CN111032651A - 杂环化合物 - Google Patents

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CN111032651A CN201880050425.XA CN201880050425A CN111032651A CN 111032651 A CN111032651 A CN 111032651A CN 201880050425 A CN201880050425 A CN 201880050425A CN 111032651 A CN111032651 A CN 111032651A
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杉山英之
久保修
菊地史朗
安井猛
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池田善一
宫﨑彻
有川泰由
大川友洋
米森仁一
户井田明宪
小岛拓人
浅野恭臣
佐藤步
前﨑博信
佐佐木忍
小久保裕功
本间实咲
佐佐木实
今枝泰宏
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明提供具有HDAC抑制作用并且可用于治疗包括神经变性疾病等的中枢神经系统疾病的杂环化合物或其盐，以及包含该化合物的药物。本发明涉及由式(I)表示的化合物：

Description

杂环化合物
技术领域
本发明涉及具有组蛋白脱乙酰酶(下文中有时称为“HDAC”)抑制活性、优选地II类HDAC抑制活性、更优选地HDAC6抑制活性的杂环化合物和包含所述化合物的药物等，所述杂环化合物可以用于治疗包括神经变性疾病(阿尔茨海默病、进行性核上麻痹等)等的中枢神经系统疾病。
(发明背景)
已知神经轴突在营养因子、神经递质、细胞器等于神经细胞中的运输中起着重要作用，并且在各种神经变性疾病中观察到轴突功能障碍、轴突变性和轴突结合蛋白tau的细胞内积累(非专利文件1和非专利文件2)。以细胞内tau积累为特征的疾病在病理上统称为tau蛋白病(tauopathy)，并且它们包括阿尔茨海默病、进行性核上麻痹等(非专利文件3)。HDAC6是在轴突成分微管蛋白的脱乙酰化中起作用的酶(非专利文件4)，并且已知包含乙酰化微管蛋白的微管有助于稳定性(非专利文件5)。另外，据报道，具有HDAC6抑制活性的Tubastatin A在tau蛋白病小鼠模型中增加微管蛋白的乙酰化，并且显示治疗效果(非专利文件6)。因此，上述报道表明，HDAC6抑制剂可能通过轴突的稳定作用成为阿尔茨海默病和进行性核上麻痹的治疗药物。
作为杂环化合物，例如已知以下化合物。
(1)专利文件1公开由下式表示的化合物：
Figure BDA0002379507200000011
其中每个符号如文件中定义，
其为HDAC抑制剂，并且有效用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、代谢性/骨关节退行性疾病、神经变性疾病/中枢性疾病(例如，精神分裂症、阿尔茨海默病(阿尔茨海默型痴呆)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、鲁宾斯坦-泰比综合征、肌肉萎缩症、雷特综合征、夏-马-图三氏病、抑郁症)、肿瘤性疾病等。
(2)专利文件2公开由下式表示的化合物：
Figure BDA0002379507200000021
其中每个符号如文件中定义，
其为HDAC抑制剂，并且有效用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、代谢性/骨关节退行性疾病、神经变性疾病/中枢性疾病(例如，精神分裂症、阿尔茨海默病(阿尔茨海默型痴呆)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、鲁宾斯坦-泰比综合征、肌肉萎缩症、雷特综合征、夏-马-图三氏病、抑郁症)、肿瘤性疾病等。
(3)专利文件3公开由下式表示的化合物：
Figure BDA0002379507200000022
其中每个符号如文件中定义，
其为HDAC抑制剂，并且有效用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、代谢性/骨关节退行性疾病、神经变性疾病/中枢性疾病(例如，精神分裂症、阿尔茨海默病(阿尔茨海默型痴呆)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、鲁宾斯坦-泰比综合征、肌肉萎缩症、雷特综合征、夏-马-图三氏病、抑郁症)、肿瘤性疾病等。
(4)专利文件4公开由下式表示的化合物：
Figure BDA0002379507200000023
其中每个符号如文件中定义，
其为HDAC抑制剂，并且有效用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、代谢性/骨关节退行性疾病、神经变性疾病/中枢性疾病(例如，精神分裂症、阿尔茨海默病(阿尔茨海默型痴呆)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、鲁宾斯坦-泰比综合征、肌肉萎缩症、雷特综合征、夏-马-图三氏病、抑郁症)、肿瘤性疾病等。
(5)专利文件5公开由下式表示的化合物：
Figure BDA0002379507200000031
其中每个符号如文件中定义，
其为HDAC6抑制剂，并且有效用于治疗HDAC6介导的疾病(例如，感染、肿瘤、内分泌/营养/代谢疾病、精神和行为障碍、神经系统疾病、眼睛和附属器官的疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、皮肤和皮下组织疾病、肌肉骨骼系统和结缔组织疾病或先天性畸形、变形和染色体异常)。
(6)专利文件6公开由下式表示的化合物：
Figure BDA0002379507200000032
其中每个符号如文件中定义，
其为HDAC6抑制剂，并且有效用于治疗HDAC6介导的疾病(例如，感染、肿瘤、内分泌/营养/代谢疾病、精神和行为障碍、神经系统疾病、眼睛和附属器官的疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、皮肤和皮下组织疾病、肌肉骨骼系统和结缔组织疾病或先天性畸形、变形和染色体异常)。
(7)专利文件7公开由下式表示的化合物：
Figure BDA0002379507200000033
其中每个符号如文件中定义，
其为HDAC6抑制剂，并且有效用于治疗HDAC6介导的疾病(例如，感染、肿瘤、内分泌/营养/代谢疾病、精神和行为障碍、神经系统疾病、眼睛和附属器官的疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、皮肤和皮下组织疾病、肌肉骨骼系统和结缔组织疾病或先天性畸形、变形和染色体异常)。
(8)专利文件8公开由下式表示的化合物：
Figure BDA0002379507200000041
其中每个符号如文件中定义，
其为HDAC6抑制剂，并且有效用于治疗HDAC6介导的疾病(例如，感染、肿瘤、内分泌/营养/代谢疾病、精神和行为障碍、神经系统疾病、眼睛和附属器官的疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、皮肤和皮下组织疾病、肌肉骨骼系统和结缔组织疾病或先天性畸形、变形和染色体异常)。
文件列表
专利文件
[专利文件1]WO 2016/031815
[专利文件2]WO 2017/014321
[专利文件3]WO 2017/014170
[专利文件4]WO 2017/033946
[专利文件5]WO 2017/018803
[专利文件6]WO 2017/018804
[专利文件7]WO 2017/018805
[专利文件8]WO 2017/023133
非专利文件
[非专利文件1]Front Cell Neurosci.9,343,(2015)。
[非专利文件2]Neuromolecular Med.2:89-99,(2002)。
[非专利文件3]Cold Spring Harb Perspect Med.2:a006254(2012)。
[非专利文件4]Nature.417:455-458,(2002)。
[非专利文件5]Proc Natl Acad Sci U S A.107:21238-21239,(2010)。
[非专利文件6]Alzheimers Res Ther.6:12,(2014)。
发明内容
本发明要解决的问题
本发明旨在提供具有HDAC抑制作用并且可用于治疗包括神经变性疾病(阿尔茨海默病、进行性核上麻痹等)等的中枢神经系统疾病的杂环化合物和包含所述化合物的药物。
解决问题的手段
本发明人进行深入研究以解决上述问题，并且发现由下式(I)表示的化合物具有优异的HDAC抑制作用，并且基于这些发现完成本发明。
因此，本发明提供以下内容。
[1]由式(I)表示的化合物或其盐(下文中有时称为化合物(I))：
Figure BDA0002379507200000051
其中
R1为任选地取代的C1-6烷基或任选地取代的环状基团，
R2和R3各自独立地为氢原子、卤素原子或任选地取代的C1-6烷基，或R2和R3组合形成氧代基团，或R2和R3彼此键合以与相邻的碳原子一起形成任选地取代的环，
R4和R5各自独立地为氢原子或卤素原子，
X为CR6或N，
R6为氢原子或卤素原子，
L为键或任选地取代的C1-6亚烷基。
[2]上述[1]的化合物或盐，其中R1为
(1)C3-10环烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)卤素原子，
(c)羟基，
(d)C1-6烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷氧基-羰基氨基，和
(ii)C1-6烷基磺酰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(e)C1-6烷氧基，
(f)C1-6烷基-羰基氨基，其任选地由1个至6个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)C1-6烷氧基，
(v)C3-10环烷基，其任选地由1个至3个选自羟基和氰基的取代基取代，和
(vi)C6-14芳基，
(g)C1-6烷氧基-羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(h)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(i)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基氧基，
(j)C3-10环烷基-羰基氨基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)任选地卤代的C1-6烷基，
(v)C1-6烷氧基，和
(vi)C6-14芳基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(k)C3-10环烷氧基-羰基氨基，
(l)N-5-或6-元单环芳族杂环基-N-C1-6烷基-羰基-氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(m)C1-6烷基磺酰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(n)C3-10环烷基磺酰基氨基，
(o)C1-6烷基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(p)C6-14芳基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(q)C6-14芳基-羰基氨基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)氰基，和
(iii)任选地卤代的C1-6烷基，
(r)C7-16芳烷基-羰基氨基，
(s)C7-16芳烷基-氧基羰基氨基，
(t)5-至14-元芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基，和
(ii)C3-10环烷基，
(u)3-至14-元非芳族杂环基，其任选地由1个至6个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，
(ii)C1-6烷基，和
(iii)卤素原子，
(v)5-至14-元芳族杂环基羰基氨基，其任选地由1个至3个C1-6烷基取代，
(w)3-至14-元非芳族杂环基羰基氨基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基，和
(ii)C6-14芳基，
(x)3-至14-元非芳族杂环基羰基氧基，
(y)5-至14-元芳族杂环基氨基，
(z)C6-14芳氧基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(aa)氰基，和
(bb)5-至14-元芳族杂环基氧基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(2)C6-14芳基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选地卤代的C1-6烷基，
(d)任选地卤代的C1-6烷氧基，
(e)C1-6烷基磺酰基，
(f)C6-14芳基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基，
(iii)C1-6烷氧基，其任选地由1个至3个选自卤素原子、C1-6烷氧基和氰基的取代基取代，
(iv)C1-6烷基磺酰基，
(v)卤素原子，
(vi)C3-10环烷基，其任选地由1个至3个氰基取代，和
(vii)3-至14-元非芳族杂环基羰基，
(g)C7-16芳烷基，
(h)5-至14-元芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷基，其任选地由1个至3个选自卤素原子和吡啶基的取代基取代，
(iii)任选地卤代的C1-6烷氧基，
(iv)C3-10环烷基，
(v)C1-6烷基磺酰基，和
(vi)3-至14-元非芳族杂环基，
(i)3-至14-元非芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，
(ii)C1-6烷氧基-羰基，和
(iii)任选地卤代的C1-6烷基-羰基，
(j)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团，
(k)C3-10环烯基，其任选地由1个至3个C1-6烷氧基-羰基氨基取代，
和
(l)C3-10环烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基-羰基氨基，其任选地由1个至5个卤素原子取代，和
(ii)C1-6烷氧基-羰基氨基，
(3)5-至14-元芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)羟基，
(c)C3-10环烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基-羰基氨基，
(iii)C1-6烷基-羰基氨基，其任选地由1个至5个卤素原子取代，和
(iv)单-或二-C1-6烷基氨基，其任选地由1个至5个卤素原子取代，
(d)C4-10环烯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)C1-6烷氧基-羰基氨基，
(e)C6-14芳基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)卤素原子，和
(iii)C1-6烷氧基，
(f)5-至14-元芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)任选地卤代的C1-6烷基，
(g)3-至14-元非芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷氧基-羰基，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基-羰基，和
(iii)任选地卤代的C1-6烷基，
(h)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)C3-10环烷基，
(i)3-至14-元非芳族杂环基羰基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，和
(j)C6-14芳基-羰基，
(4)3-至14-元非芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)氧代基团，
(c)氨基，
(d)任选地卤代的C1-6烷基，
(e)C1-6烷基氨基，其任选地由1个至7个卤素原子取代，
(f)任选地卤代的C1-6烷基-羰基，
(g)C1-6烷基-羰基氨基，其任选地由1个至5个卤素原子取代，
(h)C1-6烷氧基-羰基，
(i)C1-6烷氧基-羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(j)C1-6烷基磺酰基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(k)C3-10环烷基-羰基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)任选地卤代的C1-6烷基，
(l)C3-10环烷基-羰基氨基，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基取代，
(m)C3-10环烷基磺酰基，
(n)C6-14芳基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(o)C7-16芳烷基，
(p)C6-14芳基-羰基，
(q)C6-14芳基-羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(r)C6-14芳基磺酰基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基，和
(ii)卤素原子，
(s)3-至14-元非芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，和
(ii)C1-6烷基-羰基，
(t)5-至14-元芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)C1-6烷基，
(u)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，其任选地由1个至5个卤素原子取代，
(v)C7-16芳烷基氧基-羰基，和
(w)C6-14芳氧基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，或
(5)C1-6烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C6-14芳氧基，和
(b)C7-16芳烷基氧基。
[3]上述[1]的化合物或盐，其中R1为环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基-羰基氨基，其任选地由1个至5个卤素原子取代，
(c)C1-6烷氧基-羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，和
(d)C3-10环烷基-羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代。
[4]上述[1]的化合物或盐，其中R2和R3两者都为氢原子，或R2和R3组合形成氧代基团。
[5]上述[1]的化合物或盐，其中R2和R3两者都为氢原子。
[6]上述[1]的化合物或盐，其中R4和R5两者都为氢原子。
[7]上述[1]的化合物或盐，其中X为CH、CF或N。
[8]上述[1]的化合物或盐，其中为CH或N。
[9]上述[1]的化合物或盐，其中L为
(1)键，或
(2)C1-6亚烷基，其任选地由1个至3个C6-14芳基取代。
[10]上述[1]的化合物或盐，其中L为键。
[11]上述[1]的化合物或盐，其中
R1为
(1)C3-10环烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)卤素原子，
(c)羟基，
(d)C1-6烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷氧基-羰基氨基，和
(ii)C1-6烷基磺酰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(e)C1-6烷氧基，
(f)C1-6烷基-羰基氨基，其任选地由1个至6个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)C1-6烷氧基，
(v)C3-10环烷基，其任选地由1个至3个选自羟基和氰基的取代基取代，和
(vi)C6-14芳基，
(g)C1-6烷氧基-羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(h)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(i)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基氧基，
(j)C3-10环烷基-羰基氨基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)任选地卤代的C1-6烷基，
(v)C1-6烷氧基，和
(vi)C6-14芳基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(k)C3-10环烷氧基-羰基氨基，
(l)N-5-或6-元单环芳族杂环基-N-C1-6烷基-羰基-氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(m)C1-6烷基磺酰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(n)C3-10环烷基磺酰基氨基，
(o)C1-6烷基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(p)C6-14芳基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(q)C6-14芳基-羰基氨基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)氰基，和
(iii)任选地卤代的C1-6烷基，
(r)C7-16芳烷基-羰基氨基，
(s)C7-16芳烷基-氧基羰基氨基，
(t)5-至14-元芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基，和
(ii)C3-10环烷基，
(u)3-至14-元非芳族杂环基，其任选地由1个至6个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，
(ii)C1-6烷基，和
(iii)卤素原子，
(v)5-至14-元芳族杂环基羰基氨基，其任选地由1个至3个C1-6烷基取代，
(w)3-至14-元非芳族杂环基羰基氨基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基，和
(ii)C6-14芳基，
(x)3-至14-元非芳族杂环基羰基氧基，
(y)5-至14-元芳族杂环基氨基，
(z)C6-14芳氧基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(aa)氰基，和
(bb)5-至14-元芳族杂环基氧基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(2)C6-14芳基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选地卤代的C1-6烷基，
(d)任选地卤代的C1-6烷氧基，
(e)C1-6烷基磺酰基，
(f)C6-14芳基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基，
(iii)C1-6烷氧基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代：
卤素原子、C1-6烷氧基和氰基，
(iv)C1-6烷基磺酰基，
(v)卤素原子，
(vi)C3-10环烷基，其任选地由1个至3个氰基取代，和
(vii)3-至14-元非芳族杂环基羰基，
(g)C7-16芳烷基，
(h)5-至14-元芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷基，其任选地由1个至3个选自卤素原子和吡啶基的取代基取代，
(iii)任选地卤代的C1-6烷氧基，
(iv)C3-10环烷基，
(v)C1-6烷基磺酰基，和
(vi)3-至14-元非芳族杂环基，
(i)3-至14-元非芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，
(ii)C1-6烷氧基-羰基，和
(iii)任选地卤代的C1-6烷基-羰基，
(j)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团，
(k)C3-10环烯基，其任选地由1个至3个C1-6烷氧基-羰基氨基取代，和
(l)C3-10环烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基-羰基氨基，其任选地由1个至5个卤素原子取代，和
(ii)C1-6烷氧基-羰基氨基，
(3)5-至14-元芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)羟基，
(c)C3-10环烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基-羰基氨基，
(iii)C1-6烷基-羰基氨基，其任选地由1个至5个卤素原子取代，和
(iv)单-或二-C1-6烷基氨基，其任选地由1个至5个卤素原子取代，
(d)C4-10环烯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)C1-6烷氧基-羰基氨基，
(e)C6-14芳基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)卤素原子，和
(iii)C1-6烷氧基，
(f)5-至14-元芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)任选地卤代的C1-6烷基，
(g)3-至14-元非芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷氧基-羰基，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基-羰基，和
(iii)任选地卤代的C1-6烷基，
(h)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)C3-10环烷基，
(i)3-至14-元非芳族杂环基羰基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，和
(j)C6-14芳基-羰基，
(4)3-至14-元非芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)氧代基团，
(c)氨基，
(d)任选地卤代的C1-6烷基，
(e)C1-6烷基氨基，其任选地由1个至7个卤素原子取代，
(f)任选地卤代的C1-6烷基-羰基，
(g)C1-6烷基-羰基氨基，其任选地由1个至5个卤素原子取代，
(h)C1-6烷氧基-羰基，
(i)C1-6烷氧基-羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(j)C1-6烷基磺酰基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(k)C3-10环烷基-羰基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)任选地卤代的C1-6烷基，
(l)C3-10环烷基-羰基氨基，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基取代，
(m)C3-10环烷基磺酰基，
(n)C6-14芳基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(o)C7-16芳烷基，
(p)C6-14芳基-羰基，
(q)C6-14芳基-羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(r)C6-14芳基磺酰基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基，和
(ii)卤素原子，
(s)3-至14-元非芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取
代基取代
(i)氧代基团，和
(ii)C1-6烷基-羰基，
(t)5-至14-元芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)C1-6烷基，
(u)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，其任选地由1个至5个卤素原子取代，
(v)C7-16芳烷基氧基-羰基，和
(w)C6-14芳氧基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，或
(5)C1-6烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C6-14芳氧基，和
(b)C7-16芳烷基氧基；
R2和R3两者都为氢原子，或R2和R3组合形成氧代基团；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CR6或N；
R6为氢原子或卤素原子；和
L为
(1)键，或
(2)C1-6亚烷基，其任选地由1个至3个C6-14芳基取代。
[12]上述[1]的化合物或盐，其中
R1为环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基-羰基氨基，其任选地由1个至5个卤素原子取代，
(c)C1-6烷氧基-羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，和
(d)C3-10环烷基-羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代；
R2和R3两者都为氢原子；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CH或N；和
L为键。
[13]N-((1R,2R)-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺或其盐。
[14]N-((1S,6R)-6-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,2-二氟环己基)-2,2-二氟丙酰胺或其盐。
[15]N-((1S,6R)-6-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2,2-二氟环己基)-2,2-二氟丙酰胺或其盐。
[16]一种药物，其包含上述[1]的化合物或盐。
[17]上述[16]的药物，其为组蛋白脱乙酰酶抑制剂。
[18]上述[16]的药物，其为用于预防或治疗阿尔茨海默病或进行性核上麻痹的药剂。
[19]上述[1]的化合物或盐，其用于预防或治疗阿尔茨海默病或进行性核上麻痹。
[20]一种抑制哺乳动物中的组蛋白脱乙酰酶的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的上述[1]的化合物或盐。
[21]一种用于预防或治疗哺乳动物中的阿尔茨海默病或进行性核上麻痹的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的上述[1]的化合物或盐。
[22]上述[1]的化合物或盐在制备用于预防或治疗阿尔茨海默病或进行性核上麻痹的药剂中的用途。
发明效果
化合物(I)具有HDAC抑制活性，并且可以用于治疗包括神经变性疾病(阿尔茨海默病、进行性核上麻痹等)等的中枢神经系统疾病。
附图说明
[图1]
图1显示实施例489的化合物的相对微管蛋白乙酰化水平。
[图2]
图2显示实施例512的化合物的相对微管蛋白乙酰化水平。
[图3]
图3显示实施例598的化合物的相对微管蛋白乙酰化水平。
[图4]
图4显示实施例489的化合物的新奇鉴别指数(novelty discrimination index)(NDI)。
[图5]
图5显示实施例489的化合物、实施例512的化合物和实施例598的化合物的H2AX磷酸化水平的变化。
具体实施方式
下面详细解释本发明。
下面详细描述本说明书中使用的各取代基的定义。除非另有说明，否则各取代基具有以下定义。
在本说明书中，“卤素原子”的实例包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-6烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“任选地卤代的C1-6烷基”的实例包括任选地具有1个至7个、优选地1个至5个卤素原子的C1-6烷基。其具体实例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。
在本说明书中，“C2-6烯基”的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。
在本说明书中，“C2-6炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，“C3-10环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基和金刚烷基。
在本说明书中，“任选地卤代的C3-10环烷基”的实例包括任选地具有1个至7个、优选地1个至5个卤素原子的C3-10环烷基。其具体实例包括环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，“C3-10环烯基”的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，“C6-14芳基”的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基”的实例包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯丙基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“任选地卤代的C1-6烷氧基”的实例包括任选地具有1个至7个、优选地1个至5个卤素原子的C1-6烷氧基。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“C3-10环烷基氧基”的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。
在本说明书中，“C1-6烷硫基”的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“任选地卤代的C1-6烷硫基”的实例包括任选地具有1个至7个、优选地1个至5个卤素原子的C1-6烷硫基。其具体实例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。
在本说明书中，“任选地卤代的C1-6烷基-羰基”的实例包括任选地具有1个至7个、优选地1个至5个卤素原子的C1-6烷基-羰基。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基和己氧基羰基。
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基”的实例包括苯甲酰基、1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基”的实例包括苯乙酰基和苯丙酰基。
在本说明书中，“5-至14-元芳族杂环基羰基”的实例包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和呋喃甲酰基。
在本说明书中，“3-至14-元非芳族杂环基羰基”的实例包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
在本说明书中，“单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基”的实例包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，“单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基”的实例包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”的实例包括甲基磺酰胺、乙基磺酰胺、丙基磺酰胺、异丙基磺酰胺、丁基磺酰胺、仲丁基磺酰胺和叔丁基磺酰胺。
在本说明书中，“任选地卤代的C1-6烷基磺酰基”的实例包括任选地具有1个至7个、优选地1个至5个卤素原子的C1-6烷基磺酰基。其具体实例包括甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、4,4,4-三氟丁基磺酰基、戊基磺酰基和已基磺酰基。
在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基”的实例包括苯基磺酰基、1-萘基磺酰基和2-萘基磺酰基。
在本说明书中，“取代基”的实例包括卤素原子、氰基、硝基、任选地取代的烃基、任选地取代的杂环基、酰基、任选地取代的氨基、任选地取代的氨基甲酰基、任选地取代的硫代氨基甲酰基、任选地取代的氨磺酰基、任选地取代的羟基、任选地取代的硫烷基(sulfanyl)(SH)和任选地取代的甲硅烷基。
在本说明书中，“烃基”(包括“任选地取代的烃基”中的“烃基”)的实例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基和C7-16芳烷基。
在本说明书中，“任选地取代的烃基”的实例包括任选地具有一个或多个取代基的烃基，所述一个或多个取代基选自以下取代基A。
[取代基A]
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)氧代基团，
(5)羟基，
(6)任选地卤代的C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷基氧基(例如，苄氧基)，
(9)5-至14-元芳族杂环基氧基(例如，吡啶氧基)，
(10)3-至14-元非芳族杂环基氧基(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，
(12)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，
(14)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基、二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基)，
(15)C6-14芳基-氨基甲酰氧基(例如，苯基氨基甲酰氧基、萘基氨基甲酰氧基)，
(16)5-至14-元芳族杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)，
(17)3-至14-元非芳族杂环基羰基氧基(例如，吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，
(18)任选地卤代的C1-6烷基磺酰基氧基(例如，甲基磺酰基氧基、三氟甲基磺酰基氧基)，
(19)由C1-6烷基任选地取代的C6-14芳基磺酰基氧基(例如，苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基)，
(20)任选地卤代的C1-6烷硫基，
(21)5-至14-元芳族杂环基，
(22)3-至14-元非芳族杂环基，
(23)甲酰基，
(24)羧基，
(25)任选地卤代的C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5-至14-元芳族杂环基羰基，
(28)3-至14-元非芳族杂环基羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳基氧基-羰基(例如，苯基氧基羰基、1-萘基氧基羰基、2-萘基氧基羰基)，
(31)C7-16芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)，
(32)氨基甲酰基，
(33)硫代氨基甲酰基，
(34)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)，
(36)5-至14-元芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3-至14-元非芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)任选地卤代的C1-6烷基磺酰基，
(39)C6-14芳基磺酰基，
(40)5-至14-元芳族杂环基磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)任选地卤代的C1-6烷基亚磺酰基，
(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基)，
(43)5-至14-元芳族杂环基亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基，
(45)单-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(46)单-或二-C6-14芳基氨基(例如，苯基氨基)，
(47)5-至14-元芳族杂环基氨基(例如，吡啶基氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基)，
(49)甲酰基氨基，
(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷基氧基-羰基氨基(例如，苄基氧基羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)，
(56)由C1-6烷基任选地取代的C6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基、甲苯磺酰基氨基)，
(57)任选地卤代的C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10环烷基，
(61)C3-10环烯基，和
(62)C6-14芳基。
“任选地取代的烃基”中上述取代基的数目为例如，1个至5个，优选地1个至3个。当取代基的数目为两个或更多个时，各个取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“杂环基”(包括“任选地取代的杂环基”中的“杂环基”)的实例包括(i)芳族杂环基、(ii)非芳族杂环基和(iii)7-至10-元桥连杂环基，每个原子除了碳原子外还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环构成原子。
在本说明书中，“芳族杂环基”(包括“5-至14-元芳族杂环基”)的实例包括5-至14-元(优选地5-至10-元)芳族杂环基，其除了碳原子外还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环构成原子。
“芳族杂环基”的优选实例包括5-或6-元单环芳族杂环基，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等；和
8-至14-元稠合多环(优选地二环或三环)芳族杂环基，例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、苯并氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基，咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
在本说明书中，“非芳族杂环基”(包括“3-至14-元非芳族杂环基”)的实例包括3-至14-元(优选地4-至10-元)非芳族杂环基，其除了碳原子外还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环构成原子。
“非芳族杂环基”的优选实例包括3-至8-元单环非芳族杂环基，例如氮杂环丙基、环氧乙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基，噁唑啉基、噁唑烷基，吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吖庚因基(azepinyl)、氧杂环庚烷基、氮杂环辛烷基(azocanyl)、二氮杂环辛烷基等；和9-至14-元稠合多环(优选地二环或三环)非芳族杂环基，例如二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并吖庚因基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌啉基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基(tetrahydroacrydinyl)、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基等。
在本说明书中，“7-至10-元桥连杂环基”的优选实例包括奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚基。
在本说明书中，“含氮杂环基”的实例包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环基”。
在本说明书中，“任选地取代的杂环基”的实例包括任选地具有一个或多个选自上述取代基A的取代基的杂环基。
“任选地取代的杂环基”中的取代基的数目为例如，1个至3个。当取代基的数目为两个或更多个时，各个取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“酰基”的实例包括甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、亚磺酸基、磺酸基、氨磺酰基和膦酰基，其各自任选地具有“1或2个取代基，所述取代基选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5-至14-元芳族杂环基和3-至14-元非芳族杂环基，其各自任选地具有1个至3个选自卤素原子、任选地卤代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基的取代基”。
“酰基”的实例也包括烃-磺酰基、杂环基磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基亚磺酰基。
此处，烃-磺酰基意指烃基键合的磺酰基，杂环基磺酰基意指杂环基键合的磺酰基，烃-亚磺酰基意指烃基键合的亚磺酰基，和杂环基亚磺酰基意指杂环基键合的亚磺酰基。
“酰基”的优选实例包括甲酰基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆酰基)、C3-10环烷基-羰基(例如，环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基(例如，2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-元芳族杂环基羰基、3-至14-元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基(例如，苯基氧基羰基、萘基氧基羰基)、C7-16芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、5-至14-元芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如，环丙基硫代氨基甲酰基、环己基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如，苄基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、5-至14-元芳族杂环基硫代氨基甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚磺酸基、C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺酸基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、膦酰基和单-或二-C1-6烷基膦酰基(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。
在本说明书中，“任选地取代的氨基”的实例包括氨基，其任选地具有“1或2个取代基，所述取代基选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-元芳族杂环基羰基、3-至14-元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基，其各自任选地具有1个至3个选自取代基A的取代基”。
任选地取代的氨基的优选实例包括氨基、单-或二-(任选地卤代的C1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丁基氨基)、单-或二-C2-6烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、单-或二-C3-10环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单-或二-C6-14芳基氨基(例如，苯基氨基)、单-或二-C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基、二苄基氨基)、单-或二-(任选地卤代的C1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基)、单-或二-C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰基氨基)、单-或二-C7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)、单-或二-5-至14-元芳族杂环基羰基氨基(例如，烟酰基氨基、异烟酰基氨基)、单-或二-3-至14-元非芳族杂环基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、单-或二-C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)、5-至14-元芳族杂环基氨基(例如，吡啶基氨基)、氨基甲酰基氨基、(单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨基甲酰基氨基)、(单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，苄基氨基甲酰基氨基)、C1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)、C6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
在本说明书中，“任选地取代的氨基甲酰基”的实例包括氨基甲酰基，其任选地具有“1或2个取代基，所述取代基选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-元芳族杂环基羰基、3-至14-元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基，其各自任选地具有1个至3个选自取代基A的取代基”。
任选地取代的氨基甲酰基的优选实例包括氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5-至14-元芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选地取代的硫代氨基甲酰基”的实例包括硫代氨基甲酰基，其任选地具有“1或2个取代基，所述取代基选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-元芳族杂环基羰基、3-至14-元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基，其各自任选地具有1个至3个选自取代基A的取代基”。
任选地取代的硫代氨基甲酰基的优选实例包括硫代氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如，环丙基硫代氨基甲酰基、环己基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如，苄基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C1-6烷基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如，乙酰基硫代氨基甲酰基、丙酰基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如，苯甲酰基硫代氨基甲酰基)和5-至14-元芳族杂环基硫代氨基甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选地取代的氨磺酰基”的实例包括氨磺酰基，其任选地具有“1或2个取代基，所述取代基选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-元芳族杂环基羰基、3-至14-元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基，其各自任选地具有1个至3个选自取代基A的取代基”。
任选地取代的氨磺酰基的优选实例包括氨磺酰基、单-或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单-或二-C2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨磺酰基(例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨磺酰基(例如，苯基氨磺酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨磺酰基(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单-或二-C1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如，乙酰基氨磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如，苯甲酰基氨磺酰基)和5-至14-元芳族杂环基氨磺酰基(例如，吡啶基氨磺酰基)。
在本说明书中，“任选地取代的羟基”的实例包括羟基，其任选地具有“取代基，所述取代基选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-元芳族杂环基羰基、3-至14-元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基，其各自任选地具有1个至3个选自取代基A的取代基”。
任选地取代的羟基的优选实例包括羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基(例如，烯丙基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基)、C3-10环烷基氧基(例如，环己基氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷基氧基(例如，苄基氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、异丁酰基氧基、新戊酰氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰基氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苄基羰基氧基)、5-至14-元芳族杂环基羰基氧基(例如，烟酰基氧基)、3-至14-元非芳族杂环基羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，叔丁氧基羰基氧基)、5-至14-元芳族杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)、氨基甲酰氧基、C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基)、C7-16芳烷基-氨基甲酰氧基(例如，苄基氨基甲酰氧基)、C1-6烷基磺酰基氧基(例如，甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基)和C6-14芳基磺酰基氧基(例如，苯基磺酰基氧基)。
在本说明书中，“任选地取代的硫烷基”的实例包括硫烷基和卤代硫烷基，所述硫烷基任选地具有“取代基，所述取代基选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基和5-至14-元芳族杂环基，其各自任选地具有1个至3个选自取代基A的取代基”。
任选地取代的硫烷基的优选实例包括硫烷基(-SH)、C1-6烷硫基、C2-6烯基硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10环烷硫基(例如，环己硫基)、C6-14芳基硫基(例如，苯基硫基、萘基硫基)、C7-16芳烷硫基(例如，苄基硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基、新戊酰基硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲酰基硫基)、5-至14-元芳族杂环基硫基(例如，吡啶基硫基)和卤代硫基(例如，五氟硫基)。
在本说明书中，“任选地取代的甲硅烷基”的实例包括甲硅烷基，其任选地具有“1个至3个取代基，所述取代基选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基和C7-16芳烷基，其各自任选地具有1个至3个选自取代基A”的取代基。
任选地取代的甲硅烷基的优选实例包括三-C1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。
在本说明书中，“C1-6亚烷基”的实例包括-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7)-、-CH(CH(CH3)2)-、-(CH(CH3))2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-和-C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-。
在本说明书中，“C2-6亚烯基”的实例包括-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)2-CH＝CH-、-CH＝CH-C(CH3)2-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-。
在本说明书中，“C2-6亚炔基”的实例包括-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C(CH3)2-C≡C-、-C≡C-C(CH3)2-、-CH2-C≡C-CH2-、-CH2-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-C≡C-。
在本说明书中，“烃环”的实例包括C6-14芳族烃环、C3-10环烷烃和C3-10环烯烃。
在本说明书中，“C6-14芳族烃环”的实例包括苯和萘。
在本说明书中，“C3-10环烷烃”的实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。
在本说明书中，“C3-10环烯烃”的实例包括环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯。
在本说明书中，“杂环”的实例包括芳族杂环和非芳族杂环，其各自除碳原子外还含有1个至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环构成原子。
在本说明书中，“芳族杂环”的实例包括5-至14-元(优选地5-至10-元)芳族杂环，其除碳原子外还含有1个至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环构成原子。“芳族杂环”的优选实例包括5-或6-元单环芳族杂环，例如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪等；和
8-至14-元稠合多环(优选地二环或三环)芳族杂环，例如苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、吩噁噻(phenoxathiin)、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪等。
在本说明书中，“非芳族杂环”的实例包括3-至14-元(优选地4-至10-元)非芳族杂环，其除碳原子外还含有1个至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环构成原子。“非芳族杂环”的优选实例包括3-至8-元单环非芳族杂环，例如氮杂环丙烷、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、吡唑啉、吡唑烷、噻唑啉、噻唑烷、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢噻喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢噻喃、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、吖庚因(azepine)、氮杂环辛烷(azocane)、二氮杂环辛烷、氧杂环庚烷等；和9-至14-元稠合多环(优选地二环或三环)非芳族杂环，例如二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并[2,3-b]噻吩、四氢异喹啉、四氢喹啉、4H-喹嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶、四氢苯并吖庚因、四氢喹喔啉、四氢菲啶、六氢吩噻嗪、六氢吩噁嗪、四氢酞嗪、四氢萘啶、四氢喹唑啉、四氢噌啉、四氢咔唑、四氢-β-咔啉、四氢吖啶、四氢吩嗪、四氢噻吨、八氢异喹啉等。
在本说明书中，“含氮杂环”的实例包括来自“杂环”中的含有至少一个氮原子作为环构成原子的杂环。
下面详细解释式(I)中各符号的定义。
R1为任选地取代的C1-6烷基或任选地取代的环状基团。
由R1表示的“任选地取代的C1-6烷基”中的“C1-6烷基”任选地在一个或多个可取代位置由一个或多个选自上述取代基A的取代基取代。取代基的数目为例如，1个至3个。当取代基的数目为两个或更多个时，各个取代基可以相同或不同。
由R1表示的“任选地取代的环状基团”中的“环状基团”的实例包括C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、5-至14-元芳族杂环基和3-至14-元非芳族杂环基，并且优选C3-10环烷基、C6-14芳基、5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基)和3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基)。
由R1表示的“任选地取代的环状基团”中的“环状基团”任选地在一个或多个可取代位置由一个或多个选自上述取代基A的取代基取代。取代基的数目为例如，1个至3个。当取代基的数目为两个或更多个时，各个取代基可以相同或不同。另外，取代基A任选地由一个或多个选自上述取代基A的取代基取代。取代基的数目为例如，1个至3个。当取代基的数目为两个或更多个时，各个取代基可以相同或不同。
R1优选地为
(1)任选地取代的C3-10环烷基(例如，环丙基、环己基)，
(2)任选地取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(3)任选地取代的5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡啶基、异噁唑基、吡唑基))，或
(4)任选地取代的3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基，更优选地5-或6-元单环非芳族杂环基(包括6-元单环非芳族杂环基和5-或6-元单环含氮非芳族杂环基)(例如，四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基))。
R1更优选地为
(1)C3-10环烷基(例如，环丙基、环己基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)C1-6烷氧基(例如，丁氧基)，
(c)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、2-甲基丙酰基氨基、丁酰基氨基、2,2-二甲基丙酰基氨基、3-甲基丁酰基氨基、戊酰基氨基、己酰基氨基、庚酰基氨基)，其任选地由1个至5个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(v)C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，其任选地由
1个至3个选自羟基和氰基的取代基取代，和
(vi)C6-14芳基(例如，苯基)，
(d)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(f)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基)，
(g)C3-10环烷基-羰基氨基(C3-10环烷基-羰基氨基中的C3-10环烷基可以为桥连基团或螺环基团。例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环己基羰基氨基、螺[2.3]己基羰基氨基、螺[3.3]庚基羰基氨基、二环[1.1.1]戊基羰基氨基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、二氟甲基、三氟甲基)，
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(vi)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(h)C3-10环烷氧基-羰基氨基(例如，环丙氧基羰基氨基)，
(i)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(j)C7-16芳烷基-氧基羰基氨基(例如，苄基氧基羰基氨基)，
(k)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基、三唑基)或8-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)芳族杂环基(例如，吲唑基))，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代，
(l)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢噁嗪基、六氢嘧啶基、噁唑烷基、咪唑烷基、1,1-二氧化(dioxido)-1,2-噻唑烷基)或9-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)非芳族杂环基(例如，二氢异吲哚基、5-氮杂螺[2.4]庚基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，
(m)5-至14-元芳族杂环基羰基氨基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基羰基氨基(例如，噁唑基羰基氨基、咪唑基羰基氨基、吡唑基羰基氨基、吡啶基羰基氨基))，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，和
(n)3-至14-元非芳族杂环基羰基氨基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基羰基氨基(例如，氧杂环丁基羰基氨基、四氢呋喃基羰基氨基、四氢吡喃基羰基氨基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(2)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、溴原子)，
(b)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(c)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(d)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(e)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基))，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(f)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基))，其任选地由1个至3个氧代基团取代，和
(g)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团，
(3)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡啶基、异噁唑基、吡唑基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(b)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，
(c)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(d)C6-14芳基(例如，苯基)，或
(4)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基，更优选地5-或6-元单环非芳族杂环基(包括6-元单环非芳族杂环基和5-或6-元单环含氮非芳族杂环基)(例如，四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(b)C1-6烷基-羰基氨基(例如，丙酰基氨基、新戊酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(c)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(d)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(e)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基、环戊基羰基)，
(f)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，
(g)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，
(h)C6-14芳基(例如，苯基)，
(i)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(j)C6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基)，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，和
(k)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基))，其任选地由1个至3个氧代基团取代。
R1进一步更优选地为
(1)环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)C1-6烷氧基(例如，丁氧基)，
(c)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、2-甲基丙酰基氨基、丁酰基氨基、2,2-二甲基丙酰基氨基、3-甲基丁酰基氨基、戊酰基氨基、己酰基氨基、庚酰基氨基)，其任选地由1个至5个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(v)C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，其任选地由1个至3个选自羟基和氰基的取代基取代，和
(vi)C6-14芳基(例如，苯基)，
(d)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基)，
(f)C3-10环烷基-羰基氨基(C3-10环烷基-羰基氨基中的C3-10环烷基可以为桥连基团或螺环基团。例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环己基羰基氨基、螺[2.3]己基羰基氨基、螺[3.3]庚基羰基氨基、二环[1.1.1]戊基羰基氨基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、二氟甲基、三氟甲基)，
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(vi)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(g)C3-10环烷氧基-羰基氨基(例如，环丙氧基羰基氨基)，
(h)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(i)C7-16芳烷基-氧基羰基氨基(例如，苄氧基羰基氨基)，
(j)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基、三唑基)或8-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)芳族杂环基(例如，吲唑基))，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代，
(k)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢噁嗪基、六氢嘧啶基、噁唑烷基、咪唑烷基、1,1-二氧化-1,2-噻唑烷基)或9-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)非芳族杂环基(例如，二氢异吲哚基、5-氮杂螺[2.4]庚基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，
(l)5-至14-元芳族杂环基羰基氨基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基羰基氨基(例如，噁唑基羰基氨基、咪唑基羰基氨基、吡唑基羰基氨基、吡啶基羰基氨基))，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，和
(m)3-至14-元非芳族杂环基羰基氨基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基羰基氨基(例如，氧杂环丁基羰基氨基、四氢呋喃基羰基氨基、四氢吡喃基羰基氨基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(2)环丙基，其任选地由1个至3个单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)取代，所述单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(3)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、溴原子)，
(b)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(c)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(d)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(e)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基))，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(f)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基))，其任选地由1个至3个氧代基团取代，和
(g)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团，
(4)吡啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(b)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(5)异噁唑基，其任选地由1个至3个C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，
(6)吡唑基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(b)C6-14芳基(例如，苯基)，
(7)四氢吡喃基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基氨基(例如，丙酰基氨基、新戊酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(b)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(c)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，
(d)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，和
(e)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基))，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(8)哌啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(b)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(c)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基)，
(d)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，和
(e)C6-14芳基(例如，苯基)，或
(9)吗啉基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(b)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基、环戊基羰基)，
(c)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，和
(d)C6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基)，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代。
R1还更优选地为
(1)环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)C1-6烷氧基(例如，丁氧基)，
(c)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、2-甲基丙酰基氨基、丁酰基氨基、2,2-二甲基丙酰基氨基、3-甲基丁酰基氨基、戊酰基氨基、己酰基氨基、庚酰基氨基)，其任选地由1个至5个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(v)C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，其任选地由1个至3个选自羟基和氰基的取代基取代，和(vi)苯基，
(d)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基)，
(f)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环己基羰基氨基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、二氟甲基、三氟甲基)，
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(vi)苯基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(g)螺[2.3]己基羰基氨基，
(h)螺[3.3]庚基羰基氨基，
(i)二环[1.1.1]戊基羰基氨基，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，
(j)C3-10环烷氧基-羰基氨基(例如，环丙氧基羰基氨基)，
(k)苯基羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(l)苄氧基羰基氨基，
(m)吡唑基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代，
(n)三唑基，
(o)吲唑基，
(p)吡咯烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(q)哌啶基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(r)吗啉基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(s)四氢噁嗪基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(t)六氢嘧啶基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(u)噁唑烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(v)咪唑烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，
(w)1,1-二氧化-1,2-噻唑烷基，
(x)二氢异吲哚基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(y)5-氮杂螺[2.4]庚基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(z)噁唑基羰基氨基，
(aa)咪唑基羰基氨基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(bb)吡唑基羰基氨基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(cc)吡啶基羰基氨基，
(dd)氧杂环丁基羰基氨基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(ii)苯基，
(ee)四氢呋喃基羰基氨基，和
(ff)四氢吡喃基羰基氨基，
(2)环丙基，其任选地由1个至3个单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)取代，所述单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(3)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、溴原子)，
(b)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(c)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(d)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(e)吡唑基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(f)吡咯烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，和
(g)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团，
(4)吡啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(b)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(5)异噁唑基，其任选地由1个至3个C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，
(6)吡唑基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(b)苯基，
(7)四氢吡喃基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基氨基(例如，丙酰基氨基、新戊酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(b)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(c)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，
(d)苯基羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(e)吡咯烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，和
(f)哌啶基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(8)哌啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(b)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(c)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基)，
(d)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，和
(e)苯基，或
(9)吗啉基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(b)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基、环戊基羰基)，
(c)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，和
(d)苯基磺酰基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代。
R1特别优选地为
(1)环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(b)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基)，和
(c)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，或
(2)苯基。
作为另一个实施方案，R1优选地为
(1)任选地取代的C3-10环烷基(例如，环丙基、环己基)，
(2)任选地取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(3)任选地取代的5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡啶基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基)或8-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)芳族杂环基(例如，吡唑并吡啶基(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶基))，
(4)任选地取代的3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基，更优选地5-或6-元单环非芳族杂环基(包括6-元单环非芳族杂环基和5-或6-元单环含氮非芳族杂环基)(例如，四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基))，或
(5)任选地取代的C1-6烷基(例如，乙基)。
在该实施方案中，R1更优选地为
(1)C3-10环烷基(例如，环丙基、环己基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)卤素原子(例如，氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷基(例如，甲基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，和
(ii)C1-6烷基磺酰基氨基(例如，乙基磺酰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)C1-6烷氧基(例如，丁氧基)，
(f)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、2-甲基丙酰基氨基、丁酰基氨基、2,2-二甲基丙酰基氨基、3-甲基丁酰基氨基、戊酰基氨基、己酰基氨基、庚酰基氨基)，其任选地由1个至6个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(v)C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，其任选地由1个至3个选自羟基和氰基的取代基取代，和
(vi)C6-14芳基(例如，苯基)，
(g)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(h)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(i)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基)，
(j)C3-10环烷基-羰基氨基(C3-10环烷基-羰基氨基中的C3-10环烷基可以为桥连基团或螺环基团。例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环己基羰基氨基、螺[2.3]己基羰基氨基、螺[3.3]庚基羰基氨基、二环[1.1.1]戊基羰基氨基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、二氟甲基、三氟甲基)，
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(vi)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(k)C3-10环烷氧基-羰基氨基(例如，环丙氧基羰基氨基)，
(l)N-5-或6-元单环芳族杂环基-N-C1-6烷基-羰基-氨基(例如，N-吡啶基-N-乙酰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(m)C1-6烷基磺酰基氨基(例如，乙基磺酰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(n)C3-10环烷基磺酰基氨基(例如，环丙基磺酰基氨基)，
(o)C1-6烷基氨基(例如，乙基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(p)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(q)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(ii)氰基，和
(iii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(r)C7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)，
(s)C7-16芳烷基-氧基羰基氨基(例如，苄基氧基羰基氨基)，
(t)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、吡啶基)或8-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)芳族杂环基(例如，吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、三唑并吡啶基(例如，[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基)))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(ii)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(u)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢噁嗪基、六氢嘧啶基、噁唑烷基、咪唑烷基、1,1-二氧化-1,2-噻唑烷基)或9-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)非芳族杂环基(例如，二氢异吲哚基、5-氮杂螺[2.4]庚基))，其任选地由1个至6个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，
(v)5-至14-元芳族杂环基羰基氨基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基羰基氨基(例如，噁唑基羰基氨基、咪唑基羰基氨基、吡唑基羰基氨基、吡啶基羰基氨基))，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(w)3-至14-元非芳族杂环基羰基氨基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基羰基氨基(例如，氧杂环丁基羰基氨基、四氢呋喃基羰基氨基、四氢吡喃基羰基氨基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(x)3-至14-元非芳族杂环基羰基氧基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基羰基氧基(例如，氮杂环丁基羰基氧基、吡咯烷基羰基氧基、哌啶基羰基氧基))，
(y)5-至14-元芳族杂环基氨基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基氨基(例如，吡啶基氨基))，
(z)C6-14芳氧基(例如，苯基氧基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(aa)氰基，和
(bb)5-至14-元芳族杂环基氧基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基氧基(例如，吡啶基氧基))，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(b)氰基，
(c)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基、二氟甲基)，
(d)任选地卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基)，
(e)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(f)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基、二氟甲基)，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代：卤素原子(例如，氟原子)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)和氰基，
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(v)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(vi)C3-10环烷基(例如，环丙基)，其任选地由1个至3个氰基取代，和
(vii)3-至14-元非芳族杂环基羰基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如，吡咯烷基羰基))，
(g)C7-16芳烷基(例如，苄基)，
(h)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基、吡啶基、嘧啶基)或8-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)芳族杂环基(例如，呋喃并吡啶基(例如，呋喃并[2,3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,2-a]吡啶基)))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代，
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(ii)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选地由1个至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和吡啶基的取代基取代，
(iii)任选地卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟乙氧基)，
(iv)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(v)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，和
(vi)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，四氢吡喃基))，
(i)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基)或9-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)非芳族杂环基(例如，二氢苯并呋喃基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，
(ii)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧基羰基)，和
(iii)任选地卤代的C1-6烷基-羰基(例如，五氟丙酰基)，
(j)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团，
(k)C3-10环烯基(例如，环己烯基)，其任选地由1个至3个C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)取代，和
(l)C3-10环烷基(例如，环己基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基-羰基氨基(例如，丙酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，和
(ii)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(3)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡啶基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基)或8-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)芳族杂环基(例如，吡唑并吡啶基(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,2-a]吡啶基)))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基、异丙基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)羟基，
(c)C3-10环烷基(例如，环丙基、环己基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(iii)C1-6烷基-羰基氨基(例如，丙酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，和
(iv)单-或二-C1-6烷基氨基(例如，丙基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(d)C4-10环烯基(例如，环己烯基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(e)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(f)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡啶基、吡唑基)或8-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)芳族杂环基(例如，吡唑并吡啶基(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶基)))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、二氟甲基)，
(g)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧基羰基)，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基-羰基(例如，五氟丙酰基)，和
(iii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，五氟丙基)，
(h)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(i)3-至14-元非芳族杂环基羰基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如，哌啶基羰基))，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，和
(j)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，
(4)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基，更优选地5-或6-元单环非芳族杂环基(包括6-元单环非芳族杂环基和5-或6-元单环含氮非芳族杂环基)(例如，四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氧代基团，
(c)氨基，
(d)任选地卤代的C1-6烷基(例如，四氟丙基、五氟丙基、七氟丁基)，
(e)C1-6烷基氨基(例如，乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基)，其任选地由1个至7个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(f)任选地卤代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基、二氟乙酰基、二氟丙酰基、五氟丙酰基)，
(g)C1-6烷基-羰基氨基(例如，丙酰基氨基、丁酰基氨基、新戊酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(h)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(i)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(j)C1-6烷基磺酰基(例如，乙基磺酰基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(k)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基、环戊基羰基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(l)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基)，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，
(m)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，
(n)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(o)C7-16芳烷基(例如，苄基)，
(p)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，
(q)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(r)C6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(ii)卤素原子(例如，氟原子)，
(s)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，和
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(t)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基、吡啶基)或8-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)芳族杂环基(例如，苯并三唑基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氯原子,氟原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，
(u)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(v)C7-16芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基)，和
(w)C6-14芳氧基(例如，苯基氧基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，或
(5)C1-6烷基(例如，乙基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C6-14芳氧基(例如，苯基氧基)，和
(b)C7-16芳烷基氧基(例如，苄基氧基)。
在该实施方案中，R1进一步更优选地为
(1)环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)卤素原子(例如，氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷基(例如，甲基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，和
(ii)C1-6烷基磺酰基氨基(例如，乙基磺酰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)C1-6烷氧基(例如，丁氧基)，
(f)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、2-甲基丙酰基氨基、丁酰基氨基、2,2-二甲基丙酰基氨基、3-甲基丁酰基氨基、戊酰基氨基、己酰基氨基、庚酰基氨基)，其任选地由1个至5个选自如下的取代基取代，
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(v)C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，其任选地由1个至3个选自羟基和氰基的取代基取代，和
(vi)C6-14芳基(例如，苯基)，
(g)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(h)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基)，
(i)C3-10环烷基-羰基氨基(C3-10环烷基-羰基氨基中的C3-10环烷基可以为桥连基团或螺环基团。例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环己基羰基氨基、螺[2.3]己基羰基氨基、螺[3.3]庚基羰基氨基、二环[1.1.1]戊基羰基氨基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、二氟甲基、三氟甲基)，
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(vi)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(j)C3-10环烷氧基-羰基氨基(例如，环丙氧基羰基氨基)，
(k)N-5-或6-元单环芳族杂环基-N-C1-6烷基-羰基-氨基(例如，N-吡啶基-N-乙酰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(l)C1-6烷基磺酰基氨基(例如，乙基磺酰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(m)C3-10环烷基磺酰基氨基(例如，环丙基磺酰基氨基)，
(n)C1-6烷基氨基(例如，乙基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(o)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(ii)氰基，和
(iii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(p)C7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)，
(q)C7-16芳烷基-氧基羰基氨基(例如，苄基氧基羰基氨基)，
(r)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基、三唑基)或8-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)芳族杂环基(例如，吲唑基))，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代，
(s)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢噁嗪基、六氢嘧啶基、噁唑烷基、咪唑烷基、1,1-二氧化-1,2-噻唑烷基)或9-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)非芳族杂环基(例如，二氢异吲哚基、5-氮杂螺[2.4]庚基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，
(t)5-至14-元芳族杂环基羰基氨基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基羰基氨基(例如，噁唑基羰基氨基、咪唑基羰基氨基、吡唑基羰基氨基、吡啶基羰基氨基))，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(u)3-至14-元非芳族杂环基羰基氨基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基羰基氨基(例如，氧杂环丁基羰基氨基、四氢呋喃基羰基氨基、四氢吡喃基羰基氨基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(v)3-至14-元非芳族杂环基羰基氧基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基羰基氧基(例如，氮杂环丁基羰基氧基、吡咯烷基羰基氧基、哌啶基羰基氧基))，
(2)环丙基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，和
(b)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(3)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(b)氰基，
(c)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基、二氟甲基)，
(d)任选地卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基)，
(e)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(f)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基、二氟甲基)，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代：卤素原子(例如，氟原子)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)和氰基，
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(v)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(vi)C3-10环烷基(例如，环丙基)，其任选地由1个至3个氰基取代，和
(vii)3-至14-元非芳族杂环基羰基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如，吡咯烷基羰基))，
(g)C7-16芳烷基(例如，苄基)，
(h)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基、吡啶基、嘧啶基)或8-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)芳族杂环基(例如，呋喃并吡啶基(例如，呋喃并[2,3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,2-a]吡啶基)))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(ii)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选地由1个至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和吡啶基的取代基取代，
(iii)任选地卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟乙氧基)，
(iv)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(v)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，和
(vi)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，四氢吡喃基))，
(i)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基)或9-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)非芳族杂环基(例如，二氢苯并呋喃基))，其任选地由1个至3个氧代基团取代，和
(j)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团，
(4)吡啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(b)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(c)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个氰基取代，和
(d)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基))，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，二氟甲基)取代，
(5)异噁唑基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，
(6)吡唑基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基(例如，甲基)，
(b)卤素原子(例如，溴原子)，
(c)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(d)C3-10环烷基(例如，环己基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)C4-10环烯基(例如，环己烯基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(f)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡啶基、吡唑基)或8-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)芳族杂环基(例如，吡唑并吡啶基(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶基)))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(g)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，四氢吡喃基、二氢吡喃基))，
(7)吡咯基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(8)噻唑基，
(9)噻吩基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(10)吡唑并吡啶基(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶基)，
(11)四氢吡喃基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)C1-6烷基氨基(例如，乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基)，其任选地由1个至7个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(c)C1-6烷基-羰基氨基(例如，丙酰基氨基、丁酰基氨基、新戊酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(d)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基)，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，
(f)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(g)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基))，其任选地由1个至3个氧代基团取代，和
(h)C7-16芳烷基(例如，苄基)，
(12)哌啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(b)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(c)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基)，
(d)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，和
(e)C6-14芳基(例如，苯基)，
(13)吗啉基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)任选地卤代的C1-6烷基(例如，四氟丙基、五氟丙基、七氟丁基)，
(b)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(c)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基、环戊基羰基)，
(d)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，
(e)C6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(ii)卤素原子(例如，氟原子)，和
(f)C1-6烷基磺酰基(例如，乙基磺酰基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(14)吡咯烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氧代基团，
(c)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧基羰基)，
(d)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，
(e)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基)，
(f)C1-6烷基磺酰基(例如，乙基磺酰基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(g)C6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，和
(h)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，或
(15)C1-6烷基(例如，乙基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C6-14芳氧基(例如，苯基氧基)，和
(b)C7-16芳烷基氧基(例如，苄基氧基)。
在该实施方案中，R1还更优选地为
(1)环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)卤素原子(例如，氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷基(例如，甲基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，和
(ii)C1-6烷基磺酰基氨基(例如，乙基磺酰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)C1-6烷氧基(例如，丁氧基)，
(f)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、2-甲基丙酰基氨基、丁酰基氨基、2,2-二甲基丙酰基氨基、3-甲基丁酰基氨基、戊酰基氨基、己酰基氨基、庚酰基氨基)，其任选地由1个至5个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(v)C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，其任选地由1个至3个选自羟基和氰基的取代基取代，和
(vi)苯基，
(g)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(h)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基)，
(i)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环己基羰基氨基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、二氟甲基、三氟甲基)，
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(vi)苯基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(j)螺[2.3]己基羰基氨基，
(k)螺[3.3]庚基羰基氨基，
(l)二环[1.1.1]戊基羰基氨基，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，
(m)C3-10环烷氧基-羰基氨基(例如，环丙氧基羰基氨基)，
(n)N-吡啶基-N-C1-6烷基-羰基-氨基(例如，N-吡啶基-N-乙酰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(o)C1-6烷基磺酰基氨基(例如，乙基磺酰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(p)C3-10环烷基磺酰基氨基(例如，环丙基磺酰基氨基)，
(q)C1-6烷基氨基(例如，乙基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(r)苯基羰基氨基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(ii)氰基，和
(iii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(s)苄基羰基氨基，
(t)苄氧基羰基氨基，
(u)吡唑基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代，
(v)三唑基，
(w)吲唑基，
(x)吡咯烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(y)哌啶基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(z)吗啉基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(aa)四氢噁嗪基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(bb)六氢嘧啶基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(cc)噁唑烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(dd)咪唑烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，
(ee)1,1-二氧化-1,2-噻唑烷基，
(ff)二氢异吲哚基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(gg)5-氮杂螺[2.4]庚基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(hh)噁唑基羰基氨基，
(ii)咪唑基羰基氨基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(jj)吡唑基羰基氨基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(kk)吡啶基羰基氨基，
(ll)氧杂环丁基羰基氨基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(ii)苯基，
(mm)四氢呋喃基羰基氨基，
(nn)四氢吡喃基羰基氨基，
(oo)氮杂环丁基羰基氧基，
(pp)吡咯烷基羰基氧基，和
(qq)哌啶基羰基氧基，
(2)环丙基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，和
(b)苯基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(3)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(b)氰基，
(c)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基、二氟甲基)，
(d)任选地卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基)，
(e)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(f)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基、二氟甲基)，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代：卤素原子(例如，氟原子)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)和氰基，
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(v)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(vi)C3-10环烷基(例如，环丙基)，其任选地由1个至3个氰基取代，和
(vii)吡咯烷基羰基，
(g)苄基，
(h)吡唑基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(ii)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选地由1个至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和吡啶基的取代基取代，
(iii)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(iv)四氢吡喃基，
(i)吡啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，乙基、三氟甲基)，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)，和
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(j)嘧啶基，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷氧基(例如，三氟乙氧基)取代，
(k)呋喃并吡啶基(例如，呋喃并[2,3-b]吡啶基)，
(l)咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,2-a]吡啶基)，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(m)吡咯烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(n)二氢苯并呋喃基，和
(o)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团，
(4)吡啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(b)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(c)苯基，其任选地由1个至3个氰基取代，和
(d)吡唑基，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，二氟甲基)取代，
(5)异噁唑基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，
(6)吡唑基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基(例如，甲基)，
(b)卤素原子(例如，溴原子)，
(c)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(d)C3-10环烷基(例如，环己基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)C4-10环烯基(例如，环己烯基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(f)吡啶基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(g)吡唑基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(h)吡唑并吡啶基(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶基)，
(i)四氢吡喃基，和
(j)二氢吡喃基，
(7)吡咯基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(8)噻唑基，
(9)噻吩基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(10)吡唑并吡啶基(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶基)，
(11)四氢吡喃基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)C1-6烷基氨基(例如，乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基)，其任选地由1个至7个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(c)C1-6烷基-羰基氨基(例如，丙酰基氨基、丁酰基氨基、新戊酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(d)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基)，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，
(f)苯基羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(g)吡咯烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(h)哌啶基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，和
(i)苄基，
(12)哌啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(b)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(c)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基)，
(d)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，和
(e)苯基，
(13)吗啉基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)任选地卤代的C1-6烷基(例如，四氟丙基、五氟丙基、七氟丁基)，
(b)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(c)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基、环戊基羰基)，
(d)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，
(e)苯基磺酰基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(ii)卤素原子(例如，氟原子)，和
(f)C1-6烷基磺酰基(例如，乙基磺酰基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(14)吡咯烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氧代基团，
(c)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧基羰基)，
(d)苯甲酰基，
(e)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基)，
(f)C1-6烷基磺酰基(例如，乙基磺酰基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(g)苯基磺酰基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，和
(h)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，或
(15)C1-6烷基(例如，乙基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)苯基氧基，和
(b)苄氧基。
在该实施方案中，R1甚至更优选地为
(1)环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(b)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，和
(c)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)四氢吡喃基，其任选地由1个至3个C1-6烷基氨基(例如，乙基氨基)取代，所述C1-6烷基氨基任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，或
(3)吡唑基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(b)苯基。
作为另一个实施方案，R1甚至更优选地为环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(c)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，和
(d)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代。
R2和R3各自独立地为氢原子、卤素原子或任选地取代的C1-6烷基，或R2和R3组合形成氧代基团，或R2和R3彼此键合以与相邻的碳原子一起形成任选地取代的环。
由R2或R3表示的“任选地取代的C1-6烷基”中的“C1-6烷基”任选地在一个或多个可取代位置由一个或多个选自上述取代基A的取代基取代。取代基的数目为例如，1个至3个。当取代基的数目为两个或更多个时，各个取代基可以相同或不同。
由R2或R3彼此键合以与相邻的碳原子一起形成的“任选地取代的环”中的“环”的实例包括烃环和杂环。
由R2或R3彼此键合以与相邻的碳原子一起形成的“任选地取代的环”中的“环”任选地在一个或多个可取代位置由一个或多个选自上述取代基A的取代基取代。取代基的数目为例如，1个至3个。当取代基的数目为两个或更多个时，各个取代基可以相同或不同。
R2和R3优选地两者都为氢原子，或R2和R3组合形成氧代基团。
R2和R3特别优选地两者都为氢原子。
R4和R5各自独立地为氢原子或卤素原子。
R4和R5优选地两者都为氢原子。
X为CR6或N。
R6为氢原子或卤素原子。
X优选地为CH、CF或N。
X更优选地为CH或N。
L为键或任选地取代的C1-6亚烷基。
由L表示的“任选地取代的C1-6亚烷基”中的“C1-6亚烷基”任选地在一个或多个可取代位置由一个或多个选自上述取代基A的取代基取代。取代基的数目为例如，1个至3个。当取代基的数目为两个或更多个时，各个取代基可以相同或不同。
L优选地为键、-CH2-或-CH(CH3)-。
L更优选地为键或-CH2-。
L特别优选地为-CH2-。
作为另一个实施方案，L优选地为
(1)键，或
(2)C1-6亚烷基(例如，-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-)，其任选地由1个至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代。
在该实施方案中，L更优选地为
(1)键，或
(2)C1-6亚烷基(例如，-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-)，其任选地由1个至3个苯基取代。
在该实施方案中，L特别优选地为键。
R1和L的优选组合如下。
(a)L为键和R1为任选地取代的环己基或任选地取代的6-元单环非芳族杂环基(例如，四氢吡喃基、哌啶基)的组合；
(b)L为键和R1为任选地取代的苯基或任选地取代的5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基)的组合；
(c)L为-CH2-或-CH(CH3)-和R1为任选地取代的苯基或任选地取代的5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡啶基、异噁唑基)的组合；或
(d)L为-CH2-和R1为任选地取代的5-或6-元单环含氮非芳族杂环基(例如，哌啶基、吗啉基)的组合。
在R1和L的优选组合的(a)中，组合优选地为L为键，和
R1为
(1)环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)C1-6烷氧基(例如，丁氧基)，
(c)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、2-甲基丙酰基氨基、丁酰基氨基、2,2-二甲基丙酰基氨基、3-甲基丁酰基氨基、戊酰基氨基、己酰基氨基、庚酰基氨基)，其任选地由1个至5个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(v)C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，其任选地由1个至3个选自羟基和氰基的取代基取代，和
(vi)C6-14芳基(例如，苯基)，
(d)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基)，
(f)C3-10环烷基-羰基氨基(C3-10环烷基-羰基氨基中的C3-10环烷基可以为桥连基团或螺环基团。例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环己基羰基氨基、螺[2.3]己基羰基氨基、螺[3.3]庚基羰基氨基、二环[1.1.1]戊基羰基氨基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、二氟甲基、三氟甲基)，
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(vi)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(g)C3-10环烷氧基-羰基氨基(例如，环丙氧基羰基氨基)，
(h)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(i)C7-16芳烷基-氧基羰基氨基(例如，苄基氧基羰基氨基)，
(j)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基、三唑基)或8-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)芳族杂环基(例如，吲唑基))，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代，
(k)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢噁嗪基、六氢嘧啶基、噁唑烷基、咪唑烷基、1,1-二氧化-1,2-噻唑烷基)或9-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)非芳族杂环基(例如，二氢异吲哚基、5-氮杂螺[2.4]庚基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，
(l)5-至14-元芳族杂环基羰基氨基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基羰基氨基(例如，噁唑基羰基氨基、咪唑基羰基氨基、吡唑基羰基氨基、吡啶基羰基氨基))，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，和
(m)3-至14-元非芳族杂环基羰基氨基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基羰基氨基(例如，氧杂环丁基羰基氨基、四氢呋喃基羰基氨基、四氢吡喃基羰基氨基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(2)四氢吡喃基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基氨基(例如，丙酰基氨基、新戊酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(b)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(c)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，
(d)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，和
(e)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基))，其任选地由1个至3个氧代基团取代，或
(3)哌啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(b)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，和
(c)C6-14芳基(例如，苯基)。
在R1和L的优选组合的(a)中，组合更优选地为
L为键，和
R1为
(1)环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)C1-6烷氧基(例如，丁氧基)，
(c)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、2-甲基丙酰基氨基、丁酰基氨基、2,2-二甲基丙酰基氨基、3-甲基丁酰基氨基、戊酰基氨基、己酰基氨基、庚酰基氨基)，其任选地由1个至5个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(v)C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，其任选地由1个至3个选自羟基和氰基的取代基取代，和
(vi)苯基，
(d)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基)，
(f)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环己基羰基氨基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、二氟甲基、三氟甲基)，
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(vi)苯基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(g)螺[2.3]己基羰基氨基，
(h)螺[3.3]庚基羰基氨基，
(i)二环[1.1.1]戊基羰基氨基，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，
(j)C3-10环烷氧基-羰基氨基(例如，环丙氧基羰基氨基)，
(k)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(l)苄氧基羰基氨基，
(m)吡唑基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代，
(n)三唑基，
(o)吲唑基，
(p)吡咯烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(q)哌啶基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(r)吗啉基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(s)四氢噁嗪基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(t)六氢嘧啶基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(u)噁唑烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(v)咪唑烷基，任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，
(w)1,1-二氧化-1,2-噻唑烷基，
(x)二氢异吲哚基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(y)5-氮杂螺[2.4]庚基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(z)噁唑基羰基氨基，
(aa)咪唑基羰基氨基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(bb)吡唑基羰基氨基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(cc)吡啶基羰基氨基，
(dd)氧杂环丁基羰基氨基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(ii)苯基，
(ee)四氢呋喃基羰基氨基，和
(ff)四氢吡喃基羰基氨基，
(2)四氢吡喃基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基氨基(例如，丙酰基氨基、新戊酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(b)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(c)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，
(d)苯基羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(e)吡咯烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，和
(f)哌啶基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，或
(3)哌啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(b)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，和
(c)苯基。
在R1和L的优选组合的(a)中，组合进一步更优选地为
L为键，和
R1为
(1)环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(b)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基)，和
(c)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)四氢吡喃基，其任选地由1个至3个C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)取代，或
(3)哌啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)，和
(b)苯基。
在R1和L的优选组合的(a)中，组合特别优选地为
L为键，和
R1为环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(b)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基)，和
(c)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代。
在R1和L的优选组合的(b)中，组合优选地为
L为键，和
R1为
(1)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，溴原子)，
(b)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(c)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基))，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(d)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基))，其任选地由1个至3个氧代基团取代，和
(e)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团，或
(2)吡唑基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(b)C6-14芳基(例如，苯基)。
在R1和L的优选组合的(b)中，组合更优选地为
L为键，和
R1为
(1)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，溴原子)，
(b)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(c)吡唑基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(d)吡咯烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，和
(e)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团，或
(2)吡唑基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(b)苯基。
在R1和L的优选组合的(b)中，组合特别优选地为
L为键，和
R1为
(1)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)苯基，其任选地由1个至3个氰基取代，
(b)吡唑基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，和
(c)C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)吡唑基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(b)苯基。
在R1和L的优选组合的(c)中，组合优选地为
L为-CH2-或-CH(CH3)-，和
R1为
(1)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，和
(c)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(2)吡啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(b)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，或
(3)异噁唑基，其任选地由1个至3个C3-10环烷基(例如，环丙基)取代。
在R1和L的优选组合的(c)中，组合特别优选地为
L为-CH2-或-CH(CH3)-，和
R1为
(1)苯基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)吡啶基，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，或
(3)异噁唑基，其任选地由1个至3个C3-10环烷基(例如，环丙基)取代。
在R1和L的优选组合的(d)中，组合优选地为
L为-CH2-，和
R1为
(1)哌啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷氧基-羰基(例如，异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(b)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基)，和
(c)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，或
(2)吗啉基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(b)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基、环戊基羰基)，
(c)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，和
(d)C6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基)，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代。
在R1和L的优选组合的(d)中，组合更优选地为
L为-CH2-，和
R1为
(1)哌啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷氧基-羰基(例如，异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(b)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基)，和
(c)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，或
(2)吗啉基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(b)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基、环戊基羰基)，
(c)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，和
(d)苯基磺酰基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代。
在R1和L的优选组合的(d)中，组合特别优选地为
L为-CH2-，和
R1为
(1)哌啶基，其任选地由1个至3个C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)取代，或
(2)吗啉基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C3-10环烷基-羰基(例如，环戊基羰基)，
(b)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，和
(c)苯基磺酰基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代。
R1和L的组合的另一个实施方案如下。
L为键，和
R1为
(1)环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(b)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，和
(c)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)四氢吡喃基，其任选地由1个至3个C1-6烷基氨基(例如，乙基氨基)取代，所述C1-6烷基氨基任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，或
(3)吡唑基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(b)苯基。
化合物(I)的优选实例包括以下化合物。
[化合物A-1]
化合物(I)，其中
R1为
(1)任选地取代的C3-10环烷基(例如，环丙基、环己基)，
(2)任选地取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(3)任选地取代的5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡啶基、异噁唑基、吡唑基))，或
(4)任选地取代的3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基，更优选地5-或6-元单环非芳族杂环基(包括6-元单环非芳族杂环基和5-或6-元单环含氮非芳族杂环基)(例如，四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基))；
R2和R3两者都为氢原子，或R2和R3组合形成氧代基团；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CR6或N；
R6为氢原子或卤素原子(例如，氟原子)；和
L为键或任选地取代的C1-6亚烷基。
[化合物B-1]
化合物(I)，其中
R1为
(1)C3-10环烷基(例如，环丙基、环己基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)C1-6烷氧基(例如，丁氧基)，
(c)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、2-甲基丙酰基氨基、丁酰基氨基、2,2-二甲基丙酰基氨基、3-甲基丁酰基氨基、戊酰基氨基、己酰基氨基、庚酰基氨基)，其任选地由1个至5个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(v)C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，其任选地由1个至3个选自羟基和氰基的取代基取代，和
(vi)C6-14芳基(例如，苯基)，
(d)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(f)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基)，
(g)C3-10环烷基-羰基氨基(C3-10环烷基-羰基氨基中的C3-10环烷基可以为桥连基团或螺环基团。例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环己基羰基氨基、螺[2.3]己基羰基氨基、螺[3.3]庚基羰基氨基、二环[1.1.1]戊基羰基氨基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、二氟甲基、三氟甲基)，
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(vi)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(h)C3-10环烷氧基-羰基氨基(例如，环丙氧基羰基氨基)，
(i)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(j)C7-16芳烷基-氧基羰基氨基(例如，苄基氧基羰基氨基)，
(k)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基、三唑基)或8-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)芳族杂环基(例如，吲唑基))，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代，
(l)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢噁嗪基、六氢嘧啶基、噁唑烷基、咪唑烷基、1,1-二氧化-1,2-噻唑烷基)或9-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)非芳族杂环基(例如，二氢异吲哚基、5-氮杂螺[2.4]庚基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，
(m)5-至14-元芳族杂环基羰基氨基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基羰基氨基(例如，噁唑基羰基氨基、咪唑基羰基氨基、吡唑基羰基氨基、吡啶基羰基氨基))，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，和
(n)3-至14-元非芳族杂环基羰基氨基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基羰基氨基(例如，氧杂环丁基羰基氨基、四氢呋喃基羰基氨基、四氢吡喃基羰基氨基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(2)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、溴原子)，
(b)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(c)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(d)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(e)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基))，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(f)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基))，其任选地由1个至3个氧代基团取代，和
(g)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团，
(3)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡啶基、异噁唑基、吡唑基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(b)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，
(c)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(d)C6-14芳基(例如，苯基)，或
(4)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基，更优选地5-或6-元单环非芳族杂环基(包括6-元单环非芳族杂环基和5-或6-元单环含氮非芳族杂环基)(例如，四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(b)C1-6烷基-羰基氨基(例如，丙酰基氨基、新戊酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(c)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(d)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(e)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基、环戊基羰基)，
(f)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，
(g)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，
(h)C6-14芳基(例如，苯基)，
(i)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(j)C6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基)，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，和
(k)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基))，其任选地由1个至3个氧代基团取代；
R2和R3两者都为氢原子，或R2和R3组合形成氧代基团；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CR6或N；
R6为氢原子或卤素原子(例如，氟原子)；和
L为键、-CH2-或-CH(CH3)-。
[化合物C-1]
化合物(I)，其中
R1为
(1)环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)C1-6烷氧基(例如，丁氧基)，
(c)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、2-甲基丙酰基氨基、丁酰基氨基、2,2-二甲基丙酰基氨基、3-甲基丁酰基氨基、戊酰基氨基、己酰基氨基、庚酰基氨基)，其任选地由1个至5个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(v)C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，其任选地由1个至3个选自羟基和氰基的取代基取代，和
(vi)C6-14芳基(例如，苯基)，
(d)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基)，
(f)C3-10环烷基-羰基氨基(C3-10环烷基-羰基氨基中的C3-10环烷基可以为桥连基团或螺环基团。例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环己基羰基氨基、螺[2.3]己基羰基氨基、螺[3.3]庚基羰基氨基、二环[1.1.1]戊基羰基氨基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、二氟甲基、三氟甲基)，
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(vi)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(g)C3-10环烷氧基-羰基氨基(例如，环丙氧基羰基氨基)，
(h)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(i)C7-16芳烷基-氧基羰基氨基(例如，苄基氧基羰基氨基)，
(j)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基、三唑基)或8-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)芳族杂环基(例如，吲唑基))，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代，
(k)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢噁嗪基、六氢嘧啶基、噁唑烷基、咪唑烷基、1,1-二氧化-1,2-噻唑烷基)或9-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)非芳族杂环基(例如，二氢异吲哚基、5-氮杂螺[2.4]庚基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，
(l)5-至14-元芳族杂环基羰基氨基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基羰基氨基(例如，噁唑基羰基氨基、咪唑基羰基氨基、吡唑基羰基氨基、吡啶基羰基氨基))，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，和
(m)3-至14-元非芳族杂环基羰基氨基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基羰基氨基(例如，氧杂环丁基羰基氨基、四氢呋喃基羰基氨基、四氢吡喃基羰基氨基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(2)环丙基，其任选地由1个至3个单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)取代，所述单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(3)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、溴原子)，
(b)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(c)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(d)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(e)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基))，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(f)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基))，其任选地由1个至3个氧代基团取代，和
(g)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团，
(4)吡啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(b)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(5)异噁唑基，其任选地由1个至3个C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，
(6)吡唑基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(b)C6-14芳基(例如，苯基)，
(7)四氢吡喃基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基氨基(例如，丙酰基氨基、新戊酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(b)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(c)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，
(d)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，和
(e)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基))，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(8)哌啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(b)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(c)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基)，
(d)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，和
(e)C6-14芳基(例如，苯基)，或
(9)吗啉基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(b)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基、环戊基羰基)，
(c)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，和
(d)C6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基)，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代；
R2和R3两者都为氢原子，或R2和R3组合形成氧代基团；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CR6或N；
R6为氢原子或卤素原子(例如，氟原子)；和
L为键、-CH2-或-CH(CH3)-。
[化合物C-a]
化合物(I)，其中
R1为
(1)环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)C1-6烷氧基(例如，丁氧基)，
(c)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、2-甲基丙酰基氨基、丁酰基氨基、2,2-二甲基丙酰基氨基、3-甲基丁酰基氨基、戊酰基氨基、己酰基氨基、庚酰基氨基)，其任选地由1个至5个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(v)C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，其任选地由1个至3个选自羟基和氰基的取代基取代，和
(vi)C6-14芳基(例如，苯基)，
(d)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基)，
(f)C3-10环烷基-羰基氨基(C3-10环烷基-羰基氨基中的C3-10环烷基可以为桥连基团或螺环基团。例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环己基羰基氨基、螺[2.3]己基羰基氨基、螺[3.3]庚基羰基氨基、二环[1.1.1]戊基羰基氨基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、二氟甲基、三氟甲基)，
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(vi)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(g)C3-10环烷氧基-羰基氨基(例如，环丙氧基羰基氨基)，
(h)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(i)C7-16芳烷基-氧基羰基氨基(例如，苄基氧基羰基氨基)，
(j)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基、三唑基)或8-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)芳族杂环基(例如，吲唑基))，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代，
(k)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢噁嗪基、六氢嘧啶基、噁唑烷基、咪唑烷基、1,1-二氧化-1,2-噻唑烷基)或9-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)非芳族杂环基(例如，二氢异吲哚基、5-氮杂螺[2.4]庚基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，
(l)5-至14-元芳族杂环基羰基氨基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基羰基氨基(例如，噁唑基羰基氨基、咪唑基羰基氨基、吡唑基羰基氨基、吡啶基羰基氨基))，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，和
(m)3-至14-元非芳族杂环基羰基氨基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基羰基氨基(例如，氧杂环丁基羰基氨基、四氢呋喃基羰基氨基、四氢吡喃基羰基氨基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(2)四氢吡喃基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基氨基(例如，丙酰基氨基、新戊酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(b)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(c)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，
(d)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，和
(e)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基))，其任选地由1个至3个氧代基团取代，或
(3)哌啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(b)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，和
(c)C6-14芳基(例如，苯基)；
R2和R3两者都为氢原子，或R2和R3组合形成氧代基团；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CR6或N；
R6为氢原子或卤素原子(例如，氟原子)；和
L为键。
[化合物C-b]
化合物(I)，其中
R1为
(1)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，溴原子)，
(b)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(c)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基))，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(d)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基))，其任选地由1个至3个氧代基团取代，和
(e)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团，或
(2)吡唑基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(b)C6-14芳基(例如，苯基)；
R2和R3两者都为氢原子；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CH；和
L为键。
[化合物C-c]
化合物(I)，其中
R1为
(1)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，和
(c)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(2)吡啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(b)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，或
(3)异噁唑基，其任选地由1个至3个C3-10环烷基(例如，环丙基)取代；
R2和R3两者都为氢原子；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CR6或N；
R6为氢原子或卤素原子(例如，氟原子)；和
L为-CH2-或-CH(CH3)-。
[化合物C-d]
化合物(I)，其中
R1为
(1)哌啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷氧基-羰基(例如，异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(b)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基)，和
(c)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，或
(2)吗啉基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(b)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基、环戊基羰基)，
(c)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，和
(d)C6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基)，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代；
R2和R3两者都为氢原子；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CR6；
R6为氢原子或卤素原子(例如，氟原子)；和
L为-CH2-。
[化合物D-1]
化合物(I)，其中
R1为
(1)环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)C1-6烷氧基(例如，丁氧基)，
(c)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、2-甲基丙酰基氨基、丁酰基氨基、2,2-二甲基丙酰基氨基、3-甲基丁酰基氨基、戊酰基氨基、己酰基氨基、庚酰基氨基)，其任选地由1个至5个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(v)C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，其任选地由1个至3个选自羟基和氰基的取代基取代，和
(vi)苯基，
(d)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基)，
(f)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环己基羰基氨基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、二氟甲基、三氟甲基)，
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(vi)苯基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(g)螺[2.3]己基羰基氨基，
(h)螺[3.3]庚基羰基氨基，
(i)二环[1.1.1]戊基羰基氨基，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，
(j)C3-10环烷氧基-羰基氨基(例如，环丙氧基羰基氨基)，
(k)苯基羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(l)苄氧基羰基氨基，
(m)吡唑基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代，
(n)三唑基，
(o)吲唑基，
(p)吡咯烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(q)哌啶基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(r)吗啉基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(s)四氢噁嗪基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(t)六氢嘧啶基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(u)噁唑烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(v)咪唑烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，
(w)1,1-二氧化-1,2-噻唑烷基，
(x)二氢异吲哚基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(y)5-氮杂螺[2.4]庚基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(z)噁唑基羰基氨基，
(aa)咪唑基羰基氨基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(bb)吡唑基羰基氨基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(cc)吡啶基羰基氨基，
(dd)氧杂环丁基羰基氨基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(ii)苯基，
(ee)四氢呋喃基羰基氨基，和
(ff)四氢吡喃基羰基氨基，
(2)环丙基，其任选地由1个至3个单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)取代，所述单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(3)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、溴原子)，
(b)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(c)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(d)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(e)吡唑基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(f)吡咯烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，和
(g)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团，
(4)吡啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(b)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(5)异噁唑基，其任选地由1个至3个C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，
(6)吡唑基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(b)苯基，
(7)四氢吡喃基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基氨基(例如，丙酰基氨基、新戊酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(b)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(c)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，
(d)苯基羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(e)吡咯烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，和
(f)哌啶基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(8)哌啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(b)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(c)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基)，
(d)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，和
(e)苯基，或
(9)吗啉基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(b)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基、环戊基羰基)，
(c)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，和
(d)苯基磺酰基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代；
R2和R3两者都为氢原子，或R2和R3组合形成氧代基团；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CR6或N；
R6为氢原子或卤素原子(例如，氟原子)；和
L为键、-CH2-或-CH(CH3)-。
[化合物D-a’]
化合物(I)，其中
R1为
(1)环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)C1-6烷氧基(例如，丁氧基)，
(c)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、2-甲基丙酰基氨基、丁酰基氨基、2,2-二甲基丙酰基氨基、3-甲基丁酰基氨基、戊酰基氨基、己酰基氨基、庚酰基氨基)，其任选地由1个至5个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(v)C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，其任选地由1个至3个选自羟基和氰基的取代基取代，和
(vi)苯基，
(d)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基)，
(f)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环己基羰基氨基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、二氟甲基、三氟甲基)，
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(vi)苯基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(g)螺[2.3]己基羰基氨基，
(h)螺[3.3]庚基羰基氨基，
(i)二环[1.1.1]戊基羰基氨基，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，
(j)C3-10环烷氧基-羰基氨基(例如，环丙氧基羰基氨基)，
(k)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(l)苄氧基羰基氨基，
(m)吡唑基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代，
(n)三唑基，
(o)吲唑基，
(p)吡咯烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(q)哌啶基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(r)吗啉基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(s)四氢噁嗪基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(t)六氢嘧啶基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(u)噁唑烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(v)咪唑烷基，任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，
(w)1,1-二氧化-1,2-噻唑烷基，
(x)二氢异吲哚基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(y)5-氮杂螺[2.4]庚基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(z)噁唑基羰基氨基，
(aa)咪唑基羰基氨基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(bb)吡唑基羰基氨基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(cc)吡啶基羰基氨基，
(dd)氧杂环丁基羰基氨基，其任选地由1个至3个选自如下的取代
基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(ii)苯基，
(ee)四氢呋喃基羰基氨基，和
(ff)四氢吡喃基羰基氨基，
(2)四氢吡喃基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基氨基(例如，丙酰基氨基、新戊酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(b)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(c)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，
(d)苯基羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(e)吡咯烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(f)哌啶基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，和
(g)C1-6烷基氨基(例如，乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基)，其任选地由1个至7个卤素原子(例如，氟原子)取代，或
(3)哌啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(b)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，和
(c)苯基；
R2和R3两者都为氢原子，或R2和R3组合形成氧代基团；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CR6或N；
R6为氢原子或卤素原子(例如，氟原子)；和
L为键。
[化合物D-a]
化合物(I)，其中
R1为
(1)环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)C1-6烷氧基(例如，丁氧基)，
(c)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、2-甲基丙酰基氨基、丁酰基氨基、2,2-二甲基丙酰基氨基、3-甲基丁酰基氨基、戊酰基氨基、己酰基氨基、庚酰基氨基)，其任选地由1个至5个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(v)C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，其任选地由1个至3个选自羟基和氰基的取代基取代，和
(vi)苯基，
(d)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基)，
(f)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环己基羰基氨基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、二氟甲基、三氟甲基)，
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(vi)苯基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(g)螺[2.3]己基羰基氨基，
(h)螺[3.3]庚基羰基氨基，
(i)二环[1.1.1]戊基羰基氨基，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，
(j)C3-10环烷氧基-羰基氨基(例如，环丙氧基羰基氨基)，
(k)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(l)苄氧基羰基氨基，
(m)吡唑基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代，
(n)三唑基，
(o)吲唑基，
(p)吡咯烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(q)哌啶基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(r)吗啉基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(s)四氢噁嗪基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(t)六氢嘧啶基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(u)噁唑烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(v)咪唑烷基，任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，
(w)1,1-二氧化-1,2-噻唑烷基，
(x)二氢异吲哚基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(y)5-氮杂螺[2.4]庚基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(z)噁唑基羰基氨基，
(aa)咪唑基羰基氨基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(bb)吡唑基羰基氨基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(cc)吡啶基羰基氨基，
(dd)氧杂环丁基羰基氨基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(ii)苯基，
(ee)四氢呋喃基羰基氨基，和
(ff)四氢吡喃基羰基氨基，
(2)四氢吡喃基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基氨基(例如，丙酰基氨基、新戊酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(b)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(c)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，
(d)苯基羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(e)吡咯烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，和
(f)哌啶基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，或
(3)哌啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(b)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，和
(c)苯基；
R2和R3两者都为氢原子，或R2和R3组合形成氧代基团；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CR6或N；
R6为氢原子或卤素原子(例如，氟原子)；和
L为键。
[化合物D-b]
化合物(I)，其中
R1为
(1)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，溴原子)，
(b)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(c)吡唑基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(d)吡咯烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，和
(e)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团，或
(2)吡唑基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(b)苯基；
R2和R3两者都为氢原子；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CH；和
L为键。
[化合物D-c]
化合物(I)，其中
R1为
(1)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，和
(c)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(2)吡啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(b)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，或
(3)异噁唑基，其任选地由1个至3个C3-10环烷基(例如，环丙基)取代；
R2和R3两者都为氢原子；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CR6或N；
R6为氢原子或卤素原子(例如，氟原子)；和
L为-CH2-或-CH(CH3)-。
[化合物D-d]
化合物(I)，其中
R1为
(1)哌啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷氧基-羰基(例如，异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(b)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基)，和
(c)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，或
(2)吗啉基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(b)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基、环戊基羰基)，
(c)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，和
(d)苯基磺酰基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代；
R2和R3两者都为氢原子；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CR6；
R6为氢原子或卤素原子(例如，氟原子)；和
L为-CH2-。
[化合物E-a]
化合物(I)，其中
R1为
(1)环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(b)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基)，和
(c)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)四氢吡喃基，其任选地由1个至3个C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)取代，或
(3)哌啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)，和
(b)苯基；
R2和R3两者都为氢原子；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CR6；
R6为氢原子或卤素原子(例如，氟原子)；和
L为键。
[化合物E-b]
化合物(I)，其中
R1为
(1)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)苯基，其任选地由1个至3个氰基取代，
(b)吡唑基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，和
(c)C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)吡唑基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(b)苯基；
R2和R3两者都为氢原子；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CH；和
L为键。
[化合物E-c]
化合物(I)，其中
R1为
(1)苯基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)吡啶基，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，或
(3)异噁唑基，其任选地由1个至3个C3-10环烷基(例如，环丙基)取代；
R2和R3两者都为氢原子；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CH或N；和
L为-CH2-或-CH(CH3)-。
[化合物E-d]
化合物(I)，其中
R1为
(1)哌啶基，其任选地由1个至3个C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)取代，或
(2)吗啉基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C3-10环烷基-羰基(例如，环戊基羰基)，
(b)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，和
(c)苯基磺酰基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代；
R2和R3两者都为氢原子；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CH；和
L为-CH2-。
[化合物F-1]
化合物(I)，其中
R1为
(1)环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(b)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基)，和
(c)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，或
(2)苯基；
R2和R3两者都为氢原子；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CH或N；和
L为键或-CH2-。
[化合物A-2]
化合物(I)，其中
R1为
(1)任选地取代的C3-10环烷基(例如，环丙基、环己基)，
(2)任选地取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(3)任选地取代的5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡啶基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基)或8-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)芳族杂环基(例如，吡唑并吡啶基(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶基))，
(4)任选地取代的3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基，更优选地5-或6-元单环非芳族杂环基(包括6-元单环非芳族杂环基和5-或6-元单环含氮非芳族杂环基)(例如，四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基))，或
(5)任选地取代的C1-6烷基(例如，乙基)；
R2和R3两者都为氢原子，或R2和R3组合形成氧代基团；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CR6或N；
R6为氢原子或卤素原子(例如，氟原子)；和
L为键或任选地取代的C1-6亚烷基(例如，-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-)。
[化合物B-2]
化合物(I)，其中
R1为
(1)C3-10环烷基(例如，环丙基、环己基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)卤素原子(例如，氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷基(例如，甲基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，和
(ii)C1-6烷基磺酰基氨基(例如，乙基磺酰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)C1-6烷氧基(例如，丁氧基)，
(f)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、2-甲基丙酰基氨基、丁酰基氨基、2,2-二甲基丙酰基氨基、3-甲基丁酰基氨基、戊酰基氨基、己酰基氨基、庚酰基氨基)，其任选地由1个至6个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(v)C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，其任选地由
1个至3个选自羟基和氰基的取代基取代，和
(vi)C6-14芳基(例如，苯基)，
(g)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(h)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(i)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基)，
(j)C3-10环烷基-羰基氨基(C3-10环烷基-羰基氨基中的C3-10环烷基可以为桥连基团或螺环基团。例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环己基羰基氨基、螺[2.3]己基羰基氨基、螺[3.3]庚基羰基氨基、二环[1.1.1]戊基羰基氨基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、二氟甲基、三氟甲基)，
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(vi)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(k)C3-10环烷氧基-羰基氨基(例如，环丙氧基羰基氨基)，
(l)N-5-或6-元单环芳族杂环基-N-C1-6烷基-羰基-氨基(例如，N-吡啶基-N-乙酰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(m)C1-6烷基磺酰基氨基(例如，乙基磺酰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(n)C3-10环烷基磺酰基氨基(例如，环丙基磺酰基氨基)，
(o)C1-6烷基氨基(例如，乙基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(p)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(q)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(ii)氰基，和
(iii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(r)C7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)，
(s)C7-16芳烷基-氧基羰基氨基(例如，苄基氧基羰基氨基)，
(t)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、吡啶基)或8-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)芳族杂环基(例如，吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、三唑并吡啶基(例如，[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基)))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(ii)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(u)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢噁嗪基、六氢嘧啶基、噁唑烷基、咪唑烷基、1,1-二氧化-1,2-噻唑烷基)或9-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)非芳族杂环基(例如，二氢异吲哚基、5-氮杂螺[2.4]庚基))，其任选地由1个至6个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，
(v)5-至14-元芳族杂环基羰基氨基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基羰基氨基(例如，噁唑基羰基氨基、咪唑基羰基氨基、吡唑基羰基氨基、吡啶基羰基氨基))，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(w)3-至14-元非芳族杂环基羰基氨基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基羰基氨基(例如，氧杂环丁基羰基氨基、四氢呋喃基羰基氨基、四氢吡喃基羰基氨基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(x)3-至14-元非芳族杂环基羰基氧基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基羰基氧基(例如，氮杂环丁基羰基氧基、吡咯烷基羰基氧基、哌啶基羰基氧基))，
(y)5-至14-元芳族杂环基氨基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基氨基(例如，吡啶基氨基))，
(z)C6-14芳氧基(例如，苯基氧基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(aa)氰基，和
(bb)5-至14-元芳族杂环基氧基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基氧基(例如，吡啶基氧基))，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(b)氰基，
(c)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基、二氟甲基)，
(d)任选地卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基)，
(e)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(f)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基、二氟甲基)，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，其任选地由1个至3
个选自如下的取代基取代：卤素原子(例如，氟原子)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)和氰基，
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(v)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(vi)C3-10环烷基(例如，环丙基)，其任选地由1个至3个氰基取代，和
(vii)3-至14-元非芳族杂环基羰基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如，吡咯烷基羰基))，
(g)C7-16芳烷基(例如，苄基)，
(h)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基、吡啶基、嘧啶基)或8-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)芳族杂环基(例如，呋喃并吡啶基(例如，呋喃并[2,3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,2-a]吡啶基)))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(ii)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选地由1个至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和吡啶基的取代基取代，
(iii)任选地卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟乙氧基)，
(iv)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(v)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，和
(vi)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，四氢吡喃基))，
(i)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基)或9-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)非芳族杂环基(例如，二氢苯并呋喃基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，
(ii)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧基羰基)，和
(iii)任选地卤代的C1-6烷基-羰基(例如，五氟丙酰基)，
(j)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团，
(k)C3-10环烯基(例如，环己烯基)，其任选地由1个至3个C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)取代，和
(l)C3-10环烷基(例如，环己基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基-羰基氨基(例如，丙酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，和
(ii)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(3)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡啶基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基)或8-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)芳族杂环基(例如，吡唑并吡啶基(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,2-a]吡啶基)))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基、异丙基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)羟基，
(c)C3-10环烷基(例如，环丙基、环己基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(iii)C1-6烷基-羰基氨基(例如，丙酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，和
(iv)单-或二-C1-6烷基氨基(例如，丙基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(d)C4-10环烯基(例如，环己烯基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(e)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(f)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡啶基、吡唑基)或8-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)芳族杂环基(例如，吡唑并吡啶基(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶基)))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、二氟甲基)，
(g)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧基羰基)，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基-羰基(例如，五氟丙酰基)，和
(iii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，五氟丙基)，
(h)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(i)3-至14-元非芳族杂环基羰基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如，哌啶基羰基))，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，和
(j)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，
(4)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基，更优选地5-或6-元单环非芳族杂环基(包括6-元单环非芳族杂环基和5-或6-元单环含氮非芳族杂环基)(例如，四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氧代基团，
(c)氨基，
(d)任选地卤代的C1-6烷基(例如，四氟丙基、五氟丙基、七氟丁基)，
(e)C1-6烷基氨基(例如，乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基)，其任选地由1个至7个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(f)任选地卤代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基、二氟乙酰基、二氟丙酰基、五氟丙酰基)，
(g)C1-6烷基-羰基氨基(例如，丙酰基氨基、丁酰基氨基、新戊酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(h)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(i)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(j)C1-6烷基磺酰基(例如，乙基磺酰基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(k)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基、环戊基羰基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(l)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基)，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，
(m)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，
(n)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(o)C7-16芳烷基(例如，苄基)，
(p)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，
(q)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(r)C6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(ii)卤素原子(例如，氟原子)，
(s)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，和
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(t)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基、吡啶基)或8-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)芳族杂环基(例如，苯并三唑基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，
(u)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(v)C7-16芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基)，和
(w)C6-14芳氧基(例如，苯基氧基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，或
(5)C1-6烷基(例如，乙基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C6-14芳氧基(例如，苯基氧基)，和
(b)C7-16芳烷基氧基(例如，苄基氧基)；
R2和R3两者都为氢原子，或R2和R3组合形成氧代基团；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CR6或N；
R6为氢原子或卤素原子(例如，氟原子)；和
L为
(1)键，或
(2)C1-6亚烷基(例如，-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-)，其任选地由1个至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代。
[化合物C-2]
化合物(I)，其中
R1为
(1)环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)卤素原子(例如，氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷基(例如，甲基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，和
(ii)C1-6烷基磺酰基氨基(例如，乙基磺酰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)C1-6烷氧基(例如，丁氧基)，
(f)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、2-甲基丙酰基氨基、丁酰基氨基、2,2-二甲基丙酰基氨基、3-甲基丁酰基氨基、戊酰基氨基、己酰基氨基、庚酰基氨基)，其任选地由1个至5个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(v)C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，其任选地由1个至3个选自羟基和氰基的取代基取代，和
(vi)C6-14芳基(例如，苯基)，
(g)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(h)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基)，
(i)C3-10环烷基-羰基氨基(C3-10环烷基-羰基氨基中的C3-10环烷基可以为桥连基团或螺环基团。例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环己基羰基氨基、螺[2.3]己基羰基氨基、螺[3.3]庚基羰基氨基、二环[1.1.1]戊基羰基氨基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、二氟甲基、三氟甲基)，
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(vi)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(j)C3-10环烷氧基-羰基氨基(例如，环丙氧基羰基氨基)，
(k)N-5-或6-元单环芳族杂环基-N-C1-6烷基-羰基-氨基(例如，N-吡啶基-N-乙酰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(l)C1-6烷基磺酰基氨基(例如，乙基磺酰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(m)C3-10环烷基磺酰基氨基(例如，环丙基磺酰基氨基)，
(n)C1-6烷基氨基(例如，乙基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(o)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(ii)氰基，和
(iii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(p)C7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)，
(q)C7-16芳烷基-氧基羰基氨基(例如，苄基氧基羰基氨基)，
(r)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基、三唑基)或8-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)芳族杂环基(例如，吲唑基))，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代，
(s)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢噁嗪基、六氢嘧啶基、噁唑烷基、咪唑烷基、1,1-二氧化-1,2-噻唑烷基)或9-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)非芳族杂环基(例如，二氢异吲哚基、5-氮杂螺[2.4]庚基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，
(t)5-至14-元芳族杂环基羰基氨基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基羰基氨基(例如，噁唑基羰基氨基、咪唑基羰基氨基、吡唑基羰基氨基、吡啶基羰基氨基))，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(u)3-至14-元非芳族杂环基羰基氨基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基羰基氨基(例如，氧杂环丁基羰基氨基、四氢呋喃基羰基氨基、四氢吡喃基羰基氨基))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(v)3-至14-元非芳族杂环基羰基氧基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基羰基氧基(例如，氮杂环丁基羰基氧基、吡咯烷基羰基氧基、哌啶基羰基氧基))，
(2)环丙基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，和
(b)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(3)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(b)氰基，
(c)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基、二氟甲基)，
(d)任选地卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基)，
(e)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(f)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基、二氟甲基)，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代：卤素原子(例如，氟原子)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)和氰基，
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(v)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(vi)C3-10环烷基(例如，环丙基)，其任选地由1个至3个氰基取代，和
(vii)3-至14-元非芳族杂环基羰基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如，吡咯烷基羰基))，
(g)C7-16芳烷基(例如，苄基)，
(h)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基、吡啶基、嘧啶基)或8-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)芳族杂环基(例如，呋喃并吡啶基(例如，呋喃并[2,3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,2-a]吡啶基)))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(ii)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选地由1个至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和吡啶基的取代基取代，
(iii)任选地卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟乙氧基)，
(iv)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(v)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，和
(vi)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，四氢吡喃基))，
(i)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基)或9-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)非芳族杂环基(例如，二氢苯并呋喃基))，其任选地由1个至3个氧代基团取代，和
(j)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团，
(4)吡啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(b)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(c)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个氰基取代，和
(d)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡唑基))，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，二氟甲基)取代，
(5)异噁唑基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，
(6)吡唑基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基(例如，甲基)，
(b)卤素原子(例如，溴原子)，
(c)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(d)C3-10环烷基(例如，环己基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)C4-10环烯基(例如，环己烯基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(f)5-至14-元芳族杂环基(优选地5-或6-元单环芳族杂环基(例如，吡啶基、吡唑基)或8-至14-元稠合多环(优选地二-或三-环)芳族杂环基(例如，吡唑并吡啶基(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶基)))，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(g)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，四氢吡喃基、二氢吡喃基))，
(7)吡咯基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(8)噻唑基，
(9)噻吩基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(10)吡唑并吡啶基(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶基)，
(11)四氢吡喃基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)C1-6烷基氨基(例如，乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基)，其任选地由1个至7个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(c)C1-6烷基-羰基氨基(例如，丙酰基氨基、丁酰基氨基、新戊酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(d)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基)，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，
(f)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(g)3-至14-元非芳族杂环基(优选地3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基))，其任选地由1个至3个氧代基团取代，和
(h)C7-16芳烷基(例如，苄基)，
(12)哌啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(b)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(c)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基)，
(d)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，和
(e)C6-14芳基(例如，苯基)，
(13)吗啉基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)任选地卤代的C1-6烷基(例如，四氟丙基、五氟丙基、七氟丁基)，
(b)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(c)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基、环戊基羰基)，
(d)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，
(e)C6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(ii)卤素原子(例如，氟原子)，和
(f)C1-6烷基磺酰基(例如，乙基磺酰基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(14)吡咯烷基，任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氧代基团，
(c)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧基羰基)，
(d)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，
(e)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基)，
(f)C1-6烷基磺酰基(例如，乙基磺酰基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(g)C6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，和
(h)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，或
(15)C1-6烷基(例如，乙基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C6-14芳氧基(例如，苯基氧基)，和
(b)C7-16芳烷基氧基(例如，苄基氧基)；
R2和R3两者都为氢原子，或R2和R3组合形成氧代基团；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CR6或N；
R6为氢原子或卤素原子(例如，氟原子)；和
L为
(1)键，或
(2)C1-6亚烷基(例如，-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-)，其任选地由1个至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代。
[化合物D-2]
化合物(I)，其中
R1为
(1)环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)卤素原子(例如，氟原子)，
(c)羟基，
(d)C1-6烷基(例如，甲基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，和
(ii)C1-6烷基磺酰基氨基(例如，乙基磺酰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)C1-6烷氧基(例如，丁氧基)，
(f)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、2-甲基丙酰基氨基、丁酰基氨基、2,2-二甲基丙酰基氨基、3-甲基丁酰基氨基、戊酰基氨基、己酰基氨基、庚酰基氨基)，其任选地由1个至5个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(v)C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，其任选地由1个至3个选自羟基和氰基的取代基取代，和
(vi)苯基，
(g)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(h)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基)，
(i)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环己基羰基氨基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、二氟甲基、三氟甲基)，
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(vi)苯基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(j)螺[2.3]己基羰基氨基，
(k)螺[3.3]庚基羰基氨基，
(l)二环[1.1.1]戊基羰基氨基，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，
(m)C3-10环烷氧基-羰基氨基(例如，环丙氧基羰基氨基)，
(n)N-吡啶基-N-C1-6烷基-羰基-氨基(例如，N-吡啶基-N-乙酰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(o)C1-6烷基磺酰基氨基(例如，乙基磺酰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(p)C3-10环烷基磺酰基氨基(例如，环丙基磺酰基氨基)，
(q)C1-6烷基氨基(例如，乙基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(r)苯基羰基氨基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(ii)氰基，和
(iii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(s)苄基羰基氨基，
(t)苄氧基羰基氨基，
(u)吡唑基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基、乙基)
取代，
(v)三唑基，
(w)吲唑基，
(x)吡咯烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(y)哌啶基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(z)吗啉基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(aa)四氢噁嗪基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(bb)六氢嘧啶基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(cc)噁唑烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(dd)咪唑烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，
(ee)1,1-二氧化-1,2-噻唑烷基，
(ff)二氢异吲哚基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(gg)5-氮杂螺[2.4]庚基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(hh)噁唑基羰基氨基，
(ii)咪唑基羰基氨基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(jj)吡唑基羰基氨基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(kk)吡啶基羰基氨基，
(ll)氧杂环丁基羰基氨基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(ii)苯基，
(mm)四氢呋喃基羰基氨基，
(nn)四氢吡喃基羰基氨基，
(oo)氮杂环丁基羰基氧基，
(pp)吡咯烷基羰基氧基，和
(qq)哌啶基羰基氧基，
(2)环丙基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，和
(b)苯基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(3)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(b)氰基，
(c)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基、二氟甲基)，
(d)任选地卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基)，
(e)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(f)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基、二氟甲基)，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，其任选地由1个至3个选自卤素原子(例如，氟原子)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)和氰基的取代基取代，
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(v)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(vi)C3-10环烷基(例如，环丙基)，其任选地由1个至3个氰基取代，和
(vii)吡咯烷基羰基，
(g)苄基，
(h)吡唑基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(ii)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选地由1个至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和吡啶基的取代基取代，
(iii)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(iv)四氢吡喃基，
(i)吡啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基(例如，乙基、三氟甲基)，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)，和
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(j)嘧啶基，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷氧基(例如，三氟乙氧基)取代，
(k)呋喃并吡啶基(例如，呋喃并[2,3-b]吡啶基)，
(l)咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,2-a]吡啶基)，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(m)吡咯烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(n)二氢苯并呋喃基，和
(o)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团，
(4)吡啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(b)任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(c)苯基，其任选地由1个至3个氰基取代，和
(d)吡唑基，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，二氟甲基)取代，
(5)异噁唑基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，
(6)吡唑基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基(例如，甲基)，
(b)卤素原子(例如，溴原子)，
(c)苯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(d)C3-10环烷基(例如，环己基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)C4-10环烯基(例如，环己烯基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(f)吡啶基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(g)吡唑基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(h)吡唑并吡啶基(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶基)，
(i)四氢吡喃基，和
(j)二氢吡喃基，
(7)吡咯基，其任选地由1个至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(8)噻唑基，
(9)噻吩基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(10)吡唑并吡啶基(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶基)，
(11)四氢吡喃基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)C1-6烷基氨基(例如，乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基)，其任选地由1个至7个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(c)C1-6烷基-羰基氨基(例如，丙酰基氨基、丁酰基氨基、新戊酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(d)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(e)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基)，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代，
(f)苯基羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氯原子)取代，
(g)吡咯烷基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，
(h)哌啶基，其任选地由1个至3个氧代基团取代，和
(i)苄基，
(12)哌啶基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(b)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(c)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基)，
(d)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，和
(e)苯基，
(13)吗啉基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)任选地卤代的C1-6烷基(例如，四氟丙基、五氟丙基、七氟丁基)，
(b)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(c)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基、环戊基羰基)，
(d)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，
(e)苯基磺酰基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(ii)卤素原子(例如，氟原子)，和
(f)C1-6烷基磺酰基(例如，乙基磺酰基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(14)吡咯烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氧代基团，
(c)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧基羰基)，
(d)苯甲酰基，
(e)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基)，
(f)C1-6烷基磺酰基(例如，乙基磺酰基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(g)苯基磺酰基，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，和
(h)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，或
(15)C1-6烷基(例如，乙基)，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)苯基氧基，和
(b)苄氧基；
R2和R3两者都为氢原子，或R2和R3组合形成氧代基团；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CR6或N；
R6为氢原子或卤素原子(例如，氟原子)；和
L为
(1)键，或
(2)C1-6亚烷基(例如，-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-)，其任选地由1个至3个苯基取代。
[化合物F]
化合物(I)，其中
R1为
(1)环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(b)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，和
(c)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)四氢吡喃基，其任选地由1个至3个C1-6烷基氨基(例如，乙基氨基)取代，所述C1-6烷基氨基任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，或
(3)吡唑基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(b)苯基；
R2和R3两者都为氢原子；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CH或N；和
L为键。
[化合物F']
化合物(I)，其中
R1为环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基)，其任选地由1个至5个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(c)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，和
(d)C3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，其任选地由1个至3个卤素原子(例如，氟原子)取代；
R2和R3两者都为氢原子；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CH或N；和
L为键。
化合物(I)的具体实例包括实施例1至56、58至117、119、121至134和136至661的化合物。
其中，化合物(I)优选地为
(1S)-N-((1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)-2,2-二氟环丙烷甲酰胺(实施例18)；
N-((1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)-2,2-二氟乙酰胺(实施例28)；
N-((1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)-2,2-二氟丙酰胺(实施例40)；
N-((1R,2R)-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺(实施例196,489)；
((1R,2R)-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯(实施例268)；
N-((1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-5,5-二氟环己基)-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺(实施例469)；
N-((1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-5,5-二氟环己基)-2,2-二氟丙酰胺(实施例470)；
N-((1S,6R)-6-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,2-二氟环己基)-2,2-二氟丙酰胺(实施例512)；
N-((1S,6R)-6-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,2-二氟环己基)-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺(实施例513)；
N-((1S,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-5,5-二氟环己基)-2,2-二氟丙酰胺(实施例516)；
N-((1S,6R)-6-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,2-二氟环己基)-2,2,3,3-四氟丙酰胺(实施例581)；
N-((1S,6R)-6-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2,2-二氟环己基)-2,2-二氟丙酰胺(实施例598)；
N-((1S,6R)-6-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2,2-二氟环己基)-2,2,3,3-四氟丙酰胺(实施例601)；
或其盐。
化合物(I)特别优选地为
N-((1R,2R)-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺(实施例196,489)；
N-((1S,6R)-6-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,2-二氟环己基)-2,2-二氟丙酰胺(实施例512)；
N-((1S,6R)-6-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2,2-二氟环己基)-2,2-二氟丙酰胺(实施例598)；
或其盐。
当化合物(I)为盐形式时，其实例包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。金属盐的优选实例包括碱金属盐，例如钠盐、钾盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。与有机碱形成的盐的优选实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺、N,N’-二苄基乙二胺等形成的盐。与无机酸形成的盐的优选实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐的优选实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
其中，药学上可接受的盐为优选的。例如，当化合物具有酸性官能团时，其实例包括无机盐，例如碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等)，碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐等)等，铵盐等，当化合物具有碱性官能团时，其实例包括与无机酸形成的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等，和与有机酸形成的盐，所述有机酸例如乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
[制备方法]
化合物(I)的制备方法解释如下。
在以下制备方法的每个步骤中使用的原料化合物和试剂以及得到的化合物可以各自为盐的形式，这样的盐的实例包括与化合物(I)的盐相似的盐等。
当每个步骤中得到的化合物为游离形式时，可以根据本身已知的方法将其转化为目标盐。当每个步骤中得到的化合物为盐时，可以根据本身已知的方法将其转化为目标游离形式或其它盐。
每个步骤中得到的化合物都可以直接用作反应混合物或下一步反应的粗产物。或者，可以根据本身已知的方法从反应混合物中分离和纯化每个步骤中得到的化合物，例如，分离意指例如浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂萃取、分馏、色谱法等。
当每个步骤中使用的原料化合物和试剂商购可得时，也可直接使用商购可得产品。
在每个步骤的反应中，虽然反应时间根据待使用的试剂和溶剂的种类而改变，但通常为1min至48h，优选地为10min至8h，除非另有说明。
在每个步骤的反应中，虽然反应温度根据待使用的试剂和溶剂的种类而改变，但通常为-78℃至300℃，优选地-78℃至150℃，除非另有说明。
在每个步骤的反应中，虽然压力根据待使用的试剂和溶剂的种类而改变，但通常为1atm至20atm、优选地1atm至3atm，除非另有说明。
微波合成仪例如由Biotage等制造的Initiator可以用于每个步骤中的反应。虽然反应温度根据待使用的试剂和溶剂的种类而改变，但通常为室温至300℃,优选地50℃至250℃，除非另有说明。虽然反应时间根据待使用的试剂和溶剂的种类而改变，但通常为1min至48h，优选地1min至8h，除非另有说明。
在每个步骤的反应中，试剂的用量为0.5当量至20当量，优选地0.8当量至5当量，相对于底物，除非另有说明。当试剂用作催化剂时，试剂的用量为0.001当量至1当量，优选地0.01当量至0.2当量，相对于底物。当试剂用作反应溶剂时，试剂以溶剂的量使用。
除非另有说明，否则在不使用溶剂的情况下或者通过将原料化合物溶解或悬浮在适宜溶剂中来进行每个步骤中的反应。溶剂的实例包括实施例中描述的溶剂和以下溶剂。
醇：甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇等；
醚：乙醚、二苯醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等；
芳族烃：氯苯、甲苯、二甲苯等；
饱和烃：环己烷、己烷等；
酰胺：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；
卤代烃：二氯甲烷、四氯化碳等；
腈：乙腈等；
亚砜：二甲亚砜等；
芳族有机碱：吡啶等；
酸酐：乙酸酐等；
有机酸：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；
无机酸：盐酸、硫酸等；
酯：乙酸乙酸酯等；
酮：丙酮、甲乙酮等；
水。
上述溶剂可以适当比例以其两种或更多种的混合物使用。
当每个步骤中将碱用于反应时，其实例包括实施例中描述的碱和以下碱。
无机碱：氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸铯等；
有机碱：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶等；
金属醇盐：乙醇钠、叔丁醇钾等；
碱金属氢化物：氢化钠等；
金属酰胺：氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂等。
有机锂：正丁基锂等。
当在每个步骤中使用酸或酸催化剂进行反应时，其实例包括实施例中描述的酸和酸催化剂和以下酸和酸催化剂。
无机酸：盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等；
有机酸：乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等；
路易斯酸：三氟化硼乙醚络合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁等。
除非另有说明，否则每个步骤中的反应都是根据本身已知的方法进行的，例如，以下中描述的方法：Jikken Kagaku Kouza,5th Edition,vol.13-19(the Chemical Societyof Japan ed.)；Shin Jikken Kagaku Kouza,vol.14-15(the Chemical Society ofJapan ed.)；Fine Organic Chemistry,Revised 2nd Edition(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo)；Organic Name Reactions,the Reaction Mechanismand Essence,RevisedEdition(Hideo Togo,Kodansha)；ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII(JohnWiley&Sons Inc.)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory ACollection ofStandard Experimental Procedures(Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY)；ComprehensiveHeterocyclic Chemistry III,Vol.1-Vol.14(Elsevier Japan)；StrategicApplications of Named Reactions in Organic Synthesis(translated by KiyoshiTomioka,Kagakudojin)；Comprehensive Organic Transformations(VCH PublishersInc.),1989等，或实施例中描述的方法。
在每个步骤中，根据本身已知的方法进行官能团的保护或脱保护反应，例如，以下中描述的方法：“Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.,2007(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)；“Protecting Groups3rd Ed.”Thieme,2004(P.J.Kocienski)等，或实施例中描述的方法。
用于醇等的羟基和酚羟基的保护基团的实例包括醚类保护基团，例如甲氧基甲基醚、苄基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃基醚等；羧酸酯类保护基团例如，乙酸酯等；磺酸酯类保护基团，例如甲磺酸酯等；碳酸酯类保护基团例如碳酸叔丁酯等，等等。
用于醛的羰基的保护基团的实例包括乙缩醛类保护基团，例如二甲基乙缩醛等；环乙缩醛类保护基团，例如1,3-二噁烷等，等等。
用于酮的羰基的保护基团的实例包括缩酮类保护基团，例如二甲基缩酮等；环缩酮类保护基团，例如1,3-二噁烷等；肟类保护基团，例如O-甲基肟等；腙类保护基团例如N,N-二甲基腙等，等等。
用于羧基的保护基团的实例包括酯类保护基团，例如甲基酯等；酰胺类保护基团例如N,N-二甲基酰胺等，等等。
用于硫醇的保护基团的实例包括醚类保护基团，例如苄基硫醚等；酯类保护基团，例如硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯等，等等。
用于氨基和芳族杂环例如咪唑、吡咯、吲哚等的保护基团的实例包括氨基甲酸酯类保护基团，例如氨基甲酸苄酯等；酰胺类保护基团，例如乙酰胺等；烷基胺类保护基团，例如N-三苯基甲胺等；磺酰胺类保护基团，例如甲磺酰胺等，等等。
可以根据本身已知的方法除去保护基团，所述方法例如，通过使用酸、碱、紫外线、肼、苯基肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基卤硅烷(例如，三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷)等的方法，还原法等。
当在每个步骤中进行还原反应时，待使用的还原剂的实例包括金属氢化物，例如氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、四甲基三乙酰氧基硼氢化铵等，硼烷，例如硼烷四氢呋喃络合物等；雷尼镍；雷尼钴；氢；甲酸；三乙基硅烷等。当碳-碳双键或三键被还原时，可以采用使用催化剂例如钯炭、林德拉(Lindlar)催化剂等的方法。
当在每个步骤中进行氧化反应时，待使用的氧化剂的实例包括过氧化物，例如间氯过苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢等；高氯酸盐，例如四丁基高氯酸铵等；氯酸盐，例如氯酸钠等；亚氯酸盐，例如亚氯酸钠等；高碘酸盐，例如高碘酸钠等；高价碘试剂，例如亚碘酰苯等；含锰的试剂，例如二氧化锰、高锰酸钾等；铅，例如四乙酸铅等；含铬的试剂，例如氯铬酸吡啶鎓(PCC)、重铬酸吡啶鎓(PDC)、琼斯试剂等；卤素化合物，例如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶络合物；四氧化锇；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)等。
当在每个步骤中进行自由基环化反应时，待使用的自由基引发剂的实例包括偶氮化合物，例如偶氮二异丁腈(AIBN)等；水溶性自由基引发剂例如4-4’-偶氮二-4-氰基戊酸(ACPA)等；在空气或氧气存在下的三乙基硼；过氧化苯甲酰等。待使用的自由基试剂的实例包括三丁基锡烷、三(三甲基甲硅烷基)硅烷、1,1,2,2-四苯基乙硅烷、二苯基硅烷、碘化钐等。
当在每个步骤中进行维蒂希(Wittig)反应时，待使用的维蒂希试剂的实例包括亚烷基磷烷(alkylidene phosphorane)等。亚烷基磷烷可以根据本身已知的方法，例如通过使鏻盐与强碱反应来制备。
当在每个步骤中进行霍纳尔-埃蒙斯(Horner-Emmons)反应时，待使用的试剂的实例包括膦酰基乙酸酯，例如二甲基膦酰基乙酸甲酯、二乙基膦酰基乙酸乙酯等；和碱，例如碱金属氢化物、有机锂等。
当在每个步骤中进行傅-克(Friedel-Crafts)反应时，待使用的试剂的实例包括路易斯酸和酰基氯的组合或路易斯酸和烷基化剂的组合(例如，烷基卤化物、醇、烯烃等)。或者，也可以使用有机酸或无机酸替代路易斯酸，也可以使用酸酐例如乙酸酐等替代酰基氯。
当在每个步骤中进行芳族亲核取代反应时，使用亲核试剂(例如，胺、咪唑等)和碱(例如，有机碱等)作为试剂。
当在每个步骤中进行碳阴离子的亲核加成反应、碳阴离子的亲核1,4-加成反应(迈克尔加成反应)或碳阴离子的亲核取代反应时，用于产生碳阴离子的碱的实例包括有机锂、金属醇盐、无机碱、有机碱等。
当在每个步骤中进行格氏反应时，待使用的格氏试剂的实例包括芳基卤化镁，例如苯基溴化镁等；和烷基卤化镁，例如甲基溴化镁等。格氏试剂可以根据本身已知的方法，例如通过使烷基卤化物或芳基卤化物与金属镁在作为溶剂的乙醚或四氢呋喃中反应来制备。
当在每个步骤中进行克脑文盖尔(Knoevenagel)缩合反应时，使用具有带有两个吸电子基的活化亚甲基的化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈等)和碱(例如，有机碱、金属醇盐、无机碱)作为试剂。
当在每个步骤中进行维尔斯迈尔-哈克(Vilsmeier-Haack)反应时，使用磷酰氯和酰胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲酰胺等)作为试剂。
当在每个步骤中进行醇、烷基卤化物或磺酸盐的叠氮化反应时，待使用的叠氮化剂的实例包括叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、叠氮基三甲基硅烷、叠氮化钠等。例如，对于醇的叠氮化反应，采用使用叠氮磷酸二苯酯和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的方法，使用叠氮基三甲基硅烷和路易斯酸的方法，使用叠氮磷酸二苯酯、三苯基膦和偶氮二甲酸酯的方法等。
当在每个步骤中进行还原胺化反应时，待使用的还原剂的实例包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢、甲酸等。当底物为胺化合物时，待使用的羰基化合物的实例包括多聚甲醛，醛例如乙醛等，和酮例如环己酮等。当底物为羰基化合物时，待使用的胺的实例包括氨，伯胺例如甲基胺等；仲胺例如二甲基胺等，等等。
当在每个步骤中进行光延(Mitsunobu)反应时，使用偶氮二甲酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)等)和三苯基膦作为试剂。
当在每个步骤中进行酯化反应、酰胺化反应或脲化(ureation)反应时，待使用的试剂的实例包括酰卤，例如酰基氯、酰基溴等；活化羧酸例如酸酐，活化酯，硫酸酯等。羧酸活化剂的实例包括碳化二亚胺缩合剂，例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(WSC HCl)等；三嗪缩合剂，例如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐n-水合物(DMT-MM)等；碳酸酯缩合剂，例如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-碘化吡啶鎓(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；卤代甲酸低级烷基酯，例如氯甲酸乙酯等；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；其组合等。当使用碳化二亚胺缩合剂时，可以向反应体系中加入添加剂，例如1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)等。
当在每个步骤中进行偶联反应时，待使用的金属催化剂的实例包括钯化合物，例如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙基膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)等；镍化合物，例如四(三苯基膦)镍(0)等；铑化合物，例如三(三苯基膦)氯化铑(III)等；钴化合物；铜化合物，例如氧化铜、碘化铜(I)等；铂化合物等。另外，可以向反应体系中加入碱，其实施例包括无机碱等。
当在每个步骤中进行硫羰基化反应时，通常使用五硫化二磷作为硫羰基化试剂。或者，也可以使用具有1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物结构的试剂(例如，2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(劳森(Lawesson)试剂)等)替代五硫化二磷。
当在每个步骤中进行卤化反应时，待使用的卤化剂的实例包括N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、溴、磺酰氯、三氯异氰尿酸等。另外，可以通过使反应体系反应经历自由基引发剂例如热、光、过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等来促进反应。
当在每个步骤中进行羟基的卤化反应时，待使用的卤化剂的实例包括氢卤酸和无机酸的酰基卤，具体地，用于氯化的盐酸、亚硫酰氯、氯氧化磷等，用于溴化的48％氢溴酸等。另外，可以采用通过使醇与三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳等反应来制备烷基卤化物的方法。或者，也可以采用通过两步制备烷基卤化物的方法，其包括将醇转化为相应的磺酸酯，然后使磺酸酯与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应。
当在每个步骤中进行阿尔布佐夫(Arbuzov)反应时，待使用的试剂的实例包括烷基卤化物，例如溴乙酸乙酯等；和亚磷酸酯，例如亚磷酸三乙酯、亚磷酸三(异丙基)酯等。
当在每个步骤中进行磺酸酯化反应时，待使用的磺化剂的实例包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐等。
当在每个步骤中进行水解反应时，使用酸或碱作为试剂。对于叔丁基酯的酸水解反应，可以加入甲酸、三乙基硅烷等以还原捕获副产物叔丁基阳离子。
当在每个步骤中进行脱水反应时，待使用的脱水剂的实例包括硫酸、五氧化二磷、三氯氧磷、N,N’-二环己基碳化二亚胺、氧化铝、多磷酸等。
当在每个步骤中进行烷基化反应时，使用亲电试剂(例如，烷基卤化物等)和碱(例如，有机碱、无机碱、金属醇盐、金属酰胺等)作为试剂。
化合物(I)可以根据以下所示的制备方法来制备。除非另有说明，否则方案的式中的各符号如上定义。P1为“用于氨基的保护基团”。除了如上示例的用于氨基的保护基团之外，“用于氨基的保护基团”的实例还包括叔丁氧基羰基等。R7为任选地取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)。LG为离去基团(例如，氯原子、溴原子、碘原子)。
此外，化合物(I)可以通过进行如下反应(单独或两种或更多种的组合)来制备：保护反应、脱保护反应、酰胺化反应、磺酰胺化反应、脲化反应、氨基甲酰化反应、烷基化反应、光延反应、氢化反应、氧化反应、还原反应、卤化反应、偶联反应、碳阴离子的亲核加成反应、格氏反应、脱氧氟化反应、脱水反应等。
制备方法A
在化合物(I)中，化合物(Ia)可以根据以下方法制备。
(方案1)
Figure BDA0002379507200001361
化合物(4)可以通过将化合物(2)和化合物(3)进行烷基化反应，然后进行环化反应来制备。环化反应在烷基化反应之后进行，或者可以逐步进行。在后者情况下，环化反应可以在碱性或酸性条件下进行。碱的实例包括三乙胺、甲醇钠等。待使用的酸的实例包括乙酸等。
化合物(5)可以通过使化合物(4)进行酰肼化反应来制备。酰肼化试剂的实例包括一水合肼等。
化合物(Ia)可以通过使化合物(6)进行脱水环化反应来制备。待使用的试剂的实例包括伯吉斯(Burgess)试剂或对甲苯磺酰氯和碱的组合。碱的实例包括上述有机碱(例如，N,N-二异丙基乙胺、三乙胺等)。
制备方法B
在化合物(I)中，化合物(Ib)可以根据以下方法制备。
(方案2)
Figure BDA0002379507200001362
化合物(11)可以由化合物(2)和化合物(7)根据制备方法A制备。
化合物(Ib)可以通过使化合物(12)和化合物(13)进行吡唑成环反应来制备。待使用的试剂的实例包括O-(4-硝基苯甲酰基)羟胺等。
制备方法C
在化合物(I)中，化合物(Ic)可以根据以下方法制备。
Figure BDA0002379507200001371
化合物(Ic)可以通过使化合物(12)和化合物(14)进行吲唑成环反应来制备。待使用的还原剂的实例包括三丁基膦等。
制备方法D
在化合物(I)中，化合物(Id)可以根据以下方法制备。
Figure BDA0002379507200001372
化合物(Id)可以通过使化合物(19)进行分子内酰胺化反应来制备。待使用的试剂的实例包括与上述酰胺化反应中示例的试剂类似的试剂。
制备方法E
在化合物(I)中，化合物(Ie)可以根据以下方法制备。
Figure BDA0002379507200001381
化合物(Ie)可以通过使化合物(12)进行1,2,3-三唑成环反应来制备。待使用的试剂的实例包括对甲苯磺酰肼(20)和乙二醛(21)等的组合。
制备方法F
在化合物(I)中，化合物(If)可以根据以下方法制备。
(方案6)
Figure BDA0002379507200001382
化合物(If)可以通过使化合物(12)进行邻苯二甲酰亚胺形成反应来制备。待使用的试剂的实例包括邻苯二甲酸酐等。
制备方法G
在化合物(I)中，化合物(Ig)可以根据以下方法制备。
Figure BDA0002379507200001391
化合物(23)可以通过使化合物(22)和化合物(3)进行邻苯二甲酰亚胺形成反应来制备。酸的实例包括乙酸等。
在化合物(2)中，化合物(2a)可以根据以下方法制备。
Figure BDA0002379507200001392
化合物(29)可以通过使化合物(28)与一氧化碳进行偶联反应来制备。化合物(28)可以根据WO 2011/12191中描述的方法制备。
在化合物(4)中，化合物(4a)可以根据以下方法制备。
(方案9)
Figure BDA0002379507200001401
化合物(31)可以通过使化合物(30)进行二溴化反应来制备。试剂的实例包括与卤化反应中使用的试剂(NBS，溴)类似的试剂，等。
化合物(32)可以通过使化合物(31)进行水解反应来制备。待使用的试剂的实例包括硝酸银等。
化合物(6)也可以根据以下方法制备。
Figure BDA0002379507200001402
化合物(34)可以通过使化合物(33)进行环化反应来制备。待使用的酸的实例包括盐酸等。
化合物(6)也可以根据以下方法制备。
Figure BDA0002379507200001411
在化合物(1)中，化合物(1f)可以根据以下方法制备。
Figure BDA0002379507200001412
化合物(38)可以在一氧化碳气氛(0.5MPa)下通过将化合物(37)和化合物(24)使用钯催化剂和碱偶联来制备。钯催化剂的实例包括4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(别名：Xantophos)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)的组合等。碱的实例包括N,N-二环己基甲胺。
在各制备方法中用作原料的化合物(2)、(3)、(7)、(13)、(14)、(15)、(16)、(20)、(21)、(22)、(24)、(28)、(30)、(36)和(37)可以根据本身已知的方法制备。
化合物(I)的起始化合物和/或制备中间体可以形成盐。尽管该盐没有特别限制，只要可以进行反应即可，但其实例包括与化合物(I)任选形成的盐相似的盐，等。
关于化合物(I)的构型异构体(E、Z型)，它们可以在发生异构化时例如根据常规分离手段进行分离和纯化以得到纯的化合物，所述常规分离手段例如萃取、重结晶、蒸馏、色谱法等。另外，相应的纯的异构体也可以通过使用加热、酸催化剂、过渡金属络合物、金属催化剂、自由基催化剂、光照射、强碱催化剂等根据如下中描述的方法或与其类似的方法使双键异构化而得到：Shin Jikken Kagaku Kouza 14(The Chemical Society of Japaned.)，第251至253页，或4th Edition Jikken Kagaku Kouza 19(The Chemical Societyof Japan ed.)，第273至274页。
化合物(I)根据取代基的种类而包含立体异构体，且本发明涵盖各立体异构体及其混合物。
化合物(I)可以是水合物或非水合物。
当通过上述反应得到游离形式的目标产物时，可以将其根据常规方法转化为盐，或当得到为盐形式的目标产物时，可以将其根据常规方法转化为游离形式或其它盐。如此得到的化合物(I)也可以从反应混合物中根据已知方法进行分离和纯化，所述已知方法例如相转移、浓缩、溶剂萃取、蒸馏、结晶、重结晶、色谱法等。
当化合物(I)包含构型异构体、非对映异构体、构象异构体等时，根据需要，可以根据上述分离和纯化方法进行分离。另外，当化合物(I)为外消旋时，d-型和l-型可以根据常规光学拆分方法进行分离，所述常规光学拆分方法例如制备型高效液相色谱法(制备型HPLC)、超临界流体色谱法(制备型SFC)等。
如此得到的化合物(I)、其其它反应中间体及其起始化合物可以从反应混合物中根据本身已知的方法进行分离和纯化，所述方法例如萃取、浓缩、中和、过滤、蒸馏、重结晶、柱色谱法、薄层色谱法、制备型高效液相色谱法(制备型HPLC)、中压制备液相色谱法(中压制备型LC)等。
化合物(I)的盐可以根据本身已知的方法制备。例如，当化合物(I)为碱性化合物时，其可以通过加入无机酸或有机酸来制备，或当化合物(I)为酸性化合物时，其通过加入有机碱或无机碱来制备。
当化合物(I)包含光学异构体时，各光学异构体及其混合物都涵盖于本发明的范围内，并且根据需要，这些异构体可以根据本身已知的方法进行光学拆分或分别制备。
化合物(I)可以是晶体。
化合物(I)的晶体可以根据本身已知的结晶方法制备。
结晶方法的实例包括溶液结晶法、蒸气结晶法、熔体结晶法等。
“溶液结晶法”通常是通过改变与化合物的溶解度有关的因素(溶剂组成、pH、温度、离子强度、氧化还原状态等)或溶剂量，将不饱和状态转变为过饱和状态的方法。其具体实例包括浓缩法、缓慢冷却法、反应法(扩散法、电解法)、水热生长法、助熔剂法等。待使用的溶剂的实例包括芳族烃(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿等)、饱和烃(例如，己烷、庚烷、环己烷等)、醚(例如，乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷等)、腈(例如乙腈等)、酮(例如丙酮等)、亚砜(例如二甲亚砜等)、酰胺(例如，N,N-二甲基甲酰胺等)、酯(例如，乙酸乙酯，乙酸异丙酯等)、醇(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等)、水等。这些溶剂单独使用或两种或更多种以适宜比率(例如，1:1至1:100(体积比))组合使用。根据需要，可以使用籽晶。
“蒸气结晶法”为例如，汽化法(密封管法、气流法)、气相反应法、化学输运法等。
“熔体结晶法”为例如，常规冷冻法(拉晶法、温度梯度法、布里奇曼(Bridgman)法)、区域熔化法(区域匀化法、浮区法)、特殊生长法(VLS方法、液相外延法)等。
结晶方法的优选实例包括包含以下步骤的方法：在20℃至120℃将化合物(I)溶解在适宜溶剂(例如，醇，例如甲醇、乙醇等)中，并且将所得溶液冷却至不高于溶解温度的温度(例如，0至50℃，优选地0至20℃)，等。
例如，可以通过过滤等分离本发明的如此得到的晶体。
所得晶体的分析方法通常是通过粉末X射线衍射进行晶体分析的方法。作为确定晶体取向的方法，也可以使用机械方法或光学方法等。
通过上述制备方法得到的化合物(I)的晶体可以具有高纯度、高品质和低吸湿度，即使在一般条件长期保存后也不会变性，并且预期具有优越的稳定性。另外，其生物学特性(例如，药代动力学(吸收、分布、代谢、排泄)、功效表达等)也可以是优越的，并且作为药物可以非常有用。
化合物(I)可以为前体药物。化合物(I)的前体药物意指在活体内的生理学条件下，由于酶、胃酸等的反应，转化为化合物(I)的化合物，即，通过酶促氧化、还原、水解等转化为化合物(I)的化合物；由于胃酸等通过水解等转化为化合物(I)的化合物。化合物(I)的前体药物的实例包括通过使化合物(I)中的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化得到的化合物(例如，通过使化合物(I)中的氨基进行二十碳酰化(eicosanoylation)、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯(dioxolen)-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰基氧基甲基化或叔丁基化得到的化合物)；通过使化合物(I)中的羟基进行酰化、烷基化、磷酸化或硼化得到的化合物(例如，通过使化合物(I)中的羟基进行乙酰基化、棕榈酰化、丙酰基化、新戊酰基化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化得到的化合物)；通过使化合物(I)中的羧基进行酯化或酰胺化得到的化合物(例如，通过使化合物(I)中的羧基进行乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基氨基甲酯化、新戊酰基氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、邻苯二甲酸酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯化、环己基氧基羰基乙酯化或甲基酰胺化得到的化合物)等。这些化合物可以由化合物(I)根据本身已知的方法制备。
化合物(I)的前体药物也可以为，如“IYAKUHIN no KAIHATSU(Development ofPharmaceuticals)”,Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,Published by HIROKAWASHOTEN(1990)中所述，在生理学条件下转化为化合物(I)的化合物。
在本说明书中，化合物(I)和化合物(I)的前体药物有时统称为“本发明的化合物”。
化合物(I)可以为水合物、非水合物、溶剂合物或非溶剂合物。
另外，化合物(I)可以为标记或取代有同位素(例如，2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I)等的化合物。可以使用标记或取代有同位素的化合物，例如，作为正电子发射断层扫描(PET)中使用的示踪剂(PET示踪剂)，并且在医学诊断等领域中是有用的。
化合物(I)也包括其中1H为转化为2H(D)的氘转化形式。
化合物(I)也包括其互变异构体。
化合物(I)可以为药学上可接受的共晶或其盐。共晶或其盐意指在室温由两种或多种特殊固体组成的结晶物质，每种所述固体具有不同的物理性质(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶解性和稳定性)。共晶或其盐可以根据本身已知的方法根据共结晶法制备。
化合物(I)也可以用作PET示踪剂。
由于本发明的化合物具有优越的HDAC抑制作用，优选地II类HDAC抑制作用，更优选地HDAC6抑制作用，因此基于该作用也可以用作安全药物。
例如，可以预期包含本发明化合物的本发明药物显示出低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、致癌性)，和用于哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、牛、羊、猴子、人)作为HDAC相关疾病、优选地II类HDAC相关疾病、更优选地HDAC6相关疾病、更具体地下面(1)-(7)中描述的疾病的预防或治疗剂。
特别地，可以预期本发明的化合物表现出低的遗传毒性，因此，可以预期本发明的药物显示出低的遗传毒性。
(1)炎症性疾病(例如，急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化、炎症性骨病、炎症性肺病、炎症性肠病、腹腔疾病、肝炎、全身性炎症反应综合征(SIRS)、术后或创伤后炎症、肺炎、肾炎、脑膜炎、膀胱炎、咽喉炎、胃粘膜损伤、脊柱炎、关节炎、皮炎、慢性肺炎、支气管炎、肺梗塞、矽肺、肺结节病、糖尿病性肾病、葡萄膜炎、化脓性汗腺炎等)，
(2)自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎等)、干燥综合征、贝切特病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、盘状红斑狼疮、卡斯尔曼病、强直性脊柱炎、多发性肌炎、皮肌炎(DM)、结节性多发性动脉炎(PN)、混合性结缔组织病(MCTD)、硬皮病、深部红斑狼疮、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、I型糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、天疱疮、慢性活动性肝炎、重症肌无力、移植物抗宿主病、艾迪生氏病、免疫应答异常、关节炎、皮炎、放射性皮炎、原发性胆汁性肝硬化等)，
(3)骨关节退行性疾病(例如，类风湿关节炎、骨质疏松症、骨关节炎等)，
(4)肿瘤性疾病[例如，恶性肿瘤、血管生成性青光眼(angiogenesis glaucoma)、婴儿血管瘤、多发性骨髓瘤、慢性肉瘤、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、血管增生、恶病质、乳腺癌转移、癌症(例如，结直肠癌(例如，家族性结直肠癌、遗传性非息肉病性结直肠癌、胃肠道间质瘤等)、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤等)、间皮瘤、胰腺癌(例如，胰管癌等)、胃癌(例如，乳头状腺癌、粘液性腺癌、腺鳞癌等)、乳腺癌(例如，浸润性导管癌、原位导管癌、炎性乳腺癌等)、卵巢癌(例如，卵巢上皮癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度恶性潜能肿瘤等)、前列腺癌(例如，激素依赖性前列腺癌、非激素依赖性前列腺癌等)、肝癌(例如，原发性肝癌、肝外胆管癌等)、甲状腺癌(例如，甲状腺髓样癌等)、肾癌(例如，肾细胞癌，肾和泌尿管的移行细胞癌等)、子宫癌、脑肿瘤(例如，松果体星形细胞瘤(pineal astrocytoma)、毛细胞型星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤等)、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、血液癌等(包括多发性骨髓瘤)、垂体腺瘤、神经胶质瘤、听神经瘤、视网膜母细胞瘤、咽癌、喉癌、舌癌、胸腺瘤、食道癌、十二指肠癌、结直肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺内分泌肿瘤、胆管癌、胆囊癌、阴茎癌、泌尿管癌、睾丸肿瘤、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、绒膜疾病(cholionic disease)、阴道癌、皮肤癌、蕈样真菌病、基底细胞瘤、软组织肉瘤、恶性淋巴瘤、霍奇金病、骨髓增生异常综合征、成人T细胞白血病、慢性骨髓增生性疾病、胰腺内分泌肿瘤纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、原发部位不明癌症)、白血病(例如急性白血病)例如，急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病等)、慢性白血病(例如，慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞性白血病等)、骨髓增生异常综合征)、子宫肉瘤(例如混合性中胚叶瘤、子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜间质瘤等)、骨髓纤维化等]，
(5)神经变性疾病和/或中枢性疾病
(i)精神疾病[例如抑郁症、重度抑郁症、双相抑郁症、情绪障碍症、情感障碍(季节性情感障碍等)、复发性抑郁症、产后抑郁症、应激性障碍、抑郁症状、躁狂症、焦虑、普遍性焦虑障碍、焦虑综合征、惊恐障碍、恐惧症、社交恐惧症、社交焦虑障碍、强迫性障碍、创伤后应激综合征、创伤后应激障碍、图洛特氏综合征、自闭症、自闭症谱系综合征、脆性X综合征、雷特综合征、适应障碍、双相障碍、神经症、精神分裂症(例如阳性症状、阴性症状、认知症状(cognitive symptom))、与精神分裂症相伴的认知功能障碍、慢性疲劳综合征、焦虑神经症、强迫神经症、癫痫、焦虑、焦虑精神状态(anxious mental state)、情绪异常、环性气质、神经异常兴奋、昏厥、成瘾、低性欲(low sex drive)、注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神病性重度抑郁症、难治性重度抑郁症、治疗抵抗性抑郁症、遗传性痉挛性截瘫(hreditarysastic praplegia)]，
(ii)神经变性疾病[例如，阿尔茨海默病、阿尔茨海默型痴呆、阿尔茨海默型老年性痴呆症、帕金森病、肌肉萎缩症、与痴呆有关的帕金森病、亨廷顿舞蹈病、多发性梗塞性痴呆、额颞叶变性[进行性核上麻痹、皮质基底节变性、与MAPT突变(FTDP-17)有关的额颞叶痴呆与帕金森综合征、额颞叶痴呆、皮克病、嗜银颗粒痴呆等]、帕金森型痴呆症、尼曼-皮克综合征、唐氏病、血管性痴呆症、脑炎后帕金森综合征、路易体痴呆、鲁宾斯坦-泰比综合征、夏-马-图三氏病、HIV痴呆症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、运动神经元疾病(MND)、克雅氏病或朊病毒病、脑性麻痹、多发性硬化症、赖利-戴综合征]，
(iii)年龄相关的认知记忆障碍[例如年龄相关的记忆障碍、老年性痴呆症]，
(iv)睡眠障碍[例如内因性睡眠障碍(例如心理生理性不眠等)、外因性睡眠障碍、昼夜节律障碍(例如时区改变综合征(时差综合征)、倒班工作睡眠障碍、不规则型睡眠觉醒模式、睡眠时相延迟综合征、睡眠时相提前综合征、非24小时睡眠觉醒等)、类睡症、与内科或精神科障碍(例如慢性阻塞性肺疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、脑血管性痴呆症、精神分裂症、抑郁症、焦虑神经症)相关的睡眠障碍、应激性不眠症、不眠症、不眠性神经症、睡眠时无呼吸综合征]，
(v)由麻醉药、创伤性疾病或神经变性疾病等引起的呼吸抑制，
(vi)创伤性脑损伤、脑中风、神经性食欲不振、摄食障碍、神经性厌食症、食欲过旺、其它摄食障碍、酒精依赖症、酒精滥用、酒精性健忘症、酒精妄想症、酒精偏爱(alcoholpreference)、戒酒、酒精性精神病、酒精中毒、酒精性嫉妒、酒精性躁狂症、酒精依赖性精神障碍、酒精性精神病、嗜药症、药物恐惧症、药物癖、停药、偏头痛、应激性头痛、紧张性头痛、糖尿病性神经病、肥胖、糖尿病、肌肉痉挛、美尼尔病、植物神经性共济失调、脱毛症、青光眼、高血压、心脏病、心动过速、充血性心力衰竭、换气过度、支气管哮喘、无呼吸、婴儿猝死综合征、炎症性疾病、过敏性疾病、性无能、更年期障碍、不孕症、癌症、由HIV感染引起的免疫缺陷综合征、由应激引起的免疫缺陷综合征、脑脊髓膜炎、肢端肥大症、失禁、代谢综合征、骨质疏松症、消化性溃疡、肠易激综合征、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、应激性胃肠疾病、应激性呕吐、消化性溃疡、腹泻、便秘、术后肠梗阻，
(vii)疼痛，
(6)慢性心力衰竭或急性心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、缺血性心脏病、心肌病、心肌炎、瓣膜疾病，
(7)周围神经病变等。
本发明的药物可以优选地用作用于预防或治疗如下疾病的药剂：自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨关节退行性疾病、神经变性疾病、中枢性疾病、肿瘤性疾病或周围神经病变，更优选地炎症性肠病(优选地克罗恩病或溃疡性结肠炎)、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣、干燥综合征、贝切特综合征、多发性硬化症、移植物抗宿主病、阿尔茨海默病(优选地阿尔茨海默型痴呆)、精神分裂症、路易体痴呆、额颞叶变性[进行性核上麻痹、皮质基底节变性、与MAPT突变(FTDP-17)有关的额颞叶痴呆与帕金森综合征、额颞叶痴呆、皮克病、嗜银颗粒痴呆等]、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、鲁宾斯坦-泰比综合征、肌肉萎缩症、雷特综合征、肌萎缩性侧索硬化症、夏-马-图三氏病、抑郁症、遗传性痉挛性瘫痪、赖利-戴综合征、卡斯尔曼病、白血病、子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、恶病质或骨髓纤维化、慢性心力衰竭或急性心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、缺血性心脏病、心肌病、心肌炎、瓣膜疾病、周围神经病变等。
本发明的药物可以更优选地用作用于预防或治疗如下疾病的药剂：阿尔茨海默病、额颞叶变性[进行性核上麻痹、皮质基底节变性、与MAPT突变(FTDP-17)有关的额颞叶痴呆与帕金森综合征、额颞叶痴呆、皮克病、嗜银颗粒痴呆等]等，特别是阿尔茨海默病或进行性核上麻痹。
此处，疾病的上述“预防”意指，例如，向由于与疾病有关的一些因素而预期具有高风险发作但尚未发展为该疾病的患者或向已经发展为该疾病但不具有主观症状的患者给药包含本发明的化合物的药物，或向担心在疾病治疗后表现出疾病复发的患者给药包含本发明的化合物的药物。
包含本发明的化合物的药物可以根据作为药物制剂的制备方法而本身已知的方法(例如日本药典中描述的方法等)单独地或通过与药理学上可接受的载体混合并且以如下形式来安全地给药：例如片剂(包括糖衣片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、含片等)、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊剂、微胶囊剂)、锭剂、糖浆剂、液剂、乳剂、悬浮剂、释放控制制剂(例如速释制剂、缓释制剂、缓释微胶囊剂)、气溶胶剂、薄膜剂(例如口腔崩解薄膜、口腔粘膜贴附薄膜)、注射剂(例如皮下注射剂、静脉内注射剂、肌肉内注射剂、腹腔内注射剂)、点滴剂、经皮吸收型制剂、乳膏、软膏剂、洗剂、贴附剂、栓剂(例如肛门栓剂、阴道栓剂)、颗粒剂、经鼻剂、经肺剂(吸入剂)、滴眼剂等，口服或肠胃外(例如静脉内、肌肉内、皮下、器官内、鼻腔内、皮内、滴注、脑内、直肠内、阴道内、腹腔内和肿瘤内给药，向肿瘤附近给药和向病灶给药)。
本发明的药物中本发明的化合物的含量为整个药物重量的约0.01至100％。本发明的药物剂量可以根据给药对象、给药途径、疾病等而改变。例如，对于口服给药至患有神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、进行性核上麻痹等)的患者(体重约60kg)，可以每天一次至几次给药约0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重、优选地约0.05mg/kg体重至约25mg/kg体重、更优选地约0.1mg/kg体重至约2mg/kg体重的活性成分(化合物(I))。
药学上可接受的载体的实例包括常规用作制剂材料的各种有机或无机载体材料，例如用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂；或用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、无痛剂等。此外，根据需要，也可以适当地以适当量使用普通添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、湿润剂等。
本发明的药物作为缓释制剂的剂量取决于化合物(I)的种类和含量、剂型、药物缓释期、给药对象动物(例如，哺乳动物，例如小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔子、猫、狗、牛、马、猪、羊、猴子、人等)和给药对象。例如，对于肠胃外给药的施用，需要每1周从给药制剂中释放约0.1至约100mg的化合物(I)。
赋形剂的实例包括乳糖、白糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素和轻质无水硅酸。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和胶体二氧化硅。
粘合剂的实例包括结晶纤维素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。
崩解剂的实例包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠和L-羟丙基纤维素。
溶剂的实例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油和橄榄油。
增溶剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、和碳酸钠、柠檬酸钠。
悬浮剂的实例包括例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等表面活性剂；例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子。
等渗剂的实例包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、甘油和D-甘露糖醇。
缓冲剂的实例包括例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐等的缓冲溶液。
无痛剂的实例包括苄醇。
防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸和α-生育酚。
为了预防或治疗各种疾病，本发明的化合物也可以与其它药物(以下称为伴随药物)一起使用。在下文中，当本发明的化合物与其它药物一起使用时待使用的药物称为“本发明的组合药剂”。
例如，当本发明的化合物用作HDAC抑制剂、优选地II类HDAC抑制剂、更优选地HDAC6抑制剂时，其可以与以下药物一起使用。
安定药(地西泮、劳拉西泮、氯卓酸钾、奥沙西泮、氯氮卓、美达西泮、奥沙唑仑、氯噁唑仑、氯噻西泮、溴西泮、依替唑仑、氟地西泮、羟嗪、硝西泮、三唑仑、阿普唑仑等)，
抗精神病药(盐酸氯丙嗪、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、盐酸甲硫哒嗪、马来酸奋乃静、氟奋乃静庚酸酯、马来酸丙氯拉嗪、马来酸甲氧异丁嗪、盐酸异丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平、二盐酸三氟拉嗪、盐酸氟奋乃静、奥氮平、富马酸喹硫平、利培酮、阿立哌唑、溴哌利多、螺哌隆、利舍平、盐酸氯卡帕明、舒必利、佐替平、替沃噻吨等)，
抗颠痫药(苯妥英、乙琥胺、乙酰唑胺、氯氮卓、三甲双酮、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、舒噻美、丙戊酸钠、氯硝西泮、地西泮、硝西泮等)，
用于躁狂性精神病的抗抑郁治疗药物[三环类或四环类抗抑郁药(盐酸丙米嗪、盐酸氯米帕明、盐酸地昔帕明、盐酸阿米替林、盐酸去甲替林、阿莫沙平、盐酸米安色林、盐酸马普替林等)、诺昔替林、苯乙肼、舒必利、盐酸曲唑酮、碳酸锂、选择性血清素再摄取抑制剂(马来酸氟伏沙明、盐酸氟西汀、氢溴酸西酞普兰、盐酸舍曲林、盐酸帕罗西汀、盐酸帕罗西汀水合物、草酸依他普仑等)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(盐酸文拉法辛、盐酸度洛西汀、盐酸文拉法辛等)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(甲磺酸瑞波西汀等)、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(盐酸安非他酮等)、米氮平、盐酸曲唑酮、盐酸奈法唑酮、马来酸司普替林、5-HT1A激动剂(盐酸丁螺环酮、柠檬酸坦度螺酮、盐酸奥沙莫唑坦(osemozotan))等]，
苯二氮卓(氯硝西泮等)、L型钙通道抑制剂(普瑞巴林等)、5-HT1A激动剂(盐酸丁螺旋酮、柠檬酸坦度螺酮、盐酸奥沙莫唑坦等)、5-HT3拮抗剂(氰美马嗪等)、心脏非选择性β抑制剂(盐酸普奈洛尔、盐酸氧烯洛尔等)、组胺H1拮抗剂(盐酸羟嗪等)，
精神分裂症治疗药(氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利、氯氮平、盐酸三氟拉嗪、盐酸氟奋乃静、奥氮平、富马酸喹硫平、利培酮、阿立哌唑等)、CRF拮抗药、其它抗焦虑药(甲丙氨酯等)、速激肽拮抗药(MK-869、沙瑞度坦等)、作用于代谢型谷氨酸受体的药物、CCK拮抗药、β3肾上腺素拮抗剂(盐酸amibegron等)、GAT-1抑制剂(盐酸噻加宾等)、N-型钙通道抑制剂、II型碳酸肝酶抑制剂、NMDA甘氨酸部位激动剂、NMDA拮抗剂(美金刚等)、末梢性苯并二氮杂卓受体激动剂、加压素拮抗剂、加压素V1b拮抗剂、加压素V1a拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、阿片类拮抗剂、阿片类激动剂、尿苷、烟酸受体激动剂、甲状腺激素(T3、T4)、TSH、TRH、MAO抑制剂(硫酸苯乙肼、硫酸反苯环丙胺、吗氯贝胺等)、5-HT2A拮抗剂、5-HT2A反向激动剂、COMT抑制剂(恩他卡朋等)、双相障碍治疗药(碳酸锂、丙戊酸钠、拉莫三嗪、利鲁唑、非尔氨酯等)、大麻素CB1拮抗剂(利莫那班等)、FAAH抑制剂、钠通道抑制剂、抗ADHD药(盐酸哌醋甲酯、盐酸脱氧麻黄碱等)、酒精中毒治疗药、自闭症治疗药、慢性疲劳综合征治疗药、痉挛治疗药、纤维肌痛治疗药、头痛治疗药、不眠症治疗药(依替唑仑、佐匹克隆、三唑仑、唑吡坦(xolpidem)、雷美替胺、茚地普隆等)、戒烟治疗药、重症肌无力症治疗药、脑梗塞治疗药、躁狂性精神病治疗药、睡眠过多治疗药、疼痛治疗药、心情恶劣治疗药、家族性自主神经异常治疗药、男性及女性的性功能障碍治疗药、偏头痛治疗药、病态性赌博治疗药、不宁腿综合征治疗药、物质依赖症治疗药、酒精关联疾病的治疗药、过敏性肠道综合征治疗药、阿尔茨海默病治疗药(多奈哌齐、雪花胺、美金刚、卡巴拉汀等)、帕金森病治疗药(左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰、雷沙吉兰、唑尼沙胺、恩他卡朋、金刚烷胺、他利克索、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、阿扑吗啡、卡麦角林、培高利特、溴隐亭、伊曲茶碱、苯海索、比哌立登、吡咯庚汀、普罗吩胺、异丙嗪、屈昔多巴、盐酸金刚烷胺、甲磺酸溴隐亭、盐酸苯海索、盐酸司来吉兰、它们的组合等)、与痴呆相关的帕金森病治疗药(卡巴拉汀)、路易体痴呆症治疗药(多奈哌齐)、ALS治疗药(利鲁唑、神经营养因子等)、高脂血症治疗药如胆固醇降低药(抑制素系列(普伐他汀钠、阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀等)、贝特类(fibrate)(氯贝特等)、角鲨烯合成酶抑制剂)、行为异常或与痴呆症相关的漫游癖的治疗药(镇静药、抗焦虑药等)、细胞凋亡抑制剂、抗肥胖药、抗糖尿病药、高血压治疗药、低血压治疗药、风湿病治疗药(DMARD)、抗癌药、甲状旁腺功能减退症治疗药(PTH)、钙受体拮抗剂、性激素或其衍生物(黄体酮、雌二醇、苯甲雌二醇等)、神经元分化促进剂、神经再生促进剂、非甾体系抗炎症药(美洛昔康、替诺昔康、消炎痛、布洛芬、塞来考昔、罗非考昔、阿司匹林等)、类固醇(地塞米松、醋酸可的松等)、抗细胞因子药(TNF抑制剂、MAP激酶抑制剂等)、抗体药物、核酸或核酸衍生物、适体等。
对于组合使用，本发明的化合物和伴随药物的给药时间不受限制，并且本发明的化合物或伴随药物可以同时给药于给药对象，或可以在不同时间给药。伴随药物的剂量可以根据临床使用的剂量确定，并且可以根据给药对象、给药途径、疾病、组合等适当选择。
组合使用的给药形式没有特别限制，本发明的化合物和伴随药物仅需在给药时进行组合。这样的给药方式的实例包括以下：
(1)给药通过同时加工本发明的化合物和伴随药物得到的单一制剂，(2)通过同一给药途径同时给药分别制备的本发明的化合物和伴随药物的两种制剂，(3)通过同一给药途径以交错方式给药分别制备的本发明的化合物和伴随药物的两种制剂，(4)通过不同给药途径同时给药分别制备的本发明的化合物和伴随药物的两种制剂，(5)通过不同给药途径以交错方式(例如，以本发明的化合物和伴随药物的顺序给药，或以相反顺序给药)给药分别制备的本发明的化合物和伴随药物的两种制剂，等。
本发明的组合药剂中的本发明的化合物与伴随药物的混合比可以根据给药对象、给药途径、疾病等进行适当选择。
例如，尽管本发明的组合药剂中本发明的化合物的含量根据制剂形式而变化，但其通常为整个制剂的约0.01重量％至100重量％、优选地约0.1重量％至50重量％、更优选地约0.5重量％至20重量％。
本发明的组合药剂中伴随药物的含量根据制剂形式而变化，并且通常为整个制剂的约0.01重量％至100重量％、优选地约0.1重量％至50重量％、进一步优选地约0.5重量％至20重量％。
尽管本发明的组合药剂中添加剂例如载体等的含量根据制剂形式而变化，但其通常为约1重量％至99.99重量％、优选地约10重量％至90重量％，基于制剂。
当分别制备本发明的化合物和伴随药物时，可以采用相同的含量。
只要副作用不引起问题，就可以服用任意量的伴随药物。伴随药物的每日剂量根据严重程度、年龄、性别、体重、受试者的敏感性差异、给药周期、间隔和性质、药理学、药物制剂的种类、有效成分的种类等而变化，并且没有特别限制，在口服给药的情况下，药物的量例如通常基于每1kg哺乳动物为约0.001mg至2000mg、优选地约0.01mg至500mg、进一步优选地约0.1mg至100mg，并且其通常在一天内分开给药一次至四次。
当给药本发明的组合药剂时，本发明的化合物和伴随药物可以同时给药，或可以交错方式给药。当以一定时间间隔给药时，该间隔根据有效成分、剂型和给药方法而变化，例如，当首次给药伴随药物时，其中在给药伴随药物之后的1分钟至3天、优选地10分钟至1天、更优选地15分钟至1小时的时间范围内给药本发明的化合物的方法为实例。当首次给药本发明的化合物时，其中在给药本发明的化合物之后的1分钟至1天、优选地10分钟至6小时、更优选地15分钟至1小时的时间范围内给药伴随药物的方法为实例。
实施例
下文中，通过参考实施例、实验例和制剂例进行详细地说明本发明，其不应解释为限制性的，并且本发明可以在本发明的范围内进行改变。
以下实施例中，“室温”通常意指约10℃至约35℃。除非另有说明，否则对于混合溶剂所指的比率为体积混合比。除非另有说明，否则％意指重量％。
除非另有说明，否则实施例中通过柱色谱的洗脱在通过TLC(薄层色谱法)的观察下进行。在通过TLC的观察中，使用由Merck制造的60F254作为TLC板，使用在柱色谱中用作洗脱溶剂的溶剂作为展开溶剂，UV检测器用于检测。在硅胶柱色谱中，NH的指示意指使用氨基丙基硅烷键合的硅胶，二醇的指示意指使用3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合的硅胶。在制备型HPLC(高效液相色谱)中，C18的指示意指使用十八烷基键合的硅胶。除非另有说明，否则对于洗脱溶剂的比率为体积混合比。
为了分析1H NMR，使用ACD/SpecManager(商品名)软件等。有时不描述具有非常平缓的质子峰的羟基、氨基等的峰。
MS通过LC/MS测量。作为电离法，使用ESI方法或APCI方法。数据表示实际测量值(found)。尽管通常观察到分子离子峰，但有时观察到碎片离子。在盐的情况下，通常观察到分子离子峰或游离形式的碎片离子峰。
元素分析值(Anal.)描述为计算值(Calcd)和实际测量值(Found)。
利用来自Rigaku Ultima IV的Cu-Kα特征辐射测定粉末X射线衍射图，并且描述特征峰。
实施例中，使用以下缩写。
MS：质谱
M：摩尔浓度
N：当量浓度
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲亚砜
1H NMR：质子核磁共振
LC/MS：液相色谱-质谱联用仪
ESI：电喷雾离子化
APCI：大气压化学电离
AIBN：2,2’-偶氮二(异丁腈)
Boc2O：二碳酸二叔丁酯
CDI：1,1’-羰基二咪唑
CPME：环戊基甲基醚
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
DPPA：叠氮磷酸二苯酯
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
n-BuLi：正丁基锂
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
WSC·HCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐
实施例1
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((3S,4R)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)异吲哚啉-1-酮
A)((3S,4R)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向((3S,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.51g)、TEA(868.6mg)和THF(30mL)的混合物中缓慢加入4-氯丁酰氯(1.11g)。在0℃将混合物搅拌持续30min，向混合物中缓慢加入叔丁醇钾(2.29g，含量85％)，并且将混合物搅拌1h。向混合物中加入冰水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。有机层用0.1N盐酸和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(1.51g)。
MS，实际测量值：185.2。
B)1-((3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐
在室温将((3S,4R)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.51g)和4M氯化氢CPME溶液(20mL)的混合物搅拌18h。将混合物浓缩，残留物用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(1.01g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.54-1.75(1H,m)1.80-2.08(3H,m)2.14-2.38(2H,m)3.12-3.26(1H,m)3.29-3.47(3H,m)3.49-3.62(1H,m)3.67(1H,dd,J＝11.1,4.9Hz)3.77-3.96(2H,m)8.00(3H,brs)。
C)3-氧代-2-((3S,4R)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯
将4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(141.7mg)、1-((3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(125.3mg)、DIPEA(0.332mL)和DMF(2mL)的混合物在50℃搅拌5h，然后在室温持续3天。向混合物中加入1N盐酸，并且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(51.1mg)。
MS：[M+H]+359.2。
D)3-氧代-2-((3S,4R)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)异吲哚啉-5-碳酰肼
在50℃将3-氧代-2-((3S,4R)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯(198.2mg)、一水合肼(821.9mg)和乙醇(2mL)的混合物搅拌2h。将混合物浓缩，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯/THF萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(172.5mg)。
MS：[M+H]+359.2。
E)6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((3S,4R)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)异吲哚啉-1-酮
在80℃将3-氧代-2-((3S,4R)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)异吲哚啉-5-碳酰肼(171.7mg)、二氟乙酸酐(282.1mg)、TEA(163.3mg)和THF(10mL)的混合物搅拌2h。将混合物浓缩，并且将残留物在乙酸乙酯-水之间分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。在130℃在微波辐射下将所得残留物的一部分(240.2mg)、(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵内盐(别名：伯吉斯试剂)(395.1mg)和THF(5mL)的混合物搅拌1h。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，并且将所得固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(30.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.64-1.92(4H,m)1.93-2.16(2H,m)3.16-3.30(1H,m)3.42-3.68(3H,m)3.81(1H,dd,J＝10.9,4.7Hz)3.96(1H,dd,J＝11.4,3.9Hz)4.12(1H,td,J＝10.9,4.7Hz)4.46-4.69(3H,m)7.36-7.79(1H,m)7.88(1H,d,J＝8.1Hz)8.21(1H,d,J＝0.9Hz)8.28(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz)。
实施例3
((1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
A)2-((1R,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温向4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(13.4g)、((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(10.00g)和DMF(130mL)的混合物中加入DIPEA(19.51mL)，并且在室温将混合物搅拌过夜，然后在50℃持续3h，然后在80℃持续3h。将反应混合物冷却至0℃，向其中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(14.7g)。
MS，实际测量值：411.3。
B)((1R,2R)-2-(6-(肼基羰基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向2-((1R,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(12.2g)、THF(60mL)和甲醇(60mL)的混合物中加入一水合肼(6.09mL)和在80℃将混合物搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，向其中加入二异丙醚(300mL)，并且在室温将悬浮液搅拌30min。将固体通过过滤收集，得到标题化合物(11.2g)。
MS，实际测量值：289.1。
C)((1R,2R)-2-(6-((2-(二氟乙酰基)肼基)羰基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向((1R,2R)-2-(6-(肼基羰基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(11.2g)、TEA(6.01mL)和THF(110mL)的混合物中加入二氟乙酸酐(4.30mL)并且在室温将混合物搅拌1.5h。在室温向混合物中加入TEA(4.01mL)和二氟乙酸酐(2.87mL)，并且将混合物搅拌30min。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液/水稀释，并且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(8.57g)。
MS，实际测量值：367.1。
D)((1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向((1R,2R)-2-(6-((2-(二氟乙酰基)肼基)羰基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(8.56g)、TEA(3.83mL)和乙腈(100mL)的混合物中加入4-甲基苯磺酰氯(3.85g)，并且在室温将混合物搅拌3h。将混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(6.02g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.00(9H,s)，1.24-1.56(3H,m)，1.59-1.90(5H,m)，3.52(1H,d,J＝8.3Hz)，3.84-4.02(1H,m)，4.44-4.90(2H,m)，6.85(1H,d,J＝9.4Hz)，7.35-7.78(1H,m)，7.88(1H,d,J＝7.5Hz)，8.19(1H,s)，8.25(1H,d,J＝7.7Hz)。
实施例4
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1R,2R)-2-(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
A)((1R,2R)-2-(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在室温将3-氯丙烷-1-磺酰氯(0.638mL)、((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.072g)和吡啶(10mL)的混合物搅拌过夜。在室温将混合物加入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。在室温向所得残留物和DMF(12mL)的混合物中加入60％氢化钠(0.279g)，并且在室温将混合物搅拌1h。在室温将混合物加入饱和氯化铵水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.62g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.20-1.41(12H,m)，1.42-1.56(1H,m)，1.56-1.81(4H,m)，2.02-2.25(2H,m)，2.98-3.18(4H,m)，3.23-3.31(1H,m)，3.42(1H,td,J＝8.0,3.3Hz)，6.57(1H,d,J＝9.3Hz)。
B)(1R,2R)-2-(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)环己胺盐酸盐
在室温向((1R,2R)-2-(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.62g)和乙酸乙酯(3mL)的混合物中加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(3.00mL)，并且在室温将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩，得到标题化合物(0.47g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.12-1.31(2H,m)，1.31-1.49(1H,m)，1.51-1.85(4H,m)，2.09(1H,d,J＝12.7Hz)，2.15-2.28(1H,m)，2.30-2.42(1H,m)，3.01-3.20(3H,m)，3.22-3.41(3H,m)，7.98(3H,brs)。
C)2-((1R,2R)-2-(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
向(1R,2R)-2-(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)环己胺盐酸盐(98mg)和DMF(1mL)的混合物中加入DIPEA(0.200mL)、4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(110mg)和DMF(1mL)的混合物并且在室温将混合物搅拌4h，然后在50℃持续18h。在室温向混合物中加入1N盐酸，并且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(146mg)。
MS：[M+H]+393.1。
D)2-((1R,2R)-2-(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-碳酰肼
在50℃将2-((1R,2R)-2-(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(146mg)、一水合肼(0.361mL)和甲醇(2mL)的混合物搅拌2h。将混合物浓缩，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯-THF萃取两次。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(146mg)。
MS：[M+H]+393.2。
E)N'-(二氟乙酰基)-2-((1R,2R)-2-(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-碳酰肼
在室温向2-((1R,2R)-2-(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-碳酰肼(146mg)、TEA(0.078mL)和THF(4mL)的混合物中加入二氟乙酸酐(0.055mL)。在室温将混合物搅拌30min，并且浓缩，得到标题化合物(81mg)。
MS：[M+H]+471.2。
F)6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1R,2R)-2-(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
在室温将N'-(二氟乙酰基)-2-((1R,2R)-2-(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-碳酰肼(81mg)、4-甲基苯磺酰氯(98mg)、DIPEA(0.090mL)和乙腈(2mL)的混合物搅拌2h。在室温将混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(69mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31-1.47(2H,m)，1.55-1.91(7H,m)，2.05-2.21(1H,m)，2.84-3.04(2H,m)，3.12-3.23(1H,m)，3.35-3.48(1H,m)，3.52-3.66(1H,m)，4.11-4.29(1H,m)，4.56(2H,s)，7.36-7.77(1H,m)，7.87(1H,d,J＝7.3Hz)，8.21(1H,s)，8.26(1H,dd,J＝7.9,1.7Hz)。
实施例5
N-((1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)乙酰胺
A)2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮
在0℃将((1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(6.02g)和TFA(50mL)的混合物搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(NH，甲醇/乙酸乙酯)纯化，从乙酸乙酯/二异丙醚/己烷中结晶，得到标题化合物(3.70g)。
MS：[M+H]+349.2。
B)N-((1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)乙酰胺
在0℃向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮(60.0mg)、TEA(0.048mL)和THF(1mL)的混合物中加入乙酰氯(0.018mL)，并且在室温将混合物搅拌20min。将混合物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷，随后甲醇/乙酸乙酯)纯化，并且用乙醚洗涤，得到标题化合物(19.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.24-1.52(3H,m)，1.55(3H,s)，1.60-1.91(5H,m)，3.78-4.10(2H,m)，4.46-4.75(2H,m)，7.35-7.80(1H,m)，7.87(2H,d,J＝7.9Hz)，8.20(1H,d,J＝1.1Hz)，8.26(1H,dd,J＝7.9,1.7Hz)。
实施例6
N-((1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)-2,2,2-三氟乙酰胺
在0℃向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮(80mg)、TEA(0.038mL)和THF(1mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(0.034mL)，并且在室温将混合物搅拌4h。将混合物冷却至0℃，向其中加入TEA(0.038mL)和三氟乙酸酐(0.034mL)，并且在室温将混合物搅拌30min。将混合物在减压下浓缩而不温热，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(73.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.26-1.50(2H,m)，1.63-1.91(6H,m)，3.92-4.07(1H,m)，4.08-4.22(1H,m)，4.58(2H,s)，7.35-7.78(1H,m)，7.88(1H,d,J＝8.4Hz)，8.19(1H,d,J＝0.9Hz)，8.27(1H,dd,J＝8.0,1.7Hz)，9.46(1H,d,J＝8.9Hz)。
实施例10
((1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸甲酯
在室温向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮(120.0mg)和乙腈(5.0mL)的混合物中相继加入氯甲酸甲酯(0.032mL)和TEA(0.096mL)，并且将混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(140mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(3H,brs)，1.59-1.94(5H,m)，3.26(3H,s)，3.61(1H,d,J＝7.7Hz)，3.93-4.11(1H,m)，4.60(2H,s)，7.15(1H,d,J＝9.0Hz)，7.38-7.79(1H,m)，7.89(1H,d,J＝7.9Hz)，8.20(1H,s)，8.27(1H,dd,J＝7.9,1.7Hz)。
实施例18
(1S)-N-((1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)-2,2-二氟环丙烷甲酰胺
在室温向(1S)-2,2-二氟环丙烷甲酸(42.1mg)和THF(1mL)的混合物中加入草酰氯(0.063mL)。然后，向其中加入DMF(一滴)，然后在室温在氮气氛下将混合物搅拌10min。在0℃将混合物加入2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮(100mg)、TEA(0.240mL)和THF(1mL)的混合物中。然后，向其中加入THF(1mL)，并且在室温将混合物搅拌过夜。在0℃向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)、随后通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(65.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27-1.54(3H,m)，1.56-1.93(7H,m)，2.31-2.46(1H,m)，3.89-4.07(2H,m)，4.46-4.66(2H,m)，7.33-7.76(1H,m)，7.81(1H,d,J＝7.9Hz)，8.18(1H,d,J＝0.9Hz)，8.23(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz)，8.42(1H,d,J＝8.9Hz)。
实施例20
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1R,2R)-2-(2-氧代哌啶-1-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
A)((1R,2R)-2-(2-氧代哌啶-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g)、5-氯戊酰氯(0.689mL)和THF(20mL)的混合物中逐滴加入DIPEA(1.63mL)。在室温将混合物搅拌1h，向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。在0℃向所得残留物和DMF(20mL)的混合物加入60％氢化钠(0.411g)。在室温将混合物搅拌过夜，向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.28g)。
MS：[M+H]+297.3。
B)1-((1R,2R)-2-氨基环己基)哌啶-2-酮盐酸盐
在室温向((1R,2R)-2-(2-氧代哌啶-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(415mg)和乙酸乙酯(4mL)的混合物中加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(10mL)。在室温将混合物搅拌3h，并且浓缩，得到标题化合物(34mg)。
MS：[M+H]+197.2。
C)3-氧代-2-((1R,2R)-2-(2-氧代哌啶-1-基)环己基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温向1-((1R,2R)-2-氨基环己基)哌啶-2-酮盐酸盐(34mg)、DIPEA(0.076mL)和DMF(1mL)的混合物中加入4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(41.9mg)。在室温将混合物搅拌过夜，然后在50℃持续4h。向混合物中加入1N盐酸，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷，随后甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(27mg)。
MS：[M+H]+371.1。
D)3-氧代-2-((1R,2R)-2-(2-氧代哌啶-1-基)环己基)异吲哚啉-5-碳酰肼
在50℃将3-氧代-2-((1R,2R)-2-(2-氧代哌啶-1-基)环己基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯(27mg)、一水合肼(365mg)和甲醇(1mL)的混合物搅拌2h。将混合物浓缩，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯/THF萃取。将水层分离，用碳酸钾使水层达到饱和，并且用乙酸乙酯/THF萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(25mg)。
MS：[M+H]+371.2。
E)N'-(二氟乙酰基)-3-氧代-2-((1R,2R)-2-(2-氧代哌啶-1-基)环己基)异吲哚啉-5-碳酰肼
在室温向3-氧代-2-((1R,2R)-2-(2-氧代哌啶-1-基)环己基)异吲哚啉-5-碳酰肼(25mg)、TEA(0.014mL)和THF(2mL)的混合物中加入二氟乙酸酐(0.010mL)。在室温将混合物搅拌2h，向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将水层用碳酸钾达到饱和，并且用乙酸乙酯/THF萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(30mg)。
MS：[M+H]+449.2。
F)6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1R,2R)-2-(2-氧代哌啶-1-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
在室温向N'-(二氟乙酰基)-3-氧代-2-((1R,2R)-2-(2-氧代哌啶-1-基)环己基)异吲哚啉-5-碳酰肼(30mg)、DIPEA(0.035mL)和THF(5mL)的混合物中加入4-甲基苯磺酰氯(38.3mg)，并且在室温将混合物搅拌2h，然后在50℃持续1h。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷，随后甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(17mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.16-2.04(13H,m)，2.15-2.28(1H,m)，3.06-3.27(1H,m)，3.39-3.55(1H,m)，4.30-4.55(2H,m)，4.70-4.92(2H,m)，6.64-7.16(1H,m)，7.63(1H,d,J＝7.9Hz)，8.31(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz)，8.44-8.60(1H,m)。
实施例21
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1R,2R)-2-(2-氧代-1,3-氧氮杂环己烷(oxazinan)-3-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
A)((1R,2R)-2-(2-氧代-1,3-氧氮杂环己烷-3-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在100℃将((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.072g)、氯甲酸3-氯丙酯(0.603mL)和甲苯(10mL)的混合物搅拌过夜。在室温将混合物加入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。在室温向残留物和DMF(13mL)的混合物中加入60％氢化钠(0.323g)。在室温将混合物搅拌1h，在室温将其加入饱和氯化铵水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.73g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.06-1.31(3H,m)，1.37(9H,s)，1.48-1.79(5H,m)，1.80-1.95(2H,m)，3.13(1H,dt,J＝11.5,6.0Hz)，3.23-3.31(1H,m)，3.37-3.54(1H,m)，3.85(1H,brs)，3.95-4.18(2H,m)，6.63(1H,d,J＝9.3Hz)。
B)3-氧代-2-((1R,2R)-2-(2-氧代-1,3-氧氮杂环己烷-3-基)环己基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温向((1R,2R)-2-(2-氧代-1,3-氧氮杂环己烷-3-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.73g)和乙酸乙酯(4mL)的混合物中加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(4.00mL)。在室温将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩，得到3-((1R,2R)-2-氨基环己基)-1,3-氧氮杂环己烷-2-酮盐酸盐(0.60g)。在室温向所得3-((1R,2R)-2-氨基环己基)-1,3-氧氮杂环己烷-2-酮盐酸盐(90mg)和DMF(1mL)的混合物中加入DIPEA(0.200mL)、4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(110mg)和DMF(1mL)的混合物，并且在室温将混合物搅拌过夜。将混合物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(66mg)。
MS：[M+H]+373.2。
C)3-氧代-2-((1R,2R)-2-(2-氧代-1,3-氧氮杂环己烷-3-基)环己基)异吲哚啉-5-碳酰肼
在50℃将3-氧代-2-((1R,2R)-2-(2-氧代-1,3-氧氮杂环己烷-3-基)环己基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯(142mg)、一水合肼(0.370mL)和甲醇(4mL)的混合物搅拌过夜。将混合物浓缩，得到标题化合物(142mg)。
MS：[M+H]+373.2。
D)N'-(二氟乙酰基)-3-氧代-2-((1R,2R)-2-(2-氧代-1,3-氧氮杂环己烷-3-基)环己基)异吲哚啉-5-碳酰肼
在室温将3-氧代-2-((1R,2R)-2-(2-氧代-1,3-氧氮杂环己烷-3-基)环己基)异吲哚啉-5-碳酰肼(142mg)、二氟乙酸酐(0.095mL)、TEA(0.159mL)和THF(4mL)的混合物搅拌1h，并且浓缩，得到标题化合物(172mg)。
MS：[M+H]+451.2。
E)6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1R,2R)-2-(2-氧代-1,3-氧氮杂环己烷-3-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
在室温将N'-(二氟乙酰基)-3-氧代-2-((1R,2R)-2-(2-氧代-1,3-氧氮杂环己烷-3-基)环己基)异吲哚啉-5-碳酰肼(172mg)、4-甲基苯磺酰氯(218mg)、DIPEA(0.200mL)和乙腈(4mL)的混合物搅拌1h，并且浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(122mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33-1.92(10H,m)，3.09-3.26(2H,m)，3.34-3.41(1H,m)，3.83-4.12(3H,m)，4.49-4.70(2H,m)，7.38-7.76(1H,m)，7.87(1H,d,J＝7.9Hz)，8.21(1H,d,J＝0.9Hz)，8.27(1H,dd,J＝7.9,1.7Hz)。
实施例22
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1R,2R)-2-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
A)((1R,2R)-2-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在100℃将氯甲酸2-氯乙酯(0.619mL)、((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.072g)和甲苯(10mL)的混合物搅拌过夜。在室温将混合物加入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。在室温向所得残留物和DMF(15mL)的混合物中加入60％氢化钠(0.386g)，并且在室温将混合物搅拌1h。在室温将混合物加入饱和氯化铵水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.55g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.11-1.52(14H,m)，1.56-1.77(4H,m)，3.33-3.48(2H,m)，3.65(1H,td,J＝8.6,5.3Hz)，3.97-4.09(1H,m)，4.25(1H,td,J＝8.8,5.1Hz)，6.76(1H,d,J＝8.5Hz)。
B)3-((1R,2R)-2-氨基环己基)-1,3-噁唑烷-2-酮盐酸盐
在室温向((1R,2R)-2-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.55g)和乙酸乙酯(4mL)的混合物中加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(4.00mL)。在室温将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩，得到标题化合物(0.48g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.14-1.30(2H,m)，1.32-1.46(1H,m)，1.47-1.60(1H,m)，1.62-1.78(3H,m)，2.08(1H,d,J＝12.7Hz)，3.20(1H,td,J＝11.1,4.1Hz)，3.38-3.62(3H,m)，4.23-4.35(2H,m)，8.12(3H,brs)。
C)3-氧代-2-((1R,2R)-2-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)环己基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯
向3-((1R,2R)-2-氨基环己基)-1,3-噁唑烷-2-酮盐酸盐(110mg)和DMF(1mL)的混合物中加入DIPEA(0.261mL)、4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(144mg)和DMF(1mL)的混合物，并且在室温将混合物搅拌过夜。将反应混合物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(148mg)。
MS：[M+H]+359.2。
D)N'-(二氟乙酰基)-3-氧代-2-((1R,2R)-2-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)环己基)异吲哚啉-5-碳酰肼
在50℃将3-氧代-2-((1R,2R)-2-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)环己基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯(148mg)、一水合肼(0.401mL)和甲醇(4mL)的混合物搅拌过夜。将混合物浓缩。在室温将残留物、二氟乙酸酐(0.103mL)、TEA(0.172mL)和THF(4mL)的混合物搅拌1h。将混合物浓缩，得到标题化合物(180mg)。
MS：[M+H]+437.2。
E)6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1R,2R)-2-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
在室温将N'-(二氟乙酰基)-3-氧代-2-((1R,2R)-2-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)环己基)异吲哚啉-5-碳酰肼(180mg)、4-甲基苯磺酰氯(236mg)、DIPEA(0.216mL)和乙腈(4mL)的混合物搅拌2h，并且在室温将混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(120mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35-1.49(2H,m)，1.61-1.90(6H,m)，3.44-3.56(1H,m)，3.62-3.83(2H,m)，4.00-4.11(1H,m)，4.12-4.30(2H,m)，4.57(2H,s)，7.36-7.76(1H,m)，7.88(1H,d,J＝8.0Hz)，8.21(1H,d,J＝0.9Hz)，8.28(1H,dd,J＝7.9,1.7Hz)。
实施例28
N-((1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)-2,2-二氟乙酰胺
在0℃向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮(100mg)、TEA(0.048mL)和THF(1mL)的混合物中加入二氟乙酸酐(0.037mL)，并且在室温将混合物搅拌4h。将混合物在减压下浓缩而不温热，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(102mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.26-1.47(2H,m)，1.50-1.91(6H,m)，3.92-4.17(2H,m)，4.58(2H,s)，5.73-6.19(1H,m)，7.37-7.78(1H,m)，7.88(1H,d,J＝8.4Hz)，8.19(1H,d,J＝0.9Hz)，8.26(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz)，8.86(1H,d,J＝9.0Hz)。
实施例30
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1R,2R)-2-(3-氧代吗啉-4-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
A)((1R,2R)-2-(3-氧代吗啉-4-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)、DIPEA(0.326mL)和THF(10mL)的混合物中加入(2-氯乙氧基)乙酰氯(0.140mL)。在0℃将混合物搅拌1h，在0℃向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。在室温向残留物和DMF(10mL)的混合物中加入60％氢化钠(74.7mg)。在室温将混合物搅拌1h，并且在室温将混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(178mg)。
MS，实际测量值：199.1。
B)4-((1R,2R)-2-氨基环己基)吗啉-3-酮盐酸盐
在室温向((1R,2R)-2-(3-氧代吗啉-4-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(175mg)和乙酸乙酯(2mL)的混合物中加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(6mL)。在室温将混合物搅拌3h，并且将混合物浓缩，得到标题化合物(109mg)。
MS：[M+H]+199.3。
C)3-氧代-2-((1R,2R)-2-(3-氧代吗啉-4-基)环己基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温向4-((1R,2R)-2-氨基环己基)吗啉-3-酮盐酸盐(109mg)、DIPEA(0.243mL)和DMF(1mL)的混合物中加入4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(133mg)。在室温将混合物搅拌过夜，并且然后在50℃持续4h。向混合物中加入1N盐酸，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷，随后甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(132mg)。
MS：[M+H]+373.2。
D)6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1R,2R)-2-(3-氧代吗啉-4-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
在50℃将3-氧代-2-((1R,2R)-2-(3-氧代吗啉-4-基)环己基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯(132mg)、一水合肼(355mg)和甲醇(5mL)的混合物搅拌过夜，并且在减压下浓缩。在室温将残留物、DIPEA(0.185mL)、二氟乙酸酐(0.088mL)和THF(2mL)的混合物搅拌5min。然后，在室温向其中加入DIPEA(0.185mL)和4-甲基苯磺酰氯(203mg)。在50℃将混合物搅拌3h，并且将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)，随后通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(90mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32-1.51(2H,m)，1.64-1.95(6H,m)，3.22-3.44(2H,m)，3.47-3.60(2H,m)，3.77-3.93(2H,m)，4.22-4.37(1H,m)，4.48-4.70(3H,m)，7.36-7.80(1H,m)，7.86(1H,d,J＝7.9Hz)，8.18-8.33(2H,m)。
实施例31
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1R,2R)-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
A)((1R,2R)-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)和DMF(10mL)的混合物中加入1-氯-3-异氰酸基丙烷(0.262mL)。在室温将混合物搅拌1h，并且在0℃向其中加入60％氢化钠(112mg)和DMF(1mL)的混合物。在室温将混合物搅拌1h，并且在室温将混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(680mg)。
MS：[M+H]+298.3.
B)1-((1R,2R)-2-氨基环己基)四氢嘧啶-2(1H)-酮盐酸盐
向((1R,2R)-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(680mg)和乙酸乙酯(4mL)的混合物中加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(10mL)，并且在室温将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩，残留物用乙酸乙酯和己烷洗涤，得到标题化合物(344mg)。
MS：[M+H]+198.2。
C)3-氧代-2-((1R,2R)-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)环己基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温向1-((1R,2R)-2-氨基环己基)四氢嘧啶-2(1H)-酮盐酸盐(167mg)和DMF(1mL)的混合物中加入DIPEA(0.373mL)、4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(205mg)和DMF(1mL)的混合物。在室温将混合物搅拌过夜，然后在50℃持续4h。向混合物中加入1N盐酸，并且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层分离，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷，随后甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(182mg)。
MS：[M+H]+372.2。
D)6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1R,2R)-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
在50℃将3-氧代-2-((1R,2R)-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)环己基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯(96mg)、一水合肼(259mg)和甲醇(5mL)的混合物搅拌过夜，并且将混合物浓缩。在室温向残留物、DIPEA(0.135mL)和THF(2mL)的混合物中加入二氟乙酸酐(0.064mL)。反应混合物在室温搅拌5min，并且在室温向其中加入DIPEA(0.135mL)和4-甲基苯磺酰氯(148mg)。在50℃将混合物搅拌3h，并且在室温向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物搅拌1h，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)，随后通过硅胶柱色谱(NH，甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(62mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30-1.57(2H,m)，1.61-1.90(8H,m)，2.76-2.97(2H,m)，3.00-3.14(1H,m)，3.19-3.30(1H,m)，4.17-4.34(1H,m)，4.37-4.59(2H,m)，4.69-4.83(1H,m)，6.00(1H,brs)，7.27-7.77(1H,m)，7.85(1H,d,J＝7.7Hz)，8.18-8.31(2H,m)。
实施例40
N-((1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)-2,2-二氟丙酰胺
在室温向2,2-二氟丙酸(47.4mg)和THF(2.0mL)的混合物中逐滴加入草酰氯(0.038mL)，向其中加入DMF(一滴)，并且在室温将反应混合物搅拌30min。在0℃将该混合物逐滴加入2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮(100.0mg)、TEA(0.12mL)和THF(4.0mL)的混合物中，并且在室温将混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(126mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27-1.49(5H,m)，1.78(6H,brs)，3.94(1H,d,J＝9.6Hz)，4.09-4.25(1H,m)，4.48-4.69(2H,m)，7.32-7.77(1H,m)，7.88(1H,d,J＝7.9Hz)，8.18(1H,d,J＝0.9Hz)，8.27(1H,dd,J＝7.9,1.7Hz)，8.67(1H,d,J＝9.1Hz)。
实施例53
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1R,2R)-2-(4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
A)1-(2-(((1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基)乙基)环丙烷甲酸叔丁酯
在氮气氛下，在-78℃向二异丙胺(1.067g)和THF(10mL)的混合物中加入n-BuLi(1.6M己烷溶液，5.71mL)。在-78℃将混合物搅拌20min，并且向其中逐滴加入环丙烷甲酸叔丁酯(1.00g)和THF(10mL)的混合物。在-78℃在氮气氛下将混合物搅拌30min，并且向其中加入1-溴-2-氯乙烷(1.166mL)。将混合物温热至室温，并且在室温搅拌过夜。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化。在室温将残留物的一部分(150mg)、2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮(128mg)、四丁基碘化铵(13.53mg)、DIPEA(0.064mL)、碘化钠(54.9mg)和DMF(1mL)的混合物搅拌30min，然后在80℃过夜。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(24.5mg)。
MS：[M+H]+517.3。
B)6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1R,2R)-2-(4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
在室温将1-(2-(((1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基)乙基)环丙烷甲酸叔丁酯(24.5mg)和TFA(0.25mL)的混合物搅拌30min，并且将混合物在减压下浓缩。
在0℃向残留物的一半和吡啶(1mL)的混合物中加入WSC·HCl(9.59mg)，并且在室温将混合物搅拌过夜。然后，向其中加入WSC·HCl(9.59mg)，并且在室温将混合物搅拌4h。
类似地，在0℃向残留物的一半和吡啶(1mL)的混合物中加入1-(氯-1-吡咯烷基亚甲基)吡咯烷鎓六氟磷酸盐(16.63mg)，并且在室温将混合物搅拌过夜。
向各混合物中加入1N盐酸，并且将混合物合并，用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并且用乙醚洗涤，得到标题化合物(6.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ-0.10(1H,ddd,J＝9.9,6.6,3.3Hz)，0.26-0.37(1H,m)，0.46-0.65(2H,m)，1.40(2H,d,J＝14.8Hz)，1.65-1.98(8H,m)，3.24-3.44(2H,m)，3.53-3.66(1H,m)，4.14-4.36(1H,m)，4.44-4.69(2H,m)，7.37-7.75(1H,m)，7.84(1H,d,J＝7.9Hz)，8.19-8.22(1H,m)，8.25(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz)。
实施例54
2-((1R,2R)-2-(3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮
在氮气氛下，在-40℃向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮(50.0mg)和DMF(1mL)的混合物中加入庚烷-3,5-二酮(0.021mL)和O-(4-硝基苯甲酰基)羟胺(39.2mg)，并且在80℃将混合物搅拌3h。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(29.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.94-1.09(6H,m)，1.36-1.56(2H,m)，1.72-1.98(5H,m)，2.20-2.31(1H,m)，2.37-2.57(3H,m)，3.90-4.01(1H,m)，4.08-4.19(1H,m)，4.47(1H,d,J＝18.8Hz)，4.73(1H,td,J＝10.6,5.3Hz)，5.64(1H,s)，7.37-7.72(1H,m)，7.74(1H,d,J＝8.3Hz)，8.09-8.33(3H,m)。
实施例55
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1R,2R)-2-(2H-吲唑-2-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
在80℃将2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮(50.0mg)、2-硝基苯甲醛(21.69mg)和2-丙醇(1mL)的混合物搅拌4.5h。将混合物冷却至室温，向其中加入三丁基膦(0.107mL)，并且在80℃将混合物搅拌过夜。向其中再次加入三丁基膦(0.215mL)，并且在80℃将混合物搅拌5h。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(35.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.25-2.36(8H,m)，4.37-4.52(1H,m)，4.57-4.76(2H,m)，4.91-5.09(1H,m)，6.91(1H,ddd,J＝8.3,6.6,0.8Hz)，7.11(1H,ddd,J＝8.7,6.6,1.1Hz)，7.31-7.74(3H,m)，7.79(1H,d,J＝8.1Hz)，7.99(1H,d,J＝1.0Hz)，8.18(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz)，8.39(1H,d,J＝0.8Hz)。
实施例62
((1R,2R)-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
A)2-(溴甲基)吡啶-3,5-二甲酸二乙酯
将2-甲基吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(1.10g)、NBS(2.476g)、AIBN(0.114g)和(三氟甲基)苯(15mL)的混合物在回流下加热6h。在室温向混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(748.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(6H,q,J＝7.1Hz)，4.40(4H,qd,J＝7.1,4.5Hz)，5.03(2H,s)，8.64(1H,d,J＝2.2Hz)，9.19(1H,d,J＝2.1Hz)。
B)6-((1R,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在0℃向((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(92mg)、DIPEA(0.124mL)和DMF(1mL)的混合物中加入2-(溴甲基)吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(90.3mg)和DMF(1.5mL)的混合物。在室温将混合物搅拌过夜，并且然后在80℃持续4h。在0℃向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(48.8mg)。
MS：[M+H]+404.2。
C)((1R,2R)-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向6-((1R,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯(2.18g)、THF(10mL)和甲醇(10mL)的混合物中加入一水合肼(1.048mL)，并且在80℃将混合物搅拌5h。将混合物通过与甲苯共沸蒸发浓缩，所得残留物与TEA(1.130mL)和THF(15mL)混合，并且在0℃向其中加入二氟乙酸酐(0.806mL)。在室温将混合物搅拌30min。将混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和盐水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。在0℃向所得残留物和THF(30mL)的混合物中加入4-甲基苯磺酰氯(3.38g)和DIPEA(3.09mL)，并且在室温将混合物搅拌过夜。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.07g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.00(9H,s)，1.24-1.61(3H,m)，1.64-1.89(5H,m)，3.44-3.63(1H,m)，3.96-4.04(1H,m)，4.50-4.94(2H,m)，6.90(1H,d,J＝9.4Hz)，7.32-7.84(1H,m)，8.50(1H,d,J＝2.0Hz)，9.37(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例112
2-(2-溴苯基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮
A)2-(2-溴苯基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温将2-溴苯胺(0.172g)、4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(0.287g)、DIPEA(0.174mL)和DMF(1mL)的混合物搅拌过夜。在室温将混合物加入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸(1mL)中，并且在80℃将溶液搅拌过夜。将混合物浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.346g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.92(3H,s)，4.94(2H,s)，7.36-7.45(1H,m)，7.54(1H,td,J＝7.6,1.5Hz)，7.60-7.66(1H,m)，7.78-7.89(2H,m)，8.24-8.31(2H,m)。
B)2-(2-溴苯基)-N'-(二氟乙酰基)-3-氧代异吲哚啉-5-碳酰肼
在50℃将2-(2-溴苯基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(0.346g)、一水合肼(0.485mL)和甲醇(2mL)的混合物搅拌过夜。将混合物浓缩，并且在室温将所得残留物、二氟乙酸酐(0.249mL)、TEA(0.417mL)和THF(4mL)的混合物搅拌1h。将混合物浓缩，得到标题化合物(0.424g)。
MS：[M+H]+424.0,426.0。
C)2-(2-溴苯基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮
在室温将2-(2-溴苯基)-N'-(二氟乙酰基)-3-氧代异吲哚啉-5-碳酰肼(7.60g)、4-甲基苯磺酰氯(10.25g)、DIPEA(9.39mL)和乙腈(80mL)的混合物搅拌1h。将混合物浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(6.26g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.99(2H,s)，7.38-7.78(4H,m)，7.80-7.85(1H,m)，7.97(1H,dd,J＝7.9,0.7Hz)，8.33(1H,d,J＝0.9Hz)，8.39(1H,dd,J＝7.9,1.7Hz)。
实施例123
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1R,2R)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
在室温向乙二醛(0.082mL)、乙酸(0.01mL)和甲醇(0.8mL)的混合物中加入4-甲基苯磺酰肼(56.1mg)，并且在室温将混合物搅拌1h。在0℃向所得悬浮液中加入2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮(100mg)，并且在室温将混合物搅拌10天。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并且用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(26.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.46-1.69(2H,m)，1.81-2.24(6H,m)，4.45-4.75(3H,m)，4.91-5.11(1H,m)，7.37-7.75(2H,m)，7.85(1H,d,J＝7.9Hz)，8.05(1H,d,J＝1.0Hz)，8.21(1H,d,J＝1.0Hz)，8.24(1H,dd,J＝8.0,1.7Hz)。
实施例124
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氟-2-((1R,2R)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
A)1-((1R,2R)-2-氨基环己基)吡咯烷-2-酮盐酸盐
在0℃向((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1g)、DIPEA(1.63mL)和THF(10mL)的混合物中加入4-氯丁酰氯(0.627mL)。在0℃将混合物搅拌1h，在0℃向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。在室温向所得残留物和DMF(10mL)的混合物中加入60％氢化钠(0.373g)。在室温将混合物搅拌1h，并且在室温将混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化。向所得((1R,2R)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.318g)和乙酸乙酯(4mL)的混合物中加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(10mL)并且在室温将混合物搅拌3h。将混合物浓缩，并且将残留物用乙酸乙酯/己烷洗涤，得到标题化合物(906mg)。
MS：[M+H]+183.2。
B)5-氟-4-甲基间苯二甲酸二甲酯
在80℃在0.5MPa的一氧化碳气氛下将3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(11.58g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(2.88g)、TEA(10.95mL)和甲醇(160mL)的混合物搅拌6h。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯/甲醇，并且将混合物通过硅胶垫过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(8.86g)。
MS：[M+H]+227.2。
C)4-(溴甲基)-5-氟间苯二甲酸二甲酯
在室温向5-氟-4-甲基间苯二甲酸二甲酯(17.0g)、NBS(14.1g)和(三氟甲基)苯(200mL)的混合物中加入AIBN(1.23g)，并且在80℃将混合物搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃，并且向其中加入饱和硫代硫酸钠水溶液。将溶剂在减压下蒸发至一半体积，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(22.1g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.90(3H,s)，3.93(3H,s)，4.99(2H,d,J＝1.9Hz)，8.00(1H,dd,J＝10.0,1.7Hz)，8.26(1H,dd,J＝1.6,0.8Hz)。
D)7-氟-3-氧代-2-((1R,2R)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温向4-(溴甲基)-5-氟间苯二甲酸二甲酯(150mg)、1-((1R,2R)-2-氨基环己基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(108mg)和DMF(2mL)的混合物中逐滴加入DIPEA(0.257mL)，并且在相同温度将混合物搅拌过夜，然后在50℃持续2h，并且然后在70℃持续6h。将反应混合物冷却至0℃，向其中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(171mg)。
MS：[M+H]+375.2。
E)6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氟-2-((1R,2R)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
在室温向7-氟-3-氧代-2-((1R,2R)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯(171mg)和甲醇(2mL)的混合物中加入一水合肼(0.222mL)，并且在60℃将混合物搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩。在0℃向所得残留物、DIPEA(0.240mL)和THF(2mL)的混合物中加入二氟乙酸酐(0.114mL)，并且在室温将混合物搅拌30min。在0℃向其中加入DIPEA(0.241mL)和4-甲基苯磺酰氯(263mg)，并且在50℃将混合物搅拌1h。将反应混合物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(100mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.41(2H,brs)，1.57-1.92(9H,m)，1.97-2.10(1H,m)，3.21-3.32(1H,m)，3.36-3.49(1H,m)，3.96-4.10(1H,m)，4.13-4.26(1H,m)，4.66(2H,s)，7.58(1H,t,J＝51.2Hz)，8.06(1H,d,J＝1.1Hz)，8.11(1H,dd,J＝9.0,1.1Hz)。
实施例125
(3S,4R)-4-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
A)2-((3S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温向4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(1.143g)、(3S,4R)-4-氨基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.10g)和DMF(10mL)的混合物中逐滴加入DIPEA(1.664mL)，并且在室温将混合物搅拌过夜，然后在80℃过夜。将混合物冷却至0℃，向其中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(1.67g)。
MS，实际测量值：473.3。
B)(3S,4R)-4-(6-(肼基羰基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温向2-((3S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-苯基哌啶-4-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(1.67g)、甲醇(20mL)和THF(10mL)的混合物中加入一水合肼(0.719mL)，并且在70℃将混合物搅拌3h。然后，向其中加入一水合肼(0.719mL)，并且在80℃将混合物搅拌1h。然后，向其中加入乙醇(10mL)，并且在100℃将混合物搅拌3h。反应混合物在减压下浓缩，并且将残留物用乙醚洗涤，得到标题化合物(1.67g)。
MS，实际测量值：473.2。
C)(3S,4R)-4-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(3S,4R)-4-(6-(肼基羰基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.67g)、二氟乙酸酐(0.553mL)和THF(20mL)的混合物中逐滴加入TEA(0.775mL)，并且在室温将混合物搅拌30min。在0℃向其中加入二氟乙酸酐(0.553mL)和TEA(0.775mL)，并且在室温将混合物搅拌20min。在0℃向其中加入二氟乙酸酐(0.553mL)和TEA(0.775mL)，并且在室温将混合物搅拌10min。将混合物冷却至0℃，向其中加入4-甲基苯磺酰氯(3.53g)和DIPEA(3.24mL)，并且在室温将混合物搅拌过夜。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.42g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.42(9H,brs)，1.80-2.10(2H,m)，2.88-3.29(2H,m)，3.33-3.52(2H,m)，4.14-4.38(3H,m)，4.54-4.65(1H,m)，7.07-7.23(5H,m)，7.39-7.78(2H,m)，8.19(1H,dd,J＝7.9,1.7Hz)，8.24(1H,d,J＝0.8Hz)。
实施例139
6-苄基-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
A)2-(二溴甲基)吡啶-3,5-二甲酸二乙酯
在室温向2-甲基吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(1.02g)、乙酸钠(1.76g)和乙酸(10mL)的混合物中加入溴(0.551mL)。在100℃将混合物搅拌30min。将不溶物通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。在0℃向残留物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.74g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(6H,td,J＝7.1,4.7Hz)，4.41(4H,qd,J＝7.1,1.6Hz)，7.83(1H,s)，8.60(1H,d,J＝2.1Hz)，9.33(1H,d,J＝2.2Hz)。
B)6-苄基-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将2-(二溴甲基)吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(1.004g)、硝酸银(1.295g)、乙醇(7.5mL)和水(2.5mL)的混合物在回流下加热过夜。将不溶物通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩，并且通过与乙醇和甲苯共沸蒸发浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(14mL)，并且在室温将混合物搅拌30min。将不溶物通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩，通过与水和甲苯共沸蒸发三次进行浓缩。在0℃向所得残留物(800.8mg，含量80％)、苄胺(0.291mL)、乙酸(1mL)和乙腈(10mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1009mg)。在室温将混合物搅拌64h。在0℃向混合物中加入乙醇和饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(290.0mg)。
MS：[M+H]+297.1。
C)6-苄基-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在室温向6-苄基-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯(150.0mg)、THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的混合物中加入一水合肼(0.491mL)。将混合物在回流下加热1h。将混合物在减压下浓缩，并且通过与甲醇和甲苯共沸蒸发浓缩。在0℃向残留物、DIPEA(0.265mL)和THF(3mL)的混合物加入二氟乙酸酐(0.126mL)。在室温将混合物搅拌1h。在室温向混合物中加入DIPEA(0.265mL)和4-甲基苯磺酰氯(290mg)，并且在50℃将混合物搅拌1h。在0℃向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)，随后通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(39.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.61(2H,s)，4.81(2H,s)，7.25-7.42(5H,m)，7.43-7.83(1H,m)，8.58(1H,d,J＝2.0Hz)，9.39(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例142
((1R,2R)-2-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸苄酯
A)2-((1R,2R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)环己基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-甲酸
在100℃将((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(285mg)、1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酸(192mg)和乙酸(2mL)的混合物搅拌1天。将反应混合物浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(275mg)。
MS：[M+H]+423.1。
B)2-((2-((1R,2R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)环己基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)羰基)肼甲酸叔丁酯
在室温将肼甲酸叔丁酯(172mg)、2-((1R,2R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)环己基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-甲酸(275mg)、HATU(743mg)、TEA(0.272mL)和DMF(3mL)的混合物搅拌过夜，并且然后在80℃持续2h。将混合物浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(340mg)。
MS，实际测量值：437.2。
C)((1R,2R)-2-(5-(肼基羰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸苄酯盐酸盐
在室温向2-((2-((1R,2R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)环己基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)羰基)肼甲酸叔丁酯(0.34g)和乙酸乙酯(3mL)的混合物中加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(3.00mL)。在室温将混合物搅拌3h，并且浓缩，得到标题化合物(0.299g)。
MS：[M+H]+437.2。
D)((1R,2R)-2-(5-((2-(二氟乙酰基)肼基)羰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸苄酯
在室温将((1R,2R)-2-(5-(肼基羰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(0.299g)、二氟乙酸酐(0.235mL)、TEA(0.439mL)和THF(2mL)的混合物搅拌过夜，并且将混合物浓缩，得到标题化合物(0.325g)。
MS：[M+H]+515.2。
E)((1R,2R)-2-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸苄酯
在室温将((1R,2R)-2-(5-((2-(二氟乙酰基)肼基)羰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸苄酯(325mg)、4-甲基苯磺酰氯(359mg)、DIPEA(0.33mL)和乙腈(2mL)的混合物搅拌1h，并且将反应混合物在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(201mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.14-1.55(3H,m)，1.67-1.94(4H,m)，2.17-2.37(1H,m)，3.88(1H,td,J＝11.4,4.0Hz)，4.03(1H,d,J＝7.2Hz)，4.55-4.81(2H,m)，6.94-7.08(2H,m)，7.08-7.19(3H,m)，7.31(1H,d,J＝8.6Hz)，7.42-7.83(1H,m)，8.05(1H,d,J＝7.7Hz)，8.24(1H,s)，8.45(1H,dd,J＝7.8,1.5Hz)。
实施例149
N-((1R,2R)-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺
A)6-((1R,2R)-2-氨基环己基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在室温将((1R,2R)-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(2.07g)和TFA(20mL)的混合物搅拌30min。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.52g)。
MS：[M+H]+350.2。
B)N-((1R,2R)-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺
在室温向1-(三氟甲基)环丙烷甲酸(68.4mg)和THF(1mL)的混合物中加入草酰氯(0.058mL)。向其中加入DMF(一滴)，然后在室温在氮气氛下将混合物搅拌10min。在0℃将混合物逐滴加入6-((1R,2R)-2-氨基环己基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(77.5mg)、TEA(0.186mL)和THF(1mL)的混合物中，并且在室温将混合物搅拌30min。将混合物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并且用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(50.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.80-1.46(6H,m)，1.56-1.89(6H,m)，3.86-4.21(2H,m)，4.55-4.72(2H,m)，7.41-7.77(1H,m)，7.79(1H,d,J＝8.9Hz)，8.51(1H,d,J＝2.0Hz)，9.38(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例154
(1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基氨基甲酸甲酯
A)((1R,2R)-2-((甲基氨基甲酰基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(300mg)和THF(6.0mL)的混合物中加入CDI(249mg)，并且在室温将混合物搅拌过夜。在室温向混合物中加入甲胺(2M THF溶液，2.09mL)，并且将混合物搅拌3h。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物在0.5N盐酸和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，通过硅胶垫过滤，并且将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(374mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.18(4H,d,J＝5.9Hz)，1.36(9H,s)，1.53-1.95(4H,m)，2.53(3H,s)，3.24-3.32(1H,m)，4.34(1H,d,J＝4.2Hz)，6.65(1H,d,J＝8.9Hz)，6.89(1H,d,J＝4.0Hz)。
B)2-((1R,2R)-2-((甲基氨基甲酰基)氧基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温将((1R,2R)-2-((甲基氨基甲酰基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(372mg)溶解在TFA(4.0mL)中，并且搅拌溶液1h。反应混合物在减压下浓缩。在室温向残留物、4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(392mg)和DMF(4.00mL)的混合物中逐滴加入TEA(0.686mL)，并且在室温将混合物搅拌2h，在60℃加热过夜。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离的有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。残留物溶解在乙酸(4.00mL)中并且在50℃将溶液加热2h。反应混合物在减压下浓缩，并且残留物通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(277mg)。
MS：[M+H]+347.2。
C)(1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基氨基甲酸甲酯
在室温向2-((1R,2R)-2-((甲基氨基甲酰基)氧基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(272mg)和甲醇(4.0mL)的混合物中加入一水合肼(0.762mL)，并且在60℃将混合物加热持续3h。反应混合物在减压下浓缩，并且与乙醇/甲苯进行共沸蒸发。在室温向所得残留物、DIPEA(0.276mL)和THF(4.0mL)的混合物中逐滴加入二氟乙酸酐(0.148mL)，并且将混合物搅拌1h。在室温向反应混合物中加入DIPEA(0.276mL)和4-甲基苯磺酰氯(226mg)，并且将混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(260mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(3H,d,J＝6.4Hz)，1.76(4H,brs)，2.02(1H,brs)，2.32(3H,d,J＝4.5Hz)，4.14(1H,td,J＝10.5,5.1Hz)，4.43-4.69(2H,m)，4.74-4.89(1H,m)，6.88(1H,q,J＝4.3Hz)，7.38-7.79(1H,m)，7.89(1H,d,J＝7.9Hz)，8.20(1H,d,J＝0.9Hz)，8.27(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz)。
实施例157
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1R,2R)-2-(3-甲基-2-氧代咪唑啉-1-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
A)(1R,2R)-环己烷-1,2-二基二氨基甲酸苄基叔丁酯
在0℃向((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(3.00g)、碳酸钠(2.97g)、THF(90mL)和水(30mL)的混合物中加入氯甲酸苄酯(2.40mL)，并且在室温将混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(4.24g)。
MS，实际测量值：249.2。
B)((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸苄酯盐酸盐
在室温向(1R,2R)-环己烷-1,2-二基二氨基甲酸苄基叔丁酯(1.40g)和乙酸乙酯(4mL)的混合物中加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(4.00mL)。在室温将混合物搅拌5h，并且浓缩，得到标题化合物(0.99g)。
MS：[M+H]+249.2。
C)((1R,2R)-2-((2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)氨基)环己基)氨基甲酸苄酯
在室温将(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基甲酯(191mg)、((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(285mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(636mg)、乙酸(0.172mL)和甲醇(3mL)的混合物搅拌过夜。在室温将混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(269mg)。
MS：[M+H]+406.3。
D)((1R,2R)-2-((2-(甲基氨基)乙基)氨基)环己基)氨基甲酸苄酯二盐酸盐
在室温向((1R,2R)-2-((2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)氨基)环己基)氨基甲酸苄酯(230mg)和乙酸乙酯(2mL)的混合物中加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(4mL)。在室温将混合物搅拌2h，并且浓缩，得到标题化合物(221mg)。
MS：[M+H]+306.2。
E)((1R,2R)-2-(3-甲基-2-氧代咪唑啉-1-基)环己基)氨基甲酸苄酯
在室温将((1R,2R)-2-((2-(甲基氨基)乙基)氨基)环己基)氨基甲酸苄酯二盐酸盐(188mg)、CDI(242mg)、DBU(0.374mL)和THF(3mL)的混合物搅拌过夜，并且在回流下加热1h。将混合物浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(169mg)。
MS：[M+H]+332.2。
F)1-((1R,2R)-2-氨基环己基)-3-甲基咪唑啉-2-酮
在室温在气球压力下将((1R,2R)-2-(3-甲基-2-氧代咪唑啉-1-基)环己基)氨基甲酸苄酯(169mg)、10％钯炭(50％含水产物，15mg)和THF(5mL)的混合物氢化过夜。过滤除去催化剂，并且将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(78mg)。产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.97-1.47(7H,m)，1.54-1.70(2H,m)，1.76-1.88(1H,m)，2.62(3H,s)，3.09-3.27(6H,m)。
G)2-((1R,2R)-2-(3-甲基-2-氧代咪唑啉-1-基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温将1-((1R,2R)-2-氨基环己基)-3-甲基咪唑啉-2-酮(78mg)、DIPEA(0.069mL)、4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(114mg)和DMF(4mL)的混合物搅拌过夜。将混合物浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(82mg)。
MS：[M+H]+372.2。
H)2-((1R,2R)-2-(3-甲基-2-氧代咪唑啉-1-基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-碳酰肼
在50℃将2-((1R,2R)-2-(3-甲基-2-氧代咪唑啉-1-基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(56.7mg)、一水合肼(0.074mL)和甲醇(2mL)的混合物搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(56.7mg)。
MS：[M+H]+372.2。
I)6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1R,2R)-2-(3-甲基-2-氧代咪唑啉-1-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
在室温将2-((1R,2R)-2-(3-甲基-2-氧代咪唑啉-1-基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-碳酰肼(56.7mg)、二氟乙酸酐(0.038mL)、TEA(0.064mL)和THF(2mL)的混合物搅拌1h，并且将混合物浓缩。在室温将残留物、4-甲基苯磺酰氯(195mg)、DIPEA(0.178mL)和乙腈(3mL)的混合物搅拌3h，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(26mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(2H,brs)，1.56-1.90(6H,m)，2.32(3H,s)，2.94-3.18(2H,m)，3.19-3.30(1H,m)，3.35-3.52(1H,m)，3.81(1H,td,J＝10.9,4.8Hz)，4.14-4.28(1H,m)，4.48-4.66(2H,m)，7.38-7.75(1H,m)，7.87(1H,d,J＝7.9Hz)，8.19(1H,d,J＝0.9Hz)，8.26(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz)。
实施例167
((3S,4R)-4-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氟-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯
A)((3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐
在室温向(3S,4R)-四氢-2H-吡喃-3,4-二基二氨基甲酸苄基叔丁酯(3.45g)和乙酸乙酯(20ml)的混合物中加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(20mL)。在室温将混合物搅拌5h。将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(2.77g)。
MS：[M+H]+251.2。
B)2-((3S,4R)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温向4-(溴甲基)-5-氟间苯二甲酸二甲酯(2.95g)、((3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(2.77g)和DMF(30mL)的混合物中逐滴加入DIPEA(4.04mL)。在室温将混合物搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，向其中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(3.25g)。
MS：[M+H]+443.2。
C)2-((3S,4R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温在气球压力下将2-((3S,4R)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(2.22g)、20％氢氧化钯炭(约50％含水产物，0.2g)、Boc2O(1.398mL)和THF(50mL)的混合物氢化过夜。过滤除去催化剂，并且将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(2.049g)。
MS，实际测量值：309.2。
D)((3S,4R)-4-(4-氟-6-(肼基羰基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在50℃将一水合肼(6.06mL)、2-((3S,4R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(2.55g)和甲醇(30mL)的混合物搅拌4h。将混合物浓缩，得到标题化合物(2.55g)。
MS，实际测量值：309.2。
E)((3S,4R)-4-(6-((2-(二氟乙酰基)肼基)羰基)-4-氟-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温将((3S,4R)-4-(4-氟-6-(肼基羰基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.55g)、二氟乙酸酐(1.552mL)、TEA(2.60mL)和THF(30mL)的混合物搅拌1h。将混合物浓缩，得到标题化合物(3.04g)。
MS，实际测量值：387.1。
F)((3S,4R)-4-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氟-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温将((3S,4R)-4-(6-((2-(二氟乙酰基)肼基)羰基)-4-氟-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.04g)、4-甲基苯磺酰氯(3.57g)、DIPEA(3.27mL)和乙腈(30mL)的混合物搅拌1h。将混合物在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.96g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.01-1.19(9H,m)，1.76(1H,dd,J＝12.8,3.7Hz)，1.92-2.10(1H,m)，3.26(1H,t,J＝10.6Hz)，3.38(1H,t,J＝11.1Hz)，3.60-3.77(1H,m)，3.82(1H,dd,J＝10.8,4.8Hz)，3.95(1H,dd,J＝11.6,3.6Hz)，4.12-4.27(1H,m)，4.66-4.85(2H,m)，6.95(1H,d,J＝9.4Hz)，7.38-7.77(1H,m)，8.08(1H,s)，8.10-8.16(1H,m)。
实施例174
N-((3S,4R)-3-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氟-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺
A)2-((3S,4R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在0℃向4-(溴甲基)-5-氟间苯二甲酸二甲酯(2.65g)、((3S,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.879g)和DMF(20.0mL)的混合物中逐滴加入DIPEA(3.63mL)，并且在室温将混合物搅拌2h。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离的有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸(20.0mL)中并且在50℃将溶液搅拌3h。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(3.55g)。
MS，实际测量值：309.1。
B)((3S,4R)-3-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氟-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向2-((3S,4R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(3.60g)和甲醇(25.0mL)的混合物中加入一水合肼(4.28mL)，并且在60℃将混合物搅拌4h。将混合物在减压下浓缩。在室温向所得残留物、DIPEA(3.07mL)和THF(25.0mL)的混合物中逐滴加入二氟乙酸酐(1.75mL)，并且将混合物搅拌过夜。在室温向该混合物中加入DIPEA(3.07mL)和4-甲基苯磺酰氯(2.52g)，并且在室温将混合物搅拌1h，并且然后在60℃持续2h。在室温向该混合物中加入DIPEA(3.07mL)和4-甲基苯磺酰氯(2.52g)，并且在60℃将混合物加热1h。将混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.80g)。
MS，实际测量值：369.2。
C)2-((3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮
在室温将((3S,4R)-3-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氟-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.76g)溶解在TFA(10.0mL)中，并且在室温将混合物搅拌3h。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(NH，甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.019g)。
MS：[M+H]+369.1。
D)N-((3S,4R)-3-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氟-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺
在0℃向2-((3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮(55.0mg)、TEA(0.052mL)和THF(3.0mL)的混合物中逐滴加入五氟丙酸酐(0.044mL)，并且在室温将混合物搅拌3h。将混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并且从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(66.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.80-2.09(2H,m)，3.50(1H,t,J＝11.0Hz)，3.63-3.77(1H,m)，3.80-4.01(2H,m)，4.28(1H,td,J＝10.7,4.4Hz)，4.43(1H,d,J＝7.7Hz)，4.69(2H,s)，7.33-7.82(1H,m)，8.08(1H,s)，8.15(1H,d,J＝9.0Hz)，9.71(1H,d,J＝8.5Hz)。
实施例178
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)异吲哚啉-1-酮
在90℃在氮气氛下将2-(2-溴苯基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮(406mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(305mg)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(40.8mg)、乙酸钾(294mg)和DMSO(4mL)的混合物搅拌2h。将反应混合物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(50mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.19(12H,s)，5.27(2H,s)，7.29-7.41(2H,m)，7.41-7.79(3H,m)，8.01(1H,d,J＝7.9Hz)，8.31(1H,d,J＝0.9Hz)，8.42(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz)。
实施例186
2-((1R,2R)-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
在100℃将6-((1R,2R)-2-氨基环己基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(49.0mg)、邻苯二甲酸酐(21.5mg)和乙酸(2mL)的混合物搅拌过夜。将混合物浓缩，并且向其中加入乙酸乙酯。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(10.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.45(2H,brs)，1.72-2.10(6H,m)，4.24-4.41(1H,m)，4.52-4.76(2H,m)，4.76-4.89(1H,m)，7.32-7.93(5H,m)，8.26(1H,d,J＝2.0Hz)，9.34(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例187
1-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)环丙烷甲酰胺
A)(1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温将1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷甲酸(88.0mg)、2,2,2-三氟乙胺(0.052mL)、HATU(249mg)、DIPEA(0.153mL)和DMF(2mL)的混合物搅拌过夜。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(106mg)。
MS，实际测量值：183.2。
B)1-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)环丙烷甲酰胺盐酸盐
在室温将(1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(106mg)和4M氯化氢乙酸乙酯溶液(2mL)的混合物搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(82.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31-1.41(2H,m)，1.41-1.49(2H,m)，3.85-4.00(2H,m)，8.43(1H,t,J＝5.8Hz)，8.69(3H,brs)。
C)3-氧代-2-(1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)环丙基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温向4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(108mg)、1-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(82.0mg)和DMF(1mL)的混合物中逐滴加入DIPEA(0.157mL)，并且在室温将混合物搅拌过夜，然后在90℃搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，向其中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(53.0mg)。
MS：[M+H]+357.2。
D)1-(6-((2-(二氟乙酰基)肼基)羰基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)环丙烷甲酰胺
在室温向3-氧代-2-(1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)环丙基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯(53.0mg)、甲醇(1mL)和THF(1mL)的混合物中加入一水合肼(0.216mL)，并且在80℃将混合物搅拌5h。将混合物通过与甲苯共沸蒸发进行浓缩，将残留物与TEA(0.031mL)和THF(1mL)混合，在0℃向其中逐滴加入二氟乙酸酐(0.022mL)，并且在室温将混合物搅拌30min。将混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和盐水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(61.0mg)。
MS：[M+H]+435.2。
E)1-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)环丙烷甲酰胺
在0℃向1-(6-((2-(二氟乙酰基)肼基)羰基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)环丙烷甲酰胺(61.0mg)和THF(1mL)的混合物中加入4-甲基苯磺酰氯(80mg)和DIPEA(0.074mL)，并且在40℃将混合物搅拌过夜。将混合物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化。将所得产物从二异丙醚/乙酸乙酯中结晶，通过过滤收集，并且用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(34.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34-1.44(2H,m)，1.47-1.55(2H,m)，3.74-3.93(2H,m)，4.58(2H,s)，7.35-7.78(1H,m)，7.87(1H,d,J＝7.8Hz)，8.23(1H,d,J＝0.9Hz)，8.31(1H,dd,J＝8.0,1.7Hz)，8.60(1H,t,J＝6.3Hz)。
实施例188
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)异吲哚啉-1-酮
A)2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温向4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(28.3g)、DIPEA(34.4mL)和DMF(280mL)的混合物中加入4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(26.0g)。在室温将混合物搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩，并且在室温向所得粗产物中加入乙酸(280mL)。在80℃将混合物搅拌3h，并且将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯(25mL)稀释并且向所得悬浮液中加入二异丙醚(50mL)。将悬浮液搅拌30min，并且将固体通过过滤收集。将所得固体溶解在乙酸乙酯/THF(8:2)中，并且将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物在减压下干燥，得到标题化合物(27.3g)。
MS：[M+H]+349.9,351.9。
B)2-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温向2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(5.0g)、苯基硼酸(2.61g)、碳酸铯(14.0g)和DME(50mL)/水(5.0mL)的混合物中加入二氯双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)钯(II)(0.672g)。在70℃在氮气氛下将混合物搅拌3h。在室温将混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯/THF萃取(1:1)。将有机层分离，用10％氢氧化铵水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。在50℃将残留物溶解在THF中，向其中加入NH硅胶(50g)，并且在相同温度将混合物搅拌30min。将NH硅胶通过过滤除去，用THF洗涤，并且将滤液在减压下浓缩。将残留物悬浮在二异丙醚中，并且将固体通过过滤收集，在减压下干燥，得到标题化合物(4.53g)。
MS：[M+H]+348.0。
C)2-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-碳酰肼
在70℃将2-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(6.8g)、一水合肼(9.51mL)和THF(68mL)/甲醇(68mL)的溶液搅拌过夜。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩至约50mL。将所得悬浮液用乙酸乙酯(50mL)稀释并且将所得固体通过过滤收集。将固体用乙酸乙酯洗涤，在减压下干燥，得到标题化合物(6.30g)。产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
MS：[M+H]+348.1。
D)6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)异吲哚啉-1-酮
在0℃向2-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-碳酰肼(6.8g)、DIPEA(6.84mL)和THF(44mL)的混合物中加入二氟乙酸酐(3.65mL)。在室温将混合物搅拌1h。在0℃向混合物中加入DIPEA(10.3mL)和4-甲基苯磺酰氯(11.2g)。在室温将混合物搅拌3h。在0℃向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯/THF萃取。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物悬浮在乙酸乙酯中，并且将沉淀物通过过滤收集。将固体用乙酸乙酯洗涤，在减压下干燥，得到粗产物(7.00g)。在60℃将所得粗产物(4.4g)溶解在10％含水丙酮(80mL)中。在60℃向溶液中加入水(80mL)，并且在相同温度将混合物搅拌1h，并且然后在室温搅拌1h。将固体通过过滤收集，用丙酮/水(1:2)洗涤，并在减压下干燥。在60℃将所得固体溶解在10％含水丙酮(80mL)中。在60℃向溶液中加入乙酸乙酯/庚烷(2:1,80mL)，并且在相同温度将混合物搅拌1h，并且然后在室温搅拌1h。将固体通过过滤收集，用丙酮/庚烷(1:2)洗涤，在减压下干燥，得到标题化合物(2.5g)。将该化合物与通过类似方法得到的标题化合物(1.2g)合并，悬浮在乙酸异丙酯中，并且将悬浮液搅拌30min。将固体通过过滤收集，在减压下干燥，得到标题化合物(3.6g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.91(3H,s)，4.98(2H,s)，7.13-7.37(5H,m)，7.35-7.75(1H,m)，7.92(1H,d,J＝8.3Hz)，8.15(1H,s)，8.28(1H,d,J＝1.1Hz)，8.37(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz)。
实施例196
N-((1R,2R)-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺
A)2-甲基吡啶-3,5-二甲酸二乙酯
在-10℃向2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(50.0g)和乙醚(350mL)的混合物中逐滴加入TEA(38.5g)。在25℃将反应混合物搅拌2h。在减压下蒸发溶剂，并且在-20℃在搅拌下向其中加入4-甲基苯磺酰氯(72.9g)在DMF(200mL)中的溶液。将反应混合物温热至25℃，并且搅拌4h。在25℃向混合物中加入(2Z)-3-氨基丁-2-烯酸乙酯(47.1g)和吡啶(109g)在DMF(150mL)中的溶液。在80℃将反应混合物搅拌10h。将反应混合物在减压下浓缩，将残留物用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)稀释，并且将混合物用乙酸乙酯萃取(600mLx2)。将合并的有机层用饱和盐水洗涤(1000mLx 2)，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(32.0g)。
MS：[M+H]+237.9。
B)2-(氯甲基)吡啶-3,5-二甲酸二乙酯
在25℃向2-甲基吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(32.0g)和三氟甲苯(400mL)的混合物中加入1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(41.0g)。在25℃将混合物搅拌0.5h，然后在80℃持续3h。将混合物冷却至室温，并且将不溶物通过过滤除去。将滤液用乙酸乙酯(500mL)和水(600mL)稀释。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液直到pH变为10。将混合物用乙酸乙酯(500mL)萃取。将有机层用饱和亚硫酸钠水溶液(800mL)和饱和盐水(800mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(28.0g)。
MS：[M+H]+272.0。
C)6-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在25℃向2-(氯甲基)吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(10.0g)和乙醇(50mL)的混合物中逐滴加入(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺(8.41g)和TEA(7.45g)在乙醇(100mL)中的溶液。在25℃将混合物搅拌5h，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化，得到标题化合物(6.60g)。
MS，实际测量值：304.1。
D)6-((1R,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在0℃向6-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯(18g)和二氯甲烷(200mL)的混合物中加入TEA(12.0g)和Boc2O(15.5g)。在室温将混合物搅拌1.5h，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(22.0g)。
MS：[M+H]+404.1。
E)((1R,2R)-2-(3-(肼基羰基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在70℃将6-((1R,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯(14.8g)、一水合肼(18mL)和乙醇(150mL)的混合物搅拌4h。将混合物冷却，并且将反应用水(50mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(750mL)稀释，用饱和盐水洗涤(350mLx2)，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(14.2g)。
MS，实际测量值：290.0。
F)((1R,2R)-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向((1R,2R)-2-(3-(肼基羰基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(14.2g)、TEA(7.6mL)和THF(150mL)的混合物中加入二氟乙酸酐(5.4mL)。在0℃将混合物搅拌1h。将混合物用乙酸乙酯(450mL)稀释，用饱和盐水洗涤(300mL)，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在甲苯中，并且将溶液在减压下浓缩。在0℃向残留物和THF(180mL)的混合物中加入DIPEA(19.1mL)和4-甲基苯磺酰氯(20.8g)。在室温将混合物搅拌3h。在0℃将反应用饱和碳酸氢钠水溶液(180mL)淬灭，并且将混合物用乙酸乙酯(540mL)稀释，用水(270mL)和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(12.7g)。
MS，实际测量值：350.0。
G)6-((1R,2R)-2-氨基环己基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在室温将((1R,2R)-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(8.14g)和TFA(80mL)的混合物搅拌10min。将混合物用甲苯(80mL)稀释，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯)纯化，并且将粗产物用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗涤，得到标题化合物(4.36g)。
MS：[M+H]+350.0。
H)N-((1R,2R)-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺
在0℃向6-((1R,2R)-2-氨基环己基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(4.36g)、TEA(2.7mL)和THF(74mL)的混合物中加入五氟丙酸酐(3.0mL)。在0℃将混合物搅拌30min。将混合物用乙酸乙酯(370mL)稀释，用水(185mL)和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到粗产物(6.00g)。将化合物与通过类似方法得到的粗产物(3.50g)合并，并且将化合物(合计9.50g)溶解在乙酸乙酯(23.5mL)中。将溶液过滤，并且用乙酸乙酯(5.0mL)洗涤。在室温将合并的滤液逐滴加入二异丙醚(285mL)中，并且在0℃将混合物搅拌。将沉淀物通过过滤收集，用二异丙醚洗涤，并且干燥，得到标题化合物(8.48g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.35-1.66(3H,m)，1.72-2.27(5H,m)，4.02-4.19(1H,m)，4.42(1H,td,J＝11.6,3.6Hz)，4.48-4.76(2H,m)，6.77-7.15(1H,m)，7.19(1H,d,J＝8.7Hz)，8.72(1H,d,J＝1.9Hz)，9.51(1H,d,J＝1.9Hz)。
实施例264
N-((1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺
A)((1R,2R)-2-(吡啶-2-基氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(520mg)、DIPEA(1.585mL)、吡啶1-氧化物(231mg)和THF(10mL)的混合物中加入三(吡咯烷基)溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrop,1244mg)，并且在室温将混合物搅拌过夜。将混合物加入水中，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(329mg)。
MS：[M+H]+292.2。
B)(1R,2R)-N-(吡啶-2-基)环己烷-1,2-二胺二盐酸盐
在室温向((1R,2R)-2-(吡啶-2-基氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(409mg)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(8mL)，并且在室温将混合物搅拌3h。将混合物浓缩，得到标题化合物(370mg)。
MS：[M+H]+192.1。
C)3-氧代-2-((1R,2R)-2-(吡啶-2-基氨基)环己基)异吲哚啉-5-甲酸乙酯
在室温向(1R,2R)-N-(吡啶-2-基)环己烷-1,2-二胺二盐酸盐(118mg)和DMF(1mL)的混合物中加入DIPEA(0.233mL)和4-(溴甲基)间苯二甲酸二乙酯(70.4mg)，并且在室温将混合物搅拌过夜。在室温将混合物加入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(69mg)。
MS：[M+H]+380.1。
D)2-((1R,2R)-2-(乙酰基(吡啶-2-基)氨基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸乙酯
在0℃向3-氧代-2-((1R,2R)-2-(吡啶-2-基氨基)环己基)异吲哚啉-5-甲酸乙酯(69mg)、DIPEA(0.226mL)和THF(2mL)的混合物中加入乙酰氯(0.091mL)。在室温将混合物搅拌1h。在室温向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(32mg)。
MS：[M+H]+422.1。
E)N-((1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺
在室温向2-((1R,2R)-2-(乙酰基(吡啶-2-基)氨基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸乙酯(32mg)、乙醇(1mL)和THF(1mL)的混合物中加入一水合肼(0.074mL)，并且在70℃在氮气氛下将混合物搅拌10h。将混合物在减压下浓缩。在室温向残留物、DIPEA(0.040mL)和THF(1mL)的混合物中加入二氟乙酸酐(0.012mL)。在室温将混合物搅拌1h，在室温向混合物中加入4-甲基苯磺酰氯(43.5mg)和DIPEA(0.040mL)，并且在室温将混合物搅拌3天。将混合物加入水中，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(24mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94-2.13(11H,m)，4.22-4.38(1H,m)，4.51(1H,d,J＝17.7Hz)，4.87-5.09(2H,m)，6.66-7.14(1H,m)，7.29-7.36(1H,m)，7.64-7.81(2H,m)，7.83-7.93(1H,m)，8.35(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz)，8.48-8.59(2H,m)。
实施例268
((1R,2R)-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
在室温向6-((1R,2R)-2-氨基环己基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(61.5mg)、TEA(0.049mL)和乙腈(1.5mL)的混合物中加入1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基碳酸4-硝基苯酯(61.9mg)。在室温将混合物搅拌2h，并且然后在60℃持续2h。将混合物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，并且将粗产物用乙酸乙酯/己烷洗涤，得到标题化合物(69.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(3H,s)，1.20-1.34(3H,m)，1.40(3H,s)，1.67-1.88(5H,m)，3.57(1H,d,J＝10.7Hz)，4.03(1H,d,J＝7.2Hz)，4.54-4.85(2H,m)，7.38-7.79(2H,m)，8.51(1H,d,J＝2.0Hz)，9.38(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例399
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((3S,4R)-3-((2,2,2-三氟乙基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)异吲哚啉-1-酮
A)((3S,4R)-3-((2,2,2-三氟乙基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在50℃将((3S,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g)、DIPEA(3.23mL)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸盐(3.22g)和DMF(20mL)的混合物搅拌过夜。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.44g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(10H,s)，1.71(1H,d,J＝9.6Hz)，2.18(1H,q,J＝7.1Hz)，2.35-2.48(1H,m)，2.91(1H,t,J＝10.7Hz)，3.12-3.41(4H,m)，3.66-3.86(2H,m)，6.86(1H,d,J＝8.2Hz)。
B)(3S,4R)-N3-(2,2,2-三氟乙基)四氢-2H-吡喃-3,4-二胺盐酸盐
在室温将((3S,4R)-3-((2,2,2-三氟乙基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.44g)和4M氯化氢乙酸乙酯溶液(40mL)的混合物搅拌3h。将混合物在减压下浓缩。将残留物用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(1.92g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.44-1.70(1H,m)，1.88-2.01(1H,m)，2.29-2.73(2H,m)，2.96(2H,t,J＝10.7Hz)，3.21-3.50(3H,m)，3.71-3.99(2H,m)，8.10(3H,brs)。
C)3-氧代-2-((3S,4R)-3-((2,2,2-三氟乙基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在0℃向4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(333mg)和DMF(4mL)的混合物中加入(3S,4R)-N3-(2,2,2-三氟乙基)四氢-2H-吡喃-3,4-二胺盐酸盐(272mg)和DIPEA(0.485mL)。在室温将混合物搅拌4天。将混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(248mg)。
MS：[M+H]+373.1。
D)6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((3S,4R)-3-((2,2,2-三氟乙基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)异吲哚啉-1-酮
在室温向3-氧代-2-((3S,4R)-3-((2,2,2-三氟乙基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯(248mg)和甲醇(3mL)的混合物中加入一水合肼(2.66mL)，并且在70℃将混合物加热5h。将混合物在减压下浓缩，并且与甲苯进行共沸蒸发。向残留物中加入TEA(0.139mL)和THF(3mL)。在0℃向混合物中逐滴加入二氟乙酸酐(0.099mL)。在室温将混合物搅拌30min。将混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。在0℃向残留物和THF(3mL)的混合物中加入4-甲基苯磺酰氯(406mg)和DIPEA(0.372mL)。在50℃将混合物搅拌3h。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(165mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.73(1H,dd,J＝12.7,4.3Hz)，1.82-1.97(1H,m)，2.45(1H,brs)，2.85-3.01(1H,m)，3.04-3.16(1H,m)，3.17-3.29(2H,m)，3.37-3.49(1H,m)，3.90(1H,dd,J＝11.4,4.1Hz)，3.99-4.20(2H,m)，4.50-4.76(2H,m)，7.29-7.80(1H,m)，7.89(1H,d,J＝8.5Hz)，8.24(1H,d,J＝0.8Hz)，8.29(1H,dd,J＝7.9,1.7Hz)。
实施例406
6-(2-溴-4-氟苯基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
A)2-(溴甲基)吡啶-3,5-二甲酸二乙酯
在100℃将2-甲基吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(5g)、NBS(5.63g)、AIBN(0.519g)和氯苯(50mL)的混合物搅拌2h。向混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(3.19g)。
MS：[M+H]+316.0,317.9。
B)2-(((2-溴-4-氟苯基)氨基)甲基)吡啶-3,5-二甲酸二乙酯
在室温将2-(溴甲基)吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(2.080g)和2-溴-4-氟苯胺(10.0g)的混合物搅拌4天。向混合物中加入乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物悬浮在己烷中，并且将固体通过过滤收集，用己烷洗涤，并且干燥，得到标题化合物(1.63g)。
MS：[M+H]+425.0,427.0。
C)6-(2-溴-4-氟苯基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸盐酸盐
在回流下将2-(((2-溴-4-氟苯基)氨基)甲基)吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(1.63g)和6N盐酸(31.9mL)的混合物加热2.5h，并且冷却至0℃。将沉淀的固体通过过滤收集，用少量6N盐酸和己烷洗涤，并且干燥，得到标题化合物(1.37g)。
MS：[M+H]+350.9,352.9。
D)2-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)羰基)肼甲酸叔丁酯
在0℃向6-(2-溴-4-氟苯基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸盐酸盐(1.37g)、肼甲酸叔丁酯(0.934g)、DIPEA(1.85mL)和DMF(15mL)的混合物中加入HATU(2.69g)。在室温将混合物搅拌过夜。在0℃将反应用水淬灭，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.75g)。
MS：[M+H]+465.0,467.0。
E)6-(2-溴-4-氟苯基)-N'-(二氟乙酰基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-碳酰肼
在室温将2-((6-(2-溴-4-氟苯基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)羰基)肼甲酸叔丁酯(1.75g)和4M氯化氢乙酸乙酯溶液(20mL)的混合物搅拌2h。将混合物在减压下浓缩。在室温向残留物中加入THF(20mL)。在0℃向混合物中加入TEA(1.57mL)和二氟乙酸酐(0.561mL)。在室温将混合物搅拌1h。将混合物用乙酸乙酯和水稀释。将固体通过过滤收集，并且用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(243mg)。将滤液用乙酸乙酯/THF(1:1)萃取。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(1.08g)。
MS：[M+H]+442.9,444.9
F)6-(2-溴-4-氟苯基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在0℃向6-(2-溴-4-氟苯基)-N'-(二氟乙酰基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-碳酰肼(1.32g)和THF(20mL)的混合物中加入4-甲基苯磺酰氯(1.704g)和DIPEA(1.56mL)。在50℃将混合物搅拌3h。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(600mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.05(2H,s)，7.40-7.80(3H,m)，7.83(1H,dd,J＝8.4,2.8Hz)，8.68(1H,d,J＝2.1Hz)，9.50(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例452
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(4-氟-2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮
A)4-氟-1-(5-氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑
在0℃向60％氢化钠(56mg)和THF(15mL)的混合物中加入4-氟-1H-吡唑(103mg)。在0℃将混合物搅拌1h，并且向混合物中加入2,4-二氟-1-硝基苯(0.110mL)。在室温将混合物搅拌过夜，在0℃向混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(155mg)。
MS：[M+H]+226.1。
B)4-氟-2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯胺
在室温将4-氟-1-(5-氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑(155mg)、锌粉(450mg)和乙酸(7mL)的混合物搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤，并且将所得滤液浓缩。将残留物用乙酸乙酯稀释，并且在室温将混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液中。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(129mg)。所得产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
MS：[M+H]+196.1。
C)2-(4-氟-2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温将4-氟-2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯胺(129mg)、4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(190mg)、DIPEA(0.115mL)和DMF(2mL)的混合物搅拌过夜。在室温将混合物加入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸(2.0mL)中并且在100℃将溶液搅拌2h。将混合物浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(184mg)。
MS：[M+H]+370.1。
D)2-(4-氟-2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-氧代异吲哚啉-5-碳酰肼
在室温向2-(4-氟-2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(184mg)、THF(3mL)和甲醇(2mL)的混合物中加入一水合肼(0.483mL)，并且在回流下将混合物加热2h。将混合物在减压下浓缩，并且与甲苯进行共沸蒸发，得到标题化合物。所得产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
MS：[M+H]+370.1。
E)6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(4-氟-2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮
在0℃向2-(4-氟-2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-氧代异吲哚啉-5-碳酰肼(184mg)、DIPEA(0.174mL)和THF(2mL)的混合物中加入二氟乙酸酐(0.124mL)，并且在室温将混合物搅拌20min。向混合物中加入乙酸乙酯/THF和饱和盐水。将有机层分离。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。在室温将残留物、4-甲基苯磺酰氯(285mg)、DIPEA(0.261mL)和乙腈(10mL)的混合物搅拌3h。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(112mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.87(2H,s)，7.37-7.75(4H,m)，7.79(1H,dd,J＝8.8,5.8Hz)，7.93(1H,d,J＝8.0Hz)，8.20(1H,s)，8.27(1H,d,J＝4.4Hz)，8.34(1H,dd,J＝7.9,1.3Hz)。
实施例469
N-((1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-5,5-二氟环己基)-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺
A)(1R,2R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-5,5-二氟环己烷甲酸乙酯
在回流下将(1S,2R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-5,5-二氟环己烷甲酸乙酯(9.40g)、DBU(6.18mL)和乙醇(100mL)的混合物加热72h。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物用水(40mL)稀释。向混合物中逐滴加入2N盐酸(20.7mL)，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并且从己烷/乙酸乙酯中固化，得到标题化合物(3.81g)。
MS：[M+H]+342.1。
B)(1R,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,5-二氟环己烷甲酸乙酯
在室温在氢气氛下将(1R,2R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-5,5-二氟环己烷甲酸乙酯(4.41g)、20％氢氧化钯炭(约50％含水产物，400mg)、Boc2O(3.86mL)和乙酸乙酯(45.0mL)的混合物搅拌过夜。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残留物从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(3.26g)。
MS，实际测量值：208.1。
C)(1R,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,5-二氟环己烷甲酸
在室温向(1R,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,5-二氟环己烷甲酸乙酯(3.26g)和THF(10mL)/乙醇(20mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(21.2mL)，并且将混合物搅拌过夜。在0℃将混合物用1N盐酸(22mL)酸化，并且将沉淀物通过过滤收集，并且用水洗涤，得到标题化合物(2.56g)。
MS，实际测量值：180.1。
D)((1R,2R)-4,4-二氟环己烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁酯
在室温向(1R,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,5-二氟环己烷甲酸(2.556g)、DPPA(2.36mL)和甲苯(25mL)的混合物中逐滴加入TEA(1.53mL)，并且在室温将混合物搅拌30min，在回流下加热1h。在室温向混合物中加入苄醇(1.42mL)，并且在回流下将混合物加热过夜。将混合物倒入水/饱和碳酸氢钠水溶液(1:1)中，并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.52g)。
MS，实际测量值：285.1。
E)((1R,2R)-2-氨基-5,5-二氟环己基)氨基甲酸苄酯盐酸盐
在室温将((1R,2R)-4,4-二氟环己烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁酯(1.49g)和TFA(12.0mL)的混合物搅拌2h，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在甲醇(6.0mL)中并且向其中加入2M氯化氢甲醇溶液(3.88mL)。在室温将混合物搅拌过夜，并且在减压下浓缩。将残留物悬浮在乙酸乙酯中，并且将沉淀物通过过滤收集，并且用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(1.02g)。
MS：[M+H]+285.1。
F)2-((1R,2R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4,4-二氟环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在0℃向4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(470mg)、((1R,2R)-2-氨基-5,5-二氟环己基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(500mg)和DMF(6.0mL)的混合物中逐滴加入TEA(0.65mL)，并且在室温将混合物搅拌过夜。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将分离的有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸(6.0mL)中并且在50℃将溶液加热3h。将混合物在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(455mg)。
MS：[M+H]+459.1。
G)2-((1R,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4,4-二氟环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温在氢气氛下将2-((1R,2R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4,4-二氟环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(453mg)、Boc2O(0.272mL)，20％氢氧化钯炭(约50％含水产物，50mg)和THF(12mL)的混合物搅拌3天。将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(419mg)。
MS，实际测量值：325.1。
H)((1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-5,5-二氟环己基)氨基甲酸叔丁酯
在回流下将2-((1R,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4,4-二氟环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(417mg)、一水合肼(0.953mL)和甲醇(6.0mL)的混合物加热3h，并且在减压下浓缩。在室温向残留物、TEA(0.272mL)和THF(6.0mL)的混合物中逐滴加入二氟乙酸酐(0.183mL)，并且将混合物搅拌1h。在室温向混合物中加入TEA(0.409mL)和4-甲基苯磺酰氯(374mg)，并且将混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(321mg)。
MS：[M+H]+385.1。
I)2-((1R,2R)-2-氨基-4,4-二氟环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮三氟乙酸盐
在室温将((1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-5,5-二氟环己基)氨基甲酸叔丁酯(320mg)和TFA(4.0mL)的混合物搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并且与甲苯进行共沸蒸发。将残留物从乙酸乙酯/二异丙醚中固化，得到标题化合物(288mg)。
MS：[M+H]+385.1。
J)N-((1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-5,5-二氟环己基)-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺
将2-((1R,2R)-2-氨基-4,4-二氟环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮三氟乙酸盐(70mg)使用甲醇/乙酸乙酯作为洗脱溶剂通过NH硅胶。将滤液在减压下浓缩，得到游离形式的相应胺。将游离形式的胺溶解在THF(3.0mL)和TEA(0.078mL)中并且在0℃向其中加入五氟丙酸酐(0.042mL)。在室温将混合物搅拌1h，并且向其中加入五氟丙酸酐(0.028mL)。将混合物搅拌30min，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(55.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.82-2.48(6H,m)，4.15-4.44(2H,m)，4.46-4.72(2H,m)，7.28-7.75(1H,m)，7.88(1H,d,J＝8.5Hz)，8.20(1H,d,J＝0.9Hz)，8.28(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz)，9.74(1H,brs)。
实施例470
N-((1R,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-5,5-二氟环己基)-2,2-二氟丙酰胺
在0℃向2,2-二氟丙酸(34.0mg)和THF(1.5mL)的混合物中逐滴加入草酰氯(0.027mL)，然后向其中加入DMF(一滴)。在室温将混合物搅拌1h以制备2,2-二氟丙酸的酰基氯。将2-((1R,2R)-2-氨基-4,4-二氟环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮三氟乙酸盐(70mg)使用甲醇/乙酸乙酯(9/1)通过NH硅胶短垫，并且将滤液在减压下浓缩。在0℃向残留物、TEA(0.078mL)和THF(2.0mL)的混合物中逐滴加入上述制备的酰基氯溶液。在室温将混合物搅拌30min。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(45.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(3H,t,J＝19.5Hz)，1.85-2.46(6H,m)，4.09-4.25(1H,m)，4.27-4.45(1H,m)，4.59(2H,s)，7.34-7.76(1H,m)，7.88(1H,d,J＝7.9Hz)，8.20(1H,s)，8.29(1H,br d,J＝8.1Hz)，8.87(1H,br d,J＝8.7Hz)。
实施例489
N-((1R,2R)-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺
A)2-甲基吡啶-3,5-二甲酸二乙酯
将2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(500.0g)溶解在DMF(1.50L)中，并且将溶液冷却至0℃。在0℃向溶液中加入TEA(702.0g)和4-甲基苯磺酰氯(728.0g)，并且在15℃在氮气氛下将混合物搅拌1h。在15℃向混合物中加入分子筛4A(500.0g)、吡啶(1.10kg)和3-氨基丁-2-烯酸乙酯(448g)在DMF(1L)中的溶液，并且在80℃在氮气氛下将混合物搅拌12h。相同的步骤总共并行进行十次，将所有的混合物冷却至15℃，将混合物合并，并且将固体通通过过滤除去。将滤液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50L)中，并且将混合物用叔丁基甲基醚(20L和10L)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(10L)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。向残留物中加入石油醚(5L)，将混合物搅拌，并且将沉淀的固体通过过滤收集。将所得固体通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.50kg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32-1.36(6H,m)，2.79(3H,s)，4.33-4.39(4H,m)，8.55(1H,d,J＝1.6Hz)，9.08(1H,d,J＝2.0Hz)。
B)2-(氯甲基)吡啶-3,5-二甲酸二乙酯
在15℃向2-甲基吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(500.0g)和三氟甲苯(2.5L)的混合物中加入1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪烷(triazinane)-2,4,6-三酮(588g)。在15℃将混合物搅拌0.5h，然后在80℃持续3h。相同的步骤总共并行进行四次，将所有的混合物合并，并且将固体通通过过滤除去。在低于20℃向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10L)，并且将混合物用乙酸乙酯(2L和1L)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(2L)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(2.23kg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.33-1.38(6H,m)，4.37-4.42(4H,m)，5.12(2H,s)，8.64(1H,d,J＝2.0Hz)，9.20(1H,d,J＝1.6Hz)。
C)6-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在15℃向2-(氯甲基)吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(557.0g)和乙醇(1.6L)的混合物中加入TEA(444.0g)。在15℃向混合物中逐滴加入(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺(468.0g)在乙醇(1.1L)中的溶液，并且在15℃将混合物搅拌12h，并且然后在60℃持续5h。相同的步骤总共并行进行三次，将所有的混合物冷却至15℃，将混合物合并，并且过滤。将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(1.34kg)。所得产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
D)6-((1R,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在0℃向6-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯(360.0g)、TEA(180.0g)和THF(2.4L)的混合物中加入Boc2O(284.9g)。在15℃将混合物搅拌1h。相同的步骤总共并行进行四次，将所有的混合物合并，在低于20℃将混合物加入水(10L)中，并且用叔丁基甲基醚(5L)萃取。将分离的有机层用饱和盐水洗涤(2L)，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残留物在石油醚(3L)中搅拌，并且将沉淀的固体通过过滤收集，得到标题化合物(1.70kg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.07(9H,s)，1.34-1.44(6H,m)，1.55-1.70(1H,m)，1.76-1.96(3H,m)，2.01-2.15(1H,m)，3.62-3.67(1H,m)，4.13-4.17(1H,m)，4.35-4.50(3H,m)，4.59(1H,d,J＝10.0Hz)，4.81(1H,d,J＝18.0Hz)，8.66(1H,d,J＝1.6Hz)，9.32(1H,d,J＝1.6Hz)。
E)((1R,2R)-2-(3-(肼基羰基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在15℃向6-((1R,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯(402.5g)和乙醇(2.3L)的混合物中逐滴加入一水合肼(515g)。在70℃将混合物搅拌2h。相同的步骤总共并行进行四次，将所有的混合物合并，并且在减压下浓缩。在低于20℃在搅拌下向残留物中加入水(2L)。将沉淀的固体通过过滤收集，用叔丁基甲基醚(2L，1L和500mL)洗涤，在减压下干燥，得到标题化合物(1.62kg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.98(9H,s)，1.29-1.47(3H,m)，1.70-1.77(5H,m)，3.47-3.55(1H,m)，3.94-4.00(1H,m)，4.49(1H,d,J＝18.0Hz)，4.59(2H,brs)，4.72(1H,d,J＝18.0Hz)，6.83(1H,d,J＝9.6Hz)，8.42(1H,d,J＝2.0Hz)，9.12(1H,d,J＝2.0Hz)，10.08(1H,brs)。
F)((1R,2R)-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
(步骤1)
在0℃向((1R,2R)-2-(3-(肼基羰基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(467g)和THF(2.34L)的混合物中逐滴加入TEA(182g)。然后，在低于0℃向混合物中逐滴加入二氟乙酸酐(250g)，并且在0℃将反应混合物搅拌1h。在0℃向混合物中逐滴加入二氟乙酸酐(62.6g)，并且在0℃将反应混合物搅拌1h。相同的步骤总共并行进行三次，将所有的混合物合并，在低于20℃将混合物加入饱和盐水(10L)，并且将混合物用乙酸乙酯(5L和2L)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到((1R,2R)-2-(3-((2-(二氟乙酰基)肼基)羰基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.9kg)。
(步骤2)
在0℃向((1R,2R)-2-(3-((2-(二氟乙酰基)肼基)羰基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(360.0g)和THF(2.52L)的混合物中加入DIPEA(299.0g)和4-甲基苯磺酰氯(440.5g)。在25℃将混合物搅拌3h。在0℃向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10L)，并且将混合物用乙酸乙酯萃取(5L)。将分离的有机层用水(5L)和饱和盐水(5L)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。相同的步骤总共并行进行五次，并且将所有的残留物合并，并且还与使用((1R,2R)-2-(3-((2-(二氟乙酰基)肼基)羰基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(140g)通过类似的方法单独得到的残留物合并。合并的残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到粗产物(1.05kg)。在室温向所得粗产物(400g)和甲苯(4000mL)的混合物中逐滴加入己烷(4000mL)。将混合物冷却至0℃，并且在0℃搅拌2h。将沉淀物通过过滤收集，并且将所得固体用己烷洗涤，得到标题化合物(327g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.10(9H,s)，1.30-1.55(3H,m)，1.63-1.76(1H,m)，1.82-2.01(3H,m)，2.05-2.17(1H,m)，3.58-3.78(1H,m)，4.13-4.27(1H,m)，4.47(1H,d,J＝18.5Hz)，4.62(1H,br d,J＝9.8Hz)，4.92(1H,d,J＝18.1Hz)，6.96(1H,t,J＝52.1Hz)，8.74(1H,d,J＝2.3Hz)，9.47(1H,d,J＝2.3Hz)。
G)N-((1R,2R)-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺
以下反应通过将所述规模的反应分为两批来进行。在低于10℃向N-羟基琥珀酰亚胺(116.0g)和THF(1600mL)的混合物中逐滴加入五氟丙酸酐(160mL)。在室温将混合物搅拌过夜，得到五氟丙酸的N-羟基琥珀酰亚胺活化酯的THF溶液。在冰冷却下向((1R,2R)-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(300g)和甲苯(1500mL)的混合物中加入TFA(1500mL)。在室温将混合物搅拌1h，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在THF(1600mL)中，在10℃或以下向其逐滴加入TEA(930mL)和五氟丙酸的N-羟基琥珀酰亚胺活化酯的THF溶液(前述制备)，并且在10℃或以下将混合物搅拌20min。在冰冷却下向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(2000mL)，并且将混合物用乙酸乙酯(10000mL)萃取。将分离的有机层用水(1000mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(3000mL)和饱和盐水(3000mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将通过单独地进行的反应得到的两个残留物合并。将合并的残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，并且在50℃将所得固体溶解在乙酸异丙酯(900mL)中。将不溶物通过过滤除去，并且用乙酸异丙酯(600mL)洗涤。将合并的滤液加热至60℃，向其中逐滴加入庚烷(4500mL)，并且在室温将混合物搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，搅拌1h，并且将沉淀物通过过滤收集。将所得固体用庚烷洗涤，并且干燥，得到固体(276g)。将所得固体(227g)进行筛分(16目)，并且通过使用喷磨机粉碎，得到标题化合物(173g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.37-1.65(3H,m)，1.70-2.11(4H,m)，2.14-2.25(1H,m)，4.01-4.19(1H,m)，4.42(1H,td,J＝11.5,3.8Hz)，4.52(1H,d,J＝18.1Hz)，4.70(1H,d,J＝18.1Hz)，6.96(1H,t,J＝51.7Hz)，7.16(1H,br d,J＝9.1Hz)，8.72(1H,d,J＝2.3Hz)，9.50(1H,d,J＝1.9Hz)。
光学纯度：>99.9％ee，>99.9％de(保留时间：13.489min)
柱：CHIRALPAK ID-3(DAICEL)，4.6mmID×150mmL
流动相：50mmol/L乙酸铵水溶液/乙腈＝70:30
对于C19H16F7N5O3的分析计算值：C,46.07；H,3.26；N,14.14，实际测量值：C,46.15；H,3.22；N,14.12。
粉末X射线晶体衍射图(衍射角2θ)：9.5°,12.3°,13.4°,16.7°,17.9°,18.9°,19.7°,21.2°
实施例502
6-((1R,2R)-2-(1H-苯并咪唑-1-基)环己基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
A)((1R,2R)-2-((2-硝基苯基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g)、1-氟-2-硝基苯(1.48mL)和DMF(50mL)的混合物中加入碳酸钾(2.03g)，并且在80℃将混合物搅拌过夜。在室温将混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(3.71g)。
MS：[M+H]+336.2。
B)((1R,2R)-2-((2-氨基苯基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在室温在气球压力下将((1R,2R)-2-((2-硝基苯基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.20g)、10％钯炭(含水，0.381g)和甲醇(20mL)的混合物氢化过夜。过滤除去催化剂，并且将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(1.09g)。
MS：[M+H]+306.2。
C)((1R,2R)-2-(1H-苯并咪唑-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在60℃将((1R,2R)-2-((2-氨基苯基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.09g)、原甲酸三甲酯(3.90mL)、吡啶鎓对甲苯磺酸盐(0.090g)和乙酸乙酯(25mL)的混合物搅拌1h。在室温将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.00g)。
MS：[M+H]+316.3。
D)(1R,2R)-2-(1H-苯并咪唑-1-基)环己胺盐酸盐
在室温将((1R,2R)-2-(1H-苯并咪唑-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(420mg)和4M氯化氢乙酸乙酯溶液(10mL)的混合物搅拌3h。将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(334mg)。
MS：[M+H]+216.1。
E)6-((1R,2R)-2-(1H-苯并咪唑-1-基)环己基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在0℃向(1R,2R)-2-(1H-苯并咪唑-1-基)环己胺盐酸盐(334mg)、DIPEA(0.962mL)和DMF(10mL)的混合物中加入2-(氯甲基)吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(300mg)。将混合物温热至室温，和在室温搅拌3天。将混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(120mg)。
MS：[M+H]+405.1。
F)6-((1R,2R)-2-(1H-苯并咪唑-1-基)环己基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-碳酰肼
在室温向6-((1R,2R)-2-(1H-苯并咪唑-1-基)环己基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯(120mg)和甲醇(10mL)的混合物中加入一水合肼(0.144mL)，并且在60℃将混合物搅拌4h。将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(116mg)。
MS：[M+H]+391.1。
G)6-((1R,2R)-2-(1H-苯并咪唑-1-基)环己基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在0℃向6-((1R,2R)-2-(1H-苯并咪唑-1-基)环己基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-碳酰肼(116mg)、DIPEA(0.155mL)和THF(3mL)的混合物中加入二氟乙酸酐(0.074mL)。在0℃至室温将混合物搅拌2h。在室温将混合物倒入饱和盐水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。在0℃向所得残留物和THF(3mL)的混合物中加入DIPEA(0.207mL)和4-甲基苯磺酰氯(170mg)。在0℃至室温将混合物搅拌过夜。在室温将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，并且从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(35.0mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.61-1.73(2H,m)，1.91-2.20(5H,m)，2.36(1H,d,J＝12.3Hz)，4.22(2H,s)，4.57-4.90(2H,m)，6.93(1H,t,J＝51.6Hz)，7.14-7.26(2H,m)，7.44(1H,d,J＝7.3Hz)，7.67-7.74(1H,m)，8.06(1H,s)，8.60(1H,d,J＝2.0Hz)，9.34(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例503
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-((1R,2R)-2-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)环己基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
A)((1R,2R)-2-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在60℃将((1R,2R)-2-((2-氨基苯基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g)、原乙酸三甲酯(4.17mL)、吡啶鎓对甲苯磺酸盐(0.082g)和乙酸乙酯(25mL)的混合物搅拌过夜。在室温将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到标题化合物(940mg)。
MS：[M+H]+330.2。
B)(1R,2R)-2-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)环己胺盐酸盐
在室温将((1R,2R)-2-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(400mg)和4M氯化氢乙酸乙酯溶液(10mL)的混合物搅拌3h。将混合物浓缩，得到标题化合物(323mg)。
MS：[M+H]+230.1。
C)6-((1R,2R)-2-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)环己基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在0℃向(1R,2R)-2-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)环己胺盐酸盐(395mg)、DIPEA(1.30mL)和DMF(10mL)的混合物中加入2-(溴甲基)吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(470mg)。在0℃至室温将混合物搅拌3天。在室温将混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸(5mL)中并且在80℃将混合物搅拌2h。将混合物浓缩，在室温将残留物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(123mg)。
MS：[M+H]+419.2。
D)6-((1R,2R)-2-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)环己基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-碳酰肼
在室温向6-((1R,2R)-2-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)环己基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯(115mg)和甲醇(5mL)的混合物中加入一水合肼(0.267mL)。在70℃将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩，得到标题化合物(111mg)。
MS：[M+H]+405.1。
E)3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-((1R,2R)-2-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)环己基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在0℃向6-((1R,2R)-2-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)环己基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-碳酰肼(111mg)、DIPEA(0.143mL)和THF(5mL)的混合物中加入二氟乙酸酐(0.068mL)。在0℃将混合物搅拌2h。在室温将混合物倒入饱和盐水，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在THF(5mL)中，并且在0℃向溶液中加入DIPEA(0.574mL)和4-甲基苯磺酰氯(471mg)。在0℃至室温将混合物搅拌过夜。在室温将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)和硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(20mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.62-1.78(3H,m)，2.09-2.94(8H,m)，3.75(1H,d,J＝18.5Hz)，4.29(1H,d,J＝18.5Hz)，4.47-4.65(1H,m)，4.99-5.25(1H,m)，6.74-7.11(1H,m)，7.16-7.26(2H,m)，7.54-7.69(2H,m)，8.53-8.69(1H,m)，9.29-9.38(1H,m)。
实施例510
((1S,6R)-6-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,2-二氟环己基)氨基甲酸苄酯
A)((1S,6R)-6-氨基-2,2-二氟环己基)氨基甲酸苄酯盐酸盐
在0℃向((1R,2S)-2-氨基-3,3-二氟环己基)氨基甲酸叔丁酯(2.503g)、碳酸钾(4.15g)和THF(100mL)的混合物中加入氯甲酸苄酯(1.713mL)。在室温将混合物搅拌过夜。将沉淀物通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。在室温向残留物中加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(10mL)。在室温将混合物搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并且将所得固体用己烷洗涤，得到标题化合物(3.21g)。
MS：[M+H]+285.1。
B)2-((1R,2S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3,3-二氟环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在0℃向((1S,6R)-6-氨基-2,2-二氟环己基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(1.46g)和DMF(45mL)的混合物中加入DIPEA(2.39mL)，并且在相同温度向混合物中加入4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(1.57g)。在室温将混合物搅拌2天。将混合物浓缩，并且将所得残留物在乙酸乙酯/水之间分配。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.52g)。
MS：[M+H]+459.1。
C)((1S,6R)-2,2-二氟-6-(6-(肼基羰基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸苄酯
在室温向2-((1R,2S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3,3-二氟环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(1.52g)和甲醇(15mL)的混合物中加入一水合肼(3.22mL)。在60℃将混合物搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并且与甲苯共沸，得到标题化合物(1.52g)。
MS：[M+H]+459.1。
D)((1S,6R)-6-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,2-二氟环己基)氨基甲酸苄酯
在0℃向((1S,6R)-2,2-二氟-6-(6-(肼基羰基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸苄酯(1.52g)、DIPEA(1.74mL)和THF(15mL)的混合物中加入二氟乙酸酐(0.618mL)。在室温将混合物搅拌1h，并且在0℃向其中加入DIPEA(1.74mL)和4-甲基苯磺酰氯(0.948g)。在室温将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.40g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40-1.61(1H,m)，1.72-1.87(2H,m)，1.90-2.05(2H,m)，2.06-2.23(1H,m)，4.16-4.45(2H,m)，4.47-4.71(2H,m)，4.75-5.02(2H,m)，6.96-7.32(5H,m)，7.40-7.78(1H,m)，7.80-7.94(2H,m)，8.20(1H,d,J＝1.0Hz)，8.30(1H,dd,J＝8.0,1.7Hz)。
实施例511
2-((1R,2S)-2-氨基-3,3-二氟环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮
在室温在气球压力下将((1S,6R)-6-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,2-二氟环己基)氨基甲酸苄酯(1.40g)、10％钯炭(0.287g)和甲醇(25mL)的混合物氢化2h。通过过滤除去催化剂，并且将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(0.95g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40-1.62(3H,m)，1.70-1.99(4H,m)，2.13(1H,brs)，3.17-3.31(1H,m)，3.99(1H,td,J＝10.9,5.6Hz)，4.61(2H,s)，7.37-7.78(1H,m)，7.85-7.92(1H,m)，8.23(1H,d,J＝0.9Hz)，8.29(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz)。
实施例512
N-((1S,6R)-6-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,2-二氟环己基)-2,2-二氟丙酰胺
在0℃向2,2-二氟丙酸(428mg)和THF(15mL)的混合物中加入草酰氯(0.341mL)和DMF(一滴)。在室温将混合物搅拌30min。在室温向混合物中加入2-((1R,2S)-2-氨基-3,3-二氟环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮(650mg)、DIPEA(1.477mL)和THF(1mL)的混合物。在室温将混合物搅拌过夜。在室温向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化。将所得粗产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物(618mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34-1.62(4H,m)，1.86(2H,d,J＝12.5Hz)，1.92-2.25(3H,m)，4.29-4.86(4H,m)，7.56(1H,t,J＝51.0Hz)，7.91(1H,d,J＝8.3Hz)，8.20(1H,d,J＝0.9Hz)，8.29(1H,dd,J＝8.0,1.7Hz)，8.94(1H,d,J＝9.5Hz)。
粉末X射线晶体衍射图(衍射角2θ):6.4°,9.6°,10.5°,12.4°,17.0°,19.4°,20.2°,20.8°,23.2°
实施例513
N-((1S,6R)-6-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,2-二氟环己基)-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺
在0℃向2-((1R,2S)-2-氨基-3,3-二氟环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮(50.1mg)、DIPEA(0.068mL)和THF(3mL)的混合物中加入五氟丙酸酐(0.031mL)。在室温将混合物搅拌2h。在0℃向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(29.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.53(1H,d,J＝13.5Hz)，1.86(2H,d,J＝12.7Hz)，1.96-2.32(3H,m)，4.25-4.53(2H,m)，4.68(1H,d,J＝18.5Hz)，4.77-5.08(1H,m)，7.35-7.79(1H,m)，7.91(1H,d,J＝8.0Hz)，8.21(1H,s)，8.29(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz)，10.06(1H,d,J＝8.7Hz)。
实施例514
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1RS,2RS)-2-(1H-吡唑-1-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
A)(1RS,2RS)-2-(1H-吡唑-1-基)环己醇
在室温向7-氧杂二环[4.1.0]庚烷(24.2g)和1H-吡唑(1.68g)的混合物中加入碳酸铯(1.61g)，并且在室温将混合物搅拌5天。将混合物浓缩，向所得残留物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯/THF的混合溶剂萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(3.95g)。
MS：[M+H]+167.2。
B)4-硝基苯甲酸(1SR,2RS)-2-(1H-吡唑-1-基)环己酯
在室温向(1RS,2RS)-2-(1H-吡唑-1-基)环己醇(3.55g)、三苯基膦(19.6g)、4-硝基苯甲酸(10.7g)和THF(100mL)的混合物中加入双(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(17.5g)。在室温将混合物搅拌过夜。在室温将混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(5.50g)。
MS：[M+H]+316.1。
C)(1SR,2RS)-2-(1H-吡唑-1-基)环己醇
在室温向4-硝基苯甲酸(1SR,2RS)-2-(1H-吡唑-1-基)环己酯(5.50g)、THF(100mL)和甲醇(50mL)的混合物中加入2N氢氧化钠水溶液(26.2mL)。在室温将混合物搅拌3h。将混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯/THF的混合溶剂萃取。将有机层分离，用1N氢氧化钠水溶液溶液、水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.40g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.29-1.61(3H,m)，1.68-1.93(3H,m)，1.94-2.09(1H,m)，2.20-2.40(1H,m)，4.12(1H,ddd,J＝12.3,4.1,2.3Hz)，4.24-4.30(1H,m)，4.39(1H,t,J＝1.7Hz)，6.27(1H,t,J＝2.2Hz)，7.45(1H,d,J＝1.9Hz)，7.53(1H,d,J＝1.7Hz)。
D)(1RS,2RS)-2-(1H-吡唑-1-基)环己胺
在0℃将(1SR,2RS)-2-(1H-吡唑-1-基)环己醇(500mg)、三苯基膦(1.97g)、双(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(1.76g)和THF(25mL)的混合物搅拌10min。在0℃向混合物中加入DPPA(1.62mL)，并且在0℃至室温将混合物搅拌过夜。在室温将混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-((1RS,2RS)-2-叠氮基环己基)-1H-吡唑。将1-((1RS,2RS)-2-叠氮基环己基)-1H-吡唑溶解在甲醇(25mL)中，并且向溶液中加入10％钯炭(含水，160mg)。在室温在气球压力下将混合物氢化3h。通过过滤除去催化剂，并且将滤液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到标题化合物(341mg)。
MS：[M+H]+166.3。
E)3-氧代-2-((1RS,2RS)-2-(1H-吡唑-1-基)环己基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在0℃向(1RS,2RS)-2-(1H-吡唑-1-基)环己胺(173mg)、DIPEA(0.758mL)和DMF(8mL)的混合物中加入4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(250mg)。在0℃至室温将混合物搅拌过夜。在室温将混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸(8mL)中并且在50℃将溶液搅拌1h。将混合物浓缩，在室温将残留物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(257mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.47-1.57(2H,m)，1.88-2.10(5H,m)，2.22-2.34(1H,m)，3.93(3H,s)，4.05(1H,d,J＝17.5Hz)，4.23-4.38(1H,m)，4.43(1H,d,J＝17.4Hz)，4.73(1H,td,J＝11.4,3.7Hz)，6.09(1H,t,J＝2.1Hz)，7.31(1H,d,J＝1.4Hz)，7.39-7.45(2H,m)，8.16(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz)，8.38(1H,d,J＝0.9Hz)。
F)3-氧代-2-((1RS,2RS)-2-(1H-吡唑-1-基)环己基)异吲哚啉-5-碳酰肼
在室温向3-氧代-2-((1RS,2RS)-2-(1H-吡唑-1-基)环己基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯(256mg)和甲醇(8mL)的混合物中加入一水合肼(0.366mL)。在70℃将混合物搅拌4h。将混合物在减压下浓缩，并且与甲苯/甲醇的混合溶剂进行共沸蒸发，得到标题化合物(256mg)。
MS：[M+H]+340.1。
G)6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1RS,2RS)-2-(1H-吡唑-1-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
在0℃向3-氧代-2-((1RS,2RS)-2-(1H-吡唑-1-基)环己基)异吲哚啉-5-碳酰肼(256mg)、DIPEA(0.657mL)和THF(5mL)的混合物中加入二氟乙酸酐(0.375mL)。在0℃至室温将混合物搅拌1h。在室温将混合物倒入饱和盐水，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在THF(5mL)中，并且在0℃向溶液中加入DIPEA(1.58mL)和4-甲基苯磺酰氯(1.29g)。在0℃至室温将混合物搅拌4h。在室温将混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液中，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)和制备型HPLC(柱：C18，流动相：水(含有0.1％(v/v)TFA)/乙腈(含有0.1％(v/v)TFA))纯化，并且从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(143mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.47-1.58(2H,m)，1.87-2.11(5H,m)，2.24-2.34(1H,m)，4.11(1H,d,J＝17.5Hz)，4.23-4.41(1H,m)，4.50(1H,d,J＝17.5Hz)，4.73(1H,td,J＝11.5,4.0Hz)，6.10(1H,t,J＝2.1Hz)，6.91(1H,t,J＝51.9Hz)，7.31(1H,d,J＝1.6Hz)，7.45(1H,d,J＝2.0Hz)，7.54(1H,dd,J＝7.9,0.7Hz)，8.28(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz)，8.42(1H,d,J＝1.0Hz)。
实施例516
N-((1S,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-5,5-二氟环己基)-2,2-二氟丙酰胺
A)2-((1R,2S)-2-氨基-4,4-二氟环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮
在室温在氢气氛下将((1S,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-5,5-二氟环己基)氨基甲酸苄酯(264mg)、10％钯炭(约55％含水产物，30mg)和乙酸乙酯(8.0mL)的混合物搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(184mg)。
MS：[M+H]+385.1。
B)N-((1S,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-5,5-二氟环己基)-2,2-二氟丙酰胺
在0℃向2,2-二氟丙酸(37.8mg)和THF(1.0mL)的混合物中逐滴加入草酰氯(0.030mL)，然后向其中加入DMF(一滴)。在室温将混合物搅拌1h。在0℃将该混合物逐滴加入2-((1R,2S)-2-氨基-4,4-二氟环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮(60mg)、TEA(0.087mL)和THF(2.0mL)的混合物中，并且在室温将混合物搅拌3h。将不溶物通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(65.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.66(3H,t,J＝19.6Hz)，2.00-2.46(6H,m)，4.39-4.63(2H,m)，4.67-4.90(2H,m)，7.36-7.76(1H,m)，7.89(1H,d,J＝7.9Hz)，8.22(1H,d,J＝0.9Hz)，8.27-8.40(2H,m)。
实施例517
((1S,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-5,5-二氟环己基)氨基甲酸苄酯
A)(1S,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,5-二氟环己烷甲酸
在氢气氛下将(1S,2R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-5,5-二氟环己烷甲酸乙酯(5.00g)、氢氧化钯炭(约50％含水产物，0.50g)、Boc2O(3.84g)和乙酸乙酯(50mL)的混合物搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在THF(15mL)/乙醇(30mL)中，并且在室温向其中加入2N氢氧化钠水溶液(14.7mL)。在室温将混合物搅拌2h，并且在0℃用2N盐酸(14.7mL)中和。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。分离的有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(4.11g)。
MS，实际测量值：180.1。
B)2-((1R,2S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4,4-二氟环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温向(1S,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,5-二氟环己烷甲酸(4.11g)、DPPA(3.80mL)和甲苯(45mL)的混合物中逐滴加入TEA(2.46mL)，并且将混合物搅拌2h。向该混合物中加入苄醇(3.05mL)并且在90℃将混合物搅拌5h，并且在室温静置3天。将混合物倒入水/饱和碳酸氢钠水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到((1R,2S)-4,4-二氟环己烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁酯和苄醇的混合物(3.33g)。在室温向((1R,2S)-4,4-二氟环己烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁酯和苄醇的所得混合物(3.33g)、2-丙醇(6.0mL)和甲醇(12.0mL)的混合物中加入2N氯化氢/2-丙醇溶液(17.3mL)，并且将混合物搅拌3天。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物用乙酸乙酯(20mL)稀释。向该混合物中加入TEA(4.82mL)并且在室温将混合物搅拌30min。将沉淀物通过过滤除去，并且用乙酸乙酯洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到((1S,2R)-2-氨基-5,5-二氟环己基)氨基甲酸苄酯和苄醇的混合物(3.2g)。在室温向所得((1S,2R)-2-氨基-5,5-二氟环己基)氨基甲酸苄酯和苄醇的混合物、4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(0.718g)和DMF(10.0mL)的混合物中加入TEA(0.695mL)，并且将混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸(10mL)中，并且在50℃将溶液搅拌5h。将混合物在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(315mg)。
MS：[M+H]+459.1。
C)((1S,2R)-2-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-5,5-二氟环己基)氨基甲酸苄酯
在60℃将2-((1R,2S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4,4-二氟环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(314mg)、一水合肼(0.664mL)和甲醇(6.0mL)的混合物搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。在室温向所得残留物(312mg)、TEA(0.189mL)和THF(6.0mL)的混合物中逐滴加入二氟乙酸酐(0.127mL)，并且将混合物搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物溶解在乙腈(6.00mL)中。在室温向该溶液中加入TEA(0.189mL)和4-甲基苯磺酰氯(194mg)，并且将混合物搅拌3天。在室温向该混合物中加入TEA(0.142mL)和4-甲基苯磺酰氯(130mg)，并且将混合物搅拌1.5h。将混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(280mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.90-2.00(2H,m)，2.02-2.46(5H,m)，4.36(1H,br s)，4.42-4.57(1H,m)，4.71(2H,s)，4.84-5.07(2H,m)，7.14-7.35(5H,m)，7.39-7.77(1H,m)，7.84(1H,d,J＝8.1Hz)，8.23(1H,s)，8.29(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz)。
实施例527
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1SR,2RS)-2-(1H-吡唑-1-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
A)(1SR,2RS)-2-(1H-吡唑-1-基)环己胺
在0℃向(1RS,2RS)-2-(1H-吡唑-1-基)环己醇(1.50g)、三苯基膦(8.28g)和THF(60mL)的混合物中加入双(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(7.40g)。在0℃在氮气氛下将混合物搅拌10min。在0℃向混合物中加入DPPA(7.40g)。在0℃至室温在氮气氛下将混合物搅拌过夜。在室温将混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-((1RS,2SR)-2-叠氮基环己基)-1H-吡唑。将1-((1RS,2SR)-2-叠氮基环己基)-1H-吡唑溶解在甲醇(80mL)中，在室温向溶液中加入10％钯炭(约50％含水产物，960mg)。在室温在气球压力下将混合物氢化6h。通过过滤除去催化剂，将滤液在减压下浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到标题化合物(730mg)。
MS：[M+H]+166.3
B)3-氧代-2-((1SR,2RS)-2-(1H-吡唑-1-基)环己基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在0℃向(1SR,2RS)-2-(1H-吡唑-1-基)环己胺(190mg)、DIPEA(0.834mL)和DMF(10mL)的混合物中加入4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(275mg)。在0℃将混合物搅拌1.5h，然后在室温过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸(10mL)中并且在65℃将溶液搅拌2h。将混合物浓缩，并且将残留物用乙酸乙酯稀释，并且在室温将混合物用碳酸氢钠水溶液碱化。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。使用(1SR,2RS)-2-(1H-吡唑-1-基)环己胺(104mg)进行相同的步骤，并且将其中两个反应单独地进行得到的两个残留物合并，并从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(297mg)。
MS：[M+H]+340.0。
C)3-氧代-2-((1SR,2RS)-2-(1H-吡唑-1-基)环己基)异吲哚啉-5-碳酰肼
在室温向3-氧代-2-((1SR,2RS)-2-(1H-吡唑-1-基)环己基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯(365mg)和甲醇(8mL)的混合物中加入一水合肼(0.783mL)，并且在60℃将混合物搅拌5h。将混合物浓缩，得到标题化合物(365mg)。
MS：[M+H]+340.1。
D)6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1SR,2RS)-2-(1H-吡唑-1-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
在0℃向3-氧代-2-((1SR,2RS)-2-(1H-吡唑-1-基)环己基)异吲哚啉-5-碳酰肼(365mg)、DIPEA(1.12mL)和THF(10mL)的混合物中加入二氟乙酸酐(0.669mL)。在0℃将混合物搅拌1h。在室温将混合物倒入饱和盐水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在THF(10mL)中，在0℃向溶液中加入DIPEA(1.69mL)和4-甲基苯磺酰氯(1.64g)。在0℃至室温将混合物搅拌4h。在室温将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)和制备型HPLC(柱：C18，流动相：水(含有0.1％(v/v)TFA)/乙腈(含有0.1％(v/v)TFA))纯化，并且从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(274mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.59-1.82(3H,m)，1.99-2.23(3H,m)，2.29-2.64(2H,m)，2.78(1H,d,J＝18.3Hz)，4.13(1H,d,J＝18.5Hz)，4.54-4.67(1H,m)，4.80(1H,brs)，6.08(1H,s)，6.93(1H,t,J＝51.6Hz)，7.14(1H,s)，7.45(1H,d,J＝8.1Hz)，7.53(1H,s)，8.27(1H,d,J＝7.9Hz)，8.54(1H,s)。
实施例535
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-((1RS,2RS)-2-(4-氟苯氧基)环己基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
A)7-氮杂双环[4.1.0]庚烷-7-甲酸叔丁酯
在0℃向[(1RS,2RS)-2-羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯(40.7g)、三苯基膦(64.5g)和THF(900mL)的混合物中加入双(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(57.6g)，并且在室温在氮气氛下将混合物搅拌3h。在室温向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物用二异丙醚洗涤，并且将母液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(28.1g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.11-1.32(4H,m)，1.38(9H,s)，1.69-1.80(4H,m)，2.52-2.56(2H,m)。
B)[(1RS,2RS)-2-(4-氟苯氧基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
在100℃将7-氮杂双环[4.1.0]庚烷-7-甲酸叔丁酯(2.49g)、4-氟苯酚(2.12g)、碳酸铯(8.23g)和DMSO(20mL)的混合物搅拌1h。在室温向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(3.01g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.21-1.41(13H,m)，1.65(2H,brs)，1.77(1H,brs)，1.99-2.09(1H,m)，3.36-3.52(1H,m)，3.92-4.01(1H,m)，6.82(1H,d,J＝8.6Hz)，6.90-6.97(2H,m)，7.03-7.11(2H,m)。
C)(1RS,2RS)-2-(4-氟苯氧基)环己烷-1-胺
在室温将[(1RS,2RS)-2-(4-氟苯氧基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(2.70g)加入TFA(7mL)中，并且在室温将混合物搅拌20min。将混合物在减压下浓缩，并且在室温将残留物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(1.29g)。
MS：[M+H]+210.2。
D)6-[(1RS,2RS)-2-(4-氟苯氧基)环己基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在室温向(1RS,2RS)-2-(4-氟苯氧基)环己-1-胺(1.19g)、2-(氯甲基)吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(1.54g)和DMF(15mL)的混合物中加入DIPEA(2mL)，并且在60℃将混合物搅拌2h。在室温向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸(15mL)中并且在70℃将溶液搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并且在室温将残留物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(545mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29-1.45(8H,m)，1.78-1.88(2H,m)，2.14-2.23(1H,m)，4.26-4.41(4H,m)，4.55-4.72(2H,m)，6.87-6.95(4H,m)，8.36(1H,d,J＝1.9Hz)，9.19(1H,d,J＝2.1Hz)。
E)6-[(1RS,2RS)-2-(4-氟苯氧基)环己基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-碳酰肼
在室温向6-[(1RS,2RS)-2-(4-氟苯氧基)环己基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯(541mg)和甲醇(5mL)的混合物中加入一水合肼(2mL)，并且在60℃将混合物搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(520mg)。
MS：[M+H]+385.1。
F)3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-((1RS,2RS)-2-(4-氟苯氧基)环己基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在室温向6-[(1RS,2RS)-2-(4-氟苯氧基)环己基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-碳酰肼(520mg)、TEA(436mg)和THF(5mL)的混合物中加入二氟乙酸酐(0.35mL)。在室温将混合物搅拌20min，并且将混合物在减压下浓缩。向残留物中加入乙腈(5mL)，在室温向其中加入DIPEA(518mg)和4-甲基苯磺酰氯(774mg)，并且在室温将混合物搅拌1h。在室温将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并且将所得固体用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(71.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36-1.52(3H,m)，1.70-1.93(4H,m)，2.18(1H,brs)，4.20-4.33(1H,m)，4.39(1H,d,J＝19.0Hz)，4.55-4.78(2H,m)，6.85-7.01(4H,m)，7.38-7.83(1H,m)，8.48(1H,d,J＝2.1Hz)，9.33(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例536
2-((1R,2R)-2-(1H-苯并三唑-1-基)环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮
A)(1R,2R)-环己烷-1,2-二基二氨基甲酸苄基叔丁酯
在0℃向碳酸钠(3.96g)、((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(4g)、水(10.00mL)和THF(30mL)的混合物中加入氯甲酸苄酯(3.20mL)。在室温将混合物搅拌过夜。在室温向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(6.07g)。
MS，实际测量值：249.2。
B)((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸苄酯盐酸盐
在室温向(1R,2R)-环己烷-1,2-二基二氨基甲酸苄基叔丁酯(6.07g)和乙酸乙酯(30mL)的混合物中加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(30.0mL)。在室温将混合物搅拌3h。将反应溶液在减压下浓缩，得到标题化合物(4.67g)。
MS：[M+H]+249.2。
C)((1R,2R)-2-((2-硝基苯基)氨基)环己基)氨基甲酸苄酯
在80℃将((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(2.5g)、1-氟-2-硝基苯(0.926mL)、碳酸钾(2.427g)和DMF(40mL)的混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入水，并且将沉淀的固体通过过滤收集，并且用水洗涤，得到标题化合物(2.92g)。
MS：[M+H]+370.1。
D)((1R,2R)-2-((2-氨基苯基)氨基)环己基)氨基甲酸苄酯
在室温向((1R,2R)-2-((2-硝基苯基)氨基)环己基)氨基甲酸苄酯(2.92g)和乙酸(79mL)的混合物中缓慢加入锌粉(5.17g)。在室温将混合物搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.55g)。
MS：[M+H]+340.1。
E)((1R,2R)-2-(1H-苯并三唑-1-基)环己基)氨基甲酸苄酯
在0℃向((1R,2R)-2-((2-氨基苯基)氨基)环己基)氨基甲酸苄酯(1g)和6M盐酸(15mL)的混合物中加入亚硝酸钠(0.407g)在水(5mL)中的溶液。在室温将混合物搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并且向其中加入8M氢氧化钠水溶液(15.00mL)。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.61g)。
MS：[M+H]+351.2。
F)(1R,2R)-2-(1H-苯并三唑-1-基)环己胺
在室温在氢气氛下将((1R,2R)-2-(1H-苯并三唑-1-基)环己基)氨基甲酸苄酯(0.61g)、10％钯炭(0.185g)和THF(15mL)的混合物搅拌4h。通过过滤除去催化剂，并且将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(360.9mg)。
MS：[M+H]+217.1。
G)2-((1R,2R)-2-(1H-苯并三唑-1-基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温将DIPEA(0.435mL)、4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(239mg)、(1R,2R)-2-(1H-苯并三唑-1-基)环己胺(180mg)和DMF(2mL)的混合物搅拌过夜。在室温向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸(2.00mL)中并且在100℃将溶液搅拌2h。反应混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(229mg)。
MS：[M+H]+391.1。
H)2-((1R,2R)-2-(1H-苯并三唑-1-基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-碳酰肼
在60℃将2-((1R,2R)-2-(1H-苯并三唑-1-基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(229mg)、一水合肼(0.569mL)和甲醇(6mL)的混合物搅拌1天。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(229mg)。所得目标产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
MS：[M+H]+391.2。
I)2-((1R,2R)-2-(1H-苯并三唑-1-基)环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮
在室温将2-((1R,2R)-2-(1H-苯并三唑-1-基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-碳酰肼(229mg)、二氟乙酸酐(0.109mL)、DIPEA(0.154mL)和THF(5mL)的混合物搅拌2h，并且向其中加入4-甲基苯磺酰氯(1118mg)和DIPEA(1.024mL)。在室温将混合物搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(210mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.52-1.80(2H,m)，1.84-2.26(5H,m)，2.31-2.46(1H,m)，4.33-4.50(1H,m)，4.57-4.69(1H,m)，4.75(1H,td,J＝10.9,4.7Hz)，5.42(1H,td,J＝11.3,4.0Hz)，7.24(1H,td,J＝7.6,0.8Hz)，7.32-7.71(2H,m)，7.73-8.00(4H,m)，8.16(1H,dd,J＝8.0,1.7Hz)。
实施例547
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1R,2R)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
A)((1R,2R)-2-((2-(吡啶-2-基)肼基)羰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在室温将(1R,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷甲酸(1.216g)、HATU(2.85g)、TEA(2.091mL)，2-肼基吡啶(0.818g)和DMF(12mL)的混合物搅拌过夜。向其中加入水，并且将所得固体通过过滤收集，得到标题化合物(1.57g)。
MS：[M+H]+335.2。
B)((1R,2R)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在60℃将((1R,2R)-2-((2-(吡啶-2-基)肼基)羰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(334mg)、伯吉斯试剂(N-(三乙基铵-磺酰基)氨基甲酸甲酯)(715mg)和THF(10mL)的混合物搅拌2h。在室温向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(104.7mg)。
MS：[M+H]+317.1。
C)(1R,2R)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)环己胺盐酸盐
向((1R,2R)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(104mg)和乙酸乙酯(3mL)的混合物中加入4M氯化氢乙酸乙酯(3.00mL)，并且在室温将混合物搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(94mg)。
MS：[M+H]+217.2。
D)3-氧代-2-((1R,2R)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)环己基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温将DIPEA(0.194mL)、4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(107mg)、(1R,2R)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)环己胺盐酸盐(94mg)和DMF(2mL)的混合物搅拌过夜。在室温向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸(2.000mL)中并且在100℃将溶液搅拌2h。反应混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(95.4mg)。
MS：[M+H]+391.1。
E)3-氧代-2-((1R,2R)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)环己基)异吲哚啉-5-碳酰肼
在60℃将3-氧代-2-((1R,2R)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)环己基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯(95mg)、一水合肼(0.236mL)和甲醇(3mL)的混合物搅拌1天。反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(95mg)。所得目标产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
MS：[M+H]+391.2。
F)6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1R,2R)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
在室温将二氟乙酸酐(0.045mL)、DIPEA(0.064mL)、3-氧代-2-((1R,2R)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)环己基)异吲哚啉-5-碳酰肼(95mg)和THF(3mL)的混合物搅拌2h。反应混合物在减压下浓缩。将残留物溶解在乙腈(3mL)中，向其中加入4-甲基苯磺酰氯(232mg)和DIPEA(0.212mL)，并且在室温将混合物搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(25mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.41-1.74(2H,m)，1.77-2.12(6H,m)，3.92-4.09(1H,m)，4.48-4.63(3H,m)，6.78-6.88(1H,m)，7.17-7.28(1H,m)，7.32-7.72(2H,m)，7.72-7.81(1H,m)，7.97(1H,d,J＝0.9Hz)，8.18(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz)，8.61(1H,d,J＝7.1Hz)。
实施例549
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1RS,2RS)-2-(1,3-噁唑-2-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
A){(1RS,2RS)-2-[(2,2-二甲氧基乙基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
在0℃向(1RS,2RS)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷-1-甲酸(500mg)、2,2-二甲氧基乙胺(0.267mL)和DMF(10mL)的混合物中加入HATU(1.17g)。在室温将混合物搅拌过夜。在0℃向混合物中加入水，并且将沉淀物通过过滤收集，并且用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(471mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.94-1.27(4H,m)，1.34(9H,s)，1.52-1.70(3H,m)，1.81(1H,d,J＝10.0Hz)，2.04-2.21(1H,m)，3.12(2H,t,J＝5.4Hz)，3.26(6H,d,J＝4.9Hz)，3.35-3.46(1H,m)，4.28(1H,t,J＝5.5Hz)，6.41(1H,d,J＝8.3Hz)，7.48(1H,brs)。
B)[(1RS,2RS)-2-(1,3-噁唑-2-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
将{(1RS,2RS)-2-[(2,2-二甲氧基乙基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(144mg)、4-甲基苯磺酸单水合物(8.29mg)和丙酮(4mL)的混合物回流2h。在室温向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将粗产物、伯吉斯试剂(N-(三乙基铵-磺酰基)氨基甲酸甲酯)(208mg)和THF(4mL)的混合物回流30min。将混合物浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(36.5mg)。
MS，实际测量值：167.1。
C)(1RS,2RS)-2-(1,3-噁唑-2-基)环己-1-胺盐酸盐
在室温向[(1RS,2RS)-2-(1,3-噁唑-2-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(36.5mg)中加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(1.0mL)。在室温将混合物搅拌30min。将混合物浓缩，得到标题化合物(27.0mg)。
MS：[M+H]+167.2。
D)2-[(1RS,2RS)-2-(1,3-噁唑-2-基)环己基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸甲酯
在室温向(1RS,2RS)-2-(1,3-噁唑-2-基)环己-1-胺盐酸盐(27.0mg)和DMF(2mL)的混合物中加入DIPEA(0.116mL)。然后，在室温向反应混合物中加入4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(42.1mg)。在70℃将混合物搅拌3h。将反应溶液浓缩，并且将所得残留物在乙酸乙酯-水之间分配。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(22.3mg)。
MS：[M+H]+341.1。
E)2-[(1RS,2RS)-2-(1,3-噁唑-2-基)环己基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-碳酰肼
在室温向2-[(1RS,2RS)-2-(1,3-噁唑-2-基)环己基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸甲酯(22.3mg)和THF(1mL)/甲醇(1mL)的混合物中加入一水合肼(0.064mL)。在80℃将混合物搅拌3h。反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(20.1mg)。
MS：[M+H]+341.1。
F)6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1RS,2RS)-2-(1,3-噁唑-2-基)环己基)异吲哚啉-1-酮
在0℃向2-[(1RS,2RS)-2-(1,3-噁唑-2-基)环己基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-碳酰肼(20.1mg)、DIPEA(0.031mL)和THF(1mL)的混合物中加入二氟乙酸酐(0.011mL)。在室温将混合物搅拌1h。然后，在0℃向反应混合物中加入4-甲基苯磺酰氯(16.9mg)。在70℃将混合物搅拌3h。在室温向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(4.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.05-1.60(3H,m)，1.69-1.95(5H,m)，1.99-2.18(1H,m)，4.10-4.34(1H,m)，4.49-4.70(2H,m)，6.92(1H,s)，7.32-7.76(1H,m)，7.82-7.95(2H,m)，8.10(1H,s)，8.25(1H,dd,J＝7.9,1.1Hz)。
实施例552
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-((1R*,2R*)-2-(4-氟苯氧基)环己基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(光学异构体)
将3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-(((1RS,2RS)-2-(4-氟苯氧基)环己基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(外消旋体，210mg)使用制备型SFC(柱：CHIRALPAK IA(DAICEL)，50mmID×250mmL，流动相：二氧化碳/甲醇＝700/300)进行光学拆分，并且将所得固体用二异丙醚洗涤，得到实施例552的标题化合物(46mg，>99.9％ee，分析型SFC(柱：CHIRALPAK IA(DAICEL)，4.6mmID×150mmL，流动相：二氧化碳/甲醇＝700/300)，保留时间：4.288min)和实施例551的化合物(49.7mg，>99.9％ee，分析型SFC(柱：CHIRALPAKIA(DAICEL)，4.6mmID×150mmL，流动相：二氧化碳/甲醇＝700/300)，保留时间：3.080min)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35-1.52(3H,m)，1.72-1.93(4H,m)，2.13-2.27(1H,m)，4.21-4.32(1H,m)，4.38(1H,d,J＝18.8Hz)，4.57-4.66(1H,m)，4.71(1H,d,J＝18.8Hz)，6.89-6.99(4H,m)，7.40-7.79(1H,m)，8.48(1H,d,J＝1.9Hz)，9.33(1H,d,J＝2.3Hz)。
实施例553
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)异吲哚啉-1-酮
A)2-(3-氟苯基)-1-亚硝基吡咯烷
在0℃向2-(3-氟苯基)吡咯烷(0.6g)、亚硝酸钠(0.75g)和水(20mL)的混合物中加入乙酸(0.624mL)。在室温将混合物搅拌过夜。将反应溶液在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和盐水和水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(459mg)。
MS：[M+H]+195.2。
B)2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-胺
在室温将2-(3-氟苯基)-1-亚硝基吡咯烷(0.459g)、锌(0.773g)和乙酸(9.45mL)的混合物搅拌5h。将不溶物通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。向其中加入2M氨2-丙醇溶液，并且将混合物在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(300mg)。
MS：[M+H]+181.2。
C)2-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温向4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(580mg)、2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-胺(300mg)和DMF(10mL)的混合物中加入DIPEA(0.727mL)。在室温将混合物搅拌过夜。在室温向混合物中加入饱和盐水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。在50℃将残留物和乙酸(10mL)的混合物搅拌3h。在室温向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(391mg)。
MS：[M+H]+355.2。
D)2-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸
在50℃将2-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(391mg)、4N氢氧化锂水溶液(828μL)，THF(2.2mL)和甲醇(2.2mL)的混合物搅拌1h。在室温向混合物中加入1N盐酸，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(243mg)。
MS：[M+H]+341.2。
E)N'-(二氟乙酰基)-2-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-氧代异吲哚啉-5-碳酰肼
在室温将2-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸(243mg)、2,2-二氟乙酰肼(118mg)、HATU(326mg)、TEA(0.199mL)和DMF(2.9mL)的混合物搅拌1h。在室温向混合物中加入饱和盐水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(290mg)。
MS：[M+H]+433.2。
F)6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)异吲哚啉-1-酮
在50℃将N'-(二氟乙酰基)-2-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-氧代异吲哚啉-5-碳酰肼(280mg)、4-甲基苯磺酰氯(370mg)、DIPEA(0.339mL)和乙腈(5mL)的混合物搅拌2h。在室温向混合物中加入饱和盐水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(141mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.23-1.25(1H,m)，1.61-1.76(1H,m)，1.92-1.98(1H,m)，2.23-2.39(1H,m)，3.32-3.46(2H,m)，4.37-4.70(3H,m)，6.93-7.05(1H,m)，7.22-7.37(3H,m)，7.55(1H,s)，7.71-7.80(1H,m)，8.16(1H,d,J＝1.0Hz)，8.24(1H,dd,J＝8.1,1.7Hz)。
实施例558
2-((1RS,2RS)-2-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮
A)((1RS,2RS)-2-(N'-羟基氨基甲酰亚氨基(carbamimidoyl))环己基)氨基甲酸叔丁酯
在80℃将((1RS,2RS)-2-氰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.121g)、羟胺(0.613mL)和乙醇(10mL)的混合物搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(1.287g)。所得目标产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.96-1.27(3H,m)，1.35(9H,s)，1.48-1.71(4H,m)，1.82-1.97(2H,m)，3.35-3.50(1H,m)，5.17(2H,s)，6.25(1H,d,J＝8.3Hz)，8.71(1H,s)。
B)((1RS,2RS)-2-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在80℃将环丙烷甲腈(0.736mL)、1M氯化锌乙醚溶液(1.5mL)、4-甲基苯磺酸单水合物(190mg)、((1RS,2RS)-2-(N'-羟基氨基甲酰亚氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(257mg)和DMF(3mL)的混合物搅拌过夜。在室温向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(90.3mg)。
MS，实际测量值：208.1。
C)(1RS,2RS)-2-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)环己胺盐酸盐
在室温向((1RS,2RS)-2-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(90mg)和乙酸乙酯(1mL)的混合物中加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(1.00mL)。在室温将混合物搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(71.4mg)。
MS：[M+H]+208.1。
D)2-((1RS,2RS)-2-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温将DIPEA(0.150mL)、4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(82mg)、(1RS,2RS)-2-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)环己胺盐酸盐(70mg)和DMF(2mL)的混合物搅拌过夜。在室温向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸(2.000mL)中，在100℃将溶液搅拌2h，并且将反应溶液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(76mg)。
MS：[M+H]+382.1。
E)2-((1RS,2RS)-2-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-碳酰肼
在60℃将2-((1RS,2RS)-2-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(76mg)、一水合肼(0.193mL)和甲醇(2mL)的混合物搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(76mg)。所得目标产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
MS：[M+H]+382.1。
F)2-((1RS,2RS)-2-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮
在室温将2-((1RS,2RS)-2-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-碳酰肼(76mg)、二氟乙酸酐(0.037mL)，DIPEA(0.052mL)和THF(5mL)的混合物搅拌2h。向反应混合物中加入4-甲基苯磺酰氯(380mg)和DIPEA(0.348mL)，并且将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(75mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.60-0.90(2H,m)，1.02-1.11(2H,m)，1.29-1.62(2H,m)，1.67-1.89(5H,m)，1.99(1H,t,J＝5.1Hz)，2.08-2.19(1H,m)，3.15-3.29(1H,m)，4.10-4.30(1H,m)，4.58(2H,s)，7.35-7.75(1H,m)，7.88(1H,d,J＝7.9Hz)，8.12(1H,d,J＝1.0Hz)，8.27(1H,dd,J＝8.0,1.7Hz)。
实施例560
2-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮
A)2-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯
在-65℃在氮气氛下向(3-氟苯基)溴化镁的1M THF溶液(33mL)中逐滴加入4-甲氧基吡啶(3.02g)和THF(10mL)的混合物。然后，在-40℃向其中加入氯甲酸苄酯(4.8mL)和THF(25mL)的混合物。在-40℃在氮气氛下将混合物搅拌3h。在相同温度向混合物中加入5％的柠檬酸水溶液，并且将混合物温热至室温，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(8.12g)。
MS：[M+H]+326.2。
B)2-(3-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯
在室温向2-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(8.11g)和乙酸(210mL)的混合物中少量地加入锌(粉末，4.90g)。在90℃将混合物搅拌1h，将反应溶液通过硅藻土过滤，并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(5.62g)。
MS：[M+H]+328.2。
C)4,4-二氟-2-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃向2-(3-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(2.79g)和甲苯(80mL)的混合物中加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(14mL)。在室温在氮气氛下将混合物搅拌17h，在0℃倒入碳酸氢钠水溶液溶液，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.03g)。
MS：[M+H]+350.2。
D)4,4-二氟-2-(3-氟苯基)哌啶
在室温在气球压力下将4,4-二氟-2-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.573g)、10％钯炭(55％含水产物，0.436g)和乙醇(30mL)的混合物氢化15h。通过过滤除去催化剂，并且将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(0.945g)。
MS：[M+H]+216.1。
E)4,4-二氟-2-(3-氟苯基)-1-亚硝基哌啶
在0℃向4,4-二氟-2-(3-氟苯基)哌啶(1.13g)、乙酸(1.2mL)和水(1.8mL)的混合物中逐滴加入亚硝酸钠(0.543g)和水(0.6mL)的混合物。在室温将混合物搅拌1h。将混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(1.26g)。
MS：[M+H]+245.2。
F)4,4-二氟-2-(3-氟苯基)哌啶-1-胺
在-20℃向4,4-二氟-2-(3-氟苯基)-1-亚硝基哌啶(0.630g)、锌(粉末，0.854g)和乙醇(16mL)的混合物中逐滴加入浓盐酸(1.1mL)。在室温将混合物搅拌40h。将混合物通过硅藻土过滤，向滤液中加入TEA(0.72mL)并且将混合物浓缩。所得残留物负载在硅胶(NH)上，并且通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.39g)。
MS：[M+H]+231.1。
G)2-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在0℃向4,4-二氟-2-(3-氟苯基)哌啶-1-胺(0.186g)、DIPEA(0.30mL)和DMF(5mL)的混合物中加入4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(0.164g)和DMF(2mL)的混合物。在室温将混合物搅拌40h。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸(5mL)，在80℃将混合物搅拌2h，并且将反应溶液浓缩。所得残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.153g)。
MS：[M+H]+405.2。
H)2-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸
在室温向2-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(0.296g)、THF(2mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)的混合物中加入4N氢氧化锂水溶液(1mL)。在50℃将混合物搅拌1h。将混合物用1N盐酸中和，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(0.286g)。
MS：[M-H]-388.9。
I)N'-(二氟乙酰基)-2-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)-3-氧代异吲哚啉-5-碳酰肼
在室温向2-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸(0.235g)、2,2-二氟乙酰肼(0.104g)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.275g)和DMF(5mL)的混合物中加入TEA(0.101mL)。在室温将混合物搅拌1h。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.279g)。
MS：[M-H]-481.0。
J)2-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮
在0℃向N'-(二氟乙酰基)-2-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)-3-氧代异吲哚啉-5-碳酰肼(0.278g)、4-甲基苯磺酰氯(0.336g)和乙腈(5mL)的混合物中加入DIPEA(305μL)。在室温将混合物搅拌2.5h。向混合物中加入乙酸乙酯，并且将混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.084g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.11-2.39(4H,m)，3.24(1H,d,J＝9.0Hz)，3.74-4.52(3H,m)，5.24(1H,brs)，6.90(1H,t,J＝51.8Hz)，6.85-6.90(1H,m)，7.15-7.25(3H,m)，7.37-7.50(1H,m)，8.25(1H,dd,J＝7.3,0.7Hz)，8.41(1H,s)。
实施例561
2-((1RS,2RS)-2-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮
A)((1RS,2RS)-2-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在80℃将N'-羟基环丙烷甲酰亚胺酰胺(carboximidamide)(0.400g)、((1RS,2RS)-2-氰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.449g)、1M氯化锌乙醚溶液(3mL)、4-甲基苯磺酸单水合物(0.380g)和DMF(5mL)的混合物搅拌过夜。在室温向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.41g)。
MS，实际测量值：208.2。
B)(1RS,2RS)-2-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)环己胺盐酸盐
向((1RS,2RS)-2-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(206mg)和乙酸乙酯(5mL)的混合物中加入4M氯化氢乙酸乙酯(5mL)。在室温将混合物搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(163mg)。所得目标产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
MS：[M+H]+208.2。
C)2-((1RS,2RS)-2-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温将DIPEA(0.349mL)、4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(192mg)、(1RS,2RS)-2-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)环己胺盐酸盐(163mg)和DMF(2mL)的混合物搅拌过夜。在室温向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸(2mL)中，并且在100℃将溶液搅拌2h。反应混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(40.3mg)。
MS：[M+H]+382.1。
D)2-((1RS,2RS)-2-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-碳酰肼
在60℃将一水合肼(0.102mL)，2-((1RS,2RS)-2-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(40mg)和甲醇(3mL)的混合物搅拌1天。反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(40.0mg)。所得目标产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
MS：[M+H]+382.1。
E)2-((1RS,2RS)-2-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮
在室温将二氟乙酸酐(0.020mL)、DIPEA(0.027mL)、2-((1RS,2RS)-2-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-碳酰肼(40mg)和THF(2mL)的混合物搅拌2h。向其中加入4-甲基苯磺酰氯(200mg)和DIPEA(0.183mL)，并且在室温将混合物搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(20mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.23-0.39(1H,m)，0.52-0.68(1H,m)，0.72-0.92(2H,m)，1.20-1.69(2H,m)，1.72-1.97(6H,m)，2.10(1H,d,J＝14.1Hz)，3.39-3.53(1H,m)，4.12-4.30(1H,m)，4.48-4.73(2H,m)，7.30-7.76(1H,m)，7.90(1H,d,J＝8.0Hz)，8.13(1H,d,J＝1.0Hz)，8.29(1H,dd,J＝8.0,1.7Hz)。
实施例563
2-((3S,4R)-3-(5-氯-1H-苯并三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮
A)((3S,4R)-3-((4-氯-2-硝基苯基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在80℃将4-氯-1-氟-2-硝基苯(1.843g)、碳酸钾(2.76g)、((3S,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯四氢呋喃-2-甲酸酯(3.32g)和DMF(35mL)的混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入水，并且将所得固体通过过滤收集，得到标题化合物(2.99g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27(9H,s)，1.52-1.69(1H,m)，1.81(1H,dd,J＝13.5,3.0Hz)，3.24-3.31(1H,m)，3.39-3.52(1H,m)，3.52-3.79(2H,m)，3.85(1H,dt,J＝11.5,3.8Hz)，3.93(1H,dd,J＝11.2,3.9Hz)，7.07(1H,d,J＝8.2Hz)，7.30(1H,d,J＝9.4Hz)，7.58(1H,dd,J＝9.3,2.5Hz)，7.97-8.07(2H,m)。
B)((3S,4R)-3-((2-氨基-4-氯苯基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温将((3S,4R)-3-((4-氯-2-硝基苯基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.99g)、锌粉(5.26g)和乙酸(80mL)的混合物搅拌1h。将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.36g)。所得目标产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
MS：[M+H]+342.0。
C)((3S,4R)-3-(5-氯-1H-苯并三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向((3S,4R)-3-((2-氨基-4-氯苯基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.36g)、乙酸(5mL)和水(25mL)的混合物中加入亚硝酸钠(0.524g)在水(5mL)中的溶液。在相同温度将混合物搅拌1h，向其中加入乙酸(20mL)，并且在80℃将混合物搅拌1h。反应混合物在减压下浓缩，并且将残留物溶解在乙酸乙酯中。将溶液加入8M氢氧化钠水溶液中。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.77g)。
MS：[M+H]+353.1。
D)(3S,4R)-3-(5-氯-1H-苯并三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐
向((3S,4R)-3-(5-氯-1H-苯并三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.77g)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入4M氯化氢乙酸乙酯(10mL)。在室温将混合物搅拌1天。将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(1.451g)。所得目标产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
MS：[M+H]+253.1。
E)2-((3S,4R)-3-(5-氯-1H-苯并三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温将DIPEA(0.523mL)、4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(0.287g)、(3S,4R)-3-(5-氯-1H-苯并三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(0.289g)和DMF(2mL)的混合物搅拌过夜。在室温将混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸(2mL)中并且在100℃将溶液搅拌2h。反应混合物在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.25g)。
MS：[M+H]+427.1。
F)2-((3S,4R)-3-(5-氯-1H-苯并三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氧代异吲哚啉-5-碳酰肼
在60℃将2-((3S,4R)-3-(5-氯-1H-苯并三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(0.25g)、一水合肼(0.568mL)和甲醇(6mL)的混合物搅拌1天。反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(0.250g)。所得目标产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
MS：[M+H]+427.1。
G)2-((3S,4R)-3-(5-氯-1H-苯并三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮
在室温将2-((3S,4R)-3-(5-氯-1H-苯并三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氧代异吲哚啉-5-碳酰肼(250mg)、二氟乙酸酐(0.109mL)，DIPEA(0.153mL)和THF(5mL)的混合物搅拌2h。向其中加入4-甲基苯磺酰氯(558mg)和DIPEA(0.511mL)，并且在室温将混合物搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(149mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.06(1H,d,J＝8.9Hz)，2.23-2.39(1H,m)，3.84(1H,t,J＝11.4Hz)，4.09-4.34(3H,m)，4.48-4.79(2H,m)，4.98(1H,td,J＝11.4,4.3Hz)，5.55(1H,td,J＝10.7,4.8Hz)，7.32-7.71(2H,m)，7.76-7.82(1H,m)，7.90(1H,d,J＝0.9Hz)，8.00(1H,d,J＝8.9Hz)，8.09(1H,d,J＝1.4Hz)，8.20(1H,dd,J＝8.0,1.7Hz)。
实施例564
1-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4,4-二氟-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-甲酰胺
A)2-(3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯甲酰基)肼甲酸叔丁酯
在95℃在一氧化碳气氛(0.5MPa)下将5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(12.11g)、肼甲酸叔丁酯(8.29g)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(1.51g)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(别名：Xantophos)(1.51g)、N,N-二环己基甲胺(17.8mL)和环戊基甲基醚(300mL)的混合物搅拌5h。通过过滤除去催化剂，并且将滤液在减压下浓缩。将所得残留物用二异丙醚洗涤，并且将所得残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯)纯化，并且用二异丙醚和己烷的混合溶剂洗涤，得到标题化合物(13.4g)。
MS：[M-H]-306.9。
B)5-(肼基羰基)-2-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐
在室温向2-(3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯甲酰基)肼甲酸叔丁酯(13.4g)中加入4M氯化氢环戊基甲基醚(200mL)。在室温将混合物搅拌3天。将所得固体通过过滤收集，并且干燥，得到标题化合物(10.79g)。
MS：[M+H]+209.2。
C)5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯
在室温向5-(肼基羰基)-2-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(1g)和THF(40mL)的混合物中加入DIPEA(3.57mL)。在0℃向反应混合物中逐滴加入二氟乙酸酐(0.762mL)。在室温将混合物搅拌1h。在室温向反应溶液中加入4-甲基苯磺酰氯(1.558g)，并且将混合物搅拌过夜。在室温向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.02g)。
MS：[M+H]+269.1。
D)2-(溴甲基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸甲酯
在室温向5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(2.8g)和三氟甲苯(100mL)的混合物中加入NBS(2.79g)和AIBN(0.171g)。在90℃在氩气氛下将混合物搅拌1h。在室温向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。向所得残留物和THF(100mL)的混合物中加入DIPEA(2.0mL)。在0℃向混合物中逐滴加入膦酸二乙酯(1.48mL)，并且在室温将混合物搅拌过夜。在室温向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(3.19g)。
MS：[M+H]+347.1。
E)4,4-二氟-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温将1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟哌啶-2-甲酸(400mg)、2,2,2-三氟乙胺(299mg)、HATU(1147mg)、TEA(0.21mL)和DMF(6.0mL)的混合物搅拌3天。在室温向混合物中加入饱和盐水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(425mg)。
MS，实际测量值：247.2。
F)4,4-二氟-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐
在室温将4,4-二氟-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(453mg)、4N氯化氢甲醇溶液(2mL)和乙酸乙酯(5.23mL)的混合物搅拌1h。将反应溶液在减压下浓缩，得到标题化合物(320mg)。
MS：[M+H]+247.1。
G)4,4-二氟-1-亚硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-甲酰胺
在室温将4,4-二氟-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(220mg)、亚硝酸钠(161mg)、乙酸(0.134mL)和水(3.1mL)的混合物搅拌过夜。在室温向混合物中加入饱和盐水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(198mg)。
MS：[M+H]+276.0。
H)1-氨基-4,4-二氟-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-甲酰胺
在0℃将4,4-二氟-1-亚硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-甲酰胺(198mg)、锌(470mg)、12N盐酸(60μL)和乙醇(2.8mL)的混合物搅拌10h，并且将反应溶液浓缩。将所得残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(168mg)。
MS：[M+H]+262.2。
I)1-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4,4-二氟-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-甲酰胺
在室温将2-(溴甲基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸甲酯(115mg)、1-氨基-4,4-二氟-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-甲酰胺(100mg)、DIPEA(0.145mL)和DMF(1.3mL)的混合物搅拌过夜。在室温向混合物中加入饱和盐水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。在80℃将所得残留物和乙酸(5mL)的混合物搅拌3h。在室温向混合物中加入饱和盐水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(10mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.08-2.25(4H,m)，3.45-3.95(4H,m)，4.40-4.79(3H,m)，7.35-7.71(1H,m)，7.81(1H,d,J＝8.1Hz)，8.17(1H,d,J＝1.0Hz)，8.28(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz)，8.91(1H,t,J＝6.4Hz)。
实施例574
(2RS,3SR)-3-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
A)2-(4-氟苯基)烟酸甲酯
在室温向2-氯烟酸甲酯(13.20g)、DME(75mL)和水(75mL)的混合物中加入(4-氟苯基)硼酸(11.84g)和碳酸钾(21.26g)。向该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(4.44g)，并且在85℃将混合物搅拌3h。将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并且用乙酸乙酯洗涤，并且将滤液进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取三次，并且将合并的有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(15.9g)。
MS：[M+H]+231.9。
B)(2SR,3RS)-2-(4-氟苯基)哌啶-3-甲酸甲酯盐酸盐
向2-(4-氟苯基)烟酸甲酯(5.34g)、甲醇(30mL)和6N盐酸(8mL)的混合物中加入5％铂炭(1.24g)，并且在50℃、3MPa将混合物进行氢化3h，并且通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(6.57g)。
MS：[M+H]+238.0。
C)3-甲基(2SR,3RS)-2-(4-氟苯基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯
在0℃向(2SR,3RS)-2-(4-氟苯基)哌啶-3-甲酸甲酯盐酸盐(5.92g)、THF(20.0mL)和水(20mL)的混合物中少量地加入碳酸钾(2.99g)，并且在相同温度将混合物搅拌1h。在0℃向该混合物中逐滴加入Boc2O(5.66g)在THF(5.0mL)中的溶液，并且在室温将混合物搅拌4h。将混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(6.70g)。
MS，实际测量值：238.1。
D)3-甲基(2SR,3SR)-2-(4-氟苯基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯
在室温向3-甲基(2SR,3RS)-2-(4-氟苯基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯(6.15g)和甲醇(40.0mL)的混合物中加入甲醇钠(28％甲醇溶液，7.25mL)，并且在60℃将混合物搅拌过夜。在0℃将混合物用1N盐酸(20mL)酸化，并且将甲醇在减压下蒸发。将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。分离的有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(6.21g)。所得目标产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
MS，实际测量值：238.1。
E)(2SR,3SR)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(4-氟苯基)哌啶-3-甲酸
在室温向3-甲基(2SR,3SR)-2-(4-氟苯基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯(6.20g)、THF(15mL)和甲醇(40mL)的混合物中逐滴加入2N氢氧化钠水溶液(18.4mL)，并且在60℃将混合物搅拌过夜。在0℃将混合物用2N盐酸(20mL)酸化，并且将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将萃取物用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(5.90g)。
MS，实际测量值：224.1。
F)(2RS,3SR)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温向(2SR,3SR)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(4-氟苯基)哌啶-3-甲酸(5.31g)、DPPA(4.24mL)和甲苯(50mL)的混合物中加入TEA(2.74mL)，并且在90℃将混合物搅拌1.5h。向混合物中加入苄醇(3.40mL)，并且在90℃将混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(4.558g)。
MS，实际测量值：329.1。
G)(2RS,3SR)-3-氨基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温在氢气氛下将(2RS,3SR)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.2g)、20％氢氧化钯炭(约50％含水产物，0.200g)和乙酸乙酯(25mL)的混合物搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(1.51g)。
MS：[M+H]+295.1。
H)2-((2RS,3SR)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(4-氟苯基)哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在室温向(2RS,3SR)-3-氨基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.51g)、4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(1.52g)和DMF(18mL)的混合物中加入TEA(1.43mL)，并且将混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸(18.0mL)中并且在60℃将溶液搅拌8h。将混合物浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.06g)。
MS，实际测量值：413.1。
I)(2RS,3SR)-3-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在60℃将2-((2RS,3SR)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(4-氟苯基)哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(2.05g)、一水合肼(2.12mL)，THF(2.0mL)和甲醇(18mL)的混合物搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。在室温向所得残留物、TEA(1.22mL)和THF(20mL)的混合物中逐滴加入二氟乙酸酐(0.817mL)，并且将混合物搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物溶解在THF(20mL)中。在室温向溶液中加入TEA(4.87mL)和4-甲基苯磺酰氯(1.25g)，并且将混合物搅拌3h。在室温向该混合物中加入4-甲基苯磺酰氯(1.25g)，并且将混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.59g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.26(9H,s)，1.59-1.71(1H,m)，1.81-2.06(3H,m)，3.00-3.17(1H,m)，3.94-4.10(1H,m),4.66-4.92(3H,m)，5.20-5.38(1H,m)，7.14-7.25(2H,m)，7.35(2H,dd,J＝8.6,5.4Hz)，7.40-7.75(1H,m)，7.90(1H,d,J＝8.3Hz)，8.22(1H,d,J＝0.9Hz)，8.31(1H,dd,J＝7.9,1.7Hz)。
实施例575
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((2RS,3SR)-2-(4-氟苯基)哌啶-3-基)异吲哚啉-1-酮
在室温将(2RS,3SR)-3-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.58g)和TFA(8.0mL)的混合物搅拌3h。将混合物在减压下浓缩，并且将过量的TFA通过与乙酸乙酯/甲苯共沸蒸发来除去。将残留物从乙酸乙酯/二异丙醚中固化，得到标题化合物(1.19g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.84-2.30(4H,m)，3.13(1H,d,J＝10.7Hz)，3.42(1H,d,J＝12.1Hz)，4.40-4.61(2H,m)，4.73(2H,brs)，7.07-7.31(2H,m)，7.35-7.74(3H,m)，7.81(1H,d,J＝8.1Hz)，8.06(1H,d,J＝0.9Hz)，8.24(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz)，9.11(1H,d,J＝9.0Hz)，9.47(1H,d,J＝10.2Hz)。
实施例579
1-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4,4-二氟-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-甲酰胺(光学异构体)
将1-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4,4-二氟-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-甲酰胺(16.5mg，外消旋体)使用制备型HPLC(CHIRALCEL OJ-H(DAICEL)，20mmIDx250 mmL，流动相：己烷/乙醇＝650/350)进行光学拆分，得到实施例579的标题化合物(7.8mg，>99.9％ee，分析型柱：CHIRALCEL OJ-H(DAICEL)，4.6mmID×250mmL，流动相：己烷/乙醇＝650/350，保留时间：7.018min)和实施例580的化合物(8.8mg，99.7％ee，分析型柱：CHIRALCEL OJ-H(DAICEL)，4.6mmID×250mmL，流动相：己烷/乙醇＝650/350，保留时间：11.761min)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.08-2.60(4H,m)，3.05-3.27(1H,m)，3.34-4.31(4H,m)，4.59(2H,d,J＝15.7Hz)，6.70-7.14(1H,m)，7.35-7.58(1H,m)，7.65(1H,d,J＝8.1Hz)，8.40(1H,dd,J＝8.1,1.5Hz)，8.52(1H,s)。
实施例581
N-((1S,6R)-6-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,2-二氟环己基)-2,2,3,3-四氟丙酰胺
在0℃将草酰氯(0.052mL)和DMF(一滴)加入2,2,3,3-四氟丙酸(87mg)和THF(3mL)的混合物中。在室温将反应混合物搅拌30min。在室温向其中加入2-((1R,2S)-2-氨基-3,3-二氟环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮(100mg)和DIPEA(0.227mL)在THF(1mL)中的溶液。在室温将混合物搅拌过夜。在室温向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(128mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.42-1.65(1H,m)，1.86(2H,d,J＝11.6Hz)，1.95-2.26(3H,m)，4.29-4.72(3H,m)，4.75-4.97(1H,m)，6.29-6.73(1H,m)，7.34-7.77(1H,m)，7.89(1H,d,J＝7.9Hz)，8.20(1H,d,J＝0.9Hz)，8.28(1H,dd,J＝8.0,1.7Hz)，9.67(1H,d,J＝8.9Hz)。
实施例584
2-((2RS,3SR)-1-(二氟乙酰基)-2-(4-氟苯基)哌啶-3-基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮
将6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((2RS,3SR)-2-(4-氟苯基)哌啶-3-基)异吲哚啉-1-酮三氟乙酸盐(100mg)溶解在甲醇/乙酸乙酯中，并且将溶液通过NH硅胶短垫，甲醇/乙酸乙酯(1:4)。将滤液在减压下浓缩。在0℃向残留物、TEA(0.077mL)和THF(2.0mL)的混合物中逐滴加入二氟乙酸酐(0.034mL)，并且在室温将混合物搅拌过夜。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并且将粗产物从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(70.9mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.71-2.14(4H,m)，3.35-3.56(1H,m)，3.82-4.09(1H,m)，4.76(2H,s)，4.96(1H,d,J＝4.7Hz)，5.57(1H,brs)，6.65-7.09(1H,m)，7.20(2H,t,J＝8.9Hz)，7.37-7.78(3H,m)，7.90(1H,d,J＝7.9Hz)，8.21(1H,s)，8.30(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz)。
实施例586
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1R*,2R*)-4,4-二氟-2-(吡啶-2-基)环己基)异吲哚啉-1-酮(光学异构体)
A)4,4-二氟-2-(吡啶-2-基)环己-1-酮
在室温向4,4-二氟环己-1-酮(5.00g)、2-溴吡啶(5.90g)和DMF(30mL)的混合物中加入叔丁醇钠(7.20g)。在室温在氮气氛下将混合物搅拌0.5h。然后，向混合物中加入乙酸钯(II)(1.30g)和二环己基(2',6'-二甲氧基-2-联苯基)膦(4.60g)、并且在80℃在氮气氛下将混合物搅拌19.5h。将混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到标题化合物(2.00g)。
MS：[M+H]+212.1。
B)N-[4,4-二氟-2-(吡啶-2-基)亚环己基]羟胺
向4,4-二氟-2-(吡啶-2-基)环己-1-酮(2.00g)和甲醇(20mL)的混合物中加入羟胺盐酸盐(724mg)和乙酸钠(1.60g)，并且在室温将混合物搅拌12h。将混合物在减压下浓缩，将残留物用水稀释，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(1.30g)。
MS：[M+H]+227.1。
C)(1RS,2RS)-4,4-二氟-2-(吡啶-2-基)环己-1-胺
在氮气氛下向N-[4,4-二氟-2-(吡啶-2-基)亚环己基]羟胺(1.10g)和甲醇(20mL)的混合物中加入10％钯炭(50％含水产物，300mg)。将悬浮液在减压下脱气，并且用氢替代几次。在50℃在氢气氛下(15psi)将混合物搅拌20h。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残留物通过制备型HPLC(柱：C18，流动相：水(含有0.05％(v/v)氨水(25w/w％水溶液))/乙腈)纯化，得到标题化合物(150mg)和(1RS,2SR)-4,4-二氟-2-(吡啶-2-基)环己-1-胺(160mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.55-1.72(1H,m)，1.90-2.08(2H,m)，2.10-2.29(3H,m)，2.85(1H,td,J＝11.2,4.8Hz)，3.20(1H,t,J＝9.2Hz)，7.27-7.41(2H,m)，7.80(1H,t,J＝7.6Hz)，8.55(1H,d,J＝4.4Hz)。
(1RS,2SR)-4,4-二氟-2-(吡啶-2-基)环己-1-胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.90-2.01(2H,m)，2.03-2.32(3H,m)，2.52-2.72(1H,m)，3.27(1H,d,J＝15.2Hz)，3.44(1H,d,J＝3.2Hz)，7.24-7.39(2H,m)，7.74-7.84(1H,m)，8.47-8.56(1H,m)。
D)2-[(1RS,2RS)-4,4-二氟-2-(吡啶-2-基)环己基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸甲酯
在0℃向(1RS,2RS)-4,4-二氟-2-(吡啶-2-基)环己-1-胺(200mg)、DIPEA(582μL)和DMF(6mL)的混合物中加入4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(240mg)。在室温将混合物搅拌12h。在室温将混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸(5mL)中，并且在50℃将溶液搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(300mg)。
MS：[M+H]+387.2。
E)2-[(1RS,2RS)-4,4-二氟-2-(吡啶-2-基)环己基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-碳酰肼
在室温向2-[(1RS,2RS)-4,4-二氟-2-(吡啶-2-基)环己基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸甲酯(300mg)和乙醇(10mL)的混合物中加入一水合肼(302μL)，并且在90℃将混合物搅拌3h。将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(270mg)。
MS：[M+H]+387.2。
F)6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-[(1RS,2RS)-4,4-二氟-2-(吡啶-2-基)环己基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
在室温向2-[(1RS,2RS)-4,4-二氟-2-(吡啶-2-基)环己基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-碳酰肼(270mg)和THF(10mL)的混合物中加入DIPEA(304μL)和二氟乙酸酐(180μL)，并且在室温将混合物搅拌12h。将混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到N'-(二氟乙酰基)-2-[(1RS,2RS)-4,4-二氟-2-(吡啶-2-基)环己基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-碳酰肼(300mg)。在室温向N'-(二氟乙酰基)-2-[(1RS,2RS)-4,4-二氟-2-(吡啶-2-基)环己基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-碳酰肼(300mg)和THF(5mL)的混合物中加入DIPEA(225μL)和4-甲基苯磺酰氯(185mg)。在50℃将混合物搅拌12h。将混合物在减压下浓缩。将残留物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过纯化制备型HPLC(柱：C18，流动相：10mM碳酸氢铵水溶液(含有0.04％(v/v)氨水(25w/w％水溶液))/乙腈)，得到标题化合物(100mg)。
MS：[M+H]+447.2。
G)6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((1R*,2R*)-4,4-二氟-2-(吡啶-2-基)环己基)异吲哚啉-1-酮(光学异构体)
将6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-[(1RS,2RS)-4,4-二氟-2-(吡啶-2-基)环己基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(100mg)使用制备型SFC(柱：CHIRALPAK AD(DAICEL)，50mmID×250mmL，流动相：2-丙醇(含有0.1％(v/v)氨水(25w/w％水溶液))/CO2)进行光学拆分，得到实施例586的标题化合物(21.4mg，99.9％ee，分析型SFC(柱：KromasilAmycoat(Eka Chemicals)，4.6mmID×50mmL，流动相：2-丙醇(含有0.05％(v/v)二乙胺)/CO2)，保留时间：1.518min)和实施例589的化合物(16.7mg，99.9％ee，分析型SFC(柱：Kromasil Amycoat(Eka Chemicals)，4.6mmID×50mmL，流动相：2-丙醇(含有0.05％(v/v)二乙胺)/CO2)，保留时间：1.822min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.90-1.93(1H,m)，2.12-2.35(4H,m)，2.52-2.64(1H,m)，3.52(1H,t,J＝11.2Hz)，4.44-4.66(3H,m)，7.12(1H,dd,J＝6.8,5.2Hz)，7.34(1H,d,J＝7.6Hz)，7.40-7.69(2H,m)，7.78(1H,d,J＝8.0Hz)，8.03(1H,s)，8.20(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz)，8.39(1H,d,J＝4.0Hz)。
实施例593
3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-((1R,2R)-2-(吡啶-2-基氧基)环己基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
A)2-((1R,2R)-2-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)环己基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
在室温向2-氯-5-硝基吡啶(1.189g)、2-((1R,2R)-2-羟基环己基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(1.226g)和THF(15mL)的混合物中加入60％氢化钠(0.21g)。在室温将混合物搅拌2天。在室温向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.24g)。
MS：[M+H]+368.1。
B)2-((1R,2R)-2-((5-氨基吡啶-2-基)氧基)环己基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
在室温在气球压力下将2-((1R,2R)-2-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)环己基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(1.24g)、10％钯炭(0.180g)和THF(35mL)的混合物氢化过夜。通过过滤除去催化剂，并且将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(1.05g)。所得目标产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
MS：[M+H]+338.1。
C)2-((1R,2R)-2-(吡啶-2-基氧基)环己基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
在0℃将浓盐酸(0.209mL)加入2-((1R,2R)-2-((5-氨基吡啶-2-基)氧基)环己基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(337mg)、乙酸(4mL)和水(1mL)的混合物中。在相同温度向其中加入亚硝酸钠(103mg)，然后向其中加入50％的次磷酸水溶液(2.072mL)。在室温将混合物搅拌3天。在室温向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(296mg)。
MS：[M+H]+323.1。
D)(1R,2R)-2-(吡啶-2-基氧基)环己胺
在70℃将2-((1R,2R)-2-(吡啶-2-基氧基)环己基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(296mg)、一水合肼(0.445mL)和乙醇(9mL)的混合物搅拌2h。反应混合物在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(153mg)。
MS：[M+H]+193.2。
E)5-氧代-6-((1R,2R)-2-(吡啶-2-基氧基)环己基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在室温将2-(溴甲基)吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(302mg)、碳酸铯(519mg)、(1R,2R)-2-(吡啶-2-基氧基)环己胺(153mg)和DMF(8mL)的混合物搅拌3h。在室温向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸(8.00mL)中并且在100℃将溶液搅拌2h。将反应溶液在减压下浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(138mg)。
MS：[M+H]+382.1。
F)5-氧代-6-((1R,2R)-2-(吡啶-2-基氧基)环己基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-碳酰肼
在60℃将一水合肼(0.351mL)、5-氧代-6-((1R,2R)-2-(吡啶-2-基氧基)环己基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯(138mg)和甲醇(4mL)的混合物搅拌1天。反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(133mg)。所得目标产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
MS：[M+H]+368.1。
G)3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-((1R,2R)-2-(吡啶-2-基氧基)环己基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在0℃将二氟乙酸酐(0.068mL)加入DIPEA(0.190mL)、5-氧代-6-((1R,2R)-2-(吡啶-2-基氧基)环己基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-碳酰肼(133mg)和THF(4mL)的混合物中，并且在室温将混合物搅拌1h。向其中加入4-甲基苯磺酰氯(104mg)和DIPEA(0.190mL)，并且在室温将混合物搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(22mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38-1.61(3H,m)，1.76-1.93(4H,m)，2.18(1H,d,J＝10.9Hz)，4.26-4.43(1H,m)，4.47-4.77(2H,m)，5.34-5.49(1H,m)，6.58(1H,dt,J＝8.3,0.8Hz)，6.72(1H,ddd,J＝7.1,5.1,0.9Hz)，7.37-7.77(2H,m)，7.89-7.95(1H,m)，8.38(1H,d,J＝2.1Hz)，9.30(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例595
2-(4,4-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮
A)5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代戊酸苄酯
在室温向3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(3.01g)和THF(40mL)的混合物中加入CDI(3.22g)。在室温将混合物搅拌2h，向其中加入氯化镁(粉末，1.52g)和3-(苄氧基)-3-氧代丙酸钾(5.48g)，并且在室温将所得混合物搅拌3天。在室温将反应混合物用1N盐酸(33mL)和水(50mL)中和，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用1N盐酸和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(5.08g)。
MS：[M-H]-319.9。
B)(2E)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((5-氟吡啶-2-基)亚甲基)-3-氧代戊酸苄酯和(2Z)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((5-氟吡啶-2-基)亚甲基)-3-氧代戊酸苄酯的混合物
在共沸条件下将5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代戊酸苄酯(2.73g)、5-氟吡啶-2-甲醛(1.04g)、哌啶(0.084mL)、乙酸(0.048mL)和甲苯(150mL)的混合物使用迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark trap)回流3h。将反应溶液在减压下浓缩，并且将所得残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.553g)。
MS：[M-H]-427.1。
C)5'-氟-4-羟基-5,6-二氢-2,2'-联吡啶-1,3(2H)-二甲酸3-苄基1-叔丁酯
在室温向(2E)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((5-氟吡啶-2-基)亚甲基)-3-氧代戊酸苄酯和(2Z)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((5-氟吡啶-2-基)亚甲基)-3-氧代戊酸苄酯的混合物(2.46g)中加入TFA(5mL)。在室温将混合物搅拌30min，并且将反应溶液浓缩。在室温向所得残留物和THF(15mL)的混合物中加入TEA(2.4mL)。在室温将混合物搅拌2h，并且在室温向其中加入Boc2O(2.0mL)。在室温将所得混合物搅拌3天，并且将反应溶液浓缩。将所得残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.73g)。
MS：[M+H]+429.2。
D)2-(5-氟吡啶-2-基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温在气球压力下将5'-氟-4-羟基-5,6-二氢-2,2'-联吡啶-1,3(2H)-二甲酸3-苄基1-叔丁酯(1.73g)、10％钯炭(55％含水产物，0.39g)和乙醇(68mL)的混合物氢化15h。通过过滤除去催化剂，并且将滤液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.761g)。
MS：[M+H]+295.2。
E)4,4-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃向2-(5-氟吡啶-2-基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.731g)和甲苯(20mL)的混合物中加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(3.7mL)。在室温在氮气氛下将混合物搅拌3天。在0℃向混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.283g)。
MS：[M+H]+317.2。
F)1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷
将环己酮(11mL)、氨水(25w/w％,2mL)、甲苯(68mL)、水(42mL)和冰(25g)的混合物在分液漏斗中剧烈振荡5min。向所得混合物中加入次氯酸钠水溶液(35mL)，并且将混合物剧烈振荡另外5min。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并且过滤，得到标题化合物的甲苯溶液。所得甲苯溶液未经进一步纯化即可用作0.28M溶液。
G)4,4-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-胺
在室温将4,4-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(281mg)和4N氯化氢CPME溶液(5mL)的混合物搅拌2h。向反应溶液中加入甲醇(2mL)，在室温将混合物搅拌另外17h，并且将反应溶液浓缩。将残留物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到4,4-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)哌啶(131mg)。在室温向所得4,4-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)哌啶(128mg)中加入1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷的0.28M甲苯溶液(3.0mL)。在室温将混合物搅拌3天。将混合物在减压下浓缩，将残留物溶解在甲醇(2mL)中，并且在室温向其中加入2N盐酸(2mL)。在55℃将混合物搅拌17h。将混合物在减压下浓缩。向残留物中加入THF(3mL)和TEA(0.5mL)，并且将混合物负载在硅胶(NH，约3.5g)上，通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(64.1mg)。
MS：[M+H]+232.2。
H)2-(4,4-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮
在0℃向4,4-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-胺(64mg)、DIPEA(70μL)和二甲基乙酰胺(1mL)的混合物中逐滴加入2-(溴甲基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸甲酯(90mg)和DMA(0.5mL)的混合物。在室温在氩气氛下将混合物搅拌40h，并且将反应溶液在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸(5mL)中，在60℃将溶液搅拌3h，并且将反应溶液浓缩。所得残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(72.4mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.17-2.69(2H,m)，2.28(2H,t,J＝12.0Hz)，3.21-3.30(1H,m)，3.38-4.96(2H,m)，4.43(1H,d,J＝17.4Hz)，4.97-5.63(1H,m)，6.91(1H,t,J＝51.6Hz)，7.17-7.59(2.5H,m)，7.46(1H,d,J＝3.9Hz)，8.18-8.55(0.5H,m)，8.27(1H,dd,J＝7.8,1.2Hz)，8.41(1H,s)。
实施例598
N-((1S,6R)-6-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2,2-二氟环己基)-2,2-二氟丙酰胺
A)((1R,2S)-3,3-二氟环己烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁酯
在0℃向((1R,2S)-2-氨基-3,3-二氟环己基)氨基甲酸叔丁酯(923mg)、碳酸钾(1.53g)和THF(10mL)的混合物中加入氯甲酸苄酯(0.684mL)。在室温将混合物搅拌过夜。将沉淀物通过过滤除去，将滤液在减压下浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.41g)。
MS，实际测量值：285.1。
B)((1S,6R)-6-氨基-2,2-二氟环己基)氨基甲酸苄酯
在室温将((1R,2S)-3,3-二氟环己烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁酯(1.41g)和TFA(10mL)的混合物搅拌30min。将混合物在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(877mg)。
MS：[M+H]+285.1。
C)6-((1R,2S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3,3-二氟环己基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在室温向((1S,6R)-6-氨基-2,2-二氟环己基)氨基甲酸苄酯(867mg)、碳酸铯(1.99g)和DMF(2mL)的混合物中加入2-(溴甲基)吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(1.01g)。在室温将混合物搅拌1h。在0℃向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。在室温将残留物溶解在乙酸(2.0mL)中，并且在60℃将混合物搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(850mg)。
MS：[M+H]+474.1。
D)((1S,6R)-2,2-二氟-6-(3-(肼基羰基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)氨基甲酸苄酯
在室温向6-((1R,2S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3,3-二氟环己基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯(850mg)和THF(10mL)/甲醇(10mL)的混合物中加入一水合肼(1.75mL)。在80℃将混合物搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，并且与甲苯共沸，得到标题化合物(754mg)。
MS：[M+H]+460.2。
E)((1S,6R)-6-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2,2-二氟环己基)氨基甲酸苄酯
在0℃向((1S,6R)-2,2-二氟-6-(3-(肼基羰基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)氨基甲酸苄酯(754mg)、DIPEA(1.15mL)和THF(15mL)的混合物中加入二氟乙酸酐(0.408mL)。在室温将混合物搅拌30min。然后，在0℃向反应混合物中加入DIPEA(1.15mL)和4-甲基苯磺酰氯(626mg)。在室温将混合物搅拌1h。在0℃向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(580mg)。
MS：[M+H]+520.1。
F)6-((1R,2S)-2-氨基-3,3-二氟环己基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在室温在气球压力下将((1S,6R)-6-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2,2-二氟环己基)氨基甲酸苄酯(0.90g)、10％钯炭(0.184g)和甲醇(15mL)的混合物氢化2h。通过过滤除去催化剂，并且将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(586mg)。
MS：[M+H]+386.1。
G)N-((1S,6R)-6-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2,2-二氟环己基)-2,2-二氟丙酰胺
在0℃向2,2-二氟丙酸(300mg)和THF(15mL)的混合物中加入草酰氯(0.239mL)和DMF(一滴)。在室温将混合物搅拌1h。然后，在0℃向反应混合物中加入6-((1R,2S)-2-氨基-3,3-二氟环己基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(350mg)、DIPEA(0.952mL)和THF(5mL)的混合物。在室温将混合物搅拌1h。在0℃向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，并且将所得固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(121mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36-1.65(4H,m)，1.80-1.94(2H,m)，1.94-2.24(3H,m)，4.40(1H,td,J＝11.8,4.0Hz)，4.52(1H,d,J＝18.4Hz)，4.66-4.97(2H,m)，7.59(1H,t,J＝51.6Hz)，8.53(1H,d,J＝1.9Hz)，8.94(1H,d,J＝9.4Hz)，9.40(1H,d,J＝2.3Hz)。
粉末X射线晶体衍射图(衍射角2θ):11.7°,12.5°,14.3°,16.1°,18.1°,18.4°,21.1°,21.6°,26.1°
实施例601
N-((1S,6R)-6-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2,2-二氟环己基)-2,2,3,3-四氟丙酰胺
在0℃向2,2,3,3-四氟丙酸(87mg)和THF(3mL)的混合物中加入草酰氯(0.052mL)和DMF(一滴)。将反应混合物在室温搅拌30min，并且在室温向其中加入6-((1R,2S)-2-氨基-3,3-二氟环己基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(100mg)、DIPEA(0.227mL)和THF(1mL)的混合物。在室温将混合物搅拌过夜。在室温向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(124mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.54(1H,d,J＝13.2Hz)，1.80-1.95(2H,m)，2.02(1H,d,J＝16.2Hz)，2.10-2.27(2H,m)，4.32-4.79(3H,m)，4.79-5.01(1H,m)，6.28-6.75(1H,m)，7.38-7.79(1H,m)，8.53(1H,d,J＝2.1Hz)，9.39(1H,d,J＝2.1Hz)，9.71(1H,d,J＝9.3Hz)。
实施例604
1-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4,4-二氟哌啶-2-甲酸苄酯
A)4,4-二氟哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-叔丁酯
在室温将1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟哌啶-2-甲酸(2.0g)、苄基溴(0.986mL)、碳酸铯(3.69g)和DMF(30mL)的混合物搅拌过夜。在室温向混合物中加入饱和盐水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.99g)。
MS，实际测量值：256.2。
B)4,4-二氟哌啶-2-甲酸苄酯盐酸盐
在室温将4,4-二氟哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-叔丁酯(1.99g)、4M氯化氢乙酸乙酯溶液(3mL)和乙酸乙酯(22.4mL)的混合物搅拌3h。将反应溶液在减压下浓缩，得到标题化合物(1.9g)。
MS：[M+H]+256.2。
C)4,4-二氟-1-亚硝基哌啶-2-甲酸苄酯
在室温将4,4-二氟哌啶-2-甲酸苄酯盐酸盐(359mg)、乙酸(0.242mL)，亚硝酸钠(291mg)和水(5.6mL)的混合物搅拌过夜。在室温向混合物中加入饱和盐水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(361mg)。
MS：[M+H]+285.2。
D)1-氨基-4,4-二氟哌啶-2-甲酸苄酯
在0℃将4,4-二氟-1-亚硝基哌啶-2-甲酸苄酯(35mg)、锌(40.3mg)、12N盐酸(51μL)和乙醇(10mL)的混合物搅拌3h。将不溶物通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(30mg)。
MS：[M+H]+271.2。
E)1-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4,4-二氟哌啶-2-甲酸苄酯
在室温将2-(溴甲基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸甲酯(411mg)、1-氨基-4,4-二氟哌啶-2-甲酸苄酯(320mg)、DIPEA(0.414mL)和DMF(2mL)的混合物搅拌过夜。在室温向混合物中加入饱和盐水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸(2mL)，并且在50℃将混合物搅拌3h。在室温向混合物中加入饱和盐水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(318mg)。
MS：[M+H]+505.2。
实施例610
2-(4,4-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮(光学异构体)
将2-(4,4-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮(81.1mg，外消旋体)使用制备型HPLC(柱：CHIRALPAK AS-H(VG001)，20mmID×250mmL，流动相：己烷/乙醇/二乙胺(750/250/1))进行光学拆分，得到实施例610的标题化合物(31.2mg，>99.9％ee，分析HPLC(柱：CHIRALPAK AS-H(VG001)，4.6mmID×250mmL，流动相：己烷/乙醇/二乙胺(750/250/1)，保留时间：7.159min)和实施例612的化合物(27.4mg，>99.9％ee，分析HPLC(柱：CHIRALPAK AS-H(VG001)，4.6mmID×250mmL，流动相：己烷/乙醇/二乙胺(750/250/1)，保留时间：16.296min)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.09-1.38(2H,m)，2.13-2.72(3H,m)，3.21-3.33(1H,m)，3.64-4.77(1.5H,m)，4.44(1H,d,J＝16.9Hz)，5.18-5.62(0.5H,m)，6.91(1H,t,J＝51.7Hz)，7.12-7.95(2H,m)，7.47(1H,brs)，8.18-8.57(1H,m)，8.27(1H,dd,J＝7.8,0.7Hz)，8.41(1H,d,J＝1.0Hz)。
实施例618
(2RS,3RS)-3-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
A)(2SR,3RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(4-氟苯基)哌啶-3-甲酸
在80℃将(2SR,3RS)-2-(4-氟苯基)哌啶-3-甲酸甲酯盐酸盐(1.03g)和6N盐酸(20mL)的混合物搅拌5h。将混合物用8N氢氧化钠水溶液中和。在0℃向反应混合物中加入THF(20mL)、DIPEA(1.97mL)和Boc2O(1.05mL)。在室温将混合物搅拌过夜。将混合物的pH用2N盐酸调节至3-4，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(798mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28-1.42(9H,m)，1.57-1.96(3H,m)，2.53-2.72(1H,m)，2.78-3.02(1H,m)，3.32(1H,brs)，3.80(1H,d,J＝12.7Hz)，5.68(1H,brs)，7.00-7.46(4H,m)，12.57(1H,brs)。
B)(2RS,3RS)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温向(2SR,3RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(4-氟苯基)哌啶-3-甲酸(661mg)、TEA(0.341mL)和甲苯(20mL)的混合物中加入DPPA(0.527mL)。在80℃将混合物搅拌2h。然后，在室温向反应混合物中加入苄醇(0.423mL)。在80℃将混合物搅拌10h。在室温向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(596mg)。
MS，实际测量值：329.1。
C)(2RS,3RS)-3-氨基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温在气球压力下将(2RS,3RS)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(680mg)、10％钯炭(169mg)和甲醇(20mL)的混合物氢化1h。通过过滤除去催化剂，并且将滤液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(286mg)。
MS：[M+H]+295.1。
D)2-[(2RS,3RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(4-氟苯基)哌啶-3-基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸甲酯
在室温向(2RS,3RS)-3-氨基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(323mg)、DIPEA(0.522mL)和DMF(20mL)的混合物中加入4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(286mg)。在室温将混合物搅拌过夜。将反应溶液在减压下浓缩。将所得残留物在乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。向所得残留物加入乙酸(10mL)。在60℃将混合物搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，并且将所得残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(397mg)。
MS，实际测量值：369.1。
E)(2RS,3RS)-2-(4-氟苯基)-3-[6-(肼基羰基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温向2-[(2RS,3RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(4-氟苯基)哌啶-3-基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸甲酯(397mg)和THF(5mL)/甲醇(5mL)的混合物中加入一水合肼(0.826mL)。将混合物回流3h，并且在减压下浓缩。将所得残留物与甲苯进行共沸蒸发，得到标题化合物(375mg)。
MS，实际测量值：369.1。
F)(2RS,3RS)-3-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(2RS,3RS)-2-(4-氟苯基)-3-[6-(肼基羰基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(375mg)、DIPEA(0.419mL)和THF(10mL)的混合物中加入二氟乙酸酐(0.149mL)。在室温将混合物搅拌30min。然后，在0℃向反应混合物中加入DIPEA(0.419mL)和4-甲基苯磺酰氯(229mg)。在室温将混合物搅拌过夜。在0℃向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(314mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.25(9H,s)，1.94-2.13(4H,m)，2.99(1H,d,J＝18.5Hz)，3.35-3.53(1H,m)，3.92-4.03(1H,m)，4.30-4.60(2H,m)，5.41(1H,d,J＝5.7Hz)，7.02(2H,t,J＝8.8Hz)，7.24(2H,dd,J＝8.7,5.5Hz)，7.39-7.78(2H,m)，8.21(1H,dd,J＝7.9,1.7Hz)，8.25(1H,d,J＝0.8Hz)。
实施例619
((1R,6R)-6-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,2-二氟环己基)氨基甲酸苄酯
A)((1R,2R)-3,3-二氟环己烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁酯
在0℃向((1R,2R)-2-氨基-3,3-二氟环己基)氨基甲酸叔丁酯(587mg)、碳酸钾(972mg)和THF(10mL)的混合物中加入氯甲酸苄酯(0.402mL)。在室温将反应混合物搅拌过夜。将不溶物通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(701mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28-1.68(13H,m)，1.71-1.91(1H,m)，2.00-2.22(1H,m)，3.59(1H,brs)，4.25(1H,brs)，4.49(1H,s)，4.76(1H,s)，5.06(2H,dd,J＝19.0,12.7Hz)，7.35-7.40(5H,m)。
B)2-((1R,2R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3,3-二氟环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
在0℃向((1R,2R)-3,3-二氟环己烷-1,2-二基)二氨基甲酸苄基叔丁酯(701mg)加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(10mL)。在室温将混合物搅拌30min，并且在减压下浓缩。在室温向粗产物和DMF(10mL)的混合物中加入DIPEA(1.27mL)和4-(溴甲基)间苯二甲酸二甲酯(576mg)。在室温将混合物搅拌过夜。将反应溶液浓缩，并且将所得残留物在乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(728mg)。
MS：[M+H]+459.1。
C)((1R,6R)-2,2-二氟-6-(6-(肼基羰基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸苄酯
在室温向2-((1R,2R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3,3-二氟环己基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(728mg)和THF(10mL)/甲醇(10mL)的混合物中加入一水合肼(1.55mL)。将混合物回流10h，并且在减压下浓缩。将所得残留物与甲苯进行共沸蒸发，得到标题化合物(698mg)。
MS：[M+H]+459.2。
D)((1R,6R)-6-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,2-二氟环己基)氨基甲酸苄酯
在0℃向((1R,6R)-2,2-二氟-6-(6-(肼基羰基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸苄酯(698mg)、DIPEA(0.798mL)和THF(10mL)的混合物中加入二氟乙酸酐(0.284mL)。在0℃将混合物搅拌30min。然后，在0℃向反应混合物中加入DIPEA(0.798mL)和4-甲基苯磺酰氯(435mg)。将反应混合物回流5h，在0℃向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(533mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.53(1H,d,J＝13.0Hz)，1.73-2.31(6H,m)，4.28-4.57(3H,m)，4.61-4.78(1H,m)，4.78-4.89(1H,m)，4.93-5.07(1H,m)，7.12-7.28(4H,m)，7.39-7.78(1H,m)，7.86(1H,d,J＝7.9Hz)，8.01(1H,d,J＝10.2Hz)，8.23(1H,s)，8.32(1H,d,J＝7.9Hz)。
实施例620
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((2RS,3RS)-2-(4-氟苯基)哌啶-3-基)异吲哚啉-1-酮
在室温将(2RS,3RS)-3-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(314mg)和TFA(5mL)的混合物搅拌1h。反应混合物在减压下浓缩，并且与甲苯进行共沸蒸发。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(193mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.63(1H,d,J＝13.0Hz)，1.93-2.13(3H,m)，2.67-2.90(2H,m)，3.21-3.30(1H,m)，4.07(1H,d,J＝1.1Hz)，4.66(1H,brs)，4.91(1H,d,J＝19.4Hz)，5.21(1H,d,J＝19.4Hz)，6.86-7.00(2H,m)，7.20-7.32(2H,m)，7.35-7.75(1H,m)，7.85(1H,d,J＝8.2Hz)，7.98(1H,d,J＝0.9Hz)，8.21(1H,dd,J＝7.9,1.7Hz)。
实施例622
1-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4,4-二氟-N-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-2-甲酰胺
A)1-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4,4-二氟哌啶-2-甲酸
在室温在气球压力下将1-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4,4-二氟哌啶-2-甲酸苄酯(305mg)、10％钯炭(含水产物，32.2mg)和乙醇(5mL)的混合物氢化3h。通过过滤除去催化剂，并且将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(251mg)。
MS：[M+H]+415.2。
B)1-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4,4-二氟-N-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-2-甲酰胺
在室温将1-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4,4-二氟哌啶-2-甲酸(50mg)、HATU(59.7mg)、TEA(0.037mL)，2,2,3,3,3-五氟丙烷-1-胺(27.0mg)和DMF(1.0mL)的混合物搅拌过夜。在室温向混合物中加入饱和盐水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.11-2.65(4H,m)，3.08-3.25(1H,m)，3.30-3.72(3H,m)，3.88-4.09(2H,m)，4.49-4.68(2H,m)，6.79-7.09(1H,m)，7.66(1H,d,J＝7.8Hz)，8.31-8.45(1H,m)，8.54(1H,s)。
实施例624
2-((2RS,3RS)-1-(二氟乙酰基)-2-(4-氟苯基)哌啶-3-基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮
在0℃向6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((2RS,3RS)-2-(4-氟苯基)哌啶-3-基)异吲哚啉-1-酮(70mg)、DIPEA(0.086mL)和THF(2mL)的混合物中加入二氟乙酸酐(0.030mL)。在室温将混合物搅拌1h。在0℃向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(76.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.85(1H,d,J＝12.9Hz)，2.00-2.33(3H,m)，3.02-3.30(1H,m)，3.57-3.80(1H,m)，3.85-4.03(1H,m)，4.33-4.64(2H,m)，5.86(1H,d,J＝6.6Hz)，6.58-7.01(1H,m)，7.01-7.16(2H,m)，7.28-7.86(4H,m)，8.08-8.32(2H,m)。
实施例628
N-((1R,6R)-6-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,2-二氟环己基)-2,2,3,3-四氟丙酰胺
在0℃向2,2,3,3-四氟丙酸(0.039mL)和THF(2mL)的混合物中加入草酰氯(0.036mL)和DMF(一滴)。在室温将混合物搅拌30min。然后，在0℃向反应混合物中加入2-((1R,2R)-2-氨基-3,3-二氟环己基)-6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1-酮(80mg)、DIPEA(0.182mL)和THF(2mL)的混合物。在室温将混合物搅拌1h。在0℃向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(67.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.59(1H,d,J＝12.6Hz)，1.79-1.98(2H,m)，2.03(1H,brs)，2.13-2.41(2H,m)，4.35-4.53(2H,m)，4.74(1H,d,J＝18.4Hz)，4.93(1H,brs)，6.38-6.82(1H,m)，7.35-7.78(1H,m)，7.90(1H,d,J＝7.9Hz)，8.21(1H,d,J＝0.9Hz)，8.29(1H,dd,J＝8.0,1.7Hz)，9.43(1H,d,J＝10.2Hz)。
实施例630
6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮
A)6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯
在-60℃在氮气氛下，向1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钾THF溶液(59.9mL)和THF(300mL)的混合物中逐滴加入2-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(11.18g)和THF(100mL)的混合物。在-60℃将混合物搅拌90min，并且向其中逐滴加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(21.40g)和THF(80mL)的混合物。在-60℃在氮气氛下将混合物搅拌1h，温热至室温，并且在室温搅拌过夜。向混合物中加入10％氢氧化钠水溶液(200mL)，并且将混合物用乙醚萃取三次。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(11.81g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.74-1.81(2H,m)，2.27(2H,td,J＝6.7,3.9Hz)，3.65-3.70(2H,m)，5.21(2H,s)，5.33(1H,t,J＝3.9Hz)，7.31-7.40(5H,m)。
B)6'-甲基-5,6-二氢-2,3'-联吡啶-1(4H)-甲酸苄酯
在100℃将6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(3.09g)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(2.78g)、二氯双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)钯(II)(0.599g)、2M碳酸钠水溶液(10.57mL)和DME(30mL)的混合物进行微波辐射1h。在室温将反应混合物倒入水中，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.59g)。
MS：[M+H]+309.2。
C)2-甲基-5-(哌啶-2-基)吡啶
在60℃将6'-甲基-5,6-二氢-2,3'-联吡啶-1(4H)-甲酸苄酯(2.59g)、甲酸铵(2.65g)、10％钯炭(50％含水产物，300mg)和乙醇(20mL)的混合物进行微波辐射2h。通过过滤除去催化剂，并且将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(1.87g)。所得目标产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
MS：[M+H]+177.2。
D)2-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-胺二盐酸盐
在80℃将2-甲基-5-(哌啶-2-基)吡啶(900mg)和0.23M 1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷甲苯溶液(22.2mL)的混合物搅拌1h。将反应溶液在减压下浓缩，并且向其中加入1N盐酸(20mL)。在室温将混合物搅拌1h，然后在60℃持续3h。将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(955mg)。所得目标产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
MS：[M+H]+192.2。
E)6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮
在室温向2-(溴甲基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸甲酯(188mg)、2-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-胺二盐酸盐(478mg)和N,N-二甲基乙酰胺(20mL)的混合物中加入DIPEA(0.946mL)，并且在室温将混合物搅拌3天。在室温向混合物中加入N-(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺(0.236mL)，并且在室温将混合物搅拌1h。将混合物用饱和盐水/水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸(15mL)并且在80℃将混合物搅拌1h。将混合物浓缩，并且将残留物通过HPLC(柱：C18，流动相：水(含有0.1％(v/v)TFA)/乙腈(含有0.1％TFA)纯化。将所得馏分通过StratoSpheres SPE(PL-HCO3 MP-Resin)过滤，并且将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(36mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,363K)δ1.34-1.53(1H,m)，1.57-1.72(1H,m)，1.74-1.86(4H,m)，2.30(3H,s)，3.20(1H,br d,J＝10.5Hz)，3.30-3.44(1H,m)，4.14-4.30(1H,m)，4.35-4.50(2H,m)，7.05(1H,d,J＝7.8Hz)，7.45(1H,t,J＝51.6Hz)，7.65(1H,d,J＝8.1Hz)，7.68(1H,dd,J＝8.1,2.5Hz)，8.09(1H,d,J＝1.0Hz)，8.15(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz)，8.40(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例633
1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-O-(4-氟苯基)-苏式-戊糖醇(threo-pentitol)(光学异构体)
A)2-氨基-1,5-脱水-2,4-二脱氧-3-O-(4-氟苯基)-DL-苏式-戊糖醇
在室温向3-氧杂-7-氮杂双环[4.1.0]庚烷-7-甲酸叔丁酯(1.00g)、4-氟苯酚(844mg)和乙腈(20mL)的混合物中加入碳酸铯(3.27g)。在80℃将混合物搅拌12h。将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯(15mL)和4M氯化氢乙酸乙酯溶液(15mL)的混合物中，并且在室温将溶液搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过HPLC(柱：C18，流动相：水(含有0.05％(v/v)氨水(25w/w％水溶液))/乙腈)和硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化，得到标题化合物(540mg)。
MS：[M+H]+212.2。
B)1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-[3-(乙氧基羰基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-3-O-(4-氟苯基)-DL-苏式-戊糖醇
在0℃向2-氨基-1,5-脱水-2,4-二脱氧-3-O-(4-氟苯基)-DL-苏式-戊糖醇(490mg)、DIPEA(1.21mL)和DMF(16mL)的混合物中加入2-(溴甲基)吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(587mg)，并且在室温将混合物搅拌5h。在室温向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸(20mL)中，并且在65℃将溶液搅拌2h。将混合物在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，并且将溶液用10％饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到标题化合物(340mg)。
MS：[M+H]+401.3。
C)1,5-脱水-2,4-二脱氧-3-O-(4-氟苯基)-2-[3-(肼羰基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-DL-苏式-戊糖醇
在100℃将1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-[3-(乙氧基羰基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-3-O-(4-氟苯基)-DL-苏式-戊糖醇(310mg)、一水合肼(775mg)和乙醇(20mL)的混合物搅拌3h。将混合物在减压下浓缩，向残留物中加入水，并且将沉淀的固体通过过滤收集，得到标题化合物(280mg)。
MS：[M+H]+387.2。
D)1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-{3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-3-O-(4-氟苯基)-DL-苏式-戊糖醇
在0℃向1,5-脱水-2,4-二脱氧-3-O-(4-氟苯基)-2-[3-(肼羰基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-DL-苏式-戊糖醇(100mg)、DIPEA(0.14mL)和THF(6mL)的混合物中逐滴加入二氟乙酸酐(65μL)。在室温将混合物搅拌12h。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过制备型HPLC(柱：C18，流动相：10mM碳酸氢铵水溶液/乙腈)纯化，得到标题化合物(100mg)。
MS：[M+H]+447.2。
E)1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-{3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-3-O-(4-氟苯基)-苏式-戊糖醇(光学异构体)
将1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-O-(4-氟苯基)-DL-苏式-戊糖醇(100mg)使用制备型SFC(柱：CHIRALCEL OJ(DAICEL)，30mmID×250mmL，流动相：甲醇(含有0.1％(v/v)氨水(25w/w％水溶液))/CO2)进行光学拆分，得到实施例633的标题化合物(40.3mg，98.1％ee，分析型SFC(柱：CHIRALCEL OJ-3(DAICEL)，4.6mmID×50mmL，流动相：甲醇(含有0.05％(v/v)二乙胺)/CO2)，保留时间：1.838min)和实施例632的化合物(30.4mg，99.9％ee，分析型SFC(柱：CHIRALCEL OJ-3(DAICEL)，4.6mmID×50mmL，流动相：甲醇(含有0.05％(v/v)二乙胺)/CO2)，保留时间：1.685min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.62-1.68(1H,m)，2.17-2.22(1H,m)，3.47-3.58(1H,m)，3.64-3.72(1H,m)，3.87-3.93(2H,m)，4.23-4.27(1H,m)，4.52(1H,d,J＝18.8Hz)，4.74(1H,d,J＝18.8Hz)，4.87-4.92(1H,m)，6.95-7.02(4H,m)，7.57(1H,t,J＝51.6Hz)，8.50(1H,d,J＝2.0Hz)，9.34(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例640
N-((1R,2R)-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-5,5-二氟环己基)-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺
在0℃向6-((1R,2R)-2-氨基-4,4-二氟环己基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(70mg)、TEA(0.035mL)和THF(2mL)的混合物中加入五氟丙酸酐(0.036mL)。在0℃将混合物搅拌15min。将混合物用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(52mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.97(1H,brs)，2.01-2.09(1H,m)，2.16-2.29(2H,m)，2.40(2H,d,J＝16.8Hz)，4.26(1H,brs)，4.35-4.47(1H,m)，4.51-4.78(2H,m)，7.36-7.80(1H,m)，8.53(1H,d,J＝2.0Hz)，9.40(1H,d,J＝2.0Hz)，9.76(1H,brs)。
实施例649
1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-O-(3,4-二氟苯基)-苏式-戊糖醇(光学异构体)
A)2-氨基-1,5-脱水-2,4-二脱氧-3-O-(3,4-二氟苯基)-DL-苏式-戊糖醇
在室温向3-氧杂-7-氮杂双环[4.1.0]庚烷-7-甲酸叔丁酯(1.00g)、3,4-二氟苯酚(980mg)和乙腈(20.0mL)的混合物中加入碳酸铯(3.30g)。在80℃将混合物搅拌12h。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。在室温将残留物和4M氯化氢乙酸乙酯溶液(20.0mL)的混合物搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过HPLC(柱：C18，流动相：水(含有0.05％(v/v)氨水(25w/w％水溶液))/乙腈)纯化，得到标题化合物(700mg)。
MS：[M+H]+230.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.56-1.73(1H,m)，2.04-2.13(1H,m)，3.05(1H,td,J＝8.0,4.4Hz)，3.12-3.29(1H,m)，3.40-3.55(1H,m)，3.83-4.09(3H,m)，6.60-6.70(1H,m)，6.72-6.83(1H,m)，6.99-7.10(1H,m)。
B)1,5-脱水-2,4-二脱氧-3-O-(3,4-二氟苯基)-2-[3-(乙氧基羰基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-DL-苏式-戊糖醇
在0℃向2-氨基-1,5-脱水-2,4-二脱氧-3-O-(3,4-二氟苯基)-DL-苏式-戊糖醇(600mg)、DIPEA(1.40mL)和DMF(10.0mL)的混合物中加入2-(溴甲基)吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(703mg)。在室温将混合物搅拌12h。在室温将混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸(10mL)中，并且在70℃将溶液搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到标题化合物(700mg)。
MS：[M+H]+419.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(3H,t,J＝7.2Hz)，1.81-1.84(1H,m)，2.17-2.23(1H,m)，3.67-3.71(1H,m)，3.94(1H,dd,J＝12.0,8.0Hz)，4.08-4.16(2H,m)，4.24(1H,td,J＝7.6,4.4Hz)，4.44(2H,m)，4.59-4.73(2H,m)，4.87(1H,td,J＝8.0,4.4Hz)，6.71-6.78(1H,m)，6.87-6.89(1H,m)，7.00-7.03(1H,m)，8.69(1H,d,J＝2.0Hz)，9.35(1H,d,J＝2.0Hz)。
C)1,5-脱水-2,4-二脱氧-3-O-(3,4-二氟苯基)-2-[3-(肼基羰基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-DL-苏式-戊糖醇
向1,5-脱水-2,4-二脱氧-3-O-(3,4-二氟苯基)-2-[3-(乙氧基羰基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-DL-苏式-戊糖醇(700mg)和乙醇(10mL)的混合物中加入一水合肼(651μL)，并且在90℃将混合物搅拌3h。将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(600mg)。
MS：[M+H]+405.2。
D)1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-{3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-3-O-(3,4-二氟苯基)-DL-苏式-戊糖醇
在室温向1,5-脱水-2,4-二脱氧-3-O-(3,4-二氟苯基)-2-[3-(肼基羰基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-DL-苏式-戊糖醇(540mg)和THF(10mL)的混合物中加入DIPEA(698μL)和二氟乙酸酐(465mg)，并且在室温将混合物搅拌12h。将混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-{3-[2-(二氟乙酰基)肼基羰基]-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-3-O-(3,4-二氟苯基)-DL-苏式-戊糖醇(580mg)。在室温向1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-{3-[2-(二氟乙酰基)肼基羰基]-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-3-O-(3,4-二氟苯基)-DL-苏式-戊糖醇(530mg)和THF(15mL)的混合物中加入DIPEA(478μL)和4-甲基苯磺酰氯(628mg)。在50℃将混合物搅拌3h。将混合物在减压下浓缩。将残留物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过制备型HPLC(柱：C18，流动相：10mM碳酸氢铵水溶液/乙腈)纯化，得到标题化合物(290mg)。
MS：[M+H]+465.2。
E)1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-O-(3,4-二氟苯基)-苏式-戊糖醇(光学异构体)
将1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-O-(3,4-二氟苯基)-DL-苏式-戊糖醇(200mg)使用制备型SFC(柱：CHIRALCEL OJ(DAICEL)，30mmID×250mmL，流动相：甲醇(含有0.1％(v/v)氨水(25w/w％水溶液))/CO2)进行光学拆分，得到实施例649的标题化合物(97.6mg，99.9％ee，分析型SFC(柱：CHIRALCEL OJ-3(DAICEL)，4.6mmID×50mmL，流动相：甲醇(含有0.05％(v/v)二乙胺)/CO2)，保留时间：1.574min)和实施例646的化合物(90.3mg，99.9％ee，分析型SFC(柱：CHIRALCEL OJ-3(DAICEL)，4.6mmID×50mmL，流动相：甲醇(含有0.05％(v/v)二乙胺)/CO2)，保留时间：1.382min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.62-1.72(1H,m)，2.21-2.30(1H,m)，3.58(1H,td,J＝11.2,2.0Hz)，3.71(1H,dd,J＝11.2,10.0Hz)，3.94(2H,dd,J＝11.2,4.0Hz)，4.29(1H,td,J＝9.2,4.4Hz)，4.56-4.64(1H,m)，4.74-4.81(1H,m)，4.99(1H,td,J＝9.2,4.4Hz)，6.82-6.89(1H,m)，7.20-7.29(2H,m)，7.47-7.74(1H,m)，8.53(1H,d,J＝2.0Hz)，9.38(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例654
3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-[(1RS,2RS)-2-(1H-吡唑-5-基)环己基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
A)(1RS,2SR)-2-[1-(噁-2-基)-1H-吡唑-5-基]环己-1-醇
在-78℃向1-(2-四氢吡喃基)-1H-吡唑(18.0g)和THF(200mL)的混合物中逐滴加入1.3M叔丁基锂庚烷溶液(137mL)，并且在-78℃将混合物搅拌0.5h。在-78℃向混合物中逐滴加入7-氧杂二环[4.1.0]庚烷(13.9g)，然后向其中逐滴加入三氟化硼乙醚络合物(29.2mL)。在-78℃在氮气氛下将混合物搅拌0.5h，然后在室温持续12h。在室温向混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过制备型HPLC(柱：C18，流动相：水(含有0.05％(v/v)氨水(25w/w％水溶液))/乙腈)纯化，得到标题化合物(5.74g)。
MS：[M+H]+251.2。
B)2-[1-(噁-2-基)-1H-吡唑-5-基]环己-1-酮
在-78℃在氮气氛下向草酰氯(2.18mL)和二氯甲烷(100mL)的混合物中逐滴加入DMSO(1.79g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，并且在-78℃将混合物搅拌20min。在-78℃向混合物中逐滴加入(1RS,2SR)-2-[1-(噁-2-基)-1H-吡唑-5-基]环己-1-醇(2.60g)在二氯甲烷(40mL)中的溶液。在-78℃将混合物搅拌10min，并且在-78℃一次性地加入TEA(14.5mL)。在-78℃将混合物搅拌20min，然后在室温持续40min。将混合物浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到标题化合物(2.50g)。
MS，实际测量值：271.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62-1.85(5H,m)，1.92-2.10(6H,m)，2.23-2.45(2H,m)，2.48-2.59(1H,m)，3.58-3.71(1H,m)，3.75-3.90(1H,m)，3.98-4.08(1H,m)，5.29-5.38(1H,m)，6.08-6.23(1H,m)，7.49-7.62(1H,m)。
C)N-{2-[1-(噁-2-基)-1H-吡唑-5-基]亚环己基}羟胺
在室温向2-[1-(噁-2-基)-1H-吡唑-5-基]环己-1-酮(2.50g)和甲醇(50mL)的混合物中加入羟胺盐酸盐(1.05g)和乙酸钠(2.48g)，并且在室温将混合物搅拌7h。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到标题化合物(1.89g)。
MS：[M+H]+264.2。
D)2-[1-(噁-2-基)-1H-吡唑-5-基]环己-1-胺
在室温向N-{2-[1-(噁-2-基)-1H-吡唑-5-基]亚环己基}羟胺(10.0g)、甲醇(100mL)和氨水(25w/w％水溶液，20mL)的混合物中加入雷尼镍(W2型，0.33g)。将悬浮液在减压下脱气，并且用氢替代几次。在60℃在氢气氛下(50psi)将混合物搅拌6h。将混合物通过硅藻土，并且将滤液经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到标题化合物(3.00g，顺式/反式的混合物)。
MS：[M+H]+250.2。
E)2-[({2-[1-(噁-2-基)-1H-吡唑-5-基]环己基}氨基)甲基]吡啶-3,5-二甲酸二乙酯
在0℃向2-(溴甲基)吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(1.51g)、DMF(10mL)和DIPEA(3.56mL)的混合物中加入2-[1-(噁-2-基)-1H-吡唑-5-基]环己-1-胺(1.70g)，并且在室温将混合物搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到标题化合物(1.00g，顺式/反式的混合物)。
MS：[M+H]+485.3。
F)6-{(1RS,2RS)-2-[1-(噁-2-基)-1H-吡唑-5-基]环己基}-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯
在65℃将2-[({2-[1-(噁-2-基)-1H-吡唑-5-基]环己基}氨基)甲基]吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(600mg)和乙酸(10mL)的混合物搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过制备型HPLC(柱：C18，流动相：水(含有0.225％(v/v)甲酸)/乙腈)纯化，得到标题化合物(100mg)。
MS：[M+H]+439.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.36-1.44(5H,m)，1.55-1.75(8H,m)，1.91-2.02(2H,m)，2.04-2.15(1H,m)，3.02-3.11(1H,m)，3.46-3.54(1H,m)，3.69-3.98(1H,m)，4.32-4.49(5H,m)，4.57-4.70(1H,m)，4.98-5.10(1H,m)，6.18(1H,dd,J＝9.2,2.4Hz)，7.35(1H,dd,J＝15.6,2.4Hz)，8.56(1H,dd,J＝4.4,2.0Hz)，9.27(1H,d,J＝2.0Hz)。
G)6-{(1RS,2RS)-2-[1-(噁-2-基)-1H-吡唑-5-基]环己基}-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-碳酰肼
在100℃将6-{(1RS,2RS)-2-[1-(噁-2-基)-1H-吡唑-5-基]环己基}-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯(80.0mg)、一水合肼(0.36mL)和乙醇(2mL)的混合物搅拌5h。将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(77mg)。
MS：[M+H]+425.1。
H)3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-{(1RS,2RS)-2-[1-(噁-2-基)-1H-吡唑-5-基]环己基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在0℃向二氟乙酸酐(947mg)、DIPEA(0.13mL)和THF(5mL)的混合物中加入6-{(1RS,2RS)-2-[1-(噁-2-基)-1H-吡唑-5-基]环己基}-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-碳酰肼(77.0mg)。在室温在氮气氛下将混合物搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到标题化合物(85.0mg)。
MS：[M+H]+485.1。
I)3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-[(1RS,2RS)-2-(1H-吡唑-5-基)环己基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在80℃将3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-{(1RS,2RS)-2-[1-(噁-2-基)-1H-吡唑-5-基]环己基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(40.0mg)和乙酸(5mL)的混合物搅拌5h。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过制备型HPLC(柱：C18，流动相：10mM碳酸氢铵水溶液(含有0.04％(v/v)氨水(25w/w％水溶液))/乙腈)纯化，得到标题化合物(16.1mg)。
MS：[M+H]+401.1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.45-1.76(3H,m)，1.83-2.02(5H,m)，3.10-3.24(1H,m)，4.39-4.52(1H,m)，4.60(2H,s)，6.17(1H,d,J＝1.6Hz)，7.11-7.44(2H,m)，8.58(1H,d,J＝2.0Hz)，9.36(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例656
1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-O-(2,4-二氟苯基)-苏式-戊糖醇(光学异构体)
A)1,5-脱水-2,4-二脱氧-3-O-(2,4-二氟苯基)-2-[3-(乙氧基羰基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-DL-苏式-戊糖醇
在室温向3-氧杂-7-氮杂双环[4.1.0]庚烷-7-甲酸叔丁酯(1.00g)、2,4-二氟苯酚(979mg)和乙腈(20mL)的混合物中加入碳酸铯(3.27g)。在80℃在氮气氛下将混合物搅拌12h。在室温向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到黄色油状物(1.88g)。在室温将所得油状物(1.80g)和4M氯化氢乙酸乙酯溶液(10mL)的混合物搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过HPLC(柱：C18，流动相：水(含有0.05％(v/v)氨水(25w/w％水溶液))/乙腈)纯化，得到黄色油状物(710mg)。在0℃将所得油状物(370mg)加入DIPEA(843μL)和DMF(10mL)的混合物中。在0℃向混合物中加入2-(溴甲基)吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(459mg)，并且在室温将混合物搅拌12h。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸(10mL)中，并且在70℃将溶液搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，将残留物悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液中，并且将悬浮液用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到标题化合物(300mg)。
MS：[M+H]+419.1。
B)1,5-脱水-2,4-二脱氧-3-O-(2,4-二氟苯基)-2-[3-(肼基羰基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-DL-苏式-戊糖醇
在室温向1,5-脱水-2,4-二脱氧-3-O-(2,4-二氟苯基)-2-[3-(乙氧基羰基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-DL-苏式-戊糖醇(280mg)和乙醇(20mL)的混合物中加入一水合肼(664μL)，并且在100℃在氮气氛下将混合物搅拌3h。将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(280mg)。
MS：[M+H]+405.2。
C)1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-{3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-3-O-(2,4-二氟苯基)-DL-苏式-戊糖醇
在0℃向1,5-脱水-2,4-二脱氧-3-O-(2,4-二氟苯基)-2-[3-(肼基羰基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-DL-苏式-戊糖醇(280mg)、DIPEA(362μL)和THF(10mL)的混合物中加入二氟乙酸酐(259μL)，并且在室温在氮气氛下将混合物搅拌2h。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-{3-[2-(二氟乙酰基)肼基羰基]-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-3-O-(2,4-二氟苯基)-DL-苏式-戊糖醇(340mg)。在0℃向1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-{3-[2-(二氟乙酰基)肼基羰基]-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-3-O-(2,4-二氟苯基)-DL-苏式-戊糖醇(340mg)、DIPEA(368μL)和THF(15mL)的混合物中加入4-甲基苯磺酰氯(149mg)，并且在50℃在氮气氛下将混合物搅拌6h。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过制备型HPLC(柱：C18，流动相：10mM碳酸氢铵水溶液(含有0.04％(v/v)氨水(25w/w％水溶液))/乙腈)纯化，得到标题化合物(110mg)。
MS：[M+H]+465.2。
D)1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-O-(2,4-二氟苯基)-苏式-戊糖醇(光学异构体)
将1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-O-(2,4-二氟苯基)-DL-苏式-戊糖醇(110mg)使用制备型SFC(柱：CHIRALCEL OJ(DAICEL)，30mmID×250mmL，流动相：甲醇(含有0.1％(v/v)氨水(25w/w％水溶液))/CO2)进行光学拆分，得到实施例656的标题化合物(34.3mg，98.7％ee，分析型SFC(柱：CHIRALCEL OJ-3(DAICEL)，4.6mmID×50mmL，流动相：甲醇(含有0.05％(v/v)二乙胺)/CO2)，保留时间：1.418min)和实施例655的化合物(35.7mg，99.9％ee，分析型SFC(柱：CHIRALCEL OJ-3(DAICEL)，4.6mmID×50mmL，流动相：甲醇(含有0.05％(v/v)二乙胺)/CO2)，保留时间：1.251min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.78(1H,m)，2.17-2.24(1H,m)，3.52(1H,t,J＝10.4Hz)，3.71(1H,t,J＝10.6Hz)，3.93(2H,dd,J＝11.2,4.4Hz)，4.27-4.36(1H,m)，4.64(1H,d,J＝18.8Hz)，4.77(1H,d,J＝18.8Hz)，4.86-4.93(1H,m)，6.91-6.97(1H,m)，7.16-7.23(1H,m)，7.32-7.39(1H,m)，7.60(1H,t,J＝51.6Hz)，8.53(1H,d,J＝2.0Hz)，9.38(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例的化合物示于下表1-1至表1-67中。表中的MS意指实际测量值。下表中如下实施例的化合物根据上述实施例中所示的方法或与其类似的方法合成：实施例2、7至9、11至17、19、23至27、29、32至39、41至52、56、58至61、63至111、113至117、119、121、122、126至134、136至138、140、141、143至148、150至153、155、156、158至166、168至173、175至177、179至185、189至195、197至263、265至267、269至398、400至405、407至451、453至468、471至488、490至501、504至509、515、518至526、528至534、537至546、548、550、551、554至557、559、562、565至573、576至578、580、582、583、585、587至592、594、596、597、599、600、602、603、605至609、611至617、621、623、625至627、629、631、632、634至639、641至648、650至653、655、657至661。
表1-1
Figure BDA0002379507200002751
表1-2
Figure BDA0002379507200002761
表1-3
Figure BDA0002379507200002771
表1-4
Figure BDA0002379507200002781
表1-5
Figure BDA0002379507200002791
表1-6
Figure BDA0002379507200002801
表1-7
Figure BDA0002379507200002811
表1-8
Figure BDA0002379507200002821
表1-9
Figure BDA0002379507200002831
表1-10
Figure BDA0002379507200002841
表1-11
Figure BDA0002379507200002851
表1-12
Figure BDA0002379507200002861
表1-13
Figure BDA0002379507200002871
表1-14
Figure BDA0002379507200002881
表1-15
Figure BDA0002379507200002891
表1-16
Figure BDA0002379507200002901
表1-17
Figure BDA0002379507200002911
表1-18
Figure BDA0002379507200002921
表1-19
Figure BDA0002379507200002931
表1-20
Figure BDA0002379507200002941
表1-21
Figure BDA0002379507200002951
表1-22
Figure BDA0002379507200002961
表1-23
Figure BDA0002379507200002971
表1-24
Figure BDA0002379507200002981
表1-25
Figure BDA0002379507200002991
表1-26
Figure BDA0002379507200003001
表1-27
Figure BDA0002379507200003011
表1-28
Figure BDA0002379507200003021
表1-29
Figure BDA0002379507200003031
表1-30
Figure BDA0002379507200003041
表1-31
Figure BDA0002379507200003051
表1-32
Figure BDA0002379507200003061
表1-33
Figure BDA0002379507200003071
表1-34
Figure BDA0002379507200003081
表1-35
Figure BDA0002379507200003091
表1-36
Figure BDA0002379507200003101
表1-37
Figure BDA0002379507200003111
表1-38
Figure BDA0002379507200003121
表1-39
Figure BDA0002379507200003131
表1-40
Figure BDA0002379507200003141
表1-41
Figure BDA0002379507200003151
表1-42
Figure BDA0002379507200003161
表1-43
Figure BDA0002379507200003171
表1-44
Figure BDA0002379507200003181
表1-45
Figure BDA0002379507200003191
表1-46
Figure BDA0002379507200003201
表1-47
Figure BDA0002379507200003211
表1-48
Figure BDA0002379507200003221
表1-49
Figure BDA0002379507200003231
表1-50
Figure BDA0002379507200003241
表1-51
Figure BDA0002379507200003251
表1-52
Figure BDA0002379507200003261
表1-53
Figure BDA0002379507200003271
表1-54
Figure BDA0002379507200003281
表1-55
Figure BDA0002379507200003291
表1-56
Figure BDA0002379507200003301
表1-57
Figure BDA0002379507200003311
表1-58
Figure BDA0002379507200003321
表1-59
Figure BDA0002379507200003331
表1-60
Figure BDA0002379507200003341
表1-61
Figure BDA0002379507200003351
表1-62
Figure BDA0002379507200003361
表1-63
Figure BDA0002379507200003371
表1-64
Figure BDA0002379507200003381
表1-65
Figure BDA0002379507200003391
表1-66
Figure BDA0002379507200003401
表1-67
Figure BDA0002379507200003411
实验例1
HDAC6酶抑制试验
通过将全长HDAC6基因转导入Sf-9昆虫细胞并且通过GST亲和柱纯化而制备的HDAC6酶购自SignalChem。使用该酶，评价了本发明化合物的HDAC6酶抑制活性。酶在-70℃保存之后使用。本发明化合物的HDAC6酶抑制活性使用HDAC-GloTM I/II测定试剂盒(Promega)根据以下实验方法来测量。将用测定缓冲液(24mM Tris-HCl(pH 7.5)，1mMMgCl2，0.35mM KCl，135mM NaCl，0.6mM谷胱甘肽，0.01％吐温-20)稀释的试验化合物各自2μL加入384孔板中。然后，向其中各自4μL加入用测定缓冲液稀释的HDAC6酶溶液，并且在室温将板孵育60min。孵育之后，将与测定试剂盒连接的根据Promega方案制备的HDAC底物-Developer溶液各自2μL加入384孔板中，并且开始酶反应。在室温反应20min之后，使用酶标仪Envision(PerkinElmer)测量发光水平。当不含酶的孔中的发光水平认为是100％抑制时，计算各实施例化合物的抑制活性为相对活性值。结果示于表2-1至2-9中。
表2-1
Figure BDA0002379507200003421
Figure BDA0002379507200003431
表2-2
Figure BDA0002379507200003441
Figure BDA0002379507200003451
表2-3
Figure BDA0002379507200003452
表2-4
Figure BDA0002379507200003461
Figure BDA0002379507200003471
表2-5
Figure BDA0002379507200003481
Figure BDA0002379507200003491
表2-6
Figure BDA0002379507200003501
Figure BDA0002379507200003511
表2-7
Figure BDA0002379507200003521
表2-8
Figure BDA0002379507200003531
Figure BDA0002379507200003541
表2-9
Figure BDA0002379507200003551
Figure BDA0002379507200003561
从表2-1至表2-9可以清楚的看出，本发明的化合物具有优异的HDAC6抑制活性。
实验例2
脑内乙酰化微管蛋白的增加
将药物悬浮于0.5％甲基纤维素中以制备具有表3中所示浓度的用于给药的悬浮液。将悬浮液口服给药于8至10龄的雄性C57BL/6J小鼠，并且在表3所示的时间过去之后，取出脑，得到海马。将海马在加入蛋白酶抑制剂(Thermo)和磷酸酶抑制剂(Thermo)的RIPA提取物(Wako)下匀浆，并且以15,000g离心15分钟以制备蛋白质提取物。通过以下ELISA法检测提取物中乙酰化微管蛋白和总微管蛋白。将微管蛋白抗体(Sigma)固定在96孔板(Microlite2+,Thermo)上，并且将板在4℃保存。第二天，将板用PBS-T洗涤四次，向其中加入封闭缓冲液(1％BSA/PBS-T)，并且在37℃进行反应2h。将板用PBS-T洗涤四次，并且向其中加入上述蛋白质提取物以捕获抗体上的微管蛋白。将板在37℃保存2h，并且用PBS-T洗涤四次。向其中加入各自用封闭缓冲液稀释的抗乙酰化微管蛋白抗体或总微管蛋白抗体(Cell Signaling)，并且在37℃进行反应1h。然后，将板用PBS-T洗涤四次，并且在37℃将反应使用抗小鼠HPR(Cell Signaling)进行30min。将板洗涤，向其中加入HRP底物，并且使用酶标仪测量发光。使用小鼠海马组织提取物，由逻辑斯谛(logistics)曲线基于稀释系列量化乙酰化微管蛋白和总微管蛋白，计算出相对于总微管蛋白的乙酰化微管蛋白，并且评价为相对微管蛋白乙酰化水平。试验使用SAS系统8进行。在进行媒介物组和药物组的F检验之后，通过Student t检验或Welch检验分析两组之间的显著性差异(表示为*p<0.05，**p<0.01)。图表由平均值±标准误差表示。结果示于图1至3中。在给药实施例489、512或598的化合物的小鼠中，观察到微管蛋白乙酰化水平显著增加。
表3
Figure BDA0002379507200003571
Figure BDA0002379507200003581
实验例3
神经变性疾病模型小鼠的认知改善作用
将药物悬浮在0.5％甲基纤维素中以制备用于给药的悬浮液。将该悬浮液重复给药至六个月龄的雄性P301S突变型人tau(4R1N)Tg小鼠，一天一次，持续三个月，并且通过以下方法进行新奇物识别试验(novel object recogonition test)。该试验包括第一天的物体记忆获取试验以及第二天的熟悉物和新奇物的记忆保留试验。在这两天的试验之前1h将药物给药于小鼠。对于获取试验，将小鼠放在放置有两个相同物体的试验箱(30cm x 30cmx 25cm)中，并且在50lux下测量与物体接触5min的接触频率和接触持续时间。此处，接触意指使得嗅探物体的行为(嗅探(Sniffing))。第二天，用新物体替换其中一个物体，并且测量与各物体接触5min的接触频率和接触持续时间。通过新奇物接触频率/(新奇物接触持续时间+熟悉物接触持续时间)％，计算新奇鉴别指数(NDI)作为认知功能的指标。试验使用SAS系统8进行。在对媒介物给药野生型组和媒介物给药Tg组进行F检验之后，通过Student t检验或Welch检验分析两组之间的显著性差异(表示为**p<0.01)。另外，对媒介物给药或药物给药Tg组进行方差齐性Bartlett检验，并且通过单尾Williams检验分析显著性差异(表示为#p<0.025，##p<0.005)。每组由14只或15只小鼠组成。图表由平均值±标准误差表示。结果示于图4中。在向其给药实施例489的化合物(1mg/kg和3mg/kg)的小鼠中，观察到NDI显著改善。
实验例4
使用TK6细胞进行γH2AX分析
将人淋巴母细胞衍生的TK6细胞用实施例489、512或519的化合物以0、10、30或100μmol/L(最终浓度)处理4h，并且通过测量作为标记的组蛋白H2AX(γH2AX)的磷酸化来评价存不存在DNA损伤。另外，还评价了24h处理后的细胞毒性。
在培养基中以4x105细胞/mL的细胞密度准备指数生长的TK6细胞，并且以100μL/孔加入到96孔板中。以100μL/孔向其中加入使用具有为上述最终浓度两倍的浓度的培养液制备的试验化合物溶液(2％DMSO)。将该板在37℃孵育，取样4h之后的细胞悬浮液，使用体外MultiFlowTM DNA损伤试剂盒(Litron)染色，使用流式细胞仪测量各细胞核中的H2AX磷酸化水平，并且计算平均值。还测量平行媒介物对照组中的H2AX磷酸化水平，并且计算平均值。计算处理组相对于对照组的H2AX磷酸化水平的变化率，并且进行Dunnett检验(显著性水平：双尾检验的1％)。另外，取样24h处理之后的细胞悬浮液，测量细胞核数，并且将处理组相对于平行媒介物对照组的细胞核数变化用作细胞毒性的指标。结果示于图5中。如图5中所示，实施例的化合物(实施例489、512或598的化合物)直至100μM化合物浓度都没有诱导DNA链断裂导致的组蛋白H2AX磷酸化。因此，判断在该试验条件下化合物对DNA链断裂的潜在作用为阴性的。
实验例5
大鼠内的微核试验和彗星试验的联合测定
对8至9周龄的大鼠(Crl:CD(SD)，五只/组)口服给药剂量为1000和2000mg/kg的实施例489的化合物，每天一次，持续3天，评价骨髓细胞中的微核诱导，并且通过肝脏和腺胃中细胞核的DNA断裂来评价DNA损伤。
如下制备用于微核分析的骨髓涂片。将股骨两端切开，并且在离心管中用胎牛血清(FBS)洗涤，将所得骨髓液在室温离心5min。除去上清液，并且将细胞沉淀物悬浮在剩余的少量上清液中。将一部分悬浮液滴在载玻片上，并且在其上放置盖玻片，得到骨髓涂片。将涂片充分干燥，并用甲醇固定5min。
对阴性对照的骨髓涂片、处理组的骨髓涂片以及阳性对照组的先前制备的骨髓涂片进行编码，并且通过盲法观察。就观察之前向涂片中滴入(数滴)吖啶橙溶液(40μg/mL)，并且在其上放置盖玻片。使用具有荧光附件的生物显微镜，在最终放大倍数为600倍的情况下，观察到总共4000个未成熟红细胞(IE)/个体，并且计算4000个IE中的微核化未成熟红细胞的频率(MNIE％)。另外，作为对骨髓细胞生长抑制作用的指标，观察到总共500个红细胞[未成熟的红细胞+成熟的红细胞(ME)]/个体，并且计算相对于红细胞总数的未成熟红细胞的比率(IE％)。
通过以下步骤从肝脏和腺胃中得到用于彗星试验的样品。用冷却的切碎缓冲溶液(mincing buffer solution)(Hanks平衡盐溶液，其含有20mmol/L EDTA和10vol％DMSO，pH7.5)充分洗涤肝脏左外侧叶的一部分，并且用解剖剪刀将其充分切碎。将该样品在冰上保持15至30秒，除去沉淀的大细胞团，并且将所得细胞悬浮液保持在冰上。向冷却的切碎缓冲液中加入腺胃，并且在冰上保持15至30min。然后，通过轻轻刮擦两次来除去表面上皮，用冷却的切碎缓冲液充分清洗胃粘膜，并通过仔细刮擦四次或五次来取出粘膜表面。将其在冰上保持15至30秒，除去沉淀的大细胞团，并且将所得细胞悬液保持在冰上。
将通过上述步骤制备的肝脏和腺胃细胞悬液加入到0.5w/v％的低熔点琼脂糖中，使得浓度变为10vol％或更低，将40μL悬浮液滴加到涂有MAS的玻片(Matsunami GlassInd.,Ltd.)上，并且固定，得到玻片样本。将玻片样本浸渍在冷却的细胞裂解液[含有2.5mol/L氯化钠、100mmol/L EDTA、10mmol/L三(羟甲基)氨基甲烷、10vol％DMSO和1vol％Triton X-100的水溶液，pH 10.0]中，并且在遮光下在冰箱中保持过夜(2℃至8℃)。
将玻片样本用超纯水洗涤，随机放入装有碱性缓冲溶液(含有0.3mol/L氢氧化钠和1mmol/L EDTA的水溶液，pH>13)的电泳仪中进行电泳。确认样品完全浸没之后，将样品放置20min以解开链。接着，在0.7至1V/cm的恒定电压(电流设定为约0.30A)进行电泳20min(在从链的解离到电泳的过程中，将电泳仪保持在冰上，使得电泳用碱性缓冲溶液保持在10℃或更低的恒温)。电泳之后，将玻片样本浸入中和溶液[0.4mol/L三(羟甲基)氨基甲烷水溶液，pH为7.5]中持续5min或更长。然后，将玻片样本浸入乙醇中5min或更长，并且风干。将DNA染色溶液(SYBR-Gold,Molecular Probes,Inc.)滴至玻片样本，将其放置10min或更长时间。接着，将玻片样本用超纯水洗涤5min，洗涤3次，并且风干。
对阴性对照、试验化合物和阳性对照组的玻片样本进行编码，并且通过盲法分析。在各个体动物中，选择150个适宜细胞使用具有发光附件的生物显微镜在200倍的最终放大倍数进行观察，并且通过图像分析软件(Comet Assay IV,Perceptive Instruments Ltd.)分析。DNA损伤程度通过由图像分析软件自动计算的％尾部强度进行评价。计算各玻片样本中的％尾部强度的中值，并且计算各个体中的中值的平均值。结果示于表4和表5中。在给药剂量为1000mg/kg和2000mg/kg的实施例489的化合物、每天一次、持续3天的大鼠中，没有诱导肝脏和腺胃细胞中的DNA链断裂以及骨髓细胞中的微核形成。因此，在该测定条件下，化合物的潜在毒性(genotoxic potential)被判定为阴性。
表4
微核试验结果
Figure BDA0002379507200003611
NE：未检出，对照：0.5％甲基纤维素，↑：增加，
a)：环磷酰胺，
b)：微核化的未成熟红细胞的发生率表示为平均值±标准偏差
#：p<0.05，单尾的(Kastenbaum-Bowman表)
表5
彗星试验结果
Figure BDA0002379507200003612
NE：未检出，对照：0.5％甲基纤维素，↑：增加
a)：甲磺酸乙酯，
b)：％尾部DNA值表示为平均值±标准偏差
**：p<0.05，双尾的(Studentt检验)
制剂例1(制备胶囊)
Figure BDA0002379507200003613
将1)、2)、3)和4)混合和填充在明胶中。
制剂例2(制备片剂)
Figure BDA0002379507200003614
Figure BDA0002379507200003621
将总量的1)、2)、3)和4)(30g)与水捏合，真空干燥，并且筛分。将筛分的粉末与4)(14g)和5)(1g)混合，并且将混合物通过压片机压制，由此得到1000个片剂，每个片剂含有30mg实施例1的化合物。
工业上的实用性
本发明的化合物具有HDAC抑制活性，并且可以用于治疗包括神经变性疾病(阿尔茨海默病、进行性核上麻痹等)等的中枢神经系统疾病。
本申请基于2017年7月31日提交的日本专利申请号2017-148649和2017年11月17日提交的日本专利申请号2017-222301，将其全部内容包含在本文中。

Claims (22)

1.由式(I)表示的化合物或其盐：
Figure FDA0002379507190000011
其中
R1为任选地取代的C1-6烷基或任选地取代的环状基团，
R2和R3各自独立地为氢原子、卤素原子或任选地取代的C1-6烷基，或R2和R3组合形成氧代基团，或R2和R3彼此键合以与相邻的碳原子一起形成任选地取代的环，
R4和R5各自独立地为氢原子或卤素原子，
X为CR6或N，
R6为氢原子或卤素原子，
L为键或任选地取代的C1-6亚烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R1为
(1)C3-10环烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)卤素原子，
(c)羟基，
(d)C1-6烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷氧基-羰基氨基，和
(ii)C1-6烷基磺酰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(e)C1-6烷氧基，
(f)C1-6烷基-羰基氨基，其任选地由1个至6个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)C1-6烷氧基，
(v)C3-10环烷基，其任选地由1个至3个选自羟基和氰基的取代基取代，和
(vi)C6-14芳基，
(g)C1-6烷氧基-羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(h)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(i)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基氧基，
(j)C3-10环烷基-羰基氨基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)任选地卤代的C1-6烷基，
(v)C1-6烷氧基，和
(vi)C6-14芳基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(k)C3-10环烷氧基-羰基氨基，
(l)N-5-或6-元单环芳族杂环基-N-C1-6烷基-羰基-氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(m)C1-6烷基磺酰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(n)C3-10环烷基磺酰基氨基，
(o)C1-6烷基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(p)C6-14芳基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(q)C6-14芳基-羰基氨基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)氰基，和
(iii)任选地卤代的C1-6烷基，
(r)C7-16芳烷基-羰基氨基，
(s)C7-16芳烷基-氧基羰基氨基，
(t)5-至14-元芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基，和
(ii)C3-10环烷基，
(u)3-至14-元非芳族杂环基，其任选地由1个至6个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，
(ii)C1-6烷基，和
(iii)卤素原子，
(v)5-至14-元芳族杂环基羰基氨基，其任选地由1个至3个C1-6烷基取代，
(w)3-至14-元非芳族杂环基羰基氨基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基，和
(ii)C6-14芳基，
(x)3-至14-元非芳族杂环基羰基氧基，
(y)5-至14-元芳族杂环基氨基，
(z)C6-14芳氧基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(aa)氰基，和
(bb)5-至14-元芳族杂环基氧基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(2)C6-14芳基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选地卤代的C1-6烷基，
(d)任选地卤代的C1-6烷氧基，
(e)C1-6烷基磺酰基，
(f)C6-14芳基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基，
(iii)C1-6烷氧基，其任选地由1个至3个选自卤素原子、C1-6烷氧基和氰基的取代基取代，
(iv)C1-6烷基磺酰基，
(v)卤素原子，
(vi)C3-10环烷基，其任选地由1个至3个氰基取代，和
(vii)3-至14-元非芳族杂环基羰基，
(g)C7-16芳烷基，
(h)5-至14-元芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷基，其任选地由1个至3个选自卤素原子和吡啶基的取代基取代，
(iii)任选地卤代的C1-6烷氧基，
(iv)C3-10环烷基，
(v)C1-6烷基磺酰基，和
(vi)3-至14-元非芳族杂环基，
(i)3-至14-元非芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，
(ii)C1-6烷氧基-羰基，和
(iii)任选地卤代的C1-6烷基-羰基，
(j)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团，
(k)C3-10环烯基，其任选地由1个至3个C1-6烷氧基-羰基氨基取代，和
(l)C3-10环烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基-羰基氨基，其任选地由1个至5个卤素原子取代，和
(ii)C1-6烷氧基-羰基氨基，
(3)5-至14-元芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)羟基，
(c)C3-10环烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基-羰基氨基，
(iii)C1-6烷基-羰基氨基，其任选地由1个至5个卤素原子取代，和
(iv)单-或二-C1-6烷基氨基，其任选地由1个至5个卤素原子取代，
(d)C4-10环烯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)C1-6烷氧基-羰基氨基，
(e)C6-14芳基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)卤素原子，和
(iii)C1-6烷氧基，
(f)5-至14-元芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)任选地卤代的C1-6烷基，
(g)3-至14-元非芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷氧基-羰基，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基-羰基，和
(iii)任选地卤代的C1-6烷基，
(h)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)C3-10环烷基，
(i)3-至14-元非芳族杂环基羰基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，和
(j)C6-14芳基-羰基，
(4)3-至14-元非芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)氧代基团，
(c)氨基，
(d)任选地卤代的C1-6烷基，
(e)C1-6烷基氨基，其任选地由1个至7个卤素原子取代，
(f)任选地卤代的C1-6烷基-羰基，
(g)C1-6烷基-羰基氨基，其任选地由1个至5个卤素原子取代，
(h)C1-6烷氧基-羰基，
(i)C1-6烷氧基-羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(j)C1-6烷基磺酰基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(k)C3-10环烷基-羰基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)任选地卤代的C1-6烷基，
(l)C3-10环烷基-羰基氨基，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基取代，
(m)C3-10环烷基磺酰基，
(n)C6-14芳基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(o)C7-16芳烷基，
(p)C6-14芳基-羰基，
(q)C6-14芳基-羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(r)C6-14芳基磺酰基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基，和
(ii)卤素原子，
(s)3-至14-元非芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，和
(ii)C1-6烷基-羰基，
(t)5-至14-元芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)C1-6烷基，
(u)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，其任选地由1个至5个卤素原子取代，
(v)C7-16芳烷基氧基-羰基，和
(w)C6-14芳氧基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，或
(5)C1-6烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C6-14芳氧基，和
(b)C7-16芳烷基氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R1为环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基-羰基氨基，其任选地由1个至5个卤素原子取代，
(c)C1-6烷氧基-羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，和
(d)C3-10环烷基-羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代。
4.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R2和R3两者都为氢原子，或R2和R3组合形成氧代基团。
5.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R2和R3两者都为氢原子。
6.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R4和R5两者都为氢原子。
7.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中X为CH、CF或N。
8.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中X为CH或N。
9.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中L为
(1)键，或
(2)C1-6亚烷基，其任选地由1个至3个C6-14芳基取代。
10.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中L为键。
11.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中
R1为
(1)C3-10环烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)氨基，
(b)卤素原子，
(c)羟基，
(d)C1-6烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷氧基-羰基氨基，和
(ii)C1-6烷基磺酰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(e)C1-6烷氧基，
(f)C1-6烷基-羰基氨基，其任选地由1个至6个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)C1-6烷氧基，
(v)C3-10环烷基，其任选地由1个至3个选自羟基和氰基的取代基取代，和
(vi)C6-14芳基，
(g)C1-6烷氧基-羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(h)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(i)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基氧基，
(j)C3-10环烷基-羰基氨基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)任选地卤代的C1-6烷基，
(v)C1-6烷氧基，和
(vi)C6-14芳基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(k)C3-10环烷氧基-羰基氨基，
(l)N-5-或6-元单环芳族杂环基-N-C1-6烷基-羰基-氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(m)C1-6烷基磺酰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(n)C3-10环烷基磺酰基氨基，
(o)C1-6烷基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(p)C6-14芳基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(q)C6-14芳基-羰基氨基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)氰基，和
(iii)任选地卤代的C1-6烷基，
(r)C7-16芳烷基-羰基氨基，
(s)C7-16芳烷基-氧基羰基氨基，
(t)5-至14-元芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基，和
(ii)C3-10环烷基，
(u)3-至14-元非芳族杂环基，其任选地由1个至6个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，
(ii)C1-6烷基，和
(iii)卤素原子，
(v)5-至14-元芳族杂环基羰基氨基，其任选地由1个至3个C1-6烷
基取代，
(w)3-至14-元非芳族杂环基羰基氨基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基，和
(ii)C6-14芳基，
(x)3-至14-元非芳族杂环基羰基氧基，
(y)5-至14-元芳族杂环基氨基，
(z)C6-14芳氧基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(aa)氰基，和
(bb)5-至14-元芳族杂环基氧基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(2)C6-14芳基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选地卤代的C1-6烷基，
(d)任选地卤代的C1-6烷氧基，
(e)C1-6烷基磺酰基，
(f)C6-14芳基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基，
(iii)C1-6烷氧基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代：
卤素原子、C1-6烷氧基和氰基，
(iv)C1-6烷基磺酰基，
(v)卤素原子，
(vi)C3-10环烷基，其任选地由1个至3个氰基取代，和
(vii)3-至14-元非芳族杂环基羰基，
(g)C7-16芳烷基，
(h)5-至14-元芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷基，其任选地由1个至3个选自卤素原子和吡啶基的取代基取代，
(iii)任选地卤代的C1-6烷氧基，
(iv)C3-10环烷基，
(v)C1-6烷基磺酰基，和
(vi)3-至14-元非芳族杂环基，
(i)3-至14-元非芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，
(ii)C1-6烷氧基-羰基，和
(iii)任选地卤代的C1-6烷基-羰基，
(j)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团，
(k)C3-10环烯基，其任选地由1个至3个C1-6烷氧基-羰基氨基取代，和
(l)C3-10环烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基-羰基氨基，其任选地由1个至5个卤素原子取代，和
(ii)C1-6烷氧基-羰基氨基，
(3)5-至14-元芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)羟基，
(c)C3-10环烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基-羰基氨基，
(iii)C1-6烷基-羰基氨基，其任选地由1个至5个卤素原子取代，和
(iv)单-或二-C1-6烷基氨基，其任选地由1个至5个卤素原子取代，
(d)C4-10环烯基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)C1-6烷氧基-羰基氨基，
(e)C6-14芳基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氰基，
(ii)卤素原子，和
(iii)C1-6烷氧基，
(f)5-至14-元芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)任选地卤代的C1-6烷基，
(g)3-至14-元非芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷氧基-羰基，
(ii)任选地卤代的C1-6烷基-羰基，和
(iii)任选地卤代的C1-6烷基，
(h)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)C3-10环烷基，
(i)3-至14-元非芳族杂环基羰基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，和
(j)C6-14芳基-羰基，
(4)3-至14-元非芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)氧代基团，
(c)氨基，
(d)任选地卤代的C1-6烷基，
(e)C1-6烷基氨基，其任选地由1个至7个卤素原子取代，
(f)任选地卤代的C1-6烷基-羰基，
(g)C1-6烷基-羰基氨基，其任选地由1个至5个卤素原子取代，
(h)C1-6烷氧基-羰基，
(i)C1-6烷氧基-羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(j)C1-6烷基磺酰基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(k)C3-10环烷基-羰基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)任选地卤代的C1-6烷基，
(l)C3-10环烷基-羰基氨基，其任选地由1个至3个任选地卤代的C1-6烷基取代，
(m)C3-10环烷基磺酰基，
(n)C6-14芳基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(o)C7-16芳烷基，
(p)C6-14芳基-羰基，
(q)C6-14芳基-羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，
(r)C6-14芳基磺酰基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)C1-6烷基，和
(ii)卤素原子，
(s)3-至14-元非芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)氧代基团，和
(ii)C1-6烷基-羰基，
(t)5-至14-元芳族杂环基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)C1-6烷基，
(u)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，其任选地由1个至5个卤素原子取代，
(v)C7-16芳烷基氧基-羰基，和
(w)C6-14芳氧基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，或
(5)C1-6烷基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)C6-14芳氧基，和
(b)C7-16芳烷基氧基；
R2和R3两者都为氢原子，或R2和R3组合形成氧代基团；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CR6或N；
R6为氢原子或卤素原子；和
L为
(1)键，或
(2)C1-6亚烷基，其任选地由1个至3个C6-14芳基取代。
12.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中
R1为环己基，其任选地由1个至3个选自如下的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基-羰基氨基，其任选地由1个至5个卤素原子取代，
(c)C1-6烷氧基-羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代，和
(d)C3-10环烷基-羰基氨基，其任选地由1个至3个卤素原子取代；
R2和R3两者都为氢原子；
R4和R5两者都为氢原子；
X为CH或N；和
L为键。
13.N-((1R,2R)-2-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺或其盐。
14.N-((1S,6R)-6-(6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,2-二氟环己基)-2,2-二氟丙酰胺或其盐。
15.N-((1S,6R)-6-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2,2-二氟环己基)-2,2-二氟丙酰胺或其盐。
16.一种药物，其包含根据权利要求1所述的化合物或盐。
17.根据权利要求16所述的药物，其为组蛋白脱乙酰酶抑制剂。
18.根据权利要求16所述的药物，其为用于预防或治疗阿尔茨海默病或进行性核上麻痹的药剂。
19.根据权利要求1所述的化合物或盐，其用于预防或治疗阿尔茨海默病或进行性核上麻痹。
20.一种抑制哺乳动物中的组蛋白脱乙酰酶的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的根据权利要求1所述的化合物或盐。
21.一种用于预防或治疗哺乳动物中的阿尔茨海默病或进行性核上麻痹的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的根据权利要求1所述的化合物或盐。
22.根据权利要求1所述的化合物或盐在制备用于预防或治疗阿尔茨海默病或进行性核上麻痹的药剂中的用途。
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