温度（例えば、約４０℃）の酢酸イソプロピル中のアトロプ異性体の溶液を、ＴＨＦ中の（＋）－Ｌ－酒石酸の溶液と混合し（分割して又は単回投入のいずれかで）、塩パターンＢの１つ以上のシード結晶を添加して沈殿物を得、混合物を２０℃～３０℃の範囲の温度（例えば、約２５℃）まで冷却し、沈殿物を濾過により単離することができる状態まで熟成させるのに十分な時間（例えば１２～２４時間、特に約２０時間）撹拌又はかき混ぜる。
パターンＢを有する式（１）のアトロプ異性体の（＋）－Ｌ－酒石酸塩の別のプロセス（態様２．１５）では、７０℃～８５℃の範囲の高温（例えば、約８０℃）のブタノール中のアトロプ異性体の溶液を、水中の（＋）－Ｌ－酒石酸の溶液と混合し（分割して又は単回投入で）、得られた混合物を６５℃～７０℃の範囲の中間温度まで冷却した後、塩パターンＢの１つ以上のシード結晶を添加し、混合物を３～１０℃の範囲の低温まで８～１５時間にわたって冷却し、その後、得られた混合物を低温又はその付近でさらに２～８時間（例えば、約６時間）撹拌又はかき混ぜ、次いで、形成されたパターンＢ塩を濾別する。
保護基
上記の反応の多くでは、分子の望ましくない位置で反応が起こるのを防ぐために、１つ以上の基を保護することが必要な場合がある。保護基の例、ならびに官能基を保護及び脱保護する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ；３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載されている。
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（－ＯＲ）もしくはエステル（－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ－ブチルエーテル；テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、もしくはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルもしくはｔ－ブチルジメチルシリルエーテル；又はアセチルエステル（－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＯＡｃ）として、保護され得る。
アルデヒド又はケトン基は、例えば、それぞれアセタール（Ｒ－ＣＨ（ＯＲ）２）又はケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護され、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば、第一級アルコールとの反応によりジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換される。アルデヒド又はケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を使用した加水分解により容易に再生される。
アミン基は、例えば、アミド（－ＮＲＣＯ－Ｒ）又はウレタン（－ＮＲＣＯ－ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（－ＮＨＣＯ－ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（－ＮＨＣＯ－ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、－ＮＨ－ＣｂｚもしくはＮＨ－Ｚ）として；ｔ－ブトキシアミド（－ＮＨＣＯ－ＯＣ（ＣＨ３）３、－ＮＨ－Ｂｏｃ）；２－ビフェニル－２－プロポキシアミド（－ＮＨＣＯ－ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、－ＮＨ－Ｂｐｏｃ）として、９－フルオレニルメトキシアミド（－ＮＨ－Ｆｍｏｃ）として、６－ニトロベラトリルオキシアミド（－ＮＨ－Ｎｖｏｃ）として、２－トリメチルシリルエチルオキシアミド（－ＮＨ－Ｔｅｏｃ）として、２，２，２－トリクロロエチルオキシアミド（－ＮＨ－Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（－ＮＨ－Ａｌｌｏｃ）として、又は２（－フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（－ＮＨ－Ｐｓｅｃ）として保護され得る。
例えば、上記のスキーム１では、アミンＨ２Ｎ－Ｙ－Ｒ３のＲ３部分が環状アミノ基（ピペリジン又はピロリジン基など）などの第２のアミノ基を含有する場合、第２のアミノ基は上記定義の保護基により保護することができ、１つの好ましい基は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。第２のアミノ基のその後の修飾が必要ない場合、保護基を反応シーケンスを通して運んで、式（１）の化合物のＮ保護形態を得て、次いで、標準的な方法（例えば、Ｂｏｃ基の場合は酸による処理）により脱保護して、式（１）の化合物を得ることができる。
環状アミン及び複素環式Ｎ－Ｈ基などのアミンの他の保護基には、トルエンスルホニル（トシル）及びメタンスルホニル（メシル）基、パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）基などのベンジル基、ならびにテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基が含まれる。
カルボン酸基は、エステルとして、例えば、Ｃ１－７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ－ブチルエステル）；Ｃ１－７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１－７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１－７アルキルシリル－Ｃ１－７アルキルエステル；又はＣ５－２０アリール－Ｃ１－７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；又は、アミドとして、例えばメチルアミドとして保護され得る。チオール基は、例えば、チオエーテル（－ＳＲ）として、例えば、ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（－Ｓ－ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護され得る。
本発明の化合物の単離及び精製
前述の合成経路により調製される化合物は、当業者に周知の標準的な技術に従って単離及び部分的に精製し、アトロプ異性体の混合物を得ることができる。化合物の精製において特に有用な技術の１つは、クロマトグラフィーカラムから出現する精製化合物を検出する手段として質量分析を使用する分取液体クロマトグラフィーである。
分取ＬＣ－ＭＳは、本明細書に記載されている化合物などの有機小分子の精製に使用される標準的かつ効果的な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）及び質量分析（ＭＳ）の方法を変更して、より良い粗物質の分離を提供し、ＭＳによるサンプルの検出を改善することができる。分取グラジエントＬＣ法の最適化には、様々なカラム、揮発性溶離剤及び修飾剤、ならびに勾配が含まれる。分取ＬＣ－ＭＳ法を最適化し、次いで、それらを使用して化合物を精製する方法は、当技術分野で周知である。そのような方法は、Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ Ｕ，Ｈｕｂｅｒ Ｕ．；Ｏｐｔｉｍａｌ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ ｉｎ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ／ＭＳ；Ｊ Ｃｏｍｂ Ｃｈｅｍ．；２００４；６（２），１５９－６４ ａｎｄ Ｌｅｉｓｔｅｒ Ｗ，Ｓｔｒａｕｓｓ Ｋ，Ｗｉｓｎｏｓｋｉ Ｄ，Ｚｈａｏ Ｚ，Ｌｉｎｄｓｌｅｙ Ｃ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｃｕｓｔｏｍ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｌｉｂｒａｒｉｅｓ；Ｊ Ｃｏｍｂ Ｃｈｅｍ．；２００３；５（３）；３２２－９に記載されている。
分取ＬＣ－ＭＳを介して化合物を精製するためのそのようなシステムの例は、以下の本出願の例セクションに記載されている（見出し「質量指示精製ＬＣ－ＭＳシステム」）。しかしながら、説明されたものに対する代替のシステム及び方法を使用できることが理解されるであろう。特に、順相分取ＬＣベースの方法は、ここで説明する逆相法の代わりに使用されることがある。ほとんどの分取ＬＣ－ＭＳシステムは、逆相ＬＣ及び揮発性酸性修飾剤を利用するが、これは、このアプローチが小分子の精製に非常に効果的であり、溶離剤が陽イオンエレクトロスプレー質量分析に適合するためである。他のクロマトグラフィーソリューションを用いることにより、例えば、順相ＬＣ、代わりに緩衝移動相、以下で説明する分析方法で概説する基本的な修飾剤などを代わりに使用して、化合物を精製することもできる。
アトロプ異性体の混合物が単離され、許容可能な程度まで精製されると、次いで、個々のアトロプ異性体を分離するために混合物を分離手順に供することができる。したがって、例えば、キラルクロマトグラフィーを使用して、個々のアトロプ異性体を分離することができる。キラルクロマトグラフィー手順におけるアトロプ異性体の保持時間は、ＮＭＲ及びＭＳ特性が典型的に同じである個々のアトロプ異性体を区別し、特徴付ける手段を提供する。
個々のアトロプ異性体を分離するために使用することができるキラルクロマトグラフィーカラムは、例えば官能化アミロース又はセルロースに基づくことができる固定化キラル固定相（ＣＳＦ）を含む。そのようなＣＳＦの例は、クロロ及び／又はメチル置換フェニルカルバマートで官能化されたアミロース及びセルロースである。本発明の個々のアトロプ異性体を単離するために使用され得るキラルカラムの特定の例は、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能な「Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ」カラムである。
上記キラルカラムとともに典型的に使用することができる移動相は、（Ａ）ジエチルアミンなどのアルキルアミン塩基を少量（例えば、最大１％（ｖ／ｖ）及びより通常には約０．１％（ｖ／ｖ））含有するｎ－ヘプタンなどの液体アルカン；ならびに（Ｂ）アルコール及びその混合物、例えばイソプロピルアルコールとメタノールの混合物（例えば、７０：３０ ＩＰＡ：ＭｅＯＨ）を含む。例えば、移動相は、比８０：２０～９５：５、例えば約８５：１５～約９０：１０の範囲でＡ：Ｂの混合物を含むことができる。移動相は、アイソクラティック又は勾配溶出法で使用され得るが、本発明の一態様では、アイソクラティック溶出法で使用される。
本発明のアトロプ異性体は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）条件下でのキラルＨＰＬＣにより分割することもできる。超臨界流体クロマトグラフィーでは、移動相は、多くの場合、アルコール又はアルコールの混合物、例えばメタノール、エタノール、及びイソプロパノールなどの共溶媒とともに、二酸化炭素などの超臨界流体を含む。
上記のＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラムは、二酸化炭素／メタノール／イソプロパノール混合物を移動相として使用するＳＦＣクロマトグラフィー手順で使用することができる。
ＳＦＣで使用するための他のキラルカラム／共溶媒の組み合わせには、以下が含まれる：
Ｌｕｘセルロース４（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）；
Ｌｕｘセルロース２（ＭｅＯＨ）；
Ｌｕｘアミロース１（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）；及び
ＹＭＣアミロース－ＳＡ（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）。
キラルカラムのＬｕｘファミリーは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｉｎｃ．から入手可能である。
ＹＭＣアミロース－ＳＡカラムは、ＹＭＣ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．から入手可能である。
生物学的特性及び治療用途
以下の例に示される証拠は、本明細書で定義される本発明のアトロプ異性体がＰＬＫ１及びＰＬＫ４キナーゼのポロボックスドメインの阻害剤ではあるが、ＰＬＫ１及びＰＬＫ４キナーゼの触媒ドメインを阻害しないことを示す。ＰＢＤドメインはＰＬＫにのみ存在するため、アトロプ異性体は、ＡＴＰ競合キナーゼ阻害剤である化合物よりもはるかに高い選択性（したがって、オフターゲットキナーゼ阻害による望ましくない副作用が少ない）を示すはずである。例えば、式（１）のアトロプ異性体を９７個のキナーゼのパネルに対して試験し、他のキナーゼに対して無視できる活性を示した、以下の例１１Ｆに記載される研究から得られた結果は、式（１）のアトロプ異性体が、他の構造的及び機能的に同様のキナーゼよりもＰＬＫ１－ＰＢＤ及びＰＬＫ４－ＰＢＤに対して高い選択性を有することを裏付けている。この証拠に基づいて、本発明の他のアトロプ異性体、特にアトロプ異性体（１）と同じＲ配置を有するアトロプ異性体は、同様の利点を示すはずであると考えられる。
触媒ドメインではなくＰＢＤドメインを阻害するさらなる利点は、これにより、触媒ドメインを阻害するＰＬＫ１阻害剤と比較して、薬物耐性を誘発する傾向が低下し得ることである。
ＰＬＫ１キナーゼのＰＢＤドメインの阻害剤としての本発明のアトロプ異性体の活性は、Ｎａｒｖａｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２４，１０１７－１０２８，２０１７（１０１８頁及び１０２６頁を参照（方法の詳細））に記載されている蛍光偏光（ＦＰ）アッセイを使用して実証することができる。
本発明の化合物は、ＫＲＡＳ変異体を構成的に活性化する結果として細胞経路の弱点を利用するのに有効であり得ると考えられ、したがって、本発明の物質の組成物又はアトロプ異性体は、ＫＲＡＳの調節により媒介される疾患及び状態の治療に有用であり得る。
単一のヌクレオチド置換に起因するＫＲＡＳの変異は、様々な形態のがんに関連している。特に、ＫＲＡＳ変異は、白血病、結腸がん、膵臓がん、及び肺がんで高い割合で見られる。
がん細胞株（Ｕ８７ＭＧ、ヒト脳（膠芽腫星状細胞腫））を利用する抗がん活性の主要なスクリーニングは、以下の例１１Ａに記載されている。
さらに、本発明の化合物がｐ５３の欠損又はＴＰ５３遺伝子の変異を特徴とするがんの治療に有用であり得ると考えられている。ＰＬＫ１はがん細胞のｐ５３を阻害すると考えられている。したがって、ＰＬＫ１阻害剤で治療すると、腫瘍細胞のｐ５３が活性化され、アポトーシスを誘発するはずである。
ＫＲＡＳ変異体及びｐ５３欠損がんに対する物質の組成物又はアトロプ異性体の活性は、少なくとも部分的に、ＰＬＫ１キナーゼ、特にＰＬＫ１キナーゼのＣ末端ポロボックスドメイン（ＰＢＤ）の阻害を介して生じると考えられている。ＫＲＡＳはＰＬＫ１との相互作用に依存することが既知である。
ＰＬＫ１のＮ末端触媒ドメインではなくＰＢＤドメインのみを阻害する本発明の化合物は、それらが無視できる阻害活性を示す他の構造的及び機能的に同様のキナーゼよりもＰＬＫ１－ＰＢＤに対して選択的であるという点で有利である（以下の例Ｅを参照）。
本発明の物質の組成物又はアトロプ異性体は、物質の組成物又はアトロプ異性体のＰＬＫ１－ＰＢＤ及びＰＬＫ４－ＰＢＤ阻害活性から生じると考えられる特性である、非会合染色体による有糸分裂停止を誘導する（以下の例１１Ｃを参照）。
アトロプ異性体は、多極紡錘体表現型を有する有糸分裂停止を誘導し、ＰＬＫ４阻害のよく記載された表現型である中心小体の増幅を引き起こす（Ｌｅｉ ２０１８，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ＆Ｄｉｓｅａｓｅ ９，１０６６；Ｋａｗａｋａｍｉ，ＰＮＡＳ ２０１８，１１５（８）１９１３－１８）。これらの表現型は、アトロプ異性体のＰＬＫ４－ＰＢＤ阻害活性から生じると考えられる。
触媒ドメインではなくＰＢＤドメインを阻害するさらなる利点は、これにより、触媒ドメインを阻害するＰＬＫ１阻害剤と比較して、薬物耐性を誘発する傾向が低下し得ることである。
ＰＬＫ１キナーゼのＰＢＤドメインの阻害剤としての本発明の化合物の活性は、Ｎａｒｖａｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２４，１０１７－１０２８，２０１７（１０１８頁及び１０２６頁を参照（方法の詳細））に記載されている蛍光偏光（ＦＰ）アッセイを使用して実証することができる。
本発明の化合物は、良好な経口バイオアベイラビリティを有し（以下の例１１Ｇを参照）、経口投与された場合に良好な脳曝露を有する（以下の例１１Ｇを参照）。したがって、本発明の物質の組成物又はアトロプ異性体は、神経膠腫及び神経膠芽腫などの脳がんの治療に有用であるはずである。
さらなる態様（態様３．１～３．２７）では、本発明は、以下を提供する：
３．１． ＰＬＫ１－ＰＢＤ阻害剤として使用するための、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．２ ＰＬＫ４－ＰＢＤ阻害剤として使用するための、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．３ ＰＬＫ１－ＰＢＤ及びＰＬＫ４－ＰＢＤ阻害剤として使用するための、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．４ がんが、上皮由来の腫瘍（腺癌、扁平上皮癌、移行上皮癌、及び他の癌を含む様々な種類の腺腫及び癌）、例えば、膀胱、尿路、乳房、胃腸管（食道、胃（胃部）、小腸、結腸、直腸、及び肛門を含む）の癌、肝臓（肝細胞がん）、胆嚢及び胆道系、膵外分泌、腎臓、肺（例えば、腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支肺胞癌、及び中皮腫）、頭頸部（例えば、舌、頬腔、喉頭、咽頭、鼻咽頭、扁桃、唾液腺、鼻腔、及び副鼻腔のがん）、卵巣、卵管、腹膜、膣、外陰部、陰茎、子宮頸部、子宮筋層、子宮内膜、甲状腺（例えば、甲状腺濾胞癌）、副腎、前立腺、皮膚及び付属器（例えば、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、角化棘細胞腫、形成異常母斑）；血液悪性腫瘍（すなわち、白血病、リンパ腫）ならびに血液悪性腫瘍及びリンパ系の関連状態を含む前悪性血液疾患及び境界悪性腫瘍の障害（例えば、急性リンパ性白血病［ＡＬＬ］、慢性リンパ性白血病［ＣＬＬ］、Ｂ細胞リンパ腫、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫及び白血病、ナチュラルキラー［ＮＫ］細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、毛様細胞白血病、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、形質細胞腫、多発性骨髄腫、及び移植後リンパ増殖性障害）、ならびに骨髄系の血液学的悪性腫瘍及び関連状態（例えば、急性骨髄性白血病［ＡＭＬ］、慢性骨髄性白血病［ＣＭＬ］、慢性骨髄単球性白血病［ＣＭＭＬ］、好酸球増加症候群、骨髄増殖性障害、例えば真性赤血球増加症、本態性血小板血症及び原発性骨髄線維症、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、及び前骨髄球性白血病）；間葉由来の腫瘍、例えば軟部組織、骨、又は軟骨の肉腫、例えば骨肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、消化管間質腫瘍、良性及び悪性の組織球腫、ならびに隆起性皮膚線維肉腫；中枢又は末梢神経系の腫瘍（例えば、星状細胞腫、神経膠腫及び神経膠芽腫、髄膜腫、上衣腫、松果体腫瘍、ならびに神経鞘腫）；内分泌腫瘍（例えば、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、膵島細胞腫瘍、副甲状腺腫瘍、カルチノイド腫瘍、甲状腺髄様癌）；眼及び付属腫瘍（例えば、網膜芽細胞腫）；胚細胞及び栄養膜腫瘍（例えば、奇形腫、セミノーマ、未分化胚細胞腫（ｄｙｓｇｅｒｍｉｎｏｍａｓ）、胞状奇胎、及び絨毛癌）；ならびに小児及び胎児の腫瘍（例えば、髄芽腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、及び原始神経外胚葉性腫瘍）；又は、患者が悪性腫瘍に感受性がある先天性又はその他の症候群（例えば、色素性乾皮症）から選択される、任意に別の治療薬又は治療（例えば、抗がん剤又は療法）と組み合わせて、がんの治療に使用するための、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．５ がんが、膵臓がん、大腸及び結腸直腸がん、肺がん、脳及び神経のがん、ならびにリンパ腫及び白血病などの血液がんから選択される、任意に別の治療薬又は治療（例えば、抗がん剤又は療法）と組み合わせて、がんの治療に使用するための、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．６ がんが、神経膠腫及び神経膠芽腫（例えば、多形性膠芽腫、上衣腫、びまん性橋神経膠腫、ＩＤＨ１変異性神経膠腫から選択され得る）から選択される、任意に別の治療薬又は治療（例えば、抗がん剤又は療法）と組み合わせて、がんの治療に使用するための、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．７ がんが、ラブドイド腫瘍、髄芽腫及び脳の他の胎児性腫瘍；乳がん、肺がん、黒色腫、胃がん、結腸直腸がん、膵臓がん、及び卵巣がんから選択される、任意に別の治療薬又は治療（例えば、抗がん剤又は療法）と組み合わせて、がんの治療に使用するための、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．８ がんが、ＰＬＫ１が関係している（例えば、ＰＬＫ１が過剰発現される）ものである、任意に別の治療薬又は治療（例えば、抗がん剤又は療法）と組み合わせて、がんの治療に使用するための、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．９ がんが、態様３．４～３．７のいずれか１つで定義された通りである、態様３．８に記載の使用のための、物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．１０ がんが、ＰＬＫ４が関係している（例えば、ＰＬＫ４が過剰発現される）ものである、任意に別の治療薬又は治療（例えば、抗がん剤又は療法）と組み合わせて、がんの治療に使用するための、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．１１ がんが、態様３．４～３．７のいずれか１つで定義された通りである、態様３．１０に記載の使用のための、物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．１２ がんが、ｐ５３欠損又はＴＰ５３遺伝子の変異を特徴とするものである、任意に別の治療薬又は治療（例えば、抗がん剤又は療法）と組み合わせて、がんの治療に使用するための、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．１３ がんが、態様３．４～３．７のいずれか１つで定義された通りである、態様３．１２に記載の使用のための、物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．１４ がんが、ＫＲＡＳの変異形態の存在を特徴とするものである、がんの治療に使用するための、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．１５ ＫＲＡＳの変異形態が、グリシン１２、グリシン１３、グルタミン６１、及びそれらの組み合わせから選択されるタンパク質中のアミノ酸に変異を有するものである、態様３．１４に記載の使用のための、物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．１６ がんが、態様３．４～３．７のいずれか１つで定義された通りである、態様３．１４又は３．１５に記載の使用のための、物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．１７ 任意に別の治療薬又は治療（例えば、抗がん剤又は療法）と組み合わせて、医薬品又は療法に使用するための、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．１８ ＫＲＡＳタンパク質の異常発現を特徴とする病状及び状態の予防又は治療において、任意に別の治療薬又は治療（例えば、抗がん剤又は療法）と組み合わせて使用するための、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．１９ 抗がん剤として使用するための、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．２０ 態様３．４～３．１６のいずれか１つで定義されるがんに罹患している対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）を治療する方法であって、任意に別の治療薬又は治療（例えば、抗がん剤又は療法）と組み合わせて、治療有効量の態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩を対象に投与することを含む、方法。
３．２１ 態様３．１～３．１９のいずれか１つで定義される使用のために医薬品を製造するための、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩の使用。
３．２２ ＰＬＫ１－ＰＢＤを阻害する方法であって、有効なキナーゼ阻害量の態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩をＰＬＫ１－ＰＢＤと接触させることを含む、方法。
３．２３ ＰＬＫ１キナーゼを阻害する方法であって、ＰＬＫ１キナーゼを、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義されるキナーゼ阻害量の物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩と接触させることを含む、方法。
３．２４ ＰＬＫ４－ＰＢＤを阻害する方法であって、有効な阻害量の態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩をＰＬＫ４－ＰＢＤと接触させることを含む、方法。
３．２５ ＰＬＫ４キナーゼを阻害する方法であって、ＰＬＫ４キナーゼを、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義されるキナーゼ阻害量の物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩と接触させることを含む、方法。
３．２６ ＰＬＫ１－ＰＢＤ及びＰＬＫ４－ＰＢＤを阻害する方法であって、有効な阻害量の態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩をＰＬＫ１－ＰＢＤ及びＰＬＫ４－ＰＢＤと接触させることを含む、方法。
３．２７ 有効な阻害量の態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩を、インビボで、例えばヒト対象などの哺乳動物対象において、ＰＬＫ１－ＰＢＤ及び／又はＰＬＫ４－ＰＢＤと接触させる、態様３．２２～３．２６のいずれか１つに記載の方法。
態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩の投与の前に、患者をスクリーニングして、患者が罹患している又は罹患している可能性のあるがんがＰＬＫ１及び／又はＰＬＫ４キナーゼレベルの上昇を特徴として、その結果ＰＬＫ１及び／又はＰＬＫ４キナーゼに対する活性を有する化合物による治療に感受性があるがんであるかどうかを判定し得る。
例えば、患者から採取した生体サンプルを分析して、患者が罹患している又は罹患している可能性があるがんがＰＬＫ１及び／又はＰＬＫ４キナーゼのアップレギュレーションをもたらす遺伝的異常又は異常なタンパク質発現を特徴とするがんであるかどうかを判定し得る。アップレギュレーションという用語には、遺伝子増幅（すなわち、複数の遺伝子コピー）を含む発現又は過剰発現の上昇、転写効果による発現増加、ならびに変異による活性化を含む多動性及び活性化が含まれる。したがって、患者は、ＰＬＫ１及び／又はＰＬＫ４キナーゼのアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出するための診断試験に供してもよい。診断という用語にはスクリーニングが含まれる。マーカーには、例えば、ＰＬＫ１及び／又はＰＬＫ４キナーゼの変異を特定するためのＤＮＡ組成の測定などの遺伝子マーカーが含まれる。マーカーという用語には、酵素活性、酵素レベル、酵素状態（例えば、リン酸化又は非リン酸化）及び前述のタンパク質のｍＲＮＡレベルを含むＰＬＫ１及び／又はＰＬＫ４のアップレギュレーションに特徴的なマーカーも含まれる。
ＰＬＫ１及び／又はＰＬＫ４キナーゼのアップレギュレーションを伴う腫瘍は、ＰＬＫ１阻害剤に特に敏感になり得る。ＰＬＫ１及び／又はＰＬＫ４のアップレギュレーションについて腫瘍を優先的にスクリーニングし得る。したがって、患者は、ＰＬＫ１及び／又はＰＬＫ４のアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出するための診断試験に供してもよい。典型的には、診断試験は、腫瘍生検サンプル、血液サンプル（腫瘍細胞の分離及び濃縮）、便生検、染色体分析、胸水、ならびに腹水から選択された生体サンプルで行われる。
変異の同定及び分析ならびにタンパク質のアップレギュレーションの方法は、当業者に既知である。スクリーニング方法には、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）又はインサイチュハイブリダイゼーションなどの標準的な方法が含まれるが、これらに限定されない。
ＲＴ－ＰＣＲによるスクリーニングでは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成し、続いてＰＣＲでｃＤＮＡを増幅することにより、腫瘍内のｍＲＮＡのレベルを評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、及び増幅条件は、当業者に既知である。核酸操作及びＰＣＲは、例えばＡｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，ｏｒ Ｉｎｎｉｓ，Ｍ．Ａ．ｅｔ－ａｌ．，ｅｄｓ．ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９０，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏに記載されている標準的な方法で実施される。核酸技術を伴う反応及び操作は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，２００１，３ｒｄ Ｅｄ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓにも記載されている。あるいは、市販のＲＴ－ＰＣＲ用キット（例えば、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、又は米国特許第４，６６６，８２８号；同４，６８３，２０２号；同４，８０１，５３１号；同５，１９２，６５９号、同５，２７２，０５７号、同５，８８２，８６４号、及び同６，２１８，５２９号に記載の方法論を使用してもよく、参照により本明細書に組み込まれる。
ｍＲＮＡ発現を評価するためのインサイチュハイブリダイゼーション技術の例は、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）である（Ａｎｇｅｒｅｒ，１９８７ Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１５２：６４９を参照）。
一般に、インサイチュハイブリダイゼーションは、以下の主要なステップを含む：（１）分析する組織の固定ステップ；（２）標的核酸のアクセシビリティを高め、非特異的結合を減らすためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理ステップ；（３）生物学的構造又は組織内の核酸への核酸混合物のハイブリダイゼーションステップ；（４）ハイブリダイゼーションで結合していない核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後洗浄ステップ；及び（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出ステップ。そのような用途で使用されるプローブは、典型的には、例えば放射性同位体又は蛍光レポーターで標識されている。好ましいプローブは、過酷な条件下で標的核酸との特異的なハイブリダイゼーションを可能にするのに十分な長さ、例えば約５０、１００、又は２００ヌクレオチド～約１０００ヌクレオチド以上である。ＦＩＳＨを実施するための標準的な方法は、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ ａｎｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｂｙ Ｊｏｈｎ Ｍ．Ｓ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２ｎｄ ｅｄ．；ＩＳＢＮ：１－５９２５９－７６０－２；Ｍａｒｃｈ ２００４，ｐｐｓ．０７７－０８８；Ｓｅｒｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅに記載されている。
あるいは、ｍＲＮＡから発現したタンパク質生成物は、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いた固相イムノアッセイ、ウエスタンブロッティング、２次元ＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、及び特定のタンパク質を検出するための当技術分野で既知の他の方法でアッセイされ得る。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者は、ＰＬＫ１及び／又はＰＬＫ４キナーゼのアップレギュレーションの検出のためのそのようなすべての周知の技術が本事例に適用可能であることを認識するであろう。
あるいは、又は加えて、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩の投与の前に、患者をスクリーニングして、患者が罹患している又は罹患している可能性のあるがんが変異ＫＲＡＳを特徴として、その結果変異体ＫＲＡＳを保有するがん細胞に対して活性を有する化合物による治療に感受性があるがんであるかどうかを判定し得る。
例えば、患者から採取された生体サンプルを分析して、患者が罹患している、又は罹患している可能性のあるがんが変異体ＫＲＡＳの存在を特徴とするものであるかどうかを判定し得る。したがって、例えば、患者はＫＲＡＳタンパク質のコドン１２、１３、６１（グリシン１２、グリシン１３、及びグルタミン６１）、又はそれらの混合物における変異を検出するために診断試験に供してもよい。変異体ＫＲＡＳの市販の診断試験には、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃからのｃｏｂａｓ（登録商標）ＫＲＡＳ変異試験及びＱｉａｇｅｎ Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，Ｌｔｄからのｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ ＫＲＡＳ ＲＧＱ ＰＣＲキットが含まれる。
変異体ＫＲＡＳを有する腫瘍は、ＰＬＫ１及び／又はＰＬＫ４阻害剤に特に敏感であり得る。変異の同定及び分析ならびにタンパク質のアップレギュレーションの方法は、当業者に既知である。スクリーニング方法には、上記のように、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）又はインサイチュハイブリダイゼーションなどの標準的な方法が含まれるが、これらに限定されない。
したがって、さらなる態様（態様３．２８～３．３８）では、本発明は以下を提供する：
３．２８ スクリーニングされ、ＰＬＫ１キナーゼ（例えばＰＬＫ１過剰発現）のレベルの上昇を特徴とするがんに罹患していると判定された対象（例えば、ヒト対象）のがんの治療に使用するための、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．２９ スクリーニングされ、ＰＬＫ４キナーゼ（例えばＰＬＫ４過剰発現）のレベルの上昇を特徴とするがんに罹患していると判定された対象（例えば、ヒト対象）のがんの治療に使用するための、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．３０ スクリーニングされ、ＰＬＫ１キナーゼ及びＰＬＫ４キナーゼ（例えばＰＬＫ１及びＰＬＫ４過剰発現）のレベルの上昇を特徴とするがんに罹患していると判定された対象（例えば、ヒト対象）のがんの治療に使用するための、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．３１ スクリーニングされ、ＫＲＡＳに対する活性を有する化合物による治療に感受性のある疾患もしくは状態に罹患している、又は罹患するリスクがあると判定された対象（例えば、ヒト対象）のがんの治療に使用するための、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．３２ スクリーニングされ、変異ＫＲＡＳを特徴とする、及びＫＲＡＳ又は変異体ＫＲＡＳを保有するがん細胞に対する活性を有する化合物による治療に感受性のあるがんに罹患していると判定された対象（例えば、ヒト対象）の治療に使用するための、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．３３ がんが、態様３．４～３．１６のいずれか１つで定義されるがんである、態様３．２８～３．３２のいずれか１つに記載の使用のための物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
３．３４ 態様３．２８～３．３３のいずれか１つで定義される使用のために医薬品を製造するための、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩の使用。
３．３５ ＫＲＡＳにより媒介される、又はＫＲＡＳの変異形態の存在を特徴とする病状又は状態（例えば、がん、例えば、態様３．４～３．１６のいずれか１つで定義されるがん）を診断及び治療する方法であって、（ｉ）対象（例えばヒト対象）をスクリーニングして、対象が罹患している又は罹患している可能性のある疾患又は状態が、ＫＲＡＳに対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものであるかどうかを判定すること；及び（ｉｉ）対象がこのように感受性のある疾患又は状態であることが示された場合、その後、治療有効量の態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩を対象に投与することを含む、方法。
３．３６ ＫＲＡＳの変異形態の存在を特徴とする病状又は状態（例えば、がん、例えば、態様３．４～３．１６のいずれか１つで定義されるがん）を治療する方法であって、スクリーニングされ、ＫＲＡＳに対する活性を有する化合物による治療に感受性のある疾患もしくは状態に罹患している、又は罹患するリスクがあると判定された対象（例えばヒト対象）に、治療有効量の態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩を投与することを含む、方法。
３．３７ ＰＬＫ１キナーゼのレベルの上昇を特徴とするがんを診断及び治療する方法であって、（ｉ）患者をスクリーニングして、患者が罹患しているがんが、ＰＬＫ１キナーゼのレベルの上昇を特徴とするがんであるかどうかを判定すること；及び（ｉｉ）がんがＰＬＫ１キナーゼのレベルの上昇を特徴とするがんであることが示された場合、その後、治療有効量の態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩を患者に投与することを含む、方法。
３．３８ スクリーニングされ、ＫＲＡＳに対する活性を有する化合物による治療に感受性のある疾患もしくは状態に罹患している、又は罹患するリスクがあると判定された患者の病状又は状態の治療又は予防用の医薬品を製造するための、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩の使用。
医薬製剤
本発明の物質の組成物又はアトロプ異性体は、典型的には、医薬組成物の形態で患者に投与される。したがって、本発明の別の態様（態様４．１）では、本発明は、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、以下が提供される：
４．２ 約１％（ｗ／ｗ）～約９５％（ｗ／ｗ）の態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩と、９９％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される賦形剤又は賦形剤の組み合わせと、任意に１つ以上のさらなる治療活性成分とを含む、態様４．１に記載の医薬組成物。
４．３ 約５％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）の態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩と、９５％（ｗ／ｗ）～１０％の薬学的に許容される賦形剤又は賦形剤の組み合わせと、任意に１つ以上のさらなる治療活性成分とを含む、態様４．２に記載の医薬組成物。
４．４ 約１０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）の態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩と、９０％（ｗ／ｗ）～１０％の薬学的に許容される賦形剤又は賦形剤の組み合わせとを含む、態様４．３に記載の医薬組成物。
４．５ 約２０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）の態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩と、８０％（ｗ／ｗ）～１０％の薬学的に許容される賦形剤又は賦形剤の組み合わせとを含む、態様４．４に記載の医薬組成物。
４．６ 約２５％（ｗ／ｗ）～約８０％（ｗ／ｗ）の態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩と、７５％（ｗ／ｗ）～２０％の薬学的に許容される賦形剤又は賦形剤の組み合わせとを含む、態様４．５に記載の医薬組成物。
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、眼科、耳、直腸、膣内、又は経皮投与に好適な任意の形態であり得る。組成物が非経口投与を目的とする場合、それらは、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用に、又は注射、注入、もしくは他の送達手段による標的器官もしくは組織への直接送達用に処方することができる。
経口投与に好適な医薬剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、ロゼンジ、シロップ、溶液、スプレー、粉末、顆粒、エリキシル及び懸濁液、舌下錠、スプレー、ウエハース又はパッチ、ならびに頬パッチが含まれる。
したがって、さらなる態様では、本発明は以下を提供する：
４．７ 経口投与に適している、態様４．１～４．６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
４．８ 錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、ロゼンジ、シロップ、溶液、スプレー、粉末、顆粒、エリキシル及び懸濁液、舌下錠、スプレー、ウエハース又はパッチ、ならびに頬パッチから選択される、態様４．７に記載の医薬組成物。
４．９ 錠剤及びカプセルから選択される、態様４．８に記載の医薬組成物。
４．１０ 非経口投与に適している、態様４．１～４．６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
４．１１ 静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用に、又は注射、注入、もしくは他の送達手段による標的器官もしくは組織への直接送達用に処方される、態様４．１０に記載の医薬組成物。
４．１２ 注射又は注入のための溶液又は懸濁液である、態様４．１１に記載の医薬組成物。
本発明の態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩を含有する医薬組成物（例えば、態様４．１～４．１２のいずれか１つで定義される）は、既知の技術に従って処方することができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡを参照されたい。
したがって、錠剤組成物（態様４．９）は、糖もしくは糖アルコールなどの不活性希釈剤又は担体、例えばラクトース、スクロース、ソルビトール、もしくはマンニトール；ならびに／又は炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、タルク、炭酸カルシウムなどの非糖由来希釈剤、もしくはメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースもしくはその誘導体、及びコーンスターチなどのデンプンとともに活性化合物の単位用量を含有することができる。錠剤は、ポリビニルピロリドンなどの結合剤及び造粒剤、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、潤滑剤（例えば、ステアラート）、防腐剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、ホスファート又はシトラート緩衝液）、ならびにシトラート／ビカルボナート混合物などの発泡剤も含有し得る。そのような賦形剤は周知であり、ここで詳細に議論する必要はない。
カプセル製剤（態様４．９）は、硬ゼラチン又は軟ゼラチンの種類のものであってもよく、固体、半固体、又は液体形態の活性成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンもしくはその合成物又は植物由来の同等物から形成することができる。
固体剤形（例えば；錠剤、カプセルなど）はコーティングされていてもコーティングされていなくてもよいが、典型的にはコーティング、例えば保護フィルムコーティング（例えば、ワックスもしくはワニス）又は放出制御コーティングを有する。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）タイプのポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で活性成分を放出するように設計することができる。したがって、コーティングは、胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解し、それにより胃又は回腸もしくは十二指腸内で物質の組成物又はアトロプ異性体を選択的に放出するように選択することができる。
コーティングの代わりに、又はそれに加えて、薬物は、放出制御剤、例えば、胃腸管内で酸性又はアルカリ性が変化する条件下で物質の組成物又はアトロプ異性体を選択的に放出するように適合され得る放出遅延剤を含む固体マトリックスで提示することができる。あるいは、マトリックス材料又は放出遅延コーティングは、剤形が胃腸管を通過するときに実質的に連続して侵食される侵食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。
局所使用のための組成物には、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴、及び挿入物（例えば、眼内挿入物）が含まれる。そのような組成物は、既知の方法に従って処方することができる。
非経口投与用の組成物（態様４．１０～４．１２）は、典型的には、滅菌水溶液もしくは油性溶液もしくは微細懸濁液として提供され、又は注射用滅菌水で即座に補うための微粉化滅菌粉末形態で提供され得る。
直腸又は膣内投与用の製剤の例には、例えば、活性化合物を含有する成形された塑造可能な又はワックス状の材料から形成され得るペッサリー及び坐剤が含まれる。
吸入による投与のための組成物は、吸入可能な粉末組成物又は液体もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入器又はエアロゾル分配装置を使用して標準形態で投与することができる。そのような装置は周知である。吸入による投与の場合、粉末製剤は、典型的には、ラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤とともに活性化合物を含む。
本発明の物質の組成物又はアトロプ異性体は、一般に、単位剤形で提供され、それ自体、典型的には所望のレベルの生物活性を提供するのに十分な化合物を含有する。例えば、態様３．１～３．９のいずれか１つに記載）、経口投与を意図した組成物は、２ミリグラム～２００ミリグラム、より一般的には１０ミリグラム～１００ミリグラム、例えば１２．５ミリグラム、２５ミリグラム、及び５０ミリグラムの活性成分を含有してもよい。
ポソロジー
活性化合物（態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩）は、それを必要とする患者（例えば、ヒト又は動物の患者）に、所望の治療効果、例えば上記の態様３．１～３．３８に記載の効果を達成するのに十分な量で投与される。
物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩は一般に、そのような投与を必要とする対象、例えばヒト又は動物の患者、好ましくはヒトに投与される。
物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩は、典型的には、治療的又は予防的に有用であり、一般に無毒である量で投与される。しかしながら、特定の状況では、物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩を投与する利点は、毒性効果又は副作用の欠点を上回る場合があり、その場合、ある程度の毒性に関連する量で化合物を投与することが望ましいと考えられる場合がある。
物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩の典型的な１日用量は、体重１キログラムあたり０．０２５ミリグラム～５ミリグラム、例えば体重１キログラムあたり最大３ミリグラム、より典型的には体重１キログラムあたり０．１５ミリグラム～５ミリグラムの範囲であり得るが、必要に応じて、高用量又は低用量を投与してもよい。
例として、１２．５ｍｇの初期開始用量は、１日２～３回投与され得る。投与量は、医師が判定したように、個人の最大耐量及び有効用量に達するまで、３～５日ごとに１日１２．５ｍｇずつ増やすことができる。最終的に、投与される化合物の量は、治療される疾患又は生理学的状態の性質、ならびに所与の投与計画によってもたらされる治療効果及び副作用の有無に見合ったものとなり、医師の裁量になる。
併用療法
態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩は、単独の化学療法剤として、又はより一般的には、化学療法剤との併用療法もしくは様々な増殖性病状もしくは状態の予防もしくは治療における放射線療法のいずれかとして有用であると考えられる。そのような病状及び状態の例は上記に示されている。
態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩と同時投与され得る化学療法剤又は他の治療の特定の例：
・トポイソメラーゼＩ阻害剤
・代謝拮抗剤：（例えば、シタラビン）
・チューブリンターゲティング剤
・ＤＮＡバインダー及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
・ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ－Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ７８ ２００９ ４６０－４６８を参照）
・ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）
・ＰＩ３Ｋ経路阻害剤（例えば、ＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１）
・Ａｋｔ阻害剤
・アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）
・モノクローナル抗体。
・アンチホルモン
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤
・サイトカイン及びレチノイド
・低酸素誘発ＤＮＡ損傷剤（例えば、チラパザミン）
・アロマターゼ阻害剤
・抗Ｈｅｒ２抗体（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｉｐｏ．ｉｎｔ／ｐｃｔｄｂ／ｅｎ／ｗｏ．ｊｓｐ？ｗｏ＝２００７０５６１１８を参照）
・抗ｃｄ２０抗体
・血管新生の阻害剤
・ＨＤＡＣ阻害剤
・ＭＥＫ阻害剤
・Ｂ－Ｒａｆ阻害剤
・ＥＲＫ阻害剤
・ＨＥＲ２小分子阻害剤、例えば、ラパチニブ
・Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、イマチニブ
・ＣＤＫ４／６阻害剤、例えば、イブランス
・Ｍｐｓ１／ＴＴＫ阻害剤
・オーロラＢ阻害剤
・ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤
・ＩＤＨ１又はＩＤＨ２阻害剤
・ＢＲＤ４阻害剤
・テモゾロミド
・ＰＤ１、ＰＤＬ－１、及びＣＴＬＡ４を含むシグナル成分を遮断する免疫チェックポイントの阻害剤；ならびに
・放射線療法。
したがって、さらなる態様では、本発明は以下を提供する：
５．１ 態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩と、別の治療活性剤とを含む医薬組み合わせ。
５．２ 前記別の治療薬が上に列挙される化学療法剤から選択される、態様５．１に記載の医薬組み合わせ。
５．３ 前記別の治療薬が抗がん剤である、態様５．１に記載の医薬組み合わせ。
５．４ 態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩及び前記別の治療活性剤が、単一の医薬組成物又は患者パックで提供される、態様５．１～５．３のいずれか１つに記載の医薬組み合わせ。
５．５ 態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩と、別の治療活性剤と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
５．６ がんに罹患している対象の治療方法であって、治療有効量の態様５．１～５．５のいずれか１つに記載の医薬組み合わせを対象に投与することを含む、方法。
５．７ がんなどの増殖性疾患の治療における放射線療法又は化学療法の治療効果の増強に使用するための、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩。
５．８ がんなどの増殖性疾患の治療における放射線療法又は化学療法の治療効果を増強するために医薬品を製造するための、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩あるいはその薬学的に許容される塩の使用。
５．９ がんなどの増殖性疾患を予防又は治療する方法であって、態様１．１～１．２１１のいずれか１つで定義される物質の組成物、アトロプ異性体、又は塩あるいはその薬学的に許容される塩を、放射線療法又は化学療法と組み合わせて患者に投与することを含む、方法。
アトロプ異性体のＲ／Ｓ分類系を示す概略図である。 単結晶Ｘ線結晶学的研究により決定された２，４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）－フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）－エチル］ベンズアミドのアトロプ異性体Ａ－２の三次元構造の描写である。 ２つのアトロプ異性体Ａ－１（Ｓ）及びＡ－２（Ｒ）の概略立体化学図、ならびにＣａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ（ＣＩＰ）配列規則を使用してそれらの立体化学構造を割り当てるための基礎である。 アトロプ異性体Ａ－２遊離塩基の粉末Ｘ線回折スペクトルである。 アトロプ異性体Ａ－２酒石酸パターンＡ塩（底部の線）及びパターンＢ塩（上部及び中央の線）の粉末Ｘ線回折スペクトルである。 アトロプ異性体Ａ－２遊離塩基の熱プロファイルを示し、示差走査熱量測定プロット（線６Ａ）及び熱重量分析プロット（線６Ｂ）を示す。 アトロプ異性体Ａ－２酒石酸パターンＡ塩の熱プロファイルを示し、示差走査熱量測定プロット（線７Ａ）及び熱重量分析プロット（線７Ｂ）を示す。 アトロプ異性体Ａ－２酒石酸パターンＢ塩の熱プロファイルを示し、示差走査熱量測定プロット（線８Ａ）及び熱重量分析プロット（線８Ｂ）を示す。 アトロプ異性体Ａ－２酒石酸パターンＢ塩に対して実施された重量法蒸気収着研究における重量変化対相対湿度のプロットである。 ０．０３μＭ濃度のアトロプ異性体Ａ－１又はアトロプ異性体Ａ－２のいずれかでＵ８７ＭＧ細胞を処理した後に観察された異なる有糸分裂表現型（非会合染色体、多極紡錘体／異常な細胞質分裂、単極紡錘体、正常な前中期、後に生成される正常な中期）の割合を示す棒グラフである。 ０．０２μＭ濃度のアトロプ異性体Ａ－１又はアトロプ異性体Ａ－２のいずれかで処理した後のＨｅＬａ細胞に存在する中心小体の数を示す棒グラフである。 アトロプ異性体Ａ－２のマウスへの経口及びｉ．ｖ．投与後の時間に対する血漿濃度のプロットである。２４時間まで伸びる下側の線は、２ｍｇ／ｋｇのｉ．ｖ．投与の線である。他方の線は、１０ｍｇ／ｋｇのｐ．ｏ．投与についてである。 アトロプ異性体Ａ－３のマウスへの経口及びｉ．ｖ．投与後の時間に対する血漿濃度のプロットである。２４時間まで伸びる下側の線は、ｉ．ｖ．投与の線である。他方の線は、ｐ．ｏ．投与についてである。 アトロプ異性体Ａ－２のマウスへの経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）後の時間に対する血漿及び脳濃度のプロットである。上側の線は脳濃度を示し、下側の線は血漿濃度を示す。 アトロプ異性体Ａ－３のマウスへの経口投与後の時間に対する血漿及び脳濃度のプロットである。上側の線は脳濃度を示し、下側の線は血漿濃度を示す。 アトロプ異性体Ａ－２の投与後のＵ８７ＭＧ皮下異種移植モデルの雄性無胸腺ヌードマウスにおける腫瘍体積対時間のプロットである。 アトロプ異性体Ａ－２の投与後のＵ８７－Ｌｕｃ同所異種移植モデルの雄性無胸腺ヌードマウスにおける腫瘍の増殖に関連する生物発光シグナルのグラフ比較である。 アトロプ異性体Ａ－２の投与後のＨＣＴ１１６皮下異種移植モデルの雄性無胸腺ヌードマウスにおける腫瘍体積対時間のプロットである。 アトロプ異性体Ａ－２塩酸塩パターンＡ及びＢのＸＲＰＤプロットを示す。 アトロプ異性体Ａ－２メシル酸塩のＸＲＰＤプロットを示す。 アトロプ異性体Ａ－２マレイン酸塩パターンＡ及びＢのＸＲＰＤプロットを示す。 アトロプ異性体Ａ－２リンゴ酸塩パターンＡ及びＢのＸＲＰＤプロットを示す。 アトロプ異性体Ａ－２トシル酸塩パターンＡのＸＲＰＤプロットを示す。 アトロプ異性体Ａ－２リン酸塩パターンＡ及びＢのＸＲＰＤプロットを示す。 アトロプ異性体Ａ－２硫酸塩パターンＡ及びＢのＸＲＰＤプロットを示す。
例
ここで、以下の例に記載される特定の態様を参照することにより、本発明を例示するが、これらに限定するものではない。
例では、次の略語が使用される。
ａｑ 水性
ＣａＣｌ２ 塩化カルシウム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ デス・マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＡＴＵ （１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート）
ＨＣｌ 塩化水素
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈ２ＳＯ４ 硫酸
ＩＰＡ イソプロパノール
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮａＢＨ４ 水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＴＳＡ ｐ－トルエンスルホン酸
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
化合物の詳細及び実験
アトロプ異性体Ａ－１からＡ－８
Figure 2022550040000027
Figure 2022550040000028
プロトン磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、特に明記しない限り、２７℃でＤＭＳＯ－ｄ６又はＭｅＯＨ－ｄ４（示されているように）において４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ ４００機器で記録され、以下のように報告される：化学シフトδ／ｐｐｍ（多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｔ－ダブルトリプレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード、プロトンの数）。残留プロトン性溶媒を内部参照として使用した。
液体クロマトグラフィー及び質量分析は、以下に示すシステム及び動作条件を使用して実施した。異なる同位体を有する原子が存在し、単一の質量が引用されている場合、化合物に引用されている質量はモノアイソトピック質量（つまり、３５Ｃｌ；７９Ｂｒなど）である。
ＬＣＭＳ条件
以下の例で示されるＬＣＭＳデータは、以下に記載されている方法のうちの１つを使用して得られた。
ＬＣＭＳ法１
ＬＣＭＳは、ＰＤＡフォトダイオードアレイ検出器及びＱＤａ質量検出器を備えたＵＰＬＣ ＡＱＵＩＴＹで実施した。使用したカラムは、Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．９μｍであった。カラム流量は１．２ｍＬ／分であり、使用した移動相は、（Ａ）ＭｉｌｌｉＱ水中の０．１％ギ酸（ｐＨ＝２．７０）（Ｂ）水：ＭｅＣＮ（１０：９０）中の０．１％ギ酸、注入量は４～７μＬであった。サンプルをＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ中で調製して、約２５０ｐｐｍの濃度を達成した。
溶出には以下の勾配を使用した：
Figure 2022550040000029
質量パラメーター
プローブ：ＥＳＩキャピラリー
供給源温度：１２０℃
プローブ温度：６００℃
キャピラリー電圧：０．８ＫＶ（＋Ｖｅ及び－Ｖｅ）
コーン電圧：１０＆３０Ｖ
イオン化のモード：正及び負
ＬＣＭＳ法２
ＬＣＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｇ６１２５Ｃ ＬＣＭＳで実施した。使用したカラムは、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍであった。カラム流量は１．０ｍＬ／分であり、使用した移動相は、（Ａ）Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水中の５ｍＭアンモニウムビカルボナート及び（Ｂ）ＭｅＯＨであった。注入量は５μＬであった。サンプルを水：ＭｅＣＮ中で調製して、約２５０ｐｐｍの濃度を達成した。
溶出には以下の勾配を使用した。
Figure 2022550040000030
質量パラメーター
イオン源：ＭＭＩ
フラグメンテーション電圧：７０Ｖ
イオン化のモード：正及び負
ガス温度：２５０℃
気化器：１６０℃
ガス流量：１０Ｌ／分
ネブライザー圧力：４５ｐｓｉ
ＨＰＬＣ法１
ＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １１００／１２００シリーズＨＰＬＣシステムで実施した。使用したカラムは、ＡＣＥ ３ Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、粒径３．０μｍ（例：Ｈｉｃｈｒｏｍ、品番：ＡＣＥ－１１１－１５４６）であった。流量は１．０ｍＬ／分であった。移動相Ａは水：トリフルオロ酢酸（１００：０．１％）、移動相Ｂはアセトニトリル：トリフルオロ酢酸（１００：０．１％）であった。注入量は５μＬであり、以下の勾配を使用した：
Figure 2022550040000031
キラルＨＰＬＣ分析
報告されるキラルＨＰＬＣデータは、以下に記載されている方法のうちの１つを使用して得られた。
キラルＨＰＬＣ法１
キラルＨＰＬＣは分析であり、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズＨＰＬＣシステムで実施した。使用したカラムは、ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＧ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍであった。カラム流量は１．０ｍＬ／分であり、移動相は：（Ａ）ｎ－ヘプタン中の０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ及び（Ｂ）ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（７０：３０）であった。注入量は２５μＬであった。サンプルをＩＰＡ：ＭｅＯＨ中で調製して、約２５０ｐｐｍの濃度を達成し、以下のアイソクラティック法を用いた：
Figure 2022550040000032
キラルＨＰＬＣ法２
キラルＨＰＬＣは分析であり、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズＨＰＬＣシステムで実施した。使用したカラムは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ＳＦＣ、２１×２５０ｍｍ、５μｍであった。カラム流量は１．０ｍＬ／分であり、移動相は：（Ａ）ｎ－ヘプタン中の０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ及び（Ｂ）ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（７０：３０）であった。注入量は２０μＬであった。サンプルをＩＰＡ：ＭｅＯＨ中で調製して、約２５０ｐｐｍの濃度を達成し、以下のアイソクラティック法を用いた：
Figure 2022550040000033
キラルＨＰＬＣ法３
キラルＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズＨＰＬＣシステムで実施した。使用したカラムは、ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＧ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍであった。カラム流量は１．０ｍＬ／分であり、移動相は：（Ａ）ｎ－ヘプタン中の０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ及び（Ｂ）ＩＰＡ：ＭＥＯＨ（７０：３０）であった。注入量は１０μＬであった。サンプルをＩＰＡ：ＭｅＣＮ中で調製して、約２５０ｐｐｍの濃度を達成し、以下のアイソクラティック法を用いた：
Figure 2022550040000034
キラルＨＰＬＣ法４
以下のアイソクラティック法を使用することを除いてキラル法３と同一の条件：
Figure 2022550040000035
キラルＨＰＬＣ法５
以下のアイソクラティック法を使用することを除いてキラル法３と同一の条件：
Figure 2022550040000036
キラルＨＰＬＣ法７
キラルＨＰＬＣは分析であり、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １１００／１２００シリーズＨＰＬＣシステムで実施した。使用したカラムは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５．０μｍであった。カラム流量は１．０ｍＬ／分であり、移動相はヘキサン：ＥｔＯＨ：エタノールアミン（９０：１０：０．１％）であった。注入量は５μＬであった。サンプルを１００％ＥｔＯＨ中で調製して、約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度を達成した。
分取ＨＰＬＣ法
最終化合物を、以下の分取ＨＰＬＣ法のうちの１つを使用して精製した。
分取ＨＰＬＣ法１
分取ＨＰＬＣは、ＳＵＮＦＩＲＥ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、１９×２５０ｍｍ、５μｍカラムを使用し、（Ａ）０．０５％ＨＣｌ水溶液及び（Ｂ）１００％ＭｅＣＮを移動相として用い、流量１７ｍＬ／分、溶出には以下のアイソクラティック系を用いて実施した：
Figure 2022550040000037
分取ＨＰＬＣ法２
分取ＨＰＬＣは、Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ ｐｒｅｐ、Ｃ１８、３０×２５０ｍｍ、５μｍカラムを使用し、（Ａ）０．０５％ＨＣｌ水溶液及び（Ｂ）１００％ＭｅＣＮを移動相として用い、流量２５ｍＬ／分、溶出には以下のアイソクラティック系を用いて実施した：
Figure 2022550040000038
分取キラルＨＰＬＣ法：
アトロプ異性体を、以下の分取キラルＨＰＬＣ法のうちの１つを使用して単離した。
分取キラルＨＰＬＣ法１
分取キラルＨＰＬＣは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ＳＦＣ、２１×２５０ｍｍ、５μｍカラムを使用し、（Ａ）ヘプタン中の０．１％ＤＥＡ及び（Ｂ）ＩＰＡを移動相として溶出し、流量３０ｍＬ／分及び以下のアイソクラティック系を用いて実施した：
Figure 2022550040000039
分取キラルＨＰＬＣ法２
分取キラルＨＰＬＣは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ＳＦＣカラム、２１×２５０ｍｍ、５μｍを使用し、（Ａ）ヘプタン中の０．１％ＤＥＡ及び（Ｂ）ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（９０：１０）を移動相とし、流量２２ｍＬ／分で溶出して実施し、溶出には以下のアイソクラティック系を使用した：
Figure 2022550040000040
キラル分析特異的旋光度プロトコル
機器：光学活性ＡＡ－１０自動偏光計
波長：５８９ｎｍ
温度：２３℃
セルの経路長：１ｄｍ
溶媒：クロロホルム（Ｆｉｓｈｅｒ、ＨＰＬＣグレード）
濃度：１．０ｇ／１００ｍＬ
サンプリング技術
機器のスイッチを入れ、較正の前３０分間安定させた後、光学活性石英コントロールプレート（Ｓ／Ｎ０００４９）を使用して確認した。黄色ナトリウムＤ線を使用して２３℃での角回転を（サンプル管なしで最初に機器をゼロにした後）３４．１６°で測定した。次いで、機器をゼロにし、次いでクロロホルムをサンプル管に充填し、機器がまだ０．００（＋／－０．０２）を読み取っていることを確認することによって、サンプル管の品質を確認した。機器をクロロホルムブランクでゼロにした。
サンプルをＣＨＣｌ３（２ｍＬ中２ｍｇ）に溶解し、濾過し、２ｍＬを細胞にピペットで入れてαを測定した。
比旋光度を以下の式から計算した：［α］Ｔλ＝（α×１００）／（ｃｌ）
中間体の合成：
中間体Ａ：１－（４－クロロフェニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパン－１－オンヒドロクロリド
Figure 2022550040000041
室温の４’－クロロアセトフェノン（１０ｇ、６５ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、パラホルムアルデヒド（１．９４ｇ、６４ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミンヒドロクロリド（５．２７ｇ、６４．６８ｍｍｏｌ）、及び濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を８０～９０℃で３０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶出するシリカゲル（６０～１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィー及びＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で粉砕することにより精製して、表題化合物（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
中間体Ｂ：３－（ジメチルアミノ）－１－（４－フルオロフェニル）プロパン－１－オンヒドロクロリド
Figure 2022550040000042
４’－フルオロアセトフェノン（２０ｇ、１４４．８７ｍｍｏｌ）を使用し、得られた残渣を、４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で溶出するシリカゲル（６０～１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィー、続いてＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で粉砕することにより精製して、表題化合物（１５ｇ、７７ｍｍｏｌ、５３％）を得たことを除いて、中間体Ａについて記載したのと同じ方法を使用して中間体Ｂを調製した。
中間体Ｃ：４－（３－（ジメチルアミノ）プロパノール）ベンゾニトリルヒドロクロリド
Figure 2022550040000043
４－アセチルベンゾニトリル（２５ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を使用し、得られた残渣を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲル（６０～１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィー、続いてＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で粉砕することにより精製して、表題化合物（２０ｇ、９９ｍｍｏｌ、５７％）を得たことを除いて、中間体Ａについて記載したのと同じ方法を使用して中間体Ｃを調製した。
例１
アトロプ異性体Ａ－１及びＡ－２の調製
アトロプ異性体Ａ－１及びＡ－２は、以下に示す合成経路Ａにより調製することができる。
合成経路Ａ
Figure 2022550040000044
ステップ１：４－［４－（４－クロロフェニル）－４－オキソ－ブタノイル］ベンゾニトリル
Figure 2022550040000045
塩化亜鉛（３０．５ｇ、２２３ｍｍｏｌ）を真空下で融解するまで加熱し、次いで室温まで冷却した。トルエン（１００ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブタノール（１６．５ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２４ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）と混合物とを室温で窒素雰囲気下で２時間撹拌し、その時点で塩化亜鉛は完全に溶解した。４－シアノアセトフェノン（２５ｇ、１７２ｍｍｏｌ）及び４－クロロフェナシルブロミド（４０．２ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（５×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）を使用する粉砕により精製して、表題化合物（３０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、５９％）を得た。
ステップ２：４－（５－（４－クロロフェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022550040000046
４－（４－（４－クロロフェニル）－４－オキソブタノイル）ベンゾニトリル（３０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、２－トリフルオロメチルアニリン（４８．７９ｇ、３０３ｍｍｏｌ）、及びＰＴＳＡ（１．９２ｇ、１０．０９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）中撹拌溶液を、１５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、溶離剤として８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０～１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３０ｇ、７１ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
ステップ３：４－（５－（４－クロロフェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸
Figure 2022550040000047
４－（５－（４－クロロフェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）ベンゾニトリル（２ｇ、４．７３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、水（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．８９ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を使用することによる粉砕により精製して、表題化合物（１．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
ステップ４：４－（５－（４－クロロフェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド
Figure 2022550040000048
４－（５－（４－クロロフェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸（１．８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．１３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（４．６５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いてＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（１．０８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌を室温で４時間続けた。混合物を氷冷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ、５７％）をアトロプ異性体の混合物として得た。
アトロプ異性体の分離
４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドのアトロプ異性体（Ａ－１及びＡ－２）は、分取キラルＨＰＬＣ法１を使用するキラルＨＰＬＣにより分割することができる。
２つのピークを単離した：
ピーク１：アトロプ異性体Ａ－１、４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドーアトロプ異性体１（０．３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、３８％、＞９９％ｅｅ）、及び：
ピーク２：アトロプ異性体Ａ－２、４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドーアトロプ異性体２（０．３１ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、３９％、９８％ｅｅ）。
化合物は、それらの塩酸塩として単離することもできる。
例２
アトロプ異性体のさらなる精製及び特性評価
アトロプ異性体Ａ－１：４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド塩酸塩
ピーク１（０．３１ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣグレードの水（３０ｍＬ）中で撹拌し、続いて１０分間超音波処理し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出することによりさらに精製した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、その後凍結乾燥させて、非晶質固体（０．２９０ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ、９４％）を得、これをＤＣＭ（７．１２ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を０℃まで冷却し、ジオキサン（１．４２ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させた。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を使用した粉砕及び凍結乾燥による精製により、表題化合物（０．３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、９８％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０３，（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．６８（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，４Ｈ），６．６７－６．５８（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法１）－ＲＴ２．５４、ＭＨ＋５１２．４
アトロプ異性体Ａ－２：４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド塩酸塩
アトロプ異性体Ａ－２の塩酸塩を、ピーク２から出発してアトロプ異性体Ａ－１に使用したのと同じ方法を使用して調製して、表題化合物（０．３１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、９９％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．６８（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，４Ｈ），６．６７－６．５８（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法１）－ＲＴ２．５６、ＭＨ＋５１２．４
アトロプ異性体Ａ－２（下記の例３を参照）の単結晶Ｘ線結晶解析は、アトロプ異性体Ａ－２がＲ異性体（化合物（１））であるため、アトロプ異性体Ａ－１がＳ異性体でなければならないことを示した。
キラル分析
アトロプ異性体Ａ－１及びＡ－２のキラル特性の分析を、上記の方法を使用してキラルＨＰＬＣにより得られたそれらの旋光度及びそれらの保持時間を測定することにより実施し、以下の表に示される結果を得た。
Figure 2022550040000049
アトロプ異性体の分類
単離されたアトロプ異性体、アトロプ異性体Ａ－１及びＡ－２について安定性試験を実施した。
アトロプ異性体Ａ－１及びアトロプ異性体Ａ－２の相互変換を評価するために、キラル安定性を４０℃及び８０℃でモニターした。以下に示す結果によって示されるように、いずれの温度で１０日間加熱しても相互変換は観察されなかった。
Figure 2022550040000050
プロトコル：
１．２×１ｍｇの純粋なアトロプ異性体を、密封されたドラムバイアル内の１ｍＬのＥｔＯＨに溶解した。
２．一組のバイアルを４０℃で加熱し、別の組を８０℃で加熱した。
３．指定された時点で、各ストック溶液（１ｍＬ）から２０μＬのアリコートを取り、ヘキサン：ＥｔＯＨ；８０：２０の８０μＬ溶液を含有するＨＰＬＣバイアルにクエンチし、２００ｐｐｍの最終濃度を得、サンプルをキラルＨＰＬＣにより分析した。
４．分析を以下の時点で実施した：キラルＨＰＬＣ法５を使用して、４０℃で保ったサンプルについては０時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、及び２４０時間、８０℃で保ったサンプルについては２４時間、９６時間、及び２４０時間。
単離されたアトロプ異性体、例Ａ－１及びＡ－２の安定性は、それらがクラス３のアトロプ異性体であることを確認した（ＬａＰｌａｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５４：７００５－７０２２（２０１１）））。
例３
アトロプ異性体Ａ－２のＸ線結晶解析
アトロプ異性体Ａ－２遊離塩基を調製し、以下のように単結晶をＸ線結晶研究に供した。
実験：
アトロプ異性体Ａ－２の単一の定義されていない形態学的結晶を、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）からの再結晶により得た。好適な結晶０．１９×０．１３×０．０４ｍｍ３を選択し、ＭｉＴｉＧｅｎ ＭｉｃｒｏＭｏｕｎｔを使用して、ＨｙＰｉｘ－６０００ＨＥ検出器を備えたＲｉｇａｋｕ ＸｔａＬＡＢ Ｓｙｎｇｅｒｙ－Ｓ回折計に取り付けた。データ収集中、結晶を一定のＴ＝１２３（２）Ｋに保った。
データはＣｕＫα線を使用して作成した。達成された最大分解能はΘ＝７４．２６３°（０．８０Å）であった。データ削減、スケーリング、及び吸収補正を実行した。最終的な完全性は、Θで７４．２６３°に対して１００．００％であった。化合物の吸収係数μは波長（λ＝１．５４２Å）で１．７６１ｍｍ－１と決定された。
ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏソフトウェアを使用してデータを収集及び処理し、Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｐｈａｓｉｎｇ解決法を使用してＳｈｅｌＸＴ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，２０１５）構造解決プログラムを用いて、及びグラフィカルインターフェースとしてＯｌｅｘ２（Ｄｏｌｏｍａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，２００９）を使用することにより構造を解明した。最小二乗最小化を使用して、ＳｈｅｌＸＬ－２０１８／３（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，２０１８）のバージョン２０１８／３でモデルを精密化した。
結晶構造は単斜晶であることが見出され、空間群Ｐ２１（＃４）に割り当てられた。
すべての非水素原子を異方的に精密化した。水素原子の位置を幾何学的に計算し、ライディングモデルを使用して精密化した。
参考文献：Ｏ．Ｖ．Ｄｏｌｏｍａｎｏｖ ａｎｄ Ｌ．Ｊ．Ｂｏｕｒｈｉｓ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｇｉｌｄｅａ ａｎｄ Ｊ．Ａ．Ｋ．Ｈｏｗａｒｄ ａｎｄ Ｈ．Ｐｕｓｃｈｍａｎｎ，Ｏｌｅｘ２：Ａ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ，ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｐｒｏｇｒａｍ，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．，（２００９），４２，３３９－３４１。
Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．，Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ＳｈｅｌＸＬ，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．，（２０１５），Ｃ７１，３－８。
Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．，ＳｈｅｌＸＴ－Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｓｐａｃｅ－ｇｒｏｕｐ ａｎｄ ｃｒｙｓｔａｌ－ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．，（２０１５），Ａ７１，３－８。
研究の結果を以下の表１～７に示す。
Figure 2022550040000051
Figure 2022550040000052
Figure 2022550040000053
Figure 2022550040000054
Figure 2022550040000055
Figure 2022550040000056
Figure 2022550040000057
Figure 2022550040000058
Figure 2022550040000059
Figure 2022550040000060
Figure 2022550040000061
Figure 2022550040000062
Figure 2022550040000063
Figure 2022550040000064
Figure 2022550040000065
Figure 2022550040000066
以下に示すデータに基づいて、アトロプ異性体Ａ－２は、図２及び図３に示すＲ配置を有すると考えられ、したがって、（Ｒ）－４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）－エチル］ベンズアミドと命名することができる。
例４
アトロプ異性体Ａ－３及びＡ－４の調製
アトロプ異性体Ａ－３及びＡ－４を、以下に示す合成経路Ｂにより調製した。
合成経路Ｂ
Figure 2022550040000067
ステップ１：ジエチルピリジン－２，５－ジカルボキシラート
無水ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の２，５－ピリジンジカルボン酸（２０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃Ｈ２ＳＯ４（２５．６ｍＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。得られた反応混合物を４８時間還流した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をｐＨ８に塩基性化した（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液）。得られた水層をＥｔＯＡＣ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。他の４つの２０ｇバッチを並行して反応させ、各反応から得られた粗物質を合わせ、５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（６０～１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５ｇ、２９１ｍｍｏｌ、４９％）を得た。
ステップ２：エチル６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－カルボキシラート
窒素下、無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）とＴＨＦ（３．５ｍＬ）の混合物中のジエチルピリジン－２，５－ジカルボキシラート（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）溶液に、ＮａＢＨ４（４．２６ｇ、１１２ｍｍｏｌ）及び無水ＣａＣｌ２（７．８６ｇ、７１ｍｍｏｌ）を３０分にわたって分割して添加した。得られた反応混合物を０℃で５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させＮａ２ＳＯ４）、濃縮した。他の６つの１０ｇバッチ及び１つの５ｇバッチを並行して反応させ、各反応から得られた粗物質を合わせ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（６０～１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５５ｇ、３２０ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
ステップ３：エチル６－ホルミルピリジン－３－カルボキシラート
窒素下、ＤＣＭ（３６０ｍＬ）中のエチル６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－カルボキシラート（３０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）溶液に、ＤＭＰ（８４．３２ｇ、１９９ｍｍｏｌ）を２０分にわたって分割して添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１．５Ｌ）に注ぎ、得られた混合物を約ｐＨ８に塩基性化し（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液）、ＥｔＯＡｃ（４×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣を、１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（６０～１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１９ｇ、１０６ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
ステップ４：エチル６－［４－（４－クロロフェニル）－４－オキソ－ブタノイル］ピリジン－３－カルボキシラート
中間体Ａ（１．１７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．５６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、エチル６－ホルミルピリジン－３－カルボキシラート（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及び３－エチル－５－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチルチアゾール－３－イウムブロミド（０．２８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を８０～９０℃で５時間加熱した。反応物を氷冷水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣を、８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（６０～１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１７％）を得た。
ステップ５：エチル６－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール－２－イル］ピリジン－３－カルボキシラート
エチル６－［４－（４－クロロフェニル）－４－オキソ－ブタノイル］ピリジン－３－カルボキシラート（２．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中溶液に、２－アミノベンゾトリフルオリド（３．５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（０．１４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を１５０℃で４８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（６０～１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
ステップ６：６－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸
室温のエチル６－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール－２－イル］ピリジン－３－カルボキシラート（２．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物中溶液に、ＬｉＯＨ（０．５９ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた物質をｎ－ペンタン（１５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で粉砕して、表題化合物（２ｇ、４．５ｍｍｏｌ、９７％）を得た。
ステップ７：４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド
６－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸（２．８ｇ、６．３３ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（７．２２ｇ、１９ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｕｎｓｙｍ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（１．１１ｇ、１２．７ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．３１ｍＬ、１９ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶出するシリカゲル（６０～１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
ステップ８：アトロプ異性体Ａ－３及びＡ－４の分離
６－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン－３－カルボキサミドのアトロプ異性体は、分取キラルＨＰＬＣ法２を使用するキラルＨＰＬＣにより分割することができる。
２つのピークを単離した：
ピーク１：アトロプ異性体Ａ－３、６－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン－３－カルボキサミド－アトロプ異性体１（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３５５％）、茶色の固体。
ピーク２：アトロプ異性体Ａ－４、６－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン－３－カルボキサミド－アトロプ異性体２（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３８％）、茶色の固体。
両方のピークをさらに精製して脂肪族不純物を除去した：
ピーク１：（Ａ－３）（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣグレードの水（２５ｍＬ）で希釈し、続いて１０分間超音波処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、凍結乾燥させて、アトロプ異性体Ａ－３（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、９８％、＞９９％ｅｅ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５－８．４３（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４ Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ，残留水ピークにより不明瞭），２．３０（ｍ，２Ｈ，残留溶媒ピークにより不明瞭），２．１９（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法１）－ＲＴ２．４１、ＭＨ＋５１３．４
ピーク２：（Ａ－４）：（６０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣグレードの水（２５ｍＬ）で希釈し、続いて１０分間超音波処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、凍結乾燥させて、例Ａ－４（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、９９％、９５％ｅｅ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７－８．４３（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４ Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ，残留水ピークにより不明瞭），２．３０（ｍ，２Ｈ，残留溶媒ピークにより不明瞭），２．２０（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法１）－ＲＴ２．４１、ＭＨ＋５１３．４
キラル分析
アトロプ異性体Ａ－３及びＡ－４のキラル特性の分析を、上記の方法を使用してキラルＨＰＬＣにより得られたそれらの旋光度及びそれらの保持時間を測定することにより実施し、以下の表に示される結果を得た。
Figure 2022550040000068
例５
アトロプ異性体Ａ－５及びＡ－６の調製：Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－６－［５－（４－フルオロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
アトロプ異性体Ａ－５及びＡ－６を、以下を除いてアトロプ異性体Ａ－３及びＡ－４について例４で上述したのと同じ方法を使用してラセミ混合物として調製した：（ａ）中間体Ｂ（３．２３ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）をステップ４で使用し、３－ベンジル－５－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチルチアゾール－３－イウムブロミド（０．６７８ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、精製は１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として使用して実施した（ｂ）ステップ５精製は溶離剤として１．３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した（ｃ）ステップ６ではＴＨＦの代わりにＭｅＯＨを使用し、精製はＥｔ２Ｏを用いた粉砕だった（ｄ）ステップ７では、単離された残渣をＤＣＭで溶出する塩基性アルミナゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、５５％）を得た（ｅ）分取ＨＰＬＣ法１による精製により、表題化合物（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３８％）（アトロプ異性体のラセミ混合物）をその塩酸塩、薄黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０９（ｂｓ，１Ｈ），８．８５（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法２）－ＲＴ５．０６、ＭＨ＋４９７．２
キラルＨＰＬＣ法３を用いたキラルＨＰＬＣ分析は、アトロプ異性体の混合物、ＲＴピーク１、９．９５分、４９．８面積％（アトロプ異性体Ａ－５）及びピーク２、１１．５２分、５０．２面積％（アトロプ異性体Ａ－６）を示した。
例６
６－［５－（４－シアノフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン－３－カルボキサミドのアトロプ異性体Ａ－７及びＡ－８の調製
アトロプ異性体Ａ－７及びＡ－８を、以下を除いてアトロプ異性体Ａ－３及びＡ－４について例４で上述したのと同じ方法を使用してラセミ混合物として調製した：（ａ）中間体Ｃ（０．２８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をステップ４で使用し、３－ベンジル－５－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチルチアゾール－３－イウムブロミド（０．０４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、精製は１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として使用して実施した（ｂ）ステップ５精製は溶離剤として７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した（ｃ）ステップ７では、単離された残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する塩基性アルミナゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、７５％）を得た（ｄ）分取ＨＰＬＣ法２による精製により、表題化合物（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３６％）をその塩酸塩、薄黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８０（ｔ，Ｊ＝５．２ ＨＺ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．６４（ｍ，６Ｈ），７．３２－７．０７（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法１）－ＲＴ２．０５、ＭＨ＋５０４．１
キラルＨＰＬＣ法４を用いたキラルＨＰＬＣ分析は、アトロプ異性体の混合物、ＲＴピーク１、８．８２分、５０．２面積％（例Ａ－７）及びピーク２、１０．１０分、４９．８面積％（例Ａ－８）を示した。
例７
化合物Ｂ－２からＢ－１０７の調製
本発明のアトロプ異性体化合物のさらなる例は、以下の表に示す化合物のラセミ混合物を調製し、次いで、上述のキラルＨＰＬＣ法又はこれに類似する方法を使用して個々のアトロプ異性体を分離することにより調製することができる。表中、与えられた化合物番号は、本発明者らの先の国際特許出願ＷＯ２０１８／１９７７１４における例番号に対応するが、接頭辞Ｂ－が付加されている。したがって、化合物Ｂ－２はＷＯ２０１８／１９７７１４の例２に対応し、化合物Ｂ－３はＷＯ２０１８／１９７７１４の例３に対応するなどである。ラセミ化合物のＮＭＲ、ＬＣＭＳ、及び他の特徴付けデータならびにそれらの生物活性データは、ＷＯ２０１８／１９７７１４に示されている通りである。
Figure 2022550040000069
Figure 2022550040000070
Figure 2022550040000071
Figure 2022550040000072
Figure 2022550040000073
Figure 2022550040000074
例８
（Ｒ）－４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド（アトロプ異性体Ａ－２）を調製するための代替方法
Figure 2022550040000075
表題化合物を、上記のスキーム１に示す合成経路のステップ１、２、３、４ａ、及び５ａに従って調製した。この経路では、キラル分割は、ジメチルアミノエチルアミド（９）ではなくカルボン酸中間体（８）で実施される。
ステップ１：４－［４－（４－クロロフェニル）－４－オキソ－ブタノイル］ベンゾニトリル（６）
フラスコにテトラヒドロフラン（４ｍＬ／ｇ）を投入し、塩化亜鉛（１．２２２ｇ／ｇ、１．３当量）を少しずつ添加して白色の移動懸濁液を得、これを１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブタノール（０．６６ｍＬ／ｇ、１当量）、続いてトリエチルアミン（０．９６ｍＬ／ｇ、１当量）を少しずつ添加し、温度を４０℃未満に維持した。反応物を２時間撹拌した。４－シアノアセトフェノン（１ｇ／ｇ、１当量）及び４－クロロフェナシルブロミド（１．６１ｇ／ｇ、１当量）を添加し、反応混合物を２０℃（±５）で４８時間又は反応が完了するまで撹拌した。ＨＣｌ水溶液での沈殿及びＨＣｌ水溶液とメタノール中のスラリーにより生成物を単離した。得られた固体を真空下（４５℃）で乾燥させて、表題化合物を淡黄色の固体として得た。
ステップ２：４－（５－（４－クロロフェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）ベンゾニトリル（７）
４－（４－（４－クロロフェニル）－４－オキソブタノイル）ベンゾニトリル（１ｇ／ｇ、１当量）をフラスコに入れ、ジオキサン（１０ｍＬ／ｇ）を添加して、黄色の懸濁液を得た。２－トリフルオロメチルアニリン（１．２６９ｍＬ／ｇ、３当量）を一度に、続いてｐ－トルエンスルホン酸（０．０６３９９ｇ／ｇ、０．１当量）を添加し、反応混合物を１０１℃で４０～７２時間加熱した（必要に応じてｐ－トルエンスルホン酸の追加分（０．１当量）を８時間ごとに添加して反応を完了させた）。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた油性残渣をメタノール（１０ｍＬ／ｇ）中でスラリー化することにより精製した。固体を濾過により単離し、真空下で乾燥させて（４５℃）、表題化合物を黄色の固体として得た。
ステップ３：４－（５－（４－クロロフェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸（８）
メタノール（１０．９ｍＬ／ｇ）中の４－（５－（４－クロロフェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）ベンゾニトリル（１ｇ／ｇ、１当量）に、水酸化ナトリウム（０．９４８ｇ／ｇ、１０当量）水溶液（５ｍＬ／ｇ）を１５分かけて滴下し、得られた混合物を７０～７６℃で１８時間又は完了するまで撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酸性化し、生成物を濾過により単離し、水（５ｍＬ／ｇ）及びアセトニトリル（３ｍＬ／ｇ）で洗浄した。生成物をアセトン／水（２０体積、７５：２５）中５０～５５℃でスラリー化し、真空下で乾燥させて（６０℃）、表題化合物を黄色の固体として得た。
ステップ４ａ：（８）のキラル分割による（Ｒ）４－（５－（４－クロロフェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸（３）
４－（５－（４－クロロフェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸（１ｇ／ｇ、１当量）をフラスコに加え、続いてテトラヒドロフラン（２ｍＬ／ｇ）及びアセトニトリル（０．７５ｍＬ／ｇ）を添加した。（Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）－エチルアミン（０．３３５ｍＬ／ｇ、１当量）を５分かけて滴下し、得られた反応混合物を４０～５０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。アセトニトリル（７．２５ｍＬ／ｇ）を添加し、反応物をシードした（０．０００１ｇ／ｇ、９９％ｅｅ、所望のアトロプ異性体の（Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）－エチルアミン塩）。反応混合物を１６時間撹拌し、得られた固体をアセトニトリルで濾過洗浄により単離した。アセトニトリル中の高温（７５～８０℃）スラリーは、キラル塩を白色の固体として得た（収率４０％、９８．１６％ｅｅ）。１Ｍ ＨＣｌ（２．２当量）を使用してＴＨＦ／水（２／２体積）中で塩破壊を行い、酸を得、これを水中スラリーによってさらに精製して、表題化合物（９０．５２ｇ、塩破壊収率９７％、全体収率３９％、９８．０６％ｅｅ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２，８３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７－７．６７（ｍ，６Ｈ），７．２３－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．５８（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ）．キラルＨＰＬＣ法６を用いたキラルＨＰＬＣは、単一のアトロプ異性体、ＲＴ６．０８３分、９９．０２面積％（マイナーアトロプ異性体ＲＴ７．０７分、０．９８面積％）を示した。
キラル分割は、（Ｓ）－（－）－１－フェニルエチルアミンを使用して達成することもできる。
ステップ５ａ：（Ｒ）－４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド（１）
４－（５－（４－クロロフェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸（単一のアトロプ異性体）（１ｇ／ｇ、１当量）をＴＨＦ（５ｍＬ／ｇ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．７５ｍＬ／ｇ、３当量）、続いてＤＩＰＥＡ（１．５８ｍＬ／ｇ、４当量）を滴下した。ＴＨＦ中の５０％Ｔ３Ｐ（２．７２ｍＬ／ｇ、２当量）を滴下し、反応混合物を２０℃で１５分間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＨＦ中の５０％Ｔ３Ｐの追加分を添加した。反応混合物をｐＨ８～１０になるまで１０％ブライン（２ｍＬ／ｇ）及び水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ／ｇ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ／ｇ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（８０ｇ、１５６ｍｍｏｌ、７１％）を白色のトリボルミネセンス固体として得た。キラルＨＰＬＣ法７を用いたキラルＨＰＬＣは、単一のアトロプ異性体、ＲＴ１２．６２分、９９．３２面積％（マイナーアトロプ異性体、ＲＴ１０．５８分、０．６７面積％）を示した。
例９
（Ｒ）－４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド酒石酸塩の調製及び特性評価
方法１：酒石酸塩の小規模調製
アトロプ異性体Ａ－２遊離塩基（９０４．２ｍｇ）をアセトン（９．０４２ｍＬ、１０体積）に懸濁し、２５℃で４０分間撹拌した。溶液が目に見える微粒子を含まなくなった時、溶液を１２個の等量のアリコート（６０３μＬ）に分け、サンプルあたり約６０．３ｍｇの活性含有量を得た。
エタノール中２４７μＬの０．５Ｍ酒石酸溶液のアリコート（１．０５当量）を、２５℃で遊離塩基溶液のアリコートに添加した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した後、白色の懸濁液が形成され、次いで、得られた固体を濾過（ＰＴＦＥ １０ミクロンフリットカートリッジ）により単離し、次いで、得られた固体を単離し、真空中４０℃で約７２時間乾燥させた。得られた塩を酒石酸塩パターンＡ（溶媒和物）として標識した。
方法２：アトロプ異性体Ａ－２の酢酸イソプロピル溶液を使用した酒石酸塩の調製
アトロプ異性体Ａ－２（７４９．８ｍｇ）を酢酸イソプロピル（１５ｍＬ、２０体積）に懸濁し、懸濁液をかき混ぜながら４０℃に加熱した。溶液が目に見える微粒子を含まなくなった時、溶液を１２個の等量のアリコート（１ｍｌ）に分け、サンプルあたり約５０ｍｇの活性含有量を得た。エタノール中１９５．３μＬの１Ｍアトロプ異性体Ａ－２溶液のアリコートを、４０℃で遊離塩基溶液のアリコートに添加した。得られた混合物を約１０℃／時間の冷却速度で２５℃まで冷却した。形成した白色の懸濁液及び得られた固体を、次いで、濾過（ＰＴＦＥ １０ミクロンフリットカートリッジ）により単離し、真空中４０℃で約１８時間乾燥させた。得られた塩を酒石酸塩パターンＢとして標識した。
方法３：アトロプ異性体Ａ－２のイソプロピルアルコール溶液を使用した酒石酸塩の調製
アトロプ異性体Ａ－２（７５０．１ｍｇ）を最初にイソプロピルアルコール（１５ｍｌ、２０体積）に懸濁したことを除いて、方法２に従って、酒石酸パターンＡ塩を調製した。
方法４：アトロプ異性体Ａ－２の２－メチル－テトラヒドロフラン溶液を使用した酒石酸塩の調製
アトロプ異性体Ａ－２（９１３．９ｍｇ）を最初に２－メチル－テトラヒドロフラン（１５ｍｌ、２０体積）、（９．１３９ｍＬ、１０体積）に懸濁し、２５℃で約４０分間撹拌し、次いで、エタノール中１Ｍ酒石酸の２５０μｌ（１．０５当量）アリコートをＡ－２遊離塩基溶液のアリコートに添加したことを除いて、方法１を繰り返し、酒石酸パターンＡ塩を得た。
方法５：アトロプ異性体Ａ－２酒石酸パターンＢ塩の５００ｍｇスケールでの調製
アトロプ異性体Ａ－２遊離塩基（５２１．５ｍｇ）をガラスバイアルに秤量し、酢酸イソプロピル（２０体積、１０．４３０ｍｌ）を投入した。混合物を４０℃に加熱し、１５分間撹拌して透明な溶液を得た。次いで、溶液に、３ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した酒石酸（１．０５当量、１６２．５ｍｇ）を投入した。得られた混合物をアトロプ異性体Ａ－２酒石酸パターンＢでシードし、これにより塩を４０℃で直ちに沈殿させ、移動懸濁液を形成させた。混合物を２５℃まで冷却し、２０時間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、真空中４０℃で乾燥させて、アトロプ異性体Ａ－２酒石酸パターンＢ塩を収率８４％で得た。
方法６：アトロプ異性体Ａ－２酒石酸パターンＢ塩（無水形態）のスケールアップ調製
アトロプ異性体Ａ－２遊離塩基（１０．０４９７ｇ）をＢｕｃｈｉフラスコに秤量し、酢酸イソプロピル（２０体積、２００ｍｌ）を投入した。混合物を４０℃に加熱し、微粒子のない透明な溶液を得、３０分間撹拌した。溶液に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した酒石酸（３．１９５４ｇ、１．０８当量）を投入し、酸を以下のように少しずつ添加した：４０℃で１５ｍＬ；アトロプ異性体Ａ－２酒石酸パターンＢ塩でシードし、３０分間撹拌；１０ｍＬ添加し、１時間撹拌；１０ｍＬ添加し、３０分間撹拌；１５ｍＬ添加し、３０分間撹拌した。次いで、白色の懸濁液を１０℃／時間の冷却速度で室温に冷却し、１８時間撹拌した。得られた固体を真空中で濾過により単離し、酢酸イソプロピル（２×２体積）で洗浄し、真空中の４０℃で２０時間乾燥させて、Ａ－２酒石酸パターンＢ塩（無水）を収率９７％；ＨＰＬＣ純度９９．７４％（ＨＰＬＣ法１）、キラル純度９９．２７％（キラルＨＰＬＣ法７）で得た。
方法７：ブタノール／水９６：４からの冷却結晶化によるアトロプ異性体Ａ－２酒石酸パターンＢ塩（無水形態）の代替のスケールアップ調製
アトロプ異性体Ａ－２遊離塩基（３６．７９ｇ）をフラスコに秤量し、ブタノール（２８２．５７ｍｌ、７．６８体積）を投入した。混合物を８０℃に加熱し（淡黄色の濁った溶液）、３０分間撹拌した後、８０℃で予熱したＭｙａ＊ベッセルに清澄化した。次いで、溶液に、Ｌ－（＋）－酒石酸（１．０２３当量、１１．０８０６ｇ）を水溶液（１１．７７ｍＬ、０．３２体積の初期ＡＰＩチャージ）として投入した。酸溶液を清澄化しながら、８０℃で滴下を行った。次いで、混合物を３０分間かけて６８℃まで冷却し、０．１％の粉砕アトロプ異性体Ａ－２酒石酸パターンＢ塩シード結晶（３２．６ｍｇ）でシードし、１時間保持した。次いで、混合物を５℃まで５℃／時間の冷却速度で冷却し、５℃で６時間撹拌した後、固体を単離した。固体を真空中で濾過し、ブタノールで２回洗浄し、フィルター上で１５分間乾燥させ、次いで４０℃で２０時間乾燥させて、アトロプ異性体Ａ－２酒石酸パターンＢ塩（無水）を収率８３％；ＨＰＬＣ純度９９．８４％（ＨＰＬＣ法１）、キラル純度９９．６６％（キラルＨＰＬＣ法７）で得た。
＊注：温度制御及び／又は規定の加熱／冷却プロファイルを必要とする前述の平衡化又は結晶化では、ＲａｄｌｅｙのＭｙａ４ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｓｔａｔｉｏｎを使用した。ＲａｄｌｅｙのＭｙａ４ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｓｔａｔｉｏｎは、磁気撹拌能力及びオーバーヘッド撹拌能力、ならびに２～４００ｍＬスケールの混合物に対して－３０～１８０℃の温度範囲を有する４ゾーンの反応ステーションである。必要な反応条件は、Ｍｙａ ４ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｐａｄを介してプログラムした。
アトロプ異性体Ａ－２酒石酸塩の特性評価
１：１（遊離塩基：酒石酸のモル比）化学量論的塩としての塩の同一性を、オートサンプラーを備えたＪＥＯＬ ＥＣＸ ４００ＭＨｚ分光計を使用して収集したそれらの１Ｈ ＮＭＲスペクトルから確認した。サンプルを分析に好適な重水素化溶媒に溶解した。データは、Ｄｅｌｔａ ＮＭＲ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン４．３を使用して取得した。
酒石酸塩は、以下に記載する技術を使用する、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、重量溶解度試験、及び重量法蒸気収着試験を使用して特性評価した。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折パターンを、ＣｕＫα線（４５ｋＶ、４０ｍＡ）、θ－θゴニオメーター、集光ミラー、発散スリット（１／２’’）、入射ビーム及び発散ビームの両方におけるソーラースリット（４ｍｍ）、ならびにＰＩＸｃｅｌ検出器を使用してＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計で収集した。データ収集に使用したソフトウェアはＸ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ、バージョン２．２ｆであり、データはＸ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｖｉｅｗｅｒ、バージョン１．２ｄを使用して提示した。ＸＲＰＤパターンは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯを使用して、周囲条件下で透過箔サンプルステージ（ポリイミド－カプトン、厚さ１２．７μｍのフィルム）を介して周囲条件下で取得した。データ収集範囲は２．９９４～３５°２θであり、連続走査速度は０．２０２００４°ｓ－１であった。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣデータは、４５ポジションのサンプルホルダーを備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ ６０００ ＤＳＣで収集した。機器を、認証されたインジウムを使用してエネルギー及び温度の較正について検証した。所定量のサンプル０．５～３．０ｍｇをピンホール付きアルミニウムパンに入れ、２０℃．ｍｉｎ－で３０～３５０℃に加熱するか、又は実験によって変化させた。２０ｍｌ／分－１での乾燥窒素のパージをサンプル上に維持した。機器の制御、データの取得、及び分析を、Ｐｙｒｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１１．１．１改訂版Ｈを用いて実行した。
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡデータは、２０ポジションオートサンプラーを備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ １ ＴＧＡで収集した。機器を、認証された重量ならびに認証されたアルメル及びパークアロイ（Ｐｅｒｋａｌｌｏｙ）を使用して温度について較正した。所定量のサンプル１～５ｍｇを風袋計量済みアルミニウムるつぼに入れ、周囲温度から４００℃まで２０℃．分－１で加熱した。２０ｍｌ／分－１での窒素パージをサンプル上に維持した。機器の制御、データの取得、及び分析を、Ｐｙｒｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１１．１．１改訂版Ｈを用いて実行した。
重量溶解度
塩の水への溶解度は、重量溶解度プロトコルを使用して測定した。
１ｍｌの水を結晶管に充填した。固体を風袋引きしたガラスバイアルに秤量し、溶液に少しずつ添加し、各添加後に濁った溶液が観察されるまでバイアルを秤量した。次いで、ｍｇでの量を計算して、ｍｇ／ｍｌ単位の溶解度を得た。
特性評価研究から得られた結果を以下の表８に示す。
Figure 2022550040000076
重量法蒸気収着（ＧＶＳ）
以下に示すプロトコルを使用して、アトロプ異性体Ａ－２酒石酸パターンＢ塩に対してＧＶＳ研究を実施した。
収着等温線は、ＩＧＡｓｏｒｐ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｖ６．５０．４８により制御されるＨｉｄｅｎ Ｉｓｏｃｈｅｍａ水分収着分析器（モデルＩＧＡｓｏｒｐ）を使用して得た。サンプルを機器制御により一定温度（２５℃）で維持した。湿度は、乾燥窒素と湿潤窒素の流れを混合することにより制御し、総流量は２５０ｍｌ／分－１であった。機器を、３つの較正されたＲｏｔｒｏｎｉｃ塩溶液（１０－５０－８８％）を測定することにより相対湿度含有量について検証した。サンプルの重量変化を、微量天秤（精度＋／－０．００５ｍｇ）により湿度の関数としてモニターした。規定量のサンプルを風袋引きしたメッシュのステンレス鋼バスケットに周囲条件下で入れた。完全な実験サイクルは、典型的には、０～９０％の範囲にわたって、一定温度（２５℃）及び１０％ＲＨ間隔での３回のスキャン（収着、脱着、及び収着）（各湿度レベルについて６０分間）からなった。このタイプの実験は、明確な湿度範囲のセットにわたって水分を吸収する（又は吸収しない）研究サンプルの能力を実証するはずである。
ＧＶＳ分析（図９を参照）は、最初の脱着前に約０．３％の水分含有量を示した。８０～９０％のＲＨでは、水分のわずかにより高い増加があり、固体は約０．８％の水分を得る。第２の吸収／脱着サイクルは、吸湿がどのように完全に可逆的であり、０％ＲＨで０重量％に戻ることを示す。０％ＲＨ及び９０％ＲＨで最低３時間保持したＧＶＳサイクリング後のＸＲＰＤにより、両方のＲＨ値で無水パターンＢを得た。
したがって、アトロプ異性体Ａ－２酒石酸パターンＢ塩は安定な固体として存在し、形態を変化させることなく表面水分のみを吸収すると結論付けることができる。
例１０
（Ｒ）－４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドの他の塩の調製及び特性評価
（Ｒ）－４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドの塩酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、トシル酸塩、硫酸塩、及びリン酸塩を調製し、特性評価した。それらの粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）、熱プロファイル（ＤＳＣ及びＴＧＡ）、及び水への溶解度を以下の表に示す。
すべての塩について、１Ｈ ＮＭＲは、遊離塩基と対イオンとの間の比が１：１であることを示した。
Figure 2022550040000077
Figure 2022550040000078
Figure 2022550040000079
塩の水への溶解度は、重量溶解度プロトコルを使用して測定した。したがって、１ｍｌの水を結晶管に充填した。固体を風袋引きしたガラスバイアルに秤量し、溶液に少しずつ添加し、各添加後に濁った溶液が観察されるまでバイアルを秤量した。次いで、ｍｇでの量を計算して、ｍｇ／ｍＬ単位の溶解度を得た。
プロトン－ＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、オートサンプラーを備えたＪＥＯＬ ＥＣＸ ４００ＭＨｚ分光計を使用して収集した。サンプルを分析に好適な重水素化溶媒に溶解した。データは、Ｄｅｌｔａ ＮＭＲ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン４．３を使用して取得した。
塩の調製
例Ａ－２塩の小規模調製
方法１：アセトン媒介
例Ａ－２遊離塩基（９０４．２ｍｇ）をアセトン（９．０４２ｍＬ、１０ｖｏｌｓ）に懸濁し、２５℃で４０分間撹拌した。溶液が目に見える微粒子を含まなくなった時、溶液を１２個の等量のアリコート（６０３μＬ）に分け、サンプルあたり約６０．３ｍｇの活性含有量を得た。
ＥｔＯＨ中の０．５Ｍ又は１Ｍ酸ストック溶液（２４７μＬ又は１２４μＬ、１．０５当量）を２５℃で溶液に投入した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。必要に応じて、サンプルをさらに操作して（例えば、固体の粉砕及び貧溶媒の添加により）、分析のために固体を回収し、これを単離し、真空中４０℃で約７２時間乾燥させた。
使用した酸の量、貧溶媒、及び得られた結晶形態を以下の表に示す。代替方法を使用することにより、塩を単離することができる。
Figure 2022550040000080
方法２：酢酸イソプロピル媒介
例Ａ－２（７４９．８ｍｇ）を、かき混ぜながら４０℃に加熱したｉＰｒＯＡｃ（１５ｍＬ、２０体積）に懸濁した。溶液が目に見える微粒子を含まなくなった時、溶液を１２個の等量のアリコート（１ｍｌ）に分け、サンプルあたり約５０ｍｇの活性含有量を得た。ＥｔＯＨ中の０．５Ｍ又は１Ｍ酸ストック溶液（１９５．３μＬ又は９７．７μＬ、１当量）を４０℃で溶液に投入した。混合物を約１０℃／時間で２５℃まで冷却した。必要に応じて、サンプルをさらに操作して（例えば、固体の粉砕及び貧溶媒の添加により）、分析のために固体を回収し、これを単離し、真空中４０℃で約１８時間乾燥させた。
ＨＣｌパターンＡ（ＴＢＭＥ貧溶媒）、酒石酸塩パターンＢ（ＥｔＯＨ中の１Ｍ酸ストック溶液（１９５．３μＬ））、トシル酸塩パターンＡ、及びリン酸塩パターンＢは、方法２により単離することができる。
方法３：ＩＰＡ媒介
例Ａ－２（７５０．１ｍｇ）をＩＰＡ（１５ｍＬ、２０体積）に懸濁したことを除いて、方法２と同一の方法。
ＨＣｌパターンＡ（ＴＢＭＥ貧溶媒）、酒石酸塩パターンＡ（ＥｔＯＨ中の１Ｍ酸ストック溶液（１９５．３μＬ））、トシル酸塩パターンＡ、及びリン酸塩パターンＡは、方法３により単離することができる。
方法４：２－メチルＴＨＦ媒介
例Ａ－２（９１３．９ｍｇ）を２－メチルＴＨＦ（９．１３９ｍＬ、１０体積）に懸濁し、２５℃で約４０分間撹拌し、ＥｔＯＨ中の０．５Ｍ又は１Ｍ酸ストック溶液（２５０μｌ又は１２５μｌ、１．０５当量）を使用したことを除いて、方法１と同一の方法。
ＨＣｌパターンＢ（貧溶媒としてヘプタン）、マレイン酸塩パターンＡ（貧溶媒としてヘプタン）、酒石酸塩パターンＡ（ＥｔＯＨ中の１Ｍ酸（２５０μｌ、１．０５当量））、及びトシル酸塩パターンＡは、方法４により単離することができる。
塩のサブセットをスケールアップし、より完全に特性評価した。
例Ａ－２塩の５００ｍｇ規模調製
塩酸塩
例Ａ－２遊離塩基（５２４．９ｍｇ）をガラスバイアルに秤量し、ＩＰＡ（２０体積、１０．４９８ｍｌ）を投入し、４０℃に加熱した。溶液を４０℃で４０分間撹拌し、次いで、ＨＣｌ（ＩＰＡ中の４．４Ｍ、１．２当量、２８０μｌ）を投入した。次いで、混合物をＨＣｌ塩パターンＢでシードし、４０℃で１５分間撹拌した後、２５℃まで冷却した。混合物を真空中で濃縮して、淡黄色の油状残渣を得た。油状物を１０体積のＴＢＭＥに懸濁し、２５℃で７２時間撹拌して、白色の懸濁液を得た。固体を単離し、真空中４０℃で１８時間乾燥させて、表題塩パターンＡを収率７３％で得た。
メシル酸塩
例Ａ－２遊離塩基（５０３．９ｍｇ）をガラスバイアルに秤量し、２－ＭｅＴＨＦ（１０体積、５．０３９ｍｌ）を投入した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、溶液にメタンスルホン酸（ＥｔＯＨ中の１Ｍ溶液、１．０５当量、１．０３３ｍｌ）を投入し、例Ａ－２．ＭｓＯＨパターンＡでシードし、２５℃で３０分間撹拌した。混合物は濁った溶液になり、次いで白色の懸濁液を形成し、これを２５℃で７２時間撹拌した。固体を濾過により単離し、真空中４０℃で１８時間乾燥させて、表題塩パターンＡを収率４６％で得た。
酒石酸塩
例Ａ－２遊離塩基（５２１．５ｍｇ）をガラスバイアルに秤量し、ｉＰｒＯＡｃ（２０体積、１０．４３０ｍｌ）を投入した。混合物を４０℃に加熱し、１５分間撹拌して透明な溶液を得た。次いで、溶液に、３ｍＬのＴＨＦに溶解した酒石酸（１．０５当量、１６２．５ｍｇ）を投入した。次いで、混合物をＡ－２酒石酸塩パターンＢでシードし、これにより塩を４０℃で直ちに沈殿させ、移動懸濁液を形成させた。混合物を２５℃まで冷却し、２０時間撹拌した。固体を濾過により単離し、真空中４０℃で乾燥させて、表題塩パターンＢを収率８４％で得た。
トシル酸塩
例Ａ－２遊離塩基（５０４．５ｍｇ）を、ｉＰｒＯＡｃ（２０体積、１０．０９０ｍｌ）を投入し、４０℃に加熱したガラスバイアルに秤量した。溶液を４０℃で４０分間撹拌し、次いで、ｐ－トルエンスルホン酸（ＥｔＯＨ中１Ｍ、１．０５当量、１．０４ｍｌ）を投入した。次いで、混合物を少量の例Ａ－２．トシル酸塩パターンＡでシードし、４０℃で１５分間撹拌した後、２５℃まで冷却した。混合物は急速に白色の懸濁液になり、これを２５℃で７２時間撹拌した。固体を単離し、真空中４０℃で１８時間乾燥させて、表題塩パターンＡを収率８２％で得た。
マレイン酸塩
例Ａ－２遊離塩基（５２３．９ｍｇ）をガラスバイアルに秤量し、２－ＭｅＴＨＦ（１０体積、５．２３９ｍＬ）を投入した。混合物を室温で３０分間撹拌して、透明な溶液を得た。次いで、溶液にマレイン酸（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．０５当量、２．１４９ｍＬ）を添加し、少量の例Ａ－２．マレイン酸塩パターンＡでシードし、２５℃で３０分間撹拌した。混合物を真空中で還元して白色のゴムを得た。ゴムを１０体積のヘプタンに懸濁し、２５℃で７２時間撹拌した。固体を単離し、真空中４０℃で１８時間乾燥させて、表題塩パターンＢを得た。１Ｈ ＮＭＲは構造に一致するが、約１：０．８の化学量論を示す。
リンゴ酸塩
例Ａ－２遊離塩基（５２４．９ｍｇ）をガラスバイアルに秤量し、ＩＰＡ（２０体積、１０．６１８ｍｌ）を投入し、４０℃に加熱した。溶液を４０℃で４０分間撹拌し、次いで、リンゴ酸（ＥｔＯＨ中１Ｍ、１．０５当量、１．０９ｍｌ）を投入した。次いで、混合物を４０℃で１５分間撹拌した後、２５℃まで冷却した。２５℃で溶液として残った混合物を真空中で還元して、油状残渣が残った。油状物を１０体積のヘプタンに懸濁し、２５℃で７０時間撹拌して、白色の懸濁液を得た。固体を単離し、真空中４０℃で１８時間乾燥させて、表題塩パターンＢを得た。
硫酸塩
例Ａ－２遊離塩基（５２０ｍｇ）を、アセトン（１０体積、５．２ｍＬ）を投入したガラスバイアルに秤量した。混合物を室温で３０分間撹拌して、透明な溶液を得た。
溶液に硫酸（ＥｔＯＨ中１Ｍ、１．０５当量、１．０６６ｍｌ）を投入し、例Ａ－２．硫酸塩パターンＡでシードし、２５℃で３０分間撹拌した。混合物は溶液として残り、窒素の穏やかな流れを用いて真空中で還元し、これにより白色のゴムが残った。
ゴムを１０体積のジエチルエーテルに懸濁し、２５℃で７０時間撹拌した。次いで、固体を単離し、真空中４０℃で１８時間乾燥させて、表題塩パターンＡ ｓｉｍ（以前に単離された硫酸塩パターンＡと類似しているが同一ではない）を得た。
例１１
生物活性
Ａ．Ｕ８７ＭＧヒト膠芽腫がん細胞の生存率に対する本発明の化合物の効果を測定するアッセイ
以下のプロトコルを使用して、Ｕ８７ＭＧ細胞の生存率に対する本発明の化合物の効果を測定した。
Ｕ８７ＭＧ細胞を、推奨される増殖培地／補助物質（ＡＴＣＣ）中で増殖させた。細胞を５０００細胞／ウェルの濃度で９６ウェルプレートに３７℃、５％ＣＯ２で一晩播種した。細胞を、関連する濃度の試験化合物で７２時間処理した。７２時間のインキュベーション後、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）比色アッセイを用いて生存率を確立した。生存率をＤＭＳＯ処理対照サンプルの平均に対して計算し、細胞増殖の阻害についてのＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して非線形回帰（４パラメーターロジスティック方程式）により計算した。
上記のプロトコルに従って得られた結果から、例のアトロプ異性体のＵ８７ＭＧ細胞株に対するＩＣ５０値を以下の表９に示すように決定した。
Figure 2022550040000081
＊別々のアトロプ異性体Ａ－５及びＡ－６、ならびにＡ－７及びＡ－８がキラルクロマトグラフィーにより同定されたが、ラセミ混合物をＵ８７ＭＧ細胞の生存率アッセイで試験した。
Ｂ．多様ながん細胞株パネルのがん細胞の生存率に対するアトロプ異性体Ａ－１及びＡ－２の効果を測定するアッセイ
アトロプ異性体Ａ－１及びＡ－２に対する感受性を示す腫瘍タイプを同定するために、多様ながん細胞株に対するスクリーニングを実行した。アトロプ異性体Ａ－１／Ａ－２の希釈液を使用するハイスループット増殖アッセイで、４８種のがん由来細胞株のパネルをスクリーニングした。スクリーニングされた細胞株には、膵臓、大腸／結腸直腸、肺、脳及び神経のがん、ならびにリンパ腫及び白血病細胞株を代表するものが含まれた。細胞株を化合物の連続半対数希釈物で処理し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して増殖について７２時間後にアッセイした。ＩＣ５０値を、非線形回帰モデルを使用して用量－反応データを適合させることにより計算した。アトロプ異性体Ａ－１及びＡ－２のマイクロモル濃度でのＩＣ５０値を以下の表１０に示す。
Figure 2022550040000082
Figure 2022550040000083
データから分かり得るように、アトロプ異性体Ａ－２は、すべての細胞株に対してアトロプ異性体Ａ－１よりも有意に活性な細胞増殖阻害剤であった。
Ｃ．有糸分裂の細胞に対する本発明の化合物の効果を測定するアッセイ
ＰＬＫ１及びＰＬＫ４のＰＢＤを介してそれらのパートナーに結合するＰＬＫ１及びＰＬＫ４の能力を阻害すると、細胞が有糸分裂で停止することは公知である。実験的には、これは、有糸分裂細胞中にのみ存在するマークであるリン酸化ヒストンＨ３（ｐＨ３）の免疫蛍光検出により、試験化合物で処理した後の特定の時点で有糸分裂している細胞の数を評価することで測定することができる。ＰＬＫ１／４－ＰＢＤ阻害剤は、ｐＨ３陽性細胞の用量依存性の増加を引き起こすと予想され、これは、有糸分裂指数（ＭＩ）－特定の時点で、この有糸分裂マークに対して陽性である細胞のパーセンテージとして報告する。
異なる有糸分裂表現型が、細胞におけるＰＬＫ１及びＰＬＫ４の阻害後に誘導される。ＰＬＫ１のＰＢＤドメインの破壊は、ＡＴＰ競合ＰＬＫ１阻害剤によって誘導される単極紡錘体表現型とは異なる表現型である、非会合染色体による有糸分裂停止を引き起こすことが実証されている（Ｈａｎｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，２００６ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ １７，４４８－４５９）。中心小体の集合はＰＬＫ４によって制御され、阻害剤は中心体の欠陥に起因して多極紡錘体表現型を誘導し、これが異常な細胞質分裂をもたらす（Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４８（６２３９）；１１５５－１１６０）。
以下のプロトコルを使用して、有糸分裂における細胞の停止に対するアトロプ異性体Ａ－２及びアトロプ異性体Ａ－３の効果を測定した。
細胞を９６ウェルプレートに１００００個／ウェルで培養し、一晩インキュベートした。翌日、ＤＭＳＯ中のアトロプ異性体Ａ－２ストックを培地に希釈し、次いで、細胞に対する最大最終ＤＭＳＯ濃度０．２％で細胞に添加した。細胞を化合物と２４時間インキュベートし、次いで３．７％ホルムアルデヒドで固定した。細胞を０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００で透過処理し、次いで抗ホスホヒストンＨ３（Ｓｅｒ１０）抗体（Ａｂｃａｍ）とインキュベートした。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、４ｕｇ／ｍＬ Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の存在下でＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８標識ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とインキュベートした。細胞をＰＢＳ中で洗浄し、次いで、Ｔａｒｇｅｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｖ４ Ｂｉｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎを使用してＡｒｒａｙｓｃａｎ ＶＴｉ ＨＣＳ機器で画像化した。ホスホヒストンＨ３染色の強度に基づいて、有糸分裂細胞を同定するために、ユーザ定義の閾値を適用した。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、最小二乗適合及び制約なしで、ｌｏｇ（阻害剤）対応答変数の傾きを使用して、化合物濃度に対する有糸分裂細胞％をプロットした。
上記のプロトコルに従って得られた結果から、アトロプ異性体Ａ－２及びアトロプ異性体Ａ－３について、ＨｅＬａ及びＵ８７ＭＧ細胞株に対する有糸分裂におけるＥＣ５０値及び細胞のパーセンテージを得た。ＥＣ５０値を以下の表１１に示す。
Figure 2022550040000084
表現型研究
別個の研究では、上記のプロトコルに従い、アトロプ異性体Ａ－１及びアトロプ異性体Ａ－２のそれぞれについて０．０３μＭの単一の化合物濃度を使用して、Ｕ８７ＭＧ細胞で観察された有糸分裂表現型の頻度を手動で評価し、Ａ－１及びＡ－２のそれぞれについて以下の表現型：非会合染色体、多極紡錘体／異常な細胞質分裂、単極紡錘体、正常な前中期、正常な中期に分類した。結果を図１０に示す。
結果
図１０に示す結果は、アトロプ異性体Ａ－２が、アトロプ異性体Ａ－１よりも正常な有糸分裂を破壊するのにはるかに大きな効果を有することを実証している。したがって、Ａ－１では、細胞の７６％が正常な有糸分裂表現型を示し、ＤＭＳＯ対照で処理した細胞の７７％に匹敵し、ＤＭＳＯ対照で処理した２３％と比較して２４％が異常な細胞質分裂を示した。ＤＭＳＯ対照又はアトロプ異性体Ａ－１処理細胞のいずれにおいても、非会合染色体表現型の証拠は見られなかった。対照的に、より活性なアトロプ異性体Ａ－２での細胞の処理は、１７％のみの正常な有糸分裂表現型を有する細胞、７０％の異常な細胞質分裂を有する細胞、及び１３％の非会合染色体を有する細胞をもたらした。これらの表現型は、有糸分裂中のＰＬＫ１及びＰＬＫ４活性の破壊と一致する。
Ｄ．中心体に対するアトロプ異性体Ａ－２の効果を測定するアッセイ
上記の研究Ｃの結果は、アトロプ異性体Ａ－２が、調節不全の中心体機能に特徴的な有糸分裂効果を引き起こすことを示す。したがって、中心体機能に対するＡ－１及びＡ－２の効果をさらに調査した。セントリン１－ＧＦＰ融合タンパク質を安定に発現するＨｅＬａ細胞を９６ウェルプレートに一晩播種した。細胞をアトロプ異性体Ａ－１又はアトロプ異性体Ａ－２（ＤＭＳＯ中０．０２μＭの濃度）又はＤＭＳＯ対照で７２時間処理し、次いで蛍光顕微鏡を使用して画像化した。各処理条件について複数の細胞視野を捕捉し、その後画像を手動で分析した。セントリン１－ＧＦＰは、中心小体を別々の焦点として特異的にマークし、したがって、細胞あたりの中心小体数を定量するために使用することができる。したがって、各処理条件について、１００個の細胞を分析し、各細胞に存在する中心小体の数を記録した。次いで、データをビン（中心小体なし、１つの中心小体、２つの中心小体、及び２つを超える中心小体）に分離し、図１１に示す。
データから、アトロプ異性体Ａ－２が、ＨｅＬａ細胞のＰＬＫ４阻害表現型の証拠を示すと結論付けることができる。
Ｅ．野生型対ＫＲＡＳ ＨｅＬａ細胞の生存率に対する本発明の化合物の効果を測定するアッセイ
アトロプ異性体Ａ－１、Ａ－２、Ａ－３、及びＡ－４は、ＦＬＰ－ｉｎ／Ｔ－Ｒｅｘシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、野生型又は発がん性のＫＲａｓＧ１２Ｖ導入遺伝子を誘導的に発現するように設計されたＨｅＬａ細胞で試験した。細胞を培養し、次いでドキシサイクリンの有無にかかわらず導入遺伝子の発現を誘導し、次いで連続希釈ＰＢＤ阻害剤で処理した。７２時間のインキュベーション後、細胞力価ブルー試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）及びＢＭＧ Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを使用して、細胞の生存率を評価した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、野生型又は発がん性のＧ１２Ｖ ＫＲＡＳの細胞の生存率に対するＰＢＤ阻害の効果を評価した。
上記のプロトコルに従って得られた結果から、各アトロプ異性体の野生型及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ ＨｅＬａ細胞株に対するＧＩ５０値を表１２に示すように判定した。
Figure 2022550040000085
Ｆ．キナーゼ選択性アッセイ
本発明の化合物は、ＰＬＫ１及びＰＬＫ４のＰＢＤドメインに結合するが、ＰＬＫ１及びＰＬＫ４の触媒ドメインには結合せず、他のキナーゼよりも良好な選択性を示すはずである。アトロプ異性体Ａ－２を、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ＫｉｎｏｍｅＳｃｒｅｅｎアッセイを使用して、３μＭの濃度でキノーム全体に分布する９７個のキナーゼのパネルに対するオフターゲット活性について試験した。結果を以下の表１３に示す。
ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ＫｉｎｏｍｅＳｃｒｅｅｎアッセイは、溶液中でキナーゼに結合又は捕捉することができる固体支持された対照化合物の使用によって、キナーゼに対する化合物の結合親和性を測定する部位特異的競合結合アッセイである。キナーゼ阻害剤試験化合物が存在しない場合、キナーゼのすべてが固体支持体に結合する。キナーゼ阻害剤試験化合物がアッセイミックスに添加される場合、固体支持体に結合するキナーゼの量は減少し、減少の程度はキナーゼ阻害剤としての試験化合物の効力に依存する。キナーゼに対する試験化合物の効力は、所与の濃度の試験化合物で固体支持体に結合するキナーゼのパーセンテージ（対照パーセント）として表すことができ、パーセンテージが低いほど、試験化合物のキナーゼ結合能はより強力である。したがって、１００％の対照パーセント値は、キナーゼのすべてが固体支持体に結合しているので、試験化合物がキナーゼに全く結合しないことを示すであろう。逆に、０％の対照パーセント値は、固体支持体に結合しているものがないので、試験化合物がすべてのキナーゼに結合したことを示すであろう。
プロトコル：
ほとんどのアッセイのために、キナーゼタグ付きＴ７ファージ株を、ＢＬ２１株に由来する大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）宿主において２４ウェルブロックで並行して増殖させた。
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）を対数期まで増殖させ、凍結ストックからのＴ７ファージで感染させ（感染多重度＝０．４）、溶解するまで（９０～１５０分間）３２℃で振盪しながらインキュベートした。溶解物を遠心分離し（６，０００×ｇ）、濾過して（０．２μｍ）、細胞残屑を除去した。残りのキナーゼをＨＥＫ－２９３細胞で産生し、続いてｑＰＣＲ検出のためにＤＮＡでタグ付けした。ストレプトアビジン被覆磁気ビーズをビオチン化小分子リガンドで室温で３０分間処理して、キナーゼアッセイ用の親和性樹脂を生成した。リガンドを有するビーズを過剰のビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ ＤＴＴ）で洗浄して、未結合リガンドを除去し、非特異的ファージ結合を減少させた。結合反応物を、キナーゼ、リガンドを有するアフィニティービーズ、及び試験化合物を１×結合緩衝液（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭ ＤＴＴ）中で合わせることによってアセンブルした。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中の４０×ストックとして調製し、アッセイで直接希釈した。すべての反応は、最終容量０．０２ｍｌのポリプロピレン３８４ウェルプレート中で実行した。アッセイプレートを室温で振盪しながら１時間インキュベートし、アフィニティービーズを洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。次いで、ビーズを溶出緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭ非ビオチン化アフィニティーリガンド）に再懸濁し、室温で振盪しながら３０分間インキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲにより測定した。
キナーゼ活性部位に結合し、直接的に（立体的に）又は間接的に（アロステリックに）キナーゼが固定化リガンドに結合するのを妨げる化合物は、固体支持体上に捕捉されるキナーゼの量を減少させる。逆に、キナーゼに結合しない試験分子は、固体支持体上に捕捉されたキナーゼの量に影響を及ぼさない。
試験分子のキナーゼへの結合の強度は、対照パーセント（％Ｃｔｒｌ）として表すことができる。
対照パーセント（％Ｃｔｒｌ）
化合物（複数可）を３０００ｎＭの濃度でスクリーニングし、一次スクリーニング結合相互作用の結果を「％Ｃｔｒｌ」として報告し、以下の頁では、数字が小さいほど、マトリックスにおけるヒットが強いことを示す。
％Ｃｔｒｌ計算
Figure 2022550040000086
試験化合物シグナル－陽性対照シグナル
陰性対照シグナル－陽性対照シグナル
陰性対照＝ＤＭＳＯ（１００％Ｃｔｒｌ）
陽性対照＝対照化合物（０％Ｃｔｒｌ）
パネルキナーゼに対するアトロプ異性体Ａ－２の％Ｃｔｒｌ値を以下の表１３に示す。
Figure 2022550040000087
Figure 2022550040000088
９７個のキナーゼに対する結果は、アトロプ異性体Ａ－２が広範囲のキナーゼに対してわずかな又は存在しない結合活性を有し、したがって、オフターゲットキナーゼ阻害に関連する問題を被りにくいことを実証している。
ＰＬＫ１及びＰＬＫ４の場合、アトロプ異性体Ａ－２は、これらのキナーゼの触媒ドメインに対してほとんど又は全く結合親和性を示さなかった（それぞれ９７％及び１００％の％Ｃｏｎｔｒｏｌ値）。したがって、上記の例で実証されたＰＬＫ１／ＰＬＫ４阻害活性を示す活性プロファイルは、ＰＬＫ１及びＰＬＫ４の非触媒ポロボックスドメインへの結果であると結論付けられる。
Ｇ．マウスＰＫにおける経口バイオアベイラビリティ及び脳曝露の判定
アトロプ異性体Ａ－２及びＡ－３をインビボマウスモデルで評価して、ｐ．ｏ．及びｉ．ｖ．投与後の脳及び血漿濃度を決定した。
以下のプロトコルに従った：
雄のＣＤ－１マウスに、例Ａ－２及びＡ－３の化合物をｉ．ｖ．投与（２ｍｇ／ｋｇ）又はｐ．ｏ．投与（１０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかによって投与した。
分析のために、２、１０、３０分、１、２、４、８、及び２４（ｉ．ｖの場合）でのｉ．ｖ．レッグの８個のサンプル、１５、３０分、１、２、４、８、２４、４８、及び７２時間でのｐ．ｏ．レッグの９個のサンプルを採取した。
例Ａ－２及びＡ－３の化合物両方は、各時点あたりＮ＝３匹のマウスのｉ．ｖ．及びｐ．ｏ．投与のために１０％ＤＭＳＯ／９０％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（水中２０％ｗ／ｖ）で処方した。
投与後、最終血液サンプルを個々の動物から採取し、抗凝固剤（ＥＤＴＡ）を含有する標識ポリプロピレンチューブに送達した。コホート内のすべての動物のサンプリングが完了するまでの間、サンプルを最大３０分間、湿った氷上で保持した。血液サンプルを血漿のために遠心分離し（４℃、２１１００ｇで５分間）、得られた血漿を対応する標識チューブに移した。各ＰＯ投与された動物の終末脳を切除し、生理食塩水ですすぎ、予め秤量した標識ポリプロピレンチューブに入れ、貯蔵前にサンプルを再秤量した。
液体クロマトグラフィーを使用して定量的生物分析を実施し、質量分析を実行した。結果を以下の表１４、１５、及び１６ならびに図１２～図１５に示す。
経口バイオアベイラビリティ
Figure 2022550040000089
Figure 2022550040000090
結果は、マウスへの経口投与後にアトロプ異性体Ａ－２及びＡ－３が高度に吸収されることを実証している。
脳曝露
Figure 2022550040000091
表１６に示す脳曝露研究の結果は、アトロプ異性体Ａ－２及びＡ－３の両方が高い脳曝露を有することを実証している。アトロプ異性体Ａ－２の場合、結果は、アトロプ異性体Ａ－２がマウスへの経口投与後に３．３のＡＵＣ Ｂ：Ｐ比で高い脳曝露を有することを実証している。
Ｈ．インビボ有効性
アトロプ異性体Ａ－２は、以下に記載される研究により示されるように、腫瘍を皮下及び同所に移植した場合、膠芽腫マウスモデルにおいて有効性を示す。
（ｉ）Ｕ８７ＭＧ皮下異種移植モデルにおけるインビボ抗がん活性
Ｕ８７ＭＧ腫瘍を保有する雄性無胸腺ヌードマウスに、１００ｍｇ／ｋｇのアトロプ異性体Ａ－２の経口用量を１、４、及び７日目に与え、腫瘍体積を２０日間にわたって測定した。同じ時点でのみビヒクルを受容した腫瘍保有マウスの対照群の腫瘍体積も測定した。図１６に示すように、処置群は、対照と比較して有意に減少した腫瘍体積を示した（１３日目に３．８５％Ｔ／Ｃ）。
（ｉｉ）Ｕ８７－Ｌｕｃ同所異種移植モデルにおけるインビボ抗がん活性
Ｕ８７－Ｌｕｃ細胞を雄性無胸腺ヌードマウスの脳内に脳内移植し、腫瘍の増殖を生物発光シグナルによってモニターした。処置群では、動物に、１００ｍｇ／ｋｇのアトロプ異性体Ａ－２の経口用量を１、４、７、１０、及び１３日目に与えた。対照群の動物にはビヒクルのみを与えた。図１７に示す結果は、１５日目の処置群対対照群の腫瘍シグナルの減少を実証している。
（ｉｉｉ）ＨＣＴ１１６腫瘍を保有するマウスのインビボ抗がん活性
アトロプ異性体Ａ－２は、以下のように、ＫＲＡＳ変異結腸直腸がんモデルにおいて有効性を示した。
ＨＣＴ１１６異種移植腫瘍を保有する雄性無胸腺ヌードマウスに、１００ｍｇ／ｋｇのアトロプ異性体Ａ－２の経口用量を１、８、及び１５日目に与え、腫瘍体積を３週間にわたって測定した。同じ時点でのみビヒクルを受容した腫瘍保有マウスの対照群の腫瘍体積も測定した。
図１８に示す結果は、２０日目で腫瘍の増殖に対する顕著な効果（ＴＧＩ ６０％）を実証している。
医薬製剤
（ｉ）錠剤製剤
本発明の物質の組成物又はアトロプ異性体を含有する錠剤組成物は、５０ｍｇの化合物を希釈剤として１９７ｍｇのラクトース（ＢＰ）、及び潤滑剤として３ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して既知の方法で錠剤を形成することにより調製される。
（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、１００ｍｇの本発明の物質の組成物又はアトロプ異性体を１００ｍｇのラクトースと混合し、得られた混合物を標準的な不透明な硬ゼラチンカプセルに充填することにより調製される。
（ｉｉｉ）注射製剤Ｉ
注射による投与のための非経口組成物は、本発明の物質の組成物又はアトロプ異性体（例えば、塩形態）を１０％のプロピレングリコールを含有する水に溶解して１．５重量％の活性化合物の濃度を得ることにより調製することができる。次いで、溶液を濾過滅菌し、アンプルに充填して密封する。
（ｉｖ）注射製剤ＩＩ
注射用の非経口組成物は、本発明の物質の組成物又はアトロプ異性体（例えば塩形態）（２ｍｇ／ｍｌ）及びマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を水に溶解し、溶液を滅菌濾過し、密封可能な１ｍｌのバイアル又はアンプルに充填することにより調製される。
（ｖ）注射製剤ＩＩＩ
注射又は注入によるｉ．ｖ．送達用製剤は、本発明の物質の組成物又はアトロプ異性体（例えば塩形態）を２０ｍｇ／ｍｌの水に溶解することにより調製することができる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ滅菌する。
（ｖｉ）注射製剤ＩＶ
注射又は注入によるｉ．ｖ．送達用製剤は、本発明の物質の組成物又はアトロプ異性体（例えば塩形態）を２０ｍｇ／ｍｌの緩衝液（例えば、０．２ＭアセタートｐＨ４．６）を含有する水に溶解することにより調製することができる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ滅菌する。
（ｖｉｉ）皮下注射製剤
皮下投与用組成物は、本発明の物質の組成物又はアトロプ異性体を医薬品グレードのコーン油と混合して５ｍｇ／ｍｌの濃度にすることにより調製される。組成物は滅菌され、好適な容器に充填される。
（ｖｉｉｉ）凍結乾燥製剤
処方された、本発明の物質の組成物又はアトロプ異性体のアリコートを５０ｍｌバイアルに入れて凍結乾燥する。凍結乾燥中、組成物は（－４５℃）で１ステップ凍結プロトコルを使用して凍結する。アニーリングのために温度を－１０℃に上げ、次いで下げて－４５℃で凍結させ、その後＋２５℃で約３４００分間一次乾燥し、その後温度が５０℃の場合はステップを増やして二次乾燥する。一次及び二次乾燥中の圧力は８０ミリトールに設定する。
等価物
前述の例は、本発明を説明する目的で提示されており、本発明の範囲に何らかの制限を課すものと解釈されるべきではない。本発明の基礎をなす原理から逸脱することなく、上記で説明し、例で示した本発明の具体的な態様に対して多数の修正及び変更を行い得ることは容易に明らかであろう。そのようなすべての修正及び変更は、本出願に包含されることが意図されている。

Claims (18)

  1. （ｉ）少なくとも９０重量％のアトロプ異性体（２Ａ）及び０～１０重量％の式（２Ｂ）のアトロプ異性体からなるか；又は
    （ｉｉ）少なくとも９０重量％のアトロプ異性体（２Ｂ）及び０～１０重量％の式（２Ａ）のアトロプ異性体からなり；
    （ここで、式（２Ａ）のアトロプ異性体及び式（２Ｂ）のアトロプ異性体は、
    Figure 2022550040000092
    によって表されるか、
    又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体である）、式中、
    環Ｘはベンゼン又はピリジン環であり；
    環Ｙはベンゼン環、ピリジン環、及びチオフェン環から選択され；
    Ｒ１はトリフルオロメチルであり；
    Ｒ２は水素であり；
    Ｒ３は水素であり；
    ｍは０又は１であり；
    ｎは０、１又は２であり；
    Ｒ４は以下から選択される：
    －フッ素；
    －塩素；
    －臭素；及び
    －Ｃ１－４アルキル基であって、前記アルキル基中の炭素の０又は１つがヘテロ原子Ｏで置き換えられ、前記アルキル基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい、Ｃ１－４アルキル基；
    Ａｒ１はベンゼン及びピリジンから選択される単環式芳香環であり；前記単環式芳香環のそれぞれは非置換であるか、１又は２つの置換基Ｒ５で置換されており；
    Ｒ５は、存在する場合、臭素；フッ素；塩素；及びシアノから選択され；
    Ｒ７はＲ４から独立して選択され；
    Ｒ６はＱ１－Ｒａ－Ｒｂ基であり；
    Ｑ１は存在しないか、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、シクロプロパン－１，１－ジイル、及びシクロブタン－１，１－ジイルから選択され；
    Ｒａは存在しないか、Ｏ；Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｏ；ＣＯＮＲｃ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯＮＲｃ；ＮＲｃ；及びＳＯ２から選択され；
    Ｒｂは以下から選択される：
    －Ｃ１－８非芳香族炭化水素基であって、前記炭化水素基中の炭素原子のすべてではないが０又は１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、前記Ｃ１－８非芳香族炭化水素基がフッ素及びＣｙｃ１基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１－８非芳香族炭化水素基；ならびに
    －Ｃｙｃ１基；
    Ｒｃは水素及びＣ１－４非芳香族炭化水素基から選択され；
    Ｃｙｃ１は、窒素環員、ならびに任意にＮ及びＯから選択される第２のヘテロ原子環員を含有する非芳香族４－７員複素環式環基であって、前記非芳香族４－７員複素環式環基が、ヒドロキシル；アミノ；モノ－Ｃ１－４アルキルアミノ；ジ－Ｃ１－４アルキルアミノ；及び炭化水素基中の炭素のすべてではないが０又は１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられているＣ１－４飽和炭化水素基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、非芳香族４－７員複素環式環基
    である、物質の組成物。
  2. ｍが０である、請求項１に記載の物質の組成物。
  3. Ａｒ１が１つ以上の置換基Ｒ５で置換されていてもよいベンゼン環である、請求項１又は請求項２に記載の物質の組成物。
  4. ベンゼン環Ａｒ１が非置換であるか、１つの置換基Ｒ５で置換されている、請求項３に記載の物質の組成物。
  5. Ｒ５が、存在する場合、フッ素、塩素、及びシアノから選択される、請求項１～４のいずれかに記載の物質の組成物。
  6. 環Ｙがベンゼン環又はピリジン環である、請求項１～１３のいずれかに記載の物質の組成物。
  7. Ｒ６がＱ１－Ｒａ－Ｒｂ基であり；Ｑ１が存在しないか、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、シクロプロパン－１，１－ジイル、及びシクロブタン－１，１－ジイルから選択される、請求項１～６のいずれかに記載の物質の組成物。
  8. ＲａがＣＯＮＲｃである、請求項１～７のいずれかに記載の物質の組成物。
  9. Ｒｂが、
    炭化水素基中の炭素原子の１つが窒素ヘテロ原子で置き換えられているＣ１－８非芳香族炭化水素基
    から選択される、請求項１～８のいずれかに記載の物質の組成物。
  10. Ｒｃが、存在する場合、水素である、請求項１～９のいずれかに記載の物質の組成物。
  11. Ｒ６が以表の基から選択される、請求項１～７のいずれかに記載の物質の組成物。
    Figure 2022550040000093
    Figure 2022550040000094
    Figure 2022550040000095
    Figure 2022550040000096
  12. 請求項１～１１のいずれかに記載の化学構造を有する単一のアトロプ異性体であって、前記単一のアトロプ異性体が任意の他のアトロプ異性体を伴わないか、前記単一のアトロプ異性体に対して、０．５重量％以下の任意の他のアトロプ異性体を伴う、単一のアトロプ異性体。
  13. 環Ｘをピロール窒素原子に連結する結合についてＲ配置を有する、請求項１２に記載の単一のアトロプ異性体。
  14. 式(1)により表される、Ｒ立体配置を有する請求項１３に記載の単一のアトロプ異性体、又はその塩：
    Figure 2022550040000097
  15. 式（２）を有する２，４－［５－（４－クロロフェニル）－１－［２－（トリフルオロメチル）－フェニル］ピロール－２－イル］－Ｎ－［２（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドの（＋）－Ｌ－酒石酸塩：
    Figure 2022550040000098
  16. 請求項１～１５のいずれかに記載の物質の組成物、単一のアトロプ異性体、又は（＋）－Ｌ－酒石酸塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  17. 医薬品に使用するための、例えば抗がん剤として使用するための、請求項１～１５のいずれかに記載の物質の組成物、単一のアトロプ異性体、又は（＋）－Ｌ－酒石酸塩。
  18. 本明細書の態様１．１～１．２１１、２．１～２．１５、３．１～３．３８、４．１～４．１２、及び５．１～５．９のいずれかに記載の発明。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB202015187D0 (en) * 2020-09-25 2020-11-11 Sentinel Oncology Ltd A pharmaceutical salt
CN116253706B (zh) * 2022-12-26 2023-11-14 山东大学 一种靶向Siglec-9促进免疫细胞抗肿瘤和抗病毒功能小分子抑制剂及其应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4666828A (en) 1984-08-15 1987-05-19 The General Hospital Corporation Test for Huntington's disease
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4801531A (en) 1985-04-17 1989-01-31 Biotechnology Research Partners, Ltd. Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis
US5272057A (en) 1988-10-14 1993-12-21 Georgetown University Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase
US5192659A (en) 1989-08-25 1993-03-09 Genetype Ag Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes
US5882864A (en) 1995-07-31 1999-03-16 Urocor Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease
US6218529B1 (en) 1995-07-31 2001-04-17 Urocor, Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer
TWI441824B (zh) * 2010-12-16 2014-06-21 Hoffmann La Roche 三環ｐｉ３ｋ抑制劑化合物及其使用方法
DE102014106986B4 (de) * 2014-02-14 2023-10-12 Samsung Display Co., Ltd. Organische Moleküle mit kleinen Triplett-Singulett-Energieabständen für eine effektive verzögerte Fluoreszenz zur Anwendung in opto-elektronischen Vorrichtungen
GB201706806D0 (en) 2017-04-28 2017-06-14 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds

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